Механизм действия акарбоза: Аптека Ригла – забронировать лекарства в аптеке и забрать самовывозом по низкой цене в Москва г.

Содержание

Ингибиторы альфа-глюкозидазы для профилактики или замедления развития диабета 2-го типа и связанных с ним осложнений у людей, подверженных повышенному риску заболевания диабетом 2-го типа

Вопрос обзора

Могут ли ингибиторы альфа-глюкозидазы предотвращать или замедлять развитие сахарного диабета 2 типа и связанные с ним осложнения у людей, подверженных повышенному риску развития сахарного диабета 2 типа?

Актуальность

Люди с умеренно повышенным уровнем глюкозы часто подвергаются повышенному риску развития диабета 2-го типа. Поэтому для профилактики диабета 2-го типа этим людям часто рекомендуют увеличить физические нагрузки и снизить потребление калорий. Ингибиторы альфа-глюкозидазы (акарбоза, миглитол, воглибоза) используются для снижения уровня глюкозы крови у больных сахарным диабетом 2-го типа. В настоящее время неизвестно, следует ли назначать ингибиторы альфа-глюкозидазы лицам с умеренно повышенным уровнем глюкозы крови. Мы хотели выяснить, могут ли ингибиторы альфа-глюкозидазы предотвращать или замедлять развитие сахарного диабета 2 типа у людей с умеренно повышенным уровнем глюкозы. Мы провели поиск в медицинской литературе на предмет рандомизированных контролируемых испытаний (клинические испытания, в которых людей в случайном порядке определяют в одну из двух или более групп лечения), длительностью не менее одного года, в которых исследовали ингибиторы альфа-глюкозидазы у участников с уровнем глюкозы выше нормы, но ниже диагностических критериев для сахарного диабета 2 типа.

Характеристика исследований

Мы обнаружили 10 рандомизированных контролируемых испытаний, представляющих 11 814 участников, в 8 из них исследовали акарбозу, а в 2 исследовали воглибозу. Продолжительность испытаний варьировала от одного года до шести лет.

Эти доказательства актуальны на декабрь 2017 года.

Основные результаты

При сравнении акарбозы с плацебо (вещество, которое, как считается, не оказывает терапевтического эффекта) у 670 из 4014 участников (17%), получавших акарбозу, развился сахарный диабет второго типа, по сравнению с 812 из 3994 участников (20%), получавших плацебо. Большинство данных для этого сравнения были получены в ходе испытаний, в которых приняли участие люди с заболеваниями сердца. При сравнении акарбозы с отсутствием вмешательства, у семи из 75 участников (9%), получавших акарбозу, развился диабет второго типа, по сравнению с 18 из 65 участников (28%) в группе отсутствия вмешательства. Лечение акарбозой не уменьшало или не увеличивало риск смерти от любой причины, смерти от сердечных заболеваний, серьезных побочных эффектов, инсультов или сердечной недостаточности. По сравнению с плацебо, акарбоза снижала риск возникновения инфарктов миокарда (у одного из 742 участников (0,1%), получавших акарбозу, был инфаркт миокарда по сравнению с 15 из 744 участников (2%), получавших плацебо). Лечение акарбозой показало повышенный риск возникновения несерьезных побочных эффектов (в основном желудочно-кишечных событий) по сравнению с плацебо: У 751 из 775 человек (97%), получавших акарбозу, были несерьезные побочные эффекты по сравнению с 723 из 775 человек (93%), получавших плацебо.

В одном испытании сравнили воглибозу с плацебо, а в другом сравнили воглибозу с диетой и физическими упражнениями. При сравнении воглибозы с плацебо у 50 из 897 участников (5,6%), получавших воглибозу, развился сахарный диабет второго типа, по сравнению со 106 из 881 участников (12%), получавших плацебо.

В одном испытании с 90 участниками сравнивали акарбозу с диетой и физическими упражнениями, а в другом испытании с 98 участниками сравнивали акарбозу с метформином. Для этих сравнений не было значимых различий в каких-либо исходах.

Ни в одном из испытаний не сообщали об ампутации нижних конечностей, слепоте или тяжелой потере зрения, заболевании почек, качестве жизни, связанном со здоровьем, времени прогрессирования до сахарного диабета 2 типа или о социально-экономических последствиях (таких как отсутствие на работе или затраты).

Качество доказательств

По большинству наших исходов мы не уверены или очень не уверены, насколько достоверны результаты наших сравнений. Причинами этой неопределенности являются систематические ошибки в некоторых из включенных испытаний, малое число испытаний в целом по каждому исходу, неточность результатов и пропущенные данные в одном включенном испытании.

Osnovnye rezul’taty programmy APREL’ | Chazova

От имени исследователей программы АПРЕЛЬ — Метаболический синдром (МС) в последние годы привлекает к себе повышенное внимание медицинской общественности. Это обусловлено не только широким распространением данного симптомокомплекса в популяции, но и тем, что у пациентов с МС риск развития сердечно-сосудистых осложнений в 2–10 раз выше, чем у лиц без метаболических нарушений. Основную роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений у больных с МС играют артериальная гипертония (АГ), дислипидемия и гипергликемия. При этом особое значение в последнее время придается повышенному уровню глюкозы после еды, так называемой постпрандиальной гипергликемии. В целом ряде исследований было показано, что именно постпрандиальная гипергликемия является самостоятельным фактором риска развития ишемической болезни сердца и мозгового инсульта. Одним из наиболее эффективных и безопасных лекарственных средств, способных влиять на постпрандиальную гипергликемию, является акарбоза. Механизм действия препарата заключается в обратимой блокаде a-глюкозидаз (сахараза, глюкоамилаза, мальтаза) в верхнем отделе тонкой кишки. Это приводит к нарушению ферментативного расщепления поли- и олигосахаридов и всасыванию моносахаридов, вследствие чего предотвращается развитие постпрандиальной гипергликемии и снижается уровень инсулина. Результаты научного исследования, проводимого в отделе системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова у пациентов с АГ, нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) и ожирением, продемонстрировали способность акарбозы позитивно влиять не только на углеводный обмен, но и на обмен липидов, а также снижать избыточную массу тела и повышенный уровень артериального давления (АД). Результаты научных работ и крупных международных исследований по изучению влияния терапии акарбозой на развитие сердечно-сосудистых заболеваний и СД типа 2 у больных с НТГ послужили основанием для проведения Российской многоцентровой программы АПРЕЛЬ (Многоцентровая рандомизированная программа по изучению эффективности применения Акарбозы у Пациентов с наРушенной толЕрантностью к глюкозе и артериаЛЬной гипертонией). Целью этой программы являлась оценка эффективности применения ингибитора a-глюкозидаз акарбозы в дозах 150 и 300 мг в сутки и немедикаментозных мероприятий по изменению образа жизни и стереотипов питания на течение АГ, показатели углеводного, липидного обмена и массу тела.АПРЕЛЬ является открытой рандомизированной, выполненной на параллельных группах, многоцентровой программой.Она проводилась в России в 17 исследовательских центрах 10 городов – Москве, Санкт-Петербурге, Волгограде, Екатеринбурге, Краснодаре, Новосибирске, Томске, Тюмени, Уфе и Челябинске.

Метаболический синдром (МС) в последние годы привлекает к себе повышенное внимание медицинской общественности. Это обусловлено не только широким распространением данного симптомокомплекса в популяции, но и тем, что у пациентов с МС риск развития сердечно-сосудистых осложнений в 2–10 раз выше, чем у лиц без метаболических нарушений [1, 2]. Основную роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений у больных с МС играют артериальная гипертония (АГ), дислипидемия и гипергликемия. При этом особое значение в последнее время придается повышенному уровню глюкозы после еды, так называемой постпрандиальной гипергликемии. В целом ряде исследований было показано, что именно постпрандиальная гипергликемия является самостоятельным фактором риска развития ишемической болезни сердца и мозгового инсульта. Например, в исследовании DECODE [3], в котором использовались данные ряда крупномасштабных проспективных исследований, проводившихся в Европе, было показано, что повышенный уровень глюкозы через 2 ч после сахарной нагрузки ассоциируется с высоким уровнем сердечно-сосудистой смертности независимо от показателей глюкозы в плазме крови натощак. В исследовании Pacific and Indian Ocean [4] установлено, что изолированная постпрандиальная гипергликемия удваивает риск смерти, а в исследовании Fungata Diabetes [5] выявлено, что гипергликемия после еды, а не определяемая натощак, является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из наиболее эффективных и безопасных лекарственных средств, способных влиять на постпрандиальную гипергликемию, является акарбоза. Механизм действия препарата заключается в обратимой блокаде a-глюкозидаз (сахараза, глюкоамилаза, мальтаза) в верхнем отделе тонкой кишки. Это приводит к нарушению ферментативного расщепления поли- и олигосахаридов и всасыванию моносахаридов, вследствие чего предотвращается развитие постпрандиальной гипергликемии и снижается уровень инсулина [ 6 ]. Результаты научного исследования, проводимого в отделе системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова у пациентов с АГ, нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) и ожирением [7], продемонстрировали способность акарбозы позитивно влиять не только на углеводный обмен, но и на обмен липидов, а также снижать избыточную массу тела и повышенный уровень артериального давления (АД). Эффективность применения акарбозы для предотвращения развития сахарного диабета (СД) типа 2 и снижения риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с НГТ показана также в крупном международном исследовании Stop – NIDDM (Stop – Noninsulin – Dependent Diabetes Mellitus trial) [8, 9]. Относительный риск развития СД типа 2 на фоне лечения акарбозой в течение около 3 лет снизился на 25%, новые случаи АГ на фоне активной терапии возникали на 34% реже, инфаркт миокарда – на 91%, любое зафиксированное сердечно-сосудистое осложнение – на 49%. Результаты научных работ и крупных международных исследований по изучению влияния терапии акарбозой на развитие сердечно-сосудистых заболеваний и СД типа 2 у больных с НТГ послужили основанием для проведения Российской многоцентровой программы АПРЕЛЬ (Многоцентровая рандомизированная программа по изучению эффективности применения Акарбозы у Пациентов с наРушенной толЕрантностью к глюкозе и артериаЛЬной гипертонией). Целью этой программы являлась оценка эффективности применения ингибитора a-глюкозидаз акарбозы в дозах 150 и 300 мг в сутки и немедикаментозных мероприятий по изменению образа жизни и стереотипов питания на течение АГ, показатели углеводного, липидного обмена и массу тела. Методы Дизайн исследования АПРЕЛЬ является открытой рандомизированной, выполненной на параллельных группах, многоцентровой программой. Она проводилась в России в 17 исследовательских центрах 10 городов – Москве, Санкт-Петербурге, Волгограде, Екатеринбурге, Краснодаре, Новосибирске, Томске, Тюмени, Уфе и Челябинске. Подходящими для исследования считались пациенты независимо от пола в возрасте от 18 до 60 лет включительно, имеющие индекс массы тела (ИМТ) более 25 кг/м2, НТГ (уровень глюкозы в плазме крови, определяемый натощак, ниже 7 ммоль/л, через 2 ч после приема 75 г глюкозы 7,8 и выше и ниже 11,1 ммоль/л) и «мягкую» АГ (систолическое АД [САД] в положении сидя 140 мм рт. ст. и выше и ниже 160 мм рт. ст. и/или диастолическое АД [ДАД] в положении сидя 90 мм рт. ст. и выше и ниже 100 мм рт. ст.). В исследование не включали лиц с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как острый инфаркт миокарда, стенокардия III–IV функциональных классов, нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения; при наличии СД типа 1 и 2, вторичных АГ, хронической почечной недостаточности, наличии заболеваний и при приеме лекарств, нарушающих кишечную проходимость и/или абсорбцию, тяжелых нарушениях функции печени, онкологических заболеваниях, во время беременности и периода лактации. Непереносимость акарбозы, а также использование больным любых медикаментозных препаратов и биологически активных добавок для уменьшения массы тела в течение 3 мес перед включением в программу также являлись причиной отказа от включения в программу. Пациентов, удовлетворяющих критериям включения и не имеющих критериев исключения, рандомизировали «методом конвертов» на 3 группы: принимающих акарбозу в дозе 150 и 300 мг в сутки и «контрольную», в которой препарат не принимали. Всем больным проводили немедикаментозную терапию, направленную на уменьшение массы тела. Рекомендовались гипокалорийная диета со сниженным содержанием углеводов и жиров, которая рассчитывалась индивидуально для каждого больного. Дефицит составлял 500–600 килокалорий в день. Также проводили беседы по повышению физической активности. Перед началом исследования и во время всего периода наблюдения пациенты могли принимать любую антигипертензивную терапию, но без ее изменения. В программу могли быть включены пациенты, не принимающие антигипертензивные препараты. На первом визите у включенных в программу больных проводили сбор анамнеза, физикальное исследование с определением роста, массы тела, объема талии (ОТ) и бедер (ОБ), измерением АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС), регистрировали ЭКГ в 12 стандартных отведениях, осуществляли забор крови для общего и биохимического анализов. Последний включал определение уровня общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) (факультативно), глюкозы в плазме крови натощак, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), мочевой кислоты (факультативно). Проводили пероральный тест толерантности к глюкозе. Все пациенты заполняли опросники и получали рекомендации по рациональному питанию и повышению физической активности. Индивидуально рассчитывали допустимый суточный калораж пищи. Лицам, включенным в группы активного лечения, выдавали препарат и рекомендации для пациента » Вам назначен Глюкобай». Акарбозу (глюкобай, фирма «Bayer») назначали непосредственно перед едой или в начале приема пищи. В течение 1-й недели доза препарата составляла 50 мг 1 раз в день (во время ужина), на 2-й неделе дозу удваивали, акарбозу принимали во время завтрака и ужина, начиная с 3-й недели лекарство назначали по 50 мг 3 раза в день перед приемом пищи. Лица, рандомизированные в группу приема акарбозы в дозе 150 мг в сутки, продолжали принимать препарат в этой дозе до окончания исследования, а тем, кто находился в группе лечения препаратом в дозе 300 мг с 5-й недели дозу увеличивали до 200 мг в сутки, с 6-й – до 250 мг и 7-й – до 300 мг в сутки, после чего подобранную дозу препарата назначали до конца периода лечения – 24 нед (рис. 1). При наличии у больного на активном лечении метеоризма или диареи рекомендовалось без уменьшения дозы продолжать прием препарата в течение 2–3 нед, скорректировав при этом диету за счет уменьшения приема углеводов. При сохранении побочных эффектов можно было уменьшить дозу принимаемого лекарства. Рис. 1. Схема титрования дозы глюкобая. Таблица 1. Характеристика пациентов Показатель Контроль (n=86) Акарбоза 150 мг (n=125) Акарбоза 300 мг (n=108) Мужчины/женщины 27/59 36/89 50/58 Возраст, лет 53,0±1,2 51,3±1,0 50,8±0,9 Длительность АГ, годы 10,1±0,9 10,4±0,7 9,8±0,8 Глюкоза натощак, моль/л 6,1±0,7 6,0±0,8 6,1 ±0,8 Глюкоза постпрандиальная, ммоль/л 8,6±0,1 8,9±0,1 9,0±0,1 Общий ХС, ммоль/л 6,3 ±1,2 6,0±1,2 6,2 ±1,1 ХС ЛПВП, ммоль/л 1,3 ±0,4 1,3 ±0,4 1,3±0,5 ХС ЛПНП, ммоль/л 4,3±1,2 4,0±1,2 4,2±1,2 ТГ, ммоль/л 1,9±0,9 1,9±1,1 2,0±1,0 САД, мм рт. ст. 144,2±11,5 147,! ±12,2 147,1±10,8 ДАД, мм рт. ст. 89,0±7,4 90,0±8,2 92,0±7,4 Масса тела, кг 90,0±1,5 91,1±1,2 96,1±1,5 ОТ, см 104,1±1,5 104,0±1,0 108,5±1,1 Рис. 2. Динамика массы тела на фоне терапии. Рис. 3. Динамика ОТ на фоне терапии. Таблица 2. Достижение пациентами целевых уровней глюкозы натощак (<5,5 ммоль/л) и постпрандиальной (<7,5 ммоль/л) Показатель Контроль (n=86) Акарбоза 150 мг (n=125) Акарбоза 300 мг (n=108) абс. % абс. % абс. % Глюкоза натощак 9 6,8 65 49,7 63 54,2 Глюкоза постпрандиальная 29 22 97 73,5 79 65,5 Таблица 3. Достижение целевых уровней АД (<140/90 мм рт.ст.) Число пациентов Контроль (n=86) Акарбоза 150 мг (n=125) Акарбоза 300 мг (n=108) САД ДАД САД ДАД САД ДАД абс. 59 75 110 117 93 100 % 44 57 83 89 80 81 Таблица 4. Динамика показателей липидного обмена Показатель, ммоль/л Контроль Акарбоза 150 мг Акарбоза 300 мг Общий ХС -0,4±0,05 -0,4±0,03 -0,5±0,02 ХС ЛПВП 0,2±0,07 0,2±0,01 0,2±0,08 ХС ЛПНП -0,5±0,07 -0,5±0,04 -0,6±0,02 ТГ -0,1±0,01 -0,1±0,02 -0,2±0,01 Таблица 5. Нежелательные явления Нежелательное явление Диета (n=86) Акарбоза 150 мг (n=125) Акарбоза 300 мг (n=108) абс. % абс. % абс. % Метеоризм — — 20 5,2 22 5,8 Диарея — — 6 1,5 11 2,9 Боли в животе — — 5 1,3 5 1,3 Изжога — — 1 0,3 — Фиброзно-кистозная мастопатия (операция) — — 1 0,3 — ОРВИ 2 0,5 — — Обострение хронического бронхита 1 0,3 — — Гипертонический криз 1 0,3 — — Пояснично-крестцовый радикулит 1 0,3 — — Мерцание предсердий 2 0,5 — — ИБС (госпитализация) 2 0,5 — — СД типа 2 2 0,5 2 0,5 2 0,5 За период наблюдения предусматривалось проведение нескольких контрольных визитов пациентов – во время периода активного наблюдения – на 12 и 24-й неделях от начала программы и после окончания выдачи акарбозы – на 28-й неделе от включения пациента в данное исследование. Кроме того, больным, получавшим акарбозу, был запланирован дополнительный визит через 4 нед от начала активного лечения. На каждом визите проводили расспрос пациента с выявлением нежелательных эффектов терапии, физикальное исследование, определялись массу тела, ОТ, ОБ, регистрировали АД и ЧСС. Кроме того, на визите через 24 и 28 нед от начала включения в программу проводили пероральный тест толерантности к глюкозе. Повторно проводили забор крови для общего и биохимического анализа, общий анализ мочи и регистрацию ЭКГ в 12 стандартных отведениях на визите через 24 нед от начала терапии. Критериями эффективности проводимой терапии были число и процент пациентов, достигших целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст.), снижение ДАД и САД (в процентах), число и процент лиц, достигших целевого уровня глюкозы натощак (<6,1 ммоль/л) и через 2 ч после приема 75 г глюкозы (<7,8 ммоль/л), динамика показателей липидного спектра, ИМТ, соотношения ОТ/ОБ. Безопасность оценивали на основании регистрации нежелательных явлений, данных физикального осмотра уровня АД и ЧСС, изменений ЭКГ в 12 стандартных отведениях, биохимическим показателям. Инструментальные и биохимические исследования АД измеряли по методу Короткова в положении сидя утром в одно и то же время перед приемом антигипертензивных препаратов. Учитывали данные двух измерений, проводившихся с интервалом 3–5 мин. Если различие ДАД не превышало 5 мм рт. ст., то производили третье измерение АД и среднюю величину заносили в индивидуальную карту больного. Если различия в уровне ДАД при первых двух измерениях составляло более 5 мм рт. ст., то измерения повторяли после не менее чем 15-минутного отдыха пациента. Общий, биохимический анализ крови и общий анализ мочи проводили локальными лабораториями по стандартным методикам. Статистическая обработка Сравнение групп пациентов (организованных по разным группирующим признакам) проводили с использованием статистических непараметрических критериев, не зависящих от характера распределения – точного метода Фишера и критерия c2. Параллельно вычислен также традиционно используемый в биомедицинских исследованиях t-критерий Стьюдента для нормально распределенных переменных. Результаты Первый пациент был включен в программу АПРЕЛЬ в ноябре 2003 г., завершилась она в июне 2004 г. В программу вошли 383 пациента, из которых проанализированы 380 человек: 245 (64%) женщин и 135 (36%) мужчин, средний возраст составил 48±6,8 года. В группу контроля вошли 132 человека, в группу приема акарбозы в дозе 150 мг – 132 человека и в группу приема акарбозы в дозе 300 мг – 116 человек. У всех пациентов согласно критериям включения была избыточная масса тела или ожирение, мягкая АГ и НТГ, по данным перорального глюкозотолерантного теста. ИМТ в среднем составил 33,7±0,17 кг/м2. В подавляющем большинстве случаев у пациентов определялся абдоминальный тип ожирения; ОТ составляла 106,9±11,3 см; давность ожирения – 16±5,4 года; длительность АГ – 10,3±7,3 года. Антигипертензивную терапию принимали 52% пациентов, 22% из них в виде монотерапии, 57% лечились двумя препаратами, 19% – тремя и 2% – получали четыре препарата и более. Так, 80% пациентов принимали b-блокаторы, 45% – ингибиторы АПФ, 25% – диуретики, 16% – антагонисты кальция, 1% – агонисты имидазолиновых рецепторов. Пациенты продолжали принимать исходную антигипертензивную терапию в неизмененном виде на протяжении всего исследования, что являлось обязательным условием протокола. Уровень САД в группах активного лечения был достоверно выше, чем в группе контроля (табл. 1). У 83% пациентов была отягощена наследственность по АГ, у 75% – по ожирению и у 31% – по СД типа 2. Курили 22% включенных в исследование, причем мужчины в 2 раза чаще, чем женщины. В результате проводимого лечения достоверно снизилась масса тела и уменьшились показатели, характеризующие выраженность абдоминального типа ожирения, – ОТ во всех трех группах, при этом в группах активного лечения эти показатели уменьшились достоверно больше (рис. 2, 3). Масса тела у лиц, принимавших акарбозу в дозах как 150, так и 300 мг в сутки, снизилась в значительно большей степени, чем в контрольной группе, где использовались лишь немедикаментозные методы лечения (-9,3±1,5 кг, p<0,05; -10,2±1,3 кг, p<0,05; -4±1,07 кг, p<0,05 соответственно. ОТ уменьшилась соответственно на 8,1±0,9 см, 9,2±1,2 см и 7,3±1,4 см (p<0,05). На фоне терапии акарбозой в дозах 150 мг и 300 мг в сутки достоверно снизился уровень глюкозы крови, определяемый натощак (-0,2±0,01 ммоль/л и -0,6±0,03 ммоль/л, p<0,5 соответственно) и более выражено через 2 ч после нагрузки глюкозой (-1,7±0,6 ммоль/л и -1,8±0,4 ммоль/л, p<0,05 соответственно). Как видно, существенного отличия в динамике этих показателей у лиц, получавших разные дозы препарата, не наблюдали. В контрольной группе отмечена сходная динамика уровня глюкозы, определяемой как натощак, так и через 2 ч после нагрузки глюкозой (-0,6±0,03 ммоль/л, p<0,05 и -2,0±1,3 ммоль/л, p<0,5 соответственно). Целевого уровня глюкозы натощак и после нагрузки с глюкозой достигли подавляющее большинство пациентов, принимавших акарбозу, в то время как в контрольной группе достижение целевых уровней данного показателя отмечено у относительно небольшого числа пациентов (табл. 2). При этом число пациентов, достигших целевых уровней глюкозы в плазме крови, было практически одинаковым в группах больных, принимавших разные дозы препарата. Уровень как САД, так и ДАД в группах, принимавших акарбозу в дозах 150 и 300 мг, снизился достоверно ниже по сравнению с группой контроля: САД -14,2±1,6 мм рт. ст.; -12,3±0,6 мм рт. ст. и -7,3±1,1 мм рт. ст. (p<0,05) соответственно и ДАД -8,4±0,3 мм рт. ст., -7,8±0,5 мм рт. ст. и -6,0±1,3 мм рт. ст. (p<0,05) соответственно. Анализ эффективности влияния акарбозы на уровень АД показал, что более 80% в каждой из групп, принимающих акарбозу, достигли целевых значений САД и ДАД в отличие от группы контроля, в которой значительно меньше пациентов достигли целевого АД (табл. 3). Уровень ХС снизился достоверно и равнозначно во всех исследуемых группах. Значимое снижение уровня ТГ также было отмечено во всех трех исследуемых группах, а ХС ЛПНП – лишь в группе лиц, принимавших 300 мг акарбозы в сутки. В то же время достоверно значимое повышение уровня ХС ЛПВП отмечено лишь у пациентов, принимавших 150 мг акарбозы в сутки (табл. 4). Нежелательные явления, связанные с приемом акарбозы, такие как метеоризм, диарея, боли в области живота, отмечены у 53 пациентов, у одного была кожная сыпь в виде крапивницы (табл. 5). Появление нежелательных явлений послужило основанием для снижения дозы акарбозы с 300 до 150 мг в сутки только у 9 (7,8%) пациентов. Из-за метеоризма из группы активной терапии досрочно вышли из программы 14 (5,6%) человек, из них 5 принимали 150 мг акарбозы и 9 – 300 мг. В контрольной группе досрочно выбыли из исследования по разным причинам, в том числе из-за нежелания соблюдать диетические рекомендации, 7 (5,3%) человек. К окончанию программы СД типа 2 был диагностирован у 2 больных, получавших 150 мг акарбозы, 2 находившихся на приеме 300 мг препарата и 2 из группы контроля. Обсуждение В программе АПРЕЛЬ принимали участие пациенты, у которых присутствовали основные симптомы, определяющие понятие МС: абдоминальное ожирение, НТГ, АГ, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Терапия акарбозой привела к снижению массы тела, выраженности абдоминального ожирения, снижению постпрандиального уровня глюкозы и ее уровня натощак, улучшению показателей липидного обмена, что сопровождалось достоверным снижением как САД, так и ДАД. Снижение массы тела и АД у лиц, принимавших акарбозу, было значительно большим (почти в 2 раза), чем у лиц контрольной группы. В группах пациентов, принимавших акарбозу, отмечено более значимое улучшение показателей липидного обмена в виде достоверного повышения ХС ЛПВП, снижения ХС ЛПНП и ТГ в сравнении с контрольной группой. Возможно, эти позитивные эффекты обусловлены не только уменьшением выраженности абдоминального ожирения, но и в значительной степени снижением уровня глюкозы натощак и после пероральной нагрузки глюкозой. Гипергликемия, особенно постпрандиальная, является важным фактором в развитии не только дислипидемии, но и атеросклероза. Повышенное содержание глюкозы в крови приводит к образованию модифицированных гликозилированных липопротеидов [10], которые обладают замедленной способностью удаляться из кровотока, в результате чего они захватываются макрофагами с образованием пенистых клеток, что является ключевым моментом в патогенезе атеросклероза. У пациентов с инсулинорезистентностью была выявлена прямая корреляция между уровнем глюкозы в крови и ТГ [11]. В основе патогенеза дислипидемии при МС лежит инсулинорезистентность. Резистентность к инсулину приводит к усилению липолиза и высвобождению большого количества свободных или неэстерифицированных жирных кислот из жировой ткани в портальную вену, что в сочетании с повышенным содержанием глюкозы в крови дает дополнительный субстрат для синтеза ТГ в печени [12]. Результаты исследования Stop-NIDDM, продемонстрировавшего значительное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений, также подтверждают важное значение коррекции постпрандиальной гипергликемии для снижения риска развития атеросклероза и его последствий. Существенной разницы в динамике всех изучаемых показателей между группами лиц, получавших акарбозу 150 мг и 300 мг, не отмечалось. При этом не было достоверной разницы в динамике средних показателей уровня глюкозы в плазме крови между всеми группами, что, вероятно, связано с непродолжительным сроком наблюдения за пациентами. Однако целевых значений как уровня глюкозы натощак, так и через 2 ч после нагрузки глюкозой, достигли подавляющее большинство пациентов, принимающих акарбозу, в отличие от группы контроля. Способность акарбозы снижать постпрандиальный уровень гликемии, не вызывая при этом стимуляции эндогенного инсулина, приводит не только к потере массы тела, но и к снижению риска развития гипогликемических состояний, которые могут быть обусловлены гиперинсулинемией. Снижение массы тела на фоне приема акарбозы, возможно, способствовало снижению уровня АД и улучшению показателей липидного обмена. Многочисленными исследованиями было доказано, что снижение массы тела приводит к значительному снижению уровня АД. Снижение АД также может быть обусловлено улучшением углеводного обмена, что приводит к повышению чувствительности периферических тканей к инсулину и снижению повышенной активации симпатической нервной системы. Таким образом, результаты Российского исследования АПРЕЛЬ продемонстрировали позитивное влияние препарата Акарбоза (глюкобай) на основные факторы сердечно-сосудистого риска: избыточную массу тела, постпрандиальную гипергликемию, дислипидемию и АГ. Акарбоза обладает уникальным механизмом действия, препятствуя всасыванию углеводов на уровне тонкой кишки, что определяет ее безопасность у больных с МС, т. е. у больных со множественными сердечно-сосудистыми факторами риска. Все это позволяет рекомендовать акарбозу для лечения этой категории больных. Соисследователи: Аметов А.С., Архипов М.В., Батурин А.К., Волкова Э.Г., Глезер М.Г., Горностаев В.В., Закирова А.Н., Ивлева А.Я., Карпов Р.С., Комиссаренко И.А., Кошельская О.А., Кривозубов Е.Ф., Лазебник Л.Б., Медведева И.В., Мезенцева Н.Г., Недогода С.В., Соколова Л.А., Спиропулос Н.А., Фурсов А.Н., Ратова Л.Г., Шестакова М.В.

Mikhail N, Golub M, Tuck M. Obesity and hypertension. Prog Cardiovasc Dis 1999; 42 (1): 39–58.
Kannel W.B, Mc Gee D.L. Diabetes and cardiovascular risk factors: the Framingham Study. Circulation 1979; 59: 8–13.
DECODE Study Group on behalf of the European Diabetes Epidemiology Group. Is fasting glucose sufficient to define diabetes? Epidemiological data from 20 European Studies. Diabetologia 1999; 42: 654–74.
Collins V.R, Dowse G, Zimmet P. Evidence against asscociation between parity and NIDDM from five population groups. Diabetes Care 1991; 14: 975–81.
Tominaga M, Egushi H, Manaka H et al. Imparied glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose. The Funagata Diabetes Study. Diabetes Care 1999; 22: 920–4.
Rosak C et al. The effect of the timing and and the administration of acarbose on postprandial hyperglycaemia. Diab Med 1995; 12: 979–84.
Chazova I, Mychka V. Treatment of patients with arterial hypertension and impaired glucose tolerance: results from «APREL» study. Fifteenth European meeting on Hypertension, Milan, Italy, June 17–21, 2005; S121.
Jean-Louis Chiasson. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the Stop-NIDDM randomized trial. Lancet 2002; 358: 2072–7.
Jean-Louis Chiasson. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance. JAMA 2003; 290: 486–94.
Steiner G. Altering triglyceride concentration changes insulin — glucose relationships in hypertriglyceridemic patients. Double — blind study with gemfibrozil with implications for atherosclerosis. Diabetes Care 1991; 14: 1077–81.
Mamo J, Szeto L, Steiner G. Glycation of very low density lipoprotein from rat plasma impairs its catabolism. Diabetologia 1990; 33: 339–43.
Howard B.V. Lipoprotein metabolism in diabetes mellitus. J Lipid Res 1987; 28: 613–28.

Cited-By

Article Metrics

Refbacks

There are currently no refbacks.

ФАРМАТЕКА » Двойное профилактическое действие акарбозы – ингибитора альфа-глюкозидазы

Двойное профилактическое действие акарбозы — ингибитора альфа-глюкозидазы
В обзоре рассмотрены различные аспекты комплексного терапевтического действия акарбозы — препарата, ингибирующего альфа-гликозидазу в проксимальном отделе кишечника. За счет этого эффекта акарбоза уменьшает образование глюкозы в кишечнике, снижает постпрандиальную гипергликемию. Показано, что акарбоза оказывает благоприятное влияние на инсулиночувствительность и инсулинорезистентность, позитивно влияет на липидный обмен. Многоуровневый механизм действия препарата позволяет использовать его у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, метаболическим синдромом, ожирением и атеросклеротическими заболеваниями. Результаты клинических исследований свидетельствуют о способности акарбозы предупреждать развитие сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе.

Акарбоза (Глюкобай, Bayer) является первым и практически единственным представителем оригинального класса противодиабетических средств, действие которых не направлено непосредственно на островковый аппарат поджелудочной железы. Акарбоза ингибирует в проксимальном отделе тонкого кишечника фермент альфа-глюкозидазу, который выделяется клетками щеточной каймы. Связываясь конкуретно, обратимо и дозозависимо с альфа-глюкозидазой, акарбоза предупреждает расщепление сложных пищевых углеводов и дисахаридов, таких как крахмал, декстрин, сукроза. Этот эффект начинается в первые 10–15 минут после приема пищи и продолжается в течение 4–6 часов. При поступлении в пищеварительный тракт продуктов, содержащих сахариды, в норме половина глюкозы абсорбируется в течение первого часа, а остальная ее часть – в течение второго. Под воздействием акарбозы всасывание глюкозы в первые 2 часа снижается до минимума. Примерно 2/3 ее усваивается через 2–4 часа. Иначе говоря, принятая в самом начале еды акарбоза постоянно следует за пищевыми сахаридами в реальном масштабе времени, предупреждая проникновение моносахаридов в кровоток через слизистую кишечника в течение 1–2 часов от момента приема пищи. Вследствие этого предупреждаются высокие пики гипергликемии и ранней фазы гиперинсулинемии.

Ввиду обратимости связывания акарбозы с альфа-глюкозидазой лечение ею может продолжаться неопределенно долго без снижения эффективности препарата. Более того, акарбоза может применяться в комбинации с другими антидиабетическими средствами (инъекции инсулина, препараты сульфанилмочевины, бигуаниды).

Сродство акарбозы с кишечными энзимами постепенно уменьшается в следующей последовательности: альфа-глюкозидаза > сукраза > мальтаза > декстраназа. Установлено, что акарбоза ингибирует также панкреатическую альфа-амилазу.

Продолжительное лечение акарбозой сопровождается увеличением микробной массы в толстой кишке. В этом отношении особенно выделяются лактобактерии [14, 15]. Данный процесс сопровождается микробной ферментацией углеводов со снижением рН фекальных масс. В определенной степени это напоминает эффект, достигаемый с помощью лактулозы, уменьшающей при гепатоэнцефалическом синдроме явления энцефалопатии. Поэтому акарбоза может быть использована при лечении цирроза печени у больных сахарным диабетом (СД). Кроме того, под влиянием акарбозы происходит снижение уровня альфа-гидроксибутирата (признанный канцероген), предотвращение гипераммонемии и снижение рН в кишечнике. Как известно, при СД риск развития рака толстой кишки на 30 % выше, чем в популяции. Биохимические изменения в кишечнике, развивающиеся под влиянием акарбозы, способствуют значительному снижению риска развития этой злокачественной опухоли.

Однако все эти патологические состояния не являются основным показанием для применения акарбозы. Важнейшее свойство акарбозы – способность предотвращать постпрандиальную (послепищевую) гипергликемию позволяет предупреждать прогрессию нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) в СД 2 типа, а у больных с уже развившемся СД – надежно контролировать уровень глюкозы.

В основном акарбоза применяется при СД 2 типа и НТГ, существует положительный опыт ее использования при СД 2 типа, требующем инсулинотерапии. Она с успехом применялась и при комбинированном лечении больных СД 1 типа диетой и инсулином. Объективным критерием гипогликемической эффективности и профилактической активности акарбозы являются существенное снижение концентрации гликированного гемоглобина (HbA1c) и уровня постпрандиальной гликемии. Профилактическая эффективность этого препарата подтверждается его способностью достоверно снижать частоту перехода НТГ в СД 2 типа, а также уменьшением под его влиянием риска развития ИБС и сердечно-сосудистой заболеваемости по данным проспективных, многоцентровых, клинических исследований.

Влияние акарбозы на гликемию

Был проведен мета-анализ результатов 13 рандомизированных исследований с применением акарбозы у больных СД 2 типа. Длительность наблюдения за пациентами колебалась в пределах от 3 месяцев до 2 лет. Во всех без исключения исследованиях наблюдалось достоверное снижение уровня глюкозы натощак (в среднем на 1,3 ± 0,3 ммоль/л), ее постпрандиального уровня (в среднем на 2,9 ± 0,8 ммоль/л) и уменьшение концентрации HbА1c (в среднем на 0,9 ± 0,25 %) [9].

В крупном многоцентровом исследовании, в которое были включены 2139 больных СД 2 типа, у которых контроль гликемии при применении диеты и/или препаратов сульфанилмочевины оказался малоэффективным, лечение акарбозой привело к снижению уровня постпрандиальной гликемии (через 1 час после приема глюкозы) на 2,58 ммоль/л, а уровень НbА1c снизился за период лечения на 0,7 %. Особенно эффективной терапия оказалась у лиц с давностью заболевания менее одного года [1].

Добавление акарбозы к инсулинотерапии, метформину и сульфанилмочевине у больных СД 2 типа обеспечивало дополнительное абсолютное снижение уровня HbА1с на 0,5–0,8 %. Этот эффект сохранялся при наблюдении за больными в течение 3 лет [11].

Влияние акарбозы на инсулинорезистентность и чувствительность к инсулину

Одним из основных механизмов развития СД 2 типа является недостаточная секреция инсулина в начальную фазу пищевой гипергликемии (вслед за приемом пищи). При недостаточном инсулинообразовании пищевая гипергликемия посредством механизма обратной биологической связи стимулирует гиперинсулинемию, которая сопровождается снижением числа рецепторов к инсулину. Гипергликемия, оказывающая токсический эффект на поджелудочную железу, усиливает пострецепторный дефект на уровне периферических тканей (мышцы, печень, жировая клетчатка), т. е. воздействует на основной механизм инсулинорезистентности. В результате сочетанного нарушения быстрой фазы секреции инсулина и клеточной инсулинорезистентности развивается патологически высокая и продолжительная гипергликемия. Площадь под такой кривой значительно превышает площадь под нормальной гликемической кривой.

Meneilly и соавт. (2000) при лечении акарбозой больных инсулинозависимым СД с умеренно повышенной массой тела наблюдали возрастание чувствительности тканей к инсулину на 30 % по отношению к исходному значению [13]. Вместе с тем установлено, что акарбоза более эффективна у лиц с инсулинорезистентностью и пациентов с СД 2 типа небольшой давности (и соответственно более показана при этих состояниях).

Акарбоза и глюкагон-подобный пептид 1

Основная роль в позитивном влиянии акарбозы на метаболизм глюкозы принадлежит недавно открытому гормону ГПП-1 (глюкагон-подобный пептид-1). В отличие от глюкагона, синтезируемого альфа-клетками поджелудочной железы, он синтезируется в кишечнике.

ГПП-1 оказывает множество эффектов, синергичных по отношению к стимулированной глюкозой секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. В ряде работ показано, что ГПП-1 способен предотвращать закономерное ослабление функции бета-клеток, связанное с возрастом, и улучшать ее у больных СД 2 типа [6].

При использовании аналога ГПП-1 с пролонгированным действием – эксендина-4 – в экспериментах на крысах установлено, что указанное воздействие на функцию бета-клеток достигается путем: 1) усиления генной регуляции их глюкозочувствительности, 2) повышения дифференциации и неогенеза этих клеток.

Введение экзогенного ГПП-1 уменьшает концентрацию глюкозы крови натощак у здоровых и больных СД (Nattan и соавт., 1994) путем стимуляции секреции инсулина и его синтеза в соответствии с уровнем глюкозы (Fehman и соавт., 1992), а также с помощью подавления секреции глюкагона (Komatsu и соавт., 1989).

При введении ГПП-1 в течение 1 часа общее количество секретируемого инсулина возросло с 10,33 до 25,18 мг/мг белка/час (вдвое против исходного уровня). Это было связано как с усилением секреции инсулина единичной бета-клеткой, так и с увеличением клеточного ответа бета-клеток на глюкозу (иначе говоря, произошло и увеличение числа секретирующих клеток, и усиление секреции инсулина каждой бета-клеткой).

При максимальной стимуляции глюкозой в сочетании с введением ГПП-1 наблюдалось возрастание секреции инсулина единичной бета-клеткой в 1,3 раза. Стимуляция функции бета-клеток с помощью калия (20 ммоль) способствовало деполяризации их мембран и усилению секреции инсулина даже в отсутствие добавочной глюкозы. Установлено, что увеличение внутриклеточного Са²⁺ может быть начальным этапом действия ГПП-1. При введении ГПП-1 в сочетании с глюкозой и деполяризацией клеток не отмечено дополнительного увеличения числа секретирующих бета-клеток, но обнаружено возрастание относительного количества (в 1,6 раза) секреции инсулина на 1 клетку [6].

Продолжительное лечение эксендином-4 крыс с генетически обусловленным СД достоверно повышало толерантность к глюкозе и снижало концентрацию НbА1с (через 13 недель применения). Через 56 дней у животных основной группы содержание висцерального и подкожного жира достоверно снижалось, несмотря на высокий уровень лептина, играющего важную роль в развитии ожирения [6].

У добровольцев (здоровые и больные СД 2 типа) в течение нескольких минут от начала введения эксендина-4 повышался уровень инсулина, который и через 3 часа после окончания введения в 2 раза превышал исходный, даже в отсутствие введения глюкозы. Все это происходило на фоне снижения уровня глюкагона (в 2 раза по сравнению с исходным).

Влияние акарбозы на липиды и липопротеиды

Данные о влиянии акарбозы на холестерин липопротеидов низкой плотности, Апо А1 и В, противоречивы. Имеются сведения как об отсутствии влияния на их уровень, так и о разнонаправленных сдвигах в концентрациях указанных субстанций [8].

Общепризнанно, что акарбоза существенно влияет на уровень триглицеридов крови. При любом виде СД, метаболическом синдроме и даже при изолированной НТГ отмечается та или иная степень гипертриглицеридемии. Особенно часто гипертриглицеридемия, высокий уровень липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), состоящих в основном из триглицеридов и свободных жирных кислот (СЖК), наблюдаются при сочетании СД или НТГ с ожирением.

Пищевые углеводы являются предшественниками липогенеза, а инсулин, как известно, играет центральную роль в пищевом метаболизме жиров, в т. ч. за счет ингибирования синтеза эндогенных триглицеридов. Индуцированное акарбозой ослабление инсулинорезистентности становится основным стимулом к снижению синтеза триглицеридов.

При падении концентрации инсулина в крови СЖК высвобождаются из адипоцитов в системный кровоток и связываются гепатоцитами. Далее они этерифицируются с образованием триацилглицерина, запасы которого либо используются печенью в качестве источника энергии, либо для образования ЛПОНП и триглицеридов. Положительно воздействуя на регуляцию обмена глюкозы, акарбоза, хотя и косвенно, но достаточно эффективно влияет на уровень ЛПОНП и тиреотропного гормона. В исследовании Mulaguarnera и соавт. (1999) 30 человек с гипертриглицеридемией без СД получали в течение 16 недель акарбозу в дозе 100 мг/сут. За указанный срок уровень триглицеридов у них снизился с 5,8 до 3,6 ммоль/л [10]. Примерно такой же результат наблюдался у больных семейной гипертриглицеридемией при лечении акарбозой в течение 2 месяцев в дозе 100 мг/сут.

Maruhama и соавт. (1995) наблюдали достоверное снижение уровня триглицеридов при 3-месячной терапии акарбозой (300 мг/сут) у пациентов с ожирением и гипертриглицеридемией [12]. Наиболее впечатляющими оказались результаты мета-анализа 7 длительных исследований с акарбозой [7], в котором также было продемонстрировано достоверное снижение уровня триглицеридемии, а также общего холестерина и его фракций.

В связи с тем, что акарбоза не влияет на адсорбцию жиров в кишечнике, ее гипотриглицеридемический эффект зависит от того, насколько в печени снижается захват свободных жирных кислот для образования ЛПОНП.

Другие клинические эффекты акарбозы

Установлено достоверное снижение систолического АД (в среднем на 5,2 ± 2,4 мм рт. ст.) у больных инсулинозависимым СД с мягкой артериальной гипертензией, лечившихся акарбозой [8].

В крупном проспективном исследовании The STOP-NIDDM в группе пациентов с НТГ, получавших акарбозу, риск развития артериальной гипертензии снижался на 38 % (p = 0,004; рис. 1). В группе акарбозы в течение почти всего периода наблюдения отмечалось постепенное снижение среднего систолического и диастолического артериального давления по сравнению с исходным уровнем. В группе плацебо артериальное давление, напротив, имело тенденцию к повышению (рис. 2) [5].

У больных СД лечение акарбозой позволяет снизить риск тромбогенных нарушений гемостаза, обусловленных приемом жирной пищи. Об этом свидетельствуют результаты исследования Ceriello и соавт. (1996), наблюдавших достоверное снижение фрагментов I и II протромбина у больных СД 2 типа через 2 часа после приема богатой углеводами и жирами пищи со 100 мг акарбозы [3]. Аналогичным образом снижался уровень D-даймера.

Поскольку местом приложения действия акарбозы является тонкий кишечник, этот препарат оказывает ряд положительных эффектов, опосредованных на уровне желудочно-кишечного тракта. В частности, прием акарбозы ассоциируется с усилением высвобождения желудочного ингибирующего полипептида в позднем (60–240 минут) постпрандиальном периоде. Это, с одной стороны, замедляет опорожнение желудка и сохраняет чувство насыщения (не без влияния на соответствующие центры головного мозга, управляющие этим чувством), а с другой – активирует бета-клетки, повышает их чувствительность к глюкозе, усиливает инсулиновый ответ на нагрузку глюкозой.

Отмечаемое всеми исследователями снижение массы тела больных под влиянием лечения акарбозой, вероятнее всего, обусловлено именно этим эффектом [8].

Интегративная роль акарбозы в профилактике сахарного диабета, атеросклероза, метаболического синдрома

Рассмотренные выше терапевтические эффекты акарбозы – нормализация уровня глюкозы натощак и после углеводной нагрузки, благоприятное влияние на инсулиночувствительность и инсулинорезистентность, существенное снижение уровней триглицеридов и ЛПОНП, гипотензивное действие при мягкой артериальной гипертензии, позитивное воздействие на некоторые показатели гемокоагуляции, снижение массы тела – позволяют рассматривать этот препарат как эффективное средство лечения и профилактики не только CД 2, но и метаболического синдрома, ожирения, атеросклеротических заболеваний и их осложнений.

В недавно закончившемся крупном международном многоцентровом исследовании STOP-NIDDM оценивалась способность акарбозы предупреждать у лиц с НТГ развитие СД и сердечно-сосудистых осложнений [4, 5]. В STOP-NIDDM участвовали 1429 пациентов с НТГ и другими факторами риска (артериальная гипертензия, ожирение, нарушения липидного обмена). Было установлено, что у лиц с НТГ лечение акарбозой на 25 % уменьшало риск развития СД 2 типа (p

Особенно обнадеживающими оказались результаты превентивного применения акарбозы в целях предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний. За 3,3 года наблюдения у лиц с НТГ и другими факторами риска удалось снизить комбинированный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний на 49 % (p = 0,03), причем риск инфаркта миокарда уменьшился более чем на 90 % (р = 0,0002), а частота новых случаев артериальной гипертензии – на 34 % (p

Полученные данные являются принципиально новыми и крайне важными: они расширяют представления о патогенезе атеросклероза и атеросклеротических осложнений, позволяют по-новому взглянуть на проблему профилактики СД и сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с латентным фактором риска, к числу которых относится НТГ.

Pervye rezul’taty Rossiyskoy programmy po izucheniyu effektivnosti primeneniya akarbozy u patsientov s narushennoy tolerantnost’yu k glyukoze i arterial’noy gipertoniey (APREL’) | Chazova

От имени исследователей — Соисследователи: Аметов А.С., Архипов М.В., Батурин А.К., Волкова Э.Г., Глезер М.Г., Горностаев В.В., Закирова А.Н., Ивлева А.Я., Карпов Р.С., Комиссаренко И.А., Кошельская О.А., Кривозубов Е.Ф., Лазебник Л.Б., Медведева И.В., Мезенцева Н.Г., Недогода С.В., Ратова Л.Г., Соколова Л.А., Спиропулос Н.А., Фурсов А.Н., Чорбинская С.А.,Шестакова М.В. — Проведение программы АПРЕЛЬ было инициировано отделом системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова РК НПК МЗ и СР РФ под руководством проф. И.Е. Чазовой. Программа стартовала в ноябре 2003 г. и завершилась в июле 2004 г. Она проводилась в Москве и ряде регионов России: Центральном, Северо-Западном, Южном, Поволжье, Уральском, Западной Сибири и республике Башкортостан. В программе принимали участие 17 исследовательских центров из 10 городов России: Москвы, Санкт-Петербурга, Волгограда, Екатеринбурга, Краснодара, Новосибирска, Томска, Тюмени, Уфы, Челябинска. Основанием для проведения программы АПРЕЛЬ послужила широкая распространенность метаболического синдрома (МС), основными проявлениями которого являются абдоминальное ожирение, нарушения углеводного, липидного обмена и артериальная гипертония (АГ).результаты Российского исследования АПРЕЛЬ продемонстрировали, что акарбоза (глюкобай) позитивно воздействует на основные факторы сердечно-сосудистого риска – избыточную массу тела, постпрандиальную гипергликемию и АГ. Снижение массы тела, уровня постпрандиальной гликемии и АД на фоне монотерапии акарбозой суммарно снижает степень риска развития сердечно-сосудистых осложнений, что ранее доказано результатами исследования STOP-NIDDM.Акарбоза обладает уникальным механизмом периферического действия, т.е. способностью препятствовать всасыванию углеводов на уровне тонкой кишки. Периферическое действие акарбозы и отсутствие системного действия определяет ее безопасность для больных МС, т.е. больных с множественными сердечно-сосудистыми факторами риска.Благодаря своей безопасности, способности снижать АД и постпрандиальный уровень глюкозы, не вызывая при этом гиперинсулинемию, а также эффективно уменьшать массу тела, акарбоза может применяться в качестве монотерапии у больных с ожирением, мягкой АГ и нарушениями углеводного обмена.

Проведение программы АПРЕЛЬ было инициировано отделом системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова РК НПК МЗ и СР РФ под руководством проф. И.Е. Чазовой. Программа стартовала в ноябре 2003 г. и завершилась в июле 2004 г. Она проводилась в Москве и ряде регионов России: Центральном, Северо-Западном, Южном, Поволжье, Уральском, Западной Сибири и республике Башкортостан. В программе принимали участие 17 исследовательских центров из 10 городов России: Москвы, Санкт-Петербурга, Волгограда, Екатеринбурга, Краснодара, Новосибирска, Томска, Тюмени, Уфы, Челябинска. Обоснование программы Основанием для проведения программы АПРЕЛЬ послужила широкая распространенность метаболического синдрома (МС), основными проявлениями которого являются абдоминальное ожирение, нарушения углеводного, липидного обмена и артериальная гипертония (АГ). Как доказано многочисленными крупными многоцентровыми исследованиями, у этой категории больных имеется повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений и сахарного диабета (СД) типа 2 [1–3]. Особое значение придается постпрандиальному уровню глюкозы в плазме крови (глюкоза в плазме крови после приема пищи) как самостоятельному фактору риска развития сердечно-сосудистых осложнений, мозговых инсультов и преждевременной смерти. Результаты крупных международных исследований DECODE и UKPDS показали, что риск сердечно-сосудистых осложнений и преждевременной смерти значительно повышен при высоком уровне именно постпрандиальной глюкозы в плазме крови, чем ассоциированный с уровнем глюкозы плазмы в крови натощак [4, 5]. Особенно высок этот риск у женщин. Терапевтические подходы к лечению АГ у данной категории больных имеют свои особенности. Влияя только на один из компонентов МС, можно добиться заметного улучшения других нарушений. Например, уменьшение массы тела может привести к снижению артериального давления (АД) и нормализации метаболических нарушений [6]. Грамотно подобранная антигипертензивная терапия также может способствовать не только хорошему гипотензивному эффекту, но и улучшению показателей углеводного и липидного обмена. Одним из самых безопасных препаратов, влияющих на постпрандиальный уровень глюкозы и инсулинорезистентность (ИР), является акарбоза (глюкобай), представитель класса ингибиторов альфа-глюкозидаз. Механизм действия акарбозы – обратимая блокада альфа-глюкозидазы, ключевого фермента расщепления поли- и олигосахаридов, благодаря чему снижается возможность образования глюкозы в кишечнике и ее всасывания, вследствие чего предотвращается чрезмерный подъем постпрандиальной гликемии без стимуляции секреции инсулина [7]. Последнее делает акарбозу безопасным препаратом, так как при его использовании отсутствует опасность развития гипогликемических состояний. Эффективность применения акарбозы для предотвращения развития СД типа 2 у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) была продемонстрирована в крупных клинических исследованиях [8, 9]. В 2002 г. было завершено крупное международное исследование STOP-NIDDM, наглядно продемонстрировавшее высокую эффективность акарбозы в предотвращении СД типа 2 у больных с НТГ. Главным итогом исследования STOP-NIDDM явилось то, что у больных, находившихся на активном лечении акарбозой, относительный риск развития СД типа 2 был на 36% меньше, чем в группе плацебо [10]. При этом уменьшение относительного риска развития СД типа 2 при применении акарбозы было достигнуто вне зависимости от пола, возраста и массы тела: у более молодых пациентов (моложе 55 лет) – на 21%, в более старших возрастных группах (старше 55 лет) – на 30%, у мужчин – на 23% и у женщин – на 29%, при индексе массы тела (ИМТ) более 30 кг/м2 – на 23%, при ИМТ<30 кг/м2 – на 30%. Важным результатом исследования явилось то, что впервые были получены данные о возможности акарбозы предотвращать развитие сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с нарушениями углеводного обмена. Относительный риск развития новых случаев АГ на фоне активного лечения снизился на 34%, инфаркта миокарда – на 91%, а любого зафиксированного сердечно-сосудистого события – на 49%. Предпосылкой к проведению программы АПРЕЛЬ явились результаты научного исследования, проводимого ранее в отделе системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова у больных с АГ, НТГ и ожирением, которые продемонстрировали способность акарбозы позитивно влиять не только на углеводный обмен, но и на уровень АД у данной категории больных [11]. Цель программы состояла в сравнительной оценке эффективности ингибитора a-глюкозидазы акарбозы (глюкобай) в дозах 150 и 300 мг/сут и немедикаментозных мероприятий по изменению образа жизни и стереотипов питания на течение АГ, показатели углеводного и липидного обмена и массу тела у пациентов с НТГ и АГ. Дизайн программы представлял собой открытую рандомизированную двойную многоцентровую программу на параллельных группах пациентов с избыточной массой тела, НТГ и АГ. После предварительного скрининга пациенты были рандомизированы «методом конвертов» на 3 равные по численности группы: принимающих акарбозу в дозе 150, 300 мг в сутки и группу контроля. Все пациенты должны были выполнять немедикаментозные мероприятия, направленные на снижение массы тела. Предшествующая антигипертензивная терапия не могла меняться на протяжении всего исследования (рис. 1). Общая продолжительность участия каждого пациента в исследовании составляла 24 нед. По условиям протокола все пациенты проходили полное обследование с проведением дополнительного клинико-лабораторного и инструментального осмотра на 1 и 4-м (заключительном) визите. Обязательным являлось заполнение специального опросника о качестве жизни и пищевых привычек (1-й и 4-й визиты). Также обязательным являлись и 2 промежуточных визита с проведением осмотра, измерения АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), измерения массы тела и окружности талии и определения глюкозы в плазме крови натощак и через 2 ч после нагрузки 75 мг глюкозы. На всех 4 визитах врач проводил беседы с пациентом, оценивал дневник питания и фиксировал любые побочные явления. Немедикаментозные мероприятия включали в себя гипокалорийную диету со сниженным содержанием углеводов, жиров и повышение физической активности. Гипокалорийную диету с дефицитом в 500–600 Ккал рассчитывали индивидуально для каждого больного. На первом визите больным выдавали методические рекомендации по изменению образа жизни и питания. Критерии включения В программу планировалось включить 408 человек из разных регионов России. Подходящими для исследования считали пациентов обоих полов в возрасте от 18 до 60 лет включительно, имеющих ИМТ>25 кг/м2, НТГ (согласно определению уровень глюкозы в плазме крови натощак ниже 7 ммоль/л, уровень глюкозы в плазме крови после перорального приема 75 г глюкозы 7,8 и выше и ниже 11,1 ммоль/л), и мягкую АГ [согласно определению систолическое АД (САД) в положении сидя 140 мм рт. ст. и выше и ниже 160 мм рт. ст. и/или диастолическое АД (ДАД) в положении сидя 90 мм рт. ст. и выше и ниже 100 мм рт. ст.]. Пациенты могли принимать любую антигипертензивную терапию. В программу могли быть включены пациенты, не принимающие антигипертензивную терапию. В момент рандомизации уровень САД должен был быть 130 мм рт. ст. и выше, а ДАД 85 мм рт. ст. и выше. Критериями исключения являлись: непереносимость акарбозы, участие в любом другом исследовании в течение 30 дней перед отбором, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, включающие острый инфаркт миокарда, стенокардию III–IV функционального класса, нестабильную стенокардию, сердечную недостаточность, нарушение мозгового кровообращения, клинически значимые изменения ЭКГ, требующие немедленной терапии, заболевания или лекарства, нарушающие кишечную проходимость и/или абсорбцию, а также статины. В программу не включали больных, имеющих СД типа 1 или типа 2, вторичные АГ: реноваскулярная, феохромоцитому, болезнь Иценко–Кушинга, тиреотоксикоз, хроническую почечную недостаточность, тяжелые нарушения функции печени (превышение уровня трансаминаз в 2 раза и более нормы), беременность и период лактации, онкологические заболевания, использование больным любых медикаментозных препаратов и биологически активных добавок для уменьшения массы тела в течение 3 мес перед отбором. Дозировка и способ применения препарата: пациенты, рандомизированные в группу активного лечения (принимающие акарбозу), начинали принимать препарат по 50 мг 1 раз в день до еды (во время ужина) в течение 1-й недели, со 2-й недели – по 50 мг 2 раза (завтрак и ужин) и с 3-й недели – по 50 мг 3 раза в сутки перед едой до окончания программы. Пациентам, рандомизированным на прием 300 мг акарбозы, дозу препарата с 5-й недели постепенно увеличивали до 300 мг в сутки (100 мг 3 раза в день) и сохраняли ее до окончания исследования при хорошей переносимости лечения. Статистическая обработка: в настоящей работе проведено сравнение групп пациентов (организованных по разным группирующим признакам) с использованием статистических непараметрических критериев, не зависящих от характера распределения – точного метода Фишера и критерия хи-квадрат (параллельно вычислен также традиционно используемый в биомедицинских исследованиях t-критерий Стьюдента для нормально распределенных переменных). Критериями эффективности являлись: число и процент пациентов, достигших целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст.), число и процент лиц, достигших целевого уровня глюкозы натощак и через 2 ч после приема 75 г глюкозы на дозе акарбозы 150 мг, дозе акарбозы 300 мг и в группе контроля, снижение диастолического АД в положении сидя (в %), снижение систолического АД в положении сидя (в %), динамика показателей липидного спектра, динамика ИМТ и отношения окружность бедер (ОБ)/окружность талии (ОТ). Безопасность лечения оценивали согласно регистрации нежелательных явлений, АД и пульса, ЭКГ в 12 отведениях, результатам физикального обследования, показателям гликемии, протеинурии, АСТ и АЛТ. Результаты исследования В программу были включены 383 пациента, из которых в анализ вошли 380 человек: 245 (64%) женщин и 135 (36%) мужчин, их возраст в среднем составлял 48±6,8 года. В группу контроля вошли 132 человека, в группу приема акарбозы в дозе 150 мг – 132 человека и в группу приема акарбозы в дозе 300 мг – 116 человек. У всех пациентов согласно критериям включения были избыточная масса тела или ожирение, мягкая или умеренная форма АГ и НТГ по пероральному глюкозотолерантному тесту. ИМТ в среднем составлял 33,76±0,17 кг/м2. В подавляющем большинстве случаев у пациентов определялся абдоминальный тип ожирения, ОТ в среднем составляла 106,9±11,3 см. Давность ожирения в среднем составляла 16±5,4 года. По показателям, отражающим абдоминальный тип ожирения и ИМТ, пациенты контрольной группы и групп активного лечения достоверно не различались (табл. 1). Таблица 1. Сравнительная характеристика групп пациентов при первом осмотре Показатель Диета (n=132) А-150 (n=132) А-300 (n=116) ИМТ, кг/м2 32,0±4,3 33,0±5,2 33,0±5,4 ОТ/ОБ 0,94±0,12 0,93±0,09 0,95±0,1 САД, мм рт. ст. 144,2±11,5 147,0±12,2* 147,0±10,8* ДАД, мм рт. ст. 89,0±7,3 90,0±8,2 92,0±7,4 Глюкоза натощак, ммоль/л 6,1±0,7 6,0±0,8 6,1±0,8 Глюкоза постпрандиальная, ммоль/л 8,7±0,9 8,9±0,9 9,0±1 *p<0,05 по сравнению с группой контроля. Таблица 2. Достижение целевых уровней глюкозы Достижение целевых уровней глюкозы в плазме крови Диета А-150 А-300 Натощак 9 (6,8%) 65 (49,7%) 63 (54,2%) Постпрандиальный 29 (22%) 97 (73,5%) 79 (65,5%) Таблица 3. Достижение целевых значений АД Достижение целевых уровней глюкозы в плазме крови Диета А-150 А-300 САД ДАД САД ДАД САД ДАД Число больных 59 75 110 117 93 100 % от подгруппы 44% 57% 83% 89% 80% 81% Таблица 4. Частота нежелательных явлений Нежелательное явление Диета Акарбоза 150 Акарбоза 300 Метеоризм 0 20 (5,2%) 22 (5,8%) Диарея 0 6 (1,5%) 11 (2,9%) Боль в животе 0 5 (1,3%) 5 (1,3%) Аллергическая сыпь 0 1 (0,3%) 0 Изжога 0 1 (0,3%) 0 Переход в СД типа 2 2 (0,5%) 2 (0,5%) 2 (0,5%) Ишемическая болезнь сердца (госпитализация) 2 (0,5%) 0 0 Мерцание предсердий 2 (0,5%) 0 0 Гипертонический криз 1 (0,3%) 0 0 Обострение хронического бронхита 1 (0,3%) 0 0 Острые респираторные вирусные инфекции 2 (0,5%) 0 0 Фиброзно-кистозная мастопатия 0 1 (0,5%) 0 Пояснично-крестцовый радикулит 0 1 (0,5%) 0 Рис. 1. Дизайн исследования. Рис. 2. Динамика массы тела на фоне терапии. Рис. 3. Динамика длины ОТ на фоне терапии. Рис. 4. Динамика уровня глюкозы в плазме крови на фоне терапии. Рис. 5. Динамика липидов на фоне терапии. Рис. 6. Динамика САД и ДАД на фоне терапии. Длительность АГ в среднем составляла 10,3±7,34 года. Антигипертензивную терапию принимали 52% пациентов, 22% из них в виде монотерапии, 57% – двумя препаратами, 19% – тремя и 2% – четырьмя и более; 80% пациентов принимали бета-адреноблокаторы, 45% – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, 25% – диуретики, 16% – блокаторы кальциевых каналов, 1% – агонисты имидазолиновых рецепторов и 5,7% – адельфан. Пациенты продолжали принимать исходную антигипертензивную терапию в неизменном виде на протяжении всего исследования, что являлось обязательным условием протокола исследования. Уровень САД в группах активного лечения был достоверно выше, чем в группе контроля (см. табл. 1). У 83% пациентов была отягощена наследственность по АГ, 75% – по ожирению и 31% – по СД типа 2. Табакокурение отмечено у 22% пациентов, среди мужчин в 2 раза чаще, чем среди женщин. В результате проводимого лечения достоверно снизились масса тела и показатели абдоминального ожирения во всех трех группах пациентов, при этом в группах активного лечения эти показатели уменьшились достоверно больше, чем в контрольной группе (рис. 2, 3). Масса тела у лиц, принимавших акарбозу 150 мг и 300 мг в сутки, снизилась в 2 раза больше по сравнению с лицами контрольной группы, к которым применялись только немедикаментозные мероприятия (D=-9,3±1,5 кг, р<0,05; D=-10,2±1,3 кг, р<0,05 и D=-4±1,07 кг, р<0,05 соответственно). На фоне терапии акарбозой в дозах 150 мг и 300 мг в сутки достоверно снизился уровень глюкозы в крови натощак (D=-0,2±0,01 ммоль/л, D=-0,6±0,03 ммоль/л, р<0,5 соответственно) и более выраженно через 2 ч после нагрузки глюкозой (D=-1,7±0,6 ммоль/л, р<0,05 и D=-1,8±0,4 ммоль/л, р<0,05 соответственно). Существенной разницы между этими группами терапии не отмечено (рис. 4), как и между группами активной терапии акарбозой, и группой контроля (D=-0,6±0,03 ммоль/л, р<0,5 и D=-2,0±1,3 ммоль/л, р<0,05 соответственно). Уровень общего холестерина (ХС) снизился достоверно и равнозначно во всех исследуемых группах (группа акарбозы 150 мг – D=-0,4±0,03 ммоль/л, р<0,05, группа акарбозы 300 мг – D=-0,5±0,02 ммоль/л, р<0,05 и группа контроля –D=-0,4±0,05 ммоль/л, р<0,05), что продемонстрировано на рис. 5. Значимое снижение уровня триглицеридов было отмечено во всех трех исследуемых группах (см. рис. 5), а ХС липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) лишь в группе лиц, принимавших 300 мг акарбозы в сутки (D= -0,5±0,01 ммоль/л, р<0,05; D=-0,5±0,02 ммоль/л, р<0,05 соответственно), в отличие от принимавших 150 мг акарбозы и группы контроля. Достоверное повышение уровня ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) отмечено только в группе пациентов, принимавших 150 мг акарбозы в сутки (D=-0,2±0,01 ммоль/л, р<0,05). В группах пациентов, принимавших акарбозу 150 мг и 300 мг в сутки, уровень САД и ДАД снизился достоверно ниже по сравнению с группой контроля (рис. 6): САД (D= -14,2±1,6 мм рт. ст., р<0,05; D=-12,3±0,6 мм рт. ст., р<0,05; D= -7,3±1,1 мм рт. ст., р<0,05 соответственно, достоверность разницы между группами – р<0,05), ДАД (D=-8,4±0,3 мм рт. ст., р<0,05 и D=-7,8±0,5 мм рт. ст., р<0,05; D=-6,0±1,3 мм рт. ст. соответственно, достоверность разницы между группами – р<0,05). Целевого уровня глюкозы в крови натощак и после нагрузки – критерий эффективности – достигли подавляющее большинство пациентов, принимающих акарбозу, в отличие от группы контроля (табл. 2). Причем число пациентов, достигших целевых уровней глюкозы в плазме крови, было практически равным в обеих группах больных, принимающих как 150 мг, так и 300 мг акарбозы. Анализ эффективности влияния акарбозы на АД показал, что более 80% пациентов в каждой из групп, принимающих акарбозу, достигли целевого уровня САД и ДАД в отличие от группы контроля, в которой значительно меньшее число пациентов достигли целевого уровня АД (табл. 3). Нежелательные явления, связанные с приемом акарбозы, в виде метеоризма, диареи и боли в области живота отмечены у 53 пациентов, у 1 – кожная сыпь в виде крапивницы (табл. 4). Появление нежелательных явлений послужило основанием для снижения дозы акарбозы в 300 мг до 150 мг в сутки только у 9 (7,8%) пациентов. По причине метеоризма из группы активной терапии досрочно вышли из программы 14 (5,6%) человек. Из них 5 человек принимали 150 мг акарбозы и 9 человек – 300 мг акарбозы. В контрольной группе досрочно выбыли из программы по разным причинам, в том числе и с нежеланием соблюдать диету, 7 (5,3%) человек. К окончанию программы СД типа 2 был диагностирован у 2 человек, получавших 150 мг акарбозы, у 2, получавших 300 мг, и у 2 из группы контроля. Обсуждение В нашей работе принимали участие пациенты, у которых присутствовали основные симптомы, определяющие понятие МС: абдоминальное ожирение, НТГ, АГ, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Терапия акарбозой привела к снижению массы тела, выраженности абдоминального ожирения, снижению постпрандиального уровня глюкозы и ее уровня натощак, что сопровождалось достоверным снижением как САД, так и ДАД. Снижение массы тела и АД у лиц, принимавших акарбозу, было значительно большим (почти в 2 раза), чем у лиц контрольной группы. Кроме того, положительная динамика показателей липидного обмена – ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и триглицеридов – была достоверно выраженнее на фоне приема акарбозы по сравнению с только диетическими мероприятиями. Существенной разницы в динамике всех изучаемых показателей между группами лиц, получавших акарбозу 150 мг и 300 мг, не отмечено. При этом не отмечено достоверной разницы в динамике средних показателей глюкозы в плазме крови между всеми группами, что, вероятно, связано с непродолжительным сроком наблюдения за пациентами. Однако целевых значений как уровня глюкозы натощак, так и через 2 ч после перорального глюкозотолерантного теста, достигли подавляющее большинство пациентов, принимающих акарбозу, в отличие от группы контроля. Способность акарбозы снижать постпрандиальный уровень гипергликемии, не вызывая при этом стимуляции эндогенного инсулина, приводит не только к потере массы тела, но и к снижению риска развития гипогликемических состояний. Ведь известно, что гиперинсулинемия способствует повышению массы тела и создает угрозу развития гипогликемии. Снижение массы тела на фоне приема акарбозы, возможно, способствовало снижению уровня АД и улучшению показателей липидного обмена. Результатами многочисленных исследований было доказано, что снижение массы тела приводит к значительному снижению уровня АД. Снижение АД также может быть обусловлено улучшением углеводного обмена, что привело к повышению чувствительности периферических тканей к инсулину и к снижению повышенной активации симпатической нервной системы. Таким образом, результаты Российского исследования АПРЕЛЬ продемонстрировали, что акарбоза (глюкобай) позитивно воздействует на основные факторы сердечно-сосудистого риска – избыточную массу тела, постпрандиальную гипергликемию и АГ. Снижение массы тела, уровня постпрандиальной гликемии и АД на фоне монотерапии акарбозой суммарно снижает степень риска развития сердечно-сосудистых осложнений, что ранее доказано результатами исследования STOP-NIDDM [10]. Акарбоза обладает уникальным механизмом периферического действия, т.е. способностью препятствовать всасыванию углеводов на уровне тонкой кишки [12]. Периферическое действие акарбозы и отсутствие системного действия определяет ее безопасность для больных МС, т.е. больных с множественными сердечно-сосудистыми факторами риска. Благодаря своей безопасности, способности снижать АД и постпрандиальный уровень глюкозы, не вызывая при этом гиперинсулинемию, а также эффективно уменьшать массу тела, акарбоза может применяться в качестве монотерапии у больных с ожирением, мягкой АГ и нарушениями углеводного обмена.

Mikhail N, Golub M, Tuck M. Obesity and hypertension. Prog Cardiovasc Dis 1999; 42 (1): 39–58.
Kannel W.B, Mc Gee D.L. Diabetes and cardiovascular risk factors: the Framingham Study. Circulation 1979; 59: 8–13.
Stamler J. Epidemic obesity in the United States. Arch Intern Med 1998; 150: 1040–4.
DECODE Study Group on behalf of the European Diabetes Epidemiology Group. Is fasting glucose sufficient to define diabetes? Epidemiological data from 20 European Studies. Diabetologia 1999; 42: 654–74.
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998; 317: 703–13.
Мычка В.Б., Творогова М.Г.,Чазова И.Е.Терапия ксеникалом больных артериальной гипертонией и метаболическим сндромом. Артериал. гипертензия. 8 (1):
Rosak C at al. The effect of the timing and and the administration of acarbose on postprandial hyperglycaemia. Diab Med 1995; 12: 979–84.
Willms B, Ruge D. Comparison of acarbose and metformin in patient with type 2 diabetes mellitus insufficiently controlled with diet and sulphonylureas: a randomized, placebo — controlled study. Diab Med 1999; 16: 755–61.
Mc Kay S.V et al. Acarbose decreases glucose entry rate and increase glucose oxidation, a U13C-glucose study. Diabetes 1999; 48 (suppl. V): A 110.
Chiasson J et al. The STOP-NIDDM trial. An international study on efficacy of an a — glucosidase inhibitor to prevent type 2 diabetes in a population with IGT. Diabetes Care, 1998, 21, 1720-1725
Мычка В.Б., Богиева Р.М., Мамырбаева К.М., Чазова И.Е. Терапия акарбозой как профилактика множественных сердечно — сосудистых факторов риска метаболического синдрома. Артериал. гипертензия. 2003; 9 (2):
Malaguarnera Y, Giugno I, Ruello P et al. Acarbose is an effective adjunct to dietary therapy in the treatment of hypertriglyceridemias. Br J Clin Pharmac 1999; 48: 605–9.