Криптококковая инфекция: Криптококкоз центральной нервной системы | #10/13

Криптококкоз центральной нервной системы | #10/13

На протяжении последних десятилетий грибковые заболевания не теряют своей актуальности. Среди всех инвазивных микозов криптококковая инфекция занимает одно из наиболее значимых мест, так как является жизнеугрожающим заболеванием. Даже при своевременном лечении летальность составляет от 10% до 25%, а в развивающихся странах достигает 90%. Ежегодно в мире регистрируют около 1 млн случаев криптококкоза. В России, на данном этапе, обязательная регистрация глубоких микозов отсутствует. Истинная заболеваемость не известна, но по данным Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова в Санкт-Петербурге отмечается значительный рост криптококкоза с летальным исходом в период с 2002 по 2010 г. [1–5].

Род Cryptococcus насчитывает более 70 видов базидиомицетовых капсулированных дрожжей, из них медицинское значение имеет Cryptococcus neoformans и Cryptococcus Gatti. Cryptococcus Gatti наиболее распространен в странах с тропическим климатом, на территории Европы и России доминирует Cryptococcus neoformans. К факторам патогенности криптококка относят его способность расти при температуре 37 °C (т. е. при температуре тела теплокровных животных), а также возможность образовывать полисахаридную капсулу, которая является защитой от фагоцитоза и гуморальных факторов иммунитета. Криптококки синтезируют ряд ферментов, в том числе уреазу и фосфолипазу. Уреаза способствует адгезии дрожжей к эндотелиальным клеткам и формирует слизистые «кисты», не инициируя воспалительного ответа. Фосфолипаза разрушает клеточные мембраны человека, облегчает прикрепление к легочному эпителию. Способность грибов к меланинообразованию служит защитой от антитело-опосредованного фагоцитоза [6–10].

Заболеванию клинически выраженными формами криптококкоза подвержены люди с нарушениями в иммунной системе. Чаще всего это пациенты с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), лейкозом, саркоидозом, лимфомой, а также пациенты после трансплантации органов и больные, получающие большие дозы цитостатиков или кортикостероидов. Заражение происходит ингаляционно, легкие являются органом первичной локализации возбудителя, где он может долгое время находиться в латентном состоянии. При нарушении функционирования иммунной системы происходит активация инфекции [11, 12].

Клиника криптококкоза зависит от локализации и распространенности процесса. По МКБ-10 выделяют легочный криптококкоз, церебральный криптоккоз, криптококкоз кожи, криптококкоз костей. Криптококкоз легких может протекать бессимптомно или сопровождаться кашлем со слизистой мокротой, слабовыраженной лихорадкой, недомоганием, редко одышкой. Рентгенологически визуализируются узелковые инфильтраты и сливные очаги, расположенные субплеврально. У больных СПИДом в 1/3 выявляется криптококковая пневмония. Заболевание характеризуется быстрым прогрессированием с развитием респираторного дистресс-синдрома и острой дыхательной недостаточностью. Криптококкоз кожи встречается в 10–15% случаев. Характеризуется появлением папул, которые трансформируются в бляшку с уплотнением и последующим изъязвлением в центре элемента. Локализуются чаще на волосистой части головы и лице. Криптококкоз костей характеризуется остеолизисом, частота встречаемости 5%. Поражаются кости таза, позвоночника, черепа, ребра [13].

Наиболее частой клинической формой является церебральный криптококкоз, который в 80–90% протекает в форме менингоэнцефалита. В центральной нервной системе (ЦНС) возбудитель диссеминирует гематогенным путем. Мишенью для патогенного воздействия криптококков является эндотелий сосудов микроциркуляторного русла. Основной способ проникновения возбудителя в вещество головного мозга это разрушение стенки сосуда. В результате этого возникает нарушение микроциркуляции, что влечет за собой дистрофию нейронов и развитие очагов некроза. Вследствие резко повышенной проницаемости сосудов происходит скопление жидкости в веществе мозга. Гистологически отмечается пролиферация дрожжеподобных грибов с инфильтрацией, представленной преимущественно лимфоцитами, гистиоцитами, небольшим числом плазмоцитов, единичными нейтрофилами. На аутопсии поражение оболочек мозга характеризуется как серозно-продуктивный менингит с точечными кровоизлияниями в мягкую и твердую мозговые оболочки. Оболочки утолщены, мутные, на поверхности множественные мелкие бугорки (скопление грибов). Патологический процесс также может охватывать базальную поверхность мозга. Причиной смерти является отек головного мозга с дислокацией стволовых структур [13, 14].

Доминирующая жалоба — постоянная головная боль диффузного характера, интенсивность которой постепенно нарастает. Тошнота, рвота отмечается у 40% пациентов. Лихорадочная реакция не постоянна, температура тела колеблется в широких пределах от 37,2 до 39,5 °С. Менингеальные симптомы (ригидность мышц затылка, симптом Кернига, симптом Брудзинского) чаще отсутствуют или бывают сомнительными. Судороги, нарушение сознания встречаются в единичных случаях и, как правило, в поздних стадиях заболевания. У некоторых больных могут выявляться застойные диски зрительных нервов, нарушение зрения, очаговая неврологическая симптоматика. При исследовании спинномозговой жидкости (СМЖ) воспалительные изменения слабо выражены. Обычно отмечается повышенное содержание белка и лимфоцитарный двух-трехзначный плеоцитоз. Характерно прогрессирующее снижение уровня глюкозы [7, 12, 13, 15, 16].

Для диагностики криптококкового поражения ЦНС основным методом является микробиологическое исследование СМЖ. Для микроскопии мазки заливают 1–2 каплями туши. Капсула Cryptococcus neoformans окрашивается не полностью и образует специфические ободки. Клетки криптококка имеют шаровидную или эллипсовидную форму. Диаметр варьирует от 5 до 7 мкм, редко от 2 до 15 мкм. Капсула хорошо окрашивается, по методу Моури альциановым синим в сине-зеленый цвет. Этот метод окрашивания позволяет визуализировать фагоцитированные криптококки. Эффективность данного метода достигает 97% [5, 17].

Для подтверждения диагноза решающее значение имеет культуральный метод. Растет Cryptococcus neoformans от 48 до 72 часов, на сусло-агаре или среде Сабуро, при температуре 37 °С. Внешне это белые, гладкие, блестящие слизисто-тягучие колонии. Получение культуры криптококка позволяет определить чувствительность выделенного штамма к антимикотическим препаратам. Микробиологическая диагностика применяется и при других формах криптококковой инфекции. Субстратами для исследования являются кровь, мокрота, отделяемое кожных элементов. Из дополнительных методов используется латекс-агглютинация. Показатели специфичности и чувствительности стандартных тестов превышают 90%. В последние годы все шире в диагностических целях применяется полимеразная цепная реакция (ПЦР), ценность этого метода заключается в том, что он позволяет в кротчайшие сроки установить диагноз [14, 16, 17].

Методы нейровизуализации (компьютерная томография и магнитно-резонансная томография) в части случаев позволяют получить дополнительные данные о характере процесса. У 34% отмечается атрофия коры головного мозга, у 11% поражение вещества головного мозга как диффузного, так и очагового характера (криптококкома). Гидроцефалия выявляется у 9%, в 50% патологические изменения не обнаруживаются [13, 17].

Для лечения менингоэнцефалита криптококковой этиологии необходимо использовать антимикотические препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в терапевтических концентрациях. К ним относят флуцитозин, амфотерицин В, флуконазол. Флуцитозин обладает как фунгистатическим, так и фунгицидным действием. Встраиваясь в рибонуклеиновую кислоту (РНК) возбудителя, нарушает образование белков, а также подавляя активность тимидилатсинтетазы, препятствует синтезу грибковой дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Его концентрация в СМЖ составляет 75% от концентрации в плазме. Амфотерицин В обладает в большей степени фунгистатическим действием. Механизм действия заключается в способности связываться с эргостерином клеточной мембраны возбудителя. В мембране образуются поры, нарушается барьерная функция, что влечет за собой потерю клеточных структур и гибель гриба. Его концентрация в СМЖ при внутривенном введении составляет 5%, поэтому предпочтительно эндолюмбальное введение. Комбинация этих двух препаратов дает лучший терапевтический эффект, в отличие от монотерапии. Кроме того, это позволяет уменьшить дозу амфотерицина В и, тем самым, снизить его токсический эффект и сократить продолжительность курса лечения. Применение комбинированной терапии позволяет предотвратить или отсрочить развитие резистентности возбудителя. Чувствительность Cryptococcus neoformas к амфотерицину В составляет 68%, флуцитозину 54%. Столь же хорошо проникает в биологические среды организма флуконазол, его концентрация в СМЖ составляет около 85%. Фунгистатический эффект данного препарата заключается в способности угнетать синтез эргостерина мембраны грибов. Чувствительность к нему составляет 74% [16, 22, 23].

В настоящее время используется следующая схема лечения: амфотерицин В 0,7–1,0 мг/кг/сут в сочетании с флуцитозином 100 мг/кг/сут в течение двух недель, а затем флуконазол 800–400 мг/сут не менее 10 недель. Если состояние пациента не улучшается в первые две недели лечения, то лечение амфотерицином В продлевают. Для лиц с сохраняющимся фактором риска повторного развития инфекции (больные СПИДом) рекомендуется поддерживающая терапия флуконазолом 200–400 мг/сут от 6 месяцев до года. Основной побочный эффект данного лечения это токсическое воздействие на почки, которое может отмечаться у 80% пациентов. Поэтому целесообразно применение липосомального препарата амфотерицина B (Амбизом), обладающего меньшей токсичностью. Возможно также эндолюмбальное введение амфотерицина В в дозе 0,25–1,0 мг 2–4 раза в сутки. При возникновении рецидива заболевания рекомендуется использовать амфотерицин В или липосомальный амфотерицин В в дозе 1 мг/кг/сут в течение 4–10 недель. В качестве поддерживающей терапии флуконазол 800–1200 мг/сут не менее 10–12 недель. В процессе лечения необходим регулярный контроль чувствительности штаммов криптококка к антимикотическим препаратам для корректировки терапии в случае резистентности возбудителя [5, 16, 24].

Помимо этиотропной терапии необходима коррекция внутричерепного давления, так как его стойкое повышение свидетельствует о возможности развития отека и набухания головного мозга (ОНГМ) с дислокацией, являющейся главной причиной летальности. Это осложнение возможно и на фоне специфической терапии, т. к. лизис криптококка приводит к освобождению токсических компонентов клетки, способствующих повышению проницаемости сосудов. Поэтому необходимо систематическое проведение дегидратационной терапии с использованием петлевых и осмотических диуретиков. При давлении СМЖ выше 250 мм в. ст. рекомендуются ежедневные пункции до снижения показателей. Стойкое повышение давления СМЖ требует постоянного дренажа (вентрикулоперитонеальный шунт) [5].

Об эффективности лечения судят по клиническому состоянию больного и улучшению состава СМЖ. Прежде всего, нормализации уровня глюкозы, отрицательному результату микроскопического и бактериологического исследовании ликвора, а также по результатам ПЦР. Снижение микробной нагрузки на 2–3 порядка в течение двух недель является хорошим прогностическим признаком и критерием адекватности терапии [2, 16].

Летальность при криптококкозе без применения антимикотической терапии достигает 100%. Она обусловлена: поздней диагностикой, резистентностью возбудителя, возможностью развития ОНГМ на фоне антимикотической терапии, низкой приверженностью больных к лечению или отказом от нее (в первую очередь ВИЧ-инфицированных) [16, 25].

Таким образом, проблема криптококкового поражения ЦНС приобретает все большую актуальность. Малая информативность клинической картины болезни требует от врачей при появлении неврологической симптоматики, прежде всего длительной головной боли у больных из группы риска раннего исследования СМЖ, даже при отсутствии менингиальных симптомов. В процессе лечения необходимо повышенное внимание к состоянию больного (возможность внезапного развития ОНГМ), микробиологический контроль СМЖ с определением чувствительности возбудителя (возможность формирования резистентности) и определения микробной нагрузки методом ПЦР как самого достоверного метода оценки эффективности лечения.

Литература

1. Елинов Н. П., Босак И. А. Прошлое и настоящее Cryptococcus neoformans (Sanfelice) Vuillemin (1901) как объекта изучения потенциально грозного патогена для человека // Проблемы мед. микологии. 2006. Т. 8, № 2. С. 47–51.
2. Климко Н. Н. Микозы: диагностика и лечение. Рук-во для врачей. М., 2007. 336 с.
3. Васильева Н. В. Криптококки и криптококкоз на современном этапе // Проблемы. мед. микологии. 2002. Т. 4, № 2. С. 45–46.
4. Лесовой В. С., Липницкий А. В. Микозы центральной нервной системы (обзор) // Проблемы мед. микологии. 2008. Т. 10, № 1. С. 3–6.
5. Климко Н. Н. Микозы центральной нервной системы. СПб: Инфекционные болезни: проблемы, достижения и перспективы, 2011.
6. Voelz K. Macrophage-Cryptococcus interactions during cryptococcosis // PhD Thesis. 2010.
7. Васильева Н. В. Факторы патогенности Cryptococcus neoformans и их роль в патогенезе криптококкоза. Дисс. … докт. биол. наук. СПб, 2005.
8. Васильева Н. В., A. A. Степанова, И. А. Синицкая. Ультраструктура капсул зрелых клеток штаммов Cryptococcus neoformans in vitro и in vivo // Проблемы медицинской микологии. 2006. Т. 8, № 2. С. 25.
9. Charlicr C. Capsule structure changes associated with Cryptococcus neoformans crossing of the blood-brain barrier/C. Charlier, F. Chretien, M. Baudrimont, E. Mordelet, O. Lortholary, F. Dromer // Am. J. Pathol. 2005. V. 166, № 2. P. 421–432.
10. Romani L. Immunity to fungal infection // Nat. Rev. Immunol. 2004. Vol. 4. P. 1–23.
11. Del Poeta M. Role of phagocytosis in the virulence of Cryptococcus neoformans // Eukaryotic cell. 2004. Vol. 3. P. 1067–1075.
12. Baddley J. W., Perfect J. R., Oster R. A. Pulmonary cryptococcosis in patients without HIV infection: factors associated with disseminated disease // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2008. Vol. 27, № 10. P. 937–943.
13. Сергеев А. Ю., Сергеев Ю. В Грибковые инфекции. Рук-во для врачей. М.: ООО «Бином-пресс», 2003. 440 с.: ил.
14. Хмельницкий O. K., Хмельницкая Н. М. Патоморфология микозов человека СПб: Издательский дом СПбМАПО, 2005. 432 с.
15. Бартлетт Дж., Галлант Дж., Фам П. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции. 2009–2010. М., 2010. 459 с.
16. Венгеров Ю. Я., Волкова О. Е., Сафонова А. П., Свистунова Т. С., Воробьев А. С., Маринченко М. Н., Мартынова Н. Н. Клиника и диагностика криптококкового менингоэнцефалита у больных ВИЧ-инфекцией. Материалы V Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. 2013. С. 85.
17. Аравийский Р. А., Климко Н. Н., Васильева Н. В. Диагностика микозов. СПб: Издательский дом СПбМАПО, 2004. 186 с.
18. Larsen R. A., Bauer R., Thomas A. M. et al. Amphotericin B and fluconazole. A potent combination therapy for cryptococcal meningitis // Antimicrob. Agents. Chemother. 2004. Vol. 48, № 3. P. 985–987.
19. Barchiesi F., Spreghini E., Schmizzi A. Posaconazole and amphotericin B combination therapy against Cryptococcus neoformans infection // Antimicrob. Agents. Chemother. 2004. Vol. 48, № 9. P. 3312–3316.
20. Saag M. S., Graybill R. J., Larsen R. A. et al. Practice guidelines for the management of cryptococcal disease // Clin. Infec. Dis. 2000. Vol. 30, № 3. P. 710–718.
21. Berard H., Astoul P., Frenay C. et al. Disseminated histplasmosis caused by Histoplasma capsulatum with cerebral involvement occurring 13 years after the primary infection // Rev. Mal. Respir. 1999. Vol. 16, № 5. P. 829–831.
22. Haynes R. R., Connolly P. A., Durkin M. M. et al. Antifungal therapy for central nervous system histoplasmosis, using a newly developed intracranial model of infection // J. Infec. Dis. 2002. Vol. 185, № 9. P. 1830–1832.
23. Saccente M., McDonnell R. W., Baddour L. M. et al. Cerebral histoplasmosis in the azole era: report of four cases and review // South J. Med. 2003. Vol. 96, № 4. P. 410–416.
24. Сергеев А. Ю. Эволюция антимикотиков и революции в терапии микозов // Успехи медицинской микологии. 2002; 1: 111–112.

О. Е. Волкова¹
Ю. Я. Венгеров, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: [email protected]

Криптококкоз собак и кошек

Криптококкоз – системная грибковая инфекция, встречающаяся во всем мире. Обычно поражает носовую полость, ткани вокруг носа или легкие. Она может распространяться на другие органы, чаще всего на кожу, глаза или центральную нервную систему.

Этой болезнью страдают самые разнообразные виды млекопитающих. Среди домашних животных чаще всего заболевают кошки, у которых это самая распространенная системная грибковая инфекция.

Заболевание распространено на юго-востоке и юго-западе США, в южной Калифорнии, западной части Британской Колумбии и на восточном побережье Австралии. По России, в виду отсутствия ветеринарных ученых, оценивающих данное заболевание, объективных данных нет. Однако в России такие пациенты тоже наблюдаются.

Криптококкоз вызывается преимущественно Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii — сапрофитными круглыми дрожжеподобными микроорганизмами. Источниками инфицирования этими дрожжами могут стать выделения птиц, почва и фрукты. Виды рода Cryptococcus сохраняют жизнеспособность в фекалиях до двух лет.

Инфекция не передается при прямом контакте, а только при вдыхании микроорганизма из почвы или фекалий. Cryptococcus neoformans var. gattii обнаруживается преимущественно в тропических и субтропических областях из-за очень специфического местообитания на эвкалиптовых деревьях.

Болезнь поражает четыре группы органов: дыхательный тракт, центральную нервную систему, глаза и кожу. Следовательно, клинические признаки зависят от пораженных систем.

Инфекции органов дыхания (более чем в 80% случаев) характеризуются чиханием, истечениями из носа (гнойными, кровянистыми или прозрачными), припухлостью под кожей в области носа, поражениями ротовой полости и увеличением лимфатических узлов.

Неврологические симптомы варьируют в зависимости от локализации поражения и могут включать угнетение, плохую координацию движений, судороги, частичный паралич и слепоту.

При поражении глаз страдают преимущественно сетчатка, сосудистая оболочка и зрительный нерв. Клинические признаки варьируют от расширенных не реагирующих на свет зрачков и слепоты до хориоретинита, переднего увеита и повреждения сетчатки. Прогноз выживания при глазной форме криптококкоза при лечении триазоловыми противогрибковыми препаратами от удовлетворительного до хорошего. Однако прогноз восстановления зрения (из-за повреждения сетчатки) может варьировать от осторожного до неблагоприятного.

Повреждения кожи отмечаются приблизительно у 45% инфицированных животных и часто возникают одновременно с инфицированием других органов. Более вероятно, что поражения кожи обусловлены распространением инфекции на кожу. К более редким симптомам криптококкоза относятся разрушение костей, хронический кашель и почечная недостаточность.

Породы, входящие в группу риска

Собаки инфицируются C. neoformans гораздо реже кошек (вероятность инфицирования ниже в 7 – 10 раз). Средний возраст инфицированных собак составляет 3,5 года и, в отличие от кошек, у них нет половой предрасположенности. Чаще всего заболевают такие породы, как американский кокер-спаниель и лабрадор-ретривер (в Северной Америке), доберман-пинчер и дог (в Австралии). У собак криптококкозом поражаются те же четыре системы органов, что и у кошек, однако у собак чаще страдает ЦНС и глаза. Клинические признаки сходны с таковыми у кошек, кроме лихорадки (39,4 – 40,5°С), которая у собак встречается чаще (25% случаев). В нашей практике встречаются собаки и кошки различных пород, но статистики по России нет.

Диагноз и лечение

Криптококкоз – заболевание, сложно поддающееся лечению как у собак, так и у кошек. Обычно оно требует длительной терапии и последующего наблюдения.

Самым быстрым и практичным способом диагностики инфекции Cryptococcus neoformans являюятся лабораторные исследовани (истечений из носа и мочи).

Ранее для лечения криптококкоза применяли амфотерцин В (АмБ), отдельно или в сочетании с другими антигрибковыми препаратами. Однако по причине токсичности этого препарата его обычно резервируют для случаев, угрожающих жизни, и в ситуациях, когда предыдущее лечение инфекции не дало необходимых результатов.  Из-за определенных недостатков  АмБ, его применение менее желательно в сравнении с другими препаратами. Этот препарат сложно вводить внутривенно, а также АмВ  вызывает много побочных реакций, включающих нефротоксичность и тяжелую азотемию. Препарат малоэффективен для собак и неэффективен при криптококковом менингите, так как не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Кетоконазол (КТЗ) – еще один возможный препарат для лечения криптококкоза. Итраконазол (ИТЗ) – триазоловый противогрибковый препарат, сходный с КТЗ, но с меньшим количеством побочных нежелательных явлений.

Флуконазол (ФКЗ) – еще один триазоловый препарат, неспособный проникать через гематоэнцефалический барьер и дающий меньше побочных эффектов, чем вышеупомянутые противогрибковые соединения. Сообщается, что при лечении кошек ФКЗ частота случаев успешного излечения наибольшая, включая случаи с запущенным, длительным или диссеминированным заболеванием.

Прогноз

Исходы лечения криптококкоза сильно варьируют. Лекарственная терапия длительная (в среднем 8,5 месяцев) и часто возможно возникновение рецидивов.

При форме криптококкоза с поражением ЦНС требуется пожизненное поддерживающее лечение.

При неврологической форме болезни или иммунодефиците, вызванном вирусным лейкозом или вирусным иммунодефицитом кошек, прогноз гораздо хуже.

Поскольку Cryptococcus neoformans распространен повсеместно, лучшим способом профилактики является предотвращение контакта со средой, в которой может содержаться  высокая концентрация микроорганизмов (голубиный помет, сырые здания или подвалы).

Криптококкоз у кошек

Кошки поражаются криптококкозом чаще, чем собаки. Очевидной половой, породной или возрастной предрасположенности у кошек не существует.

Клинические признаки обычно связаны с поражением органов дыхания, ротоглотки, кожи, глаз или ЦНС. В отличие от других системных микозов, клиническое поражение легких наблюдается не так часто.

В хронических случаях часты такие неспецифичные признаки, как угнетение или потеря аппетита, однако лихорадка встречается редко.

Симптомы поражения верхних дыхательных путей, связанные с инфекцией носовой полости, отмечаются у 50 – 80% инфицированных кошек и проявляются чиханием и сопением; типичны одно- или двухсторонние истечения из носа с кровью или без. Возраст инфицированных кошек широко варьирует (от 1 до 13 лет), средний возраст 5 лет. Отмечена предрасположенность у котов, вероятнее всего, из-за большей склонности гулять без присмотра. В большинстве исследований отмечается, что чаще всего криптококкоз встречается у  сиамских кошек.

Свободно гуляющие кошки чаще заболевают криптококкозом, чем содержащиеся в доме, однако и у них не исключена вероятность контакта с возбудителем заболевания. Источниками инфекции домашних кошек могут стать земля в горшках с комнатными растениями и заплесневелые подвалы без отделки.

Литература:

1. Cecily A. Reynolds, DVM; Perry J. Bain, DVM, PhD; and Kenneth S. Latimer, DVM, PhD Department of Pathology (Bain, Latimer), College of Veterinary Medicine, The University of Georgia. Canine and Feline Cryptococcosis
2. Stephen J. Ettinger, DVM, DACVIM and Edward C. Feldman, DVM, DACVIM. Textbook of Veterinary Internal Medicine

Проблемы диагностики легочного криптококкоза. Клинический случай Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ

Проблемы диагностики легочного криптококкоза. Клинический случай

Е.И. Комаровская1, М.Е. Павлов1, Е.А. Климова2

1 ФГБУ «Объединенная больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ, Москва

2 ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический

университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва

Авторы рассмотрели современное представление о криптококкозе и проанализировали основные положения, Ключевые слова:

касающиеся его диагностики и лечения, при этом особое внимание было уделено легочной форме заболевания. Описан случай поздней диагностики легочного криптококкоза у иммунокомпрометированного ВИЧ-негативного пациента. Врачам-специалистам рекомендована настороженность в отношении системных микозов.

легочный

криптококкоз,

туберкулез,

иммунитет,

диагностика,

лечение

Problems of pulmonary cryptococcosis diagnostics. The clinical case

E.I. Komarovskaya1, M.E. Pavlov1, E.A. Klimova2

1 Combined Hospital and Outpatient Clinic of Administrative Department of the President of the Russian Federation, Moscow

2 Moscow State University of Medicine and Dentistry

The authors considered modern basic cryptococcosis concepts and briefly analyzed the current state about diagnosis and treatment, with particular attention paid to the pulmonary form of this disease. The authors make presentation the case of late diagnosis of pulmonary cryptococcosis in immunocompromised HIV-negative. The suspicion toward systemic fungal infections is recommended to medical specialists.

Key words:

pulmonary cryptococcosis, tuberculosis, immunity, diagnosis, treatment

Криптококкоз (синонимы — системный торулез, европейский бластомикоз, болезнь Буссе-Бушке) относится к группе грибковых заболеваний и вызывается дрожжеподобными грибами Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii. Возбудители микозов подразделяются на оппортунистические (вызывающие заболевания у иммунокомпрометированных людей) и контагиозные (эндемичные). Эндемичные возбудители вызывают микозы (в том числе и у иммунокомпетентных пациентов) и распространены в определенных регионах. Считается, что в России не существует эндемичных зон возбудителей микозов [1].

Cryptococcus gattii относится к эндемичным возбудителям, распространен в субтропиках и выделяется из определенных видов эвкалиптовых деревьев, воздуха и почвы вокруг них. Cryptococcus neoformans распространен повсеместно. Этот вид грибов выделяется из молока, масла, различных овощей и фруктов, бродящих фруктовых соков, травы, тел насекомых, воздуха помещений. Источник

инфицирования людей Cryptococcus neoformans — помет голубей (в котором гриб может даже размножаться), иных птиц и грызунов, а также обильно загрязненная пометом почва. Заражение происходит аэрогенно, путем вдыхания мелких дрожжеподобных клеток с частицами пыли [2]. У иммунокомпетентных людей защита от криптококко-вой инфекции представлена прежде всего клеточным иммунитетом. У таких больных возбудитель фагоцитируется альвеолярными макрофагами и нейтрофилами или уничтожается продуктами окислительного метаболизма, в частности системы оксида азота, что обеспечивает элиминацию возбудителя. Помимо клеточных механизмов были описаны и антикриптококковые антитела и растворимые антикриптококковые факторы. Основную опасность криптококк представляет для иммунокомпрометированных людей с нарушением клеточного иммунитета. Это в первую очередь пациенты с ВИЧ-инфекцией, пандемия которой вызвала значительный рост заболевания криптококкозом, а также люди после иммуносупрессив-

Е.И. Комаровская, М.Е. Павлов, Е.А. Климова ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ ЛЕГОЧНОГО КРИПТОКОККОЗА. КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

ной и кортикостероидной терапии, больные лимфомами, аутоиммунными заболеваниями, с различными иммуно-дефицитами [10]. Чем выше степень иммунодефицита (в первую очередь клеточного), тем больше вероятность развития криптококкоза [3]. Хотя развитие заболевания возможно у лиц обоего пола с периода новорожденности до старости, им чаще болеют мужчины после 40 лет [4].

Возбудители криптококкоза вместе с частицами пыли, находящимися в воздухе, попадают в респираторный тракт и вызывают у людей со сниженным иммунитетом формирование первичного очага. Этот очаг служит источником дальнейшей диссеминации в органы и ткани. Наиболее часто поражаются ЦНС, легкие, кожа. При дис-семинированных вариантах инфекции в патологический процесс могут вовлекаться кости, почки, надпочечники. Реже возникают неврит глазного нерва или эндофталь-мит, приводящие к потере зрения, целлюлит с некротическим васкулитом (у пациентов после трансплантации органов), миокардит, хориоретинит, гепатит, перитонит, миозит, простатит. Описаны случаи криптококкового сепсиса [1, 2]. Нарушение клеточного иммунитета — один из ключевых факторов риска не только для развития криптококкоза, но и для туберкулеза. Однако легочный крип-тококкоз, связанный с туберкулезом легких, встречается редко [6].

Хотя среди всех проявлений криптококкоза чаще встречается поражение ЦНС, мы остановимся на обзоре второго по частоте криптококкоза — криптококкоза легких.

Заболевание может иметь острый, подострый или хронический характер. Клинические проявления, как уже говорилось, зависят от характера и степени выраженности иммунокомпрометированности и иммунодефицита. У ВИЧ-инфицированных пациентов превалируют лихорадка, кашель, одышка и снижение массы тела; боли в груди и кровохарканье наблюдаются редко. У имму-нокомпрометированных пациентов без ВИЧ-инфекции отмечаются лихорадка, недомогание, боли в грудной клетке, снижение массы тела, кашель, кровохарканье. У 1/3 иммунокомпетентных пациентов с легочной формой криптококкоза симптомы отсутствуют или незначительно выражены, в связи с чем данная категория больных за медицинской помощью не обращается. У иммунокомпетентных лиц клиническая симптоматика в 50% случаев представлена кашлем (зачастую малопродуктивным), у трети пациентов — плевральной грудной болью. Также отмечаются субфебрильная температура, потеря массы тела и общая слабость [1].

Ночной пот, характерный при туберкулезе, не свойствен легочной форме криптококкоза, но встречается при диссеминированном криптококкозе или криптококкозе ЦНС. У иммунодефицитных ВИЧ-негативных пациентов легочный криптококкоз протекает быстро, часто с диссе-минацией в ранние сроки заболевания. Может поражаться любая часть легкого [5].

Несмотря на частое хроническое течение заболевания, у иммунокомпетентных пациентов обычно отмечается спонтанная регрессия как клинических, так и рентгенологических проявлений. Есть данные, что легочная

форма криптококкоза может возникать при отсутствии экстрапульмонарных проявлений — менингита, который, в свою очередь, наблюдается и в отсутствие легочной патологии [5].

К методам диагностики криптококкоза относятся.

1. Микроскопия (прямая с выявлением Cryptococcus neoformans, микроскопия с окраской по Граму, альциано-вым синим, тушевыми препаратами).

2. Культуральный метод (посев мокроты, промывной жидкости бронхов, крови, мочи, спинномозговой жидкости и др.).

3. Специфическая иммунологическая диагностика (определение антигена Cryptococcus neoformans в крови, спинномозговой жидкости тестом латекс-агглютинации). Ложноположительные результаты определения антигена встречаются редко, ложноотрицательные связаны с малым количеством антигена, присутствием иммунокомплексов, отсутствием капсулы у возбудителя [1, 4].

5. Лучевая диагностика. Основные признаки легочного криптококкоза у ВИЧ-инфицированных при радиологическом тестировании — интерстициальная инфильтрация в сочетании с лимфаденопатией; у иммунокомпромети-рованных больных без ВИЧ-инфекции — зоны инфильтрации однородного характера, субплевральные очаги с неровными контурами, шаровидные образования верхних долей, расположенные субплеврально, в которых часто образуются полости; у иммунокомпетентных лиц — одиночные или множественные округлые образования, редко сопровождающиеся плевритом и образованием полостей [9]. Могут встречаться мелкоочаговые поражения легких, напоминающие милиарный туберкулез. Диагностическая ценность компьютерной томографии (КТ) многократно превосходит таковую при рентгенографии. У пациентов с ВИЧ необходимо исключить пневмонию, вызванную P. jiroveci, M. avium-intracellulare, у больных без ВИЧ -M. tuberculosis. Критерии диагностики легочного криптококкоза — КТ-признаки микоза легких в сочетании с выявлением Cryptococcus neoformans при микологическом исследовании мокроты, бронхо-альвеолярного лаважа, биоптата из очага поражения или иммунологического определения антигена Cryptococcus neoformans в сыворотке крови, спинномозговой жидкости [1].

Лечение заболеваний, вызванных Cryptococcus neoformans, зависит как от локализации поражения, так и от иммунного статуса организма. Для иммунокомпе-тентных лиц с изолированным поражением легких, протекающим бессимптомно, необходимым может быть лишь наблюдение; в случае симптоматической инфекции показано лечение флуконазолом в дозе 200-400 мг/день в течение 3-6 мес. Для тех лиц, которые не переносят флу-коназол, приемлемой альтернативой служит итраконазол (200-400 мг/день в течение 6-12 мес). При более тяжелом течении криптококкоза легких применяется амфотерицин B (0,5-1 мг/кг/день) в течение 6-10 нед. Для лиц с изолированным поражением ЦНС в качестве стандартной терапии используют амфотерицин B в дозе 0,7-1 мг/кг/день в комбинации с флуцитозином 100 мг/кг/день в течение 6-10 нед. В Cryptococcus neoformans флуцитозин посред-

ством специфической цитозиндезаминазы дезамини-руется до 5-фторурацила, который встраивается в РНК возбудителя вместо урацила, нарушая тем самым синтез белка. Альтернативная схема для последнего режима терапии — амфотерицин В (0,7-1 мг/кг/день) в сочетании с флуцитозином (100 мг/кг/день) в течение 2 нед с переходом на флуконазол (400 мг/дни), как минимум, в течение 10 нед. Консолидирующая терапия флуконазолом может быть продолжена до 6-12 мес, в зависимости от клинического статуса больного. ВИЧ-негативных иммуноком-прометированных больных криптококкозом нужно лечить так же, как пациентов с поражением ЦНС, независимо от локализации процесса.

Криптококкоз у пациентов с ВИЧ-инфекцией всегда требует лечения. Для тех пациентов с ВИЧ, которые имеют изолированное легочное поражение или заболевание мочевыводящих путей, назначают флуконазол в дозе 200-400 мг/день. Для ВИЧ-инфицированных пациентов рекомендуется пожизненная антифунгальная терапия. При непереносимости флуконазола назначают итракона-зол (200-400 мг/день). Для пациентов с более тяжелым течением легочного криптококкоза показана комбинация флуконазола (400 мг/день) и флуцитозина (100-150 мг/ день) в течение 10 нед с последующей монотерапией флуконазолом [7].

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ПОЗДНЕЙ ДИАГНОСТИКИ ЛЕГОЧНОГО КРИПТОКОККОЗА У ИММУНОКОМПРОМЕТИРОВАННОГО ВИЧ-НЕГАТИВНОГО ПАЦИЕНТА

В нашей практике наблюдался случай криптококкоза легких, при котором постановка диагноза вызвала значительные трудности.

В октябре 2013 г. в ведомственную поликлинику г. Москвы обратился пациент К., 37 лет, с жалобами на кровохарканье алой кровью в течение суток в объеме столовой ложки. В течение 3 нед до этого беспокоили слабость, потливость, субфебрилитет. Из России в течение 2 лет не выезжал. Сосед пациента, вернувшийся

Рис. 1. МСКТ органов грудной клетки в день первого обращения в поликлинику, 29.10.2013

из заключения в марте 2013 г., умер от туберкулеза легких.

При мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) органов грудной клетки, выполненной в день обращения, 29.10.2013, в сегменте ОТ левого легкого выявлен очаг с распадом размером 19х29х16 мм (рис. 1), а также мелкие очаги (2-7 мм) в окружающей легочной паренхиме и мелкий очаг в сегменте С1Х справа (7 мм). На следующий день пациент был консультирован фтизиатром и сразу госпитализирован в туберкулезную клинику с подозрением на туберкулому с распадом и обсеменением. При фибробронхоскопии (ФБС) и многократных исследованиях мокроты бациллы Коха (БК) не обнаружены, тем не менее в течение 2 мес проводилось противотуберкулезное лечение по 1-му режиму химиотерапии (рифампицин + изониазид + пиразинамид + этамбутол). Там же впервые проводилось иммунологическое исследование, которое выявило резкое снижение иммуноре-гуляторного индекса (ИРИ) за счет глубокого снижения содержания Т-хелперов и значительного повышения цитотоксических Т-лимфоцитов. При контрольной КТ органов грудной клетки 25.12.2013 отмечена отрицательная динамика: увеличение количества и размеров очагов в обоих легких (появление очага в сегменте ОТ справа), появление внутригрудной лимфаденопатии (рис. 2). Пациент при этом отмечал улучшение общего самочувствия, кровохарканье не беспокоило. Больной был переведен в отделение торакальной хирургии туберкулезной клиники, где 29 января 2014 г. была выполнена расширенная нижняя лобэктомия слева. На основании гистологического исследования диагностирован гигантоклеточный рак легких Т2N2M1. При КТ органов грудной клетки от 19.03.2014 определялся выраженный

Рис. 2. МСКТ органов грудной клетки 25.12.2013 после 2-месячного курса противотуберкулезной химиотерапии. Отрицательная динамика

Е.И. Комаровская, М.Е. Павлов, Е.А. Климова ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ ЛЕГОЧНОГО КРИПТОКОККОЗА. КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

левосторонний гидроторакс, очаг в сегменте ОТ справа увеличился в размерах до 32х17х16 мм, в нем появилась воздушная полость (рис. 3, а, б). Пациент был консультирован онкологом и направлен для проведения химио-терапевтического лечения. В эти же сроки по рекомендации семейного врача было проведено дополнительное гистологическое исследование препаратов легких, полу-

ченных при оперативном вмешательстве. Многократные исследования крови на наличие маркеров ВИЧ-инфекции результатов не дали, так же как и попытки обнаружения антигена криптококка в спинномозговой жидкости (что является обязательным исследованием при любой локализации криптококко-вой инфекции [1]). С апреля 2014 г. пациенту проводится лечение флуконазолом в дозе 600 мг/сут. В июне 2014 г. для профилактики развития пневмоцистной пневмонии добавлен ко-тримоксазол 960 мг 3 раза в неделю. На этом фоне самочувствие пациента остается стабильным, жалоб со стороны органов дыхания не предъявляет, при контрольных МСКТ органов грудной клетки от 10.06.2014 и 28.08.2014 отмечена положительная динамика в виде уменьшения размеров и количества очагов в правом легком, гидроторакс слева не определяется (рис. 4, а, б).

Описанный клинический пример демонстрирует сложность диагностики криптококкоза легких. Это обусловлено тем, что симптомы болезни имеют неспецифиче-

ский характер, а у выявляемых при рентгенологическом исследовании изменений много общего с картиной, наблюдающейся при туберкулезном и неопластическом поражении легких. Даже при своевременном использовании таких современных методов исследования, как МСКТ, ФБС, а также гистологическое исследование, легочный криптококкоз был диагностирован только спустя 6 мес после обращения пациента в медицинское учреждение. По данным зарубежных авторов, риск смерти у иммуно-компрометированных ВИЧ-негативных пациентов, страдающих криптококкозом, сравним с таковым у больных ВИЧ-инфекцией [8]. Возможно, при наличии у больного ВИЧ диагноз был бы поставлен значительно быстрее, поскольку криптококкоз — типичная для таких случаев оппортунистическая инфекция.

Включение микологического исследования легочной ткани в алгоритм дифференциальной диагностики, используемый в практике пульмонолога, фтизиатра, торакального хирурга, онколога, позволит своевременно выявлять криптококкоз легких и выбирать оптимальную тактику его лечения. Перечисленные врачи-специалисты обязательно должны проявлять настороженность в отношении инвазивных микозов при оказании специализированной медицинской помощи.

СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ

Комаровская Елена Ильинична — врач-пульмонолог ФГБУ «Объединенная больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ, Москва E-mail address: [email protected]

ЛИТЕРАТУРА

1. Респираторная медицина. Руководство / Под ред. А.Г. Чучалина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — Т. 1. — С. 549573.

2. Бадяева Е.Е., Фирстова О.И. Криптококковый сепсис // Избранные вопросы судебно-медицинской экспертизы. — 2013. — Вып. 13. — С. 45-51.

3. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Факторы резистентности и иммунитет при глубоких микозах // Иммунопатология, аллергология, инфектология. — 2004. — № 1. — С. 15-20.

4. Кулько А.Б., Митрохин С.Д. Лабораторная диагностика грибковых инфекций легких у больных туберкулезом // Пробл. медицинской микологии. — 2005. — Т.7, № 3. — С. 25-29.

5. Козько В.Н., Гаврилов А.В., Загороднева О.В. и др. Криптококковая инфекция у ВИЧ-позитивных и ВИЧ-негативных лиц: состояние проблемы // Медицина сьогодт i завтра. — 2010. — № 2-3. — С. 47-48.

6. Kakeya H., Izumikawa K., Yamada K et al. Three cases of concurrent infection with Mycobacterium tuberculosis and

Cryptococcus neoformans // Intern. Med. — 2014. — Vol. 53, N 15. — P. 1685-1692.

7. Saag Michael S., Graybill Richard J., Larsen Robert A. et al. Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the management of cryptococcal disease // Clin. Infect. Dis. — 2000. — Vol. 30. — P. 710-718.

8. Pongmekin P., Chongtrakool P., Santanirand P., Kiertiburanakul S. Clinical characteristics and mortality risk factors of cryptococcal infection among HIV-negative patients // J. Med. Assoc. Thai. — 2014. — Vol. 97, N 1. -P. 36-43.

9. Chang W.C., Tzao C., Hsu H.H. et al. Pulmonary cryptococcosis: comparison of CT findings in immuno-competent and immunocompromised patients // Chest. -2006. — Vol. 129, N 2. — P. 333-340.

10. Pappas P.G. Cryptococcal infections in non-HIV-infected patients // Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc. -2013. — Vol. 124. — P. 61-79.

Криптококкоз — Cryptococcosis — qaz.wiki

Потенциально смертельное грибковое заболевание

Криптококкоз , иногда неофициально называемый крипто , представляет собой потенциально смертельное грибковое заболевание, вызываемое несколькими видами криптококков (чаще всего Cryptococcus neoformans или Cryptococcus gattii ).

Считается, что криптококкоз передается при вдыхании заразных штаммов из окружающей среды. Хотя точная природа инфекционного разряда неизвестна, ведущей гипотезой является базидиоспора, созданная в результате полового или бесполого размножения .

Птицы, особенно голуби , считаются основными резервуарами, поскольку голубиный помет имеет важную связь с видами Cryptococcus .

Причина

Криптококкоз является определяющей оппортунистической инфекцией СПИДа и вторым по распространенности заболеванием, определяющим СПИД, в Африке . Другие состояния, которые представляют повышенный риск, включают определенные лимфомы (например, лимфому Ходжкина ), саркоидоз , цирроз печени и пациентов, находящихся на длительной терапии кортикостероидами .

Распространяется по всему миру в почве. Распространенность криптококкоза увеличивалась за последние 20 лет по многим причинам, включая рост заболеваемости СПИДом и более широкое использование иммунодепрессантов.

У людей C. neoformans вызывает три типа инфекций:

Первичный кожный криптококкоз

Первичный кожный криптококкоз (ПКК) — это отдельный клинический диагноз, отличный от вторичного кожного криптококкоза, который распространяется в результате систематической инфекции. У мужчин больше шансов заболеть инфекцией, и исследование 2020 года показало, что предвзятость по половому признаку может быть связана с гормоном роста, вырабатываемым C. neoformans, называемым гибберелловой кислотой (GA), который активируется тестостероном. На верхние конечности приходится большинство инфекций. Изоляты, обнаруженные при PCC, включают Cryptococcus neoformans (наиболее распространенные), Cryptococcus gattii и Cryptococcus laurentii . Прогноз PCC обычно хороший, если не считать диссеминированной инфекции.

Морфологическое описание поражений показывает пупочные папулы, узелки и фиолетовые бляшки, которые могут имитировать другие кожные заболевания, такие как контагиозный моллюск и саркома Капоши . Эти поражения могут появиться за несколько месяцев до появления других признаков системной инфекции у пациентов со СПИДом.

Известно, что селекционеры (или заводчики) голубей имеют высокую заболеваемость криптококковыми инфекциями, в том числе PCC, из-за связи Cryptococcus с пометом голубей.

Легочный криптококкоз

Криптококк (как C. neoformans, так и C. gattii ) играет обычную роль в легочном инвазивном микозе, наблюдаемом у взрослых с ВИЧ и другими состояниями с ослабленным иммунитетом. Он также поражает здоровых взрослых с гораздо меньшей частотой и серьезностью, поскольку у здоровых хозяев симптомы могут отсутствовать или проявляться в легкой форме. Иммунокомпетентные хозяева могут не обращаться за лечением или нуждаться в нем, но тщательное наблюдение может быть важным. Криптококковая пневмония может распространяться в центральную нервную систему (ЦНС), особенно у людей с ослабленным иммунитетом.

Легочный криптококкоз широко распространен во всем мире и обычно не диагностируется из-за ограничений диагностических возможностей. Поскольку легочные узелки являются наиболее распространенным радиологическим признаком, он может клинически и радиологически имитировать рак легких, туберкулез и другие легочные микозы. Чувствительность культур и антиген Cryptococcal (CrAg) с устройством бокового потока в сыворотке редко бывает положительной при отсутствии диссеминированного заболевания. Более того, легочный криптококкоз ухудшает прогноз криптококкового менингита.

Криптококковый менингит

Считается, что криптококковый менингит (инфекция мозговых оболочек , ткани, покрывающей мозг) возникает в результате распространения грибка в результате наблюдаемой или недооцененной легочной инфекции. Часто при наличии менингита также происходит беззвучное распространение по мозгу. Cryptococcus gattii вызывает инфекции у иммунокомпетентных людей (полностью функционирующая иммунная система ), но C. neoformans v. Grubii и v. Neoformans обычно вызывают клинически очевидные инфекции только у людей с той или иной формой дефекта их иммунной системы (люди с ослабленным иммунитетом). Люди с дефектами клеточного иммунитета , например люди со СПИДом , особенно подвержены диссеминированному криптококкозу. Криптококкоз часто приводит к летальному исходу, даже если его лечить. По оценкам, трехмесячный уровень летальности составляет 9% в регионах с высоким уровнем доходов, 55% в регионах с низким / средним уровнем доходов и 70% в странах Африки к югу от Сахары. По состоянию на 2009 год во всем мире ежегодно регистрировалось 958 000 случаев заболевания и 625 000 случаев смерти в течение трех месяцев после заражения.

Хотя наиболее частым проявлением криптококкоза является инфекция C. neoformans у людей с ослабленным иммунитетом (например, людей, живущих со СПИДом), C. gattii все чаще признается патогеном у тех, кто считается иммунокомпетентным хозяином, особенно в Канаде и США. Австралия. Это может быть связано с редким воздействием и высокой патогенностью, либо с нераспознанными изолированными дефектами иммунитета, специфическими для данного организма.

Криптококк (как C. neoformans, так и C. gattii ) является доминирующим и ведущим этиологическим агентом менингита у взрослых с ВИЧ и считается «возникающим» заболеванием у здоровых взрослых. Хотя уровень инфицирования явно выше у лиц с ослабленным иммунитетом, некоторые исследования предполагают более высокий уровень смертности у пациентов с криптококковым менингитом, не связанным с ВИЧ, вторичным по отношению к роли опосредованной Т-клетками реакции и травм. CD4 + T-клетки доказали свою роль в защите от Cryptococcus, но они также могут способствовать клиническому ухудшению из-за своей воспалительной реакции.

Диагностика

В зависимости от инфекционного синдрома симптомы включают жар, усталость, сухой кашель, головную боль, нечеткость зрения и спутанность сознания. Симптомы часто проявляются подострыми и постепенно ухудшаются в течение нескольких недель. Двумя наиболее частыми проявлениями являются менингит (инфекция в головном мозге и вокруг него) и легочная (легочная) инфекция.

Любому человеку, у которого обнаружен криптококкоз за пределами центральной нервной системы (например, легочный криптококкоз), показана люмбальная пункция для оценки спинномозговой жидкости (CSF) на наличие криптококкового менингита, даже если у него нет признаков или симптомы заболевания ЦНС. Обнаружение криптококкового антигена (капсульного материала) в культуре спинномозговой жидкости, мокроты и мочи позволяет поставить окончательный диагноз. Посев крови может быть положительным при тяжелых инфекциях. Индийские чернила из спинномозговой жидкости — традиционный микроскопический метод диагностики, хотя чувствительность к нему низкая на ранней стадии инфицирования и может пропустить 15–20% пациентов с криптококковым менингитом с положительным посевом. Необычные морфологические формы встречаются редко. Криптококковый антиген из спинномозговой жидкости — лучший тест для диагностики криптококкового менингита с точки зрения чувствительности. Помимо традиционных методов обнаружения, таких как прямая микроскопия и культивирование, методы быстрой диагностики для обнаружения криптококкового антигена с помощью теста латексной агглютинации, иммунохроматографического анализа с боковым потоком (LFA) или иммуноферментного анализа (EIA). Новый криптококковый антиген LFA был одобрен FDA в июле 2011 года. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) была использована на образцах тканей.

Криптококкоз может редко возникать у людей без иммунодефицита, особенно у Cryptococcus gattii .

Профилактика

Криптококкоз — это очень подострая инфекция с длительной субклинической фазой, длящейся от недель до месяцев у людей с ВИЧ / СПИДом до появления симптоматического менингита. В странах Африки к югу от Сахары уровень распространенности обнаруживаемого криптококкового антигена в периферической крови часто составляет 4–12% у лиц с числом CD4 ниже 100 клеток / мкл. Скрининг на криптококковый антиген и превентивное лечение флуконазолом экономят средства системы здравоохранения за счет предотвращения криптококкового менингита. Всемирная организация здравоохранения рекомендует проводить скрининг на криптококковые антигены у ВИЧ-инфицированных, поступающих на лечение с CD4 <100 клеток / мкл. Этот невыявленный субклинический криптококк (если его не лечить противогрибковыми препаратами) часто будет развиваться криптококковым менингитом, несмотря на лечение от ВИЧ. Криптококкоз является причиной 20-25% смертности после начала лечения ВИЧ в Африке. Что является эффективным превентивным лечением, неизвестно, но текущие рекомендации по дозе и продолжительности лечения основаны на мнении экспертов. Скрининг в Соединенных Штатах противоречивый, официальные руководства не рекомендуют скрининг, несмотря на экономическую эффективность и 3% -ную распространенность криптококкового антигена в США среди CD4 <100 клеток / мкл.

Противогрибковые средства профилактики, такие как флуконазол и итраконазол, снижают риск заражения криптококкозом у людей с низким числом клеток CD4, а высокий риск развития такого заболевания в условиях скрининга криптококковых антигенов недоступен.

Уход

Варианты лечения лиц без ВИЧ-инфекции изучены недостаточно. Внутривенное введение амфотерицина B в сочетании с флуцитозином внутрь рекомендуется для начального лечения (индукционная терапия).

Люди, живущие со СПИДом, часто имеют более тяжелое бремя болезней и более высокую смертность (30–70% через 10 недель), но рекомендуется лечение амфотерицином B и флуцитозином . Если флуцитозин недоступен (во многих странах с низким и средним уровнем доходов), флуконазол следует использовать с амфотерицином. Индукционная терапия на основе амфотерицина имеет гораздо большую микробиологическую активность, чем монотерапия флуконазолом, с увеличением выживаемости на 30% через 10 недель. Основываясь на систематическом обзоре существующих данных, наиболее рентабельным индукционным лечением в условиях ограниченных ресурсов, по-видимому, является недельный курс амфотерицина B в сочетании с высокими дозами флуконазола . После начального индукционного лечения, как указано выше, типичная консолидирующая терапия — это пероральный прием флуконазола в течение не менее 8 недель с последующей вторичной профилактикой флуконазолом.

Решение о том, когда начинать лечение от ВИЧ, похоже, сильно отличается от других оппортунистических инфекций. Крупное многоцентровое исследование поддерживает откладывание АРТ на 4–6 недель, что в целом было предпочтительнее с увеличением годичной выживаемости на 15%, чем более раннее начало АРТ через 1–2 недели после постановки диагноза. Кокрановский обзор 2018 года также поддерживает отсроченное начало лечения до тех пор, пока криптококкоз не начнет улучшаться с помощью противогрибковых препаратов.

ВСИС у людей с нормальной иммунной функцией

Восстановление иммунного системы воспалительный синдром (IRIS) был описан у пациентов с нормальной функцией иммунного менингитом , вызванным C. gattii и C. grubii . Через несколько недель или даже месяцев после начала соответствующего лечения может наблюдаться ухудшение с ухудшением симптомов менингита и прогрессированием или развитием новых неврологических симптомов. ВСВС, однако, гораздо чаще встречается у людей с плохой иммунной функцией (≈25% против ≈8%). Магнитно-резонансная томография показывает увеличение размера поражений головного мозга и увеличение аномалий спинномозговой жидкости (количество лейкоцитов, белка, глюкозы). Рентгенологические проявления криптококковых поражений головного мозга IRIS могут имитировать токсоплазмоз с увеличивающимися кольцами очагами на компьютерной томографии (КТ) головы. Культура CSF стерильна, и нет увеличения титра криптококкового антигена CSF.

Усиление воспаления может вызвать травму головного мозга или привести к летальному исходу.

Механизм, лежащий в основе ВСВИС при криптококковом менингите, в первую очередь иммунологический. При обращении иммуносупрессии происходит парадоксальное усиление воспаления, поскольку восстанавливающаяся иммунная система распознает грибок. В тяжелых случаях ВСВИ применялось лечение системными кортикостероидами, хотя данных, основанных на доказательствах, нет.

Другие животные

Криптококкоз также встречается у кошек и иногда у собак. Это наиболее распространенное глубокое грибковое заболевание у кошек, обычно приводящее к хронической инфекции носа и пазух, а также к язвам на коже. У кошек может появиться шишка над переносицей из-за местного воспаления тканей. Это может быть связано с инфекцией FeLV у кошек. Криптококкоз чаще всего встречается у собак и кошек, но также могут быть инфицированы крупный рогатый скот, овцы, козы, лошади, дикие животные и птицы. Источниками инфекции являются почва, птичий навоз и помет голубей .

Рекомендации

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

Симптомы ВИЧ у женщин | H-Clinic

03.07.2019

Как проявляется ВИЧ-инфекция в организме женщины? Какие наиболее частые симптомы  ВИЧ у женщин?

После того, как вирус проник в организм, он начинает размножаться в клетках, которые имеют определенные рецепторы. А иммунная система, в свою очередь, начинает вырабатывать антитела к вирусу. Для этой стадии характерно бессимптомное течение. Чаще всего у женщин на ранних стадиях ВИЧ-инфекции нет никаких жалоб, потому длительное время пациентка может не знать что произошло заражение.

Первые признаки ВИЧ у женщин через какое время проявляется

У некоторых людей, однако, развивается так называемая острая инфекция, и тогда первые признаки ВИЧ – это кожная сыпь, налеты на слизистой носоглотки, боль в горле, лихорадка, увеличение лимфоузлов. Таким женщинам нередко сначала ставят диагноз «инфекционный мононуклеоз», «ОРЗ» или «токсико-аллергическая реакция». Для этого периода заболевания характерно наличие положительного или сомнительного результата ИФА на ВИЧ и нередко отрицательного или сомнительного иммунного блота, так как к некоторым белкам вируса антитела уже сформировались, но далеко не ко всем, в результате чего иммуноблоттинг дает отрицательный результат. Для подтверждения диагноза на ранней стадии заболевания возможно исследование крови методом ПЦР на РНК ВИЧ.

Период острой ВИЧ-инфекции, как правило, продолжается от 2 до 6 недель. В последующем симптомы регрессируют, ВИЧ-инфекция переходит в бессимптомную стадию. И, если на этапе острой ВИЧ-инфекции по тем или иным причинам заболевание не было обнаружено (признаки были малозаметны, отсутствовала настороженность врача в отношении ВИЧ-инфекции, пациентка не сообщила о возможных рисках), то в дальнейшем выявление ВИЧ-инфекции возможно либо случайным образом (при скрининговом обследовании), либо при появлении жалоб (которые возникают уже при прогрессирующем снижении иммунитета и также не являются специфичными).

Больше всего от воздействия ВИЧ в организме и женщин, и мужчин страдают

Т-лимфоциты, так называемые СD4-клетки, или Т-хелперы. В результате размножения вируса внутри этих клеток они разрушаются, постепенно их число уменьшается. У здорового человека содержание CD4 Т-лимфоцитов в 1 микролитре крови составляет от 600 до 1500 клеток. У ВИЧ-позитивной женщины их количество может снижаться и до 300 клеток, и до 100, и даже до 0. Это снижение происходит далеко не сразу. Постепенно и медленно (обычно в течение нескольких лет) работа иммунной системы нарушается. Снижение иммунитета приводит к тому, что организм женщины становится более уязвим по отношению к инфекциям и опухолям.

С прогрессированием иммунодефицита чаще развиваются сначала бактериальные и вирусные инфекции. На ранних стадиях чаще всего встречаются симптомы со стороны кожи и слизистых, а также общие признаки заболевания. Первыми проявлениями могут быть:

• Общая слабость
• Повышенная утомляемость
• Снижение веса
• Сухость кожи
• Наличие различных высыпаний, в том числе увеличение частоты рецидивов герпес-вирусных инфекций
• Увеличение периферических лимфоузлов
• Рецидивирующее грибковое поражение кожи и слизистых (кандидоз, или «молочница» в ротовой полости или, что чаще встречается у женщин, в области наружных половых органов)
• Грибковое поражение ногтей

Конечно, если вы обнаружили у себя все эти симптомы, не стоит сразу же ставить себе диагноз «ВИЧ» и впадать в панику. Все перечисленное является лишь первыми признаками общего неблагополучия в организме, и может быть обусловлено многими другими заболеваниями. Однако сдать анализ на ВИЧ-инфекцию в данной ситуации будет нелишним.

Дальнейшее развитие болезни

Позже, пациентки с ВИЧ-инфекцией начинают страдать от поражения внутренних органов также различными видами бактерий, вирусов, грибков. Это, например, рецидивирующие пневмонии, повторные или осложненные случаи опоясывающего герпеса. На более поздних стадиях, при глубоком нарушении иммунной защиты (наиболее часто при уровне СD4-клеток менее 200 в микролитре), развивается выраженный иммунодефицит (стадия СПИДа). На этой стадии у инфицированных женщин возникают такие тяжелые инфекции, как:

• Токсоплазмоз
• Пневмоцистная пневмония
• ЦМВ-инфекция
• Генерализованный туберкулез
• МАК-инфекция
• Внелегочная криптококковая инфекция

Стадия СПИДа

Стадия СПИДа может проявляться также развитием опухолевых заболеваний, опосредованно связанных с размножением онкогенных вирусов. К ним относятся:

• Инвазивный рак шейки матки
• Первичная лимфома головного мозга
• Лимфома Беркитта
• Саркома Капоши с поражением внутренних органов

Таким образом, симптомы СПИДа у женщин – это проявления тяжелых и достаточно редких инфекций и опухолевых заболеваний. Все они практически не встречаются у людей с нормальным иммунным ответом, а потому относятся к СПИД-индикаторным. Симптомы всех этих заболеваний различны. Они зависят от конкретного микроорганизма, вызывающего инфекцию, и пораженных органов. Практически не существует симптомов, которые встречались бы абсолютно у всех пациентов на стадии СПИДа.

Однако в случае, если заболевание выявлено вовремя, и сразу начато адекватное лечение (антиретровирусная терапия, АРТ), то снижение иммунитета и клинические проявления могут и не развиться. В этой ситуации иммунитет женщины сохраняется на должном уровне за счет подавления размножения вируса на фоне приема препаратов. Поэтому самый разумный подход к ВИЧ-инфекции у женщин – регулярное тестирование и немедленное начало адекватного лечения в случае выявления вируса в организме. Это позволит сохранить здоровье и красоту на долгие годы.

Автор: врач-инфекционист Дегтярева Светлана Юрьевна

Медицинский редактор: руководитель Университетской клиники, к.м.н., врач-инфекционист Коннов Данила Сергеевич 

Возврат к списку

Инфекционные заболевания в Краснодаре, медицинский центр ID Clinic

Сегодня врачи-инфекционисты – одни из самых востребованных специалистов в медицине. Профилактика, терапия и диагностика заболеваний, вызванных патогенными микроорганизмами, не перестает быть актуальной в наши дни. Многие инфекции побеждены, некоторые, впрочем, неожиданно возвращаются, в недавнем прошлом открыты и новые заболевания.

Доктора ID Сlinic имеют успешный опыт излечения от вирусного гепатита А, В, С, D, E, в том числе мы лечим гепатит С самыми современными безинтерфероновыми режимами даже в сложных случаях наличия ко-инфекций и при наличии выраженных нарушений функции печени.

Одним из направлений врачей инфекционистов ID Clinic, является оказание медицинской помощи при ВИЧ-инфекции. Для пациентов с ВИЧ-инфекцией мы решаем задачи комплексного обследования, индивидуального подбора антиретровирусной терапии, избавляем от побочных эффектов, выявляем мутации лекарственной устойчивости и подбираем эффективные режимы и в этих случаях. Наши специалисты готовы к диагностике, эффективной профилактике и лечению оппортунистических инфекций, таких как ЦМВ-инфекция, пневмоцистная пневмония, криптококковая инфекция, токсоплазмоз головного мозга.

Что ждет на приеме у врача

Оптимальный подход к диагностике и лечению — только действительно необходимые анализы и индивидуально подобранные курсы лечения, основанные на современных рекомендациях. Мы не навязываем «дополнительных» обследований, и не применяем «уникальные авторские методики».

В процессе лечения, решение остается за пациентом — мы, как эксперты, подробно разъясняем информацию о состоянии здоровья, возможных вариантах диагностики и лечения, находимся рядом и помогаем принимать взвешенные решения.

Дополнительные услуги

Непосредственно в клинике осуществляется забор материала для выполнения анализов и тестов. Мы обеспечиваем полный спектр лабораторных исследований по инфекционному профилю. Вы получите точные результаты быстро и конфиденциально.

Медицинские исследования выполняются в лаборатории ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии. Широкий спектр лабораторных услуг с использованием новейших методов и технологий.

GENERALIZOVANNYY KRIPTOKOKKOZ PRI VICh-INFEKTsII NA FONE KRIPTOGENNOGO TsIRROZA PEChENI | Ulyukin

Введение. Известно, что в настоящее время в России наиболее высокий уровень поражённости ВИЧ- инфекцией отмечен в возрастной группе 30-43 года [2]. На этом фоне, по разным данным [1], у 2-6 % больных развивается криптококковая инфекция, сложности ранней диагностики которой обусловлены невыраженностью общемозговых симптомов и сочетанием с другой коморбидной патологией. Цель исследования — исследование случая генерализованного криптококкоза при ВИЧ-инфекции на фоне криптогенного цирроза печени. Материалы и методы. Исследование клинического случая генерализованного криптококкоза при ВИЧ- инфекции на фоне криптогенного цирроза печени и анализ научной литературы по проблеме. Результаты и обсуждение. Пациент NN, 39 лет, доставлен в стационар 14 декабря с жалобами на отеки, задержку мочи в течение 18 часов, головокружение, слабость в конечностях; при поступлении состояние тяжёлое, больной заторможен в отсутствие менингеальных симптомов; кожные покровы бледные, выраженные отёки лица, верхних и нижних конечностей; в лёгких дыхание с жёстким оттенком без хрипов, ЧДД 21/мин.; тоны сердца при- глушены, ритмичные, А/Д 90/60 мм рт ст., ЧСС — 102 уд./мин.; язык сухой, обложен густым белым налётом, живот вздут, болезненный по всем отделам. Печень ниже края рёберной дуги на 3 см, болезненная при пальпации; при катетеризации мочевого пузыря получено 50 мл мочи тёмного цвета. Из анамнеза выяснено, что у больного в 2009 году была диагностирована ВИЧ-инфекция, которую он на протяжении следующих лет скрывал. Поэтому диагноз при госпитализации был сформулирован как «В20. Внебольничная очаговая пневмония нижней доли правого лёг- кого. Полисерозит. Отёчный синдром неясного генеза». В ходе лабораторного и инструментального обследования установлено, что в клиническом анализе кро- ви эритроциты составили 2,3 × 1012/л, гемоглобин 98 г/л, СОЭ 65 мм/час, лейкоциты 2,3×109/л, п/я 9 %, с/я 58 %, мон. 11 %, лимф. 18 %, эоз. 4 %. гематокрит 43 %, ТЗН 100 %; в биохимическом анализе крови билирубин был 5,5 мкмоль/л, АСТ 51 е/л, АЛТ 56 е/л, креатинин 84 мкмоль/л, мочевина 7,3 ммоль/л, общий белок 62 г/л, альбумин 21,5 г/л, амилаза 34 е/л, сахар 3,4 ммоль/л, ПТИ 82 %; в общем анализе мочи удельный вес был 1028, белок 0,33 г/л, лейкоциты 8-10 в поле зрения, эпителий плоский 2-4 в поле зрения; рентгенологически была выявлена инфиль- трация в 10-м сегменте правого лёгкого, а по данным УЗИ-исследования — наличие жидкости в плевральных и брюшной полостях, гепатоспленомегалия. По тяжести состояния пациент помещен в ОРИТ, назначена дезинтоксикационная, антибактериальная, противогрибковая терапия; отмечена необходимость назначения антиретровирусной терапии после стабилизации состояния. На 6 день лечения отёки значительно уменьшились, стабилизировалась гемодинамика, отмечена поло- жительная динамика лабораторных данных и инструментальных методов исследования, что послужило основани- ем для перевода больного в инфекционное отделение. Однако на 13 день нахождения в стационаре отмечено ухудшение состояния пациента в виде угнетения сознания до сопорозного состояния, стала нарастать неврологическая симптоматика, характерная для менингоэн- цефалита, вследствие чего пациент переведён в ОРИТ. В ходе ЯМРТ были выявлены признаки мультифокального поражения головного мозга, клинически проявляющиеся развитием менингоэнцефалита, правосторонним центральным гемипарезом, судорожным, буль- барным, гипертермическим синдромом. В ликворе лимфоцитарный цитоз 30/3, увеличение содержания белка до 0.88 г/л. В общеклинических анализах диагностирован лейкоцитоз до 10,6×109/л с нейтрофильным сдвигом влево, CD4-лимфициты составили 0,048×109/л. Биохимические анализы крови свидетельствовали о нарастании печёночно-почечной недостаточности (билирубин 26,5 мкмоль/л, АСТ 530 е/л, АЛТ 284 е/л, креатинин 132 мкмоль/л, мочевина 13,4 ммоль/л, общий белок 50 г/л, альбумин 20,0 г/л, амилаза 69 е/л, сахар 2,9 ммоль/л, ПТИ 55 %, кальций 2,5 ммоль/л, магний 0,81 ммоль/л, калий 5,0 ммоль/л, фибриноген 3,5 г/л. СРБ -18 мг/л). Бактериологическое исследование ликвора, мокро- ты, крови, мочи патологической микрофлоры не выявило. К лечению добавлена противовирусная терапия (Вифирон 2 млн Ме в сутки) В последующие дни состояние пациента прогрессивно ухудшилось, уровень сознания снижался, присо- единились бульбарные расстройства, пролежень крестцовой области 3 стадии, наросла дыхательная недостаточ- ность; на 35 день лечения проведена интубация трахеи, пациент переведён на парентеральное питание. В смывах из трахеобронхиального дерева бактериологически выделена культура Cryptococcus neoformans. На фоне проводимого лечения в последующих общих анализах крови лейкоцитоз сменился на про- грессирующую лейкопению и анемию (гемоглобин 107,0→82,0 г/л; эритроциты 3,5→2,7×1012/л; лейкоциты 10,6→ 1,9×109/л). В биохимических анализах на фоне снижения уровня трансаминаз отмечена продолжающаяся гипо- альбуминемия, что привело к значительному нарастанию периферических отёков. Учитывая неустойчивую гемо- динамику, на 41 день к лечению добавлен дофамин в «сосудистой дозировке». Однако на 48 день нахождения в стационаре произошла остановка сердечной деятельности, констатирована биологическая смерть вследствие отека головного мозга, острой сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности, смешанной формы острого гломерулонефрита, осложненного острой почечной недостаточностью, полисерозита (гидроперикард, двусторон- ний гидроторакс, асцит). Кроме того, при аутопсии у больного был диагностирован криптогенный цирроз печени (класс «В» по Чайлд-Пью), в стадии декомпенсации, осложненный портальной гипертензией, который также внес свой вклад в исход заболевания. Заключение. Данный клинический случай представляет практический интерес в плане дифференци- альной диагностики с той точки зрения, что при криптококковой пневмонии спектр изменений в легких, выявляе- мых с помощью компьютерной томографии отличается разнообразием — могут наблюдаться мелкие, разбросанные очаги, как при туберкулёзе, или инфильтраты с четкими границами, как при бронхопневмонии, возможно образо- вание каверн и бронхоэктазов (поэтому всегда следует пытаться однозначно идентифицировать возбудитель забо- левания в бронхо-альвеолярном лаваже. Признаки криптококкоза головного мозга (ГМ) часто незаметны на МРТ, в отличие от токсоплазмоза и лимфомы ГМ (криптококкомы — отдельные или множественные поражения с масс- эффектом — выявляются редко). Тем не менее, у этих пациентов часто наблюдается повышение внутричерепного давления. Важно подчеркнуть, что в данном случае поражение ГМ имело смешанный генез (ВИЧ+криптококк), что разделить не представлялось возможным. Надежным показателем считается содержание криптококкового антигена в крови (титр > 1:8), выполнение данного анализа обязательно, особенно при уровне CD4-лимфоцитов менее 100 клеток/мкл [4]. Вместе с тем, в плане лечения вопрос о том, какие именно комбинации антимикотических препаратов должны назначаться, остается нерешенным, хотя показано, что при применении одного антимикотика смертность от криптококкового менингита в течение первых недель составила 54-59 % [5, 6]. Точные сроки для начала специ- фической антиретровирусной терапии также остаются неустановленными, так как в одних исследованиях показа- но, что немедленное начало этой терапии сопровождалось повышением смертности в течение первых недель [6], а в других — что при быстром начале такой терапии наблюдалось значительное увеличение количества случаев воспалительного синдрома восстановления иммунитета [3].

1. Беляков, Н.А. Коморбидные состояния при ВИЧ-инфекции. Часть II. Вторичные и сопутствующие заболевания / Н.А. Беляков, В.В. Рассохин. — СПб: Балт. мед. образоват. центр, 2019. — 252 с.
2. Ладная, Н.Н. ВИЧ-инфекция в Российской Федерации в 2018 году / Н.Н. Ладная [и др.] // Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции: Мат. Международ. научно-практ. конф., Санкт-Петербург, 10-11.06.2019 г. — СПб: Человек и его здоровье, 2019. — С. 3-12.
3. Bisson, G.P. Early versus delayed antiretroviral therapy and cerebrospinal fluid fungal clearance in adults with HIV and cryptococcal meningitis / G.P. Bisson [et al.] // Clin. Infect. Dis. — 2013. — V. 56, №8. — Р. 1165-73.
4. Jarvis, J.N. Evaluation of a novel point-of-care cryptococcal antigen test on serum, plasma, and urine from patients with HIV-associated cryptococcal meningitis / J.N. Jarvis [et al.] // Clin. Infect. Dis. — 2011. — V. 53, № 10. — Р. 1019-23.
5. Longley, N. Dose response effect of high-dose fluconazole for HIV-associated cryptococcal meningitis in southwestern Uganda / N. Longley [et al.] // Clin. Infect. Dis. — 2008. — V. 47, № 12. — Р. 1556-61.
6. Makadzange, A.T. Early versus delayed initiation of antiretroviral therapy for concurrent HIV infection and cryptococcal meningitis in sub-saharan Africa / A.T. Makadzange [et al.] // Clin. Infect. Dis. — 2010. — V. 50, № 11. — Р. 1532-38.

Cited-By

Article Metrics

PlumX

Dimensions

Refbacks

• There are currently no refbacks.

Стратегии лечения криптококковой инфекции: проблемы, достижения и перспективы на будущее

Криптококкоз — Консультант по дерматологии

Вы уверены в диагнозе?

Криптококкоз — это инвазивный микоз, который встречается во всем мире, вызывая значительную заболеваемость и смертность. Кожный криптококкоз — это состояние, которое классифицируется как первичная или вторичная инфекция. Первичный кожный криптококкоз — это отдельная инфекция, которая обычно возникает в результате прямой инокуляции Cryptococcus spp на поврежденную кожу в результате травмы или лабораторных происшествий.Инфекция имеет тенденцию локализоваться, но может распространяться на более глубокие слои тканей и мышц. Вторичная кожная инфекция является результатом распространения криптококка; это обычно происходит у хозяев с ослабленным иммунитетом. Первичная инфекция встречается значительно реже, чем вторичная.

При первичной кожной криптококковой инфекции обычно бывает единичное поражение, в котором происходит первичная инокуляция. Эти поражения могут проявляться в виде язв, узелков, изъязвлений, целлюлита или флегмоны. Инфекция может распространяться на более глубокие слои тканей и в конечном итоге распространяться на региональные лимфатические узлы и кровь; распространение чаще встречается у хозяев с ослабленным иммунитетом.

Криптококк может вызывать практически любой тип поражения кожи. Вторичный кожный криптококкоз может проявляться несколькими способами, такими как узелки, папулы, макулопапулы, везикулы, буллы, пустулы, акнеиформные поражения, пурпура, язвы, гранулемы, абсцессы, бляшки, дренажные пазухи, целлюлит и некротическая инфекция (Рисунок 1, Рисунок 2. ). Часто при диссеминированной инфекции наблюдаются множественные поражения. У пациентов с заболеванием, вызванным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), кожный криптококкоз может быть неотличим от контагиозного моллюска; поражения кожи выглядят как папулы телесного цвета с центральным пупком (рис. 1).

Рисунок 1.

Кожный криптококкоз у ВИЧ-инфицированного пациента. Обратите внимание на пупочные папулы телесного цвета, которые внешне похожи на контагиозный моллюск. Используется с разрешения Массачусетского медицинского общества, первоначально опубликованного в Медицинском журнале Новой Англии.

Рисунок 2.

Кожный криптококкоз, проявляющийся в виде гранулематозных образований на носу. Кожный бластомикоз также может иметь похожий вид.Используется с разрешения Elsevier.

Сообщалось, что у реципиентов кожный криптококкоз проявляется в виде некротических инфекций кожи и мягких тканей, которые по внешнему виду неотличимы от бактериальных или других грибковых инфекций.

Биопсия кожи — это предпочтительный диагностический тест для подтверждения кожной инфекции; биопсии должно быть достаточно для патологической и микробиологической оценки. Cryptococcus spp легко растут на обычных агаризованных средах и могут быть идентифицированы с помощью морфологических и биохимических тестов.Индийские чернила обычно используются для идентификации Cryptococcus spp; этот тест используется непосредственно на клинических образцах и позволяет выделить толстую полисахаридную капсулу дрожжей (рис. 3).

Рисунок 3.

Индийские чернила, показывающие классические почкующиеся дрожжи криптококка.

Необходим опыт, чтобы отличить дрожжи от лимфоцитов. Гистопатология выявляет сферические инкапсулированные дрожжи, причем капсула является наиболее преобладающим признаком. Используя обычные красители, такие как гематоксилин и эозин (H&E), дрожжи окружаются пустыми пространствами, которые отражают капсулу.Капсулу можно идентифицировать по таким пятнам, как муцикармин и альциановый синий (рис. 4). Производство меланина позволяет окрашивать красителем Фонтана-Массон. Также могут быть признаки бутонизации, которая носит узкий характер. Окрашивание метенамином серебром Гомори позволяет идентифицировать зарождающиеся дрожжи в тканях.

Рисунок 4.

Окраска ткани лимфатических узлов муцикармином, обнаруживающая множественное окрашивание криптококка в красный цвет. Используется с разрешения Elsevier.

Всем пациентам с кожной криптококковой инфекцией следует также сделать посев крови на грибки и провести анализ сывороточного криптококкового антигена.Эти тесты важны для определения того, произошла ли диссеминированная инфекция, и повлияют на лечение этих пациентов. Если сывороточный криптококковый антиген положительный, следует выполнить люмбальную пункцию, чтобы исключить криптококковый менингит даже при отсутствии симптомов, поскольку результаты могут быть очень малозаметными.

Поскольку кожный криптококкоз может имитировать несколько других инфекций или даже плоскоклеточный или базально-клеточный рак, подтверждающее тестирование с биопсией кожи имеет важное значение для постановки диагноза.Реципиенты трансплантата, получающие иммуносупрессивную терапию, а также пациенты, получающие иммуномодулирующие агенты, такие как ингибиторы фактора некроза опухоли (TNF) -альфа или моноклональные антитела, подвергаются особому риску инвазивных грибковых инфекций.

У ВИЧ-инфицированных пациентов кожный криптококкоз часто проявляется характерными папулами с центральной пуповиной. Эти поражения бывает трудно отличить от контагиозного моллюска; следовательно, биопсия кожи важна для установления того, какой субъект вызывает заболевание, и для соответствующей терапии.Оба состояния могут возникать у ВИЧ-инфицированных; у этих пациентов, как правило, сильно снижено количество Т-лимфоцитов.

Кто подвержен риску развития этого заболевания?

При первичном кожном криптококкозе инфекция обычно возникает после прямой инокуляции травмированной кожи и / или мягких тканей. Обзор 28 случаев первичного кожного криптококкоза во Франции показал, что факторы риска, связанные с развитием заболевания, включают проживание в сельской местности, пожилой возраст, а также профессии, которые предрасполагают людей к повреждению кожи и сопутствующему заражению.

Вторичный кожный криптококкоз обычно является результатом диссеминированной криптококковой инфекции. Большинство людей, у которых развивается диссеминированное заболевание, имеют тенденцию к тяжелому иммунодефициту, особенно в отношении Т-клеточного иммунитета. К таким людям относятся ВИЧ-положительные пациенты с низким количеством клеток CD4 (<100), реципиенты трансплантатов твердых органов, получающие иммуносупрессивную терапию, пациенты, получающие хронические системные кортикостероиды или терапию моноклональными антителами, или другие иммунодепрессивные состояния, такие как злокачественные новообразования, саркоидоз, цирроз, почечная недостаточность, нарушения соединительной ткани и врожденные иммунодефициты, такие как CD4 + Т-клеточная лимфопения, синдромы гипер-IgM и гипер-IgE.

Пациенты с диссеминированным криптококкозом или менингоэнцефалитом должны пройти тестирование на ВИЧ-инфекцию. Некоторые штаммы C. neoformans являются дермотрофными. Пациенты, получающие такролимус, имеют более высокое соотношение инфекций кожи и мягких тканей к инфекциям центральной нервной системы (ЦНС) по сравнению с другими режимами иммуносупрессивного лечения.

Какова причина болезни?

Хотя род Cryptococcus включает несколько видов, C neoformans является преобладающим видом, вызывающим болезни у людей.C neoformans — инкапсулированные дрожжи; он был восстановлен во всем мире, и его экологические ниши включают почву, птичьи экскременты и другие разлагающиеся органические вещества (например, гниющие деревья). C neoformans далее классифицируется на две разновидности на основе капсульной структуры (серотипы): C neoformans var grubii (серотип A) и C neoformans var neoformans (серотип D).

Большинство случаев инфицирования во всем мире связано с C. neoformans var grubii; однако при первичном кожном заболевании чаще выявлялись C. neoformans var neoformans.Некоторые штаммы C. neoformans были описаны как более дерматотрофные на животных моделях.

C gattii — еще один вид, который был идентифицирован как патоген человека, хотя и гораздо менее распространен, чем C. neoformans. Этот вид имеет два серотипа (B и C) и был экологически связан с эвкалиптовыми деревьями. Заражение C. gattii происходит преимущественно в тропических и субтропических районах, где чаще встречаются эвкалиптовые деревья. Однако за последнее десятилетие произошли вспышки инфекции C. gattii у явно иммунокомпетентных людей и животных на острове Ванкувер, Британская Колумбия и прилегающих районах Канады и северо-запада Соединенных Штатов; Экологическая ниша для этого штамма может быть связана с деревьями, которые являются эндогенными для данной местности.Недавние исследования этой вспышки показывают, что рекомбинантный штамм в природе стал более вирулентным, чем его родительский.

Наиболее частый портал проникновения Cryptococcus spp — это вдыхание аэрозольных дрожжей или спор в альвеолы. Иммунокомпетентные хозяева обычно способны сдерживать инфекцию посредством клеточного иммунитета; Кроме того, инфекция может годами оставаться в спящем состоянии в лимфатических узлах или паренхиме легких. Однако у хозяев с клеточным иммунодефицитом начальная инфекция в легких может быстро распространяться.C neoformans имеет склонность к вторжению в ЦНС; наиболее частым проявлением криптококкоза является менингоэнцефалит. Другие области диссеминированного заболевания включают кожу, простату, кости, глаза и мочевыводящие пути.

При первичном кожном криптококкозе прямая инокуляция травмированной кожи считается причиной инфекции. Обычно травмированные кожные раны подвергаются воздействию материала, зараженного криптококком, например почвы или птичьих экскрементов.

Системные последствия и осложнения

У хозяев с нарушенным клеточно-опосредованным иммунитетом Cryptococcus spp имеют склонность к распространению из начального портала проникновения или из мест латентной инфекции.Наиболее частым местом распространения является ЦНС; затем легкие и кожа. Следовательно, кожная криптококковая инфекция представляет собой вторичную инфекцию, вызванную гематогенным посевом. При подозрении или подтверждении кожного криптококкового заболевания у этих хозяев с ослабленным иммунитетом обязательно проводить анализ сывороточного криптококкового антигена. Если тест на криптококковый антиген в сыворотке положительный, необходимо сделать люмбальную пункцию для выявления инфекции ЦНС; Пациенты с криптококковой инфекцией ЦНС могут не проявляться симптомами, типичными для менингоэнцефалита.

Хотя первичная кожная криптококковая инфекция обычно редко встречается у хозяев с ослабленным иммунитетом, рекомендуется получить сывороточный криптококковый антиген, чтобы гарантировать, что распространение не произошло.

Варианты лечения

МЕДИЦИНСКАЯ ТЕРАПИЯ

–Предпочтительно: флуконазол 400 мг ежедневно в течение 3-6 месяцев

–Альтернатива: препараты амфотерицина В, итраконазол

• Диссеминированная кожная инфекция, хозяин с ослабленным иммунитетом: если поражены другие системы органов (ЦНС, легкие) или криптококкемия.При распространенной инфекции следует соблюдать рекомендации по лечению криптококкового менингита. (Инфекция, ограниченная легкими, хорошо реагирует на флуконазол.):

–Индукционная терапия (2 недели):

1. ВИЧ-положительный: дезоксихолат амфотерицина B (0,7–1,0 мг / кг / день) ИЛИ липидные препараты амфотерицина B PLUS флуцитозин (100 мг / кг / день в 4 приема)

2. Трансплантация органов: липосомальный амфотерицин B (от 3 до 4 мг / кг / день) ИЛИ липидный комплекс амфотерицина B (5 мг / кг / день) ПЛЮС флуцитозин (100 мг / кг / день в 4 приема)

–Консолидирующая терапия (8 недель):

1.ВИЧ-положительные: флуконазол 400 мг ежедневно

2. Трансплантация органов: флуконазол от 400 до 800 мг ежедневно

– Поддерживающая терапия (от 6 месяцев до 1 года):

1. ВИЧ-положительный: флуконазол 200 мг в день; можно отменить, если вы принимаете эффективную антиретровирусную терапию; CD4 больше 100 в течение более 3 месяцев; Вирусная нагрузка ВИЧ неопределяемая или очень низкая в течение более 3 месяцев; и получил не менее 1 года противогрибковой терапии

2. Трансплантация органов: флуконазол от 200 до 400 мг в день; может потребоваться пожизненная терапия, если невозможно снизить количество иммунодепрессантов

ХИРУРГИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

• Первичная кожная инфекция: может быть полезной, особенно при быстро распространяющейся инфекции

• Диссеминированная кожная инфекция: обычно не требуется, если нет доказательств глубокой инфекции мягких тканей, не поддающейся лечению противогрибковыми препаратами, или некротического фасциита

Оптимальный подход к лечению этого заболевания

Оптимальная терапия кожного криптококкоза зависит от нескольких факторов.Наиболее важным фактором, определяющим терапию, является наличие признаков диссеминированной криптококковой инфекции. Наряду с грибковыми культурами крови, тест на криптококковый антиген в сыворотке крови является отличным инструментом для выявления гематогенного распространения инфекции. Если сывороточный криптококковый антиген положительный, необходимо выполнить люмбальную пункцию для оценки заболевания ЦНС, учитывая склонность криптококка к инфицированию этой конкретной системы органов.

При первичном кожном криптококкозе без признаков диссеминации предпочтительной терапией является азоловое противогрибковое средство; Из азолов предпочтительным противогрибковым средством является флуконазол.Хотя только медикаментозное лечение может быть успешным, может потребоваться хирургическая обработка раны. При исследовании 28 случаев первичной кожной криптококковой инфекции более чем в половине случаев было выполнено хирургическое вмешательство в той или иной форме. Для пациентов, которые не переносят терапию азолами, можно использовать препараты амфотерицина B; однако из-за токсичности это лечение не является предпочтительным.

Пациенты со вторичным кожным криптококкозом, как правило, имеют ослабленный иммунитет, обычно из-за клеточно-опосредованной дисфункции.Таким образом, кожная инфекция часто свидетельствует о диссеминированном заболевании. Если есть доказательства диссеминированного заболевания у пациентов со вторичным кожным криптококкозом, начальную терапию следует проводить с амфотерицина B, а затем с флуконазолом (см. Терапевтическую лестницу выше).

Управление пациентами

Контроль иммунитета хозяина, локализация инфекции, устранение токсичности противогрибковых препаратов и состояние основного заболевания являются наиболее важными факторами для лечения криптококкоза.Для лечения как первичной, так и вторичной кожной криптококковой инфекции рекомендуется консультация инфекциониста.

Флуконазол 100% биодоступен, поэтому его можно вводить перорально; это предпочтительный способ введения, поскольку пациентам может потребоваться от нескольких недель до месяцев терапии. Флуконазол обычно хорошо переносится; Основными побочными эффектами являются расстройство желудочно-кишечного тракта (например, тошнота, рвота, боль в животе и диарея), трансаминит, сыпь и головная боль.Поскольку флуконазол может способствовать удлинению интервала QT, его следует применять с осторожностью у пациентов, которые могут быть предрасположены к удлинению интервала QT. Для выявления сердечной аритмии необходимо выполнить исходную ЭКГ.

Наконец, флуконазол является ингибитором системы цитохрома P450 и может изменять метаболизм других лекарств, которые метаболизируются этим путем. Списки лекарств пациента должны быть тщательно пересмотрены перед использованием терапии флуконазолом; это особенно важно для пациентов, принимающих иммуномодуляторы после трансплантации твердых органов.

Все препараты амфотерицина B вводятся внутривенно. Дезоксихолат амфотерицина B связан с несколькими побочными эффектами, включая симптомы, связанные с инфузией (лихорадка, озноб, озноб, головная боль, расстройство желудочно-кишечного тракта), почечная токсичность, электролитный дисбаланс, гепатотоксичность, сердечная аритмия и подавление костного мозга. Липидные препараты амфотерицина B с меньшей вероятностью вызывают эти токсические эффекты, особенно почечную недостаточность, но все же существует риск, и следует тщательно контролировать функцию почек.

Поскольку амфотерицин B может вызвать необратимую нефротоксичность, необходимо тщательно изучить лекарства, принимаемые пациентом; другие потенциальные нефротоксические агенты, которые не являются необходимыми, следует воздерживаться от приема амфотерицина B. Во время терапии следует проводить частый мониторинг электролитов и функции почек; Агрессивные добавки с электролитами важны для предотвращения риска сердечных нарушений у пациента.

Токсичность флуцитозина включает сыпь, тошноту, рвоту, диарею, боли в животе и угнетение костного мозга.

Необычные клинические сценарии, которые следует учитывать при ведении пациентов

Воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ), вызывающий усиление симптомов криптококкоза, описывался преимущественно как осложнение антиретровирусной терапии ВИЧ. IRIS также возникает как осложнение трансплантации твердых органов даже у нормальных хозяев, чей иммунный статус улучшился. Проявления ВСВИ вызваны обильным воспалением тканей и включают лихорадку, лимфаденопатию, менингит и церебральные абсцессы.Посевы обычно отрицательные, и специальных тестов на это нет. Диагноз клинический.

IRIS важно распознать, так как лечение отличается от персистирования или рецидива инфекции, которые также присутствуют в дифференциальной диагностике. Тяжелые проявления ВСВИ могут быть фатальными. Нет необходимости менять противогрибковую терапию, а незначительные проявления исчезнут в течение нескольких дней или недель. Кортикостероидную терапию вместе с одновременным приемом противогрибковых препаратов следует назначать при умеренном и тяжелом ВСВИ.

Подробный анамнез контакта с птицами, включая домашних животных и связанный с работой, должен быть выполнен для лиц, принимающих иммуномодуляторы, такие как ингибиторы TNF-альфа, а также для ВИЧ-инфицированных и пациентов с трансплантацией органов. Контакт с птицами, такими как индейки, куры, голуби и попугаи, был связан со случаями криптококкоза у таких людей, и следует проявлять осторожность, чтобы избежать такого контакта.

Наконец, пациенты с инфекцией, вызванной C. gattii, могут не реагировать на терапию флуконазолом; У таких пациентов следует рассмотреть возможность длительного лечения агентами амфотерицина B.

Copyright © 2017, 2013 ООО «Поддержка принятия решений в медицине». Все права защищены.

Ни один спонсор или рекламодатель не участвовал, не одобрял и не платил за контент, предоставляемый Decision Support in Medicine LLC. Лицензионный контент является собственностью DSM и защищен авторским правом.

Cryptococcus neoformans — Консультант по инфекционным заболеваниям

ОБЗОР

: что нужно знать каждому врачу

Название и классификация возбудителя

Cryptococcus neoformans — базидомицетовый гриб, имеющий две различные разновидности (C.neoformans var grubii, ранее тип A; и C. neoformans var neoformans, ранее тип D). Cryptococcus gattii (ранее C. neoformans типов B и C) считается отдельным видом.

Какое лечение лучше всего?

Предпочтительная терапия криптококкоза зависит от локализации и тяжести инфекции, а также от основного заболевания хозяина. Вообще говоря, хозяева делятся на одну из трех основных групп: ВИЧ-положительные люди, реципиенты / пациенты после трансплантации органов с другими иммунодефицитными состояниями и фенотипически «нормальные» люди.Большинство инфекций, ограниченных легкими, можно эффективно лечить с помощью флуконазола при не опасном для жизни заболевании легкой и средней степени тяжести. Пациентам с более тяжелым заболеванием легких и большинству пациентов с внелегочным криптококкозом, включая всех пациентов с поражением центральной нервной системы (ЦНС), рекомендуется амфотерицин B либо в его стандартной (дезоксихолат), либо в липидной форме.

Для пациентов с ЦНС или тяжелыми экстра-нервными заболеваниями добавление флуцитозина рекомендуется большинством экспертов.Общий терапевтический подход к пациентам с ЦНС и другими опасными для жизни формами криптококкоза представляет собой поэтапный подход с «индукционной терапией», состоящий из 2 или более недель терапии препаратом амфотерицина B, с флуцитозином или без него, с последующим переходом на пероральную терапию, обычно флуконазолом, после стабилизации состояния пациента.

Амфотерицин B предпочтительнее флуконазола при лечении ЦНС и других опасных для жизни форм криптококкоза из-за его фунгицидной активности и более быстрого выведения жизнеспособных организмов из спинномозговой жидкости (CSF).Добавление флуцитозина в этих условиях, по-видимому, дает дополнительное преимущество с точки зрения скорости стерилизации спинномозговой жидкости, но было трудно продемонстрировать преимущество в выживаемости при использовании этой комбинации. Обычно доза обычного амфотерицина B для лечения криптококкоза составляет 0,7-1 мг / кг, а для липидной композиции амфотерицина B диапазон доз составляет 3-6 мг / кг в день. Обычно вводимая доза флуконазола составляет 6 мг / кг в день, хотя дозы 12 мг / кг и выше рекомендуются для определенных групп населения в условиях ограниченных ресурсов, в которых амфотерицин B либо недоступен, либо недоступен.

Криптококковый менингоэнцефалит

ВИЧ-инфицированные

Первичная терапия дезоксихолатом амфотерицина B +/- флуцитозин 100 мг / кг в день перорально в четыре приема в течение не менее 2 недель с последующим приемом флуконазола не менее 400 мг в день (6 мг / кг) в течение не менее 8 недель. Липидные препараты амфотерицина B в дозах от 3 до 6 мг / кг в день могут быть заменены дезоксихолатом амфотерицина в обстоятельствах у пациентов с почечной дисфункцией или предрасположенных к ней.Поддерживающая терапия флуконазолом в дозе 200 мг в день обычно рекомендуется людям до тех пор, пока количество CD4-клеток не станет стабильно выше 100 клеток на кубический мл и пока не будет низкой или неопределяемой вирусной РНК ВИЧ в течение как минимум 3 месяцев.

Дезоксихолат амфотерицина B и липидные препараты амфотерицина B можно использовать отдельно или с флуконазолом, вводимым в дозе 800 мг в день (12 мг / кг в день) в течение минимум 2 недель с последующим приемом флуконазола 800 мг в день в течение минимум 8 недель. В обстоятельствах, когда амфотерицин недоступен или недоступен, целесообразно использовать флуконазол в качестве монотерапии в дозе 800–2000 мг в день в течение не менее 10–12 недель.Если флуконазол используется отдельно, рекомендуется доза не менее 1200 мг в день. Флуконазол в дозе 800-1200 мг в день плюс флуцитозин 100 мг / кг в день в четыре приема в течение 6 недель является приемлемым полностью пероральным режимом. Пероральный итраконазол 200 мг два раза в день использовался в качестве монотерапии криптококкоза, хотя этот препарат не рекомендуется пациентам с ЦНС или другими формами опасного для жизни заболевания.

Получатели трансплантации органов

При заболевании ЦНС липидный состав амфотерицина В 3-6 мг / кг в день плюс флуцитозин 100 мг / кг в день в течение не менее 2 недель в качестве индукционной схемы с последующим приемом флуконазола 400-800 мг в день в течение 8 недель, затем флуконазола 200-400 мг рекомендуется ежедневно в течение 6-12 месяцев.Следует рассмотреть более длительный курс индукции липидным препаратом амфотерицина B (например, 4-6 недель), если флуцитозин не используется как часть схемы индукции. Для пациентов с легкими и умеренными заболеваниями, не связанными с ЦНС, прием флуконазола в дозе 400 мг в день в течение 6-12 месяцев является приемлемым. При умеренно тяжелом или тяжелом не-ЦНС или диссеминированном заболевании без поражения ЦНС лечите так, как если бы у пациента было заболевание ЦНС. При тяжелом заболевании легких лечение должно быть таким же, как при заболевании ЦНС, а при легочном криптококкозе легкой и средней степени без диффузного поражения легких целесообразно принимать 400 мг в день в течение 6–12 месяцев.

При лечении реципиентов трансплантата с криптококкозом иммуносупрессивная терапия должна быть сокращена, но постепенно, чтобы не повышать риск ответа, подобного IRS. Последним соображением для реципиентов трансплантата с криптококкозом является отказ от обычного амфотерицина B. Большинство экспертов предпочитают липидную форму амфотерицина B для лечения криптококкоза у реципиентов трансплантата из-за риска нефротоксичности и одновременного применения других потенциально нефротоксичных агентов, таких как циклоспорин и такролимус.

Пациенты с криптококкозом, не инфицированные ВИЧ и не перенесшие трансплантации

Большинству пациентов с умеренным и тяжелым заболеванием следует вводить амфотерицин B дезоксихолат плюс 5-флуцитозин в течение не менее 4 недель. Для пациентов с риском нефротоксичности большинство клиницистов используют липидную формулу амфотерицина B 3-6 мг / кг в день, а затем перорально флуконазол 400 мг в день в течение не менее 8 недель. Если флуцитозин недоступен или плохо переносится, рекомендуется увеличить продолжительность индукционной терапии амфотерицином B как минимум на 2 недели.Для тех, у кого низкий риск терапевтической неудачи, рассмотрите возможность индукционной терапии амфотерицином B плюс флуцитозин в течение всего 2 недель с последующей консолидацией флуконазолом 800 мг в течение как минимум 8 недель. Большинству пациентов рекомендуется поддерживающая терапия флуконазолом 200 мг в день в течение 6-12 месяцев после успешной индукционной терапии.

Лечение осложнений у пациентов с криптококкозом ЦНС

Стойкая инфекция

Среди пациентов с персистирующим криптококкозом ЦНС, который либо остается положительным по культуре, либо у которых симптомы не исчезают после начальной терапии, важно рассмотреть следующие возможные вмешательства:

• Убедитесь, что были приняты адекватные меры для улучшения иммунного статуса, включая снижение иммунодепрессантов и оптимизацию ВААРТ.

• Рассмотреть возможность возобновления индукционной фазы первичной терапии.

• Рассмотрите возможность увеличения дозы начальной индукционной терапии амфотерицином B с 0,7 до 1,0 мг / кг (для липидной формы амфотерицина B увеличьте с 3 до 6 мг / кг / день).

• Рассмотрите возможность комбинации флуконазола и флуцитозина, если у пациента непереносимость амфотерицина B.

• Если пациент не переносит флуцитозин, рассмотрите возможность добавления флуконазола 800 мг в день к амфотерицину B.

• Для пациентов с устойчиво положительными культурами или другими признаками стойкого заболевания определите минимальные ингибирующие концентрации флуконазола, амфотерицина B и флуцитозина.

• Дополнительная иммунотерапия интерфероном гамма не доказана, но неофициально она принесла некоторую пользу избранной группе пациентов со стойким заболеванием. Продолжительность терапии неясна, но, вероятно, не должна превышать 10 недель.

• Использование интратекального или внутрижелудочкового амфотерицина B редко необходимо и обычно не рекомендуется.

Легочный криптококкоз

Среди пациентов с ослабленным иммунитетом и легочным криптококкозом поражение ЦНС должно быть исключено с помощью люмбальной пункции. Если это исключено, лечение пневмонии обычно основывается на тяжести заболевания. Например, пациентов с тяжелой пневмонией или острым респираторным дистресс-синдромом лечат так же, как и пациентов с заболеванием ЦНС. Пациентам с легочными симптомами легкой и средней степени тяжести без диффузных легочных инфильтратов и при отсутствии тяжелой иммуносупрессии подходит флуконазол в дозе 400 мг в день.Обычно рекомендуется продолжительность терапии 6-12 месяцев.

ВИЧ-инфицированным пациентам, получающим антиретровирусную терапию, у которых уровень CD4 превышает 100 клеток на кубический мм, рекомендуется применять флуконазол в дозе 400 мг в день, прием препарата можно прекратить примерно через 1 год лечения. Хирургическое вмешательство следует рассматривать среди пациентов с ослабленным иммунитетом, у которых рентгенологически стойкие легочные аномалии, несмотря на соответствующую противогрибковую терапию, или у которых диагноз не определен.

Люмбальную пункцию следует рассматривать у пациентов с легочным криптококкозом без иммунодефицита, чтобы исключить бессимптомное поражение ЦНС.Однако среди нормальных хозяев с ограниченным поражением легких, без симптомов со стороны ЦНС и с отрицательным или очень низким уровнем сывороточного криптококкового антигена можно безопасно избежать люмбальной пункции.

Пациентам с легочным криптококкозом без ослабленного иммунитета в большинстве случаев подходит флуконазол в дозе 400 мг в день в течение 6–12 месяцев. Хотя верно то, что все в остальном нормальные пациенты с легочным криптококкозом не нуждаются в противогрибковой терапии, невозможно выбрать тех, кому терапия не принесла бы пользы вначале.Следовательно, легочный криптококкоз у здорового хозяина, даже если он протекает бессимптомно, заслуживает лечения флуконазолом из-за его низкого уровня токсичности, разумной стоимости и эффективности.

Лечение пациентов с заболеванием от средней до тяжелой степени аналогично лечению пациентов с заболеванием ЦНС. Альтернативы противогрибковой терапии основаны на чувствительности in vitro, а не на большом количестве клинических данных. Таким образом, итраконазол 200 мг два раза в день, вориконазол 200 мг два раза в день и позаконазол 400 мг два раза в день являются приемлемыми альтернативами, если флуконазол недоступен или противопоказан.Хирургическая резекция при легочном криптококкозе должна рассматриваться, когда диагноз не определен или в обстоятельствах, при которых рентгенологические отклонения и / или симптомы не поддаются адекватному ответу на противогрибковую терапию.

Нелегочный криптококкоз, не связанный с ЦНС

Среди пациентов с криптококциемией или диссеминированным заболеванием (определяемым как минимум 2 смежных участка) эксперты предлагают лечить как заболевание ЦНС. Если заболевание ЦНС исключено, фунгемии нет, инфекция очевидна в одном месте и отсутствуют иммунодепрессивные факторы риска, тогда подходит флуконазол в дозе 400 мг в день в течение 6-12 месяцев.

Особые группы населения

Беременные, больные криптококкозом

Обычные и липидные препараты амфотерицина B можно вводить беременным женщинам, не опасаясь токсичности для плода. Флуцитозин и флуконазол относятся к препаратам категории C при беременности; поэтому их использование необходимо оценивать, рассматривая предполагаемую выгоду в сравнении с риском. Таким образом, среди беременных женщин с не опасными для жизни формами криптококкоза (например, бессимптомное узловое заболевание легких) целесообразно отложить терапию флуконазолом до родов с близким интервалом последующего наблюдения.

Детский

Лечение криптококкоза у детей обычно проводится в соответствии с рекомендациями по лечению взрослых. Дезоксихолат амфотерицина B переносится детьми лучше, чем взрослыми. Таким образом, для индукционной терапии пациентов с диссеминированным заболеванием или поражением ЦНС рекомендуется доза 1 мг / кг в день плюс флуцитозин 100 мг / кг в день в четыре приема. Флуконазол в дозе 10-12 мг / кг ежедневно в течение 8 недель рекомендуется для консолидирующей фазы терапии.

Для пациентов с непереносимостью амфотерицина B допустима липидная форма амфотерицина B в дозе 5-6 мг / кг в день.Для поддерживающей терапии флуконазолом рекомендуется 6 мг / кг в сутки. Прекращение приема флуконазола после начала антиретровирусной терапии у детей изучено недостаточно, но подход, аналогичный таковому у взрослых, представляется разумным. Детям с криптококковой пневмонией легкой и средней степени тяжести рекомендуется назначать флуконазол 6-12 мг / кг ежедневно в течение 6-12 месяцев.

Криптококк gatti

Инфекция Cryptococcus gattii отличается от инфекции Cryptococcus neoformans тем, что организм имеет большую предрасположенность к развитию внутримозговых и внутрилегочных криптококком и, в целом, медленнее реагирует на противогрибковую терапию.Кроме того, существуют опасения относительно устойчивости к флуконазолу у подгруппы инфекции Cryptococcus gattii. Несмотря на эти соображения, индукция, консолидация и супрессивная терапия аналогичны таковым для C. neoformans.

При известных инфекциях Cryptococcus gattii важно уделять внимание развитию криптококком в ЦНС или в легких. Лечение этих осложнений такое же, как и для пациентов, инфицированных C. neoformans; однако этим пациентам может потребоваться более длительный период терапии.

Для пациентов с легочным криптококкозом, у которых присутствуют большие или множественные криптококкомы, рассмотрите возможность комбинации дезоксихолата амфотерицина B с флуцитозином в течение 4-6 недель с последующим приемом флуконазола в течение 6-18 месяцев. Хирургическое вмешательство рекомендуется, когда не удается уменьшить размер криптококкомы после 4-6 недель терапии, при отсутствии роста или очевидном внешнем сдавлении жизненно важных структур из-за криптококкомы.

Устойчивость Cryptococcus neoformans к амфотерицину B встречается очень редко и в редких случаях является объяснением неэффективности лечения.Напротив, резистентность к флуконазолу сообщается все чаще, особенно из регионов мира, где флуконазол применялся в больших популяциях ВИЧ-инфицированных, которые, как считается, подвергаются повышенному риску осложнений от инфекции. Также среди изолятов C. gattii часто сообщается о резистентности к флуконазолу. Большинство изолятов C. neoformans устойчивы к эхинокандинам, хотя механизм устойчивости плохо изучен.

Лучший метод определения резистентности описан в утвержденных CLSI методиках микроразведения.Е-тест использовался, но остается дорогостоящим и ограничен местными учреждениями, в которых обычно проводится тестирование на чувствительность к противогрибковым препаратам. Существует относительно немного альтернатив традиционной терапии амфотерицином B с флуцитозином или без него с последующим приемом флуконазола. Существующие альтернативы ограничиваются азолами и, возможно, тербинафином. Несмотря на хорошие данные in vitro, клинические данные, подтверждающие использование азолов, отличных от флуконазола, для лечения криптококкоза ограничены. Опубликованные данные по итраконазолу, вориконазолу и позаконазолу ограничены небольшими исследованиями и несколькими анекдотическими сообщениями, а опыт, как правило, ограничен пациентами с рефрактерным или рецидивирующим заболеванием.

Как пациенты заражаются этой инфекцией и как предотвратить ее распространение среди других пациентов?

Сезонность развития криптококкоза не известна. C. neoformans был обнаружен в образцах почвы со всего мира и особенно обнаружен в связи с некоторыми деревьями и гниющими органическими материалами, включая древесину и почвы, обогащенные птичьим гуано. Большинство наблюдений показывают, что у птиц нечасто развивается болезнь, вызванная этим организмом, но они часто колонизируются в желудочно-кишечном тракте.Связь между птицами и распространением организма по окружающей среде остается неясной.

В отличие от C. neoformans, C. gattii не был изолирован из птичьего помета и имеет гораздо более ограниченные географические границы. C. gattii ассоциируется с речной красной камедью и лесной камедью в Австралии, а в последнее время — с пихтами и кленами в более умеренных регионах, таких как остров Ванкувер в Британской Колумбии. Недавние данные также свидетельствуют о том, что C. gattii встречается в более теплых и сухих почвах в регионах, в которых он является эндемичным.

Воздействие C. neoformans, вероятно, значительно различается по регионам мира, и инфекции зарегистрированы во всех странах. Существует немного данных, свидетельствующих о том, что с развитием болезни связаны какие-либо конкретные действия. К сожалению, не существует обычно доступных кожных тестов или серологических тестов для выявления контактов с этим организмом в прошлом; однако у большинства взрослых действительно есть антитела к антигенам C. neoformans. По данным из Нью-Йорка, большинство детей приобретают антитела к криптококковому антигену до 10 лет.

Ежегодно во всем мире регистрируется около 1 миллиона случаев криптококковой инфекции, связанной с ВИЧ. Наилучшие оценки показателей криптококкоза в Соединенных Штатах были определены во время пика эпидемии СПИДа, когда в нескольких крупных городах проживало почти 5 человек на 100 000 человек. Этот показатель резко снизился после введения комбинированной антиретровирусной (АРВ) терапии и в настоящее время составляет менее 1/100 000. В менее развитых странах заболеваемость криптококкозом значительно выше, хотя точные измерения недоступны, за исключением Южной Африки, где согласно последнему опросу населения, общая заболеваемость ВИЧ-инфицированными пациентами составляла 95 на 100 000, и среди них со СПИДом — 14 на 1000.

В настоящее время имеется мало свидетельств того, что эти показатели существенно снизились, хотя с улучшением доступности антиретровирусной терапии разумно предположить, что показатели симптоматической криптококковой инфекции снизятся в регионах, где доступ к АРВ-препаратам улучшится.

Нозокомиальный инфекционный контроль не является проблемой при уходе за пациентами с криптококкозом, независимо от вида заражения (например, C. neoformans или C. gattii) или локализации заболевания.

Вакцинация от криптококкоза отсутствует.Первичная профилактика с помощью флуконазола широко практикуется во многих регионах мира (например, в Южной Африке, Таиланде), где заболеваемость криптококкозом особенно высока.

Хотя есть данные, свидетельствующие о том, что использование первичной профилактики в этих условиях полезно для предотвращения криптококкоза, неясно, превышает ли польза от раннего вмешательства потенциальные риски, особенно в том, что касается развития устойчивости к флуконазолу в этой популяции. .В условиях, когда практикуется первичная профилактика, флуконазол вводят в различных дозах от 200 мг в день до 400 мг в неделю с аналогичными показателями успеха.

Какие факторы хозяина защищают от этой инфекции?

Подавляющее большинство криптококковых инфекций диагностируется среди пациентов с ослабленным клеточным иммунитетом. Таким образом, сильный клеточный иммунный ответ, ведущий к гранулематозному воспалению, необходим для сдерживания. Таким образом, требуется ответ Th2, смягченный за счет эффективного цитокинового ответа за счет фактора некроза опухоли, интерферона-γ и интерлейкина-2.Кроме того, было продемонстрировано, что естественные клетки-киллеры обладают антикриптококковым действием, а также лимфоциты CD4 и CD8. Клинические наблюдения показывают, что количество клеток CD4 влияет на риск развития заболевания. На основании многих наблюдательных исследований, количество лимфоцитов CD4 менее 100 на мл крови связано с заметным повышением риска инфицирования среди пациентов с ВИЧ.

Гуморальный иммунитет также важен для эффективного иммунного ответа на криптококк.Во-первых, наблюдается повышенный риск развития криптококкоза у людей с дефицитом антител, таких как ОВИН. Кроме того, имеется множество данных о животных, предполагающих, что моноклональные антитела, направленные на криптококковые капсульные антигены, улучшают выживаемость среди экспериментально инфицированных животных. Эти антитела усиливают фагоцитоз, функцию естественных клеток-киллеров и улучшение очистки капсульных полисахаридов, которые являются важным медиатором вирулентности.

Многие пациенты, у которых развиваются осложнения криптококкоза, не имеют фенотипических отклонений.Предварительные исследования показывают, что эти «в остальном нормальные» пациенты демонстрируют множество генетических полиморфизмов, которые могут привести к повышенному риску развития осложнений криптококкоза. Хотя у большинства пациентов, у которых развивается криптококкоз, имеется идентифицируемое основное заболевание, связанное с иммуносупрессией, до 25% пациентов с криптококкозом ЦНС не имеют явных предрасполагающих состояний. Криптококкоз несколько чаще встречается у мужчин, чем у женщин; это очень редко встречается у детей, даже среди детей со значительными предрасполагающими состояниями.

Патологически криптококковая инфекция обычно вызывает гранулематозный ответ. По существу, требуется Th2-ответ, смягчаемый за счет эффективного цитокинового ответа за счет фактора некроза опухоли, IFN-γ и интерлейкина-2. Кроме того, было продемонстрировано, что естественные клетки-киллеры обладают антикриптококковым действием, а также лимфоциты CD4 и CD8. Распространение на внелегочные участки, вероятно, происходит внутри макрофага, и организм может выживать внутриклеточно в течение неопределенного периода времени.Это наблюдение предполагает механизм реактивации болезни через несколько лет после первичного заражения.

Каковы клинические проявления заражения этим организмом?

C. neoformans и C. gattii могут инфицировать практически любой орган тела. Однако два наиболее распространенных очага инфекции — это легкие и ЦНС. В большинстве больших серий у 35-40% пациентов диагностируется только легочное поражение, и примерно у половины пациентов диагностируется заболевание ЦНС.Другие распространенные места внелегочного распространения включают кожу, простаты, глаза и опорно-двигательный аппарат. Клинические проявления болезни частично зависят от основного заболевания. В частности, пациенты с ВИЧ и реципиенты трансплантатов твердых органов имеют больше внелегочных, дополнительных осложнений со стороны ЦНС, включая выделение криптококка из кровотока и кожные проявления. В остальном «нормальные» пациенты редко проявляют заболевание за пределами легких и ЦНС.

Легкое

Легкие — это входные ворота для первичной инфекции для подавляющего большинства пациентов.Легочная инфекция варьируется от бессимптомной инфекции до тяжелой пневмонии с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС). Иногда происходит колонизация легких C. neoformans, как правило, у пациентов с хроническим заболеванием легких. По определению, у этих пациентов нет клинических, рентгенологических или серологических свидетельств болезни, и это единственное обстоятельство, при котором изоляция организма от пациента представляет собой колонизацию.

Легочная инфекция может проявляться одиночным легочным узлом или множественными узелками.Могут возникать долевые поражения, инфильтраты, похожие на массы, внутригрудная лимфаденопатия и кавитация в легких. Плевральные выпоты относительно редки. Среди пациентов с криптококковой болезнью, клинически и рентгенологически ограниченной легкими, важно исключить бессимптомную инфекцию ЦНС с помощью люмбальной пункции. Исключение из этого предположения составляют люди, которые в остальном иммунологически нормальны, у которых легочная болезнь от легкой до умеренной, и у которых анализы на криптококковый антиген в сыворотке крови низкие или отрицательные.

Центральная нервная система

ЦНС — наиболее частая внелегочная локализация криптококкоза. Большинство пациентов жалуются на головную боль и / или спутанность сознания с лихорадкой или без нее. Признаки наиболее характерны для менингоэнцефалита и обычно связаны с аномалиями черепных нервов, летаргией, измененным психическим статусом или комой. Симптомы обычно подострые, проявляются в течение 1-2 недель, но могут сохраняться и прогрессировать в течение нескольких месяцев (иногда более 12 месяцев) до установления диагноза.

Среди пациентов с поражением ЦНС часто присутствуют отсутствующие симптомы головной боли «синусового переполнения» или измененное психическое состояние. Иногда пациенты с криптококкозом ЦНС протекают полностью бессимптомно. Наиболее частые осложнения криптококкоза со стороны ЦНС включают слепоту, глухоту, другие стойкие аномалии черепных нервов, когнитивные нарушения, судорожные расстройства и гемипарез.

Инфекции, вызванные C. gattii, обычно приводят к внутримозговым и внутрилегочным криптококкомам, что требует более продолжительного лечения и большего хирургического вмешательства.В частности, необходимость постоянного шунтирования спинномозговой жидкости из-за постоянно повышенного внутричерепного давления и резекции легочных криптококком, по-видимому, более распространена при инфекциях, вызванных C. gattii. Однако существует мало свидетельств того, что эти два организма существенно различаются по влиянию на смертность.

Другие сайты

• Кожные проявления у пациентов с криптококкозом, как правило, ограничиваются лицами со значительным нарушением иммунной системы хозяина.Среди реципиентов трансплантата описан целлюлит, который может проявляться практически в любом анатомическом участке и может быть связан с язвами или буллезными поражениями. Полнослойный некроз часто встречается у этих пациентов, особенно в сочетании со слишком быстрой отменой иммунодепрессантов, вызывая у этих пациентов ответ, подобный воспалительному синдрому восстановления иммунитета (ВСВИ). У пациентов с ВИЧ кожные проявления обычно ограничиваются диффузными папулезными пупочными поражениями, напоминающими контагиозный моллюск.Иногда язвенные поражения обнаруживаются на лице и дистальных отделах конечностей.

• Cryptococcus spp. может проникать в предстательную железу и действительно считается потенциальным резервуаром стойкой криптококковой инфекции среди пациентов с ослабленным иммунитетом. Симптомы, связанные с этим, включают затрудненное мочеиспускание и симптомы непроходимости. Диагноз обычно устанавливается на основании посева выделенного секрета предстательной железы или культур мочи, положительных на Cryptococcus.

• Глазные симптомы довольно часто встречаются у пациентов с криптококкозом ЦНС.Большинство из них может быть связано с повышенным внутричерепным давлением, отеком диска зрительного нерва и ишемией зрительного нерва. Однако есть убедительные доказательства прямого вторжения в глаз на основании обнаружения витрита и хориоретинита у пациентов с криптококкозом ЦНС. После развития слепоты из-за криптококкоза, будь то из-за прямого окулярного поражения хориоида или сетчатки или из-за сжатия и ишемии зрительного нерва, зрение редко возвращается.

Какие общие осложнения связаны с инфицированием этим возбудителем?

Повышенное давление в центральной нервной системе

Определение давления открывающейся спинномозговой жидкости (CSF) имеет важное значение в качестве меры внутричерепного давления при оптимальном ведении пациентов с криптококкозом ЦНС.Неконтролируемое повышенное внутричерепное давление может привести к слепоте, глухоте, другим очаговым аномалиям черепных нервов, инфаркту головного мозга и смерти. Пациентам с постоянно повышенным давлением открытия спинномозговой жидкости (т. Е. ≥25 см спинномозговой жидкости) рекомендуется повторить люмбальную пункцию, чтобы снизить давление открытия до менее 20 см. Пациентам с чрезвычайно высоким давлением открытия (например,> 40 см СМЖ) рекомендуется снижение на 50%. Рекомендуется повторять люмбальные проколы ежедневно или через день до тех пор, пока давление открытия не станет более стабильно менее 25 см спинномозговой жидкости.

Поясничный дренаж — альтернатива для краткосрочного лечения постоянно повышенного внутричерепного давления. Размещение постоянного желудочкового перитонеального шунта следует рассматривать только после того, как пациент получил соответствующую противогрибковую терапию и более консервативные меры не дали результатов. Фармацевтические вмешательства, такие как дексометазон, ацетазоламид и маннит, имеют ограниченный успех и обычно не рекомендуются. Без лечения повышенное внутричерепное давление может привести к стойким неврологическим нарушениям, включая слепоту, глухоту, другие очаговые аномалии, когнитивные расстройства и смерть.

Церебральные криптококкомы

У пациентов с церебральными криптококкомами обычно необходим более длительный курс индукционной терапии амфотерицином B плюс флуцитозин. Необходима консолидирующая терапия флуконазолом 400-800 мг в день. Кортикостероиды, вероятно, играют второстепенную роль при отсутствии отека мозга; операция предназначена для пациентов с большими (≥3 см) поражениями, которые доступны и связаны с масс-эффектом.

Как мне идентифицировать организм?

Жизненный цикл

Этот базидиомицетовый гриб существует в почве в различных средах.В недостаточно изученных условиях первичное заражение C. neoformans и C. gattii происходит при вдыхании аэрозольных пропагул, которые быстро превращаются в дрожжи внутри макрофага при температуре тела. Распространение во внелегочные участки, вероятно, происходит через циркулирующие макрофаги. Первичная инфекция обычно протекает бессимптомно и впоследствии обычно не приводит к заболеванию. Передача от человека к человеку не происходит, за исключением случаев использования зараженной трансплантированной донорской ткани или органов.

Образцы

ЦСЖ и бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) являются наиболее легко отобранными и надежными образцами, обеспечивая самый высокий результат среди пациентов с ЦНС и легочными заболеваниями, соответственно. Среди пациентов с диссеминированным заболеванием и значительной базовой иммуносупрессией (например, прогрессирующий ВИЧ, трансплантация солидных органов) посевы крови могут быть положительными у 80% этих пациентов.

Лучшие методы окрашивания включают те, которые выделяют полисахаридную капсулу. Таким образом, окраски альцианового синего и муцикармина являются наиболее часто используемыми красителями для идентификации криптококков.Среди других красителей — периодическая кислота Шиффа (PAS) и обычный гематоксилин-эозин (H и E), которые выявляют почкующиеся дрожжи с узким основанием. Индийские чернила являются стандартным препаратом, используемым для исследования образцов спинномозговой жидкости, и при прямом исследовании выявляют инкапсулированные дрожжи с узкими почками.

• Криптококки растут на различных бактериальных и грибковых средах, включая кровяной агар и среду Сабо.

• На искусственных средах колонии от белого до кремового цвета, слизистые, среднего размера (несколько миллиметров)

• Экспресс-тест на уреазу положителен на криптококки.Другие анализы включают определение активности лакказы с использованием специальных сред, которые позволяют колонии становиться коричневой или черной из-за продукции меланина. Различие между C neoformans и C gattii основано на росте на агаре CGB. На CGB C gattii синего цвета, а C neoformans белого или кремового цвета.

• Рост происходит хорошо на обычных средах при 30–35 ° C в течение 72 часов. Рост хорошо происходит при 37 ° C.

• Культура обычно менее чувствительна, чем криптококковый антиген сыворотки или спинномозговой жидкости.В ЦСЖ культура положительна в 50-80% случаев криптококкоза ЦНС, по сравнению с 95% чувствительностью к криптококковому антигену ЦСЖ.

Полимеразная цепная реакция (ПЦР) обычно не используется для диагностики криптококкоза.

Тест на криптококковый антиген (CrAg) является наиболее широко используемым серологическим тестом для диагностики грибков. Наиболее часто используемые анализы основаны на методологии латексной агглютинации и иммуноферментного анализа (EIA). Самый последний анализ — это анализ бокового потока (LFA), который был одобрен для использования в качестве диагностического теста для сыворотки и плазмы.Чувствительность этих анализов зависит от места заболевания и хозяина. Среди пациентов со СПИДом и криптококкозом ЦНС чувствительность CrAg составляет 95%, тогда как при ограниченном легочном заболевании у нормального хозяина чувствительность может составлять всего 30%.

Как этот организм вызывает болезнь?

Наиболее отличительной особенностью патогенных криптококков является большая полисахаридная капсула. Эта капсула определяет специфичность серотипа на основе структурных различий глюкуроноксиломаннана (GXM), содержащегося в капсуле.Лучшее доказательство того, что капсула является важным фактором вирулентности, основано на наблюдении, что акапсулярные или гипокапсулярные штаммы значительно менее вирулентны в моделях на животных. Помимо обеспечения физического барьера для проглатывания, капсула является важным фактором вирулентности по ряду причин:

• Исчерпывающий комплемент

• Отсутствие реакции на продуцирование антител

• Нарушение регуляции секреции цитокинов

• Вмешательство в презентацию антигена

• Вызывает отек мозга

• Экструзия во внеклеточную среду с потенциалом локальной токсичности в клеточных органеллах

• Усиление репликации ВИЧ

На основании вышеприведенных наблюдений была выдвинута гипотеза, что более быстрое удаление криптококкового антигена у инфицированного хозяина потенциально может привести к лучшим клиническим исходам.

C. neoformans использует соединения, такие как L-допа, норэпинефрин и другие ароматические соединения, для образования меланина. Меланин защищает дрожжи от повреждения хозяином с помощью следующих механизмов. Он поддерживает целостность клеточной стенки, что препятствует ответу Т-клеток хозяина, устраняет опосредованный антителами эндоцитоз и защищает организм от изменений температуры и противогрибковых агентов.

Традиционные исследования факторов вирулентности C. neoformans сосредоточены на капсулах, меланине и росте при 37 ° C, но есть несколько других потенциальных факторов вирулентности, включая типы спаривания, активность фосфолипазы, продукцию уреазы и, возможно, другие механизмы.

C. neoformans и C. gattii хорошо растут при 37 ° C. Другие криптококки, которые плохо растут при этой температуре, являются авирулентными, даже если они производят капсулы и генерируют меланин.

Отмеченные выше факторы вирулентности в первую очередь вызывают заболевание ЦНС. Капсула из полисахарида проявляет огромный патогенный потенциал в относительно защищенной ЦНС с помощью механизмов, перечисленных выше. ЦНС также обеспечивает богатый запас L-допа (особенно в базальных ганглиях) для выработки меланина.Способность расти при 37 ° C позволяет организму регенерировать в глубоких тканях организма хозяина (например, легких, головном мозге).

КАКИЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА для конкретных рекомендаций по ведению и лечению?

Perfect, JR, Dismukes, WE, Dromer, F. «Клинические практические рекомендации по лечению криптококковой инфекции: обновление 2010 г., подготовленное Американским обществом инфекционных болезней». Clin Infect Dis. т. 50. 2010. С. 291-322. (Это последнее обновление рекомендаций IDSA по лечению криптококкоза является наиболее полным и клинически полезным документом на сегодняшний день.Рекомендации по лечению охватывают широкий спектр клинических состояний, связанных с криптококкозом. Обычно они делятся в зависимости от основного заболевания хозяина: ВИЧ, пациенты, связанные с трансплантатом, и все остальные пациенты.)

Брауэр, А.Е., Раджанувонг, А., Чиракул, В., Гриффин, Г.Е., Ларсен, Р.А., Уайт, штат Нью-Джерси, Харрисон, Т.Дж. «Комбинированная противогрибковая терапия ВИЧ-ассоциированного криптококкового менингита: рандомизированное исследование». Ланцет. т. 363. 2004. С. 1764-7. (Это исследование было первым опубликованным исследованием, в котором использовались последовательные количественные культуры спинномозговой жидкости в качестве меры скорости, с которой произошла стерилизация.Эти результаты среди 64 пациентов показали, что амфотерицин плюс 5FC является наиболее быстро действующей фунгицидной комбинацией по сравнению с одним амфотерицином, амфотерицином плюс флуконазолом и амфотерицином плюс флуконазолом и 5FC.)

Bicanic, T, Muzoora, C, Brouwer, AE. «Независимая связь между скоростью излечения инфекции и клиническим исходом ВИЧ-ассоциированного криптококкового менингита: анализ комбинированной когорты из 262 пациентов». Clin Infect Dis. т. 49. 2009. С.702-9. (Этот комбинированный анализ 262 пациентов является первым, демонстрирующим независимую связь между скоростью выведения инфекции из спинномозговой жидкости и улучшением результатов, основанных на смертности. Авторы объединяют результаты тайского исследования и двух африканских исследований для получения этих данных.)

Hamill, R, Sobel, J, El-Sadr, W. «Сравнение 2 доз липосомального амфотерицина B и амфотерицина B для лечения острого криптококкового менингита, связанного со СПИДом: рандомизированное двойное слепое клиническое испытание эффективности и безопасности». Clin Infect Dis. т. 51. 2010. С. 225–32. (Это первое двойное слепое исследование, в котором сравниваются две дозы липосомального амфотерицина B (3 мг / кг и 6 мг / кг) с обычным амфотерицином B (0,7 мг / кг), вводимым ежедневно в течение 2 недель при ВИЧ-ассоциированном криптококковом менингите. Липосомный амфотерицин B в дозах 3 и 6 мг / кг продемонстрировал эффективность, аналогичную амфотерицину B.)

Nussbaum, JC, Jackson, A, Namarika, D. «Комбинация флуцитозина и высоких доз флуконазола по сравнению с монотерапией флуконазолом для лечения криптококкового менингита: рандомизированное исследование в Малави». Clin Inf Dis. т. 50. 2010. С. 338–44. (Это недавнее рандомизированное клиническое исследование, проведенное в Африке, сравнивало открытое лекарство флуконазола с флуцитозином или без него для лечения криптококкового менингита. Исследование продемонстрировало безопасность и эффективность комбинации более высоких доз флуконазола (800 мг в день) и флуцитозина, а также продемонстрировало более быстрое выведение Криптококк из CSF имеет тенденцию к улучшению результатов.)

Husain, S, Wagener, MM, Singh, N. «Инфекция Cryptococcus neoformans у реципиентов трансплантата: переменные, влияющие на клинические характеристики и исход». Emerg Infect Dis. т. 7. 2001. С. 375–81. (Этот ретроспективный обзор литературы относится к инфекциям C. neoformans у реципиентов трансплантата органов. Авторы указывают на ряд клинических и лабораторных характеристик, которые коррелируют с исходом и смертностью.)

Сингх, Н., Лортолари, О., Александр, Б.Д. «Заболевание, подобное синдрому восстановления иммунитета, связанное с инфекцией Cryptococcus neoformans у реципиентов трансплантата». Clin Infect Dis. т.40. 2005. С. 1756–61. (Авторы впервые описывают IRS-подобное заболевание, связанное с C. neoformans у реципиентов трансплантата органов, связанное со слишком быстрым снижением иммуносупрессивной терапии. Это наблюдение стало парадигмой в клинической микологии, где IRS был признан в других кроме ВИЧ-ассоциированных реципиентов и реципиентов солидных органов.)

Сингх, Н., Лортолари, О., Александр, Б.Д. «Противогрибковые методы лечения и эволюция инфекции у реципиентов трансплантата органов с инфекцией Cryptococcus neoformans». Трансплантация. т. 80. 2005. С. 1033-9. (Авторы обсуждают различные подходы к противогрибковой терапии у реципиентов трансплантата и вновь подчеркивают важность медленного снижения иммуносупрессивной терапии для снижения риска IRS-подобных синдромов.)

MacDougall, L, Kidd, SE, Galanis, E. «Распространение Cryptococcus gattii в Британской Колумбии, Канада, и обнаружение на Тихоокеанском северо-западе, США». Emerg Infect Dis. т. 13. 2007. С. 42-50. (Это подробное описание вспышки C.gattii в Британской Колумбии, Канада. В отчете подробно описаны не только клинические особенности и факторы риска, но и среда, из которой был изолирован этот организм.)

Park, BJ, Wannemuehler, KA, Marston, BJ, Govender, N, Pappas, PG, Chiller, TM. «Оценка текущего глобального бремени криптококкового менингита среди людей, живущих с ВИЧ / СПИДом». СПИД. т. 23. 2009. С. 525-30. (В этом глобальном обзоре оценивается годовое бремя криптококковой инфекции у ВИЧ-положительных пациентов.Исследование показало, что около 1 миллиона случаев криптококкового менингита и более 600 000 случаев смерти ежегодно происходят во всем мире из-за этой инфекции.)

Папас, PG, Perfect, JR, Cloud, GA. «Криптококкоз у пациентов с отрицательным вирусом иммунодефицита человека в эпоху эффективной азолотерапии». Clin Infect Dis. т. 33. 2001. pp. 690-9. (Это ретроспективное исследование криптококковой инфекции у ВИЧ-отрицательных пациентов из 15 центров США в период с 1990 по 1996 год.Это исследование дает важную информацию о недавней эпидемиологии, проявлениях болезней, осложнениях и терапевтическом подходе к этим пациентам.)

Mitchell, DH, Соррелл, TC, Allworth, AM. «Криптококковая болезнь ЦНС у иммунокомпетентных хозяев: влияние разновидности криптококков на клинические проявления и исход». Clin Infect Dis. т. 20. 1995. С. 611-6. (Это австралийское ретроспективное исследование, в котором описаны клинические исходы, связанные с разновидностью Cryptococcus, при сравнении C.neoformans и C. gattii. Авторы приходят к выводу, что C. gattii связана с большим количеством осложнений со стороны ЦНС, включая криптококкомы, необходимость в желудочковом шунтировании и необходимость более длительной противогрибковой терапии.)

Graybill, JR, Sobel, J, Saag, MS. «Диагностика и лечение повышенного внутричерепного давления у пациентов со СПИДом и криптококковым менингитом». Clin Infect Dis. т. 30. 2000. С. 47-54. (Это наиболее подробный отчет о лечении повышенного внутричерепного давления у пациентов со СПИДом.Он основан на данных, полученных в результате первых двух крупных исследований ACTG по первичному лечению криптококкоза. Наблюдения для этого исследования в значительной степени руководствовались рекомендациями, относящимися к лечению повышенного внутричерепного давления у этих пациентов, и подчеркивали необходимость частых повторных люмбальных проколов у пациентов с постоянно повышенным повышенным внутричерепным давлением.)

Copyright © 2017, 2013 ООО «Поддержка принятия решений в медицине». Все права защищены.

Ни один спонсор или рекламодатель не участвовал, не одобрял и не платил за контент, предоставляемый Decision Support in Medicine LLC. Лицензионный контент является собственностью DSM и защищен авторским правом.

Криптококкоз |

Криптококкоз у кошек

Отредактировано в ноябре 2016 г.

Руководство по криптококкозу у кошек было впервые опубликовано в J Feline Med Surg 2013, 15: 611-618, Maria Grazia Pennisi et al.Настоящие правила были обновлены Марией Грацией Пенниси.

Сводка

Криптококкоз — наиболее распространенное системное грибковое заболевание кошек во всем мире; это вызвано комплексом видов C. neoformans-C.gattii , который включает восемь генотипов и несколько подтипов (штаммов) с различным географическим распространением, патогенностью и чувствительностью к антимикробным препаратам. Криптококкоз — незаразное, редкое или спорадическое заболевание; кошки заражаются зараженной окружающей средой.

Прогноз в большинстве случаев благоприятный при условии, что диагноз поставлен достаточно рано (до распространения или до развития необратимых поражений), а пациенты и владельцы сотрудничают, чтобы обеспечить длительный курс лечения (месяцы) и последующее наблюдение (годы).

Базидиоспоры являются инфекционными размножениями Cryptococcus , поскольку они проникают в дыхательную систему и вызывают первичную инфекцию. Бессимптомная колонизация дыхательных путей встречается чаще, чем клиническое заболевание.Птичьи гуано, особенно голубиный помет, создают благоприятные условия для размножения C. neoformans , но оба вида Cryptococcus связаны с гниющей растительностью, такой как листья эвкалипта.

Криптококкоз, вызываемый C. neoformans или C. gattii , клинически неотличим. Заболевание может проявляться в нескольких различных клинических формах, включая назальную форму, форму ЦНС (которая может происходить из носовой формы или возникать независимо), кожную форму и системную форму.Постулируются географические различия в распространенности некоторых клинических проявлений как следствие распределения генотипов с разной вирулентностью.

Простым и надежным тестом для диагностики криптококкоза является обнаружение антигена в жидкостях организма. В качестве альтернативы образцы биопсии могут быть взяты из очагов поражения и отправлены на цитологию, посев, гистопатологию и ПЦР. Только изоляция и ПЦР дают возможность идентифицировать участвующие виды и генотип.

Руководства по лечению не установлены, и выбор подходящего противогрибкового препарата зависит от многих факторов, в том числе от согласия владельца. Амфотерицин B, кетоконазол, флуконазол и итраконазол применялись для лечения кошек. Хирургическое удаление любых узелков, расположенных на коже, слизистой оболочке носа или полости рта, является ценным подспорьем у кошек, проходящих медикаментозное лечение. Как правило, лечение рекомендуется до получения отрицательного результата теста на антиген.

Присутствие птичьих гуано, особенно голубиного помета, и некоторых гниющих растительных субстратов, таких как листья эвкалипта, можно рассматривать как фактор риска, но эффективных профилактических мер продемонстрировано не было.Вакцины отсутствуют.

Свойства агента

Криптококкоз кошек (КК), обнаруженный более века назад, представляет собой незаразное системное грибковое заболевание, передающееся из загрязненной окружающей среды. По этой причине это не считается зоонозом; животные могут служить дозорным хозяином.

FC вызывается базидиомицетными дрожжами рода Cryptococcus , принадлежащими к C. neoformans-C.gattii комплекс . Предыдущая классификация выделила пять серотипов (A, B, C, D, AD) в соответствии с антигенными характеристиками капсульного полисахарида (Sykes and Malik, 2012). Обновленная номенклатура, основанная также на генотипировании, различает два основных вида, поражающих кошек: C. neoformans , включая разновидности C. n. вар. grubii (бывший серотип A) и C. n. вар. neoformans (бывший серотип D) — и C. gattii (бывшие серотипы B и C). Согласно молекулярной характеристике, изоляты из C. neoformans-C. Комплекс gattii включает восемь генотипов и несколько подтипов (штаммов) с различным географическим распространением, патогенностью и чувствительностью к антимикробным препаратам (Lester et al., 2011).

Инфекционные пропагулы небольшого размера, такие как базидиоспоры (<2 мкм) и высушенные дрожжевые клетки (<3 мкм), легко распространяются воздушным потоком и могут проникать в дыхательную систему, где происходит первичная инфекция.Гриб может дифференцироваться на несколько морфологических форм, включая дрожжи, хламидоспоры, псевдогифы и гифы, при определенных условиях, но обычно он присутствует в дрожжевой форме у млекопитающих-хозяев, размножаясь путем митоза в тканях животных (Alspaugh et al., 2000; Lin and Heitman, 2006 г.).

Редко сообщалось о других видах: C. albidus , который может поражать кошек с ослабленным иммунитетом, и C. magnus , выделенный у кошек, страдающих отитом (Kano et al., 2004, 2008).

Эпидемиология

Криптококкоз поражает людей, кошек, собак, хорьков, лошадей, коз, овец, крупный рогатый скот, дельфинов, птиц, коал и других сумчатых животных (Sykes and Malik, 2012). Он распространен во всем мире и чаще встречается у кошек, чем у собак (McGill et al., 2009).

К сожалению, Cryptococcus обычно не идентифицируется на видовом и молекулярном уровне при рутинном диагностическом отборе проб, а данные о болезни кошек в Европе взяты из сообщений об отдельных случаях или небольших серий случаев, поскольку болезнь обычно возникает спорадически (Castella et al., 2008). Более крупные ретроспективные исследования доступны только в Канаде, Австралии и Калифорнии (Craig et al., 2002; O’Brien et al., 2004; Duncan et al., 2005, 2006; McGill et al., 2009; Sykes et al., 2010).

Заболевание обычно бывает редким или спорадическим. Однако в 1999 г. крупномасштабная вспышка криптококкоза, вызванная C. gattii , впервые затронула людей, наземных (собаки, кошки, хорьки, ламы, лошади, птицы) и морских (морские свиньи Phocoenoides dalli ). ) животные; это произошло на юге острова Ванкувер, Британская Колумбия, Канада, в регионе, характеризующемся влажной мягкой зимой и сухим теплым летом.В настоящее время хорошо известно, что C. g attii широко распространен во всем мире на тихоокеанском побережье Северной Америки. В Европе о нем сообщили из Австрии, Дании, Франции, Германии, Греции, Италии, Нидерландов, Португалии, Испании, Швеции и Великобритании (Lester et al., 2011). Также C. n. вар. grubii распространен по всему миру и обычно выделяется от пораженных особей различных видов животных. C. neoformans считается космополитическим условно-патогенным микроорганизмом в городских популяциях человека, тогда как C.gattii — настоящий патоген, более распространенный в сельской местности (Sykes, Malik, 2012).

Воздействие окружающей среды и бессимптомная колонизация дыхательных путей более распространены, чем клиническое заболевание (Malik et al., 1997b; Connolly et al., 1999). Бессимптомное носительство C. gattii было обнаружено у 4,3% кошек, 1,1% собак и 2% диких животных (белок), пойманных в ловушку в Британской Колумбии (Bartlett et al., 2003; Duncan et al., 2005). .

1. neoformans экология обычно связана с присутствием птичьих гуано, особенно голубиного помета, который создает благоприятные условия для митотической амплификации и размножения гриба, но оба вида Cryptococcus связаны с гниющей растительностью, такой как листья эвкалипта. (Fortes et al., 2001). Голуби служат носителями C. neoformans , которые, вероятно, способствуют распространению во всем мире, поскольку они несут Cryptococcus на своих клювах, перьях и ногах (Pal, 1989). Животные, растения, почвы и водные пути являются источниками, откуда может заразиться потенциальный патоген.

Кошки в пять-шесть раз чаще подвержены этой болезни, чем собаки, и в три раза больше, чем лошади (McGill et al., 2009). Ретроспективные исследования кошачьих имели тенденцию показывать преобладание у мужчин, хотя этот результат не был подтвержден в других исследованиях (Malik et al., 1992; Flatland et al., 1996; Jacobs et al., 1997; Гердс-Гроган и Дейрелл-Харт, 1997; Лестер и др., 2004; МакГилл и др., 2009; Сайкс и др., 2010). Породные породы, такие как рэгдолл, бирман, сиамская и гималайская, считались более подверженными заболеванию, чем домашние кошки, но, опять же, это открытие не было подтверждено в более поздних исследованиях (Malik et al., 1992; O’Brien et al., 2004; McGill. и др., 2009; Сайкс и др., 2010; Триведи и др., 2011). В отличие от других видов животных, у которых инфекцией заражаются обычно молодые взрослые, кошки любого возраста могут быть поражены (Malik et al., 1992; McGill et al., 2009). Сезонные тенденции в диагностике инфекции не наблюдаются (McGill et al., 2009). Кроме того, образ жизни не является фактором риска — заболевание было зарегистрировано и у домашних кошек.

Патогенез

Cryptococcus — это прежде всего патоген, передающийся воздушно-капельным путем, и носовая полость обычно является первичным очагом инфекции у кошек и собак. В большинстве случаев наблюдается только субклиническая колонизация без инвазии эпителия (Duncan et al., 2005). Когда происходит инвазия слизистых оболочек, заболевание развивается локально и / или системно. Как у людей, так и у кошек инфекция может возникать в результате проглатывания высушенных дрожжевых клеток или, что реже, кожной инокуляции грибковых форм. Инкубационный период варьируется от месяцев до лет, и источник инфекции часто остается неизвестным. Вирулентность (генотип) и нагрузка вдыхаемых организмов влияют на исход инфекции.

Из верхних дыхательных путей инфекция может распространяться локально в ЦНС через решетчатую кость, а в редких случаях — в нижние дыхательные пути или системно (Martins et al., 2011).

Существуют чувствительные к температуре штаммы, которые не могут расти при температурах > 37,0 ° C и могут вызывать инфекции только на участках тела, где температура ниже (кожа, нос, мошонка) (Bemis et al., 2000; Lin, 2009 г.).

Иммунитет

Антитела, продуцируемые против капсульных антигенов, не обладают защитным действием. Стойкие инфекции могут возникать из-за того, что капсула дрожжевых форм Cryptococcus подавляет фагоцитоз, а другие факторы вирулентности, такие как выработка меланина, защищают дрожжевые клетки от окислительного повреждения.Следовательно, он способен выживать внутри фагоцитарных клеток, таких как макрофаги и нейтрофилы, и может распространяться вместе с этими клетками (Urban et al., 2006; Lester et al., 2011; Tvedi et al., 2011).

Некоторые исследования показали, что криптококкоз имеет более высокую распространенность или менее благоприятный исход у кошек, инфицированных FeLV или FIV (Gerds-Grogan and Dayrell-Hart, 1997; Jacobs et al., 1997), но этот вывод не разделяется другие (Малик и др., 1992; О’Брайен и др., 2004, 2006; Норрис и др., 2007; Сайкс и др., 2010). Заболевание было зарегистрировано у кошек, получающих химиотерапию или с сопутствующей оппортунистической инфекцией, поэтому нельзя исключить роль иммунокомпетентности в патогенезе ФК (Tvedi et al., 2011; Graham et al., 2011).

Клинические признаки

Криптококкоз, вызываемый C. neoformans или C. gattii , клинически неотличим.

Это заболевание может проявляться в нескольких различных клинических формах, включая назальную форму, форму ЦНС (которая может происходить из носовой формы или возникать независимо), кожную форму и системную форму.Постулируются географические различия в распространенности некоторых клинических проявлений как следствие распределения генотипов с разной вирулентностью. Отклонения от нормы в анализах крови неспецифические, если они присутствуют, что свидетельствует о воспалительном процессе.

Рис.1 Носовой криптококкоз — хронические монолатеральные выделения из носа и легкая деформация носа. Предоставлено Марией Грации Пенниси

Носовая форма

Носовая форма является наиболее часто встречающейся у кошек хронической сино-носовой болезнью, проявляющейся отдельно или вместе с местным распространением на кожу, подкожную клетчатку, кости и регионарные (поднижнечелюстные) лимфатические узлы (Malik et al., 1992; О’Брайен и др., 2004 г .; McGill et al., 2009). Он вызывает отек носа и лица, за которым следует глубокая незаживающая язва, выводящая студенистый экссудат, хронические выделения из носа (монолатеральные или двусторонние) с серозным, слизисто-гнойным или кровянистым проявлением, стерильную и инспираторную одышку, чихание и сопение, а также подчелюстную лимфаденопатию (рис. 1-3). Анорексия и последующая потеря веса также могут быть результатом аносмии у кошек с хроническим заболеванием носа. Криптококк является важным дифференциалом у кошек с хроническими выделениями из носа, независимо от наличия отека лица и / или изъязвления кожи.

.

Рис. 2. Криптококковая инфекция — тяжелая форма носо-лицевого отека и деформации. Предоставлено Марией Грации Пенниси

В некоторых случаях может возникать выступающая мясистая масса из одной или обеих ноздрей. Также были описаны гранулемы носоглотки (напоминающие полипы или рак), проявляющиеся стерторной, инспираторной одышкой и открытым ртом (Malik et al., 1997a). Также могут развиваться пролиферативные или язвенные поражения в полости рта или глотке.Может возникнуть средний / внутренний отит с вестибулярными признаками (Beatty et al., 2000, Paulin et al., 2013). За этим может последовать заболевание нижних дыхательных путей, и его проявление может быть очевидным радиологически только в виде узелков в легких или средостении.

Рис. 3. Криптококковая болезнь — изъязвленные узелки на коже лица. Предоставлено Марией Грации Пенниси

Форма CNS

Поражение ЦНС, скорее всего, возникает после локального распространения через решетчатую пластину; в таких случаях внезапная слепота из-за оптического неврита появляется вместе с судорогами или изменениями поведения.В других случаях он следует за диссеминацией и вызывает гранулематозный энцефаломиелит с одиночными или множественными поражениями (Belluco et al., 2008; Sykes et al., 2010). У многих кошек наблюдается боль в голове или позвоночнике, но другие признаки поражения менингеальных нервов (гиперестезия, ригидность затылочной кости) встречаются нечасто (Sykes et al., 2010).

Кожная форма

Кожные формы характеризуются одиночными или множественными дермато-подкожными узелками на коже: первые указывают на прямую инокуляцию, вторые — на гематогенное распространение из первичного очага инфекции (Sykes and Malik, 2012).Узелки обычно не вызывают зуда и боли и обычно сопровождаются регионарной лимфаденопатией.

Рис. 4. Криптококковая болезнь — кератоувеит и криптококкома передней камеры. Предоставлено Марией Грации Пенниси

Системная форма

Системные формы могут возникать через гематогенное распространение и проявляться признаками менингоэнцефаломиелита (см. Форму ЦНС), увеита, хориоретинита, остеомиелита и полиартрита, системного лимфаденита или поражения многих органов, включая почки (рис.4 и 5). Синдром полости черепа с тяжелым отеком головы и шеи был недавно зарегистрирован у кошки, пораженной развитием криптококковой массы средостения, сдавливающей вену, а также пищевод и трахею (Letendre and Boysen, 2015).

Апатия и кахексия появляются у кошек с тяжелой диссеминацией при длительном хроническом течении болезни. Системная форма, возникающая в результате диссеминации, может следовать или не следовать за классическим заболеванием носа (Tisdall et al., 2007; Martins et al., 2011).

Рис. 5. Рентгенография грудной клетки, вентро-дорсальный вид: диффузные, множественные, плохо очерченные узелки с размытыми краями в легком кошки с системным криптококкозом. Предоставлено Марией Грации Пенниси

Диагностика

Простым и надежным тестом для диагностики криптококкоза является обнаружение антигена в жидкостях организма. В качестве альтернативы образцы могут быть взяты из поражений и отправлены на цитологию, культуру, гистопатологию и ПЦР.К ним относятся (i) плевральный или перитонеальный выпот, (ii) спинномозговая жидкость (CSF), (iii) образцы, взятые из бронхоальвеолярного лаважа, (iv) тонкоигольные аспираты из узелков или увеличенных лимфатических узлов, (v) биопсии, взятые из любых пораженные ткани. Подозревается повышенный риск грыжи мозжечка после сбора CSF, и эту инвазивную процедуру следует рассматривать только в том случае, если заболевание ЦНС, совместимое с FC, не было подтверждено с помощью других подходящих биологических образцов (Sykes et al., 2010).

Изоляция и ПЦР дают возможность идентифицировать участвующие виды и генотип (только ПЦР).

Обнаружение антигена

Выявление антигена

в крови — это тест выбора, если он доступен, поскольку он быстрый, надежный и минимально инвазивный. Криптококковый капсульный антиген может быть обнаружен с помощью латексного теста на агглютинацию криптококкового антигена (ЛХАТ) в сыворотке, спинномозговой жидкости или моче. Чувствительность и специфичность теста улучшаются путем предварительной обработки образцов теплом и протеиназой (проназа, часто включаемая в коммерческие диагностические наборы), и это считается хорошим для кошек (Sykes and Malik, 2012).В некоторых случаях могут быть ложноотрицательные результаты (Belluco et al., 2008). Если тест на антиген отрицательный, а криптококкоз все еще возможен, образцы ткани должны быть отправлены на цитологию, гистологию и культуру. С другой стороны, в случае титров <200 рекомендуется подтверждающая цитология, посев или ПЦР.

Титр

ЛХАТ также является эффективным способом мониторинга эффективности терапии. Лечение обычно продолжают до тех пор, пока не будет получен отрицательный ЛХАТ, но сообщалось, что титр продолжает снижаться после прекращения терапии у кошек с клиническим разрешением и все еще положительным ЛХАТ (O’Brien et al., 2006).

Цитология

Цитология может быть простым инструментом для диагностики криптококкоза, потому что внешний вид микроорганизмов является характерным, а количество дрожжевых грибов в поражениях обычно велико, но отрицательный результат не исключает диагноза. Соответствующие цитологические образцы могут быть получены с помощью мазков-слепков с изъязвленных поражений кожи, аспиратов тонкой иглой узелков, мазков-слепков биоптатов, бронхоальвеолярного лаважа или спинномозговой жидкости.В случае поражения почек в осадке мочи можно увидеть дрожжи (Brandt and Blauvelt, 2010).

Рис. 6. Окрашенный Diff Quick мазок назального экссудата от кошки с инфекцией C. neoformans. Обратите внимание на видную капсулу (четкий ореол) и узкую почку (стрелка). Микрофотография любезно предоставлена ​​Ричардом Маликом.

Мазки, окрашенные красителем типа Романовского (Wright, Diff-Quick, Giemsa), могут показывать розовые или фиолетовые, круглые или распускающиеся внеклеточные дрожжи, которые различаются по размеру (4-15 мкм) и форме и обычно окружены более или менее прозрачным толстый ореол, соответствующий неокрашенной капсуле (рис.6, 7). Если используется окраска по Граму, микроорганизм отображается как Gram + с капсулой Gram- (розовой). Обычно наблюдается пиогранулематозный воспалительный процесс. Хотя нитчатые формы обычно не наблюдаются в тканях, эти атипичные морфологические формы C. neoformans могут присутствовать у кошек (Bemis et al., 2000; Lin, 2009).

Рис. 7. Окрашенный по Diff Quick мазок аспирата тонкой иглы из криптококкового поражения. Обратите внимание на огромную капсулу, окружающую дрожжевые клетки.Микрофотография любезно предоставлена ​​Марком Крокенбергером

Гистология

Образцы биопсии слизистой оболочки носа, лимфатических узлов или узелков кожи могут быть получены для гистологии, но они также могут предоставить мазки-слепки для цитологии и материал для посева и ПЦР. Срезы, окрашенные гематоксилин-эозином, показывают эозинофильные тельца, окруженные четким ореолом, и пиогранулематозную реакцию (рис. 8). Муцикармин Майера специфически окрашивает капсулу Cryptococcus .Иммуногистохимия на тканевых срезах используется для дифференциации видов с использованием моноклональных антител (рис. 9) (Krockenberger et al., 2001).

Рис. 8. Ранняя инвазия Cryptococcus gattii в респираторный эпителий коалы. Обратите внимание на эозинофильное тело, окруженное четким ореолом. Микрофотография любезно предоставлена ​​Марком Крокенбергером.

Рис. 9 Иммуногистология для демонстрации Cryptococcus gattii в ткани. Агент может быть окончательно идентифицирован в залитых парафином фиксированных формалином срезах с использованием моноклональных антител, направленных против различных эпитопов капсулы.Коричневые осадки выделяют как тело дрожжевой клетки, так и ее капсулу. Обратите внимание также на узкую бутонию шеи. Микрофотография любезно предоставлена ​​Марком Крокенбергером.

Культура

Посев следует проводить, если тест на антиген отрицательный, титры низкие или отсутствуют.На посев следует направлять только образцы биопсии носа, поскольку наличие криптококка в посевах выделений из носа не считается признаком заболевания. Положительный посев образцов биопсии и гистологические изменения, соответствующие инфекции, считаются диагностическими и могут использоваться для проверки чувствительности к противогрибковым препаратам.

Посев образцов биопсии более чувствителен, чем цитология при подтверждении инфекции. Cryptococcus легко выделяется в декстрозном агаре Сабуро после инкубации при 25 ° C и 37 ° C в течение 10 дней, а также на стандартной бактериальной среде.Теперь возможно дифференцировать C. neoformans от C. gattii с помощью специфического теста на агар (Lester et al., 2011).

Если образцы загрязнены бактериями, как это происходит в выделениях из носа, полезны среды, содержащие антибиотики (Sykes and Malik, 2012).

Полимеразная цепная реакция

Полимеразная цепная реакция (ПЦР) была разработана для генетической идентификации в спинномозговой жидкости, моче, сыворотке и образцах биопсии, но на практике не используется в повседневной практике (Kano et al., 2001; Мейер и др., 2003; Okabayashi et al., 2006).

Обнаружение антител

Обнаружение антител не является диагностическим инструментом, поскольку с его помощью нельзя отличить субклиническую инфекцию от болезни.

Диагностическая визуализация

Современные методы диагностической визуализации (КТ и МРТ) часто используются в процессе диагностики хронических симптомов носа и ЦНС. Патологические изменения при криптококкозе кошек включают наличие хронического ринита, лобного синусита и / или интраназальных или внутричерепных очаговых единичных или мультифокальных образований или поражений, заполненных жидкостью (Sykes et al., 2010). Подтверждение диагноза невозможно только с помощью визуализации, но разрешение массового поражения можно проследить с помощью МРТ у кошек, получающих медикаментозную терапию (Karnik et al., 2009; Hammond et al., 2011). Результаты МРТ могут также включать усиление менингеальной оболочки, поражение зрительного нерва и решетчатой ​​пластинки (Sykes et al., 2010).

Прогноз

Прогноз в большинстве случаев благоприятный при условии, что диагноз поставлен достаточно рано (до распространения или до развития необратимых поражений), а пациенты и владельцы сотрудничают, чтобы обеспечить длительный курс лечения (месяцы) и последующее наблюдение (годы).

Хотя информация о результатах весьма ограничена, похоже, что у кошек прогноз более благоприятный, чем у собак или лошадей, у которых чаще развиваются заболевания нижних дыхательных путей, диссеминированные и неврологические заболевания, связанные с более высокой смертностью (Duncan et al., 2006; O’Brien et al. ., 2006; McGill et al., 2009; Sykes et al., 2010).

В одном ретроспективном исследовании тяжесть заболевания не повлияла на исход, хотя наличие поражения ЦНС оказало значительное неблагоприятное влияние на исход терапии (O’Brien et al., 2006). С другой стороны, изменение психического статуса было единственным негативным прогностическим фактором в ретроспективном исследовании кошек с формой ФК ЦНС, и полное выздоровление было зарегистрировано также у кошек с формой ФК (Sykes et al., 2010; Hammond et al. ., 2011).

Ведение болезней

Терапия

Нет проспективных контролируемых исследований по лечению криптококкоза кошек, и все данные основаны на ретроспективных исследованиях и отчетах о случаях.Рекомендации по лечению не установлены, и выбор подходящего противогрибкового препарата зависит от многих факторов. Соблюдение требований владельца имеет решающее значение из-за высоких затрат как с точки зрения денег, так и с точки зрения длительного времени, необходимого для лечения.

Сообщалось о некоторых ретроспективных исследованиях результатов лечения криптококкоза кошек с неоднородными критериями оценки успеха терапии (Medleau et al., 1995; Davies and Troy, 1996; Jacobs et al., 1997). В крупнейшем ретроспективном исследовании, проведенном на 59 кошках, 68% имели успешный результат (O’Brien et al., 2006). Большинству из них потребовался один разовый курс терапии продолжительностью несколько месяцев (от 1 до 24), и несколько кошек получили второй курс терапии из-за клинического рецидива или повышения титра ЛХАТ. Согласно более позднему ретроспективному исследованию, клинический результат может быть благоприятным примерно у 2/3 пролеченных кошек (McGill et al., 2009). У большинства выздоровевших кошек были выявлены сино-носовые или единичные поражения на коже, подкожной клетчатке или кишечнике, а у тех, у которых не выздоровели, были поражения ЦНС или диссеминированное заболевание.

Амфотерицин B, кетоконазол, флуконазол и итраконазол применялись для лечения кошек. Что касается эффекта различных терапевтических протоколов, не было существенной разницы в результатах между кошками, получавшими протоколы, содержащие амфотерицин B, и кошками, получавшими монотерапию азолом с использованием флуконазола или итраконазола (O’Brien et al., 2006).

Средняя кумулятивная доза АТ-В для кошек, излеченных с первой попытки, составила 16 мг / кг (от 7 до 23 мг / кг).Это было выше, чем ранее рекомендованная кумулятивная доза от 4 до 8 мг / кг. Средняя продолжительность лечения кошек, получавших флуконазол, была значительно короче (4 месяца; диапазон от 1 до 8 месяцев), чем медиана для группы итраконазола (9 месяцев; диапазон от 3 до 24 месяцев). Липосомальные формы AMB могут лучше переноситься, но они очень дороги и труднодоступны. Рекомендации по лечению, основанные на тематических исследованиях, заключаются в том, что флуконазол или итраконазол являются хорошим выбором.

При заболеваниях ЦНС или системных случаях амфотерицин B сам по себе или в комбинации с флуцитозином может быть первым выбором с последующим длительным лечением флуконазолом или итраконазолом (O’Brien et al., 2006). Кошек с уже существующим заболеванием почек следует лечить только итраконазолом или флуконазолом. Флуконазол, по-видимому, более эффективен, чем итраконазол, при инфекциях ЦНС, глаз и мочевыводящих путей, а также лучше переносится (Триведи и др., 2011; Хаммонд и др., 2011; Сайкс и Малик, 2012). Об устойчивости к флуконазолу сообщали некоторые изоляты, которые, однако, были чувствительны к другим азолам (Lester et al., 2011; Kano et al., 2015).

Клиническое состояние кошек с церебральным криптококкозом может ухудшиться вскоре после начала терапии амфотерицином B, предположительно из-за воспалительной реакции и повышения внутричерепного давления.Сообщается, что терапия кортикостероидами короткого действия (дексаметазон или преднизолона натрия сукцинат) дает немедленный эффект в таких случаях и связана с большими шансами на выживание в краткосрочной перспективе (O’Brien et al., 2006; Sykes et al., 2010).

Хирургическое удаление любых узелков, расположенных на коже, слизистой оболочке носа или полости рта, следует рассматривать как ценную помощь кошкам, получающим медикаментозное лечение (Hunt et al., 2002).

Как правило, лечение рекомендуется до получения отрицательного результата теста на антиген.Если на момент постановки диагноза тест на антигены отрицательный и заболевание было подтверждено другими методами или если тест на антиген недоступен, лечение следует продолжать как минимум в течение 2–4 месяцев после исчезновения клинических признаков.

В таблице 1 перечислены варианты лечения этой инфекции.

Лечение криптококкоза

Профилактика

Свободно бродячие кошки в сельской местности потенциально более подвержены заражению криптококком, , хотя городские кошки могут быть заражены голубиным гуано . С точки зрения экологии, присутствие птичьих гуано, особенно голубиного помета и некоторых гниющих растительных субстратов, таких как листья эвкалипта, можно рассматривать как фактор риска (Fortes et al., 2001). Знание местных местообитаний грибов, которые несут наибольший риск заражения, и сезонных колебаний в производстве инфекционных пропагул было бы полезно для разработки профилактических мер как для заражения людей, так и для животных.

Список литературы

Alspaugh JA, Davidson RC, Heitman J (2000): Морфогенез Cryptococcus neoformans .Contrib Microbiol 5, 217-238.

Bartlett KH, Fyfe MW, MacDougall LA (2003): Окружающая среда Cryptococcus neoformans var gattii в Британской Колумбии, Канада. Am J Respir Crit Care Med 167, A499.

Битти Дж. А., Баррс В. Р., Суинни Г. Р., Мартин П. А., Малик Р. (2000): Периферическое вестибулярное заболевание, связанное с криптококкозом у трех кошек. J Feline Med Surg 2, 29-34.

Belluco S, Thibaud JL, Guillot J, Krockenberger MB, Wyers M, Blot S, Colle MA (2008): Спинальная криптококкома у иммунокомпетентной кошки.J. Comp Pathol 139, 246-251.

Bemis DA, Krahwinkel DJ, Bowman LA, Mondon P, Kwon-Chung KJ (2000): термочувствительный штамм Cryptococcus neoformans , продуцирующий элементы гиф в гранулеме носа у кошек. J Clin Microbiol 38, 926-928.

Brandt LE, Blauvelt MM (2010): Каков ваш диагноз? Осадок мочи от похудевшей кошки из южной Калифорнии. Ветеринар Clin Pathol 39, 517-518.

Castella G, Abarca L, Cabanes FJ (2008): Criptococosis y animales de Compañía.Ред. Iberoam Micol 25, S19-S24.

Connolly JH, Krockenberger MB, Malik R, Canfield PJ, Wigney DI, Muir DB (1999): бессимптомное носительство Cryptococcus neoformans в носовой полости коалы (Phascolarctos cinereus). Med Mycol 37, 331-338.

Крейг С., Лестер С., Блэк В., Файф М., Раверти С. (2002): Многовидовая вспышка криптококкоза на юге острова Ванкувер, Британская Колумбия. Может Ветеринар J 43, 792-794.

Дэвис К., Трой Г.К. (1996): Глубокие грибковые инфекции у кошек.J Am Anim Hosp Assoc. 32, 380–391.

Duncan C, Stephen C, Campbell J (2006): Клинические характеристики и предикторы смертности от инфекции Cryptococcus gattii у собак и кошек на юго-западе Британской Колумбии. Can Vet J 47, 993–998.

Duncan C, Stephen C, Lester S, Bartlett KH (2005): Последующее исследование собак и кошек с бессимптомной инфекцией Cryptococcus gattii или носовой колонизацией. Med Mycol 43, 663-666.

Flatland B, Greene RT, Lappin MR (1996): Клиническая и серологическая оценка кошек с криптококкозом.J Am Vet Med Assoc 209, 1110-1113.

Fortes ST, Lazéra MS, Nishikawa MM, Macedo RC, Wanke B (2001): первая изоляция Cryptococcus neoformans var. gattii из местного дерева джунглей в тропических лесах бразильской Амазонки. Микозы 44, 137-140.

Gerds-Grogan S, Dayrell-Hart B (1997): Кошачий криптококкоз: ретроспективное исследование. J Am Anim Hosp Assoc 33, 118–122.

Graham KJ, Brain PH, Spielman D, Martin PA, Allan GS, Malik R (2011): одновременное инфицирование комплексом Cryptococcus neoformans / gattii видов и Mycobactcerium avium , поражающим подкожный слой и кость тазовой конечности у кошки .J Feline Med Surg 13, 776-780.

Hammond JJ, Glass EN, Bishop TM, Kent M, De Lahunta A (2011): Диагностика визуализации — внутричерепная криптококковая масса у кошки. Vet Radiol Ultrasound 52, 306-308.

Хант Г.Б., Перкинс М., Фостер С.Ф., Баррс В.Р., Суинни Г.Р., Малик Р. (2002): Назофарингеальные расстройства у собак и кошек: обзор и ретроспективное исследование. Сборник Cont Educ Practices Vet 24, 184-199.

Jacobs GJ, Medleau L, Calvert C, Brown J (1997): Криптококковая инфекция у кошек: факторы, влияющие на результат лечения, и результаты последовательных титров сывороточных антигенов у 35 кошек.J Vet Intern Med 11, 1–4.

Kano R, Fujino Y, Takamoto N, Tsujimoto H, Hasegawa A (2001): ПЦР-обнаружение гена Cryptococcus neoformans CAP59 из образца биопсии из случая криптококкоза кошек. J Vet Diagn Invest 13, 439–442.

Kano R, Hosaka S, Hasegawa A (2004): Первое выделение криптококка magnus от кошки. Mycopathologia 157, 263-264.

Кано Р., Китагават М., Оота С., Оосумит Т., Мураками Ю., Токурики М. и др. (2008): первый случай системной инфекции Cryptococcus albidus у кошек.Med Mycol 46, 75-77.

Кано Р., Окубо М., Янаи Т., Хасегава А., Камата Х (2015): Первая изоляция азол-устойчивого Cryptococcus neoformans от кошачьего криптококкоза. Mycopathologia 180, 427-433.

Karnik K, Reichle JK, Fischetti AJ, Goggin JM (2009): Результаты компьютерной томографии грибкового ринита и синусита у кошек. Vet Radiol Ultrasound 50, 65-68.

Krockenberger MB, Canfield PJ, Kozel TR, Shinoda T, Ikeda R, Wigney DI et al (2001): иммуногистохимический метод, который дифференцирует Cryptococcus neoformans разновидностей и серотипов в фиксированных формалином тканях, залитых парафином.Med Mycol 39, 523-533.

Lester SJ, Kowalewich NJ, Bartlett KH, Krockenberger MB, Fairfax TM, Malik R (2004): Клинико-патологические особенности необычной вспышки криптококкоза у собак, кошек, хорьков и птиц: 38 случаев (с января по июль 2003 г.). J Am Vet Med Assoc 225, 1716-1722.

Lester SJ, Malik R, Bartlett KH, Duncan CG (2011): Криптококкоз: обновление и появление Cryptococcus gattii . Ветеринар Clin Pathol 40, 4-17.

Letendre J-A, Boysen S (2015): Синдром краниальной полой вены, вторичный по отношению к криптококковой гранулеме средостения у кошки.Может Ветеринар J 56, 365-369.

Lin X (2009): Cryptococcus neoformans : морфогенез, инфекция и эволюция. Infect Genet Evol 9, 401-416.

Lin X, Heitman J (2006): Биология комплекса видов Cryptococcus neoformans . Анну Рев Микробиол 60, 69-105.

Малик Р., Мартин П., Винни Д. И., Черч Д. Б., Брэдли В., Белленджер С. Р. и др. (1997a): Носоглоточный криптококкоз. Aust Vet J 75, 483-488.

Малик Р., Вигни Д.И., Мюир Д.Б., Грегори Д.И., Лав Д.Н. (1992): Криптококкоз у кошек: клиническая и микологическая оценка 29 случаев и оценка лечения с использованием перорального флуконазола.J Med Vet Mycol 30, 133–144.

Малик Р., Вигни Д.И., Мюир Д.Б., Лав Д.Н. (1997b): бессимптомное носительство Cryptococcus neoformans в носовой полости собак и кошек. J Med Vet Mycol 35, 27-31.

Martins DB, Zanette RA, França RT, Howes F, Azevedo MI, Botton SA et al (2011): Массивная криптококковая диссеминированная инфекция у иммунокомпетентной кошки. Ветеринарный дерматол 22, 232-234.

McGill S, Malik R, Saul N, Beetson S, Secombe C, Robertson I et al (2009): Криптококкоз у домашних животных в Западной Австралии: ретроспективное исследование 1995-2006 годов.Медицинская микология 47, 625-639.

Medleau L, Jacobs GJ, Marks MA (1995): Итраконазол для лечения криптококкоза у кошек. J Vet Intern Med 9, 39–42.

Meyer W, Castañeda A, Jackson S, Huynh M, Castañeda E (2003): Молекулярное типирование изолятов IberoAmerican Cryptococcus neoformans . Emerg Infect Dis 9, 189–195.

Норрис Дж. М., Белл Е. Т., Хейлс Л., Торибио Дж. А., Уайт Дж. Д., Вигни Д. И. и др. (2007): Распространенность инфекции вирусом иммунодефицита кошек среди домашних и диких кошек в восточной Австралии.J Feline Med Surg 9, 300-308.

O’Brien CR, Krockenberger MB, Martin P, Wigney D.I, Malik R (2006): долгосрочные результаты терапии для 59 кошек и 11 собак с криптококкозом. Aust Vet J 84, 384-392.

O’Brien CR, Krockenberger MB, Wigney D.I., Martin P, Malik R (2004): ретроспективное исследование кошачьего и собачьего криптококкоза в Австралии с 1981 по 2001 год: 195 случаев. Med Mycol 42, 449-460.

Окабаяси К., Кано Р., Ватанабе Т., Хасегава А. (2006): Серотипы и типы скрещивания клинических изолятов криптококкоза кошек в Японии.J Vet Med Sci 68, 91-94.

Pal M (1989): Cryptococcus neoformans var. neoformans и munia birds Cryptococcus neoformans var. neoformans bei Prachtfinken. Микозы 32, 250–252.

Paulin J, Morshed M, Armién AG (2013): Внутренний отит, вызванный Cryptococcus neoformans var. grubii в кот. Ветеринар Патол 50, 260-263.

Сайкс Дж. Э., Малик Р. Криптококкоз (2012): В: Грин CE (изд.): Инфекционные болезни собак и кошек. 4-е изд. Сент-Луис, Сондерс, Эльзевир, стр. 621-634.

Сайкс Дж. Э., Стерджес Б. К., Кэннон М. С., Герикота Б., Хиггинс Р. Дж., Триведи С. Р. и др. (2010): Клинические признаки, особенности визуализации, невропатология и исходы у кошек и собак с криптококкозом центральной нервной системы из Калифорнии. J Vet Int Med 24, 1427-1438.

Тисдалл П.Л., Мартин П., Малик Р. (2007): Скрытая болезнь у кошки с болезненными и опухшими скакательными суставами: упражнение в диагностическом обосновании и принятии клинических решений.J Feline Med Surg 9, 418-423.

Триведи С.Р., Сайкс Дж. Э., Кэннон М. С., Виснер Э. Р., Мейер В., Стерджесс Б. К. и др. (2011): Клинические особенности и эпидемиология криптококкоза у кошек и собак в Калифорнии: 93 случая (1988-2010). J Am Vet Med Assoc 239, 357-369.

Urban CF, Lourido S, Zychlinsky A (2006): Как микробы избегают уничтожения нейтрофилов? Cell Microbiol 8,1687-1696.

Для дальнейшего чтения:
Cardoso PH, Baroni FdeA, Silva EG, Nascimento DC, Martins Mdos A, Szezs W, et al (2013): Гранулема носа у кошек, вызванная Cryptococcus gattii типа GII. Mycopathologia 176, 303-307.

Castrodale LJ, Gerlach RF, Preziosi DE, Frederickson P и Lockhart SR (2014): Длительный инкубационный период для инфекции Cyptococcus gattii у кошек, Аляска, США. Emerg Инфекция Dis 19, 1034-1035.

Espino L, Barreiro JD, Gonzalez A, Santamarina G, Mino N и Vazquez S (2014): Внутричерепная эпидуральная эмпиема, вызванная Cryptococcus neoformans у 5-летнего кастрированного европейского короткошерстного кота. Ветеринарный врач 28, 1-16.

Pennisi MG, Hartmann K, Lloret A, Ferrer L, Addie D, Bélak S и др. (2013): Криптококкоз у кошек. Руководящие принципы ABCD по профилактике и ведению. J Feline Med Surg 15, 611-618.

Необычное проявление криптококковой инфекции центральной нервной системы у иммунокомпетентного пациента

Abstract

Резюме: Результаты визуализации криптококкоза, поражающего мозг у иммунокомпетентных пациентов, могут отличаться от более часто описываемых результатов у пациентов с ослабленным иммунитетом.Мы сообщаем о случае чрезвычайно необычной МРТ криптококкоза центральной нервной системы у 49-летнего иммунокомпетентного мужчины.

Cryptococcus neoformans — это условно-патогенная грибковая инфекция, поражающая центральную нервную систему у пациентов с ВИЧ и пациентов с другими иммунодефицитными состояниями. Это также нечасто наблюдается у иммунокомпетентных пациентов (1). Результаты визуализации инфекции центральной нервной системы Cryptococcus видов хорошо описаны в литературе.Мы представляем случай крайне необычного проявления криптококковой инфекции в головном мозге иммунокомпетентного пациента.

История болезни

49-летний мужчина поступил с острой жалобой на изменение психического статуса, лобную головную боль и приступ обморока. У него было хорошее здоровье до 1 месяца назад, когда его жена заметила «необычное» поведение. Пациент все больше сбивался с толку, большую часть времени спал и жаловался на сильные лобные боли.В анамнезе он не болел и не подвергался хирургическому вмешательству. За месяц до презентации он принимал участие в очистке голубиного помета из голубятни. Первоначальное МРТ (8/6/02) показало небольшие кистообразные скопления в базальных ганглиях с обеих сторон (рис. 1). Они были гипоинтенсивными на T1-взвешенных изображениях и гиперинтенсивными на FLAIR / T2-взвешенных изображениях и демонстрировали незначительное постконтрастное улучшение. Некоторые кисты продемонстрировали ограниченную диффузию, и был предложен первоначальный диагноз ишемии.Других повреждений в головном мозге не наблюдалось. МР-ангиография не выявила никаких аномалий в сосудистой сети. Никакого менингеального усиления замечено не было.

Рис. 1.

Аксиальные Т2-взвешенные ( A ) и контрастные Т1-взвешенные ( B ) МР-изображения демонстрируют кластер небольших гиперинтенсивных Т2-взвешенных поражений в базальных ганглиях ( стрелки, ), демонстрируя едва различимые периферическое усиление. Диффузионно-взвешенное изображение ( C ) демонстрирует высокую интенсивность сигнала в некоторых поражениях ( стрелка ).

Результаты процедуры люмбальной пункции показали, что давление открытия> 35 см H ₂ О. ЦСЖ была чистой. Лабораторные исследования выявили следующие значения: RBC, 12; WBC, 87 с 95% лимфоцитами; Глюкоза в спинномозговой жидкости — 22; общий белок, 85; CSF IgG, 9,32 мг / дл; альбумин, 42,10 г / дл, с повышенным индексом спинномозговой жидкости 1,45 и положительными олигоклональными полосами. Результаты окрашивания по Граму и кислотоустойчивых бацилл были нормальными. Индийские чернила показали инкапсулированные дрожжи, а результаты культивирования показали легкий рост C neoformans (рис.2). Титр криптококкового антигена 1: 256. Результаты тестов на ВИЧ в сыворотке крови и на вирус Т-клеточной лимфомы / лейкемии человека были отрицательными с нормальными субпопуляциями Т-клеток. Функции щитовидной железы в норме. Уровни антинуклеарных антител, уровни комплемента и B ₁₂ , а также уровни фолиевой кислоты были нормальными.

Рис. 2.

Индийский препарат CSF ( A ) демонстрирует инкапсулированные дрожжи. Микологическая культура CSF ( B ) показывает легкий рост Cryptococcus neoformans .

По результатам люмбальной пункции был установлен диагноз криптококкового менингита с ранним образованием желатиновых псевдокист в периваскулярных пространствах, и пациенту была начата внутривенная терапия амфотерицином в течение 2 месяцев, после чего пациент был выписан на пероральный амфотерицин.Титр криптококкового антигена на момент выписки был нормальным. Пациент вернулся через несколько дней с ухудшением психического состояния, и была проведена повторная МРТ (31.10.02), которая показала заметное увеличение студенистых псевдокист в базальных ганглиях, показав периферическое постконтрастное усиление и заметный окружающий отек ( Рис 3). Ограниченная диффузия, наблюдаемая в предыдущих поражениях, разрешилась, и были отмечены новые области ограниченной диффузии. Титр криптококкового антигена был повышен до 1:64.Также было проведено исследование с использованием однофотонной эмиссионной томографии с таллием (18.11.02), которое показало заметное увеличение поглощения в базальных ганглиях (рис. 4 A ).

Рис. 3.

На аксиальных Т2-взвешенных ( A ) и контрастных ( B ) МР-изображениях повторная МРТ показывает заметное увеличение ранее отмеченных кистозных поражений в базальных ганглиях и периферическое периферическое постконтрастное усиление поражения. Новые области ограниченной диффузии видны на изображениях, взвешенных по диффузии ( C ), и на карте кажущегося коэффициента диффузии ( D ), которые отличаются по местоположению от тех, что были видны ранее.

Рис. 4.

, Исходное изображение с помощью однофотонной эмиссионной томографии таллия демонстрирует заметное поглощение в базальных ганглиях с обеих сторон. B , Постобработка, обратите внимание на почти полное снижение поглощения.

В это время, на основании результатов однофотонной эмиссионной томографии с таллием, также была высказана мысль о возможности неопластического процесса, такого как лимфома. Поскольку до этого этапа клинических улучшений не наблюдалось, была назначена двойная лекарственная терапия флуцитозином и флуконазолом.После обсуждения со службой неврологии, стероиды были также добавлены к режиму терапии из-за интенсивной воспалительной реакции. Повторная МРТ (26.11.02) продемонстрировала значительное снижение аномалии интенсивности сигнала T2 / FLAIR в базальных ганглиях с обеих сторон, что свидетельствует о разрешении отека. Количество кист и увеличение постконтрастности также показали сокращение интервалов. Повторная однофотонная эмиссионная томография с таллием (12/04/02) продемонстрировала заметное снижение поглощения в базальных ганглиях с почти полным разрешением (Рис. 4 B ).Титры криптококкового антигена в это время (30.12.02) были нормальными. Стероидная терапия была уменьшена, и повторное исследование с использованием однофотонной эмиссионной томографии с таллием (01.07.03) не показало поглощения радиоактивных индикаторов в базальных ганглиях, что свидетельствует о разрешении.

Множественные повторные исследования МРТ в течение следующих 2 лет показали возможное исчезновение отека, развитие кальцификации и глиоза, а также заметное уменьшение размера небольших остаточных периферических очагов поражения (рис. 5). Пациент чувствовал себя клинически хорошо на момент последней МРТ через 2 года после первичного обращения.Результаты его теста на криптококковый антиген в спинномозговой жидкости остались отрицательными.

Рис. 5.

Осевое T1-взвешенное ( A ) и постконтрастное T1-взвешенное ( B ) изображения демонстрируют гиперинтенсивность T1 в базальных ганглиях, что свидетельствует о кальцификации. Некоторое остаточное улучшение сохраняется на постконтрастных изображениях.

Обсуждение

C. neoformans — это повсеместный организм, обнаруживаемый в фекалиях млекопитающих и птиц, особенно в помете голубей (2). Криптококкоз — это условно-патогенная грибковая инфекция, поражающая центральную нервную систему у ВИЧ-инфицированных и других пациентов с ослабленным иммунитетом.Его также редко можно увидеть у иммунокомпетентных пациентов (1). Головная боль является наиболее частым симптомом, но у пациентов также могут быть менингеальные признаки, спутанность сознания, судороги, нечеткость зрения и, в редких случаях, очаговые нарушения. Лихорадка и ригидность затылка могут быть незначительными или отсутствовать (3). Люмбальная пункция — полезный начальный диагностический тест, который показывает повышенное давление спинномозговой жидкости и может показать лейкоцитоз от легкой до умеренной степени, снижение уровня глюкозы и повышение уровня белка. Индийский тест чернил является более конкретным и помогает выявить грибок.Уровень титра антигена соответствует тяжести заболевания (4).

Помимо иммунного статуса пациента, размер посевного материала считается важным фактором в определении патогенеза этого заболевания (2). Мы предполагаем, что наш пациент вдохнул огромный болюс криптококковых организмов во время чистки голубятни, что может объяснить причину инфекции у этого иммунокомпетентного пациента респираторным путем, который является основным путем распространения этого организма.Инфекция центральной нервной системы может быть менингеальной или паренхиматозной. Инфекция обычно начинается с менингита. Поражение паренхимы проявляется в виде криптококкомы (также известной как торулома), расширенных пространств Вирхова-Робина или увеличения кортикальных узелков (5). Считается, что менингеальная инфекция у основания черепа может поражать прилегающую паренхиму мозга, приводя к криптококкоме (6), или может распространяться вдоль пространств Вирхова-Робина. Пространства Вирхова-Робена — это периваскулярные пространства, сопровождающие лентикулостриатные, перфорирующие ветви средних мозговых артерий в базальных ганглиях.Периваскулярные пространства также видны в таламусе, перивентрикулярном белом веществе, среднем мозге и мозжечке (7). По мере распространения инфекции по пространствам Вирхова-Робена периваскулярные пространства могут расширяться за счет слизисто-желатинового материала, продуцируемого капсулой организма (4, 5, 8). Поэтому эти кисты также называют «студенистыми псевдокистами» (5).

Визуализирующие тесты могут предоставить полезную диагностическую информацию (хотя результаты не являются патогномоничными, и другие инфекционные процессы могут имитировать криптококковую инфекцию в головном мозге).Сообщающаяся гидроцефалия может возникать из-за острого менингеального экссудата, а также может возникать на поздних стадиях инфекции из-за спаек менингеальных сосудов. Желатиновые псевдокисты представляют собой множественные круглые или овальные кисты, эквивалентные CSF, в базальных ганглиях, таламусе, среднем мозге, мозжечке и перивентрикулярных областях. На МРТ они видны как множественные гипоинтенсивные Т1 и гиперинтенсивные Т2 поражения (рис. 1). Демонстрация скоплений этих кист в базальных ганглиях и таламусах довольно специфична и сильно указывает на эту инфекцию (5, 8).Усиления этих поражений обычно не происходит по 2 причинам. Во-первых, эти поражения являются периваскулярными и поэтому обычно не проникают через гематоэнцефалический барьер для усиления контраста. Во-вторых, как упоминалось ранее, эти поражения чаще всего наблюдаются у пациентов с ослабленным иммунитетом, которые не могут сформировать иммунный ответ на инфекцию. В редких случаях, когда инфекция поражает иммунокомпетентного пациента, усиление этих поражений может происходить в результате иммунологической реакции хозяина (1).Мы предполагаем аналогичный патогенез, при котором неповрежденный иммунный статус нашего пациента привел к интенсивному воспалительному ответу, что привело к заметному усилению и окружающему отеку поражений.

Что касается поглощения таллия при однофотонной эмиссионной томографии, мы отмечаем, что были сообщения о ложноположительном поглощении таллия при однофотонной эмиссионной томографии у пациентов с бактериальным абсцессом головного мозга и грибками ( Candida и Aspergillus организмов). ) абсцесс головного мозга (9).Tonami et al (10) постулировали, что интенсивный воспалительный ответ с выраженной эндотелиальной пролиферацией и повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера приводит к увеличению поглощения таллия, подобно увеличению проницаемости гематоэнцефалического барьера, увеличению кровоснабжения и увеличению метаболизма клеток. активности, которые были предложены в качестве возможного механизма увеличения поглощения таллия опухолями.

В нашем случае подавляющей острой криптококковой инфекции у иммунокомпетентного хозяина мы постулируем, что пациент был способен (из-за его неповрежденной иммунной системы) вызвать интенсивный воспалительный ответ, который привел к заметной эндотелиальной пролиферации и повышенной проницаемости крови и мозга. барьер, что приводит к интенсивному усилению контраста и отеку из-за утечки контрастного вещества и воды из измененного гематоэнцефалического барьера.Этот воспалительный ответ затем объясняет повышенное поглощение таллия на более ранних сканированиях таллия и последующее снижение и возможное разрешение этого поглощения таллия с добавлением противогрибковой терапии с несколькими лекарственными препаратами. Добавление стероидной терапии также помогло улучшить течение пациента, предоставив лекарства для облегчения этой интенсивной воспалительной реакции на ранних стадиях инфекции. Мы предполагаем, что, уменьшая соединение между эндотелиальными клетками, стероиды (которые были уменьшены, а затем отменены) предотвращали меньшую проницаемость гематоэнцефалического барьера, уменьшая прохождение контрастного вещества и интерстициальный отек.Что касается ограниченной диффузии, обнаруженной на МРТ-изображениях нашего пациента, ограничение жидкости можно объяснить, просмотрев литературу. Ограниченная диффузия в бактериальных абсцессах — хорошо известное явление, которое, как полагают, связано с высокой клеточностью и вязкостью содержащегося в них гноя (11). Точно так же высокая вязкость густого гелеобразного содержимого криптококковых псевдокист, вероятно, объясняет ограниченную диффузию, наблюдаемую в нашем случае, и ее возможное разрешение.

Было рекомендовано, что более длительный курс лечения и комбинированная терапия с применением нескольких противогрибковых препаратов могут потребоваться не только в случае ВИЧ-инфицированных и резистентных, но и у инфицированных иммунокомпетентных пациентов (2).Относительно долгая продолжительность и использование нескольких противогрибковых средств, таких как амфотерицин B, флуцитозин и флуконазол, необходимых для лечения инфекции у нашего пациента, подтверждают эту рекомендацию.

В заключение, появление инфекции центральной нервной системы Cryptococcus у иммунокомпетентного пациента может отличаться от того, что обычно встречается у пациентов с ослабленным иммунитетом. Криптококкоз следует учитывать при дифференциации, когда в базальных ганглиях отмечаются множественные кистозные поражения, даже у иммунокомпетентного пациента.Может быть замечено заметное кольцевое усиление поражений базальных ганглиев; это усиление, вероятно, представляет собой способность пациента вызывать иммунный ответ, что не характерно для пациента с ослабленным иммунитетом. Заметный окружающий отек также может быть признаком этой инфекции. Интересным открытием, наблюдаемым у этого пациента, было изменение паттернов ограниченной диффузии в поражениях (результаты, в чем-то похожие на наблюдаемые при других инфекциях с разными стадиями эволюции) и повышенное поглощение при визуализации с помощью однофотонной эмиссионной томографии с таллием.

Ссылки

1. ↵

   Awasthi M, Patankar T., Sah P, Castillo M. Церебральный криптококкоз: нетипичные проявления на КТ. Br J Radiol 2001; 73: 83–85

2. ↵

   Mitchell TG, Perfect JR. Криптококкоз в эпоху СПИДа: 100 лет после открытия Cryptococcus neoformans . Clin Microbiol Rev 1995; 8: 515–548

3. ↵

   Harris DE, Enterline DS. Грибковые инфекции центральной нервной системы. Neuroimaging Clin N Am 1997; 7: 297–320

4. ↵

   Эверетт Б.А., Кусске Дж. А., Раш Дж. Л., Прибрам Х. У. Криптококковая инфекция центральной нервной системы. Surg Neurol 1978; 9: 157–163

5. ↵

   Tien RD, Chu PK, Hessellink JR, Duberg A, Wiley C. Внутричерепной криптококкоз у пациентов с ослабленным иммунитетом: результаты КТ и МРТ в 29 случаях. AJNR Am J Neuroradiol 1991; 12: 283–289

6. ↵

   Cornell SH, Jacoby CG. Различная компьютерно-томографическая картина внутричерепного криптококкоза. Радиология 1982; 143: 703–707

7. ↵

   Руис А., Пост MJ, Bundschu CC. Поражение зубчатых ядер у больных СПИДом с криптококкозом ЦНС: результаты визуализации с патологической корреляцией. J Comput Assist Tomogr 1997; 21: 175–182

8. ↵

   Когда С.М., Хайнц ER, Burger PC, Boyko OB. Расширенные пространства Вирхова-Робина при криптококковом менингите, ассоциированном со СПИДом: результаты КТ и МРТ. J Comput Assist Tomogr 1989; 13: 756–762

9. ↵

   Martinez del Valle, MD, Gomez-Rio M, Horcajadas A, et al. Ложноположительная ОФЭКТ-томография таллия-201 при абсцессе головного мозга. Br J Radiol 2000; 73: 160–164

10. ↵

    Tonami N, Matsuda H, Ooba H, et al. Накопление таллия-201 при церебральном кандидозе: неожиданная находка на ОФЭКТ. Clin Nucl Med 1990; 15: 397–400

11. ↵

    Desprechins B, Stadnik T, Koerts G, Shabana W, Breucq C., Osteaux M. Использование диффузно-взвешенной МРТ в дифференциальной диагностике внутримозговых некротических опухолей и абсцессов головного мозга. AJNR Am J Neuroradiol 1999; 20: 1252–1257

• Получено 6 ноября 2004 г.
• Принято после пересмотра 19 января 2005 г.

• Авторское право © Американское общество нейрорадиологии

Криптококкоз и криптококкоз Обзор менингита

Криптококкоз — это потенциально смертельное грибковое заболевание, от которого ежедневно страдают более 16 000 человек во всем мире или примерно один миллион человек в год.

Внелегочный криптококкоз (который включает криптококковый менингит) классифицируется Центрами по контролю и профилактике заболеваний США как заболевание, определяющее СПИД. В целом криптококковый менингит является наиболее частой инфекцией центральной нервной системы и третьим по частоте осложнением у людей, больных СПИДом.

Cultural PM Exclusive / John Butcher / Getty Images

С появлением комбинированной антиретровирусной терапии (АРТ) заболеваемость криптококкозом в развитых странах неуклонно снижалась с середины 1990-х годов.

Однако, с глобальной точки зрения, ежегодное количество смертей, связанных с криптококковым менингитом, в настоящее время превышает 625000, причем самая высокая распространенность наблюдается в странах Африки к югу от Сахары, где смертность оценивается от 50% до 70%.

Напротив, смертность от криптококкоза в США и других развитых странах составляет около 12%.

Возбудители

Криптококкоз вызывают грибы Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii .Ранее криптококкоз приписывался исключительно C. neoformans , но с тех пор исследования выделили и идентифицировали оба причинных подвида.

Среди людей с ВИЧ более трех четвертей случаев криптококкоза регистрируются у лиц с числом CD4 ниже 50 клеток / мл. Криптококкоз редко возникает у людей с неповрежденной иммунной системой.

Режимы передачи

Предполагается, что криптококкоз передается при вдыхании репродуктивных спор (базидиоспор) C.neoformans или C. gattii .

Хотя C. neoformans обычно встречается в почве, содержащей птичий помет, особенно голубиный, вдыхание по-прежнему считается преобладающим путем заражения (в отличие от случайного проглатывания или контакта с кожей).

Напротив, C. gattii обычно обнаруживается не в птичьих фекалиях, а скорее в деревьях (чаще всего в эвкалипте). Известно, что грибок размножается в мусоре вокруг оснований деревьев.

Хотя криптококкоз часто встречается у животных, как млекопитающих, так и птиц, случаи передачи вируса от животного человеку крайне редки. Передача от человека к человеку также считается редкой.

Симптомы

Клинические проявления инфекции Crytococcal обычно начинаются от двух до 11 месяцев после заражения.

Легочная криптококковая инфекция часто может протекать бессимптомно у пациентов или проявляться неспецифическими респираторными симптомами слабой степени.Пациенты с криптококковой пневмонией часто испытывают кашель, боли в груди, субфебрильную температуру, недомогание и одышку. В некоторых случаях также может наблюдаться потеря веса, увеличение лимфатических узлов (лимфаденопатия), учащенное дыхание (тахипноэ) и слышимые хрипы в легких (хрипы).

Если инфекция распространяется за пределы легких (внелегочный), она чаще всего проявляется в центральной нервной системе как криптококковый менингит. В этих случаях у пациентов могут первоначально появиться подострые симптомы, такие как головная боль, лихорадка или изменения психического состояния (например,g., потеря бдительности, нечеткость, вялость). Симптомы часто вначале подострые, постепенно ухудшаются в течение нескольких недель.

Характерные острые и хронические симптомы криптококкового менингита могут включать:

• Тошнота и рвота
• Затуманенное зрение
• Чувствительность к свету
• Ухудшение или потеря слуха
• Повышенное черепное давление
• Сильные головные боли
• Жесткая шея
• Изменения личности
• Затруднения при разговоре, чтении или письме
• Судороги или потеря мышечной координации
• Галлюцинации
• Кома

Поскольку некоторые из симптомов, связанных с классическим менингитом (например, ригидность шеи и чувствительность к свету), не проявляются у многих пациентов с криптококковым менингитом, осознание этого состояния иногда упускается, что откладывает медицинскую помощь на недели и даже месяцы до появления острого заболевания. симптомы.

Помимо легких и центральной нервной системы, криптококковая инфекция может также проявляться на коже в виде поражений, язв, бляшек, абсцессов и любого количества других кожных (или подкожных) состояний. Это также может повлиять на надпочечники, простату и другие системы органов.

Диагностика

Диагноз криптококкоза подтверждается клиническими признаками и симптоматикой, а также анализом крови, тканей, спинномозговой жидкости или других жидкостей организма.Методы диагностики могут включать:

• Анализ крови или спинномозговой жидкости на криптококковые антигены
• Микроскопическое исследование и / или посев тканей, крови или спинномозговой жидкости
• Посев смывов бронхоальвеолярного лаважа

Хотя рентген грудной клетки может выявить локальные или диффузные инфильтраты в легких в случаях легочной инфекции, в конечном итоге они скорее подтверждают, чем подтверждают диагноз.

Лечение

Иммунокомпетентным пациентам с бессимптомным течением или криптококковой болезнью легкой и средней степени тяжести может быть назначен курс противогрибковой терапии (флуконазол, итраконазол) до исчезновения грибковой инфекции.

В случае тяжелого заболевания лечение обычно начинается с амфотерицина B, часто в сочетании с флуцитозином. Обычно за этим следует продолжающаяся поддерживающая терапия с использованием суточной дозы противогрибковых препаратов (а также начало АРТ, если пациент еще не принимает терапию).

Поддерживающую терапию следует продолжать до тех пор, пока количество CD4 не превысит 100 клеток / мл и вирусная нагрузка пациента не будет постоянно подавлена ​​до неопределяемого уровня.Если CD4 падает ниже 100, терапию следует возобновить, чтобы предотвратить рецидив заболевания.

В США и большинстве развитых стран первичная (профилактическая) противогрибковая профилактика не рекомендуется, хотя упреждающее тестирование на антиген может быть рассмотрено для пациентов с повышенным риском или в районах с высоким бременем болезни.

Произношения:

• крипто-кав-ко-сус
• крип-то-КОК-уль ме-нин-ДЖЕ-тус

Также известный как:

• Крипто (сленг)
• Криптококковая болезнь

Криптококковый менингит — POZ

Криптококковый менингит — серьезная инфекция головного и спинного мозга, которая может возникать у людей, живущих с ВИЧ.Это вызвано грибком Cryptococcus neoformans .

Этот гриб очень распространен в окружающей среде, его можно найти в почве и птичьем помете. Если эту почву поднять в воздух, ее можно вдохнуть в легкие. Оттуда грибок может попасть через кровь в позвоночник и мозг, где он может вызвать заболевание.

Хотя большинство взрослых и детей в какой-то момент своей жизни подвергались воздействию этого грибка, обычно у них достаточно здоровая иммунная система, чтобы предотвратить болезнь.Когда-то у 5–8 процентов людей, живущих с ВИЧ, развился криптококковый менингит. Однако это число значительно снизилось с появлением эффективных средств лечения ВИЧ. Люди с числом CD4 ниже 100 более подвержены риску криптококкового менингита.

Криптококковый менингит вызывает воспаление и отек мозга. Это может быть крайне изнурительным и / или болезненным и может повредить мозг. Грибок также может вызывать заболевание легких и, реже, почек, кожи, мочевыводящих путей и лимфатических узлов.

При неправильном лечении криптококковый менингит может быть смертельным. Таким образом, для людей, живущих с ВИЧ с низким уровнем CD4, очень важно внимательно следить за своим здоровьем и сообщать о любых симптомах своему врачу.

Каковы симптомы и как диагностировать?

Многие симптомы сходны с симптомами других заболеваний. К ним относятся жар, усталость, ригидность шеи, ломота в теле, головные боли (часто сильные), тошнота / рвота и поражения кожи.Другие симптомы включают спутанность сознания, спутанное мышление, проблемы со зрением и, возможно, судороги.

Люди с диагнозом криптококковый менингит часто имеют симптомы инфекции вне головного мозга. Это включает кашель и одышку (из-за инфекции в легких) и поражения кожи, которые могут выглядеть как другая инфекция, называемая контагиозным моллюском. Людям, живущим с ВИЧ, всегда рекомендуется сообщать о любых симптомах, даже самых легких, своему врачу.

Есть два способа диагностики криптококкового менингита.Первый предполагает поиск грибка в кровотоке с помощью простого анализа крови. Второй, наиболее распространенный способ — это анализ спинномозговой жидкости (ЦСЖ). В этом случае необходимо сделать люмбальную пункцию (спинномозговую пункцию). Спинномозговая пункция также может проверить величину давления в головном мозге, потому что криптококковый менингит может вызвать набухание мозга, что увеличивает там давление.

Процедура спинномозговой пункции включает:

1. Нижняя часть позвоночника, чуть выше бедер, будет проколота полой иглой.Ваша нижняя часть спины будет очищена, и рядом с местом прокола введут местный анестетик.
2. Вы лягте на бок спиной к человеку, проводящему тест. Вас попросят поднять колени к животу и наклонить лоб к коленям. В качестве альтернативы вас попросят сесть, подперев колени под подбородком, а голову опустив на грудь.
3. Игла вводится через нижнюю часть спины в позвоночник.Вы можете почувствовать «хлопок», но в целом это не больно. Очень важно, чтобы вы делали глубокие вдохи, чтобы расслабиться и оставаться в полной неподвижности.
4. Удаление достаточного количества CSF для анализа занимает приблизительно пять минут.
5. Чтобы проверить давление спинномозговой жидкости, человек, выполняющий спинномозговую пункцию, прикрепляет к игле устройство, называемое манометром.
6. Если вы испытываете дискомфорт, вам следует сообщить об этом человеку, проводящему тест, не двигаясь, чтобы он мог изменить положение иглы.
7. После завершения спинномозговой пункции вас попросят полежать на спине 15–30 минут. Менее одного процента людей испытывают сильную головную боль из-за движения спинномозговой жидкости во время спинномозговой пункции.

Некоторые врачи также запрашивают сканирование мозга с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Обычно это делается перед спинномозговой пункцией, чтобы проверить наличие других заболеваний, которые могут вызывать симптомы, похожие на криптококковый менингит.

Как лечится?

Рекомендуемое лечение включает два препарата: амфотерицин B (фунгизон), вводимый ежедневно внутривенно, и флуцитозин (анкобон), принимаемый внутрь.Выделяют три стадии: индукция (не менее 2 недель до значительного уменьшения симптомов при отрицательной спинномозговой пункции), консолидация (не менее 8 недель) и поддерживающая (до одного года и количество CD4 остается выше 100).

Амфотерицин B может вызывать побочные эффекты, некоторые из них серьезные. К ним относятся тошнота, жар, озноб, мышечные боли, низкий уровень калия, повреждение костного мозга и его способности производить красные и белые кровяные тельца, а также повреждение почек. Совет: регулярно принимайте парацетамол (тайленол и т. Д.).), ибупрофен (Адвил и т. д.), напроксен (Алив и т. д.) или дифенгидрамин (Бенадрил и т. д.) примерно за полчаса до приема амфотерицина B, чтобы предотвратить или уменьшить некоторые побочные эффекты.

Липосомальный амфотерицин B может быть назначен тем, кто серьезно заболел во время приема нелипосомальной формы или у кого возникли проблемы с почками.

После двух недель приема амфотерицина B и флуцитозина вам потребуется еще одна пункция позвоночника, чтобы проверить наличие грибка. Если тест положительный, продолжат комбинированное лечение.Если тест отрицательный, оба препарата отменяют и немедленно назначают другой препарат — флуконазол (дифлюкан). Это необходимо для предотвращения рецидива криптококкового менингита. Флуконазол принимают внутрь каждый день в дозе 400 мг в течение не менее 8 недель.

Лечение флуконазолом можно прекратить через год полного курса лечения и если количество CD4 возрастает до более 100 в течение как минимум трех месяцев при неопределяемой вирусной нагрузке в ответ на лечение ВИЧ. Однако некоторые специалисты рекомендуют спинномозговую пункцию перед прекращением приема флуконазола, чтобы убедиться в отсутствии обнаруживаемой грибковой инфекции в спинномозговой жидкости.Флуконазол следует возобновить, если число CD4 снова упадет ниже 100.

Поскольку криптококковый менингит может вызвать опухание головного мозга, что может привести к изнурительным симптомам и повреждению головного мозга, часто необходимо откачать спинномозговую жидкость из позвоночника, чтобы снизить давление в головном мозге. Эти спинномозговые пункции, возможно, потребуется повторять ежедневно в течение первых нескольких недель лечения, чтобы поддерживать давление спинномозговой жидкости на низком уровне.

ВСВИ (воспалительный синдром восстановления иммунитета) сообщается почти у 30 процентов людей с криптококковым менингитом — заболеванием, которое вызывает усиление симптомов оппортунистической инфекции после начала лечения ВИЧ или перехода на него.По этой причине некоторые эксперты рекомендуют подождать, чтобы начать лечение от ВИЧ, до истечения двух недель и, возможно, до 10 недель после начала лечения криптококкового менингита.

Как это предотвратить?

Поскольку Cryptococcus neoformans можно найти во многих частях окружающей среды, очень трудно предотвратить контакт с ним. Более того, грибок может жить в организме человека в течение многих месяцев или, возможно, лет, прежде чем он вызовет болезнь, в зависимости от состояния иммунной системы человека.

Поскольку грибок, скорее всего, приведет к криптококковому менингиту у людей с низким уровнем CD4, лучший способ предотвратить это заболевание — сохранить как можно более здоровую иммунную систему. Это включает начало лечения от ВИЧ до ослабления иммунной системы.

Людям с числом CD4 ниже 100 можно принимать флуконазол один раз в день, чтобы предотвратить криптококковый менингит и другие серьезные грибковые инфекции. Однако большинство экспертов не рекомендуют это, потому что криптококковый менингит встречается довольно редко.Поскольку Cryptococcus neoformans и другие грибы могут стать устойчивыми к длительному применению флуконазола, это предотвратит его использование, когда лечение наиболее необходимо.

Существуют ли экспериментальные методы лечения?

Если вы хотите узнать, имеете ли вы право на участие в каких-либо клинических испытаниях, связанных с новыми методами лечения криптококкового менингита, посетите ClinicalTrials.gov, сайт, управляемый Национальными институтами здравоохранения США. На сайте есть информация обо всех клинических исследованиях, связанных с ВИЧ, в США.Для получения дополнительной информации вы можете позвонить по их бесплатному номеру 1-800-HIV-0440 (1-800-448-0440) или по электронной почте [email protected].

Последняя редакция: 24 января 2019 г.

.