Моделирование в медицине: Математическое моделирование в медицине, иммунологии и эпидемиологии – ИВМ РАН

Содержание

Математическое моделирование в медицине, иммунологии и эпидемиологии – ИВМ РАН

На основную страницу кафедры ВТМГБ.

Математическое моделирование в медицине направлено на изучение физиологических процессов в организме человека в норме и патологии с помощью математических моделей. Возможны как персонализированные, так и осредненные по популяции математические модели. Персонализированные модели используются для диагностики или прогноза результата лечения конкретного пациента, осредненные модели используются для выявления новых взаимосвязей, вытекающих из физических и/или физиологических законов, положенных в основу моделей.

Разработка персонализированных математических моделей имеет смысл только во взаимодействии с клиницистами, выступающими в роли постановщика задач, поставщика данных и интерпретатора результата моделирования. Сотрудники ИВМ РАН тесно сотрудничают с клиницистами Сеченовского Университета (ПМГМУ им. И.М.Сеченова). Примерами актуальных задач, решаемых в ИВМ РАН, являются новые методы неинвазивной диагностики ишемической болезни сердца, оптимизация и прогноз операции по реконструкции аортального клапана, биомеханические модели суставов.

Математическое моделирование в иммунологии направлено на изучение инфекционных (развитие вирусного заболевания) и иммунно-физиологических процессов в организме человека с помощью математических моделей. Примерами актуальных задач, решаемых в ИВМ РАН, являются моделирование различных режимов развития таких социально-значимых вирусных заболеваний как ВИЧ, поиск эффективных управляющих воздействий на инфекционные и иммуно-физиологические процессы для построения эффективных методов терапии.

Математическое моделирование в эпидемиологии направлено на изучение распространения заболеваний в человеческой популяции и управляющие воздействия противоэпидемических мероприятий с помощью математических моделей. Примерами актуальных задач, решаемых в ИВМ РАН, являются модели распространения в России туберкулеза и COVID-19.

В решении этих и других биомедицинских задач принимают активное участие студенты, аспиранты и выпускники кафедр вычислительных технологий и моделирования в геофизике и биоматематике МФТИ, вычислительных технологий и моделирования ВМК МГУ, высшей математики, механики и математического моделирования Сеченовского университета.

Рис. Трехмерная модель кровотока в левом желудочке пациента.

Рис. Выделение церебральных сосудов из КТ-изображений двух пациентов для персонализированного моделирования церебрального кровотока.

Рис. Поиск Т-лимфоцитами-киллерами (синие) инфицированной вирусами (ВИЧ-1) клетки (красная) в некоторой области (100х100х20 мкм) лимфатического узла в трехмерной сети фибробластных ретикулярных клеток (желтые).

В качестве примера конкретных научно-исследовательских работ студентов можно привести следующие темы:

– Моделирование работы сердца и его отдельных элементов >>
– Биомеханическое моделирование плечевого и коленного суставов >>
– Агентное моделирование распространения вирусной инфекции в городских условиях >>
– Математическое моделирование иммунной системы >>

В ИВМ РАН на регулярной основе проводится совместно с Сеченовским Университетом семинар “Математическое моделирование в биологии и медицине” >>

В ИВМ РАН проводятся ежегодные конференции по математическим моделям и численным методам в биологии и медицине

Узнать подробнее о математическом моделировании в медицине, иммунологии и эпидемиологии можно из следующих книг:

Personalized Computational Hemodynamics. Models, Methods, and Applications for Vascular Surgery and Antitumor Therapy

Yu.Vassilevski, M.Olshanskii, S.Simakov, A.Kolobov, A.Danilov

Academic Press, 2020, 280 p.
Информация о книге.

«Mathematical Immunology of Virus Infections»
G.Bocharov, V.Volpert, B.Ludewig, A.Meyerhans
Springer, 2018, 245 p.
Информация о книге.
«Математические модели в иммунологии и эпидемиологии инфекционных заболеваний»
А.А.Романюха
БИНОМ «Лаборатория знаний», 2011, 293 с.
Информация о книге.

О некоторых разработках с участием сотрудников ИВМ РАН в прессе:

Создана математическая модель ВИЧ-терапии

«Мы разработали математическую модель, которая позволяет исследовать эффект иммунотерапии антителами, блокирующими активность рецептора PD-L1. С ее помощью мы сможем предсказать клинические результаты такого лечения для пациентов с разными вариантами течения ВИЧ с учетом индивидуальных показателей иммунитета. В результате мы выяснили, что PD-L1-иммунотерапия должна иметь благоприятный эффект для большинства ВИЧ-инфицированных больных», — резюмирует ведущий научный сотрудник Института вычислительной математики имени Г. И. Марчука РАН и профессор Сеченовского университета Геннадий Бочаров. >>

Источник: Indicator.

Новый метод поможет поставить стенты в сосудах

Как пояснил «Известиям» заведующий лабораторией математического моделирования Сеченовского университета Юрий Василевский, сейчас ФРК измеряется путем введения зонда в коронарные артерии, что травматично для пациента. К тому же это довольно дорого, поэтому данная процедура не входит в ОМС, то есть больной должен оплачивать ее самостоятельно. Российские ученые предложили более дешевый и, главное, безопасный способ.
— Мы предлагаем совместить достижения в трехмерной медицинской визуализации — компьютерной томографии с математическим моделированием кровотока для виртуальной оценки ФРК. При этом хирургического вмешательства не потребуется, от пациента будет нужна лишь КТ, — отметил Юрий Василевский. >>

Источник: Известия.

Многомасштабное математическое моделирование в медицине

Основная идея проекта — использовать методы математического моделирования для описания биологических процессов: работы сердечно-сосудистой системы и сокращения сердца, процессов роста и лечения раковой опухоли, работы иммунной системы человека. Полученные модели, хорошо воспроизводящие и предсказывающие некоторые опытные данные, можно использовать для разработки программных пакетов, используемых в персонифицированной медицине для диагностики и выработки рекомендаций по лечению соответствующих заболеваний.

Задачи
  1. Применить разработанную ранее модель сердечно-сосудистой системы с детальным многомасштабным описанием левого желудочка сердца для исследования некоторых клеточных нарушений миокарда левого желудочка и влияния геометрии желудочка в норме и при патологиях на производительность сердца.
  2. Объединить разработанную ранее клеточную модель миокарда с простой моделью электрофизиологии клетки Алиева-Панфилова и расширить модель описанием кальциевого массообмена в кардиомиоците с учётом факторов электромеханического сопряжения. Провести численные эксперименты одноосной стимуляции и сокращения мышечного волокна.
  3. Разработать математическую модель роста солидной опухоли с учетом антиангиогенной терапии, воспроизводящую на качественном уровне зависимость ответа злокачественной опухоли на антиангиогенную терапию от ее стадийности.
  4. Разработать алгоритмы формирования системы кровеносных сосудов в лимфатическом узле и методы размещения сети фибробластных ретикулярных клеток с учётом сети кровеносных сосудов и прочих внутриузловых формирований.

Перечень РИД по проекту
  1. Kuznetsov, Maxim. Mathematical Modeling Shows That the Response of a Solid Tumor to Antiangiogenic Therapy Depends on the Type of Growth. Mathematics (Q1). https://doi.org/10.3390/math8050760
  2. Kuznetsov, Maxim, Andrey Polezhaev. Widening the criteria for emergence of Turing patterns. Chaos: An Interdisciplinary Journal of Nonlinear Science (Q1). https://doi.org/10.1063/1.5140520
  3. Kuznetsov, Maxim, Andrey Kolobov. Algorithm of optimization of fractionated radiotherapy within its combination with antiangiogenic therapy by means of mathematical modeling. ITM Web of Conferences. https://doi.org/10.1051/itmconf/20203102001
  4. Fyodor Syomin, Albina Khabibullina, Anna Osepyan, Andrey Tsaturyan. The multiscale simulation of apical myocardial infarction and shape variation of the left ventricle of the heart. ITM Web of Conferences. http://dx.doi.org/10.1051/itmconf/20203101006

 

Математическое моделирование в биомедицине

Разработка и исследование моделей свертываемости крови и описание производства тромбина в нормальном и патологическом (гемофилия) случаях; сравнение с экспериментальными данными. Исследование пространственных моделей свертываемости крови на основе реакционно-диффузионных уравнений. Изучение скорости тромбообразования, рассматриваемого как реакционно-диффузионная волна. Исследование свертываемости крови в потоке (вены, артерии), определение условий нормального роста сгустка и избыточного роста, ведущего к развитию тромбоза.

Исследование математических моделей роста раковой опухоли с учетом ангиогенеза; определение оптимальных протоколов введения лекарственных препаратов, принимая во внимание взаимодействие химиотерапии и ангиогенеза.  Исследование гематологических раковых заболеваний, в том числе множественной миеломы. Изучение мутаций злокачественных клеток и возникновение резистентных клонов. Исследование взаимодействие раковых заболеваний с иммунной системой организма и определение различных режимов роста опухоли.

Разработка и изучение математических моделей иммунного ответа на вирусную инфекцию при учете мутаций вирусов. Определение условий и динамики эволюции вирусов. Построение и калибровка математических моделей различной степени детализации для компактного описания ключевых процессов регуляции иммунного ответа с учетом структуры лимфоидных органов. Исследование интегративных математических моделей реакции иммунной системы на ВИЧ инфекцию по критерию управляемости и структуры множеств достижимости.


Перечень ключевых публикаций по проекту:  

  • G. Bocharov, V. Volpert, B. Ludewig, A. Meyerhans. Mathematical Immunology of Virus Infections. Springer, 2018;
  • Bocharov, G., Meyerhans, A., Bessonov, N., Trofimchuk, S., Volpert, V. Interplay between reaction and diffusion processes in governing the dynamics of virus infections. Journal of Theoretical Biology, 2018;
  • Beuter, A., Balossier, A., Trofimchuk, S., Volpert, V. Modeling of post-stroke stimulation of cortical tissue. Mathematical Biosciences. 2018;
  • Belyaev, A.V., Dunster, J.L., Gibbins, J.M., Panteleev, M.A., Volpert, V. Modeling thrombosis in silico: Frontiers, challenges, unresolved problems and milestones. Physics of Life Reviews. 2018;
  • Galochkina, T., Marion, M., Volpert, V. Initiation of reaction–diffusion waves of blood coagulation. Physica D: Nonlinear Phenomena. 2018.
  • N. Bessonov, G. Bocharov, A. Meyerhans, V. Popov, V. Volpert. Nonlocal reaction-diffusion model of viral evolution: emergence of virus strains. Mathematics
  • A. Beuter, A. Balossier, F. Vassal, S. Hemm, V. Volpert. Closed-loop stimulation for post-stroke aphasia: Towards model-guided neuromodulation. Biological Cybernetics
  • Tarik Touaoula, Nor Frioui, Nicolay Bessonov, Vitaly Volpert. Dynamics of solutions of a reaction-diffusion equation with delayed inhibition. Discrete and continuous dynamical systems – S (Q2)
  • N. Ratto, M. Marion, V. Volpert. Existence of pulses for a reaction-diffusion system of blood coagulation.  Topological methods in nonlinear analysis (Q2)
  • Anass Bouchnita, Vitaly Volpert, Mark J. Koury, Andreas Hellande. A multiscale model to design therapeutic strategies that overcome drug resistance to TKIs in multiple myeloma. Mathematical biosciences (Q2)
  • Gennady Bocharov, Vitaly Volpert, Burkhard Ludewig and Andreas Meyerhans. Editorial: Mathematical Modeling of the Immune System in Homeostasis, Infection and Disease. Frontiers Immunology (Q1)
  • Kalyan Manna, Vitaly Volpert, Malay Banerjee. Dynamics of a Diffusive Two-Prey-One-Predator Model with Nonlocal -Specific Competition for Both the Prey Species. Mathematics (Q1)
  • N. Bessonov, G. Bocharov, C. Leon, V. Popov, V. Volpert. Genotype dependent virus distribution and competition of virus strains. MATHEMATICS AND MECHANICS OF COMPLEX SYSTEMS (Q2)
  • M. Banerjee, N. Mukherjee, V. Volpert. Prey-predator model with nonlocal and global consumption in the prey dynamics. Discrete and continuous dynamical systems – S (Q2)
  • D. Sen, S. Petrovskii, S. Ghorai, M. Banerjee. Rich Bifurcation Structure of Prey–Predator Model Induced by the Allee Effect in the Growth of Generalist Predator.  International Journal of Bifurcation and Chaos. (Q1)
  • Sergei Petrovskii, Weam Alharbi, Abdulqader Alhomairi, Andrew Morozov. Modelling Population Dynamics of Social Protests in Time and Space: The Reaction-Diffusion Approach. Mathematics  (Q1)
  • Andrew Morozov, Karen Abbott, Kim Cuddington, Tessa Francis, Gabriel Gellner, Alan Hastings, Ying-Cheng Laig, Sergei Petrovskii, Katherine Scranton, Mary Lou Zeeman. Long transients in ecology: Theory and applications. Physics of life reviews (Q1)

Математическое моделирование в физиологии и медицине с использованием суперкомпьютерных технологий

Цель научной деятельности лаборатории – разработка эффективных методов построения, реализации, анализа и использования компьютерных моделей в физиологии и медицине с использованием суперкомпьютеров.
Новизна и актуальность. Ввиду сложности, присущей взаимосвязанным нелинейным биологическим системам, развитие вычислительных моделей необходимо для достижения количественного понимания их структуры и функции в норме и патологии. В настоящее время наблюдается «взрыв» в развитии компьютерной медицины, которая ставит своей целью разработку и использование интегративных моделей физиологических систем человека и животных от молекул до органов и организма в целом, позволяющих изучать и прогнозировать возникновение и развитие заболеваний, а также отыскивать оптимальные способы их диагностики и эффективного персонифицированного лечения. Компьютерная медицина в обозримом будущем должна стать одним из основных методов исследования в медицинской науке и практике.
Междисциплинарный характер задач научной лаборатории. Для расширения сфер развития и применения компьютерной медицины возникает необходимость в подготовке специалистов нового синтетического типа. Поскольку разработка и реализация моделей в физиологии и медицине является сложной, наукоемкой и, по сути, междисциплинарной задачей, для ее решения необходимо не только владеть знаниями и навыками в области физики и математики, математического моделирования и компьютерных наук, но и понимать природу биологических процессов. Кроме этого, реализация адекватных моделей сложных биологических систем невозможна без использования высокопроизводительной вычислительной техники и участия квалифицированных специалистов в области вычислений.
Перспективность и приоритетность задач научной лаборатории. В Европе, США, Японии, Новой Зеландии, Китае и других странах финансируется ряд международных программ и крупномасштабных проектов, связанных с разработкой количественных методов описания биологических систем и их компьютерных моделей.
В то же время Россия практически не представлена в перечисленных выше программах, направление математической и компьютерной физиологии и медицины развивается медленно и практически не финансируется, а большинство общепризнанных российских ученых – специалистов в этой области, работает в зарубежных университетах и лабораториях.
Образование и будущая деятельность создаваемой научной лаборатории направлены на частичное сокращение недопустимого отставания России в области математической физиологии и биомедицинского инжиниринга и на обеспечение ее будущего представительства в международных проектах.
ОСНОВНЫЕ НАУЧНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ЛАБОРАТОРИИ
НАУЧНОЕ НАПРАВЛЕНИЕ 1. «Виртуальное сердце» — компьютерные модели структуры и функции сердца от молекул до органа. Руководитель направления: Соловьева Ольга Эдуардовна, д.ф.-м.н., профессор кафедры вычислительной математики, ИМКН.
Цели и задачи. Разработка компьютерных интегративных моделей электрической и механической функции сердца для изучения физиологических основ функционирования сердца в норме, а также природы социально значимых заболеваний сердца, в частности, сердечной недостаточности и нарушений ритма.
Инновационная составляющая проекта предполагает разработку интегративной модели сердца, адекватно воспроизводящей структуру и функцию сердца в норме и при патологии на основе объединения в едином компьютерном комплексе ранее разработанных коллективом лаборатории моделей всех уровней интеграции, от молекулярного до органного уровней. Реализация таких моделей необходимо потребует существенного развития технологий параллельных вычислений и расчета на суперкомпьютере УРАН.

НАУЧНОЕ НАПРАВЛЕНИЕ 2. Математическая иммунология. Руководитель направления: Пименов Владимир Германович, д.ф.-м.н., профессор, зав. кафедрой вычислительной математики, ИМКН.
Цели и задачи. Разработка математических моделей для изучения защитных и регуляторных функций иммунной системы в норме и при патологиях, что позволит глубже понять природу аутоиммунных заболеваний (рассеянный склероз, аутоиммунные артриты и т.п.), иммунодефицитов, хронизации болезней, которые представляют собой актуальные и социально высоко-значимые проблемы современной физиологии и медицины.
Инновационная составляющая проекта связана с разработкой эффективных методов численного решения функционально-дифференциальных уравнений (ФДУ), в том числе ФДУ в частных производных (ФДУЧП) и с созданием на их основе интерактивного и высокопроизводительного программного обеспечения на базе Интернет и современных суперкомпьютерных технологий, доступного для широкого круга пользователей.
НАУЧНОЕ НАПРАВЛЕНИЕ 3. Суперкомпьютерные технологии в биомедицинских приложениях. Руководитель направления: Созыкин Андрей Владимирович, к.т.н., зав. кафедрой высокопроизводительных компьютерных технологий, ИМКН.
Цели и задачи. Развитие суперкомпьютерного комплекса УРАН для использования в научных и образовательных проектах УрФУ. Разработка программно-аппаратных технологий параллельных вычислений, обеспечивающих эффективное решение сложных динамических задач на высокопроизводительных суперкомпьютерах. Разработка технологий реального времени для обработки больших объемов данных и проведения вычислений для моделирования сложных системы в биологии и медицине.

Математические методы в биологии и медицине

 

Научные руководители :

к.ф.м.н, доцент кафедры вычислительных методов

Буничева Анна Яковлевна

д.ф.м.н, профессор кафедры вычислительных методов

Мухин Сергей Иванович,

д.ф.м.н, профессор кафедры вычислительных методов

Соснин Николай Васильевич,

к.ф.м.н, доцент кафедры вычислительных методов

Хруленко Александр Борисович

 

      

 

Видео выступления студентов спецсеминара с кратким рассказом о своей работе в рамках спецсеминара (2020/2021 уч.год).

 

Некоторые статьи:

 

 

3-rd German-Russian WorkShop BIOKYB2018

 

 

 

 

 

 

Начало физиологии кровотока связывают с именем английского врача и ученого W. Harvey, который в 1628 году в книге «Exercitatio anatomica de motu cordis et sangninis in animalins» опубликовал свои взгляды на систему кровообращения. В этой книге было представлено для того времени точное и законченное учение, опирающееся на простые и наглядные опыты, о круговороте крови. Последующие исследования сердечно-сосудистой системы велись в нескольких основных направлениях. Одно из них связано с изучением структуры, функций, реактивности одиночных сосудов и выделенных участков кровеносной системы с целью выяснения специфических особенностей, свойственных именно этим частям. Значительное внимание уделялось также исследованиям общих и специфических закономерностей как суммарного кровотока по всей сосудистой системе, так и регионарного кровотока в отдельных частях  сердечнососудистой системы, роли и значения выделенных свойств на функционирование кровеносной системы в целом. К настоящему времени накоплен большой объем данных о строении и функциях сосудистой системы, различных видах регуляции кровообращения, сформулированы основные принципы организации системы управления кровообращением. Но многие закономерности деятельности сердечнососудистой системы всё ещё нуждаются в дальнейших исследованиях.

Очевидно, что только качественная интерпретация функций сердечнососудистой системы недостаточна для гарантированного понимания и вмешательства в ее деятельность. Необходимо еще и математическое моделирование заболеваний сердечнососудистой системы, которое позволяет получать количественные зависимости степени проявления симптоматики конкретного заболевания от степени поражения сосудистой системы.

Математическое моделирование кровообращения человека представляет собой сложную и актуальную проблему современной медицины и математики, имеющую высокую как фундаментальную, так и прикладную значимость.

 

Задача построения общей математической модели сердечнососудистой системы и компьютерных методов ее исследования на данный момент не решена. Прежде всего, это связано с чрезвычайной сложностью рассматриваемой биологической системы, функционирование которой зависит от огромного количества факторов, практически от каждого элемента живого организма, и эти зависимости во многом остаются не формализованными даже на физиологически описательном уровне.

Надо отметить, что все существующие работы в области гемодинамики, помимо построения и разработки собственно моделей, требуют определенных усилий по созданию численных методов решения соответствующих задач, а также связаны с проблемой реализации разработанных методик на ЭВМ. Особое место занимает подготовка вычислительного эксперимента и обработка его результатов.

Ключевой проблемой математического моделирования гемодинамических задач является получение достоверных числовых значений физиологических параметров элементов сердечнососудистой системы, что представляет собой отдельную и достаточно сложную и трудоемкую работу.

Увеличение производительности вычислительной техники сделало возможными попытки численного исследования гидродинамики крови в сосуде в трехмерной геометрии, близкой к реальной.

Существует много практически важных медицинских и физиологических проблем, требующих аккуратных и точных расчетов многомерных течений в сосуде. Достаточно упомянуть исследование течения крови в стенозированных и тромбированных сосудах, моделирование кровотока при наличии  стентов, шунтов и фильтров,  течений в бифуркациях сосудов и при аневризмах.

Большое место в математических моделях гемодинамики занимает математическое описание работы сердца, как важнейшего элемента сердечнососудистой системы. В этой области построено и используется большое количество моделей – от имитационных и простейших одномерных (представляющих сердце как обычный поршень) до трехмерных. Проблема построения таких полноразмерных моделей состоит как в трудности расчета трехмерных гидродинамических процессов в сложной, изменяющейся области (соответствующей желудочкам или предсердиям сердца), так и в необходимости учитывать и воспроизводить свойства мышц сердца, особенности их строения, функции, системы регуляции. Отметим, что объем вычислительной работы в таких моделях весьма велик и возникает необходимость использования высокопроизводительных вычислительных систем.

Существует ряд физиологических и медицинских проблем, исследование которых требует рассмотрения сердечнососудистой системы в целом – методы регуляции артериального давления, гипертензия, кровоснабжение органов (в первую очередь – тканей головного мозга) и многие другие. Особенностью такого моделирования является необходимость учета многочисленных физиологических факторов, влияющих на течение крови, их математической интерпретации, и, как следствие, развитие иерархической последовательности систем моделей. Отдельной проблемой является выбор математического аппарата для построения моделей и адекватных методов их численного решения.

Для описания работы замкнутой сердечнососудистой системы в целом в настоящий момент наиболее привлекательными являются квазиодномерные модели течения крови в сосудах.

Применение квазиодномерного приближения позволяет рассматривать и численно решать гемодинамические задачи на достаточно разветвленной сети сосудов системы кровообращения (графе сосудов), как незамкнутой, так и замкнутой.

Описание системы сосудов на базе квазиодномерных моделей позволяет, в случае необходимости, совмещать его с двух и трехмерными моделями. Это особенно существенно, если требуется детально исследовать локальную гемодинамическую пространственную картину течения (например, в выделенном сосуде)  «встроенную» в интегральную структуру кровообращения.

Современный подход к решению гемодинамических задач кровообращения в целом с учетом дополнительных процессов реализуется в работах на кафедре вычислительных методов. В этих работах предложена постановка задачи моделирования течения крови по разветвленной системе сосудов, представляющей оба круга кровообращения, предложен и реализован численный алгоритм решения квазиодномерных уравнений гемодинамики в совокупности с расчетом транспорта кислорода по системе кровообращения на графе сосудов. Правильное воспроизведение скорости кровотока по сосудистой сети предоставляет возможность моделировать распространение различных веществ в полной сердечнососудистой системе или ее разветвленной части и влияние этих веществ на гемодинамику в целом, воспроизводить в вычислительном эксперименте перераспределение содержания кислорода в крови, ферментов, лекарственных препаратов.

Квазиодномерная модель, описывающая движения крови в сосуде, обычно включает в себя три уравнения. Два уравнения выражают законы сохранения (закон сохранения массы крови и закон сохранения количества движения). Эти уравнения не зависят от физиологических свойств сосуда и справедливы для сосудов с любыми характеристиками. В качестве третьего уравнения обычно используют соотношение, связывающее площадь поперечного сечения сосуда и трансмуральное давление (разница давлений внутри и снаружи сосуда) в сосуде. Именно в этом уравнении, которое называют уравнением состояния, учитываются все присущие данному типу сосуда свойства.

Целью работ является создание на базе современных информационных технологий компьютерной физиологически адекватной модели сердечнососудистой системы человека для последующего использования ее, например, при создании тренажерно-диагностических комплексов, используемых для обучения студентов медицинских специальностей, профилактических обследований состояния сердечнососудистой системы, диагностики и как пред-, так и интро-операционной оценки параметров течения крови в сердечнососудистой системе в целом или в отдельных ее разделах.

При выполнении этих работ помимо создания математических моделей и эффективных вычислительных методов необходимо было организовывать обработку потока входной и выходной информации как в числовом, так и в графическом виде и разработать интерфейсную среду с интерактивным режимом общения с пользователем.

Работа по созданию симулятора кровообращения реального человека привела к пониманию того, что для достижения этой цели необходимо реализовать следующие возможности:

1) Представление произвольного трехмерного графа сердечнососудистой
системы, в том числе в целом, с возможностью его наращивания,
а также сужения;

2) Перемещение графа в целом, а также его частей в пространстве для учета
влияния гравитации при изменении положения тела;

3) Использование реалистичных объемных 3D моделей для визуализации
системы сосудов и результатов расчета в привычной наглядной форме;

4) И, как следствие, разработка развитых средств редактирования, хранения
и контроля существенно возросшего объема вводимых данных;

5) Многопоточная (multithread) реализация комплекса для распараллеливания
процесса вычислений и визуализации его результатов.

 

 

 

 

 

3Д моделирование в косметологии, пластической хирургии

В медицине активно используются все виды современных технологий, в том числе и 3D технологии. Это касается не только 3D печати и 3D сканирования, но и 3D моделирования, которое по сути не требует особых затрат, а лишь владение специализированными программными средствами (медицина).

При помощи 3D моделирования в медицинской сфере решается ряд задач:

  • визуализация изменений в косметологии и пластической хирургии;
  • моделирование протезов и имплантатов с анатомической точностью;
  • при работе с 3D сканами и данными компьютерной томографии планирование операций;
  • объемное моделирование работы отдельных органов и систем человека;
  • моделирование ортопедической обуви и ушных вкладышей и т.д.

3D моделирование может осуществляться в стандартных или специализированных медицинских программах. Существует ряд программных сред, которые позволяют смоделировать условия операции, то есть симуляторы, используемые для обучения и планирования.

Самыми активными отраслями медицины в области использования 3D моделирования являются косметология, пластическая хирургия и протезирование. В первых двух наибольшую роль будет играть визуализация, так как пациент чаще всего обращается к специалистам в данной области за максимальным эстетическим эффектом (медицина). Визуализация позволяет подобрать оптимальные варианты лечения или изменения, произвести предварительную оценку изменений и их целесообразность.

В протезировании без 3D моделирования обойтись очень сложно, даже невозможно. Причем независимо от масштабов, будь это маленькая коронка зуба или целый экзоскелет 3D моделирование позволяет все работы сделать быстро и максимально индивидуализировать готовое изделий. То есть это значит, что еще на этапе проектирования оно будем максимально учитывать анатомические особенности и потребности пациента.

3D моделирование имплантатов позволяет создавать анатомически точные детали тела человека. Это может быть кусок черепа, кость, хрящи, позвонок и т.д. Апеллируя точными 3D сканами можно смоделировать изделие, максимально соответствующее реалиям.

Использование 3D технологий и в частности 3D моделирования позволяют оказывать качественные услуги пациентам, лечить их быстрее, в соответствии с потребностями. А в результате все это преследует лишь одну важнейшую цель – существенно улучшить качество жизни человека, особенно тех, кто отличается ограниченными возможностями в силу ряда причин.

Если вы не владеет навыками 3D моделирования, или необходимо решить сложную задачу, то специалисты нашей компании готовы оказать вам услуги 3D моделирования. Все что вам нужно. Это связаться с нашими сотрудниками, поставить им задачу, а они подберут максимально качественное решение и оперативно выполнят все работы по 3D моделированию.

Международная научно-исследовательская лаборатория «Моделирование физических процессов в биологии и медицине»

Международная научно-исследовательская лаборатория «Моделирование физических процессов в биологии и медицине» создана в 2014 году на физическом факультете Томского государственного университета. Руководителем лаборатории является профессор университета Маастрихта (Нидерланды) Германус Кингма.

В составе лаборатории сотрудники университета Маастрихта (Нидерланды), Сибирского государственного медицинского университета, Научно-исследовательского института фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д. Гольдберга, ТГУ, в том числе: академик РАН, академик РАМНТ, 2 члена-корреспондента РАН, 5 профессоров, 6 докторов наук и 5 кандидатов наук.

Целью создания лаборатории является развитие нового направления исследований мирового класса в области биомедицины на основе междисциплинарных знаний (физика, химия, биология, медицина, инженерные и компьютерные науки). В лаборатории проводятся междисциплинарные исследования по разработке  новых методов биологического и физико-математического моделирования вестибулярного аппарата головного мозга человека с использованием высокопроизводительных систем и технологий,  направленных на получение новых знаний о вестибулярной дисфункции человека и для совершенствования методов и средств   вестибулярной имплантации.

Уровень детализации современных медико-биологических знаний о структуре и функциях основных компонентов живых систем предполагает использование для описания данных не только привычный для биологов и физиологов язык фактов и наблюдений, но и математические модели на основе физических процессов в живых системах. Без привлечения методов структурирования и моделирования существенный прогресс в науках о живых системах в настоящее время трудно себе представить. Для получения прорывных результатов в области медико-биологических исследований необходимо применение мощных математических методов математического моделирования и проведения численных экспериментов.

 

Математические модели и их приложения в медицине и здравоохранении

Проблемы с точки зрения здоровья населения
. Январь-март 1981; 4 (1): 42-58.

Элемент в буфере обмена

B l Verma et al.

Проблемы с точки зрения здоровья населения.Январь-март 1981 г.

Показать детали

Показать варианты

Показать варианты

Формат

АннотацияPubMedPMID

Проблемы с точки зрения здоровья населения
. Январь-март 1981; 4 (1): 42-58.

Элемент в буфере обмена

Опции CiteDisplay

Показать варианты

Формат
АннотацияPubMedPMID

Абстрактный

Математические модели обладают огромным потенциалом с точки зрения их полезности в различных дисциплинах медицины и здравоохранения.В этой статье делается попытка разъяснить их использование в этой области. Также было сделано краткое упоминание о некоторых моделях. Математические модели полезны в эпидемиологических исследованиях, планировании и оценке профилактических и контрольных программ, клинических испытаниях, измерении здоровья, анализе рентабельности, диагностике пациентов и в максимальном повышении эффективности операций, направленных на достижение определенных целей в рамках имеющихся ресурсов.


PIP:

Описывает математические модели, которые использовались в области здравоохранения, и предоставляет примеры приложений из литературы.Описательные модели полезны в диагностике сообщества и других эпидемиологических исследованиях, в то время как прогностические или имитационные модели разъясняют механизмы явления и предсказывают его будущее развитие. Такие модели не принимают во внимание неизвестные силы, вступающие в силу в будущем. Вероятностные и стохастические модели основаны на случайных подходах, но детерминированные модели имеют относительно более широкое применение к биологическим явлениям. Модели исследования операций, которые зависят от различных индексов, таких как соотношение затрат и выгод, показывают, как можно максимизировать эффективность операций.Диагностические модели формулируются путем присвоения баллов различным признакам и симптомам в помощь клинической диагностике. Рациональные модели выводятся логическим образом на основе наблюдений, теории и предположений о поведении физических компонентов системы, в то время как эмпирические модели отражают основные характеристики имеющихся данных. Важные области применения моделей в медицине и здравоохранении включают эпидемиологические исследования, прогнозирование, планирование и оценку профилактических и контрольных мер, измерение уровня здоровья, анализ рентабельности, оценку рисков заболевания, диагностику пациентов и максимальное повышение эффективности операций.

Похожие статьи

  • Годы жизни с поправкой на качество не соответствуют качеству педиатрической помощи: критический обзор опубликованных исследований рентабельности здоровья детей.

    Грибш I, Коаст Дж, Браун Дж.
    Griebsch I, et al.
    Педиатрия. 2005 Май; 115 (5): e600-14. DOI: 10.1542 / peds.2004-2127.
    Педиатрия.2005 г.

    PMID: 15867026

    Рассмотрение.

  • Математические методы для помощи в работе и планировании больницы.

    Галливан С.
    Галливан С.
    Clin Invest Med. 2005 декабрь; 28 (6): 326-30.
    Clin Invest Med. 2005 г.

    PMID: 16450625

  • Процедуры и методы оценки пользы от лекарств в Германии.

    Беккеринг Г.Е., Клейнен Дж.
    Bekkering GE, et al.
    Eur J Health Econ. 2008 ноябрь; 9 Прил.1: 5-29. DOI: 10.1007 / s10198-008-0122-5.
    Eur J Health Econ. 2008 г.

    PMID: 18987905

  • Как предвидеть оценку пользы новых лекарств для общественного здравоохранения?

    Massol J, Puech A, Boissel JP; Участники круглого стола № 7, Giens XXII.Massol J, et al.
    Терапия. 2007 сентябрь-октябрь; 62 (5): 427-35. DOI: 10,2515 / терапия: 2007071. Epub 2008 19 января.
    Терапия. 2007 г.

    PMID: 18206104

  • Преодоление невыносимого бремени малярии: что нового, что необходимо: резюме.

    Бреман Дж. Г., Алилио М. С., Миллс А.
    Бреман Дж. Г. и др.
    Am J Trop Med Hyg. 2004 август; 71 (2 доп.): 1-15.
    Am J Trop Med Hyg.2004 г.

    PMID: 15331814

    Рассмотрение.

Процитировано

2
артикулов

  • Мультипликативная зимняя модель Холтса для анализа тенденций и прогнозирования распространения COVID-19 в Индии.

    Свапнарекха Х., Бехера Х.С., Наяк Дж., Наик Б., Кумар П.С.
    Swapnarekha H, et al.SN Comput Sci. 2021; 2 (5): 416. DOI: 10.1007 / s42979-021-00808-0. Epub 2021 16 августа.
    SN Comput Sci. 2021 г.

    PMID: 34423315
    Бесплатная статья PMC.

  • Методы моделирования для фармакоэкономики и оценки технологий здравоохранения: обзор и руководство.

    Stahl JE.
    Stahl JE.
    Фармакоэкономика. 2008; 26 (2): 131-48. DOI: 10.2165 / 00019053-200826020-00004.
    Фармакоэкономика.2008 г.

    PMID: 18198933

    Рассмотрение.

Условия MeSH

  • Исследования служб здравоохранения *

Роль математического моделирования в медицинских исследованиях: «Исследования без пациентов?»

Охснер Дж. 2000 окт; 2 (4): 218–223.

Отдел оценки исходов, Медицинский фонд Альтона Окснера, Новый Орлеан, Лос-Анджелес

Авторские права Клиника Окснера и Медицинский фонд Альтона Окснера Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Математические модели медицинских результатов, управляемые компьютером, обычно встречаются в современной медицинской литературе. Менее распространено понимание методов, используемых для построения таких моделей, что позволяет потребителям медицинских исследований принимать интерпретации в том виде, в каком они представлены. Базовые знания концепций, используемых для создания моделей, предоставят клиницисту понимание, необходимое для критической оценки медицинской литературы на основе математических моделей.

Разработка компьютеризированных математических моделей, используемых для моделирования медицинских исходов, является растущей областью специализации (1–6).Текущий поиск в MEDLINE статей с использованием математических моделей дал 43 764 статьи, датируемые 1966 годом. Большинство (97%) рукописей, включая математические модели, были опубликованы только с 1990 года. С 1999 года было опубликовано 9219 статей. Это 21% медицинских рукописей, использующих математическое моделирование за последние 35 лет, опубликованных только за последний год.

Клиницисты и администраторы принимают выводы, сделанные на основе моделирования, часто даже не осознавая, что данные моделируются.Меня часто просили прокомментировать журнальную статью только для того, чтобы хорошо осознать в критике, что мой коллега-клинический не знал, что таблицы, диаграммы и рисунки относятся к случаям, сгенерированным компьютером. Удивление лучше всего выразилось в вопросе: «Вы имеете в виду, что мы можем проводить исследования без пациентов?» Ответ да, и нет.»

Часть ответа «да» зависит от надежности используемых методологий. Методы регрессии, наиболее часто встречающиеся при моделировании, используют некоторые вариации классической линейной модели y = mx + b в соответствии с преобразованием или выводом, который строит математическую функцию, близко описывающую данные (1, 7, 8).Это не новость для биометрии, но историческое использование заключается в сравнении двух групп по параметрам их линий из измеренных наблюдений. Использование производной регрессии для прогнозирования результатов у людей из одной и той же популяции всегда было общепринятым применением регрессии. Перейти к использованию математического моделирования для создания смоделированных популяций пациентов и даже моделирования их результатов для терапии будущего — более сложная задача.

Отказ от ответа коренится в скептицизме верить в то, что не только не видел и не измерял читатель, но также не видел и не измерял разработчики математического моделирования.Однако остановка здесь может лишить читателя преимуществ математического моделирования. Некоторые проблемы просто невозможно решить с помощью одной математической функции или формулы (8). Одно из решений — повторить тесты методом проб и ошибок, возможно, в течение многих жизней. Другой — смоделировать процесс в компьютерной модели. Ключом к достоверности моделирования являются известные зависимые вероятности, связанные с ними дисперсии и коэффициенты, определяющие относительную значимость каждого фактора для модели (1, 7, 8). Это означает, что модель должна быть основана на надежных исследованиях с фактическими данными, которые широко признаны медицинским научным сообществом как достоверные.

Математическое моделирование имеет различные названия, такие как прогнозное моделирование, моделирование или анализ решений. Безусловно, наиболее распространенной методологией является моделирование цепей Маркова Монте-Карло. Каждая из двух частей этого метода имеет свои собственные заголовки сетки в MEDLINE, и вместе они превратились в аббревиатуру MCMC (произносится как «мак-мак»). Понимание процесса моделирования MCMC может помочь сделать человека лучшим потребителем математического моделирования, поскольку оно содержит элементы, базовые для моделирования под любым другим названием (8).

Цепь Маркова

Цепь Маркова, впервые использованная в 1940-х годах для моделирования ядерных реакций, представляет собой просто серию условных вероятностей в фиксированном зависимом порядке (1). Используемый физиками для этого ограниченного приложения, этот метод был неизвестен статистическому сообществу до 1970-х годов, когда он был распространен на любое приложение, для которого нельзя было получить единственную функцию вероятности (1). Первые практические приложения появились в 1980-х годах в области нейробиологии (1) и экономики (7).

Классический пример, используемый для обучения теории цепей Маркова, — это случайное извлечение одного из двух шаров из мешка с заменой. Начнем с неокрашенных шаров. Когда вытаскивается неокрашенный шар, подбрасывается монета, чтобы решить покрасить ее в красный или черный цвет. Мяч раскрашивают и кладут обратно в сумку. Когда выпадает красный шар, он окрашивается в черный цвет; когда выпадает черный шар, он окрашивается в красный цвет. Поскольку один и тот же отдельный шар можно вытащить последовательно, невозможно вывести функцию вероятности, чтобы предсказать вероятность вытаскивания красного шара из мешка при любом заданном испытании.Поскольку шаров всего два, существует три возможных вероятности выпадения красного шара при любом розыгрыше. При любом розыгрыше можно было рисовать из двух черных, двух красных или по одному каждого цвета. Возможность каждого розыгрыша зависит от всей последовательности событий, от первого розыгрыша до рассматриваемого розыгрыша. Каждый раз, когда эксперимент повторяется, испытание n th может представлять другую возможность. Существует дополнительная возможность последовательного рисования одного и того же индивидуального шара сериями различной длины во время эксперимента.Сходимость достигается, когда модель теряет ощутимую зависимость от начальной точки (9). Время до схождения называется периодом «приработки». Выполнение последовательных розыгрышей одного и того же индивидуального шара больше влияет на цепочку событий во время периода выжигания.

Для иллюстрации этого примера было написано компьютерное моделирование. В первой цепочке Маркова вероятность выпадения красного шара при розыгрыше 4 составляет 0,50, потому что после розыгрыша 3 в мешке находились один красный и один черный шар.В третьей цепи Маркова вероятность выпадения красного шара при розыгрыше 4 равна 1,00, а в пятой цепи Маркова вероятность того же запроса равна 0,00.

Таблица 1.

Вероятность выпадения красного шара для ничьих 1–5, 10, 100 и 1000 для первых 10 отдельных имитаций в примере цепи Маркова. Значения, используемые для описания возможных результатов в тексте, выделены жирным шрифтом.

Проблема вычисления вероятностей событий в этом классическом примере используется, потому что только моделирование может решить ее; глобальная математическая функция или формула невозможны, хотя процессы, которые могут быть решены с помощью глобальной математической функции, также могут быть смоделированы.Обычно для решения математической задачи предпочтительнее решать одну функцию, но для проверки процесса или эффекта последовательных вхождений на крайних уровнях известных дисперсий часто бывает полезно разработать модель. Здесь используются методы регрессии. Хотя используются функции регрессии из методов наименьших квадратов, чаще встречаются байесовские методы. Байесовские коэффициенты встречаются, когда результаты выражаются в виде вероятностей, таких как логистическая регрессия или пробит-регрессия (8).

Монте-Карло

Моделирование Монте-Карло стало полезным приложением в ту же эпоху, что и процессы цепей Маркова (1, 7). Моделирование методом Монте-Карло представляет собой серию случайных розыгрышей, моделирующих событие в пределах известных параметров распределения вероятностей события (1, 7). Название произошло от первых разработчиков метода, которые использовали колесо рулетки для генерации случайных чисел. Колесо создавало и атмосферу азартных игр, вдохновляя воспоминания о знаменитом городе Монако, Монте-Карло (10).

Чтобы проиллюстрировать аналитическую синергию этих методов и почему комбинация более распространена, чем отдельные части, давайте расширим пример случайного рисования шара до моделирования Монте-Карло. То же самое программное обеспечение, которое проводило отдельные эксперименты для предыдущего примера, было изменено так, чтобы оно выполнялось 10000 раз и записывало результирующие вероятности рисования красного шара на рисунках 1-5, 10, 100 и 1000. Поскольку три возможных вероятности равны 0,0, 0,5 , и 1.0, мы знаем, что средняя вероятность будет приближаться к 0.5, и что член ошибки достигнет равновесия. Однако мы не знаем, при каких прорисовках модели среднее значение достигнет 0,5 или значение ошибки стабилизируется.

Как показано на, средняя вероятность достигла 0,5 к десятому розыгрышу, а стандартное отклонение (используемое для определения ошибки) стабилизировалось на уровне 0,36. Дальнейший анализ будет полезен, потому что есть две крайности, с помощью которых можно достичь этих параметров. Во-первых, большинство значений могут быть очень близкими к среднему, что сводит к минимуму ошибку. Во-вторых, половина значений может равняться минимальному значению и половине максимального значения.Это дает член ошибки максимальной величины или член ошибки «наихудшего сценария». Сравнение частот возможных вероятностей на разных глубинах цепочки может выявить, когда модель стабилизируется. Для этой оценки были выполнены два непараметрических анализа. Знаковый тест, чтобы определить, когда возможные результаты симметрично стабилизировались около 0,50, и тест Колмогорова-Смирнова, непараметрический дисперсионный анализ (11). Анализ частотной таблицы с использованием тестов Пирсона или Кохрана X 2 возможен и даст подтверждающие результаты, но представление выбранных тестов более четкое.

Таблица 2.

Простая описательная статистика вероятности вытягивания красного шара для розыгрышей 1-5, 10, 100, 1000 для примера Монте-Карло n = 10 000

Как показано на, частоты возможных исходов между розыгрышами 2-5 и все остальные розыгрыши статистически не похожи. Тиражи 10, 100 и 10 000 статистически аналогичны. То есть модель достигла сходимости на десятом розыгрыше в цепочке, что подтверждается стабильностью модели через 1000 розыгрышей в симуляции.После достижения сходимости модель считается стабильной и может использоваться по назначению (8, 9).

Таблица 3.

Статистическое сравнение частот возможных исходов между розыгрышами. P-значения, превышающие 0,1, приводят к выводу, что частота возможных исходов между этими рисунками не различается.

Собираем все вместе

Простая медицинская модель объединит все концепции. Это упрощенный пример для иллюстрации концепций; моделирование конкретного медицинского процесса или результата требует включения множества кофакторов, затрудняющих интерпретацию и представление.Во-первых, теоретически редкое заболевание D всегда приводит к летальному исходу, если его не лечить в течение короткого времени после начала (это позволяет нам пропустить зависящие от времени ковариаты). Первое известное лечение, A, имеет показатель успеха 0,40 из исследования 200 субъектов. Лечение B было недавно протестировано против A в испытании того же размера, которое подтвердило степень успеха A и установило показатель успеха B на уровне 0,50. показывает результаты двух групп и значимое p-значение 0,04. Достаточно ли этой информации, чтобы принять решение о выборе лечения B? Помните, что болезнь D — редкое явление, и на эти исследования потребовались годы и большие бюджеты, чтобы координировать сбор данных по всей стране.В ближайшее время не будет никаких дополнительных исследований результатов. Кроме того, только для 200 испытуемых показатели успеха 0,40 и 0,50 имеют 95% доверительный интервал (0,33–0,47 и 0,43–0,57, соответственно). 95% доверительный интервал — это диапазон, в котором мы ожидаем найти показатели успеха для 95 из следующих 100 исследований того же размера (11). Наблюдаемое совпадение может привести к подозрению, что нулевые исследования, безусловно, возможны, а также исследования, приводящие к противоположному выводу.

Сравнение гипотетических методов лечения с размером выборки 200 для гипотетического заболевания для примера медицинской модели.Критерий хи-квадрат ( X 2 ) = 4,04 с 1 степенью свободы дает p-значение 0,04. Отношение риска неудачи лечения при лечении A по сравнению с B составляет 1,2 с 95% доверительным интервалом от 1,03 до 1,39. Статистический вывод этого единственного исследования будет заключаться в том, что лечение B превосходит лечение A

Одно клиническое испытание можно смоделировать во многих исследованиях и дать оценки диапазона результатов (которые мы подозреваем, когда наблюдаем доверительные интервалы) и вероятность прийти к такому же выводу в последовательных клинических испытаниях.Моделирование может назначить результат четырьмя разными способами двумя разными подразделениями. Первое подразделение — это объект моделирования, который может быть как индивидами, так и популяциями. Модель, основанная на людях, более реалистична и допускает больше вариаций. Модели, основанные на популяциях, могут лучше подходить для приложений общественного здравоохранения или общественной медицины. В нашем примере показатель успеха для группы лечения A может составлять 0,40, но для любого пациента в группе лечения A показатель успеха не может быть равен 0.40. Показатель успеха каждого пациента должен быть либо 0, либо 1. Присвоение 0 или 1 является следующим разделом стратегии. Если доверительный интервал или другая мера дисперсии неизвестны, каждая единица может иметь случайное число от 0 до 1, сгенерированное и протестированное с известной скоростью (0,40 для группы A в нашем примере). Если случайное число для юнита ниже 0,40, юнит считается успешным. Если случайное число больше 0,40, прибор неисправен. Поскольку член ошибки неизвестен, этот метод называется методом оценки параметров и называется выборкой Гиббса (8, 12).(Название происходит от первого использования этой стратегии в построении изображения пикселей, где используется распределение вероятностей Гиббса [8].) При назначении двоичного результата этот метод дает больший член ошибки, но в приложениях, где член ошибки уже равен крайний маленький или большой, это не проблема. Это единственный выбор, когда член ошибки неизвестен или встречается такой параметр, как размер выборки или сильно спорный знаменатель (как это происходит в национальных базах данных или национальном эпиднадзоре). В нашем примере термины ошибки известны, поэтому вместо сравнения сгенерированного случайного числа с 0.40, его можно сравнить со скоростью, случайно выбранной из диапазона доверительного интервала. В этом наиболее реалистичном моделировании мы сравниваем случайно сгенерированное число от 0 до 1 со случайно сгенерированным числом между нижней и верхней границами 95% доверительного интервала, чтобы решить, является ли случай успешным или неудачным. В случае моделирования на основе популяции показатель успешности популяции рассчитывается из диапазона доверительного интервала.

Результаты нашего моделирования MCMC обобщены в.Из 100 симуляций известного клинического испытания 91 наблюдал, что лечение B имело более высокий уровень успеха, чем лечение A. Из симуляций с наблюдаемыми результатами, подтверждающими клиническое испытание, только 50 (55%) имели значимые p-значения (среднее значение = 0,21, стандартное отклонение = 0,29). Сравнение исследований, демонстрирующих превосходство лечения B, с исследованиями, опровергающими это обнаружение статистической значимости с помощью точного критерия Фишера, дает p-значение 0,0013. Интерпретация состоит в том, что исследование, опровергающее превосходство лечения B, с меньшей вероятностью будет статистически значимым.Модель дает нам основания не быть настолько уверенными в результатах клинического исследования. Хотя я лично мог бы предпочесть лечение B, если бы у меня было заболевание D, я могу предсказать, что если бы клиническое испытание было повторено 100 раз, девять исследовательских центров из 100 вообще не захотели бы переходить с лечения A.

Статус статистической значимости между симуляциями с подтверждающими результатами и теми, которые опровергают превосходство лечения B. Значение p точного теста Фишера для этого сравнения равно 0.0013. Статистический вывод состоит в том, что статистическая значимость зависит (более вероятно) от подтверждения превосходства B

Таблица 4.

Простая описательная статистика примера медицинской модели, сравнивающая гипотетические методы лечения при моделировании n = 100 клинических испытаний

Обсуждение

Моделирование все чаще встречается в медицинской литературе и все чаще становится основой политики управляемой помощи (3–6). Чаще всего встречается для прогнозирования результатов, как в простом примере, использованном в этой статье (13–15).Предсказание того, каким образом вмешательство или технология могут стимулировать спрос на медицинскую систему, — еще один вариант такого использования (16). Это полезно, когда ограничения, такие как редкое событие, запрещают повторять фактические исследования или расширять исследования на реальных пациентах.

Новым приложением для математического моделирования является определение требований к размеру выборки (17). Оценки параметров популяции могут направлять моделирование, которое увеличивает количество пациентов по одному за раз до тех пор, пока не будет обнаружена статистически значимая разница между экспериментальными группами.Серия таких симуляций может дать исследователям диапазон и среднюю точку размера выборки, которая должна удовлетворять проверке их гипотезы. Это наиболее полезно в экспериментальных планах с категориальными, непараметрическими или иными ненормально распределенными данными. В некоторых из этих обстоятельств нет функций для определения размера выборки, и там, где установлены математические функции, метод моделирования обычно предсказывает гораздо более разумные требования к размеру выборки.

Еще одно инновационное использование MCMC — оценка отсутствующих точек данных (18).Большинство стратегий замены отсутствующих значений используют точку центральной тенденции, такую ​​как среднее значение или медиана. Такие стратегии обычно имеют критерии отсечения для минимально допустимой доли отсутствующих полей, позволяющей «заполнить». Обычно должно присутствовать более 50% данных для случая и переменной (во всех случаях). Такая однородная замена стоимости эффективно снижает дисперсию. Расчетные значения MCMC сохраняют фактическую дисперсию.

Во всех приложениях математические модели в медицине — это реальность, с которой нужно столкнуться.Воздействие этой или любой другой методологии исследования будет только на улучшение ухода за пациентами, если медицинское сообщество в целом проявит базовое понимание, направляя применение результатов на основе разумной уверенности после критического обзора. Моделирование может дать ответы на вопросы, на которые нет ответа, и значительно расширить нашу базу знаний на основе фактических данных исследования. Он может делать все это эффективно и без риска, без реальных пациентов. Однако все логические и математические компоненты модели должны основываться на достоверных исследованиях реальных пациентов.

Ричард Чемберс — специалист по биостатистике в отделе оценки результатов отдела исследований медицинского фонда Альтона Окснера и консультант по статистике журнала Ochsner.

Ссылки

  • Дрейпер Д. Байесовское иерархическое моделирование. Отделение математических наук, Univ. of Bath, UK, 2000. [Google Scholar]
  • Доусон-Сондерс Б., Трапп Р. Г. Основы и клиническая биостатистика, 2 nd ed. Норуолк, Коннектикут: Appleton & Lang, 1994; 233–267.[Google Scholar]
  • Чалфин Д. Б. Анализ решений в реанимации. Клиники интенсивной терапии. 1999; 15: 647–661. [PubMed] [Google Scholar]
  • Kucey D. S. Анализ решений для хирурга. Мир J Surg. 1999; 23: 1227–1231. [PubMed] [Google Scholar]
  • Том Э., Шульман К. А. Математические модели в анализе решений. Infec Control Hosp Epidemiol. 1997. 18: 65–73. [PubMed] [Google Scholar]
  • Хаген М. Д. Анализ решений: обзор. Family Med. 1992; 24: 349–354.[PubMed] [Google Scholar]
  • Муни К.З. Моделирование методом Монте-Карло. Серия: Количественные приложения в социальных науках. Факультет политологии Университета Айовы, серия № 07-116. Ньюбери-Парк, Калифорния: Sage Publications, 1997. [Google Scholar]
  • Геймерман Д. Цепь Маркова Монте-Карло: стохастическое моделирование для байесовского вывода. Нью-Йорк: Chapman & Hall Texts in Statistical Science, 1999. [Google Scholar]
  • Касс Р. Э., Карлин Б. П., Гельман А. Монте-Карло цепи Маркова на практике: обсуждение за круглым столом.Американский статистик. 1998. 52: 93–100. [Google Scholar]
  • История метода Монте-Карло, Сабри Пллана www.geocities.com/CollegePark/Quad/2435/ [Google Scholar]
  • Коновер У. Дж. Практическая непараметрическая статистика 2 nd Edition. Нью-Йорк: Wiley 1980. [Google Scholar]
  • Альберт П. С., Ваклавив М. А. Двухэтапная цепь Маркова для гетерогенных переходных данных: подход квази-правдоподобия. Stat Med. 1998; 17: 1481–1493. [PubMed] [Google Scholar]
  • Mezzetti M., Робертсон С. Иерархический байесовский подход к возрастным обратным расчетам заболеваемости раком. Stat Med. 1999; 18: 919–933. [PubMed] [Google Scholar]
  • Knorr-Held L., Besag J. Моделирование риска заболевания во времени и пространстве. Stat Med. 1998; 17: 2045–2060. [PubMed] [Google Scholar]
  • Нг Э. Т. М., Кук Р. Дж. Моделирование процессов болезни с двумя состояниями со случайными эффектами. Анализ данных за все время. 1997; 3: 315–335. [PubMed] [Google Scholar]
  • Дакинс М. Э., Толл Дж. Э., Смолл М.J. Восстановление окружающей среды на основе рисков: байесовский анализ методом Монте-Карло и ожидаемая ценность информации о пробах. Анализ рисков. 1996; 16: 67–79. [PubMed] [Google Scholar]
  • Гринбаум И. Ф., Фултон Дж. К., Уайт Э. Д. Минимальный размер выборки для выявления уязвимых участков хромосом у отдельных лиц: оценка методом Монте-Карло. Hum Genet. 1997. 101: 109–112. [PubMed] [Google Scholar]
  • Tu X. M., Kowalski J., Jia G. Байесовский анализ распространенности с ковариатами с использованием методов моделирования: приложения к скринингу на ВИЧ.Stat Med. 1999; 18: 3059–3073. [PubMed] [Google Scholar]

Роль математического моделирования в медицинских исследованиях: «Исследования без пациентов?»

Охснер Дж. 2000 окт; 2 (4): 218–223.

Отдел оценки исходов, Медицинский фонд Альтона Окснера, Новый Орлеан, Лос-Анджелес

Авторские права Клиника Окснера и Медицинский фонд Альтона Окснера Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Математические модели медицинских результатов, управляемые компьютером, обычно встречаются в современной медицинской литературе.Менее распространено понимание методов, используемых для построения таких моделей, что позволяет потребителям медицинских исследований принимать интерпретации в том виде, в каком они представлены. Базовые знания концепций, используемых для создания моделей, предоставят клиницисту понимание, необходимое для критической оценки медицинской литературы на основе математических моделей.

Разработка компьютеризированных математических моделей, используемых для моделирования медицинских исходов, является растущей областью специализации (1–6). Текущий поиск в MEDLINE статей с использованием математических моделей дал 43 764 статьи, датируемые 1966 годом.Большинство (97%) рукописей, включая математические модели, были опубликованы только с 1990 года. С 1999 года опубликовано 9219 статей. Это 21% медицинских рукописей, использующих математическое моделирование за последние 35 лет, опубликованных только за последний год.

Клиницисты и администраторы принимают выводы, сделанные на основе моделирования, часто даже не осознавая, что данные моделируются. Меня часто просили прокомментировать журнальную статью только для того, чтобы хорошо осознать в критике, что мой коллега-клинический не знал, что таблицы, диаграммы и рисунки относятся к случаям, сгенерированным компьютером.Удивление лучше всего выразилось в вопросе: «Вы имеете в виду, что мы можем проводить исследования без пациентов?» Ответ да, и нет.»

Часть ответа «да» зависит от надежности используемых методологий. Методы регрессии, наиболее часто встречающиеся при моделировании, используют некоторые вариации классической линейной модели y = mx + b в соответствии с преобразованием или выводом, который строит математическую функцию, близко описывающую данные (1, 7, 8). Это не новость для биометрии, но историческое использование заключается в сравнении двух групп по параметрам их линий из измеренных наблюдений.Использование производной регрессии для прогнозирования результатов у людей из одной и той же популяции всегда было общепринятым применением регрессии. Перейти к использованию математического моделирования для создания смоделированных популяций пациентов и даже моделирования их результатов для терапии будущего — более сложная задача.

Отказ от ответа коренится в скептицизме верить в то, что не только не видел и не измерял читатель, но также не видел и не измерял разработчики математического моделирования.Однако остановка здесь может лишить читателя преимуществ математического моделирования. Некоторые проблемы просто невозможно решить с помощью одной математической функции или формулы (8). Одно из решений — повторить тесты методом проб и ошибок, возможно, в течение многих жизней. Другой — смоделировать процесс в компьютерной модели. Ключом к достоверности моделирования являются известные зависимые вероятности, связанные с ними дисперсии и коэффициенты, определяющие относительную значимость каждого фактора для модели (1, 7, 8). Это означает, что модель должна быть основана на надежных исследованиях с фактическими данными, которые широко признаны медицинским научным сообществом как достоверные.

Математическое моделирование имеет различные названия, такие как прогнозное моделирование, моделирование или анализ решений. Безусловно, наиболее распространенной методологией является моделирование цепей Маркова Монте-Карло. Каждая из двух частей этого метода имеет свои собственные заголовки сетки в MEDLINE, и вместе они превратились в аббревиатуру MCMC (произносится как «мак-мак»). Понимание процесса моделирования MCMC может помочь сделать человека лучшим потребителем математического моделирования, поскольку оно содержит элементы, базовые для моделирования под любым другим названием (8).

Цепь Маркова

Цепь Маркова, впервые использованная в 1940-х годах для моделирования ядерных реакций, представляет собой просто серию условных вероятностей в фиксированном зависимом порядке (1). Используемый физиками для этого ограниченного приложения, этот метод был неизвестен статистическому сообществу до 1970-х годов, когда он был распространен на любое приложение, для которого нельзя было получить единственную функцию вероятности (1). Первые практические приложения появились в 1980-х годах в области нейробиологии (1) и экономики (7).

Классический пример, используемый для обучения теории цепей Маркова, — это случайное извлечение одного из двух шаров из мешка с заменой. Начнем с неокрашенных шаров. Когда вытаскивается неокрашенный шар, подбрасывается монета, чтобы решить покрасить ее в красный или черный цвет. Мяч раскрашивают и кладут обратно в сумку. Когда выпадает красный шар, он окрашивается в черный цвет; когда выпадает черный шар, он окрашивается в красный цвет. Поскольку один и тот же отдельный шар можно вытащить последовательно, невозможно вывести функцию вероятности, чтобы предсказать вероятность вытаскивания красного шара из мешка при любом заданном испытании.Поскольку шаров всего два, существует три возможных вероятности выпадения красного шара при любом розыгрыше. При любом розыгрыше можно было рисовать из двух черных, двух красных или по одному каждого цвета. Возможность каждого розыгрыша зависит от всей последовательности событий, от первого розыгрыша до рассматриваемого розыгрыша. Каждый раз, когда эксперимент повторяется, испытание n th может представлять другую возможность. Существует дополнительная возможность последовательного рисования одного и того же индивидуального шара сериями различной длины во время эксперимента.Сходимость достигается, когда модель теряет ощутимую зависимость от начальной точки (9). Время до схождения называется периодом «приработки». Выполнение последовательных розыгрышей одного и того же индивидуального шара больше влияет на цепочку событий во время периода выжигания.

Для иллюстрации этого примера было написано компьютерное моделирование. В первой цепочке Маркова вероятность выпадения красного шара при розыгрыше 4 составляет 0,50, потому что после розыгрыша 3 в мешке находились один красный и один черный шар.В третьей цепи Маркова вероятность выпадения красного шара при розыгрыше 4 равна 1,00, а в пятой цепи Маркова вероятность того же запроса равна 0,00.

Таблица 1.

Вероятность выпадения красного шара для ничьих 1–5, 10, 100 и 1000 для первых 10 отдельных имитаций в примере цепи Маркова. Значения, используемые для описания возможных результатов в тексте, выделены жирным шрифтом.

Проблема вычисления вероятностей событий в этом классическом примере используется, потому что только моделирование может решить ее; глобальная математическая функция или формула невозможны, хотя процессы, которые могут быть решены с помощью глобальной математической функции, также могут быть смоделированы.Обычно для решения математической задачи предпочтительнее решать одну функцию, но для проверки процесса или эффекта последовательных вхождений на крайних уровнях известных дисперсий часто бывает полезно разработать модель. Здесь используются методы регрессии. Хотя используются функции регрессии из методов наименьших квадратов, чаще встречаются байесовские методы. Байесовские коэффициенты встречаются, когда результаты выражаются в виде вероятностей, таких как логистическая регрессия или пробит-регрессия (8).

Монте-Карло

Моделирование Монте-Карло стало полезным приложением в ту же эпоху, что и процессы цепей Маркова (1, 7). Моделирование методом Монте-Карло представляет собой серию случайных розыгрышей, моделирующих событие в пределах известных параметров распределения вероятностей события (1, 7). Название произошло от первых разработчиков метода, которые использовали колесо рулетки для генерации случайных чисел. Колесо создавало и атмосферу азартных игр, вдохновляя воспоминания о знаменитом городе Монако, Монте-Карло (10).

Чтобы проиллюстрировать аналитическую синергию этих методов и почему комбинация более распространена, чем отдельные части, давайте расширим пример случайного рисования шара до моделирования Монте-Карло. То же самое программное обеспечение, которое проводило отдельные эксперименты для предыдущего примера, было изменено так, чтобы оно выполнялось 10000 раз и записывало результирующие вероятности рисования красного шара на рисунках 1-5, 10, 100 и 1000. Поскольку три возможных вероятности равны 0,0, 0,5 , и 1.0, мы знаем, что средняя вероятность будет приближаться к 0.5, и что член ошибки достигнет равновесия. Однако мы не знаем, при каких прорисовках модели среднее значение достигнет 0,5 или значение ошибки стабилизируется.

Как показано на, средняя вероятность достигла 0,5 к десятому розыгрышу, а стандартное отклонение (используемое для определения ошибки) стабилизировалось на уровне 0,36. Дальнейший анализ будет полезен, потому что есть две крайности, с помощью которых можно достичь этих параметров. Во-первых, большинство значений могут быть очень близкими к среднему, что сводит к минимуму ошибку. Во-вторых, половина значений может равняться минимальному значению и половине максимального значения.Это дает член ошибки максимальной величины или член ошибки «наихудшего сценария». Сравнение частот возможных вероятностей на разных глубинах цепочки может выявить, когда модель стабилизируется. Для этой оценки были выполнены два непараметрических анализа. Знаковый тест, чтобы определить, когда возможные результаты симметрично стабилизировались около 0,50, и тест Колмогорова-Смирнова, непараметрический дисперсионный анализ (11). Анализ частотной таблицы с использованием тестов Пирсона или Кохрана X 2 возможен и даст подтверждающие результаты, но представление выбранных тестов более четкое.

Таблица 2.

Простая описательная статистика вероятности вытягивания красного шара для розыгрышей 1-5, 10, 100, 1000 для примера Монте-Карло n = 10 000

Как показано на, частоты возможных исходов между розыгрышами 2-5 и все остальные розыгрыши статистически не похожи. Тиражи 10, 100 и 10 000 статистически аналогичны. То есть модель достигла сходимости на десятом розыгрыше в цепочке, что подтверждается стабильностью модели через 1000 розыгрышей в симуляции.После достижения сходимости модель считается стабильной и может использоваться по назначению (8, 9).

Таблица 3.

Статистическое сравнение частот возможных исходов между розыгрышами. P-значения, превышающие 0,1, приводят к выводу, что частота возможных исходов между этими рисунками не различается.

Собираем все вместе

Простая медицинская модель объединит все концепции. Это упрощенный пример для иллюстрации концепций; моделирование конкретного медицинского процесса или результата требует включения множества кофакторов, затрудняющих интерпретацию и представление.Во-первых, теоретически редкое заболевание D всегда приводит к летальному исходу, если его не лечить в течение короткого времени после начала (это позволяет нам пропустить зависящие от времени ковариаты). Первое известное лечение, A, имеет показатель успеха 0,40 из исследования 200 субъектов. Лечение B было недавно протестировано против A в испытании того же размера, которое подтвердило степень успеха A и установило показатель успеха B на уровне 0,50. показывает результаты двух групп и значимое p-значение 0,04. Достаточно ли этой информации, чтобы принять решение о выборе лечения B? Помните, что болезнь D — редкое явление, и на эти исследования потребовались годы и большие бюджеты, чтобы координировать сбор данных по всей стране.В ближайшее время не будет никаких дополнительных исследований результатов. Кроме того, только для 200 испытуемых показатели успеха 0,40 и 0,50 имеют 95% доверительный интервал (0,33–0,47 и 0,43–0,57, соответственно). 95% доверительный интервал — это диапазон, в котором мы ожидаем найти показатели успеха для 95 из следующих 100 исследований того же размера (11). Наблюдаемое совпадение может привести к подозрению, что нулевые исследования, безусловно, возможны, а также исследования, приводящие к противоположному выводу.

Сравнение гипотетических методов лечения с размером выборки 200 для гипотетического заболевания для примера медицинской модели.Критерий хи-квадрат ( X 2 ) = 4,04 с 1 степенью свободы дает p-значение 0,04. Отношение риска неудачи лечения при лечении A по сравнению с B составляет 1,2 с 95% доверительным интервалом от 1,03 до 1,39. Статистический вывод этого единственного исследования будет заключаться в том, что лечение B превосходит лечение A

Одно клиническое испытание можно смоделировать во многих исследованиях и дать оценки диапазона результатов (которые мы подозреваем, когда наблюдаем доверительные интервалы) и вероятность прийти к такому же выводу в последовательных клинических испытаниях.Моделирование может назначить результат четырьмя разными способами двумя разными подразделениями. Первое подразделение — это объект моделирования, который может быть как индивидами, так и популяциями. Модель, основанная на людях, более реалистична и допускает больше вариаций. Модели, основанные на популяциях, могут лучше подходить для приложений общественного здравоохранения или общественной медицины. В нашем примере показатель успеха для группы лечения A может составлять 0,40, но для любого пациента в группе лечения A показатель успеха не может быть равен 0.40. Показатель успеха каждого пациента должен быть либо 0, либо 1. Присвоение 0 или 1 является следующим разделом стратегии. Если доверительный интервал или другая мера дисперсии неизвестны, каждая единица может иметь случайное число от 0 до 1, сгенерированное и протестированное с известной скоростью (0,40 для группы A в нашем примере). Если случайное число для юнита ниже 0,40, юнит считается успешным. Если случайное число больше 0,40, прибор неисправен. Поскольку член ошибки неизвестен, этот метод называется методом оценки параметров и называется выборкой Гиббса (8, 12).(Название происходит от первого использования этой стратегии в построении изображения пикселей, где используется распределение вероятностей Гиббса [8].) При назначении двоичного результата этот метод дает больший член ошибки, но в приложениях, где член ошибки уже равен крайний маленький или большой, это не проблема. Это единственный выбор, когда член ошибки неизвестен или встречается такой параметр, как размер выборки или сильно спорный знаменатель (как это происходит в национальных базах данных или национальном эпиднадзоре). В нашем примере термины ошибки известны, поэтому вместо сравнения сгенерированного случайного числа с 0.40, его можно сравнить со скоростью, случайно выбранной из диапазона доверительного интервала. В этом наиболее реалистичном моделировании мы сравниваем случайно сгенерированное число от 0 до 1 со случайно сгенерированным числом между нижней и верхней границами 95% доверительного интервала, чтобы решить, является ли случай успешным или неудачным. В случае моделирования на основе популяции показатель успешности популяции рассчитывается из диапазона доверительного интервала.

Результаты нашего моделирования MCMC обобщены в.Из 100 симуляций известного клинического испытания 91 наблюдал, что лечение B имело более высокий уровень успеха, чем лечение A. Из симуляций с наблюдаемыми результатами, подтверждающими клиническое испытание, только 50 (55%) имели значимые p-значения (среднее значение = 0,21, стандартное отклонение = 0,29). Сравнение исследований, демонстрирующих превосходство лечения B, с исследованиями, опровергающими это обнаружение статистической значимости с помощью точного критерия Фишера, дает p-значение 0,0013. Интерпретация состоит в том, что исследование, опровергающее превосходство лечения B, с меньшей вероятностью будет статистически значимым.Модель дает нам основания не быть настолько уверенными в результатах клинического исследования. Хотя я лично мог бы предпочесть лечение B, если бы у меня было заболевание D, я могу предсказать, что если бы клиническое испытание было повторено 100 раз, девять исследовательских центров из 100 вообще не захотели бы переходить с лечения A.

Статус статистической значимости между симуляциями с подтверждающими результатами и теми, которые опровергают превосходство лечения B. Значение p точного теста Фишера для этого сравнения равно 0.0013. Статистический вывод состоит в том, что статистическая значимость зависит (более вероятно) от подтверждения превосходства B

Таблица 4.

Простая описательная статистика примера медицинской модели, сравнивающая гипотетические методы лечения при моделировании n = 100 клинических испытаний

Обсуждение

Моделирование все чаще встречается в медицинской литературе и все чаще становится основой политики управляемой помощи (3–6). Чаще всего встречается для прогнозирования результатов, как в простом примере, использованном в этой статье (13–15).Предсказание того, каким образом вмешательство или технология могут стимулировать спрос на медицинскую систему, — еще один вариант такого использования (16). Это полезно, когда ограничения, такие как редкое событие, запрещают повторять фактические исследования или расширять исследования на реальных пациентах.

Новым приложением для математического моделирования является определение требований к размеру выборки (17). Оценки параметров популяции могут направлять моделирование, которое увеличивает количество пациентов по одному за раз до тех пор, пока не будет обнаружена статистически значимая разница между экспериментальными группами.Серия таких симуляций может дать исследователям диапазон и среднюю точку размера выборки, которая должна удовлетворять проверке их гипотезы. Это наиболее полезно в экспериментальных планах с категориальными, непараметрическими или иными ненормально распределенными данными. В некоторых из этих обстоятельств нет функций для определения размера выборки, и там, где установлены математические функции, метод моделирования обычно предсказывает гораздо более разумные требования к размеру выборки.

Еще одно инновационное использование MCMC — оценка отсутствующих точек данных (18).Большинство стратегий замены отсутствующих значений используют точку центральной тенденции, такую ​​как среднее значение или медиана. Такие стратегии обычно имеют критерии отсечения для минимально допустимой доли отсутствующих полей, позволяющей «заполнить». Обычно должно присутствовать более 50% данных для случая и переменной (во всех случаях). Такая однородная замена стоимости эффективно снижает дисперсию. Расчетные значения MCMC сохраняют фактическую дисперсию.

Во всех приложениях математические модели в медицине — это реальность, с которой нужно столкнуться.Воздействие этой или любой другой методологии исследования будет только на улучшение ухода за пациентами, если медицинское сообщество в целом проявит базовое понимание, направляя применение результатов на основе разумной уверенности после критического обзора. Моделирование может дать ответы на вопросы, на которые нет ответа, и значительно расширить нашу базу знаний на основе фактических данных исследования. Он может делать все это эффективно и без риска, без реальных пациентов. Однако все логические и математические компоненты модели должны основываться на достоверных исследованиях реальных пациентов.

Ричард Чемберс — специалист по биостатистике в отделе оценки результатов отдела исследований медицинского фонда Альтона Окснера и консультант по статистике журнала Ochsner.

Ссылки

  • Дрейпер Д. Байесовское иерархическое моделирование. Отделение математических наук, Univ. of Bath, UK, 2000. [Google Scholar]
  • Доусон-Сондерс Б., Трапп Р. Г. Основы и клиническая биостатистика, 2 nd ed. Норуолк, Коннектикут: Appleton & Lang, 1994; 233–267.[Google Scholar]
  • Чалфин Д. Б. Анализ решений в реанимации. Клиники интенсивной терапии. 1999; 15: 647–661. [PubMed] [Google Scholar]
  • Kucey D. S. Анализ решений для хирурга. Мир J Surg. 1999; 23: 1227–1231. [PubMed] [Google Scholar]
  • Том Э., Шульман К. А. Математические модели в анализе решений. Infec Control Hosp Epidemiol. 1997. 18: 65–73. [PubMed] [Google Scholar]
  • Хаген М. Д. Анализ решений: обзор. Family Med. 1992; 24: 349–354.[PubMed] [Google Scholar]
  • Муни К.З. Моделирование методом Монте-Карло. Серия: Количественные приложения в социальных науках. Факультет политологии Университета Айовы, серия № 07-116. Ньюбери-Парк, Калифорния: Sage Publications, 1997. [Google Scholar]
  • Геймерман Д. Цепь Маркова Монте-Карло: стохастическое моделирование для байесовского вывода. Нью-Йорк: Chapman & Hall Texts in Statistical Science, 1999. [Google Scholar]
  • Касс Р. Э., Карлин Б. П., Гельман А. Монте-Карло цепи Маркова на практике: обсуждение за круглым столом.Американский статистик. 1998. 52: 93–100. [Google Scholar]
  • История метода Монте-Карло, Сабри Пллана www.geocities.com/CollegePark/Quad/2435/ [Google Scholar]
  • Коновер У. Дж. Практическая непараметрическая статистика 2 nd Edition. Нью-Йорк: Wiley 1980. [Google Scholar]
  • Альберт П. С., Ваклавив М. А. Двухэтапная цепь Маркова для гетерогенных переходных данных: подход квази-правдоподобия. Stat Med. 1998; 17: 1481–1493. [PubMed] [Google Scholar]
  • Mezzetti M., Робертсон С. Иерархический байесовский подход к возрастным обратным расчетам заболеваемости раком. Stat Med. 1999; 18: 919–933. [PubMed] [Google Scholar]
  • Knorr-Held L., Besag J. Моделирование риска заболевания во времени и пространстве. Stat Med. 1998; 17: 2045–2060. [PubMed] [Google Scholar]
  • Нг Э. Т. М., Кук Р. Дж. Моделирование процессов болезни с двумя состояниями со случайными эффектами. Анализ данных за все время. 1997; 3: 315–335. [PubMed] [Google Scholar]
  • Дакинс М. Э., Толл Дж. Э., Смолл М.J. Восстановление окружающей среды на основе рисков: байесовский анализ методом Монте-Карло и ожидаемая ценность информации о пробах. Анализ рисков. 1996; 16: 67–79. [PubMed] [Google Scholar]
  • Гринбаум И. Ф., Фултон Дж. К., Уайт Э. Д. Минимальный размер выборки для выявления уязвимых участков хромосом у отдельных лиц: оценка методом Монте-Карло. Hum Genet. 1997. 101: 109–112. [PubMed] [Google Scholar]
  • Tu X. M., Kowalski J., Jia G. Байесовский анализ распространенности с ковариатами с использованием методов моделирования: приложения к скринингу на ВИЧ.Stat Med. 1999; 18: 3059–3073. [PubMed] [Google Scholar]

Роль математического моделирования в медицинских исследованиях: «Исследования без пациентов?»

Охснер Дж. 2000 окт; 2 (4): 218–223.

Отдел оценки исходов, Медицинский фонд Альтона Окснера, Новый Орлеан, Лос-Анджелес

Авторские права Клиника Окснера и Медицинский фонд Альтона Окснера Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Математические модели медицинских результатов, управляемые компьютером, обычно встречаются в современной медицинской литературе.Менее распространено понимание методов, используемых для построения таких моделей, что позволяет потребителям медицинских исследований принимать интерпретации в том виде, в каком они представлены. Базовые знания концепций, используемых для создания моделей, предоставят клиницисту понимание, необходимое для критической оценки медицинской литературы на основе математических моделей.

Разработка компьютеризированных математических моделей, используемых для моделирования медицинских исходов, является растущей областью специализации (1–6). Текущий поиск в MEDLINE статей с использованием математических моделей дал 43 764 статьи, датируемые 1966 годом.Большинство (97%) рукописей, включая математические модели, были опубликованы только с 1990 года. С 1999 года опубликовано 9219 статей. Это 21% медицинских рукописей, использующих математическое моделирование за последние 35 лет, опубликованных только за последний год.

Клиницисты и администраторы принимают выводы, сделанные на основе моделирования, часто даже не осознавая, что данные моделируются. Меня часто просили прокомментировать журнальную статью только для того, чтобы хорошо осознать в критике, что мой коллега-клинический не знал, что таблицы, диаграммы и рисунки относятся к случаям, сгенерированным компьютером.Удивление лучше всего выразилось в вопросе: «Вы имеете в виду, что мы можем проводить исследования без пациентов?» Ответ да, и нет.»

Часть ответа «да» зависит от надежности используемых методологий. Методы регрессии, наиболее часто встречающиеся при моделировании, используют некоторые вариации классической линейной модели y = mx + b в соответствии с преобразованием или выводом, который строит математическую функцию, близко описывающую данные (1, 7, 8). Это не новость для биометрии, но историческое использование заключается в сравнении двух групп по параметрам их линий из измеренных наблюдений.Использование производной регрессии для прогнозирования результатов у людей из одной и той же популяции всегда было общепринятым применением регрессии. Перейти к использованию математического моделирования для создания смоделированных популяций пациентов и даже моделирования их результатов для терапии будущего — более сложная задача.

Отказ от ответа коренится в скептицизме верить в то, что не только не видел и не измерял читатель, но также не видел и не измерял разработчики математического моделирования.Однако остановка здесь может лишить читателя преимуществ математического моделирования. Некоторые проблемы просто невозможно решить с помощью одной математической функции или формулы (8). Одно из решений — повторить тесты методом проб и ошибок, возможно, в течение многих жизней. Другой — смоделировать процесс в компьютерной модели. Ключом к достоверности моделирования являются известные зависимые вероятности, связанные с ними дисперсии и коэффициенты, определяющие относительную значимость каждого фактора для модели (1, 7, 8). Это означает, что модель должна быть основана на надежных исследованиях с фактическими данными, которые широко признаны медицинским научным сообществом как достоверные.

Математическое моделирование имеет различные названия, такие как прогнозное моделирование, моделирование или анализ решений. Безусловно, наиболее распространенной методологией является моделирование цепей Маркова Монте-Карло. Каждая из двух частей этого метода имеет свои собственные заголовки сетки в MEDLINE, и вместе они превратились в аббревиатуру MCMC (произносится как «мак-мак»). Понимание процесса моделирования MCMC может помочь сделать человека лучшим потребителем математического моделирования, поскольку оно содержит элементы, базовые для моделирования под любым другим названием (8).

Цепь Маркова

Цепь Маркова, впервые использованная в 1940-х годах для моделирования ядерных реакций, представляет собой просто серию условных вероятностей в фиксированном зависимом порядке (1). Используемый физиками для этого ограниченного приложения, этот метод был неизвестен статистическому сообществу до 1970-х годов, когда он был распространен на любое приложение, для которого нельзя было получить единственную функцию вероятности (1). Первые практические приложения появились в 1980-х годах в области нейробиологии (1) и экономики (7).

Классический пример, используемый для обучения теории цепей Маркова, — это случайное извлечение одного из двух шаров из мешка с заменой. Начнем с неокрашенных шаров. Когда вытаскивается неокрашенный шар, подбрасывается монета, чтобы решить покрасить ее в красный или черный цвет. Мяч раскрашивают и кладут обратно в сумку. Когда выпадает красный шар, он окрашивается в черный цвет; когда выпадает черный шар, он окрашивается в красный цвет. Поскольку один и тот же отдельный шар можно вытащить последовательно, невозможно вывести функцию вероятности, чтобы предсказать вероятность вытаскивания красного шара из мешка при любом заданном испытании.Поскольку шаров всего два, существует три возможных вероятности выпадения красного шара при любом розыгрыше. При любом розыгрыше можно было рисовать из двух черных, двух красных или по одному каждого цвета. Возможность каждого розыгрыша зависит от всей последовательности событий, от первого розыгрыша до рассматриваемого розыгрыша. Каждый раз, когда эксперимент повторяется, испытание n th может представлять другую возможность. Существует дополнительная возможность последовательного рисования одного и того же индивидуального шара сериями различной длины во время эксперимента.Сходимость достигается, когда модель теряет ощутимую зависимость от начальной точки (9). Время до схождения называется периодом «приработки». Выполнение последовательных розыгрышей одного и того же индивидуального шара больше влияет на цепочку событий во время периода выжигания.

Для иллюстрации этого примера было написано компьютерное моделирование. В первой цепочке Маркова вероятность выпадения красного шара при розыгрыше 4 составляет 0,50, потому что после розыгрыша 3 в мешке находились один красный и один черный шар.В третьей цепи Маркова вероятность выпадения красного шара при розыгрыше 4 равна 1,00, а в пятой цепи Маркова вероятность того же запроса равна 0,00.

Таблица 1.

Вероятность выпадения красного шара для ничьих 1–5, 10, 100 и 1000 для первых 10 отдельных имитаций в примере цепи Маркова. Значения, используемые для описания возможных результатов в тексте, выделены жирным шрифтом.

Проблема вычисления вероятностей событий в этом классическом примере используется, потому что только моделирование может решить ее; глобальная математическая функция или формула невозможны, хотя процессы, которые могут быть решены с помощью глобальной математической функции, также могут быть смоделированы.Обычно для решения математической задачи предпочтительнее решать одну функцию, но для проверки процесса или эффекта последовательных вхождений на крайних уровнях известных дисперсий часто бывает полезно разработать модель. Здесь используются методы регрессии. Хотя используются функции регрессии из методов наименьших квадратов, чаще встречаются байесовские методы. Байесовские коэффициенты встречаются, когда результаты выражаются в виде вероятностей, таких как логистическая регрессия или пробит-регрессия (8).

Монте-Карло

Моделирование Монте-Карло стало полезным приложением в ту же эпоху, что и процессы цепей Маркова (1, 7). Моделирование методом Монте-Карло представляет собой серию случайных розыгрышей, моделирующих событие в пределах известных параметров распределения вероятностей события (1, 7). Название произошло от первых разработчиков метода, которые использовали колесо рулетки для генерации случайных чисел. Колесо создавало и атмосферу азартных игр, вдохновляя воспоминания о знаменитом городе Монако, Монте-Карло (10).

Чтобы проиллюстрировать аналитическую синергию этих методов и почему комбинация более распространена, чем отдельные части, давайте расширим пример случайного рисования шара до моделирования Монте-Карло. То же самое программное обеспечение, которое проводило отдельные эксперименты для предыдущего примера, было изменено так, чтобы оно выполнялось 10000 раз и записывало результирующие вероятности рисования красного шара на рисунках 1-5, 10, 100 и 1000. Поскольку три возможных вероятности равны 0,0, 0,5 , и 1.0, мы знаем, что средняя вероятность будет приближаться к 0.5, и что член ошибки достигнет равновесия. Однако мы не знаем, при каких прорисовках модели среднее значение достигнет 0,5 или значение ошибки стабилизируется.

Как показано на, средняя вероятность достигла 0,5 к десятому розыгрышу, а стандартное отклонение (используемое для определения ошибки) стабилизировалось на уровне 0,36. Дальнейший анализ будет полезен, потому что есть две крайности, с помощью которых можно достичь этих параметров. Во-первых, большинство значений могут быть очень близкими к среднему, что сводит к минимуму ошибку. Во-вторых, половина значений может равняться минимальному значению и половине максимального значения.Это дает член ошибки максимальной величины или член ошибки «наихудшего сценария». Сравнение частот возможных вероятностей на разных глубинах цепочки может выявить, когда модель стабилизируется. Для этой оценки были выполнены два непараметрических анализа. Знаковый тест, чтобы определить, когда возможные результаты симметрично стабилизировались около 0,50, и тест Колмогорова-Смирнова, непараметрический дисперсионный анализ (11). Анализ частотной таблицы с использованием тестов Пирсона или Кохрана X 2 возможен и даст подтверждающие результаты, но представление выбранных тестов более четкое.

Таблица 2.

Простая описательная статистика вероятности вытягивания красного шара для розыгрышей 1-5, 10, 100, 1000 для примера Монте-Карло n = 10 000

Как показано на, частоты возможных исходов между розыгрышами 2-5 и все остальные розыгрыши статистически не похожи. Тиражи 10, 100 и 10 000 статистически аналогичны. То есть модель достигла сходимости на десятом розыгрыше в цепочке, что подтверждается стабильностью модели через 1000 розыгрышей в симуляции.После достижения сходимости модель считается стабильной и может использоваться по назначению (8, 9).

Таблица 3.

Статистическое сравнение частот возможных исходов между розыгрышами. P-значения, превышающие 0,1, приводят к выводу, что частота возможных исходов между этими рисунками не различается.

Собираем все вместе

Простая медицинская модель объединит все концепции. Это упрощенный пример для иллюстрации концепций; моделирование конкретного медицинского процесса или результата требует включения множества кофакторов, затрудняющих интерпретацию и представление.Во-первых, теоретически редкое заболевание D всегда приводит к летальному исходу, если его не лечить в течение короткого времени после начала (это позволяет нам пропустить зависящие от времени ковариаты). Первое известное лечение, A, имеет показатель успеха 0,40 из исследования 200 субъектов. Лечение B было недавно протестировано против A в испытании того же размера, которое подтвердило степень успеха A и установило показатель успеха B на уровне 0,50. показывает результаты двух групп и значимое p-значение 0,04. Достаточно ли этой информации, чтобы принять решение о выборе лечения B? Помните, что болезнь D — редкое явление, и на эти исследования потребовались годы и большие бюджеты, чтобы координировать сбор данных по всей стране.В ближайшее время не будет никаких дополнительных исследований результатов. Кроме того, только для 200 испытуемых показатели успеха 0,40 и 0,50 имеют 95% доверительный интервал (0,33–0,47 и 0,43–0,57, соответственно). 95% доверительный интервал — это диапазон, в котором мы ожидаем найти показатели успеха для 95 из следующих 100 исследований того же размера (11). Наблюдаемое совпадение может привести к подозрению, что нулевые исследования, безусловно, возможны, а также исследования, приводящие к противоположному выводу.

Сравнение гипотетических методов лечения с размером выборки 200 для гипотетического заболевания для примера медицинской модели.Критерий хи-квадрат ( X 2 ) = 4,04 с 1 степенью свободы дает p-значение 0,04. Отношение риска неудачи лечения при лечении A по сравнению с B составляет 1,2 с 95% доверительным интервалом от 1,03 до 1,39. Статистический вывод этого единственного исследования будет заключаться в том, что лечение B превосходит лечение A

Одно клиническое испытание можно смоделировать во многих исследованиях и дать оценки диапазона результатов (которые мы подозреваем, когда наблюдаем доверительные интервалы) и вероятность прийти к такому же выводу в последовательных клинических испытаниях.Моделирование может назначить результат четырьмя разными способами двумя разными подразделениями. Первое подразделение — это объект моделирования, который может быть как индивидами, так и популяциями. Модель, основанная на людях, более реалистична и допускает больше вариаций. Модели, основанные на популяциях, могут лучше подходить для приложений общественного здравоохранения или общественной медицины. В нашем примере показатель успеха для группы лечения A может составлять 0,40, но для любого пациента в группе лечения A показатель успеха не может быть равен 0.40. Показатель успеха каждого пациента должен быть либо 0, либо 1. Присвоение 0 или 1 является следующим разделом стратегии. Если доверительный интервал или другая мера дисперсии неизвестны, каждая единица может иметь случайное число от 0 до 1, сгенерированное и протестированное с известной скоростью (0,40 для группы A в нашем примере). Если случайное число для юнита ниже 0,40, юнит считается успешным. Если случайное число больше 0,40, прибор неисправен. Поскольку член ошибки неизвестен, этот метод называется методом оценки параметров и называется выборкой Гиббса (8, 12).(Название происходит от первого использования этой стратегии в построении изображения пикселей, где используется распределение вероятностей Гиббса [8].) При назначении двоичного результата этот метод дает больший член ошибки, но в приложениях, где член ошибки уже равен крайний маленький или большой, это не проблема. Это единственный выбор, когда член ошибки неизвестен или встречается такой параметр, как размер выборки или сильно спорный знаменатель (как это происходит в национальных базах данных или национальном эпиднадзоре). В нашем примере термины ошибки известны, поэтому вместо сравнения сгенерированного случайного числа с 0.40, его можно сравнить со скоростью, случайно выбранной из диапазона доверительного интервала. В этом наиболее реалистичном моделировании мы сравниваем случайно сгенерированное число от 0 до 1 со случайно сгенерированным числом между нижней и верхней границами 95% доверительного интервала, чтобы решить, является ли случай успешным или неудачным. В случае моделирования на основе популяции показатель успешности популяции рассчитывается из диапазона доверительного интервала.

Результаты нашего моделирования MCMC обобщены в.Из 100 симуляций известного клинического испытания 91 наблюдал, что лечение B имело более высокий уровень успеха, чем лечение A. Из симуляций с наблюдаемыми результатами, подтверждающими клиническое испытание, только 50 (55%) имели значимые p-значения (среднее значение = 0,21, стандартное отклонение = 0,29). Сравнение исследований, демонстрирующих превосходство лечения B, с исследованиями, опровергающими это обнаружение статистической значимости с помощью точного критерия Фишера, дает p-значение 0,0013. Интерпретация состоит в том, что исследование, опровергающее превосходство лечения B, с меньшей вероятностью будет статистически значимым.Модель дает нам основания не быть настолько уверенными в результатах клинического исследования. Хотя я лично мог бы предпочесть лечение B, если бы у меня было заболевание D, я могу предсказать, что если бы клиническое испытание было повторено 100 раз, девять исследовательских центров из 100 вообще не захотели бы переходить с лечения A.

Статус статистической значимости между симуляциями с подтверждающими результатами и теми, которые опровергают превосходство лечения B. Значение p точного теста Фишера для этого сравнения равно 0.0013. Статистический вывод состоит в том, что статистическая значимость зависит (более вероятно) от подтверждения превосходства B

Таблица 4.

Простая описательная статистика примера медицинской модели, сравнивающая гипотетические методы лечения при моделировании n = 100 клинических испытаний

Обсуждение

Моделирование все чаще встречается в медицинской литературе и все чаще становится основой политики управляемой помощи (3–6). Чаще всего встречается для прогнозирования результатов, как в простом примере, использованном в этой статье (13–15).Предсказание того, каким образом вмешательство или технология могут стимулировать спрос на медицинскую систему, — еще один вариант такого использования (16). Это полезно, когда ограничения, такие как редкое событие, запрещают повторять фактические исследования или расширять исследования на реальных пациентах.

Новым приложением для математического моделирования является определение требований к размеру выборки (17). Оценки параметров популяции могут направлять моделирование, которое увеличивает количество пациентов по одному за раз до тех пор, пока не будет обнаружена статистически значимая разница между экспериментальными группами.Серия таких симуляций может дать исследователям диапазон и среднюю точку размера выборки, которая должна удовлетворять проверке их гипотезы. Это наиболее полезно в экспериментальных планах с категориальными, непараметрическими или иными ненормально распределенными данными. В некоторых из этих обстоятельств нет функций для определения размера выборки, и там, где установлены математические функции, метод моделирования обычно предсказывает гораздо более разумные требования к размеру выборки.

Еще одно инновационное использование MCMC — оценка отсутствующих точек данных (18).Большинство стратегий замены отсутствующих значений используют точку центральной тенденции, такую ​​как среднее значение или медиана. Такие стратегии обычно имеют критерии отсечения для минимально допустимой доли отсутствующих полей, позволяющей «заполнить». Обычно должно присутствовать более 50% данных для случая и переменной (во всех случаях). Такая однородная замена стоимости эффективно снижает дисперсию. Расчетные значения MCMC сохраняют фактическую дисперсию.

Во всех приложениях математические модели в медицине — это реальность, с которой нужно столкнуться.Воздействие этой или любой другой методологии исследования будет только на улучшение ухода за пациентами, если медицинское сообщество в целом проявит базовое понимание, направляя применение результатов на основе разумной уверенности после критического обзора. Моделирование может дать ответы на вопросы, на которые нет ответа, и значительно расширить нашу базу знаний на основе фактических данных исследования. Он может делать все это эффективно и без риска, без реальных пациентов. Однако все логические и математические компоненты модели должны основываться на достоверных исследованиях реальных пациентов.

Ричард Чемберс — специалист по биостатистике в отделе оценки результатов отдела исследований медицинского фонда Альтона Окснера и консультант по статистике журнала Ochsner.

Ссылки

  • Дрейпер Д. Байесовское иерархическое моделирование. Отделение математических наук, Univ. of Bath, UK, 2000. [Google Scholar]
  • Доусон-Сондерс Б., Трапп Р. Г. Основы и клиническая биостатистика, 2 nd ed. Норуолк, Коннектикут: Appleton & Lang, 1994; 233–267.[Google Scholar]
  • Чалфин Д. Б. Анализ решений в реанимации. Клиники интенсивной терапии. 1999; 15: 647–661. [PubMed] [Google Scholar]
  • Kucey D. S. Анализ решений для хирурга. Мир J Surg. 1999; 23: 1227–1231. [PubMed] [Google Scholar]
  • Том Э., Шульман К. А. Математические модели в анализе решений. Infec Control Hosp Epidemiol. 1997. 18: 65–73. [PubMed] [Google Scholar]
  • Хаген М. Д. Анализ решений: обзор. Family Med. 1992; 24: 349–354.[PubMed] [Google Scholar]
  • Муни К.З. Моделирование методом Монте-Карло. Серия: Количественные приложения в социальных науках. Факультет политологии Университета Айовы, серия № 07-116. Ньюбери-Парк, Калифорния: Sage Publications, 1997. [Google Scholar]
  • Геймерман Д. Цепь Маркова Монте-Карло: стохастическое моделирование для байесовского вывода. Нью-Йорк: Chapman & Hall Texts in Statistical Science, 1999. [Google Scholar]
  • Касс Р. Э., Карлин Б. П., Гельман А. Монте-Карло цепи Маркова на практике: обсуждение за круглым столом.Американский статистик. 1998. 52: 93–100. [Google Scholar]
  • История метода Монте-Карло, Сабри Пллана www.geocities.com/CollegePark/Quad/2435/ [Google Scholar]
  • Коновер У. Дж. Практическая непараметрическая статистика 2 nd Edition. Нью-Йорк: Wiley 1980. [Google Scholar]
  • Альберт П. С., Ваклавив М. А. Двухэтапная цепь Маркова для гетерогенных переходных данных: подход квази-правдоподобия. Stat Med. 1998; 17: 1481–1493. [PubMed] [Google Scholar]
  • Mezzetti M., Робертсон С. Иерархический байесовский подход к возрастным обратным расчетам заболеваемости раком. Stat Med. 1999; 18: 919–933. [PubMed] [Google Scholar]
  • Knorr-Held L., Besag J. Моделирование риска заболевания во времени и пространстве. Stat Med. 1998; 17: 2045–2060. [PubMed] [Google Scholar]
  • Нг Э. Т. М., Кук Р. Дж. Моделирование процессов болезни с двумя состояниями со случайными эффектами. Анализ данных за все время. 1997; 3: 315–335. [PubMed] [Google Scholar]
  • Дакинс М. Э., Толл Дж. Э., Смолл М.J. Восстановление окружающей среды на основе рисков: байесовский анализ методом Монте-Карло и ожидаемая ценность информации о пробах. Анализ рисков. 1996; 16: 67–79. [PubMed] [Google Scholar]
  • Гринбаум И. Ф., Фултон Дж. К., Уайт Э. Д. Минимальный размер выборки для выявления уязвимых участков хромосом у отдельных лиц: оценка методом Монте-Карло. Hum Genet. 1997. 101: 109–112. [PubMed] [Google Scholar]
  • Tu X. M., Kowalski J., Jia G. Байесовский анализ распространенности с ковариатами с использованием методов моделирования: приложения к скринингу на ВИЧ.Stat Med. 1999; 18: 3059–3073. [PubMed] [Google Scholar]

Роль математического моделирования в медицинских исследованиях: «Исследования без пациентов?»

Охснер Дж. 2000 окт; 2 (4): 218–223.

Отдел оценки исходов, Медицинский фонд Альтона Окснера, Новый Орлеан, Лос-Анджелес

Авторские права Клиника Окснера и Медицинский фонд Альтона Окснера Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Математические модели медицинских результатов, управляемые компьютером, обычно встречаются в современной медицинской литературе.Менее распространено понимание методов, используемых для построения таких моделей, что позволяет потребителям медицинских исследований принимать интерпретации в том виде, в каком они представлены. Базовые знания концепций, используемых для создания моделей, предоставят клиницисту понимание, необходимое для критической оценки медицинской литературы на основе математических моделей.

Разработка компьютеризированных математических моделей, используемых для моделирования медицинских исходов, является растущей областью специализации (1–6). Текущий поиск в MEDLINE статей с использованием математических моделей дал 43 764 статьи, датируемые 1966 годом.Большинство (97%) рукописей, включая математические модели, были опубликованы только с 1990 года. С 1999 года опубликовано 9219 статей. Это 21% медицинских рукописей, использующих математическое моделирование за последние 35 лет, опубликованных только за последний год.

Клиницисты и администраторы принимают выводы, сделанные на основе моделирования, часто даже не осознавая, что данные моделируются. Меня часто просили прокомментировать журнальную статью только для того, чтобы хорошо осознать в критике, что мой коллега-клинический не знал, что таблицы, диаграммы и рисунки относятся к случаям, сгенерированным компьютером.Удивление лучше всего выразилось в вопросе: «Вы имеете в виду, что мы можем проводить исследования без пациентов?» Ответ да, и нет.»

Часть ответа «да» зависит от надежности используемых методологий. Методы регрессии, наиболее часто встречающиеся при моделировании, используют некоторые вариации классической линейной модели y = mx + b в соответствии с преобразованием или выводом, который строит математическую функцию, близко описывающую данные (1, 7, 8). Это не новость для биометрии, но историческое использование заключается в сравнении двух групп по параметрам их линий из измеренных наблюдений.Использование производной регрессии для прогнозирования результатов у людей из одной и той же популяции всегда было общепринятым применением регрессии. Перейти к использованию математического моделирования для создания смоделированных популяций пациентов и даже моделирования их результатов для терапии будущего — более сложная задача.

Отказ от ответа коренится в скептицизме верить в то, что не только не видел и не измерял читатель, но также не видел и не измерял разработчики математического моделирования.Однако остановка здесь может лишить читателя преимуществ математического моделирования. Некоторые проблемы просто невозможно решить с помощью одной математической функции или формулы (8). Одно из решений — повторить тесты методом проб и ошибок, возможно, в течение многих жизней. Другой — смоделировать процесс в компьютерной модели. Ключом к достоверности моделирования являются известные зависимые вероятности, связанные с ними дисперсии и коэффициенты, определяющие относительную значимость каждого фактора для модели (1, 7, 8). Это означает, что модель должна быть основана на надежных исследованиях с фактическими данными, которые широко признаны медицинским научным сообществом как достоверные.

Математическое моделирование имеет различные названия, такие как прогнозное моделирование, моделирование или анализ решений. Безусловно, наиболее распространенной методологией является моделирование цепей Маркова Монте-Карло. Каждая из двух частей этого метода имеет свои собственные заголовки сетки в MEDLINE, и вместе они превратились в аббревиатуру MCMC (произносится как «мак-мак»). Понимание процесса моделирования MCMC может помочь сделать человека лучшим потребителем математического моделирования, поскольку оно содержит элементы, базовые для моделирования под любым другим названием (8).

Цепь Маркова

Цепь Маркова, впервые использованная в 1940-х годах для моделирования ядерных реакций, представляет собой просто серию условных вероятностей в фиксированном зависимом порядке (1). Используемый физиками для этого ограниченного приложения, этот метод был неизвестен статистическому сообществу до 1970-х годов, когда он был распространен на любое приложение, для которого нельзя было получить единственную функцию вероятности (1). Первые практические приложения появились в 1980-х годах в области нейробиологии (1) и экономики (7).

Классический пример, используемый для обучения теории цепей Маркова, — это случайное извлечение одного из двух шаров из мешка с заменой. Начнем с неокрашенных шаров. Когда вытаскивается неокрашенный шар, подбрасывается монета, чтобы решить покрасить ее в красный или черный цвет. Мяч раскрашивают и кладут обратно в сумку. Когда выпадает красный шар, он окрашивается в черный цвет; когда выпадает черный шар, он окрашивается в красный цвет. Поскольку один и тот же отдельный шар можно вытащить последовательно, невозможно вывести функцию вероятности, чтобы предсказать вероятность вытаскивания красного шара из мешка при любом заданном испытании.Поскольку шаров всего два, существует три возможных вероятности выпадения красного шара при любом розыгрыше. При любом розыгрыше можно было рисовать из двух черных, двух красных или по одному каждого цвета. Возможность каждого розыгрыша зависит от всей последовательности событий, от первого розыгрыша до рассматриваемого розыгрыша. Каждый раз, когда эксперимент повторяется, испытание n th может представлять другую возможность. Существует дополнительная возможность последовательного рисования одного и того же индивидуального шара сериями различной длины во время эксперимента.Сходимость достигается, когда модель теряет ощутимую зависимость от начальной точки (9). Время до схождения называется периодом «приработки». Выполнение последовательных розыгрышей одного и того же индивидуального шара больше влияет на цепочку событий во время периода выжигания.

Для иллюстрации этого примера было написано компьютерное моделирование. В первой цепочке Маркова вероятность выпадения красного шара при розыгрыше 4 составляет 0,50, потому что после розыгрыша 3 в мешке находились один красный и один черный шар.В третьей цепи Маркова вероятность выпадения красного шара при розыгрыше 4 равна 1,00, а в пятой цепи Маркова вероятность того же запроса равна 0,00.

Таблица 1.

Вероятность выпадения красного шара для ничьих 1–5, 10, 100 и 1000 для первых 10 отдельных имитаций в примере цепи Маркова. Значения, используемые для описания возможных результатов в тексте, выделены жирным шрифтом.

Проблема вычисления вероятностей событий в этом классическом примере используется, потому что только моделирование может решить ее; глобальная математическая функция или формула невозможны, хотя процессы, которые могут быть решены с помощью глобальной математической функции, также могут быть смоделированы.Обычно для решения математической задачи предпочтительнее решать одну функцию, но для проверки процесса или эффекта последовательных вхождений на крайних уровнях известных дисперсий часто бывает полезно разработать модель. Здесь используются методы регрессии. Хотя используются функции регрессии из методов наименьших квадратов, чаще встречаются байесовские методы. Байесовские коэффициенты встречаются, когда результаты выражаются в виде вероятностей, таких как логистическая регрессия или пробит-регрессия (8).

Монте-Карло

Моделирование Монте-Карло стало полезным приложением в ту же эпоху, что и процессы цепей Маркова (1, 7). Моделирование методом Монте-Карло представляет собой серию случайных розыгрышей, моделирующих событие в пределах известных параметров распределения вероятностей события (1, 7). Название произошло от первых разработчиков метода, которые использовали колесо рулетки для генерации случайных чисел. Колесо создавало и атмосферу азартных игр, вдохновляя воспоминания о знаменитом городе Монако, Монте-Карло (10).

Чтобы проиллюстрировать аналитическую синергию этих методов и почему комбинация более распространена, чем отдельные части, давайте расширим пример случайного рисования шара до моделирования Монте-Карло. То же самое программное обеспечение, которое проводило отдельные эксперименты для предыдущего примера, было изменено так, чтобы оно выполнялось 10000 раз и записывало результирующие вероятности рисования красного шара на рисунках 1-5, 10, 100 и 1000. Поскольку три возможных вероятности равны 0,0, 0,5 , и 1.0, мы знаем, что средняя вероятность будет приближаться к 0.5, и что член ошибки достигнет равновесия. Однако мы не знаем, при каких прорисовках модели среднее значение достигнет 0,5 или значение ошибки стабилизируется.

Как показано на, средняя вероятность достигла 0,5 к десятому розыгрышу, а стандартное отклонение (используемое для определения ошибки) стабилизировалось на уровне 0,36. Дальнейший анализ будет полезен, потому что есть две крайности, с помощью которых можно достичь этих параметров. Во-первых, большинство значений могут быть очень близкими к среднему, что сводит к минимуму ошибку. Во-вторых, половина значений может равняться минимальному значению и половине максимального значения.Это дает член ошибки максимальной величины или член ошибки «наихудшего сценария». Сравнение частот возможных вероятностей на разных глубинах цепочки может выявить, когда модель стабилизируется. Для этой оценки были выполнены два непараметрических анализа. Знаковый тест, чтобы определить, когда возможные результаты симметрично стабилизировались около 0,50, и тест Колмогорова-Смирнова, непараметрический дисперсионный анализ (11). Анализ частотной таблицы с использованием тестов Пирсона или Кохрана X 2 возможен и даст подтверждающие результаты, но представление выбранных тестов более четкое.

Таблица 2.

Простая описательная статистика вероятности вытягивания красного шара для розыгрышей 1-5, 10, 100, 1000 для примера Монте-Карло n = 10 000

Как показано на, частоты возможных исходов между розыгрышами 2-5 и все остальные розыгрыши статистически не похожи. Тиражи 10, 100 и 10 000 статистически аналогичны. То есть модель достигла сходимости на десятом розыгрыше в цепочке, что подтверждается стабильностью модели через 1000 розыгрышей в симуляции.После достижения сходимости модель считается стабильной и может использоваться по назначению (8, 9).

Таблица 3.

Статистическое сравнение частот возможных исходов между розыгрышами. P-значения, превышающие 0,1, приводят к выводу, что частота возможных исходов между этими рисунками не различается.

Собираем все вместе

Простая медицинская модель объединит все концепции. Это упрощенный пример для иллюстрации концепций; моделирование конкретного медицинского процесса или результата требует включения множества кофакторов, затрудняющих интерпретацию и представление.Во-первых, теоретически редкое заболевание D всегда приводит к летальному исходу, если его не лечить в течение короткого времени после начала (это позволяет нам пропустить зависящие от времени ковариаты). Первое известное лечение, A, имеет показатель успеха 0,40 из исследования 200 субъектов. Лечение B было недавно протестировано против A в испытании того же размера, которое подтвердило степень успеха A и установило показатель успеха B на уровне 0,50. показывает результаты двух групп и значимое p-значение 0,04. Достаточно ли этой информации, чтобы принять решение о выборе лечения B? Помните, что болезнь D — редкое явление, и на эти исследования потребовались годы и большие бюджеты, чтобы координировать сбор данных по всей стране.В ближайшее время не будет никаких дополнительных исследований результатов. Кроме того, только для 200 испытуемых показатели успеха 0,40 и 0,50 имеют 95% доверительный интервал (0,33–0,47 и 0,43–0,57, соответственно). 95% доверительный интервал — это диапазон, в котором мы ожидаем найти показатели успеха для 95 из следующих 100 исследований того же размера (11). Наблюдаемое совпадение может привести к подозрению, что нулевые исследования, безусловно, возможны, а также исследования, приводящие к противоположному выводу.

Сравнение гипотетических методов лечения с размером выборки 200 для гипотетического заболевания для примера медицинской модели.Критерий хи-квадрат ( X 2 ) = 4,04 с 1 степенью свободы дает p-значение 0,04. Отношение риска неудачи лечения при лечении A по сравнению с B составляет 1,2 с 95% доверительным интервалом от 1,03 до 1,39. Статистический вывод этого единственного исследования будет заключаться в том, что лечение B превосходит лечение A

Одно клиническое испытание можно смоделировать во многих исследованиях и дать оценки диапазона результатов (которые мы подозреваем, когда наблюдаем доверительные интервалы) и вероятность прийти к такому же выводу в последовательных клинических испытаниях.Моделирование может назначить результат четырьмя разными способами двумя разными подразделениями. Первое подразделение — это объект моделирования, который может быть как индивидами, так и популяциями. Модель, основанная на людях, более реалистична и допускает больше вариаций. Модели, основанные на популяциях, могут лучше подходить для приложений общественного здравоохранения или общественной медицины. В нашем примере показатель успеха для группы лечения A может составлять 0,40, но для любого пациента в группе лечения A показатель успеха не может быть равен 0.40. Показатель успеха каждого пациента должен быть либо 0, либо 1. Присвоение 0 или 1 является следующим разделом стратегии. Если доверительный интервал или другая мера дисперсии неизвестны, каждая единица может иметь случайное число от 0 до 1, сгенерированное и протестированное с известной скоростью (0,40 для группы A в нашем примере). Если случайное число для юнита ниже 0,40, юнит считается успешным. Если случайное число больше 0,40, прибор неисправен. Поскольку член ошибки неизвестен, этот метод называется методом оценки параметров и называется выборкой Гиббса (8, 12).(Название происходит от первого использования этой стратегии в построении изображения пикселей, где используется распределение вероятностей Гиббса [8].) При назначении двоичного результата этот метод дает больший член ошибки, но в приложениях, где член ошибки уже равен крайний маленький или большой, это не проблема. Это единственный выбор, когда член ошибки неизвестен или встречается такой параметр, как размер выборки или сильно спорный знаменатель (как это происходит в национальных базах данных или национальном эпиднадзоре). В нашем примере термины ошибки известны, поэтому вместо сравнения сгенерированного случайного числа с 0.40, его можно сравнить со скоростью, случайно выбранной из диапазона доверительного интервала. В этом наиболее реалистичном моделировании мы сравниваем случайно сгенерированное число от 0 до 1 со случайно сгенерированным числом между нижней и верхней границами 95% доверительного интервала, чтобы решить, является ли случай успешным или неудачным. В случае моделирования на основе популяции показатель успешности популяции рассчитывается из диапазона доверительного интервала.

Результаты нашего моделирования MCMC обобщены в.Из 100 симуляций известного клинического испытания 91 наблюдал, что лечение B имело более высокий уровень успеха, чем лечение A. Из симуляций с наблюдаемыми результатами, подтверждающими клиническое испытание, только 50 (55%) имели значимые p-значения (среднее значение = 0,21, стандартное отклонение = 0,29). Сравнение исследований, демонстрирующих превосходство лечения B, с исследованиями, опровергающими это обнаружение статистической значимости с помощью точного критерия Фишера, дает p-значение 0,0013. Интерпретация состоит в том, что исследование, опровергающее превосходство лечения B, с меньшей вероятностью будет статистически значимым.Модель дает нам основания не быть настолько уверенными в результатах клинического исследования. Хотя я лично мог бы предпочесть лечение B, если бы у меня было заболевание D, я могу предсказать, что если бы клиническое испытание было повторено 100 раз, девять исследовательских центров из 100 вообще не захотели бы переходить с лечения A.

Статус статистической значимости между симуляциями с подтверждающими результатами и теми, которые опровергают превосходство лечения B. Значение p точного теста Фишера для этого сравнения равно 0.0013. Статистический вывод состоит в том, что статистическая значимость зависит (более вероятно) от подтверждения превосходства B

Таблица 4.

Простая описательная статистика примера медицинской модели, сравнивающая гипотетические методы лечения при моделировании n = 100 клинических испытаний

Обсуждение

Моделирование все чаще встречается в медицинской литературе и все чаще становится основой политики управляемой помощи (3–6). Чаще всего встречается для прогнозирования результатов, как в простом примере, использованном в этой статье (13–15).Предсказание того, каким образом вмешательство или технология могут стимулировать спрос на медицинскую систему, — еще один вариант такого использования (16). Это полезно, когда ограничения, такие как редкое событие, запрещают повторять фактические исследования или расширять исследования на реальных пациентах.

Новым приложением для математического моделирования является определение требований к размеру выборки (17). Оценки параметров популяции могут направлять моделирование, которое увеличивает количество пациентов по одному за раз до тех пор, пока не будет обнаружена статистически значимая разница между экспериментальными группами.Серия таких симуляций может дать исследователям диапазон и среднюю точку размера выборки, которая должна удовлетворять проверке их гипотезы. Это наиболее полезно в экспериментальных планах с категориальными, непараметрическими или иными ненормально распределенными данными. В некоторых из этих обстоятельств нет функций для определения размера выборки, и там, где установлены математические функции, метод моделирования обычно предсказывает гораздо более разумные требования к размеру выборки.

Еще одно инновационное использование MCMC — оценка отсутствующих точек данных (18).Большинство стратегий замены отсутствующих значений используют точку центральной тенденции, такую ​​как среднее значение или медиана. Такие стратегии обычно имеют критерии отсечения для минимально допустимой доли отсутствующих полей, позволяющей «заполнить». Обычно должно присутствовать более 50% данных для случая и переменной (во всех случаях). Такая однородная замена стоимости эффективно снижает дисперсию. Расчетные значения MCMC сохраняют фактическую дисперсию.

Во всех приложениях математические модели в медицине — это реальность, с которой нужно столкнуться.Воздействие этой или любой другой методологии исследования будет только на улучшение ухода за пациентами, если медицинское сообщество в целом проявит базовое понимание, направляя применение результатов на основе разумной уверенности после критического обзора. Моделирование может дать ответы на вопросы, на которые нет ответа, и значительно расширить нашу базу знаний на основе фактических данных исследования. Он может делать все это эффективно и без риска, без реальных пациентов. Однако все логические и математические компоненты модели должны основываться на достоверных исследованиях реальных пациентов.

Ричард Чемберс — специалист по биостатистике в отделе оценки результатов отдела исследований медицинского фонда Альтона Окснера и консультант по статистике журнала Ochsner.

Ссылки

  • Дрейпер Д. Байесовское иерархическое моделирование. Отделение математических наук, Univ. of Bath, UK, 2000. [Google Scholar]
  • Доусон-Сондерс Б., Трапп Р. Г. Основы и клиническая биостатистика, 2 nd ed. Норуолк, Коннектикут: Appleton & Lang, 1994; 233–267.[Google Scholar]
  • Чалфин Д. Б. Анализ решений в реанимации. Клиники интенсивной терапии. 1999; 15: 647–661. [PubMed] [Google Scholar]
  • Kucey D. S. Анализ решений для хирурга. Мир J Surg. 1999; 23: 1227–1231. [PubMed] [Google Scholar]
  • Том Э., Шульман К. А. Математические модели в анализе решений. Infec Control Hosp Epidemiol. 1997. 18: 65–73. [PubMed] [Google Scholar]
  • Хаген М. Д. Анализ решений: обзор. Family Med. 1992; 24: 349–354.[PubMed] [Google Scholar]
  • Муни К.З. Моделирование методом Монте-Карло. Серия: Количественные приложения в социальных науках. Факультет политологии Университета Айовы, серия № 07-116. Ньюбери-Парк, Калифорния: Sage Publications, 1997. [Google Scholar]
  • Геймерман Д. Цепь Маркова Монте-Карло: стохастическое моделирование для байесовского вывода. Нью-Йорк: Chapman & Hall Texts in Statistical Science, 1999. [Google Scholar]
  • Касс Р. Э., Карлин Б. П., Гельман А. Монте-Карло цепи Маркова на практике: обсуждение за круглым столом.Американский статистик. 1998. 52: 93–100. [Google Scholar]
  • История метода Монте-Карло, Сабри Пллана www.geocities.com/CollegePark/Quad/2435/ [Google Scholar]
  • Коновер У. Дж. Практическая непараметрическая статистика 2 nd Edition. Нью-Йорк: Wiley 1980. [Google Scholar]
  • Альберт П. С., Ваклавив М. А. Двухэтапная цепь Маркова для гетерогенных переходных данных: подход квази-правдоподобия. Stat Med. 1998; 17: 1481–1493. [PubMed] [Google Scholar]
  • Mezzetti M., Робертсон С. Иерархический байесовский подход к возрастным обратным расчетам заболеваемости раком. Stat Med. 1999; 18: 919–933. [PubMed] [Google Scholar]
  • Knorr-Held L., Besag J. Моделирование риска заболевания во времени и пространстве. Stat Med. 1998; 17: 2045–2060. [PubMed] [Google Scholar]
  • Нг Э. Т. М., Кук Р. Дж. Моделирование процессов болезни с двумя состояниями со случайными эффектами. Анализ данных за все время. 1997; 3: 315–335. [PubMed] [Google Scholar]
  • Дакинс М. Э., Толл Дж. Э., Смолл М.J. Восстановление окружающей среды на основе рисков: байесовский анализ методом Монте-Карло и ожидаемая ценность информации о пробах. Анализ рисков. 1996; 16: 67–79. [PubMed] [Google Scholar]
  • Гринбаум И. Ф., Фултон Дж. К., Уайт Э. Д. Минимальный размер выборки для выявления уязвимых участков хромосом у отдельных лиц: оценка методом Монте-Карло. Hum Genet. 1997. 101: 109–112. [PubMed] [Google Scholar]
  • Tu X. M., Kowalski J., Jia G. Байесовский анализ распространенности с ковариатами с использованием методов моделирования: приложения к скринингу на ВИЧ.Stat Med. 1999; 18: 3059–3073. [PubMed] [Google Scholar]

Надежная практика моделирования и симуляции в здравоохранении: десять правил с междисциплинарной точки зрения | Journal of Translational Medicine

Здесь мы представляем синтез усилий Комитета по разработке Десяти правил достоверной практики моделирования и симуляции в здравоохранении на основе сравнительного анализа подхода Комитета к моделированию и моделированию с точки зрения дисциплины и опроса сообщества заинтересованных сторон.Десять представленных правил достоверной практики моделирования и симуляции основаны на десяти правилах, выявленных в ходе первоначальных обсуждений в Комитете, и четырех частично совпадающих концепциях достоверности, которые были определены в ходе первоначальной оценки общественного опроса [28]. С тех пор точка зрения Комитета и мнения сообщества еще больше укрепились. Десять правил были ужесточены за счет их включения в механизмы финансирования [30,31,32,33,34] и постоянных дискуссий с исследователями и представителями финансирующих агентств [9], которые используют эти правила.Они представляют собой надежный и целостный подход, который не только включает строгие методы проверки и валидации, но и принятие действий, направленных на улучшение практики в целом. Они также поддерживают передачу важных и потенциально игнорируемых доказательств достоверности, присущих процессу разработки, не представленных на ранних этапах работы.

Эти десять правил направлены на создание единой концептуальной основы для разработки, реализации, оценки и передачи действий, продуктов и результатов моделирования и моделирования жизненного цикла способом, не зависящим от биомедицинской науки и области клинической помощи. .Правила, подробно изложенные в тексте и обобщенные в таблице 2, могут показаться руководящими принципами здравого смысла, но обеспечивают единую основу как для новичков, так и для опытных практиков. В экосистеме здравоохранения различный уровень знаний в области моделирования и имитационного моделирования обусловливает необходимость облегчения коммуникации по реализации или понимания прогнозов моделирования между заинтересованными сторонами, например, между разработчиком моделей, практиками моделирования и моделирования, пользователями моделей, и / или пользователи и лица, принимающие решения, знания, полученные в результате моделирования и моделирования, такие как клиницисты и политики.Они также являются хорошим напоминанием о широте соображений, которые необходимо учитывать при разработке и развертывании модели, поскольку отсутствие учета одного или нескольких, вероятно, снизит надежность моделирования и моделирования. Вычислительные модели широко используются для получения новых биомедицинских знаний и в настоящее время проникают в политику клинической помощи и здравоохранения посредством индивидуального ухода и нормативной поддержки, соответственно. В результате научная строгость и клиническая безопасность все чаще требуют устоявшихся надежных методов моделирования и симуляции.

Таблица 2 Десять правил достоверной практики моделирования и моделирования в здравоохранении

Однако мы полностью осознаем, что эти Десять правил достоверной практики не статичны, так же как научные и клинические методы не статичны. С ростом использования правил мы постоянно получаем отзывы от исследовательского сообщества о способах улучшения коммуникации и применения правил. Например, недавние разработки продемонстрировали необходимость создания критериев, настроенных для Консорциума многоуровневого моделирования, чтобы помочь разработчикам моделей сформулировать уровень соответствия, необходимый для достижения каждого правила [35].Это связано с тем, что степень, в которой каждое правило должно применяться и может применяться, будет сильно различаться в зависимости от контекста использования, состояния биомедицинских знаний и используемых методологий моделирования. Поэтому мы приняли итеративный подход к постоянному обновлению Десяти правил и вспомогательных руководств (рис. 2).

Рис. 2

Процесс поддержания и развития Десяти правил достоверной практики в моделировании и симуляции в здравоохранении на момент разработки этой рукописи.Комитет использует повторяющийся процесс, чтобы Десять правил и вспомогательные материалы к ним оставались актуальными и полезными. Правительственные агентства включили Десять правил в свои запросы на финансирование, чтобы помочь соискателям разработать надежный практический план [30,31,32,33,34]. Неофициальные механизмы (серые стрелки), такие как обсуждения с финансируемыми исследователями и руководителями программ этих запросов, обеспечивают бесценную обратную связь, которую можно включить в руководящие принципы Комитета. В рамках Межведомственной группы моделирования и анализа финансируемые исследователи также представляют полугодовые отчеты, которые включают обновленную информацию о том, как их проекты соответствуют Десяти правилам (теперь они доступны в виде онлайн-формы, которую можно постоянно обновлять на вики-сайте Межведомственной группы моделирования и анализа [ 9]).Посредством этого формального процесса (синие стрелки) Комитет получает дополнительную обратную связь для улучшения Десяти правил и руководств.

Правило 1 — четко определите контекст

Правило 1 влияет на реализацию шести других правил, поэтому мы рекомендуем дать четкое определение контекст моделирования и моделирования, используемый на самых ранних этапах планирования, разработки и реализации моделирования и моделирования. Четко сформулированный контекст использования позволяет исследователям и разработчикам использовать соответствующие данные (Правило 2), методы реализации (Правило 9) и методы оценки (Правила 3 ​​и 8) для планирования и разработки моделирования и моделирования.Это также может помочь конечным пользователям быстро и точно понять полезность, объем и ограничения моделирования и симуляции (Правило 4).

Полный контекст использования, графически представленный на рис. 2, определяет следующие три элемента:

  • Область использования: область (-а) здравоохранения, для информирования которой предназначена конкретная версия моделирования и симуляции (Правило 5).

  • Использовать емкость: емкость, с которой могут использоваться моделирование и симуляция, включая метрики, предназначенные для прогнозов и потенциальных последствий использования.

  • Сила влияния: важность моделирования и имитации для вывода или принятия решений в пределах заявленной области использования и возможностей использования (Правило 4).

Поскольку контекст использования предписывает четко определить ожидаемую цель и применение модели и моделирования, он способствует реализации всех аспектов жизненного цикла модели и моделирования. На практике разработчики должны стремиться четко очертить (1) описания моделируемой реальной системы, (2) уровень согласия, который модель должна обеспечить, чтобы влиять на решения, (3) концепции, лежащие в основе модели и ее использование в симуляциях и 4) ключевые процессы, которые должны быть зафиксированы, чтобы модель представляла реальную систему и ее взаимодействия с моделируемой средой.Пример того, как можно практиковать Правило 1, представлен в работе Pennline и Mulugeta [17] и связанных с ними действиях, которые кратко изложены в Дополнительном файле 1: Пример 1. Для своей практики моделирования и симуляции они определяют Область Использование, возможности использования и предполагаемая сила влияния вычислительной модели физиологии костей. Дальнейшие указания по описанию контекста использования можно получить из документов по практическому применению, опубликованных в аэрокосмических дисциплинах [36].

Правило 2 — используйте контекстуально соответствующие данные

Полное соответствие Правилу 2 означает, что (1) все данные, используемые при разработке, эксплуатации и оценке моделирования и симуляции, прослеживаются до их исходного источника, (2) данные релевантность заявленному контексту использования четко сформулирована, и (3) в идеале эксперты в области использования, которые не являются специалистами по моделированию и имитационному моделированию, могут понять, какие и как были использованы данные.Это правило тесно связано с другими правилами для четкого определения контекста модели (Правило 1), оценки моделирования и симуляции в контексте (Правило 3) и явного учета ограничений моделирования и симуляции (Правило 4). При разработке и эксплуатации моделирования и имитации с четко определенным контекстом использования (Правило 1) необходимо использовать данные с установленной релевантностью для контекста использования. В идеале объем, тип, размер, широта и другие характеристики данных должны быть нацелены на максимальное использование емкости (т.е., обобщаемость) и степень влияния на область использования (рис. 3). Для достижения этих целей данные могут быть получены из широкого круга источников, включая различные модели на животных, экспериментальные испытания и случаи заболевания людей. Все более важным фактором при рассмотрении данных моделирования и имитации является признание пола как важной биологической переменной, которую следует чаще включать в дизайн исследования, анализ и сбор данных [37]. Кроме того, моделирование и моделирование, направленные на персонализированную и точную медицину, требуют сбора и использования индивидуальных данных для формулирования и параметризации моделей для конкретных пациентов.

Рис. 3

Связь между моделью и имитационной областью использования, возможностью использования и силой влияния. Модель и моделирование, разработанные для конкретной области использования, обычно будут иметь наибольшую силу влияния в соизмеримом диапазоне возможностей использования. Однако он может предоставить данные вывода для других областей использования емкости. Например, структура моделирования и симуляции, специально предназначенная для трансляционных исследований (синяя линия) в фармацевтике, вероятно, будет иметь наибольшую силу влияния при разработке терапевтических средств (например,грамм. разработка новых лекарств). Точно так же хорошо проверенное эпидемиологическое моделирование и имитационное моделирование для анализа долгосрочного воздействия вакцины, одобренной FDA, на общественное здоровье (красная линия), вероятно, будут наиболее надежными для информирования политики здравоохранения и внедрения профилактических терапевтических средств. Сила влияния этих примеров, вероятно, будет отличаться, если потенциал использования будет включать приложения, связанные с утверждением регулирующих органов, разработкой терапевтических средств и проверкой гипотез.

Помимо использования соответствующих данных, Правило 2 призывает к использованию отслеживаемой информации при разработке и операция моделирования и моделирования, которая соответствует принципам FAIR для управления научными данными ( F, , свободный, , , доступный, , , неоперабельный, , , неиспользуемый) [38].Обратите внимание, что в некоторых случаях, несмотря на то, что используемые данные отслеживаются, доступность для независимой сторонней оценки или для тестирования конкурирующих реализаций может быть ограничена или отсутствовать (правила 8 и 9 соответственно), например, при использовании собственных данных в терапевтических разработках. В этих случаях надежная практика моделирования и моделирования может быть достигнута путем оценки соответствующими регулирующими органами, регулирующими область применения, например, FDA в случае разработки лекарств. Доступность и использование соответствующих данных для моделирования и разработки имитаций напрямую влияет на возможность тестирования конкурирующих реализаций (Правило 9).Например, различные реализации моделирования и симуляции могут предъявлять разные требования к данным, например, к клеточному и молекулярному разрешению или количеству временных точек. Пример контекстной релевантности данных, используемых для разработки модели и ее оценки, можно увидеть в работе Rajagopal et al. [39] (также см. Дополнительный файл 1: Пример 2). С целью прогнозирования распределения скелетно-мышечной нагрузки при нормальной походке у здоровых молодых людей они полагаются на анатомические данные трупа, дополненные данными молодых людей для разработки модели.Они отслеживают данные о походке молодого взрослого человека, чтобы прогнозировать мышечную активацию и сравнивать с паттернами мышечной электромиографии.

Важным фактором при моделировании и симуляции здравоохранения, относящемся к Правилу 2, является качество референтных данных, используемых для оценки модели. Для биологических структур и в клинических областях данные могут быть зашумленными, сильно изменчивыми и / или неполными, что указывает на проблемы с точки зрения их принятия в качестве референта. Оценка пригодности данных для этой цели является важным соображением, которое основывается на Правиле 2 и влияет на любую деятельность, связанную с проверкой достоверности.В этом отношении могут быть полезны рекомендации, доступные в других областях, например [36].

Правило 3 — оценка в контексте

Непрерывная оценка моделирования и симуляции в различных контекстах здравоохранения необходима для того, чтобы эти инструменты получили широкое распространение. Этот процесс мы наблюдаем в автомобильной, аэрокосмической и ядерной отраслях, и он становится важным шагом при принятии важных решений с использованием моделирования и симуляции, например, тех решений, которые связаны с управлением уходом за пациентами или государственной политикой.В идеале оценка любого моделирования и симуляции должна быть встроена в процесс итеративной разработки и тестирования вместе с доказательствами эффективности в соответствующих контекстных областях, что в конечном итоге приведет к принятию этих технологий в более широком обществе [40,41,42] . Точно так же для того, чтобы общество полностью осознало потенциал моделирования и моделирования для положительного воздействия на здравоохранение, необходимо применять контекстуально устойчивые методы оценки.

В процессе оценки основное внимание уделяется методам верификации, валидации, количественной оценки неопределенности и анализа чувствительности:

  • Проверка — это процесс определения того, что компьютерное моделирование и симуляция точно представляют лежащую в основе математическую модель и ее решение [43, 44].Примером кода и требований к верификации вычислений, зависящим от предметной области, может быть пример, разработанный в соответствии с ASME V & V10-2006 [44].

  • Проверка моделирования и симуляции — это процесс определения степени, в которой модель является точным представлением реального мира с точки зрения контекста ее использования [44]. Из-за абстракции, необходимой для представления сложного биологического поведения в рамках моделирования и симуляции, всегда следует ожидать некоторого отклонения от реальной производительности системы.Следовательно, требуемый уровень точности следует рассматривать с учетом полезности моделирования и моделирования, продиктованной контекстом его использования.

  • Количественная оценка неопределенности моделирования и симуляции необходима для характеристики соответствующей изменчивости модели и компаратора и для количественной оценки их влияния на результаты симуляции [44]. Эти неопределенности возникают из данных, предположений моделирования, методов численного решения и того, как моделирование и имитация учитывают биологическую изменчивость.

  • Анализ чувствительности полезен для определения степени, в которой неопределенность выходных данных модели может быть отнесена к различным источникам неопределенности входных данных модели [45, 46].

Метрики оценки и тестовые примеры, которые могут надлежащим образом продемонстрировать прогностические характеристики моделирования и имитации в установленном контексте использования, также должны быть реализованы и задокументированы (Правило 6). Кроме того, по мере того, как моделирование и имитация развиваются и становится доступным все больше данных, моделирование и имитация должны постоянно оцениваться с возрастающей тщательностью.Важно отметить, что ожидается соразмерное повышение строгости оценки, поскольку ожидания в отношении области использования, возможностей использования и силы влияния контекста использования увеличиваются или изменяются.

Проблема оценки и тестирования моделей и симуляций, особенно в отношении проверки, часто возникает из соображений, связанных с конкретной реализацией или дисциплиной, например, с обнаружением переобучения в реализациях машинного обучения на основе данных [47] или при проверке сложных агрегированные модели путей неблагоприятного исхода [16].В последнем случае подход к разработке модели подразумевает необходимость иерархической проверки на каждом уровне сложности, а также глобальной проверки результатов модели. Кроме того, влияние валидации зависит от текущей и будущей предполагаемой полезности модели, которая может варьироваться от принятия клинических решений до генерации гипотез в поддержку ментальных моделей. В результате, по мере того, как моделирование и имитация развиваются (например, достигают зрелости в своем жизненном цикле, изменяют желаемые результаты) или становятся доступными больше данных, моделирование и имитация следует пересматривать.

Литература по инженерным наукам и физике предоставляет множество отличных источников для поиска методов и процессов, связанных с верификацией и валидацией [48, 49]. Каждый из случаев моделирования в дополнительных файлах включает примеры действий по оценке, как качественных, так и количественных. Недавний пример иллюстрирует важность включения методов количественной оценки неопределенности и анализа чувствительности для улучшения нашего понимания прогностической способности сложной системы моделей, ориентированной на здравоохранение [50].В этом случае авторы применили традиционные подходы с одним значением, а также независимую и совместную выборку методом Монте-Карло с распределением вероятностей для оценки распространения неопределенности посредством статистического анализа выходных показателей; они также рассчитали индексы Соболя для оценки глобальной чувствительности. Как объяснили авторы исследования, отсутствие надлежащей количественной оценки неопределенности и анализа чувствительности ограничивает клиническое применение, отказывая клиницисту (то есть лицу, принимающему решение) в надежности адаптировать инструмент к индивидуальным или предполагаемым группам пациентов.По сути, это дает пользователю модели и инструментов моделирования возможность поддержки принятия решений, которая отражает форматированную информацию, знакомую им по когорте клинических испытаний, в которых рассматривался диапазон переменных параметров.

Правило 4 — четко перечислите ограничения

Биомедицинские явления могут быть запутанными в нескольких масштабах, включая связи между пространственными и временными масштабами и измерениями, проводимыми in vitro и in vivo у нескольких видов. Поэтому, чтобы моделирование и имитация в здравоохранении было управляемым, они должны делать предположения, зависящие от приложения, что ограничивает возможность обобщения.В результате разработчики моделей и разработчики должны четко определить условия, при которых их моделирование и моделирование не может быть положено , и предоставить обоснование своих утверждений. Это не только придает достоверность работе, но и облегчает повторное использование, позволяя людям оценить, подходят ли моделирование и имитация для альтернативного приложения. Фактически, ограничения также можно рассматривать как возможности для будущего улучшения и выделять пути улучшения моделирования и симуляции.

Четкое сообщение о потенциальной случайной и эпистемической неопределенности достигается за счет сообщения об основных ограничениях и допущениях модели и симуляции, в первую очередь путем помещения абстракции в контекст реальной системы. Это включает описание включения и исключения функций, проектных решений, типов выходных данных и отношения этих выходов к допустимым применениям модели [36]. Это правило может совпадать с другими правилами, например, четко определять контекст (Правило 1) и использовать соответствующие данные (Правило 2).Информация, предоставленная в соответствии с этими другими правилами, может быть использована для вывода ограничений. Правило 4, однако, требует четкого определения ограничений, которые могут выходить за рамки очевидной области, описанной другими правилами.

Примером может служить модель опорно-двигательного аппарата от Rajagopal, et al. [39] (см. Дополнительный файл 1: Пример 2). Было показано, что модель подходит для моделирования нормальной походки на основе данных, полученных от образцов трупов и молодых здоровых субъектов (информация, полученная в соответствии с Правилами 1 и 2).Логическое ограничение, вытекающее из такой информации, состоит в том, что модель подходит только для моделирования заявленных условий: нормальной походки у здоровых людей. Раджагопал и его коллеги, однако, предоставляют обширный список ограничений, которые выходят за рамки этих выводов, демонстрируя необходимость явного описания границ каждого исследования. Например, они описывают ограничения в способности модели оценивать способность генерировать мышечную силу из-за упрощения модели.

Rajagopal et al.Пример [39] также демонстрирует, как ограничения могут возникать из различных источников. Исключение компонентов в модели (например, типы клеток, анатомия, пути передачи сигналов), упрощения модели (например, моделирование компонента в 2-D по сравнению с 3-D), выбор значений параметров (например, с использованием данных из одной модели животного) для другого), а другие решения, принятые во время разработки, будут влиять на то, что можно, а что нельзя моделировать. Вычислительные ограничения и протокол проверки могут вводить дополнительные ограничения.Чтобы предоставить исчерпывающее описание ограничений моделирования и симуляции, может быть полезно рассмотреть различные аудитории (например, ограничения, которые важны для рецензентов рукописей по сравнению с другим моделистом, который желает расширить структуру моделирования и симуляции) и различные экспериментальные сценарии (например, моделирование различных скоростей походки или патологических состояний). Рассмотрение конкурирующих реализаций моделей (Правило 9) может также выявить предположения и ограничения моделирования и моделирования, присущие численному подходу, лежащему в основе прогнозов (например,g., использование формулировок прямой и обратной динамики для анализа походки). В совокупности такая информация дает более полное представление о моделировании и моделировании и, следовательно, повышает ее надежность.

Правило 5 — используйте контроль версий

Это правило относится к необходимости контроля версий для всех файлов моделей, программного обеспечения, данных и документации. Контроль версий — это система для управления различными итерациями или версиями актива или набора активов. Иногда пользователи начинают с использования специальных подходов, таких как простое ведение журнала (например,g., лабораторный дневник) или периодические снимки выполняемой работы, возможно, с использованием имен файлов, которые включают временную метку, для документирования разработки модели и маркировки различных версий моделей и данных. Более комплексные подходы расширяют эту функциональность, позволяя также: 1) отслеживать изменения между версиями, 2) связывать определенные изменения с создателем, 3) и включать аннотации / комментарии / примечания к каждой версии. Такие системы, как известно, значительно упрощают отслеживание изменений исходного кода и документации за счет автоматизации сбора информации для контроля версий и истории с более высокой частотой.Современные системы управления версиями, особенно Git [51] и Mercurial (hg) [52], являются широко используемыми примерами. Они работают на уровне набора файлов, а не одного файла, что упрощает фиксацию (сохранение как версию), журнал (список версий), клонирование (совместное использование) и сравнение (сравнение изменений) для целых проектов. Современные системы контроля версий также облегчают совместную работу над конкретным проектом, определяя, какой человек вносит конкретное изменение, и позволяя людям работать параллельно.

Важно отметить, что, хотя большинство разработчиков моделей и программного обеспечения следуют этим методам построения новых моделей и программных инструментов, они реже используют тот же подход для документирования и моделирования или для отслеживания данных.Возможность связывать данные, документацию и журналы моделирования с конкретной версией модели имеет решающее значение для точной интерпретации, повторяемости, воспроизводимости и отладки прогнозов моделирования. Этот подход фиксирует историю всего моделирования и жизненного цикла моделирования и, кроме того, позволяет отслеживать параметры и константы модели, обеспечивая тем самым полную воспроизводимость отдельных прогонов моделирования даже третьей стороной (Правило 8).В зависимости от дисциплины и предполагаемого контекста использования, контроль версий может также относиться к стандартизированной практике обеспечения качества программного обеспечения, такой как IEEE [53]. Например, Neymotin et al. [54] в своей практике моделирования и симуляции (см. Дополнительный файл 1: Пример 3) использовали инструмент управления версией Mercurial. Они использовали это не только для своего кода моделирования и симуляции, но также для рукописей и рисунков. Это демонстрирует преимущество управления версиями на протяжении всего жизненного цикла моделирования и моделирования: для установления происхождения данных и для связывания результатов моделирования с версиями модели.

Правило 6 — надлежащим образом задокументировать

Мы определяем «документ надлежащим образом» как означающее предоставление диапазона информации, необходимой другим для (1) оценки достоверности моделирования и моделирования как в первоначально заданном контексте, так и в новых контекстах. и (2) понимать нюансы воспроизведения и использования / повторного использования связанного кода и модели. Руководство по исчерпывающему отчету об исследованиях вычислительных моделей доступно по конкретным дисциплинам и определенным методам моделирования, например.g., для исследований методом конечных элементов в биомеханике [55]. Публикации в журналах также могут содержать некоторые важные сведения о моделировании и симуляции, включая информацию, относящуюся к некоторым из перечисленных здесь Правил, например, четко определять контекст (Правило 1). Однако из-за формата и цели научные публикации не могут полностью предоставить всю необходимую информацию для описания моделирования и моделирования. Если связанный код или модель становятся доступными, как рекомендуется при широком распространении (Правило 7), в эти файлы следует включать комментарии для объяснения решений по реализации и помощи в их повторном использовании.Дополнительная документация, такая как руководство пользователя или разработчика (см. Пример в [56]), может аналогичным образом содержать подробные объяснения, не подходящие для публикации в журнале. Полезная информация, которую можно найти в таких руководствах, включает лучшие практики использования кода или модели, рекомендации по выбору параметров и распространенные ошибки.

Действия по моделированию и симуляции, связанные с работой Pennline и Mulugeta [57], показывают, как документирование является непрерывным действием на протяжении всего жизненного цикла модели, и в их случае оно напрямую направлено на информирование заинтересованных сторон.Не только код и интерфейсы были задокументированы, но и в отчетах, презентациях и брифингах наряду с научной работой регулярно передавались функции модели и оценка достоверности. Все они были подготовлены для доступа заинтересованных сторон (подробности см. В Дополнительном файле 1: Пример 1).

Правило 7 — широкое распространение

Традиционное научное распространение включает публикацию с упором на предоставление подробного раздела Материалы и методы , который позволяет другим тиражировать выполненные эксперименты.Исследования, использующие моделирование и симуляцию, генерируют и используют множество активов, включая данные, рабочие процессы, модели, программное обеспечение для симуляции и результаты симуляции (необработанные и постобработанные). «Широкое распространение» относится не только к традиционному обмену знаниями посредством публикаций, но и к совместному использованию ресурсов моделирования и моделирования.

При совместном использовании эти активы предоставляют заинтересованным сторонам возможность разработать прямые результаты и / или побочные продукты моделирования и симуляции. Например, данные можно использовать для повторной разработки модели с нуля; рабочие процессы могут использоваться для оценки полноты и воспроизводимости процессов моделирования и симуляции; модели и программное обеспечение для моделирования могут быть изменены для новых анализов с различным контекстом использования; Результаты моделирования также могут служить справочным материалом для сделанных выводов и способствовать дальнейшему углубленному анализу третьей стороной.Методы Раздел традиционных платформ публикации обычно используется для указания на данные, рабочие процессы документооборота и описания программного обеспечения для моделирования и симуляции. К сожалению, научной публикации обычно недостаточно, чтобы учесть все детали, и в большинстве случаев это даже нецелесообразно. Современные имитационные исследования и связанные с ними модели часто представляют собой комбинацию больших частей программного обеспечения, иногда воплощенных в еще более крупных специализированных программных средах моделирования.А исходный код сейчас обычно слишком велик для печатных списков. Даже модели, которые можно кратко описать как наборы уравнений, все еще, как правило, невозможно полностью воспроизвести из-за различных предпочтений разработчиков при выборе настроек решателя, например интеграторов, рандомизаторов. Более подробную информацию по этим вопросам можно найти в предметных обсуждениях совместного использования вычислительных моделей и связанных ресурсов, например, в дисциплине биомеханика [58].

Существуют примеры широкого совместного использования ресурсов моделирования и симуляции.Rajagopal et al. [39], публично распространяли свою модель опорно-двигательного аппарата, данные для моделирования и документацию в SimTK [59] в рамках своей практики (дополнительный файл 1: пример 2). Аналогичным образом Neymotin et al. [54] использовали общедоступный репозиторий [60] для совместного использования кода модели и опубликовали его в журналах с открытым доступом (дополнительный файл 1: пример 3). Может возникнуть желание ограничить степень распространения. В таких случаях обмен моделями (и соответствующими данными и документами) с ограниченным числом сторон может по-прежнему обеспечивать преимущества проверки и оценки третьей стороной, что может повысить доверие к практике.Например, Pennline и Mulugeta [57] сделали свою модель доступной для определенной пользовательской базы, в данном случае исследователей НАСА (см. Дополнительный файл 1: Пример 1). В других случаях модель была предоставлена ​​рецензентам (также пример исследования Верма и др. [61] в Дополнительном файле 1: Пример 4). Такие стратегии могут способствовать коммерциализации практики моделирования и имитации, одновременно обеспечивая действия, которые имеют прямое отношение к достоверности.

Следует отметить, что распространение программного обеспечения для моделирования как в двоичном, так и в исходном коде стало обычной стратегией во многих разделах экосистемы биомедицинских исследований.Совместное использование моделей в машиночитаемом формате (в разметке исходных текстов) также получило распространение с разной степенью успеха в зависимости от биомедицинской области [39, 62]. Мы рекомендуем использовать существующие репозитории для распространения кода и моделей. Хотя общий код и модели могут быть размещены на веб-сайте лаборатории, предпочтительнее использовать архивные места, такие как GitHub [63], веб-сайты журналов или специализированные базы данных моделей, репозитории доменов и / или общие репозитории, такие как [59, 60, 64 , 65,66] для обеспечения долгосрочной доступности общих активов.Было бы также полезно иметь ссылки из таких репозиториев на репозитории, которые отслеживают соответствующие экспериментальные и клинические данные. Чтобы обеспечить возможность обнаружения, идентификаторы цифровых объектов должны быть приобретены для общих ресурсов, что стало доступной функцией во многих репозиториях, например, SimTK, figshare, Zenodo [59, 65, 66]. В идеале должна быть возможность воспроизвести одну или несколько отдельных фигур из журнальной статьи, используя загруженный код или модель. Как отмечено в других правилах, код и сопроводительная документация должны включать метаданные, касающиеся происхождения параметров, сценариев моделирования, расширяемости и ограничений.

Правило 8 — получите независимые обзоры

Следование другим правилам, описанным в этой статье, значительно повысит надежность моделирования и моделирования. Наличие независимых сторонних рецензентов для оценки деятельности еще больше повысит доверие сообщества. Для этого правила «сторонние» обозреватели относятся к конечным пользователям или моделистам / разработчикам, оценивающим деятельность в целом. Экспертные обзоры рукописей, которые включают описание моделирования и моделирования, не приветствуются как единственная форма проверки третьей стороной, поскольку они предоставляют ограниченную оценку, потенциально лишь поверхностно относящуюся к Правилам 1–4.Выбор того, кто будет рассматривать моделирование и имитацию, зависит от предполагаемого использования и должен быть рассмотрен в самом начале моделирования и имитации.

Для многих операций по моделированию и симуляции естественным выбором для стороннего рецензента будет предполагаемый конечный пользователь. Это может быть врач, педагог или исследователь, не склонный к вычислениям. Эти люди предоставляют ценные отзывы об удобстве использования и релевантности деятельности для их приложений. Примеры включают кардиолога, оценивающего пригодность модели для определения специфического для пациента фармакологического лечения легочной гипертензии, или разработчика политики департамента здравоохранения, оценивающего популяционную модель для принятия решения о наиболее эффективной коммуникационной кампании.Конкретные вопросы, на которые хотят получить ответы эти рецензенты конечных пользователей, часто связаны с другими Правилами:

  • Четко определите контекст (Правило 1) и четко укажите ограничения (Правило 4): рецензентам конечных пользователей требуется достаточная информация, чтобы оценить, подходит ли деятельность для их интересующего исследовательского вопроса.

  • Используйте соответствующие данные (Правило 2) и оценивайте в контексте (Правило 3): рецензенты конечных пользователей хотят изучить свидетельства валидации, чтобы определить уровень доверия, который они имеют к выходным данным модели.

  • Документируйте надлежащим образом (Правило 6): Четко составленная документация с достаточными деталями позволит рецензенту ответить на вопросы, которые могут возникнуть при воспроизведении моделирования и имитационного исследования или адаптации инструмента к их применению.

  • Протестируйте конкурирующие реализации (Правило 9): рецензент конечного пользователя может быть заинтересован в том, как результаты моделирования и симуляции сравниваются с результатами, полученными с помощью существующих инструментов или реализаций, поскольку они обеспечивают ранее установленный эталон производительности.

  • Соответствие стандартам (Правило 10): Если у сообщества есть общие форматы или методы для любого моделирования и моделирования, включая его оценку, рецензент конечного пользователя будет интересоваться тем, как моделирование и имитация соответствуют этим стандартам. Соответствие таким стандартам облегчает сравнение и повышает интерактивность с другими видами деятельности сообщества по моделированию и симуляции.

Составители моделей / разработчики оценивают моделирование и имитацию с точки зрения разработки, желая расширить моделирование и имитацию для нового использования или сравнить их с другими аналогичными видами деятельности.Таким образом, их вопросы обязательно отличаются от вопросов рецензентов конечных пользователей, хотя их все же можно отнести к указанным Правилам. Например, достаточная документация для рецензента конечного пользователя может состоять просто из механики запуска модели, в то время как рецензенту-моделисту понадобятся подробные сведения о том, как была построена модель, параметры, использованные при запуске модели, и ссылки для расширения моделирования. код. Кроме того, рецензенту-моделисту часто нужен прямой доступ к исходному коду, моделям и базовым данным, поэтому использование контроля версий (Правило 5) и широкое распространение (Правило 7) приобретают для этих рецензентов повышенное значение.

Стратегии привлечения рецензентов научных публикаций для выполнения сторонних обзоров моделей и процессов моделирования и симуляции были протестированы в биомедицинских дисциплинах, например, для вычислительной биомеханики [67]. Модель опорно-двигательного аппарата, описанная Rajagopal et al. [39] был распространен во время подачи их рукописи (см. Также примечания в Дополнительном файле 1: Пример 2). Рецензенты выполнили моделирование, чтобы воспроизвести полученные результаты. Это упражнение выявило проблемы с входными данными, которые использовались в исходной заявке, и привело к получению более качественных данных авторами исследования для повторной подачи.Включение обзора третьей стороной не только публикаций, но и моделей продемонстрировало важность распространения (Правило 7) для облегчения всестороннего обзора. Хотя и рецензенты, и специалисты по моделированию и имитационному моделированию отметили дополнительную нагрузку на общий процесс обзора, они также полностью согласились с тем, что после таких обзоров качество моделирования и имитации повысится.

Один нерешенный вопрос — как выявить и привлечь к работе непартийных рецензентов.В этом отношении не было разработано передовой практики. Недавние инициативы по финансированию, например, от Межучрежденческой группы моделирования и анализа и Консорциума многомасштабного моделирования [30], просят получателей грантов, предлагающих исследования компьютерного моделирования, предоставить планы для рассмотрения и отчетности моделирования и достоверности моделирования. Идеи, которые стоит изучить, включают в себя выделение части грантового финансирования для найма сторонних рецензентов для деятельности по налаживанию сотрудничества с другими лабораториями-получателями грантов для оценки моделей друг друга.Verma et al. [61] полагались на повторные реализации независимым членом лаборатории, который не участвовал в проекте (см. Дополнительный файл 1: Пример 4). Модель Neymotin et al. [54] был проверен на возможность запуска на нескольких платформах куратором ModelDB [60] (см. Дополнительный файл 1: Пример 3). Обратите внимание, что идеальная межлабораторная проверка включает группы, которые не работают или ранее не работали вместе. Издатели могут также предоставлять более полные обзоры исследований моделирования и симуляции в будущем.Журнал PLOS Computational Biology недавно запустил пилотный проект для обеспечения моделирования и проверки результатов для авторов, использующих услуги Центра воспроизводимого биомедицинского моделирования [68]. В конечном счете, то, какой механизм сторонней проверки используется, не так важно, как наличие вдумчивых, беспристрастных оценок, основанных на принятых руководящих принципах / требованиях, которые повышают не только достоверность моделирования и моделирования, но и сами действия.

Правило 9 — тестируйте конкурирующие реализации

Разработка моделей и имитаций часто является результатом усилий по улучшению существующей модели или процесса анализа путем включения новых методов или знаний.Таким образом, сравнение конкурирующего модельного приложения с предыдущей реализацией может дать представление об эволюции модельных стратегий и алгоритмов, а также о влиянии результатов, на основании которых были сделаны исторические выводы. Для практикующего специалиста по модели здравоохранения это сравнение обеспечивает ценное понимание поведения модели с учетом знакомых стандартов эффективности. Комплексный контраст стратегий моделирования также информирует пользователя о взаимодействии между алгоритмами модели, эксплуатационными факторами и параметрами модели в вспомогательных инструментах принятия решений и стратегиях для ряда сценариев приложений.Различия также могут проиллюстрировать, где могут быть сделаны будущие улучшения модели, или прояснить, что решения должны поддерживаться ансамблем конкурирующих выходных данных модели. В сочетании с подходами к количественной оценке неопределенности в Правиле 3 это конкурентное сравнение методов моделирования дает специалисту по моделированию столь необходимое понимание для прогнозирования того, как модель может поддерживать их конкретную реализацию, и может привести к ансамблевому применению конкурирующих моделей для преодоления индивидуальных ограничений.

В случае разработки уникальной модели, когда разработчику модели и практикующему специалисту не хватает конкурирующих реализаций, аналогичное понимание может быть получено при поиске альтернативных формулировок или численных реализаций. Фаза концептуального моделирования часто включает в себя взвешивание плюсов и минусов конкурирующих подходов, и, таким образом, решение использовать тот или иной подход может дать ценное понимание моделирования и характеристик моделирования. На практике это может быть достигнуто путем реализации на альтернативных платформах или на альтернативных языках программирования, которые могут требовать различных порядков операций и могут иллюстрировать важные особенности производительности модели.Отчетность о таких тестах внедрения означает проявление должной осмотрительности при практическом применении модели.

Преимущества этой заслуживающей доверия практики демонстрируются успешным применением в физических и технических дисциплинах, где использование так называемых суррогатных моделей расширяет тестируемость [36]. Эти суррогатные модели, особенно модели, управляемые данными, теперь расширяющиеся до машинного обучения, обеспечивают непрерывное сравнительное представление в основной области приложения, обычно без учета всех исходных ограничений исходной модели и моделирования.В этом случае цель состоит в том, чтобы повысить тестируемость модели в некотором объединенном пространстве параметров, которое может быть не поддается непосредственному измерению. Суррогатные модели также должны будут следовать надежной практике, чтобы позволить оценку в качестве жизнеспособных компараторов. Что касается этого правила для здравоохранения, специалисты по моделированию и имитационному моделированию могут решить реализовать разные стратегии моделирования или использовать разные модели для одной и той же цели. При моделировании и имитации движений опорно-двигательного аппарата Rajagopal et al.[39] решили использовать две другие общедоступные и часто используемые модели опорно-двигательного аппарата, в частности, для оценки относительных вычислительных затрат (см. Дополнительный файл 1: Пример 2). Реализация различных моделей или различных стратегий моделирования может быть сложной или обременительной. Следовательно, усилия, проанализированные в Дополнительном файле 1: (Примеры 3 и 4; Неймотин и др. И Верма и др. [54, 61], соответственно) не делали попыток каких-либо других реализаций. Тем не менее, явное признание отсутствия таких попыток может предоставить аудитории дорожную карту для разработки альтернативных стратегий.

Однако бремя тестирования и сравнения конкурирующих реализаций не обязательно ложится на одну группу. Конкурирующие реализации различными командами моделирования и симуляции могут быть организованы посредством «соревнований грандиозных задач», например, аналогичных той, которая проводится для прогнозирования нагрузки на коленный сустав in vivo [69]. Органическое сотрудничество между командами, имеющими синергетический интерес к конкретной цели моделирования, также может служить основой для сравнения моделирования и симуляции для одного и того же контекста использования, но с разными вариантами реализации [70].

Правило 10 — соответствие стандартам

Так же, как в случае разработки, внедрения и отчетности строгих и повторяемых экспериментальных протоколов, сообщества пользователей ожидают, что разработка и использование модели будет соответствовать применимым, а иногда и специфическим для дисциплины руководящим принципам разработки и рабочим процедурам. , и стандарты. Перефразируя Международную организацию по стандартизации [71], стандарты при последовательном применении представляют собой средство предоставления требований, спецификаций и руководств, которые устанавливают, что материалы и продукты для моделирования и моделирования соответствуют предполагаемому назначению (например,g., моделирование и симуляция подходят для контекста использования). Сборник соответствующих стандартов представляет собой минимальный набор руководящих принципов, объединяющих применимые ожидания сообщества. Неспособность отслеживать и сообщать о результатах, связанных с применимыми принципами сообщества, снижает доверие к моделированию и симуляции и увеличивает сложность демонстрации достоверности. Напротив, следование соответствующим стандартам и практикам соответствует ожиданиям и, следовательно, способствует принятию и использованию.

Решение, каким стандартам (согласованным или де-факто) следовать, зависит от дисциплины, организации, ведущей разработку, а также от стандартов, ожидаемых сообществом пользователей и любыми государственными или частными регулирующими органами. Важность конкретных стандартов будет варьироваться в зависимости от стадии разработки приложения для моделирования и моделирования. Десять правил могут обеспечить всеобъемлющую основу для рассмотрения того, какие стандарты следует включить в проект моделирования и симуляции.Можно ожидать соблюдения стандартов институциональных наблюдательных советов для сбора данных и / или использования животных и людей (Правило 2), стандартов и руководств, связанных с проверкой, валидацией и количественной оценкой неопределенности [25, 43, 44, 53, 72 , 73,74] (Правило 3) и / или принятые сообществом передовые методы распространения, такие как использование общих языков разметки [75] (Правило 7). Многие учреждения требуют, чтобы отчеты по моделированию и имитации выполнялись в соответствии с минимальными внутренними стандартами отчетности или стандартами отчетности для конкретных дисциплин (Правило 6) [55].Мы поощряем соблюдение стандартов, которые способствуют прозрачности, т. Е. Технологии с открытым исходным кодом, чтобы улучшить понимание и внедрение моделирования и симуляции, когда это возможно. Интернет-протоколы являются примером таких открытых стандартов. Более подробная информация об открытых стандартах доступна на [76].

Стоит отметить несколько примеров принятия четко определенных стандартов или лучших практик де-факто (для общих рабочих процессов, представления модели или отдельных процессов). Весь рабочий процесс Pennline и Mulugeta [57] (см. Дополнительный файл 1: Пример 1) соответствовал NASA-STD-7009, техническому стандарту, который устанавливает единообразные методы моделирования и моделирования, связанные с миссией НАСА [6].Усилия по проверке и валидации Rajagopal et al. [39] (см. Дополнительный файл 1: Пример 2) зависели от рекомендаций по передовой практике, применимой к моделированию опорно-двигательного аппарата [72]. Аналогичным образом моделирование Neymotin et al. [54] (см. Дополнительный файл 1: Пример 3) опирались на передовой опыт, рекомендованный на учебных сессиях NEURON [77], с распространением модели в соответствии со стандартами ModelDB [60]. Оба они предназначены для моделирования нейронов. Verma et al. [61] представили свою модель на языке разметки системной биологии [78] (см. Дополнительный файл 1: пример 4), открытом стандарте обмена вычислительными моделями в системной биологии.

Очевидно, что применение соответствующих стандартов требует от разработчика определения и соблюдения этих стандартов на ранних этапах цикла разработки. Это особенно верно, поскольку моделирование и симуляция в здравоохранении все чаще требует междисциплинарного подхода для решения проблем моделирования, чтобы решать более сложные вопросы. Для эффективного сочетания междисциплинарных стандартных форматов, методов оценки и требований к разработке требуется четкое и постоянное общение между разработчиком и пользователем.Выгоды от согласования моделирования и моделирования с существующими стандартами заслуживают внимания, улучшая восприятие сообществом приложения модели и способствуя более глубокому пониманию строгости разработки продукта моделирования и моделирования.

Вычислительное моделирование в медицине

За последние несколько десятилетий информационные технологии произвели революцию в медицинской отрасли. Точность, с которой можно моделировать биологические системы и взаимодействия, а также собирать данные, экспоненциально повысилась.Вычислительное моделирование предоставило все более сложные данные для области медицинских исследований. В этой статье мы обсудим эту тему.

Изображение предоставлено: ShustrikS / Shutterstock.com

Что такое вычислительное моделирование?

Вычислительное моделирование используется для моделирования и изучения сложных систем с использованием информатики, физики и математики. Многочисленные переменные запрограммированы в вычислительную модель для характеристики изучаемой системы.Регулируя эти переменные по отдельности или в различных комбинациях, можно наблюдать результат, предоставляя исследователям ценные данные.

Это позволяет ученым проводить тысячи смоделированных экспериментов. Данные, собранные в ходе этих смоделированных экспериментов, можно затем использовать для определения лабораторных экспериментов, которые могут решить проблему. Вычислительное моделирование используется во многих различных научных дисциплинах, включая открытие лекарств, прогноз погоды, моделирование полета и исследования в области медицины.

Сегодня вычислительные модели могут изучать биологические системы на нескольких уровнях в так называемом многомасштабном моделировании (МСМ). Эти модели включают межклеточные взаимодействия, молекулярные процессы и влияние на ткани и органы.

Применение компьютерного моделирования в медицине

Медицинская наука — это постоянно развивающаяся дисциплина. Исследования в этой области требуют комплексного тестирования и сбора точных данных, чтобы предоставить ученым информацию и инструменты, необходимые для разработки новых решений и улучшения результатов в отношении здоровья.Увеличение количества источников данных, включая носимые датчики и цифровые медицинские устройства, помогло продвинуться в этой области. Некоторые области исследований, в которых компьютерное моделирование применяется в медицине, включают:

  • Отслеживание инфекционных заболеваний — Используя компьютерное моделирование, ученые и организации могут отслеживать инфекционные заболевания среди населения, что приводит к более эффективным вмешательствам. Прогнозирование распространения вспышек среди населения, а также выявление и изменение мер вмешательства приводит к более эффективным ответным мерам, которые спасают жизни во время пандемий.
  • Поддержка принятия клинических решений — Вычислительное моделирование обеспечивает руководство для врачей, принимающих решения о лечении заболеваний и информированном и последовательном уходе в условиях больницы. Это основано на уникальных и подробных характеристиках каждого пациента.
  • Прогнозирование неблагоприятных побочных эффектов лекарств — Используя вычислительные модели, ученые могут предсказать вероятность того, что лекарство будет иметь неблагоприятные побочные эффекты. Таким образом, точные данные, полученные с помощью моделирования, могут помочь в разработке безопасных и эффективных лекарств.
  • Проектирование и разработка медицинских изделий — Для поддержки проектирования и разработки медицинских изделий использовалось компьютерное моделирование. Это помогло определить безопасную конструкцию ряда медицинских устройств, используемых сегодня.

Медицина, как и любая другая дисциплина, требует данных. Сложные модели на основе данных теперь возможны благодаря растущему массиву источников данных, включая записи, подключенные к Интернету датчики и результаты предыдущих испытаний.Когда эти точки данных объединяются с платформами анализа с помощью вычислений, медицинским работникам и пациентам может быть предоставлен анализ результатов и оценки рисков. Это улучшает процессы принятия решений.

Особые области применения компьютерного моделирования в медицине

В наши дни компьютерное моделирование применяется во многих исследованиях. Некоторые конкретные примеры его использования:

Сбор целевой информации о вирусной эволюции

Вирусы мутируют во время пандемий.Мутации могут быть совершенно безвредными, но другие делают вирус более передаваемым или могут повышать устойчивость к вакцинам и терапевтическим препаратам. Данные о секвенированных в настоящее время патогенах можно использовать в вычислительных моделях для идентификации эволюционирующих вариантов.

Это абсолютно необходимо для информирования ответных мер общественного здравоохранения и обеспечения того, чтобы существующие вакцины работали с новыми вариантами или если они должны быть изменены.

Использование компьютерного моделирования для разработки новых медицинских технологий

Исследование, опубликованное в журнале Nature в марте 2020 года, продемонстрировало, как вычислительное моделирование может быть использовано для развития новых медицинских технологий.Команда под руководством Альваро Мата продемонстрировала, как подход компьютерного моделирования может быть использован в областях тканевой инженерии и регенеративной медицины. В частности, было продемонстрировано, что это может помочь в разработке новых методов лечения и материалов.

Оксид графена — полезный материал, который можно использовать для печати трехмерных тканеподобных сосудистых структур. Однако механизм, с помощью которого оксид графена использует гибкую область белка, полностью не изучен. Используя подход компьютерного моделирования, команда стремилась лучше понять это.

Симуляции, которые проводились в вычислительных моделях, использовались для понимания молекулярной динамики и выяснения механизмов, с помощью которых молекулы собираются вместе, чтобы сформировать различные ткани. Таким образом, с помощью этого моделирования сборки на молекулярном уровне могут быть преобразованы в производственные платформы, способные создавать функциональные структуры.

Использование моделей для создания «цифровых двойников»

Персонализированная медицина — это недавно развитая область медицинской науки.Предоставление терапии, адаптированной к потребностям каждого пациента, является целью этой области, и ей в значительной степени способствует разработка все более точных вычислительных моделей и более сложный сбор данных.

Одним из недавних приложений компьютерного моделирования в этой области было создание «двух сердец». Это цифровые модели сердца, которые можно использовать вместе с медицинскими изображениями настоящего сердца пациента. Затем этих цифровых близнецов можно использовать для предоставления жизненно важной информации о сердечных свойствах, которые в настоящее время недоступны врачам.Затем это можно использовать для разработки более эффективных вмешательств и методов лечения.

Вычислительное моделирование, используемое в хирургии

CRIMSON — это программное обеспечение с открытым исходным кодом, которое используется с 2015 года. Оно было разработано командой Университета Мичигана под руководством Альберто Фигероа. Система использует компьютеризированное моделирование собственного кровотока пациента, полученное с помощью данных, собранных с помощью МРТ, и гемодинамических переменных.

Затем данные используются для построения высокоточной модели собственной системы кровообращения пациента, которую хирурги могут использовать для планирования операций.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.