Хронический лимфолейкоз прогноз: Лимфолейкоз

Лимфолейкоз

Лимфолейкоз – это злокачественное заболевание, при котором костный мозг вырабатывает большое количество незрелых, неспособных выполнять свои функции лимфоцитов. Лимфоциты являются разновидностью лейкоцитов и отвечают за иммунитет. Злокачественные лейкоциты не справляются с защитной функцией, при этом подавляют образование нормальных клеток крови и нарушают работу других органов.

Существует много разновидностей этого заболевания. Лимфолейкозы делят в зависимости от скорости развития патологического процесса, степени зрелости лимфоцитов, типа поврежденных лимфоцитов (Т- и В-лимфоциты). Однако чаще всего выделяют 2 основных типа: острый лимфобластный лейкоз и хронический лимфоцитарный лейкоз.

Лечение лейкозов обычно комплексное. На данный момент существует несколько вариантов терапии, и каждый год появляются новые, все более эффективные методы лечения лимфолейкозов. Прогноз при остром лимфолейкозе благоприятный – 95  % пациентов полностью излечиваются. Прогноз при хроническом лимфолейкозе зависит от скорости развития заболевания и сопутствующих патологий, он неуклонно прогрессирует, однако соответствующее лечение часто приводит к ремиссии и значительному улучшению состояния пациента.

Синонимы русские

Острый лимфолейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз.

Синонимы английские

Pediatric acute lymphoblastic leukemia, childhood acute lymphoblastic leukemia, acute lymphocytic leukemia, ALL, chronic lymphocytic leukemia, CLL.

Симптомы

Острый лимфобластный лейкоз развивается достаточно быстро – обычно в течение нескольких недель. Симптомами его являются:

• лихорадка,
• слабость, недомогание,
• кровоточивость десен, частые носовые кровотечения,
• боли в животе,
• боли в костях,
• головные боли,
• увеличение лимфатических узлов шеи, подмышечной и паховой области,
• бледность.

Хронический лимфоцитарный лейкоз обычно никак не проявляется на начальной стадии. Он развивается годами, и постепенно возникают следующие симптомы:

• частые инфекционные заболевания,
• повышенная потливость, особенно ночью,
• кровоизлияния в кожу и слизистые,
• тяжесть в животе,
• слабость, недомогание,
• беспричинная потеря веса,
• бледность,
• одышка.

Общая информация о заболевании

Лимфоциты – это разновидность лейкоцитов. Как и все остальные клетки крови, лимфоциты образуются из единой стволовой клетки, которая находится в костном мозге и дает начало лимфоидной и миелоидной стволовым клеткам. От лимфоидной стволовой клетки происходят лимфоциты, от миелоидной – другие виды лейкоцитов, эритроциты и тромбоциты.

Для того чтобы из лимфоидной стволовой клетки развились зрелые Т- и В-лимфоциты, она должна пройти через ряд последовательных делений. Сначала из лимфоидной стволовой клетки образуются лимфобласты, которые затем дают начало 2 типам клеток – предшественникам Т-лимфоцитов и предшественникам В-лимфоцитов. В процессе деления клетки становятся все более зрелыми и специализированными. Последние этапы созревания лимфоцитов проходят уже не в костном мозге, а в лимфоидных органах: тимусе, лимфатических узлах и селезенке. В результате формируются зрелые Т- и В-лимфоциты.

Лимфоциты, по сути, – клетки иммунитета. Это значит, что они участвуют в распознавании и уничтожении чужеродных тел (вирусов, бактерий) или патологически измененных тканей собственного организма (например, клеток опухоли). Т- и В- лимфоциты делают это по-разному. В-лимфоциты борются с чужеродными клетками (антигенами) с помощью иммуноглобулинов – белков, которые связывают антигены и запускают процесс их разрушения специальными белками. Т-лимфоциты распознают антигены, разрушают их самостоятельно или при взаимодействии с другими клетками крови, активируют выработку иммуноглобулинов В-лимфоцитами.

При лимфолейкозе нарушается формирование лимфоцитов. Появляется большое количество незрелых клеток, которые не способны выполнять свою работу. Это приводит к серьезным сбоям иммунитета. Человек становится более подвержен таким инфекционным заболеваниям, как туберкулез, кандидоз. Могут возникать серьезные осложнения от плановых прививок. Часто появляются так называемые аутоиммунные реакции – то есть иммунитет борется с нормальными клетками организма, например эритроцитами. В результате возникает анемия.

Злокачественные лимфоциты проникают в лимфатические узлы и селезенку, вызывая их увеличение, могут повреждать печень, легкие, головной мозг, кости.

При остром лимфолейкозе в костном мозге преобладают лимфобласты. Они очень быстро делятся, вытесняют из костного мозга и крови другие клетки, активно заселяют лимфатические узлы, селезенку. Чаще всего встречаются острые В-клеточные лейкозы, при которых образуется большое количество незрелых В-лимфоцитов. Острый В-клеточный лейкоз – самый распространенный вид лейкозов среди детей.

При хроническом лимфолейкозе в крови находят более зрелые формы лимфоцитов, которые способны некоторое время выполнять свои функции. Этот тип лейкоза характерен для людей старше 50-55 лет.

Кто в группе риска?

При остром лимфолейкозе в группе риска:

• люди, подвергавшиеся радиоактивному облучению,
• люди, подвергавшиеся химиотерапии или лучевой терапии в связи с другой формой рака,
• больные синдромом Дауна и другими генетическими нарушениями,
• люди, у братьев или сестер которых был диагностирован острый лимфолейкоз.

При хроническом лимфолейкозе в группе риска:

• представители европеоидной расы,
• люди старше 60 лет,
• люди, у родственников которых наблюдались случаи лейкоза.

Диагностика

• Общий анализ крови (без лейкоцитарной формулы и СОЭ) с лейкоцитарной формулой. Это исследование дает врачу информацию о количестве, соотношении и степени зрелости элементов крови.
• Лейкоциты. При остром лимфолейкозе лейкоциты могут быть повышены, в норме или понижены. Лейкоцитарную формулу (соотношение отдельных видов лейкоцитов) определяют по мазку крови. Для этого тонкий мазок наносится на предметное стекло, окрашивается специальными красителями, а затем исследуется под микроскопом. Таким образом врач может не только определить соотношение лейкоцитов, но и выявить патологические, незрелые клетки, которые внешне отличаются от нормальных.
  • При остром лимфолейкозе в крови могут быть обнаружены лимфоциты разной степени зрелости – от лимфобластов до зрелых клеток.

  • При хроническом лимфолейкозе лимфобласты обычно отсутствуют в крови. Характерным признаком хронического лейкоза является обнаружение в мазке крови клеток (или теней) Боткина – Гумпрехта. Они представляют собой остатки разрушенных лимфоцитов. Тени Боткина – Гумпрехта отсутствуют в жидкой крови и образуются в процессе приготовления мазка. Их количество определяет интенсивность разрушения лимфоцитов в крови.

• Тромбоциты могут быть снижены.
• Эритроциты и гемоглобин. Тоже могут быть снижены.
• Проточная цитометрия, иммунофенотипирование. При сложных вариантах лимфолейкоза эти методики позволяют точно определить тип злокачественных клеток. При проточной цитометрии измеряют параметры клетки с помощью лазерного луча. Иммунофенотипирование заключается в обнаружении специфических для разных типов клеток белков на поверхности мембраны лимфоцита.
• Цитогенетические исследования. Обычно берут венозную кровь. Клетки крови фиксируют и окрашивают, после чего специалист под микроскопом исследует их кариотип – полный набор хромосом, который идентичен в любой клетке человека. Используется для выявления хромосомных нарушений, характерных для лимфолейкоза. При лимфолейкозе могут быть повреждены 11-я, 13-я, 17-я хромосомы – выпадает определенный их участок, а так же может появляться лишняя 12-я хромосома (трисомия). Прогноз заболевания во многом зависит от вида хромосомных аномалий. Например, выпадение участка 13-й хромосомы или трисомия по 12-й при отсутствии других изменений в хромосомах являются благоприятным признаком, а выпадение участка 11-й или 17-й хромосом определяют более плохой прогноз.
• Биопсия костного мозга – взятие образца костного мозга из грудины или костей таза с помощью тонкой иглы. Проводится после предварительной анестезии. Затем под микроскопом выявляют лейкозные клетки.
• Спинномозговая пункция для выявления в спинномозговой жидкости, омывающей спинной и головной мозг, лейкозных клеток. Образец спинномозговой жидкости берется тонкой иглой, которая вводится между 3-м и 4-м поясничными позвонками после местной анестезии.
• Рентгенография грудной клетки. Может показать увеличение лимфатических узлов.
• УЗИ органов брюшной полости. Помогает выявить увеличение печени и селезенки.

Лечение

• Химиотерапия – это использование специальных препаратов, которые разрушают лейкозные клетки или препятствуют их делению.
• Лучевая терапия – разрушение лейкозных клеток с помощью ионизирующего излучения.
• Таргетированная терапия – назначение препаратов, имеющих направленное действие на определенные виды злокачественных клеток. Эти препараты взаимодействуют с определенными белками на поверхности лейкозных клеток и вызывают их разрушение.
• Пересадка костного мозга – пациенту пересаживают нормальные клетки костного мозга от подходящего донора. Предварительно проводят курс химиотерапии или лучевую терапию в высоких дозах, чтобы уничтожить все патологические клетки.
• Лучевая терапия – разрушение лейкозных клеток с помощью ионизирующего излучения. Может быть использована при остром лимфолейкозе для полного разрушения лейкозных клеток перед пересадкой костного мозга.

При остром лимфобластном лейкозе прогноз благоприятный, особенно у детей. Большинство пациентов полностью излечиваются. Прогноз хронического лимфолейкоза зависит от скорости прогрессирования болезни и чувствительности к химиотерапии. Средняя продолжительность жизни пациентов с хроническим лимфолейкозом составляет 3-5 лет.

Профилактика

Специфической профилактики лимфолейкозов нет. Необходимо своевременно проходить профилактические осмотры, в ходе которых нередко выявляют заболевания крови.

Рекомендуемые анализы

• Общий анализ крови
• Лейкоцитарная формула
• Гемоглобин
• Цитологическое исследование пунктатов, соскобов других органов и тканей

Медики установили, что болезнь пожилых — хронический лимфолейкоз

«Моя сестра, которой еще нет и 45 лет, страдает онкологическим заболеванием крови — хроническим лимфолейкозом. Выяснилось это около года назад. Сестре было предоставлено современное бесплатное лечение, которое быстро поставило ее на ноги. Сейчас моя сестра чувствует себя здоровой. Она вновь работает, гуляет с внучкой, с удовольствием занимается нашимсадом. Однако тревога не покидает меня. Врачи сказали, что полногоизлечения гарантировать, к сожалению, не могут. Болезнь вернется — может быть, через 2 или 3 года, а может быть, и раньше. Тогда у нас должно быть наготове лекарство. А вот с лекарством теперь — большие трудности. Программа дополнительного лекарственного обеспечения изменилась, теперь врачи не имеют возможности выписывать тот препарат, который нужен больному. «Сверху» спущен бюджет, в который наши врачи — хочешь не хочешь — должны укладываться. А лекарство для моей сестры стоит очень дорого — сами мы его никак не осилим, даже если всей семьей будем деньги собирать. Возникает проблема: или моей сестре лекарство получить, или 20 больным с другими заболеваниями помочь. Но разве так можно ставить вопрос? Что же нам делать? Объясните, как теперь будут обеспечиваться такие больные, которым жизненно необходимы очень дорогие лекарства. Ведь от этого зависит их жизнь!»

С уважением,
М. Мамонтова,
г. Набережные Челны

Получая с пугающей регулярностью подобные письма, мы попросили нашего корреспондента встретиться с сотрудником Гематологического научного центра РАМН, занимающегося проблемой хронического лимфолейкоза, кандидатом медицинских наук Евгением Никитиным. Хотелось понять: каков в действительности прогноз больных с онкозаболеваниями крови, почему так дорого стоят препараты, которые могут таким больным помочь и какие шаги предпринимаются для того, чтобы люди, страдающие такими серьезными недугами, не чувствовали себя беспомощными и брошенными.

Российская газета: Евгений Александрович, расскажите, пожалуйста, о хроническом лимфолейкозе. Каков прогноз и как часто люди этим заболеванием страдают?

Евгений Никитин: Хронический лимфатический лейкоз (ХЛЛ) — опухоль, возникающая из лимфоцитов, клеток иммунной системы. Заболевание проявляется поражением периферической крови, костного мозга, лимфатических узлов и селезенки. Основными проблемами являются увеличение количества белых клеток крови, увеличение лимфатических узлов и селезенки, появление малокровия, кровоточивости и склонности к инфекциям.

ХЛЛ чаще заболевают люди, перешагнувшие 50-летний рубеж. О частоте заболеваемости ХЛЛ в России говорить сложно, поскольку объективных статистических данных недостаточно. Национальный регистр в настоящее время только создается. Разумеется, у главных гематологов городского и регионального масштаба имеются довольно точные цифры, в соответствии с которыми они заказывают необходимые лекарственные препараты. Приблизительно можно сказать, что в России ежегодно появляются 4,5 тысячи вновь заболевших ХЛЛ.

РГ: Это заболевание, при котором счет идет на дни и недели?

Никитин: Нет, хронический лимфолейкоз — медленно текущая болезнь. Скажу больше, 40 процентов больных мы не начинаем лечить сразу после установления диагноза. Это звучит очень странно: для большинства онкологических заболеваний верен принцип: чем раньше выявлена опухоль, тем больше шансов вылечиться. ХЛЛ — жидкая опухоль, при ней нельзя ничего удалить, эта болезнь исходно распространена по всему организму. Иногда заболевание в течение многих лет протекает почти без динамики, а иногда очень скоро ставит больного на грань между жизнью и смертью.

В последние годы нам удалось разработать молекулярные маркеры, предсказывающие течение В-ХЛЛ, но пройдет еще несколько лет, пока мы получим доказательные данные, оправдывающие более раннее начало терапии у больных с неблагоприятным прогнозом. Таким образом, сейчас врачи во всем мире придерживаются тактики выжидательного наблюдения вплоть до появления показаний к терапии. В этот период пациент должен просто регулярно наблюдаться у врача. К сожалению, со временем у большинства заболевших появляются серьезные проблемы. Основная опасность связана с тяжелыми инфекциями и кровоточивостью.

РГ: Почему ХЛЛ называется болезнью второй половины жизни?

Никитин: Дети и молодые люди не болеют ХЛЛ. Кроме того, частота выявления этого заболевания увеличивается с возрастом. Поэтому распространено мнение, что ХЛЛ — болезнь пожилых. Но надо сказать, что в последние годы болезнь сильно «помолодела». По-видимому, это связано с улучшением качества диагностики. Появились современные более точные методы — иммунофенотипирование и иммуногистохимия, благодаря которым мы научились лучше понимать разновидности опухолей лимфатической системы. По данным ГНЦ РАМН, 40 процентов больных ХЛЛ — люди, моложе 55 лет. Вы понимаете, что это пора продуктивной деятельности, социальной активности. ХЛЛ — самый частый вид лейкозов у взрослых, таких пациентов много. Поэтому лечение таких больных — серьезная социальная проблема.

РГ: Давайте теперь поговорим о лечении таких больных. Чем прежде лечили ХЛЛ и чем лечат теперь?

Никитин: C лечением ХЛЛ произошли большие перемены. Раньше в нашем распоряжении были препараты, с помощью которых можно было проводить только паллиативное лечение, направленное на то, чтобы облегчить симптомы болезни, улучшить состояние больного. Сегодня разработаны два принципиально новых класса препаратов. Это аналоги пуринов и моноклональные антитела.

Лечение моноклональными антителами еще называют иммунотерапией. Она обладает рядом удивительных свойств. Действие иммунотерапии высокоизбирательно, благодаря чему она лишена целого ряда недостатков, свойственных обычным химиопрепаратам. Во время иммунотерапии у людей не выпадают волосы, не бывает тошноты, стоматитов и многих других тяжелых осложнений, развивающихся не в результате самого заболевания, а из-за токсичности химиотерапии.

Но самое главное — с использованием этих новых лекарств мы научились добиваться при ХЛЛ состояния, которое называется ремиссией, при которой отсутствуют все проявления болезни. К сожалению, это не означает окончательного излечения, болезнь может вернуться через какое-то время. Но пока человек на несколько лет здоров. Можно назвать такое состояние «временным здоровьем».

В конце концов все в этом мире временно. Люди, получившие современное лечение, могут вернуться к нормальному образу жизни, работать, растить детей или внуков, радоваться жизни…И это настоящая мирная революция. Раньше больной ХЛЛ был привязан к больнице, его жизнь представляла собой бесконечное лечение. Сегодня мы научились обеспечивать довольно продолжительные, по нескольку лет, промежутки без болезни, когда он может вернуться к полноценной жизни. Я уверен, что в ближайшие десятилетия мы научимся вылечивать ХЛЛ. На сегодняшний день основная задача врача — сделать так, чтобы периоды ремиссии длились как можно дольше, а периоды лечения были как можно короче и сопровождались минимальными проблемами. Сегодня это возможно.

РГ: Известно, что эти инновационные препараты очень дорогие. Почему это так?

Никитин: Дорого стоит производство, особенно моноклональных антител, поскольку это высокотехнологичный процесс. Кроме того, речь не идет о том, чтобы выбрать один препарат из десятка имеющихся или предпочесть один вид терапии другому. Речь идет о препаратах, которые включены системами здравоохранения всех цивилизованных стран в стандарты лечения ХЛЛ.

Прежде чем препарат достигает такого уровня, он проходит 2 фазы доклинических и 3-й фазы клинических испытаний. Большинство лекарств отбрасываются на этапе доклинических испытаний. В первой фазе клинических испытаний подбирается безопасная доза препарата, во второй — тестируется эффективность у самых тяжелых больных, в третьей — новый препарат или вид лечения сравнивают с другим, наиболее эффективным на данный момент. Клинические испытания 3-й фазы представляют собой международные исследования, в которых участвует много клиник. Если препарат доходит до 3-й фазы — это уже грандиозный успех разработчиков. Но доходят единицы.

При ХЛЛ, например, разрабатывалось несколько аналогов пуринов, но победил только один. Новые препараты нередко создаются в университетских лабораториях, но ни один университет, ни одно государство не в состоянии финансировать проведение масштабных клинических испытаний и выдерживать риски, связанные с менее удачными препаратами, которых большинство. Даже если вы сделали лекарство, которое вылечивает онкологическое заболевание, и это абсолютно очевидно, вам придется организовать десятки клинических испытаний в разных странах, чтобы убедить мировое сообщество и регулирующие организации США (FDA) и Европы (EMEA), что оно безопасно и эффективно. Другого пути нет. Иначе будут возникать трагедии, каких фармакология знала немало. Вот откуда берется цена.

Между тем путь нового лекарства на этом не завершается. Препарат поступает в распоряжение врачей, и их задача — научиться его максимально эффективно применять. И надо сказать, что этот этап может иногда иметь очень большое значение. Например, при ХЛЛ наиболее эффективны именно комбинированные схемы терапии, которые были разработаны уже после регистрации ключевых препаратов. Пострегистрационные исследования проводятся по инициативе врачей, но нередко финансируются компаниями-разработчиками.

Онкология всегда была дорогой. Вы не назовете ни одного дешевого противоопухолевого препарата, разработанного за последние 10 лет. Но посмотрите, как выросли ее возможности. Разумеется, среднестатистический человек — не только в нашей стране, но и в других странах мира — оплатить это лечение просто не в состоянии. Оплату лечения берут на себя страховые компании или государство. У нас до появления программы ДЛО новые препараты для лечения ХЛЛ были доступны единицам, хотя появились в России уже довольно давно. Только программа ДЛО сделала новое современное лечение доступным тем, кому это было необходимо по жизненным показаниям. К сожалению, положение снова резко осложнилось.

РГ: Сейчас вроде бы принято решение выделить онкогематологию в специальную подпрограмму, а может быть, даже по отдельным заболеваниям. Как вы к этому относитесь?

Никитин: Мне трудно комментировать ситуацию с программой дополнительного лекарственного обеспечения (ДЛО), поскольку я не располагаю для этого достаточной информацией. Могу сказать одно: до 2005 года ситуация была просто плачевной. Мы знали, что есть новые лекарства, имелся опыт их применения в центральных институтах, отдельных клиниках, но для подавляющего большинства пациентов это лечение было совершенно недоступно. Настоящая перемена произошла в 2006 году, когда дорогостоящие препараты перестали быть в отчаянном дефиците и люди наконец-то увидели свет в конце тоннеля.

Как бы вам точнее сказать… Цитируя Джонатана Свифта, мы перестали «умерять желания, отрезая себе ноги, когда нам нужны ботинки». Все благодаря программе ДЛО. Но… Сейчас над людьми, начавшими получать лечение, вновь нависла угроза лишиться препаратов, спасающих им жизнь. Опять невозможно ничего выписать. Многие пациенты начали лечение и вынуждены прервать его из-за отсутствия препаратов, а этого делать никак нельзя. Российский стандарт лечения ХЛЛ, в который включены новые препараты, разработан и ожидает утверждения в Минздравсоцразвития России. Так что вопрос теперь находится исключительно в сфере компетенции государственных структур, занимающихся этой проблемой.

Будет ли продлена жизнь нашим согражданам, остро нуждающимся в современном лечении, или же опыт 2006 года станет легендой, так и не воплотившейся в жизнь? На этот вопрос пока нет ответа. Очень хотелось бы надеяться на то, что в кратчайшие сроки он будет найден.

Хронический лимфолейкоз — причины, симптомы, диагностика и лечение, прогноз

Хронический лимфолейкоз – это онкологическое заболевание, сопровождающееся накоплением атипичных зрелых В-лимфоцитов в периферической крови, печени, селезенке, лимфоузлах и костном мозге. На начальных стадиях проявляется лимфоцитозом и генерализованной лимфоаденопатией. При прогрессировании хронического лимфолейкоза наблюдаются гепатомегалия и спленомегалия, а также анемия и тромбоцитопения, проявляющиеся слабостью, утомляемостью, петехиальными кровоизлияниями и повышенной кровоточивостью. Отмечаются частые инфекции, обусловленные снижением иммунитета. Диагноз устанавливается на основании лабораторных исследований. Лечение – химиотерапия, пересадка костного мозга.

Общие сведения

Хронический лимфолейкоз – заболевание из группы неходжкинских лимфом. Сопровождается увеличением количества морфологически зрелых, но неполноценных В-лимфоцитов. Хронический лимфолейкоз является самой распространенной формой гемобластозов, составляет треть всех лейкозов, диагностируемых в США и странах Европы. Мужчины страдают чаще женщин. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-70 лет, в этом периоде выявляется около 70% от общего количества хронических лимфолейкозов.

Пациенты молодого возраста страдают редко, до 40 лет первые симптом болезни возникают всего у 10% больных. В последние годы специалисты отмечают некоторое «омоложение» патологии. Клиническое течение хронического лимфолейкоза очень вариативно, возможно как продолжительное отсутствие прогрессирования, так и крайне агрессивный вариант с летальным исходом в течение 2-3 лет после постановки диагноза. Существует ряд факторов, позволяющих прогнозировать течение заболевания. Лечение осуществляют специалисты в области онкологии и гематологии.

Хронический лимфолейкоз

Причины

Причины возникновения окончательно не выяснены. Хронический лимфолейкоз считается единственным лейкозом с неподтвержденной связью между развитием заболевания и неблагоприятными факторами внешней среды (ионизирующим излучением, контактом с канцерогенными веществами). Специалисты считают, что основным фактором, способствующим развитию хронического лимфолейкоза, является наследственная предрасположенность. Типичные хромосомные мутации, вызывающие повреждения онкогенов на начальной стадии болезни, пока не выявлены, однако исследования подтверждают мутагенную природу заболевания.

Патогенез

Клиническая картина хронического лимфолейкоза обусловлена лимфоцитозом. Причиной лимфоцитоза становится появление большого количества морфологически зрелых, но иммунологически дефектных В-лимфоцитов, неспособных к обеспечению гуморального иммунитета. Ранее считали, что аномальные В-лимфоциты при хроническом лимфолейкозе являются долго живущими клетками и редко подвергаются делению. В последующем эта теория была опровергнута.

Исследования показали, что В-лимфоциты быстро размножаются. Ежедневно в организме больного образуется 0,1-1% от общего количества атипичных клеток. У разных больных поражаются различные клоны клеток, поэтому хронический лимфолейкоз можно рассматривать как группу близкородственных заболеваний с общим этиопатогенезом и сходной клинической симптоматикой.

При изучении клеток выявляется большое разнообразие. В материале могут преобладать широкоплазменные либо узкоплазменные клетки с молодыми либо сморщенными ядрами, почти бесцветной либо ярко окрашенной зернистой цитоплазмой. Пролиферация аномальных клеток происходит в псевдофолликулах – скоплениях лейкозных клеток, располагающихся в лимфоузлах и костном мозге.

Причинами цитопении при хроническом лимфолейкозе являются аутоиммунное разрушение форменных элементов крови и подавление пролиферации стволовых клеток, обусловленное повышением уровня Т-лимфоцитов в селезенке и периферической крови. Кроме того, при наличии киллерных свойств разрушение кровяных клеток могут вызывать атипичные В-лимфоциты.

Классификация

С учетом симптомов, морфологических признаков, скорости прогрессирования и реакции на терапию различают следующие формы болезни:

• Хронический лимфолейкоз с доброкачественным течением. Состояние больного долго остается удовлетворительным. Отмечается медленное увеличение количества лейкоцитов в крови. С момента постановки диагноза до стабильного увеличения лимфоузлов может пройти несколько лет или даже десятилетий. Больные сохраняют трудоспособность и привычный образ жизни.




• Классическая (прогрессирующая) форма хронического лимфолейкоза. Лейкоцитоз нарастает в течение месяцев, а не лет. Отмечается параллельное увеличение лимфоузлов.




• Опухолевая форма хронического лимфолейкоза. Отличительной особенностью этой формы является нерезко выраженный лейкоцитоз при выраженном увеличении лимфоузлов.




• Костномозговая форма хронического лимфолейкоза. Выявляется прогрессирующая цитопения при отсутствии увеличения лимфатических узлов, печени и селезенки.




• Хронический лимфолейкоз с увеличением селезенки.




• Хронический лимфолейкоз с парапротеинемией. Отмечаются симптомы одной из вышеперечисленных форм заболевания в сочетании с моноклональной G- или M-гаммапатией.




• Прелимфоцитарная форма хронического лимфолейкоза. Отличительной особенностью этой формы является наличие лимфоцитов, содержащих нуклеолы, в мазках крови и костного мозга, образцах ткани селезенки и лимфоузлов.




• Волосатоклеточный лейкоз. Выявляются цитопения и спленомегалия при отсутствии увеличения лимфоузлов. При микроскопическом исследовании обнаруживаются лимфоциты с характерным «моложавым» ядром и «неровной» цитоплазмой с обрывами, фестончатыми краями и ростками в виде волосков либо ворсинок.




• Т-клеточная форма хронического лимфолейкоза. Наблюдается в 5% случаев. Сопровождается лейкемической инфильтрацией дермы. Обычно быстро прогрессирует.

Выделяют три стадии клинических стадии хронического лимфолейкоза: начальную, развернутых клинических проявлений и терминальную.

Симптомы хронического лимфолейкоза

На начальной стадии патология протекает бессимптомно и может выявляться только по анализам крови. В течение нескольких месяцев или лет у больного хроническим лимфолейкозом выявляется лимфоцитоз 40-50%. Количество лейкоцитов приближено к верхней границе нормы. В обычном состоянии периферические и висцеральные лимфоузлы не увеличены. В период инфекционных заболеваний лимфатические узлы могут временно увеличиваться, а после выздоровления снова уменьшаться. Первым признаком прогрессирования хронического лимфолейкоза становится стабильное увеличение лимфоузлов, нередко – в сочетании с гепатомегалией и спленомегалией.

Вначале поражаются шейные и подмышечные лимфоузлы, затем – узлы в области средостения и брюшной полости, потом – в паховой области. При пальпации выявляются подвижные безболезненные плотноэластические образования, не спаянные с кожей и близлежащими тканями. Диаметр узлов при хроническом лимфолейкозе может колебаться от 0,5 до 5 и более сантиметров. Крупные периферические лимфоузлы могут выбухать с образованием видимого косметического дефекта. При значительном увеличении печени, селезенки и висцеральных лимфоузлов может наблюдаться сдавление внутренних органов, сопровождающееся различными функциональными нарушениями.

Пациенты с хроническим лимфолейкозом жалуются на слабость, беспричинную утомляемость и снижение трудоспособности. По анализам крови отмечается увеличение лимфоцитоза до 80-90%. Количество эритроцитов и тромбоцитов обычно остается в пределах нормы, у некоторых больных выявляется незначительная тромбоцитопения. На поздних стадиях хронического лимфолейкоза отмечаются снижение веса, ночные поты и повышение температуры до субфебрильных цифр. Характерны расстройства иммунитета. Больные часто страдают простудными заболеваниями, циститом и уретритом. Наблюдается склонность к нагноению ран и частое образование гнойников в подкожной жировой клетчатке.

Причиной летального исхода при хроническом лимфолейкозе часто становятся тяжелые инфекционные заболевания. Возможны воспаления легких, сопровождающиеся спаданием легочной ткани и грубыми нарушениями вентиляции. У некоторых больных развивается экссудативный плеврит, который может осложняться разрывом или сдавлением грудного лимфатического протока. Еще одним частым проявлением развернутого хронического лимфолейкоза является опоясывающий лишай, который в тяжелых случаях становится генерализованным, захватывая всю поверхность кожи, а иногда и слизистые оболочки. Аналогичные поражения могут наблюдаться при герпесе и ветряной оспе.

Осложнения

В числе возможных осложнений хронического лимфолейкоза – инфильтрация преддверно-улиткового нерва, сопровождающаяся расстройствами слуха и шумом в ушах. В терминальной стадии хронического лимфолейкоза может наблюдаться инфильтрация мозговых оболочек, мозгового вещества и нервных корешков. По анализам крови выявляются тромбоцитопения, гемолитическая анемия и гранулоцитопения.

Возможна трансформация хронического лимфолейкоза в синдром Рихтера – диффузную лимфому, проявляющуюся быстрым ростом лимфоузлов и формированием очагов за пределами лимфатической системы. До развития лимфомы доживает около 5% пациентов. В остальных случаях смерть наступает от инфекционных осложнений, кровотечений, анемии и кахексии. У некоторых больных хроническим лимфолейкозом развивается тяжелая почечная недостаточность, обусловленная инфильтрацией почечной паренхимы.

Диагностика

В половине случаев патологию обнаруживают случайно, при обследовании по поводу других заболеваний или при проведении планового осмотра. При постановке диагноза учитывают жалобы, анамнез, данные объективного осмотра, результаты анализов крови и иммунофенотипирования. Диагностическим критерием хронического лимфолейкоза является увеличение количества лейкоцитов в анализе крови до 5×109/л в сочетании с характерными изменениями иммунофенотипа лимфоцитов. При микроскопическом исследовании мазка крови выявляются малые В-лимфоциты и тени Гумпрехта, возможно – в сочетании с атипичными или крупными лимфоцитами. При иммунофенотипировании подтверждается наличие клеток с абберантным иммунофенотипом и клональность.

Определение стадии хронического лимфолейкоза осуществляют на основании клинических проявлений заболевания и результатов объективного осмотра периферических лимфоузлов. Для составления плана лечения и оценки прогноза при хроническом лимфолейкозе проводят цитогенетические исследования. При подозрении на синдром Рихтера назначают биопсию. Для определения причин цитопении выполняют стернальную пункцию костного мозга с последующим микроскопическим исследованием пунктата.

Лечение хронического лимфолейкоза

На начальных стадиях хронического лимфолейкоза применяют выжидательную тактику. Пациентам назначают обследование каждые 3-6 месяцев. При отсутствии признаков прогрессирования ограничиваются наблюдением. Показанием к проведению активного лечения является увеличение количества лейкоцитов вдвое и более в течение полугода. Основным методом лечения хронического лимфолейкоза является химиотерапия. Наиболее эффективной комбинацией лекарственных препаратов обычно становится сочетание ритуксимаба, циклофосфамида и флударабина.

При упорном течении хронического лимфолейкоза назначают большие дозы кортикостероидов, осуществляют пересадку костного мозга. У больных пожилого возраста с тяжелой соматической патологией использование интенсивной химиотерапии и пересадка костного мозга могут быть затруднены. В подобных случаях проводят монохимиотерапию хлорамбуцилом или применяют данный препарат в сочетании с ритуксимабом.

При хроническом лимфолейкозе с аутоиммунной цитопенией назначают преднизолон. Лечение осуществляют до улучшения состояния больного, при этом продолжительность курса терапии составляет не менее 8-12 месяцев. После стабильного улучшения состояния пациента лечение прекращают. Показанием для возобновления терапии является клиническая и лабораторная симптоматика, свидетельствующая о прогрессировании болезни.

Прогноз

Хронический лимфолейкоз рассматривается как практически неизлечимое длительно текущее заболевание с относительно удовлетворительным прогнозом. В 15% случаев наблюдается агрессивное течение с быстрым нарастанием лейкоцитоза и прогрессированием клинической симптоматики. Летальный исход при этой форме хронического лимфолейкоза наступает в течение 2-3 лет. В остальных случаях отмечается медленное прогрессирование, средняя продолжительность жизни с момента постановки диагноза колеблется от 5 до 10 лет. При доброкачественном течении срок жизни может составлять несколько десятилетий. После прохождения курса лечения улучшение наблюдается у 40-70% больных хроническим лимфолейкозом, однако полные ремиссии выявляются редко.

Хронический лимфолейкоз: лечение и продолжительность жизни консультация в клинике «Евроонко»

Хронический лимфолейкоз — злокачественное лимфопролиферативное заболевание, при котором опухолевыми клетками являются патологические В-лимфоциты, способные накапливаться в костном мозге, периферической крови и лимфатических узлах. В норме В-лимфоциты в течение своей жизни превращаются в иммуноглобулинсекретирующую клетку, которая обеспечивает приобретённый иммунитет. Опухолевые В-лимфоциты такой функции лишены, и, таким образом, иммунитет больного страдает, и повышается риск присоединения инфекционных заболеваний. Помимо этого, по мере прогрессирования заболевания нарушается выработка эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, возможно развитие аутоиммунных процессов. Наконец, хронический лимфолейкоз может трансформироваться в В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, в высокодифференцированную неходжкинскую лимфому, в частности — в диффузную В-крупноклеточную лимфому.

Причины развития лимфолейкоза

Хронический лейкоз является самым распространённым видом лейкоза, составляя до 30% в общей структуре заболеваемости. Частота встречаемости составляет 4 случая на 100 тысяч населения; у лиц старше 80 лет частота составляет более 30 случаев на 100 тысяч населения.

Факторами риска развития хронического лимфолейкоза являются:

• Пожилой возраст. До 70% всех выявленных случаев приходится на людей старше 60 лет,
• Мужской пол. Мужчины заболевают в два раза чаще женщин,
• Воздействие ионизирующего излучения,
• Контакт с бензолом и бензином.

Симптомы

Для хронического лимфолейкоза характерно длительное бессимптомное течение; основной причиной обращения к врачу являются изменения в общем анализе крови, сданном в рамках профилактического осмотра или по поводу иного заболевания. Активных жалоб на момент первичного осмотра пациент может и не предъявлять, но при этом зачастую даже в этой ситуации уже выявляется увеличение лимфатических узлов и изменение их консистенции до тестоватой. Сами лимфоузлы не уплотнены, сохраняют подвижность относительно окружающих тканей. В случае присоединения инфекции лимфатические узлы значительно увеличиваются; по мере прогрессирования хронического лимфолейкоза лимфоузлы — в первую очередь брюшной полости — способны
образовывать конгломераты.

Первые возникающие жалобы обычно не носят специфического характера: повышенная утомляемость, слабость, выраженная потливость. По мере развития заболевания могут возникнуть аутоиммунные проявления, в первую очень гемолитические анемии (в 10-25% случаев) и тромбоцитопении (в 2-3% случаев). Гемолитическая анемия развивается в связи с разрушением самим организмом эритроцитов; чаще всего развивается, как и сам хронический лимфолейкоз, постепенно, но может проявиться и острым кризом — с повышением температуры, появлением желтухи, потемнения мочи. Тромбоцитопения может быть гораздо более опасным состоянием в связи с развитием кровотечений, в том числе и жизнеугрожающих (например, кровоизлияния в головной мозг).

Кроме того, так как В-лимфоциты относятся к клеткам, обеспечивающим иммунитет, типичным является присоединение инфекционных осложнений, в том числе оппортунистических, то есть вызванных микроорганизмами, постоянно находящимися в человеческом организме и не проявляющими себя при адекватном иммунном ответе. Чаще всего оппортунистическими инфекциями поражаются лёгкие.

Диагностика хронического лимфолейкоза

Диагноз хронического лимфолейкоза может быть заподозрен при оценке результатов обычного клинического анализа крови — обращает на себя внимание увеличение абсолютного количества лимфоцитов и лейкоцитов. Основным диагностическим критерием является абсолютное количество лимфоцитов, превышающее 5×10 9 \л и прогрессивно увеличивающееся по мере развития лимфолейкоза, достигая цифр 100-500×10 9 \л. Важно обращать внимание не только на абсолютное число, — если в начале заболевания лимфоциты составляют до 60-70% от всего количества лейкоцитов, то при его дальнейшем развитии они могут составлять 95-99%. Другие показатели крови, такие, как гемоглобин и тромбоциты, могут быть в норме, но при прогрессировании заболевания может быть выявлено их снижение. Абсолютным критерием для установки диагноза «хронический лимфолейкоз» является выявление более 5000 клональных В-лимфоцитов в 1 мкл периферической крови.

В биохимическом анализе крови может быть выявлено снижение общего белка и количества иммуноглобулинов, но это характерно для более поздних стадий заболевания. Обязательным этапом в диагностическом поиске является трепанбиопсия костного мозга. При гистологическом исследовании полученного пунктата на ранних этапах заболевания так же, как и в общем анализе крови, обнаруживается небольшое содержание лимфоцитов (40–50%), но при высоком лейкоцитозе лимфоциты могут составлять 95–98% костномозговых элементов.

Так как изменения в костном мозге являются неспецифическими, окончательный диагноз хронического лимфолейкоза устанавливается на основании данных иммуногистохимического исследования. Характерный иммунофенотип хронического лимфолейкоза включает экспрессию антигенов CD19, CD5, CD20, CD23, также отмечается слабая экспрессия на поверхности клеток иммуноглобулинов IgM (нередко одновременно с IgD) и антигенов CD20 и CD22. Главным цитогенетическим маркером, непосредственно влияющим на выбор терапии, является делеция 17p. Желательно выполнять анализ, направленный на выявлении этой делеции, до начала лечения, так как её выявление приводит к изменению тактики ведения пациента. Помимо биопсии костного мозга, в случае значительного увеличения отдельных лимфатических узлов показана пункция и их с целью исключения лимфомы.

Из инструментальных методов диагностики проводятся рентгенография органов грудной клетки и УЗИ наиболее часто поражаемых групп лимфоузлов и органов брюшной полости – в первую очередь печени и селезёнки, так как именно эти органы чаще всего поражаются при хроническом лимфолейкозе.

Стадии заболевания

В настоящее время стадирование осуществляется согласно классификации, предложенной Binet:

• A — содержание гемоглобина более 100 г\л, тромбоцитов — более 100×10 9 \л, поражено менее трёх лимфатических областей (к ним относятся: шейные лимфоузлы, подмышечные лимфоузлы, паховые лимфоузлы, печень, селезёнка),
• B — содержание гемоглобина более 100 г\л, тромбоцитов — более 100×10 9 \л, поражено более трёх лимфатических областей,
• C — содержание гемоглобина менее 100 г\ или тромбоцитов — менее 100×10 9 \л.

Помимо классификации по Binet, используется классификация по Rai, используемая преимущественно в США. Согласно ей, выделяют четыре стадии заболевания:

• 0 — клинические проявления включают в себя только повышение лимфоцитов более 15×10 9 в периферической крови и более 40% в костном мозге,
• I — повышено количество лимфоцитов, диагностируется увеличение лимфоузлов,
• II — повышено количество лимфоцитов, диагностируется увеличение печени и\или селезёнки вне зависимости от увеличения лимфоузлов,
• III — наблюдается повышение количества лимфоцитов и снижение уровня гемоглобина менее 110 г\л вне зависимости от увеличения селезёнки, печени и лимфоузлов,
• IV — наблюдается повышение количества лимфоцитов и снижение числа тромбоцитов менее 100×10 9 вне зависимости от уровня гемоглобина, увеличения органов и лимфоузлов.

0 стадия характеризуется благоприятным прогнозом, I и II — промежуточным, III и IV — неблагоприятным.

Лечение

В настоящее время хронический лимфолейкоз хорошо поддаётся лечению благодаря широкому спектру химиотерапевтических препаратов. Важно отметить, что современные руководства не рекомендуют начинать агрессивное лечение сразу же после установки диагноза — в случаях, когда клинические проявления минимальны, возможно активное динамическое наблюдение до момента возникновения показаний к проведению специфического лечения, к коим относятся:

• Возникновение или нарастание интоксикации, которая проявляется потерей массы тела более чем на 10% за полгода, ухудшением общего состояния; появление лихорадки, субфебрильной температуры, ночных потов.
• Нарастание явлений анемии и/или тромбоцитопении;
• Аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения — в случае, если состояние не корректируется преднизолоном;
• Значительные размеры селезёнки — нижний край на расстоянии >6 см и более ниже рёберной дуги;
• Размер поражённых лимфатических узлов более 10 см или его прогрессивное увеличение;
• Увеличение количества лимфоцитов более, чем на 50% за 2 месяца, или вдвое за 6 месяцев.

Основным методом лечения хронического лимфолейкоза на данный момент является химиотерапия. Один из первых химиотерапевтических агентов, показавших свою эффективность в лечении хронического лимфолейкоза, хлорамбуцил, используется и в настоящее время, хоть и ограниченно. С течением времени вместо хлорамбуцила стали использовать циклофосфамид, в комбинации с другими препаратами, и соответствующие схемы (например, CHOP, COP, CAP) на данный момент применяются у пациентов молодого возраста с хорошим соматическим статусом.

Впервые введённый в клиническую практику в 80-х годах прошлого века флударабин показал эффективность в отношении достижения стойкой ремиссии, превышающую эффективность хлорамбуцила, особенно в сочетании с циклофосфамидом. Важно отметить, что эта схема эффективна даже в случае развития рецидива заболевания. Последним словом в лечении хронического лейкоза в настоящее время является применение иммунотерапевтических средств — препаратов из группы моноклональных тел. В рутинную клиническую практику прочно вошел ритуксимаб. Данный препарат взаимодействует с антигеном CD20, который ограниченно экспрессируется при хроническом лимфолейкозе, поэтому для эффективного лечения требуется сочетание ритуксимаба с какой-либо из принятых схем химиотерапии, чаще всего с флударабином или COP. Ритуксимаб в монорежиме может применяться как поддерживающая терапия при частичном ответе на лечение.

Перспективным выглядит применение препарата алемтузумаб, который взаимодействует с антигеном CD52. Его также используют как в монорежиме, так и в комбинации с флударабином.

Отдельно хотелось бы упомянуть хронический лимфолейкоз с делецией 17p. Этот подтип лимфолейкоза часто бывает резистентен к стандартным схемам химиотерапии.

Определённые успехи в лечении этого подвида лимфолейкоза достигнуты благодаря применению упомянутого выше алемтузумаба. Кроме того, перспективным средством в этой ситуации является ибрутиниб. В настоящее время этот препарат применяется в монорежиме, сочетание его с различными схемами химиотерапии исследуется; определённое преимущество показала схема, включающая ибрутиниб, ещё одно моноклональное тело — ритуксимаб, и бендамустин.

Лучевая терапия, которая столетие назад была практически единственной возможностью лечения таких больных, и по сей день не утратила актуальности: рекомендуется её проведение в рамках комплексного подхода на область поражённых лимфоузлов, если наблюдается их продолженный рост на фоне стабилизации остальных проявлений заболевания. В этом случае необходимая суммарная доза составляет 20-30 Гр. Также лучевой метод может быть применён при рецидивах заболевания.

В лечении хронического лимфолейкоза нашёл своё место и хирургический метод, заключающийся в удалении поражённой селезёнки. Показаниями к данному вмешательству являются:

• Увеличение селезёнки в сочетании с тяжелой анемией и/или тромбоцитопенией, особенно если наблюдается химиорезистентность,
• Массивное увеличение селезёнки при условии отсутствия ответа на химиотерапию,
• Тяжёлая аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения при резистентности к медикаментозному лечению.

При развитии резистентности к применяемым ранее химиотерапевтическим агентам или же при быстром прогрессировании после проведённого лечения может быть проведена трансплантация костного мозга. Трансплантация костного мозга показана в первой ремиссии пациентам из группы высокого риска, молодым пациентам в отсутствие эффекта от проводимого лечения, пациентам с делецией 17p/мутацией TP53 при наличии прогрессии заболевания. Важно отметить, что после проведённой трансплантации рекомендуется применение ритуксимаба и леналидомида в качестве поддерживающей терапии с целью предотвращения рецидива.

Наконец, пациентам требуется проведение и поддерживающей терапии, которая включает:

• Переливание эритроцитарной массы при анемии;
• Переливание тромбоцитарной массы при кровотечении, вызванном тромбоцитопенией;
• Противомикробные средства при присоединении бактериальной, грибковой или вирусной инфекции, а также для её профилактики;
• Применение преднизолона в дозе 1-2 мг/кг при развитии аутоиммунных процессов.

В случае развития рецидива заболевания тактика лечения зависит от ряда факторов, таких как: проведённая ранее терапия, срок наступления рецидива, клиническая картина. В случае раннего (то есть возникшего в периоде 24 месяцев и ранее) рецидива основным препаратом является ибрутиниб. Он применяется как самостоятельно, так и в составе упомянутой выше схемы лечения (ибрутиниб+ритуксимаб+бендамустин).

Альтернативным препаратом выбора может быть алемтузумаб. Демонстрируя сопоставимую с ибрутинибом эффективность, он, однако, демонстрирует значительно большую токсичность.

Наконец, у ряда пациентов по поводу раннего рецидива хронического лимфолейкоза может быть выполнена трансплантация костного мозга.

В случае позднего (возникшего в срок более 24 месяцев с момента завершения лечения) рецидива основным критерием выбора является проведённая ранняя терапия.

• Если проводимая ранее терапия на основе флударабина не сопровождалась значительной токсичностью, то можно вернуться к этой схеме, а также дополнить её ритуксимабом.
• В случае выявления цитопении возможно применение ритуксимаба в сочетании с высокими дозами глюкокортикостероидов.
• При проведённом ранее лечении хлорамбуцилом показано применение схем с флударабином или сочетанием бендамустина и ритуксимаба.
• Монотерапия ибрутинибом или его сочетание с одной из схем полихимиотерапии также может быть эффективна при рецидиве хронического лимфолейкоза.

Оценка эффективности лечения

Диагностические исследования, направленные на оценку эффекта от проведённого лечения, проводятся не ранее, чем через 2 месяца после окончания последнего курса химиотерапии. Результат может быть оценён следующим образом:

• Полная ремиссия: уменьшение до нормальных размеров печени, селезёнки, лимфоузлов (допустимо их увеличение в размере не более чем 1,5 см), снижение числа лимфоцитов менее 4×10 9 \л в периферической крови и менее 30% в костном мозге, повышение числа тромбоцитов более 100×10 9 \л, гемоглобина — более 110 г\л, нейтрофилов — более 1,54×10 9 \л.
• Частичная ремиссия: уменьшение размеров лимфоузлов, печени и селезёнки на 50% и более, снижение количества лимфоцитов в периферической крови на 50%, повышение числа тромбоцитов более 100×10 9 \л, гемоглобина — более 110 г\л, нейтрофилов — более 1,54×10 9 \л или же повышение любого из этих параметров более чем на 50% от исходного уровня.
• Признаками прогрессирования заболевания являются, напротив, увеличение размеров лимфоузлов, печени и селезёнки на 50% и более, а также уменьшение количества тромбоцитов на 50% и более от исходного уровня и уменьшение количества тромбоцитов на 20 г\л и более.

Для установления полной ремиссии необходимо соблюдение всех перечисленных критериев, частичной — по крайней мере 2 критерия, касающихся состояния внутренних органов, и минимум одного критерия, касающегося клеточного состава крови.

Следует учитывать, что терапия ибрутинибом может привести к полному ответу со стороны лимфатических узлов и селезёнки, но с сохранением лейкоцитоза в периферической крови. Это состояние обозначается, как частичный ответ с лимфоцитозом.

Прогноз

Значительные успехи в терапии хронического лимфолейкоза позволили сделать это заболевание потенциально излечимым или же достаточно долго поддерживать жизнь человека без прогрессирования основного заболевания с сохранением её качества.

Напротив, без лечения заболевание медленно, но неуклонно прогрессирует, что способно стать причиной гибели пациента спустя несколько лет после дебюта заболевания, поэтому своевременное обращение к врачу и начало адекватной терапии очень важны.

Список литературы:

1. Клинические рекомендации по обследованию и лечению больным хроническим лимфолейкозом. Рекомендации Национального Гематологического общества. 2014.
2. Волкова М.А. Хронический лимфолейкоз и его лечение. Лечащий врач. 2007, № 4.
3. Michael Hallek. Хронический лимфолейкоз. Онкогематология. 2010, том 3, № 1. С. 181-182.
4. Федоров А.Б. В-клеточный хронический лимфолейкоз. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2008. С.275-277.
5. Фиясь А.Т., Френкель Б.И. Хронический лимфолейкоз: диагностика и лечение. Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2011. № 4. С. 93-97.
6. Никитин Е.А. Ибрутиниб в лечении хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017. 10(3), с. 282-286.
7. Кравченко Д.В., Свирновский А.И. Хронический лимфоцитарный лейкоз: клиника, диагностика, лечение. Практическое пособие для врачей. Гомель, 2017.

Хронический лейкоз-виды, лечение

Вам поставили диагноз: Хронический лейкоз?

Наверняка Вы задаётесь вопросом: что же теперь делать?

Подобный диагноз всегда делит жизнь на «до» и «после». Все эмоциональные ресурсы пациента и его родных брошены на переживания и страх. Но именно в этот момент необходимо изменить вектор «за что» на вектор «что можно сделать». Очень часто пациенты чувствуют себя безгранично одинокими вначале пути. Но вы должны понимать — вы не одни.

Мы поможем вам справиться с болезнью и будем идти с вами рука об руку через все этапы вашего лечения.

Предлагаем вашему вниманию краткий, но очень подробный обзор хронического лейкоза.

Его подготовили высоко квалифицированные специалисты Отдела лекарственного лечения злокачественных новообразований МРНЦ имени А.Ф. Цыба и Отдела лекарственного лечения опухолей МНИОИ имени П.А. Герцена – филиалов ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России под редакцией заведующих отделами, д.м.н. ФАЛАЛЕЕВОЙ Н.А. и д.м.н. ФЕДЕНКО А.А.

Филиалы и отделения, где лечат хронический лейкоз

МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

— Опухолевое заболевание, морфологическим субстратом которого являются малого размера зрелые В-лимфоциты, обнаруживающиеся преимущественно в крови, костном мозге, лимфатических узлах, селезёнке и печени.

Для установления диагноза ХЛЛ, согласно современным критериям, необходимо наличие трех признаков: абсолютное число лимфоцитов крови не менее 5 х10 ⁹ /л, более 30% лимфоцитов в костном мозге, иммунологическое подтверждение наличия опухолевых лимфоцитов со строго определенными характеристиками, без которого диагноз ХЛЛ не может считаться доказанным, поскольку дифференциальный диагноз с похожими заболеваниями проводится на основании именно иммунофенотипирования .

ХЛЛ — наиболее распространенный вид лейкоза в странах Европы и Северной Америки, где на его долю приходится до 30% всех лейкозов. Ежегодная заболеваемость ХЛЛ в этих странах составляет 3-3,5 случая на 100000 населения в год, при этом среди лиц старше 65 лет – до 20 случаев и старше 70 лет – до 50 на 100000.

Средний возраст заболевших — 65 лет, почти 70% заболевают между 50 и 70 годами, только около 10% — до 40 лет. Мужчины заболевают в 2 раза чаще женщин.

В большинстве случаев на ранних этапах ХЛЛ характеризуется медленным течением с постепенно нарастающим лейкоцитозом, который без лечения может достигать 500-1000 х109/л и более, лимфоцитозом, обычно коррелирующим с уровнем лейкоцитоза и составляющим 70-85-99%. Уровни гемоглобина, числа тромбоцитов на ранних этапах болезни обычно нормальные. При высоком лейкоцитозе и лимфоцитозе — уровни гемоглобина и числа тромбоцитов часто сниженные за счет вытеснения нормального кроветворения лейкозным клоном или присоединения нередких для ХЛЛ аутоиммунных осложнений – аутоиммунной гемолитической анемии и/или тромбоцитопении.

Темпы течения болезни и продолжительность жизни при ХЛЛ колеблются в широких пределах – от 2-3 до 20-30 лет. Медленное развитие в начале болезни – причина того, что у 70% пациентов с ХЛЛ диагностируется при анализе крови, сделанном в связи с другими заболеваниями. Примерно у 15-20% больных клинические и гематологические признаки заболевания остаются стабильными и минимально выраженными без лечения на протяжении многих лет и не влияют на продолжительность жизни.

При медленном прогрессировании ХЛЛ больной остается под наблюдением (выжидательная тактика), сигналом к началу лечения служат:

• Массивная инфильтрация костного мозга лимфоцитами (более 80% лимфоцитов в миелограмме), особенно если при этом имеется снижение уровня эритроцитов и тромбоцитов.

• Быстрое нарастание лимфоцитоза – удвоении абсолютного числа лимфоцитов в крови менее чем за 12 мес.

Химиотерапия хронического лейкоза:

В настоящее время препаратом выбора при ХЛЛ являются флударабин и флударабинсодержащие режимы. Схема FCR (флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб) является стандартом терапии 1-й линии у молодых пациентов без тяжелой сопутствующей патологии. Хлорамбуцил (лейкеран), в настоящее время остаются стандартом стартовой терапии у пациентов преклонного возраста. Увеличение показателей выживаемости без прогрессирования может быть достигнуто путем добавления к хлорамбуцилу ритуксимаба.

Препарат Бендамустин, вследствие своей низкой токсичности иногда является единственной возможностью терапии у пожилых пациентов, а также больных с сопутствующей патологией.

Таргетная (избирательная, точечная) терапия ХЛЛ: Важным шагом в разработке новых методов терапии при ХЛЛ стало добавление к флударабин-содержащим режимам моноклональных антител к антигену CD20 (ритуксимаб, обинотузумаб). В настоящее время лечение большинства пациентов проводится с использованием моноклональных анти-CD-20-антител.

Спектр таргетных препаратов при ХЛЛ расширяется с каждым годом. В настоящее время в России зарегистрирован препарат ибрутиниб (ингибитор тирозинкиназы Брутона) для лечения крайне неблагоприятной группы пациентов ХЛЛ с делецией хромосомы 17р или мутацией ТР53. Список таргетных препаратов постоянно обновляется.

Филиалы и отделения Центра, в которых лечат хронический лейкоз

ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России обладает всеми необходимыми технологиями лучевого, химиотерапевтического и хирургического лечения, включая расширенные и комбинированные операции. Все это позволяет выполнить необходимые этапы лечения в рамках одного Центра, что исключительно удобно для пациентов.

Отдел лекарственного лечения злокачественных новообразований МРНЦ имени А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России

Заведующая отделом, д.м.н. ФАЛАЛЕЕВА Наталья Александровна

8 (484) 399 – 31-30, г. Обнинск, Калужской области

Отдел лекарственного лечения опухолей МНИОИ имени П.А. Герцена –филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России

Заведующий отделом, д.м.н. ФЕДЕНКО Александр Александрович

8 (494) 150 11 22

ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ — Современные проблемы науки и образования

1

Бахтина В.И.

1, 2

Демко И.В.

1

Кравченко С.К.

3

Протопопова Е.Б.

4

1 ГБОУ ВПО КрасГМУ им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого

2 КГБУЗ «Краевая клиническая больница»

3 ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России

4 ФГБУ Национальный медико-хирургический центр имени Н.И.Пирогова Минздрава России

В-клеточный хронический лимфолейкоз – гетерогенное по клиническим проявлениям и биологическим особенностям заболевание. На момент диагностики заболевания почти 70 % больных старше 65 лет, большинство из них к этому времени имеют несколько сопутствующих заболеваний. Эффект лечения зависит от индивидуальной чувствительности опухолевых клеток, токсичности химиотерапии, сопутствующей патологии. Цель терапии заключается в обеспечении наилучшего качества жизни пациента, и начинать лечение только тогда, когда у больного появляются симптомы болезни. Несмотря на то, что хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) остается неизлечимым заболеванием, за последнее десятилетие произошли значительные достижения в понимании патофизиологии и в подходах к лечению ХЛЛ. В данной статье описаны вопросы диагностики и современные методы лечения этого заболевания.

хронический лимфолейкоз

критерии диагноза

факторы неблагоприятного прогноза

лечение

1. Бессмельцев С.С. Место и роль флударабина в терапии больных неходжкинскими лимфомами // Русский медицинский журнал. – 2002. – Т. 10, № 24. – С. 1119-1125.

2. Волкова М. А. Клиническая онкогематология, руководство для врачей. – 2 изд. – М.: Медицина, 2007. – 1120 с.

3. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д. Руководство по гематологии. – М.: Медицина, 1985. Т.2 – 368 с.

4. Загоскина Т.П. Сравнительная оценка эффективности флударабинсодержащих режимов и иммунохимиотерапии при хроническом лимфолейкозе // Терапевтический архив. – 2010. – Т. 82, № 1. – С. 35-39.

5. Никитин Е.А. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического лимфолейкоза (версия 2012) // Клиническая онкогематология. – 2013. – Т. 6, №1. – С. 99-109.

6. Стадник Е.А. Современная лекарственная терапия и прогностические факторы при хроническом лимфолейкозе. Обзор литературы и собственные данные // Бюллетень сибирской медицины. – 2008. – № 3. Приложение. – С. 41-52.

7. Badoux X.C. Cyclophosphamide, fludarabine, alemtuzumab, and rituximab as salvage therapy for heavily pretreated patients with chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2011. – Vol. 118, № 8. – P. 2085-2093.

8. Bosch F. Fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia: High response rate and disease eradication // Clin. Cancer Res. – 2008. – Vol. 14, № 1. – P. 155-161.

9. Bosch F. Fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone in the treatment of resistant or relapsed chronic lymphocytic leukaemia // Br. J. Haematol. – 2002. – Vol. 119, № 4. – P. 976-984.

10. Bosch F. Rituximab, fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone: a new, highly active chemoimmunotherapy regimen for chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol. – 2009. – Vol. 27, № 27. – P. 4578-4584.

11. Byrd J.C. Randomized phase 2 study of fludarabine with concurrent versus sequential treatment with rituximab in symptomatic, untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B 9712 (CALGB 9712) // Blood. – 2003. – Vol. 101. №1. – P. 6-14.

12. Byrd J.C. Targeting BTK with Ibrutinib in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia // N. Engl. J. Med. – 2013. – Vol. 369. № 1 – P. 32-42.

13. Byrd J.C. Three-year follow-up of treatment-naïve and previously treated patients with CLL and SLL receiving single-agent ibrutinib // Blood. – 2015. – Vol. 125, № 16. – P. 2497-2506.

14. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials CLL. Trialists’ Collaborative Group // J. nat. Cancer Inst. – 1999. – Vol. 91. № 10 – P. 861-868.

15. Dewald G.W. Chromosome anomalies detected by interphase fluorescence in situ hybridization: correlation with significant biological features of B-cell chronic lymphocytic leukemia // Br. J. Haematol. – 2003. – Vol. 121, № 2. – P. 287-295.

16. Döhner H. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia // N. Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 343, № 26. – P. 1910-1916.

17. Eichhorst В. Chemoimmunotherapy with fludarabine (F), cyclophosphamide (C), and rituximab (R) (FCR) versus bendamustine and rituximab (BR) in previously untreated and physically fit patients (pts) with advanced chronic lymphocytic leukemia (CLL): results of a planned interim analysis of The CLL10 Trial, an international, randomized study of the German CLL study group (GCLLSG) // Blood. – 2013. – Vol. 122, № 21. – P. 526.

18. Eichhorst В. First-line therapy with fludarabine compared witch chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients witch advanced chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2009. – Vol. 114, № 16. – P. 3382-3391.

19. Fischer М. Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group // J. Clin. Oncol. – 2012. – Vol. 30, № 26. – P. 3209-3216.

20. Foon K.A. Chemoimmunotherapy with low-dose fludarabine and cyclophosphamide and high dose rituximab in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol. – 2009. – Vol. 27, № 4. – P. 498-503.

21. Goede V. Interactions between comorbidity and treatment of chronic lymphocytic leukemia: results of German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Grouptrials // Haematologica. – 2014. – Vol. 99, № 6. – Р. 1095-1100.

22. Goede V. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions // N. Engl. J. Med. – 2014. – Vol. 370, № 12. – P. 1101-1110.

23. Gribben J.G. How I treat CLL up front // Blood. – 2010. – Vol. 115. – P. 187-197.

24. HillmenР. Rituximab plus chlorambucil as first-line treatment for chronic lymphocytic leukemia: Final analysis of an open-label phase II study // J. Clin. Oncol. – 2014. – Vol. 32, № 12. – Р. 1236-1241.

25. Hisada М. Solid tumors after chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2001. – Vol. 98, № 6. – P. 1979-1981.

26. Ishibe N. Clinical characteristics of familial B-CLL in the National Cancer Institute Familial Registry // Leuk. Lymphoma. – 2001. – Vol. 42, № 1. – 2. – Р. 99-108.

27. Keating M.J. Fludarabine: a new agent with major activity against chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 1989. – Vol. 74. – P. 19-25.

28. Knauf W.U. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol. – 2009. – Vol. 27, № 26. – P. 4378-4384.

29. Kröber A. V(H) mutation status, CD38 expression level, genomic aberrations, and survival in chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2002. – Vol. 100. – P. 1410-1416.

30. Lynch J.W. Phase II study of fludarabine combined with interferon-alfa-2a followed by maintenance therapy with interferon-alfa-2a in patients with low-grade non-hodgkin’s lymphoma // Am. J. Clin. Oncol. – 2002. – Vol. 25, № 4. – P. 391-397.

31. Molica S. Infections in chronic lymphocytic leukemia: risks factors and impact on survival and treatment // Leuk. Lymphoma. – 1994. – Vol. 13, № 3-4. – Р. 203-214.

32. OpezzoР. The LPL/ADAM29 expression ratio is a novel prognosis indicator in chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2005. – Vol. 106. – P. 650-657.

33. Rai K.R. Alemtuzumab in previously treated chronic lymphocytic leukemia patients who also had received fludarabine // J. Clin. Oncol. – 2002. – Vol. 20, № 18. – P. 3891-3897.

34. Roberts A.W.Substantial susceptibility of chronic lymphocytic leukemia to BCL2 inhibition: Results of a phase I study of navitoclax in patients with relapsed or refractory disease // J. Clin. Oncol. – 2012. – Vol.30, № 5. – Р.488-496.

35. SeiffertМ. Exploiting biological diversity and genomic aberrations in chronic lymphocytic leukemia // Leuk. Lymphoma. – 2012. – Vol. 53. – Р. 1023-1031.

36. SchöllkopfС. Risk of second cancer after chronic lymphocytic leukemia // Int. J. Cancer. – 2007. – Vol. 121, № 1. – Р. 151-156.

37. ShustikС. Treatment of early chronic lymphocytic leukemia: intermittent chlorambucil versus observation // J. of hematology and oncology. – 1988. – Vol. 6, № 1. – Р. 7-12.

38. Souers A.J.ABT-199, a potent and selective BCL-2 inhibitor, achieves antitumor activity while sparing platelets // Nat .Med. – 2013. – Vol.19, № 2. – Р. 202-208.

39. Thunberg U. CD38 expression is a poor predictor for VH gene mutational status and prognosis in chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2001. – Vol. 97. – P. 1892-1894.

40. Thurmes P. Comorbid conditions and survival in unselected, newly diagnosed patients with chronic lymphocytic leukemia // Leuk. Lymphoma. – 2008. – Vol. 49, № 1. – P. 49-56.

41. Wierda W.G. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol.– 2010. – Vol. 28, № 10. – P. 1749-1755.

42. Yuille M.R. Familial chronic lymphocytic leukaemia: a survey and review of published studies // Br. J. Haematol. – 2000. – Vol. 109, № 4. – P. 794-799.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)/лимфома из малых лимфоцитов – лимфопролиферативное заболевание, морфологическим субстратом которого являются опухолевые клональные лимфоидные клетки, имеющие размеры и морфологию зрелого лимфоцита и иммунофенотип, соответствующий В-лимфоцитам поздних стадий дифференцировки.

В странах Европы и Северной Америки ХЛЛ наиболее распространённый вид лейкоза. В этих странах на его долю приходится около 30 % от всех лейкозов. Ежегодная заболеваемость составляет 3–3,5 на 100000 населения, увеличиваясь до 20 на 100000 после 70 лет. Крайне редок ХЛЛ среди узбеков. Среди жителей Японии ежегодно регистрируется не более одного нового случая в год [2].

Чаще ХЛЛ встречается у мужчин, соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 2:1, средний возраст 72 года. Почти 70 % больных – старше 65 лет, большинство из них к этому времени имеют несколько сопутствующих заболеваний. Это особенно важно учитывать, когда, после химиотерапии, развиваются многочисленные осложнения, обостряются хронические заболевания. Медиана возраста больных, умерших от ХЛЛ, составляет 79 лет [23]. Инфекционные осложнения являются основной причиной смерти больных с ХЛЛ. Смертность от инфекций составляет 30–50 % от всех случаев с летальным исходом [31].

Несмотря на существенный прогресс в терапии, ХЛЛ остаётся неизлечимым заболеванием. Целью лечения в настоящее время является увеличение доли общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) при минимальном уровне токсичности. Это особенно важно у пожилых людей, имеющих сопутствующие заболевания [40].

ХЛЛ — самая частая форма лейкоза у кровных родственников [42]. Средний возраст на момент диагностики заболевания среди семейных случаев составляет 58 лет [26].

При исследовании течения болезни у 16367 больных ХЛЛ с 1973 по 1996 г. выявлено увеличение частоты вторых опухолей в 1,2 раза [25]. Установлен более высокий риск развития меланомы, лимфомы Ходжкина и острых миелоидных лейкозов среди больных, получавших лечение алкилирующими препаратами, и не был повышен среди не леченных больных и леченных только флударабином [36].

Критериями диагноза ХЛЛ является обнаружение в периферической крови В-лимфоцитов в количестве, превышающем 5 × 10⁹/л, наличие в аспирате костного мозга не менее 30 % лимфоцитов и обнаружение специфических маркёров методом проточной цитометрии. Клетки ХЛЛ коэкспрессируют антиген СD5 и В-клеточные маркёры CD19, CD20, CD23. Уровень поверхностных иммуноглобулинов CD20 и CD79b на опухолевых клетках ниже, чем на нормальных В-лимфоцитах.

Лимфому из малых лимфоцитов диагностируют при наличии лимфаденопатии, спленомегалии, цитопении при условии, что количество В-лимфоцитов в крови не превышает 5×10⁹/л. Обязательным условием для установления диагноза является биопсия лимфоузла [5].

По клиническому течению ХЛЛ крайне разнороден. Прогноз заболевания зависит от наличия или отсутствия неблагоприятных клинических, морфологических и молекулярно-генетических признаков. Гетерогенность клинико-лабораторных проявлений легла в основу классификации ХЛЛ, разработанной Воробьевым А.И. и Бриллиант М.Д. Выделяют восемь форм заболевания: 1) доброкачественную, 2) опухолевую, 3) прогрессирующую, 4) селезеночную, 5) костно-мозговую, 6) абдоминальную, 7) пролимфоцитарную и 8) лимфоплазмоцитарную [3].

К клинико-лабораторным прогностическим маркёрам относят лейкоцитоз периферической крови на момент начала терапии, время удвоения лимфоцитов, клиническую стадию заболевания, тип поражения костного мозга, пол, возраст, статус пациента по шкале ECOG и общий соматический статус [6]. Биологию опухоли отражают хромосомные аберрации, определяемые методом FISH, мутационный статус VH-генов, уровень экспрессии CD 38, ZAP 70. Наиболее распространёнными хромосомными изменениями являются del 13q14 (40-60 %), трисомия 12 хромосомы (15–30 %), del 17p13 (10%) [15].

Анализ кариотипа, клинических проявлений и длительности заболевания показал, что при изолированной делеции 13q наблюдается стабильное состояние и медленное прогрессирование с хорошим ответом на терапию. Прогностическое значение трисомии 12 хромосомы до настоящего момента является предметом дискуссий. Наличие 17p зачастую связано с мутацией гена-супрессора опухоли TP53 и ассоциировано с неблагоприятным течением болезни [35]. Медиана выживаемости больных с трисомией 12 составляет 114 месяцев, с делецией 11q — 79 месяцев, а с делецией 17p — 32 месяца [16].

Мутационный статус JgVH-генов при ХЛЛ отражает наиболее существенные биологические особенности заболевания. По результатам нескольких исследований обнаружено, что медиана выживаемости при современной терапии колеблется от 79 до 119 месяцев при отсутствии мутаций, в то время как при их наличии составляет 200–300 месяцев [29].

Первым маркёром, имеющим корреляцию с мутационным статусом, стал CD38+. Пороговый уровень экспрессии CD38+ на лимфоцитах в периферической крови при ХЛЛ составляет 30 % [5]. Медиана выживаемости в CD38-позитивной группе составила 109 месяцев, в СD38-негативной — 293 месяца [39]. Выявлена прямая взаимосвязь между отсутствием мутаций IgVH-генов и экспрессией тирозинкиназы ZAP-70, липопротеинлипазы (LPL) и металлопротеазы (ADAM29) [32]. Кроме вышеуказанных факторов, имеется не менее десятка других прогностических факторов, к которым можно отнести мутацию гена BCL6, экспрессию гена BCL2, уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), β2-микроглобулин в сыворотке крови, экспрессию цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

Выбор терапии и время начала лечения зависит от возраста, сопутствующей патологии, наличия факторов неблагоприятного прогноза.

В свою очередь, эффективность терапии во многом зависит от соблюдения дозы и режима введения химиопрепаратов. Цель терапии при ХЛЛ – достижение ремиссии. Клинико-гематологические критерии ответа на лечение при В-ХЛЛ не позволяют судить о глубине ремиссии, т. е. о количестве остающихся лимфоцитов В-ХЛЛ в крови и костном мозге больного. Было доказано, чем ниже уровень остающихся опухолевых клеток В-ХЛЛ, определяемый проточной цитометрией или полимеразной цепной реакцией (ПЦР), тем лучше прогноз заболевания (более длительная ВБП и ОВ). Доказано, что полуколичественные методы определения минимальной остаточной болезни (МОБ) не подходят для клиники. В настоящее время наиболее доступным и широко используемым методом для определения МОБ стала четырехцветная проточная цитометрия.

Первыми препаратами лечения хронического лимфоидного лейкоза являлись уретан, соли мышьяка. С 1905 года и последующие 50 лет основным методом лечения была локальная рентгенотерапия. В настоящий момент лучевая терапия практически не используется. В 1953 году появились алкилирующие препараты, первым из которых стал эмбихин, в настоящий момент используется хлорамбуцил [2]. Согласно результатам исследований не выявлено различий в выживаемости при раннем и отсроченном назначении хлорамбуцила [37]. Вслед за хлорамбуцилом были синтезированы новые алкилирующие препараты, до настоящего момента используют только циклофосфамид (С). Третьим важнейшим этапом в терапии ХЛЛ стало создание пуриновых аналогов. Одним из первых был синтезирован флударабин (F). Практически одновременно получены другие пуриновые аналоги — пентостатин, кладрибин [2].

Первые клинические испытания были проведены у ранее леченных больных и показали высокую эффективность использования флударабина. У 45 % рефрактерных ко всей терапии больных была получена ремиссия: у 13 % – полная ремиссия (ПР) продолжительностью 21 месяц, у 32 % — частичная ремиссия (ЧР) продолжительностью 13 месяцев [27]. Международной рабочей группой по ХЛЛ, исследовавшей 695 больных, оценивалась эффективность СНОР, САР и флударабина у пациентов в стадиях В и С. ПР и ЧР были достигнуты у 66 % больных, получавших САР, у 77 %, получавших СНОР, и у 81 % после лечения флударабином. Число ПР составило 13, 28 и 37 % соответственно. Медиана выживаемости составила 70 месяцев при лечении по схеме САР, 68 месяцев при терапии по программе СНОР, 74 месяца при лечении флударабином [14].

С конца 90-х годов в клинической практике активно используется моноклональное антитело к антигену CD20 – ритуксимаб (R). У ранее не леченных пациентов общий ответ (ОО) от терапии ритуксимабом в монорежиме составляет 51-86 %, частота ПР 4-19 %. В группе, получавшей лечение ранее, общий ответ получен у 25-45 % больных, ПР лишь у 3 %.

Результаты второй фазы рандомизированного исследования эффективности флударабина с ритуксимабом (RF) в различных режимах доказали, что сочетанное применение RF у ранее не леченных больных позволяет достичь полных и частичных клинико-гематологических ремиссий в 90 % случаев, из них в 47 % – ПР. При лечении флударабином в течение 6 месяцев, с последующим назначением ритуксимаба в течение 2 месяцев, получено лишь 77 % ремиссий, из них 28 % ПР. При медиане наблюдения 23 месяца в обеих группах не была достигнута медиана как безрецидивной, так и общей выживаемости [11].

Высокоэффективными оказались комбинации флударабина с митоксантроном (М) (77 % ремиссий, из них 20 % — ПР), эпирубицином (92 % ремиссий, 40 % — ПР) и циклофосфамидом (88–100 % ремиссий, 35–50 % — ПР).

Согласно исследованию испанской группы, включающих 69 пациентов в возрасте до 65 лет с впервые диагностированным ХЛЛ, к флударабину и циклофосфану добавляли митоксантрон. Общий ответ составил 90 %, МОБ-отрицательный полный ответ составил 26 %, МОБ-положительный полный ответ 38 %, ЧР — 26 %. Тяжелая нейтропения (3 или 4 степени) развилась у 10 % пациентов. Инфекционные осложнения были зарегистрированы в 9 % случаев, соответственно. Медиана продолжительности ответа составила 37 месяцев. У пациентов с делецией 17p ПР достичь не удалось [8].

В одном из исследований оценено сочетанное применение флударабина в сочетании с разными дозами циклофосфамида и митоксантрона у 60 пациентов с рецидивирующей или резистентной формой ХЛЛ. Полный ответ получен у 30 пациентов (50 %), из них 10 случаев (17 %) — с МОБ-отрицательным, и 17 (28 %) с частичным ответом. Средняя продолжительность ответа составила 19 месяцев. Основными осложнениями являлись инфекции – 8 %, нейтропения, тошнота и рвота. На фоне лечения летальность от инфекционных осложнений составила 5 % [9].

Некоторые исследователи пытались получить более высокий показатель ремиссии, добавляя дексаметазон (D) к флударабину и циклофосфамиду. Большое количество работ посвящено FMD-режиму, применение которого позволяет получить до 94 % ответов (47 % ПР), даже у пациентов, леченных ранее интенсивной терапией. А при использовании данного протокола в качестве терапии I линии частота достижения ПР оказалась еще выше (79 %) при общем ответе у 95 % больных. Чрезвычайно важно обратить внимание на то, что при достижении ПР в 82 % случаев регистрировались молекулярные ремиссии и в 84 % ПР сохранялись в течение 2-х лет. Из побочных эффектов данной комбинации отмечались лишь оппортунистические инфекции [1].

Группой исследователей из Барселоны использовалось сочетание химиопрепаратов флударабин, циклофосфамид, митоксантрон, ритуксимаб (R-FСМ). Было проведено шесть курсов терапии. Достигшие ответа пациенты в качестве поддерживающей терапии получали ритуксимаб каждые 4 месяца. ОО, ПР при отсутствии МОБ, ПР при наличии МОБ, ЧР — составили 93 %, 46 %, 36 % и 11 % соответственно. Тяжелая нейтропения развивалась у 13 % пациентов. Большие и малые инфекции были зарегистрированы у 8 % и 5 % пациентов соответственно. Установлено, что более поздние стадии, делеция 17p или высокий уровень бета-2-микроглобулина в сыворотке крови коррелируют с более низкой вероятностью достижения ПР [10].

В 2010 году опубликованы данные российских ученых, где была дана оценка эффективности различных режимов терапии ХЛЛ, включающих флударабин (RFC, FCM, FC). В исследование было включено 229 больных, из них 78 получали программу RFC, 72 – FCM, 79 – FC. В результате применения комбинации RFC клинически значимый лечебный эффект получен у 96 % больных, ПР у 80 % первичных больных и у 53 % ранее леченных пациентов. При назначении программы FCM положительный ответ отмечен у 93 % больных, ПР — у 75 % первичных и у 42 % ранее леченных пациентов. При лечении FC общий эффект составил 80 %, ПР наблюдалась у 41 % первичных и у 14 % ранее леченных больных. Сравнительный анализ ответа на терапию показал, что результативность комбинации RFC достоверно превышает эффективность программ FCM и FC без повышения токсичности, что позволяет рассматривать режим RFC в качестве программы выбора в терапии ХЛЛ [4].

Комбинированная терапия с флударабином, циклофосфамидом и ритуксимабом (FCR) в настоящее время является стандартом первой линии лечения ХЛЛ. Однако из-за токсичности режим FCR может применяться только у пациентов без выраженных сопутствующих заболеваний [17].

Не нужно забывать, что ХЛЛ является болезнью пожилых людей и зачастую сопутствующая патология и тяжёлые осложнения могут стать препятствием к назначению терапии RFC. Выбирая курс, необходим взвешенный подход, ведь в настоящий момент данное заболевание является не излечимым, нужно соблюдать баланс между токсичностью и эффективностью.

Одним из подходов к терапии пожилых больных, страдающих ХЛЛ, является применение курса RFC в редуцированных дозах (RFClite). В одном из исследований проводили терапию RFC lite 50 пациентам в возрасте 58 лет. Средняя продолжительность ответа составила 22,3 месяца (5,2–42,5). Нейтропения III–IV степени была отмечена в 13 % случаев во время проведения циклов ПХТ [20]. Кроме того, для пожилых больных можно использовать терапию лейкеран (хлорамбуцил) в комбинации с ритуксимабом. В исследование данной схемы было включено 100 пациентов, средний возраст 70 лет (43–86), медиана наблюдения 30 месяцев. Общий ответ составил 84 %, ПР достигнуты в 10 %. Терапия R-хлорамбуцил увеличивает частоту ответа в большей степени, чем хлорамбуцил в монорежиме, хотя ремиссии достигаются в меньшей степени, чем при RFC [24].

Большое количество работ посвящено назначению к химиотерапии интерферонов, что способствует увеличению безрецидивной выживаемости у пациентов с индолентными лимфомами, к которым можно отнести лимфому из малых лимфоцитов. Общий ответ у пациентов, которым ранее не проводили терапию по поводу основного заболевания, составил 75 %, у ранее леченных больных — 76 %. Медиана до прогрессии заболевания составила 12 месяцев. Токсичность III степени проявлялась нейтропенией у 39 % больных, анемией — у 17 %, тромбоцитопений — у 5 % [30].

С 2008 года в США одобрен к применению лекарственный препарат бендамустин, обладающий бифункциональной алкилирующей активностью и антиметаболическими свойствами пуриновых аналогов. На фоне лечения бендамустином отмечено улучшение показателей частоты объективного ответа (68 % против 31%) и полного ответа (31 % против 2 %) по сравнению с хлорамбуцилом. Также на фоне терапии бендамустином отмечено значительное увеличение ВБП по сравнению с хлорамбуцилом (21,6 против 8,3 месяцев) [28].

Доказана высокая эффективность бендамустина в комбинации с Ритуксимабом (протокол CLL2М) [19]. Общий ответ на терапию составил 90,9 %: у 36 (32,7 %) больных наблюдалась ПР, у 61 (55,5 %) — ЧР и у 3 (2,7 %) — нодальная ЧР. У 10 (9,1 %) пациентов была зарегистрирована стабилизация заболевания. Однако среди 7 пациентов с делецией 17p только у 3 (42,9 %) была получена ЧР.

Продолжением этой работы служит многоцентровое открытое рандомизированное исследование III фазы CLL10, в котором комбинация BR сравнивается со стандартом терапии первой линии FCR. Всего в исследование включено 688 пациента без делеции 17p. Данная работа подтвердила преимущество эффективности терапии FCR, где были более высокие показатели ПР, беспрогрессивной и бессобытийной выживаемости. Преимуществом программы BR стало меньшее количество инфекционных осложнений, что особенно важно для ослабленных и пожилых больных [17].

Серьёзной проблемой в терапии ХЛЛ остаётся рефрактерность к флударабину, которая ассоциируется с резистентностью к другим цитостатикам и низкой медианой ОВ, не превышающей 1–2 лет.

Алемтузумаб (Кэмпас), представляющий собой анти-CD52 антитела, применялся в лечении резистентных форм ХЛЛ. Алемтузумаб индуцирует клинический ответ у 40 % пациентов с рефрактерным течением ХЛЛ и у 80 % пациентов при использовании в терапии первой линии [33]. В отличие от большинства других схем при ХЛЛ алемтузумаб оказался одинаково эффективен у пациентов с делецией 17р хромосомы по сравнению с другими цитогенетическими подгруппами. Добавление алемтузумаба к программе FCR способствовало достижению быстрого ответа у пациентов с рецидивирующим течением ХЛЛ, но сопровождалось большим количеством инфекционных осложнений как во время проведения терапии, так и после ее окончания [7].

В течение пяти последних лет появились моноклональные анти-СD20 антитела нового поколения. Хорошие результаты в лечении ХЛЛ получены при использовании офатумумаба. Офатомумаб – это полностью человеческое моноклональное антитело к CD20 антигену, обладающее способностью ингибировать раннюю активацию B-лимфоцитов. В международном исследовании 138 больных были разделены на две группы: 59 человек, резистентных к флударабину и алемтузумабу (FA-реф.), 79 — устойчивых к флударабину (BF-реф.), и наличием противопоказаний к назначению алемтузумаба. Группа BF-реф. характеризовалась большой опухолевой массой (лимфатические узлы более 5 см). Общий процент ответа составил 58 % в первой группе и 47 % второй. Полная регрессия симптомов заболевания и улучшение общего самочувствия достигнуты в 57 % и 48 % случаев соответственно. Медиана выживаемости без прогрессирования и ОВ составила 5,7 и 13,7 месяцев в FA-реф. группе, и 5,9 и 15,4 месяцев в BF-реф. группе, соответственно [41]. Обинутузумаб – глико-инженерное гуманизированное моноклональное антитело II типа, которое специфически связывается с особым белком-антигеном CD20 на поверхности злокачественных В-лимфоцитов.

В открытом рандомизированном 2-этапном 3-групповом исследовании «CLL11» (III фаза) сравнивали безопасность и эффективность комбинации «обинутузумаб + хлорамбуцил» (G-Clb) с хлорамбуцилом в монорежиме (Clb; этап 1a), а также оценивали эффективность комбинации G-Clb в сравнении ритуксимаба в сочетании с Clb (R-Clb; этап 2) у пациентов с ранее не леченным ХЛЛ и, как минимум, одним сопутствующим заболеванием и (или) клиренсом креатинина< 70 мл/мин. Согласно полученным результатам на всех этапах медиана ВБП была значимо больше в группе G-Clb [22].

Всем молодым, соматически сохранным первичным больным с делецией 17p рекомендуется поиск донора для проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Применение трансплантации аутологичных стволовых клеток крови не оправдало себя в связи с развитием большого числа рецидивов.

Несмотря на появление новых препаратов, пациенты с делецией (17p)/TP53 мутацией представляют группу с неблагоприятным прогнозом. Перспективным направлением в лечении больных из группы высокого риска является таргетная терапия – использование препаратов, направленных на BCR-ассоциированные киназы. К ним относятся фостаматиниб — ингибитор Syk, PCI-32765 (ибрутиниб) — ингибитор Btk, СAL-101 (иделалисиб) — ингибитор PI3K. Эти препараты демонстрируют достаточно высокую эффективность. Характерной особенностью действия препаратов является быстрый регресс лимфоузлов в сочетании с преходящим лимфоцитозом, что, вероятно, связано с мобилизацией клеток из тканей в кровоток [12]. Согласно рекомендациям группы исследователей из Германии, при обнаружении (17p)/TP53 мутации в первой линии необходимо назначение PCI-32765 или СAL-101 в сочетании с ритуксимабом. Использование СAL-101 сопровождалось развитием большого числа инфекционных осложнений, у части больных со смертельным исходом. К настоящему моменту, в связи с участившимися осложнениями, часть исследований закрыты.

Согласно результатам наблюдений за пациентами, принимавших ибрутиниб в течение трёх лет, обнаружено уменьшение гематологической токсичности и количества инфекционных осложнений, при этом отмечено увеличение частоты общего ответа на терапию и длительность ремиссий [13].

В последнее время активно ведутся исследования по использованию ингибиторов белков семейства Bcl-2 (АТ-101), ABT-263 (навитокслакс) и ABT-199 (венетоклакс). Первоначально перспективным казалось использование АВТ-199 в монотерапии, но в дальнейшем выявили важный побочный эффект — тромбоцитопению [34]. В одном из протоколов лечения разовая доза ABT-199 у трех пациентов с резистентным ХЛЛ привела к лизису опухоли в течение 24 часов [38]. Несмотря на хорошие результаты, связанные с применением новых препаратов, их механизм действия и потенциальная выгода от их комбинации с традиционными препаратами ещё требует более тщательного изучения.

Иммунотерапия и химиотерапия усугубляют имеющуюся у больных ХЛЛ гипогаммаглобулинемию. Более того, химиотерапия приводит к подавлению всех звеньев иммунного ответа, что чревато увеличением риска развития инфекционных осложнений, существенно ограничивающих возможности проведения специфического лечения и служащих в большинстве случаев одним из звеньев танатогенеза. Прогноз для выздоровления зависит от целого ряда причин, таких как течение основного заболевания, состояние гранулоцитарного ростка кроветворения, возбудителя инфекционного заболевания, его распространенности, локализации инфекции, чувствительности возбудителя инфекционного заболевания к лекарственным препаратам, а также наличия сопутствующей патологии. В целях определения роли сопутствующей патологии в выживаемости больных германская группа по изучению лимфом провела два многоцентровых исследования, включив в них в общей сложности 555 больных ХЛЛ. Пациентов разделили на три группы в зависимости от проводимой химиотерапии: получавшие флударабин с циклофосфамидом, монотерапиюфлударабином, а также хлорбутин. Исследования доказали, что наиболее эффективным в качестве терапии первой линии является комбинированное применение флударабина с циклофосфамидом, а коморбидность является независимым негативным фактором прогноза. Так, ОВ пациентов, имевших два и более сопутствующих заболевания, составила 71,7 против 90,2 месяцев в группе пациентов с одним заболеванием или отсутствием сопутствующей патологии. ВБП в первой и второй группе составила соответственно 21 % и 31,5 %. На подобное сочетание данных, а именно – низкой общей и беспрогрессивной выживаемости больных первой группы с индексом коморбидности ≥2 хочется обратить особое внимание, поскольку высокая частота прогрессирования ХЛЛ в данной группе связана с редуцированием доз противоопухолевых препаратов из-за сопутствующей патологии с целью минимизирования осложнений. Стремление уменьшить летальность, обусловленную лекарственной токсичностью, привело к увеличению частоты рецидивов и прогрессирования ХЛЛ, что, в конечном итоге, отразилось на общей выживаемости больных и привело к ее сокращению [21].

Таким образом, разработка алгоритмов терапии хронического лимфолейкоза должна базироваться на следующих основных позициях: во-первых, следует применять наиболее эффективные противоопухолевые режимы; во-вторых, в лечении необходимо учитывать не только цитогенетические особенности ХЛЛ, а также возраст больных и сопутствующую патологию; в-третьих, следует совершенствовать сопроводительную терапию, призванную минимизировать лекарственно-обусловленную летальность.

Библиографическая ссылка

Бахтина В.И., Демко И.В., Кравченко С.К., Протопопова Е.Б. ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ // Современные проблемы науки и образования. – 2016. – № 3. – С. 126-126;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=24706 (дата обращения: 09.08.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

Хронический лимфолейкоз и его лечение | #04/07

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — опухолевое заболевание, возникающее вследствие мутаций в геноме В-лимфоцита. Основная функция В-лимфоцитов — обеспечение гуморального иммунитета. Конечная стадия развития В-лимфоцита в организме — иммуноглобулинсекретирующая плазматическая клетка. В-лимфоциты при ХЛЛ вследствие изменений в клеточном геноме не развиваются до плазматических клеток. Это ведет к резкому уменьшению в организме больного выработки иммуноглобулинов, к которым относятся все антитела.

ХЛЛ — наиболее распространенный вид лейкоза в странах Европы и Северной Америки, в которых на его долю приходится около 30% всех лейкозов. Ежегодная заболеваемость им составляет 3–3,5 случая на 100 000 человек, увеличиваясь для лиц старше 65 лет до 20, а старше 70 — до 50 случаев на 100 000 человек.

Как самостоятельное заболевание ХЛЛ выделен в 1856 г. знаменитым немецким патологом Р. Вирховым.

Мужчины заболевают ХЛЛ в 2 раза чаще женщин. ХЛЛ в основном болезнь людей пожилого возраста, средний возраст заболевших составляет 65—69 лет. Более 70% заболевают в возрасте старше 60 лет, менее 10% — до 40 лет.

Не наблюдается увеличения частоты ХЛЛ среди лиц, подвергавшихся воздействию ионизирующей радиации или часто контактировавших с бенолом и автомобильным бензином, т. е. факторами, играющими ведущую роль в возникновении миелоидных лейкозов.

Диагностика ХЛЛ в подавляющем большинстве случаев не вызывает трудностей. Это заболевание должно быть заподозрено при увеличении в крови количества лейкоцитов и лимфоцитов. Если абсолютное количество лимфоцитов достигает 5х109/л, диагноз ХЛЛ становится очень вероятным. Нужно иметь в виду, что абсолютное количество лимфоцитов 5х109/л — это 55% при общем количестве лейкоцитов 9х109/л, и такая картина крови часто не привлекает внимания врача. Иногда на протяжении 2–3 лет при нормальном количестве лейкоцитов наблюдается постепенно нарастающий лимфоцитоз — 55–60–70% лимфоцитов в формуле крови. Пациенту с такой картиной крови обязательно нужно повторять анализ крови не реже 1 раза в полгода, так как после длительного периода спокойного течения может начаться быстрое прогрессирование заболевания. В настоящее время в терапии ХЛЛ имеются широкие возможности, поэтому каждый больной с подозрением на это заболевание должен быть проконсультирован гематологом, независимо от наличия у него другой патологии.

В большинстве случаев при установлении диагноза ХЛЛ количество лейкоцитов составляет 20–50х109/л, но иногда при первом обращении к врачу имеется высокий лейкоцитоз, достигающий 100–500х109/л и свидетельствующий о длительном недиагностированном периоде заболевания. При подсчете лейкоцитарной формулы содержание лимфоцитов обычно составляет 60–70%, при высоком лейкоцитозе достигает 95–99%. Уровень гемоглобина и число тромбоцитов обычно бывают нормальными, но при высоком лейкоцитозе и лимфоцитозе, превышающем 85–90%, может быть некоторое снижение показателей гемоглобина и числа эритроцитов и тромбоцитов. При биохимическом анализе крови вначале никаких изменений не отмечается, с течением времени в большинстве случаев выявляются гипопротеинемия и гипогаммаглобулинемия.

В костно-мозговом пунктате на ранних этапах болезни обнаруживается небольшое содержание лимфоцитов (40–50%), при высоком лейкоцитозе лимфоциты могут составлять 95–98% костно-мозговых элементов.

Только морфологического исследования недостаточно для установления диагноза ХЛЛ, поскольку аналогичная картина крови и костного мозга может наблюдаться при некоторых видах лимфом. Согласно современным критериям, диагноз ХЛЛ может считаться установленным только после иммунологического исследования. Лимфоциты при ХЛЛ имеют абсолютно характерный иммунофенотип. Они экспрессируют на своей поверхности антигены CD19, CD5, CD23, также отмечается слабая экспрессия на поверхности клеток иммуноглобулинов (экспрессируются IgM, нередко одновременно с IgD) и антигенов CD20 и CD22.

ХЛЛ чаще всего начинается исподволь и в большинстве случаев на ранних этапах развивается очень медленно, а у ряда больных признаки прогрессирования могут отсутствовать годами. При первом обращении к врачу-гематологу больные чаще всего не предъявляют жалоб, а причиной визита являются изменения в анализе крови, сделанном по другому поводу. В большинстве случаев даже при нерезко выраженных изменениях крови при осмотре удается обнаружить небольшое увеличение лимфоузлов. Они имеют «тестоватую» консистенцию, мягкие, подвижные, не спаянные между собой и с окружающими тканями. Без сопутствующей инфекции лимфоузлы совершенно безболезненны. Иногда реакция лимфоузлов на инфекцию —первый признак их поражения: больной жалуется, что при острых респираторных заболеваниях у него появляются увеличенные лимфоузлы на шее. Нередко в этот момент у больного снижается слух и появляется чувство «заложенности» в ушах, вызванное разрастанием лимфатической ткани в устьях евстахиевых труб и ее отеком в момент инфекции. У некоторых больных имеется значительное увеличение глоточных миндалин, иногда при присоединении респираторной инфекции появляется легкое затруднение при глотании твердой пищи.

При значительном увеличении периферических лимфоузлов, как правило, оказываются увеличенными лимфоузлы брюшной полости, что выявляется при УЗИ. Лимфоузлы могут сливаться между собой, образуя конгломераты. Медиастинальные лимфоузлы увеличиваются редко и обычно незначительно. Размеры лимфоузлов у разных больных могут изменяться в очень широких пределах — от 1,5–2 до 10–15 см в диаметре. У одного больного эти размеры в разных областях варьируются, однако резкое увеличение лимфоузлов какой-либо одной области нехарактерно. В подобных случаях обязательна пункция или биопсия данного узла для исключения трансформации ХЛЛ в агрессивную лимфому.

Спленомегалия у большинства больных появляется позже, чем увеличение лимфоузлов. Увеличение селезенки без увеличения лимфоузлов совершенно не характерно для ХЛЛ и чаще всего в таких случаях речь идет о других заболеваниях. Гепатомегалия наблюдается нечасто и обычно появляется позже, чем спленомегалия.

В начале заболевания жалобы обычно отсутствуют. С течением времени появляются жалобы на повышенную утомляемость, слабость и главным образом на резкую потливость, особенно в жаркое время года.

Темпы развития болезни, скорость увеличения количества лейкоцитов, размеров лимфоузлов и селезенки колеблются в широких пределах. У ряда больных болезнь неуклонно прогрессирует, и, несмотря на лечение, даже при современной терапии продолжительность жизни составляет всего 4–5 лет. В то же время примерно у 15–20% больных клинические и гематологические признаки заболевания на протяжении многих лет остаются стабильными и минимально выраженными. В течение 10–15 лет, а в отдельных случаях 20–30 лет имеется увеличение количества лейкоцитов до 10–20х109/л, увеличение лимфоцитов в крови — до 60–70%, в костном мозге до — 45–55%; содержание гемоглобина, число эритроцитов и тромбоцитов — нормальные. При этой «застывшей», или «тлеющей», форме ХЛЛ продолжительность жизни может вообще не зависеть от наличия данного заболевания. У некоторых больных, однако, спустя несколько лет и при этом варианте также появляются признаки прогрессирования.

У большинства пациентов процесс отличается медленным развитием и в течение ряда лет довольно успешно контролируется терапией. При современной терапии продолжительность жизни большинства больных составляет 7–10 лет и более.

Существуют две современные классификации ХЛЛ, делящие его на стадии в зависимости от клинических проявлений. Одна из них предложена в 1975 г. американскими учеными K. Rai и его коллегами, она используется преимущественно в США (табл. 1). Другая классификация опубликована в 1981 г. французскими учеными J. L. Binet и соавторами, она получила распространение в Европе и в нашей стране (табл. 2). В основу обеих классификаций положен единый принцип: учет массы опухоли и ее распространения, отражением чего являются: количество лейкоцитов, лимфоцитоз, размеры лимфоузлов, печени и селезенки, наличие или отсутствие угнетенных здоровых ростков кроветворения. Этот последний фактор оказывает даже большее влияние на продолжительность жизни больных, чем объем опухолевой массы.

В связи с гипогаммаглобулинемией, которая постепенно углубляется по мере прогрессирования заболевания и к 7–8 годам болезни отмечается у 70% больных, при ХЛЛ имеется повышенная склонность к развитию оппортунистических инфекций, чаще всего легочных.

Инфекционные осложнения при ХЛЛ могут возникнуть в любой стадии заболевания, в том числе и в начальной, но гораздо чаще они развиваются у больных с выраженными клинико-гематологическими проявлениями болезни. Этот факт показывает, что не следует откладывать лечение больного даже в пожилом возрасте и при наличии других заболеваний, если есть признаки прогрессирования ХЛЛ.

Терминальная стадия ХЛЛ чаще всего характеризуется рефрактерностью к терапии и учащением инфекционных эпизодов без каких-либо изменений прежней картины крови. Инфекции становятся причиной смерти большинства больных. Лечение инфекций у больных ХЛЛ должно начинаться немедленно при их возникновении и до получения данных бактериологического анализа проводиться антибиотиками широкого спектра, лучше всего в стационаре.

Помимо инфекционных, для ХЛЛ характерны аутоиммунные осложнения — аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) и аутоиммунная тромбоцитопения. АИГА развивается в течение заболевания у 10–25% больных ХЛЛ. Аутоиммунный гемолиз эритроцитов может носить характер остро и бурно развившегося гемолитического криза, сопровождаясь повышением температуры, появлением желтушного окрашивания кожи и темной окраски мочи, увеличением содержания непрямого билирубина в сыворотке. Быстрое развитие и прогрессирование анемии становится причиной резкого ухудшения состояния больного и может быть опасным для жизни, особенно при наличии сопутствующих заболеваний сердца или легких. Чаще аутоиммунный гемолиз развивается постепенно. Иммунная тромбоцитопения встречается реже, чем АИГА, всего в 2–3% случаев, но может быть опасней, чем АИГА, из-за часто возникающих жизненно опасных кровотечений или кровоизлияний в головной мозг, становящихся причиной смерти больных.

Аутоиммунные осложнения всегда требуют лечения. Чаще всего для этого применяются кортикостероидные гормоны в высоких дозах — 1–2 мг/кг веса в расчете на преднизолон.

В лечении ХЛЛ в настоящее время имеются широкие возможности. До начала ХХ в. терапия всех лейкозов была одинаковой: мышьяк, уретан, симптоматическое лечение. С 1902 г. основным средством лечения хронических лейкозов стала рентгенотерапия, которая при ХЛЛ оставалась ведущим лечебным методом на протяжении 50 лет. Она давала хороший местный эффект, но не меняла темпов развития болезни: средняя продолжительность жизни при симптоматическом лечении составляла 40 мес, при рентгенотерапии — 42 мес.

Современная эра в терапии ХЛЛ началась с середины ХХ столетия, когда были получены данные об уменьшении лимфоидной пролиферации под влиянием стероидных гормонов. Широкий диапазон действия быстро сделал стероидные гормоны универсально используемым средством при этом заболевании. Однако кратковременность достигнутого эффекта, неизбежно наступающая при длительном приеме, снижение эффективности, наличие серьезных побочных явлений и нередкие осложнения сузили область применения гормональной терапии при ХЛЛ, оставив на первом месте среди показаний к ее назначению аутоиммунные осложнения.

Важнейшим событием в развитии терапии ХЛЛ было появление алкилирующих препаратов. Первый из них — хлорамбуцил — используется в настоящее время. Терапия хлорамбуцилом или его комбинация с преднизолоном в случаях медленного нарастания лейкоцитоза позволяет на определенное время контролировать проявления болезни. Продолжительность жизни больных ХЛЛ при такой терапии составляет 55–60 мес. Вместо хлорамбуцила нередко используется циклофосфамид. Терапия хлорамбуцилом или циклофосфамидом и их комбинация с преднизолоном у подавляющего числа больных позволяют получать лишь частичные ремиссии. Стремление улучшить имеющиеся результаты привело к созданию в 70–80-е годы ХХ в. комбинированных лечебных схем, включающих циклофосфамид, преднизолон, винкристин и какой-либо из антрациклинов (Рубомицин, Адрибластин или Идарубицин). Наибольшее распространение получили схемы COP, CHOP и CAP. Эти схемы позволяют у большинства больных добиться сокращения размеров лимфоузлов и селезенки и уменьшить количество лейкоцитов, а в результате проведения нескольких курсов у 30–50% больных получить даже полные ремиссии, которые, однако, всегда оказываются кратковременными. Международные рандомизированные исследования показали, что продолжительность жизни при использовании этих лечебных схем не превосходит полученную при лечении ХЛЛ хлорамбуцилом и преднизолоном.

В 80-х годах ХХ в. произошло важнейшее событие в терапии ХЛЛ — были синтезированы и внедрены в клиническую практику пуриновые аналоги, появление которых было названо «мирной революцией» в лечении ХЛЛ. Наиболее эффективным из них при ХЛЛ является флударабин.

При лечении флударабином ремиссии, нередко полные, удается получить у большинства больных, в том числе и рефрактерных ко всем другим средствам. Однако со временем выяснилось, что даже полные ремиссии после лечения флударабином, хоть и являются, как правило, довольно длительными, все же временны. Это стало причиной разработки комбинированных схем терапии, содержащих флударабин и какой-либо другой препарат — циклофосфамид, митоксантрон, доксорубицин.

Наиболее эффективным и вызывающим менее всего серьезные побочные явления оказалось сочетание флударабина с циклофосфамидом. Многочисленные исследования, проведенные в разных странах, показали, что эта комбинация препаратов позволяет получить ремиссии у 70–80% ранее леченных и у 90–95% ранее нелеченных больных ХЛЛ, при этом у многих ремиссии, особенно полные, имеют продолжительность 20–28 мес. Эта комбинация оказалась эффективной даже у ряда больных, рефрактерных к предыдущей комбинированной терапии и, что не менее важно, при повторном использовании в случае возникновения рецидива.

В конце 1990-х годов появился флударабин для перорального приема. Его эффективность в соответствующей дозе аналогична эффективности внутривенного препарата. Появление флударабина для приема внутрь позволяет комбинировать его с пероральной формой циклофосфамида. Эта комбинация очень удобна для больных, особенно пожилого возраста, так как избавляет их от необходимости посещения поликлиники для внутривенных инъекций препаратов.

Новым и важнейшим этапом в лечении ХЛЛ стало появление и внедрение в клиническую практику моноклональных антител. Первым в терапии ХЛЛ стал применяться препарат ритуксимаб (Мабтера) — моноклональные антитела к антигену CD20. Антиген CD20 — это фосфопротеин, часть молекулы которого располагается на поверхности клетки, другая — в цитоплазме. Он участвует в доставке кальция к ядру клетки. Антитела к антигену CD20 — это химерные антитела, имеющие вариабельный мышиный и константный человеческий регион IgG. Соединение антител с антигеном CD20 индуцирует в клетке сигналы апоптоза.

При ХЛЛ имеется малая плотность молекул антигена CD20 на лимфоцитах, поэтому антитела к этому антигену при ХЛЛ в монорежиме оказались эффективными лишь в больших дозах. Ко времени появления ритуксимаба (Мабтеры) флударабин показал себя как наиболее эффективный препарат в терапии ХЛЛ, поэтому были предприняты исследования эффективности сочетания ритуксимаба и флударабина. Они показали, что это сочетание высокоэффективно как у ранее леченных, так и у нелеченых больных: частота ремиссий у ранее леченных составляет 60–70%, у нелеченых — 90–95%, у половины больных достигаются полные ремиссии. После такого лечения у большинства ранее нелеченных больных ремиссии сохраняются 2 года и дольше. Сочетание флударабина, циклофосфамида и ритуксимаба позволяет получить эффект у 95–100% ранее нелеченных больных и у ранее получавших терапию хлорамбуцилом (Лейкераном) или сочетанием преднизолона, винкристина, циклофосфамида (СОР), а у 70–75% больных достигаются полные ремиссии.

Терапия ритуксимабом оказалась эффективной и у ряда больных с аутоиммунной анемией и тромбоцитопенией. В этих случаях ее применяют либо в монорежиме, либо в сочетании с преднизолоном или с СОР.

Еще более высокие результаты могут быть достигнуты при использовании антител к антигену CD52 (Alemtuzumab, Campath-1H).

Антиген CD52 — это гликопротеин, который экспрессирован на мембране большинства зрелых нормальных и опухолевых Т- и В- лимфоцитов, эозинофилов, моноцитов и макрофагов, но не обнаружен на мембране стволовых клеток, эритроцитов и тромбоцитов. Его функция в клетке до сих пор не выяснена. В то время как антиген CD20 экспрессирован на патологических лимфоцитах при ХЛЛ с плотностью примерно 8000 молекул на клетку, плотность молекул антигена CD52 очень высока — примерно 500 000 молекул на клетку.

Campath-1H — это гуманизированные антитела, в которых только маленький участок, непосредственно связывающийся с антигеном, является крысиным IgG2a, вся остальная часть молекулы антитела — человеческий IgG1.

Применение Campath-1H часто оказывается эффективным даже у больных, получивших несколько курсов лечения флударабином и ставших к нему резистентными. В большом многоцентровом международном исследовании Campath-1H получили 152 пациентов, рефрактерных к флударабину, у 42% получены ремиссии, в том числе у 5% — полные. Этот результат свидетельствует о высокой эффективности Campath-1H, поскольку резистентность к флударабину — крайне неблагоприятный прогностический признак.

Чрезвычайно обнадеживающей оказалась эффективность препарата у ряда больных с делецией короткого плеча хромосомы 17(17р-) или мутацией локализованного в этом регионе гена ТР53. Этот ген называют «стражем генома», при всех нарушениях ДНК в клетке ген ТР53 активизируется, в результате чего включается сигнал апоптоза и такая клетка погибает. До появления Campath-1H больные ХЛЛ с делецией 17р считались рефрактерными к терапии, поскольку в большинстве случаев эффекта от лечения либо не было, либо он оказывался очень непродолжительным. При использовании Campath-1H у больных с делецией 17р ремиссии, в том числе и полные, удается получить в 30–40% случаев. В нашем наблюдении у больной с делецией 17р, у которой терапия флударабином была неэффективна, удалось получить не только полную клинико-гематологическую, но и молекулярную ремиссию — ни в крови, ни в костно-мозговом пунктате при иммунологическом исследовании не обнаружено патологических лимфоцитов.

Дальнейшие исследования показали, что применение препарата у ранее нелеченных больных позволяет получить эффект в 80% случаев, у 2/3 больных можно получить полную костно-мозговую ремиссию.

Еще лучшие результаты были получены при комбинации Campath-1H с флударабином (FluCam) у 36 больных ХЛЛ, которые ранее получали флударабин с ритуксимабом или ритуксимаб в сочетании с комбинацией препаратов, включающей алкилирующие агенты. Эффект был достигнут у 83% этих тяжелых и плохо отвечающих на терапию больных, при этом у 30% были получены полные ремиссии. Медиана продолжительности жизни в этой группе составила 35,6 мес и не была достигнута за время наблюдения у больных с полной ремиссией. У двух больных с аутоиммунной анемией, имевшейся до начала лечения, к концу терапии уровень гемоглобина полностью нормализовался без гемотрансфузий и все признаки гемолиза исчезли.

В нескольких исследованиях Campath-1H был использован в качестве консолидирующей терапии у больных, эффективно леченных флударабином. В самом большом исследовании, включившем 56 больных, после флударабина полные ремиссии отмечены у 4%, частичные у 52% больных, после добавочного лечения Campath-1H число полных ремиссий возросло до 42%, число частичных ремиссий составило 50%, таким образом общий эффект увеличился с 56% после лечения флударабином до 92% после добавочного лечения Campath-1H.

Лечение Campath-1H должно проводиться только в стационаре под наблюдением гематологов, так как в связи с резким уменьшением в результате лечения количества не только В-, но и Т-лимфоцитов без профилактических мер у больного часто развиваются осложнения. Наиболее грозное осложнение лечения Campath-1H — частое присоединение инфекций. Самым опасным является развитие септицемии, пневмоцистной пневмонии, системного аспергиллеза или кандидоза, появление распространенного herpes zoster, реактивация цитомегаловирусной инфекции. Учитывая эту опасность, при проведении лечения и не менее 2 мес после его окончания больной профилактически должен получать Бисептол (для профилактики пневмоцистной пневмонии), противогрибковые и антивирусные средства. При обнаружении реактивации цитомегаловируса проводится лечение ганцикловиром, при появлении грибковой инфекции — лечение противогрибковыми препаратами высокой эффективности.

Несмотря на возможные осложнения, применение Campath-1H становится все более распространенным. Те положительные результаты, которые достигаются при его применении, поставили его в ряд наиболее эффективных препаратов в терапии ХЛЛ.

Анализ возможностей терапии ХЛЛ на протяжении столетия показывает, что в течение последних двух десятилетий ХЛЛ из неизлечимого заболевания превратился в заболевание, которое в большинстве случаев при своевременном начале можно успешно лечить, продлевая жизнь и соматическое благополучие больных, и которое в настоящее время стало принципиально излечимым.

Литература

1. Руководство по гематологии/ под ред. А. И. Воробьева. М.: Ньюдиамед, 2005.
2. Клиническая онкогематология / под ред. М. А. Волковой. М.: Медицина, 2001.
3. Chronic lymphoid leukemias edited by B. D. Cheson, Marcell Dekker A.G. New York, 2001.
4. Волкова М. А., Бялик Т. Е. Ритуксимаб в терапии аутоиммунных осложнений при хроническом лимфолейкозе// Гематология и трансфузиология. 2006. № 3. С. 11–17.
5. Волкова М. А. Моноклональные антитела к антигену CD52: оптимизация терапии хронического лимфолейкоза// Гематология и трансфузиология. 2006. № 2. С. 27–33.

М. А. Волкова, доктор медицинских наук, профессор

Онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва

Каков прогноз хронического лимфолейкоза (ХЛЛ)?

4. [Медлайн].

Обзор диагностики, прогноза и лечения

В США уровень заболеваемости ХЛЛ составляет 4,7 новых случая на 100 000 человек в год. По оценкам, в 2018 году будет диагностировано 20 940 случаев заболевания, из которых около 4510 погибнут от этого заболевания. ⁶ Средний риск ХЛЛ в течение жизни составляет примерно 1 из 175, а у мужчин — 1.В 5–2 раза выше риск развития ХЛЛ по сравнению с женщинами. ^3,7,8 Заболеваемость ХЛЛ увеличивается с возрастом; ХЛЛ редко наблюдается у людей в возрасте до 40 лет. Средний возраст постановки диагноза составляет от 67 до 72 лет. ^2,3,7

Семейный анамнез гематологических злокачественных новообразований (например, лейкемии, НХЛ и ХЛЛ) является самым большим фактором риска ХЛЛ. ^9,10 Риск ХЛЛ у тех, у кого есть родственники первой степени родства с ХЛЛ, в 8,5 раз выше, чем у пациентов без семейного анамнеза. ⁹ Люди в семьях восточного происхождения (например, в Китае, Корее и Японии) имеют низкую заболеваемость ХЛЛ независимо от страны проживания. ⁷ Образ жизни и профессиональные факторы также могут играть роль в риске ХЛЛ. Высокие показатели ХЛЛ были выявлены у людей, которые живут или работают на фермах или работают парикмахерами. ¹⁰ Лимфопролиферативные заболевания, включая ХЛЛ, были связаны с инфекциями гепатита С. ^7,10

Хотя единственная геномная аберрация, специфичная для ХЛЛ, не была идентифицирована, ≥80% случаев ХЛЛ действительно обнаруживают хромосомные аномалии. ⁷ Существуют четыре общих геномных изменения, включая аберрации на хромосомах 11, 12, 13 и 17. Генные исследования выявили более

20 локусов восприимчивости для биологии В-клеток и путей апоптоза. ⁷

Средняя общая выживаемость оценивается в 10 лет, но продолжительность жизни варьируется от месяцев до десятилетий. ⁷ Пациенты с ХЛЛ имеют более короткую продолжительность жизни, чем группы населения того же возраста и пола. ^11,12

Патофизиология и презентация

ХЛЛ представляет собой лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся клональной пролиферацией и прогрессирующим накоплением морфологически зрелых мономорфных В-лимфоцитов в крови, костном мозге и лимфатических тканях. ^4,5,7,12,13 Диагноз ХЛЛ основывается на следующих критериях: количество периферических моноклональных В-лимфоцитов ≥5 x 10 ⁹ / л; характерный иммунофенотип клеток; коэкспрессия CD5, CD23 и / λ; и слабая экспрессия CD20, CD79b и поверхностного иммуноглобулина. Клетки CLL могут также экспрессировать CD19 и CD200. ⁷ SLL представляет собой другое проявление того же заболевания, что и CLL, и диагностируется на основании наличия лимфаденопатии, спленомегалии и ≤5 x 10 ⁹ / л аномальных В-лимфоцитов, циркулирующих в периферической крови. ^2,4,5,7

Представление ХЛЛ разнообразно. Многие пациенты не имеют симптомов на момент постановки диагноза, не нуждаются в начальном лечении или требуют отсроченного начального лечения и имеют хороший прогноз; однако у некоторых пациентов наблюдаются пальпируемые лимфаденопатии, спленомегалия и раннее агрессивное заболевание. ⁵ ХЛЛ обычно распознается, когда анализ крови, проведенный по несвязанным причинам, выявляет лимфоцитоз. Симптомы B возникают редко. Пациенты с далеко зашедшим ХЛЛ могут проявлять усталость и непереносимость физических упражнений из-за анемии, вторичной по отношению к инфильтрации костного мозга.Частота кровотечений, вызванных низким количеством тромбоцитов, очень редка. ⁷

Стадия и индикаторы прогноза

Стадия проводится для определения бремени болезни, прогнозирования средней выживаемости и указания прогноза. Наиболее распространенными промежуточными системами для ХЛЛ являются системы Рай и Бине. ^4,5,14,15 Система Rai, более широко используемая в Соединенных Штатах, различает 3 группы риска на основе подсчета крови и костного мозга и медицинских осмотров; стадии варьируются от 0 (статус низкого риска) до III-IV (статус высокого риска).Система Бине, широко используемая в Европе, делит группы на 3 стадии (A-C) в зависимости от количества лимфоидных участков, значений гемоглобина и показателей тромбоцитов. ^4,5,14-16 Модификация Лугано системы стадирования Ann Arbor используется для SLL и основывает стадию I – IV на степени узлового и экстранодального статуса болезни. ^5,17

Секвенирование ДНК, цитогенетика (например, флуоресцентная гибридизация in situ и проточная цитометрия) и оценка маркеров сыворотки полезны при оценке прогноза пациентов. ⁵ Мутационный статус IGHV является важным предиктором исхода; Пациенты с немутантным IGHV имеют плохой прогноз, который не зависит от стадии заболевания. ⁵ Статус мутации IGHV предпочтительнее проточной цитометрии; однако, если статус IGHV недоступен, проточная цитометрия для CD38, связанной с ζ-цепью протеинкиназы 70 (ZAP-70) и CD49d может быть полезными суррогатными маркерами. В настоящее время тестирование на CD38, ZAP-70 и CD49d не стандартизировано и не воспроизводимо в лабораториях, и не рекомендуется вне клинических испытаний.Мутации в гене BTK и генах фосфолипазы Cγ2 также могут быть неблагоприятными, особенно во время терапии ибрутинибом (ингибитор тирозинкиназы Bruton [BTK]). Мутации гена NOTCh2 , SF3B1 и BIRC3 могут демонстрировать различную прогностическую значимость. ⁵

Гетерогенность ХЛЛ может существовать у одного и того же пациента с течением времени. Геномные изменения могут происходить в течение болезни и зависят от лечения; Изменения в конечном итоге влияют на прогноз заболевания. ⁷

По сравнению с когортами, подобранными по возрасту и полу, пациенты с ХЛЛ имеют более высокий риск развития других видов рака. Неизвестно, вызван ли повышенный риск химиоиммунотерапией или иммунологическими дефектами. Риск второго рака в 2,38 раза выше у пациентов, получавших флударабин, циклофосфамид и ритуксимаб (FCR), чем в общей популяции. В целом у таких пациентов обычно плохой прогноз. ¹⁸

Лечение

Когда начинать лечение

Клиническое течение ХЛЛ чрезвычайно разнообразно.Примерно одна треть пациентов с ХЛЛ никогда не нуждаются в лечении и умирают от других причин, кроме ХЛЛ. У других пациентов могут появиться связанные с заболеванием признаки и симптомы, требующие лечения в разное время после постановки диагноза. ⁷ Решение о начале лечения ХЛЛ принимается на основании наличия прогрессирующего заболевания. Признаки и симптомы прогрессирующего заболевания подробно описаны в Таблице 1 . ^4,7

Можно наблюдать за пациентами с ранней стадией или низким риском (Лугано, стадия II-IV для SLL; Rai 0 или Binet A для CLL) и промежуточным риском (Rai I-II, Binet B) болезнью. без лечения до тех пор, пока болезнь не проявится.Заболевание на поздней стадии / высокого риска (Rai III-IV, Binet C) с прогрессирующей цитопенией требует лечения. ^4,5 У пациентов с локализованным SLL (стадия I в Лугано) локорегиональная лучевая терапия показана большинству пациентов, за исключением пациентов с определенными сопутствующими заболеваниями или с потенциалом долгосрочной токсичности. ⁵

Ответ на лечение

Полные и частичные ремиссии считаются положительным ответом на лечение, в то время как стабильное заболевание и прогрессирующее заболевание считаются неэффективным лечением.Строгие критерии ответа, основанные на суррогатных маркерах опухолевой нагрузки, были пересмотрены на Международном семинаре по ХЛЛ в 2008 году. В целом, полная ремиссия — это исчезновение заболевания на клиническом уровне, включая оценку костного мозга. Частичная ремиссия — это снижение заболеваемости на ≥50%, при стабильном заболевании — изменение от -49% до 49%, а при прогрессирующем заболевании — увеличение на ≥50%. Рефрактерное заболевание характеризуется неэффективностью лечения или прогрессированием заболевания в течение 6 месяцев после лечения.Рецидив наступает, если болезнь прогрессирует через 6 месяцев после положительного ответа на лечение. ⁴

Поскольку разработка новых методов лечения повлияла на предсказуемость предыдущих определений ответа на лечение в отношении исходов, критерии ответа были оценены для лучшего прогнозирования исходов. ^5,19 Реакции обострения опухоли при применении леналидомида (т. Е. Болезненное увеличение лимфатических узлов, лимфоцитоз, спленомегалия, лихорадка, сыпь и боль в костях) могут соответствовать критериям прогрессирующего заболевания в соответствии с критериями 2008 года; однако обострение опухоли может указывать на клинический ответ на леналидомид. ^5,19,20 Кроме того, ибрутиниб, акалабрутиниб, иделалисиб и дювелисиб могут вызывать преходящий или длительный лимфоцитоз, который не свидетельствует о неэффективности лечения. ⁵ Новая категория частичного ответа с лимфоцитозом представляет пациентов с уменьшением лимфатических узлов, спленомегалией и другими маркерами положительного ответа и без признаков прогрессирующего заболевания, кроме лимфоцитоза. ¹⁹

Выбор лечения

Решения относительно лечения пациентов с ХЛЛ основываются на нескольких факторах, включая статус пациента, генетический профиль, статус заболевания и реакцию на предыдущее лечение ( Таблица 2 ). ⁷

Стандартным лечением первой линии для лечения ХЛЛ является FCR. Это дает высокий общий коэффициент отклика до 95%, с коэффициентом полного отклика 70%; однако этот режим предпочтителен только у избранных пациентов. ²¹ Некоторые пациенты остаются в ремиссии в течение как минимум десяти лет после лечения FCR, особенно пациенты с мутировавшим IGHV . ²² Исследования сосредоточены на минимизации токсичности и сокращении продолжительности лечения для снижения общего воздействия химиоиммунотерапии. ⁷ Следует отметить, что флударабин не является вариантом лечения мутаций TP53 и del (17p) из-за рефрактерности к терапии; пациенты с этими мутациями имеют плохой прогноз и могут столкнуться с резистентностью к лечению и рецидивом. ^5,7

Со временем у пациентов может развиться рецидив или стать невосприимчивым к лечению. Пациенты, у которых продолжительность ремиссии составляет не менее 2–3 лет, должны получать тот же режим химиоиммунотерапии, что и их предыдущий курс, хотя рекомендуется соблюдать осторожность из-за кумулятивной токсичности (например, токсичности для костного мозга с FCR).Пациенты, которые не поддаются лечению или имеют рецидив в течение 2–3 лет, не должны лечиться по той же схеме и должны рассмотреть возможность включения в клинические испытания. ⁷

Новые методы лечения

Несколько новых методов лечения со специфическими мишенями для раковых клеток показаны для использования при ХЛЛ. Они продемонстрировали улучшенные результаты для пациентов и кратко обсуждаются здесь. В целом, новые методы лечения предлагают преимущества перорального лечения, а также различные и более специфические лекарственные препараты.

Ингибиторы BTK

Ибрутиниб является ингибитором BTK, сигнальной молекулы B-клеточного рецептора (BCR) и пути цитокинового рецептора, который участвует в транспортировке, хемотаксисе и адгезии B-клеток. Он подавляет пролиферацию и выживание злокачественных В-клеток. Ибрутиниб показан для лечения CLL и SLL с del (17p) или без него и принимается в виде пероральных капсул или таблеток один раз в день. ²³

Акалабрутиниб является ингибитором БТК второго поколения и эффективен у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ.Его принимают в виде капсул для перорального применения два раза в день. ^5,24 Акалабрутиниб не следует применять пациентам с мутациями BTK C481S, резистентным к ибрутинибу. ⁵

Ингибитор B-клеточной лимфомы 2

Venetoclax — это селективный низкомолекулярный ингибитор B-клеточной лимфомы 2 (BCL-2), антиапоптотический белок, который может сверхэкспрессироваться в клетках CLL. Это делает возможным апоптоз опухолевых клеток, которые сверхэкспрессируют BCL-2. Venetoclax показан в виде пероральной дозы один раз в день для лечения CLL и SLL с del (17p) или без него у пациентов, которые получали по крайней мере 1 предварительную терапию. ²⁵

Ингибиторы PI3K

Иделалисиб является ингибитором фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), который включен в несколько сигнальных путей B-клеток (включая BCR, CXCR4 и CXCR5), участвующих в транспортировке и нахождении В-клетки в лимфатические узлы и костный мозг. Он подавляет и снижает хемотаксис, адгезию и жизнеспособность клеток. Иделалисиб показан при рецидиве ХЛЛ в комбинации с ритуксимабом у пациентов, у которых ритуксимаб отдельно не может считаться подходящей терапией из-за сопутствующих заболеваний.Он также рекомендуется пациентам, которые ранее получали как минимум 2 системные терапии. Иделалисиб принимают внутрь два раза в день. ²⁶

Дувелисиб является двойным ингибитором изоформ PI3K-δ и PI3K-γ в различных сигнальных путях B-клеток (BCR и CXCR12-опосредованный хемотаксис злокачественных B-клеток) и продемонстрировал индукцию ингибирования роста и снижение жизнеспособности. злокачественных В-клеток и первичных опухолевых клеток ХЛЛ. Дувелисиб показан при рецидивирующем / рефрактерном ХЛЛ / СКЛ после 2 предшествующих терапий в виде пероральной дозы два раза в день. ²⁷

Трансплантация гемопоэтических клеток

Роль трансплантации гемопоэтических клеток (HCT) меняется с появлением новых фармакологических методов лечения. Было показано, что аллогенный HCT обеспечивает долгосрочную пользу пациентам с мутациями del (17p) и TP53 . При наличии низкомолекулярных ингибиторов (например, ибрутиниба и венетоклакс), которые имеют благоприятные результаты у пациентов с мутациями del (17p) и TP53 , которые не поддаются лечению первой линии или имеют рецидивы, аллогенный HCT может быть зарезервирован для пациентов. кто впервые применил низкомолекулярные ингибиторы. ⁵

Выводы

Исследователи продолжают исследования по выявлению надежных, воспроизводимых и легко доступных прогностических факторов, которые могут помочь в принятии решений о лечении и улучшить общее течение ХЛЛ. Многие пациенты, проходящие терапию, в конечном итоге рецидивируют или прогрессируют, что приводит к необходимости использования нескольких линий терапии и новых терапевтических возможностей. Поскольку не существует стандарта лечения ХЛЛ, существует множество проблем и вопросов. Необходимы исследования, чтобы определить лучшую схему лечения для пациентов, которые задумываются о разнообразии генетических мутаций и факторов при начале лечения.

При принятии решения о лечении необходимо учитывать возможное развитие дальнейших мутаций и изменяющиеся факторы, которые могут произойти в ходе заболевания. По мере увеличения скорости и продолжительности ответа и улучшения понимания того, что такое ХЛЛ, пациенты могут столкнуться с более длительной продолжительностью лечения, большим воздействием на терапию и более длительным контактом с токсичностями, связанными с терапией. Необходимы исследования для оптимизации стратегий лечения с целью ограничения токсичности и повышения общего качества жизни.Поскольку пациенты продолжают жить с ХЛЛ в течение многих лет, необходимы дополнительные варианты лечения — те, которые упростят схемы с меньшим количеством побочных эффектов и токсичности, и те, которые будут нацелены на агрессивное, рецидивирующее или рефрактерное заболевание. Также необходимы постоянные исследования для поиска фармакологического лекарства, а также для получения дополнительной информации о причинах и профилактике.

1. Проект классификации неходжкинских лимфом. Клиническая оценка классификации неходжкинской лимфомы Международной исследовательской группы по лимфомам. Кровь . 1997; 89 (11): 3909-3918.
2. Халлек М. Хронический лимфолейкоз: обновленная информация о диагностике, стратификации риска и лечении за 2017 год. Ам Дж. Гематол . 2017; 92 (9): 946-965. DOI: 10.1002 / ajh.24826.
3. О хроническом лимфолейкозе. Веб-сайт Американского онкологического общества .cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8679.00.pdf. Обновлено 10 мая 2018 г. По состоянию на 18 июля 2018 г.
4. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al; Международный семинар по хроническому лимфолейкозу.Рекомендации по диагностике и лечению хронического лимфоцитарного лейкоза: отчет Международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу, обновляющий рекомендации Рабочей группы Национального института рака 1996 года. Кровь . 2008; 111 (12): 5446-5456. DOI: 10.1182 / кровь-2007-06-093906.
5. Руководство NCCN по клинической практике в онкологии. Хронический лимфолейкоз / малая лимфоцитарная лимфома, версия 2.2019. Веб-сайт Национальной комплексной онкологической сети. nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cll.pdf. Обновлено 5 октября 2018 г. Проверено 18 октября 2018 г.
6. Факты статистики рака: Лейкемия — хронический лимфолейкоз. Веб-сайт NIH / Национального института рака / Программы эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов. Seer.cancer.gov/statfacts/html/clyl.html. По состоянию на 7 ноября 2018 г.
7. Scarfò L, Ferreri AJ, Ghia P. Chronic lymphocytic leukemia. Crit Rev Oncol Hematol . 2016; 104: 169-182. DOI: 10.1016 / j.critrevonc.2016.06.003.
8. Сигель Р.Л., Миллер К.Д., Джемал А.Статистика рака, 2018. CA Cancer J Clin . 2018; 68 (1): 7-30. DOI: 10.3322 / caac.21442.
9. Голдин Л.Р., Бьоркхольм М., Кристинссон С.Ю., Турессон И., Ландгрен О. Повышенный риск хронического лимфолейкоза и других вялотекущих неходжкинских лимфом среди родственников пациентов с хроническим лимфолейкозом. Haematologica . 2009; 94 (5): 647-653. DOI: 10.3324 / haematol.2008.003632.
10. Slager SL, Benavente Y, Blair A и др. Медицинский анамнез, образ жизни, семейный анамнез и профессиональные факторы риска хронического лимфолейкоза / малой лимфоцитарной лимфомы: проект InterLymph Non-Hodgkin Lymphoma Subtypes Project. J Natl Cancer Inst Monogr . 2014; 2014 (48): 41-51. DOI: 10.1093 / jncimonographs / lgu001.
11. Shanafelt TD, Rabe KG, Kay NE, et al. Возраст на момент постановки диагноза и полезность прогностического тестирования у пациентов с хроническим лимфолейкозом. Рак . 2010; 116 (20): 4777-4787. DOI: 10.1002 / cncr.25292.
12. Strati P, Shanafelt TD. Моноклональный B-клеточный лимфоцитоз и хронический лимфолейкоз на ранней стадии: диагностика, естественное течение и стратификация риска. Кровь .2015; 126 (4): 454-462. DOI: 10.1182 / кровь-2015-02-585059.
13. Лечение хронического лимфоцитарного лейкоза (PDQ) — медицинская версия. Веб-сайт NIH / Национального института рака. race.gov/types/leukemia/hp/cll-treatment-pdq. Обновлено 7 февраля 2018 г. По состоянию на 18 июля 2018 г.
14. Binet JL, Auquier A, Dighiero G, et al. Новая прогностическая классификация хронического лимфолейкоза, полученная на основе многомерного анализа выживаемости. Рак . 1981; 48 (1): 198-206.
15. Рай К.Р., Савицкий А., Кронкайт Е.П., Чанана А.Д., Леви Р.Н., Пастернак Б.С.Клиническая стадия хронического лимфолейкоза. Кровь . 1975; 46 (2): 219-234.
16. Eichhorst B, Robak T, Montserrat E, et al; Комитет по руководствам ESMO. Хронический лимфолейкоз: клинические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и последующему наблюдению. Энн Онкол . 2015; 26 (приложение 5): v78-v84. DOI: 10.1093 / annonc / mdv303.
17. Чесон Б.Д., Фишер Р.И., Баррингтон С.Ф. и др .; Альянс, Австралазийская группа лейкемии и лимфомы; Восточная кооперативная онкологическая группа; Европейский консорциум лимфомы из клеток мантии; Итальянский фонд лимфомы; Европейская организация исследований; Лечение рака / Голландская группа гемато-онкологии; Grupo Español de Médula Ósea; Немецкая группа по изучению лимфомы высокой степени злокачественности; Исследовательская группа Германа Ходжкина; Японская группа изучения лимфомы; Ассоциация изучения лимфомы; Группа клинических испытаний NCIC; Группа изучения северной лимфомы; Юго-западная онкологическая группа; Национальный институт онкологических исследований Соединенного Королевства.Рекомендации по первоначальной оценке, стадированию и оценке ответа при ходжкинской и неходжкинской лимфоме: классификация Лугано. Дж. Клин Онкол . 2014; 32 (27): 3059-3068. DOI: 10.1200 / JCO.2013.54.8800.
18. Бенджамини О., Джайн П., Трин Л. и др. Второй рак у пациентов с хроническим лимфолейкозом, получавших терапию флударабином, циклофосфамидом и ритуксимабом первой линии: распределение и клинические исходы. Лимфома лейка . 2015; 56 (6): 1643-1650. DOI: 10.3109/10428194.2014.957203.
19. Cheson BD, Byrd JC, Rai KR, et al. Новые таргетные агенты и необходимость уточнения клинических конечных точек при хроническом лимфолейкозе. Дж. Клин Онкол . 2012; 30 (23): 2820-2822. DOI: 10.1200 / JCO.2012.43.3748.
20. Чанан-Хан А., Миллер К.С., Лоуренс Д. и др. Реакция обострения опухоли, связанная с лечением леналидомидом у пациентов с хроническим лимфолейкозом, позволяет прогнозировать клинический ответ. Рак. 2011; 117 (10): 2127-2135. DOI: 10.1002 / cncr.25748.
21. Китинг М.Дж., О’Брайен С., Альбитар М. и др. Первые результаты режима химиоиммунотерапии флударабином, циклофосфамидом и ритуксимабом в качестве начальной терапии хронического лимфолейкоза. Дж. Клин Онкол . 2005; 23 (18): 4079-4088. DOI: 10.1200 / JCO.2005.12.051.
22. Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al. Лечение флударабином, циклофосфамидом и ритуксимабом обеспечивает долгосрочную выживаемость без признаков заболевания при хроническом лимфоцитарном лейкозе с мутацией IGHV. Кровь .2016; 127 (3): 303-309. DOI: 10.1182 / кровь-2015-09-667675.
23. Имбрувица [информация о назначении]. Саннивейл, Калифорния: Pharmacyclics LLC; 2018. imbruvica.com/docs/librariesprovider7/default-document-library/prescribing-information.pdf. По состоянию на 7 ноября 2018 г.
24. Calquence [информация о назначении]. Уилмингтон, Делавэр: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; 2017. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/210259s000lbl.pdf. По состоянию на 7 ноября 2018 г.
25. Venclexta [информация о назначении].Северный Чикаго, Иллинойс: AbbVie Inc; 2018. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/208573s000lbl.pdf. По состоянию на 7 ноября 2018 г.
26. Zydelig [информация о назначении]. Фостер-Сити, Калифорния: Gilead Sciences Inc; 2018. gilead.com/~/media/CF1E73FFB80B42E2A39F9F5758DB3001.ashx. По состоянию на 7 ноября 2018 г.
27. Copiktra [информация о назначении]. Нидхэм, Массачусетс: Verastem Inc; 2018. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/211155s000lbl.pdf. По состоянию на 7 ноября 2018 г.

Лейкемия — Хронический лимфоцитарный — ХЛЛ: Статистика

НА ЭТОЙ СТРАНИЦЕ : Вы найдете информацию о количестве людей, которым ежегодно ставится диагноз ХЛЛ.Вы также прочтете общую информацию о том, как пережить болезнь. Помните, что выживаемость зависит от нескольких факторов. Используйте меню для просмотра других страниц.

В этом году у 21 250 человек всех возрастов (13 040 мужчин и мальчиков и 8 210 женщин и девочек) в США будет диагностирован ХЛЛ. Хотя это может произойти в любом возрасте, ХЛЛ чаще встречается у пожилых людей. Средний возраст постановки диагноза составляет около 70 лет. ХЛЛ редко встречается у людей моложе 40 лет и очень редко у детей. ХЛЛ — наиболее распространенный тип лейкемии у взрослых старше 19 лет, на который приходится 38% всех диагнозов лейкемии.

Предполагается, что в этом году произойдет 4320 смертей (2620 мужчин и 1700 женщин) от ХЛЛ. В период с 2008 по 2017 год количество людей, умерших от этой болезни, ежегодно снижалось на 3%.

Выживаемость людей с ХЛЛ широко варьируется в зависимости от стадии заболевания (см. Стадии ). 5-летняя выживаемость показывает, какой процент людей живет не менее 5 лет после обнаружения рака. Процент означает, сколько из 100. 5-летняя выживаемость для людей в возрасте 20 лет и старше с ХЛЛ составляет 86%.

Важно помнить, что статистика выживаемости людей с ХЛЛ является приблизительной. Оценка основана на ежегодных данных, основанных на количестве людей с этим раком в Соединенных Штатах. Также каждые 5 лет специалисты измеряют статистику выживаемости. Таким образом, оценка может не отражать результаты более точной диагностики или лечения, доступного менее чем за 5 лет. Поговорите со своим врачом, если у вас есть какие-либо вопросы по поводу этой информации. Узнайте больше о , понимая статистику .

Статистика адаптирована из публикаций Американского онкологического общества (ACS), Cancer Facts & Figures 2021 и Cancer Facts & Figures 2020, и веб-сайта ACS (источники по состоянию на январь 2021 г.).

Следующий раздел в этом руководстве — Медицинские иллюстрации . Он предлагает рисунки частей тела, часто пораженных ХЛЛ. Используйте меню, чтобы выбрать другой раздел для чтения в этом руководстве.

Выживаемость при хроническом лимфолейкозе

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) часто развивается очень медленно. Вам может потребоваться незначительное лечение или полное его отсутствие. Хотя болезнь обычно неизлечима, ее можно контролировать в течение многих лет. Но у некоторых людей ХЛЛ может прогрессировать быстрее. Это может означать, что вам нужно лечение раньше или вам нужно много разных курсов лечения.

Перспективы (прогнозы) могут быть разными. Некоторые люди живут много лет.Но для некоторых перспективы менее хороши.

Имейте в виду, что лечение ХЛЛ улучшается, поскольку врачи используют новые целевые препараты. Эти новые методы лечения могут улучшить прогноз для некоторых людей.

Это общая статистика, основанная на больших группах пациентов. Помните, они не могут сказать вам, что произойдет в вашем конкретном случае.

Ваш врач может дать вам больше информации о вашем собственном мировоззрении. Вы также можете поговорить об этом с медсестрами, занимающимися исследованием рака в Великобритании.Номер бесплатного телефона: 0808 800 4040 с 9:00 до 17:00 с понедельника по пятницу.

Выживание для всех людей с CLL

Статистические данные по выживаемости при ХЛЛ по всей Великобритании отсутствуют. Доступны статистические данные по ХЛЛ, диагностированным в одном районе Англии в период с 2004 по 2016 год.

Обычно для всех людей с CLL:

• Около 85 человек из 100 (около 85%) переживут лейкемию в течение 5 или более лет после постановки диагноза

Это для всех возрастов.Молодые люди, как правило, добиваются большего успеха, чем люди старшего возраста:

Для лиц младше 60 лет:

• около 95 из 100 (около 95%) переживут лейкемию в течение 5 или более лет после постановки диагноза

Для лиц в возрасте от 60 до 69 лет:

• Почти 90 из 100 (почти 90%) переживут лейкоз в течение 5 или более лет после постановки диагноза

Для лиц в возрасте от 70 до 79 лет:

• более 80 из 100 (более 80%) переживут лейкоз в течение 5 или более лет после постановки диагноза

Для лиц старше 80 лет:

• Около 65 из 100 (около 65%) переживут лейкоз в течение 5 или более лет после постановки диагноза

Сеть гематологических исследований злокачественных новообразований (HMRN)
Доступ к март 2021 г.

Статистика HMRN предназначена для оценки относительной выживаемости.Относительное выживание учитывает, что некоторые люди умрут не от рака, а от других причин. Это дает более точную картину выживаемости при раке.

Что влияет на выживаемость

Несколько факторов могут повлиять на ваше мировоззрение (прогноз). Это так называемые прогностические факторы.

Эти факторы включают в себя степень развития вашего ХЛЛ (стадию), а также ваш возраст и генетические изменения в лейкозных клетках. Наше понимание ХЛЛ и возможных методов лечения изменилось за последние несколько лет.Информация о том, как эти факторы влияют на выживаемость, немного отстает от этих улучшений.

Некоторые врачи используют шкалу, называемую Международным прогностическим индексом хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL-IPI). Это поможет им обсудить с вами ваш прогноз.

Международный прогностический индекс хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL-IPI)

Эта шкала содержит 5 прогностических факторов, которые врачи могут использовать для прогнозирования вашего прогноза. Вот эти 5 факторов:

• старше 65 лет
• с хроническим лимфолейкозом стадии B или C по Бине
• с изменениями в гене TP53
• , а не с изменениями гена IGHV
• более высокий уровень в крови белка под названием бета 2 микроглобулин

Ваш врач выставляет вам баллы по каждому фактору — некоторые факторы получают больше баллов, чем другие.Они используют вашу оценку, чтобы разделить людей с ХЛЛ на 4 группы риска:

• низкий риск
• средний (средний) риск
• высокий риск
• очень высокий риск

Хотя этот прогностический индекс появился совсем недавно, лечение продолжает меняться. Врачи используют новые препараты таргетного действия для лечения ХЛЛ. Это может улучшить перспективу для некоторых людей.

Врачи по-прежнему считают этот индекс полезным инструментом для прогнозирования прогноза. Исследователи продолжают собирать информацию о пациентах, получающих эти новые методы лечения.Они будут использовать эту новую информацию для просмотра индекса.

Выживаемость в группах риска ХЛЛ

Мы использовали для представления статистики выживаемости для различных групп стадий ХЛЛ (стадии A, B и C). Но выживаемость для ХЛЛ изменилась. Врачи используют новые целевые препараты, которые улучшили прогноз для людей с более поздними стадиями. И врачи знают, что на ваше мировоззрение влияют и другие факторы, например, возраст или изменения генов.

Вместо выживаемости по стадиям мы предоставляем статистику выживаемости из исследования Международного прогностического индекса хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL-IPI).В этом исследовании рассматривались данные о пациентах с ХЛЛ из 8 международных клинических испытаний. Исследователи изучили все данные испытаний вместе. Больных делят на 4 группы риска.

Приведенные ниже статистические данные относятся к 4 различным группам риска.

Нам известно, что вы могли пройти не все тесты для определения вашей группы риска. И ваш врач мог не говорить вам о прогностическом индексе или вашей группе риска. Поэтому может быть сложно найти информацию, которую вы ищете ниже.

Поговорите со своим врачом о своем прогнозе. Они могут рассказать вам больше о вашей группе риска и ваших взглядах.

Имейте в виду, что лечение ХЛЛ улучшается, поскольку врачи используют новые целевые препараты. Таким образом, у людей, прошедших лечение сейчас, может быть лучше прогноз.

Низкий риск

Почти 95 из 100 человек (почти 95%) выживают в течение 5 и более лет после постановки диагноза.

Средний риск

Около 80 из 100 человек (около 80%) выживают в течение 5 и более лет после постановки диагноза.

Высокий риск

Почти 65 из 100 человек (почти 65%) выживают в течение 5 и более лет после постановки диагноза.

Очень высокий риск

Почти 25 из 100 человек (почти 25%) выживают в течение 5 и более лет после постановки диагноза.

Международный прогностический индекс для пациентов с хроническим лимфолейкозом (CLL-IPI): метаанализ индивидуальных данных пациентов
Международная рабочая группа CLL-IPI
Lancet Oncology Volume 17.Выпуск 6, июнь 2016, страницы 779-790

Об этой статистике

Термины 1 год и 5 лет не означают, что вы проживете только 1 или 5 лет. Управление национальной статистики (ONS) и исследователи собирают информацию о том, что происходит с людьми, больными раком, через годы после постановки диагноза. 5 лет — это обычная временная точка для измерения выживаемости. Но некоторые люди живут намного дольше этого. 5-летняя выживаемость — это количество людей, которые не умерли от рака в течение 5 лет после постановки диагноза.

Дополнительная информация

Хронический лимфолейкоз — симптомы и причины

Обзор

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — это тип рака крови и костного мозга — губчатой ​​ткани внутри костей, где образуются клетки крови.

Термин «хронический» при хроническом лимфолейкозе исходит из того факта, что он обычно прогрессирует медленнее, чем другие типы лейкемии. Термин «лимфоцитарный» при хроническом лимфолейкозе происходит от клеток, пораженных болезнью — группы белых кровяных телец, называемых лимфоцитами, которые помогают вашему организму бороться с инфекцией.

Хронический лимфолейкоз чаще всего поражает пожилых людей. Существуют методы лечения, которые помогают контролировать болезнь.

Продукты и услуги

Показать больше товаров от Mayo Clinic

Симптомы

Многие люди с хроническим лимфолейкозом не имеют ранних симптомов. Те, у кого действительно появляются признаки и симптомы, могут испытывать:

• Увеличенные, но безболезненные лимфатические узлы
• Усталость
• Лихорадка
• Боль в верхней левой части живота, которая может быть вызвана увеличением селезенки
• Ночные поты
• Похудание
• Частые инфекции

Когда обращаться к врачу

Запишитесь на прием к врачу, если у вас есть какие-либо постоянные признаки и симптомы, которые вас беспокоят.

Причины

Врачи не уверены, что запускает процесс, вызывающий хронический лимфолейкоз. Что известно, так это то, что происходит что-то, что вызывает генетическую мутацию в ДНК кроветворных клеток. Эта мутация заставляет клетки крови производить аномальные, неэффективные лимфоциты.

Эти аномальные лимфоциты не только неэффективны, но и продолжают жить и размножаться, тогда как нормальные лимфоциты умирают.Аномальные лимфоциты накапливаются в крови и некоторых органах, где вызывают осложнения. Они могут вытеснять здоровые клетки из костного мозга и мешать нормальному производству клеток крови.

Врачи и исследователи работают над тем, чтобы понять точный механизм, вызывающий хронический лимфолейкоз.

Факторы риска

Факторы, которые могут увеличить риск хронического лимфолейкоза, включают:

• Ваш возраст. Это заболевание чаще всего встречается у пожилых людей. В среднем люди с диагнозом хронический лимфолейкоз находятся в возрасте 70 лет.
• Ваша раса. У белых чаще развивается хронический лимфолейкоз, чем у людей других рас.
• Семейный анамнез рака крови и костного мозга. Семейный анамнез хронического лимфолейкоза или других видов рака крови и костного мозга может увеличить ваш риск.
• Воздействие химикатов. Определенные гербициды и инсектициды, включая Agent Orange, использованные во время войны во Вьетнаме, связаны с повышенным риском хронического лимфолейкоза.

Осложнения

Хронический лимфолейкоз может вызывать такие осложнения, как:

• Частые инфекции. Люди с хроническим лимфолейкозом могут часто страдать от инфекций. В большинстве случаев эти инфекции являются распространенными инфекциями верхних и нижних дыхательных путей.Но иногда могут развиться более серьезные инфекции.
• Переход к более агрессивной форме рака. У небольшого количества людей с хроническим лимфолейкозом может развиться более агрессивная форма рака, называемая диффузной большой B-клеточной лимфомой. Иногда врачи называют это синдромом Рихтера.
• Повышенный риск других видов рака. Люди с хроническим лимфолейкозом имеют повышенный риск других типов рака, включая рак кожи, такой как меланома, и рак легких и пищеварительного тракта.
• Проблемы с иммунной системой. У небольшого числа людей с хроническим лимфолейкозом может развиться проблема иммунной системы, из-за которой клетки иммунной системы, борющиеся с болезнью, по ошибке атакуют красные кровяные тельца или тромбоциты.

Лечение хронического лимфолейкоза в клинике Мэйо

3 апреля 2019 г.

Показать ссылки

1. Kaushansky K, et al., ред. Хронический лимфолейкоз. В: Гематология Вильямса. 9 изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: образование McGraw-Hill; 2016. http://www.accessmedicine.mhmedical.com. По состоянию на 9 августа 2017 г.
2. Niederhuber JE, et al., Eds. Хронический лимфолейкоз. В: Клиническая онкология Абелова. 5-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Черчилль Ливингстон Эльзевьер; 2014. https://www.clinicalkey.com. По состоянию на 9 августа 2017 г.
3. AskMayoExpert. Хронический лимфолейкоз. Рочестер, Миннесота: Фонд Мейо медицинского образования и исследований; 2017 г.
4. Лечение хронического лимфолейкоза (PDQ). Национальный институт рака. http://www.cancer.gov/types/leukemia/patient/cll-treatment-pdq. По состоянию на 9 августа 2017 г.
5. Хронический лимфолейкоз / малый лимфолейкоз. Форт Вашингтон, Пенсильвания: Национальная всеобъемлющая онкологическая сеть. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp. По состоянию на 9 августа 2017 г.
6. Утомляемость, связанная с раком. Форт Вашингтон, Пенсильвания: Национальная всеобъемлющая онкологическая сеть.http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp. По состоянию на 9 августа 2017 г.
7. Shanafelt TD, et al. Испытание фазы 2 ежедневного перорального приема полифенона E у пациентов с бессимптомным хроническим лимфолейкозом стадии 0–2 Rai. Рак. 2013; 119: 363.
8. Чай зеленый. Натуральные лекарства. https://naturalmedicines.therapeutresearch.com. По состоянию на 9 августа 2017 г.
9. D’Arena G, et al. Регулирующая модуляция Т-клеток зеленым чаем при хроническом лимфолейкозе.Международный журнал иммунопатологии и фармакологии. 2013; 26: 117.
10. сайтов CRC. Консорциум по исследованию хронического лимфоцитарного лейкоза. http://cll.ucsd.edu/sites.html. По состоянию на 9 августа 2017 г.
11. Parihk SA (заключение эксперта). Клиника Мэйо, Рочестер, Миннесота, 3 сентября 2017 г.
12. Ding W, et al. Пембролизумаб у пациентов с ХЛЛ и трансформацией Рихтера или с рецидивом ХЛЛ. Кровь. 2017; 26: 3419.
13. Shanafelt TD, et al. Опыт гематолога / онколога по конкретным заболеваниям и выживаемость: уроки хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) / малого лимфоцитарного лейкоза (SLL).Рак. 2012; 118: 1827.
14. Warner KJ. Allscripts EPSi. Клиника Мэйо, Рочестер, Миннесота, 15 июня 2017 г.

Связанные

Связанные процедуры

Показать другие связанные процедуры

Продукты и услуги

Показать больше продуктов и услуг Mayo Clinic

Хронический лимфолейкоз

Лечение хронического лимфоцитарного лейкоза (PDQ®) — версия для пациента

О PDQ

Запрос данных врача (PDQ) — это обширная база данных по раку Национального института рака (NCI).База данных PDQ содержит резюме последней опубликованной информации о профилактике, обнаружении, генетике, лечении, поддерживающей терапии, а также дополнительной и альтернативной медицине. Большинство резюме представлено в двух версиях. Версии для медицинских работников содержат подробную информацию на техническом языке. Версии для пациентов написаны на понятном нетехническом языке. Обе версии содержат точную и актуальную информацию о раке, и большинство версий также доступно на испанском языке.

PDQ — это служба NCI. NCI является частью Национальных институтов здравоохранения (NIH). NIH — это центр биомедицинских исследований при федеральном правительстве. Обзоры PDQ основаны на независимом обзоре медицинской литературы. Это не политические заявления NCI или NIH.

Цель этого обзора

В этом обзоре информации о раке PDQ содержится текущая информация о лечении хронического лимфолейкоза. Он предназначен для информирования и помощи пациентам, семьям и лицам, осуществляющим уход.Он не дает официальных руководящих принципов или рекомендаций для принятия решений в отношении здравоохранения.

Рецензенты и обновления

Редакционные коллегии составляют сводки информации о раке PDQ и поддерживают их в актуальном состоянии. Эти советы состоят из экспертов в области лечения рака и других специальностей, связанных с раком. Резюме регулярно пересматриваются, и в них вносятся изменения при появлении новой информации. Дата в каждой сводке («Обновлено») — это дата самого последнего изменения.

Информация в этом обзоре пациентов была взята из версии для медицинских работников, которая регулярно пересматривается и обновляется по мере необходимости редакционной коллегией PDQ по лечению взрослых.

Информация о клиническом испытании

Клиническое испытание — это исследование, призванное ответить на научный вопрос, например, лучше ли одно лечение, чем другое. Испытания основаны на прошлых исследованиях и на том, что было изучено в лаборатории. Каждое испытание отвечает на определенные научные вопросы, чтобы найти новые и более эффективные способы помощи больным раком. Во время клинических испытаний лечения собирается информация об эффектах нового лечения и о том, насколько хорошо оно работает. Если клиническое испытание покажет, что новое лечение лучше, чем то, что используется в настоящее время, новое лечение может стать «стандартным».«Пациенты могут захотеть принять участие в клиническом испытании. Некоторые клинические испытания открыты только для пациентов, которые еще не начали лечение.

Клинические испытания можно найти в Интернете на сайте NCI. Для получения дополнительной информации позвоните в Информационную службу рака (CIS), контактный центр NCI, по телефону 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).

Разрешение на использование данного обзора

PDQ является зарегистрированным товарным знаком. Содержимое документов PDQ можно свободно использовать как текст. Его нельзя идентифицировать как сводную информацию о раке NCI PDQ, если не отображается вся сводка и не обновляется регулярно.Тем не менее, пользователю будет разрешено написать такое предложение, как «В сводке информации о раке PDQ NCI о профилактике рака груди указываются риски следующим образом: [включить выдержку из резюме]».

Лучше всего процитировать это резюме PDQ:

Редакционная коллегия PDQ® Adult Treatment. PDQ Лечение хронического лимфоцитарного лейкоза. Бетесда, Мэриленд: Национальный институт рака. Обновлено <ММ / ДД / ГГГГ>. Доступно по адресу: https://www.cancer.gov/types/leukemia/patient/cll-treatment-pdq.Дата обращения <ММ / ДД / ГГГГ>. [PMID: 26389485]

Изображения в этом обзоре используются с разрешения автора (ов), художника и / или издателя только для использования в обзорах PDQ. Если вы хотите использовать изображение из сводки PDQ и не используете все сводки, вы должны получить разрешение от владельца. Он не может быть предоставлен Национальным институтом рака. Информацию об использовании изображений в этом обзоре, а также многих других изображений, связанных с раком, можно найти в Visuals Online. Visuals Online — это коллекция из более чем 3000 научных изображений.

Заявление об отказе от ответственности

Информация, содержащаяся в этом резюме, не должна использоваться для принятия решений о страховом возмещении. Более подробную информацию о страховании можно найти на сайте Cancer.gov на странице «Управление онкологическими услугами».

Свяжитесь с нами

Дополнительную информацию о том, как связаться с нами или получить помощь на веб-сайте Cancer.gov, можно найти на нашей странице «Свяжитесь с нами для получения помощи». Вопросы также можно отправить на Cancer.gov через электронную почту веб-сайта.

Хронический лимфолейкоз — NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)

Лечение

Лечение ХЛЛ зависит от стадии заболевания, симптомов и прогноза.Пациенты с ХЛЛ могут не проявлять никаких симптомов в течение многих лет и не требуют особого ухода. Однако на более поздних стадиях заболевания химиотерапия является обычным методом лечения. Другой вариант лечения — терапия моноклональными антителами, которые связывают белки с раковыми клетками, активируя механизм, который их разрушает. Совместное использование обоих этих методов лечения обычно дает наивысший терапевтический эффект.

В особо агрессивных или рецидивирующих случаях ХЛЛ многообещающей оказалась трансплантация стволовых клеток крови и костного мозга.

Вся помощь пациентам с ХЛЛ, независимо от того, получают ли они специфическую терапию или нет, включает то, что мы называем поддерживающей терапией, и включает переливания тромбоцитов, которые используются при кровотечениях, связанных со стойким снижением количества тромбоцитов в крови (тромбоцитопения). При анемии обычно назначают переливание эритроцитов. Антибиотики используются для борьбы с бактериальными инфекциями, обычно связанными с уменьшением количества лейкоцитов (лимфопения) и низким уровнем гаммаглобулина в крови.Прививки важны и должны включать ежегодные вакцины против гриппа, а также пневмококковые вакцины, превнар и пневмовакс. Однако такие живые вирусные вакцины против опоясывающего лишая могут быть опасны.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило противораковый препарат Ритуксан (ритуксимаб) в 2010 году для лечения некоторых пациентов с хроническим лимфолейкозом. Ритуксан предназначен вместе с химиотерапией для пациентов с ХЛЛ, которые начинают терапию первой линии. Ритуксан назначают с двумя другими химиотерапевтическими препаратами: Флудара (флударабин) и Цитоксан (циклофосфамид).

Другие антитела с той же мишенью, что и ритуксимаб, были одобрены FDA для первичной терапии ХЛЛ в комбинации с пероральными химиотерапевтическими таблетками Лейкеран (хлорамбуцил): Газива (обинутузумаб) и Арзерра (офатумумаб) были одобрены для борьбы с ХЛЛ. Изначально Arzerra был одобрен для лечения рефрактерных пациентов, но совсем недавно был одобрен для ранее нелеченных пациентов в комбинации с лейкераном, а также для пациентов, которые ранее прошли химиоиммунотерапию и находятся в стадии ремиссии.

Treanda (бендамустина гидрохлорид) одобрен FDA для лечения ХЛЛ. Было показано, что Treanda может быть эффективной при применении один раз в четыре недели, как и другие химиотерапевтические препараты.

В последние несколько лет произошел взрыв очень эффективных низкомолекулярных ингибиторов ХЛЛ. Это таскен в форме таблеток, которые обычно хорошо переносятся. Зиделиг (иделалисиб) был одобрен для лечения пациентов с рецидивом ХЛЛ с сопутствующими заболеваниями в 2014 году. Также в 2014 году имбрувика (ибрутиниб) был одобрен для лечения пациентов с хроническим лимфолейкозом, которые получали хотя бы одну предыдущую терапию, а также пациентов с высоким риском del17p.В 2016 году лейбл Imbruvica был расширен и теперь включает всех пациентов с ХЛЛ, в том числе тех, кто ранее не лечился. Venclexta (венетоклакс) был одобрен только для пациентов с рецидивирующим 17p удаленным CLL в 2016 году.

В 2017 году комбинированный препарат Rituxan Hyecela (ритуксимаб и гиалуронидаза человека) был одобрен для взрослых с CLL.