Синдром Лебера. Причины. Симптомы. Диагностика. Лечение
Синдром Лебера (синдром LHON — Leber’s Hereditary Optic Neuropathy), или наследственная атрофия зрительных нервов, описана Т. Leber в 1871 г.
Причины и патогенез синдрома Лебера. В основе заболевания лежит точковая мутация мтДНК. Её чаще всего находят в положении 11 778 мтДНК комплекса 1 дыхательной цепи. Она относится к классу мисценс-мутаций, когда происходит замена гистидина на аргинин в структуре дегидрогеназного комплекса 1 дыхательной цепи. Описано также несколько других точковых мутаций мтДНК в разных позициях (3460 с заменой треонина на аланин в субъединице комплекса I и в позиции 14 484 с заменой метионина на валин в субъединице 6 комплекса 1 дыхательной цепи). Выделяют и другие, дополнительные мутации.
Симптомы синдрома Лебера. Манифестация заболевания происходит в возрасте от 6 до 62 лет с максимумом в 11-30 лет. Развитие носит острый или подострый характер.
Заболевание начинается с острого снижения зрения на одном глазу, а через 7-8 нед — и на другом. Этот процесс носит прогрессирующий характер, однако полная слепота развивается редко. После периода резкого снижения остроты зрения могут наступить ремиссия и даже улучшение. Страдают в основном центральные поля зрения, нередко со скотомой в центральной части и сохранностью периферических отделов. У части больных одновременно могут отмечаться боли в глазных яблоках при их движении.
Снижение зрения часто сочетается с неврологической симптоматикой: периферической нейропатией, тремором, атаксией, спастическими парезами, умственной отсталостью. При нейропатии нарушается тактильная, вибрационная чувствительность в дистальных отделах конечностей, наблюдается снижение рефлексов (пяточных, ахилловых). Часто у больных обнаруживают костно-суставные нарушения (кифоз, кифосколиоз, арахнодактилию, спондилоэпифизарную дисплазию). Сколиоз наблюдают чаще при мутации 3460.
Иногда обнаруживают изменения ЭКГ (удлинение интервала Q-Т, глубокий зубец Q, высокий зубец R).
На глазном дне наблюдают расширение и телеангиэктазию сосудов сетчатки, отёк нейронального слоя сетчатки и диска зрительного нерва, микроангиопатию. При морфологическом исследовании глаз определяют дегенерацию аксонов ганглиозных клеток сетчатки, снижение плотности миелиновых оболочек, разрастание глии.
При исследовании биоптатов мышечных волокон обнаруживают снижение активности комплекса 1 дыхательной цепи.
Диагноз подтверждают при обнаружении основных мутаций мтДНК.
Генетическое консультирование затруднено из-за материнского типа наследования. Отдельные эмпирические данные свидетельствуют о высоком риске для двоюродных братьев (40%) и племянников мужского пола (42%).
Дифференциальную диагностику проводят с заболеваниями, сопровождающимися снижением остроты зрения (ретробульбарным невритом, оптико-хиазмальным арахноэнцефалитом, краниофарингиомой, лейкодистрофиями).
[1], [2], [3], [4], [5], [6]
Что такое оптическая нейропатия Лебера и можно ли ее вылечить?
Синдром Лебера – это редкое врожденное заболевание, ассоциирующееся с нарушениями зрения. В основе лежит нарушение клеточных органелл, митохондрий. Заболевание встречается у 1 человека на несколько десятков тысяч здоровых людей.
Наследственная оптическая нейропатия Лебера (англ.: Leber optic atrophy = Leber hereditary optic neuropathy, LHON) – это редкое наследственное заболевание, вызывающее нарушения зрения. Болезнь чаще всего встречается в возрасте 27-34 лет, преимущественно поражает мужчин.
Болезнь была впервые диагностирована немецким офтальмологом Альбрехтом фон Граефом в 2020 г, но название получила в честь его ассистента Теодора Лебера, позже описавшего клиническое течение заболевания у 15 пациентов.
Атрофия Лебера – первое заболевание, связанное с материнской наследственностью и специфической точечной мутацией в митохондриальной ДНК (мтДНК).
Диагностика болезни затруднена из-за низкой заболеваемости, свидетельствующей о наличии этого расстройства в семье. Для исключения других причин нарушения зрения необходимо офтальмологическое обследование. Целесообразно выполнение генетического исследования для подтверждения мутации.
Патогенез, этиология, причины
Причина болезни Лебера – генетическая мутация в ДНК, происходящая в митохондриях.
Митохондрии – это органеллы в клетках, ответственные за клеточный энергетический обмен. При этой болезни практически исключительно затрагиваются RGB, формирующие зрительный нерв.
Одно из возможных объяснений селективного поражения RGB – их высокая потребность в непрерывной доставке АТФ (аденозинтрифосфата, англ.: ATP). Гистохимические исследования показали повышенное накопление митохондрий в области пластинки cribrosa sclerae, где немиелинизированные нервные волокна выступают из сетчатки, образуя зрительный нерв.
Эта область богата ферментами Na+/K+ATP, что делает локальное нервное ведение чрезвычайно сложным процессом, и может объяснить исключительную уязвимость волокон зрительного нерва. Дефект митохондриального метаболизма приводит к локальному застою аксоплазмы с отеком. В дальнейшем это способствует дегенерации слоя RGB и их аксонов, образующих зрительный нерв.
Вопреки этой теории, фоторецепторы, сохраняющиеся при заболевании, имеют более высокие окислительные потребности, чем RGB. Кроме того, другие митохондриальные заболевания с более тяжелым комплексным расстройством не всегда приводят к развитию атрофии зрительного нерва. Поэтому возможно, что RGB более чувствительны к незначительным отклонениям окислительно-восстановительного потенциала клеток и образованию радикалов кислорода, чем к дефициту АТФ.
Генетика: как, кому и когда передается болезнь
Митохондриальный шаблон наследования синдрома Лебера
Наследственная атрофия зрительных нервов Лебера опосредуется мутацией ДНК в митохондриях, которую человек (преимущественно, мужского пола) всегда получает от матери, поскольку только яйцеклетка передает свои митохондрии зарождающемуся эмбриону (митохондрии отцовской спермы не передаются).
Хотя подавляющее большинство пациентов с болезнью Лебера имеют гомоплазматические мутации, 10-15% мутаций – гетероплазматические. За отличия в межиндивидуальных фенотипах может быть ответственна тканеспецифичная сегрегация. Некоторые исследования показывают, что риск для пациентов минимален, если гетероплазма составляет менее 60%. Сыновья матерей, у которых уровни гетероплазмы ≤80%, с меньшей вероятностью будут страдать от болезни.
Обсуждаемый вопрос – появление синдрома Лебера у женщин-носителей мутаций, которые, в зависимости от генетического фона, имеют значительно меньшую пенетрантность, чем мужчины. Некоторые исследования предполагают, что причина дифференцированной пенетрантности – модифицирующий Х-связанный ген, приводящий к проявлению заболевания у женщин только в гомозиготном состоянии. Второй предполагаемый фактор – Х-инактивация «wild-type» Х-хромосомы.
Клиническая картина
Проявления нейропатии Лебера:
- внезапное безболезненное поражение обоих глаз;
- снижение остроты зрения;
- скотомы (темные пятна) в поле зрения;
- потеря цветового зрения;
- слепота;
- у женщин иногда наблюдаются симптомы, похожие на рассеянный склероз.
Шел 2020 год. В офтальмологическую клинику обратился 40-летний пациент с проблемой внезапной потери зрения на обоих глазах. При составлении анамнеза врачи определили, что изначально произошла потеря зрения на одном глазу, затем – на втором. Постепенная слепота не сопровождалась болью. Врачам пациент сообщил, что его брат (на 2 года младше) также несколько лет назад ослеп на один глаз.
Пациент прошел ряд обследований. Но все выводы были негативными, кроме выявления нарушения сердечного ритма. Также было исключено большинство офтальмологических диагнозов, которые могли бы объяснить безболезненную и быструю потерю зрения.
Так можно характеризовать клинический случай синдрома Лебера.
Диагностика и исследования
Подозрение на болезнь часто определяется окулистом или неврологом на основании анамнеза, оценки подробного осмотра глаз, состоящего из контроля остроты зрения, поля зрения, контрастной, цветовой чувствительности.
Золотой стандарт лабораторной диагностики – молекулярно-генетический анализ распространенных мутаций, проводимый из образцов крови или мазка из слизистых оболочек щек. Это обследование проводится у пациентов с уже развитыми нарушениями зрения в рамках дифференциальной диагностики синдрома Лебера, или у бессимптомных членов семьи, еще не подвергавшихся сложному диагностическому процессу. Но у бессимптомных пациентов молекулярно-генетическое тестирование не может предсказать развитие заболевания.
Для исключения распространенных мутаций целесообразно рассмотреть секвенирование генов мтДНК, кодирующих субъединицы в митохондриях, выделенных из мышечной биопсии.
Современные методы лечения
Лечение болезни Лебера – сложный процесс. Пациент должен отказаться от курения, м
наследственная оптическая нейропатия лебера 🎓 ⚗ перевод с английского на русский
1
Leber hereditary optic atrophyУниверсальный англо-русский словарь > Leber hereditary optic atrophy
2
Leber’s atrophyУниверсальный англо-русский словарь > Leber’s atrophy
3
Leber’s diseaseУниверсальный англо-русский словарь > Leber’s disease
4
Leber’s hereditary optic neuropathyУниверсальный англо-русский словарь > Leber’s hereditary optic neuropathy
5
Leber’s optic neuropathyУниверсальный англо-русский словарь > Leber’s optic neuropathy
6
Leber’s acute optic neuropathyМедицина: болезнь Лебера, наследственная оптическая нейропатия Лебера, синдром Лебера
Универсальный англо-русский словарь > Leber’s acute optic neuropathy
7
hereditary optic neuroretinopathyУниверсальный англо-русский словарь > hereditary optic neuroretinopathy
8
наследственная болезньБольшой англо-русский и русско-английский словарь > наследственная болезнь
9
наследственная имущественная массаБольшой англо-русский и русско-английский словарь > наследственная имущественная масса
10
наследственная неразложимостьмат.
hereditary indecomposabilityБольшой англо-русский и русско-английский словарь > наследственная неразложимость
11
наследственная нормальностьБольшой англо-русский и русско-английский словарь > наследственная нормальность
12
наследственная связностьБольшой англо-русский и русско-английский словарь > наследственная связность
13
наследственная связьБольшой англо-русский и русско-английский словарь > наследственная связь
14
наследственная экстенсиональностьБольшой англо-русский и русско-английский словарь > наследственная экстенсиональность
15
среда наследственнаяБольшой англо-русский и русско-английский словарь > среда наследственная
16
наследственная болезньАнгло-русский словарь технических терминов > наследственная болезнь
17
Leber’s hereditary optic atrophyАнгло-русский офтальмологический словарь > Leber’s hereditary optic atrophy
18
Leber’s hereditary optic atrophyУниверсальный англо-русский словарь > Leber’s hereditary optic atrophy
19
Leber’s optic atrophyУниверсальный англо-русский словарь > Leber’s optic atrophy
20
болезньжен.
sickness, illness;
disease( определенная) ;
ailment, malady (нездоровье) ;
(mental) disorder неизлечимая болезнь ≈ incurable illness, untreatable illness смертельная болезнь ≈ fatal illness наследственная болезнь ≈ heritable disease попугайная болезнь ≈ psittacosis кожная болезнь ≈ skin disease аутоиммунная болезнь ≈ autoimmune disease мед. болезнь мозга ≈ disease of the brain болезнь стрелки ≈ (у лошадей) canker ветер. базедова болезнь ≈ Graves’ disease, exophthalmic goitre болезнь сердца ≈ heart-disease заразная болезнь ≈ infectious/contagious disease хроническая болезнь ≈ chronic ailment: внутренние болезни ≈ internal diseases болезни роста ≈ developmental diseases, teething troubles профессиональная болезнь ≈ occupational disease психическая болезнь ≈ mental illness/disease кессонная болезнь ≈ aeroembolism, caisson disease;
the bends разг. душевная болезнь ≈ mental illness/disease сахарная болезнь ≈ diabetes страшная болезнь ≈ dreadful disease тяжелая болезнь ≈ serious/painful illness эпидемическая болезнь ≈ epidemic изнурительная болезнь ≈ wasting disease восприимчивый к болезням ≈ susceptible to disease сопротивляться болезни ≈ to resist disease возбудитель болезни ≈ pathogene, pathogenic organism источник болезни ≈ nidus переносчик болезни ≈ carrier of disease пособие по болезни ≈ sick benefit/pay детская болезнь ≈ childhood disease, infantile sickness, infantine sickness подхватывать болезнь ≈ to contract disease скрытая болезнь ≈ deep-seated disease морская болезнь ≈ sea-sickness
болезн|ь — disease, illness;
~ сердца heart-disease;
~и роста growing pains.Большой англо-русский и русско-английский словарь > болезнь
hereditary indecomposability
sickness, illness;
Наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON) или Атрофия зрительного нерва Лебера — это митохондриально наследуемая (от матери для всех потомков) дегенерация ганглиозных клеток сетчатки (RGC) и их аксонов, которая приводит к острой или подострой потере центральной нервной системы. видение; это поражает преимущественно молодых взрослых мужчин. Рекомендуемые дополнительные знанияПризнаки и симптомы Клинически наблюдается острая потеря зрения, сначала на одном глазу, а через несколько недель — на другом. ГенетикаНаследственная оптическая нейропатия Лебера — это состояние, связанное с изменениями митохондриальной ДНК. Хотя большая часть ДНК упакована в хромосомы в ядре, митохондрии имеют отдельный митохондриальный геном, состоящий из мтДНК. Мутации в генах MT-ND1 , MT-ND4 , MT-ND4L и MT-ND6 вызывают наследственную оптическую невропатию Лебера. [1] Эти гены кодируют белок NADH-дегидрогеназу, участвующий в нормальной митохондриальной функции окислительного фосфорилирования. У значительного процента людей с мутацией, вызывающей наследственную оптическую невропатию Лебера, не развиваются какие-либо признаки заболевания. В частности, более 50 процентов мужчин с мутацией и более 85 процентов женщин с мутацией никогда не испытывают потери зрения или связанных с этим медицинских проблем. Дополнительные факторы могут определить, появятся ли у человека признаки и симптомы этого расстройства. Могут быть задействованы такие факторы окружающей среды, как курение и употребление алкоголя, хотя исследования этих факторов дали противоречивые результаты. Диагностика и управлениеДиагноз чрезвычайно сложен и обычно требует нейроофтальмологического обследования и / или анализа крови для оценки ДНК (который доступен только в нескольких лабораториях). Следовательно, заболеваемость, вероятно, намного выше, чем предполагалось. Прогноз почти всегда — продолжающаяся очень серьезная потеря зрения.Общепринятого лечения этого заболевания не существует. Следует отметить, что когда пациент, страдающий LHON, страдает гипертоническим кризом как возможным осложнением процесса болезни, нитропруссид (торговое название: Nipride) не следует использовать из-за повышенного риска ишемии зрительного нерва, наблюдаемой при заболевании в ответ на это, в частности, гипотензивное средство. [2] Это похоже на заботу об ограничении использования лекарств у гипертоников, страдающих табачной амблиопией. Миноциклин был предложен в качестве возможного лечения. [3] ЭпонимНаследственную оптическую нейропатию Лебера иногда путают с врожденным амаврозом Лебера, который представляет собой другое заболевание, также впервые описанное Теодором Лебером в 19 веке. [4] [5] Эпидемиология
«LHON Plus»«LHON Plus» — название, данное редким штаммам заболевания. (http://www.mayoclinic.com/health/multiple-sclerosis/DS00188)
| ||||||||||
Однако LHON передается только через мать, так как это в первую очередь связано с мутациями в митохондриальном (не ядерном) геноме, и только яйцеклетка вносит вклад в митохондрии эмбриона. (Это не совсем так. Приблизительно в 1 из 100 000 оплодотворений митохондрии (и их ДНК) из сперматозоидов могут попасть в оплодотворенную яйцеклетку через Zona Pellucida.) LHON обычно возникает из-за одной из трех точек патогенной митохондриальной ДНК (мтДНК). мутации. Эти мутации затрагивают положения нуклеотидов 11778, 3460 и 14484, соответственно, в генах субъединиц ND4, ND1 и ND6 комплекса I цепи окислительного фосфорилирования в митохондриях.Мужчины не могут передать болезнь своему потомству.
В конечном итоге это приводит к очень серьезной атрофии зрительного нерва и стойкому снижению остроты зрения. В острой стадии, продолжающейся несколько недель, пораженный глаз демонстрирует отечный вид слоя нервных волокон, особенно в дугообразных пучках, а также увеличенные или телеангиэктатические и извитые перипапиллярные сосуды (микроангиопатия).Эти основные черты видны при осмотре глазного дна непосредственно перед или после начала потери зрения. Обследование выявляет снижение остроты зрения, потерю цветового зрения и цекоцентральную скотому при осмотре поля зрения.
Окислительное фосфорилирование использует большой мультиферментный комплекс для преобразования кислорода и простых сахаров в энергию. Мутации в любом из генов нарушают этот процесс, вызывая множество синдромов в зависимости от типа мутации и других факторов. Остается неясным, как эти генетические изменения вызывают гибель клеток зрительного нерва и приводят к специфическим особенностям наследственной оптической невропатии Лебера.
Исследователи также изучают, способствуют ли изменения в дополнительных генах, особенно в генах X-хромосомы, развитию признаков и симптомов.
Что такое наследственная оптическая невропатия Лебера? (с иллюстрациями)
Наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON) — это форма прогрессирующей слепоты.
Он имеет генетическое происхождение и встречается крайне редко. Симптомы обычно впервые возникают, когда заболевшим старше 10 лет.
Анатомия человеческого глаза включает роговицу, сетчатку, хрусталик, зрачок, зрительный нерв и многое другое.
Когда человек, страдающий наследственной оптической невропатией Лебера, впервые страдает от симптомов болезни, он или она испытывают нечеткость зрения или помутнение зрения.Это может произойти на обоих глазах или только на одном, хотя в конечном итоге обычно поражаются оба глаза. По мере прогрессирования болезни у человека появляются проблемы со зрением, достаточным для того, чтобы узнавать других людей в лицо, водить машину или читать. Также ухудшается цветовое восприятие.
Гены LHON содержатся в митохондриях.
Все эти симптомы вызваны тем, что нерв, передающий зрительные данные в мозг от глаз, медленно умирает. Обычно потеря зрения не вызывает боли, а иногда зрение может улучшиться. Однако некоторые люди с наследственной оптической невропатией Лебера также имеют проблемы с правильным движением, имеют неустойчивое сердцебиение или заболевают рассеянным склерозом.
Мутации в некоторых генах ответственны за повреждение нервов. Участвуют четыре основных гена: MT-ND1, MT-ND4L, MT-ND4 и MT-ND6. Все эти гены расположены в определенных областях клетки человека.
Части клетки, содержащие гены, называются митохондриями.
Это небольшие структуры, которые помогают клетке получать полезную энергию из пищи. Большая часть генетической информации внутри клетки заключена в другой части клетки, называемой ядром, но митохондрии также содержат небольшие пакеты генов.
Обычно гены, участвующие в болезни LHON, выполняют важную функцию для митохондрий.Однако, когда один из этих генов мутирует, ген не выполняет свою работу должным образом, и в результате возникает болезнь. По состоянию на 2011 год было неизвестно, как именно отдельные аномальные гены вызывают проблемы.
Каждый человек наследует митохондрии от своей матери, а не от отца. Это потому, что яйцеклетка содержит митохондрии, а сперматозоид — нет.
Когда формируется эмбрион, он имеет только митохондрии матери и, следовательно, только митохондриальные гены матери.
Следовательно, наследование одного из аномальных генов может происходить только со стороны матери. В редких случаях у человека может быть спонтанная мутация в генах, которая не передается по наследству.Не у всех людей с аномальным геном разовьется наследственная оптическая нейропатия Лебера, хотя причины этого неизвестны. Курение, употребление алкоголя, травма головы или стресс могут быть факторами, определяющими, кто заболевает этим заболеванием, но эти причины не были доказаны по состоянию на 2011 год.
Митохондриальная дисфункция в наследственной оптической невропатии Лебера. Очерк
ОчеркМитохондрии играют важную роль в поддержании функции клеток, и многие заболевания возникают в результате митохондриальной дисфункции.Несмотря на то, что митохондрии распространены по всему телу, некоторые митохондриальные заболевания поражают только определенные ткани. Опишите такое заболевание и то, что известно об основах его тканевой избирательности.
Допустимое количество слов: 1500
Фактическое количество слов: 1498
Введение
Наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON) — это дисфункция зрительного нерва, вызванная мутацией мтДНК, которая обычно вызывает двустороннюю потерю зрения у молодых взрослых мужчин в возрасте от 18 до 35 лет из-за деградации оптического нерва. нервные клетки и ганглиозные клетки сетчатки (RGC).Хотя LHON обычно поражает молодых людей, он может поражать детей в возрасте от 1 года и взрослых старше 60 лет [1]. Симптомы начинаются с безболезненного нечеткости зрения в одном глазу, а второй обычно поражается одновременно или в течение нескольких месяцев.
Со временем как острота зрения, так и цветовое восприятие ухудшаются, потеря зрения обычно является постоянной из-за того, что RGC и зрительный нерв не могут восстанавливаться при нормальных обстоятельствах. По оценкам, распространенность в Северной Европе составляет примерно 1:50 000, а в Северной Англии — 1: 25 000.[2] Трудность с созданием методов лечения LHON и других митохондриальных заболеваний заключается в том, что генетические механизмы не понятны из-за сложной природы взаимодействия мтДНК и ядерной ДНК, при этом обнаружено, что с этим заболеванием связаны 18 мутаций мтДНК. Различные мутации мтДНК также вызывают разные уровни экспрессии; такие как 1 из 3 первичных точечных мутаций, вызывающих экспрессию в 95% случаев; с другими мутациями, имеющими различный эффект или отсутствием эффекта в зависимости от взаимодействия с другими мутациями.[1]
Диаграмма 1 — Путь экспрессии
mtDNA Первичная мтДНК
мутация
Ядерная ДНК Генетические факторы Митохондриальный ганглий сетчатки
Дисфункция клеток
Экологические факторы дегенерации зрительного нерва
Физиология зрительного нерва
Изображение 1 — Зрительный нерв и связанные с ним области
Изображение 1 — Зрительный нерв и связанные с ним области
Взято из: [4]
Взято из: [4]
Зрительный нерв состоит из RGC, которые соединяют заднюю часть глаза (желтое пятно) с затылочной долей путем перемещения из зрительного канала в сторону зрительного перекреста.
[3] Зрительный нерв состоит из двух частей нервных волокон, носовой и височной, носовые части перекрещиваются (перекрещиваются), а височные нервы не перекрещиваются. Происходит перекресток, так что обе стороны мозга получают информацию от каждого глаза. Затем части тела перемещаются вдоль оптического тракта, который заканчивается в области таламуса, известной как латеральное коленчатое ядро (LGN). LGN передает визуальную информацию напрямую через оптическое излучение в затылочную долю, где сигналы интерпретируются правой и левой зрительной корой.В каждом зрительном нерве содержится 1,35 миллиона нервных клеток, причем диаметр зрительного нерва составляет от 1,6 мм внутри глаза до 3,5 мм на орбите и до 4,5 мм в черепном пространстве. [5, 6] ‘Компонент зрительного нерва. длина составляет 1 мм на земном шаре, 24 мм на орбите, 9 мм в оптическом канале и 16 мм в краниальном пространстве. [6]
Сетчатка состоит из 3 слоев: фоторецепторов (колбочки и палочки), биполярных клеток и RGC.
Пигментный эпителий на внешнем слое сетчатки прикрепляется к палочкам или колбочкам, которые сходятся к биполярным клеткам, при этом несколько фоторецепторов прикрепляются к одной биполярной клетке.П. И У. Мэн, Д. М. Тернбулл, П. Ф. Чиннери (2002). «Наследственная оптическая нейропатия Лебера»
, Журнал медицинской генетики, 2002; 39: 162–169
Продолжить чтение
Присоединяйтесь к StudyMode, чтобы прочитать полный документ
.