Хобл кт признаки: Ошибка 404. Запрашиваемая страница не найдена

Содержание

ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ С ЭМФИЗЕМОЙ И ГИГАНТСКИМИ БУЛЛАМИ У КУРИЛЬЩИКА | Шейх

1. From the Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2017. Available at: http://goldcopd.org (accessed 25 September 2017).

2. Lang M.R., Fiaux G.W., Gillooly M. et al. Collagen content of alveolar wall tissue in emphysematous and non-emphysematous lungs. Thorax. 1994; 49: 319–26.

3. Тюрин И.Е. Визуализация хронической обструктивной болезни легких. Практическая пульмонология. 2014; 2: 40–6. [Tyurin I.E. Medical visualization of chronic obstructive pulmonary disease. Prakticheskaya Pulmonologiya (Practical Pulmonology). 2014; 2: 40–6 (in Russ.).]

4. Розенштраух Л.С., Виннер М.Г. Дифференциальная рентгенодиагностика заболеваний органов дыхания. М.; 1991. [Rozenshtraukh L.S., Vinner M.G. Differential X-ray diagnostics of lung diseases. Moscow; 1991 (in Russ.).]

5. Lynch D.A., Austin J.H., Hogg J.C., Grenier P.A., Kauczor H.U., Bankier A.A. et al. CT-definable subtypes of chronic obstructive pulmonary disease: a statement of the Fleischner Society. Radiology. 2015; 277 (1): 192–205. DOI: 10.1148/radiol.2015141579

6. Thurlbeck W.M., Müller N.L. Emphysema: definition, imaging, and quantification. Am. J. Roentgenol. 1994; 163: 1017–25.

7. Burgener F.A. Differential diagnosis in computed tomography. 2nd ed. Stuttgart, New York; 2012.

8. Mathers C.D., Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. PLoS Med. 2006; 3 (11): e442. DOI: 10.1371/journal.pmed.0030442

9. Lamprecht B., McBurnie M.A., Vollmer W.M. et al. COPD in never smokers: results from the population-based burden of obstructive lung disease study. Chest. 2011; 139(4): 752–63.

10. Власов П.В., Кармазановский Г.Г., Шейх Ж.В., Вилявин М.Ю. Кисты и кистоподобные образования легких. Медицинская визуализация. 2005; 1: 82–94. [Vlasov P.V., Karmazanovskiy G.G., Sheykh Zh.V., Vilyavin M.Yu. Cysts and cyst-like lesions of lungs. Meditsinskaya Vizualizatsiya (Medical Visualization). 2005; 1: 82–94 (in Russ.).]

11. Власов П.В., Нуднов Н.В., Шейх Ж.В. Компьютерно-томографическая семиотика в пульмонологии. Медицинская визуализация. 2010; 6: 75–83. [Vlasov P.V., Nudnov N.V., Sheykh Zh.V. CT features in pulmonology. Meditsinskaya Vizualizatsiya (Medical Visualization).2010; 6: 75–83 (in Russ.).]

12. Яковлев В.Н., Араблинский А.В., Шейх Ж.В., Федченко Г.Г., Дунаев А.П., Котельникова У.В. и др. Полостные и кистозные образования в легких. Медицинская визуализация. 2012; 2: 44–51. [Yakovlev V.N., Arablinskiy A.V., Sheykh Zh.V., Fedchenko G.G., Dunaev A.P., Kotel’nikova U.V. et al. Cavitary and cyst-like lesions in lungs. Meditsinskaya Vizualizatsiya (Medical Visualization). 2012; 2: 44–51 (in Russ.).]

13. Яковлев В.Н., Шейх Ж.В., Араблинский А.В., Алексеев В.Г., Синопальников А.И., Дунаев А.П., Дребушевский Н.С. Диагностика полостных образований легких. Клиническая медицина. 2012; 7: 59–61. [Yakovlev V.N., Sheykh Zh.V., Arablinskiy A.V., Alekseev V.G., Sinopal’nikov A.I., Dunaev A.P., Drebushevskiy N.S. Diagnostics of cavitary lesions of lungs. Klinicheskaya Meditsina (Clinical Medicine). 2012; 7: 59–61 (in Russ.).]

14. Котельникова У.В., Федченко Г.Г., Яковлев В.Н., Шейх Ж.В., Дунаев А.П., Араблинский А.В. и др. Значимость спиральной компьютерной томографии и эндоскопии в диагностике пневмонии у больных хроническим бронхитом. Материалы VI Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология – 2012». Российский электронный журнал лучевой диагностики. 2012; 2 (2, Прил.): 263–4. [Kotel’nikova U.V., Fedchenko G.G., Yakovlev V.N., Sheykh Zh.V., Dunaev A.P., Arablinskiy A.V. et al. Value of SCT and endoscopy in diagnostics of pneumonia and chronic bronchitis. Abstract of VI Russian National Congress of Radiologists and Radiotherapists “Radiologiya – 2012”. Rossiyskiy Elektronnyy Zhurnal Luchevoy Diagnostiki (Russian Electronic Journal of Radiology). 2012; 2 (2, Suppl.): 263–4 (in Russ.).]

Компьютерная томография высокого разрешения в диагностике хронической обструктивной болезни легких

На правах рукописи

Хрупенкова-Пивень Мария Викторовна

0034663Е5и

КОМПЬЮТЕРНАЯ ТОМОГРАФИЯ ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ В ДИАГНОСТИКЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ

14 00.19 — лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

О 2 Л1; ? ¡-—3

Москва — 2009

003466350

Работа выполнена в Российском государственном медицинском университете.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Андрей Леонидович Юдин Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Анатолий Ильич Шехтер Доктор медицинских наук, профессор Татьяна Владимировна Буланова

Ведущая организация: Российская медицинская академия последипломного образования.

Защитаростоится » _2009 года

В -/И- _часов на заседании Диссертационного совета

Д 208.040.06. при Государственном образовательном учереждении высшего профессионального образования Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова (119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр.2).

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д.49.

Автореферат разослан 2009 года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор М.П. Грачева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

В настоящее время заболевания бронхолегочной системы, в частности хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), широко распространены среди населения. Своевременное выявление и уточняющая диагностика многих из них основывается на традиционной рентгенографии, рентгеновской компьютерной томографии (РКТ), ультразвуковом исследовании (УЗИ) а также магнитно-резонансной томографии (МРТ) [Юдин A.JL, 1992, Котляров П.М., 1999, Тюрин И.Е., 2003, Васильев А.Ю., 2003, Репик В.И., 2003, Харченко В.П., 2005, Власов П.В., 2006, Webb W.R, 1997].

Несмотря на различные способы получения изображения, указанные методы лучевой диагностики, отражают макроструктуру и анатомо-топографические особенности органов дыхания. Однако мировой радиологический опыт показывает, что только комплексное лучевое исследование позволяет существенно повысить диагностикую эффективность каждого из методов и перейти от предположительного (вероятного) к окончательному (нозологическому) диагнозу [Muller N.C., 1997].

Одним из наиболее точных методов лучевой диагностики заболеваний органов дыхания, в настоящее время является рентгеновская компьютерная томография [Никитина Л.И., 2000, Пасейшвили Г.Ю., 2000, Тюрин И.Е., 2003, Burger F.A., 1996]. С помощью данного метода исследования удается выявить не только различные патологические изменения в легочной ткани, но и определить локализацию патологического процесса в легких, размеры, структуру и контуры патологического очага (фокуса), распространенность его в грудной полости, а также оценить состояние бронхов различного калибра, плевры, внутригрудных лимфатических узлов, органов средостения и прилежащих тканей грудной стенки.

В настоящее время во всем мире отмечается тенденция к увеличению заболеваемости ХОБЛ. Только за последние 10 лет этот показатель увеличился на 25% среди мужчин и на 69% среди женщин [Авдеев С.Н., 2003].

По материалам Международной программы в ближайшие годы прогнозируется дальнейший рост заболеваемости [Глобальная инициатива: ХОБЛ, 2006].

При оценке эпидемиологических показателей заболеваемости и смертности среди населения нередко недооценивается значение и распространенность ХОБЛ, так как это заболевание обычно не диагностируется до появления выраженных клинических признаков болезни и относительно тяжелых стадий его развития [Антонов Н.С., 1998, СоиКю Б.В. <* а1,1994, БетесЬ М е* а1, 2001].

По данным Европейского респираторного общества (2006г.) своевременно диагностируются только 25% случаев указанного заболевания. В значительной мере это может быть обусловлено тем, что возможности классической рентгенографии и, в особенности, КТ-исследования в диагностике хронической обструктивной болезни легких до сих пор недостаточно изучены. При этом отсутствует сравнительная оценка прямых и косвенных КТ-диагностических признаков поражения бронхов, особенно мелкого калибра, а также паренхимы легкого на уровне вторичной дольки и ацинусов. Не разработан четкий алгоритм обследования больных ХОБЛ с использованием новых методов лучевых технологий.

Вместе с тем, внедрение в клиническую практику в последние годы компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) позволяет не только своевременно выявлять хроническую обструктивную болезнь легких на ранних стадиях ее развития, но и выбрать правильную тактику лечения, а также осуществлять динамический контроль за течением заболевания и определять дальнейший его прогноз. Цель исследования

Изучить возможности компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) в диагностике хронической обструктивной болезни легких. Задачи исследования

1. Изучить рентгенологическую семиотику хронической обструктивной болезни легких при компьютерной томографии высокого разрешения.

2. Установить наиболее значимые диагностические КТВР-признаки для проведения дифференциальной диагностики ХОБЛ с другими сходными заболеваниями легких.

3. Оценить диагностическую эффективность

компьютерной томографии высокого разрешения в диагностике ХОБЛ. Научная новизна работы

• На большом клиническом материале (198 больных) проведен анализ эффективности компьютерной томографии высокого разрешения в диагностике хронической обструктивной болезни легких.

• Разработана КТ-симптоматика хронической обструктивной болезни легких, на основе диагностических КТВР-признаков.

• Установлен симптомокомплекс диагностических КТВР-признаков, позволяющий проводить дифференциальную диагностику ХОБЛ с другими сходными заболеваниями легких.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При изучении хронической обструктивной болезни легких показатели чувствительности, специфичности, а также прогностические предсказательные индексы при КТВР значительно превышают таковые при традиционной рентгенографии легких, что дает основание считать КТВР более информативным методом исследования для выявления и дифференциальной диагностики хронической обструктивной болезни легких, особенно ранних стадий развития заболевания.

2. Ведущим диагностическим КТВР признаком хронической обструктивной болезни легких является симптом экспираторной воздушной «ловушки» в сочетании с другими признаками поражения легких, крупных и малых бронхов. Хроническая обструктивная болезнь легких и эмфизема легких имеют обычно одинаковую этиологическую основу, но различную КТВР симптоматику.

Практическое значение работы

Разработан диагностический КТВР-симптомокомплекс, который предназначен для своевременного выявления хронической обструктивной болезни легких. При его использовании, во многих случаях, удается практически полностью отказаться от проведения бронхографии, а в ряде случаев и от использования инвазивной методики биопсии легких.

б

Установлен симптомокомплекс диагностических КТВР-признаков, позволяющий распознать ХОБЛ на ранних стадиях ее развития, выработать оптимальную тактику лечения и динамического наблюдения за течением патологического процесса в легких, а также определять дальнейший прогноз заболевания.

Основные положения диссертации используются в повседневной практической работе врачей ФГУ «Поликлиника №2» УД Президента РФ, а также в поликлинике №2 ГУВД г. Москвы. Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены:

• на Всероссийском научном форуме «Радиология 2005» г. Москва — 30.05.2005 года,

• на заседаниях Московского объединения медицинских радиологов — 25.01.2005. и 14.02.2006 гг.,

• на заседании кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии Российского государственного медицинского университета — 18.12.2007 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 работ. Из них в ведущих научных журналах 4 работы. Структура и объем работы

Работа изложена на 108 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 60 работ отечественных и 54 работы иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 13 таблицами и 31 рисунком. Материал и методы исследования

За период с 2003 по 2007 гг. было обследовано 198 больных (113 мужчин и 85 женщин) проходивших обследование, лечение и наблюдение в ФГУ «Поликлиника №2» УД Президента РФ (121 больной) и в поликлинике №2 ГУВД г. Москвы (71 больной) в связи с подозрением на хроническую обструктивную болезнь легких. Основную группу среди обследованных составили больные в возрасте 50-69 лет (70%). Средний возраст всех обследованных составил 58 лет.

Всем пациентам наряду, с клиническим обследованием, была проведена обзорная рентгенография органов грудной клетки в прямой и боковой проекции, стандартная компьютерная томография в режиме спирального сканирования, а также компьютерная томография легких с применением алгоритма высокого разрешения.

Из числа всех обследованных больных (198 человек) ХОБЛ была выявлена у 71 (35,8%) больного. Возраст больных составил от 20 до 70 лет.

Распределение остальных 127 обследованных больных по нозологическим формам заболеваний легких было следующим;

— хронический простой (необструктивный) бронхит (ХПБ) был установлен у 57 (44,8%) больных, преимущественно, у мужчин средней и старшей возрастной группы (50-60 лет).

— эмфизема легких (ЭЛ) выявлена у 46 (36,2%) больных, также преимущественно, у мужчин в возрасте 50 лет и старше.

— облитерирующий бронхиолит (ОБ) диагностирован у 7 (5,5%) больных в возрасте от 40 до 60 лет.

— Сочетанное поражение легких (ХОБЛ и одновременно эмфизема легких) выявлено у 17 (13,3%) больных.

У большинства обследованных больных основными клиническими симптомами заболевания были хронический кашель с выделением мокроты, одышка при физической нагрузке.

Все больные (71 человек) с диагнозом ХОБЛ были разделены на 5 основных групп по степени выраженности бронхообструктивных нарушений и стадиям тяжести заболевания: 0-я стадия — риск развития заболевания, 1-я стадия — легкое течение ХОБЛ, 2-я стадия — ХОБЛ средней тяжести, 3-я стадия — тяжелое течение ХОБЛ, 4-я стадия — крайне тяжелое течение ХОБЛ.

При определении степени тяжести ХОБЛ за основу была принята классификация, приведенная в новой редакции Международной программы «Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких» (2006).

Диагноз ХОБЛ был подтвержден при морфологическом исследовании (биопсия, аутопсия легкого) в ЦКБ Управления Делами Президента РФ — у 9 (12,7%) больных. У остальных больных диагноз был подтвержден на основании клинико-лабораторных данных и результатов динамического наблюдения патологического процесса в легких на фоне проводимой терапии.

Всем больным с ХОБЛ, наряду с клинико-лабораторным обследованием проводилась спирометрия на аппарате

СПИРОАНАЛИЗАТОР/8Т-95 фирмы Fukuda Sangyo Co. Ltd. Наиболее чувствительным показателем нарушения бронхиальной проходимости являлось отношение объема форсированного выдоха за 1 секунду к функциональной жизненной емкости легких (ОФВ1/ФЖЕЛ) — индекс Тиффно. Значение этого индекса <70%, установленное в период ремиссии болезни свидетельствует об обструктивных нарушениях в бронхах и характерно для всех больных с ХОБЛ, за исключением лишь 0-й стадии заболевания. Принято считать, что обструкция в бронхах является хронической, если, несмотря на проводимую адекватную терапию, она регистрируется при исследовании ФВД более 3-х раз в год. Показатель индекса Тиффно является ранним диагностическим признаком свидетельствующим об ограничении воздушному потоку в бронхах, даже при сохранении ОФВ1>80% от должных величин.

Результаты исследования ФВД оценивались и обсуждались совместно с врачом-пульмонологом, в результате чего, достигалось экспертное клинико-функциональное заключение о характере течения ХОБЛ и степени выраженности обструкции в бронхах различного калибра.

С целью своевременного выявления и уточнения патологических изменений в легких всем больным проводилось комплексное лучевое обследование. Оно включало в себя выполнение, прежде всего, стандартных обзорных рентгенограмм органов грудной клетки в прямой и боковой проекции на рентгеновском аппарате SIREOGRAPH CF фирмы Siemens.

При дальнейшем диагностическом обследовании проводилась стандартная КТ органов грудной клетки, в режиме спирального сканирования, с шагом и толщиной среза — 10мм. После этого выполнялась высокоразрешающая компьютерная томография легких (КТВР) толщиной томографического среза — 2мм. При этом применялся алгоритм высокого разрешения и прицельная реконструкция изображения с максимальным ограничением исследуемой зоны легочной ткани. Благодаря такой технологии исследования удается, в значительной степени, повысить пространственное разрешение КТ изображения.

Компьютерная томография органов грудной клетки выполнялась на аппарате Соматом AR STAR фирмы Siemens.

КТ-сканирование проводилось в фазе максимального вдоха и фазе выдоха, после чего оценивалось состояние легочной ткани.

При анализе компьютерных томограмм высокого разрешения оценивали преимущественную локализацию процесса в легких, наличие участков повышенной воздушности легочной ткани, т.н. экспираторных «воздушных ловушек» на выдохе, а также зон пониженной плотности легочной ткани. На фоне неизмененной легочной паренхимы определялся, т.н. симптом «мозаичного» легкого, наличие узелковых и ветвящихся структур по периферии легкого, т.н. симптом «дерева с почками», а также бронхо- и бронхиолоэктазы.

В наиболее сложных диагностических случаях анализ всех КТ-изображений проводился, независимо, тремя врачами-рентгенологами и только после совместного обсуждения полученных результатов исследования формулировалось экспертное клинико-рентгенологическое заключение о характере патологического процесса в легких.

С целью оценки диагностической эффективности КТВР изучались показатели чувствительности, специфичности, прогностической ценности метода, вероятностный индекс (Т), а также корреляционная зависимость показателей ФВД и данных КТВР-исследования.

Результаты исследований

Всем больным с ХОБЛ (п=71) проводилась обзорная рентгенография органов грудной клетки в прямой и боковой проекциях. При этом наиболее характерными рентгенологическими признаками обструкции в легких являлись:

— повышенная воздушность легочной ткани в фазе выдоха за счет избыточного содержания воздуха в респираторных отделах легких [(п=10), 14,8%]

— уплощение куполов диафрагмы и сглаженность синусов плевры [Сп=12), 16,9%,];

— вертикальное положение оси сердца на обзорной рентгенограмме органов грудной клетки в прямой проекции (сердечная тень «малых» размеров или, т.н. «капельное сердце») [(п=14), 19,7%]

— «саблевидная» форма трахеи, т.е. преобладание сагиттального (передне-заднего) размера трахеи определяемого на боковой рентгенограмме грудной клетки над фронтальным (поперечным) ее размером, измеренным по рентгенограмме в прямой проекции [(п=9), 12,6%].

— усиление и деформация легочного рисунка в прикорневых и наддиафрагмальных отделах легких [(п=13), 18,3%]

— утолщение стенок долевых и сегментарных бронхов [(п=17), 23,9%];

— нечеткость контуров сосудов и бронхов, а также «смазанность» структуры корней легких [(п=19), 26,7%].

Наличие признаков деформации легочного рисунка в прикорневых отделах легких с утолщением стенок бронхов наблюдалось у 7 (9%) больных, а в наддиафрагмальных отделах — у 5 (7%) больных. Сочетание нечеткости контуров сосудов и бронхов, а также «смазанности» структуры корней легких с одновременной деформацией легочного рисунка было отмечено у 9 (12,7%) больных.

У 13 (18,3%) больных ХОБЛ с наличием левожелудочковой недостаточности и присоединением ОРВИ при рентгенологическом исследовании были установлены следующие патологические изменения в легких:

— периваскулярные и перибронхиальные «муфты» вокруг сосудов и бронхов [(п=8), 11,2%]

— утолщение междолевой плевры [(п=5), 7,0%];

— расширение и потеря четкости контуров корней легких [(п=10), 14,0%];

— наличие линий Керли, т.н. «перегородочных» линий в легких расположенных перпендикулярно к оси грудной стенки [(п=4), 5,6%].

У ряда больных наблюдалось сочетание некоторых рентгенологических признаков, в частности:

— утолщение междолевой плевры и одновременно расширение корней легких [(п=6), 8,4%].

— наличие перибронхиальных «муфт» и одновременно линий Керли [(п=3), 4,2%].

Всем обследованным больным с ХОБЛ (п=71) проводилась компьютерная томография органов грудной клетки в режиме спирального сканирования по стандартной программе. Это

позволяло оценить структуру легочной ткани и характер изменений в бронхах различного калибра. У 8 (11,2%) больных с 3-ей и 4-ой стадией ХОБЛ на КТ-граммах выявлялся, т.н. симптом «мозаичности» легочной ткани (Рисунок 1А, Б).

А. Б.

Рис. 1 Компьютерные томограммы высокого разрешения легких у пациента с ХОБЛ. А. В фазе вдоха: т.н. симптом «мозаичности» легочной ткани (белые стрелки). Б. В фазе выдоха: участки повышенной прозрачности легочной ткани, т.н. симптом «воздушной ловушки» (черные стрелки).

С целью детальной оценки изменений легочной ткани при ХОБЛ и изучения состояния бронхов, особенно мелкого калибра, всем больным была выполнена КТВР легких с использованием функциональных дыхательных проб (в фазе вдоха и фазе выдоха). В зонах нарушения бронхиальной проходимости, соответствующих объему дольки, сегмента или доли легкого, при КТ-исследовании в фазе выдоха, практически, у всех [(п=71), 100%] обследованных больных были выявлены участки повышенной воздушности легочной ткани, т.н. экспираторные воздушные «ловушки».

Диагностически значимым КТВР-симптомом при ХОБЛ являлось утолщение стенок бронхов, которое было установлено у 27 (39%) больных. У 38 (46,4%) больных в зоне измененных бронхов отмечалась неравномерная воздушность легочной ткани, а при исследовании в фазе вдоха были обнаружены участки «мозаичной» плотности легочной ткани.

В результате проведенного исследования удалось также установить следующие КТВР-симптомы патологии бронхиол:

— наличие очерченных центролобулярных (внутридольковых) очагов [(п=13), 18,8%];

— симптом «дерева с почками» виде, т.н. «У»-образных структур [(п=10), 14,5%].

У 31 (43,6%) больного, при наличии бронхоэктазов, был выявлен характерный диагностический КТВР-признак, т.н. симптом «перстня» (расширение просвета бронха, по сравнению с калибром прилежащей ветви легочной артерии).

Характерным КТВР признаком при бронхоэктазах была также видимость бронхов в кортикальных отделах легких за счет расширения их просветов, что наблюдалось у 24 (67%) больных.

Утолщение и неровномерное уплотнение стенок бронхов с наличием секрета в просвете бронхов отмечено у 7 (9,8%) больных.

Частота выявления диагностических КТВР-признаков поражения легких и бронхов при ХОБЛ представлена в таблице 1.

Таблица 1

Частота выявления диагностических КТВР-признаков поражения легких и бронхов при ХОБЛ

Диагностические КТВР признаки ХОБЛ Абс. число больных (п) Частота выявления признака (%)

Экспираторная воздушная «ловушка» 71 100%

Расширение и деформация сегмектараных и субсегментарных бронхов 41 72,4%

Сочетание зон «мозаичности» легочной ткани с зонами воздушной «ловушки» 38 46,4%

«Саблевидная» форма трахеи 31 43,6%

Наличие бронхоэктазов, т.н. симптом «перстня» 31 43,6%

«Мозаичность» легочной ткани 27 38,0%

Сочетание зон «мозаичности» легочной ткани с деформацией и расширением крупных бронхов 21 29,6%

Симптом «дерева с почками» (при поражении бронхиол) 13 18,8%

Центролобулярные (внутридольковые) очаги 10 14,5%

Из таблицы 1 следует, что ведущим диагностическим КТВР-признаком являлся симптом экспираторной воздушной «ловушки», который встречался у всех пациентов с ХОБЛ в 100% случаев. Признаки деформации и расширения просветов крупных бронхов отмечались в 72,4% случаев, сочетание зон «мозаичности» легочной ткани с зонами воздушной «ловушки» — в 46,4%, наличие бронхоэктазов — в 43,6% случаев, симптом «дерева с почками» свидетельствующий о вовлечении в процесс бронхиол — в 18,8% случаев.

Указанные КТВР-признаки встречались, в той или иной степени, практически, у всех пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и представляли типичную рентгенологическую картину ХОБЛ, различаясь лишь выраженностью тех или иных проявлений, которые и определяли стадию заболевания.

При использовании методики КТВР частота выявления диагностических признаков ХОБЛ была значительно выше, по сравнению со стандартной рентгенографией, что показывает необходимость более широкого применения КТВР для своевременного выявления и уточняющей диагностики данного заболевания.

В процессе работы также изучены 57 больных, у которых был установлен хронический простой (необструктивный) бронхит (ХПБ). Более половины из них [(п=33), 58%] являлись курильщиками со стажем.

У 56 (98%) больных данной группы наблюдения отмечался влажный кашель с выделением мокроты. Из них у 12 (21%) больных при обострении бронхита отмечалось повышение температуры тела до 38 градусов по Цельсию. При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки, которое выполнялось с целью исключения пневмонии, у 50 (87%) больных с ХПБ легочный рисунок не был изменен, а положение куполов диафрагмы и ее экскурсия при дыхании были в пределах нормы.

При КТВР ведущими симптомами ХПБ у 41 (71,9%) больного являлись расширение и деформация просветов бронхов, а у 42 (73,6%) больных утолщение и неровность стенок бронхов. Изменение бронхов на уровне проксимальных отделов бронхиального дерева было отмечено у 50 (87,7%) больных, а в дистальных отделах — у 7 (12,3%) больных. При этом наибольшее

диагностическое значение имело отсутствие у всех 57 (100%) обследованных больных с ХПБ симптома «воздушной ловушки» при экспираторной КТВР.

С установленным диагнозом облитерирующий бронхиолит обследовано 7 пациентов. Из них у 2-х больных в анамнезе имелось указание на пересадку костного мозга, у 3-х больных — на холодовую реакцию в виде, т.н. синдрома «северного» легкого. У остальных больных имелось профессиональное воздействие на легкие различных ингаляционных веществ. Все пациенты предъявляли жалобы на одышку при умеренной физической нагрузке, сухой кашель, быструю утомляемость.

При рентгенографии органов грудной клетки у 5 (71%) больных выявлялись признаки повышенной прозрачности легочной ткани и обеднение легочного рисунка.

При выполнении КТВР легких у всех 7 (100%) больных определялся симптом воздушной «ловушки» на уровне вторичных долек легких в фазе выдоха, при этом признаки воспаления, а также бронхоэктазы в легких не были выявлены, что свидетельствует о наличии обструкции на уровне дистальных бронхиол.

Эмфизема легких (ЭЛ) была установлена у 46 (23,2%) больных. При этом с сочетанным поражением легких (ЭЛ и ХПБ) было обследовано 20 больных. Клиническими симптомами заболевания у 22 (48%) больных являлся влажный хронический кашель, у 19 (41%) больных отмечалось выделение слизисто-гнойной мокроты, чаще в утренние часы суток, а у 16 (35%) больных — одышка, возникающая при значительной физической нагрузке.

При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки эмфизема легких обычно диагностировалась уже на поздних стадиях развития заболевания, когда на рентгенограммах выполненных в фазе вдоха и фазе выдоха определялось повышение прозрачности легочной ткани, что было отмечено у 27 (68%) больных. Наиболее выраженным оно было у 20 (55%) больных в верхних отделах легких, а у 7 (18%) больных — в базальных отделах легких. Кроме того, у 12 (26%) больных в обоих легких были выявлены крупные буллы. При этом диафрагма была уплощена, подвижность ее при дыхании резко ограничена. Сердечная тень имела небольшие размеры, т.н. симптом «капельного» сердца. У 7 (18%) больных было отмечено расширение ретростернального

пространства, а у 5 (11%) больных выявлена «бочкообразная» форма грудной клетки.

В зависимости от типа эмфиземы воздушные полости в легком имели различную локализацию.

При КТВР было установлено у 10 (22%) больных внутридольковое расположение полостей неправильной формы, стенками которых являлась неизмененная окружающая легочная ткань. Указанные изменения были наиболее выражены в верхних долях, особенно, в верхушечных и задних сегментах легких.

У 26 (56%) больных были выявлены воздушные полости округлой формы и небольших размеров (2-3 мм), которые чаще располагались субплеврально и парасептально. При панлобулярной эмфиземе ведущим диагностическим КТВР-признаком у 12 (26%) больных являлось наличие обширных воздушных полостей без видимых стенок, а также обеднение сосудистого рисунка в прилежащих отделах легочной ткани. При этом наиболее выраженные изменения наблюдались в нижних долях легких.

У 36 (78%) больных отмечалось сочетание субплеврально расположенных воздушных полостей с центролобулярными полостями в легких. Характерным диагностическим КТВР-признаком буллезной эмфиземы легких являлось наличие крупных воздушных полостей с видимыми стенками, что было обнаружено у 7 (15%) больных, а сочетание их с воздушными полостями субплевральной и парасептальной локализации наблюдалось у 5 (11%) больных. (Рисунок 2).

Рис.2 Компьютерная томограмма легких высокого разрешения при сливной, внутридольковой и парасептальной буллезной эмфиземе легких.

Следует заметить, что симптом экспираторной «воздушной ловушки» в легочной ткани у больных в данной группе наблюдения не был выявлен.

Наиболее частым КТВР-признаком эмфиземы являлись тонкостенные, воздушные полости в легких, которые встречались в 86% случаев, а сочетание с субплевральной и центролобулярной их локализацией отмечалось в 78% случаев. Локализация патологического процесса, преимущественно, в верхушечных сегментах встречалась в 52% случаев, а в задних сегментах легких в 35% случаев.

Таким образом, по данным КТВР эмфизема легких существенно отличается от ХОБЛ, как по характеру патологических изменений, так и по их локализации в легочной ткани.

С сочетанным поражением (эмфизема легких и ХОБЛ) было обследовано 17 (8,6%) больных. Из них жалобы на влажный кашель в утренние часы суток предъявляли 7 (41%) больных, а в ночные часы суток 9 (53%) больных. Выделение слизисто-гнойной мокроты отмечали 10 (59%) больных, одышку, чаще по утрам — 5 (29%) больных.

При обзорной рентгенографии органов грудной клетки у всех 17 (100%) больных выявлено повышение прозрачности легких, причем в верхних отделах легких — у 6 (35%) больных, в нижних — у 4 (24%) больных и на всем протяжении обоих легких у 7 (41%) больных. Кроме того, у 7 (41%) больных было отмечено расширение ретростернального пространства, у 5 (29%) больных -«бочкообразная» форма грудной клетки, у 6 (35%) больных -усиление и деформация легочного рисунка в наддиафрагмальных отделах легких; у 3 (18%) больных — «мешковидные» бронхоэктазы и у 1 (65%) больного — утолщение и деформация стенок бронхов.

При проведении КТВР легких у 5 (29%) больных установлено утолщение и деформация стенок дистальных бронхиол, просветы которых были заполнены секретом в сочетании с субплевральной эмфиземой. У 3 (18%) больных обнаружено поражение бронхиол в виде «У»-образных структур и диффузно расположенных зон пониженной плотности легочной паренхимы; у 5 (29%) больных -субплеврально расположенные воздушные пузырьки или буллы размером до 1 см, в сочетании с изменением бронхов и бронхиол, и у 2 (12%) больных — воздушные полости размерами более Зсм в

сочетании с бронхоэктазами и поражением мелких бронхиол. (Рисунок 3).

Рис.3. Компьютерная томограмма легких высокого разрешения. Эмфизема и ХОБЛ. В фазе выдоха на фоне «воздушных ловушек» и неизмененной паренхимы легких выявляется внутридольковая (выделенный фрагмент) и парасептальная (стрелка 1) эмфизема. Симптом «дерева с почками», как проявление инфекционного бронхиолита (стрелки 2).

С целью проведения сравнительного анализа полученных результатов всем обследованным больным, наряду с рентгенологическим и КТВР исследованием в фазе вдоха и фазе выдоха, проводилось одновременно исследование функции внешнего дыхания (ФВД). Для выявления причин одышки по обструктивному типу при ХОБЛ все больные были разделены на 4 группы: 1-я (контрольная) группа, которую составили, практически, здоровые лица; 2-я группа — больные с ХОБЛ; 3-я группа — больные с эмфиземой легких, и 4-я группа — больные с сочетанным поражением легких (ХОБЛ+ЭЛ). При этом было проведен сравнительный анализ показателей функции внешнего дыхания и КТВР-данных в каждой группе наблюдаемых больных, что представлено в таблице 2.

Таблица 2

Сравнительный анализ показателей ФВД и КТВР данных в различных группах наблюдаемых больных, при обструктивном

типе одышки.

Группы, обследованных больных имеющих обструктивный тип одышки Показатели функции внешнего дыхання

ОФВ1 ОФВ1/ФЖЕЛ

ХОБЛ (наличие при КТВР симптома «воздушной ловушки») 63,1%±33,4 69,4%±31,4

Эмфизема легких (отсутствие при КТВР симптома «воздушной ловушки») 97,3%±23,6 92,6%±22,0

ХОБЛ + эмфизема легких (наличие при КТВР симптома «воздушной ловушки») 44,3%±9,2 58,9%±39,9

Контрольная группа (отсутствие при КТВР симптома «воздушной ловушки») 97,5%±9,2 100,3%±14,5

Из таблицы 2 следует, что снижение показателей ФВД коррелирует с наличием экспираторной воздушной «ловушки» в легких как проявление хронической обструктивной болезни легких, а не эмфиземы легких.

Дифференциально-диагностические КТВР-признаки ХОБЛ и других сходных заболеваний легких (ОБ, ХПБ, ЭЛ) представлены в таблице 3.

Таблица 3

Дифференциально-диагностические КТВР-признаки ХОБЛ и других сходных заболеваний легких.

НОЗОЛОГИЧЕСКАЯ ФОРМА ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЕГКИХ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КТВР-ПРИЗНАКИ

Хроническая обструктивная болезнь легких Выражен симптом воздушной «ловушки» в фазе выдоха, наличие бронхоэктазов. В периферических отделах легких — т.н. симптом «дерева с почками».

Хронический простой (необструктивный) бронхит Утолщение и деформация стенок бронхов различного калибра, расширение просветов бронхов без наличия воздушной «ловушки»

Облитерирующий бронхиолит Зоны повышенной воздушности легочной ткани — воздушные «ловушки», без признаков поражения крупных и среднего калибра бронхов.

Эмфизема легких Тонкостенные воздушные полости размерами от 2-х до 10мм и крупные воздушные буллы более 1 см.

Из таблицы 3 следует, что каждой нозологической форме заболевания соответствуют наиболее информативные КТВР признаки, которые следует использовать при проведении дифференциальной диагностики ХОБЛ с другими сходными заболеваниями.

Для оценки диагностической эффективности различных лучевых методов исследования в выявлении хронической обструктивной болезни легких определялись чувствительность, специфичность и прогностическая ценность метода, что представлено в таблице 4. Для более объективной оценки показателей информативности различных методов лучевой диагностики группа больных с сочетанным поражением легких (ХОБЛ + ЭЛ) 17 человек была исключена из анализа.

Таблица 4

Сравнительная оценка информативности различных методов лучевого исследования легких в диагностике ХОБЛ.

Показатели диагностической эффективности различных лучевых методов исследования Обзорная рентгенография органов грудной клетки КТВР легких

Чувствительность 11,3% ■ 88,7%

Специфичность 65,5% 95,4%

Положительный предсказательный индекс 17,3% 93,4%

Отрицательный предсказательный индекс 53,3% 92,1%

Из таблицы 4 следует, что показатели чувствительности, специфичности, а также прогностические предсказательные индексы при КТВР значительно превышают таковые при традиционной рентгенографии легких, что дает основание считать КТВР более информативным методом исследования для своевременного выявления и дифференциальной диагностики ХОБЛ, особенно ранних стадий развития заболевания.

С целью своевременного выявления ХОБЛ оценивались следующие диагностические КТВР-признаки поражения легочной ткани: преимущественная локализация патологического процесса в легких, наличие участков повышенной воздушности легочной ткани (т.н. экспираторных «воздушных ловушек») в фазе выдоха, зон пониженной плотности легочной ткани, на фоне неизмененной легочной паренхимы (т.н. симптом «мозаичного» легкого), узелковых и ветвящихся структур по периферии легкого (т.н. симптом «дерева с почками»), а также бронхо- и бронхиолоэктазов.

Указанные КТВР признаки встречаются в различных соотношениях, что обусловлено этиопатогенезом ХОБЛ, а именно различным сочетанием обструктивных и воспалительных изменений в легких.

С целью выявления наиболее характерных диагностических КТВР признаков, которые позволили бы с большей достоверностью диагностировать ХОБЛ, были рассчитаны вероятностные индексы.

После установления вероятностного индекса для каждого КТВР признака определялось, какой из них имеет наибольшее диагностическое значение для проведения дифференциальной диагностики ХОБЛ, ОБ, ХПБ и ЭЛ, что представлено в таблице 5.

Таблица 5

Значения вероятностных индексов для различных диагностических КТВР признаков при хронической обструктивной болезни легких, облитерирующем бронхиолите, хроническом простом (необструктивном) бронхите и эмфиземе легких

Диагностический КТВР-признак Нозологические формы заболеваний легких

ХОБЛ ЭЛ ХПБ ОБ

Вероятностные индексы

«Мозаичность» легочной ткани 7.5 0.06 0.2 3.91

Клапанное вздутие (экспираторная воздушная «ловушка») 4.86 0.05 0.02 4.53

Симптом «дерева с почками» 4.63 0.66 0.85 0.16

Наличие бронхоэктазов в легких 3.98 0.31 0.98 0.37

Расширение и деформация бронхов различного калибра 2.41 0.53 1.82 0.07

Наличие воздушных тонкостенных булл 0.65 4.94 0.56 0.

Внутридольковые полости размерами до 2 мм без видимых стенок 0.02 5.77 0.03 0.01

Из таблицы 5 следует, что типичным для ХОБЛ является сочетание следующих диагностических признаков: симптом «мозаичности» легочной ткани (7,5), симптом «воздушной

ловушки» (4,86), симптом «дерева с почками» (4,63), наличие бронхоэктазов (3,98), расширение и деформация бронхов различного калибра (2,41).

Таким образом, на основании полученных КТВР данных генез развития ХОБЛ можно представить следующим образом:

1-й путь — простой (необструктивный) бронхит постепенно переходит в инфекционный бронхиолит, далее в облитерирующий бронхиолит, который может осложняться бронхоэктазами. Указанные рентгено-морфологические изменения и формируют ХОБЛ;

2-ой путь — на фоне облитерирующего бронхиолита может развиться хронический бронхит, переходящий в ХОБЛ, и в дальнейшем также может осложняться бронхоэктазами.

ХОБЛ и ЭЛ имеют обычно одинаковую этиологическую основу, но, как правило, различную КТВР симптоматику и патоморфологическую картину.

Выводы

1. Хроническая обструктивная болезнь легких формируется в результате поражения малых бронхов (инфекционный и облитерирующий бронхиолиты), что определяет характерный клинико-рентгенологический симптомо-комплекс, и дает возможность дифференцировать данное заболевание с эмфиземой и хроническим простым (необструктивным) бронхитом.

2. Компьютерная томография высокого разрешения является информативным методом лучевого исследования, позволяющим своевременно обнаружить развитие патологических изменений при ХОБЛ в легочной ткани и бронхах (особенно мелкого калибра). Чувствительность метода КТВР составляет 88,7%, а специфичность 95,4%, что значительно превышает аналогичные показатели при традиционной рентгенографии (11,3% и 65,5% соответственно).

3. Диагностически значимыми для ХОБЛ при проведении компьютерной томографии высокого разрешения являются: симптом экспираторной «воздушной ловушки», в сочетании с расширением и деформацией бронхов различного калибра вплоть до формирования бронхо- и бронхиолоэктазов

(положительный предсказательный индекс = 93,4%, отрицательный предсказательный индекс = 92,1%).

4. Компьютерная томография высокого разрешения неинвазивный и высоко информативный метод лучевой диагностики ХОБЛ, а также оценки стадии, прогноза заболевания и определения дальнейшей тактики лечения. Компьютерная томография высокого разрешения должна стать составной частью комплексного клинико-рентгенологического обследования больных с ХОБЛ.

Практические рекомендации

Компьютерная томография легких с применением алгоритма высокого разрешения (КТВР) является ведущим методом лучевого исследования для своевременного выявления и уточняющей диагностики хронической обструктивной болезни легких.

КТВР позволяет исключить заболевания легких, не относящиеся к ХОБЛ, но имеющие сходную с ней клиническую и рентгенологическую картину, в частности хронический простой (необструктивный) бронхит (ХПБ) и эмфизему легких (ЭЛ).

КТВР позволяет детально оценить структуру легочной ткани и состояние мелких бронхов. Данная методика лучевого исследования предназначена для оценки наиболее тонких изменений легочной ткани на уровне элементов вторичной дольки и ацинусов.

Оценку степени нарушения вентиляции в легких у больных с ХОБЛ следует проводить в условиях КТВР, выполненной в фазе вдоха и фазе выдоха.СОБЛ, целесообразно четко выделять стадии развития заболевания, что чрезвычайно важно для определения прогноза заболевания и дальнейшей тактики лечения.

Клиническими показаниями для проведения КТВР легких при хронической обструктивной болезни легких являются:

1. Выявление и определение стадии развития ХОБЛ, с учетом данных анамнеза заболевания (стаж курильщика, профессиональные ингаляционные воздействия на легкие, частые пневмонии в детстве)

2. Диагностика возможных осложнений в легких, в частности пневмонии, спонтанного пневмоторакса, различных опухолевидных заболеваний легких и др.

3. При планировании хирургических вмешательств на органах грудной клетки, включая трансплантацию легкого.

Список работ опубликованных по теме диссертации

1. Репик В.И., Хрупенкова-Пивень М.В. Возможности компьютерной томографии высокого разрешения в диагностике диссеминированных и диффузных поражений легких.// Пульмонология. — 2000.- №1. — С. С.276-277.

5. Хрупенкова-Пивень М.В., Олина O.A. Компьютерная томография высокого разрешения у пациентов с подозрением на облитерирующий бронхиолит.// «Достижения и перспективы современной лучевой диагностики»: материалы Всероссийского научного форума «Радиология 2004». -Москва. -С. 255-256.

6. Юдин A.JL, Афанасьева Н.И., Хрупенкова-Пивень М.В., Горюнов A.A. Современная лучевая диагностика хронической обструктивной болезни легких.// Врач. — 2004. -№4. — С. 42-44.

7. Юдин A.JL, Афанасьева Н.И., Абович Ю.А., Проскурина М.Ф., Хрупенкова-Пивень М.В. Компьютерная томография высокого разрешения в оценке заболеваний легких.// Радиология-Практика, Москва. — 2006. — №2. — С.12-15.

8. Хрупенкова-Пивень М.В., Проскурина М.Ф., Юдин A.JL ХОБЛ: Компьютерная томография высокого разрешения в диагностике эмфиземы легких и облитерирующего бронхиолита.// Медицинская визуализация, Москва. — 2008. — №1. — С.77-81.

9. Хрупенкова-Пивень М.В. Компьютерная томография высокого разрешения (КТВР) в диагностике хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). // Медицинская визуализация (материалы 2-го Всеросийсского национального конгресса по лучевой диагностике и терапии, Москва. — 26-29 мая 2008. — С. 305-306.

10. Хрупенкова-Пивень М.В. Компьютерная томография высокого разрешения в диагностике эмфиземы. // Медицинская визуализация (материалы 2-го Всеросийсского национального конгресса по лучевой диагностике и терапии, Москва. 26-29 мая 2008. — С. 306-307.

Заказ №1014. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш» г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Хроническая обструктивная болезнь легких: компьютерная томография высокого разрешения в диагностике эмфиземы и облитерирующего бронхиолита

Введение. По данным Глобальной инициативы по ХОБЛ [1], хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — это хроническое медленно прогрессирующее заболевание, характеризующееся необратимой или частично обратимой (при применении бронхолитиков или другого лечения) обструкцией бронхиального дерева. В материалах данного форума считается, что ХОБЛ является комбинацией эмфиземы и поражения бронхиального дерева и, как правило, осложняется легочной гипертензией, что клинически проявляется дыхательной недостаточностью и признаками легочного сердца [2–6].

ХОБЛ относится к распространенным заболеваниям человека. В ближайшие годы прогнозируется дальнейший рост заболеваемости [2–4]. В эпидемиологических данных о заболеваемости и смертности часто недооценивают значение и распространенность ХОБЛ, так как обычно она не диагностируется до развития клинически выраженных и относительно тяжелых стадий заболевания [1, 3]. По данным Европейского респираторного общества, только 25 % случаев заболевания диагностируется своевременно [6]. В Узбекистане диагностика ХОБЛ находится на еще более низком уровне. По данным Министерства здравоохранения Узбекистана показатель распространенность ХОБЛ по разным регионам Узбекистана от 67 в до 168 случаев на 10000 населения.

В настоящее время компьютерная томография (КТ) является одним из ведущих методов медицинской визуализации в диагностике различных заболеваний органов грудной полости [7, 14,15]. Эта методика позволяет существенно расширить диагностические возможности лучевых методов исследования в выявлении различных рентгеноморфологических изменений легких и бронхов. Например, замена шаговой КТ на спиральный (толщина коллимационного среза 2.5 мм) и КТ высокого разрешения (толщина коллимационного среза 1 мм с алгоритмом реконструкции изображений с высоким пространственным разрешением) специфичность метода значительно возросла [17].

В связи с этим для выявления ХОБЛ на ранних стадиях целесообразно применение МСКТ и особенно методики КТВР. КТВР изменила подходы к диагностике ХОБЛ. С введением в клиническую практику КТВР разграничение различных форм эмфиземы и бронхиолита стало более точным. Реальный вклад КТВР в изучение болезней мелких дыхательных путей является одним из наиболее важных достижений метода КТ в течение последнего десятилетия [7, 18].

Целью данного исследования явилось определение роли рентгенографии и КТВР в диагностике ХОБЛ с различной степенью вентиляционной недостаточности легких.

Материал и методы: Исследовано 34 больных (из них 19 мужчин и 15 женщин) проходивших обследование с подозрением на хроническую обструктивную болезнь легких,в возрасте от 20 до 70 лет (средний возраст 58 лет). Длительность заболевания колебалась от 5 до 15 лет.

Наиболее характерным клиническим признаком являлась одышка со снижением толерантности к физической нагрузке, которая отмечалась у больных пожилого возраста (n-12) и отхождение мокроты по утрам при умывании (n = 12). У 2 наиболее тяжелых пациентов отмечалось участие в дыхательных экскурсиях вспомогательных мышц шеи. Диагностическое значение имели результаты аускультации: жесткое дыхание, выслушиваемое над всей поверхностью легких, и сухие рассеянные низкотональные хрипы. При появлении мокроты у 15 пациентов выслушивались влажные мелкопузырчатые хрипы. У 10 пациентов кашель отсутствовал или был выражен незначительно. У курящих пациентов (n = 5) отмечались прогрессирование одышки и кашель со слизисто-гнойной мокротой.

Для оценки степени обструкции ХОБЛ пациентам выполнялась спирометрия на аппарате Спироанализатор/STT95 фирмы FukudaSangyoCo. Ltd. Основной показатель тяжести заболевания ХОБЛ — значение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1). Наиболее чувствительным критерием нарушения бронхиальной проходимости является отношение ОФВ1 к ФЖЕЛ — индекс Тиффно. Индекс Тиффно менее 70 % в период ремиссии болезни свидетельствует об обструктивных нарушениях и характерен для всех пациентов с ХОБЛ, за исключением 0 стадии заболевания. Обструкция считается хронической, если, несмотря на проводимую терапию, она регистрируется больше 3 раз в год. Этот показатель является ранним признаком ограничения воздушного потока даже при сохранении ОФВ1 80 % от должных величин. Результаты оценки функции внешнего дыхания изучались нами совместно с пульмонологом, в результате чего делалось окончательное заключение о характере течения ХОБЛ и степени обструкции бронхов. На основание это заключение пациенты разделенына 3 группы.

Показатели функции внешнего дыхания в зависимости от степени тяжести ХОБЛ






Степени тяжести

ОФВ1 в % от должного

Число больных

1

Легкая

ОФВ1>80 % от должных величин. Обычно хронический кашель иногда с выделением мокроты.

12

2

Средняя тяжесть

50 %<ОФВ <80 % от должных величин. Хронический кашель с выделением умеренного количества мокроты

13

3

Тяжелая

30 %<ОФВ <50 % от должных величин. Хронический кашель с выделением значительного количества мокроты

6

4

крайне тяжелая

ОФВ 1 <30 % от должных величин или ОФВ 1 <50 % от должных величин в сочетании с хронической дыхательной или правожелудочковой недостаточностью

3

С целью уточняющей диагностики всем больным проводилось лучевое обследование. Прежде всего выполнялась рентгенография грудной клетки в двух проекциях на рентгеновском аппарате TITAN-2000 (Корея). Дальнейший диагностический поиск включал стандартную КТ легких и органов средостения в режиме спирального сканирования и КТВР в шаговом режиме. Исследование выполнялось на аппарате SiemensSomatomEmotion (Германия). Технические параметры при выполнении КТВР были следующими: напряжение 130 кВ, сила тока 120мAс, время сканирования 2 с, толщина среза 1 мм, шаг 10 мм, алгоритм реконструкции высокого разрешения. Внутривенное введение контрастного вещества не проводили. Сканирование выполняли на высоте вдоха.

Результаты и их обсуждение: у 5 из 12больныхс 1-ой стадией вентиляционной недостаточности (ОФВ1>80 % от должных величин)на рентгенограммах отмечалось сгущение и умеренная деформация легочного рисунка в базальных отделах легких. У 7 больных патологических изменений в легких не было выявлено. При выполнении КТВР у 9 больных были отмечены расширение, деформация сегментарных и субсегментарных бронхов, у 10 больных поражение было отмечено преимущественно, в периферических бронхах легких. Почти у всех больных отмечено симптом «воздушной ловушки».

На рентгенограммах 8 из 13больных с 2-ой стадией вентиляционной недостаточности было отмечено увеличение объёма соединительной ткани в лёгких и бронхах, сетчатый рисунок (пневмосклероз). У 12 больных обнаружено утолщение стенок бронхов, неравномерная прозрачность лёгочных полей. При выполнении КТВР у всех больных отмечались признаки поражения бронхов различного калибра. При этом утолщение и деформация стенок сегментарных и субсегментарных бронхов установлена у 10 больных, из них у 9 отмечался симптом «трамвайных рельсов». Усиление легочного рисунка в нижних долах легких отмечено у 11 больных. При КТВР исследование в фазе вдоха признаки «мозаичного» легкого были отмечены у 11. У 3 больных отмечены небольшие округлых зон патологически низкой плотности особенно в верхние доли легких (внутридольковая эмфизема) и 2-х больных на уровне главного бронха (парасептальная эмфизема).

У 3-х из 6больных с 3-й стадией вентиляционной недостаточности на рентгенограммах было обнаружено увеличение объёма соединительной ткани в лёгких(сетчатый рисунок), у 2-х утолщения стенок бронхов. У всех больных в 3-й стадии выявлялось усиление и деформация легочного рисунка в нижних отделах легких. У 5 больных отмечалось наличие бронхоэктазов. При КТВР выявились следующие изменения: признаки утолщение стенок бронхов — у 3 больных, симптом «трамвайных рельсов» у 2 больных и у 2 больных на уровне мелких бронхов множественные мелкие внутридольковые очаги-симптом «дерево в почках» и небольших округлых зон патологически низкой плотности(эмфизема). У 4 больных были обнаружены мешковидные бронхоэктазы, а цилиндрические у всех пациентов. Практический у всех пациентов отмечается симптом «воздушной ловушки».

У всех больных с 4-й стадией вентиляционной недостаточности на рентгенограммах были обнаружены множественные мешковидные бронхоэктазы, сгущение и усиление легочного рисунка в нижних отделах, увеличение в размерах тени сердца. При КТВР легкие оставались вздутыми и находились в состояние «фиксированного вдоха». У 2 пациентов отмечено наличие крупных и гигантских субплевральных зоны пониженной плотности с видимыми стенками (буллы). Диагностическое значение в этих случаях имело выявление бронхоэктазов и симптом клапанного вздутия.






Степени тяжести

ОФВ1 в % от должного

Число больных

R-признаки

КТВР

1

Легкая

ОФВ1>80 % от должных величин. Обычно хронический кашель иногда с выделением мокроты.

12

сгущение и умеренное деформация легочного рисунка в базальных отделах легких.

расширение и деформация сегментарных и субсегментарных бронхов. Симптом «воздушной ловушки».

2

Средняя тяжесть

50 %<ОФВ <80 % от должных величин. Хронический кашель с выделением умеренного количества мокроты

13

изменение легочного рисунка в виде пневмосклероза,утолщение стенкой бронхов.

утолщение и деформация стенок сегментарных и субсегментарных бронхов, симптом «трамвайных рельс», «мозаичного» легкого

3

Тяжелая

30 %<ОФВ) <50 % от должных величин. Хронический кашель с выделением значительного количества мокроты

6

легочного рисунка в виде пневмосклероза,утолщения стенок бронхов,усиление и деформация легочного рисунка в нижних отделах легких и наличие бронхоэктазов

утолщение стенок,симптом трамвайных рельсов,симптом (дерево с почками),мешковидно-цилиндрических бронхоэктазов, симптом «воздушной ловушке».воздушные полости неправильной формы

4

крайне тяжелая

ОФВ 1 <30 % от должных величин или ОФВ 1 <50 % от должных величин в сочетании с хронической дыхательной или правожелудочковой недостаточностью

3

множественные мещковидные бронхоэктазии,сгущение и усиление легочного рисунка в нижних отделах. Увеличение в размерах тени сердца.

вздутыелегкие, бронхоэктазов и симптом клапанного вздутия.

У3 пациентов (3-й стадии) были обнаружены воздушные полости неправильной формы, стенками которых являлась неизмененная легочная ткань без видимых стенок. Воздушные полости имели центрилобулярное расположение, изменения были наиболее выраженными в верхних долях, особенно в верхушечных и задних сегментах. У 7 пациентов(2–3 й стадий) зоны пониженной плотности, округлой формы и небольших размеров (2–3 мм) располагались также субплеврально и парасептально. У 2 пациентов (4-й стадии) отмечено наличие крупных и гигантских субплевральных булл с видимыми стенками и сочетание их с воздушными полостями другой локализации (рис. 1).

Рис.1. Больной Ахмадалиев Е. 74г. МСКТ аксиальная срез грудной клетки толщиной 2.5 мм. Внутридольковая сливная и парасептальная буллезная эмфизема. Множественные воздушные полости (стрелки) различных размеров преимущественно без видимых стенок на фоне неизмененной паренхимы.

По данным ряда авторов [8, 18,23], эти изменения соответствуют различным вариантам эмфиземы (внутридольковой, парасептальной, панлобулярной. У 5 пациентов при КТ на высоте вдоха определялись признаки экспираторной воздушной ловушки в объемах от единичных долек до сегментов. У 2 пациентов данный симптом сочетался с признаками мозаичности легочной ткани на высоте вдоха. На фоне зон избыточной прозрачности отмечалось уменьшение калибра соответствующих ветвей легочной артерии. По материалам ряда авторов [11, 15, 24] данные симптомы косвенно свидетельствуют об облитерирующем бронхиолите, при котором морфологи отмечают разрастание грануляций в просвете дистальных бронхиол и фиброзирование их стенок вплоть до почти полной облитерации просвета. В результате при вдохе вторичная долька заполняется воздухом, растягивается, а при выдохе не спадается.

Рис.2. Больной Шукуров А. 49л. МСКТ аксиального среза грудной клетки толщиной 2.5 мм. Облитерирующий бронхиолит, бронхит. Множественные воздушные ловушки (стрелки), утолщение и нечеткость стенок бронхов, цилиндрически расширенные бронхи на фоне воздушных ловушек.

У 1 пациентов (4й стадии) данной группы с помощью КТВР выявлены цилиндрические и варикозные бронхоэктазы бронхов 4–8 порядков, у 5 пациентов(2–3й стадий) отмечены утолщение стенок бронхов и нечеткость их контуров. Кроме того, по данным КТВР у 3 пациентов(3-й стадии) внутри вторичных долек отмечено появление мелких очагов на фоне некоторого усиления внутридолькового интерстициального рисунка. Данные проявления в научной литературе [12, 15,16, 25] названы симптомами “дерево с набухшими почками” или “игрушечные человечки” и морфологически соответствуют проявлениям облитерирующего бронхиолита различной этиологии. У 3 пациентов(3–4й стадий) отмечено сочетание признаков эмфиземы и бронхиолита (рис. 3).

Рис.3. Эмфизема, инфекционныйбронхиолит и облитерирующий бронхиолит. На фоне воздушных ловушек и неизмененной паренхимы легких видна внутридольковая и парасептальная эмфизема. Симптом “дерева с набухшими почками” как проявление инфекционного бронхиолита (стрелки).

Выводы:

1.                  В рамках ХОБЛ развивается как минимум 2 параллельных патологических процесса (эмфизема и облитерирующий бронхиолит), имеющие различные симптомы при КТВР.

2.                  При ХОБЛ облитерирующий бронхиолит сочетается с инфекционным бронхитом и/или бронхиолитом, нередко с эмфиземой, что создает характерную, часто патогномоничную КТ картину.

3.                  Клинические проявления одышки при ХОБЛ обусловлены выраженностью облитерирующего бронхиолита, а не эмфиземы.

4.                  КТВР должна стать методом выбора в лучевой диагностике ХОБЛ.

Литература:

1.      Белявский А. С. Глобальная инициатива по ХОБЛ. Пересмотр 2003 г.

2.      Авдеев С. Н. Хроническая обструктивная болезнь легких в таблицах и схемах. М.: Атмосфера, 2003.

3.      Авдеева О. Е. и др. // Хронические обструктивные болезни легких / Под ред. А. Г. Чучалина. М., 1998.

4.      Хроническая обструктивная патология легких у взрослых и детей: Руководство для врачей / Под ред. А. Н. Кокосова. СПб.: СпецЛит, 2004.

5.      Чучалин А. Г., Овчаренко С. И. Современный взгляд на хроническую обструктивную болезнь легких // Врач. 2004. № 5. С. 4.

6.      СоŁto D. B. et al. Predictor of physician diagnosis of COPD in the USA Abstracts // ERS Ann. Congres. Oct. 9–13. Madrid, 1999. № 2857.

7.      Власов П. В. Лучевая диагностика заболеваний органов грудной полости. М.: Видар, 2006.

8.      Варламов В. В. Эмфизема легких (патогенез, диагностика и хирургическое лечение): клинико-экспериментальное исследование: Автореф. дис…. мед.наук. Л., 1991.

9.      Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких / Под ред. А. Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2003.

10.  Ciba Guest Symposium. Terminology, definitions and classification of chronic pulmonary emphysema and related conditions // Thorax. 1959. V. 14. Р. 286–299.

11.  Черняев А. Л., Самсонова М. В. Облитерирующий бронхиолит // Хронические обструктивные болезни легких / Под ред. А. Г. Чучалина. М.: ЗАО Бином; СПб.: Невский диалект, 1998. С. 381–384.

12.  Юдин А. Л., Афанасьева Н. И., Горюнов А. А. Современная лечевая диагностика хронической обструктивной болезни легких // Врач. 2004. № 5. С. 42.

13.  Yung FryySmith A., Hyde C. Lung volume reduction surgery (LVRS) for chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with underlying severe emphysema // Thorax. 1999. V. 54. P. 779–789.

14.  Китаев В. В. Компьютерная томография высокого разрешения в диагностике заболеваний легких // Мед.виз. 1997. № 4. С. 21–26.

15.  Тюрин И. Е. Компьютерная томография органов грудной полости. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2003.

16.  Webb W. R. Radiology of Obstructive Pulmonary Disease.,1997.

17.  Webb W. R., Muller N. L., Naidich D. P. High-resolutions CT of the lung. Philadelphia: Lippincott-Raven, 2nded.

18.  Харченко В. П., Глаголев Н. А. Рентгеновская компьютерная томография в диагностике заболеваний легких и средостения. М.: Медика, 2005.

19.  Cooper J. D., Patterson G. A. Lung volume reduction surgery for severe emphysema // Chest Surg. Clin. Nord Am. 1995. N 5.Р.813–815.

20.  Cooper J. D., Patterson G. A., Sunderesan R. S. Results of 150 consecutive bilateral lung volume reduction procedures in patients with severe emphysema // Thorac. Cardiovasc.Surg. 1996. V. 112. P. 1319–1329.

21.  Fensler E. A., Cugell D. W., Knudsen R. J., Fitzgerald M. X. Surgical manage of Emphysema // Clin. Chest Med. 1983.N 4. P. 443–463.

22.  Janus E. D. et al. Smoking, lung function and alphaa11 antitrypsin deficiency // Lancet. 1980. V. 1. P. 152–154.

23.  Morgan M. D. L. et al. Value of computed tomography for selecting patients with bullous emphysema // Thorax. 1986. V. 41. P. 855–862.

Компьютерная томография в диагностике обструктивных болезней легких

В последние годы в пульмонологии большое внимание уделяется изучению обструктивных болезней легких (ОБЛ). При этом под термином ОБЛ понимаются хронические, медленно прогрессирующие заболевания, характеризующиеся необратимой или частично обратимой (при применении бронхолитиков или другого лечения) обструкцией бронхиального дерева. ОБЛ — собирательное понятие, которое объединяет группу хронических болезней дыха­тельной системы: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), эмфизема легких (ЭЛ) и бронхи­альная астма (БА).

В работе изучены возможности спиральной компьютерной томографии (КТ) и компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) в диагностике хронической обструктивной заболеваний легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмы (БА). Уточнена семиотика ХОБЛ и БА. Изучены денситометрические изменения, характерные для БА и ХОБЛ в зависимости от степени тяжести обструктивного процесса. Предложены дифференциально-диагностические критерии БА и ХОБЛ, в том числе на ранней стадии заболевания. Представлена оптимизированная методика КТ и КТВР легких у больных с ХОБЛ и БА.

Введение.

В последние годы в пульмонологии большое внимание уделяется изучению обструктивных болезней легких (ОБЛ). При этом под термином ОБЛ понимаются хронические, медленно прогрессирующие заболевания, характеризующиеся необратимой или частично обратимой (при применении бронхолитиков или другого лечения) обструкцией бронхиального дерева. ОБЛ — собирательное понятие, которое объединяет группу хронических болезней дыха­тельной системы: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), эмфизема легких (ЭЛ) и бронхи­альная астма (БА).

ОБЛ относятся к числу наиболее распростра­ненных заболеваний человека. Так в США в 2005г. ОБЛ было зарегистрировано у 14 млн. человек. В настоящее время в США около 6% муж­чин и 3% женщин болеют ОБЛ. Среди лиц старше 55 лет эта цифра достигает 10%. В России по результатам подсчетов с использованием эпидемиологических маркеров проживает около 11 млн. больных ОБЛ.

В Европе смертность от ХОБЛ колеблется от 2, 3 (Греция) до 41, 4 (Венгрия) на 100 тыс. населения. По статистическим данным 2007 г. в России этот показатель достиг 35, 3 на 100 тыс. населения (или 2, 4 % всех причин смерти).

В стандартах Европейского Респираторного Общества подчеркивается, что почти 75% случаев заболева­ния диагностируется несвоевременно, в поздних стадиях, когда самые современные лечебные программы не позволяют затормозить неуклонное прогрессирование болезни.

Ведущее значение в диагностике ХОБЛ и БА и объективной оценке степени тяжести заболевания имеет исследование функции внешнего дыхания (ФВД). Рентгенографическое исследование органов грудной клетки стало ведущим и обязательным методом в оценке макроструктуры и топографо-анатомического состояния легких у больных ХОБЛ и БА. В тоже время, его возможности существенно ограничены на ранних этапах заболевания и субъективны в оценке. Внедрение в клиническую практику компьютерной томографии (КТ) существенно повысило информативность медицинской визуализации заболеваний легких. Однако роль КТ в лучевой диагностике ОБЛ не ясна и остается предметом дискуссии многих ученых.

Материал и методы.

Нами было обследовано 10 здоровых добровольцев и 75 больных ОБЛ. Среди обследованных преобладали лица мужского пола — 48 (56, 5%) человек. Средний возраст обследуемых составил 48 лет и колебался от 37 до 62 лет.

Всем больным исследовали функцию внешнего дыхания. Изучение жизненной емкости легких (ЖЕЛ), объема форсированного выдоха в первую секунду (ОФВ1), индекса Тиффно, мгновенной объемной скорости при выдохе 25%, 50% и 75% (МОС25, МОС50 и МОС 75) формировало функциональный диагноз ХОБЛ (таблица № 1).

Таблица №1. Основные показатели вентиляционной функции легких












Показатели

Норма


(%)

Условная


Норма


(%)

Нарушения

Умеренные (%)

Значи-тельные (%)

Резкие (%)

ЖЕЛ

>90

90-85

84-70

69-50

<50

ОФВ1

>85

85-75

75-70

69-50

<50

Индекс


Тиффно – ОФВ1/ЖЕЛ

>65

65-60

59-50

49-40

<40

МОС25

Муж.

81, 6

81, 6-69-8

69, 8-52, 8

52, 8-35, 9

<35, 9

Жен.

80

80, 0-67, 2

67, 2-41-8

41, 8-33, 3

33, 3

МОС50

Муж.

77, 2

77, 2-62, 6

62, 6-32, 6

32, 6-22, 7

<22, 7

Жен.

76, 1

76, 1-60, 8

60, 8-30, 8

30, 8-20, 8

20, 8

МОС75

Муж.

72, 4

72, 4-54, 8

54, 8-41, 1

41, 1-27, 4

<27, 4

Жен.

72, 7

72, 7-55, 3

55, 3-41, 6

41, 6-27, 9

27, 9

В соответствии с результатами клинического обследования и исследования ФВД основная группа пациентов была условно разделена на шесть подгрупп (таблица № 2).

Таблица №2. Распределение больных по данным ФВД.







Степень тяжести

Форма ОБЛ

БА

ХОБ

Легкая

7

9

Средняя

9

32

Тяжелая

7

11

Итого:

23

52

Всем пациентам выполнялась цифровая рентгенография грудной клетки в прямой проекции и рентгеновская компьютерная томография (КТ).

КТ проводилась на аппарате «Somatom plus 4» фирмы «Siеmens». Для исследования органов грудной клетки сканирование выполнялось в спиральном режиме Pulmo Spiral с синхронизацией с дыханием. Технические параметры были следующими: толщина среза 8 мм, подача стола пациента 12 мм, 140 кВ, 146 мАс, ядро преобразования АВ 50. Синхронизация КТ с дыханием пациента осуществлялась с целью стандартизации условий исследования. Сканирование осуществлялось на вдохе при величине ЖЕЛ, равной 50%.

Всем больным проводилось исследование в режиме шагового сканирования с высоким разрешением (КТВР) на максмальном вдохе (инспираторное) и максимальном выдохе (экспираторное). При этом технические параметры были следующими: толщина среза 1 мм, шаг 10 мм, 140 кВ, 141 мАс.

Анализ полученной информации включал четыре последовательных этапа: 1) визуальной оценки; 2) количественной оценки; 3) сравнительной оценки; 4) сопоставления результатов.

Визуальная оценка КТ изображений осуществлялась с целью установления наличия ОБЛ, а также другой патологии в двух основных диапазонах: 1) при ширине окна 120 HU и центре окна –600 HU для легочной ткани 2) при ширине окна 500 HU и центре окна 40 HU для мягкотканных структур и средостения. Определялся характер выявленных патологических изменений и их распространенность. По количеству идентифицированных семиотических признаков определялась информативность спиральной КТ, а также инспираторной и экспираторной КТВР. Оценивалась, также, информативность КТВР при исследовании с различным шагом (10 мм, 20 мм и на трех уровнях: бифуркация трахеи, выше и ниже на 5 см). При этом использовался статистический критерий Розенбаума (Q).

Оценка в режиме Pulmo базировались на изучении трех томограмм, полученных для срезов следующих областей: уровень бифуркации трахеи, выше на 5 см; ниже на 5 см. Каждая томограмма делилась на плащевую и срединную зону, обсчет денситометрических показателей которых производился отдельно.

Результаты представлялись в виде таблиц и гистограмм и сравнивались с контрольной гистограммой в соответствии с возрастом и полом.

Кроме того, определялось соотношение объемов легких в процентах в соответствии со шкалой поглощения:

а) от –850HU до –910HU (гипервентиляция) ;

б) от –700HU до –850HU (нормальная легочная ткань) ;

в) от –600HU до –700HU (умеренная гиповентиляция) ;

г) от –200HU до –600HU (выраженная гиповентиляция).

Перечисленные выше показатели сравнивались во всех 6 подгруппах больных для дифференциальной диагностики БА и ХОБЛ.

Полученные в результате измерений данные сравнивались с результатами измерений на здоровых добровольцах, и определялась степень выраженности патологических изменений. На завершающем этапе проводилось сопоставление результатов рентгенографических, функциональных и КТ исследований с клиническими данными.

Результаты и обсуждение.

В результате проведенного исследования были выявлены следующие семиотические признаки, характерные для ХОБЛ и БА.

При спиральной КТ у 7 пациентов с легкой степенью течения БА было выявлено некоторое увеличение площади легочных полей (расширение ретростернального пространства, приближение передне-заднего размера грудной клетки к поперечному размеру), повышение прозрачности легочной ткани, уменьшение на единицу площади составляющих нормальный легочный рисунок. При инспираторной КТВР у этих пациентов отмечено обеднение легочного рисунка, у одного пациента дополнительно была выявлена единичная мелкая субплевральная булла в верхушке правого легкого. При экспираторной КТВР у всех пациентов отмечалась незначительная неравномерность увеличения денситометрических показателей легочной ткани.

У 9 пациентов со средней степенью тяжести БА при КТВР было выявлено усиление перечисленных выше признаков. Дополнительно, выявлялось расширение и уплотнение корней легких за счет легочных артерий, прикорневого фиброза, уплотнения лимфоузлов, лимфатических сосудов.

Эмфизематозные буллы определялись у 5 пациентов. При спиральной КТ у всех пациентов в той или иной степени отмечалась незначительная делятация бронхов (коэффициент соотношения диаметра бронха к диаметру идущей рядом артерии не превышал 1, 5). У 4 пациентов визуализировалось фиброзное уплотнение стенок бронхиол.

По данным экспираторной КТВР отмечалось локальное нарушение динамики воздухонаполнения. У 7 пациентов с тяжелой степенью БА имелось значительное усиление вышеперечисленных признаков при спиральной КТ. Дополнительно выявляелось вертикальное расположение сердца. Инспираторная КТВР позволяла обнаружить перибронхиальную субплевральную мелкоочаговую инфильтрацию, утолщение перибронхиального и перивазального интерстиция, уплотнение междолькового и внутридолькового интерстиция. У 6 больных отмечалось утолщение стенок бронхов, сужение их просвета. У трех больных имели место участки гиповентилляции. Экспираторная КТВР доказывала отсутствие значительной разницы сокращения легких в сравнении с инспираторной КТВР.

У 9 пациентов с легкой степенью тяжести ХОБЛ при спиральной КТ было выявлено невыраженное очаговое вздутие легочной ткани (чаще в верхушках легких) с участками гиповентилляции в нижних долях. Отмечалось некоторое увеличение корней легких, утолщение стенок бронхов, незначительное усиление и обогащение легочного рисунка за счет интерстициального компонента по мелко-сетчатому типу. При инспираторной КТВР визуализировалось незначительное утолщение перибронхиального и междолькового интерстиция.

У 32 пациентов со средней степенью тяжести ХОБЛ при спиральной КТ дополнительно к усилению вышеперечисленных симптомов выявлялось уменьшение размеров сердца, плевро-апикальные наслоения и плевро-диафрагмальные спайки. При инспираторной КТВР определялось расширение бронхиол, утолщение их стенок, неравномерность просвета, симптом «визуализации бронхиолы у наружной грудной стенки». Отмечалось уплотнение междолькового и внутридолькового интерстиция, утолщение субплеврального интерстиция. При экспираторной КТВР визуализировалась мозаичность структуры легочной паренхимы, единичные, расположенные преимущественно субплеврально «ловушки» воздуха. У 11 пациентов с тяжелой степенью ХОБЛ при спиральной КТ было выявлено значительное обогащение и деформация легочного рисунка за счет интерстициального компонента по мелко-сетчатому типу, значительное, у 9 больных неравномерное, утолщение стенок бронхов. При инспираторной КТВР у всех больных определялось значительное утолщение перибронхиального и периартериального, уплотнение междолькового и внутридолькового интерстиция. Визуализировались множественные мелкоочаговые участки перибронхиальной и альвеолярной инфильтрации. Характерным признаком были кольцевидные тени осевых сечений бронхов (при их перпендикулярном сканировании) или симптом «трамвайных рельсов» (при параллельном сканировании бронха), дивертикулоподобные выпячивания стенок бронхов, зазубренность их наружных и внутренних контуров, четкообразность форм.

У 5 больных визуализировались бронхиоло- и бронхоэктазы мелких бронхов. При экспираторной КТВР идентифицировалась мозаичность структуры легочной паренхимы, множественные расположенные субплеврально и паренхиматозно «ловушки» воздуха.

Изучение информативности КТВР при исследовании с различным шагом подачи стола продемонстрировало отсутствие достоверного различия между методами сканирования через 10 мм и 20 мм (p>0, 05). В тоже время томография на трех уровнях (бифуркация трахеи, выше и ниже на 5 см) существенно снижала чувствительность исследования (p<0, 05).

Сравнительный анализ денситометрических показателей легких выявил следующие закономерности. В группе контроля плотность легочной ткани зависела от уровня исследования (таблица № 4). Максимальная воздушность, до -810, 2+16, 6 HU, отмечалась на уровне бифуркации трахеи, минимальная, до -785, 2+61, 2 HU, на уровне выше бифуркации на 5 см. При этом, несмотря на особенности строения правого и левого легких, плотностные различия были минимальны и статистически недостоверны. Практически важным оказался тот факт, что стандартная девиация плотности была наименьшей на среднем уровне исследования (+16, 6 HU), а наибольшей – на верхнем (+61, 2HU). Это объясняется, прежде всего, индивидуальными различиями в размерах и форме грудной клетки, которые нивелировались в ее средней части.

Принципиальное значение имел вопрос дифференциальной диагностики БА и ХОБЛ на ранних этапах развития обструктивного процесса при легкой степени тяжести, когда еще возможна и эффективна индивидуальная патогенетическая терапия. Оказалось, что вследствие преобладания эмфиземы легких при БА происходит незначительное, до –835, 7+25, 3 HU, повышение воздушности на среднем уровне обоих легких в равной степени. При этом следует отметить, что различие плотности легких у таких больных и обследуемых лиц группы контроля не являлось статистически достоверным (p>0, 05).

Иная тенденция прослеживалась у больных с ХОБЛ легкой степени тяжести. Уже на ранних этапах развития отмечались пневмосклеротические изменения, проявляющиеся в уплотнении паренхимы на всех уровнях обоих легких. В частности на среднем уровне обоих легких денситометрические показатели достигали -751, 6+42, 4 HU. Различия результатов денситометрии у больных ХОБЛ с результатами обследования больных БА и лиц группы контроля были статистически достоверными (p<0, 05).

При длительном течении заболевании, развитии процесса средней и тяжелой степени тяжести с точки зрения денситометрических изменений в легких различия между БА и ХОБЛ стирались. Разница средних арифметических значений составляла около 25 HU и объяснялась более выраженными при БА эмфизематозными изменениями. Существенное увеличение стандартной де-

Таблица № 4.















Уровни исследования

Денситометрические показатели по группам пациентов (HU).

Группа контроля

БА легкой степени тяжести

БА средней степени тяжести

БА тяжелой степени тяжести

ХОБЛ легкой степени тяжести

ХОБЛ средней степени тяжести

ХОБЛ тяжелой степени тяжести

Три уровня обоих легких

-803, 7+21, 7

-827, 3+27, 9

-758, 4+56, 2

-745, 6+77, 3

-748, 1+44, 3

-729, 4+61, 5

-720, 9+67, 0

Верхний уровень обоих легких

-785, 2+61, 2

-804, 2+63, 1

-739, 2+58, 9

-726, 1+81, 3

-723, 5+69, 8

-700, 9+69, 4

-691, 9+79, 8

Средний уровень обоих легких

-810, 2+16, 6

-835, 7+25, 3

-769, 6+53, 1

-758, 8+74, 4

-751, 6+42, 4

-735, 2+59, 7

-726, 4+66, 1

Нижний уровень обоих легких

-804, 3+16, 8

-831, 4+27, 1

-754, 3+60, 1

-741, 0+82, 3

-746, 4+50, 3

-731, 8+64, 3

-724, 3+72, 4

Три уровня правого легкого

-804, 7+18, 2

-829, 2+26, 3

-765, 7+54, 5

749, 4+73, 3

-752, 2+43, 1

-734, 1+59, 2

-723, 3+65, 2

Верхний уровень правого легкого

-781, 3+59, 9

-800, 9+59, 8

-741, 5+58, 3

-728, 8+79, 9

-721, 8+72, 3

-698, 9+71, 5

-691, 0+83, 8

Средний уровень правого легкого

-809, 3+17, 2

-834, 0+27, 2

-773, 4+50, 1

-760, 4+69, 1

-754, 5+47, 0

-737, 5+57, 8

-728, 5+65, 4

Нижний уровень правого легкого

-807, 5+13, 6

-835, 8+25, 5

-759, 0+54, 7

-746, 1+78, 5

-748, 7+49, 2

-734, 8+61, 8

-727, 0+70, 1

Три уровня левого легкого

-802, 8+27, 4

-824, 7+29, 2

-752, 2+58, 7

-739, 6+86, 0

-744, 7+44, 9

-727, 2+62, 9

-718, 2+70, 8

Верхний уровень левого легкого

-789, 5+65, 2

-807, 6+65, 7

-737, 5+59, 4

-718, 7+93, 4

-724, 5+67, 3

-702, 3+68, 2

-694, 3+79, 0

Средний уровень левого легкого

-811, 1+16, 3

-837, 2+24, 1

-762, 8+56, 4

-755, 1+85, 2

-748, 8+38, 9

-733, 7+61, 4

-723, 9+68, 8

Нижний уровень левого легкого

-800, 6+25, 9

-828, 7+29, 2

-750, 7+63, 9

-732, 2+90, 2

-745, 1+51, 3

-728, 5+67, 1

-720, 3+79, 9

виации до 60-80 HU делало указанные различия статистически недостоверными (p>0, 05). В первую очередь, выявленная закономерность была обусловлена преобладанием диффузных пневмосклеротических изменений как при ХОБЛ, так и больных с БА. Выявленный факт еще раз подтверждает мнение многих ученых, что ОБЛ, вне зависимости от особенностей дебюта заболевания на поздних стадиях является единым патологическим процессом требует во многом унифицированного подхода в лечении.

Следует отметить полную тождественность выявленных изменений на всех уровнях и в обоих легких. Это существенно упростило протокол обработки данных, ограничивая его анализ только уровнем бифуркации трахеи.

Сегментарный анализ денситометрических изменений показал их неоднородный характер в плащевой и срединной зонах обоих легких на уровне бифуркации трахеи. Измерения ограничились контрольной группой и группой пациентов с ХОБЛ и БА легкой степени тяжести, в связи с тем, что только у данной категории больных имелись достоверные различия плотностных показателей (таблица № 5).

При обследовании лиц контрольной группы в частности было обнаружено, что воздушность срединной зоны легких примерно на 30-40 HU выше, чем плащевой. У пациентов с ХОБЛ и БА легкой степени тяжести эта разница незначительно уменьшалась до 20 HU (p>0, 05).

Детализация изменений денситометрических показателей у больных с БА показала статистически недостоверное (p>0, 05) повышение воздушности больше в плащевых зонах обоих легких на 20-30 HU.

У пациентов с ХОБЛ легкой степени уплотнение легочных полей определялось во всех зонах. В плащевых зонах средняя плотность повышалась по сравнению с лицами группы контроля на 45 HU. Однако указанное различие было недостоверным ввиду больших значений стандартной девиации (p>0, 05). Уплотнение срединных зон было более выраженным, до 65 HU, и статистически значимым (p<0, 05).

Таблица № 5.














Группы пациентов

Зона исследования

Денситометрические показатели (HU)

Группа контроля

Срединная зона


правого легкого

-827, 4+9, 4

Срединная зона левого легкого

-826, 7+19, 1

Плащевая зона правого легкого

-786, 0+40, 2

Плащевая зона левого легкого

-795, 9+42, 2

Пациенты с БА легкой степени тяжести

Срединная зона


правого легкого

-845, 6+14, 1

Срединная зона левого легкого

-849, 5+21, 3

Плащевая зона правого легкого

-823, 9+21, 9

Плащевая зона левого легкого

-820, 2+37, 3

Пациенты с ХОБЛ легкой степени тяжести

Срединная зона


правого легкого

-762, 2+35, 5

Срединная зона левого легкого

-763, 6+40, 5

Плащевая зона правого легкого

-739, 1+55, 1

Плащевая зона левого легкого

-748, 1+60, 4

Однако большее практическое значение имел зональный сравнительный анализ денситометрии пациентов с БА и ХОБЛ легкой степени тяжести. Он продемонстрировал статистически значимую разницу в плотности двух категорий больных, составляющую около 80 HU (p<0, 05).

Изучено соотношение объемов легких в соответствии со шкалой поглощения в группе контроля и у больных ХОБЛ (таблица № 6). Использование терминов «гипервентиляция», «нормальная легочная ткань», «умеренная и выраженная гиповентиляция» были условны и включали в себя весь спектр вокселей легочной ткани с учетом эффекта объемного усреднения. Тем не менее, данная градация оказалась достаточной для изучения денситометрических изменений в полном объеме легочной ткани.

Таблица № 6.







Зоны


Исследования

Соотношение объемов легких (%).

Группа контроля

БА легкой степени тяжести

БА средней степени тяжести

БА тяжелой степени тяжести

ХОБЛ легкой степени тяжести

ХОБЛ средней степени тяжести

ХОБЛ тяжелой степени тяжести

Гипервентиляция

34, 7+12, 5

47, 4+10, 2

27, 4+12, 3

22, 8+19, 9

14, 6+6, 9

16, 0+9, 3

17, 5+10, 7

Нормальная легочная ткань

46, 3+11, 0

35, 0+6, 9

45, 8+16, 9

48, 7+19, 0

47, 2+9, 8

46, 5+11, 6

44, 6+14, 4

Умеренная гиповентиляция

8, 3+3, 2

6, 4+2, 3

12, 5+9, 1

14, 0+9, 6

15, 6+8, 9

17, 6+8, 8

16, 5+9, 0

Выраженная гиповентиляция

13, 7+1, 5

14, 2+2, 7

17, 9+9, 6

21, 6+11, 7

22, 8+8, 2

21, 9+8, 7

22, 7+9, 3

На ранних этапах развития обструктивного процесса для БА было характерно увеличение объема гипервентиляции легких до 47, 4% за счет уменьшения объема нормальной легочной ткани до 35, 0% (p>0, 05). Доля объемов умеренной и выраженной гиповентиляции осталась практически неизменной.

При ХОБЛ легкой степени тяжести объем нормальной легочной ткани остался прежним. В тоже время имело место статистически достоверное уменьшение объема гипервентиляции до 14, 6% (p<0, 05) и увеличение объемов умеренной (p>0, 05) и выраженной (p<0, 05) гиповентиляции до 15, 6% и 22, 8% соответственно.

Различия соотношения объемов легких у больных с БА и ХОБЛ были статистически достоверными (p<0, 05).

При развитии ХОБЛ и БА средней и тяжелой степени тяжести изменения объемных соотношений имели единую тенденцию. Объем нормальной легочной ткани у пациентов с ХОБЛ не изменялся и соответствовал данному показателю у лиц группы контроля. С увеличением тяжести БА объем нормальной легочной ткани увеличивался и в итоге также соответствовал средним нормальным показателям.

Доля объема гипервентиляции с увеличением тяжести ХОБЛ и БА уменьшалась в 2 и 1, 5 раза соответственно. С другой стороны происходило увеличение долей умеренной и выраженной гиповентиляции в тех же соотношениях. Различия соотношения объемов легких у больных с БА и ХОБЛ средней и тяжелой степеней тяжести были статистически недостоверными (p>0, 05). Это свидетельствовало о преобладании пневмосклеротических изменений при длительном течении ОБЛ.

Выводы.

  1. КТ является высоко информативным дополнительным методом в диагностике ОБЛ, в том числе на начальных стадиях развития обструктивного процесса.
  2. КТ позволяет дифференцировать БА и ХОБЛ при легкой степени тяжести заболевания с использованием, прежде всего, денситометрических показателей. Уровень бифуркации трахеи является оптимальным и достаточным для оценки плотностных изменений. При этом следует учитывать изменения в срединной и плащевой зонах легочных полей.
  3. При длительном течении у больных БА и ХОБ развиваются тождественные денситометрические изменения. Поэтому их дифференциальная диагностика должна быть основана на особенностях семиотики. Проведенное исследование позволило выявить наиболее характерные компьютерно-томографические признаки заболевания на различных этапах патогенеза.
  4. Инспираторная и экспираторная КТВР позволяют существенно повысить информативность метода КТ и идентифицировать дополнительные семиотические признаки. При этом шаг подачи стола, равный 20 мм, является оптимальным с учетом достаточной чувствительности и минимизации лучевой нагрузки.
  5. Методика анализа соотношения объемов легких в соответствии со шкалой поглощения позволяет дифференцировать БА и ХОБЛ у пациентов с легкой степенью тяжести. Выявлены характерные изменения долевого соотношения объемов легких на различных стадиях ХОБЛ и БА.

Статья добавлена 15 октября 2015 г.

Что показывает КТ легких и бронхов

МСКТ позволяет выявить любую патологию бронхиального дерева, легочной ткани, плевры.

На КТ снимках хорошо видны главные бронхи с диаметром около 18 мм, их разветвления до бронхиол, которые делятся на альвеолярные ходы, и легочная ткань. В альвеолах происходит газообмен, кровь очищается от углекислоты и насыщается кислородом. После внедрения в клиническую практику методов многоспиральной КТ стало возможным исследовать мягкие ткани, паренхиматозные органы, в том числе легочную ткань, получить достаточный объем информации для определения широкого спектра патологических состояний:

  • Пневмонии как осложнение острой вирусной инфекции, в том числе при COVID-19, характерными признаками которой являются:
    симптом «матового стекла» (снижение воздушности легочной ткани) в нижних отделах обоих легких,
    появление утолщений интерстициальной ткани легкого на фоне «матового стекла» по типу «лоскутного одеяла»,
    утолщение междольковых перегородок,
    слияние очагов затемнения с локализацией под плеврой.

 

Признаки пневмонии при COVID-19 — синдром «матового стекла»

  • Воспалительные процессы специфического и неспецифического характера (бронхит, пневмония, плеврит).

 

Воспалительные изменения в легких (пневмония слева и абсцесс справа)

  • Инфекции (туберкулез легких), паразитарные инвазии (эхинококкоз).

  • Новообразования доброкачественного и злокачественного генеза и метастазы.

  • Наличие жидкости в плевральных полостях (серозный выпот, гной, кровь).

  • Травматические повреждения легких и бронхов.

  • Кистозные образования в легких.

  • Нарушение проходимости бронхов, деформация стенок, бронхоэктазы, ХОБЛ.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)

  • Увеличение прозрачности (воздушности) легочной ткани — эмфизема.

  • Спаечный процесс в плевральных полостях.

  • Разрастание фиброзной и соединительной ткани в легких.

  • Инородные тела в бронхах.

  • По плотности легочной ткани выявляется ее уплотнение, безвоздушные участки, очаги повышенной воздушности.

  • Врожденные и приобретенные аномалии развития бронхов и легких.

Чувствительность компьютерной томографии в выявлении объемных образований (кист, опухолей, метастазов) в легких составляет 98 %. Метод позволяет дифференцировать опухоли доброкачественные от злокачественных, от туберкулезных очагов, абсцессов и свищей.
КТ грудной клетки используют хирурги перед операцией для решения вопроса оптимального доступа к патологическому очагу, в послеоперационном периоде для контроля результатов хирургического вмешательства.

Таким образом, томография легких необходима для диагностики большинства из известных заболеваний бронхов и легких. Именно этот метод в последние годы позволяет обнаружить рак (карциному) легкого на ранней стадии, а в период коронавирусной пандемии своевременно поставить диагноз атипично протекающей пневмонии.

Комплексный подход в лечении запущенного рака легкого: что это значит и что это дает

Для большинства пациентов лечение рака связано прежде всего с хирургическим вмешательством, они уверены — «чем быстрее прооперироваться, тем лучше». Однако эксперты считают, что такой подход — в прошлом. Очень часто возникают ситуации, когда он может только навредить. Современным считается комплексный подход — во многих случаях он способен дать хорошие результаты, даже если болезнь запущена. В чем его суть?

Пациент, диагноз

Пациент 66 лет. Диагноз до лечения: периферический местнораспространенный рак верхней доли правого легкого сT4 N1 M0. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), буллезная парасептальная эмфизема легких.

Как развивались события

В феврале 2020 года у пациента появились кашель, одышка и снижение толерантности к нагрузке, проявляющееся быстрым утомлением при минимальных физических усилиях. Поскольку число заболеваний коронавирусной инфекцией с каждым днем увеличивалось, семья пациента настояла на том, чтобы он сделал КТ грудной клетки. Признаков вирусной пневмонии исследование не выявило, однако обнаружилась большая опухоль в верхней доле правого легкого, которая уже начала прорастать в грудную стенку.

В НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского пациент обратился в июле и сразу был госпитализирован. В рамках обследования была назначена малоинвазивная диагностическая процедура, которая выполняется пока только в нескольких крупных центрах, — трансторакальная пункция легкого под КТ-навигацией (под контролем компьютерного томографа специальная тонкая игла доставляется через грудную стенку к опухоли и проводится взятие клеток для исследования).
По результатам пункции была диагностирован плоскоклеточный рак легкого.

Как принималось решение

Опухоль имела большие размеры, распространялась на грудную стенку, были признаки поражения лимфатических узлов трахеобронхиальной группы. Специалисты провели консилиум и пришли к выводу, что начинать лечение пациента с хирургического вмешательства нельзя.
Прежде всего, операция была бы чрезмерно травматичной: больному грозила пневмонэктомия (удаление всего легкого) и резекция костно-мышечного фрагмента грудной стенки. Кроме того, при такой распространенности опухолевого процесса предположительно поражаются мелкие лимфоузлы и близлежащие ткани. Гарантировать, что вмешательство будет радикальным (не останется ни одной опухолевой клетки, ни одного пораженного лимфоузла) не представлялось возможным.
Было принято решение начать лечение с химиотерапии.

Суть лечения и вмешательства

Пациенту было назначено четыре курса химиотерапии. Через месяц после окончания этого курса компьютерная томография показала результаты, которые вдохновили всех: произошла значительная редукция опухоли — она уменьшилась в два с лишним раза и уже не врастала в грудную стенку.

Можно было оперировать. Несмотря на прекрасные результаты химиотерапии, вмешательство предстояло большое и серьезное, — необходимо было радикально удалить первичное образование.
В конце октября в хирургическом торакальном отделении НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского пациенту выполнили верхнюю билобэктомию справа: было удалено три сегмента в верхней доле легкого и два сегмента в средней (по объему и массе вмешательства это половина правого легкого).

После операции морфологическое исследование удаленного материала показало явный лекарственный патоморфоз. В данном случае это означает, что химиотерапевтические препараты фактически уничтожили большую массу опухолевых клеток, и стадия заболевания была снижена с IV-й до I-й. Такая картина стала доказательством того, что тактика лечения была выбрана абсолютно правильно.

Риски и особенности ситуации

Пациент курил всю жизнь, и в легких произошли изменения по буллезному типу: их ткань заместили пузырьки (буллы), которые не принимают участия в процессе дыхания. Все это дополнительно осложняло ситуацию, и риск, что понадобится пневмонэктомия, сохранялся. Хирурги были готовы и к сложной бронхопластической операции, лишь бы сохранить пациенту часть легкого с правой стороны. Это удалось.

Комментарий хирурга

Алексей Александрович Печетов, кандидат медицинских наук, заведующий хирургическим торакальным отделением НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского

«Не было счастья, да несчастье помогло» — наверное, так можно описать ситуацию, которая складывалась в течение 2020 года. В стремлении убедиться, что у них нет ковида или при малейшем подозрении на вирусную пневмонию люди стали массово делать компьютерную томографию грудной клетки. Благодаря этому удалось выявить много раковых заболеваний на ранних стадиях, что, как можно догадаться, значительно повысило шансы больных на благоприятный исход событий.

Коварство рака легкого заключается в том, что довольно долго нет никаких клинических проявлений и человека ничего не беспокоит. Когда же появляются поводы для беспокойства — кашель с прожилками крови и другие неприятные симптомы — опухоль обнаруживается уже в запущенном состоянии.

Обычно больные как можно скорее хотят избавиться от рака, «побыстрее его вырезать», но надо понимать, что в большом количестве случаев это может навредить.
Современный подход к лечению рака легкого (и не только легкого) должен быть комплексным. Хирургия — лишь его часть. Как именно действовать в конкретной ситуации, должна определить компетентная онкологическая команда, в которую входят химиотерапевты, лучевые диагносты, лучевые терапевты, морфологи и хирурги. При необходимости — специалисты других профилей.

Многие пациенты опасаются химиотерапии, ее токсичного эффекта и других последствий, однако в руках грамотных онкологов эти риски можно минимизировать. У нашего пациента, например, после химиотерапии отмечалась анемия, но она была вовремя и адекватно скорректирована.

Случай, о котором идет речь, является примером блестящей работы онкологической команды. После торакальной пункции под КТ-наведением морфологи точно верифицировали опухоль (определили ее тип и стадию), затем химиотерапевты виртуозно подобрали лекарственные препараты. Это обеспечило редукцию опухоли в два с лишним раза и так называемый downstage: IV-я стадия сменилась I-й. Злокачественное образование стало резектабельным, и мы, хирурги, смогли успешно провести радикальное вмешательство.
Если уместно сравнение с большим пожаром, то химиотерапия как пожарная пена потушила все вокруг — локализовала, уменьшила, сузила опухолевый процесс, дав возможность подобраться к источнику возгорания (который находился довольно глубоко) и уничтожить его.

Ключевым моментом является, безусловно, правильный диагноз: точная верификация и стадирование опухоли, отсюда — правильное последовательное лечение. И здесь больной и его близкие должны со всей ответственностью подойти к выбору лечебного учреждения.

Возвращаясь к нашему пациенту, хочу отметить, что он — с учетом возраста, состояния, сопутствующих заболеваний — неплохо перенес и химиотерапевтическое лечение, и хирургическое вмешательство. После операции возникли некоторые осложнения в виде мерцательной аритмии, но наши аритмологи обеспечили соответствующую терапию, и он восстановился за 10-12 дней.
Сейчас чувствует себя нормально, недавно прошел контрольное обследование, — признаков опухолевого роста нет.
Пациент, выписанный с хорошим результатом и хорошим прогнозом, — это то, к чему всегда стремятся врачи. И мы несказанно рады, что в этом случае, несмотря на всю сложность ситуации, произошло именно так.

Заболеваемость раком легкого в мире остается, к сожалению, на очень высоком уровне (по данным ВОЗ, он входит в тройку самых распространенных онкологических заболеваний). Люди пренебрегают скринингом (низкодозной КТ грудной клетки), поэтому проблема часто обнаруживается на поздних стадиях, когда помочь человеку уже нелегко. Все чаще страдают молодые люди 35-40 лет, все чаще выявляются запущенные случаи.
Поэтому мы не устаем повторять пациентам: на кону — ваша жизнь, ее продолжительность и качество. Каждый человек должен сделать компьютерную томографию грудной клетки. К группе риска (курильщики; рак легкого в семейном анамнезе; жители больших городов и неблагоприятных с точки зрения экологии регионов) это относится прежде всего! Более точного способа выявить рак легкого на ранней стадии, чем КТ, сегодня нет.

Операционная бригада
Хирург — А.А. Печетов
Ассистенты — М.А. Маков, А.А. Караханян
Анестезиолог — Т.Н. Хлань
Медицинская сестра-анестезист — И.Б. Шогенова
Операционные сестры — И.А. Волкова, О.А. Светлова

Виды обследования легких

Главная
статьи
Виды обследования легких

Необходимость в том или ином обследовании легких возникает не только при проявлении симптомов респираторного заболевания (кашель, одышка, проблемы с дыханием), но и в профилактических целях. Ежегодная флюорография направлена на своевременное выявление туберкулеза, вызванного палочкой Коха, которые присутствуют в организме каждого человека в «спящей» форме. Компьютерная томография легких (МСКТ) достоверно снижает смертность от пневмонии и рака легких, поскольку позволяет визуализировать патологические очаги, опухоли и метастазы даже очень небольших размеров. В этой статье мы рассмотрим, какие виды обследования легких существуют и расскажем о каждом из них подробнее.

Лучевая диагностика

К этой группе относятся неинвазивные и безболезненные методы диагностики с применением определенных видов излучения, технологий визуализации и обработки изображений. Такие исследования основаны на принципе разного ответа разных по плотности внутренних органов и тканей. Полученные изображения чем-то напоминают географические карты, только вместо ландшафтов на них темными и светлыми цветами обозначены анатомические структуры. На таких изображениях врачи видят патологические изменения: увеличенные лимфоузлы, опухоли, переломы ребер, инфекционно-воспалительные очаги и другие отклонения от нормы, характерные для той или иной болезни: эмфизема, интерстициальное заболевание легких, муковисцидоз и др.

КТ (МСКТ) грудной клетки

Современный высокоточный метод посрезового сканирования с использованием рентгеновского (x-ray) излучения и возможностью построения аутентичной 3D-модели костей, дыхательных путей, внутренних органов и сосудов. Преимущество компьютерной томографии заключается в том, что за несколько секунд томограф делает множество сканов, которые затем можно объединить в объемное изображение. Исследуют ткани любой морфологии: губчатую паренхиму легких, кости, органы.

При сканировании грудной клетки в область обзора попадают легкие, трахея, бронхиальное дерево, средостений, грудной отдел позвоночника и ребра. Для обследования сосудов и при подозрении на наличие онкологических опухолей проводится КТ грудной клетки с контрастом. Суть контрастирования заключается в том, что пациенту в плечевую вену предварительно вводится специальный препарат, который дополнительно «окрашивает» стенки сосудов и вен, а также позволяет визуализировать новообразования, уточнить их размер, а иногда и специфику (предварительно, для уточнения потребуется биопсия).

Компьютерная томография легких лучше чем другие виды диагностики показывает пневмонии, туберкулез, опухоли легких и средостения (в т.ч. тимомы), травмы ребер и грудного отдела позвоночника.

На КТ с контрастом в высоком разрешении визуализируются легочная артерия и грудная аорта. Врачи-рентгенологи видят мальформации, аневризмы, повреждения и сужение просвета сосудов в связи с тромбозом, атеросклерозом, компрессией и т.д.

Однако КТ грудной клетки не покажет грыжи межпозвонковых дисков. Для их диагностики подойдет МРТ.

МРТ грудной клетки

Магнитно-резонансная томография грудной клетки также относится к современным, информативным и сложным методам обследования, который позволяет осмотреть внутренние органы в высоком разрешении, в разных проекциях и воссоздать 3D-реконструкцию на основании множества томограмм. МРТ как правило применяется для исследования органов средостения. МРТ не подходит для исследования ребер, визуализации мелких очагов в паренхиме лекгих.

Ядра атомов водорода в организме человека, если на них воздействуют радиочастотные импульсы в магнитном поле, подают особые эхо-сигналы, которые можно использовать для визуализации внутренних органов во всех плоскостях и проекциях. Этот принцип заложен в основу МРТ-диагностики.

В отличие от КТ-обследования, основанного на ионизирующем облучении, магнитно-резонансная томография базируется на электромагнитном излучении, не оказывающем влияния на организм. Обследование можно проходить сколько угодно раз, и беременным женщинам (при наличии показаний) оно не противопоказано. МРТ нельзя проводить пациентам с протезами клапанов сердца и кардиостимуляторами (необходима консультация врача).

УЗИ грудной клетки

Ультразвуковое исследование грудной клетки назначается с целью визуальной оценки серозной оболочки дыхательных органов и плевральной полости, стенок грудной клетки, а именно для уточнения ее объема, целостности, наличия или отсутствия лишней жидкости, посторонних предметов. Женщинам в возрасте до 35 лет рекомендуется ежегодно в профилактических целях делать УЗИ молочных желез.

Преимущество этого метода заключается в том, что ультразвуковые волны абсолютно безопасны для организма человека. Эти же волны используют летучие мыши, чтобы ориентироваться в пространстве. Производимые УЗ-сигналы отражаются окружающими объектами и возвращаются к хищнику вместе с информацией, необходимой, чтобы обходить в темноте препятствия и охотитьсяю. УЗИ грудной клетки показывает опухоли молочных желез и стенок грудной клетки, скопление жидкости в плевре.

Обследование назначается при подозрении на онкологию и другие заболевания. Специальная подготовка не требуется. УЗИ стенкок грудной клетки делают на вдохе, пациенту нужно задержать дыхание на несколько секунд и поднять руки.

ЭХОКГ (УЗИ сердца)

Эхокардиография назначается пациентам с определенными патологиями легких. Функциональная диагностика сердца позволяет в реальном времени оценить деформацию каждого сегмента и клапана. Врачи рекомендуют проходить УЗИ сердца, например, при пневмонии, если пациент находится в группе риска по сердечно-сосудистым заболеваниям, или его беспокоят симптомы, характерные для миокардита, заболеваний миокарда, легочной эмболии.

Сердце и легкие расположены близко и работают «сообща»: легкие получают кислород, который с кровью транспортируется к сердцу. Сердце поставляет кровь, насыщенную кислородом, к другим органам и тканям, которым она необходима для энергии и поддержания жизнедеятельности.

У сердечной недостаточности и заболеваний легких есть один общий симптом — затрудненное дыхание. В этой связи важно понять, работа какого органа и почему нарушена.

При легочной гипертензии (заболевание вызвано закрытием просвета средних и мелких сосудов легких) пациентов обычно беспокоит быстрая утомляемость, дискомфорт или боль в левой части грудной клетки. Однако основной причиной легочной гипертензии является поражение сердечной мышцы (левых камер) на фоне ишемии, воспалительных заболеваний миокарда, пороков сердца. УЗИ (ЭхоКГ) сердца при легочной гипертензии позволяет оценить состояние внутреннего органа (клапанов и желудочков сердца, проходимость артериальных протоков).

Рентген грудной клетки

Доза рентгеновского облучения при стандартной рентгенографии крайне мала и составляет всего около 0,03 — 0,3 мЗв. Обследование назначается при подозрении на перелом костей (ребер, ключицы), а также если у врача-терапевта или пульмонолога есть подозрения на патологию легких.

Однако разрешающей способности рентгена и двухмерной техники визуализации не всегда достаточно для точной визуальной оценки дыхательного органа. Например, по статистике ВОЗ, выявляемость пневмонии, ассоциированной с вирусом SARS-Cov2, на рентгене всего 50-60%, в то же время на КТ — 95%.

Флюорография

Относится к рентгенологическим исследованиям с лучевой нагрузкой, приблизительно равной 0,03 — 0,05 мЗв за одно исследование грудной клетки. Флюорография рекомендована в качестве ежегодного профилактического обследования, поскольку эффективно показывает туберкулез легких — заболевание, вызываемое палочками Коха, которые присутствуют в организме каждого человека в неактивной «спящей» форме.

На флюорографии выявляют опухоли и пневмонии, однако также как и в случае с рентгеном, 2D-техника визуализация, сравнительно небольшой поток рентгеновских лучей, эффект «наложения теней» не позволяют увидеть всех подробностей. Например, опухоли 3-5 мм и свежие «матовые стекла» на флюорографическом снимке с высокой долей вероятности заметны не будут.

Тем не менее, профилактическая флюорография может спасти человеку жизнь и остановить распространение туберкулезной инфекции.

Инструментальная диагностика

Легкие исследуют не путем «‎просвечивания» грудной клетки, а с помощью вспомогательных медицинских инструментов и приборов.

Бронхоскопия

Визуальное обследование трахеи и бронхов с помощью специального оптического прибора — бронхоскопа. Результаты этого обследования важны, когда у пациента выражены признаки воспалительного или гнойного заболевания легких. Плюс бронхоскопии в том, что врач во время процедуры может взять образец ткани на биопсию.

Торакоскопия

Высокоточный инвазивный метод обследования и хирургического лечения легких с применением эндоскопической техники. Эндоскоп представляет собой гибкую трубку диаметром 0,7 — 3 см, оснащенную микровидеокамерой и светодиодом. Доступ к плевре легких осуществляется через небольшой надрез в области грудной клетки рядом с подмышечной впадиной. Процедура проводится под анестезией.

Торакоскопия — не самый простой и приятный метод обследования, однако он обладает высокой информативностью и позволяет сразу выполнить необходимые хирургические манипуляции: удалить кисты и лишнюю жидкость из перикарда, рассечь спайки, прижечь свищи, взять образец ткани на биопсию.

Торакоскопия легких назначается пациентам, у которых выявлены подозрительные новообразования, метастазы или увеличенные лимфоузлы, а также при экссудативном плеврите, причина которого до конца не ясна.

Спирометрия (спирография)

Метод широко распространен в пульмонологии, поскольку его проходят для непосредственно функциональной оценки легких. Спирометрия показывает общий объем легких, скорость и глубину вдоха, его резервный объем и т.д. Обследование проходят при ХОБЛ и эмфиземе, чтобы определить степень заболевания.

Спирометр представляет собой небольшой аппарат с трубкой и зажимом для носа. Пациент вдыхает и выдыхает в трубку настолько интенсивно и глубоко, насколько это возможно. Врач регистрирует и интерпретирует показатели.

Лабораторная диагностика

Лабораторные анализы позволяют определить наличие тех или иных бактерий, вирусов или грибков в организме человека. Для этого у пациента берут кровь, мазок из носоглотки, мочу и др. Образец биоматериала исследуют с применением специального оборудования. С помощью лабораторной диагностики определяют состав крови, различные биомаркеры, антитела и др.

Цель клинического анализа мокроты из трахеи, бронхов и легких — выявить, какие патогенные организмы в дыхательных путях человека провоцируют образование слизи и лейкопению. В норме у здорового человека мокрота при кашле не отделяется.

При анализе врач-лаборант учитывает и другие факторы, например, количество и цвет мокроты. В мокроте могут присутствовать гной (скопления лейкоцитов), кровь, воспалительный экссудат.

Если исследование мокроты под микроскопом не выявило бактерий или других патогенных микроорганизмов, это не значит, что инфекции нет. Пациенту в этой связи может быть рекомендовано дополнительное обследование.

Биопсия (плевральная пункция)

Биопсия (или гистологическое исследование) — это чрескожный забор образца плевры для исследования в лаборатории. Диагностика позволяет определить возбудителя туберкулеза, а также отличить злокачественное новообразование от доброкачественного. Биопсия проводится хирургом (как торакоскопия) или пульмонологом. Процедура не требует подготовки. Для гистологического исследования обычно берут 3 образца материала за 1 прокол кожи.

Распаковка бродячих кодов: пиктографический язык путешествующих по поездам кочевников

С распространением сетей поездов в Америке в конце 1800-х годов все больше и больше бомжей (людей без постоянной работы или дома) пытали счастья на рельсах, нелегально проезжая по стране в поисках работы и оставляя свои следы в пути, в том числе визуальные. символы, нацарапанные или выгравированные как послания попутчикам.

Число людей, живущих таким образом, имело тенденцию к резкому росту во время экономических кризисов, из-за которых безработные стали кочевать и искать временную работу — часто на стройке и в сельском хозяйстве.К началу 1900-х годов в США проживало более полумиллиона бомжей, которым приходилось изобретать умные способы общения в дороге.

Похоже на выдумку: секретные знаки, указывающие товарищам-бродягам, где можно безопасно переночевать или найти другие полезные ресурсы для выживания. Действительно, всего несколько лет назад вымышленный сериал «Безумцы» помог вызвать у зрителей интерес к реальности этой практики. В эпизоде ​​под названием The Hobo Code, главный герой сериала вспоминает сцену из своего детства, в которой бродяга объяснил несколько ключевых символов.

Но эта выдуманная история основана на реальности. Часть искусства жить с места на место заключалась в том, чтобы избегать нежелательного внимания со стороны властей, поэтому важно сохранять сдержанность. Для так называемых «профессионалов» это означало поддержание чистоты в кемпингах и тонкое общение с другими мигрантами. Один из способов сделать это — оставить следы угля или мела, чтобы указать на такие вещи, как присутствие лающих собак, щедрых (или враждебных) домовладельцев, а также наличие еды и воды вокруг кемпингов.В качестве пиктограмм эти символы можно было легко нарисовать, но они также не требовали обычной грамотности (которой не хватало многим кочевникам). У них было дополнительное преимущество — они выглядели безобидными для тех, кто не в курсе.

Где-то между мифом и реальностью

Некоторые бродяги, такие как Леон Рэй Ливингстон (более известный как «А-№1», но который также предпочитал, чтобы его называли просто «Рамблер»), донесли эту культуру до основной аудитории через книги и интервью. В общей сложности Ливингстон написал дюжину томов о своей жизни бродяги и культуре в целом, в том числе те, в которых объяснялись и систематизировались коды связи бродяг.У них были такие названия, как Hobo Camp Fire Tales (1911), The Curse of Tramp Life (1912) и The Ways of the Hobo (1914). Тем не менее, учитывая преувеличенную мифологию, связанную с историческими рассказчиками-бродягами, Ливингстон (и другие), возможно, приукрасили масштабы этой исторической системы коммуникации. Трудно быть уверенным, поскольку символы создавались тонкими, а отметки — временными.

Но хотя вопрос о том, насколько широко на самом деле использовались бродячие коды как таковые, остается спорным, существует множество свидетельств «бродячего письма» — оставления своего следа (прозвища или имени) и предполагаемого направления движения, часто на зданиях или другой инфраструктуре. .Путешественники и железнодорожники также приходили оставлять свои имена на товарных вагонах, эффективно нацарапывая сообщения в бутылках, отправляемых туда, куда их могли доставить рельсы. И, конечно же, маркировка поездов по-прежнему остается популярным занятием уличных художников.

QR-коды Hobo для Indigenterati

Недавний интерес к кодам-бродягам вдохновил некоторых людей переосмыслить эту систему связи для цифровой эпохи. Free Art & Technology, например, запустила проект QR-кода на основе трафарета, который использует более современную форму граффити в сочетании с более новой технологией.

«Эти трафареты можно рассматривать как скрытую схему разметки для городских пространств, — объясняют создатели, — предоставляя направления, информацию и предупреждения для цифровых кочевников и других местных жителей. Мы представляем их как современные эквиваленты написанных мелом «знаков бродяги», разработанных бродягами 19 века и мигрирующими рабочими, чтобы справиться с трудностями кочевой жизни. В набор входят некоторые классические вещи, такие как «здесь повернуть направо» и «еда на работу», а также несколько юмористических новинок, таких как «небезопасный Wi-Fi», «скрытые камеры» и «осторожно веганы».Компания enm. 10 K.i «.t Court Street. Uuylc.stimii. Па Телефоны Klllmore S-y.’tfa и 8-SM23. С. В. Калкинс. Президент и соиздатель М Ю К К А Й Ч. ХОЙВХМС. Исполнительные вице-профи соиздателя HOBL’KT M HUTCH MSS. Секретарь ИОАНН КУЧАЛКА. Управляющий редактор Высокая стоимость Keepinj снижает бум Публикуется ежедневно, кроме воскресенья и праздничных дней. Вводится как второстепенный документ в почтовом отделении в Уойлстауне. Па. в соответствии с Законом Конгресса от 3 марта. Член Ассоциации газетных издателей Пенсильвании: Национальная редакционная ассоциация.Подписка Кейтс: Перевозчиком. 30 центов в неделю. В киосках 5 центов за экземпляр. Май: подписка на год вперед. 5’J.75; шесть месяцев. 5 долларов США. Национальный представитель — Болтинкли-Кимбалл. Зарегистрировано. 343 Lexington Avenue. Нью-Йорк 16. Н. Ю. Публичная летаргия используется для борьбы с преступностью среди молодежи Другой глин, служащий Молодежной организации Нью-Йорка Уойркл осудил то, что он назвал общественной Jn.steria, за недавнюю вспышку ваших преступлений в крупнейшем городе страны. Он сказал, что инциденты были «изолированными» в том смысле, что они не имели прямого отношения друг к другу, и тем самым указал на то, что, по его мнению, они не являются свидетельством волны преступности.Он признал, что общественность должна осознать серьезность уголовных преступлений в отношении несовершеннолетних — в данном случае убийств — но все же чувствовала, что газеты зашли слишком далеко. Затем полицейские в городе подтвердили эту точку зрения, заявив, что дела обстоят лучше, чем год назад, три года назад и более десяти лет назад. Какой бы ни была правда об этой конкретной серии o! преступлений, нет ничего «изолированного» в статистике, которая показывает почти непрерывный рост — в процентном отношении — преступности среди молодежи в России.Соединенные Штаты. Предположить, что дела обстоят заметно лучше и что недавний взрыв в Нью-Йорке является неудачным отходом от тенденции к улучшению, значит пролить искаженный свет на преступную ситуацию среди молодежи страны. \ Y \ VW \ Y \ V Никто не хочет истерики при решении этой проблемы, и на самом деле никаких реальных признаков этого не было ни в Нью-Йорке, ни где-либо еще. Большую часть времени было слишком много противоположного товара — общественной летаргии. Многие ученые, похоже, считают, что американскому народу нужно продемонстрировать большую способность возмущаться, чем они обычно демонстрируют.Проблема преступности имеет много смыслов. Это глубоко заложено. Само собой это не решится. И это не будет решено, если по этому поводу не будет возбуждено достаточное количество людей. Ни пресса, ни кто-либо другой не должны извиняться в наши дни за предложение о том, чтобы что-то позитивное, всеобъемлющее и долгосрочно эффективное было сделано в отношении преступности несовершеннолетних в Нью-Йорке и во всех других уголках этой страны. США борются с красным движением за национальные группы Дуглас ЛАРСЕН Б.В. ррдррлрк К. Оллннун В А Ш И Н Г Т О Н. — Как внутренний декоратор, я крутой, но я знаю, как это сделать! » Сенаторы в w m k in; i l i; я м л — сдинк.Какая мраморная плитка покупается. Abuiil -T nl HICM- «заболел В 1, перемещая N.UOII через улицу в такой же ВАШИНГТОН — (NEA) — Здесь была начата контратака против недавно обнаруженных попыток коммунистической партии проникнуть в национальные группы в США. Их последний съезд, чтобы попытаться войти в наши многочисленные, большие национальные организации. Их встреча показала, что у партии были проблемы с выживанием, и было решено, что эти группы могут быть плодотворными областями вербовки.Первым, кто отрицал, что национальные группы уязвимы для вербовки коммунистов, был колоритный судья Блэр Ф. Гюнтер. судья Верховного суда штата Пенсильвания. И как глава новой Национальной конфедерации этнических групп Америки он собирается возглавить борьбу с коммунистическим движением. СУДЬЯ ГАНТЮЭР — добродушный мускулистый человек с острым юридическим умом и опытом в своей национальной группе. Он председатель о! Правление Польского национального союза. Это самая многочисленная польская братская группа в I.e ‘Vm o \ «r.’ -, r f \ — p’3i-.N.» Я ихir.k, что  ·  ·: c-f ‘- «проверил большую опасность». XCAEG после двух лет организационных усилий в настоящее время состоит из 52 национальных организаций, общая численность которых превышает 17 миллионов человек. О ее общих целях судья Гюнтер говорит: «Конфедерация строго беспристрастна, в наших рядах много гегемонистов. Демократов и независимых. Мы в первую очередь заинтересованы в проблемах и способах их решения, а не в личностях или людях. свою партийную принадлежность.«Мы стремимся к полному и справедливому признанию в вышестоящих судах. В Конгрессе и во всех директивных органах правительства. Во внешней политике мы будем поддерживать основные принципы освобождения, самоопределения и полного суверенитета для всех народов и всех. наций «. ДРУГИЕ ДОЛЖНОСТНЫЕ ЛИЦА организации раскрывают широкую базу ее членства. Среди вице-президентов — Стэнли Койла. президент Польского национального союза Америки: Rrv. Fr- Armand Moriselte. член франц. Французско-канадские и бельгийские этнические группы: Philip A.Хробак. президент Словацкой лиги Америки и Савас Г. Сапунакис. чиновник греческого общества АлиКПА. Среди других офицеров — представители Литвы. Армянский. Итальянский. С-эхо-ловакиан. Немецкие и испанские группы рациональности. Пол Дкак, у которого есть Иван выдающийся в своем деле Орзамдж-алинн: т-р-р-р-р-р-р-р, некоммерческая гражданская организация, т б е т и у т у л у н тк нюрбк, теперь строит по более высокой цене, чем S20. 000.000. Thi. Я … Я все, джентльмены.j. был вне съемочной площадки, но был архитектором Капитолия. Джордж Стюарт разослал им анкету, в которой спрашивал, как им нравится обставлять новые офисы. Семьдесят два процента из них хотят новой фурнитуры в новом здании, включая столы, специально спроектированные с учетом декора. Мебель для каждой отдельной комнаты будет стоить около 54000 рублей. Сюда входят стол, диван, когда законодатель устал, клубный стул, вращающийся стул, другие стулья и т. Д. среди нескольких других предметов большая корзина для мусора.Архитектор подсчитал (что общий счет за меблировку личных кабинетов сенаторов в новом здании будет составлять 135 880 сингапурских долларов плюс 54 100 сингапурских долларов за святилище вице-президента. Это не включает ковровое покрытие. Сенаторское напольное покрытие наносит удар налогоплательщику Осману в особенно нежное место. Моей невесте нужен ковер в нашем доме, и даже сейчас я пытаюсь придумать, как за него заплатить, а еще что-то осталось для сбора налогов. Архитектор не сталкивается с этой проблемой. Он теряет сознание. его мерку и записывает 3.045 ярдов ковра по цене S16 за ярд или 48.720 долларов, чтобы сенаторы не теряли под ногами мягкость. Он также подсчитал, что им понадобятся алюминиевые жалюзи с нейлоновыми шнурами на сумму 25 000 фунтов стерлингов. Драпировок на 23 000 сингапурских долларов, на занавески из стеклоткани на 8 400 с. Его общая смета на меблировку нового здания — 133,582. Если там будут работать 45 сенаторов, общая стоимость мебели, ковров и драпировок для каждого из них составит 25 190 шиллингов. Сюда входит мебель для залов заседаний и ресторанов.Когда сенаторы из Комитета по ассигнованиям увидели эти цифры, они были настолько ошеломлены, что сократили общую сумму до 51 000 000 человек. Это уменьшило счет на каждого сенатора за меблировку до 22-22 долларов. Архитектор Стюарт подсчитал, что когда половина сенаторов переедет в новое здание, переоборудование старого в пятикомнатные апартаменты будет стоить S7 500 000 долларов. Это ошеломило сенатора Аллена Дж. Эллендера «Д., Луизиана», который вел долгую, но проигрышную битву против строительства второго здания сенаторского офиса. Он воскликнул, что старое здание стоит всего 9 фунтов.d buiJdins e v e n t u a l —ly _ не получат полного, многомиллионного лечения. У этого бразильского языка есть свои удивительные углы ПЕРИЛЫ ПОРТУСКИХ ГОСТЕЙ … Рио-де-Жанейро. Если вы едете с нами в эти южноамериканские каникулы, вам нужно немного выучить португальский. Бразильцы хорошо знают английский, но тоже могут ошибаться. Репортер, спрашивавший меня о моей работе, сказал мне: «Я так понимаю, в Неаполе вы брали интервью у великого итальянского гангстера Рокки Марчиано?» Думаю, Lucky Luciano и Rocky Marciano звучат одинаково для уха португальцев.Даже португальцы из Португалии не всегда могут копать бразильский португальский. Одно из трудных слов для меня — «!.», Без которого, конечно, не обойдется ни один обозреватель. Ну, пишется оно как «Ю» и произносится * примерно) «ты». Так что, если ты — я, а я — ты. здесь вы можете представить себе некоторые из серьезных недоразумений, которые могут возникнуть. Бразильцы тоже много шутят, когда говорят. Новый Chewy her e стоит 15 000 долларов — и когда одна машина шлепает другую. Некоторые бразильские милы говорят, что «поцелуй двух машин».«Если бразилец хочет сказать — это Бланш Фэбом. кто здесь только что спел, потрясающий, он сначала держит за правое ухо большим и указательным пальцами. Потом говорит. «Д’Аки». переводится «отсюда». Он не держит ухо, потому что крадется от грешника. Он держит ухо, даже если обсуждает писателя или футболиста. Я не могу понять почему. но evervbodv это понимает. Эрл Уилсон. Состоятельный молодой Хорхе Гинле. который делит свое время между Нью-Йорком и Рио и является одним из лидеров как в бизнесе, так и в обществе, настолько богат, что один американец сказал мне: «Я был в Рио за три недели до того, как обнаружил, что слово« Guinle »не соответствует действительности. одно из названий бразильских денег.«Их деньги — крузейро — теперь 70 с лишним за доллар — и это слово, которое все понимают. Я часто жаловался на людей в других странах, которые не понимают нас, ясно говорящих американцев, но зятя Кармен Миранды. Джордж Литман, муж Авроры Миранды, рассказал мне об опыте, который он однажды пережил в Сан-Диего. Кэл: «Я был в отеле поздно ночью и хотел принять душ. Мыла не было, — вспомнил он. — Я позвонил и попросил мыла. Они сказали: «Сколько мыла?» Я крикнул, чтобы принести мне немного мыла.«Они не принесли ничего, поэтому я посмотрел в ванну без мыла и пошел спать. Потом меня разбудил мужчина, несший три большие миски с горячим мылом. Он был очень зол. Он сказал, что обошел весь город в поисках Дис, и теперь «черт возьми, кто-то должен съесть горячее растительное мыло!» ПОЛУНОЧНЫЙ ЭНЕРГОС В НЬЮ-ЙОРКЕ … На этой неделе один из лучших писателей Сида Цезаря решит, ждать Сида или устроиться на другую работу … Берлес назвал свой коттедж на Файер-Айленде «Домом старых актеров» … Дуг Куди экспериментирует с зелеными прическами для хоровых вечеринок Копа.. Только что разведенная Шерри Норт встречалась с музыкантом Питом Руголо в Дюнах Лас-Йесаса. Джоан Коллинз посетила Рим, к ней присоединился Артур Лоу_SLnger. Анита О’Дей прилетит сюда из Лос-Анджелеса (или джазового фестиваля в Нью-Йорке 23-24 августа. Бывший боец. Лу Нова вернулся на Мэдисон-скв. Гарден — в качестве гостя Билли Грэма … Джун Хэвок и сестра Джипси Роуз Ли отправятся в тур по Европе. Цыганка говорит. «Теперь это грандиозный тур. Раньше это был» грайнд-тур «Комик Алан Кинг появится в британском первом часовом коммерческом развлекательном телешоу… Джоан Кроуфорд за миллион долларов N. Y. apt. будет закончено в сентябре, после нескольких месяцев работы. Моник Ван Вурен (блондинка, ставшая брюнеткой, встречалась с Марлоном Брандо (брюнетка, ставшая блондинкой) в Париже) … Кэрол Хейни и ее муж Ларри Блайден купили дом в деревне и откроют танцевальную студию … Джеки и Глисон прочитал, что партнер по гольфу Сэмми Кэй был в Вирджиния-Бич, поэтому он упаковал свои клюшки и последовал за ним, дочь Луи Примы. 3. Впервые наблюдала, как он работает на озере Тахо. Она сидела в самом дальнем углу. потому что  · «Папа болит мне уши»…Жена популярного телесериала сводит его с ума своей расточительностью. Он ей рассказывает. «Дорогой. Я люблю тебя, но я не Майк Тодд». EARL’S PEARLS: Когда у некоторых мужчин есть выбор между двумя пороками, они всегда выбирают блондинку. ЖЕЛАЮ, Я СКАЗАЛ, ЧТО: «Проблема со среднестатистической женой в том, что она скорее починит твои -.vavs, чем штопает твои носки». «САМЫЙ СЕГОДНЯ» СМЕХ: Замужняя актриса сидит на диете. заметила, что ее свадебное платье освещает ее.Сценарист Джей Бертон утверждает, что Милтон Берл настолько богат, что, когда он идет в гольф, он заставляет кэдди играть за него.r.t TT —. — r -NI; C r cedcd in ctttinc ‘he natc (I SPURIOUS SINUSITIS Абсурдно называть боль. боль или другое ощущение «neunt-; « », если оно здесь сегодня и прошло loiTipiw *. no mailer -Ahat painkiller или.  «en.« c-dcadenir.g лекарство или физиотерапия. Бедные души могут быть убеждены в том, что они принимают «неврит». О, да, действительно, это может случиться, но не так часто, как ваш трикс. jpecia’iOi или «клинический вымогатель»: заболевание носовых пазух, хроническая ложь носовых пазух, так называемое, подлинное заявление.Уильям Брэди. М-Д. Конечно, я не знаю, привели ли операция на сосцевидном отростке и «лечебные процедуры», «какими бы они ни были», или диета с высоким содержанием кальция и кормление с кальцием, привели к большому улучшению или выздоровлению, но я верю, что исправление дефицита кальция приведет к такому рассолению. облегчение во многих случаях настоящего или ложного синусита. Позвольте мне напомнить вам, что ни один медицинский авторитет не опровергает изречение Шермана Ихата — «Обычная смешанная смерть американцев и европейцев среди жителей больших городов и городов» нигде этого. Не ешьте много молока, а продукты его производства, вероятно, чаще содержат кальций, чем какие-либо другие химические элементы.«О, ты все, черт возьми, молоко, а» Мы поговорим об этом Islcr. Сейчас я скажу, что было бы разумно сказать, что у тебя аллергия на людей. ВОПРОСЫ И ОТВЕТЫ STnokinc задает вопросы в течение дня. То, что я сказал. Думаю, я не видел доказательств того, что умеренное курение вредно для взрослых людей, а взрослые не успокаиваются, пока им не исполнится 22–25 лет. Я считаю, что мужчины младше двадцати Вао почти всегда получают травмы от смоли. Irr PeiMrainc Пожалуйста, пришлите мне несколько экземпляров вашей брошюры о яде.С.) Отв. — Инструкции по применению капель препанне и нсинз для лечения ушной дуги chrrnir nmninr приведены в буклете ». f T * hich send с печатью, se «Лучше познакомьтесь со своим человеческим мотором» Доктор Джордж У. Крейн Дело V-309: Ик-леу Дж. обезьяна 39. является женой Генри, которую я ранее на этой неделе описал как имеющий 3-х ликартный комплекс. «Доктор Крэйн, так много людей испытывают недостаток в сердце», — сказал Бэ-цзянь. «И я — хотя многие из них умирают от врачей — от коронарного тромбоза». Многие из моих образованных друзей используют эту фразу Клибли.но я попросил нескольких объяснить это мне, и никто не смог этого сделать. «Не могли бы вы рассказать мне простыми словами, что такое текущий тромбоз и« он вызывает его? » КОРОНАРНЫЙ ТРОМБОЗ Большинство из вас, читатели, вероятно, видели сталагмиты и сталактиты в пещерах. Это сосульки, похожие на скалы, которые поднимаются со дна пещер или поднимаются с потолка. Вы понимаете, что они образовались из-за капель воды. И эта вода содержала различные химические вещества, такие как кальций и железо, из которых образовались эти каменные сосульки.Ну и тромбоз развивается по похожему делу. Эта артерия образует туннель, похожий на пещеру. Когда его стенки утолщаются, появляются комочки, похожие на сталактиты и сталаг. клещи образуются на внутренней оболочке (затвердевание артерий *. И когда сталагмит тянется вверх, чтобы коснуться сталактита с другой стороны, может образоваться перемычка. Кровеносный сосуд заблокирован. Это и есть коронарный тромбоз. Это закупорка артерии. Две коронарные артерии несут кровь к мышечным волокнам сердца.Эти коронарные артерии расходятся веером, как ветви дерева. И чем дальше происходит тромбоз, тем меньшая площадь сердечной стенки будет лишена крови этой плотиной. Если закупорка происходит почти в самом конце, пострадавший может внезапно почувствовать себя немного больным. На лбу может выступить холодный пот. Он может захотеть лечь. Но у него нет никакой оценки, и я не знаю ничего. Я — это сердце. «Я болен — желудок», — может сказать он.«Я считаю, что у меня легкое несварение желудка». IIKAKT СИМПТОМЫ Если плотина (тромбоз!) Происходит ближе к фигуральному стволу дерева, тогда сердце рвется, и возникает кислородный голод. Жертва может порвать воротник и захотеть открыть окна. «У меня короткое дыхание. Дайте мне Воздух », — заявляет он. В этот момент небольшое быстрое глубокое дыхание может спасти жизнь. Ибо кислород, примененный в течение нескольких минут после тромбоза аклуаля, может спасти вашу жизнь. Наши грузовики теперь везут воду вместе с ними, потому что они тоже обнаружили, что бочка с водой в первую минуту после начала зажигания может быть лучше, чем дюжина баков через 10 минут.Так и с сердечными приступами. Получите кислород сразу, погрузившись в быстрое глубокое дыхание, поскольку этот метод дает вашему работающему сердцу дополнительный кислород, в котором оно нуждается, пытаясь приспособиться к кризису. Стенокардия — еще одно сердечное заболевание, при котором сосуды сужаются из-за нервного напряжения. Ведь артерии имеют маленькие круглые мышцы, окружающие их. Когда эти мышцы сжимаются, как при задержании, сосуды становятся меньше. Через них может проходить меньше крови, поэтому в сердечной мышце возникает боль.Это рисует из-за кислородного голодания. Некоторые лекарства увеличивают легкие артерии и, таким образом, увеличивают их объем. Но помогает и быстрое глубокое дыхание. Вопрос удержания людей на их месте У. Лестер 1 раух Дж. Джордж Брейллинг из Уоллингфорда, которого мы узнали, когда он был летним консультантом в Tabor Home, и миссис Брейтлинг (настолько умная, насколько она могла быть в модном черном и белый) были в гостях у нас. Джордж, который был одним из лучших молодых людей, которые были первыми, кого призвали, когда отборное служение началось перед Второй мировой войной.теперь является национальным торговым представителем Scott Paper Co. Он — выпускник Храма и преданный Tabor Home-ит. Во время насыщенной, увлекательной, интересной и содержательной беседы. Джордж рассказал нам, как он ждал в аэропорту Атланты. Га-, для самолета. В th ,; В лаундже-ресторане аэропорта шагнул хвостом цветной американский солдат. Все, кроме всех, заметили, что гордый мужчина-youiij прошел по комнате. Тихо подошла к угловому столу. Матери также являются секретарем Рут Миллетт Амонс.-cwiir. Я еще ни разу не видел «личного секретаря». Тем не менее, из-за того, как дети пользуются телефоном и как бы они ни были дома, у любой матери больше, чем у обычной дочери. Перед тем, как Джуниор сядет в свой хотрод, будут приходить мама и джайвы! ruction on ho-a- 1.1? вызовы будут обрабатываться в его ab .- * cncc. «H, Джим позвонил ему, я tf Боб, и вот он, iv-rr- Если R;]] позвонит ему в IcM. Я оставлю свою машину, если он сможет отследить путь от машины. Браун звонит.Irom olhrr матери Ирвина In Irac-FC Jn-A-n ib-rir w n fhilrlrcn. r nri2 *. и рин; «. Он отдал свой приказ, и только через несколько минут мой друг заметил, что на цветном американце установили ширму. Его гордость, хорошие манеры и превосходная человечность возвышались над этим дешевым, надуманным материалистическим оскорблением. Нам бы хотелось увидеть, как молодой человек ударил экраном по белым лицам, от которых он был защищен, но мы знали, что его бы обвинили в хулиганстве, нарушении общественного порядка, возможно, в изнасиловании.г-н s pv- a ht n sonx «i ne держит туз.

Офисы Intel за пределами США

)

Аргентина Буэнос-Айрес

Солис

1330 Хуан Диас де Соли 5-й этаж, Винсенте Лопес, B1638BIF
Австралия Мельбурн Башня HWT Башня HWT, 23-й этаж, блок 2402, 40 City Road, VIC 3006
Австрия

Линц

Freistaedter

Freistaedter Strasse 400, 4040

Австрия Линц

Freistaedter

Promenade 23, Steingasse, 4020
Австрия

Филлах

Инновационный

Europastrasse 8, 5-й этаж, Bldg T02, Technologiepark, 9500
Бельгия

Брюссель

Брюссель

Rue Froissart 95, 6-й этаж, 1040

Канада

Brossard

Матовый

3005 Boul.Матовый Люкс 200, J4Y 2P4

Канада Каната Legget Dr 535 Леггет Драйв, офис 206, K2K 3B8
Канада Торонто Bloor St 150 Bloor Street West, Suite 400, M5S 2X9
Канада Торонто Долина Дона 250 Ферран Драйв Люкс 810, M3C 3G8
Канада Ванкувер Морской шлюз 450 Морской Dr SW, STE 700, V5X 0C3

Чили

Providencia

Costanera Nueva Lyon Нуэва-де-Лион 145
Китай

Пекин

Raycom

8F, Raycom InfoTech Park A, 2 Kexueyuan South Rd, Haidian, 100080

Китай

Пекин

Универсальный бизнес-центр Пекин 3 & 4F, B22, 10 Jiu Xian Qiao Lu, Chao Yang District, 100015
Китай

Чэнду

Hi-Tech West Park

№8-1, Kexin Road, Зона высоких технологий Чэнду (запад), 611731

Китай Чэнду Центр Иньтай 17F, Tower 3, Yintai Center, № 1199, Tianfu Road North, 610042
Китай

Далянь

DETD (Хуайхэ)

№109 Huaihe Rd (восток), DETD, 116600
Китай Ханчжоу Район Биньцзян 17F Innovation Tower, № 3850, Jiangnan Rd Binjiang, 310053
Китай Район Цзинъань Юэ Да 889

891S, 8 / F Yue da 889, 1111 Changshou Road, 200042

Китай Минханг Zizhu №880 Zi Xing Road, Научный парк Цзычжу, 200241
Китай

Нанкин

WTC

Rm 1751 Всемирный торговый центр, № 2, Han Zhong Road, 210005

Китай

Пудун

Международный финансовый центр

8F Shanghai Itnl Fnnce Ctr II, No.8 Century Avenue, 200120
Китай Пудун Синь Мао 302, 339 2 Tai Zhong Nan Lu, Waigaoqiao FTZ, 200131
Китай Пудунский район Чансин 301 здание Чансин, 888 # Би Бо Роуд, 201203
Китай

Шанхай

Чжан Цзян HTP # 5, 14-16 Lane 647 Song Tao Rd, Zhang Jiang Hi Tech Park, 201203
Китай Шанхай Zizhu 3 / Fl Bldg 2, 555 Dong Chuan Rd, Zizhu Science Park, 200241
Китай Шанхай

Zizhu

2F, 3F, 4F, 5F02, строение 1, 588 Zi Xing Road, 200241
Китай

Шэньян

Vision Business Park Шэньчжэнь 3-5F Bldg # 3 Gaoxin 9th SO Rd, Nanshan District, 518057
Китай Сиань Зона развития Сиань 5 / Fl Bldg A # 38, Gaoxin 6th Rd, Ascendas Innovation Hub, 710075
Коста-Рика Эредиа Белен Calle 129 La Ribera de Belen, 40701
Дания

Ольборг

Альфред Нобельс

Альфред Нобельс Вей 25, 9220

Дания Herlev Herlev Hoerkaer 12A
Египет Каир Каирский фестивальный город Офисное здание 47, секция 1, улица 90-Северная
Финляндия Эспоо Вестенд Westendinkatu 7, 2160
Финляндия

Тампере

Hermia

Insinoorinkatu 41, 33720

Франция

Мойран Rocher de Lorzier 166B rue du Rocher de Lorzier, 38430
Франция София Антиполис София Антиполис 535 Route des Lucioles, 06560 София-Антиполис, Франция, 06560
Германия Берлин Am Potsdamer Platz Haus 2 Potsdamer Platz 10, 10785
Германия Дуйсбург Дюссельдорфер Дюссельдорфер Ландштрассе 401, 47259
Германия Карлсруэ Pfizerstrasse 1 Pfizerstrasse 1, 76139
Германия Карлсруэ Технопарк Emmy-Noether-Str.9, 76131
Германия Крайллинг Конрад Цузе Боген 4 Филиал: Konrad Zuse Bogen 4, 82152
Германия Мюнхен Игенио Dessauer Strasse 6, Messerschmittstrasse 7, 80992
Германия Neubiberg Am Campeon Am Campeon 1-12, 85579
Германия Neubiberg Lilienthalstrasse Lilienthalstrasse 15, 85579
Германия Нюрнберг Sudwestpark Sudwestpark 2-4,
Германия г.Леон-Рот Башня Мавинчи Филиал: Опельштрассе 8, 68789
Индия Бангалор

Airport Road

136, Airport Road, 560017

Индия Бангалор

Ecospace

EcoSpace, 4B, Daverabeesanahalli, Varthur Hobli, Outer Ring Road, 560103
Индия Бангалор Посольство № 6/2 и 6/3, здание Embassy Paragon, деревня Тубарахалли, ITPL Road, 560066
Индия Бангалор

Сарджапур

# 23-56P, Daverabeesanahalli, Varthur Hobli, Outer Ring Road, 560103
Индия Хайдарабад Башни Капил 8-й этаж, Башни Капил, Башни Опп ИЦИСИ, Нанакрамгуда, Финансовый район, Гачибоули, 500032
Индонезия

Джакарта

Висма Метрополитен Jalan MH Thamrin 1, 50 / F, Menara BCA, RT.1 / RW.5, 10310
Ирландия Пробка Бизнес-парк аэропорта Корк Бизнес-парк аэропорта Корк, первый этаж, здание 2100, T12 XN72
Ирландия

Leixlip

Leixlip

Intel Ireland Ltd., Коллинстаун, W23 CX68
Ирландия

Шеннон

Дромор

Дромор Хаус, Восточный парк, V14 AN23
Израиль

Хайфа

Матам

Башня Матам 1, а / я 1659, Индустриальный парк Матам, 31015
Израиль

Иерусалим

Иерусалим

С.Б.И. Парк Хар Хотзвим,

Израиль Иерусалим Иерусалим 3 Криат Хамада, Хар Хотзвим, Башня ГАТИ,

Израиль Нетания Галилах Галилах ул., 37 (
Израиль Петах-Тиква

Азорим

Шломо Шмельцер 94, дом Декеля, Офер Парк, 4970602
Израиль Петах-Тиква Азорим Шломо Шмельцера 94, 7 эт., Брош корп., Офер Парк, 4970602
Израиль Петах-Тиква Азорим 92 Шломо Шмельцер, эт.6-8, Алон корп., Офер Парк, 4970602
Израиль Петах-Тиква Азорим Шломо Шмельцера 94, корп. Орен, парк Офер, 4970602
Израиль

Кирьят-Гат

Лахиш

Новая промзона, ул. Цоран 2, 82109

Израиль Раанана Зарчин ул. Зарчина 13, корпус С, 7 и 8 этажи, 43662
Израиль Раанана Зарчин Hatidhar 2, Millennium Building, 43665
Израиль Тель-Авив Рамат ха-Хаял ул. Габарзеля 7, 69710
Израиль

Якум

Euro Park

2-й этаж, Euro-Park Italy Bldg, 60972
Израиль

Якум

Euro Park

Первый этаж, Euro-Park Holland House, 60972
Италия

Милан

Бизнес-комплекс Teltec Via Lecco 61, 20871
Италия Милан Via Paracelso Via Paracelso 18, 20864
Италия Сан-Джулиано-Терме Виа Бизнес-парк им. Ленина Via Lenin, 132 / P, Сан-Мартино-Ульмиано, 56017
Япония Токио Дом Кокусай Здание Токио Кокусай.5F, 3-1-1 Маруноути Тиёда-ку, 100-0005
Япония Osaka-shi Дайичи Сэймэй Osaka Daiichi Seimei Bldg 7F, 1-8-17 Umeda, Kita-ku, 530-0001
Япония Синдзюку Башня Tokyo I-Land Shinjuku I-Land Tower 32F, 6-5-1 Ниси Синдзюку, 163-1332
Латвия Рига Раунас Raunas 41c, LV 1084
Малайзия Джорджтаун Менара Джорджтаун Лот 6.02, уровень 6, Тингкат 3 и 4, Менара KWSP, 38, Джалан Султан Ахмад Шах, 10050
Малайзия

Кулим

Кулим

Лот 10-12 Джалан Хай-Тек 2/3, Парк высоких технологий Кулим, 9000
Малайзия

Пенанг

Баян Лепас

Участок 6, Техноплекс Баян Лепас, Медан Баялн Лепас, 11900
Мексика

Запопан

Запопан

Avenida del Bosque # 1001, Colonia El Bajio, 45019

Нидерланды

Эйндховен

Высокие технологии

High Tech Campus 83, 5656-AG

Перу Лима Настоящее Уно Av Victor Andres Belaunde 147, Via Principal # 123
Перу Лима Настоящее Уно Av.Sto. Toribio 115, Сан-Исидро 15073, Перу, 15073
Польша

Гданьск

Intel Park

ул. Slowackiego 173, Intel Technology Poland Ltd, 80-298
Польша Гданьск Трайтон Гданьск Jana z Kolna 11, Tryton Building, Intel, 80-864
Польша Лодзь Свитлана Swietlana 3, 91-490
Португалия Порто Сальво Парк Лагоас Edifício 8, 2740 268
Румыния Брашов Брашов Румыния 4-й этаж, Strada Transilvaniei 28, 500209
Румыния Галац Александру Иоан Куза Strada Alexandru Ioan Cuza 72, 800311
Румыния Галац Александру Иоан Куза № 504 и 605, Strada Portului 19A, 800025
Румыния Галац Янку Фотеа Strada Iancu Fotea 38
Румыния Тимишоара Объединенный бизнес-центр Strada Aristide Demetriade 1, Тимишоара 300088, Румыния, 300088

Российская Федерация

Москва

Крылатские горы ул. Крылатская, 17Корп. 4, 121614
Российская Федерация

Нижний Новгород

Тургенева ул. Тургенева 30, 603024
Сингапур

Сингапур

Aperia

10 Kallang Avenue # 08-10, Aperia Tower 2, 339510
Bendemeer Center 20 Bendemeer Road # 07-01, 339914
Южная Корея

Пусан

Самхан

9F, Samhan Golden Gate Bldg., 109, Dongcheon-ro, Busanjin-gu, 614-844
Южная Корея

Каннамгу

Стеклянная башня

14Fl, Glass Tower, 946-1 Daechi-dong, 135-708
Южная Корея

Сеул

Даехан

7F, КТ корп., 14, Yeoui-daero, Yeongdeungpo-gu, 150-931
Южная Корея Сеул Венчурное предприятие 11F, Venture Tower, 21, Teheran-ro 52-gil, Gangnam-gu, 135-919
Швеция

Киста

Киста

Isafjordsgatan 30 b, 164 40
Швеция

Стокгольм

Drottningholms

Drottningholmsvagen 22 3tr, SE-112 42

Швейцария

Лозанна Инновационный парк EPFL Инновационный парк EPFL, корпус J, 1015
Тайвань Синьчжу Gongdao 5Ф-6, №1 сек. 3, Gongdao 5th Rd., East Dist., 30069
Тайвань Город Тайбэй Станция Нанган 17-30F № 369 Sec7 Чжун Сяо, East Rd. Район Нанганг, 11561
Соединенное Королевство Бейзингсток Бейзингсток 3 Level, Intec, 1 Wade Rd, Basingstoke RG24 8NE
Соединенное Королевство Белфаст Дом маяка 27 Clarendon Rd, Белфаст BT1 3PR, Великобритания, BT1 3PR
Соединенное Королевство Марлоу Марлоу Глобус Парк, Марлоу SL7 1YL
Соединенное Королевство

Суиндон

Суиндон

Pipers Way, Суиндон SN3 1RJ
Вьетнам Хошимин Сайгон ПВТ Lot I2, D1 Road, Saigon Hi-Tech Park District 9

RED STORM KT PRIVATE LIMITED — Компания, директора и контактные данные

Red Storm Kt Private Limited — частное лицо, зарегистрированное 27 февраля 2020 года.Она классифицируется как негосударственная компания и зарегистрирована в Регистраторе компаний Бангалора. Разрешенный к выпуску акционерный капитал составляет рупий. 100000, а его оплаченный капитал составляет рупий. 100000. Он участвует в деятельности информационного агентства.

Годовое общее собрание (AGM) Red Storm Kt Private Limited в последний раз проводилось н / д, и, согласно отчетам Министерства корпоративных дел (MCA), его баланс в последний раз был подан н / д.

Директорами Red Storm Kt Private Limited являются Махеш Кумар Тануджа и Нарасимхаппа Кришнамурти.

Red Storm Kt Private Limited. Корпоративный идентификационный номер (CIN) U

KA2020PTC133079, регистрационный номер 133079, адрес электронной почты [email protected], а также зарегистрированный адрес # 29 K No 195/1, Kattigenahally YNK, B Lore K № 195/1, Катти, Ялаханка БАНГАЛОР Бангалор KA 560064 IN, -,.

Текущий статус Red Storm Kt Private Limited — Активный.

Реквизиты компании
KA2020PTC133079

КИН

U

Название компании

RED STORM KT PRIVATE LIMITED

Статус компании

Активный

RoC

RoC-Бангалор

Регистрационный номер

133079

Категория компании

Компания с ограниченной ответственностью

Подкатегория компании

Неправительственная компания

Класс компании

Частный

Дата регистрации

27 февраля 2020

Возраст компании

1 год, 5 мес., 18 дней

Деятельность

Деятельность информационного агентства

Щелкните здесь, чтобы увидеть другие компании, занимающиеся аналогичной деятельностью.

Количество участников

Предыдущие названия

Войдите, чтобы просмотреть предыдущие имена

Предыдущий CINS

Войдите, чтобы просмотреть предыдущие коды

Уставный капитал и количество сотрудников

Уставный капитал

₹ 100 000

Оплаченный капитал

₹ 100 000

Количество сотрудников

Войдите, чтобы просмотреть

Сведения о листинге и годовом соответствии

Статус объявления

Не котируется на бирже

Дата последнего годового общего собрания

НЕТ

Дата последнего баланса

НЕТ

Финансовый отчет

Бухгалтерский баланс

Оплаченный капитал

Запасы и излишки

Долгосрочные заимствования

Краткосрочные займы

Торговая кредиторская задолженность

Текущие инвестиции

Запасы

Торговая дебиторская задолженность

Денежная наличность и банковские счета

Прибыли и убытки

Общая выручка (оборот)

Итого расходы

Расходы на выплату вознаграждения работникам

Финансовые расходы

Амортизация

Прибыль до налогообложения

Прибыль после налогообложения

Щелкните здесь, чтобы просмотреть все доступные финансовые документы и нормативные документы RED STORM KT PRIVATE LIMITED

Контактная информация

Электронный адрес: thanujaskanda @ gmail.com

Веб-сайт: Щелкните здесь, чтобы добавить.

Адрес:

# 29 K № 195/1, Kattigenahally YNK, B Lore K № 195/1, Katti, Yalahanka BANGALORE Bangalore KA 560064 IN

Сведения о прошлом директоре
DIN Имя директора Дата назначения Дата прекращения

Войдите, чтобы просмотреть прошлых директоров.

Компании с похожим адресом
CIN
Имя
Адрес
U72900KA2020PTC142492
TECHNOCITTA IT SOLUTIONS PRIVATE LIMITED # 29 K № 195/1 VB Tower, 2-й крест возле Allmart, Kattigenahally YNK Blor Bengaluru Bangalore KA 560064 IN
U74999KA2020PTC136826
LIMESTONE MEDIA PRIVATE LIMITED № 29 К №195/1 1-й и 2-й этажи 2 Cross Kattigenhalli Gate, NearAllMart, Yelahanka Bangalore Bangalore KA 560064 IN
U22300KA2019PTC122162
ЖЕЛТЫЙ МЕДИА ВЕЩАНИЕ, ЧАСТНАЯ ЛИМИТАЦИЯ NO 14, K.NO 1401/1, 1-я ГЛАВНАЯ, 5-Й ПЛАН АЙШВАРИИ, ДЕРЕВНЯ РАДЖАНУКУНТЕ, БАНГАЛОР, Бангалор, KA 560064 IN
AAB-5609
ТОО «ALFATAH LAND DEVELOPERS» NO 10/1 K NO-131 ДЕРЕВНЯ ЧОККАНАХАЛЛИ ЕЛАХАНКА ХОБЛИ БАНГАЛОР СЕВЕРНЫЙ ТАЛУК БАНГАЛОР Бангалор KA 560064 IN
U72900KA2016PTC085390
ANALYTICS TECHGENIE PRIVATE LIMITED No-21 / А, 1 этаж, К.H.B. Колония Гандинагар, Елаханка Бангалор Бангалор KA 560064 IN
U45205KA2013PTC068753
AMTECO BUILDING MATERIALS INDIA PRIVATE LIMITED No. 75/1, 1st Main Road, R K Hegdenagar Main Road Opp: SobhaCity, Noornagar, KattigenhalliChokkanahalli Yalahanka Bangalore KA 560064 IN
U63040KA2014PTC077151
ALPHA CABS PRIVATE LIMITED НЕТ.1-А, 1-Й ЭТАЖ СОБСТВЕННОСТИ № 8/8/1, КОМПЛЕКС СРИЛАЛИТА, ПЛАНТАЦИЯ ДЖАККУР, ЯШОДАНАГАР Бангалор Бангалор KA 560064 IN
AAJ-0828
ТОО «TWARITHA SOLUTIONS» NO.2344, MIG, 1-й этаж, магазин №1 16-й B Cross, Yelahanka New Town Bangalore Bangalore KA 560064 IN
AAJ-5208
S A FACILITY, ТОО GF № 1, BBMP KHATHA NO 1110/1982/1760/1 / B, деревня Мандалакунт, новый город Елханка, Бангалор, Бангалор, KA 560064 IN

Посмотреть все 2,101 компании с похожим адресом

Монотерапия мидазоламом в сравнении с мидазоламом плюс фентанил для седации во время катетеризации сердца

Цель .Мы стремились изучить различия в восприятии боли во время катетеризации сердца с помощью монотерапии мидазоламом по сравнению с текущим стандартом мидазолама плюс фентанил. Справочная информация . Процедурная седация важна для обеспечения комфорта и безопасности пациентов, которым выполняется катетеризация левых отделов сердца. Несмотря на широкое использование мидазолама и фентанила для процедурной седации, эффективность этого двухэлементного подхода к седации никогда не изучалась по сравнению с монотерапией мидазоламом. Методы . В общей сложности 129 пациентов, которым проводилась седация для амбулаторной плановой катетеризации сердца, были случайным образом распределены либо на монотерапию мидазоламом ( n = 69), либо на комбинацию мидазолама и фентанила ( n = 60). Первичным результатом была оценка восприятия боли перед выпиской путем заполнения пациентом анкеты боли. Участников спросили, испытывали ли они какую-либо боль во время процедуры (да / нет), и, если да, попросили оценить свой общий уровень боли, используя 10-балльную шкалу Лайкерта, которая варьировалась от 1 (минимальная боль) до 10 (самая сильная боль, которую можно вообразить). . Результаты . Большинство пациентов ( n = 94, 73%) не сообщали об отсутствии боли во время процедуры. Пациенты, получавшие седативную терапию с помощью монотерапии мидазоламом, сообщили о схожих средних показателях боли по сравнению с пациентами, получавшими седативную терапию комбинацией мидазолама и фентанила (1,1 против 1,1). Выводы . Среди пациентов, перенесших плановую катетеризацию сердца, не было отмечено значительных различий в оценке боли между седацией только мидазоламом по сравнению с мидазоламом и фентанилом. Из-за неблагоприятного взаимодействия фентанила с агентами P2Y12, увеличения затрат и потенциальной зависимости, кардиологи обязательно пересмотрят роль эффективной процедурной седации с помощью одного агента и избегают использования фентанила.

1. Введение

Процедурная седация является обычной практикой для обеспечения безопасности и комфорта пациента во время процедур катетеризации сердца [1, 2]. Консенсусное заявление экспертов Общества сердечно-сосудистой ангиографии и интервенций относительно передовой практики в лаборатории катетеризации сердца поощряет использование умеренной седации для пациентов, проходящих коронарную ангиографию [1]. Внутривенное введение мидазолама и фентанила исторически использовалось для достижения адекватной седации при процедурах катетеризации сердца, и эта двойная терапия оставалась основой процедурной седации в лаборатории катетеризации сердца, а также в лаборатории электрофизиологии [3–6].Несмотря на широкое использование этой практики, существует мало клинических данных, оценивающих эффективность этих препаратов для пациентов, подвергающихся процедурам катетеризации. Частота использования седативных средств при кардиологических процедурах широко варьируется и может зависеть от культуры, ожиданий пациента, подготовки и географии [7]. Международный опрос показал, что 92% кардиологов в Северной Америке сообщили об использовании седативных средств во время катетеризации сердца по сравнению с 38% кардиологов в других странах [8].В том же исследовании было обнаружено, что большинство кардиологов США (60%) считали, что 75–100% их пациентов хотели бы седативные препараты, в то время как большинство европейских кардиологов (60%) полагали, что только 0-25% их пациентов хотели бы седативные средства. .

Опиоиды были краеугольным камнем анальгезии как при хронической, так и при острой боли с конца 1980-х годов в рамках усилий Объединенной комиссии, чтобы обозначить боль как «пятый жизненно важный признак» [9]. Рост опиоидной зависимости является непреднамеренным следствием этой кампании и в настоящее время представляет собой серьезный кризис общественного здравоохранения, с которым столкнулись Соединенные Штаты [10, 11].Только в 2016 году более 420000 американцев умерли от передозировки опиоидов, а ежегодное число смертей от опиоидов, по прогнозам, достигнет почти 82000 к 2025 году [12, 13]. Появляется все больше свидетельств того, что риск опиоидной зависимости увеличивается даже при однократном воздействии опиоидов, и многие героиновые наркоманы впервые подверглись воздействию опиоидов по законному рецепту врача [14, 15]. Недавнее ретроспективное когортное исследование показало, что пациенты, ранее не принимавшие опиоиды, которым были назначены опиоиды в отделении неотложной помощи по поводу острой боли, имеют повышенный риск дополнительного употребления опиоидов через один год по сравнению с пациентами, которым опиоиды не назначались [16, 17].Несмотря на возможность постпроцедурного употребления опиоидов, предпроцедурный скрининг на наличие в анамнезе злоупотребления психоактивными веществами обычно не проводится кардиологами перед катетеризацией [18].

Помимо возможности злоупотребления опиоидами, использование опиоидных препаратов может препятствовать абсорбции ингибиторов P2Y12 из-за задержки опорожнения желудка. Быстрая абсорбция ингибиторов P2Y12 имеет решающее значение для пациентов с острым коронарным синдромом и пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство для предотвращения острого тромбоза стента [19, 20].Исследование PACIFY показало, что фентанил задерживает всасывание тикагрелора на срок до четырех часов и приводит к ослаблению ингибирования тромбоцитов через два часа [21]. Интересно, что в этом исследовании не было значительной разницы в уровне комфорта пациентов в группах, получавших фентанил, и без фентанила (все пациенты получали местный анестетик и мидазолам).

Несколько небольших исследований продемонстрировали адекватную седацию для катетерных процедур с минимальной седацией или монотерапией бензодиазепинами [22–24].Было показано, что комбинация бензодиазепинов и опиоидов снижает риск спазма лучевой артерии и улучшает переносимость пациентами [25]. Внутриартериальные вазодилататоры, такие как нитроглицерин и верапамил, обычно вводятся для уменьшения спазма лучевой артерии, поэтому неясно, необходимо ли добавление фентанила для предотвращения спазма лучевой артерии или достаточно седации только бензодиазепинами. Мы стремились сравнить различия в восприятии боли при использовании одного мидазолама с текущим стандартом лечения мидазоламом и фентанилом во время катетеризации сердца.

2. Методы
2.1. Дизайн исследования

Это одноцентровое слепое рандомизированное проспективное исследование, проведенное в Медицинском центре Университета Теннесси, Ноксвилл, Теннесси, США. Исследование было одобрено институциональным наблюдательным советом (IRB).

2.2. Группа исследования

Пациенты в возрасте 18 лет и старше, которые были направлены на амбулаторную плановую катетеризацию сердца (КК), включая катетеризацию левых отделов сердца (LHC), катетеризацию правых отделов сердца (RHC) и LHC с коронарной ангиографией с июля 2019 г. по сентябрь 2020 г., имели право на участие в исследовании. включение в исследование.Пациенты были исключены, если у них была известная аллергия на один или оба исследуемых препарата.

2.3. Подробности процедуры

Было получено информированное согласие, и пациенты были случайным образом разделены на две группы: монотерапия мидазоламом ( n = 69) и мидазолам плюс фентанил ( n = 60). Последовательность рандомизации была сгенерирована компьютером и скрыта в запечатанных непрозрачных конвертах. Пациенты, но не операторы CC, были не осведомлены об исследуемых препаратах. Пациентам в группе мидазолама вводили мидазолам внутривенно в дозах, зависящих от возраста, пола и массы тела (0.5–4 мг) в соответствии с обычной фармакологической практикой. Пациентам в группах мидазолама и фентанила внутривенно вводили мидазолам (0,5–4 мг) плюс внутривенно фентанил (25–125 мкг) с фентанилом в одинаковых дозах в зависимости от возраста, пола и массы тела. Пациенты из группы мидазолама, которым требовалась дополнительная седация, получали вторую дозу мидазолама. Если не удавалось достичь адекватного седативного эффекта одним мидазоламом, им разрешалось перекрестно перейти на фентанил. Всем пациентам после введения седативного средства в место доступа вводили местный анестетик (1% ксилокаин).Пероральный диазепам (5–10 мг) и дифенгидрамин (25 мг) давали за 30 минут до начала процедуры, если пациенты не страдали аллергией на эти препараты. После процедуры пациенты, которым был выполнен доступ к бедренной артерии, располагались на спине и ровно в течение как минимум 2 часов (дольше, если закрывающее устройство не применялось). Пациентам, которым была проведена катетеризация через правую лучевую артерию, наложили радиальный компрессионный браслет, и им разрешили сесть после возвращения в палату восстановления.Ассистент-исследователь провел пациенту обследование боли для завершения во время выписки (через 3 часа после завершения процедуры лучевого доступа и через 6 часов после процедуры бедренного доступа).

Участников спросили, испытывали ли они какую-либо боль во время процедуры (да / нет), и, если да, попросили оценить общий уровень боли в перипроцедурном периоде, используя 10-балльную шкалу Лайкерта, которая варьировалась от 1 (минимальная боль) до 10 (самая сильная боль, которую только можно вообразить). Пациентов, которые ранее перенесли LHC, попросили сравнить их уровень боли с предыдущим LHC (меньше боли, такая же или больше боли).

2.4. Статистический анализ

Мы выдвинули гипотезу о средней величине эффекта, d = 0,5, связанной с различием в методах лечения. Используя вышеупомянутый размер эффекта, двустороннюю гипотезу, значение альфа 0,05, значение бета 0,20 и равный коэффициент распределения для групп лечения (1: 1), было обнаружено, что n = 128 участников будут необходимо в исследовании для достижения адекватной статистической мощности для обнаружения различий, если они действительно существуют в популяции.Расчет размера выборки проводился с использованием G ∗ Power версии 3.1.

Статистический анализ был выполнен с использованием анализа хи-квадрат для сравнения групп мидазолама и мидазолама плюс фентанил по категориальным переменным. Статистика частоты и процента использовалась для описания статистических результатов статистики хи-квадрат. Тесты независимых выборок t были использованы для сравнения групп по непрерывным переменным. Средние значения и стандартные отклонения были представлены и интерпретированы для результатов испытаний t .Статистическая значимость была принята при альфа-значении 0,05, и все анализы были выполнены с использованием SPSS Version 26 (Армонк, Нью-Йорк: IBM Corp.).

3. Результаты

Всего было зарегистрировано 129 пациентов, которые заполнили анкету о боли пациента (рис. 1). Возраст участников от 32 до 85 лет (средний возраст 65,6, стандартное отклонение 10,8). Большинство (83%, n = 107) были классифицированы как страдающие избыточным весом или ожирением в соответствии с их индексом массы тела (≥25 кг / м 2 ). Исходные демографические данные исследуемой популяции перечислены в таблице 1.Большинству пациентов в каждой группе выполняли лучевой доступ и выполняли LHC, как указано.


Переменная M
N = 69
M + F
N = 60
значение

66,17 (10,18) 63,87 (12,70) 0,50
ИМТ 30,03 (6.86) 32,03 (6,42) 0,09
Пол (женский), n (%) 15 (21,74%) 26 (43,33%) 0,008
CAD 38 (55,07%) 27 (45%) 0,44
CHF 10 (14,49%) 6 (10%) 0,44
HLD 51 (73,91%) 40 (66,67%) 0,37
DM 17 (24.64%) 19 (31,67%) 0,38
PVD 5 (7,25%) 3 (5%) 0,60
HTN 55 (79,71%) 49 (81,67%) 0,78
Употребление табака 23 (33,33%) 13 (21,67%) 0,14
CKD 8 (11,59%) 4 (6,67%) 0,34
UA 2 (2,90%) 1 (1.67%) 0,65
Хроническая боль 6 (8,70%) 6 (10%) 0,80

Значения являются средними (стандартное отклонение). Значения — частота (процент). ,. М, группа мидазолама; M + F, мидазолам плюс группа фентанила.

В целом пациенты отмечали низкий уровень дискомфорта во время процедуры. Процент пациентов, которые испытали какую-либо боль, был одинаковым в группах мидазолама и мидазолама плюс фентанил (26.1% против 28,3%,). Средние оценки боли были идентичны между двумя группами лечения, как указано в таблице 2 (1,1 против 1,1). Почти половина пациентов ранее перенесли LHC ( n = 63, 49%). Двадцать семь пациентов сообщили о подобной боли по сравнению с их последним LHC, 30 сообщили о меньшей боли и 6 пациентов сообщили о большей боли, которая статистически не различалась между двумя группами. Из 69 пациентов в группе монотерапии мидазоламом только 16% ( n = 11) перешли и получили фентанил.


Результат M
N = 69
M + F
N = 60
Средняя разница (95% ДИ) значение

Боль во время процедуры, n (%) 18 (26,09%) 17 (28,33%) 0,78
Сила боли (1–10) 1,1 (2,0 ) 1.1 (2,3) -0,25 (-0,77-0,72) 0,95
Премидазолам (мг) 1,73 (1,02) 1,59 (0,96) 0,14 (-0,21-0,49) 0,43
Префентанил (мг) 0 (0) 50 (25) 0
Общий мидазолам (мг) 3,71 (2,02) 3,43 (1,93) 0,28 (-0,42–0,97) 0,43
Общий фентанил (мг) 0 (0) 75 (50) 0
Общее время процедуры (мин. ) 41.88 (34,40) 38,62 (26,19) 3,27 (−7,51–14,05) 0,55

Значения являются средними (стандартное отклонение). Значения — частота (процент). . М, группа мидазолама; M + F , мидазолам плюс группа фентанила. † Значение не удалось рассчитать, поскольку фентанил не был представлен в группе, принимавшей только мидазолам.

В каждой группе лечения было 6 пациентов, которые сообщили о хронической боли в анамнезе.Пациенты с хронической болью в анамнезе, которые получали только мидазолам, сообщали о более высоких средних показателях боли, чем пациенты с хронической болью, которые получали и мидазолам, и фентанил (2,83 против 0,5). Пациенты, которые сообщили о боли во время процедуры, имели более длительное среднее время процедуры по сравнению с пациентами, которые не сообщали о боли (52,51 минуты против 35,84 минут). Частота боли статистически не различалась в зависимости от доступа к артерии (31,6% для бедренного доступа, 25,3% для лучевого доступа). У пациентов, которые сообщили о боли, оценка боли не различалась в зависимости от места доступа к артерии (1.21 для бедренного доступа, 1.01 для лучевого доступа).

4. Обсуждение

Седация желательна во время катетерных кардиологических процедур для обезболивания и повышения общего комфорта пациента [26]. Несмотря на широкое распространение коронарной ангиографии, данных об оптимальных методах седации для этой процедуры недостаточно. Целью этого исследования было изучить эффективность седации одним мидазоламом по сравнению с комбинацией мидазолама и фентанила у пациентов, подвергающихся плановой КК.Комфортность пациента оценивалась после процедур путем заполнения анкеты боли перед выпиской. Большинство пациентов не сообщали о боли во время процедуры. Из 35 пациентов, которые действительно испытывали боль во время процедуры, 28 сообщили, что их боль была меньше 5 по шкале от 1 до 10. Что касается первичной конечной точки пациента, сообщившей о перипроцедурной боли, не было никакой разницы между только мидазоламом по сравнению с мидазоламом и Комбинированная терапия фентанилом. Наше исследование демонстрирует, что монотерапия мидазоламом является приемлемым выбором для процедурной седации при КХ.

Существуют клинические сценарии, в которых все еще можно использовать начальную стратегию седации с помощью мидазолама и фентанила. Хотя мы включили несколько пациентов с хронической болью в анамнезе ( n = 12), пациенты с хронической болью сообщили о более низких средних показателях боли, когда они получали как фентанил, так и мидазолам для седативного эффекта (0,5 против 2,83). В более длительных случаях может помочь седативный эффект мидазоламом и фентанилом. Пациенты, сообщившие о боли, имели среднюю продолжительность процедуры 52,51 минуты (SD = 22.87 минут) по сравнению с 35,84 минутами (SD 43,91) у пациентов, которые не сообщали о боли (). Скелетно-мышечная боль, особенно боль в пояснице, является наиболее частым местом боли при катетеризации левых отделов сердца [27]. Хотя мы не просили пациентов локализовать их боль, мы подозреваем, что пациенты с более длительным временем процедуры испытывали более сильную скелетно-мышечную боль из-за дискомфорта от жесткого стола для катетеризации. Не было существенной разницы в средних оценках боли, о которых сообщалось, у пациентов, которым был выполнен доступ к бедренной артерии, по сравнению с доступом к лучевой артерии (1.21, SD = 2,01 против 1,01, SD = 2,15,).

Есть несколько потенциальных преимуществ использования монотерапии мидазоламом для процедурной седации. Во-первых, было хорошо продемонстрировано, что введение фентанила снижает концентрацию тикагрелора в плазме и задерживает его антиагрегантные эффекты, как продемонстрировано в исследовании PACIFY [21]. Морфин снижает абсорбцию и нарушает ингибирование P2Y12 для всех агентов P2Y12 [21, 28, 29]. Во-вторых, потенциальная экономия средств за счет отказа от ненужного использования фентанила, безусловно, важна в эпоху сдерживания затрат.Наконец, что наиболее важно, постоянно усиливающаяся эпидемия опиоидов является серьезным кризисом в области здравоохранения в США, когда более 42 000 американцев умирают от передозировки опиоидов каждый год [11, 12]. Как упоминалось ранее, риск зависимости возникает не только при увеличении частоты воздействия, но даже при однократном приеме опиоидных препаратов [14, 15]. В отношении пациентов, ранее не получавших опиоиды, клиницисты должны стремиться к тому, чтобы они не принимали опиоиды [30]. Мы считаем, что эти факты представляют собой убедительный аргумент в пользу ограничения использования наркотиков в качестве седативных средств во время плановой плановой КК.

4.1. Ограничения

Основными ограничениями нашего исследования являются меньший размер выборки, единый центр и одинарная слепая рандомизация. Другие ограничения, связанные с дизайном исследования, включают заполнение анкеты пациентами, переход от монотерапии мидазоламом к мидазоламу и фентанилу и большее количество женщин в группе мидазолама плюс фентанил. Эти ограничения сводятся к минимуму наблюдаемыми результатами. Оценка боли основывалась на сообщении пациента о постпроцедурах, что является субъективным, и у каждого пациента может быть разная переносимость боли.Несмотря на то, что дизайн нашего исследования допускал перекрестный переход, пациенты в группе мидазолама редко переходили на прием фентанила для седативного эффекта (17%, n = 12).

5. Заключение

Монотерапия мидазоламом вызывает подобное ощущение боли по сравнению с комбинацией мидазолама и фентанила во время седации во время катетеризации сердца. Комбинация мидазолама и фентанила исторически была стандартной схемой седации в лаборатории катетеризации. Однако может быть важно рассмотреть возможность монотерапии мидазоламом в качестве альтернативы.Мы считаем, что для дальнейшей проверки наших результатов необходимо более крупное рандомизированное многоцентровое исследование. Это важный вопрос по многим причинам, включая документально подтвержденное ингибирование фентанилом абсорбции и эффективности агентов P2Y12, потенциальную экономию средств за счет сокращения использования фентанила и снижение вероятности опиоидной зависимости. Это исследование предполагает, что монотерапия мидазоламом является разумным вариантом седативного эффекта при катетеризации сердца.

Доступность данных

Данные, использованные для подтверждения выводов этого исследования, можно получить у соответствующего автора по запросу.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов

Все авторы внесли равный вклад в создание этой рукописи и согласны с текущей версией рукописи.

Морфин при острой сердечной недостаточности: перевешивают ли риски преимущества?

Аннотация

Многие врачи считают использование опиоидов при остром отеке легких стандартной терапией.Немедленное ослабление эффекта морфина в отношении основного симптоматического дискомфорта, связанного с острой сердечной недостаточностью, одышки, облегчило определение морфина как полезного лечения в этой ситуации. В течение последнего десятилетия в нескольких ретроспективных исследованиях высказывались опасения относительно безопасности и эффективности морфина при острой сердечной недостаточности. В этой статье обобщены физиологические эффекты морфина на сердечно-сосудистую и дыхательную системы, а также потенциальные клинические преимущества и риски, связанные с терапией морфином.Наконец, обсуждаются сообщенные клинические исходы и профили нежелательных явлений из недавних обсервационных исследований, а также будущие перспективы и потенциальные альтернативы морфину при острой сердечной недостаточности.

Раскрытие информации: Авторы не заявляют о конфликте интересов.

Поступила:

Опубликовано онлайн:

Образец цитирования: Обзор сердечной недостаточности 2020; 6: e20.

Для корреспонденции: Дорон Аронсон, отделение кардиологии, медицинский центр Рамбам, а / я 9602, Хайфа 31096, Израиль. Эл. Почта: [email protected]

Открытый доступ:

Это произведение находится в открытом доступе по лицензии CC-BY-NC 4.0, которая позволяет пользователям копировать, распространять и создавать производные работы в некоммерческих целях при условии правильного цитирования оригинала.

Сердечная недостаточность — это растущая пандемия во всем мире, связанная с высоким бременем заболеваемости и смертности. Острая сердечная недостаточность (ОСН) — одна из наиболее частых причин госпитализации взрослых пациентов. Хотя лечение большинства сердечно-сосудистых заболеваний значительно улучшилось с начала этого столетия, результаты ОСН не улучшились, и ОСН по-прежнему сопряжена с существенным риском госпитальной летальности, повторной госпитализации и смертности после выписки.1,2

Использование опиоидов для облегчения одышки у пациентов с респираторными заболеваниями восходит к концу 19 века.3 Немедленное облегчение эффекта морфина на ключевой симптоматический дискомфорт, связанный с ОСН, одышку, способствовало классификации морфина как полезного лечения в этой области. параметр. Обоснование использования морфина в качестве противозастойной терапии было дополнительно подтверждено исследованиями на животных, показавшими определенный сдвиг объема между центральным и периферическим кровообращением, и это было отнесено к медицинской флеботомии.4,5

Доказательств в пользу лечения морфином для снижения смертности или заболеваемости, связанной с ОСН, недостаточно. Тем не менее, текущие руководства и учебники продолжают историческую традицию, упомянутую выше, и по-прежнему принимают морфин в качестве жизнеспособного варианта лечения ОСН, и, соответственно, его обычно назначают.6–8 В частности, облегчение одышки и тревоги обычно считается полезным и служит для этого обоснование применения морфина.

Однако в течение последнего десятилетия в нескольких ретроспективных исследованиях высказывались опасения относительно безопасности и эффективности морфина при ОСН.9–12 В текущем обзоре суммированы физиологические эффекты морфина на сердечно-сосудистую и дыхательную системы, а также потенциальные клинические преимущества и риски. Затем следует обсуждение опубликованных клинических результатов, связанных с лечением морфином при ОСН.

Влияние морфина на сердечно-сосудистую систему

Эффект морфина на снижение сосудистого тонуса был ключевым аргументом в пользу использования препарата при ОСН (таблица 1). Исследования на животных показали, что морфин снижает как венозный, так и артериальный тонус.4,5 Морфин оказывает сосудорасширяющее действие в основном за счет косвенного увеличения высвобождения гистамина, а не напрямую через мю-опиоидные рецепторы. 13,14 Henney et al. продемонстрировали, что введение морфина в высоких дозах (0,5–1 мг / кг) собакам приводит к немедленному снижению периферического сосудистого сопротивления (46%) и венозного тонуса (49%). Это сопровождалось увеличением венозной емкости на 11 мл / кг4. Предполагалось, что в результате этого увеличилась венозная емкость, что было полезно для пациентов с ОСН, поскольку способствовало смещению объема крови из центрального в периферическое кровообращение.Однако другие исследования выявили лишь незначительное влияние на венозный тонус с небольшим снижением артериального давления.15,16

Zelis et al. изучили 69 пациентов, получавших 15 мг морфина16. Венозное давление и тонус значительно снизились на 34% и 38% соответственно. Среднее системное артериальное давление осталось неизменным, в то время как авторы сообщили о снижении реакции артериол сужения на 47%. Аналогичная оценка пациентов с легким отеком легких показала сопоставимое снижение венозного тонуса, что привело к умеренному сдвигу крови в периферическое кровообращение на 116 мл.17 Такое изменение объема слишком мало, чтобы объяснить предполагаемое положительное влияние на скопление. Timmis et al. изучили влияние морфина у 10 пациентов с тяжелой дисфункцией ЛЖ после ИМ. В этом исследовании морфин ассоциировался со значительным и стойким снижением частоты сердечных сокращений и среднего артериального давления, а также с небольшим падением сердечного индекса с минимальным влиянием на системное сосудистое сопротивление.18 Падение сердечного выброса, несмотря на снижение системного сосудистого сопротивления, может можно объяснить ослаблением симпатического эфферентного разряда из центральной нервной системы.16 Интересно, что Timmis et al. также наблюдалось значительное снижение диуреза, которое было приписано стимуляции высвобождения антидиуретического гормона.18 Таким образом, существует мало доказательств, основанных на исследованиях на людях, что введение морфина в клинически значимых дозах может вызвать значительное увеличение венозного емкость, которая переводит на желаемое облегчение легочного затора. Дополнительные гемодинамические эффекты морфина включают снижение частоты сердечных сокращений и артериального давления.19

Влияние морфина на сердечно-сосудистую и дыхательную системы

Влияние морфина на дыхательную систему

Существуют существенные аналогии между одышкой и болью, поскольку оба этих субъективных переживания связаны с несколькими общими церебральными структурами.20. Опиоиды оказывают сильное влияние на дыхание и связанные с ним ощущения, и их эффективность в облегчении одышки хорошо известна.21 Опиоиды могут также улучшить одышку, уменьшая тревожность, связанную с ней 22

Морфин оказывает прямое респираторное депрессивное действие, активируя мю-опиоидные рецепторы дозозависимым образом.23 У мышей с нокаутом, лишенных мю-опиоидных рецепторов, введение морфина и других опиоидов не вызывало угнетения дыхания.24,25 Мю-опиоид рецепторы экспрессируются в областях центральной нервной системы, участвующих в дыхательном ритмогенезе и контроле частоты, особенно в пре-Бетцингеровском комплексе, но также в коре и периферических хеморецепторах.26–28

Центральный генератор паттернов респираторной нейронной сети простирается от лицевого ядра до спинного мозга (нейронная сеть вентральной респираторной группы) 29. Центральный генератор паттернов преобразует тонический возбуждающий химический драйв в респираторный паттерн с отдельными фазами вдоха и выдоха, и включает парабрахиальные ядра и ядра Kölliker-Fuse в мосту, а также пре-Бётцингеровские и Бётцингеровские комплексы.29 Пре-Бётцингерский комплекс является основной областью генерации респираторного ритма-паттерна и, как полагают, является основным местом опиоидных рецепторов. индуцированное угнетение дыхания.Кроме того, опиоиды оказывают сильное воздействие на корковые центры, контролирующие дыхание, тем самым усиливая их действие в стволе мозга27

.

Наиболее чувствительным к опиоидам аспектом дыхания является генерация ритма, и изменения в дыхательном паттерне наблюдаются при более низких дозах опиоидов, чем изменение дыхательного объема. Опиоиды вызывают замедление дыхания и переход к нерегулярному (или циклическому) дыханию и, в конечном итоге, к апноэ. 28 Индуцирование опиоидами угнетения дыхания вызывает постепенную гиперкапнию, которая поддерживает дыхание.

Периферические хеморецепторы отвечают за 20–30% дыхательного движения в покое и за> 80% во время гипоксии и экспрессируют мю-опиоидные рецепторы28. Следовательно, опиоиды глубоко подавляют гипоксический дыхательный ответ и гиперкапнический респираторный ответ 28, 30,31

Опиоидно-опосредованное угнетение дыхания изучается в основном в контексте острой и послеоперационной боли, при этом тяжелое угнетение дыхания и связанные с ним смертельные случаи происходят с частотой не менее 0.5% .32,33 Данные исследований, проведенных с пациентами, страдающими хронической одышкой, показали, что опиоидная терапия (в основном пероральная) приводила к небольшому (~ 2 мм рт. Хотя в этих условиях риск значительного угнетения дыхания может быть низким, связанная с этим гипоксия и повышенное дыхательное усилие с отеком легких является жизненно важным компенсаторным механизмом для нарушенной альвеолярно-капиллярной диффузии.

Морфин вызывает стойкий и мгновенный анксиолитический эффект за счет активации дельта- и мю-опиоидных рецепторов во многих областях мозга и за счет реципрокного взаимодействия с ГАМКергической системой.35,36 Введение морфина может также привести к нескольким дополнительным значительным побочным эффектам, включая чрезмерная седация, делирий, подавление кашля, тошнота и рвота, задержка мочи37–40

Потенциальные клинические преимущества морфина при лечении острой сердечной недостаточности

Гемодинамические преимущества, часто упоминаемые в качестве обоснования использования морфина для лечения ОСН, включают снижение венозного тонуса с накоплением крови в системном (в частности, венозном) кровообращении, дилатацию периферических артериол и антисимпатические эффекты (Таблица 2).4,5,15,41 Снижение венозного тонуса, вызванное морфином, считается полезным при отеке легких, поскольку оно может привести к сдвигу объема от центрального к периферическому кровообращению. Венодилатация приводит к уменьшению венозного возврата к правому отделу сердца и уменьшению выброса правого желудочка, что позволяет левому желудочку с недостаточностью функционировать при более низком давлении наполнения, но также может приводить к снижению сердечного выброса и гипотензии, особенно при сопутствующей легочной гипертензии. Этот негативный эффект на сердечный выброс может быть смягчен умеренным снижением системного сосудистого сопротивления, что приводит к снижению постнагрузки и сохранению ударного индекса.18 Однако, как обсуждалось ранее, существует мало убедительных доказательств того, что морфин вызывает либо клинически значимое венозное накопление в большом круге кровообращения, либо значительное снижение давления наполнения левого или правого желудочка16–18,42,43

Потенциальные клинические риски морфина при лечении острой сердечной недостаточности

Опиоиды уменьшают как гипоксический, так и гиперкапнический респираторный драйв, и этот эффект прямо пропорционален дозе опиоидов и их обезболивающей способности.44 Индукция седативного эффекта и угнетение дыхания являются одними из самых серьезных осложнений терапии морфином. Опиоиды занимают второе место в классе лекарств, способствующих регистрации нежелательных явлений у госпитализированных пациентов, при этом седативный эффект и угнетение дыхания являются одними из наиболее часто регистрируемых побочных эффектов.45

Резюме исследований, проведенных с морфином

К сожалению, данные о безопасности применения морфина при ОСН систематически не собирались.Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что болюсное введение опиоидов с большей вероятностью вызовет более серьезное угнетение дыхания, чем постепенное введение.46,47 Различные группы пациентов могут подвергаться более высокому риску респираторной недостаточности, в том числе страдающие ожирением, пациенты, страдающие апноэ во сне, пациенты с истощение и утомляемость дыхательных мышц, пациенты с неврологическими или нервно-мышечными нарушениями и пожилые люди. Кроме того, такие препараты, как пропофол и мидазолам, в сочетании с опиоидами оказывают аддитивное или синергетическое действие на дыхание.28 Пациенты с метаболическим алкалозом, который часто сопровождает терапию диуретиками и угнетает дыхательные центры, также могут быть восприимчивы к морфину.

Эти вредные респираторные эффекты сопровождаются повышенным риском тошноты и рвоты, что, как следствие, приводит к дальнейшей активации симпатической нервной системы, затрудняет использование неинвазивной вентиляции и увеличивает риск аспирации и дальнейшего респираторного нарушения.48,49 Частота этих явлений Не сообщалось о дозозависимых осложнениях при отеке легких, но на основании серии хирургических вмешательств ожидаемые пропорции рвоты при приеме 5 мг и 10 мг морфина составляют 8% и 14% соответственно.50 Рекомендуется добавить 10 мг метоклопрамида для противодействия тошноте при введении морфина49.

Кроме того, морфин может повлиять на всасывание пероральных препаратов и, следовательно, нанести косвенный вред. Рандомизированное исследование при остром инфаркте миокарда недавно продемонстрировало, что морфин может задерживать всасывание клопидогреля и снижать уровень его активного метаболита в плазме.51 Аналогичное исследование показало, что такой же эффект имеет значение и при приеме тикагрелора.52–54 Ингибирование пероральных препаратов. абсорбция может иметь прямое отношение к лечению ОСН на фоне ИМ, но, предположительно, также может иметь отношение к лечению пероральными препаратами от ОСН (например,г. тиазиды и нейрогормональные ингибиторы). Наконец, гемодинамические эффекты морфина могут прямо или косвенно влиять на диурез и функцию почек, что приводит к снижению диуреза при ОСН.18,28,55,56

Морфинотерапия и клинические результаты при острой сердечной недостаточности

Морфин, вместе с нитратами и диуретиками, исторически является одним из наиболее назначаемых препаратов при ОСН. Ретроспективные исследования последнего десятилетия вызвали сомнения относительно эффективности и безопасности терапии морфином при ОСН.В большом ретроспективном исследовании с участием пациентов из Национального реестра острой декомпенсированной сердечной недостаточности (ADHERE) терапия морфином была связана с заметным увеличением внутрибольничной смертности (OR 4,8), более высокой частотой искусственной вентиляции легких, госпитализацией в реанимации и более длительным сроком пребывания. нахождения в больнице.9 Однако не сообщалось о дозировке морфина и времени приема.

Существенным ограничением любого нерандомизированного анализа влияния морфина на ОСН является то, что пациенты, принимающие морфин, представляют собой когорту с более тяжелым заболеванием и, по прогнозам, будут иметь более высокую смертность.Поэтому в более поздних исследованиях применялось сопоставление по шкале предрасположенности (PS) для частичного устранения этих ограничений.

Напротив, исследование, основанное на израильском регистре ОСН (с двумя третями пациентов с острым коронарным синдромом, получавших морфин), показало, что в многофакторном анализе морфин был связан с повышенной внутрибольничной смертностью, но после PS совпадение (218 пар), этот эффект был признан незначительным.10 Кроме того, анализ исследования «Три вмешательства при кардиогенном отеке легких» (3CPO) не выявил взаимосвязи между приемом опиатов и смертностью.Однако введение опиатов было независимо связано с меньшим улучшением рН артериальной крови и не уменьшало одышку.57 Недавно исследование, основанное на реестре Испанской эпидемиологии острой сердечной недостаточности в отделении неотложной помощи (EAHFE), которое включало 275 согласованных пар PS, показало, что морфинотерапия во время пребывания в отделении неотложной помощи была связана с увеличением 30-дневной смертности (HR 1,66) .58

Недавно мы изучали связь между употреблением морфина в течение первых 24 часов после поступления в стационар и клиническими исходами у 673 пар пациентов, поступивших в стационар с первичным диагнозом ОСН.58 Морфинотерапия была связана со значительным увеличением потребности в последующей инвазивной вентиляции (OR 2,13; 95% ДИ [1,32–3,57], p = 0,007) и внутрибольничной летальности (OR 1,43; 95% ДИ [1,05–1,98] , p = 0,024). Морфинотерапия также была связана со значительным увеличением использования инотропов, неинвазивной вентиляции и острым повреждением почек. Кроме того, мы наблюдали значительную прямую взаимосвязь между дозой морфина и конечными точками инвазивной вентиляции и смертностью (рис. 1).

Важно отметить, что к результатам исследований на основе ПС следует подходить с осторожностью. Полное обсуждение достоинств и ограничений сопоставления PS выходит за рамки этого обзора. Хотя сопоставление PS обеспечивает превосходный ковариативный баланс, оно часто значительно сокращает размер выборки, что приводит к потере как точности, так и возможности обобщения.59 Тот факт, что методы PS не могут контролировать неизмеряемые искажения, особенно важен для исследований по применению морфина у пациентов с ОСН.60 Такие «ненаблюдаемые факторы, влияющие на ситуацию» могут быть очень несбалансированными в группах, получавших и не получавших лечение, и могут возникать, когда врачи используют свои экспертные знания (или интуицию) для принятия решения о введении морфина. Такое клиническое суждение часто основывается на неизмеряемых клинических характеристиках, которые вносят значительную систематическую ошибку.61 Наконец, при некоторых обстоятельствах совпадение PS может фактически увеличить систематическую ошибку60, 62

OR и 95% доверительные интервалы для инвазивной вентиляции

Заключение

Введение морфина при ОСН в настоящее время не рекомендуется европейскими рекомендациями (за исключением паллиативной помощи и помощи в конце жизни).7 Старые руководящие принципы США рекомендовали использование морфина при остром отеке легких, но он не упоминается в последних руководящих принципах США.63,64 Тем не менее, он все еще часто используется, несмотря на накопление сигналов о вреде.65 Продолжение использования морфина можно отнести к желание быстро справиться с одышкой и тревогой как таковыми, а не ждать, пока эти симптомы улучшатся с исчезновением отека легких.

Некоторые врачи считают, что связанные с морфином вредные эффекты могут быть ограничены только определенными группами высокого риска, такими как группы с гипоперфузией, низкой фракцией выброса левого желудочка или задержкой CO 2 .Однако гетерогенность лечебного эффекта не была продемонстрирована в вышеупомянутых исследованиях.12,58 Связь между терапией морфином и нежелательными явлениями при ОСН является сложной и, вероятно, требует сосуществования нескольких факторов риска / предрасположенности пациента для прогрессирования заболевания. клиническое событие. Учитывая невозможность получить все соответствующие данные о пациентах с соответствующим временным разрешением, причинно-следственная связь еще предстоит установить. Однако существует мало доказательств того, что морфин полезен при ОСН, и накопление данных наблюдений, демонстрирующих вред.

Клиницисты, столкнувшиеся с тяжелой одышкой у пациента с ОСН, не сомневаются в том, что существует настоятельная необходимость в анксиолитической терапии, особенно если она может быть полезна для пациента альтернативными способами. Для оценки эффективности и безопасности морфина у пациентов с ОСН необходимы рандомизированные контролируемые испытания. Кроме того, можно изучить возможность использования заместителей, таких как мидазолам. Текущее рандомизированное исследование мидазолама в сравнении с морфином при остром отеке легких (MIMO) может предоставить эту важную информацию.66 Альтернативные подходы, ориентированные на препараты с мгновенным анксиолитическим эффектом и минимальным угнетением дыхания (например, дексмедетомидин), также могут быть полезны.67

IJMS | Бесплатный полнотекстовый | Предотвращение зависимой от рецептора P2 активации тромбоцитов порообразующими бактериальными токсинами улучшает результат в мышиной модели уросепсиса

1. Введение

Сепсис — это опасное для жизни состояние с подавляющим иммунным ответом на инфекцию. К сожалению, количество госпитализаций с диагнозом сепсис заметно увеличивается [1], часто с мочевыводящими путями в качестве первичного очага инфекции [2,3].Инфекции мочевыводящих путей регулярно вызываются кишечной палочкой (см. [4]) как в первичном, так и в вторичном секторе здравоохранения. Известно, что E. coli, вызывающая тяжелые инфекции, такие как пиелонефрит, серотипически отличается от E. coli в кишечном микробиоме [5,6,7] и продуцирует различные факторы вирулентности [5,6,7,8,9 ]. Из них α-гемолизин (HlyA) наиболее часто встречается в клинических изолятах [10] и, таким образом, связан со способностью вызывать и поддерживать тяжелую инфекцию. Наши предыдущие данные подтверждают, что HlyA в значительной степени ответственен за септические симптомы, наблюдаемые в ответ на бактериемию с уропатогенными E.coli [11]. Интересно, что биологические эффекты HlyA тесно связаны с внеклеточной передачей сигналов аденозинтрифосфата (АТФ) [12,13,14,15,16]. Это является следствием высвобождения АТФ нелитическим образом непосредственно через поры, созданные HlyA [17], и последующей активации рецепторов P2 [12,13,14,15,16,18]. Поскольку АТФ представляет собой известную молекулу молекулярного паттерна, ассоциированного с повреждениями (DAMP) [19], он, таким образом, является агрессивным активатором иммунных клеток и главным кандидатом для стимулирования выброса цитокинов во время септического шока.В этом контексте интересно, что феномен АТФ-опосредованной амплификации вирулентности не является уникальным для HlyA, но характерен для нескольких других бактериальных порообразующих токсинов [20,21,22,23,24] и комплекса мембранной атаки. из системы дополнений [25]. По сути, это означает, что передача сигналов рецептора P2, вероятно, является более общей проблемой при сепсисе. Сепсис и септический шок связаны с очень ранним снижением циркулирующих тромбоцитов, а тромбоцитопения обычно связана с более плохим исходом при сепсисе [26,27].Это не означает, что низкий уровень циркулирующих тромбоцитов сам по себе является причиной худшего исхода сепсиса. Однако вызванное сепсисом уменьшение циркулирующих тромбоцитов отражает как накопление в органах, так и следствие образования микротромбов [28]. Эта обструкция микроциркуляции ответственна за снижение оксигенации тканей и полиорганную недостаточность, наблюдаемую при тяжелом сепсисе (обзор см. [29]). Снижение количества циркулирующих тромбоцитов легко подтверждается нашей моделью сепсиса, процесс заметно ускоряется присутствием HlyA [11].Таким образом, есть соблазн предположить, что HlyA-индуцированное высвобождение АТФ и последующая внутрисосудистая деградация до аденозиндифосфата (АДФ) будет способствовать эскалации активации тромбоцитов и, таким образом, увеличению смертности при сепсисе, индуцированном E. coli. Тромбоциты экспрессируют три подтипа рецепторов P2: P2X 1 , P2Y 1 и P2Y 12 (см. Обзор [30]). АТФ является агонистом рецепторов P2X 1 и P2Y 1 [31,32], тогда как рецепторы P2Y 12 и P2Y 1 отвечают за известную АДФ-опосредованную активацию тромбоцитов [33,34,35 ].Таким образом, было бы логично воздействовать на любой из рецепторов P2 тромбоцитов, чтобы предотвратить активацию тромбоцитов, вызванную сепсисом. Интересно, что мыши, лишенные рецептора P2X 1 , защищены от индуцированного сепсисом выброса цитокинов [36]. Однако специфическое ингибирование рецепторов P2X 1 вызывает резкое сокращение циркулирующих тромбоцитов само по себе и, таким образом, впоследствии снижает общую выживаемость уросепсиса [37]. Следовательно, рецептор P2X 1 не сразу является многообещающей мишенью для снижения активации тромбоцитов во время сепсиса.Здесь мы предполагаем, что вмешательство в P2Y 1 или P2Y 12 может ослабить активацию тромбоцитов и улучшить выживаемость на мышиной модели уросепсиса. Данные демонстрируют, что активация тромбоцитов in vitro с помощью порообразующих токсинов требует активации рецептора P2. и по существу устраняется ингибированием P2Y 1 , тогда как ингибирование P2Y 12 лишь умеренно снижает активацию тромбоцитов. Более того, постоянная инфузия антагониста рецептора P2Y 1 мышиной модели уросепсиса заметно снижала общую смертность.Это открытие связано с менее выраженным снижением количества циркулирующих тромбоцитов в ответ на сепсис и сниженным провоспалительным ответом на заданную нагрузку циркулирующей кишечной палочки. Интересно, что введение кангрелора, антагониста рецептора P2Y 12 , показало тенденцию к увеличению выживаемости, хотя это не было статистически значимым. Подобно ингибированию рецептора P2X 1 [37], кангрелор снижает уровень провоспалительных цитокинов в плазме. Таким образом, можно сделать вывод, что ингибирование рецепторов P2Y 1 улучшает выживаемость при сепсисе, вызванном HlyA-продуцирующими E.coli, возможно, за счет подавления тромбоцитарной и цитокиновой реакции.

2. Результаты

Порообразующие бактериальные токсины тесно связаны с высвобождением внутриклеточного АТФ во внеклеточный компартмент. Биологическое действие АТФ связано с активацией рецепторов P2X или P2Y на различных типах клеток, таких как эритроциты, моноциты и почечные эпителиальные клетки [12,13,16,20,22]. Ранее было показано, что порообразующий бактериальный токсин, α-токсин из S. aureus, способен инициировать агрегацию тромбоцитов [38].Поэтому мы проверили, участвуют ли рецепторы тромбоцитов P2Y 1 и P2Y 12 в активации тромбоцитов, запускаемой бактериальными порообразователями. Чтобы проверить это, активацию тромбоцитов измеряли с помощью проточной цитометрии как комбинированное увеличение фибронектина, CD63 и P-селектин-положительных тромбоцитов, как описано ранее [39]. На Фигуре 1А показан уровень экспрессии Р-селектина на тромбоцитах у здоровых добровольцев по отношению к максимальной активации тромбоцитов, достигаемой с помощью 140 мкМ АДФ или 371 мкМ пептида, активирующего тромбоциты (TRAP) в качестве положительного контроля.С помощью этого метода мы могли легко проверить, что α-токсин из Staphylococcus aureus заметно активировал человеческие тромбоциты как в цельной крови (рис. 1A), так и в плазме, обогащенной тромбоцитами (данные не показаны). Наши данные демонстрируют, что активация тромбоцитов не была исключительной для α-токсина, но могла быть повторена с помощью лейкотоксина A (LtxA) из Aggregatibacter actinomycetemcomitans, который, как и HlyA, принадлежит к семейству бактериальных порообразователей с повторением в токсине (RTX) (рис. 1А). В высоких концентрациях оба токсина активировали тромбоциты до уровня, аналогичного положительному контролю (данные не показаны).Тем не менее, концентрация порообразующих токсинов была скорректирована таким образом, чтобы обеспечить активацию тромбоцитов примерно на 25%, что позволяет обнаруживать как ингибирующие, так и потенцирующие эффекты (рис. 1A). К сожалению, исследования in vitro не удалось провести самим HlyA. HlyA требует Ca 2+ для встраивания в биологические мембраны, и, поскольку добавление только Ca 2+ вызывало значительную и очень вариабельную активацию тромбоцитов, было невозможно надежно количественно определить ответ HlyA.Однако наши предыдущие исследования показали, что с точки зрения АТФ-зависимого усиления биологического действия HlyA, α-токсин и LtxA очень похожи [12,17,18,20,22]. Рисунок 1B подтверждает, что АДФ-зависимая активация тромбоцитов действительно ингибируется селективными антагонистами в отношении двух рецепторов P2Y тромбоцитов, P2Y 1 (MRS2500) и P2Y 12 (PSB0739), используемых в исследовании. В соответствии с нашими предыдущими исследованиями эритроцитов. , биологические эффекты α-токсина и LtxA заметно ингибировались ингибированием рецептора P2 на тромбоцитах [20,22].На рисунке 1C показано, что MRS2500 (9 мкМ) значительно снижал активацию тромбоцитов, вызванную LtxA (около 80%), независимо от того, был ли считываемый результат фибронектином, CD63 или P-селектином. PSB0739 (18 мкМ) продемонстрировал ту же тенденцию с ~ 60% ингибированием LtxA-индуцированной активации тромбоцитов, но результаты статистически значимо не отличались от образцов, подвергнутых воздействию только LtxA (рис. 1C). Комбинирование антагонистов оказывало лишь незначительный дополнительный эффект только на MRS2500. Аналогичные результаты были получены с α-токсином, только здесь эффект PSB0739 был еще менее выраженным (ингибирование ~ 55%, рис. 1D).Таким образом, мы можем подтвердить, что биологическое действие на тромбоциты двух порообразующих токсинов в значительной степени обусловлено вторичной пуринергической передачей сигналов. Поскольку данные были получены из образцов цельной крови, разумно предположить, что АДФ, активирующий тромбоциты, происходит из АТФ, высвобождаемого из эритроцитов в ответ на порообразующие токсины [20,22]. Поэтому мы проверили, могут ли токсины напрямую активировать тромбоциты и является ли этот эффект зависимым от рецептора P2Y. В плазме, обогащенной тромбоцитами (PRP), порообразующие токсины α-токсин и LtxA все еще активировали тромбоциты.Подобно тому, что было показано в цельной крови, антагонисты рецептора P2Y все еще снижали активацию тромбоцитов в ответ на порообразующие токсины (снижение на 20-40%, рис. 1E). Однако общий эффект был менее выраженным по сравнению с образцами цельной крови. Это потенциально предполагает, что эффект порообразования в меньшей степени усиливается высвобождением АТФ и последующей активацией рецептора P2, когда тромбоциты не окружены другими клетками крови. Это подтверждает мнение о том, что активация тромбоцитов порообразующими токсинами в цельной крови, вероятно, будет усилена АТФ, высвобождаемым из эритроцитов или других образующихся компонентов крови.Вопрос в том, имеет ли эта находка какое-либо отношение к in vivo. Чтобы проверить это, мы использовали модель мышиного сепсиса с прямой инъекцией в хвостовую вену E. coli, продуцирующей порообразующий токсин α-гемолизин (HlyA) [11,36]. Наши предыдущие исследования продемонстрировали, что HlyA, секретируемый уропатогенной E. coli, представляет собой заметный фактор вирулентности, исключительно ответственный за септический ответ во время бактериемии [11]. Мы продемонстрировали, что у мышей развивались септические симптомы только тогда, когда оперон HlyA экспрессировался в E.coli (K12) без каких-либо других важных факторов вирулентности. На фигуре 2A показано, что постоянная инфузия антагониста рецептора P2Y 1 MRS2500 (25,9 мкг / ч) по сравнению с инфузией физиологического раствора увеличивала выживаемость мышей, подвергшихся воздействию того же штамма E. coli, продуцирующего HlyA (p = 0,048). Мы подтверждаем, что индукция сепсиса связана со значительным снижением циркулирующих тромбоцитов (рис. 2В). В этой модели контролируемого сепсиса уменьшение количества циркулирующих тромбоцитов, вероятно, отражает степень активации внутрисосудистых тромбоцитов [40,41].Интересно, что мыши, которым вводили MRS2500, не демонстрировали снижения тромбоцитов, обычно наблюдаемого в ответ на сепсис с уропатогенной E. coli в этой мышиной модели (рис. 2B) [11,36]. У мышей, подвергшихся инфузии физиологического раствора, количество тромбоцитов падает до 56% после 2,5-часового воздействия 30 × 10 6 E. coli (p = 0,005). Однако у мышей, которым вводили MRS2500, это снижение больше не было статистически значимым (снижение на 22% через 2,5 часа, p = 0,600, рисунок 2B). Следует отметить, что у мышей, которым вводили MRS2500, гемоглобинурия развивалась раньше (через 168 минут), чем у мышей, которым вводили физиологический раствор (через 253 минут, p = 0.070, рис. 2С), несмотря на одинаковую степень внутрисосудистого гемолиза (р = 0,340, рис. 2D) и активацию внутрисосудистой коагуляции (рис. 2Е). Таким образом, ингибирование рецептора P2Y 1 , по-видимому, облегчает некоторые из септических симптомов у мышей напрямую, не влияя на тяжесть инфекции. Мы предположили, что более низкая смертность у мышей, подвергшихся воздействию MRS2500, может быть результатом ослабления провоспалительного цитокинового ответа, поскольку высокие уровни провоспалительные цитокины связаны с отрицательным исходом сепсиса [42].Однако, к нашему удивлению, MRS2500 оказал лишь незначительное влияние на цитокиновый ответ на инфекцию HlyA-продуцирующей E. coli как таковой. Фиг.3 демонстрирует хорошо задокументированное увеличение уровней провоспалительных цитокинов в плазме, фактора некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкина-1 (IL-1β), IL-6 и мышиного лиганда для рецептора IL-8, кератиноцитов. хемоаттрактант (KC) в ответ на внутривенное введение HlyA-продуцирующей E. coli [11,36]. Ответ был, по-видимому, аналогичным у мышей, подвергнутых инфузии MRS2500 и физиологического раствора, за исключением KC, где уровни в плазме были статистически значимо выше у мышей, которым вводили MRS2500 (рис. 3B, p = 0.0005). Однако, когда цитокиновый ответ оценивался относительно измеренной внутрисосудистой бактериальной нагрузки, провоспалительные цитокины имели тенденцию быть ниже на данной стадии инфекции у мышей, подвергшихся воздействию MRS2500, по сравнению с мышами, подвергавшимися воздействию физиологического раствора (рис. 4B – E). Так было для всех провоспалительных цитокинов (IL-6, p = 0,0002; IL-1β, p = 0,005; TNF-α, p = 0,033), за исключением KC (p = 0,472). с MRS2500 не привело к более эффективному удалению бактерий из крови.Инфузия MRS2500 фактически привела к статистически значимо большему количеству циркулирующих бактерий в крови через 2,5 часа по сравнению с мышами, подвергшимися инфузии физиологического раствора (рис. 4A, p = 0,03). Таким образом, постоянная инфузия антагониста рецептора P2Y 1 увеличивает выживаемость мышей с острым уросепсисом, несмотря на несколько более высокий уровень циркулирующих бактерий. В клиническом контексте рецептор P2Y 12 является более установленной мишенью для фармакологического ингибирования тромбоцитов. активация.Однако наши данные in vitro показывают больший эффект ингибирования рецептора P2Y 1 на активацию тромбоцитов по сравнению с антагонистом рецептора P2Y 12 после воздействия порообразующих бактериальных токсинов. Чтобы выяснить, отразился ли этот паттерн и на данных in vivo, мы вливали антагонист рецептора P2Y 12 , кангрелор, мышам, подвергавшимся действию HlyA-продуцирующей E. coli. На рисунке 5А показано, что кангрелор при скорости инфузии 8,6 мкг / ч (низкая доза) имел тенденцию к повышению выживаемости, хотя не достиг статистической значимости (p = 0.070). Поэтому мы увеличили скорость инфузии до 86,6 мкг / ч, что нейтрализовало потенциальный небольшой положительный эффект, наблюдаемый при более низкой дозе (рис. 5А). Точно так же кангрелор при 8,6 мкг / ч не смог предотвратить вызванное бактериями уменьшение количества циркулирующих тромбоцитов (снижение примерно на 50% в обеих группах, рис. 5В), и не было заметной разницы ни по внутрисосудистому гемолизу (p = 0,800, ни по другим параметрам, но и по показателям внутрисосудистого гемолиза). Рисунок 5D) или начало гемоглобинурии (142 минуты (физиологический раствор) и 93 минуты (кангрелор), p = 0,700, Рисунок 5C).Мы также не обнаружили каких-либо различий в индуцированной бактериями активации внутрисосудистого свертывания крови, измеряемых как образованные комплексы тромбин-антитромбин (ТАТ) в отсутствие или в присутствии кангрелора (8,6 мкг / ч, рис. 5E). Однако тенденция к тому, что ингибирование рецепторов P2 тромбоцитов снижает провоспалительный цитокиновый ответ, наблюдалась также при инфузии кангрелора. Рисунок 6 показывает, что уровни KC в плазме были значительно ниже (Рисунок 6B, p = 0,017) у мышей с сепсисом, которым вводили кангрелор (8.6 мкг / ч) по сравнению с введенными физиологическим раствором. Та же картина, по-видимому, была верна для IL-1β (фигура 6C, p = 0,065) и IL-6 (фигура 6D, p = 0,066), где уровни в плазме, введенные кангрелором, были на грани того, чтобы быть статистически значимо ниже, чем контрольные растворы физиологического раствора. . В отличие от инфузии антагониста P2Y 1 , мы не обнаружили, что количество циркулирующих бактерий через 2,5 часа различалось с кангрелором или без него (p = 0,2, рис. 7A). Когда провоспалительные цитокины были выражены относительно количества циркулирующих бактерий, уровни цитокинов перестали быть статистически значимыми между двумя группами (рис. 7B-E).Эти данные предполагают, что ингибирование рецепторов P2Y 12 в лучшем случае оказывает незначительное влияние на исход сепсиса.

Эти данные могут указывать на то, что может быть дополнительный положительный эффект за счет сочетания ингибирования рецепторов P2Y 1 и P2Y 12 во время индуцированного сепсиса. Таким образом, мы проверили, может ли комбинированная инфузия MRS2500 (25,9 мкг / час) и кангрелора (8,6 мкг / час) дать более благоприятный результат. К сожалению, эта комбинация оказалась совершенно противоположной.Животные, которым вводили комбинацию, умерли очень быстро (в течение часа) с сильной тенденцией к кровотечению и заметным усилением септических симптомов (данные не показаны).

3. Обсуждение

Сепсис представляет собой реакцию хозяина на циркулирующий инфекционный агент, который потенциально приводит к опасной для жизни сверхстимуляции иммунной системы и сопутствующему состоянию гиперкоагуляции с образованием массивных микротромбов и последующим уменьшением микроциркуляции. Инфекции мочевыводящих путей часто являются первичным очагом инфекции у пациентов с сепсисом [3] и, таким образом, E.coli обнаруживаются примерно в 30–40% посевов крови пациентов с подозрением на сепсис [43]. E. coli, вызывающая тяжелую инфекцию, регулярно продуцирует различные факторы вирулентности, из которых HlyA постоянно обнаруживается в клинических изолятах [10]. Известно, что как фактор вирулентности HlyA увеличивает риск развития сепсиса в ответ на периферическую инфекцию [44,45,46,47]. Однако мы были удивлены, обнаружив, что этот эффект не только увеличил проникновение бактерий в кровоток из периферических инфекционных участков, но также значительно усилил все септические симптомы, когда бактерии присутствовали в крови [11].Мы проверили это с помощью штамма E. coli K12, не экспрессирующего HlyA, трансфицированного плазмидой, кодирующей весь оперон hlya, или той же плазмидой с делецией потери функции (201–2173 п.н.) в hlya [11]. Мыши, подвергавшиеся воздействию штамма, продуцирующего HlyA, рано умерли из-за значительного увеличения провоспалительных цитокинов, внутрисосудистого гемолиза, гемоглобинурии, тромбоцитопении и внутрисосудистой коагуляции, тогда как мыши, подвергшиеся воздействию равного количества не продуцирующего HlyA K12, выжили в течение всего периода наблюдения практически без изменения параметров сепсиса [11].Поскольку биологический эффект HlyA в значительной степени является вторичным по отношению к высвобождению АТФ и активации рецептора P2 [12,14,16,17], мы интересовались, может ли вмешательство в активацию тромбоцитов улучшить исход сепсиса с HlyA-продуцирующими E. coli. Включенные данные in vitro показывают, что активация тромбоцитов порообразующими бактериальными токсинами требует активации рецептора P2Y, причем P2Y 1 является преобладающим рецептором, опосредующим активацию. Ранее было показано, что порообразующие бактериальные токсины активируют тромбоциты [48], и, учитывая наши предыдущие данные о сопутствующем нелитическом высвобождении АТФ, это не вызывает особого удивления.Тем не менее, эти данные, прежде всего, подчеркивают, что биологический эффект порообразующих токсинов имеет оттенок экспрессии рецептора P2 в данной клетке или ткани-мишени. Более того, данные свидетельствуют о том, что эритроциты являются основным источником АТФ в ответ на бактериальные токсины, поскольку активация тромбоцитов токсинами была намного более эффективной в цельной крови по сравнению с плазмой, обогащенной тромбоцитами. В принципе, HlyA может вставляться в любую биологическую мембрану, и, таким образом, любая клетка крови может быть источником АТФ.Однако введение HlyA является случайным событием, и поэтому случайно HlyA с большей вероятностью встретит эритроцит. Интересно, что данные также предполагают, что ингибирование рецептора P2Y 1 было более эффективным в предотвращении активации тромбоцитов. Одним из объяснений может быть разница в предпочтительном агонистическом профиле двух рецепторов. Если АДФ является основным агонистом рецептора P2Y 12 , как АТФ, так и АДФ действуют как агонисты рецептора P2Y 1 [31,32].Поскольку АДФ-зависимая активация рецептора P2 в случае бактериальных токсинов будет вторичной по отношению к деградации АТФ, вполне вероятно, что рецептор, непосредственно активируемый высвобожденным АТФ, будет иметь приоритет в следующем ответе. Интересно, что в нашей модели сепсиса непрерывный инфузия антагониста рецептора P2Y 1 заметно увеличивала выживаемость мышей. Доказано, что наша модель чрезвычайно надежна для мониторинга развития септических симптомов в ответ на бактериемию.Уросепсис нелегко смоделировать, поскольку у мышей с трудом развивается сепсис после того, как бактерии попадают в мочевой пузырь. Таким образом, наша группа создала модель, которая имитирует быстро развивающийся уросепсис, как это можно увидеть после обработки мочевыводящих путей [11,36], чтобы изучить влияние рецепторов P2 на HlyA-индуцированное высвобождение АТФ для септического ответа. . Активация рецептора P2 оказывает существенное влияние на течение сепсиса, и, как правило, для всех протестированных рецепторов P2 отсутствие или ингибирование ускоряет септические симптомы и увеличивает смертность [36,37].Таким образом, ингибирование рецептора P2Y 1 является первым показателем увеличения выживаемости при сепсисе, вызванном E. coli, и, следовательно, влияние MRS2500 на выживаемость, вероятно, является результатом исключительно ингибирования рецептора P2Y 1 . Однако мы не можем знать, какой тип клеток явно отвечает за положительное влияние на выживаемость. Мы знаем, что MRS2500 не влияет на гемолиз, индуцированный HlyA [12], и, таким образом, действие MRS2500 не является косвенным воздействием на эритроциты. Однако рецепторы P2Y 1 экспрессируются на различных клетках сосудистого компартмента [49], и, таким образом, повышение выживаемости может, в принципе, быть результатом воздействия на эндотелиальные клетки или другие иммунные клетки.Профиль экспрессии P2Y 12 является (см. Обзор [50]) гораздо более ограничительным и в основном ограничивается тромбоцитами. Поэтому интересно наблюдать, что кангрелор имеет тенденцию улучшать выживаемость при сепсисе, хотя это не является статистически значимым. Это косвенно подтверждает, что влияние MRS2500 на выживаемость может быть опосредовано вмешательством в активацию тромбоцитов. Примечательно, что при более высоких дозах кангрелора этот маргинальный эффект теряется, что, вероятно, отражает нецелевое воздействие на другие рецепторы P2.Что касается неутешительного эффекта кангрелора на выживаемость, наши данные здесь подтверждают предыдущие исследования внутрисосудистого свертывания крови, активируемого липополисахаридом (ЛПС) у людей [51]. Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором не было обнаружено никакого эффекта ингибирования рецептора P2Y 12 на внутрисосудистое свертывание, индуцированное ЛПС. Обоснованный протокол для точного определения активации тромбоцитов человека не может быть немедленно адаптирован для мышей. . Однако если допустить представление о том, что острый E.coli-индуцированное снижение циркулирующих тромбоцитов может частично отражать внутрисосудистую активацию тромбоцитов, данные in vivo подтверждают, что антагонист рецептора P2Y 1 оказывает влияние на тромбоциты во время бактериемии. Таким образом, наши данные подтверждают, что внутривенное введение кишечной палочки приводит к раннему и значительному снижению количества тромбоцитов [11,36]. Однако в присутствии антагониста рецептора P2Y 1 этот ответ гораздо более вариабелен и больше не является статистически значимым.Это согласуется с тем, что рецептор P2Y 1 не является единственным рецептором тромбоцитов, активируемым HlyA и последующим высвобождением АТФ. Однако данные подчеркивают, что тромбоциты являются одной из критических мишеней для антагониста рецепторов P2Y 1 в кровотоке. Примечательно, что снижение ответа тромбоцитов на P2Y 1 не отражается снижением внутрисосудистой коагуляции, что потенциально может указывать на что уменьшение количества тромбоцитов может быть не только результатом внутрисосудистой коагуляции и образования микротромбов.Примечательно, что инъекции ЛПС само по себе достаточно для уменьшения количества циркулирующих тромбоцитов, подобно тому, что наблюдается при сепсисе [52]. Интересно, что это LPS-индуцированное снижение циркулирующих тромбоцитов также предотвращается антагонистом рецептора P2Y 1 , тогда как это не относится ни к P2X 1 , ни к антагонистам рецептора P2Y 12 [52]. Авторы обнаружили, что снижение количества циркулирующих тромбоцитов после воздействия ЛПС в первую очередь является результатом транслокации тромбоцитов в периферийные ткани, такие как легкое [52].Однако следует отметить, что в нашей модели уросепсиса уменьшение тромбоцитов не индуцируется ЛПС, поскольку штамм K12 с делецией в hlya не влияет на количество циркулирующих тромбоцитов [11]. Как уже упоминалось, известно, что HlyA запускает нелитическое высвобождение АТФ из клеток непосредственно через образовавшуюся пору [17] и, таким образом, обеспечивает прямую связь с активацией рецептора P2Y 1 . В случае LPS связь с активацией рецептора P2Y не так проста, но предположительно включает активацию Toll-Like Receptor 4 (TLR-4) [53] и последующее тромболитическое высвобождение плотных гранул и, следовательно, ADP.Несмотря на это, есть существенные доказательства того, что активация рецептора P2Y 1 играет центральную роль в сокращении циркулирующих тромбоцитов, наблюдаемом во время сепсиса. Ранее предполагалось, что комбинированное ингибирование рецептора P2Y 12 и P2Y 1 может иметь преимущество в некоторых клинических ситуациях по сравнению с ингибированием одного из рецепторов по отдельности [54]. Однако мы протестировали комбинированный эффект ингибирования обоих подтипов рецепторов и обнаружили, что комбинация оказывает пагубный эффект и ускоряет время смерти при внутривенном воздействии уропатогенных E.coli. Примечательно, что ингибирование рецепторов P2 тромбоцитов во время сепсиса, по-видимому, немного ослабляет цитокиновый ответ, вызванный бактериями и их факторами вирулентности. В случае P2Y 1 это было впервые очевидно, когда уровень провоспалительных цитокинов был оценен по отношению к количеству циркулирующих бактерий. Это важная мера, потому что было показано, что HlyA заметно ускоряет производство цитокинов в этой модели сепсиса [11] и потому, что HlyA продуцируется только живыми бактериями.В случае P2Y 12 картина была аналогичной, с менее агрессивным повышением провоспалительных цитокинов во время сепсиса. Это потенциально важно, потому что мыши, лишенные рецептора P2X1, также демонстрируют очень ослабленный цитокиновый ответ по сравнению с контролем [37]. Эти данные подтверждают мнение о том, что тромбоциты участвуют в раннем иммунологическом ответе на агенты в кровотоке [55]. Было высказано предположение, что это является результатом участия тромбоцитов в рекрутинге нейтрофилов [56] и в активации нейтрофилов для высвобождения внеклеточных ловушек нейтрофилов (NET) [57].При грамотрицательном сепсисе с E. coli NET индуцируются активацией TLR-4 на тромбоцитах, что впоследствии активирует нейтрофилы через CD11a [58]. Генерация NETs полезна во время сепсиса, потому что она может захватывать бактерии в кровотоке и, таким образом, уменьшать количество циркулирующих бактерий [59]. Это потенциально может объяснить, почему мы можем обнаружить незначительное, но статистически значимое увеличение количества циркулирующих бактерий во время инфузии MRS2500, однако ослабление цитокинового ответа может быть тесно связано с увеличением выживаемости, наблюдаемым после инфузии P2Y. 1 антагонист рецептора.Чрезвычайно высокий уровень провоспалительных цитокинов в плазме ранее был назван цитокиновым штормом и известен как признак тяжелого сепсиса и септического шока [42]. Это автоматическое усиление иммунологического ответа связано с более плохим исходом, но, к сожалению, попытки ослабить ответ в клинических испытаниях не увенчались успехом [42]. Наша модель сепсиса хорошо воспроизводит элементы цитокинового шторма с чрезвычайно высокими уровнями провоспалительных цитокинов в плазме, и в нашей модели мы также наблюдали, что высокие уровни цитокинов связаны с худшим исходом [36].Если действительно провоспалительный цитокин стимулирует патогенез во время септического шока, то ингибирование рецептора P2Y 1 может замедлить рост. Однако, если бы тромбоциты были легкой ранней мишенью для ослабления иммунного ответа и улучшения выживаемости при сепсисе, можно было бы ожидать более серьезных ответов. Вопрос в том, окажется ли вмешательство в функцию тромбоцитов эффективной мишенью при лечении сепсиса, особенно из-за пагубных кровотечений, наблюдаемых при нацеливании на P2Y 1 и P2Y 12 в сочетании.Самая безопасная ставка в отношении поддерживающей терапии — это работа с сильным селективным антагонистом рецепторов P2Y 1 . Это вполне может доказать, что оно защищает и поддерживает циркуляцию тромбоцитов и одновременно сдерживает аутоамплификацию цитокинов, вызванную бактериемией.

4. Материалы и методы

4.1. Животные

Эксперименты проводили на мышах-самцах Balb / cJ из Janvier Labs (Saint-Berthevin, Франция). Все животные содержались в Департаменте биомедицины Орхусского университета, Дания, и эксперименты были одобрены датским комитетом по этике исследований на животных «Dyreforsøgstilsynet» (2014-15-0201-00316).

4.2. Бактерии

Штамм E. coli, использованный для экспериментов, был любезно предоставлен профессором Родни Велчем (Университет Висконсина, Мэдисон, Висконсин, США). Штамм E. coli WAM1824 был сконструирован на основе фонового штамма K12 (WAM1808) [60]; штамм, не продуцирующий HlyA и не содержащий других факторов вирулентности. Для варианта WAM1824, продуцирующего HlyA, штамм WAM1808 трансфицировали плазмидой pWAM582, которая содержит полный оперон HlyA и ген устойчивости к хлорамфениколу для селекции.

WAM1824 выращивали на чашках с кровяным агаром с добавлением хлорамфеникола (20 мкг / мл -1 ) и хранили при 4 ° C в течение до одного месяца. Перед каждым экспериментом получали ночную культуру путем переноса одной колонии в 4 мл Lysogeny-Broth (LB) -среды, содержащей хлорамфеникол (20 мкг мл -1 ) для отбора. Этот препарат инкубировали в течение ночи при 37 ° C и 250 об / мин. Ночную культуру (3 мл) центрифугировали при 1162 × g в течение 10 минут с последующей промывкой в ​​физиологическом растворе (0,9%) и центрифугировали 5 минут при 1162 × g.Бактериальный осадок ресуспендировали в стерильном физиологическом растворе (0,9%) и подсчитывали количество бактерий с помощью проточной цитометрии (BD Accuri 6, BD Biosciences, Franklin Lake, NJ, США).

4.3. Индукция сепсиса у мышей

Самцов мышей Balb / cJ (8-10 недель, 24,6 ± 0,2 г) анестезировали подкожной инъекцией кетамина (100 мг / кг) и ксилазина (10 мг / кг) и помещали на 38 °. Нагревательная пластина C. На время эксперимента мышей держали под анестезией. Количество анестезии было адаптировано к индивидуальным потребностям и контролировалось по реакции на стимуляцию усов и конечностей.Мышам вводили через хвостовую вену 150 мкл либо 30 × 10 6 E. coli в растворе с антагонистом рецептора P2Y и хлорамфениколом (33 мкг), либо 30 × 10 6 E. coli в физиологическом растворе с хлорамфениколом ( 33 мкг). Инъекции выполнялись с помощью иглы (27G), присоединенной к шприцу через тонкую трубку. Мышам вводили болюсную инъекцию либо антагониста P2Y 1 MRS2500 (0,366 мкг / г), либо кангрелора антагониста P2Y 12 (0,06 мкг / г или 0.6 мкг / г) и после этого непрерывная инфузия MRS2500 (25,9 мкг / час), кангрелора (8,6 мкг / час или 86,4 мкг / час) или стерильного физиологического раствора (66 мкл / час) на протяжении всего эксперимента. Для получения данных о выживаемости мышей наблюдали в течение до 6 часов и отмечали начало гемоглобинурии и время смерти. Для подсчета тромбоцитов, цитокинов, ТАТ-комплексов, гемолиза и посева крови мышей умерщвляли через 2,5 часа и отбирали образец крови из нижней полой вены с помощью шприца, содержащего цитрат.

4.4. Бактериальная нагрузка у мышей с сепсисом

Фиксированный объем цельной крови 5 мкл разбавляли 45 мкл стерильного физиологического раствора и наносили штрихами на чашку с агаром.Чашку с агаром инкубировали в течение ночи и подсчитывали количество колониеобразующих единиц (КОЕ).

4.5. Подсчет тромбоцитов у мышей с сепсисом

Цельную кровь (5 мкл) инкубировали в течение 15 мин с 2 мкл антитела CD42d (BD Biosciences, Франклин-Лейк, Нью-Джерси, США) и 60 мкл PBS. Добавляли вторичное флуоресцеинизотиоцианат (FITC) -конъюгированное антитело (2 мкл, BD Bioscience) и инкубировали еще 15 мин в темноте; Образец 20 мкл переносили в 1,5 мл формальдегида (0,02%) и подсчитывали CD42-d-FITC-положительные клетки (тромбоциты) на проточном цитометре (BD Accuri 6, Franklin Lake, NJ, USA).

4.6. Измерение гемолиза

Образцы крови центрифугировали сразу после сбора в течение 10 мин при 1162 × g, а плазму разбавляли 1: 8 физиологическим раствором перед измерением оптической плотности при 410 нм на спектрофотометре (Ultraspec III, LKB Biochom). Оставшуюся плазму хранили при -20 ° C для последующего анализа цитокинов и комплексов ТАТ.

4.7. Комплекс тромбин-антитромбин (ТАТ)

ТАТ измеряли в образцах плазмы с использованием набора TAT Complexes Mouse Elisa Kit от Abcam (Кембридж, Великобритания).Измерения проводились в соответствии с инструкциями производителя. Плазма хранилась до 6 месяцев при -20 ° C перед измерениями ТАТ.

4.8. Измерение IL-6, IL-1β, TNF-α и KC

Плазму для измерения цитокинов выделяли из образца крови, центрифугированного в течение 10 мин при 1162 × g. Образцы плазмы хранили при -20 ° C до 6 месяцев для анализа. Уровни IL-6, IL-1β, TNF-α и хемоаттрактанта кератиноцитов (KC, мышиный эквивалент человеческого IL-8) измеряли проточной цитометрией (BD Accuri 6, Franklin Lake, NJ, USA) с цитометрическим набором шариков flex. набор от BD Biosciences согласно инструкции производителя.

4.9. Измерение активации тромбоцитов человека in vitro

Образцы крови были получены от здоровых добровольцев с помощью иглы 21-го размера в 4 мл цитратные пробирки (3,2%) после удаления первых 4 мл экстрагированной цельной крови. Все люди-доноры предоставили свои письменные материалы, и исследование было одобрено Датским комитетом по научной этике (M201100217). Богатую тромбоцитами плазму получали центрифугированием цельной крови при 200 × g в течение 15 мин при комнатной температуре. Образцы как для цельной крови, так и для анализа PRP оставляли нетронутыми в течение одного часа для уравновешивания.Активацию тромбоцитов определяли методом, ранее описанным Rubak et al. [39]. Короче говоря, 5 мкл каждого антитела, специфичного для различных маркеров активации тромбоцитов CD42b-PE (AH Diagnostics, Tilst, Дания), CD63-PCy7 (BD Bioscience, Сан-Хосе, Калифорния, США), CD62P-APC (P-селектин, eBioscience, Сан-Диего, Калифорния, США) и антифибриноген-FITC (Diapensia HB, Линчёпинг, Швеция) объединяли в пробирки с забуференным солевым раствором HEPES (HBS, 30 мкл) вместе с 5 мкл активирующего раствора и / или 5 мкл. Антагонист P2Y-рецепторов.К пулу антител добавляли пять микролитров цельной крови или PRP, и смесь инкубировали в течение 10 минут при комнатной температуре в темноте. Образцы фиксировали 0,02% формальдегидом перед анализом с помощью проточной цитометрии Navios (Beckman Coulter, Майами, Флорида). В качестве активатора тромбоцитов мы использовали АДФ (140 мкМ, Sigma-Aldrich, Søborg, Дания), пептид, активирующий тромбоциты (TRAP, 371 мкМ, JPT Peptide Technologies, Берлин, Германия), α-токсин из S. aureus (Sigma-Aldrich, Søborg, Дания). ) и лейкотоксин (LtxA) из A.actinomycetemcomitans (очищенный, как описано ранее [61]), тогда как рецепторы P2 тромбоцитов ингибировались антагонистом рецептора P2Y 1 MRS2500 (Токрис, Бристоль, Великобритания) и / или антагонистом рецептора P2Y 12 PSB0739 (Токрис, Бристол, Великобритания). ВЕЛИКОБРИТАНИЯ). Концентрацию добавленного α-токсина и LtxA доводили до примерно 25% активации тромбоцитов. Отрицательный контроль проводили путем замены агониста и антагониста рецептора на буфер EDTA-HEPES (6 мМ, Sigma-Aldrich, Søborg, Дания), тогда как образец с чистым буфером HEPES использовали в качестве меры предварительной активации тромбоцитов.

4.10. Статистика

Статистический анализ проводился с использованием GraphPad Prism. Данные были проверены на нормальное распределение с помощью критерия Колмогорова – Смирнова. Данные об активации тромбоцитов in vitro анализировали с помощью однофакторного дисперсионного анализа (дисперсионного анализа Краскела – Уоллиса с последующим тестом Данна). Выживаемость и исследования гемоглобинурии анализировали с помощью графиков Каплана – Мейера. Нормально распределенные данные экспериментов in vivo анализировали с помощью непарного t-критерия между группами с сепсисом, получавшими физиологический раствор или MRS2500 / Cangrelor.Данные, которые не имели нормального распределения, были проанализированы с помощью критерия Манна – Уитни. Данные подсчета тромбоцитов и комплексов ТАТ анализировали с помощью двухфакторного дисперсионного анализа. Все данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего, и данные считались статистически значимыми, когда значение p было меньше 0,05.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *