Хорея генетическое заболевание: Что за болезнь хорея Гентингтона – причины развития, симптомы

Что за болезнь хорея Гентингтона – причины развития, симптомы

Хорея Гентингтона – этиология, симптомы. Лечение гиперкинезов у детей и взрослых

Болезнь хорея Гентингтнона (Хантингтона) относится к наследственным заболеваниям и характеризуется тяжелым поражением центральной нервной системы. Причиной ее развития являются патологические изменения в геноме человека. Поражение может коснуться не только коры головного мозга, но и его мягких тканей. Заболевание протекает тяжело, активно прогрессирует.

Симптомы патологии

Современная медицина выделила две основные формы болезни:

• классическая хорея Гентингтона – прогрессирование начинается после 40 лет, клиническая картина характеризуется снижением мышечного тонуса и избыточными движениями;




• ювенильная форма – проявляется в детском возрасте, составляет 10% всех случаев заболевания.

Развитие болезни быстрое, но поэтапное. Симптомы малой хореи у детей:

• причмокивание губами во время разговора;




• частые и глубокие вздохи;




• постоянное шмыганье носом;




• спонтанное высовывание языка.

Мимические самопроизвольные движения на лице постепенно становятся интенсивнее, к ним присоединяется приплясывание, кивание головой не к месту, размахивание руками, шатание корпусом из стороны в сторону. Ребенку будет поставлен диагноз тикозный гиперкинез и рекомендовано наблюдение невропатолога.

По мере роста ребенка вышеуказанные симптомы могут исчезать, но отмечается общая замедленность в поведении. Впоследствии мышечный тонус становится максимально высоким и больной не в состоянии даже сам себя обслужить – застегнуть пуговицы, надеть брюки и так далее.

Ярким симптомом хореи Гентингтона является нарушение психики – сначала это повышенная вспыльчивость и эмоциональность, нарушения сна. По мере прогрессирования патологии проявляется немотивированная агрессия, а в более старшем возрасте отмечаются галлюцинации, бредовые идеи и даже суицидальные мысли. При этом критично относиться к собственному состоянию и поведению больные не могут и считают себя абсолютно здоровыми.

Результатом нарушения генома становится слабоумие и деменция, когда человек нуждается в постоянном уходе. Прогрессирование заболевания длится на протяжении 10-20 лет. Ювенальная форма хореи Гентингтона развивается быстро, летальный исход происходит через 8-10 лет.

Лечение хореи Гентингтона

Современная медицина не имеет четкой тактики терапии, это заболевание считается неизлечимым. В отдельных в качестве лечения гиперкинезов у детей назначаются:

• Тетмодис – уменьшает двигательные нарушения;




• нейролептики (Галоперидол, Азалептин и другие) – снижают мышечный тонус, тормозят прогрессирование нарушений психики;




• Амитриптилин – антидепрессант, снижающий интенсивность двигательных и мимических нарушений.

Других терапевтических назначений не делается, потому что любое вмешательство не дает каких-либо результатов. Больные буквально обречены, потому что в результате они становятся совсем неуправляемыми, не ориентируются в пространстве и времени, теряют память и не узнают никого из родных. Они должны находиться под постоянным контролем, поэтому чаще всего помещаются в специализированные психиатрические клиники.

Хорея Гентингтона – это нарушение генетики. Поэтому при появлении такого больного в роду, необходимо пройти обследование всем членам семьи, а планирование беременности лучше проводить под строгим контролем генетиков. Современные ученые могут предложить людям, попадающим в группу риска по рождению такого малыша, пройти процедуру ЭКО или ИКСИ – можно будет подсадить матери здоровую оплодотворенную яйцеклетку.

Более полную информацию о патологии, о заболевании ревматическая хорея можно узнать на страницах нашего сайта www.dobrobut.com.

Связанные услуги:
Консультация невролога

Болезнь Гентингтона и другие причины хореи

Что такое хорея и почему она возникает?
При хорее у человека наблюдаются насильственные, избыточные, нерегулярные движения в какой-либо части тела (руки, ноги, туловище, лицо). Подобные движения возникают непроизвольно, и человек не может подавить их усилиями воли.

Хорея это не диагноз, а только симптом заболевания. Кроме различных наследственных заболеваний, она также может встречаться при инфекционном и аутоиммунном поражении нервной системы, метаболических нарушениях, как побочный эффект от приема лекарств и др.

Что такое болезнь Гентигтона?
Болезнь Гентигтона — это наследственное заболевание нервной системы, которое проявляется комплексом двигательных, психо-эмоциональных и когнитивных нарушений.

Хорея является одним из самых ярких проявлений заболевания, но встречается не во всех случаях. В начале заболевания непроизвольные движения носят едва заметный, «случайный» характер — лёгкое шевеление пальцами рук, подрагивание плеч, избыточные движения губ, притоптывание стопой. По мере развития заболевания хорея усиливается и затрагивает все новые группы мышц. 

Обычно еще до появления двигательных симптомов наблюдаются немоторные проявления заболевания — ухудшается память и мышление, человек становится более рассеянным, может наблюдаться депрессия, раздражительность, апатия, расстройство сна.

Причиной болезни Гентигтона является мутация в гене HTT,  заболевание является наследственным и передается из поколения в поколение. Течение заболевания медленное, но неуклонно-прогрессирующее. На настоящий момент терапия, которая могла бы замедлить заболевание или полностью его излечить, только разрабатывается. Но существует терапия, направленная на подавление избыточных движений и коррекцию психо-эмоциональных нарушений.

Больше про болезнь Гентигтона:

Чем может помочь консультация врача?
Врач сможет подтвердить или исключить наличие у Вас хореи, при необходимости составит необходимый план обследования.

При подозрении на болезнь Гентигтона или иное наследственное заболевание Вас направят на необходимую ДНК-диагностику.

При установленном диагнозе врач подберет для Вас индивидуальную схему терапии, направленную на все проявления заболевания, ответит на интересующие вопросы, проведет медико-генетическое консультирование.

Проводится ли у вас ДНК-диагностика болезни Гентигтона?
Да, на базе нашего отделения работает ДНК-лаборатория, в которой проводится соответствующий генетический анализ. Для его проведения Вам будет необходимо сдать анализ крови. Подробнее о проведении ДНК-диагностики в нашем Центре можно прочитать здесь. 

5 неврологическое отделение ФГБНУ «Научный центр неврологии»
 

Хорея Гентингтона — ДНК-диагностика хореи Гентингтона

Хорея Гентингтона (ХГ) – наследственное дегенеративное заболевание нервной системы, характеризующееся распространенными хореическими гиперкинезами (внезапными быстрыми, неритмичными непроизвольными движениями, возникающими беспорядочно в различных частях тела и усиливающимися при попытке совершить целенаправленное действие), деменцией (слабоумием) и имеющее неуклонно прогрессирующее течение. Клинические признаки болезни Гентингтона проявляются, как правило, в возрасте 40-50 лет, но могут отмечаться и более раннем возрасте. По мере развития болезни амплитуда и частота гиперкинезов постепенно увеличивается, нарастает «гримасничанье», нарушается походка (раскачивающаяся, «пританцовывающая»), речь (слова произносятся медленно, прерываются гиперкинезами артикуляционной мускулатуры и лишними звуками), затем больные теряют способность самостоятельно передвигаться и обслуживать себя. Постепенно развиваются изменения психики (депрессии, тревога, раздражительность, эмоциональная неустойчивость, апатия, суицидальные попытки, разнообразные психозы) и деменция (нарушение памяти, замедление познавательных функций, снижение критического отношения к своему состоянию). Одной из наиболее ярких клинико-генетических особенностей болезни Гентингтона является феномен антиципации, т.е. нарастание тяжести болезни и появление ее в более молодом возрасте в последующих поколениях.
Тип наследования хореи Гентингтона- аутосомно-доминантный с полной пенетрантностью. Это означает, что половина детей больного (независимо от их пола) унаследуют от него мутантный ген и заболеют по достижении возраста дебюта заболевания.
Частота встречаемости: в среднем 5-10 случаев на 100 000 населения.
Ген гентингтина — HTT (IT15), повреждение которого приводит к болезни Гентингтона, картирован в локусе 4р16.3. В 5’-области этого гена содержится нестабильная последовательность тринуклеотидных повторов (CAG). В норме регистрируется от 11 до 35 CAG-повторов, а у больных хореей Гентингтона на одной из хромосом присутствует от 36 до 87 CAG-повторов. Большему числу CAG-повторов мутантного аллеля соответствует более ранний возраст начала заболевания, а также более быстрый темп его прогрессирования. Мутантные аллели нестабильны, что обычно приводит к нарастанию степени экспансии (увеличению числа повторов) в последующих поколениях. Мейотическая нестабильность мутантных аллелей значительно выше при передаче гена болезни по отцовской линии («эффект отцовской передачи»).
В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая молекулярно-генетическая диагностика хореи Гентингтона, которая основана на определении числа CAG-повторов в  гене HTT. Возможно проведение пресимптоматической, подтверждающей и дородовой диагностики в семьях, где наблюдаются случаи данного заболевания. Пресимптоматическая диагностика позоляет выявить носителей мутантного гена до появления у них клинический признаков заболевания (в молодом возрасте). Подтверждающая диагностика направлена на верификацию  сомнительных клинических диагнозов наиболее точными молекулярно-генетическими методами. Дородовая (пренатальная) диагностика проводится на сроке от 8 недель беременности и позволяет устновить, унаследовал ли плод от больного родителя ген с экспансией CAG повтора.  Для получения наиболее достоверных результатов необходимо предоставить биологический материал больного члена семьи.

Нами разработан набор для регистрации экспансии CAG повтора в гене HTT методом ПЦР. Набор предназначен для использования в диагностических лабораториях молекулярно-генетического профиля.

Правила забора биологического материала для ДНК-анализа

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 54.1. Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий — около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.

Публикации по теме раздела

Хорея Гентингтона

Хорея (болезнь) Гентингтона, НТТ (IT15)(4p), ч.м.

Метод определения
ПЦР, секвенирование



Выдаётся заключение врача-генетика!

Исследуемый материал
Цельная кровь (с ЭДТА)

Доступен выезд на дом

Исследование частых мутаций в гене IT15 (HTT).

Хорея Гентингтона (OMIM143100) — наследственное дегенеративное заболевание нервной системы, характеризующееся распространёнными хореическими гиперкинезами (внезапными быстрыми, неритмичными непроизвольными движениями, возникающими беспорядочно в различных частях тела и усиливающимися при попытке совершить целенаправленное действие), деменцией (слабоумием) и имеющее неуклонно прогредиентное течение. Клинические признаки болезни Гентингтона проявляются, как правило, в возрасте 40-50 лет, но могут отмечаться и более раннем возрасте. По мере развития болезни амплитуда и частота гиперкинезов постепенно увеличивается, нарастает гримасничанье, нарушается походка (раскачивающаяся, пританцовывающая), речь (слова произносятся медленно, прерываются гиперкинезами артикуляционной мускулатуры и лишними звуками), затем больные теряют способность самостоятельно передвигаться и обслуживать себя. Постепенно развиваются изменения психики (депрессии, тревога, раздражительность, эмоциональная неустойчивость, апатия, суицидальные попытки, разнообразные психозы) и деменция (нарушение памяти, замедление познавательных функций, снижение критического отношения к своему состоянию). Одной из наиболее ярких клинико-генетических особенностей болезни Гентингтона является феномен антиципации, т.е. нарастание тяжести болезни и появление её в более молодом возрасте в последующих поколениях.

Тип наследования.

Аутосомно-доминантный с полной пенетрантностью.

Гены, ответственные за развитие заболевания.

Ген HTT(HUNTINGTIN) расположен на хромосоме 4 в регионе 4р16.3 . Содержит 67 экзонов.

Патогенез и клиническая картина.

Ген HTT кодирует белок гентингтин, функция которого до конца не выяснена. Доказано, что хорея Гентингтона развивается в результате увеличения числа тринуклеотидных повторов — цитозин-аденин-гуанин, расположенных в первом экзоне гена. Триплет цитозин-аденин-гуанин кодирует аминокислоту глутамин, поэтому в белке образуется удлиненный полиглутаминовый тракт. Формируя подобие «замка-застежки», расширенный полиглутаминовый участок белка гентингтина изменяет свою собственную информацию и прочно соединяется с другими белками. В результате происходит агрегация белков, нарушаются межбелковые взаимодействия, что приводит к апоптозу клеток. 

Клинические признаки болезни Гентингтона проявляются, как правило, в возрасте 40-50 лет, но могут отмечаться и в более раннем возрасте. По мере развития болезни амплитуда и частота гиперкинезов постепенно увеличивается, нарастает «гримасничанье», нарушается походка (раскачивающаяся, «пританцовывающая»), речь (слова произносятся медленно, прерываются гиперкинезами артикуляционной мускулатуры и лишними звуками), затем больные теряют способность самостоятельно передвигаться и обслуживать себя. Постепенно развиваются изменения психики (депрессии, тревога, раздражительность, эмоциональная неустойчивость, апатия, суицидальные попытки, разнообразные психозы) и деменция (нарушение памяти, замедление познавательных функций, снижение критического отношения к своему состоянию). Одной из наиболее ярких клинико-генетических особенностей болезни Гентингтона является феномен антиципации, т.е. нарастание тяжести болезни и появление ее в более молодом возрасте в последующих поколениях. 

При ювенильных формах хореи Гентингтона в 50% случаев заболевание манифестирует в виде брадикинезии и ригидности. Судороги возникают в 30-50% случаев (в отличие от взрослых пациентов). С развитием заболевания у больных происходит расстройство речевой функции. В первую очередь возникают проблемы со звукопроизношением, семантическая и синтаксическая структура речи остается сохранной до последней стадии заболевания. Со временем меняются скорость речи и ее ритм. Глазодвигательные нарушения наблюдаются в большинстве случаев на ранних стадиях хореи Гентингтона. У пациентов нарушается автоматизация саккадирующих движений глазных яблок: удлиняется латентный период начала саккадирующих движений глаз, снижается скорость перевода взора и точность слежения. С развитием заболевания у большинства пациентов возникает вертикальный, реже горизонтальный, иногда комбинированный нистагм.

Частота встречаемости: 5-10 : 100 000.

Перечень исследуемых мутаций может быть предоставлен по запросу.

сдать анализ в лаборатории KDLmed

Хорея Гентингтона  —  наследственное заболевание нервной системы, при котором происходит постепенная гибель определенных нервных клеток в головном мозге. При этом в первую очередь возникают двигательные нарушения.  В более поздних стадиях болезни могут развиваться психические расстройства и снижение мыслительных функций.

Хорея Гентингтона встречается с частотой 4-8 случаев на 100 000 населения. Первые признаки заболевания могут быть выявлены в  40 — 50 лет.   С течением времени заболевание медленно развивается, вызывая гибель пациентов.

Хорея Гентингтона может начинаться в более раннем возрасте. При ювенильной форме болезни, симптомы  возникают в возрасте до 20 лет. В таких случаях хорея Гентингтона имеет  тяжелое течение и быстро прогрессирует.

Причиной заболевания является наследование дефектного гена, который кодирует строение определенного белка в нервных клетках. При этом происходит синтез данного белка с измененной структурой. Он начинает оказывать токсическое действие на определенные нервные клетки в головном мозге, в результате чего развивается гибель этих клеток. В основном страдают отделы головного мозга, ответственные за осуществление целенаправленных движений. Это приводит к возникновению неконтролируемых, беспорядочных  движений (хореи) и других проявлений заболевания.

Хорея Гентигтона неизлечима. Лечение  заключается в приеме препаратов, которые снижают выраженность некоторых симптомов.

Симптомы

Симптомы хореи Гентигтона:

• непроизвольные, неконтролируемые, внезапные движения (хорея)
• не координированные движения при выполнении каких-либо действий (например, жестикуляция, гримасничанье  во время ходьбы)
• снижение мышечного тонуса (постоянного нормального напряжения мышц)
• ригидность (напряжение) мышц, общая скованность и замедленность движений (может развиваться при развитии некоторых черт болезни Паркинсона)
• медленные или скачкообразные движения глаз
• нарушение координации
• нарушение походки
• трудности при произношении слов
• нарушение глотания
• слюнотечение

Симптоматика  умственных и психических расстройств  при хорее Гентигтона:

• сложности в восприятии новой информации
• медлительность в выражении каких-либо мыслей
• трудности в планировании действий
• потеря способности контролировать свое поведение
• изменения в поведении (раздражительность, апатия, беспокойство)
• бессонница или чрезмерная сонливость
• мысли о смерти или суициде
• потеря интереса к окружающим событиям
• слабость, быстрая утомляемость

Общая информация

Хорея Гентингтона – наследственное заболевание, при котором происходит гибель нервных клеток в определенных структурах головного мозга, в результате чего развиваются двигательные нарушения, умственные и психические расстройства.

В норме в нервных клетках присутствует белок, который носит название хантингтин. Он связан со многими внутриклеточными компонентами, но роль данного белка в нервных клетках не известна.

Синтез хантигтина кодируется определенным геном. При возникновении дефекта данного гена происходит образование измененного белка (мутантного хантингтина). Данный белок нарушает нормальную деятельность нервных клеток, что приводит к их гибели.

При хорее Гентингтона в большей степени страдают структуры головного мозга, которые координируют движения человека.  Повреждение данных структур приводит к развитию симптоматики заболевания.

Хорея Гентингтона имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Это означает, что для возникновения данного заболевания у ребенка, только один родитель может иметь ген данного заболевания. Каждый родитель имеет две копии каждой хромосомы (содержат генетический материал).  Ребенку передается  по одному набору хромосом от каждого родителя.  В результате у каждого родителя с болезнью Гентингтона дети имеют риск наследования заболевания в 50% случаев.

В ситуациях, когда происходит передача гена заболевания по наследству, рано или поздно развиваются симптомы заболевания. Если наследования мутантного гена  не произошло, то болезнь не развивается и будущему потомству не передается.

После начала заболевания функциональные способности пациента постепенно снижаются. Продолжительность жизни при хорее Гентингтона может составлять от 10 до 30 лет.

Развитие заболевания приводит пациентов к потере способности к самообслуживанию. На поздних стадиях болезни  данные люди прикованы к кровати и требуют постоянного постороннего ухода.

У людей с хореей Гентингтона возникает склонность к суициду. Особенно высока вероятность суицидальных попыток после диагностики заболевания и в период снижения способности человека к самообслуживанию.

Наиболее частыми причинами смерти являются:

• пневмония – воспаление легких
• повреждения, полученные при падениях
• осложнения, связанные с нарушением глотания (например, пища может попадать в дыхательные пути, вызывая воспаление легких)

Кто в группе риска

К группе риска относятся:

• лица, имеющие близких родственников, страдающих данным заболеванием
• лица среднего возраста – проявления заболевания чаще возникают в данной возрастной группе.

Диагностика   

Для диагностики заболевания проводится неврологический осмотр пациента, выявляются характерные признаки заболевания. Для подтверждения диагноза может быть проведено генетическое обследование, направленное на выявление мутантного гена хореи Гентингтона.

В зависимости от конкретного клинического случая, может потребоваться  лабораторная диагностика, которая позволяет исключить другие заболевания, вызывающие схожие с хореей Гентингтона симптомы.

Проводятся также исследования головного мозга, с помощью которых удается выявить изменения в определенных отделах  мозга.

Лабораторная диагностика:

• Генетический анализ. Для данного исследования берется кровь пациента. Затем производится анализ генетического материала (ДНК) для выявления специфической для хореи Гентингтона мутации в определенном гене.
• Определение наличия мутантного гена у эмбриона при экстракорпоральном оплодотворении. Парам с отягощенной наследственностью для предотвращения передачи заболевания к ребенку может быть проведено экстракорпоральное оплодотворение с последующей генетической диагностикой. Для этого яйцеклетка матери оплодотворя

Беда по наследству: в Казани прошла Школа здоровья для пациентов с болезнью Гентингтона

Фото: Ринат Назметдинов

«Семья не должна оставаться один на один с недугом»

Межрегиональная школа здоровья «Благо жить» для семей с болезнью Гентингтона давала сегодня урок в Казани. Это орфанное, то есть редкое, заболевание нервной системы, вызываемое генетическим сбоем, на самом деле, оказывается, не такое уж редкое. Только в Татарстане таких пациентов более 70 — и это только те, у кого диагноз подтвержден генетическим исследованием. И эту болезнь пока еще не научились лечить, но уже умеют снимать некоторые симптомы, замедлять прогрессирование болезни. Впрочем, участники сегодняшнего занятия искали ответы не на вопрос, как лечить болезнь, а на вопрос, как с ней жить, причем жить максимально полноценно.

— Мы узнали о болезни так, как и многие другие пациенты — внезапно. У Маши в 25 лет начались непроизвольные движения, стала меняться походка, — рассказала «Реальному времени» мать одной из «учениц» школы здоровья Людмила Глухова. — Ее долго обследовали, генетический анализ сделали в последнюю очередь, тогда мы все и узнали. С тех пор мы уже около четырех лет лечимся и консультируемся в казанском Центре экстрапирамидной патологии, врачи которого очень поддерживают Машу. А еще мы нашли в интернете группу Международного центра помощи пациентам с орфанными заболеваниями «Редкие люди». Так появилась дополнительная возможность общения — в группе мы также получаем помощь, от советов и подсказок, как действовать, до лекарств, они очень дорого стоят. Мы ездим даже в международные поездки, в Международном центре организуют для больных занятия по интересам.

И это, говорит Людмила Глухова, очень помогает в обыденной жизни — человек остается активным, занятым, не замыкается в себе и семье.

Что непросто, потому что таких больных в обществе зачастую не принимают из-за необычного поведения. Болезнь Гентингтона известна давно — под названиями хорея или «Пляска святого Витта». Она проявляется, в частности, в беспорядочных отрывистых, напоминающих танцевальные движениях, которые человек совершает непроизвольно. Люди пугаются этого и сторонятся таких больных.

— Семья не должна оставаться один на один с этим недугом, — говорит руководитель Республиканского центра экстрапирамидной патологии и ботулинотерапии (РКДЦЭПиБТ) Зулейха Залялова. — Общество должно оказывать таким людям помощь не только в вопросах диагностики и лечения — они должны получать социальную, эмоциональную, психологическую и юридическую поддержку.

Люди влюбляются — все повторяется

— Болезнь Гентингтона — это фатальное заболевание, — рассказала «Реальному времени» Зулейха Залялова. — Оно наследуется по доминантному признаку: человек, который им болеет, передает его детям в 50 процентах случаев. То есть люди болеют целыми семьями. Это заболевание орфанное, то есть крайне редкое, но на самом деле таких больных больше, чем показывает статистика. Эти люди рассредоточены среди здоровых, не знают о своей болезни, их зачастую очень трудно найти и поставить диагноз. Мы занимаемся этой проблемой с 2004 года, сейчас в нашем центре наблюдается около 50 семей, но поскольку люди болеют целыми семьями, больных у нас больше 50 — на сегодня это 73 человека, которые прошли ДНК-диагностику и у которых подтвердился диагноз.

По словам Заляловой, при диагностике этого заболевания большое значение имеет этический фактор: человек может родиться с поврежденным геном, но не знать об этом, а заболеть спустя много лет. Лечить болезнь Гентингтона пока не научились. После того, как она дает о себе знать, начинается постепенное угасание: у человека нарушается координация движений, он может испытывать проблемы с жеванием и глотанием, появляются проблемы с памятью, абстрактным мышлением, может возникнуть депрессия…

Люди, которые знают, что у них в семье есть такие больные, не хотят обследоваться и жить в страхе, если диагноз подтвердится.

— Даже если мы уже видим первые клинические признаки, человек может продолжать отказываться от обследования — и не получает лечения, которое на сегодня может значительно улучшить качество жизни больных, — говорит Залялова. — При этом они живут как жили: влюбляются, женятся, рожают — и передают болезнь детям и внукам, и все повторяется.

Почему нельзя молчать

На сегодняшнем занятии вопрос о том, как вырваться из этого круга, как раз обсуждался. Сотрудники Республиканского центра экстрапирамидной патологии и ботулинотерапии рассказали о том, как людям из семей, где есть страдающие болезнью Гентингтона, можно выстроить полноценную семью — с детьми, но без больных.

В частности, прозвучало два варианта. При планировании беременности — обследоваться самим пациентам, с целью выяснить, насколько глубоки у них генные повреждения, затем пройти экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), получить здоровый эмбрион и родить здорового ребенка. Второй, если беременность уже наступила, — обследоваться и выяснить, здоров ли плод — и после этого определиться с дальнейшими действиями.

— А что делать, если родители не говорят своим детям о своем диагнозе? — прозвучал вопрос с места.

Женщина, которая его задала, пояснила: ее брат страдает болезнью Гентингтона, но не говорит об этом своей взрослой дочери, а той пришла пора строить семью.

Врачи дали ей этически безупречный совет: рассказать племяннице правду, но не об отце, а о том, что в семье есть случаи этого заболевания. Молчать нельзя, ведь под угрозой окажутся следующие поколения.

Свет в конце туннеля

— Болезнь Гентингтона — это уникальное генетическое заболевание в том отношении, что четко известна генетическая поломка, — говорит Зулейха Залялова. — Во всем мире предпринимаются успешные попытки если не излечения, то препятствования этому гену патологически реализовываться. Есть методики, которые позволяют отрезать кусок ненужной ДНК, препятствуют отложению патологического белка. Это исследования, которые сегодня находятся на разных стадиях клинических испытаний, и мы находимся на пороге получения препаратов для лечения.

По ее словам, Республиканский центр экстрапирамидной патологии и ботулинотерапии также участвует в международных исследованиях:

— Мы находимся в коммуникации с международным научными сообществами, и сейчас запущена всемирная научная программа, которая собирает информацию о всех пациентах во всем мире — с тем чтобы, если какой-то прорывной препарат «выстрелит», мы могли адресно помогать. Свет в конце туннеля существует.

А если у кого-то есть сомнения — не унаследовали ли они от предыдущих поколений, сами не зная того, болезнь Гентингтона, чтобы не передать генетический сбой потомкам, Зулейха Залялова советует обследоваться:

— Насторожить должны случаи гиперкинеза, психозов, ранние смерти в психиатрических больницах, странности в поведении, и если это наблюдалось не у одного, а у двоих-троих членов семьи, надо пройти обследование. В Татарстане для этого есть все возможности, у нас это можно сделать в Клинико-диагностическом центре экстрапирамидной патологии г. Казани, можно бесплатно пройти ДНК-диагностику в РКБ или обратиться к нам, мы туда при необходимости направим.

Прийти в Центр, говорит она, можно как по направлению от невролога, так и самостоятельно — в бесплатной помощи там не откажут.

Инна Серова, фото: Ринат Назметдинов

ОбществоМедицина Татарстан Министерство здравоохранения Республика ТатарстанРКБ МЗ РТ

Хорея Гентингтона: поиск наиболее частых мутаций в гене HTT

При сдаче теста в городах кроме Киева — доплата 400 грн к заказу и срок + 2 дня.

Хорея Генгтингтона, или болезнь Генгтингтона — прогрессирущее генетическое заболевание нервной системы, которое вызывает неконтролируемые движения, эмоциональные проблемы и слабоумие.

Причины хореи Гентингтона

Болезнь Гентингтона вызывают мутации в гене HTT. Ген HTT содержит инструкции по созданию белка, называемого хантингтин.
Хотя функция этого белка неизвестна, он, по-видимому, играет важную роль в нервных клетках мозга — нейронах.

Мутация HTT, которая вызывает болезнь Гентингтона, включает сегмент ДНК, известный как тринуклеотидный повтор CAG. Этот сегмент состоит из серии трех строительных блоков ДНК (C-цитозин, A-аденин и G-гуанин), которые появляются несколько раз подряд. Обычно сегмент CAG повторяется от 10 до 35 раз в пределах гена. У людей с болезнью Гентингтона сегмент CAG повторяется от 36 до более 120 раз. Люди с 36-39 повторениями CAG могут иметь или не иметь признаки и симптомы болезни Гентингтона, в то время как у людей с 40 или более повторениями почти всегда развивается расстройство.

Увеличение размера сегмента CAG приводит к образованию аномально длинной версии белка хантингтина. Удлиненный белок разрезается на более мелкие токсичные фрагменты, которые связываются вместе и накапливаются в нейронах, нарушая нормальные функции этих клеток. В основе cимптомов болезни Гентингтона, возможно, лежит гибель нейронов в определенных областях мозга.

Частота болезни Гентингтона

Болезнь Гентингтона поражает от 3 до 7 на 100 000 человек белой расы. Это состояние менее распространено среди некоторых других групп населения, включая людей японского, китайского и африканского происхождения.

Начало и симптомы хореи Гентингтона

Болезнь Гентингтона у взрослых, наиболее распространенная форма этого расстройства, обычно проявляется в возрасте 30-40 лет.

Ранние симптомы могут включать раздражительность, депрессию, небольшие непроизвольные движения, плохую координацию и проблемы с изучением новой информации или принятием решений. У многих людей с болезнью Гентингтона развиваются непроизвольные подергивания или подергивания, известные как хорея. По мере прогрессирования заболевания эти движения становятся более выраженными. Люди с этим состоянием люди могут иметь проблемы с ходьбой, речью и глотанием, они также подвержены психические расстройства, снижение умственных способностей. Люди с начальной формой болезни Гентингтона обычно живут примерно через 15-20 лет после появления признаков и симптомов.

Менее распространенная форма болезни Гентингтона, известная как ювенильная форма, начинается в детстве или в подростковом возрасте. также включает проблемы с движением и психические и эмоциональные изменения. Дополнительные признаки ювенильной формы включают медленные движения, неуклюжесть, частое падение, ригидность, невнятная речь и слюнотечение. Школьная успеваемость снижается, так как способность мыслить ослабевает. У 30-50% детей с этим заболеванием случаются судороги. Ювенильная болезнь Гентингтона имеет тенденцию прогрессировать быстрее, чем у взрослых, больные люди обычно живут 10-15 лет после появления признаков и симптомов.

Наследование хореи Гентингтона

Это состояние наследуется по аутосомно-доминантному типу, что означает, что одной копии измененного гена в каждой клетке достаточно, чтобы вызвать расстройство. Больной хореей Гентингтона человек обычно наследует измененный ген от одного пострадавшего родителя. В редких случаях у человека с болезнью Гентингтона нет родителя с таким расстройством.

Риск для потомства больного — 50%.

Поскольку измененный ген HTT передается от одного поколения к другому, размер тринуклеотидного повтора CAG часто увеличивается в размерах. Большее количество повторов обычно связано с более ранним появлением симптомов. Это явление называется ожиданием. Люди с начальной взрослой формой болезни Гентингтона обычно имеют от 40 до 50 CAG-повторов в гене HTT, в то время как у людей с ювенильной формой расстройства, как правило, более 60 CAG-повторов.

Люди, у которых от 27 до 35 CAG-повторов в гене HTT, не заболевают болезнью Гентингтона, но у них есть риск иметь детей, у которых будет развиваться
расстройство. По мере того, как ген передается от родителя к ребенку, размер тринуклеотидного повтора CAG может удлиняться до диапазона, связанного с болезнью Гентингтона (36 повторов или более).

Генетический тест хореи Гентингтона

Тестирование проводится методом регистрации экспансии CAG повтора в гене HTT методом ПЦР

Как выглядит результат генетического тест хореи Гентингтона

Положительный и отрицательный результаты.

Как пройти исследование на хорею Гентингтона?

Исследуемый материал: Венозная кровь 2 мл в пробирке с ЭДТА.
Дни забора (приема) материала: по графику работы медицинского центра.

Подготовка к исследованию: нет.

Ваш голос учтен!

5
/
5.0

( голосов)

Последние достижения в генетике хореи

Curr Opin Neurol. Авторская рукопись; доступно в PMC 2017 1 февраля.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC4934600

EMSID: EMS68833

Никколо Э. Менкаччи

¹ Отделение молекулярной нейробиологии, Институт неврологии Калифорнийского университета,
WC1N 3BG Лондон, Великобритания

Miryam Carecchio

² Отдел молекулярной нейрогенетики, Фонд IRCCS Карло Беста
Неврологический институт, Via Celoria 11, 20131 Милан, Италия

³ Отделение детской неврологии, Фонд IRCCS Carlo Besta
Неврологический институт, Via Celoria 11, 20131 Милан, Италия

⁴ Кафедра молекулярной и трансляционной медицины, Университет
Милан Бикокка, Милан, Италия

¹ Отделение молекулярной неврологии, Институт неврологии UCL,
WC1N 3BG Лондон, Великобритания

² Отдел молекулярной нейрогенетики, Фонд IRCCS Карло Беста
Неврологический институт, Via Celoria 11, 20131 Милан, Италия

³ Отделение детской неврологии, Фонд IRCCS Carlo Besta
Неврологический институт, Via Celoria 11, 20131 Милан, Италия

⁴ Кафедра молекулярной и трансляционной медицины, Университет
Милан Бикокка, Милан, Италия

Для корреспонденции: доктору Никколо Э.Менкаччи, Департамент
Молекулярная неврология, Институт неврологии UCL, WC1N 3BG London, United
Королевство. Тел .: +44 (0) 2034484069. [email protected] Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на Curr Opin Neurol. См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Реферат

Цель обзора

Хорея, проявляющаяся в детском и взрослом возрасте, включает в себя несколько
неврологические расстройства, как дегенеративные, так и непрогрессирующие, часто с
генетическая основа.В этом обзоре мы обсудим, как современные геномные технологии
расширяют наши знания о моногенных хореических синдромах и продвигают наши
понимание молекулярных механизмов, ответственных за хорею.

Последние результаты

Выявлено полногеномное ассоциативное исследование болезни Хантингтона.
генетические модификаторы заболевания, участвующие в контроле механизмов репарации ДНК и
стабильность экспансии повторов CAG. Хорея — это кардинальная черта
недавно признанные генетические объекты, ADCY5 и
PDE10A Хореи, связанные с , с началом в младенчестве и
детство.Фенотипическое совпадение между хореей, атаксией, эпилепсией и
нарушения развития нервной системы становятся все более очевидными.

Резюме

Дифференциальная диагностика генетических состояний с
хорея значительно расширилась, что позволяет проводить молекулярную диагностику и
улучшенное прогностическое определение во все большем числе случаев. В
выявление генетических модификаторов болезни Хантингтона и новых
мутации генов, вызывающие хорею, позволили впервые распознать
сходящиеся молекулярные пути, лежащие в основе дегенерации нейронов со средними шипами
и нарушение регуляции нормального развития и активности базальных ганглиев
схемы.Передача сигналов ниже дофаминовых рецепторов и контроль цАМФ
уровни представляют собой очень многообещающую цель для разработки новых
основанные на этиологии методы лечения хореи и других гиперкинетических расстройств.

Ключевые слова: Хорея, генетика, болезнь Хантингтона, секвенирование следующего поколения, средние колючие нейроны

Введение

Хорея — это гиперкинетическое двигательное расстройство, характеризующееся избытком
короткие, продолжительные, непроизвольные движения без рисунка [1]. Очаговые поражения полосатого тела и дегенерация и / или функциональные
нарушение регуляции нейронов со средними шипами (MSN), которые составляют ~ 95%
клетки полосатого тела и формируют выходные проекции полосатого тела, считаются лежащими в основе
патофизиология хореических движений [2].

В основе хореи могут лежать самые разные приобретенные причины (недавно рассмотрено в [3]). Однако генетическая этиология играет центральную роль.
роль в дифференциальной диагностике хореических синдромов. Болезнь Хантингтона
(HD), с распространенностью до 1 из 10 000 субъектов в западных странах, не является
только наиболее актуальная единственная причина хореи, но также и наиболее частая моногенная
нейродегенеративное расстройство [4]. В последнее время
лет, благодаря достижениям в технологиях секвенирования ДНК, список генетических
субъекты с хореей, как нейродегенеративными, так и непрогрессирующими формами,
быстро и широко расширяется ().

Таблица 1

Список моногенных причин хореи

В этом обзоре мы суммируем наиболее актуальные последние достижения в области
область генетики хореи.Кроме того, мы обсудим достижения в
понимание молекулярных механизмов нарушения базальных ганглиев, полученное благодаря
к выявлению новых моногенных хореических синдромов.

Достижения в области генетики болезни Хантингтона

Большинство текущих исследований в области генетики БГ направлены на выявление
модификаторы болезни, которые могут влиять на прогрессирование болезни и определять возраст
в начале (AAO) двигательных симптомов [5]. В
длина расширения CAG, как известно, является наиболее важным фактором, определяющим
возраст начала (AAO), с более длинными повторами, связанными с более ранним началом [6].Однако размер повтора CAG составляет
только ~ 50% вариации AAO [7]
и значительная часть оставшейся дисперсии в AAO в значительной степени наследуется,
сильно указывает на существование других критических генетических определяющих факторов
[5]. Ни размер нерасширенного
HTT аллель, ни наличие второго меньшего CAG
патологическое расширение, способно существенно влиять на AAO [8]. Недавнее исследование показало, что вариант
(rs13102260; G> A) в промоторе HTT , расположенном на сайте, который
регулирует связывание фактора транскрипции NF-κB, оказывает двунаправленное
влияние на HD AAO [9].Авторы показали
in vitro и in vivo , что наличие
Аллель определил более низкий NF-κB-опосредованный HTT
транскрипционная активность, приводящая к задержке AAO при наследовании от одного и того же аллеля
патологической экспансии (снижение экспрессии патологического аллеля). На
напротив, аллель A был связан с более ранним AAO, когда находился на
нерасширенный аллель (пониженная экспрессия нормального HTT ). An
Важным следствием этих результатов является то, что терапевтические стратегии, направленные на
при снижении выраженности патологического расширения ЦАГ следует учитывать
что неаллель-специфическое молчание HTT может приводить к нежелательным
эффекты за счет уменьшения экспрессии нормального аллеля.Самый актуальный аванс
к открытию генетических модификаторов HD является недавняя публикация
полногеномное исследование ассоциации (GWAS), проведенное генетическими модификаторами
Консорциум по болезни Хантингтона (GeM — HD) [10]. Авторы идентифицировали два GWAS-значимых локуса, один на хромосоме.
15 и один на хромосоме 8, которые значительно изменили АОП моторных симптомов, как
предсказывается исключительно длиной расширения CAG. Однако другие наводящие на размышления ассоциации
не превышающие строгий порог значимости GWAS, наблюдались на хромосомах
3, 5 и 21.Гены, расположенные в локусе хромосомы 15: , MTMR10, и
FAN1 и в локусе хромосомы 8 RRM2B
и УБР5 . Анализ пути результатов GWAS показывает, что HD
модификаторы могут участвовать в контроле механизмов обращения и репарации ДНК.
В поддержку этой точки зрения, локус хромосомы 3 сосредоточен на MLh2 , a.
ген, ранее идентифицированный в модели мышей HD как модификатор соматической нестабильности
CAG-повторов [11].

Синдромы, похожие на болезнь Хантингтона

Около 1% случаев с HD-подобными проявлениями не несет патогенных
расширение в HTT (HD-двойники, HDL).Они представляют собой
генетически гетерогенная группа прогрессирующих наследственно-дегенеративных состояний.
Мутации как в доминантных, так и в рецессивных генах могут приводить к имитации HD (недавно
рассмотрено в [12]). Среди аутосомных
доминантные причины, важно учитывать патологические расширения в генах
кодирующий прионный белок ( PRNP ), юнктофилин 3
( JPh4 ), ТАТА-бокс-связывающий белок ( TBP ; также
отвечает за доминантную спиноцеребеллярную атаксию 17 типа), атрофин-1
( ATN1 ), мутации в гене легкой цепи ферритина (причина
нейроферритинопатии, доминантной формы нейродегенерации с поражением головного мозга у взрослых
накопление железа [NBIA]) и мутации в генах, ответственных за идиопатические
кальцификация базальных ганглиев ( SLC20A2, PDGFB, PDGFRB, XPR1 ) [13–18].Другими важными нейродегенеративными состояниями, имитирующими HD, являются:
нейроакантоцитоз, вызванный рецессивными мутациями VPS13A [19], и синдром Маклеода, Х-сцепленный
рецессивное заболевание, вызванное мутациями в XK [20]. Большинство опубликованных серий случаев указывают на то, что генетический
диагноз может быть установлен только в небольшом меньшинстве случаев ЛПВП (~ 1-3%) [15, 21-24]. Исключения из этого
высокая распространенность экспансии JPh4 у пациентов
выходцы из Африки к югу от Сахары [15, 25] и расширение ATN1 в
Японские пациенты [26].Важно отметить, что
патологические C9orf72 экспансий экзануклеотидных повторов, наиболее
общая генетическая причина семейной лобно-височной долевой дегенерации и амиотрофии
боковой склероз [27, 28], недавно был признан самым распространенным
причина ЛПВП у кавказцев [29]. Hensman-Moss
и другие. оценили когорту из 514 пациентов с ЛПВП в Великобритании и определили десять субъектов (1,95%)
кто нес расширение. Спектр двигательных нарушений, наблюдаемых у этих
случаи включали различные комбинации хореи, дистонии, миоклонии и
симптомы паркинсонизма.Поведенческие, психиатрические и когнитивные нарушения были
наблюдается у большинства носителей расширения. Выраженные признаки верхнего моторнейрона
вовлечение (но не нижний моторнейрон) было очевидным у четырех субъектов. В
C9orf72 Впоследствии было подтверждено, что повторное расширение
релевантная причина ЛПВП также в других когортах [30, 31].

Хорея как основной признак у пациентов с мутациями в мозжечке
гены, связанные с атаксией

Хорея все чаще встречается у пациентов с патогенными мутациями в
гены, связанные с мозжечковой атаксией (кроме вышеупомянутой экспансии SCA17).Пациенты с биаллельными мутациями ATM , причиной
атаксия-телеангиэктазия (A-T), может проявляться широким спектром движений
расстройства, включая хорею [32–34], изолированную дистонию [35, 36], ДОФА-чувствительность
дистония [37] и миоклоническая дистония [38-40]. Пациенты с вариантом A-T имеют более легкие мутации, которые позволяют
степень остаточной активности белков [41].
Менерет и его коллеги недавно сообщили о 14 последовательных взрослых с
вариант A-T и показал, что по сравнению с пациентами с классическим представлением
они показывают более легкое течение болезни и более длительную выживаемость [42].Актуально, пациенты с АТМ -связанные.
хорея и дистония могут полностью лишаться классических клинических признаков А-Т [43]. Хорея редко описывалась также в
случаи атаксии с глазодвигательной апраксией 1, 2 и 4 типа [44–46], и
Атаксия Фридриха [21, 47, 48]. В последнее время,
рецессивные мутации в RNF216, гена, ранее связанного с
мозжечковая атаксия и гипогонадотропный гипогонадизм [49], были идентифицированы в двух рецессивных родословных с хореей, поведенческими
проблемы и тяжелая деменция [50].

Хорея вторичная по отношению к

NKX2-1 мутаций

Мутации в NKX2-1 , кодирующие фактор транскрипции
необходим для развития полосатого тела, вызывает доброкачественную наследственную хорею (BHC) [51, 52],
аутосомно-доминантный хореический синдром с началом в младенчестве или раннем детстве,
относительно редкое прогрессирование симптомов и отсутствие других основных неврологических
дефицит, в частности прогрессирующее снижение когнитивных функций [53]. На сегодняшний день ~ 190 случаев и ~ 100
NKX2-1 Сообщалось о мутациях, позволяющих лучше
определение и расширение фенотипа, связанного с мутациями в этом гене
[54–56]. NKX2-1 мутации приводят к сложному
мультисистемное заболевание, включающее не только хорею, но также щитовидную железу и легочные
дефекты (синдром мозг-легкие-щитовидная железа ) в ~ 80% случаев
[54, 56]. Недавно было предложено отказаться от термина BHC [57], учитывая, что (i) 60% идентифицированных
NKX2-1 мутации являются de novo (следовательно, болезнь не
наследственный) [54]; (ii)
NKX2-1 — мутировавшие гильзы, обычно присутствующие с различными
неврологические симптомы, кроме хореи (т.е. гипотония, задержка нервного развития,
дистония, миоклонус, тики и атаксия) [54,
58–61]; (iii) пациенты с мутациями NKX2-1 могут иметь
различные степени непрогрессирующей умственной отсталости, а также поведенческие
и психиатрические симптомы (недавно были рассмотрены в [62]). Кроме того, хотя термин BHC часто используется для обозначения
наличие мутаций NKX2-1 , значительное количество семейств с
BHC не несут мутаций в этом гене [63,
64]. Торварт и его коллеги недавно
опубликовали обширное клиническое и генетическое исследование большой когорты случаев BHC
[56].Патогенный NKX2-1
мутации присутствовали только в 26,7% случаев (27/101; 17 точечных мутаций и 10
большие делеции), что указывает на существование других необнаруженных патогенных вариантов
в NKX2-1 некодирующих областях и / или мутации в других близких
функционально родственные гены. Интересно, что две из обнаруженных делеций пощадили
кодирующая область NKX2-1, , включающая только соседнюю
хромосомная область, которая включает MBIP
ген . Патогенетический механизм этих делеций в настоящее время
не ясно. Удаление может удалить регулирующие элементы, необходимые для
NKX2-1 транскрипция и критическое воздействие
NKX2-1 выражение. В качестве альтернативы MBIP
гаплонедостаточность может представлять новую причину NKX2-1
дефицитоподобное представление [56].

Хорея вторичная к

ADCY5 и PDE10A
мутации

Недавно были обнаружены мутации ADCY5 и PDE10A
были определены как важные причины хореи.Первый патогенный
ADCY5 Миссенс-мутация (A726T) была идентифицирована в большом
родственник с аутосомно-доминантным двигательным расстройством, в основном характеризующийся ранним
возникновение дискинезий (хореи и дистонии) и миокимий лица [65]. Впоследствии ADCY5
мутации были признаны причиной широкого спектра гиперкинетических
двигательные расстройства, в основном хорея, а также дистония и миоклонус [66–69]. На данный момент восемь различных мутаций (de novo или аутосомно
доминантная передача) были зарегистрированы у 27 неродственных субъектов.Мутации
влияющие на аминокислотные остатки R418 и A726, повторяются, выделяя
особое значение этих остатков для механизмов заболевания. Глядя на пациентов
опубликовано до сих пор, субъекты с распространенной мутацией p.R418W, похоже, более
тяжелое проявление с аксиальной гипотонией и задержкой моторных вех. Более того,
соматический мозаицизм может быть, по крайней мере частично, ответственным за внутрисемейные клинические
изменчивость у этих испытуемых [67, 68]. Красные флажки для диагностики
ADCY5 Дискинезии, связанные с , представляют собой (i) появление симптомов в
первые годы жизни, (ii) отсутствие значительной когнитивной активности, (iii)
выраженные подергивания лица, (iv) заметные колебания симптомов (некоторые пациенты
с явными пароксизмальными приступами, хотя и без специфических триггеров [70]), (v) заметное обострение
дискинезии ночью и при пробуждении.Хотя ADCY5 -связанных
хорея — это недегенеративное состояние, другие, и мы заметили, что
Клиническая картина ADCY5 -мутировавшие случаи могут развиваться с хореей
становится более очевидным в детстве, и дистонические и миоклонические элементы становятся
более заметные с годами [66, 67].

Как de novo доминантная, так и рецессивная мутации PDE10A имеют
недавно был описан у пациентов с хореей, начавшейся в детстве. Два разных де
novo мутации (p.F300L и p.F334L) были идентифицированы в трех несвязанных случаях с
очень похожая клиническая картина детской хореи (AAO между 5-10
лет) и характерная МРТ головного мозга, показывающая симметричный Т2-гиперинтенсивный двусторонний
поражения полосатого тела [71]. Рецессивный гомозиготный
мутации (p.Y107C и p.A116P) были обнаружены в двух кровных родословных [72]. Фенотип в этих случаях был более
тяжелая, с гораздо более ранним ААО (<1 года), тяжелая дизартрия, аксиальная гипотония, задержка когнитивного и речевого развития.Интересно, несмотря на более тяжелое неврологическое поражение, МРТ пациентов с рецессивными мутациями не показывают того же аномального сигнала, наблюдаемого в случаях с доминантными мутациями.

ADCY5 и PDE10A кодируют основные ферменты
регулирующий синтез (аденилциклаза 5; AC5) и деградацию (фосфодиэстераза
10А; PDE10A) циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в MSN. Активность AC5 и
следовательно, синтезу цАМФ в MSN способствует стимуляция G
белковые рецепторы допамина типа 1 и аденозиновые рецепторы 2A.Следовательно, дофамин
а аденозин-опосредованная модуляция активности MSN в значительной степени зависит от передачи сигналов цАМФ
[73]. In vitro и
in vivo оценка эффекта идентифицированного PDE10A
замены показали, что как доминантный, так и рецессивный варианты приводят к
потеря функции [71] или снижение количества белка
уровни [72]. Эти данные вместе с
тот факт, что ADCY5 патогенных мутаций могут увеличивать ферментативный AC5
активность и синтез цАМФ [74],
предполагают, что повышенный уровень внутриклеточного цАМФ в MSN имеет решающее значение для хореи.
патогенез.Фармакологическая модуляция PDE10A является основной мишенью в
фармакологические исследования заболеваний базальных ганглиев, включая HD и болезнь Паркинсона
болезнь [75] и клиническое исследование фазы II
(исследование Amaryllis) ингибитора PDE10A в настоящее время продолжается при HD. Важно отметить, что
идентификация мутации PDE10A с потерей функции как причины
хореи предполагает, что фармакологическое ингибирование PDE10A может быть не лучшим
вариант лечения гиперкинетических двигательных расстройств. Мутации в
GNAL [76] и
GPR88 [77], кодировка для G
белки почти исключительно экспрессируются в MSN и связаны с дофаминовыми рецепторами,
были недавно связаны с дистонией и хореей, соответственно, что дополнительно указывает на
внутриклеточная передача сигналов ниже дофаминовых рецепторов в MSN в
патогенез хореи и других гиперкинетических двигательных нарушений.

Хорея у носителей генов эпилептической энцефалопатии

Перекрытие между гиперкинетическими двигательными расстройствами и
появляются эпилептические синдромы / синдромы неврологического развития. Быстро растущее количество
мутации в генах, о которых первоначально сообщалось при тяжелой эпилепсии с ранним началом.
энцефалопатии в настоящее время распознаются при широком спектре состояний, начиная от
изолированные двигательные расстройства (чаще всего хорея, а также дистония и
стереотипы) к более катастрофическим презентациям.

мутации GNAO1 , впервые описанные как тяжелый тип
эпилептическая энцефалопатия с задержкой развития (синдром Охтахара; [78]), описана также в случаях, когда
с прогрессирующим хореическим двигательным расстройством, часто без эпилепсии [79–82].Мутации в гене FOXG1 , который играет решающую роль.
роль в развитии конечного мозга плода, приводит к определенному фенотипу
проявляется в младенчестве и раннем детстве микроцефалией, эпилепсией, отсроченной
вехи и тяжелая умственная отсталость без развития языка
(врожденный синдром Ретта) [83].
Двигательные расстройства теперь признаны основным признаком этого расстройства.
присутствует в 100% случаев у 28 недавно опубликованных пациентов [84].Хорея — наиболее частое движение
расстройство у носителей мутации FOXG1 (88%), за которым следует
оролингвальные / лицевые дискинезии, дистония, миоклонус и стереотипии, присутствующие в
различные комбинации. Важно отметить, что пациенты с миссенс-мутациями (вместо
тяжелые усекающие мутации) могут иметь более мягкий фенотип с независимыми
передвижение, разговорная речь и нормоцефалия [84]. Единственная миссенс-мутация (p.E1483K) в SCN8A ,
кодирование потенциал-зависимой субъединицы Na-канала, широко экспрессируемой в ЦНС, имеет
недавно была связана с пароксизмальной кинезигенной дискинезией и доброкачественной семейной
детские припадки [85].Это наблюдение
расширяет фенотипический спектр, связанный с мутациями в этом гене, что также
включает тяжелую эпилептическую энцефалопатию и нарушение психического развития [86]. A de novo missense
вариант в SYT1 , кодирующий Synaptotagmin-1, белок, необходимый для
слияние синаптических пузырьков недавно было связано с тяжелым развитием
задержка и раннее начало, пароксизмальное дискинетическое двигательное расстройство, ухудшающееся ночью
(как показано на ADCY5 -мутировавших пациентов), но только у одного пациента
описаны к настоящему времени [87].

Выводы

Хорея наблюдается при растущем числе генетических заболеваний. Мутации в
ADCY5 и PDE10A представляют новый важный
причины хореи, часто проявляющиеся также миоклонусом и дистонией. Более того,
мутации в генах, классически связанных с другими неврологическими расстройствами, такими как
атаксии, задержка развития и эпилептические энцефалопатии
выявляется у больных хореей. Напротив, мутации в NKX2-1 ,
причина BHC, теперь распознается у пациентов с рядом двигательных расстройств
(я.е. миоклонус, дистония и атаксия), кроме хореи. Важно отметить, что это
существенное генетическое и клиническое совпадение предполагает, что нарушение сходных
цепи и / или молекулярные пути могут лежать в основе этих неврологических состояний.

Хотя индивидуально редко, клиническое распознавание и молекулярная диагностика
моногенные причины хореи имеют решающее значение для точного определения прогноза и предложения
правильное генетическое консультирование пациентов с хореей. Кроме того, идентификация
генетических модификаторов HD и растущего числа мутаций в новых сцепленных генах
хореи позволяет определить сходящиеся биологические пути, которые, вероятно,
необходим для выживания и физиологической активности MSN.Различные типы
механизмы заболевания могут влиять на MSN и клинически приводить к хореи, в том числе
дегенеративные процессы (например, HD и HDL), аномалии развития (например,
NKX2-1 и FOXG1 -связанные хореи) и
нарушение пострецепторной внутриклеточной передачи сигналов ( ADCY5, и
PDE10A -связанные хореи). Лучшее понимание
молекулярные механизмы, ответственные за эти условия, будут ключевым шагом к
разработать специфические методы лечения заболеваний.

Ключевые моменты

• —

  Результаты первого исследования GWAS при болезни Хантингтона, выявленные роман
  генетические модификаторы возраста в дебюте, расположенные на хромосомах 8 и 15, и предполагают
  что механизмы обработки и восстановления ДНК имеют решающее значение для контроля
  соматическая стабильность расширения CAG.

• —

  Благодаря обнаружению мутаций в ADCY5 и
  PDE10A как новые причины хореи, аномального цАМФ
  метаболизм в нейронах со средними шипами становится центральным молекулярным
  механизм, лежащий в основе патогенеза нарушений базальных ганглиев

• —

  Экспансия экзануклеотидов C9orf72 была признана
  самая частая причина синдрома Хантингтона у кавказцев
  популяции

• —

  В то время как мутации в NKX2-1 были выявлены у пациентов
  с рядом двигательных расстройств, отличных от хореи, более 70%
  случаи доброкачественной наследственной хореи (BHC) не имеют мутаций в
  NKX2-1, с предложением отказаться от использования термина BHC для
  пометьте пациентов с мутациями NKX2-1 .

• —

  Расширяющееся генетическое и фенотипическое совпадение между хореей (и другими
  гиперкинетические двигательные расстройства) и другие неврологические синдромы, в том числе
  возникает задержка развития, эпилепсия и атаксия.

Благодарности

1. Благодарности: Нет.

2. Финансовая поддержка и спонсорство: эта работа была поддержана Медицинским исследованием.
Стратегическая награда Совета / Wellcome Trust (WT089698 / Z / 09 / Z). N.E.M получает поддержку
из Национального института медицинских исследований Министерства здравоохранения (NIHR)
Центры биомедицинских исследований.M.C. финансируется Пьерфранко и Луизой Мариани
Фонд.

Сноски

3. Конфликт интересов: нет.

Ссылки

1. Donaldson I, Marsden CD, Schneider SA, Bhatia KB. Клинический подход к двигательным расстройствам. В: Donaldson I, Marsden CD, Schneider SA, Bhatia KB, редакторы. Книга Марсдена о двигательных расстройствах. Оксфорд, Соединенное Королевство: Издательство Оксфордского университета; 2012. С. 140–141. [Google Scholar] 3. Германн А., Уокер Р.Х. Диагностика и лечение синдромов хореи.Curr Neurol Neurosci Rep.2015; 15: 514. [PubMed] [Google Scholar] 4. Росс Калифорния, Тебризи SJ. Болезнь Хантингтона: от молекулярного патогенеза к
клиническое лечение. Lancet Neurol. 2011; 10: 83–98. [PubMed] [Google Scholar] 5. Гуселла Дж. Ф., Макдональд М. Е., Ли Дж. М.. Генетические модификаторы болезни Хантингтона. Mov Disord. 2014; 29: 1359–65. [PubMed] [Google Scholar] 6. Эндрю С.Е., Голдберг Ю.П., Кремер Б. и др. Взаимосвязь между длиной тринуклеотидного повтора (CAG) и
Клинические особенности болезни Хантингтона.Нат Жене. 1993; 4: 398–403. [PubMed] [Google Scholar] 7. Лангбен Д.Р., Бринкман Р.Р., Фалуш Д. и др. Новая модель для прогнозирования возраста начала и пенетрантности
Болезнь Хантингтона по длине CAG. Clin Genet. 2004; 65: 267–77. [PubMed] [Google Scholar] 8. Ли Дж. М., Рамос Э. М., Ли Дж. Х. и др. Экспансия CAG-повторов при болезни Хантингтона определяет возраст в
начало полностью доминирующим образом. Неврология. 2012; 78: 690–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] ** 9. Беканович К., Норремолле А., Нил С.Дж. и др.SNP в промоторе HTT изменяет связывание NF-kappaB и является
двунаправленный генетический модификатор болезни Хантингтона. Nat Neurosci. 2015; 18: 807–16.
[
В этой статье авторы элегантно демонстрируют, что приведенные
экспрессия нормального и патологического HTT
аллели оказывают противоположное влияние на возраст начала болезни Хантингтона.
Терапевтические стратегии, направленные на уменьшение выраженности
патологического аллеля, следует учитывать, что подавление
нормальная экспрессия аллеля может иметь нежелательный эффект на заболевание
прогрессия.
] [PubMed] [Google Scholar] ** 10. Ли Дж.М., Уиллер Ванесса С., Чао Майкл Дж. И др. Выявление генетических факторов, влияющих на клиническое начало
Болезнь Хантингтона. Клетка. 2015; 162: 516–526.
[
В этой статье подробно описаны результаты первого GWAS в Хантингтоне.
болезнь, описывающая определение локуса на хромосоме 15
и один на хромосоме 8, в значительной степени связанный с модификацией
возраста появления двигательных симптомов. Анализ пути генов
, лежащая в основе попаданий GWAS, предполагает роль механизмов восстановления ДНК
в изменении течения болезни Хантингтона.
] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11. Пинто Р.М., Драгилева Э., Кирби А. и др. Гены репарации несоответствия Mlh2 и Mlh4 модифицируют нестабильность CAG в
Мыши с болезнью Хантингтона: полногеномные и кандидаты
подходы. PLoS Genet. 2013; 9: e1003930. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Мартино Д., Стамелу М., Бхатия К.П. Дифференциальный диагноз болезни Гентингтона
синдромы: «красные флажки» для клинициста. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013; 84: 650–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14.Холмс С.Е., О’Хирн Э., Розенблатт А. и др. Экспансия повтора в гене, кодирующем юнктофилин-3, является
ассоциированный с болезнью Хантингтона 2. Nat Genet. 2001; 29: 377–8. [PubMed] [Google Scholar] 15. Стеванин Г., Фуджигасаки Х., Лебре А.С. и др. Фенотип, похожий на болезнь Хантингтона, обусловленный тринуклеотидом
повторные экспансии в генах TBP и JPh4. Головной мозг. 2003; 126: 1599–603. [PubMed] [Google Scholar] 16. Нагафучи С., Янагисава Х., Сато К. и др. Дентаторубральная и паллидолуйзийская атрофия, расширение нестабильного
Тринуклеотид CAG на хромосоме 12p.Нат Жене. 1994; 6: 14–8. [PubMed] [Google Scholar] 17. Кертис А.Р., Фей С., Моррис С.М. и др. Мутация в гене, кодирующем легкий полипептид ферритина, вызывает
доминантное заболевание базальных ганглиев, начинающееся у взрослых. Нат Жене. 2001; 28: 350–4. [PubMed] [Google Scholar] 18. Тадич В., Вестенбергер А., Доминго А. и др. Первичная семейная кальцификация мозга с известными генными мутациями: a
систематический обзор и проблемы фенотипических
характеристика. JAMA Neurol. 2015; 72: 460–7. [PubMed] [Google Scholar] 19. Рампольди Л., Добсон-Стоун С., Рубио Дж. П. и др.Консервативный белок, связанный с сортировкой, является мутантным в
хорея-акантоцитоз. Нат Жене. 2001; 28: 119–20. [PubMed] [Google Scholar] 20. Уокер Р. Х., Юнг Х. Х., Добсон-Стоун С. и др. Неврологические фенотипы, связанные с
акантоцитоз. Неврология. 2007. 68: 92–8. [PubMed] [Google Scholar] 21. Уайлд Э.Дж., Муданохво Э.Е., Суини М.Г. и др. Фенокопии болезни Хантингтона клинически и
генетически неоднородный. Mov Disord. 2008; 23: 716–20. [PubMed] [Google Scholar] 22. Коста Мдо С., Тейшейра-Кастро А., Константе М. и др.Исключение мутаций в PRNP, JPh4, TBP ATN1, CREBBP,
Гены POU3F2 и FTL как причина заболевания у португальских пациентов с
Хантингтон-подобный фенотип. J Hum Genet. 2006; 51: 645–51. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Куцис Г., Карадима Г., Пандро А. и др. Генетический скрининг греческих пациентов с болезнью Хантингтона
фенокопия болезни выявляет расширение SCA8. J Neurol. 2012; 259: 1874–8. [PubMed] [Google Scholar] 24. Кекаревич М., Савич Д., Светель М. и др. Югославские фенокопии HD проанализированы на наличие мутаций в
Гены PrP, ферритина и Jp-3.Int J Neurosci. 2005; 115: 299–301. [PubMed] [Google Scholar] 25. Краузе А., Митчелл С., Эссоп Ф. и др. Экспансионные мутации юнктофилина 3 (JPh4), вызывающие Хантингтона
заболевание, подобное 2 (HDL2), часто встречается у южноафриканских пациентов с африканскими
происхождение и фенотип болезни Хантингтона. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2015 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Бехер М.В., Рубинштейн Д.К., Легго Дж. И др. Дентаторубральная и паллидолуйзийская атрофия (ДРПЛА). Клинические и
невропатологические находки у генетически подтвержденных североамериканских и
Европейские родословные.Mov Disord. 1997; 12: 519–30. [PubMed] [Google Scholar] 27. DeJesus-Hernandez M, Mackenzie IR, Boeve BF, et al. Расширенный гексануклеотидный повтор GGGGCC в некодирующей области
C9ORF72 вызывает FTD и ALS, сцепленные с хромосомой 9p. Нейрон. 2011; 72: 245–56. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28. Рентон А.Е., Маджуни Е., Уэйт А. и др. Экспансия гексануклеотидного повтора в C9ORF72 является причиной
хромосомный 9p21-связанный ALS-FTD. Нейрон. 2011. 72: 257–68. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Хенсман Мосс DJ, Поултер М., Бек Дж. И др.Расширения C9orf72 являются наиболее частой генетической причиной
Фенокопии болезни Хантингтона. Неврология. 2014; 82: 292–9.
[
В данной статье описывается расширение клинического фенотипа
связанный с патологическим расширением C9orf72
включать также гиперкинетическое двигательное расстройство, имитирующее
Болезнь Хантингтона. Авторы показывают, что
C9orf72 патологическое расширение представляет собой
наиболее частая причина фенотипа, подобного болезни Гентингтона, у
Кавказцы.
] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 30.Костич В.С., Добричич В., Станкович И. и др. Экспансия C9orf72 как возможная генетическая причина Хантингтона
синдром фенокопии болезни. J Neurol. 2014; 261: 1917–21. [PubMed] [Google Scholar] 31. Куцис Г., Карадима Г., Картаноу С. и др. Экспансии гексануклеотидных повторов C9ORF72 являются частой причиной
Фенокопии болезни Хантингтона у населения Греции. Neurobiol Aging. 2015; 36: 547 e13–6. [PubMed] [Google Scholar] 32. Кляйн С., Веннинг Г.К., Куинн Н.П., Марсден С.Д. Атаксия без телеангиэктазии, маскирующаяся под доброкачественную наследственность
хорея.Mov Disord. 1996; 11: 217–20. [PubMed] [Google Scholar] 33. Томпсон С., Айер А., Берд П. и др. Допа-чувствительная дистония и хорея как характерные черты
Атаксия-телеангиэктазия. Клиническая практика двигательных расстройств. 2014; 1: 249–251. [Google Scholar] 34. Уорт П.Ф., Сринивасан В., Смит А. и др. Очень легкое проявление у взрослых с классическим клеточным фенотипом
атаксии телеангиэктазии. Mov Disord. 2013; 28: 524–8. [PubMed] [Google Scholar] 35. Saunders-Pullman R, Raymond D, Stoessl AJ, et al. Вариант атаксии-телеангиэктазии, проявляющийся первично
дистония у канадских меннонитов.Неврология. 2012; 78: 649–57. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36. Claes K, Depuydt J, Taylor AM и др. Вариант атаксии-телеангиэктазии: клинические и молекулярные данные
и оценка радиочувствительных фенотипов у пациента и
родственники. Neuromolecular Med. 2013; 15: 447–57. [PubMed] [Google Scholar] 37. Чарльзуорт Г., Мохир, доктор медицины, Шнайдер С.А. и др. Атаксия, телеангиэктазия, проявляющаяся как допа-зависимая шейка матки.
дистония. Неврология. 2013; 81: 1148–51. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38.Cummins G, Jawad T, Taylor M, Lynch T. Миоклонические подергивания головы и аксиальная дистония разгибателей в варианте
форма атаксии телеангиэктазии. Паркинсонизм, связанный с расстройством. 2013; 19: 1173–4. [PubMed] [Google Scholar] 40. Георгиев Д., Мехта Д., Захария А. и др. Двусторонняя глубокая стимуляция головного мозга Globus Pallidus Pars
Интерна у пациента с вариантом атаксии-телеангиэктазии. Клиническая практика двигательных расстройств. 2016 [Google Scholar] 41. Гилад С., Чесса Л., Хосрави Р. и др. Отношения генотип-фенотип при атаксии-телеангиэктазии и
варианты.Am J Hum Genet. 1998. 62: 551–61. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] * 41. Meneret A, Ahmar-Beaugendre Y, Rieunier G, et al. Фенотип плейотропных двигательных нарушений у взрослых
атаксия-телеангиэктазия. Неврология. 2014; 83: 1087–95.
[
Эта статья систематически исследует генотип и фенотип.
атаксии-телеангиэктазии у взрослых. По сравнению с пациентами с
классическое представление A-T, случаи варианта A-T чаще встречаются с
гиперкинетическое двигательное расстройство, начало проявляться в более позднем возрасте, позже
потеря способности ходить и более долгая выживаемость.
] [PubMed] [Google Scholar] 43. Кухм С., Галленмюллер С., Дорк Т. и др. Новая мутация ATM у немецкого пациента с генерализованной формой
дистония без классических признаков атаксии-телеангиэктазии. J Neurol. 2015; 262: 768–70. [PubMed] [Google Scholar] 44. Salvatore E, Varrone A, Criscuolo C и др. Поражение нигростриата при атаксии с типом глазодвигательной апраксии
1. J. Neurol. 2008; 255: 45–8. [PubMed] [Google Scholar] 45. Анхейм М., Монга Б., Флери М. и др. Атаксия с глазодвигательной апраксией 2 типа: клиническая, биологическая и
исследование корреляции генотипа / фенотипа в когорте из 90 человек
пациенты.Головной мозг. 2009; 132: 2688–98. [PubMed] [Google Scholar] 46. Паукар М., Мальмгрен Х., Тейлор М. и др. Расширение атаксии при глазодвигательной апраксии 4 типа
фенотип. Неврология: генетика. 2016; 2: e49. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 47. Чжу Д., Берк С., Лесли А., Николсон Г.А. Атаксия Фридрейха с хореей и миоклонусом, вызванная
гетерозиготность соединения по новой делеции и тринуклеотид GAA
расширение. Mov Disord. 2002; 17: 585–9. [PubMed] [Google Scholar] 48. Ханна М.Г., Дэвис М.Б., Суини М.Г. и др.Генерализованная хорея у двух пациентов с
Тринуклеотидный повтор гена атаксии Фридрейха
расширение. Mov Disord. 1998; 13: 339–40. [PubMed] [Google Scholar] 49. Марголин Д.Х., Куси М., Чан Ю.М. и др. Атаксия, деменция и гипогонадотропизм, вызванные нарушениями
убиквитинирование. N Engl J Med. 2013; 368: 1992–2003. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Сантенс П., Ван Дамм Т., Стейерт В. и др. Мутации RNF216 как новая причина аутосомно-рецессивного
Хантингтоноподобное расстройство. Неврология. 2015; 84: 1760–6.[PubMed] [Google Scholar] 51. Бредвельд Дж. Дж., Ван Донген Дж. В., Данесино С. и др. Мутации в TITF-1 связаны с доброкачественными наследственными заболеваниями.
хорея. Hum Mol Genet. 2002; 11: 971–9. [PubMed] [Google Scholar] 52. Круде Х., Шутц Б., Биберман Х. и др. Хореоатетоз, гипотиреоз и легочные изменения, вызванные:
гаплонедостаточность человеческого NKX2-1. J Clin Invest. 2002; 109: 475–80. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 53. Kleiner-Fisman G, Lang AE. Возвращение к доброкачественной наследственной хореи: путь к
понимание.Mov Disord. 2007; 22: 2297–305. викторина 2452. [PubMed] [Google Scholar] 54. Gras D, Jonard L, Roze E, et al. Доброкачественная наследственная хорея: фенотип, прогноз, лечение
исход и долгосрочное наблюдение в большой серии с новыми мутациями в
Ген TITF1 / NKX2-1. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012; 83: 956–62. [PubMed] [Google Scholar] 55. Инзельберг Р., Вайнбергер М., Гак Э. Доброкачественная наследственная хорея: обновление. Паркинсонизм, связанный с расстройством. 2011; 17: 301–7. [PubMed] [Google Scholar] ** 56. Thorwarth A, Schnittert-Hubener S, Schrumpf P, et al.Комплексное генотипирование и клиническая характеристика выявили 27
новые мутации NKX2-1 и расширение фенотипического спектра. J Med Genet. 2014; 51: 375–87.
[
Это крупнейшее на сегодняшний день исследование по оценке
систематически частота мутаций NKX2-1 в
доброкачественная наследственная хорея. Авторы проверили ген в когорте
из 101 пациента и выявили патогенные мутации только в 27% случаев.
случаев, что сильно указывает на генетическую гетерогенность. Два больших
сегрегация делеций пощадила кодирующую область
NKX2-1.
] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 57. Морган Дж. К., Курек Дж. А., Дэвис Дж. И др. Мутации ADCY5 — еще одна причина доброкачественных наследственных заболеваний.
хорея. Неврология. 2016; 86: 978–9. [PubMed] [Google Scholar] 58. Асмус Ф., Девлин А., Мунц М. и др. Клиническая дифференциация генетически подтвержденных доброкачественных наследственных
хорея и миоклоническая дистония. Mov Disord. 2007. 22: 2104–9. [PubMed] [Google Scholar] 59. Армстронг М.Дж., Шах ВВ, Чен Р. и др. Расширяя феноменологию доброкачественной наследственной хореи:
эволюция от хореи до миоклонии и дистонии.Mov Disord. 2011; 26: 2296–7. [PubMed] [Google Scholar] 60. Венециано Л., Паркинсон М.Х., Мантуано Э. и др. Новая мутация de novo гена TITF1 / NKX2-1, вызывающая атаксию,
доброкачественная наследственная хорея, гипотиреоз и образование гипофиза в семье в Великобритании
и обзор литературы. Мозжечок. 2014; 13: 588–95. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 61. de Gusmao CM, Kok F, Casella EB, Waugh JL. Доброкачественная наследственная хорея, связанная с NKX2-1 с атаксией и
дистония. Неврология Генетика. 2016; 2 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 63.Бауэр П., Кройц Ф. Р., Бурк К. и др. Мутации в TITF1 не имеют отношения к спорадическим и семейным
хорея неизвестной причины. Mov Disord. 2006; 21: 1734–7. [PubMed] [Google Scholar] 64. Бридвельд Г.Дж., Перси А.К., Макдональд М.Э. и др. Клиническая и генетическая гетерогенность доброкачественных наследственных
хорея. Неврология. 2002; 59: 579–84. [PubMed] [Google Scholar] 65. Чен Ю.З., Мацусита М.М., Робертсон П. и др. Аутосомно-доминантная семейная дискинезия и миокимия лица:
секвенирование одного экзома выявляет мутацию в аденилатциклазе
5.Arch Neurol. 2012; 69: 630–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 66. Карапито Р., Пол Н., Унтрау М. и др. Мутация de novo ADCY5 вызывает раннее начало аутосомно-доминантного
хорея и дистония. Mov Disord. 2015; 30: 423–7. [PubMed] [Google Scholar] * 67. Mencacci NE, Erro R, Wiethoff S и др. Мутации ADCY5 — еще одна причина доброкачественных наследственных заболеваний.
хорея. Неврология. 2015; 85: 80–8.
[
Путем изучения 18 несвязанных случаев доброкачественной наследственной хореи.
без мутаций NKX2-1 авторы идентифицируют
ADCY5 стр.Мутация R418W в двух случаях. В
авторы наблюдают значительное прогрессирование симптомов в
ADCY5 носителей мутации, в отличие от BHC
вторичный по отношению к мутациям NKX2-1 . Эта разница в
клиническое течение отражается данными экспрессии мозга, показывая
увеличение экспрессии ADCY5 в полосатом теле во время
развитие мозга, тогда как NKX2-1 показывает противоположное
тенденция.
] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] ** 68. Чен Д.Х., Менерет А., Фридман Дж. Р. и др.Дискинезия, связанная с ADCY5: более широкий спектр и генотип-фенотип
корреляции. Неврология. 2015; 85: 2026–35.
[
В этом документе сообщается об идентификации 3 новых семейств и 12 новых
единичные случаи с мутациями ADCY5 и показывают, что
эти мутации вызывают смешанное гиперкинетическое расстройство, которое включает
дистония, хорея и миоклонус.
] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 70. Фридман Дж. Р., Менерет А., Чен Д. Х. и др. Носители мутации ADCY5 демонстрируют плейотропный пароксизмальный день и
ночные дискинезии.Mov Disord. 2016; 31: 147–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] ** 71. Mencacci NE, Kamsteeg E-J, Nakashima K и др. Мутации De Novo в PDE10A Причина
Хорея детского возраста с двусторонними поражениями полосатого тела. Американский журнал генетики человека. 98: 763–771.
[
PDE10A мутации de novo описаны для
впервые у пациентов с хореей с детства и
характерные двусторонние поражения полосатого тела на МРТ головного мозга, подтверждающие
решающая роль передачи сигналов цАМФ в полосатом теле в регуляции
схемы базальных ганглиев.
] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] ** 72. Diggle CP, Sukoff Rizzo SJ, Popiolek M и др. Двуаллельные мутации в PDE10A приводят к потере
Стриатальная PDE10A и гиперкинетическое двигательное расстройство с началом
Младенчество. Американский журнал генетики человека. 98: 735–743.
[
Публикация, идущая подряд с исх.
71, в этой статье описывается идентификация рецессивных
PDE10A мутаций у пациентов с более
сложный фенотип, включая хорею с детства, аксиальную гипотонию
и задержка развития.МРТ головного мозга пациентов не показала
поражения полосатого тела, как и носители доминантных мутаций, индивидуализированные
Mencacci et al., Предлагая различные in vivo
механизмы мутаций.
] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 73. Herve D. Идентификация специфической сборки g-белка golf как
критический и регулируемый модуль дофамина и аденозин-активируемого цАМФ
пути в полосатом теле. Фронт нейроанат. 2011; 5: 48. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] * 74. Чен Ю.З., Фридман-младший, Чен Д.Х. и др.Мутации с усилением функции ADCY5 при семейной дискинезии с
миокимия лица. Энн Нейрол. 2014; 75: 542–9.
[
Авторы предоставляют in vitro доказательств того, что
усиление функции, что приводит к увеличению ферментативной активности и цАМФ
синтез, может быть механизмом болезни патогенных
ADCY5 мутаций.
] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 75. Chappie TA, Helal CJ, Hou X. Текущий ландшафт фосфодиэстеразы 10A (PDE10A)
торможение. J Med Chem. 2012; 55: 7299–331.[PubMed] [Google Scholar] * 77. Алькуфри Ф., Шааг А, Абу-Либде Б., Эльпелег О. Вредная мутация в GPR88 связана с хореей, речью.
задержка и неспособность к обучению. Неврология Генетика. 2016; 2
[
Сочетание задержки развития, выраженной задержки речи,
нарушение обучаемости и хорея описываются в связи с
гомозиготная мутация в GPR88 , сирота G
рецептор, связанный с белком, который избирательно экспрессируется в
полосатые нейроны со средними шипами.
] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 78.Накамура К., Кодера Х., Акита Т. и др. Мутации De Novo в GNAO1, кодирующие субъединицу Galphao
гетеротримерные G-белки вызывают эпилептическую энцефалопатию. Am J Hum Genet. 2013; 93: 496–505. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] * 79. Сайцу Х., Фукаи Р., Бен-Зеев Б. и др. Фенотипический спектр вариантов GNAO1: эпилептическая энцефалопатия
на непроизвольные движения с тяжелой задержкой в ​​развитии. Eur J Hum Genet. 2016; 24: 129–34.
[
Статья, характеризующая неоднородное клиническое проявление
GNAO1 мутаций, стирающих границы
между эпилепсией и гиперкинетическими двигательными расстройствами.
] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 80. Кулькарни Н., Тан С., Бхардвадж Р. и др. Прогрессивное двигательное расстройство у братьев-носителей GNAO1
Мутация, реагирующая на глубокую стимуляцию мозга. J Child Neurol. 2016; 31: 211–4. [PubMed] [Google Scholar] 81. Дхамия Р., Норк Дж. У., Шах BB, Гудкин ХП. Расстройство движения, связанное с GNAO1. Клиническая практика двигательных расстройств. 2016 [Google Scholar] 82. Анант А.Л., Робишо-Виховер А., Ким Ю.М. и др. Клиническое течение шести детей с мутациями GNAO1, вызывающими
Тяжелое и характерное двигательное расстройство.Pediatr Neurol. 2016 [PubMed] [Google Scholar] 83. Ариани Ф., Хайек Дж., Рондинелла Д. и др. FOXG1 отвечает за врожденный вариант Rett
синдром. Am J Hum Genet. 2008; 83: 89–93. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] * 84. Папандреу А., Шнайдер Р. Б., Августин Э. Ф. и др. Определение двигательных нарушений, связанных с FOXG1
мутации. Неврология. 2016
[
Авторы подчеркивают, что двигательные расстройства являются кардинальным
особенность заболевания, связанного с FOXG1 . Все 28 записались
пациенты, описанные в этой серии, имели хорею, дистонию и
миоклонус в различных сочетаниях.
] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] * 85. Гарделла Э., Беккер Ф., Моллер Р.С. и др. Доброкачественные детские припадки и пароксизмальная дискинезия, вызванные
Мутация SCN8A. Энн Нейрол. 2016; 79: 428–36.
[
Эта статья идентифицирует мутации в SCN8A как
причина доброкачественных детских припадков и пароксизмальных дискинезий,
предоставление доказательств существования второго гена после
PRRT2, отвечает за это состояние. В
наличие аномалий ЭЭГ во время приступа пароксизмальной дистонии
предлагает объединяющий механизм болезни для судорог и
двигательное расстройство.
] [PubMed] [Google Scholar] 87. Бейкер К., Гордон С.Л., Грозева Д. и др. Идентификация мутации синаптотагмина-1 человека, которая нарушает
цикличность синаптических пузырьков. J Clin Invest. 2015; 125: 1670–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Последние достижения в генетике хореи

Curr Opin Neurol. Авторская рукопись; доступно в PMC 2017 г. 1 февраля.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC4934600

EMSID: EMS68833

Niccolò E.Менкаччи

¹ Отделение молекулярной неврологии, Институт неврологии UCL,
WC1N 3BG Лондон, Великобритания

Miryam Carecchio

² Отдел молекулярной нейрогенетики, Фонд IRCCS Карло Беста
Неврологический институт, Via Celoria 11, 20131 Милан, Италия

³ Отделение детской неврологии, Фонд IRCCS Carlo Besta
Неврологический институт, Via Celoria 11, 20131 Милан, Италия

⁴ Кафедра молекулярной и трансляционной медицины, Университет
Милан Бикокка, Милан, Италия

¹ Отделение молекулярной неврологии, Институт неврологии UCL,
WC1N 3BG Лондон, Великобритания

² Отдел молекулярной нейрогенетики, Фонд IRCCS Карло Беста
Неврологический институт, Via Celoria 11, 20131 Милан, Италия

³ Отделение детской неврологии, Фонд IRCCS Carlo Besta
Неврологический институт, Via Celoria 11, 20131 Милан, Италия

⁴ Кафедра молекулярной и трансляционной медицины, Университет
Милан Бикокка, Милан, Италия

Для корреспонденции: доктору Никколо Э.Менкаччи, Департамент
Молекулярная неврология, Институт неврологии UCL, WC1N 3BG London, United
Королевство. Тел .: +44 (0) 2034484069. [email protected] Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на Curr Opin Neurol. См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Реферат

Цель обзора

Хорея, проявляющаяся в детском и взрослом возрасте, включает в себя несколько
неврологические расстройства, как дегенеративные, так и непрогрессирующие, часто с
генетическая основа.В этом обзоре мы обсудим, как современные геномные технологии
расширяют наши знания о моногенных хореических синдромах и продвигают наши
понимание молекулярных механизмов, ответственных за хорею.

Последние результаты

Выявлено полногеномное ассоциативное исследование болезни Хантингтона.
генетические модификаторы заболевания, участвующие в контроле механизмов репарации ДНК и
стабильность экспансии повторов CAG. Хорея — это кардинальная черта
недавно признанные генетические объекты, ADCY5 и
PDE10A Хореи, связанные с , с началом в младенчестве и
детство.Фенотипическое совпадение между хореей, атаксией, эпилепсией и
нарушения развития нервной системы становятся все более очевидными.

Резюме

Дифференциальная диагностика генетических состояний с
хорея значительно расширилась, что позволяет проводить молекулярную диагностику и
улучшенное прогностическое определение во все большем числе случаев. В
выявление генетических модификаторов болезни Хантингтона и новых
мутации генов, вызывающие хорею, позволили впервые распознать
сходящиеся молекулярные пути, лежащие в основе дегенерации нейронов со средними шипами
и нарушение регуляции нормального развития и активности базальных ганглиев
схемы.Передача сигналов ниже дофаминовых рецепторов и контроль цАМФ
уровни представляют собой очень многообещающую цель для разработки новых
основанные на этиологии методы лечения хореи и других гиперкинетических расстройств.

Ключевые слова: Хорея, генетика, болезнь Хантингтона, секвенирование следующего поколения, средние колючие нейроны

Введение

Хорея — это гиперкинетическое двигательное расстройство, характеризующееся избытком
короткие, продолжительные, непроизвольные движения без рисунка [1]. Очаговые поражения полосатого тела и дегенерация и / или функциональные
нарушение регуляции нейронов со средними шипами (MSN), которые составляют ~ 95%
клетки полосатого тела и формируют выходные проекции полосатого тела, считаются лежащими в основе
патофизиология хореических движений [2].

В основе хореи могут лежать самые разные приобретенные причины (недавно рассмотрено в [3]). Однако генетическая этиология играет центральную роль.
роль в дифференциальной диагностике хореических синдромов. Болезнь Хантингтона
(HD), с распространенностью до 1 из 10 000 субъектов в западных странах, не является
только наиболее актуальная единственная причина хореи, но также и наиболее частая моногенная
нейродегенеративное расстройство [4]. В последнее время
лет, благодаря достижениям в технологиях секвенирования ДНК, список генетических
субъекты с хореей, как нейродегенеративными, так и непрогрессирующими формами,
быстро и широко расширяется ().

Таблица 1

Список моногенных причин хореи

В этом обзоре мы суммируем наиболее актуальные последние достижения в области
область генетики хореи.Кроме того, мы обсудим достижения в
понимание молекулярных механизмов нарушения базальных ганглиев, полученное благодаря
к выявлению новых моногенных хореических синдромов.

Достижения в области генетики болезни Хантингтона

Большинство текущих исследований в области генетики БГ направлены на выявление
модификаторы болезни, которые могут влиять на прогрессирование болезни и определять возраст
в начале (AAO) двигательных симптомов [5]. В
длина расширения CAG, как известно, является наиболее важным фактором, определяющим
возраст начала (AAO), с более длинными повторами, связанными с более ранним началом [6].Однако размер повтора CAG составляет
только ~ 50% вариации AAO [7]
и значительная часть оставшейся дисперсии в AAO в значительной степени наследуется,
сильно указывает на существование других критических генетических определяющих факторов
[5]. Ни размер нерасширенного
HTT аллель, ни наличие второго меньшего CAG
патологическое расширение, способно существенно влиять на AAO [8]. Недавнее исследование показало, что вариант
(rs13102260; G> A) в промоторе HTT , расположенном на сайте, который
регулирует связывание фактора транскрипции NF-κB, оказывает двунаправленное
влияние на HD AAO [9].Авторы показали
in vitro и in vivo , что наличие
Аллель определил более низкий NF-κB-опосредованный HTT
транскрипционная активность, приводящая к задержке AAO при наследовании от одного и того же аллеля
патологической экспансии (снижение экспрессии патологического аллеля). На
напротив, аллель A был связан с более ранним AAO, когда находился на
нерасширенный аллель (пониженная экспрессия нормального HTT ). An
Важным следствием этих результатов является то, что терапевтические стратегии, направленные на
при снижении выраженности патологического расширения ЦАГ следует учитывать
что неаллель-специфическое молчание HTT может приводить к нежелательным
эффекты за счет уменьшения экспрессии нормального аллеля.Самый актуальный аванс
к открытию генетических модификаторов HD является недавняя публикация
полногеномное исследование ассоциации (GWAS), проведенное генетическими модификаторами
Консорциум по болезни Хантингтона (GeM — HD) [10]. Авторы идентифицировали два GWAS-значимых локуса, один на хромосоме.
15 и один на хромосоме 8, которые значительно изменили АОП моторных симптомов, как
предсказывается исключительно длиной расширения CAG. Однако другие наводящие на размышления ассоциации
не превышающие строгий порог значимости GWAS, наблюдались на хромосомах
3, 5 и 21.Гены, расположенные в локусе хромосомы 15: , MTMR10, и
FAN1 и в локусе хромосомы 8 RRM2B
и УБР5 . Анализ пути результатов GWAS показывает, что HD
модификаторы могут участвовать в контроле механизмов обращения и репарации ДНК.
В поддержку этой точки зрения, локус хромосомы 3 сосредоточен на MLh2 , a.
ген, ранее идентифицированный в модели мышей HD как модификатор соматической нестабильности
CAG-повторов [11].

Синдромы, похожие на болезнь Хантингтона

Около 1% случаев с HD-подобными проявлениями не несет патогенных
расширение в HTT (HD-двойники, HDL).Они представляют собой
генетически гетерогенная группа прогрессирующих наследственно-дегенеративных состояний.
Мутации как в доминантных, так и в рецессивных генах могут приводить к имитации HD (недавно
рассмотрено в [12]). Среди аутосомных
доминантные причины, важно учитывать патологические расширения в генах
кодирующий прионный белок ( PRNP ), юнктофилин 3
( JPh4 ), ТАТА-бокс-связывающий белок ( TBP ; также
отвечает за доминантную спиноцеребеллярную атаксию 17 типа), атрофин-1
( ATN1 ), мутации в гене легкой цепи ферритина (причина
нейроферритинопатии, доминантной формы нейродегенерации с поражением головного мозга у взрослых
накопление железа [NBIA]) и мутации в генах, ответственных за идиопатические
кальцификация базальных ганглиев ( SLC20A2, PDGFB, PDGFRB, XPR1 ) [13–18].Другими важными нейродегенеративными состояниями, имитирующими HD, являются:
нейроакантоцитоз, вызванный рецессивными мутациями VPS13A [19], и синдром Маклеода, Х-сцепленный
рецессивное заболевание, вызванное мутациями в XK [20]. Большинство опубликованных серий случаев указывают на то, что генетический
диагноз может быть установлен только в небольшом меньшинстве случаев ЛПВП (~ 1-3%) [15, 21-24]. Исключения из этого
высокая распространенность экспансии JPh4 у пациентов
выходцы из Африки к югу от Сахары [15, 25] и расширение ATN1 в
Японские пациенты [26].Важно отметить, что
патологические C9orf72 экспансий экзануклеотидных повторов, наиболее
общая генетическая причина семейной лобно-височной долевой дегенерации и амиотрофии
боковой склероз [27, 28], недавно был признан самым распространенным
причина ЛПВП у кавказцев [29]. Hensman-Moss
и другие. оценили когорту из 514 пациентов с ЛПВП в Великобритании и определили десять субъектов (1,95%)
кто нес расширение. Спектр двигательных нарушений, наблюдаемых у этих
случаи включали различные комбинации хореи, дистонии, миоклонии и
симптомы паркинсонизма.Поведенческие, психиатрические и когнитивные нарушения были
наблюдается у большинства носителей расширения. Выраженные признаки верхнего моторнейрона
вовлечение (но не нижний моторнейрон) было очевидным у четырех субъектов. В
C9orf72 Впоследствии было подтверждено, что повторное расширение
релевантная причина ЛПВП также в других когортах [30, 31].

Хорея как основной признак у пациентов с мутациями в мозжечке
гены, связанные с атаксией

Хорея все чаще встречается у пациентов с патогенными мутациями в
гены, связанные с мозжечковой атаксией (кроме вышеупомянутой экспансии SCA17).Пациенты с биаллельными мутациями ATM , причиной
атаксия-телеангиэктазия (A-T), может проявляться широким спектром движений
расстройства, включая хорею [32–34], изолированную дистонию [35, 36], ДОФА-чувствительность
дистония [37] и миоклоническая дистония [38-40]. Пациенты с вариантом A-T имеют более легкие мутации, которые позволяют
степень остаточной активности белков [41].
Менерет и его коллеги недавно сообщили о 14 последовательных взрослых с
вариант A-T и показал, что по сравнению с пациентами с классическим представлением
они показывают более легкое течение болезни и более длительную выживаемость [42].Актуально, пациенты с АТМ -связанные.
хорея и дистония могут полностью лишаться классических клинических признаков А-Т [43]. Хорея редко описывалась также в
случаи атаксии с глазодвигательной апраксией 1, 2 и 4 типа [44–46], и
Атаксия Фридриха [21, 47, 48]. В последнее время,
рецессивные мутации в RNF216, гена, ранее связанного с
мозжечковая атаксия и гипогонадотропный гипогонадизм [49], были идентифицированы в двух рецессивных родословных с хореей, поведенческими
проблемы и тяжелая деменция [50].

Хорея вторичная по отношению к

NKX2-1 мутаций

Мутации в NKX2-1 , кодирующие фактор транскрипции
необходим для развития полосатого тела, вызывает доброкачественную наследственную хорею (BHC) [51, 52],
аутосомно-доминантный хореический синдром с началом в младенчестве или раннем детстве,
относительно редкое прогрессирование симптомов и отсутствие других основных неврологических
дефицит, в частности прогрессирующее снижение когнитивных функций [53]. На сегодняшний день ~ 190 случаев и ~ 100
NKX2-1 Сообщалось о мутациях, позволяющих лучше
определение и расширение фенотипа, связанного с мутациями в этом гене
[54–56]. NKX2-1 мутации приводят к сложному
мультисистемное заболевание, включающее не только хорею, но также щитовидную железу и легочные
дефекты (синдром мозг-легкие-щитовидная железа ) в ~ 80% случаев
[54, 56]. Недавно было предложено отказаться от термина BHC [57], учитывая, что (i) 60% идентифицированных
NKX2-1 мутации являются de novo (следовательно, болезнь не
наследственный) [54]; (ii)
NKX2-1 — мутировавшие гильзы, обычно присутствующие с различными
неврологические симптомы, кроме хореи (т.е. гипотония, задержка нервного развития,
дистония, миоклонус, тики и атаксия) [54,
58–61]; (iii) пациенты с мутациями NKX2-1 могут иметь
различные степени непрогрессирующей умственной отсталости, а также поведенческие
и психиатрические симптомы (недавно были рассмотрены в [62]). Кроме того, хотя термин BHC часто используется для обозначения
наличие мутаций NKX2-1 , значительное количество семейств с
BHC не несут мутаций в этом гене [63,
64]. Торварт и его коллеги недавно
опубликовали обширное клиническое и генетическое исследование большой когорты случаев BHC
[56].Патогенный NKX2-1
мутации присутствовали только в 26,7% случаев (27/101; 17 точечных мутаций и 10
большие делеции), что указывает на существование других необнаруженных патогенных вариантов
в NKX2-1 некодирующих областях и / или мутации в других близких
функционально родственные гены. Интересно, что две из обнаруженных делеций пощадили
кодирующая область NKX2-1, , включающая только соседнюю
хромосомная область, которая включает MBIP
ген . Патогенетический механизм этих делеций в настоящее время
не ясно. Удаление может удалить регулирующие элементы, необходимые для
NKX2-1 транскрипция и критическое воздействие
NKX2-1 выражение. В качестве альтернативы MBIP
гаплонедостаточность может представлять новую причину NKX2-1
дефицитоподобное представление [56].

Хорея вторичная к

ADCY5 и PDE10A
мутации

Недавно были обнаружены мутации ADCY5 и PDE10A
были определены как важные причины хореи.Первый патогенный
ADCY5 Миссенс-мутация (A726T) была идентифицирована в большом
родственник с аутосомно-доминантным двигательным расстройством, в основном характеризующийся ранним
возникновение дискинезий (хореи и дистонии) и миокимий лица [65]. Впоследствии ADCY5
мутации были признаны причиной широкого спектра гиперкинетических
двигательные расстройства, в основном хорея, а также дистония и миоклонус [66–69]. На данный момент восемь различных мутаций (de novo или аутосомно
доминантная передача) были зарегистрированы у 27 неродственных субъектов.Мутации
влияющие на аминокислотные остатки R418 и A726, повторяются, выделяя
особое значение этих остатков для механизмов заболевания. Глядя на пациентов
опубликовано до сих пор, субъекты с распространенной мутацией p.R418W, похоже, более
тяжелое проявление с аксиальной гипотонией и задержкой моторных вех. Более того,
соматический мозаицизм может быть, по крайней мере частично, ответственным за внутрисемейные клинические
изменчивость у этих испытуемых [67, 68]. Красные флажки для диагностики
ADCY5 Дискинезии, связанные с , представляют собой (i) появление симптомов в
первые годы жизни, (ii) отсутствие значительной когнитивной активности, (iii)
выраженные подергивания лица, (iv) заметные колебания симптомов (некоторые пациенты
с явными пароксизмальными приступами, хотя и без специфических триггеров [70]), (v) заметное обострение
дискинезии ночью и при пробуждении.Хотя ADCY5 -связанных
хорея — это недегенеративное состояние, другие, и мы заметили, что
Клиническая картина ADCY5 -мутировавшие случаи могут развиваться с хореей
становится более очевидным в детстве, и дистонические и миоклонические элементы становятся
более заметные с годами [66, 67].

Как de novo доминантная, так и рецессивная мутации PDE10A имеют
недавно был описан у пациентов с хореей, начавшейся в детстве. Два разных де
novo мутации (p.F300L и p.F334L) были идентифицированы в трех несвязанных случаях с
очень похожая клиническая картина детской хореи (AAO между 5-10
лет) и характерная МРТ головного мозга, показывающая симметричный Т2-гиперинтенсивный двусторонний
поражения полосатого тела [71]. Рецессивный гомозиготный
мутации (p.Y107C и p.A116P) были обнаружены в двух кровных родословных [72]. Фенотип в этих случаях был более
тяжелая, с гораздо более ранним ААО (<1 года), тяжелая дизартрия, аксиальная гипотония, задержка когнитивного и речевого развития.Интересно, несмотря на более тяжелое неврологическое поражение, МРТ пациентов с рецессивными мутациями не показывают того же аномального сигнала, наблюдаемого в случаях с доминантными мутациями.

ADCY5 и PDE10A кодируют основные ферменты
регулирующий синтез (аденилциклаза 5; AC5) и деградацию (фосфодиэстераза
10А; PDE10A) циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в MSN. Активность AC5 и
следовательно, синтезу цАМФ в MSN способствует стимуляция G
белковые рецепторы допамина типа 1 и аденозиновые рецепторы 2A.Следовательно, дофамин
а аденозин-опосредованная модуляция активности MSN в значительной степени зависит от передачи сигналов цАМФ
[73]. In vitro и
in vivo оценка эффекта идентифицированного PDE10A
замены показали, что как доминантный, так и рецессивный варианты приводят к
потеря функции [71] или снижение количества белка
уровни [72]. Эти данные вместе с
тот факт, что ADCY5 патогенных мутаций могут увеличивать ферментативный AC5
активность и синтез цАМФ [74],
предполагают, что повышенный уровень внутриклеточного цАМФ в MSN имеет решающее значение для хореи.
патогенез.Фармакологическая модуляция PDE10A является основной мишенью в
фармакологические исследования заболеваний базальных ганглиев, включая HD и болезнь Паркинсона
болезнь [75] и клиническое исследование фазы II
(исследование Amaryllis) ингибитора PDE10A в настоящее время продолжается при HD. Важно отметить, что
идентификация мутации PDE10A с потерей функции как причины
хореи предполагает, что фармакологическое ингибирование PDE10A может быть не лучшим
вариант лечения гиперкинетических двигательных расстройств. Мутации в
GNAL [76] и
GPR88 [77], кодировка для G
белки почти исключительно экспрессируются в MSN и связаны с дофаминовыми рецепторами,
были недавно связаны с дистонией и хореей, соответственно, что дополнительно указывает на
внутриклеточная передача сигналов ниже дофаминовых рецепторов в MSN в
патогенез хореи и других гиперкинетических двигательных нарушений.

Хорея у носителей генов эпилептической энцефалопатии

Перекрытие между гиперкинетическими двигательными расстройствами и
появляются эпилептические синдромы / синдромы неврологического развития. Быстро растущее количество
мутации в генах, о которых первоначально сообщалось при тяжелой эпилепсии с ранним началом.
энцефалопатии в настоящее время распознаются при широком спектре состояний, начиная от
изолированные двигательные расстройства (чаще всего хорея, а также дистония и
стереотипы) к более катастрофическим презентациям.

мутации GNAO1 , впервые описанные как тяжелый тип
эпилептическая энцефалопатия с задержкой развития (синдром Охтахара; [78]), описана также в случаях, когда
с прогрессирующим хореическим двигательным расстройством, часто без эпилепсии [79–82].Мутации в гене FOXG1 , который играет решающую роль.
роль в развитии конечного мозга плода, приводит к определенному фенотипу
проявляется в младенчестве и раннем детстве микроцефалией, эпилепсией, отсроченной
вехи и тяжелая умственная отсталость без развития языка
(врожденный синдром Ретта) [83].
Двигательные расстройства теперь признаны основным признаком этого расстройства.
присутствует в 100% случаев у 28 недавно опубликованных пациентов [84].Хорея — наиболее частое движение
расстройство у носителей мутации FOXG1 (88%), за которым следует
оролингвальные / лицевые дискинезии, дистония, миоклонус и стереотипии, присутствующие в
различные комбинации. Важно отметить, что пациенты с миссенс-мутациями (вместо
тяжелые усекающие мутации) могут иметь более мягкий фенотип с независимыми
передвижение, разговорная речь и нормоцефалия [84]. Единственная миссенс-мутация (p.E1483K) в SCN8A ,
кодирование потенциал-зависимой субъединицы Na-канала, широко экспрессируемой в ЦНС, имеет
недавно была связана с пароксизмальной кинезигенной дискинезией и доброкачественной семейной
детские припадки [85].Это наблюдение
расширяет фенотипический спектр, связанный с мутациями в этом гене, что также
включает тяжелую эпилептическую энцефалопатию и нарушение психического развития [86]. A de novo missense
вариант в SYT1 , кодирующий Synaptotagmin-1, белок, необходимый для
слияние синаптических пузырьков недавно было связано с тяжелым развитием
задержка и раннее начало, пароксизмальное дискинетическое двигательное расстройство, ухудшающееся ночью
(как показано на ADCY5 -мутировавших пациентов), но только у одного пациента
описаны к настоящему времени [87].

Выводы

Хорея наблюдается при растущем числе генетических заболеваний. Мутации в
ADCY5 и PDE10A представляют новый важный
причины хореи, часто проявляющиеся также миоклонусом и дистонией. Более того,
мутации в генах, классически связанных с другими неврологическими расстройствами, такими как
атаксии, задержка развития и эпилептические энцефалопатии
выявляется у больных хореей. Напротив, мутации в NKX2-1 ,
причина BHC, теперь распознается у пациентов с рядом двигательных расстройств
(я.е. миоклонус, дистония и атаксия), кроме хореи. Важно отметить, что это
существенное генетическое и клиническое совпадение предполагает, что нарушение сходных
цепи и / или молекулярные пути могут лежать в основе этих неврологических состояний.

Хотя индивидуально редко, клиническое распознавание и молекулярная диагностика
моногенные причины хореи имеют решающее значение для точного определения прогноза и предложения
правильное генетическое консультирование пациентов с хореей. Кроме того, идентификация
генетических модификаторов HD и растущего числа мутаций в новых сцепленных генах
хореи позволяет определить сходящиеся биологические пути, которые, вероятно,
необходим для выживания и физиологической активности MSN.Различные типы
механизмы заболевания могут влиять на MSN и клинически приводить к хореи, в том числе
дегенеративные процессы (например, HD и HDL), аномалии развития (например,
NKX2-1 и FOXG1 -связанные хореи) и
нарушение пострецепторной внутриклеточной передачи сигналов ( ADCY5, и
PDE10A -связанные хореи). Лучшее понимание
молекулярные механизмы, ответственные за эти условия, будут ключевым шагом к
разработать специфические методы лечения заболеваний.

Ключевые моменты

• —

  Результаты первого исследования GWAS при болезни Хантингтона, выявленные роман
  генетические модификаторы возраста в дебюте, расположенные на хромосомах 8 и 15, и предполагают
  что механизмы обработки и восстановления ДНК имеют решающее значение для контроля
  соматическая стабильность расширения CAG.

• —

  Благодаря обнаружению мутаций в ADCY5 и
  PDE10A как новые причины хореи, аномального цАМФ
  метаболизм в нейронах со средними шипами становится центральным молекулярным
  механизм, лежащий в основе патогенеза нарушений базальных ганглиев

• —

  Экспансия экзануклеотидов C9orf72 была признана
  самая частая причина синдрома Хантингтона у кавказцев
  популяции

• —

  В то время как мутации в NKX2-1 были выявлены у пациентов
  с рядом двигательных расстройств, отличных от хореи, более 70%
  случаи доброкачественной наследственной хореи (BHC) не имеют мутаций в
  NKX2-1, с предложением отказаться от использования термина BHC для
  пометьте пациентов с мутациями NKX2-1 .

• —

  Расширяющееся генетическое и фенотипическое совпадение между хореей (и другими
  гиперкинетические двигательные расстройства) и другие неврологические синдромы, в том числе
  возникает задержка развития, эпилепсия и атаксия.

Благодарности

1. Благодарности: Нет.

2. Финансовая поддержка и спонсорство: эта работа была поддержана Медицинским исследованием.
Стратегическая награда Совета / Wellcome Trust (WT089698 / Z / 09 / Z). N.E.M получает поддержку
из Национального института медицинских исследований Министерства здравоохранения (NIHR)
Центры биомедицинских исследований.M.C. финансируется Пьерфранко и Луизой Мариани
Фонд.

Сноски

3. Конфликт интересов: нет.

Ссылки

1. Donaldson I, Marsden CD, Schneider SA, Bhatia KB. Клинический подход к двигательным расстройствам. В: Donaldson I, Marsden CD, Schneider SA, Bhatia KB, редакторы. Книга Марсдена о двигательных расстройствах. Оксфорд, Соединенное Королевство: Издательство Оксфордского университета; 2012. С. 140–141. [Google Scholar] 3. Германн А., Уокер Р.Х. Диагностика и лечение синдромов хореи.Curr Neurol Neurosci Rep.2015; 15: 514. [PubMed] [Google Scholar] 4. Росс Калифорния, Тебризи SJ. Болезнь Хантингтона: от молекулярного патогенеза к
клиническое лечение. Lancet Neurol. 2011; 10: 83–98. [PubMed] [Google Scholar] 5. Гуселла Дж. Ф., Макдональд М. Е., Ли Дж. М.. Генетические модификаторы болезни Хантингтона. Mov Disord. 2014; 29: 1359–65. [PubMed] [Google Scholar] 6. Эндрю С.Е., Голдберг Ю.П., Кремер Б. и др. Взаимосвязь между длиной тринуклеотидного повтора (CAG) и
Клинические особенности болезни Хантингтона.Нат Жене. 1993; 4: 398–403. [PubMed] [Google Scholar] 7. Лангбен Д.Р., Бринкман Р.Р., Фалуш Д. и др. Новая модель для прогнозирования возраста начала и пенетрантности
Болезнь Хантингтона по длине CAG. Clin Genet. 2004; 65: 267–77. [PubMed] [Google Scholar] 8. Ли Дж. М., Рамос Э. М., Ли Дж. Х. и др. Экспансия CAG-повторов при болезни Хантингтона определяет возраст в
начало полностью доминирующим образом. Неврология. 2012; 78: 690–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] ** 9. Беканович К., Норремолле А., Нил С.Дж. и др.SNP в промоторе HTT изменяет связывание NF-kappaB и является
двунаправленный генетический модификатор болезни Хантингтона. Nat Neurosci. 2015; 18: 807–16.
[
В этой статье авторы элегантно демонстрируют, что приведенные
экспрессия нормального и патологического HTT
аллели оказывают противоположное влияние на возраст начала болезни Хантингтона.
Терапевтические стратегии, направленные на уменьшение выраженности
патологического аллеля, следует учитывать, что подавление
нормальная экспрессия аллеля может иметь нежелательный эффект на заболевание
прогрессия.
] [PubMed] [Google Scholar] ** 10. Ли Дж.М., Уиллер Ванесса С., Чао Майкл Дж. И др. Выявление генетических факторов, влияющих на клиническое начало
Болезнь Хантингтона. Клетка. 2015; 162: 516–526.
[
В этой статье подробно описаны результаты первого GWAS в Хантингтоне.
болезнь, описывающая определение локуса на хромосоме 15
и один на хромосоме 8, в значительной степени связанный с модификацией
возраста появления двигательных симптомов. Анализ пути генов
, лежащая в основе попаданий GWAS, предполагает роль механизмов восстановления ДНК
в изменении течения болезни Хантингтона.
] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11. Пинто Р.М., Драгилева Э., Кирби А. и др. Гены репарации несоответствия Mlh2 и Mlh4 модифицируют нестабильность CAG в
Мыши с болезнью Хантингтона: полногеномные и кандидаты
подходы. PLoS Genet. 2013; 9: e1003930. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Мартино Д., Стамелу М., Бхатия К.П. Дифференциальный диагноз болезни Гентингтона
синдромы: «красные флажки» для клинициста. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013; 84: 650–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14.Холмс С.Е., О’Хирн Э., Розенблатт А. и др. Экспансия повтора в гене, кодирующем юнктофилин-3, является
ассоциированный с болезнью Хантингтона 2. Nat Genet. 2001; 29: 377–8. [PubMed] [Google Scholar] 15. Стеванин Г., Фуджигасаки Х., Лебре А.С. и др. Фенотип, похожий на болезнь Хантингтона, обусловленный тринуклеотидом
повторные экспансии в генах TBP и JPh4. Головной мозг. 2003; 126: 1599–603. [PubMed] [Google Scholar] 16. Нагафучи С., Янагисава Х., Сато К. и др. Дентаторубральная и паллидолуйзийская атрофия, расширение нестабильного
Тринуклеотид CAG на хромосоме 12p.Нат Жене. 1994; 6: 14–8. [PubMed] [Google Scholar] 17. Кертис А.Р., Фей С., Моррис С.М. и др. Мутация в гене, кодирующем легкий полипептид ферритина, вызывает
доминантное заболевание базальных ганглиев, начинающееся у взрослых. Нат Жене. 2001; 28: 350–4. [PubMed] [Google Scholar] 18. Тадич В., Вестенбергер А., Доминго А. и др. Первичная семейная кальцификация мозга с известными генными мутациями: a
систематический обзор и проблемы фенотипических
характеристика. JAMA Neurol. 2015; 72: 460–7. [PubMed] [Google Scholar] 19. Рампольди Л., Добсон-Стоун С., Рубио Дж. П. и др.Консервативный белок, связанный с сортировкой, является мутантным в
хорея-акантоцитоз. Нат Жене. 2001; 28: 119–20. [PubMed] [Google Scholar] 20. Уокер Р. Х., Юнг Х. Х., Добсон-Стоун С. и др. Неврологические фенотипы, связанные с
акантоцитоз. Неврология. 2007. 68: 92–8. [PubMed] [Google Scholar] 21. Уайлд Э.Дж., Муданохво Э.Е., Суини М.Г. и др. Фенокопии болезни Хантингтона клинически и
генетически неоднородный. Mov Disord. 2008; 23: 716–20. [PubMed] [Google Scholar] 22. Коста Мдо С., Тейшейра-Кастро А., Константе М. и др.Исключение мутаций в PRNP, JPh4, TBP ATN1, CREBBP,
Гены POU3F2 и FTL как причина заболевания у португальских пациентов с
Хантингтон-подобный фенотип. J Hum Genet. 2006; 51: 645–51. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Куцис Г., Карадима Г., Пандро А. и др. Генетический скрининг греческих пациентов с болезнью Хантингтона
фенокопия болезни выявляет расширение SCA8. J Neurol. 2012; 259: 1874–8. [PubMed] [Google Scholar] 24. Кекаревич М., Савич Д., Светель М. и др. Югославские фенокопии HD проанализированы на наличие мутаций в
Гены PrP, ферритина и Jp-3.Int J Neurosci. 2005; 115: 299–301. [PubMed] [Google Scholar] 25. Краузе А., Митчелл С., Эссоп Ф. и др. Экспансионные мутации юнктофилина 3 (JPh4), вызывающие Хантингтона
заболевание, подобное 2 (HDL2), часто встречается у южноафриканских пациентов с африканскими
происхождение и фенотип болезни Хантингтона. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2015 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Бехер М.В., Рубинштейн Д.К., Легго Дж. И др. Дентаторубральная и паллидолуйзийская атрофия (ДРПЛА). Клинические и
невропатологические находки у генетически подтвержденных североамериканских и
Европейские родословные.Mov Disord. 1997; 12: 519–30. [PubMed] [Google Scholar] 27. DeJesus-Hernandez M, Mackenzie IR, Boeve BF, et al. Расширенный гексануклеотидный повтор GGGGCC в некодирующей области
C9ORF72 вызывает FTD и ALS, сцепленные с хромосомой 9p. Нейрон. 2011; 72: 245–56. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28. Рентон А.Е., Маджуни Е., Уэйт А. и др. Экспансия гексануклеотидного повтора в C9ORF72 является причиной
хромосомный 9p21-связанный ALS-FTD. Нейрон. 2011. 72: 257–68. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Хенсман Мосс DJ, Поултер М., Бек Дж. И др.Расширения C9orf72 являются наиболее частой генетической причиной
Фенокопии болезни Хантингтона. Неврология. 2014; 82: 292–9.
[
В данной статье описывается расширение клинического фенотипа
связанный с патологическим расширением C9orf72
включать также гиперкинетическое двигательное расстройство, имитирующее
Болезнь Хантингтона. Авторы показывают, что
C9orf72 патологическое расширение представляет собой
наиболее частая причина фенотипа, подобного болезни Гентингтона, у
Кавказцы.
] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 30.Костич В.С., Добричич В., Станкович И. и др. Экспансия C9orf72 как возможная генетическая причина Хантингтона
синдром фенокопии болезни. J Neurol. 2014; 261: 1917–21. [PubMed] [Google Scholar] 31. Куцис Г., Карадима Г., Картаноу С. и др. Экспансии гексануклеотидных повторов C9ORF72 являются частой причиной
Фенокопии болезни Хантингтона у населения Греции. Neurobiol Aging. 2015; 36: 547 e13–6. [PubMed] [Google Scholar] 32. Кляйн С., Веннинг Г.К., Куинн Н.П., Марсден С.Д. Атаксия без телеангиэктазии, маскирующаяся под доброкачественную наследственность
хорея.Mov Disord. 1996; 11: 217–20. [PubMed] [Google Scholar] 33. Томпсон С., Айер А., Берд П. и др. Допа-чувствительная дистония и хорея как характерные черты
Атаксия-телеангиэктазия. Клиническая практика двигательных расстройств. 2014; 1: 249–251. [Google Scholar] 34. Уорт П.Ф., Сринивасан В., Смит А. и др. Очень легкое проявление у взрослых с классическим клеточным фенотипом
атаксии телеангиэктазии. Mov Disord. 2013; 28: 524–8. [PubMed] [Google Scholar] 35. Saunders-Pullman R, Raymond D, Stoessl AJ, et al. Вариант атаксии-телеангиэктазии, проявляющийся первично
дистония у канадских меннонитов.Неврология. 2012; 78: 649–57. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36. Claes K, Depuydt J, Taylor AM и др. Вариант атаксии-телеангиэктазии: клинические и молекулярные данные
и оценка радиочувствительных фенотипов у пациента и
родственники. Neuromolecular Med. 2013; 15: 447–57. [PubMed] [Google Scholar] 37. Чарльзуорт Г., Мохир, доктор медицины, Шнайдер С.А. и др. Атаксия, телеангиэктазия, проявляющаяся как допа-зависимая шейка матки.
дистония. Неврология. 2013; 81: 1148–51. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38.Cummins G, Jawad T, Taylor M, Lynch T. Миоклонические подергивания головы и аксиальная дистония разгибателей в варианте
форма атаксии телеангиэктазии. Паркинсонизм, связанный с расстройством. 2013; 19: 1173–4. [PubMed] [Google Scholar] 40. Георгиев Д., Мехта Д., Захария А. и др. Двусторонняя глубокая стимуляция головного мозга Globus Pallidus Pars
Интерна у пациента с вариантом атаксии-телеангиэктазии. Клиническая практика двигательных расстройств. 2016 [Google Scholar] 41. Гилад С., Чесса Л., Хосрави Р. и др. Отношения генотип-фенотип при атаксии-телеангиэктазии и
варианты.Am J Hum Genet. 1998. 62: 551–61. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] * 41. Meneret A, Ahmar-Beaugendre Y, Rieunier G, et al. Фенотип плейотропных двигательных нарушений у взрослых
атаксия-телеангиэктазия. Неврология. 2014; 83: 1087–95.
[
Эта статья систематически исследует генотип и фенотип.
атаксии-телеангиэктазии у взрослых. По сравнению с пациентами с
классическое представление A-T, случаи варианта A-T чаще встречаются с
гиперкинетическое двигательное расстройство, начало проявляться в более позднем возрасте, позже
потеря способности ходить и более долгая выживаемость.
] [PubMed] [Google Scholar] 43. Кухм С., Галленмюллер С., Дорк Т. и др. Новая мутация ATM у немецкого пациента с генерализованной формой
дистония без классических признаков атаксии-телеангиэктазии. J Neurol. 2015; 262: 768–70. [PubMed] [Google Scholar] 44. Salvatore E, Varrone A, Criscuolo C и др. Поражение нигростриата при атаксии с типом глазодвигательной апраксии
1. J. Neurol. 2008; 255: 45–8. [PubMed] [Google Scholar] 45. Анхейм М., Монга Б., Флери М. и др. Атаксия с глазодвигательной апраксией 2 типа: клиническая, биологическая и
исследование корреляции генотипа / фенотипа в когорте из 90 человек
пациенты.Головной мозг. 2009; 132: 2688–98. [PubMed] [Google Scholar] 46. Паукар М., Мальмгрен Х., Тейлор М. и др. Расширение атаксии при глазодвигательной апраксии 4 типа
фенотип. Неврология: генетика. 2016; 2: e49. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 47. Чжу Д., Берк С., Лесли А., Николсон Г.А. Атаксия Фридрейха с хореей и миоклонусом, вызванная
гетерозиготность соединения по новой делеции и тринуклеотид GAA
расширение. Mov Disord. 2002; 17: 585–9. [PubMed] [Google Scholar] 48. Ханна М.Г., Дэвис М.Б., Суини М.Г. и др.Генерализованная хорея у двух пациентов с
Тринуклеотидный повтор гена атаксии Фридрейха
расширение. Mov Disord. 1998; 13: 339–40. [PubMed] [Google Scholar] 49. Марголин Д.Х., Куси М., Чан Ю.М. и др. Атаксия, деменция и гипогонадотропизм, вызванные нарушениями
убиквитинирование. N Engl J Med. 2013; 368: 1992–2003. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Сантенс П., Ван Дамм Т., Стейерт В. и др. Мутации RNF216 как новая причина аутосомно-рецессивного
Хантингтоноподобное расстройство. Неврология. 2015; 84: 1760–6.[PubMed] [Google Scholar] 51. Бредвельд Дж. Дж., Ван Донген Дж. В., Данесино С. и др. Мутации в TITF-1 связаны с доброкачественными наследственными заболеваниями.
хорея. Hum Mol Genet. 2002; 11: 971–9. [PubMed] [Google Scholar] 52. Круде Х., Шутц Б., Биберман Х. и др. Хореоатетоз, гипотиреоз и легочные изменения, вызванные:
гаплонедостаточность человеческого NKX2-1. J Clin Invest. 2002; 109: 475–80. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 53. Kleiner-Fisman G, Lang AE. Возвращение к доброкачественной наследственной хореи: путь к
понимание.Mov Disord. 2007; 22: 2297–305. викторина 2452. [PubMed] [Google Scholar] 54. Gras D, Jonard L, Roze E, et al. Доброкачественная наследственная хорея: фенотип, прогноз, лечение
исход и долгосрочное наблюдение в большой серии с новыми мутациями в
Ген TITF1 / NKX2-1. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012; 83: 956–62. [PubMed] [Google Scholar] 55. Инзельберг Р., Вайнбергер М., Гак Э. Доброкачественная наследственная хорея: обновление. Паркинсонизм, связанный с расстройством. 2011; 17: 301–7. [PubMed] [Google Scholar] ** 56. Thorwarth A, Schnittert-Hubener S, Schrumpf P, et al.Комплексное генотипирование и клиническая характеристика выявили 27
новые мутации NKX2-1 и расширение фенотипического спектра. J Med Genet. 2014; 51: 375–87.
[
Это крупнейшее на сегодняшний день исследование по оценке
систематически частота мутаций NKX2-1 в
доброкачественная наследственная хорея. Авторы проверили ген в когорте
из 101 пациента и выявили патогенные мутации только в 27% случаев.
случаев, что сильно указывает на генетическую гетерогенность. Два больших
сегрегация делеций пощадила кодирующую область
NKX2-1.
] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 57. Морган Дж. К., Курек Дж. А., Дэвис Дж. И др. Мутации ADCY5 — еще одна причина доброкачественных наследственных заболеваний.
хорея. Неврология. 2016; 86: 978–9. [PubMed] [Google Scholar] 58. Асмус Ф., Девлин А., Мунц М. и др. Клиническая дифференциация генетически подтвержденных доброкачественных наследственных
хорея и миоклоническая дистония. Mov Disord. 2007. 22: 2104–9. [PubMed] [Google Scholar] 59. Армстронг М.Дж., Шах ВВ, Чен Р. и др. Расширяя феноменологию доброкачественной наследственной хореи:
эволюция от хореи до миоклонии и дистонии.Mov Disord. 2011; 26: 2296–7. [PubMed] [Google Scholar] 60. Венециано Л., Паркинсон М.Х., Мантуано Э. и др. Новая мутация de novo гена TITF1 / NKX2-1, вызывающая атаксию,
доброкачественная наследственная хорея, гипотиреоз и образование гипофиза в семье в Великобритании
и обзор литературы. Мозжечок. 2014; 13: 588–95. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 61. de Gusmao CM, Kok F, Casella EB, Waugh JL. Доброкачественная наследственная хорея, связанная с NKX2-1 с атаксией и
дистония. Неврология Генетика. 2016; 2 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 63.Бауэр П., Кройц Ф. Р., Бурк К. и др. Мутации в TITF1 не имеют отношения к спорадическим и семейным
хорея неизвестной причины. Mov Disord. 2006; 21: 1734–7. [PubMed] [Google Scholar] 64. Бридвельд Г.Дж., Перси А.К., Макдональд М.Э. и др. Клиническая и генетическая гетерогенность доброкачественных наследственных
хорея. Неврология. 2002; 59: 579–84. [PubMed] [Google Scholar] 65. Чен Ю.З., Мацусита М.М., Робертсон П. и др. Аутосомно-доминантная семейная дискинезия и миокимия лица:
секвенирование одного экзома выявляет мутацию в аденилатциклазе
5.Arch Neurol. 2012; 69: 630–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 66. Карапито Р., Пол Н., Унтрау М. и др. Мутация de novo ADCY5 вызывает раннее начало аутосомно-доминантного
хорея и дистония. Mov Disord. 2015; 30: 423–7. [PubMed] [Google Scholar] * 67. Mencacci NE, Erro R, Wiethoff S и др. Мутации ADCY5 — еще одна причина доброкачественных наследственных заболеваний.
хорея. Неврология. 2015; 85: 80–8.
[
Путем изучения 18 несвязанных случаев доброкачественной наследственной хореи.
без мутаций NKX2-1 авторы идентифицируют
ADCY5 стр.Мутация R418W в двух случаях. В
авторы наблюдают значительное прогрессирование симптомов в
ADCY5 носителей мутации, в отличие от BHC
вторичный по отношению к мутациям NKX2-1 . Эта разница в
клиническое течение отражается данными экспрессии мозга, показывая
увеличение экспрессии ADCY5 в полосатом теле во время
развитие мозга, тогда как NKX2-1 показывает противоположное
тенденция.
] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] ** 68. Чен Д.Х., Менерет А., Фридман Дж. Р. и др.Дискинезия, связанная с ADCY5: более широкий спектр и генотип-фенотип
корреляции. Неврология. 2015; 85: 2026–35.
[
В этом документе сообщается об идентификации 3 новых семейств и 12 новых
единичные случаи с мутациями ADCY5 и показывают, что
эти мутации вызывают смешанное гиперкинетическое расстройство, которое включает
дистония, хорея и миоклонус.
] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 70. Фридман Дж. Р., Менерет А., Чен Д. Х. и др. Носители мутации ADCY5 демонстрируют плейотропный пароксизмальный день и
ночные дискинезии.Mov Disord. 2016; 31: 147–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] ** 71. Mencacci NE, Kamsteeg E-J, Nakashima K и др. Мутации De Novo в PDE10A Причина
Хорея детского возраста с двусторонними поражениями полосатого тела. Американский журнал генетики человека. 98: 763–771.
[
PDE10A мутации de novo описаны для
впервые у пациентов с хореей с детства и
характерные двусторонние поражения полосатого тела на МРТ головного мозга, подтверждающие
решающая роль передачи сигналов цАМФ в полосатом теле в регуляции
схемы базальных ганглиев.
] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] ** 72. Diggle CP, Sukoff Rizzo SJ, Popiolek M и др. Двуаллельные мутации в PDE10A приводят к потере
Стриатальная PDE10A и гиперкинетическое двигательное расстройство с началом
Младенчество. Американский журнал генетики человека. 98: 735–743.
[
Публикация, идущая подряд с исх.
71, в этой статье описывается идентификация рецессивных
PDE10A мутаций у пациентов с более
сложный фенотип, включая хорею с детства, аксиальную гипотонию
и задержка развития.МРТ головного мозга пациентов не показала
поражения полосатого тела, как и носители доминантных мутаций, индивидуализированные
Mencacci et al., Предлагая различные in vivo
механизмы мутаций.
] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 73. Herve D. Идентификация специфической сборки g-белка golf как
критический и регулируемый модуль дофамина и аденозин-активируемого цАМФ
пути в полосатом теле. Фронт нейроанат. 2011; 5: 48. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] * 74. Чен Ю.З., Фридман-младший, Чен Д.Х. и др.Мутации с усилением функции ADCY5 при семейной дискинезии с
миокимия лица. Энн Нейрол. 2014; 75: 542–9.
[
Авторы предоставляют in vitro доказательств того, что
усиление функции, что приводит к увеличению ферментативной активности и цАМФ
синтез, может быть механизмом болезни патогенных
ADCY5 мутаций.
] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 75. Chappie TA, Helal CJ, Hou X. Текущий ландшафт фосфодиэстеразы 10A (PDE10A)
торможение. J Med Chem. 2012; 55: 7299–331.[PubMed] [Google Scholar] * 77. Алькуфри Ф., Шааг А, Абу-Либде Б., Эльпелег О. Вредная мутация в GPR88 связана с хореей, речью.
задержка и неспособность к обучению. Неврология Генетика. 2016; 2
[
Сочетание задержки развития, выраженной задержки речи,
нарушение обучаемости и хорея описываются в связи с
гомозиготная мутация в GPR88 , сирота G
рецептор, связанный с белком, который избирательно экспрессируется в
полосатые нейроны со средними шипами.
] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 78.Накамура К., Кодера Х., Акита Т. и др. Мутации De Novo в GNAO1, кодирующие субъединицу Galphao
гетеротримерные G-белки вызывают эпилептическую энцефалопатию. Am J Hum Genet. 2013; 93: 496–505. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] * 79. Сайцу Х., Фукаи Р., Бен-Зеев Б. и др. Фенотипический спектр вариантов GNAO1: эпилептическая энцефалопатия
на непроизвольные движения с тяжелой задержкой в ​​развитии. Eur J Hum Genet. 2016; 24: 129–34.
[
Статья, характеризующая неоднородное клиническое проявление
GNAO1 мутаций, стирающих границы
между эпилепсией и гиперкинетическими двигательными расстройствами.
] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 80. Кулькарни Н., Тан С., Бхардвадж Р. и др. Прогрессивное двигательное расстройство у братьев-носителей GNAO1
Мутация, реагирующая на глубокую стимуляцию мозга. J Child Neurol. 2016; 31: 211–4. [PubMed] [Google Scholar] 81. Дхамия Р., Норк Дж. У., Шах BB, Гудкин ХП. Расстройство движения, связанное с GNAO1. Клиническая практика двигательных расстройств. 2016 [Google Scholar] 82. Анант А.Л., Робишо-Виховер А., Ким Ю.М. и др. Клиническое течение шести детей с мутациями GNAO1, вызывающими
Тяжелое и характерное двигательное расстройство.Pediatr Neurol. 2016 [PubMed] [Google Scholar] 83. Ариани Ф., Хайек Дж., Рондинелла Д. и др. FOXG1 отвечает за врожденный вариант Rett
синдром. Am J Hum Genet. 2008; 83: 89–93. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] * 84. Папандреу А., Шнайдер Р. Б., Августин Э. Ф. и др. Определение двигательных нарушений, связанных с FOXG1
мутации. Неврология. 2016
[
Авторы подчеркивают, что двигательные расстройства являются кардинальным
особенность заболевания, связанного с FOXG1 . Все 28 записались
пациенты, описанные в этой серии, имели хорею, дистонию и
миоклонус в различных сочетаниях.
] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] * 85. Гарделла Э., Беккер Ф., Моллер Р.С. и др. Доброкачественные детские припадки и пароксизмальная дискинезия, вызванные
Мутация SCN8A. Энн Нейрол. 2016; 79: 428–36.
[
Эта статья идентифицирует мутации в SCN8A как
причина доброкачественных детских припадков и пароксизмальных дискинезий,
предоставление доказательств существования второго гена после
PRRT2, отвечает за это состояние. В
наличие аномалий ЭЭГ во время приступа пароксизмальной дистонии
предлагает объединяющий механизм болезни для судорог и
двигательное расстройство.
] [PubMed] [Google Scholar] 87. Бейкер К., Гордон С.Л., Грозева Д. и др. Идентификация мутации синаптотагмина-1 человека, которая нарушает
цикличность синаптических пузырьков. J Clin Invest. 2015; 125: 1670–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

факторов риска, причины, симптомы и лечение

Обзор

Что такое хорея?

Хорея — это двигательное расстройство, вызывающее непроизвольные, нерегулярные, непредсказуемые мышечные движения. Из-за расстройства вы можете выглядеть так, как будто танцуете (слово chorea происходит от греческого слова «танец»), или выглядеть беспокойным или беспокойным.

Хорея — это двигательная проблема, которая возникает при многих различных заболеваниях и состояниях. Сама по себе хорея не опасна для жизни, но может быть признаком неврологического заболевания, такого как болезнь Хантингтона. Врачи могут назначить лекарства для контроля ненормальных движений мышц. В зависимости от первопричины хорея может быть временной или продолжающейся и со временем ухудшаться.

По крайней мере, два других движения, связанных с хореей, наблюдаются при неврологических заболеваниях.

• Атетоз — это непрерывный поток медленных, скручивающих или извивающихся движений, обычно затрагивающих руки и ноги.
• Баллимус обычно включает более интенсивные движения, такие как резкие взмахи одной руки или ноги. Обычно движения затрагивают только одну сторону тела (гемибаллизм).

Насколько распространена хорея?

Никто точно не знает, сколько людей страдают хореей. Хорея обычно является симптомом другого заболевания. Около 30 000 человек в США страдают болезнью Хантингтона (генетическое заболевание, вызывающее хорею). По оценкам врачей, еще 200 000 человек рискуют заболеть болезнью Гентингтона, потому что их родители имеют генетическое заболевание.Хорея — наиболее частый симптом болезни Хантингтона.

В США около 4000 детей в год заболевают хореей Сиденгема после ревматической лихорадки. Ревматическая лихорадка — серьезное осложнение нелеченой ангины. Девочки чаще, чем мальчики, заболевают ревматической лихорадкой. Обычно это происходит в возрасте от 5 до 15 лет.

Кто страдает хореей?

Хорея может возникнуть у людей любого возраста. Однако определенные группы людей имеют повышенный риск, в том числе:

• Люди с семейным анамнезом болезни Гентингтона: Если у вас есть родитель с болезнью Гентингтона, вероятность того, что вы унаследуете болезнь, составляет 50%.Обычно симптомы болезни Гентингтона появляются у людей в возрасте от 40 до 50 лет. Болезнь Гентингтона является наиболее распространенным наследственным типом хореи.
• Дети, перенесшие ревматическую лихорадку: У детей и подростков после ревматической лихорадки может развиться хорея Сиденгама, которая является осложнением нелеченой ангины.
• Люди с другими заболеваниями: Аутоиммунные заболевания (например, волчанка) и гормональные нарушения, такие как гипертиреоз, и метаболические нарушения, такие как гипогликемия, могут вызывать хорею.Существует длинный список других заболеваний, которые могут вызывать хорею.

Симптомы и причины

Как люди заболевают хореей?

Хорея — это неврологический симптом, который возникает в области мозга, называемой базальными ганглиями, которые представляют собой скопления нервных клеток в глубине мозга, которые контролируют движение. Десятки генетических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, метаболических нарушений, инфекций и лекарств могут повлиять на базальные ганглии и привести к возникновению хореи.

Наиболее частыми причинами хореи являются:

• Болезнь Хантингтона: Люди наследуют это генетическое заболевание от своих родителей.Помимо хореи, он вызывает изменения личности и проблемы с речью, координацией и памятью. Симптомы болезни Гентингтона со временем ухудшаются (обычно в течение 10–20 лет).
• Ревматическая лихорадка: Примерно через один-восемь месяцев после ревматической лихорадки у детей может развиться хорея Сиденгама (также называемая танцем Святого Вита). Ревматическая лихорадка является осложнением стрептококковой инфекции группы А, такой как ангина, которая не лечилась должным образом. В большинстве случаев дети с хореей Сиденхема выздоравливают без лечения менее чем за два года.
• Другие инфекционные болезни (редко): Болезнь Лайма, токсоплазмоз, ВИЧ / СПИД, эндокардит, сифилис, энцефалит, менингит, болезнь легионеров, болезнь Крейтцфельда-Якоба относятся к числу инфекционных заболеваний, которые могут вызывать хорею.
• Аутоиммунные заболевания: У людей с системной красной волчанкой (также называемой СКВ или просто волчанкой) может развиться хорея. Рассеянный склероз, саркоидоз, синдром Шегрена, болезнь Бехчета — среди других аутоиммунных заболеваний, которые могут вызывать хорею.
• Инсульт: У некоторых людей хорея развивается при инсульте или опухоли, которая возникает в базальных ганглиях или рядом с ними.
• Беременность: Тип хореи, называемый хореей беременных, может возникать во время беременности, хотя и редко. (Если беременность является причиной хореи, она может появиться в течение первых трех месяцев беременности и прекратиться вскоре после рождения ребенка.)
• Эндокринные расстройства и нарушения обмена веществ: Гипогликемия, гипергликемия, гипертиреоз, гипопаратиреоз, гиперпаратиреоз, гипонатриемия, гипернатриемия, гипокальциемия, гипомагниемия, истинная полицитемия и печеночная недостаточность — вот некоторые из состояний, которые могут вызывать хорею.
• Лекарства : Леводопа, нейролептики, амфетамины, антигистаминные препараты, трициклические антидепрессанты, противосудорожные препараты, кокаин, оральные контрацептивы — это многие лекарства, которые, как известно, вызывают хорею. Антипсихотические препараты также могут вызывать хорею как часть состояния, называемого поздней дискинезией.
• Токсины: Отравление угарным газом, ртутью, алкогольное опьянение может вызвать хорею.
• Пожилой возраст: Иногда хорея развивается у пожилых людей без известной причины.Это называется старческой хореей и имеет тенденцию поражать мышцы ротовой полости и вокруг нее.

Каковы симптомы хореи?

Симптомы хореи во многом одинаковы, независимо от того, что вызвало двигательное расстройство. Наиболее частые признаки хореи:

• Непроизвольные движения мышц: Также называемые суетливыми движениями или танцевальными движениями обычно появляются в руках, ногах и лице. Они могут повлиять на то, как вы ходите, глотаете и говорите. Движения могут быть плавными или отрывистыми.Они могут создать впечатление, будто вы танцуете, играете на пианино или даже корчитесь от боли. Движения часто усиливаются, если вы испытываете стресс или тревогу, и исчезают, когда вы спите.
• Хватка доярки: Вместо того, чтобы держать руку неподвижно, когда вы пытаетесь пожать чью-то руку, вы можете хватать и отпускать пальцы снова и снова. Врачи называют этот симптом хваткой доярки, потому что похоже, что вы доите корову.
• Язык «домкрат из коробки»: Когда вы пытаетесь высунуть язык, он может выскользнуть изо рта.Этот признак хореи иногда называют языком «язык из коробки» или языком арлекина.
• Проблемы с речью: У детей и взрослых может развиться невнятная речь, поскольку мышцы, участвующие в речевом процессе, теряют координацию.
• Головные боли и припадки: Дети, у которых после ревматической лихорадки развивается хорея, могут иметь припадки и головные боли. У некоторых детей также есть поведенческие и эмоциональные проблемы.

Диагностика и тесты

Как диагностируется хорея?

Поскольку многие состояния и расстройства могут вызывать хорею, ваш врач задаст ряд вопросов о вашем семейном анамнезе, принимаемых вами лекарствах и любых симптомах, кроме неконтролируемых движений.Ваш врач также проведет физический осмотр и спросит, как часто и как долго происходят ваши неконтролируемые мышечные движения и ухудшаются ли они во время стресса.

Чтобы определить причину хореи, ваш врач может назначить:

• Анализы крови на наличие инфекций, волчанки, уровня щитовидной железы или других эндокринных или метаболических нарушений.
• Визуализирующие исследования, такие как магнитно-резонансная томография (МРТ) или компьютерная томография (КТ) для выявления изменений в вашем мозгу.
• Генетическое тестирование, чтобы узнать, есть ли у вас ген болезни Хантингтона.

Как узнать, есть ли у меня хорея?

Если у вас нерегулярные движения мышц, которые вы не можете контролировать, обратитесь к врачу. Риск возникновения хореи выше, если у вас есть аутоиммунное заболевание, семейный анамнез болезни Хантингтона или если у вас была ревматическая лихорадка.

Ведение и лечение

Какие методы лечения хореи?

Некоторые люди могут не осознавать свою хорею; другие могут рассматривать свои легкие симптомы просто как неудобство или, возможно, как социальное затруднение.Тем не менее, если ваша хорея серьезная, приводит к инвалидности или ухудшает качество вашей жизни, вам следует обратиться за лечением к врачу.

Тип лечения зависит от того, что вызывает двигательное расстройство.

• Если причиной является болезнь Гентингтона, хотя врачи не могут вылечить болезнь, они могут прописать лекарства, которые могут контролировать движения. Врачи прописывают дейтетрабеназин (Аустедо®) или тетрабеназин (Ксеназин®) для контроля мышечных движений при хореи Хантингтона.
• Если хорея является частью синдрома поздней дискинезии, обычно рассматриваются препараты валбеназин (Ingrezza®) и дейетрабеназин.
• Иногда пробуют амантадин, если леводопа (лекарство от болезни Паркинсона) является причиной хореи. Иногда назначают антипсихотики, если у вас есть как хорея, так и психические расстройства, такие как возбуждение, раздражительность, тревога, депрессия, самоубийство и апатия.
• Дети с хореей Сиденхема обычно поправляются менее чем за два года без какого-либо лечения.Если хорея тяжелая, врачи могут назначить лекарства (например, кортикостероиды), чтобы контролировать движения. Врачи также назначают антибиотики, чтобы убить инфекцию ревматизма.
• Если хорея вызвана лекарством, прекращение приема лекарства может помочь уменьшить аномальные мышечные движения.
• Если хорея вызвана эндокринными или метаболическими нарушениями (такими как гипертиреоз, гипогликемия, гипопаратиреоз, гипокальциемия, гипомагниемия), лечение этих состояний обычно уменьшает аномальные движения мышц.
• У некоторых пациентов пытались использовать глубокую стимуляцию мозга для уменьшения хореи, но это считается экспериментальным лечением этого расстройства. Глубокая стимуляция мозга может быть вариантом, если хорея тяжелая, а все другие методы лечения были опробованы и не дали результата.

Каковы побочные эффекты лечения хореи?

Дейтетрабеназин и тетрабеназин могут вызывать суицидальные мысли и действия у людей с болезнью Хантингтона. Прежде чем принимать эти препараты, очень важно сообщить врачу, если у вас депрессия.Людям, страдающим депрессией, не следует принимать эти лекарства.

Прием кортикостероидов в течение длительного времени может ослабить ваши кости и привести к состоянию, называемому остеопорозом. Люди также сообщали об увеличении веса и повышении артериального давления после длительного приема кортикостероидов.

Все лекарства имеют потенциальные побочные эффекты. Поговорите со своим врачом о рисках и преимуществах всех лекарств, которые могут лечить вашу хорею. Вы и ваш врач можете решить, какие лекарства или план лечения лучше всего подходят для вас, в зависимости от ваших симптомов и причины хореи.

Какие осложнения связаны с хореей?

В зависимости от причины хореи осложнения могут быть серьезными. Болезнь Хантингтона — это непрекращающееся заболевание, которое со временем обостряется и неизлечимо. Хотя от волчанки нет лекарства, врачи могут помочь вам справиться с болезнью с помощью лекарств. Дети, у которых после ревматической лихорадки развивается хорея Сиденгама, обычно выздоравливают без длительных проблем со здоровьем.

Что я могу сделать, чтобы облегчить симптомы хореи?

Только врач может помочь вам облегчить симптомы хореи.Вам следует поговорить со своим врачом о лекарствах, которые могут контролировать движения мышц.

Профилактика

Как предотвратить хорею?

Невозможно предотвратить некоторые заболевания и состояния, вызывающие хорею, например болезнь Хантингтона и волчанку. Чтобы избежать ревматической лихорадки, дети с болью в горле должны пройти обследование на стрептококк. Если врач вашего ребенка прописывает антибиотики от ангины, обязательно принимайте их в соответствии с указаниями и допейте все лекарства.

Перспективы / Прогноз

Каковы перспективы пациентов с хореей?

Внешний вид зависит от того, что вызывает непроизвольные мышечные движения.Люди с болезнью Гентингтона могут жить от 15 до 25 лет после появления симптомов. Состояние медленно ухудшается с течением времени, и из-за этого становится очень трудно выполнять повседневные действия, такие как одевание, купание и прием пищи.

Дети, у которых после ревматической лихорадки развивается хорея Сиденгама, обычно выздоравливают в течение 2 лет. У некоторых детей могут быть хронические поведенческие или эмоциональные проблемы, такие как обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР). Эти проблемы могут длиться всю жизнь.

Сама по себе хорея обычно поддается лечению с помощью доступных в настоящее время методов лечения.

Жить с

Когда мне следует позвонить своему врачу по поводу хореи?

Вам следует немедленно позвонить своему врачу, если вы заметили какие-либо необычные мышечные движения или тики. Хотя у вас может и не быть хореи, важно проверить ее, чтобы определить, что вызывает движения.

Факторы риска, причины, симптомы и лечение

Обзор

Что такое хорея?

Хорея — это двигательное расстройство, вызывающее непроизвольные, нерегулярные, непредсказуемые мышечные движения.Из-за расстройства вы можете выглядеть так, как будто танцуете (слово chorea происходит от греческого слова «танец»), или выглядеть беспокойным или беспокойным.

Хорея — это двигательная проблема, которая возникает при многих различных заболеваниях и состояниях. Сама по себе хорея не опасна для жизни, но может быть признаком неврологического заболевания, такого как болезнь Хантингтона. Врачи могут назначить лекарства для контроля ненормальных движений мышц. В зависимости от первопричины хорея может быть временной или продолжающейся и со временем ухудшаться.

По крайней мере, два других движения, связанных с хореей, наблюдаются при неврологических заболеваниях.

• Атетоз — это непрерывный поток медленных, скручивающих или извивающихся движений, обычно затрагивающих руки и ноги.
• Баллимус обычно включает более интенсивные движения, такие как резкие взмахи одной руки или ноги. Обычно движения затрагивают только одну сторону тела (гемибаллизм).

Насколько распространена хорея?

Никто точно не знает, сколько людей страдают хореей.Хорея обычно является симптомом другого заболевания. Около 30 000 человек в США страдают болезнью Хантингтона (генетическое заболевание, вызывающее хорею). По оценкам врачей, еще 200 000 человек рискуют заболеть болезнью Гентингтона, потому что их родители имеют генетическое заболевание. Хорея — наиболее частый симптом болезни Хантингтона.

В США около 4000 детей в год заболевают хореей Сиденгема после ревматической лихорадки. Ревматическая лихорадка — серьезное осложнение нелеченой ангины.Девочки чаще, чем мальчики, заболевают ревматической лихорадкой. Обычно это происходит в возрасте от 5 до 15 лет.

Кто страдает хореей?

Хорея может возникнуть у людей любого возраста. Однако определенные группы людей имеют повышенный риск, в том числе:

• Люди с семейным анамнезом болезни Гентингтона: Если у вас есть родитель с болезнью Гентингтона, вероятность того, что вы унаследуете болезнь, составляет 50%. Обычно симптомы болезни Гентингтона появляются у людей в возрасте от 40 до 50 лет.Болезнь Хантингтона — наиболее распространенный наследственный тип хореи.
• Дети, перенесшие ревматическую лихорадку: У детей и подростков после ревматической лихорадки может развиться хорея Сиденгама, которая является осложнением нелеченой ангины.
• Люди с другими заболеваниями: Аутоиммунные заболевания (например, волчанка) и гормональные нарушения, такие как гипертиреоз, и метаболические нарушения, такие как гипогликемия, могут вызывать хорею. Существует длинный список других заболеваний, которые могут вызывать хорею.

Симптомы и причины

Как люди заболевают хореей?

Хорея — это неврологический симптом, который возникает в области мозга, называемой базальными ганглиями, которые представляют собой скопления нервных клеток в глубине мозга, которые контролируют движение. Десятки генетических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, метаболических нарушений, инфекций и лекарств могут повлиять на базальные ганглии и привести к возникновению хореи.

Наиболее частыми причинами хореи являются:

• Болезнь Хантингтона: Люди наследуют это генетическое заболевание от своих родителей.Помимо хореи, он вызывает изменения личности и проблемы с речью, координацией и памятью. Симптомы болезни Гентингтона со временем ухудшаются (обычно в течение 10–20 лет).
• Ревматическая лихорадка: Примерно через один-восемь месяцев после ревматической лихорадки у детей может развиться хорея Сиденгама (также называемая танцем Святого Вита). Ревматическая лихорадка является осложнением стрептококковой инфекции группы А, такой как ангина, которая не лечилась должным образом. В большинстве случаев дети с хореей Сиденхема выздоравливают без лечения менее чем за два года.
• Другие инфекционные болезни (редко): Болезнь Лайма, токсоплазмоз, ВИЧ / СПИД, эндокардит, сифилис, энцефалит, менингит, болезнь легионеров, болезнь Крейтцфельда-Якоба относятся к числу инфекционных заболеваний, которые могут вызывать хорею.
• Аутоиммунные заболевания: У людей с системной красной волчанкой (также называемой СКВ или просто волчанкой) может развиться хорея. Рассеянный склероз, саркоидоз, синдром Шегрена, болезнь Бехчета — среди других аутоиммунных заболеваний, которые могут вызывать хорею.
• Инсульт: У некоторых людей хорея развивается при инсульте или опухоли, которая возникает в базальных ганглиях или рядом с ними.
• Беременность: Тип хореи, называемый хореей беременных, может возникать во время беременности, хотя и редко. (Если беременность является причиной хореи, она может появиться в течение первых трех месяцев беременности и прекратиться вскоре после рождения ребенка.)
• Эндокринные расстройства и нарушения обмена веществ: Гипогликемия, гипергликемия, гипертиреоз, гипопаратиреоз, гиперпаратиреоз, гипонатриемия, гипернатриемия, гипокальциемия, гипомагниемия, истинная полицитемия и печеночная недостаточность — вот некоторые из состояний, которые могут вызывать хорею.
• Лекарства : Леводопа, нейролептики, амфетамины, антигистаминные препараты, трициклические антидепрессанты, противосудорожные препараты, кокаин, оральные контрацептивы — это многие лекарства, которые, как известно, вызывают хорею. Антипсихотические препараты также могут вызывать хорею как часть состояния, называемого поздней дискинезией.
• Токсины: Отравление угарным газом, ртутью, алкогольное опьянение может вызвать хорею.
• Пожилой возраст: Иногда хорея развивается у пожилых людей без известной причины.Это называется старческой хореей и имеет тенденцию поражать мышцы ротовой полости и вокруг нее.

Каковы симптомы хореи?

Симптомы хореи во многом одинаковы, независимо от того, что вызвало двигательное расстройство. Наиболее частые признаки хореи:

• Непроизвольные движения мышц: Также называемые суетливыми движениями или танцевальными движениями обычно появляются в руках, ногах и лице. Они могут повлиять на то, как вы ходите, глотаете и говорите. Движения могут быть плавными или отрывистыми.Они могут создать впечатление, будто вы танцуете, играете на пианино или даже корчитесь от боли. Движения часто усиливаются, если вы испытываете стресс или тревогу, и исчезают, когда вы спите.
• Хватка доярки: Вместо того, чтобы держать руку неподвижно, когда вы пытаетесь пожать чью-то руку, вы можете хватать и отпускать пальцы снова и снова. Врачи называют этот симптом хваткой доярки, потому что похоже, что вы доите корову.
• Язык «домкрат из коробки»: Когда вы пытаетесь высунуть язык, он может выскользнуть изо рта.Этот признак хореи иногда называют языком «язык из коробки» или языком арлекина.
• Проблемы с речью: У детей и взрослых может развиться невнятная речь, поскольку мышцы, участвующие в речевом процессе, теряют координацию.
• Головные боли и припадки: Дети, у которых после ревматической лихорадки развивается хорея, могут иметь припадки и головные боли. У некоторых детей также есть поведенческие и эмоциональные проблемы.

Диагностика и тесты

Как диагностируется хорея?

Поскольку многие состояния и расстройства могут вызывать хорею, ваш врач задаст ряд вопросов о вашем семейном анамнезе, принимаемых вами лекарствах и любых симптомах, кроме неконтролируемых движений.Ваш врач также проведет физический осмотр и спросит, как часто и как долго происходят ваши неконтролируемые мышечные движения и ухудшаются ли они во время стресса.

Чтобы определить причину хореи, ваш врач может назначить:

• Анализы крови на наличие инфекций, волчанки, уровня щитовидной железы или других эндокринных или метаболических нарушений.
• Визуализирующие исследования, такие как магнитно-резонансная томография (МРТ) или компьютерная томография (КТ) для выявления изменений в вашем мозгу.
• Генетическое тестирование, чтобы узнать, есть ли у вас ген болезни Хантингтона.

Как узнать, есть ли у меня хорея?

Если у вас нерегулярные движения мышц, которые вы не можете контролировать, обратитесь к врачу. Риск возникновения хореи выше, если у вас есть аутоиммунное заболевание, семейный анамнез болезни Хантингтона или если у вас была ревматическая лихорадка.

Ведение и лечение

Какие методы лечения хореи?

Некоторые люди могут не осознавать свою хорею; другие могут рассматривать свои легкие симптомы просто как неудобство или, возможно, как социальное затруднение.Тем не менее, если ваша хорея серьезная, приводит к инвалидности или ухудшает качество вашей жизни, вам следует обратиться за лечением к врачу.

Тип лечения зависит от того, что вызывает двигательное расстройство.

• Если причиной является болезнь Гентингтона, хотя врачи не могут вылечить болезнь, они могут прописать лекарства, которые могут контролировать движения. Врачи прописывают дейтетрабеназин (Аустедо®) или тетрабеназин (Ксеназин®) для контроля мышечных движений при хореи Хантингтона.
• Если хорея является частью синдрома поздней дискинезии, обычно рассматриваются препараты валбеназин (Ingrezza®) и дейетрабеназин.
• Иногда пробуют амантадин, если леводопа (лекарство от болезни Паркинсона) является причиной хореи. Иногда назначают антипсихотики, если у вас есть как хорея, так и психические расстройства, такие как возбуждение, раздражительность, тревога, депрессия, самоубийство и апатия.
• Дети с хореей Сиденхема обычно поправляются менее чем за два года без какого-либо лечения.Если хорея тяжелая, врачи могут назначить лекарства (например, кортикостероиды), чтобы контролировать движения. Врачи также назначают антибиотики, чтобы убить инфекцию ревматизма.
• Если хорея вызвана лекарством, прекращение приема лекарства может помочь уменьшить аномальные мышечные движения.
• Если хорея вызвана эндокринными или метаболическими нарушениями (такими как гипертиреоз, гипогликемия, гипопаратиреоз, гипокальциемия, гипомагниемия), лечение этих состояний обычно уменьшает аномальные движения мышц.
• У некоторых пациентов пытались использовать глубокую стимуляцию мозга для уменьшения хореи, но это считается экспериментальным лечением этого расстройства. Глубокая стимуляция мозга может быть вариантом, если хорея тяжелая, а все другие методы лечения были опробованы и не дали результата.

Каковы побочные эффекты лечения хореи?

Дейтетрабеназин и тетрабеназин могут вызывать суицидальные мысли и действия у людей с болезнью Хантингтона. Прежде чем принимать эти препараты, очень важно сообщить врачу, если у вас депрессия.Людям, страдающим депрессией, не следует принимать эти лекарства.

Прием кортикостероидов в течение длительного времени может ослабить ваши кости и привести к состоянию, называемому остеопорозом. Люди также сообщали об увеличении веса и повышении артериального давления после длительного приема кортикостероидов.

Все лекарства имеют потенциальные побочные эффекты. Поговорите со своим врачом о рисках и преимуществах всех лекарств, которые могут лечить вашу хорею. Вы и ваш врач можете решить, какие лекарства или план лечения лучше всего подходят для вас, в зависимости от ваших симптомов и причины хореи.

Какие осложнения связаны с хореей?

В зависимости от причины хореи осложнения могут быть серьезными. Болезнь Хантингтона — это непрекращающееся заболевание, которое со временем обостряется и неизлечимо. Хотя от волчанки нет лекарства, врачи могут помочь вам справиться с болезнью с помощью лекарств. Дети, у которых после ревматической лихорадки развивается хорея Сиденгама, обычно выздоравливают без длительных проблем со здоровьем.

Что я могу сделать, чтобы облегчить симптомы хореи?

Только врач может помочь вам облегчить симптомы хореи.Вам следует поговорить со своим врачом о лекарствах, которые могут контролировать движения мышц.

Профилактика

Как предотвратить хорею?

Невозможно предотвратить некоторые заболевания и состояния, вызывающие хорею, например болезнь Хантингтона и волчанку. Чтобы избежать ревматической лихорадки, дети с болью в горле должны пройти обследование на стрептококк. Если врач вашего ребенка прописывает антибиотики от ангины, обязательно принимайте их в соответствии с указаниями и допейте все лекарства.

Перспективы / Прогноз

Каковы перспективы пациентов с хореей?

Внешний вид зависит от того, что вызывает непроизвольные мышечные движения.Люди с болезнью Гентингтона могут жить от 15 до 25 лет после появления симптомов. Состояние медленно ухудшается с течением времени, и из-за этого становится очень трудно выполнять повседневные действия, такие как одевание, купание и прием пищи.

Дети, у которых после ревматической лихорадки развивается хорея Сиденгама, обычно выздоравливают в течение 2 лет. У некоторых детей могут быть хронические поведенческие или эмоциональные проблемы, такие как обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР). Эти проблемы могут длиться всю жизнь.

Сама по себе хорея обычно поддается лечению с помощью доступных в настоящее время методов лечения.

Жить с

Когда мне следует позвонить своему врачу по поводу хореи?

Вам следует немедленно позвонить своему врачу, если вы заметили какие-либо необычные мышечные движения или тики. Хотя у вас может и не быть хореи, важно проверить ее, чтобы определить, что вызывает движения.

Факторы риска, причины, симптомы и лечение

Обзор

Что такое хорея?

Хорея — это двигательное расстройство, вызывающее непроизвольные, нерегулярные, непредсказуемые мышечные движения.Из-за расстройства вы можете выглядеть так, как будто танцуете (слово chorea происходит от греческого слова «танец»), или выглядеть беспокойным или беспокойным.

Хорея — это двигательная проблема, которая возникает при многих различных заболеваниях и состояниях. Сама по себе хорея не опасна для жизни, но может быть признаком неврологического заболевания, такого как болезнь Хантингтона. Врачи могут назначить лекарства для контроля ненормальных движений мышц. В зависимости от первопричины хорея может быть временной или продолжающейся и со временем ухудшаться.

По крайней мере, два других движения, связанных с хореей, наблюдаются при неврологических заболеваниях.

• Атетоз — это непрерывный поток медленных, скручивающих или извивающихся движений, обычно затрагивающих руки и ноги.
• Баллимус обычно включает более интенсивные движения, такие как резкие взмахи одной руки или ноги. Обычно движения затрагивают только одну сторону тела (гемибаллизм).

Насколько распространена хорея?

Никто точно не знает, сколько людей страдают хореей.Хорея обычно является симптомом другого заболевания. Около 30 000 человек в США страдают болезнью Хантингтона (генетическое заболевание, вызывающее хорею). По оценкам врачей, еще 200 000 человек рискуют заболеть болезнью Гентингтона, потому что их родители имеют генетическое заболевание. Хорея — наиболее частый симптом болезни Хантингтона.

В США около 4000 детей в год заболевают хореей Сиденгема после ревматической лихорадки. Ревматическая лихорадка — серьезное осложнение нелеченой ангины.Девочки чаще, чем мальчики, заболевают ревматической лихорадкой. Обычно это происходит в возрасте от 5 до 15 лет.

Кто страдает хореей?

Хорея может возникнуть у людей любого возраста. Однако определенные группы людей имеют повышенный риск, в том числе:

• Люди с семейным анамнезом болезни Гентингтона: Если у вас есть родитель с болезнью Гентингтона, вероятность того, что вы унаследуете болезнь, составляет 50%. Обычно симптомы болезни Гентингтона появляются у людей в возрасте от 40 до 50 лет.Болезнь Хантингтона — наиболее распространенный наследственный тип хореи.
• Дети, перенесшие ревматическую лихорадку: У детей и подростков после ревматической лихорадки может развиться хорея Сиденгама, которая является осложнением нелеченой ангины.
• Люди с другими заболеваниями: Аутоиммунные заболевания (например, волчанка) и гормональные нарушения, такие как гипертиреоз, и метаболические нарушения, такие как гипогликемия, могут вызывать хорею. Существует длинный список других заболеваний, которые могут вызывать хорею.

Симптомы и причины

Как люди заболевают хореей?

Хорея — это неврологический симптом, который возникает в области мозга, называемой базальными ганглиями, которые представляют собой скопления нервных клеток в глубине мозга, которые контролируют движение. Десятки генетических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, метаболических нарушений, инфекций и лекарств могут повлиять на базальные ганглии и привести к возникновению хореи.

Наиболее частыми причинами хореи являются:

• Болезнь Хантингтона: Люди наследуют это генетическое заболевание от своих родителей.Помимо хореи, он вызывает изменения личности и проблемы с речью, координацией и памятью. Симптомы болезни Гентингтона со временем ухудшаются (обычно в течение 10–20 лет).
• Ревматическая лихорадка: Примерно через один-восемь месяцев после ревматической лихорадки у детей может развиться хорея Сиденгама (также называемая танцем Святого Вита). Ревматическая лихорадка является осложнением стрептококковой инфекции группы А, такой как ангина, которая не лечилась должным образом. В большинстве случаев дети с хореей Сиденхема выздоравливают без лечения менее чем за два года.
• Другие инфекционные болезни (редко): Болезнь Лайма, токсоплазмоз, ВИЧ / СПИД, эндокардит, сифилис, энцефалит, менингит, болезнь легионеров, болезнь Крейтцфельда-Якоба относятся к числу инфекционных заболеваний, которые могут вызывать хорею.
• Аутоиммунные заболевания: У людей с системной красной волчанкой (также называемой СКВ или просто волчанкой) может развиться хорея. Рассеянный склероз, саркоидоз, синдром Шегрена, болезнь Бехчета — среди других аутоиммунных заболеваний, которые могут вызывать хорею.
• Инсульт: У некоторых людей хорея развивается при инсульте или опухоли, которая возникает в базальных ганглиях или рядом с ними.
• Беременность: Тип хореи, называемый хореей беременных, может возникать во время беременности, хотя и редко. (Если беременность является причиной хореи, она может появиться в течение первых трех месяцев беременности и прекратиться вскоре после рождения ребенка.)
• Эндокринные расстройства и нарушения обмена веществ: Гипогликемия, гипергликемия, гипертиреоз, гипопаратиреоз, гиперпаратиреоз, гипонатриемия, гипернатриемия, гипокальциемия, гипомагниемия, истинная полицитемия и печеночная недостаточность — вот некоторые из состояний, которые могут вызывать хорею.
• Лекарства : Леводопа, нейролептики, амфетамины, антигистаминные препараты, трициклические антидепрессанты, противосудорожные препараты, кокаин, оральные контрацептивы — это многие лекарства, которые, как известно, вызывают хорею. Антипсихотические препараты также могут вызывать хорею как часть состояния, называемого поздней дискинезией.
• Токсины: Отравление угарным газом, ртутью, алкогольное опьянение может вызвать хорею.
• Пожилой возраст: Иногда хорея развивается у пожилых людей без известной причины.Это называется старческой хореей и имеет тенденцию поражать мышцы ротовой полости и вокруг нее.

Каковы симптомы хореи?

Симптомы хореи во многом одинаковы, независимо от того, что вызвало двигательное расстройство. Наиболее частые признаки хореи:

• Непроизвольные движения мышц: Также называемые суетливыми движениями или танцевальными движениями обычно появляются в руках, ногах и лице. Они могут повлиять на то, как вы ходите, глотаете и говорите. Движения могут быть плавными или отрывистыми.Они могут создать впечатление, будто вы танцуете, играете на пианино или даже корчитесь от боли. Движения часто усиливаются, если вы испытываете стресс или тревогу, и исчезают, когда вы спите.
• Хватка доярки: Вместо того, чтобы держать руку неподвижно, когда вы пытаетесь пожать чью-то руку, вы можете хватать и отпускать пальцы снова и снова. Врачи называют этот симптом хваткой доярки, потому что похоже, что вы доите корову.
• Язык «домкрат из коробки»: Когда вы пытаетесь высунуть язык, он может выскользнуть изо рта.Этот признак хореи иногда называют языком «язык из коробки» или языком арлекина.
• Проблемы с речью: У детей и взрослых может развиться невнятная речь, поскольку мышцы, участвующие в речевом процессе, теряют координацию.
• Головные боли и припадки: Дети, у которых после ревматической лихорадки развивается хорея, могут иметь припадки и головные боли. У некоторых детей также есть поведенческие и эмоциональные проблемы.

Диагностика и тесты

Как диагностируется хорея?

Поскольку многие состояния и расстройства могут вызывать хорею, ваш врач задаст ряд вопросов о вашем семейном анамнезе, принимаемых вами лекарствах и любых симптомах, кроме неконтролируемых движений.Ваш врач также проведет физический осмотр и спросит, как часто и как долго происходят ваши неконтролируемые мышечные движения и ухудшаются ли они во время стресса.

Чтобы определить причину хореи, ваш врач может назначить:

• Анализы крови на наличие инфекций, волчанки, уровня щитовидной железы или других эндокринных или метаболических нарушений.
• Визуализирующие исследования, такие как магнитно-резонансная томография (МРТ) или компьютерная томография (КТ) для выявления изменений в вашем мозгу.
• Генетическое тестирование, чтобы узнать, есть ли у вас ген болезни Хантингтона.

Как узнать, есть ли у меня хорея?

Если у вас нерегулярные движения мышц, которые вы не можете контролировать, обратитесь к врачу. Риск возникновения хореи выше, если у вас есть аутоиммунное заболевание, семейный анамнез болезни Хантингтона или если у вас была ревматическая лихорадка.

Ведение и лечение

Какие методы лечения хореи?

Некоторые люди могут не осознавать свою хорею; другие могут рассматривать свои легкие симптомы просто как неудобство или, возможно, как социальное затруднение.Тем не менее, если ваша хорея серьезная, приводит к инвалидности или ухудшает качество вашей жизни, вам следует обратиться за лечением к врачу.

Тип лечения зависит от того, что вызывает двигательное расстройство.

• Если причиной является болезнь Гентингтона, хотя врачи не могут вылечить болезнь, они могут прописать лекарства, которые могут контролировать движения. Врачи прописывают дейтетрабеназин (Аустедо®) или тетрабеназин (Ксеназин®) для контроля мышечных движений при хореи Хантингтона.
• Если хорея является частью синдрома поздней дискинезии, обычно рассматриваются препараты валбеназин (Ingrezza®) и дейетрабеназин.
• Иногда пробуют амантадин, если леводопа (лекарство от болезни Паркинсона) является причиной хореи. Иногда назначают антипсихотики, если у вас есть как хорея, так и психические расстройства, такие как возбуждение, раздражительность, тревога, депрессия, самоубийство и апатия.
• Дети с хореей Сиденхема обычно поправляются менее чем за два года без какого-либо лечения.Если хорея тяжелая, врачи могут назначить лекарства (например, кортикостероиды), чтобы контролировать движения. Врачи также назначают антибиотики, чтобы убить инфекцию ревматизма.
• Если хорея вызвана лекарством, прекращение приема лекарства может помочь уменьшить аномальные мышечные движения.
• Если хорея вызвана эндокринными или метаболическими нарушениями (такими как гипертиреоз, гипогликемия, гипопаратиреоз, гипокальциемия, гипомагниемия), лечение этих состояний обычно уменьшает аномальные движения мышц.
• У некоторых пациентов пытались использовать глубокую стимуляцию мозга для уменьшения хореи, но это считается экспериментальным лечением этого расстройства. Глубокая стимуляция мозга может быть вариантом, если хорея тяжелая, а все другие методы лечения были опробованы и не дали результата.

Каковы побочные эффекты лечения хореи?

Дейтетрабеназин и тетрабеназин могут вызывать суицидальные мысли и действия у людей с болезнью Хантингтона. Прежде чем принимать эти препараты, очень важно сообщить врачу, если у вас депрессия.Людям, страдающим депрессией, не следует принимать эти лекарства.

Прием кортикостероидов в течение длительного времени может ослабить ваши кости и привести к состоянию, называемому остеопорозом. Люди также сообщали об увеличении веса и повышении артериального давления после длительного приема кортикостероидов.

Все лекарства имеют потенциальные побочные эффекты. Поговорите со своим врачом о рисках и преимуществах всех лекарств, которые могут лечить вашу хорею. Вы и ваш врач можете решить, какие лекарства или план лечения лучше всего подходят для вас, в зависимости от ваших симптомов и причины хореи.

Какие осложнения связаны с хореей?

В зависимости от причины хореи осложнения могут быть серьезными. Болезнь Хантингтона — это непрекращающееся заболевание, которое со временем обостряется и неизлечимо. Хотя от волчанки нет лекарства, врачи могут помочь вам справиться с болезнью с помощью лекарств. Дети, у которых после ревматической лихорадки развивается хорея Сиденгама, обычно выздоравливают без длительных проблем со здоровьем.

Что я могу сделать, чтобы облегчить симптомы хореи?

Только врач может помочь вам облегчить симптомы хореи.Вам следует поговорить со своим врачом о лекарствах, которые могут контролировать движения мышц.

Профилактика

Как предотвратить хорею?

Невозможно предотвратить некоторые заболевания и состояния, вызывающие хорею, например болезнь Хантингтона и волчанку. Чтобы избежать ревматической лихорадки, дети с болью в горле должны пройти обследование на стрептококк. Если врач вашего ребенка прописывает антибиотики от ангины, обязательно принимайте их в соответствии с указаниями и допейте все лекарства.

Перспективы / Прогноз

Каковы перспективы пациентов с хореей?

Внешний вид зависит от того, что вызывает непроизвольные мышечные движения.Люди с болезнью Гентингтона могут жить от 15 до 25 лет после появления симптомов. Состояние медленно ухудшается с течением времени, и из-за этого становится очень трудно выполнять повседневные действия, такие как одевание, купание и прием пищи.

Дети, у которых после ревматической лихорадки развивается хорея Сиденгама, обычно выздоравливают в течение 2 лет. У некоторых детей могут быть хронические поведенческие или эмоциональные проблемы, такие как обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР). Эти проблемы могут длиться всю жизнь.

Сама по себе хорея обычно поддается лечению с помощью доступных в настоящее время методов лечения.

Жить с

Когда мне следует позвонить своему врачу по поводу хореи?

Вам следует немедленно позвонить своему врачу, если вы заметили какие-либо необычные мышечные движения или тики. Хотя у вас может и не быть хореи, важно проверить ее, чтобы определить, что вызывает движения.

Доброкачественная наследственная хорея, не только хорея: презентация семейного случая | Мозжечок и атаксия

Доброкачественная наследственная хорея (BHC, MIM 118700) — это аутосомно-доминантное двигательное расстройство, характеризующееся ранним началом хореических движений и часто гипотонией и задержкой моторного развития [1–5].Кроме того, другие гиперкинетические движения могут присутствовать почти у 50% пациентов [5–10]. Гиперкинетические движения обычно усугубляются стрессом и исчезают во время сна. У пациентов с BHC наблюдается минимальное прогрессирование заболевания или его отсутствие, прогрессирующая деменция не наблюдается [11, 12]. Обычно МРТ головного мозга не показывает структурных изменений. Выраженность симптомов широко варьируется, даже в семьях с одной и той же мутацией, вызывающей заболевание [5, 6, 13, 14]. ~ Тридцать процентов пациентов, по-видимому, являются спорадическими в больших когортах из-за снижения пенетрантности и делеций de novo [5, 6].

Эпидемиология BHC не ясна, поскольку болезнь встречается редко, а симптомы могут быть незаметными. Оценка распространенности из Уэльса составляла 1 на 500 000, но это было сделано до генетического тестирования, поэтому распространенность остается неопределенной [4].

BHC чаще всего вызывается мутациями гена NKX2-1 на хромосоме 14 [15–17], но до 50% семей, которым изначально был поставлен клинический диагноз BHC, оказались отрицательными на мутации в гене NKX2-1. , однако мутации в других генах могут быть связаны с аналогичным фенотипом, Таблица 1 [6, 7, 9, 18, 19].На сегодняшний день в гене NKX2-1 описана 61 мутация [6]. Корреляции между генотипом и фенотипом не обнаружено, но более мягкий фенотип чаще всего встречается у пациентов с миссенс-мутацией, затрагивающей концевые области белка, по сравнению с пациентами с большими делециями гена [1, 2, 5, 6, 13, 15–17, 20–22]. Ген кодирует гомеодомен-содержащий фактор транскрипции, TITF-1 (фактор транскрипции щитовидной железы-1), который необходим для органогенеза легких, щитовидной железы и базальных ганглиев.Предполагается, что мутации вызывают заболевание из-за гаплонедостаточности [1, 2]. Мутации в гене NKX2-1 также могут быть связаны с гипотиреозом и заболеванием легких как частью «синдрома мозг-легкие-тиреоид» [23]. Клинический спектр у пациентов с мутациями в гене NKX2-1 варьируется от полной триады синдрома мозг-легкие-щитовидная железа (до ~ 50% пациентов) до заболеваний головного мозга и щитовидной железы (~ 30%) или изолированный BHC (~ 20%) — наиболее легкое проявление синдрома [5], рис.1.

Таблица 1 Дифференциальный диагноз доброкачественной наследственной хореи
Рис.1

Клинический спектр доброкачественной наследственной хореи

В настоящее время не существует лечебного лечения этого расстройства, но есть одно сообщение об улучшении гиперкинетических движений от тетрабеназина у нескольких пациентов, попробовавших это лекарство [5]. Кроме того, в статьях о случаях сообщалось о влиянии леводопы [5, 20] и метилфенидата или галоперидола [24] на несколько других субъектов.

Большая когорта BHC была описана в 2012 г. [5], включая эту норвежскую семью. Цель этого исследования — предоставить подробное описание клинических данных, реакции на лекарства, нейропсихологических особенностей и видео из этой первой норвежской семьи BHC.

Описание клинического случая

Методы и пациенты

Во время продолжающегося исследования двигательных нарушений и наследственных атаксий в Норвегии [25], эта семья из четырех поколений с восемью пострадавшими субъектами была направлена ​​в отделение с возможной наследственной атаксией, рис.2.

Рис. 2

Родословная семьи

Видео были записаны по результатам обследований всех пострадавших субъектов и просмотрены опытными клиницистами. Шкала оценки и оценки атаксии (шкала SARA) использовалась для оценки симптомов, связанных с атаксией, по шкале от 0 (нет атаксии) до 40 (тяжелая атаксия) [26].

МРТ-сканирование головного мозга, мини-тест психического состояния (MMS) и нейропсихологические тесты были выполнены четырем доступным пострадавшим членам семьи.Из-за разного возраста использовались разные тестовые панели. WISC-IV (<18 лет) и WASI (> 18 лет) использовались для оценки коэффициента интеллекта (IQ). Тест на беглость речи, тест Струпа и Калифорнийский тест на вербальное обучение (CVLT) были выполнены для оценки вербальной исполнительной функции, исполнительных функций с торможением, избирательного внимания и вербального обучения и памяти. Тест Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT) использовался для оценки внимания и рабочей памяти [27–29]. Из-за географических ограничений не удалось проверить всех членов семьи.

Образцы крови были взяты у всех пораженных и здоровых членов семьи. ДНК выделяли из лимфоцитов крови и секвенировали стандартными методами. Данные о последовательности были описаны в более ранней публикации [5].

Письменное информированное согласие было получено от всех включенных членов семьи в соответствии с этическим соглашением № 129/04011 Регионального этического комитета Норвегии.

Клинические данные

Возраст дебюта был в течение первого года жизни у всех субъектов, и гиперкинетические движения были первыми зарегистрированными симптомами во всех случаях.Все затронутые субъекты имели задержку моторики, но 4/8 достигли рубежа ходьбы в пределах нормы. Сообщалось, что двигательное расстройство было стабильным, но наблюдалось, что оно более выражено в самом молодом поколении. Все пациенты сообщили об усилении симптомов при стрессе, а двое сообщили о некотором облегчении гиперкинетических движений при употреблении этанола. О трудностях с обучением в раннем школьном возрасте сообщили 7/8. Только один из пациентов имел академическое образование. Клинические данные приведены в таблице 2.

Таблица 2 Клинические данные о пострадавших членах семьи

Средний возраст на момент обследования составлял 36 лет, в среднем 33,5 года (диапазон 7–63 года). У всех испытуемых на момент обследования были непроизвольные движения с хореей. Хорея была наиболее заметным гиперкинетическим движением у трех младших. Дополнительный файл 1: видео 1. У старших поколений наблюдались миоклонус (один субъект), смесь дистонии и хореи (три субъекта), дополнительный файл 2: видео 2 и тики, заикание и дистония (одна тема).Все испытуемые были неустойчивы и не могли пройти десять шагов в тандеме, а у двух испытуемых была легкая атаксия походки, дополнительный файл 3: видео 3. Саккадическое преследование постоянно наблюдалось у всех при тестировании на медленное преследование. Висячие рефлексы или повышенные рефлексы были замечены в 7/8, Дополнительный файл 2: Видео 2. Рисунок спирали Архимеда был неточным у всех затронутых субъектов, проиллюстрировано субъектом IV-2, Рис. 3.

Рис. 3

Типичный Рисунок спирали Архимеда, сделанный одним из пострадавших

Никаких изменений симптомов не наблюдалось у основного пациента и самого молодого поколения через два года наблюдения.

МРТ головного мозга у четырех просканированных субъектов были нормальными.

Ни о низком росте, ни о микроцефалии, ни о эпилепсии, ни о легочной карциноме, ни о психических расстройствах в семье не сообщалось.

Леводопа не смог улучшить непроизвольные движения в II: 7 и III: 6 (1,5–3 мг / кг / день). Клоназепам (0,5 мг / день) в некоторой степени облегчил гиперкинетические симптомы у III: 7, но III: 6 наблюдал только побочные эффекты (головокружение и утомляемость). Тетрабеназин испытывали в возрастающих дозах в IV: 2 и IV: 3 (до 0.35 мг / кг / сут). Побочные эффекты проявились через несколько дней, и через неделю прием препарата был прекращен: ночное недержание мочи при внутривенном введении: 2 и депрессивные симптомы при внутривенном введении: 3. Топирамат был опробован на двух пациентах с ИМТ> 30. Они сообщили о некотором уменьшении непроизвольных движений, но через месяц прием топирамата был прекращен из-за побочных эффектов с депрессивными симптомами и усталостью у обоих.

Нейропсихологическое тестирование

Результаты нейропсихологического тестирования четырех субъектов показаны в таблице 2.Вербальный IQ всегда был ниже, чем IQ производительности. Испытуемый показал пониженную рабочую память и внимание в тесте PASAT, получив 29/60 баллов.

Субъекты IV: 1, IV: 2 и IV: 3 были протестированы с WISC-IV, и все они показали рабочую память и скорость обработки в более низком диапазоне. Эти трое испытуемых показали показатели вербальной памяти и беглости речи в нижнем нормальном диапазоне, в то время как зрительная память и понимание были в среднем нормальном диапазоне.

Все четыре сообщили о проблемах с концентрацией внимания, что выражалось в снижении внимания и концентрации.Наиболее значительное нарушение внимания наблюдалось у пациента IV: 1, при этом результаты Струпа соответствовали 2 процентилю.

Описание случая

Индексный пациент был направлен в нашу клинику из-за неустойчивости и неуклюжести с раннего школьного возраста. Когда ей было 34 года, она хотела получить второе мнение по поводу диагноза «наследственная атаксия».

Гиперкинетические движения начались в младенчестве, и родители описали ее как беспокойного ребенка. При обследовании в возрасте 34 лет и при последующем осмотре в возрасте 36 лет у нее были очевидные гиперкинетические движения, наиболее заметные в туловище.Она сообщила об отсутствии очевидного прогрессирования, но об ухудшении непроизвольных движений в подростковом возрасте и во время беременности. Она описала свои движения как неспособность удерживать тело в покое. Свою первую пневмонию она перенесла в возрасте 34 лет, а в 36 лет ей поставили диагноз астма, от которой она получала лекарства.

Наиболее заметными находками при первом осмотре были миоклонические движения в туловище, шаткость с аномальной походкой и невозможность пройти десять последовательных шагов в тандеме.Однако она могла стоять, поставив ноги вместе. Когда она сидела, она периодически раскачивалась, и в руках наблюдались тонкие хореические движения. Ее оценка по SARA составляла 6/40 баллов, с неустойчивостью и очень легкой атаксией в конечностях. Ее речь была нормальной.

После двухлетнего наблюдения обследование было аналогичным, с тем же баллом SARA (6/40 баллов).

Были измерены повышенные уровни тиреотропного гормона в сыворотке (ТТГ) при нормальных значениях тироксина (свободный T ₄ ).

Генетика

Все затронутые субъекты несли точечную мутацию в экзоне 3, c.671 T> G, p.Leu224Arg, о которой ранее сообщалось для этой семьи [5]. Массив CGH был нормальным у основного пациента.

Хорея Хантингтона — обзор

Введение

Болезнь Хантингтона (БХ) — аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся триадой симптомов и признаков: (1) психиатрические синдромы; (2) двигательное расстройство; и (3) когнитивные нарушения. Клинический синдром был описан в 1872 году Джорджем Хантингтоном, который сообщил:

Наследственная хорея … присущая определенным и, к счастью, нескольким семьям, и была передана им в наследство от поколений в далеком прошлом.О нем говорят те, в чьих жилах, как известно, существуют семена болезни, с некоторым ужасом … У этой болезни есть три характерных особенности: 1. Ее наследственная природа. 2. Склонность к безумию и суициду. 3. Проявляется тяжелой болезнью только во взрослой жизни (Huntington, 1872).

Средний возраст начала заболевания составляет примерно 40 лет, но есть описания людей, у которых симптомы появились в возрасте от 1 года до 80 лет (Kremer, 2002; Walker, 2007).Смерть наступает примерно через 15–20 лет после появления первых симптомов. HD встречается во всем мире с распространенностью 4–7 на 100 000 (Harper, 1992) и имеет самую высокую распространенность нейродегенеративных заболеваний. Средняя продолжительность HD составляет 17 лет, но колеблется от 2 до более 40 лет. До половины всех людей имеют чисто психические симптомы до начала двигательного расстройства (Shiwach, 1994; Julien et al., 2007).

HD вызывается аномальной экспансией тринуклеотидных (цитозин-аденин-гуанин (CAG)) повторов, кодирующих глутамин на N-конце белка из 3136 аминокислот, называемого «хантингтин» (IT15 на 4p16.3) (Группа совместных исследований болезни Хантингтона, 1993). Функция нормального хантингтина неизвестна. Мутация хантингтина производит расширенный участок остатков глутамина (Gln). Это расширение CAG / polyGln имеет 6–39 единиц у здоровых людей и 36–180 единиц у пациентов с HD. Нормальная функция хантингтина и патогенетические механизмы, вызванные расширением polyGln мутантного хантингтина, остаются не полностью изученными. Хантингтин, по-видимому, связан с синаптическими пузырьками и / или микротрубочками и, по-видимому, играет важную роль в везикулярном транспорте и / или связывании с цитоскелетом.Считается, что этот белок важен для эмбриогенеза и что его мутантная форма изменяет функцию дыхательной цепи митохондрий. Токсическое усиление функции, вызванное хантингтином, может быть либо гиперактивностью нормальной функции, либо введением новой функции. Его взаимодействие с другими белками может привести к нарушению клеточной функции или к его собственной полимеризации с образованием нерастворимых агрегатов. Внутринейрональные агрегаты могут влиять на транскрипцию генов, белковые взаимодействия, транспорт белков внутри ядра и цитоплазмы, а также на транспорт везикулярных веществ.Однако, поскольку была продемонстрирована диссоциация между агрегацией хантингтина и селективным паттерном потери нейронов полосатого тела, считается, что другие свойства мутантного хантингтина, такие как протеолиз и взаимодействия с другими белками, которые влияют на везикулярный перенос и ядерный транспорт, могут быть отвечает за нейродегенерацию.

При макроскопическом исследовании 80% головного мозга HD обнаруживают атрофию лобных долей. Двусторонняя симметричная атрофия полосатого тела наблюдается в 95% головного мозга HD.Средний вес мозга у пациентов с HD примерно на 30% ниже, чем у нормальных людей. Стриатальная дегенерация имеет упорядоченное и топографическое распространение. Хвост хвостатого ядра демонстрирует большую дегенерацию, чем голова. Хвостатая атрофия связана с постепенной атрофией и потерей нейронов в других областях мозга по мере прогрессирования заболевания (Roth et al., 2005; Ruocco et al., 2006). Проекционные нейроны полосатого тела и коры головного мозга гораздо более восприимчивы к заболеванию, чем интернейроны.В неостриатуме уровни гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), динорфина и вещества P снижаются, но повышаются концентрации соматостатина и нейропептида Y (Bonilla, 2000). Нарушение энергетического обмена при HD и чувствительность к окислительному стрессу и цитотоксическим эффектам глутамата, по-видимому, способствуют гибели нейронов при HD. Предлагается анализировать мелатонин в клеточных культурах и на трансгенных животных из-за его мощных антиоксидантных свойств и акцепторов свободных радикалов.

Расширенный повтор IT15 CAG из 37 или более на 100% специфичен и 98,8% чувствителен для HD (Kremer et al., 1994). IT15 CAG-повторы длиной 36–39 считаются неопределенными из-за сообщений о различной пенетрантности болезни с длинами CAG-повторов в этом узком диапазоне. Была продемонстрирована обратная взаимосвязь между длиной CAG-повторов и возрастом начала, так что большее количество CAG-повторов ассоциировано с более ранним возрастом начала (Andrew et al., 1993). Первичным изменением является уменьшение количества ГАМК-нейронов полосатого тела со средними шипами, наиболее заметно в хвостатом, но также и в бледном шаре (Hedreen and Folstein, 1995).Исследования рецепторов продемонстрировали снижение связывания стриарных D1- и D2-рецепторов у пациентов с HD (Turjanski et al., 1995), что, как было отмечено, связано с продолжительностью заболевания (Ginovart et al., 1997).

У 6% пациентов с HD начало наступает до второго десятилетия жизни (Westphal, 1883). Этот ювенильный подтип HD (вариант Вестфаль) характеризуется гипокинезией, ригидностью и серьезными когнитивными проблемами; в 50% этих случаев присутствует эпилепсия. Пациенты, у которых заболевание возникает после 65 лет, могут страдать от глубокой хореи, но это необычно, и у многих из этих людей действительно есть когнитивные нарушения, которые могут быть единственной характерной чертой.Ранняя HD характеризуется замедленным мышлением и нарушенной способностью манипулировать информацией (Crauford and Snowden, 2002).