Мутация jak 2: Анализ мутаций в 12 экзоне JAK2 гена (ПЦР, кач.) Analysis of JAK2 Exon 12 mutations (PCR qualitative)

Анализ мутаций в 12 экзоне JAK2 гена (ПЦР, кач.) Analysis of JAK2 Exon 12 mutations (PCR qualitative)

Метод определения
полимеразная цепная реакция (ПЦР) и секвенирование

Исследуемый материал
Цельная кровь (с ЭДТА)

Доступен выезд на дом

Истинная полицитемия (ИП) – редкое заболевание, в основе патогенеза которого лежит дефект стволовой кроветворной клетки с последующей соматической мутацией в гене янускиназы 2 (JAK2), приводящий к пролиферации миелоидных ростков кроветворения, в большей степени эритроцитарного, с риском развития сосудистых тромбозов и тромбоэмболий. Длительная пролиферация гемопоэтических клеток приводит к фиброзу и замещению деятельного костного мозга волокнами коллагена, развитию вторичного постполицитемического миелофиброза. У части больных может происходить дальнейшее прогрессирование болезни в фазу бластной трансформации. Благодаря достигнутым в последние годы успехам в расшифровке молекулярно-генетических механизмов ИП значительно улучшилась диагностика и создан новый класс лекарственных препаратов, обладающих патогенетическим действием [1]. 

Все пациенты со стойкими изменениями в клиническом анализе крови в виде высоких показателей гемоглобина, гематокрита и эритроцитозом, сохраняющихся более 2 месяцев, должны быть обследованы для исключения миелопролиферативного заболевания. Диагноз ИП должен быть установлен в соответствии с критериями ВОЗ на основании комплексной оценки клинической картины и лабораторных показателей. Большими диагностическими критериями ИП являются:

1. Гемоглобин более 185г/л для мужчин и 165 г/л для женщин или другие признаки повышения объема циркулирующих эритроцитов.
2. Мутация гена JAK2 V617F или в 12 экзоне (4, 5).

Определяющим при ИП является обнаружение точечной мутации в 14 экзоне гена JAK2 V617F (встречается у около 95% больных). Если мутация JAK2V617F не найдена, то рекомендуется осуществить молекулярную диагностику мутаций в 12 экзоне гена JAK2 (около 4%) [2, 3].

Методы генетической диагностики онкогематологических заболеваний

Литература

1. Абдулкадыров К. М., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. Современные представления о диагностике и лечении истинной полицитемии. Вестник гематологии, 2015; 11(1): 4-46. 




2. Абдулкадыров К. М., Шуваев В. А., Мартынкевич И. С. Что нам известно об истинной полицитемии (обзор литературы и собственные данные). Онкогематология, 2015; 3(10): 28-42. 




3. Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016; 127(10): 2391-2405.




4. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз). Национальное гематологическое общество. 2014. http://docplayer.ru/40035289-Rossiyskie-rekomendacii-po-diagnostike-i-terapii-ph-otricatelnyh-mieloproliferativnyh-zabolevaniy-istinnaya-policitemiya-essencialnaya.html  




5. Ковригина А. М., Байков В.В. Истинная полицитемия: новая концепция диагностики и клинические формы. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. Том: 9, Номер: 2, Год: 2016 Страницы: 115-122. DOI:10.21320/2500-2139-2016-9-2-115-122. https://elibrary.ru/item.asp?id=26323243

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ЭССЕНЦИАЛЬНОГО ТРОМБОЦИТОЗА И ПЕРВИЧНОГО МИЕЛОФИБРОЗА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ МУТАЦИОННОГО СТАТУСА ГЕНОВ JAK2 И CALR1 | Лисина

1. Baxter E.J., Scott L.M., Campbell P.J. et al. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disor-ders. Lancet 2005;365:1054–1056. DOI: 10.1016/S0140-6736(05)71142-9. PMID: 15781101.

2. James C., Ugo V., Le Couedic J.P. et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signaling causes polycythaemia vera. Nature 2005;434(7037):1144–1148. DOI: 10.1038/nature03546. PMID: 15793561.

3. Levine R.L., Wadleigh M., Cools J. et al. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis. Cancer Cell 2005;7(4):387–397. DOI: 10.1016/j.ccr.2005.03.023. PMID: 15837627.

4. Kralovics R., Passamonti F., Buser A.S. et al. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med 2005;352(17):1779–1790. DOI: 10.1056/NEJMoa051113. PMID: 15858187.

5. Levine R.L., Belisle C., Wadleigh M. et al. X-inactivation-based clonality analysis and quantitative JAK2V617F assessment reveals a strong association between clonality and JAK2V617F in PV but not ET/MMM, and identifies a subset of JAK2V617F-negative ET and MMM patients with clonal hema-topoiesis. Blood 2006;107(10):4139–4141. DOI: 10.1182/blood-2005-09-3900. PMID: 16434490.

6. Antonioli E., Guglielmelli P., Pancrazzi A. et al. Clinical implications of the JAK2 V617F mutation in essential thrombocythe-mia. Leukemia 2005;19:1847–1849. DOI: 10.1038/sj.leu.2403902. PMID: 16079890.

7. Campbell P.J., Scott L.M., Buck G. et al. Definition of subtypes of essential thrombocythaemia and relation to polycythaemia vera based on JAK2 V617F mutation status:a prospective study. Lancet 2005;366:1945–1953. DOI: 10.1016/S0140-6736(05)67785-9. PMID: 16325696.

8. Jones A.V., Kreil S., Zoi K. et al. Widespread occurrence of the JAK2 V617F mutation in chronic myeloproliferative disorders. Blood 2005;106(6):2162–2168. DOI: 10.1182/blood-2005-03-1320. PMID: 15920007.

9. Wolanskyj A.P., Lasho T.L., Schwager S.M. et al. JAK2 mutation in essential thrombocythaemia: clinical associations and longterm prognostic relevance. Br J Haematol 2005;131(2):208–213. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2005.05764.x. PMID: 16197451.

10. Campbell P.J., Griesshammer M., Dohner K. et al. V617F mutation in JAK2 is associated with poorer survival in idiopathic myelofibrosis. Blood 2006;107:2098–2100. DOI: 10.1182/blood-2005-08-3395. PMID: 16293597.

11. Tefferi A., Lasho T.L., Schwager S.M. et al. The JAK2(V617F) tyrosine kinase mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia: lineage specificity and clinical correlates. Br J Haematol 2005;131(3):320–328. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2005.05776.x. PMID: 16225651.

12. Passamonti F., Elena C., Schnittger S. et al. Molecular and clinical features of the myeloproliferative neoplasm associated with JAK2 exon 12 mutations. Blood 2011;117(10):2813–6. DOI: 10.1182/blood-2010-11-316810. PMID: 21224469.

13. Kisseleva T., Bhattacharya S., Braunstein J., Schindler C.W. Signaling through the JAK/ STAT pathway, recent advances and future challenges. Gene 2002;285(1–2):124. PMID: 12039028.

14. Sandberg E. M., Wallace T.A., Godeny M.D. et al. Jak2 tyrosine kinase: a true jak of all trades? Cell Biochem Biophys 2004;41(2):207–232. PMID: 15475610.

15. Zhao R., Xing S., Li Z. et al. Identification of an acquired JAK2 mutation in polycythemia vera. J Biol Chem 2005;280(24):22788–22792. DOI: 10.1074/jbc.C500138200. PMID: 15863514.

16. Staerk J., Lacout C., Sato T. et al. An amphipathic motif at the transmembrane-cytoplasmic junction prevents autonomous activation of the thrombopoietin receptor. Blood 2006;107(5):1864–1871. DOI: 10.1182/blood-2005-06-2600. PMID: 16249382.

17. Pikman Y., Lee B.H., Mercher T. et al. MPLW515L is a novel somatic activating mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia. PLoS Med 2006;3(7):e270. DOI: 10.1371/journal.pmed.0030270. PMID: 16834459.

18. Pardanani A.D., Levine R.L., Lasho T. et al. MPL515 mutations in myeloproliferative and other myeloid disorders: a study of 1182 patients. Blood 2006;108(10):3472–6. DOI: 10.1182/blood-2006-04-018879. PMID: 16868251.

19. Klampfl T., Gisslinger H., Harutyunyan A.S. et al. Somatic Mutations of Calreticulin in Myeloproliferative Neoplasms. N Engl J Med 2013;369(25):2379–2390. DOI: 10.1056/NEJMoa1311347. PMID: 24325356.

20. Nangalia J., Massie C.E., Baxter E.J. et al. Somatic CALR Mutations in Myeloproliferative Neoplasms with Nonmutated JAK2. N Engl J Med 2013;369(25):2391–2405. DOI: 10.1056/NEJMoa1312542. PMID: 24325359.

21. Rumi E., Pietra D., Ferretti V. et al. Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro Gruppo Italiano Malattie Mieloproliferative Investigators. JAK2 or CALR mutation status defines subtypes of essential thrombocythemia with substantially different clinical course and outcomes. Blood 2014;123(10):1544–1551. DOI: 10.1182/blood-2013-11-539098. PMID: 24366362.

22. Cabagnols X., Defour J.P., Ugo V. et al. Differential association of calreticulin type 1 and type 2 mutations with myelofibrosis and essential thrombocytemia: relevance for disease evolution. Leukemia 2015;29:249–252. DOI: 10.1038/leu.2014.270. PMID: 25212275.

23. Chachoua I., Pecquet C., El-Khoury M. et al. Thrombopoietin receptor activation by myeloproliferative neoplasm associated calreticulin mutants. Blood 2016;127(10):1325–35. DOI: 10.1182/blood-2015-11-681932. PMID: 26668133.

24. Araki M., Yang Y., Masubuchi N. et al. Activation of the thrombopoietin receptor by mutant calreticulin in CALR-mutant myeloproliferative neoplasms. Blood 2016;127(10):1307–1316. DOI: 10.1182/blood-2015-09-671172. PMID: 26817954.

25. Abdel-Wahab O., Manshouri T., Patel J. et al. Genetic analysis of transforming events that convert chronic myeloproliferative neoplasms to leukemias. Cancer Res 2010;70(2):447–452. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-09-3783. PMID: 20068184.

26. Delhommeau F., Dupont S., Della Valle V. et al. Mutation in TET2 in myeloid cancers. N Engl J Med 2009;360(22):2289–2301. DOI: 10.1056/NEJMoa0810069. PMID: 19474426.

27. Zhang S.J., Rampal R., Manshouri T. et al. Genetic analysis of patients with leukemic transformation of myeloproliferative neoplasms shows recurrent SRSF2 mutations that are associated with adverse outcome. Blood 2012;119(19):4480–4485. DOI: 10.1182/blood-2011-11-390252 PMID: 22431577.

28. Tefferi A., Lasho T.L., Finke C.M. et al. CALR vs JAK2 vs MPL-mutated or triplenegative myelofibrosis: clinical, cytogenetic and molecular comparisons. Leukemia 2014;28(7):1472–1477. DOI: 10.1038/leu.2014.3. PMID: 24402162.

29. Rampal R., Ahn J., Abdel-Wahab O. et al. Genomic and functional analysis of leukemic transformation of myeloproliferative neoplasms. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111(50):E5401–E5410. DOI: 10.1073/pnas.1407792111. PMID: 25516983.

30. Skoda R.C., Duek A., Grisouard J. Pathogenesis of myeloproliferative neoplasms. Exp Hematol 2015;43(8):599–608. DOI: 10.1016/j.exphem.2015.06.007. PMID: 26209551.

31. Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R. et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016;127(20):2391–2405. DOI: 10.1182/blood-2016-03-643544. PMID: 27069254.

32. Rumi E., Pietra D., Pascutto C. et al. Clinical effect of driver mutations of JAK2, CALR, or MPL in primary myelofibrosis. Blood 2014;124(7):1062–9. DOI: 10.1182/blood-2014-05-578435. PMID: 24986690.

33. Tefferi A., Wassie E.A., Lasho T.L. et al. Calreticulin mutations and longterm survival in essential thrombocythemia. Leukemia 2014;28(12):2300–3. DOI: 10.1038/leu.2014.148. PMID: 24791854.

34. Andrikovics H., Krahling T., Balassa K. et al. Distinct clinical characteristics of myeloproliferative neoplasms with calreticulin mutations. Haematologica 2014;99(7):1184–1190. DOI: 10.3324/haematol.2014.107482. PMID: 24895336.

35. Roques M., Park J.H., Minello A. et al. Detection of the CALR mutation in the diagnosis of splanchnic vein thrombosis. Br J Haematol 2015;169(4):601–603. DOI: 10.1111/bjh.13235. PMID: 25413838.

36. Turon F., Cervantes F., Colomer D. et al. Role of calreticulin mutations in the aetiological diagnosis of splanchnic vein thrombosis. J Hepatol 2015;62(1):72–74. DOI: 10.1016/j.jhep.2014.08.032. PMID: 25173966.

37. Sazawal S., Singh N., Mahapatra M. et al. Calreticulin mutation profile in Indian patients with primary myelofibrosis. Hematology 2015;20(10):567–570. DOI: 10.1179/1607845415Y.0000000018. PMID: 25959795.

38. Tefferi A., Lasho T.L., Finke C. et al. Type 1 vs type 2 calreticulin mutations in primary myelofibrosis: differences in phenotype and prognostic impact. Leukemia 2014;28(7):1568–1570. DOI: 10.1038/leu.2014.83. PMID: 24569778.

39. Tefferi A., Wassie E.A., Guglielmelli P. et al. Type 1 versus Type 2 calreticulin mutations in essential thrombocythemia: a collaborative study of 1027 patients. Am J Hematol 2014;89(8):E121–E124. DOI: 10.1002/ajh.23743. PMID: 24753125.

40. Tefferi A., Vardiman J.W. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: the 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms. Leukemia 2008;22(1):14–22. DOI: 10.1038/sj.leu.24049550. PMID: 17882280.

41. Cervantes F. , Dupriez B., Pereira A. et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood 2009;113(13):2895–901.

42. Passamonti F., Cervantes F., Vannucchi A.M. et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis:a study by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment). Blood 2010;115(9):1703–8.

43. Al Assaf C., Van Obbergh F., Billiet J. et al. Analysis of phenotype and outcome in essential thrombocythemia with CALR or JAK2 mutations. Haematologica 2015;100(7):893–897. DOI: 10.3324/haematol.2014.118299. PMID: 25934766.

ЧАСТОТА ОБНАРУЖЕНИЯ МУТАЦИИ ГЕНА JAK2 СРЕДИ ДОНОРОВ КРОВИ | Ольховский

1. Jelinek J, Oki Y, Gharibyan V et al. JAK2 mutation 1849G>T is rare in acute leukemias but can be found in CMML, Philadelphia chromosome-negative CML, and megakaryocytic leukemia. Blood 2005; 106:3370—3373.

2. Tefferi A, Vardiman JW. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: The 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms. Leukemia 2008; 22:14—22.

3. Xu X, Zhang Q, Luo J et al. JAK2V617F: prevalence in a large Chinese hospital population. Blood 2007; 109:339—342.

4. Orloff K, Tierney B. Community Health Screening Report, 2010. Доступно в интернете по адресу: http://www.atsdr.cdc.gov/HAC/pha/CommunityHealthScreeninginPA2010/CommunityHealthScreeningReport. pdf (по состоянию на25 июня2016 г.).

5. Nielsen C, Bojesen SE, Nordestgaard BG et al. JAK2 V617F somatic mutation in the general population: myeloproliferative neoplasm development and progression rate. Haematologica 2014; 99:1448—1455.

6. Titmarsh GJ, Duncombe AS, McMullin MF et al. How common are myeloproliferative neoplasms? A systematic review and meta-analysis. Am J Hematol 2014: 89:581—587.

7. Ольховский И. А., Столяр М. А. Особенности агрегационной активности тромбоцитов у пациентов с мутацией в генеJAK2: гендерные отличия и эффект аспирина. Гематология и трансфузиология2014; 59:11—14.

8. Schwarz J, International Hematology Expert Meeting 2014 Hermagor/ Austria. Доступно в интернете по адресу: http://xn-80aajeesum3a.xn-p1ai/pdf/Myeloproliferative.pdf (по состоянию на25 июня2016 г.).

9. Dentali F, Ageno W, Rumi E et al. Cerebral venous thrombosis and myeloproliferative neoplasms: results from two large databases. Thromb Res 2014; 134:41—43.

10. Passamonti SM, Biguzzi E, Cazzola M et al. The JAK2 V617F mutation in patients with cerebral venous thrombosis. J Thromb Haemost 2012; 10:998—1003.

11. Xavier SG, Gadelha T, Rezende SM et al. JAK2V617F mutation in patients with thrombosis: to screen or not to screen? Int J Lab Hematol 2011; 33:117—124.

12. Smalberg JH, Arends LR, Valla DC et al. Myeloproliferative neoplasms in Budd—Chiari syndrome and portal vein thrombosis: a meta-analysis. Blood 2012; 120:4921—4928.

13. Ольховский И. А., Карапетян Г. Э., Горбенко А. С. и др. Выявляемость пациентов с онкогенной соматической мутацией янускиназы-2 (V617F JAK2) в рамках программ диспансерного и профилактического осмотров. Клиническая лабораторная диагностика2016; 61:275—278.

14. Muendlein A, Gasser K, Kinz E et al. Evaluation of the prevalence and prospective clinical impact of the JAK2 V617F mutation in coronary patients. Am J Hematol 2014; 89:295—301.

15. Hinds DA, Barnholt KE, Mesa RA et al. Germ line variants predispose to both JAK2 V617F clonal hematopoiesis and myeloproliferative neoplasms. Blood 2016; 128:1121—1128.

16. Vassiliou GS. JAK2 V617F clonal disorders: fate or chance? Blood 2016; 128:1032—1033.

17. Sidon P, El Housni H, Dessars B et al. The JAK2V617F mutation is detectable at very low level in peripheral blood of healthy donors. Leukemia 2006; 20:1622.

18. Tagariello G, Di Gaetano R, Sartori R et al. The JAK2V617F tyrosine kinase mutation in blood donors with upper-limit haematocrit levels. Blood Transfusion 2009; 7:111—116.

19. Magnussen K, Hasselbalch H, Ullum H et al. Characterization of blood donors with high haemoglobin concentration. Vox Sang 2013; 104:110—114.

20. Edgren G, Reilly M, Hjalgrim H et al. Donation frequency, iron loss, and risk of cancer among blood donors. J Natl Cancer Inst 2008; 100:572—579.

21. Edgren G, Nyren O, Hultcrantz M et al. Blood donation and risk of polycythemia vera. Transfusion 2016; 56:1622—1627.

22. Khudhair MA. Detection of JAK2V617F mutation and estimation of serum erythropoietin among blood donors with high hematocrit. University of Baghdad, 2014. Доступно в интернете по адресуhttp://www.comed.uobaghdad.edu.iq/uploads/Thesis%202015/May%20Ahmed%20 Khudhair.pdf (по состоянию на25 мая2016 г.).

23. Горбенко А. С., Столяр М. А., Субботина Т. Н. и др. Разработка метода определения аллельной нагрузки соматической мутацииV617F в генеJAK2 (янускиназы2) в пулах проб венозной крови. Лабораторная служба2016; 1:19—25.

24. Krichevsky S, Prus E, Perlman R et al. The JAK2V617F mutation in normal individuals takes place in differentiating cells. Blood Cells Mol Dis 2017; 63:45—51.

25. Nemer W, De Grandis M, Brusson M. Abnormal adhesion of red blood cells in polycythemia vera: a prothrombotic effect? Thromb Res 2014; 133:S107—111.

26. Kubota Y, Tanaka T, Ohnishi H et al. Constitutively activated phosphatidylinositol 3-kinase primes platelets from patients with chronic myelogenous leukemia for thrombopoietin-induced aggregation. Leukemia 2004; 18:1127—1137.

27. Falanga A, Marchetti M, Vignoli A et al. Leukocyte-platelet interaction in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera. Exp Hematol 2005; 33:523—530.

28. Falanga A, Marchetti M. Thrombotic disease in the myeloproliferative neoplasms. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012; 2012:571—581.

29. Hirsch P, Mamez AC, Belhocine R et al. Clonal history of a cord blood donor cell leukemia with prenatal somatic JAK2 V617F mutation. Leukemia 2016; 30:1756—1759.

KDL. Онкогематология. Анализы и цены

Алергология. ImmunoCAP. Индивидуальные аллергены, IgE

Аллергокомпоненты ImmunoCAP

Аллергокомпоненты деревьев

Аллергокомпоненты животных и птиц

Аллергокомпоненты плесени

Аллергокомпоненты трав

Пищевые аллергокомпоненты

Аллергология. ImmunoCAP. Комплексные исследования IgE (результат по каждому аллергену)

Аллергология. ImmunoCAP. Панели аллергенов IgE, скрининг (результат СУММАРНЫЙ)

Аллергология. ImmunoCAP. Фадиатоп

Аллергология. Immulite. Индивидуальные аллергены

Аллергены гельминтов, IgE

Аллергены грибов (кандида и плесневых), IgE

Аллергены деревьев, IgE

Аллергены животных и птиц, IgE

Аллергены клещей домашней пыли, IgE

Аллергены лекарств и химических веществ, IgE

Аллергены насекомых, IgE

Аллергены пыли, IgE

Аллергены ткани, IgE

Аллергены трав, IgE

Бактериальные аллегены (стафилококк), IgE

Пищевые аллергены, IgE

Пищевые аллергены, IgG

Аллергология. Immulite. Комплексы аллергенов, IgE (результат по каждому аллргену)

Аллергология. Immulite. Панели аллергенов, скрининг (результат СУММАРНЫЙ)

Аллергены деревьев, IgE (панель)

Аллергены животных и птиц, IgE (панель)

Аллергены трав, IgE (панель)

Ингаляционные аллергены, IgE (панель)

Пищевые аллергены, IgE (панель)

Аллергология. Immulite. Панели пищевых аллергенов IgG (результат СУММАРНЫЙ)

Аллергология. ImmunoCAP. Индивидуальные аллергены, IgE

Аллергены деревьев, IgE

Аллергены животных и птиц, IgE

Аллергены пыли, IgE

Аллергены трав, IgE

Пищевые аллергены, IgE

Аллергология. RIDA. Комплексы аллергенов, IgE

Аллергология. RIDA. Комплексы аллергенов, IgE (результат по каждому аллргену)

Аллергология. Местные анестетики, IgE

Биохимические исследования крови

Диагностика анемий

Липидный обмен

Обмен белков

Обмен пигментов

Обмен углеводов

Специфические белки

Ферменты

Электролиты и микроэлементы

Биохимические исследования мочи

Разовая порция мочи

Суточная порция мочи

Витамины, аминокислоты, жирные кислоты

Гематология

Гемостаз (коагулограмма)

Генетические исследования

HLA-типирование

Исследование генетических полиморфизмов методом пиросеквенирования

Исследование генетических полиморфизмов методом ПЦР

Молекулярно-генетический анализ мужского бесплодия

Гистологические исследования

Гистологические исследования лаборатории UNIM

Гормоны биологических жидкостей

Гормоны гипофиза и гипофизарно-адреналовой системы

Гормоны крови

Гормоны гипофиза и гипофизарно-адреналовой системы

Маркеры остеопороза

Пренатальная диагностика

Ренин-альдостероновая система

Тесты репродукции

Функция органов пищеварения

Функция щитовидной железы

Гормоны мочи

Диагностика методом ПЦР

COVID-19

Андрофлор, иследование биоценоза (муж)

Вирус герпеса VI типа

Вирус Варицелла-Зостер (ветряной оспы)

Вирус герпеса VI типа

Вирус простого герпеса I, II типа

Вирус Эпштейна-Барр

Вирусы группы герпеса

Возбудитель туберкулеза

ВПЧ (вирус папилломы человека)

Грибы рода кандида

Листерии

Парвовирус

Респираторные инфекции

Стрептококки (вкл. S.agalactie)

Токсоплазма

Урогенитальные инфекции, ИППП

Урогенитальные инфекции, комплексные исследования

Урогенитальные инфекции, условные патогены

Фемофлор, исследование биоценоза (жен)

Флороценоз, иследование биоценоза (жен)

Цитомегаловирус

Диагностика методом ПЦР, кал

Кишечные инфекции

Диагностика методом ПЦР, клещ

Клещевые инфекции

Диагностика методом ПЦР, кровь.

Вирус Варицелла-Зостер (ветряной оспы)

Вирус герпеса VI типа

Вирус простого герпеса I, II типа

Вирус Эпштейна-Барр

ВИЧ

Возбудитель туберкулеза

Гепатит D

Гепатит G

Гепатит А

Гепатит В

Гепатит С

Листерии

Парвовирус

Токсоплазма

Цитомегаловирус

Жидкостная цитология

Изосерология

Иммуногистохимические исследования

Иммунологические исследования

Иммунограмма (клеточный иммунитет)

Интерфероновый статус, базовое исследование

Интерфероновый статус, чувствительность к препаратам

Оценка гуморального иммунитета

Специальные иммунологические исследования

Исследование абортуса

Исследование мочевого камня

Исследование парапротеинов. Скрининг и иммунофиксация

Исследования слюны

Исследования слюны

Комплексные исследования

Лекарственный мониторинг

Маркеры аутоиммунных заболеваний

Антифосфолипидный синдром (АФС)

Аутоиммунные заболевания легких и сердца

Аутоиммунные неврологические заболевания

Аутоиммунные поражения ЖКТ и целиакия

Аутоиммунные поражения печени

Аутоиммунные поражения почек и васкулиты

Аутоиммунные эндокринопатии и бесплодие

Диагностика артритов

Пузырные дерматозы

Системные ревматические заболевания

Эли-тесты

Микробиологические исследования (посевы)

Посев крови на стерильность

Посев на гемофильную палочку

Посев на грибы (Candida)

Посев на грибы (возбудители микозов кожи и ногтей)

Посев на дифтерию

Посев на микоплазмы и уреаплазмы

Посев на пиогенный стрептококк

Посев на стафилококк

Посевы кала

Посевы мочи

Посевы на микрофлору (конъюнктива)

Посевы на микрофлору (отделяемое)

Посевы на микрофлору (урогенитальный тракт женщины)

Посевы на микрофлору (урогенитальный тракт мужчины)

Посевы на микрофлору ЛОР-органы)

Ускоренные посевы с расширенной антибиотикограммой

Неинвазивная диагностика болезней печени

Программы неинвазивной диагностики болезней печени

Неинвазивный пренатальный ДНК-тест (НИПТ)

Неинвазивный пренатальный тест (пол/резус плода)

Общеклинические исследования

Исследование назального секрета

Исследование секрета простаты

Исследования кала

Исследования мочи

Исследования эякулята

Микроскопическое исследование биологических жидкостей

Микроскопия на наличие патогенных грибов и паразитов

Микроскопия отделяемого урогенитального тракта

Онкогематология

Иммунофенотипирование при лимфопролиферативных заболеваниях

Миелограмма

Молекулярная диагностика миелопролиферативных заболеваний

Цитохимические исследования клеток крови и костного мозга

Онкогенетика

Онкомаркеры

Пищевая непереносимость, IgG4

Полногеномные исследования и панели наследственных заболеваний

Пренатальный скрининг

Серологические маркеры инфекций

Аденовирус

Бруцеллез

Вирус HTLV

Вирус Варицелла-Зостер (ветряной оспы)

Вирус герпеса VI типа

Вирус Коксаки

Вирус кори

Вирус краснухи

Вирус эпидемического паротита

Вирус Эпштейна-Барр

Вирусы простого герпеса I и II типа

ВИЧ

Гепатит D

Гепатит А

Гепатит В

Гепатит Е

Гепатит С

Грибковые инфекции

Дифтерия

Кишечные инфекции

Клещевые инфекции

Коклюш и паракоклюш

Коронавирус

Менингококк

Паразитарные инвазии

Парвовирус

Респираторные инфекции

Сифилис

Столбняк

Токсоплазма

Туберкулез

Урогенитальные инфекции

Хеликобактер

Цитомегаловирус

Специализированные лабораторные исследования.

Дыхательный тест

Микробиоценоз по Осипову

Тяжелые металлы и микроэлементы

Тяжелые металлы и микроэлементы в волосах

Тяжелые металлы и микроэлементы в крови

Тяжелые металлы и микроэлементы в моче

Услуги

Выезд на дом

ЭКГ

Установление родства

Химико-токсикологические исследования

Хромосомный микроматричный анализ

Цитогенетические исследования

Цитологические исследования

Определение мутации V617F в гене JAK2 у пациентов с неверифицированными хроническими миелопролиферативными заболеваниями

Сабурова И. Ю., Оникийчук Я. С., Зотова И. И., Сологуб Г. Н., Зарайский М. И.

doi 10.3205/ctt-2008-en-000018.01

Отправлено 30 Октября 2008
Одобрено 11 Декабря 2008
Опубликовано 17 Декабря 2008

Резюме

Миелопролиферативные заболевания (МПЗ) представляют собой гетерогенную группу нарушений гемопоэза, сопровождающихся множественной гиперплазией клеток костного мозга. Их диагностика сложна и часто основывается на критериях исключения. Одним из наиболее диагностически значимых критериев для МПЗ является наличие мутации V617F в гене JAK2. Основная цель данной статьи – описание скринингового метода детекции V617F в гене JAK2, пригодного для первичной диагностики. Геномная ДНК от 58 пациентов с неверифицированным миелопролиферативным заболеванием выделялась по стандартной технологии. Детекция наличия мутации V617F в гене JAK2 проводилась с использованием двух пар праймеров, специфичных для мутантного и дикого типов генов JAK2. Использовалась клеточная линия UKE1 (Б. Фезе, Германия). Установлено, что представляемая методика выявляет наличие мутации V617F в гене JAK2 с диагностически значимой чувствительностью и специфичностью. Частота мутации в общей группе составила 29,3%. Процент встречаемости мутации V617F в гене JAK2 в группе первичных пациентов с неверифицированным диагнозом МПЗ составил 25,7%. Таким образом, разработанный нами метод определения мутации V617F в гене JAK2 может быть использован в качестве скрининговой диагностики у пациентов с неверифицированными хроническими миелопролиферативными заболеваниями.

Ключевые слова

миелопролиферативные заболевания, мутация v617f в гене jak2, полимеразная цепная реакция (пцр)

doi 10.3205/ctt-2008-en-000018.01

Отправлено 30 Октября 2008
Одобрено 11 Декабря 2008
Опубликовано 17 Декабря 2008

ответ — Центр профилактики тромбозов

-Чем занимается центр?

Центр проводит диагностику и лечение нарушений, приводящих к развитию инсульта и инфаркта, к развитию невынашивания, бесплодия, ряда вариантов рака. Наша задача — понять причину заболевания и остановить его развитие. И ряд открытий, совершенных сотрудниками центра, помогают решить эти проблемы. В последние пять лет технологии центра для оценки микрососудистых технологий являются лучшими в мире.

-Что такое исследование гемостаза?

Гемостаз – это одна из систем в организме, отвечает за кровоток в сосудах. При ее нарушениях могут развиться тромбозы и кровотечения. При беременности нарушения гемостаза — одна из причин развития выкидышей…  Лечение этих нарушений дало хороший эффект  на снижение невынашиваемости, осложнений беременности и смертности.

-Что такое «ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИЙ СТАТУС»?

Гемореологический статус — мощный и самый современный комплекс исследований кровотока и внутриклеточных нарушений.  В десятки раз превышает традиционные методы исследований, такие как гемостаз, по спектру решаемых задач. 

Появилась возможность не только выявить сосудистые нарушения, но и предупреждать их возникновение. В комплекс входит исследование клеток крови, клеточных структур, микроциркуляции, гемостаза. Только диагностические возможности этого комплекса позволяют предупредить возникновение инсульта, диагностировать причины бесплодия неясного генеза, выявить проблемы невынашивания беременности еще до возникновения беременности (отслойки плаценты, замершей беременности, гестоза, гипертонуса матки).    

— Мутации генов гемостаза, зачем они исследуются?

Мутации и полиморфизмы – это индивидуальные изменения в генах, меняющие их активность. При наличии патологических мутаций повышается риск развития осложнений, в частности, тромбозов. Сами мутации генов гемостаза не лечатся, их наличие предупреждает врача о необходимости назначения лекарств для предупреждения тромбозов в сложные периоды жизни (оперативное лечение, беременность, длительный постельный режим и др.).

Реально, значимых мутаций всего несколько. В гемостазе это мутация фактора V Лейден. Менее значимы мутациии гена протромбина, фибриногена, фактора XIII, и при тромбоцитозе, эритроцитозе — мутация янус киназы JAK-2. Но это уже для специалистов. Для пациента значима только мутация фактора V Лейден. 

Все остальное — полиморфизмы, то есть варианты нормы. И крики в интернете: «Девочки, ужас! Я — мутант!» обычно связаны с тем, что Вы исследовали полиморфизмы. Это от лукавого… Люди действительно разные, но обращать на это внимание не стоит. Тем более, что в организме большинство этих изменений компенсируется другими.

— Можно ли предотвратить инсульт?

Можно и нужно. Инсульт — это одна из главных причин смертности и инвалидности в мире. Сейчас для новосибирцев это реально — диагностика клеточных структур позволяет предотвращать инсульты. Традиционный контроль артериального давления, состояния сонных артерий, уровня липидов тоже дает определенный эффект для тех, у кого нет возможности обследоваться в Новосибирске.

— В чем главная проблема в предотвращении инсульта?

Сегодня для нас — это нежелание пациента получить реальноую помощь.

Все ждут повторения банальностей о давлении, весе и образе жизни. Эти рекомендации правильны, но сейчас уже XXI век. Поэтому механизы развития инсульта мы остановим курсом современной терапии, а стандартные международные рекомендации по диете, образу жизни и контролю артериального даления в распечатанном виде приложат к результатам наши медицинские сестры.

— Почему этого нет в поликлинике?

Крупные американские неврологи недавно с грустью констатировали, что процесс внедрения новых медицинских знаний в практику занимает от 20 до 150 лет. Это в США… У нас прошло 10 лет. На экспертном совете Минпромторга в Москве эксперты министерства ориентировочно посчитали, что на повсеместное внедрение  потребуется миллиард…

— Антикоагулянты – это опасно, я не буду их колоть.

Введение в практику профилактического применения низкомолекулярных гепаринов при беременности позволило в несколько раз снизить смертность новорожденных и существенно снизить число выкидышей как во всем мире, так и у нас в Новосибирске. Используются только антикоагулянты, не проходящие через плаценту, поэтому повлиять на ребенка они не могут.

— Раньше рожали и без этого.

Да, рожали. С появлением медицины и медикаментозного обеспечения родов колоссально снизилось смертность женщин и число выкидышей. К сожалению, в Центральной Африке сейчас еще есть регионы, где на 1000 родов гибнет 34 женщины. Микрокровоизлияния в мозг при рождении, гипоксический удар по внутренним органам до рождения — это вещи очень частые. Раньше значительная часть детей, пострадавших во время беременности, умирала в раннем возрасте. Теперь медицина спасает их, но хотелось бы, чтобы это были здоровые, а не больные дети.  

В современной медицине мощная защита здоровья женщины постоянно совершенствуется. 

Определение мутации V617F в гене Jak2 у пациентов с хроническими миелопролиферативными заболеваниями Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УЧЕНЫЕ ЗАПИСКИ СПбГМУ ИМ. АКАД. И. П. ПАВЛОВА • ТОМ XV • №4 • 2008

© Коллектив авторов, 2008 г

УДК 616.155.392.8-036.12-008.434.59

И. Ю. Сабурова, Я. С. Оникичук, И. И. Зотова, Г. Н. Салотуб, М. И. Зарайский

ОПРЕДЕЛЕНИЕ МУТАЦИИ

В ГЕНЕ Jak2 У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМИ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

Кафедра клинической лабораторной диагностики с курсом молекулярной медицины, кафедра факультетской терапии, 31 поликлиника Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова

ВВЕДЕНИЕ

Хронические миелопролиферативные заболевания (МПЗ) представляют собой группу клональных нарушений гемопоэтической стволовой клетки, характеризующихся пролиферацией одной или более миелоидных линий в косном мозге и повышенным количеством зрелых и незрелых клеточных форм в крови [1]. Согласно классификации ВОЗ, МПЗ включают в себя истинную полицитэмию, эссенциальную тромбоцитэмию, идеопатический миело-фиброз и хронический миелолейкоз, плюс редкие типы патологии, такие как нейтрофильная лейкемия, гиперэози-нофильный синдром и хроническая эозинофильная лейкемия [4]. Данные патологии имеют ряд схожих клинических признаков: гиперклеточность костного мозга, увеличение количества зрелых клеток одной или нескольких линий в крови, тромбозы, кровотечения, трансформация в острый миелоидный лейкоз или миелофиброз. Диагностика этих патологий сложна и часто основывается на критериях исключения [2]. Поэтому поиск специфических признаков, позволяющих провести дифференциальную диагностику, является чрезвычайно актуальным.

В 1960 г. был открыт первый молекулярный маркер хронического миелолейкоза — Всг/АЫ, транслокация ^9;22). Это позволило не только разработать высокоспецифичный метод диагностики, но и развить таргетную терапию и разработать методики мониторинга минимальной остаточной болезни. С тех пор перечень молекулярных маркеров, ассоциированных с гематологической патологией, постоянно расширяется.

Одним из наиболее диагностически значимых критериев для МПЗ является наличие мутации V617F в гене Jak2 [6]. Мутация V617F в гене Jak2 определяется в 9095 % случаев истинной полицитэмии, 50-70 % случаев эссенциальной тромбоцитэмии и 40-50 % случаев мие-лофиброза [3]. Ген Jak2 экспрессирован в ранних предшественниках гемопоэза и кодирует нерецепторную ти-розинкиназу, участвующую в передаче сигнала от рецепторов цитокинов и факторов роста к ядру клетки. Мутация

V617F вызывает конститутивную активацию рецептора без участия лиганда, что приводит к активации пролиферации клетки и блокаде процессов апоптоза.

Таким образом, основной целью данного исследования явилась разработка простого метода детекции мутации V617F в гене Jak2, пригодной как для первичной диагностики данных патологий, так и для полуколичественной оценки минимальной остаточной болезни на фоне терапии.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика групп пациентов

В исследование были включены 58 пациентов, обследованных на базе Центра лабораторной диагностики СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. Из них 6 человек обследовались с предварительным диагнозом «идеопатичес-кий миелофиброз», 8 человек — с диагнозом «истинная полицитэмия», 7 человек — с диагнозом «эссенциальная тромбоцитэмия» и 35 человек с диагнозом «невирифи-цированная хроническая миелопролиферация». Средний возраст пациентов составил 55 лет. До обследования пациенты не получали специфической терапии. В качестве группы сравнения использовались 10 стандартных доноров крови.

Клеточная линия

В качестве положительного контроля использовалась клеточная линия ЦКЕ1, любезно предоставленная профессором Борисом Фезе (Германия). Данная клеточная линия несет гомозиготный генотип мутированного гена Jak2 в позиции G1849T экзон 14 (мутация V617F).

Преаналитический этап

Кровь: забор образцов производился в стерильных условиях из периферической вены или центрального катетера в вакуумный контейнер, содержащий в качестве антикоагулянта раствор ЭДТА. Объем крови составлял 10 мл.

Костный мозг: забор аспирата костного мозга производился в стерильных условиях путем пункции грудины или крыла подвздошной кости. Образец переносился в вакуумный контейнер, содержащий в качестве антикоагулянта раствор ЭДТА. Объем пробы составлял 1 мл.

Полученные образцы доставлялись в лабораторию не позже 1 ч после их получения.

Выделение ДНК

ДНК выделяли из 200 мкл костного мозга или 1 мл цельной крови, используя наборы «ДНК-ГС» (ДНК-Технология, Россия). В результате получали 100 мкл водного раствора, содержащего от 3 до 10 мкг ДНК. После выделения образцы ДНК хранились при температуре -20 оС до исследования.

Проведение ПЦР-анализа

Амплификация проводилась на приборе «Терцик» («ДНК-технология», Россия) с использованием двух обратных и одного прямого праймеров. Последователь-

ОРИГИНАЛЬНЫЕ

РАБОТЫ

ности используемых праймеров: прямой (общий для дикого и мутантного аллелей) праймер Jak2-F: 5′-GGGTTTCCTCAGAACGTTGA-3′ и 2 обратных праймера: Jak2-RW: 5′-TTTACTTACTCTCGTCTCCACArAC-3′ на дикий тип и Jak2-RM: 5′-TTTACTTACTCTCGTCTCCACATAA-3′ на мутантный тип.

Амплификация проводилась по стандартной двухпрай-мерной схеме в конечном объеме 10 мкл. Реакционная смесь содержала 2 мкл ДНК, 14 рМол каждого праймера, смесь дНТФ в конечной концентрации 240 мкМол и 2,5 единицы термостабильной Taq ДНК-полимеразы (Helicon, Россия) в стандартном ПЦР буфере с содержанием Mg2+15 мМол. Типовая программа амплификации состояла из начальной денатурации (96 оС, 3 мин), 40 циклов, включавших денатурацию (94 оС, 20 с), отжиг праймеров (61 оС, 30 с), элонгацию (72 оС , 40 с) и заключительной элонгации (72 оС, 1 мин).

Амплификация в «реальном времени» (RealTime) проводилась на приборе ДТ-96 («ДНК-технология», Россия) с использованием тех же праймеров и амплификацион-ной смеси для ПЦР в реальном времени с красителем SYBR GREEN («Синтол», Россия). Типовая программа амплификации состояла из начальной денатурации (96 оС, 3 мин), 40 циклов, включавших денатурацию (95 оС, 15 с) и отжиг праймеров с элонгацией (61 оС, 40 с).

Постамплификационный этап

ПЦР-продукт амплификации без предварительной обработки наносился на 2 % агарозный гель. Электрофорез проводился в стандартном трис-ЭДТА-боратном буфере при напряженности электрического поля 10 В/см в течение 20 мин. Визуализация и фотографирование элек-трофореграммы проводилось после окраски геля водным раствором бромистого этидия в УФ-свете на трансиллюминаторе. Гели анализировались с помощью устройства для фотографирования и анализа гелей «Gel Imager, 08-111» («ДНК-технология», Россия).

Расчет цикла выхода пробы при амплификации в реальном времени осуществлялся прибором ДТ-96 автоматически по «threshold». По окончании амплификации в реальном времени проводился анализ кривой плавления с целью исключения неспецифического продукта.

Оценка результатов исследования

Для проверки специфичности методики была использована клеточная линия UKE1. В качестве отрицательного контроля было использовано 10 образцов ДНК, выделенных из периферической крови стандартных доноров.

Качественная оценка аналитических характеристик проводилась путем исследования данных электрофоре-граммы продуктов амплификации. Каждая проба оценивалась по наличию электрофоретического сигнала в двух дорожках: дорожка № 1 (амплификация с праймерами для «дикого» типа гена Jak2) и дорожка № 2 (амплификация с праймерами для мутантного типа гена Jak2). Наличие электрофоретического сигнала в дорожке № 2 указывало на наличие данной мутации в исследуемом образ-

1 2 3 4

б

Панель а — «дикий» тип гена; панель б — мутантный тип гена.

Образцы: 1 — донор, 2 и 3 — пациенты, 4 — клеточная линия (UKE1). Проба 1 и 2 — гомозиготы по дикому типу гена Jak2, проба 3 — гетерозигота, проба 4 — гомозигота по мутантному типу гена Jak2

це. Положительным контролем служила клеточная линия UKE1; отрицательным контролем служили образцы доноров (рисунок).

Полуколичественная оценка результатов исследования проводилась с помощью компьютерной программы GelPro Analyzer 3.1.

В процессе работы программа выдает количественную оценку уровней свечения сигнала в пробах в относительных единицах интенсивности (ОЕ). Суммарный сигнал с обеих дорожек (для мутированного и дикого типа гена Jak2) для каждой пробы приравнивался к 100 %. Относительная интенсивность сигнала мутированного варианта гена указывала на процентное содержание клеток опухолевого клона в пробе.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Выявление у пациентов мутации V617F гена Jak2 является достоверным диагностическим маркером наличия хронического миелопролиферативного заболевания [6]. Общепризнанной является методика раздельной амплификации ДНК пациента с праймерами, специфичными для мутированного и дикого типа гена Jak2. В настоящей статье мы предлагаем один из адаптированных вариантов данной методики.

УЧЕНЫЕ ЗАПИСКИ СПбГМУ ИМ. АКАД. И. П. ПАВЛОВА • ТОМ XV • N04 • 2008

Для отладки методики были использованы клеточная линия иКЕ 1, в 100 % клеток которой определяется гомозиготная мутация V617F гена Jak2. В качестве контрольной группы использовалась ДНК от 10 стандартных доноров, у которых данная мутация отсутствовала. При сравнительном анализе данных, полученных с помощью стандартной ПЦР и ПЦР в «реальном времени», была показана высокая сходимость результатов. Использование анализа «кривой плавления» при ПЦР в реальном времени показало высокую специфичность и воспроизводимость данной методики.

Проспективное исследование наличия мутации V617F в гене Jak2 было проведено в группе из 58 пациентов с предварительным диагнозом «хроническое миелопроли-феративное заболевание» (ХМПЗ). Встречаемость данной мутации составила 29,3 %. При анализе распределения встречаемости данной мутации по нозологическим формам были получены следующие результаты (таблица).

Полученные результаты частично совпали с литературными данными [2]. Расхождения могут быть связаны с малой выборкой. Причиной расхождения с литературными данными может также являться то, что данное обследование являлось проспективным, а диагноз пациентов предварительным.

Jak2 является нерецепторной тирозинкиназой, расположенной на цитоплазматическом домене многих рецепторов цитокинов, гормонов и факторов роста. Jak2 представляет собой сложную белковую структуру, в которой наибольший интерес, с точки зрения клиники, представляют киназный и псевдокиназный домены [7]. личество пациентов Положите льная Отрицательная %

Гиперэозино-фильный синдром 2 0 2 0

Идеопатический миелофиброз 6 3 3 50

Истинная 8 3 5 37,5

полицитэмия

Эссенциальная тромбоцитэимя 7 2 5 28,6

Хроническое миелопролифератив-ное заболевание 35 9 26 25,7

ной структуры тирозинкиназы, сближение киназных доменов, их спонтанную самоактивацию и появление конститутивной активности тирозинкиназы Jak2. Фенотипи-чески это проявляется активацией пролиферации и блокированием процессов апаптоза. Все эти механизмы лежат в основе патогенеза ХМПЗ, и даже гетерозиготная мутация может привести к запуску миелопролиферации. Таким образом, выявление мутации у первичных больных может служить надежным диагностическим критерием.

Представленная методика в основном ориентирована на скрининг первичных пациентов с подозрением на ХМПЗ. Дальнейшее совершенствование данной методики с введением количественной оценки опухолевого клона может быть использовано для мониторинга МОБ при проведении стандартной химиотерапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

ЛИТЕРАТУРА

1. Dameshek, W. Some speculations on the myeloproliferative syndromes / W. Dameshek // Blood. — 1951. — № 6. — Р. 372-375.

2. McLornan, D. Melanie Percy, Mary Frances McMullin JAK2 V617F : A Single Mutation in the Myeloproliferative Group of Disorders / D. McLorman [et al] // Ulster. Med. J. — 2006. — № 75 (2). -Р. 112-119.

3. Ross, L. Role of JAK-STAT Signaling in the Pathogenesis of Myeloproliferative Disorders / L. Ross // Hematology. — 2006. — P. 233-239.

4. Tefferi, А. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms : the 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms / A. Tefferi, J. W. Vardiman // Leukemia. -2008. — № 22. — Р. 14-22.

5. Tefferi, А. Classification, Diagnosis and Management of Myeloproliferative Disorders in the JAK2V617F Era / A. Tefferi // Hema-tology. — 2006. — P. 240-245.

6. Wolanskyj, A. P. JAK2V617F mutation in essential thrombocy-thaemia : clinical associations and long-term prognostic relevance / A. P. Wolanskyj [et al] // Br. J. Haematol. — 2005. — № 131 (2). -Р. 208-213.

7. Yamaoka, K. The Janus kinases (Jaks) / K. Yamaoka [et al] // Genome Biology. — 2004. — № 5. — Р. 253.

РЕЗЮМЕ

И. Ю. Сабурова, Я. С. Оникичук, И. И. Зотова,

Г. Н. Салотуб, М. И. Зарайский

Определение мутации V617F в гене Jak2 у пациентов с хроническими миелопролиферативными заболеваниями

Миелопролиферативные заболевания (МПЗ) представляют собой гетерогенную группу нарушений гемопоэза, сопровождающихся множественной гиперплазией клеток костного мозга. Их диагностика сложна и часто основывается на критериях исключения. Одним из наиболее диагностически значимых критериев для МПЗ является наличие мутации V617F в гене Jak2. Основная цель данной статьи — описание скринингового метода детекции V617F в гене Jak2, пригодного для первичной диагностики. Геномная ДНК от 58 пациентов с невирифицированным миелопролифера-тивным заболеванием выделялась по стандартной технологии. Детекция наличия мутации V617F в гене Jak2 проводилась с использованием двух пар праймеров, специфичных для мутантного и «дикого» типов генов Jak2. Использовалась клеточная линия UKE1 (Б. Фезе, Германия). Представляемая методика выявляет наличие мутации V617F в гене Jak2 с диагностически значимой чувствительностью и специфичностью. Частота мутации в общей

ОРИГИНАЛЬНЫЕ

РАБОТЫ

группе составила 29,3 %. Процент встречаемости мутации V617F в гене Jak2 в группе первичных пациентов с невирифицирован-ным диагнозом МПЗ составил 25,7 %. Таким образом, разработанный нами метод определения мутации V617F в гене Jak2 может быть использован в качестве скрининговой диагностики у пациентов с невирифицированными хроническими миелопролифератив-ными заболеваниями.

Ключевые слова: миелопролиферативные заболевания, мутация V617F в гене Jak2, ПЦР.

S UMMARY

I. Y. Saburova, Y. S. Onikichuk, I. I. Zotova,

G. N. Salogub, MI. I. Zarayskiy

Detection of JAK2V617F mutation in Patients with Myeloproliferative Disorders

Myeloproliferative disorders (MPD) represent a heterogeneous group of hematopoietic disturbances accompanied by multiple

hyperplasia of bone marrow cells. They are rather difficult to be diagnosed and are often revealed by excluding other conditions. One of the most valuable diagnostic criteria for MPD is JAK2V617F mutation. The main object of the study was to develop a routine technique for detection of JAK2V617F mutations to be of help in primary diagnosis. The genomic DNA was substracted from 58 patients by standard technique. The V617F mutation of Jak2 gene was detected with 2 pairs of primers specific to mutated and wild-type Jak2. The JAK2V617F mutation was detected with two pairs of primers specific to mutated and wild types of JAK2 gene on the UKE1 cell line (donated by Professor Boris Fehse, Germany). The suggested method proved to be rather sensitive in JAK2V617F mutation detection. The mutation rate in the combined group was 29.3 %. The frequency of JAK2V617F mutations in newly diagnosed patients with non-verified MPD was 25.7 %. Consequently the newly developed method for detection of JAK2V617F mutations can be used as a screening diagnostic method in patents with myeloproliferative disorders.

Key words: myeloproliferative disorders, JAK2V617F mutation, PCR.

© Коллектив авторов, 2008 г УДК 616.24-031.72-08.382.014.45

Д. В. Дзадзуа, А. С. Захарова, Л. Н. Новикова, В. А. Воинов, К. С. Карчевский, Р. В. Чеминава, О. Э. Бакланова

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПЛАЗМАФЕРЕЗА У БОЛЬНЫХ ИДИОПАТИЧЕСКИМ ФИБРО-ЗИРУЮЩИМ АЛЬВЕОЛИТОМ

НИИ пульмонологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова

Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) составляют 10-15 % в структуре всех болезней легких. К ним относятся более 200 нозологий известной и неизвестной этиологии [7]. Одним из наиболее распространенных и прогностически неблагоприятных заболеваний является идиопатический фиброзирующий альвеолит. Идиопа-тический фиброзирующий альвеолит (ИФА) (синонимы: криптогенный фиброзирующий альвеолит, идиопатический фиброз легких, болезнь Хаммена-Рича и др.) представляет собой своеобразный патологический процесс в легких неясной природы, характеризующийся нарастающей дыхательной недостаточностью вследствие развития преимущественно в интерстициальной ткани легких небактериального воспаления, ведущего к прогрессирующему интерстициальному фиброзу [3].

ИФА — заболевание, в развитии которого определенную роль играют иммунные механизмы, о чем свидетельствует присутствие активированных лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов и эозинофилов в легких.

Существенные отклонения от нормы определяются и в системе Т-клеточного иммунитета.

В связи с тем, что степень отклонения иммунологических показателей от нормы зависит от особенностей течения болезни, в литературе описаны существенные различия в оценке иммунологической реактивности больных ИФА. Исследования, проведенные Т. П. Сесь и соавт. (2000), свидетельствуют о том, что при ИФА наиболее информативными являются изменения следующих показателей: повышение общего числа эффекторных клеток в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ) — альвеолярных макрофагов, нейтрофилов, лимфоцитов, увеличение числа Т-лимфоцитов (Т-хелперов), повышение активности интер-лейкинов (ИЛ-1Р, ИЛ-2), пролиферативной активности Т-лимфоцитов, активности протеолитических ферментов -эластазы и коллагеназы. Отклонение показателей гуморального иммунитета — иммуноглобулины трех основных классов (А, G и М) и циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) — служит критерием интенсивности аутоиммунных процессов в организме [3]. Поэтому оценка иммунологического статуса при ИФА имеет важное значение в решении вопросов лечебной тактики.

Для лечения больных ИФА используются кортикосте-роиды, иногда в сочетании с иммунносупрессантами и антифибротическими препаратами ф-пеницилламин и др.). Наряду с медикаментами, применяются и эфферентные методы лечения, главным образом плазмаферез (ПФ). Положительный эффект ПФ заключается в элиминации аутоантител и циркулирующих в крови иммунных комплексов, которые играют важную роль в развитии ИФА. ПФ повышает чувствительность к кортикостерои-дам [4], удаляя аутоантитела и ЦИК, улучшает микроциркуляцию, способствует нормализации основных метаболических процессов [1].

Однако до настоящего времени эффективность эфферентных методов при ИФА вызывает сомнения, не дока-

JAK2 Mutation | Лабораторные тесты онлайн

Источники, использованные в текущем обзоре

Нагалла С. и Беса Э. (обновлено 2 декабря 2016 г.). Вера полицитемия. Спасательные препараты и болезни. Доступно в Интернете по адресу http://emedicine.medscape.com/article/205114-workup#c5. Доступно 22.01.17.

Лал, А. (Обновлено 10 ноября 2016 г.). Эссенциальное обследование тромбоцитоза. Спасательные препараты и болезни. Доступно в Интернете по адресу http://emedicine.medscape.com/article/206697-workup#showall.Доступно 22.01.17.

(© 1995–2017). JAK2 V617F Обнаружение мутаций, кровь. Клиника Мэйо Медицинские лаборатории Мэйо. Доступно в Интернете по адресу http://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Clinical+and+Interpretive/88715. Доступно 22.01.17.

(© 1995–2017). Обнаружение 12 экзона JAK2 и других мутаций, не относящихся к V617F, кровь. Клиника Мэйо Медицинские лаборатории Мэйо. Доступно в Интернете по адресу http://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Clinical+and+Interpretive/89189. Доступно 22.01.17.

(сентябрь 2014 г.). Ген Jak2. Домашний справочник по генетике. Доступно на сайте https://ghr.nlm.nih.gov/gene/JAK2. Доступно 22.01.17.

Келли Т. и Салама М. (обновлено за октябрь 2016 г.). Миелопролиферативные новообразования — МПН. ARUP Consult. Доступно на сайте https://arupconsult.com/content/myeloproliferative-neoplasms. Доступно 22.01.17.

Арбер Д.А., Орази А., Хассерджян Р. и др. Пересмотр 2016 г. классификации миелоидных новообразований и острого лейкоза Всемирной организации здравоохранения. Кровь . 2016; 127: 2391-2405. Доступно в Интернете по адресу http://www.bloodjournal.org/content/127/20/2391?sso-checked=true. По состоянию на февраль 2017 г.

Хофманн И. Миелопролиферативные новообразования у детей. Дж. Гематопатол . 2015; 8: 143-157.

Вайнченкер В., Кралович Р. Генетические основы и молекулярная патофизиология классических миелопролиферативных новообразований. Кровь . 2017; 129: 667-679.

Руми Э., Каццола М. Диагностика, стратификация риска и оценка ответа при классических миелопролиферативных новообразованиях. Кровь . 2017; 129: 680-692.

DeLario MR, Sheehan AM, Ataya R, et al. Клинические, гистопатологические и генетические особенности первичного миелофиброза у детей — сущность, отличная от взрослых. Ам Дж. Гематол . 2012; 87: 461-464.

An W, Wan Y, Guo Y, et al. Скрининг мутаций CALR при первичном миелофиброзе у детей. Педиатр по борьбе с раком крови. 2014; 61: 2256-2262.

Источники, использованные в предыдущих обзорах

(2007 май).Эссенциальная или первичная тромбоцитемия. Общество лейкемии и лимфомы [он-лайн информация]. PDF-файл доступен для загрузки по адресу http://www.leukemia-lymphoma.org/attachments/National/br_1178803674.pdf. По состоянию на июль 2009 г.

(февраль 2009 г.). Что такое истинная полицитемия? Национальный институт сердца, легких и крови [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.nhlbi.nih.gov/health/dci/Diseases/poly/poly_whatis.html. По состоянию на июль 2009 г.

Билс, Дж. (16 марта 2009 г.) Гаплотипы JAK2 влияют на восприимчивость к миелопролиферативным новообразованиям.Medscape Medical News [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.medscape.com/viewarticle/589655. По состоянию на июль 2009 г.

McMahon, C. et. al. (2007 25 мая). Мутация JAK2 V617F у пациентов с катастрофическими внутрибрюшными тромбозами. Medscape из Американский журнал клинической патологии [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.medscape.com/viewarticle/556664. По состоянию на июль 2009 г.

Tan, A. et. al. (23 июля 2007 г.). Простой, быстрый и чувствительный метод обнаружения мутации JAK2 V617F.Medscape из Американский журнал клинической патологии [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.medscape.com/viewarticle/558906. По состоянию на июль 2009 г.

Vannucchi, A. et. al. (23 марта 2009 г.). Варианты лечения эссенциальной тромбоцитемии и истинной полицитемии. Medscape от Гематологический экспертный обзор [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.medscape.com/viewarticle/589735. По состоянию на июль 2009 г.

(март 2007 г.). JAK2 c.1849G> T (V617F) Количественная оценка мутации с помощью ПЦР в реальном времени.Технический бюллетень ARUP [Он-лайн информация]. PDF-файл доступен для загрузки на сайте http://www.aruplab.com. По состоянию на июль 2009 г.

(март 2007 г.). JAK2 (V617F) Мутация с помощью ПЦР. Технический бюллетень ARUP [Он-лайн информация]. PDF-файл доступен для загрузки на сайте http://www.aruplab.com. По состоянию на июль 2009 г.

Чек, W. (сентябрь 2008 г.). Групповой иск по миелопролиферативным заболеваниям. CAP Today [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.cap.org. По состоянию на июль 2009 г.

(13 февраля 2012 г.). Теффери, Аялев. Истинная полицитемия и эссенциальная тромбоцитемия: обновленная информация о диагностике, стратификации риска и лечении за 2012 год. Американский журнал гематологии Серия непрерывного образования. Доступно на сайте http://onlinelibrary.wiley.com. По состоянию на июнь 2013 г.

(апрель 2013 г.). Классические BCR-ABL1-отрицательные миелопролиферативные новообразования. Лаборатории Аруп. PDF-файл доступен для загрузки по адресу http://www.aruplab.com/guides/ug/tests/iconpdf_383.pdf. По состоянию на июнь 2013 г.

(8 декабря 2012 г.). Киладжян, Жан-Жак. Спектр JAK2-положительных миелопролиферативных новообразований. Образовательная книга Американского общества гематологии. Доступно в Интернете по адресу http://asheducationbook.hemologylibrary.org/content/2012/1/561.full. По состоянию на июнь 2013 г.

(обновлено в мае 2013 г.). Миелопролиферативные новообразования. Аруп Консалт. Доступно в Интернете по адресу http://www.arupconsult.com/Topics/MyeloproliferativeNeoplasms.html. По состоянию на июнь 2013 г.

(проверено в декабре 2011 г.). JAK2 .Национальная медицинская библиотека. Домашний справочник по генетике. Доступно в Интернете по адресу http://ghr.nlm.nih.gov/gene/JAK2. По состоянию на июнь 2013 г.

(проверено в декабре 2011 г.). Эссенциальная тромбоцитемия. Национальная медицинская библиотека. Домашний справочник по генетике. Доступно в Интернете по адресу http://ghr.nlm.nih.gov/condition/essential-thrombocythemia. По состоянию на июнь 2013 г.

Вайнченкер, Уильям и др. (7 июня 2011 г.). Новые мутации и патогенез миелопролиферативных новообразований. Кровь. Американское общество гематологов.PDF-файл доступен для загрузки на http://bloodjournal.hemologylibrary.org/content/118/7/1723.full.pdf. По состоянию на июнь 2013 г.

(обновлено в марте 2013 г.). Янус Киназа 2 . Интернет-Менделирующее наследование в человеке (OMIM). Доступно в Интернете по адресу http://omim.org/entry/147796. По состоянию на июнь 2013 г.

(сентябрь 2012 г.) Эссенциальная тромбоцитемия. Клиника Майо. Доступно в Интернете по адресу http://www.mayoclinic.com/health/thrombocythemia/DS01087/DSECTION=symptoms. По состоянию на июнь 2013 г.

(декабрь 2011 г.) Миелофиброз. Клиника Майо. Доступно в Интернете по адресу http://www.mayoclinic.com/health/myelofibrosis/DS00886/DSECTION=symptoms. По состоянию на июнь 2013 г.

новых лекарств от миелопролиферативных новообразований облегчают страдания и продлевают
жизнь

Новый класс лекарств изменил подход к лечению пациентов с миелопролиферативными новообразованиями, облегчив их симптоматическую нагрузку и увеличив продолжительность их жизни.

Клиницисты, лечащие пациентов с этими трудноизлечимыми заболеваниями, включая миелофиброз, истинную полицитемию и эссенциальную тромбоцитемию, сосредоточили свое внимание на облегчении симптомов, сокращении биологических аномалий, связанных с заболеванием, улучшении качества жизни и продлении выживаемости.

«Это значительное уменьшение симптомов — больше, чем паллиативное лечение — оно меняет жизнь», — сказал Срдан Верстовсек, доктор медицины, доктор философии, профессор лейкемии в онкологическом центре Андерсона, который руководил и возглавляет многочисленные испытания новых методов лечения миелопролиферативные новообразования.

Лечение миелофиброза

Из миелопролиферативных новообразований наиболее агрессивным является миелофиброз, характеризующийся неконтролируемым ростом клеток костного мозга, реактивным фиброзом костного мозга и последующим недостатком эритроцитов.Миелофиброз может вызывать увеличение селезенки или печени, системные симптомы, связанные с воспалением и анемией. Вместе эти проблемы могут привести к кахексии, затруднениям при ходьбе и снижению работоспособности; пациенты с миелофиброзом обычно умирают в течение 5-7 лет после постановки диагноза.

Ингибиторы JAK2

До недавнего времени не было одобрено никаких методов лечения миелофиброза, и болезнь лечили с помощью не по назначению лекарств, таких как гидроксимочевина, талидомид, леналидомид и стероиды.Но в конце 2011 года ингибитор JAK2 руксолитиниб был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения миелофиброза. В MD Anderson проводятся испытания фазы III новых ингибиторов JAK2, пакритиниба и момелотиниба для лечения миелофиброза.

Ингибиторы

JAK2 могут эффективно лечить органегалию и системные симптомы, вызванные миелофиброзом. Почти все пациенты с миелопролиферативными новообразованиями имеют мутации, активирующие внутриклеточный путь JAK / STAT; действительно, ингибирование JAK2 привело к ответам у пациентов с мутацией гена JAK2 или без нее.

«Антипролиферативные и противовоспалительные эффекты ингибиторов JAK2 очевидны, и люди, принимающие эти препараты, поправляются. У них больше нет болей в костях, зуда и пота; они набирают вес; и они больше ходят. И теперь мы знаем, что при хорошем контроле этих симптомов мы действительно сможем продлить жизнь людей на несколько лет », — сказал Верстовсек.

Руксолитиниб был одобрен для лечения миелофиброза не потому, что он может вылечить болезнь, а потому, что он может сделать болезнь более терпимой.

«Лекарства обычно утверждаются на основании того, у скольких пациентов болезнь вылечена и как долго это продолжается. Но в отношении миелофиброза FDA признало необходимость устранения страданий, которые это заболевание приносит пациентам, и преимуществ улучшения симптомов — помогая людям снова наслаждаться жизнью, путешествовать, делать то, что они хотят, и жить дольше — без устранения болезни, — сказал Верстовсек. «Мы понимаем, что такая стратегия имеет значение для пациентов с миелопролиферативными новообразованиями.”

Исследователи намерены продолжать совершенствовать этот тип лечения и комбинировать ингибиторы JAK2 с другими новыми лекарствами для повышения эффективности ингибиторов и уменьшения их побочных эффектов.

Путь к окончательному лечению

Ингибиторы

JAK2 и другие препараты, используемые в настоящее время для лечения миелофиброза и других миелопролиферативных новообразований, не излечивают болезнь. Химиотерапия с последующей трансплантацией стволовых клеток — единственное лечение, способное вылечить миелофиброз.Но большинство пациентов с миелофиброзом слишком больны, чтобы противостоять этому процессу, а те немногие, кто проходит трансплантацию, подвергаются значительному риску смерти от осложнений после трансплантации, таких как реакция «трансплантат против хозяина».

Однако было показано, что лечение ингибиторами JAK2 помогает некоторым пациентам с миелофиброзом стать достаточно здоровыми, чтобы успешно пройти трансплантацию. Таким образом, таргетная терапия не только лечит симптомы и улучшает функциональное состояние у этих пациентов, но также увеличивает шансы на выздоровление для некоторых.Верстовсек сказал: «С дальнейшим прогрессом в лечении симптомов, мы надеемся, что число пациентов, которым будет назначена трансплантация, увеличится, и что в конечном итоге мы сможем вылечить больше людей. Так что это еще один путь вперед «.

Лечение анемии

Хотя ингибиторы JAK2 могут принести пользу многим пациентам с миелофиброзом, миелофиброз с анемией в качестве главного симптома с меньшей вероятностью будет реагировать на ингибиторы JAK2. У пациентов с анемией и другими симптомами ингибиторы JAK2 могут улучшить другие симптомы, но анемия, вероятно, сохранится.Несколько препаратов для лечения анемии, связанной с миелофиброзом, проходят клинические испытания в MD Anderson, включая антагонист рецепторов активина сотатерсепт.

Антифибротические средства

Еще одно новое направление в исследованиях миелофиброза — прямое лечение фиброза. Верстовсек сказал: «Мы тестируем антифибротические препараты, которые нацелены на основную биологическую проблему в костном мозге, в надежде, что сам фиброз исчезнет и, таким образом, улучшится количество эритроцитов, уменьшатся симптомы и уменьшится селезенка.«Два испытания фазы II в нескольких учреждениях, включая MD Anderson, посвящены тестированию антифибротических препаратов PRM-151 и GS-6624, отдельно или в комбинации с ингибитором JAK2 руксолитинибом. В исследование PRM-151 недавно завершился набор для первой фазы и скоро начнется набор пациентов для второй фазы, но исследование GS-6624 завершено.

Истинная полицитемия и лечение эссенциальной тромбоцитемии

Пациенты с истинной полицитемией, неконтролируемым ростом клеток костного мозга, увеличивающим общий объем крови, и пациенты с эссенциальной тромбоцитемией, перепроизводством тромбоцитов, имеют почти нормальную продолжительность жизни, но также имеют повышенный риск тромбоза.У этих пациентов лечение обычно направлено на снижение риска тромбоза. Пациентам с истинной полицитемией обычно проводят регулярные флеботомии.

Пациенты с истинной полицитемией также часто получают аспирин для снижения риска тромбоза, как и пациенты с эссенциальной тромбоцитемией. Пациентам с любым заболеванием с чрезвычайно высоким риском тромбоза часто назначают химиотерапевтическое средство гидроксимочевину, чтобы попытаться навсегда нормализовать показатели крови.

Однако примерно у 20% пациентов с истинной полицитемией гидроксимочевина не вызывает стойкого ответа или вызывает невыносимые побочные эффекты.До недавнего времени у этих пациентов было немного других вариантов, поскольку другие цитотоксические химиотерапевтические агенты несут значительный риск трансформации болезни в острый миелогенный лейкоз.

В недавно завершившемся исследовании III фазы, возглавляемом Верстовсеком из MD Anderson, пациенты, истинная полицитемия которых не поддается лечению с помощью гидроксимочевины, получали либо ингибитор JAK2 руксолитиниб, либо лучший доступный вариант лечения по оценке лечащего врача. Значительно больший процент пациентов, получавших руксолитиниб, имел снижение количества эритроцитов, уменьшение объема селезенки, улучшение симптомов и нормализацию количества лейкоцитов и тромбоцитов по сравнению с пациентами, получавшими альтернативное лечение; а у пациентов, получавших руксолитиниб, наблюдалась более низкая скорость свертывания крови.Девяносто четыре процента пациентов, заболевание которых отреагировало на руксолитиниб, продолжали проявлять ответ в течение как минимум 1 года, и большинство побочных эффектов от препарата были слабой степени.

Руксолитиниб и другие ингибиторы JAK2 проходят испытания как у пациентов с истинной полицитемией, так и у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией; Два таких испытания момелотиниба проходят в настоящее время в MD Anderson.

Секвенирование миелопролиферативных новообразований

Исследователи из MD Anderson и других организаций секвенировали образцы крови и костного мозга пациентов с миелопролиферативными новообразованиями, чтобы проанализировать частоту специфических мутаций при миелофиброзе, истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии.Несколько мутаций были связаны с конкретными диагнозами: например, мутация JAK2 V617F встречается почти у всех пациентов с истинной полицитемией и примерно у половины пациентов с миелофиброзом или эссенциальной тромбоцитемией. Напротив, мутации гена CALR наблюдаются у небольшой части пациентов с миелофиброзом и эссенциальной тромбоцитемией, но никогда у пациентов с истинной полицитемией.

Характеристика генетических профилей миелофиброза на разных стадиях также может выявить генетические изменения, совпадающие с трансформацией этого заболевания в острый миелогенный лейкоз, который обычно убивает пациента примерно через 5 месяцев.В MD Anderson крупнейший в мире банк тканей и клиническая база данных по миелопролиферативным новообразованиям используются для поиска генетических событий, которые приводят к этой трансформации.

«Многие люди пришли к выводу, что накопление множества мутаций делает миелофиброз более агрессивным и с большей вероятностью трансформируется в острый лейкоз», — сказал Верстовсек. «Итак, мы анализируем взаимосвязь между множественными генетическими аномалиями. Мы создали панель из 28 генов, чтобы лучше понять влияние этих мутаций на общие результаты, и каждый пациент проходит это тестирование.Но мы пока не используем этот тип анализа в клинической практике ».

Эта статья впервые появилась в октябрьском выпуске OncoLog за 2014 год.

отчетов о медицинских случаях | Рецензирование

Импакт-фактор журнала: 1,95 * (импакт-фактор 2 года)

Index Copernicus International: 87,75

Medical Case Reports — это рецензируемый онлайн-журнал с открытым доступом, в котором публикуются оригинальные и ценные с точки зрения образования отчеты о случаях, которые расширяют сферу медицины.Журнал охватывает все медицинские специальности и представляет собой исчерпывающий ресурс для врачей всех специальностей и на всех этапах обучения.

Цель журнала — предоставить исследователям и академикам со всего мира платформу для быстрой публикации (за доступную плату), обмена и обсуждения редких и новых открытий в области медицинских наук. рецензируемый журнал, который следует системе простого слепого рецензирования, он часто следует системе управления редакцией для процесса рецензирования статьи.

Medical Case Reports предоставляет целенаправленную ценную коллекцию случаев по всем дисциплинам, чтобы медицинские работники, исследователи и другие лица могли легко найти клинически важную информацию о распространенных и редких состояниях. Журнал в основном фокусируется на симптомах, признаках, диагностике, лечении и наблюдении за заболеваниями пациентов в различных областях.

Журнал охватывает все аспекты медицинских наук, включая отчеты о случаях диабета, отчеты о случаях рака, отчеты о случаях ВИЧ, отчеты о случаях ожирения, отчеты о случаях абортов, отчеты о психических заболеваниях, отчеты о случаях депрессии, кардиологию, клиническую биологию, биологию развития, стоматологию, генетику, Медицинская биотехнология, нефрология, неврология, акушерство и гинекология, ортопедия, оториноларингология, фармакология, репродуктивная биология, ревматология, хирургия, урология и т. Д.

Отправьте рукопись по адресу: https://www.imedpub.com/submissions/medical-case-reports.html

или напишите нам по адресу [адрес электронной почты]

Сообщения о случаях диабета

Диабет — это хроническое метаболическое заболевание, которое возникает, когда человеческий организм не может производить достаточное количество гормона инсулина или потому что клетки не реагируют на вырабатываемый инсулин. Высокий уровень сахара в крови вызывает симптомы частого мочеиспускания, повышенной жажды и голода. По оценкам, в 2013 году во всем мире диабетом страдали почти 382 миллиона человек, из которых 8 случаев.3%. Северная Америка и Карибский бассейн — это регион с более высоким показателем распространенности (11%) с 37 миллионами человек с диабетом, за которым следуют Ближний Восток и Северная Африка с распространенностью 9,2%, где 35 миллионов человек страдают диабетом. Западная часть Тихого океана — это регион с большим количеством людей, живущих с диабетом (138 миллионов), однако его распространенность составляет 8,6%, что близко к распространенности в мире.

Связанные журналы отчетов о случаях диабета

Журнал по лечению диабета и лечению, Отчеты о медицинских случаях, Лечение диабета и уход, Диабет и метаболизм, Диабетические осложнения и медицина, Эндокринология и исследования диабета, Клинический диабет, Текущие мнения в эндокринологии, Диабет и ожирение, Текущие отчеты о диабете, Текущие обзоры диабета Диабет, диабет и метаболизм, исследования диабета и сосудистых заболеваний, уход за диабетом, преподаватель диабета, диабетические исследования и клиническая практика, обзоры диабета, диабетические технологии и лечение, диабет, питание и метаболизм — клинические и экспериментальные отчеты о случаях

отчеты о случаях рака

В 2012 году, по оценкам, 14.1 миллион новых случаев рака произошел во всем мире. Более 4 из десяти случаев рака в мире происходят в странах с низким или средним уровнем индекса человеческого развития (ИЧР). Четыре наиболее распространенных рака в мире — это рак легких, женской груди, кишечника и простаты. На эти четыре человека приходится около 4 из 10 всех случаев рака, диагностированных во всем мире. Рак легких — самый распространенный вид рака у мужчин во всем мире. Более чем 1 из 10 всех случаев рака, диагностированных у мужчин, относится к раку легких. По состоянию на конец 2012 года во всем мире почти 32,5 миллиона человек, у которых был диагностирован рак за пять лет до этого, были живы (по оценкам).По оценкам, в 2008 году во всем мире из-за рака было потеряно 169,3 миллиона лет здоровой жизни.

Связанные журналы отчетов о случаях рака

Архивы исследований рака, Колоректальный рак: открытый доступ, Исследования рака головы и шеи, Журнал аденокарциномы, Журнал нейроонкологии: открытый доступ, Biochimica et Biophysica Acta — Обзоры рака, исследования и лечения рака молочной железы, Британский журнал рака, Калифорния -A Cancer Journal для клиницистов Обзоры рака, рака и метастазов, Причины рака и борьба с ними, Раковые клетки, Биомаркеры и профилактика эпидемиологии рака, Письма о раке, Исследования рака, Клинические исследования рака, Европейский журнал рака, Международный журнал рака, Журнал Национальный институт рака, Исследования молекулярного рака, Молекулярная терапия рака, Обзор природы рака, Семинары по биологии рака

Отчеты о случаях ВИЧ

ВИЧ — ведущий в мире инфекционный убийца.По данным ВОЗ, Exit Disclaimer, около 39 миллионов человек умерли с момента регистрации первых случаев заболевания в 1981 году, а 1,5 миллиона человек умерли от причин, связанных со СПИДом, в 2013 году. ВИЧ, вирус, вызывающий СПИД, является одним из самых серьезных заболеваний в мире. и проблемы развития. Согласно заявлению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2013 году в мире насчитывалось около 35 миллионов человек, живущих с ВИЧ / СПИДом. Из них 3,2 миллиона составляли дети (моложе 15 лет). В 2013 году 2,1 миллиона человек во всем мире заразились ВИЧ.Это включает более 240 000 детей (младше 15 лет). Большинство этих детей живут в Африке к югу от Сахары и были инфицированы ВИЧ-инфицированными матерями во время беременности, родов или грудного вскармливания. Отчет ЮНЭЙДС «Exit Disclaimer» показывает, что 19 миллионов из 35 миллионов человек, живущих сегодня с ВИЧ, не знают, что у них есть вирус. Подавляющее большинство людей, живущих с ВИЧ, проживают в странах с низким и средним уровнем доходов. По данным ВОЗ, Африка к югу от Сахары является наиболее пострадавшим регионом — 24.7 миллионов человек, живущих с ВИЧ, в 2013 году. Семьдесят один процент всех людей, живущих с ВИЧ в мире, проживает в этом регионе.

Связанные журналы отчетов о случаях ВИЧ

Журнал ВИЧ и ретро-вируса, Достижения в исследованиях гриппа, Журнал инфекционных заболеваний и лечения, Медицина ВИЧ, Текущие исследования ВИЧ, Клинические испытания ВИЧ, Текущее мнение о ВИЧ и СПИДе, Текущие отчеты о ВИЧ / СПИДе, Журнал терапии ВИЧ, Журнал по профилактике ВИЧ / СПИДа и образованию для подростков и детей, Южноафриканский журнал медицины ВИЧ, Журнал по ВИЧ / СПИДу и социальным услугам, Обзор законодательства по ВИЧ / СПИДу / Канадская правовая сеть по ВИЧ / СПИДу, Терапия по ВИЧ, Журнал по ВИЧ / СПИДу Профилактика среди детей и молодежи, Лечение ВИЧ в будущем, ВИЧ / СПИД — исследования и паллиативная помощь, СПИД и ВИЧ-инфекция у детей, Обзор политики и законодательства Канады по ВИЧ / СПИДу / Канадская правовая сеть по ВИЧ / СПИДу, Архив исследований ЗППП / ВИЧ, ВИЧ и AIDS Review, ВИЧ-клиницист / Центр образования и обучения СПИДу в регионе Дельта, Hopkins HIV report: выходящий раз в два месяца информационный бюллетень для медицинских работников / Служба СПИДа Университета Джона Хопкинса, Neurobehavioral HIV Medicine

Отчеты о случаях ожирения 9019 9

В 2014 году более 1.9 миллиардов взрослых в возрасте 18 лет и старше имели избыточный вес. Из них более 600 миллионов страдали ожирением. В целом в 2014 году около 13% взрослого населения мира (11% мужчин и 15% женщин) страдали ожирением, 39% взрослых в возрасте 18 лет и старше (38% мужчин и 40% женщин) имели избыточный вес. В период с 1980 по 2014 год распространенность ожирения во всем мире увеличилась более чем вдвое. В 2013 году 42 миллиона детей в возрасте до 5 лет имели избыточный вес или страдали ожирением. Избыточный вес и ожирение, когда-то считавшиеся проблемой для стран с высоким уровнем доходов, сейчас растут в странах с низким и средним уровнем доходов, особенно в городских условиях.В развивающихся странах с формирующейся рыночной экономикой (классифицируемых Всемирным банком как страны с низким и средним уровнем дохода) темпы роста избыточного веса и ожирения у детей были более чем на 30% выше, чем в развитых странах.

Связанные журналы отчетов о случаях ожирения

Медицинские отчеты о случаях, Журнал детского ожирения, Журнал ожирения и расстройств пищевого поведения, Детское ожирение, Текущее мнение в эндокринологии, Диабет и ожирение, Диабет, метаболический синдром и ожирение: цели и лечение диабета, ожирения и метаболизма, диабета, ожирения и метаболизма, Приложение, Международный журнал ожирения, Журнал ожирения, ожирения, ожирения и обмена веществ (Италия), Факты об ожирении, Исследования и клиническая практика ожирения, Обзоры ожирения, Хирургия ожирения, Открытый журнал ожирения, Детское ожирение, Хирургия ожирения и связанных заболеваний

Сообщения о случаях депрессии

Депрессия — распространенное заболевание во всем мире, от которого страдают около 350 миллионов человек.Депрессия отличается от обычных колебаний настроения и кратковременных эмоциональных реакций на вызовы повседневной жизни. Депрессия может стать серьезным заболеванием, особенно если она продолжительна и имеет умеренную или тяжелую степень интенсивности. Это может привести к сильным страданиям пострадавшего и нарушению его функций на работе, в школе и в семье. В худшем случае депрессия может привести к самоубийству. Ежегодно самоубийство приводит к примерно 1 миллиону смертей. Даже в некоторых странах с высоким уровнем дохода людям, страдающим депрессией, не всегда ставят правильный диагноз, а другим людям, у которых это расстройство нет, иногда ставят неправильный диагноз и назначают антидепрессанты.Бремя депрессии и других психических заболеваний растет во всем мире.

Связанные журналы отчетов о случаях депрессии

Медицинские отчеты о случаях, Acta Psychopathologica, Журнал нейропсихиатрии, Журнал деменции и психического здоровья, Психическое здоровье в семейной медицине, Клиническая депрессия, депрессия и тревога, исследования и лечение депрессии, депрессия

Отчеты о случаях кардиологии

Болезнь сердца s является причиной большинства смертей во всем мире как среди мужчин, так и среди женщин всех рас.Ишемическая болезнь сердца, закупорка артерий, кровоснабжающих сердце, является наиболее распространенным типом сердечных заболеваний. Около 600 000 человек в Соединенных Штатах ежегодно умирают от болезней сердца — это каждая четвертая смерть. Ежегодно у 715 000 американцев случается сердечный приступ. Пятнадцать процентов людей, страдающих сердечным приступом, умирают от него. Болезни сердца больше всего поражают белых и афроамериканцев, на их долю приходится 24,3 и 24,1 процента смертей соответственно. Выходцы из Азии и тихоокеанских островов находятся на третьем месте по уровню риска смерти от сердечных заболеваний — 22 года.5 процентов. На его долю приходится 20,8 процента смертей среди латиноамериканского сообщества и 17,9 процента среди американских индейцев и коренных жителей Аляски.

Связанные журналы отчетов о сердечных случаях

Insights in Pediatric Cardiology, Invasive Cardiology: Future Medicine, Interventional Cardiology Journal, Медицинские отчеты о случаях болезни, Американский журнал физиологии сердца и физиологии кровообращения, American Heart Journal, Циркуляция: сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, Европейский журнал сердечной недостаточности, Европейский Сердечный журнал, Европейский журнал сердца, Визуализация сердечно-сосудистой системы, Европейский журнал сердца, Добавки для сердца, сердца и легких: журнал неотложной и критической помощи, Сердце и сосуды, Сердечные заболевания, Обзоры сердечной недостаточности, Ритм сердца, Форум сердечной хирургии, Индийский журнал сердца, Международный журнал сердца, Журнал трансплантации сердца и легких, Журнал болезней сердечного клапана, Журнал Техасского института сердца

Сообщения о случаях аутизма

По оценкам Сети мониторинга аутизма и нарушений развития (ADDM) CDC, примерно у 1 из 68 детей было выявлено расстройство аутистического спектра (РАС).Сообщается, что РАС встречается во всех расовых, этнических и социально-экономических группах. РАС почти в 5 раз чаще встречается среди мальчиков (1 из 42), чем среди девочек (1 из 189). Исследования в Азии, Европе и Северной Америке выявили людей с РАС со средней распространенностью около 1%. Исследование, проведенное в Южной Корее, показало распространенность 2,6%. Около 1 из 6 детей в США в 2006–2008 годах имел отклонения в развитии, начиная от легких нарушений, таких как нарушения речи и языка, до серьезных нарушений развития, таких как умственные нарушения, церебральный паралич и аутизм

Связанные журналы с описанием случаев аутизма

Журнал неврологии и неврологии, интервенционная неврология, отчеты о медицинских случаях, аутизм-открытый доступ, журнал аутизма и нарушений развития, аутизм, исследования аутизма, исследования расстройств аутистического спектра, фокус на аутизме и других нарушениях развития, молекулярный аутизм, образование и Тренинг по аутизму и нарушениям развития

Отчет о болезни наркомании

Согласно отчету World Drugs за 2012 год, 230 миллионов человек во всем мире — каждый 20-й в США — употребляли запрещенные наркотики в прошлом году.В отчете также говорится, что количество проблемных потребителей наркотиков, в основном лиц с героиновой и кокаиновой зависимостью, составляет около 27 миллионов, что составляет примерно 0,6% взрослого населения мира. Это 1 на каждые 200 человек. Вредное употребление алкоголя приводит к смерти 3,3 миллиона человек ежегодно. В среднем каждый человек в мире в возрасте 15 лет и старше выпивает 6,2 литра чистого алкоголя в год. На самом деле алкоголь употребляет менее половины населения (38,3%), это означает, что пьющие потребляют в среднем 17 литров чистого алкоголя в год.По меньшей мере 15,3 миллиона человек страдают расстройствами, связанными с употреблением наркотиков. Об употреблении инъекционных наркотиков сообщили в 148 странах, из которых 120 сообщают о ВИЧ-инфекции среди этой группы населения.

Связанные журналы с описанием случаев наркомании

Медицинские отчеты о случаях употребления наркотиков, Журнал злоупотребления наркотиками, Acta Psychopathologica, Журнал нейропсихиатрии, наркологии, биологии наркозависимости, исследований и теории наркологии, науки и клинической практики наркологии, Американского журнала наркологии, Канадского журнала наркологической медицины, Европейских исследований наркозависимости, героиновой зависимости Связанные клинические проблемы, Международный журнал психического здоровья и наркозависимости, Журнал групп по наркозависимости и выздоровлению, Журнал поддержки в зависимости, Журнал практики социальной работы в наркозависимости, Журнал преподавания в области зависимостей, Журнал медицины наркозависимости, Журнал Консультации по вопросам зависимости и правонарушителей, Журнал медсестер по вопросам зависимости, сексуальной зависимости и компульсивности

Отчеты о случаях травмы спинного мозга

Термин травма спинного мозга относится к повреждению спинного мозга в результате травмы (например,грамм. автокатастрофа) или от болезни или перерождения (например, рака). Нет надежной оценки глобальной распространенности, но предполагаемая ежегодная глобальная заболеваемость составляет от 40 до 80 случаев на миллион населения. До 90% этих случаев связаны с травмами, хотя доля нетравматических повреждений спинного мозга, по-видимому, растет. Ежегодно во всем мире от 250 000 до 500 000 человек страдают травмой спинного мозга (ТСМ). Большинство травм спинного мозга вызваны предотвратимыми причинами, такими как дорожно-транспортные происшествия, падения или насилие.У людей с травмой спинного мозга вероятность преждевременной смерти в два-пять раз выше, чем у людей без травмы спинного мозга, а выживаемость в странах с низким и средним уровнем дохода ниже. Травма спинного мозга связана с более низким уровнем охвата школьным образованием и экономической активностью, а также влечет за собой значительные индивидуальные и общественные издержки.

Связанные журналы отчетов о случаях травмы спинного мозга

Медицинские отчеты о случаях заболевания, Исследования позвоночника, Журнал неврологии и нейробиологии, Insights in Clinical Neurology, Spinal Cord, Journal of Spinal Disorders and Techniques, Journal of Spinal Cord Medicine, Topics in Spinal Injure Rejural Injury Injure Inspichersing: публикация американского Ассоциация медсестер по лечению травм спинного мозга

Отчет о недоедании

По оценкам Продовольственной и сельскохозяйственной организации Объединенных Наций, около 805 миллионов человек из 7.В 2012–2014 годах 3 миллиарда человек в мире, или каждый девятый, страдали от хронического недоедания. Почти половина всех случаев смерти детей в возрасте до 5 лет связана с недоеданием. Это приводит к ненужной потере около 3 миллионов молодых жизней в год. Недоедание подвергает детей большему риску смерти от обычных инфекций, увеличивает частоту и тяжесть таких инфекций и способствует задержке выздоровления. Кроме того, взаимодействие между недоеданием и инфекцией может создать потенциально смертельный цикл обострения болезни и ухудшения состояния питания.Плохое питание в первые 1000 дней жизни ребенка также может привести к задержке роста, которая необратима и связана с нарушением когнитивных способностей и снижением успеваемости и успеваемости.

Связанные журналы с описанием случаев недоедания

Медицинские отчеты о случаях, Журнал питания животных, Журнал клинического питания и диетологии, Детские инфекционные заболевания: открытый доступ, Клиническая педиатрия и дерматология, Журнал педиатрической помощи, Американский журнал клинического питания, Ежегодный обзор питания, Британский журнал клинического питания Питание, Критические обзоры в области пищевой науки и питания, Текущее мнение о клиническом питании и метаболическом лечении, Европейский журнал клинического питания, Европейский журнал питания, Журнал парентерального и энтерального питания, Журнал детской гастроэнтерологии и питания, Журнал Академии питания и диетология, Журнал Американского колледжа питания, Журнал питания, Журнал биохимии питания, Молекулярное питание и исследования пищевых продуктов, Питание, питание и рак, Обзоры питания, Труды Общества питания, Общественное здравоохранение, питание

Отчет о случае остеопороза

Во всем мире остеопороз вызывает более 8.9 миллионов переломов ежегодно, в результате чего каждые 3 секунды происходит остеопоротический перелом. По оценкам, от остеопороза страдают 200 миллионов женщин во всем мире — примерно одна десятая женщин в возрасте 60 лет, пятая часть женщин в возрасте 70 лет, две пятых женщин в возрасте 80 и двух лет. — трети женщин в возрасте 90 лет. Остеопорозом страдают около 75 миллионов человек в Европе, США и Японии. В 2000 году было оценено 9 миллионов новых остеопоротических переломов, из которых 1,6 миллиона произошли на бедре, 1,7 миллиона — на остеопорозе. предплечье и 1.4 миллиона — клинические переломы позвонков. На Европу и Америку приходился 51% всех этих переломов, в то время как большая часть остальных произошла в регионе Западной части Тихого океана и Юго-Восточной Азии. Во всем мире каждая третья женщина старше 50 лет страдает остеопоротическими переломами, как и каждый пятый мужчина старше 50 лет. 80%, 75%, 70% и 58% переломов предплечья, плечевой кости, бедра и позвоночника, соответственно, происходят у женщин. . В целом 61% остеопоротических переломов происходит у женщин, при этом соотношение женщин и мужчин составляет 1,6. Почти 75% переломов бедра, позвоночника и дистального отдела предплечья случаются у пациентов в возрасте 65 лет и старше.10% -ная потеря костной массы в позвонках может удвоить риск переломов позвонков, и аналогичным образом 10% -ная потеря костной массы в тазобедренном суставе может привести к увеличению риска перелома бедра в 2,5 раза

Связанные журналы с описанием случая остеопороза

Медицинские отчеты о случаях, Трансляционная биомедицина, Журнал инфекционных заболеваний и лечения, Журнал детства и нарушений развития, Международный остеопороз, Текущие отчеты об остеопорозе, Архивы остеопороза, Журнал остеопороза, Международный журнал остеопороза и метаболических нарушений

База данных медицинских отчетов

Каждый год FDA получает несколько сотен тысяч отчетов о медицинских устройствах о предполагаемых смертельных исходах, серьезных травмах и сбоях в работе устройств.Отчетность по медицинским устройствам (MDR) — это один из инструментов постпродажного наблюдения, который FDA использует для мониторинга производительности устройств, выявления потенциальных проблем безопасности, связанных с устройствами, и внесения вклада в оценку пользы и риска этих продуктов. Обязательные докладчики (т. Е. Производители, предприятия, использующие устройства, и импортеры) должны представлять определенные типы отчетов о нежелательных явлениях и проблемах с продуктом в FDA о медицинских устройствах. Кроме того, FDA также поощряет медицинских работников, пациентов, лиц, осуществляющих уход, и потребителей добровольно отправлять отчеты о серьезных побочных эффектах, которые могут быть связаны с медицинским устройством, а также об ошибках использования, проблемах с качеством продукции и терапевтических неудачах.Эти отчеты вместе с данными из других источников могут содержать важную информацию, которая помогает повысить безопасность пациентов.

Связанные журналы базы данных медицинской отчетности

Медицинские отчеты о случаях, Журнал информатики и интеллектуального анализа данных, Трансляционная биомедицина, Инвазивная кардиология: медицина будущего, Медицинская микология: открытый доступ, распределенные и параллельные базы данных, База данных: журнал биологических баз данных и кураторства, Основы и тенденции в базах данных

Медицина Отчеты о транскрипции

Медицинская транскрипция — это часть отрасли здравоохранения, которая отображает и редактирует отчеты, процедуры и заметки, продиктованные врачом, в электронном формате для создания файлов, представляющих историю лечения пациентов.Практикующие врачи диктуют, что они делали после выполнения процедур на пациентах, а машинные переводчики расшифровывают устную диктовку и / или редактируют отчеты, прошедшие через программное обеспечение для распознавания речи. Соответствующая обновленная конфиденциальная информация о пациенте преобразуется в письменный текстовый документ медицинским специалистом по транскрипции (MT), который называется медицинскими отчетами о транскрипции. Этот текст может быть распечатан и помещен в карту пациента и / или сохранен только в его электронном формате. Медицинская транскрипция может выполняться MT, которые являются сотрудниками в больнице или которые работают дома в качестве удаленных сотрудников в больнице; специалистами, работающими на дому, или независимыми подрядчиками для оказания услуг, переданных на аутсорсинг, которые выполняют работу вне офиса по контракту с больницей, клиникой, группой врачей или другим поставщиком медицинских услуг; или MT, работающие непосредственно на поставщиков услуг (врачей или их групповые практики) либо на месте, либо удаленно в качестве сотрудников или подрядчиков

Связанные журналы медицинских отчетов о транскрипции

Отчеты о медицинских случаях, Журнал информатики и интеллектуального анализа данных, Трансляционная биомедицина, Инвазивная кардиология: медицина будущего, Медицинская микология: открытый доступ, Журнал Американской ассоциации медицинской транскрипции, Журнал (Американская ассоциация медицинской транскрипции), Транскрипция

Ветеринарное дело Отчет

Журнал

Veterinary Case Reports направлен на публикацию случаев по всем дисциплинам, чтобы ветеринарные специалисты, исследователи и другие лица могли легко найти важную информацию как о распространенных, так и о редких состояниях, относящихся к ветеринарии.Все статьи перед публикацией проходят рецензирование.

Связанные ветеринарные журналы истории болезни

Arabidopsis C. elegans и данио, FisheriesSciences, Журнал питания животных, Отчеты о медицинских случаях, Американский журнал ветеринарных исследований, Канадский ветеринарный журнал, Ветеринарный журнал лошадей, Журнал Американской ветеринарной медицинской ассоциации, Журнал ветеринарных диагностических исследований, Ветеринарный журнал Внутренняя медицина, Журнал ветеринарной фармакологии и терапии, Медицинская и ветеринарная энтомология, Профилактическая ветеринария, Исследования в области ветеринарии, Ветеринарные клиники Северной Америки — Практика пищевых животных, Ветеринарные клиники Северной Америки — Практика мелких животных, Ветеринарная иммунология и иммунопатология, Ветеринария Журнал, Ветеринарная микробиология, Ветеринарная паразитология, Ветеринарная патология, Ветеринарные записи, Ветеринарные исследования, Ветеринарная хирургия

Роль JAK2 в патогенезе и терапии миелопролиферативных заболеваний

Архивы медицины | инсайт медицинское издательство

Импакт-фактор журнала: 1.0 *; ICV: 84,60

Архив медицины (ISSN: 1989-5216) предназначен для публикации научных статей, обзоров и кратких сообщений в области медицинских исследований.Это международный журнал открытого доступа с контролируемым качеством, рецензируемый и рецензируемый. Архивы медицины публикуют отчеты об исследованиях и статьи о различных исследовательских процессах, таких как протоколы исследований, пилотные исследования и предварительные протоколы.

Журнал является новым, привлекательным, открытым и рецензируемым медицинским периодическим изданием, призванным служить платформой как для ветеранов, так и для исследователей амперметров с их новаторскими работами, если они технически правильны и научно мотивированы. Тематические области включают исследования в области иммунологии, анестезии, сердечно-сосудистой медицины, комплементарной медицины, стоматологии и оральной медицины, патологии, фармакологии и терапии, дерматологии, респираторной медицины, ревматологии, лекарств и лекарств, уха, носа и горла / отоларингологии, неотложной медицины, инфекционные болезни, неврология, питание и обмен веществ, акушерство и гинекология, эндокринология, гастроэнтерология, генетика, гериатрическая медицина, гематология, онкология, офтальмология, педиатрия, психиатрия, радиология, почечная медицина, фармакогнозия, сексуальное здоровье, урология, эпидемиология, этнические исследования, здоровье политика, гигиена труда, медицинское образование, юридическая и судебная медицина, экологическая медицина и общественное здравоохранение, разработка и тестирование лекарств на безопасность, законодательство о лекарственных средствах и безопасность.

Отправьте рукопись в виде приложения к электронному письму в редакцию по адресу [электронная почта защищена] (или) через Интернет https://www.imedpub.com/submissions/archives-medicine.html

Медицинская визуализация

Медицинская визуализация — это метод и процесс создания визуальных представлений частей тела, тканей или органов для использования в клинической диагностике; включает рентгеновские методы, магнитно-резонансную томографию, однофотонную и позитронно-эмиссионную томографию и ультразвук.Медицинская визуализация, особенно рентгеновское обследование и ультразвуковое исследование, имеет решающее значение в любом медицинском учреждении и на всех уровнях оказания медицинской помощи.

Связанные журналы медицинской визуализации
Международный журнал клинической и медицинской визуализации, Клиническая и медицинская биохимия: открытый доступ, визуализация и интервенционная радиология, методы медицинской диагностики, BMC Medical Imaging, журнал медицинской визуализации, Открытый журнал медицинской визуализации, Международный журнал медицинских изображений, медицинской визуализации и радиологии , Журнал медицинской визуализации и радиационных наук

Неотложная медицина

Неотложная медицина — это медицинская специальность и медицинская практика, связанная с диагностикой и лечением непредвиденных заболеваний или травм, требующих немедленной медицинской помощи.Роль врача неотложной помощи заключается в оценке; лечить, принимать или выписывать любого пациента, который обращается за медицинской помощью, в любое время дня и ночи.

Связанные журналы по неотложной медицинской помощи
Доказательная медицина и практика, Журнал неотложной медицины, Журнал неотложной медицины, Американский журнал неотложной медицины, Европейский журнал неотложной медицины, Американский журнал неотложной медицины, Академическая неотложная медицина и Международный журнал неотложной медицины.

Лаборатория медицины

Лабораторная медицина также называется клинической патологией. В лабораторной медицине патологоанатомы проводят анализы образцов пациентов (обычно крови или мочи) в нескольких различных областях.

Связанные журналы лабораторной медицины
Анналы клинических и лабораторных исследований, La Prensa Medica, метаболизм лекарств и токсикология, фармацевтика и исследования доставки лекарств, интоксикация и детоксикация лекарств: новые подходы, журнал лабораторной и клинической медицины, африканский журнал лабораторной медицины, журналы патологии и лабораторной медицины, Международный журнал патологии и лабораторной медицины, Архив патологии и лабораторной медицины, Архив «Корейского журнала лабораторной медицины», Журнал медицинской лаборатории и диагностики, клинической химии и лабораторной медицины

Внутренняя медицина

Медицинская специальность, занимающаяся диагностикой и лечением взрослых.Внутренняя медицина охватывает широкий спектр состояний, влияющих на внутренние органы тела — сердце, легкие, печень и желудочно-кишечный тракт, почки и мочевыводящие пути, головной мозг, позвоночник, нервы, мышцы и суставы.

Родственные журналы по внутренним болезням
Внутренняя медицина: открытый доступ, Международный журнал совместных исследований в области внутренней медицины и общественного здравоохранения, Общая медицина: открытый доступ, Медицинская и хирургическая патология, Журнал внутренней медицины, Журнал внутренней медицины, Европейский журнал внутренней медицины, Журнал общей внутренней медицины, Открытый журнал внутренней медицины, Каспийский журнал внутренней медицины, Египетский журнал внутренней медицины, Корейский журнал внутренней медицины, Американский журнал внутренней медицины, Европейский журнал отчетов о случаях внутренней медицины

Психосоматическая медицина

Психосоматическая медицина — это междисциплинарная область медицины, изучающая взаимосвязь социальных, психологических и поведенческих факторов с телесными процессами и качеством жизни людей и животных.Психосоматическая медицина дает возможность «удержать» большую часть вашей медицинской и хирургической подготовки и эффективно использовать ее.

Родственные журналы по психосоматической медицине
Судебная психология, Психотерапия и психологические расстройства, Аномальная и поведенческая психология, Прикладная и реабилитационная психология: открытый доступ, Психосоматическая медицина, Журнал психосоматических исследований, Журнал психосоматической медицины, Международный колледж психосоматической медицины, Академия психосоматической медицины, Корейский журнал психосоматической медицины, Журнал психологии и исследований мозга и Acta Psychopathologica.

Кардиология

Кардиология — это отрасль медицины, изучающая сердце и его болезни. Сфера деятельности включает медицинскую диагностику и лечение врожденных пороков сердца, ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности.

Родственные журналы по кардиологии
Клиническая и экспериментальная кардиология, сердечно-сосудистая патология: открытый доступ, идеи детской кардиологии, Международный журнал сердечно-сосудистых исследований, Американский журнал кардиологии, журнал интервенционной кардиологии, Международный журнал кардиологии, кардиологии и сердечно-сосудистой медицины, журнал кардиологии, Британский журнал кардиологии , Европейский журнал профилактической кардиологии, Греческий журнал кардиологии, клинической кардиологии, Кардиологический журнал

Неврология

Неврология — это медицинская специальность, занимающаяся диагностикой и лечением заболеваний нервной системы, включая головной, спинной мозг и нервы.Научное изучение нервной системы, особенно в отношении ее структуры, функций и аномалий.

Связанные журналы неврологии
Insights of Neurosurgery, Neurology & Neurophysiology, Neuropsychiatry, Pediatric Neurology and Medicine, Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, Journal of Cognitive Neuropsychology, Journal of the Neurology Sciences, Journal of the Neurology Sciences, Journal of the Neurology Sciences Неврологические науки, Европейский журнал неврологии, Анналы Индийской академии неврологии, Журнал сравнительной неврологии, Журнал детской неврологии, Канадский журнал неврологических наук, Открытый журнал неврологии

Общая медицина

Медицинская специальность, занимающаяся диагностикой и лечением взрослых.Общая медицина охватывает широкий спектр состояний, поражающих внутренние органы тела — сердце, легкие, печень и желудочно-кишечный тракт, почки и мочевыводящие пути, головной мозг, позвоночник, нервы, мышцы и суставы.

Родственные журналы по общей медицине
Общая медицина: открытый доступ, Внутренняя медицина: открытый доступ, Международный журнал совместных исследований в области внутренней медицины и общественного здравоохранения, Медицинская и хирургическая патология, Отчеты по общей хирургии, Международный журнал общей медицины, Журнал общей внутренней медицины, Европейский журнал общей медицины , Открытый журнал общей и внутренней медицины, Открытая медицина.

Медицина легких и реанимации

Pulmonary and Critical Care Medicine (PCCM) стремится оказывать помощь тяжелобольным пациентам и пациентам с заболеваниями легких. Pulmonary and Critical Care Medicine обладает клиническими и исследовательскими знаниями по широкому кругу заболеваний, включая астму, ХОБЛ, интенсивную терапию, муковисцидоз, интерстициальную болезнь легких, рак легких.

Связанные журналы по легочной медицине и реанимации
Легочная и респираторная медицина, Хроническая обструктивная болезнь легких: открытый доступ, Качество первичной медико-санитарной помощи, Первичная медико-санитарная помощь: открытый доступ, Американский журнал респираторной и интенсивной терапии, Европейский респираторный журнал, The Lancet Respiratory Medicine, European Respiratory Review, Респираторные исследования, респирология , BMC Pulmonary Medicine, Текущее мнение в области легочной медицины, Текущее мнение в области легочной медицины, детской пульмонологии, легочной фармакологии и терапии

Токсикология и терапия

Токсикология — это научное исследование побочных эффектов, которые возникают у живых организмов из-за химических веществ, а терапия — это отрасль, которая занимается конкретно лечением болезней, а также искусством и наукой исцеления.

Связанные журналы токсикологии и терапии
Медицинская токсикология и клиническая судебная медицина, метаболизм лекарств и токсикология, судебная токсикология и фармакология, экологическая и аналитическая токсикология, Азиатский журнал фармакологии и токсикологии, легочная фармакология и терапия, BMC Pharmacology and Toxicology of Pharmacology & Clinical Toxicology, Международный журнал фармакологии и токсикологии, Farmacologia Y Toxicologia, Therapeutics, Pharmacology and Clinical Toxicology

Pediatrics

Педиатрия — это отрасль медицины, которая занимается здоровьем младенцев, детей и подростков и их возможностью полностью раскрыть свой потенциал во взрослом возрасте.Он касается развития, ухода и болезней детей.

Родственные журналы по педиатрии
Интервенционная педиатрия, Педиатрия и терапия, Неотложная педиатрическая помощь и медицина: Открытый доступ, Клиническая педиатрическая дерматология, Журнал педиатрии, Журнал педиатрии, Итальянский журнал педиатрии, Индийский журнал педиатрии, Индийская педиатрия, Педиатрическая помощь, Международная педиатрия, Журнал Педиатрическое здравоохранение, Журнал педиатрического ухода, Журнал педиатрических инфекционных заболеваний, Клиническая педиатрия, Журнал тропической педиатрии

Аллергические заболевания

Аллергия возникает, когда иммунная система реагирует на безвредные вещества в окружающей среде.иммунная система производит вещества, известные как антитела. Эти антитела защищают нас от нежелательных захватчиков, которые могут заразить вас или вызвать инфекцию.

Родственные журналы по аллергическим заболеваниям
Аллергия и терапия, Архивы воспаления, Клиническая и клеточная иммунология, Исследования иммуномов, Журнал аллергии и клинической иммунологии, Международная иммунология, Журнал иммунологических исследований, Циникальная иммунология и аллергия, Американский журнал иммунологии, Журнал иммунологии, Иммунология BMC, Журнал клинической иммунологии

Краткий обзор JAK2-A — ProPath

Кэрри Шено, М.Д.

Хотя впервые были задокументированы как уникальный класс заболеваний в 1950-х годах, патофизиология BCR-ABL-отрицательных хронических миелопролиферативных новообразований оставалась загадкой до 2005 года, когда четыре разные группы опубликовали революционную информацию об открытии единственной точечной мутации в киназе Janus 2. (JAK2) ген. С момента своего открытия JAK2 V617F был идентифицирован в 95% случаев истинной полицитемии (PV) и в 50% случаев эссенциальной тромбоцитемии (ET) и первичного миелофиброза (MF).Кроме того, из примерно 5% случаев JAK2 V617F-отрицательного PV в большинстве обнаружены мутации экзона 12 JAK2, а в некоторых случаях JAK2 V617F-отрицательный ET и MF имеют активирующие мутации в рецепторе тромбопоэтина (TpoR / MPL). ген или ген кальретикулина (CALR). Все эти мутации приводят к активации пути JAK-STAT (рис. 1).

JAK2 представляет собой тирозинкиназу из семейства киназ Janus и действует как промежуточное звено между мембранными рецепторами, такими как рецептор эритропоэтина или тромбопоэтина, и сигнальными молекулами, такими как STAT, киназа MAP, киназа PI-3 и Akt.Когда мембранный рецептор связывается с определенным цитокином или фактором роста, JAK2 фосфорилируется и активируется. Это приводит к активации
нижестоящих сигнальных путей. Мутация JAK2 V617F находится в псевдокиназном домене белка и приводит к конститутивной активации киназного домена. Это приводит к активации нижестоящих путей передачи сигналов STAT, MAP-киназы, PI-3-киназы и Akt и, таким образом, к выживанию, пролиферации и дифференцировке миелоидных клеток-предшественников (рис.1). Интересно, что мутация в кодоне 617
всегда одинакова и приводит к замене валина на фенилаланин, и хотя другие аминокислотные замены в кодоне 617 также приводят к конститутивной активации JAK2, ни одна из них не была идентифицирована in vivo. Кроме того, конститутивная активация JAK2 может наблюдаться при ряде злокачественных новообразований, включая лимфому и миелому, но мутация JAK2 V617F является исключительной для миелоидных злокачественных новообразований. Таким образом, похоже, что в этой мутации и результирующей активации есть что-то особенное, что еще предстоит выяснить.

Остались и другие важные вопросы. В основном, как одна мутация дает три совершенно разных фенотипа болезни?

На раннем этапе открытия мутации JAK2 V617F было отмечено, что некоторые пациенты были гомозиготными по мутации, в то время как другие были гетерозиготными. Гомозиготность чаще всего встречается у пациентов с PV, но редко — у пациентов с ET или MF, что указывает на возможный феномен дозирования. Последующие исследования подтвердили эту теорию, показав на моделях мышей, что низкие уровни JAK2 V617F приводят к ЕТ-подобному фенотипу с тромбоцитозом, а высокие уровни приводят к PV-подобному фенотипу с эритроцитозом и лейкоцитозом без тромбоцитоза.Унаследованные аллели также могут играть роль в патогенезе миелопролиферативных заболеваний (MPD). Несмотря на то, что JAK2 V617F является соматической мутацией, 5-10% пациентов с MPD имеют родственников первой степени с MPD, что позволяет предположить, что существуют унаследованные аллели с низкой пенетрантностью, которые могут играть роль в этом предполагаемом спорадическом заболевании (рис. ).

Когда следует заказывать мутационный анализ JAK2?

ПЦР-анализ на мутации JAK2 V617F, JAK2 экзона 12, MPL и CALR выполняется внутри компании ProPath и может выполняться на периферической крови или костном мозге любого пациента, у которого есть подозрение на хроническое миелопролиферативное заболевание.Одна фиолетовая верхняя пробирка (пробирка с ЭДТА) костного мозга или периферической крови может быть отправлена ​​как часть оценки костного мозга или отдельно, или вы можете заказать полную гематологическую оценку любого образца крови или костного мозга, позволяя гематопатологу ProPath добавить такое тестирование при необходимости. Тестирование JAK2 V617F важно, поскольку оно дает жизненно важную информацию, необходимую для диагностики и классификации хронических миелопролиферативных заболеваний в соответствии с действующей схемой классификации ВОЗ.

СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ:

1.Левин Р.Л. и Гиллиланд Д.Г. Кровь. 2008; 112: 2190-2198.

2. Кэмпбелл П.Дж. и Грин А.Р. N Engl J Med. 2006; 355 (23): 2454-2466.

3. Левин Р.Л. и др. al. Nat Rev Рак. 2007; 7 (9): 673-683.

Об авторе:

Кэрри Шено, доктор медицины, FCAP
Медицинский директор ProPath
Сертифицированный советом по анатомической и клинической патологии и гематопатологии Американским советом патологии

О компании ProPath Hematopathology

ProPath Hematopathology предоставляет индивидуальные услуги для клиентов, включая, помимо прочего, подготовку дополнительных гистологических срезов биопсии костного мозга для гематологического обследования, легкий доступ к гематопатологу, обучение и помощь в процедурах биопсии костного мозга и иммуногистохимическое окрашивание на различные антигены.

Таргетная терапия миелопролиферативных новообразований | Исследование биомаркеров

Классический BCR-ABL1 –отрицательный MPN включает три различных расстройства, эссенциальную тромбоцитемию (ET), истинную полицитемию (PV) и первичный миелофиброз (PMF), и вызваны конститутивной активацией рецептора цитокинов / JAK2 пути за счет приобретенных соматических мутаций в трех основных генах [1]. JAK2 V617F является наиболее распространенной мутацией в MPN, связанных с тремя расстройствами (65–70%), и присутствует в 95% PV.Мутации в экзоне 12 JAK2 обнаруживаются примерно в 2% PV, что отрицательно для мутации JAK2 V617F. Мутации в гене рецептора тромбопоэтина (MPL) в основном присутствуют в 5–10% ET и PMF. Наиболее частыми являются замены остатка Trpytophan (W) 515 на несколько других аминокислот, в основном лейцин (L) или лизин (K). Третий ген, который часто мутирует в MPN, — это кальретикулин ( CALR ), на который влияют мутации, приводящие к сдвигу рамки считывания +1 в экзоне 9.Как и мутации MPL , мутации CALR связаны с ET и PMF, но с более высокой частотой (25–35%). CALR не является молекулой, непосредственно участвующей в активации JAK2, но новый C-конец, общий для всех мутантов, позволяет мутантам CALR прочно связываться и активировать MPL и JAK2 [2,3,4,5].

С более глубоким пониманием ключевой роли пути JAK-STAT в патогенезе MPN, разработка ингибитора JAK 1/2 руксолитиниба стала поворотным моментом в лечении MPN, представляя первое целевое лечение в этой области.Хотя известно, что руксолитиниб оказывает поразительное влияние на уменьшение размера селезенки и уменьшение тяжести симптомов, все еще существует множество клинических проблем, с которыми приходится сталкиваться при использовании руксолитиниба. Поэтому в этой области исследуются новые лекарственные препараты и мишени в качестве моно- или комбинированной терапии. В этой статье мы обсудим некоторые достижения в области таргетной терапии в этой области за последние годы и более подробно рассмотрим некоторые из наиболее продвинутых новых агентов, а также те, которые обладают наибольшим потенциалом.

Ингибиторы JAK

Ингибиторы I типа

Ингибиторы I типа нацелены на АТФ-связывающий сайт JAK при активной конформации киназного домена [6]. Большинство клинически протестированных ингибиторов относятся к типу I. Они различаются по своей специфичности в отношении JAK2. Многие ингибиторы нацелены как на JAK2, так и на JAK1 (руксолитиниб и момелотиниб). Реже они нацелены только на JAK2 (NS-018, пакритиниб и федратиниб).

Руксолитиниб

Пероральный ингибитор JAK1 / 2, руксолитиниб, был первым одобренным целевым препаратом для лечения миелофиброза (МФ) среднего или высокого риска на основании результатов исследования контролируемого миелофиброза с пероральным лечением ингибитором JAK-I (COMFORT-I) [ 7] и COMFORT-II [8], а также для пациентов с PV, которые не поддаются лечению или не переносят гидроксимочевину, на основании результатов рандомизированного исследования эффективности и безопасности при истинной полицитемии с ингибитором JAK INCB018424 в сравнении с наилучшей поддерживающей терапией ( ОТВЕТ) [9] клиническое испытание.

В исследовании COMFORT-I 309 пациентов были рандомизированы в группу руксолитиниба или плацебо, при этом уменьшение объема селезенки ≥ 35% наблюдалось у 41,9% пациентов, получавших руксолитиниб, по сравнению с 0,7% в группе плацебо. В COMFORT-II руксолитиниб сравнивался с наилучшей доступной терапией (BAT) у 219 пациентов, рандомизированных в соотношении 2: 1. Точно так же первичная конечная точка уменьшения размера селезенки ≥35% к 48 неделе наблюдалась у 28,5% пациентов, получавших руксолитиниб, по сравнению с 0% в группе BAT.Показатели EORTC-QLQ-C30 для симптомов, относящихся к пациентам с МФ, показали улучшение по сравнению с исходным уровнем к 8-й неделе и продолжались до 48-й недели, что указывает на значительное улучшение качества жизни.

После исследований COMFORT было начато исследование JUMP (ингибитор JAK RUxolitinib у пациентов с миелофиброзом) [10]. JUMP представлял собой исследование фазы 3b с расширенным доступом для пациентов в странах, не имеющих доступа к руксолитинибу за пределами клинического исследования, и включало пациентов, классифицируемых как средний риск 1, группу, которая не была включена в исследования COMFORT.Это исследование дополнительно подтвердило данные о безопасности и эффективности, полученные при анализе 1144 пациентов с МФ промежуточного или высокого риска, в том числе пациентов с заболеванием промежуточного риска 1. Более того, JUMP был глобальным исследованием, проводимым в условиях, напоминающих обычную клиническую практику. Результаты этого исследования помогают врачам-клиницистам вести пациентов с МФ.

На основании клинических испытаний COMFORT-I и COMFORT-II анализ пациентов, получавших руксолитинb в течение нескольких лет, показал значительное увеличение выживаемости при Int-2 и MF высокого риска. Преимущество выживаемости при применении руксолитиниба наблюдалось независимо от исходного статуса анемии. или потребности в переливании крови на 24 неделе.Но прогрессирование лейкемии существенно не отличалось [11, 12]. Возможно, что большинство эффектов, способствующих выживанию, обусловлено его паллиативным противовоспалительным действием. Дальнейшие анализы будут важны для изучения руксолитиниба на ранних этапах развития болезни, чтобы оценить влияние МФ на естественное течение.

В исследовании RESPONSE оценивалась эффективность руксолитиниба у пациентов с PV, которые были либо невосприимчивы, либо не переносили гидроксимочевину, имели постоянную потребность в венесекции и спленомегалию.Пациенты были рандомизированы в соотношении 1: 1 между руксолитинибом и BAT, при этом 22,7% пациентов в группе руксолитиниба соответствовали комбинированным конечным точкам контроля HCT и> 35% уменьшения объема селезенки через 32 недели по сравнению с 0,9% в группе BAT. В RESPONSE-2 [13] 173 пациента с PV, снова резистентные или непереносимые к гидроксикарбамиду, но без спленомегалии, были рандомизированы между руксолитинибом и BAT, при этом первичная конечная точка контроля HCT была достигнута в 62% в группе руксолитиниба по сравнению с 19%, получавшими лечение. с BAT.

У рефрактерных или резистентных к гидроксимочевине пациентов с ЭТ руксолитиниб не давал никаких преимуществ по сравнению с другими видами терапии в борьбе с тромбоцитозом и осложнениями заболевания, но облегчал общие симптомы и зуд [14]. В другом [15], открытом исследовании фазы 2, руксолитиниб вызывал значимое снижение уровня тромбоцитов и ослаблял симптомы, связанные с ЭТ. Эти предварительные результаты казались лучше исторически наблюдаемых, но это исследование проводилось без сравнения с другим лечением.

В целом руксолитиниб является хорошо переносимым пероральным препаратом, вызывающим примерно 25–33% побочных эффектов. Основными токсическими эффектами являются гематологическая анемия средней степени тяжести, которая со временем может пройти, и тромбоцитопения, которая может быть очень тяжелой при МФ высокого риска. Среднесрочная токсичность — это подавление иммунитета, которое может быть причиной реактивации вирусных инфекций, особенно опоясывающего герпеса и ВИЧ1, а также бактериальных инфекций, таких как пневмония, реактивация туберкулеза и инфекции мочевыводящих путей [16].Долгосрочный мониторинг будет иметь важное значение, поскольку руксолитиниб снижает функции естественных клеток-киллеров с потенциальным риском развития солидной опухоли и лимфомы [17, 18].

Несмотря на эти клинические преимущества, хроническая терапия руксолитинибом не привела к молекулярным или патологическим ремиссиям у большинства пациентов с МПН [7, 8], в отличие от ингибиторов киназы ABL при хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ). Более того, гематологическая токсичность, которая обычно является обратимой и зависит от дозы руксолитиниба, является проблемой для многих пациентов.Таким образом, существует значительная популяция пациентов с PMF, которые исключаются из лечения руксолитинибом, и большинство из них избегают его использования у пациентов с количеством тромбоцитов <50 × 10 ⁹ / л.

Момелотиниб

Момелотиниб (CYT38) представляет собой ингибитор JAK1 / JAK2, который проявляет активность, напоминающую руксолитиниб, в отношении уменьшения размера селезенки и облегчения конституциональных симптомов [19,20,21]. Важно отметить, что было показано, что момелотиниб улучшает анемию, которая является серьезной проблемой при МФ.Эти многообещающие результаты привели к открытию фазы III исследования Момелотиниба в сравнении с Руксолитинибом у субъектов с миелофиброзом (SIMPLIFY) -1 и -2 исследований при МФ. Однако результаты двух клинических испытаний не показали серьезного преимущества момелотиниба по сравнению с руксолитинибом в виде уменьшения объема селезенки на ≥ 35% на 24 неделе, хотя момелотиниб был связан с уменьшением потребности в переливании крови [22, 23].

Пакритиниб

Пакритиниб (SB1518) является ингибитором JAK2 / FLT3.Поразительные результаты были получены в ходе 1-2 клинических испытаний [24]. На 24-й неделе уменьшение объема селезенки на ≥ 35%, определенное с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), было достигнуто у 23,5% оцениваемых пациентов (4/17), уменьшение длины селезенки на ≥ 50% при физикальном обследовании было достигнуто в 47,4%. % (9/19). Между тем, 38,9% оцениваемых пациентов (7/18) достигли ≥ 50% снижения общего балла оценки качества жизни и симптомов MF. Пакритиниб назначали пациентам с низким уровнем тромбоцитов, поскольку он оказывал меньшее влияние на миелосупрессию.Причины этой функции неясны; они могут быть связаны со сниженной специфичностью для комплексов MPL / JAK2. Впоследствии были начаты два клинических испытания фазы 3 (PERSIST — 1 и — 2) с разными дозами пакритиниба [25, 26].

В исследовании PERSIST-1 327 пациентам случайным образом были назначены пакритиниб в дозе 400 мг один раз в сутки ( n, = 220) или BAT, за исключением ингибиторов JAK2, до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности ( n = 107). На 24 неделе у 42 (19%) пациентов в группе пакритиниба сокращение длины селезенки на ≥ 35% по сравнению с пятью (5%) пациентами в группе BAT.Чтобы сравнить эффективность пакритиниба с BAT, включая руксолитиниб, у пациентов с миелофиброзом и тромбоцитопенией и определить, будет ли более низкая доза пакритиниба более безопасной при сохранении эффективности, был разработан PERSIST-2. 311 Пациенты были рандомизированы 1: 1: 1 на пакритиниб 400 мг один раз в день, пакритиниб 200 мг два раза в день или BAT. Пакритиниб два раза в день приводил к значительным улучшениям в сокращении длины селезенки на ≥ 35% и снижению TSS на 50% по сравнению с BAT. Клиническое улучшение гемоглобина и снижение нагрузки при переливании крови были максимальными при приеме пакритиниба два раза в день.В совокупности пакритиниб может стать вариантом лечения пациентов с миелофиброзом и исходной тромбоцитопенией, для которых существующие возможности лечения ограничены.

Федратиниб

Федратиниб (TG101348) был оценен во время испытаний JAKARTA с интересными клиническими результатами [27,28,29]. В исследовании JAKARTA-1 289 пациентов с МФ промежуточного 2 или высокого риска были случайным образом распределены в группы федратиниба или плацебо в течение по крайней мере 6 последовательных 4-недельных циклов.Первичная конечная точка уменьшения размера селезенки ≥35% на 24 неделе была достигнута у 38,3% пациентов в группе федратиниба по сравнению с 1% в группе плацебо. Частота симптомов ответа на 24-й неделе составила 35,1% в группе федратиниба по сравнению с 7% в группе плацебо. Для дальнейшего изучения эффективности и безопасности федратиниба у пациентов с МФ, резистентным к руксолитинибу или непереносимым к руксолитинибу, были включены 97 пациентов, которые получили по крайней мере одну дозу федратиниба в программе JAKARTA-2. Из 83 пациентов, подлежащих оценке, 46 (55%) достигли уменьшения размера селезенки ≥35% на 24 неделе, что позволяет предположить, что пациенты с миелофиброзом, устойчивым к руксолитинибу или непереносимым к руксолитинибу, могут достичь значительного клинического эффекта от федратиниба.Но у редких пациентов развилась энцефалопатия Вернике, что привело к ее купированию [29]. Предполагалось, что это связано с ингибированием поглощения тиамина, хотя федратиниб не приводит к ингибированию поглощения тиамина у крыс [30]. FDA сняло запрет на клинические испытания в августе 2017 года, и планируются клинические испытания.

Ns-018

NS-018 представляет собой ингибитор JAK2 / Src, который был оценен у пациентов с JAK2 V617F-положительными MF, ET и PV.NS-018 показал очевидную повышенную эффективность мутанта JAK2V617F на моделях мышей, что, возможно, привело к меньшим иммуносупрессивным эффектам [31]. Он был протестирован при МФ с улучшением симптомов, но незначительным влиянием на аллель JAK2 V617F [32].

Ингибиторы типа II

Ингибиторы типа II распознают неактивную конформацию киназ и связываются с АТФ-связывающим карманом и с дополнительным карманом «DFG-out», доступным только в конформации неактивных киназ.Так называемый карман «DFG-out» создается фенилаланином DFG, принимающим конформацию «out», что означает, что его боковая цепь выходит за пределы гидрофобного шипа, находящегося в активной конформации. Используя дополнительные сайты связывания, прилегающие к АТФ-связывающему карману (DFG-карман), ингибиторы типа II могут получить повышенную специфичность и, следовательно, селективность [6, 33, 34]. Важно отметить, что дополнительный карман, на который нацелены ингибиторы типа II, менее консервативен в киноме, чем канонический АТФ-связывающий карман, что обещает лучшую селективность соединения и минимизирует побочные эффекты из-за ингибирования непреднамеренных киназ.

Разработаны два ингибитора JAK2 типа II (NVP-BBT594 и NVP-CHZ868). NVP-CHZ868 использовался в доклинических моделях и оказался очень эффективным [35]. Оба ингибитора подходили для разработки лекарств.

Руксолитиниб плюс другие агенты

Несмотря на значительные улучшения, которые были замечены при использовании руксолитиниба в лечении пациентов с МФ, признано, что он имеет некоторые ограничения, в том числе ограниченную активность в модификации заболевания. Исследование COMFORT-II показало только 7% медианное снижение нагрузки аллеля JAK-2 через 48 недель в группе руксолитиниба [36].В настоящее время признано, что некоторые из положительных эффектов терапии руксолитинибом могут быть обусловлены снижением активности воспалительных цитокинов, а не направленной на борьбу с клональной миелопролиферацией, происходящей из стволовых клеток, которая является основной причиной заболевания. Кроме того, средняя продолжительность реакции селезенки составляет 3 года, при этом примерно 50% пациентов прекращают лечение руксолитинибом через 3-5 лет либо из-за прогрессирования заболевания, либо из-за непереносимости. Принимая во внимание эти факторы, во многих исследованиях в настоящее время оценивается потенциал комбинированной терапии новыми агентами, вводимыми вместе с руксолитинибом, для максимизации его эффективности и дальнейшего увеличения продолжительности ответа.

Руксолитиниб + азацитидин

Нарушения метилирования ДНК распознаются в MPN, у пациентов с мутацией JAK2 обнаруживается нарушение метилирования подмножеств гистонов из-за более высокого аффинного связывания протеина аргининметилтрансферазы 5 (PRMT5), что приводит к развитию миелопролиферации [37] ( Будет обсуждаться в новой таргетной терапии).

Обнадеживающие предварительные результаты были также недавно получены от фаз 1-2 испытаний комбинированной терапии руксолитинибом и гипометилирующим агентом азацитидином у пациентов с МФ [38, 39].В исследование были включены пациенты с общим уровнем ответа 69%, при этом уменьшение длины пальпируемой селезенки на> 50% через 24 недели наблюдалось у 48% пациентов, что выше, чем при монотерапии руксолитинибом. Также было отмечено, что 26% уменьшения селезенки произошло после добавления азацитидина, что увеличивало потенциальный синергетический эффект. Интересно, что снижение нагрузки аллеля JAK2 наблюдалось у 87% обследуемых пациентов, а уменьшение фиброза костного мозга также наблюдалось у 41%.

Ингибитор Руксолитиниб + гистондеацетила (HDAC)

Ингибиторы HDAC представляют собой класс эпигенетических модуляторов. Исследование фазы 1 продолжалось для изучения комбинированной терапии ингибиторами HDAC панобиностатом и руксолитинибом. Результаты были обнадеживающими, с улучшенной переносимостью и более высокими показателями уменьшения объема селезенки, чем в исследованиях COMFORT [40]. Признано, что ингибиторы HDAC способны подавлять активность JAK2 посредством ингибирования HSP-90, АТФ-зависимого молекулярного шаперона большого числа белков, включая JAK2 [41].Было показано, что мутировавшие клетки JAK2 в большей степени зависят от HSP-90 для сохранения своего роста и выживания, чем нормальные миелоидные клетки.

Руксолитиниб + бромодомен и экстра-терминальный (BET) ингибитор

Недавние исследования у пациентов с MPN и на доклинических моделях MPN показали, что MPN, в частности MF, характеризуются хроническим состоянием воспаления. Кроме того, повышенные уровни циркулирующих цитокинов связаны с неблагоприятным исходом при MF [42], что согласуется с ключевой ролью воспалительной передачи сигналов в прогрессировании MPN и поддержании заболевания.Эти наблюдения дают веское обоснование для изучения основных механизмов регуляции генов, которые поддерживают хроническое воспаление в MPN. NF-kB действует как важный воспалительный сигнальный узел в MPN. Бромодомен, содержащий 4 (BRD4), как было показано, транскрипционно коактивирует NF-kB посредством узнавания и прямого связывания с ацетилированным p65 [43]. Функция белка BET необходима для патологической транскрипционной активности NF-kB в MPN. В моделях мышей MPN ингибирование белка BET в сочетании с ингибированием киназы JAK приводит к полному обращению ретикулинового фиброза, уменьшению воспалительной передачи сигналов, уменьшению бремени болезни и задержке персистенции, связанной с ингибиторами JAK [44, 45].Эти исследования предполагают, что ингибирование BET, особенно в сочетании с ингибированием киназы JAK, следует оценивать на предмет возможности достижения существенного клинического преимущества у пациентов с MPN.

Руксолитиниб + ингибитор поли-АДФ-рибозо-полимеразы (PARP)

Клетки MPN содержат повышенные уровни активных форм кислорода (АФК) и остановленные репликационные вилки, что приводит к накоплению большого количества токсичных двухцепочечных разрывов ДНК (DSB) [46 , 47]. Следовательно, выживание клеток MPN может зависеть от механизмов репарации DSB [48].PARP1 играет центральную роль в предотвращении / восстановлении летальных DSB путем активации эксцизионной репарации оснований / репарации одноцепочечных разрывов ДНК, стимуляции репарации / перезапуска вилки и опосредования резервной репарации NHEJ (B-NHEJ) [49] . Накопление потенциально летальных DSB в клетках MPN может создать возможность для устранения этих клеток, воздействуя на механизмы репарации ДНК.

Nieborowska-Skorska et al. [50] обнаружили, что руксолитиниб ингибирует два основных механизма репарации DSB: BRCA-опосредованную гомологичную рекомбинацию и ДНК-зависимое протеинкиназное негомологичное соединение концов, а в сочетании с ингибитором PARP олапарибом вызывает обильное накопление токсичных DSB, что приводит к усилению выведения. первичных клеток MPN, включая клетки, вызывающие заболевание, от большинства пациентов.Более того, комбинация талазопариба, руксолитиниба и гидроксимочевины была высокоэффективной in vivo на мышиной модели JAK2 V617F, а также против JAK2 V617F, CALR (del52) и MPL W515L первичных MPN xenografts. Предполагается, что вызванная руксолитинибом недостаточность в путях репарации DSB повышает чувствительность клеток MPN к синтетической летальности, вызываемой ингибиторами PARP.

Новая таргетная терапия

Ингибитор PRMT5

Liu et al.[37] обнаружили, что JAK2V617F связывается с PRMT5 с большей аффинностью, чем JAK2 дикого типа. Эти онкогенные киназы также приобрели способность фосфорилировать PRMT5, что значительно ухудшает его способность метилировать его гистоновые субстраты и представляет собой специфическое усиление функции, которое позволяет им регулировать модификации хроматина. Фосфорилирование PRMT5 было легко обнаружено в JAK2 V617F-положительных образцах пациентов, а подавление PRMT5 в человеческих CD34 + клетках приводило к увеличению образования колоний и дифференцировке эритроидов.Эти результаты показывают, что фосфорилирование PRMT5 вносит вклад в индуцированный мутантным JAK2 миелопролиферативный фенотип.

Sonderegger et al. [51] разработали мощный и селективный SAM-зависимый ингибитор PRMT5, CTx034. Исследование in vitro, анализы клеток-предшественников клеток костного мозга пациентов с MPN показали, что эритропоэз JAK2 V617F был более чувствителен к CTx034, чем нормальный эритропоэз. Исследования in vivo показали нормализацию размера селезенки и эритропоэза, что сопоставимо с лечением Руксолитинибом.Важно отметить, что CTx034 может уничтожить злокачественный клон, что редко достигается с помощью Руксолитиниба. Более того, CTx034 хорошо переносился здоровыми животными без подавления кроветворения. Этот результат усиливает терапевтическое обоснование использования ингибитора PRMT5 при MPN.

Человеческие ингибиторы двойной минуты 2 (HDM2)

HDM2 является важным негативным регулятором p53 (способствует деградации p53), а низкомолекулярные ингибиторы HDM2 могут запускать апоптоз в клетках с интактной функцией p53 путем активации p53.Поскольку IFN-a нацелен на предшественники JAK2 и V617F в PV посредством активации митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и STAT1, тем самым увеличивая транскрипцию p53 [52]. Комбинация IFN-a с ингибиторами HDM2, которые предотвращают деградацию p53, дает возможность индуцировать p53-зависимый апоптоз посредством различных механизмов. In vitro и в модели мышей PDX [53, 54], антагонист HDM2 Nutlin-3 или ингибитор HDM2 RG7112 с пегилированным IFN-a-2a значительно снижали образование колоний MPN и преимущественно элиминировали предшественников JAK2 V617F.

Клинический кандидат в ингибитор HDM2 идасанутлин в настоящее время изучается в рамках исследования фазы 1 на пациентах с PV или ET (NCT02407080), с возможностью добавления пегилированного IFN-a-2a у субъектов без по крайней мере частичной ремиссии (PR) после 3 цикла.