Клинико-патогенетическое значение белково-пептидного состава цереброспинальной жидкости при вирусных нейроинфекциях у детей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»
15. Development and clinical evolution of recombinant-antigen-based cytomegalovirus immunoglobulin M automated immunoassay using the Abbot Ax Sym analizer / G. T. Maine et al. // J. Clin. Virol. — 2000. — V. 38. — P. 1476—1481.
16. Human cytomegalovirus load in various body fluids of congenital infectied newborns / G. Halwachs-Baumann et al. // J. Clin. Virol. — 2002. — V. 25. — Suppl. 3. — P. 81—87.
17. Выявление маркеров инфекций, вызванных вирусом простого герпеса и цитомегаловируса у новорожденных и детей
раннего возраста / М. Г. Меджидова и др. // ЖМЭИ. — 2005. — № 5. — С. 74—80.
18.
Количественные лабораторные методы для диагностики ци-томегаловирусной инфекции у недоношенных новорожденных детей / Н. Е. Федорова и др. // Вопр. вирусологии. — 2005. — № 1. — С. 9—14.
19. Выявление прямых маркеров цитомегаловируса и противовирусных антител у детей раннего возраста / Г. А. Алямовская и др. // Вопр. вирусологии. — 2005. — № 1. — С. 14—19.
КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ БЕЛКОВО-ПЕПТИДНОГО СОСТАВА ЦЕРЕБРОСПИНАЛЬНОЙ ЖИДКОСТИ ПРИ ВИРУСНЫХ НЕЙРОИНФЕШИЯХ У ДЕТЕЙ
Л. А. Алексеева, Н. В. Скрипченко, Т. В. Бессонова, Г. П. Иванова, А. А. Вильниц, М. В. Иванова
ФГУ «НИИ ДЕТСКИХ ИНФЕКЦИЙ» РОСЗДРАВА, САНКТ-ПЕТЕРБУРГ
С помощью методов гель-фильтрации, высокоэффективной жидкостной хроматографии, диск-электрофореза в полиак-риламидном геле исследован белково-пептидный состав цереброспинальной жидкости 213 детей с вирусными энцефалитами и менингитами, 28 детей с осложненной формой ОРВИ и 25 детей контрольной группы. Результаты сопоставлены с этиологией, особенностями клинического течения, тяжестью поражения мозга и исходом заболевания. Установлена диагностическая значимость исследований белково-пептидного состава цереброспинальной жидкости при вирусных энцефалитах и менингитах у детей.
Ключевые слова: дети, вирусные энцефалиты, менингиты, цереброспинальная жидкость, белково-пептидный состав
Диагностика и лечение вирусных энцефалитов (ВЭ) остается актуальной проблемой инфекционной патологии в связи с тяжестью течения и частотой формирования инвалидизирующих последствий [1]. В диагностике вирусного энцефалита исследование цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) является обязательным, несмотря на то, что при рутинном анализе в первые дни болезни отклонения могут не выявляться. Характерным считается незначительное увеличение числа клеток (до 300 х 106 /л), преимущественно лимфоцитов, и протеинрахия [1—3]. Однако в ряде случаев плеоцитоз может иметь смешанный характер, а содержание белка не отличаться от нормы, что не позволяет быстро и своевременно решать задачи дифференциальной диагностики, уточнять глубину и тяжесть поражения мозговой паренхимы. Методы лучевой диагностики, такие как КТ, МРТ, не могут быть использованы в качестве скрининговых в остром периоде заболевания для изучения морфологии головного мозга ввиду высокой стоимости. Исследование белкового состава ЦСЖ (определение активности некоторых ферментов, мозгоспецифичных белков, электро-форетическое и хроматографическое фракционирование) достаточно трудоемко, что ограничивает их использование в практической работе [2, 4]. Несмотря на установленную в последние годы значимость пептидов в регуляции и взаимодействии нервной и иммунной систем, высшей нервной деятельности, содержание пептидов в ликворе и их роль в патогенезе вирусных энцефалитов остаются неизученными. Это обуславливает необходимость дальнейших исследований молекулярных аспектов патогенеза ВЭ и поиск ин-
формативных биохимических маркеров интратекально-го воспаления.
Цель настоящей работы заключалась в углубленном исследовании белково-пептидного состава ЦСЖ для диагностики и определения критериев тяжести вирусного энцефалита у детей.
Материалы и методы исследования
Белково-пептидный состав ЦСЖ исследован у 213 детей с вирусными энцефалитами и вирусными менингитами (ВМ), поступивших в клинику НИИ детских инфекций. На основании комплексного клини-ко-неврологического обследования у 144 детей установлен диагноз ВЭ, у 69 — ВМ. У 28 детей в результате обследования диагностирована острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ), протекающая в тяжелой форме с нейротоксикозом и энцефалической реакцией (группа сравнения). Контрольную группу (условная норма) составили 25 детей (больные легкой формой ОРВИ и реконвалесценты менингококкового менингита) без выраженных отклонений в неврологическом и общесоматическом статусе, с нормальными показателями общего содержания белка и цитоза в ликворе. Этиология нейроинфекций устанавливалась в вирусологической лаборатории НИИ детских инфекций. Возбудителями ВМ были вирусы группы ECHO (6 детей), энтеровирусы (2), вирусы Коксаки, вирусы простого герпеса (7). Возбудителями ВЭ были вирусы простого герпеса (30 детей), вирусы клещевого энцефалита (16), ветряной оспы (16), краснухи (2), цито-мегаловирус (2). У остальных больных этиологический диагноз ВМ и ВЭ не установлен. Больные ВЭ были
объединены в группы в соответствии с этиологией заболевания: герпетический энцефалит, ветряночный, клещевой и иной этиологии.
Белково-пептидный состав ЦСЖ исследовали современными методами биохимического анализа. Методом гель-фильтрации на сефадексе G-50 оценивали молекулярно-массовое распределение компонентов ликвора и подсчитывали абсолютное содержание двух основных фракций — высокомолекулярной (ВМФ) — белковой и низкомолекулярной (НМФ) — пептидной [5]. Состав НМФ исследовали методом обращеннофазной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) совместно с НИИ экспериментальной медицины РАМН [6], белковый спектр ликвора — методом диск-электрофореза в полиакриламидном геле [7]. Статистическую обработку материала проводили на персональном компьютере с использованием стандартных программ EXCEL 2000 (описательная статистика, t-критерий Стьюдента).
Результаты и их обсуждение
При исследовании состава ликвора методом гель-фильтрации на сефадексе обнаружена значительная вариабельность в содержании белкового и пептидного пулов и их соотношении (рис. 1 а, б, табл. 1). У 50—70% обследованных детей выявлено либо увеличение, либо уменьшение содержания фракций, по сравнению с контролем и лишь у 30—40% оно не отличалось от нормы. Характерным для всех групп больных оказалось преимущественное увеличение НМФ, обусловленное, очевидно, усилением протеолитиче-ского распада и проникновением в ликвор низко- и среднемолекулярных пептидов из сыворотки крови и мозговой паренхимы. Частота увеличения НМФ колебалась от 30 до 60% во всех группах больных, тогда как ее снижение наблюдали лишь у 5—20% больных.
Увеличение ВМФ наблюдалось приблизительно с одинаковой частотой (30—40%) во всех группах, за исключением больных клещевым энцефалитом (11,8%), тогда как ее снижение редко наблюдали при ВМ и ветряночном энцефалите (14,3 и 15,8% соответственно). Столь значительный разброс показателей относительно нормы нашел отражение и в средних значениях ВМФ и НМФ (табл. 2).
Было установлено незначительное, но достоверное увеличение содержания НМФ в группах с герпетическим и ветряночным энцефалитом, тогда как в остальных — регистрировалась лишь тенденция к увеличению средних значений. Достоверных отличий от контроля в содержании ВМФ не выявлено, что также может быть обусловлено значительной вариабельностью показателей. Характерное для ВЭ увеличение пептидного пула ЦСЖ послужило основанием для более детального его исследования с помощью обращен-нофазной ВЭЖХ у 14 больных с преимущественно герпетической этиологией заболевания (6 детей с ВМ, 5 — с ВЭ, 3 — с выраженными неврологическими последствиями в отдаленном периоде нейроинфекций). Обнаружена значительная неоднородность НМФ, в состав которой входили компоненты, различающиеся по своим физико-химическим характеристикам (рис. 1в, г). При ВМ фиксировали появление аномаль-
Таблица 1. Частота встречаемости отклонений от нормы содержания высоко- и низкомолекулярной фракций ликвора при вирусных менингитах и энцефалитах у детей
Частота отклонений от нормы содержания
высоко- и низкомолекулярных фракций (в %)
Группы п ВМФ НМФ
больных S 2 + S 2 Р1 S 2 + S 2 Р1
л V о ® w 1 л V о ® w 1
Менингиты 42 35,7 14,3 50 54,7 4,7 59,4
Энцефалиты:
герпетические 30 26,7 30,0 56,7 56,7 6,7 63,4
ветряночные 19 42,1 15,8 57,9 36,8 15,8 52,6
клещевые 16 11,8 23,5 35,3 29,4 17,6 47,0
иные 33 30,3 39,4 69,7 42,2 21,2 63,6
2 1,5 1
1 23456789101112
. 1*4 о
Рисунок 1. Белково-пептидный состав ЦСЖ при вирусных энцефалитах. I — профили элюции образцов ЦСЖ при вирусных энцефалитах (гель-фильтрация на сефадексе С-50): а — острая стадия клещевого и герпетического энцефалита; б — рези-дуальные последствия внутриутробного герпетического энцефалита с различной динамикой патологического процесса (пояснения в тексте) (по оси абсцисс — номера проб, по оси ординат — оптическая плотность проб)
II — схематическое изображение хроматограмм низкомолекулярной фракции (ВЭЖХ): в — острая стадия герпетического энцефалита; г — выраженные резидуальные последствия герпетического энцефалита (по оси абсцисс — номера пиков, по оси ординат — оптическая плотность пиков; 1, 2, 3 — хрома-тографические зоны)
Таблица 2. Содержание высоко- и низкомолекулярных фракций ЦСЖ при острых вирусных менингитах и энцефалитах у детей
Нозологическая форма, этиология п Средние значения содержания фракций ликвора (М ± т)
ВМф, г/л НМф, г/л ВМф / НМф
Менингиты 45 0,25 ± 0,02 0,32 ± 0,03 0,88 ± 0,03
Энцефалиты:
герпетические 30 0,30 ± 0,05 0,37 ± 10,04* 0,81 ± 0,07
ветряночные 16 0,29 ± 0,04 0,33 ± 0,05* 1,22 ± 0,12
клещевые 19 0,21 ± 0,02 0,26 ± 0,02 0,94 ± 0,02
иной этиологии 33 0,24 ± 0,03 0,30 ± 0,03 0,83 ± 0,06
ОРВИ (осложненная) 28 0,17 ± 0,02 0,28 ± 0,03 0,61 ± 0,08
контроль 20 0,21 ± 0,02 0,22 ± 0,01 0,90 ± 0,08
* — достоверно отличается от контроля (р < 0,05)
При исследовании белкового спектра ЦСЖ методом диск-электрофореза в полиакриламидном геле также обнаружены различные отклонения от нормы (рис. 2 а). При ВМ (17 детей) качественных отличий от нормы в белковом спектре ЦСЖ не выявлено, хотя при тяжелом течении менингита наблюдали увеличение острофазных белков в постальбуминовой зоне (фракции 2, 4). В острой стадии клещевого энцефалита (лихорадочная или менингеальная формы) протеинограммы ЦСЖ также незначительно отличались от нормы (рис. 2 б), тогда как при герпетическом или краснуш-ном энцефалите выявлены различные диспротеинемиче-ские сдвиги. При хронически-прогредиентном течении герпетического менингоэнцефалита (рис. 2 в) обнаружено увеличение содержания высокомолекулярных белков (зона 7—8), свидетельствующее не только об интратекальном синтезе иммуноглобулинов, но и деструктивных процессах в мозговой паренхиме. Следует отметить, что столь выраженные изменения в белковом спектре наблюдали при незначительно увеличенном содержании общего белка и цитоза.
Таким образом, комплексное биохимическое исследование состава ЦСЖ при вирусных энцефалитах и менингитах у детей выявило значительную вариабельность ее белково-пептидного состава, зависимость от этиологии заболевания, а также стадии, характера и глубины повреждения мозга. Наиболее доступным для использования в клинических условиях является исследование содержания белкового и пептидного пулов ликво-ра методом гель-фильтрации на сефадексе С-50, поэтому детальные клинико-биохимические сопоставления проведены именно с этими данными.
У больных ВМ обнаружены минимальные изменения в содержании белкового и пептидного пулов ликвора, коррелировавшие со среднетяжелым течением болезни, нерезко выраженными признаками интоксикации и внутричерепной гипертензии. Следует отметить значимость исследования белково-пептидного состава лик-вора для дифференциальной диагностики вирусного менингита и ОРВИ, протекающей с нейротоксикозом и энцефалической реакцией. В отличие от ВМ, при осложненном течении ОРВИ обнаружено достоверное снижение ВМф.
ных пиков незначительной величины, преимущественно в зоне гидрофильных пептидов (зона 1). При более глубоком повреждении мозговой паренхимы, характерном для вирусных энцефалитов и менингоэнцефалитов, обнаружено увеличение числа и высоты пиков в гидрофобной зоне (зона 3). При формировании грубого неврологического дефицита вследствие вирусного поражения мозга число пиков было ниже, чем в начальную стадию заболевания, однако пики большой высоты фиксировали во всех зонах хроматографического профиля (зоны 1—3). При этом высота некоторых пиков достигала нескольких единиц оптической плотности, свидетельствуя, вероятно, о значительных изменениях метаболизма нервной ткани, деструктивных поражениях мозговой паренхимы с выходом патологических продуктов метаболизма в ЦСЖ. Следует отметить, что у больных с отдаленными последствиями вирусных энцефалитов стандартные ликворологические показатели были в норме, а при обследовании в острую стадию ВМ и ВЭ — незначительно увеличены.
Рисунок 2. Протеинограммы цереброспинальной жидкости (диск-электрофорез в полиакриламидном геле): о — норма; б — клещевой энцефалит; в — хронически-прогредиентное течение герпетического менингоэнцефалита.
1а—8 — наименование белковых фракций: 1а — преальбу-мин, 1 — альбумин, 2 — острофазный белок, 3, 6 — ликво-роспецифичные белки, 4 — церулоплазмин, 5 — трансфер-рин, 7 — иммуноглобулин С, 8 — альфа2-макроглобулин (стрелки указывают на изменения в белковом спектре при патологии)
У больных ВЭ максимальные отклонения обнаружены в белково-пептидном составе ликвора при герпетической этиологии заболевания. У части обследованных нами детей (п = 13) был диагностирован врожденный герпетический энцефалит, манифестировавший в период новорожденности. В этом случае содержание фракций ликвора составляло в среднем 0,36 ± ± 0,10 г/л и 0,38 ± 0,08 г/л для ВМФ и НМф соответственно. Однако наблюдались различия в зависимости от стадии заболевания. В активной стадии врожденного герпетического энцефалита обнаружено многократное увеличение содержание ВМФ и НМф, свидетельствовавшее о выраженном воспалительном процессе, нарушении проницаемости гематоэнцефа-лического барьера (ГЭБ), активации катаболических, деструктивных процессов в мозговой паренхиме, что приводило либо к формированию вегетативного состояния, либо к летальному исходу (рис. 1 б). Вне стадии обострения отклонения от условно нормальных показателей фракционного состава ЦСЖ были незначительны, однако превалирование НМф ассоциировалось с тенденцией к улучшению клинического состояния пациентов.
В случае приобретенных форм герпетического энцефалита характерным для острого периода являлось увеличение содержания НМф в среднем до 0,36 ± 0,04 г/л при нормальном содержании ВМФ (0,26 ± 0,03 г/л). Также как при врожденном герпетическом энцефалите, значительное увеличение белкового и пептидного пулов фиксировали лишь в единичных случаях тяжелых многоочаговых форм заболевания с признаками отека головного мозга, выраженными нарушениями метаболизма и деструкцией нервной ткани, особенно в случаях прогредиентного течения болезни.
При ветряночном энцефалите также обнаружена зависимость белково-пептидного состава ликвора от стадии заболевания и особенностей клинического течения. Так, развитие ветряночного энцефалита на ранних стадиях заболевания (3—4 день) с активными высыпаниями на коже, выраженными признаками интоксикации сопровождалось резким увеличением НМф ликвора (до 0,8—1,0 г/л). При более поздних сроках развития энцефалита (7—8 сутки от начала болезни) значения НМф не превышали 0,4 г/л, при нормальном или незначительно увеличенном содержании ВМф. Такие изменения в составе ЦСЖ свидетельствовали о проникновении токсинов из сыворотки крови, незначительном воспалении оболочек мозга с нарушением проницаемости ГЭБ. Все обследованные больные с ветряночным энцефалитом выздоровели.
При клещевых энцефалитах изменения в белко-во-пептидном составе в целом по группе были незначительны, однако также зависели от стадии и исхода заболевания. У 8 детей заболевание протекало в острой очаговой форме, у 2 — в менингеальной. 7 больных обследованы в хронической стадии с выраженной неврологической симптоматикой в виде парезов и параличей, синдромом кожевниковской эпилепсии. При острой и хронической форме средние значения высоко-и низкомолекулярной фракций не отличались от контрольных показателей. Однако у больных, обследованных в ранние сроки от начала заболевания (1 — 3 сут-
ки), фиксировали незначительное увеличение высоко-и/или низкомолекулярной фракции, что ассоциировалось с наличием в неврологическом статусе, помимо очаговых, общемозговых и менингеальных симптомов. При хроническом течении клещевого энцефалита также фиксировали различные изменения белково-пептид-ного состава ликвора, коррелирующие с клиническими особенностями заболевания. Так, у больного Т. 7 лет, с вторичнохроническим течением клещевого энцефалита, при первом обследовании (спустя 6 месяцев от начала болезни) содержание ВМф было резко снижено до 0,08 г/л, НМф — на нижней границе нормы (0,17 г/л), соотношение ВМф/НМф снижено (0,45). На момент обследования в неврологическом статусе — синдром кожевниковской эпилепсии с частыми миоклоническими судорогами, потеря зрения. Обследование через 2 года выявило ухудшение клинического состояния, нарастание патологической неврологической симптоматики, коррелирующее с выраженными отклонениями от нормы белково-пептидного состава ликвора. Обнаружено 5-кратное увеличение содержания НМф (1,1 г/л), при нормальном содержании ВМф (0,2 г/л). При повторном обследовании спустя 9 месяцев, белково-пептидный состав ликвора не отличался от нормы, что сопровождалось стабилизацией неврологического статуса при сохранении синдрома кожевниковской эпилепсии, парезов. Можно полагать, что белково-пептидный состав ЦСЖ отражает патогенетические особенности, характерные для разных стадий клещевого энцефалита.
В группе с иной этиологией ВЭ средние значения содержания фракций ликвора не имели достоверных отличий от контроля (табл. 1), однако при клини-ко-биохимических сопоставлениях также обнаружили зависимость от стадии заболевания и тяжести повреждения мозговой паренхимы.
Полученные нами данные свидетельствуют о тесной связи белково-пептидного состава ЦСЖ с этиопатоге-нетическими особенностями вирусных нейроинфекций. Так, основными патогенетическими аспектами вирусного менингита являются гиперсекреция ликвора, воспаление мягкой мозговой оболочки и нарушение проницаемости ГЭБ, что находит отражение в умеренном увеличении ВМф и НМф, незначительных изменениях белкового и пептидного спектра. Характерным для вирусного энцефалита считается непосредственное повреждение вирусом серого и белого вещества мозга, эндотелия сосудов с нарушением проницаемости барьеров кровь-мозг и мозг-ликвор, что приводит к выходу в ликвор продуктов измененного метаболизма, распада и повреждения нервной ткани. В этом случае типично нормальное или умеренно увеличенное содержание в ликворе ВМф при преобладающем увеличении НМф, превалирование в пептидном спектре гидрофобных пептидов, вероятно обладающих повреждающим действием. В протеинограммах ЦСЖ содержание белков, имеющих сывороточное происхождение, остается неизменным, но увеличивается количество более крупных белков, которыми могут быть не только интратекально синтезируемые иммуноглобулины, но и высокомолекулярные белки нервной ткани. Следует отметить, что в ряде случаев при хрониче-
ском течении нейроинфекционного процесса, приводящем к атрофии мозгового вещества, гидроцефалии, можно наблюдать снижение уровня ВМф. Особо следует отметить, что стандартные показатели ЦСЖ при этом не отличаются от нормы.
Значимые отличия в составе ЦСЖ наблюдаются в зависимости от стадии нейроинфекционного процесса. Так, характерная для острого периода гиперпродукция ЦСЖ, направленная на избавление мозга от продуктов интоксикации, нарушенного метаболизма и деструкции мозговой паренхимы может приводить к снижению уровня ВМф. С другой стороны, воспаление мягкой мозговой оболочки сопровождается увеличением проницаемости ГЭБ и усиленным поступлением в ликвор белков сыворотки крови. Это объясняет значительную вариабельность показателей, отражающую не только индивидуальные различия, но и разные сроки развития энцефалита. Достоверных отличий в составе ЦСЖ при энцефалитах разной этиологии не обнаружено, поскольку предложенные критерии не являются специфичными, а отражают общие закономерности вирусного нейроинфекционного процесса. Однако отмечено, что наиболее выраженные изменения белково-пептидного состава наблюдаются при диффузных многоочаговых энцефалитах герпетической этиологии.
Таким образом, исследование белково-пептидного состава ликвора при вирусных энцефалитах и менингитах выявило его зависимость от этиопатогенетических особенностей, стадии заболевания, тяжести повреждения мозговой паренхимы. Оценка результатов может быть использована для коррекции терапии, в том числе дифференцированного назначения дегидратан-
тов, нейротропных препаратов, направленных на поддержание адекватной ликвородинамики, сохранение внутричерепного гомеостаза, компенсацию нарушенного метаболизма нервной ткани. Полученные результаты, с нашей точки зрения, не только углубляют современные представления о молекулярных механизмах патогенеза вирусных нейроинфекций у детей, но и могут быть использованы в клинической практике наряду с рутинным определением общего белка и цитоза для диагностики и определения тяжести вирусного энцефалита у детей.
Литература:
1. Сорокина М. Н., Скрипченко Н. В. Вирусные энцефалиты и менингиты у детей. — М.: Медицина, 2004. — 415 с.
2. Макаров А. Ю. Клиническая ликворология. — Л.: Медицина, 1984. — 215 с.
3. Roos К. L Central Nervous System Infections, Encephalitis // Neurologic. Clinics. — 1999. — V. 17. — № 4. — P. 813— 833.
4. Цветанова E. М. Ликворология: Пер. с болг. — Киев: Здо-ровя, 1986. — 371 с.
5. Алексеева Л. А. Фракционирование цереброспинальной жидкости в диагностике и прогнозе острых нейроинфекций у детей // Клин. лаб. диагностика. — 1999. — № 10. — С. 35.
6. Хроматографическое определение состава низкомолекулярной фракции ЦСЖ при острых нейроинфекциях у детей / Л. А. Алексеева, С. В. Шатик, М. Н. Сорокина, В. В. Ка-расев // Клин. лаб. диагностика. — 2002. — № 5. — С. 15—19.
7. Алексеева Л. А. Диагностическое значение белкового спектра цереброспинальной жидкости при бактериальных и вирусных менингитах у детей / Л. А. Алексеева, М. Н. Сорокина // Клин. лаб. диагностика. — 2001. — № 7. — С. 215—219.
КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ КОКЛЮШНОЙ ИНФЕКЦИИ У ПРИВИТЫХ ДЕТЕЙ
И. В. Бабаченко
Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия
Приведены данные заболеваемости коклюшем и привитости вакциной АКДС в Санкт-Петербурге, а также показатели высеваемости В. pertussis и подтверждаемости коклюша. Представлены клинико-лабораторные особенности коклюша у привитых на основании сравнения двух групп детей с лабораторно подтвержденным коклюшем: 41 привитого и 60 непривитых. Показано достоверное преобладание детей старше 7 лет (49%) среди привитых и первого года жизни (60%) среди непривитых заболевших. У привитых от коклюша чаще отмечаются легкие и атипичные формы заболевания (по 12,2%), тяжелые формы регистрируются в 2,4%. Гематологические изменения выражены слабо и выявляются у 20% больных; специфические осложнения редки и не носят угрожающего жизни характера. У привитых бактериологический метод оказался неэффективным. С помощью ПЦР диагноз подтверждался у 20,9% детей, РА — у 57,1%. Сравнение эффективности серологических реакций РА и ИфА подтвердило преимущества ИфА. Показана необходимость оценки серологических реакций у привитых без учета диагностического титра в динамике, а также комплексного применения лабораторных методов подтверждения коклюша.
Ключевые слова: коклюш, дети, привитые и непривитые, методы лабораторной диагностики: бактериологический метод, ПЦР, РА, ИфА
Несмотря на несомненные успехи специфической профилактики, коклюш по-прежнему остается проблемой здравоохранения России. В Санкт-Петербурге на протяжении последних 15 лет показатели заболеваемости значительно превышают общероссий-
ские. Достигнутый с 2001 года в Санкт-Петербурге охват детей прививками АКДС на 87,5—89,5% привел к снижению показателя заболеваемости коклюшем до 15—29 на 100 тысяч населения (рис. 1). Однако с ростом иммунной прослойки в Санкт-Петербурге на-
Публикации в СМИ
Вирусный энцефалит — острое инфекционное воспаление головного мозга, вызванное непосредственным действием возбудителя (первичный энцефалит) либо воспалительной реакцией, развивающейся в ответ на проникновение вируса в организм (вторичный энцефалит). Заболевание сопровождают поражения мозговых оболочек, спинного мозга и периферических нервов. В большинстве случаев первичный вирусный энцефалит — редкое осложнение генерализованной вирусной инфекции (герпетической, энтеровирусной, эпидемического паротита). Вторичные энцефалиты обычно обусловлены иммунологическими механизмами (реакция гиперчувствительности) и развиваются через 2–12 сут после первичного вирусного инфицирования.
Этиология. Возбудители — ВПГ 1 и 2-го типа, вирус Эпстайна–Барр, вирус Herpes zoster; вирус гриппа, аденовирусы, вирус эпидемического паротита, энтеровирусы (чаще вирусы Коксаки группы В), ЦМВ, вирус кори, вирус краснухи, ВИЧ, вирус Денге, вирус калифорнийского энцефалита, вирус японского энцефалита В, вирус клещевого энцефалита (тогавирус), вирус энцефалита долины Мюррей, арбовирусы, вирус бешенства.
Эпидемиология. В зависимости от биологии возбудителя резервуар и переносчики — больные люди, различные членистоногие. Эпидемиология трансмиссивных инфекций включает дополнительный резервуар — животных и птиц. Заражение человека происходит воздушно-капельным, контактным, фекально-оральным, половым путями, трансмиссивно или при употреблении в пищу контаминированного молока. Пик трансмиссивных энцефалитов — весна, лето; пик энтеровирусных инфекций — вторая половина лета. Энцефалиты, вызванные вирусами эпидемического паротита и ветряной оспы, наиболее часто наблюдают весной. У большинства остальных вирусных энцефалитов сезонность не выражена.
Патоморфология • Чаще преобладает периваскулярное воспаление • Набухание и дегенеративные изменения нервных элементов • Патоморфологические находки варьируют в зависимости от этиологии •• При герпетическом энцефалите выявляют тельца Коудри типа А •• При поражении ВПГ-2 некрозы в сером и белом веществе головного мозга, преимущественно в коре височных долей •• При цитомегаловирусной этиологии сначала возникают воспаление и очаговые некрозы, затем фиброз и кальцификация. Области локализации в головном мозге — эпендима и субэпендимальная зона желудочков. Иногда выявляют патогномоничные гигантские клетки с ядерными включениями (клетка совиный глаз), чаще их находят в эпителиальной ткани •• При бешенстве в головном мозге, конъюнктиве, коже основания шеи обнаруживают тельца Бабеша–Негри.
Клиническая картина
• Неспецифические симптомы (недомогание, повышение температуры тела, насморк) могут предшествовать появлению неврологических симптомов.
• Затем присоединяются головная боль, тошнота и рвота, фотофобия, расстройства сознания (кома), судороги, очаговая неврологическая симптоматика.
• Прогрессирование заболевания вариабельно (от молниеносного до достаточно медленного). Вовлечение мозговых оболочек проявляется головной болью и менингеальными симптомами (ригидность затылочных мышц, положительные симптомы Кернига и Брудзиньски).
• При внутриутробном инфицировании нередко вовлечены другие органы (лёгкие, печень, почки).
• Симптомы варьируют в зависимости от этиологии •• При ветряночном энцефалите типичны мозжечковые и вестибулярные нарушения: шаткая походка, дрожание головы, нистагм, скандированная речь, интенционный тремор, затруднение выполнения координационных проб; симптоматика может быть одно- и двусторонней •• При клещевом, эпидемическом энцефалитах и поражении ВПГ-1 часто вовлечены черепные нервы.
Лабораторные исследования • В общем и биохимическом анализах крови специфических изменений не выявляют • Исследование ликвора (поясничная пункция) •• Количество лейкоцитов обычно увеличено (0,01–0,1´109/л), но может быть нормальным, особенно при нарушениях иммунитета; на ранних стадиях преобладают нейтрофилы, затем лимфоциты •• Увеличение количества эритроцитов отмечают при герпетическом энцефалите •• Содержание белка в норме или умеренно повышено •• Концентрация глюкозы в норме или умеренно снижена •• Возможно опалесцирование ликвора •• Терапия ГК может искажать результаты исследования ликвора •• У пациентов со снижением иммунитета результаты исследования ликвора могут быть в пределах нормы.
Специальные исследования • ЭЭГ •• Угнетение a-ритма, наличие медленных J— и d-волн, острые пик-волны быстрого диапазона •• Неблагоприятны длительные периоды молчания •• Периодические эпилептиформные разряды в височных долях — косвенный признак герпетического энцефалита • Специфическая диагностика большинства вирусных энцефалитов — определение уровня АТ в сыворотке к конкретному Аг. Исследование проводят в острый период и период реконвалесценции (через 2–3 нед). Диагностическую ценность имеет увеличение титра АТ в 4 раза и больше • Определение индекса АТ в ликворе проводят для подтверждения инфекционной этиологии энцефалита. Определяют содержание иммуноглобулинов и альбумина в ликворе и сыворотке крови. Об инфекционном генезе заболевания свидетельствует более высокое отношение глобулины/альбумины в ликворе, чем в сыворотке • Выявление конкретных Аг в ликворе при помощи ПЦР возможно при энтеровирусной и герпетической инфекциях • В 60% случаев энтеровирусную инфекцию диагностируют по результатам посева ликвора. При другой этиологии возбудитель присутствует в ликворе в настолько низкой концентрации, что этот метод не приемлем для диагностики • На ранних стадиях заболевания результаты рентгенологических исследований, КТ, МРТ и сканирования головного мозга могут быть в пределах нормы, позже выявляют неспецифические нарушения. При герпетическом энцефалите регистрируют уменьшение плотности ткани в височных долях, расширение желудочков, смещение центральных структур головного мозга в сторону большего поражения.
Дифференциальная диагностика • Бактериальные менингиты • Абсцесс головного мозга • Туберкулёз • Болезнь кошачьих царапин • Пятнистая лихорадка Скалистых Гор • Эрлихиоз • Сифилис • Лаймская болезнь • Лептоспироз • Амёбные энцефалиты (вызванные видами Naegleria и Acanthamoeba) • Токсоплазмоз • Инсульт • Субарахноидальное кровоизлияние • Опухоль ЦНС • Травма головного мозга • СКВ • Отравление • Гипогликемия.
ЛЕЧЕНИЕ
Тактика ведения • Поддержание функций дыхания и кровообращения • Купирование отёка мозга при его развитии (гипервентиляция, осмотические диуретики) • Противосудорожные средства — по показаниям • Своевременное выявление возможного синдрома неадекватной секреции АДГ.
Лекарственная терапия
• Препараты выбора •• Ацикловир (в/в капельно взрослым по 10 мг/кг каждые 8 ч, детям от 3 мес до 12 лет по 5 мг/кг/сут [250 мг/м2 поверхности тела/сут]) в течение не менее 10 дней — при герпетической инфекции. Лечение следует начать на ранних стадиях заболевания •• Рибавирин в/в 2 г, затем по 1 г каждые 6 ч в течение 4 дней, затем по 0,5 г каждые 8 ч в течение 6 дней — при арбовирусах •• При энцефалитах другой этиологии специфическое противовирусное лечение не разработано •• Поддерживающая терапия.
Осложнения варьируют в зависимости от этиологии. Среди всех вирусных энцефалитов наибольшую заболеваемость и летальность регистрируют при герпетических энцефалитах (без лечения летальность составляет 70%, менее чем у 5% выживших больных нет отклонений в неврологическом статусе).
Прогноз заболевания часто трудно предсказуем, зависит от этиологического агента (тяжёлый при поражении ВПГ, более благоприятный при ветряночном энцефалите). При герпетической инфекции прогноз зависит от времени начала лечения (терапия более эффективна, если начата до развития комы).
Возрастные особенности • Дети •• У детей при арбовирусных энцефалитах клиническая симптоматика выражена ярче, чем у взрослых •• Новорождённых относят к группе высокого риска развития тяжёлых форм заболеваний, вызванных ВПГ или энтеровирусами • Пожилые. Также высок риск развития тяжёлых форм энцефалита.
Беременность. Риск инфицирования новорождённого во время родов через естественные пути при первичном поражении беременной ВПГ-2 составляет 40%; риск снижается до 3–5% при рецидиве генитального герпеса. Возможно внутриутробное инфицирование плода энтеровирусами.
Профилактика. Использование соответствующих репеллентов. Предоставление информации о заболеваниях и путях их передачи людям, направляющимся в эндемичные очаги.
МКБ-10 • A83 Комариный вирусный энцефалит • A84 Клещевой вирусный энцефалит • A85 Другие вирусные энцефалиты, не классифицированные в других рубриках • A86 Вирусный энцефалит неуточнённый
Олигоклональный IgG в ликворе и сыворотке крови (изоэлектрофокусирующий электрофорез с иммуноблоттингом иммуноглобулинов в параллельных пробах цереброспинальной жидкости и сыворотки крови)
Метод определения
Изоэлектрофокусирующий электрофорез с иммуноблоттингом
Исследуемый материал
Сыворотка крови. Спинномозговая жидкость, выпот (взятие биоматериала осуществляется врачом в условиях стационара)
Доступен выезд на дом
Тест используют в диагностике рассеянного склероза и других демиелинизирующих заболеваний ЦНС.
Рассеянный склероз представляет собой хроническое аутоиммунное неврологическое заболевание, сопровождающееся фокальным воспалением, демиелинизацией и утратой аксонов в центральной нервной системе. Заболевание дебютирует с преходящей слабости конечностей, нарушений чувствительности, невритом зрительного нерва, слепотой или двоением в глазах, нарушением функции тазовых органов. Повторные эпизоды появления неврологической симптоматики могут постепенно трансформироваться в прогрессирующее течение с нарастанием необратимой нейродегенерации и инвалидизацией больного.
Иммунное воспаление при рассеянном склерозе протекает за гематоэнцефалическим барьером, который защищает нервную систему от проникновения многих веществ из периферической крови. Поэтому в настоящее время только анализ цереброспинальной жидкости позволяет установить характер воспаления в центральной нервной системе.
Выявление олигоклонального иммуноглобулина IgG в ликворе (цереброспинальной жидкости) является наилучшим лабораторным тестом для диагностики рассеянного склероза на всех стадиях заболевания.
Результат этого лабораторного метода позволяет оценить изменения клональности иммуноглобулинов в ходе хронического иммунного ответа в центральной нервной системе. Если при остром воспалении иммунный ответ обычно поликлональный, то по мере хронизации нарастает число тех клонов иммунных клеток, которые активно взаимодействуют со своими антигенами. Это приводит к формированию «олигоклонального иммуноглобулина», появление которого отражает трансформацию специфического иммунного ответа по мере воспаления и указывает на хроническое воспаление в центральной нервной системе.
Метод изоэлектрофокусирования позволяет «сфокусировать» молекулы IgG. Повышение количества идентичных молекул IgG какого-либо клона проявляется в виде четкой тонкой полосы. Поликлональный профиль характеризуется диффузной картиной распределения IgG. Олигоклональный профиль характеризуется наличием двух и более четких полос. Поэтому, помимо термина «олигоклональный IgG», применяют термин «олигоклональные полосы» (англ.: oligoclonal bands или OCB).
Важно сравнить клональность иммуноглобулинов в цереброспинальной жидкости и в сыворотке крови. Это сравнение позволяет выявить случаи, когда олигоклональный иммуноглобулин, всё же проникает через гематоэнцефатический барьер, поступает в центральную нервную систему из крови при системных воспалениях аутоиммунной или инфекционной природы. Для интерпретации и анализа результатов теста применяют классификацию типов синтеза Anderson et al. 1994 (см. таблицу в разделе Интерпретация результатов). Помимо поликлонального и олигоклонального, различают моноклональный профиль IgG, который отмечается при онкогематологических заболеваниях.
Олигоклональный IgG (2 тип синтеза) выявляется у 75-95% пациентов с рассеянным склерозом и в совокупности с результатами магнитно-резонансной томографии (МРТ) позволяет установить диагноз у 70-95% пациентов. Обнаружение олигоклонального IgG на этапе дебюта заболевания (клинически изолированный синдром) позволяет с вероятностью 72-91% предсказать развитие достоверного рассеянного склероза. Отсутствие олигоклонального IgG при остром диссеминированном энцефаломиелите позволяет исключить диагноз рассеянного склероза.
Выявление олигоклонального IgG не абсолютно специфично для рассеянного склероза, поскольку в цереброспинальной жидкости олигоклональный IgG может быть выявлен при нейроборрелиозае и нейросаркоидозе (в 60%), герпетическом, туберкулезном и ВИЧ- энцефалите (в 11-50%), а также при ревматических заболеваниях и системных васкулитах. При воспалительных заболеваниях, отличных от рассеянного склероза, чаще выявляют 3 и 4 типы синтеза. В совокупности с клиническими и инструментальными находками, а также расширенным анализом цереброспинальной жидкости, выявление олигоклонального IgG позволяет значительно улучшить проведение дифференциального диагноза поражений центральной нервной системы.
Ликвор
Тема лекции: Клинический анализ
спинномозговой жидкости
План
лекции:
1.
Механизмы ликворообразования.
Физиологические и патологические
факторы, влияющие на состав спинномозговой
жидкости.
2. Методы
извлечения ликвора. Показания к
исследованию спинномозговой жидкости.
Особенности получения, доставки, хранения
материала. Общие принципы проведения
исследований ликвора. Референтные
значения.
3.
Возрастные особенности состава ликвора.
4.
Синдромы цереброспинальной жидкости.
Изменение цереброспинальной жидкости
при патологических состояниях.
Спинномозговая жидкость при менингитах.
Спинномозговая жидкость при закрытой
черепно-мозговой травме.
5.
Бактериоскопическое исследование
спинномозговой жидкости
Слайд
Цереброспинальная жидкость
Вырабатывается сосудистыми сплетениями
желудочков мозга.
Регуляция осуществляется через нервную
систему рефлекторным путем – раздражение
через изменение давления в желудочках
или изменение химического состава
жидкости.
Ликвор в чистом виде — в желудочках
мозга.
Ликвор субарахноидальных пространств:
желудочковая жидкость +продукты обмена
веществ, выделяемые паренхимой мозга
и периферическими нервами.
Желудочковая и субарахноидальная
жидкости отличаются по составу!
Мягкие мозговые оболочки в выработке
ликвора не участвуют, но влияют на состав
путем выделения или всасывания различных
веществ.
В сутки секретируется около 500 мл
ликвора(изменяется в течение суток).
Обновление ликвора – 5-6 раз в сутки.
Слайд
Состав ликвора
Регулируется избирательной проницаемостью
ГЭБ. Проницаемость изменяется при
интоксикации, действии бактериальных
факторов, эндокринных нарушениях и т.д.
Особенности
состава ликвора:
относительное
постоянствонезначительное
содержание белкабольшое
содержание воды, солей (особенно хлора
и магния)большое
содержание глюкозы (особенно в
вентрикулярном ликворе)очень
малое количество клеток
При патологии ЦНС изменение состава
ликвора отражает функционирование ГЭБ.
Слайд Методы извлечения ликвора
Люмбальная
пункция. Используется с 1891 г. М.б.
диагностическая и лечебная Относительные
противопоказания: опухоли в области
задней черепной ямки или области виска,
свежее травматическое кровоизлияние
в головной или спинной мозг, гнойные
процессы на коже и в поясничных позвонках.Субокципитальная
(цистернальная) пункция (1920 г.) Дает
меньше осложнений, редко бывает сухой,
менее болезненна, легче переносится.
Ограничения: опасность проникновения
в продолговатый мозг. Рекомендуется –
при невозможности люмбальной.Вентрикулярная
пункция – пункция одного из желудочков.
При хирургических манипуляциях.
Слайд Преаналитический этап
Люмбальная
пункция производится в положении лежа
на боку и притянутыми к животу ногами,
между остистыми отростками III
и IV
или IV
и V
поясничных позвонков.
Количество
жидкости, извлекаемой без вреда для
больного:
У
взрослых — 8-10 млУ детей – 5-6 мл
У грудных детей
– 2-3 мл
Больного
остается в положении на спине без подушки
в течение 24 часов. В течение последующих
суток может вставать, но на короткое
время.
Первые несколько
капель не берут.
Взятый
материал должен быть исследован сразу!
Слайд Давление ликвора
Измеряется в мм. водного столба, при
люмбальной пункции – по количеству
капель (на глаз) (норма – 60 кп в минуту).
Норма взрослые – 70-200 мм.водн. ст (5-15
ртутного)
Дети младшие – 45-100 мм. водн. ст.
Грудные -30-60 мм.водн.ст.
Давление ликвора зависит от:
Скорости
образования ликвора и его резорбцииКровяного
давления (резкое ↑ давления крови — ↑
давление ликвора, при хроническом –
нет)Гидростатического
давления ликвора (различия между
давлением различных отделов при прямом
положении тела)Эластичности
стенок ликворной системы
Слайд Изменение давления ликвора при
патологии
Повышение давления:
Увеличение
образования (острые воспалительные
процессы ЦНС)Уменьшение
резорбции (хр. воспалит. процессы)Нарушение
оттока (неопластические или воспалительные
процессы)
увеличение объема головного
мозга (отек мозга, венозный застой)Водно-электролитные
нарушения (сосудистые и эндокринные
заболевания)
Уменьшение давления:
Уменьшение
ликворообразования при поражении
сосудистых сплетенийПотеря
ликвора (перелом черепных костей)Артериальная
гипотензия (коллапс, шок)
Слайд Цвет ликвора
Норма – бесцветен
Ксантохромия – ликвор окрашен в
кофейно-желтый цвет (за счет оксиНв,
метНв, билирубина):
Застойная (вследствие застоя крови,
повышения проницаемости мозговых
сосудов)→ красящие вещества плазмы
идут в ликвор, одновременно ↑ содержание
белкаГеморрагическая — при попадании крови
в ликворное пространство, ксантохромия
появляется позже.
Клиническое
значение:
У
новорожденных, особенно недоношенных
(неполноценность ГЭБ) – исчезает в
конце 1 месяцаПри
опухолях ЦНС, менингитах, арахноидитах,
инсультах, травмах , желтухах– для
определенных заболеваний не патогномонична!
Слайд
Эритроцитрахия
Кровавый ликвор. Может быть артефактная
и истинная (нарушения мозгового
кровообращения, травмы головы,
кровоизлияния в мозг).
Основные критерии для разграничения:
Взятие нескольких порций
При истинной в ликворе имеются продукты
распада фибриногенаЦентрифугирование
Подсчет соотношения лейк/эр (при
артефакте 1-2/1000, при истинной 5-100/1000)Вид эритроцитов на цитограмме (при
артефакте – отделены друг от друга,
четкая морфология, при истинной –
компактная масса с размазанными краями)
Эритроцитрахия может затруднять
интерпретацию результатов (изменяется
содержание белка, электролитов). При
количестве Эр до 4-16х109/л концентрация
белка не изменяется.
Слайд Прозрачность ликвора
Норма – прозрачность полная.
Физиологические отклонения —
незначительное помутнение появляется
через некоторое время после стояния
жидкости на воздухе.
Патологические отклонения.
Мутность зависит от большого количества
форменных элементов, микроорганизмов,
фибриногена. Если за счет клеток – после
центрифугирования уменьшается. Помутнение
возникает при содержании Эр свыше
400х106, лейкоцитов – свыше 200х106.
При серозных менингитах и туберкулезе
жидкость остается прозрачной, хотя
при стоянии в ней часто образуется
фибринозная пленка. Сильное помутнение
при гнойных менингитах, прорыве абсцессов
в подпаутинное пространство.
Слайд Фибриновая сетка в ликворе
Образуется при стоянии ликвора (иногда
сразу). Обусловлена присутствием большого
количества фибриногена (в норме
практически нет). Одновременно обычно
значительно повышается концентрация
общего белка.
Не является признаком определенного
заболевания, а показателем тяжелого
повреждения ГЭБ. Часто при туберкулезном
менингите, опухолях ЦНС.
Свертывается только наружный слой
фибриногена, образуя мешочек, наполненный
жидкостью. Мешочек разрывают концом
пипетки и исследуют излившуюся жидкость.
При микроскопии в свернувшемся фибрине
можно видеть клеточные элементы, а при
туберкулезном менингите — иногда
обнаружить микобактерии туберкулеза.
Слайд Относительная плотность ликвора
Измеряется пикнометром.
Норма:
Патология: Возрастает при воспалительных
процессах мозговых оболочек, травмах
головного мозга (до 1012-1015). Снижение
наблюдается при гидроцефалии
(гиперпродукция ликвора).
Слайд Цитология ликвора
Для получения точного результата
требуется подсчет в течение не более
30 минут после извлечения. Позже клетки
распадаются.
Определяют цитоз в камере Горяева или
Фукса- Розенталя (по СИ делят на 3 и
выражают на 106/л).
Постановка реакции — ликвор разводится
10:1 10% уксусной кислотой, подкрашенной
метиловым фиолетовым (0,1 мл на 50 мл),
заполняется камера и производится
подсчет.
Источник ошибок — длительное хранение
ликвора.
Норма у взрослых:
Люмбальный ликвор- 7-10 /3 мкл (0-5/1мкл)
Цистернальный 0-3 клетки в 3 мкл
Вентрикулярный – практически отсутствуют.
Норма у детей люмбальный ликвор:
до 3 месяцев — 20-23/1 мкл
1-4 года — 14-15/ 1 мкл
к 10 годам -4-5 клеток/1 мкл (↓приблизительно
на 1 клетку за год жизни).
Слайд Камера Фукса-Розенталя
Лейкоциты
считают на всей площади сетки камеры
при малом увеличении микроскопа (окуляр
15, объектив 8). Для дифференциации клеток
используется окуляр 7, объектив 40.
При
использовании камеры Горяева подсчет
не менее 3-х камер.
Слайд Изменение содержания лейкоцитов
в ликворе
Увеличение количества лейкоцитов в
ликворе – плеоцитоз.
Слабый плеоцитоз до 50-70х106/л
Умеренный до 200-250 х106/л
Сильно выраженный до 700-1000 х106/л
Очень большой свыше 1000 х106/л
Исключительно большой свыше 10х109/л
При артефактной эритроцитрахии – при
нормальных показателях периферической
крови на 700 эритроцитов приходится 1
лейкоцит в ликворе.
Слайд Клинико-диагностическое значение
плеоцитоза
Физиологические изменения:
При повторных пункциях и у детей до 5
лет.
Патологические отклонения:
Массивный плеоцитоз — при острых
менингитах различной этиологии, особенно
при гнойном (при серозном умеренный),
абсцессе мозга, актиномикозе.
Незначительный плеоцитоз — при
прогрессивном параличе, церебральном
сифилисе и специфическом менингите,
арахноидитах, энцефалитах, рассеянном
склерозе, эпилепсии, опухолях ЦНС,
травмах позвоночника и головного мозга.
Слайд Цитограмма ликвора
Мазки на предметных стеклах из осадка,
с последующим окрашиванием по Романовскому
ил другим способом.
Лимфоциты
в норме малые, имеют
гематогенное происхождение. Составляют
60±20% от всех клеток ликвора .
Выраженный лимфоцитарный плеоцитоз
наблюдается в послеоперационном периоде
(спустя несколько дней после операции
вслед за нейтрофильным плеоцитозом),
при хронических воспалительных процессах
оболочек мозга (туберкулезный менингит,
цистицеркозный арахноидит др.).
Слайд
Цитотограмма ликвора –моноциты
В
норме — до 30±10% от
общего цитоза.
В
большом количестве обнаруживаются
после оперативного вмешательства на
ЦНС, при длительно текущих воспалительных
процессах в оболочках (туберкулезный
менингит, цистицеркоз). Наличие тканевых
моноцитов в послеоперационном периоде
говорит об активной тканевой реакции
и нормальном заживлении раны.
Слайд Цитограмма
ликвора – нейтрофилы
В норме отсутствуют или определяются
единичные (редко) в препарате (2-4%)
Физиологические отклонения — примесь
попутной крови, у новорожденных
(доношенных и недоношенных) повышены.
Патологические изменения.
Наличие в ликворе даже в минимальных
количествах указывает на бывшую или
имеющуюся воспалительную реакцию.
Нейтрофилия ликвора — острые менингиты
(особенно гнойные, а вирусные и
туберкулезные мало), прорыв абсцесса в
ликворное пространство, полиомиелит в
начале заболевания.
Слайд
Цитограмма ликвора (продолжение)
Эозинофилы:
Норма — отсутствуют.
Появление – признак реакции сосудов
соединительной ткани на чужеродные
белки. Корреляции между эозинофилией
крови и ликвора нет.
Эозинофилия ликвора может наблюдаться
при нормоцитозе и плеоцитозе. Наблюдается
при трихинеллезе, токсоплазмозе,
цистицеркозе, субарахноидальных
кровоизлияниях, лекарственных
интоксикациях.
Слайд Цитограмма
ликвора (продолжение)
Плазматические
клетки:
Встречаются только в патологическом
ликворе. Хорошо видны в камере при
подкраске фуксином.
Обнаруживаются: у больных рассеянным
склерозом, энцефалитом, хронических
формах нейросифилиса, стадиях выздоровления
воспалительных заболеваний (обычно в
сочетании с легким или умеренным
плеоцитозом).
Слайд Цитограмма ликвора (продолжение)
Макрофаги в норме в ликворе
отсутствуют.
Наличие макрофагов при нормальном
цитозе наблюдают после кровотечения
или при воспалительном процессе.
Встречаются в послеоперационном периоде
(активная санация очага). Полное отсутствие
макрофагов при плеоцитозе — плохой
прогностический признак (ареактивное
состояние).
Зернистые шары (липофаги, клетки с
жировой инфильтрацией, жировой дистрофией)
— это макрофаги с наличием в цитоплазме
капель жира. В норме — отсутствуют.
Являются показателями деструктивного
процесса в мозговой ткани– травматического
или ишемического некроза.
Слайд Цитограмма ликвора (продолжение)
Эпителиальные
клетки
(мезотелиальные, арахноэндотелиальные)
В норме отсутствуют.
В
патологии обнаруживаются при
новообразованиях оболочек мозга, иногда
при воспалительных процессах.
Опухолевые клетки
и их комплексы
В норме отсутсвуют.
В
патологии обнаруживаются в ликворе
желудочков мозга при злокачественных
опухолях, невриноме слухового нерва,
эпиндиомах, метастазах рака в кору
больших полушарий мозга.
Слайд Клиническое значение ликворной
цитограммы
Диагностическое значение – при
заболеваниях мозговых оболочек и
центральной нервной системы. Нормальная
цитограмма не исключает наличие
патологического процесса в ЦНС.
Имеет значение динамика цитограммы в
ходе воспаления:
Нейтрофильная реакция — от нескольких
часов до нескольких днейФагоцитарная – с участием макрофагов
(продолжительность больше)Лимфоцитарная – может длиться месяцами
Эти реакции не являются специфическими
для определенного заболевания, но имеют
разную динамику.
Слайд Химическое исследование ликвора
Общий белок
Определяют
по помутнению различными методами,
например, с сульфосалициловой кислотой.
Особенности
реакции:
1.
если муть быстро оседает, пробирку перед
измерение следует интенсивно встряхнуть.
2.
предварительно
поставить реакцию Панди
(качественная проба на белок), и если
результат 3+ или 4+, то ликвор перед
определением следует развести.
3.
помнить, что прямолинейная зависимость
лишь до 1г/л, при большей концентрации
ликвор следует разводить.
Норма
Люмбальный
ликвор — 0,22-0,33 г/л (20-30 мг%)
Ликвор
желудочков — 0,12-0,2 г/л
Цистернальный
ликвор — 0,1- 0,22г/л.
Слйд Клиническое
значение определения белка в ликворе
Физиологически
изменения
У
новорожденных белок увеличен до 0,6-0,9
г/л, к концу 1 года снижается. У мальчиков
на 5% физиологическая граница больше,
чем у девочек. У недоношенных больше,
чем у доношенных.
Патологические
отклонения
Повышение
количества
белка в ликворе – гиперпротеинрахия.
Встречается очень часто, следствие
повышенной проницаемости ГЭБ, замедленного
удаления белков. Определяется при
менингитах (туберкулезном, серозном,
гнойном), полиомиелите, нарушениях
гемодинамики и др. Сочетание большого
количества белка и малого цитоза в
ликворе — белково-клеточная диссоциация
(синдром
Фроана) —
при опухолях мозга, сифилитическом
параличе.Пониженное
содержание
белка — редко встречается — при
гидроцефалии.
Слайд
Оценка белковых фракций ликвора
Нормальное
соотношение альбуминов к глобулинам в
ликворе 0,2-0,3.
Повышение
глобулинов – признак воспалительных
процессов.
Методы оценки:
глобулиновая
реакция Панди (осаждение глобулинов
карболовой кислотой) .глобулиновая
реакция Нонне-Апельта (осаждение
глобулинов сульфатом аммония)
Рекомендовано
использовать обе, т.к. реакция Панди
осаждает такие белковые фракции, которые
остаются неосажденными в реакции
Нонне-Апельта.
Слайд
Коллоидная реакция с хлорным золотом
(реакция Ланге)
Позволяет
регистрировать изменения
альбуминово-глобулинового коэффициента
в ликворе, дифференцировать нормальный
и патологический ликвор, а также тип
реакции.
Принцип:
коллоидные растворы, не изменяющиеся
под влиянием различных разведений
нормальной спинномозговой жидкости, в
патологически измененной жидкости при
тех же условиях меняют степень
дисперсности, при этом изменяется цвет,
растворимость и может выпадать осадок.
Ход
реакции: готовят последовательные
разведения ликвора, встряхивают и через
16-18 часов оценивают визуально изменение
окраски. Результат выражают цифрами:
красный — 1, красновато-фиолетовый — 2,
фиолетовый- 3, красно-синий- 4, синий —
5, голубой — 6, бесцветный с осадком — 7.
Слайд Учет
результатов реакции Ланге
По результатам
реакции Ланге различают 4 типа реакции:
• нормальный
во всех пробирках красное окрашивание
• дегенеративный
— изменение цвета в левой половине ряда
пробирок (в меньших разведениях бесцветная
реакция, в больших -окрашивание) — за
счет увеличения альбуминов и снижения
содержания глобулинов. Наблюдается при
сифилисе мозга, рассеянном склерозе,
опухолях головного и спинного мозга.
• воспалительный
— изменение цвета в правой половине
ряда пробирок — при увеличении содержания
бетта- и гамма-глобулинов. Наблюдается
при менингитах разной этиологии.
• смешанный.
Наблюдается при смешанных
менинго-паренхиматозных поражениях
(инфекционных и токсических).
Слайд Определение
глюкозы в ликворе
Используют
стандартные методы, как при определении
в крови.
Норма
в люмбальном ликворе — 2,8-3,9 ммоль/л.
Возраст и пол не влияет. Соотношение
ликвор/кровь в норме 0,6-0,7, при гипергликемии
резко снижается.
Увеличение
глюкозы (гипергликорахия)
встречается редко, наблюдается при
энцефалитах, опухолях, сахарном диабете,
тетании, столбняке.
Гипогликорахия
наблюдается
при туберкулезном
менингите,
при первичных и вторичных опухолях,
распространяющихся на оболочки
(метаболизирование глюкозы клетками
опухолей), меньше — при гнойных менингитах.
Слайд
Содержание хлоридов и мочевины
Хлориды:
норма — 120-130 ммоль/л.
Увеличение
хлоридов: при опухолях мозга, абсцессах,
эхинококкозе, рассеянном склерозе,
уремии, нефрите.
Уменьшение
хлоридов: туберкулезный менингит
(одновременно уменьшение глюкозы,
незначительный плеоцитоз). Резкое
снижение хлоридов при туберкулезном
менингите указывает на плохое течение
заболевания.
Мочевина:
норма 1,0-3,3 ммоль/л.
Повышается
при заболеваниях почек, атеросклерозе.
У детей увеличение мочевины имеет место
при острых инфекциях.
Слайд Дифференциальная
диагностика бактериального и вирусного
менингитов
Лейкоциты
< 800 в мкл Лейкоциты
> 800 в мкл
лимфоциты
> 50% нейтрофилы
> 50%
ЛАКТАТ
>> 4,2 ммоль/л ЛАКТАТ
> 4,2 ммоль/л
Глюкоза
ЦСЖ/плазма > 0,4 Глюкоза
ЦСЖ/плазма < 0,4
Белок
< 1г/л Белок
> 1г/л
CРБ в
норме СРБ
повышен
Высокая вероятность
вирусного Высокая вероятность
менингита (более 90%
случаев) бактериального
менингита
(идентификация)
Инновационный подход к комплексной терапии вирусных энцефалитов у детей раннего возраста
В статье представлены клинико-этиологическая характеристика вирусных энцефалитов (ВЭ) у 103 детей в возрасте от месяца до трех лет и инновационный подход к комплексной терапии ВЭ, предполагающий использование рекомбинантного интерферона-альфа-2b (ВИФЕРОН®) в форме ректальных суппозиториев. Схема и продолжительность приема препарата ВИФЕРОН® в исследовании определялись характером течения ВЭ. При остром течении препарат применялся два раза в сутки ректально ежедневно в течение 14 дней. При затяжном течении после 14-дневной терапии лечение пролонгировалось до трех раз в неделю в течение месяца, при хроническом – в том же режиме в течение трех месяцев. Выявлено, что назначение препарата ВИФЕРОН® при ВЭ позволяет ускорить процессы саногенеза и сократить продолжительность нарастания и сохранения основных внецеребральных и церебральных симптомов, длительность санации цереброспинальной жидкости и виремии. Результаты сравнительного анализа эффективности показали, что использование препарата ВИФЕРОН® приводит к улучшению исходов ВЭ, предотвращает развитие летальных исходов, снижает частоту развития вегетативного состояния с 8 до 1,8%, увеличивает частоту выздоровления без неврологических дефицитов с 22 до 51% и уменьшает риск формирования кистозно-глиозных изменений в головном мозге в 2,1 раза. Установлены более медленная санация цереброспинальной жидкости и более продолжительная виремия при хроническом и затяжном течении ВЭ, что определяет необходимость длительного применения препарата ВИФЕРОН®. Включение рекомбинантного интерферона-альфа-2b в терапию детей раннего возраста с ВЭ обеспечивает достоверно более высокое содержание интерферона-альфа в сыворотке крови и помогает сохранить резервные возможности к его продукции, способствуя тем самым ускоренному выздоровлению. Доказанная эффективность и безопасность включения в терапию препарата ВИФЕРОН® при ВЭ у детей раннего возраста позволяют рекомендовать его для внедрения в широкую клиническую практику.
Таблица 1. Длительность клинических симптомов у детей с ВЭ в зависимости от терапии (основная группа – с препаратом ВИФЕРОН®, группа сравнения – без препарата ВИФЕРОН®) (M ± m, сут.)
Таблица 2. Частота положительных результатов ПЦР на вирусы в ЦСЖ у детей с ВЭ в зависимости от терапии (основная группа – с препаратом ВИФЕРОН®, группа сравнения – без препарата ВИФЕРОН®), абс. (%)
Таблица 3. Частота положительных результатов ПЦР на вирусы в крови у детей с ВЭ в зависимости от терапии (основная группа – с препаратом ВИФЕРОН®, группа сравнения – без препарата ВИФЕРОН®) и характера течения заболевания, абс. (%)
Таблица 4. Исходы у детей с ВЭ в зависимости от терапии (основная группа – с препаратом ВИФЕРОН®, группа сравнения – без препарата ВИФЕРОН®) и характера течения заболевания, абс. (%)
Таблица 5. Частота и характеристика изменений на МРТ головного мозга у детей с ВЭ в зависимости от терапии (основная группа – с препаратом ВИФЕРОН®, группа сравнения – без препарата ВИФЕРОН®) и характера течения заболевания через год после лечения, абс. (
Таблица 6. Динамика продукции ИФН-альфа и ИФН-гамма in vivo и in vitro у детей с ВЭ в зависимости от терапии (основная группа – с препаратом ВИФЕРОН®, группа сравнения – без препарата ВИФЕРОН®), пг/мл
Таблица 7. Динамика продукции ИФН-альфа и ИФН-гамма в основной группе до и после терапии препаратом ВИФЕРОН® при различном характере течения ВЭ, пг/мл
Введение
Одна из самых тяжелых инфекционных патологий детского возраста – вирусные энцефалиты (ВЭ), которые отличаются частотой и выраженностью последствий в виде летальных исходов и неврологических дефицитов, приводящих к инвалидизации и социальной дезадаптации реконвалесцентов [1–11]. По данным Всемирной организации здравоохранения, заболеваемость ВЭ составляет 7–9 случаев на 100 тыс. населения, а на детский возраст приходится до 76% всех случаев заболевания.
Наибольшая частота и тяжесть остаточных неврологических дефицитов при ВЭ отмечаются в раннем возрасте. Неблагоприятные исходы у детей первых месяцев – лет жизни обусловлены как морфологическими особенностями головного мозга (гидрофильностью и склонностью к быстрому развитию некрозов), так и незрелостью иммунной системы, определяющей высокий риск генерализации инфекции в структурах головного мозга, других органах и системах [12]. Еще одна причина тяжести и высокой частоты резидуального неврологического дефицита и хронического течения при ВЭ – развитие энцефалитов в результате внутриутробного инфицирования с последующей манифестацией в постнатальном периоде [13–15].
Значимое место в течении и исходах ВЭ занимает этиотропная терапия, расширение спектра которой при энцефалитах связано с использованием различных противовирусных препаратов: ациклических нуклеозидов (ацикловира, фамцикловира, ганцикловира, рибавирина), блокаторов ДНК-полимеразы и обратной транскриптазы (фоскарнета) и ионного канала белка М2 (римантадина), ингибитора нейраминидаз (осельтамивира) и пенетрации вируса в клетки (плеконарила) и др. [16–20]. Однако назначение современных противовирусных препаратов не гарантирует успех терапии, что, вероятно, связано с участием в поражении нервной системы в ряде случаев резистентных, высоковирулентных и мутантных штаммов вирусов [21, 22]. Большинство противовирусных препаратов воздействуют только на один механизм патогенеза, в основном подавляя репликацию инфекционного агента. Это также может быть причиной недостаточной эффективности, поскольку при хронических инфекциях клиническая картина обусловлена не только репликацией, но и внутриклеточной персистенцией вирусов [23].
Кроме того, определенную сложность у детей раннего возраста представляет применение некоторых противовирусных препаратов ввиду вероятности развития побочных эффектов и токсического действия, особенно при длительной терапии в течение трех-четырех и более недель [24, 25].
Известно, что для потенцирования противовирусного эффекта при многих острых и хронических инфекциях могут одновременно назначаться два и более препаратов, обладающих различными механизмами воздействия. Так, широко известны алгоритмы лечения вирусного гепатита С препаратами рибавирина и рекомбинантного интерферона (ИФН) альфа. Комбинация инъекционных форм ИФН-альфа с ациклическими нуклеозидами показала эффективность в терапии ВЭ, в том числе клещевого энцефалита и лейкоэнцефалитов различной этиологии, у детей старшей возрастной группы [26–28]. Сочетание нескольких противовирусных препаратов с различными механизмами действия используется и в лечении инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека [29]. Сказанное позволяет предположить, что комбинированная терапия двумя препаратами, оказывающими разнонаправленное противовирусное действие, будет эффективной в лечении ВЭ у детей раннего возраста.
Препарат ВИФЕРОН® суппозитории содержит человеческий рекомбинантный ИФН-альфа-2b, витамин Е (альфа-токоферола ацетат) и витамин С (аскорбиновую кислоту). ИФН-альфа обладает как иммуномодулирующим, так и прямым противовирусным эффектом, участвуя в подавлении репликации различных вирусов путем блокирования вирусных синтетаз, протеаз. Иммуномодулирующая активность ИФН-альфа-2b реализуется путем усиления активности естественных киллеров (NK-клеток), Т-хелперов, цитотоксических Т-лимфоцитов, нормализации уровня иммуноглобулина E. Повреждение клеточных мембран, наблюдаемое в ходе развития инфекционного процесса, приводит к снижению противовирусной активности ИФН, гибели нейрональных, глиальных, иммунокомпетентных и других клеток, следствием чего становится некроз ткани мозга и вторичный иммунодефицит. Токоферола ацетат и аскорбиновая кислота, входящие в состав препарата ВИФЕРОН®, оказывают стабилизирующее действие на клеточные мембраны. Это позволяет увеличить противовирусную активность рекомбинантного ИФН-альфа-2b в 10–14 раз, а также воспрепятствовать массовой гибели клеток центральной нервной (ЦНС) и иммунной систем. Имеются данные литературы, подтверждающие эффективность препарата ВИФЕРОН® при гепатитах, гриппе, урогенитальных и респираторных инфекциях, дисбиозе кишечника, ювенильном ревматоидном артрите и других заболеваниях, в том числе развивающихся в перинатальном периоде [30–37]. Таким образом, есть все основания для того, чтобы оценить эффективность включения препарата ВИФЕРОН® в комплексное лечение ВЭ у детей раннего возраста.
Цель исследования
Определить клинико-лабораторную эффективность препарата ВИФЕРОН® в комплексной терапии ВЭ у детей раннего возраста.
Материал и методы
В исследование включено 103 ребенка с ВЭ, получавших лечение в клинике Детского научно-клинического центра инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства (Санкт-Петербург). Возраст пациентов составил от одного месяца до трех лет: 26 (25,2%) детей до года, 44 (42,7%) – от года до двух и 33 (32,1%) – от двух до трех лет.
Клинико-неврологическое обследование проводилось во время пребывания в стационаре. Далее в течение года осуществлялось амбулаторное наблюдение в поликлинике института с осмотром через один, шесть и 12 месяцев после выписки.
Вирусологическое обследование цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) выполняли до лечения и на 15-е сутки от начала терапии, а также по показаниям (при отсутствии санации и/или сохранении положительных результатов молекулярно-генетической диагностики при предыдущем исследовании) на 21-е и 28–30-е сутки. Вирусологическое исследование крови осуществляли при поступлении, на 15, 21, 45–46 и 105–106-е сутки. Исследование включало выявление методом ПЦР в режиме реального времени ДНК вирусов простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типа, герпеса человека 6-го типа (ВГЧ-6), Эпштейна – Барр, варицелла-зостер (ВВЗ), клещевого энцефалита, краснухи, цитомегаловируса (ЦМВ) и энтеровирусов. Кроме того, методом иммуноферментного анализа обнаруживались титры специфических антител иммуноглобулинов M и G с определением авидности и количественной оценкой титра. Продукция антител оценивалась с целью уточнения динамики иммунного ответа на инфекции и выявления лабораторных показателей ее реактивации.
Для проведения иммуноферментного анализа использовались тест-системы производства ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск), ПЦР – AmpliSens (ООО «ИнтерЛабСервис», Москва). Интерфероновый статус включал определение ИФН-альфа и ИФН-гамма в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (производители тест-систем ООО «Протеиновый контур» и ООО «Цитокин», Санкт-Петербург). До лечения, на 15-е и 45–46-е сутки от начала терапии определялась спонтанная и индуцированная продукция ИФН-альфа и ИФН-гамма в культуре клеток in vitro. В качестве индуктора ИФН применялся вирус болезни Ньюкасла.
Для определения локализации и площади поражения головного мозга в течение двух суток от момента госпитализации больным выполнялась магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга на сверхпроводящем магнитном томографе Signa 1,5 Tесла (General Electric). Программа лучевого обследования включала импульсные последовательности (ИП): SE (Т1- и Т2-взвешенные изображения), FLAIR. Повторная МРТ проводилась через три и 12 месяцев.
В основной группе (n = 53) с момента установления диагноза ВЭ назначался препарат ВИФЕРОН® суппозитории: 150 000 МЕ – детям в возрасте до шести месяцев и 500 000 МЕ – детям с шести месяцев до трех лет. Схема применения при остром течении заболевания – два раза в сутки ректально ежедневно в течение 14 дней. При затяжном течении после 14-дневной терапии лечение пролонгировалось до трех раз в неделю в течение месяца, при хроническом – в том же режиме в течение трех месяцев.
В группу сравнения вошли 50 детей с ВЭ, получавшие противовирусную терапию без препарата ВИФЕРОН®. Группы наблюдения формировались методом случайной выборки по мере поступления в стационар и постановки диагноза ВЭ и были сопоставимы по полу, возрасту, течению и этиологии заболевания.
Все больные получали противовирусные препараты в зависимости от этиологии заболевания. Для лечения ВЭ, вызванных ДНК-содержащими вирусами герпетической группы (ВПГ, ВВЗ, Эпштейна – Барр, ЦМВ, ВГЧ-6), использовали ацикловир внутривенно 30–45 мг/кг/сут в три введения, ганцикловир внутривенно 10 мг/кг/сут в два введения, фамцикловир внутрь 8–10 мг/кг/cут один-два раза в день, вирусами клещевого энцефалита и краснухи, энтеровирусами – рибавирин внутрь 10 мг/кг/сут. Продолжительность лечения составила 14 суток. Параллельно назначалась стандартная патогенетическая и симптоматическая терапия разнонаправленного действия (жаропонижающие и дегидратационные средства, антиконвульсанты и осмодиуретики).
Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel 2007, Stat Soft Statistica 6.0.
Результаты и их обсуждение
В ходе проведенного исследования установлено, что в этиологии ВЭ у пациентов основной группы и группы сравнения (n = 103) преобладали вирусы семейства Herpesviridae (1, 2, 3, 4, 5, 6-го типов) (n = 74, 71,8%), реже определялись энтеровирусы (n = 23, 22,3%), вирус краснухи (n = 4, 3,9%) и вирус клещевого энцефалита (n = 2, 1,9%). Отличительная особенность вирусов герпеса – одновременное выявление двух или трех вирусных агентов в половине случаев, при этом один из вирусов по результатам исследования ЦСЖ доминировал, а другие вирусы, реактивированные на фоне основной инфекции, рассматривались как сопутствующие. Среди ВЭ герпесвирусной этиологии чаще всего диагностировались энцефалиты, вызванные ВВЗ (n = 30, 41,5%), реже – ВЭ, вызванные ЦМВ и ВПГ 1-го или 2-го типа.
В зависимости от длительности неврологической симптоматики на момент госпитализации определялся характер течения заболевания: острый, затяжной или хронический. Острое течение (63%) устанавливалось при длительности заболевания не более десяти суток (в среднем 3,0 ± 1,2 суток) до начала терапии. Затяжное течение (в среднем 13 ± 2,9 суток) характеризовалось постепенным нарастанием неврологической, общемозговой симптоматики, что стало причиной поздней постановки диагноза. При хроническом течении длительность очаговой симптоматики в виде симптоматической эпилепсии, задержки психомоторного развития до госпитализации составила в среднем 3,5 ± 1,3 месяца. Во всех случаях к хроническому течению ВЭ привела врожденная инфекция с поражением ЦНС. Ввиду постепенности развития симптомов, отсутствия общеинфекционных проявлений больные с хроническим течением ВЭ до госпитализации наблюдались с неинфекционными диагнозами. Всем пациентам с хроническим течением ВЭ проводилась дифференциальная диагностика с наследственными нейродегенеративными, в том числе метаболическими, заболеваниями.
Клиническая картина ВЭ определялась этиологией, характером течения, а также локализацией очаговых изменений в веществе головного мозга. Так, при энцефалитах, вызванных ВВЗ, энтеровирусами, ВПГ, в 67–70% случаев наблюдалось острое течение, тогда как при энцефалитах, обусловленных ЦМВ, ВГЧ-6, в 2/3 случаев – затяжное и хроническое, а ВЭ, вызванные вирусом краснухи, во всех случаях были врожденными.
При остром течении в 90,7% случаев имел место выраженный общеинфекционный синдром с фебрильной лихорадкой и симптомами интоксикации. Кроме того, отмечались общемозговой и менингеальный синдромы, а в 46,1% случаев развился отек головного мозга с нарушением сознания до уровня сопора-комы. Судороги встречались в 43% случаев, пирамидные и мозжечковые расстройства – в 52,3%, нарушения функции краниальных нервов (парезы взора, паретическое косоглазие, бульбарные симптомы) – в 16,9% случаев.
Глазодвигательная симптоматика и парезы преобладали при энтеровирусной этиологии ВЭ, мозжечковые симптомы – при ВВЗ, нарушения сознания – при ВПГ и энтеровирусах, а судорожный синдром выявлялся с одинаковой частотой. У 95,4% больных с острым течением определялись воспалительные изменения ЦСЖ в виде увеличения плеоцитоза (107 ± 22 × 106/л), тогда как содержание общего белка находилось в пределах нормальных значений.
При затяжном течении (в отличие от острого) общеинфекционная симптоматика в первое время отсутствовала или имела субфебрильный характер, наблюдались парезы, мозжечковые или глазодвигательные нарушения. В 50% случаев возникли явления отека головного мозга, эпилептического статуса (чаще на седьмой – десятый день заболевания). Синдром менингита и повышение плеоцитоза в ЦСЖ регистрировались в 78,9% случаев. Умеренно повышалось содержание общего белка в ликворе – в среднем до 0,85 ± 0,13 г/л.
Во всех случаях при хроническом течении неврологические симптомы развивались постепенно с доминированием сонливости, отставания формирования навыков психомоторного развития, угнетения физиологических рефлексов, нарушений мышечного тонуса. В 50% случаев выявлялись эпилептические пароксизмы в виде сложных или простых парциальных приступов. В 83,3% случаев содержание клеток и белка в ЦСЖ оставалось в пределах нормальных значений.
Внецеребральная симптоматика определялась и при остром, и при затяжном, и при хроническом течении – в целом у 73,7% детей. Однако для острого и затяжного течения были типичны катаральные симптомы в виде фарингита (84,6 и 73,7% соответственно) и экзантемы (везикулезной, пятнисто-папулезной, а в отдельных случаях и геморрагической), нередко в сочетании с энантемами (46,1 и 52,6% соответственно). Реже встречались симптомы поражения желудочно-кишечного тракта (энтерит) и лимфадениты. В то время как при хроническом течении в 50% случаев обнаруживалось поражение внутренних органов (печени, легких) с развитием хронических пневмоний, гепатитов, в 15% – нарушения зрительного и/или слухового анализаторов в виде нейросенсорной тугоухости, атрофии зрительных нервов, катаракты, в 15,7% случаев – пороки развития мозга (структур задней черепной ямки, мозолистого тела и др.).
Только у 11,7% детей с ВЭ отсутствовали очаговые изменения на МРТ. У остальных при госпитализации выявлялись очаговые изменения, характеризующиеся гиперинтенсивным сигналом на Т2-взвешенных изображениях и FLAIR-ИП, а в 87% случаев – участки гипоинтенсивного сигнала на Т1-взвешенных изображениях. Зоны некроза уже при первом обследовании отмечались у 13,9% пациентов с затяжным и хроническим течением заболевания. Накопление контрастного вещества наблюдалось в 63% случаев.
Анализ эффективности терапии показал, что продолжительность клинической симптоматики зависела как от характера течения ВЭ, так и от проводимого лечения. Установлено, что включение в комплексную терапию ВЭ препарата ВИФЕРОН® сокращало период нарастания неврологической и общеинфекционной симптоматики, а также продолжительность большинства симптомов. У пациентов, получавших ВИФЕРОН®, достоверно снизилась длительность лихорадки с 9,8 ± 3,5 до 6,2 ± 2,9 суток (табл. 1). У детей с экзантемами в основной группе высыпания проходили быстрее в среднем на трое-четверо суток.
В основной группе у детей с острым и затяжным течением ВЭ на четыре – шесть суток уменьшался период нарастания неврологической симптоматики. Кроме того, у них определялся более быстрый регресс мозжечковых нарушений и парезов по сравнению с группой сравнения. Продолжительность нарушения сознания в группе больных, получавших ВИФЕРОН®, сокращалась с 8,3 ± 2,7 до 4,3 ± 1,6 суток. Сокращение сроков нарастания и сохранения большинства симптомов позволило уменьшить длительность пребывания в стационаре больных основной группы на семь – десять дней.
Нормализация клеточного состава ЦСЖ происходила достоверно быстрее у больных, получавших ВИФЕРОН®, по сравнению с пациентами группы сравнения – 96 и 50% на 15-е сутки соответственно. К 21-м суткам санация клеточного состава ЦСЖ отмечена в 100% случаев в основной группе и 88% случаев в группе сравнения. У оставшихся 12% пациентов с ВЭ, не получавших ВИФЕРОН®, нормализация клеточного состава затянулась до 28–30-х суток от начала терапии (табл. 2 и 3). Дольше всего положительные результаты ПЦР на вирусы в ЦСЖ сохранялись у детей с хроническим течением по сравнению с затяжным и особенно острым течением заболевания. Включение в терапию препарата ВИФЕРОН® позволило осуществить достоверно более быструю санацию ЦСЖ (по данным ПЦР) по сравнению с противовирусной терапией без препарата ВИФЕРОН®. Так, при первом обследовании ЦСЖ пациентов, госпитализированных в стационар, частота положительных результатов в основной группе и группе сравнения не имела достоверных различий и составила 90,5 и 86% соответственно. На 15-е сутки выявлены достоверные различия – положительные результаты ПЦР обнаруживались в 3,8 и 24% случаев соответственно. При этом у всех пациентов с положительными результатами из основной группы была врожденная хроническая инфекция ЦНС. Повторное исследование на 21-е сутки в основной группе выявило санацию в 100% случаев. В группе сравнения на 21-е сутки терапии положительные результаты исследования ЦСЖ сохранялись у 6% больных.
Исследование крови показало, что при остром течении достаточно 14-дневного курса противовирусной терапии с включением препарата ВИФЕРОН® (отрицательные результаты в 94% случаев). Тогда как при затяжном течении ВЭ среди пациентов основной группы к 15-м суткам отрицательные результаты имели только 60% больных, а при хроническом течении – 50%. К 46-м суткам у 3,7% пациентов основной группы сохранялся положительный результат исследования крови, несмотря на проводимую терапию. В группе сравнения и при остром, и при затяжном, и при хроническом течении положительные результаты ПЦР-диагностики крови на вирусы регистрировались достоверно дольше. Так, даже при остром течении на 21-е сутки в 15,6% случаев результаты исследования вирусов методом ПЦР были положительными. При затяжном и хроническом течении в 22,2 и 33,3% случаев соответственно длительность санации затягивалась до полутора месяцев, а в 11,1% – до трех месяцев. Дольше всего определялись в крови и ЦСЖ нуклеиновые кислоты вируса краснухи, ЦМВ, ВГЧ-6. А ВПГ, ВВЗ, энтеровирусы отличались более быстрой элиминацией. Полученные результаты свидетельствуют о том, что включение препарата ВИФЕРОН® в комплексное лечение ВЭ достоверно сокращало продолжительность выявления нуклеиновых кислот вирусов в ЦСЖ и крови, ускоряя процессы эрадикации вирусов, а также способствовало улучшению как ранних, так и отдаленных исходов ВЭ (табл. 4). Так, летальный исход наблюдался только в группе сравнения (n = 2, 4%). В одном случае причиной стал герпетический энцефалит, протекающий с быстрым прогрессированием отека головного мозга и развитием дислокационного синдрома. Во втором случае – врожденная инфекция ЦМВ-этиологии с развитием энцефалита в сочетании с пороками глаз и ЦНС (катарактой, гипоплазией мозжечка и мозолистого тела), статусным течением эпилепсии и развитием вторичной генерализованной бактериальной инфекции.
Тенденция к нарастанию остаточного неврологического дефицита обнаруживалась при увеличении длительности заболевания и чаще при хроническом течении ВЭ в обеих группах, чем при остром и затяжном течении. Однако включение препарата ВИФЕРОН® в комплексную терапию сокращало частоту неврологических нарушений. Так, в основной группе выздоровление без неврологического дефицита наблюдалось в 50,9% случаев, тогда как в группе сравнения – только в 22% случаев. При этом положительные результаты были достигнуты как при остром, так и затяжном течении.
У детей с хронической инфекцией ЦНС назначение препарата ВИФЕРОН® также позволило избежать и клинических, и лабораторных обострений. В группе сравнения обострения отмечались в 8% случаев (у трети больных с хроническим течением ВЭ) и отсутствовали у детей в основной группе, что свидетельствовало о предотвращении реактивации инфекции при пролонгированном использовании рекомбинантного ИФН-альфа-2b препарата ВИФЕРОН®. Частота развития остаточного двигательного дефицита достоверно сократилась при остром и затяжном течении ВЭ в группе детей, получавших ВИФЕРОН®, по сравнению с детьми, лечение которых проводилось стандартными противовирусными средствами без препарата ВИФЕРОН®, с 50 до 30,3% и с 90 до 60% соответственно. Доля пациентов с тяжелым дефицитом после лечения в основной группе была в два – четыре раза меньше (в зависимости от характера течения), чем в группе сравнения. Достоверно уменьшалась частота развития симптоматической эпилепсии и когнитивного дефицита в основной группе с острым течением по сравнению с группой сравнения. Частота вегетативного состояния сократилась с 8 до 1,8%.
Включение препарата ВИФЕРОН® в терапию ВЭ позволило улучшить не только клинические исходы, но и морфологические, что подтверждалось с помощью лучевой диагностики. Частота резидуальных кистозно-глиозных изменений в ЦНС при остром течении ВЭ была достоверно ниже в основной группе – 24,2% (50% в группе сравнения) (табл. 5). Среди пациентов основной группы с острым течением реже наблюдались остаточные атрофические изменения структур головного мозга в виде расширения субарахноидальных пространств и/или желудочковой системы. У пациентов с хроническим течением в основной группе реже формировались кистозные изменения. Включение препарата ВИФЕРОН® в комплексное противовирусное лечение ВЭ у детей раннего возраста с острым течением заболевания увеличило частоту восстановления «нормальной» структуры головного мозга с 28,1 до 66,6%.
Оценка состояния интерферонового статуса у детей с ВЭ при поступлении в стационар не выявила достоверных различий в основной группе и группе сравнения (табл. 6). Однако на 15-е сутки в сыворотке крови у детей основной группы определялись достоверно более высокое содержание ИФН-альфа и более низкое содержание ИФН-гамма, чем у детей группы сравнения. Это можно объяснить как включением рекомбинантного ИФН-альфа в терапевтический комплекс, так и купированием инфекционного процесса. Кроме того, достоверными были различия по спонтанной и индуцированной продукции ИФН-альфа. При этом у пациентов основной группы показатели были выше, что, вероятно, связано с протективным действием препарата в отношении резервных возможностей клеток к синтезу ИФН-альфа. У больных, не получавших рекомбинантный ИФН-альфа, отмечалось истощение собственного резерва клеток к продукции данного цитокина. Схожая картина наблюдалась и на 45–46-е сутки от начала лечения. Индуцированная и спонтанная продукция ИФН-гамма как на 15-е, так и на 45–46-е сутки также имела достоверно более низкие значение, чем в группе сравнения (табл. 7). При этом содержание ИФН-гамма в крови у пациентов группы сравнения оставалось выше, чем в основной группе, что можно объяснить более продолжительным течением инфекционного процесса в некоторых случаях.
Сравнение продукции ИФН-альфа и ИФН-гамма у детей с ВЭ, получавших ВИФЕРОН®, позволило выявить более существенные отклонения и по содержанию ИФН в сыворотке крови, и по продукции ИФН in vitro при хроническом течении. Так, у детей с хроническим течением как при первом, так и при повторных исследованиях крови показатели содержания и продукции ИФН обоих типов были достоверно ниже, чем у детей с острым и затяжным течением. Это может объясняться не только длительным течением заболевания, но и индивидуальными особенностями интерфероногенеза у пациентов данной подгруппы. Установленные различия доказывают необходимость проведения более длительной противовирусной терапии с включением препаратов, содержащих рекомбинантный ИФН-альфа, у детей с хроническим течением инфекции ЦНС.
Следует отметить, что использование препарата ВИФЕРОН® в комплексной терапии ВЭ было безопасным, побочные эффекты не наблюдались.
Заключение
В настоящее время в арсенале врачей появилось достаточно большое количество различных препаратов рекомбинантного ИФН, отличающихся дозировками и способом введения (парентеральные, ректальные, для приема внутрь и наружного использования). Недостаток инъекционных форм рекомбинантных ИФН-альфа – болезненность, что имеет большое значение при необходимости длительного применения у детей. Кроме того, нередко инъекции сопровождаются лихорадкой, а в отдельных случаях и другими побочными симптомами: болевым синдромом различной локализации (миалгией, артралгией), тошнотой и рвотой, что негативно влияет на общее состояние пациентов, а также затрудняет оценку течения основного инфекционного процесса. В отличие от инъекционных форм рекомбинантного ИФН-альфа-2b препарат ВИФЕРОН® прост в применении и безболезнен. ВИФЕРОН® на протяжении ряда лет широко используется в педиатрической практике при многих инфекциях, но данные о его эффективности при нейроинфекциях, в том числе при ВЭ, в литературе ограниченны. В данном исследовании препарат ВИФЕРОН® назначался детям до трех лет, поскольку именно в этой возрастной группе в 100% случаев развиваются различные побочные реакции на парентеральные формы рекомбинантного ИФН-альфа-2b, что нередко требует отмены препарата. В отличие от парентеральных форм ИФН-альфа-2b ВИФЕРОН® хорошо переносился и не вызывал нежелательных явлений.
Терапия вирусных поражений любой локализации чаще, чем лечение бактериальных процессов, вызывает трудности ввиду нескольких причин. Во-первых, меньший арсенал этиотропной терапии и отсутствие специфических для многих вирусных агентов препаратов. Во-вторых, действие многих из них ограничено фазой репликации вирусов. В-третьих, высокий риск токсичности, особенно при длительном применении. Преимущество препарата ВИФЕРОН® заключается в комплексном действии: противовирусном, антиоксидантном и иммуномодулирующем. Отсутствие побочных эффектов и хорошая переносимость препарата детьми раннего возраста, широкий диапазон противовирусного действия позволяют не только обеспечить эффект при ВЭ различной этиологии, но и продлить лечение при затяжном и хроническом течении заболевания. Как показали проведенные нами исследования, использование препарата ВИФЕРОН® ускоряет эрадикацию вирусов, что помогает добиваться лучших результатов. Большая длительность виремии, особенно при хроническом течении ВЭ, вероятно, была обусловлена недостаточной активацией клеточного звена иммунного ответа, что проявлялось достоверно более низкой продукцией ИФН-альфа и ИФН-гамма, а также меньшим количественным содержанием ИФН-альфа в сыворотке крови. Можно предположить, что к этому предрасполагают и особенности некоторых возбудителей, часть из которых способна поражать иммунокомпетентные клетки и вызывать вторичные иммунодефициты (ЦМВ, ВГЧ-6).
Однако назначение препарата ВИФЕРОН® позволило корригировать изменения иммунного статуса у пациентов с ВЭ. Так, достоверно более низкие показатели индуцированной продукции ИФН-альфа у пациентов группы сравнения после курса противовирусной терапии в отличие от основной группы свидетельствовали об истощении резервных возможностей организма пациентов, не получавших рекомбинантные ИФН-альфа. Тогда как выявленные клинические и лабораторные результаты терапии подтверждают необходимость коррекции данных нарушений, поскольку это обеспечивает лучшие исходы. Если при остром течении достаточно короткого (14 дней) курса лечения, то при затяжном течении требуется длительная (в течение одного – трех месяцев) терапия ИФН-альфа-2b, что связано с более медленной санацией крови и ликвора, а также с достоверно более низкими показателями интерфероногенеза уже при первом обследовании. Низкие показатели индуцированной продукции ИФН-альфа у больных с хроническим течением ВЭ свидетельствуют о том, что целесообразнее использовать препараты, содержащие эндогенный ИФН, а не индукторы ИФН, поскольку внутренние резервы исчерпаны и медикаментозная индукция может не вызвать необходимого терапевтического эффекта.
На основании проведенного исследования можно заключить, что применение препарата ВИФЕРОН® суппозитории в комплексной терапии ВЭ у детей раннего возраста безопасно и эффективно, поскольку сокращает длительность нарастания и сохранения большинства внецеребральных (лихорадки и экзантемы) и церебральных очаговых симптомов. Кроме того, использование препарата ВИФЕРОН® суппозитории улучшало исходы заболевания: предотвращало летальные исходы, сокращало частоту развития вегетативного состояния с 8 до 1,8% (р
При вирусных энцефалитах в ликворе наблюдается
1) лимфоцитарный плеоцитоз+
Снижение содержания белка
Увеличение содержания хлоридов
Увеличение содержания глюкозы
Белково-клеточная диссоциация
Острый клещевой энцефалит характеризуется
Пиком заболеваемости в осенне-зимний период
Отсутствием менингального синдрома
Снижением внутричерепного давления
4) вялыми парезами и параличами мышц плечевого пояса+
Нейтрофильным цитозом в ликворе
307. Для этиотропной терапии герпетического энцефалита применяется
Оксолин
Пефлоксацин
3) ацикловир +
Цефтриаксон
Эритромицин
308. Как выявляют средний симптом Брудзинского:
Сгибают голову больного вперед
2) Надавливают на область лонного сочленения+
Постукивание по скуловой дуге
Сдавливают четырехглавую мышцу бедра
Разгибают стопу
309. К менингеальным симптомам относят:
Симптом Шарко
Симптом Белла
3) Симптом Лессажа+
Симптом Горнера
Симптом Бабинского
Какие черепно-мозговые нервы чаще поражаются при туберкулезном менингите
1) глазодвигательный, отводящий, лицевой нервы+
Обонятельный, подъязычный нервы
Тройничный, языкоглоточный нервы
Добавочный, зрительный нервы
Блуждающий, добавочный нервы
Какой признак поможет в постановке диагноза менингококкового менингита
1) Клеточно-белковая диссоциация +
Ксантохромия в ликворе
Геморрагический ликвор
Лимфоцитарный плеоцитоз в ликворе
Увеличение сахара в ликворе
312. Эпидемиологический анамнез важен при подозрении на:
1) Менингококковый менингит+
Б. Пневмококковый менингоэнцефалит
В.Грибковый менингит
Г. Менингит, вызванный синегнойной палочкой
Д. Герпетический менингит
313. Значительное снижение уровня сахара в спинномозговой жидкости (до 0,1 г/л) характерно для менингита, вызванного:
Вирусами гриппа
Пневмококком
Вирусом паротита
4) Туберкулезной палочкой+
Стафилококком
У больного туберкулезным менингитом в ликворе обнаруживается
1) Фибриновая пленка+
Ксантохромия
Белково-клеточная диссоциация
Бледная трепонема
Синегнойная палочка
Развитие синдрома Уотерхауса-Фридериксена характерно для тяжелого течения
Стафилококкового менингита
Пневмококкового менингита
Менингита, вызванного вирусом Коксаки
4) Менингококкового менингита+
Лимфоцитарного хориоменингита
316. Для клинической картины спинной сухотки характерно наличие
1) сенситивной атаксии+
2) патологических стопных знаков и нарушения функции тазовых органов
3) нижнего спастического парапареза со снижением сухожильных рефлексов
Вялого тетрапареза
Спастического пареза
317. Нарушение статики и походки при спинной сухотке обусловлено
Вялыми параличами ног
Мозжечковой атаксией
3) сенситивной атаксией+
Снижением зрения при табетической атрофии зрительных нервов
Табетической артропатией
Синдромом Аргайла Робертсона называют
1) отсутствие реакции зрачков на свет при сохранной реакции на конвергенцию и аккомодацию+
2) отсутствие прямой реакции на свет при сохранной содружественной реакции
3) отсутствие реакции зрачков на конвергенцию при сохранной реакции на свет
Отсутствие реакции на аккомодацию в сочетании с мидриазом
5) отсутствие реакции на конвергенцию и аккомодацию в сочетании с анизокорией
Какой признак помогает в постановке диагноза менингита, вызванного вирусами Коксаки и ЕСНО
Смешанный плеоцитоз
Снижение сахара в ликворе
Нейтрофильный плеоцитоз
4) лимфоцитарный плеоцитоз+
Повышение сахара в ликворе
Какой признак помогает в постановке диагноза туберкулезный менингит
Повышение уровня хлоридов в ликворе
2) Наличие нежной фибриновой пленки в ликворе+
Повышение уровня сахара в ликворе
Желто-зеленый цвет ликвора
Белково-клеточная диссоциация в ликвор
321.. У больного Ф. выявляются: повышенная сальность кожи лица, головы, амимия, слабость конвергенции, резкая скованность во всех конечностях, тонус мышц повышен по пластическому типу, больше в ногах, тремор языка, кистей, замедленная речь, монотонный тихий голос. Из анамнеза: 3 года назад была выраженная сонливость, повышение температуры. Какие структуры головного мозга поражены у данного больного:
Полосатое тело
2) Паллидонигральный комплекс+
Ствол головного мозга
Кора головного мозга
Зубчатое ядро мозжечка
В течение, какого времени, подвергаются обратному развитию неврологические симптомы при преходящих нарушениях мозгового кровообращения
1) до суток+
Суток
Суток
Суток
Недели
Больной поступил в клинику с жалобами на головную боль, головокружение, слабость в правых конечностях, затруднение речи. Объективно: правосторонний гемипарез, центральный парез подъязычного нерва слева, симптомы регрессировали через 24 часа. Выставлен диагноз: преходящее нарушение мозгового кровообращения. Какой наиболее информативный метод исследования необходим в данном случае
Электромиография
Электроэнцефалография
3) ультразвуковую допплерографию+
Страница не найдена |
Страница не найдена |
404. Страница не найдена
Архив за месяц
ПнВтСрЧтПтСбВс
22232425262728
2930
12
12
1
3031
12
15161718192021
25262728293031
123
45678910
12
17181920212223
31
2728293031
1
1234
567891011
12
891011121314
11121314151617
28293031
1234
12
12345
6789101112
567891011
12131415161718
19202122232425
3456789
17181920212223
24252627282930
12345
13141516171819
20212223242526
2728293031
15161718192021
22232425262728
2930
Архивы
Метки
Настройки
для слабовидящих
Диагностика и лечение вирусного энцефалита
- ADEM, острый диссеминированный энцефаломиелит
- AHLE, острый геморрагический лейкоэнцефалит
- ВЭБ, вирус Эпштейна-Барра
- ЭЭГ, электроэнцефалография 9моксиметилпроэнцефалограмма
04
- 0003 ЭЭГ, электроэнцефалокартия
- симплексный энцефалит
- ВПГ, вирус простого герпеса
- NINAID-CASG, Национальная группа по противовирусным исследованиям Национальных институтов аллергии и инфекционных заболеваний
- ОФЭКТ, однофотонная эмиссионная компьютерная томография
- VZV, вирус ветряной оспы
Диагностика острого энцефалита
подозревается у пациента с лихорадкой, который поступает с измененным сознанием и признаками диффузной церебральной дисфункции.Во всем мире инфекция центральной нервной системы является наиболее частой причиной острого энцефалита. Вирус простого герпеса (HSV), вирус ветряной оспы (VZV), вирус Эпштейна-Барра (EBV), эпидемический паротит, корь и энтеровирусы являются причиной большинства случаев острого вирусного энцефалита среди иммунокомпетентных людей в Соединенном Королевстве. В большом финском исследовании, опубликованном недавно, было обнаружено, что VZV является наиболее распространенным вирусом, связанным с энцефалитом, а также менингитом и миелитом, составляя 29% всех подтвержденных или вероятных этиологических агентов, в то время как на HSV и энтеровирусы приходилось по 11%, а на вирус гриппа A 7 % случаев. 1 Туберкулез, риккетсиоз и африканский трипаносомоз человека являются важными невирусными причинами менингоэнцефалита, но не будут рассматриваться в этой статье. Острый диссеминированный энцефаломиелит (ADEM) и его более тяжелая форма, острый геморрагический лейкоэнцефалит (AHLE), представляют собой воспалительные заболевания центральной нервной системы неинфекционного происхождения. Невоспалительная диффузная дисфункция головного мозга называется энцефалопатией; метаболическая дисфункция и интоксикации — лучшие примеры.
При энцефалите неизменно присутствует определенная степень лептоменингеального воспаления, а клинические симптомы отражают как диффузную, так и очаговую церебральную патологию, а также менингит (лихорадка, головная боль и признаки менингизма).Степень измененного сознания является мерой тяжести острого энцефалита и может варьироваться от сонливости до комы. Часто встречаются как очаговые, так и генерализованные судороги. В отличие от асептического вирусного менингита при энцефалите часто преобладают психоневрологические симптомы, например аномия, галлюцинации, психоз, изменения личности и возбуждение. Острый энцефалит представляет собой неотложную неврологическую ситуацию, и необходимо как можно скорее начать соответствующее лечение на основании вероятного клинического диагноза (см. Вставку 1).
Вставка 1:
Клинический диагноз
Глобальная церебральная дисфункция с острым или подострым началом: три диагностические категории
Инфекционный энцефалит (обычно вирусный; см. Вставку 2).
Энцефалопатия (обычно метаболическая или токсическая; см. Вставку 3).
Острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЭМ).
Врач отвечает на три важных вопроса:
Насколько вероятен диагноз энцефалита?
Что может быть причиной энцефалита?
Какой план лечения лучше всего подходит для пациента с энцефалитом?
Вставка 2:
Причины инфекционного менингоэнцефалита
Вирусный
ДНК-вирусы : вирус простого герпеса (HSV1, HSV2), другие вирусы герпеса (HHV6, EBV, VZV, цитомегаловирус) и аденовирус (например, серотипы 1, 6, 7, 12, 32). РНК вирусов : вирус гриппа (серотип A), энтеровирус (например, серотипы 9, 71), полиовирус, корь, краснуха, эпидемический паротит, бешенство, арбовирусы (например, японский энцефалит B, штамм вируса La Crosse Калифорнии, St Вирус энцефалита Луи, вирус энцефалита Западного Нила, вирус лимфоцитарного хориоменингита, вирусы восточного, западного и венесуэльского энцефалита лошадей), реовирус (вирус колорадской клещевой лихорадки) и ретровирус (ВИЧ).
Бактериальный
Mycobacterium tuberculosis , Mycoplasma pneumoniae , Listeria monocytogenes , Borrelia burdgorferi (болезнь Лайма), Tropheryma whippeli (болезнь Уиппла), Bartonella henselchtospira (в частности), Bartonella henselchtospira (в частности), Brucella melitensis ), легионелла, Salmonella typhi (брюшной тиф), нокардия, актиномицеты, Treponema pallidum (менинговаскулярный сифилис) и все причины бактериального (гнойного) менингита.
Риккетсиал
Rickettsia rickettsii (пятнистая лихорадка Скалистых гор), Rickettsia typhi (эндемический сыпной тиф), Rickettsia prowazekii (эпидемический тиф), Coxiella burnetii (Q fever), Erlichia erlichia erlichia chaffeensis
Грибковые
Криптококкоз, кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз, бластомикоз Северной Америки, кандидоз.
Паразитарный
Африканский трипаносомоз человека, Toxoplasma gondii , Nagleria fowleri , Echinococcus granulosus , шистосомоз.
Вставка 3:
Общие причины энцефалопатии
Аноксический / ишемический.
Метаболический.
Недостаточность питания.
Токсично.
Системные инфекции
Критическое заболевание.
Злокачественная гипертензия.
Митохондриальная цитопатия (синдромы Рейе и MELAS).
Энцефалопатия Хашимото.
Паранеопластический.
Злокачественный нейролептический синдром.
Черепно-мозговая травма.
Эпилептический (бессудорожный статус).
УСТАНОВЛЕНИЕ ДИАГНОСТИКИ
Энцефалопатия
Наличие лихорадки само по себе не является достаточным для постановки диагноза инфекционного энцефалита, поскольку энцефалопатия может быть спровоцирована системными инфекциями или сепсисом без церебрального воспаления (септическая энцефалопатия).Церебральная малярия считается скорее примером инфекционной энцефалопатии, чем истинным энцефалитом, поскольку неврологические симптомы церебральной малярии возникают в результате гипоксемии головного мозга и метаболических осложнений (гипогликемии и ацидоза) из-за тяжелой паразитемии эритроцитов, вызванной Plasmodium falciparum , ведущим к закупорке капилляров. 2 Пациенты со злокачественным нейролептическим синдромом имеют лихорадку, измененное сознание и ригидность затылочной кости, которые могут появиться даже после отмены назначаемого нейролептика. 3 Перед постановкой диагноза острого энцефалита необходимо исключить черепно-мозговую травму и продолжающиеся эпилептические припадки. При энцефалопатии припадки являются генерализованными, хотя очаговые припадки и очаговый неврологический дефицит могут возникать редко (например, гипогликемическая энцефалопатия и гемиплегия). Необходимо искать ключи, чтобы отличить энцефалит от энцефалопатии, и во вставке 4 суммирован ряд признаков, которые могут помочь провести это различие. 4, 5 Однако это различие не всегда возможно по клиническим причинам.
Вставка 4:
Полезные указатели по диагностике энцефалопатии
Отсутствие лихорадки, головной боли и менингизма.
Неуклонное ухудшение психического статуса.
Отсутствие очаговых неврологических признаков или очаговых припадков (кроме гипогликемии).
Характерные биохимические отклонения в крови и моче.
Периферический лейкоцитоз отсутствует.
Нормальная спинномозговая жидкость.
Диффузное замедление в электроэнцефалографии.
Нормальная магнитно-резонансная томография.
Острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЭМ)
ADEM характеризуется очаговыми неврологическими симптомами и быстро прогрессирующим течением у пациента, обычно страдающего апирексией, обычно с лихорадочным заболеванием в анамнезе или иммунизацией, предшествующей неврологическому синдрому на несколько дней или недель (постинфекционный или поствакцинальный энцефаломиелит). ADEM можно отличить от инфекционного энцефалита по более молодому возрасту пациента, продромальному анамнезу вакцинации или инфекции, отсутствию лихорадки в начале симптомов и наличию мультифокальных неврологических признаков, влияющих на зрительные нервы, головной, спинной и периферический нервы. корнеплоды.Синдром изолированной острой атаксии, вызванной постинфекционным менингоцеребеллитом у детей (острая атаксия в детском возрасте), обычно ассоциируется с инфекцией VZV (ветряной оспой). Об остром мозжечковом синдроме у детей также сообщалось после энтеровируса, ВЭБ, микоплазмы и, в редких случаях, после инфицирования ВПГ. Этот синдром является относительно внезапным по началу и может быть связан с спутанностью сознания и кортикоспинальными признаками в дополнение к симптомам мозжечка (атаксия походки, атаксия конечностей, дизартрия и нистагм). 6 В последних случаях нейровизуализация обычно нормальна, и спинномозговая жидкость обычно показывает умеренный плеоцитоз с повышенным содержанием белка.Несмотря на некоторую неопределенность в отношении того, является ли острый синдром мозжечка инфекционным или постинфекционным, в настоящее время он считается доброкачественным вариантом ADEM. Раннее лечение ADEM большими дозами стероидов (внутривенные инъекции метилпреднизолона в дозе 500 мг в день в течение 5-7 дней у взрослых), возможно, может улучшить исход тяжелого ADEM, хотя было проведено несколько контролируемых испытаний стероидной терапии в ADEM. . 7
Инфекционный энцефалит
Диагноз инфекционного энцефалита должен основываться на положительных доказательствах, а не на исключении.Инфекционный энцефалит может быть очевидным диагнозом у пациента с резкой лихорадкой и головной болью в анамнезе, прогрессирующей до ухудшения психического статуса с развитием очаговых неврологических симптомов и очаговых припадков. Однако установить диагноз инфекции центральной нервной системы может быть сложно. Поскольку энцефалит простого герпеса (HSE) является наиболее частой причиной спорадического острого вирусного энцефалита, в настоящее время обычной практикой является начало лечения ацикловиром после клинического подозрения на инфекционный энцефалит, даже если этиология инфекционного агента неизвестна.Однако терапевтического эффекта от использования ацикловира при негерпетическом энцефалите нет.
УСТАНОВЛЕНИЕ ПРИЧИНЫ ИНФЕКЦИОННОГО ЭНЦЕФАЛИТА
Это требует тщательного и систематического обследования пациента (см. Вставку 5).
Вставка 5:
Обследование пациента с инфекционным энцефалитом
История
Географические и сезонные факторы.
История зарубежных поездок или миграции.
Контакт с животными (например, в фермерском доме) или укусами насекомых.
Иммунный статус.
Род занятий.
Клинические признаки
Общие: кожа и слизистые оболочки, лимфатические узлы.
Неврологические: очаговые корковые, стволовые, вегетативные признаки.
Расследования
Кровь (биохимическая и гематологическая), рентгенография грудной клетки.
Электроэнцефалография.
Компьютерная томография, магнитно-резонансная томография головы (с контрастом).
Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ, опция, в зависимости от наличия).
Спинномозговая жидкость: клетки, биохимия и молекулярные диагностические тесты (полимеразная цепная реакция).
Биопсия головного мозга (в очень немногих отдельных случаях).
История
Необходимо получить подробный анамнез у родственников, так как пациент с энцефалитом, скорее всего, находится в замешательстве, дезориентации, бреду или коме.И географическое распределение, и сезонность могут дать важные подсказки. 4 Японский энцефалит является эндемическим заболеванием в странах Азии и часто имеет сезонный характер, причем пик заболеваемости приходится на сезон дождей. Иногда болезни сельскохозяйственных животных могут указывать на возможный риск вирусного энцефалита в сообществе, потому что животные действуют как резервуары для определенных типов вирусов, вызывающих энцефалит у людей. Вспышке вирусного энцефалита Западного Нила в 1999 г. в Нью-Йорке 8 предшествовала гибель городских птиц от птичьего энцефалита.Через четыре недели после вспышки человеческого энцефалита образцы, полученные от чилийского фламинго в соседнем зоопарке, определили, что флавивирус является причиной энцефалита, вызванного вирусом Западного Нила, поражающего как птиц, так и людей. 9 Возникающие инфекции, вызванные вирусом Нипах и вирусами птичьего гриппа, также представляли потенциально серьезный риск энцефалита в определенных географических районах. 10
Важно всегда собирать анамнез о недавних зарубежных поездках, укусах насекомых или животных и возможных контактах с людьми, страдающими инфекционными заболеваниями.Основное заболевание также имеет значение, поскольку люди с ослабленным иммунитетом более восприимчивы к определенным специфическим инфекционным энцефалитам, например листериозу, криптококку и цитомегаловирусу. Цитомегаловирусный энцефалит часто встречается у ВИЧ-инфицированных, особенно у новорожденных. 11 Способ возникновения и прогрессирования вирусного заболевания может дать ценные ключи к разгадке этиологии, например, двухфазного течения энтеровирусной инфекции. 12 Неврологические осложнения вирусных геморрагических лихорадок часто вызваны асептическим менингитом и внутримозговым кровотечением.Бешенство — это пример зоонозного энцефалита, который проявляется очень отчетливыми клиническими симптомами (водобоязнь и аэрофобия) или, в редких случаях, восходящим параличом, имитирующим синдром Гийена-Барре. 13 Ранние неврологические симптомы африканского трипаносомоза человека (раздражительность, нарушение сна, изменения личности) неотличимы от вирусного энцефалита и могут быть связаны с глубокой гиперестезией мягких тканей, особенно у европейцев. 14 Важные подсказки также могут быть получены из профессионального анамнеза, например, болезни Лайма или болезни леса Кианасур, у работника лесного хозяйства, проживающего в соответствующем географическом районе.
Клинические признаки
(A) Общий осмотр
Сыпь на коже часто встречается при риккетсиозе, ветряной оспе и клещевой лихорадке Колорадо. Паротит часто возникает при паротите, а узловатая эритема может быть связана с гранулематозными инфекциями (туберкулезом и гистоплазмозом). Поражения слизистой оболочки часто встречаются при инфекциях, вызванных вирусом герпеса. Сопутствующая или продромальная инфекция верхних дыхательных путей характерна для вируса гриппа и микоплазмы.
(B) Неврологическое обследование
Неврологические признаки острого энцефалита не позволяют достоверно определить основную этиологию, несмотря на склонность некоторых нейротропных вирусов поражать определенные очаговые области центральной нервной системы. Наиболее частыми очаговыми аномалиями являются гемипарез, афазия, атаксия, пирамидные признаки (оживленные сухожильные рефлексы и подошвенные разгибатели), дефицит черепных нервов (глазодвигательный и лицевой), непроизвольные движения (миоклонус и тремор) и парциальные судороги.Развитие клинических признаков будет зависеть от вируса, возраста и иммунного статуса пациента. Как правило, наиболее серьезные клинические проявления энцефалита наблюдаются у очень молодых и очень старых. Для ВШЭ характерно сочетание лобно-височных признаков с афазией, изменением личности и фокальными припадками. Наличие мультифокальных признаков нижних мотонейронов у пациента с лихорадкой может указывать на полиомиелит. Симптомы вегетативной или гипоталамической дисфункции также могут наблюдаться при остром энцефалите.К ним относятся потеря температуры и вазомоторного контроля (дизавтономия), несахарный диабет и синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.
Расследования
(A) Общие
Относительный лимфоцитоз в периферической крови часто встречается при вирусном энцефалите. Лейкопения и тромбоцитопения характерны для риккетсиозных инфекций и вирусных геморрагических лихорадок. Наиболее чувствительным и специфическим тестом на церебральную малярию является мазок периферической крови, и необходимы как толстые, так и тонкие периферические мазки.Моноциты периферической крови могут обнаруживать характерные цитоплазматические включения у пациентов с моноцитарным эрлихиозом человека, у 10% из которых, как известно, развивается менингоэнцефалитный синдром. 15 Рентгенография грудной клетки также рекомендуется всем пациентам с острым энцефалитом. Характерные изменения на рентгенограмме грудной клетки могут указывать на возможность микоплазмы, легионеллы или туберкулезных инфекций.
(B) Электроэнцефалография (ЭЭГ)
ЭЭГ
настоятельно рекомендуется при любом подозрении на острый энцефалит, поскольку она может помочь отличить очаговый энцефалит от генерализованной энцефалопатии.В последнем случае ЭЭГ показывает диффузные, биополушарные медленные волны, например трехфазные медленные волны при печеночной энцефалопатии. ЭЭГ неизменно отклоняется от нормы при HSE, хотя раньше изменения могут быть неспецифическими (замедляющимися) с более характерными изменениями (периодические латерализованные эпилептиформные разряды с частотой 2–3 Гц, исходящие из височных долей), что ограничивается примерно половиной случаев на более поздних стадиях.
(C) Нейровизуализация
Визуализация головного мозга в настоящее время является установившейся практикой у пациентов с подозрением на острый энцефалит и обычно предшествует любым другим специфическим исследованиям.Магнитно-резонансная томография является предпочтительным методом визуализации черепа при остром энцефалите, хотя у беспокойных пациентов может быть проще быстро и легко получить компьютерную томограмму. Характерные изменения нейровизуализации могут дать ключ к разгадке специфической инфекционной этиологии — например, лобно-височные изменения при HSE и таламическое кровотечение при японском энцефалите. Небольшие геморрагические изменения и патогномоничные поражения лимбической системы в HSE лучше визуализируются на магнитно-резонансной томографии, чем на компьютерной томографии. 16 В HSE было зарегистрировано усиление менингеальной и гиральной функции после введения Gd-DTPA. 17 Изменения в магнитно-резонансной томографии при восточном энцефалите лошадей характеризуются диссеминированными поражениями ствола мозга и базальных ганглиев.
Вставка 6:
Нейровизуализация и ЭЭГ при остром энцефалите
Нейровизуализация
Магнитно-резонансная томография является предпочтительным методом визуализации и должна рассматриваться как неотложная помощь.
Внешний вид магнитно-резонансной томографии может быть диагностическим (HSE, восточный энцефалит лошадей, японский энцефалит).
Компьютерная томография — логичный выбор, если нет возможности сделать магнитно-резонансную томографию на месте или если пациент беспокоится.
ОФЭКТ-сканирование головного мозга (HmPAO) является дополнительным тестом при подозрении на HSE и может иметь прогностическое значение.
ЭЭГ
Может помочь в дифференциальной диагностике энцефалита. v энцефалопатия.
Некоторые изменения ЭЭГ могут быть относительно специфичными (например, периодические латерализованные эпилептиформные разряды (PLEDS) при HSE или трехфазные медленные волны при печеночной энцефалопатии).
(D) Функциональная нейровизуализация
Битемпоральная гиперперфузия в исследовании мозгового кровотока с использованием меченного технецием гексаметилпропиленаминоксима ( 99m Tc-HmPAO) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) могут предложить подтверждающие доказательства в пользу диагностики HSE. 18 Гиперперфузия височной доли при сканировании церебральной ОФЭКТ 99m Tc-HmPAO является чувствительным маркером HSE, и изменения часто сохраняются после клинического выздоровления. 19 Этот тест может быть рассмотрен там, где есть средства, и имеет особую ценность в случаях, когда появление симптомов относительно подострое, поскольку магнитно-резонансная томография головного мозга при паранеопластическом лимбическом энцефалите может имитировать изменения, наблюдаемые при HSE. Раннее исследование локализованной спектроскопии магнитного резонанса 1 H 1 -протонов было многообещающим для оценки потери нейронов из-за HSE. 17
(E) Анализ спинномозговой жидкости с помощью люмбальной пункции
Это важная часть исследования энцефалита и должна стать следующим логическим шагом после нейровизуализации, если она считается безопасной. В то время как аномалии спинномозговой жидкости подтверждают диагноз менингоэнцефалитического синдрома, изменения в компонентах спинномозговой жидкости часто неспецифичны и во многих случаях могут не помочь в установлении конкретного этиологического диагноза.Спинномозговая жидкость при вирусном энцефалите обычно показывает лимфоцитарный плеоцитоз с нормальным уровнем глюкозы и нормальным или умеренно повышенным содержанием белка. Профиль спинномозговой жидкости при остром вирусном энцефалите неотличим от асептического менингита. Плеоцитоз спинномозговой жидкости (> 5 лимфоцитов / мм 3 ) присутствует в> 95% случаев острого вирусного энцефалита. 5, 19
Отсутствие лимфоцитоза спинномозговой жидкости должно указывать на альтернативную этиологию (энцефалопатия).Предостережение заключается в возможности того, что клетки спинномозговой жидкости могут лизироваться во время хранения и транспортировки образца, если анализ был отложен. Начальный плеоцитоз спинномозговой жидкости может отсутствовать при атипичной HSE. Пациенты с ослабленным иммунитетом (например, после химиотерапии рака или облучения) часто не имеют воспалительной реакции. Количество клеток в спинномозговой жидкости превышает 500 / мм 3 в 10% случаев острого вирусного энцефалита. 20
Высокий уровень лимфоцитоза спинномозговой жидкости может указывать на туберкулезный менингит, эпидемический паротитный энцефалит или на необычные вирусы, например восточный энцефалит лошадей, калифорнийский энцефалит, вирус лимфоцитарного хориоменингита; атипичные лимфоциты в спинномозговой жидкости иногда обнаруживаются при ВЭБ, цитомегаловирусе и редко при ВПГ-энцефалите. 20 Присутствие большего количества полиморфноядерных лейкоцитов в спинномозговой жидкости через первые 48 часов указывает на бактериальный менингит как на вероятную этиологию. Помимо бактериального менингита, полиморфно-ядерный лейкоцитоз спинномозговой жидкости может присутствовать при ADEM и AHLE, первичном амебном менингоэнцефалите, вызванном Naegleria fowlerii , и иногда при энтеровирусном, эховирусе 9 и энцефалите, вызванном вирусом восточной лошади. Приблизительно у 20% пациентов с острым энцефалитом будет наблюдаться избыток эритроцитов (> 500 / мм 3 ) в спинномозговой жидкости при отсутствии травматического отвода. 20 Обычно это связано с некротическим и геморрагическим энцефалитом (HSE и AHLE), листериальным и первичным амебным менингоэнцефалитом. Ксантохромия спинномозговой жидкости более типична для туберкулезного менингита и редко встречается при HSE. Однако наличие или отсутствие эритроцитов или ксантохромии практически бесполезно для дифференциации HSE от других причин острого энцефалита. 21 Любое значительное снижение глюкозы в спинномозговой жидкости (в соотношении с соответствующей глюкозой плазмы) необычно для вирусного энцефалита.Лимфоцитарный плеоцитоз спинномозговой жидкости и снижение уровня глюкозы очень характерны для туберкулезного менингоэнцефалита. Низкий уровень глюкозы в спинномозговой жидкости также наблюдается при других бактериальных, грибковых, паразитарных или неопластических менингоэнцефалитах, иногда при эпидемическом паротите и энцефалите, вызванном вирусом лимфоцитарного хориоменингита, и очень редко на поздних стадиях HSE. 22 Дифференцировать вирусный энцефалит от туберкулезного менингоэнцефалита в эндемичных регионах, особенно у детей, может быть сложно, потому что лимфоцитоз спинномозговой жидкости является обычным явлением в обоих состояниях, а результат положительного мазка M tuberculosis в спинномозговой жидкости низкий.В этой ситуации серийные образцы спинномозговой жидкости и нейровизуализация с контрастным усилением (компьютерная томография / магнитно-резонансная томография) могут дать единственную возможность отличить туберкулезный менингоэнцефалит от вирусного энцефалита.
Вставка 7:
Люмбальная пункция при остром энцефалите
Необходим для подтверждения патологии менингоэнцефалита (лимфоцитоз спинномозговой жидкости).
Необходимо дождаться нейровизуализации (компьютерной томографии / магнитно-резонансной томографии).
Во время процедуры
Измерение давления открытия спинномозговой жидкости имеет важное значение.
Необходимо немедленно отправить образцы для определения количества клеток и морфологии.
- Окрашивание по Граму
, а также окрашивание на кислото- и спиртоустойчивые бациллы (AAFB) следует запрашивать в плановом порядке.
Необходимо одновременно взять образец глюкозы в крови.
Микробиологические исследования спинномозговой жидкости
Полимеразная цепная реакция на HSV, VZV и M. tuberculosis .
Энтеровирусы (соответствующие случаи).
Полимеразная цепная реакция на цитомегаловирус и тест на криптококковый антиген (особенно при иммуносупрессии).
Специфический вирусный антиген и антитело (см. Текст).
Люмбальную пункцию следует отложить
Если компьютерная томография / магнитно-резонансная томография указывает на повышенное внутричерепное давление.
Если у пациента эпилептический судорожный статус.
Вскоре после генерализованного припадка.
Если присутствует коагулопатия или тяжелая тромбоцитопения (например, геморрагическая лихорадка).
(F) Вирусологические исследования спинномозговой жидкости
Измерение антител к HSV в спинномозговой жидкости может быть диагностически полезным, но определяемые уровни антител к спинномозговой жидкости обычно развиваются после первой недели заболевания.Следовательно, от этих анализов мало пользы в течение первых нескольких дней болезни, когда важны ранняя диагностика и лечение. 22 Есть несколько проблем с интерпретацией вирусных антител в сыворотке и спинномозговой жидкости. 23 Для выполнения этих тестов требуется время, и врачу рекомендуется не ждать этих результатов до начала лечения. Повышение титров противовирусных антител может быть неспецифическим и указывать на поликлональную активацию из-за инфекции.Кроме того, повышенный уровень противовирусных антител в одном образце сыворотки может отражать стойкие уровни вирусных антител от предыдущей инфекции или реактивации, а не от первичной инфекции. Кроме того, точное определение времени для парных проб может быть затруднено, возможны ложноотрицательные результаты, которые не исключают диагноз инфекционного энцефалита.
Совсем недавно диагностическая полимеразная цепная реакция для метода амплификации вирусной ДНК значительно облегчила диагностику инфекционного энцефалита.Цепная реакция полимеразы спинномозговой жидкости является диагностической для энцефалита, вызванного HSV, VZV, цитомегаловирусом и EBV. Методика полимеразной цепной реакции дает несколько преимуществ. Этот метод чрезвычайно чувствителен к присутствию вирусного генома в спинномозговой жидкости, может быть выполнен быстро (в течение 6-8 часов), требует лишь очень небольшого объема спинномозговой жидкости и очень специфичен для определенных вирусов, например, HSV, поскольку праймеры, если они правильно выбраны, не будут амплифицировать последовательности ДНК других вирусов. 22
(G) Биопсия головного мозга
Выделение HSV из ткани мозга, полученной при биопсии, ранее считалось золотым стандартом для диагностики HSE. Биопсия головного мозга была частью всех основных исследований по лечению HSE, проведенных Группой совместных антивирусных исследований Национального института аллергии и инфекционных заболеваний (NINAID-CASG) в 1980-х годах. 24, 25 В этих испытаниях 1 см 3 ткани головного мозга был получен из передней части пораженной нижней височной извилины путем субвисочной краниэктомии под общей анестезией.Чувствительность биопсии головного мозга в HSE превышает 95% при специфичности более 99%. Биопсия головного мозга при остром энцефалите обычно поддерживалась в те дни, когда видарабин был единственным терапевтическим средством в HSE. Введение ацикловира на ранних этапах лечения HSE в значительной степени сделало эту политику ненужной. В настоящее время биопсия головного мозга при остром энцефалите может рассматриваться только в том случае, если диагноз HSE вызывает сомнения. Биопсия головного мозга при остром энцефалите также может рассматриваться, когда хирургическая декомпрессия является методом выбора при повышенном внутричерепном давлении, резистентном к медикаментозному лечению.
ВЫБРАННЫЕ СИНДРОМЫ ВИРУСНОГО ЭНЦЕФАЛИТА
HSE — самый распространенный острый менингоэнцефалит в западном мире 26, 27 и будет рассмотрен ниже из-за его клинической важности. Также будут кратко рассмотрены два других типа вирусного энцефалита; первый представляет собой типичный пример энцефалита у хозяина с ослабленным иммунитетом (цитомегаловирусный энцефалит), а второй — как развивающийся зоонозный энцефалит (энцефалит, вызванный вирусом Нипах).
Герпетический энцефалит
Ежегодная заболеваемость HSE составляет около 2000 случаев только в США. 27 HSV-1 составляет более 90% случаев заболевания HSE у детей и взрослых. Напротив, HSV-2 ответственен за большинство неонатальных и случайных взрослых случаев HSE. В отличие от ВПГ-1, ВПГ-2 является частой причиной асептического менингита (обычно у пациентов с первичным генитальным герпесом), и как ВПГ-1, так и ВПГ-2 были вовлечены у пациентов с рецидивирующим менингитом (менингит Молларета). 28 Неонатальный HSE возникает в результате диссеминированной инфекции HSV-2 у новорожденного, приобретенного во время генитального прохождения во время родов. HSE может произойти в любое время в течение года и затрагивает обоих полов, детей и взрослых. Патологически HSE представляет собой острый некротический энцефалит с преимущественным поражением лобно-височной области, поясной извилины и островковой коры. 29 Нет клинических симптомов или признаков, специфичных или чувствительных для HSE. Наличие волдырей от лихорадки на губах в анамнезе не обязательно имеет диагностическое значение для HSE. 27 Начало HSE обычно внезапное, клиническое течение быстро прогрессирует в течение нескольких дней. Острая аномия и недавняя потеря памяти встречаются в пятой части случаев. 5 Изменения личности могут быть незаметными, и их легко пропустить. Приступы бывают обычными, обычно сложными, частичными и часто со вторичной генерализацией. Очаговые неврологические нарушения, такие как гемипарез и афазия, развиваются при отсутствии лечения HSE и могут прогрессировать до комы. В ретроспективном клинико-патологическом анализе 46 случаев HSE симптомы при поступлении включали продромальное гриппоподобное заболевание (48%), внезапное начало головной боли, спутанность сознания и изменение уровня сознания (52%), менингизм (65%), афазию или мутизм (46%), глубокая кома (35%), повышенное внутричерепное давление (33%), очаговые неврологические симптомы (89%) и судороги, возникающие в 61% случаев в течение болезни. 29 Треть случаев заболевания развивается у пациентов младше 20 лет, а половина всех случаев — у пациентов старше 50 лет. 30
Диагноз HSE устанавливается на основе сочетания клинических признаков и результатов лабораторных исследований. Количество периферических лейкоцитов может увеличиваться при сдвиге влево. Около 50% пациентов с HSE имеют очаговые аномалии на неконтрастной компьютерной томограмме (уменьшенное затухание в одной или обеих височных и / фронтальных областях) и сдвиг средней линии у половины пациентов с аномалиями на компьютерной томографии. 29 Компьютерная томография головы в течение первых 4–5 дней с момента появления симптомов при HSE может быть даже нормальной. 31 Магнитно-резонансная томография черепа остается наиболее чувствительной анатомической нейровизуализацией не только для ранней диагностики, но и для определения распределения церебральных повреждений в HSE. Магнитно-резонансная томография в HSE обычно показывает ранние изменения очагового отека в медиальных аспектах височных долей, орбитальных поверхностях лобных долей, островковой коры и поясной извилине (рис. 1).Магнитно-резонансная томография остается методом выбора при подозрении на HSE и в идеале должна быть первым диагностическим шагом после первоначального клинического обследования. Электроэнцефалография отклоняется от нормы практически во всех случаях. 29 Цереброспинальная жидкость может показывать нормальное или повышенное давление, обычно лимфоцитарный плеоцитоз (10–200 клеток / мм 3 ), нормальный уровень глюкозы и повышенный уровень белка (от 0,6 до 6 г / л). В некоторых случаях в спинномозговой жидкости присутствуют эритроциты (10–500 клеток / мм 3 ), а в еще меньшем количестве случаев — пограничная гипогликоррахия (2–2.5 ммоль / л). Цепная реакция полимеразы спинномозговой жидкости на ВПГ в опытных лабораториях имеет практически 100% специфичность, а чувствительность этого теста превышает 90%. 22 Вероятность ложноотрицательного результата на ВПГ в полимеразной цепной реакции спинномозговой жидкости в случае HSE чрезвычайно мала и обычно встречается, если спинномозговая жидкость была собрана слишком рано (первые 24–48 часов) или слишком поздно ( через 10–14 дней), после терапии ацикловиром или при длительной задержке в обработке образца, который после сбора хранился ненадлежащим образом.Ложноотрицательные результаты также могут возникать при наличии гемоглобина или гепарина в анализе спинномозговой жидкости. 5
Рисунок 1
Т2-взвешенное магнитно-резонансное изображение, показывающее обширную область повышенного сигнала в правой и, в меньшей степени, в левой височной доле в случае HSE (воспроизведено с разрешения Baringer, 2000). 22
Недавно были описаны случаи атипичной HSE. 32 Эти случаи часто легкие, проявляются синдромом фебрильной энцефалопатии при отсутствии очаговых неврологических признаков, плеоцитоза спинномозговой жидкости или аномальной компьютерной томографии. Легкая или атипичная HSE возникает из-за инфицирования HSV-1 или HSV-2. Эти случаи могут быть связаны с иммунодефицитным состоянием или асимметричной инфекцией ВПГ, поражающей преимущественно недоминантную височную долю. Подсчитано, что атипичные формы могут составлять 20% всех случаев HSE.Эти случаи также подчеркивают важность проведения исследования цепной реакции полимеразы спинномозговой жидкости HSV у всех пациентов с фебрильной энцефалопатией даже при отсутствии плеоцитоза спинномозговой жидкости или очаговых неврологических признаков.
Вставка 8:
Энцефалит, вызванный простым герпесом
Самая частая причина неэндемического острого фатального энцефалита в западном мире.
Необходим высокий уровень клинического подозрения.
Первая вирусная инфекция центральной нервной системы, успешно вылеченная противовирусной терапией.
Один из первых, кто имеет стандартную диагностику полимеразной цепной реакции спинномозговой жидкости с высокой специфичностью и чувствительностью.
Наблюдается у новорожденных и взрослых.
Внезапное начало с лобно-височными особенностями.
Требуется начало лечения при клиническом подозрении.
Комбинация магнитно-резонансной томографии, ЭЭГ и тестов спинномозговой жидкости обычно является диагностической.
Высокая подвижность и заболеваемость у нелеченых пациентов.
Легкие симптомы при атипичной HSE.
Цитомегаловирусный энцефалит
Цитомегаловирусный энцефалит редко встречается у здоровых людей, но является частым энцефалитом среди иммуносупрессивных и новорожденных. В ходе аутопсии у 12% всех ВИЧ-инфицированных пациентов и 2% реципиентов был цитомегаловирусный энцефалит. 33 У иммунокомпетентного хозяина цитомегаловирусный энцефалит обычно проходит самостоятельно, проявляясь эпизодом лихорадки и неспецифическими клиническими проявлениями менингоэнцефалита (головная боль, спутанность сознания, редко судороги, дисфазия и кома).Спинномозговая жидкость показывает плеоцитоз, слегка повышенный уровень белка и нормальную глюкозу. 34 Случаи сосуществования HSV и цитомегаловирусного энцефалита были зарегистрированы как у иммунокомпетентных хозяев 35 , так и у хозяев с ослабленным иммунитетом 36 . Цитомегаловирусный энцефалит относительно часто встречается у ВИЧ-инфицированных пациентов, обычно в ходе системной цитомегаловирусной инфекции, цитомегаловирусной радикуломиелтис или ретинита. Характерной нейропатопатологией является вентрикулоэнцефалит, и почти у половины этих пациентов будут сопутствующие процессы из-за ВИЧ-энцефалопатии, токсоплазматического энцефалита или первичной лимфомы центральной нервной системы.
Вставка 9:
Новое появление вирусов зоонозного энцефалита
В клинической картине цитомегаловирусного энцефалита у иммунодепрессантов обычно преобладают спутанность сознания и усталость с относительно быстрым прогрессированием до комы и смерти. Полиморфноядерный плеоцитоз спинномозговой жидкости наблюдается только у пациентов с сопутствующим радиокуломиелитом, тогда как плеоцитоз преимущественно мононуклеарный и редкий при изолированном вентрикулоэнцефалите.Уровень белка относительно высокий (более 1 г / л), а вирусные культуры спинномозговой жидкости у пациентов со СПИДом и цитомегаловирусным энцефалитом отрицательны. Чувствительность цепной реакции полимеразы спинномозговой жидкости для выявления цитомегаловирусного энцефалита составляет около 79% при специфичности 95%. 33 Потенциальная ловушка полимеразной цепной реакции как диагностического инструмента для цитомегаловирусного энцефалита заключается в том, что она может быть слишком чувствительной, обнаруживая цитомегаловирус в отсутствие энцефалита среди ВИЧ-инфицированных пациентов.
Нипах вирусный энцефалит
Энцефалит, вызванный вирусом Нипах, был впервые выявлен среди свиноводов в Малайзии в период с 1998 по 1999 год и впоследствии задокументирован среди рабочих скотобойни в Сингпоре. В образцах спинномозговой жидкости нескольких больных был обнаружен новый парамиксовирус (названный вирусом Нипах). 9 Этот вирус был тесно связан, но не идентичен другому вирусу животных (вирус Хендра), который ранее вызывал болезни среди лошадей и трех пациентов в Австралии. 37 Энцефалит, вызванный вирусом Нипах, является первым широкомасштабным эпизоонозным энцефалитом с прямой передачей от животного к человеку, в отличие от большинства других эпизоонозных энцефалитов (например, японского энцефалита, энцефалита, вызванного вирусом Западного Нила, энцефалита, вызванного вирусом Восточного Нила), где векторная передача является векторной передачей. правило. Только в Малайзии пострадали более 200 человек, и кластерная вспышка нанесла серьезный ущерб отрасли свиноводства. Пораженные свиньи погибли необычно и внезапно. Болезнь человека характеризовалась прямым контактом со свиньями на животноводческой ферме, коротким инкубационным периодом (две недели), быстрым снижением уровня сознания, выраженной дисфункцией ствола мозга и высоким уровнем смертности.Отличительные клинические признаки включали сегментарный миоклонус, арефлексию, гипотонию и дизавтономию (гипертензию и тахикардию). Первоначальные данные в спинномозговой жидкости были аномальными в 75% случаев, ЭЭГ показывала диффузные медленные волны с очаговыми аномалиями над височными областями (75%), компьютерные томограммы были нормальными, а магнитно-резонансная томография головного мозга в острой фазе болезни показала широко распространенные очаговые поражения в подкорковое и глубокое белое вещество. 10
ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОГО ВИРУСНОГО ЭНЦЕФАЛИТА
По возможности, специфическое лечение должно быть направлено на предполагаемый или выявленный этиологический агент.Противовирусная терапия ацикловиром показана при энцефалите, вызванном вирусом простого герпеса. Ацикловир является аналогом 2’-дезоксигуанозина и избирательно подавляет репликацию вируса. Он проявляет свой противовирусный эффект после метаболизма до ацикловира трифосфата. Монофосфорилирование ацикловира является первым шагом в этом процессе и катализируется вирусной тимидинкиназой, индуцируемой в клетках, избирательно инфицированных HSV, VZV или фосфотрансферазой, продуцируемой цитомегаловирусом. 38 Ферменты-хозяева впоследствии фосфорилируют монофосфат до дифосфата и трифосфата.Ацикловиртрифосфат подавляет синтез вирусной ДНК, конкурируя с 2’-дезоксигуанозинтрифосфатом в качестве субстрата для вирусной ДНК-полимеразы. Синтез вирусной ДНК прекращается, когда ацикловир (а не 2’-дезоксигуанозин) вставляется в реплицирующуюся ДНК. Включение ацикловира в вирусную ДНК — необратимый процесс, и он также инактивирует вирусную ДНК-полимеразу. Способность ацикловира трифосфата ингибировать ДНК-полимеразу HSV-1 в 30-50 раз превышает его способность ингибировать клеточную альфа-ДНК-полимеразу человека. 39 Ацикловир имеет относительно короткий период полувыведения в плазме, и более 80% циркулирующего ацикловира выводится в неизмененном виде с мочой, 40 , таким образом, почечная недостаточность может быстро спровоцировать отравление ацикловиром. Исследования неизменно подтверждали, что ацикловир наиболее эффективен, когда его назначают на ранних этапах клинического курса HSE, до того, как пациент впадает в кому, и снижает как смертность, так и заболеваемость у пролеченных пациентов. 26, 30, 41 Стандартная доза ацикловира для HSE составляет 10 мг / кг трижды в день (30 мг / кг / день) в течение 14 дней.Доза для новорожденных HSE составляет 60 мг / кг / день. Продолжительность лечения для пациентов с ослабленным иммунитетом составляет 21 день. Ацикловир эффективен против энцефалита, вызванного HSV-1, HSV-2 и VZV. 38 Дозы ацикловира при энцефалите VZV аналогичны HSE.
Стало обычной медицинской практикой начинать лечение ацикловиром каждого пациента с подозрением на острый инфекционный энцефалит. Хотя такая практика оправдана и дает то преимущество, что рано начать лечение HSE, существуют определенные потенциальные проблемы с терапией ацикловиром «мушкетоном».Несмотря на исключительную безопасность, решение лечить ацикловиром каждый случай, который даже отдаленно может быть HSE, имеет два потенциальных недостатка. Во-первых, что наиболее важно, введение ацикловира может отсрочить или скрыть истинный диагноз (если не HSE) из-за ложного чувства безопасности. Таким образом, диагностика другого инфекционного энцефалита, ADEM или неинфекционных энцефалопатий, таких как синдром Рея, MELAS или энцефалопатия Хашимото, может быть отложена или даже пропущена. Во-вторых, ацикловир не совсем безобиден и может вызвать токсическую энцефалопатию 38 , которая может затруднить диагностику острого энцефалита, если это не было сделано до начала лечения.
Поскольку раннее лечение ацикловиром для HSE имеет важное значение, больше пациентов, чем те, у которых фактически есть HSE, будут назначены на это лечение на основании клинических подозрений. У иммунокомпетентного хозяина признаки поражений на магнитно-резонансной томографии, поражающие любую из височных или лобных долей, подтверждают диагноз HSE, и такого пациента необходимо лечить ацикловиром в течение минимум 14 дней. Если ацикловир был начат при поступлении и результаты магнитно-резонансной томографии головного мозга оказались нормальными, лечение следует продолжать до тех пор, пока не станут доступны результаты полимеразной цепной реакции спинномозговой жидкости для HSE и лечение не будет отменено в случаях отрицательного результата теста и альтернативного диагноза. был установлен.Если альтернативный диагноз не установлен, а цепная реакция полимеразы спинномозговой жидкости на ВПГ отрицательна, мы продолжаем терапию ацикловиром в течение 10 дней. В современной литературе описан только один случай HSE с нормальной церебральной магнитно-резонансной томографией. У этого пациента диагноз HSE был поставлен с помощью полимеразной цепной реакции из образца спинномозговой жидкости, полученной в день госпитализации, но повторная цепная реакция полимеразы спинномозговой жидкости через восемь дней продолжающейся терапии ацикловиром была отрицательной. 42 О рецидиве HSE сообщалось от нескольких недель до трех месяцев спустя, когда курс лечения длился 10 дней или меньше. 5 Отчеты показали, что рецидив после терапии может достигать 5%, но рецидив не был задокументирован при введении более высоких доз в течение 21 дня. 43 Хотя сообщалось о резистентности к ацикловиру при кожно-слизистом герпесе среди больных СПИДом, 44 о развитии устойчивости к ацикловиру при HSE еще не сообщалось, и в настоящее время это только теоретическая возможность.
Вставка 10:
Лечение ацикловиром в HSE
Специально и высокоэффективно.
Безопасно, но требует корректировки дозы для почечной функции.
Лечение увеличивает вероятность выживания до 65–100%, если болезнь сохраняется в течение четырех дней или меньше. 30
Доза составляет 10 мг / кг каждые восемь часов в течение не менее 14 дней для иммунокомпетентного хозяина.
Клинический ответ цитомегаловирусного энцефалита на противовирусные препараты неизвестен, и неофициальный опыт показывает, что он не является драматическим. Ацикловир неэффективен при цитомегаловирусном энцефалите. В настоящее время рекомендуется комбинированная терапия ганцикловиром (5 мг / кг внутривенно два раза в день) с фоскарнетом или без него (60 мг / кг каждые восемь часов или 90 мг / кг каждые 12 часов) 45 ; цидофовир — возможная альтернатива. У ВИЧ-инфицированных пациентов необходимо добавить или продолжить антиретровирусную терапию.Соответствующая антибактериальная химиотерапия может потребоваться при подозрении или диагностировании туберкулезной, листериальной, риккетсиозной инфекции в качестве причины менингоэнцефалита. Роль больших доз кортикостероидов (дексаметазон или метилпреднизолон) в лечении острого инфекционного энцефалита является спорной. Хотя стероиды могут быть специально показаны в определенных ситуациях, таких как туберкулезный менингоэнцефалит или гранулематозный ангиит после инфекции ветряной оспы, их эффективность при остром вирусном энцефалите не доказана и не может быть рекомендована в целом.Исследование, в котором изучались высокие дозы дексаметазона при японском энцефалите, не показало никакой пользы от стероидной терапии. 46
Поддерживающая терапия острого энцефалита — важный краеугольный камень любой стратегии лечения. Приступы контролируются внутривенным введением фосфенитоина. При наличии клинических показаний следует соблюдать принципы лечения повышенного внутричерепного давления. Особое внимание следует уделять поддержанию дыхания, сердечного ритма, баланса жидкости, профилактике тромбоза глубоких вен, аспирационной пневмонии и вторичных бактериальных инфекций.Поскольку некоторые виды лечения могут иметь специфическую токсичность (например, ацикловир нефротоксичен, повышает уровень ферментов печени в сыворотке крови и может вызывать тромбоцитопению), необходимо тщательно контролировать соответствующие показатели крови и биохимические параметры. Каждую дозу ацикловира следует вводить медленно внутривенно в виде инфузии в течение не менее одного часа, и доза может потребовать корректировки в зависимости от функции почек. Все пациенты с острым энцефалитом должны быть госпитализированы и иметь доступ в отделение интенсивной терапии, оборудованное аппаратами искусственной вентиляции легких.Изоляция больных с внебольничным острым инфекционным энцефалитом не требуется; бешеный энцефалит, однако, является исключением. Следует рассмотреть возможность изоляции пациентов с тяжелой иммуносупрессией, экзантематозным энцефалитом и потенциально заразной вирусной геморрагической лихорадкой.
ОСЛОЖНЕНИЯ И РЕЗУЛЬТАТ ОСТРОГО ВИРУСНОГО ЭНЦЕФАЛИТА
Смертность при не герпетическом вирусном энцефалите может варьироваться от очень низкого (например, ВЭБ-энцефалит) до очень высокого (например, восточного энцефалита лошадей).Установленный бешеный энцефалит неизменно приводит к летальному исходу. Смертность в нелеченых HSE составляет около 70%, и менее 3% вернутся к нормальному функционированию. 26, 27 При ретроспективном анализе пациентов с диагнозом HSE только 16% нелеченных пациентов выжили. 29 Ранняя диагностика с помощью ацикловира снижает смертность от HSE до 20–30%. 25– 27 Среди пациентов, получавших ацикловир в исследованиях NINAID-CASG, 26 из 32 (81%) пациентов выжили, а серьезная неврологическая инвалидность наблюдалась почти у половины выживших. 26 Пожилые пациенты с плохим уровнем сознания (6 баллов по шкале комы Глазго или меньше) имели худший исход. Молодые пациенты (в возрасте 30 лет и младше) с хорошей неврологической функцией на момент начала терапии ацикловиром показали значительно лучшие результаты (100% выживаемость, более 60% имели незначительные последствия или вообще не имели). 30 Стойкая односторонняя гиперперфузия при сканировании ОФЭКТ головного мозга также является плохим прогностическим маркером выздоровления. 19
Ряд вторичных осложнений также может возникнуть при течении острого вирусного энцефалита. 12 Это повышенное внутричерепное давление, инфаркт мозга, церебральный венозный тромбоз, синдром несоответствующей секреции антидиуретического гормона, аспирационная пневмония, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, инфекции мочевыводящих путей и диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия. Поздние последствия вирусного энцефалита во многом зависят от возраста пациента, этиологии энцефалита и тяжести клинического эпизода. Эпилепсия, стойкая аномия, афазия, двигательный дефицит и хроническое амнестическое состояние, подобное корсаковскому психозу, были известны среди выживших после тяжелой HSE.Очень редко психоневрологический синдром, характеризующийся оральным исследовательским поведением (неполный синдром Клювера-Бьюси), неофициально наблюдался на ранней стадии выздоровления в HSE. Экстрапирамидный синдром (паркинсонизм) как позднее последствие вирусного энцефалита был впервые обнаружен после эпидемии вирусного энцефалита гриппа, который характеризовался сонно-офтальмоплегическим синдромом и утомляемостью (летаргический энцефалит или болезнь фон Экономо). 47 С тех пор сообщалось о единичных случаях постэнцефалитического паркинсонизма после спорадических вирусных энцефалитов, особенно после японского энцефалита. 48 Почти треть всех детей с японским энцефалитом умрут, и до 75% выживших детей могут остаться с серьезными неврологическими последствиями, включая умственную отсталость, эпилепсию, поведенческие аномалии (обсессивно-компульсивная личность), речь и экстрапирамидные ( паркинсонизм) двигательные расстройства. 49 Синдром длительной и стойкой усталости, миалгии, нервозности, нарушения концентрации внимания и постэкспертного недомогания хорошо распознается после вирусного энцефалита (синдром поствирусной хронической усталости). 50
ВЫВОДЫ
Во всех случаях острого энцефалита соответствующее обследование и поддерживающая терапия являются неотъемлемой частью стратегии ведения. Доступность ацикловира, превосходного анти-HSV-терапии, привела к раннему началу лечения со значительным улучшением клинических исходов HSE. Перспективы не герпетического вирусного энцефалита, например, японского энцефалита, часто менее удовлетворительны. Пока неизвестно, изменит ли доступность новейшей противовирусной терапии (рибаварин и плеоконарил) естественное течение не герпетического вирусного энцефалита.Некоторые вирусные энцефалиты можно предотвратить с помощью иммунизации (например, эпидемический паротит, корь, краснуха, японский энцефалит и бешенство). Для предотвращения крупных вспышек арбовирусного энцефалита, такого как японский энцефалит, необходимы надлежащая борьба с переносчиками болезней и улучшение состояния окружающей среды. Кластерные вспышки энцефалита, вызванного вирусом Западного Нила, в Нью-Йорке 8 и появление зоонозного энцефалита, вызванного вирусом Нипах в Малясии 9 , продолжают сигнализировать о важном принципе общественного здравоохранения, согласно которому любые новые вспышки необычных и смертельных заболеваний у животных могут предвещать связанные события, возможно, новые инфекции у людей. 51
Благодарности
AC поддерживается фондом Barclay Research Trust при Университете Глазго.
ССЫЛКИ
- ↵
Koskiniemi M , Rantalaiho T, Piiparinen H, et al . Инфекции центральной нервной системы с подозрением на вирусное происхождение: совместное исследование из Финляндии. Дж. Нейровирол, 2001; 7: 400–8.
- ↵
Белый NJ , Ho M.Патофизиология церебральной малярии. Adv Parasitol 1992; 31: 84–94.
- ↵
Amore M , Ziazzeri N. Злокачественный нейролептический синдром после отмены нейролептиков. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 1995; 19: 1323–34.
- ↵
Дэвис ЛЭ . Острый вирусный менингит и энцефалит. В: Kennedy PGE, Johnston RT, eds. Инфекции нервной системы. Лондон: Баттервортс, 1987: 156–76.
- ↵
Дэвис LE . Диагностика и лечение острого энцефалита. Невролог 2000; 6: 145–59.
- ↵
Адамс RD , Виктор М., Роппер А.Х. Вирусные инфекции нервной системы. Основы неврологии. 6-е изд. Нью-Йорк: Макгроу Хилл, 1998: 742–76.
- ↵
Койл ПК . Постинфекционный энцефаломиелит.В: Davis LE, Kennedy PGE, eds . Инфекционные заболевания нервной системы. Оксфорд: Баттерворт-Хайнеманн, 2000: 83–108.
- ↵
Нэш Д. , Мосташари Ф, Файн А, и др. . Вспышка инфекции вируса Западного Нила в районе Нью-Йорка в 1999 г. N Engl J Med2001; 344: 1807–14.
- ↵
Стил К.Е. , Линн М.Дж., Шопп Р.Дж., и др. . Патология фатального энцефалита, вызванного вирусом Западного Нила, у местных и экзотических птиц во время вспышки 1999 года в Нью-Йорке.J Vet Pathol 2000; 37: 208–24.
- ↵
Goh KJ , Tan CT, Chew NK, et al. Клинические особенности энцефалита, вызванного вирусом Нипах, среди свиноводов Малайзии. N Engl J Med2000; 342: 1229–35.
- ↵
Целис А , Лави Э. Цитомегаловирусная инфекция нервной системы взрослого человека. В: Дэвис Л. Е., Кеннеди ПГЭ, ред. Инфекционные болезни нервной системы. Оксфорд: Баттерворт-Хайнеманн, 2000: 109–38.
- ↵
Booss J , Esiri MM. Вирусный энцефалит. Патология, диагностика и лечение. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1986.
- ↵
Hemachuda T , Mitrabhakdi E. Rabies. В: Дэвис Л. Е., Кеннеди ПГЭ, ред. Инфекционные болезни нервной системы. Оксфорд: Баттерворт-Хайнеманн, 2000: 401–44.
- ↵
Дагган AJ , Хатчингтон, МП.Сонная болезнь у европейцев: обзор 109 случаев. J Trop Med Hyg 1966; 69: 124–31.
- ↵
Standaert SM , Clough LA, Schaffner W, и др. . Неврологические проявления моноцитарного эрлихиоза человека. Infect Dis Clin Pract1998; 7: 358–62
- ↵
Schroth G , Gawehn J, Thorn A, и др. . Ранняя диагностика герпетического энцефалита с помощью МРТ.Неврология 1987; 37: 179–83.
- ↵
Demaerel P , Wilms G, Robberecht W, et al. МРТ герпетического энцефалита. Нейрорадиология, 1992; 34: 490–3.
- ↵
Лаунес Дж. , Никкинен П., Линдворт Л., и др. . Диагностика острого герпетического энцефалита методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с перфузией головного мозга. Lancet 1988; I: 1188–90.
- ↵
Launes J , Siren J, Valanne L, и др. Односторонняя гиперперфузия при ОФЭКТ перфузии головного мозга предсказывает плохой прогноз при остром энцефалите. Неврология 1997; 48: 1347–51.
- ↵
Тайлер КЛ . Асептический менингит, вирусный энцефалит и прионные заболевания. В: Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ, и др. , ред. Принцип внутренней медицины Харрисона . 14-е изд. Нью-Йорк: Макгроу Хилл, 1998: 2439–51.
- ↵
Whitley RJ , Soong SJ, Linneman C Jr, и др. .Энцефалит простого герпеса: клиническая оценка. JAMA1982; 247: 317–20.
- ↵
Барингер Дж. Р. . Энцефалит, вызванный вирусом простого герпеса. В: Дэвис Л. Е., Кеннеди ПГЭ, ред. Инфекционные болезни нервной системы. Оксфорд: Баттерворт-Хайнеманн, 2000: 139–64.
- ↵
Кеннеди ПГЕ . Расширяющийся спектр инфекционных неврологических заболеваний. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1990; 53: 629–32.
- ↵
Whitley RJ , Soong SJ, Dolin R, et al. Аденин-арабинозидная терапия подтвержденного биопсией герпетического энцефалита: совместное противовирусное исследование Национального института аллергии и инфекционных заболеваний. N Engl J Med 1977; 297: 289–94.
- ↵
Whitley RJ , Alford CA, Hirsch MS, et al. Видарабин по сравнению с терапией ацикловиром при энцефалите, вызванном простым герпесом.N Engl J Med 1986; 314: 144–9.
- ↵
Уитли Р.Дж. . Вирусный энцефалит. N Engl J Med1990; 323: 242–50
- ↵
Джонстон РТ . Вирусные инфекции нервной системы . 2-е изд. Филадельфия: Липпинкотт-Рэйвен, 1998.
- ↵
DeBasi RL , Тайлер KL. Рецидивирующий асептический менингит. В: Дэвис Л. Е., Кеннеди ПГЭ, ред. Инфекционные болезни нервной системы. Оксфорд: Баттерворт-Хайнеманн, 2000: 445–80.
- ↵
Кеннеди ПГЕ . Ретроспективный анализ сорока шести случаев энцефалита простого герпеса, наблюдавшихся в Глазго в период с 1962 по 1985 год. QJ Med1988; 68: 533–40.
- ↵
Whitley RJ , Gnann JW. Вирусный энцефалит: знакомые инфекции и новые возбудители. Lancet2002; 359: 507–14.
- ↵
Zimmermann RD , Russell EJ, Leeds NE, и др. . КТ в ранней диагностике герпетического энцефалита. AJR1980; 134: 61–6.
- ↵
Fodor PA , Levin MJ, Weinberg A, et al . Атипичный энцефалит, вызванный вирусом простого герпеса, диагностированный с помощью ПЦР-амплификации вирусной ДНК из спинномозговой жидкости. Неврология, 1998; 51: 554–9.
- ↵
Arribas JR , Storch GA, Clifford DB, и др. .Цитомегаловирусный энцефалит. Ann Intern Med, 1996; 125: 577–87.
- ↵
Studahl M , Ricksten A, Sandberg T, и др. . Цитомегаловирусный энцефалит у четырех иммунокомпетентных пациентов. Lancet1992; 340: 1045–6.
- ↵
Yanagisawa N , Toyokura Y, Shiraki H. Двойной энцефалит с вирусом простого герпеса и цитомегаловирусом у взрослого. Acta Neuropathol (Berl) 1975; 33: 153–64.
- ↵
Ласкин О.Л. , Шталь-Бейлисс С.М., Моргелло С. Сопутствующий герпес простого типа 1 и цитомегаловирусный вентрикулоэнцефалит при синдроме приобретенного иммунодефицита. Arch Neurol1987; 44: 843–7.
- ↵
Селви Л.А. , Уэллс Р.М., Маккормик Дж. Г., и др. . Заражение людей и лошадей вновь описанным морбилливирусом. Med J Aust1995; 162: 642–5.
- ↵
Balfour HH Jr .Противовирусные препараты. N Engl J Med1999; 340: 1255–68.
- ↵
Furman PA , St Clair MH, Spector T. Трифосфат ацикловира является суицидным инактиватором ДНК-полимеразы вируса простого герпеса. J. Biol Chem. 1984; 259: 9575–9.
- ↵
de Miranda P , Blum MR. Фармакокинетика ацикловира после внутривенного и перорального приема. J Antimicrob Chemother1983; 12 (приложение 3): 29–37.
- ↵
Skoldenberg B , Forsgren M, Alestig K, и др. . Сравнение ацикловира и видарабина при герпетическом энцефалите: рандомизированное многоцентровое исследование у последовательных шведских пациентов. Lancet 1984; II: 707–12.
- ↵
Hollinger P , Matter L, Sturzenegger M. Нормальные результаты МРТ при энцефалите, вызванном вирусом простого герпеса. Журнал Neurol2000; 247: 799–801.
- ↵
Ито Y , Кимура Х., Ябута Й., и др. .Обострение энцефалита простого герпеса после успешного лечения ацикловиром. Clin Infect Dis2000; 30: 185–7.
- ↵
Safrin S , Crumpacker C, Chatis P, et al. Контролируемое исследование по сравнению фоскарнета и видарабина при лечении ацикловир-резистентного кожно-слизистого простого герпеса при синдроме приобретенного иммунодефицита. N Engl J Med1991; 325: 551–5.
- ↵
Enting R , де Ганс Дж., Рейсс П., и др. .Ганцикловир / фоскарнет при цитомегаловирусном менингоэнцефалите при СПИДе. Lancet 1992; 340: 559–60.
- ↵
Hoke CH Jr , Vaughn DW, Nisalak A, и др. . Влияние высоких доз дексаметазона на исход острого японского энцефалита. J. Infect Dis, 1992; 165: 131–6.
- ↵
от Economo C . Летаргический энцефалит. Его последствия и лечение (пер. Ньюман К.О.).Лондон: Oxford University Press, 1931.
.
- ↵
Прадхан С. , Пандей Н., Шашанк С., и др. . Симптомы паркинсонизма из-за преимущественного поражения черной субстанции при японском энцефалите. Неврология, 1999; 53: 1781–6.
- ↵
Ravi V , Desai A, Shankar SK, et al. Японский энцефалит. В: Дэвис Л. Е., Кеннеди ПГЭ, ред. Инфекционные болезни нервной системы .Оксфорд: Баттерворт-Хайнеманн, 2000: 231–58.
- ↵
Бехан ПО , Бахейт АМО. Клинический спектр синдрома поствирусной усталости. Br Med Bull1991; 47: 793–808.
- ↵
Тайлер КЛ . Энцефалит, вызванный вирусом Западного Нила, в Америке. N Engl J Med, 2001; 344: 1858–9.
Рассмотрение подхода, посевы крови и кожи, серологические тесты
Гендельман Х.Е., Персидский Ю.Инфекции нервной системы. Ланцет Нейрол . 2005 г., 4 (1): 12–3. [Медлайн].
Кеннеди PG. Вирусный энцефалит. Дж. Нейрол . 2005 Март 252 (3): 268-72. [Медлайн].
Уилсон MR. Возникающие вирусные инфекции. Curr Opin Neurol . 2013 июн. 26 (3): 301-6. [Медлайн].
CDC. Вирус Зика — для беременных. Центры по контролю и профилактике заболеваний. Доступно по адресу http: // www.cdc.gov/zika/pregnancy/index.html. Доступ: 12 февраля 2016 г.
Медигеши Г.Р., Хирш А.Дж., Стреблов Д.Н., Николич-Цугич Дж., Нельсон Дж. Для проникновения вируса Западного Нила необходимы мембранные микродомены, богатые холестерином, и он не зависит от интегрина alphavbeta3. Дж Вирол . 2008 июн. 82 (11): 5212-9. [Медлайн]. [Полный текст].
Саркари Н.Б., Такер А.К., Бартвал С.П. и др. Японский энцефалит (ЯЭ). Часть I: клинический профиль 1282 острых случаев четырех эпидемий у взрослых. Дж. Нейрол . 2012 Январь 259 (1): 47-57. [Медлайн].
Чжан С.Ю., Абель Л., Казанова Дж. Менделирующая предрасположенность к герпетическому энцефалиту. Ручка Clin Neurol . 2013. 112: 1091-7. [Медлайн].
Вирус Лопеса В. Западного Нила в Нью-Йорке. Am J Public Health . 2002 августа 92 (8): 1218-21. [Медлайн]. [Полный текст].
Мосташари Ф., Баннинг М.Л., Китсутани П.Т. и др. Эпидемический энцефалит Западного Нила, Нью-Йорк, 1999: результаты сероэпидемиологического обследования домашних хозяйств. Ланцет . 2001 28 июля, 358 (9278): 261-4. [Медлайн].
Domingues RB, Teixeira AL. Лечение острого вирусного энцефалита в Бразилии. Винтовка . 2009 13 декабря (6): 433-9. [Медлайн].
Музаффар Дж., Венката Кришнан П., Гупта Н., Кар П. Энцефалит денге: почему нам необходимо идентифицировать это заболевание в регионе, подверженном риску денге. Сингапур Мед. J . 2006 ноябрь 47 (11): 975-7. [Медлайн].
Araujo FM, Araujo MS, Nogueira RM, Brilhante RS, Oliveira DN, Rocha MF.Поражение центральной нервной системы при денге: исследование смертельных случаев в эндемичных по денге регионах. Неврология . 2012 марта 6. 78 (10): 736-42. [Медлайн].
Линдквист Л., Вапалахти О. Клещевой энцефалит. Ланцет . 31 мая 2008 г., 371 (9627): 1861-71. [Медлайн].
Piantadosi A, Rubin DB, McQuillen DP, Hsu L, Lederer PA, Ashbaugh CD, et al. Новые случаи вирусного энцефалита Повассан в Новой Англии: клиническая презентация, визуализация и обзор литературы. Клин Инфекция Дис . 2015 13 декабря [Medline].
Сокол ДК, Клейман МБ, Гарг БП. Вирусный энцефалит Лакросса имитирует вирусный энцефалит простого герпеса. Педиатр Нейрол . 2001 25 ноября (5): 413-5. [Медлайн].
Хсу В.П., Хоссейн М.Дж., Парашар Ю.Д. и др. Возрождение вирусного энцефалита Нипах, Бангладеш. Emerg Infect Dis . 2004 г. 10 (12): 2082-7. [Медлайн]. [Полный текст].
Национальный центр иммунизации и респираторных заболеваний (NCIRD), Отдел вирусных болезней.Неполиомиелитный энтеровирус. Центры по контролю и профилактике заболеваний. Доступно по адресу http://www.cdc.gov/non-polio-enterovirus/about/ev-d68.html. 23 марта 2015 г .; Доступ: 18 февраля 2016 г.
Xiang Z, Liu L, Lei X, Zhou Z, He B., Wang J. 3C протеаза энтеровируса D68 ингибирует клеточную защиту, опосредованную регуляторным фактором 7 интерферона. J Virol . 2015 25 ноября. 90 (3): 1613-21. [Медлайн].
Casolari S, Briganti E, Zanotti M, et al.Смертельный случай энцефалита, связанного с инфекцией вируса Чикунгунья. Сканд Дж. Инфекция Дис . 2008. 40 (11-12): 995-6. [Медлайн].
Джон Т.Дж. Вирус чандипуры, энцефалит и эпидемическая мозговая атака в Индии. Ланцет . 2004 18-31 декабря. 364 (9452): 2175; ответ автора 2175-6. [Медлайн].
CDC. Заметки с мест: доказательства заражения вирусом Зика в мозге и тканях плаценты от двух врожденно инфицированных новорожденных и двух погибших плода — Бразилия, 2015 г. Еженедельный отчет о заболеваемости и смертности (MMWR) . 10 февраля 2016 г. Доступно по адресу http://www.cdc.gov/mmwr/volumes/65/wr/mm6506e1er.htm.
Sejvar JJ. Эволюция эпидемиологии вирусного энцефалита. Curr Opin Neurol . 2006 19 августа (4): 350-7. [Медлайн].
Rantalaiho T, Farkkila M, Vaheri A, Koskiniemi M. Острый энцефалит с 1967 по 1991 год. J Neurol Sci . 2001 г., 1. 184 (2): 169-77. [Медлайн].
Parisi SG, Basso M, Del Vecchio C, Andreis S, Franchin E, Dal Bello F, et al.Вирусные инфекции центральной нервной системы у пожилых пациентов: ретроспективное исследование. Int J Заразить Дис . 2016 25 января. [Medline].
Кулльнат М.В., Морзе РП. Хореоатетоз после энцефалита простого герпеса с поражением базальных ганглиев на МРТ. Педиатрия . 2008 апр. 121 (4): e1003-7. [Медлайн].
Rautonen J, Koskiniemi M, Vaheri A. Факторы прогноза острого энцефалита у детей. Педиатр Инфекция Дис. J .1991 июн 10 (6): 441-6. [Медлайн].
Lancman ME, Morris HH 3-й. Эпилепсия после инфекции центральной нервной системы: клиническая характеристика и исход после операции по эпилепсии. Эпилепсия Res . 1996 25 ноября (3): 285-90. [Медлайн].
Misra UK, Tan CT, Kalita J. Вирусный энцефалит и эпилепсия. Эпилепсия . 2008 г., 49, Дополнение 6: 13-8. [Медлайн].
Сато С., Кумада С., Кодзи Т., Оканива М.Синдром обратимой лобной доли, связанный с вирусной инфекцией гриппа у детей. Педиатр Нейрол . 2000 апреля, 22 (4): 318-21. [Медлайн].
Webster RI, Hazelton B, Suleiman J, Macartney K, Kesson A, Dale RC. Тяжелая энцефалопатия, вызванная инфекцией гриппа A h2N1 свиного происхождения в детстве: сообщения о случаях. Неврология . 2010 30 марта. 74 (13): 1077-8. [Медлайн].
Дэвис Л.Е., ДеБиази Р., Гоад Д.Е. и др. Нейроинвазивная болезнь, вызванная вирусом Западного Нила. Энн Нейрол . 2006 Сентябрь 60 (3): 286-300. [Медлайн].
Дебиаси Р.Л., Тайлер К.Л. Менингоэнцефалит, вызванный вирусом Западного Нила. Нат Клин Практ Нейрол . 2006 май. 2 (5): 264-75. [Медлайн].
Сейвар Дж.Дж., Дэвис Л.Е., Сабадош Э., Джексон А.С. Отсроченное начало и повторяющаяся слабость конечностей, связанная с инфекцией вируса Западного Нила. Дж Нейровирол . 2010 16 февраля (1): 93-100. [Медлайн].
Kumar R, Tripathi S, Tambe JJ, Arora V, Srivastava A, Nag VL.Энцефалопатия денге у детей в Северной Индии: клинические особенности и сравнение с не денге. J Neurol Sci . 15 июня 2008 г. 269 (1-2): 41-8. [Медлайн].
de Jong MD, Bach VC, Phan TQ, et al. Смертельный птичий грипп A (H5N1) у ребенка с диареей с последующей комой. N Engl J Med . 2005 17 февраля. 352 (7): 686-91. [Медлайн].
Jang H, Boltz D, Sturm-Ramirez K, et al. Высокопатогенный вирус гриппа H5N1 может проникать в центральную нервную систему и вызывать нейровоспаление и нейродегенерацию. Proc Natl Acad Sci U S A . 2009 18 августа. 106 (33): 14063-8. [Медлайн]. [Полный текст].
Ng BY, Lim CC, Yeoh A, Lee WL. Нейропсихиатрические последствия вирусного энцефалита Нипах. Дж. Нейропсихиатрия Clin Neurosci . Осень 2004 г. 16 (4): 500-4. [Медлайн].
Соломон Т., Данг Н.М., Вон Д.В. и др. Неврологические проявления инфекции денге. Ланцет . 2000 25 марта. 355 (9209): 1053-9. [Медлайн].
Steiner I, Budka H, Chaudhuri A, et al.Вирусный менингоэнцефалит: обзор методов диагностики и рекомендаций по лечению. евро J Neurol . 2010 17 августа (8): 999-e57. [Медлайн].
Puccioni-Sohler M, Soares CN, Papaiz-Alvarenga R, Castro MJ, Faria LC, Peralta JM. Неврологические проявления денге, связанные с интратекальным специфическим иммунным ответом. Неврология . 2009 27 октября. 73 (17): 1413-7. [Медлайн].
de Ory F, Avellon A, Echevarría JE, Sanchez-Seco MP, Trallero G, Cabrerizo M.Вирусные инфекции центральной нервной системы в Испании: перспективное исследование. J Med Virol . 2013 Март 85 (3): 554-62. [Медлайн].
Огуз К.К., Челеби А., Анлар Б. Результаты МРТ, диффузионно-взвешенной визуализации и МР-спектроскопии при остром быстро прогрессирующем подостром склерозирующем панэнцефалите. Мозг Девы . 2007 июн.29 (5): 306-11. [Медлайн].
Kalita J, Misra UK. ЭЭГ при японском энцефалите: клинико-радиологическая корреляция. Электроэнцефалогер Клин Нейрофизиол . 1998 Март 106 (3): 238-43. [Медлайн].
Tunkel AR, Glaser CA, Bloch KC, et al. Управление энцефалитом: руководство по клинической практике Американского общества инфекционных болезней. Клин Инфекция Дис . 2008 г. 1. 47 (3): 303-27. [Медлайн].
Рахал Дж. Дж., Андерсон Дж., Розенберг С., Рейган Т., Томпсон ЛЛ. Влияние терапии интерфероном-альфа2b на вирусный менингоэнцефалит Сент-Луиса: клинические и лабораторные результаты пилотного исследования. Дж. Заражение Дис. . 2004 15 сентября. 190 (6): 1084-7. [Медлайн].
Hall WA, Truwit CL. Хирургическое лечение инфекций головного мозга. Нейрохирургия . 2008 г., февраль 62, приложение 2: 519-530; обсуждение 530-1. [Медлайн].
Annegers JF, Hauser WA, Beghi E, Nicolosi A, Kurland LT. Риск неспровоцированных судорог после энцефалита и менингита. Неврология . 1988 Сентябрь 38 (9): 1407-10. [Медлайн].
Гийом Ле Флоик, Винсент Порфир, Филипп Барбазан, Жан-Поль Гонсалес.Обзор климата, ландшафта и вирусной генетики как факторов экологии вируса японского энцефалита. PLOS Забытые тропические болезни . 2013. 7: e2208.
Гийом Ле Флоик, Винсент Порфир, Филипп Барбазан, Жан-Поль Гонсалес. Обзор климата, ландшафта и вирусной генетики как факторов экологии вируса японского энцефалита. PLOS Забытые тропические болезни . 2013. 7: e2208.
Лайонс Дж., МакАртур Дж.Возникающие инфекции центральной нервной системы. Агентство по борьбе с инфекциями . 18 октября 2013 г. [Medline].
Майкл Р. Уилсон. Возникающие вирусные инфекции. Текущее мнение в неврологии . 2013. 26: 301-306.
Реми Н Шаррель, Лоуренс Бишо, Ксавье де Ламбальери. Появление вируса Тоскана в Средиземноморье. Мир J Virol . 2012. 1: 135-141.
Tsai CK, Lai YH, Yang FC, Chen CY, Peng GS.Клинические и радиологические проявления вирусной инфекции h2N1, связанные с неврологическими осложнениями: история болезни. Невролог . 2011 июл.17 (4): 228-31. [Медлайн].
Сингх Т.Д., Фугейт Дж. Э., Хокер С., Вейдикс Е. Ф., Аксамит А. Дж. Мл., Рабинштейн А. А.. Предикторы исхода при ВПГ-энцефалите. Дж. Нейрол . 2015 14 ноября [Medline].
Staples JE, Dziuban EJ, Fischer M, Cragan JD, Rasmussen SA, Cannon MJ, et al. Временные рекомендации по оценке и тестированию младенцев с возможной врожденной инфекцией, вызванной вирусом Зика — США, 2016 г.Артикул: MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 2016 29 января. 65 (3): 63-7. [Медлайн].
Изменения спинномозговой жидкости при энцефалите, вызванном вирусом простого герпеса, по JSTOR
Абстрактный
Обобщены клеточные и гуморальные изменения в спинномозговой жидкости (CSF) пациентов с энцефалитом, вызванным вирусом простого герпеса (HSV). При появлении признаков энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса, параметры спинномозговой жидкости могут казаться нормальными. Лимфоидный плеоцитоз является обычным явлением, и в некоторых случаях сначала могут доминировать полиморфно-ядерные клетки.Лимфоидная реакция в спинномозговой жидкости проявляется в течение месяцев или даже лет после заражения. Повреждение гематоэнцефалического барьера может быть различным. Уровень общего белка и концентрации IgG, IgM и IgA увеличиваются на ранней стадии заболевания. Содержание IgG обычно остается ненормальным. Уровни HSV-специфических IgG в спинномозговой жидкости повышаются в соответствии с общим содержанием IgG и остаются высокими. Достаточно последовательным открытием является повышенная локальная продукция IgG в центральной нервной системе во время энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса.Отношение концентрации антител к вирусу простого герпеса в сыворотке крови к концентрации в спинномозговой жидкости является ненормальным, как правило, со второй недели болезни. Во многих случаях наблюдается четырехкратное или большее увеличение уровня антител в спинномозговой жидкости. Использование фермента или радиоиммуноанализа для определения антител существенно не ускоряет диагностику, а выделение HSV или демонстрация его антигена в образцах биопсии мозга — единственный способ поставить окончательный диагноз. Устойчивость изменений в спинномозговой жидкости предполагает, что энцефалит, вызванный вирусом простого герпеса, является хроническим заболеванием.
Информация об издателе
Oxford University Press — это отделение Оксфордского университета. Издание во всем мире способствует достижению цели университета в области исследований, стипендий и образования. OUP — крупнейшая в мире университетская пресса с самым широким присутствием в мире. В настоящее время он издает более 6000 новых публикаций в год, имеет офисы примерно в пятидесяти странах и насчитывает более 5500 сотрудников по всему миру. Он стал известен миллионам людей благодаря разнообразной издательской программе, которая включает научные работы по всем академическим дисциплинам, библии, музыку, школьные и университетские учебники, книги по бизнесу, словари и справочники, а также академические журналы.
% PDF-1.3
%
8 0 объект
>
эндобдж
xref
8 125
0000000016 00000 н.
0000003157 00000 н.
0000003451 00000 н.
0000003573 00000 н.
0000004096 00000 н.
0000004331 00000 п.
0000004609 00000 н.
0000004746 00000 н.
0000004884 00000 н.
0000005162 00000 н.
0000005440 00000 н.
0000005578 00000 н.
0000005856 00000 н.
0000005994 00000 н.
0000006131 00000 п.
0000006269 00000 н.
0000006407 00000 н.
0000006545 00000 н.
0000006683 00000 п.
0000006961 00000 п.
0000007239 00000 п.
0000007377 00000 н.
0000007515 00000 н.
0000007651 00000 н.
0000007789 00000 н.
0000007927 00000 н.
0000008065 00000 н.
0000008343 00000 п.
0000008481 00000 н.
0000008754 00000 н.
0000008891 00000 н.
0000009164 00000 п.
0000009301 00000 п.
0000009574 00000 н.
0000009711 00000 н.
0000009847 00000 н.
0000009984 00000 н.
0000010031 00000 п.
0000011508 00000 п.
0000012865 00000 п.
0000013371 00000 п.
0000014790 00000 п.
0000014918 00000 п.
0000015055 00000 п.
0000015600 00000 п.
0000016001 00000 п.
0000016432 00000 п.
0000016618 00000 п.
0000018190 00000 п.
0000018506 00000 п.
0000019722 00000 п.
0000020866 00000 п.
0000021243 00000 п.
0000022546 00000 п.
0000023882 00000 п.
0000023935 00000 п.
0000024048 00000 п.
0000024159 00000 п.
0000024258 00000 п.
0000024327 00000 п.
0000024407 00000 п.
0000027392 00000 н.
0000027657 00000 п.
0000027814 00000 п.
0000027839 00000 п.
0000028138 00000 п.
0000028207 00000 п.
0000028287 00000 п.
0000030704 00000 п.
0000030983 00000 п.
0000031150 00000 п.
0000031175 00000 п.
0000031474 00000 п.
0000033989 00000 п.
0000034391 00000 п.
0000034484 00000 п.
0000038394 00000 п.
0000038910 00000 п.
0000039505 00000 п.
0000041301 00000 п.
0000041646 00000 п.
0000042053 00000 п.
0000044879 00000 п.
0000045266 00000 п.
0000045727 00000 п.
0000046248 00000 п.
0000046545 00000 п.
0000046841 00000 п.
0000048044 00000 п.
0000048360 00000 п.
0000048717 00000 п.
0000049195 00000 п.
0000049589 00000 п.
0000067111 00000 п.
0000067232 00000 п.
0000067354 00000 п.
0000067476 00000 п.
0000067568 00000 п.
0000067660 00000 п.
0000067752 00000 п.
0000067844 00000 п.
0000067937 00000 п.
0000068028 00000 п.
0000068120 00000 п.
0000068212 00000 п.
0000068303 00000 п.
0000068394 00000 п.
0000068486 00000 п.
0000068578 00000 п.
0000068671 00000 п.
0000068763 00000 п.
0000068855 00000 п.
0000068947 00000 п.
0000069039 00000 п.
0000069131 00000 п.
0000069223 00000 п.
0000069315 00000 п.
0000069407 00000 п.
0000069499 00000 п.
0000069591 00000 п.
0000069683 00000 п.
0000069775 00000 п.
0000069867 00000 п.
0000069959 00000 н.
0000002796 00000 н.
трейлер
] / Назад 541180 >>
startxref
0
%% EOF
132 0 объект
> поток
hb«b`b«`d` @, `̱
я
$ `Aơ / # / |
2
\П.p7! a? G + l5Llab = tGAAIE # A «k
Энцефалит, простой герпес — NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)
СТАТЬИ
McJunkin JE, et al. La cross encephalitis in children. N Engl J Med. 2001; 11: 801-807.
Maertzdorf J, et al. Ретинит, вызванный вирусом простого герпеса типа 1 (HSV-1) после энцефалита простого герпеса: показания для передачи HSV-1 от мозга к глазу. Ann Neurol. 2000 ; 48: 936-39.
Sauerbrei A, et al. Вирусологическая диагностика энцефалита простого герпеса.J Clin Virol. 2000; 17: 31-36.
Гарсиа де Тена Дж. И др. Значение полимеразной цепной реакции в спинномозговой жидкости для диагностики герпетического энцефалита: сообщение о 2 случаях и обзор литературы. An Med Interna. 2000; 17: 81-83.
Чан П.К. и др. Применение валацикловира внутрь у 12-летнего мальчика с энцефалитом простого герпеса. Гонконгский медицинский журнал, 2000; 6: 119-21.
Garcia-Barragan N, et al. Необычное проявление герпетического энцефалита. Rev Neurol. 2000; 30: 441-44.
Pavone P, et al. Ранний рецидив герпетического энцефалита. Клинические и терапевтические последствия. Минерва Педиатр. 1999; 51: 395-98.
Ito Y, et al. Обострение энцефалита простого герпеса после успешного лечения ацикловиром. Clin Infect Dis. 1999; 30: 185-87.
Kaplan CP, et al. Когнитивные результаты после неотложного лечения острого герпетического энцефалита ацикловиром. Brain Inj. 1999; 13: 935-41.
Levitz RE. Энцефалит, вызванный вирусом простого герпеса: обзор.Сердце легкое. 1998; 27: 209-12.
McGrath N, et al. Энцефалит, вызванный вирусом простого герпеса, леченный ацикловиром: диагностика и отдаленные результаты. J Neurol Neurosug Psychiatry. 1997; 63: 321-26.
Hokkanen L, et al. Когнитивное восстановление вместо снижения после острого энцефалита: проспективное последующее исследование. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997; 63: 222-27.
Paillard C, et al. Рецидив герпетического энцефалита. Arch Pediatr. 1999; 6: 1081-85.
Foucher A, et al. Герпетический энцефалит: элементы прогноза у взрослых и детей (49 случаев).Rev Electroencephalogr Neurophysiol Clin. 1985; 15: 185-93.
Тейлор В.Б. и др. Глазная инфекция вирусом простого герпеса 1 типа: профилактика острого герпетического энцефалита путем системного введения вирусспецифических антител. J Infect Dis. 1979; 140: 534-40.
Когнитивные нарушения без изменения уровней биомаркеров спинномозговой жидкости у пациентов с энцефалитом, вызванным вирусом ветряной оспы: пилотное исследование
Это одно из немногих долгосрочных исследований по оценке когнитивных нарушений у пациентов с энцефалитом VZV, которое также включает исследования ассоциаций между когнитивными нарушениями и биомаркерами спинномозговой жидкости.Мы обнаружили, что пациенты с энцефалитом VZV имели признаки нарушения в областях исполнительных функций, , скорости и внимания, , обучения и памяти, и языка, , на что указывало значительно худшее выполнение семи различных нейропсихологических тестовых переменных в этих пределах. четыре домена. Наиболее значительные нарушения были показаны в областях исполнительных функций, и скорости и внимания, , в то время как менее выраженные нарушения были показаны в областях обучения и памяти и языка .Важно отметить, что эти нарушения не сопровождались биомаркерными свидетельствами продолжающегося повреждения / активации нейронов или астроцитов или индукции патологий головного мозга, связанных с БА (повышение p-тау или снижение отношения Aβ42 / Aβ40) инфекцией.
Результаты нейропсихологической оценки совпадают с результатами двух других последующих исследований 5,7 . В первом исследовании приняли участие четырнадцать пациентов с различными проявлениями VZV ЦНС 7 , а во втором — девять пациентов с VZV-энцефалитом 5 .В обоих этих исследованиях признаки когнитивных нарушений проявлялись в области скорости, внимания, обучения и памяти. В самом последнем исследовании с участием четырнадцати пациентов 7 когнитивные нарушения были также зарегистрированы в области исполнительных функций, как и в нашем исследовании. Однако третье исследование восьми пациентов с энцефалитом VZV выявило худшие результаты только в одном тесте в области зрительно-пространственной функции 6 . Тем не менее, все проведенные исследования включают небольшое количество участников, а во втором и третьем исследованиях только несколько пациентов наблюдались через 1 год, что затрудняет интерпретацию результатов.Тем не менее, наши результаты укрепляют представление о том, что пациенты с инфекцией ЦНС VZV могут иметь нарушения в нескольких когнитивных областях через долгое время после острого заболевания, и нарушение, по-видимому, преимущественно включает области исполнительных функций, и скорости и внимания, и некоторых других. степень обучения и памяти и языка .
Поскольку когнитивные нарушения могут быть связаны с измененными концентрациями биомаркеров спинномозговой жидкости, мы стремились исследовать эту связь.Концентрации NFL были увеличены у пациентов с энцефалитом VZV по сравнению с контрольной группой. Однако этот результат зависел только от двух пациентов, из которых по крайней мере у одного из них было заболевание, которое может поражать ЦНС, хотя у этой 34-летней женщины не было доказательств поражения ЦНС ее СКВ. Другим пациентом был 85-летний мужчина с аденокарциномой простаты, при которой поражение ЦНС встречается редко, но случается. Следовательно, мы не интерпретируем это увеличение NFL в спинномозговой жидкости как свидетельство связи с VZV, хотя это нельзя исключать.Ранее сообщалось о повышенных концентрациях NFL и GFAP у пациентов с VZV-инфекцией ЦНС 10,11 , и они были наиболее выражены при VZV-энцефалите. Аналогичные результаты были получены у пациентов с другими инфекциями ЦНС, такими как HSE, клещевой энцефалит (КЭ) и нейроборрелиоз 22,23 . Однако в этих исследованиях биомаркеры спинномозговой жидкости измерялись только в течение первых нескольких месяцев после острого заболевания, и повышенные уровни предположительно соответствовали острому повреждению ЦНС.Если вирус удаляется из ЦНС с помощью противовирусных препаратов, можно ожидать, что не произойдет продолжающегося повреждения нейронов или астроглии. В отчетах о вскрытии VZV редко обнаруживается в тканях мозга, в отличие от простого герпеса типа 1 (HSV-1) 24 .
Другие биомаркеры спинномозговой жидкости, исследованные в этом исследовании, Aβ40, Aβ42, t-tau и p-tau, наиболее часто используются для характеристики AD и других деменций. Мы не смогли обнаружить никаких изменений в этих биомаркерах спустя долгое время после острого заболевания, которые указывали бы на связь между VZV и AD или другими видами деменции.Тем не менее, как упоминалось ранее, в недавних крупных эпидемиологических исследованиях было показано, что пациенты с опоясывающим герпесом подвергаются большему риску развития деменции, в частности AD 8,9 . Предполагаемый механизм этой связи, хотя и не подтвержденный нашими результатами, — это увеличение токсической амилоидной нагрузки за счет внеклеточной агрегации клеточных пептидов в амилоидные фибриллы, опосредованной пептидами гликопротеина B VZV 13 . Среди других инфекций ЦНС пациенты с HSE имеют характерный для AD паттерн биомаркеров в отношении увеличения t-tau, p-tau в спинномозговой жидкости и снижения Aβ42 15 .Несколько авторов предложили связь между HSV-1 и развитием AD 15,25,26 . Однако этот AD-подобный паттерн биомаркеров также может быть выражением прямого цитотоксического эффекта, который HSV-1 оказывает на нейроны с воспалением и очаговым некрозом ткани мозга только при остром заболевании 27 .
Несмотря на отсутствие измененных концентраций конкретных биомаркеров спинномозговой жидкости, все еще может существовать повышенная уязвимость развития деменции, поскольку легкие когнитивные нарушения являются одним из факторов риска 28 .И БА, и другим формам деменции предшествуют легкие когнитивные нарушения. Если изменения биомаркеров отсутствуют, другие формы деменции, кроме БА, например сосудистая деменция, более вероятно, является причиной легких когнитивных нарушений 28,29 . Предполагается, что VZV-энцефалит в первую очередь представляет собой васкулопатию с инфекцией сосудистой стенки 30 , и в контексте наших результатов прогрессирование до деменции не обязательно может быть в форме AD. Однако необходимы дальнейшие исследования для изучения связи VZV с БА и другими деменциями.
Наконец, старение отрицательно сказывается на некоторых когнитивных способностях, таких как скорость обработки данных и способности в области памяти, языка, зрительно-пространственной и исполнительной функций 31 . Участники нашего исследования были разного возраста, и их результаты тестов были проанализированы как T-баллы по отношению к нормативным данным, скорректированным с учетом возраста и образования. Однако мы обнаружили значительную отрицательную корреляцию с возрастом для пяти нейропсихологических тестовых переменных. В частности, у старших участников исследования были более низкие Т-баллы по пропускам CPT (неспособность ответить, когда их просили ответить на определенные буквы на экране) и времени реакции CPT.Эти результаты показывают, что люди старшего возраста показали худшие результаты по этим показателям скорости обработки и внимания по сравнению со сверстниками по возрасту, чем более молодые участники исследования, чьи результаты в значительной степени соответствовали ожидаемым уровням для сверстников. Возможно, эти результаты могут быть связаны с когнитивными проблемами, вызванными другими факторами, помимо инфекции VZV, у наших пожилых людей, и количество участников слишком мало, чтобы делать однозначные выводы. Если воспроизвести результаты, можно предположить, что инфекция VZV приводит к большему ухудшению когнитивной области скорости / внимания у пожилых людей по сравнению с более молодыми людьми.
Есть некоторые ограничения этого исследования, такие как небольшое количество участников и отсутствие данных биомаркеров спинномозговой жидкости или нейропсихологической оценки на момент острого заболевания. Кроме того, это исследование проводилось без контроля нейропсихологической оценки. Вместо этого использовались ранее опубликованные нормативные данные с поправкой на возраст и образование.
В заключение, наше исследование демонстрирует, что пациенты с энцефалитом VZV страдают когнитивными нарушениями в области исполнительных функций, и скорости и внимания, и в некоторой степени обучения, памяти и языка, через несколько лет после острого заболевания.Однако не было представлено убедительных доказательств изменений в биомаркерах спинномозговой жидкости GFAP, NFL, S-100B, Aβ40, Aβ42, t-tau или p-tau, указывающих на связь с продолжающимся повреждением нейронов или деменцией.
Этическое одобрение
Комитет по медицинской этике Гетеборгского университета одобрил исследование (EPN 229–14), и от всех пациентов было получено информированное согласие. Исследование было проведено в соответствии с этическими стандартами, изложенными в Хельсинкской декларации 1964 года и более поздних поправках к ней.
Департамент здравоохранения штата Нью-Йорк, Центр Уодсворта
Вирусный энцефалит включает группу воспалительных заболеваний головного мозга, вызываемых различными вирусными агентами и проявляющих общие клинические симптомы. Симптомы могут включать головную боль, спутанность сознания или другие изменения в чувствах и / или поведении, тошноту или рвоту. Признаки могут включать признаки повышенного внутричерепного давления или раздражения мозговых оболочек, параличи черепных нервов, парез или паралич, измененные рефлексы или судороги.Лаборатория вирусного энцефалита предлагает медицинским работникам панель молекулярных тестов, которая помогает в диагностике госпитализированных случаев вирусного энцефалита.
Тестовое меню
В таблице ниже приведено меню тестов для анализов полимеразной цепной реакции (ПЦР), которые выполняются для тестирования на вирусный энцефалит. Образцы спинномозговой жидкости (CSF) от госпитализированных пациентов с энцефалитом автоматически проверяются на первые восемь вирусов в течение всего года. Последние пять вирусов (все арбовирусы) автоматически добавляются с 1 июня по 30 ноября или когда этого требует история путешествий или история контакта с комарами.
| Вирус | Зимняя панель ПЦР в реальном времени, декабрь — май | Летняя панель ПЦР в реальном времени, июнь-ноябрь | Подтвержденные типы образцов * | Примечание |
|---|---|---|---|---|
| Аденовирус | Х | Х | ЦСЖ, мазки из дыхательных путей, моча, ректальные мазки и стул | |
| Цитомегаловирус | Х | Х | ЦСЖ, назофарингильные мазки, кровь и промывка бронхов | |
| Вирус Эпштейна-Барра | Х | Х | CSF | |
| Энтеровирус (все серотипы, включая вирус Коксаки и эховирус) | Х | Х | ЦСЖ, мазки из дыхательных путей, ректальные мазки и стул | |
| Вирус простого герпеса 1 | Х | Х | ЦСЖ, суспензия головного мозга, мазки из гениталий, прямой кишки и повреждений | |
| Вирус простого герпеса 2 | Х | Х | ЦСЖ, суспензия головного мозга, мазки из гениталий, прямой кишки и повреждений | |
| Вирус герпеса человека 6 | Х | Х | CSF | |
| Вирус ветряной оспы | Х | Х | ЦСЖ, суспензия головного мозга, мазки из гениталий, прямой кишки и повреждений | |
| Вирус восточного энцефалита лошадей | Х | CSF | ||
| ул.Вирус энцефалита Луи | Х | CSF | ||
| Вирус Западного Нила | Х | ЦСЖ и сыворотка | ||
| Калифорнийские серогрупповые вирусы (включая Лакросс и каньон Джеймстаун) | Х | CSF | Требуется разрешение NPL | |
| Вирус долины кешей | Х | CSF | Требуется разрешение NPL |
* Для подачи образца другого типа потребуется утвержденная форма неразрешенного лабораторного испытания.
Предоставление образцов
Образцы, отправленные через Почтовую службу США, следует отправлять по первому адресу, указанному справа, а образцы, отправленные через UPS, Fed Ex или другие коммерческие курьерские службы, следует отправлять по второму из указанных адресов.
Лабораторные требования к тестам ПЦР
Также доступна версия для печати Инструкций по сбору и отправке тестов на вирусный энцефалит.
- Образцы
- Минимум 1 мл спинномозговой жидкости (замороженной при -70 ° C, без консервантов), пожалуйста, проконсультируйтесь с лабораторией по телефону (518) 474-4177 относительно тестов на меньших объемах.
- Исследование ткани головного мозга может проводиться при особых обстоятельствах, но оно должно быть свежезамороженным (-70 ° C, без консервантов), без фиксированного формалина или парафина. Отправитель должен связаться с директором VEL перед отправкой этого образца.
- Для каждого образца необходимо заполнить полную форму заявки на инфекционные заболевания.
- Заполните форму вручную или в электронном виде и распечатайте или распечатайте заявку на удаленный заказ
- Неполная информация задержит тестирование.
- Отгрузка
- Грузоотправитель несет ответственность за использование соответствующих транспортных материалов с учетом правил безопасности и транспортировки, а также за то, чтобы образец оставался замороженным по прибытии в лабораторию. Пожалуйста, свяжитесь с вашим оператором связи для получения информации о доставке и упаковке. Образцы пациентов должны отправляться как «диагностические образцы».
- Образцы следует отправлять только с воскресенья по четверг «приоритетной ночевкой», чтобы соответствующий лабораторный персонал мог присутствовать для получения и отбора образцов с понедельника по пятницу.
- Образцы также могут быть доставлены вручную.
- CSF необходимо отправлять замороженными на сухом льду (минимальный вес 2 кг или 5 фунтов сухого льда).
Образцы
Контактная информация для тестирования на энцефалит в Центре Уодсворта:
[Эми Дин, доктор философии]
Эми Дин, доктор философии, директор
P: (518) 474-4177
F: (518) 473-1326
Лабораторные требования к арбовирусной серологии, острой и выздоравливающей сыворотке
Сыворотки для острых заболеваний могут быть отправлены вместе с образцами спинномозговой жидкости, когда последние отправляются на ПЦР.Независимо от того, сопровождается ли CSF или нет:
- Соберите образцы сыворотки крови при появлении симптомов.
- Получите образцы крови (красная пробирка / SST или эквивалентная пробирка) в асептических условиях, используя утвержденные методы венепункции квалифицированным персоналом.
- Дайте образцам свернуться при комнатной температуре и затем центрифугируйте.
- Перенесите сыворотку в пластиковые пробирки с завинчивающейся крышкой и перед отправкой храните при 2–8 ° C.
- Отправьте замороженную сыворотку с образцами для ПЦР в лабораторию вирусных энцефалитов.
- Укажите даты сбора образцов спинномозговой жидкости и сыворотки в Форме заявки на инфекционные заболевания.
Получите образец выздоравливающего через две-четыре недели после даты забора образца в остром периоде, как указано ниже:
- Получите образцы крови (красная пробирка / SST или эквивалентная пробирка) в асептических условиях, используя утвержденные методы венепункции квалифицированным персоналом.
- Дайте образцам свернуться при комнатной температуре и затем центрифугируйте.
- Переложите в пластиковые пробирки с завинчивающейся крышкой и перед отправкой храните при 2–8 ° C.
- Форма подачи (должен сопровождать образец).
- Парные образцы будут тестироваться вместе.
- Доставка: Образцы сыворотки можно отправлять в холодных упаковках непосредственно в лабораторию диагностической иммунологии , Департамент здравоохранения штата Нью-Йорк, , Институт Дэвида Аксельрода, 120 New Scotland Avenue, Albany, NY 12208
По вопросам серологии, отличной от бешенства, обращайтесь в лабораторию диагностической иммунологии по телефону (518) 486-3845.
Тесты на бешенство
Потенциальные заявители должны связаться с директором лаборатории бешенства по телефону (518) 485-6464 или (518) 527-7369 до , чтобы отправить образцы для тестирования.Образцы не следует отправлять в лабораторию вирусных энцефалитов.