Мультифокальный атрофический гастрит: Атрофический гастрит: что мы понимаем под этим состоянием. Современные подходы к диагностике и лечению | Костюкевич О.И.

Содержание

современные стандарты и практические рекомендации эндоскопической диагностики и ведения больных

Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:

– Мы сейчас уже вошли во временное пространство, в котором должны быть активными участниками Сергей Владимирович Кашин и профессор Тору Ито из Японии.

Сергей Владимирович Кашин, доцент, кандидат медицинских наук:

– Глубокоуважаемый Владимир Трофимович, глубокоуважаемая Оксана Михайловна, глубокоуважаемая Татьяна Львовна, глубокоуважаемые слушатели интернет-аудитории! Нам очень приятно и почетно сегодня выйти с вами на связь из Ярославля, и я бы хотел представить профессора Тору Ито. Владимир Трофимович хорошо знаком с профессором. Тору Ито – один из руководителей учебного эндоскопического центра в Ярославле, он является руководителем эндоскопического и гастроэнтерологического центра в Медицинском университете города Канадзава. Он врач-гастроэнтеролог, врач-хирург и врач-эндоскопист, то есть его основная область интересов – это диагностика и лечение предраковых заболеваний и раннего рака желудка. Сегодня мы готовы представить интернет-аудитории короткую презентацию о важности своевременной эндоскопической диагностики предраковых заболеваний и ранних форм рака желудка, и о тех важнейших шагах, которые должен предпринять врач-эндоскопист, и что он должен знать об этом.

Во время нашей презентации мы бы хотели очень кратко остановиться на тех шагах, которые предпринимает Российское эндоскопическое общество по созданию практических рекомендаций для врачей-эндоскопистов, посвященных четким инструкциям – что должен знать врач-эндоскопист о гастроэнтерологической патологии, предраковой патологии желудка, и какими инструкциями он должен руководствоваться. И мы надеемся, что наши усилия, безусловно, под руководством Гастроэнтерологической ассоциации и президента Гастроэнтерологической ассоциации приведут к тому, что в ближайшее время у нас появятся такие же инструкции, которые есть и в Японии, и в европейских странах. Итак, позвольте представить первый слайд. Рак желудка по-прежнему является глобальной проблемой мирового здравоохранения, ему уделяется очень много внимания.

В Южной Америке, в восточно-европейских странах, в России и в странах Азии, в Японии, в Китае по-прежнему очень высокие показатели заболеваемости раком желудка, и по прогнозам Международного агентства по изучению рака вы видите, что количество случаев рака желудка к 2030 году должно не уменьшиться, а возрасти. В нашей стране наметилась определенная положительная тенденция к снижению заболеваемости раком желудка, и по данным Института имени Герцена мы видим 16%-ное снижение показателей заболеваемости желудка за последние 10 лет. Несмотря на это, желудок занимает вторую строчку в структуре смертности от злокачественных новообразований в России. Это серьезные цифры, которые говорят о необходимости ранней диагностики. Как обстоят дела с ранней диагностикой рака желудка в нашей стране? Вы видите, что подавляющее большинство случаев рака желудка в России и в Ярославской области диагностируется слишком поздно. Вы видите на этом слайде, что подавляющее большинство случаев рака желудка в нашей стране, к сожалению, диагностируется на 4-й стадии опухолевого процесса, слишком поздно для эффективного лечения.

Что же происходит с диагностикой рака на ранней стадии? Вы видите, что ситуация, может быть, не такая благоприятная, как в Японии, где рак на первой и второй стадии диагностируется у половины пациентов, однако положительная тенденция наметилась в Ярославской области, где за последние 5 лет произошло значительное улучшение диагностики рака на ранних стадиях. Вы видите, что эти показатели более чем на 10% лучше, чем в Российской Федерации. Возможно, это усилие эндоскопии, возможно, это усилие гастроэнтерологов, которые постоянно участвуют в образовательных проектах по канцерпревенции, которые активно внедряет Российская гастроэнтерологическая ассоциация. И мне бы хотелось дальше очень коротко представить о том, что сделано за последние годы с участием европейских экспертов и японских экспертов в нашей стране. В 2012 году в июле была проведена конференция, которая проходила под эгидой Европейского общества гастроинтестинальной эндоскопии. Эта конференция была посвящена обсуждению Европейских рекомендаций по принципам диагностики, лечения и ведения пациентов с предраковыми состояниями и изменениями желудка.

В этой конференции приняли участие ведущие российские специалисты, а также профессор Тору Ито, как ведущий японский эксперт, и профессор Марио Рибейро, который является председателем Комитета по образованию Европейского эндоскопического общества. На этой конференции были представлены основные диагностические этапы, которые необходимо предпринять современному врачу-эндоскописту для того, чтобы своевременно обнаружить предраковые заболевания и ранние формы рака желудка. Ключевые вопросы Европейских рекомендаций были предложены для обсуждения нашим врачам-эндоскопистам: каким пациентам показано эндоскопическое наблюдение? Каков оптимальный диагностический подход к таким больным? И должны ли пациенты получать медикаментозные препараты для снижения риска развития рака желудка? Первый вопрос крайне важен для врачей-эндоскопистов, поскольку в нашей стране нет четких рекомендаций о том, кого необходимо обследовать и с какой кратностью необходимо выполнять исследования пациентам. Что касается спектра предопухолевой патологии, то вы видите на слайде, что такая патология делится на две основных составляющих – это предраковые состояния слизистой оболочки желудка и предраковые изменения.

К предраковым состояниям, которые могут служить фоном для развития рака, относятся атрофический гастрит с кишечной метаплазией, язвенная болезнь желудка, аденомы, болезнь Менетрие и резецированный желудок. «Предраковые изменения» – это термин, который был введен еще японцами в 1976 году. Он предполагает наличие диспластических изменений в слизистой оболочке желудка, то есть тех изменений, которые еще не являются раком, но, тем не менее, движутся в сторону развития уже злокачественной патологии. Роль диагностики таких состояний и изменений крайне важна, особенно необходимо обращать внимание на диагностику атрофического гастрита. И вы видите, на следующем слайде данные свидетельствуют об относительном риске развития рака желудка у пациентов с атрофическим гастритом, и чем более тяжелый атрофический гастрит, чем более выраженная атрофия – особенно это касается атрофического пангастрита – тем выше риск развития рака желудка у пациента.

Какова же тактика врача-эндоскописта в зависимости от его эндоскопических находок и результатов биопсии у пациентов с атрофическим гастритом? Мы попытаемся показать эту тактику вот в таком слайде, в котором наглядно будет объяснено, что делать врачу-эндоскописту у пациентов с различными формами атрофического гастрита. Если мы диагностируем атрофический гастрит без какой-либо дисплазии, то в этом случае контроль необходимо выполнять не чаще, чем один раз в 3 года после установления диагноза. Об этом свидетельствуют Европейские рекомендации, и, возможно, такая тактика необходима и в нашей стране. Если мы видим пациентов с атрофическим гастритом с дисплазией низкой степени, при отсутствии какого-либо видимого при эндоскопии патологического участка, подозрительного на рак, то в этом случае показано наблюдение и обязательное выполнение повторной эндоскопии в течение одного года после установления диагноза. В том случае, если мы у пациентов с атрофическим гастритом обнаружили при биопсии дисплазию высокой степени, и также нет видимого при эндоскопии патологического участка, подозрительного на ранний рак, то необходима в срочном порядке повторная гастроскопия, возможно, в экспертном центре, с множественными биопсиями и последующим наблюдением не реже, чем один раз в 6-12 месяцев, если повторно нам при биопсии не удается диагностировать рак желудка или повторно получить диагноз дисплазии высокой степени.

Вот впервые Европейским обществом введено понятие видимого при эндоскопии патологического участка. Это очень важно, потому что если врач-эндоскопист диагностирует зону, подозрительную на ранний рак, то он не должен наблюдать такого пациента согласно таким, ну, старым, что ли, традициям и старым принципам, повторно снова брать биопсию, отправлять пациента на трехмесячное лечение. Он должен придерживаться более агрессивной тактики и выполнять эндоскопическую операцию, эндоскопическую резекцию этого патологического участка, выполнить тотальную биопсию с целью получения более адекватного препарата для морфологического исследования и установления более точного диагноза. Попробуем пояснить эти рекомендации несколькими клиническими примерами. Вот на этом слайде вы видите выраженный атрофический гастрит, и в случае таких находок врач-эндоскопист должен не отпускать пациента без какого-либо наблюдения, а, безусловно, направить его к гастроэнтерологу и назначить повторное эндоскопическое исследование не реже, чем через 3 года после установления диагноза. Следующий короткий клинический пример, который мы хотим представить, как раз показывает, что эндоскопическое исследование с применением осмотра в узком световом режиме позволило обнаружить хронический мультифокальный атрофический гастрит с множественными очагами кишечной метаплазии.

Этого пациента сегодня мы полчаса тому назад смотрели вместе с профессором, проводили контрольные исследования, и в этом случае гистологически мы обнаружили у пациента выраженную атрофию, выраженный атрофический гастрит с кишечной метаплазией. Вы видите на гистологическом препарате. Предыдущий слайд был 2010 год. При динамическом наблюдении такого пациента в 2012 году в антральном отделе желудка по передней стенке – это хорошо видно на правом крайнем слайде – была обнаружена опухоль, ранняя форма рака желудка, которая была удалена с помощью эндоскопических методик, и как раз данный пример демонстрирует, что пациента с тяжелым атрофическим пангастритом нельзя надолго выпускать из нашего поля зрения, необходимо такого пациента наблюдать и придерживаться более агрессивной тактики эндоскопического лечения. На следующем слайде показано исследование у этого пациента в 2013 году, где после выполненной эндоскопической операции по-прежнему сохраняются признаки выраженного атрофического гастрита, и такой пациент будет находиться у нас под эндоскопическим наблюдением, как минимум, ежегодно. Следующий короткий клинический пример свидетельствует как раз о важности диагностики видимых или невидимых при эндоскопии патологических участков.

Вот у этого пациента при эндоскопии был обнаружен небольшой участок размерами до 5 миллиметров в верхней трети тела желудка, примерно на 6-7 часах, который был подвергнут тотальной биопсии, и мы смогли у этого пациента обнаружить начальную стадию рака желудка. И вот очень интересный клинический пример, когда мы при эндоскопическом исследовании смогли увидеть патологический участок размером около 1 сантиметра в антральном отделе желудка, который при биопсии, при обычной стандартной биопсии не показал нам наличие рака, а показал наличие дисплазии разной степени выраженности. В этом случае было принято решение о выполнении эндоскопической операции, резекции патологического участка эндоскопической методикой, и после выполнения такой операции – она была выполнена в 2011 году при участии профессора Тору Ито – наши морфологи смогли подтвердить наличие высокодифференцированной аденокарциномы, которая расположена в пределах слизистого слоя стенки желудка.

Итак, каков же оптимальный диагностический и эндоскопический подход к выявлению предраковой патологии желудка и ранних форм рака? Существуют определенные диагностические критерии. Эти критерии хорошо знакомы нашим специалистам: врачи должны уделять больше внимания изменению цвета или структуры поверхности эпителия, уделять внимание диагностике демаркационной линии между патологическим участком и окружающей слизистой оболочкой. Однако в ряде случаев типичных критериев для наличия опухоли у пациентов нет, и современные Европейские рекомендации говорят о том, что стандартных эндоскопических методик стандартного осмотра в белом световом режиме недостаточно для точной диагностики и стадирования предраковых состояний и изменений слизистой оболочки желудка, поэтому во время каждого исследования врач должен использовать новые оптические технологии для диагностики таких изменений. Это узкоспектральная эндоскопия, это традиционная хромоскопия, как с применением оптического увеличения изображения, так и без него. И на следующем слайде представлен такой оптимальный диагностический алгоритм, который включает в себя несколько этапов выполнения эндоскопического исследования, о которых мы достаточно часто говорим на школах, проводимых Российской гастроэнтерологической ассоциацией, и этот алгоритм включает в себя подготовку слизистой оболочки, обязательную хромоскопию, применение уточняющих методик диагностики и обязательную биопсию.

Важным элементом такого исследования является создание стандартизированного протокола исследования, когда врач должен выполнить как минимум 20, а в клинике профессора Ито и более 30 снимков во время обследования желудка, что позволит врачу зафиксировать все зоны желудка. При таком подходе нет слепых участков при выполнении гастроскопии, и такой подход позволяет проводить контроль качества эндоскопических исследований и минимизировать риск диагностических ошибок в отношении предраковой патологии и ранних форм рака желудка. Как раз практическое применение такого алгоритма показано в следующем видеофрагменте. Первым этапом, вы видите, выполняется очищение поверхности слизистой оболочки от пенистого секрета и слизи с целью тщательной и детальной визуализации патологических изменений. Это важнейший этап современного эндоскопического исследования, и как раз мы вот сегодня с утра, проводя исследованием пациентам с предопухолевыми изменениями, как раз показывали молодым врачам и обсуждали с ними, насколько важен именно вот такой академичный подход к выполнению гастроскопии.

И вот вы видите, что слизистая оболочка полностью очищена от секрета и доступна детальному осмотру. Важным элементом современной гастроскопии является осмотр кардиального отдела желудка в различных световых режимах с целью диагностики рака проксимального отдела желудка и его кардиальной части, и мы знаем, что в последние годы показатели заболеваемости раком этой локализации растут. В этой зоне удается обнаружить кишечную метаплазию, тяжелую атрофию. Следующим важным элементом является детальное изучение всех патологических участков с целью установления более точного диагноза и проведения дифференциальной диагностики между доброкачественными и злокачественными изменениями. Вы видите, что у этого пациента множественные участки, имеющие отличную окраску от слизистой оболочки. Это зоны кишечной метаплазии. Они представлены более темными пятнами при специальном оптическом режиме, который подчеркивает не только контраст, но и позволяет выявить зоны с повышенной васкуляризацией. Затем, используя функцию оптического увеличения изображения, мы проводим осмотр каждого из этих участков, выполняем так называемую оптическую биопсию этих образований для того, чтобы выбрать наиболее подозрительные в отношении дисплазии или рака участки, и выбрать точки для выполнения биопсии.

Ну, и вот вы видите, что на фоне такого тяжелого атрофического гастрита мы обнаружили у пациента раннюю форму опухоли, которая имеет характерные признаки повреждений, и наличие нарушений структуры слизистой оболочки с наличием патологических сосудов. Таким образом, хромоскопия является базовой методикой диагностики атрофического гастрита и раннего рака желудка, узкоспектральная эндоскопия позволяет провести дифференциальную диагностику между доброкачественными и злокачественными изменениями. Вы видите, что в правой части слайда оптическое увеличение изображения позволяет установить наличие патологического сосудистого рисунка и провести дифференциальную диагностику раннего рака. И на следующем слайде показан последний важный диагностический этап современной гастроскопии – это обязательное выполнение биопсии. И об этом тоже необходимо помнить врачам-эндоскопистам, что практически каждое эндоскопическое исследование, проводимое с целью скрининга, должно завершаться выполнением биопсии из стандартных точек в антральном и фундальном отделах желудка.

Ну, и еще один важный момент, о котором мы сегодня уже говорили – это стандартизованный протокол «Описание обнаруженных изменений», который по европейским критериям является определенной страховкой для врача-эндоскописта от возможных пропусков явных предраковых изменений и ранних форм рака желудка. Третий вопрос, который активно обсуждают европейские специалисты, касается необходимости лечения пациентов с атрофическим гастритом. Мы тоже сегодня активно обсуждали этот вопрос с профессором Тору Ито, и точка зрения японских специалистов совпадает с теми основными принципами, которые предлагаются и Российской гастроэнтерологической ассоциацией, и исследованиями, проведенными в европейских странах. Эрадикация Helicobacter pylori, может быть, не приводит к существенному улучшению атрофических изменений слизистой оболочки, однако она позволяет замедлить процессы атрофии и тем самым замедлить движение атрофического гастрита в сторону развития злокачественной онкологической патологии.

И как раз следующий слайд, который предоставлен нам профессором Тору Ито, говорит о том, что в Японии принятые в 2009 году рекомендации по ведению пациентов с Helicobacter pylori ассоциированной патологии предлагают достаточно активную тактику по проведению эрадикации у пациентов без каких-либо язвенных дефектов, а у пациентов с атрофическим гастритом в клинике профессора Ито каждому пациенту, которому проведена гастроскопия, и у которого выявлен хронический гастрит, ассоциированный с инфекцией Helicobacter рylori, обязательно назначается проведение эрадикационной терапии. Эти рекомендации основаны на том, что большинство случаев атрофического гастрита в Японии связаны с инфекцией Helicobacter рylori, и большинство исследований отмечают положительное влияние эрадикации на степень атрофии. И на следующем слайде как раз представлены данные очень известного исследования, проведенного в 2002 году, при котором проведенная успешная эрадикационная терапия позволила уменьшить площадь очагов кишечной метаплазии, которую вы видите на слайде в виде темных пятен. Это просто черно-белый снимок кишечной метаплазии.

И проведение эрадикационной терапии позволило улучшить состояние слизистой оболочки и уменьшить площадь метаплазированного эпителия. У нас есть тоже опыт лечения таких пациентов, и вы видите, что у пациента в 2001 году был диагностирован тяжелый атрофический гастрит с кишечной метаплазией, была проведена эрадикационная терапия, и результаты последнего обследования, которое было выполнено в 2011 году, которые вы можете увидеть на нижней части слайда, свидетельствуют о том, что, безусловно, мы не получили значительной регрессии кишечной метаплазии, однако с помощью эрадикационной терапии нам удалось замедлить процессы атрофического гастрита и движения этого гастрита в сторону образования злокачественной патологии и оставить атрофические изменения на той стадии, на которой они были и 10 лет тому назад. Я очень коротко остановлюсь на следующем слайде, потому что он очень детально разбирался Татьяной Львовной Лапиной. Это стандартные схемы лечения инфекции Helicobacter рylori, которые утверждены рекомендациями Российской гастроэнтерологической ассоциации.

С моей точки зрения, необходимо более активно информировать врачей-эндоскопистов о стандартах лечения инфекции Helicobacter рylori и необходимо, конечно, информировать врачей о той тактике, которой должен придерживаться современный гастроэнтеролог после проведения эрадикационной терапии, а именно – долечивании хронического гастрита, и одним из элементов такого лечения является назначение цитопротекторов, цитопротективных препаратов, таких как «Де-Нол», которые активно используются в нашей повседневной практике, которые восстанавливают толщину и вязкость слоя желудочной слизи и, выполняя определенную цитопротективную функцию, оказывают своего рода антиоксидантный эффект. И завершить наше выступление нам бы хотелось слайдом с цитатой Владимира Трофимовича Ивашкина, который говорит о том, что канцерогенез – это длительный процесс, который дает врачу время и инструмент для выявления процессов, которые могут с высокой вероятностью привести к развитию рака. Это дает возможность врачу прервать эти изменения и предупредить развитие рака или же застать его на самой ранней стадии развития. Вот такими тезисами и такими инструкциями должен руководствоваться современный врач-эндоскопист для того, чтобы внести свой эффективный активный вклад в канцерпревенцию.

Атрофический гастрит: прогнозы и перспективы

О.Я. Бабак,
д.м.н., профессор, директор Института терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины, г. Харьков

Под атрофическим гастритом понимают прогрессирующий воспалительный процесс слизистой оболочки желудка, характеризующийся утратой желудочных желез. Клинико-морфологической особенностью атрофического гастрита являются уменьшение числа специализированных гландулоцитов, обеспечивающих секреторную функцию желудка, и замещение их клетками более простыми, в том числе вырабатывающими слизь. Обширная атрофия слизистой оболочки тела желудка, как правило, ассоциируется с гипосекрецией соляной кислоты и нарушением выработки пепсиногена.

Что сегодня известно об атрофическом гастрите?
Наиболее частыми этиологическими факторами, вызывающими атрофический гастрит, признаны инфекция Helicobacter Pylori (Н.Pylori) и аутоиммунный гастрит. Причем, с Н. pylori связывают возникновение подавляющего большинства атрофических гастритов. Бактерии Н. рylori, персистируя на желудочном эпителии, вызывают хронический хеликобактерный поверхностный гастрит. Длительно существующий поверхностный хеликобактерный гастрит без соответствующего лечения трансформируется в атрофический.
Атрофический гастрит клинически, как правило, в течение длительного времени ничем себя не проявляет, поэтому диагноз хронического гастрита, скорее, морфологический, нежели клинический. Основным методом диагностики атрофического гастрита является эндоскопическое исследование. При эндоскопии производят осмотр пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки. При выраженной атрофии слизистая оболочка желудка имеет характерные отличия в сравнении с таковой при, например, поверхностном гастрите.
Окончательный диагноз позволяет установить морфологический анализ биоптатов слизистой оболочки желудка, взятых во время эндоскопии. Морфологически атрофия определяется уменьшением числа функционирующих специализированных клеток желудка. Доказано, что при Н. pylori-ассоциированном гастрите процессы атрофии чаще возникают при инфицировании определенными штаммами (Cag A+ и Vac A+) Н. pylori. Одним из морфологических признаков атрофического гастрита является кишечная метаплазия, которая традиционно рассматривалась как предраковое изменение слизистой оболочки желудка.
Другие методы исследования – рентгенография желудка, ультразвуковое исследование брюшной полости и компьютерная томография – в плане диагностики атрофического гастрита неинформативны.

Чего нужно опасаться при атрофическом гастрите? Каков прогноз болезни?
Гипотетически наличие атрофического гастрита при естественном течении может иметь два сценария. Первый – длительно существующий хронический гастрит приводит к значительному уменьшению кислотообразующей функции желудка, требующему заместительной терапии, без которой будут наблюдаться признаки нарушения пищеварительной функции. Второй вариант – в результате длительного хронического персистирующего воспаления в слизистой оболочке желудка, характерного для Н. pylori-ассоциированного гастрита, происходит нарушение клеточного обновления в желудке, что способствует появлению клеток-мишеней для влияния на них канцерогенных веществ, в дальнейшем – к клеточным мутациям. В результате нормальный клеточный эпителий желудка замещается метапластическим, диспластическим и неопластическим.
По определению ВОЗ, под дисплазией понимают такие клеточные изменения, при которых часть эпителия замещена клетками с различной степенью атипии. В международной классификации эпителиальных неоплазий пищеварительного тракта (2000) дисплазия – это неоплазия, другими словами – опухоль. Итак, атрофический гастрит может трансформироваться в рак желудка. Наибольшую опасность в плане развития рака представляет атрофический гастрит с пониженной кислотообразующей функцией желудка (частота возникновения рака – до 13%). Среди известных в настоящее время молекулярных механизмов, лежащих в основе наследственной предрасположенности к раку желудка, выделены: индукция экспрессии TGF-β1, частичный полиморфизм кластера гена IL-1 (IL-1β). В результате развития атрофии слизистой оболочки желудка снижается ее противоопухолевая защита, создаются условия для активного воздействия канцерогенов. При возникновении тяжелой атрофии эпителия тела желудка риск развития рака желудка повышается в 5 раз в сравнении с таковым при неатрофическом гастрите.
Бактерии Н. pylori относят к биологическим канцерогенам в отношении рака желудка. Большинство исследователей считают, что Н. pylori – это основной этиологический фактор развития хронического гастрита, который является обязательным звеном в каскаде процессов, приводящих к раку желудка. На основании анализа результатов многоцентровых исследований Международное агенство по изучению рака при ВОЗ еще в 1994 году рекомендовало считать инфекцию Н. pylori абсолютным канцерогеном для человека.
В настоящее время рак желудка рассматривается как конечный результат длительного многоступенчатого и многофакторного процесса, в котором клеточные изменения слизистой оболочки желудка обусловлены нарушениями микроокружения. Этот процесс называют именем описавшего его автора – каскадом Корреа (1995). Он включает хронический гастрит, кишечную метаплазию, дисплазию и рак. Н. рylori-ассоциированный желудочный канцерогенез – многоэтапный процесс, характеризующийся развитием хронического гастрита – первой ступени в эволюционном каскаде. Последующие изменения приводят к формированию атрофии, тонкокишечной (I и II типы) и толстокишечной (III тип) метаплазий и дисплазии желудочного эпителия, в итоге – к аденокарциноме желудка. Именно атрофический гастрит занимает срединное положение в цепи вышеперечисленных изменений на пути к раку желудка.

Как избежать трансформации атрофического гастрита в рак желудка?
Ответ на данный вопрос состоит из равных по значимости частей: как можно раннее выявление предраковых изменений, их адекватное лечение и предупреждение (профилактика) проявления последних. При наблюдении больных хроническим гастритом важно уловить тот момент, когда возникает и начинает прогрессировать атрофия слизистой оболочки желудка, причем желательно это проводить простым информативным и неинвазивным способом.

Своевременное выявление атрофии слизистой оболочки желудка – первый диагностический этап выявления риска по раку желудка.

Многочисленные исследования последних лет показали, что очаги полной и неполной кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка нельзя расценивать в качестве достоверного маркера повышенного риска развития рака желудка. Исследования свидетельствуют, что значительно важнее оценка не типа метаплазии, а ее объема. Так, при большом объеме метаплазии, превышающем 20% поверхности желудочного эпителия, создаются реальные условия для развития дисплазии с последующим образованием аденокарциномы желудка. Следовательно, риск развития рака желудка повышается при тяжелой атрофии желудочного эпителия, характеризующейся обширными очагами кишечной метаплазии.
Как же на практике определить площадь такого поражения? Следует помнить, что данные изменения происходят на клеточном уровне, и при обычной эндоскопии их распознать невозможно. Доступным и эффективным способом диагностики метапластических изменений в слизистой оболочке желудка является метод хромогастроскопии – прижизненная окраска слизистой желудка красителем (чаще метиленовым синим), проводимая во время эндоскопического исследования. Данная методика основана на поглощении красителя очагами кишечной метаплазии, что позволяет оценить их размеры, выполнить прицельную биопсию для гистологического анализа биоптата слизистой и выявить возможную дисплазию или метаплазию.
Вместе с тем морфологическая диагностика атрофического гастрита сопряжена с рядом трудностей. Сложность постановки диагноза атрофии морфологическим методом обусловлена тем, что на ранних стадиях процесс никогда не бывает диффузным, следовательно, результаты гастробиопсии могут способствовать гипер- и гиподиагностике. При воспалении может изменяться микроскопическая картина и неадекватно оцениваться проявления атрофического гастрита из-за ложного вывода о потере желез. Высока и субъективность методики. Все это заставляет искать другие надежные пути тестирования атрофических изменений слизистой оболочки желудка.
Разработан ряд малоинвазивных гематологических тестов (тестовая панель Biohit), позволяющих избежать ошибок диагностики, дать совокупную оценку состояния слизистой оболочки желудка, степени ее атрофии и потери нормальных желез и клеток в антральном отделе и теле желудка.
Во время проведения эндоскопического исследования обязательно должна проводиться детекция на наличие Н. pylori. При этом наиболее целесообразным следует признать уреазный или гистологический методы (из гастробиоптатов) исследования.
Определение уровня сывороточного пепсиногена (S-PGІ) или соотношения содержания пепсиногена I к пепсиногену II (PGI/PGII) – неэндоскопический метод диагностики атрофического гастрита с поражением тела желудка. С увеличением степени атрофии слизистой оболочки тела желудка (потеря нормальных кислотообразующих желез) уровни S-PGI и PGI/PGII постепенно снижаются. Определение уровня гастрина в сыворотке крови, преимущественно гастрина-17 (S-G-17), может быть использовано в качестве индикатора морфологического состояния слизистой оболочки антрального отдела желудка. То есть снижение S-G-17 является биохимическим маркером атрофического гастрита с поражением антрального отдела желудка (потеря антральных G-клеток).
Снижение уровней S-G-17 и S-PGI можно рассматривать как результат прогрессирующего атрофического гастрита с потерей нормальных желез и клеток слизитой оболочки тела и антрального отдела желудка. G-17 практически полностью синтезируются и секретируются G-клетками антрального отдела желудка. Эти клетки являются компонентами нормальных антральных желез, в случае прогрессирования атрофического гастрита их количество уменьшается на фоне поражения антральных желез и появления кишечной метаплазии. При Н. pylori-ассоциированном гастрите имеется тенденция к возрастанию серологических уровней G-17 и PGI. Низкая внутрижелудочная кислотность способствует увеличению серологического уровня G-17, и наоборот.
Перманентная длительная гипо- или ахлоргидрия приводят к чрезвычайно высоким уровням G-17 в крови. Особенно часто это наблюдается при пониженной кислотности (атрофический гастрит с поражением тела желудка) в сочетании с сохраненной слизистой оболочкой антрального отдела. Такая клиническая картина наиболее характерна для аутоиммунного атрофического гастрита. Если в антральном отделе имеются сопутствующие признаки атрофии слизистой оболочки (мультифокальный атрофический гастрит), тогда содержание S-G-17 не возрастает, и тестовая панель показывает низкие значения уровней S-PGI и S-G-17.
Совокупная точность тестовой панели в диагностике атрофического гастрита – около 80% (при сопоставлении с результатами эндоскопии и биопсии). Данная тестовая панель является малоинвазивной альтернативой первоначального обследования пациентов с подозрением на желудочную атрофию и дисплазию. Она позволяет надежно выявлять пациентов с различными формами гастрита, определять локализацию и этиологию патологического процесса, оценивать вероятность развития рака желудка и выстраивать дальнейшую тактику ведения больного.
Учитывая связь возникновения атрофии желудочного эпителия и кишечной метаплазии с инфекцией Н. pylori, становится очевидным выбор метода лечения и профилактики дальнейшего прогрессирования процесса. Методом выбора является антихеликобактерная терапия.
В 2002 году японские исследователи убедительно доказали возможность регрессии метапластических изменений слизистой оболочки желудка после успешного уничтожения бактерий Н. pylori. С помощью хромоскопии им удалось установить, что в течение пяти лет после проведения успешной антихеликобактерной терапии размеры очагов кишечной метаплазии уменьшились почти в 2 раза в сравнении с исходными. В последующих исследованиях подтвердилась целесообразность такого терапевтического подхода.
В настоящее время не вызывает сомнений необходимость проведения антихеликобактерной терапии пациентам с атрофическим гастритом. Предварительные данные нескольких многоцентровых исследований по мониторингу Н. pylori-ассоциированного предрака и рака желудка свидетельствуют в пользу реверсии воспаления слизистой оболочки желудка и связанных с ней атрофии, кишечной метаплазии и генетической нестабильности. В связи с этим в идеале пациентам с Н. pylori-позитивным хроническим атрофическим гастритом необходимо проводить эрадикационную терапию, а при отсутствии эффекта – исследование с целью выявления маркеров генетической нестабильности и тщательный мониторинг.
Данная рекомендация нашла отражение в международных рекомендациях по диагностике и лечению заболеваний, ассоциированных с Н. pylori – Маастрихтском консенсусе 3 (2005). Для уничтожения бактерий Н. pylori, как и в Маастрихтском консенсусе 2 (2000), рекомендованы трех- и четырехкомпонентные схемы антибактериальных препаратов в сочетании с ингибиторами протонной помпы (ИПП) в стандартных дозах: ИПП + кларитромицин + амоксициллин и ИПП + тетрациклин + метронидазол (фуразолидон) + коллоидный висмут.
Вместе с тем следует помнить, что полное восстановление структуры слизистой оболочки при тяжелой атрофии до нормы требует длительного времени, и в ряде случаев, по всей видимости, это не возможно. В случаях, когда предопухолевые процессы не подвергаются обратному развитию либо прогрессируют, необходимо применять более радикальные методы лечения, используя арсенал современных эндоскопических операций, вплоть до резекции слизистой оболочки желудка.
Главная цель первичной профилактики атрофического гастрита – своевременное и эффективное лечение поверхностного хеликобактерного гастрита. Для этого используют стандартные схемы антихеликобактерной терапии, в соответствии с рекомендациями Маастрихтских консенсусов 2 (2000) и 3 (2005). Важным моментом является последующий контроль за успешностью этой терапии. Контроль необходимо проводить с использованием неинвазивных методов (дыхательного уреазного или стул-теста). При неудачной эрадикации проводить повторные курсы лечения.
Кроме того, доказано, что, придерживаясь здорового режима питания, можно снизить онкологический риск (прогрессирование атрофии), что подтверждено в исследованиях, проведенных в ряде стран. Рекомендуется избегать употребления консервированных, маринованных и копченых продуктов, отказаться от курения и употребления крепких спиртных напитков (особенно в сочетании с жирной, жареной, копченой и соленой пищей), исключить переедание. Необходимо контролировать массу тела, выполнять активные физические нагрузки, употреблять больше свежих овощей (в том числе лук и чеснок), фруктов и натуральных соков, витаминов А, С, b-каротина, зелени, круп грубого помола, молочных продуктов. В некоторых развитых странах Европы и США внедрение здорового образа жизни привело к снижению заболеваемости раком желудка в несколько раз, сегодня это заболевание в этих странах считается редким, составляя лишь 3% среди злокачественных новообразований. Мониторирование – постоянное наблюдение с периодическим повторным обследованием – абсолютно обязательно для пациентов с атрофическим гастритом
Итак, в настоящее время очевидна необходимость особого внимания к атрофическому гастриту. Комплексное применение современных методов исследования – эндоскопического, морфологического, гематологического (тестовой панели) и других – способствует его точной диагностике. Использование эффективных методов лечения и профилактики атрофического гастрита, устранение условий, которые способствуют его развитию, представляют сегодня реальную возможность улучшить прогноз этого заболевания, устранить риск развития рака желудка.

Литература
1. Е.Г. Бурдина, Е.М. Майорова, Е.В. Григорьева, И.И.Тимофеева, О.Н. Минушкин // Гастрин-17 и пепсиноген І в оценке состояния слизистой оболочки желудка // Российский медицинский журнал, 2006, №2, с. 9-11.
2. Х. Ваананен, М. Ваухконен, Т. Хэлске, И. Каариянен, М. Расмуссен, Х. Тунтури-Хихнала, Дж. Коскенпато, М. Сотка, М. Турунен, Р. Сандстрем, М.Ристиканкаре, А. Юссила, П. Сиппонен // Неэндоскопическая диагностика атрофического гастрита на основании анализа крови: корреляция между результатами гистологического исследования желудка и уровнями гастрина-17 и пепсиногена І в сыворотке // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2003, № 4, с. 26-32.
3. В.Д. Пасечников, С.З. Чуков, С.М. Котелевец / Профилактика рака желудка на основе эрадикационной терапии предопухолевых заболеваний // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2003, № 4, с. 11-19.
4. А.А. Шептулин, В.А. Киприанис / Диагностика и лечение инфекции Helicobacter pylori: основные положения согласительного совещания «Маастрихт – 3» // Российский журнал гастроэнтерологии гепатологии колопроктологии, 2006, № 2, с. 88-91.
5. Kim N., Lim S. H., Lee K.H. et al. Long-term effects of Helicobacter pylori eradication on intestinal metaplasia in patients with duodenal and behign gastric ulcers Dig. Dis. Sci. – 2000. – Vol. 45. – 1754-1762.
6. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. еt al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection – The Maastricht 2 Concensus Report // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2002. – Vol. 16. – P. 167-180.

Хронический гастрит и рак желудка / Блог / Клиника ЭКСПЕРТ

Рак желудка – одно из самых распространенных злокачественных заболеваний в мире, где оно занимает 5 место в структуре онкологических болезней и 2 место в структуре смертности от онкопатологии. В России рак желудка занимает пятое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями у мужчин и шестое место – у женщин.

Широкая распространенность этой болезни и низкий процент пятилетней выживаемости (в среднем по миру 10-20%) заставляет специалистов по всему миру активно искать алгоритмы своевременной диагностики не столько рака желудка, сколько предраковых заболеваний.

С учетом локализации поражения принято выделять два основных типа рака желудка: кардиальный (поражение кардиального отдела) и некардиальный рак (тело и/или выходной отдел желудка). 

Хронический гастрит – маленький шаг на пути к раку желудка

Такое пугающее название подзаголовка достаточно точно отражает текущее понимание этапов развития рака желудка. Само заболевание «хронический гастрит» обычно не вызывает явных симптомов. А вот наличие типичных проявлений болезни, таких как боли в животе, чувство тяжести, переполнения после еды, тошнота – это симптомы функциональной диспепсии, до сих пор неверно определяемой не только пациентами, но даже врачами-гастроэнтерологами как хронический гастрит.

Итак, хронический гастрит – заболевание, которое не проявляется симптомами, а диагноз подтверждается только на основании гистологического исследования биоптатов желудка. Врач-морфолог, выполняющий исследование, может выявить воспаление в слизистой оболочке различной степени выраженности. Это и есть хронический гастрит.

У определенной части лиц длительное воспаление в слизистой желудка (хронический неатрофический гастрит) может привести к развитию атрофических изменений, а иногда клетки желудка могут замещаться нетипичными кишечными клетками (так называемая кишечная метаплазия).

Кишечная метаплазия повышает риск развития дисплазии – предракового заболевания, которое со временем может трансформироваться в аденокарциному (рак) желудка.

Эти этапы, сменяющие друг друга, – хронический гастрит без атрофии, атрофический гастрит, кишечная метаплазия, дисплазия, рак желудка – получили название «каскад Корреа» по имени автора, который описал данную последовательность.

Причины хронического гастрита

Поскольку воспалительные изменения в слизистой желудка, т.е. гастрит – начальные этапы развития рака желудка, попробуем разобраться, откуда же возникает это заболевание. Давно уже доказано, что нерегулярное питание, еда всухомятку и другие нарушения режима приема пищи не вызывают гастрит. Скорее, эти факторы могут способствовать обострению функциональной диспепсии. Тогда что же, образно выражаясь, подкидывает дрова в топку воспаления в слизистой оболочке желудка?

На сегодняшний день выделено несколько факторов, которые доказано вызывают развитие воспаления в желудке:

  • инфекция, прежде всего инфекция Helicobacter pylori (H.pylori);
  • аутоиммунное воспаление;
  • воспаление в ответ на химическое повреждение (например, желчью при дуодено-гастральном рефлюксе).

Конечно, существуют и другие причины, но их вклад в развитие воспаления в желудке можно считать незначительным.

Инфекция H.pylori в настоящее время рассматривается как основной фактор, вызывающий развитие хронического гастрита. Около 44% населения земного шара инфицированы этим возбудителем. Известно, что распространенность атрофического гастрита на фоне инфекции H.pylori риска варьирует от 8% в Западных странах до 84% в Японии и Китае. H.pylori считается наиболее значимым фактором риска развития некардиального рака желудка.

Аутоиммунное воспаление встречается намного реже, однако также приводит к развитию хронического гастрита, нередко с атрофией, и ассоциировано с повышенным риском развития рака желудка.

Факторы риска развития аденокарциномы (рака) желудка

1) Наследственная предрасположенность.

Известно, что риск развития рака желудка у родственников первой степени родства (родители, дети) повышен в 2,3-3,5 раза. При указании на 2 и более случаев рака желудка у ближайших родственников этот риск возрастает в 5-12 раз. Риск выше в тех случаях, когда онкопатология желудка была выявлена у родственников в возрасте менее 50 лет.

2) Аутоиммунное поражение желудка с развитием пернициозной (В12-дефицитной) анемии.

Для аутоиммунного поражения желудка помимо развития атрофии характерно также разрушение внутреннего фактора (фактора Кастла), который обеспечивает нормальное всасывание витамина В12 в тонкой кишке. Установлено, что аутоиммунный гастрит повышает риск развития аденокарциномы (рака) желудка в 2-6,8 раз.

3) Этнические факторы.

Установлено, что риск развития рака желудка выше у азиатов по сравнению с белыми (в 2,1 раза) и лицами негроидной расы (в 1,7 раза). Среди лиц азиатской расы наибольший риск отмечен у китайцев (4,77) и корейцев (7,39). Нельзя исключить, что такое различие обусловлено в том числе высокой частотой инфекции H.pylori у этих лиц и генетическими особенностями.

4) Старший возраст.

Существуют доказательства того, что в разных возрастных группах риск развития рака желудка различается. «Пограничным» считается возраст старше 45 лет, после которого риск развития заболевания повышается в 1,92-3,1 раза. Вероятнее всего, такая взаимосвязь обусловлена длительностью инфицирования H.pylori и возникшего на этом фоне хронического воспаления

5) Мужской пол.

По данным исследований мужчины имеют больший риск развития аденокарциномы (рака) желудка по равнению с женщинами, при этом риск повышен в 1,3-3 раза.

6) Табакокурение.

Курильщики имеют повышенный риск развития рака желудка, локализованного в кардиальном отделе. Вероятность развития заболевания увеличивается в 1,45-2 раза по данным разных исследований.

7) Инфекция H.pylori.

По всей видимости, это наиболее «весомый» фактор риска развития рака желудка, учитывая широкую распространенность этой инфекции по всему миру. Исследования показали, что риск развития некардиального рака желудка у инфицированных лиц увеличен в 12 раз. Примерно у 1% из них в течение жизни развивается аденокарцинома желудка. Риск развития рака кардиального отдела желудка не повышается. 

8) Полипы желудка.

Полипы желудка делятся на 3 вида: полипы фундальных желез, гиперпластические полипы и аденоматозные полипы. В полипах фундальных желез размерами более 1 см редко, но выявляет дисплазия и рак (с частотой по 1,9%, соответственно). Для гиперпластических полипов больших (>1 см) размеров характерно нередкое выявление дисплазии (1,9-19%) и, реже злокачественное перерождение (0,6-2,1%). Аденоматозные полипы значительно повышают риск развития аденокарциномы желудка, а при размерах полипов >2 см частота выявления в них аденокарцином достигает по некоторым данным 50%.

9) Атрофический гастрит.

Поскольку атрофический гастрит является одним из этапов в «каскаде Корреа» (см.выше), проводилась оценка риска его трансформации в рак желудка. Согласно современным данным, ежегодный риск перехода атрофического гастрита в рак желудка составляет 0,1-1,2%. Частота выявления рака желудка у пациентов с атрофией в течение 5 лет варьирует от 0,7% (для слабо выраженной атрофии) до 10% (тяжелая атрофия).

10) Кишечная метаплазия.

Как и атрофический гастрит, кишечная метаплазия является одним из этапов «каскада Корреа» на пути к развитию рака желудка. Ежегодный риск перехода кишечной метаплазии в рак желудка составляет 0,25-0,4%. Частота выявления рака желудка у пациентов с кишечной метаплазией в течение 5 лет составляет 5,3-9,8%.

11) Дисплазия.

Дисплазия (предраковое состояние) делится на два типа: низкой и высокой степени. Дисплазия низкой степени имеет ежегодный риск трансформации в рак желудка 0,6%, в то время как для высокой степени – 6%.

Частота выявления рака желудка у пациентов с дисплазией низкой степени в течение 5 лет составляет 0-23%, высокой степени – 60-85%.

Рекомендации по профилактике развития аденокарциномы (рака) желудка

В течение 2019 года были опубликованы рекомендации по диагностике и лечению пациентов с высоким риском аденокарциномы (рака) желудка сразу двумя группами авторов: Британским обществом гастроэнтерологов и коллегией ученых, представленных членами Европейского общества гастроинтестинальной эндоскопии, Европейской группы по изучению Helicobacter pylori и микробиоты, Европейского общества патологов и Португальского общества гастроинтестинальной эндоскопии (т.н. международные рекомендации по лечению предраковых состояний и изменений желудка второго пересмотра (MAPS II). Были даны рекомендации по недопущению развития и своевременному выявлению грозной болезни – рака желудка. 

Итак, каковы же рекомендации в отношении профилактики развития рака желудка?

1) Пациенты с хроническим атрофическим гастритом или кишечной метаплазией подвержены риску развития рака желудка.

Комментарий: Наибольший риск отмечается при выявлении атрофии/кишечной метаплазии одновременно в антральном отделе и теле желудка.

2) Лица, проживающие в регионах с высокой частотой рака желудка должны быть тестированы на инфекцию H.pylori.

Комментарий: следует использовать достоверные методы диагностики, включающие дыхательный тест с С13 меченой мочевиной, определение антигена H.pylori в кале или антител к H.pylori класса IgG в крови. Россия относится к регионам с высокой распространенностью рака желудка. 

3) Лицам без симптомов в возрасте ≥50 лет с множественными факторами риска (мужской пол, курение табака, наследственность по раку желудка и т.д.) следует проводить скрининговую гастроскопию.

Примечание: скрининг в медицине – это комплекс мероприятий, направленных на выявление заболевания, которое себя никак не проявляет. В данном случае речь идет о проведении гастроскопии лицам без симптомов рака желудка.

Очень важно! Существует несколько видов наследственного рака желудка, для которого характерно более раннее появление (в возрасте до 40 лет).

4) Лицам с высоким риском развития рака желудка (включая гастрит с атрофией и кишечной метаплазией) необходимо проведение регулярной гастроскопии с фотофиксацией и гистологическим исследованием.

Комментарий: согласно данным зарубежных исследований, рак желудка оказывается невыявленным при проведении гастроскопии в 6-11% случаев. Очень важной является медленный осмотр слизистой оболочки желудка и фиксация изображений (фотографии, видеозапись), что позволяет увеличить выявление раннего рака желудка. В клинике «Эксперт» ведется видеозапись всех эндоскопических исследований желудочно-кишечного тракта на обязательной основе.

5) Пациентам с распространенной атрофией и кишечной метаплазией (вовлечение антрального отдела и тела желудка) показана регулярная гастроскопия с биопсией.

Комментарий: частота гастроскопий зависит от многих факторов, включая случаи рака желудка в семье, сохранение инфекции H.pylori, несмотря на адекватное лечение, и т.д.

6) Лицам, имеющим хронический гастрит или гастрит с атрофией на фоне H.pylori, должна быть проведена эрадикационная терапия инфекции.

Комментарий: профилактика развития рака желудка наиболее эффективна в тех случаях, когда пациента начинали лечить от инфекции H.pylori на этапе выявления неатрофического гастрита или гастрита с атрофией.

7) Лечение инфекции H.pylori может быть эффективной мерой в отношении профилактики развития рака желудка у части пациентов, которые уже имеют кишечную метаплазию, дисплазию или рак желудка.

Комментарий: лечение инфекции H.pylori у пациентов с кишечной метаплазией и дисплазией, а также у лиц с удаленной эндоскопическим методом аденокарциномой желудка снижает риск развития/повторного развития рака желудка. Однако профилактический эффект от лечения на этих этапах меньший, чем при хроническом неатрофическом или атрофическом гастрите.

Заключение

Своевременная и адекватная по объему диагностика на этапе «простого гастрита», т.е. до развития атрофии/метаплазии/дисплазии позволяет определиться с рисками развития онкопатологии желудка, подобрать верную тактику, позволяющую избежать развития грозного заболевания.

Кишечная метаплазия слизистой желудка и рака желудка

Полный текст статьи:

Обзор современных концепций кишечной метаплазии желудка и рака желудка.

Кишечная метаплазия желудка является предраковым изменением слизистой оболочки желудка и связана с повышенным риском дисплазии и рака. В патогенезе прогрессирования от предраковых состояний к аденокарциноме желудка кишечного типа, согласно предложенного каскада Correa, считают переход от нормального эпителия желудка через воспаление, атрофию, внутрислизистую карциному, и наконец, к инвазивной карциноме. Множественные факторы риска были связаны с развитием взаимосвязи кишечной метаплазии желудка, включая инфекцию желудка H. pylori, генетических факторов, экологической среды, ревматических болезней, табакокурения, питания, желчного рефлюкса и кишечной микробиоты. Во всем мире в странах с высоким уровнем заболеваемости разработаны руководящие принципы скрининга.

Кишечная метаплазия желудка определяется как замена поверхностного, фовеолярного, и/или железистого эпителия кислотопродуцирующей или антральной слизистой желудка кишечным эпителием. Кишечная метаплазия желудка характеризуется анатомически как ограниченный процесс, если он находится в одной области желудка или как обширный, если вовлечены две области желудка. Гистологически кишечная метаплазия желудка считается либо полной, либо неполной. Полный (I тип) кишечная метаплазия определяется слизистой оболочкой тонкой кишки со зрелыми абсорбирующими клетками, бокаловидными клетками (Гоблета) и щеточной каймой. Неполная (II тип) кишечная метаплазия секретирует сиаломуцины и сходна с толстокишечным эпителием с цилиндрическими “промежуточными” клетками на различных стадиях дифференцировки, неравномерными каплями муцина и отсутствием щеточной каймы.

Самый высокий риск развития рака желудка связан с неполным и / или обширной кишечной метаплазией желудка. Систематический обзор, который включал 10 наблюдательных исследований по всей Европе, Азии и Латинской Америке в диапазоне от 10 месяцев до 19 лет наблюдения, показал, что риск рака желудка составляет в 4-11 раз выше при наличии неполной метаплазии по сравнению с ее отсутствием.

Первым изменением в гистологическом каскаде является либо активное хроническое воспаление неатрофического хронического гастрита, характеризующегося наличием желез, либо мультифокальный атрофический гастрит. Последующие гистологические изменения прогрессируют через появление полной метаплазии, неполной метаплазии, дисплазии низкой и высокой степени с последующей карциномой. В Нидерландах было проведено общенациональное когортное исследование для оценки риска развития рака желудка, связанного с различными предраковыми поражениями желудка. Атрофический гастрит, кишечная метаплазия, умеренно выраженная дисплазия, и высокая дисплазия были связаны с ежегодной заболеваемостью рака желудка в 0,1%, 0,25%, 0,6%, и 6,0%, соответственно. Заболеваемость раком желудка, ассоциированным с кишечной метаплазией желудка, в систематических обзорах колеблется от 0% до 10%, причем переменный диапазон обусловлен различными размерами выборки и периодами наблюдения.

Эндоскопический Скрининг и Наблюдение

Пациентам с высоким риском рекомендовано пройти эндоскопическое обследование с картированием биопсий по модифицированной Сиднейской системе (MSS) из 5 точек — антрального отдела (большая кривизна, малая кривизна), угол желудка и тело желудка (большая кривизна, малая кривизна). Следует отметить, что биопсии тела особенно ценны после длительного лечения ингибиторами протонной помпы, так как кислотопродуцирующая слизистая оболочка может быть изолировано инфицирована H. pylori. Биопсии с угла желудка также особенно важны, так как они, скорее всего, выявят максимальную атрофию, кишечную метаплазию и предраковую дисплазию. De Vries и его коллеги провели проспективное многоцентровое исследование в 2010 году. Золотым стандартом считалось получение 12 биопсий. На основе MSS (5 биопсий) выявили 90% пациентов с кишечной метаплазией желудка и 50% пациентов с дисплазией, в отличие от 97% и 100%, соответственно, когда было получено не менее 7 биопсий. De Vries и его коллеги пришли к выводу, что по крайней мере 9 биопсий, в том числе из кардии, необходимы для адекватного наблюдения предраковых поражений в популяции с низкой частотой рака желудка, к которым относятся европеоиды и белые американцы не испанского, африканского или восточноазиатского происхождения.

В настоящее время ASGE не рекомендуют общее наблюдение за людьми с кишечной метаплазией желудка, если не присутствуют другие факторы риска рака желудка, например, семейного анамнеза рака желудка и азиатского происхождения. Однако, европейский партнер, ESGE, рекомендует лечение H. pylori, если установлено, что пациент заражен бактериями, с последующим картированием биопсий по выявлению дисплазии каждые 3 года. Если слабая дисплазии (LGD) обнаруживается у пациента с кишечной метаплазией желудка, то ЭГДС с картированием необходима в течение 1 года для оценки эндоскопически видимых поражений. Пациентам с подтвержденной дисплазией высокой степени (HGD) при отсутствии эндоскопически видимого поражения рекомендуется повторное ЭГДC через 6-12 месяцев для наблюдения видимых поражений. Эти пациенты с поражениями должны пройти надлежащее либо хирургическую, либо эндоскопическую резекцию из-за высокой вероятности сосуществования инвазивной аденокарциномы, так как 25% пациентов с дисплазией высокой степени могут спрогрессировать до аденокарциномы в течение 1 года.

David S. Jencks, Jason D. Adam, Marie L. Borum, Joyce M. Koh, Sindu Stephen, David B. Doman. Overview of Current Concepts in Gastric Intestinal Metaplasia and Gastric Cancer. Gastroenterol Hepatol (NY). 2018 Feb; 14(2): 92–101.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5866308/

Хронический атрофический гастрит и проблема скрининга предраковых изменений слизистой оболочки желудка

На правах рукописи

□ОЗОВ8413

КОТЕЛЕВЕЦ Сергей Михайлович

ХРОНИЧЕСКИЙ АТРОФИЧЕСКИЙ ГАСТРИТ И ПРОБЛЕМА СКРИНИНГА ПРЕДРАКОВЫХ ИЗМЕНЕНИЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА

14.00.05 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2007

003068413

Работа выполнена на кафедре терапии ФПО ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант:

доктор медицинских наук профессор

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор

доктор медицинских наук профессор

доктор медицинских наук профессор

ПАСЕЧНИКОВ Виктор Дмитриевич

БАРАНОВСКИЙ Андрей Юрьевич ГОЛОФЕЕВСКИЙ Вечеслав Юрьевич КАЛИНИН Андрей Викторович

Ведущая организация: Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита состоится «_»_ 2007 года на заседании

диссертационного совета Д 208.089.01 при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, Санкт-Петербург, ул. Автореферат разослан «_»_2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

Актуальность проблемы. Атрофический гастрит представляет собой тяжелое заболевание, которому часто уделяют недостаточно внимания. Взаимосвязь между атрофическим гастритом и неопластическими изменениями СОЖ основана на том факте, что H.pylori-ассоциированное воспаление и атрофические изменения нарушают физиологическую активность желудка и влияют на- процессы контроля пролиферации и дифференцировки эпителиальных клеток (Correa Р., 1988, 1992). Риск развития рака желудка повышается параллельно степени тяжести атрофического гастрита (Sipponen Р., 1988).

Характер конкретного фенотипа H.pylori находится в двусторонних взаимоотношениях с фенотипом иммунного ответа пациента на присутствие и повреждающее действие бактерии (Пасечников В.Д. с соавт., 2000, Rudi J. et al., 1997, Vorobjova T. et al.,1998, Meyer-Ter-Vehn T. et al., 2000).

Анализ современных литературных данных показывает, что изучение желудочного канцерогенеза как стадии патогенеза H.pylori-ассоциированной патологии гастродуоденальной зоны необходимо осуществлять с позиций исследования двусторонних взаимодействий микроорганизма и организма пациента (Покровский В.И. с соавт., 1995, Faulde M. et al., 1993, Klaamas К. et al., 1996, Peek R.M. et al., 1999, Fox J.G. et al., 2000, Blaser M. J. et al., 2001).

Доказано, что скрининг и эрадикация H.pylori являются экономически эффективным методом профилактики рака желудка (Parsonnet J., 1996, Ierardi Е. et al., 1997, Nadrone G., 1999, Kokkola A., 2002, Kiyohira K. 2003). В практической работе врачей-гастроэнтерологов эндоскопическое исследование с прицельной биопсией является единственным методом диагностики атрофического гастрита и его тяжелых последствий. Однако, в силу инвазивного характера, больших затрат человеческих и материальных ресурсов, морфологическое исследование СОЖ не может быть скрининговым методом диагностики и профилактики рака желудка. Кроме того, для H.pylori-ассоциированного атрофического гастрита весьма характерна выраженная очаговость изменений, поэтому для получения правильного морфологического

заключения о характере патологического процесса критически важным является адекватное взятие биоптатов во время эндоскопии, что далеко не всегда достигается в условиях амбулаторного звена. Вместе с тем раннее выявление в СОЖ атрофии и последующих морфологических изменений, считающихся предраковыми, — кишечной метаплазии и дисплазии — является непременным условием профилактики рака желудка. Одним из путей решения данной проблемы является биохимическая верификация морфологических изменений слизистой оболочки желудка путем определения диагностических биомаркеров поражения фундального и антрального отделов желудка (Hunter F.M., 1993, Sipponen P., 2002, Kiyohira К., 2003). Приведенные ранее положения и определили цель настоящего исследования

Цель исследования. Изучить особенности развития H.pylori-ассоциированного хронического атрофического гастрита, его взаимоотношения с другими заболеваниями желудка и определить возможности неинвазивного скрининга предраковых изменений слизистой желудка. Задачи исследования:

— Оценить продукцию сывороточных IgG к различным факторам вирулентности H.pylori у пациентов с хроническим атрофическим гастритом, язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки и раком желудка,

— Установить частоту развития различных фенотипов гуморального ответа на антигены H.pylori при предраковых состояниях и изменениях слизистой оболочки желудка и раке желудка,

— Изучить особенности развития хронического атрофического гастрита, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки и рака желудка в зависимости от антигенных свойств возбудителя и гуморального ответа организма пациента,

— Изучить интенсивность и динамику развития предраковых изменений в слизистой оболочке желудка у больных с H.pylori — ассоциированным хроническим гастритом,

— Провести сравнительную оценку эффективности диагностики предраковых изменений слизистой оболочки желудка посредством рутинной

эндоскопии, эндоскопии по схеме Kimura-Takemoto и хромоэндоскопии,

— Изучить взаимосвязь между морфологическим состоянием и функциональной активностью слизистой оболочки желудка путем определения сывороточных концентраций пепсиногена-1 и гастрина-17 у исследуемых пациентов с последующим сопоставлением морфологических и серологических данных,

— На основании полученных данных уточнить механизмы структурно-функциональных нарушений при H.pylori-ассоциированном хроническом атрофическом гастрите и предложить алгоритм обследования пациентов с этим заболеванием.

Положения, выносимые на защиту:

— Развитие широкого спектра Н. pylori — ассоциированной гастродуоденальной патологии обусловлено характером взаимодействия факторов вирулентности микроорганизма и ответной реакцией организма пациента в виде определенных фенотипов и профилей иммунного ответа, при этом различное их сочетание приводит к развитию разнообразных нозологических форм, что имеет прогностическое значение.

— Выраженность морфологических изменений слизистой оболочки желудка при H.pylori-ассоциированном повреждении обусловлена наличием определенного тропизма факторов вирулентности H.pylori к различным отделам желудка.

— У пациентов с H.pylori-ассоциированным хроническим гастритом выявление сниженных сывороточных концентраций пепсиногена-1 и гастрина-17 коррелирует с гистологической картиной атрофии соответствующего отдела желудка, при этом имеет место обратная сильная корреляционная зависимость между морфологическими и серологическими показателями: увеличение степени атрофии слизистой оболочки желудка сопровождается достоверным снижением уровня изученных биомаркеров в сыворотке крови.

— Сопоставление результатов морфологического и серологического исследований продемонстрировало высокую степень чувствительности и

специфичности, а также высокую позитивную и негативную прогностическую ценность метода иммуноферментного исследования, что позволяет рекомендовать его для скрининга атрофического гастрита.

— При развитии хронического Н.ру1оп-ассоциированного атрофического гастрита в слизистой оболочке желудка создаются условия для возникновения пренеопластических и неопластических изменений, которые не выявляются иммуноферментным методом, в связи с чем применение неинвазивного скрининга не может быть рекомендовано для своевременной диагностики кишечной метаплазии и/ или дисплазии, в данном случае методом выбора является хромоэндоскопическое исследование с прицельным взятием биоптатов для последующего гистологического исследования.

Научная новизна работы. Впервые на большом клиническом материале предпринято комплексное изучение хронического атрофического гастрита как предракового заболевания и обоснованна возможность неинвазивного скрининга предраковых морфологических изменений слизистой оболочки желудка.

Изучена роль факторов вирулентности Н.ру!оп в индукции дифференцированного гуморального ответа, лежащего в основе развития различных видов ассоциированной гастродуоденальной патологии: хронического атрофического гастрита, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, рака желудка.

У пациентов с Н.ру1оп-ассоциированной патологией верхних отделов желудочно-кишечного тракта определены специфические для каждой нозологической формы профили иммунологического ответа, которые могут использоваться с прогностической целью в практической деятельности врачей.

На основе проведенного сравнительного исследования сывороточных концентраций биологических маркеров функциональной активности различных отделов желудка — пепсиногена-1 и гастрина-17 — разработана методика неинвазивного скрининга предраковых изменений слизистой оболочки желудка.

Дана сравнительная оценка эффективности методов рутинной эндоскопии, эндоскопии по схеме Kimura-Takemoto и хромоэндоскопии в выявлении предраковых морфологических изменений слизистой оболочки желудка при H.pylori-ассоциированном хроническом гастрите.

Практическая и теоретическая значимость работы. Результаты исследования имеют существенное значение для теории и практики здравоохранения.

Полученные данные позволили выработать прогностические критерии для оценки выраженности атрофии слизистой оболочки при H.pylori-ассоциированном хроническом атрофическом гастрите в зависимости от степени функциональной недостаточности желудка.

Установлены особенности развития предраковых заболеваний и изменений слизистой оболочки желудка в зависимости от антигенных свойств инфицирующих штаммов H.pylori и фенотипа гуморального ответа организма пациента.

Получены новые данные о развитии предраковых изменений слизистой оболочки желудка, которые могут быть использованы при определении тактики ведения пациентов с H.pylori-ассоциированной гастродуоденальной патологией в клинической практике.

Выработаны практические рекомендации по обследованию пациентов с H.pylori-ассоциированными симптомами диспепсии с использованием неинвазивного скрининга атрофии слизистой оболочки желудка.

Внедрение результатов работы. Результаты научных исследований внедрены в практику гастроэнтерологических и терапевтических отделений клинической городской больницы № 2 г. Ставрополя, а также Черкесской МСЧ.

Разработанные в результате проведенных исследований методы неинвазивного скрининга предраковых изменений и заболеваний использованы в целевой республиканской программе «Выявление, профилактика и лечение предраковых заболеваний желудочно-кишечного тракта», которая принята Правительством Карачаево-Черкесской Республики 28.08.2004 года.

Полученные данные используются в лекциях и практических занятиях по гастроэнтерологии со слушателями кафедры терапии ФПО врачей и студентами лечебного факультета кафедры внутренних болезней № 2 и кафедры пропедевтики внутренних болезней Ставропольской государственной медицинской академии.

Личный вклад автора в проведенное исследование. Автор лично проводил подробный анализ литературы, охватывающий современные представления о механизмах повреждения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны Helicobacter pylori. Соискатель освоил сложные иммуноферментные методики определения сывороточных уровней Гастрина-17 и Пепсиногена-1, методику иммуноблотинга, а также хромоэндоскопическое исследование слизистой оболочки желудка. Все лабораторные и инструментальные исследования выполнены лично автором у 410 человек. Результаты исследований зафиксированы в журнале регистрации, индивидуальных картах больных и обобщены в сводных таблицах. Диссертантом лично был проведен тщательный анализ результатов исследований. Полученные данные обработаны лично соискателем с использованием современных высокоинформативных статистических методов. На основе всего сделаны достоверные, обоснованные выводы и практические рекомендации.

Апробация работы. Материалы диссертации изложены в 35 печатных работах в зарубежных, центральных и региональных печатных изданиях, доложены на заседаниях 5- 12-й Российской Гастроэнтерологической Недели (Москва, 1999-2006 гг), XVII Всероссийской научной конференции «Физиология и патология пищеварения», посвященной 150-летию со дня рождения И.П. Павлова (Краснодар — Геленджик, 1999г.), Третьего международного симпозиума «Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori» (Москва 2000 г.), Конференции гастроэнтерологов Южного федерального округа (Ростов-на-Дону, 2000 г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием

«Физиологические науки — практической гастроэнтерологии» (Ессентуки, 2001 г.), VI Международного симпозиума «Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori» (Екатеринбург, 2003 г.), 6-го Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург -Гастро-2004», выездного пленума НОГР «Новые горизонты гастроэнтерологии» (Москва, 2004 г.), международных симпозиумах: XVIth lnternatinal Workshop ori Gastrointestinal Pathology and Helicobacter. European Helicobacter Study Group. (Stockholm, 2003), 12lh International Workshop on Campylobacter, helicobacter and Related Organisms (Aarbus, Denmark, 2003), «Достижения гастроэнтерологии -в практику» ( Минск, 2004), 12th UEGW (Prague, 2004), XVIIth International Workshop on Gastrointestinal Pathology and Helicobacter. European Helicobacter Study Group (Vienna, 2004), Gastroenterology week (Freiburg 2004), 12th UEGW (Copenhagen, 2005).

Объем H структура диссертации. Диссертация содержит 242 страницы машинописного текста, 73 таблицу, 72 рисунка, состоит из введения, 8 глав, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя включающего 334 источника. Диссертация выполнена в соответствии с планом НИР Ставропольской медицинской академии.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Общее число лиц, включенных в исследование, составило 410 человек. Среди них 360 человек — пациенты в возрасте от 16 до 89 лет, обратившиеся за медицинской помощью с симптомами диспепсии. Контрольные группы при проведении различных разделов исследования составили 50 человек в возрасте от 17 до 45 лет, у которых в анамнезе отсутствовали заболевания желудочно-кишечного тракта и при эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) выявлялась практически неизмененная слизистая оболочка гастродуоденальной зоны.

Все пациенты обследовались и наблюдались амбулаторно и стационарно в отделении гастроэнтерологии муниципального учреждения здравоохранения «Медико-санитарная часть» города Черкесска.

Морфологическую часть исследований осуществляли в гистологической лаборатории кафедры патологической анатомии Ставропольской государственной медицинской академии.

Диагностика гастродуоденальной патологии основывалась на комплексной оценке характерных жалоб больных, данных анамнеза, результатов клинического и лабораторного обследования, данных ЭГДС с гистологическим изучением биопсийного материала. Диагностика H.pylori — инфекции основывалась на результатах быстрого уреазного и дыхательного тестов, серологических исследований (выявление антител к H.pylori в сыворотке крови), гистологических исследований и Western blot — анализа.

Критерий включения в исследование — наличие диспепсических жалоб.

Критериями исключения из исследования являлись состояния, способные оказать влияние на течение основного заболевания (патология центральной нервной системы, органические заболевания эндокринных желез, заболевания почек, холелитиаз, симптоматические язвы желудка и ДПК, иммунодефицитные состояния, беременность, внежелудочная онкологическая патология, состояния, требующие применения НПВС, патология поджелудочной железы, ГЭРБ).

Средний возраст исследуемых пациентов составил 62,81 ± 12,56 лет, (95%-ный доверительный интервал от 37,68 до 87,93).

Мужчин среди исследуемых пациентов было 124 человека (34,4 %), женщин — 236 (65,6 %).

Городские жители составили 60,6 % всех исследуемых — 218 пациентов, сельские — 39,4 % (142 пациента).

В зависимости от диагностированной нозологической формы все исследуемые пациенты распределились следующим образом (рис. 2.1):

атрофический гастрит — 268 пациентов (74,4 %), язва ДПК — 36 пациентов (10 %), язва желудка — 27 пациентов (7,5 %), рак желудка — 24 пациента (6,7%), неатрофический гастрит — 4 пациента (1%).

. \ \ N X» \ ci ) С2 I сз ; от. ;о2 оз

/ ,/ /

/ / / /’

Рис. 1. Схематическое изображение оценки атрофического поражения слизистой оболочки желудка по Kimura-Takemoto (Kimura К., Takemoto Т., 1969). Слева направо — распространение атрофии от антрума к кардии.

Расчеты при проведении статистических методов производили с помощью компьютерной программы Primer of Biostatistics 4.03.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Изучение факторов патогенности H.pylori и особенности гуморального ответа пациентов при различной гастродуоденальной патологии.

В данный раздел исследования включено 108 пациентов с различной Helicobacter pylori — ассоциированной гастродуоденальной патологией: рак желудка — 16 человек, язва желудка — 17 человек, язва 12-перстной кишки — 17 человек (группа сравнения) и хронический атрофический гастрит — 58 человек.

Результаты выявления сывороточных IgG к CagA-протеину H.pylori показали, что наибольшую долю лиц, у которых выявляли анти-CagA IgG, составляли пациенты, страдающие раком желудка (63%), далее в порядке убывания частоты следовали пациенты с хроническим гастритом (38%), а у пациентов с язвенной болезнью желудка и ДПК частота выявления знти-CagA IgG была одинаковой (29%). По данным статистического анализа, полученные во всех случаях различия оказались недостоверными (Р>0,05).

Анализ частоты выявления анти- VacA IgG при различной H.pylori-ассоциированной гастродуоденальной патологии показал, что имеется

достоверная разница (Р < 0,05) между долей VacA — позитивных пациентов в группах с атрофическим гастритом и с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, В остальных группах статистически значимых различий между долями VacA — позитивных пациентов не выявлено.

Сравнительный анализ частоты выявления IgG к жгутиковому антигену, анти- UreH igG, анти-UreA IgG, анти-UreE IgG при различной H.pylori-ассоциированной гастродуоденальной патологии (атрофический гастрит, язва желудка, язва ДПК и рак желудка) с использованием точного критерия Фишера показал, что полученные во всех случаях различия оказались недостоверными (Р>0,05).

На основании полученных данных мы составили профили иммунного ответа пациентов при различных Н.pylori — ассоциированных заболеваниях гастродуоденальной зоны.

Для пациентов, страдающих хроническим атрофическим гастритом (рис, 2), было характерно преобладание продукции IgG против антигенов VacA, UreH и UreE, причем последние существенно преобладали по частоте над остальными. м% 80’/. 70%

ы>%

50% 40% 30% 20% 10% 0%

Сад A VacA 35 кДа <Jre H Un A Um Е

Рис. 2. Профиль иммунного ответа пациентов при Н.pylori -ассоциированном хроническом атрофическом гастрите

При язвенной болезни желудка (рис. 3), наиболее закономерно выявлялись против антигенов УаеЛ, \JreA и иге!!. Частота выявления анти-игсЕ как и при хроническом атрофическом гастрите, была наибольшей.

i

CaqA VacA 35 «Да Ure И Urs А Um Е

Рис. 3. Профиль иммунного ответа пациентов при Н.pylori — ассоциированной язвенной болезни желудка

100% 9DV, Я 04 70% 60% 60’А 40% 30% 20% 10%

0% CagA

VacA 35 «Да Ure Н Ure А Ure Е

Рис. 4. Профиль иммунного ответа пациентов при Н. pylori -ассоциированной язъеншЙ болезни Д11К

CigA VacA 35 кДа UneH Urs A Uro t

Рис. 5. Профиль иммунного ответа пациентов при Н. pylori — ассоциированном раке желудка

При Н.pylori — ассоциированной язвенной болезни ДПК (рис. 4) профиль иммунологического ответа пациентов характеризовался преобладанием продукции igG против протеина UreE и жгутикового антигена.

У пациентов, страдающих раком желудка, профиль иммунного ответа на Н, pylori — инфекцию, в отличие от остальных но-ад логических форм, характеризовался достаточно высокой частотой продукции анти- CagA IgG (рис. 5). Помимо этого, как и в остальных группах, при раке желудка мы с высокой частотой выявляли сывороточные IgG против протеина UreE.

Полученные данные могут использоваться с прогностической целью в практической деятельности врачей гастроэнтерологов.

Наличие хронического атрофического гастрита наиболее часто ассоциировалось с инфицированием штаммами Н.pylori II серотипа (CagA-; VacA-) — у 22 человек, 16 пациентов имели комбинацию IgG, соответствующих инфицированию Н.pylori I серотипа (CagA+; VacA+), у !4 пациентов выявлялся гуморальный ответ на инфицирование Н.pylori lb серотипа (CagA-; VacA+) и у 6 пациентов — на инфицирование H.О, соответствующих инфицированию Н.ру1оп II серотипа, у 4 пациентов выявлялся гуморальный ответ на инфицирование Н.ру1оп 1а серотипа и у 1 пациента — на инфицирование Н.ру1оп I серотипа. Выявление гуморального ответа на инфицирование Н.ру1оп I серотипа, встречалось достоверно реже, чем к остальным серотипам (Р<0,05).

Наличие язвенной болезни ДПК значительно чаще ассоциировалось с инфицированием штаммами Н.ру1оп II серотипа — у 11 человек, 3 пациента имели комбинацию соответствующих инфицированию Н.ру1оп 1а

серотипа, у 2 пациентов выявлялся гуморальный ответ на инфицирование Н.ру1оп I серотипа и у 1 пациента — на инфицирование Н.ру1оп 1Ь серотипа. По сравнению с II серотипом частота выявления остальных серотипов у пациентов этой группы была значительно и достоверно ниже (Р<0,05).

Наличие рака желудка у 7 пациентов ассоциировалось с инфицированием штаммами Н.ру1оп 1а серотипа, 4 пациента имели комбинацию соответствующих инфицированию Н.ру1оп II серотипа, у 3 пациентов выявлялся гуморальный ответ на инфицирование Н.ру1оп I серотипа и у 2 пациентов — на инфицирование Н.ру1оп 1Ь серотипа. Различия между частотой серотипов при раке желудка были недостоверными (Р>0,05).

Выявленные нами различия профилей гуморального ответа на серотипы Н.ру1оп при изученных заболеваниях могут отражать роль патогенных факторов микроорганизма в развитии той или иной нозологической формы Н.ру1оп-ассоциированной гастродуоденальной патологии.

В соответствии со способностью организма пациента вырабатывать против двух факторов вирулентности Н.ру!оп — протеинов массой 35 кДа и 19,5 кДа — мы изучили 4 фенотипа гуморального ответа пациентов.

При H.pylori-ассоциированном хроническом атрофическом гастрите наиболее часто определялся III фенотип гуморального ответа — у 29 пациентов (50,88%), далее по частоте следовали фенотипы: I — у 18 пациентов (31,58%), IV — у 6 пациентов (10,52%) и II — у 4 пациентов (7,02%). Частота определения III фенотипа гуморального ответа при хроническом атрофическом гастрите была достоверно выше частоты любого другого из фенотипов (Р<0,05), а I фенотип гуморального ответа выявлялся достоверно чаще, чем II и IV (Р<0,05).

В группе пациентов, страдающих H.pylori-ассоциированной язвенной болезнью желудка, наиболее часто определялся III фенотип гуморального ответа — 10 пациентов (55,55%), далее по частоте следовали фенотипы: IV- у 5 пациентов (27,78%) и I — у 3 пациентов (16,67%). II фенотип гуморального ответа к H.pylori у пациентов, страдающих язвенной болезнью желудка, в нашем исследовании не встречался. Частота определения III фенотипа гуморального ответа при язвенной болезни желудка была достоверно выше частоты I фенотипа (Р<0,05) и недостоверно — выше частоты IV фенотипа (Р>0,05).

В группе пациентов, страдающих H.pylori-ассоциированной язвенной болезнью ДПК, наиболее часто определялись I и III фенотипы гуморального ответа, частота их была одинаковой — по 8 пациентов (47,06%), IV фенотип выявлялся у 1 пациента (5,88%). II фенотип гуморального ответа к H.pylori у пациентов, страдающих язвенной болезнью ДПК, как и при язвенной болезни желудка, в нашем исследовании не встречался. Частота определения I и III фенотипов гуморального ответа при язвенной болезни ДПК была достоверно выше частоты IV фенотипа (Р<0,05).

В группе пациентов, страдающих раком желудка, наиболее часто определялся III фенотип гуморального ответа — 9 пациентов (56,25%), далее по частоте следовали фенотипы: I — у 4 пациентов (25%) и IV — у 3 пациентов (18,75%). II фенотип гуморального ответа к H.pylori при раке желудка, как и у пациентов, страдающих язвенной болезнью желудка или ДПК, в нашем исследовании не встречался. Частота установления III фенотипа гуморального

ответа при раке желудка была достоверно выше частоты IV фенотипа (Р<0,05) и недостоверно — выше частоты I фенотипа (Р>0,05).

Таким образом, результаты проведенного исследования позволяют говорить о наличии особенностей гуморального ответа пациентов на инфицирование H.pylori с различными вирулентными характеристиками, причем эти особенности являются в определенной степени специфичными для каждой исследуемой нозологической формы.

Морфологические изменения слизистой оболочки желудка при хроническом атрофическом гастрите и их связь с факторами патогенности Н. pylori.

Все пациенты с атрофическим гастритом были нами сгруппированы согласно схеме Kimura — Takemoto. Данные представлены в табл. 1. При этом, как видно из представленных данных, преобладающими типами атрофии слизистой оболочки желудка у исследуемых пациентов были тип С-3 (21,19%) и тип О-З (19,7%). Наименее часто мы выявляли типы атрофии слизистой желудка С-2 (9,67%) и 0-2 (8,92%).

Таблица 1

Распределение атрофического гастрита по схеме Kimura-Takemoto

Тип атрофии Абсолютное число %

С-0 43 15,99

С-1 28 10,41

С-2 26 9,67

С-3 57 21,19

0-1 38 14,12

0-2 24 8,92

0-3 53 19,70

Всего 269 100

Выявленные различия частоты развития разных типов атрофии слизистой оболочки желудка согласно схеме Ктига — Такешого оказались недостоверными при статистическом анализе (Р>0,05), но, учитывая большое число наблюдений, по нашему мнению правомочно говорить о существовании тенденции к увеличению частоты развития С-3 и 0-3 типов.

При гистологическом изучении биоптатов, в отличие от эндоскопического исследования, атрофические изменения слизистой оболочки желудка обнаруживались более часто. При этом изолированные формы гастрита с локализацией атрофических изменений только в теле желудка или только в антральном отделе никогда не встречались в чистом виде, поэтому мы сочли целесообразным говорить об атрофическом гастрите с преимущественной локализацией в теле желудка, с преимущественной локализацией в антральном отделе или о мультифокальном атрофическом гастрите.

В антральном отделе желудка атрофические изменения различной степени выявлялись у 339 из 358 пациентов (94,7%). В теле желудка атрофические изменения различной степени выявлялись у 80 из 185 пациентов (43,2%). Распределение атрофических изменений слизистой антрального отдела и тела желудка в зависимости от степени выраженности приведены в табл. 2.

Таблица 2

Степень тяжести атрофии антрального отдела и тела желудка (гистологич.)

Степень атрофии Антральный отдел (к-во) Тело желудка (к-во)

Нет 19 105

Слабая 45 17

Умеренная 100 37

Выраженная 194 26

ИТОГО 358 185

Таким образом, в антральном отделе желудка при хронической H.pylori-инфекции развивался преимущественно атрофический гастрит с выраженной атрофией слизистой оболочки, в теле желудка при хронической H.pylori-инфекции развивался преимущественно атрофический гастрит с умеренно выраженной атрофией слизистой оболочки, что согласовалось с данными, полученными при эндоскопическом исследовании по схеме Kimura-Takemoto (преобладание О-З типа атрофии).

Мультифокальный атрофический гастрит имел место у 211 пациентов (78,44%), при этом у 58 пациентов (21,56%) мультифокальная атрофия слизистой оболочки желудка отсутствовала. Мультифокальный атрофический

гастрит различной степени тяжести развивался приблизительно с одинаковой частотой, от 21,56% -без атрофии, до 27,51%-с выраженной атрофией.

В биоптатах из слизистой оболочки антрального отдела желудка кишечная метаплазия желудочного эпителия выявлена гистологически у 192 (77,73%) из 247 пациентов. При этом преобладала слабая и умеренная степень распространенности кишечной метаплазии, и только приблизительно у каждого пятого пациента с атрофическим гастритом имела место выраженная степень распространенности кишечной метаплазии. В группе пациентов с атрофией тела желудка нами выявлено 150 случаев развития кишечной метаплазии желудочного эпителия (65,79%) из 228 пациентов. Статистический анализ не выявил достоверных отличий в частоте каждой степени распространенности кишечной метаплазии в зависимости от пораженного отдела желудка (Р>0,05).

Развитие дисплазии обнаруживалось в зонах пролиферативного компартмента желудочных желез, содержащих шеечные мукоциты. В нашем исследовании дисплазия в этих участках выявлена у 36,1% пациентов с хроническим атрофическим гастритом. Такие высокие показатели объясняются тем, что дисплазия 1 степени (слабая), по сути, отражает не столько нарушение дифференцировки клеток желудочного эпителия с последующей неопластической трансформацией, сколько усиление процессов пролиферации в условиях хронического воспалительного повреждения. Учитывая данное обстоятельство, мы провели морфофункциональные сопоставления только в’ случаях 2 и 3 степени дисплазии (умеренной и тяжелой). Умеренная дисплазия желудочного эпителия, которая выявлялась у 19,4% пациентов с хроническим атрофическим гастритом. Тяжелая дисплазия была выявлена в 8,9% случаев. Развитие дисплазии желудочного эпителия наблюдалось нами одинаково часто как в теле, так и в антральном отделе желудка, но во всех случаях — на фоне атрофии слизистой оболочки.

В теле желудка чаще встречалась умеренная степень мононуклеарной инфильтрации слизистой оболочки желудка (48,3%), а в антральном отделе -высокая (61,6%). Статистический анализ полученных данных показал их

достоверность (Р<0.05)

В теле желудка чаще развивался Н.ру1оп-ассоциированный хронический гастрит умеренной степени активности (37,2%), а в антральном отделе -хронический гастрит высокой степени активности (38,4%). Сравнительный анализ полученных данных показал наличие достоверных различий между частотой развития гастрита умеренной и высокой степени активности в антральном отделе и теле желудка (Р<0,05).

Мы предприняли сравнительный анализ данных, полученных при рутинном эндоскопическом, гистологическом исследовании желудка по схеме Ктига-Такетоиэ, и при хромоэндоскопическом исследовании морфологических изменений слизистой оболочки желудка. Выявлена умеренная прямая корреляционная связь между мононуклеарной инфильтрацией слизистой оболочки и мультифокальной атрофией, с одной стороны, а также — между мононуклеарной инфильтрацией и степенью активности гастрита, с другой стороны. В то же время, атрофические изменения слизистой оболочки желудка слабо коррелировали со степенью активности гастрита. Для объективизации сопоставления результатов двух эндоскопических методов мы использовали результаты выявления кишечной метаплазии, полученные при гистологическом исследовании. При этом применяли эквиваленты выраженности кишечной метаплазии при эндоскопических методах исследования в зависимости от количества видимых очагов поражения. При статистическом анализе полученных данных оказалось, что результаты рутинной эндоскопии не вполне соответствовали данным гистологического обнаружения кишечной метаплазии, а результаты хромоэндоскопического исследования, напротив, тесно коррелировали с данными гистологического метода, о чем свидетельствовало нахождение полученных средних значений для каждой степени распространенности кишечной метаплазии в пределах установленных диапазонов.

Далее мы провели корреляционный анализ взаимосвязи между гистологическим исследованием и каждым из использованных

эндоскопических методов посредством коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Полученные результаты (табл. 3) свидетельствуют о существовании сильной прямой корреляционной зависимости между результатами гистологического и хромоэндоскопического методов диагностики кишечной метаплазии, а также о наличии слабой прямой корреляционной зависимости между результатами гистологического метода и рутинного эндоскопического исследования.

Таблица 3

Корреляционный анализ взаимосвязи между гистологическим исследованием и эндоскопическими методами диагностики кишечной метаплазии эпителия желудка__

Метод эндоскопического исследования коэффициент ранговой корреляции Спирмена г

Рутинная ЭГДС 0,43

Хромоэндоскопический метод 0,92

Определение чувствительности (Бе), специфичности (Бр), показало, что метод рутинной эндоскопии является низкочувствительным методом (0,03 -0,08) при выявлении различной степени кишечной метаплазии, по сравнению с высокочувствительным методом хромоэндосхопии (Бе от 0,63 до 0,88). При этом специфичность (Бр) метода хромоэндоскопии высокая: от 0,90 до 0,99.

Как видно из представленных данных, метод хромоэндоскопии обладает рядом явных преимуществ перед методом рутинной эндоскопии в диагностике кишечной метаплазии у пациентов с Н.ру1оп-ассоциированным хроническим атрофическим гастритом. Применение метода хромоэндоскопии позволяет быстрее и с меньшими затратами, чем при гистологическом исследовании, получить результаты, не уступающие последнему в отношении диагностики кишечной метаплазии.

С учетом роли кишечной метаплазии в процессе желудочного канцерогенеза, диагностика данного морфологического изменения является критически важной для проведения успешной профилактики тяжелых заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта при хронической Н.ру1оп-инфекции

путем своевременной эрадикационной терапии и постановки пациента с диагностированной кишечной метаплазией на диспансерный учет с целью динамического наблюдения за состоянием слизистой оболочки желудка.

Мы провели анализ корреляционных связей между титрами IgG против факторов патогенности Helicobacter pylori с известным молекулярным весом и другими параметрами атрофического гастрита. Поскольку сравниваемые признаки относились к разным категориям (количественные, качественные, порядковые), мы вычисляли два коэффициента корреляции — коэффициент Пирсона и коэффициент Спирмена. Выявлена умеренная прямая корреляционная связь между титрами анти- CagA IgG в сыворотье крови и сывороточными титрами IgG против антигенов UreE (19,5 кДа), г 0 32 и 0,37, UreH (30 кДа), г 0,38 и 0,42, жгутиковым антигеном Helicobacter pyloi i (35 кДа), г 0,44 и 0,46, VacA (89 кДа), г 0,59 и 0,55.

Кроме того, выявлена умеренная прямая корреляционная связь между титрами анти-УасА IgG в сыворотке крови и сывороточными титрами IgG против антигена UreE (19,5 кДа), г 0,36 и 0,39 и против жгутикового антигена Helicobacter pylori (35 кДа), г 0,33 и 0,32. Имеется также умеренная прямая корреляционная связь между титрами энти-VacA IgG в сыворотке крови и количеством очагов атрофии, К 0,29 и 0,38, а также выраженностью атрофии в нижней и средней трети тела желудка по схеме Kimura-Takemoto, г 0.4 и 0,49, г 0,31 и 0,44, что свидетельствует о возможной локальной напраяленности патогенного действия вакуолизирующего цитотоксина VacA. Во всех остальных случаях установлено наличие слабой корреляционной связи или отсутствие таковой. Из полученных результатов следует, что имеется умеренная прямая корреляционная связь между сывороточными титрами IgG против антигена против жгутикового антигена Helicobacter pylori (35 кДа) и сывороточными титрами IgG против антигенов UreE (19,5 кДа), г 0,58 и 0,62, UreA (26,5 кДа), г 0,36 и 0,45, UreH (30 кДа), г 0,38 и 0,63. Имеется также умеренная прямая корреляционная связь между изучаемым параметром и

количеством очагов атрофии, г 0,29 и 0,38, а также наличием атрофии в нижней и средней трети тела желудка по схеме Кипига-Такетою, г 0,4 и 0,49, г 0,3 1 и 0,44.Умеренная прямая корреляционная связь обнаружена между титрами анти-игеН в сыворотке крови и сывороточными титрами против антигенов игеЕ (19,5 кДа), г 0,62 и 0,7 и 1!геА (26,5 кДа), г 0,44 и 0,56.О в сыворотке крови и и выраженностью атрофии нижней и средней трети тела желудка по схеме Ютига-Такетою, г — 0,32 и — 0,31, г — 0,43 и — 0,41, что свидетельствует о возможности протективного действия иге Е (также как и игеН) на слизистую оболочку нижней и средней трети тела желудка.

Таким образом, наличие иммунного ответа против цитотоксин-ассоциированного протеина Н.ру1оп CagA в большинстве случаев сочетается с иммунным ответом против протеина УасА, жгутикового антигена и уреазо-ассоциированных антигенов игеН и игеЕ. Это может свидетельствовать о необходимости экспрессии Са§А для проявления других патогенных свойств Н.ру1оп. Характер иммунного ответа против вакуолизирующего цитотоксина УасА может свидетельствовать о возможной локальной направленности патогенного действия УасА в области нижней и средней трети тела желудка по схеме Клтига-ТакетоШ. Иммунный ответ против жгутикового антигена

Helicobacter pylori (35 кДа) сочетался с развитием иммунного ответа против VacA — цитотоксина и всех уреазо-ассоциированных антигенов UreE (19,5 кДа), UreA (26,5 кДа), UreH (30 кДа), что, возможно, отражает синергизм указанных антигенов в патогенном воздействии на слизистую оболочку желудка. Иммунный ответ против антигена UreH коррелировал только с ответом на наличие других уреазо-ассоциированных антигенов, что может свидетельствовать о вспомогательной роли данного протеина в опосредовании патогенного воздействия уреазы H.pylori на слизистую оболочку желудка. Иммунный ответ против антигена UreA коррелировал с распространением атрофии слизистой оболочки желудка от антрального отдела до большой кривизны тела желудка (стадия О-З по схеме Kimura-Takemoto), что с высокой долей вероятности свидетельствует о причастности данного антигена к развитию атрофического гастрита. В отличие от остальных изученных антигенов H.pylori, наличие иммунного ответа против уреазо-ассоциированного антигена UreE обратно коррелировало с развитием и выраженностью атрофии нижней и средней трети тела желудка по схеме Kimura-Takemoto, что позволяет высказать предположение о возможности протекгивного действия UreE (совместно с UreH) на слизистую оболочку нижней и средней трети тела желудка.

Морфо-функционалъные сопоставления при атрофическом гастрите и кишечной метаплазии.

У 268 пациентов с эндоскопически диагностированным H.pylori-ассоциированным мультифокальным хроническим атрофическим гастритом средние значения сывороточных концентраций PG-1, оставаясь в пределах нормы, достоверно снижались по сравнению с контрольной группой (Р<0,05). Концентрации G-17 оказались ниже нормальных значений и были достоверно ниже по сравнению с контрольной группой (Р<0,05) и с группой пациентов, страдающих хроническим неатрофическим гастритом (Р<0,05). Титры anti-H.pylori IgG не имели существенных отличий от аналогичных показателей в контроле и при неатрофическом гастрите. Таким образом, у пациентов с

эндоскопически установленным Н.ру1оп-ассоциированным мультифокальным хроническим атрофическим гастритом имела место функциональная недостаточность антральной слизистой оболочки желудка и также (в сравнении с контрольной группой) функциональная недостаточность слизистой оболочки тела желудка.

-неатрофический гастрит слабая атрофия умеренная атрофия выраявнная атрофия

Рис. б. Сравнительная динамика сывороточных концентраций РО-1 в зависимости от степени мультифокальной атрофии слизистой оболочки желудка при гистологическом исследовании (*Р<0,05 по сравнению с предшествующими степенями атрофии и с неатрофическим гастритом)

Из рисунка 6 видно, что при развитии мультифокального хронического атрофического Н.ру1оп-ассоциированного гастрита у исследуемых пациентов развивалась функциональная недостаточность кислотопродуцирующей слизистой оболочки желудка уже на ранних этапах развития атрофических изменений — начиная со стадии слабой атрофии.

Сравнительная динамика сывороточных концентраций 0-17 в зависимости от гистологически установленной степени мультифокальной атрофии слизистой оболочки желудка представлена на рисунке 7. Полученные данные указывают на то, что у исследуемых пациентов функциональная недостаточность антрального отдела желудка проявлялась уже начиная со стадии слабо выраженной атрофии.

Таким образом, у пациентов с Н.ру1оп-ассоциированным мультифокальным хроническим атрофическим гастритом имело место раннее снижение функциональной активности всех отделов слизистой оболочки желудка.

О—Г—————-,———-,

иеатрофический гастрит слабая атрофия умеренная атрофия выраженная атрофия

Рис. 7. Сравнительная динамика сывороточных концентраций О-17 в зависимости от степени мультифокальной атрофии слизистой оболочки желудка (*Р<0,05 по сравнению с предшествующими степенями атрофии и с неатрофическим гастритом)

У пациентов с Н.ру1оп-ассоциированным антрум-доминирующим атрофическим гастритом концентрации РО-1, оставаясь в пределах нормы, все же снижались достоверно по сравнению с контрольной группой (Р<0,05) и с группой пациентов, страдающих неатрофическим хроническим гастритом (Р<0,05). Концентрации в-17 при антральном атрофическом гастрите (рис. 8) оказались ниже нормальных значений и были достоверно ниже по сравнению с контрольной группой (Р<0,05) и с группой пациентов, страдающих неатрофическим хроническим гастритом (Р<0,05). У пациентов с Н.ру1оп-ассоциированным хроническим атрофическим корпус-доминирующим гастритом средние значения сывороточных концентраций РО-1 оказались ниже нормативных показателей. Статистический анализ выявил достоверное снижение концентраций РО-1 по сравнению с контрольной группой и с группой пациентов, страдавших неатрофическим и антрум-доминирующим

атрофическим гастритом (Р<0,05 в каждой группе сравнения). Динамика средних значений G-17 и anti-H.pylori IgG была недостоверной.

Морфо-функционалъные сопоставления при различных видах гастродуодеыальной патологии, Продукция PG-1 и G-17 у пациентов, страдающих различной гастродуоденальной патологией, достоверно не отличалась, за исключением уровней пепсиногена-1 у пациентов с атрофическим гастритом и у пациентов с язвенной болезнью желудка (Р<0,05). Титры anti-H.pylori IgG также не различались.

Таблица 4

Различие уровней пепсиногена-1 (мкг/л) у пациентов с атрофическим гастритом и с язвенной болезнью желудка (критерий Стьюдента)

Группа N Среднее СОС Р

Атрофический гастрит 268 87,93 5,389 0,000

Язвенная болезнь желудка 27 159,6 20,45

Разность -71,63 18,17

95% доверительный интервал для разности От-107,4 до-35,87

Используемая нами в настоящем исследовании тест-система ВюЬк Оаэ^оРапе!* позволяет выявлять атрофические состояния слизистой оболочки желудка, но не указывает степень выраженности выявляемых изменений. На основании собственных результатов нами произведена попытка разработки функциональных маркеров различных степеней атрофии слизистой в антруме.

Таблица 5

Разработка 95%-ных доверительных интервалов для гастрина-17 (пмоль/л)

при хроническом антрум-доминирующем гаст эите

Ранг Степень атрофии Среднее значение 95%-ный доверительный интервал 5 N

1 Нет 18,07 От 3,88 до 32,26 7,09 19

2 Слабая 8,78 От 3,83 до 13,72 2,47 45

3 Умерен. 6,03 От 2,45 до 9,61 1,79 100

4 Выражен. 1,42 От-1,72 до 4,55 1,57 194

Мы определили средние значения сывороточных концентраций изучаемых метаболитов (гастрина-17 и пепсиногена-1) в зависимости от гистологической

степени выраженности атрофии слизистой оболочки желудка (табл. 5 и 6), а затем, подбирая границы полученных 95%-ных доверительных интервалов по конечному результату по чувствительности и специфичности, установили границы маркера определенной степени атрофии слизистой оболочки соответствующего отдела желудка (табл. 7 и 8).

Таблица 6

Разработка 95%-ных доверительных интервалов для пепсиногена-1 (мкг/л) при хроническом корпус-доминирующем гастрите

Ранг Степень атрофии М 95%-ный доверительный интервал 5 N

1 Нет 110,25 От-10,48 до 230,98 60,37 105

2 Слабая 18,71 От 10,84 до 26,59 3,94 17

3 Умерен. 12,67 От 1,70 до 23,64 5,48 37

4 Выраж. 6,92 От 2,35 до 11,49 2,28 26

Таблица 7

Разработка границ маркера определенной степени атрофии слизистой оболочки желудка при хроническом антрум-доминирующем гастрите

Ранг Степень атрофии Сывороточная концентрация

гастрина-17

1 Нет 10 < пмоль/л

2 Слабая 7 < пмоль/л < 10

3 J Умеренная 4< пмоль/л < 7

4 Выраженная 0 < пмоль/л < 4

Таблица 8

Разработка границ маркера определенной степени атрофии слизистой оболочки желудка при хроническом корпус-доминирующем гастрите

Ранг Степень атрофии Сывороточная концентрация

пепсиногена-1

1 Нет 25 < мкг/л

2 Слабая 15 < мкг/л <25

3 Умеренная 9< мкг/л <15

4 Выраженная 0 < мкг/л < 9

С целью установления возможности использования неинвазивного метода

иммуноферментного анализа, для диагностики атрофических и предраковых изменений слизистой оболочки желудка при хронической Н.ру1оп-инфекции был проведен сравнительный анализ статистических показателей.

Между показателями атрофии исследуемых отделов слизистой оболочки желудка и сывороточной концентрации соответствующего продукта выявлялись существенные корреляционные взаимосвязи в виде сильной обратной корреляции (антрум-Гастрик-17, г -73, тело-Пепсиноген-1 г -69).

Мы провели корреляционный анализ (коэффициент корреляции Пирсона, г и коэффициент Спирмена, г5) связей между сывороточными концентрациями пепсиногена-1, гастрина-17 и другими изученными параметрами атрофического гастрита: атрофия в антральном отделе, атрофия в теле желудка, возраст пациента, длительность заболевания, пальпаторная болезненность, обсемененность НР, активность гастрита, мононуклеарная инфильтрация, кишечная метаплазия, титр антител к НР и дисплазия.

В результате удалось выявить, что имеется выраженная обратная корреляционная связь между количеством Гастрина-17 в сыворотке крови и степенью выраженности атрофии слизистой оболочки антрального отдела желудка (г — 0,85 и г5 — 0,7). Безусловно, это характеризует функциональную связь между данными параметрами. Умеренная обратная корреляционная связь имеется между продукцией Гастрина-17 и Пепсиногена-1. В остальных случаях мы видим наличие слабой корреляционной связи или отсутствие таковой.

Кроме того, мы обнаружили, что имеется сильная обратная корреляционная связь между количеством Пепсиногена-1 в сыворотке крови и степенью выраженности атрофии слизистой тела желудка (г — 0,7; г5 — 0,7). Безусловно, это характеризует функциональную, связь между данными параметрами. Умеренная прямая корреляционная связь выявлена между продукцией Пепсиногена-1 и активным, а также хроническим воспалением (г0,43 и 0,48; г5 0,48 и 0,58). Подобная связь может свидетельствовать о том, что при обострении хронического атрофического гастрита пользоваться определением

количества Пепсиногена-1 в качестве маркера атрофии слизистой тела желудка нельзя, поскольку результаты проведенного скрининга будут сильно искажены. Иными словами, обострение гастрита является противопоказанием для проведения серологического скрининга. Во всех остальных случаях, мы видим наличие слабой корреляционной связи или отсутствие таковой.

Далее мы провели определение показателей чувствительности (8е), специфичности (Бр), негативной прогностической ценности (ИРУ) и позитивной прогностической ценности (РРУ) метода иммуноферментного анализа для диагностики атрофического статуса слизистой оболочки желудка посредством определения концентраций РО-1 и в-17 (табл. 9, 10).

Таблица 9

Определение показателей 8е, Бр, ЫРУ и РРУ для диагностики атрофии

слизистой оболочки антрального отдела желудка (по концентрации в-17)

Степень атрофии антрума (гистологически) Бе Бр РРУ ЫРУ

Отсутствует 89% 97% 61 % 99 %

Слабая 64% 91 % 51 % 95%

Умеренная 59% 94% 80% 86%

Выраженная 96% 92% 93% 95%

Таблица 10

Определение показателей Бе, 8р, ИРУ и РРУ для диагностики атрофии слизистой оболочки тела желудка (по концентрации РО-1)__

Степень атрофии тела желудка (гистологически) Бе Бр РРУ ЫРУ

Отсутствует 92% 96% 97% 91 %

Слабая 71 % 92% 48% 97%

Умеренная 70% 96% 81 % 93%

Выраженная 88% 97% 82% 98%

Как показано в табл. 9 и 10, используемый метод неинвазивной диагностики обладал достаточно высокой чувствительностью при диагностике неатрофического и выраженного атрофического антрального и фундального гастрита, при этом, за исключением случаев слабо выраженной атрофии слизистой оболочки желудка в теле или антруме, обсуждаемый метод

характеризовался высокой позитивной и негативной прогностической ценностью.

Проведенное нами исследование показало, что серологические маркеры функциональной активности слизистой оболочки желудка — пепсиноген-1 и гастрин-17 — могут служить объектами достоверного скрининга атрофии соответствующих отделов данного органа при наличии диспепсических жалоб у Н.ру1оп-инфицированных пациентов. Дальнейшее развитие дисрегенераторных процессов в слизистой оболочке желудка в виде появления очагов кишечной метаплазии, по нашим данным, не сопровождается статистически значимыми изменениями PG-1 и G-17 на ранних этапах и носит непостоянный характер. В связи с этим применение неинвазивного скрининга не может быть рекомендовано для своевременной диагностики кишечной метаплазии, в данном случае методом выбора является хромоэндоскопическое исследование слизистой оболочки желудка, позволяющее с высокой степенью достоверности выявлять очаги кишечной метаплазии и прицельно брать биоптаты для последующего гистологического исследования. Таким образом, при получении результатов серологического скрининга, свидетельствующих о наличии у пациента H.pylori-ассоциированного хронического атрофического гастрита, данному пациенту показано проведение хромоэндоскопии с взятием биоптатов из тела и антрального отдела желудка, для гистологического выявления возможного прогрессирования атрофии с развитием кишечной метаплазии, что позволит оказать пациенту помощь на этапе обратимости указанных предраковых изменений слизистой оболочки желудка.

Применение метода Вестерн-блоттинга у пациентов с H.pylori-ассоцииро-ванной патологией верхних отделов желудочно-кишечного тракта позволяет установить специфические для каждой нозологической формы профили иммунного ответа, которые могут использоваться с прогностической целью в практической деятельности врачей. Более высоким титрам IgG против вакуолизирующего цитотоксина и жгутикового антигена Н. pylori соответствует более выраженная атрофия в нижней и средней трети тела

желудка по схеме Клтига-Такетого, что свидетельствует о наличии определенного тропизма факторов вирулентности Н.О, а помимо этого, как и в остальных группах сравнения, — против протеина игеЕ. Учитывая подверженность иммунологического ответа многим воздействиям и в результате этого значительным колебаниям, а также связанной с этим трудностью разработки достоверных тестов для различной патологии, по нашему мнению, профили иммунологического ответа все же целесообразно применять в качестве прогностических тестов.

ВЫВОДЫ

1. Развитие хронического атрофического гастрита и язвенной болезни 12-перстной кишки чаще всего ассоциируется с инфицированием штаммами Н.ру1оп, относящимися ко II серотипу, для которого не характерна продукция CagA — и УасА — антигенов; большинство штаммов Н.ру1оп, вызывающих развитие язвенной болезни желудка, относится к 1Ь серотипу, для которого характерна изолированная продукция УасА — антигена; большинство штаммов Н.ру1оп, вызывающих развитие рака желудка, относится к 1а серотипу, для которого характерна продукция CagA — антигена. Указанные различия отражают роль патогенных факторов микроорганизма в развитии той или иной но-

зологической формы H.pylori-ассоциированной гастродуоденальной патологии.

2. Существуют особенности гуморального ответа пациентов с H.pylori-acco-циированной патологией верхних отделов желудочно-кишечного тракта на продукцию антигенов H.pylori массой 19,5 и 35 кДа, причем эти особенности позволяют определить 4 фенотипа гуморального ответа, которые являются в определенной степени специфичными для каждой нозологической формы. Гак, лишь при хроническом атрофическом гастрите наблюдается развитие II фенотипа гуморального ответа к H.pylori, который не выявляется у пациентов с язвенной болезнью желудка и ДПК и при раке желудка. При язвенной болезни желудка и раке желудка фенотипы гуморального ответа весьма сходные, что отражает общность патогенеза двух указанных заболеваний и объясняет предраковое значение язвенной болезни желудка, в отличие от язвенной болезни ДПК, при которой гуморальный ответ на H.pylori-инфекцию имеет свой характерный профиль.

3. У пациентов с H.pylori-ассоциированным антрум-доминирующим хроническим гастритом имеет место достоверное снижение функциональной активности клеток антрального отдела желудка при развитии и прогрессирова-нии атрофических изменений, что подтверждается снижением сывороточных концентраций гастрина-17. В случае корпус-доминирующего H.pylori-ассоции-рованного хронического гастрита выявляется достоверное снижение функциональной активности главных желез желудка при развитии и прогрессировании атрофических изменений слизистой оболочки, что подтверждается снижением сывороточных концентраций пепсиногена-1.

4. У пациентов с мультифокальным H.pylori-ассоциированным хроническим атрофическим гастритом имеет место функциональная недостаточность антральной слизистой оболочки желудка и имеется также (в сравнении с контрольной группой) функциональная недостаточность слизистой оболочки тела желудка. При этом функциональная недостаточность как тела, так и антрального отдела желудка проявляется уже начиная со стадии слабо выраженной атрофии.

5. Результаты эндоскопических и серологических сопоставлений при исследовании слизистой оболочки желудка по схеме К’ппига-ТакетоШ показали, что концентрации пепсиногена-1 снижаются по сравнению с неатрофическим статусом слизистой оболочки достоверно, начиная со степени атрофии С-2, а аналогичное достоверное снижение концентраций гастрина-17 отмечается при более выраженном атрофическом процессе — начиная со стадии 0-2. Достоверно более высокие титры сывороточных апЦ-Н.ру1оп выявляются при С-3 и 0-1 степени атрофии по сравнению с неатрофическим хроническим гастритом.

6. Различие уровней пепсиногена-1 достоверно только между его уровнем при атрофическом гастрите и язвенной болезни желудка. Различие в продукции пепсиногена-1 при хроническом атрофическом гастрите, раке желудка, язвенной болезни ДПК, также как и различие между уровнями гастрина-17 при этих заболеваниях, статистически не значимо. Титры специфических сывороточных антител против Н.ру1оп существенно не различались в зависимости от вида исследуемой гастродуоденальной патологии.

7. Метод определения сывороточных концентраций пепсиногена-1 и га-стрина-17 обладает достаточно высокой чувствительностью при диагностике неатрофического и выраженного атрофического антрального и фундального гастрита, при этом, за исключением случаев слабо выраженной атрофии слизистой оболочки желудка в теле или антруме, обсуждаемый метод характеризуется высокой позитивной и негативной прогностической ценностью.

8. Серологические маркеры функциональной активности слизистой оболочки желудка — пепсиноген-1 и гастрин-17 — могут служить объектами достоверного скрининга атрофии соответствующих отделов данного органа при наличии диспепсических жалоб у Н.ру1оп-инфицированных пациентов. Дальнейшее развитие дисрегенераторных процессов в слизистой оболочке желудка в виде появления очагов кишечной метаплазии и/ или дисплазии не сопровождается статистически значимыми изменениями сывороточных концентраций пепсиногена-1 и гастрина-17 на ранних этапах и носит непостоянный характер.

В связи с этим применение неинвазивного скрининга не может быть рекомендовано для своевременной диагностики кишечной метаплазии и/ или диспла-зии, в данном случае методом выбора является хромоэндоскопическое исследование слизистой оболочки желудка, позволяющее с высокой степенью достоверности выявлять очаги кишечной метаплазии и позволяет заменить гистологическое исследование в плане диагностики кишечной метаплазии. Показатели чувствительности, специфичности, негативной прогностической ценности и позитивной прогностической ценности метода являются обоснованием для хромоэндоскрпического скрининга.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем группам населения старше 50 лет рекомендуется проводить неинва-зивный серологический скрининг атрофического гастрита, как предракового заболевания, в амбулаторно-поликлинической практике путем определения маркеров атрофии слизистой оболочки антрального отдела и тела желудка, таких как Пепсиноген-1 иГастрин-17.

2. По результатам проведенного скрининга рекомендуется составить регистр пациентов с формированием групп повышенного риска развития рака желудка (низкий, умеренный и высокий), соответственно степени тяжести (слабая, умеренная, выраженная) атрофии слизистой оболочки антрума и тела желудка.

3. Пациентам с выявленной атрофией слизистой оболочки антрального отдела желудка тяжелой степени, по результатам проведенного неинвазивного серологического скрининга (маркер — 0-17), рекомендуется проведение ЭГДС с биопсией. В случае выявления тяжелой атрофии слизистой оболочки в антральном отделе желудка, сочетающейся с кишечной метаплазией, этой группе пациентов (высокого риска) рекомендуется дальнейшее ежегодное эндоскопическое и хромоэндоскопическое исследование желудка с обязательной оценкой степени тяжести кишечной метаплазии. При дальнейшем мониторинге кишечной метаплазии можно ограничиться хромоэндоскопией без биопсии. Пациентам с выявленной слабой и умеренной атрофией слизистой

оболочки аитральиого отдела желудка (низкий и умеренный риск) рекомендуется ежегодное проведение неинвазивного серологического скрининга (маркер — в-17).

4. Группы пациентов с корпус-доминирующим атрофическим гастритом с умеренной и тяжелой атрофией слизистой оболочки тела желудка (умеренный и высокий риск), сформированные исходя из результатов неинвазивного серологического скрининга (маркер — РО-1), рекомендуется подвергать обязательному эндоскопическому исследованию с биопсией по системе Клтига-Такето1о (нижней трети, средней трети, верхней трети тела желудка по малой кривизне, передней стенки и большой кривизны). Пациентам со слабой атрофией слизистой оболочки тела желудка рекомендовано ежегодное проведение неинвазивного серологического скрининга (маркер — РО-1).

5. По результатам эндоскопического исследования слизистой тела желудка с биопсией по К1шига-Такешо1о необходимо определить тактику дальнейшего наблюдения за такими пациентами. При наличии выраженной атрофии слизистой тела желудка, хотя бы в двух очагах, рекомендуется проводить ежегодное эндоскопическое исследование с биопсией из очагов, а также, для исключения диффузного рака желудка, — ежегодное рентгенологическое исследование.

6. В тех случаях, когда атрофия слизистой оболочки выявляется в антраль-ном отделе и теле желудка одновременно, тактика наблюдения пациентов с атрофическим гастритом определяется по наибольшей степени тяжести атрофии слизистой в том или ином отделе.

7. При выявлении пациентов с Н.ру1оп-ассоциированными диспепсическими жалобами рекомендуется проведение Вестерн-блот — анализа сыворотки крови с определением специфических анти-Н.ру1оп с целью составления профилей иммунного ответа, которые могут использоваться с диагностической целью для выявления атрофического гастрита, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки и рака желудка.

Рис. 8. Алгоритм скрининга атрофического гастрита.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

¡.Пасечников В.Д. Влияет ли генотип Н. Pylori на развитие определенной гастродуоденальной патологии?/В.Д. Пасечников, С.З. Чуков, С.М. Котелевец // Материалы Седьмой Российской Гастроэнтерологической Недели. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- М. 2001.- T.XI, № 5.- Приложение №î 15. 29.10-2.11-2001,-С.34.

2.Пасечников В.Д. Предраковые изменения слизистой оболочки желудка при инфицировании штаммами Н. Pylori различного фенотипа/ В.Д. Пасечников, С.З. Чуков, С.М. Котелевец, А.Н. Мостовов// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Том XIII № 3. Приложение X? 19. Материалы VI Международного симпозиума «Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori».-Екатеринбург, 2003.- С.63-65.

3.ПасечниковВ.Д. Профилактика рака желудка на основе эрадикационной терапии предопухолевых заболеваний./В.Д. Пасечников, С.З. Чуков, С.М. Котелевец // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- М, 2003.- T. XIII. № 4.- С.11-19.

4.V.D. Pasechnikov. The noninvasive detection of H. pylori-associated gastric precancerous conditions и др.)/ V.D. Pasechnikov, S.Z. Chukov, S.M. Kotelevets, A.N.Mostovov, M.B Polyakova // EHSG XVIth Internatinal Workshop. Helicobacter № 4,- 2003,- Vol. 8,- C.407.

5. V.D. Pasechnikov. The atrophy of a stomach mucosa and the gastrin/pepsinogen production in H. pylori- associated gastritis./ V.D. Pasechnikov, S.Z. Chukov, S.M. Kotelevets, A.N.Mostovov, M.B Polyakova. //CHRO 12lh International Workshop. 6-10 September. Aarhus. Denmark.-2003.- C.2.

6.Пасечников В.Д. Атрофия слизистой оболочки желудка и продукция гастрина и пепсиногена при Н. Pylori — ассоциированном гастрите./В.Д. Пасечников, С.З. Чуков, С.М. Котелевец, А.Н. .Мостовов, М.А. Алавердов // Материалы Девятой Российской Гастроэнтерологической Недели. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- М, 2003. -Т.ХШ, №21,- Приложение №21, 20-23.10 — 2003.- С.152.

7.Пасечников В.Д. Кишечная метаплазия желудочного эпителия и продукция гастрина и пепсиногена у пациентов с Н. Pylori — ассоциированным гастритом./В.Д. Пасечников, С.З. Чуков, С.М. Котелевец, А.Н. Мостовов, М.А. Алавердов // Там же.- С.152.

8.Пасечников В.Д. Изучение желудочной секреции у пациентов с пренеопластическими изменениями на фоне Н. Pylori — ассоциированного гастрита./В.Д. Пасечников, С.З. Чуков, С.М. Котелевец, А.Н. Мостовов. А.З. Ганус // Там же.- С.152.

9.Пасечников В.Д. Сочетание атрофии и дисплазии эпителия с нарушением желудочной секреции у пациентов с Н. Pylori — ассоциированным гастритом / В.Д. Пасечников, С.З. Чуков, С.М. Котелевец, А.Н. Мостовов, В.П. Мернова // Там же,- С.152.

Ю.Пасечников В.Д. Влияние диерегенераторных изменений эпителия на желудочную секрецию у пациентов с Н. Pylori — ассоциированным гастритом / В.Д. Пасечников, С.З. Чуков, С.М. Котелевец, А.Н. Мостовов, М.Б. Полякова // Там же,- С. 153.

11.Пасечников В.Д. Морфофункциональные проявления атрофии слизистой оболочки желудка при Helicobacter pylori-ассониированном гастрите / В.Д. Пасечников, С.М. Котелевец, С.З. Чуков, А.Н. Мостовов //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии,- М, 2004.- T. XIV, №1.- С.26-31.

12.Котелевец С.М. О совершенствовании гастроэнтерологической помощи населению. / С.М. Котелевец, М.А. Алавердов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии,- М, 2004,- T. XIV. №5,- С.74-75.

13.Котелевец С.М. О необходимости синхронизации действий по принятию программ относительно предраковой патологии органов пищеварения в регионах округах и на федеральном уровне. / С.М. Котелевец// Материалы Десятой Российской Гастроэнтерологической Недели. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- М, 2004. -T.XIV. № 5,- Приложение №23. 25-28.10-2004,- С.165.

Н.Пасечников В.Д. Неинвазнвная диагностика предраковых изменений слизистой оболочки желудка / В.Д. Пасечников. С.М. Котелевец, С.З. Чуков, А.Н. Мостовов, VI.Б. Полякова, В.П. Мернова// Альманах. Гастроэнтерология 2004. Сборник статей и тезисов к республиканскому семинару «Достижения гастроэнтерологии — в практику»,- Минск, 2004.-С.112-118.

15.Котелевец С.М. Характеристика гуморального ответа на инфекцию Helicobacter pylori у больных с атрофическим гастритом, предраковыми изменениями слизистой оболочки желудка / С.М. Котелевец, Т.Г. Розенберг, А.Н. Мостовов, С.З. Чуков, В.Д. Пасечников// Южно-Российский медицинский журнал,- Ростов на Дону, 2004.-№3. -С.26-30.

16.Розенберг Т.Г, Экспрессия различных фенотипов Н. pylori при предраке и раке желудка. / Т.Г. Розенберг, С.М. Котелевец, А.Н. Мостовов, С.З. Чуков, В.Д. Пасечников// Материалы 6-го Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург — Гастро-2004». Гастроэнетрология,- Санкт-Петербург, 2004.-№2,- С.442.

П.Пасечников В.Д. Фенотипы иммунного ответа на Н. Pylori-инфекцию и дисфункция слизистой оболочки желудка при хроническом атрофическом гастрите./ В.Д. Пасечников, С.З. Чуков, Т.Г. Розенберг, М.Б. Полякова, С.М. Котелевец// Вестник Гиппократа.- М, 2004.-№8,- С.38-41.

18.Pasechnikov V.D. Possibility of non-invasive diagnosis of gastric mucosal precancerous changes / V.D. Pasechnikov, S.Z. Chukov, S.M. Kotelevets. A.N. Mostovov, V.P. Mernova, M.B. Polyakova. II World Journal of Gastroenterology.- 2004.-Volume 10.-C.3146-3150.

19.Chukov S.Z. Sensitivity, specificity and the prognostic value of non-invasive detection of stomach mucosal atrophy / S.Z. Chukov, V.D. Pasechnikov, S.M. Kotelevets, V.P. Mernova, M.B. Polyakova, A.N. Mostovov // 12,h UEGW. Gut.- 2004,- Vol 53,Vol 36,- A124-125.

20.Котелевец С.М. Скрининг и диагностика предраковых изменений слизистой оболочки желудка с синдромом диспепсии / С.М. Котелевец, Т.Г. Розенберг, В.Д. Пасечников, А.Н. Мостовов, С.З. Чуков, В.П. Мернова // Российские медицинские вести.-М, 2004.-№3.- С.37-41.

21.Пасечников В.Д. Является ли эрадикация Helicobacter pylori достаточной для заживления язв двенадцатиперстной кишки? / В.Д. Пасечников, О.Н. Минушкин, С.А. Алексеенко, С.М. Котелевец, А.Н. Мостовов, С.М. Чуков, Л.В. Масловский, И.В. Зверьков. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.- М, 2004,- № 5 -С.27-31.

22.Pasechnikov V.D. The comparison of routine endoscopy and chromoendoscopy in diagnosis of stomach mucosal intestinal metaplasia / V.D. Pasechnikov, S.Z. Chukov, S.M. Kotelevets, A.N. Mostovov, V.P. Mernova, M.B Polyakova // Helicobacter, vol. 9, number 5, 2004. Abstracts of the XVIIlh International Workshop on Gastrointestinal Pathology and Helicobacter. European Helicobacter Study Group.- Vienna, 2004, September 22-24,- C.537-538.

23.Pasechnikov V.D. The serotypes of H. pylori in gastric precancerous changes / V.D. Pasechnikov, S.Z. Chukov, S.M. Kotelevets, A.N. Mostovov, V.P Mernova, M.B. Polyakova. // Там же,- C.541-542.

24.Pasechnikov V.D. Non-invasive detection of stomach mucosal atrophy. / V.D. Pasechnikov, S.M. Kotelevets, S.Z. Chukov, A.N. Mostovov, V.P. Mernova, M.B. Polyakova // Abstracts of the Gastroenterology week Freiburg 2004 (Part III). Gastroenterology yesterday -today — tomorrow: a review and preview.- Freiburg (Germany), 2004,- C.22-23.

25.Pasechnikov V.D. The non-invasive diagnosis of precancerous changes of stomach mucosa / V.D. Pasechnikov, S.M. Kotelevets, S.Z. Chukov, A.N. Mostovov, V.P. Mernova, M.B. Polyakova // Annales academiae Medicae Bialostocensis.- Bialimstok, 2004.- Volume 49 — C.66-7I.

26.Pasechnikov V.D. Non-invasive diagnosis of gastric mucosal precancerous changes / V.D. Pasechnikov, S.Z. Chukov, S.M. Kotelevets, A.N. Mostovov. // 6th International Castric Cancer Congress.- Yokahama (Japan), 2005,- C.329-332.

27.Pasechnikov V.D. Invasive and non-invasive diagnosis of Helicobacter pylori-associated atrophic gastritis: a comparative study / V.D. Pasechnikov, S.Z. Chukov, S.M. Kotelevets, A.N.

Mostovov. //Scandinavian Journal of Gastroenterology.- Stokdolm, 2005.- C.297-301.

28.Pasechnikov V.D. Serological and morphological correlations in H. Pylori-associated gastric mucosal precancerous changes / V.D. Pasechnikov, S.Z. Chukov, S.M. Kotelevets. M.B. Polyakova, T.A. Chabannaya // 13,h UEGW. Gut.- 2005, Vol 54,Vol 37,- At 30.

29.Пасечников В.Д. Прогностическое значение факторов патогенности Helicobacter pylori при различной гастродуоденальной патологии. / В.Д. Пасечников, С.М. Котелевец, С.З. Чуков, А.Н Мостовов, Ю.В. Громова. // Известия высших учебных заведений СевероКавказский регион. Гастроэнтерология юга России,- Ростов на Дону, 2005.- С.42-44.

30.Пасечников В.Д. Некоторые серологические и морфологические корреляции при Н. Pylori-ассоцинрованных предраковых изменениях слизистой оболочки желудка. / В.Д. Пасечников, С.З. Чуков, С.М. Котелевец // Материалы Одиннадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- М, 2005 -T.XV.- X» 5. Приложение №26. 10-12.10-2005.- С.34.

31.Чуков С.З. Фенотипы иммунного ответа у пациентов инфицированных различными серотипами Н. Pylori, при предраковых изменениях слизистой оболочки желудка. / С.З. Чуков, В.Д. Пасечников, С.М. Котелевец, Т.А. Чабанная. // Там же.- С.39.

32.Котелевец С.М. Изучение роли различных серотипов Н. pylori в индукции предраковых изменений слизистой оболочки желудка. / С.М. Котелевец, Т.Г. Розенберг, В.Д. Пасечников, А.Н. Мостовов, С.З. Чуков, В.П. Мернова. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- М, 2005.- Т. XY, № 6.- С.22-28.

33.Котелевец С.М. Морфо-функциональные сопоставления при хроническом атрофическом гастрите. / С.М. Котелевец // Известия высших учебных заведений. СевероКавказский регион. Естественные науки.- Ростов на Дону, 2006.-№ 12.- С.145-152.

34.Котелевец С.М. Сравнительная диагностическая ценность различных методов выявления кишечной метаплазии в слизистой оболочки желудка. / С.М. Котелевец // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Гастроэнтерология Юга России.- Ростов на Дону, 2006.- С.61-69.

35.Котелевец С.М. Морфо-функциональные сопоставления при развитии кишечной метаплазии в слизистой оболочке желудка. / С.М. Котелевец // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии,- М, 2007,- Т. XY1I, № 2,- С.34-39.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ КМ — кишечная метаплазия СОЖ — слизистая оболочка желудка

cagA — ген H.pylori, кодирующий цитотоксин-ассоциированный протеин

CagA — цитотоксин-ассоциированный протеин H.pylori

G-17 — гастрин-17

H.pylori — Helicobacter pylori

PG-1 — пепсиноген-1

vacA — ген H.pylori, кодирующий вакуолизирующий цитотоксин

VacA — вакуолизирующий цитотоксин H.pylori

ЯБЖ — язвенная болезнь желудка

ЯБДК — язвенная болезнь 12-перстной кишки

Подписано в печать 01.03.07 г. Тормат 60:;Э4 1/1Ь. Объем 2 п.л. Тираж 100 экз. Заказ 1054.

Типография «Издательский дон СП6МАП0» 191015,СПб.,у л.Кирочная д.41

ФАРМАТЕКА » Что мы знаем о хроническом гастрите

Хронический гастрит (ХГ) является самым распространенным заболеванием желудочно-кишечного тракта, которое встречается более чем у половины взрослого населения. При этом самостоятельный диагноз “хронический гастрит” большого прямого клинического значения не имеет и находится в контрадикции с пониманием данной нозологии морфологами и клиницистами. Это связано прежде всего с тем, что в большинстве случаев ХГ может протекать бессимптомно, а если какие-либо клинические проявления все же имеют место, они, как правило, связаны с сопутствующими функциональными, в первую очередь дискинетическими, гастродуоденальными, нарушениями. С морфологической же точки зрения “хронический гастрит” – это органическая патология, и точный диагноз у таких пациентов может быть поставлен только после проведения гистологического исследования биопсийного материала слизистой оболочки желудка (СОЖ). Однако на практике данный диагноз в большинстве случаев устанавливается лишь на основании клинических симптомов и жалоб пациентов, без проведения и оценки результатов биопсии. Данная ситуация связана с тем, что многие врачи общей практики ставят знак равенства между такими понятиями, как ХГ и синдром функциональной диспепсии, что является неверным. Диагноз функциональной диспепсии ставится методом исключения в тех случаях, когда в ходе проведенного обследования не удается выявить каких-либо признаков органического поражения желудка при наличии симптомов желудочной диспепсии.
Открытие в 1982 г. бактерии Helicobacter pylori внесло много нового в современное представление о патогенезе ХГ, а также о его связи с развитием язвенной болезни и некардиального рака желудка. Только менее 10 % случаев ХГ приходится на аутоиммунный гастрит, редкие формы гастритов (лимфоцитарный, эозинофильный, гранулематозный), поражения СОЖ, вызванные другими инфекционными агентами и химическими веществами, в первую очередь лекарствами. В настоящее время объективно доказано, что бактерия H. pylori, колонизирующая СОЖ, служит возбудителем наиболее частого из вариантов гастрита. Установление этиологического значения H. pylori сделало ХГ четко очерченной и клинически значимой нозологической единицей с известной причиной и определенным патогенезом, четким прогнозом и наконец обеспечило возможность этиотропного лечения.
Распространенность ХГ в мировой популяции очень велика и охватывает от 50 до 80 % взрослого населения земного шара [1]. Частота гастритических изменений СОЖ и их выраженность повышаются с возрастом больного, а также во многом зависят от места и условий проживания людей, что четко связано с инфицированностью H. pylori. Так, M. Asaka и соавт., сравнивая гастробиоптаты инфицированных и неинфицированных H. pylori лиц молодого возраста, обнаружили, что морфологические признаки гастрита у неинфицированных вообще отсутствовали, в то время как у 88 % инфицированных была найдена лейкоцитарная инфильтрация, у 50 % – атрофия и у 38 % – кишечная метаплазия СОЖ [2].
Неуклонное прогрессирование атрофии СОЖ у пациентов с ХГ само по себе не приводит к ухудшению общего состояния больного, однако может явиться фоном для развития других более тяжелых заболеваний. Развитие кишечной метаплазии и последующей дисплазии является ключевым моментом в развитии рака и лимфопролиферативных процессов в желудке. Однако с конца 1990-х гг. начали появляться сообщения о возможности обратного развития атрофии СОЖ после проведения эрадикационной терапии или остановки прогрессирования процесса [3]. В связи с этим стала очевидной необходимость создания новых, практически важных патогенетических и морфологических классификационных решений по ХГ. Поскольку атрофический гастрит, ассоциированный с H. pylori, нужно рассматривать как предраковое заболевание, значит, и выбор правильной тактики ведения пациента с данной формой ХГ может служить мерой профилактики развития аденокарциномы желудка. Это необходимо понимать, чтобы ответить на принципиально важные вопросы: какие особенности атрофического гастрита можно связать с перспективой малигнизации, а какие могут свидетельствовать о возможности обратного развития?
Согласно Сиднейской классификации (1990), диагноз ХГ должен формулироваться на основании четырех признаков заболевания [4]:

  1. Локализация патологического процесса.
  2. Гистологические признаки, выявленные при исследовании биоптатов слизистой оболочки.
  3. Макроскопические признаки, выявленные при эндоскопии желудка.
  4. Вероятные этиологические факторы. Данные характеристики оцениваются с помощью визуально-аналоголовой шкалы, полуколичественно по степени: норма (отсутствие признака), слабый, умеренный, выраженный гастрит.

Более поздняя, Хьюстонская, классификация (1994) внесла в Сиднейскую систему важные дополнения, в соответствии с которыми различают [4]:

  1. Неатрофический (поверхностный) гастрит – в качестве этиологического фактора указывается H. pylori.
  2. Атрофический гастрит – с инфекцией H. pylori ассоциирован мультифокальный атрофический гастрит с вовлечением тела и антрального отдела желудка. Атрофический гастрит тела желудка имеет аутоиммунную природу.
  3. Особые формы хронического гастрита – химический (в т. ч. из-за воздействия желчи, НПВП), лимфоцитарный, эозинофильный, неинфекционный гранулематозный, лучевой.

Однако данные классификации представлялись многим исследователям слишком громоздкими для использования в рутинной диагностике. Поэтому, для того чтобы облегчить и по возможности стандартизировать определение прогноза ХГ, в первую очередь оценку степени риска развития рака желудка, в апреле 2005 г. в Праме международная группа исследователей, включившая гастроэнтерологов и патологов, предложила на основе критического пересмотра Сиднейской классификации свою оригинальную систему оценки степени и стадии атрофии СОЖ. Данная система получила название OLGA (Operative Link for Gastritis Assessment). В основе данной системы лежит предложение M. Rugge и R.M. Genta использовать для классификации ХГ систему, давно и с успехом применяемую для классификации хронических гепатитов, т. е. оценки степени и стадии ХГ [5]. Под степенью гастрита понимается выраженность суммарной воспалительной инфильтрации (нейтрофильными лейкоцитами и мононуклеарными клетками), под стадией – выраженность атрофии. По аналогии с классификацией гепатита такая система дает достаточно полную характеристику гастрита и отражает его динамику: от обратимого воспаления, с одной стороны, до выраженной атрофии, ассоциированной с повышенным риском развития рака желудка, с другой. В данной системе проводится оценка выраженности атрофии в трех биоптатах из антрального отдела и двух биоптатов из тела желудка с последующим определением интегральных показателей – стадии и степени ХГ. Чем более выражена степень атрофии и чем больше объем поражения, тем выше риск развития рака желудка. В той же работе была предложена новая визуально-аналоговая шкала для определения стадии гастрита. Предлагаемая система оценки стадийности комбинирует показатели атрофии в теле и антральном отделе желудка, полученные с помощью визуально аналоговой шкалы модифицированной Сиднейской классификации. Такая схема позволяет врачу получить представления о распространенности повреждения СОЖ и степени риска развития рака желудка у данного пациента. В развитии ХГ принято выделять предрасполагающие и причинные факторы.
К предрасполагающим факторам относятся в первую очередь табакокурение, наследственно-конституциональная отягощенность, алиментарные погрешности и несбалансированность пищевого рациона, прежде всего за счет дефицита полноценных белков, некоторых витаминов и микроэлементов, которые оказывают непосредственное влияние на процессы физиологической регенерации клеточных элементов СОЖ и трофику тканей, снижающих резистентность СОЖ к действию различных повреждающих факторов. Из этиологических факторов ведущее значение придают инфекции H. pylori. Инфицирование данным микроорганизмом происходит у большинства больных в детском или подростковом возрасте. В развивающихся странах эти показатели выше. Для инфекции H. pylori свойственна длительная персистенция на СОЖ с развитием воспалительной инфильтрации ее собственной пластинки. Инфицирование H. pylori всегда ведет к развитию иммунного ответа, практически никогда, однако, не заканчивающегося полной элиминацией возбудителя. В первую очередь это связано с тем, что в отличие от других внеклеточных возбудителей H. pylori вызывает иммунный ответ преимущественного первого типа, сопровождающийся активацией клеточного звена иммунитета [6].
Развитие нейтрофильной инфильтрации собственной пластинки СОЖ связано с двумя различными механизмами. Прямой механизм реализуется через выделение H. pylori активирующего нейтрофилы белка, а опосредованный – через стимуляцию экспрессии эпителиоцитами интерлейкина-8 с последующим запуском сложного воспалительного каскада [7]. В состав воспалительного инфильтрата собственной пластинки слизистой при хеликобактерном гастрите кроме полиморфно-ядерных лейкоцитов входят В-лимфоциты, Т-лимфоциты, плазматические клетки и макрофаги. Из Т-лимфоцитов преобладает Th-2-тип, который определяет персистирование бактерий и хронизацию гастрита.
Мигрирующие в СОЖ гранулоциты посредством выделения активных форм кислорода повреждают эпителиальные клетки и интенсивно продуцируют провоспалительные цитокины. В таких условиях на фоне прогрессирования воспаления в одних случаях имеют место повреждение и гибель эпителиоцитов с формированием эрозивных и язвенных дефектов, а в других постепенно формируются атрофия, метаплазия и неоплазия СОЖ.
Другой значимой особенностью патогенеза инфекции H. pylori являются несостоятельность гуморального иммунитета и отсутствие эрадикации под воздействием антихеликобактерных антител. Данный факт обычно объясняется “недоступностью” бактерии для антител в слое желудочной слизи, невозможностью выделения IgG в просвет желудка при относительном дефиците секреторных IgA, а также “антигенной мимикрией” бактерии [7]. H. pylori влияет также на эндокринные клетки за счет стимуляции секреции гастрина, что приводит к увеличению продукции HCl в желудке. Отмечена и способность H. pylori влиять на чувствительность рецепторов к холецистокинину и бомбезину. Установлено также воздействие H. pylori на клеточное обновление, которое реализуется скорее всего опосредованно – через различные интерлейкины (ИЛ) и факторы роста, причем темп пролиферации коррелирует с выраженностью воспаления [8]. В патогенезе H. pylori-ассоциированного ХГ имеет значение уменьшение количества клеток, экспрессирующих ИЛ-4, который действует как противовоспалительный цитокин. Кроме того, антигены H. pylori активируют макрофаги собственной пластинки, а они в свою очередь стимулируют образование провоспалительных цитокинов – ИЛ-1, ИЛ-8, фактора некроза опухоли-α (ФНО-α). Колонизация H. pylori вызывает местную иммунную реакцию: активированные макрофаги выделяют ИЛ-12, обусловливающий высвобождение натуральными киллерами интерферона γ, что изменяет местный иммунный ответ, который приобретает провоспалительный характер.
Несмотря на то что ХГ развивается у всех людей, инфицированных H. pylori, какие-либо клинические проявления имеются далеко не в каждом случае. В целом для H. рylori-позитивных пациентов риск развития язвенной болезни и рака желудка в течение жизни составляет 10–20 и 1–2 % соответственно [6].
У лиц с нормальной или высокой секреторной активностью париетальных клеток соляная кислота подавляет рост H. pylori в теле желудка и бактерия интенсивно колонизирует только антральный отдел, вызывая, соответственно, ограниченный антральный гастрит. Хроническое воспаление в антральном отделе ведет к гипергастринемии и гиперхлоргидрии, закислению полости двенадцатиперстной кишки (ДПК) и появлению дуоденальной язвы. У пациентов с пониженным уровнем секреции соляной кислоты H. pylori беспрепятственно колонизирует слизистую оболочку тела желудка, вызывая пангастрит. Хроническое активное воспаление через эффекты ряда цитокинов еще больше ингибирует функцию париетальных клеток, а в дальнейшем вызывает развитие атрофии и метаплазии главных желез. В итоге у данной категории больных значительно повышается риск развития рака желудка [9]. Еще в 1975 г. была выдвинута парадигма Коррея в отношении возникновения дифференцированного рака желудочного типа, развитие которого происходит на фоне хронического воспаления СОЖ, вызванного H. pylori. В 60–80 % рак кишечного типа ассоциирован с антрумом. В зависимости от интенсивности течения воспаления, причин вызывающих его, длительности действия этиологического фактора, его агрессивности этот путь может составлять 15–20 лет.
Определяющая роль в детерминации этих процессов, по современным представлениям, принадлежит генетическим факторам организма человека. С ними напрямую связаны особенности иммунного ответа, в частности уровень продукции провоспалительного цитокина ИЛ-1β, обладающего выраженными антисекреторными свойствами. Генетически обусловленная избыточная экспрессия этой субстанции вызывает стойкое подавление секреции соляной кислоты уже на стадии острого хеликобактерного гастрита. В такой ситуации создаются благоприятные условия для заселения H. pylori в тело желудка [10].
Тесная взаимосвязь между раком желудка и H. pylori была подтверждена и крупными эпидемиологическими исследованиями. Наличие инфекции увеличивает риск развития данной злокачественной опухоли в 4–6 раз. У пациентов с хроническим атрофическим пангастритом, ассоциированным с H. pylori, вероятность возникновения неоплазии возрастает еще больше. Международное агентство по изучению рака классифицировало H. pylori как канцероген I класса у человека в отношении некардиального рака желудка [11].
Хотя атрофия и кишечная метаплазия представляют собой самостоятельные этапы каскада Коррея, они часто выявляются одновременно. Атрофия обычно выявляется в виде мультифокального или диффузного процесса в теле желудка и сочетается с появлением слизистых желез, характерных для антральной слизистой оболочки, т. н. псевдопилорической метаплазии. По данным исследований, именно псевдопилорическая метаплазия чаще коррелирует с наличием рака желудка в отличие от кишечной метаплазии. Это может быть связано с тем фактом, что утрата париетальных клеток ассоциируется со снижением уровня сигнальных молекул, модулирующих рост и дифференцировку стволовых клеток СОЖ, что приводит к усилению пролиферации и накоплению недифференцированных клеток-предшественников. Среди таких сигнальных молекул выделяют семейство протеинов SSH (Sonic hedgehog), считающихся одним из ключевых регуляторов роста и дифференцировки широкого спектра тканей в период эмбриогенеза [12]. В экспериментальных работах показано, что у SHHдефицитных мышей развивалась кишечная метаплазия в слизистой оболочке желудка. При острой фармакологической абляции париетальных клеток наблюдалось быстрое развитие пристеночной метаплазии.
Таким образом, хронический хеликобактерный гастрит является тем фоном, на котором в большинстве случаев может развиваться рак желудка. Важным условием для его возникновения является наличие нарушений клеточного обновления в СОЖ в виде ее атрофии и кишечной метаплазии.
Достоверный диагноз ХГ может быть установлен только после морфологического исследования биоптатов СОЖ врачом-морфологом. Для адекватной оценки гистологических изменений и определения топографии ХГ в соответствии с требованиями Сиднейской системы необходим забор минимум пяти биоптатов (2 – из антрального отдела на расстоянии 2–3 см от привратника по большой и малой кривизне, 2 – из тела на расстоянии 8 см от кардии по большой кривизне и 1 – из угла желудка). Заключение о наличии атрофического гастрита делает морфолог на основании уменьшения числа желез в СОЖ. При этом атрофией следует считать необратимую утрату желез желудка с замещением их фиброзной тканью или метаплазированным эпителием. Заключение должно содержать сведения об активности и выраженности воспаления, степени атрофии, метаплазии и о наличии H. pylori.
Неинвазивная диагностика атрофического гастрита может быть проведена с использованием ряда тестов, определяющих сывороточные маркеры атрофии. Так, для выраженной атрофии слизистой оболочки тела желудка характерно снижение уровня пепсиногена I (< 25 мкг/л; тест имеет высокую чувствительность и специфичность – соответственно 84 и 95 %), а атрофия антрального отдела за счет уменьшения количества G-клеток проявляется низкими уровнями базального и постпрандиального гастрина-17. Исключить аутоиммунный ХГ помогает определение антител к париетальным клеткам желудка и выявление признаков B12дефицитной анемии.
Принципиальным моментом в диагностике ХГ является выявление инфекции H. pylori. На практике выбор конкретного метода в большинстве случаев определяется клиническими особенностями пациента и доступностью тех или иных тестов. Все методы диагностики Н. pylori в зависимости от необходимости проведения эндоскопического исследования и забора биопсийного материала подразделяются на инвазивные и неинвазивные. Стартовая антихеликобактерная терапия (АХБТ) может быть назначена при получении положительного результата любого из них.
ХГ всегда требует морфологического подтверждения. В этом случае предпочтение следует отдавать инвазивным методам диагностики хеликобактериоза, к которым относятся быстрый уреазный тест, гистологическое исследование биоптатов СОЖ на предмет наличия Н. pylori, полимеразная цепная реакция в биоптате [3]. Первичная диагностика хеликобактериоза с помощью указанных тестов может давать ложноотрицательные результаты при низкой плотности обсеменения СОЖ бактерией, что часто имеет место на фоне приема ингибиторов протонной помпы (ИПП), антибиотиков и препаратов висмута, а также при выраженном атрофическом гастрите. В таких случаях рекомендуется обязательная комбинация инвазивных методов с определением антител к Н. pylori в сыворотке крови [13].
Независимо от используемых тестов контроль эрадикации должен проводиться не ранее 4–6 недель после окончания курса эрадикационной терапии. Предпочтение следует отдавать уреазному дыхательному тесту и определению антигена Н. pylori в кале методом иммуноферментного анализа. При недоступности этих неинвазивных методов следует повторить гистологическое исследование и быстрый уреазный тест.
Лечение хронического хеликобактерного гастрита предполагает проведение эрадикационной терапии, целью которой является полное уничтожение H. pylori в желудке и ДПК. ХГ непосредственно не связан с тягостной для больного симптоматикой, но эрадикационную терапию H. pylori при данном заболевание следует рассматривать как необходимую меру профилактики развития рака желудка. Только эрадикация H. pylori позволяет добиваться регресса явлений воспаления, а также предотвращать развитие или прогрессирование предраковых изменений слизистой оболочки [14].
Следует отметить, что длительная монотерапия хронического хеликобактерного гастрита ИПП недопустима. Стойкое подавление кислотной продукции способствует перемещению H. pylori из антрального отдела в тело желудка и развитию там выраженного воспаления. Создаются предпосылки для изменения топографии гастрита. Преимущественно антральный гастрит переходит в пангастрит. У таких пациентов увеличивается вероятность развития атрофии слизистой оболочки тела желудка, по сути – ятрогенного атрофического гастрита [11].
В качестве терапии первой линии Маастрихтские рекомендации-III предлагают следующие трехкомпонентные схемы лечения: ИПП в стандартной дозе 2 раза в сутки, кларитромицин (Клацид) 500 мг 2 раза в сутки и амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки. Минимальная продолжительность тройной терапии составляет 7 дней, однако оказалось, что 14-дневный курс лечения достоверно повышает эффективность эрадикации, что и было закреплено в последних рекомендациях по лечению инфекции H. pylori (Маастрихт-IV). Поскольку применение тройных схем с включением метронидазола в нашей стране абсолютно неоправданно, т. к. критический порог резистентности H. pylori к этому антибиотику (40 %) в России уже давно преодолен, антибиотиком выбора в данном случае является кларитромицин. КлацидR является брендовым препаратом кларитромицина, который успешно используется на протяжении 19 лет и зарегистрирован в 105 странах мира. Вместе с тем существует множество генериков этого препарата. В исследовании Nightingale и соавт. показано, что более половины генерических продуктов кларитромицина (55 %, в т. ч. 5 производства Словении и 1 – Израиля) несоответствуют спецификации Abbott Laboratories оригинального препарата по одному или нескольким критериям (содержание действующего вещества, растворимость, количество примесей и т. д.) [15], что безусловно сказывается на эффективности применения данных препаратов.
Следует отметить, что Клацид не просто проникает в ткани, а накапливается в цитоплазме макрофагов и доставляется в очаг воспаления. Кроме того, угнетая активность провоспалительных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α), кларитромицин обладает самостоятельным противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектом. Это единственный макролидный антибиотик, имеющий активный метаболит (14ОН-кларитромицин), действующий синергично с омепразолом, который в свою очередь является базовым препаратом основной схемы эрадикационной терапии, обеспечивающим оптимум антибактериального эффекта Клацида в полости желудка и ДПК. Бактериостатический эффект кларитромицина связан с блокадой синтеза белка за счет обратимого связывания с 23S-субъединицей рибосомы, что приводит к образованию неполноценных белковых молекул и гибели клетки. Однако при достижении в очаге инфекции концентрации, в 2–4 раза превышающей МПК, он может оказывать и бактерицидное действие, что, возможно, обусловливает его дозозависимый эффект при АХБТ.
Важно, что оптимальным является проведение эрадикационной терапии до развития атрофии и кишечной метаплазии СОЖ еще на стадии неатрофического (поверхностного) гастрита. Настоятельно рекомендуется эрадикация у близких кровных родственников, больных раком желудка [16].
В качестве альтернативы тройной терапии при развитии резистентности пилорического хеликобактера к ее компонентам, в первую очередь к кларитромицину, Маастрихтский консенсус-III рекомендует стандартную четырехкомпонентную схему на основе висмута: висмута трикалия дицитрат (Де-Нол) по 120 мг 4 раза в сутки, ИПП в стандартной дозе 2 раза в сутки, тетрациклин 500 мг 4 раза в сутки и метронидазол 500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней.
Говоря об эрадикационной терапии больных ХГ и язвенной болезнью, следует отметить, что при воспалительно-деструктивных процессах в СОЖ и ДПК, ассоциированных с пилорическим хеликобактером, препарат висмута действует комплексно не только на саму бактерию, но и на состояние слизистого барьера, укрепляя его. Так, благодаря связыванию с белками в краях и дне язвы препарат Де-Нол образует на СОЖ аналог прикрепленного слизистого геля, защищающего эпителиоциты от воздействия кислотно-пептического фактора и потенцирующего процессы репарации в области эрозивно-язвенных дефектов. Помимо этого данный препарат стимулирует образование простагландина Е2, следствием чего является улучшение васкуляризации и снижение энергетического дефицита. Повышение защитного потенциала СОЖ Де-Нол осуществляет и за счет стимуляции выделения бикарбоната мукоцитами в желудочную слизь, а также депонирования эпидермального фактора роста в зоне дефектов слизистой оболочки, что активизирует репаративные процессы.
Действуя бактерицидно, Де-Нол повреждает бактериальную клетку Н. pylori и одновременно препятствует адгезии бактерии к мукоцитам [17]. Следует отметить, что данная форма висмута – трикалия дицитрат – обладает наиболее выраженными антибактериальными свойствами в отношении инфекции H. pylori среди всех препаратов висмута. Де-Нол способен сохранять высокую активность при любом уровне желудочной секреции, легко проникая в желудочные ямки и захватываясь эпителиоцитами. Это свойство препарата позволяет уничтожать и внутриклеточно расположенные бактерии.
Доказан также выраженный антиоксидантный эффект солей висмута, подавляющий перекисное окисление липидов и защищающий ДНК клеток СОЖ от воздействия активных форм кислорода. На этом фоне значительно снижается риск возникновения мутаций в клетках эпителия, служащих основой для начала опухолевого роста [18, 19].
Отдельно следует подчеркнуть, что применение препаратов висмута в составе эрадикационной терапии позволяет преодолевать резистентность пилорического хеликобактера к метронидазолу и кларитромицину [3], значительно повышая ее эффективность, сохраняя высокий антихеликобактерный потенциал основного средства эрадикации H. pylori – кларитромицина (Клацида). Важным моментом является полное отсутствие штаммов H. pylori, резистентных к солям висмута [20].
Резюмируя антихеликобактерный эффект Де-Нола, следует подчеркнуть его комплексный характер, обусловленный рядом механизмов [21]:

  • преципитация на мембране H. pylori с последующим нарушением ее проницаемости и гибелью микроорганизма;
  • подавление адгезии H. pylori к эпителиоцитам;
  • подавление подвижности H. pylori;
  • действие на вегетативные и кокковые формы H. pylori;
  • синергизм в отношении H. pylori с другими антибиотиками (кларитромицин, метронидазол, тетрациклин, фуразолидон).

Как уже сказано, основной проблемой, ограничивающей перспективы тройной терапии первой линии как самой эффективной, является рост устойчивости пилорического хеликобактера к кларитромицину. Основными причинами роста числа антибиотикорезистентных штаммов H. pylori являются увеличение числа пациентов, получающих неадекватную АХБТ, низкие дозы антибиотиков в схемах эрадикации, короткие курсы лечения, неадекватная комбинация препаратов и бесконтрольное самостоятельное использование больными антибактериальных средств по другим показаниям [22]. В России в настоящий момент момент складывается благоприятная ситуация с резистентностью H. pylori к кларитромицину. Согласно сообщениям Кудрявцевой Л.В. и Лапиной Т.Л., уровень резистентности H. pylori, колеблется в пределах 13,3–13,8 %, и не превышает установленный Маастихтскими соглашениями порог 20 %. Примечательно, что в некоторых городах (Абакан) резистентность H. pylori к кларитромицину, вообще отсутствует (0 %) [27]. Все это не могло не найти свое отражение в новых рекомендациях Маастрихта-IV по проведению эрадикационной терапии. Заседание рабочей группы по данному вопросу состоялось в ноябре 2010 г.
Что предлагается последним международным консенсусом? Прежде всего были изменены сроки проведения тройной терапии, поскольку следует иметь в виду, что увеличение длительности терапии с 7 до 10–14 дней повышает частоту эрадикации. Кроме того, в отличие от Маастрихта-III в новом соглашении схема эрадикационной терапии определяется только по резистентности к кларитромицину; резистентность к метронидазолу не учитывается. Если в популяции распространенность резистентности штаммов к кларитромицину низкая (менее 15 %), подходит любая схема, включающая ИПП, кларитромицин и любой из трех антибиотиков (амоксициллин, метронидазол, левофлоксацин). При резистентности к кларитромицину, составляющей более 15 %, рекомендована квадротерапия на основе препарата висмута, ИПП и двух антибиотиков. В случае если препараты висмута недоступны, может быть использована последовательная или квадротерапия, не содержащая висмут. Последовательная терапия включает назначение на первые 5 дней ИПП и амоксициллина, а на оставшиеся 5 дней амоксициллин заменяется на кларитромицин и метронидазол. Эффективность данной последовательной терапии доказана рядом зарубежных исследований и хорошо зарекомендовала себя в ряде стран, где препараты висмута не применяются [24]. В качестве терапии второй линии для популяции с низкой резистентностью к кларитромицину рекомендуют квадротерапию на основе сочетания ИПП, препаратов висмута и двух антибиотиков. При высокой резистентности к кларитромицину – тройная терапия на основе ИПП, амоксициллина и левофлоксацина. Для лиц с аллергией на производные пенициллина разработана особая схема, где амоксициллин заменяется на метронидозол или препараты нитрофуранового ряда.
Очень перспективной выглядит и новая модифицированная четырнадцатидневная схема АХБТ. К стандартной тройной комбинации ИПП, кларитромицина и амоксициллина добавляется висмута трикалия дицитрат. Использование такого режима позволяет достигать эрадикации в 93,7 % случаев, а при наличии резистентных к кларитромицину штаммов H. рylori-лечение оказывается успешным у 84,6 % пациентов. Такие данные говорят о возможности преодоления устойчивости пилорического хеликобактера к кларитромицину на фоне использования препарата висмута [25].
В итоге такой подход позволяет сохранять кларитромицин в качестве основного компонента эрадикационной терапии первой линии, несмотря на неблагоприятную ситуацию с ростом резистентности H. pylori к данному антибиотику.
Кроме того, в Маастрихте-IV впервые высказано мнение о роли H. pylori в развитии экстрагастральной патологии, целесообразности его диагностики и эрадикации при железодефицитной анемии неутонченной этиологии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре и дефиците витамина В12. В ходе проведенного мета-анализа Wenzhen (Scand J Gastroenterol, 2010) показано, что люди, инфицированные H. pylori, гораздо чаще страдают железодефицитной анемией идиопатической этиологии [26]. Более того, доказано, что, если у данной группы пациентов к стандартному лечению препаратами железа добавить АХБТ, это достоверно повышает уровень гемоглобина и ферритина в анализах крови, хотя не исключено, что в данном случае указанные выше явления могут быть ассоциированы с атрофическим процессом в СОЖ.
Говоря о эрадикационной терапии у пациентов с явлениями выраженной атрофии СОЖ и ахлоргидрией возможно исключение из схемы эрадикации ИПП с заменой на препарат висмута. В нашей стране в качестве терапии первой линии используется такая трехкомпонентная схема с включением висмута трикалия дицитрата в дозе 120 мг 4 раза в сутки, амоксициллина в дозе 1000 мг 2 раза в сутки и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Данная комбинация особенно подходит пациентам с хроническим атрофическим гастритом в отсутствие какой-либо клинической симптоматики. У таких больных нет необходимости в быстром подавлении продукции соляной кислоты, и эти схемы могут оказаться оптимальными по соотношению стоимость/эффективность [11]
Несмотря на то что элиминация H. pylori приводит к постепенной редукции явлений воспаления и нормализации процессов обновления эпителиоцитов, у значительной части пациентов сохраняется эксхеликобактерный гастрит, морфологической основой которого служит мононуклеарная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки. Его длительная персистенция создает условия для прогрессирования структурных изменений в постэрадикационном периоде даже в отсутствие инфекционного фактора [23].
В такой ситуации патогенетически обоснованной является пролонгация курса лечения H. pylori с назначением монотерапии препаратом Де-Нол по 240 мг 2 раза в сутки в течение 6 недель. Благодаря своим цитопротективным и антиоксидантным свойствам висмута трикалия дицитрат предотвращает повреждение эпителиоцитов, а стимуляция клеточного обновления потенциально может способствовать обратному развитию атрофии.
Таким образом, современная успешная эрадикация H. pylori предупреждает развитие заболеваний, ассоциированных с ним, позволяет добиваться регресса воспалительной инфильтрации, восстановления нормальной морфологической структуры СОЖ, а также, по видимому, дает возможность остановить дальнейшее прогрессирование атрофии и метаплазии. А с учетом того факт, что хеликобактерный гастрит, особенно при наличии атрофических изменений, значительно повышает риск развития рака желудка, лечение инфекции H. pylori, основанное на рекомендациях Маастрихта-IV, служит важнейшей мерой профилактики этого грозного онкологического заболевания.

Хронический атрофический гастрит | NEDUGAMNET.RU – всё о медицине в Тюмени

Хронический атрофический гастрит

Хронический атрофический гастрит представляет собой гастрит, при котором происходит значительное уменьшение слизистого слоя желудка.

Причины появления атрофического хронического гастрита до конца не выяснены. Считается, что для развития такого гастрита необходимо инициирующее повреждение слизистой оболочки желудка, которое может возникнуть при привычном переедании, употреблении острых или кислых блюд, грубой пищи и при воздействии других причин. После первичного повреждения слизистой запускается наследственно обусловленный механизм аутоиммунных процессов.

Атрофический хронический гастрит сопровождается недостатком в работе иммунной системы организма. Это недостаток продукции секреторного иммуноглобулина А. Кроме этого, образуются антитела к особым клеткам желудка, которые продуцируют соляную кислоту, антитела к гастромукопротеину (фактор Кастла) основному компоненту защитного барьера желудка. Антитела разрушают клетки желез желудка. В результате этого возникает атрофия слизистой оболочки желудка.

Причины возникновения

Конкретные причины развития атрофического гастрита медицина установить пока не может, но косвенными факторами риска являются хронические воспалительные процессы желудка, сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта, а также естественные неизбежные возрастные изменения в организме у пожилых людей.

Симптомы

Начало атрофического процесса происходит в тех отделах желудка, где сосредоточены париетальные клетки. Это тело и дно желудка. Поражение этих клеток приводит к резкому снижению секреции соляной кислоты, пепсиногена, гастромукопротеина — основных ферментов. Которые участвуют в процессе пищеварения. Гастромукопротеин отвечает еще и за всасывание в желудке витамина В12. В результате снижения его количества в желудке всасывание витамина В12 снижается и развивается В12-дефицитная анемия.

Пациенты с атрофическим хроническим гастритом жалуются на тяжесть в желудке, переполнение желудка после приема пищи. Боли в области желудка встречаются значительно реже. После еды возникает отрыжка воздухом, с течением времени у отрыжки появляется горький или тухлый привкус. Возникает изжога. Аппетит у пациента постепенно снижается и при выраженной атрофии слизистой оболочки и снижении секреторной функции желудка, может возникнуть значительное похудание. Со стороны кишечника больного беспокоит урчание, бульканье в животе может возникать запор, сменяющийся поносом. Иногда после приема пищи может возникать слабость, потливость, головокружение.

С течением времени нарушается всасывание в желудке и кишечнике различных необходимых организму питательных веществ. Развивается сухость кожи и нарушение зрения из-за дефицита витамина А, побледнение, вследствие анемии. Недостаток витамина С может обусловить возникновение кровоточивости десен. Усиливается выпадение волос, становятся ломкими ногти.

Диагностика

Диагноз атрофического гастрита устанавливают при помощи рентгенологического (рентгеноскопия желудка), гастроскопического (фиброгастродуаденоскопия), гистологического исследований. Проводится исследование функционального состояния желудка — зондирование желудка, внутрижелудочная pH-метрия. Назначается иммунологическое обследование крови.

Виды заболевания

Субатрофический гастрит: процесс атрофии слизистой находится в начальной стадии

Очаговый гастрит: некоторые участки (очаги) подвержены атрофическим изменениям. Снижается количество желез и заменяются простым эпителием.

Аутоиммунный гастрит: генетическая расположенность, также вызвается аутоиммунными заболеваниями, такими как Болезни Аддисона, нарушениями в функционировании щитовидной железы, при В12 дефицитной анемии.

Мультифокальный атрофический гастрит с очагами гиперплазии: отмирает большая часть желез фундального отдела и истощается его слизистая. При этом в антарльном отделе более характерны процессы гиперплазии. Здесь развивается гиперпластический гастрит, который называют и полипозным, и бородавчатым, гипертрофическим, лимфоцитарным, гранулематозным. Но более характерны метапластические изменения эпителия по кишечному типу, то есть предраковые изменения.

Лечение

Лечение хронического атрофического гастрита обязательно должно быть индивидуальным и назначаться с учетом стадии течения заболевания, состояния секреторной функции желудка.

В первую очередь пациенту рекомендуется правильное питание. Во время обострения назначается диета с механическим, термическим и химическим щажением слизистой. Пища должна быть измельченной, без грубых волокон, приготовленная на пару. Горячие и холодные блюда исключаются. Пищу рекомендуется принимать в теплом виде.

Исключаются и раздражающие слизистую желудка продукты — кислые, острые, жареные, копченые, соленые. Не разрешается употреблять газированные и спиртные напитки, легкоусвояемые углеводы (конфеты, пирожные, шоколад), специи, соусы, соленья, консервы. Предпочтение отдается отварным мясу и рыбе, кашам, густым супам на некрепком бульоне, некислым молочным продуктам, овощам и фруктам в отварном виде. В виде питья употребляются кисели, муссы, некрепкий чай, желе, минеральные воды, какао. Кофе запрещается.

При сильных болях в области желудка назначаются холинолитические препараты (платифиллин, гастроцепин, метацин), спазмолитические препараты (галидор, папаверин, бускопан, но-шпа). Для устранения нарушений двигательной функции желудка используются церукал, мотилиум.

Если атрофические процессы в желудке привели к полному отсутствию соляной кислоты и пепсиногена, назначается заместительная терапия — натуральный желудочный сок, пепсидил, ацидин-пепсин, абомин. Используются панзинорм, мезим, креон, панкурмен. Изредка такие препараты больному приходится применять пожизненно. Назначаются витаминные препараты. В случае наличия анемии обязательно применяется витамин В12 и фолиевая кислота.

Осложнения

Атрофический гастрит имеет высокий риск трансформации в рак желудка.

Профилактика

Пациенту рекомендуется санаторно-курортное лечение в санаториях гастроэнтерологического профиля.

 

 

 

Аутоиммунный метапластический атрофический гастрит — желудочно-кишечные расстройства

Нет никаких специфических симптомов, указывающих на это заболевание. Чаще всего это обнаруживается, когда пациенты проходят эндоскопию для оценки дискомфорта в верхней части живота или необъяснимой анемии. Эндоскопическая биопсия подтверждает диагноз. Должен быть получен уровень B12 в сыворотке. Антитела к париетальным клеткам обычно присутствуют, но обычно не измеряются.

В рекомендациях Американской гастроэнтерологической ассоциации по ведению желудочно-кишечной метаплазии 2020 года рекомендуется тестирование и лечение H.pylori у пациентов с кишечной метаплазией желудка. Эти руководящие принципы США также рекомендуют не проводить рутинную эндоскопию для наблюдения у пациентов с аутоиммунным метапластическим атрофическим гастритом и кишечной метаплазией желудка. Пациенты с атрофическим гастритом и кишечной метаплазией желудка, которые имеют повышенный риск рака желудка, могут выбрать наблюдение, но они должны быть осведомлены о низкой ценности наблюдения и потенциальных побочных эффектах повторных верхних эндоскопий.Факторы, повышающие риск рака желудка, включают

  • Семейный анамнез рака желудка

  • Иммиграция из регионов с высокой заболеваемостью раком желудка, таких как Корея, Япония и Южная Америка

Обычный короткий -интервал (в течение 1 года) повторная эндоскопия и биопсия не рекомендуются, если только исходная эндоскопия не была адекватной или показала гистологию высокого риска, или если у пациента нет повышенного риска рака желудка.Опять же, решение о повторной эндоскопии в течение 1 года должно быть принято после того, как пациенты осознают низкую ценность наблюдения и потенциальные побочные эффекты повторных эндоскопий верхних отделов. Эндоскопия с более длительным интервалом (каждые 3-5 лет) эпиднадзора среди пациентов со случайно обнаруженной кишечной метаплазией желудка может быть разумной, если совместное принятие решений способствует наблюдению.

Атрофический гастрит — Knowledge @ AMBOSS

Последнее обновление: 16 июля 2021 г.

Список литературы

  1. Коати И., Фассан М., Фаринати Ф., Грэм Д. Ю., Гента Р. М., Рагге М.Аутоиммунный гастрит: взгляд патолога. Мир Дж. Гастроэнтерол . 2015; 21 год
    (42): с.12179-12189.
    DOI: 10.3748 / wjg.v21.i42.12179. | Открыть в режиме чтения QxMD

  2. Hilzenrat N, Lamoureux E, Weintrub I, Alpert E, Lichter M, Alpert L. Helicobacter heilmannii-подобные спиральные бактерии в биопсиях слизистой оболочки желудка. Распространенность и клиническое значение .. Arch Pathol Lab Med . 1995; 119
    (12): с.1149-53.

  3. Канеко Х., Накада К., Мицума Т. и др.Инфекция Helicobacter pylori вызывает снижение концентрации иммунореактивного соматостатина в желудке человека .. Dig Dis Sci . 1992; 37
    (3): с.409-16.
    DOI: 10.1007 / BF01307736. | Открыть в режиме чтения QxMD

  4. Суми М., Суми К., Тари А. и др. Экспрессия антральной мРНК гастрина и соматостатина у субъектов, инфицированных Helicobacter pylori .. Am J Gastroenterol . 1994; 89
    (9): с.1515-9.

  5. Smoot DT, Mobley HL, Chippendale GR, Lewison JF, Resau JH.Активность уреазы Helicobacter pylori токсична для эпителиальных клеток желудка человека. Infect Immun . 1990; 58
    (6): с.1992-4.
    DOI: 10.1128 / IAI.58.6.1992-1994.1990. | Открыть в режиме чтения QxMD

  6. Чей В.Д., Леонтиадис Г.И., Хауден К.В., Мосс С.Ф. Клинические рекомендации ACG: Лечение инфекции Helicobacter pylori. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2017; 112
    : с.212-238.
    DOI: 10.1038 / ajg.2016.563. | Открыть в режиме чтения QxMD

  7. Fashner J, Gitu AC.Диагностика и лечение язвенной болезни и инфекции H. pylori. Am Fam Physician. . 2015; 91
    (4): с.236-242.

  8. Hershko C, Ronson A, Souroujon M, Maschler I, Heyd J, Patz J. Различные гематологические проявления аутоиммунного гастрита: возрастное прогрессирование от дефицита железа до истощения кобаламина. Кровь . 2006; 107
    (4): с.1673-1679.
    DOI: 10.1182 / кровь-2005-09-3534. | Открыть в режиме чтения QxMD

  9. Вонг Ф., Райнер-Хартли Э., Бирн М.Ф.Внекишечные проявления Helicobacter pylori: краткий обзор. Мир Дж. Гастроэнтерол . 2014; 20
    (34): с.11950-11961.
    DOI: 10.3748 / wjg.v20.i34.11950. | Открыть в режиме чтения QxMD

  10. Герольд Г. Медицина внутренних болезней .
    Герольд Дж.
    ; 2014 г.

  11. Moayyedi PM, Lacy BE, Andrews CN, Enns RA, Howden CW, Vakil N. Клинические рекомендации ACG и CAG: лечение диспепсии. Ам Дж. Гастроэнтерол .2017; 112
    (7): с.988-1013.
    DOI: 10.1038 / ajg.2017.154. | Открыть в режиме чтения QxMD

  12. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA и др. Управление инфекцией Helicobacter pylori — Маастрихтский отчет V / Флорентийский консенсус. Кишка . 2016; 66
    (1): с.6-30.
    DOI: 10.1136 / gutjnl-2016-312288. | Открыть в режиме чтения QxMD

  13. Ables AZ, Саймон I, Мелтон ER. Обновленная информация о лечении Helicobacter pylori. Ам Фам Врач .2007; 75
    (3): с.351-8.

новое открытие, основанное на разрезе всего желудка

11. Miehlke S, Hackelsberger A, Meining A, et al.

Тяжелая форма гастрита тела характерна для рака желудка

больных, инфицированных Helicobacter pylori.Br J Рак. 1998;

78: 263-266.

12. Филипе М.И., Нуноз Н., Матко И. и др. Кишечная метаплазия

типов и риск рака желудка: когортное исследование в Slov-

enia.Int J Cancer. 1994; 57: 324-329.

13. Хуанг С.Б., Сюй Дж., Хуан Дж. Ф., Мэн Сюй. Сульфомуцин толстой кишки

типа кишечная метаплазия и карцинома желудка: гистохимическое исследование

115 случаев, полученных с помощью биопсии. Кан-

сер. 1986; 57: 1370-1375.

14. Филипе М.И., Потет Ф., Богомолец В.В. и др. Неполная sul-

фомуцин-секретирующая кишечная метаплазия при раке желудка.

Предварительные данные проспективного исследования в трех центрах.

tres.Кишечник. 1985; 26: 1319-1326.

15. Craanen ME, Blok P, Dekker W., Ferwerda J, Tytgat CN.

Распространенность подтипов кишечной метаплазии в желудке

слизистая оболочка антрального отдела желудка. Dig Dis Sci. 1991; 36: 1529-1536.

16. Сугано Х., Накамура К., Като Ю. Патологические исследования

рака желудка человека. Acta Pathol Jpn. 1982; 32: 329-347.

17. Японское исследовательское общество рака желудка. Макроскопические

находок. В: Ниси М., Омори Й., Мива К., редакторы.Японский

классификация рака желудка. 1-е англ. Изд. Токио:

Kanehara & Co. Ltd., 1995: 3-14.

18. Эль-Зимайти Х.М.Т., Ота Х., Скотт С., Киллен Д.Е., Грэм Д.Ю. Новый тройной краситель

на Helicobacter pylori, подходящий для красителя au-

. Arch Pathol Lab Med. 1998; 122: 732-736.

19. Эль-Зимайты HMT. Модифицированное тройное окрашивание (карбол фуксин / Al-

циановый синий / гематоксилин-эозин) для идентификации Heli-

cobacter pylori.Arch Pathol Lab Med. 2000; 124: 1417.

20. Лорен П. Два основных гистологических типа рака желудка —

нома. Диффузная и так называемая карцинома кишечного типа. Acta

Pathol Microbiol Scand. 1965; 64: 31-49.

21. Феноглио-Прейзер С., Карнейро Ф., Корреа П. и др. Опухоли желудка

. В: Гамильтон С.Р., Аалтонен Л.А., редакторы. Патология

и генетика: Опухоли пищеварительной системы. 1-е изд. Лион:

Международное агентство по изучению рака, 2000: 37-52.

22. Эль-Зимайти Х.М., Грэм Д.Й., Аль-Асси М.Т. и др. Interobserver

вариации в гистопатологической оценке гастрита Helicobac-

ter pylori. Hum Pathol. 1996; 27: 35-41.

23. Роккас Т., Филипе М.И., Сладен Г.Е. Обнаружение увеличенной на

заболеваемости ранним раком желудка у пациентов с кишечной метаплазией

типа III, находящихся под тщательным наблюдением. Кишечник. 1991;

32: 1110-1113.

24. Силва С., Филипе М.И., Пиньо А.Варианты кишечной метаплазии

в развитии хронического атрофического гастрита и язвы желудка

. Последующее исследование. Кишечник. 1990; 31: 1097-1104.

25. Диксон М.Ф., Гента Р.М., Ярдли Дж. Х., Корреа П. Классификация

и классификация гастрита. Обновленная Сиднейская система. Inter-

национальный семинар по гистопатологии гастрита,

Хьюстон 1994. Am J Surg Pathol. 1996; 20: 1161-1181.

26. Корреа П. Хронический гастрит: клинико-патологическая классификация

.Am J Gastroenterol. 1988; 83: 504-509.

27. Сэмюэлс М.Л., Лу Т-ФК. Требования к размеру выборки для биномиального доверительного интервала

. Амер

Стат. 1992; 46: 228-231.

28. Фортофер Р.Н., Ли Э.С. Распределения вероятностей. В: Forthofer

RN, Lee ES, редакторы. Введение в биостатистику. 1-е изд. Сан

Диего: Academic Press, 1995: 125-176.

29. Correa P, Cuello C, Duque E, et al. Рак желудка в Коломе —

млрд. Лет.III. Естественная история предшествующих поражений. J Natl Cancer

Inst. 1976; 57: 1027-1035.

30. Эль-Зимайти ХМТ, Гутьеррес О., Ким Дж. Г. и др. Географические различия —

в распространении кишечной метаплазии у

больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Am J Gastroenterol. 2001; 96: 666-672.

31. Ои М., Осида К., Сугимура С. Локализация язвы желудка.

Гастроэнтерология. 1959; 36: 45-56.

32. Кимура К., Такемото Т. Эндоскопическое распознавание атрофической границы

и ее значение при хроническом гастрите.

Эндоскопия. 1969; 1: 87-97.

33. Хеббель Р. Топография хронического гастрита при остальном

нормальных желудках. Am J Pathol. 1949; 25: 125-141.

34. Кимура К. Хронологический переход фундально-пилорического

границы определяется при пошаговой биопсии

малой и

большой кривизны желудка. Гастроэнтерология. 1972;

63: 584-592.

35. Такемото Т. Эндоскопическая диагностика хронического гастрита. Di-

agn Treat 1966; 54: 1274-1285.

36. Мива К., Камата Т., Миядзаки И., Хаттори Т. Кинетические изменения

и экспериментальный канцерогенез после газоэктомии по Бильроту I и II —

. Br J Surg. 1993; 80: 893-896.

37. Сэвидж А., Джонс С. Гистологический вид слизистой оболочки желудка

через 15–27 лет после частичной резекции желудка. J Clin Pathol.

1979; 32: 179-186.

38. Хаттори Т. Развитие аденокарциномы в животе —

ач. Рак. 1986; 57: 1528-1534.

39.Оохара Т., Тохма Т., Таказо К. и др. Мутный рак желудка —

ном диаметром менее 5 мм. Рак. 1982; 50: 801-810.

40. Морсон BC, Собин Л.Х., Грундманн Э. и др. Предраковые состояния

и дисплазия эпителия желудка. J Clin

Pathol. 1980; 33: 231-240.

41. Эль-Зимайти Х.М.Т., Рамхатесингх Дж., Саид М.А., Грэм Д.Ю.

Желудочно-кишечная метаплазия: подтипы и естественное течение.

J Clin Pathol .. 2001; 54: 679-683.

42. Рамесар К.С., Сандерс Д.С., Хопвуд Д. Ограниченное значение типа

III кишечной метаплазии в прогнозировании риска рака желудка —

нома. J Clin Pathol. 1987; 40: 1287-1290.

43. Като Ю., Сугано Х. Морфологические исследования предраковых

поражений желудка и толстой кишки [обзор]. Ган То

Кагаку Риохо. 1983; 10: 443-458.

44. Грэм Д.Ю., Лехаго Дж. Количество G-клеток и D-клеток антрального отдела в

Инфекция Helicobacter pylori: эффект ликвидации Helicobacter pylori

.Гастроэнтерология. 1993; 104: 1655-1660.

45. Фрай Дж. Язвенная болезнь: профиль. Br Med J. 1964; 2: 809-812.

46. Грейб Дж., Бугге П., Гьоруп Т., Лауритцен Т., Бонневи О., Вульф

HR. Долгосрочный прогноз язвенной болезни двенадцатиперстной кишки: контрольное исследование

и опрос врачей. Бр Мед Дж. 1977; 2:

1572-1574.

1436 РАК 1 марта 2002 г. / Том 94 / Номер 5

Аутоиммунный атрофический гастрит: современные перспективы

Артем Миналян, 1 Джихане Н. Бенхамму, 1 Аида Арташесян, 1 Майкл С. Льюис, Joseph R Pisegna 1

1 Отделение гастроэнтерологии, гепатологии и парентерального питания, 2 Отдел патологии и лабораторной медицины, VA Greater Los Angeles Healthcare System, Los Angeles, CA, USA

Abstract: At В настоящее время не существует общепринятой классификации гастрита.Первая успешная классификация (Сиднейская система), которая до сих пор широко используется профессионалами-медиками, была впервые представлена ​​Мисевичем и др. В Сиднее в 1990 году. Фактически, это была первая подробная классификация после открытия Helicobacter pylori Уорреном и Маршаллом. в 1982 г. В 1994 г. Обновленная Сиднейская система была предложена во время Международного семинара по гистопатологии гастрита, за которым последовала публикация в The American Journal of Surgical Pathology Dixon et al.Используя новую классификацию, было пересмотрено различие между атрофическим и неатрофическим гастритом, и была включена визуальная шкала оценки. Согласно обновленной классификации Сиднейской системы, атрофический гастрит подразделяется на многоочаговый ( H. pylori, , факторы окружающей среды, специфическая диета) и преобладающий на теле (аутоиммунный). Поскольку метаплазия является ключевой гистологической характеристикой пациентов с атрофическим гастритом, было рекомендовано использовать слово «метапластический» в обоих вариантах атрофического гастрита: аутоиммунном метапластическом атрофическом гастрите (AMAG) и метапластическом атрофическом гастрите, вызванном окружающей средой.Несмотря на то, что существует много совпадений в течении заболевания, и различие между этими двумя объектами может быть сложной задачей, целью этой обзорной статьи было описание этиологии, эпидемиологии, патогенеза, диагностики, клинических проявлений и лечения пациентов с AMAG. Однако важно отметить, что H. pylori является наиболее распространенным этиологическим фактором развития гастрита в мире.

Эпидемиология

Распространенность злокачественной анемии (ПА; одно из отличительных проявлений аутоиммунного метапластического атрофического гастрита [AMAG]) составляет ~ 0.1% среди населения в целом и ~ 2% среди лиц старше 60 лет. 1 В течение многих лет предполагалось, что ПА является заболеванием пожилых женщин североевропейской национальности. Впоследствии было показано, что распространенность ПА одинакова среди всех популяций (белых, афроамериканцев и небелых латиноамериканцев). 2 Основываясь на анализе данных 156 пациентов, страдающих ПА, в 1978 году Кармель и Джонсон 3 пришли к выводу, что у чернокожих женщин ПА развивается в более молодом возрасте, чем у женщин всех других рас (53 ± 16 лет, p <0.001). Подобно другим аутоиммунным заболеваниям, AMAG чаще встречается у женщин, чем у мужчин (соотношение 3: 1). Хорошо задокументирована тесная связь между AMAG и другими аутоиммунными заболеваниями. 4 Считается, что AMAG и PA могут недооцениваться во всех частях мира. Одним из объяснений может быть тот факт, что почти все формы микро- и макроцитарной анемии лечатся железом, фолиевой кислотой и кобаламином без дальнейшего определения этиологии анемии. Более того, во многих случаях образцы биопсии слизистой оболочки желудка неадекватны или взяты не в том месте. 5

Патогенез

Понимание патогенеза AMAG несколько затруднительно по нескольким причинам: 1) распространенность AMAG относительно низкая, 2) во многих случаях имеется сопутствующий гастрит, вызванный Helicobacter pylori , и 3) проявления отсутствуют или проявляются минимально. на ранних стадиях болезни. Тем не менее мы знаем, что как генетические факторы, так и факторы окружающей среды играют роль в развитии аутоиммунного гастрита. Используя мышиные модели, можно было обнаружить гены предрасположенности к аутоиммунному гастриту ( Gasa1, 2, 3 и 4 ) на хромосомах 4 и 6 и в области h3.Интересно, что три из этих гена расположены в том же локусе, что и гены восприимчивости к сахарному диабету (СД) мышей, не страдающих ожирением, что может объяснить сильную связь между AMAG и СД 1 типа (СД1). 6,7

Несмотря на отсутствие понимания сложных стадий патогенеза AMAG, гистологические изменения хорошо изучены (Рисунки 1 и 2). Первоначальные изменения включают инфильтрацию кислородной слизистой оболочки лимфоцитами и плазматическими клетками. Неравномерное разрушение париетальных клеток с сохранившимися островками относительно нормальной оксинтической слизистой оболочки приводит к появлению «островков в море».Это явление, также известное как псевдополипоз желудка, похоже на поражение толстой кишки у пациентов с язвенным колитом. 8,9 Гипохлоргидрия, или снижение / потеря секреции соляной кислоты, развивается в результате сочетания двух факторов: 1) потери оксинтной слизистой оболочки и 2) нарушения созревания париетальных клеток. 10 Отсутствие отрицательной обратной связи от париетальных клеток вызывает гиперплазию G-клеток и повышенную желудочную секрецию в истерике, что, в свою очередь, приводит к псевдогипертрофии париетальных клеток, напоминающей эффекты ингибитора протонной помпы на париетальные клетки. 11 Следует отметить, что это явление не может развиваться в атрофических железах, поскольку антитела против париетальных клеток также избирательно связываются с H + / K + АТФазой. 12 Другой важный эффект повышенной желудочной секреции — это прямая стимуляция и пролиферация энтерохромаффиноподобных (ECL) клеток, которая зависит от степени тяжести и может быть гиперпластической, диспластической и неопластической. 13 Прогрессирование гиперплазии клеток ECL до неопластического подтипа может привести к образованию карциноидной опухоли, что будет описано ниже.В теле и дне желудка развиваются области метаплазии: псевдопилорическая, кишечная метаплазия (IM) и панкреатическая. Псевдопилорическая метаплазия («оксинтическая антрализация») развивается в оксинтических железах из секретирующих слизь клеток, фенотипически напоминающих клетки слизистой антрального отдела. Хотя гистологически псевдопилорическая метаплазия может быть неотличима от клеток антральной железы, иммуноокрашивание пепсиногеном (PG) может быть полезным для дифференциации: пепсиноген I (PGI) характерен для клеток оксинтной слизистой оболочки и отсутствует в антральном отделе. 14 В последнее время широко используется новый термин для описания псевдопилорической метаплазии: метаплазия, экспрессирующая спазмолитический полипептид (SPEM). Этиология СПЭМ не ясна. Было предложено несколько теорий: 1) длительное воспаление оксинитной слизистой оболочки, 2) острое прямое действие токсических веществ на париетальные клетки (DMP-777) 15,16 и 3) трансдифференцировка главных клеток. 17 Главные клетки и SPEM экспрессируют MAL2. Этот белок участвует в транспортировке везикул и считается первым белком трафика, который активируется в SPEM. 18 Было показано, что SPEM представляет собой предопухолевое поражение желудка 19 , которое также может трансформироваться в IM. 20 IM — замена железистого, фовеолярного и поверхностного эпителия слизистой оболочки желудка кишечным эпителием. В зависимости от гистологических особенностей были описаны два подтипа: тонкий кишечник и толстый кишечник. Их, в свою очередь, можно сгруппировать в три типа: тип 1 или тонкий кишечник с щеточной каймой, «полные», которые полностью замещены эпителием тонкой кишки со всеми типами клеток (бокаловидные, панетические и т. Д.), Экспрессирующие сиаломуцины. .Тип 3, или тип толстой кишки, без щеточной каймы, «неполный», представляют собой метапластические клетки, которые образуются по соседству с нормальными клетками желудка, экспрессируют сульфомуцины. Тип 2, или тип толстой кишки, без щеточной каймы, «неполный», где метаплазия подобна типу 3, экспрессирует муцины как желудка, так и кишечника. 21 Помимо вышеупомянутых патологических изменений воспалительные и гиперпластические полипы развиваются на более поздних стадиях AMAG. 22 Oxyntic слизистая может полностью отсутствовать при запущенной стадии заболевания.

Рис. 1 Биопсия желудка человека показывает атрофию желудочной железы.

Рисунок 2 Биопсия желудка человека показывает лимфоцитарный инфильтрат.

Связь с H. pylori

Хорошо известно, что H. pylori может вызывать атрофический гастрит сам по себе. С другой стороны, важно помнить, что во многих случаях пациенты с AMAG могут иметь одновременно H.pylori инфекция. 23 Третий возможный сценарий — прогрессирование индуцированного H. pylori гастрита в AMAG. Считается, что этиология этого процесса — антигенная мимикрия или перекрестная реактивность. 24 Многие пациенты с H. pylori вырабатывают широкий спектр антител, включая антифовеолярные, антиканаликулярные и классический APCA. Наиболее часто обнаруживаемыми антителами являются антиканаликулярные антитела, которые, как и APCA, направлены против H + / K + АТФазы (протонной помпы). 25 Несмотря на множество совпадений в течении заболевания, важно дифференцировать AMAG от H. pylori -индуцированного гастрита. AMAG влияет только на тело и дно желудка, в то время как вызванные H. pylori поражения, как известно, имеют мультифокальный характер (Таблица 1). 26 Другими важными факторами, которые помогают дифференцировать AMAG и H. pylori -индуцированный гастрит, являются: 1) гиперплазия ECL (чаще встречается при AMAG), 2) псевдогипертрофия париетальных клеток (при AMAG; можно увидеть в H.pylori , вторичная по отношению к применению ингибитора протонной помпы) и 3) поражение кислородных желез (чаще встречается при AMAG).

Таблица 1 Сравнение AMAG с H. pylori -индуцированным атрофическим гастритом

Сокращения: AMAG, аутоиммунный метапластический атрофический гастрит; H. pylori , Helicobacter pylori ; ECL, энтерохромаффиноподобный; ИПП, ингибитор протонной помпы.

Кроме того, воспалительные изменения весьма характерны в обоих этих состояниях: лимфоциты и плазматические клетки, инфильтрирующие собственную пластинку с вовлечением глубоких слоев (AMAG), поверхностные ленточноподобные поражения с активным воспалением ( H.pylori -индуцированный атрофический гастрит). 27 Гастрин-17 (высокий уровень AMAG, низкий, хотя может быть повышен при инфекции H. pylori ) и уровни PGI (низкий уровень AMAG, нормальный уровень инфекции H. pylori ) также могут использоваться у пациентов с риском рак желудка (РЖ). 28

Связь с другими аутоиммунными заболеваниями

Хорошо известно, что AMAG чаще встречается у пациентов с другими аутоиммунными заболеваниями. 29 До одной трети пациентов с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы (AITD) и 6–10% пациентов с T1DM имеют сопутствующий AMAG. 30,31 Известно, что пациенты с полигландулярными аутоиммунными (PGA) синдромами (особенно PGA типа 3B, который всегда включает AITD) имеют высокую распространенность PA. 32 К другим аутоиммунным состояниям, которые, как известно, сопутствуют AMAG (или его запущенная форма PA), относятся витилиго, болезнь Аддисона, миастения гравис и периоральные кожные аутоиммунные состояния (особенно, эрозивный красный плоский лишай полости рта). 33–35

Были описаны семейные случаи злокачественной анемии (FPA), в том числе у близнецов, что позволяет предположить генетический компонент болезни. 36 Однако необходимо провести больше исследований, чтобы пролить больше света на то, как генетические вариации предрасполагают к развитию AMAG. 37 В литературе также описаны очень редкие случаи сосуществования двух наследственных заболеваний (FPA и наследственный гемохроматоз). 38

Диагностика

В этом разделе мы обсуждаем наиболее распространенные диагностические тесты, используемые для скрининга и подтверждения диагноза AMAG: серологические тесты, эндоскопия и гистопатология.

Серологические тесты

Обнаружение специфических антител к мишени признано эффективным методом для целей скрининга и подтверждения. Среди антител, используемых для диагностики AMAG, наиболее широко используется следующая группа: APCA, антитела против внутреннего фактора (AIFA) и антитела против H. pylori (анти-HP-IgM и анти-HP-IgG). Значение измерения анти-HP-антител связано с частым сосуществованием гастрита, индуцированного H. pylori , и AMAG.Известно, что APCA обладают высокой чувствительностью (~ 80%), но низкой специфичностью для PA. 39 Напротив, AIFA менее чувствительны (~ 50%), но более специфичны для PA. 40 У пациентов с PA и отрицательным AIFA сероконверсия может произойти позже по ходу заболевания. 41 Измерение уровня гастрина (в основном гастрина-17) — еще один диагностический тест, который может быть отклонен от нормы у пациентов с AMAG из-за атрофии кислородных желез, приводящей к повышенной продукции гастрина G-клетками в антральном отделе.Комбинированный анализ APCA, AIFA и анти-HP-антител вместе с измерением сывороточного гастрина (гастрина-17) также известен как «серологическая биопсия желудка». Было признано, что он эффективен для диагностических целей и хорошо коррелирует с гистологическими данными. 42

Наблюдаемую гипергастринемию клинически трудно отличить от других причин гипергастринемии. Один из методов определения причины гипергастринемии — это измерение уровня продукции желудочного сока.При атрофическом гастрите уровень выделения желудочного сока низкий (<5 мЭкв / ч), тогда как при гипергастринемии, связанной с синдромом Золлингера-Эллисона, выделение желудочного сока составляет> 10 мЭкв / ч. Кроме того, секретиновый тест дает отрицательный результат у> 80% пациентов. 43 Еще одна причина гипергастринемии, о которой часто забывают, — обструкция выходного отверстия желудка и нарушение моторики желудка, для оценки которых может потребоваться эндоскопия верхних отделов и рентгенологические исследования. При нарушении моторики желудка набор париетальных клеток будет либо нормальным, либо увеличенным. 44 Измерение PGI и PGII, а также соотношения PGI / PGII также может использоваться для подозрения на AMAG. В частности, PGI секретируется главными клетками оксинтической слизистой оболочки тела и дна желудка, тогда как PGII продуцируется главными клетками и клетками слизистой шеи всей слизистой оболочки желудка. Следовательно, оксинтическая атрофия характерна для AMAG, что приводит к снижению уровня PGI наряду с низким соотношением PGI / PGII (<3). 45 На уровень PGII в основном не влияет атрофия оксинтной слизистой оболочки.

Пациентам с лабораторным подтверждением макроцитарной анемии требуется измерение уровня витамина B12 в сыворотке крови. Когда присутствует сильное подозрение на ПА, за нормальным уровнем витамина B12 следует следить за измерениями гомоцистеина (HCys) и метилмалоновой кислоты (MMA). 46 Однако также было показано, что сывороточные уровни всех трех тестов (витамин B12, HCys и MMA) могут со временем колебаться и даже быть нормальными при расстройствах, связанных с кобаламином. 47

Измерение уровня хромогранина A (CgA) в плазме было предложено для диагностики AMAG, гиперплазии ECL и карциноидов желудка.Было обнаружено, что уровни CgA хорошо коррелируют со степенью гиперплазии ECL у пациентов с AMAG. В одном исследовании считается, что повышенный уровень CgA связан с развитием неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), и в настоящее время проводится дополнительное исследование. 48 В то же время специфичность уровня CgA слишком низкая (23%) для выявления карциноидов желудка у данной группы пациентов. 49

В других состояниях CgA может приводить к ложноположительным результатам, в том числе при воспалительных заболеваниях кишечника, гепатоцеллюлярной карциноме 50 или других состояниях, например, при хроническом применении ингибиторов протонной помпы или при почечной недостаточности.

Эндоскопия

В западных странах эндоскопические методы диагностики AMAG используются в основном для взятия биоптатов. Ограничения, связанные с эндоскопией, следующие: 1) низкая чувствительность, 2) низкая специфичность и 3) вариабельность между наблюдателями. 51 Однако с появлением новых эндоскопических методов (увеличивающая эндоскопия, узкополосная визуализация [NBI] и автофлуоресцентная визуализация [AFI]) стало возможным обнаруживать минимальные атрофические изменения слизистой оболочки желудка. 52 Например, было показано, что нормальные микрососуды тела желудка и слизистой оболочки глазного дна характеризуются наличием 1) субэпителиальной капиллярной сети (SECN), напоминающей соты, и 2) собирающих венул правильной формы и внешнего вида. У пациентов с атрофическим гастритом этих нормальных результатов не наблюдается. 53 Стоит отметить, что ни один из результатов эндоскопии не должен использоваться отдельно для постановки диагноза атрофического гастрита. Фактически их сочетание (например, сосудистый рисунок и отек area gastrica ) может значительно повысить точность диагностики. 54 Как упоминалось ранее, у пациентов с высоким подозрением на атрофический гастрит для получения образцов биопсии использовалась эндоскопия. Согласно обновленным рекомендациям Сиднейской системы, необходимо получить пять образцов биопсии: два из тела, два из антрального отдела и один из инцизуры угловатой. 55

Гистопатология

Биопсия с последующей гистологией считается наиболее надежным методом диагностики метапластического атрофического гастрита.Видны изменения, описанные в разделе «Патогенез». В некоторых случаях при наличии сильного воспаления достоверно оценить кислородную атрофию сложно. Еще одно ограничение может возникнуть при интерпретации гистологических результатов пациентов с ранними стадиями AMAG. Было предложено несколько диагностических указаний, которые могут быть характерны для AMAG перед глубокой потерей оксинтной слизистой оболочки: 1) инфильтраты лимфоцитов и плазматических клеток в lamina propria, 2) очаговая атрофия кислородной слизистой оболочки вместе с SPEM или IM, 3) псевдогипертрофия париетальных клеток и 4) гиперплазия ECL (по крайней мере, линейный уровень).

Поскольку гиперплазия ECL является предшественником карциноидных опухолей желудка, важно окрашивать образцы тела и дна CgA и синаптофизином. 56 Кроме того, окрашивание на гастрин (отрицательное в случае биопсии тела / глазного дна) может помочь в локализации места взятия биоптата. 57

Клинические проявления

Симптомы, связанные с атрофическим гастритом, развиваются медленно и могут иметь длительный бессимптомный период. Во многих случаях сложно диагностировать AMAG или его запущенную форму PA только на основании клинических проявлений.Пораженные пациенты могут иметь различные признаки и симптомы, начиная от слабости и заканчивая тяжелыми неврологическими проявлениями, такими как паранойя (мегалобластное безумие). 58 Вот почему среди медиков PA также известен как «великий претендент». В этой статье мы хотели бы разделить клинические проявления на три основные группы: гематологические, неврологические и желудочно-кишечные.

Гематологические проявления

Железодефицитная анемия (ЖДА) — одно из самых ранних проявлений АМАГ, которое развивается из-за ахлоргидрии в результате кислородной атрофии.Несколько исследований показали, что рефрактерная или необъяснимая ЖДА должна усилить подозрение клиницистов на АМАГ не только у взрослых, но и у детей. 59–61 PA — наиболее частая причина дефицита кобаламина. 62 Хотя основные механизмы того, как дефицит кобаламина вызывает мегалобластоз, полностью не выяснены, считается, что это связано с важной ролью кобаламина в синтезе ДНК. 63 Бессимптомное увеличение среднего корпускулярного объема и гиперсегментированные нейтрофилы обычно являются первоначальными лабораторными данными при ПА.По мере прогрессирования заболевания пациенты могут жаловаться на слабость, головокружение и сердцебиение. На поздних стадиях могут проявляться симптомы стенокардии и застойной сердечной недостаточности (периферические отеки и одышка). 64 Другие очень важные лабораторные данные включают тромбоцитопению, повышенный уровень ЛДГ и билирубина (признаки гемолиза). В редких случаях шистоциты в периферическом мазке могут имитировать другие более серьезные состояния, такие как диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия (ДВС) или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура / гемолитико-уремический синдром (ТТП / ГУС). 65 Дефицит кобаламина был связан с повышенным риском тромбоза, вероятно, в результате гипергомоцистеинемии. Повышенный уровень HCys вызывает эндоваскулярную дисфункцию. Это, в свою очередь, активирует систему свертывания крови, увеличивает агрегацию тромбоцитов и сужает сосуды. Острый инфаркт миокарда и тромбоэмболия легочной артерии были описаны у молодых пациентов с тяжелой гипергомоцистеинемией, вторичной по отношению к ПА. 66,67

Неврологические проявления

Неврологические проявления дефицита кобаламина долгое время ассоциировались с демиелинизацией с последующим повреждением аксонов и, в конечном итоге, гибелью нейронов. 68 Патофизиологические изменения до конца не изучены, однако было установлено, что накопление ММА оказывает прямое влияние на образование миелина и является причиной множества неврологических проблем у пациентов с дефицитом кобаламина. 69 Интересно, что неврологические симптомы, связанные с дефицитом кобаламина, могут присутствовать при отсутствии гематологических изменений. 70,71 Подострая комбинированная дегенерация (ВСС) — одно из наиболее ярких неврологических проявлений ПА.Поражаются задние и боковые столбики шейного и верхнегрудного сегментов спинного мозга. Это приводит к сенсорным аномалиям (обычно начальным симптомам), таким как потеря вибрации и ощущения положения вместе с дистальными парестезиями. На поздних стадиях также может быть поражен кортикоспинальный тракт. 72 Хотя во многих ситуациях неврологические повреждения необратимы, очень важно своевременно лечить этих пациентов парентеральным введением витамина B12, чтобы остановить прогрессирование и улучшить неврологический дефицит. 73 Периферическая невропатия — еще одно распространенное неврологическое проявление ПА. Первоначальные симптомы включают парестезию и онемение нижних конечностей. В связи с этим может быть очень трудно клинически отличить периферическую невропатию от ВСС. 74 В медицинской литературе описаны как бессимптомные, так и явные случаи оптической невропатии. 75

Психоневрологические состояния, связанные с ПА, включают манию, депрессию, обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), психоз и деменцию. 76 Следует отметить, что использование высоких доз витаминов B12, B6 и фолиевой кислоты замедляет сокращение всего мозга, а также снижает церебральную атрофию у пациентов с болезнью Альцгеймера (AD). 77

Желудочно-кишечные проявления

Как ни странно, АМАГ редко вызывает желудочно-кишечные симптомы. Было высказано предположение, что это связано с тем, что большинство жалоб со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта являются вторичными по отношению к повышенному уровню соляной кислоты.Следовательно, AMAG, приводящий к гипо- или даже ахлоргидрии, обычно проявляется только неопределенными диспептическими симптомами, такими как вздутие живота, раннее насыщение и дискомфорт в эпигастрии. 78 Атрофический глоссит, который обычно проявляется в виде жжения языка, также известен как раннее клиническое проявление дефицита кобаламина. 79

Неопластические осложнения

Заболеваемость новообразованиями желудка выше у пациентов с AMAG по сравнению с населением в целом. 80,81 В целом AMAG был связан с развитием двух типов новообразований желудка: GC кишечного типа и карциноида желудка I типа (TIGC). 82

Рак желудка кишечного типа

Два основных фактора, которые, как известно, объясняют возникновение GC у пациентов с AMAG, — это IM и сопутствующая инфекция H. pylori , которая сама по себе является наиболее частым триггером IM слизистой оболочки желудка. 83 Следует отметить, что искоренение H.pylori у пациентов с известными предраковыми поражениями (атрофия желудка, IM или дисплазия желудка) существенно не снижает частоту GC. 84 Патогенез развития GC был описан Correa и Piazuelo 85 и более известен как «каскад Корреа». Упрощенную модель каскада можно разделить на следующие этапы: 1) нормальная слизистая оболочка желудка, 2) неатрофический гастрит, 3) множественный атрофический гастрит без (первоначально) и с (позже) IM, 4) дисплазия, прогрессирующая от низкой степени до высокой степени. и 5) GC. 86 Следует отметить, что AMAG без сопутствующей инфекции H. pylori не считается частью вышеупомянутого каскада. Не у всех пациентов с гастритом, вызванным H. pylori , развивается GC. Шансы выше, когда присутствуют определенные факторы вирулентности. Например, было показано, что CagA-положительные штаммы H. pylori имеют значительно более высокий риск развития язвенной болезни и GC по сравнению с CagA-отрицательными штаммами. 87 Другим хорошо известным фактором вирулентности, связанным с GC, является ген VacA.Вариации в этом гене можно объяснить наличием сигнальной (s) и средней (m) областей. 88 Несколько исследований продемонстрировали повышенную частоту язвенной болезни и ГК у пациентов, инфицированных s1m1, по сравнению с пациентами, инфицированными s2m2. 89

Карциноид желудка I типа

Хотя было признано, что AMAG связан с повышенным риском развития TIGC, точная частота неизвестна. Существует три известных типа карциноидов желудка: тип I связан с AMAG, тип II может присутствовать у пациентов с множественной эндокринной неоплазией (MEN) I и синдромом Золлингера-Эллисона, а тип III, наиболее агрессивный вариант, обычно возникает спорадически.Уровни гастрина в сыворотке крови различаются в зависимости от типа карциноида желудка: типы I и II — высокие, а тип III — нормальные (таблица 2). 90 Патологические изменения T1GC инициируются потерей отрицательной обратной связи париетальными клетками по секреции гастрина. Гипо / ахлоргидрия впоследствии приводит к гипергастринемии, которая, в свою очередь, оказывает трофическое воздействие на клетки ECL. Гиперплазия ECL с последующей дисплазией ECL считается предраковым поражением и со временем может прогрессировать до T1GC. 91 Обнаружение полипов тела во время эндоскопии у пациентов с AMAG тесно связано с наличием TIGC.Пациенты с ТИГК обычно протекают бессимптомно, хотя могут присутствовать симптомы диспепсии и ЖДА. Именно поэтому диагноз обычно ставится во время гастроскопии. 92

Таблица 2 Сравнение различных типов карциноидов желудка

Сокращения: AMAG, аутоиммунный метапластический атрофический гастрит; МЭН1, множественная эндокринная неоплазия 1 типа; ZES — синдром Золлингера-Эллисона; ECL, энтерохромаффиноподобный; N, нормально.

Лечение

Стратегии ведения AMAG и его расширенной формы PA зависят от клинических проявлений, лабораторных и визуальных результатов. Терапия с добавлением железа, фолиевой кислоты и кобаламина обычно рекомендуется на ранних стадиях до прогрессирования ПА. Добавка витамина B12 для перорального применения используется, поскольку было показано, что 1% свободного витамина B12 может абсорбироваться в тонком кишечнике посредством пассивной диффузии. 93 Однако пациентам с неврологическими проявлениями в настоящее время рекомендуется парентеральное введение витамина B12.

Учитывая тот факт, что AMAG тесно связан с другими аутоиммунными заболеваниями, необходимо провести соответствующее диагностическое исследование, особенно для таких заболеваний, как аутоиммунный тиреоидит и TIDM.

Выявление и последующее лечение инфекции H. pylori — еще одна очень важная терапевтическая стратегия из-за связанных рисков, связанных с коинфекцией H. pylori . Поскольку в нескольких исследованиях было подтверждено, что инфекция H. pylori может вызывать аутоиммунные процессы в слизистой оболочке желудка, включая кислородную слизистую оболочку, эрадикация H.pylori может снижать уровни антител, связанных с AMAG, и доказала свою эффективность при лечении ранних стадий аутоиммунного гастрита. 94,95

T1GC имеет отличный прогноз, поэтому были предложены различные подходы: наблюдение, полипэктомия и антрэктомия (удаление части желудка, продуцирующей гастрин). 96 Недавно был представлен один из потенциальных способов лечения TIGC. Было показано, что нетазепид, антагонист рецепторов гастрина, снижает уровень CgA в плазме, а также количество и размер опухоли. 97–99 Другой вариант лечения — рассмотреть возможность использования аналогов соматостатина. В одном проспективном исследовании с участием 107 человек с хроническим атрофическим гастритом авторы показали, что использование аналогов соматостатина привело к снижению среднего уровня гастрина и CgA и, таким образом, должно рассматриваться как эффективная терапия. 100 Новой и появляющейся формой терапии нейроэндокринных опухолей является использование радиотерапии пептидными рецепторами (PRRT), хотя эти новые методы лечения до настоящего времени не изучались проспективно для лечения аутоиммунного атрофического гастрита. 101

Благодарности

Эта работа получила грантовую поддержку от Департамента по делам ветеранов RR&D Merit Review (JRP) I01 RX000194; Исследования на людях CORE через CURE: Исследовательский центр болезней пищеварения при поддержке NIH, грант P30DK41301 и NIH NIDDK T32 NIH5T32DK07180 (JNB).

Раскрытие информации

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.

Список литературы

1.

Андрес Э., Серрай К.Оптимальное лечение злокачественной анемии. Дж. Кровавая медицина . 2012; 3: 97–103.

2.

Park JY, Lam-Himlin D, Vemulapalli R. Обзор аутоиммунного метапластического атрофического гастрита. Гастроинтест Эндоск . 2013. 77 (2): 284–292.

3.

Кармель Р., Джонсон CS. Расовые модели злокачественной анемии. Ранний возраст начала заболевания и повышенная частота антител к внутреннему фактору у чернокожих женщин. N Engl J Med . 1978. 298 (12): 647–650.

4.

Лам-Цзе В.К., Батстра М.Р., Келеман Б.П. и др. Связь между аутоиммунным тиреоидитом, аутоиммунным гастритом и диабетом 1 типа. Педиатр эндокринол Ред. . 2003. 1 (1): 22–37.

5.

Neumann WL, Coss E, Rugge M, Genta RM. Аутоиммунный атрофический гастрит — патогенез, патология и лечение. Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол . 2013. 10 (9): 529–541.

6.

Силвейра П.А., Уилсон В.Е., Эстебан Л.М. и др. Идентификация генов предрасположенности к аутоиммунному гастриту Gasa3 и Gasa4 с использованием конгенных мышей и разделенных, сегрегативных анализов и анализов взаимодействия. Иммуногенетика . 2001. 53 (9): 741–750.

7.

Baxter AG, Jordan MA, Silveira PA, Wilson WE, Van Driel IR.Генетический контроль предрасположенности к аутоиммунному гастриту. Инт Рев Иммунол . 2005. 24 (1–2): 55–62.

8.

Икеда Т., Сеноуэ И., Хара М., Цуцуми Ю., Харасава С., Мива Т. Псевдополипоз желудка: новое клиническое проявление гастрита типа А. Ам Дж. Гастроэнтерол . 1985. 80 (2): 82–90.

9.

Krasinskas AM, Abraham SC, Metz DC, Furth EE. Псевдополипы Oxyntic слизистой оболочки: проявление атрофического аутоиммунного гастрита. Am J Surg Pathol . 2003. 27 (2): 236–241.

10.

Judd LM, Gleeson PA, Toh BH, van Driel IR. Аутоиммунный гастрит приводит к нарушению развития эпителиальных клеток желудка. Am J Physiol . 1999; 277 (1 п.1): G209 – G218.

11.

Хлумска А., Будова Л., Бенеш З., Замечник М. Аутоиммунный гастрит. Клинико-патологическое исследование 25 случаев. Чешский Патол .2005. 41 (4): 137–142.

12.

Stolte M, Bethke B, Ruhl G, Ritter M. Омепразол-индуцированная псевдогипертрофия париетальных клеток желудка. Z Гастроэнтерол . 1992. 30 (2): 134–138.

13.

Solcia E, Fiocca R, Villani L, Luinetti O, Capella C. Гиперпластические, диспластические и неопластические энтерохромаффиноподобные пролиферации клеток слизистой оболочки желудка. Классификация и гистогенез. Am J Surg Pathol . 1995; 19 (Приложение 1): S1 – S7.

14.

Li P, He C, Sun L, Dong N, Yuan Y. Выражения пепсиногена I и II in situ и их корреляция с уровнями пезигногена в сыворотке при раке желудка и его предраковых заболеваниях. BMC Clin Pathol . 2013; 13 (1): 1–10.

15.

Goldenring JR, Ray GS, Coffey RJ Jr и др. Обратимая лекарственная оксинтическая атрофия у крыс. Гастроэнтерология . 2000. 118 (6): 1080–1093.

16.

Nomura S, Yamaguchi H, Ogawa M, Wang TC, Lee JR, Goldenring JR. Изменения в клонах слизистой оболочки желудка, вызванные острой кислородной атрофией у мышей дикого типа и мышей с дефицитом гастрина. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol . 2005; 288 (2): G362 – G375.

17.

Нозаки К., Огава М., Уильямс Дж. А. и др.Молекулярный признак метаплазии желудка, возникающий в ответ на острую потерю париетальных клеток. Гастроэнтерология . 2008. 134 (2): 511–522.

18.

Weis VG, Petersen CP, Mills JC, Tuma PL, Whitehead RH, Goldenring JR. Создание новых in vitro культур главных клеток мышей и SPEM позволяет идентифицировать MAL2 как маркер метаплазии в желудке. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol . 2014; 307 (8): G777 – G792.

19.

Halldorsdottir AM, Sigurdardottrir M, Jonasson JG, et al. Спазмолитическая метаплазия, экспрессирующая полипептид (SPEM), связанная с раком желудка в Исландии. Dig Dis Sci . 2003. 48 (3): 431–441.

20.

Goldenring JR, Nam KT, Wang TC, Mills JC, Wright NA. Метаплазия, экспрессирующая спазмолитический полипептид, и кишечная метаплазия: время для переоценки метаплазий и происхождения рака желудка. Гастроэнтерология . 2010; 138 (7): 2207–2210, 2210.e1.

21.

Correa P, Piazuelo MB, Wilson KT. Патология кишечной метаплазии желудка: клинические проявления. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2010. 105 (3): 493–498.

22.

Abraham SC, Singh VK, Yardley JH, Wu TT. Гиперпластические полипы желудка: ассоциации с гистологическими паттернами гастрита и атрофии желудка. Am J Surg Pathol . 2001. 25 (4): 500–507.

23.

Вейола Л.И., Оксанен А.М., Сиппонен П.И., Раутелин ХИК. Ассоциация аутоиммунного атрофического гастрита тела с инфекцией Helicobacter pylori . Мир Дж. Гастроэнтерол . 2010. 16 (1): 83–88.

24.

Негрини Р., Савио А., Поэси С. и др. Антигенная мимикрия между Helicobacter pylori и слизистой оболочкой желудка в патогенезе атрофического гастрита тела. Гастроэнтерология . 1996. 111 (3): 655–665.

25.

Faller G, Steininger H, Eck M, Hensen J, Hann EG, Kirchner T. Антигастрические аутоантитела в Helicobacter pylori гастрит: распространенность, in-situ сайты связывания клиническая значимость. Арка Вирхова . 1996. 427 (5): 483–486.

26.

Genta RM. Helicobacter pylori , воспаление, повреждение слизистой оболочки и апоптоз: патогенез и определение атрофии желудка. Гастроэнтерология . 1997; 113 (6 доп.): S51 – S55.

27.

Torbenson M, Abraham SC, Boitnott J, Yardley JH, Wu TT. Аутоиммунный гастрит: отчетливые гистологические и иммуногистохимические признаки до полной потери кислородных желез. Мод Pathol . 2002. 15 (2): 102–109.

28.

De Re V, Orzes E, Canzonieri V, et al. Пепсиногены для различения пациентов с кишечной метаплазией желудка и инфекцией Helicobacter pylori среди групп риска по развитию рака желудка. Клин Транс Гастроэнтерол . 2016; 7 (7): e183.

29.

Castoro C, Le Moli R, Arpi ML, et al. Ассоциация аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, хронического атрофического гастрита и карциноида желудка: опыт одного учреждения. Дж Эндокринол Инвест . 2016; 39 (7): 779–784.

30.

Centanni M, Marignani M, Gargano L, et al. Атрофический гастрит тела у пациентов с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы: недостаточно диагностированная ассоциация. Arch Intern Med . 1999. 159 (15): 1726–1730.

31.

De Block CE, De Leeuw IH, Van Gaal LF. Аутоиммунный гастрит при диабете 1 типа: клинически ориентированный обзор. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2008. 93 (2): 363–371.

32.

Несс-Абрамоф Р., Набриски Д.А., Браверман Л.Е. и др. Распространенность и оценка дефицита B12 у пациентов с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы. Am J Med Sci . 2006. 332 (3): 119–122.

33.

Amerio P, Tracanna M, De Remigis P, et al. Витилиго, ассоциированное с другими аутоиммунными заболеваниями: полигландулярный аутоиммунный синдром типов 3B + C и 4. Clin Exp Dermatol . 2006. 31 (5): 746–749.

34.

Зелиссен П.М., Баст Э.Дж., Кроуз Р.Дж. Ассоциированный аутоиммунитет при болезни Аддисона. J Аутоиммунный .1995. 8 (1): 121–130.

35.

Чанг К.Х., Лю Р.К., Ро Л.С., Ву Ю.Р., Чен СМ. Сосуществование злокачественной анемии и миастении — редкое сочетание аутоиммунных заболеваний на Тайване. J Formos Med Assoc . 2006. 105 (11): 946–949.

36.

Delva PL, MacDonell JE, MacIntosh OC. Мегалобластная анемия, возникающая одновременно у белых монозиготных близнецов женского пола. Кан Мед Ассо Дж. . 1965. 92 (21): 1129–1131.

37.

Banka S, Ryan K, Thomson W, Newman WG. Пагубная анемия — генетические открытия. Аутоиммунная Ред. . 2011; 10 (8): 455–459.

38.

Bonafoux B, Henry L, Delfour C, et al. Ассоциация семейной злокачественной анемии и наследственного гемохроматоза. Acta Haematol . 2008. 119 (1): 12–14.

39.

Rusak E, Chobot A, Krzywicka A, Wenzlau J. Антитела к париетальным клеткам — диагностическое значение. Адв. Мед. Наук . 2016; 61 (2): 175–179.

40.

Khan S, Del-Duca C, Fenton E, et al. Ограниченная ценность тестирования на антитела к внутреннему фактору с отрицательными антителами к париетальным клеткам желудка при пернициозной анемии. Дж. Клин Патол . 2009. 62 (5): 439–441.

41.

Ottesen M, Feldt-Rasmussen UF, Andersen J, Hippe E, Schouboe A. [Пагубная анемия. Изучение начальных форм заболевания и диагностическая значимость определения антител к внутреннему фактору и антител к париетальным клеткам. Ugeskr Laeger . 1992. 154 (52): 3758–3762.

42.

Antico A, Tampoia M, Villalta D, Tonutti E, Tozzoli R, Bizzaro N.Клиническая ценность серологической биопсии желудка для диагностики хронического аутоиммунного гастрита. Клин Дев Иммунол . 2012; 2012: 520970.

43.

Shah P, Singh MH, Yang YX, Metz DC. Гипохлоргидрия и ахлоргидрия связаны с ложноположительным тестом на стимуляцию секретина при синдроме Золлингера-Эллисона. Поджелудочная железа . 2013; 42 (6): 932.

44.

Phan J, Benhammou JN, Pisegna JR.Гиперсекреторные состояния желудка: исследование и лечение. Curr Treat Options Гастроэнтерол . 2015; 13 (4): 386–397.

45.

Кармель Р. Пепсиногены и другие сывороточные маркеры при пернициозной анемии. Ам Дж. Клин Патол . 1988. 90 (4): 442–445.

46.

Wainwright P, Narayanan S, Cook P. Ложно-нормальный витамин B12 приводит к развитию у пациента злокачественной анемии. Клин Биохим . 2015. 48 (18): 1366–1367.

47.

Соломон LR. Кобаламин-чувствительные расстройства в амбулаторных условиях: ненадежность тестов на кобаламин, метилмалоновую кислоту и гомоцистеин. Кровь . 2005. 105 (3): 978–985.

48.

Wu PB, Deng YZ, Shu YX, Tan SY, Li M, Fang G. Повышенные уровни CgA в плазме, связанные с неалкогольной жировой болезнью печени. Турок Дж. Гастроэнтерол . 2015; 26 (5): 404–407.

49.

Peracchi M, Gebbia C, Basilisco G и др. Хромогранин А плазмы у пациентов с аутоиммунным хроническим атрофическим гастритом, энтерохромаффиноподобными клеточными поражениями и карциноидами желудка. Eur J Эндокринол . 2005. 152 (3): 443–448.

50.

Massironi S, Fraquelli M, Paggi S, et al. Уровни хромогранина А при хроническом заболевании печени и гепатоцеллюлярной карциноме. Dig Liver Dis . 2009. 41 (1): 31–35.

51.

Park YH, Kim N. Обзор атрофического гастрита и кишечной метаплазии как предракового поражения рака желудка. Ранее J Cancer . 2015; 20 (1): 25–40.

52.

Dai Y-C, Tang Z-P, Zhang Y-L. Как оценить степень тяжести атрофического гастрита. Мир Дж. Гастроэнтерол . 2011. 17 (13): 1690–1693.

53.

Anagnostopoulos GK, Ragunath K, Shonde A, Hawkey CJ, Yao K. Диагностика аутоиммунного гастрита с помощью эндоскопии с увеличением с высоким разрешением. Мир Дж. Гастроэнтерол . 2006. 12 (28): 4586–4587.

54.

Nomura S, Ida K, Terao S и др. Эндоскопическая диагностика атрофии слизистой оболочки желудка: многоцентровое проспективное исследование. Dig Endosc . 2014. 26 (6): 709–719.

55.

Диксон М.Ф., Гента Р.М., Ярдли Дж. Х., Корреа П. Классификация и классификация гастрита. Обновленная Сиднейская система. Международный семинар по гистопатологии гастрита, Хьюстон, 1994. Am J Surg Pathol . 1996. 20 (10): 1161–1181.

56.

Вонг Х. Х., Чу П. Иммуногистохимические особенности опухолей желудочно-кишечного тракта. Дж Гастроинтест Онкол .2012. 3 (3): 262–284.

57.

Сепульведа А.Р., Патил М. Практический подход к патологической диагностике гастрита. Arch Pathol Lab Med . 2008. 132 (10): 1586–1593.

58.

Смит ADM. Мегалобластическое безумие. Br Med J . 1960; 2 (5216): 1840–1845.

59.

Hershko C, Hoffbrand A, Keret D, et al.Роль аутоиммунного гастрита, Helicobacter pylori и целиакии в рефрактерной или необъяснимой железодефицитной анемии. Haematologica . 2005. 90 (5): 585–595.

60.

Gonçalves C, Oliveira ME, Palha AM, Ferrão A, Morais A, Lopes AI. Аутоиммунный гастрит в детском возрасте, проявляющийся железодефицитной анемией. Мир Дж. Гастроэнтерол . 2014. 20 (42): 15780–15786.

61.

Miguel N, Costa E, Santalha M Jr, et al. Рефрактерная железодефицитная анемия и аутоиммунный атрофический гастрит в детской возрастной группе: анализ 8 клинических случаев. J Педиатр Hematol Oncol . 2014. 36 (2): 134–139.

62.

Stabler SP. Клиническая практика. Дефицит витамина B12. N Engl J Med . 2013. 368 (2): 149–160.

63.

Tefferi A, Pruthi RK.Биохимические основы дефицита кобаламина. Майо Клин Труд . 1994. 69 (2): 181–186.

64.

Asimacopoulos PJ, Groves MD, Fischer DK, et al. Пагубная анемия, проявляющаяся стенокардией. Саут Мед Дж. . 1994. 87 (6): 671–672.

65.

Тадакамалла А.К., Таллури С.К., Бесур С. Псевдотромботическая тромбоцитопеническая пурпура: редкое проявление злокачественной анемии. N Am J Med Sci . 2011. 3 (10): 472–474.

66.

Melhem A, Desai A, Hofmann MA. Острый инфаркт миокарда и тромбоэмболия легочной артерии у молодого человека с тяжелой гипергомоцистеинемией, вызванной злокачественной анемией. Тромб Дж. . 2009. 7 (1): 1–5.

67.

Shamkani WA, Jafar NS, Narayanan SR, Rajappan AK. Острый инфаркт миокарда у молодой женщины из-за дефицита витамина B12, вызванный гипергомоцистеинемией. просмотров сердца . 2015; 16 (1): 25–29.

68.

Метц Дж. Дефицит кобаламина и патогенез заболеваний нервной системы. Анну Рев Нутрь . 1992; 12: 59–79.

69.

Francis G, Hohol K, Jawad Z, Ayer A, Toth C. Накопление метилмалоновой кислоты и развитие периферической невропатии (IN1-1.010). Неврология . 2012; 78 (1 доп.): IN1 – IN1.

70.

Ralapanawa DM, Jayawickreme KP, Ekanayake EM, Jayalath WA. Дефицит B (12) с неврологическими проявлениями при отсутствии анемии. BMC Res Notes . 2015; 8: 458.

71.

Lindenbaum J, Healton EB, Savage DG, et al. Психоневрологические расстройства, вызванные дефицитом кобаламина при отсутствии анемии или макроцитоза. N Engl J Med .1988. 318 (26): 1720–1728.

72.

Hemmer B, Glocker FX, Schumacher M, Deuschl G, Lücking CH. Подострая комбинированная дегенерация: данные клинической, электрофизиологической и магнитно-резонансной томографии. J Neurol Neurosurg Psychiatry . 1998. 65 (6): 822–827.

73.

Васконселос О.М., Поем Э.Х., Маккартер Р.Дж., Кэмпбелл В.В., Кесадо ЗМН. Возможные факторы исхода при подострой комбинированной дегенерации: обзор обсервационных исследований. J Gen Intern Med . 2006. 21 (10): 1063–1068.

74.

Саперштейн Д.С., Барон Р.Дж. Периферическая невропатия из-за дефицита кобаламина. Варианты лечения Curr Neurol . 2002. 4 (3): 197–201.

75.

Chu C, Scanlon P. Дефицит витамина B12, оптическая нейропатия, обнаруженная при бессимптомном скрининге. BMJ Case Rep . 2011; 2011: bcr0220113823.

76.

Metzler D, Miller WH, Stephen Edwards C. Психиатрические проявления дефицита витамина B-12: обновленная информация. Джефферсон Дж. Психиатрия . 1991; 9 (2).

77.

Douaud G, Refsum H, de Jager CA, et al. Предотвращение атрофии серого вещества, связанной с болезнью Альцгеймера, с помощью лечения витамином B. Proc Natl Acad Sci U S A . 2013. 110 (23): 9523–9528.

78.

Lahner E, Annibale B.Пагубная анемия: новые открытия с гастроэнтерологической точки зрения. Мир Дж. Гастроэнтерол . 2009. 15 (41): 5121–5128.

79.

Zhu JC, Wang YF, Sheng J, Chen FX, Tang GY. [Атрофический глоссит объясняется дефицитом кобаламина]. Шанхайский стоматологический кабинет J . 2013. 22 (1): 58–62.

80.

Vannella L, Lahner E, Osborn J, Annibale B. Систематический обзор: заболеваемость раком желудка при пернициозной анемии. Алимент Фармакол Тер . 2013. 37 (4): 375–382.

81.

Vannella L, Sbrozzi-Vanni A, Lahner E, et al. Развитие карциноида желудка I типа у больных хроническим атрофическим гастритом. Алимент Фармакол Тер . 2011. 33 (12): 1361–1369.

82.

Lahner E, Esposito G, Galli G, Annibale B. Атрофический гастрит и предраковые поражения желудка. Перевод Гастроинтест Рак . 2015; 4 (4): 272–281.

83.

Schneller J, Gupta R, Mustafa J, Villanueva R, Straus EW, Raffaniello RD. Инфекция Helicobacter pylori связана с высокой частотой кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка у пациентов в городских больницах Нью-Йорка. Dig Dis Sci . 2006. 51 (10): 1801–1809.

84.

Wong BC, Lam SK, Wong WM, et al; Китайская группа по изучению рака желудка. Ликвидация Helicobacter pylori для предотвращения рака желудка в регионе высокого риска в Китае: рандомизированное контролируемое исследование. ЯМА . 2004. 291 (2): 187–194.

85.

Correa P, Piazuelo MB. Предраковый каскад желудка. Дж. Копатель . 2012; 13 (1): 2–9.

86.

Yong X, Tang B, Li B-S и др. Helicobacter pylori Фактор вирулентности CagA способствует онкогенезу рака желудка посредством множественных сигнальных путей. Сигнал Ячейки Коммуны . 2015; 13 (1): 1–13.

87.

Ямаока Ю. Механизмы заболевания: Helicobacter pylori факторов вирулентности. Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол . 2010. 7 (11): 629–641.

88.

van Doorn LJ, Figueiredo C, Sanna R et al. Клиническая значимость cagA, vacA и iceA статуса Helicobacter pylori . Гастроэнтерология .1998. 115 (1): 58–66.

89.

Wroblewski LE, Peek RM, Wilson KT. Helicobacter pylori и рак желудка: факторы, регулирующие риск заболевания. Clin Microbiol Ред. . 2010. 23 (4): 713–739.

90.

Чжоу К., Хо В. Карциноиды желудка: классификация и диагностика. В: Pisegna RJ, редактор. Лечение нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы .Нью-Йорк, Нью-Йорк: Springer Нью-Йорк; 2015: 83–93.

91.

Burkitt MD, Pritchard DM. Обзорная статья: патогенез и лечение карциноидных опухолей желудка. Алимент Фармакол Тер . 2006. 24 (9): 1305–1320.

92.

Li T-T, Qiu F, Qian ZR, Wan J, Qi X-K, Wu B-Y. Классификация, клинико-патологические особенности и лечение нейроэндокринных опухолей желудка. Мир Дж. Гастроэнтерол . 2014. 20 (1): 118–125.

93.

Андрес Э, Фотергилл Н, Месили М. Эффективность пероральной терапии кобаламином (витамином B12). Эксперт Опин Фармакотер . 2010. 11 (2): 249–256.

94.

Stolte M, Meier E, Meining A. Лечение аутоиммунного гастрита с помощью эрадикации Helicobacter pylori у 21-летнего мужчины. Z Гастроэнтерол .1998. 36 (8): 641–643.

95.

Faller G, Winter M, Steininger H, et al. Снижение аутоантител к желудку при гастрите Helicobacter pylori после излечения инфекции. Патол Рес Прак . 1999. 195 (4): 243–246.

96.

Нику ГК, Ангелопулос Т.П. Современные представления о карциноидных опухолях желудка. Гастроэнтерол Рес Прак . 2012; 2012: 287825.

97.

Dockray GJ. Клиническая эндокринология и метаболизм. Гастрин. Best Practices Clin Endocrinol Metab . 2004. 18 (4): 555–568.

98.

Мур А.Р., Бойс М., Стил И.А., Кэмпбелл Ф., Варро А., Притчард Д.М. Нетазепид, антагонист рецепторов гастрина, нормализует биомаркеры опухолей и вызывает регрессию нейроэндокринных опухолей желудка 1 типа в нерандомизированном исследовании пациентов с хроническим атрофическим гастритом. PLoS One . 2013; 8 (10): e76462.

99.

Fossmark R, Sordal O, Jianu CS, et al. Лечение карциноидов желудка 1 типа антагонистом гастриновых рецепторов нетазепидом (YF476) приводит к регрессии опухолей и нормализации сывороточного хромогранина А. Aliment Pharmacol Ther . 2012. 36 (11–12): 1067–1075.

100.

Massironi S, Zilli A, Fanetti I, Ciafardini C, Conte D, Peracchi M.Прерывистое лечение рецидивирующих карциноидов желудка 1 типа аналогами соматостатина у пациентов с хроническим аутоиммунным атрофическим гастритом. Dig Liver Dis . 2015; 47 (11): 978–983.

101.

Kwekkeboom DJ, Krenning EP. Радионуклидная терапия пептидных рецепторов в лечении нейроэндокринных опухолей. Гематол Онкол Клин Норт Ам . 2016; 30 (1): 179–191.

Повышенная экспрессия регенерирующего гена I у крыс с атрофическим гастритом с гипергастринемией

Роль гастрина в развитии атрофического гастрита (АГ) и его связь с экспрессией RegI α in vivo остаются неясными .Мы установили экспериментальную АГ у крыс путем комбинированного введения салицилата натрия, спирта и дезоксихолата натрия. Средний балл воспаления в антральном отделе желудка у крыс AG был значительно повышен (), в то время как количество желез резко уменьшилось (). Кроме того, пролиферация клеток желудочных желез была увеличена у экспериментальных крыс AG, что было определено иммуногистохимическим окрашиванием PCNA и GS II. Уровень гастрина в сыворотке крови крыс AG был значительно выше, чем у нормальных крыс ().Более того, экспрессия белка RegI α и его мРНК рецептора была увеличена в тканях желудка у крыс AG (). Взятые вместе, мы продемонстрировали, что сверхэкспрессия Regl α связана с гипергастринемией у крыс AG.

1. Введение

Атрофический гастрит (АГ) был определен как потеря желез и / или их замещение кишечными железами в слизистой оболочке желудка, что было признано начальным этапом в процессе АГ-дисплазии — рака желудка (кишечного типа). ) следствие [1, 2].АГ классифицируется на два основных типа: аутоиммунный атрофический гастрит и мультифокальный атрофический гастрит, а более поздняя болезнь поражает как антральный отдел, так и тело желудка и представляет повышенный риск рака желудка [1, 3]. Среди множества регуляторов появляется все больше свидетельств того, что факторы роста могут играть важную роль в прогрессировании хронического АГ в рак желудка [4]. Было показано, что полипептидный гормон гастрин является важным фактором роста в канцерогенезе желудка [5].При атрофии желудка, связанной с телом, поддержание G-клеток и потеря париетальных клеток может привести к гипергастринемии [5]. Напротив, при АГ с преобладанием антрального отдела, хотя уменьшение G-клеток ингибирует высвобождение гастрина [6], усиление воспаления в слизистой оболочке антрального отдела вызывает атрофию желудочных желез, кишечную метаплазию и даже туморогенез [7]. Однако роль гастрина в развитии АГ до конца не изучена.

Регенерирующий ген (Reg) I α был первоначально выделен из регенерирующих клеток островков поджелудочной железы [8].В желудке RegI α экспрессируется в энтерохромаффиноподобных (ECL) клетках в ответ на вызванное водным стрессом повреждение слизистой оболочки желудка [9–12]. Выявлено, что гастрин стимулирует пролиферацию клеток ECL при гастрите, ассоциированном с Helicobacter pylori ( H. pylori -). Исследования также продемонстрировали, что гастрин и H. pylori могут стимулировать экспрессию RegI α посредством связывания с его отдельными промоторными элементами [13].Неожиданно данные показали, что гастрин не может напрямую способствовать пролиферации культивируемых эпителиальных клеток желудка крыс, и было высказано предположение, что этот эффект может быть косвенно опосредован через RegI α . Мы показали, что экзогенное введение пептида гастрина-17 (G17) может способствовать пролиферации клеток рака желудка AGS и повышать экспрессию RegI α [14], но связан ли гастрин с экспрессией RegI α in vivo остается неясным.Исследования показали, что RegI α сверхэкспрессируется при гастрите и язве желудка, вызванных H. pylori [15, 16]. Наши недавние работы показали, что экспрессия RegI α участвует в прогрессировании от активного гастрита и предраковых поражений до рака желудка [14]. Исследования также продемонстрировали, что RegI α способствует росту и дифференцировке клеток желудка в зоне шеи, что позволяет предположить его роль в качестве мощного трофического агента клеток-предшественников слизистой оболочки дна желудка [17].Таким образом, исследование роли RegI α в модели животных AG может дать дополнительное понимание взаимосвязи между ними.

В настоящем исследовании мы успешно создали животную модель АГ с гипергастринемией и показали, что экспрессия RegI α связана с уровнем гастрина. Наши результаты могут служить доказательством того, что RegI α может быть потенциальной терапевтической мишенью для АГ с гипергастринемией.

2. Материалы и методы
2.1. Создание модели атрофического гастрита на крысах

Двадцать крыс-самцов линии Wistar (130–150 г) были получены от Shanghai Slac Laboratory Animal Co. Ltd. (Шанхай, Китай). Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией. Атрофический гастрит у крыс был установлен по ранее опубликованным нами методикам [18]. Вкратце, крысам () вводили внутрижелудочно при смешивании 2% салицилата натрия и 30% спирта и 20 ммоль / л дезоксихолата натрия в течение 10 недель и лишали воды путем замены на 0.1% аммиачная вода. Кроме того, крысам контрольной группы () вводили такое же количество PBS. Крыс помещали в клетки из нержавеющей стали по 5 животных в каждой группе при температуре (22 ± 2) ° C, влажности, с 12-часовыми циклами темноты и света.

2.2. Препарат тканей желудка

По окончании экспериментов по моделированию животных умерщвляли. Глянцевый вид, включая цвет, складки и муцин на слизистой оболочке желудка, наблюдался после разрезания желудка по малой и большой кривизне.Затем образцы желудка немедленно погружали в 10% забуференный формалин и заливали парафином. Парафиновые срезы (5 мкм, мкм) обычно окрашивали гематоксилином. Остальные образцы замораживали в жидком азоте для дальнейшего анализа.

2.3. Гистологическое исследование

Гистологическое изменение антрального отдела желудка оценивали по диагностическим критериям гастрита в Хьюстоне в 1996 г. [19, 20]. Среднее количество инфильтрированных воспалительных клеток рассчитывалось в каждом из 10 микроскопических полей слизистой оболочки антрального отдела и оценивалось по 4-балльной системе (0 = нормально; 1 = инфильтрация нескольких воспалительных клеток в ямке или базальной области желудочных желез; 2 = умеренное количество воспалительных явлений. клеточная инфильтрация, которая локализуется в пределах двух третей желудочных желез; 3 = большое количество воспалительных клеток, проникающих в целые желудочные железы).Количество желудочных желез на единицу площади случайно наблюдали в 5 полях микроскопа.

2.4. Иммуногистохимическое окрашивание

Экспрессию ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA) (1: 1000, Dako Company, Дания) и GSII (растительный лектин Griffonia Simplicifolia, 1: 2,500; Vector Laboratories, США) в желудочных железах крыс определяли с помощью иммуногистохимических красителей согласно согласно инструкции производителя. Конъюгированный с биотином GSII, который распознает N-ацетил-D-глюкозамин (GlcNAc) на конце O-гликозилированных сахарных цепей, был использован для оценки зоны пролиферации в шейных областях желудочных желез.

2,5. Анализ ELISA

Образцы крови были взяты из бедренной артерии крысы. Уровни гастрина (нг / мл) в сыворотке измеряли с помощью набора для ELISA на гастрин крыс (R&D, США) в соответствии с инструкциями производителя.

2.6. Количественная ПЦР в реальном времени

Тотальную РНК экстрагировали Trizol (Invitrogen, США) согласно протоколу. РНК (1 мкг, г) подвергали обратной транскрипции в кДНК с использованием праймеров Oligo (dT) 15 и обратной транскриптазы TaKaRa (TaKaRa, Китай).Количественную ПЦР в реальном времени проводили с использованием набора SYBR Green Master Mix (TaKaRa, Китай) на машине ABI 7500. Праймеры рецептора RegI (RegIR) были (вперед) 5 -ACAAGGTAGTGGTGGTGTGGAACTC-3 ; (обратный) 5 -TGTCTCTATCTCATTCCAGGGCAAG-3 . Уровни экспрессии мРНК RegIR определяли с помощью этого метода. GAPDH использовался в качестве внутреннего контроля. Относительное кратное изменение мРНК RegIR в группе AG сравнивали с той из нормальной группы, которая была нормализована как эталонное значение, равное 1.0.

2.7. Вестерн-блоттинг

Общий белок из тканей желудка экстрагировали лизисным буфером для анализа радиоиммунопреципитации (RIPA), содержащим ингибиторы протеаз. 40 мкМ г общего белка загружали в каждую лунку, и белки разделяли с помощью 12% SDS-PAGE и наносили на мембраны из поливинилидендифторида (PVDF). Мембраны инкубировали с кроличьими поликлональными антимышиными RegI (1: 500, Lifespan BioSciences, США) в течение ночи при 4 ° C. Козьи антикроличьи IgG, конъюгированные с пероксидазой хрена (1: 2,500, MultiSciences Biotech, Китай), использовали для улучшенного хемилюминесцентного обнаружения с помощью системы изображения LAS-4000.

2,8. Статистический анализ

-тест Стьюдента t был проведен для сравнения с двумя независимыми данными, в то время как двусторонний критерий хи-квадрат или точный критерий Фишера использовался для сравнения категориальных переменных. Для статистической значимости применялось отсечение.

3. Результаты
3.1. Патологические находки у крыс с атрофическим гастритом

Мы наблюдали, что глянцевая слизистая оболочка желудка плоская или исчезла, с бледным внешним видом и жидким муцином у крыс с экспериментальным атрофическим гастритом (рис. 1 (а)).Как показано на рисунках 1 (b) и 1 (c), у крыс с атрофическим гастритом с помощью светового микроскопа было обнаружено неправильное расположение и множественное кистозное расширение в желудочных железах, а также массивная инфильтрация нейтрофилов и лимфатических клеток между желудочными железами. Гистологической кишечной метаплазии и инфекции H. pylori в слизистой оболочке желудка у крыс обеих групп не обнаружено.

Мы наблюдали, что средний балл воспаления (1,95 ± 0,55) в группе атрофического гастрита был значительно выше по сравнению с 1.3 ± 0,34 в контрольной группе () (рис. 1 (d)), в то время как количество желез на площади антрального отдела желудка было значительно снижено в группе с атрофическим гастритом по сравнению с нормальными группами (39,8 ± 4,59 против 44,2 ± 2,57,). Эти данные свидетельствовали об успешном установлении экспериментального атрофического гастрита у крыс.

3.2. У крыс с атрофическим гастритом увеличивается пролиферация клеток

Для оценки пролиферации клеток желудочных желез крыс с атрофическим гастритом мы провели иммуногистохимическое окрашивание PCNA и GS II в тканях желудка.Наши результаты показали, что PCNA положительно окрашивается в клеточном ядре желудочных желез, особенно в области шеи и глубокого слоя. Области окрашивания PCNA были явно увеличены в железах при атрофическом гастрите по сравнению с нормальным желудком (рис. 2 (а)). Более того, GS II, другой маркер пролиферации клеток, который секретируется клетками шейки слизистой оболочки желудка, у нормальных крыс в основном локализовался в области шеи желудочных желез. У крыс с атрофическим гастритом GS II был сильно окрашен в области шеи, а также в эпителиальных клетках верхнего слоя (рис. 2 (b)).Обычно считали, что области шеи желудочной железы являются местом локализации клеток-предшественников. Наши результаты показали, что пролиферация клеток желудочных желез была увеличена у крыс с экспериментальным атрофическим гастритом, что было определено двумя биомаркерами, PCNA и GS II.

3.3. Гипергастринемия у крыс с преобладающим атрофическим гастритом по Autrum

Наши предыдущие данные показали, что введение гастрина может стимулировать пролиферацию клеток in vitro [14].Чтобы подтвердить, индуцируется ли уровень гастрина пролиферативными желудочными железами, мы обнаружили концентрацию гастрина у крыс с атрофическим гастритом, а также у нормальных крыс. Анализы ELISA показали, что уровень сывороточного гастрина резко увеличился до 375,0 ± 103,9 нг / мл у крыс с атрофическим гастритом по сравнению с 209,6 ± 48,2 нг / мл у нормальных крыс () (рис. 3 (а)). Наши данные показали, что у крыс с атрофическим гастритом с преобладанием ягодиц наблюдается гипергастринемия.

3.4. Избыточная экспрессия RegI

α и его рецептора RegIR у экспериментальных крыс с атрофическим гастритом

Чтобы определить возможную роль белка RegI α , важного нижнего регулятора гастрина, в патогенезе атрофического гастрита, мы исследуем экспрессию RegI α и его рецептор RegIR у крыс. Как показано на фиг.3 (b), вестерн-блоттинг обнаружил, что экспрессия общего белка RegI α из желез атрофического гастрита относительно выше, чем у нормальных контрольных крыс (относительная плотность экспрессии RegI α 1.45 ± 0,54 против 0,87 ± 0,44,). Кроме того, количественный анализ ПЦР в реальном времени продемонстрировал, что уровень экспрессии мРНК рецептора RegI α в группе с атрофическим гастритом был повышен примерно в 1,6 раза по сравнению с нормальной контрольной группой (рис. 3 (c)). Наши результаты показали, что сверхэкспрессия RegI α может быть связана с гипергастринемией на крысиной модели атрофического гастрита.

4. Обсуждение

В процесс АГ вовлечены множественные патологические факторы, которые могут постоянно повреждать защитный барьер в слизистой оболочке желудка и приводить к потере желез [3]. H. pylori , рефлюкс желчи и употребление алкоголя считались основными стимуляторами АГ. Мы смоделировали указанные выше возможные факторы путем комбинированного введения с аммиачной водой, салицилатом натрия, дезоксихолатом натрия и спиртом и успешно установили AG с преобладанием антрального отдела желудка у крыс. Кроме того, у крыс с АГ была гипергастринемия, и патологические данные соответствовали диагностическим критериям в соответствии с Хьюстонской международной классификацией гастритов [19, 20].Многие недавние исследования показали, что пациенты с инфекцией H. pylori имеют более высокий уровень гастрина в сыворотке [21, 22]. Инфекция H. pylori может вызвать гипераммонию и изменить статус низкого значения pH в антральном отделе желудка. Обратная связь, заключающаяся в снижении кислотности желудочного сока, может привести к гипергастринемии. Другое возможное объяснение гипергастринемии в нашей модели крыс с АГ состоит в том, что секреция гастрина из G-клеток в антральном отделе увеличивалась при химически индуцируемом воспалении [5].

Мы также продемонстрировали наличие аномальных паттернов пролиферации клеток в железе желудка у экспериментальных крыс AG с помощью иммуногистохимических тестов окрашивания. Ядерный антиген пролиферирующих клеток (PCNA), обнаруженный в ядре, кодирует белок, который участвует в синтезе клеточной ДНК и развитии клеточного цикла [23]. Экспрессия PCNA является обычным маркером, связанным с пролиферацией клеток [24]. Лектин Griffonia simplicifolia II (GSII) секретируется клетками шейки слизистой оболочки желудка и специфически реагирует с невосстанавливающим концевым N-ацетилглюкозамином (GlcNAc) [25, 26].Мы обнаружили, что уровни окрашивания комбинации с PCNA и GS II были значительно выше в тканях желудка крыс AG. Результаты показали, что увеличение аномальной пролиферации клеток наблюдается в шейной зоне желудочных желез у крыс AG.

Недавние исследования показали, что белок RegI является возможным нижестоящим медиатором регенерации слизистой оболочки желудка, индуцированной гастрином. RegI мог напрямую стимулировать пролиферацию клеток слизистой оболочки желудка крыс, тогда как гастрин не оказывал такого эффекта [27].Гипергастринемия, индуцируемая препаратами лансопразола, может увеличивать толщину слизистой оболочки и увеличивать экспрессию RegI в желудках крыс. Индукция белка Reg гипергастринемией была устранена обработкой крыс антагонистом рецепторов гастрина AG-041R [27]. Дальнейшие исследования также показали, что стимуляция гастрином клеток ECL оказывает стимулирующее действие на рост за счет увеличения выработки белка Reg [27, 28]. Кроме того, RegI может играть важную роль в опосредовании эффектов гастрина на пролиферацию и дифференцировку клеток ECL в системах клеточных культур [5, 28].Мы обнаружили, что более высокая экспрессия RegI α была представлена ​​у крыс AG с гипергастринемией. Наши предыдущие наблюдения показали, что экзогенное введение гастрина (G17) способствует экспрессии RegI α в клетках AGS [14]. Взятые вместе, наши результаты предоставили дополнительные доказательства того, что экспрессия RegI связана с уровнем гастрина.

Однако путь гастрин-опосредованной регуляции RegI α еще не полностью изучен. Интересно, что гастрин и H.pylori может повышать экспрессию репортеров люциферазы, трансфицированных промотором RegI (-2111 п.н. и -104 п.н.) в первичных желудочных железах мышей, что предполагает, что гастрин может регулировать индукцию транскрипции RegI α [13]. Мы сообщали, что β -катенин накапливался и перемещался в ядро ​​при культивировании клеток AGS с экзогенным гастрином [14]. Гены REGIα и REGIIIα рассматривались как возможные нижестоящие мишени пути Wnt / β -катенин во время туморогенеза печени in vitro [29].Таким образом, мы предположили, что стимуляция RegI гастрином может происходить через пути β -катенин.

Таким образом, мы продемонстрировали, что сверхэкспрессия RegI α связана с гипергастринемией у крыс с атрофическим гастритом.

Конфликт интересов

Авторы не указали на потенциальный конфликт интересов.

Выражение признательности

Проект был поддержан ключевым проектом науки и технологий провинции Чжэцзян в Китае (2009C03012-3).

Морфологические особенности изменений слизистой оболочки желудка у больных хроническим атрофическим гастритом

Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика заболеваний желудочно-кишечного тракта. Москва. Триада. 1998; 483.

Аруин Л.И. Новая международная морфологическая классификация гастритов (модификация Сиднейской системы). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997; 8 (3): 82–85.

Бабак О. Я. Атрофический гастрит: прогноз и перспективы. Здоровье Украины. 2006; 21 (1): 26–27.

Бабак О.Я., Фадеенко Г.Д. Морфологические изменения слизистой оболочки желудка при хроническом атрофическом гастрите после антихеликобактерной терапии. Suchasna hastroenterolohiia. 2007; 6 (38): 36–39.

Бабак О. Я. Современные представления об оценке риска развития и профилактике рака желудка. Suchasna hastroenterolohiia. 2009; 6 (50): 62–66.

Коган Э.А., Тюрин В.П., Креймер В.Д. Атрофический гастрит как предраковое состояние желудка: новый взгляд на старую проблему.Клин. мед. 2011; 1: 34–37.

Кононов А.В., Мозговой С.И., Ливзан М.А. и др. Морфология поверхностного и атрофического гастрита при эрадикации Helicobacter pylori. Архив патологии. 2005; 67 (3): 17–20.

Курык О.Г., Соловьева Х.А., Яковенко В.О. Хронический гастрит и предраковые изменения слизистой оболочки желудка: морфологические аспекты. Suchasna hastroenterolohiia. 2009; 4 (48): 88–93.

Наумова Л.А., Пальцев А.И., Беляева Я.Ю. Особенности клинико-морфологических проявлений атрофического процесса на слизистой оболочке желудка при отсутствии и наличии инфекции Неlісоbаtеr рулори (I стадия). Экспер. я обжигаю. гастроэнтерол. 2005; 2: 22–28.

Степанов Ю.М., Зак М.Ю., Мосийчук Л.М. Атрофический гастрит: оптимизация диагностики, классификация и прогнозирование: Метод. рекомендации. Киев. 2012; 32.

Фадеенко Х.Д., Просоленко К.О., Соломенцева Т.А. Атрофический гастрит: механизмы возникновения, некоторые вопросы диагностики и обратимость развития. Suchasna hastroenterolohiia. 2007; 2 (34): 8–12.

Rugge M. et al. Атрофия слизистой оболочки желудка: согласованность между наблюдателями с использованием новых критериев классификации и классификации. Алимент. Pharmacol. Ther. 2002; 16: 1249–1259.

Сиппонен П. Последние сведения о патологическом подходе к диагностике гастрита, атрофии желудка, Helicobacter pylori и его последствий.J. Clin. Гастроэнтерол. 2001; 32: 196–202.

Какая диета лучше всего при аутоиммунном атрофическом гастрите?

Как составить эффективный план диеты при аутоиммунном атрофическом гастрите

Ключевые выводы:

  • Скрытая чувствительность или непереносимость пищевых продуктов может способствовать нарушению баланса здоровья кишечника и аутоиммунным состояниям, включая аутоиммунный атрофический гастрит.
  • Поэтапный процесс исключающей диеты может помочь вам определить идеальную диету при аутоиммунном атрофическом гастрите, которая может быть основана на палео-диете или системе с низким содержанием FODMAP.
  • Диетические привычки, такие как регулярное время приема пищи, медленное питание и отказ от остатков еды, могут помочь облегчить симптомы атрофического гастрита.
  • Добавки, включающие пробиотики, витамин B12 и N-ацетилцистеин (NAC), могут помочь наряду с противовоспалительной диетой улучшить аутоиммунный гастрит.

Более половины пациентов с хроническим атрофическим гастритом сообщают, что то, что они едят (и как они едят), вызывает их симптомы. В целом, скрытая чувствительность к пище связана с аутоиммунитетом, воспалением и нарушением здоровья кишечника.Устранение этой чувствительности может помочь вам облегчить симптомы гастрита, включая боль в животе, вздутие живота, расстройство желудка и усталость.

Так какая же диета лучше при аутоиммунном гастрите? Самая эффективная диета при аутоиммунном атрофическом гастрите включает определение видов продуктов, которые лучше всего подходят для вас, уменьшают воспаление и исцеляют кишечник.

В этой статье мы проведем вас через пошаговый план, чтобы найти диету, которая обеспечивает максимальное облегчение симптомов и наименьшее количество ограничений.Мы также рассмотрим оптимальные диетические привычки, полезные добавки, включая пробиотики и B12, которые следует принимать вместе с рационом, и некоторые из наиболее распространенных пищевых триггеров гастрита.

Диета при аутоиммунном атрофическом гастрите: краткий обзор

Прежде чем мы углубимся в детали, давайте кратко рассмотрим ключевые принципы выбора диеты при аутоиммунном атрофическом гастрите.

  • Следуйте подходу исключения и повторного введения:
    • Начните с минимально возможной ограничительной диеты
    • Соблюдайте новую диету в течение 2-3 недель и наблюдайте за симптомами
    • Если симптомы улучшатся, постепенно возвращайте здоровую пищу, наблюдая за своим самочувствием
    • Если симптомы не исчезнут, попробуйте более специализированную диету.
  • Диеты, которые могут помочь:
    • Палеодиета
    • Диета с низким содержанием FODMAP помните:
      • Ешьте медленно
      • Избегайте нерегулярных приемов пищи
      • Избегайте остатков
    • Полезные добавки:
      • Пробиотики
      • B12
      • Железо
      • Аминокислоты
      • HCl1021

      • Что такое аутоиммунный атрофический гастрит?

        Атрофический гастрит — это состояние, при котором хроническое воспаление приводит к истощению компонентов слизистой оболочки желудка.В случае аутоиммунного атрофического гастрита состояние вызывается иммунной системой, ошибочно атакующей клетки желудка («аутоиммунный» относится к иммунной системе, атакующей собственные клетки или ткани организма).

        Другие случаи атрофического гастрита могут быть вызваны инфекциями, особенно инфекциями Helicobacter pylori (H. pylori) [1].

        Повреждение слизистой оболочки желудка, возникающее при атрофическом гастрите, может привести к пониженной секреции кислоты в желудке, что может затем привести к мальабсорбции и дефициту питательных веществ, а также к повышенному риску инфекции.Многие из симптомов, связанных с хроническим атрофическим гастритом, возникают в результате этого низкого производства кислоты в желудке.

        Аутоиммунный атрофический гастрит может также называться хроническим аутоиммунным атрофическим гастритом (ХААГ), аутоиммунным метапластическим гастритом или просто аутоиммунным гастритом. Распространенность аутоиммунного атрофического гастрита составляет около 2% населения США [2 Trusted Source PubMed Go to source].

        Симптомы аутоиммунного атрофического гастрита

        Многие люди не испытывают явных симптомов аутоиммунного атрофического гастрита, что означает, что он может оставаться недиагностированным в течение некоторого времени [3 Trusted Source PubMed Go to source].Другие могут испытывать неспецифические симптомы, такие как боль в животе, расстройство желудка или усталость.

        Симптомы AIG могут включать [4, 5] :

        • Боль в верхней части желудка
        • Общая боль в животе
        • Тошнота или рвота
        • Усталость
        • Раннее чувство сытости во время еды
        • Вздутие живота
        • Расстройство пищеварения
        • Недостаток питательных веществ (особенно дефицит витамина B12, железодефицитная анемия злокачественная анемия)
        • Пептические язвы

        Аутоиммунный атрофический гастрит может также возникать наряду с другими аутоиммунными заболеваниями.Одно обсервационное исследование показало, что более половины пациентов с аутоиммунным атрофическим гастритом также имели по крайней мере еще одно диагностированное аутоиммунное состояние [6].

        Сопутствующие аутоиммунные состояния могут включать [7 Надежный источник PubMed Перейти к источнику , 8 Надежный источник PubMed Перейти к источнику , 9 Надежный источник PubMed Перейти к источнику, 10 Надежный источник Перейти к источнику, 11 Надежный источник PubMed Перейти к источнику]:

        • Ревматоидный артрит
        • Болезнь Крона
        • Целиакия
        • Тиреоидит Хашимото
        • Аутоиммунные заболевания щитовидной железы, включая болезнь Грейвса
        • Сахарный диабет 1 типа
        • Витилиго

        Диагностика и лечение

        Аутоиммунный атрофический гастрит можно диагностировать с помощью эндоскопической биопсии, при которой в желудок вводится тонкая трубка с источником света и камерой на конце для взятия образца ткани.

        Еще одним менее инвазивным вариантом по сравнению с эндоскопией является тестирование на антитела. Антитела — это белки, которые организм вырабатывает в ответ на угрозы, а аутоантитела — это антитела, направленные против собственных тканей или клеток организма.

        Поскольку при аутоиммунном атрофическом гастрите иммунная система атакует париетальные клетки желудка, кажется логичным проверить наличие антител к париетальным клеткам.

        Однако исследования показали, что уровни этих антител имеют тенденцию колебаться в течение болезни, поэтому результаты тестирования на антитела в этом случае могут вводить в заблуждение или вводить в заблуждение [12, 13 Trusted Source PubMed Go to source].

        Рекомендации по лечению аутоиммунного атрофического гастрита еще не разработаны. Раннее выявление состояния полезно, и могут быть приняты меры для уменьшения воспаления желудка и предотвращения дефицита питательных веществ и других эффектов, которые могут быть вызваны низким содержанием кислоты в желудке [13 Trusted Source PubMed Go to source].

        Что вызывает аутоиммунный атрофический гастрит?

        Обычно считается, что атрофический гастрит является результатом либо аутоиммунного ответа, либо лежащей в основе инфекции H.pylori.

        Множество различных факторов, включая генетическую предрасположенность, внутреннюю среду и факторы окружающей среды, могут способствовать развитию и / или появлению симптомов аутоиммунных состояний, включая аутоиммунный атрофический гастрит [12].

        Исследования также показывают, что даже в случаях аутоиммунного атрофического гастрита может быть вовлечен H. pylori [13, 14].

        Общие причины и способствующие факторы могут включать:

        • Повышенная кишечная проницаемость («дырявый кишечник») [15 Надежный источник PubMed Перейти к источнику, 16, 17 Надежный источник PubMed Перейти к источнику, 18, 19, 20 Надежный источник PubMed Перейти к источнику, 21 Надежный Источник PubMed Перейти к источнику, 22 Надежный источник PubMed Перейти к источнику]
        • Дисбактериоз кишечника [19, 23 Надежный источник PubMed Перейти к источнику, 24 Надежный источник PubMed Перейти к источнику]
        • Пищевая непереносимость [ 25 Trusted Source PubMed Go to source, 26 Trusted Source PubMed Go to source, 27 Trusted Source PubMed Go to source, 28 Trusted Source PubMed Go to source, 29, 30]
        • Инфекции (включая H .pylori) [13, 14]
        • Долгосрочное использование препаратов от рефлюкса, таких как ингибиторы протонной помпы (ИПП) [31 Надежный источник PubMed Перейти к источнику] (доказательства неоднозначны) [32]

        Аутоиммунитет и кишечник

        Исследования показывают, что дисбаланс кишечника и воспаление могут вызывать аутоиммунные заболевания [19, 23 Надежный источник PubMed Перейти к источнику, 24 Надежный источник PubMed Перейти к источнику]. Несбалансированные кишечные бактерии (дисбиоз) и повышенная кишечная проницаемость (проницаемость кишечника) были связаны с множеством различных аутоиммунных состояний [15 Надежный источник PubMed Перейти к источнику, 16, 17 Надежный источник PubMed Перейти к источнику, 18, 19, 20 Надежный источник PubMed Перейти к источнику, 21 Надежный источник PubMed Перейти к источнику, 22 Надежный источник PubMed Перейти к источнику].

        Таким образом, лечение кишечника считается одним из наиболее важных способов улучшения аутоиммунного состояния.

        Может ли пищевая чувствительность привести к аутоиммунному атрофическому гастриту ?

        Выявление пищевой непереносимости — один из лучших способов восстановить здоровье кишечника. Скрытая непереносимость пищевых продуктов или повышенная чувствительность могут способствовать дисбактериозу, повышенной кишечной проницаемости, воспалению кишечника, дисфункции иммунной системы и т. Д. [25 Надежный источник PubMed Перейти к источнику, 26 Надежный источник PubMed Перейти к источнику, 27 Надежный источник PubMed Перейти к источнику, 28 Надежный источник PubMed Перейти к источнику, 29, 30].

        В обсервационном исследовании 2020 г. 58% пациентов с хроническим атрофическим гастритом сообщили, что их симптомы коррелируют с факторами питания [33].

        Наблюдательные исследования и опросы свидетельствуют о том, что несколько различных видов продуктов питания связаны с усилением симптомов атрофического гастрита [33, 34, 35 Надежный источник PubMed Перейти к источнику]:

        • Алкоголь
        • Острые продукты
        • Сладкие продукты
        • Рыба
        • Бобовые
        • Мясо
        • Крупы грубого помола
        • Молоко

        Какая диета лучше всего при аутоиммунном атрофическом гастрите?

        Исследования лучшей диеты при аутоиммунном атрофическом гастрите ограничены, но всегда можно применить общие принципы лечебной диеты.

        Выявление и устранение скрытой пищевой непереносимости — один из лучших способов уменьшить воспаление, создать более здоровую среду для кишечных бактерий и улучшить желудочно-кишечные симптомы. Может быть сложно определить, какие продукты для вас проблематичны, поэтому лучше всего применять методичный пошаговый подход.

        Помните, что хотя кто-то может придерживаться определенной диеты при аутоиммунном атрофическом гастрите, это не обязательно означает, что она подойдет вам.

        Следующий процесс исключающей диеты может помочь вам определить, какая диета лучше всего подходит для вас:

        • Начните с наименее ограничивающего варианта. Нет необходимости сразу переходить на слишком сложную или ограничительную диету. Простая сбалансированная противовоспалительная диета, такая как палеодиета (см. Ниже), часто может значительно облегчить симптомы.
        • Начните любую новую диету с 2-3-недельной элиминационной фазы. Во время фазы исключения из диеты внимательно следуйте рекомендациям, обращая внимание на свое общее самочувствие.
        • Если симптомы улучшатся, начните период повторного введения. Начните заново вводить в рацион здоровую пищу, которую исключили по одной, отслеживая, как вы себя чувствуете. Если ваши симптомы ухудшатся или у вас возникнет реакция, продолжайте избегать этой пищи. Но если еда не вызывает симптомов, вы можете снова добавить ее в свой рацион.
        • Если симптомы не улучшаются, попробуйте другую диету. В зависимости от степени облегчения симптомов, которые вы испытываете во время фазы устранения, вам может потребоваться либо более строгий вариант диеты, которой вы придерживались (см. Примеры ниже), либо другой вид диеты.
        • Оптимизировать и поддерживать. После того, как вы сели на диету, которая работает для вас, продолжайте использовать ее как основу, возвращая как можно больше питательных продуктов с течением времени. Это также время, чтобы перейти к любым дополнительным процедурам по заживлению кишечника, которые могут вам понадобиться, сохраняя при этом здоровую диету в качестве основы.

        Палеодиета

        Палеодиета — отличная отправная точка — она ​​уменьшает воспаление и ограничивает распространенную непереносимость, но также не является чрезмерно ограничительной [36 Trusted Source PubMed Go to source, 37 Trusted Source PubMed Go to source].Многие люди чувствуют себя значительно лучше всего за 2-3 недели на палеодиете.

        Палеодиета исключает сахар, добавки и обработанные продукты, а также общие воспалительные триггеры, такие как молочные продукты и глютен.

        Если вы не знаете, что вам будет полезен другой вид диеты в зависимости от существующей чувствительности или основного состояния, начните с 2-3 недель палеодиеты, а затем продолжайте в зависимости от того, как вы себя чувствуете:

        Если вы заметили значительные улучшения в палеодиете: Продолжайте следовать этой диете в качестве основы и переходите к любым дополнительным лечебным процедурам для кишечника по мере необходимости.

        Если вы заметите некоторые, но недостаточные улучшения на палеодиете: Ваше тело может быть в более чувствительном или реактивном состоянии. Попробуйте более ограничительную диету, такую ​​как аутоиммунная палеодиета или палеодиета с низким содержанием FODMAP, по крайней мере, работая над устранением основного дисбаланса и улучшением здоровья кишечника.

        Если вы не видите улучшений на палеодиете : возможно, у вас основной дисбаланс, который требует другого подхода. Попробуйте другой тип диеты, например диету с низким содержанием FODMAP, вместо более строгой версии Палео.

        Диета с низким содержанием FODMAP

        Диета с низким содержанием FODMAP направлена ​​на сокращение определенных типов углеводов, которые не попадают в пищеварительную систему и ферментируются кишечными бактериями. В случаях дисбаланса кишечных бактерий / дисбактериоза или избыточного бактериального роста в тонком кишечнике (SIBO) эти типы углеводов могут подпитывать проблему. Цель состоит в том, чтобы уменьшить симптомы пищеварения за счет голодания разросшихся или патогенных кишечных бактерий.

        Было показано, что диета с низким содержанием FODMAP улучшает симптомы и состояния пищеварительной системы, включая боль в животе, вздутие живота, газы, IBS, IBD, SIBO, негерметичность кишечника и многое другое [38 Trusted Source PubMed Go to source, 39, 40 Trusted Source PubMed Перейти к источнику, 41 Надежный источник PubMed Перейти к источнику, 42 Надежный источник PubMed Перейти к источнику, 43 Надежный источник PubMed Перейти к источнику].

        Имейте в виду, что если вы хорошо отреагируете на диету с низким содержанием FODMAP, это может быть признаком дисбаланса кишечных бактерий. Эти дисбалансы можно устранить с помощью диеты, пробиотиков и поддержки пищеварения, а иногда и противомикробных препаратов в будущем.

        Аутоиммунные Палеодиета

        Аутоиммунная палеодиета (AIP) — это более строгая версия палеодиеты, исключающая дополнительные продукты, включая яйца и пасленовые овощи (помидоры, картофель, перец, баклажаны).Эти дополнительные группы продуктов питания, по сути, представляют собой следующий уровень продуктов, которые, как было показано, вызывают воспаление и реакции иммунной системы у некоторых людей.

        Хотя в некоторых исследованиях было показано, что диета AIP снижает симптомы аутоиммунных состояний, включая ВЗК и синдром Хашимото [44, 45 Trusted Source PubMed Go to source, 46], важно отметить, что, несмотря на название, эта диета не идеально подходит для всех, кто страдает аутоиммунным заболеванием.

        Тем не менее, многие люди отмечают значительное улучшение симптомов на этой диете.

        Удаление пищевых триггеров может помочь уменьшить воспаление, улучшить здоровье кишечника и успокоить иммунную систему. Со временем вы сможете вернуться к употреблению многих здоровых продуктов, которые вы исключили.

        Лучшие диетические привычки при аутоиммунном атрофическом гастрите

        Успешная стратегия диеты предполагает рассмотрение того, когда и как вы едите, а не только то, что вы едите. Опросы, проведенные самими участниками, и наблюдательные исследования показали, что определенные пищевые привычки, по-видимому, ухудшают симптомы гастрита [33, 34, 35 Trusted Source PubMed Go to source].

        Вот несколько советов, которые могут помочь уменьшить симптомы:

        • Не ешьте слишком быстро: Старайтесь быть максимально расслабленным во время еды. Сядьте поудобнее, не отвлекайтесь и ешьте осознанно.
        • Старайтесь принимать пищу каждый день примерно в одно и то же время: Нерегулярное время приема пищи было связано с усилением симптомов.
        • Старайтесь избегать остатков: 28% пациентов с хроническим гастритом сообщили об остатках, которые ухудшают симптомы [33].

        Добавки для лечения аутоиммунного атрофического гастрита

        Помимо диетических изменений, существует несколько различных видов добавок, которые могут помочь при аутоиммунном атрофическом гастрите.

        Пробиотики

        Пробиотики могут быть невероятно полезными для пациентов с аутоиммунными заболеваниями, поскольку они, как было показано, способствуют здоровому ответу иммунной системы, уравновешивают микробиом кишечника и улучшают проницаемость кишечника [47 Trusted Source PubMed Go to source, 48 Trusted Source PubMed Перейти к источнику, 49 Надежный источник PubMed Перейти к источнику, 50 Надежный источник PubMed Перейти к источнику, 51 Надежный источник PubMed Перейти к источнику, 52 Надежный источник PubMed Перейти к источнику, 53 Надежный источник PubMed Перейти к источнику].

        Также было показано, что пробиотики из нескольких штаммов помогают искоренить инфекцию H.pylori [54]. Хотя некоторые исследования показали, что они могут действовать в одиночку, систематический обзор и метаанализ 2019 года пришли к выводу, что пробиотики в сочетании с антибиотиками приводят к наивысшему уровню эрадикации и наименьшему количеству побочных эффектов [55].

        Недостающие микроэлементы (B12, железо, витамин D)

        Повреждение слизистой оболочки желудка (слизистой оболочки желудка) может привести к снижению кислотности желудочного сока и внутреннего фактора (который помогает организму абсорбировать B12), а также к нарушению всасывания других микроэлементов (т.е. витамины и минералы), включая железо. Высокая частота дефицита витамина D также наблюдалась у пациентов с аутоиммунным атрофическим гастритом [56 Trusted Source PubMed Go to source].

        В зависимости от прогрессирования вашего состояния может быть достаточно высоких доз перорального B12, в то время как в других случаях ваш врач порекомендует инъекции B12 [13, 57, 58]. Было показано, что помимо повышения уровня B12, эти инъекции помогают снизить аутоиммунитет желудка [59].

        Уровни B12, железа, витамина D и других витаминов и минералов можно оценить с помощью простого анализа крови, чтобы определить, необходимы ли добавки.

        Лечебные травы

        Некоторые лечебные травы и смеси, используемые в традиционной китайской медицине, в том числе отвар банксиа ксиексин (BXD) и сянша янвэй, оказались эффективными и безопасными при лечении боли в животе, воспалений, атрофии желудка, кишечной метаплазии, предрака желудка и H. pylori при хроническом атрофическом гастрите [60, 61 Надежный источник PubMed Перейти к источнику].

        Аминокислоты

        Было доказано, что некоторые аминокислотные добавки помогают облегчить гастрит и восстановить слизистую оболочку кишечника. N-ацетилцистеин (NAC), аминокислота с мощными антиоксидантными свойствами, помогает предотвратить гастрит после инфекции H. pylori и улучшает заживление кишечника у пациентов с атрофическим гастритом [62]. Другая аминокислота, L-глутамин, помогает улучшить здоровье слизистой оболочки кишечника и может помочь при аутоиммунном атрофическом гастрите [63 Trusted Source PubMed Перейти к источнику].

        Желудочная кислота (HCl)

        Учитывая, что аутоиммунный атрофический гастрит приводит к понижению кислотности желудка, дополнительный прием HCl может помочь облегчить симптомы. Если вы пробуете HCl, постарайтесь сделать это единственное изменение, которое вы вносите в свой протокол на пару недель, чтобы вы могли отслеживать, улучшаются ли в результате ваши симптомы. В противном случае его следует прекратить, если ваш лечащий врач не посоветует иное.

        Лучшая индивидуальная диета при аутоиммунном атрофическом гастрите

        Скрытая непереносимость пищевых продуктов и повышенная чувствительность могут способствовать воспалению, дисбалансу кишечника и дисфункции иммунной системы, которые могут вызывать аутоиммунный атрофический гастрит.

        Используя простой пошаговый подход, вы можете определить, какие продукты подходят вам лучше всего (а какие нет), и составить идеальную диету при аутоиммунном атрофическом гастрите.

        Оптимизация диетических привычек и добавление добавок, включая пробиотики, витамин B12, глутамин или NAC, по мере необходимости, также могут помочь облегчить симптомы гастрита.

        Для получения дополнительных рекомендаций по исцелению кишечника и уменьшению аутоиммунных симптомов ознакомьтесь с моей книгой « Здоровый кишечник, здоровый вы» .Вы также можете записаться на лечение в мой центр функциональной медицины.

        ➕ Ссылки

        1. Массирони С., Зилли А., Эльвеви А., Инверницци П. Меняющееся лицо хронического аутоиммунного атрофического гастрита: обновленная всеобъемлющая перспектива. Autoimmun Rev.2019 Март; 18 (3): 215-222. DOI: 10.1016 / j.autrev.2018.08.011. Epub 11 января 2019 г. PMID: 30639639. Надежный источник PubMed Перейти к источнику
        2. Родригес-Кастро К.И., Франчески М., Миралья К., Руссо М., Нувен А., Леандро Г., Мески Т., Де’Анджелис Г.Л., Ди Марио Ф.Аутоиммунные заболевания при аутоиммунном атрофическом гастрите. Acta Biomed. 2018 17 декабря; 89 (8-S): 100-103. DOI: 10.23750 / abm.v89i8-S.7919. PMID: 30561426; PMCID: PMC6502205. Надежный источник PubMed Перейти к источнику
        3. Родригес-Кастро К.И., Франчески М., Миралья С., Руссо М., Нувен А., Леандро Г., Мески Т., де Анжелис Г.Л., Ди Марио Ф. Аутоиммунные заболевания при аутоиммунном атрофическом гастрите. Acta Biomed [Интернет]. 2018 17 декабря [цитировано 29 июня 2021 года]; 89 (8-S): 100-3. Доступно по адресу: https://www.mattioli1885journals.com / index.php / actabiomedica / article / view / 7919
        4. Родригес-Кастро К.И., Франчески М., Ното А., Миралья С., Нувен А., Леандро Дж., Мески Т., де’Анджелис Г.Л., Ди Марио Ф. Клинические проявления хронического атрофического гастрита. Acta Biomed [Интернет]. 2018 17 декабря [цитировано 29 июня 2021 года]; 89 (8-S): 88-92. Доступно по ссылке: https://www.mattioli1885journals.com/index.php/actabiomedica/article/view/7921
        5. Эмануэла Мичели, Марко Винченцо Ленти, Донателла Падула, Омбретта Луинетти, Клаудиа Ваттиато, Клаудио Мария Монти, Микеле Ди Стефано, Джино Роберто Корацца.Общие черты пациентов с аутоиммунным атрофическим гастритом. Клиническая гастроэнтерология и гепатология. 2012. ТОМ 10, ВЫПУСК 7, P812-814. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cgh.2012.02.018
        6. Мицели Е, Ленти М.В., Падула Д., Луинетти О, Ваттиато С, Монти С.М., Ди Стефано М., Корацца Г.Р. Общие черты пациентов с аутоиммунным атрофическим гастритом. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012 июл; 10 (7): 812-4. DOI: 10.1016 / j.cgh.2012.02.018. Epub, 2 марта 2012 г. PMID: 22387252. Надежный источник PubMed Перейти к источнику
        7. De Block CE, De Leeuw IH, Van Gaal LF.Аутоиммунный гастрит при диабете 1 типа: клинически ориентированный обзор. J Clin Endocrinol Metab. 2008 февраль; 93 (2): 363-71. DOI: 10.1210 / jc.2007-2134. Epub 2007, 20 ноября. PMID: 18029461. Надежный источник PubMed Перейти к источнику
        8. Ланер Э., Аннибале Б. Пагубная анемия: новые открытия с гастроэнтерологической точки зрения. Мир Дж. Гастроэнтерол. 2009 7 ноября; 15 (41): 5121-8. DOI: 10.3748 / wjg.15.5121. PMID: 198

          ; PMCID: PMC2773890. Надежный источник PubMed Перейти к источнику

        9. Sterzl I, Hrdá P, Matucha P, Čeřovská J, Zamrazil V.Антитела против Helicobacter Pylori, против тироидной пероксидазы, против тиреоглобулина и против париетальных клеток желудка в чешской популяции. Physiol Res. 2008; 57 Приложение 1: S135-S141. DOI: 10.33549 / Physiolres.931498. Epub 2008 13 февраля. PMID: 18271683. Надежный источник PubMed Перейти к источнику
        10. Гиллберг Р., Каструп В., Мобакен Н., Стокбрюггер Р., Арен С. Морфология и функция желудка при герпетиформном дерматите и целиакии. Сканд Дж Гастроэнтерол. Март 1985; 20 (2): 133-40. DOI: 10.3109/0036552850
          45. PMID: 39. Надежный источник PubMed Перейти к источнику
        11. Сара Массирони, Алессандра Зилли, Алессандра Эльвеви, Пьетро Инверницци. Меняющееся лицо хронического аутоиммунного атрофического гастрита: обновленная всесторонняя перспектива. Обзоры аутоиммунитета. 2019. Том 18, Выпуск 3, страницы 215-222. ISSN 1568-9972. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2018.08.011.
        12. Lenti MV, Rugge M, Lahner E, Miceli E, Toh BH, Genta RM, De Block C, Hershko C, Di Sabatino A.Аутоиммунный гастрит. Nat Rev Dis Primers. 2020 Июл 9; 6 (1): 56. DOI: 10.1038 / s41572-020-0187-8. PMID: 32647173. Надежный источник PubMed Перейти к источнику
        13. Масуд Юсефи, Мохсен Тафагоди, Хади Фарсиани, Киараш Газвини, Масуд Кейха. Инфекция Helicobacter pylori и аутоиммунные заболевания; Есть ли связь с системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, аутоиммунным атрофическим гастритом и аутоиммунным панкреатитом? Систематический обзор и метаанализ. Журнал микробиологии, иммунологии и инфекций.2021. Том 54, Выпуск 3, страницы 359-369. ISSN 1684-1182. https://doi.org/10.1016/j.jmii.2020.08.011.
        14. Фазано А. Дырявый кишечник и аутоиммунные заболевания. Clin Rev Allergy Immunol. 2012 февраль; 42 (1): 71-8. DOI: 10.1007 / s12016-011-8291-х. PMID: 22109896. Надежный источник PubMed Перейти к источнику
        15. Му Кью, Кирби Джей, Рейли СМ, ​​Ло ХМ. Дырявый кишечник как сигнал об опасности аутоиммунных заболеваний. Фронт Иммунол. 2017 23 мая; 8: 598. DOI: 10.3389 / fimmu.2017.00598. PMID: 28588585; PMCID: PMC5440529.
        16. де Оливейра GLV, Лейте АЗ, Хигучи Б.С., Гонзага М.И., Мариано В.С. Дисбактериоз кишечника и применение пробиотиков при аутоиммунных заболеваниях. Иммунология. 2017 сентябрь; 152 (1): 1-12. DOI: 10.1111 / imm.12765. Epub 2017, 29 июня. PMID: 28556916; PMCID: PMC5543467. Надежный источник PubMed Перейти к источнику
        17. Яп Ю.А., Мариньо Э. Понимание кишечной сети иммунитета слизистых оболочек, микробиоты и диеты при воспалении. Фронт Иммунол. 20 ноября 2018; 9: 2617. DOI: 10.3389 / fimmu.2018.02617. PMID: 30532751; PMCID: PMC6266996.
        18. Xu H, Liu M, Cao J, Li X, Fan D, Xia Y, Lu X, Li J, Ju D, Zhao H. Динамическое взаимодействие между кишечной микробиотой и аутоиммунными заболеваниями. J Immunol Res. 27 октября 2019 г .; 2019 г .: 7546047. DOI: 10.1155 / 2019/7546047. PMID: 31772949; PMCID: PMC6854958.
        19. Dong L, Xie J, Wang Y, Zuo D. Микробиота кишечника и иммунные ответы. Adv Exp Med Biol. 2020; 1238: 165-193. DOI: 10.1007 / 978-981-15-2385-4_10. PMID: 32323185. Надежный источник PubMed Перейти к источнику
        20. Фитцгиббон ​​Дж., Миллс КХГ.Микробиота и иммуноопосредованные заболевания: возможности терапевтического вмешательства. Eur J Immunol. 2020 Март; 50 (3): 326-337. DOI: 10.1002 / eji.201948322. Epub 2020 6 февраля. PMID: 319

          . Надежный источник PubMed Перейти к источнику

        21. Honda K, Littman DR. Микробиота в адаптивном иммунном гомеостазе и болезнях. Природа. 2016 7 июля; 535 (7610): 75-84. DOI: 10,1038 / природа18848. PMID: 27383982. Надежный источник PubMed Перейти к источнику
        22. De Luca F, Shoenfeld Y. Микробиом при аутоиммунных заболеваниях.Clin Exp Immunol. 2019 Янв; 195 (1): 74-85. DOI: 10.1111 / cei.13158. PMID: 293; PMCID: PMC6300652. Надежный источник PubMed Перейти к источнику
        23. Clemente JC, Manasson J, Scher JU. Роль микробиома кишечника в системных воспалительных заболеваниях. BMJ. 2018 8 января; 360: j5145. DOI: 10.1136 / bmj.j5145. PMID: 29311119; PMCID: PMC6889978. Надежный источник PubMed Перейти к источнику
        24. Coucke F. Пищевая непереносимость у пациентов с явным аутоиммунитетом. Наблюдательное исследование. Аутоиммунный Rev.2018 ноя; 17 (11): 1078-1080. DOI: 10.1016 / j.autrev.2018.05.011. Epub 11 сентября 2018 г. PMID: 30213697. Надежный источник PubMed Перейти к источнику
        25. Пичманн Н. Пищевая непереносимость: активация иммунитета через стимулы, связанные с диетой, при хронических заболеваниях. Altern Ther Health Med. 2015 июль-август; 21 (4): 42-52. PMID: 26030116. Надежный источник PubMed Перейти к источнику
        26. Леви Дж, Бернштейн Л., Зильбер Н. Целиакия: синдром иммунной дисрегуляции. Курр Пробл Педиатр Здравоохранение подростков.2014 декабрь; 44 (11): 324-7. DOI: 10.1016 / j.cppeds.2014.10.002. PMID: 25499458. Надежный источник PubMed Перейти к источнику
        27. Briani C, Samaroo D, Alaedini A. Целиакия: от глютена до аутоиммунитета. Autoimmun Rev.2008 Сентябрь; 7 (8): 644-50. DOI: 10.1016 / j.autrev.2008.05.006. Epub 2008, 25 июня. PMID: 18589004. Надежный источник PubMed Перейти к источнику
        28. Ghoshal UC, Shukla R, Ghoshal U. Избыточный бактериальный рост тонкого кишечника и синдром раздраженного кишечника: мост между функциональной органической дихотомией.Кишечная печень. 2017 15 марта; 11 (2): 196-208. DOI: 10.5009 / gnl16126. PMID: 28274108; PMCID: PMC5347643.
        29. Caminero, A., Meisel, M., Jabri, B. et al. Механизмы влияния кишечных микроорганизмов на пищевую чувствительность. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 16, 7–18 (2019). https://doi.org/10.1038/s41575-018-0064-z
        30. Аннибале Б., Эспозито Г., Ланер Э. Текущий клинический обзор атрофического гастрита. Эксперт Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2020 Февраль; 14 (2): 93-102.DOI: 10.1080 / 17474124.2020.1718491. Epub 2020 24 января. PMID: 31951768. Надежный источник PubMed Перейти к источнику
        31. Сонг Х., Чжу Дж., Лу Д. Долгосрочное использование ингибиторов протонной помпы (ИПП) и развитие предраковых поражений желудка. Кокрановская база данных систематических обзоров, 2014 г., выпуск 12. Ст. №: CD010623. DOI: 10.1002 / 14651858.CD010623.pub2.
        32. Юань Ли, Цзи Су, Пинг Ли, Ицун Ли, Надя Джонсон, Ци Чжан, Шихао Ду, Хуали Чжао, Кексин Ли, Чи Чжан, Ся Дин, «Ассоциация симптомов с пищевыми привычками и предпочтениями в еде у пациентов с хроническим гастритом: A Cross-sectional Study », Доказательная дополнительная и альтернативная медицина , vol.2020, номер статьи 5197201, 11 страниц, 2020. https://doi.org/10.1155/2020/5197201
        33. Lin, S., Gao, T., Sun, C. et al. Ассоциация диетических моделей и эндоскопической атрофии слизистой оболочки желудка у взрослого населения Китая. Sci Rep 9, 16567 (2019). https://doi.org/10.1038/s41598-019-52951-7
        34. Fontham E, Zavala D, Correa P, Rodriguez E, Hunter F, Haenszel W, Tannenbaum SR. Диета и хронический атрофический гастрит: исследование случай-контроль. J Natl Cancer Inst.1986 апр; 76 (4): 621-7. DOI: 10.1093 / jnci / 76.4.621. PMID: 3457199. Надежный источник PubMed Перейти к источнику
        35. Whalen KA, McCullough ML, Flanders WD, Hartman TJ, Judd S, Bostick RM. Показатели палеолитической и средиземноморской диеты обратно связаны с биомаркерами воспаления и окислительным балансом у взрослых. J Nutr. 2016 июн; 146 (6): 1217-26. DOI: 10.3945 / jn.115.224048. Epub 2016, 20 апреля. PMID: 27099230; PMCID: PMC4877627. Надежный источник PubMed Перейти к источнику
        36. Олендзки BC, Silverstein TD, Persuitte GM, Ma Y, Baldwin KR, Cave D.Противовоспалительная диета как лечение воспалительного заболевания кишечника: отчет о серии случаев. Nutr J. 16 января 2014 г .; 13: 5. DOI: 10.1186 / 1475-2891-13-5. PMID: 24428901; PMCID: PMC3896778. Надежный источник PubMed Перейти к источнику
        37. Марш А., Эслик Э.М., Эслик Г.Д. Уменьшает ли диета с низким содержанием FODMAP симптомы, связанные с функциональными желудочно-кишечными расстройствами? Комплексный систематический обзор и метаанализ. Eur J Nutr. 2016 Апрель; 55 (3): 897-906. DOI: 10.1007 / s00394-015-0922-1. Epub 2015 17 мая.PMID: 25982757. Надежный источник PubMed Перейти к источнику
        38. Альтобелли Э., Дель Негро В., Анджелетти П.М., Лателла Г. Диета с низким содержанием FODMAP улучшает симптомы синдрома раздраженного кишечника: метаанализ. Питательные вещества. 2017 26 августа; 9 (9): 940. DOI: 10.3390 / nu
          40. PMID: 28846594; PMCID: PMC5622700.
        39. Gibson PR, Shepherd SJ. Основанное на фактах диетическое управление функциональными желудочно-кишечными симптомами: подход FODMAP. J Gastroenterol Hepatol. 2010 Февраль; 25 (2): 252-8. DOI: 10.1111 / j.1440-1746.2009.06149.x. PMID: 20136989. Надежный источник PubMed Перейти к источнику
        40. Gibson PR, Shepherd SJ. Выбор продуктов питания как ключевая стратегия лечения функциональных желудочно-кишечных симптомов. Am J Gastroenterol. 2012 Май; 107 (5): 657-66; quiz 667. DOI: 10.1038 / ajg.2012.49. Epub 2012, 10 апреля. PMID: 22488077. Надежный источник PubMed Перейти к источнику
        41. Гибсон ПР. Использование диеты с низким содержанием FODMAP при воспалительном заболевании кишечника. J Gastroenterol Hepatol. 2017 Март; 32 Приложение 1: 40-42. DOI: 10.1111 / jgh.13695. PMID: 28244679. Надежный источник PubMed Перейти к источнику
        42. Педерсен Н., Анкерсен Д.В., Фелдинг М., Вахманн Х., Вег З., Мольцен Л., Буриш Дж., Андерсен Дж. Р., Мункхольм П. Диета с низким содержанием FODMAP снижает симптомы раздраженного кишечника у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Мир Дж. Гастроэнтерол. 2017 14 мая; 23 (18): 3356-3366. DOI: 10.3748 / wjg.v23.i18.3356. PMID: 28566897; PMCID: PMC5434443. Надежный источник PubMed Перейти к источнику
        43. Чандрасекаран А., Гровен С., Льюис Дж. Д., Леви С. С., Диамант С., Сингх Е., Кониджети Г. Г..Диета с аутоиммунным протоколом улучшает качество жизни пациентов при воспалительном заболевании кишечника. Crohns Colitis 360. Октябрь 2019; 1 (3): otz019. DOI: 10,1093 / крокол / otz019. Epub 2019, 7 августа. PMID: 31832627; PMCID: PMC68.
        44. Konijeti GG, Kim N, Lewis JD, Groven S, Chandrasekaran A, Grandhe S, Diamant C, Singh E, Oliveira G, Wang X, Molparia B, Torkamani A. Эффективность диеты с аутоиммунным протоколом при воспалительном заболевании кишечника. Воспаление кишечника. 2017 Ноябрь; 23 (11): 2054-2060. DOI: 10.1097 / MIB.0000000000001221. PMID: 28858071; PMCID: PMC5647120. Надежный источник PubMed Перейти к источнику
        45. Abbott RD, Sadowski A, Alt AG. Эффективность диеты с аутоиммунным протоколом как часть междисциплинарного поддерживаемого образа жизни при тиреоидите Хашимото. Cureus. 2019 27 апреля; 11 (4): e4556. DOI: 10.7759 / cureus.4556. PMID: 31275780; PMCID: PMC65.
        46. Mujagic Z, de Vos P, Boekschoten MV, Govers C, Pieters HH, de Wit NJ, Bron PA, Masclee AA, Troost FJ. Влияние Lactobacillus plantarum на барьерную функцию тонкого кишечника и транскрипцию генов слизистой оболочки; рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.Sci Rep.2017, 3 января; 7: 40128. DOI: 10,1038 / srep40128. PMID: 28045137; PMCID: PMC5206730. Надежный источник PubMed Перейти к источнику
        47. Sindhu KN, Sowmyanarayanan TV, Paul A, Babji S, Ajjampur SS, Priyadarshini S, Sarkar R, Balasubramanian KA, Wanke CA, Ward HD, Kang G. Иммунный ответ и кишечная проницаемость у детей с острым гастроэнтеритом, получавших Lactobacillus Gamnos: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Clin Infect Dis. 2014 Апрель; 58 (8): 1107-15.DOI: 10,1093 / cid / ciu065. Epub 2014, 5 февраля. PMID: 24501384; PMCID: PMC3967829. Надежный источник PubMed Перейти к источнику
        48. Lamprecht M, Bogner S, Schippinger G, Steinbauer K, Fankhauser F, Hallstroem S, Schuetz B, Greilberger JF. Прием пробиотиков влияет на маркеры кишечного барьера, окисления и воспаления у тренированных мужчин; рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. J Int Soc Sports Nutr. 2012 Сен 20; 9 (1): 45. DOI: 10.1186 / 1550-2783-9-45. PMID: 229
        49. ; PMCID: PMC3465223.Надежный источник PubMed Перейти к источнику

        50. Leblhuber F, Steiner K, Schuetz B, Fuchs D, Gostner JM. Добавление пробиотиков пациентам с деменцией Альцгеймера — исследовательское вмешательство. Curr Alzheimer Res. 2018; 15 (12): 1106-1113. DOI: 10,2174 / 138

          19666180813144834. PMID: 30101706; PMCID: PMC6340155. Надежный источник PubMed Перейти к источнику

        51. Торибио-Матеас М. Использование возможностей инструментов оценки микробиома как части нейропротекторного питания и вмешательств в медицине образа жизни.Микроорганизмы. 2018 25 апреля; 6 (2): 35. DOI: 10.3390 / microorganisms6020035. PMID: 29693607; PMCID: PMC6027349. Надежный источник PubMed Перейти к источнику
        52. Stenman LK, Lehtinen MJ, Meland N, Christensen JE, Yeung N, Saarinen MT, Courtney M, Burcelin R, Lähdeaho ML, Linros J, Apter D, Scheinin M, Kloster Smerud H, Rissanen A, Lahtinen S. Пробиотик с или Без контроля клетчатки Жировая масса тела, связанная с сывороточным зонулином, в рандомизированном контролируемом исследовании для взрослых с избыточным весом и ожирением. EBioMedicine.2016 ноя; 13: 190-200. DOI: 10.1016 / j.ebiom.2016.10.036. Epub 2016, 26 октября. PMID: 27810310; PMCID: PMC5264483. Надежный источник PubMed Перейти к источнику
        53. Фрей Р., Акдис М., О’Махони Л. Пребиотики, пробиотики, синбиотики и иммунная система: экспериментальные данные и клинические доказательства. Курр Опин Гастроэнтерол. 2015 Март; 31 (2): 153-8. DOI: 10.1097 / MOG.0000000000000151. PMID: 25594887. Надежный источник PubMed Перейти к источнику
        54. Losurdo G, Cubisino R, Barone M, Principi M, Leandro G, Ierardi E, Di Leo A.Монотерапия пробиотиками и эрадикация Helicobacter pylori: систематический обзор с анализом объединенных данных. World J Gastroenterol 2018; 24 (1): 139-149 [PMID: 29358890 DOI: 10.3748 / wjg.v24.i1.139]
        55. Ши, Xiaoguang MMa; Zhang, Junhong MDa; Мо, Lingshan MMb; Ши, Jialing MBa; Цинь, Мэнбинь, доктор медицинских наук; Хуанг, Сюэ, доктор философии, ∗ Эффективность и безопасность пробиотиков в искоренении Helicobacter pylori, Медицина: апрель 2019 г. — том 98 — выпуск 15 — p e15180 doi: 10.1097 / MD.0000000000015180
        56. Massironi S, Cavalcoli F, Rossi RE, Conte D, Spampatti MP, Ciafardini C, Verga U, Beck-Peccoz P, Peracchi M.Хронический аутоиммунный атрофический гастрит, связанный с первичным гиперпаратиреозом: трансверсальное проспективное исследование. Eur J Endocrinol. 2013 15 апреля; 168 (5): 755-61. DOI: 10.1530 / EJE-12-1067. PMID: 23447517. Надежный источник PubMed Перейти к источнику
        57. Энди Сан, Джулия Юй-Фонг Чанг, И-Пин Ван, Ши-Юнг Ченг, Синь-Мин Чен, Чун-Пин Чан. Эффективное лечение витамином B12 может снизить титр сывороточных антител к париетальным клеткам желудка у пациентов с заболеванием слизистой оболочки полости рта. Журнал Медицинской ассоциации Formosan.2016. Том 115, Выпуск 10, страницы 837-844. ISSN 0929-6646. https://doi.org/10.1016/j.jfma.2016.05.003.
        58. Ван Х, Ли Л., Цинь Л.Л., Сон Й, Видал-Алабалл Дж., Лю TH. Пероральный витамин B 12 по сравнению с внутримышечным витамином B 12 при дефиците витамина B 12 . Кокрановская база данных систематических обзоров 2018 г., выпуск 3. Ст. №: CD004655. DOI: 10.1002 / 14651858.CD004655.pub3.
        59. Lin, H.-P., Wang, Y.-P., Chia, J.-S., Chiang, C.-P. и Sun, A. (2011), Модуляция сывороточного уровня антител к париетальным клеткам желудка с помощью левамизола и витамина B12 при красном плоском лишае полости рта.Болезни полости рта, 17: 95-101. https://doi.org/10.1111/j.1601-0825.2010.01711.x
        60. Цао И, Чжэн И, Ню Дж, Чжу Ц., Ян Д., Ронг Ф. и др. (2020) Эффективность отвара Banxia Xiexin при хроническом атрофическом гастрите: систематический обзор и метаанализ. PLoS ONE 15 (10): e0241202. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0241202
        61. Zhang ZD, Liu H, Lyu J, Yu DD, Sun MH. [Систематический обзор и метаанализ эффективности и безопасности таблеток Xiangsha Yangwei в лечении хронического гастрита].Чжунго Чжун Яо За Чжи. 2020 июн; 45 (11): 2668-2676. Китайский язык. DOI: 10.19540 / j.cnki.cjcmm.20200102.502. PMID: 32627502. Надежный источник PubMed Перейти к источнику
        62. Фабио Фаринати, Ромильда Кардин, Джанни делла Либера, Тереза ​​Паллотта, Массимо Рудге, Антонио Колантони, Джованни Гурриери. Эффекты N-ацетил-1-цистеина у пациентов с хроническим атрофическим гастритом и неязвенной диспепсией: пилотное исследование фазы III. Текущие терапевтические исследования.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.