Мэн синдром 1: Nie znaleziono strony — Внутренняя Mедицина

Множественные эндокринные неоплазии у детей и подростков | #03/18

Под синдромом множественной эндокринной неоплазии (МЭН) понимают формирование в двух или более органах эндокринной системы наследственных доброкачественных или злокачественных опухолей и других (диффузных, узловых) гиперпластических процессов с повышенной продукцией гормонов.

Несмотря на относительную редкость сочетания множественных опухолей в разных эндокринных железах, в последнее десятилетие возросло количество публикаций, посвященных этой проблеме. Разработка и внедрение в клиническую практику широкого набора современных методов исследований (молекулярно-генетических, иммуноморфологических, мониторирования уровня гормонов и др.) способствовали значительному нарастанию выявления больных с синдромом множественной эндокринной неоплазии. Признание важности семейного генетического скрининга привело к более тщательному описанию этого синдрома, ранней диагностике и свое­временному лечению.

Количество нозологических форм МЭН-синдрома постоянно расширяется. В настоящее время в него включают четыре генетически различных семейных заболевания, Карни-комплекс, синдром Пейтца–Йегерса, нейрофиброматоз 1-го типа, синдром Гиппеля–Линдау, синдром Мак-Кьюна–Олбрайта–Брайцева [1].

Каждый из этих синдромов наследуется по аутосомно-доминантному типу, а фенотипические признаки характеризуются высокой пенетрантностью, разной степенью экспрессивности и внешне не всегда связаны с последствиями мутации отдельного гена. В отдельных случаях точная локализация мутации не известна.

Синдром множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН 1-го типа)

Синдром МЭН 1-го типа (синдром Вермера) — включает в себя гетерогенные наследственные заболевания, в патогенезе которых лежит гиперплазия или опухолевая трансформация нескольких эндокринных желез, в основном нейроэктодермального происхождения. Синдром характеризуется опухолями околощитовидных желез, гипофиза и островков Лангерганса поджелудочной железы. Возможно также появление дуоденальных гастрином, карциноидных опухолей (производных передней эмбриональной кишки), доброкачественных аденом надпочечников и липом.

Причиной МЭН 1-го типа являются мутации в гене менина, который расположен в длинном плече хромосомы 11 (11q13). Эти изменения в гене идентифицируются у 70–95% пациентов с данным синдромом. Менин является классическим опухолевым супрессором, регулирующим клеточный цикл и транскрипцию. Недостаточность менина приводит к гиперплазии клеток, а отсутствие менина — к их опухолевой трансформации. Частота МЭН 1-го типа составляет 1 случай на 30 000 населения. Среди больных с первичным гиперпаратиреозом синдром МЭН 1-го типа встречается в 2–4% [2].

Синдром Вермера характеризуется высокой пенетрантностью. Первые клинические симптомы у 50% пациентов появляются к 20 годам, а в возрасте старше 40 лет — почти у 95%. Возраст начала заболевания колеблется от 4 до 80 лет, но пик манифестации приходится на возраст от 20 до 40 лет [3].

Вышеизложенные статистические данные говорят о том, что примерно в 50% случаев МЭН 1-го типа может встретиться в детском возрасте, что в свою очередь требует бдительности и более тщательного генетического скринингового контроля детей в семьях с выявленными мутациями гена менина.

МЭН 1-го типа отличается вариабельностью сочетания клинических проявлений. В литературе описано более 20 различных комбинаций эндокринных и метаболических нарушений в рамках данного синдрома. Примерно в 40% случаев МЭН 1-го типа поражаются три эндокринные железы — околощитовидные, поджелудочная железа и гипофиз. У больных с мутацией гена менина и поражением хотя бы одной из этих трех характерных для МЭН 1-го типа опухолей существует риск последующего развития любой из двух других. Чаще синхронно или последовательно развиваются опухоли паращитовидных желез (в 95% случаев), желудочно-кишечного тракта (в 30–80%), аденогипофиза (в 15–90%) [4].

Наиболее характерными новообразованиями для синдрома МЭН 1-го типа являются гиперплазия или опухоли паращитовидных желез, приводящие к развитию у пациента первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ). Клинические симптомы обнаруживаются обычно в молодом возрасте (20–25 лет). Поражаются либо три, либо все четыре околощитовидные железы. Из-за нарушения кальциевого обмена больные испытывают постоянное чувство жажды, развиваются полидипсия, полиурия, мочекаменная болезнь или нефрокальциноз, а впоследствии почечная недостаточность. У половины больных с гиперпаратиреозом отмечаются симптомы со стороны пищеварительной системы — потеря аппетита, тошнота, рвота, метеоризм, нарушения стула, снижение массы тела, у 10% — возникают пептические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Островково-клеточные новообразования поджелудочной железы, входящие в синдром МЭН 1-го типа, — это чаще всего гастринома и инсулинома (до 60% случаев), реже — глюкагонома, соматостатинома, опухоли из РР-клеток, а также случайно обнаруженные опухоли, не имеющие функциональной активности, и карциномы (медленно растущие гормонально-активные образования). Опухоли в поджелудочной железе при синдроме МЭН 1-го типа диагностируются обычно в возрасте 40 и более лет. Для них характерен мультицентрический (одновременное появление сразу нескольких опухолей) рост. Помимо поджелудочной железы они могут располагаться и в подслизистой оболочке — это множественные мелкие гастриномы двенадцатиперстной кишки [5].

Опухоли аденогипофиза наблюдаются у 60% пациентов. Из гормонально-активных опухолей аденогипофиза наиболее часто обнаруживают пролактиномы. Однако нередки случаи сочетания их с соматотропиномой, кортикотропиномой, тиреотропиномой. В детском возрасте чаще выявляются гормонально-неактивные микроаденомы. В большом обзоре (2230 пациентов с аденомой гипофиза) синдром МЭН 1-го типа диагностирован у 1,4% детей в возрасте до 11 лет, из них лишь у 16% были гормонально-активные опухоли [6].

Карциноидные новообразования (из группы нейроэндокринных опухолей) встречаются преимущественно у мужчин. Это карциноидная опухоль тимуса, рост которой не проявляется никакими клиническими признаками. Для женщин более характерно наличие подобных опухолей в бронхиальном дереве, продуцирующих кортикотропин-релизинг-гормон, адренокортикотропный гормон (АКТГ). При синдроме МЭН 1-го типа также обнаруживаются множественные карциноидные опухоли в желудке и других отделах пищеварительной системы (гастриномы и др.).

Надпочечники при синдроме Вермера поражаются часто. Это обычно гормонально-неактивные опухоли (инциденталома), которые являются случайной находкой при визуализации компьютерной томографией.

Характерными для синдрома МЭН 1-го типа являются новообразования на коже: липомы, ангиофибромы, коллагеномы (невусы), которые являются своеобразными предвестниками развития синдрома до формирования очевидной клинической картины заболевания.

Синдром множественных эндокринных неоплазий 4-го типа (МЭН 4-го типа)

У 10–30% пациентов с фенотипическим проявлением, характерным для синдрома МЭН 1-го типа, не выявляют мутации в гене МЭН 1-го типа. В менее чем у 3% таких больных обнаруживаются мутации гена CDK1B, который кодирует ингибитор циклин-зависимой киназы (p27). Последний регулирует клеточную пролиферацию и дифференциацию. В эксперименте на животных мутация в этом гене вызывает опухолевый рост в эндокринных органах, схожих при МЭН 1-го типа. Такой вариант выделили в МЭН 4-го типа [7].

Диагностика синдрома МЭН 1-го типа складывается из сбора анамнеза, физикального обследования, лабораторных, генетических и инструментальных методов исследования. При наличии отягощенного семейного анамнеза, что подтверждается при проведении генетических исследований, а также при манифестном поражении двух эндокринных желез необходимо исследовать и другие органы, которые подвержены частому поражению, с целью раннего выявления и своевременной терапии.

Лабораторные исследования — один из важных этапов диагностики синдрома МЭН 1-го типа. Диагностическими критериями гиперпаратиреоза являются повышение концентрации ионизированного кальция и снижение уровня фосфора и щелочной фосфатазы в плазме, повышение уровня интактного паратгормона в крови, гиперкальциурия и гиперфосфатурия. Для обнаружения нейроэндокринных опухолей рекомендуется определение уровня гастрина и инсулина в крови натощак, а также оценка содержания хромогранина А. С целью визуализации новообразований, а также размеров и характера опухолевого процесса используют ультразвуковое исследование паращитовидных желез, органов брюшной полости и забрюшинного пространства, магнитно-резонансную томографию головного мозга.

Показаниями для проведения генетического исследования для выявления мутаций гена МЭН 1-го типа служит обнаружение у пациентов двух и более новообразований, характерных для синдрома МЭН 1-го типа, выявление множественных опухолей паращитовидных желез у пациентов младше 30 лет, рецидивы гиперпаратиреоза после оперативного вмешательства у больных с множественными гастриномами и опухолями поджелудочной железы. Кроме того, генетическое обследование рекомендовано родственникам пациентов с выявленной генетической мутацией.

У детей с обнаруженными мутациями, характерными для МЭН 1-го типа, после 8 лет назначают ежегодные исследования концентрации ионизированного кальция, фосфора, паратгормона, гастрина, пролактина, кортизола, АКТГ, а также глюкозы и иммунореактивного инсулина натощак.

После 5 лет один раз в 3 года проводят магнитно-резонансную томографию гипоталамо-гипофизарной области, УЗИ паращитовидных, поджелудочной желез, органов брюшной полости [1].

Основной целью лечения больных с МЭН 1-го типа является удаление новообразований и последующая коррекция гормонального дисбаланса.

Учитывая, что наиболее распространенным является поражение паращитовидных желез, хирургическое лечение является методом выбора. Однако оптимальные сроки не определены, и решение об оперативном вмешательстве принимается, основываясь на данных инструментально-лабораторных исследований. Рекомендуется субтотальная паратиреоидэктомия (не менее 3,5 желез) или тотальная паратиреоид­эктомия.

Однако результаты лечения опухолей, ассоциированных с MЭН 1-го типа, не всегда успешны в связи с частым обширным местным распространением опухоли, высокой вероятностью рецидивов [5].

Синдром множественной эндокринной неоплазии 2-го типа

Синдром множественной эндокринной неоплазии 2-го типа (МЭН 2-го типа) объединяет группу патологических состояний, для которых характерно наличие новообразования или гиперпластического процесса из клеток нейроэктодермы, поражающего два и более органов эндокринной системы.

В популяции этот синдром встречается с частотой 1:30 000, является аутосомно-доминантным заболеванием с высоким риском развития нейроэндокринных опухолей, сопровождающихся возникновением и накоплением в семьях медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ), феохромоцитомы и гиперплазии паращитовидных желез [8].

Характеризуется высокой пенетрантностью и вариабельностью проявлений. Встречается чаще у молодых людей и в детском возрасте. Несмотря на то, что механизм развития синдрома до конца не изучен, он напрямую связан с развитием дефектов в протоонкогене RET. Ген RET (Rearranged during transfection) локализуется в 10-й хромосоме и состоит из 20 экзонов. Он кодирует клеточно-поверхностный гликопротеин, относящийся к классу рецепторов тирозинкиназы, играющей роль в развитии ганглионарной пластинки и ее производных. Ген функционирует в тканях человека, являющихся производным нервного гребешка (парафолликулярные клетки щитовидной железы, медуллярная часть надпочечников и симпатические ганглии). В фолликуллярных клетках щитовидной железы и в корковом слое надпочечников этот ген не передает информацию.

МЭН 2-го типа подразделяют на три подтипа: МЭН 2A (синдром Сиппла), МЭН 2Б (синдром Горлина) и медуллярный рак щитовидной железы. Практически во всех случаях МЭН 2-го типа обнаруживают МРЩЖ.

Мутации внеклеточного домена протоонкогена RET, локализующиеся в 10-м и 11-м экзонах, в большинстве случаев выявляются при синдромах МЭН 2А и МРЩЖ. Развитие синдрома МЭН 2Б ассоциировано с мутациями внутриклеточного домена (14–16 экзоны).

В соответствии с последней информацией, представленной ARUP Online Scientific Resourse, зарегистрировано 155 герминальных мутаций гена RET. Cогласно базе данных этой организации и данным Американской тиреоидологической ассоциации (American Thyroid Association, ATA) пациенты, страдающие только синдромом МРЩЖ, имеют относительно низкий риск развития агрессивных форм опухоли. В этих случаях чаще всего выявляются мутации в 13-м экзоне (кодоны 768, 790), 14-м экзоне (кодон 804) и 15-м экзоне (кодон 891) протоонкогена RET [9].

У пациентов с синдромом МЭН 2А сохраняется промежуточный риск развития прогностически неблагоприятных форм МРЩЖ и мутации чаще локализуются в 10-м экзоне (кодоны 609, 611, 618, 620) и в 630-м кодоне 11-го экзона гена RET. К группе высокого риска относятся пациенты с классическим синдромом МЭН 2А. Мутации в данном случае обнаруживаются в 634-м кодоне 11-го экзона протоонкогена RET.

К самой неблагоприятной группе прогноза с ранним возрастом манифестации МРЩЖ, ранним отдаленным метастазированием и агрессивным характером роста опухоли относятся пациенты с синдромом МЭН 2Б, при котором чаще всего мутации выявляются в 883-м кодоне 15-го экзона (3%) и 918-м кодоне 16-го экзона (95%) протоонкогена RET [9, 10].

Синдром МЭН 2А подтипа составляет 70–80% от всех случаев, который сочетает в себе МРЩЖ, феохромоцитому и поражение паращитовидных желез. МРЩЖ является главным проявлением заболевания и встречается в 70–90% случаев. Диагностируется обычно в возрасте до 35 лет, при этом у 70% пациентов уже на стадии регионального лимфогенного метастазирования. Второй по частоте опухолью при синдроме Сиппла является феохромоцитома, которая выявляется у 60–75% больных, причем в 50–80% случаев она является двусторонней. Ей сопутствует общая слабость, умеренная транзиторная или постоянная артериальная гипертензия, гипергидроз, гиперсаливация, полиурия. При кризовом течении феохромоцитомы высока вероятность фибрилляции желудочков, острой сердечной недостаточности, отека легких. Гиперплазия паращитовидных желез при МЭН 2А подтипа имеет место в 20% случаев и характеризуется мягким течением [11].

Синдром МЭН 2Б подтипа составляет около 5% от всех случаев синдрома МЭН 2-го типа. В отличие от двух других подтипов синдром Горлина характеризуется наличием специфических фенотипических проявлений, ранней манифестацией и агрессивным течением МРЩЖ [12]. Приблизительно 75% пациентов имеют марфаноподобный фенотип, страдают кифосколиозом или лордозом, у части больных отмечают гипермобильность суставов и снижение подкожно-жировой клетчатки. Уже в раннем детском возрасте обращают на себя внимание выступающие губы, подслизистые узелки на пограничной линии губ. Невриномы век вызывают утолщение и выворачивание наружу края верхнего века [12].

У некоторых пациентов возможно образование неврином на поверхности языка, твердого неба, задней поверхности слизистой глотки. У 40% пациентов с синдромом МЭН 2Б при плановом обследовании диагностируется диффузный ганглионейроматоз желудочно-кишечного тракта, ассоциированный с развитием таких симптомов, как мегаколон и диарея.

В исследовании 19 человек с МЭН 2B у 84% авторами обнаружено поражение желудочно-кишечного тракта уже в раннем детстве [13]. Изменения околощитовидных желез при этом варианте синдрома МЭН 2В не типично.

Наследственный (семейный) МРЩЖ составляет 10–20% всех случаев синдрома МЭН 2-го типа и является, как правило, единственным проявлением заболевания с более поздним возрастом манифестации болезни. При этом подтипе МРЩЖ наследуется во многих поколениях. У членов семьи отсутствуют феохромоцитома и ПГПТ. Поскольку мутация RET встречается при всех клинических подтипах МЭН 2-го типа, МРЖЩ может рассматриваться как МЭН 2A с пониженной специфичностью. В связи с этим молекулярно-генетическое тестирование является практически обязательным и чаще всего используется для выделения спорадических случаев МРЖЩ [14].

Каждый из подтипов МЭН 2-го типа может быть заподозрен на основе клинических признаков. Для МЭН 2A типично появление двух или более специфичных эндокринных опухолей (МРЩЖ, феохромоцитома или паращитовидная аденома/гиперплазия) у одного человека или у близких родственников. МЭН 2B можно предположить при наличии марфаноподобной внешности, поражения слизистых, а также МРЖЩ [10]. В отличие от МЭН 2А при МЭН 2В отсутствует ПГПТ. МРЖЩ следует иметь в виду в семьях при обнаружении этого заболевания в нескольких поколениях при отсутствии феохромоцитомы и аденомы паращитовидной железы.

При подозрении на МРЩЖ обязательно следует проводить определение базального и стимулированного (глюконатом кальция) уровня кальцитонина, который в этих случаях резко повышается. Для подтверждения феохромоцитомы определяют содержание метанефрина и норметанефрина в суточной моче. А увеличение секреции паратгормона подтверждается определением его концентрации, а также содержания ионов кальция и фосфора в сыворотке крови.

Для визуализации новообразований, составляющих основу синдрома множественных эндокринных неоплазий, применяют ультразвуковое исследование, компьютерную и магнитно-резонансную томографию. При нетипичной локализации феохромоцитомы одними из наиболее информативных методов является сцинтиграфия с метайодбензилгуанидином (МИБГ).

При обнаружении генетической основы синдрома даже при отсутствии клинических признаков ежегодно проводят анализы гормонов — кальцитонина, паратгормона и катехоламинов — с целью раннего распознавания синдрома МЭН 2-го типа. Основной целью лечения при МЭН 2-го типа является избавление от опухолевых очагов и последующая коррекция гормональных нарушений.

Такая тактика лечения и профилактика МРЩЖ предполагает исключительно оперативный путь, который включает радикальную тиреоидэктомию с центральной шейной лимфаденэктомией. Даже при опухолях размером менее 1 мм узловые метастазы описаны в 50% случаев [15].

У детей с мутацией гена RET могут применяться две стратегии лечения. Первая основана на постоянном контроле уровня кальцитонина в сыворотке крови, перед тем как выполнить оперативное лечение и тем самым отдалить срок его проведения. Однако необходим постоянный скрининг, который может учесть отсутствие достоверной корреляции роста лабораторных показателей от распространенности опухолевого процесса. В связи с этим появляется риск образования инвазивных и местно распространяемых форм рака, что в свою очередь будет влиять на объем хирургического вмешательства и ухудшение в дальнейшем прогноза заболевания [16].

Вторая стратегия заключается в проведении профилактических тиреоидэктомий на ранней стадии, основанная только на мутации гена RЕТ. То есть этим детям рекомендуют проводить превентивную тиреоидэктомию в раннем возрасте, когда существует низкая вероятность инвазивного МРЩЖ. Профилактическая тиреоидэктомия при мутации RET-гена является предпочтительнее длительного лабораторного скрининга. Уровень лимфаденэктомии может быть ограничен паратрахеальными и центральной группой лимфоузлов. При наличии верифицированных метастазов других групп лимфоузлов оперативное вмешательство проводится в соответствии с онкологическими стандартами.

Если МРЩЖ сочетается с феохромоцитомой, лечение начинают с удаления опухоли надпочечников, а именно с проведения адреналэктомии при одностороннем поражении и удалении обоих надпочечников при двустороннем поражении. С профилактической целью удаление обоих надпочечников не предусмотрено.

При гиперплазии паращитовидных желез поражение всех четырех желез одновременно наблюдается крайне редко, однако целесообразно проведение их полноценной ревизии. Увеличенные железы удаляют полностью либо частично. Удаление паращитовидных желез при хирургическом вмешательстве на щитовидной железе возможно лишь после подтверждения гиперпаратиреоза на основании биохимических данных. Так как агрессивность гиперпаратиреоза в общем течении синдрома МЭН 2-го типа невысока, удаление паращитовидных желез с профилактической целью не рекомендуется [14].

Медуллярный рак щитовидной железы нечувствителен к лучевой терапии и химиотерапии, однако в эпоху таргетной терапии крайне перспективным является изучение влияния препарата вандетаниб.

Вандетаниб, являясь селективным ингибитором тирозинкиназы, подавляет активность тирозинкиназы рецептора-2 фактора роста сосудистого эндотелия. Этот препарат уменьшал ангиогенез, индуцированный опухолевыми клетками, проницаемость сосудов опухоли, подавлял рост опухоли и метастазов на моделях гетеротрансплантата рака легкого человека у бестимусных мышей. В ходе клинического исследования с участием 331 пациента с неоперабельными местно-распространенным или метастатическим МРЩЖ показано статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования при приеме вандетаниба по сравнению с плацебо [17].

Имеются данные, что применение данного препарата у детей с синдромом МЭН 2-го типа дает хороший ответ при метастатических формах МРЩЖ, существенно увеличивая продолжительность жизни [17].

Карни-комплекс

Карни-комплекс — редкий преимущественно наследственный аутосомно-доминантный синдром, характеризирующийся наличием лентигиноза кожи, миксом сердца, кожи, молочных желез и эндокринными опухолями [18].

У 70% пациентов выявлена гетерозиготная мутация в гене PRKAR1A, который располагается на 17-й хромосоме в области 17q22–24.5. Это ген-супрессор опухоли, который кодирует протеинкиназу А (ПКА). Эта мутация может возникнуть de novo у 20% пациентов. В ряде случаев обнаружены мутации гена CNC2, в локусе 2p16, отвечающем за поддержание стабильности генома клеток. Изменение этого гена активизирует клеточную пролиферацию и дифференцировку, лежащую в основе канцерогенеза [19].

К классическим проявлениям комплекса Карни можно отнести пятнистую пигментацию (лентиго) на лице, конъюнктивах, груди и плечах, кайме губ, тыльной поверхности кистей и стоп, вульвы, перианальной области и головке полового члена. Пигментация может иметь цвет загара от темно-коричневого до черного. Эти элементы клинически не отличаются от веснушек, но имеют другое гистологическое строение и, как правило, менее 5 мм в размере. Кроме того, на коже при данном синдроме могут выявляться голубые невусы, подкожные нейрофибромы и реже меланотические шванномы.

Лентиго у пациентов с Карни-комплексом похожи на те, которые характерны для синдрома Пейтца–Егерса и синдрома Мак-Кьюна–Олбрайта–Брайцева, но гены, в которых происходит мутация, разные.

Миксомы сердца обычно возникают преимущественно в возрасте 20–30 лет, у 9–22% пациентов имеют склонность к эмболизации сосудов, приводя к ишемическим инсультам, сердечной недостаточности и внезапной сердечной смерти. Они могут сопровождаться лихорадкой, болью в суставах, одышкой и диастолическим шумом. В литературе описан случай возникновения ишемического инсульта у 6-летней девочки с Карни-комплексом, вследствие эмболизации частицами миксомы левого предсердия [20].

Кожные миксомы чаще всего развиваются на веках, в наружном канале уха, хотя могут поражать любую часть кожи, редко превышают размеры более 1 см. Это, как правило, мелкие темно-розовые опалесцирующие папулы. У 80% пациентов с миксомой сердца сопутствуют аналогичные изменения на коже. Необычным проявлением Карни-комплекса можно считать множественные двусторонние миксоидные фиброаденомы молочных желез [21].

Среди поражений эндокринной системы Карни-комплекса чаще выявляется АКТГ-независимый синдром Кушинга, обусловленный первичной микроузелковой гиперплазией коркового слоя обоих надпочечников. Подтверждает особенность морфологической структуры надпочечников проба с дексаметазоном — уровень кортизола повышается более чем наполовину [21]. Синдром гиперкортицизма может протекать волнообразно с разной степенью выраженности.

Кожные миксомы чаще всего развиваются на веках, в наружном канале уха, хотя могут поражать любую часть кожи, редко превышают размеры более 1 см. Это, как правило, мелкие темно-розовые опалесцирующие папулы. У 80% пациентов с миксомой сердца сопутствуют аналогичные изменения на коже. Реже встречаются у молодых людей крупноклеточные кальцифицированные опухоли клеток Сертоли в тестикулах. Для них в клинике характерна гинекомастия, обусловленная избыточной ароматазной активностью. Описаны единичные случаи овариальных кист у пациенток, а у мужчин лейдигом.

Комплекс Карни также может включать в себя клинические проявления аденомы гипофиза (гиперпролактинемии и соматотропинемии), гиперпаратиреоз, доброкачественные узловые образования щитовидной железы, двустороннюю протоковую аденому молочной железы.

Генетический скрининг рекомендуется делать при наличии отягощенного семейного анамнеза. При подтверждении генетических аномалий проводят лабораторную и инструментальную диагностику, что позволяет диагностировать заболевание на ранней стадии и предотвратить возникновение жизнеугрожающих последствий [22].

Синдром Пейтца–Егерса

Это редкий аутосомно-доминантный наследственный синдром с мутацией в гене серин-треонинкиназы (STK11), который действует как ингибитор опухоли. Его избыточная экспрессия может вызвать нарушение клеточного цикла клетки в фазе G1. Роль гена STK11, расположенного на хромосоме 19p13.3, в жизнедеятельности клетки еще изучается. Синдром Пейтца–Егерса относится к наследственным гамартомным полипозам. Каждый родственник первой линии родства человека с синдромом Пейтца–Егерса имеет 50% вероятность того, что этот синдром проявится на любом возрастном этапе жизни. Но у 45% пациентов с синдромом Пейтца–Егерса не наблюдается отягощенного семейного анамнеза.

Мутация в этом гене вызывает у человека целый спектр фенотипических проявлений.

С этим синдромом ассоциируется повышенная частота опухоли в яичниках и в тестикулах. В последних они представлены доброкачественными опухолями клеток Сертоли с кальцификатами. У юношей развивается препубертатная гинекомастия. Это объясняется потерей гетерозиготности в локусе STK11 в клетках Сертоли и клетках молочной железы, что приводит к увеличению экспрессии ароматазы. У некоторых больных выявляют опухоли молочных желез и щитовидной железы [23].

Меланиновая пигментация кожи и слизистых оболочек является типичным симптомом заболевания. Она характеризуется меланиновыми пятнами (лентиго), круглой или овальной формы, диаметром от 1 до 5 мм, вокруг рта и глаз, на носу, реже на конечностях, на слизистой оболочке полости рта, прямой кишке и гениталий. Пятна на красной кайме губ отличаются большей плотностью, чем на коже. Они не вызывают болезненных ощущений, имеют небольшой размер, овальную форму, коричневый цвет, не темнеют при длительном пребывании на солнце, не малигнизируются. Пятна появляются в раннем возрасте, иногда у грудных детей. Наличие подобных элементов может указывать на повышенный риск развития рака органов пищеварительной и репродуктивной системы.

Синдрому сопутствует гамартоматозный полипоз. Крупные полипы кишечника обычно располагаются в тощей кишке (93%) от 5 см и больше в размере, на ножке или широком основании, а мелкие чаще встречаются в желудке и толстой кишке. Полипы преимущественно доброкачественные аденоматозного типа. При гистологическом исследовании определяются гиперхромные ядра, в перестроенных железах мышечные волокна прорастают в мышечную пластику слизистой оболочки, что позволяет считать их предраковыми клетками. Множественный полипоз желудочно-кишечного тракта долгое время ничем себя не проявляет и манифестирует в зрелом возрасте. У детей пигментация на слизистых и семейный анамнез требуют проведения генетических исследований [24].

Нейрофиброматоз 1-го типа

Нейрофиброматоз представляет собой гетерогенную группу наследственных синдромов, приводящих к развитию опухолей центральной и периферической нервной системы. На сегодняшний день наиболее распространенной формой является нейрофиброматоз типа 1 (НФ1), известный как болезнь фон Реклингхаузена или периферический нейрофиброматоз. Это аутосомно-доминантное заболевание, причиной которого является мутация супрессорного гена НФ1 с образованием нейрофибром периферических нервов.

В гене НФ1 содержится информация, ответственная за синтез белка нейрофибромина. Из-за повреждения гена в одной из пар 17 хромосом половина синтезируемого нейрофибромина становится дефектной, что ведет к усиленной пролиферации клетки [25].

Частота встречаемости НФ1 приблизительно 1:2500 до 3000. Если аллельный ген в парной хромосоме не подвергается мутации и синтез белка не прекращается, то усиливается рост доброкачественных образований. Если повреждается и аллельный ген нейрофибромина, развивается злокачественная опухоль. Примерно 50% мутаций появляются de novo у пациентов, не имеющих семейного анамнеза НФ1 [26].

Клиническая картина нейрофиброматоза Реклингхаузена отличается значительным многообразием симптомов. Самым ранним признаком, позволяющим заподозрить заболевание, является наличие у новорожденного или ребенка более 5 молочно-кофейных пигментных пятен диаметром от 0,5 до 15 мм и больше. Обычно они расположены на туловище и шее, но могут быть на лице и конечностях. Хотя кофейные пятна являются специфической находкой при нейрофиброматозе, они могут встречаются у 10% здорового населения, а также при синдромах Рассела–Сильвера, МЭН 2В, Легиуса, Мак-Кьюна–Олбрайта–Брайцева.

Нейрофибромы диагностируются примерно у 60% пациентов. Они могут появляться как на коже, так и во внутренних органах. Кожные формы могут быть на ножке, в форме узелков или бляшек, чаще развиваются в позднем детстве, и частота их нарастает в зрелом возрасте. Внутриорганные нейрофибромы могут возникать по всему телу, в том числе периорбитально, в забрюшинном пространстве, на протяжении желудочно-кишечного тракта, в средостении [27].

Патогномоничным для внутренних нейрофибром при НФ1 является плекси­формный (гроздевидный) рост нейрофибромы. Переплетенные нейрофибромы часто развиваются в детстве и быстро растут, оказывая интенсивное давление на прилегающие ткани. В отличие от кожной формы, плексиформная нейрофиброма имеет повышенный риск трансформации в злокачественную опухоль оболочки периферического нерва [27].

Пациенты с НФ1 также имеют значительную предрасположенность к злокачественным опухолям вне нервной системы. Дети имеют высокий риск, в 7 раз большую вероятность появления системного онкологического злокачественного новообразования кроветворения, особенно миелоидного лейкоза, по сравнению с детьми их возрастной группы. У пациентов с НФ1 высокий риск развития рака молочной железы, особенно у женщин в возрасте 50 лет.

Наконец, хотя это и редкое явление, возможно появление феохромоцитомы надпочечников у пациентов с НФ1 до 5%, у населения в целом — менее 1%. Кроме того, многие пациенты с НФ1 маленького роста, хотя их пропорции тела остаются нормальными. Механизм возникновения скелетных деформаций еще неизвестен, однако у таких пациентов отмечается низкая костная минеральная плотность и низкая концентрация витамина D и, как следствие, высокая статистика повторных переломов у детей [28].

Болезнь фон Гиппеля–Линдау

Болезнь Гиппеля–Линдау (БГЛ) является наследственным заболеванием с доминантным типом наследования. Причина этого фанкоматоза — мутация гена-супрессора опухолевого роста VHL, локализующегося на коротком плече 3-й хромосомы 3p25.3. В 20% случаев мутации возникают de novo. При болезни происходит аномальное производство белка «фон Гиппеля–Линдау» или полное отсутствие его, тем самым нарушается регуляция деления клеток и процесса их регенерации. Этот протеин имеет несколько функций, основная из них — контроль ангиогенеза путем регулирования деградации гипокси-регулирующих транскрипционных факторов. Частота встречаемости в популяции 1:36 000. Средний возраст заболеваемости 26 лет, а самому молодому известному пациенту было 5 лет [29].

Заболевание характеризуется развитием множественных новообразований и кист в различных органах и системах: гемангиобластома в сетчатке и центральной нервной системе, феохромоцитома, почечно-клеточная карцинома, кисты поджелудочной железы, яичек и почек, панкреатические нейроэндокринные опухоли, цистоаденомы мочеполовой системы, опухоли эндолимфатического мешка и параганглиомы.

Наиболее распространенным признаком является ретинальный ангиоматоз, который сопровождает до 75% случаев заболевания. Зачастую он выступает диагностическим маркером данной патологии.

В детском возрасте болезнь фон Гиппеля–Линдау отличается появлением неврологической симптоматики на фоне уже существующих зрительных расстройств. В ряде случаев заболевание у детей манифестирует суб­арахноидальным кровоизлиянием [30].

Феохромоцитомы встречаются у 10–20% больных. Поражение надпочечников чаще двустороннее. Изменения в поджелудочной железе носят доброкачественный характер в виде мелкокистозного перерождения. У некоторых больных выявляется нарушение толерантности к глюкозе. Поражение почек представлено кистами, во взрослом возрасте может развиться ренальноклеточная карцинома. В детском возрасте при семейном типе заболевания поликистоз почек зачастую является его единственным проявлением.

Большинство периферических опухолей сетчатки можно лечить лазерной фотокоагуляцией (небольшие периферические опухоли) или криотерапией (большие опухоли), но эти современные методы лечения не могут быть использованы при опухолях вблизи зрительного нерва. Недавно были опубликованы данные о положительных результатах использования пропранолола (синтетического блокатора β-адренорецепторов) у больных с пролиферативными сосудистыми опухолями. Этот препарат уменьшал рост этих гемангиобластом сетчатки. Пропранолол вызывал остановку деления опухолевых клеток и запускал апоптоз через активацию каскада каспаз, индуцирование антиангио­генеза и повышение вазоконстрикции [31].

Итак, клинические критерии для диагностики болезни Гиппеля–Линдау основаны на отягощенном семейном анамнезе и/или возникновении регионарной/центральной гемангиобластомы, феохромоцитомы, карциномы, кист почечной и поджелудочной паренхимы. Предполагать и исключать болезнь фон Гиппеля–Линдау следует в каждом случае выявления ангиоматоза сетчатки в ходе офтальмоскопии, особенно при наличии отягощенного семейного анамнеза.

Синдром Мак-Кьюна–Олбрайта–Брайцева

Это редкое врожденное заболевание, характеризующееся полиоссальной фиброзной дисплазией костей, кофейной пигментацией кожи и преждевременным половым развитием (ППР) и другими эндокринопатиями. Генетический дефект обусловлен мутацией в гене GNAS1, который кодирует α-субъединицу G-белка, являющегося мессенджером в превращении цАМФ, регулирующего всю гормональную систему. GNAS1 находится на длинном плече 20-й хромосомы (область 20ql3.2). Молекулярные изменения в белке приводят к пролиферации эндокринных клеток и повышенной их функции. Предполагают, что данная клеточная мутация происходит на ранних стадиях эмбриогенеза. В результате образуются клоны клеток, несущих мутантные белки [32].

Фиброзная дисплазия, приводящая к переломам, деформациям, системным болям в костях, является наиболее тяжелым проявлением этой болезни. Процесс захватывает многие кости, начиная с тазовых и бедренных. В костной ткани мутантный G-белок нарушает дифференцировку остеобластов. В очагах поражения измененные остеобласты вызывают истончение костной ткани, а костные трабекулы рассасываются. Фиброзная дисплазия, как правило, не проявляется с самого рождения, а становится клинически явной в течение первых нескольких лет жизни

Укороченный скелет, переломы, чаще проксимального отдела бедренной кости, ее форма в виде «пастушьего посоха» и сколиоз приводят к изменению походки по типу «утиной», дыхательной недостаточности. Нарушение фосфорно-кальциевого обмена является причиной гипофосфатемии, витамин D резистентного рахита, остеомаляции у пациентов с уже выраженными изменениями костной системы.

Из эндокринной патологии для этого синдрома типично ППР преимущественно у девочек (80%), чаще после первого года жизни. Как правило, первым проявлением оказываются маточные кровотечения. Они обнаруживаются задолго до наступления телархе и адренархе. Кровотечения вызваны автономным функционированием фолликулярных кист яичников, приводящих эпизодически к избыточным выбросам эстрогенов. Яичники имеют обычный размер, но в них можно обнаружить крупные персистирующие фолликулярные кисты. Считают, что мутантный белок активирует аденилатциклазу в рецепторах лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона в клетках яичников, тем самым стимулируя секрецию эстрогенов в отсутствие гонадотропных гормонов. Характерным является увеличение молочных желез и ускорение роста в длину. У некоторых больных повышены уровни гонадотропных гормонов. В таких случаях можно говорить об истинном ППР [33].

Из других эндокринных нарушений встречаются аномалии щитовидной железы, половина из которых протекает с гипертиреозом, реже с гипотиреозом. Избыток гормона роста встречается реже, поражая лишь 15–20% пациентов. У некоторых пациентов соматотропинома сочеталась c гиперсекрецией пролактина. Гиперадренокортицизм, являющийся редкой патологией, встречается в неонатальный период вследствие первичной пигментной мелко­узелковой дисплазии или аденомы надпочечников плода [34].

Мутация GNAS была выявлена у больных с внутрипротоковым папиллярным муцинозным новообразованиям (IPMNs) поджелудочной железы. Редкие случаи рака поджелудочной железы были выявлены у пациентов с синдромом Мак-Кьюна–Олбрайта–Брайцева [32].

Этиотропного лечения пока нет, но широко используются ингибиторы ароматазы (тамоксифен), кетоназол, бисфосфонаты в качестве комплексной коррекции клинических проявлений.

Итак, диагностика синдрома МЭН представляет значительные трудности для диагностики, что, прежде всего, связано с многоорганным поражением, а вовлечение эндокринной ткани приводит к разнообразным метаболическим нарушениям. Первые признаки синдрома МЭН часто возникают в детском возрасте, поэтому важно, чтобы педиатры были знакомы с основными симптомами этих синдромов.

Пациентов с синдромом МЭН необходимо наблюдать в специализированной клинике, имеющей опыт работы с этой патологией, для определения тактики ведения и лечения.

Литература

1. Дедов И. И., Петеркова В. А., Ширяева Т. Ю. и др. Справочник педиатра-эндокринолога. М.: Литтерра, 2014. 528 с.
2. White M. L., Doherty G. M. Multiple endocrine neoplasia // Surgical Oncology Clinics of North America. 2008; 17: 439–459.
3. Skarulis M. C. Clinical expression of MEN1 at NIH // Ann Intern Med. 1998; 129: 484–494.
4. Gibril F., Schumann M., Pace A., Jensen R. T. Multiple endocrine neoplasia type 1 and Zollinger-Ellison syndrome: a prospective study of 107 cases and comparison with 1009 cases from the literature // Medicine (Baltimore). 2004; 83 (1): 43–83.
5. Brandi M. L., Gagel R. F., Angeli A., Bilezikian J. P., Beck-Peccoz P., Bordi C., ConteDevolx, Falchetti B. A., Gheri R. G., Libroia A., Lips C. J., Lombardi G., Mannelli M., Pacini F., Ponder B. A., Raue F., Skogseid B., Tamburrano G., Thakker R. V., Thompson N. W., Tomassetti P., Tonelli F., Wells S. A. Jr., Marx S. J. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2 // J Clin. Endocrinol Metab. 2001; 86: 5658–5671.
6. Mindermann T., Wilson C. B. 1995 Pediatric pituitary adenomas // Neurosurgery. 36: 259–269.
7. Эндокринология: Национальное руководство / Под. ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 1112 с.
8. Allgayer H., Render H., Fulda S. Hereditary Tumors: From genes to clinical consequences. Wiley-VCH, 2009. 530 p.
9. ARUP Online Scientific Resourse. www. arup. utah. edu.
10. Moline J., Eng C. Multiple endocrine neoplasia type 2: an overview // Genet Med. 2011, Sep; 13 (9): 755–764.
11. Cohen M. S., Moley J. F. Surgical treatment of medullary thyroid carcinoma // J Intern Med. 2003, Jun; 253 (6): 616–626.
12. Skinner M. A., DeBenedetti M. K., Moley J. F. et al. Medullary thyroid carcinoma in children with multiple endocrine neoplasia types 2 A and 2 B // J Pediatr Surg. 1996, Jan; 31 (1): 177–81; discussion 181–182.
13. Wray C. J., Rich T. A., Waguespack S. G., Lee J. E., Perrier N. D., Evans D. B. Failure to recognize multiple endocrine neoplasia 2B: more common than we think? // Ann Surg Oncol. 2008; 15: 293–301.
14. Kloos R. T., Eng C., Evans D. B. et al. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association // Thyroid. 2009; 19: 565– 612.
15. Melvin K. E. W., Miller H. H., Tashjian A. M. Early diagnosis of medullary carcinoma of the thyroid gland by means of calcitonin assay // N Engl J Med. 1971; 285: 115–120.
16. Telander R. L., Zimmerman D., van Heerden J. A., Sizemore G. W. Results of early thyroidectomy for medullary thyroid carcinoma in children with multiple endocrine neoplasia type 2 // J Pediatr Surg. 1986; 12: 1190–1194.
17. Fox E., Widemann B. C., Chuk M. K. et al. Vandetanib in Children and Adolescents with Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 B Associated Medullary Thyroid Carcinoma // Clin Cancer Res. 2013; 19: 4239–4248.
18. Casey M., Vaughan C. J., He J., Hatcher C. J., Winter J. M., Weremowicz S. et al. Mutations in the protein kinase A R1 alpha regulatory subunit cause familial cardiac myxomas and Carney complex // J Clin Invest. 2000, Sep; 106 (5): R31–38.
19. Briassoulis G., Kuburovic V., Xekouki P., Patronas N., Keil M. F., Lyssikatos C. et al. Recurrent left atrial myxomas in Carney complex: a genetic cause of multiple strokes that can be prevented // J Stroke Cerebrovasc Dis Off J Natl Stroke Assoc. 2012, Nov; 21 (8): 914. e1–8.
20. Turhan S., Tulunay C., Altin T., Dincer I. Second recurrence of familial cardiac myxomas in atypical locations // Can. J. Cardiol. 2008; 24: 715–716.
21. Орлова Е. М., Карева М. А. Карни-комплекс — синдром множественных эндокринных неоплазий // Проблемы эндокринологии. 2012, т. 58, № 3, с. 22–30.
22. Bertherat J. Carney complex (CNC) // Orphanet J Rare Dis. 2006; 1: 21.
23. Wang Z. J., Churchman M., Avizienyte E. et al. Germline mutationsof the LKB1 (STK11) gene in Peutz–Jeghers patients // J Med Genet. 1999; 36: 365–368.
24. Giardiello F. M., Brensinger J. D., Tersmette A. C. et al. Very high risk of cancer in familial Peutz–Jeghers syndrome // Gastroenterology. 2000; 119: 1447–1453.
25. Weiss S. et al. Enzinger and Weiss’s Soft Tissue Tumors. Philadelphia, PA. Elsevier Saunders; 2014.
26. Boyd K. P., Korf B. R., Theos A. Neurofibromatosis type 1 // J Am Acad Dermatol. 2009; 61 (1): 1–14, quiz 15–16.
27. Rosai J. et al. Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology. 10 th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2011.
28. Hirbe A. C., Gutmann D. H. Neurofibromatosis type 1: a multidisciplinary approach to care // Lancet Neurol. 2014; 13 (8): 834–843.
29. Huynh T. T., Pacak K., Brouwers F. M., Abu-Asab M. S., Worrell R. A., Walther M. M. et al. Different expression of catecholamine transporters in phaeochromocytomas from patients with von Hippel-Lindau syndrome and multiple endocrine neoplasia type 2 // Eur J Endocrinol. 2005; 153: 551–563.
30. Chung S. Y., Jeun S. S., Park J. H. Disseminated Hemangioblastoma of the Central Nervous System without Von Hippel-Lindau Disease // Brain tumor research and treatment. 2014, Vol. 2, p. 96–101.
31. Von Hippel E. Vorstellung eine patienten mit einer sehr ungewohnlieben Netzhant // Ber Ophthalmol Ges. 1985, Vol. 24, p. 269.
32. Happle R. The McCune-Albright syndrome: a lethal gene surviving by mosaicism // Clin Genet. 1986; 29 (4): 321–324.
33. Parvanescu A. et al. Lessons from McCune-Albright syndrome-associated intraductal papillary mucinous neoplasms: GNASactivating mutations in pancreatic carcinogenesis // JAMA Surg. 2014; 149 (8): 858–862.
34. Brown R. J., Kelly M. H., Collins M. T. Cushing syndrome in the McCune-Albright syndrome // J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95 (4): 1508–5115.

В. В. Смирнов¹, доктор медицинских наук, профессор
С. А. Мирошниченко

ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: [email protected]

Множественные эндокринные неоплазии у детей и подростков/ В. В. Смирнов, С. А. Мирошниченко

Для цитирования:  Лечащий врач № 3/2018; Номера страниц в выпуске: 25-31

Теги: инсулинома, лентиго, миксома, ангиоматоз

Клиника VIVA

Множественная эндокринная эндоплазия (или неоплазия, сокращенно МЭН) — это группа наследственных патологий (болезней), которые обусловлены появлением множественных опухолей или новообразований на эндокринных железах, в том числе щитовидке, гипофизе, поджелудочной, надпочечниках и т.д.

В зависимости от локализации выделяют три основные вида МЭН: синдром Вермера (1 тип), синдром Сиппла (2А) и синдром Горлина (2В).

Симптоматика

Множественная эндокринная эндоплазия имеет следующую клиническую картину:

• развитие гиперпаратиреоза (избыточная продукция паратгормона околощитовидной железой)
• снижение аппетита, запоры, похудение
• почечные колики
• карцинома щитовидной железы (характерно для синдрома Сиппла и Горлина)
• патологии со стороны опорно-двигательного аппарата (свойственно для МЭН 2В)
• новообразования на слизистых оболочках

Диагностика множественной эндокринной неоплазии

Для точной постановки диагноза и определения типа эндоплазии необходимо лабораторным способом выявить как минимум два характерных для синдрома компонента. Специалисты клиники Viva для этих целей назначают различные виды исследований, в том числе УЗИ, томографию, ультрасонографию, ЭКГ, сцинтиграфию. Дополнительно проводятся анализы на уровень гормонов и кальция в крови, а подтвердить мутацию гормонов позволяет генетический скрининг.

Лечение множественной эндокринной эндоплазии

Разные виды множественной неоплазии предполагают свой подход к терапии с учетом различных индивидуальных особенностей. В большинстве случаев для лечения МЭН показано хирургическое вмешательство с послеоперационной химиотерапией при злокачественном характере новообразований. В качестве альтернативного (если опухоль неоперабельная) или дополнительного лечения множественной эндокринной эндоплазии назначается лучевая или медикаментозная терапия.

При удалении желез (частичном или полном) предполагается обязательная заместительная терапия или аутологичная трансплантация тканей для обеспечения нормальной выработки гормонов, необходимых для жизнедеятельности человека.

Эндокринологи

Подразделения, где проводится процедура

Остались вопросы?

СИНДРОМ МНОЖЕСТВЕННОЙ ЭНДОКРИННОЙ НЕОПЛАЗИИ 2B: КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ | Трошина

1. Дедов ИИ, Мельниченко ГА, ред. Эндокринология. Национальное руководство. Краткое издание. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013. 752 с.

2. Cohen MS, Moley JF. Surgical treatment of medullary thyroid carcinoma. J Intern Med. 2003;253(6):616–26. doi: 10.1046/j.1365-2796.2003.01166.x.

3. Любченко ЛН, Амосенко ФА, Филиппова МГ, Доброхотова ВЗ, Матякин ЕГ. Медуллярный рак щитовидной железы в составе синдрома МЭН 2Б. Клинический случай. Опухоли головы и шеи. 2013;(4):23–8.

4. Бельцевич ДГ, Герасименко ОА, Фадеев ВВ, Ванушко ВЭ, Кузнецов НС, Мельниченко ГА. По материалам клинических рекомендаций Американской тиреоидологической ассоциации по медуллярному раку щитовидной железы. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2009;5(3):3–36.

5. Castellone MD, Verrienti A, Magendra Rao D, Sponziello M, Fabbro D, Muthu M, Durante C, Maranghi M, Damante G, Pizzolitto S, Costante G, Russo D, Santoro M, Filetti S. A novel de novo germ-line V292M mutation in the extracellular region of RET in a patient with phaeochromocytoma and medullary thyroid carcinoma: functional characterization. Clin Endocrinol (Oxf). 2010;73(4):529–34. doi: 10.1111/j.1365-2265.2009.03757.x.

6. Chang TJ, Wu SL, Chang TC, Huang SH, Chang TJ. De novo RET proto-oncogene mutation in a patient with multiple endocrine neoplasia type 2B. J Formos Med Assoc. 1999;98(10):692–7.

7. Юкина МЮ, Гончаров НП, Бельцевич ДГ, Трошина ЕА. Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа. Проблемы эндокринологии. 2011;57(6):21–6.

8. Газизова ДО. Прогностические критерии клинического течения и лечебная тактика при медуллярном раке щитовидной железы: автореф. дис. … канд. мед. наук. М.; 2013. 24 с.

9. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению медуллярного рака щитовидной железы. Утверждены на VII Всероссийском диабетологическом конгрессе «Сахарный диабет в XXI веке – время объединения усилий». Москва, 24–28 февраля 2015 г. М.; 2015. Доступно на: http://www.endocrincentr.ru/images/materialimages/20121.pdf.

Особенности диагностики и лечения синдромов множественной эндокринной неоплазии

Кафедра госпитальной хирургии с курсами травматологии, военно-полевой хирургии, онкологии Санкт-Петербургской государственного педиатрического медицинского университета Санкт-Петербургский центр хирургии и онкологии органов эндокринной системы

Множественной эндокринной неоплазией (МЭН) принято считать опухолевое поражение 2 и более эндокринных желез с повышенной продукцией гормонов. Под нашим наблюдением в период с 1974 по 2009 гг. находилось 9 пациентов с синдромами МЭН. Среди 24 934 больных, оперированных по поводу различных заболеваний щитовидной железы (ЩЖ), это составило 0,04 %. Среди 173 больных медуллярным раком ЩЖ (МРЩЖ) синдром МЭН-2а (синдром Сиппла) был обнаружен в 6 наблюдениях, что составило 3,5 %. Пациентов с синдромом МЭН-1 было двое, с МЭН-2b — один.
Наблюдение 1 — синдром МЭН-1: 29-летняя женщина с инсуломой и соматостатиномой поджелудочной железы, узловым эутиреоидным зобом, пролактиномой и аденомой околощитовидной железы (ОЩЖ). Перенесла транссфеноидальную аденомэктомию, гемитиреоидэктомию, субтотальную резекцию поджелудочной железы, паратиреоидэктомию (ПТЭ). Здорова.
Наблюдение 2 — синдром МЭН-1: 59-летняя женщина с аденомой гипофиза, фолликулярной опухолью ЩЖ, бессимптомной аденомой ОЩЖ, сахарным диабетом 2-го типа. Проведен эффективный курс протоновой терапии аденомы гипофиза, удалены ЩЖ и ОЩЖ с аденомой.
Наблюдение 3 — синдром МЭН-2а: 40-летняя женщина страдала двусторонней феохромоцитомой (ФХЦ) надпочечников, МРЩЖ, первичным гиперпаратиреозом. Выполнены двусторонняя адреналэктомия, тиреоидэктомия (ТЭ) и центральная шейная диссекция, ПТЭ. Послеоперационный парез мышц гортани, метастазы в 2–5-й группах шейных лимфоузлов. Боковая шейная лимфодиссекция, восстановление одного возвратного нерва. Деканюлирована.
Наблюдения 4–8 — синдром МЭН-2а (семья): дед с мутацией в T1900C (C634R) в 11 экзоне гена RET. В 23 года оперирован по поводу МРЩЖ, умер от разрыва ФХЦ, сыновья оперированы по поводу МРЩЖ, двусторонней ФХЦ. Старший 5-летний внук перенес профилактическую ТЭ (найден фокус МРЩЖ), младший 3-летний внук готовится к ТЭ.
Наблюдение 9-синдром МЭН2b: мужчина 47 лет марфаноидного вида, с невромами слизистой оболочки рта и губ, дивертикулезом сигмовидной кишки, МРЩЖ. Перенес ТЭ, центральную и боковую шейную диссекцию. Здоров. Подчеркивается, что при выявлении одного из компонентов, входящих в состав синдромов МЭН, необходимо всесторонне обследовать больных с целью раннего выявления и адекватного лечения полинеоплазии.

Множественной эндокринной неоплазией (МЭН) принято считать опухолевое поражение 2 и более эндокринных желез с повышенной продукцией гормонов. В состав синдромов МЭН, как правило, входят опухоли нейро-эктодермального происхождения с аутосомно-доминантным путем наследования. В настоящее время определенно выделены 3 варианта синдромов МЭН. Вероятность развития заболевания у ближайших родственников больных составляет около 50 %. Синдромы МЭН иногда могут наблюдаться спорадически, без семейной истории.

Синдром МЭН–1 (синдром Вермера): сочетание гиперплазии околощитовидных желез (ОЩЖ), опухолей гипофиза и островковых клеток поджелудочной железы (ПЖ). В редких случаях с синдромом Вермера могут быть ассоциированы другие новообразования, в частности, рак щитовидной железы (РЩЖ). Описаны редкие необычные варианты синдромов МЭН, включающие ряд опухолей неэктодермального происхождения — рак яичников, опухоли тимуса, коры надпочечников, фолликулярный и папиллярный РЩЖ, опухоли почки и экзокринного аппарата ПЖ.

Синдром МЭН–2а (синдром Сиппла): сочетание РЩЖ и феохромоцитомы (ФХЦ) надпочечников. С наибольшим постоянством (до 97‑100 % случаев) в составе синдрома Сиппла выявляется медуллярный РЩЖ (МРЩЖ). Семейные формы составляют до 25‑60 % случаев МРЩЖ. Клетки МРЩЖ продуцируют большое количество тиреокальцитонина, определение уровня которого является важнейшим диагностическим тестом при данной опухоли. Кроме того, в медуллярных опухолях (как и во многих других апудомах) могут синтезироваться самые разные гормоны, нейромедиаторы и гормоноподобные субстанции. Описан синтез клетками МРЩЖ хромогранина А, раково-эмбрионального антигена, соматостатина, вазоинтестинального пептида, субстанции Р, β-эндорфина, катехоламинов, серотонина, простагландинов, меланина, меланоцит-стимулирующего гормона. Семейный МРЩЖ обычно диагностируется легче, чем спорадический, благодаря данным семейного анамнеза. С-клеточные семейные РЩЖ в отличие от спорадических часто мультицентрические, более склонны к лимфогематогенному распространению. ФХЦ при синдроме МЭН-2а типа обнаруживаются у 40‑60 % больных, как правило, позднее МРЩЖ. В отличие от спорадических эти опухоли часто двухсторонние и злокачественные. Помимо катехоламинов ФХЦ при синдромах МЭН могут продуцировать большое количество меланоцит-специфического антигена, β-меланоцит-стимулирующий гормон, АКТГ. В состав синдрома также входит гиперпаратиреоз, обусловленный аденомой или гиперплазией ОЩЖ, выявляемый у 20‑60 % больных. Среди клинических проявлений гиперпаратиреоза преобладает мочекаменная болезнь, реже встречаются фиброзно-кистозный остеит и нефрокальциноз. Наиболее эффективно определение локализации пораженных желез путем сканирования с таллием-201/технецием-99m, определения градиента концентрации паратгормона при раздельной селективной катетеризации сосудов шеи.

Синдром МЭН–2b: сочетание МРЩЖ, ФХЦ, множественных невром кожи и слизистых оболочек, гиперпаратиреоза и марфаноидного строения тела. Кроме того, при этом синдроме часто отмечается интестинальный ганглионейроматоз — дивертикулы толстой кишки и мегаколон (болезнь Гиршпрунга). Исследования пациентов с болезнью Гиршпрунга обнаружили генетический дефект, сходный с таковым при МЭН-2b. Поражение ОЩЖ наблюдается редко. Синдром МЭН-2b встречается реже синдрома Сиппла и составляет около 5 % в структуре МЭН-2. Путь его передачи также аутосомно-доминантный. Генетический дефект близок к таковому при синдро…

А.Ф. Романчишен, З.С. Матвеева

Клинические рекомендации Нейроэндокринные опухоли (утв. Минздравом России)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ

МКБ 10: C15, C16, C17, C18, C19.9, C20.9, C21, C23, C24, C25, C26, C34, C37.9, C73.9

Год утверждения (частота пересмотра): 2017

ID: KP610

URL

Профессиональные ассоциации

— Ассоциация онкологов России Российское общество клинической онкологии

Ключевые слова

— Нейроэндокринные опухоли

— Нейроэндокринный рак

— Аналоги соматостатина

— Биотерапия

— Системная химиотерапия

Список сокращений

НЭО — нейроэндокринные опухоли

НЭР — нейроэндокринный рак

КНЭР — крупноклеточный нейроэндокринный рак

АС — аналоги соматостатина

5-ГИУК — 5-гидроксииндолилуксусная кислота

Синдром МЭН — синдром множественных нейроэндокринных неоплазий

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ПЖ — поджелудочная железа

ТК — типичный карциноид

АК — атипичный карциноид

ВИП — вазоинтестинальный пептид

АКТГ — адренокортикотропный гормон

ТТГ — тиреотропный гормон

ПТГ — паратиреоидный гормон

НСЕ — нейронспецифическая енолаза

ПП — панкреатический полипептид

ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения

КТ — компьютерная томография

МРТ — магниторезонансная томография

ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография

УЗИ — ультразвуковое исследование

G — grade

NET — neuroendocrine tumor

NEC — neuroendocrine carcinoma

MANEC — mixed adenoneuroendocrine carcinoma

ENETS — European Neuroendocrine Tumor Society

SEER — Surveillance, Epidemiology and End Results

Термины и определения

1. Краткая информация

1.1 Определение

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой гетерогенную группу новообразований, происходящих из нейроэндокринных клеток эмбриональной кишки, обладающих биологически активными свойствами. Нейроэндокринные клетки имеют определенные секреторные характеристики, обусловливающие развитие синдромов гиперпродукции регуляторных пептидов, что в свою очередь может приводить к развитию соответствующих клинических синдромов. НЭО встречаются во всех органах, имеющих нейроэндокринные клетки.

1.2 Этиология и патогенез

У некоторых больных НЭО заболевания связано с наличием синдромов множественных нейроэндокринных неоплазий (МЭН 1, МЭН 2а и МЭН2б), это наследственные синдромы.

У оставшихся пациентов возникновение нейроэндокринных опухолей имеет спорадический характер. Имеется значительный рост заболеваемости НЭО во всем мире. Стали ли причиной увеличения заболеваемости такие факторы, как изменения рациона, условий окружающей среды или использование современных лекарственных препаратов, например ингибиторов протонной помпы, неизвестно.

1.3 Эпидемиология

России до сегодняшнего дня нет статистических данных по заболеваемости нейроэндокринными опухолями. Это затрудняет анализ результатов лечения и выработку диагностического алгоритма. По данным реестра SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) в США заболеваемость НЭО на 1 января 2004 года составила 5,25 случаев на 100 ООО населения. Отмечается значительное увеличение заболеваемости НЭО всех локализаций за последние 30 лет. Таким образом, с учетом численности населения США то в нашей стране ежегодно должно регистрироваться 7350 больных нейроэндокринными опухолями (население России 140000000 человек на 2012 г.). Наиболее частая локализация (66%) — желудочно-кишечный тракт, преобладающее место расположения — слепая кишка (17,1%), прямая кишка (16,3%). Около 30% НЭО встречаются в бронхопульмональной системе.

НЭО часто диагностируются на распространенной стадии. Так, по данным SEER, 50% больных на момент установления диагноза уже имеют локорегиональные или отдаленные метастазы. [1]

1.4 Кодирование по МКБ 10

Кодирование по МКБ происходит в соответствии с органной принадлежностью опухоли.

1.4.1 Кодирование по МКБ-О

C15 ПИЩЕВОД

C15.0 Шейный отдел пищевода

C15.1 Грудной отдел пищевода

C15.2 Брюшной отдел пищевода

C15.3 Верхняя треть пищевода; Проксимальная треть пищевода

C15.4 Средняя треть пищевода

C15.5 Нижняя треть пищевода; Дистальная треть пищевода

C15.8 Поражение, выходящее за пределы пищевода

C15.9 Пищевод, БДУ

Классификация (ВОЗ, 2010)

Нейроэндокринная опухоль (НЭО)

НЭО G1 (карциноид)

8240/3

НЭО G2

8249/3

Нейроэндокринный рак (НЭР)

8246/3

Крупноклеточный НЭР

8013/3

Мелкоклеточный НЭР

8041/3

Смешанный железисто-нейроэндокринный рак

8244/3

C16 ЖЕЛУДОК

C16.0 Кардия, БДУ

C16.1 Дно желудка

C16.2 Тело желудка

C16.3 Преддверие желудка

C16.4 Привратник

C16.5 Малая кривизна желудка, БДУ

C16.6 Большая кривизна желудка, БДУ

C16.8 Поражение, выходящее за пределы желудка

C16.9 Желудок, БДУ

Классификация (ВОЗ, 2010)

Нейроэндокринная опухоль (НЭО)

НЭО G1 (карциноид)

8240/3

НЭО G2

8249/3

Нейроэндокринный рак (НЭР)

8246/3

Крупноклеточный НЭР

8013/3

Мелкоклеточный НЭР

8041/3

Смешанный железисто-нейроэндокринный рак

8244/3

Опухоль из серотонин-продуцирующих энтернохромафинных клеток (Серотонин-продуцирующая НЭО)

8241/3

Гастрин-продуцирующая опухоль (гастринома)

8153/3

C17 ТОНКАЯ КИШКА

C17.0 Двенадцатиперстная кишка

C17.1 Тощая кишка

C17.2 Подвздошная кишка

C17.3 Дивертикул Меккеля

C17.8 Поражение, выходящее за пределы тонкой кишки

C17.9 Тонкая кишка, БДУ

Классификация (ВОЗ, 2010)

Нейроэндокринная опухоль (НЭО)

НЭО G1 (карциноид)

8240/3

НЭО G2

8249/3

Нейроэндокринный рак (НЭР)

8246/3

Крупноклеточный НЭР

8013/3

Мелкоклеточный НЭР

8041/3

Смешанный железисто-нейроэндокринный рак

8244/3

Опухоль из серотонин-продуцирующих энтернохромафинных клеток (Серотонин-продуцирующая НЭО)

8241/3

Ганглиоцитарная параганглиома

8683/0

Гастринома

8153/3

L-клеточная, продуцирующая глюкагон-подобный пептид и PP/PYY-продуцирующая НЭО

8152/1

Соматостатин-продуцирующая НЭО

8156/3

C18.1 Червеобразный отросток (аппендикс)

Классификация (ВОЗ, 2010)

Нейроэндокринная опухоль (НЭО)

НЭО G1 (карциноид)

8240/3

НЭО G2

8249/3

Нейроэндокринный рак (НЭР)

8246/3

Крупноклеточный НЭР

8013/3

Мелкоклеточный НЭР

8041/3

Смешанный железисто-нейроэндокринный рак

8244/3

Опухоль из серотонин-продуцирующих энтернохромафинных клеток (Серотонин-продуцирующая НЭО)

8241/3

Бокаловидноклеточный карциноид

8243/3

L-клеточная, продуцирующая глюкагон-подобный пептид и PP/PYY-продуцирующая НЭО

8152/1

Тубулярный карциноид

8245/1

C18 ТОЛСТАЯ КИШКА

C18.0 Слепая кишка; Илеоцекальный клапан; Илеоцекальное соединение

C18.2 Восходящая ободочная кишка, Правая ободочная кишка

C18.3 Печеночный изгиб толстой кишки

C18.4 Поперечная ободочная кишка

C18.5 Селезеночный изгиб толстой кишки

C18.6 Нисходящая ободочная кишка, Левая ободочная кишка

C18.7 Сигмовидная кишка, Сигмовидная кишка, БДУ, Сигмовидный изгиб толстой кишки, Тазовый отдел толстой кишки

C18.8 Поражение, выходящее за пределы толстой кишки

C18.9 Толстая кишка, БДУ

C19 РЕКТОСИГМОИДНОЕ СОЕДИНЕНИЕ

C19.9 Регтосигмоидное соединение, Ректосигмоидный отдел, БДУ; Ректосигмоидный отдел толстой кишки, БДУ; Толстая и прямая кишка; Тазово-прямокишечное соединение

C20 ПРЯМАЯ КИШКА

C20.9 Прямая кишка, БДУ; Ампула прямой кишки

Классификация (ВОЗ, 2010)

Нейроэндокринная опухоль (НЭО)

НЭО G1 (карциноид)

8240/3

НЭО G2

8249/3

Нейроэндокринный рак (НЭР)

8246/3

Крупноклеточный НЭР

8013/3

Мелкоклеточный НЭР

8041/3

Смешанный железисто-нейроэндокринный рак

8244/3

Опухоль из серотонин-продуцирующих энтернохромафинных клеток (Серотонин-продуцирующая НЭО)

8241/3

L-клеточная, продуцирующая глюкагон-подобный пептид и PP/PYY-продуцирующая НЭО

8152/1

C21 ЗАДНИЙ ПРОХОД (АНУС) И АНАЛЬНЫЙ КАНАЛ

C21.0 Задний проход (анус), БДУ

C21.1 Анальный канал; Анальный сфинктер

C21.2 Клоакогенная зона

C21.8 Поражение, выходящее за пределы прямой кишки, заднего прохода (ануса) и анального канала; Аноректальный переход Аноректальный отдел прямой кишки

Классификация (ВОЗ, 2010)

Нейроэндокринная опухоль (НЭО)

НЭО G1 (карциноид)

8240/3

НЭО G2

8249/3

Нейроэндокринный рак (НЭР)

8246/3

Крупноклеточный НЭР

8013/3

Мелкоклеточный НЭР

8041/3

Смешанный железисто-нейроэндокринный рак

8244/3

C23 ЖЕЛЧНЫЙ ПУЗЫРЬ

C23.9 Желчный пузырь

C24 ДРУГИЕ И НЕУТОЧНЕННЫЕ ЧАСТИ ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

C24.0 Внепеченочный желчный проток; Желчный проток, БДУ; Холедох; Общий желчный проток; Общий проток; Пузырный желчный проток; Пузырный проток; Общий печеночный проток; Печеночный проток; Сфинктер Одди

C24.1 Фатеров сосок; Периампулярная область

C24.8 Поражение, выходящее за пределы желчевыводящих путей

C24.9 Желчевыводящие пути, БДУ

Классификация (ВОЗ, 2010)

Нейроэндокринная опухоль (НЭО)

НЭО G1 (карциноид)

8240/3

НЭО G2

8249/3

Нейроэндокринный рак (НЭР)

8246/3

Крупноклеточный НЭР

8013/3

Мелкоклеточный НЭР

8041/3

Смешанный железисто-нейроэндокринный рак

8244/3

Бокаловидноклеточный карциноид

8243/3

Тубулярный карциноид

8245/1

C25 ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА

C25.0 Головка поджелудочной железы

C25.1 Тело поджелудочной железы

C25.2 Хвост поджелудочной железы

C25.3 Проток поджелудочной железы, Санториниев проток, Вирсунгов проток

C25.4 Островки Лангерганса, Панкреатические островки Лангерганса, Эндокринная часть поджелудочной железы

C25.7 Другие уточненные части поджелудочной железы, Шейка поджелудочной железы

C25.8 Поражение, выходящее за пределы поджелудочной железы

C25.9 Поджелудочная железа, БДУ

Классификация (ВОЗ, 2017)

Нефункционирующие нейроэндокринные опухоли

Панкреатическая нейроэндокринная микроаденома

8150/0

Нефункционирующая панкреатическая нейроэндокринная опухоль

8150/3

Инсулинома

8151/3

Глюкагонома

8152/3

Соматостатинома

8156/3

Гастринома

8153/3

VIPома

8155/3

Серотонин-продуцирующие опухоли с или без карциноидного синдрома

8241/3

АКТГ-продуцирующая опухоль с синдромом Кушинга

8158/3

Панкреатические нейроэндокринные карциномы (низкодифференцированные нейроэндокринные новообразования)

Нейроэндокринный рак (низкодифференцированное нейроэндокринное новообразование)

8246/3

Мелкоклеточный нейроэндокринный рак

8041/3

Крупноклеточный нейроэндокринный рак

8013/3

Смешанные нейроэндокринные и не-нейроэндокринные новообразования

8154/3

Смешанный протоковый-нейроэндокринный рак

Смешанный ацинарный-нейроэндокринный рак

C26 ДРУГИЕ И НЕТОЧНО ОБОЗНАЧЕННЫЕ ОРГАНЫ ПИЩЕВАРЕНИЯ

C26.0 Кишечный тракт, БДУ; Кишечник, БДУ; Кишка, БДУ

C26.8 Поражение, выходящее за пределы пищеварительной системы

C26.9 Желудочно-кишечный тракт, БДУ; Пищеварительный тракт, БДУ; Органы пищеварения, БДУ

Классификация (ВОЗ, 2010) все вышеперечисленное

C34 БРОНХ И ЛЕГКОЕ

C34.0 Главный бронх; Киль трахеи/Карина/Трахейная шпора; Ворота легкого

C34.1 Верхняя доля легкого; Язычок левого легкого; Верхняя доля, бронх

C34.2 Средняя доля легкого; Средняя доля, бронх

C34.3 Нижняя доля легкого; Нижняя доля, бронх

C34.8 Поражение, выходящее за пределы легкого

C34.9 Легкое, БДУ; Бронх, БДУ; Бронхиола Бронхов Легкого, БДУ

Классификация (ВОЗ, 2015)

Мелкоклеточный рак

8041/3

Комбинированный мелко клеточный рак

8045/3

Крупноклеточный нейроэндокринный рак

8013/3

Комбинированный крупноклеточный нейроэндокринный рак

8013/3

Карциноидные опухоли

Типичный карциноид

8240/3

Атипичный карциноид

8249/3

Преинвазивные нарушения

Диффузная идиопатическая легочная гиперплазия нейроэндокринных клеток

8040/0

C37 ВИЛОЧКОВАЯ ЖЕЛЕЗА (ТИМУС)

C37.9 Вилочковая железа (тимус)

Классификация (ВОЗ, 2015)

Карциноидные опухоли

Типичный карциноид

8240/3

Атипичный карциноид

8249/3

Крупноклеточный нейроэндокринный рак

8013/3

Комбинированный крупноклеточный нейроэндокринный рак

8013/3

Мелкоклеточный рак

8041/3

Комбинированный мелкоклеточный рак

8045/3

C73 ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА

C73.9 Щитовидная железа, БДУ; Щитовидно-язычный проток

Классификация (ВОЗ, 2017)

Медуллярный рак

8345/3

Смешанный медуллярный и фолликулярный рак

8346/3

C50 МОЛОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА (за исключением кожи молочной железы C44.5)

C50.0 Сосок; Ареола

C50.1 Центральная часть молочной железы

C50.2 Верхне-внутренний квадрант молочной железы

C50.3 Нижне-внутренний квадрант молочной железы

C50.4 Верхне-наружный квадрант молочной железы

C50.5 Нижне-наружный квадрант молочной железы

C50.6 Подмышечный отросток молочной железы; Хвост молочной железы, БДУ

C50.8 Поражение, выходящее за пределы молочной железы; Внутренняя часть молочной железы Нижняя часть молочной железы Срединная линия молочной железы Наружная часть молочной железы Верхняя часть молочной железы

C50.9 Молочная железа, БДУ; Грудная железа

Классификация (ВОЗ, 2012)

Рак с нейроэндокринными характеристиками

Нейроэндокринная опухоль, высокодифференцированная

8246/3

Нейроэндокринный рак, низкодифференцированный (мелкоклеточный рак)

8041/3

Рак с нейроэндокринной дифференцировкой

8574/3

C44 КОЖА (за исключением кожи вульвы C51., кожи полового члена C60.9, кожи мошонки C63.2)

C44.0 Кожа губы, БДУ

C44.1 Глазное веко

C44.2 Наружное ухо

C44.3 Кожа других и неуточненных частей лица

C44.4 Кожа волосистой части головы и шеи

C44.5 Кожа туловища

C44.6 Кожа верхней конечности и плечевого пояса

C44.7 Кожа нижней конечности и тазобедренной области

C44.8 Поражение, выходящее за пределы кожи

C44.9 Кожа, БДУ (за исключением кожи больших половых губ C51.0, кожи вульвы C51.9, кожи полового члена C60.9 и кожи мошонки C63.2)

Классификация (ВОЗ, 2006)

Рак из клеток Меркеля

8247/3

C51 ВУЛЬВА

C51.0 Большая половая губа

C51.1 Малая половая губа

C51.2 Клитор

C51.8 Поражение, выходящее за пределы вульвы

C51.9 Вульва, БДУ

Классификация (ВОЗ, 2014)

НЭР высокой степени злокачественности

Мелкоклеточный НЭР

8041/3

Крупноклеточный НЭР

8013/3

Рак из клеток Меркеля

8247/3

C52 ВЛАГАЛИЩЕ

C52.9 Влагалище, БДУ

Классификация (ВОЗ, 2014)

НЭР высокой степени злокачественности

Мелкоклеточный НЭР

8041/3

Крупноклеточный НЭР

8013/3

C53 ШЕЙКА МАТКИ

C53.0 Слизистая оболочка канала шейки матки (эндоцервикс)

C53.1 Слизистая оболочка влагалищной части шейки матки (экзоцервикс)

C53.8 Поражение, выходящее за пределы шейки матки; Культя шейки матки

C53.9 Шейка, БДУ

Классификация (ВОЗ, 2014)

НЭО низкой степени злокачественности

Карциноидная опухоль

8240/3

Атипичная карциноидная опухоль

8249/3

НЭР высокой степени злокачественности

Мелкоклеточный НЭР

8041/3

Крупноклеточный НЭР

8013/3

C54 ТЕЛО МАТКИ

C54.0 Перешеек матки

C54.1 Эндометрий; Железа эндометрия; Строма эндометрия

C54.2 Миометрий

C54.3 Дно матки

C54.8 Поражение, выходящее за пределы тела матки

C54.9 Тело матки

C55 МАТКА, БДУ

C55.9 Матка, БДУ

Классификация (ВОЗ, 2014)

НЭО низкой степени злокачественности

Карциноидная опухоль

8240/3

НЭР высокой степени злокачественности

Мелкоклеточный НЭР

8041/3

Крупноклеточный НЭР

8013/3

C56 ЯИЧНИКИ

C56.9 Яичник

Классификация (ВОЗ, 2014)

Карциноид

Карциноид струмы

9091/1

Муцинозный карциноид

8243/3

C57 ДРУГИЕ И НЕУТОЧНЕННЫЕ ЖЕНСКИЕ ПОЛОВЫЕ ОРГАНЫ

C57.0 Фаллопиева труба; Маточная труба

C57.1 Широкая связка

C57.2 Круглая связка

C57.3 Параметрий

C57.4 Придатки матки

C57.7 Другие уточненные части женских половых органов; Вольфово тело Вольфов проток

C57.8 Поражение, выходящее за пределы женских половых органов

C57.9 Женские половые пути, БДУ

C61 ПРЕДСТАТЕЛЬНАЯ ЖЕЛЕЗА

C61.9 Простата, БДУ

Классификация (ВОЗ, 2004)

Карциноидная опухоль

8240/3

Мелкоклеточный рак

8041/3

Аденокарцинома с нейроэндокринной дифференцировкой

8574/3

C64 ПОЧКА

C64.9 Почка, БДУ

Классификация (ВОЗ, 2004)

Карциноид

8240/3

Нейроэндокринный рак

8246/3

C65 ПОЧЕЧНАЯ ЛОХАНКА

C65.9 Почечная лоханка

C66 МОЧЕТОЧНИК

C66.9 Мочеточник

C67 МОЧЕВОЙ ПУЗЫРЬ

C67.0 Мочепузырный треугольник

C67.1 Купол мочевого пузыря

C67.2 Боковая стенка мочевого пузыря

C67.3 Передняя стенка мочевого пузыря

C67.4 Задняя стенка мочевого пузыря

C67.5 Шейка мочевого пузыря

C67.6 Отверстие мочеточника

C67.7 Мочевой проток (урахус)

C67.8 Поражение, выходящее за пределы мочевого пузыря

C67.9 Мочевой пузырь, БДУ

C68 ДРУГИЕ И НЕУТОЧНЕННЫЕ ОРГАНЫ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ

C68.0 Уретра (мочеиспускательный канал)

C68.1 Парауретральная железа

C68.8 Поражение, выходящее за пределы органов мочевой системы

C68.9 Мочевая система, БДУ

Классификация (ВОЗ, 2004)

Карциноид

8240/3

Мелкоклеточный рак

8041/3

1.5 Классификация

— По эмбриогенезу

— Гистологическая классификация

— По функциональности

— Клинико-анатомическая классификация

1.5.1. По эмбриогенезу НЭО (Williams and Sandler, 1963 г.)

— НЭО передней кишки (FOREGUT): бронхи, желудок, поджелудочная железа, двенадцатиперстная кишка

— НЭО средней кишки (MIDGUT): тонкая кишка, слепая кишка, червеобразный отросток

— НЭО задней кишки (HINDGUT): ободочная кишка, прямая кишка

1.5.2. По степени злокачественности

Используемые в настоящее время гистологические классификации НЭО ЖКТ, ПЖ и НЭО легких имеют различия

Классификации ВОЗ для НЭО ЖКТ и поджелудочной железы.

ВОЗ 2010

Grade I Нейроэндокринная опухоль (NET G1) (высокодифференцированная)

Grade 2 (высокодифференцированная опухоль) (NET G2)

Grade 3 (низкодифференцированная) нейроэндокринный рак (NEC G3)

Смешанная аденонейроэндокринная карцинома (MANEC)

Гиперпластические и предопухолевые процессы

Комментарий: Соответственно в группы GI — G2 входят высокодифференцированные НЭО ЖКТ и поджелудочной железы (NET), а в группу G3 — низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы (NEC).

Алгоритм выбора лечения зависит от типа и распространенности опухоли и ориентирован на классификации ВОЗ (2010) и рекомендации Европейского общества по изучению НЭО (ENETS) (2016). В настоящее время ENETS и ВОЗ предложено делить НЭО ЖКТ и ПЖ по степени их злокачественности (Grade) на 3 основные группы — Gl, G2, G3, а также по TNM.

Классификация ENETS для НЭО ЖКТ.

Градация

Количество митозов (10ПЗБУ) <*>

Индекс Ki-67(%) <**>

NET GI

< 2

< 2

NET G2

2 — 20

3 — 20

NEC G3

> 20

> 20

———————————

<*> ПЗБУ: поле зрения при большом увеличении = 2 мм2, не менее 40 полей, оцененных в областях наибольшей митотической плотности.

<**> Антитела MIB-1; % от 2000 опухолевых клеток в областях наибольшего ядерного мечения.

Классификация НЭО легких (ENETS 2010)

Гистологический тип

Некрозы

Количество митозов (10ПЗБУ)

G

ТК

Нет

< 2

G1

АК

Есть фокальные

2 — 10

G2

ККНЭР

Есть обширные

>= 10 (в среднем 60)

G3

Мелкоклеточный рак (МР)

Есть обширные

> (в среднем 70)

G3

ККНЭР — крупноклеточный нейроэндокринный рак, МР — мелкоклеточный рак, ПЗБУ: поле зрения при большом увеличении (40x) = 2 мм2, не менее 40 полей, оцененных в областях наибольшей митотической плотности.

Комментарий: Соответственно в группы GI — G2 входят высокодифференцированные НЭО легких и тимуса (типичный (ТК) и атипичный (АК) карциноид a в группу G3 — низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы (NEC) — ККНЭР — крупноклеточный нейроэндокринный рак, МР — мелкоклеточный рак,).

Алгоритм выбора лечения зависит от типа и распространенности опухоли и ориентирован на рекомендации Европейского общества по изучению НЭО (ENETS) (2015).

Классификация Всемирной организации здравоохранения 2017 года и градация панкреатических нейроэндокринных новообразований (ПанНЭН)

Классификация/Grade

Индекс пролиферации Ki67, %

Митотический индекс

Высокодифференцированные панкреатические нейроэндокринные опухоли (ПанНЭО)

ПанНЭО G1

< 3

< 2

ПанНЭО G2

3 — 20

2 — 20

ПанНЭО G3

> 20

> 20

Низкодифференцированный панкреатический нейроэндокринный рак (ПанНЭР)

ПанНЭР G3

> 20

> 20

Мелкоклеточный тип

Крупноклеточный тип

Смешанные нейроэндокринные ненейроэндокринные образования (Mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm (MINEN)

Примечание: Индекс пролиферации Ki67 базируется на оценке >= 500 клеток в областях наиболее высокого ядерного мечения (hotspots). Митотический индекс — на оценке митозов в 50 полях зрения при большом увеличении (high-power filds,HPF$ 0,2mm2) в областях наибольшей плотности и выражается как митозы в 10 HPF (2mm2). Grade определяется на основании наивысшего показателя. Для оценки индекса Ki67 рекомендуется подсчет с использованием распечатанного изображения.

1.5.3 По функциональной активности:

— функционирующие,

— нефункционирующие.

1.5.4 По локализации первичной опухоли

— НЭО легких

— НЭО тимуса

— НЭО пищевода

— НЭО желудка

— НЭО тонкой кишки 12-перстной кишки

— НЭО поджелудочной железы

Комментарий: в случае продуцирования специфических гормонов, НЭО поджелудочной железы может быть:

— Гастринома — гастрин, синдром Золлингера-Эллисона

— Инсулинома — инсулин, гипогликемия

— ВИПома — вазоинтестинальный пептид, диарея, гипокалиемия, ахлоргидрия

— Соматостатинома — соматостатин, диабет, стеаторея, желчнокаменная болезнь

— Глюкагонома — некротическая сыпь, диабет, кахексия

— Кальцитонинома — кальцитонин

— АКТГома — АКТГ продукция, синдром Кушинга

Имеются и другие очень редкие гормонпродуцирующие опухоли

— НЭО червеобразного отростка

— НЭО ободочной кишки

— НЭО прямой кишки

— Опухоли надпочечника (феохромоцитома, параганглинома)

— Множественная эндокринная неоплазия I типа (МЭН 1)

— Гиперпаратиреоз

— Гастринома

— Глюкагонома, инсулинома

— ВИПома, полипептидома поджелудочной железы, соматостатинома, нефункционирующие опухоли

— Опухоли гипофиза

— Пролактинома

— Синдрома Кушинга

— Акромегалия

— Аденома, продуцирующие ТТГ

— Нефункционирующая аденома

— Опухоль надпочечника

— Карциноид бронхов и тимуса

Комментарий: (синдром Вермера) подразумевается семейно-детерминированное заболевание (с частотой наследственной передачи 50%), при котором имеется генетический дефект, расположенный в области длинного плеча хромосомы 11(11q13). Мутация в области гена на 11q13 приводит к нерегулируемой пролиферации нейроэндокринных клеток с поражением обязательной триады органов: это синхронное или асинхронное развитие гиперплазий и/или опухолей нескольких или всех 4 паращитовидных желез, эндокринных опухолей ПЖ и передней доли гипофиза. Реже одновременно возникают НЭО 12-ти перстной кишки, желудка, еще реже — тимуса, легких, щитовидной железы, надпочечников. Клинические проявления синдрома МЭН-1 очень вариабельны, но к 40 годам практически у всех пациентов обязательно развиваются симптомы гиперпаратиреоза и клиническая манифестация заболевания приходится обычно на 3 — 4 декаду.

— Множественная эндокринная неоплазия II типа (МЭН 2)

— — Медуллярный рак щитовидной железы

— Феохромоцитома

— Гиперпаратиреоз

— Марфаноподобный синдром

— Слизистые невромы

— Амилоидоз Lichen planus

Комментарий: (синдром Сиппла) — аутосомно-доминантно-наследуемое сочетание медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитомы, и опухолей паращитовидных желез. В 1974 году Сайзмор и соавторы показали, что МЭН 2 объединяет две группы пациентов с феохромоцитомой и медуллярным раком щитовидной железы: МЭН 2a — с аденомой паращитовидных желез, МЭН 2b — без поражения паращитовидных желез, но с наличием нейрином слизистых оболочек и мезодермальными аномалиями. Генетической основой МЭН 2 является точечная мутация в RET-протоонкогене. У 95% больных обнаруживают точечную мутацию протоонкогена c-ret(10q11), кодирующего рецептор нейротропного фактора, регулирующего пролиферацию и дифференцировку клеток, производных нервного гребня.

— НЭО без выявленного первичного очага

— Карцинома из клеток Меркеля

1.5.5. По TNM

Для НЭО ЖКТ и ПЖ существуют две системы TNM стадирования, разработанные ENETS и AJCC/UICC. Опухоли должны быть стадированы в соответствии с TNM классификацией органа, в котором возникли.

НЭО легких стадируются по TNM как немелкоклеточный рак легкого.

Для НЭО средостения используется классификация, рекомендованная для опухолей средостения.

Утверждены отдельные классификации TNM для НЭО следующих локализаций (NCCN Guidelines in Oncology, 2010):

— — желудок

— 12-перстная кишка, Фатеров сосочек, тощая и подвздошная кишка

— поджелудочная железа

— червеобразный отросток

— ободочная и прямая кишка

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

— Рекомендуется тщательный сбор жалоб и анамнеза у пациента.

Комментарии: клинические проявления связаны в основном с локализацией опухоли, а также при функционирующих опухолях с синдромами, вызванными продукцией биологически активных веществ. В связи с разнообразием возникающих синдромов болезнь может длительно маскироваться под другие заболевания, что очень затрудняет постановку правильного диагноза. Нефункционирующие опухоли могут протекать длительно бессимптомно и часто бывают случайной находкой при обследовании по другим причинам. Клинические симптомы при нефункционирующих НЭО неспецифичны. Они могут быть обусловлены локальным распространением опухоли или метастатическим процессом.

Уровень убедительности рекомендаций — C (уровень достоверности доказательств — IV)

2.2 Физикальное обследование

— Рекомендуется тщательный физикальный осмотр, включающий осмотр всех кожных покровов пациента, а также периферических лимфатических узлов.

Уровень убедительности рекомендаций — C (уровень достоверности доказательств — IV)

2.3 Морфологическое исследование

Стандартом диагностики является выполнение морфологического исследования (гистологического и +/- цитологического + иммуногистохимического).

Гистологическое и иммуногистохимическое исследование.

Морфологическое исследование материала необходимо проводить в соответствии с Международной гистологической классификацией опухолей кожи ВОЗ. Оценка проводится по следующим морфологическим параметрам: а) гистологическое строение опухоли, б) сосудистая и периневральная инвазия, в) митотический индекс. Для первичных опухолей обязательно указание размера первичного очага и его распространение на подлежащую мышцу, фасцию, кость или хрящ.

Верификация эпителиальной и нейроэндокринной дифференцировки опухоли проводится с помощью окраски срезов опухоли с антителами к панцитокератину, CK18, CK7, CK20, Syn и CgA. В случае отсутствия экспрессии одного из маркеров нейроэндокринной дифференцировки дополнительно проводится окраска с антителами к CD56.

В качестве дополнительного маркера возможной чувствительности опухоли к аналогам соматостатина показано определение экспрессии рецепторов соматостатина 2 и 5 типа (SSTR2, SSTR5)

Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — Ia)

2.4 Лабораторная диагностика

— Определение группы крови

— Исследование крови на резус-фактор

— Определение антител к Treponema Pallida

— Определение антигена HBsAg

— Определение антител к вирусу гепатита C

— Определение антител к ВИЧ

— Анализ крови общий (кратность определяется врачом)

— Анализ мочи общий (кратность определяется врачом)

— Анализ мочи по Нечипоренко, Зимницкому

— Анализ крови биохимический (кратность определяется врачом), включая анализ на уровень общего и ионизированного кальция

— Гликемический профиль

— Проба Реберга

— Кислотно-щелочное состояние

— Коагулограмма (кратность определяется врачом)

Уровень убедительности рекомендаций — C (уровень достоверности доказательств — IV)

— Маркеры нейроэндокринных опухолей: общие и универсальные

Комментарий: Исследование уровня специфических биохимических маркеров нейроэндокринных опухолей (в зависимости от предполагаемой или установленной гистологической структуры опухоли)

— Маркеры нейроэндокринных опухолей

— Общие (универсальные) маркеры:

— определение уровня хромогранина A в крови

Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — Ib)

— определение панкреотического полипептида (ПП)

— Специфические маркеры:

— определение уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК) в суточной моче;

Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — Ib)

— определение уровня серотонина в крови

Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — Ib)

— определение уровня нейронспецифической енолазы (НСЕ) в крови

— определение уровня гастрина в крови

— определение уровня адреналина в крови

— определение уровня норадреналина в крови

— определение уровня инсулина в крови

— определение уровня кальцитонина в крови

— определение уровня гистамина в крови

— определение уровня адренокортикотропного гормона (АКТГ) в крови

— определение уровня соматостатина в крови — только при поджелудочной железе

— определение уровня вазоинтестинального пептида (ВИП) в крови

— определение уровня глюкагона в крови

— определение уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) в крови

— определение уровня кортизола в крови

— определение уровня пролактина в крови

— определение уровня метанефрина в суточной моче

— определение уровня норметанефрина в суточной моче

— Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — III)

2.5 Инструментальная диагностика

Комментарий: Перечень исследований определяется локализацией опухоли: эндоскопия (бронхоскопия, гастроскопия, эндоУЗИ, колоноскопия, капсульная эндоскопия и т.д.) часто имеет дополняющее значение.

2.5.1 Оптимальное обследование:

— рентгенография органов грудной клетки

Уровень убедительности рекомендаций — C (уровень достоверности доказательств — IV)

— Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, забрюшинного пространства, органов малого таза, шейно-надключичных областей, щитовидной и паращитовидных желез

Уровень убедительности рекомендаций — C (уровень достоверности доказательств — IV)

— КТ органов грудной клетки;

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIa)

— КТ/МРТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием;

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIa)

— КТ/МРТ органов малого таза с внутривенным контрастированием;

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIa)

— КТ/МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием при наличии клинических симптомов/показаний;

— Сцинтиграфия костей скелета.

— Рентгенологическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта с пероральным контрастированием (*желудок, двенадцатиперстная кишка)

— Ирригоскопия (*прямая и ободочная кишка)

— Эзофагогастродуоденоскопия (*желудок, двенадцатиперстная кишка)

— Колоноскопия (*прямая и ободочная кишка)

— Эндоскопическое ультразвуковое исследование (эндосонография) — только для желудка и двенадцатиперстной кишки

— Спиральная компьютерная томография органов брюшной полости и забрюшинного пространства с пероральным и внутривенным болюсным конрастированием

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIa)

— Магнитно-резонансная томография малого таза (прямая кишка)

— Фибробронхоскопия с биопсией (*легкое)

— Биопсия опухоли средостения под контролем УЗИ или КТ, МРТ EBUS + FNA

— Биопсия опухоли (эндоскопическая биопсия)

— Биопсия слизистой оболочки непораженных отделов желудка (биопсия фона)

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — III)

Комментарий: План лечения не следует составлять до получения данных о распространенности опухолевого процесса.

2.6 Иная диагностика

При подозрении на наследственные синдромы показана консультация генетика.

— Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIa)

3. Лечение

— 3.1 Хирургическое лечение (локализованные, резектабельные местнораспространенные и резектабельные метастатические нейроэндокринные опухоли)

— Рекомендуется рассматривать хирургическое вмешательство как основной метод радикального лечения больных НЭО.

3.1.1 Хирургическое лечение

Комментарий: хирургические вмешательства при НЭО выполняются с соблюдением основных онкологических принципов (радикализм, абластика, лимфодиссекция). Возможные варианты оперативного лечения определяются характером возникновения, размерами и локализацией опухоли, функциональным статусом опухоли, наличием метастазов и осложнений опухолевого процесса.

— Удаление первичной опухоли + регионарная лимфодиссекция (см. типовые операции)

— Комбинированные и сочетанные операции (неклассифицируемые) при резектабельных местнораспространенных НЭО

— Удаление или деструкция отдаленных метастазов

— Циторедуктивные операции при функционирующих/гормонпродуцирующих опухолях

— При изолированном поражении печени метастазами НЭО показана резекция печени различного объема (атипичные, сегментарные, гемигепатэктомия, расширенная гемигепатэктомия). У ограниченного числа молодых, сохранных больных при гастриномах без признаков злокачественности, при изолированном поражении обеих долей печени допустима операция — пересадка печени.

Обсуждаются вопросы химиоэмболизации и РЧА. Пока не доказано преимущество какого-либо метода (мало больных)

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIb)

Типовые операции в зависимости от локализации опухоли

Типовые операции при НЭО легких (карциноидах) (III, A)

Лобэктомия

Лобэктомия торакоскопическая

Лобэктомия с циркулярной резекцией бронхов и бронхопластикой

Пневмонэктомия

Пневмонэктомия с циркулярной резекцией бифуркации трахеи

При G3 адъювантная терапия EP (Этопозид* + Цисплатин*/карбоплатин*)

При G2 (атипичный карциноид) — при N1 или R1 — адъювантная терапия

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIb)

НЭО пищевода

Эндоскопические операции при глубине инвазии в пределах слизистой оболочки (эндоскопическая мукозэктомия с диссекцией в подслизистом слое, петлевая электрорезекция, аргоноплазменная коагуляция, лазерная деструкция, фтординамическая терапия — ФДТ?)

Субтотальная резекция пищевода с одномоментной пластикой

Экстирпация пищевода с пластикой

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIb)

НЭО желудка

Тип I и II (с гипергастринемией)

Эндоскопические операции при глубине инвазии в пределах слизистой оболочки (эндоскопическая мукозэктомия с диссекцией в подслизистом слое, петлевая электрорезекция, аргоноплазменная коагуляция)

Клиновидная резекция желудка

Клиновидная резекция желудка, в том числе лапароскопическим доступом

Дистальная субтотальная резекция желудка с лимфодиссекцией D1-2 (по показаниям, в том числе лапароскопическим доступом

Проксимальная субтотальная резекция желудка с лимфодиссекцией D1-2 (по показаниям)

Гастрэктомия с лимфодиссекцией в объеме D1-2

Показаниями к хирургическим вмешательствам при карциноидах желудка являются:

— Выявление увеличенных парагастральных или забрюшинных лимфоузлов при предоперационном обследовании

— Опухоли (первичные или рецидивные), выходящие за пределы слизисто-подслизистого слоя

— Диффузное поражение слизистой оболочки желудка, в том числе выявление очагов микрокарциноида, подтвержденное множественной биопсией с исследованием биоптатов из большой и малой кривизны, передней и задней стенок желудка.

— При множественных очагах НЭО желудка:

— при G1 возможно эндоскопическое удаление при количестве более 5 очагов

— При милиарных (точечных) очагах НЭО адекватным методом лечения может быть биопсия с последующей электрокоагуляцией

Тип III (нормальный уровень гастрина)

Подходы к хирургическому лечению сходны с тактикой при аденокарциноме желудка

— Резекция желудка или гастрэктомия с расширенной лимфодиссекцией

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIb)

НЭО двенадцатиперстной кишки

— Эндоскопические резекции при глубине инвазии в пределах подслизистого слоя (эндоскопическая мукозэктомия с диссекцией в подслизистом слое, электрорезекция, аргоноплазменная коагуляция)

— Сегментарная резекция двенадцатиперстной кишки

— Панкреатодуоденальная/гастропанкреатодуоденальная резекция с лимфодиссекцией (в том числе и лапароскопическим доступом)

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIb)

НЭО поджелудочной железы локализованные

— Энуклеация опухоли открытая/лапароскопическая (только локализованные функционирующие высокодифференцированные НЭО, развившиеся на фоне МЭН1 и не вовлекающие панкреатический проток)

— Операция Томпсона, т.е. энуклеация опухолей головки и дистальная резекция 80% поджелудочной железы (только локализованные функционирующие высокодифференцированные НЭО, развившиеся на фоне МЭН1 и не вовлекающие панкреатический проток)

— Дистальная резекция поджелудочной железы с/без спленэктомии

— Срединная резекция поджелудочной железы

— Панкреатодуоденальная резекция с сохранением привратника

— Панкреатодуоденальная/гастропанкреатодуоденальная резекция

— Панкреатэктомия

Комментарии: операции можно делать в том числе лапароскопическим доступом

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIb)

НЭО поджелудочной железы местнораспространенные, метастатические

— Удаление первичного очага

— Комбинированные операции

— Симультантное удаление первичной опухоли и метастазов в печени

— У больных, которым не противопоказана большая резекция печени, при необходимости планируют эмболизацию воротной вены перед операцией

— Физическая и химическая деструкция метастатических поражений печени

— Регионарная эмболизация/химиоэмболизация печеночных артерий

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIb)

НЭО тонкой кишки

Резекция тонкой кишки с брыжейкой, парааортальная/паракавальная лимфодиссекция (по показаниям).

Резекция брыжейки тонкой кишки (при удаленной первичной опухоли или в случаях, когда первичную опухоль локализовать не удается).

Лапароскопическая резекция тонкой кишки.

Петлевая эксцизия опухоли (при наличии энтероскопа)

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIb)

НЭО червеобразного отростка

Аппендэктомия (в том числе лапароскопическим доступом)

Правосторонняя гемиколэктомия (выполняется по показаниям)

Правосторонняя гемиколэктомия лапароскопическим доступом

Показания к выполнению правосторонней гемиколэктомии при НЭО

червеобразного отростка:

— Низкодифференцированные формы НЭО червеобразного отростка (C2, 03)

— Опухоль диаметром более 20 мм

— Периневральная и периваскулярная опухолевая инвазия

— Опухолевая инфильтрация брыжейки аппендикса более чем на 30 мм

— Наличие опухоли по краю резекции после аппендэктомии (операция R1)

— Наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах

— Бокаловидный карциноид червеобразного отростка

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIb)

НЭО ободочной кишки

Эндоскопические операции при глубине инвазии в пределах слизистой оболочки (эндоскопическая мукозэктомия с диссекцией в подслизистом слое, петлевая электрорезекция, аргоноплазменная коагуляция)

Правосторонняя гемиколэктомия (в том числе лапароскопическим доступом)

Левосторонняя гемиколэктомия (в том числе лапароскопическим доступом)

Резекция поперечной ободочной кишки (в том числе лапароскопическим доступом)

Резекция сигмовидной кишки (в том числе лапароскопическим доступом)

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIb)

НЭО прямой кишки

Эндоскопические операции при глубине инвазии в пределах слизистой оболочки (эндоскопическая мукозэктомия с диссекцией в подслизистом слое, петлевая электрорезекция, аргоноплазменная коагуляция)

Трансанальное удаление опухоли

Внутрибрюшная резекция прямой кишки

Брюшно-анальная резекция прямой кишки

Брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки

Обструктивная резекция прямой кишки

Все эти операции можно выполнять лапароскопически

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIb)

3.2 Адъювантная терапия

Показания для лекарственного лечения в послеоперационном периоде

— Рутинное использование адъювантной химиотерапии при G1 — G2 не рекомендовано.

— Назначение лекарственной терапии в послеоперационном периоде рекомендовано:

— при G3 адъювантная терапия EP (Этопозид** + Цисплатин**/карбоплатин**)

— при G2 (атипичный карциноид) — при N1 или R1 — адъювантная терапия

— при НЭО тимуса (при G3 адъювантная химиотерапия, обсуждается лучевая терапия).

— при циторедуктивных R1/R2 операциях

— при сохранении симптомов, обусловленных гормональной активностью опухоли

— при сохранении повышенного уровня Хромогранина A через 1 — 1,5 месяца

3.3 Лекарственная терапия

3.3.1 Лекарственная терапия для всех локализаций НЭО ЖКТ и поджелудочной железы.

3.3.1.1 Высокодифференцированные НЭО (G1, Ki-67 </= 2%)

Биотерапия

Аналоги соматостатина короткого действия вводятся подкожно 100 мкг 3 раза в сутки 2 недели, затем пролонгированные препараты длительного действия — октреотид-LAR и lanreotide Autogel вводятся внутримышечно и подкожно. [2, 3, 4] Лицензионная дозировка октреотида-LAR — 10 мг, 20 мг и 30 мг каждые 4 недели, возможно использовать более высокие дозы 40 мг и выше. Для lanreotide Autogel рекомендуемая доза составляет 60, 90 или 120 мг каждые 4 — 6 недель (III, A; II, A). [5, 6, 7, 8]

Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — Ia)

Интерфероны альфа** по 3 — 5 млн. ME x 3 раза в неделю подкожно, постоянно длительно. Часто в комбинации с пролонгированными аналогами соматостатина. [9]

Комментарий: Возможно использование пегилированных интерферонов.

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIb)

Таргетная терапия

Сунитиниб** 37,5 мг постоянно длительно, без перерыва, совместно с октреотидом-LAR 30 мг (при НЭО поджелудочной железы) [10]

Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — Ia)

Эверолимус** 10 мг в сутки, постоянно длительно совместно с октреотидом-LAR 30 мг при всех локализациях [11, 12, 13]

Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — Ia)

3.3.1.2. НЭО с умеренным потенциалом злокачественности (G2, Ki-67 3 — 20%)

Биотерапия

Аналоги соматостатина короткого действия вводятся подкожно 100 мкг 3 раза в сутки 2 недели, затем пролонгированные препараты длительного действия — октреотид-LAR и lanreotide Autogel вводятся внутримышечно и подкожно. [2, 3, 4] Лицензионная дозировка октреотида-LAR — 10 мг, 20 мг и 30 мг каждые 4 недели, возможно использовать более высокие дозы 40 мг и выше. Для lanreotide Autogel рекомендуемая доза составляет 60, 90 или 120 мг каждые 4 — 6 недель (III, A; II, A). [5, 6, 7, 8]

Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — Ia)

Интерфероны альфа** (для опухолей с Ki-67 до 10%) по 3 — 5 млн. МЕ x 3 раза в неделю подкожно, постоянно длительно. Часто в комбинации с пролонгированными аналогами соматостатина. [9]

Комментарий: Возможно использование пегилированных интерферонов.

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIb)

Таргетная терапия

Сунитиниб** 37,5 мг постоянно длительно, без перерыва, совместно с октреотидом-LAR 30 мг (при НЭО поджелудочной железы) [10]

Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — Ia)

Эверолимус** 10 мг в сутки, постоянно длительно совместно с октреотидом-LAR 30 мг при всех локализациях [11, 12, 13]

Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — Ia)

Химиотерапия

Режим

Схема

Межкурсовой интервал

XELOX

Оксалиплатин** 120 мг/м2 в/в капельно 1 день

Капецитабин** 2000 мг/м2 в сутки внутрь 1 — 14 дни.

Каждые 3 недели

TK

Темозоломид# 150 — 200 мг/м2 в сутки внутрь 1 — 5 дни

Капецитабин** 2000 мг/м2 в сутки внутрь 1 — 14 дни

Каждые 3 — 4 недели

TI

Темозоломид# 150 — 200 мг/м2 в сутки внутрь 1 — 5 дни

Иринотекан** 250 мг/м2 в/в капельно в 6 день

Каждые 4 недели

[14, 15]

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIb)

3.3.1.3. Низкодифференцированные НЭО (G3, Ki-67 > 20%)

Биотерапия

Аналоги соматостатина короткого действия 100 мкг 3 раза в сутки 2 недели, затем

аналоги соматостатина пролонгированного действия: октреотид** (30 мг 1 раз в 28 дней) (доза может увеличиваться при прогрессировании заболевания до 40 иг и выше для октреотида — лар) или ланреотид** 120 мг 1 раз в 28 дней. Лечение длительное.

Комментарий: Аналоги соматостатина пролонгированного действия, интерфероны альфа** (см. режимы) при низкодифференцированных опухолях G3 используются для контроля симптомов, а не с пролиферативной целью.

Химиотерапия

Режим

Схема

Межкурсовой интервал

EP

Цисплатин** 75 мг/м2 в/в капельно 1 день

Этопозид** 120 мг/м2 в/в капельно 1 — 3 дни.

Каждые 3 недели

XELOX

Оксалиплатин** 120 мг/м2 в/в капельно 1 день

Капецитабин** 2000 мг/м2 в сутки внутрь 1 — 14 дни.

Каждые 3 недели

FOLFOX

Оксалиплатин** 100 мг/м2 в/в капельно 2-часовая инфузия в 1 день

Кальция фолинат** 400 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия в 1 день

Фторурацил** 400 мг/м2 в/в струйно в 1 день

Фторурацил** 2400 мг/м2 в/в 46-часовая инфузия в 1 день

Каждые 2 недели

TK

Темозоломид# 150 — 200 мг/м2 в сутки внутрь 1 — 5 дни

Капецитабин** 2000 мг/м2 в сутки внутрь 1 — 14 дни

Каждые 3 недели

Гемцитабин** 1000мг/м2 в/в капельно 1 и 8 дни

Цисплатин** 75 мг/м2 в/в капельно 1 день

Используется для смешанных опухолей поджелудочной железы.

Каждые 3 недели

CAP

Циклофосфамид** 400 мг/м2 в/в капельно в 1 день

Доксорубицин** 40 мг/м2 в/в капельно в 1 день

Цисплатин** 40 мг/м2 в/в капельно в 1 — 3 день

Для крупноклеточных опухолей поджелудочной железы.

Каждые 3 недели

Дакарбазин** 200 мг/м2 в/в капельно в 1 — 3 день

Эпирубицин** 25 мг/м2 в/в капельно в 1 — 3 день

Фторурацил** 250 мг/м2 в/в капельно в 1 — 3 день

Каждые 3 недели

[16 — 20]

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIb)

3.3.2. НЭО легких и тимуса.

3.3.2.1. Высокодифференцированные НЭО G1 (типичный карциноид)

Биотерапия

Аналоги соматостатина короткого действия 100 мкг 3 раза в сутки 2 недели, затем

аналоги соматостатина пролонгированного действия: октреотид** (30 мг 1 раз в 28 дней) (доза может увеличиваться при прогрессировании заболевания до 40 иг и выше для октреотида — лар) или ланреотид** 120 мг 1 раз в 28 дней. Лечение длительное.

Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — Ia)

интерфероны альфа** 3 — 5 млн 3 — 5 раз в неделю длительно (доза подбирается индивидуально в зависимости от эффекта и переносимости), возможно использование пролонгированных интерферонов

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIb)

Таргетная терапия

Эверолимус** 10 мг в сутки внутрь ежедневно

Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — Ia)

3.3.2.2. Высокодифферецированные НЭО G2 (атипичный карциноид)

Биотерапия

Аналоги соматостатина короткого действия 100 мкг 3 раза в сутки 2 недели, затем

аналоги соматостатина пролонгированного действия: октреотид** (30мг 1 раз в 28 дней) (доза может увеличиваться при прогрессировании заболевания до 40 иг и выше для октреотида — лар) или ланреотид** 120 мг 1 раз в 28 дней. Лечение длительное.

Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — IIb)

интерфероны альфа** 3 — 5 млн 3 — 5 раз в неделю длительно (доза подбирается индивидуально в зависимости от эффекта и переносимости), возможно использование пролонгированных интерферонов

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIa)

Таргетная терапия

Эверолимус** 10 мг в сутки внутрь ежедневно длительно

Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — Ia)

Химиотерапия (см. режимы)

3.3.2.3. Низкодифферецированные НЭО G3

Биотерапия

Аналоги соматостатина короткого действия 100 мкг 3 раза в сутки 2 недели, затем

аналоги соматостатина пролонгированного действия: октреотид** (30 мг 1 раз в 28 дней) (доза может увеличиваться при прогрессировании заболевания до 40 иг и выше для октреотида — лар) или ланреотид** 120 мг 1 раз в 28 дней. Лечение длительное.

Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — Ia)

интерфероны альфа** 3 — 5 млн 3 — 5 раз в неделю длительно (доза подбирается индивидуально в зависимости от эффекта и переносимости), возможно использование пролонгированных интерферонов

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIb)

Комментарий: Аналоги соматостатина пролонгированного действия, интерфероны альфа** (см. режимы) при низкодифференцированных опухолях G3 используются для контроля симптомов, а не с пролиферативной целью.

Химиотерапия

Режимы химиотерапии 1-я линии

Режим

Разовая доза

Периодичность, дни

Цисплатин**

75 — 80 мг/м2 внутривенно капельно

1

Этопозид**

120 мг/м2 внутривенно капельно

1, 2, 3

Карбоплатин**

AUC4-5 внутривенно

1

Этопозид**

120 мг/м2 внутривенно

1, 2, 3

Курсы повторяют каждый 21 день [14 — 16]

Возможно использование темозоламида# 150 — 200 мг/м2 1 — 5 дни, каждые 28 дней. Могут быть комбинации с доксорубицином**, фторурацилом**, капецитабином** или иринотеканом**.

Режимы химиотерапии 1-я линии

Темозоламид# + капецитабин** +/- бевацизумаб**

Оксалиплатин** + капецитабин** (XELOX)

Паклитаксел** + карбоплатин**/цисплатин**

Доцетаксел** + карбоплатин**/цисплатин**

Фторурацил** + Доксорубицин** + цисплатин**

Для НЭО тимуса — ифосфамид** + этопозид**

Аналоги соматостатина пролонгированного действия, интерфероны альфа** (см. режимы)

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIb)

3.4 Лучевая терапия

Дистанционная лучевая терапия проводится с паллиативной и противоболевой целью.

3.5 Симптоматическая терапия

Симптоматическая терапия при функционирующих НЭО

— Антисекреторные препараты (h3-блокаторы, ингибиторы протонной помпы)

— Гипотензивные препараты

— Кардиотропная терапия

— Антацидные и обволакивающие препараты

— Антигистаминные препараты

— Бронхолитики

— Антидиарейные препараты

— Гепатопротекторы

— Ферменты

— Стимуляторы допаминовых рецепторов

— Препараты инсулина

— Пробиотики

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIb)

— В лечении болевого синдрома рекомендуется проведение дистанционной лучевой терапии, медикаментозной терапии в зависимости от причины болевого синдрома.

Комментарии: целью так называемой «наилучшей поддерживающей терапии» (best supportive care) является профилактика и облегчение симптомов заболевания и поддержание качества жизни пациентов и их близких, независимо от стадии заболевания и потребности в других видах терапии.

4. Реабилитация

— Рекомендуется проводить реабилитацию, ориентируясь на общие принципы реабилитации пациентов после проведенных хирургических вмешательств и/или химиотерапии.

Уровень убедительности рекомендаций — C (уровень достоверности доказательств — IV)

5. Профилактика

Объем обследования на этапе наблюдения

— Врачебный осмотр

— Анализ крови общий

— Анализ крови биохимический

— Анализ мочи общий

— Исследование уровня НСЕ, хромогранина A (и других специфических

— маркеров НЭО — 5-ГИУК, АКТГ, кальцитонин, серотонин, кортизол)

— Рентгенография органов грудной клетки

— РКТ органов грудной клетки с в/в контрастированием

— УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств IIa)

Алгоритм наблюдения за больными после операции

— 1 год — 1 раз в 3 месяца

— 2 год — 1 раз 3 месяца

— 3 — 5 годы — 1 раз в 6 месяцев

— После 5 лет — 1 раз в год

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — Ia)

Комментарии: задачей наблюдения является раннее выявление прогрессирования заболевания с целью раннего начала лекарственной терапии или хирургического лечения в случае хирургически операбельных клинических ситуаций.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Критерии оценки качества медицинской помощи

Список литературы

1. Yao, J-C. One hundred years after «carcinoid»: epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States./J-C. Yao, M.Hassan, A.Phan. et al.//J Clin Oncol 2008. — 26. — 3063 — 3072.

2. Kvols LK. Metastatic carcinoid tumors and the malignant carcinoid syndrome. Ann N Y Acad Sci. 1994 Sep 15; 733: 464-70.

3. Eriksson B, G, Krenning E Ahlman H, U, Wiedenmann B, et al: Consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine tumors-welldifferentiated jejuna-ileal tumor/carcinoma. Neuroendocrinology 2008; 87: 8 — 19.

4. Ruszniewski P, Ish-Shalom S, Wymenga M, O’Toole D, Arnold R, Tomassetti P, Bax N, Caplin M, Eriksson B, Glaser B, Ducreux M, Lombard-Bohas C, de Herder WW, Delle Fave G, Reed N, Seitz JF, Van Cutsem E, Grossman A, Rougier P, Schmidt W, Wiedenmann B. Rapid and sustained relief from the symptoms of carcinoid syndrome: results from an open 6-month study of the 28-day prolonged-release formulation of lanreotide. Neuroendocrinology. 2004; 80(4): 244-51.

5. Rinke A, HH, Schade-Brittinger C, Klose KJ, Barth P, Wied M, Mayer C, Aminossadati B, Pape UF, M, Harder J, Arnold C, Gress T, Arnold R; PROMID Study Group. Placebocontrolled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol. 2009 Oct 1; 27(28): 4656-63. doi:10.1200/JCO.2009.22.8510.

6. Caplin ME, Pavel M, JB, Phan AT, Raderer M, E, Cadiot G, Wolin EM, Capdevila J, Wall L, Rindi G, Langley A, Martinez S, Blumberg J, Ruszniewski P; CLARINET Investigators. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2014 Jul 17; 371(3): 224-33. doi: 10.1056/NEJMoal316158

7. Martin-Richard M, Massuti B, Pineda E, Alonso V, Marmol M, Castellano D, Fonseca E, A, Llanos M, Sala MA, Pericay C, Rivera F, Sastre J, Segura A, M, Maisonobe P; TTD (Tumores del Tracto Digestivo) Study Group. Antiproliferative effects of lanreotide autogel in patients with progressive, well-differentiated neuroendocrine tumours: a Spanish, multicentre, open-label, single arm phase II study. BMC Cancer. 2013 Sep 20; 13: 427. doi: 10.1186/1471-2407-13-427.

8. Jann H, Denecke T, Koch M, Pape UF, Wiedenmann B, Pavel M. Impact of octreotide long-acting release on tumour growth control as a first-line treatment in neuroendocrine tumours of pancreatic origin. Neuroendocrinology. 2013; 98(2): 137-43. doi: 10.1159/000353785. Epub 2013 Aug 13.

9. Oberg K. Interferon-alpha versus somatostatin or the combination of both in gastroenteropancreatic tumours. Digestion. 1996; 57 Suppl 1: 81-3

10. Raymond E, Dahan L, Raoul JL, Bang YJ, Borbath I, Lombard-Bohas C, et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011 Feb 10; 364(6): 501-13. doi: 10.1056/NEJMoal003825.

11. Yao JC, Shah MH, Ito T, Bohas CL, Wolin EM, Van Cutsem E, et al. RAD001 in Advanced neuroendocrine Tumors, Third Trial (RADIANT-3) Study Group. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011 Feb 10; 364(6): 514-23. doi: 10.1056/NE JMoal009290.

12. Panzuto F, Rinzivillo M, Fazio N, de Braud F, Luppi G, Zatelli MC et al. Real-world study of everolimus in advanced progressive neuroendocrine tumors. Oncologist. 2014 Sep; 19(9): 966-74. doi: 10.1634/theoncologist.2014-0037

13. Kamp K, Gumz B, Feelders RA, Kwekkeboom DJ, Kaltsas G, Costa FP, de Herder WW. Safety and efficacy of everolimus in gastrointestinal and pancreatic neuroendocrine tumors after (177)Lu-octreotate. Endocr Relat Cancer. 2013 Oct 14; 20(6): 825-31. doi: 10.1530/ERC-13-0254.

14. Hadoux J, Malka D, Planchard D, Scoazec JY, Caramella C, Guigay J, Boige V, Leboulleux S, Burtin P, Berdelou A, Loriot Y, Duvillard P, Chougnet CN, D, Schlumberger M, Borget I, Ducreux M, Baudin E. Post-first-line FOLFOX chemotherapy for grade 3 neuroendocrine carcinoma. Endocr Relat Cancer. 2015 Jun; 22(3): 289-98. doi: 10.1530/ERC-15-0075. Epub 2015 Mar 13

15. Welin S, Sorbye H, Sebjornsen S, Knappskog S, Busch C, Oberg K. Clinical effect of Temozolomide-based chemotherapy in poorly differentiated endocrine carcinoma after progression on first-line chemotherapy. Cancer. 2011 Oct 15; 117(20): 4617-22. doi: 10.1002/cncr.26124. Epub 2011 Mar 31.

16. Moertel CG, Kvols LK, O»Connell MJ, Rubin J. Treatment of neuroendocrine carcinomas with combined etoposide and cisplatin. Evidence of major therapeutic activity in the anaplastic variants of these neoplasms. Cancer. 1991 Jul 15; 68(2): 227-32.

17. Bajetta, B. 5-fluorouracil, dacarbazine, and epirubicin in the treatment of patients with neuroendocrine tumors./Bajetta B, Rimassa L, Carnaghi C, et al.//Cancer. — 1998. — 83. — P. 372 — 378

18. Ekeblad, S. Temozolomide as monotherapy is effective in treatment of advanced malignant neuroendocrine tumors./S. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed? term=Ekeblad%20S%5BAuthor%5D &cauthor=true &cauthor_uid= 17505000)Ekeblad, A. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Ekeblad%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17505000)Sundin, ET. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Sundin%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17505000) Janson et al.//(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Janson%20ET%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=17505000)Clin. Cancer. Res. — 2007. — 13. — P. 2986 — 2991. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17505000)

19. Bajetta, E. Are capecitabine and oxaliplatin (XELOX) suitable treatments for progressing low-grade and high-grade neuroendocrine tumours?/(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed? term=Bajetta%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16937105)Bajetta, E, (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Bajetta%20E%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16937105)Catena L, (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Catena%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16937105)Procopio G, et al.//(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Procopio%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16937105)Cancer Chemother. Pharmacol. — 2007. — 59. P. 637 — 642. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16937105)

20. Cassier, PA. Gemcitabine and oxaliplatin combination chemotherapy for metastatic well-differentiated neuroendocrine carcinomas: a singlecenter experience./PA. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Cassier%20PA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19472402)Cassier, T. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Cassier%20PA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19472402)Walter, B. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Walter%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19472402)Eymard et al.//Cancer. — 2009. — 115. — P. 3392 — 3399. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Eymard%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19472402)

Приложение А1

СОСТАВ РАБОЧЕЙ ГРУППЫ

1. Бохян В.Ю., д.м.н., старший научный сотрудник отделения хирургического N 7 абдоминальной онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;

2. Бельцевич Д.Г., д.м.н., главный научный сотрудник отдела хирургии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ

3. Вашакмадзе Л.А., профессор, д.м.н., ведущий научный сотрудник отделения радиохирургии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;

4. Горбунова В.А. профессор, д.м.н., заведующая отделением химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;

5. Делекторская В.В., д.м.н., заведующая лабораторией гистохимии и электронной микроскопии отдела патологической анатомии опухолей человека ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;

6. Егоров А.В., профессор, д.м.н. заведующий отделением 1 хирургии ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ РФ;

7. Емельянова Г.С., к.м.н., ассистент кафедры онкологии ФДПО ФГБОУВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России;

8. Комов Д.В., профессор, д.м.н., заведующий отделением хирургического N 2 диагностического ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;

9. Кувшинов Ю.П., профессор, д.м.н., главный научный сотрудник отделения эндоскопического ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;

10. Кузьминов А.Е., к.м.н., научный сотрудник отделением химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;

11. Лукьянченко А.Б., профессор, д.м.н., ведущий научный сотрудник отделения рентгендиагностики НИИ клинической и экспериментальной радиологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;

12. Любимова Н.В., д.б.н., ведущий научный сотрудник кафедры биохимии и лабораторной диагностики ФДПО ФГБОУВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России;

13. Маркович А.А., к.м.н., старший научный сотрудник отделения научно-консультативного амбулаторных методов диагностики и лечения ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;

14. Орел Н.Ф., д.м.н., ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;

15. Патютко Ю.И. профессор, д.м.н., заведующий отделением хирургического N 7 опухолей печени и поджелудочной железы ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;

16. Полоцкий Б.Е., профессор, д.м.н., ведущий научный сотрудник торакоабдоминального отдела ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;

17. Синюкова Г.Т., профессор, д.м.н., заведующая отделением ультразвуковой диагностики ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;

18. Стилиди И.С., профессор, д.м.н., заведующий отделением N 6 абдоминальной онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;

19. Хомяков В.М. к.м.н., руководитель торакоабдоминального отделения филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России;

20. Чекини А.К., к.м.н., научный сотрудник торакоабдоминального отдела ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;

21. Черемисов В.В., старший научный сотрудник торакоабдоминального отделения филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России;

22. Ширяев С.В. профессор, д.м.н., заведующий лабораторией радиоизотопной диагностики НИИ клинической и экспериментальной радиологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.

Приложение А2

МЕТОДОЛОГИЯ РАЗРАБОТКИ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1. Врачи-онкологи;

2. Врачи-хирурги;

3. Врачи-радиологи;

4. Врачи-химиотерапевты;

5. Врачи-морфологи;

6. Студенты медицинских ВУЗов, ординаторы и аспиранты.

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:

поиск в электронных базах данных; анализ современных научных разработок по проблеме в РФ и за рубежом; обобщение практического опыта российских и зарубежных специалистов.

Таблица П1 — Уровни достоверности доказательств в соответствии с классификацией Агентства по политике медицинского обслуживания и исследований (AHCPR, 1992)

Уровни достоверности доказательств

Описание

Ia

Доказательность, основанная на мета-анализе рандомизированных контролируемых исследований

Ib

Доказательность, основанная как минимум на одном рандомизированном контролируемом исследовании с хорошим дизайном

IIa

Доказательность, основанная как минимум на одном крупном нерандомизированном контролируемом исследовании

IIb

Доказательность, основанная как минимум на одном квазиэксперементальном исследовании с хорошим дизайном

III

Доказательность, основанная на неэкспериментальных описательных исследованиях с хорошим дизайном, типа сравнительных исследований, корреляционных исследований и исследований случай-контроль

IV

Доказательность, основанная на мнении экспертов, на опыте или мнении авторов

Таблица П2 — Уровни убедительности рекомендаций в соответствии с классификацией Агентства исследований и оценки качества медицинского обслуживания (AHRQ, 1994)

Уровень убедительности рекомендации

Уровни достоверности доказательств

Описание

A

Ia, Ib

Доказательность, основанная как минимум на одном рандомизированном контролируемом исследовании с хорошим дизайном

B

IIa, IIb, III

Доказательность, основанная на хорошо выполненных нерандомизированных клинических исследованиях

C

IV

Доказательность, основанная на мнении экспертов, на опыте или мнении авторов. Указывает на отсутствие исследований высокого качества

Методы, использованные для формулирования рекомендаций — консенсус экспертов.

Экономический анализ

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Метод валидизации рекомендаций:

— Внешняя экспертная оценка

— Внутренняя экспертная оценка

Описание метода валидизации рекомендаций:

Настоящие рекомендации в предварительной версии рецензированы независимыми экспертами, которые попросили прокомментировать, прежде всего, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений.

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Обновления клинических рекомендаций: актуализация проводится не реже чем один раз в три года с учетом появившейся новой информации о диагностике и тактике ведения пациентов с КМ. Решение об обновлении принимает МЗ РФ на основе предложений, представленных медицинскими профессиональными некоммерческими организациями. Сформированные предложения должны учитывать результаты комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результаты клинической апробации.

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее достоверности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.

Приложение А3

СВЯЗАННЫЕ ДОКУМЕНТЫ

KP400. Хронический болевой синдром (ХБС) у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи (http://cr.rosminzdrav.ru/#!/schema/708)

Приложение Б

АЛГОРИТМЫ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТА

Схема 1. Блок-схема: алгоритм лечения пациента с НЭО ПЖ

Рисунок (не приводится)

Схема 2. Блок-схема: алгоритм лечения больных с НЭО ЖКТ

Рисунок (не приводится)

Схема 3. Блок-схема: алгоритм выбора обследования и лечения при НЭО легких

Рисунок (не приводится)

Схема 4. Блок-схема: алгоритм выбора лечения при рецидивных и метастатических НЭО легких

Рисунок (не приводится)

Приложение В

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ

Рекомендации при осложнениях химиотерапии — связаться с химиотерапевтом.

1) При повышении температуры тела 38 °C и выше:

— Начать прием антибиотиков: по рекомендации химиотерапевта

2) При стоматите.

— Диета — механическое, термическое щажение;

— Частое полоскание рта (каждый час) — ромашка, кора дуба, шалфей, смазывать рот облепиховым (персиковым) маслом;

— Обрабатывать полость рта по рекомендации химиотерапевта

3) При диарее.

— Диета — исключить жирное, острое, копченое, сладкое, молочное, клетчатку. Можно нежирное мясо, мучное, кисломолочное, рисовый отвар. Обильное питье.

— Принимать препараты по рекомендации химиотерапевта

4) При тошноте.

— Принимать препараты по рекомендации химиотерапевта

Приложение Г.

Синдром Вермера | Интернет-издание «Новости медицины и фармации»

Синдром Вермера (синдром множественной эндокринной неоплазии типа 1 — МЭН типа 1) представляет собой одну из разновидностей группы редко встречающихся синдромов, в основе патогенеза которых лежит гиперплазия или опухолевая трансформация нескольких эндокринных желез, имеющих в большинстве своем нейроэктодермальное происхождение. Для данного синдрома характерно поражение гипофиза, поджелудочной железы, паращитовидных желез, надпочечников. К возможным сопутствующим нарушениям относятся опухоли щитовидной железы (кроме медуллярного рака), рак легкого, полипоз желудка, шванномы, карциноид, опухоли яичек, нейрофиброматоз [5]. Степень выраженности многообразных метаболических и эндокринных нарушений, клиническая картина заболевания зависят от локализации и стадии развития опухоли. Мы представляем описание клинического случая синдрома Вермера, первыми проявлениями которого были тяжелая гипогликемия, потеря сознания и судорожный синдром.

В эндокринологическое отделение Одесской областной клинической больницы поступил больной Н-ко А., 30 лет, с жалобами на частые потери сознания с судорогами, геморрагические высыпания на конечностях (впоследствии нагнаивающиеся), язвы на голенях, множественные разрастания на коже туловища, значительную прибавку в весе, слабость в ногах, повышенную утомляемость, повышенное мочевыделение (до 4 л в сутки), неустойчивый стул.

Анамнез болезни. Болеет с 1986 г. (возраст 14 лет), когда впервые были зарегистрированы потери сознания и судороги, что было расценено как последствия имевшей место ранее черепно-мозговой травмы и перенесенного менингоэнцефалита. Прошел курс лечения в областном психоневрологическом диспансере с временным улучшением: состояние несколько стабилизировалось, самочувствие улучшилось. Однако позже все повторялось с большей частотой и тяжестью. Лишь в 1992 г. у пациента был заподозрен гиперинсулинизм, и в дальнейшем были проведены углубленные обследования, показавшие следующие результаты: уровень гликемии натощак 1,6-1,9 ммоль/л (1993), при проведении пробы с голоданием концентрация глюкозы крови составила 0,9 ммоль/л, что сопровождалось потерей сознания и прекращением теста. Был выявлен нефролитиаз (1994). КТ поджелудочной железы с усилением — гиперплазия хвоста поджелудочной железы (1994). МРТ поджелудочной железы — кистовидное новообразование диаметром до 2,5 см на границе тела и хвоста с признаками доброкачественности. Заочное обследование в одной из лабораторий Женевы выявило повышение в крови концентрации инсулина и С-пептида (1997). С 1997 по 2003 гг. больной был консультирован в Институте эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко АМН Украины (г. Киев), Киевском городском онкологическом центре, Институте проблем эндокринной патологии им. В.Я Данилевского АМН Украины (г. Харьков), Эндокринологическом научном центре РАМН (г. Москва). Пациенту был поставлен диагноз инсулиномы с различными взглядами на этиологию судорожного синдрома (остаточные явления перенесенной нейроинфекции с судорожным (типа диэнцефальной эпилепсии) и гипертензивно-гидроцефальным синдромами либо хроническая гипогликемия), предложены ангиография поджелудочной железы и оперативное лечение.

Анамнез жизни: в детстве — черепно-мозговая травма, менингоэнцефалит, 1997 г. — герпетический энцефалит с преимущественным повреждением корково-стволовых структур.

Объективно: состояние больного средней тяжести, сознание ясное. Положение в постели активное. Больной гиперстенического телосложения, повышенного питания, ИМТ = 56,4 кг/м². Распределение подкожной жировой клетчатки преимущественно в области туловища (в виде фартука). Черты лица крупные, акромегалоидные, зубы отсутствуют (протезы). Кожные покровы: бледно-красные стрии на боковой поверхности туловища, участки пигментации и депигментации, окраска от бледно-розовой до красной с цианотическим оттенком, отмечается некоторая «мраморность». Практически на всем туловище (в большей степени в подмышечных и паховых областях, внизу живота) множественные, различные по величине папилломатозные разрастания (фото 1, 2). В толще кожи в области верхнего плечевого пояса имеются множественные белесоватые уплотнения. Отмечается слоновость нижних конечностей, пастозность голеней и стоп, на коже которых видны диффузные гнойничковые высыпания, а на голенях — трофические язвы. Пульсация на артериях голени и стопы снижена. Пульс 80 уд./мин, АД 170/70 мм рт.ст. Дыхание жестковатое, в нижних отделах ослаблено, сухие рассеянные хрипы. Границы относительной сердечной тупости расширены в поперечнике, деятельность сердца ритмичная, тоны приглушены, акцент второго тона над аортой. Живот мягкий, безболезненный. Печень выступает на 3-4 см из-под края реберной дуги. Симптом поколачивания слабоположительный с обеих сторон. Суточный диурез 3-3,5 л.

Выборочные данные лабораторных и инструментальных обследований: гемоглобин — 109 г/л, эритроциты — 3,99 Т/л, СОЭ – 36 мм/ч, калий — 5,4 ммоль/л, натрий — 146 ммоль/л, кальций сыворотки — 2,55 ммоль/л (норма 2,1-2,6), фосфор неорганический — 0,85 ммоль/л (норма 1-2), тимоловая проба — 1,1 МЕ (норма 0-4), проба Вельтмана — 0,7 мл СаСl₂ (норма 0,4-0,5). Гликемия натощак: 1,6-1,4-1,8-1,1-1,4-1,6-1,9-1,4-1,1-1,4 ммоль/л. Посев крови на стерильность (трижды) роста не дал. Общий анализ мочи: относительная плотность 1003, реакция щелочная, белок 0,05 г/л, сахар — отр., фосфаты в значительном количестве. Анализ мочи по Нечипоренко: лейкоциты — 1488 в 1 мл мочи, эритроциты — 2132. Гормоны крови: инсулин — 156 мкМЕ/мл (норма 2-25), С-пептид — 12,1 нг/мл (норма 0,5-3,2), ICA антитела — отр., паратгормон — 141,5 пг/мл (норма 16,0-62,0), АКТГ — 63,7 пг/мл (норма < 100), кортизол — 224,6 нМ/л (норма 150-660), СТГ — 3,8 мМЕ/л (норма 4,0-20). КТ органов брюшной полости: поджелудочная железа без объемных образований, в правой почке конкременты до 18 мм, утолщение ножек надпочечников до 6-8 мм. Эхокардиоскопия: умеренная дилатация левого предсердия, правого желудочка, симметричная гипертрофия стенок левого желудочка, фиброзные изменения митрального клапана. ЭКГ: ритм синусовый, правильный, ЧСС 84 в 1 мин, отклонение ЭОС влево, признаки гипертрофии левого желудочка. Консультация узких специалистов: окулист — ангиоспазм сетчатки; дерматолог — нейрофиброматоз, трофические язвы голеней, стрептостафилодермия обеих голеней и стоп.

На основании жалоб больного, данных анамнеза, объективного обследования, инструментальных и лабораторных данных был установлен следующий диагноз: синдром МЭН 1-го типа (первичный гиперпаратиреоз, незидиобластоз). Нейрофиброматоз. Гипоталамический синдром смешанного генеза, нейроэндокринная форма. Судорожный синдром. Диэнцефальное ожирение IV cт. Вторичная артериальная гипертензия. Дисметаболическая и дисциркуляторная энцефалопатия II-III cт. Нефролитиаз. Трофические язвы нижних конечностей. Пиодермия.

За время пребывания в стационаре у больного наблюдались гипогликемические состояния с потерей сознания и легким судорожным синдромом при гликемии ниже 1,0 ммоль/л преимущественно в утреннее и ночное время, купируемые внутривенным введением 40% раствора глюкозы в объеме 60-80 мл или 1 мг глюкагона. В связи с этим больной каждые 40-45 минут принимал по 2-3 столовые ложки порошка глюкозы на фоне 8-10-разового приема пищи. В отделении пациент получил антигипертензивную, ноотропную, дезинтоксикационную терапию с обработкой трофических язв. Выписан под наблюдение эндокринолога по месту жительства с рекомендациями: октреотид по 50 мкг 2 раза в день подкожно, затем по 10 мкг 2 раза в день подкожно, при хорошей переносимости кратность введения препарата увеличивать до 3 раз в день, максимальная суточная доза — 600 мкг. Дообследование функции околощитовидных желез (сканирование), гипофиза (МРТ), поджелудочной железы (ангиография) и оперативное лечение — в специализированном эндокринологическом стационаре.

Дискуссия

В представленном случае первоначально потеря сознания и судороги рассматривались как проявления диэнцефальной эпилепсии после перенесенной ЧМТ. Только через 6 лет от начала заболевания у пациента была заподозрена хроническая гипогликемия, позже были проведены соответствующие лабораторные исследования, подтвердившие наличие синдрома эндогенного гиперинсулинизма (одновременное повышение концентрации инсулина и С-пептида, тощаковая гипогликемия, положительная проба с голоданием) и исключившие вероятность экзогенного введения инсулина для имитации наличия серьезного заболевания по психиатрическим причинам [1]. Нами был уточнен и расширен поставленный больному диагноз, включивший гиперинсулинизм в состав синдрома МЭН 1. В пользу нашей точки зрения указывают следующие факты [5].

1. Повышение концентрации паратирина в крови (при уровне кальция сыворотки на верхней границе нормы) и нефролитиаз говорят о первичном гиперпаратиреозе, который встречается более чем у 90% больных. При этом не всегда имеет место поражение костей.

2. Акромегалоидные черты лица свидетельствуют о возможной повышенной функциональной активности соматотрофов гипофиза. Опухоли аденогипофиза выявляются более чем у 50% больных, некоторые из них гормонально активны (продуцируют СТГ, ПРЛ или АКТГ). Нормальный показатель СТГ крови можно частично объяснить постоянным приемом глюкозы.

3. Увеличение уровня инсулина и С-пептида крови обусловлено опухолью из β-клеток, которые имеются более чем у 50% больных. Отсутствие по данным КТ и МРТ на протяжении 7 лет четко выявляемой опухоли больше говорит о незидиобластозе (мелкоузловом аденоматозе) и малоинформативности в данном случае визуализации поджелудочной железы с помощью КТ и МРТ без дополнительного контрастирования (усиления), ангиографии или сканирования.

4. Гиперплазия надпочечников без гиперсекреции глюкокортикоидов, которая выявляется у 40% больных.

5. Нейрофиброматоз как сопутствующее заболевание.

Пациент нуждался в дополнительном обследовании для топической диагностики и оценки функционального состояния паращитовидных желез (сканирование с ¹²³І-MIBI, ^99mTc-sestamibi, позитронно-эмиссионная томография с ¹¹С-метионином), гипофиза (МРТ), поджелудочной железы (ангиография) для определения объема хирургического вмешательства (паратиреоэктомия с аутотрансплантацией, полная или частичная резекция поджелудочной железы) [3, 4]. До решения вопроса о плане возможного хирургического лечения препаратами выбора являются соматостатин и его длительно действующие аналоги, снижающие секреторную активность нейроэндокринных опухолей [2, 6].

К сожалению, мать пациента категорически отказывалась от хирургического лечения, что усугубляло течение заболевания, а аналоги соматостатина были недоступны для семьи. Совокупность субъективных и объективных (отсутствие должной медицинской помощи не по вине медработников) факторов предопределила в итоге для пациента летальный исход.

Синдром МЭНа типа 1 — Портал о скорой помощи и медицине

Опубликовано: 15 ноября 2012

Как обследуют членов семьи больного с синдромом МЭН типа I?

Прежде всего необходимо выявить носителей генетического дефекта, опреде­лить у них степень поражения тех или иных желез и провести скрининг других чле­нов семьи на носительство дефектного гена. Известная мутация гена меняна у само­го больного помогает выявлению носителей мутантного гена. Поскольку анализ му­таций с использованием полимеразной цепной реакции в настоящее время возмо­жен лишь в специальных лабораториях, лучшей альтернативой для выявления син­дрома у членов семьи больного является периодическое измерение у них уровня кальция и гормонов в сыворотке.

В каком возрасте следует начинать скрининг на синдром МЭН типа I?
Этот синдром редко проявляется до 15-летнего возраста, и поэтому гормональное заболевание развивается почти у всех них. Если же оно не проявились до 50 лет, то дальнейший скрининг необязателен.

Какие исследования проводят у членов семьи больного с синдромом МЭН типа I?

Поскольку первым по времени при этом синдроме развивается гиперпаратиреоз, лучшим способом выявления бессимптомных носителей генетического дефекта яв­ляется определение концентрации кальция в сыворотке; гиперкальциемия служит доказательством носительства дефекта. Затем необходимо исследовать состояние поджелудочной железы и гипофиза. О наличии гастриномы судят по уровню гастри­на в сыворотке, тогда как о поражении гипофиза чаще всего (особенно у женщин) свидетельствует повышенный уровень пролактина. Определение гастрина и пролакина экономически оправдано лишь у лиц с уже установленным заболеванием, и его е следует проводить при первичном скрининге членов семьи (если только у них нет имптомов гипергастринемии или пролактиномы). Пока точно неизвестно, с какой частотой следует повторять исследования при скрининге, но обычно рекомендуют проводить их с интервалами в 2-5 лет.

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ: СИНДРОМ МЭН типа I

1. Синдром МЭН типа I включает гиперплазию или опухоли не менее двух из трех желез: око­лощитовидных, поджелудочной и гипофиза-.
2. В основе синдрома МЭН типа I лежит инактивирующая мутация гена, расположенного н< хромосоме 11, который кодирует сулрессрр опухолевого роста (менин). Рутинный поиск та­кой мутации в клинических условиях в настоящее время не показан.
3. Лечение синдрома МЭН типа I сводится к хирургической резекции гиперплазированной тка­ни околощитовидных желез и аденом гипофиза; хирургическое лечение сопутствующих панкреатических опухолей, как правило, невозможно.

Назад в раздел

NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)

УЧЕБНИКИ

Acosta MT, McClintock WM, Pearl PL. Гиперэкплексия. В: Справочник НОРД по редким заболеваниям. Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; 2003: 540.

Beers MH, Berkow R., eds. Руководство Merck, 17-е изд. Станция Уайтхаус, Нью-Джерси: Исследовательские лаборатории Мерк; 1999: 1358.

Адамс Р.Д., Виктор М., Роппер А.А., ред. Принципы неврологии. 6-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: компании McGraw-Hill; 1997: 106.

Менкес Дж. Х., Пайн Дж. У. и др., ред. Учебник детской неврологии. 5-е изд. Балтимор, Мэриленд: Уильямс и Уилкинс; 1995: 744.

СТАТЬИ В ЖУРНАЛЕ

Breitinger HG, Becker CM. Тормозящий рецептор глицина — простые виды сложного канала. Chembiochem. 2002; 3: 1042-52.

Tijssen MA, Vergouwe MN, van Dijk JG, et al. Большая и малая форма наследственной гиперэкплексии. Mov Disord. 2002; 17: 826-30.

Rajadhyaksha SB, Bahl VB. Гиперэкплексия: неэпилептическое расстройство, вызванное испугом. Indian Pediatr. 2002; 39: 773-76.

Стюарт В.А., Вуд Э.П., Гордон К.Е. и др. Успешное лечение тяжелой детской гиперэкплексии низкими дозами клобазама. J Child Neurol. 2002; 17: 154-56.

Чжоу Л., Чиллаг КЛ, Нигро Массачусетс. Гиперэкплексия: нейрогенетическое заболевание, которое поддается лечению. Brain Dev. 2002; 24: 669-74.

Браун П. Нейрофизиология синдрома вздрагивания и гиперэкплексии. Adv Neurol. 2002; 89: 153-59.

Praveen V, Patole SK, Whitehall JS. Гиперэкплексия у новорожденных. Postgrad Med J. 2001; 77: 570-72.

Селезия GG.Нарушения мембранных каналов или каннелопатии. Clin Neurophysiol. 2001; 112: 2-18.

Крон С., Нильсен Дж., Петерсен Н. и др. Пациенты с большой и малой формой гиперэкплексии различаются в отношении дисинаптического реципрокного торможения между сгибателями и разгибателями голеностопного сустава. Exp Brain Res. 2001; 140: 190-97.

Koning-Tijssen MA. Брауэр О.Ф. Гиперекфлексия на первом году жизни. Mov Disord. 2000; 15: 1293-96.

ИНТЕРНЕТ

Tijssen MAJ, Rees MI. (Обновлено 4 октября 2012 г.).Гиперэкплексия. В: GeneReviews at GeneTests: Medical Genetics Information Resource (онлайн-база данных). Авторские права, Вашингтонский университет, Сиэтл. 1997-2012 гг. Доступно на http://www.genetests.org. Доступ: 13 марта 2013 г.

Онлайн-Менделирующее наследование в человеке (OMIM). Университет Джона Хопкинса. Hyperekplexia 3; HKPX3. Запись №: 614618. Последнее изменение: 10 мая 2012 г. Доступно по адресу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/. Доступ: 13 марта 2013 г.

Онлайн-Менделирующее наследование в человеке (OMIM).Университет Джона Хопкинса. Гиперэкплексия, наследственная 1; HKPX1. Запись №: 149400. Последнее изменение: 8 января 2013 г. Доступно по адресу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/. Доступ: 13 марта 2013 г.

Онлайн-Менделирующее наследование в человеке (OMIM). Университет Джона Хопкинса. Hyperekplexia 2; HKPX2. Запись №: 614619. Последнее изменение: 9 мая 2012 г. Доступно по адресу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/. Доступ: 13 марта 2013 г.

Онлайн-Менделирующее наследование в человеке (OMIM). Университет Джона Хопкинса. Эпилептическая энцефалопатия, раннее младенчество, 8; EIEE8.Запись №: 300607. Последняя редакция 4 октября 2011 г. Доступно по адресу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/. Доступ: 13 марта 2013 г.

Meinck HM. Наследственная гиперекплексия. Сиротка. http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=3197. Последнее обновление: август 2010 г. Дата обращения: 13 марта 2013 г.

Раздел 22, §1642: Синдром Дауна

§1642. Синдром Дауна

Департамент должен создать, поддерживать и управлять информационной службой по синдрому Дауна.Для целей этого раздела «синдром Дауна» означает хромосомное состояние, вызванное ошибкой в ​​делении клеток, которая приводит к наличию дополнительной полной или частичной копии хромосомы 21.

[PL 2015, c. 269, §1 (НОВОЕ).]

1.
Будущий или новый родитель; другие.
Больница, врач, поставщик медицинских услуг или сертифицированная медсестра-акушерка, оказывающая дородовую или послеродовую помощь, или генетический консультант, который оказывает дородовое или послеродовое генетическое консультирование, должны после получения положительного результата пренатального или послеродового теста на синдром Дауна предложить информация о будущих или новых родителях, предоставленная департаментом в соответствии с подразделом 2.Отделение также должно предоставить такую ​​информацию любому другому лицу, получившему положительный результат пренатального или послеродового теста на синдром Дауна.

[PL 2015, c. 269, §1 (НОВОЕ).]

2.
Информация предоставлена.
Отделение должно предоставлять лицам, оказывающим дородовую помощь, послеродовую помощь или генетические консультации будущим или молодым родителям, которым поставлен пренатальный или послеродовой диагноз синдрома Дауна, следующее:

А.Актуальная, основанная на фактических данных письменная информация о синдроме Дауна, которая включает физические, возрастные, образовательные и психосоциальные результаты, ожидаемую продолжительность жизни, клиническое течение, а также интеллектуальное и функциональное развитие и варианты лечения. Информация должна быть проверена авторитетными медицинскими экспертами в данной области и национальными организациями по синдрому Дауна; а также

[PL 2015, c.269, §1 (НОВОЕ).]

Б.
Контактная информация о программах и услугах поддержки, включая информационные горячие линии по синдрому Дауна, информационные центры и информационные центры, национальные, общегосударственные и местные организации, занимающиеся синдромом Дауна, и другие образовательные программы и программы поддержки.

[PL 2015, c. 269, §1 (НОВОЕ).]

[PL 2015, c.269, §1 (НОВОЕ).]

3.
Доступность информации.
Информация, представленная в этом разделе, должна быть культурно и лингвистически приемлемой для человека, получившего положительный пренатальный диагноз, и для семьи ребенка, которому поставлен послеродовой диагноз синдрома Дауна.

[PL 2015, c.269, §1 (НОВОЕ).]

РАЗДЕЛ ИСТОРИЯ

PL 2015 г., г. 269, §1 (НОВОЕ).

Синдром МакКьюна-Олбрайта: MedlinePlus Genetics

Синдром МакКьюна-Олбрайта — это заболевание, поражающее кости, кожу и некоторые гормональные (эндокринные) ткани.

У людей с синдромом МакКьюна-Олбрайта в костях появляются участки аномальной рубцовой (фиброзной) ткани, состояние, называемое полиостотической фиброзной дисплазией.Полиостотический означает, что аномальные области (поражения) могут возникать во многих костях; часто они ограничиваются одной стороной тела. Замена кости фиброзной тканью может привести к переломам, неравномерному росту и деформации. Когда возникают поражения костей черепа и челюсти, это может привести к неравномерному (асимметричному) росту лица. Асимметрия также может возникать в длинных костях; неравномерный рост костей ног может стать причиной хромоты. Также может возникнуть аномальное искривление позвоночника (сколиоз). Поражения костей могут стать злокачественными, но это происходит менее чем у 1 процента людей с синдромом МакКьюна-Олбрайта.

Помимо аномалий костей, у пораженных людей обычно есть светло-коричневые пятна на коже, называемые пятнами с молоком, которые могут присутствовать с рождения. Неровные границы пятен с молоком при синдроме МакКьюна-Олбрайта часто сравнивают с картой побережья штата Мэн. Напротив, пятна кофе с молоком при других расстройствах имеют плавные границы, которые можно сравнить с побережьем Калифорнии. Как и поражения костей, пятна кофе с молоком при синдроме МакКьюна-Олбрайта могут появляться только на одной стороне тела.

Девочки с синдромом МакКьюн-Олбрайт могут рано достигать половой зрелости. У этих девочек часто случаются менструальные кровотечения к 2 годам. Считается, что это раннее начало менструации вызвано избытком эстрогена, женского полового гормона, вырабатываемого кистами, развивающимися в одном из яичников. Реже мальчики с синдромом МакКьюна-Олбрайта также могут испытывать раннее половое созревание.

Другие эндокринные проблемы также могут возникать у людей с синдромом МакКьюна-Олбрайта. Щитовидная железа, орган в форме бабочки у основания шеи, может увеличиваться (состояние, называемое зобом) или образовывать массы, называемые узелками.Около 50 процентов пораженных людей вырабатывают чрезмерное количество гормонов щитовидной железы (гипертиреоз), что приводит к учащенному сердцебиению, высокому кровяному давлению, потере веса, тремору, потоотделению и другим симптомам. Гипофиз (структура в основании мозга, вырабатывающая несколько гормонов) может производить слишком много гормона роста. Избыток гормона роста может привести к акромегалии — состоянию, характеризующемуся большими руками и ногами, артритом и характерными чертами лица, которые часто называют «грубыми».«Избыточная секреция гормона роста может также привести к усиленному распространению фиброзной дисплазии в костях, наиболее заметно в черепе. В редких случаях у пораженных людей развивается синдром Кушинга, избыток гормона кортизола, вырабатываемого надпочечниками, которые представляют собой небольшие железы. над каждой почкой. Синдром Кушинга вызывает увеличение веса лица и верхней части тела, замедление роста у детей, хрупкую кожу, усталость и другие проблемы со здоровьем. У людей с синдромом МакКьюна-Олбрайта синдром Кушинга возникает только в возрасте до 2 лет.

Проблемы в других органах и системах, такие как доброкачественные новообразования в желудочно-кишечном тракте, называемые полипами, и другие аномалии также могут возникать при синдроме МакКьюна-Олбрайта.

«Тенденции в диагностике неонатального абстинентного синдрома в новорожденных госпиталях» Эмили К. Бауэр, MPH, Кэтрин Аренс, PhD и др.

Представление Тип

Оригинальные исследования

Абстрактные

Введение. Уровень заболеваемости абстинентным синдромом новорожденных (НАС) в штате Мэн увеличился, но неизвестно, можно ли объяснить это увеличение с течением времени использованием различных диагностических кодов.Наша цель состояла в том, чтобы оценить тенденции в диагностике НАС при госпитализации новорожденных в штате Мэн, используя различные определения случаев НАС.

Методы

: мы использовали диагностические коды Международной классификации болезней (МКБ) для идентификации новорожденных с диагнозом НАС в штате Мэн в период с 2009 по 2018 год с использованием данных о выписке из больниц на уровне штата (n = 123 519). Во-первых, мы рассмотрели только коды ICD-9 и ICD-10, используемые для подтвержденного NAS. Затем мы использовали расширенное определение случая НАС по МКБ-10, которое включало коды для новорожденных с подозрением на НАС и пострадавших от неуказанного «другого лекарственного средства для беременных».«Мы использовали регрессию точек соединения для моделирования тенденций с течением времени и выявили изменения наклона.

Результаты: Используя определение случая для подтвержденного НАС, диагнозы НАС увеличились с 2009 по 2013 год (с 20 до 38 на 1000 рождений), а затем снизились с 2013 по 2018 год (с 38 до 28 на 1000 рождений). Используя наше расширенное определение случая NAS в МКБ-10, NAS увеличивалось линейно с 2009 по 2018 год (с 24 до 50 на 1000 рождений).

Обсуждение: Тенденции в диагностике NAS были разными, когда они основывались на расширенном или подтвержденном определении случая NAS.

Выводы: необходимы валидационные исследования, чтобы понять, какие младенцы кодируются с использованием расширенного и подтвержденного определения случая NAS. Следует проявлять осторожность при интерпретации показателей НАС в штате Мэн с использованием данных о выписке из больницы.

Рекомендуемое цитирование

Бауэр, Эмили К. MPH; Аренс, Кэтрин, доктор философии; и Карвайл, Дженни Л., магистр здравоохранения, доктор медицинских наук
(2021 год)
«Тенденции в диагностике синдрома неонатальной абстиненции при госпитализации новорожденных в штате Мэн, 2009-2018 гг.»
Журнал Медицинского центра штата Мэн : Vol.3
:
Вып.
1
, Статья 4.

Доступно по адресу:
https://doi.org/10.46804/2641-2225.1071

СКАЧАТЬ

С 4 января 2021 г.

МОНЕТЫ

Хантавирусный легочный синдром — Мэн, апрель 2011 г.

Пользователи вспомогательных технологий могут не иметь полного доступа к информации в этом файле. Для получения помощи отправьте электронное письмо по адресу: mmwrq @ cdc.губ. Введите 508 Размещение и заголовок отчета в строке темы электронного письма.

25 апреля 2011 г. Центр по контролю и профилактике заболеваний штата Мэн был уведомлен о подозрении на хантавирусный легочный синдром (HPS) у мужчины в возрасте 70 лет, который в последнее время не выезжал за пределы штата. Житель Мэна обратился в общественную больницу в начале апреля с 5-дневной историей усталости, сниженным аппетитом, слабостью, ознобом, миалгиями и прогрессирующей одышкой. При осмотре у него была гипоксия, учащенное сердцебиение.Пациент поступил с лабораторными признаками острой почечной недостаточности, лейкоцитоза и тромбоцитопении, а также с появлением диффузных двусторонних инфильтратов на рентгенограмме грудной клетки. Двумя днями позже его перевели в лечебное учреждение третичного уровня для лечения дыхательной недостаточности с гипоксемией и ухудшающейся почечной недостаточностью. На следующий день ему сделали интубацию и искусственную вентиляцию легких. Образцы сыворотки продемонстрировали высокие титры антител к хантавирусному иммуноглобулину M (1: 6400) и иммуноглобулину G (1: 1600).В крови пациента обнаружена РНК хантавируса. Пациент был выписан в учреждение квалифицированного сестринского ухода через 1 месяц после госпитализации и выздоравливает после обширной реабилитации.

HPS вызвано хантавирусной инфекцией. Вирус передается человеку при контакте с экскрементами или при прямом контакте с инфицированными грызунами. Расследование показало, что пациент потенциально подвергался воздействию экскрементов грызунов на своей ферме. Сарай для хранения зерна не был защищен от грызунов, и на полу лежало зерно.Сообщается, что пациент поднялся по лестнице, чтобы поместить средство от родентицида на верхний уровень сарая, где изоляция была загрязнена пометом грызунов.

HPS — опасное для жизни заболевание, впервые выявленное в 1993 году после вспышки необъяснимой тяжелой болезни легких на юго-западе США (1). По состоянию на 15 декабря 2010 г. в CDC поступило в общей сложности 560 случаев HPS из 32 штатов, в том числе 529 с 1993 г ​​.; до этого случая ни один из заболевших не был диагностирован или заразился в штате Мэн ( 2 ).Однако потенциальные резервуары для патогенных хантавирусов существуют на всей территории континентальной части США ( 3 ). Этот случай подчеркивает важность осведомленности клиницистов и общественности о HPS и недопущения факторов риска хантавирусной инфекции (т. Е. Контакта с пометом грызунов дома, в загородном доме, на рабочем месте или в кемпинге), даже в тех регионах Соединенных Штатов, где это не произошло. задокументированные случаи ранее. Раннее распознавание HPS может снизить смертность.

Об этом сообщает

Мохамад Мути, доктор медицины, Имад Дурра, доктор медицины, отделение инфекционных болезней, Восточный медицинский центр штата Мэн, Бангор; Вики Ри, магистр здравоохранения, Патрисия Снайдер, магистр здравоохранения, Стивен Д.Sears, MD, Lauren B. Ball, DO, Центр по контролю и профилактике заболеваний штата Мэн. Адам МакНил, доктор философии, Шелли Кэмпбелл, Грегори Кохер, Уте Стрёер, доктор философии, Пьер Э. Роллен, доктор медицины, Стюарт Т. Никол, доктор философии, отделение патогенов и патологии с серьезными последствиями, Национальный центр новых и зоонозных инфекционных заболеваний; Сьюзан Э. Мэннинг, доктор медицинских наук, программа для полевых специалистов по эпидемиологии, CDC. Корреспондент: Сьюзан Э. Мэннинг, [email protected], 207-287-3361.

Список литературы

1. CDC.Вспышка острого заболевания — юго-запад США, 1993 г. MMWR 1993; 42: 421-4.
2. CDC. Случаи HPS в США, по штатам. Атланта, Джорджия: Департамент здравоохранения и социальных служб США, CDC. Доступно по адресу http://www.cdc.gov/hantavirus/surveillance/state-of-exposure.html. По состоянию на 10 июня 2011 г.
3. Mills JN, Амман BR, Glass GE. Экология хантавирусов и их хозяев в Северной Америке. Vector Borne Zoonotic Dis 2010; 10: 563-74.

Мэн — Международный фонд синдрома Ретта

Представители по расширению прав и возможностей семей

Представители по расширению прав и возможностей семей — это добровольцы, которые предоставляют эмоциональную поддержку, информацию и ресурсы семьям, пострадавшим от синдрома Ретта.Связь с ними должна быть вашим первым шагом.

Национальный представитель по расширению прав и возможностей семьи

Саманта Брант — менеджер по работе с семьей и общественностью, Международный фонд синдрома Ретта
[адрес электронной почты защищен] 1-913-221-8157

Представитель по расширению прав и возможностей семьи

Даниэль Макаллистер, волонтер Государственного ресурса, Норвегия, ME
[электронная почта защищена] 1-207-743-9698

Эви Свон, волонтер по расширению прав и возможностей семьи, Манчестер, ME
[адрес электронной почты защищен] 1-775 -200-8788

Лечебно-исследовательские центры

Ваш ребенок может участвовать в исследованиях и испытаниях, чтобы улучшить лечение и узнать о синдроме Ретта.Есть клиники, специализирующиеся на синдроме Ретта, которые могут помочь вам предоставить вашему ребенку индивидуальный уход за Реттом.

Клинические испытания

Клинические испытания синдрома Ретта доступны на различных этапах процесса. Пожалуйста, посетите нашу страницу клинических испытаний, чтобы узнать текущий статус регистрации.

Государственные агентства и ресурсы

Местные сервисные агентства

Департамент здравоохранения и социальных служб (DHHS)

Посетите веб-сайт офисов DHHS
1-207-287-3707
DHHS предоставляет услуги инвалидам и их семьям.

Услуги для детей и семьи Психологическое здоровье детей

Посетите веб-сайт службы для детей и семьи Веб-сайт по вопросам психического здоровья детей
Услуги для детей и семьи Услуги по охране психического здоровья детей сосредоточены на лечении поведенческого здоровья и услугах для детей от рождения до 21 года. Услуги включают предоставление информации и помощи с направлениями для детей и молодежи с нарушениями / задержкой развития, умственной отсталостью, расстройствами аутистического спектра и психическими расстройствами.

State Medicaid

Katie Beckett Waiver

Посетите веб-сайт Katie Beckett Waiver.
Katie Beckett — вариант программы MaineCare для детей с серьезными заболеваниями. Это один из многих способов, которыми ваш ребенок может получить MaineCare. Чтобы подать заявку, обратитесь в местное отделение DHHS. Вам нужно будет заполнить заявку MaineCare; обязательно укажите, что ваш ребенок инвалид.

Раннее вмешательство

Образование

Консерваторство

Переход к услугам для взрослых

Access Maine

Посетите веб-сайт Access Maine
Access Maine предоставляет информацию для планирования перехода для детей, получающих специальное образование.Планирование перехода на специальное образование начинается в 14 лет.

Переход во взрослую жизнь в штате Мэн

Посетите веб-сайт «Переход во взрослую жизнь»
Переход во взрослую жизнь может помочь вашему ребенку перейти от услуг для детей к услугам для взрослых в штате Мэн. Заполните форму раннего уведомления, когда вашему ребенку исполнится 16 лет.

Программа взносов частного медицинского страхования (PHIP)

Посетите веб-сайт программы взносов частного медицинского страхования (PHIP)
1-800-977-6740
Программа PHIP оплачивает частное медицинское страхование, а MaineCare будет выступать в качестве вторичного страхования.Чтобы соответствовать требованиям, вы должны быть зарегистрированы в MaineCare и иметь доступ к страховке, которую MaineCare считает рентабельной.

Табличка для инвалидов

Бюро транспортных средств

Посетите веб-сайт Бюро транспортных средств
Чтобы получить табличку для инвалидов, заполните заявку на Таблички / таблички для инвалидов в BMV. Табло для инвалидов необходимо обновлять каждые 4 года. В настоящее время в штате Мэн нет платы за получение плаката.

Ресурсы, рекомендованные родителями

Если у вас есть любимые ресурсы, которыми вы можете поделиться с другими, отправьте эту информацию и свой опыт по электронной почте по адресу [электронная почта защищена].

Терапия

Дополнительные ресурсы

The Pine Tree Society

Посетите веб-сайт Pine Tree Society
1-207-443-3341
The Pine Tree Society помогает людям с ограниченными возможностями в штате Мэн вести более богатую и социально связанную жизнь. Их области обслуживания включают вспомогательные технологии, общение, поддержку сообщества и адаптивный отдых. Они предоставляют оборудование для особых нужд по гораздо более низким ценам, чем можно найти где-либо еще, включая такие вещи, как стулья для занятий, «безопасные» кровати и многое другое.У них также есть летние лагеря для всей семьи!

Camp CaPella

Посетите веб-сайт Camp CaPella
Camp CaPella — это летний лагерь на берегу озера Филлипс-Лейк, который предоставляет разнообразные возможности для отдыха и образования детям и взрослым с ограниченными возможностями. Camp CaPella предназначен для всех отдыхающих, независимо от их способностей, которые могут принять участие в летней программе. Мы предлагаем обучение, развлекательные мероприятия и развлечения! Мы надеемся, что эта безопасная среда максимизирует их способности и готовность к участию и будет способствовать их самосознанию, росту и развитию.Это также отступление, предлагаемое администрации, персоналу и клиентам других агентств и программ в сообществе, которые обслуживают потребности детей и взрослых с ограниченными возможностями. Camp CaPella предлагает круглогодичные возможности для отдыха и обучения за пределами объекта Phillips Lake.

Связь между депрессивными симптомами, приемом антидепрессантов и метаболическим синдромом: исследование штата Мэн-Сиракузы | BMC Public Health