Кал на скрытую кровь иммунохимический метод: Скрытая кровь в кале, количественно (метод FOB Gold)

Зачем нужен анализ на скрытую кровь?

При подозрении на проблемы с кишечником при диагностике есть возможность обойтись малой кровью. Причем, в буквальном смысле – нужно просто сделать соответствующий лабораторный тест. Анализ кала на скрытую кровь уже больше полувека широко используется в медицине, поскольку является удобным и простым способом выявить незаметную кровопотерю к кишечнике. Как показали исследования, смертность от рака ободочной кишки, например, может быть снижена на 30% только благодаря ежегодному проведению такого анализа.

Но у этого теста есть ограничения – перед тем, как его сдать, нужно 3-4 дня соблюдать особую исключить мясо слабой прожарки, сырокопченые колбасы, так как тест- система может «увидеть» в пробе кала животный гемоглобин и дать так называемый «ложноположительный» результат.

Начинать – с простого

Наличие явно заметной крови в кале совсем необязательно говорит о чем-то страшном. Чаще всего она свидетельствует о банальном геморрое или анальной трещине. Но и не обращать внимания на симптом нельзя, потому что, в частности, так может проявляться колоректальный рак. Правда обычно кровь в фекалиях при таком заболевании не видна, поскольку она выделяется в небольших количествах и к тому же в более высоких отделах кишечника. Потому невооруженным глазом ее, как правило, не обнаружить. Да и при микроскопическом исследовании зачастую она не видна. Поэтому найти ее можно только лабораторным путем. В настоящее время широко используется чуткий и специфичный тест на трансферрин и гемоглобин в кале. Исследование кала на скрытую кровь основано на определении в этом биоматериале белков человеческого  гемоглобина и трансферрина. И при обнаружении скрытой крови в кале эти тестом целесообразно сделать колоноскопию.

Отставить панику!

Впадать в панику, получив положительный результат такого теста, не следует. Положительный результат теста – это повод для дополнительного обследования.  Помимо рака толстой и прямой кишки у появления крови в кале могут быть и другие причины: также язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, эрозивный эзофагит, паразитарная инфекция и другие.

Значимость исследования повышается, если делать его не эпизодически, а регулярно – раз в год. Особенно этот ежегодный анализ важен для пациентов в возрасте старше 40 лет.

Подготовка – дело серьезное

Трещина анального канала или геморрой могут приводить к появлению свежей крови в кале, видимой невооруженным глазом. Свежая кровь может не давать положительного результата в этом тесте. Тест- система настроена таким образом, что реагирует не на наличие клеток крови эритроцитов, а на белки, выпадающие из клеток крови при распаде гемоглобина. Именно это дает нам возможность видеть уже измененную кровь, а не свежую, которую видно и так. Тест позволяет заподозрить наличие источника кровотечения на протяжении всего желудочно- кишечного тракта.

Но главное – стул должен быть собран естественным путем, без применения слабительных средств (неважно каких – в виде препаратов или клизм). Еще одно существенное требование – не допускать попадания в собранный кал мочи и воды. Если проводилась рентгенодиагностика ЖКТ, то анализ можно проводить  только спустя 2-3 дня. А после проведения инструментальных исследований желудочно-кишечного тракта нужно выждать две недели.

Что касается соблюдения особой диеты перед сдачей анализа, то сегодня такой необходимости уже нет. Тест проводится высокоточным иммунохроматографическим методом с использованием специфических тел к гемоглобину и трансферрину, благодаря этому никаких ограничений в рационе соблюдать не нужно.

Поделиться статьей:

Остались вопросы?

Иммунохимический анализ кала на скрытую кровь

Диагностика кишечных и желудочных заболеваний является частой процедурой для многих пациентов, иммунохимический анализ кала на скрытую кровь – наиболее безболезненный вариант обследования органов желудочно-кишечного тракта.

Содержание статьи

Что представляет собой иммунохимический анализ кала на скрытую кровь

Иммунохимический анализ кала на скрытую кровь – метод лабораторного исследования, с помощью которого определяется наличие кровяных выделений в испражнениях человека, свидетельствующих о внутренних кровотечениях органов пищеварения.

Данное обследование назначается лечащим врачом при наличии у пациента тревожных симптомов:

• постоянная или попеременная боль в области брюшной полости;
• часто возникающие изжога, отрыжка, вздутие;
• беспричинные тошнота, рвота;
• нарушение нормального стула, частые поносы;
• стремительное снижение веса без видимых на то обстоятельств;
• для подтверждения диагноза язва, гастрит, наличия злокачественных и доброкачественных опухолей.

Основная цель проведения анализа кала на скрытую кровь – выявление внутренних деформаций и изменений стенок желудка и кишечника. Исследование выполняют от трех до семи дней, в зависимости от возможности и загруженности конкретной медлаборатории.

Нарушения, происходящие в желудочно-кишечном тракте, долгое время не имеют ярко выраженной симптоматики, а малые вкрапления крови в испражнениях трудно заметить невооруженным взглядом. Исследование кала на скрытую кровь позволяет во время диагностировать заболевание и начать соответствующее лечение.

Процедура забора материала для анализа абсолютно безболезненна для пациента, в отличии от других методов диагностики желудочных недугов. Для того, чтобы анализ был максимально правдивым и информативным, требуется соблюдение определенного регламента предподготовки забора кала на скрытую кровь.

Как правильно подготовиться к иммунохимическому анализу кала на скрытую кровь

Дабы исключить ложноположительные или ложноотрицательные результаты исследования, необходимо четко выполнять предписания по подготовке к анализу.

Пациенту, за неделю перед забором материала, необходимо придерживаться строгой диеты. Исключить из рациона все гемоглобиносодержащие и красные продукты: мясо, рыбу, яблоки, свеклу, томаты, шпинат, паприку, субпродукты. Отказаться от употребления красящих напитков и любых медикаментов.

Запрещен прием любых слабительных средств, в том числе народных методов, ректальных свечей. За неделю до сдачи анализа кала на скрытую кровь минимизировать возможность механического травмирования прямой кишки и кишечника, отказаться от любых медицинских манипуляций, в том числе клизм и колоноскопии. За день до забора материала прекратить чистку зубов при помощи зубной щетки, дабы исключить вероятность травмирования и возникновения кровотечения десен. Девушкам запрещено выполнять сбор кала в период менструации и три дня после нее.

Помимо предварительной подготовки нужно ответственно подойти к процедуре забора образцов для исследования. Поэтому желательно приобрести особый стерильную тару для кала в аптеке. Образцы для диагностики не должны включать инородных примесей таких как вода, моча, выделения из половых органов. Дабы исключить возможность попадания посторонних жидкостей желательно предварительно подстелить в унитаз клеенку либо выполнять процедуру опорожнения кишечника в тщательно продезинфицированный сосуд.

Входящей в комплект для сбора кала ложкой взять три фрагмента материала из различных участков испражнения. Количество образцов для тестирования на наличие скрытой крови не может быть меньше чайной ложки. Забор анализа необходимо доставить в медлабораторию на протяжении трех часов, нельзя предварительно замораживать и размораживать образцы.

Что означает наличие скрытой крови в каловых массах

Небольшое количество крови в кале – нормальное явление, характерное для процессов жизнедеятельности человеческого организма. Стандартный уровень кровяных выделений не более 2 мг на 1 г кала, превышение этого показателя означает, что в испражнениях присутствует скрытая кровь, источник возникновения которой необходимо дополнительно определить.

Положительный анализ кала на скрытую кровь свидетельствует о наличии таких заболеваний:

• кишечный туберкулез;
• язвенное обострение;
• болезнь Крона;
• полипы;
• злокачественные и доброкачественные опухоли в желудке или кишечнике;
• язвенный коллит;
• глистные инвазии;
• геморрой.

Последующий анализ и расшифровку результатов следует доверить только лечащему врачу, который на основании дополнительных методов обследования желудочно-кишечного тракта сможет поставить верный диагноз и назначить грамотное лечение.

Иммунохимическое исследование методом ifob — ooncologiya

Немногие, опорожнив кишечник, задумываются о том, что по характеристикам этого биоматериала можно судить о наличии таких серьезных патологий, как язва желудка, болезнь Крона, полипы и злокачественные новообразования кишечника.

Чтобы их выявить, потребуется сдача анализов кала на скрытую кровь. Диагностика не займет много времени, безболезненна и позволяет заподозрить развитие недугов даже на ранней стадии.

Анализ кала на скрытую кровь — что это такое?

При некоторых патологиях прямой кишки, например, внутреннем геморрое или анальной трещине, в кале невооруженным глазом заметны включения алой крови.

Однако когда кровотечение происходит в тонком кишечнике, наблюдается иная картина. Компоненты крови перевариваются ферментами, перемешиваются с каловыми массами и выводятся наружу. При этом кровь утрачивает свой алый цвет. Если кровотечение в тонком кишечнике достаточно сильное, кал может стать черным — это тревожный сигнал. Впрочем, такая клиническая картина развивается не всегда.

Чаще компоненты переваренной крови перемешиваются с калом и становятся неразличимы невооруженным глазом. Нельзя рассмотреть их и в микроскоп. Именно такая кровь называется скрытой.

Ее можно обнаружить в испражнениях следующими способами:

• гваяковой или бензидиновой пробой;
• иммунологическим методом;
• флюоресцентным анализом.

Химические пробы

Исторически реакции с гваяком и бензидином появились в арсенале диагностических методов первыми. Принцип их действия основан на том, что гемоглобин крови является сильным окислителем. Вступая в реакцию с такими веществами, как бензидин и гваяк, он меняет их окрашивание. Чем больше в кале скрытой крови, тем интенсивнее и быстрее меняется цвет реагентов.

Недостатком метода является относительно невысокая чувствительность этих проб. Реакция с бензидином позволяет выявить суточную потерю крови в количестве не менее 15 мл. В норме человек может терять при дефекациях до 1 мл крови за 24 часа.

Незначительные повышения этого показателя могут предупреждать о первых стадиях различных патологий ЖКТ, однако бензидиновая проба выявить их не может

Анализ кала на скрытую кровь: подготовка, расшифровка

Желудочно-кишечное кровотечение может обернуться весьма трагично, если своевременно его не выявить. В случае с выраженным красным калом у врачей не возникает сомнений насчет наличия внутренних патологических процессов, но некоторые заболевания протекают почти бессимптомно.

И только мельчайшие частички крови в каловых массах выступают признаком расстройства деятельности ЖКТ. Проведение такого исследования требует соблюдения ряда правил для исключения ложного результата.

Виды анализа кала на скрытую кровь

Повреждения в пищеварительном тракте могут локализоваться как в верхних, так и в нижних отделах. Если кровотечение открылось в желудке или двенадцатиперстной кишке, то каловые массы приобретают темно-красный цвет, а в толстом кишечнике ― ярко-красный.

Но не при каждом расстройстве появляется такой стул. Зачастую мелкие язвы и воспаления лишь иногда кровоточат. Известны случаи развития опухоли, единственным симптомом которых выступает только небольшая примесь гемоглобина в кале.

Лабораторное исследование дает возможность определить наличие крови в кишечнике. Анализы осуществляют двумя способами:

1. Метод Грегерсена (бензидиновая проба).
2. Иммунохимический метод.

Метод Грегерсена показывает наличие гемоглобина даже очень низкой концентрации. В этом заключается и достоинство, и недостаток анализа. В присутствии бензодина железо транспортной молекулы окисляется под воздействием перекиси водорода и приобретает синий цвет.

Реакция идет на гемоглобин как человеческий, так и посторонний (содержащийся в мясных продуктах). Поэтому для уточнения результатов врачи нередко прибегают ко второму методу.

Иммунохимический анализ кала более точный. Он основывается на специфичном воздействии антигенов на антитела, свойственных конкретному человеку. Метод применяют обычно при инфекционных заболеваниях, но на первичную цель исследования ― определение крови в кале ― это никак не влияет.

И если дополнительно удастся установить тип патогенных микроорганизмов, спровоцировавших воспаление кишечника, диагностическое мероприятие можно будет считать даже перевыполненным. Недостаток иммунохимического анализа заключается в его длительности: только через 2 недели врачи устанавливают диагноз.

Когда назначается анализ?

Сдача анализов кала на скрытую кровь не назначается просто так. Обычно пациент обращается с жалобами на боль в животе или недомогание. Общие показания к проведению теста заключаются в следующем:

• периодические или постоянные боли в животе;
• регулярная тошнота, рвота, диарея или изжога;
• хроническое расстройство стула;
• быстрое снижение массы тела без видимых причин;
• для подтверждения диагноза (при язве, гастрите и т.д.).

По сути, цель анализа заключается в выявлении повреждения стенок кишечника и желудка. И если врач настаивает на подробном изучении каловых масс, пациенту не следует отказываться.

Тест проводится без каких-либо внутренних вмешательств, поэтому больно не будет. Однако высокая чувствительность реактивов требует особой подготовки пациента.

Подготовка к анализу кала на скрытую кровь

Любое исследование имеет погрешность. Но чтобы результаты получились достоверными, необходимо соблюдать диету перед анализом. Прежде всего, придется отказаться от мяса и рыбы, ведь в них содержится гемоглобин.

Также в список ограничений входят железосодержащие и все красные продукты (помидор, свекла и т.д.), которые окрашивают кал даже здорового человека. Диета ― это ключевой момент, но врачи называют и другие требования:

1. Отмена медикаментов за 1 неделю до анализа.
2. Запрет на слабительные средства (в т.ч. и народные).
3. За день до анализа нельзя чистить зубы щеткой (есть риск повреждения десен и искажения результатов).
4. Анализ сдают не раньше чем через 3 дня после рентгенологического исследования.
5. Исключены клизмы (опорожнение должно быть естественным).
6. Женщины сдают анализ в дни, когда нет месячных.

Как правильно взять кал?

Не каждому человеку под силу соблюсти такой запрет, как «нельзя есть». Подготовка к анализу требует обязательного выполнения данного пункта, иначе результат исследования будет весьма сомнительным. Но немаловажным является и сам процесс взятия кала:

• Необходимо подготовить контейнер (продается в аптеке).
• Кал нужен без какой-либо жидкости (воды, мочи и др.). Для этого в унитазе разрешается постелить клеенку.
• После опорожнения чайной ложкой берут 3 фрагмента кала.
• В лабораторию доставить образцы следует в течение 3 часов.

Расшифровка анализа кала на скрытую кровь

Небольшое количество крови все же попадает в кишечник ― 1-2 мл. Это нормально лишь в том случае, если такой объем составляет суточный предел.

Поэтому анализ всегда покажет наличие крови в кале, но можно ли считать столь малое количество признаком расстройства? Нет. Естественные процессы никто не отменял, и во внимание врачи принимают лишь бо́льшие показатели.

Ложные результаты

Чтобы получить достоверные результаты анализа кала на скрытую кровь, подготовку не нужно игнорировать. И если отнестись к данному процессу халатно, то результаты нередко бывают ложными.

При чем как ложноотрицательными, так и ложноположительными. Например, медики точно знают о наличии у пациента полипов в области толстого кишечника, однако анализ не выявляет гемоглобин.

Это происходит из-за того, что подобные новообразования кровоточат отнюдь не постоянно, а лишь периодически. Но и отрицать наличие полипов будет глупо, особенно в случае обнаружения с помощью эндоскопа.

Ложноположительный результат ― тоже частое явление. Если пациент пренебрег правилами подготовки и взятия кала, то вполне возможно, что исследование покажет наличие высокого уровня гемоглобина при отсутствии внутреннего кровотечения. Анализ обычно проводят по методу Грегерсена, который чувствителен именно к железу.

Скушав лишь 1 яблоко за день до взятия кала, человек попросту исказит результаты. К тому же кровь может попасть в кишечник вследствие травмы десны зубной щеткой.

Таким образом, несоблюдение правил даст врачам повод для выполнения колоноскопии, суть которой заключается во введении зонда через анальное отверстие. Так уж лучше подвергнуться столь неприятной процедуре не из-за собственной халатности!

Что означает положительный результат?

И все же анализ может показать наличие высокого уровня гемоглобина в каловых массах. В этом случае колоноскопия назначается для уточнения диагноза, ведь причин кровотечения бывает множество:

• язва;
• воспаление в любых отделах;
• болезнь Крона;
• геморроидальные узлы;
• гельминтоз;
• туберкулез;
• трещина кишки;
• добро- или злокачественная опухоль (полипы, рак, киста и т.д.).

Нередко кровь попадает в кишечник из полости рта или носа. Однако повреждения сосудов в легкодоступных участках тела легко определяются соответствующими врачами (стоматолог и отоларинголог).

Заключение

Анализ кала на скрытую кровь ― это важный диагностический инструмент. Иногда только примеси гемоглобина указывают на патологический процесс в кишечнике. И если нарушения выявить своевременно, то и лечение не заставит себя ждать.

Медики рекомендуют хотя бы 1 раз в год сдавать такой анализ, особенно в свете участившихся случаев кишечных заболеваний.

Оцените статью: Поделитесь с друзьями! Метки: анализ каловые массы

Фекальный анализ на скрытую кровь | Грамотно о здоровье на iLive

Скрытая кровь в кале

В норме при правильной подготовке пациента скрытая кровь в стуле не обнаруживается. Кровотечение из пищеварительного тракта — проблема, с которой часто сталкиваются практические врачи. Степень кровотечения значительно различается, и наибольшую сложность представляет диагностика небольшого хронического кровотечения. В большинстве случаев они вызваны раком желудочно-кишечного тракта. Опухоли толстой кишки начинают кровоточить на ранних (бессимптомных) стадиях заболевания, в результате чего кровь попадает в кишечник.

Для диагностики кровотечений из желудочно-кишечного тракта используются различные скрининговые тесты, позволяющие выявить бессимптомное течение заболевания у внешне здоровых людей, что позволяет добиться положительного результата лечения.

В норме с калом выделяется 1 мл крови в сутки (или 1 мг гемоглобина на 1 г кала). По мере продвижения по кишечнику кровь распределяется с фекалиями и разлагается под действием ферментов (пищеварительных и бактериальных).

Для обнаружения скрытой крови в кале в большинстве клиник используют бензидиновый или гваяковый тест.Скрыта кровь, которая не меняет цвет стула и не обнаруживается макро- и микроскопически. Реакции на обнаружение скрытой крови основаны на свойстве пигмента крови гемоглобина ускорять окислительные процессы. Легко окисляемое вещество (бензидин, гваяковая кислота), окисляясь, меняет цвет. По скорости появления окраски и ее интенсивности различают слегка положительную (+), положительную (++ и +++) и резко положительную (++++) реакцию.

При назначении исследования кала на скрытую кровь необходима специальная подготовка пациента (во избежание ложноположительных результатов).За 3 дня до исследования исключаются мясные блюда, фрукты и овощи, содержащие много каталазы и пероксидазы (огурцы, хрен, цветная капуста), аскорбиновая кислота, препараты железа, ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты. диета пациента. Для обнаружения скрытой крови рекомендуется исследовать стул после 3-х дефекаций подряд, каждый раз отбирая образцы из двух разных фекалий. При оценке результатов анализа даже один положительный результат следует рассматривать как диагностический тест (и в тех случаях, когда не соблюдались правила подготовки пациента).

Реакции, используемые для обнаружения скрытой крови в кале, имеют разную чувствительность. Реакция с бензидином позволяет выявить только кровопотерю более 15 мл / сут, дает много ложноположительных результатов и в настоящее время практически не используется. Наиболее распространенным тестом для определения активности пероксидазы в клинической практике является гваяковый тест. Обычно во время этого теста каловые массы наносят на фильтровальную бумагу, а затем к ним добавляют гваяковый реагент, уксусную кислоту и перекись водорода.В этой формулировке метод очень чувствителен к обнаружению активности пероксидазы, но он плохо стандартизирован и часто дает ложноположительные результаты. В связи с этим были разработаны тесты, в которых гваяковый реагент предварительно наносился на пластиковую полоску, что позволило стандартизировать исследования и диагностировать даже незначительные кровотечения.

Частота положительных результатов гваякового теста зависит от количества крови в стуле. Тест обычно отрицательный при концентрации гемоглобина в кале менее 2 мг на грамм и становится положительным при повышении концентрации.Чувствительность гваяковой реакции при концентрации гемоглобина 2 мг на 1 г стула составляет 20%, при концентрации более 25 мг на грамм — 90%. Примерно в 50% случаев рака толстой кишки опухоль «секретирует» достаточно крови, чтобы выявить свою гваяковую реакцию, чувствительность которой при колоректальном раке достигает 20-30%. Проба Гуяцина также помогает в диагностике полипов толстой кишки, но кровопотеря от полипов намного меньше, поэтому тест для диагностики данной патологии недостаточно чувствителен (положительный примерно в 13% случаев).Полипы дистального отдела толстой кишки (нисходящей части толстой кишки, сигмовидной и прямой кишки) дают положительный результат в 54% случаев, проксимального — в 17%.

Количественный тест «Хемоквант» (на основе флуоресцентного определения порфиринов в кале) имеет вдвое большую чувствительность по сравнению с гваяковой реакцией, но на него можно повлиять, употребляя мясо во время еды и принимая ацетилсалициловую кислоту за 4 дня до анализа. В норме содержание порфиринов в стуле менее 2 мг / г каловых масс; 2-4 мг / г — пограничная зона; выше 4 мг / г — патология.

Учитывая все эти недостатки традиционных скрининговых тестов, в последние годы был разработан совершенно новый метод диагностики кровотечений из желудочно-кишечного тракта для ранней диагностики рака толстой кишки. Это иммунохимические тесты (например, наборы «Гемоселект»), в которых используются специфические антитела к гемоглобину человека. Они позволяют обнаруживать в стуле только гемоглобин человека, поэтому при их использовании нет необходимости в ограничениях в питании и приеме лекарств.У тестов высокая чувствительность — они даже показывают 0,05 мг гемоглобина на 1 г кала (обычно положительным результатом теста считаются значения выше 0,2 мг / г кала). Они не выявляют кровотечения из верхних отделов пищеварительного тракта, что позволяет целенаправленно использовать их для диагностики опухолевого поражения толстой кишки. Иммунохимические тесты положительны в 97% случаев рака толстой кишки в одном исследовании и в 60% случаев при аденоматозных полипах размером более 1 см. В 3% случаев анализы могут быть положительными при отсутствии опухоли в толстой кишке.

Опыт использования иммунохимических тестов в зарубежных клиниках показывает, что исследование кала на скрытую кровь позволяет выявить рак толстой кишки на ранних стадиях развития и приводит к снижению смертности на 25-33%. Кроме того, этот тест является альтернативой эндоскопическому (колоноскопическому) методу скрининга рака толстой кишки. Регулярный скрининг кала на скрытую кровь приводит к снижению заболеваемости раком толстой кишки на последней стадии развития на 50%.

[1], [2], [3], [4], [5]

Анализ кала на скрытую кровь

• Ресурс исследования

• Исследовать
  • Искусство и гуманитарные науки
  • Бизнес
  • Инженерная технология
  • Иностранный язык
  • История
  • Математика
  • Наука
  • Социальная наука

  Лучшие подкатегории
  

  • Продвинутая математика
  • Алгебра
  • Основы математики
  • Исчисление
  • Геометрия
  • Линейная алгебра
  • Предварительная алгебра
  • Предварительный расчет
  • Статистика и вероятность
  • Тригонометрия
  • Другое →

  Лучшие подкатегории
  

  • Астрономия
  • Астрофизика
  • Биология
  • Химия
  • Науки о Земле
  • Наука об окружающей среде
  • Здравоохранение
  • Физика
  • Другое →

  Лучшие подкатегории
  

  • Антропология
  • Закон
  • Политология
  • Психология
  • Социология
  • Другое →

  Лучшие подкатегории
  

  • Бухгалтерский учет
  • Экономика
  • Финансы
  • Менеджмент
  • Другое →

  Лучшие подкатегории
  

  • Аэрокосмическая техника
  • Биоинженерия
  • Химическая промышленность
  • Гражданское строительство
  • Компьютерные науки
  • Электротехника
  • Промышленное проектирование
  • Машиностроение
  • Веб-дизайн
  • Другое →

  Лучшие подкатегории
  

  • A

Синонимы анализа на скрытую кровь, антонимы анализа на скрытую кровь

Влияние задержки с забором стула на чувствительность анализа кала на скрытую кровь.Янга, «Влияние диетических ограничений на участие в скрининге анализа фекальной скрытой крови на колоректальный рак», Медицинский журнал Австралии, т. Чтобы лучше понять эти проблемы, они отдельно исследовали предикторы пропущенных и отмененных посещений среди 27 994 пациентов, у которых были положительные анализы кала на скрытую кровь с диагностической колоноскопией, запланированной в 69 учреждениях VA в период с 2009 по 2011 год (Clin Gastroenterol Hepatol.FIT или иммунохимический анализ кала на скрытую кровь (iFOBT) похож на gFOBT в том, что он выявляет кровь, за исключением того, что он напрямую определяет глобиновую часть гемоглобина человека. и обследования, включая измерение веса и артериального давления, обследование груди, простаты и кожи, анализ кала на скрытую кровь, анализ липидов сыворотки и мазок Папаниколау. * бессимптомное (отсутствие признаков или симптомов колоректального заболевания, включая, помимо прочего, боль в желудочно-кишечном тракте, кровь в стуле) , положительный гваяковый анализ кала на скрытую кровь или иммунохимический анализ кала), и, однако, поскольку раковые опухоли могут кровоточить периодически или не кровоточить вовсе, анализ кала на скрытую кровь может быть отрицательным у половины пациентов с раком толстой кишки.Однако наблюдалась рвота, и анализ кала на скрытую кровь был положительным. Иммунохимический анализ кала на скрытую кровь (iFOBT) обеспечивает более высокий доход и лучший уход за пациентом, чем старый гваяковый метод, от которого в Руководстве ACG 2009 рекомендуется отказаться как метод скрининга CRC .Но менее эффективен был более простой и менее дорогой анализ кала на скрытую кровь (FOBT), который проводится дома путем переноса крошечного количества стула на карту в течение трех дней. Одна из предложенных стратегий скрининга — это обследование с высокими показателями. чувствительность ([больше или равна] 70%) анализ кала на скрытую кровь (FOBT).В этом выпуске журнала Кок и его коллеги (4) сообщают об исследовании диагностической точности тестов в месте оказания медицинской помощи (POCT) (6) для фекального кальпротектина и скрытой крови в первичной медико-санитарной помощи и оценки того, что они называют «органическим кишечником». болезнь.» Проведен качественный иммунохимический анализ кала на скрытую кровь. 74-летний мужчина был направлен в наше эндоскопическое отделение после положительного результата анализа на скрытую кровь в фекалиях. У него не было предшествующих симптомов или анамнеза, которые подвергали бы его повышенному риску колоректального рака.

[Полный текст] Фекальная скрытая кровь по сравнению с тестированием ДНК: непрямое сравнение в цвете кожи

¹ Отдел клинической эпидемиологии и исследований старения, Немецкий центр исследования рака (DKFZ), ² Отдел профилактической онкологии, Немецкий исследовательский центр (DKFZ) и Национальный центр опухолевых заболеваний (NCT), ³ Немецкий онкологический консорциум (DKTK), Немецкий центр исследования рака (DKFZ), Гейдельберг, Германия; ⁴ Программный офис скрининга рака в городских районах Китая, Национальный онкологический центр / онкологическая больница, Китайская академия медицинских наук и Пекинский медицинский колледж, район Чаоян, Пекин, Китайская Народная Республика

Справочная информация: Многоцелевой тест ДНК стула (MSDT), который показал более высокую чувствительность, но более низкую специфичность, чем иммунохимический тест кала (FIT) на гемоглобин в одном недавнем исследовании из США и Канады, все чаще используется для скрининга колоректального рака (CRC), несмотря на его примерно в 20 раз более высокую стоимость по сравнению с в FITs.Мы стремились оценить диагностическую эффективность количественного FIT в независимом исследовании среди участников скрининг-колоноскопии и сравнить его с ранее сообщенными характеристиками MSDT.
Методы: Всего 3494 участника в возрасте от 50 до 84 лет, которые прошли скрининговую колоноскопию в частной гастроэнтерологической клинике Германии и предоставили образец стула перед колоноскопией для оценки с помощью имеющейся в продаже количественной FIT (FOB Gold ^®). ) были включены.Диагностическая эффективность (чувствительность, специфичность) для выявления CRC или продвинутых предраковых поражений (APCL) оценивалась путем сравнения результатов теста с результатами скрининговой колоноскопии. В дополнение к исходному пороговому значению мы использовали скорректированное пороговое значение, дающее ту же специфичность, что и для MSDT, для повышения сопоставимости.
Результаты: Наиболее продвинутыми находками при колоноскопии были CRC и APCL в 30 (0,86%) и 359 (10,3%) случаях, соответственно. При пороговом значении, обеспечивающем ту же специфичность, что и для MSDT (86.6%), чувствительность (95% ДИ) FIT для обнаружения CRC и APCL> 1 см составила 96,7% (82,8–99,9%) и 54,3% (48,3–60,3%), соответственно. Эта чувствительность выше, чем у MSDT (92,3% и 43,6%, p = 0,66 и 0,003, соответственно).
Заключение: В этой большой группе скрининга FIT показал эквивалентную или лучшую диагностическую эффективность по сравнению с заявленной эффективностью MSDT.

Ключевые слова: скрининг колоректального рака, анализ кала на скрытую кровь, иммунохимический тест кала, чувствительность, специфичность, эффективность теста

Введение

Несколько рандомизированных контролируемых исследований продемонстрировали, что скрининг с помощью анализов кала на скрытую кровь (gFOBT) на основе гваяковой кислоты эффективен в снижении смертности от колоректального рака (CRC). ^1–3 Однако традиционные gFOBT ограничены низкой чувствительностью для обнаружения CRC и его предшественников. ⁴ Между тем, иммунохимические тесты фекалий (FIT) на гемоглобин человека хорошо зарекомендовали себя, демонстрируя лучшую диагностическую эффективность, чем традиционные gFOBT. ^5,6 Недавний метаанализ сообщил о совокупной чувствительности (95% ДИ) и специфичности (95% ДИ) для обнаружения CRC 79% (69-86%) и 94% (92-95%), соответственно. ⁶

В недавнем исследовании в большой популяции из США и Канады был разработан многоцелевой ДНК-тест стула (MSDT), который объединяет количественные молекулярные анализы на мутации KRAS , аберрантное метилирование NDRG4 и BMP3 и β-актин Иммуноферментный анализ гемоглобина сравнивали с коммерческим FIT. ⁷ В этом исследовании, которое спонсировалось производителем MSDT и в котором использовалась преднамеренная передискретизация пожилых людей ≥65 лет, MSDT выявила значительно больше раковых заболеваний, но дала больше ложноположительных результатов, чем FIT (чувствительность 92,3% по сравнению с 73,8%, специфичность 86,6% против 94,9%). Этот MSDT, затраты на который превышают затраты на FIT в ~ 20 раз ⁸ и который требует значительно более сложной логистики для отбора проб стула (сбор всего испражнения), был заявлен как новый эталон с высокой планкой для неинвазивного скрининга CRC. ⁹ Тест коммерчески доступен как Cologuard ™ и все чаще используется для скрининга CRC после утверждения Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в августе 2014 г. и начала покрытия Medicare в октябре 2014 г.

Мы оценили диагностическую эффективность количественного FIT в независимом исследовании, проведенном в целевой популяции и типичном возрастном диапазоне для скрининга CRC в Германии, и сравнили результаты с заявленными показателями MSDT.

Методы

Дизайн исследования и популяция исследования

Этот анализ проводился в контексте немецкого исследования BLITZ (Begleitende Evaluierung Innovativer Testverfahren zur Darmkrebsfrüherkennung), которое было подробно описано в другом месте ^5,10 и зарегистрировано в Немецком регистре клинических испытаний (DRKS-ID: DRKS00008737). ).Вкратце, участники скрининговой колоноскопии, которая проводится в Германии с 2002 года, последовательно набираются в гастроэнтерологические практики Южной Германии с декабря 2005 года. Образцы стула и крови собираются у участников перед колоноскопией. Клинические данные извлекаются из отчетов о колоноскопии и гистологии стандартизированным образом обученными научными сотрудниками, которые, как и эндоскописты, не имеют доступа к результатам анализов крови или кала. Письменное информированное согласие получено от каждого участника.Исследование было одобрено комитетами по этике Гейдельбергского университета и соответствующими советами врачей штата.

В различные периоды приема на работу оценивались разные ЦФ. Для этого анализа мы включили участников, набранных в возрасте от 50 до 84 лет (возрастной диапазон, включенный в исследование MSDT) с ноября 2008 года по сентябрь 2014 года, когда использовался такой же количественный FIT (FOB Gold ^® ; Sentinel Diagnostics, Милан, Италия). подали заявку (n = 4203). Следующие критерии исключения были применены, чтобы гарантировать, что участники исследования представляют среднюю популяцию скрининга риска и минимизировать вероятность ложноотрицательных результатов скрининговой колоноскопии: 1) история CRC или воспалительного заболевания кишечника (n = 32), 2) колоноскопия в предшествующие 5 лет (n = 193), 3) недостаточная подготовка кишечника перед колоноскопией (n = 432) и 4) неполная колоноскопия (слепая кишка не достигнута, n = 52).Наконец, в анализ были включены 3494 оставшихся участника.

Сбор образцов стула

Участникам были розданы устройства для сбора стула во время посещения перед колоноскопией. До февраля 2012 г. участников просили наполнить небольшой пластиковый контейнер образцом местного стула, хранить его в предоставленном пластиковом пакете, хранить в морозильной камере и принести на визит практики для колоноскопии. Во время практического визита образец сразу хранился при температуре от -15 до -40 ° C, отправлялся на сухом льду в центральную лабораторию исследования (Labor Limbach, Гейдельберг, Германия) и снова хранился при -70 ° C до анализа.Начиная с февраля 2012 г. участников просили собирать образец стула в соответствии с инструкциями производителя в пробирку для сбора, содержащую стабилизирующий гемоглобин буфер (10 мг стула в 1,7 мл буфера для экстракции; Sentinel Diagnostics; Ref. 11561H). Пробирки были отправлены в запечатанных конвертах в Немецкий центр исследования рака (Deutsches Krebsforschungszentrum [DKFZ]). В DKFZ пробирки хранились при 2–8 ° C в холодильнике перед передачей в условиях контролируемой температуры в центральную лабораторию, где они хранились при 2–8 ° C в холодильнике до анализа FIT.

Лабораторные анализы

Персонал лаборатории был слеп в отношении результатов колоноскопии. Для анализов с использованием замороженных образцов стула образцы стула размораживали один раз для извлечения 10 мг стула, который затем разбавляли в буфере для экстракции (1,7 мл, т.е. разведение: 1: 170). Все анализы FIT проводились полностью автоматически с использованием Abbott Architect c8000. Положительность определялась в соответствии с пороговым значением, рекомендованным производителем (17 мкг hb / г фекалий = 100 нг hb / мл буфера).

Все даты сбора, прибытия и анализа образцов кала были задокументированы. Для замороженных образцов стула среднее время (межквартильный размах [IQR]) между забором фекалий и лабораторным анализом составляло 6 (IQR = 4-12) дней; для свежих образцов стула среднее время (IQR) между взятием образцов фекалий и прибытием в DKFZ составляло 4 (IQR = 3-5) дней, а среднее время между прибытием в DKFZ и лабораторным анализом составляло 2 (IQR = 1-4) дня .

Статистический анализ

Как подробно сообщалось ранее, ¹¹ Результаты FIT и диагностические показатели эффективности были очень похожи для обоих методов отбора проб стула, поэтому данные были объединены для анализа.Сначала мы описали исследуемую популяцию в соответствии с основными социально-демографическими характеристиками, общей частотой положительных результатов FIT и результатами скрининговой колоноскопии, которая проводилась вслепую в отношении результатов FIT во всех случаях.

Затем мы определили чувствительность FOB Gold в соответствии с наиболее продвинутыми данными скрининговой колоноскопии: 1) CRC (любая стадия или только стадии I – III), 2) продвинутые предраковые поражения (APCL), включая продвинутые аденомы (определяемые по крайней мере одним аденома с любым из следующих признаков: размер ≥1 см, трубчато-ворсинчатые или ворсинчатые компоненты, дисплазия высокой степени) и зубчатые полипы на сидячей кости ≥1 см И 3) нераспространенная аденома.Чувствительность также была рассчитана для комбинаций вышеупомянутых групп, таких как участники с CRC или любым APCL. Специфичность определялась для участников без CRC или APCL.

Чтобы облегчить сравнение диагностической эффективности с MSDT, мы также рассчитали чувствительность и специфичность после корректировки отсечки FIT таким образом, чтобы она дала ту же специфичность (86,6%), как ранее сообщалось для MSDT. ⁷ Это было достигнуто за счет снижения порога отсечки от значения, рекомендованного производителем, т.е.например, с 17 мкг hb / г кала до 8,5 мкг hb / г фекалий. Кроме того, чтобы оценить диагностические характеристики в широком диапазоне возможных пороговых значений, был проведен анализ рабочих характеристик приемника (ROC) с использованием количественных результатов тестов для исходов CRC и любой продвинутой неоплазии (CRC или любой APCL), а также областей под кривыми ( AUC) вместе с 95% доверительными интервалами (полученными по 2000 бутстрап-выборкам).

В дополнение к анализу всей исследуемой популяции, анализы подгрупп проводились в соответствии с локализацией наиболее распространенного новообразования (проксимальнее или на уровне изгиба селезенки, в противном случае дистально).Чтобы учесть потенциальную роль возрастных различий в нашей исследуемой популяции и исследуемой популяции исследования MSDT, ⁷ мы также рассчитали скорректированные по возрасту значения чувствительности и специфичности FIT как средневзвешенные значения возрастных значений в возрастных группах < 65 и 65+ лет, с весом, равным доле участников исследования в двух возрастных группах в исследовании MSDT.

Статистический анализ проводился с помощью статистического программного обеспечения R версии 3.1.1. ¹² Различия в чувствительности и специфичности проверяли на статистическую значимость с помощью двустороннего критерия хи-квадрат и, если указано, точного критерия Фишера при α = 0.05.

Результаты

В таблице 1 показаны основные характеристики исследуемой популяции BLITZ. Для сравнения показаны соответствующие данные исследования MSDT. ⁷ Исследование BLITZ включало почти равное количество мужчин и женщин. Подавляющее большинство (93,2%) участников были в возрасте от 55 до 74 лет, средний возраст составлял 62,1 года.

По крайней мере, одно новообразование было обнаружено у 30,8% участников, наиболее продвинутыми находками были CRC, APCL и нераспространенная аденома у 0,86%, 10,3% и 19,7% участников. CRC чаще всего диагностировался на стадии I или стадии III, только три из 30 случаев (10%) имели CRC стадии IV. В общей сложности 77% APCL были размером ≥1 см. Популяция MSDT включала немного более высокую долю женщин (53.7% против 50,3%) и значительно более высокая доля участников ≥65 лет (63,1% против 32,8%). ⁷ Распространенность CRC и APCL была несколько выше в исследовании BLITZ. Хотя эти различия могут повлиять на положительные или отрицательные прогностические значения, они не должны препятствовать сравнению чувствительности и специфичности.

Данные о чувствительности и специфичности FOB Gold с использованием порогового значения, рекомендованного производителем (17 мкг hb / г кала), сведены в Таблицу 2. CRC был обнаружен в 29 из 30 случаев, что дает чувствительность 96.7%. Единственный пропущенный CRC был CRC I стадии у 69-летней женщины. Чувствительность для любой APCL, APCL ≥1 см и нераспространенной аденомы составляла 33,7%, 39,9% и 10,0% соответственно и 73,3%, 45,4% и 38,6% для комбинированных конечных точек «CRC или дисплазия высокой степени», «CRC или APCL ≥1 см» или «CRC или любой APCL» соответственно. За исключением CRC, чувствительность была несколько ниже, но специфичность была значительно выше (92,8% против 86,6%, p <0,0001), чем сообщалось для Cologuard в исследовании MSDT. ⁷

Смещение порогового значения FOB Gold с 17,0 до 8,4 мкг hb / г фекалий снизило специфичность до уровня, указанного для Cologuard. ⁷ Этот сдвиг не повлиял на уже очень высокую чувствительность CRC, но увеличил чувствительность для любых APCL, APCL ≥1 см и нераспространенных аденом до 47,4%, 54,3% и 19,5% соответственно (Таблица 2). Все эти чувствительности выше (в случае APCL ≥1 см или комбинированной конечной точки CRC или APCL ≥1 см значимо, p = 0,003 и 0,002, соответственно), чем чувствительности, указанные для Cologuard. ⁷ Корректировка возраста к возрастному распределению исследования MSDT ⁷ увеличила чувствительность FOB Gold для обнаружения APCL ≥1 см выше уровней, наблюдаемых для Cologuard, даже без корректировки порогового значения при сохранении высокой специфичности (Рисунок 1), учитывая существенно более высокая чувствительность в возрастной группе 65+ лет по сравнению с возрастной группой <65 лет (49.6% против 32,5%).

Чтобы оценить общие характеристики теста FOB Gold в более широком диапазоне пороговых значений, был проведен ROC-анализ для обнаружения CRC или любого продвинутого новообразования, то есть CRC или любого APCL. AUC составляли 0,95 и 0,72 для двух исходов соответственно. Соответствующие AUC для Cologuard составили 0,94 и 0,73 соответственно. ⁷

Таблица 3 показывает чувствительность FOB Gold по участкам новообразований, опять же с использованием как исходного, так и скорректированного порогового значения.С обоими порогами чувствительность для дистальных APCL была значительно выше, чем для проксимальных APCL. Аналогичные различия сайтов были зарегистрированы и для Cologuard. ⁷ Значительно более низкая сайт-специфическая чувствительность к FOB Gold по сравнению с Cologuard превратилась в незначительно более высокую чувствительность, когда пороговое значение для FOB Gold было скорректировано для получения той же специфичности, что и Cologuard.

Обсуждение

В этой большой группе скрининга, FOB Gold, количественный FIT показал хорошую диагностическую эффективность не только для выявления CRC (96.7%), но также для обнаружения APCL, особенно больших APCL. В частности, 39,9% APCLs ≥1 см были обнаружены со специфичностью 92,8%. Когда пороговое значение для положительности было снижено до специфичности 86,6%, специфичность, о которой ранее сообщалось для MSDT, чувствительность для обнаружения APCL> 1 см увеличилась до 54,3%, что значительно и значительно ( p = 0,003) выше, чем у соответствующая чувствительность сообщается для MSDT (43,6%). ⁷ Таким образом, наше косвенное сравнение предполагает, по крайней мере, эквивалентную, если не лучшую производительность одного количественного FIT по сравнению с MSDT.

Специфичность FOB Gold в нашем исследовании очень близка к объединенной оценке специфичности FIT в 94%, полученной в недавнем метаанализе 19 исследований. ⁶ Однако наша оценка чувствительности для обнаружения CRC (97%) существенно выше, чем соответствующая объединенная оценка в метаанализе (79%), даже несмотря на небольшое перекрытие 95% доверительных интервалов (83–100%). и 69–86% соответственно). Мета-анализ включал три когорты с одинаково более высокими уровнями чувствительности от 96% до 100%, ^13–15 , но количество случаев CRC в этих исследованиях было меньше (в двух из них существенно: n = 6, 14 и 28 соответственно), чем в нашем исследовании (n = 30).

Насколько нам известно, ни одно предыдущее исследование, кроме оригинального исследования MSDT, ⁷ , которое спонсировалось производителем, не сообщало подробно о сравнении этого теста с FIT. Различные пороговые значения FIT, приводящие к различиям как в чувствительности, так и в специфичности (более высокие пороговые значения дают меньшую чувствительность и более высокую специфичность, и наоборот), часто затрудняют такие сравнения. Регулировка пороговых значений FIT для получения той же специфичности, что и MSDT, позволяет косвенно сравнивать эффективность FIT и MSDT в разных исследованиях.Ранее мы сообщали о таком косвенном сравнении, основанном на другом FIT, использованном на более ранней стадии исследования BLITZ. ¹⁶ Для этого FIT (датчик OC; Eiken Chemicals, Токио, Япония) было обнаружено, что производительность сопоставима с характеристиками MSDT. Однако размер выборки для этого косвенного сравнения был намного меньше (включая только 15 случаев CRC), и результаты были представлены гораздо менее подробно только в письменной форме. ¹⁶ В нескольких предыдущих сравнительных исследованиях OC Sensor и FOB Gold диагностические характеристики этих FIT были примерно одинаковыми, ^17–19 , хотя казалось, что OC Sensor демонстрирует некоторые преимущества с точки зрения аналитических характеристик и проведения испытаний. ²⁰

Когда FIT может достичь таких же или даже более высоких диагностических характеристик по сравнению с MSDT, другие аспекты, такие как практичность, приемлемость и стоимость, являются решающими критериями для выбора теста. Превосходные показатели приверженности могут быть достигнуты в организованных программах скрининга CRC на основе FIT, ^21–23 , и частота отказов FIT из-за технических проблем кажется намного ниже, чем для MSDT (например, 0,3% против 6,3% в исследовании MSDT) . ⁷ В свете этих результатов, ~ 20-кратное увеличение затрат и необходимость сбора всего испражнения для MSDT являются четкими аргументами против использования этого теста, который в настоящее время предлагается для скрининга CRC.Фактически, более широкое использование этого теста вместо FIT или других установленных вариантов скрининга CRC, таких как гибкая ректороманоскопия и колоноскопия, могло бы сильно поставить под угрозу превосходную экономическую эффективность скрининга CRC, последовательно продемонстрированную в нескольких исследованиях ^24–29 , даже если дольше Для этого теста должны быть достаточными интервалы скрининга, такие как 3, а не 1 или 2 года, обычно рекомендуемые для FIT, ³⁰ . Эмпирические данные, подтверждающие продление интервалов скрининга, недавно стали доступны для FIT, ³¹ , тогда как нам не известны такие данные для MSDT.Поэтому вопрос о том, следует ли считать этот тест новым эталоном для неинвазивного скрининга CRC, как было заявлено ранее ⁹ , остается спорным.

У нашего исследования есть свои сильные и слабые стороны. Сильные стороны включают включение в исследование большой популяции в условиях истинного скрининга, при этом результаты скрининговой колоноскопии (лучший доступный, хотя и не идеальный эталонный тест) доступны для всех участников исследования. Кроме того, результаты были обработаны и представлены таким образом, чтобы обеспечить наилучшее возможное сравнение с ранее сообщенными результатами MSDT.Тем не менее, наиболее важным ограничением является то, что сравнение могло быть выполнено только косвенным образом, поскольку MSDT, который очень сложен с точки зрения сбора образцов (требующий полного испражнения), не был частью протокола исследования и не мог быть проведено ретроспективно с использованием хранимых образцов стула. Следовательно, различия в исследуемых популяциях могли затруднить сравнение диагностической эффективности. Хотя оба исследования проводились в одном и том же возрастном диапазоне (50–84 года) в условиях истинного скрининга, доля участников в возрасте ≥65 лет была значительно выше (из-за преднамеренной избыточной выборки) в исследовании MSDT, чем в нашей исследуемой популяции ( 63.1% против 32,8%). Поскольку в нашем исследовании чувствительность была значительно выше среди участников в возрасте ≥65 лет, эта разница привела к некоторой недооценке преимущества диагностической эффективности FOB Gold в нашем основном анализе. В дополнительных анализах FOB Gold достиг эквивалентной чувствительности для обнаружения CRC или APCL ≥1 см после корректировки распределения по возрасту для исследуемой популяции MSDT даже при использовании исходного порогового значения FIT, которое дало значительно более высокую специфичность. ³⁰ Несмотря на то, что доля CRC стадии III была выше, а доля CRC стадии II была ниже в нашем исследовании, чем в исследовании MSDT, эта разница не должна влиять на сравнение, поскольку чувствительность была очень высокой для всех стадий CRC.Однако, несмотря на общий большой размер обоих исследований, небольшое общее количество случаев CRC (30 и 65 соответственно) ограничивает возможности сравнения чувствительности для конечной точки CRC. Наше исследование также включало большую долю участников с APCL. Другие факторы, такие как распределение по полу, были примерно одинаковыми в обоих исследованиях.

Таким образом, несмотря на его ограничения, наше исследование предполагает, что, по крайней мере, эквивалентная, если не лучшая диагностическая эффективность для обнаружения CRC и его предшественников может быть достигнута с помощью одного высококачественного количественного FIT, как и с MSDT.Учитывая, что затраты на MSDT примерно в 20 раз выше, следует тщательно пересмотреть его растущее использование для скрининга CRC вместо FIT, поскольку это может поставить под угрозу очень высокую экономическую эффективность скрининга CRC.

Благодарности

Мы с благодарностью отмечаем отличное сотрудничество гастроэнтерологических практик и клиник при наборе пациентов и Labour Limbach при сборе проб. Мы благодарны доктору Кате Буттербах, доктору Катарине Цук и Ульрике Шлессельманн за их отличную работу по лабораторному анализу образцов стула.Мы также благодарим Изабель Лерх, Сюзанну Кёлер, Утца Беншайд, Джейсона Хоххауса и Марию Кушель за их вклад в сбор данных, мониторинг и документирование. Исследование BLITZ частично финансировалось за счет грантов Немецкого исследовательского совета (DFG, грант № BR1704 / 16-1). Работа Хунда Чена была частично поддержана Китайским стипендиальным советом (CSC). Спонсоры не играли никакой роли в разработке, проведении или отчетности исследования.

Раскрытие информации

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.

Список литературы