Метаплазия плоского эпителия что это: Онкоцитология шейки матки — мазок на онкоцитологию. Цитограмма воспаления с расшифровкой

Уротелиальная гиперплазия, реактивные и метапластические изменения уротелия

Выделяют отдельную группу заболеваний мочевого пузыря, которые могут быть результатом острого или хронического воспаления. К ним относятся уротелиальная гиперплазия, реактивные и метапластические изменения уротелия. Гиперплазия уротелия и плоскоклеточная метаплазия характерны для мочепузырного треугольника. Эпителиальная гиперплазия – это доброкачественная пролиферация уротелия в ответ на воспаление или раздражение, характеризуется гистологически нормальным уротелием и увеличением числа слоев клеток уротелия. Реактивные изменения уротелия всегда связываются с острым или хроническим воспламенением в собственной пластинке слизистой и вызываются бактериями, травмой, химическими или токсическими агентами. Клетки уротелия при этом теряют полярность, их размеры и форма не меняются, испытывают недостаток в ядерном хроматине, повреждается ядерная мембрана. Пациенты с реактивными изменениями уротелия не находятся в группе риска перерождения в уротелиальную неоплазию.

Плоскоклеточная метаплазия – это доброкачественное пролиферативное и метапластическое образование, в котором нормальный уротелий замещен неороговевающим плоским эпителием. Она наиболее часто проявляется в виде белесых округлых участков в области треугольника мочевого пузыря у женщин. Является вариантом нормы. При цистоскопии участки плоскоклеточной метаплазии без ороговения выглядят как бледные серовато-белые островки с неровными контурами, чаще всего локализуются в области треугольника и иногда окружены зоной гиперемии. Другой вариант плоскоклеточной метаплазии уротелия характеризуется выраженными признаками ороговения и является лейкоплакией. Лейкоплакия мочевого пузыря обычно развивается как защитная реакция на хроническое воспаление или длительное воздействие повреждающих факторов (конкрементов, катетеров, дренажных трубок). По международной классификации лейкоплакию относят к неопухолевым изменениям эпителия. Тем не менее многие исследователи склонны считать плоскоклеточную метаплазию с ороговением «фоновым процессом для карциномы мочевого пузыря». При лейкоплакии риск развития рака возрастает при условии развития акантоза и дисплазии уротелия. Цистоскопическая картина сформировавшихся очагов лейкоплакии характеризуется наличием серовато-белых или желтого цвета бляшек, возвышающихся над уровнем слизистой оболочки. Применяемые методы оперативного лечения хронического цистита с лейкоплакией мочевого пузыря – трансуретральная резекция, электрокоагуляция, вапоризация.

Практически неотличимые от рака мочевого пузыря по цистоскопической картине изменения могут быть обусловлены так называемой нефрогенной метаплазией уротелия. Речь идет о процессе, морфологическим отражением которого является формирование в стенке мочевого пузыря очагов, напоминающих при микроскопическом исследовании дистальные извитые канальцы почки. Развитие нефрогенной метаплазии принято связывать с травмой мочевыводящих путей, хирургическими вмешательствами на органах таза, проведением внутрипузырной химиотерапии и иммунотерапии (тиофосфамид, вакцина BCG). Клинически нефрогенная метаплазия может протекать бессимптомно или проявляться гематурией и дизурией. Единственным методом исследования, позволяющим достоверно диагностировать нефрогенную метаплазию и отличить ее от опухоли, является биопсия пораженного участка стенки мочевого пузыря. При бессимптомном течении рекомендует ограничиться наблюдением с ежегодным цистоскопическим контролем и цитологическим исследованием мочи, при наличии клинических проявлений выполняют трансуретральную резекцию.

Несмотря на то, что изучению хронического цистита посвящено множество исследований, эпидемиология заболевания свидетельствует об актуальности проблемы. Существует настоятельная необходимость углубленного изучения симптомов, клинических проявлений воспалительных заболеваний мочевого пузыря для усовершенствования диагностики больных хроническим циститом. Выявление корреляции клинических и морфологических проявлений воспалительных заболеваний мочевого пузыря позволит оценить гистоморфологические изменения стенки мочевого пузыря в зависимости от вида воспалительного процесса. Необходимо определить прогностическую значимость биопсии мочевого пузыря у больных неспецифическим циститом и хронической тазовой болью. Понимание патогенеза и клинических проявлений воспалительных заболеваний мочевого пузыря невозможно без детального изучения морфологических изменений.

Пищевод Баррета

Пищевод Баррта — является одним из осложнений длительно существующей ГЭРБ. При этом состоянии клетки плоского неороговевающего эпителия пищевода замещаются метаплазированным цилиндрическим эпителием. Пищевод Баррета встречается примерно у 1 из 10 больных с эзофагитом и относится к предраковым состояниям.

Патогенез

Длительно существующий контакт соляной кислоты со слизистой оболочкой пищевода приводит к развитию воспаления, а при некоторых обстоятельствах к изъязвлению слизистой. Репарация сопровождается увеличением количества стволовых клеток. В условиях низкого рН, сопровождающего рефлюкс, эти клетки могут дифференцироваться в цилиндрический эпителий, который, конечно, более устойчив к воздействию кислоты, однако в этих условиях служит проявлением дисплазии. Пищевод Баррета характеризуется наличием ворсинчатой поверхности при эндоскопии и перстневидных клеток кишечного типа при гистологическом исследовании. Изменения могут быть представлены также эпителием кардиального типа или фундального типа, содержащим кислотопродуцирующие париетальные клетки (рис. 2).

Эпидемиология

Пищевод Баррета может развиваться почти в 10% случаев эрозивного эзофагита. Однако довольно большая группа пациентов с пищеводом Баррета не имеет в анамнезе симптомов ГЭРБ.

Среди больных, которым проводится эндоскопическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта, пищевод Баррета с протяженностью поражения более 3 см встречается в 0,7% случаев. Наиболее часто пищевод Баррета выявляется у больных старше 70 лет, преимущественно у мужчин европеоидной расы.

Пищевод Баррета с протяженностью поражения менее 3 см может быть не распознан при эндоскопическом исследовании. Однако пищевод Баррета короткой протяженности выявляется в 7—18% случаев в целом и у 20% больных рефлюкс-эзофагитом. Вероятно, что данный вариант заболевания также является предраковым состоянием с угрозой развития аденокарциномы дистальной части пищевода или кардиальной части желудка.

Определение

Пищевод Баррета — патологическое состояние, при котором многослойный плоский эпителий пищевода замещается специализированным тонкокишечным цилиндрическим эпителием. Специализированный цилиндрический эпителий — это неполная тонкокишечная метаплазия с наличием бокаловидных клеток. Если метаплазия проявляется появлением цилиндрического эпителия кардиального или фундального типа слизистой желудка, то риск развития аденокарциномы пищевода не увеличивается. Однако при появлении специализированного тонкокишечного цилиндрического эпителия риск озлокачествления становится явным.

Клинические проявления

Характерные или патогномоничные симптомы пищевода Баррета отсутствуют. Поэтому пищевод Баррета необходимо исключать у любого пациента с длительным (более 5 лет) анамнезом ГЭРБ. Пищевод Баррета может развиваться также и у пациентов без предшествующего анамнеза ГЭРБ. Пищевод Баррета короткой протяженности может быть выявлен при гистологическом исследовании слизистой оболочки дистального отдела пищевода как у больных с анамнезом ГЭРБ, так и без такового. У большинства, если не у всех, больных с аденокарциномой пищевода есть пищевод Баррета, который может быть не обнаружен до установления диагноза аденокарциномы.

Рентгенологическое исследование

Диагноз пищевода Баррета не может быть установлен при рентгенологическом исследовании. Этот метод используется лишь для выявления грыжи пищеводного отверстия диафрагмы у больных с пищеводом Баррета.

Эндоскопическое исследование

Эндоскопический диагноз пищевода Баррета ставится при анализе изменений трех участков: места перехода плоского эпителия в цилиндрический, дистальной части пищевода, области вдавления диафрагмы. Проксимальная граница зоны складок слизистой оболочки желудка, вероятно, наиболее достоверный ориентир пищеводно-желудочного соединения. Пищевод Баррета нечасто выявляется в отсутствии грыжи пищеводного отверстия диафрагмы. Обычно окраска слизистой оболочки пищевода Баррета ярко-розовая, более насыщенная по цвету, чем обычная. Пищевод Баррета может представлять из себя языки слизистой, протягивающиеся вверх по грудному отделу пищевода, а может быть вообще не виден эндоскопически.

Гистологическое исследование

Диагноз пищевода Баррета правомочен при выявлении специализированного цилиндрического эпителия в биопсийном материале, взятом из любого участка слизистой грудного отдела пищевода. Так называемый пищевод Баррета короткой протяженности (менее 3 см) обозначает, что у некоторых пациентов как с наличием ГЭРБ, так и без таковой, находится специализированный цилиндрический эпителий только вокруг зоны пищеводно-желудочного соединения. Пищевод Баррета короткой протяженности может быть обнаружен только при проведении биопсии всем пациентам, подвергшимся эндоскопическому исследованию.

Северо-Западный центр малоинвазивной гинекологии

ЧТО ТАКОЕ ДИСПЛАЗИЯ ШЕЙКИ МАТКИ, И КАК ЕЕ ЛЕЧИТЬ?

Говоря о заболеваниях шейки матки, хочется внести ясность в некоторые основополагающие термины. Зачастую на приеме пациентку спрашивают: «Были ли у Вас какие-то операции?». После получения отрицательного ответа, задается еще один вопрос: «Шейку матки когда-нибудь лечили?». В 80% случаев женщины отвечают: «Да, давно уже эрозию прижигала».

Что же такое «эрозия» и почему к лечению этого состояния так легкомысленно относятся?

Во-первых, здесь имеет место неточность в самом названии заболевания. Оно максимально упрощается, чтобы женщине проще было его запомнить. Эрозией в большинстве случаев называются следующие состояния: эктопия и эктропион.

Что же такое «эктопия»? Шейку матки покрывают 2 типа эпителиев (клеток), различающихся по виду, функциям и расположению.

Первый тип – многослойный плоский эпителий, он представлен несколькими рядами клеток, различающихся по степени зрелости. Поверхностные клетки этого эпителия постоянно слущиваются (отпадают), унося с собой прикрепившиеся патогены (вирусы, бактерии). Таким образом, одна из основных задач этих клеток – защита шейки матки от болезнетворных воздействий.

 Схема многослойного плоского эпителия

Второй тип – цилиндрический эпителий, покрывающий внутреннюю часть шейки матки – цервикальный канал. Его основная задача – продуцировать слизь, которая в зависимости от дня менструального цикла либо помогает сперматозоидам проникнуть в полость матки, либо, наоборот, препятствует этому процессу. Данная слизь также защищает вышерасположенную полость матки от проникновения болезнетворных бактерий.

Схема однослойного цилиндрического эпителия

Вернемся к нашему вопросу. Что же такое «эктопия»? Это состояния неправильного расположения внутреннего, цилиндрического, эпителия. Он «выходит» на поверхность шейки матки. Считается, что в норме до 25 лет этот эпителий может находиться снаружи, такое состояние называется «физиологической эктопией». Впоследствии окружающий многослойный плоский эпителий «заползает» на неправильно расположенный цилиндрический, как бы закрывая его собой, и эктопия больше не наблюдается. Однако такое «самозаживление» эктопии наблюдается не всегда.

«Эктропион» — это выворот слизистой цервикального канала наружу, с появлением цилиндрического эпителия на поверхности влагалищной части шейки матки. Эктропион также бывает врожденным, но чаще носит посттравматический характер – развивается после родов, абортов.

«Эрозия» шейки матки – это состояние, при котором эпителий, покрывающий влагалищную часть шейки отсутствует, представляя собой раневую поверхность.

Все мы в детстве срывали корочки с ран на коленках, при этом мы видели ямку, лишенную эпителия, красного цвета (за счет поверхностно расположенных сосудов). Состояние этой ранки напоминает состояние шейки матки при эрозии. Если имеет место истинная эрозия, то лечение направлено на ускорение роста клеток — заживления (антибактериальные мази; свечи и мази, способствующие регенерации и др.).

Итак, мы разобрались с терминами «эктопия», «эктропион» и «эрозия», поняв, что «прижигают» шейку матки чаще всего именно при эктопии и эктропионе.

А чем же опасны эктопия и эктропион? Сами по себе они не представляют опасности для здоровья женщины, беспокоя, в основной, обильными выделениями. Однако мы не зря уделили внимание различиям в эпителиях влагалищной части шейки матки и цервикального канала. Цилиндрические клетки цервикального канала представляют собой один слой, в результате чего являются более уязвимыми для инфекционных агентов. Наиболее грозным из них является – вирус папилломы человека (ВПЧ).

Именно этот вирус признан основной причиной развития рака шейки матки, занимающего на сегодняшний день первое место в России по причинам смертности у молодых женщин. Проникая в клетку ВПЧ начинает размножаться и обеспечивать себя необходимым для жизни «строительным материалом» — белками.

Эти специфические белки нарушают функцию структур клеток, задача которых контролировать «поведение» клетки и предотвращать ее опухолевое перерождение. В результате клетка, в которой поселился вирус, постепенно приобретает черты опухолевой – развивается дисплазия.

Термин «дисплазия» в переводе с греческого обозначает «неправильное развитие». В зависимости от того, как много клеток поверхностного многослойного и цилиндрического эпителия видоизменились под действием вируса дисплазия бывает 3 степеней тяжести: легкая (CIN I), умеренная (CIN II) и тяжелая (CINIII). Наши зарубежные коллеги для того, чтобы подчеркнуть высокий риск развития онкологического процесса, назвали это состояние не «дисплазией», а «неоплазией» — цервикальной интраэпителиальной неоплазией (Cervical Intraepithelial Neoplasia, CIN). Таким образом, «Дисплазия» = «Неоплазия» = CIN.

Диагностика дисплазии

Диагноз дисплазии шейки матки выставляется после получения заключения мазка на онкоцитологию, взятого с поверхности шейки матки и из цервикального канала. Именно цитология в нашей стране является скрининговым методом выявления дисплазии. В некоторых странах диагностика этого состояния начинается с забора мазка на ВПЧ.

Заподозрить дисплазию шейки матки можно при выполнении расширенной кольпоскопии – рассмотрения влагалищной части шейки матки после обработки растворами (уксусной кислоты и раствора Люголя).

Кольпоскоп Проба с уксусной кислотой Проба с раствором Люголя «Золотым стандартом» (методом, позволяющим наиболее четко определить диагноз) является – биопсия шейки матки под кольпоскопическим контролем с исследованием гистологии (т.е. строения) наиболее измененной зоны шейки матки.

Итак, диагностика дисплазии шейки матки включает в себя:

• Мазок с поверхности шейки матки и цервикального канала (экзо-/эндоцервикс) на онкоцитологию,
• Мазок на ВПЧ,
• Расширенную кольпоскопию,
• Биопсию шейки матки (по показаниям).

Особенности диагностики дисплазии и интерпретации заключений различных исследований являются темой для отдельной беседы, которая также будет опубликована. Именно правильная диагностика позволяет своевременно провести исчерпывающее лечение дисплазии и предотвратить развитие инвазивного рака шейки матки у более, чем 90% пациенток.

Лечение дисплазии шейки матки

Прежде чем говорить о методах лечения дисплазии, хочется указать на еще один важный аспект: особенностью дисплазии шейки матки является – мозаичность процесса. То есть, у одной и той же женщины на шейки матки могут быть изменения, характерные как для легкой дисплазии (CIN I), так и для тяжелой (CIN III). Диагноз выставляется по наиболее тяжелой из найденных степеней.

По данным научной литературы, легкая дисплазия (CIN I) может регрессировать, т.е. проходить самостоятельно у большого количества пациенток. Поэтому зачастую предлагается наблюдать за состоянием шейки матки с регулярной оценкой онкоцитологии и ВПЧ. Однако, если в течение 2 лет наблюдения процесс не произошло элиминации ВПЧ (вирус продолжает определяться/увеличивается его количество), а по результатам онкоцитологии определяется дисплазия – это показание для биопсии и дальнейшего лечения.

Если легкая дисплазия имеет определенный процент самостоятельного излечения, то этот процент гораздо ниже в случае умеренной дисплазии. При тяжелой степени самостоятельный регресс практически не встречается, более того, CIN II и III склонны к дальнейшему прогрессированию в рак на месте (Са in situ), а также инвазивный рак шейки матки. В связи с этим на сегодняшний день по результатам онкоцитологии выделяют только 2 состояние – легкую степень дисплазии (LSIL) и тяжелую (HSIL).

Обращаем Ваше внимание !!! В категорию HSIL входят состояния, включающие как умеренную и тяжелую степени дисплазии, так и рак на месте (Ca in situ).

Лечение дисплазии должно начинаться с биопсии шейки матки. Данный этап необходим для оценки того вида лечебного воздействия, которое мы можем производить на шейку матки, а также для составления индивидуального плана наблюдения пациентки после лечения.

В случае если имеет место эктопия шейки матки в сочетании с легкой степенью дисплазии (CIN I, LSIL) могут выполняться деструктивные методы лечения. Их цель – разрушить патологические клетки, инициировать возникновение той самой «корочки», под которой шейка матки заживет, покрывшись «правильными» клетками. На сегодняшний день выполняются следующие деструктивные виды лечения:

• Лазерная вапоризация шейки матки
• Радиоволновая аблация шейки матки
• Криодеструкция (редко).

Если выявлена тяжелая дисплазия шейки матки (CIN II-III, HSIL), лечение НЕ может быть деструктивным! В противном случае, мы получим зажившую и визуально ничем не смущающую шейку матки, под новым эпителием которой может прогрессировать дисплазия и развиваться инвазия.

В случае тяжелой дисплазии необходимо выполнение эксцизионных методов, то есть методов, направленных на всех патологических тканей или наиболее измененных тканей. Принцип этого подхода формулируется как «see and treat» — «смотри и лечи». При удалении тканей мы получаем информации о степени тяжести процесса (диагностика) и одновременно удаляем патологические клетки, содержащие ВПЧ. Зачастую при не очень распространенных процессах радиоволновой петлевой биопсии может быть достаточно как для диагностики, так и для лечения. Именно поэтому в нашем центре мы отдаем предпочтение этому виду биопсии. Среди эксцизионных методов лечения шейки матки выделяют:

• Ножевую конизацию
• Радиоволновую конизацию
• Радиоволновую петлевую эксцизию
• Радиоволновую кони-биопсию шейки матки.

Состояние шейки матки после радиоволновой кони-биопсии

 
Состояние шейки матки после радиоволновой петлевой эксцизии

Фотодинамическая терапия шейки матки (ФДТ)

На сегодняшний день набирает популярность фотодинамическая терапия (ФДТ) в лечении дисплазии шейки матки. Суть метода заключается в введении внутривенно раствора фотосенсибилизатора (вещества, обладающего повышенной флуоресценцией), через 2,5-3 часа после которого производится воздействие лазером определенной волны на шейку матки (бесконтактно). В течение 2,5-3 часов после внутривенного введения происходит накопление фотосенсебилизатора (ФС) в измененных клетках шейки матки, а также окружающих их сосудах. При воздействии лазером происходит фотохимическая реакция между ним и введенным ФС, в результате происходят:

• выделение активных форм кислорода, убивающих накопивший ФС клетки и рядом расположенные клетки,
• сужение и тромбоз сосудов, накопивших ФС, в результате чего клетки погибают от недостатка кровоснабжения.

Результатом ФДТ шейки матки является некроз (смерть) части клеток, накопивших ФС, а также находящихся рядом с ними. На следующий день после ФДТ на шейке матки образуется корочка, аналогичная образующей при деструктивных методах, однако глубина воздействия в данном случае оказывается большей, нежели при воздействии лазером или радиоволной. Под этой корочкой шейка матки заживает и покрывается «правильным» эпителием.

Противопоказаниями к ФДТ являются:

• аллергические реакции на морепродукты
• 
  наличие общих острых заболеваний
• 
  наличие острых/обострения хронических заболеваний печени, почек
• 
  беременность/период лактации.

Особенности проведения процедуры:

Фотосенсибилизатор может накапливаться не только в шейке матки, но и в других органах и тканях. И вступать в реакцию с лучами солнечного света. Наиболее уязвимыми в этом случае являются сетчатка глаз и кожа – могут развиваться реакции фоточувствительности, ожоги. В связи с этим пациентки после начала введения фотосенсибилизатора и на протяжении последующих суток должны носить солнцезащитные очки, а также избегать повышенной инсоляции, носить одежду минимизирующие воздействие солнечных лучей на открытые участки кожи.

!!! Обращаем Ваше внимание: ФДТ при диспластических заболеваниях шейки матки должна выполняться только после корректной биопсии и получения гистологического заключения о степени тяжести процесса !!!

При получении данных за инвазивный процесс пациентка направляется на консультацию к онкологу!

В отделении восстановления репродуктивного здоровья (гинекологическое отделение №2) Клиники высоких медицинских технологий СПбГУ фотодинамическая терапия (ФДТ) при вирусассоциированной (ВПЧ) тяжелой дисплазии и Ca in situ выполняется бесплатно, в рамках квот.

Необходимо понимать, что ни один из методов не гарантирует 100% эффективность, особенно, если ВПЧ продолжает определяться после лечения. В этом случае возможен рецидив заболевания. Так же, описаны отдаленные рецидивы – через много лет после периода «полного благополучия».

Таким образом, независимо от вида лечения дисплазии шейки матки в течение первых 3 лет необходимо наблюдение с оценкой онкоцитологии и ВПЧ не менее 2 раз в год. Дальнейшее диспансерное наблюдение проводится ежегодно на протяжении не менее 20 лет.

Автор статьи: Шаповалова Екатерина Андреевна, врач акушер-гинеколог отделения восстановления репродуктивного здоровья.

Получить консультацию и определить индивидуальную тактику лечения заболевания шейки матки можно, записавшись на консультацию к гинекологам нашего отделения по следующим контактам:

Электронная почта: [email protected]
Телефон: +7 (812) 676-25-67

Что ПАП-мазок может показать, классификация заключений, расшифровка ПАП-мазка

Проведение ежегодной диспансеризации позволяет выявить отклонения, хорошо поддающиеся коррекции. Лечение малых проблем и назначение соответствующей профилактики позволяют укрепить здоровье, обеспечить долгую и полнокровную жизнь.
И.И.Гузов, к.м.н., главный врач ЦИР

Результаты ПАП-мазка могут указывать на доброкачественные изменения клеток, в том числе, инфекции, реактивные (воспалительные) изменения, атрофические изменения и злокачественные поражения.

В первую очередь оценивается качество мазка: исследуют только мазки достаточного качества.

В бланке ПАП-мазка выделяется описательная часть и заключение. В описательной части в первую очередь выделяется наличие и характеристика клеток эпителия — плоского многослойного, покрывающего экзоцервикс; цилиндрического, покрывающего шейку матки, и метапластического, покрывающего зону трансформации . Оценивается форма и размер ядра и самой клетки. В случае, если клетки измененные, это указывается в описании.

К другим составляющим образцов относятся лейкоциты, эритроциты и другие клетки крови, слизь, флора и другие, более редкие, компоненты.

Число и тип клеток в мазке зависит от возраста и гормонального статуса женщины. Мазок должен содержать достаточное количество видимых клеток плоского эпителия, чтобы быть признанным мазком удовлетворительного качества.

В конце практически всегда указывается заключение. В разных странах используются разные цитологические классификации. Наиболее распространена классификация Bethesda (Бетезда) разных лет утверждения (The Bethesda System, TBS).

Заключение «NILM» — Negative for intraepithelial lesion or malignancy — говорит об отсутствии внутриклеточного поражения или злокачественности, то есть клетки не изменены, онкологической настороженности нет. По другой классификации это заключение звучит как «цитограмма без особенностей».

Возможные особенности цитограммы в пределах нормы — атрофический типа мазка, например, после родов или в связи с возрастными изменениями. Некоторые изменения эпителия также могут быть при беременности, при приеме гормональных контрацептивов.

Измениния, относящиеся к дисплазии, обычно появляются за несколько (5-10) лет до развития инвазивного рака.

Общая классификация изменений плоского эпителия

Изменения в железистом эпителии

• Гиперплазия с атипией по типу дисплазии (I, I, III)




• Аденокарцинома (злокачественная опухоль железистого эпителия)

Система классов — это устаревшая система классификации ПАП-мазков по Папаниколау

• Класс 0 — неудовлетворительный мазок




• Класс 1 — отрицательный мазок




• Класс 2 — атипия




• Класс 3 — дисплазия от легкой до тяжелой




• Класс 4 — рак in situ




• Класс 5 — подозрение на инвазивный рак

Также существуют классификации ВОЗ, обучающей программы европейской комиссии

Материалы для скачивания

Буклет «Рак шейки матки. ПАП-мазок»

Теги:
заболевания шейки матки

Ведение легкой атипии клеток шейки матки, обнаруженной при цервикальном скрининге

Вопрос
Цервикальный скрининг позволяет снизить риск рака шейки матки за счет цитологического исследования шейки матки (анализ мазка), применяемого для обнаружения и дальнейшего лечения различных предраковых изменений, которые могут повышать риск возникновения инвазивных заболеваний (инвазивный рак шейки матки) в будущем. Как правило, лечения требуют только серьезные предраковые изменения, однако существуют различия в том, какое лечение необходимо женщинами с незначительными цитологическими изменениями (атипические клетки плоского эпителия неопределенного происхождения (ASCUS/пограничные изменения) или поражением эпителия легкой степени (LSIL/дискариоз легкой степени) при невозможности рутинного анализа на ВПЧ (вирус папилломы человека).

Цель обзора
Мы хотели выяснить, какой из методов – немедленная кольпоскопия или «наблюдательное выжидание» с повторным онкоцитологическим анализом –является наилучшим для женщин с легкой атипией клеток шейки матки.

Каковы основные результаты?
Мы включили 5 рандомизированных контролируемых исследований, в которых приняли участие 11 466 пациенток с легкой атипией клеток шейки матки, которым проводили немедленную кольпоскопию или же повторное цитологическое исследование. Во включенных в обзор исследованиях оценивали различия в частоте развития предраковых изменений шейки матки между этими двумя процедурами.

Согласно результатам, можно предположить, что у женщин, направленных на немедленную кольпоскопию после обнаружения легкой атипии клеток шейки матки во время одного цитологического исследования, клинически незначимые результаты будут получены с большей вероятностью, чем при «наблюдательном выжидании».

Было 18 случаев инвазивного рака шейки матки, семь – в группе немедленной кольпоскопии, и 11 – в группах цитологического наблюдения (повторные цитологические исследования). Частота обнаружения клинически незначимых поражений легкой степени была выше в группе немедленной кольпоскопии, равно как и частота обнаружения клинически значимых предраковых поражений высокой степени (CIN2 или CIN2 или хуже) на сроке 18 месяцев, но не 24 месяца.

Риск нарушения приверженности был значительно большим в группе повторной цитологии и повышался по мере наблюдения.

Качество доказательств
Мы оценили качество доказательств как низкое и умеренное.

Каковы выводы?
Анализ на ДНК ВПЧ зарекомендовал себя как эффективный метод скрининга легких атипий клеток шейки матки. Однако, в настоящее время рутинное применение этого теста во всем мире невозможно. В связи с недоступностью анализа на ДНК ВПЧ, немедленная кольпоскопия, вероятно, поможет диагностировать больше предраковых поражений в ранние сроки, чем цитологическое наблюдение, однако по прошествии двух лет различия между этими подходами могут отсутствовать. Женщины могут быть направлены на немедленную кольпоскопию после однократного обнаружения легкой атипии или пограничных результатов цитологического исследования, если ожидается, что приверженность к цитологическому наблюдению будет низкой. Если же ожидается высокая приверженность, могут быть предложены повторные цитологическое исследования, так как они могут снизить риск гипердиагностики и избыточности вмешательств.

Плоскоклеточная метаплазия слизистой оболочки прямой кишки у пациентов с длительным анамнезом язвенного колита (серия клинических случаев) | Архипова

1. Nishi T, Weinstein W, Makuuchi H. Squamous cell metaplasia in the rectum: a case report and review of the medical literature. Tokai J Exp Clin Med. 2004;29:163–166.

2. L.Richard M, McCom M. Squamous cell carcinoma of the rectum: Report of a case complicating chronic ulcerative colitis. Dis Colon Rectum. 1963;6:370–373. DOI: 10.1007/BF02618400

3. Chen F, Fink R, Machet D. Squamous metaplasia of the rectum: a surgical curiosity. Eur J Surg. 1996;162:155–156.

4. Polivy C. Rosenthal I. Squamous metaplasia and papilomatosis of the rectum. Arch Surg. 1964;89:1077–1082. DOI: 10.1001/archsurg. 1964.01320060145026

5. Cabrera A, Pickren J. Squamous metaplaisa and squamous cell carcinoma of the rectosigmoid. Dis Colon Rectum. 1967;10:288–290. DOI: 10.1007/BF02617142

6. Fu K, Tsujinaka Y, Hamahata Y. et al. Squamous metaplasia of the rectum associated with ulcerative colitis diagnosed using narrow−band imaging. Endoscopy. 2008;40:E45–E46. DOI: 10.1055/s-2007-966861

7. Maruoka T, Hasegawa K, Nagasako K. Squamous cell metaplasia without dysplasia of the colonic mucosa in ulcerative colitis. Gastrointest Endosc. 1990;36:65–66. DOI: 10.1016/s0016-5107(90)70929-7

8. Lightner A. Human Papilloma Virus and Anal Squamous Cell Cancer in IBD: Is It Time to Update Our Practice Parameters. Dis Colon Rectum. 2017;60(12):1231–1232. DOI: 10.1097/DCR.0000000000000913

9. Dyson T, Draganov P. Squamous cell cancer of the rectum. World J Gastroenterol. 2009;15(35):4380–4386. DOI: 10.3748/wjg.15.4380

10. Bujanda L, Iriondo C, Munoz C. et al. Squamous metaplasia of the rectum and sigmoid colon. Gastrointest Endosc. 2001;53:255–256. DOI: 10.1067/mge.2001.110916

11. Morisaki T, Isomoto H, Akazawa Y. et al. Beneficial use of magnifying endoscopy with narrow-band imaging for diagnosing a patient with squamous cell carcinoma of the anal canal. Dig Endosc. 2012;24(1):42–45. DOI: 10.1111/j.1443-1661.2011.01153.x

12. Yoshida T, Inoue H, Usui S. et al. Narrow−band imaging system with magnifying endoscopy for superficial esophageal lesions. Gastrointest Endosc. 2004;59:288–295. DOI: 10.1016/s0016-5107(03)02532-x

Патоморфологическая диагностика эрозивно-язвенного рефлюкс-эзофагита по биопсии слизистой оболочки пищевода

Актуальность проблемы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) обусловлена ее высокой распространенностью, которая, по данным ряда авторов, среди взрослого населения достигает 20—40% [1]. Особое место среди форм ГЭРБ занимают эрозивно-язвенные поражения, которые могут осложняться перфорацией, рубцовой стриктурой пищевода, приводить к медиастиниту и являться причиной смерти. Для их характеристики обычно используют эндоскопические классификации, учитывающие распространенность поражений к общей площади дистального отдела пищевода. Сведения о гистологической характеристике и морфогенезе острых язв и эрозий слизистой оболочки пищевода (СОП) остаются неполными [2, 3], в то время как аналогичные изменения в желудке и двенадцатиперстной кишке хорошо изучены и подробно описаны [4—6]. В то же время знание особенностей развития и заживления деструктивных поражений СОП под влиянием содержимого желудка и/или двенадцатиперстной кишки должно способствовать разработке особых методов лечения, с использованием, помимо антисекреторных, противовоспалительных препаратов и цитопротекторов слизистой оболочки, синергистов или антагонистов факторов роста.

Цель исследования — изучить морфологическую характеристику и морфогенез эрозивно-язвенных поражений при ГЭРБ.

В работе использовали материал 2220 биоптатов слизистой оболочки дистального отдела пищевода и области сквамозно-цилиндроклеточного соединения (СЦС) у 669 пациентов (у 90 больных проводились повторные исследования в динамике лечения ИПП). Гистологические препараты окрашивали гематоксилином и эозином, по Ван-Гизону, метиленовым синим по Лефлеру, комбинированным методом — алциановым синим и PAS-реакцией.

Пептические эрозии выявлены в 24% наблюдений, язвы — в 17%. Они, как правило, локализовались в области СЦС или зоны, выстланной многослойным плоским эпителием (МПЭ). При эрозиях дефекты ограничивались слизистой оболочкой до мышечной пластинки, для язв характерно было проникновение в подслизистый и мышечный слои. Микроскопически эрозии в биоптатах не всегда легко выявить в связи с тем, что они маскируются регенерирующим, резко утолщенным МПЭ. Нередко создается впечатление, что биоптат представлен только пластами эпителиоцитов. Лишь его тщательное исследование позволяет обнаружить едва заметные очаги некроза или скопления нейтрофилов рядом с МПЭ, свидетельствующие об остром процессе. Иногда при отслаивании МПЭ зоны некроза располагаются не на поверхности слизистой оболочки, а под эпителиальным пластом.

Отличительный признак острых пептических поражений — возникновение своеобразного некроза коллагеновых и мышечных волокон, который в литературе часто обозначают термином «фибриноидный» некроз. На самом деле в тех единичных случаях, когда удается увидеть начальные стадии повреждения СОП желудочным соком, типичной картины «фибриноида» не наблюдается. Покровный МПЭ обычно некротизируется и отслаивается на значительном протяжении пластами или ограниченно, с образованием узких щелевидных дефектов. В подлежащих слоях межуточное вещество соединительной ткани подвергается мукоидному набуханию, ядра клеток лизируются, в то время как контуры пучков коллагеновых и мышечных клеток сохраняются. Наблюдается резкое расширение сосудов, мультицентрический рост, с повышением проницаемости стенок и пропитыванием их фибрином. В дальнейшем некротические ткани приобретают вид гомогенных эозинофильных PAS-положительных, пикринофильных масс, лишенных клеточных элементов (рис. 1, а).Рисунок 1. Пептические эрозии и язвы слизистой оболочки пищевода при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. а — некротические массы на дне и краях острой пептической язвы слизистой оболочки пищевода; б — грануляционная ткань на дне язвы, богатая сосудами и клетками; в — эпителизация грануляционной ткани; г — полиповидная структура на месте зажившей язвы; д — цилиндроклеточная метаплазия кардиального типа на краях эпителизирующейся эрозии; е — очаги интестинальной метаплазии с бокаловидными клетками на фоне железистого эпителия кардиального типа. Окрашивание: а — PAS-реакция; б—г — гематоксилином и эозином; д, е — PAS-реакция и алциановый синий. ×200. Они могут иметь небольшой размер, занимать лишь поверхностные отделы субэпителиальной зоны или распространяться до наружного слоя стенки пищевода. В некротизированных массах видны расширенные сосуды с гомогенными бесструктурными стенками, в просветах их нередко выявляются тромбы. Эти изменения мы обозначили как стадию некроза.

Возможны два варианта заживления таких эрозий и язв.

В 27% наблюдений внутри или вокруг очагов некроза отмечалась выраженная лейкоцитарная инфильтрация с расплавлением некротических масс, их секвестрацией и отторжением (II стадия). В области краев или дна дефекта уже ко 2-м суткам можно увидеть новообразование капилляров и формирование грануляционной ткани. В биоптатах редко визуализируются все стадии процесса. Часто рядом с пластами МПЭ или изолированно обнаруживаются лишь очаговые скопления нейтрофилов, фибрина и/или некротических масс, указывающие на наличие острых пептических поражений.

Степень развития грануляционной ткани варьирует от очень мелких очагов в краях до обширных участков, занимающих всю площадь биоптата (рис. 1, б). Новообразованная молодая соединительная ткань представлена многочисленными сосудами капиллярного типа, иногда хорошо различимыми или невидимыми из-за обильной инфильтрации клеточными элементами. На поверхности грануляционной ткани видны скопления фибрина, лейкоцитов, а также микробов (чаще кокков), нити грибов типа Candida. При специальном окрашивании можно выявить характерный вертикальный ход капилляров к поверхности язвы. В глубоких отделах они располагаются параллельно поверхности дефекта и распространяются в мышечные слои. Эндотелий капилляров часто набухший, с крупными гиперхромными ядрами, на обычных препаратах приобретает сходство с опухолевыми клетками. Только использование специального окрашивания для выявления базальных мембран капилляров, а иногда и иммуногистохимических реакций позволяет выявить истинный характер изменений.

С момента повреждения начинается регенерация эпителиоцитов. В МПЭ происходят пролиферация клеток базального слоя (базально-клеточная гиперплазия), удлинение сосочков, что сопровождается значительным утолщением пласта; железистый эпителий в виде пласта смещается на эрозированную поверхность или грануляционную ткань. Нередко в эпителиоцитах желез, непосредственно граничащих с зоной повреждения, появляется смешанная желудочно-кишечная или кишечная слизь, интенсивно окрашивающаяся алциановым синим. Иногда на поверхности грануляционной ткани находятся группы недифференцированных клеток цилиндрического и многослойного плоского эпителия, лежащие изолированно друг от друга (стадия эпителизации; рис. 1, в). На этом фоне могут появляться островки более зрелого многослойного плоского эпителия с погружным ростом в грануляционную ткань или одиночные железы, выстланные цилиндрическими или бокаловидными клетками, содержащими PAS-положительную или смешанную (PAS-положительную и алцианофильную) слизь. Постепенно происходит полное закрытие дефектов сквамозным или цилиндрическим эпителием, которые иногда сосуществуют в виде изолированных островков или наслаиваются друг на друга. Поверхность эпителизированных дефектов ровная или ворсинчатая, с формированием полиповидных структур (рис. 1, г). Постоянно происходит новообразование слизистых оболочек желез. Заживление эрозий и язв занимает 4—8 нед. Таким образом, при эпителизации дефектов в 19% случаев возникает цилиндроклеточная метаплазия (ЦМ) сквамозного эпителия. В 74% наблюдений выявляется ЦМ кардиального типа: столбчатые клетки сходны с покровно-ямочным эпителием слизистой оболочки желудка, содержат в цитоплазме PAS+-слизь (рис. 1, д). В 26% наблюдений ЦМ расценена как кишечная. Во всех случаях она была неполной, сочеталась с ЦМ кардиального типа, имела разную распространенность (от отдельных бокаловидных клеток (БК) до крупных очагов с плоской или ворсинчатой поверхностью), наиболее обширной была в зоне СЦС, в краях глубоких язв (рис. 1, е). Помимо БК, в биоптатах обнаруживались и другие клеточные элементы кишечного типа: цилиндрические абсорбирующие с синей каймой, секретирующие с синей цитоплазмой, промежуточные клетки («тонко-толстокишечные», «желудочно-кишечные», «муцинозно-плоскоклеточные»). Количество БК возрастало с увеличением степени активности воспалительного процесса и снижалось при его затухании на фоне антисекреторной и противовоспалительной терапии. Таким образом формировался пищевод Барретта — участок ЦМ слизистой оболочки с кишечными бокаловидными и цилиндрическими клетками.

При хронизации язв в глубоких отделах отмечается фиброзная ткань, содержащая коллагеновые волокна, фибробласты, лимфоидные и макрофагальные инфильтраты. На вертикальном срезе можно различить три слоя: фибринозно-лейкоцитарный (внутренний), грануляционной и фиброзной ткани с выраженной воспалительной инфильтрацией.

Помимо описанного варианта заживления пептических эрозий и язв возможен второй путь — без развития типичной грануляционной ткани, за счет организации некротических масс, который встречался в 15% наблюдений. Его развитию, на наш взгляд, способствует лейкоцитарно-макрофагальная недостаточность. Плотные гомогенные пикринофильные некротические массы не подвергаются расплавлению и отторжению лейкоцитами, а окружаются фиброзной тканью, инкапсулируются. Со стороны неизмененных тканей в них врастают немногочисленные сосуды и фибробласты, расслаивая на глыбки, которые в дальнейшем подвергаются гиалинозу и окрашиваются фуксином в красный цвет (рис. 2, а).Рисунок 2. Пептические эрозии и язвы слизистой оболочки пищевода при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. а — очаги гиалиноза в собственном слое слизистой оболочки при втором варианте заживления; б — пролиферация клеток многослойного плоского эпителия в краях каллезной язвы; в — острые эрозии слизистой оболочки на фоне цилиндроклеточной метаплазии кардиального типа; г — новообразование бокаловидных клеток при регенерации железистого эпителия. Окрашивание: а — пикрофуксином по Ван-Гизону; б, в — гематоксилином и эозином; г — PAS-реакция и алциановый синий. ×200. Эти гиалинизированные участки выявляются на дне эрозий и язв или сохраняются инкапсулированными в толще слизистой оболочки. Отсутствие характерной грануляционной ткани, богатой сосудами и клеточными элементами, являющимися источниками факторов роста, необходимых для регенерации эпителия, препятствует заживлению дефектов. На гиалинизированную соединительную ткань не наползает ни железистый, ни плоский эпителий. Так формируются своеобразные застывшие «каллезные» эрозии и язвы, с гиалинизированными краями и дном, иногда они частично покрыты резко уплощенным атрофированным эпителием. В их краях (в покровном и железистом эпителии соответственно) отмечается резко выраженная пролиферация клеток с признаками атипии, требующая повторных исследований и динамического наблюдения для исключения диспластических изменений (рис. 2, б). Если гиалинизированные очаги некроза сохраняются в толще слизистой оболочки, то вокруг них всегда резко выражена лимфогистиоцитарная инфильтрация, активно формируются железы разного типа: от простых, трубчатых до альвеолярных, напоминающих дольки поджелудочной железы. В их клетках увеличивается количество слизистого секрета, который становится амфифильным или ярко окрашивается алциановым синим, т.е. приобретает признаки кишечной слизи.

Острые поражения на фоне предсуществующей ЦМ МПЭ СОП поверхностны (рис. 2, в). Это свидетельствует о том, что ЦМ является своеобразной приспособительной реакцией организма в ответ на воздействие кислого желудочного или щелочного дуоденального содержимого. Небольшие очаги некроза слизистой оболочки инфильтрируются нейтрофилами и отторгаются. При регенерации железистого эпителия появляются БК (рис. 2, г), усиливается новообразование желез. Многие из них кистозно расширяются. В их эпителиальной выстилке также появляются элементы с кишечной слизью и типичные БК. При каждом обострении число элементов с кишечной слизью увеличивается. Так расширяется зона пищевода Барретта.

Помимо пептических эрозий и язв, могут возникать деструктивные процессы другого происхождения. Так, при желудочной метаплазии слизистой оболочки часть эрозий связана с повреждением эпителия Helicobacter pylori. Такие изменения характеризуются поверхностным расположением, инфильтрацией нейтрофилами при отсутствии зон некроза. По сравнению с пептическими поражениями слабо выражена реактивная гиперплазия слизистых оболочек желез. Возможно участие и других микроорганизмов. Инфицирование микробами и грибами, как правило, сопровождается выраженным гнойным воспалением, новообразованием лимфоидных фолликулов, HPV и HSV — своеобразными изменениями многослойного плоского эпителия.

Конечной стадией репарации при острых эрозивно-язвенных поражениях является ремоделирование слизистой оболочки и подслизистого слоя в виде формирования на поверхности акантом и папиллом, железистых гиперплазиогенных полипов, репликации мышечной ткани t. muscularis mucosae, склероза, гиалиноза, ангиоматоза.

При развитии рубцовых стенозов в биоптатах выявляется резкое утолщение МПЭ с папилломатозом, гиперкератозом, акантозом, выраженным гиалинозом подлежащей соединительной ткани.

Таким образом, по данным биопсий, эрозивно-язвенные поражения СОП были выявлены в 41% наблюдений, несмотря на то, что эндоскопию и забор материала проводили обычно после курса терапии ИПП. Наиболее тяжелые эрозивно-язвенные формы наблюдаются в области СЦС или в зонах МПЭ. Можно выделить 5 типичных стадий их развития — некроз, лейкоцитарную инфильтрацию и отторжение некротических масс, гранулирование, эпителизацию и ремоделирование тканей после рубцевания. Заживление язв — длительный процесс, занимающий не менее 4—8 нед.

Помимо классического варианта нами описан второй возможный путь репарации — инкапсуляция и организация некротических масс, превращение их в очаги гиалиноза. В этих случаях слабо выражены лейкоцитарная и макрофагальная инфильтрация, резко угнетен ангиогенез, вследствие чего не формируется богато васкуляризированная соединительная (грануляционная) ткань. Нарушается реэпителизация, в краях дефектов отмечается активная пролиферация клеток многослойного плоского и железистого эпителия, в окружающих тканях происходит гиперплазия слизистых оболочек желез. Именно на этом фоне часто регистрируется интестинальная метаплазия и создаются условия для формирования предопухолевых состояний.

При предсуществующей ЦМ острые деструктивные поражения СОП поверхностны. В процессе регенерации эпителия происходит кишечная метаплазия покровного и железистого эпителия. Так постепенно формируется пищевод Барретта.

Следовательно, острые эрозии и язвы, возникающие в зонах многослойного плоского и цилиндрического эпителия, представляют собой закономерный этап в цепи изменений, предшествующих развитию пищевода Барретта и способствующих его прогрессированию.

Учитывая частоту пептических поражений СОП, длительность заживления, возникающие грубые морфологические изменения, в комплекс лечебных мероприятий помимо антисекреторной терапии следует, по-видимому, включать противовоспалительные и цитопротекторные препараты.

Все стадии развития пептических эрозий и язв должны найти отражение в гистологических заключениях по биоптатам СОП, и их необходимо учитывать при назначении местного и общего лечения.

Metaplasia — wikidoc

Главный редактор: C. Майкл Гибсон, M.S., M.D. [1]

Обзор

Метаплазия (греч. «Изменение формы») — это обратимая замена одного типа дифференцированных клеток другим типом зрелых дифференцированных клеток. Переход от одного типа клетки к другому обычно вызван каким-то ненормальным стимулом. Проще говоря, это выглядит так, как будто исходные ячейки недостаточно устойчивы, чтобы противостоять новой среде, и поэтому они переходят в другой тип, более подходящий для новой среды.Если стимул, вызвавший метаплазию, удаляется или прекращается, ткани возвращаются к своему нормальному типу дифференцировки. Метаплазия не является синонимом дисплазии и не считается канцерогенезом. Это также контрастирует с гетероплазией, которая представляет собой аномальный рост цитологических и гистологических элементов без стимула.

Причины

Когда клетки сталкиваются с физиологическим или патологическим стрессом, они реагируют несколькими способами адаптации; одна из таких клеточных адаптаций — метаплазия.Это доброкачественное (т.е. незлокачественное) изменение, которое возникает в ответ на хроническое физическое или химическое раздражение, такое как сигаретный дым, которое заставляет выделяющие слизь реснитчатые простые столбчатые респираторные эпителиальные клетки, выстилающие дыхательные пути, заменяются простым плоским эпителием. , или камень в желчном протоке, который вызывает замену секреторного столбчатого эпителия простым плоским эпителием (плоскоклеточная метаплазия). Хотя метаплазия — это адаптация, которая заменяет нежные клетки более выносливыми, которые с большей вероятностью смогут противостоять стрессам, с которыми сталкивается эпителий, она также сопровождается потерей эпителиальной функции и считается нежелательной; эта нежелательность подчеркивается склонностью метапластических областей в конечном итоге стать злокачественными, если раздражитель не устранен.Специализированные эпителиальные клетки уже дифференцированы и не могут просто трансформировать свою морфологию для перехода от одного типа клеток к другому. Таким образом, метаплазия возникает не в результате каких-либо изменений в ранее существовавших эпителиальных клетках, а скорее в результате перепрограммированных стволовых клеток, присутствующих в соединительной ткани органа, которые продвигаются по другому пути дифференцировки цитокинами, факторами роста и другие вещества в клеточной среде.
В двух словах, метаплазия происходит скорее за счет стволовых клеток, перепрограммирующих дифференцировку клеток, чем за счет трансдифференцировки.

Примеры

Пищевод Барретта — это аномальное изменение клеток нижнего отдела пищевода, которое, как считается, вызвано повреждением в результате хронического воздействия кислоты на желудок.

Метаплазия шейки матки, возникающая при эрозии шейки матки, может быть обнаружена с помощью мазка из шейки матки. Нормальный цилиндрический эндоцервикальный эпителий заменяется плоским эпителием в области, называемой зоной трансформации. Это нормальное физиологическое событие, которое происходит в период полового созревания. Считается, что стимулом является изменение среды влагалища, которая становится кислой.

В следующей таблице перечислены некоторые общие ткани, подверженные метаплазии, а также стимулы, которые могут вызвать это изменение:

Терапия

Медицинское значение метаплазии состоит в том, что в некоторых участках клетки могут прогрессировать из метаплазии, чтобы развить дисплазию, а затем злокачественную неоплазию (рак).Таким образом, на участках, где обнаруживается метаплазия, прилагаются усилия для удаления причинного раздражителя, тем самым снижая риск прогрессирования до злокачественного новообразования. Необходимо внимательно следить за метапластической зоной, чтобы убедиться, что диспластические изменения не начнутся. Прогрессирование до значительной дисплазии указывает на то, что эту область, возможно, необходимо удалить, чтобы предотвратить развитие рака.

Список литературы

Шаблон: WH
Шаблон: Источники WikiDoc

% PDF-1.5
%
1 0 объект
> / OCGs [7 0 R] >> / Страницы 2 0 R / Тип / Каталог >>
эндобдж
56 0 объект
> поток
2021-10-10T06: 22: 36-07: 002006-09-29T08: 29: 57-07: 002021-10-10T06: 22: 36-07: 00uuid: 851f5ccc-933b-49d6-b9bf-cb377358f517uuid: a0743a72- 1dd1-11b2-0a00-5b00b8ee8dffapplication / pdf
конечный поток
эндобдж
2 0 obj
>
эндобдж
51 0 объект
> / Font> / T1_1> / T1_2> / T1_3 60 0 R >> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB] / Properties> / XObject >>> / Type / Page >>
эндобдж
44 0 объект
> / Font> / T1_1> / T1_2> / T1_3 60 0 R >> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC] / Properties> / XObject >>> / Type / Page >>
эндобдж
35 0 объект
> / Font> / T1_1> / T1_2> / T1_3> / T1_4 60 0 R >> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC] / Properties> / XObject >>> / Type / Page >>
эндобдж
29 0 объект
> / Font> / T1_1> / T1_2 60 0 R >> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC] / Properties> / XObject >>> / Type / Page >>
эндобдж
22 0 объект
> / Font> / T1_1> / T1_2> / T1_3> / T1_4 60 0 R >> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC] / Properties> / XObject >>> / Type / Page >>
эндобдж
12 0 объект
> / Font> / T1_1> / T1_2> / T1_3> / T1_4> / T1_5> / T1_6 60 0 R >> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC] / Properties> / XObject >>> / Type / Page >>
эндобдж
5 0 obj
> / Font> / T1_1> / T1_2 60 0 R >> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB] / Properties> / XObject >>> / Type / Page >>
эндобдж
57 0 объект
> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Type / Page >>
эндобдж
73 0 объект
[80 0 R 81 0 R 82 0 R 83 0 R 84 0 R]
эндобдж
74 0 объект
> поток
q
540.0594177 0 0 68.6011963 35.9702911 675.3988037 см
/ Im0 Do
Q
BT
/ T1_0 1 Тс
10 0 0 10 85,56995 576,99985 тм
(1992; 52: 4254-4260.) Tj
/ T1_1 1 Тс
-5.55699 0 Тд
(Рак Res \ 240) Tj
/ T1_0 1 Тс
0 1 ТД
(\ 240) Tj
0 1.00001 TD
(Ци Сун, Коитиро Цуцуми, М. Брайан Келлехер и др.) Tj
/ T1_2 1 Тс
0 1 ТД
(\ 240) Tj
/ T1_3 1 Тс
18 0 0 18 30 616,99997 тм
(16-бессмертные эндоцервикальные клетки человека) Tj
26.28392 1 тд
(ВПЧ) Tj
/ T1_4 1 Тс
-3.05599 0 Тд
(на месте) Tj
/ T1_3 1 Тс
-23.22793 0 Тд
(Плоская метаплазия нормальной и карциномы) Tj
ET
30 522 552 35 рэ
0 0 мес.
S
BT
/ T1_0 1 Тс
11 0 0 11 120.94202 529,99997 тм
(\ 240) Tj
/ T1_3 1 Тс
-7,55696 1 тд
(Обновленная версия) Tj
ET
BT
/ T1_2 1 Тс
10 0 0 10 141 521,99994 тм
(\ 240) Tj
/ T1_0 1 Тс
23.17895 1 тд
() Tj
0 0 1 рг
-23.17895 0 Тд
(http://cancerres.aacrjournals.org/content/52/15/4254)Tj
0 г
0 1.00001 TD
(См. Самую последнюю версию этой статьи по адресу:) Tj
ET
BT
/ T1_2 1 Тс
10 0 0 10 30 501,99997 тм
(\ 240) Tj
0 1 ТД
(\ 240) Tj
ET
BT
/ T1_2 1 Тс
10 0 0 10 30 481,99997 тм
(\ 240) Tj
Т *
(\ 240) Tj
ET
BT
/ T1_2 1 Тс
10 0 0 10 30 461,99997 тм
(\ 240) Tj
Т *
(\ 240) Tj
ET
30 347 552 115 рэ
0 0 мес.
S
BT
/ T1_0 1 Тс
11 0 0 11 120.94202 429,99997 тм
(\ 240) Tj
/ T1_3 1 Тс
-5.66901 1 тд
(Оповещения по электронной почте) Tj
ET
BT
/ T1_0 1 Тс
10 0 0 10 295,4996 442 тм
(относится к этой статье или журналу.) Tj
0 0 1 рг
-15.44996 0 Тд
(Зарегистрируйтесь, чтобы получать бесплатные уведомления по электронной почте) Tj
ET
BT
0 г
/ T1_0 1 Тс
11 0 0 11 120.94202 396.99994 тм
(\ 240) Tj
/ T1_3 1 Тс
-6.38997 1 тд
(Подписки) Tj
0,556 1,00001 тд
(Отпечатки и) Tj
ET
BT
/ T1_0 1 Тс
10 0 0 10 141 399,99994 тм
(\ 240) Tj
13.46496 1 тд
(.) Tj
0 0 1 рг
-6.85098 0 Тд
([email protected]) Tj
0 г
-6.61398 0 Тд
(Отделение) Tj
0 1.00001 TD
(Чтобы заказать перепечатку статьи или подписаться на журнал, свяжитесь с нами \
t Публикации AACR) Tj
ET
BT
/ T1_0 1 Тс
11 0 0 11 120,94 202 374,99997 тм
(\ 240) Tj
/ T1_3 1 Тс
-5.66901 1 тд
(Разрешения) Tj
ET
BT
/ T1_0 1 Тс
10 0 0 10 141 346,99988 тм
(\ 240) Tj
0 1 ТД
(Сайт Rightlink.) Tj
0 1.00001 TD
(Нажмите «Запросить разрешения», чтобы перейти на страницу защиты авторских прав \
раннс Центр \ (CCC \)) Tj
23.17895 1 тд
(.) Tj
0 0 1 рг
-23.17895 0 Тд
(http://cancerres.aacrjournals.org/content/52/15/4254)Tj
0 г
0 1 ТД
(Чтобы запросить разрешение на повторное использование всей или части этой статьи, используйте это li \
nk) Tj
ET
BT
/ T1_0 1 Тс
9 0 0 9 283.\ q

% PDF-1.0
1 0 объект
>
эндобдж
3 0 obj
>
эндобдж
4 0 obj
>
эндобдж
5 0 obj
>
эндобдж
6 0 obj
>
эндобдж
7 0 объект
>
эндобдж
8 0 объект
>
эндобдж
9 0 объект
>
эндобдж
10 0 obj
>
эндобдж
11 0 объект
>
эндобдж
12 0 объект
>
эндобдж
13 0 объект
>
эндобдж
14 0 объект
>
эндобдж
15 0 объект
[/ PDF / Text / ImageB / ImageC]
эндобдж
16 0 объект
>
эндобдж
19 0 объект
>
/ XObject 17 0 R
/ MediaBox [0 0 561 748]
>>
/ Содержание 18 0 руб.
>>
эндобдж
20 0 объект
>
транслировать
BT
/ F6 21 Тс
1 0 0 1 59 687 тм
78 Тз
(Короткометражка) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 108 687 тм
76 Тз
(Курс) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 170 687 тм
78 Тз
(10) Tj
100 ТГц
/ F9 7 Тс
1 0 0 1 290 722 тм
108 Тз
(Rev) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 305722 тм
109 Тз
(Исп.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 319 722 тм
107 Тз
(Патот) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 338 722 тм
106 Тз
(1999;) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 358 722 тм
92 Тз
(Т.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 373 722 тм
(32,) Tj
1 0 0 1 385 722 тм
88 Тз
(N) Tj
5 Цс

(0) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 396 722 тм
5 Цс
(3 🙂 Tj
1 0 0 1 404 722 тм
108 Тз
(436-446) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 290 711 тм
(\ 251) Tj
1 0 0 1 298 711 тм
112 Тз
(Prous) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 318 711 тм
108 Тз
(Наука,) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 347 711 тм
123 Тз
(SA.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 290 701 тм
(\ 251) Tj
1 0 0 1 298 701 тм
111 Тз
(Сосьедад) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 329 701 тм
107 Тз
(Espajiola) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 360 701 тм
114 Тз
(de) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 370 701 тм
110 Тгц
(Анатомия) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 403 701 тм
112 Тз
(Patot6gica) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 290 691 тм
(\ 251) Tj
1 0 0 1 298 691 тм
111 Тз
(Сосьедад) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 329 691 тм
107 Тз
(Эспафиола) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 361 691 тм
(de) Tj
1 0 0 1 370 691 тм
110 Тгц
(Citologia) Tj
100 ТГц
/ F6 21 Тс
1 0 0 1 190 628 тм
86 Тз
(Метаплазия) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 289 628 тм
78 Тз
(в) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 309 628 тм
87 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 343 628 тм
84 Тц
(кишка) Tj
100 ТГц
/ F6 9 Тс
1 0 0 1 114 615 тм
88 Тз
(Председатель 🙂 Tj
100 ТГц
/ F9 8 Тс
1 0 0 1 167 615 тм
107 Тз
(NA.) Tj
100 ТГц
/ F5 9 Тс
1 0 0 1 185 615 тм
86 Тз
(Райт,) Tj
100 ТГц
/ F7 9 Тс
1 0 0 1 214 615 тм
80 Тгц
(Великобритания) Tj
100 ТГц
/ F6 9 Тс
1 0 0 1 229 615 тм
89 Тз
(Сопредседатели 🙂 Т.Дж.
100 ТГц
/ F5 9 Тс
1 0 0 1 299 615 тм
78 Тз
(Г.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 310 615 тм
85 Тз
(Coggi,) Tj
100 ТГц
/ F7 9 Тс
1 0 0 1 336 615 тм
94 Тз
(Италия) Tj
100 ТГц
/ F5 9 Тс
1 0 0 1 353 615 тм
87 Тз
(и) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 370 615 тм
78 Тз
(C.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 380 615 тм
86 Тз
(Cuvelier,) Tj
100 ТГц
/ F7 9 Тс
1 0 0 1 414 615 тм
89 Тз
(Бельгия.) Tj
100 ТГц
/ F6 14 Тс
1 0 0 1 32 582 тм
85 Тз
(Обзор) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 89 582 тм
85 Тз
(из) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 104 582 тм
86 Тз
(желудочно-кишечный тракт) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 198 582 тм
85 Тз
(метаплазии) Tj
100 ТГц
/ F6 9 Тс
1 0 0 1 32 561 тм
(J.) Tj
1 0 0 1 42 561 тм
97 Тц
(Стахура) Tj
100 ТГц
/ F7 9 Тс
1 0 0 1 32 540 тм
86 Тз
(Отдел) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 54 540 тм
(из) Tj
1 0 0 1 63 540 тм
86 Тз
(Патоморфология,) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 130 540 тм
89 Тз
(Ягеллонский) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 176 540 тм
90 Тз
(Университет) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 32 530 тм
86 Тз
(Факультет) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 60 530 тм
(из) Tj
1 0 0 1 69 530 тм
87 Тз
(Медицина) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 107 530 тм
84 Тц
(Krakdw,) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 137 530 тм
87 Тз
(Польша.) Tj
100 ТГц
/ F5 9 Тс
1 0 0 1 32 498 тм
88 Тз
(Метаплазия) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 74 498 тм
83 Тз
(is) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 82 498 тм
80 Тгц
(а) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 90 498 тм
87 Тз
(обратимый) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 129 498 тм
90 Тз
(изменить) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 159 498 тм
71 Тз
(в) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 168 498 тм
87 Тз
(который) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 192 498 тм
87 Тз
(один) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 208 498 тм
89 Тз
(aduit) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 230 498 тм
85 Тз
(ячейка) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 245 498 тм
88 Тз
(тип) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 264 498 тм
83 Тз
(is) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 32 487 тм
85 Тз
(заменен) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 66 487 тм
89 Тз
(автор) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 77 487 тм
85 Тз
(Другая.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 110 487 тм
60 Тз
(Это) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 117 487 тм
83 Тз
(is) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 126 487 тм
89 Тз
(всегда) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 154 487 тм
88 Тз
(ассоциированный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 195 487 тм
88 Тз
(с) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 213 487 тм
86 Тз
(некоторые) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 236 487 тм
89 Тз
(ненормально) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 32 476 тм
86 Тз
(стимуляция) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 73 476 тм
86 Тз
(из) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 82 476 тм
87 Тз
(ткань) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 106 476 тм
86 Тз
(рост,) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 135 476 тм
87 Тз
(ткань) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 159 476 тм
88 Тз
(регенерация) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 207 476 тм
88 Тз
(или) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 217 476 тм
90 Тз
(чрезмерно) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 256 476 тм
(хор) Tj
(-) Tj
1 0 0 1 32 466 тм
83 Тз
(монал) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 56 466 тм
89 Тз
(стимуляция.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 99 466 тм
86 Тз
(Гетеротопия) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 144 466 тм
80 Тгц
(on) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 156 466 тм
83 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 169 466 тм
90 Тз
(другое) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 190 466 тм
86 Тз
(рука) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 212 466 тм
90 Тз
(берет) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 234 466 тм
86 Тз
(место) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 255 466 тм
107 Тз
(dur) Tj
100 ТГц
(-) Tj
1 0 0 1 32 456 тм
83 Тз
(ing) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 46 456 тм
89 Тз
(эмбриогенез) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 103 456 тм
80 Тгц
(и) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 120 456 тм
83 Тз
(is) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 129 456 тм
86 Тз
(обычно) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 157 456 тм
87 Тз
(предполагается) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 195 456 тм
83 Тз
(не) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 209 456 тм
86 Тз
(к) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 219 456 тм
80 Тгц
(быть) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 231 456 тм
88 Тз
(ассоциированный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 32 445 тм
81 Тз
(с) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 48 445 тм
87 Тз
(ткань) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 71 445 тм
86 Тз
(повреждать.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 105 445 тм
88 Тз
(Поджелудочной железы) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 144 445 тм
92 Тз
(ацинар) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 168 445 тм
92 Тз
(ячейка) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 183 445 тм
87 Тз
(кластеры) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 213 445 тм
71 Тз
(в) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 221 445 тм
88 Тз
(педиатрический) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 254 445 тм
107 Тз
(газ) Tj
100 ТГц
(-) Tj
1 0 0 1 31 434 тм
91 Тз
(tric) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 45 434 тм
87 Тз
(слизистая оболочка) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 75 434 тм
83 Тз
(форма) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 94 434 тм
90 Тз
(другой) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 124 434 тм
88 Тз
(пример) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 157 434 тм
86 Тз
(из) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 166 434 тм
88 Тз
(аберрантный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 199 434 тм
85 Тз
(ячейка) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 213 434 тм
89 Тз
(дифференциация.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 46 424 тм
88 Тз
(Метаплазия) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 88 424 тм
83 Тз
(is) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 96 424 тм
86 Тз
(обычно) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 124 424 тм
89 Тз
(разделены) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 152 424 тм
86 Тз
(в) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 167 424 тм
89 Тз
(эпителиальный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 202424 тм
87 Тз
(и) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 218 424 тм
88 Тз
(связное) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 259 424 тм
110 Тгц
(tis) Tj
100 ТГц
(-) Tj
1 0 0 1 32 413 тм
86 Тз
(sue) Tj
100 ТГц
/ F7 9 Тс
1 0 0 1 47 413 тм
85 Тз
(\ (например,) Tj
100 ТГц
/ F5 9 Тс
1 0 0 1 67 413 тм
88 Тз
(костный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 99 413 тм
88 Тз
(метаплазия) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 140 413 тм
86 Тз
(из) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 149 413 тм
88 Тз
(фибробластический) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 190 413 тм
89 Тз
(строма) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 217 413 тм
88 Тз
(или) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 226 413 тм
88 Тз
(шрам) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 243 413 тм
86 Тз
(ткань\).) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 32 403 тм
88 Тз
(Метаплазия) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 73 403 тм
87 Тз
(внутри) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 96 403 тм
60 Тз
(а) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 103 403 тм
89 Тз
(рак) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 130 403 тм
83 Тз
(is) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 138 403 тм
92 Тз
(все еще) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 152 403 тм
90 Тз
(другой) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 182 403 тм
87 Тз
(выпуск.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 46 392 тм
86 Тз
(Эпителиальный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 82 392 тм
88 Тз
(метаплазия) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 125 392 тм
83 Тз
(is) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 134 392 тм
90 Тз
(подумал) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 164 392 тм
86 Тз
(к) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 174 392 тм
89 Тз
(возникают) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 195 392 тм
83 Тз
(от) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 215 392 тм
89 Тз
(перепрограммирование) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 32 381 тм
84 Тц
(ствол) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 52 381 тм
80 Тгц
(и) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 69 381 тм
87 Тз
(резерв) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 98 381 тм
89 Тз
(эпителиальный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 133 381 тм
85 Тз
(клетки.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 154 381 тм
88 Тз
(Эти) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 180 381 тм
89 Тз
(предшественник) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 217 381 тм
83 Тз
(клетки) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 236 381 тм
97 Тц
(дифференциал) Tj
100 ТГц
(-) Tj
1 0 0 1 32 370 тм
83 Тз
(ел) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 46 370 тм
86 Тз
(вместе) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 69 370 тм
80 Тгц
(а) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 77 370 тм
88 Тз
(новый) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 94 370 тм
83 Тз
(путь.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 129 370 тм
88 Тз
(Метаплазия) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 171370 тм
82 Тз
(май) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 190 370 тм
87 Тз
(представляют) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 227 370 тм
80 Тгц
(ан) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 239 370 тм
88 Тз
(адаптивная) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 32 360 тм
87 Тз
(замена) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 75 360 тм
86 Тз
(из) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 84 360 тм
89 Тз
(чувствительный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 117 360 тм
89 Тз
(клетки) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 136 360 тм
89 Тз
(автор) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 146360 тм
90 Тз
(другое) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 167360 тм
85 Тз
(ячейка) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 182360 тм
90 Тз
(типы) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 203 360 тм
87 Тз
(лучше) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 226 360 тм
88 Тз
(в состоянии) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 244 360 тм
86 Тз
(к) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 253 360 тм
(с) Tj
(-) Tj
1 0 0 1 32 349 тм
82 Тз
(стоять) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 54 349 тм
83 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 67 349 тм
84 Тц
(неблагоприятный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 98 349 тм
88 Тз
(среда.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 147 349 тм
88 Тз
(Это) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 165 349 тм
83 Тз
(is) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 173 349 тм
81 Тз
(меньше) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 190 349 тм
89 Тз
(ясно) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 210 349 тм
71 Тз
(в) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 218 349 тм
88 Тз
(связное) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 259 349 тм
110 Тгц
(tis) Tj
100 ТГц
(-) Tj
1 0 0 1 32 339 тм
86 Тз
(sue) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 47 339 тм
87 Тз
(метаплазия.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 91 339 тм
88 Тз
(Метаплазии) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 135 339 тм
85 Тз
(are) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 149 339 тм
87 Тз
(патчи) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 179 339 тм
86 Тз
(из) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 188 339 тм
89 Тз
(эктопический) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 216 339 тм
87 Тз
(ткань) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 239 339 тм
80 Тгц
(и) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 255 339 тм
88 Тз
(только) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 32 328 тм
86 Тз
(редко) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 55 328 тм
80 Тгц
(и) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 71 328 тм
71 Тз
(в) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 80 328 тм
83 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 94 328 тм
88 Тз
(позже) Tj
100 ТГц
1 0 0 1112328 тм
88 Тз
(этапы) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 140 328 тм
86 Тз
(вовлекать) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 167 328 тм
92 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 182 328 тм
86 Тз
(целиком) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 205 328 тм
88 Тз
(затронутый) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 236 328 тм
86 Тз
(структура,) Tj
100 ТГц
/ F7 9 Тс
1 0 0 1 33 318 тм
82 Тз
(е.г.,) Tj
100 ТГц
/ F5 9 Тс
1 0 0 1 50 318 тм
92 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 64 318 тм
86 Тз
(целиком) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 86 318 тм
88 Тз
(желудочный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 113 318 тм
85 Тз
(слизистая оболочка.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 47 307 тм
86 Тз
(Метаплазия) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 88 307 тм
83 Тз
(is) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 96 307 тм
86 Тз
(вызвано) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 125 307 тм
89 Тз
(автор) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 136 307 тм
87 Тз
(неисправность) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 180 307 тм
86 Тз
(из) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 189 307 тм
89 Тз
(тканеспецифичный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 242 307 тм
80 Тгц
(и) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 259 307 тм
110 Тгц
(diff) Tj
100 ТГц
(-) Tj
1 0 0 1 32 297 тм
89 Тз
(ferentiation) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 76 297 тм
88 Тз
(гены) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 103 297 тм
88 Тз
(стимулировано) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 144 297 тм
89 Тз
(автор) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 158 297 тм
88 Тз
(цитокины,) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 198 297 тм
89 Тз
(рост) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 227 297 тм
89 Тз
(факторы) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 256 297 тм
87 Тз
(и) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 33 286 тм
88 Тз
(внеклеточный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 78 286 тм
88 Тз
(матрица) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 102 286 тм
88 Тз
(компоненты.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 150 286 тм
88 Тз
(Эти) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 175 286 тм
88 Тз
(внешний) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 207 286 тм
85 Тз
(факторы) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 233 286 тм
92 Тз
(триггер) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 258 286 тм
92 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 32 275 тм
88 Тз
(каскад) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 64 275 тм
86 Тз
(из) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 73 275 тм
88 Тз
(транскрипция) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 119 275 тм
89 Тз
(факторы) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 146 275 тм
87 Тз
(что) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 162 275 тм
82 Тз
(ведущий) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 179 275 тм
89 Тз
(в сторону) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 206 275 тм
92 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 219 275 тм
88 Тз
(полностью) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 236 275 тм
97 Тц
(дифференциал) Tj
100 ТГц
(-) Tj
1 0 0 1 32 265 тм
88 Тз
(съел) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 50 265 тм
81 Тз
(клетка.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 46 255 тм
87 Тз
(The) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 64 255 тм
84 Тц
(больше всего) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 84 255 тм
88 Тз
(общий) Tj
100 ТГц
1 0 0 1118 255 тм
89 Тз
(эпителиальный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 153 255 тм
91 Тз
(метаплазия) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 195 255 тм
83 Тз
(is) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 204 255 тм
89 Тз
(столбчатый) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 240 255 тм
86 Тз
(к) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 250 255 тм
(сква) Tj
(-) Tj
1 0 0 1 33 244 тм
83 Тз
(мыш.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 57 244 тм
82 Тз
(Хорошо) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 75 244 тм
85 Тз
(известно) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 101 244 тм
83 Тз
(is) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 108 244 тм
92 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 122 244 тм
85 Тз
(пример) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 155 244 тм
86 Тз
(из) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 165 244 тм
88 Тз
(чешуйчатый) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 204 244 тм
91 Тз
(метаплазия) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 246 244 тм
71 Тз
(в) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 254 244 тм
107 Тз
(vita) Tj
100 ТГц
(-) Tj
1 0 0 1 33 233 тм
79 Тз
(мин) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 48 233 тм
83 Тз
(А) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 56 233 тм
88 Тз
(дефицит) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 95 233 тм
88 Тз
(или) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 105 233 тм
88 Тз
(метаплазия) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 146 233 тм
86 Тз
(из) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 156 233 тм
89 Тз
(бронхиальный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 192 233 тм
88 Тз
(эпителий) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 231 233 тм
87 Тз
(раздраженно) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 261 233 тм
89 Тз
(автор) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 33 222 тм
88 Тз
(сигарета) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 66 222 тм
86 Тз
(дым.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 47 212 тм
88 Тз
(Метаплазия) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 89 212 тм
83 Тз
(от) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 110 212 тм
90 Тз
(чешуйчатый) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 151 212 тм
86 Тз
(к) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 162 212 тм
89 Тз
(столбчатый) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 199 212 тм
88 Тз
(или) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 210 212 тм
82 Тз
(май) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 229 212 тм
88 Тз
(также) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 248 212 тм
83 Тз
(происходит.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 33 202 тм
82 Тз
(Это) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 50 202 тм
83 Тз
(is) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 58 202 тм
83 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 72 202 тм
84 Тц
(случай) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 92 202 тм
71 Тз
(в) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 100 202 тм
88 Тз
(Барретт \ 202s) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 132 202 тм
89 Тз
(пищевод.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 47 191 тм
86 Тз
(Эпителиальный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 83 191 тм
88 Тз
(метаплазия) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 125 191 тм
83 Тз
(is) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 134 191 тм
80 Тгц
(а) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 142 191 тм
88 Тз
(обоюдоострый) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 182 191 тм
88 Тз
(меч.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 210 191 тм
89 Тз
(Метапластик) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 254 191 тм
89 Тз
(клетки) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 33 180 тм
86 Тз
(выжить) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 61 180 тм
87 Тз
(лучше) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 85 180 тм
83 Тз
(но) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 99 180 тм
86 Тз
(некоторые) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 122 180 тм
86 Тз
(из) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 131 180 тм
83 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 146 180 тм
89 Тз
(функции) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 181180 тм
86 Тз
(из) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 191180 тм
83 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 205 180 тм
89 Тз
(нормальный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 233 180 тм
88 Тз
(эпителий) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 33 170 тм
77 Тз
(are) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 47 170 тм
81 Тз
(потерянный.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 65 170 тм
71 Тз
(В) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 74 170 тм
85 Тз
(дополнение) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 107 170 тм
80 Тгц
(а) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 115 170 тм
87 Тз
(настойчиво) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 153 170 тм
89 Тз
(метапластический) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 196170 тм
87 Тз
(процесс) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 227 170 тм
82 Тз
(май) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 246 170 тм
(предис) Tj
(-) Tj
1 0 0 1 33 159 тм
84 Тц
(поза) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 53 159 тм
86 Тз
(к) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 64 159 тм
89 Тз
(рак) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 91 159 тм
88 Тз
(трансформация.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 148 159 тм
88 Тз
(Это) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 168 159 тм
83 Тз
(is) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 177 159 тм
92 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 192 159 тм
84 Тц
(главная) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 213 159 тм
83 Тз
(площадь) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 233 159 тм
86 Тз
(из) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 243 159 тм
90 Тз
(проценты) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 33 148 тм
84 Тц
(даже) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 54 148 тм
89 Тз
(хотя) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 82 148 тм
75 Тц
(это) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 90 148 тм
83 Тз
(is) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 99 148 тм
92 Тз
(все еще) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 114 148 тм
90 Тз
(неразборчиво) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 144 148 тм
88 Тз
(будь) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 176 148 тм
89 Тз
(рак) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 204 148 тм
83 Тз
(is) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 214 148 тм
88 Тз
(ассоциированный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 256 148 тм
81 Тз
(с) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 33 138 тм
86 Тз
(метаплазия) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 77 138 тм
71 Тз
(в) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 88 138 тм
60 Тз
(а) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 98 138 тм
87 Тз
(причинный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 137 138 тм
90 Тз
(манера) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 170 138 тм
88 Тз
(или) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 182 138 тм
91 Тз
(будь) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 217 138 тм
75 Тц
(это) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 226 138 тм
83 Тз
(is) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 237 138 тм
88 Тз
(просто) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 265 138 тм
80 Тгц
(а) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 33 127 тм
87 Тз
(сторонний наблюдатель) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 70 127 тм
86 Тз
(при условии) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 105 127 тм
80 Тгц
(а) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 111 127 тм
87 Тз
(предупреждение) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 142 127 тм
86 Тз
(о) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 164 127 тм
92 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 178 127 тм
92 Тз
(риск) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 192 127 тм
86 Тз
(из) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 201 127 тм
86 Тз
(рак,) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 229 127 тм
87 Тз
(который) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 253 127 тм
(как) Tj
(-) Tj
1 0 0 1 33 117 тм
80 Тгц
(когда-либо) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 53 117 тм
86 Тз
(развивает) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 88 117 тм
86 Тз
(независимо.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 47106 тм
87 Тз
(The) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 64106 тм
86 Тз
(существенный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 106 106 тм
89 Тз
(вклад) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 150 106 тм
86 Тз
(к) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 160 106 тм
92 Тз
(наш) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 176 106 тм
88 Тз
(понимание) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 230106 тм
86 Тз
(из) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 240106 тм
88 Тз
(аберрантный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 33 96 тм
85 Тз
(дифференциация) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 82 96 тм
(из) Tj
1 0 0 1 91 96 тм
88 Тз
(желудочно-кишечный тракт) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 147 96 тм
83 Тз
(клетки) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 165 96 тм
88 Тз
(был) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 182 96 тм
86 Тз
(дано) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 203 96 тм
89 Тз
(автор) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 214 96 тм
82 Тз
(Ник) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 231 96 тм
88 Тз
(Райт) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 256 96 тм
87 Тз
(и) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 34 85 тм
82 Тз
(его) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 46 85 тм
86 Тз
(гипотеза) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 86 85 тм
86 Тз
(из) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 96 85 тм
89 Тз
(связанный с язвой) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 157 85 тм
85 Тз
(ячейка) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 171 85 тм
88 Тз
(родословные) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 204 85 тм
85 Тз
(\ (1 \).) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 48 75 тм
71 Тз
(В) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 56 75 тм
83 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 69 75 тм
88 Тз
(желудочно-кишечный тракт) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 125 75 тм
89 Тз
(система) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 154 75 тм
88 Тз
(метаплазия) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 195 75 тм
83 Тз
(is) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 203 75 тм
89 Тз
(относительно) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 237 75 тм
86 Тз
(обычн.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 34 64 тм
83 Тз
(Лучшее) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 54 64 тм
86 Тз
(признал) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 97 64 тм
83 Тз
(is) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 107 64 тм
89 Тз
(кишечник) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 142 64 тм
88 Тз
(метаплазия) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 185 64 тм
86 Тз
(из) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 196 64 тм
92 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 212 64 тм
88 Тз
(желудочный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 240 64 тм
85 Тз
(слизистая оболочка.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 34 53 тм
86 Тз
(Желудочный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 61 53 тм
88 Тз
(метаплазия) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 102 53 тм
83 Тз
(is) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 110 53 тм
88 Тз
(также) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 127 53 тм
86 Тз
(общий,) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 162 53 тм
86 Тз
(однако.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 196 53 тм
87 Тз
(The) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 213 53 тм
85 Тз
(последний) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 233 53 тм
88 Тз
(происходит) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 259 53 тм
83 Тз
(не) Tj
100 ТГц
/ F5 9 Тс
1 0 0 1 290 583 тм
88 Тз
(только) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 307 583 тм
71 Тз
(в) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 316 583 тм
89 Тз
(пищевод) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 358 583 тм
83 Тз
(но) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 372 583 тм
88 Тз
(также) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 390 583 тм
71 Тз
(в) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 398 583 тм
92 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 412 583 тм
87 Тз
(двенадцатиперстная кишка) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 455 583 тм
86 Тз
(кишечник) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 490 583 тм
89 Тз
(желчный пузырь) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 290 572 тм
87 Тз
(и) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 306 572 тм
84 Тц
(даже) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 325 572 тм
71 Тз
(в) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 333 572 тм
92 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 348 572 тм
87 Тз
(поджелудочная железа.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 385 572 тм
82 Тз
(Хорошо) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 403 572 тм
89 Тз
(установлено) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 447 572 тм
83 Тз
(is) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 454 572 тм
89 Тз
(столбчатый) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 490 572 тм
91 Тз
(метаплазия) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 290 561 тм
86 Тз
(из) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 299 561 тм
89 Тз
(пищевод) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 343 561 тм
90 Тз
(чешуйчатый) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 383 561 тм
88 Тз
(эпителий.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 425 561 тм
78 Тз
(Его) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 435 561 тм
89 Тз
(ассоциация) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 478 561 тм
81 Тз
(с) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 494 561 тм
87 Тз
(увеличено) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 290 551 тм
92 Тз
(риск) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 306 551 тм
86 Тз
(из) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 316 551 тм
89 Тз
(пищевод) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 361 551 тм
89 Тз
(рак) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 389 551 тм
83 Тз
(is) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 398 551 тм
88 Тз
(широко) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 424 551 тм
89 Тз
(признал.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 470 551 тм
86 Тз
(Недавние) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 498 551 тм
97 Тц
(развернуть) Tj
100 ТГц
(-) Tj
1 0 0 1 290 540 тм
88 Тз
(ments) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 316 540 тм
89 Тз
(иметь) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 337 540 тм
89 Тз
(предложил) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 381 540 тм
86 Тз
(однако) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 417 540 тм
87 Тз
(что) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 434 540 тм
88 Тз
(только) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 452 540 тм
92 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 468 540 тм
89 Тз
(кишечник) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 503 540 тм
88 Тз
(тип) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 522 540 тм
(из) Tj
1 0 0 1 290 528 тм
89 Тз
(метапластический) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 335 528 тм
88 Тз
(эпителий) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 376 528 тм
90 Тз
(\ (классический) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 406 528 тм
88 Тз
(Барретт \ 202s) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 440 528 тм
87 Тз
(пищевод \)) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 486 528 тм
88 Тз
(предрасполагает) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 290 517 тм
86 Тз
(к) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 300 517 тм
86 Тз
(рак.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 329 517 тм
90 Тз
(Другой) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 361 517 тм
88 Тз
(поле) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 379 517 тм
86 Тз
(из) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 389 517 тм
89 Тз
(учеба) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 418 517 тм
83 Тз
(is) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 426 517 тм
91 Тз
(метаплазия) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 469 517 тм
71 Тз
(в) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 478 517 тм
83 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 492 517 тм
85 Тз
(коротко) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 513 517 тм
107 Тз
(сег) Tj
100 ТГц
(-) Tj
1 0 0 1 290 507 тм
90 Тз
(мент) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 314 507 тм
86 Тз
(в) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 327 507 тм
92 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 344 507 тм
92 Тз
(пищеводно-кардиальный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 415 507 тм
94 Тз
(переход,) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 453 507 тм
78 Тз
(его) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 467 507 тм
91 Тз
(ассоциация) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 514 507 тм
88 Тз
(с) Tj
100 ТГц
/ F7 9 Тс
1 0 0 1 290 495 тм
90 Тз
(Хеликобактер) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 339 495 тм
86 Тз
(пилон) Tj
100 ТГц
/ F5 9 Тс
1 0 0 1 363 495 тм
88 Тз
(инфекция) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 397 495 тм
88 Тз
(и / или) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 424 495 тм
86 Тз
(рефлюкс) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 448 495 тм
87 Тз
(болезнь) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 480 495 тм
80 Тгц
(и) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 497 495 тм
89 Тз
(кишечник) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 290 485 тм
88 Тз
(метаплазия) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 332 485 тм
71 Тз
(в) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 341 485 тм
83 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 354 485 тм
90 Тз
(сердечный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 383 485 тм
80 Тгц
(и) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 399 485 тм
88 Тз
(Fundic) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 423 485 тм
88 Тз
(районы.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 305 473 тм
87 Тз
(Исследования) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 335 473 тм
80 Тгц
(on) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 348 473 тм
88 Тз
(желудочный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 376 473 тм
87 Тз
(слизистая оболочка) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 408 473 тм
88 Тз
(метаплазия) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 450 473 тм
90 Тз
(мог) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 474 473 тм
80 Тгц
(быть) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 486 473 тм
89 Тз
(разделены) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 516 473 тм
86 Тз
(в) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 290 462 тм
86 Тз
(те) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 313 462 тм
88 Тз
(обеспокоен) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 355 462 тм
88 Тз
(с) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 374 462 тм
89 Тз
(патогенез) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 426 462 тм
80 Тгц
(и) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 443 462 тм
90 Тз
(подробно) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 475 462 тм
95 Тц
(структурный / функциональный) Tj
100 ТГц
(-) Tj
1 0 0 1 290 451 тм
86 Тз
(tional) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 312 451 тм
91 Тз
(особенности) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 344 451 тм
80 Тгц
(и) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 360 451 тм
86 Тз
(те) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 382 451 тм
88 Тз
(обеспокоен) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 423 451 тм
81 Тз
(с) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 439 451 тм
89 Тз
(клинический) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 467 451 тм
88 Тз
(значение.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 304 441 тм
85 Тз
(Мы) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 318 441 тм
86 Тз
(знаю) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 339 441 тм
88 Тз
(сейчас) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 356 441 тм
87 Тз
(что) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 372 441 тм
88 Тз
(желудочный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 398 441 тм
87 Тз
(слизистая оболочка) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 428 441 тм
82 Тз
(май) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 445 441 тм
86 Тз
(показать) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 466 441 тм
92 Тз
(не) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 479 441 тм
88 Тз
(только) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 496 441 тм
89 Тз
(полный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 290 430 тм
80 Тгц
(и) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 306430 тм
91 Тз
(неполный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 347 430 тм
89 Тз
(кишечник) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 382 430 тм
88 Тз
(метаплазия) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 423 430 тм
83 Тз
(но) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 436 430 тм
88 Тз
(также) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 454 430 тм
88 Тз
(другие) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 478 430 тм
84 Тц
(такой) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 497 430 тм
89 Тз
(as) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 508 430 тм
91 Тз
(ресничный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 290 419 тм
80 Тгц
(и) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 306 419 тм
90 Тз
(поджелудочная) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 346 419 тм
87 Тз
(метаплазия.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 389 419 тм
85 Тз
(Мы) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 403 419 тм
88 Тз
(также) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 421 419 тм
86 Тз
(знаю) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 441 419 тм
87 Тз
(что) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 457 419 тм
89 Тз
(пилоризация) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 500 419 тм
86 Тз
(из) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 509 419 тм
(Oxyn) Tj
(-) Tj
1 0 0 1 290 408 тм
89 Тз
(тик) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 301 408 тм
87 Тз
(слизистая оболочка) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 333 408 тм
71 Тз
(в) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 341 408 тм
88 Тз
(атрофический) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 373 408 тм
87 Тз
(гастрит) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 405 408 тм
83 Тз
(is) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 413 408 тм
86 Тз
(общий.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 449 408 тм
85 Тз
(Мы) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 464 408 тм
86 Тз
(знаю) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 485 408 тм
87 Тз
(что) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 502 408 тм
71 Тз
(в) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 511 408 тм
(addi) Tj
(-) Tj
1 0 0 1 290 397 тм
86 Тз
(тион) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 305 397 тм
86 Тз
(к) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 314 397 тм
88 Тз
(полностью) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 331 397 тм
88 Тз
(дифференцированный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 381 397 тм
89 Тз
(кишечник) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 415 397 тм
83 Тз
(клетки) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 434 397 тм
86 Тз
(некоторые) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 456 397 тм
83 Тз
(клетки) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 474 397 тм
86 Тз
(показать) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 495 397 тм
82 Тз
(дуальный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 513 397 тм
107 Тз
(газ) Tj
100 ТГц
(-) Tj
1 0 0 1 290 386 тм
91 Тз
(tric) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 304 386 тм
80 Тгц
(и) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 321 386 тм
89 Тз
(кишечник) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 356 386 тм
88 Тз
(или) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 367 386 тм
87 Тз
(амфокрин) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 413 386 тм
89 Тз
(Особенности.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 448 386 тм
88 Тз
(Подтип) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 487 386 тм
86 Тз
(из) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 497 386 тм
89 Тз
(кишечник) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 290 375 тм
88 Тз
(метаплазия) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 332 375 тм
86 Тз
(имеет) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 347 375 тм
83 Тз
(светодиод) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 360 375 тм
86 Тз
(к) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 369 375 тм
83 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 382 375 тм
90 Тз
(заключение) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 423 375 тм
87 Тз
(что) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 439 375 тм
92 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 452 375 тм
90 Тз
(\ 203gastric) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 481375 тм
87 Тз
(и) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 497 375 тм
89 Тз
(кишечник) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 290 364 тм
89 Тз
(смешанный \ 204) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 317 364 тм
87 Тз
(подтип) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 348 364 тм
89 Тз
(преобладает) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 399 364 тм
71 Тз
(в) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 407 364 тм
83 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 421 364 тм
86 Тз
(антральный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 444 364 тм
87 Тз
(слизистая оболочка) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 474 364 тм
90 Тз
(пока) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 495 364 тм
83 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 508 364 тм
105 Тз
(\ 203sole) Tj
100 ТГц
(-) Tj
1 0 0 1 290 353 тм
83 Тз
(ly) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 299 353 тм
89 Тз
(кишечник \ 204) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 336 353 тм
87 Тз
(подтип) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 367 353 тм
89 Тз
(преобладает) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 419 353 тм
71 Тз
(в) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 427 353 тм
83 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 441 353 тм
89 Тз
(оксинтик) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 469 353 тм
85 Тз
(слизистая оболочка.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 305 342 тм
87 Тз
(Исследования) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 334 342 тм
80 Тгц
(on) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 345 342 тм
92 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 359 342 тм
85 Тз
(клинический) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 386 342 тм
87 Тз
(значение) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 431 342 тм
86 Тз
(из) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 441 342 тм
88 Тз
(метаплазия) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 482 342 тм
87 Тз
(внутри) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 505 342 тм
88 Тз
(желудочный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 290 331 тм
87 Тз
(слизистая оболочка) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 322 331 тм
89 Тз
(иметь) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 343 331 тм
85 Тз
(был) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 365 331 тм
86 Тз
(сильно) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 393 331 тм
88 Тз
(затронутый) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 425 331 тм
89 Тз
(автор) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 437 331 тм
92 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 452 331 тм
90 Тз
(декада) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 482 331 тм
86 Тз
(из) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 492 331 тм
95 Тц
(геликобак) Tj
100 ТГц
(-) Tj
1 0 0 1 290 320 тм
91 Тз
(терология) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 322320 тм
86 Тз
(\ (2-5 \).) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 343 320 тм
88 Тз
(Это) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 361 320 тм
88 Тз
(включает) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 393 320 тм
83 Тз
(не) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 407320 тм
88 Тз
(только) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 424 320 тм
92 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 438320 тм
89 Тз
(ассоциация) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 481320 тм
86 Тз
(из) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 490 320 тм
88 Тз
(метаплазия) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 290 309 тм
88 Тз
(с) Tj
100 ТГц
/ F7 9 Тс
1 0 0 1 307 309 тм
78 Тз
(Х.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 318 309 тм
86 Тз
(пилон) Tj
100 ТГц
/ F5 9 Тс
1 0 0 1 340 309 тм
88 Тз
(инфекция) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 373 309 тм
83 Тз
(но) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 387 309 тм
88 Тз
(также) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 405 309 тм
87 Тз
(обратимость) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 448 309 тм
89 Тз
(после) Tj
100 ТГц
/ F7 9 Тс
1 0 0 1 467 309 тм
78 Тз
(ЧАС.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 477 309 тм
86 Тз
(пилон) Tj
100 ТГц
/ F5 9 Тс
1 0 0 1 500 309 тм
97 Тц
(Eradica) Tj
100 ТГц
(-) Tj
1 0 0 1 290 298 тм
86 Тз
(тион) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 307 298 тм
89 Тз
(as) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 318 298 тм
87 Тз
(хорошо) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 336 298 тм
89 Тз
(as) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 348 298 тм
92 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 363 298 тм
86 Тз
(влияние) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 399 298 тм
86 Тз
(из) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 409 298 тм
88 Тз
(кислота) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 427 298 тм
90 Тз
(подавление) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 475 298 тм
87 Тз
(терапия) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 505 298 тм
80 Тгц
(on) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 517 298 тм
92 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 290 287 тм
85 Тз
(проксимальный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 325 287 тм
89 Тз
(продление) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 364 287 тм
86 Тз
(из) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 375 287 тм
88 Тз
(воспаление) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 425 287 тм
80 Тгц
(и) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 443 287 тм
88 Тз
(обновлено) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 479 287 тм
86 Тз
(признание) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 522 287 тм
86 Тз
(из) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 290 276 тм
88 Тз
(желудочный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 316 276 тм
87 Тз
(слизистая оболочка) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 347 276 тм
88 Тз
(переходный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 388 276 тм
88 Тз
(зоны.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 414 276 тм
89 Тз
(Все) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 425 276 тм
86 Тз
(это) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 441 276 тм
88 Тз
(был) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 457 276 тм
89 Тз
(дополнительно) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 500 276 тм
86 Тз
(найдено) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 523 276 тм
71 Тз
(в) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 290 265 тм
88 Тз
(экспериментальный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 341 265 тм
90 Тз
(условия) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 382 265 тм
89 Тз
(автор) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 394 265 тм
92 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 410 265 тм
90 Тз
(в разработке) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 461 265 тм
86 Тз
(из) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 472 265 тм
88 Тз
(метаплазия) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 515 265 тм
87 Тз
(и) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 290 254 тм
89 Тз
(рак) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 317 254 тм
71 Тз
(в) Tj
100 ТГц
/ F7 9 Тс
1 0 0 1 326 254 тм
78 Тз
(ЧАС.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 336 254 тм
86 Тз
(пилон) Tj
100 ТГц
/ F5 9 Тс
1 0 0 1 358 254 тм
87 Тз
(инфицированы) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 389 254 тм
86 Тз
(песчанки.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 305 243 тм
80 Тгц
(Сейчас) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 327 243 тм
71 Тз
(в) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 337 243 тм
83 Тз
(the) Tj
100 ТГц
/ F7 9 Тс
1 0 0 1 352 243 тм
82 Тз
(сообщение) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 367 243 тм
91 Тз
(-Helicobacter) Tj
100 ТГц
/ F5 9 Тс
1 0 0 1 419 243 тм
87 Тз
(эра) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 437 243 тм
90 Тз
(там) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 459 243 тм
86 Тз
(может) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 476 243 тм
80 Тгц
(быть) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 489 243 тм
80 Тгц
(а) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 497 243 тм
87 Тз
(возвращение) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 522 243 тм
(к) Tj
1 0 0 1 290 232 тм
85 Тз
(Correa \ 202s) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 325 232 тм
89 Тз
(классический) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 354 232 тм
89 Тз
(парадигма) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 393232 тм
86 Тз
(из) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 405232 тм
89 Тз
(гастрит-атрофический) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 469 232 тм
92 Тз
(гастрит-атрофия) Tj
100 ТГц
(-) Tj
1 0 0 1 291 221 тм
90 Тз
(метаплазия-дисплазия-карцинома) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 408 221 тм
87 Тз
(последовательность) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 445 221 тм
90 Тз
(\ (at) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 457 221 тм
84 Тц
(минимум) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 475 221 тм
90 Тз
(для) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 487 221 тм
92 Тз
(желудочный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 513 221 тм
106 Тз
(ade) Tj
100 ТГц
(-) Tj
1 0 0 1 291 210 тм
88 Тз
(нокарцинома \).) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 344 210 тм
91 Тз
(Другое) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 366210 тм
89 Тз
(окружающая среда) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 420 210 тм
80 Тгц
(и) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 436210 тм
82 Тз
(ведущий) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 453210 тм
89 Тз
(факторы) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 480 210 тм
71 Тз
(в) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 489 210 тм
88 Тз
(желудочный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 515 210 тм
108 Тз
(автомобиль) Tj
100 ТГц
(-) Tj
1 0 0 1 290 199 тм
89 Тз
(циногенез) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 335 199 тм
86 Тз
(может) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 351 199 тм
88 Тз
(также) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 369 199 тм
82 Тз
(снова) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 391 199 тм
80 Тгц
(быть) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 402 199 тм
88 Тз
(оценен.) Tj
100 ТГц
/ F6 9 Тс
1 0 0 1 291 177 тм
98 Тз
(Ссылки) Tj
100 ТГц
ET
1 нед.
291 175 кв.м.
338 175 л
S
BT
/ F5 7 Тс
1 0 0 1 291 165 тм
80 Тгц
(1.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 298 165 тм
94 Тз
(Нода) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 315 165 тм
86 Тз
(M,) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 324 165 тм
89 Тз
(Poulsom) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 351 165 тм
71 Тз
(R,) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 359 165 тм
90 Тз
(Хэнби) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 380 165 тм
90 Тз
(AM) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 392 165 тм
(et) Tj
1 0 0 1 399 165 тм
86 Тз
(др.) Tj
100 ТГц
/ F7 7 Тс
1 0 0 1 408 165 тм
97 Тц
(Продолжительный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 439 165 тм
96 ТЗ
(дуоденогастральный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 486 165 тм
94 Тз
(рефлюкс) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 504 165 тм
(в) Tj
1 0 0 1 510 165 тм
89 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 521 165 тм
(в отставке) Tj
1 0 0 1 298 155 тм
96 Тц
(отслеживается) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 324 155 тм
(автор) Tj
1 0 0 1 333 155 тм
93 Тз
(в разработке) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 372 155 тм
(из) Tj
1 0 0 1 379 155 тм
(новый) Tj
1 0 0 1 392 155 тм
95 Тц
(железы) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 414 155 тм
94 Тз
(напоминающий) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 448 155 тм
89 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 458 155 тм
96 ТЗ
(связанная с язвой-клетка-лин) Tj
100 ТГц
(-) Tj
1 0 0 1 298 146 тм
93 Тз
(Eage) Tj
100 ТГц
/ F7 8 Тс
1 0 0 1 315 146 тм
82 Тз
(\ (UACL \).) Tj
100 ТГц
/ F5 7 Тс
1 0 0 1 340 146 тм
91 Тз
(Gut) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 353 146 тм
88 Тз
(1998;) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 371 146 тм
89 Тз
(42 🙂 Tj
100 ТГц
1 0 0 1 382 146 тм
93 Тз
(87A.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 290 137 тм
(2.) Tj
1 0 0 1 298 137 тм
92 Тз
(Miehlke) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 322 137 тм
83 Тз
(S,) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 331 137 тм
92 Тз
(Meining) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 356 137 тм
83 Тз
(А,) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 365 137 тм
93 Тз
(Hackeisberger) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 408 137 тм
(А) Tj
1 0 0 1 415 137 тм
(et) Tj
1 0 0 1 423 137 тм
86 Тз
(др.) Tj
100 ТГц
/ F7 7 Тс
1 0 0 1 432 137 тм
91 Тз
(Распространенность) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 467 137 тм
(из) Tj
1 0 0 1 475 137 тм
95 Тц
(Helicobaster) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 513 137 тм
88 Тз
(пилон) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 298 127 тм
89 Тз
(инфекция) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 326 127 тм
96 ТЗ
(кишечник) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 354 127 тм
94 Тз
(метаплазия) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 388 127 тм
(и) Tj
1 0 0 1 401 127 тм
96 ТЗ
(атрофия) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 425 127 тм
80 Тгц
(в) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 432 127 тм
(желудочный) Tj
1 0 0 1 454 127 тм
95 Тц
(рак) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 476 127 тм
(из) Tj
1 0 0 1 483 127 тм
96 ТЗ
(разные) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 509 127 тм
95 Тц
(клинический) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 298 117 тм
91 Тз
(этапы.) Tj
100 ТГц
/ F5 7 Тс
1 0 0 1 321 117 тм
91 Тз
(Gut) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 334 117 тм
88 Тз
(1998;) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 352 117 тм
89 Тз
(43 🙂 Tj
100 ТГц
1 0 0 1 363 117 тм
93 Тз
(67A.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 290 108 тм
(3.) Tj
1 0 0 1 298 108 тм
95 Тц
(Касем) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 321 108 тм
86 Тз
(H,) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 331 108 тм
89 Тз
(Идет) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 351 108 тм
80 Тгц
(J,) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 359 108 тм
96 ТЗ
(Маккей) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 386 108 тм
80 Тгц
(C) Tj
100 ТГц
/ F7 7 Тс
1 0 0 1 394 108 тм
(в) Tj
1 0 0 1 403 108 тм
86 Тз
(др.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 413 108 тм
97 Тц
(Продолжительный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 446 108 тм
(кислота) Tj
1 0 0 1 461 108 тм
95 Тц
(подавление) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 500 108 тм
91 Тз
(терапия) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 524 108 тм
80 Тгц
(is) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 298 99 тм
94 Тз
(ассоциированный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 331 99 тм
92 Тз
(с) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 345 99 тм
95 Тц
(желудочный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 366 99 тм
96 ТЗ
(кишечник) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 395 99 тм
91 Тз
(метаплазия.) Tj
100 ТГц
/ F5 7 Тс
1 0 0 1 430 99 тм
86 Тз
(Br) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 438 99 тм
(J) Tj
1 0 0 1 444 99 тм
93 Тз
(Surg) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 460 99 тм
88 Тз
(1998;) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 478 99 тм
89 Тз
(85 🙂 Tj
100 ТГц
1 0 0 1 490 99 тм
88 Тз
(1573.) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 290 89 тм
(4.) Tj
1 0 0 1 297 89 тм
92 Тз
(Анти) ​​Tj
100 ТГц
1 0 0 1 312 89 тм
86 Тз
(M,) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 321 89 тм
92 Тз
(Armuzzi) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 348 89 тм
83 Тз
(А,) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 356 89 тм
91 Тз
(Гасбаррини) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 389 89 тм
(А) Tj
1 0 0 1 395 89 тм
(et) Tj
1 0 0 1 403 89 тм
86 Тз
(др.) Tj
100 ТГц
/ F7 7 Тс
1 0 0 1 413 89 тм
91 Тз
(Важность) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 448 89 тм
117 Тз
(из) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 456 89 тм
92 Тз
(изменения) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 483 89 тм
(в) Tj
1 0 0 1 491 89 тм
93 Тз
(эпителиальный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 519 89 тм
(ячейка) Tj
1 0 0 1 298 79 тм
95 Тц
(Туровер) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 321 79 тм
95 Тц
(во время) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 341 79 тм
97 Тц
(Хеликобактер) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 379 79 тм
(пилон) Tj
1 0 0 1 397 79 тм
92 Тз
(инфекция) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 424 79 тм
(в) Tj
1 0 0 1 431 79 тм
95 Тц
(желудочный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 452 79 тм
92 Тз
(канцерогенез.) Tj
100 ТГц
/ F5 7 Тс
1 0 0 1 500 79 тм
91 Тз
(Gut) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 512 79 тм
88 Тз
(1998;) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 298 70 тм
89 Тз
(43 🙂 Tj
100 ТГц
1 0 0 1 309 70 тм
(275.) Ти
1 0 0 1 290 60 тм
(5.) Tj
1 0 0 1 298 60 тм
94 Тз
(сделал) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 316 60 тм
83 Тз
(K,) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 324 60 тм
93 Тз
(Наканиши) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 356 60 тм
71 Тз
(H,) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 364 60 тм
89 Тз
(Fuiimitsu) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 392 60 тм
(Y) Tj
1 0 0 1 398 60 тм
(в) Tj
1 0 0 1 406 60 тм
86 Тз
(др.) Tj
100 ТГц
/ F7 7 Тс
1 0 0 1 416 60 тм
91 Тз
(Желудочный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 438 60 тм
(и) Tj
1 0 0 1 451 60 тм
96 ТЗ
(кишечник) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 479 60 тм
94 Тз
(смешанный) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 499 60 тм
(и) Tj
1 0 0 1 512 60 тм
94 Тз
(solelu) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 298 51 тм
96 ТЗ
(кишечник) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 326 51 тм
94 Тз
(метаплазия) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 360 51 тм
(в) Tj
1 0 0 1 367 51 тм
89 Тз
(the) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 378 51 тм
95 Тц
(человек) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 400 51 тм
93 Тз
(желудок.) Tj
100 ТГц
/ F5 7 Тс
1 0 0 1 429 51 тм
89 Тз
(Патол) ТиДжей
100 ТГц
/ F5 9 Тс
1 0 0 1 450 51 тм
78 Тз
(мт) Tj
100 ТГц
/ F5 7 Тс
1 0 0 1 459 51 тм
88 Тз
(1997;) Tj
100 ТГц
1 0 0 1 477 51 тм
89 Тз
(47 🙂 Tj
100 ТГц
1 0 0 1 488 51 тм
92 Тз
(831.) Ти
100 ТГц
/ F5 9 Тс
1 0 0 1 274 19 тм
80 Тгц
(436) Tj
100 ТГц
ET
конечный поток
эндобдж
21 0 объект
39711
эндобдж
17 0 объект
>
эндобдж
18 0 объект
[20 0 R]
эндобдж
2 0 obj
>
эндобдж
xref
0 22
0000000000 65535 ф
0000000009 00000 н.
0000042643 00000 п.
0000000058 00000 н.
0000000153 00000 п.
0000000253 00000 п.
0000000356 00000 н.
0000000463 00000 п.
0000000560 00000 п.
0000000662 00000 н.
0000000767 00000 н.
0000000877 00000 н.
0000000977 00000 н.
0000001077 00000 н.
0000001179 00000 п.
0000001285 00000 н.
0000001332 00000 н.
0000042594 00000 п.
0000042616 00000 п.
0000002528 00000 н.
0000002808 00000 н.
0000042572 00000 п.
трейлер
>
startxref
42729
%% EOF

p63 + Krt5 + базальные клетки увеличиваются в плоском метапластическом эпителии пациентов с радиационно-индуцированным хроническим риносинуситом | Radiation Oncology

Обширное повреждение и вторичный SM в носовом эпителии были частыми патологическими признаками у пациентов с CRSr.При гистологическом исследовании назального эпителия после лучевой терапии наблюдались слущивание эпителия, потеря ресничек, межклеточная и внутриклеточная вакуолизация и цилиарный дисморфизм. Больший SM также наблюдался при гистологическом исследовании биопсии носовой ткани у пациентов с CRSr по сравнению с пациентами с CRS без лучевой терапии [19]. В этом исследовании мы впервые продемонстрировали увеличение SM и экспрессии базальных клеток p63 ⁺ Krt5 ⁺ вместе с потерей ресничек и бокаловидных клеток в назальном эпителии пациентов с CRSr по сравнению с обоими пациентами с CRSsNP и здоровый контроль.Более того, у пациентов с CRSr повышенная экспрессия базальных клеток p63 ⁺ Krt5 ⁺ присутствовала в эпителии SM, а не в эпителии, отличном от SM. Вместе эти данные предполагают, что аберрантная пролиферация базальных клеток может вносить вклад в SM в назальном эпителии пациентов с CRSr. Результаты этого исследования предоставляют новое понимание молекулярного механизма, лежащего в основе ремоделирования эпителия в CRSr, что может быть полезно для разработки новых кандидатов-мишеней для предотвращения процесса SM и восстановления функции эпителиального барьера.

Плоскоклеточная дифференцировка — это аберрантный биологический процесс в ряде тканей (например, трахеи, бронхов, матки и мочевого пузыря), и сообщалось, что токсические и механические повреждения вызывают SM в этих тканях [20]. Предыдущие исследования показали, что курение является независимым фактором риска развития СМ при полипах носа и хронической обструктивной болезни легких, а окислительный стресс, вызываемый сигаретным дымом, был постулирован как причина [12, 21]. Лучевая терапия цитотоксична для быстро размножающихся раковых клеток, но также влияет на пролиферирующие нормальные клетки слизистой оболочки.Радиационно-индуцированный мукозит возникает в результате прямого повреждения эпителиальных клеток и подлежащей подслизистой ткани [22]. Гистологическое исследование ткани носа после облучения показало усиление фиброза собственной пластинки, слущивание эпителия, потерю ресничек, межклеточную и внутриклеточную вакуолизацию, что приводит к разрушению эпителиального барьера носа и последующему ремоделированию эпителия [19]. В настоящем исследовании SM чаще возникал в носовом эпителии у пациентов с CRSr по сравнению с пациентами с CRSsNP без лучевой терапии.Следовательно, лучевая терапия может вызвать прямое повреждение эпителиальных клеток и увеличить вероятность последующего процесса SM в назальном эпителии у пациентов с CRSr.

Считается, что базальные клетки в эпителии дыхательных путей обладают свойствами стволовых / предшественников, которые могут самообновляться и дифференцироваться в другие типы назальных эпителиальных клеток, такие как бокаловидные клетки и столбчатые реснитчатые и не реснитчатые клетки [23]. В нормальном эпителии дыхательных путей белки p63 расположены в ядрах базальных клеток, белок Krt5 представлен в цитоскелете базальных клеток, а базальные клетки p63 ⁺ Krt5 ⁺ обычно рассматриваются как стволовые клетки [24,25, 26,27].Баланс между скоростью пролиферации и дифференцировки базальных клеток необходим для поддержания нормальной структуры эпителия [28]. Однако базальные клетки, по-видимому, подвергаются гиперпролиферации и демонстрируют повышенную плоскоклеточную дифференцировку при хронических воспалительных процессах [29]. В этом исследовании гиперпролиферация базальных клеток p63 ⁺ Krt5 ⁺ наблюдалась в назальном эпителии (особенно в областях SM) пациентов с CRSr, но не в назальном эпителии пациентов с CRSsNP.Результаты показывают, что аберрантная пролиферация базальных клеток p63 ⁺ Krt5 ⁺ является важной гистопатологической характеристикой плоского метапластического эпителия у пациентов с CRSr, и механизм ремоделирования носового эпителия в ответ на радиационное повреждение может отличаться от механизма ремоделирования носового эпителия в ответ на радиационное повреждение. инфекцией и воспалением. Вместо этого постулировалось, что токсическое повреждение от радиации больше похоже на повреждение, возникающее в результате воздействия вдыхания, такого как курение сигарет, когда и то, и другое инициировало многоступенчатый процесс метапластической трансформации в эпителии [19].Следовательно, радиационное повреждение может аналогичным образом способствовать повторному включению базальных клеток в псевдостратифицированном эпителии в клеточный цикл, в результате чего образуются гиперпролиферативные клетки, которые управляют увеличением базальных клеток в плоском метапластическом эпителии [21]. Шайхиев и др. далее показали, что переход эпителия к SM может происходить через активацию пути эпидермального фактора роста (EGF) / рецептора EGF (EGFR) из-за окислительного стресса, вызванного повреждением сигаретным дымом [30], что также может быть применено к излучению. повреждать.

Ki-67 представляет собой ядерный белок, присутствующий во всех активных фазах клеточного цикла (G1, S, G2 и M), но отсутствует в покоящихся клетках (G0) [31]. Клетки Ki67 ⁺ в основном расположены вдоль базального слоя носового эпителия и специфически расположены в базальных клетках, что указывает на то, что пролиферация клеток назального эпителия в основном происходит в базальных клетках [16]. Клетки Ki67 ⁺ и клетки S-фазы были значительно увеличены в эпителии из NPs, что указывает на увеличение пролиферации клеток в эпителии из NPs, вызванных воспалительными медиаторами посредством процессов восстановления эпителиального повреждения [32, 33].В этом исследовании клетки Ki67 ⁺ были значительно увеличены в назальном эпителии пациентов с CRSr и CRSsNP по сравнению с контрольной группой, но оно не показало значительной разницы между пациентами с CRSr и CRSsNP. Кроме того, соотношение клеток Ki67 ⁺ к p63 ⁺ Krt5 ⁺ клеток было значительно ниже в назальном эпителии пациентов с CRSr по сравнению с пациентами с CRSsNP, что указывает на то, что более пролиферирующие базальные клетки в назальном эпителии после облучения потеряли свои регенеративная собственность.Пролиферирующие базальные клетки имеют тенденцию дифференцироваться в плоские метапластические клетки, но не в нормальные носовые эпителиальные клетки после радиационного поражения. Следовательно, вероятно, что отсутствие нормального эпителия приводит к постоянной активации сигналов репарации, которые, в свою очередь, еще больше усугубляют гиперпролиферацию базальных клеток [20, 28]. Интересно, что подавленные уровни мРНК p63 и Ki67 дополнительно указывают на врожденную аномалию экспрессии базальных и пролиферативных генов в тканях CRSr, которые могут вносить дальнейший вклад в патогенез SM.Это также может указывать на наличие петли обратной связи для обращения процесса, но могло оказаться неэффективным из-за других посттрансляционных модификаций, которые приводят к сохранению поврежденных и аномальных базальных клеток. Кроме того, аберрантные уровни базальных клеток и маркеров пролиферации затем, в свою очередь, повлияли на экспрессию Acet.α-тубулина и MUC5AC, что затем привело к снижению нормальной эпителиальной дифференцировки, способствуя повреждению эпителия и отсутствию полностью дифференцированного эпителия.Этот порочный круг радиационного повреждения и аберрантного процесса восстановления может привести к истощению базальных клеток и полному формированию SM в назальном эпителии, что требует будущих исследований для выяснения фактических механизмов, которые привели к аберрантным уровням экспрессии генов и белков, которые могут способствовать патология и процесс СМ CRSr.

Кроме того, наше исследование показало, что количество клеток p63 ⁺ было немного больше, чем количество клеток Krt5 ⁺ в здоровом носовом эпителии, а соотношение клеток p63 ⁺ к клеткам Krt5 ⁺ было в целом более 80%. .Интересно, что соотношение клеток p63 ⁺ к клеткам Krt5 ⁺ имеет тенденцию к значительному снижению в процессе SM, а клетки p63 ⁺ и клетки Krt5 ⁺ оба истощены в полностью SM эпителии. Этот феномен предполагал асинхронную дегенерацию структур базальных клеток в процессе SM, которая развивалась изнутри (ядра) вовне (цитоскелет). Различные паттерны SM, основанные на соотношении клеток p63 ⁺ к клеткам Krt5 ⁺ , могут представлять разные стадии процесса SM в назальном эпителии, но внутренний механизм остается неясным, и необходимы дальнейшие исследования для подтверждения этой взаимосвязи.

Есть еще некоторые ограничения этого исследования. Во-первых, уровни экспрессии мРНК p63, Krt5 и Ki67 между тремя группами были получены от фракции субъектов и сравнивались только между контрольной группой и пациентами с CRSr. Тем не менее, сравнение уровней мРНК указывает на потенциальный механизм процесса CRSr SM на посттрансляционном уровне. Во-вторых, мы не записывали общий балл симптомов или визуальную аналоговую шкалу хронического риносинусита, которая была бы полезна для оценки тяжести симптомов у пациентов с CRSsNP и CRSr.Наконец, нам не удалось устранить влияние химиотерапии на повреждение эпителия у пациентов с CRSr, включенных в это исследование, потому что большинство этих пациентов прошли параллельную химиотерапию во время лучевой терапии.

Результаты этого исследования показали, что аберрантная пролиферация и дифференцировка стволовых / прогениторных клеток были вовлечены в процесс SM в назальном эпителии после лучевой терапии, и раннее обнаружение этих морфологических изменений важно для облегчения раннего вмешательства для лучшего лечения патологии.Кроме того, в будущем также важно выяснить, коррелирует ли доза облучения напрямую со степенью повреждения эпителия, чтобы улучшить прогноз лечения. Недавно реконструированная ткань с базальными клетками была использована для лечения пациента со стенозом дыхательных путей [34]. Вопрос о том, является ли терапия регенерации стволовых / прогениторных клеток эффективным способом восстановления структуры и функции носового эпителия у пациентов с CRSr, по-прежнему требует дополнительных экспериментальных доказательств. В дальнейших исследованиях важно изучить молекулярные механизмы, пути и дозозависимый эффект ЛТ на развитие СМ у пациентов с CRSr, что послужит основой для разработки терапии регенерации эпителия, опосредованной стволовыми / клетками-предшественниками. Пациенты с CRSr.

Плоскоклеточная метаплазия эпителиальных клеток конъюнктивы при ношении мягких контактных линз по сравнению с теми, кто их не носит

Конъюнктива состоит из неплоскоклеточных эпителиальных клеток с вкраплениями бокаловидных клеток, которые представляют собой секреторный эпителий. Плоскоклеточная метаплазия — это трансформация несекреторного эпителия, «ороговевшего» и увеличения конъюнктивальных не бокаловидных клеток и относительно сморщенных ядер при импрессионной цитологии. Об этих изменениях сообщалось у пользователей мягких контактных линз.Это пилотное исследование слепочной цитологии, взятой из межпальпебральной конъюнктивы, у 23 белых женщин, носивших мягкие контактные линзы, по сравнению с 23 возрастом, сопоставимым с здоровыми белыми студентками-оптометристами. Целью исследования было дальнейшее определение морфологии бульбарных клеток конъюнктивы при плоскоклеточной метаплазии у лиц, длительное время носивших контактные линзы, в популяции соответствующего возраста. У всех пользователей контактных линз наблюдались существенные клеточные изменения по сравнению с контрольной группой. Результаты показывают в соответствии с другими исследованиями, что плоскоклеточная метаплазия может продолжать развиваться или сохраняться в среднем после шести лет успешного ношения контактных линз.Сравнение с другими отчетами может вызвать затруднения из-за использования разных шкал оценок. Авторы сообщают, что пикноз ядра (уменьшение размера ядра) не происходит, а происходит увеличение ядра вместе с размером клетки. Такие клеточные изменения не всегда коррелируют с «заметным окрашиванием флуоресцеином обнаженной конъюнктивы бульбара». В этом интересном отчете нет корреляции между результатами клинических наблюдений в офтальмологической клинике и дискомфортом на поверхности глаза, связанным с ношением контактных линз.Большинство набранных субъектов сообщали о легком периодическом дискомфорте глазной поверхности, связанном с ношением контактных линз.

Объективная оценка плоскоклеточной метаплазии эпителиальных клеток конъюнктивы, связанной с ношением мягких контактных линз, по сравнению с теми, кто их не носит.
Даути MJ.
CORNEA
2014; 10: 1095-102.

Нормальная цитология | Государственная лаборатория гигиены штата Висконсин

Отрицательный результат на интраэпителиальные поражения или злокачественные новообразования (NILM)

Категория «Отрицательные в отношении злокачественных интраэпителиальных поражений» (NILM) указывает на то, что образец был пригоден для оценки и что присутствующие клетки не показали никаких признаков аномалии.Есть несколько типов клеток, исследуемых на предмет аномалий. Их:

• Поверхностные плоские клетки
• Плоскоклеточные промежуточные клетки
• Плоскоклеточные метапластические клетки
• Зрелая плоскоклеточная метаплазия
• Незрелая плоская метаплазия
• Парабазальные клетки
• Эндоцервикальные клетки

Другие нормальные клетки, которые иногда обнаруживаются в мазке Папаниколау:

• Ресничные эндоцервикальные клетки
• Клетки эндометрия

Поверхностные плоские клетки

Поверхностная плоскоклеточная клетка включает самый внешний слой неороговевающего эпителия.Эозинофильная многоугольная клетка размером 1604 мкм содержит центрально расположенное пикнотическое ядро ​​размером 25 мкм. Никаких ядерных деталей нельзя увидеть из-за ядерного вырождения. Поверхностные плоскоклеточные клетки в изобилии наблюдаются во время поздней пролиферативной и овуляторной фаз менструального цикла. В эти моменты эстроген на пике.

Плоскоклеточные клетки средней степени

Размер промежуточных плоскоклеточных клеток многоугольной формы колеблется в пределах 1 256–1618 мкм.Клетка находится в слое spongiosum (средней зоны) плоского эпителия. Цитоплазма промежуточной клетки тонкая, прозрачная и обычно имеет базофильную окраску. Центральное ядро ​​составляет 35 мкм. Ядро везикулярное с тонким, равномерно диспергированным зернистым хроматином. Промежуточные чешуйки в изобилии наблюдаются при высоком уровне прогестерона. Это происходит во время лютеиновой и ранней фолликулярной фаз менструального цикла, а также во втором и третьем триместре беременности.

Плоскоклеточные метапластические клетки

Плоскоклеточные метапластические клетки имеют округлую или многоугольную форму с плотной двухфазной окрашивающейся цитоплазмой и округлыми центрально расположенными ядрами.Они возникают из базального слоя железистого эпителия в качестве защитной реакции на раздражители, создавая зону трансформации. Эти метаболически активные клетки часто являются местом возникновения аномалий. На протяжении всей жизни женщины зона трансформации регрессирует от эктоцервикса к эндоцервикальному каналу.

Парабазальные плоские клетки

Парабазальные клетки плоского эпителия обнаружены в базальном слое плоского эпителия.Клетка округлой или овальной формы имеет размер 318-706 мкм. Плотная гомогенная базофильная цитоплазма включает ядро ​​размером 50 мкм. Ядерная деталь показывает тонкозернистый хроматин. Парабазалы — необычная находка в мазках Папаниколау у женщин с выработкой эстрогена или заместительного гормона. Эти клетки часто наблюдаются у пациентов, у которых отсутствует эстроген, в том числе у тех, кто находится в предменструальном, послеродовом периоде, принимает гормоны, ограничивающие эстроген, или в постменопаузе.

Клетки эндоцервикальных желез

Высокая эндоцервикальная клетка столбчатой ​​формы имеет размер 188 мкм.Муцинозная цитоплазма эндоцервикальных клеток визуализируется как зернистая или вакуолизированная. Округлое ядро ​​диаметром 50 мкм, расположенное в основании, выявляет мелкозернистый хроматин с редкими ядрышками. Эндоцервикальные клетки можно увидеть на мазках Папаниколау в трех вариантах: отдельные клетки, полоски или лист.

Железистые клетки эндометрия

Клетки эндометрия маленькие и кубовидные, в среднем 10-20 мкм.Ядра гиперхромные и могут быть круглыми, овальными или бобовидными. У женщин, ездящих на велосипеде, ожидается, что клетки эндометрия будут обнаруживаться на мазках Папаниколау с первого дня кровотечения до двенадцатого дня. После двенадцатого дня наличие клеток эндометрия может считаться значительным открытием. Однако возраст пациента и любые принимаемые экзогенные гормоны играют роль в этих «не совпадающих по фазе» клетках эндометрия.

Диагностика и симптоматическое лечение некератинизирующей плоскоклеточной метаплазии мочевого пузыря у детей — собственный опыт

Фон

В статье авторы представляют собственный опыт диагностики и лечения некератинизирующей плоскоклеточной метаплазии уротелия у детей.Плоская метаплазия — это патологическое замещение уротелиального эпителия мочевого пузыря неороговевающим многослойным плоским эпителием. Это чаще всего распознается у взрослых женщин в постменопаузальный период. В мировой литературе имеется лишь несколько описаний возникновения плоскоклеточной метаплазии у детей.

Результаты

В исследование, проведенное авторами, включены дети, госпитализированные в хирургическое отделение в 2005-2018 гг.За это время метаплазия диагностирована у 254 детей — 248 девочек и 6 мальчиков в возрасте от 1,5 до 17 лет. Основными причинами госпитализации были неспецифические боли в животе, нарушения мочеиспускания и рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей. В изученных случаях наиболее частыми симптомами нарушения функции мочевого пузыря были: поллакиурия, трудности с началом мочеиспускания и задержка мочи. Пациентам было выполнено множество диагностических процедур: клиническое обследование, общий анализ мочи и посев мочи, УЗИ мочевыводящих путей, цистоскопия, иммуногистохимические, эндокринологические и уродинамические исследования.Статистический анализ включает только детей, которым выполнялась цистоскопия вместе с биопсией и гистопатологическим срезом, показавшим метаплазию уротелия. Все пациенты лечились симптоматически.

Заключение

Плоскоклеточная метаплазия может встречаться как у детей, так и у подростков. Симптоматическое лечение улучшает качество жизни пациента. Однако не влияет на регресс метаплазии. При контрольной цистоскопии авторы не наблюдают улучшения.Причинное лечение станет возможным после более тщательного изучения патогенеза и этиологии изменений мочевого пузыря.

Уротелий, метаплазия, цистоскопия, гистопатология, иммунология, дети

Плоская метаплазия — это преобразование нормального уротелиального эпителия в многослойный плоский неороговевающий эпителий. Наиболее частые локализации таких изменений — треугольник и шейка мочевого пузыря (рис. 1, 2).Метаплазия слизистой оболочки пузыря обычно возникает у взрослых женщин в постменопаузальном периоде. Согласно литературным данным, этот тип метапластических изменений не имеет риска прогрессирования до неоплазии. В литературе приводятся основные причины возникновения метаплазии у взрослых: нарушение работы желез внутренней секреции, хронические воспаления, дефицит витамина А, эстрогенов и прогестерона, S. hameatobium, рецидивирующие воспаления мочевого пузыря, нейрогенного мочевого пузыря, постоперационные область мочевого пузыря.

Рисунок 1. Плоскоклеточная метаплазия уротелия мочевого пузыря — цистоскопический снимок.

Рис. 2. Плоскоклеточная метаплазия мочевого пузыря уротелия — цистоскопическая картина.

В мировой литературе имеется всего несколько статей, описывающих возникновение некератинизирующей плоской метаплазии мочевого пузыря у детей [1-5]. В данной статье авторы представляют случаи 254 детей с диагнозом метаплазия, госпитализированных в наше отделение в 2005-2018 гг. (Рис. 3).

Рисунок 3. Число пациентов в единицу времени, показывающее всех 254 пациента в период с 2005 по 2018 год и тенденцию к росту ежегодной заболеваемости.

Основными причинами госпитализации были:

• рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей,
• эритроцитурия
• поллакиурия,
• дизурия,
• Затруднения при инициировании мочеиспускания
• задержка мочи
• боль живота неспецифическая,
• Боль при мочеиспускании, требующая обезболивающего лечения

Причина боли в животе у пациентов с метаплазией мочевого пузыря до конца не изучена.Это может произойти из-за повреждения слоя гликозаминогликанов (ГАГ) уротелиального эпителия. Повреждение защитного слоя вызывает синдром подтекания эпителия. Это упрощает миграцию аллергенов, раздражающих химикатов, токсинов, лекарств и бактерий глубже в ткани мочевого пузыря и, как следствие, вызывает синдром болезненного мочевого пузыря [6-8].

Некоторые научные отчеты показывают сосуществование метаплазии в нейрогенных мочевых пузырях [9]

Пациентам, диагностированным в нашем отделении, были выполнены диагностические процедуры, выявившие метаплазию пузырного уротелия.

Патогенез и этиология метапластических изменений мочевого пузыря до конца не изучены. Симптоматическое лечение улучшает качество жизни пациентов, но не влияет на образование метаплазии в мочевом пузыре. Для выяснения причин метаплазии необходимы дальнейшие исследования. Это позволило бы провести соответствующее лечение и устранить метаплазию области мочевого пузыря.

В период с 2005 по 2018 год плоскоклеточная метаплазия диагностирована у 254 детей — 248 девочек и 6 мальчиков — в возрасте от 1 года.От 5 до 17 лет (в среднем 13,7 лет) (рисунок 4, 5). В изученных случаях симптомами нарушения функции мочевого пузыря были: поллакиурия, трудности с началом мочеиспускания, задержка мочи из-за нарушения функции детрузора, боли в животе и рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей.

Рисунок 4. Количество пациентов в возрастных группах, которым впервые поставлен диагноз.

Рисунок 5. Пациенты клинического исследования Девочки и мальчики

Пациентам, диагностированным в нашем отделении, была назначена цистоскопия под кратковременной общей анестезией.У 35 (14%) пациентов плоскоклеточная метаплазия была случайно диагностирована во время цистоскопии, выполняемой для лечения мочекаменной болезни или врожденных дефектов нижних мочевыводящих путей.

В клиническое испытание были включены только дети, которым была выполнена цистоскопия вместе с биопсией и гистопатологическим исследованием, которое показало метаплазию уротелия. Проведены общий анализ мочи и посев мочи, УЗИ мочевыводящих путей, уродинамическое исследование. Для исключения возможности развития пролиферативного процесса в мочевом пузыре все образцы прошли иммуногистохимические исследования.Эндокринологический и иммунологический анализы крови выполнены 87 (34,2%) больных — только подросткам после полового созревания.

Всем пациентам с диагнозом метаплазия выполнялась контрольная цистоскопия с биопсией один раз в год для проверки прогрессирования заболевания.

Пациенты с острыми инфекциями мочевыводящих путей лечились антибиотиками из группы цефалоспоринов и орошением мочевого пузыря 2% раствором гентамицина. В случае рецидивирующих инфекций применялось длительное антибактериальное лечение фуразидином, триметопримом / сульфаметоксазолом и триметопримом.Введено иммуномодулирующее лечение Уро-Ваксом, Тим-Увокал и добавление витамина А. Кроме того, пациенты с нарушением функции мочевого пузыря, выявленным при уродинамическом исследовании, получали биологическую обратную связь и оксибутинин или солифенацин. Кроме того, была рекомендована диета, исключающая цитрусовые, перец, перец чили, острые специи, клюкву, витамин С и другие продукты, вызывающие подкисление мочи, чтобы уменьшить раздражение тканей мочевого пузыря. Согласно статьям, показывающим положительное влияние внутрипузырной инстилляции гиалуроновой кислоты у взрослых пациентов с интерстициальным циститом, авторы решили использовать этот вид лечения у двух пациенток, страдающих синдромом болезненного мочевого пузыря [10–12].

Во всех выполненных цистоскопиях выявлены макроскопические изменения уротелия мочевого пузыря, характерные для некератинизирующей метаплазии — белые пушистые поверхности в треугольнике и шейке мочевого пузыря. У некоторых пациентов изменения эпителия превышали треугольник — у этих пациентов наблюдались тяжелые симптомы.

Гистологические исследования образцов мочевого пузыря показали атипичные клеточные ядра.

Иммуногистохимические тесты, включающие каспазу, цитокератин AE-1 / AE-3 и антиген Ki67, показали, что метапластический эпителий на самом деле представляет собой многослойный плоский эпителий, характерный для всех стадий развития [13].

Тест на белок p53 подтвердил его низкий уровень, что означает снижение возможности неопластической трансформации.

Все пациенты прошли уродинамическое обследование, которое выявило нарушение функции мочевого пузыря, в частности, гиперактивность детрузора и снижение емкости мочевого пузыря [14-15].

У девочек, прошедших эндокринологическое обследование, выявлен низкий уровень прогестерона в лютеиновой фазе, нарушение менструального цикла.

Иммунологических исследований выявлено:

• снижение иммунорегуляторных функций лимфоцитов Т — количественный и функциональный дефицит популяции Т-лимфоцитов, снижение соотношения TCD4 / TCD8, уменьшение митигатного воспроизведения, дефицит активности SAT, снижение образования IL-10;
• повышение иммуногенной активности моноцитов — гиперактивность моноцитов LM, дефицит противовоспалительного воздействия IL-1ra;
• повышенная провоспалительная иммуногенная активность иммунной системы.

Обследование показало, что иммунология имеет большое влияние на формирование метаплазии слизистой оболочки пузыря, но необходимо дальнейшее и более пристальное исследование.

Патогенез метаплазии слизистой оболочки пузыря до конца не изучен. Большинство программ клинических исследований сосредоточено на гормональных изменениях у женщин в постменопаузальном периоде. Эти испытания не касаются детей в пубертатном возрасте. Обычно применяемая у взрослых терапия, такая как противовоспалительная терапия, витамин А, оксибутинин, промывание мочевого пузыря раствором гентамицина, не дает прогностических результатов в педиатрической популяции.Это требует поиска альтернативных методов лечения, которые можно было бы использовать как для детей, так и для подростков.

Гомеостаз организма зависит от правильного функционирования и взаимодействия нервной, эндокринной и иммунологической систем [16] (Рисунок 6).

Рис. 6. Долгосрочная выживаемость пациентов с ОПП и без нее во время госпитализации, стратифицированная по степени восстановления почек

Эндокринологические изменения, наблюдаемые в анализируемой группе, можно рассматривать как основную причину возникновения некератинизирующих метаплазических изменений у детей.

Более того, у всех пациентов метапластические изменения произошли только в треугольнике мочевого пузыря. Треугольник происходит из другого зародышевого листка, чем вентральная стенка мочевого пузыря, и его развитие и функция зависят от половых гормонов. Это еще сильнее подтверждает теорию о зависимости образования метаплазии от эндокринной системы.

В мировой литературе много публикаций о влиянии загрязнения окружающей среды на эндокринологические изменения у детей и подростков.Уровень загрязнения окружающей среды влияет на гормональные изменения у детей.

EED — это группа эндокринных разрушителей окружающей среды, которые могут влиять на эндокринную систему человека и вызывать неблагоприятные неврологические и иммунные эффекты.

Разрушители эндокринной системы можно найти во многих повседневных товарах, включая пластиковые бутылки, металлические консервные банки для пищевых продуктов, моющие средства, антипирены, продукты питания, игрушки, косметику и пестициды [17]. Среди всех EED бисфенол A является одним из наиболее объемных химических веществ, используемых сегодня [18].Совсем недавно было показано, что BPA стимулирует биологические реакции при очень низких концентрациях, и было продемонстрировано, что он не менее эффективен, чем эстрадиол [19–22].

Группа, наиболее подверженная вредному влиянию BPA, — это плод, младенцы, женщины и мужчины [23]. Одно из испытаний показало уровень BPA <0,026-2,569 нг / мл в пуповинной крови, что подтверждает риск воздействия этого соединения на неродившихся детей [24].

BPA проникает в организм человека через кожу, с пищей и воздухом.Для всех возрастных групп основным фактором воздействия БФА являются консервы [25].

Исследования доказывают, что преждевременное половое созревание может быть связано с воздействием BPA. Дурмаз и др. доказал статистически более высокий уровень BPA в моче девочек с преждевременным половым созреванием по сравнению с контрольной группой и предполагает, что более высокий уровень BPA может быть одним из факторов риска ICCP [26].

Авторы расширяют гипотезу о том, что высокий уровень BPA может вызывать метапластические изменения в области мочевого пузыря.

Причина образования плоской метаплазии в области мочевого пузыря до сих пор не выяснена. Предыдущие попытки найти причины трансформации уротелиального эпителия в некератинизирующую плоскоклеточную метаплазию в области мочевого пузыря потерпели неудачу. Однако авторы предполагают, что одним из основных факторов, влияющих на изменение эпителия, может быть прогрессирующее загрязнение окружающей среды. Особенно EED и среди них бисфенол A, которые влияют на гормональную систему. Эта гипотеза требует дальнейшего и более тщательного изучения патогенеза и этиологии изменений мочевого пузыря.

1. Jurkiewicz B, Matuszewski L, Bokwa T, Gut G, Rybak D (2006) Плоская метаплазия мочевого пузыря уротелия — вводный отчет. Урол Инт 77: 46-9. [Crossref]
2. Jurkiewicz B, Bokwa T, Matuszewski L, Gut G, Rybak D, et al. (2005) Metaplazja płaskonabłonkowa nabłonka urotelialnego błony śluzowej pęcherza moczowego — doniesienie wstępne. Педиатрия и семейная медицина 1: 266-271.
3. Jurkiewicz B, Wozniewicz B, Bokwa T, et al. (2006) Metaplazja błony śluzowej pęcherza moczowego. Педиатрия и семейная медицина 2: 100-104.
4. Мурали К. Анкем, Арон Б. Гротас, Бенджамин Шуртлефф, Дэвид ДиПиацца, Никола Барнард и др. (2002) Некератинизирующая плоская метаплазия мочевого пузыря у детей. Заразить Урол 15: 22-25.
5. Беата Юркевич, Томаш Забковски (2014) Плоская метаплазия мочевого пузыря без ороговения у детей: отчет о клиническом опыте. Biomed Res Int. , 2014: 936970. [Crossref]
6. Радзишевский П., Гугала А., Борковский Т. и др. (2007) Skuteczność kwasu hialuronowego w łagodzeniu objawów zespołu bolesnego pęcherza. Urologia Polska 60.
7. French LM, Bhambore N (2011) Интерстициальный цистит / синдром болезненного мочевого пузыря ». Am Fam Physician 83: 1175-1181. [Crossref]
8. Гампер М., Вирек В., Эбхарт Дж., Биндер Дж., Молл С. и др.(2013) Местный иммунный ответ при болевом синдроме мочевого пузыря / интерстициальном цистите ESSIC типа 3C. Int Urogynecol J 24: 2049-2057. [Crossref]
9. Schleger TA, Grady R, Mills SE, Hendley JO (2004) Эпителий мочевого пузыря аномален у пациентов с нейрогенным мочевым пузырем из-за миеломенингоцеле. Спинной мозг 42: 163-168. [Crossref]
10. NeÄmark BA (2003) Лечение стойкой дизурии у женщин. Урология 3: 16-20.[Crossref]
11. Cruz F, Dambros M, Naber KG (2009) Рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей: Уро-Ваксом, новая альтернатива. Европейские добавки для урологии 8: 762-768.
12. Канцлер МБ, Йошимура Н. (2004) Лечение интерстициального цистита. Урология 63: 85-92. [Crossref]
13. Dlugosz M, Bar K (2005) Analiza nienowotworowych zmian patologicznych wykrytych w czasie biopsji blony sluzowej pecherza moczowego. Urologia Polska 58: 1.
14. Rechberger T, Wróbel A (2009) Patofizjologia zaburzen mikcji — wysilkowe nietrzymanie moczu. Nietrzymanie moczu pod red. Т. Рехбергера 4: 37-49.
15. Анджей Прайзнер (2008) Techniki badan urodynamicznych: pulapki techniczne i trudnosci translationsjne wyników — czesc I. Urologia Polska 61: 3.
16. Smith EM1, Blalock JE (1988) Молекулярная основа взаимодействий между иммунной и нейроэндокринной системами. Int J Neurosci 38: 455-464. [Crossref]
17. Wlodarczyk E (2015) Возникновение бисфенола A и его влияние на организм человека. Arch Physiother Glob Res 19: 13-26.
18. Global Industry Analysis Inc.
19. Алонсо-Магдалена П., Лариби О., Роперо А.Б., Фуэнтес Э., Риполл С. и др. (2005) Низкие дозы бисфенола А и диэтилстильбэстрола ухудшают сигналы Ca2 + в альфа-клетках поджелудочной железы через неклассический мембранный рецептор эстрогена в интактных островках Лангерганса. Дирекция по охране здоровья окружающей среды 113: 969-77. [Crossref]
20. Алонсо-Магдалена П., Роперо А.Б., Каррера М.П., ​​Седеррот С.Р., Баки М. и др. (2008) Регулирование содержания инсулина поджелудочной железы с помощью рецептора эстрогена ER альфа. PLoS One 3: 1-11. [Crossref]
21. Hugo ER, Brandebourg TD, Woo JG, Loftus J, Alexander JW, et al. (2008) Бисфенол А в экологически значимых дозах ингибирует высвобождение адипонектина из эксплантатов жировой ткани человека и адипоцитов. Дирекция по охране здоровья окружающей среды 116: 1642-1647. [Crossref]
22. Zsarnovszky A1, Le HH, Wang HS, Belcher SM (2005) Онтогенез быстрой эстроген-опосредованной внеклеточной регулируемой сигнальной киназой передачи сигналов в коре мозжечка крыс: мощный негеномный агонист и активность ксеноэстрогена бисфенола A, нарушающая эндокринную систему. : 5388-5396. [Crossref]
23. Sekizawa J1 (2008) Действие низких доз бисфенола A: серьезная угроза здоровью человека? J Toxicol Sci 33: 389-403.