Кардиомиоцит это: Виды кардиомиоцитов

Содержание

Виды кардиомиоцитов

Строение кардиомиоцитов

Определение 1

Кардиомиоциты – это клетки длиной 100 — 150 мкм, диаметром 10-20 мкм, имеющие неправильную цилиндрическую форму.
Кардиомиоцитами образована основная часть миокарда.

С помощью светового микроскопа можно увидеть многочисленные анастомозы, разветвления пучков кардиомиоцитов, которые формируют сетки.
Связано это с нерегулярным соединением между собой отдельных клеток. В каждом кардиомиоците содержится одно или два удлиненных овальных ядра, которые расположены в центре и окружены миофибриллами, строго прямолинейно расположенными по периферии.

На обоих полюсах ядра заметны удлиненные зоны цитоплазмы, которая лишена миофибрилл.

Весьма характерными являются контакты двух соседних кардиомиоцитов, которые имеют вид темных извилистых полос, вставочных дисков, активно участвующих в передаче возбуждения от клетки к клетке.

Кардиомиоциты с помощью дисков соединены друг с другом.

Кардиомиоциты богаты митохондриями. Их сарколемма толщиной около 9 нм содержит множество пузырьков, микропиноцитозных инвагинаций.

Так же, как в мышечном волокне различаются следующие функциональные аппараты:

  • энергетический
  • мембранный,
  • сократительный (фибриллярный),
  • трофический.

Соединяются между собой кардиомиоциты в цепочки основаниями цилиндров. Эти зоны носят называние «вставочные диски», в которых выделяются десмосомы и щелевидные контакты).

Десмосомы служат для обеспечения механического сцепления, препятствующего расхождению кардиомиоцитов.
Щелевидные контакты учавствуют в передаче сокращений от одного кардиомиоцита к другому.

Всех виды кардиомиоцитов не содержат камбиальные клетки и не способны к делению.
Для них характерна лишь внутриклеточная регенерация.

Виды кардиомиоцитов

В миокарде выделяются следующие виды кардиомиоцитов:

  1. рабочие кардиомиоциты;
  2. проводящие кардиомиоциты;
  3. секреторные кардиомиоциты.

Рабочие кардиомиоциты

Рабочие (сократительные, типичные) кардиомиоциты – клетки цилиндрической формы, диаметром 10-20 мкм и длиной до 100-150 мкм.

Замечание 1

Рабочие кардиомиоциты составляют большинство сердечных мышечных клеток. Благодаря рабочим кардиомиоцитам происходит сокращение камер сердца.

Проводящие кардиомиоциты

Проводящие кардиомиоциты отличаются от рабочих меньшими размерами (они гораздо уже).

Для проводящих кардиомиоцитов характерны:

  • слабо развитый неупорядоченный миофибриллярный аппарат;
  • меньшее содержание гликогена;
  • богатая васкуляризация, которая в 1,5-3 раза выше, чем в рабочем миокарде;
  • вегетативная эфферентная иннервация, которая в 2,5-5 раз выше, чем в рабочем миокарде.

Проводящие кардиомиоциты способны к генерации и быстрому проведению электрических импульсов. Ими образованы узлы и пучки проводящей системы сердца.

Замечание 2

Проводящие кардиомиоциты служат для образования проводящей системы сердца, они генерируют импульсы и передают их на рабочие кардиомиоциты, тем самым обеспечивая автоматизм сокращения миокарда.

Секреторные кардиомиоциты

Секреторные кардиомиоциты в основном расположены в миокарде правого предсердия.

Для секреторных кардиомиоцитов характерно наличие хорошо развитого аппарата Гольджи у полюсов ядер и секреторных гранул.

Функция секреторных кардиомиоцитов: эндокринная.
Секреторные кардиомиоциты вырабатывают атриопетин (натрийуретический фактор, который участвует в регуляции диуреза и артериального давления).

Атриопетин вызывает потерю с мочой натрия и воды, расширяет сосуды, понижает давление, угнетает секрецию вазопрессина, кортизола, альдостерона.

Виды кардиомиоцитов

Строение кардиомиоцитов

Определение 1

Кардиомиоциты – это клетки длиной 100 — 150 мкм, диаметром 10-20 мкм, имеющие неправильную цилиндрическую форму.
Кардиомиоцитами образована основная часть миокарда.

С помощью светового микроскопа можно увидеть многочисленные анастомозы, разветвления пучков кардиомиоцитов, которые формируют сетки.
Связано это с нерегулярным соединением между собой отдельных клеток. В каждом кардиомиоците содержится одно или два удлиненных овальных ядра, которые расположены в центре и окружены миофибриллами, строго прямолинейно расположенными по периферии.

На обоих полюсах ядра заметны удлиненные зоны цитоплазмы, которая лишена миофибрилл.

Весьма характерными являются контакты двух соседних кардиомиоцитов, которые имеют вид темных извилистых полос, вставочных дисков, активно участвующих в передаче возбуждения от клетки к клетке.

Кардиомиоциты с помощью дисков соединены друг с другом.

Кардиомиоциты богаты митохондриями. Их сарколемма толщиной около 9 нм содержит множество пузырьков, микропиноцитозных инвагинаций.

Так же, как в мышечном волокне различаются следующие функциональные аппараты:

  • энергетический
  • мембранный,
  • сократительный (фибриллярный),
  • трофический.

Соединяются между собой кардиомиоциты в цепочки основаниями цилиндров. Эти зоны носят называние «вставочные диски», в которых выделяются десмосомы и щелевидные контакты).

Десмосомы служат для обеспечения механического сцепления, препятствующего расхождению кардиомиоцитов.
Щелевидные контакты учавствуют в передаче сокращений от одного кардиомиоцита к другому.

Всех виды кардиомиоцитов не содержат камбиальные клетки и не способны к делению.
Для них характерна лишь внутриклеточная регенерация.

Виды кардиомиоцитов

В миокарде выделяются следующие виды кардиомиоцитов:

  1. рабочие кардиомиоциты;
  2. проводящие кардиомиоциты;
  3. секреторные кардиомиоциты.

Рабочие кардиомиоциты

Рабочие (сократительные, типичные) кардиомиоциты – клетки цилиндрической формы, диаметром 10-20 мкм и длиной до 100-150 мкм.

Замечание 1

Рабочие кардиомиоциты составляют большинство сердечных мышечных клеток. Благодаря рабочим кардиомиоцитам происходит сокращение камер сердца.

Проводящие кардиомиоциты

Проводящие кардиомиоциты отличаются от рабочих меньшими размерами (они гораздо уже).

Для проводящих кардиомиоцитов характерны:

  • слабо развитый неупорядоченный миофибриллярный аппарат;
  • меньшее содержание гликогена;
  • богатая васкуляризация, которая в 1,5-3 раза выше, чем в рабочем миокарде;
  • вегетативная эфферентная иннервация, которая в 2,5-5 раз выше, чем в рабочем миокарде.

Проводящие кардиомиоциты способны к генерации и быстрому проведению электрических импульсов. Ими образованы узлы и пучки проводящей системы сердца.

Замечание 2

Проводящие кардиомиоциты служат для образования проводящей системы сердца, они генерируют импульсы и передают их на рабочие кардиомиоциты, тем самым обеспечивая автоматизм сокращения миокарда.

Секреторные кардиомиоциты

Секреторные кардиомиоциты в основном расположены в миокарде правого предсердия.

Для секреторных кардиомиоцитов характерно наличие хорошо развитого аппарата Гольджи у полюсов ядер и секреторных гранул.

Функция секреторных кардиомиоцитов: эндокринная.
Секреторные кардиомиоциты вырабатывают атриопетин (натрийуретический фактор, который участвует в регуляции диуреза и артериального давления).

Атриопетин вызывает потерю с мочой натрия и воды, расширяет сосуды, понижает давление, угнетает секрецию вазопрессина, кортизола, альдостерона.

КАРДИОМИОЦИТЫ — это… Что такое КАРДИОМИОЦИТЫ?

КАРДИОМИОЦИТЫ
КАРДИОМИОЦИТЫ

(от греч. kardia— сердце имиоцит), клетки сердечной мышцы (миокарда) позвоночных. К. имеют удлинённую форму (отношение длины к ширине у человека в среднем 5:1). Сократимые элементы К. (миофибриллы) занимают 50—60% объёма клетки (имеют поперечнополосатую структуру), митохондрии — до 30% . У млекопитающих большая часть К.— полиплоидные, гл. обр. двуядерные. Соседние К. объединяются посредством плотных контактов (вставочных пластинок, или дисков) в сердечное мышечное волокно.

.(Источник: «Биологический энциклопедический словарь.» Гл. ред. М. С. Гиляров; Редкол.: А. А. Бабаев, Г. Г. Винберг, Г. А. Заварзин и др. — 2-е изд., исправл. — М.: Сов. Энциклопедия, 1986.)

.

  • КАРДИОЛИПИНЫ
  • КАРИАМОВЫЕ

Смотреть что такое «КАРДИОМИОЦИТЫ» в других словарях:

  • Кардиомиоцит — Кардиомиоциты  мышечные клетки сердца. Выделяют рабочие и проводящие (атипичные) кардиомиоциты. Рабочие кардиомиоциты составляют основную массу миокарда. Миоциты желудочков млекопитающих относительно крупны  их диаметр составляет от 12… …   Википедия

  • Сердце — I Сердце Сердце (лат. соr, греч. cardia) полый фиброзно мышечный орган, который, функционируя как насос, обеспечивает движение крови а системе кровообращения. Анатомия Сердце находится в переднем средостении (Средостение) в Перикарде между… …   Медицинская энциклопедия

  • Инфаркт миокарда — I Инфаркт миокарда Инфаркт миокарда острое заболевание, обусловленное развитием очага или очагов ишемического некроза в сердечной мышце, проявляющееся в большинстве случаев характерной болью, нарушением сократительной и других функций сердца,… …   Медицинская энциклопедия

  • Мышечная ткань — Мышечными тканями (лат. textus muscularis) называют ткани, различные по строению и происхождению, но сходные по способности к выраженным сокращениям. Состоят из вытянутых клеток, которые принимают раздражение от нервной системы и отвечают на …   Википедия

  • Кардиомиопати́и — (греч. kardia сердце + mys, myos мышца + pathos страдание, болезнь) группа болезней сердца, общим для которых является избирательное первичное поражение миокарда неизвестной этиологии, патогенетически не связанное с воспалением, опухолью,… …   Медицинская энциклопедия

  • Верапамил — Химическое соединение ИЮПАК  ? Брутто формула  ? Классификация АТХ …   Википедия

  • Индуцированные стволовые клетки — Индуцированные стволовые клетки  cтволовые клетки, полученные из каких либо иных (cоматических, репродуктивных или плюрипотентных) клеток путем эпигенетического перепрограммирования. В зависимости от степени дедифференцировки клетки при… …   Википедия

  • Паренхиматозные дистрофии — нарушения метаболизма в паренхиме органов. Паренхима органа совокупность клеток, обеспечивающих основные его функции (например, кардиомиоциты паренхиматозные элементы сердца, гепатоциты печени, нейроны головного и спинного мозга). Паренхиму… …   Википедия

  • Процессы приспособления и компенсации — Приспособление (адаптация) к меняющимся условиям существования является наиболее общим свойством живых организмов. Все патологические процессы, по существу, можно разделить на две группы: (1) процессы повреждения (альтеративные процессы) и (2)… …   Википедия

  • Антиангинальные средства — I Антиангинальные средства (antianginalia; греч. anti против + лат. angina [pectoris] грудная жаба) лекарственные средства, применяемые для купирования и предупреждения приступов стенокардии и лечения других проявлений коронарной недостаточности… …   Медицинская энциклопедия

Стволовые клетки в регенеративной терапии сердечных заболеваний: роль межклеточных взаимодействий

Заместительная регенеративная клеточная терапия представляет наиболее перспективный инновационный метод в борьбе с последствиями инфаркта миокарда и другими функциональными и структурными изменениями сердца. В качестве материала для клеточной трансплантации и регенерации миокарда наиболее широко используются эмбриональные стволовые и мезенхимальные стволовые клетки, а также некоторые другие типы стволовых и прогениторных клеток. Основная задача, возлагаемая на стволовые клетки — дифференцироваться в функционально активные кардиомиоциты и интегрироваться в ткань миокарда реципиента. Управление дифференцировкой стволовых клеток в миокарде идет за счет влияния микроокружения и прямой межклеточной сигнализации, которая регулирует направление дифференцировки. В настоящее время экспериментально подтверждены три основных типа взаимодействия стволовых/прогениторных клеток с кардиомиоцитами, в той или иной степени связанные с трансдифференцировкой. Это слияние клеток, образование межклеточных контактов классического типа (щелевые «дар» контакты) и недавно описанный тип взаимодействия — туннельные нанотрубочки. В обзоре рассмотрены данные по положительному влиянию стволовых и прогениторных клеток при заболеваниях сердца и роли межклеточных взаимодействий в реализации этих эффектов.

Введение

Клеточная терапия для регенерации и восстановления функций миокарда перешла в последнее время из области экспериментальных работ к клиническим испытаниям. На это направление лечения тяжелых сердечных заболеваний большие надежды возлагают как врачи, так и пациенты. Заболевания сердца и сосудов, прежде всего, инфаркт миокарда (ИМ), по-прежнему занимают ведущее место среди причин смерти больных в развитых странах. Проблема ишемических повреждений в случае сердца значительно усугубляется ограниченной способностью кардиомиоцитов к регенерации, из-за чего, как при остром инфаркте, так и при хронической ишемии происходит замещение функциональных клеток соединительной тканью, что приводит к изменению электрической проводимости и дисфункции миокарда.

Традиционные методы фармакологического лечения направлены на защиту и поддержание деятельности рабочего миокарда. Единственным способом радикального лечения остается применение тканевых трансплантатов сердца или сердечно-легочных комплексов.пегкие» [1, 2]. Однако, такие операции очень травматичны, высок процент летальности, обязательна серьезная медикаментозная поддержка для предотвращения отторжения из-за иммунологической несовместимости, подходящий трансплантационный материал дефицитен, и очередь на такую операцию расписана вперёд на несколько лет, сокращая, тем самым, для многих шанс выжить. Поэтому заместительная регенеративная клеточная терапия представляется наиболее перспективным инновационным методом в борьбе с последствиями ИМ и другими функциональными и структурными изменениями миокарда.

Типы применяемых для терапии клеток

В качестве материала для клеточной трансплантации и регенерации миокарда наиболее широко используются эмбриональные стволовые и мезенхимальные стволовые клетки (ММСК). Эмбриональные стволовые клетки ИСК) представляют собой плюрипотентные клетки, полученные из клеток бластоцисты и самоподдержи-вающиеся в культуре, то есть обладающие высоким пролиферативным и клоногенным потенциалом. При этом они способны дифференцироваться практически в любые клетки организма. Первые линии мышиных ЭСК были получены в 1981 году М. Evans и М. Kaufman [3], человеческие ЭСК научились культивировать в 1998 г. J. Thomson и соавт. [4]. С тех пор ЭСК рассматриваются как средство регенеративной и заместительной клеточной терапии, в том числе и миокарда. Дифференцировать мышиные ЭСК в кардиомиоциты удалось в 1985 г. [5], однако только в 90-х годах XX в. начались широкие исследования способов направленной диффе-ренцировки ЭСК в клетки миокарда с целью их дальнейшего использования для оптимизации его регенерации. В 2001 г. удалось дифференцировать человеческие ЭСК в кардиомиоциты, обладающие специфическими структурными и функциональными характеристиками [6]. Такие кардиомиоциты, пересаженные в сердце свиньи, проявляли пейсмейкерную активность и формировали устойчивые связи с клетками миокарда реципиента [7]. Тем не менее, по причинам, описанным ниже, опыт применения ЭСК для экспериментального лечения повреждений миокарда остается пока весьма незначительным. В частности, показано, что введение крысам с инфарктом миокарда ЭСК в зону инфаркта или коронарную артерию приводило к уменьшению очага поражения и улучшению сократительной функции желудочка [8, 9]. Через несколько недель после введения мышиные ЭСК превращались в кардиомиоциты, сходные с клетками реципиента, при этом не наблюдалось иммунного отторжения.

Таким образом, ЭСК представляются весьма перспективным объектом для терапии сердечных заболеваний, однако на пути их активного применения стоит ряд серьезных проблем. Помимо этических аспектов при их получении из эмбриона, проблему представляет высокая туморогенность ЭСК при введении в организм; направление их дифференцировки часто малопредсказуемо, что приводит к высокой вероятности образования тератом[10]. Кроме того, стандартные методы работы с ЭСК предполагают стадию культивирования на подложке из мышиных эмбриональных фибробластов, что ведет к возможности контаминации клеток.

Очевидно, наиболее перспективны ЭСК в качестве исходного материала для дифференцировки in vitro в кардиомиоциты, которые затем могут использоваться для трансплантаций. Об этом говорят и недавние исследования по введению овцам с постинфарктной сердечной недостаточностью мышиных ЭСК, коммитиро-ванных по пути дифференцировки в кардиомиоциты[11]. Такие частично дифференцированные ЭСК, введенные в зону очага инфаркта или по его периферии, вызывали регенерацию миокарда и восстановление функции, причем как при наличии, так и в отсутствии иммуносупрессорной терапии. Аналогичные данные были получены при введении человеческих ЭСК, дифференцированных в кардиомиоциты, крысам с аритмией, где эти клетки формировали участок человеческого миокарда [12].

Мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки

Мультипотентые мезенхимальные стромальные клетки (ММСК) представляют другой активно изучаемый тип стволовых клеток, перспективных для восстановления поврежденной ткани миокарда. Их исследования ведутся с 1 966 года, когда ММСК были впервые обнаружены в костном мозге [13]. Несмотря на то, что ММСК составляют минорную фракцию (около 0,01%) стволовых клеток костного мозга [14] по сравнению с гемопоэти-ческими стволовыми клетками (ГСК), они играют огромную роль в репаративных процессах in vivo и оказались чрезвычайно востребованы для клеточных технологий. До изучения фенотипических особенностей ММСК выделялись и описывались как культура адгезивных стро-мальных клеток костного мозга, характеризующихся высокой пролиферацией и мультипотентностью. Затем ММСК были охарактеризованы по многим маркерным белкам (CD29, CD44, CD105, Sca-1 и др.), и появилась возможность выделять их с помощью FACS [ 15—17] и MACS [17] технологий.

В 1999 г. была показана возможность дифференцировки ММСК в кардиомиоциты in vitro [18], а в 2001 г. дифференцировка костномозговых клеток в кардиомиоциты была показана in vivo при трансплантации в сердце после инфаркта [19]. Однако, при этом не была исключена возможность возникновения кардиомиоцитов из ГСК, которые также присутствовали в клеточной суспензии. В дальнейшем возможность дифференцировки в кардиомиоциты подвергалась сомнениям [20]; хотя единого мнения по этому поводу так и не сформировано.

С другой стороны, мультипотентность ММСК костного мозга и их способность дифференцироваться в кардиомиоциты, в том числе при сокультивировании, были неоднократно доказаны [21 —23].26]. В результате сложно соотнести положительный эффект (часто весьма значительный) таких трансплантаций с воздействием какого-то определенного типа стволовых клеток. В то же время, имеются свидетельства по улучшению сердечных функций при введении чистых культур ММСК [27, 28].

Несмотря на перечисленные сложности, ММСК считаются чрезвычайно перспективным объектом клеточной терапии, и именно на их всестороннее изучение направлена значительная часть клинических и экспериментальных исследований, что обусловлено рядом обстоятельств. Во-первых, из всех соматических стволовых клеток именно ММСК демонстрируют в экспериментах потенции к дифференцировке в клетки всех трех зародышевых листков: энтодермы, мезодермы и эктодермы [29—31 ], хотя ортодоксальными направлениями дифференцировки ММСК считаются клетки мезенхимного происхождения (остеоциты, адипоциты, хондро-циты, лейомиоциты, теноциты). Во-вторых, фенотип поверхностных антигенов ММСК характеризуется очень низкой иммуногенностью [32, 33]. Кроме того, имеются свидетельства иммуномодуляторных эффектов ММСК на организм реципиента [33]. Благодаря этим свойствам пересадка даже аллогенных клеток приводит к высокой степени включения их в ткани реципиента и длительному сохранению в них [34—36]. В то же время для ММСК не было описано случаев реакции «трансплантат против хозяина», что имеет место при пересадках костного мозга из-за образования иммуноком-петентных клеток, не толерантных к тканям реципиента.

Наконец, ММСК могут быть получены не только из костного мозга, но и из жировой ткани или пуповинной крови [37, 38], а также плаценты [39], сосудов [40], тимуса [41], амниотической жидкости [42]. В большинстве случаев эти способы получения ММСК не столь эффективны, как выделение из костного мозга, однако такие клетки обладают всеми фенотипическими характеристиками ММСК и мультипотентностью. Исходя из сходства фенотипа и дифференцировочного потенциала ММСК из различных источников (список которых с каждым годом все пополняется) можно предполагать, что все эти клетки потенциально могут использоваться в регенеративной терапии кардиологических заболеваний, что, однако, требует отдельных углубленных исследований.

Стволовые клетки сердца (СКС)

В ряде недавних исследований было описано существование в миокарде «взрослых» млекопитающих популяции собственных стволовых клеток. До этого существование стволовых клеток сердца подвергалось сомнениям, поскольку сердечная мышечная ткань считалась полностью постмитотической тканью. Однако в ряде работ было описано присутствие в сердце пула делящихся клеток [43, 44], которые были охарактеризованы по фенотипическим признакам и мультипотентнос-ти как стволовые. Эти клетки могут дифференцироваться в гладкомышечные, эндотелиальные клетки и собственно кардиомиоциты, а трансплантация их мышам с инфарктом миокарда приводит к восстановлению органа. Недавно были выделены стволовые клетки миокарда взрослых мышей, а затем и человека [45]. Клетки экспрессировали маркеры стволовых клеток c-kit, Sea и MDR, обладали высокой пролиферативной активностью и были способны дифференцироваться в кардиомиоциты in vivo и in vitro [46]. Появились первые данные о возможности выделения этих клеток и наращивания их in vitro, при этом не теряется их способность дифференцироваться, что делает возможным использование их в будущем для терапии инфаркта миокарда.

Взаимодействие стволовых/прогениторных клеток с кардиомиоцитами

Итак, на сегодняшний день основные кандидаты для регенеративной клеточной терапии миокарда определены — это ЗСК, ММСК и СКС. При этом применение ЗСК и СКС видится более перспективным [47], однако, их внедрение в клиническую практику пока вызывает множество сложностей. В то же время, ММСК уже прошли многие стадии доклинических испытаний и по ним накоплен достаточно серьезный экспериментальный и клинический опыт. Поэтому в силу дисбаланса в массиве экспериментальных данных механизмы взаимодействия клеточного трансплантата с миокардом рассматриваются далее в основном на примере ММСК.

Что же лежит в основе нормализации сердечной функции при введении стволовых клеток? Очевидно, что в первую очередь — это образование новых функциональных элементов миокарда, кардиомиоцитов, замещающих клетки, погибшие в результате инфаркта. Таким образом, основная задача, возлагаемая на стволовые клетки — дифференцироваться в функционально активные кардиомиоциты и интегрироваться в миокард реципиента. При этом процессы дифференцировки должны жестко регулироваться в соответствии с тканевой нишей, то есть стволовые клетки должны превращаться именно в кардиомиоциты и именно в миокарде. В противном случае очень вероятно возникновение тератом или очагов несоответствующей органу ткани.

Из этого следует, что управление дифференциров-кой стволовой клетки идет в миокарде за счет влияния микроокружения и прямой межклеточной сигнализации, когда соседние клетки регулируют направление дифференцировки за счет межклеточной сигнализации.

В этой связи, в последнее время все большее количество исследований посвящено взаимодействию стволовых и прогениторных клеток с кардиомиоцитами через прямые контакты клеточных мембран, обмен цитоплазматическими сигналами и слияние клеток. Очевидно, что для полноценной регенерации миокарда стволовые клетки должны не просто дифференцироваться в кардиомиоциты, а еще и полностью интегрироваться в миокард с образованием соответствующих электрических и цитоплазматических связей. 50], угрожающих жизни реципиента.

Исходя из этого, логично предположить, что процессы дифференцировки стволовых/прогениторных клеток идут параллельно с образованием устойчивых связей с кардиомиоцитами хозяина, более того, именно образование таких контактов может служить сигналом для начала специализации недифференцированной клетки. Косвенно это подтверждается рядом наблюдений за ми-областами, которые, будучи пересаженными в сердце, могут оставаться несопряженными с кардиомиоцитами реципиента, несмотря на наличие всех фенотипических признаков сократительной клетки [51].

В настоящее время экспериментальное подтверждение получили три основных типа взаимодействия стволовых/прогениторных клеток с кардиомиоцитами, в той или иной степени связанные с трансдифференциров-кой. Это слияние клеток, образование межклеточных контактов классического типа (щелевые «дар» контакты) и недавно открытый тип взаимодействия — туннельные нанотрубочки.

Щелевые контакты

Щелевые контакты являются основным типом взаимодействия кардиомиоцитов в миокарде. Именно за счет щелевых контактов миоциты образуют единую электрически сопряженную сеть в отделах сердца, любое нарушение в которой приводит к возникновению аритмий вплоть до фибрилляции. Нарушение проводимости в миокарде является главным негативным последствием ишемических поражений и формирования рубцовой ткани после инфаркта, и, следовательно, восстановление сопряженности кардиомиоцитов является доминирующей целью регенеративной клеточной терапии. Однако, на сегодняшний момент множество исследований показывает, что клеточные трансплантации могут сами провоцировать аритмии. Одним из предполагаемых механизмов этого явления считают как раз недостаточное образование щелевых контактов между трансплантированными клетками и кардиомиоцитами реципиента.

Основным структурным белком щелевых контактов в миокарде является коннексин 43 (Сх43), экспрессия и сборка которого сложно регулируются в зависимости от локализации в миокарде и функционального состояния клетки. Показано, что повышение Сх43 за счет овер-экспрессии снижает аритмию в системе, моделирующей трансплантацию скелетных миобластов в миокард [52]. Коннексин 43 напрямую усиливает межклеточную коммуникацию между миобластами и взрослыми крысиными кардиомиоцитами, при этом увеличивается количество щелевых контактов и опосредованная ими проводимость между клетками [53]. Интересно, что скелетные миобласты сами по себе обладают определенным уровнем экспрессии Сх43 [54], специфичного для кардиомиоцитов, однако после прекращения деления и дифференцировки миобластов в мышечные трубочки, этот белок исчезает. Таким образом, дифференцировавшись, скелетный миобласт может терять функциональную связь с клетками миокарда [55—57]. Впрочем, возможно, такая потеря экспрессии Сх43 и уменьшение числа щелевых контактов не является обязательным событием, а происходит из-за стресса при трансплантации, повреждения клеток вокруг трансплантата и т.д. В частности, показано, что сокультивирование с кардиомиоцитами усиливает экспрессию Сх43 в миобластах [58]. При этом между кардиомиоцитами и миобластами образуются функциональные контакты, появляется электропроводимость и возможен обмен различными медиаторами, включая Са2+ [57, 58].

Многих проблем, связанных с интеграцией в сердце таких достаточно специализированных клеток, как миобласты, можно избежать, используя стволовые клетки, поскольку они более пластичны и могут дифференцироваться в кардиомиоциты. Возможность формирования межклеточных контактов на основе Сх43 между кардиомиоцитами и различными типами стволовых клеток также была показана как in vivo, так и в моделях сокультивирования.

Например, ММСК способны связываться как друг с другом через Сх43 и Сх40, так и с другими сокультиви-руемыми клетками [59], в частности культивируемыми взрослыми кардиомиоцитами. В работе V. Valiunas и соавт. (2004) показано, что человеческие ММСК формируют гетеромерные каналы из двух типов коннек-синов с кардиомиоцитами собаки, причем эти контакты обеспечивают достаточное электрофизиологическое сопряжение клеток [59].

Более того, человеческие ММСК оказались способны восстанавливать проводимость между двумя отдельными полями культивируемых кардиомиоцитов [60]. В монослое сокращающихся неонатальных кардиомиоцитов крысы, физически разделенных на два поля и сокращающихся асинхронно, при добавлении ММСК восстанавливалась электрическая проводимость и сокращение синхронизировалось. Обнаружено, что ММСК, помещенные к двум группам кардиомиоцитов, образовывали функциональные щелевые контакты как между собой, так и с кардиомиоцитами. При этом через ММСК происходила передача импульса за счет ионных токов через коннексиновые каналы, хотя и более медленная, чем в кардиомиоцитах. Недавняя работа М. Gallo и соавт. (2007) подтверждает наличие щелевых контактов на основе Сх43 в совместной культуре ММСК и кардиомиоцитов, причем этот кардиоспецифичный коннексин выявлялся как в контактах ММСК/ММСК, так и в контактах ММСК/кардиомиоцит [61 ]. При этом между клетками наблюдались потенциал-зависимые кальциевые сигналы, однако, сами ММСК не обладали способностью к сокращению, и в них не выявлялись миофибриллы. Таким образом, формирование щелевых контактов и электропроводимость между кардиомиоцитами и стволовы-ми/прогениторными клетками выявляются многими исследователями, однако дифференцировка стволовых клеток в кардиомиоциты зависит, вероятно, и от других механизмов взаимодействия, таких, как слияние клеток или образование нанотрубочек.

Слияние клеток

Слияние клеток, то есть объединение плазматических мембран и генетического материала, является распространенным событием в ходе развития и функционирования многоклеточного организма, начиная от процесса оплодотворения яйцеклетки до образования многоядерного синцития мышечной ткани. В последнее время появился ряд работ, демонстрирующих возможность слияния стволовых клеток с нейральными предшественниками [62, 63], гепатоцитами и кардиомиоцитами [64]. Трансплантированные прогениторные клетки сердца тоже не только дифференцируются в кардиомиоциты, но и сливаются с ними в сердце, возвращая им способность к пролиферации [44]. Более того, показана возможность спонтанного слияния неонатальных кардиомиоцитов с различными типами стволовых и прогениторных клеток: эндотелиальными клетками пуповинной вены (HUVEC), мезенхимальными и гемопоэтическими клетками костного мозга, эндотелиальными прогениторны-ми клетками [65]. При сокультивировании кардиомиоцитов in vitro с HUVEC или фибробластами сердца происходило их слияние с образованием гетерокарио-нов, в которых наблюдалась экспрессия как маркеров кардиомиоцитов, так и клетки-партнера. Однако затем фенотип кардиомиоцита начинал преобладать. При слиянии непролиферирующие кардиомиоциты возвращались в клеточный цикл и начинали экспрессировать Ki-67 — маркер пролиферирующих клеток [65].

Аналогичные данные получены при исследовании экспрессии мРНК кардиоспецифичного р-миозина в совместной культуре неонатальных крысиных кардиомиоцитов и человеческих мононуклеаров костного мозга [64]. Клетки исследовались методом ПЦР отдельно взятой клетки (single-cell PCR), что позволило отличать трансдифференцировку клеток от слияния. Было показано, что около 6% человеческих клеток экспресна, то есть появление кардиофенотипа индуцировалось слиянием. Однако около 9% клеток экспрессировало истинная трансдифференцировка. Похожие данные получены на гемопоэтических клетках [66, 67]. В этих исследованиях появление кардиомиоцитов из стволовых клеток путем слияния было либо очень редким явлением [66], либо происходило наравне с истинной трансдифференцировкой, не связанной со слиянием [67].

Таким образом, несмотря на появление значительного числа исследований по слиянию стволовых клеток с кардиомиоцитами, этот механизм нельзя считать основным путем регенерации миокарда при клеточных трансплантациях, поскольку многие современные работы указывают на наличие дифференцировочной пластичности стволовых клеток, не основанной на слиянии.

Клеточные линии кардиомиоцитов как модель для оценки индекса кардиотоксичности ингибиторов тирозинкиназ (TKI)

Воздействие на кардиомиоциты инсулина
или IGF-1 уменьшает вероятность гибели клеток из-за неблагоприятного действия ингибиторов
тирозинкиназы, блокирующих сигнальные пути VEGFR-2 и PDGFR

В феврале 2017 года опубликованы результаты
исследований, проведенных в Стэнфордском университете по изучению кардиотоксического действия
часто используемых противоопухолевых лекарственных препаратов – ингибиторов
тирозинкиназ.

С помощью выращенных из стволовых клеток в лабораторных условиях кардиомиоцитов, исследователи
смогли оценить различные эффекты ингибиторов тирозинкиназы на кардиомиоциты, в том числе, выжили
ли клетки, были ли в состоянии сокращаться ритмично и эффективно, отвечали ли надлежащим образом
на электрофизиологические сигналы, и взаимодействовали ли друг с другом. По мнению
исследователей, анализ полученных данных позволит точно идентифицироватьингибиторы
тирозинкиназы,которые являются наиболее опасными для пациентов, а в будущем будет полезен на
ранних этапах разработки кардиотоксичных лекарственных препаратов.

В процессе исследования были созданы кардиомиоциты из индуцированных плюрипотентных стволовых
клеток 11 здоровых и 2 больных раком почки человек. На полученных кардиомиоцитах тестировали 21
ингибитор тирозинкиназ. Было обнаружено, что воздействие на карциомиоциты дозами препаратов,
эквивалентных получаемым пациентами, часто приводило к неритмичномусокращению и гибели клеток.
Кроме того, кардиомиоциты также показывали неоднородную реакцию на электрофизиологические
сигналы, которые отвечают за их сократительную функцию. Исследователи использовали эти и другие
параметры для разработки «индекса сердечной безопасности» — cardiac safety index
(CSI) для каждого препарата.

Из 21 тестируемого ингибитора тирозинкиназы, 6 имели «индекс сердечной безопасности»
на уровне или ниже порогового предела, при котором данный препарат считался исследователями
высоко кардиотоксичным. Три из данных шести препаратов ингибировали сигнальные пути рецепторов
фактора роста эндотелия сосудов 2 типа (VEGFR-2; Vascular endothelial growth factor-2) и
рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR; Platelet-derived growth factor receptors).
Исследователи заметили, что карциомиоциты, обработанные этими 3-мя препаратами повышали
активность клеточного сигнального пути, который реагирует на инсулин или инсулиноподобный
фактора роста — 1 (IGF-1). Это открытие, в сочетании с тем, что лечение с помощью инсулина или
IGF-1 улучшает функционирование миокарда во время неблагоприятного воздействия на него, побудило
исследователей проводить дальнейшие эксперименты.

Было отмечено, что воздействие на кардиомиоциты инсулина или IGF-1 уменьшает
вероятность гибели клеток из-за неблагоприятного действия ингибиторов тирозинкиназы,
блокирующих пути VEGFR-2 и PDGFR. Эти результаты помогут смягчить поражение миокарда у
пациентов, получающих данную терапию.

Также стоит отметить, что исследователи обнаружили, что в преклинических исследованиях на
клеточных линиях такие препараты как нилотиниб и вандетаниб показали уровень «индекса
сердечной безопасности» ниже порогового предела, что не соответствует профилю токсичности
данных препаратов, которому не свойственна такая степень кардиотоксичности.

По мнению исследователей, полученные данные помогут фармацевтическим компаниям сосредоточить свои
усилия на разработке более безопасных лекарственных препаратов с меньшим количеством побочных
эффектов для пациентов.

Источники:

  1. http://www.ascopost.com/News/48391?utm_medium=Email&utm_source=ExactTarget&utm_campaign=&utm_term=6371123
  2. http://stm.sciencemag.org/content/9/377/eaaf2584

Материал подготовлен: заведующим медицинским центром Козявиным
Н.А., врачом-онкологом медицинского центра Усовой К.В.

Отдел НОИМТОиР.

Первому пациенту пересадили полученные из стволовых клеток кардиомиоциты

Врачи из Осакского университета под руководством кардиохирурга Ёсики Савы провели первую в мире операцию, по пересадке пациенту с ишемической кардиомиопатией заплаток с кардиомиоцитами, полученными из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Как пишет The Japan Times, операция прошла успешно, а пациент уже переведен из реанимации в общую палату. Специалисты продолжают наблюдение за ним.

Пересадка заплаток с кардиомиоцитами была произведена в рамках одобренного эксперимента по лечению различных заболеваний сердца ишемической природы с помощью индуцированных стволовых клеток, полученных из собственных клеток пациентов. В рамках этого эксперимента планируется провести операции по пересадке заплаток с кардиомиоцитами десяти пациентам-добровольцам, а затем провести их обследование и определить, эффективен ли такой способ лечения. В общей сложности на эксперимент отведено три года.

Заплатки представляют собой тканую основу из рассасывающегося материала, на который нанесены полученные из индуцированных стволовых клеток кардиомиоциты. Длина заплатки составляет 5 сантиметров, ширина 4 сантиметра, а толщина — около 0,1 миллиметра. Во время операции эти заплатки накладываются на поврежденные или страдающие от ишемии участки сердечной мышцы. Предполагается, что кардиомиоциты будут выделять ростовые факторы, таким образом способствуя регенерации миокарда. Ранее были проведены эксперименты на свиньях; они завершились успешно.

Сам эксперимент представляет риск для пациентов, поскольку пересадка клеток, полученных из индуцированных стволовых клеток может спровоцировать развитие раковых опухолей. Пока что подробности о первом прооперированном в рамках эксперимента пациенте не раскрываются. Врачи намерены наблюдать за его состоянием по меньшей мере в течение года.

Проведенная в Японии операция стала второй, в которой использовались стволовые клетки. Осенью прошлого года врачи Осакского университета впервые в мире пересадили пациенту роговицу, клетки эпителия которой были получены из индуцированных стволовых клеток. Пациент страдал от ретикулярной дисгенезии роговичного эпителия, из-за которой роговица постепенно теряла свою прозрачность. За пациентом врачи также будут наблюдать по меньшей мере в течение года.

Василий Сычёв

Исследователи детально отображают восстановление сердца после сердечного приступа

Исследователи из Института Хюбрехта (Нидерланды) очень подробно составили карту восстановления сердца после сердечного приступа, — пишет eurekalert.org со ссылкой на Communications Biology.

Исследователи из Института Хюбрехта (Нидерланды)
очень подробно составили карту восстановления сердца после
сердечного приступа, — пишет eurekalert.org со
ссылкой на Communications Biology.

Ученые обнаружили, что клетки сердечной мышцы, также называемые
кардиомиоцитами, играют важную роль во внутриклеточной
коммуникации после сердечного приступа. Исследователи
задокументировали свои выводы в базе данных, доступной для ученых
всего мира. Это приближает область исследований к разработке
методов лечения для улучшения восстановления после травм сердца.

В Нидерландах в среднем 95 человек ежедневно попадают в больницу
из-за сердечного приступа. Во время сердечного приступа
блокируется кровоснабжение части сердца, например, из-за тромба в
коронарной артерии. Попытки восстановить кровоснабжение делаются
как можно скорее — это называется реперфузией. Однако часть
сердца уже какое-то время находится без кислорода. В зависимости
от размера и продолжительности инфаркта это приводит к гибели
клеток сердечной мышцы, также называемых кардиомиоцитами. Это
может привести к образованию рубцовой ткани, которая более
жесткая, чем нормальная ткань сердца, и, следовательно,
затрудняет правильное сокращение сердца. Это вызывает ухудшение
насосной функции сердца, что в конечном итоге может привести к
сердечной недостаточности.

Чрезвычайно важно понять, как восстанавливается сердце после
сердечного приступа и как это приводит к образованию рубцовой
ткани. Однако многое еще неизвестно. Достаточная причина для
исследователей из лаборатории Евы ван Рой, чтобы исследовать это
дальше. Они изучали, как сердца мышей восстанавливаются в трех
разных точках времени после сердечного приступа. С этой целью они
использовали секвенирование отдельных клеток — метод, который
позволяет исследовать РНК отдельных клеток. Исследователи создали
огромный набор данных с информацией о роли различных типов клеток
в процессе восстановления после сердечного приступа.

Следовательно, они использовали данные для построения сети связи.
Лук Тиммер, исследователь проекта, объясняет: «Клетки общаются
друг с другом, секретируя молекулы. Эти молекулы затем побуждают
реципиентную клетку выполнять определенные действия, которые
могут быть важны для процесса восстановления. Теперь мы очень
подробно обозначили, как разные клетки общаются друг с другом в
разные моменты времени после сердечного приступа. Это еще никогда
не было сделано так тщательно». Эта коммуникационная сеть теперь
задокументирована в базе данных и доступна ученым всего мира.

В частности, роль кардиомиоцитов в восстановлении после
сердечного приступа все еще оставалась в значительной степени
неизвестной, отчасти из-за технических трудностей. Однако в
другой недавней работе лаборатории Ван Роя эти препятствия были
устранены, что позволило исследователям специально изучить
функцию кардиомиоцитов в процессе восстановления. «Мы заметили,
что в самый ранний момент времени, измеренный после сердечного
приступа, кардиомиоциты секретировали повышенное количество
молекулы, называемой B2M. Последующие эксперименты показали, что
секреция B2M может приводить к активации так называемых
фибробластов — клеток, ответственных за образование рубцовой
ткани, — говорит Тиммер. Таким образом, кардиомиоциты косвенно
стимулируют образование рубцовой ткани на ранних этапах процесса
восстановления. — Интуитивно мы уже предполагали, что
кардиомиоциты играют важную роль во внутриклеточной коммуникации
во время восстановления сердца, и здорово, что теперь мы смогли
это подтвердить».

Когда его спросили о следующих шагах в этой области исследований,
Тиммер подчеркнул важность дополнительных исследований.
«Различные ученые и эксперты могут использовать эти данные, что
позволит нам лучше понять клетки и молекулы, участвующие в
восстановлении сердца, и то, как они взаимодействуют друг с
другом. Надеемся, что в конечном итоге мы сможем улучшить процесс
восстановления, так что люди получат меньше повреждений после
сердечного приступа».

[Фото: ru.123rf.com/profile_flynt]

Кардиомиоцит — обзор | ScienceDirect Topics

Гипертрофия кардиомиоцитов и эндотелиальные клетки / сердечный ангиогенез

Кардиомиоциты секретируют большое количество факторов, которые влияют на коронарную сосудистую сеть во время развития и реакции на стресс. Среди них VEGFA, фактор роста фибробластов 2 (FGF2), PDGF, трансформирующий фактор роста β (TGF-β), ЕТ-1, урокортин, аденозин, ангиопоэтины и миокины. Например, кардиомиоцит-специфическая делеция VEGFA у мышей во время развития приводила к сердцу с меньшим количеством коронарных микрососудов, истончением стенок желудочков и аномальной реакцией на β-адренергическую стимуляцию.Это демонстрирует критическую роль VEGFA, происходящего из кардиомиоцитов, для сердечного ангиогенеза и нормального развития миокарда (Giordano et al., 2001).

Сбалансированный гипертрофический рост означает, что потребности миокарда в кислороде и питательных веществах удовлетворяются за счет соразмерного роста коронарных микрососудов и увеличения кровотока. Несоответствие сосудистой сети росту кардиомиоцитов может привести к сердечной дисфункции и, в конечном итоге, к отказу. Убедительные доказательства важности миоцитарно-сосудистого баланса были получены у мышей с гипертрофией сердца, вызванной сверхэкспрессией Akt1.Akt1 модулирует постнатальную физиологическую гипертрофию в ответ на передачу сигналов инсулина и статус питания (Shiojima et al., 2002). Однако трансгенная сверхэкспрессия активированного Akt1 в сердце мышей ведет к большому разнообразию фенотипов от сердечной гипертрофии с сохраненной систолической функцией до сердечной дилатации и недостаточности (Matsui et al., 2002). Первоначальная активация пути Akt способствовала гипертрофии при сохранении сердечной функции (Condorelli et al., 2002; Kim et al., 2003; Shioi et al., 2002), тогда как длительная активация приводила к патологической гипертрофии и сердечной дисфункции (Shiojima et al., 2005). Считалось, что прогрессирование до патологической гипертрофии вызвано неадекватным расширением коронарного ангиогенеза для поддержки увеличения сердечной массы с соответствующим кровоснабжением и питательными веществами. Чтобы напрямую продемонстрировать это, использовали индуцируемую тетрациклином систему сердечного трансгена Akt1. Кратковременная (2 недели) индукция Akt1 в кардиомиоцитах способствовала физиологической гипертрофической реакции, сопровождающейся увеличением плотности капилляров.Ангиогенез был индуцирован, по крайней мере, частично, за счет повышенной секреции производных кардиомиоцитов VEGFA и ангиопоэнтина-2 (Shiojima et al., 2005). Однако активация Akt1 в течение более 2 недель приводила к непропорциональному увеличению массы сердца относительно степени ангиогенеза. Это демонстрирует важность координации сердечной мышцы и коронарной сосудистой сети для поддержания сердечной функции и предполагает, что ангиогенная адаптация может быть ограниченной и несбалансированной относительно степени гипертрофии (Walsh and Shiojima, 2007).Остается неясным, связано ли это ограничение со снижением продукции миоцитов ангиогенных факторов роста или повышением продукции антиангиогенных факторов или, возможно, с нарушением дееспособности эндотелиального ответа на ангиогенные факторы.

Важность сосудистого баланса во время гипертрофической реакции дополнительно подчеркивается при перипартальной кардиомиопатии (ППКМ), опасном для жизни состоянии, характеризующемся внезапным началом сердечной недостаточности у ранее здоровых женщин. Хотя этиология PPCM остается неизвестной, текущая парадигма предполагает, что секреция антиангиогенных факторов на поздних сроках беременности, наложенная на снижение производства ангиогенных факторов в сердце, вызывает разрежение сосудов, которое не обеспечивает достаточного количества кровоснабжения и питательных веществ для поддержки адаптации сердца к повышенной гемодинамике. и метаболические проблемы (Bello and Arany, 2015; Patten et al., 2012). В конечном итоге это несоответствие приводит к развитию систолической сердечной недостаточности. Хотя примерно половина пострадавших женщин восстанавливает сердечную функцию в послеродовом периоде, у многих из них развивается хроническая сердечная недостаточность (Fett and Markham, 2015). Есть два потенциальных антиангиогенных фактора, способствующих этому сосудистому дисбалансу (Bello and Arany, 2015). Первый фактор представляет собой растворимую версию рецептора 1 VEGF или растворимую Fms-подобную тирозинкиназу 1 (sFLT1), секретируемую плацентой на поздних сроках беременности.sFLT1 связывает и улавливает циркулирующий VEGFA. Второй фактор — это фрагмент 16 кДа, продуцируемый протеолитическим расщеплением гормона кормления пролактина (ПРЛ), секретируемого гипофизом. Фрагмент ПРЛ 16 кДа индуцирует апоптоз эндотелиальных клеток и высвобождение эндотелиальной miR-146a в экзосомы. Улавливаемый кардиомиоцитами, miR-146a нарушает метаболическую активность и сердечную функцию, подавляя ErbB4, рецептор NRG-1 и важный модулятор физиологической гипертрофической реакции во время беременности (Halkein et al., 2013; Hilfiker-Kleiner et al., 2007). Кроме того, наложенное снижение уровня VEGFA, происходящего из кардиомиоцитов, усугубляет ангиогенный дисбаланс в материнском сердце (Patten et al., 2012). Для ППКМ не существует специальной терапии, кроме стандартного лечения сердечной недостаточности. В настоящее время в Германии проводится рандомизированное контролируемое клиническое исследование для оценки эффективности и безопасности бромокриптина (ингибитора выработки ПРЛ) для улучшения функции ЛЖ у пациентов с ППКМ. Хотя бромокриптин может снизить ПРЛ, он не устраняет причины, приводящие к ПКМ (Hilfiker-Kleiner et al., 2012). В целом, существует научный консенсус в отношении лучшего понимания механизма болезни PPCM и более эффективных терапевтических возможностей.

Инфаркт миокарда является еще одним клиническим случаем, который свидетельствует о важности факторов, происходящих из сердечных миоцитов, влияющих на сосудистую сеть. Фактически, есть убедительные доказательства того, что VEGFA значительно увеличивается в ишемизированном миокарде (Li et al., 1996), а сосудистая сеть в ишемизированном сердце проявляет большую чувствительность к вазодилатации, индуцированной VEGF и другими факторами роста (Sellke et al., 1996). Транскрипционная регуляция ишемического ответа широко опосредуется индуцируемым гипоксией фактором 1 (HIF-1). Уровни HIF-1 повышаются в ответ на гипоксию и изменяют экспрессию факторов, участвующих в ангиогенезе и вазомоторной реактивности, включая все гликолитические ферменты, переносчик глюкозы Glut1, VEGFA, PDGF-B, фактор роста печени, TGF-β1, iNOS, ET- 1, гемоксигеназа, фактор роста соединительной ткани (CTGF) и многие другие (Giordano, 2005; Semenza, 2001). Хотя HIF потенциально может играть важную роль в адаптации сосудов во время гипертрофии миокарда, накопление p53 ингибирует активность HIF-1 и ангиогенез в ответ на хроническую перегрузку давлением ЛЖ (Sano et al., 2007). Напротив, индукция ангиогенеза с помощью ангиогенных факторов или ингибирование накопления р53 усиливала гипертрофический ответ и восстанавливала сердечную функцию при хронической перегрузке давлением. Интересно, что недавно открытый ангиогенный фактор Canopy 2 (CNPY2), ген, регулируемый HIF-1α, предотвращает антиангиогенный эффект p53 и разрежение сосудов при хронической перегрузке давлением. Более того, кардиоспецифическая сверхэкспрессия трансгенного CNPY2 ослабляла переход от компенсаторной гипертрофической реакции к желудочковой дисфункции (Guo et al., 2015).

Факторы транскрипции могут также изменять экспрессию паракринных факторов, продуцируемых кардиомиоцитами, чтобы регулировать ангиогенный ответ. Интересным примером является GATA4, который модулирует дифференцировку кардиомиоцитов и адаптивный гипертрофический ответ во взрослом сердце. Специфическая для кардиомиоцитов трансгенная экспрессия GATA4 способствует ангиогенезу миокарда, увеличению коронарного кровотока и зависимой от перфузии сократимости сердца (Heineke et al., 2007). GATA4-индуцированный ангиогенез в этой модели не зависел от гипертрофического ответа и опосредовался прямой регуляцией активности промотора VEGFA (Heineke et al., 2007).

Недавно было показано, что рецептор PDGF β (PDGFR-β) необходим для индуцированного кардиомиоцитами ангиогенеза. Роль PDGFR-β в сердце первоначально была замечена у онкологических больных, у которых развилась сердечная недостаточность после лечения ингибиторами PDGFR-β. У мышей с кардиомиоцит-специфической делецией гена PDGFR-β сердечная недостаточность развивается в ответ на перегрузку давлением, связанную с нарушением сердечного ангиогенеза (Chintalgattu et al., 2010). Однако механизм, с помощью которого PDGFR-β контролирует паракринный ангиогенный потенциал кардиомиоцитов, неясен.Кроме того, идентичность паракринных факторов, ответственных за PDGFR-β-зависимую ангиогенную способность кардиомиоцитов, еще предстоит определить (Chintalgattu et al., 2010).

Миокины, кардиозащитные факторы, секретируемые кардиомиоцитами, могут действовать паракринным образом, вызывая ангиогенез. Например, фоллистатин-подобный 1 (Fstl1), который высоко экспрессируется кардиомиоцитами в ответ на перегрузку давлением и инфаркт миокарда, активирует путь Akt, способствуя выживанию кардиомиоцитов и ангиогенезу в эндотелиальных клетках (Oshima et al., 2008; Оучи и др., 2008). В отличие от других членов семейства фоллистатина, которые функционируют как внеклеточные партнеры по связыванию суперсемейства TGF-β, Fstll связывает дисковзаимодействующий гомолог A белка 2, рецептор клеточной поверхности, присутствующий как на кардиомиоцитах, так и на эндотелиальных клетках (Ouchi et al. , 2010).

Медицинское определение кардиомиоцитов | Медицинский словарь Merriam-Webster

автомобиль · ди · мио · цит

| \ ˌKär-dē-ō-ˈmī-ə-ˌsīt

\

: мышечная клетка сердца

Дефицит кардиомиоцитов и лежит в основе большинства случаев сердечной недостаточности, и ученые давно пытались заново заселить сердце новыми кардиомиоцитами.- Чарльз Э. Мерри и др., Медицинский журнал Новой Англии, , 13 января 2011 г.… они преобразовали человеческие эмбриональные стволовые клетки в кардиомиоцитов , мышечные клетки, которые управляют биением сердца. — Джон Трэвис, Science News , 1 сентября 2001 г.

Трехмерное прямое измерение объема кардиомиоцитов, ядерности и плоидности в толстых гистологических срезах

Используя установленные методы (описанные в разделе «Методы»), мы разработали новый подход к одновременному измерению объема, плоидности и ядерности кардиомиоцитов в пределах фиксированных значений. образцы сердца разных видов (мышей, кроликов, крыс и овец).В этом разделе подробно описан разработанный нами подход и последующие полученные данные. Используя этот подход, мы смогли одновременно измерить объем кардиомиоцитов, плоидность и ядерность до 400 клеток в день.

Ориентация кардиомиоцитов по продольной оси

Перед тем, как разрезать толстые (40 мкм) срезы, нарезали парафиновый срез 4–5 мкм и окрашивали гематоксилином и эозином, чтобы определить ориентацию кардиомиоцитов в ткани.Желаемая ориентация — продольная ось кардиомиоцитов в плоскости разреза, чтобы можно было визуализировать все ядра внутри каждого кардиомиоцита. Если присутствовала только короткая ось, образец повторно заделывали под углом 90 градусов к исходной плоскости разреза, чтобы выровнять кардиомиоциты в продольной плоскости (рис. 1А).

Рисунок 1

( A ) Кардиомиоциты на длинном участке, DAPI отображается синим цветом, WGA-AF488 — зеленым. ( B ) Кардиомиоциты в поперечном сечении, DAPI отображается синим цветом, WGA-AF488 — серым.

Получение изображения

Получение изображения производилось с использованием конфокального микроскопа Leica SP5 (Leica Microsystems, Германия) или конфокального микроскопа Nikon C1 (Nikon, Япония).

При использовании конфокального микроскопа Leica, который был оснащен программным обеспечением LAS AF (Leica Application Software – Advanced Fluorescence), мы выполнили компенсацию при получении z-стека с помощью метода фотоумножителя (PMT) и / или акустооптического настраиваемого устройства. Метод фильтра (AOTF). Метод ФЭУ регулирует напряжение внутри ФЭУ; это напряжение представляет собой энергию ускорения (усиление), приложенную к электронам внутри ФЭУ.В методе AOTF фильтр используется для регулирования количества лазерного света, доставляемого к образцу, без изменения мощности самого лазера (которая обычно является постоянной). При настройке метода AOTF количество лазерного света устанавливается в диапазоне от 0 до 100% (100% — это максимальная номинальная мощность лазера, которая может проходить через фильтр).

При использовании конфокального микроскопа Nikon мы использовали функцию коррекции интенсивности Z для выполнения сбора данных в NIS-Elements (Nikon, Япония).Оптическая конструкция и программное обеспечение других конфокальных микроскопов (например, Bio-Rad, Zeiss) отличаются от таковых в микроскопах Leica и Nikon; при использовании этих других микроскопов необходимо получить инструкции от производителя микроскопа о том, как выполнять коррекцию интенсивности.

При выполнении анализа плоидности мы обнаружили, что очень важно, чтобы самые яркие пиксели в захвате не были близки к пределу насыщенности ФЭУ и были выше минимального уровня шума. Интенсивность сигнала имеет решающее значение для точного измерения плоидности: слишком тусклый сигнал будет неотличим от фонового шума, тогда как сигнал на пределе обнаружения устраняет динамический диапазон; например, сигнал, в 4 раза превышающий верхний предел детектора, будет выглядеть так же, как сигнал, в 20 раз превышающий верхний предел детектора.Внешний вид ячеек с желаемой интенсивностью DAPI показан на рис. 1А, Б. Средняя интенсивность в z-стеке плоская, с «спадом», отмеченным в конце раздела (в правой части диаграммы). Когда это «падение» не было достигнуто, ядра, находящиеся глубже в ткани, казались более тусклыми, чем на самом деле, а ядра, расположенные ближе к линзе объектива, казались ярче, чем они были на самом деле. Для изображения, показанного на фиг. 2A, интенсивность сигнала ни в одной точке не достигает нуля и не приближается к пределу интенсивности.Контроли плоидности были получены с использованием настроек, идентичных параметрам регистрации кардиомиоцитов, и были включены в анализ только с каналом ядра (DAPI). Профиль интенсивности для WGA-AF488 показан на фиг. 2B; линейности интенсивности не требовалось, так как этот канал не оценивался количественно и был оптимизирован для анализа изображений. Целью получения изображения для канала WGA-AF488 является получение тонких и хорошо разделенных мембран кардиомиоцитов.

Рисунок 2

( A, B ) Типичная диаграмма средней интенсивности.( A ) представляет собой среднюю интенсивность по z-стеку для DAPI. ( B ) представляет собой среднюю интенсивность по z-стеку для WGA-AF488. Ось X представляет глубину через сечение (z-стек), ось Y — среднюю интенсивность на канал на каждой глубине (кадр z-стека).

Анализ кардиомиоцитов

Кардиомиоциты в срезах можно было легко распознать по их цитоплазматическим полосам (рис. 3). Для нашего анализа мы использовали модуль Imaris Version 8.2 под названием ImarisCell.Мы предоставляем наш метод здесь, но этот метод также можно использовать с помощью руководства пользователя для Imaris. В ImarisCell был выбран вариант окрашивания мембраны, и ядерный канал (DAPI) использовался в качестве затравки для роста до пределов окрашивания мембраны. Вариант ImarisCell с одним ядром на клетку не использовался; однако ядра, не окруженные цитоплазмой, были исключены из анализа. Каждое измерение объема клетки проверялось вручную, чтобы убедиться, что клетка имеет нормальные очертания, с полным или почти полным окрашиванием мембраны.При необходимости кардиомиоциты разделяли вручную для коррекции аномального роста семян, неполного окрашивания мембран или аномального окрашивания мембран. Частичные или неполные клетки вручную удаляли из анализа. Объем клетки, объем ядра, ядерность (количество ядер на клетку) и интегральная интенсивность каждого ядра (плоидность) были рассчитаны ImarisCell. Наиболее важным аспектом процесса анализа является последовательность во время получения и анализа изображения, а также осведомленность о нескольких факторах, связанных с тканью.Если напряжение ФЭУ или мощность лазера слишком высоки, мембраны будут казаться толще, чем они есть на самом деле, в результате чего клетки будут казаться меньше, чем они есть на самом деле. При фиброзе или другой патологии избыток коллагена или ламинина вокруг кардиомиоцита может сделать мембрану более толстой, чем на самом деле. У эмбрионов и молодых животных / людей вокруг каждого кардиомиоцита имеется минимальное количество коллагена / ламинина; это требует тщательного внимания, чтобы сбалансировать желание получить полные и толстые клеточные мембраны, чтобы облегчить анализ изображений, по сравнению с более сложной задачей надежного анализа очень тонких мембран с низким содержанием коллагена / ламинина с возможным неполным окрашиванием.К сожалению, доступные в настоящее время микроскопы сверхвысокого разрешения не обладают способностью проникать глубоко в срезы тканей и разрешать такие мелкие детали.

Рисунок 3: Пример кардиомиоцитов. Шаг 3,5 мкм на 12 участках (покрытие 42 мкм).

DAPI отображается желто-красным цветом, WGA-AF488 — зеленым. * обозначает пример ячейки, проанализированной на фиг. 4. Масштабная шкала представляет 25 мкм.

Повторяемость измерений и время

8 900 случайно выбранных кардиомиоцитов были проанализированы более одного раза, чтобы определить повторяемость измерений объема кардиомиоцитов.Разница в объеме кардиомиоцитов между первым и вторым измерениями каждого отдельного кардиомиоцита составила 6,56 ± 2,10% (среднее значение ± стандартное отклонение). По нашим оценкам, 300–400 кардиомиоцитов могут анализироваться в день даже неопытными исследователями. Однако это будет зависеть от качества ткани, характеристик окрашивания и факторов получения изображения.

Альтернативы анализа

Imaris — дорогое программное обеспечение, которое может быть недоступно для многих лабораторий. В качестве альтернативы анализу с помощью Imaris другое программное обеспечение для трехмерного моделирования (например,грамм. Amira, Volocity, FIJI или Huygens), но это требует некоторых изменений в процедурах анализа. При анализе z-стеков с помощью Volocity, Amira, FIJI или Huygens мы обнаружили, что предпочтительнее выполнять инверсию яркости на канале WGA-AF488 для получения яркой цитоплазмы с темными мембранами (или темной цитоплазмы и светлых мембран) (рис. 4). ). Инверсия яркости потребовала некоторой ручной «очистки» для получения прозрачных мембран, которые облегчили анализ объема кардиомиоцитов.Было необходимо, чтобы при оценке окончательных объемов кардиомиоцитов была включена опция «заполнить отверстия», чтобы создать единый объект без внутренних отверстий. См. Видео 1 (дополнительные данные) для трехмерного изображения обычного внешнего вида левого желудочка. Также можно использовать объекты кардиомиоцитов, созданные в ilastik через FIJI (распространение ImageJ), как показано зеленым на рис. 5. Создание этих объектов по существу осуществляется в форме z-стека изображений с любой ячейкой ( положительный) или фон (отрицательный) присутствует.Этот z-стек изображений затем заменяет канал WGA, полученный на конфокальном микроскопе.

Рисунок 4: Пример разграничения кардиомиоцитов.

Выбранный кардиомиоцит зеленый. В верхнем левом углу находится положение Z-стека, в верхнем правом углу — проекция оси X. В нижнем левом углу находится проекция оси Y. Сид был положен в точку перекрестия.

Рис. 5: Альтернативный метод измерения объема кардиомиоцитов.

In (панель A ) окрашивание WGA-AF488 отображается зеленым цветом.(Панель B ) показывает инверсию яркости левой панели. В (панель C ) изображение было преобразовано в двоичную форму и произведена ручная очистка для получения темной цитоплазмы и ярких мембран. На (панель D ) показано составное изображение, включающее как WGA-AF488 (снова зеленым), так и DAPI (синим).

Объем, ядерность и плоидность кардиомиоцитов

Чтобы продемонстрировать полезность нашего нового подхода, желудочковые кардиомиоциты были проанализированы из сердец четырех видов животных на разных стадиях жизни; Всего было использовано 34 животных.Таблица 1 описывает данные, полученные от каждого вида и возраста, стратифицированные по желудочкам; (левый желудочек с перегородкой (LV + S) и правый желудочек (RV)) и ядерность (одноядерные, двухъядерные).

Таблица 1 Сводка данных о кардиомиоцитах каждого вида и стадии жизни.

Другие клеточные события

Метод, который мы описываем, позволяет идентифицировать клеточные события в отдельных клетках, такие как митоз, апоптоз и дезорганизация саркомера. Например, митотическое ядро ​​кардиомиоцита из левого желудочка плодной овцы показано на рис.6, где митотическое ядро ​​обведено белым.

Рис. 6. Z-образный стек через левый желудочек эмбриональной овцы.

Шаг 333 нм на 4 мкм общего покрытия. DAPI отображается красным цветом, WGA-AF488 — зеленым. Митотическое ядро ​​отображается в белых кругах.

Биологические результаты

Мышь

Большинство кардиомиоцитов у мышей-отъемышей были двухъядерными (LV + S: 80 ± 1,4%, RV: 85,1 ± 1,4%). Двухъядерные кардиомиоциты имели больший средний объем, чем одноядерные кардиомиоциты.В LV + S двуядерные кардиомиоциты были на 42,1% больше по объему, чем одноядерные кардиомиоциты, тогда как в RV двуядерные кардиомиоциты были на 122% больше по объему, чем одноядерные кардиомиоциты. Кардиомиоциты правого желудочка были значительно больше по объему, чем кардиомиоциты LV + S (как одноядерные, так и двухъядерные), что может отражать доминирование правого желудочка до рождения 19 . Ядра тетраплоидных (4n) кардиомиоцитов не наблюдались.

Кардиомиоциты взрослых мышей были преимущественно двухъядерными в обоих желудочках (LV + S 95.6 ± 0,4%, RV: 96,2 ± 0,9%). В LV + S двуядерные кардиомиоциты были на 41,5% больше по объему, чем одноядерные кардиомиоциты, тогда как в RV двуядерные кардиомиоциты были на 15,5% больше по объему, чем одноядерные кардиомиоциты. Ядра тетраплоидных кардиомиоцитов присутствовали в обоих желудочках, а также в мононуклеарных (1 ядро ​​4n) и двухъядерных (2 ядра 4n каждое) кардиомиоцитах, хотя и с относительно низкой частотой и с высокой вариабельностью внутри мыши.

Кролик

У кроликов-отъемышей большинство кардиомиоцитов в обоих желудочках были двухъядерными (LV + S: 86.4 ± 1,1%, RV: 86 ± 3,7%) без признаков тетраплоидии. В LV + S двуядерные кардиомиоциты были на 48,6% больше по объему, чем мононуклеарные клетки, тогда как в RV двуядерные кардиомиоциты были на 69,4% больше по объему, чем одноядерные кардиомиоциты. В целом кардиомиоциты правого желудочка (одноядерные и двуядерные) были значительно больше по объему, чем кардиомиоциты из LV + S.

Крыса

Большинство кардиомиоцитов в сердце взрослой крысы были двухъядерными (LV + S: 96.5 ± 0,3%, RV: 96,8 ± 1,1%). Однако 7–10% кардиомиоцитов обоих желудочков имели тетраплоидные ядра; одноядерные (1 ядро ​​из 4n) и двухъядерные (2 ядра по 4n в каждом) кардиомиоциты с низкой вариабельностью между животными в количестве обнаруженных 4n ядер. В LV + S двухъядерные кардиомиоциты были на 41,4% больше по объему, чем мононуклеарные клетки, тогда как двухъядерные кардиомиоциты RV были на 34,5% больше по объему, чем мононуклеарные клетки.

Овцы

Сердца плода овец (примерно 0.9 срока) содержали в основном двуядерные кардиомиоциты (LV + S: 87,1 ± 1,6%, RV: 91,1 ± 1,2%). Двухъядерные кардиомиоциты RV были на 92,3% больше по объему, чем мононуклеарные клетки, а двуядерные кардиомиоциты LV + S были на 61,6% больше по объему, чем мононуклеарные клетки. Все проанализированные кардиомиоцитенуклеары плода были диплоидными.

У 9-недельных ягнят преобладали двуядерные кардиомиоциты (LV + S: 97,6 ± 0,9%, RV: 98,4 ± 0,7%), и их доля не изменилась во взрослом возрасте (LV + S: 98.5 ± 1,5%, RV: 98,5 ± 0,3%). Через 9 недель небольшая часть кардиомиоцитенуклеаров правого желудочка была тетраплоидной (0,1 ± 0,1%). У взрослых овец тетраплоидия по-разному присутствовала в одноядерных клетках (одна из двух взрослых овец не имела тетраплоидии), но присутствовала в 2–10% двухъядерных кардиомиоцитов (2 ядра по 4n в каждом) у взрослых овец.

Оценка капилляризации миокарда

Помимо окрашивания клеточных мембран, флуоресцентно меченый WGA-AF488 также четко связывается с кровеносными сосудами, поскольку мембраны эндотелиальных клеток имеют высокое содержание сиаловой кислоты, особенно на апикальной поверхности (рис.7А, Б). Следовательно, используя описанный подход к окрашиванию, можно точно идентифицировать кровеносные капилляры и, следовательно, можно будет проводить измерения, такие как плотность капилляров, длина и площадь капилляров, а также радиус диффузии 20,21 . Отношения между кардиомиоцитами и капиллярами можно четко проследить в трехмерном пространстве (рис. 8). Мы недавно сообщили об использовании агглютинина зародышей пшеницы для количественной оценки капилляризации путем измерения количества капиллярных профилей относительно количества кардиомиоцитов в сердце плода овцы 22 .

Рисунок 7

( A, B ) Идентификация капилляров с помощью WGA-AF488, усиливающего окрашивание. Слева (панель A ) DAPI отображается желто-красным цветом, WGA-AF488 — зеленым. Справа (панель B ) DAPI отображается синим цветом, WGA-AF488 — зеленым. Стрелки обозначают капилляры.

Рис. 8

Метод проекции ярчайших точек для демонстрации трехмерного внешнего вида капилляров в сердце из того же z-стека, что и на рис. 7A.

Границы | Старение кардиомиоцитов и клеточные коммуникации в микросредах миокарда

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), включая кардиомиопатию, сердечную недостаточность, гипертонию и атеросклероз, стали ведущей причиной смерти во всем мире (1). Продолжающийся рост сердечно-сосудистых заболеваний частично объясняется увеличением количества стареющего населения. Старение теперь рассматривается как основной и независимый фактор риска развития ССЗ (2).В старых и патологических тканях миокарда наблюдаются дезадаптация клеточного метаболизма, дисфункция (или старение) кардиомиоцитов, снижение ангиогенеза и увеличение рубцевания тканей (фиброза) (3–5). В старых или поврежденных сердцах стареющие кардиомиоциты проявляют признаки повреждения ДНК, стресса эндоплазматического ретикулума (ER), дисфункции митохондрий, сократительной дисфункции, гипертрофического роста и секретирующего фенотипа, связанного со старением (SASP). Повышенное старение кардиомиоцитов центрально способствует старению, дисфункции и отказу сердца.

Сердце — это орган с высокой потребляемой энергией, и паттерн метаболизма кардиомиоцитов отличается от местных немиоцитов (3). Зрелые кардиомиоциты в сердцах взрослых млекопитающих преимущественно используют окисление жирных кислот, но не гликолиз для энергетической поддержки (6, 7). Во время старения и сердечного стресса часто наблюдается нарушение метаболизма тканей миокарда, которое в значительной степени связано с функциональными дефектами сердца (8, 9). При сердечной недостаточности кардиомиоциты увеличивают использование глюкозы и снижают использование жирных кислот для производства АТФ, метаболический паттерн, преобладающий в кардиомиоцитах сердца плода и новорожденного (6).Изменение паттерна метаболизма способствует старению кардиомиоцитов и старению сердца (10).

Кроме того, ткани миокарда состоят из кардиомиоцитов и немиоцитов, включая эндотелиальные клетки, фибробласты и иммунные клетки. При физиологических условиях и прогрессе развития немиоциты критически важны для функции кардиомиоцитов в тканях миокарда (11). Однако дисфункция немиоцитов в старых и подверженных стрессу тканях миокарда также способствует дисфункции и старению кардиомиоцитов, ускоряя прогрессирование сердечных заболеваний (9, 12–16).Кардиомиоциты также модулируют микросреду, высвобождая провоспалительные факторы, экзосомы и SASP, которые дополнительно способствуют формированию провоспалительного микроокружения и дисфункции тканей миокарда (12–14). Метаболические оркестраторы также регулируют связь между кардиомиоцитами и немиоцитами в микросреде миокарда.

В этом обзоре мы обсудим признаки старения кардиомиоцитов и метаболические модификации стареющих кардиомиоцитов и клеточные коммуникации в локальном микросреде.

Старение кардиомиоцитов

Старение — это состояние остановки клеточного цикла, которое способствует ремоделированию тканей, что способствует развитию и реакции на повреждение. Клеточное старение также способствует снижению регенеративной способности и функции тканей, вызывая воспаление и патологическое ремоделирование в старых органах (15). Кардиомиоциты — это клетки, дифференцированные по окончанию. Остановка клеточного цикла не является признаком старения кардиомиоцитов. Таким образом, трудно дать точное определение старению кардиомиоцитов как пролиферативных или стволовых клеток.Фактически, старение кардиомиоцитов обычно сопровождается различными функциональными нарушениями, включая ответ на повреждение ДНК, стресс ER, дисфункцию митохондрий, сократительную дисфункцию, гипертрофический рост и SASP. Старые кардиомиоциты также экспрессируют β-галактозидазу (16), которая характерна для стареющих клеток (15). Здесь мы суммируем эти признаки в стареющих кардиомиоцитах (Рисунок 1).

Рисунок 1 . Признаки старения кардиомиоцитов. Старение кардиомиоцитов проявляет признаки повреждения ДНК и геномной нестабильности, стресса эндоплазматического ретикулума (ER), дисфункции митохондрий, сократительной дисфункции, гипертрофического роста и секретирующего фенотипа, связанного со старением (SASP).

Повреждение ДНК

В стареющих кардиомиоцитах общие клеточные и митохондриальные АФК накапливаются и вызывают повреждение ДНК и реакцию репарации (17, 18). Укорочение теломер является наиболее частым признаком повреждения ДНК стареющих клеток (19). Доказательства, полученные на животных и людях, подтвердили, что постмитотическое старение кардиомиоцитов опосредовано независимым от длины повреждением теломер (17, 20). Важно отметить, что теломер-специфическое повреждение ДНК приводит к фенотипу, подобному старению, в кардиомиоцитах (17). Следовательно, повреждение ДНК является важным фактором и признаком старения кардиомиоцитов.

Сократительная дисфункция

В стареющих кардиомиоцитах нарушение укорочения и повторного удлинения клеток с увеличением частоты стимуляции является естественным (21, 22). Сократительная дисфункция также регулируется повреждением ДНК и истощением NAD + (23). Снижение сократительной функции сердца и изменения метаболизма и функции митохондрий способствуют старению сердца (24).

ER Стресс

В стареющих кардиомиоцитах с нарушенной сократительной способностью накапливается стресс ЭР.Развернутый белковый ответ — характерная черта стресса ER (25). ER стресс также способствует апоптозу и гипертрофическому росту кардиомиоцитов (26, 27). Ослабление стресса ER предотвращает старение кардиомиоцитов и улучшает сократительную способность кардиомиоцитов, сердечную функцию (28, 29).

Митохондриальная дисфункция

В стареющих кардиомиоцитах процесс деления-слияния митохондрий несбалансирован и функция снижена. Дисфункция митохондрий является ключевым признаком старения кардиомиоцитов (17, 30).P53 ингибирует циклин-зависимые киназы и играет важную роль в остановке клеточного цикла в стареющих клетках. P53 также ингибирует паркин-опосредованную митофагию и способствует митохондриальной дисфункции, что способствует клеточному старению (31). Улучшение функции митохондрий посредством , нацеленного на передачу сигналов Drp1 / Parkin / PINK1, может подавлять старение кардиомиоцитов (30, 32).

Секретный фенотип, связанный со старением (SASP)

Стареющие клетки секретируют различные факторы, включая провоспалительные цитокины и хемокины, модуляторы роста, ангиогенетические факторы и матриксные металлопротеиназы (ММП) (33).Стареющие кардиомиоциты увеличивают экспрессию факторов SASP, включая член семейства CCN 1 (CCN1), интерлейкины (IL1α, IL1β и IL6), фактор некроза опухоли-альфа (TNFα) и хемоаттрактантный белок-1 моноцитов (MCP1), эндотелин 3 (Edn3) , фактор роста опухоли-бета (TGFβ) и фактор роста и дифференцировки 15 (GDF15) (17, 34). Эти факторы SASP играют важную роль в регуляции немиоцитов в локальной микросреде и способствуют ремоделированию и дисфункции сердца.

Гипертрофический рост

В тканях миокарда старых грызунов и человека одной из ключевых особенностей дисфункциональных кардиомиоцитов является патологически гипертрофический рост.Старение обычно связано с гипертрофическим ростом кардиомиоцитов (34). Гипертрофия кардиомиоцитов подавляется, когда активируются ингибирующие компоненты регуляторов клеточного цикла (35). В стареющих кардиомиоцитах наблюдается повышенная экспрессия гипертрофических генов и увеличенный размер клеток (17).

Старение кардиомиоцитов типично при сердечном старении и заболеваниях. Например, химические препараты, такие как доксорубицин, могут вызывать преждевременное старение кардиомиоцитов с положительным окрашиванием связанной со старением β-галактозидазы, экспрессией CDK-I, снижением фосфорилирования сердечного тропонина I и снижением активности теломеразы.Этот фенотип старения был связан с ацетилированием р53, ключевого белка, участвующего в вызванном стрессом преждевременном старении пролиферирующих клеток (35). Старение кардиомиоцитов приводит к гипертрофии сердца, аритмии и другим типам кардиомиопатии. Важно отметить, что старение кардиомиоцитов критически важно в старении сердца и поздних стадиях ремоделирования сердца и сердечной недостаточности (18).

Старение кардиомиоцитов регулируется внутриклеточными сигнальными путями, такими как метаболические сенсоры / регуляторы и внеклеточное микроокружение, например паракринными эффектами немиоцитов (эндотелиальных клеток и фибробластов, а также иммунных клеток).Здесь мы обсудим модуляцию метаболизма и местного микроокружения на старение кардиомиоцитов.

Регуляция дисфункции метаболизма при старении кардиомиоцитов

Сердца млекопитающих безудержно бьются, для чего требуется большое количество энергии. Паттерн метаболизма кардиомиоцитов сильно отличается от других клеток, и паттерн меняется с развитием, физиологическими и патологическими реакциями (36). Кроме того, с возрастом изменяется метаболизм сердца и кардиомиоцитов млекопитающих.Нарушение метаболизма кардиомиоцитов является основным фактором старения кардиомиоцитов и функционального снижения сердца (10).

Кардиомиоциты в основном используют жирные кислоты и глюкозу для своей энергетической поддержки. Жирный ацилкофермент А (КоА) и пируват, которые являются метаболитами путей окисления жирных кислот и глюкозы, являются основными ресурсами для производства энергии (АТФ) в митохондриях кардиомиоцитов. Поступление длинноцепочечного ацил-КоА в митохондрии регулируется реакцией карнитин-пальмитоилтрансфераза-1 (CPT1), а окисление пирувата регулируется пируватдегидрогеназой (PDH) (6).CPT1 и PDH являются ферментами, ограничивающими скорость этих двух путей в митохондриях. Например, уровень CPT1 значительно снижен в сердечной ткани стареющих крыс (37). Снижение CPT1 во время старения может привести к сердечным осложнениям при патологических состояниях (38). Дефицит CPT1 усугубляет старение кардиомиоцитов и гипертрофию сердца, вызванную перегрузкой давлением, из-за липотоксичности (39). Кроме того, рецептор α, активируемый пролифератором пероксисом (PPARα) и PGC-1α, также являются важными регуляторами метаболизма жирных кислот.Уровень экспрессии PPARα и PGC-1α снижается с возрастом (40). В экспериментальной модели старения на мышах снижение уровней мРНК PPARα и белка увеличивало уровни церамидов, что было связано с гипертрофией сердца у склонных мышей с ускоренным старением (41). Передача сигналов инсулина была необходима для метаболизма глюкозы в кардиомиоцитах. Активация передачи сигнала инсулина через рецептор фактора роста инсулина (IGFR) в кардиомиоцитах индуцирует SASP и способствует старению кардиомиоцитов (16). Активация P53 облегчает гликолиз, способствуя старению кардиомиоцитов, а ингибирование P53 предотвращает старение кардиомиоцитов и диабетическую кардиомиопатию (42).

Кетоновые тела являются второстепенными субстратами окислительного метаболизма кардиомиоцитов. Повышенное содержание кетоновых тел, включая ацетоацетат, β-гидроксибутират и ацетон, наблюдалось у пожилых людей и пациентов с сердечной недостаточностью (43, 44). Кетоновые тела, вероятно, полезны для работы сердца. При возрастной гипертрофии и сердечной недостаточности источник энергии переходит на кетоновые тела для окислительной продукции АТФ, что снижает окислительные и воспалительные повреждения кардиомиоцитов (44).β-гидроксибутират — это основное кетоновое тело, вырабатываемое организмом во время кетоза. β-гидроксибутират улучшает связь возбуждения и сокращения кардиомиоцитов, защищает клетки от гипоксического стресса и подавляет старение кардиомиоцитов (45). Специфический для кардиомиоцитов дефицит метаболизма кетоновых тел из-за нокаута сукцинил-КоА: 3-оксокислоты КоА трансферазы (SCOT) способствует стрессу митохондрий и старению клеток, что ускоряет патологическое ремоделирование (46).

Путь биосинтеза гексозамина также регулирует старение кардиомиоцитов.Фруктозо-6-фосфат, промежуточный гликолит, может переходить в путь биосинтеза гексозамина с помощью фермента глутаминфруктозо-6-фосфатамидотрансферазы (GFAT) (47). Уридиндифосфат-N-ацетилглюкозамин (UDP-GlcNAc) продуцируется и используется в качестве субстрата для O-связанной-GlcNAc трансферазы (OGT), которая катализирует O-GlcNAцилирование (O-GlcNAc) белков (48). O-GlcNAцилирование белка играет важную роль в качестве защитного ответа при старении кардиомиоцитов через , снижая перегрузку кальцием, открытие пор перехода митохондриальной проницаемости, стресс ER, модификацию воспалительной реакции и реакции теплового шока (49).Следует отметить, что защитные эффекты повышения уровня O-GlcNAc для сердца подчеркиваются при многих патологических состояниях, включая ишемическое повреждение (50, 51).

В дополнение к субстратным метаболическим путям, основные метаболические регуляторы, такие как AMP-активированная протеинкиназа (AMPK), NAD + -зависимые сиртуины, FOXO и мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR), также регулируют старение кардиомиоцитов. Например, AMPK регулирует метаболизм как глюкозы, так и жирных кислот через , модулируя ацетил-CoA карбоксилазу (ACC) и переносчик глюкозы GLUT4.Активация AMPK была снижена в старых тканях миокарда, а активация AMPK улучшает митохондриальную динамику, снижает стресс ER и улучшает функцию кардиомиоцитов, подавляя старение кардиомиоцитов (52-54). Эффекты AMPK частично связаны с результатами сниженного O-GlcNAцилирования белка (54). Сиртуины являются NAD + -зависимыми регуляторами клеточного метаболизма и старения. Сообщается, что SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT6 и SIRT7 регулируют сердечное старение (13, 55–59).SIRT2 нацелен на передачу сигналов киназы B1 (LKB1) -AMPK печени для регулирования энергетического метаболизма и гипертрофического роста кардиомиоцитов у старых мышей (53). Кроме того, SIRT3 и SIRT4 взаимодействуют, чтобы модулировать метаболизм ROS в митохондриях, чтобы регулировать гипертрофический рост стареющих кардиомиоцитов (60).

В совокупности клеточный метаболизм важен для гомеостаза кардиомиоцитов и участвует в старении кардиомиоцитов при старении и развитии различных заболеваний.

Локальное микроокружение и старение кардиомиоцитов

Старение и возрастные патологические состояния приводят к ремоделированию локальной микросреды.Различные компоненты взаимодействуют друг с другом и приводят к дисфункции сердца в патологических состояниях. В свою очередь, сигналы, испускаемые немиоцитами, также влияют на кардиомиоциты и способствуют старению кардиомиоцитов (рис. 2).

Рисунок 2 . Связь между кардиомиоцитами и немиоцитами в микросреде. Сигналы, испускаемые немиоцитами, способствуют старению кардиомиоцитов. Дисфункциональные эндотелиальные клетки (ЭК) секретируют провоспалительные факторы (TGF-β, IL-6 и IL-33), ET-1 и Ang II для модуляции старения кардиомиоцитов.Внеклеточные желудочки (EV) или экзосомы, продуцируемые EC, которые состоят из Mst1 и микроРНК, также регулируют функцию кардиомиоцитов. Фибробласты модулируют старение кардиомиоцитов за счет паракринной передачи сигналов и ремоделирования внеклеточного матрикса (ECM). Фибробласты экспрессируют матриксные металлопротеиназы (MMP), интегрины и фибронектин для взаимодействия с ECM, которые имеют решающее значение для паракринной передачи сигналов. Провоспалительные факторы, включая IL-11, IL-33 и EV, состоящие из miR-21-3p, остеопонтина и EGFR, секретируются фибробластами, чтобы модулировать старение кардиомиоцитов.Различные сигналы, посылаемые разными иммунными клетками, напрямую модулируют старение кардиомиоцитов. В свою очередь, старение дисфункциональных кардиомиоцитов подвергается SASP. Вырабатываются провоспалительные факторы и хемокины для набора иммунных клеток. Связанные со старением секреторные факторы, VEGF, LPL и EV высвобождаются кардиомиоцитами, чтобы вызвать старение и дисфункцию ЭК при патологических состояниях, связанных с возрастом. Точно так же функция фибробластов регулируется паракринными факторами дисфункциональных кардиомиоцитов в стрессовых условиях.TGF-β, трансформирующий фактор роста-бета; ИЛ-6, интерлейкин 6; ИЛ-33, интерлейкин 33; Ang II, ангиотензин II; EGFR, рецептор фактора роста эпителиальных клеток; SASP, секреторный фенотип, связанный со старением; VEGF, фактор роста эндотелия сосудов; LPL, липопротеинлипаза.

Взаимодействие между эндотелиальными клетками и кардиомиоцитами

При старении и прогрессировании болезни метаболизм эндотелиальных клеток также изменяется. Хотя содержание митохондрий в эндотелиальных клетках низкое, функции метаболических регуляторов и метаболитов имеют решающее значение для функции эндотелиальных клеток, что было рассмотрено и обсуждено в нашей предыдущей обзорной статье и других (36, 61).Эндотелиальные клетки не только служат основным слоем сосудистой сети, но также секретируют паракринные факторы, чтобы модулировать клеточное микроокружение. Дисфункция эндотелиальных клеток способствует дисфункции и старению кардиомиоцитов. Взаимодействие между эндотелиальными клетками и кардиомиоцитами сложное. Здесь мы в основном обсуждали паракринные функции эндотелиальных клеток при старении кардиомиоцитов.

Эндотелиальные клетки секретируют специфические для эндотелия паракринные факторы и воспалительные факторы, способствующие старению кардиомиоцитов, а также сердечной дисфункции.Во время эмбрионального и постнатального развития эндотелиальные клетки секретируют тромбоцитарный фактор роста (PDGF) –B, ангиотензин II (Ang II), простациклин (PGI2), простагландин E2 (PGE2), пептид, связанный с паратиреоидным гормоном (PTHRP), оксид азота ( NO), эндотелин 1 (ET-1) и нейрегулин-1 (NRG1), способствующие пролиферации и созреванию кардиомиоцитов (62). В состоянии метаболической дисфункции и ремоделирования сердца эндотелиальные клетки секретируют Ang II, NRG1, ET-1, апелин и провоспалительные факторы (например,g., TGFβ и IL6) и эйкозаноидов для модуляции старения кардиомиоцитов (62). Например, высокая экспрессия и высвобождение Ang II и ET-1 эндотелиальными клетками может стимулировать митохондриальную дисфункцию, стресс ER, сократительную дисфункцию и гипертрофический рост кардиомиоцитов через связывание их рецепторов на кардиомиоцитах. В сердечно-сосудистой системе ЕТ-1 является наиболее сильным сосудосуживающим средством, оказывающим исключительно длительное действие. ЕТ-1 вносит важный вклад в сужение сосудов, гипертрофию сосудов и сердца, а также воспаление тканей и впоследствии участвует в развитии и прогрессировании старения кардиомиоцитов и сердечно-сосудистых заболеваний (63, 64).Повышенная регуляция Ang II и ET-1 способствовала возрастной гипертрофии сердца и фиброзу (53, 65). Напротив, истощение рецептора эндотелина A (ETAR) в кардиомиоцитах спасает связанную со старением или вызванную диетой с высоким содержанием жиров гипертрофию кардиомиоцитов и сократительную дисфункцию, регулируя реакцию аутофагии (66, 67). Интерлейкин 33 (IL-33) является провоспалительным фактором. Секреция IL-33 эндотелиальными клетками имеет решающее значение для трансляции перегрузки миокардиальным давлением в воспалительные реакции через связывание с мембраносвязанным ST2 (ST2L) на кардиомиоцитах (68).

Эндотелиальные клетки сердца также продуцируют экзосомы или внеклеточные носители, влияющие на функции кардиомиоцитов. Экзосома Mst1, полученная из эндотелиальных клеток, ингибирует аутофагию и способствует апоптозу кардиомиоцитов через , ингибируя связывание между Daxx и GLUT4 и подавляя метаболизм глюкозы в условиях диабета (69). Экзосомы из эндотелиальных клеток также содержат микроРНК (например, miRNA-126-3p и -5p), которые регулируют функцию кардиомиоцитов (70).

Влияние эндотелиальных клеток на старение кардиомиоцитов также регулируется метаболизмом.Киназа печени B1 (LKB1) является центральным регулятором полярности клеток и энергетического гомеостаза, активируя центральный метаболический регулятор AMPK (71). Специфичная для эндотелиальных клеток делеция LKB1 вызывает эндотелиальную дисфункцию. Эти эндотелиальные клетки вызывают гипертонию и гипертрофию кардиомиоцитов (72). Передача сигналов LKB1-AMPK также может вносить вклад в старение кардиомиоцитов через паракринный путь. AMPK в эндотелиальных клетках регулирует высвобождение NO и воспалительных факторов, способствуя ремоделированию тканей (72, 73).Следовательно, метаболизм эндотелия имеет решающее значение для ремоделирования сердца.

Таким образом, эндотелиальные клетки секретируют ангиокринные и провоспалительные факторы для модуляции созревания, гемостаза и старения кардиомиоцитов, которые также регулируются метаболическим паттерном эндотелиальных клеток. Кроме того, эндотелиальные клетки также трансдифференцируются в мезенхимные клетки в эндокардиальной подушке посредством перехода от эндотелия к мезенхиме (EndoMT), процесса, который имеет решающее значение для функций кардиомиоцитов и способствует развитию сердца и заболеваниям, как обсуждается в других работах (74–76).

Фибробласт способствует старению кардиомиоцитов

Фибробласты являются ключевыми компонентами здоровых сердечных тканей и становятся стержневыми регуляторами сердечной функции посредством внутримиокардиальных коммуникаций фибробластов и кардиомиоцитов (77). Фибробласты не только способствуют развитию сердца и гомеостазу, но также критически участвуют в ремоделировании сердца и заболеваниях.

Сердечные фибробласты секретируют паракринные факторы, такие как Ang II, кардиотропин 1, фактор роста фибробластов (FGF), IL-6, инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF1), TGFβ и TNFα, чтобы опосредовать связь фибробластов с кардиомиоцитами (12).Подобно эндотелиальным клеткам, фибробласты также секретируют IL-33, чтобы уменьшить старение кардиомиоцитов, вызванное гипертрофическими и гипоксическими повреждениями (77). Недавно IL-11 был идентифицирован как паракринный фактор фибробластов в тканях сердца. IL-11, секретируемый фибробластами, способствует дисфункции кардиомиоцитов и гипертрофии сердца, а также функциональному снижению сердца (78). Профибротическая роль IL11 также наблюдалась в почках, печени и легких (78–80). Кроме того, передача сигналов кальциевой АТФазы 4 плазматической мембраны в сердечных фибробластах опосредует гипертрофию кардиомиоцитов через , активируя экспрессию и высвобождение белка 2, связанного с завитками, (sFRP2) (81).

Кроме того, экзосомы фибробластов также регулируют кардиомиоциты. микроРНК обогащены экзосомами, происходящими из сердечных фибробластов. Произведенная из фибробластов экзосома miR-21_3p служит мощной паракринной микроРНК, которая индуцирует гипертрофию кардиомиоцитов у грызунов, воздействуя на сорбин и Sh4-домен-содержащий белок 2 (SORBS2) и PDZ и LIM-домен 5 (PDLIM5) (82). Обработка фибробластов ангиотензином II увеличивает высвобождение экзосом с остеопонтином и рецептором эпидермального фактора роста (EGFR), который активирует ренин-ангиотензиновую систему и усиливает гипертрофию кардиомиоцитов (83).Экзосомы из сердечных фибробластов человека также модулируют кальциевый цикл кардиомиоцитов, сокращая продолжительность переходного процесса цитоплазматического кальция (84). Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, какие компоненты экзосомы, происходящие из фибробластов, способствуют дисфункции и старению кардиомиоцитов.

Кардиальные фибробласты модулируют старение кардиомиоцитов посредством паракринных функций и ремоделирования внеклеточного матрикса (ЕСМ) (11). Фибробласты экспрессируют интегрины и матриксные металлопротеиназы (ММП), чтобы модулировать локальный внеклеточный матрикс.Например, интегрины, экспрессируемые фибробластами, обеспечивают важные адгезивные и сигнальные функции, напрямую взаимодействуя с ECM и актиновым цитоскелетом, которые имеют решающее значение для паракринной передачи сигналов, гомеостаза ECM и для межклеточных взаимодействий, которые регулируют старение кардиомиоцитов и патологическую адаптацию (12, 85). Полимеризация фибронектина необходима для отложения коллагенового матрикса. Фибронектин является основным фактором увеличения количества сердечных миофибробластов во время сердечного повреждения и ремоделирования.Ингибитор полимеризации фибронектина (pUR4) или генетическая делеция фибронектина в фибробластах подавляли гипертрофию кардиомиоцитов и сердечную недостаточность (86). Кальцификация сердца часто встречается с возрастом и травмами, что приводит к блокаде сердца. Кардиальные фибробласты принимают клеточную судьбу остеобластов и напрямую регулируют кальцификацию кардиомиоцитов (87).

Модуляторы метаболизма регулируют функцию фибробластов при старении и ремоделировании сердца. Например, адипонектин активирует передачу сигналов APPL1-AMPK и вызывает миграцию клеток, активацию MMP и ремоделирование коллагена в сердечных фибробластах (88).Активация AMPK увеличивает содержание фибробластов в зоне инфаркта (89). FOXO3A опосредует экспрессию пероксиредоксина III, который играет решающую роль в устойчивости сердечных фибробластов к окислительному стрессу. Кроме того, FoxO1 способствует TGFβ-зависимой дифференцировке сердечных миофибробластов (90). Таким образом, регуляция метаболизма в сердечных фибробластах также может фундаментально участвовать в регулировании дисфункции и старения кардиомиоцитов.

Иммунные клетки способствуют старению кардиомиоцитов

Иммунные клетки играют решающую роль в гомеостазе и патогенезе тканей.Иммунные клетки в сердечных тканях могут регулировать воспалительную реакцию и напрямую модулировать старение кардиомиоцитов. Эти иммунные клетки включают макрофаги, Т-клетки и тучные клетки.

Большое количество исследований выявило роль макрофагов в физиологическом и патологическом развитии сердечных тканей. Макрофаги участвуют в развитии, регенерации и патологическом ремоделировании сердца (91, 92). Кардиальные макрофаги стимулируют электрическую проводимость кардиомиоцитов через дистальный атриовентрикулярный узел, где проводящие клетки тесно пересекаются с удлиненными коннексин-43-положительными макрофагами.Специфичное для макрофагов истощение коннексина 43 вызывает старение кардиомиоцитов с нарушением их электрической активности (93). Сердечные макрофаги с активацией инфламмасомы NLRP3 секретируют IL-1β, который способствует старению кардиомиоцитов, вызывая увеличение продолжительности потенциала действия, вызывая уменьшение калиевого тока и увеличение кальциевых искр в кардиомиоцитах мышей с диабетом (94). Аналогичная роль макрофагов наблюдалась и при фибрилляции предсердий (95). Регулятор железа гепсидин нарушает макрофагозависимое восстановление сердца после травмы. Дефицит гепсидина увеличивает содержание хемокинового (мотив C-C) рецептора 2 (CCR2) + воспалительных макрофагов. Эти макрофаги способствовали фосфорилированию преобразователя сигнала и активатора фактора транскрипции-3 (STAT3), высвобождая IL-4 и IL-13 и способствуя обновлению кардиомиоцитов (96). Опосредованное макрофагами воспаление также способствует гипертрофии кардиомиоцитов (11). Тканевоустойчивые макрофаги также способствуют привлечению и активации других иммунных клеток (97).Следовательно, макрофаги критически вовлечены в обновление и старение кардиомиоцитов. Однако еще предстоит документально подтвердить, какие подтипы макрофагов способствуют самообновлению и какие подтипы макрофагов способствуют старению кардиомиоцитов, а также необходимо изучить конкретные паракринные факторы.

Т-клетки играют центральную роль в адаптивном иммунитете, но их функциональная роль в патофизиологии сердца все еще плохо изучена. δT-лимфоциты преимущественно продуцируют IL-17A.Во время ишемии / реперфузии миокарда IL-17A способствует апоптозу кардиомиоцитов (98). Блокада костимуляции Т-клеток подавляет апоптоз кардиомиоцитов и подавляет гипертрофический рост кардиомиоцитов и сердечную недостаточность, вызванный перегрузкой давлением (99). Адоптивно перенесенные CD4 + CD25 + регуляторные T (Treg) -клетки улучшают индуцированное Ang II сердечное повреждение и фиброз в гипертоническом сердце (100). В недавнем исследовании сообщалось о паракринных функциях Treg при повреждении сердца. При инфаркте миокарда клетки Treg секретируют цистатин F, член суперсемейства TNF 11 (TNFSF11), IL-33, фибриноген-подобный белок 2 (FGL-2), матрилин-2 и IGF-2, способствуя пролиферации кардиомиоцитов и подавляя старение кардиомиоцитов ( 101).

Помимо макрофагов и Т-клеток, тучные клетки участвуют в воспалении и ремоделировании тканей. Также значительным является влияние тучных клеток на дисфункцию кардиомиоцитов. После коронарной микроэмболизации тучные клетки вносят вклад в апоптоз кардиомиоцитов (102). Дефицит тучных клеток приводит к снижению сократимости кардиомиоцитов и снижению постишемической сердечной функции, вызванной десенсибилизацией миофиламентом Ca 2+ (103). IL-6 и TNF-α, полученные из тучных клеток, способствуют гибели кардиомиоцитов и диабетической кардиомиопатии (104).Кроме того, тучные клетки выделяют химазу, способствующую выработке TGFβ, что усугубляет гипертрофию и старение кардиомиоцитов (105). Следовательно, тучные клетки являются важным регулятором функции кардиомиоцитов и их старения через паракринные пути.

Метаболические факторы имеют решающее значение для активации иммунных клеток. Например, метаболическое перепрограммирование способствует поляризации макрофагов. Известно, что классически активированные макрофаги или макрофаги типа I (M1) получают энергию за счет гликолиза.Напротив, альтернативно активированные макрофаги или макрофаги типа II (M2) используют окислительный метаболизм для поддержания своих долгосрочных функций в восстановлении тканей и заживлении ран (106). И AMPK, и SIRT1 участвуют в метаболизме макрофагов и активации воспаления. AMPK способствует окислительному метаболизму жирных кислот макрофагов для смягчения воспалительной активации макрофагов и впоследствии участвует в связанных со старением ССЗ (107). Наши предыдущие результаты показывают, что SIRT1 регулирует поляризацию макрофагов и участвует в старении сердечно-сосудистой системы (108, 109).Метаболизм глюкозы и жирных кислот также критически участвует в дифференцировке, выживании и активации Т-клеток и тучных клеток, где метаболические организаторы AMPK, SIRT1 и FOXP3 также играют регуляторные роли (110–113). На данный момент регуляторы метаболизма и метаболиты в иммунных клетках, таких как макрофаги, также способствуют дисфункции и старению кардиомиоцитов, но для подтверждения этой гипотезы необходимы дальнейшие исследования.

Влияние стареющих кардиомиоцитов на немиоциты

Клетки в микросреде миокарда взаимодействуют друг с другом для модульного гомеостаза сердца и старения.Немиоциты могут регулировать физиологические функции и старение кардиомиоцитов. Напротив, кардиомиоциты также влияют на функции немиоцитов частично через паракринным образом. Здесь мы в основном сосредотачиваемся на влиянии кардиомиоцитов на эндотелиальные клетки и фибробласты / миофибробласты.

Влияние стареющих кардиомиоцитов на эндотелиальные клетки

Эффекты кардиомиоцитов на эндотелиальные клетки значительны. Кардиомиоциты могут секретировать ангиогенные факторы, способствующие выживанию, пролиферации и ангиогенезу эндотелиальных клеток (рис. 2).Например, кардиомиоциты продуцируют и высвобождают фактор роста эндотелиальных клеток сосудов (VEGFA) и ангиопоэтин-1, способствующие выживанию эндотелия и ангиогенезу (114). VEGF, секретируемый кардиомиоцитами, связывает рецептор 2 VEGF (VEGFR2) на эндотелиальных клетках, способствуя ангиогенезу (115). Дополнительные широко изученные кардиокины, индуцирующие сердечный ангиогенез, включают другие члены семейства VEGF VEGF-B, VEGF-C и фактор роста плаценты (PlGF), а также FGF, фактор роста гепатоцитов (HGF) и ангиопоэтин-1 (116).

Дисфункциональные или стареющие кардиомиоциты подвергаются SASP, который активирует связанные со старением секреторные факторы, включая члена семейства CCN 1 (CCN1), IL-1α, TNF-α, TGF-β и хемоаттрактантный белок моноцитов (34). Факторы SASP, выделяемые кардиомиоцитами, могут вызывать дисфункцию и старение эндотелиальных клеток. Следует отметить, что кардиомиоциты также регулируют EndMT. Помимо миофибробластов, кардиомиоциты являются еще одним важным ресурсом TGF-β, ключевого регулятора EndMT (117). TGF-β, высвобождаемый кардиомиоцитами, может запускать прогресс EndMT, который важен для развития сердца и представляет собой ключевой признак дисфункциональных тканей миокарда (117, 118).

Липопротеинлипаза (ЛПЛ) секретируется дисфункциональными кардиомиоцитами при диабете (119, 120). Гликозилфосфатидилинозитол-заякоренный липопротеин-связывающий белок высокой плотности (GPIHBP1) на базолатеральной стороне эндотелиальных клеток захватил LPL и перенес его на эпическую сторону. Комплекс LPL-GPIHBP1 на эндотелиальных клетках гидролизует липопротеин-ТГ и высвобождает жирную кислоту (121, 122). В результате в кардиомиоциты диабета может поступать больше жирных кислот. VEGFA также оказывает паракринное действие на эндотелиальные клетки.VEGFA активирует передачу сигналов Notch, что приводит к усилению экспрессии GPIHB1 и увеличению транслокации LPL через эндотелиальные клетки (123).

Экзосомы или внеклеточные везикулы также вносят вклад в межклеточные коммуникации кардиомиоцитов и эндотелиальных клеток. Было обнаружено, что экзосома, секретируемая кардиомиоцитами, обогащенными HSP20, способствует пролиферации, миграции и образованию трубок эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVEC) путем активации VEGFR2 (124). МикроРНК также обогащены экзосомами кардиомиоцитов.У крыс с диабетом 2 типа дисфункциональные кардиомиоциты могут продуцировать экзосомы, обогащенные miR-320, чтобы модулировать эндотелиальные клетки. Эти экзосомы уменьшают пролиферацию, миграцию и образование трубок эндотелиальных клеток за счет подавления IGF-1, HSP20 и ETS2, нарушая ангиогенез в диабетических сердцах (125).

В совокупности кардиомиоциты могут выделять ангиогенные факторы, LPL, экзосомы, а также факторы SASP, чтобы модулировать функцию эндотелиальных клеток.

Влияние дисфункциональных кардиомиоцитов на фибробласты

Сердечный фиброз рассматривался как результат репаративного процесса, активируемого в ответ на повреждение кардиомиоцитов (рис. 2).Старение и метаболические нарушения, такие как диабет и ожирение, могут вызывать интерстициальный и периваскулярный фиброз в отсутствие инфаркта (126–128). Активированные фибробласты или миофибробласты являются основными эффекторными клетками при сердечном фиброзе. Дисфункциональные кардиомиоциты могут модулировать фибробласты.

В условиях стресса кардиомиоциты могут продуцировать и секретировать широкий спектр паракринных факторов, чтобы модулировать функцию фибробластов. Эти паракринные факторы включают интерлейкины, TGF-β, CCN1, β-2 микроглобулин (β2M), FGF, фактор роста плаценты (PGF), а также связанные с опасностями молекулярные структуры.В сердечных фибробластах TGF-β играет центральную роль во многих аспектах фиброза, включая активацию миофибробластов и ремоделирование ВКМ. Экспрессия TGF-β в кардиомиоцитах увеличивается как при дилатационной, так и при гипертрофической кардиомиопатии (12). Апикальная резекция заставляла кардиомиоциты секретировать матрицеклеточный белок CCN1. CCN1 приводит к старению фибробластов, что способствует регенерации сердца новорожденных за счет усиления пролиферации кардиомиоцитов и уменьшения сердечного фиброза (129). IL-6, продуцируемый кардиомиоцитами, может активировать фибробласты посредством передачи сигналов STAT-3 (130, 131).Кардиомиоциты также продуцируют фактор роста соединительной ткани (CTGF), который может способствовать активации миофибробластов. Механическое растяжение индуцировало быструю секрецию β2M, негликозилированного белка, связанного с воспалительными заболеваниями, в основном из кардиомиоцитов. Паракринный β2M из кардиомиоцитов активирует сердечные фибробласты через рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) (132). PGF играет важную роль в сердце как паракринный регулятор адаптации сердца к стрессовой стимуляции. При стрессе кардиомиоциты секретируют PGF, который активирует фибробласты, чтобы вызвать паракринную функцию фибробластов и дальнейший гипертрофический рост кардиомиоцитов (133).После инфаркта миокарда некротические кардиомиоциты выделяют связанные с опасностями молекулярные паттерны (DAMP), чтобы вызвать провоспалительный фенотип в фибробластах, индуцируя секрецию цитокинов и хемокинов и стимулируя инфильтрацию лейкоцитов (134).

Экзосомы из поврежденных кардиомиоцитов также влияют на фибробласты и могут привести к чрезмерному и неконтролируемому фиброзу. Гипертрофические миоциты высвобождают экзосомы, обогащенные воспалительными цитокинами и некодирующими РНК. IL-6 в экзосомах, происходящих из кардиомиоцитов, активирует передачу сигналов STAT-3 в фибробластах, что приводит к выработке и отложению коллагена во время гипертрофии сердца (135).Вмешательство в образ жизни может изменить пагубные эффекты экзосом. В состоянии диабета упражнения увеличивают miR-29b и miR-455 в экзосомах, уменьшая сердечный фиброз за счет подавления MMP9 в диабетическом сердце (136). MiR-378 преимущественно экспрессируется в кардиомиоцитах. Механический стресс сердца заставляет кардиомиоциты секретировать больше экзосом, обогащенных miR-378, которые транспортируются в сердечные фибробласты. В сердечных фибробластах miR-378 регулирует сигнальный путь p38 MAPK-Smad2 / 3, воздействуя на MMK6, а затем ингибирует фиброз (132).Другие микроРНК в экзосомах кардиомиоцитов включают miR92a (137). Кроме того, длинные некодирующие везикулы, обогащенные РНК, секретируемые гипоксическими кардиомиоцитами, также способствуют активации фибробластов и вызывают сердечный фиброз (95).

Работа в нашей лаборатории показала, что метаболическая дисфункция кардиомиоцитов также вызывает активацию фибробластов. Сиртуины представляют собой НАД + -зависимые гистоновые деацетилазы, связанные с долголетием и метаболизмом. Это связывало активность ферментов, метаболизм и старение.Мы наблюдали, что сверхэкспрессия SIRT2 в кардиомиоцитах активирует метаболический путь LKB1-AMPK и снижает связанную со старением гипертрофию или старение кардиомиоцитов, что приводит к подавлению фиброза (53). Кроме того, SIRT3 и SIRT4 взаимодействуют для регулирования метаболизма АФК в митохондриях для поддержания гомеостаза тканей миокарда путем подавления гипертрофии кардиомиоцитов и, как следствие, активации фибробластов (60).

Заключение и перспективы

Сердце — орган с высоким энергопотреблением.В отличие от немиоцитов содержание митохондрий в кардиомиоцитах составляет до 70%. Метаболический гомеостаз очень важен для развития и физиологической функции кардиомиоцитов. Компенсаторная метаболическая динамика кардиомиоцитов способствует функциональному балансу сердца. Во время старения и стрессовых условий в кардиомиоцитах меняется метаболический паттерн, который играет решающую роль в регуляции дисфункции и старения кардиомиоцитов. Немиоциты (эндотелиальные клетки, фибробласты и иммунные клетки) в местном микроокружении также способствуют (дис) функции / старению кардиомиоцитов.В свою очередь, стареющие кардиомиоциты модулируют микросреду, способствуя функциональной компенсаторной реакции или декомпенсаторному ремоделированию и сердечной дисфункции.

Однако наше понимание микросреды миокарда и старения кардиомиоцитов все еще недостаточно. По-прежнему необходимы дальнейшие исследования, чтобы прояснить следующие вопросы (1). Хотя мы суммировали некоторые особенности / отличительные признаки стареющих кардиомиоцитов, необходимо четкое определение старения кардиомиоцитов, а основные механизмы, лежащие в основе старения кардиомиоцитов, не ясны.В частности, остается выяснить, как ремоделирование структуры хроматина и ДНК, высвобождаемая кардиомиоцитами, способствует старению кардиомиоцитов (2). Хотя клеточное старение играет важную роль в заживлении ран, ограничении размера атеросклеротических бляшек и предотвращении инфекций, эффекты клеточного старения могут быть пагубными или полезными. Точные роли стареющих клеток, которые способствуют старению и возрастным заболеваниям, можно назвать «старением», как мы описали ранее. Старение объясняет, как стареющие клетки приводят к старению организма и, в конечном итоге, к возрастным заболеваниям (2, 138).Следовательно, необходимы дальнейшие исследования для изучения физиологических и патологических функций стареющих кардиомиоцитов во время сердечного развития, регенерации и патологического ремоделирования, а также для выяснения того, как старение способствует старению сердца и заболеваниям. В частности, необходимы дополнительные исследования, чтобы выяснить, влияет ли старение кардиомиоцитов на старение сердца и связанную с ним сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) (3). Немиоциты микросреды функционируют как центральные регуляторы старения кардиомиоцитов, а переключение метаболизма важно для гомеостаза и старения кардиомиоцитов.Таким образом, интересно, влияют ли эти немиоциты на метаболический паттерн кардиомиоцитов, подвергающихся старению. Кроме того, необходимы исследования, чтобы изучить, как изменения метаболизма немиоцитов влияют на старение кардиомиоцитов и старение сердца. Мартин и его коллеги сообщили об обширном исследовании транскриптома процесса старения сердца на модели крыс, уделяя основное внимание воспалительным и иммунным сигналам. Они предположили, что процесс старения сердца не был идентичным у мужчин и женщин, что может быть в первую очередь из-за различных условий гормона и метаболизма между мужчинами и женщинами.Это аспект, который, вероятно, будет представлять значительный клинический интерес в будущем (139) (4). Было проведено множество исследований для изучения влияния немиоцитов на старение кардиомиоцитов. В некоторых исследованиях также изучались паракринные эффекты кардиомиоцитов на немиоциты. Однако наши знания о влиянии стареющих кардиомиоцитов на немиоциты микроокружения немногочисленны, и необходимы дальнейшие усилия (5). Пятый, но не последний интересный вопрос: могут ли старение кардиомиоцитов и микросреда миокарда служить мишенями для антивозрастных препаратов, таких как популярные сенолитики.Недавно сообщалось, что сенолитики подавляют старение и подавляют сердечные заболевания, такие как инфаркт миокарда (140), а также подавляют возрастную вазомоторную дисфункцию и атеросклероз (141). По-прежнему необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, как сенолитики воздействуют на старение кардиомиоцитов и локальное микроокружение, и могут ли другие антивозрастные препараты подавлять старение микросреды миокарда.

Авторские взносы

XT и H-ZC разработали концепцию обзора.XT и P-HL написали рукопись с помощью H-ZC.

Финансирование

Это исследование было поддержано Национальным фондом естественных наук Китая (81800273 и 81970426), Национальным проектом ключевых исследований и разработок Китая (2019YFA0801500), Инновационным фондом медицинских наук Китайской академии медицинских наук (CIFMS2017-I2M-1- 008 и 2019-RC-HL-006), Программа спонсорства молодых элитных ученых Китайской ассоциации науки и технологий (2018QNRC001), Программа научно-технических инноваций провинции Сычуань (2020JDRC0017), Программа поддержки инновационных талантов после получения докторской степени (BX20180206 ), Китайский фонд постдокторантуры (2018M631084), Фонд постдокторских исследований и разработок Университета Сычуань (2018SCU12010) и Фонд Bud больницы Второго университета Западного Китая Сычуаньского университета.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

1. Миранда Дж. Дж., Барриентос-Гутьеррес Т., Корвалан С., Хайдер А.А., Лазо-Поррас М., Они Т. и др. Понимание роста кардиометаболических заболеваний в странах с низким и средним уровнем доходов. Нат Мед . (2019) 25: 1667–79. DOI: 10.1038 / s41591-019-0644-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

2.Дин Ю.Н., Тан X, Чен Х.З., Лю Д.П. Эпигенетическая регуляция сосудистого старения и возрастных сосудистых заболеваний. Adv Exp Med Biol . (2018) 1086: 55–75. DOI: 10.1007 / 978-981-13-1117-8_4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Пикка А., Манковски Р. Т., Бурман Дж. Л., Дониси Л., Ким Дж. С., Марцетти Е. и др. Механизмы контроля качества митохондрий как молекулярные мишени при старении сердца. Нат Рев Кардиол . (2018) 15: 543–54. DOI: 10.1038 / s41569-018-0059-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4.Ро Дж, Ри Дж, Чаудхари В., Розенцвейг А. Роль упражнений в сердечном старении: от физиологии к молекулярным механизмам. Circ Res . (2016) 118: 279–95. DOI: 10.1161 / CIRCRESAHA.115.305250

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Гуде Н.А., Бротон К.М., Фирузи Ф., Сассман М.А. Сердечное старение: внешние и внутренние факторы клеточного обновления и старения. Нат Рев Кардиол . (2018) 15: 523–42. DOI: 10.1038 / s41569-018-0061-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6.Kolwicz SC Jr, Purohit S, Tian R. Сердечный метаболизм и его взаимодействие с сокращением, ростом и выживанием кардиомиоцитов. Circ Res . (2013) 113: 603–16. DOI: 10.1161 / CIRCRESAHA.113.302095

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Хеуш Г., Либби П., Герш Б., Йеллон Д., Бём М., Лопасчук Г. и др. Ремоделирование сердечно-сосудистой системы при ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности. Ланцет . (2014) 383: 1933–43. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (14) 60107-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9.Патель К.В., Панди А., Лемос Я. Концептуальная основа для снижения риска остаточного атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания в эпоху точной медицины. Тираж . (2018) 137: 2551–3. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.118.035289

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Saucerman JJ, Tan PM, Buchholz KS, McCulloch AD, Omens JH. Механическая регуляция экспрессии генов в сердечных миоцитах и ​​фибробластах. Нат Рев Кардиол . (2019) 16: 361–78.DOI: 10.1038 / s41569-019-0155-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Ок С., Ли У. С., Ан Дж, Ким Х. М., Кан Х., Ким Х. С. и др. Делеция рецепторов IGF-1 в кардиомиоцитах снижает сердечное старение у самцов мышей. Эндокринология . (2016) 157: 336–45. DOI: 10.1210 / en.2015-1709

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Андерсон Р., Лагнадо А., Маджорани Д., Валащик А., Дукун Е., Чепмен Дж. И др.Независимое от длины повреждение теломер вызывает постмитотическое старение кардиомиоцитов. EMBO J. (2019) 38: e100492. DOI: 10.15252 / embj.2018100492

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Mitry MA, Laurent D, Keith BL, Sira E, Eisenberg CA, Eisenberg LM, et al. Ускоренное старение кардиомиоцитов способствует позднему началу кардиотоксичности, вызванной доксорубицином. Am J Physiol Cell Physiol. (2020) 318: C380–91. DOI: 10.1152 / ajpcell.00073.2019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Lim CC, Apstein CS, Colucci WS, Liao R. Нарушение укорочения клеток с увеличением частоты стимуляции присуще стареющим кардиомиоцитам мыши. J Mol Cell Cardiol. (2000) 32: 2075–82. DOI: 10.1006 / jmcc.2000.1239

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Ян Х, Дозер Т.А., Фанг С.Х., Нунн Дж. М., Джанардханан Р., Чжу М. и др. Металлотионеин продлевает выживаемость и противодействует связанной со старением диастолической дисфункции кардиомиоцитов: роль окислительного стресса. FASEB J . (2006) 20: 1024–6. DOI: 10.1096 / fj.05-5288fje

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Zhang D, Hu X, Li J, Liu J, Baks-te Bulte L, Wiersma M, et al. Активация PARP1, вызванная повреждением ДНК, вызывает дисфункцию кардиомиоцитов из-за истощения NAD + при экспериментальной фибрилляции предсердий. Нац Коммуна . (2019) 10: 1307. DOI: 10.1038 / s41467-019-09014-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24.Barton GP, ​​de Lange WJ, Ralphe JC, Aiken J, Diffee G. Связывание метаболической и сократительной дисфункции в старых сердечных миоцитах. Physiol Rep. (2017) 5: e13485. DOI: 10.14814 / phy2.13485

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Groenendyk J, Agellon LB, Michalak M. Как справиться со стрессом эндоплазматического ретикулума в сердечно-сосудистой системе. Анну Рев Физиол . (2013) 75: 49–67. DOI: 10.1146 / annurev-physicol-030212-183707

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26.Xie F, Wu D, Huang SF, Cao JG, Li HN, He L и др. Путь стресса-аутофагии эндоплазматического ретикулума участвует в индуцированной апелином-13 гипертрофии кардиомиоцитов in vitro . Acta Pharmacol Sin. (2017) 38: 1589–600. DOI: 10.1038 / апс.2017.97

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Zeng Z, Huang N, Zhang Y, Wang Y, Su Y, Zhang H, et al. CTCF подавляет стресс эндоплазматического ретикулума и апоптоз кардиомиоцитов, регулируя RYR2 посредством ингибирования S100A1. Life Sci . (2020) 242: 117158. DOI: 10.1016 / j.lfs.2019.117158

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Bozi LH, Takano AP, Campos JC, Rolim N, Dourado PM, Voltarelli VA, et al. Стресс эндоплазматического ретикулума нарушает сократимость кардиомиоцитов за счет JNK-зависимой активации BNIP3. Инт Дж. Кардиол . (2018) 272: 194–201. DOI: 10.1016 / j.ijcard.2018.08.070

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29.Wiersma M, Meijering RA, Qi XY, Zhang D, Liu T., Hoogstra-Berends F, et al. Стресс эндоплазматического ретикулума связан с аутофагией и ремоделированием кардиомиоцитов при экспериментальной фибрилляции предсердий и фибрилляции предсердий человека. J Am Heart Assoc. (2017) 6: e006458. DOI: 10.1161 / JAHA.117.006458

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Нисимура А., Шимаути Т., Танака Т., Симода К., Тояма Т., Китадзима Н. и др. Индуцированное гипоксией взаимодействие филамина с Drp1 вызывает старение миокарда, связанное с гиперделением митохондрий. Научный сигнал . (2018) 11: eaat5185. DOI: 10.1126 / scisignal.aat5185

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Хосино А., Мита Ю., Окава Ю., Ариёси М., Иваи-Канаи Е., Уэяма Т. и др. Цитозольный p53 ингибирует паркин-опосредованную митофагию и способствует митохондриальной дисфункции в сердце мыши. Нац Коммуна . (2013) 4: 2308. DOI: 10.1038 / ncomms3308

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Ren X, Chen L, Xie J, Zhang Z, Dong G, Liang J, et al.Ресвератрол улучшает удлинение митохондрий за счет передачи сигналов Drp1 / Parkin / PINK1 в стареющих кардиомиоцитах. Оксид Мед Ячейки Longev . (2017) 2017: 4175353. DOI: 10.1155 / 2017/4175353

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Коппе Дж. П., Деспрез П. Я., Кртолика А., Кампизи Дж. Секреторный фенотип, связанный со старением: темная сторона подавления опухоли. Annu Rev Pathol. (2010) 5: 99–118. DOI: 10.1146 / annurev-pathol-121808-102144

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34.Цуй С., Сюэ Л., Ян Ф, Дай С., Хань З., Лю К. и др. Постинфарктные сердца защищены преждевременно стареющими кардиомиоцитами посредством GATA4-зависимой секреции CCN1. J Am Heart Assoc. (2018) 7: e009111. DOI: 10.1161 / JAHA.118.009111

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Maejima Y, Adachi S, Ito H, Hirao K, Isobe M. Индукция преждевременного старения кардиомиоцитов доксорубицином как новый механизм повреждения миокарда. Ячейка старения .(2008) 7: 125–36. DOI: 10.1111 / j.1474-9726.2007.00358.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Zhang X, Liu C, Liu C, Wang Y, Zhang W, Xing Y. Триметазидин и карнитин предотвращают старение сердца и нарушение сердечного метаболизма у крыс посредством регулирования сердечных метаболических субстратов. Опыт Геронтол . (2019) 119: 120–7. DOI: 10.1016 / j.exger.2018.12.019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Богацци Ф., Рагги Ф., Ультимери Ф., Руссо Д., Д’Алессио А., Манарити А. и др.Регулирование метаболизма сердечных жирных кислот у трансгенных мышей со сверхэкспрессией бычьего GH. Дж. Эндокринол . (2009) 201: 419–27. DOI: 10.1677 / JOE-08-0194

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Лонг Кью, Лю Дж, Ван П, Чжоу Й, Дин И, Прасайн Дж и др. Дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы-1b (CPT1b) усугубляет гипертрофию сердца, вызванную перегрузкой давлением, из-за липотоксичности. Тираж . (2012) 126: 1705–16. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.111.075978

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Родригес-Кальво Р., Серрано Л., Баррозо Е., Колл Т., Паломер X, Каминс А. и др. Снижение регуляции альфа-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, связано с повышенным уровнем церамидов при возрастной гипертрофии сердца. J Gerontol. (2007) 62: 1326–36. DOI: 10.1093 / gerona / 62.12.1326

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Гу Дж, Ван С., Го Х, Тан Й, Лян И, Фенг А. и др.Ингибирование р53 предотвращает диабетическую кардиомиопатию, предотвращая апоптоз на ранних стадиях и старение клеток, снижая гликолиз, нарушая ангиогенез. Смерть клетки . (2018) 9:82. DOI: 10.1038 / s41419-017-0093-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Оберт Дж., Мартин О. Дж., Хортон Дж. Л., Лай Л., Вега Р. Б., Леоне Т. К. и др. В качестве топлива больное сердце полагается на кетоновые тела. Тираж . (2016) 133: 698–705. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.115.017355

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Беди К.С. младший, Снайдер Н.В., Брандимарто Дж., Азиз М., Месарос К., Уорт А.Дж. и др. Доказательства внутримиокардиального нарушения липидного обмена и увеличения утилизации кетонов миокарда при сердечной недостаточности на поздних стадиях. Тираж . (2016) 133: 706–16. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.115.017545

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Клос М., Моргенштерн С., Хикс К., Суреш С., Девани Э. Дж.Влияние β-гидроксибутирата кетоновых тел на изолированное сопряжение возбуждения-сокращения желудочковых миоцитов крыс. Arch Biochem Biophys. (2019) 662: 143–50. DOI: 10.1016 / j.abb.2018.11.027

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Schugar RC, Moll AR, Andre d’Avignon D, Weinheimer CJ, Kovacs A, Crawford PA. Специфическая для кардиомиоцитов недостаточность метаболизма кетоновых тел способствует ускоренному патологическому ремоделированию. Мол Метаб . (2014) 3: 754–69.DOI: 10.1016 / j.molmet.2014.07.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Хеберт Л.Ф. младший, Дэниэлс М.К., Чжоу Дж., Крук Э.Д., Тернер Р.Л., Симмонс С.Т. и др. Сверхэкспрессия глутамин: фруктозо-6-фосфатамидотрансферазы у трансгенных мышей приводит к инсулинорезистентности. J Clin Invest. (1996) 98: 930–6. DOI: 10.1172 / JCI118876

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Дженсен Р. В., Андреду И., Хаузенлой Д. Д., Боткер Х. Э.Роль O-GlcNAcylation для защиты от ишемического реперфузионного повреждения. Int J Mol Sci . (2019) 20: 404. DOI: 10.3390 / ijms20020404

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Champattanachai V, Marchase RB, Chatham JC. Глюкозамин защищает кардиомиоциты новорожденных от повреждения ишемией-реперфузией за счет увеличения содержания белка O-GlcNAc и увеличения митохондриального Bcl-2. Am J Physiol Cell Physiol. (2008) 294: C1509–20. DOI: 10.1152 / ajpcell.00456.2007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Джонс С.П., Захара Н.Э., Нгох Г.А., Хилл Б.Г., Тешима Ю., Бхатнагар А. и др. Кардиозащита за счет связи N-ацетилглюкозамина с клеточными белками. Тираж . (2008) 117: 1172–82. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.107.730515

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Turdi S, Fan X, Li J, Zhao J, Huff AF, Du M, et al. Дефицит АМФ-активированной протеинкиназы усугубляет вызванную старением сократительную дисфункцию миокарда. Ячейка старения . (2010) 9: 592–606. DOI: 10.1111 / j.1474-9726.2010.00586.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Тан X, Чен XF, Ван Нью-Йорк, Ван XM, Лян С.Т., Чжэн В. и др. SIRT2 действует как кардиопротекторная деацетилаза при патологической гипертрофии сердца. Тираж . (2017) 136: 2051–67. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.117.028728

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Gélinas R, Mailleux F, Dontaine J, Bultot L, Demeulder B, Ginion A, et al.Активация AMPK противодействует гипертрофии сердца за счет снижения O-GlcNAcylation. Нац Коммуна . (2018) 9: 1–17. DOI: 10.1038 / s41467-017-02795-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Кейн А.Е., Синклер Д.А. Сиртуины и НАД + в развитии и лечении метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний. Circ Res. (2018) 123: 868–85. DOI: 10.1161 / CIRCRESAHA.118.312498

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56.Вахрушева О., Смолка С., Гаджавада П., Костин С., Боетгер Т., Кубин Т. и др. Sirt7 повышает стрессоустойчивость кардиомиоцитов и предотвращает апоптоз и воспалительную кардиомиопатию у мышей. Circ Res . (2008) 102: 703–10. DOI: 10.1161 / CIRCRESAHA.107.164558

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Тан Х, Ма Х, Хан Л., Чжэн В., Лу ИБ, Чен ХФ и др. SIRT1 деацетилирует фактор транскрипции сердца Nkx2.5 и ингибирует его транскрипционную активность. Научная репутация . (2016) 6: 36576. DOI: 10.1038 / srep36576

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Hsu YJ, Hsu SC, Hsu CP, Chen YH, Chang YL, Sadoshima J, et al. Сиртуин 1 защищает стареющее сердце от сократительной дисфункции, опосредованной ингибированием апоптоза, опосредованного стрессом эндоплазматического ретикулума, на модели мышей с нокаутом по сиртуину 1, специфичным для сердца. Инт Дж. Кардиол . (2017) 228: 543–52. DOI: 10.1016 / j.ijcard.2016.11.247

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59.Сундаресан Н.Р., Васудеван П., Чжун Л., Ким Г., Самант С., Парех В. и др. Сиртуин SIRT6 блокирует передачу сигналов IGF-Akt и развитие сердечной гипертрофии, воздействуя на c-Jun. Нат Мед . (2012) 18: 1643–50. DOI: 10,1038 / нм.2961

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Ло YX, Тан X, An XZ, Xie XM, Chen XF, Zhao X и др. Sirt4 ускоряет вызванную Ang II патологическую гипертрофию сердца, ингибируя активность супероксиддисмутазы марганца. Eur Heart J . (2017) 38: 1389–98. DOI: 10.1093 / eurheartj / ehw138

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Ван Х, Го З., Дин З., Хайдаков М., Лин Дж., Сюй З. и др. Активная регуляция эндотелина-1 опосредует связанный со старением сердечный фиброз. J Mol Cell Cardiol. (2015) 80: 101–9. DOI: 10.1016 / j.yjmcc.2015.01.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Джейлан-Исик А.Ф., Донг М., Чжан Й., Донг Ф., Турди С., Наир С. и др.Специфичная для кардиомиоцитов делеция рецептора А эндотелина устраняет связанную со старением сердечную гипертрофию и сократительную дисфункцию: роль аутофагии. Кардиол Базовый Рес . (2013) 108: 335. DOI: 10.1007 / s00395-013-0335-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Ceylan AF, Wang S, Kandadi MR, Chen J, Hua Y, Pei Z, et al. Специфический для кардиомиоцитов нокаут рецептора эндотелина а ослабляет кардиомиопатию, вызванную ожирением. Biochim Biophys Acta .(2018) 1864: 3339–52. DOI: 10.1016 / j.bbadis.2018.07.020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Чен В.Й., Хонг Дж., Гэннон Дж., Каккар Р., Ли Р. Т.. Перегрузка миокарда давлением вызывает системное воспаление через ИЛ-33 эндотелиальных клеток. Proc Natl Acad Sci USA . (2015) 112: 7249–54. DOI: 10.1073 / pnas.1424236112

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Ху Дж, Ван С., Сюн З., Ченг З., Ян З., Лин Дж. И др.Перенос экзосомального Mst1 от эндотелиальных клеток микрососудов сердца к кардиомиоцитам ухудшает диабетическую кардиомиопатию. Biochim Biophys Acta. (2018) 1864: 3639–49. DOI: 10.1016 / j.bbadis.2018.08.026

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Акбар Н., Дигби Дж. Э., Кэхилл Т. Дж., Таваре А. Н., Корбин А. Л., Салуджа С. и др. Внеклеточные везикулы, происходящие из эндотелия, способствуют мобилизации моноцитов селезенки при инфаркте миокарда. JCI Insight .(2017) 2: e93344. DOI: 10.1172 / jci.insight.93344

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

72. Чжан В., Ван Ц., Ву И, Мориази К., Лю З., Дай Х и др. Специфическая для эндотелиальных клеток делеция киназы B1 печени вызывает эндотелиальную дисфункцию и гипертензию у мышей in vivo . Тираж . (2014) 129: 1428–39. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.113.004146

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Омура Дж., Сато К., Кикучи Н., Сато Т., Куросава Р., Ноги М. и др.Защитная роль эндотелиальной AMP-активируемой протеинкиназы против индуцированной гипоксией легочной гипертензии у мышей. Circ Res . (2016) 119: 197–209. DOI: 10.1161 / CIRCRESAHA.115.308178

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75. Джексон А.О., Чжан Дж., Цзян З., Инь К. Переход от эндотелия к мезенхиме: новая терапевтическая мишень для сердечно-сосудистых заболеваний. Trends Cardiovasc Med . (2017) 27: 383–93. DOI: 10.1016 / j.tcm.2017.03.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. Ковачич Дж. К., Диммелер С., Харви Р. П., Финкель Т., Айкава Е., Креннинг Г. и др. Переход от эндотелия к мезенхиме при сердечно-сосудистых заболеваниях. JACC . (2019) 73: 190–209. DOI: 10.1016 / j.jacc.2018.09.089

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78. Schafer S, Viswanathan S, Widjaja AA, Lim WW, Moreno-Moral A, DeLaughter DM, et al. IL-11 является решающим фактором сердечно-сосудистого фиброза. Природа . (2017) 552: 110–5. DOI: 10.1038 / nature24676

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79. Виджаджа А.А., Сингх Б.К., Адами Э., Вишванатан С., Донг Дж., Д’Агостино Г.А. и др. Ингибирование передачи сигналов интерлейкина 11 снижает гибель гепатоцитов и фиброз печени, воспаление и стеатоз на моделях неалкогольного стеатогепатита у мышей. Гастроэнтерология . (2019) 157: 777–92.e14. DOI: 10.1053 / j.gastro.2019.05.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

80.Нг Б., Донг Дж., Д’Агостино Дж., Вишванатан С., Виджаджа А.А., Лим В.В. и др. Интерлейкин-11 является терапевтической мишенью при идиопатическом фиброзе легких. Научный перевод . (2019) 11: eaaw1237. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aaw1237

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

81. Мохамед М.А., Абу-Лейса Р., Стаффорд Н., Максуд А., Зи М., Прехар С. и др. Передача сигналов кальциевой АТФазы 4 плазматической мембраны в сердечных фибробластах опосредует гипертрофию кардиомиоцитов. Нац Коммуна .(2016) 7: 11074. DOI: 10.1038 / ncomms11074

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

82. Банг С., Баткай С., Дангвал С., Гупта С.К., Фоинкинос А., Хольцманн А. и др. Экзосомы, полученные из кардиальных фибробластов, обогащенные пассажирской цепью, опосредуют гипертрофию кардиомиоцитов. J Clin Invest. (2014) 124: 2136–46. DOI: 10.1172 / JCI70577

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

83. Лю Л., Ван Х, Ли Б., Цинь Ц., Ци Л., Нагаркатти М. и др.Критическая роль экзосом, происходящих из сердечных фибробластов, в активации ренин-ангиотензиновой системы в кардиомиоцитах. J Mol Cell Cardiol. (2015) 89: 268–79. DOI: 10.1016 / j.yjmcc.2015.10.022

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

84. Ван Б.Х., Коуч Л., МакЛауд К.Т., Хардинг С.Е., Терраччиано С.М. Внеклеточные везикулы, секретируемые фибробластами человека, модулируют индуцированный человеком цикл кальция плюрипотентных стволовых клеток и кардиомиоцитов. Тираж .(2017) 136: A19928.

Google Scholar

85. Civitarese RA, Kapus A, McCulloch CA, Connelly KA. Роль интегринов в посредничестве сердечных фибробластов и кардиомиоцитов: динамическая взаимосвязь в кардиологической биологии и патофизиологии. Кардиол Базовый Рес . (2016) 112: 6. DOI: 10.1007 / s00395-016-0598-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Валиенте-Аланди I, Поттер С.Дж., Сальвадор А.М., Шафер А.Е., Шипс Т., Каррильо-Салинас Ф. и др.Ингибирование фибронектина ослабляет фиброз и улучшает сердечную функцию на модели сердечной недостаточности. Тираж . (2018) 138: 1236–52. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.118.034609

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Пиллай С.Л., Ли С., Ромай М., Лам Л., Лу И, Хуанг Дж. И др. Сердечные фибробласты принимают остеогенную судьбу и могут быть нацелены на ослабление патологической кальцификации сердца. Стволовые клетки клеток . (2017) 20: 218–32.e5. DOI: 10.1016 / j.stem.2016.10.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

88. Дадсон К., Часиотис Х., Ваннайампикул С., Тунгтронгчитр Р., Сюй А., Суини Дж. И др. Опосредованная адипонектином передача сигналов APPL1-AMPK индуцирует миграцию клеток, активацию MMP и ремоделирование коллагена в сердечных фибробластах. Cell Biochem. (2014) 115: 785–93. DOI: 10.1002 / jcb.24722

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

89. Cieslik KA, Taffet GE, Crawford JR, Trial J, Mejia Osuna P, Entman ML, et al.AICAR-зависимая активация AMPK улучшает образование рубцов в старом сердце на мышиной модели реперфузированного инфаркта миокарда. Mol Cell Cardiol. (2013) 63: 26–36. DOI: 10.1016 / j.yjmcc.2013.07.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

90. Вивар Р., Хумерес С., Муньос С., Боза П., Боливар С., Тапиа Ф. и др. FoxO1 опосредует TGF-beta1-зависимую дифференцировку сердечных миофибробластов, Biochim. Biophys Acta. (2016) 1863: 128–38. DOI: 10.1016 / j.bbamcr.2015.10.019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. Аврора А.Б., Поррелло Э.Р., Тан В., Махмуд А.И., Хилл Дж. А., Бассел-Дуби Р. и др. Макрофаги необходимы для регенерации сердца новорожденных. Clin Invest. (2014) 124: 1382–92. DOI: 10.1172 / JCI72181

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

93. Hulsmans M, Clauss S, Xiao L, Aguirre AD, King KR, Hanley A, et al. Макрофаги способствуют электрической проводимости в сердце. Ячейка . (2017) 169: 510–22.e20. DOI: 10.1016 / j.cell.2017.03.050

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

94. Monnerat G, Alarcon ML, Vasconcellos LR, Hochman-Mendez C, Brasil G, Bassani RA, et al. Макрофагозависимая продукция IL-1beta вызывает сердечную аритмию у мышей с диабетом. Нац Коммуна . (2016) 7: 13344. DOI: 10.1038 / ncomms13344

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

95. Sun Z, Zhou D, Xie X, Wang S, Wang Z, Zhao W. и др.Перекрестное взаимодействие между макрофагами и миоцитами предсердий при фибрилляции предсердий. Кардиол Базовый Рес . (2016) 111: 63. DOI: 10.1007 / s00395-016-0584-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

96. Златанова И., Пинто С., Боннин П., Матье Дж. Р. Р., Баккер В., Вилар Дж и др. Регулятор железа гепсидин нарушает макрофагозависимое восстановление сердца после травмы. Тираж . (2019) 139: 1530–47. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.118.034545

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

97.Байпай Г., Бредемейер А., Ли В., Зайцев К., Кениг А.Л., Локшина И. и др. Резидентные в ткани CCR2- и CCR2 + кардиальные макрофаги по-разному организуют рекрутирование моноцитов и спецификацию судьбы после повреждения миокарда. Circ Res . (2019) 124: 263–78. DOI: 10.1161 / CIRCRESAHA.118.314028

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

98. Ляо YH, Xia N, Zhou SF, Tang TT, Yan XX, Lv BJ, et al. Интерлейкин-17A способствует ишемии / реперфузионному повреждению миокарда, регулируя апоптоз кардиомиоцитов и инфильтрацию нейтрофилов. Am Coll Cardiol. (2012) 59: 420–9. DOI: 10.1016 / j.jacc.2011.10.863

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

99. Калликурдис М., Мартини Е., Карулло П., Сарди С., Розелли Дж., Греко С.М. и др. Блокада костимуляции Т-клеток притупляет сердечную недостаточность, вызванную перегрузкой давлением. Нац Коммуна . (2017) 8: 14680. DOI: 10.1038 / ncomms14680

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

100. Квакан ​​Х., Кляйневитфельд М., Кадри Ф., Парк Дж. К., Фишер Р., Шварц И. и др.Регуляторные Т-клетки улучшают повреждение сердца, вызванное ангиотензином II. Тираж . (2009) 119: 2904–12. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.108.832782

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

101. Zacchigna S, Martinelli V, Moimas S, Colliva A, Anzini M, Nordio A и др. Паракринное действие регуляторных Т-клеток способствует пролиферации кардиомиоцитов во время беременности и после инфаркта миокарда. Нац Коммуна . (2018) 9: 2432. DOI: 10.1038 / s41467-018-04908-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

102.Zhang QY, Ge JB, Chen JZ, Zhu JH, Zhang LH, Lau CP и др. Тучные клетки способствуют апоптозу кардиомиоцитов после коронарной микроэмболизации. J Histochem Cytochem. (2006) 54: 515–23. DOI: 10.1369 / jhc.5A6804.2005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

103. Нгкело А., Ричард А., Кирк Дж. А., Боннин П., Вилар Дж., Лемитр М. и др. Тучные клетки регулируют сенсибилизацию миофиламентов к кальцию и функцию сердца после инфаркта миокарда. J Exp Med. (2016) 213: 1353–74. DOI: 10.1084 / jem.20160081

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

104. Хе А., Фанг В., Чжао К., Ван И, Ли Дж, Ян С. и др. Дефицит тучных клеток защищает мышей от диабетической кардиомиопатии, вызванной стрептозотоцином. Перевод Рез. . (2019) 208: 1–14. DOI: 10.1016 / j.trsl.2019.01.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

105. Ли Дж., Джубайр С., Яницки Дж. С.. Эстроген подавляет высвобождение химазы тучных клеток, чтобы предотвратить неблагоприятное ремоделирование сердца, вызванное перегрузкой давлением. Гипертония . (2015) 65: 328–34. DOI: 10.1161 / HYPERTENSIONAHA.114.04238

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

107. Steinberg GR, Schertzer JD. AMPK способствует окислительному метаболизму жирных кислот макрофагов для смягчения воспаления: последствия для диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Immunol Cell Biol . (2014) 92: 340–5. DOI: 10.1038 / icb.2014.11

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

108.Zhang R, Chen HZ, Liu JJ, Jia YY, Zhang ZQ, Yang RF и др. SIRT1 подавляет транскрипционную активность активаторного протеина-1, экспрессию циклооксигеназы-2 в макрофагах. J Biol Chem. (2010) 285: 7097–110. DOI: 10.1074 / jbc.M109.038604

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

109. Zhang Z, Xu J, Liu Y, Wang T, Pei J, Cheng L, et al. Специфический нокаут SIRT1 макрофагами мыши влияет на поляризацию макрофагов и способствует формированию аневризмы брюшной аорты, индуцированной ангиотензином II. Дж. Генет Геном. (2018) 45: 25–32. DOI: 10.1016 / j.jgg.2018.01.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

110. Пирс Э.Л., Уолш М.К., Седжас П.Дж., Хармс Г.М., Шен Х., Ван Л.С. и др. Улучшение памяти Т-лимфоцитов CD8 путем регулирования метаболизма жирных кислот. Природа . (2009) 460: 103–7. DOI: 10.1038 / nature08097

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

111. Анжелин А., Гиль-де-Гомес Л., Дахия С., Цзяо Дж., Го Л., Левин М. Х. и др.Foxp3 перепрограммирует метаболизм Т-клеток для функционирования в средах с низким содержанием глюкозы и высоким содержанием лактата. Ячейка Метаб . (2017) 25: 1282–93.e7. DOI: 10.1016 / j.cmet.2016.12.018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

112. Ли Х, Ли Й. Дж., Джин Ф, Пак И. Н., Дэн Й, Кан И и др. Sirt1 негативно регулирует опосредованную FcεRI активацию тучных клеток посредством AMPK- и PTP1B-зависимых процессов. Научная репутация . (2017) 7: 6444. DOI: 10.1038 / s41598-017-06835-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

113.Ли X, Пак SJ, Jin F, Deng Y, Yang JH, Chang JH и др. Таншинон IIA подавляет опосредованную FcεRI передачу сигналов тучных клеток и анафилаксию за счет активации пути Sirt1 / LKB1 / AMPK. Биохим Фармакол . (2018) 152: 362–72. DOI: 10.1016 / j.bcp.2018.04.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

114. Се П.Ч., Дэвис М.Е., Лисовски Л.К., Ли Р.Т. Эндотелиально-кардиомиоцитарные взаимодействия в развитии и восстановлении сердца. Анну Рев Физиол . (2006) 68: 51–66.DOI: 10.1146 / annurev.physiol.68.040104.124629

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

115. Уэда К., Токо Х., Комуро И. Ангиокрины, полученные из эндотелиальных клеток, вызывают физиологическую гипертрофию кардиомиоцитов. Тираж . (2019) 139: 2585–7. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.119.040632

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

117. Zeisberg EM, Tarnavski O, Zeisberg M, Dorfman AL, McMullen JR, Gustafsson E, et al.Переход от эндотелия к мезенхиме способствует развитию сердечного фиброза. Нат Мед . (2007) 13: 952–61. DOI: 10,1038 / нм1613

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

118. Сонг С., Лю Л., Ю И, Чжан Р., Ли И, Цао В. и др. Ингибирование BRD4 ослабляет поперечное сужение аорты и TGF-β-индуцированный эндотелиально-мезенхимальный переход и сердечный фиброз. J Mol Cell Cardiol. (2019) 127: 83–96. DOI: 10.1016 / j.yjmcc.2018.12.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

119.Ван И, Чжан Д., Чиу А.П., Ван А., Ноймайер К., Влодавский И. и др. Эндотелиальная гепараназа регулирует метаболизм сердца, стимулируя секрецию липопротеинлипазы кардиомиоцитами. Артериосклерный тромб Vasc Biol . (2013) 33: 894–902. DOI: 10.1161 / ATVBAHA.113.301309

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

120. Zhang D, Wan A, Chiu AP, Wang Y, Wang F, Neumaier K, et al. Вызванная гипергликемией секреция эндотелиальной гепараназы стимулирует аутокринную сеть фактора роста эндотелия сосудов в кардиомиоцитах, что способствует привлечению липопротеинлипазы. Артериосклерный тромб Vasc Biol . (2013) 33: 2830–8. DOI: 10.1161 / ATVBAHA.113.302222

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

121. Даллинга-Ти Г.М., Франссен Р., Муидж Х.Л., Виссер М.Э., Хассинг Х.С., Пилман Ф. и др. Пересмотр метаболизма липопротеинов, богатых триглицеридами: новые игроки, новое понимание. Атеросклероз . (2010) 211: 1–8. DOI: 10.1016 / j.atherosclerosis.2009.12.027

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

122.Ван Ф, Ван И, Ким М.С., Путханвитил П., Гош С., Лучиани Д.С. и др. Вызванная глюкозой секреция эндотелиальной гепараназы требует реорганизации кортикального и стрессового актина. Cardiovasc Res. (2010) 87: 127–36. DOI: 10.1093 / cvr / cvq051

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

123. Чиу А.П., Ван А., Лал Н., Чжан Д., Ван Ф., Влодавский И. и др. Кардиомиоциты VEGF регулируют GPIHBP1 эндотелиальных клеток для перемещения липопротеинлипазы в коронарный просвет во время сахарного диабета. Артериосклерный тромб Vasc Biol . (2016) 36: 145–55. DOI: 10.1161 / ATVBAHA.115.306774

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

124. Чжан Х, Ван Х, Чжу Х., Краниас Э.Г., Тан И, Пэн Т. и др. Hsp20 действует как новый кардиокин, способствуя ангиогенезу посредством активации VEGFR2. PLOS ONE . (2012) 7: e32765. DOI: 10.1371 / journal.pone.0032765

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

125. Ван X, Хуанг В., Лю Дж., Цай В., Миллард Р. В., Ван Ю. и др.Кардиомиоциты опосредуют антиангиогенез у крыс с диабетом 2 типа посредством экзосомного переноса miR-320 в эндотелиальные клетки. J Mol Cell Cardiol. (2014) 74: 139–50. DOI: 10.1016 / j.yjmcc.2014.05.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

127. Russo I, Frangogiannis NG. Сердечный фиброз, связанный с диабетом: клеточные эффекторы, молекулярные механизмы и терапевтические возможности. J Mol Cell Cardiol. (2016) 90: 84–93. DOI: 10.1016 / j.yjmcc.2015.12.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

128. Кавалера М., Ван Дж., Франгогианнис Н.Г. Ожирение, метаболическая дисфункция и фиброз сердца: патофизиологические пути, молекулярные механизмы, терапевтические возможности. Transl Res. (2014) 164: 323–35. DOI: 10.1016 / j.trsl.2014.05.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

129. Фэн Т., Мэн Дж., Коу С., Цзян З., Хуанг Х, Лу З. и др.Вызванное CCN1 клеточное старение способствует регенерации сердца. Тираж . (2019) 139: 2495–8. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.119.039530

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

130. Fujiu K, Nagai R. Вклад взаимодействия кардиомиоцитов, сердечных фибробластов и иммунных клеток в развитие сердечной недостаточности. Кардиол Базовый Рес . (2013) 108: 357. DOI: 10.1007 / s00395-013-0357-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

131.Майор JL, McKinsey TA. Нагревая сердечный фиброз, Hsp20 регулирует перекрестные помехи между миоцитами и фибробластами. JACC Basic Transl Sci. (2019) 4: 200–3. DOI: 10.1016 / j.jacbts.2019.03.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

132. Юань Дж., Лю Х., Гао В., Чжан Л., Йе Й, Юань Л. и др. MicroRNA-378 подавляет фиброз миокарда через паракринный механизм на ранней стадии гипертрофии сердца после механического стресса. Тераностика .(2018) 8: 2565–82. DOI: 10.7150 / thno.22878

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

133. Аккорнеро Ф, Берло Дж. Х. В., Бенард М. Дж., Лоренц Дж. Н., Кармелиет П., Молькентин Дж. Д.. Фактор роста плаценты регулирует адаптацию сердца и гипертрофию через паракринный механизм. Circ Res . (2011) 109: 272–80. DOI: 10.1161 / CIRCRESAHA.111.240820

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

135. Датта Р., Бансал Т., Рана С., Датта К., Датта Чаудхури Р., Чавла-Саркар М. и др.Полученный из миоцитов Hsp90 модулирует активацию коллагена посредством двухфазной активации STAT-3 в фибробластах во время гипертрофии сердца. Mol Cell Biol. (2017) 37: e00611–16. DOI: 10.1128 / MCB.00611-16

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

136. Чатурведи П, Калани А, Медина I, Фамильцева А, Тяги СК. Кардиосомная регуляция MMP9 в диабетическом сердце: роль mir29b и mir455 в упражнениях. J Cell Mol Med. (2015) 19: 2153–61.DOI: 10.1111 / jcmm.12589

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

137. Ван X, Морелли М.Б., Матарезе А., Сарду С., Сантулли Г. Экзосомная микроРНК-92а, происходящая из кардиомиоцитов, опосредует активацию постишемических миофибробластов как in vitro , так и ex vivo . ESC Heart Fail . (2020) DOI: 10.1002 / ehf2.12584

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

138. Чжоу С., Тан Х, Чен Х.З. Сиртуины и инсулинорезистентность. Передний эндокринол . (2018) 9: 748. DOI: 10.3389 / fendo.2018.00748

CrossRef Полный текст | Google Scholar

139. Мартин Б., Габрис-Вебер Б.А., Редди Р., Ромеро Дж., Чаттопадхьяй А., Салама Г. Релаксин обращает вспять воспалительные и иммунные сигналы в старых сердцах. PLOS ONE . (2018) 13: e01

. DOI: 10.1371 / journal.pone.01

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

140. Walaszczyk A, Dookun E, Redgrave R, Tual-Chalot S, Victorelli S, Spyridopoulos I, et al.Фармакологический клиренс стареющих клеток улучшает выживаемость и восстановление у старых мышей после острого инфаркта миокарда. Ячейка старения. (2019) 18: e12945. DOI: 10.1111 / acel.12945

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

141. Роос С.М., Чжан Б., Палмер А.К., Огродник М.Б., Пирцхалава Т., Талджи Н.М. и др. Хроническое сенолитическое лечение облегчает установленную вазомоторную дисфункцию у старых или атеросклеротических мышей. Ячейка старения . (2016) 15: 973–7.DOI: 10.1111 / acel.12458

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Понимание пролиферации кардиомиоцитов: понимание активности клеточного цикла

  • 1.

    Bergmann O, Bhardwaj RD, Bernard S, Zdunek S, Barnabe-Heider F, Walsh S, Zupicich J, Alkass K, Buchholz BA, Druid H, Jovinge S , Frisen J (2009) Доказательства обновления кардиомиоцитов у людей. Наука 324: 98–102. DOI: 10.1126 / science.1164680

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 2.

    Mollova M, Bersell K, Walsh S, Savla J, Das LT, Park SY, Silberstein LE, Dos Remedios CG, Graham D, Colan S, Kuhn B (2013) Пролиферация кардиомиоцитов способствует росту сердца у молодых людей. Proc Natl Acad Sci USA 110: 1446–1451. DOI: 10.1073 / pnas.1214608110

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 3.

    Porrello ER, Mahmoud AI, Simpson E, Hill JA, Richardson JA, Olson EN, Sadek HA (2011) Переходный регенеративный потенциал сердца новорожденных мышей.Наука 331: 1078–1080. DOI: 10.1126 / science.1200708

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 4.

    Herget GW, Neuburger M, Plagwitz R, Adler CP (1997) Содержание ДНК, уровень плоидности и количество ядер в сердце человека после инфаркта миокарда. Cardiovasc Res 36: 45–51

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 5.

    Ерохина И.Л., Селиванова Г.В., Власова Т.Д., Емельянова О.И. (1997) Корреляция между уровнем полиплоидии и гипертрофии и степенью поражения кардиомиоцитов предсердий человека при некоторых врожденных и приобретенных патологиях сердца. Цитология 39: 889–899

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 6.

    Senyo SE, Steinhauser ML, Pizzimenti CL, Yang VK, Cai L, Wang M, Wu TD, Guerquin-Kern JL, Lechene CP, Lee RT (2013) Обновление сердца млекопитающих уже существующими кардиомиоцитами.Природа 493: 433–436. DOI: 10.1038 / природа11682

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 7.

    Kajstura J, Urbanek K, Perl S, Hosoda T, Zheng H, Ogorek B, Ferreira-Martins J, Goichberg P, Rondon-Clavo C, Sanada F, D’Amario D, Rota M, Del Monte F, Orlic D, Tisdale J, Leri A, Anversa P (2010) Кардиомиогенез в сердце взрослого человека. Circ Res 107: 305–315. DOI: 10.1161 / CIRCRESAHA.110.223024

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 8.

    Beltrami AP, Urbanek K, Kajstura J, Yan SM, Finato N, Bussani R, Nadal-Ginard B, Silvestri F, Leri A, Beltrami CA, Anversa P (2001) Доказательства того, что сердечные миоциты человека делятся после инфаркта миокарда. N Engl J Med 344: 1750–1757. DOI: 10.1056 / NEJM200106073442303

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 9.

    Malliaras K, Zhang Y, Seinfeld J, Galang G, Tseliou E, Cheng K, Sun B, Aminzadeh M, Marban E (2013) Пролиферация кардиомиоцитов и рекрутирование клеток-предшественников лежат в основе терапевтической регенерации после инфаркта миокарда у взрослых мышиное сердце.EMBO Mol Med 5: 191–209. DOI: 10.1002 / emmm.201201737

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 10.

    Kajstura J, Gurusamy N, Ogorek B, Goichberg P, Clavo-Rondon C, Hosoda T, D’Amario D, Bardelli S, Beltrami AP, Cesselli D, Bussani R, del Monte F, Quaini F, Rota M, Beltrami CA, Buchholz BA, Leri A, Anversa P (2010) Оборот миоцитов в стареющем сердце человека. Circ Res 107: 1374–1386.DOI: 10.1161 / CIRCRESAHA.110.231498

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 11.

    Jopling C, Sleep E, Raya M, Marti M, Raya A, Izpisua Belmonte JC (2010) Регенерация сердца у рыбок данио происходит за счет дедифференцировки и пролиферации кардиомиоцитов. Природа 464: 606–609. DOI: 10.1038 / nature08899

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 12.

    Takeuchi T (2014) Регулирование пролиферации кардиомиоцитов во время развития и регенерации. Dev Growth Differ 56: 402–409. DOI: 10.1111 / dgd.12134

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 13.

    de Pater E, Clijsters L, Marques SR, Lin YF, Garavito-Aguilar ZV, Yelon D, Bakkers J (2009) Определенные фазы дифференцировки кардиомиоцитов регулируют рост сердца рыбок данио. Развитие 136: 1633–1641.DOI: 10.1242 / dev.030924

    PubMed
    PubMed Central
    Статья
    CAS

    Google ученый

  • 14.

    Spater D, Hansson EM, Zangi L, Chien KR (2014) Как сделать кардиомиоцит. Разработка 141: 4418–4431. DOI: 10.1242 / dev.0

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 15.

    Седмера Д., Томпсон Р.П. (2011) Разрастание миоцитов в развивающемся сердце.Дев Дин 240: 1322–1334. DOI: 10.1002 / dvdy.22650

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 16.

    Chen H, Shi S, Acosta L, Li W, Lu J, Bao S, Chen Z, Yang Z, Schneider MD, Chien KR, Conway SJ, Yoder MC, Haneline LS, Franco D, Shou W. (2004) BMP10 необходим для поддержания роста сердца во время кардиогенеза у мышей. Развитие 131: 2219–2231. DOI: 10.1242 / dev.01094

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 17.

    Кристоффельс В.М., Хабетс П.Е., Франко Д., Кампионе М., де Йонг Ф., Ламерс У.Х., Бао З.З., Палмер С., Бибен С., Харви Р.П., Мурман А.Ф. (2000) Формирование камеры и морфогенез в развивающемся сердце млекопитающих. Дев Биол 223: 266–278. DOI: 10.1006 / dbio.2000.9753

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 18.

    Икениши А., Окаяма Х, Ивамото Н., Йошитоме С., Тане С., Накамура К., Обаяси Т., Хаяси Т., Такеучи Т. (2012) Регуляция клеточного цикла в сердце мыши на эмбриональной и постнатальной стадиях.Dev Growth Differ 54: 731–738. DOI: 10.1111 / j.1440-169X.2012.01373.x

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 19.

    Chattergoon NN, Louey S, Stork PJ, Giraud GD, Thornburg KL (2014) Неожиданное созревание передачи сигналов PI3K и MAPK-ERK в кардиомиоцитах плода овцы. Am J Physiol Heart Circ Physiol 307: h2216 – h2225. DOI: 10.1152 / ajpheart.00833.2013

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 20.

    Tane S, Okayama H, Ikenishi A, Amemiya Y, Nakayama KI, Takeuchi T (2015) Две тормозные системы и CKI регулируют выход из клеточного цикла кардиомиоцитов млекопитающих после рождения. Biochem Biophys Res Commun 466: 147–154. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2015.08.102

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 21.

    Тане С., Икениши А., Окаяма Н., Ивамото Н., Накаяма К.И., Такеучи Т. (2014) Ингибиторы CDK, p21 (Cip1) и p27 (Kip1), участвуют в выходе из клеточного цикла кардиомиоцитов млекопитающих.Biochem Biophys Res Commun 443: 1105–1109. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2013.12.109

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 22.

    Mahmoud AI, Kocabas F, Muralidhar SA, Kimura W., Koura AS, Thet S, Porrello ER, Sadek HA (2013) Meis1 регулирует остановку клеточного цикла послеродовых кардиомиоцитов. Природа 497: 249–253. DOI: 10.1038 / nature12054

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 23.

    Sdek P, Zhao P, Wang Y, Huang CJ, Ko CY, Butler PC, Weiss JN, Maclellan WR (2011) Rb и p130 контролируют молчание генов клеточного цикла для поддержания постмитотического фенотипа в сердечных миоцитах. J Cell Biol 194: 407–423. DOI: 10.1083 / jcb.201012049

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 24.

    Tamamori-Adachi M, Goto I, Yamada K, Kitajima S (2008) Дифференциальная регуляция циклина D1 и D2 в защите от пролиферации кардиомиоцитов.Клеточный цикл 7: 3768–3774. DOI: 10.4161 / cc.7.23.7239

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 25.

    Tamamori-Adachi M, Ito H, Sumrejkanchanakij P, Adachi S, Hiroe M, Shimizu M, Kawauchi J, Sunamori M, Marumo F, Kitajima S, Ikeda MA (2003) Критическая роль ядерного импорта циклина D1 при пролиферации кардиомиоцитов. Circ Res 92: e12 – e19

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 26.

    Pasumarthi KB, Nakajima H, Nakajima HO, Soonpaa MH, Field LJ (2005) Направленная экспрессия циклина D2 приводит к синтезу ДНК кардиомиоцитов и регрессии инфаркта у трансгенных мышей. Цирк Res 96: 110–118. DOI: 10.1161 / 01.res.0000152326.

  • .4f

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 27.

    Канг М.Дж., Ким Дж.С., Чае С.В., Кох К.Н., Кох Г.Й. (1997) Циклины и циклинзависимые киназы во время сердечного развития.Mol Cells 7: 360–366

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 28.

    Kim WH, Joo CU, Ku JH, Ryu CH, Koh KN, Koh GY, Ko JK (1998) Регуляторы клеточного цикла во время развития предсердий человека. Korean J Intern Med 13: 77–82

    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 29.

    Di Stefano V, Giacca M, Capogrossi MC, Crescenzi M, Martelli F (2011) Нокдаун ингибиторов циклин-зависимых киназ индуцирует повторный вход кардиомиоцитов в клеточный цикл.J Biol Chem 286: 8644–8654. DOI: 10.1074 / jbc.M110.184549

    PubMed
    PubMed Central
    Статья
    CAS

    Google ученый

  • 30.

    Engel FB, Hauck L, Boehm M, Nabel EG, Dietz R, von Harsdorf R (2003) p21 (CIP1) Контролирует уровень ядерного антигена пролиферирующих клеток в кардиомиоцитах взрослых. Mol Cell Biol 23: 555–565

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 31.

    Kochilas LK, Li J, Jin F, Buck CA, Epstein JA (1999) Экспрессия p57Kip2 усиливается во время развития у мышей в середине сердца и ограничивается трабекулярным миокардом. Pediatr Res 45: 635–642. DOI: 10.1203 / 00006450-199

    0-00004

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 32.

    Hauck L, Hansmann G, Dietz R, von Harsdorf R (2002) Ингибирование апоптоза, индуцированного гипоксией, путем модуляции зависимой от белка ретинобластомы передачи сигналов в кардиомиоцитах.Circ Res 91: 782–789

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 33.

    Haley SA, Zhao T, Zou L, Klysik JE, Padbury JF, Kochilas LK (2008) Принудительная экспрессия ингибитора клеточного цикла p57Kip2 в кардиомиоцитах ослабляет ишемическое реперфузионное повреждение в сердце мыши. BMC Physiol 8: 4. DOI: 10.1186 / 1472-6793-8-4

    PubMed
    PubMed Central
    Статья
    CAS

    Google ученый

  • 34.

    Park DS, Tompkins RO, Liu F, Zhang J, Phoon CK, Zavadil J, Fishman GI (2013) Карманные белки критически регулируют выход из клеточного цикла трабекулярного миокарда и желудочковой проводящей системы. Biol Open 2: 968–978. DOI: 10.1242 / bio.20135785

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 35.

    MacLellan WR, Garcia A, Oh H, Frenkel P, Jordan MC, Roos KP, Schneider MD (2005) Перекрывающиеся роли карманных белков в миокарде разоблачаются делецией p130 в зародышевой линии плюс специфичной для сердца делецией руб.Mol Cell Biol 25: 2486–2497. DOI: 10.1128 / mcb.25.6.2486-2497.2005

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 36.

    Hille S, Dierck F, Kuhl C, Sosna J, Adam-Klages S, Adam D, Lullmann-Rauch R, Frey N, Kuhn C (2016) Dyrk1a регулирует клеточный цикл кардиомиоцитов через D-cyclin- зависимая передача сигналов Rb / E2f. Cardiovasc Res 110: 381–394. DOI: 10.1093 / cvr / cvw074

    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 37.

    Ebelt H, Hufnagel N, Neuhaus P, Neuhaus H, Gajawada P, Simm A, Muller-Werdan U, Werdan K, Braun T (2005) Расходящиеся братья и сестры: E2F2 и E2F4, но не E2F1 и E2F3, вызывают активацию ДНК в кардиомиоцитах. апоптоза. Circ Res 96: 509–517. DOI: 10.1161 / 01.RES.0000159705.17322.57

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 38.

    Ebelt H, Zhang Y, Kampke A, Xu J, Schlitt A, Buerke M, Muller-Werdan U, Werdan K, Braun T (2008) Экспрессия E2F2 индуцирует пролиферацию терминально дифференцированных кардиомиоцитов in vivo.Cardiovasc Res 80: 219–226. DOI: 10.1093 / cvr / cvn194

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 39.

    van Amerongen MJ, Diehl F, Novoyatleva T, Patra C, Engel FB (2010) E2F4 необходим для пролиферации кардиомиоцитов. Cardiovasc Res 86: 92–102. DOI: 10.1093 / cvr / cvp383

    PubMed
    Статья
    CAS

    Google ученый

  • 40.

    Dingar D, Konecny ​​F, Zou J, Sun X, von Harsdorf R (2012) Антиапоптотическая функция фактора транскрипции E2F 4 (E2F4) / p130, члена семейства генов ретинобластомы в сердечных миоцитах. J Mol Cell Cardiol 53: 820–828. DOI: 10.1016 / j.yjmcc.2012.09.004

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 41.

    Flink IL, Oana S, Maitra N, Bahl JJ, Morkin E (1998) Изменения в комплексах E2F, содержащих членов семейства белков ретинобластомы, и повышенная активность ингибиторов циклин-зависимых киназ во время терминальной дифференцировки кардиомиоцитов.J Mol Cell Cardiol 30: 563–578. DOI: 10.1006 / jmcc.1997.0620

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 42.

    Chakraborty S, Yutzey KE (2012) Регуляция Tbx20 пролиферации сердечных клеток и специализация клонов во время эмбрионального и фетального развития in vivo. Дев Биол 363: 234–246. DOI: 10.1016 / j.ydbio.2011.12.034

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 43.

    Chakraborty S, Sengupta A, Yutzey KE (2013) Tbx20 способствует пролиферации кардиомиоцитов и сохранению характеристик плода в сердцах взрослых мышей. J Mol Cell Cardiol 62: 203–213. DOI: 10.1016 / j.yjmcc.2013.05.018

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 44.

    Xiang FL, Guo M, Yutzey KE (2016) Сверхэкспрессия Tbx20 в кардиомиоцитах взрослых способствует пролиферации и улучшает сердечную функцию после инфаркта миокарда.Тираж 133: 1081–1092. DOI: 10.1161 / cycleaha.115.019357

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 45.

    Dorr KM, Amin NM, Kuchenbrod LM, Labiner H, Charpentier MS, Pevny LH, Wessels A, Conlon FL (2015) Casz1 необходим для перехода кардиомиоцитов из фазы G1 в фазу S во время сердечного развития млекопитающих. Разработка 142: 2037–2047. DOI: 10.1242 / dev.119107

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 46.

    Rojas A, Kong SW, Agarwal P, Gilliss B, Pu WT, Black BL (2008) GATA4 является активатором прямой транскрипции циклина D2 и Cdk4 и необходим для пролиферации кардиомиоцитов в миокарде, происходящем из переднего поля сердца. Mol Cell Biol 28: 5420–5431. DOI: 10.1128 / mcb.00717-08

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 47.

    Ямак А., Латинкич Б.В., Дали Р., Темза Р., Немер М. (2014) Циклин D2 является кофактором GATA4 в кардиогенезе.Proc Natl Acad Sci USA 111: 1415–1420. DOI: 10.1073 / pnas.1312993111

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 48.

    Estrella NL, Clark AL, Desjardins CA, Nocco SE, Naya FJ (2015) Дефицит MEF2D в кардиомиоцитах новорожденных запускает повторный вход в клеточный цикл и программируемую гибель клеток in vitro. J Biol Chem 290: 24367–24380. DOI: 10.1074 / jbc.M115.666461

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 49.

    Sengupta A, Kalinichenko VV, Yutzey KE (2013) Факторы транскрипции FoxO1 и FoxM1 обладают антагонистическими функциями при отмене клеточного цикла кардиомиоцитов у новорожденных и регуляции гена IGF1. Circ Res 112: 267–277. DOI: 10.1161 / circresaha.112.277442

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 50.

    Rochais F, Sturny R, Chao CM, Mesbah K, Bennett M, Mohun TJ, Bellusci S, Kelly RG (2014) FGF10 способствует региональной пролиферации кардиомиоцитов плода и повторному входу в клеточный цикл взрослых кардиомиоцитов.Cardiovasc Res 104: 432–442. DOI: 10.1093 / cvr / cvu232

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 51.

    Bersell K, Arab S, Haring B, Kuhn B (2009) Передача сигналов Neuregulin1 / ErbB4 индуцирует пролиферацию кардиомиоцитов и восстановление сердечных повреждений. Cell 138: 257–270. DOI: 10.1016 / j.cell.2009.04.060

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 52.

    Evans-Anderson HJ, Alfieri CM, Yutzey KE (2008) Регулирование пролиферации кардиомиоцитов и роста миокарда во время развития факторами транскрипции FOXO. Circ Res 102: 686–694. DOI: 10.1161 / circresaha.107.163428

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 53.

    Новоятлева Т., Диль Ф., ван Амеронген М.Дж., Патра С., Феррацци Ф., Беллацци Р., Энгель Ф. Б. (2010) TWEAK является положительным регулятором пролиферации кардиомиоцитов.Cardiovasc Res 85: 681–690. DOI: 10.1093 / cvr / cvp360

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 54.

    Новоятлева Т., Саджад А., Погорелов Д., Патра С., Шермулы Р.Т., Энгель Ф.Б. (2014) Опосредованный FGF1 возврат клеточного цикла кардиомиоцитов зависит от взаимодействия FGFR-1 и Fn14. FASEB J 28: 2492–2503. DOI: 10.1096 / fj.13-243576

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 55.

    Buikema JW, Mady AS, Mittal NV, Atmanli A, Caron L, Doevendans PA, Sluijter JP, Domian IJ (2013) Передача сигналов Wnt / бета-катенина направляет региональную экспансию желудочковых кардиомиоцитов, полученных из первого и второго полей сердца. Разработка 140: 4165–4176. DOI: 10.1242 / dev.099325

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 56.

    Lin Z, Zhou P, von Gise A, Gu F, Ma Q, Chen J, Guo H, van Gorp PR, Wang DZ, Pu WT (2015) Pi3kcb связывает передачу сигналов Hippo-YAP и PI3K-AKT пути, способствующие пролиферации и выживанию кардиомиоцитов.Цирк. Res 116: 35–45. DOI: 10.1161 / circresaha.115.304457

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 57.

    von Gise A, Lin Z, Schlegelmilch K, Honor LB, Pan GM, Buck JN, Ma Q, Ishiwata T, Zhou B, Camargo FD, Pu WT (2012) YAP1, ядерная мишень передачи сигналов Hippo , стимулирует рост сердца за счет пролиферации кардиомиоцитов, но не гипертрофии. Proc Natl Acad Sci USA 109: 2394–2399. DOI: 10.1073 / pnas.1116136109

    Артикул

    Google ученый

  • 58.

    Sudol M (2014) Нейрегулин-1-активированный ERBB4 как «специализированный» рецептор для пути Hippo-YAP. Научный сигнал 7: pe29. DOI: 10.1126 / scisignal.aaa2710

    PubMed
    Статья
    CAS

    Google ученый

  • 59.

    D’Uva G, Aharonov A, Lauriola M, Kain D, Yahalom-Ronen Y, Carvalho S, Weisinger K, Bassat E, Rajchman D, Yifa O, Lysenko M, Konfino T, Hegesh J, Brenner O, Neeman M, Yarden Y, Leor J, Sarig R, Harvey RP, Tzahor E (2015) ERBB2 запускает регенерацию сердца млекопитающих, способствуя дедифференцировке и пролиферации кардиомиоцитов.Nat Cell Biol 17: 627–638. DOI: 10.1038 / ncb3149

    PubMed
    Статья
    CAS

    Google ученый

  • 60.

    Wadugu B, Kuhn B (2012) Роль передачи сигналов нейрегулина / ErbB2 / ErbB4 в сердце с особым вниманием к эффектам на пролиферацию кардиомиоцитов. Am J Physiol Heart Circ Physiol 302: h3139 – h3147. DOI: 10.1152 / ajpheart.00063.2012

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 61.

    Fan R, Kim NG, Gumbiner BM (2013) Регулирование пути Hippo митогенными факторами роста через фосфоинозитид-3-киназу и фосфоинозитид-зависимую киназу-1. Proc Natl Acad Sci USA 110: 2569–2574. DOI: 10.1073 / pnas.1216462110

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 62.

    Campa VM, Gutierrez-Lanza R, Cerignoli F, Diaz-Trelles R, Nelson B, Tsuji T, Barcova M, Jiang W, Mercola M (2008) Notch активирует повторный вход в клеточный цикл и прогрессию в покоящихся кардиомиоцитах.J Cell Biol 183: 129–141. DOI: 10.1083 / jcb.200806104

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 63.

    Felician G, Collesi C, Lusic M, Martinelli V, Ferro MD, Zentilin L, Zacchigna S, Giacca M (2014) Эпигенетическая модификация промоторов, чувствительных к Notch, снижает эффективность индукции реактивации пути notch после инфаркта миокарда. Circ Res 115: 636–649. DOI: 10,1161 / circresaha.115.304517

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 64.

    Engel FB, Schebesta M, Duong MT, Lu G, Ren S, Madwed JB, Jiang H, Wang Y, Keating MT (2005) Ингибирование киназы p38 MAP делает возможной пролиферацию кардиомиоцитов взрослых млекопитающих. Гены Дев 19: 1175–1187. DOI: 10.1101 / gad.1306705

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 65.

    Wei BR, Martin PL, Hoover SB, Spehalski E, Kumar M, Hoenerhoff MJ, Rozenberg J, Vinson C, Simpson RM (2011) Способность к разрешению инициированной Ras-MAPK ранней патогенной гипертрофии миокарда, моделированной на мышах. Comp Med 61: 109–118

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 66.

    Gao R, Zhang J, Cheng L, Wu X, Dong W, Yang X, Li T, Liu X, Xu Y, Li X, Zhou M (2010) Фаза II, рандомизированная, двойная слепая , многоцентровое, основанное на стандартной терапии, плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности рекомбинантного человеческого нейрегулина-1 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.J Am Coll Cardiol 55: 1907–1914. DOI: 10.1016 / j.jacc.2009.12.044

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 67.

    Jabbour A, Hayward CS, Keogh AM, Kotlyar E, McCrohon JA, England JF, Amor R, Liu X, Li XY, Zhou MD, Graham RM, Macdonald PS (2011) Парентеральное введение рекомбинантного нейрегулина человека -1 для пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью вызывает благоприятные острые и хронические гемодинамические реакции.Eur J Heart Fail 13: 83–92. DOI: 10.1093 / eurjhf / hfq152

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 68.

    Polizzotti BD, Ganapathy B, Walsh S, Choudhury S, Ammanamanchi N, Bennett DG, dos Remedios CG, Haubner BJ, Penninger JM, Kuhn B (2015) Стимуляция нейрегулином кардиомиоцитов регенерации миокарда у мышей и человека терапевтическое окно. Sci Transl Med 7: 281ra245. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aaa5171

    Артикул
    CAS

    Google ученый

  • 69.

    Eulalio A, Mano M, Dal Ferro M, Zentilin L, Sinagra G, Zacchigna S, Giacca M (2012) Функциональный скрининг выявляет миРНК, вызывающие регенерацию сердца. Природа 492: 376–381. DOI: 10.1038 / природа11739

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 70.

    Чен Дж, Хуанг З.П., Сеок Х.Й., Дин Дж, Катаока М, Чжан З., Ху Х, Ван Г, Лин З, Ван С., Пу В.Т., Ляо Р., Ван Д.З. (2013) мир-17 Кластер -92 необходим и достаточен для индукции пролиферации кардиомиоцитов в послеродовом и взрослом сердце.Circ Res 112: 1557–1566. DOI: 10.1161 / circresaha.112.300658

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 71.

    Тиан И, Лю И, Ван Т, Чжоу Н., Конг Дж., Чен Л., Снитоу М., Морли М., Ли Д., Петренко Н., Чжоу С., Лу М., Гао Э, Кох В. Дж., Стюарт К. М. , Morrisey EE (2015) Путь микроРНК-Hippo, который способствует пролиферации кардиомиоцитов и регенерации сердца у мышей. Sci Transl Med 7: 279ra238.DOI: 10.1126 / scitranslmed.3010841

    Артикул
    CAS

    Google ученый

  • 72.

    Li X, Wang J, Jia Z, Cui Q, Zhang C, Wang W, Chen P, Ma K, Zhou C (2013) MiR-499 регулирует пролиферацию клеток и апоптоз во время поздней стадии дифференцировки сердца через Sox6 и циклин D1. PLoS One 8: e74504. DOI: 10.1371 / journal.pone.0074504

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 73.

    Liang D, Li J, Wu Y, Zhen L, Li C, Qi M, Wang L, Deng F, Huang J, Lv F, Liu Y, Ma X, Yu Z, Zhang Y, Chen YH (2015) miRNA- 204 управляет пролиферацией кардиомиоцитов посредством нацеливания на Jarid2. Int J Cardiol 201: 38–48. DOI: 10.1016 / j.ijcard.2015.06.163

    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 74.

    Mysliwiec MR, Carlson CD, Tietjen J, Hung H, Ansari AZ, Lee Y (2012) Jarid2 (Jumonji, AT rich interactive domain 2) регулирует экспрессию NOTCh2 посредством модификации гистонов в развивающемся сердце.J Biol Chem 287: 1235–1241. DOI: 10.1074 / jbc.M111.315945

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 75.

    Clark AL, Naya FJ (2015) МикроРНК в локусе некодирующей РНК Gtl2-Dio3, регулируемом фактором усиления миоцитов 2 (MEF2), способствуют пролиферации кардиомиоцитов путем нацеливания на указанный транскрипционный коактиватор2. J Biol Chem 290: 23162–23172. DOI: 10.1074 / jbc.M115.672659

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 76.

    Porrello ER, Johnson BA, Aurora AB, Simpson E, Nam YJ, Matkovich SJ, Dorn GW 2nd, van Rooij E., Olson EN (2011) Семейство MiR-15 регулирует послеродовую остановку митоза кардиомиоцитов. Circ Res 109: 670–679. DOI: 10.1161 / circresaha.111.248880

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 77.

    Huang S, Zou X, Zhu JN, Fu YH, Lin QX, Liang YY, Deng CY, Kuang SJ, Zhang MZ, Liao YL, Zheng XL, Yu XY, Shan ZX (2015) Затухание микроРНК -16 дерепрессирует циклины D1, D2 и E1, чтобы спровоцировать гипертрофию кардиомиоцитов.J Cell Mol Med 19: 608–619. DOI: 10.1111 / jcmm.12445

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 78.

    Cao X, Wang J, Wang Z, Du J, Yuan X, Huang W, Meng J, Gu H, Nie Y, Ji B, Hu S, Zheng Z (2013) Профилирование микроРНК во время созревания желудочков крысы : роль miR-29a в регуляции повторного входа в клеточный цикл кардиомиоцитов. FEBS Lett 587: 1548–1555. DOI: 10.1016 / j.febslet.2013.01.075

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 79.

    Zhang Y, Matsushita N, Eigler T, Marban E (2013) Направленная интерференция микроРНК способствует повторному входу в постнатальный цикл сердечных клеток. Дж. Реген Мед 2: 2. DOI: 10.4172 / 2325-9620.1000108

    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 80.

    Crippa S, Nemir M, Ounzain S, Ibberson M, Berthonneche C, Sarre A, Boisset G, Maison D, Harshman K, Xenarios I, Diviani D, Schorderet D, Pedrazzini T (2016) Сравнительная расшифровка профилей поврежденных сердец рыбок данио и мышей идентифицирует miRNA-зависимые пути восстановления.Cardiovasc Res 110: 73–84. DOI: 10.1093 / cvr / cvw031

    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 81.

    Liu N, Bezprozvannaya S, Williams AH, Qi X, Richardson JA, Bassel-Duby R, Olson EN (2008) microRNA-133a регулирует пролиферацию кардиомиоцитов и подавляет экспрессию генов гладких мышц в сердце. Genes Dev 22: 3242–3254. DOI: 10.1101 / gad.1738708

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 82.

    Yang Y, Cheng HW, Qiu Y, Dupee D, Noonan M, Lin YD, Fisch S, Unno K, Sereti KI, Liao R (2015) MicroRNA-34a играет ключевую роль в восстановлении и регенерации сердца после инфаркта миокарда. Circ Res 117: 450–459. DOI: 10.1161 / circresaha.117.305962

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 83.

    Hinrichsen R, Hansen AH, Haunso S, Busk PK (2008) Фосфорилирование pRb киназой циклин D необходимо для развития сердечной гипертрофии.Cell Prolif 41: 813–829. DOI: 10.1111 / j.1365-2184.2008.00549.x

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 84.

    Busk PK, Bartkova J, Strom CC, Wulf-Andersen L, Hinrichsen R, Christoffersen TE, Latella L, Bartek J, Haunso S, Sheikh SP (2002) Участие активности циклина D в гипертрофии левого желудочка vivo и in vitro. Cardiovasc Res 56: 64–75

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 85.

    Тевзадзе Н., Рухадзе Р., Дзидзигури Д. (2005) Возрастные изменения клеточного цикла кардиомиоцитов мышей. Новости медицины Грузии 128: 87–90

    Google ученый

  • 86.

    Стивен MJ, Poindexter BJ, Moolman JA, Sheikh-Hamad D, Bick RJ (2009) У двухъядерных кардиомиоцитов есть роль в восстановлении миокарда? Понимание с использованием изолированных миоцитов грызунов и клеточной культуры. Откройте Cardiovasc Med J 3: 1–7. DOI: 10.2174 / 1874192400

    0001

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 87.

    Kikuchi K, Holdway JE, Werdich AA, Anderson RM, Fang Y, Egnaczyk GF, Evans T, Macrae CA, Stainier DY, Poss KD (2010) Основной вклад кардиомиоцитов gata4 (+) в регенерацию сердца рыбок данио. Природа 464: 601–605. DOI: 10.1038 / nature08804

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 88.

    Zebrowski DC, Vergarajauregui S, Wu CC, Piatkowski T, Becker R, Leone M, Hirth S, Ricciardi F, Falk N, Giessl A, Just S, Braun T, Weidinger G, Engel FB (2015) Онтогенетические изменения целостности центросом вносят вклад в постмитотическое состояние кардиомиоцитов млекопитающих.Элиф. DOI: 10.7554 / eLife.05563

    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 89.

    Aix E, Gutierrez-Gutierrez O, Sanchez-Ferrer C, Aguado T, Flores I (2016) Постнатальная дисфункция теломер вызывает остановку клеточного цикла кардиомиоцитов через активацию p21. J Cell Biol 213: 571–583. DOI: 10.1083 / jcb.201510091

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 90.

    Knoll R (2012) Миозин-связывающий белок C: значение для передачи сигнала. J Muscle Res Cell Motil 33: 31–42. DOI: 10.1007 / s10974-011-9281-6

    PubMed
    Статья
    CAS

    Google ученый

  • 91.

    Jiang J, Burgon PG, Wakimoto H, Onoue K, Gorham JM, O’Meara CC, Fomovsky G, McConnell BK, Lee RT, Seidman JG, Seidman CE (2015) Сердечный миозин-связывающий белок C регулирует постнатальный цитокинез миоцитов.Proc Natl Acad Sci USA 112: 9046–9051. DOI: 10.1073 / pnas.1511004112

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 92.

    Энгель Ф. Б., Шебеста М., Китинг М. Т. (2006) Дефект локализации анилина при бинуклеации кардиомиоцитов. J Mol Cell Cardiol 41: 601–612. DOI: 10.1016 / j.yjmcc.2006.06.012

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 93.

    Ahuja P, Perriard E, Trimble W, Perriard JC, Ehler E (2006) Исследование роли септинов в кардиомиоцитах. Exp Cell Res 312: 1598–1609

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 94.

    Gornikiewicz B, Ronowicz A, Krzeminski M, Sachadyn P (2016) Изменения в паттернах метилирования генов в сердцах новорожденных мышей: последствия для регенеративного потенциала. BMC Genom 17: 231. DOI: 10.1186 / s12864-016-2545-1

    Артикул
    CAS

    Google ученый

  • 95.

    Sim CB, Ziemann M, Kaspi A, Harikrishnan KN, Ooi J, Khurana I, Chang L, Hudson JE, El-Osta A, Porrello ER (2015) Динамические изменения сердечного метилома во время постнатального развития. FASEB J 29: 1329–1343. DOI: 10.1096 / fj.14-264093

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 96.

    Shapiro SD, Ranjan AK, Kawase Y, Cheng RK, Kara RJ, Bhattacharya R, Guzman-Martinez G, Sanz J, Garcia MJ, Chaudhry HW (2014) Циклин A2 вызывает регенерацию сердца после инфаркта миокарда с помощью цитокинов. кардиомиоцитов взрослых.Sci Transl Med 6: 224ra227. DOI: 10.1126 / scitranslmed.3007668

    Google ученый

  • 97.

    Bicknell KA, Coxon CH, Brooks G (2004) Принудительная экспрессия комплекса циклин B1-CDC2 индуцирует пролиферацию в кардиомиоцитах взрослых крыс. Biochem J 382: 411–416. DOI: 10.1042 / bj20031481

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 98.

    Kimura W, Xiao F, Canseco DC, Muralidhar S, Thet S, Zhang HM, Abderrahman Y, Chen R, Garcia JA, Shelton JM, Richardson JA, Ashour AM, Asaithamby A, Liang H, Xing C, Lu Z, Zhang CC, Sadek HA (2015) Картирование судьбы гипоксии позволяет идентифицировать кардиомиоциты, работающие на велосипеде, во взрослом сердце. Природа 523: 226–230. DOI: 10.1038 / природа14582

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 99.

    Bettencourt-Dias M, Mittnacht S, Brockes JP (2003) Гетерогенный пролиферативный потенциал регенеративных кардиомиоцитов взрослого тритона.J Cell Sci 116: 4001–4009. DOI: 10.1242 / jcs.00698

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 100.

    Chaudhry HW, Dashoush NH, Tang H, Zhang L, Wang X, Wu EX, Wolgemuth DJ (2004) Циклин A2 опосредует митоз кардиомиоцитов в постмитотическом миокарде. J Biol Chem 279: 35858–35866. DOI: 10.1074 / jbc.M404975200

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 101.

    Cheng RK, Asai T, Tang H, Dashoush NH, Kara RJ, Costa KD, Naka Y, Wu EX, Wolgemuth DJ, Chaudhry HW (2007) Циклин A2 вызывает регенерацию сердца после инфаркта миокарда и предотвращает сердечную недостаточность. Circ Res 100: 1741–1748. DOI: 10.1161 / circresaha.107.153544

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 102.

    Hassink RJ, Pasumarthi KB, Nakajima H, Rubart M, Soonpaa MH, de la Riviere AB, Doevendans PA, Field LJ (2008) Активация клеточного цикла кардиомиоцитов улучшает сердечную функцию после инфаркта миокарда.Cardiovasc Res 78: 18–25. DOI: 10.1093 / cvr / cvm101

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • Молекулярные основы ишемии сердца и аритмогенеза

  • 1. Д’Суза К., Нзирорера С., Кинесбергер П. Липидный метаболизм и передача сигналов при сердечной липотоксичности. Biochim Biophys Acta 2016; 1861: 1513-24.

    DOIPubMed

  • 2. Гиллеспи Х.С., Лин С.С., Пруткин Дж. Аритмии при структурных заболеваниях сердца.Curr Cardiol Rep 2014; 16: 510.

    DOIPubMed

  • 3. Бертон Р.А., Ли П., Касеро Р., Гарни А., Сидлецка Ю., Шнайдер Дж. Э., Коль П., Грау В. Трехмерная гистология: инструменты и применение для количественной оценки распределения типов клеток в сердце кролика . Europace 2014; 16 Приложение 4: iv86-95.

    DOIPubMedPMC

  • 4. Маасс К., Шекхар А., Лу Дж., Канг Дж., См. Ф, Ким Э., Дельгадо К., Шен С., Коэн Л., Фишман Дж. Выделение и характеристика кардиальных клеток Пуркинье, полученных из эмбриональных стволовых клеток.Стволовые клетки 2015; 33: 1102-12.

    DOIPubMedPMC

  • 5. Vigmond EJ, Stuyvers BD. Моделирование нашего понимания системы Гиса-Пуркинье. Прог Биофиз Мол Биол 2016; 120: 179-88.

    DOIPubMed

  • 6. Инь З., Рен Дж., Го В. Переходы изоформ саркомерного белка в сердечную мышцу: путь к сердечной недостаточности. Biochim Biophys Acta 2015; 1852: 47-52.

    DOIPubMedPMC

  • 7. Hu LY, Ackermann MA, Kontrogianni-Konstantopoulos A. Саркомерная M-область: молекулярный командный центр для различных клеточных процессов.Биомед Рес Инт 2015; 2015: 714197.

  • 8. Кац А. Сократительные белки сердца. Phys Rev 2016; 50: 63-158.

  • 9. Газта-ага Л., Марчлинский Ф., Бетенский Б. Механизмы аритмий сердца. Преподобный Эсп Кардиол (англ. Ред.) 2012; 65: 174-85.

    DOIPubMed

  • 10. Kleber AG, Saffitz JE. Роль вставочного диска в сердечном распространении и аритмогенезе. Front Physiol 2014; 5: 404.

    DOIPubMedPMC

  • 11. Куртенбах С., Куртенбах С., Зоидл Г.Модуляция щелевого соединения и ее значение для работы сердца. Front Physiol 2014; 5: 82.

    DOIPubMedPMC

  • 12. Вирарагхаван Р., Пелзинг С., Гурди Р.Г. Межклеточная электрическая связь в сердце: новая активная роль вставочного диска. Cell Commun Adhes 2014; 21: 161-7.

    DOIPubMedPMC

  • 13. Райдер О., Кокс П., Тайлер Д., Кларк К., Нойбауэр С. Метаболизм субстрата миокарда при ожирении. Инт Дж. Обес (Лондон) 2012; 37: 972-9.

    DOIPubMed

  • 14.Карли А.Н., Тэгтмайер Х., Левандовски Э.Д. Механизмы, связывающие метаболизм энергетических субстратов с функцией сердца. Цирк Res 2014; 114: 717-29.

    DOIPubMedPMC

  • 15. Doenst T, Nguyen TD, Abel ED. Сердечный метаболизм при сердечной недостаточности — последствия, выходящие за рамки производства АТФ. Цирк Res 2013; 113: 709-24.

    DOIPubMedPMC

  • 16. Rosano G, Vitale C, Spoletini I. Метаболический подход к сердечной недостаточности: роль метаболических модуляторов. Египетское сердце J 2015; 67: 177-81.

    DOI

  • 17.Long Q, Yang K, Yang Q. Регулирование митохондриальной АТФ-синтазы в сердечной патофизиологии. Am J Cardiovasc Dis 2015; 5: 19-32.

    PubMedPMC

  • 18. Ingwall JS. Энергетический обмен при сердечной недостаточности и ремоделировании. Cardiovasc Res 2009; 81: 412-9.

    DOIPubMedPMC

  • 19. Ван Дж, Го Т. Метаболическое ремоделирование при хронической сердечной недостаточности. J Zhejiang Univ Sci B 2013; 14: 688-95.

    DOIPubMedPMC

  • 20. Голдберг И.Дж., Трент С.М., Шульце П.С. Липидный обмен и сердечная токсичность.Клеточный метаболизм 2012; 15: 805-12.

    DOIPubMedPMC

  • 21. Вольф П., Винхофер Ю., Кршшак М., Кребс М. Сердце, липиды и гормоны. Endocr Connect 2017; 6: R59-69.

    DOIPubMedPMC

  • 22. Abumrad NA, Goldberg IJ. Действия CD36 в сердце: липиды, кальций, воспаление, восстановление и многое другое? Biochim Biophys Acta 2016; 1860: 1442-9.

  • 23. Фукусима А, Лопасчук Г.Д. Окисление сердечных жирных кислот при сердечной недостаточности, связанной с ожирением и диабетом. Biochim Biophys Acta 2016; 1861: 1525-34.

    DOIPubMed

  • 24. Фукусима А, Милнер К., Гупта А, Лопащук Г.Д. Контроль ацетилирования β-окисления сердечных жирных кислот и энергетического метаболизма при ожирении, диабете и сердечной недостаточности. Biochim Biophys Acta 2016; 1862: 2211-20.

    DOIPubMed

  • 25. Филлмор Н., Мори Дж., Лопасчук Г.Д. Нарушения окисления митохондриальных жирных кислот при сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца и диабетической кардиомиопатии. Br J Pharmacol 2014; 171: 2080-90.

    DOIPubMedPMC

  • 26.Glatz JF, Nabben M, Heather LC, Bonen A, Luiken JJ. Регуляция субклеточного транспорта CD36, основной детерминанты утилизации сердечной жирной кислоты. Biochim Biophys Acta 2016; 1861: 1461-71.

    DOIPubMed

  • 27. Пепино М., Куда О., Самовски Д., Абумрад Н. Структурно-функция CD36 и важность передачи сигнала жирных кислот в метаболизме жиров. Энн Рев Нутр 2014; 34: 281-303.

    DOIPubMedPMC

  • 28. Glatz JF, Luiken JJ. От жира к FAT (CD36 / SR-B2): понимание регуляции клеточного поглощения жирных кислот.Биохимия 2017; 136: 21-6.

    DOIPubMed

  • 29. Чанда Д., Луйкен Дж. Дж., Глатц Дж. Ф. Сигнальные пути, участвующие в метаболизме сердечной энергии. FEBS Lett 2016; 590: 2364-74.

    DOIPubMed

  • 30. Ким Т.Т., Дайк-младший. Роль CD36 в регуляции липидного обмена миокарда. Biochim Biophys Acta 2016; 1861: 1450-60.

    DOIPubMed

  • 31. Ким Т.Т., Дайк-младший. АМПК — спаситель больного сердца? Тенденции Endocrinol Metab 2015; 26: 40-8.

    ДОИПубМед

  • 32.Glatz JF, Angin Y, Steinbusch LK, Schwenk RW, Luiken JJ. CD36 как мишень для предотвращения сердечной липотоксичности и инсулинорезистентности. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2013; 88: 71-7.

    DOIPubMed

  • 33. Самовски Д., Су X, Сюй Y, Абумрад Н., Шталь П. Инсулин и AMPK регулируют рекрутинг транслоказы FA / плазматической мембраны CD36 в кардиомиоциты через Rab GAP AS160 и Rab8a RabGTPase. Журнал Lipid Res 2012; 53: 709-17.

    DOIPubMedPMC

  • 34. Ангин Y, Стейнбуш Л., Саймонс П., Грейлих С., Хоберс Н., Дума К., ван Зандвоорт М.А., Куманс В.А., Вайнен В., Диамант М., Оуэнс Д.М., Глатц Дж. Ф., Люкен Дж. Дж.Ингибирование CD36 предотвращает накопление липидов и сократительную дисфункцию кардиомиоцитов крыс. Biochem J 2012; 448: 43-53.

    DOIPubMed

  • 35. Тейт М., Грив Д., Ричи Р. На горизонте ли таргетные методы лечения диабетической кардиомиопатии? Clin Sci 2017; 131: 897-915.

    DOIPubMed

  • 36. Байрва С., Параджули Н., Дайк Дж. Роль AMPK в здоровье и выживании кардиомиоцитов. Biochim Biophys Acta 2016; 1862: 2199-210.

    DOIPubMed

  • 37. Васкес-Каррера М.Раскрытие эффектов PPARβ / δ на инсулинорезистентность и сердечно-сосудистые заболевания. Тенденции Endocrinol Metab 2016; 27: 319-34.

    DOIPubMed

  • 38. Лопасчук Г.Д., Ушер Дж. Р., Фолмес С. Д., Ясвал Дж. С., Стэнли В. К.. Метаболизм жирных кислот миокарда при здоровье и болезни. Physiol Rev 2010; 90: 207-58.

    DOIPubMed

  • 39. Хасс Дж. М., Келли Д. П.. Передача сигналов ядерных рецепторов и сердечная энергетика. Circ Res 2004; 95: 568-78.

    DOIPubMed

  • 40. Барлака Э., Галату Э., Меллидис К., Равингерова Т., Лазу А.Роль плейотропных свойств рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом в сердце: акцент на неметаболических эффектах в сердечной защите. Cardiovasc Ther 2016; 34: 37-48.

    DOIPubMed

  • 41. Barlaka E, Ledvényiová V, Galatou E, Ferko M, Čarnická S, Ravingerová T, Lazou A. Отсроченные кардиозащитные эффекты WY-14643 связаны с ингибированием MMP-2 и модуляцией семейства Bcl-2 белки через активацию PPAR-α в сердцах крыс, подвергшихся глобальной ишемии-реперфузии.Может J Physiol Pharmacol 2013; 91: 608-16.

    DOIPubMed

  • 42. Сан В., Лю Q, Ленг Дж, Чжэн Ю., Ли Дж. Роль пируватдегидрогеназного комплекса в сердечно-сосудистых заболеваниях. Life Sci 2015; 121: 97-103.

    DOIPubMed

  • 43. Мюклер М., Торенс Б. Семейство мембранных транспортеров SLC2 (GLUT). Мол Асп Мед 2013; 34: 121-38.

    DOIPubMedPMC

  • 44. Дэн Д., Ян Н. GLUT, SGLT и SWEET: структурные и механические исследования переносчиков глюкозы.Protein Sci 2016; 25: 546-58.

    DOIPubMedPMC

  • 45. Саблевски Л. Транспортеры глюкозы в здоровом сердце и при сердечных заболеваниях. Int J Cardiol 2017; 230: 70-5.

    DOIPubMed

  • 46. Азеведо П.С., Миникуччи М.Ф., Сантос П.П., Пайва С.А., Зорнофф Л.А. Энергетический обмен при ремоделировании сердца и сердечной недостаточности. Cardiol Rev 2013; 21: 135-40.

    ДОИПубМед

  • 47. Лопасчук Г.Д. Метаболические модуляторы при сердечных заболеваниях: прошлое, настоящее и будущее. Кан Дж Кардиол 2017; 33: 838-49.

    DOIPubMed

  • 48. Филлмор Н., Лопасчук Г.Д. Ориентация на митохондриальный окислительный метаболизм как подход к лечению сердечной недостаточности. Biochim Biophys Acta 2013; 1833: 857-65.

    DOIPubMed

  • 49. Луптак И., Ян Дж., Цуй Л., Джайн М., Ляо Р., Тиан Р. Долгосрочные эффекты увеличения поступления глюкозы в сердца мышей во время нормального старения и ишемического стресса. Циркуляция 2007; 116: 901-9.

    DOIPubMed

  • 50. Ляо Р., Джайн М., Цуй Л., Д’Агостино Дж., Айелло Ф., Луптак И., Нгой С., Мортенсен Р.М., Тиан Р.Специфическая для сердца сверхэкспрессия GLUT1 предотвращает развитие сердечной недостаточности, связанной с перегрузкой давлением у мышей. Циркуляция 2002; 106: 2125-31.

    DOIPubMed

  • 51. Доменигетти А.А., Датчанин В.Р., Керл К.Л., Фавалоро Дж. М., Пройетто Дж., Делбридж Л. М.. Целенаправленный дефицит GLUT-4 в сердце вызывает гипертрофию кардиомиоцитов и нарушение сократимости, связанное с нарушением регуляции потока Ca (2+) и протонов. J Mol Cell Cardiol 2010; 48: 663-72.

    DOIPubMed

  • 52. Ашрафиан Х., Френно М. П., Опи Л. Х.Метаболические механизмы при сердечной недостаточности. Циркуляция 2007; 116: 434-48.

    DOIPubMed

  • 53. Варма Н., Эберли Ф. Р., Апштейн К. С.. Повышенная жесткость диастолической камеры во время ишемии по требованию: реакция на быстрое изменение длины отличает активацию ригоринга от напряжения, активируемого кальцием. Тираж 2000; 101: 2185-92.

    DOIPubMed

  • 54. Гимарайнш-Феррейра Л. Роль фосфокреатиновой системы в энергетическом гомеостазе скелетных и сердечных мышц. Эйнштейн 2014; 12: 126-31.

    DOIPubMedPMC

  • 55. Валлиманн Т., Дольдер М., Шлаттнер У., Эдер М., Хорнеманн Т., О’Горман Э., Рюк А., Брдичка Д. Некоторые новые аспекты креатинкиназы (КК): компартментация, структура, функция и регуляция для клеточной и митохондриальной биоэнергетики и физиологии. Биофакторы 1998; 8: 229-34.

    DOIPubMed

  • 56. Вайс Р., Герстенблит Г., Боттомли П. Поток АТФ через креатинкиназу в нормальном, стрессовом и больном сердце человека. Proc Nat Acad Sci U S A 2005; 102: 808-13.

    DOIPubMedPMC

  • 57. Fowler ED, Benoist D, Drinkhill MJ, Stones R, Helmes M, Wüst RC, Stienen GJ, Steele DS, White E. Снижение креатинкиназы связано с диастолической дисфункцией у крыс с правожелудочковой недостаточностью, вызванной легочная артериальная гипертензия. J Mol Cell Cardiol 2015; 86: 1-8.

    DOIPubMedPMC

  • 58. Боттомли PA, Panjrath GS, Lai S., Hirsch GA, Wu K, Najjar SS, Steinberg A, Gerstenblith G, Weiss RG. Скорость метаболизма АТФ через креатинкиназу (CK Flux) позволяет прогнозировать клинические события сердечной недостаточности и смерть.Sci Transl Med 2013; 5: 215re3.

    DOIPubMedPMC

  • 59. Кристьянссон Р.П., Оддссон А., Хельгасон Х., Свейнбьорнссон Г., Арнадоттир Г.А., Дженссон Б.О., Йонасдоттир А., Йонасдоттир А., Браги Уолтерс Дж., Сулем Г., Оскарсдоттир А., Бенедиктос, Оскарсдоттир, Б. Magnusson OT, Holm H, Sigurdardottir O, Jonsdottir I, Eyjolfsson GI, Olafsson I, Gudbjartsson DF, Thorsteinsdottir U, Sulem P, Stefansson K. Распространенные и редкие варианты, связанные с уровнями креатинкиназы и лактатдегидрогеназы в сыворотке крови.Нац Коммуна 2016; 7: 10572.

    DOIPubMedPMC

  • 60. Вентура-Клапье Р., Гарнье А., Векслер В. Энергетический обмен при сердечной недостаточности. J. Physiol 2003; 555: 1-13.

    DOIPubMedPMC

  • 61. Китценберг Д., Колган С.П., Гловер Л.Е. Креатинкиназа при ишемических и воспалительных заболеваниях. Клин Транс Мед 2016; 5:31.

    DOIPubMedPMC

  • 62. Neubauer S, Horn M, Cramer M, Harre K, Newell JB, Peters W., Pabst T, Ertl G, Hahn D, Ingwall JS, Kochsiek K. Отношение фосфокреатина к АТФ в миокарде является предиктором. смертности пациентов с дилатационной кардиомиопатией.Циркуляция 1997; 96: 2190-6.

    DOIPubMed

  • 63. Nakae I, Mitsunami K, Omura T, Yabe T, Tsutamoto T, Matsuo S, Takahashi M, Morikawa S, Inubushi T, Nakamura Y, Kinoshita M, Horie M. Протонная спектроскопия магнитного резонанса позволяет обнаруживать креатин истощение, связанное с прогрессированием сердечной недостаточности при кардиомиопатии. Дж. Ам Колл Кардиол 2003; 42: 1587-93.

    DOIPubMed

  • 64. Хюэ Л., Тэгтмайер Х. Возвращение к циклу Рэндла: новая голова вместо старой шляпы. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009; 297: E578-91.

    DOIPubMedPMC

  • 65. Фукусима А., Милнер К., Гупта А., Лопащук Г.Д. Метаболизм энергетических субстратов миокарда при сердечной недостаточности: от путей к терапевтическим целям. Curr Pharm Des 2015; 21: 3654-64.

    DOIPubMed

  • 66. Aroor A, Mandavia C, Sowers J. Инсулинорезистентность и сердечная недостаточность: молекулярные механизмы. Клиника сердечной недостаточности 2012; 8: 609-17.

    DOIPubMedPMC

  • 67. Breckenridge RA, Piotrowska I, Ng KE, Ragan TJ, West JA, Kotecha S, Towers N, Bennett M, Kienesberger PC, Smolenski RT, Siddall HK, Offer DM, Mocanu MM, Yelon JR, Гриффин JL, Абрамов AY, Gould AP, Mohun TJ.Гипоксическая регуляция hand1 контролирует переключение между плодом и новорожденным в сердечном метаболизме. PLoS Biol 2013; 11: e1001666.

    DOIPubMedPMC

  • 68. Венде А.Р., Брахма М.К., Макгиннис Г.Р., Янг М.Э. Метаболическое происхождение сердечной недостаточности. JACC Basic Transl Sci 2017; 2: 297-310.

    DOIPubMedPMC

  • 69. Венде А.Р., Ким Дж., Холланд В.Л., Уэймент Б.Е., О’Нил Б.Т., Тууней Дж., Брахма М.К., Пепин М.Э., МакКрори М.А., Луптак I, Халаде Г.В., Литвин С.Е., Абель Э.Д. Сердца с дефицитом транспортера глюкозы 4 (GLUT4) развивают дезадаптивную гипертрофию в ответ на физиологические или патологические стрессы.Am J Physiol Heart Circ Physiol 2017; 313: h2098-108.

    DOIPubMed

  • 70. Wang J, Li Z, Wang Y, Zhang J, Zhao W., Fu M, Han X, Zhou J, Ge J. Qiliqiangxin усиливает метаболизм сердечной глюкозы и улучшает диастолическую функцию у крыс со спонтанной гипертензией. Evid Based Complement Alternat Med 2017; 2017: 3197320.

    DOIPubMedPMC

  • 71. Корвальд С., Эльвенес О.П., Мирмель Т. Метаболизм субстрата миокарда влияет на энергетику левого желудочка in vivo. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000; 278: h2345-51.

    DOIPubMed

  • 72. Нагоши Т., Йошимура М., Росано Г.М., Лопащук Г.Д., Мочизуки С. Оптимизация сердечного метаболизма при сердечной недостаточности. Curr Pharm Des 2011; 17: 3846-53.

    DOIPubMedPMC

  • 73. Бабалис Д., Тритакис В., Флорос Г., Музароу А., Кафкас Н., Бампали К., Мерцанос Г. Влияние ранолазина на диастолическую и систолическую функцию левого желудочка у пациентов с хронической коронарной болезнью и стабильной стенокардией. Hellenic J Cardiol 2015; 56: 237-41.

    ПабМед

  • 74.Бурхофф Д., Вайс Р.Г., Шульман С.П., Калил-Филхо Р., Ванненбург Т., Герстенблит Г. Влияние метаболического субстрата на функцию сердца и метаболизм крыс при различных коронарных потоках. Am J Physiol 1991; 261: H741-50.

    DOI

  • 75. Sabbah HN, Gupta RC, Rastogi S, Wang M. Нарушение регуляции белков деления и слияния митохондрий в эксплантированных сердцах людей с повреждениями. J. Пересадка легкого сердца 2011; 30: S137.

    DOI

  • 76. Кароло дос Сантос К., Перейра Брага С., Октавио Барбанера П., Сейва Ф. Р., Фернандес Жуниор А., Фернандес А. А..Биомаркеры метаболизма энергии сердца и окислительного стресса у крыс с диабетом, получавших ресвератрол. PLoS One 2014; 9: e102775.

    DOIPubMedPMC

  • 77. Maulucci G, Daniel B, Cohen O, Avrahami Y, Sasson S. Горметические и регуляторные эффекты медиаторов перекисного окисления липидов в бета-клетках поджелудочной железы. Мол Аспект Мед 2016; 49: 49-77.

    DOIPubMed

  • 78. Ayala A, Mu-oz MF, Argüelles S. Перекисное окисление липидов: производство, метаболизм и сигнальные механизмы малонового диальдегида и 4-гидрокси-2-ноненаля.Oxid Med Cell Longev 2014; 2014: 360438.

    DOIPubMedPMC

  • 79. Груздева О., Учасова Е., Дылева Ю., Белик Е., Кашталап В., Барбараш О. Взаимосвязь между свободными жирными кислотами, маркерами инсулинорезистентности и окисленными липопротеинами при инфаркте миокарда и острой левожелудочковой недостаточности. Синдр диабета, метаболизма, ожирения, 2013; 6: 103-11.

    PubMedPMC

  • 80. Рой В.К., Кумар А., Джоши П., Арора Дж., Ахангер А.М. Концентрации свободных жирных кислот в плазме как маркер острого инфаркта миокарда.Журнал клинической диагностики Res 2013; 7: 2432-4.

    DOI

  • 81. Ма П, Хань Л., Ур З, Чен В., Ху Х, Ту Дж, Чжоу Х, Лю С.М. Уровни свободных жирных кислот в больнице позволяют прогнозировать тяжесть ишемии миокарда при остром коронарном синдроме. BMC Cardiovasc Disord 2016; 16:29.

    DOIPubMedPMC

  • 82. Стискал Дж., Ван Реммен Х., Ричардсон А., Салмон А.Б. Окислительный стресс и диабет: что мы можем узнать об инсулинорезистентности на моделях мышей с мутантными антиоксидантами? Free Radic Biol Med 2012; 52: 46-58.

    DOIPubMedPMC

  • 83. Абель ЭД, О’Ши К.М., Рамасами Р. Инсулинорезистентность: метаболические механизмы и последствия для сердца. Артериосклер Thromb Vasc Biol 2012; 32: 2068-76.

    DOIPubMedPMC

  • 84. Drosatos K, Schulze PC. Кардиаклипотоксичность: молекулярные пути и терапевтические последствия. Curr Heart Fail Rep 2013; 10: 109-21.

    DOIPubMedPMC

  • 85. Park TS, Goldberg IJ. Сфинголипиды, липотоксическая кардиомиопатия и сердечная недостаточность. Клиника сердечной недостаточности 2012; 8: 633-41.

    DOIPubMedPMC

  • 86. Steggall A, Mordi IR, Lang CC. Ориентация на метаболическую модуляцию и митохондриальную дисфункцию при лечении сердечной недостаточности. Болезни 2017; 5: 14.

    DOIPubMedPMC

  • 87. Deo R, Albert CM. Эпидемиология и генетика внезапной сердечной смерти. Тираж 2012; 125: 620-37.

    DOIPubMedPMC

  • 88. Hayashi M, Shimizu W., Albert CM. Спектр эпидемиологии, лежащей в основе внезапной сердечной смерти. Circ Res 2015; 116: 1887-906.

    ДОИПубМедПМС

  • 89.Бхар-Амато Дж., Дэвис В., Агарвал С. Желудочковая аритмия после острого инфаркта миокарда: «идеальный шторм». Аритм Электрофизиол Ред. 2017; 6: 134-9.

    DOIPubMedPMC

  • 90. Kalogeris T, Baines CP, Krenz M, Korthuis RJ. Клеточная биология ишемии / реперфузионного повреждения. Int Rev Cell Mol Biol 2012; 298: 229-317.

    DOIPubMedPMC

  • 91. Гевирц Х., Дилсизиан В. Жизнеспособность миокарда: механизмы выживания и мишени молекулярной визуализации при острой и хронической ишемии. Цирк Res 2017; 120: 1197-212.

    DOIPubMed

  • 92. Baumeister P, Quinn TA. Нарушение обработки кальция и желудочковые аритмии при острой ишемии. Clin Med Insights Cardiol 2016; 10: 61-9.

    DOI

  • 93. Бай Дж, Инь Р., Ван К., Чжан Х. Механизмы, лежащие в основе возникновения постацидозной аритмии на тканевом уровне: теоретическое исследование. Front Physiol 2017; 8: 195.

    DOIPubMedPMC

  • 94. Колеттис Т. Ишемическая болезнь сердца и желудочковая тахиаритмия: патофизиология и лечение.Curr Opin Pharmacol 2013; 13: 210-7.

    DOIPubMed

  • 95. Теккерей JT, Beanlands RS, DaSilva JN. Измененная передача сигналов симпатической нервной системы в сердце диабетика: новые цели для молекулярной визуализации. Am J Nucl Med Mol Imaging 2012; 2: 314-34.

    PubMedPMC

  • 96. Ойкономидис Д.Л., Цаликакис Д.Г., Балтогианнис Г.Г., Цаллас А.Т., Ксургиа X, Агелаки М.Г., Мегалу А.Дж., Фотопулос А., Папалуа А., Кириакидес З.С., Колеттис Т.М. Рецепторы эндотелина-B и желудочковый аритмогенез на крысиной модели острого инфаркта миокарда.Basic Res Cardiol 2009; 105: 235-45.

    DOIPubMed

  • 97. Фрэнсис Стюарт С., Де Жезус Н., Линдси М., Рипплингер С. Перекресток воспаления, фиброза и аритмии после инфаркта миокарда. J Mol Cell Cardiol 2016; 91: 114-22.

    DOIPubMedPMC

  • 98. Skovsted GF, Kruse LS, Berchtold LA, Grell AS, Warfvinge K, Edvinsson L. Ишемия-реперфузия миокарда усиливает транскрипционную экспрессию эндотелина-1 и вазоконстрикторных рецепторов ЕТВ через сигнальную протеинкиназу MEK1 / 2 путь у крысы.PLoS One 2017; 12: e0174119.

    DOIPubMedPMC

  • 99. Streitner F, Kuschyk J, Veltmann C, Ratay D, Schoene N, Streitner I, Brueckmann M, Schumacher B, Borggrefe M, Wolpert C. Роль провоспалительных маркеров и NT-proBNP у пациентов с имплантированным NT-proBNP кардиовертер-дефибриллятор и гроза. Цитокин 2009; 47: 166-72.

    DOIPubMed

  • 100. Марадит-Кремерс Х., Кроусон С.С., Никола П.Дж., Баллман К.В., Роджер В.Л., Якобсен С.Дж., Габриэль С.Е. Рост нераспознанной ишемической болезни сердца и внезапных смертей при ревматоидном артрите: популяционное когортное исследование.Arthritis Rheum 2005; 52: 402-11.

    DOIPubMed

  • 101. Downar E, Janse MJ, Durrer D. Влияние острой окклюзии коронарной артерии на субэпикардиальные трансмембранные потенциалы в интактном сердце свиньи. Обращение 1977; 56: 217-24.

    DOIPubMed

  • 102. Бикташев В.Н., Бикташева И.В., Сарвазян Н.А. Эволюция спиральных и спиральных волн возбуждения в математической модели пограничной зоны ишемии. PLoS One 2011; 6: e24388.

    ДОИПубМедПМС

  • 103.Соловьева О., Кацнельсон Л., Коль П., Панфилов А., Цатурян А., Цывян П. Механоэлектрическая неоднородность миокарда как парадигма его функции. Прог Биофиз Мол Биол 2016; 120: 249-54.

    DOIPubMedPMC

  • 104. Robbers LF, Delewi R, Nijveldt R, Hirsch A, Beek AM, Kemme MJ, van Beurden Y, van der Laan AM, van der Vleuten PA, Tio RA, Zijlstra F, Piek JJ, van Rossum AC. Оценка неоднородности инфаркта миокарда с помощью магнитно-резонансной томографии сердечно-сосудистой системы с поздним усилением гадолиния показывает прогностическую ценность развития желудочковой аритмии после острого инфаркта миокарда.Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2013; 14: 1150-8.

    DOIPubMed

  • 105. Перцов AM, Давиденко JM, Salomonsz R, Baxter WT, Jalife J. Спиральные волны возбуждения лежат в основе возвратной активности изолированной сердечной мышцы. Circ Res 1993; 72: 631-50.

    DOIPubMed

  • 106. Оливер М.Ф. Контроль свободных жирных кислот при острой ишемии миокарда. Сердце 2010; 96: 1883-4.

    DOIPubMed

  • 107. Це Г. Механизмы аритмий сердца. Журнал Аритм 2016; 32: 75-81.

    DOIPubMedPMC

  • 108. Оливер М.Ф., Куриен В.А., Гринвуд Т.В. Связь между свободными жирными кислотами сыворотки крови и аритмией и смертью после острого инфаркта миокарда. Ланцет 1968; 1: 710-4.

    DOI

  • 109. Танси М.Дж., Опи Л.Х. Связь между свободными жирными кислотами плазмы и аритмией в течение первых двенадцати часов острого инфаркта миокарда. Ланцет 1983; 2: 419-22.

    DOI

  • 110. Ouven X, Charles MA, Desnos M, Ducimetiere P. Уровень циркулирующих неэтерифицированных жирных кислот как прогностический фактор риска внезапной смерти среди населения.Circulation 2001; 104: 756-61.

    DOI

  • 111. Ян К. К., Кайл Дж. В., Макельски Дж. К., Дадли СК. Механизмы внезапной сердечной смерти: оксиданты и метаболизм. Circ Res 2015; 116: 1937-55.

    DOIPubMedPMC

  • 112. Лич А., Фишер М. Ишемия миокарда и сердечная боль — таинственная взаимосвязь. Бр. Дж. Пейн 2013; 7: 23-30.

    DOIPubMedPMC

  • 113. Островски С.Р., Педерсен С.Х., Дженсен Дж.С., Могельванг Р., Йоханссон П.И. Острый инфаркт миокарда связан с эндотелиальным гликокаликсом и повреждением клеток, а также с параллельным увеличением циркулирующих катехоламинов.Crit Care 2013; 17: R32.

    DOIPubMedPMC

  • 114. Калра Б.С., Рой В. Эффективность модуляторов метаболизма при ишемической болезни сердца: обзор. J Clin Pharmacol 2012; 52: 292-305.

    DOIPubMed

  • 115. Нильсен Т.С., Йессен Н., Йоргенсен Дж.О., Мёллер Н., Лунд С. Расслаивающий липолиз жировой ткани: молекулярная регуляция и последствия для метаболических заболеваний. Дж. Мол Эндокринол 2014; 52: R199-222.

    DOIPubMed

  • 116. Оливер М. Жирные кислоты и риск смерти при острой ишемии миокарда.Clin Sci 2015; 128: 349-55.

    DOIPubMed

  • 117. Фрагассо Г. Нарушение сердечного метаболизма и патогенез сердечной недостаточности. Ошибка карты Ред. 2016; 2: 8-13.

    DOI

  • 118. Geerling JJ, Boon MR, Kooijman S, Parlevliet ET, Havekes LM, Romijn JA, Meurs IM, Rensen PC. Симпатическая нервная система, контролирующая метаболизм триглицеридов: новые концепции, полученные в результате недавних исследований. Журнал Lipid Res 2014; 55: 180-9.

    DOIPubMedPMC

  • 119. Опи Л. Метаболическое лечение острого инфаркта миокарда выходит на первый план и выходит за рамки контроля гипергликемии.Циркуляция 2008; 117: 2172-7.

    DOIPubMed

  • 120. Миллер Н., Мьос О., Оливер М. Связь подъема эпикардиального сегмента ST с соотношением свободных жирных кислот / альбумина в плазме во время коронарной окклюзии у собак. Clin Sci 1976; 51: 209-13.

    DOI

  • 121. Селкер Х. П., Удельсон Дж. Э., Массаро Дж. М., Рутхазер Р., Д’Агостино Р. Б., Гриффит Дж. Л., Шихан П. Р., Десвинье-Никенс П., Розенберг Ю., Тиан Х, Викери Е. М., Аткинс Дж. М., Ауфдерхайд Т. П., Sayah AJ, Pirrallo RG, Levy MK, Richards ME, Braude DA, Doyle DD, Frascone RJ, Kosiak DJ, Leaming JM, Van Gelder CM, Walter GP, Wayne MA, Woolard RH, Beshansky JR.Годовые результаты внебольничного введения глюкозы, инсулина и калия (GIK) у пациентов с подозрением на острый коронарный синдром (из исследования IMMEDIATE [Немедленное повышение метаболизма миокарда во время начальной оценки и лечения в неотложной помощи]). Am J Cardiol 2014; 113: 1599-605.

    DOIPubMedPMC

  • 122. Мамас М.А., Нейсес Л., Фатх-Ордубади Ф. Мета-анализ глюкозо-инсулинно-калиевой терапии для лечения острого инфаркта миокарда.Exp Clin Cardiol 2010; 15: e20-4.

    PubMedPMC

  • 123. Эванс Р., Хоутон Д. Роль триацилглицерина в обеспечении сердечной энергии. Biochim Biophys Acta 2016; 1861: 1481-91.

    DOIPubMed

  • 124. Салазар Дж., Лусардо Э., Мехиас Дж. К., Рохас Дж., Феррейра А., Ривас-Риос Дж. Р., Бермудес В. Эпикардиальный жир: физиологические, патологические и терапевтические последствия. Cardiol Res Pract 2016; 2016: 1-15.

    DOIPubMedPMC

  • 125. Thanassoulis G, Massaro JM, O’Donnell CJ, Hoffmann U, Levy D, Ellinor PT, Wang TJ, Schnabel RB, Vasan RS, Fox CS, Benjamin EJ.Жир перикарда связан с распространенной фибрилляцией предсердий: исследование сердца Фрамингема. Circ Arrhythm Electrophysiol 2010; 3: 345-50.

    DOIPubMedPMC

  • 126. Эл Чекаки, ​​МО, Уэллс С.К., Метойер Р., Ибрагим А., Шапира А.Р., Ситрон Дж., Сантуччи П., Уилбер Д.Д., Акар Дж.Г. Жир перикарда независимо связан с фибрилляцией предсердий у человека. Дж. Ам Колл Кардиол 2010; 56: 784-8.

    DOIPubMed

  • 127. Хатем С.Н., Сандерс П. Эпикардиальная жировая ткань и фибрилляция предсердий.Cardiovasc Res 2014; 102: 205-13.

    DOIPubMed

  • 128. Venteclef N, Guglielmi V, Balse E, Gaborit B, Cotillard A, Atassi F, Amour J, Leprince P, Dutour A, Clément K, Hatem SN. Эпикардиальная жировая ткань человека вызывает фиброз миокарда предсердий за счет секреции адипофиброкинов. Eur Heart J 2014; 36: 795-805.

    DOIPubMed

  • 129. Tsao HM, Hu WC, Wu MH, Tai CT, Lin YJ, Chang SL, Lo LW, Hu YF, Tuan TC, Wu TJ, Sheu MH, Chang CY, Chen SA. Количественный анализ количества и распределения эпикардиальной жировой ткани, окружающей левое предсердие, у пациентов с фибрилляцией предсердий и эффекта рецидива после абляции.Am J Cardiol 2011; 107: 1498-503.

    DOIPubMed

  • 130. Саманта Р., Пулиопулос Дж., Тиагалингам А., Ковур П. Роль жировой ткани в патогенезе сердечных аритмий. Ритм сердца 2016; 13: 311-20.

    DOIPubMed

  • 131. Taegtmeyer H. Метаболизм — потерянное дитя кардиологии. Дж. Ам Колл Кардиол 2000; 36: 1386-8.

    DOI

  • Анализ на основе видеоизображений динамики биения кардиомиоцитов, вызванных плюрипотентными стволовыми клетками человека, с использованием корреляции цифровых изображений | BioMedical Engineering OnLine

    Заявление об этике

    Исследование было одобрено этическим комитетом больничного округа Пирканмаа (R08070).От участников было получено письменное информированное согласие.

    Клеточная культура

    Первичные фибробласты были получены из биопсии кожи и культивированы в условиях культивирования фибробластов: среда Игла, модифицированная Дульбекко (DMEM, Lonza, Швейцария), содержащая 10% FBS, 2 ммоль / л L-глутамина и 50 Ед / мл пенициллина / стрептомицин. 293FT-клетки (Invitrogen, CA, USA) поддерживали аналогичным образом с использованием 1% заменимых аминокислот (NEAA, Cambrex, NJ, USA). Plat-E-клетки (Cell Biolabs, CA, USA) и облученные или обработанные митомизином C (Sigma-Aldrich, MO, USA) клетки эмбриональных фибробластов мыши (MEF, Millipore, MA, USA) культивировали в тех же условиях, но без антибиотиков. .Клетки iPS культивировали с клетками MEF в качестве питателей в среде KSR: нокаут (KO) -DMEM (Invitrogen), содержащий 20% замену KO-сыворотки (KO-SR, Invitrogen), NEAA, L-глутамин, пенициллин / стрептомицин, 0,1 ммоль / Л 2-меркаптоэтанола и 4 нг / мл основного фактора роста фибробластов (bFGF, R&D Systems Inc., Миннесота, США).

    iPS-клеток

    iPS-клеточных линий были созданы из дермальных фибробластов 55-летней женщины с использованием лентивирусной инфекции с последующей ретровирусной инфекцией в фибробласты.Были использованы следующие клетки, плазмиды и реагенты: 293FT-клетки, Plat-E-клетки, pLenti6 / UbC / mSlc7a1-вектор (Addgene, MA, США), ViraPower ™ Packaging Mix (Invitrogen), Lipofectamine ™ 2000 (Invitrogen), ретровирусный вектор pMX (hOCT3 / 4, hSOX2, hKLF4 или hc-MYC, Addgene) и Fugene 6 (Roche Diagnostics, Германия). Полный и подробный протокол был описан ранее [2, 13]. Для исследований использовали две линии клеток iPS от одного человека: UTA.04602.WT и UTA.04607.WT.

    Характеристика ячеек iPS

    Полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР). Тотальную РНК собирали из iPS-клеток при пассаже 6 и очищали с помощью набора NucleoSpin RNA II (Macherey-Nagel, Германия). Конверсию кДНК проводили с помощью высокопроизводительного RT-набора кДНК (Applied Biosystems, Калифорния, США) с использованием 200 нг РНК. ОТ-ПЦР проводили с Dynazyme II (Finnzymes Oy, Финляндия) с использованием 1 мкл кДНК в качестве матрицы и 5 мкМ праймеров. В качестве положительного контроля для экзогенных праймеров также проводили ПЦР с использованием трансфицированных плазмид (hOCT3 / 4, hSOX2, hKLF4 и hc-MYC) в качестве матриц.Праймеры и условия реакции для характеристики iPS-клеток [2] и ПЦР-праймеры для различных маркеров зародышевого листка [13] были описаны ранее. β-актин и глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (GAPDH) были использованы в качестве генов контроля домашнего хозяйства. Иммуноцитохимия для плюрипотентности. Клетки iPS на пассаже 8 фиксировали 4% параформальдегидом (PFA, Sigma-Aldrich) и окрашивали анти-Oct3 / 4 (1: 400, R&D Systems), анти-TRA1-60 (1: 200, Millipore). , анти-Sox2, анти-Nanog, анти-SSEA4 и анти-TRA1-81 (все 1: 200, Santa Cruz Biotechnology, Калифорния, США).Вторичные антитела (1: 800, Invitrogen) представляли собой Alexa-Fluor-568-donkey-anti-goat-IgG, Alexa-Fluor-568-goat-anti-mouse-IgM или Alexa-Fluor-568-donkey-anti- мышиный IgG. Для окрашивания ядер использовали монтажную среду Vectashield с DAPI (4 ‘, 6-диамидино-2-фенилиндол, Vector Laboratories Inc., Калифорния, США). Анализ кариотипа. Коммерческая компания (Medix Laboratories, Финляндия) определила кариотипы линий iPS-клеток с помощью анализа хромосом с G-бэндингом в соответствии со стандартным протоколом. Формирование эмбриоидных телец (ЭТ). EB культивировали без питающих клеток в EB-среде (KO-DMEM с 20% фетальной телячьей сывороткой (FBS), NEAA, L-глутамином и пенициллином / стрептомицином) без bFGF в течение 5 недель. Выделение РНК и обратную транскрипцию из EB выполняли, как описано выше. Экспрессию маркеров, характерных для развития эктодермы, энтодермы и мезодермы в EB, определяли с помощью RT-PCR (см. Выше).

    Сердечная дифференцировка и характеристика

    Дифференцировку CM проводили путем совместного культивирования iPS-клеток вместе с END-2-клетками.END-2-клетки культивировали, как описано ранее [14]. Для инициации дифференцировки ЦМ недифференцированные колонии iPS-клеток механически разрезали на агрегаты, содержащие несколько сотен клеток, и помещали поверх обработанных Митомицином С клеток END-2 в культуральной среде KSR без фетальной бычьей сыворотки, замены сыворотки или основного фибробластного роста. фактор. В среду также добавляли аскорбиновую кислоту (Sigma-Aldrich) с конечной концентрацией 2,92 мг / мл [15]. Колонии дифференцирующихся клеток ежедневно контролировали с помощью микроскопии, и среду меняли через 5, 8 и 12 дней культивирования.Через 14 дней к среде добавляли 10% SR и аскорбиновую кислоту больше не использовали. ОТ-ПЦР для сердечных маркеров. РНК собирали из бьющихся клеток сердца и транскрибировали в кДНК, как описано выше для плюрипотентных клеток. Полимеразную цепную реакцию с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) также проводили таким же образом, как и для маркеров плюрипотентности и праймеров сердечных маркеров, которые были описаны ранее [13]. Иммуноцитохимическое окрашивание. Зоны спонтанного биения колоний механически вырезали и обрабатывали коллагеназой А (Roche Diagnostics), как описано Mummery et al.[14]. Через семь дней после диссоциации клетки фиксировали 4% параформальдегидом для иммуноокрашивания антителами против сердечного тропонина-Т (1: 1500, Abcam, Массачусетс, США), против альфа-актинина (1: 1500, Sigma-Aldrich), против тяжелой цепи миозина (MHC, 1: 100, Millipore), против легкой цепи против предсердного миозина (MLC2a, 1: 300, Abcam) и против легкой цепи против желудочкового миозина (MLC2v, 1 : 150, Абкам). Вторичными антителами (1: 800, Invitrogen) были Alexa-Fluor-568-donkey-anti-goat-IgG, Alexa-Fluor-568-coat-anti-mouse-IgG, Alexa-Fluor-488-donkey-anti-rabbit. и Alexa-Fluor-488-donkey-anti-mouse.Для окрашивания ядер использовали монтажную среду Vectashield с DAPI. Диссоциированные КМ готовили для видеозаписи так же, как для иммуноцитохимического окрашивания.

    Видеомикроскопия

    Видеозаписи диссоциированных спонтанно бьющихся одиночных КМ были записаны с помощью видеомикроскопии. В записях использовались обе линии iPS-клеток, и они дали идентичные результаты. Тринадцать КМ были записаны на видео в течение 30 секунд со скоростью 30 кадров в секунду в стерильных условиях. КМ визуализировали с помощью микроскопа Nikon Eclipse TS100 (Nikon Corporation, Япония), а монохромные 8-битные видео получали с помощью камеры Optika DIGI-12 (Optika Microscopes, Италия), установленной на микроскопе.Кроме того, два CM были сняты на видео, и их одновременные потенциалы действия были получены с помощью токовых клещей для проверки комбинированной функциональности. В этой серии использовалась 14-битная камера высокого разрешения Andor XION 885 (Andor Technology, Великобритания), установленная на микроскопе Olympus IX51 (Olympus Corporation, Япония). Передаваемые изображения получали в течение 60 с при 50 кадрах в секунду с помощью TILLvisION (TILL photonics GmbH, Германия).

    Анализ корреляции цифровых изображений

    Термин DIC относится к методам получения изображений и выполнения анализа для измерения формы, деформации и / или движения в полном поле [16].Изображения разделены на небольшие подобласти, где значения оттенков серого взаимно коррелированы между последовательными кадрами изображения, чтобы обеспечить карту смещения, которая указывает движения сцены [16]. Стандартный кросс-корреляционный анализ подчеркивает яркие пиксели из-за умножения значений интенсивности [16]. Однако в изображениях CM все пиксели изображения независимо от их значения в градациях серого могут участвовать в анализе движения. Следовательно, взвешивание ярких пикселей в стандартном кросс-корреляционном анализе является явным недостатком.В этом исследовании мы устранили этот недостаток, используя метод MQD [17], который придает одинаковый вес всем пикселям изображения. Кроме того, было показано, что MQD более точен, чем другие методы оценки PIV, основанные на корреляции [18]. Метод MQD был первоначально разработан для оценки записей PIV. Он использует принцип наименьших квадратов для получения векторного поля скорости по изображению на основе двух последовательных видеокадров [16]. Части изображения (i, j) сравниваются между последовательными кадрами изображения (I 1 и I 2 ) с использованием функции (1):

    Si, jdx, dy = ∑x = -N / 2N / 2∑y = -N / 2N / 2I1i + x, j + y-I2i + x + dx, j + y + dy2,

    (1)

    , где x и y — это индексы пикселей внутри подобласти размером [N, N].Подобласть во втором кадре I 2 сдвигается в направлениях x и y на dx, dy, чтобы получить значение в точке (dx, dy) на карте квадратичной разности S i, j под- регион (i, j). Вычислительные диапазоны dx и dy можно свободно выбирать в соответствии с приложением. Расположение минимального значения в S i, j показывает медиальное смещение сцены внутри подобласти (i, j). Из-за небольших смещений между кадрами CM необходимая точность субпикселей при оценке смещения достигается путем подгонки субпикселей по минимальному значению (dx, dy) в S i, j с 1-мерной 3-точечной интерполяцией Гаусса аппроксимирующая функция (2) для определения пика корреляции [19].

    Δx = lnSdx-1, dy-lnSdx + 1, dy2lnSdx + 1, dy-2lnSdx, dy + lnSdx-1, dy,

    Δy = lnSdx, dy-1-lnSdx, dy + 12lnSdx, dy + 1-2lnSdx, dy + lnSdx, dy-1

    (2)

    Анализ кардиомиоцитов с помощью MQD

    Одиночные КМ, записанные на видео, были вручную сегментированы для анализа MQD. Неподвижные части ячейки были обрезаны за пределами интересующей области, чтобы уменьшить время обработки и шум. Чтобы получить специфичную для соты систему координат для анализа биений, точка фокусировки биений ячейки выбирается путем визуального приближения из видео, а интересующая область делится на 8 секторов, каждый из которых содержит сектор под углом 45 градусов от фокуса биений. (Рисунок 1A).Это позволяет анализировать несогласованные модели биений CM, производных от iPS. Для каждого вектора скорости в секторе вычисляются два скалярных произведения. Сначала в отношении центральной линии сектора, чтобы вычислить приблизительную радиальную составляющую, а во-вторых, относительно нормали к центральной линии, чтобы вычислить приблизительную тангенциальную составляющую (рисунок 1B). Нормали осевой линии, указывающие на сектора 1–4, были выбраны для секторов 1–4, а нормали, указывающие на 5–8, для секторов 5–8.Для каждого сектора вычислялась сумма этих компонент вектора. Всего из видео было получено 16 различных сигналов, 8 радиальных и 8 тангенциальных сигналов.

    Рисунок 1

    Структура анализа биений. A : Ячейка разделена на 8 секторов, каждый из которых имеет угол 45 °, причем центральная точка находится в наблюдаемой точке фокусировки биений ячейки. Секторы нумеруются по часовой стрелке. B : Радиальная и тангенциальная составляющие векторов скорости в каждом секторе вычисляются относительно центральной линии сектора, проходящей через точку фокусировки биений.

    Анализ проводился с использованием открытого алгоритма Matlab mpiv [20]. Было использовано подокно размером 16 × 16 пикселей с коэффициентом перекрытия 0,5. Полученные векторы были сглажены с помощью медианного фильтра. Возможные паразитные векторы определялись и удалялись, если вектор находился за пределами диапазона 2,5-кратного стандартного отклонения от среднего значения. Интерполяция кригинга использовалась для присвоения значений векторам, которые не имели применимых значений. Наконец, для сглаживания векторного поля использовалось взвешивание с использованием ядра 121242121 3 × 3 в качестве фильтра нижних частот.

    Проверка данных

    Предложенный анализ биений был проверен с использованием изображений искусственного смещения. Мы изменили статические изображения CM, чтобы они смоделировали смещение пикселей во время биения CM с известным смещением. Фильтр искажения изображения [21] был модифицирован и использовался на изображении КМ для создания искусственных искажений, которые напоминали различные стадии КМ, полученного из iPS-клеток, без главной оси сокращения. Полученные изображения были проанализированы с использованием метода MQD.На рисунке 2 показано влияние искусственного искажения на изображение с ровной сеткой и на изображение CM.

    Рисунок 2

    Набор искусственных данных, созданный из изображения кардиомиоцитов. Ровная сетка и изображение кардиомиоцитов показаны, чтобы проиллюстрировать эффект искусственной деформации, которая была использована для создания набора данных. A : Ровная сетка и изображение кардиомиоцитов без искусственной деформации. B : Ровная сетка и изображение кардиомиоцита с описанной деформацией, γ = 10.

    Искусственные изображения для видео были построены растяжением ячейки с искажением γ. Каждая точка (x, y) в исходном изображении в пределах установленного радиуса от определенного фокуса биений была отображена на виртуальную полусферу радиуса R, и новое расстояние X до точки фокуса биений было установлено на основе желаемого искажения. коэффициент γ, как это сделано в исходном фильтре искажения изображения.

    С помощью этого метода изображение ячейки было изменено с различными значениями γ и объединено с видео, чтобы получить данные искусственной ячейки, напоминающие данные ячейки с биением.Искусственные изображения были созданы с использованием 5 различных значений γ: -1, -2, -4, -7 и -10. Видео было создано в общей сложности из 51 кадра, представляющего два такта, которые включали 10 неподвижных кадров, 5 кадров с уменьшающимися значениями γ, 5 кадров с увеличивающимися значениями γ, 11 неподвижных кадров, 5 кадров с уменьшающимися значениями γ, 5 кадров с увеличивающимися значениями γ. , и, наконец, 10 неподвижных кадров. На рис. 2А показано неизмененное исходное изображение клетки, а на рис. 2В — изображение, искаженное описанным способом с γ = -10.Значения X определяют смещение, которое можно сравнить с результатами анализа MQD из-за симметрии.

    Тестирование помехоустойчивости

    Шумостойкость предложенного метода была проверена путем добавления мультипликативного спекл-шума к каждому кадру сгенерированных искусственных видеоданных, которые были получены в результате модификации изображения CM, как объяснено выше. Размер ячейки 6796 пикселей. Спекл-шум был добавлен к каждому изображению с использованием уравнения J = I + 12 * V * I * Ir, где I — исходное изображение, J — результирующее изображение, V — дисперсия, а I r — равномерно распределенный случайный шум между значениями. -0.5 и 0,5, со средним значением 0. 8. Использовались следующие дисперсии шума: 0, 0,03, 0,05, 0,07, 0,09, 0,011, 0,013 и 0,015.

    Анализ биений кардиомиоцитов

    Анализ проводился для 13 КМ, записанных на видео. Измерялось время, необходимое для каждой фазы ударов: сокращение, время, в течение которого оно оставалось сокращенным, время расслабления и время, в течение которого он оставался расслабленным. Также измерялась частота биений.

    Измерение токовых клещей

    Для дальнейшей проверки результатов предложенный видеоанализ был проведен на основе видеоданных, записанных с КМ, полученных из ячеек iPS, с одновременным измерением токовых клещей.Потенциалы действия регистрировали с помощью усилителя патч-зажима Axopatch 200B, подключенного к компьютеру для сбора данных через AD / DA Digidata 1440 (Molecular devices, США). Измерение проводилось при комнатной температуре в беззазорном режиме с использованием стандартной конфигурации токовых клещей в режиме перфорированного пятна. Внеклеточный перфузат на основе HEPES (4- (2-гидроксиэтил) -1-пиперазинэтансульфоновой кислоты) для записи токовых клещей содержал (в ммоль / л): 143 NaCl, 5 KCl, 1,8 CaCl 2 , 1,2 MgCl 2 , 5 глюкозы и 10 HEPES.PH доводили до 7,4 с помощью NaOH, а осмолярность устанавливали на 300 ± 2 мОсм (Gonotec, Osmomat 030, Labo Line Oy, Финляндия). Внутриклеточный раствор содержал (в ммоль / л): 122 KMeSO 4 , 30 KCl, 1 MgCl 2 и 10 HEPES. КОН использовали для установки pH 7,15, а осмолярность устанавливали на 295 ± 2 мОсм. Амфотерицин B (Sigma-Aldrich) использовали в качестве агента для перфорации мембраны и растворяли в диметилсульфоксиде до конечной концентрации в пипетке с пластырем 0,24 мг / мл. Записи с токовыми фиксаторами были дискретизированы в цифровом виде на частоте 20 кГц и отфильтрованы на частоте 5 кГц с использованием фильтра Бесселя нижних частот на записывающем усилителе.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.