Микрофокусы начала инвазии: Карта сайта

Содержание

Ответы

Микроинвазивный плоскоклеточный рак шейки матки рТ1а1

Архивная запись

Добрый день. В конце мая был сдан ПАП мазок, показавший дисплазию ШМ 3 степени. Врач назначил конизацию, она была проведена, материал был передан на гистологию, результат выше. Лечащий врач (хирург-гинеколог, не онколог), проводивший конизацию, говорит, что был вырезан довольно большой фрагмент и предлагает дождаться заживания ШМ, после чего провести наблюдение, взять мазок и выбрать тактику (выжидательную/хирургическую). Я смогу вернуться в Москву только в августе. Насколько оправдано предложение лечащего врача и как следует поступить в этой ситуации, какие обследования пройти/что сделать? Спасибо.

Жалобы на данный момент

Нет

Прошедшие обследования

Не проводилось.

Данные биопсии и гистологии

Заключение 2 от 14.06.17. В соскобе — кровь, частицы эндоцервикса. Фрагменты железисто-фиброзного полипа цервикального канала, пласты многослойного плоского эпителия с карциномой in situ. Во фрагментах шейки матки, на фон цервикоза и признаков вирусной инфекции имеются очаги тяжелой дисплазии и карциномы in situ плоскоэпителиального покрова и поверхностных эпидермизированных желез с одиночными микрофокусами начала инвазии на глубину менее 1 мм. Край резекции не маркирован. Заключение 1 от 07.06.2017. 1. Свертки крови, слизь, обрывки железисто-фиброзного полипа слизистой оболочки цервикального канала, кусочки многослойного плоского эпителия без подлежащей стромы с дисплазией 3 ст. <br />
2. Кусочки шейки матки с разрастаниями железистого эпителия и образованием ветвящихся желез и складок. Отдельные железы с расширенным просветом, эпителизй высокий призматический, ядра располагаются, преимущественно, базально, в просвете желез слизь. В окружающей ткани выраженное хроническое воспаление, кровоизлияния, очаги фиброза. Отдельные кусочки шейки матки покрыты многослойным плоским эпителием с гипер-паракератозом, на отдельных участках эпителий в виде утолщенного пласта, состоявшего местами — на 2/3, на большем протяжении — на всю толщу из атипичных клеток с погружением акантотических тяжей в подлежащую ткань, отшнуровкой мелких комплексов анаплазированного эпителия с глубиной инвазии до 3 мм, с выраженной перифокальной лимфоидно-плазмоцитарной инфильтрацией и десмопластической реакцией стромы, с врастанием в цервикальные железы, без признаков распространения опухолевого роста по сосудам. Заключение: в присланном материале — кусочки шейки матки с эрозированным эктропионом и участками микроинвазивной плоскоклеточной карциномы шейки матки на фоне дисплазии многослойного плоского эпителия 2-3 ст.

Предшествующее лечение

30.05.2017 Выскабливание цервикального канала, конизация шейки матки

Ответы

Рак шейки матки 1А ст. Т1а,№ МО

Архивная запись

Мне сделали конизацию шейки матки . По результатам(описанным выше) доктор назначает ампутацию части шейки матки. Говорит, что откладывать нельзя, нужно обязательно оперироваться. Лечусь в институте им.Герцена. Мне 29 лет, не рожала. Планировала беременность, но теперь доктор говорит, что пока я не прооперируюсь, речи о беременности быть не может. Что у меня рак и это нужно лечить. Я в замешательстве, нужен грамотный совет. Я доверяю своему доктору, но одна голова хорошо, а две лучше, как говорится. Помогите советом ПОЖАЛУЙСТА! Заранее благодарна.

Жалобы на данный момент

Жалоб нет, есть вопросы.

Прошедшие обследования

биопсия шейки матки. Гистологическое исследование

Данные биопсии и гистологии

Описание:Фрагменты шейки матки с картиной цервикоза с плоскоклеточной метаплазией эпителия покрова и желез, участками тяжелой (3й степени) дисплазии и cr in situ метаплазированного эпителия покрова и желез с микрофокусами начала инвазии в основу. Хронический цервицит. Это заключение выдано после конизации шейки матки.

Предшествующее лечение

25.03.13г цrc + выскабливание цервикального канала+ биопсия шейки матки. Конизация

лечение, прогноз, признаки, причины, симптомы

Рак в пределах эндометрия

Интраэндометриальной аденокарциному называют в случае, если рак располагается в пределах эндометрия и не распространяется в миометрий. Данные опухоли в классификации FIGO относят к стадии IA. При высокодифференцированных аденокарциномах инвазию в миометрий бывает трудно распознать, поскольку опухоль формирует очень зрелые железистые структуры, по степени ядерной атипии не отличающиеся в ряде случаев от атипической гиперплазии, на фоне которой чаще всего и развивается аденокарцинома эндометриоидного типа. К тому же граница слизистой оболочки тела матки зачастую не представляет собой прямой четкой линии, имеются пальцеобразные или пилообразные инвагинации эндометрия в миометрий, которые могут симулировать микроинвазию эндометриальной аденокарциномы. Достоверным признаком отсутствия инвазии в миометрий является наличие тонкой прослойки цитогенной стромы между опухолевыми железами и миометрием. При этом следует различать инвазию в цитогенную строму (в пределах слизистой оболочки), в пользу которой свидетельствуют формирование сложных ветвящихся сосочков, криброзных или солидных структур, отчетливые пальцевидные выпячивания в железах, изредка — десмопластическая реакция стромы.

Если прослойка цитогенной стромы между опухолью и эндометрием отсутствует, глубина инвазии настолько мала, что ее трудно измерить окулярным микрометром, рекомендуется использовать формулировку: «Эндометриоидная аденокарцинома с микрофокусами начала инвазии на глубину до 1 мм». Это крайне важно, поскольку при начальной инвазии повышается риск метастазов в тазовых лимфатических узлах, что влияет на тактику лечения.

Рак в пределах эндометрия имеет очень хороший прогноз, 10-летняя выживаемость пациенток составляет 98%.

Инвазивная эндометриоидная аденокарцинома

Эндометриоидный тип аденокарциномы составляет около 60% рака тела матки. В большинстве случаев связан с ановуляторными циклами или терапией эстрогенами в анамнезе. В 75 % случаев — это 6-7-я декада жизни, лишь около 5% больных моложе 40 лет. Опухоль рано манифестирует аномальными кровянистыми выделениями, редко возникает во время беременности.

Опухоль чаще локализуется на задней стенке полости матки. Представлена сероватым сосочковым экзофитным образованием на широком основании, мягкой консистенции, заполняющим иногда всю полость матки. Установлено, что глубина инвазии в миометрий не коррелирует с размерами экзофитного компонента.

Микроскопически аденокарцинома построена из плотно прилежащих друг к другу желез, напоминающих эндометрий пролиферативного типа, однако отмечается ядерная атипия, ядра имеют округлую форму и четко различимые ядрышки, расположены в эпителиальном пласте в несколько рядов. Некоторые эндометриоидные аденокарциномы секретируют большое количество внутрипросветного муцина, однако в отличие от муцинозных аденокарцином в цитоплазме опухолевых клеток он не обнаруживается.

Строма эндометрия может претерпевать реактивные изменения в виде накопления в цитоплазме липидов. В результате клетки цитогенной стромы становятся похожими на ксантомные, они выявляются в 20% эндометриоидных аденокарцином. Появление ксантомных клеток никак не связано со степенью дифференцировки опухоли и прогнозом. Однако присутствие их в соскобе с атипической гиперплазией должно настораживать патолога в отношении рака. Обычно опухоли высокодифференцированные, с хорошим прогнозом.

Дифференциальный диагноз включает атипическую гиперплазию, атипическую полипоидную аденомиому, карциносаркому, доброкачественные мета-пластические изменения, эндометриоидную аденокарциному шейки матки.

Глубина инвазии измеряется от нижней границы эндометрия, поэтому особенно важно проводить вырезку материала на границе опухоли и окружающей неизмененной слизистой оболочки тела матки.

Пациентки с опухолевой инвазией на глубину более 1/2 толщины миометрия имеют повышенный риск появления отдаленных метастазов, включая тазовые и парааортальные лимфатические узлы. Они нуждаются в более агрессивной лечебной тактике, а именно в проведении лимфаденэктомии, а также адъювантной химиотерапии.

Максимальная глубина инвазии измеряется в миллиметрах от границы эндометрия и миометрия и выражается в процентах от общей толщины миометрия. Однако при определении глубины инвазии зачастую возникают проблемы, самая распространенная из которых — точное определение границы эндометрия и миометрия, особенно когда граница разрушена опухолью или смещена субмукозной лейомиомой. Ориентироваться следует на участки прилежащей к опухоли слизистой оболочки или на единичные оставшиеся эндометриальные железы. Трудности также создает выраженный экзофитный компонент опухоли. В таких случаях необходимо сопоставление результатов микроскопического исследования с макроскопическими данными.

Эндометриоидный рак (как и атипическая гиперплазия) может локализоваться в очагах аденомиоза, в этом случае он не рассматривается как инвазивный рак. Однако при инфильтративном росте аденокарциномы из очага аденомиоза в окружающий миометрий глубину инвазии необходимо измерять от границы эндометрия и миометрия до нижней точки инфильтрации аденокарциномы.

Определение степени дифференцировки имеет важное прогностическое значение и необходимо при всех вариантах эндометриоидной аденокарциномы тела матки.

Наиболее распространена система градации, предложенная FIGO и рекомендуемая ВОЗ. Данная система применяется для эндометриоидных и муцинозных аденокарцином и включает в себя 3 степени дифференцировки рака эндометрия: высокодифференцированный (G1), умеренно дифференцированный (G2) и низкодифференцированный (G3). Степень дифференцировки зависит от количества солидных структур в опухоли и определяется только в железистом компоненте, исключая участки плоскоклеточной дифференцировки.

Высокодифференцированные опухоли (G1) характеризуются железистыми структурами, напоминающими нормальный эндометрий с небольшим количеством стромы и клеточной атипией. Солидные участки отсутствуют или составляют не более 5% площади новообразования. При определении количества солидных структур из оценки исключаются структуры с плоскоклеточной дифференцировкой.

Умеренно дифференцированные опухоли (G2) характеризуются уменьшением размеров железистых структур, появлением криброзных участков. Солидный компонент занимает более 5, но менее 50% площади опухоли. Ядерный полиморфизм более выражен.

В низкодифференцированных опухолях (G3) солидные структуры составляют более 50% площади опухоли. Ядерный полиморфизм обычно значительно выражен. Митотическая активность не является определяющей для оценки степени дифференцировки, но, как правило, с повышением степени злокачественности она увеличивается.

Следует отметить, что система градации FIGO учитывает в первую очередь структурную организацию опухоли, однако, по мнению ряда авторов, при определении степени дифференцировки следует принимать во внимание и ядерную атипию. Согласно классификации ВОЗ 2014 г., при наличии выраженной ядерной атипии более чем в 50% клеток опухоли степень дифференцировки должна быть увеличена на 1 пункт. Обычно степень ядерной атипии совпадает со структурными изменениями в опухоли, однако если они различаются, то ядерная градация служит более надежным прогностическим фактором. В случае, когда степень дифференцировки опухоли изменена из-за выраженной ядерной атипии, это необходимо указывать в заключении.

Эндометриоидная аденокарцинома с плоскоклеточной дифференцировкой

Около 25% рака эндометрия содержат очаги плоскоклеточной дифференцировки. Ранее такие опухоли называли аденоакантомой, позднее — железисто-плоскоклеточным раком, в настоящее время ВОЗ рекомендует термин «аденокарцинома с плоскоклеточной дифференцировкой». Существовало мнение, что плоскоклеточный компонент является «доброкачественным», однако в последнее время доказано, что оба компонента злокачественные, в них выявляются сходные мутации β-катенина.

Степень дифференцировки опухоли определяется железистым компонентом, что коррелирует со статусом лимфатических узлов и 5-летней выживаемостью. Плоскоклеточный компонент при градации не учитывается.

FIGO предложены следующие критерии идентификации плоскоклеточной дифференцировки в эндометриоидной аденокарциноме:

накопление кератина в клетках или формирование «жемчужин», видимые без применения дополнительных окрасок;

наличие межклеточных мостиков;

как минимум три признака из нижеперечисленных:
- участки солидного роста без формирования желез и образования «палисада»;
- четкие границы клеток;
- яркая эозинофильная или «стекловидная» цитоплазма;
- уменьшенное ядерно-цитоплазматическое соотношение по сравнению с остальными участками опухоли.

Железисто-ворсинчатый вариант

Характеризуется наличием хрупких тонких длинных сосочков в высокодифференцированной опухоли, представленной преимущественно эндометриоидным раком типичного или целиком папиллярного строения. Псаммомные тельца выявляются редко. Цитологические характеристики опухоли ничем не отличаются от типичной эндометриоидной аденокарциномы. Опухоли имеют благоприятный прогноз. Железисто-ворсинчатый вариант важно отличать от серозной аденокарциномы, в которой, как правило, выявляется высокая степень ядерной атипии, характерны псаммомные тельца.

Секреторный вариант

Секреторная аденокарцинома — вариант эндометриоидного рака с наличием морфологических признаков, характерных для ранней или средней фазы секреции. Выявляются секреторные субнуклеарные вакуоли, клетки полигональные, но не перстневидные. Опухоль может целиком состоять из секреторных участков, однако чаще они выявляются фокально. Характеризуется благоприятным прогнозом. Важно отметить, что в секреторном варианте сохраняются структурные особенности эндометриоидной аденокарциномы и цилиндрическая форма клеток, что отличает ее от светлоклеточной аденокарциномы. Секреторная аденокарцинома у молодых женщин может подвергаться циклическим гормональным изменениям. Нередки ситуации, когда в соскобе обнаруживают секреторную аденокарциному, а в материале после гистерэктомии выявляется только эндометриоидная аденокарцинома типичного строения. В постменопаузе опухоль теряет способность циклически изменяться под действием гормонов.

Реснитчатоклеточный вариант

Реснитчатая аденокарцинома — очень редкий вариант эндометриоидного рака. В последнюю классификацию ВОЗ не включен. Диагноз может быть поставлен, если не менее 75% клеток содержат «реснички». Опухоль трудно отличить от предраковых изменений; необходимо помнить, что подавляющее большинство папиллярных изменений в эндометрии, содержащих реснитчатые клетки, являются доброкачественными. В части случаев диагноз злокачественной опухоли может быть подтвержден по наличию мышечной инвазии и метастазов в лимфатических узлах. Прогноз благоприятный.

Описаны и другие, более редкие варианты эндометриоидной аденокарциномы, такие как сертолиформный и микрожелезистый.

Патоморфологические изменения при заболеваниях предстательной железы

Кафедра урологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А. И. Евдокимова» Минздрава РФ, Москва

В настоящее время «золотым» стандартом диагностики РПЖ считается гистологическая оценка биоптатов, полученных при трансректальной тонкоигольной мультифокальной биопсии простаты под контролем УЗИ. При этом масса опухолей выявляется на ранних стадиях (Т1с). Ключевым моментом являются правильное приготовление микропрепаратов и их последующая оценка.

Рак предстательной железы (РПЖ) – одно из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин среднего и пожилого возраста. С конца 1970-х до начала 1990-х гг. частота раковых заболеваний предстательной железы почти удвоилась. В 2007 г. в США зарегистрировано 230 тыс. новых случаев заболевания. В структуре онкологических заболеваний в США РПЖ занимает 3-е место после рака легкого и желудка и 8-е место в России [1–3]. Столь широкое распространение РПЖ ставит его в ряд наиболее важных социальных проблем современности. Болезнь практически не возникает у лиц моложе 40 лет и становится все более частым явлением с каждым последующим десятилетием жизни [4]. Определение простатспецифического антигена (ПСА) в рамках скрининговых программ способствовало увеличению выявляемости РПЖ во многих странах.

В настоящее время «золотым» стандартом диагностики РПЖ является гистологическая оценка биоптатов, полученных при трансректальной тонкоигольной мультифокальной биопсии простаты под контролем УЗИ. При этом множество опухолей выявляется на ранних стадиях (Т1с).

Важным моментом в адекватной интерпретации результатов патоморфологического исследования биоптатов предстательной железы служит правильное и последовательное приготовление гистологических препаратов.

Патоморфолог должен поставить правильный диагноз и предоставить в заключении прогностическую информацию даже при наличии небольшого количества опухолевой ткани в биоптатах. Биоптаты предстательной железы являются одним из самых сложных материалов для гистологической оценки. Морфологическая идентификация минимального фокуса аденокарциномы представляет значительную трудность в связи с необходимостью дифференциальной диагностики микрофокуса аденокарциномы с множеством доброкачественных состояний. Для исключения диагностических ошибок прежде всего необходимы микропрепараты высокого качества, окрашенные гематоксилином и эозином, в особенно сложных случаях показано проведение иммуногистохимического исследования (34ßЕ12, p63 и др.) [5].

Кроме того, патоморфологу важно обладать сведениями об анамнезе пациента: возрасте, уровне ПСА, результатах пальцевого ректального и ультразвукового исследований, о принимаемых лекарственных препаратах.

На смену широко распространенной ранее секстантной биопсии пришла биопсия из 10–14 точек [6, 7]. В редких случаях выполняется сатурационная биопсия, рекомендованная при выявлении в анамнезе пациента простатической интраэпителиальной неоплазии (ПИН) или атипической мелкоацинарной пролиферации (АМП).

Существуют различные стратегии маркировки биоптатов. В некоторых учреждениях биоптаты из левой и правой долей присылаются в двух отдельно маркированных контейнерах. Биоптаты из одной доли помещаются в один блок, поэтому на микропрепарате оказывается от 3 до 7 фрагментов ткани простаты, что приводит к множеству артефактов проводки. Мы придерживаемся методики картирования ткани простаты при биопсии. При этом каждый столбик имеет собственную маркировку и помещается в отдельный контейнер. Таким образом, каждый столбик помещается в отдельный блок и на микропрепарате оценивается отдельно. Это не только сводит к минимуму количество артефактов, но и помогает спланировать постановку игл при брахиотерапии, решить вопрос о целесообразноки мочевого пузыря при радикальной простатэктомии, предсказать вероятность и локализацию экстрапростатической инвазии и позитивных краев резекции, спланировать ход повторных биопсий с забором большего количества фрагментов из зон выявления ПИН высокой степени и АМП [8–11].

Одной из трудностей, с которыми сталкивается патоморфолог при оценке биоптатов простаты, является их фрагментация. Последняя может произойти во время забора материала или его транспортировки. Для исключения фрагментации при транспортировке каждый фрагмент помещают в отдельный большой контейнер. В лаборатории контейнеры открывают строго по очереди, каждый кусочек помещают в отдельный контейнер с определенным ном…

Ковылина М.В., Пушкарь Д.Ю.

Клинико-морфологическая, иммуногистохимическая характеристика и критерии прогноза гастроинестинальных стромальных опухолей

На правах рукописи

Кравцов Владимир Григорьевич

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ, ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И КРИТЕРИИ ПРОГНОЗА ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ

14 00 15 — патологическая анатомия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

иил58518

Москва 2007

003158518

Работа выполнена в Государственном Учреждении Научно-исследовательский институт морфологии человека Российской академии медицинских наук

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Зайратьянц Олег Вадимович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Казанцева Ирина Александровна

ведущий научный сотрудник, кандидат медицинских наук Чазова Нина Львовна

Ведущая организация: ГУ института хирургии

им А В Вишневского РАМН

Защита состоится «_» октября 2007 г, в 14 часов на заседании

диссертационного совета (Д 001 004 01) ГУ НИИ морфологии человека РАМН по адресу 117418, Москва, ул Цюрупы, д 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ морфологии человека РАМН

Автореферат разослан «_» сентября 2007 г

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук

Л.П.Михайлова

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Гастроинтестинальные стромальные опухоли (Gastrobitestinal Stromal Tumours — (GIST) — это мягко-тканные новообразования желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) веретеноклеточного, эпителиоидно-клеточного или смешанного строения, экспрессирующие маркер CD117 (C-kit, KIT), а также, с различной частотой — CD34, антигены гладкомышечной, и/или нейрогенной дифференцировки (Анурова О А и соавт, 2006, Казанцева И А, 2007, Hamilton S , Aaltonen L, 2000, Miettmen M et al, 2005)

Термин GIST предложен в 1983 г М Mazur и Н Clark Однако только после открытия в 1998 г S Hirota и соавт в таких опухолях мутаций в гене c-kit с гиперэкспрессией тирозин-киназного рецептора (KIT), этот термин получил современное понимание, и с 2000 г GIST стали нозологически самостоятельными (Hamilton S , Aaltonen L, 2000) Важная роль экспрессии KIT в их онкогенезе подтверждается успешной химиотерапией ингибитором этого рецептора (Гливек) (Никулин М П , Стилиди И С , 2007, van Oosterom А, et al, 2001) Гистогенез GIST связывают с предшественниками клеток Кахала (Sircar К, et al, 1999, Miettmen М, et al, 2005).

GIST составляют большинство стромальных опухолей ЖКТ и 1-3% от числа всех его первичных новообразований Заболеваемость GIST равна 10-20 случаям на 1 млн населения в год Доля злокачественных GIST составляет 20-50%, а 5-летняя выживаемость больных — около 70-80% (до внедрения в клиническую практику препарата Гливек была менее 50%) (НикулинМП, Стилиди И С , 2007, Joensuu Н, Kmdblom L, 2004) Многие GIST остаются нераспознанными при жизни в связи с длительным бессимптомным течением заболевания Нередко они диагностируются в ходе лечения других заболеваний, а на аутопсиях их обнаруживают с частотой 2 случая на 1000 вскрытий (Никулин МП, Стилиди И С, 2007, Miettmen М , et al, 2002, 2005)

Определенные противоречия результатов исследования клини-ко-морфологических особенностей GIST делают актуальным ретроспективное изучение архивного материала различных лечебных учреждений разных стран 40-70% GIST развиваются в желудке, 20-40% в тонкой кишке, 5-15% в толстой кишке и 2-5% в пищеводе Описаны единичные случаи GIST аппендикса, сальника, брыжейки кишки, желчного и мочевого пузырей, поджелудочной и предстательной желез, забрюшинного пространства (Hamilton S, AaltonenL, 2000, LasotaJ, et al, 2000, Weiss S, Goldblum J, 2001, Reith J, et al, 2000, Miettmen M, et al, 2005)

CD 117 (C-kit, KIT) — основной иммуногистохимический маркер GIST, но при дифференциальной диагностике важно учитывать, что его также экспрессируют меланомы, сосудистые и некоторые другие опухоли (Анурова О А и соавт, 2006, Miettmen M , et al, 2005) 60-70% GIST экспрессируют антиген CD34 — рецептор кроветворных стволовых клеток и эндотелиоцитов, гладко-мышечный актин обнаруживают, в среднем, в 30-40% GIST, ви-ментин — в 80-100%, десмин — в 1-5%, белок S-100 и нейрон-специфическую энолазу — в 1-5% (Анурова О А и соавт, 2006, Казанцева И А , 2007, Hamilton S , Aaltonen L, 2000, Miettmen M, et al, 2005)

Остается нерешенной проблема диагностики степени злокачественности GIST и определения их прогноза Согласно Международной онкологической классификации (ICD-O, 2000), различают доброкачественные (8936/0), с неуточненным прогнозом (8936/1) и злокачественные (8936/3) GIST Злокачественные GIST мета-стазируют, преимущественно, гематогенно (главным образом, в печень) и имплантационно по брюшине (Анурова О А и соавт, 2006, Казанцева И А , 2007, Hamilton S , Aaltonen L , 2000, Mietti-nen M, et al, 2005) Существует мнение как о потенциальной злокачественности всех GIST, так и о доброкачественном характере опухолей небольших размеров (до 2 см) и с минимальной мито-тической активностью При этом описаны случаи рецидивов и ме-тастазирования GIST любого размера (De Matteo R, et al, 2000, Miettmen M, et al, 2002, 2005) Полагают, что наиболее неблагоприятными прогностическими факторами являются размеры GIST более 5 см и третья степень злокачественности (Grade 3), установленная по системе, предложенной для сарком Федерацией французских национальных онкологических центров (FNCLCC) (Guillou L, et al, 1997), a также высокая клеточность опухоли, выраженный клеточный полиморфизм, инвазия в слизистую оболочку, очаги некроза (Казанцева И А , 2007, Hamilton S , Aaltonen L, 2000) Другие авторы рекомендуют использовать систему

определения «риска агрессивности» GIST, учитывающую только размеры опухоли и число митозов в 50-и полях зрения при увеличении 400 (Fletcher С , et al, 2002; Miettinen M , et al, 2002, 2005) Однако предложенные критерии определения степени злокачественности и прогноза GIST не позволяют в каждом конкретном случае точно предсказать биологическое поведение опухоли (Miettmen M , et al, 2002, 2005) Признано перспективным изучение экспрессии маркеров пролиферативной активности клеток — PCNA, Ki-67 и их аналогов (Lasota J, et al, 2000, Hasegawa T, et al, 2002, Hamilton S , Aaltonen L, 2000, Miettmen M, et al, 2005), a также белков, связанных с опухолевыми супрессорными генами, в частности, ингибитора циклин-зависимой киназы р27 В единичных исследованиях экспрессии р27 в GIST какой-либо определенной зависимости пока обнаружено не было (Liu X , et al, 2001, Nakamura N , et al, 2005, Fillies T, et al, 2007)

Цель исследования

Изучить клинико-морфологические и иммуногистохимические особенности гастроинтестинальных стромальных опухолей (GIST) с позиции их прогностического значения

Задачи исследования

1 Изучить клинико-морфологические особенности GIST

2 Исследовать интенсивность и частоту экспрессии основных иммуногистохимических маркеров GIST (CD117, CD34, ви-ментина, десмина, гладко-мышечного актина и белка S-100)

3 Провести сравнительный анализ клинико-морфологических и иммунофенотипических особенностей GIST разной степени злокачественности

4 Изучить экспрессию маркеров пролиферативной активности (Ki-67) и ингибитора циклин-зависимой киназы (р27) в GIST разной степени злокачественности

5 Обосновать оптимальный алгоритм морфологической диагностики и определения прогноза GIST

Научная новизна

Проведен сравнительный анализ клинико-морфологических и иммуногистохимических особенностей GIST желудка и кишки с инвазивным ростом и/или метастазами и без них Обосновано, что GIST следует расценивать как потенциально злокачественные опухоли Макроскопическими относительно неблагоприятными прогностическими признаками являются размеры опухоли 5 см и

более, изъязвление слизистой оболочки, очаги некроза и смешанный (эндо- и экзоорганный) тип роста, а гистологическими — инвазия опухоли в слизистую оболочку и клеточный полиморфизм Использование системы FNCLCC при градации GIST по степени злокачественности неэффективно, более целесообразно применение системы расчета «риска агрессивности»

Впервые проведено сравнительное исследование экспрессии ингибитора циклин-зависимой киназы (р27) и маркера пролифе-ративной активности Кл-67 в GIST с инвазивным ростом и/или метастазами и без них, а также в опухолях разной степени «риска агрессивности» Обнаружено, что экспрессия р27 не коррелирует со степенью злокачественности GIST и не может использоваться как прогностический маркер Однако она статистически достоверно повышена в GIST с клеточным полиморфизмом и прямо коррелирует с уровнем экспрессии CD 117 Экспрессия Кг-67 достоверно повышается с ростом «риска агрессивности» GIST и может быть использована как маркер степени злокачественности и неблагоприятного прогноза GIST

Практическая значимость

На основе сравнительного анализа основных клинико-морфо-логических и иммуногистохимических особенностей GIST желудка и кишки с инвазивным ростом и/или метастазами и без них, выявлены и обоснованы косвенные макроскопические, гистологические и иммуногистохимические неблагоприятные прогностические признаки

Доказано, что использование системы FNCLCC при градации GIST по степени злокачественности неэффективно, более целесообразно применение системы расчета «риска агрессивности» Экспрессия р27 не коррелирует со степенью злокачественности GIST и не может использоваться как прогностический маркер Экспрессия Ki-67 достоверно повышается с ростом «риска агрессивности» GIST и может быть использована как маркер степени злокачественности и неблагоприятного прогноза GIST

Обоснован алгоритм морфологической (гистологической и им-муногистохимической) диагностики и определения прогноза GIST

Основные положения, выносимые на защиту

1 GIST следует расценивать как потенциально злокачественные опухоли Макроскопическими относительно неблагоприятными прогностическими признаками являются размеры опухоли 5 см и более, изъязвление слизистой оболочки, очаги некроза и

смешанный (эндо- и экзоорганный) тип роста, а гистологическими — инвазия опухоли в слизистую оболочку и клеточный полиморфизм

2 Использование системы градации по степени злокачественности, предложенной для сарком, при GIST неэффективно, целесообразно применение системы расчета «риска агрессивности» Экспрессия р27 не коррелирует со степенью злокачественности GIST и не может использоваться как прогностический маркер Экспрессия Ki-67 достоверно повышается с ростом «риска агрессивности» GIST и может быть использована как маркер степени злокачественности и неблагоприятного прогноза GIST

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу Московского городского центра патологоанатомических исследований при Городской клинической больнице № 33 им проф А А Остроумова

Основные положения работы используются в курсе лекций на кафедре патологической анатомии ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на совместной конференции кафедры патологической анатомии ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава и Московского городского центра патологоанатомических исследований при Городской клинической больнице № 33 им проф А А Остроумова (04 05 2007 г ) и межлабораторной конференции ГУ НИИ морфологии человека РАМН (15 05 2007 г )

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 3

— в отечественных рецензируемых журналах

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, глав «Материалы и методы исследования», «Результаты собственного исследования», «Обсуждение результатов собственного исследования», заключения, выводов, библиографии Текст диссертации изложен на 141 странице, иллюстрирован 28-ю рисунками и 25-ю таблицами Библиография содержит 159 работ, из них 6

— отечественных и 153 — зарубежных авторов

Материалы и методы исследования

Из числа всех больных с опухолями ЖКТ, оперированных в Медицинском Центре им Э Вольфсона (Холоп, Израиль) с 1992 по 2003 гг были отобраны 36 наблюдений с новообразованиями, которые по гистологическим и иммуноморфологическим критериям Международной гистологической классификацией опухолей ЖКТ (Hamilton S , Aaltonen L, 2000) соответствовали диагнозу GIST У 26 (72,2%) больных опухоли локализовались в желудке (60% — в его теле и кардии, примерно с равной частотой у мужчин и женщин) и у 10 (27,8%) — в кишечнике Из них у трех (8,3%) — в двенадцатиперстной, у шести (16,7%) — в тощей и у одного (2,8%) — в прямой кишках (Рис 1)

Ы Желудок

В Кишечник (всего)

П Двенадцатиперстная

кишка □ Тощая кишка

М Прямая кишка

Рис 1 Локализация GIST (в %) у 36 больных

Возраст больных составил от 23 до 90 лет (в среднем 68,7±17,1 лет) Преобладали женщины (20 наблюдений, 55,6%), их средний возраст был в 1,2 больше, чем у 16 (44,4%) мужчин (71,3±15,3 против 59,4±11,2 лет) (Рис 2)

71,3 68,7

59,4 К

□ Мужчины Q Женщины

□ ВСЕГО

Средний возраст (лет)

Рис 2 Средний возраст (лет) 36 больных с GIST желудка

и кишечника

По-видимому, из-за небольшого числа наблюдений, это несколько противоречит данным М Mietonen и соавт (2005), которые, на основе исследования 1765 случаев GIST желудка, показали, что эти опухоли чаще встречаются у мужчин (55,4%), чем у женщин (44,6%). Однако опухоли желудка действительно в 1,4

раза чаще выявлялись у мужчин, раз чаще у женщин (Рис 3)

а кишечника, напротив, — в 1,5

Мужчины

Женщины ИТОГО

□Желудок D Кишка □ Всего

Рис 3 Частота (абс цифры) локализации GIST у мужнин

и женщин

Длительность наблюдения за больными после оперативных вмешательств составила от 3-х до 14 лет (в среднем — 5,5 лет) Оперативные вмешательства были максимально радикальными во всех 36 наблюдениях (включая 11 случаев с местным инвазив-ным ростом и метастазами), с последующими курсами химиотерапии, в том числе препаратом Гливек в последнее пятилетие За весь период наблюдений только один больной умер от причин, связанных с GIST (рецидив опухоли в течение первых 5 лет после операции) Опухоль, удаленная у этого больного, отличалась большими размерами (9 см), относилась к группе высокого риска агрессивности по системе М Miettinen и соавт (2005), а экспрессия Ki-67 была одной из самых высоких (16%) Таким образом, 5-летняя выживаемость составила 97,2% Такие высокие показатели объясняются, по-видимому, прежде всего большим процентом больных с GIST, оперированных до начала инвазии и появления метастазов опухоли (69,4%), и адекватной химиотерапией

В клинической картине у больных с GIST, независимо от локализации опухоли, преобладали два синдрома — болевой (с диспепсией) и желудочно-кишечного кровотечения (52,8% и 41,7%)

У трех (8,3%) пациентов (все с GIST желудка) наблюдалась выраженная (до 25% от массы тела) потеря веса в течение последнего полугодия (Рис 4)

52,8

В Болевой синдром

8,3

(□Желудочно-кишечные

□ Резкое

похудание

кровотечения

Рис 4 Частота (в %) основных клинических синдромов

Статистически достоверной зависимости клинической симптоматики от пола и возраста больных, а также от локализации и иных особенностей GIST выявлено не было

На основании описания макроскопической характеристики опухоли по архивным данным в 34 случаях (ретроспективное исследование) и изучения макропрепаратов 2 опухолей (текущее исследование) определяли размеры и другие макроскопические особенности новообразований наличие изъязвления, псевдокапсулы, тип роста (эндо-, экзоорганный, смешанный), вид на разрезе, подрастание и прорастание в соседние органы и ткани, наличие метастазов и т д

Для гистологического исследования использовали традиционный метод парафиновой заливки (не менее 8 образцов опухоли в каждом случае, взятых, в том числе на границе с окружающими тканями, а также из краев резекции) Гистологические срезы толщиной 4-5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином, пикро-фуксином по ван Гизону Определяли гистологический тип GIST (веретеноклеточный, эпителиоидно-клеточный или смешанный), наличие инвазии в слизистую оболочку, очагов некроза, клеточного полиморфизма и другие особенности

В каждой опухоли, для их оценки по системам определения степени злокачественности и риска агрессивности, подсчитывали количество митозов в 10 и 50 полях зрения (х400)

Иммуноморфологически изучали интенсивность и частоту экспрессии CD 117, CD34, виментина, гладкомышечного актина, дес-мина, белка S-100, Ki-67 и р27 (Таблица 1)

Таблица 1

Маркеры, использованные в иммуноморфологическом исследовании

МАРКЕР КЛОН, РАЗВЕДЕНИЕ ФИРМЫ ПРОИЗВОДИТЕЛИ

CD117 (C-kit), поликлональные кроличьи, 1 50 Zymed Laboratones Inc, San Francisco, USA

CD34, виментин моноклональные мышиные, 1 50 Zymed Laboratones Inc, San Francisco, USA

Гладкомышечный актин, десмин моноклональные мышиные, 1 50 Dako, Denmark

Белок S-100 поликлональные кроличьи, 1 2000 Dako, Denmark

Ki-67 моноклональные мышиные, 1 100 Dako, Denmark

р27 моноклональные мышиные, клон Кф1/р27, 1 500 Transduction Laboratones Lexington К Y, USA

Для дифференциальной диагностики с другими опухолями ЖКТ исследовали экспрессию цитокератинов (клон MNF-116), CD31, FVIII, НМВ45, Melan А и тирозиназы (Zymed Laboratories Inc, San Francisco, USA и Dako, Denmark)

Применяли модифицированную стрептавидиновую технику и хромоген АЕС (Ventana, USA) До инкубации срезов с первичными антителами производили их обработку в СВЧ-печи (15 мин) EDTA Buffer рН 8 (Zymed Laboratories mc San Francisco, USA) При постановке реакции с антителами к CD 117 проводили амплификацию (Ventana, USA), к цитокератинам — обработку препаратов протеазой Докрашивали препараты гематоксилином Майера Как позитивный контроль использовали гистологические препараты щитовидной железы, меланомы, рака молочной железы, как негативный — препараты, не инкубированные с первичными антителами

Результаты реакции с антителами к CD117 и р27 определяли в 10 полях зрения (><400, минимум в 1000 клеток препарата) 1) интенсивность окраски клеток опухоли (для р27 — их ядер) в баллах от 0 до 3, 2) процент позитивных клеток Подсчитывали индексы экспрессии CD 117 и р27 путем сложения показателей ин-

тснсивноети окраски в баллах, умноженных на процент позитивных клеток и деленных на 100 Для оценки результата реакции с антителами к Ki-67 определяли процентное количество положительно окрашенных ядер {в )0 полях зрения, *400).

Статистическую обработку полученных результатов производили с помощью программы статистического анализа SPSS 9 0 (SPSS hic., Chicago, IL,, USA, 1999). Разницу между показателями принимали за статистически достоверную при р<0,05 (по t-критерию Стьюдента).

Результаты исследования и их обсуждение

У 25 (69%) из 36 изученных больных GIST не имели признаков инвазивного роста и/или метастазов У 11 больных (31%) были выявлены клинико-морфологичсские признаки злокачественных GIST: инвазия в окружающие органы и ткани (5 опухолей), метастазы по брюшине (8) и в печень (2). Из них 9 локализовались в желудке (35% от числа его опухолей) и 2 — в кишке (20% от числа опухолей кишки) (Рис. 5).

65 оа

20 31

1 Злокачестенные

D Прочие

желудок кишка всего

Рис 5, Частота и локализация (в %) GIST с клинико-морфоло-гичеекгши признаками злокачественности и опухолей без инвазивного роста и/или метастазов

Диаметр GIST составил от 2 до 24 см, в среднем 7.7±4.3 см. Преобладали (49%) опухоли диаметром менее 5 см (Рис. 6).

0 менее 5 см

И 5-9 см

□ 10 и более см

Рис 6. Частота (в %) GJSTразного диаметра

Средний диаметр клинико-морфологически злокачественных GIST составил 9.7±4,8 (желудок) и 13 см (кишечник) против

3.9>1,9 и 63 ±3,7 см для опухолей без инвазии и/илй метастазов (р<0,05, пороговое значение — 5 см) (Рис. 7)

□ диаметр 5 см и

более ЕНдиаметр менее 5 см

Клинически Прочие

злока чественные

Рис. 7. Частота (в %) клиникО-морфологически злокачественных и прочих GIST диаметром менее 5 см и 5 см и более

Макроскопически изъязвление слизистой оболочки в 3 раза, очаги некроза — в 1,9 раз и смешанный (эндо-экзоорганный) тип роста — в 2 раза чаше были диагностированы в наблюдениях клинико-морфологически злокачественных GIST (Рис. 8).

100

24 ТА

0 изъязвление слизистой оболочки О ома™ некроза

И КИСТЫ

I смешанный тип роста

Ктнически злокачественные

Прочие

Всего

Рис. 8. Частота (в %) макроскопических особенностей клиника-морфологически зл о качественных и прочих GIST

Гистологически веретено клеточный тип GIST был диагностирован в 22 наблюдениях (61%), эпителиоидно-клеточный — в 5 (14%), и смешанный — в 9 (25%) {рис 21) Это соответствует данным других исследований, согласно которым большинство GIST отличаются мономорфным строением и соответствуют веретенок-лсточному типу Инвазия в слизистую оболочку в 3,8 раза, очаги

некроза — в 3,1 раза, выраженный клеточный полиморфизм — в 1.9 раз чаще были выявлены в клинико-морфологически злокачественных GIST (рис. 9).

■ инвазия опухоли в слизистую оболочку

□ очаги некроза

клеточный полиморфизм

Клинически Прочие Все so

злохачественнь1е

Рис. 9. Частота (в %) гистологических особенностей клиника-морфологически злокачественных и прочих GIST

Распределение 11 -и клинико-Морфо логически злокачественных GIST й 25-и опухолей без инвазии и метастазов по степени злокачественности (Grade) с использованием системы, предложенной для сарком Федерацией французских национальных онкологических центров — FNCLCC (Gui’llou L , et al.. 1997) не выявило каких-либо закономерностей. 7 из 11 (64%) злокачественных GIST оказались в группе Grade 1, 4 (36%) — в Grade 2 и ни одной — в Grade 3. При этом 6 из 19 (24%) GIST без инвазивного роста и/или метастазов, некоторые менее 5 см диаметром, без инвазии в слизистую оболочку, были отнесены к группе Grade 2 (рис. 10)

ШШ! 7

pill ■■ ;

□ Прочие

ÎКлинически злокачественные

Grade 1

Grade 2

Grade 3

Рис. 10. Распределение (абс. цифры) клинико-морфологически злокачественных GIST и опухолей без инвазии а гаи метастазов по системе FNCLCC (1997)

Таким образом, видно, что применение системы FNCLCC при градации GIST по степени злокачественности приводит к большому разбросу результатов, не соответствует, часто, биологическим особенностям роста опухоли и, поэтому, не может быть признано целесообразным для диагностики их прогноза

GIST также были разделены по системе критериев «риска агрессивности», рекомендованной С Fletcher и соавт (2002) и М Miettmen и соавт (2002, 2005) для определения их прогноза, на опухоли очень низкого (1 опухоль, 4%) низкого (5 опухолей, 20%), среднего (14 опухолей, 52%) и высокого (16 опухолей, 24%) риска Критерии диагностики степени риска агрессивности GIST указаны в таблице 2

Таблица 2

Критерии диагностики категорий «риска агрессивности» (С. Fletcher и соавт., 2002; М. Mieitinen и соавт., 2002,2005)

СТЕПЕНЬ РИСКА АГРЕССИВНОСТИ (ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ) РАЗМЕРЫ ОПУХОЛИ МИТОТИЧЕСКИЙ ИНДЕКС (число митозов в 50 полях зрения при увеличении 400)

Очень низкий риск <2 см <5

Низкий риск 2-5 см <5

Средний риск <5 5-10 см 6-10 <5

Высокий риск > 5 см > 10 см любой >5 любой >10

Все 11 GIST с инвазивным ростом и/или метастазами оказались в группе высокого риска (Рис 11), что указывает на перспективность применения этой системы прогнозирования

очень низкий низкий средний высокий

Рис 11 Распределение (в абс цифрах) клинико-морфологически злокачественных GIST и прочих (без инвазии и/или метастазов) по степени риска агрессивности

Таким образом, результаты проведенного исследования согласуются с мнением тех авторов, которые не рекомендуют применение системы FNCLCC для GIST (Fletcher С. et al„ 2002; Miettinen M. ct al., 2005) Из имеющихся систем определения степени злокачественности и прогноза GIST, вычисление «риска агрессивности» по С. Fletcher и соавт (2002) и М. Miettcnen и соавт (2002, 2005), представляет собой в настоящее время наиболее точный метод. В свою очередь это подтверждает целесообразность отношения к GIST как к потенциально злокачественным опухолям.

К сожалению, даже наиболее удачная система оценки «риска агрессивности» в ряде случаев не позволяет предсказать биологическое поведение GIST и до настоящего времени не подкреплена долгосрочными наблюдениями за репрезентативными группами больных (Hamilton S., Aaltonen L., 2000; Fletcher С., et al., 2002; Miettinen M., et al., 2005). Хотя феномен агрессивного поведения гистологически «доброкачественных» GIST относительно редок, но он для них характерен, и поэтому был введен термин опухоли «неясного злокачественного потенциала» («uncertain malignant potential») (Hamilton S., Aaltonen Ц 2000; Fletcher C., et al., 2002; Miettinen M , et al., 2005)

На этом основании многие исследователи полагают, что для определения степени злокачественности GIST важно разрабатывать методы иммуногистохимичсского и молскулярно-генстичес-кого исследований (Етоп/ Т.. et al., 1999; Hamilton S,, Aaltonen L., 2000; Miettinen M„ et al, 2005)

Экспрессия CD34 отмечалась в 32 GIST (88,9%), виментина — в 33 (91,7%), гладкомышечного актина — в 5 (13,9%), десмина — в 3 (8,3%), белка S-100 — в 2 (5,6%) Так как белок S-100 выявлялся одновременно с гладко мышечным актином, то 86% GIST следует отнести к так называемому «нулевому» фенотипу, 8% опухолей были с гладком ышеч ной, а 6% —- со смешанной, гладкомышечиой и нейрогенной дифференцировкой (Рис. 12. 13)

Рис. 12. Частота (а %) экспрессии б изученных иммуногистохи-мических маркеров в 36 исследованных GIST

■ CD117 асоз4

□ виментин

Шгладкомышечный актин

Шдесмин ■ S-100

□ гладком ы темный фенотип

О смешанный фенотип

□ «нулевой» фенотип

Рис. 13. Частота (в %) GIST с разным фенотипом (гяадкомышечным, смешанным г( «нулевым»}

Проведенное исследование не выявило статистически достоверной зависимости между особенностями экспрессии CD117, CD34, биментина. гладком ышечного актина, десмина, белка S-100 и гистологическим типом GIST, а также другими макрос топическими и гистологическими особенностями и биологическим поведением опухолей

Для различных опухолей продемонстрирована достоверная корреляция между экспрессией р27 и степенью us дифференци-ровки, стадией заболевания и прогнозом больных, что рекомендовано использовать в диагностических целях и при химиотерапии (Lloyd R. et al„ 1999; Fillies Т. et al„ 2007; Karlidag T. et al„ 2007). T. Gelen и соавт. (2003) поддерживают мнение о роли экспрессии р27, как надежного прогностического маркера в определении риска рецидива GIST. Однако N, Nakannira и соавт. (2005) и некоторые другие авторы показали отсутствие корреляции между экспрессией р27 и прогнозом GIST.

Проведенное исследование экспрессии р27 показало, что она не коррелируют со степенью злокачественности GIST, подтвержденной наличием инвазивного роста и/или метастазов, а также с рассчитанной по системе оценки риска агрессивности (Рис. 14).

1,15

1,38

1,37

очень низкии и низкий

средний

высоким

Всего

Рис. 14 Экспрессия р27 в GIST разной степени риска агрессивности

Однако полученные данные о статистически достоверно повышенной экспрессии р27 в GIST с выраженным клеточным полиморфизмом и прямая корреляция экспрессии р27 и CD117 (г=0,37, р=0,03) представляют определенный интерес

Таким образом, результаты исследования экспрессии р27 демонстрируют, что р27 не может использоваться как маркер при диагностике степени злокачественности GIST и определения прогноза опухоли, и, следовательно, необходим поиск других маркеров

Ряд исследований показал, что маркеры пролиферативной активности — Ki-67 и его аналоги (MIB-1 и Ki-S5) достоверно коррелируют с клиническим курсом и прогнозом GIST Так, предложено расценивать как опухоли с высоким риском злокачественности новообразования с пролиферативным индексом более 10%, определяемым с помощью маркеров пролиферации PCNA или Кл-67 (и его аналогов MIB-1 и Ki-S5) (Hamilton S , Aaltonen L, 2000, Hasegawa T, et al, 2002, Toquet С , et al, 2002)

Результаты проведенного исследования показали, что экспрессия Ki-67 прямо связана со степенью дифференцировки опухоли, а именно, риском ее «агрессивности», и этот маркер может быть рекомендован для уточнения степени злокачественности GIST и определения прогноза заболевания

Выявлена статистически достоверная разница пролиферативной активности (процента экспрессии Ki-67 ядрами опухолевых клеток) между группами опухолей с низким и высоким (фиском агрессивности» и тенденция к такой разнице между группами со средним и высоким риском Показатель экспрессии Ki-67 клетками GIST высокой степени риска равен или превышает 10% при подсчете клеток в 10 полях зрения, х400 (Рис 15)

10,25

4,78 6,69

1,66

очень низкий и средний в ысокий Всего

низкий

Рис 15 Процент ядер клеток GIST, экспрессирующих Ki-67 в опухолях разной степени риска агрессивности Различия статистически достоверны (р=0,02) между 1-й и 3-й группами

Следовательно, иммуногистохимическое исследование подтвердило целесообразность практического применения системы определения групп «риска агрессивности», предложенной С Fletcher и соакг (2002) и М Miettenen и соавт (2002, 2005), и продемонстрировало, что показатель экспрессии Ki-67 свыше 10% может быть одним из маркеров степени злокачественности и неблагоприятного прогноза GIST

Результаты проведенного комплексного клинико-морфологи-ческого исследования позволяют сделать заключение о том, что неблагоприятный прогноз (даже при отсутствии инвазивного роста и/или метастазов GIST) может быть основан на следующих критериях макроскопические диаметр опухоли > 5 см, очаги некроза, изъязвление, смешанный (эндо-экзоорганный) тип роста, гистологические средний и высокий «риск агрессивности», инвазия в слизистую и серозную оболочки, в сосуды, очаги некроза, выраженный клеточный полиморфизм, гшмуноморфологический экспрессия Ki-67> 10% клеток опухоли Рекомендуемый алгоритм морфологической диагностики и определения прогноза GIST представлен на схеме

Алгоритм морфологической диагностики и определения

прогноза GIST

ОПУХОЛЬ ЖЕЛУДКА ИЛИ КИШЕЧНИКА (РЕЖЕ — ДРУГИХ ОРГАНОВ БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ, ЗАБРЮШИННОГО ПРОСТРАНСТВА)

Гастроинтестинальная стромальная опухоль (GIST)

Выводы

1 На материале 36 наблюдений GIST были диагностированы у больных в возрасте от 23 до 90 лет (в среднем — 68,7±17,1 лет) Опухоли желудка в 1,4 раза чаще встретились у мужчин, а кишечника — в 1,5 раз чаще у женщин В клинической картине GIST преобладали болевой синдром (52,8% пациентов) и желудочно-кишечные кровотечения (41,7%) Клинические симптомы не зависели от пола и возраста больных, локализации и других особенностей GIST

2 GIST следует расценивать как потенциально злокачественные опухоли Макроскопическими относительными прогностическими признаками злокачественности GIST являются размеры опухоли 5 см и более, изъязвление слизистой оболочки, очаги некроза и смешанный (эндо- и экзоорганный) тип роста

3 Гистологическими относительными прогностическими признаками злокачественности GIST являются опухолевая инфильтрация слизистой оболочки (ее следует рассматривать как проявление инвазивного роста опухоли), очаги некроза и выраженный клеточный полиморфизм

4 Зависимость между особенностями экспрессии CD 117, CD34, виментина, гладкомышечного актина, десмина, белка S-100 и гистологическим типом GIST, а также другими макроскопическими и гистологическими особенностями опухолей отсутствует

5 Использование системы, предложенной Федерацией французских национальных онкологических центров для градации GIST по степени злокачественности, неэффективно Применение системы расчета «риска агрессивности» GIST, основанной на размерах опухоли и числе митозов в 50 полях зрения при увеличении 400, является более целесообразным

6 Экспрессия р27 не коррелирует со степенью злокачественности GIST и не может использоваться как прогностический маркер Однако она прямо связана с уровнем экспрессии CD 117, а также повышена в GIST с выраженным клеточным полиморфизмом

7 Экспрессия Ki-67 достоверно возрастает с повышением «риска агрессивности» GIST Ицдекс экспрессии Ki-67 в опухолях высокого риска равен или превышает 10% (при подсчете клеток в 10 полях зрения при увеличении 400) и может быть рекомендован в качестве иммуногистохимического маркера степени злокачественности и неблагоприятного прогноза GIST

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Shinn Н, Kravtsov V., Shahmurov М, Petchenko Р, Boaz М, Moss S , Avm Y, Avmoach I p27kipl expression is inversely related to the grade of gastric MALT lymphoma // Int J Gastrointest Cancer — 2005 — V 35 -1 P 25-32

2 Menczer J, Kravtsov V, Levy T, Berger E, Glezerman M, Avmoach I Expression of c-kit in uterine carcinosarcoma // Gynecol Oncol — 2005 -V 96 -1 -P 210-215

3 Кравцов В Г, Шахмуров М Г, Сукманов О В , Зайратьянц О В , Ширин X И Экспрессия р27 в аденокарциноме желудка // Труды II Съезда Российского общества патологоанатомов — Москва, 2006 — Том 2, — С 326-327

4 Кравцов ВГ, Шахмуров М Г, Сукманов О В , Зайратьянц О В , Ширин X И Экспрессия циклин-зависимой киназы р27 в низкодифферен-цированной аденокарциноме желудка // Архив патологии — 2006 -Выл 5 — С 14-16

5 Shinn Н, Kravtsov V, Shahmurov М, Sehayek Shabat V, Knnshpon I, Aim A, Avmoach I, Avm Y The Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor, p27, Has No Correlation with the Malignant Potential of GIST // Digestion -2007 -V 75-1 -P 4-9

6 Кравцов ВГ, Зайратьянц О В, Ширин X, Шахмуров М, Шабат В , Кршштон И, Алин А, Авиноач И, Авни Й Иммуноморфологическая характеристика и критерии прогноза гастроинтестинальных стромаль-ных опухолей (GIST) //Архив патологии -2007 -Выл 5 — С 25-28

7 Кравцов ВГ, Зайратьянц О В Клинико-морфологическая характеристика гастроинтестинальных стромальных опухолей (GIST) II Архив патологии -2007 -Вып 5 — С 54-61

Владимир Григорьевич Кравцов

клинико-морфологическая, иммуногистохимическая характеристика и критерии прогноза гастроишъстинальных стромальных опухолей

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 15 09 2007 Формат 90×60 ‘/]б Гарнитура «Тайме» Объем 1 уел печ лист Тираж 100 экз Бумага офсетная №1 Печать трафаретная Отпечатано в РМАПО, Москва, Баррикадная у л, 2/1

Эндометриоидная аденокарцинома. Профилактика и прогнозы. Из-за чего развивается рак матки

Онкологический процесс, приводящий к развитию в женской половой системе злокачественных новообразований, носит название аденокарцинома матки. Ее особенность — изменения эндометрия, верхнего слоя матки. Образованная из аномальных клеток железистой ткани опухоль в начале развития формируется при отсутствии каких-либо признаков.

Что это за опухоль?

В сравнении с онкологическими опухолями, происходящих из ткани мышц, аденокарцинома шейки матки одна из наиболее распространенных видов злокачественных новообразований. В группу риска такого недуга попадают женщины, переступившие порог сорокалетия и те, возраст которых не превышает шестидесяти пяти лет. В настоящее время наблюдается тенденция к увеличению случаев поражений этим видом опухолей, а также к омоложению заболевших. Около половины всех случаев — это представительницы репродуктивного возраста.

На ранних стадиях новообразование неплохо поддается лечению, но чем дальше процесс развивается, тем хуже становится его прогноз.

Все это способствует регулярным диагностическим осмотрам и настороженности специалистов в отношении такого вида онкологии.

Причины развития

На сегодняшний день современной медицине достаточно трудно установить точные причины образования аденокарциномы матки. Но предрасполагающие к развитию опухоли факторы специалистами уже определены.

Данный вид рака гормонозависим. Поэтому при влиянии стероидных половых гормонов эндометрия циклично изменяется. Под воздействием эстрогенов клетки ткани начинают усиленно делиться и вероятность возникновения новообразования значительно увеличивается.

Также фактором риска могут стать такие изменения гормонального фона, как позднее наступление климактерического периода и раннее наступление менструального, перенесенные злокачественные опухоли груди, сбои в эндокринной системе, длительная терапия гормонами, поликистоз яичников, сахарный диабет.

Спровоцировать возникновение этого вида рака может и отсутствие родов, беременностей и половой жизни. Если женщина находится в прямом родстве с пациенткой, у которой имеется рак малого таза, то она также переходит в группу риска.

Такой недуг может появиться и у тех, кто злоупотребляет фастфудом, имеет вредные привычки, испытывал на себе токсическое воздействие или вредные условия труда.

Стадии аденокарциномы матки

В начале онкологического процесса опухолевые клетки переходят из слизистой оболочки на стенку органа. Если на данном этапе диагностировать такой недуг и пройти должное лечение, то гарантия полного избавления от болезни наступает практически во всех случаях.

Следующей стадией данного вида рака является включение в область шейки матки злокачественных клеток. Но они еще не переходят на органы, расположенные рядом. Успешная терапия этого этапа достаточно благоприятна, а полное выздоровление достигается в более семидесяти процентах случаев.

При диагностировании очередного этапа развития злокачественной опухоли поражение переходит на лимфоузлы и прилегающие органы. Но, несмотря на это, более половины случаев диагноза аденокарциномы матки имеют шанс на полное отступление болезни.

Заключительная стадия развития злокачественного новообразования поражает не только находящиеся рядом органы, но и становится причиной распространения метастазов. Немногим более тридцати процентов страдающих от такого вида рака могут полностью избавиться от него.

Неблагоприятным моментом в жизни является обнаруженная у пациентки аденокарциномы матки. Прогноз здесь напрямую будет зависеть от стадии заболевания.

Классификация

Онкология эндометрия имеет три вида, которые зависят от деления клеток.

Особенностью такого процесса, как высокодифференцированная аденокарцинома матки является развитие в эпителии железистых тканей. Здесь злокачественные клетки имеют еще незначительное отличие от здоровых. Но их ядра уже мутировали и приобрели удлиненную форму, а также увеличились в размере. Онкологический процесс распространяется поверхностно в область миометрия. А от места его расположения зависит развитие осложнений и образование разрастаний в лимфатических узлах.

На данном этапе нет негативных последствий, эти случаи не считаются опасными, но выявить проблему и поставить диагноз довольно тяжело.

При диагностировании умеренно дифференцированной аденокарциномы матки подвергшихся мутации клеток становится гораздо больше, а степень их полиформизма — выше. Наряду со сходством протекания с описанным выше типом, здесь более велика вероятность возникновения осложнений и наступления метастазирования.

Вместе с током лимфы опухолевые клетки распространяются по всему организму. Вероятность развития метастазов мала, но в редких случаях они все же могут появиться.

Крайне важной задачей на данном этапе является своевременное определение недуга и его незамедлительное лечение.

В низкой степени дифференцированная аденокарцинома матки представляет собой сочетание сформированных в виде масс клеток и имеющих неправильную форму полос. Здесь появляются ткани, подвергшиеся патологическим изменениям, а клетки обладают ярко выраженным полиформизмом. Значительно возрастает опасность развития метастаз. Поэтому шанс избавиться от болезни на этом этапе не очень высок.

Наиболее распространенное раковое образование

Эндометриоидная аденокарцинома матки характеризуется наличием железистых образований, имеющих трубчатую форму и состоящих из одного или нескольких слоев мутированных клеток. В результате чего начинается атипия тканей. Очень часто данная патология наблюдается у женщин с раком матки. Спровоцировать появление этого злокачественного образования может стимуляция эстрогеном, а также утолщение и разрастание эндометрия.

Серозная форма данного вида ракового заболевания считается наиболее серьезной. Очень часто при таком развитии опухоли в оболочках брюшной полости наблюдаются ранние метастазы.

В основном этот вид злокачественного образования встречается у женщин после наступления менопаузы. В сравнении с ним гораздо реже встречается секреторная аденокарцинома матки, прогноз которой весьма положителен.

Также стоит отметить и светлоклеточную карциному. Из-за того, что она провоцирует появление в серозных оболочках брюшной полости раннее имплантационное метастазирование, прогноз такой формы весьма неблагоприятен.

Виды по локализации опухоли

Злокачественным заболеванием, развивающееся в большинстве случаев в плоских клетках эпителия внутреннего покрытия шейки матки, является аденокарцинома шейки матки.

Она может иметь развитие как внутрь влагалища (экзофитная форма), так и углубление в канал шейки женского органа (эндофитная форма).

Данный вид рака не имеет ярко выраженных симптомов и неприятных ощущений, что делает его крайне опасным. Поэтому для своевременного выявления подобного рода опухолей необходимо регулярно посещать специалистов.

Аденокарцинома тела матки развивается во всех оболочках этого органа. Данный недуг гормонально-зависим и очень чувствителен к воздействию эстрогена. Локализацией этого вида онкологии в половине случаев является дно матки, а поражение перешейка и или всей полости встречается реже.

При дальнейшем развитии злокачественной опухоли мутировавшие клетки распространяются, в результате чего пораженный участок увеличивается, а метастазы охватывают всю половую систему и прочие органы пациентки.

Страдают от этого вида рака чаще всего представительницы слабого пола перед наступлением климакса. Обнаружить новообразование поможет гистологическое исследование соскоба из канала шейки матки. Очень трудно диагностировать случаи залегания опухоли в глубоких слоях тканей.

Симптомы

Как правило, аденокарцинома эндометрия матки дает о себе знать лишь после завершения первой стадии онкологического процесса после поражения цервикального канала. У заболевшей появляются бесцветные водянистые выделения, которые позже становятся кровяными. У представительниц детородного возраста развитие рака провоцирует обильные и продолжительные менструации и кровотечения между ними. А неожиданное возвращение цикла у заболевших постклиматического возраста должно способствовать срочному посещению специалиста.

По мере развития онкологического процесса у женщин увеличивается живот, а в его нижней части и пояснице появляются боли. Такие же ощущения возникают после полового акта. Нарушается сон, беспричинно повышается температура тела и повышается утомляемость и раздражительность.

Опухоль, распространившаяся за пределы матки, провоцирует боли в промежности, усиливающиеся при мочеиспускании, половом акте и опорожнении кишечника. Особенно выраженный характер носят кровотечения после полового акта.

Выявление злокачественного новообразования

Первоначальной диагностикой является осмотр. Аденокарцинома матки обнаруживается доктором при пальпации. После этого необходимо дальнейшее обследование. Наиболее простое из них — аспирационная биопсия. В амбулаторных условиях она может проводится неоднократно, но на начальных стадиях не дать результатов. Даже при повторных исследованиях вероятность нахождения патологии на начальной стадии составляет менее половины случаев.

Такой метод инструментальной диагностики, как позволяет обнаружить увеличенные стенки матки, а на ранней стадии можно выявить метастазы.

Для цитологического исследования проводят маточное выскабливание.

Наиболее перспективными на сегодняшний день методами изучения данного вида онкологии являются гистероскопия и биопсия эндометрия. В ходе процедуры для биопсии вводится специальный аппарат, называемый гистероскопом. Этот оптический прибор позволяет провести диагностику изнутри и взять отдельные части ткани для нахождения или отсутствия в них мутировавших клеток.

Терапия

Варианты лечения аденокарциномы матки специалисты выбирают в зависимости от стадии злокачественного новообразования и его формы, а также возраста заболевшей, наличия сопутствующих патологий и метастазов. При этом крайне редкими бывают органосохраняющие вмешательства. Они могут иметь место только на самых ранних этапах развития опухоли у женщин, неимеющих детей.

После использования данного метода лечения следует восстановительный процесс, длительность которого зависит от общего состояния заболевшей и ее индивидуальных особенностей. Первые несколько дней женщины испытывают общую слабость и усталость, дискомфорт и болевые ощущения. Иногда могут возникать запоры и проблемы с мочевым пузырем. Но эти ощущения временные. Они исчезают вместе с постепенным восстановлением работы организма.

После операции аденокарциномы матки изменяется гормональный фон и значительно снижается уровень женских гормонов. Вследствие этого могут возникнуть приливы жара и высокая ночная потливость, а также сухость влагалища. Оптимизация гормонального баланса происходит с помощью специальных препаратов.

В качестве предоперационной подготовки и в послеоперационный период применяют радиотерапию. При помощи рентгеновских лучей, воздействующих на определенные области матки, клетки опухоли уничтожаются, и останавливается их дальнейшее развитие. Перед тем, как использовать этот метод необходимо избавиться от инфекционных заболеваний. Ведь после него ослабленный организм будет не в состоянии бороться с бактериями и вирусами. Негативным последствием этого метода является анемия и тромбоцитопения.

Раковые клетки могут погибнуть и с помощью химиотерапии и гормонотерапии. Специальные препараты вводятся в организм и корректируют гормональный фон, уменьшают риск рецидивов аденокарциномы матки. Также для борьбы с определенным типом рака существуют лекарственные средства.

Со специалистом стоит обсудить и методы народной медицины. Но использовать их в качестве основных недопустимо.

Профилактика и прогнозы

В целях предупреждения заболевания этим видом рака необходим регулярный профилактический осмотр доктора. Особенно внимательно стоит отнестись к себе представительницам слабого пола, которые входят в группу риска. Следует своевременно избавляться от воспалительных и предраковых заболеваний, избегать случайных связей и вести полноценную половую жизнь с одним, проверенным партнером.

Также необходимо следить за своим гормональным фоном, своевременно рожать детей и избегать контактов с канцерогенами. Не менее важен здоровый образ жизни и поддержание оптимальной массы тела.

Наиболее благоприятным прогнозом обладают вовремя обнаруженные ранние этапы развития онкологической опухоли. От них можно избавиться с помощью хирургического вмешательства и следующей за ней терапией. Такое лечение не отличается большой степенью тяжести, и уже через год пациентка может вернуться к нормальному образу жизни.

Гораздо большие сложности ожидают женщин, у которых такая злокачественная опухоль обнаружилась на второй стадии. Из-за того, что операционное поле здесь больше, период восстановления становится длительным и сопровождается радиационной и химиотерапией. В итоге способность к деторождению исчезает навсегда и возникает сильный гормональный дисбаланс, а терапевтический курс затягивается до трех лет. Но даже он не достигает предшествующего заболеванию состояния. Тем не менее, жизнь на этих стадиях сохраняется в большинстве случаев.

Следующая стадия усугубляется тем, что кроме сильно метастазированной матки удаляется и влагалище либо его часть. Полное восстановление здесь невозможно даже после трехлетней терапии. Но выживаемость на этом этапе составляет от десяти до шестидесяти процентов. При последней стадии актуальной становится только жизнь заболевшей. Самая большая вероятность летального исхода существует именно на данном этапе.

Все мероприятия по восстановлению организма имеют определенный положительный эффект, но дальнейшая жизнь все равно будет сопряжена с большим количеством отягчающих факторов.

Но не стоит впадать в отчаяние при обнаружении онкологии матки. Современная медицина позволяет вовремя обнаружить ее и избавить от злокачественного образования. Главное здесь — не пренебрегать здоровьем и не затягивать с лечением, особенно когда на счету каждый месяц.

– злокачественная опухоль эндометрия. Происходит из железистой ткани, чаще поражает дно матки. Может долгое время протекать бессимптомно. У женщин постклимактерического возраста возможны кровотечения, у молодых больных – необычно обильные менструации. При распространении аденокарциномы матки появляются боли в пояснице, увеличение живота, выделения из влагалища и неспецифические симптомы рака (слабость, потеря веса и аппетита). Диагноз устанавливается на основании данных осмотра, лабораторных и инструментальных исследований. Лечение – хирургическое вмешательство, химиотерапия, лучевая терапия, гормонотерапия.

Причины аденокарциномы матки

Аденокарцинома матки является гормонозависимой опухолью. Состояние железистой ткани эндометрия циклически изменяется под влиянием половых стероидных гормонов. Увеличение количества эстрогенов провоцирует усиленную пролиферацию клеток эндометрия и повышает вероятность развития опухоли. В числе факторов риска развития аденокарциномы матки, связанных с изменением гормонального фона, специалисты указывают раннее начало менструаций, позднее наступление климакса , синдром поликистозных яичников , гормонпродуцирующие опухоли яичников , ожирение (жировая ткань синтезирует эстрогены) и длительный прием больших доз эстрогенсодержащих препаратов.

Вероятность развития аденокарциномы матки повышается при наличии некоторых заболеваний, в частности, при гипертонической болезни и сахарном диабете . Стоит отметить, что гормональные и обменные нарушения являются частым, но не обязательным фактором, предшествующим развитию аденокарциномы матки. У 30% больных перечисленные выше расстройства отсутствуют. В числе других факторов риска онкологи называют отсутствие половой жизни, беременностей и родов, а также наличие рака молочной железы и рака эндометрия у близких родственников. Злокачественная опухоль часто развивается на фоне аденоматоза и полипоза матки .

Классификация аденокарциномы матки

С учетом уровня дифференцировки клеток различают три вида рака эндометрия:

Высокодифференцированная аденокарцинома матки – большинство клеток сохраняет нормальную структуру. Выявляется небольшое количество клеток с нарушенной структурой (с удлиненными ядрами, вытянутых или увеличенных в размере).
Умеренно дифференцированная аденокарцинома матки – клеточный полиморфизм выражен более ярко, наблюдается усиленное деление клеток.
Низкодифференцированная аденокарцинома матки – отмечается ярко выраженный клеточный полиморфизм, выявляются множественные признаки патологического изменения структуры клеток.

С учетом направления роста опухоли выделяют три вида аденокарциномы матки: с преимущественно экзофитным ростом (опухоль растет в полость матки), с преимущественно эндофитным ростом (опухоль прорастает подлежащие ткани) и смешанную. Чаще выявляются злокачественные новообразования с экзофитным ростом.

С учетом распространенности процесса различают четыре стадии аденокарциномы матки:

I стадия
– опухоль локализуется в теле матки, окружающие ткани не задействованы.
II стадия
– опухоль распространяется на шейку матки.
III стадия
– аденокарцинома матки распространяется на окружающую клетчатку, могут выявляться метастазы во влагалище и регионарные лимфоузлы.
IV стадия
– аденокарцинома матки распространяется за пределы малого таза, прорастает в прямую кишку или мочевой пузырь, могут выявляться отдаленные метастазы.

Симптомы аденокарциномы матки

Болезнь долгое время может протекать бессимптомно. У женщин постклимактерического возраста настораживающим признаком являются маточные кровотечения . У женщин репродуктивного возраста возможны слишком обильные и слишком длительные менструации. Кровотечения не являются патогномоничным признаком аденокарциномы матки, поскольку данный симптом может появляться при целом ряде других гинекологических заболеваний (например, при аденомиозе и миоме матки), однако наличие этого симптома должно вызывать онкологическую настороженность и послужить поводом для углубленного обследования. Особенно это касается появления маточного кровотечения в период установившегося климактерия.

Молодые женщины, страдающие аденокарциномой матки, нередко обращаются к гинекологу в связи с дисфункцией яичников , бесплодием , нерегулярными менструациями и выделениями из влагалища. Пожилые пациентки могут предъявлять жалобы на серозные выделения различной консистенции. При развитии аденокарциномы матки бели становится обильными, водянистыми. Наличие зловонных выделений является прогностически неблагоприятным признаком, свидетельствующим о значительном распространении и распаде аденокарциномы матки.

Боли обычно появляются при распространении опухолевого процесса, локализуются в поясничной области и нижней части живота, могут быть постоянными или приступообразными. Часть пациенток обращаются к врачу только на стадии прорастания и метастазирования. В числе возможных жалоб при поздних стадиях аденокарциномы матки – слабость, отсутствие аппетита, снижение веса, гипертермия и отеки нижних конечностей. При прорастании стенки кишечника и мочевого пузыря наблюдаются нарушения дефекации и мочеиспускания. У некоторых женщин выявляется увеличение размеров живота. На поздних стадиях возможен асцит .

Диагностика аденокарциномы матки

Диагноз устанавливают на основании данных гинекологического осмотра, результатов инструментальных и лабораторных исследований. Простейшим методом лабораторной диагностики аденокарциномы матки является аспирационная биопсия , которую можно многократно проводить в амбулаторных условиях. Недостаток методики – низкая информативность на начальных стадиях аденокарциномы матки. Даже при повторных исследованиях вероятность обнаружения начальной стадии рака по анализу аспирационного содержимого составляет всего около 50%.

В ходе скринингового обследования и при появлении подозрительных симптомов назначают УЗИ органов малого таза . Этот метод инструментальной диагностики позволяет выявлять объемные процессы и патологические изменения структуры эндометрия. Ведущее место в диагностике аденокарциномы матки занимает гистероскопия . В ходе процедуры гинеколог не только осматривает внутреннюю поверхность матки, но и осуществляет прицельную биопсию измененных участков, РДВ полости матки и цервикального канала.

Перспективным диагностическим методом при аденокарциноме матки является флуоресцентная диагностика – эндоскопическое исследование полости матки после введения в организм фотосенсибилизаторов, избирательно накапливающихся в измененных тканях. Методика позволяет визуализировать объемные образования диаметром до 1 мм. После гистероскопии и флуоресцентной диагностики проводят гистологическое исследование биоптата. Для оценки распространенности аденокарциномы матки, выявления пораженных лимфоузлов и отдаленных метастазов применяют КТ и МРТ.

Лечение аденокарциномы матки

Наилучшие показатели пятилетней выживаемости при аденокарциноме матки отмечаются после проведения комплексной терапии, включающей в себя оперативное вмешательство, лучевую и медикаментозную терапию. Лечебную тактику, интенсивность и время использования каждого компонента комплексной терапии онкогинекологи определяют индивидуально. Показанием к операции являются I и II стадии аденокарциномы матки. Целесообразность хирургического вмешательства на III стадии определяют с учетом количества неблагоприятных прогностических факторов.

При раке эндометрия может выполняться гистерэктомия , пангистерэктомия либо расширенное удаление матки с аднексэктомией , удалением регионарных лимфоузлов и тазовой клетчатки). Лучевую терапию при аденокарциноме матки применяют на этапе предоперационной подготовки и в послеоперационном периоде. Используют дистанционное облучение и брахитерапию матки (облучение с помощью цилиндра, вводимого в матку или влагалище).

Химиотерапия и гормонотерапия при аденокарциноме матки являются вспомогательными методиками, направленными на уменьшение риска рецидивов и коррекцию гормонального фона. В процессе химиотерапии применяют цитостатики. В ходе гормонотерапии назначают препараты, влияющие на прогестероновые и эстрогеновые рецепторы, расположенные в области злокачественного новообразования. При аденокарциноме матки IV степени хирургическое вмешательство не показано, лечение осуществляется с использованием химиотерапии и радиотерапии.

Прогноз и профилактика аденокарциномы матки

Прогноз определяется стадией рака эндометрия, возрастом и общим состоянием здоровья пациентки. Пятилетняя выживаемость при I и II стадии аденокарциномы матки составляет 98-70%, при III стадии – 60-10%, при IV стадии – около 5%. В 75% случаев рецидивы возникают в первые три года после окончания терапии. Почти в половине случаев опухоли располагаются во влагалище, в 30% — в регионарных лимфатических узлах, в 28% — в отдаленных органах.

Профилактические мероприятия по предупреждению и своевременному выявлению аденокарциномы матки включают в себя регулярные осмотры гинеколога, периодические УЗИ органов малого таза, своевременное лечение предраковых заболеваний матки, коррекцию эндокринных нарушений, сбалансированную диету и физические нагрузки для сохранения нормального веса, мероприятия по снижению веса при ожирении, адекватную терапию сахарного диабета и гипертонической болезни.

Рак в пределах эндометрия имеет очень хороший прогноз
, 10-летняя выживаемость пациенток составляет 98%.

Инвазивная эндометриоидная аденокарцинома

Дифференциальный диагноз
включает атипическую гиперплазию, атипическую полипоидную аденомиому, карциносаркому, доброкачественные мета-пластические изменения, эндометриоидную аденокарциному шейки матки.

Эндометриоидная аденокарцинома с плоскоклеточной дифференцировкой

накопление кератина в клетках или формирование «жемчужин», видимые без применения дополнительных окрасок;
наличие межклеточных мостиков;
как минимум три признака из нижеперечисленных:
- участки солидного роста без формирования желез и образования «палисада»;
- четкие границы клеток;
- яркая эозинофильная или «стекловидная» цитоплазма;
- уменьшенное ядерно-цитоплазматическое соотношение по сравнению с остальными участками опухоли.

Железисто-ворсинчатый вариант

Характеризуется наличием хрупких тонких длинных сосочков в высокодифференцированной опухоли, представленной преимущественно эндометриоидным раком типичного или целиком папиллярного строения. Псаммомные тельца выявляются редко. Цитологические характеристики опухоли ничем не отличаются от типичной эндометриоидной аденокарциномы. Опухоли имеют благоприятный прогноз
. Железисто-ворсинчатый вариант важно отличать от серозной аденокарциномы, в которой, как правило, выявляется высокая степень ядерной атипии, характерны псаммомные тельца.

Секреторный вариант

Секреторная аденокарцинома — вариант эндометриоидного рака с наличием морфологических признаков, характерных для ранней или средней фазы секреции. Выявляются секреторные субнуклеарные вакуоли, клетки полигональные, но не перстневидные. Опухоль может целиком состоять из секреторных участков, однако чаще они выявляются фокально. Характеризуется благоприятным прогнозом
. Важно отметить, что в секреторном варианте сохраняются структурные особенности эндометриоидной аденокарциномы и цилиндрическая форма клеток, что отличает ее от светлоклеточной аденокарциномы. Секреторная аденокарцинома у молодых женщин может подвергаться циклическим гормональным изменениям. Нередки ситуации, когда в соскобе обнаруживают секреторную аденокарциному, а в материале после гистерэктомии выявляется только эндометриоидная аденокарцинома типичного строения. В постменопаузе опухоль теряет способность циклически изменяться под действием гормонов.

Реснитчатоклеточный вариант

Аденокарцинома — это злокачественное новообразование, которое начинает развиваться в железистом эпителии или по другой ткани железы — они выделяют любой слизистый секрет, гормон, жидкость и т.д. У женщин она может расти как из шейки матки, так из яичников и молочной железы.

Аденокарцинома шейки матки возникает в результате мутации клеток железистого эпителия желез. Чаще поражает маточное дно, довольно быстро развивается и в самом начале ведет себя бессимптомно.

Для девушек младшего возраста при симптоматике возникают более обильные месячные, а для дам после 50 лет просто идет выделение крови из влагалища. После поражения ближайших тканей и органов, появляются боли, выделения слизи и гноя из влагалища.

Причины

Данная онкология гормонозависимая. И при резком изменении эстрогена в крови начинается обильное разрастание эндометрия, что может привести к возникновению опухоли.

Ранний выход яйцеклетки посередине цикла или ановуляция.
Патологии эндометрия матки.
Ранние месячные.
Поздняя менопауза.
Генетическая предрасположенность.
Понижение прогестерона и повышение эстрогена.
Сбои в менструальных циклах.
Гипертония.
Диабет.
Ожирение.
Поликистоз яичников.
У нерожавших женщин риск заболеть выше.
Неправильное питание
Экология и вредная работа с канцерогенами.
Радиация.
ВИЧ, иммунные и половые венерические заболевания.

ПРИМЕЧАНИЕ!
Женщины репродуктивного возраста меньше подвержены раку молочной железы, яичников и матки.

Симптомы

Железистый рак шейки матки начинает хоть как-то себя проявлять только на 2 стадии развития новообразования, когда идет поражение стенок шейки матки.

Красные жидкие выделения, которые позже перерастают в небольшие кровотечения. Отлично видны на трусиках как засохшие сгустки.
Кровотечениями в промежутках между месячными.
Сильная боль внизу живота.
Раздражительность.
Слабость, утомляемость, понижение работоспособности.
Сбои в менструальных циклах.
Бессонница.
Живот начинает расти.
Субфебрильная температура без признаков простуды.
Боли во время полового контакта.
Слизистые и гнойные выделения с неприятным запахом из влагалища.
Боль во время мочеиспускания.

Шейка матки

Встречается всего в 12 % случаев. Остальные же обычно разрастаются из плоскоклеточного эпителия. Сама аденокарцинома имеет экзофитный или эндофитный характер, а сама разрастается из клеток желез. При первом случае рак идет вглубь к цервикальному каналу, а во втором новообразование поражает влагалищные стенки.

ПРИМЕЧАНИЕ!
На ранних этапах даже осмотр гинеколога может ничего не выявить. Так что самый лучший метод — это провести Пап-тест. Мазок с шейки матки отправляют на гистологическое исследование.

Тело матки

Аденокарцинома тела матки может формироваться как из слизистых, так и из мышечных тканей. Чаще возникает на маточном дне, и аденокарцинома является гормонозависимой. Очень быстро разрастается и поражает: ближайшие лимфатические узлы, тело и всю шейку матки, маточные трубы и яичники. Чаще возникает у женщин после 40 лет.

1 стадия
— злокачественная опухоль матки находится в одном тканном слое и располагается в маточном теле.
2 стадия
— поражение цервикального канала.
3 стадия
— идет поражение стенок влагалища, ближайших лимфоузлов.
4 стадия
— метастазы поражают отдаленные органы: кости, печень, почки. Опухоль может врасти в мочевой пузырь, кишечник, и т.д.

Формы

Аденокорцинома обычно отличается по степени дифференцировки, что обозначает зрелость клеток. Чем выше дифференциация, тем более зрелые клетки, и тем сильнее она похоже на здоровую ткань. Такой вид более медленный и не агрессивный.

Эндометриоидная аденокарцинома матки
Высокодифференцированная аденокарцинома эндометрия — G1
Умеренно дифференцированная аденокарцинома — G2
Низкодифференцированная — G3

Высокодифференцированная

Располагается в меометрии маточной локализации. Сами клетки практически ничем не отличаются от здоровых клеток. Есть правда некоторые отличия в размере ядра и на цитологическом уровне строения самой клетки. Опухоль медленно растет и не агрессивная.

Умеренно дифференцированная

Клеточки уже имеют большую аномалию, а клеточная структура более хаотичная. Из-за чего опухоль может вовлекать и соседние ткани, врастая и разрушая их. При этом риск метастазирования сильно повышается, так как межклеточная структура уже тоньше.

Низкодифференцированная

Опухоль очень быстро разрастается и поражает ближайшие тканные структуры. Низкодифференцированная аденокарцинома матки очень опасная и может загубить жизнь больной за несколько месяцев. Клеточная структура не структурирована и хаотична, а сами клетки сильно отличаются по строению от здоровых. Межклеточные связи очень тонкие, и риск метастазирования увеличивается.

Виды

Папиллярная
— совокупность нескольких сосочковидных папиллом.
Эндометриоидная
— опухоль встречается довольно часто в 73% случаев. Само новообразование врастает в миометральный слой, а на поверхности возвышается незначительно.
Плоскоклеточная
— возникает вместе с цервикальным раком из плоскоклеточной ткани.
Cветлоклеточная аденокарцинома —
состоит преимущественно из светлых гвоздевидных клеток.

Диагностика

Гинеколог
— проводит первичный осмотр, пальпацию на наличие наростов в шейке матки.
Пап-тест
— проводят выскабливание шейки матки, а позже образец отправляется на биопсию.
Биопсия
— гистологическое исследование тканей матки на наличие атипичных клеток.
УЗИ малого таза
— более детально просмотреть стенки органов.
Гистероскопия
— в матку вводят гистероскоп и просматривают орган на наличие образований, наростов и полипов.

Лечение

Терапия включает себя хирургическое удаление опухоли, вместе с частью самого органа. Экстирпация и пангистерэктомия проводится в том случае, если опухоль не метастазирует и не имеет обширное поражение ближайших органов: кишечника, мочевого пузыря на 4 стадии.

Перед операцией обычно идет курсы лучевой и химиотерапии, чтобы снизить агрессию опухолевых клеток и уменьшить размер новообразования. Также этот способ применяется и после операционного вмешательства, чтобы снизить риск рецидива.

Если операция невозможно, то врачам остается применять только химиотерапию (препараты: 5-Фторурацила, Митомицина, Доцетаксела, Цисплатина и т.д.) и облучение. Плюс назначается гормонотерапия, чтобы снизить уровень эстрогена в крови, уменьшить чувствительность самой опухоли на женский гормоны. В некоторых случаях таким образом можно уменьшить саму опухоль.

Жизнь после операции может быть осложнена побочным эффектами от радио- и химиотерапии. Именно поэтому врачи-онкологи дополнительно назначают комплекс препаратов, для восстановления. Плюс пациентка должна будет придерживаться ряду правил и правильной диете.

Прогноз

Выживаемость пациента зависит от дифференцировки, стадии и наличия метастазов. Чем выше дифференцировка, тем благоприятнее прогноз. Метастазы сильно усугубляют решение и не дают возможности удалить опухоль.

1 Степень — 91%
2 Степень — 76%
3 Степень — 45%
4 Степень — 11%

Нужно учесть возраст больной, сопутствующие заболевания печени, ЖКТ и самой мочеполовой системы.

Профилактика

Свернуть

Аденокарцинома – это злокачественное новообразование в организме. По-другому это рак. Данное заболевание поражает любой орган, в котором она зародилось. В гинекологической практике распространенно заболевание умеренно дифференцированная аденокарцинома матки. Что это такое, как ее вылечить? Давайте подробнее рассмотрим эти вопросы.

Что это такое?

Умеренно дифференцированное злокачественное образование начинает свое развитие в тканях и клетках, расположение которых сложно установить. Если обычная аденокарцинома возникает в определенном органе, имеет определенные особенности, то умеренно дифференцированная опухоль имеет разную клеточную структуру. Распространение дифференцированных клеток происходит намного быстрее обычных. К сожалению и лечение в этом случае довольно сложное.

Если сделать заключение, о том, что собой представляет умеренно дифференцированная карцинома, то это промежуточный период между низкодифференцированным и высокодифференцированным раком.

В матке проявление этого заболевания выражается в поражении раковыми клетками верхнего слоя эндометрия. Дифференцированная опухоль матки тяжелее протекает. При этом виде заболевания метастазы развиваются почти у 9% пациенток. Однако если брать пациенток меньше 30 лет, то метастазирование бывает довольно редко.

Стадии

Данный вид злокачественного новообразования имеет 4 стадии. Для каждой стадии есть свои особенности и этапы развития рака.

На этой стадии злокачественная опухоль находится в самой полости матки и не распространяется на соседние ткани.
Рак выходит за область полости матки и распространяется в шейку матки.
На этом уровне аденокарцинома переходит на соседние клетки. На третьей стадии начинают проявляться метастазы. В основном они идут во влагалище и лимфоузлы.
Эта стадия является наиболее тяжелой, так как рак выходит за пределы органов малого таза и начинает проникать в кишечник, мочевой пузырь и в отдаленные органы.

При умеренно дифференцированной аденокарциноме стадии могут сменять друг друга очень быстро. Клетки делятся усиленно.

Причины

Главное, что нужно знать, это то, что стопроцентные причины развития рака матки до сих пор неизвестны. Есть определенная группа риска женщин и ряд факторов, которые ускоряют развитие рака. Ниже приведены некоторые факторы:

Возрастной период, в который наиболее высокая вероятность развития рака женского органа – 50-65 лет;
Женщины с лишним весом;
Женщины, страдающие ожирением 2 и 3 стадии;
Нерожавшие пациентки так же в группе риска;
Увеличивает риск развития аденокарциномы матки наступление поздней менопаузы, а именно после 52 лет;
Способствует развитию рака матки заболевание поликистоз яичников;
Наследственный фактор так же не стоит исключать;
Перенесенный ранее рак, особенно груди.

ВАЖНО! Начало рака всегда начинается с мутации клеток в организме. Развитие аденокарциномы это всегда совокупность нескольких факторов. Не может что-то одно из вышеизложенного списка являться точной причиной.

Симптомы

Данное злокачественное новообразование имеет форму узла. Он распространяется по эндометрию и в очень редких случаях проникает в миометрий. На начальной стадии женщина может не ощущать никаких болезненных симптомов. Однако со временем, переходя на следующие стадии, ощущения могут усиливаться. Симптомами можно называть предшествующие раку заболевания. Какие патологии могут привести к аденокарциноме матки?

Полип на эндометрии. Это нарост на внутреннем слое матки, который имеет тело и ножку. Если его не устранить, то есть высокий риск перерастания в рак матки.
Повышенное разрастание желез на эндометрии. Это предвестник того, что женщина находится в группе риска заболевания аденокарциномы. По-другому доктора называют эту патологию аденоматоз эндометрия.
Менопауза повышает риск развития рака матки.

Какие видимые симптомы может испытывать женщина, если у нее начала развиваться аденокарцинома матки?

постоянные ноющие ощущения в пояснице и внизу живота, как будто вот-вот начнутся месячные;
в репродуктивном возрасте во время менструации женщина наблюдает обильное кровотечение, которого раньше не было;
внезапное кровотечение после наступившей менопаузы – это первый и самый явный признак того, что у женщины развивается рак.

Существует еще одна особенность аденокарциномы, а именно гормонально зависимый рак. Основная его причина – сбой гормонов. Его симптомами являются:

нерегулярный цикл;
смена веса тела;
боли во время месячных;
неприятные ощущения во время секса.

Диагностика

При обнаружении подозрительных симптомов женщине, в первую очередь, следует обратиться к гинекологу. Доктору рассказать обо всех своих ощущениях и наблюдениях. Не скрывать предыдущие проблемы со здоровьем. Далее доктор будет предпринимать шаги для точного исследования и постановки диагноза:

Лечение

Эффективный метод лечения аденокарциномы определяет доктор исходя из результатов исследования и состояния рака, а именно его стадии. Обычно применяется три метода лечения.

Возможные последствия и осложнения

Итак, умеренно дифференцированная аденокарцинома матки дает положительный результат лечения, если ее обнаружили на начальном этапе. В этом случае наступает полное выздоровление после удаления матки с опухолью и пройденной восстановительной терапией. Уже через год пациентка сможет вести обычную жизнь.

На более поздних этапах для полного восстановления после пройденного лечения может потребоваться около трех лет. Здоровье полностью не восстанавливается.

Последствия аденокарциномы женского органа:

постоянные болевые ощущения;
вялость и упадок сил;
тошнота;
проблемы с кишечником и мочеиспусканием;
гормональный сбой;
приливы и ночная потливость;
сухость слизистой влагалища;
бесплодие.

После лечения этого заболевания женщина обязана минимум раз в год посещать своего гинеколога и следить за состоянием своего здоровья. Не стоит допускать ни единого намека на рецидив.

Применяйте профилактические меры:

следите за своим весом;
правильно питайтесь;
активно двигайтесь.

←Предыдущая статья

Следующая статья →

ДИСПЛАЗИЯ шейки матки (LSIL, HSIL, CIN 1, CIN 2, CIN 3)

ДИСПЛАЗИЯ ШЕЙКИ МАТКИ – ЭТО ПРЕДРАКОВЫЙ ПРОЦЕСС, ХАРАКТЕРИЗУЮЩИЙСЯ НАРУШЕНИЕМ СОЗРЕВАНИЯ МНОГОСЛОЙНОГО ПЛОСКОГО ЭПИТЕЛИЯ В РЕЗУЛЬТАТЕ ДЛИТЕЛЬНОЙ ПЕРСИСТЕНЦИИ ВИРУСА ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА.

Синонимы: цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN), плоскоклеточное интраэпителиальное поражение (SIL).

Если коротко, дисплазия шейки матки — это заболевание, которое в будущем может привести к раку. Вероятность этого тем выше, чем выше степень дисплазии. К дисплазии 1 степени (CIN 1, LSIL) относят любые изменения эпителия, порой даже минимальные и субъективные. Это позволяет взять женщину под контроль и не допустить прогрессирования процесса. На практике, для диагностики дисплазии 1 степени достаточно поражение эпителиальных клеток вирусом папилломы человека. Опасаться этого не стоит! Легкая степень дисплазии самостоятельно проходит у 70% женщин в течение нескольких лет. За это время собственная иммунная система уничтожает вирус и заболевание регрессирует. Обычно дисплазия 1 степени требует только наблюдения, в части случаев может назначаться прижигание. Дисплазия 2 и 3 степени (CIN 2-3, HSIL) — это уже предопухолевый процесс с высоким риском, поэтому требует серьезного лечения. В таких случаях показана широкая эксцизия или конизация шейки матки. Диагностировать дисплазию эпителия можно с помощью мазка на цитологию или биопсии. В принятии решения и тактике лечения важную роль играет тест на ВПЧ.

Подробнее читайте ниже, а также посмотрите комментарии, там Вы найдете ответы на свои вопросы.

Содержание:

Основной причиной развития дисплазии шейки матки является вирус папилломы человека, а именно его онкогенные штаммы — 14 серотипов, среди которых наиболее важными являются 16 и 18. Зрелый многослойный плоский эпителий, покрывая наружную часть шейки, создает непреодолимую преграду для вируса. Единственным же уязвимым местом является граница с железистым эпителием у наружного зева, называемая зоной трансформации. При эрозии (эктопии) шейки матки зона трансформации смещается на наружную часть шейки матки, что создает предпосылки для инфицирования.

Более 80% случаев дисплазии и рака шейки матки развивается именно в зоне трансформации.

Большинство женщин переносит ВПЧ-инфекцию без каких либо изменений со стороны организма. В течение нескольких лет иммунная система самостоятельно избавляется от вируса. Однако 10% женщин не могут уничтожить вирус, который в свою очередь встраивается в ДНК эпителиальных клеток и модифицирует их, приводя к опухолевой трансформации. Это может быть связано как с индивидуальной предрасположенностью, так и с иммунодефицитом или длительными стрессами. Также известно, что курение способствует снижению специфического иммунитета против ВПЧ.

Дисплазия шейки матки — это качественное изменение клеток плоского эпителия, которое указывает на возможное начало опухолевой трансформации.

Степени дисплазии шейки матки и терминология (CIN, LSIL, HSIL)

Различают несколько степеней дисплазии шейки матки по тяжести, что обычно выражается в числовых значениях от 1 до 3. Каждая степень отражает прогноз патологического процесса и позволяет выбрать соответствующий алгоритм лечения. Так, дисплазия 1 степени имеет низкий потенциал к малигнизации и в большинстве случаев самостоятельно регрессирует в течение нескольких лет без какого-либо вмешательства. В противоположность, дисплазия 3 степени в течение одного года обязательно трансформируется в рак и требует уже специализированного хирургического лечения.

Прогрессирование дисплазии шейки матки

В международной практике термин “дисплазия шейки матки” имеет различные синонимы. Наиболее широко распространена аббревиатура CIN – цервикальная интраэпителиальная неоплазия, что означает развитие неоплазии (новообразования) в пределах эпителиального пласта. В отличие от рака, CIN не обладает способностью к инвазивному росту и метастазированию. На этом этапе можно предотвратить развитие злокачественной опухоли.

В 1988 г. была создана новая терминология — «SIL» (squamous intraepithelial lesion), что означает «плоскоклеточное интраэпителиальное поражение». Специалисты отказались от некорректного при данной патологии слова «неоплазия» и заменили его на «поражение». Степени тяжести процесса выделили всего две: легкую LSIL и тяжелую HSIL:

1) LSIL (low grade squamous intraepithelial lesion) — плоскоклеточное интраэпителиальное поражение легкой степени. LSIL соответствует CIN 1 или дисплазии 1 степени.

2) HSIL (hight grade squamous intraepithelial lesion) — плоскоклеточное интраэпителиальное поражение тяжелой степени, что соответствует CIN 2 и CIN 3. Умеренная и тяжелая дисплазия объединены в одну категорию, поскольку требуют одинакового подхода к лечению, а различия в некоторых случаях достаточно субъективны. Термин «рак in situ» сейчас практически не используется, по новой классификации отнесен в группу тяжелых интраэпителиальных поражений плоского эпителия.

Pap class System 1954	Классификация ВОЗ 1956	Классификация Bethesda 1988
Class	Дисплазия/CIN (ЦИН — цервикальная интраэпителиальная неоплазия)	SIL (плоскоклеточное интраэпителиальное поражение)
Class 3	Дисплазия 1 степени/CIN 1	LSIL — плоскоклеточное интраэпителиальное поражение легкой степени
Class 4	Дисплазия 2 степени/CIN 2	HSIL — плоскоклеточное интраэпителиальное поражение тяжелой степени
	Дисплазия 3 степени/CIN 3
	Рак in situ (рак в пределах эпителиального пласта, без инвазивного роста)

Диагностика

1. Мазок на цитологию

Первым методом в диагностике дисплазии шейки матки чаще всего является мазок на онкоцитологию. Это скрининговый метод для обследования большого количества женщин. Является самым простым и безопасным для женщины, однако не самым точным. Чувствительность метода составляет 60-70%, и только трехкратное исследование позволяет с высокой точностью определить или опровергнуть дисплазию эпителия. Кроме этого у молодых женщин часто бывают ложно-отрицательные результаты, когда дисплазия может быть пропущена; а у пожилых женщин часты ложно-положительные результаты, когда мазок показывает наличие дисплазии, в то время как более качественные методы ее исключают.

При определении LSIL в мазке необходимо только лишь активное наблюдение. Под этим диагнозом подразумеваются клеточные изменения с низким потенциалом опухолевой трансформации. К LSIL относятся различные дегенеративные изменения клеток при раздражении, воспалении или вирусном поражении. Гинеколог, получив такое заключение может порекомендовать проведение кольпоскопии с последующей точечной биопсией.

При наличии HSIL в мазке на цитологию проведение кольпоскопии с гистологическим подтверждением становится обязательным!

2. Кольпоскопия

Кольпоскопия — это метод осмотра наружной поверхности шейки матки с помощью специального микроскопа. Кольпоскопия является достаточно субъективным методом диагностики, сильно зависящим от опыта и умения врача. Кольпоскопические картины дисплазии шейки матки размыты и очень часто ее можно спутать с банальными физиологическими процессами, такими как плоскоклеточная метаплазия, вирусным поражением или лейкоплакией. Несмотря на это, кольпоскопия позволяет определить подозрительные места на шейке матки и взять биопсию — участок ткани для дальнейшего гистологического исследования.

К кольпоскопическим признакам дисплазии относятся: ацетобелый эпителий, йод-негативные зоны, изъеденность или нерегулярность эпителиального покрова, атипичные сосуды, мозаика, пунктация, контактная кровоточивость и др. Гинеколог должен оценить не только степень, но и скорость наступления тканевой и сосудистой реакции при обработке уксусной кислотой или йодом.

Цель кольпоскопии — это определить анатомическую локализацию зоны трансформации, что имеет решающее значение для дальнейшей тактики диагностики и лечения.

: Шейка матки в норме

: Дисплазия шейки матки

3. Биопсия

Биопсия является “золотым” стандартом диагностики дисплазии и рака шейки матки. Гистологическое исследование позволяет определить качество плоского эпителия и степень его созревания. Биопсия может быть точечной, получаемой с помощью специального инструмента — конхотома, или широкой (эксцизионной), получаемой с помощью электропетли.

Изменения при дисплазии 1 степени обычно носят характер цитопатического действия вируса папилломы человека. В эту категорию так же относят остроконечную и плоскую кондиломы. Морфологические изменения при CIN 1 (LSIL) включают: нарушение стратификации плоского эпителия преимущественно в базальных отделах, нарушение поляризации клеток относительно базальной мембраны, единичные делящиеся клетки, незначительный дискариоз, а также признаки вирусного поражения — койлоцитарную атипию в поверхностных отделах эпителия, дискератоз, пара- и гиперкератоз эпителия.

Патологическая эпидермизация желез с CIN III

Морфологические изменения при CIN 2-3 (HSIL) носят уже неопластический характер, а цитопатическое действие вируса может проявляться слабо. Нарастает клеточная атипия, которая затрагивает весь пласт плоского эпителия с минимальными признаками созревания. Клетки активно делятся, замещая нормальный эпителий цервикальных желез, в ряде случаев пролиферирующий плоский эпителий может замещать выстилку цервикального канала. Характерно обилие как нормальных, так и патологических митозов.

Тяжелая дисплазия шейки матки отличается от рака отсутствием инвазивного роста.

Нужен ли тест на ВПЧ?

Тест на ВПЧ помогает в диагностике дисплазии шейки матки и выборе тактики лечения в сложных ситуациях.

ВПЧ тест рекомендуется делать женщинам после 25 лет, поскольку имеется большая вероятность, что инфекция уже длительное время персистирует в организме и могла вызвать какие-либо изменения в шейке. В более молодом возрасте при нормальном мазке на цитологию ВПЧ-тистирование не дает полезной информации.

С возрастом ВПЧ-тестирование приобретает все большую значимость. К примеру, при наличии 16 или 18 штаммов ВПЧ у 50 летней женщины можно с высокой вероятностью утверждать, что у нее уже имеется тяжелое интраэпителиальное поражение эпителия. Мазок на цитологию менее эффективен в данном случае. Женщине тот час может рекомендоваться диагностическая биопсия и выскабливание цервикального канала.

Лечение дисплазии шейки матки

Тактика лечения и ведения пациенток с дисплазией зависит от гистологического заключения, кольпоскопической картины, типа зоны трансформации, возраста и планирования беременности. Основными методами являются абляция (прижигание), или эксцизия (удаление тканей). Эти методы могут проводиться с помощью различных инструментов, использующих низкие или высокие температуры, электро-, лазеро- или радиоволновую энергию.

Лечение LSIL (CIN 1):

По западным протоколам LSIL необходимо динамически наблюдать. Так как LSIL обладает низким злокачественным потенциалом и часто регрессирует самостоятельно, женщине рекомендуется проходить цитологическое исследование не менее 2 раз в год. В отечественной медицине часто рекомендуют абляцию (прижигание), хотя это не всегда оправдано. С прижиганием связывают некоторое повышение риска невынашивания беременности. Однако, часть авторов, опровергает это.

Наиболее оптимальным является радиоволновая абляция Сургитроном. Патологический эпителий и подлежащая строма выпариваются радиоволнами, после чего пораженная зона эпителизируется заново. Минусом абляции является отсутствие материала для последующего гистологического исследования, плюсом — сохранение анатомического строения шейки матки и небольшое количество осложнений.

Лечение HSIL (CIN 2, CIN 3):

HSIL обладает высоким злокачественным потенциалом, поэтому в данном случае показано удаление патологически изменненых тканей. Обычно, рекомендуется широкая эксцизионная биопсия или конизация шейки матки — это конусообразное удаление тканей, включающая наружную часть шейки матки и ткани вокруг цервикального канала. Весь удаленный материал отправляется на гистологическое исследование для подтверждения и уточнения диагноза. В удаленном материале гистолог оценивает края резекции, так как важно, чтобы патологический эпителий был удален в пределах здоровых тканей. При наличии в краях резекции патологии, или глубоком поражении цервикального канала, а также наличии инвазивного роста может быть принято решение об ампутации шейки матки.

Изредка, если женщина молода и планирует беременность, допускается лечение HSIL абляцией. Это возможно только лишь в случае 1 или 2 типа зоны трансформации при кольпоскопии, когда гинеколог видит глазом все измененные ткани и может обеспечить полную их абляцию. Если зона трансформации смещена глубоко в цервикальный канал — показана только глубокая конизация или ампутация шейки матки.

Выводы:

Дисплазия шейки матки является предраковым процессом, с различным, в зависимости от степени тяжести, риском малигнизации.
Дисплазия 1 (CIN 1, LSIL) в большинстве случаев проходит самостоятельно и зачастую не требует специального лечения.
Дисплазия 2 и 3 (CIN 2-3, HSIL) связана с длительной персистенцией вируса папилломы человека в клетках, что приводит к их опухолевой трансформации.
Дисплазия шейки матки диагностируется только с помощью цитологического исследования или гистологического исследования при биопсии.
Положительный тест на онкогенные штаммы ВПЧ ни о чем не свидетельствует. Возможно, это транзиторная инфекция, которая у 90% женщин элиминируется в течение нескольких лет. Важность теста на ВПЧ повышается с возрастом.
Использование презервативов и вакцинация являются наиболее эффективными и доказанными способами профилактики папилломавирусной инфекции.

Жизненный цикл поддержки продукта

| Микро Фокус

Аналитика и большие данные

Помогите вам внедрить безопасность в цепочку создания стоимости ИТ и наладить сотрудничество между ИТ-операциями, приложениями и группами безопасности.

Кибер-безопасности

Помогите вам быстрее реагировать и получить конкурентное преимущество благодаря гибкости предприятия.

DevOps

Ускорьте получение результатов гибридного облака с помощью услуг по консультированию, трансформации и внедрению.

Консультации по цепочке создания стоимости IT4IT

Службы управления приложениями, которые позволяют поручить управление решениями экспертам, разбирающимся в вашей среде.

Жизненный цикл мобильного приложения

Полнофункциональное моделирование сценариев использования с предварительно созданными интеграциями по всему портфелю программного обеспечения Micro Focus Software, демонстрирующее реальный сценарий использования

Автоматизация ЦОД

Служба интеграции и управления услугами, которая оптимизирует доставку, гарантии и управление в условиях нескольких поставщиков.

Управление услугами

Анализируйте большие данные с помощью аналитики в реальном времени и ищите неструктурированные данные.

Vertica

Анализируйте большие данные с помощью аналитики в реальном времени и ищите неструктурированные данные.

Управляемые службы

Анализируйте большие данные с помощью аналитики в реальном времени и ищите неструктурированные данные.

Модельные офисы

Комплексные услуги по работе с большими данными для продвижения вашего предприятия.

Жизненный цикл поддержки продукта

| Микро Фокус

Профессиональные услуги

Сформируйте свою стратегию и преобразуйте гибридную ИТ-среду.

Профессиональные услуги по продуктам

Аналитика и большие данные

Кибер-безопасности

Помогите вам быстрее реагировать и получить конкурентное преимущество благодаря гибкости предприятия.

DevOps

Консультации по цепочке создания стоимости IT4IT

Управление доставкой приложений

Услуги стратегического консалтинга для разработки вашей программы цифровой трансформации.

Жизненный цикл мобильного приложения

Управление гибридным облаком и брокерские услуги

Услуги экспертной аналитики безопасности, которые помогут вам быстро спроектировать, развернуть и проверить реализацию технологии безопасности Micro Focus.

Автоматизация ЦОД

Управление операциями

Анализируйте большие данные с помощью аналитики в реальном времени и ищите неструктурированные данные.

Управление услугами

Анализируйте большие данные с помощью аналитики в реальном времени и ищите неструктурированные данные.

Vertica

Анализируйте большие данные с помощью аналитики в реальном времени и ищите неструктурированные данные.

Глобальная аутентификация продукта

Мобильные услуги, которые обеспечивают производительность и ускоряют вывод на рынок без ущерба для качества.

Управляемые службы

Анализируйте большие данные с помощью аналитики в реальном времени и ищите неструктурированные данные.

Модельные офисы

Комплексные услуги по работе с большими данными для продвижения вашего предприятия.

Степень микроинвазии протоковой карциномы in situ не связана с метастазами в сторожевые лимфатические узлы

Ann Surg Oncol. Авторская рукопись; доступно в PMC 2015 1 октября 2015 г.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC4389284

NIHMSID: NIHMS663203

, MD, ¹, BA, ¹, MS, ², MP ¹, MD, ¹, MD, ¹, MD, ¹, MD, ¹ и, MD ¹

Синди Б.Matsen

¹ Служба груди, хирургическое отделение, Мемориальный центр рака Слоуна Кеттеринга, Нью-Йорк, Нью-Йорк

Эллисон Хирш

¹ Служба груди, отделение хирургии, Онкологический центр Мемориала Слоуна Кеттеринга, Нью-Йорк, Нью-Йорк

Энн Итон

² Отделение эпидемиологии и биостатистики, Мемориальный онкологический центр Слоуна Кеттеринга, Нью-Йорк, Нью-Йорк

Мишель Стемпель

¹ Служба груди, Отделение хирургии, Мемориальный онкологический центр им. Слоана Кеттеринга, Нью-Йорк, Нью-Йорк

Александра Хердт

¹ Служба груди, хирургическое отделение, Мемориальный онкологический центр им. Слоуна Кеттеринга, Нью-Йорк, Нью-Йорк

Кимберли Дж.Ван Зи

¹ Служба груди, хирургическое отделение, Мемориальный онкологический центр Слоуна Кеттеринга, Нью-Йорк, Нью-Йорк

Хирам С. Коди, III

¹ Служба груди, хирургическое отделение, Онкологический центр Мемориала Слоуна Кеттеринга, Нью-Йорк, NY

Моника Морроу

¹ Служба груди, хирургическое отделение, Мемориальный центр рака Слоуна Кеттеринга, Нью-Йорк, Нью-Йорк

Джордж Плитас

¹ Служба груди, отделение хирургии, Мемориал Слоуна Кеттеринга Center, New York, NY

¹ Breast Service, Department of Surgery, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY

² Department of Epidemiology and Biostatistics, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY

Автор, ответственный за переписку : Джордж Плитас, доктор медицинских наук, отделение хирургии Онкологический центр им. Слоуна Кеттеринга, 300 E.66th St. New York, NY 10065 (T) 646 888 5368 (F) 646 888 4917 (E) gro.ccksm@gsatilp Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна в Ann Surg Oncol. См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья. .

Abstract

Предпосылки

DCIS с микроинвазией (DCISM) — редкий диагноз с хорошим прогнозом. Хотя метастазы в лимфоузлы встречаются редко, биопсия сторожевых лимфатических узлов (БСЛУ) остается стандартным лечением. Объем заболевания при инвазивном раке молочной железы связан с положительным SLNB, и, таким образом, мы предположили, что в большой группе пациентов с DCISM множественные очаги микроинвазии могут быть связаны с более высоким риском положительного SLNB.

Методы

Записи из предполагаемой институциональной базы данных были проанализированы для выявления пациентов с DCISM, перенесших SLNB в период с июня 1997 г. по декабрь 2010 г. Отчеты о патологии были проанализированы на предмет количества микроинвазивных очагов и классифицированы как один очаг или ≥2 очага. Были получены и проанализированы демографические, патологические данные, данные о лечении и исходах.

Результаты

Из 414 пациентов 235 (57%) имели один очаг микроинвазии и 179 (43%) имели ≥2 очага. Макрометастазы SLNB обнаружены у 1.4%, микрометастазы — у 6,3%; ни один из них не отличался достоверно между пациентами с одним фокусом и ≥2 очагами (p = 1,0). Пациенты с положительными SLNB или ≥2 очагами микроинвазии чаще получали химиотерапию. При медиане наблюдения 4,9 года (диапазон 0–16,2) у 18 пациентов, все в группе с отрицательной SLNB, были рецидивы, а общая 5-летняя доля безрецидивов составила 95,9%.

Выводы

Даже при большом количестве не было более высокого риска поражения узлов с ≥2 очагами микроинвазии по сравнению с 1 очагом.Количество микроинвазивных очагов и результаты SLNB, по-видимому, используются при принятии решения о системной терапии. Прогноз отличный.

Ключевые слова: Микроинвазия, метастазы в лимфатические узлы, местная терапия

ВВЕДЕНИЕ

Протоковая карцинома in situ с микроинвазией (DCISM) — это патологический диагноз, определяемый наличием инвазивного рака ≤1 мм на фоне DCIS и включающий 0,6–3,4% диагнозов рака груди. ^1-3 В системе стадирования Американского объединенного комитета по раку (AJCC) он считается подмножеством заболевания T1 (T1mi).⁴ Считается, что у этих пациентов прогноз лучше, чем у «макроинвазивного» рака, но хуже, чем у одного DCIS. ^5,6 Редкость DCISM затрудняет изучение факторов риска, управления и результатов. ^2,6,7 Риск метастазов в подмышечные лимфатические узлы низкий ^3,8-15, но ни в одном исследовании не удалось последовательно идентифицировать какой-либо патологический или демографический фактор, позволяющий прогнозировать поражение лимфоузлов. ^8,10,16-18 Ранее мы сообщали, что 2.7% из 112 пациентов с DCISM имели макрометастазы подмышечных лимфатических узлов и 10% микрометастазов. ⁸ В настоящее время оценка подмышечной впадины с помощью биопсии сторожевого лимфатического узла (SLNB) остается стандартной помощью для любого пациента с DCISM. Выявление пациентов с более высоким риском метастазов в лимфатические узлы позволит выборочно использовать SLNB и уменьшить количество ненужных подмышечных операций у пациентов с низким риском. Небольшие исследования в одном учреждении показали, что степень микроинвазии при гистологическом исследовании может быть признаком повышенного риска метастазов в сторожевые лимфатические узлы.¹⁷ Текущая система стадирования AJCC ⁴ не дифференцирует DCIS с множественными очагами микроинвазии от DCIS с одним очагом микроинвазии; оба — T1mi. Поскольку объем инвазивного рака является предиктором положительности SLNB ¹⁹, мы предположили, что в большой группе пациентов с DCISM может существовать значимая ассоциация множественных участков микроинвазивного заболевания с положительным SLNB. В этом исследовании мы сообщаем о частоте поражения лимфатических узлов у пациентов с DCISM с одним или несколькими участками микроинвазии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

С одобрения институционального наблюдательного совета мы ретроспективно изучили записи из проспективно собранной базы данных, поддерживаемой нашим учреждением. Мы идентифицировали пациентов с DCISM, которые прошли SLNB в Мемориальном онкологическом центре им. Слоуна Кеттеринга в период с июня 1997 г. по декабрь 2010 г. Были собраны данные о возрасте, типе операции и типе подмышечной процедуры, а также о любых адъювантных лучевых, гормональных или химиотерапевтических препаратах. Пациенты с раком контралатеральной молочной железы и пациенты с отсутствующими записями о системном адъювантном лечении были исключены из анализа системного лечения между группами.Собранные патологические переменные включали гистологический тип опухоли, гистологический и ядерный класс, наличие лимфоваскулярной инвазии (LVI) и статус рецептора (рецептор эстрогена [ER], рецептор прогестерона [PR] и HER2). Результаты биопсии и окончательные результаты патологии были рассмотрены на предмет заявлений о количестве инвазивных очагов и классифицированы как имеющие один очаг или ≥2 очага микроинвазивного рака. Это пороговое значение было выбрано как следствие языка, используемого в отчетах о патологии. Были упомянуты один или два очага, но помимо этого, такие дескрипторы, как «несколько»; «разбросанный»; «некоторые»; или, реже, использовались слова «много» или «обширный», что исключает возможность количественной оценки.У этих пациентов было зарегистрировано более 2 очагов. Мы исключили пациентов с неизвестным количеством очагов (n = 12). Положительный SLNB определялся как наличие микрометастазов (> 200 клеток или> 0,2 мм, но не> 2,0 мм) или макрометастазов (> 2,0 мм), идентифицированных при окрашивании гематоксилином и эозином (H&E). Наше учреждение действительно выполняло иммуногистохимию (ИГХ) сторожевых лимфатических узлов в течение периода исследования. Пациенты с метастазами SLNB, обнаруженными только на IHC, не считались положительными SLNB и исключались из группы положительных SLNB.

Дата последнего наблюдения и статус последнего наблюдения были собраны для всех пациентов. Рецидивы регистрировались как местные (ипсилатеральная грудь или грудная стенка), региональные (ипсилатеральные подмышечные или надключичные лимфатические узлы), отдаленные или одновременно локальные и отдаленные.

Статистический анализ

Характеристики пациентов были суммированы с использованием числа и процента для категориальных переменных, а также медианы и диапазона для непрерывных переменных. Характеристики сравнивались между пациентами с одним очагом микроинвазии и пациентами с ≥2 очагами микроинвазии, а также между пациентами, которые получали и не получали химиотерапию, с использованием критерия хи-квадрат для категориальных ковариат (точный критерий Фишера в случае малых чисел в пределах ячейка) и критерий суммы рангов Вилкоксона для непрерывных ковариат.Одномерная логистическая регрессия использовалась для проверки связи между демографическими и патологическими характеристиками и положительным SLNB. Время до наступления события (общая выживаемость и доля безрецидивов) оценивали с использованием методов Каплана-Мейера. Время до смерти и время до рецидива измеряли с даты SLNB и подвергали цензуре на дату последнего наблюдения для пациентов без событий. Время до рецидива подвергалось цензуре на момент смерти. Общая выживаемость и доля безрецидивов сравнивались между группами с использованием лог-рангового теста.

Весь статистический анализ проводился в SAS 9.2 (Институт SAS, Кэри, Северная Каролина), и значения p менее 0,05 считались значимыми.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Всего было идентифицировано 426 пациентов с DCISM; 12 пациентов с неизвестным количеством микроинвазивных очагов были исключены, оставив 414 пациентов для анализа. Средний возраст составлял 54 года (от 27 до 84 лет). 235 (57%) имели только один очаг микроинвазии, а 179 (43%) имели ≥2 очага. В обеих группах было удалено в среднем 2 сторожевых лимфатических узла (диапазоны 0–14 и 1–11 соответственно).

Метастазы в БЛНБ выявлены у 7,7% (32) пациентов; 1,4% (6) имели макрометастаз и 6,3% (26) имели микрометастаз. Из пациентов с одним очагом микроинвазии 18 (7,7%) имели положительный сторожевой лимфатический узел. 14 (7,8%) пациентов с ≥2 очагами микроинвазии имели узловые метастазы (p = 0,95) (). В каждой группе было по 3 пациента с макрометастазами SLNB, частота встречаемости 1,3% у пациентов с одним очагом микроинвазии и 1,7% для пациентов с ≥2 очагами (p = 1,0). У остальных было микрометастатическое заболевание.Ни один из пациентов с положительным SLNB в группе ≥ 2 очагов не был описан как имеющий «обширные» или «многочисленные» очаги в отчетах о патологии.

ТАБЛИЦА 1

Число микроинвазивных очагов и частота положительных SLNB на H&E со значениями p для сравнения показателей между группами

Число микроинвазивных очагов	Число пациентов	SLN положительных	Макрометастаз	Микрометастаз
1	235	18 (7.7%)	3 (1,3%)	15 (6,4%)
> 1	179	14 (7,8%) p = 0,95	3 (1,7%) p = 1,0	11 (6,1%)
Всего	414	32 (7,7%)	6 (1,4%)	26 (6,3%)

Пациенты с множественными очагами микроинвазии чаще имели плохие прогностические характеристики первичной опухоли, в том числе значительно более высокая частота низкодифференцированных опухолей и опухолей, отрицательных по рецепторам эстрогена и прогестерона и положительных по рецептору HER2, хотя во многих случаях инвазивная карцинома была слишком мала для оценки этих факторов ().Частота LVI была низкой в обеих группах: 2 пациента в однофокусной группе и 7 пациентов в многоочаговой группе.

ТАБЛИЦА 2

Сравнение пациентов по количеству микроинвазивных очагов (N = 414, если не указано иное). В процентах в качестве знаменателя используется буква N, указанная в столбце переменных. Рецепторный статус оценивали по инвазивному компоненту заболевания.

Возраст

902 )

Химиотерапия ^{^*} (N = 406)

9302 группы, получившие 90 терапии: 114 (49%) в однофокусной группе и 84 (47%) в многоочаговой группе, подвергающейся консервации груди (p = 0,75), и 98 (42%) и 76 (43%), соответственно ( р = 0,86), получающих лучевую терапию.

Были различия в приеме адъювантной системной терапии.Сходное количество пациентов в обеих группах получали гормональную терапию — 87 (38%) в однофокусной группе и 70 (41%) в многоочаговой группе (p = 0,56), но химиотерапия применялась значительно чаще в группе. многофокусная группа, чем однофокусная (11% против 5%; p = 0,04).

При однофакторном анализе () ≥2 очага микроинвазивного заболевания не были связаны с наличием положительных SLN (p = 0,95). Наличие LVI было единственным патологическим фактором, связанным с положительным SLNB (отношение шансов [OR], 10.83; 95% доверительный интервал [ДИ]: 2,74–42,79; р <0,01). Из 32 пациентов с положительными SLN у 15 (47%) была завершена диссекция подмышечных лимфатических узлов (CALND). Только у 2 (13%) из этих пациентов были обнаружены дополнительные положительные подмышечные узлы. У одного из этих пациентов был один очаг DCISM, у одного - множественные очаги микроинвазии, и у обоих пациентов были макрометастазы SLNB.

ТАБЛИЦА 3

Факторы, связанные с положительным SLNB в DCISM при одномерном анализе

Переменная		1 очаг микроинвазии (N = 235)	≥ 2 очага микроинвазии (N = 179)	p-значение

	53 (27-84)	54 (32-83)	0.48

Операция	BCT	114 (49%)	84 (47%)	0,75
Операция	95269	121 (51)	Мастэктомия 53%	0,75

Подмышечная процедура	Только SLNB	222 (94%)	169 (94%)	0,98
Подмышечная процедура		SLNB преобразованы в ALND	% (6%)	0,98

No.удаленных SLN (медиана)		2 (0-14)	2 (1-11)	0,25

Гистологический класс (N = 56)	Хорошо дифференцированный	11 (34%)	3 (13%)	0,01
	Умеренно дифференцированный	14 (44%)	6 (25%)
	Слабо дифференцированный	7 (7%)	15 (63%)

LVI (N = 387)	Отсутствует	213 (99%)	165 (96%)	0.08
LVI (N = 387)	Присутствует	2 (1%)	7 (4%)	0.08

ER (N = 286)	Положительно	109 (70%)	72 (55%)	0,01

ПР (N = 279)	Положительно	78 (52%)	48 (37%)	0.02

HER2 (N = 217)	Положительно	28 (27%)	56 (49%)	<0,01

Лучевая терапия (N = 410)		98 (42%)	76 (43%)	0,86

	12 (5%)	19 (11%)	0.04

Гормональная терапия ^{^*} (N = 402)		87 (38%)	70 (41%)	0,56

242 9026 205 (0,19-21,97)

9026 N = 217) ^{^*}

Переменная		Отношение шансов (95% ДИ)	p-value
микроинвазии (N = 414)				1	Ref	0.95
≥ 2	1,02 (0,49-2,12)					0.95

Возраст (N = 414)	За год прироста	0,97 (0,95-1,01)		0,97	0,12	0,17
Гистологический класс (N = 56)			0,78
	Скважина	Ref
	Умеренная	2,29

LVI (N = 387)	Отсутствует	Ссылка		<0,01
LVI (N = 387)	Настоящее время	10,83 (2,74–42,79)		<0,01

ER (N = 286)	Положительный	Ссылка	0,48
ER (N = 286)	Отрицательный	1,33 (0,60-2.93)	0,48

PR (N = 279)	Положительный	Ref	0,89
PR (N = 279)	Отрицательный	0,95 (0,43-2,07)	0,89
Отрицательный	Ссылка	0,10
Положительный	0,44 (0,17-1,17)	0,10

Использование химиотерапии было более распространено: только среди 12 SLNB (3%) SLNB-отрицательных пациентов получали химиотерапию по сравнению с 19 (63%) в SLNB-положительной группе (p <0.01). Точно так же гормональная терапия была назначена 136 (37%) SLNB-отрицательным пациентам по сравнению с 21 (70%) SLNB-положительным пациентом (p <0,01).

В подгруппе пациентов с отрицательным SLNB множественные очаги микроинвазии были значимо связаны с получением химиотерапии по сравнению с пациентами с одним очагом микроинвазии: 11 (6,8%) против 1 (0,5%), соответственно (p <0,01 ), предполагая, что этот патологический фактор может быть использован при принятии решения о химиотерапии. То же самое не относится к пациентам с одним очагом по сравнению с множественными очагами микроинвазии, получавшим гормональную терапию: 74 (35%) против 62 (39%), соответственно (p = 0.40). Нам не удалось выявить другие патологические факторы, коррелирующие с получением химиотерапии, но этот анализ был ограничен из-за отсутствия данных и небольшого количества пациентов, прошедших курс лечения.

Среднее время наблюдения составляло 4,9 года (диапазон 0–16,2) для всей популяции и было сходным для пациентов с положительной и отрицательной на БСЛУ, однофокусной или многоочаговой. Общая выживаемость через 5 лет составила 98,3% (95% ДИ, 95,8-99,3) для всей популяции и существенно не различалась при сравнении SLNB-положительных (100%) и SLNB-отрицательных пациентов (98.1%) (p = 0,26), или пациентов с одним очагом (98,2%) по сравнению с множественными очагами (98,3%) микроинвазии (p = 0,58).

Среди 414 пациентов было 18 (4,3%) рецидивов: 14 местных; 1 региональный; 2 дальних; и 1 одновременно местный и удаленный. Общая доля безрецидивов через 5 лет составила 95,9% (95% ДИ, 93,2–97,6) (). Хотя все рецидивы приходились на группу с отрицательными SLNB, статус SLNB не был значительно связан с отсутствием рецидивов (p = 0,22) (). Доля безрецидивов также была аналогичной в однофокусной и многоочаговой группах (p = 0.81) (). Ни один из пациентов, которые рецидивировали в группе ≥ 2 очагов, не были описаны как имеющие «обширные» или «многочисленные» очаги в их отчетах о первичной патологии. У всех трех пациентов с отдаленным рецидивом заболевания изначально был единичный очаг микроинвазии, и один получил химиотерапию при постановке диагноза.

(a) Доля безрецидивов в общей популяции. (b) SLNB-положительные и SLNB-отрицательные группы со значением p для сравнения через 5 лет после SLNB. (c) Один очаг микроинвазии и ≥ 2 групп очагов (p = 0.81) для сравнения через 5 лет после SLNB.

SLNB, биопсия сторожевого лимфатического узла

ОБСУЖДЕНИЕ

DCIS с микроинвазией представляет собой терапевтическую головоломку. Прогноз находится где-то между инвазивным раком и DCIS, но то, где отдельные пациенты попадают в прогностический спектр, неясно, а стратификация риска на основе ретроспективных отчетов была затруднена из-за общей редкости этого явления. Кроме того, понимание биологического поведения инвазивного компонента ограничено из-за небольшого инвазивного объема в этих образцах, что препятствует оценке опухоли на молекулярном уровне с помощью стандартных геномных анализов (например,g., OncotypeDX, MammaPrint) и иногда не позволяет определить статус ER и HER2, оставляя врачам дескрипторы в отчете о патологии для принятия решений относительно локорегионального и системного лечения. В этом исследовании статус SLNB сильно коррелировал с использованием адъювантной системной терапии. Мультифокальность и объем инвазивного заболевания как в груди, так и в подмышечных узлах коррелировали с увеличением нагрузки на лимфатические узлы у пациентов с инвазивным раком груди ^20,21, и недавно опубликованное небольшое исследование ¹⁷, посвященное этому вопросу в DCISM, показало: тенденция к ассоциации множественных участков микроинвазии с метастазами SLNB, но это не достигло статистической значимости.Даже с нашими большими числами мы не смогли продемонстрировать какую-либо корреляцию между несколькими участками микроинвазии и метастазами SLNB, хотя наше определение нескольких участков, вероятно, не является идеальным суррогатом объема микроинвазивного компонента. Мы не смогли идентифицировать какой-либо фактор, кроме LVI (который, как давно известно, повышает риск метастазов в лимфоузлы), который мог бы идентифицировать подгруппу пациентов с более высоким риском метастазов в лимфатические узлы. Следовательно, мы также не смогли идентифицировать группу пациентов с низким риском, которым можно было бы избежать SLNB.Общий риск клинически значимых метастазов в SLNB очень низок (1,4%) и практически равен исторической частоте узловой положительности при DCIS. ^22,23 Имея это в виду, можно утверждать, что SLNB можно было бы опустить (как в DCIS) у пациентов с DCISM, перенесших операцию по сохранению груди.

Пациенты с DCISM и положительным SLNB вряд ли получат пользу от CALND, хотя количество в нашем исследовании недостаточно велико, чтобы сделать окончательные выводы. Тем не менее, демонстрация в исследовании Z011 Американской коллегии хирургов онкологической группы (ACOSOG) о том, что пациентов с подмышечными макрометастазами в 1 или 2 СЛУ можно лечить без подмышечной диссекции, в сочетании с аналогичным выводом для пациентов с микрометастазами, перенесших операцию по сохранению груди или мастэктомию ²⁴, убедительно свидетельствует о том, что рассечение подмышечных впадин не принесет пользы для выживаемости в этой популяции и не требуется для местного контроля.

Таким образом, наше исследование демонстрирует, что пациенты с микроинвазивной карциномой как с единичным, так и с множественными очагами инвазии имеют очень низкий риск поражения подмышечных узлов и долгосрочную выживаемость, которая больше похожа на выживаемость пациентов с DCIS, чем та, которая наблюдается в пациенты с инвазивной карциномой T1a.

Множественные очаги микроинвазивного компонента действительно влияют на решения относительно системной терапии. Хотя мы обнаружили, что множественные очаги были связаны с использованием системной терапии, возможно, что другие гистологические или биологические факторы сыграли роль в принятии решения о назначении системной терапии.В нашей популяции наличие ≥2 очагов микроинвазии было связано с более плохо дифференцированным заболеванием и с большей вероятностью было отрицательным по рецепторам гормонов (HR) и положительным HER2, хотя, что интересно, ни один из пациентов с отрицательным показателем HR и отрицательный SLNB получил химиотерапию. Также неясно, влияет ли наличие множественных очагов на прогноз. Общее предположение о том, что увеличенный объем микроинвазивного компонента в DCISM увеличивает риск отдаленных событий, может быть необоснованным и не было продемонстрировано на нашей популяции пациентов.Что ясно из этого и многих других исследований, так это то, что большинство пациентов с DCISM чувствуют себя очень хорошо и что выживаемость в этой группе очень высока. ^{2,3,7,8,17,25} Также очевидно, что наши текущие методы оценки риска рецидива у этих пациентов отсутствуют. Хотя наше исследование не обнаружило связи между множественными очагами и рецидивом, оно может быть недостаточно мощным для этого. Анатомия — плохое отражение биологии некоторых из этих опухолей, о чем свидетельствуют рецидивы и смерть от болезни в группе пациентов с отрицательным СЛУ и единичный фокус микроинвазии на исходной патологии.Частота рецидивов постоянно выше в популяциях СЛУ-отрицательных DCISM в нескольких исследованиях. ^3,17 Частота отдаленных рецидивов (все у SLN-отрицательных пациентов) в нашем исследовании составила 0,8%, что является исторической частотой отдаленных рецидивов DCIS. Это говорит о том, что прогноз DCISM ближе к прогнозу DCIS, чем при инвазивном раке, хотя это, очевидно, верно не для всех пациентов. В этих исследованиях также подтверждается более низкая частота системной терапии, используемой в популяции СЛУ-отрицательной DCISM.Это, вероятно, напрямую связано с отличным прогнозом в группе SLN-положительных, хотя неясно, какие пациенты получают наибольшую пользу от системной терапии в этой группе. В то время как общая польза от использования системной терапии в этой популяции пациентов с низким уровнем риска была бы чрезвычайно небольшой, имеющиеся ограниченные данные позволяют предположить, что есть люди, которым она может быть полезна. Это подтверждает необходимость определения других факторов для помощи в анализе соотношения риска и пользы адъювантной терапии у отдельных пациентов с DCISM.

Сводка

DCIS с микроинвазией — это редкий диагноз с отличным прогнозом и низкой частотой поражения узлов. Это исследование пытается идентифицировать факторы, связанные с положительной биопсией сигнального лимфатического узла, и предоставляет данные об исходах для этих пациентов.

БЛАГОДАРНОСТИ

Авторы не раскрывают информацию, о которой можно сообщить. Это исследование было представлено в формате плаката на 15-м ежегодном собрании Американского общества хирургов-маммологов в 2014 году и частично финансировалось за счет гранта поддержки онкологических центров NIH / NCI P30 CA008748.

Сноски

Раскрытие информации: Авторы не раскрывают информацию, о которой можно сообщить. Это исследование было представлено в формате плаката на 15-м ежегодном собрании Американского общества хирургов-маммологов в 2014 году и частично финансировалось за счет гранта поддержки онкологических центров NIH / NCI P30 CA008748.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бьянки С., Веццози В. Микроинвазивная карцинома груди. Pathol Oncol Res. 2008. 14 (2): 105–11. [PubMed] [Google Scholar] 2. Шатат Л., Глоеске Н., Мадан Р. и др. Микроинвазивная карцинома молочной железы имеет отличный прогноз независимо от характеристик опухоли.Hum Pathol. 2013. 44 (12): 2684–9. [PubMed] [Google Scholar] 3. Пимиенто Дж. М., Ли М. С., Эспозито Н. Н. и др. Роль подмышечной стадии у женщин с диагнозом протоковой карциномы in situ с микроинвазией. J Oncol Pract. 2011; 7 (5): 309–13. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 4. Эдж С., Берд Д.Р., Комптон С.С. и др. Руководство по стадированию рака AJCC. 7-е издание. Springer; Нью-Йорк: 2009. [Google Scholar] 5. Вонг Дж. Х., Копальд К. Х., Мортон Д. Л.. Влияние микроинвазии на метастазы в подмышечные узлы и выживаемость пациентов с внутрипротоковым раком молочной железы.Arch Surg. 1990. 125 (10): 1298–301. обсуждение 301-2. [PubMed] [Google Scholar] 6. Vieira CC, Mercado CL, Cangiarella JF и др. Микроинвазивная протоковая карцинома in situ: клинические проявления, особенности визуализации, патологические находки и исход. Eur J Radiol. 2010. 73 (1): 102–7. [PubMed] [Google Scholar] 7. Сью Г.Р., Ланнин Д.Р., Киллелеа Б. и др. Предикторы микроинвазии и ее прогностическая роль в протоковой карциноме in situ. Am J Surg. 2013. 206 (4): 478–81. [PubMed] [Google Scholar] 8. Lyons JM, 3rd, Stempel M, Van Zee KJ, et al.Стадия подмышечных узлов при микроинвазивном раке груди: оправдано ли это? Энн Сург Онкол. 2012. 19 (11): 3416–21. [PubMed] [Google Scholar] 9. Грей Р.Дж., Малхерон Б., Покай Б.А. и др. Оптимальное лечение подмышечных впадин у пациентов с микроинвазивным раком груди в эпоху сторожевых лимфатических узлов. Am J Surg. 2007. 194 (6): 845–8. обсуждение 8-9. [PubMed] [Google Scholar] 10. Guth AA, Mercado C, Roses DF и др. Микроинвазивный рак груди и роль биопсии сторожевого узла: институциональный опыт и обзор литературы.Грудь J. 2008; 14 (4): 335–9. [PubMed] [Google Scholar] 11. Интра М., Зуррида С., Маффини Ф. и др. Метастазы в сторожевые лимфатические узлы при микроинвазивном раке молочной железы. Энн Сург Онкол. 2003. 10 (10): 1160–5. [PubMed] [Google Scholar] 12. Кац А., Гейдж И., Эванс С. и др. Положительность сторожевых лимфатических узлов у пациентов с протоковой карциномой in situ или микроинвазивным раком молочной железы. Am J Surg. 2006. 191 (6): 761–6. [PubMed] [Google Scholar] 13. Клаубер-ДеМоре Н., Тан Л.К., Либерман Л. и др. Биопсия сторожевого лимфатического узла: показана ли она пациентам с протоковой карциномой in situ высокого риска и протоковой карциномой in situ с микроинвазией? Энн Сург Онкол.2000. 7 (9): 636–42. [PubMed] [Google Scholar] 14. Заваньо Г., Белардинелли В., Марконато Р. и др. Метастазирование в сторожевые лимфатические узлы из протоковой карциномы молочной железы in situ с микроинвазией. Грудь. 2007. 16 (2): 146–51. [PubMed] [Google Scholar] 15. Парих Р.Р., Хаффти Б.Г., Ланнин Д. и др. Протоковая карцинома in situ с микроинвазией: прогностические последствия, отдаленные результаты и роль оценки подмышечных впадин. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012; 82 (1): 7–13. [PubMed] [Google Scholar] 16. ван ла Парра РФ, Эрнст М.Ф., Барневельд П.С. и др.Значение биопсии сторожевого лимфатического узла при протоковой карциноме in situ (DCIS) и DCIS с микроинвазией груди. Eur J Surg Oncol. 2008. 34 (6): 631–5. [PubMed] [Google Scholar] 17. Капур Н.С., Шамонки Дж., Сим М.С. и др. Влияние мультифокальности и метастазов в лимфатические узлы на прогноз и лечение микроинвазивного рака молочной железы. Энн Сург Онкол. 2013. 20 (8): 2576–81. [PubMed] [Google Scholar] 18. Ли СК, Чо ЭЙ, Ким У.В. и др. Прогнозирование метастазов в лимфатические узлы при карциноме протоков in situ с микроинвазией путем оценки лимфангиогенеза.J Surg Oncol. 2010. 102 (3): 225–9. [PubMed] [Google Scholar] 19. Бевилаква Дж. Л., Каттан М. В., Фей Дж. В. и др. Доктор, каковы мои шансы получить положительный сигнал дозорного узла? Утвержденная номограмма для оценки риска. J Clin Oncol. 2007. 25 (24): 3670–9. [PubMed] [Google Scholar] 20. Андеа А.А., Боуман Д., Уоллис Т. и др. Корреляция объема опухоли и площади поверхности со статусом лимфатических узлов у пациентов с мультифокальной / мультицентрической карциномой молочной железы. Рак. 2004. 100 (1): 20–7. [PubMed] [Google Scholar] 21. Кумбс, штат Нью-Джерси, Бойджес Дж.Мультифокальный и мультицентрический рак груди: имеет ли значение каждый фокус? J Clin Oncol. 2005. 23 (30): 7497–502. [PubMed] [Google Scholar] 22. Фишер Б., Дигнам Дж., Волмарк Н. и др. Лампэктомия и лучевая терапия для лечения внутрипротокового рака молочной железы: результаты Национального хирургического адъювантного проекта груди и кишечника B-17. J Clin Oncol. 1998. 16 (2): 441–52. [PubMed] [Google Scholar] 23. Julian TB, Land SR, Fourchotte V и др. Необходима ли биопсия сторожевого узла при консервативном лечении DCIS? Энн Сург Онкол.2007. 14 (8): 2202–8. [PubMed] [Google Scholar] 24. Галимберти В., Коул Б.Ф., Зуррида С. и др. Подмышечная диссекция в сравнении с отсутствием подмышечной диссекции у пациентов с микрометастазами сторожевых узлов (IBCSG 23-01): рандомизированное контролируемое исследование фазы 3. Ланцет Онкол. 2013. 14 (4): 297–305. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. van der Heiden-van der Loo M, Schaapveld M, Ho VK, et al. Результаты популяционной серии пациентов с ранним раком груди с микрометастазами и изолированными опухолевыми клетками в подмышечных лимфатических узлах.Энн Онкол. 2013. 24 (11): 2794–801. [PubMed] [Google Scholar]

Ранние клинические применения визуализации на микроскопических деталях: микрофокусная компьютерная томография (микро-КТ)

Br J Radiol. Июль 2017 г .; 90 (1075): 20170113.

, MRes, MBBS, ^1, ², MBBS, FRCR, ^2, ³, MSc, ^2, ³, FRCPath, MD, ^1, ² and, FRCR, PhD ^2, ³

J Ciaran Hutchinson

¹ Департамент гистопатологии, Детская больница на Грейт-Ормонд-стрит, Фонд NHS Foundation Trust, Лондон, Великобритания

^{2 ^{2 ^{2 ^{2 ^{2 ², Великобритания Институт здоровья детей на Грейт-Ормонд-стрит, Лондон, Великобритания}}}}}

Susan C. Shelmerdine

² UCL Институт здоровья детей на Грейт-Ормонд-стрит, Лондон, Великобритания

³ Отдел радиологии, Детская больница на Грейт-Ормонд-стрит Фонд NHS Trust, London, UK

Ian C Simcock

² UCL Институт здоровья детей на Грейт-Ормонд-стрит, Лондон, Великобритания

³ Отдел радиологии, Детский госпиталь на Грейт-Ормонд-стрит, Фонд NHS Foundation Trust, Лондон , UK

Neil J Sebire

¹ Отделение гистопатологии, Детская больница на Грейт-Ормонд-стрит, Фонд NHS Foundation Trust, Лондон, Великобритания

² UCL, Институт детского здоровья на Грейт-Ормонд-стрит, Лондон, Великобритания

Оуэн Дж. Артурс

² UCL Институт здоровья детей на Грейт-Ормонд-стрит, Лондон, Великобритания

³ Отделение радиологии, Детская больница на Грейт-Ормонд-стрит Доверие фонда NHS, Лондон, Великобритания

¹ Департамент гистопатологии, Великий Детская больница на Ормонд-стрит Доверие фонда NHS, Лондон, Великобритания

² UCL Институт здоровья детей на Грейт-Ормонд-стрит, Лондон, Великобритания

³ Отдел радиологии, Доверительный фонд детской больницы на Грейт-Ормонд-стрит, Лондон, UK

Автор, ответственный за переписку.

Поступила 13.02.2017; Пересмотрено Отредактировано 28 марта 2017 г .; Принято Принято 30 марта 2017 г.

Abstract

Микрофокусная КТ (микро-КТ) традиционно используется в промышленности и доклинических исследованиях, хотя может найти новое применение в рутинных клинических условиях. Он может предоставлять наборы данных трехмерных цифровых изображений с высоким разрешением с таким же уровнем детализации, что и при микроскопическом исследовании, без необходимости рассечения тканей.Микро-КТ уже позволяет проводить неинвазивную детальную внутреннюю оценку различных образцов тканей, особенно при визуализации груди и вскрытии плода на ранних сроках беременности, что ранее было невозможно с помощью более традиционных методов, таких как МРТ или КТ. В этом обзоре мы обсуждаем технические аспекты получения изображений с помощью микро-КТ, то, как ранняя работа с небольшими животными повлияла на наши знания о болезнях человека, а также о визуализации, выполненной на образцах человеческих тканей. В заключение мы расскажем о потенциальных будущих клинических применениях этой новой и появляющейся техники.

ВВЕДЕНИЕ

С момента появления компьютерной томографии в 1970-х годах в диагностике и лечении многих заболеваний произошла революция. ¹ В то время как современные компьютерные томографы могут отображать структуры вплоть до размера вокселя 1 мм ³, потребность в визуализации с более высоким разрешением для меньших образцов привела к появлению первых микрофокусных компьютерных томографов (микро-КТ). разработан в 1980-х гг. ²

За последующие десятилетия технология визуализации микро-КТ значительно продвинулась, и современные сканеры могут достигать субмикронного разрешения на уровне вокселей.Растущая доступность и использование этого метода в современной науке отражается в растущем количестве публикаций по этой теме. ³ Это в основном связано с исследованиями на мелких животных, которые включают фенотипирование, ^4–6 анализ морфологии костей ⁷ и биологию растений. ⁸

Micro-CT также широко используется в промышленности для неразрушающего точного машиностроения, особенно там, где требуются строгие допуски или где производительность детали жизненно важна для безопасной работы системы ( e.грамм. осмотр лопаток турбины авиационного двигателя). ⁹ Он также играет важную роль в археологии, где исторические артефакты можно анализировать и «виртуально препарировать», чтобы исследовать их содержимое, тем самым сводя к минимуму разрушение и деградацию из-за обращения. ¹⁰

Из-за необходимости относительно длительного времени сканирования (которое может составлять от 8 минут до 3 часов в зависимости от разрешения и качества изображения) и необходимости механической стабилизации сканируемого объекта, микро-КТ пока не получила широкого распространения в клинические исследования.Тем не менее, это может измениться по мере развития технологий, развития знаний о технике и снижения затрат на производство и обслуживание сканера.

Цели данной обзорной статьи — познакомить читателей с принципами этого нового метода визуализации, с тем, как он использовался для доклинических исследований на сегодняшний день и где этот метод может принести пользу медицинской практике в будущем.

Технические аспекты

Микро-компьютерные томографы работают аналогично медицинским компьютерным томографам, поскольку оба метода используют рентгеновский луч для облучения интересующего объекта, а светочувствительные детекторы регистрируют непоглощенные фотонные сигналы для получения трех -мерный (3D) набор данных после применения программных методов постобработки ( e.грамм. модифицированная обратная проекция с фильтром).

Существуют два основных принципа построения конструкции (). Первый (иногда называемый «минифокусный КТ») представляет собой установку, идентичную медицинским компьютерным томографам, с источником обнаружения рентгеновских лучей и детекторами, установленными на вращающейся платформе вокруг исследуемого объекта. В этих системах обычно существует фиксированное расстояние «источник излучения-детектор», которое ограничивает возможности разрешения (приблизительный диапазон вокселей 50–100 микрон). Во второй конструкции (используемой для промышленного применения и большинства образцов ex vivo ) () источник излучения фиксируется, а интересующий объект устанавливается на регулируемой вращающейся платформе во время исследования.Преимущество этого состоит в том, что это позволяет регулировать расстояние «источник излучения-объект» и «объект-детектор», обеспечивая улучшенное разрешение (достижимое количество вокселей менее 1 микрона). Разрешение, сравнимое с гистологией с большим увеличением, может быть достигнуто при адекватном увеличении. Существует также дополнительное преимущество набора изотропных трехмерных данных, который не требует вскрытия образца или трудоемких процедур, которые были бы необходимы для эпископической микроскопии с высоким разрешением и захвата эпископических флуоресцентных изображений.

Принципы конструирования машины с микрофокусом (микро-КТ): (а) демонстрируется конструкция КТ «с мини-фокусом» и (б) типичная микро-КТ, используемая для промышленной визуализации и доклинических исследований. Конструкция КТ с мини-фокусом похожа на конструкцию медицинского КТ-сканера, тогда как во второй конструкции объект вращается, и различные параметры, такие как расстояния от источника до объекта и от объекта до детектора, регулируются, что позволяет для большего увеличения и разрешения результирующего изображения.

Внутри аппарата КТ с микрофокусом: источник излучения (рентгеновская пушка), вращающаяся платформа (с установленной чашей для образца) и детектор видны оператору и имеют соответствующую маркировку.Все эти компоненты размещены в радиационно-защитном шкафу из свинца и стали, что означает, что нет необходимости в дополнительной свинцовой защите при использовании оборудования или его размещении в специализированном помещении, облицованном свинцом.

Контрастное вещество Microfocus для КТ

Поскольку мягкие ткани демонстрируют минимальное собственное ослабление рентгеновских лучей, во многих исследованиях микро-КТ используется либо погружение тканей в экзогенный контраст, либо длительное время экспозиции и усреднение кадров, чтобы различать ткани и тканевые субструктуры.

Предлагаемые тканевые контрастные вещества для использования с микро-КТ включают препараты йода [включая раствор Люголя / I ₂ KI, элементарный йод, растворенный в этаноле или метаноле (I ₂ E / I ₂ M) и йодид калия] , фосфорновольфрамовая кислота, фосфорномолибденовая кислота, четырехокись осмия и другие соединения на основе металлов ( например, хлорид ртути, нитрат серебра). ^4,5,11 Контрастные вещества широко различаются по тканевой специфичности, стоимости, токсичности и влиянию на последующее получение гистологических препаратов; поэтому выбор контраста ткани является ключевым моментом.

Другие соединения на основе силикона, которые затвердевают после инъекции в сосудистую систему и добавления отвердителя, могут использоваться для ангиографических исследований. При правильном использовании контрастный агент может позволить проводить более короткие сканирования с лучшей идентификацией дифференциальной плотности тканей-мишеней. Сканирование без контрастирования (без усиления) также может обеспечить отличные результаты даже в тканях с низкой плотностью, таких как легкие и кожа. ^12–14 Поскольку образцы тканей, залитые парафином, механически стабильны и не поддаются погружению в экзогенный агент, они также хорошо подходят для неконтрастных методов.

Там, где исследуются более крупные структуры (например, зародыши человека), различные типы тканей внутри структуры значительно выигрывают от всплытия контраста и обеспечивают отличную дифференциацию внутренних органов, которая в настоящее время ниже уровня, предлагаемого посмертной КТ и МРТ. Было продемонстрировано первоначальное доказательство принципа, ^15,16, хотя технические соображения и точность диагностики еще предстоит решить.

ОЦЕНКА МИКРОФОКУСА CT ТКАНЕЙ ЖИВОТНЫХ

Достижения в области генной инженерии привели к созданию множества животных моделей болезней человека, особенно в разработке лекарственных препаратов, лечении и доклиническом понимании проявлений болезней.Недавняя оптимизация разработки и введения контрастного вещества теперь позволяет оценить морфологию сосудов и структуры мягких тканей in vivo . ¹⁷ Тем не менее, визуализация животных ex vivo по-прежнему дает определенные преимущества по сравнению с визуализацией in vivo , в частности, повышенное разрешение, отчасти из-за более длительного времени сканирования (которое может занять до 2–3 часов для высокодетального исследования) и увеличения количества фотонов. флюс без учета требований к анестезии, сердечного стробирования или повышенной дозы облучения.¹⁸ Здесь мы рассмотрим использование микро-компьютерной томографии в моделях животных и подчеркнем, как полученная информация может быть использована для понимания и лечения заболеваний человека.

Неврологический

Несколько исследований ex vivo предоставили подробную анатомию сосудов головного мозга, ¹⁹ оценку объема церебральной крови и выявление атеросклеротических поражений в головном мозге мышей. ²⁰ Совсем недавно методы in vivo позволили визуализировать дисфункцию гематоэнцефалического барьера у мышей после инсульта ²¹, а микропозитронная эмиссионная томография / КТ оказалась подходящей методикой для продольной оценки роста опухоли головного мозга и ответ на лечение у мышей.²² Промышленные аппараты микро-КТ также были модифицированы для получения целевых высоких доз облучения для лучевой терапии на моделях мышей с имплантатами глиобластомы. ²³ Эти модели для оценки и количественной оценки заболеваний и улучшений с помощью новых методов лечения могут быть использованы для испытаний на людях.

Грудная клетка и сердце

Ex vivo Визуализация сердца крысы и кролика с контрастной микро-КТ охарактеризовала трехмерную систему проводимости сердца, которая имеет потенциал для управления планированием хирургического лечения врожденных пороков сердца и процедур абляции сердца.²⁴ Микро-КТ изображения и модели могут быть полезны при обучении хирургов и кардиологов интервенционным кардиологическим методикам при обучении на моделях животных, прежде чем проводить независимое вмешательство на живых пациентах.

Диагностическая точность микро-КТ для выявления врожденных пороков сердца у мышей составляет почти 90% по сравнению с гистологией ²⁵ и микро-КТ человеческих сердец ex vivo улучшит наше понимание структуры и анатомии сердца, в частности в менее инвазивных условиях перинатального вскрытия.

Автоматизированное программное обеспечение микро-КТ использовалось для количественной оценки аэрированных объемов легких на мышиной модели in vivo блеомицин-индуцированного легочного фиброза с хорошей воспроизводимостью и потенциалом для исследований лекарственных средств, ²⁶, а также для демонстрации прогрессирования опухоли и реакции на экспериментальная терапия на мышиной модели рака легких. ²⁷ Эти оценки реакции на лечение могут снова помочь в разработке новых методов лечения, применимых к людям.

Брюшной полости

Модели, имитирующие карциному толстой кишки у мышей, показали высокую корреляцию между идентифицированным объемом опухоли и гистологией ²⁸ при микро-КТ колонографии.Если это применимо к человеческим заболеваниям, визуализация и оценка хирургических образцов только с помощью микро-КТ могут устранить необходимость в гистологическом препарировании образца.

Использование специфичных для печени йодсодержащих контрастных агентов in vivo на моделях мышей также позволило разграничить здоровые «улучшающие» гепатоциты и неулучшающие неопластические поражения (размером до 100 мкм), что позволило количественно оценить метастазы в печени, ^{29 , 30} и изменения в размере и количестве с экспериментальными испытаниями лекарственных средств.Подробные трехмерные иллюстрации печени мыши для исследовательского анатомического справочника ³¹ также были описаны, чтобы помочь исследователям на животных в определении кровоснабжения печени и потенциальных поражений печени. Это позволяет точно оценить распространение и рецидив опухоли на моделях заболевания и, таким образом, выявить неэффективность лечения.

Скелетно-мышечные и мягкие ткани

В многочисленных статьях исследовалось влияние структуры кости, остеогенеза, остеопороза, резорбции кости, ремоделирования кости, заживления переломов, новообразований и биосовместимых материалов, ^3,7,32,33 на различных моделях животных.Способность микро-КТ оценивать трабекулярные структуры позволяет количественно оценить деструкцию кости, обычно оцениваемую при медикаментозном лечении и онкологическом прогрессировании. ³⁴ Мышиные модели с несовершенным остеогенезом продемонстрировали улучшенную архитектуру кости с помощью трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. ³⁵ и характеристика инфильтрации костной опухоли были объединены с методами биолюминесцентной визуализации на мышах модели рака простаты in vivo для лучшей оценки роста опухоли и отклик.^19,36 Есть несколько исследований, посвященных оценке характеристик мышечных волокон и заболеваний с помощью микро-КТ, хотя сообщалось о ее осуществимости и преимуществах по сравнению с визуализацией тензора диффузии. ³⁷

Micro-CT использовался для проверки эффективности поглощения материалов имплантата в «мертвом пространстве» мышечной ткани после санации раны у мышей. ³⁸ Эта информация может использоваться для определения степени совместимости мягких тканей с различными протезными и хирургическими материалами.Другие исследования на животных с использованием микро-КТ для характеристики изменений в мышечном ангиогенезе и жировой мышечной инфильтрации после дистракционного остеогенеза ³⁹ и тенотомии мышц, ⁴⁰ соответственно, могут заинтересовать хирургов-ортопедов и ревматологов в отношении потенциальных послеоперационных процессов, происходящих у их пациентов.

Генетические болезни

Ранние исследования показали, что микро-компьютерная томография эмбриональных мышей, проанализированная с помощью программного обеспечения для автоматического распознавания, может помочь сегментировать различные органы для создания базы данных стандартных размеров органов для эмбрионального развития.Поскольку гомология между мышами и людьми составляет 99%, исследователи надеются, что можно визуализировать различные мутировавшие линии мышей и оценить объемы органов, чтобы лучше понять роль каждого гена в развитии различных органов. Это может иметь значение для прогноза при выявлении генетических нарушений человека в утробе матери . ⁴¹

ОЦЕНКА МИКРОФОКУСНОЙ КТ ДЛЯ ТКАНЕЙ ЧЕЛОВЕКА

Фенотипирование заболеваний человека с помощью микро-КТ менее хорошо изучено, чем на животных моделях, хотя эти методы набирают популярность и могут предложить новое понимание патологии человека.

Неврологический

Одно исследование ex vivo продемонстрировало способность микро-КТ определять различные клеточные компоненты адамантиноматозных опухолей краниофарингиомы в ткани мозга на основе уровней серого (). Объемы постобработки позволили продемонстрировать сложные трехмерные взаимоотношения опухоли в фоновой ткани мозга с изотропными размерами вокселей 4–6 микрон. ⁴² На последующую гистологическую обработку и окрашивание не повлияло исследование микро-КТ с йодным усилением, что обнадеживает для более широкого применения гистологической проверки результатов микро-КТ.

Микрофокусная КТ-визуализация адамантиноматозной краниофарингиомы человека (ACP): (а) виртуальный и согласованный гистологический срез ACP, показывающий области опухоли, перемежаемые реактивной глиальной тканью. Шкала показывает 1 мм. (b) 20-кратные изображения определенных опухолевых компартментов из областей (а), заключенных в рамку. На левой панели показаны эпителиальные завитки («кластеры») в области опухоли, а на правой панели — «влажный кератин» (WK), который имеет более высокое значение серого на КТ. Шкала показывает 100 мкм.EW, эпителиальные завитки; G — реактивная глиальная ткань; ПЭ, палисадный эпителий; SR, звездчатая сетка. Рисунок адаптирован из Apps et al. ⁴² в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License 4.0.

Грудная клетка и сердце

Два исследования, посвященные использованию микро-КТ для сердца человеческого плода ex vivo , показывают, что микро-КТ с добавлением йода может обеспечить высокоточные 3D-изображения различных сложных врожденных пороков сердца без необходимости для введения контрастных веществ и детального рассечения тканей.Данные первоначальной диагностической точности предполагают, что в изолированных сердцах плода человека (или блоках сердца и легких), извлеченных при вскрытии, микро-КТ имеет> 95% соответствие с полным вскрытием анатомических особенностей, без явных расхождений в общем диагнозе между микро-КТ и полным вскрытие в этих технико-экономических обоснованиях (). ^15,43–45

Микрофокусная объемная КТ-визуализация блока сердца и легких плода на сроке 18 недель с гипопластическим синдромом правых отделов сердца: можно визуализировать транспозицию магистральных артерий и вентрикулосептальный дефект (VSD).Адаптировано из Hutchinson et al ⁴⁵ с разрешения.

Потенциал трехмерных наборов данных для улучшения традиционных методов гистопатологии также продемонстрирован в исследованиях, в которых для исследования тканей легких использовалась неконтрастная микроконтактная компьютерная томография. Скотт и др. ¹² демонстрируют трехмерное моделирование мелких дыхательных путей и кровеносных сосудов в фиксированной формалином и залитой парафином ткани легкого, которые потенциально могут быть исследованы с помощью морфометрического подхода для исследования процессов заболевания ().

Согласованные последовательные микрофокусные КТ (микро-КТ) и гистологические срезы, окрашенные пентахромом Мовата: серийные изображения микро-КТ (a – d) и соответствующие гистологические срезы, окрашенные пентахромом Мовата (e – h), демонстрируют способность микро-КТ к обеспечить достаточный контраст между тканью и парафином для анализа изображения.РБ, респираторная бронхиола; ТБ, терминальная бронхиола. Взято из Scott et al. ¹² в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License 4.0.

В дополнение к этой работе, признаки патологии легких, такие как фибробластные очаги, которые являются важными диагностическими признаками некоторых интерстициальных заболеваний легких, были идентифицированы при исследовании микро-КТ фиксированной формалином залитой парафином легочной ткани и исследованы их трехмерные отношения. . Jones et al. ^{, 14,} не продемонстрировали никаких доказательств взаимосвязи между фибробластическими очагами в образцах, взятых у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом, что согласуется с нынешней концепцией, согласно которой фибробластные очаги представляют собой отдельные участки восстановления после повреждения легкого.Применение аналогичного морфометрического подхода к эксплантированной замороженной ткани легкого, потеря пре-терминальных и терминальных бронхиол у пациентов с дисфункцией легочного аллотрансплантата также была идентифицирована с помощью микро-КТ и подтверждена с помощью сравнительной гистологии. ⁴⁶ Дальнейший анализ замороженных легких, эксплантированных у пациентов с муковисцидозом, дал подробную информацию о конечной стадии муковисцидоза, показывающую дилатацию и обструкцию почти всех поколений дыхательных путей вплоть до конечных бронхиол.⁴⁷

Брюшная полость

Данных относительно микро-КТ-визуализации внутрибрюшных внутренних органов человека мало, при этом большинство доступных исследований относится к почкам. В одном отчете о клиническом случае ⁴⁸ была продемонстрирована нормальная микроконтактная анатомия почек при вскрытии доношенного новорожденного с разрешением, сравнимым с гистологией с малым увеличением. В случае известной кистозной болезни почек радиально расположенные удлиненные кисты могут быть легко определены по данным микро-КТ, что позволяет поставить диагноз аутосомно-рецессивной поликистозной болезни почек.Визуализация мультикистозной диспластической почки выявила кисты разного размера с гистологическим подтверждением. Другое исследование продемонстрировало визуализацию обструкции нижних мочевыводящих путей с помощью микро-КТ с контрастированием. ⁴⁹ Кистозные заболевания почек имеют различные типы наследования с широким разбросом риска рецидива. При дальнейшей оптимизации микро-КТ может обеспечить неинвазивную постоянную регистрацию фенотипа заболевания в таких случаях без необходимости полного вскрытия.

Скелетно-мышечные и мягкие ткани

Большинство опубликованных работ по микро-КТ у людей, касающихся костей, до сих пор были сосредоточены на темах, связанных с челюстно-лицевой и стоматологической хирургией.Они включали оценку морфологии зубов и нижней челюсти, ⁵⁰ и качества кости в местах имплантации зубов. ⁵¹ Помимо стоматологии, трупные улитки человека были исследованы с помощью микро-КТ и синхротронной визуализации для создания трехмерных анатомических моделей, которые могут использоваться в хирургии кохлеарной имплантации в будущем. ⁵² В другом недавнем исследовании с помощью микро-КТ оценивали костные ядра 68 педиатрических пациентов с терминальной почечной недостаточностью. Результаты визуализации позволили исследователям точно измерить объем кости и количественно оценить обратную зависимость между накоплением остеоидов при гистоморфометрии кости и минеральной плотностью кости по результатам измерений с помощью микро-КТ.⁵³

Что касается открытия мягких тканей, то наиболее интересная работа на людях связана с исследованиями изображений груди. Tang et al. ^54–56 использовали микро-КТ для оценки образцов интраоперационной лампэктомии груди, чтобы предоставить своим коллегам-хирургам анализ в реальном времени и информацию о краях опухоли. Более поздняя работа показала, что определение Т-стадии образца рака груди с помощью анализа микро-КТ отличалось только в 15,2% случаев по сравнению с гистологическим анализом; кроме того, между двумя методами наблюдалось четкое согласие между размером опухоли и стадией инвазивной протоковой карциномы, хотя и не для инвазивной лобулярной карциномы.⁵⁷

Вскрытие человека

Сочетание улучшенного ультразвукового скрининга и неинвазивного пренатального тестирования означает, что решения относительно ведения беременности чаще принимаются в конце первого триместра, когда плоды обычно слишком малы для диагностического исследования с помощью 1,5-Тл МРТ. ⁵⁸

Lombardi et al. ¹⁵ продемонстрировали доказательство принципа использования йодосодержащих микро-КТ при аутопсии плода человека в возрасте 7-17 недель гестации ().Возможность использовать микро-КТ для вскрытия всего тела плода на ранних сроках беременности представляет собой новый инструмент визуализации в этих случаях для подтверждения или опровержения диагнозов, ведущих к прерыванию беременности. ¹⁶ Кроме того, эти результаты демонстрируют потенциал микро-КТ для детальной визуализации ПМ всего плода при сохранении целостности тканей, что имеет большое значение для практики перинатальной аутопсии. Наборы данных трехмерной визуализации, созданные с помощью микро-КТ, обеспечивают постоянную запись результатов, которые можно виртуально проанализировать и обсудить с клинической командой.

Микрофокусная КТ с контрастным усилением плодов от 7 до 15 недель беременности с разрешением 18 мкм: трехмерная визуализация поверхности показана слева, а внутренние анатомические детали, полученные с помощью объемных срезов, показаны справа. (а) Плод 1, 7 недель; (б) Плод 3, 10 недель; (c) Плод 4, 11 недель; и (d) Плод 6, 15 недель. Масштабная шкала на (a) составляет 1 мм, а на (b – d) — 10 мм. Воспроизведено с разрешения Lombardi et al., ^{, 15,}.

Криминалистические приложения

Micro-CT также играет растущую роль в судебно-медицинском расследовании смертей, где полезность была продемонстрирована в широком спектре приложений, включая неразрушающее фенотипирование костных травм ^59,60 для сопоставления ран с потенциальные инструменты.Использование микро-КТ в помощь энтомологическим исследованиям может потенциально помочь в оценке минимального посмертного интервала смерти по признакам личинок мясной мухи, присутствующих на теле. ⁶¹ Особенности развития зубов также потенциально могут быть оценены для помощи в оценке возраста. Cecchetto et al. ^62,63 также продемонстрировали использование микро-КТ для исследования остатков огнестрельного оружия и ран в различных сценариях судебно-медицинской экспертизы. ⁶⁴

В одном интересном случае, Fais et al. ⁶⁵ описывают ситуацию, когда микро-КТ демонстрация тонких переломов гортани и внутрихрящевых кровоизлияний в гортань (не видных на традиционной мультиспиральной компьютерной томографии или при визуальном внешнем осмотре) позволила подтвердить смертельное ручное удушение как способ смерти, при котором признание преступников было признано в суде недостоверным из-за психического заболевания.Однако это исключительная ситуация, и к использованию новых методов визуализации в суде следует подходить с осторожностью, прежде чем будет получено строгое и обоснованное научное обоснование точности процедуры.

ОГРАНИЧЕНИЯ МИКРО-КТ

Остается решить несколько проблем для широкого внедрения микро-КТ сканирования полных ранних плодов человека. К ним относятся, помимо прочего, стоимость процедуры и оборудования (включая процессы возмещения), эффекты окраски и искажения тканей из-за процессов фиксации и контрастирования, текущая потребность в квалифицированном операторе для получения, реконструкции и обрабатывать изображения и требования к хранению данных на порядки больше, чем при обычном клиническом сканировании (обычно это от 10 до 30 ГБ на случай).

В некоторых опубликованных исследованиях плода человека использовались потрошенные органы в случаях, подвергшихся стандартному вскрытию, как доказательство принципа, тогда как истинное неинвазивное или менее инвазивное вскрытие включает визуализацию всего тела in situ . Потребуются дальнейшие исследования для оптимизации подготовки тканей, а также получения изображений в различных клинических условиях, прежде чем проводить всесторонние формальные оценки диагностической точности в сравнении с существующими методами визуализации и патологии.

БУДУЩИЕ НАПРАВЛЕНИЯ

Когда использование микро-КТ станет более дешевым и широко распространенным, потенциал для клинического применения станет далеко идущим и многообещающим для образовательных, диагностических и терапевтических целей.

В исследованиях подготовка и анализ изображений микро-КТ наряду с традиционными гистопатологическими лабораторными методами показали отличное согласие. Это позволяет использовать стандартизированную и воспроизводимую методологию с дополнительным преимуществом повторного просмотра данных цифровых изображений другими исследователями, при желании удаленно.Это может улучшить согласованность результатов многоцентровых исследований, поскольку в предыдущих исследованиях гистологических образцов сообщалось о различных методах подготовки в разных лабораториях, что ограничивает возможность обобщения результатов.

Основываясь на этих знаниях, анализ микро-КТ может быть реализован в повседневной клинической работе, когда визуализация интраоперационных хирургических образцов (например, в исследовании, описанном для образцов груди) может информировать о границах хирургической резекции в режиме реального времени. Этот интраоперационный подход можно постулировать как полезный в других контекстах, например, у детей, перенесших нефроносохраняющую операцию по удалению опухоли Вильмса.Точная дифференциация компонентов опухоли в иссеченном образце опухоли может быть возможна путем адаптации методов, описанных в образцах опухоли гипофиза человека, облегчая более подробную или конкретную характеристику опухоли. Анализ ангиогенеза и инвазии опухоли также может быть рассмотрен в хирургических образцах после резекции без необходимости использования сложных методов окрашивания для получения информации о распространении и эффектах лечения (например, в опухолях головного мозга). Микро-КТ-визуализация предлагает дополнительное преимущество перед диссекцией образца, заключающееся в виртуальном разрезании ткани в любой плоскости и обеспечении трехмерных соотношений различных тканевых компартментов.

Будущая оптимизация и развитие аппаратов in vivo для микро-КТ может сделать возможным замену инвазивных методов оценки микроархитектуры кости, таких как гистоморфометрия кости, основанная на получении биопсии кости. Микро-КТ может помочь дифференцировать различные патологии костей на основе плотности трабекуляции и минерализации костей, а также может контролировать эффекты лечения от метаболических заболеваний костей (например, изменений при терапии бисфосфонатами). Тем не менее, это все равно потребует дальнейшего совершенствования техники, и исследования еще не показали, что микро-КТ может отличить патологию от нормальных образцов костей у людей.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Микро-КТ — это признанный метод визуализации животных и промышленных предприятий, который в настоящее время оценивается на людях с ранними сообщениями о диагностической оценке. Микро-КТ может обеспечить постепенное улучшение диагностической визуализации небольших клинических образцов с близким к гистологическим уровням детализации. В качестве метода неразрушающей визуализации видео и 3D-изображения могут быть легко сохранены, повторно исследованы и переданы специалистам для получения диагностических заключений, в отличие от текущих гистологических исследований.Сочетание высокой анатомической детализации, относительно короткого времени сканирования и компьютерной диссекции может сделать микро-КТ в центре аутопсии человеческого плода и визуализации хирургических образцов в будущем.

ФИНАНСИРОВАНИЕ

OJA поддерживается стипендией NIHR Clinician Scientist Fellowship (NIHR-CS-012-002) и финансируется Детским благотворительным обществом больницы Great Ormond Street и Центром биомедицинских исследований NIHR GOSH. В этой статье представлены независимые исследования, финансируемые Национальным институтом исследований в области здравоохранения (NIHR) и поддерживаемые Центром биомедицинских исследований больницы Грейт-Ормонд-стрит.

СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

4. Metscher BD. MicroCT для биологии развития: универсальный инструмент для высококонтрастной трехмерной визуализации с гистологическим разрешением. Dev Dyn 2009 г .; 238: 632–40. [PubMed] [Google Scholar] 5. Metscher BD. МикроКТ для сравнительной морфологии: простые методы окрашивания позволяют получать высококонтрастные трехмерные изображения различных неминерализованных тканей животных. BMC Physiol 2009; 9:11 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Ито М. Оценка качества костей с помощью микрокомпьютерной томографии (микро-КТ) и синхротронной микро-КТ. J Bone Miner Metab 2005; 23: 115–21. [PubMed] [Google Scholar]

9. Bergmann RB, Bessler FT, Bauer W. Неразрушающий контроль в автомобильной промышленности — требования, тенденции и примеры с использованием рентгеновской компьютерной томографии. В: 9-я Европейская конференция по неразрушающему контролю: Берлин, Германия; 2006.

10. Freeth T., Bitsakis Y, Moussas X, Seiradakis JH, Tselikas A, Mangou H, et al. . Расшифровка древнегреческого астрономического калькулятора, известного как антикиферский механизм. Nature 2006; 444: 587–91.[PubMed] [Google Scholar] 11. Gignac PM, Kley NJ, Clarke JA, Colbert MW, Morhardt AC, Cerio D, et al. . Компьютерная томография с контрастным усилением на основе диффузионного йода (diceCT): новый инструмент для быстрой трехмерной визуализации мягких тканей многоклеточных животных с высоким разрешением. J Анат 2016; 228: 889–909. doi: https://doi.org/10.1111/joa.12449 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Скотт А.Е., Василеску Д.М., Сил К.А., Киз С.Д., Маврогордато М.Н., Хогг Дж.С. и др. . Трехмерное изображение образцов ткани легких человека, залитых парафином, с помощью микрокомпьютерной томографии. PLoS One 2015; 10: e0126230. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Уолтон Л.А., Брэдли Р.С., Уизерс П.Дж., Ньютон В.Л., Уотсон Р.Э., Остин С. и др. . Морфологическая характеристика микроархитектуры неокрашенных и неповрежденных тканей с помощью рентгеновской компьютерной микро- и нанотомографии. Sci Rep 2015; 5: 10074. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Джонс М.Г., Фабр А., Шнайдер П., Синетто Ф., Салла Дж., Маврогордато М. и др. . Трехмерная характеристика очагов фибробластов при идиопатическом фиброзе легких. JCI Insight 2016; 5: e86375. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Lombardi CM, Zambelli V, Botta G, Moltrasio F, Cattoretti G, Lucchini V и др. . Посмертная микрокомпьютерная томография (микро-КТ) маленьких плодов и сердца. Ультразвуковой акушерский гинеколь 2014; 44: 600–9. doi: https://doi.org/10.1002/uog.13330 [PubMed] [Google Scholar] 16. Хатчинсон Дж., Артурс О.Дж., Хейг И.Г., Себир Нью-Джерси. Новое клиническое вскрытие с помощью посмертной микро-КТ: первый опыт. J Pathol 2016; 238: 11.[Google Scholar] 19. Фриц В., Луи-Планс П., Аппараилли Ф., Ноэль Д., Воид Р., Пиллон А. и др. . Микро-КТ в сочетании с биолюминесцентной визуализацией: динамический подход для обнаружения раннего взаимодействия опухоль-кость в мышиной модели остеолиза опухоли. Bone 2007; 40: 1032–40. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bone.2006.11.026 [PubMed] [Google Scholar] 23. Парк С.С., Чунта Дж. Л., Робертсон Дж. М., Мартинес А. А., Оливер Вонг С. Ю., Амин М. и др. . MicroPET / CT визуализация ортотопической модели мультиформной глиобластомы человека и оценка импульсного облучения малой дозой. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 80: 885–92. doi: https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2011.01.045 [PubMed] [Google Scholar] 30. Алмайдуб М., Неджари М., Понсе Г., Магнье Л., Череул Э., Рош С. и др. . In vivo Рентгеновская микротомография высокого разрешения для оценки опухолей печени и селезенки у мышей. Contrast Media Mol Imaging 2007; 2: 88–93. doi: https://doi.org/10.1002/cmmi.130 [PubMed] [Google Scholar] 34. Geffre CP, Pond E, Pond GD, Sroka IC, Gard JM, Skovan BA, et al.. Комбинированная микроконтактная компьютерная томография и гистопатология для оценки метастазов в скелете у живых животных. Am J Transl Res 2015; 7: 348–55. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36. Tiwari S, Schem C, Lorenzen AC, Kayser O, Wiese C, Graeff C и др. . Применение микрокомпьютерной томографии ex vivo для оценки флуоресценции in vivo и простая рентгенографическая визуализация для мониторинга костных метастазов и остеолитических поражений. J Bone Miner Metab 2012; 30: 373–80.DOI: https://doi.org/10.1007/s00774-011-0335-z [PubMed] [Google Scholar] 43. Хатчинсон Дж. К., Артурс О. Дж., Эшворт М. Т., Рэмси А. Т., Мифсуд В., Ломбарди С. М. и др. . Клиническая ценность посмертной микрокомпьютерной томографии сердца плода: диагностическая визуализация против макроскопического рассечения. Ультразвуковой акушерский гинеколь 2016; 47: 58–64. DOI: https://doi.org/10.1002/uog.15764 [PubMed] [Google Scholar] 44. Хатчинсон Дж.С., Эшворт М.Т., Себайр Нью-Джерси, Артурс О.Дж. Множественные рабдомиомы сердца, визуализированные с помощью микро-КТ при туберозном склерозе. Fetal Diagn Ther 2017; 41: 157–60. [PubMed] [Google Scholar] 45. Hutchinson JC, Ashworth M, Ramsey AT, Mifsud W., Lombardi CM, Sebire NJ, et al. . Диагностическая точность микро-КТ для расслоения сердца плода (сравнение изображений с аутопсией). Педиатр Радиол 2016; 46: S141. [Google Scholar] 48. Hutchinson JC, Barrett H, Ramsey AT, Haig IG, Guy A, Sebire NJ, et al. . Виртуальное патологическое исследование почки плода человека с помощью микро-КТ. Ультразвуковой акушерский гинеколь 2016; 48: 663–5.[PubMed] [Google Scholar] 50. Фукуда М., Мацунага С., Одака К., Омине И., Касахара М., Ямамото М. и др. . Трехмерный анализ резцовых каналов в зубных и беззубых костях верхней челюсти человека. Int J Implant Dent 2015; 1:12. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 51. Vasconcelos KF, Dos Santos Corpas L, da Silveira BM, Laperre K, Padovan LE, Jacobs R, et al. . МикроКТ оценка костной микроархитектуры в местах имплантата, реконструированных с помощью аутогенных и ксеногенных трансплантатов: пилотное исследование. Clin Oral Implants Res 2016; 28: 308–13. [PubMed] [Google Scholar] 54. Тан Р., Бакли Дж. М., Фернандес Л., Купи С., Афрет О., Майклсон Дж. И др. . Микрокомпьютерная томография (микро-КТ): новый подход к интраоперационной визуализации образцов рака груди. Лечение рака груди 2013; 139: 311–16. DOI: https://doi.org/10.1007/s10549-013-2554-6 [PubMed] [Google Scholar] 55. Тан Р., Купи С.Б., Бакли Дж. М., Афрет О. П., Фернандес Л. Дж., Брахтель Э. Ф. и др. . Пилотное исследование по оценке краев выбритой полости с помощью микрокомпьютерной томографии: новый метод интраоперационного прогнозирования состояния краев лампэктомии. Грудь J 2013; 19: 485–9. [PubMed] [Google Scholar] 56. Тан Р., Саксена М., Купи С.Б., Фернандес Л., Бакли Дж. М., Лей Л. и др. . Интраоперационная микрокомпьютерная томография (микро-КТ): новый метод определения размеров первичной опухоли в образцах рака груди. Br J Radiol 2016; 89: 20150581. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 57. Саррадж В., Тан Р., Наджар А., Гриффин М., Буй А., Замбели-Лжепович А. и др. . Прогнозирование размера первичного рака молочной железы и Т-стадии с использованием микрокомпьютерной томографии в образцах лампэктомии. Дж. Патол Информ 2015; 6: 60. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Thali MJ, Taubenreuther U, Karolczak M, Braun M, Brueschweiler W, Kalender WA и др. . Судебная микрорадиология: микрокомпьютерная томография (микро-КТ) и анализ структурных повреждений внутри кости. J Forensic Sci 2003; 48: 1336–42. [PubMed] [Google Scholar]

Какую папиллярную микрокарциному щитовидной железы следует рассматривать как «истинный рак», а какую как «предраковую»? | World Journal of Surgical Oncology

В свете недавних данных о безопасности нехирургического лечения пациентов с PTMC, может быть введен термин «предрак» для описания опухолей, которые часто являются вялотекущими.Даже рекомендации Американской тироидной ассоциации (ATA) допускают активный подход к ведению наблюдения вместо немедленного хирургического вмешательства у пациентов с PTMC низкого риска [25, 26]. Недавно мы наблюдали, что врачи для некоторых избранных людей с диагнозом PTMC предлагают активное наблюдение вместо хирургического лечения [27, 28]. Согласно Руководству NCCN версии 1.2019, скорее, рекомендуется минимальная лобэктомия; тем не менее, некоторые критерии, такие как отсутствие предшествующего радиационного облучения, отсутствие отдаленных метастазов, отсутствие метастазов в шейных лимфатических узлах и отсутствие экстратироидного расширения, должны быть представлены [29].

В настоящее время термин NIFTP широко используется и предлагается для многих хорошо дифференцированных опухолей щитовидной железы [19]. Основными целями введения термина NIFTP были, во-первых, удаление слова «карцинома», описывающее вялотекущую форму PTMC, и, во-вторых, предотвращение гипердиагностики и избыточного лечения [20]. В нашем исследовании после точного повторного анализа всех образцов PTMC двумя опытными патологами, которые выполнили гистопатологические исследования, в соответствии с их предложениями, мы не решили назвать эти опухоли NIFTP из-за некоторых патологических характеристик, таких как капсульные инвазии или наличие истинных сосочки определены как критерии исключения [19].

С ростом осведомленности о гипердиагностике с феноменом избыточного лечения ПТМК наряду с недавними клиническими наблюдениями и рекомендациями руководства ATA представляется очень полезным представить данные о ПТМК, которые можно рассматривать как «предраковые». Эта информация может помочь эндокринологам, радиологам и хирургам понять реальную клиническую и патологическую природу случаев PTMC. Вот почему некоторые авторы предлагают изменить терминологию PTMC, что, по их мнению, может изменить восприятие пациентами своего диагноза рака [4].С другой стороны, иногда может наблюдаться очень агрессивный PTMC [3]. Одним из наиболее неблагоприятных клинико-патологических признаков агрессивных ПТМК является метастазирование в лимфатические узлы [7, 8]. Jiang et al. предположили, что наличие метастазов в центральные или боковые лимфатические узлы при папиллярном раке щитовидной железы (PTC) влияет на прогноз и лечение пациентов [8]. Более того, эти метастазы увеличивают частоту региональных рецидивов и смертность, особенно у пожилых пациентов [30]. Некоторые авторы предполагают, что почти у 80% пациентов с ПТМК развиваются микрометастазы лимфатических узлов, которые обычно диагностируются при послеоперационной гистопатологии [21].Однако метастазы в лимфатические узлы диагностируются только у 30% пациентов с ПТК во время клинических обследований [21]. В обзоре Сюэ также было показано, что точность предоперационной ультрасонографии для диагностики метастазов в лимфатические узлы не очень высока и может достигать 48,3% [26]. Очень важно оценить клинико-патологические особенности, которые могут быть в значительной степени специфичными для метастазов в лимфатические узлы и которые обычно не обнаруживаются во время обычных медицинских осмотров. Точный отбор случаев PTMC, которые можно рассматривать как «предраковые», требует высокой чувствительности при обследовании, чтобы даже исключить случаи микрометастазов лимфатических узлов.К таким исключенным случаям следует относиться более агрессивно, так как они считаются «истинным раком». Xue et al. выявили, что чувствительность ультразвука при прогнозировании метастазов в центральные лимфатические узлы составляет от 22,6 до 55%, что означает, что почти половине пациентов с метастазами был поставлен неверный диагноз [26].

Как правило, в Польше диагнозы и опыт лечения сильно различаются для пациентов с PTMC. Большинство этих опухолей протекают бессимптомно и часто обнаруживаются с помощью диагностических визуализационных исследований, назначенных из-за проблем, не связанных с патологией щитовидной железы.Это подозрение на PTMC запускает каскад диагностики и лечения, который почти всегда приводит к хирургическому вмешательству. Эти медицинские процедуры часто приводят к физическим и эмоциональным побочным эффектам у пациентов с диагнозом PTMC [4]. Учитывая частоту гипердиагностики и во избежание стрессовых и дискомфортных ситуаций, мы должны проинформировать пациентов о возможных последствиях тестирования щитовидной железы и его возможном окончательном диагнозе. Однако, если мы подозреваем PTMC после диагностических тестов щитовидной железы, мы должны обсудить с пациентом все клинические аспекты обнаруженной опухоли.Одно очень полезное и информативное сообщение заключается в том, что врачи часто описывают PTMC как «небольшую и медленнорастущую опухоль». Мы также должны проинформировать пациентов о том, что в настоящее время все больше и больше исследователей предлагают пациентам возможность активного наблюдения вместо хирургического вмешательства. По результатам некоторых авторов, даже метастазы в лимфатические узлы не являются критической проблемой [22, 23]. Эти авторы приходят к выводу, что частота метастазов в лимфатические узлы у лиц с ПТМК, находящихся под активным наблюдением, сравнима с частотой, наблюдаемой у пациентов с ПТМК, перенесших тиреоидэктомию сразу после постановки диагноза.Более того, авторы также подсчитали, что результаты хирургии щитовидной железы одинаковы независимо от того, проводится ли хирургическое лечение сразу после диагностики PTMC или после первого наблюдения за прогрессированием опухоли. Oda et al. заявляют, что отсроченное хирургическое вмешательство у пациентов с ПТМК, которые первоначально находились под активным наблюдением, безопасно, и результаты сопоставимы с результатами пациентов, перенесших немедленное хирургическое лечение [27]. В настоящее время мы можем наблюдать, что некоторые авторы рекомендуют активное наблюдение за PTMC вместо хирургического лечения.Далее мы должны обсудить текущие рекомендации руководства ATA, которые позволяют выполнять гемитиреоидэктомию вместо тотальной резекции щитовидной железы в большинстве случаев PTMC. Однако мы наблюдаем, что большинство пациентов, даже после обсуждения точной и точной клинической информации, выбирают варианты хирургического лечения. Некоторые пациенты предпочитают менее инвазивные хирургические процедуры, такие как гемитиреоидэктомия, чтобы не принимать добавки левотироксина до конца своей жизни. Тем не менее, эти люди также должны быть проинформированы о том, что все хирургические варианты, даже частичная резекция щитовидной железы, потребуют добавок гормонов щитовидной железы [31, 32].

На данный момент все еще остаются некоторые основные фундаментальные вопросы: «Что мы можем сделать, чтобы избежать стрессовых и сложных клинических ситуаций, которые вызывают эмоциональную и физическую реакцию у пациентов?» и «Каким должно быть правильное управление PTMC?» Некоторые авторы спорно предлагают отказаться от тонкоигольной аспирационной биопсии всех узлов щитовидной железы, равных или менее 1,0 см в диаметре. Такой подход должен сократить количество ненужных диагностических процедур для PTMC [29]. Кроме того, авторы этого исследования полагают, что основной проблемой для PTMC является гипердиагностика, а не чрезмерное лечение.Ультразвуковое исследование шеи широко и легко доступно, что часто вызывает неожиданный диагноз узелка щитовидной железы. Впоследствии, если у нас есть хотя бы один неблагоприятный ультразвуковой признак для описания недавно диагностированной инциденталомы, почти каждый клиницист порекомендует UG-FNAB [33]. Некоторые авторы предполагают, что вовлечение пациентов в общий процесс принятия решений о выполнении UG-FNAB может быть эффективной стратегией для сокращения количества ненужных диагностических процедур, связанных со случайными PTMC [34, 35].

Некоторые авторы предположили, что метастазы часто поражают как центральные, так и ипсилатеральные шейные лимфатические узлы, даже у пациентов с ПТМК [9]. Другие авторы добавили, что пропускающие поражения, то есть вовлечение латерального компартмента без центральных лимфатических узлов, редки, но их частота аналогична таковой для более крупных ПТК [36]. Однако другие авторы говорят, что пациенты с мультифокальными опухолями PTMC чаще имеют метастазы в лимфатические узлы [9]. Gur et al. проанализировали все типы PTC (включая PTMC) и оценили, что риск местного рецидива, метастазов в лимфатические узлы и отдаленных метастазов увеличивается у пациентов с мультифокальным PTC, поэтому они пришли к выводу, что мультифокальность является плохим прогностическим фактором для PTC [37].В нашем исследовании мы продемонстрировали значительно более высокую частоту возникновения мультифокальных или двусторонних опухолей у пациентов с ПТМК с метастазами в лимфатические узлы, чем у пациентов без метастазов (pN1 по сравнению с pN0). Некоторые авторы подсчитали, что расположение первичной опухоли PTMC не предсказывало характер метастазов в лимфатические узлы, что сходно с наблюдениями PTCs [38]. В нашем исследовании мы не проводили анализа между локализацией опухоли и типом метастазов в лимфатические узлы. Wada et al. показали, что размер первичной опухоли PTMC незначительно влияет на частоту метастазов в лимфатические узлы.Частота составила 55,7% для опухолей диаметром 0,5 см и 73,7% для опухолей диаметром> 0,5 и 1,0 см. Авторы не наблюдали влияния на рецидив узлов [9]. В нашем исследовании мы заметили, что размеры опухоли более 0,5 см были значительным фактором риска метастазов в лимфатические узлы. Было обнаружено, что наличие опухолей размером более 0,5 см и мультифокальных поражений являются лучшими предикторами метастазирования в лимфатические узлы PTMC. Из-за результатов нашего исследования, которые показали, что мультифокальные или двусторонние опухоли и размер опухоли выше 0.5 см были значимыми предикторами метастазирования в лимфатические узлы, это может потребовать дополнительных процедур патолога. В некоторых отдельных случаях, например, при метастазах в лимфатические узлы и больших опухолях (≥ 0,5 см), всю резецированную ткань щитовидной железы следует исследовать патологически, чтобы исключить мульти- и двусторонний характер PTMC.

В этом исследовании есть несколько ограничений. Во-первых, он ограничен ретроспективным дизайном. Во-вторых, исследование также ограничено количеством мультифокальных и двусторонних ЧТМК.Однако мультифокальная и двусторонняя ЧТМК наблюдается не очень часто. Следующим ограничением нашего исследования является его одноцентровый анализ. Таким образом, следует проводить многоцентровое и большое когортное исследование для выявления большего количества мультифокальных и двусторонних PTMC.

Корпоративный разработчик | Микро Фокус

Аналитика и большие данные

Кибер-безопасности

Помогите вам быстрее реагировать и получить конкурентное преимущество благодаря гибкости предприятия.

DevOps

Консультации по цепочке создания стоимости IT4IT

Жизненный цикл мобильного приложения

Автоматизация ЦОД

Управление услугами

Анализируйте большие данные с помощью аналитики в реальном времени и ищите неструктурированные данные.

Vertica

Анализируйте большие данные с помощью аналитики в реальном времени и ищите неструктурированные данные.

Управляемые службы

Анализируйте большие данные с помощью аналитики в реальном времени и ищите неструктурированные данные.

Модельные офисы

Комплексные услуги по работе с большими данными для продвижения вашего предприятия.

Управление идентификацией как услуга Краткое руководство

В этом кратком руководстве содержится краткий обзор гибридного решения Micro Focus Identity Governance and Administration, а также задач, которые необходимо выполнить, чтобы начать использовать Identity Governance как услугу.

Рисунок 1 Обзор управления идентификацией и администрирования

NetIQ Identity Governance and Administration (IGA) управляет цифровыми удостоверениями и обеспечивает соответствующий доступ на предприятии.С помощью единой структуры управления организации могут определять, у кого есть доступ к каким ресурсам и подходит ли этот доступ. Масштабируясь до миллиардов идентификаторов, IGA автоматизирует и оптимизирует процессы, связанные с запросами доступа, сертификацией доступа, управлением жизненным циклом идентификаторов, предоставлением ресурсов и отчетностью о соответствии. IGA обнаруживает изменения, когда они происходят в подключенных системах, и регулирует меры безопасности для постоянного соответствия, тем самым снижая риски и повышая эффективность организации.

IGA состоит из двух основных компонентов:

NetIQ Identity Governance помогает организациям проводить эффективные кампании по сертификации доступа и внедрять управление идентификацией. Ключевые функции включают проверку сертификации, микросертификацию, запрос и утверждение доступа, разделение обязанностей (SOD) и понимание управления. Identity Governance можно развернуть локально или с помощью SaaS.
NetIQ Identity Manager обеспечивает весь жизненный цикл управления удостоверениями, управляя удостоверениями и связанными с ними атрибутами для минимизации привилегий.Ключевые функции включают автоматическое обеспечение, управление атрибутами идентификации, синхронизацию паролей, а также преобразование данных и событий в соответствии с бизнес-процессами организации.

Гибридное решение IGA можно использовать для входа в систему Identity Governance as a Service с использованием Advanced Authentication as a Service для аутентификации на основе методов и репозиториев, настроенных в расширенной аутентификации. Кроме того, вы можете собирать данные из локального Identity Manager, используя мост передачи данных (Cloud Bridge).

Identity Governance as a Service и Advanced Authentication as a Service будут развернуты, настроены и поддержаны Micro Focus.