Нарушение абсорбции железа в кишечнике: Железодефицитная анемия. Дефицит железа в организме

Железо в организме: зачем оно нужно и как его получить

В организме часто бывает дефицит железа. Это связано с низкой биодоступностью железа — при контакте с кислородом железо образует оксиды, которые слабо растворимы и поэтому сложно доступны для поглощения организмом.

Причины дефицита железа

Дефицит железа возникает в результате истощения запасов железа, когда абсорбция железа в течение длительного периода не успевает за метаболическими потребностями в железе, или происходит резкая потеря железа, связанная с кровопотерей.

Основные причины дефицита железа:

• обильные менструальные или маточные кровопотери,
• кровопотери при хирургических вмешательствах,
• приtм антикоагулянтов или антиагрегантов,
• частое донорство,
• вегетарианство и анорексия,
• хронические заболевания с нарушением всасывания железа (различные гастро-энтерологические патологии, хроническая сердечная, почечная недостаточность).

Группа риска — беременные женщины, недоношенные и дети в периоды интенсивного роста, женщины с обильными месячными и вегетарианцы. Очень часто дефицит железа встречается у девочек-подростков, потому что менструальные потери железа накладываются на потребность в быстром росте.

Когда запасов железа в организме недостаточно, синтез гемоглобина нарушается, и появляются симптомы дефицита железа и анемии.

Наиболее частые симптомы дефицита железа или анемии

• усталость и недостаток энергии,
• одышка при обычной нагрузке,
• заметное сердцебиение (учащенное сердцебиение),
• бледная кожа, десны и слизистая рта.

Менее распространенные симптомы

• трудности с концентрацией внимания,
• необычные вкусовые пристрастия (желание грызть лед, есть мел, клей или землю),
• сильная сухость во рту, трещины в уголках рта и сглаженный язык,
• головная боль и ухудшение памяти,
• непереносимость холода (постоянно холодные руки и ноги),
• снижение иммунитета,
• легко возникающие синяки и кровоизлияния на коже,
• сухость кожи, ломкость ногтей и выпадение волос,
• синдром беспокойных ног.

Последствия дефицита железа

Дефицит железа — это снижение уровня железа в организме при сохранении нормальной концентрации гемоглобина, когда уровень его все еще достаточен для производства эритроцитов, но другие органы и ткани страдают от недостатка железа.

Если не восполнить запасы, то развивается более тяжелое заболевание — железодефицитная анемия. Это состояние, когда железа недостаточно для формирования гемоглобина в эритроцитах, снижается его уровень и количество переносимого кислорода, а значит возникает кислородное голодание тканей всего организма.

По статистике Всемирной организации здравоохранения, анемию имеют треть женщин детородного возраста, а также 42% детей до пяти лет.

Чем меньше железа, тем ниже концентрация гемоглобина в эритроците, тем тяжелее анемия и гипоксия. Даже легкие и умеренные формы анемии могут быть связаны с функциональными нарушениями, влияющими на когнитивное развитие, механизмы иммунитета, способность к обучению и работоспособность.

Риски дефицита железа во время беременности

Дефицит железа опасен во время беременности — возрастает потребность самого организма матери и растет плод — железодефицитная анемия быстро усугубляется.

Риски для женщины:

• недоразвитие плаценты,
• самопроизвольный аборт,
• преждевременные роды,
• вероятность развития тяжелых послеродовых кровотечений.

Риски для ребенка:

• внутриутробная задержка развития плода,
• высокий риск внутриутробной смерти,
• рождение с низкой массой тела или недоношенностью,
• задержка нейрокогнитивного развития после рождения (отстают в развитии и способности к обучению).

Железодефицитные анемии (ЖДА) — УЗ «Гродненская университетская клиника»

На территории Республики Беларусь наиболее распространены анемии, обусловленные дефицитом железа.

Железо – один из важнейших микроэлементов, входящих в состав человеческого организма. В организме мужчины массой 70 кг содержится от 4 до 4,5 г железа, а женщины фертильного возраста той же массы- 2,6- 3,2г. В организме человека железо распределяется следующим образом: 57-65 % гемоглобин ( В норме содержание гемоглобина у мужчин 130- 170 г\л, у женщин 120- 150 г\л), 27-30% резервное железо (ферритин, гемосидерин), 8-9% миоглобин, 0,1% транспортное железо (трансферрин), 0,5% железо ферментов. Всасывание железа происходит в 12-перстной кишке и проксимальных отделах тонкой кишки. Адекватная диета должна содержать до 20 мг/день железа, из которого всасывается 1–2 мг. Суточные потери железа составляют около 1,3 мг у мужчин и 1,8 мг у женщин. При месячных у женщин потери железа составляют в среднем 15–22 мг; верхней границей нормы считается потеря 30 мг железа. За время беременности и лактации потери железа составляют 800–1200 мг. Из них 300 мг передается ребенку (вне зависимости от запасов железа у матери), 200 мг откладывается в плаценте, потери в родах – около 50–100 мг, потеря в период лактации – 0,5 мг в сутки. Ежедневная потребность в железе во время беременности в три раза выше, чем у здорового взрослого человека.

Причины дефицита железа:

• Хроническая кровопотеря: обильные и длительные менструации, патология желудочно- кишечного тракта (язвенная болезнь желудка, двенадцатиперстной кишки, эрозивный гастрит, геморрой, доброкачественные и злокачественные опухоли желудка и кишечника, неспецифический язвенный колит), носовые, десневые, почечные, легочные кровотечения, кровопотеря в замкнутые полости.
• Алиментарный дефицит железа может развиваться у детей и взрослых при недостаточном его содержании в пищевом рационе, что наблюдается при хроническом недоедании и голодании, при однообразной пище с преимущественным содержанием жиров и сахаров.
• Дефицит железа в связи с повышенной потребностью в период роста и развития. ЖДА беременных, кормящих матерей, недоношенных детей, детей первых двух лет жизни, подростков, занимающихся спортом.
• Резорбционная недостаточность железа. Этот вид ЖДА обусловлен снижением зоны всасывания железа при резекции желудка, обширных участков тонкого кишечника, хронических воспалительных заболеваниях желудочно- кишечного тракта.
• Нарушение транспорта железа вследствие дефицита трансферрина- наиболее редкий вариант ЖДА.

Основным источником железа для человека являются пищевые продукты животного происхождения, которые содержат железо в гемовой форме. Железо растительной пищи, содержащей злаки, богатые фитиновой кислотой и фосфором, малодоступно для усвоения организмом. Из риса всасывается 1%, из кукурузы, фасоли – 3%, из сои – 7%, из фруктов – 3%, из телятины – 22%, из рыбы – 11%, из яиц – 3% железа. Железо печени всасывается меньше, чем из мяса, поскольку оно там находится в виде ферритина и гемосидерина.

Принципы рационального лечения ЖДА:

• Введение препаратов, содержащих железо. Купировать ЖДА только диетой, богатой пищевым железом, при отсутствии препаратов железа невозможно. Это объясняется ограниченной способностью желудочно- кишечного тракта всасывать железо из пищи. Железо в виде солей, входящих в состав лекарств, усваивается в 10- 15 раз интенсивнее.
• Лечение ЖДА складывается из двух этапов: купирование анемии и восполнение депо железа (ферритин, гемосидерин) в организме. Первый этап длится от начала терапии до нормализации уровня гемоглобина и занимает обычно 4-6 недель. Второй этап — проводится 2- 3 месяца.

Трансфузии эритроцитной массы при ЖДА применяются только по жизненным показаниям.

Лечебная суточная доза для взрослых 100-200 мг. Лечение препаратами железа сочетают с одновременным приемом аскорбиновой кислоты в дозе 0,3 – 0,5 г, в 2-3 раза усиливающей абсорбцию железа в желудочно- кишечном тракте. Целесообразно сочетание железа с антиоксидантным комплексом витаминов А, Е, С, а также витамином В6.

Наиболее эффективное усвоение железа отмечается при приеме препарата за 30 мин. до еды, запивая водой. Кофе, чай, молоко, кефир и другие напитки на основе молока нельзя сочетать с ферропрепаратами, так как они тормозятвсасывание железа. Допустимо запивать препараты железа фруктовыми осветленными (без мякоти) соками.

Парентеральное (в\м, в\в) введение препаратов железа применяется при нарушении кишечного всасывания(воспалительных заболевания кишечника), язвах желудка, двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, резекции желудка, обширных участков тонкого кишечника.

Принимая эти препараты, следует помнить о возможности аллергических реакций. Для уменьшения побочных эффектов: начинать лечение с 1\2 суточной дозы, принимать препарат через 1-2 часа после еды, поменять препарат железа при наличии побочных эффектов.

Первичная профилактика ЖДА проводится при нормальных показателях гемоглобина, но при наличии признаков тканевого дефицита, проявляемых сухостью кожи, ломкостью ногтей, мышечной слабостью, извращением вкуса, наличии заед в уголках рта, нарушением глотания, астеноневротическим синдромом. Показанием к началу первичной профилактики ЖДА служит также наличие условий, благоприятных для развития ЖДА в различных группах риска (доноры крови, беременные, кормящие матери, девочки подростки, женщины фертильного возраста с менструациями более пяти дней, подростки, занимающиеся спортом). Повышенная потребность в железе при усиленныхзанятиях спортом обусловлена быстрым нарастанием мышечной массы и значительным потоотделением. Профилактический курс ферротерапии 30-40 мг в сутки в течение 4-6 недель.

Анализ №AN48FE, Железо для собак и кошек: показатели, норма

Железо играет важную роль в метаболизме всех живых организмов. У млекопитающих Железо входит в состав молекулы главного переносчика кислорода – гемоглобина, содержащегося в эритроцитах (гемовое железо).

На его долю приходится более 70% всего железа в организме. Кроме того, различают тканевое (клеточное), депонированное железо и транспортные формы железа. Тканевое железо входит в состав других гемсодержащих соединений (например, миоглобина, цитохромов, пероксидаз) и гемнесодержащих ферментов и белков, некоторые из которых участвуют в синтезе АТФ (аконитаза) и ДНК (рибонуклеотидредуктаза). Некоторые железосодержащие ферменты участвуют в метаболизме биогенных аминов (например, синтез ДОФА и серотонина из тирозина и триптофана, соответственно), а железосодержащая миелопероксидаза лейкоцитов участвует в уничтожении бактерий. 

Ферритин является депонированной формой железа, присутствует во всех клетках, в большем количестве – в клетках печени, селезенки и костного мозга. Ферритин состоит из белка апоферритина и трехвалентного атома железа. Ферритин синтезируется из двухвалентного железа в присутствие кислорода. Синтез апоферритина снижается при недостатке железа в организме.

Другой формой депонированного железа является гемосидерин (продукт полимеризации ферритина), который содержится в клетках ретикулоэндотелиальной системы селезенки, лимфатических узлов, печени и костного мозга.Транспортное железо существуют в форме соединения с белками плазмы (β-глобулинами). 

Основным железосвязывающим белком плазмы является трансферрин (сидерофилин), который синтезируется в печени в виде апотрансферрина. Трансферин переносит железо только в трехвалентной форме (Fe3+). Его концентрация зависит от интенсивности распада эритроцитов, количества депонированного железа и поступления железа с пищей. При острой воспалительной реакции и некоторых хронических заболеваниях уровень трансферрина уменьшаться. Выход железа из клеток в плазму осуществляется специальным мембранным белком – ферропортином, который экспрессируется на энтероцитах 12-перстной кишки, макрофагах, гепатоцитах и плаценте. Для присоединения железа к трансферрину требуется феррооксидаза (церулоплазмин ‒ в гепатоцитах и макрофагах и гефестин ‒ в энтероцитах), которая окисляет двухвалентное железо в трехвалентное. 

Таким образом, источником железа в организме является пища, а также железо, освобождающееся при распаде эритроцитов. Железо, поступающее с пищей, в основном находится в окисленном состоянии (Fe3+). Исключение составляет железо мясных продуктов (Fe2+). Для абсорбции энтероцитами железо должно находиться в двухвалентной форме (Fe2+). Кислая среда желудочного сока и аскорбиновая кислота способствуют восстановлению и всасыванию железа в проксимальном отделе тонкого кишечника. Потребность организма в железе закладывается в энтероцитах по мере их дифференцировки, созревания и миграции и регулируется объемом депонированного железа и интенсивностью эритропоэза. Как правило, поступление железа в клетки кишечника превышает необходимые потребности организма, и оно запасается в энтероцитах в виде ферритина (Fe3+). Непрерывное слущивание клеток слизистой оболочки кишечника устраняет избыток железа. Железо, поступившее с пищей (Fe2+) из энтероцитов с помощью ферропортина и феррооксидаз, переходит в трехвалентную форму и поступает в кровь, где трансферрином переносится в костный мозг для участия в эритропоэзе, а также в другие ткани, где трансферрин присоединяется к специфическим мембранным рецепторам. В месте присоединения к рецепторам образуется эндосома. Кислая среда эндосомы способствует отсоединению железа от апотрансферрина и его восстановлению. В клетке Fe2+ используется для синтеза железосодержащих белков или депонируется в форме ферритина. 

Апотрансферрин с рецептором возвращается на поверхность клетки. Нейтральная среда внеклеточной жидкости способствует отсоединению апотрансферрина от рецептора для повторного его использования. Концентрация и метаболизм железа в организме основаны на эффективной системе депонирования и рециркуляции, которая в большей степени регулируется скоростью дуоденальной абсорбции железа, нежели его экскрецией.

Гепсидин – пептидный гормон, синтезируемый в печени, играет ключевую роль в метаболизме железа. Синтез гепсидина контролируется эритропоэтической активностью костного мозга, количеством циркулирующего и депонированного железа и процессами воспаления. Синтез гепсидина снижается при повышении эритропоэза или снижении сывороточной концентрации железа и, как следствие, стимуляции выхода железа из клеток. И наоборот, продукция гепсидина повышается при необходимости снижения экспорта железа из клеток, при воспалительных процессах или избытке железа в сыворотке крови. Гепсидин является компонентом ответа острой фазы II типа, вызываемом интерлейкином-6, который контролирует концентрацию железа в плазме крови благодаря ингибированию экспорта железа ферропортином из энтероцитов и макрофагов.

ПРЕАНАЛИТИКА:

Образец стабилен одну неделю при комнатной температуре. В холодильнике (–4ºС…–8ºС) – три недели, при замораживании (–20ºС) – один год. При гемолизе и иктеричности сыворотки крови возникает ложное завышение уровня железа.

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ:

Результаты исследования содержат информацию исключительно для врачей. Диагноз ставится на основании комплексной оценки различных показателей, дополнительных сведений и зависит от методов диагностики.

Единицы измерения лаборатории VET UNION: мкмоль/л.

Референсные значения:

• Собаки: 15-42 мкмоль/л.
• Кошки: 12-42 мкмоль/л.
• Лошади: 13-37 мкмоль/л.
• КРС: 10-29 мкмоль/л.
• МРС: 29-40 мкмоль/л.

Кортикостероидные препараты вызывают увеличение концентрации сывороточного железа у собак. У котят младше 5-недельного возраста возможно временное снижение уровня железа в крови из-за быстрых процессов роста. Щенки и котята могут испытывать недостаток в железе в результате несовершенного развития системы депонирования железа. У котят и щенков кровопотеря, вызванная тяжелым паразитированием кровососущих насекомых, и анкилостомоз и трихоцефалез у собак сопровождаются дефицитом железа. У взрослых животных дефицит железа может возникнуть в результате хронической кровопотери, обычно из желудочно-кишечного тракта и, реже, из мочевых путей.

Повышение уровня:

Недавнее переливание крови. Увеличение в крови глюкокортикоидов. Парентеральное введение препаратов железа. Гемолитическая анемия. Повреждение гепатоцитов. Гемосидероз.

Понижение уровня:

Хроническая потеря крови. Нарушение депонирования железа (острое, хроническое воспаление). Портосистемные шунты (у собак). Снижение абсорбции железа из кишечника (тяжелое повреждение слизистой оболочки кишечника, длительная недостаточность железа в рационе). Гипотиреоидизм. Заболевания почек. Гемодиализ. Чрезмерное донорство.

Железодефицитная анемия | Кафедра внутрішньої медицини № 3 та ендокринології

ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ

ЭТИОЛОГИЯ

ПАТОГЕНЕЗ

Физиологический механизм всасывания железа из пищи

Гем содержится в продуктах животного происхождения

В энтероците фермент Гемоксигеназа разрушает гемм, высвобождает Fe II

Fe III в комплексе с муцином может присоединиться к белку β3-интегрин энтероцита

Вне энтероцита  Fe III соединяется с Трансферрином

Рецептор Трансферрина (CD 71) – гликопротеиновый димер

Происходит эндоцитоз комплекса Трансферрин-Рецептор CD 71

образуется молекула гемма и гемм покидает митохондрии

Резервный пул

Железодефицитные состояния развиваются

На первой стадии железодефицитного состояния

Во второй стадии железодефицитного состояния (латентный дефицит Fe)

Завершающая стадия (3-я) железодефицитного состояния

ОБЩЕАНЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Поражение нервной системы

Поражение сердечно-сосудистой системы

СИДЕРОПЕНИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Изменения пищеварительного тракта.

Атрофические процессы в слизистых оболочках

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ

Миелограмма – нарушено созревание эритроидных клеток

В мазках периферической крови определяется

Специфические лабораторные признаки железодефицитной анемии

Десфераловый тест позволяет выявить снижение запасов железа в организме

КЛАССИФИКАЦИЯ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫХ АНЕМИЙ

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ

Гемограмма

Миелограмма – гиперплазия эритроидного ростка

Лабораторные пробы Вебера и Грегерсена

Эзофагогастродуодено-, ректороманоколоноскопия с биопсией пораженного участка

ОСЛОЖНЕНИЯ

ЛЕЧЕНИЕ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ: ЛЕЧЕБНОЕ ПИТАНИЕ

ЖЕЛЕЗОСОДЕРЖАЩИЕ ПРЕПАРАТЫ

Препараты железа продленного действия

Железосодержащие  препараты  для  парантерального применения

Анемія хронічного запалення при ревматоїдному артриті: патогенез та вибір терапії

Резюме. Анемія — загальноклінічна проблема при ревматоїдному артриті. Білок гепсидин є негативним регулятором абсорбції заліза в кишечнику і його мобілізації з депо. Основний біологічний ефект гепсидину — зниження рівня заліза в циркуляції крові. Розглянуто кілька досліджень частоти і типу анемії при ревматоїдному артриті, а також вплив на її розвиток біологічних агентів (тоцилізумабу і препаратів групи фактора некрозу пухлини-α). Успішне лікування основ­ного захворювання, що зумовило розвиток анемії, як правило, дозволяє нормалізувати наявні гематологічні порушення.

Резюме. Анемия — общеклиническая проблема при ревматоидном артрите. Белок гепсидин является отрицательным регулятором абсорбции железа в кишечнике и его мобилизации из депо. Основной биологический эффект гепсидина — снижение уровня железа в циркуляции крови. Рассмотрены несколько исследований частоты и типа анемии при ревматоидном артрите, а также влияние на ее развитие биологических агентов (тоцилизумаба и препаратов группы фактора некроза опухоли-α). Успешное лечение основного заболевания, обусловившего развитие анемии, как правило, позволяет нормализовать имеющиеся гематологические нарушения.

Своевременная коррекция анемии у пациентов с ревматоидным артритом (РА) — важный аспект терапии. Распространенность анемии варьирует от 30 до 70% случаев и имеет тенденцию к уменьшению в последние 20 лет с момента внедрения в клиническую практику агрессивной стратегии лечения, в том числе с применением биологических агентов. Среди причин анемии выделяют: дефицит факторов гемопоэза (железа, витамина В12, фолиевой кислоты), хроническое воспаление (анемия хронического заболевания — АХЗ), аутоиммунные процессы (аутоиммунная гемолитическая анемия) и токсическое действие лекарственных средств (апластическая анемия) (Wilson A., 2004) (рис. 1).

Рис. 1.

Метаболизм железа в организме. ЖКТ — желудочно-кишечный тракт (Andrews N.C., 2008)

Предикторами АХЗ являются высокая активность болезни, определенная по DAS28, серопозитивность по ревматоидному фактору, прием клюкокортикоидов и неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов, а также сопутствующие гематологические расстройства (Moller B. et al., 2014). Индуктором АХЗ является белок гепсидин — основной железорегулирующий гормон человеческого организма. Впервые белок, который впоследствии был назван гепсидином (лат. hep — печень, cidin — антимикробные свойства), выделил из мочи C.H. Park в 2000 г. при изучении антимикробных свойств биологических жидкостей организма. В 2001 г. Pigeon изучил взаимосвязь гепсидина и метаболизма железа. Под влиянием провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли (ФНО), интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-1) и бактериальных липополисахаридов гепсидин угнетает всасывание железа в тонком кишечнике и высвобождение его макрофагами. В результате в организме образуется относительный дефицит железа, когда отмечается его переизбыток в депо и низкая доступность для гемопоэза (Ganz T., 2003) (рис. 2).

Рис. 2.

Схема патогенеза анемии при РА (Aapro M. et al., 2013)

Если гепсидиновый блок существует недолго, то приводит к функциональному железодефициту: железо не может быть эффективно мобилизовано из запасов в ретикулоэндотелиальной системе. При наличии воспалительного процесса высвобождение железа снижено до 44% по сравнению со здоровыми людьми. В отдаленный период это может привести к абсолютному железодефициту (недостаточные запасы железа) вследствие нарушения его усваиваемости из пищи или применения внутрь препаратов.

Считается, что АХЗ носит, как правило, нормоцитарный и умеренный гипохромный характер, содержание железа в сыворотке крови при этой анемии может быть незначительно снижено. Примечательно, что общая железосвязывающая способность сыворотки у этих больных обычно находится в пределах нормы или умеренно снижена, а концентрация ферритина соответствует норме или несколько повышена. Для АХЗ также характерны снижение уровня растворимых трансферриновых рецепторов и сывороточного трансферрина, а также увеличение количества свободного протопорфирина в эритроцитах. В костном мозгу число сидеробластов, как правило, уменьшено до 5–20% общего количества нормобластов, а количество содержащих гемосидерин макрофагов повышено. Дифференциальная диагностика АХЗ и железодефицитной анемии имеет важное практическое значение, поскольку определяет адекватную терапевтическую тактику.

Успешное лечение основного заболевания, обусловившего развитие анемии, как правило, позволяет нормализовать имеющиеся гематологические нарушения.

Препаратом выбора для лечения АХЗ в ревматологии является блокатор ИЛ-6 — тоцилизумаб. По данным исследования AMBITION, в котором 673 пациента получали монотерапию тоцилизумабом или метотрексатом в течение 24 нед, прирост уровня гемоглобина составил в среднем 0,1 г/дл в группе метотрексата и 11,2 г/дл — в группе тоцилизумаба (Jones G., 2010). В данном исследовании отмечена обратная связь между уровнем C-реактивного протеина и гемоглобина. В исследовании ADACTA изучалась эффективность монотерапии тоцилизумабом и адалимумабом у пациентов с непереносимостью метотрексата (рис. 3). В работу было включено 325 пациентов со средней длительностью заболевания около 7 лет, 75% из них были серопозитивны и 56% участников принимали глюкокортикоиды. В течение 24 нед лечения анемия была купирована у 65% пациентов в группе тоцилизумаба и у 44% — в группе адалимумаба. Высокая эффективность тоцилизумаба в лечении АХЗ подтверждена в длительном (5-летнем) открытом исследовании STREAM. Включено 143 пациента в возрасте 54,3 года и длительностью болезни 9,9 года с высокой активностью заболевания (DAS28 исходно 6,7). В течение 5 лет уровень гемоглобина (Hb) в среднем повысился со 113 до 132 г/л. Анемия была купирована у всех пациентов.

Рис. 3.

Исследование ADACTA (Gabay C. et al., 2013)

Японскими учеными (Song S.-N.J. et al., 2013) проведено исследование по сравнительной оценке эффективности терапии тоцилизумабом и блокаторами ФНО у пациентов с активным РА и анемией. У 93 пациентов с РА на фоне терапии тоцилизумабом и блокаторами ФНО оценивали сывороточные уровни железа и связанных с его метаболизмом показателей, включая гепсидин. Методом полимеразной цепной реакции определяли цитокин-­индуцированную экспрессию mRNA гепсидина печеночными клетками. Диагноз анемии устанавливали по определению Всемирной организации здравоохранения: снижение Hb <130 г/л у мужчин и Hb — <120 г/л у женщин. 47 пациентов получали тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг 1 раз в 4 нед, 46 больных — блокаторы ФНО (22 — этанерцепт, 14 — инфликсимаб и 11 — адалимумаб). Анемия выявлена у 66% пациентов. Уровень гепсидина у больных с анемией был достоверно выше, чем у здоровых лиц. Уровень Hb отрицательно коррелировал с содержанием C-реактивного протеина и DAS28. В процессе терапии улучшение лабораторных показателей зарегистрировали в обеих группах. Тоцилизумаб значительно превосходил по эффективности блокаторы ФНО. Так, в группе тоцилизумаба средний прирост уровня Hb в конце лечения вдвое превысил результаты группы блокаторов ФНО и составил 1,4 и 0,7 г/дл соответственно (р<0,01). Аналогичные результаты получены при оценке динамики снижения уровня сывороточного гепсидина на 0; 2; 8 и 16-й неделе, когда тоцилизумаб (82; 62; 80 и 86% соответственно от исходного уровня) значительно превосходил блокаторы ФНО (56; 39; 55 и 50% от исходного уровня). Данный факт нашел объяснение по результатам экспериментальной части данного исследования. Так, инкубация печеночных клеток с тоцилизумабом приводила к снижению уровней ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ-1β и нормализации уровня гепсидина. Инкубация с инфликсимабом снижала уровень гепсидина незначительно, но влияла на экспрессию mRNA ИЛ-6, что опосредованно приводило к нормализации показателей. Таким образом, при лечении АХЗ блокаторы ФНО действуют опосредованно через ИЛ-6 (Yoshizaki K., 2014). Соответственно полученным данным у пациента с РА и сопутствующей АХЗ при выборе терапии необходимо отдавать предпочтение блокаторам ИЛ-6 — тоцилизумабу.

В заключение необходимо отметить, что анемия при РА многофакторна. Диагноз АХЗ требует исключения других причин, таких как дефицит факторов гемопоэза, токсические эффекты лекарственных средств, скрытые кровопотери, онкопатология. При лечении истинной АХЗ препаратом выбора является блокатор ИЛ-6 — тоцилизумаб.

Список использованной литературы

• Aapro M., Osterborg A., Gascon P. et al. (2013) Распространенность и лечение анемий при онкологических заболеваниях, железодефицит и специфическая роль внутривенных препаратов железа. Новые подходы в онкологии, 1(21): 5–16.
• Andrews N.C. (2008) Forging a field: the golden age of iron biology. Blood, 112(2): 219–230.
• Gabay C., Emery P., van Vollenhoven R. et al. (2013) Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, double-blind, controlled phase 4 trial. Lancet, 381(9877): 1541–1550.
• Ganz T. (2003) Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation. Blood, 102: 783–788.
• Jones G., Sebba A., Gu J. et al. (2010) Comparison of tocilizu­mab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with mode­rate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study. Ann. Rheum. Dis., 69(1): 88–96.
• Möller B., Scherer A., Förger F. et al. (2014) Anaemia may add information to standardised disease activity assessment to predict radiographic damage in rheumatoid arthritis: a prospective cohort study. Ann. Rheum. Dis., 73: 691–696.
• Song S.-N.J., Iwahashi M., Tomosugi N. et al. (2013) Comparative evaluation of the effects of treatment with tocilizumab and TNF-α inhibitors on serum hepcidin, anemia response and disease activity in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Res. Ther., 15: R141.
• Wilson A. (2004) Prevalence and outcomes of anemia in rheumatoid arthritis: A systemic review of the literature. Am. J. Med., 116(7A): 50S–57S.
• Yoshizaki K., Song S.-N.J., Kawabata H. (2014) Suppressing hepcidin by tocilizumab effectively improve anemia in inflammatory diseases: clinical evidence and basic mechanisms. Blood, 124(21), December.

Адрес для переписки:

Гармиш Елена Алексеевна

03680, Киев, ул. Народного ополчения, 5

ГУ «ННЦ «Институт кардиологии

им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины»

Абсорбция железа — обзор

60.4.1 Общие характеристики абсорбции железа

Абсорбция железа происходит через дифференцированные эпителиальные клетки (энтероциты) средней и верхней ворсинок и преимущественно в проксимальной части тонкой кишки. ^{17–20,22,37} Белки, участвующие в этом процессе, перечислены и кратко описаны в таблице 60.1. Незрелые энтероциты кишечных крипт обрабатывают железо совершенно иначе, чем их зрелые аналоги (как отмечалось выше).В отличие от зрелых энтероцитов, они не являются абсорбирующими по своей природе и поглощают большое количество связанного с ТФ железа из крови. ¹⁶ По мере созревания и дифференцировки клеток они приобретают свои абсорбционные характеристики, но теряют способность поглощать железо из кровотока. Метаболизм железа в клетках крипт здесь не рассматривается.

Таблица 60.1. Белки, важные для гомеостаза кишечного железа

Движение железа через энтероцит обычно рассматривается с точки зрения трех фаз или стадий (рис.60.1): (1) захват железа — движение железа из просвета кишечника через BBM в энтероцит; (2) внутриклеточная фаза, когда железо хранится или используется внутри энтероцита или направляется в BLM для последующего экспорта; и (3) экспорт железа через BLM в интерстициальные жидкости, которые омывают серозную сторону энтероцитов, так называемая стадия переноса. Тонкий кишечник может использовать различные формы железа, и именно белки BBM должны справляться с этим разнообразием.Использование неорганического или негемового железа (которое, вероятно, связано с низкомолекулярными органическими кислотами) особенно важно и было наиболее широко изучено, но железо также может доставляться в энтероциты в виде гема, ферритина или лактоферрина (как обсуждается ниже). ). Независимо от источника питания, вероятно, что большая часть железа, поглощенного энтероцитами, попадает в общий цитозольный «лабильный» пул железа и впоследствии экспортируется через общий путь, опосредованный FPN1.

Фиг.60.1. Схема общего гомеостаза железа в организме. Изображено поглощение пищи двенадцатиперстной кишкой и проксимальным отделом тощей кишки, а также доставка железа к тканям и клеткам тела. Небольшие количества общего пищевого железа усваиваются ежедневно, и пассивные потери железа более или менее соответствуют им, хотя регулируемых выделительных процессов не существует. Каждый день во внутреннем организме перерабатывается большее количество железа, которое происходит в результате расщепления стареющих эритроцитов макрофагами ретикулоэндотелиальной системы. Большая часть переработанного железа направляется в костный мозг для производства гемоглобина в новых эритроцитах.Печень производит регулирующий железо пептидный гормон гепсидин в ответ на увеличение запасов железа в организме, инфекцию и воспаление. Гепсидин снижает уровень железа в сыворотке крови, подавляя экспорт железа из эпителиальных клеток кишечника, макрофагов RE и гепатоцитов.

Поглощение железа — быстрый процесс. После введения радиоактивной дозы железа в просвет проксимального отдела тонкой кишки радиоактивность обычно появляется в кровотоке в течение 15 секунд, ¹⁹ и в течение нескольких минут 60–80% от общего количества абсорбированного в конечном итоге передается в кровеносную систему. тело. ^19,80 За этой начальной фазой быстрого поглощения железа следует более медленная скорость передачи, которая продолжается в течение 12–48 часов. ⁸¹ Вполне вероятно, что это железо первоначально задерживалось в энтероцитах в составе ферритина. ^82–84 Однако некоторое количество железа, хранящегося в ферритине, никогда не попадает в кровоток, поскольку оно теряется, когда клетки слизистой оболочки отслаиваются в конце их жизни. ⁸³ Во время дефицита железа не только общее количество абсорбированного железа больше, но и фракция, остающаяся внутри энтероцита, намного меньше. ^85,86

Количество железа, всасываемого в кишечнике, двухфазно связано с концентрацией железа в просвете. ^{19,83,87–89} При низких концентрациях железа существует прямая взаимосвязь между концентрацией железа и абсорбцией, но с увеличением количества железа в просвете абсорбируются пропорционально меньшие количества питательного вещества, то есть процесс насыщается. . Это, в свою очередь, отражает специфические процессы поглощения железа. Однако абсорбция железа никогда не достигает полного насыщения, и при очень высоких дозах железа снова наблюдается линейная зависимость между концентрацией железа в просвете и поглощенным количеством.Эти данные предполагают, что абсорбция железа является насыщаемым, опосредованным носителем процессом при физиологических внутрипросветных концентрациях железа, но что высокопроизводительный неспецифический процесс (возможно, межклеточный поток) действует при более высоких концентрациях. То же явление было описано для поглощения других важных минералов, особенно кальция. ^90,91 Очень большие дозы перорального железа могут преодолеть механизмы обратной связи, которые обычно ограничивают абсорбцию железа, ^82,87 , вероятно, отражая неспецифический компонент.Процесс насыщения представляет собой то, что мы теперь называем нормальным физиологическим DMT1 / FPN1-опосредованным путем абсорбции железа, который будет подробно описан ниже.

В прошлом велись серьезные споры по вопросу о том, является ли поглощение щеточной каймой или базолатеральный отток лимитирующей ступенью в абсорбции железа (см. Ссылку 92). Телеологически имеет смысл, что этап базолатерального переноса является ограничивающим по скорости, поскольку количество железа, пересекающего BLM, не может превышать количество железа, пересекающего BBM.Кишечный эпителий по существу действует как буфер для контроля усвоения железа с пищей. Железо может перемещаться через BBM в энтероцит, но будет ли оно продвигаться дальше, зависит от экспортной способности BLM. Железо, которое не всасывается сразу, хранится в ферритине, но в конечном итоге это железо может быть использовано позже, если это необходимо для удовлетворения метаболических потребностей. Хотя ранние кинетические и физиологические исследования дали результаты, которые были несколько противоречивыми, консенсус этих исследований заключался в том, что базолатеральный перенос действительно ограничивал скорость.В последние годы с улучшенным пониманием молекулярных основ абсорбции железа и его регуляции были получены убедительные доказательства регулирующей роли базолатерального транзита железа. ^93,94 Более подробно это будет рассмотрено ниже.

Абсорбция железа — обзор

60.4.1 Общие характеристики абсорбции железа

Абсорбция железа происходит через дифференцированные эпителиальные клетки (энтероциты) средней и верхней ворсинок и преимущественно в проксимальной части тонкой кишки. ^{17–20,22,37} Белки, участвующие в этом процессе, перечислены и кратко описаны в таблице 60.1. Незрелые энтероциты кишечных крипт обрабатывают железо совершенно иначе, чем их зрелые аналоги (как отмечалось выше). В отличие от зрелых энтероцитов, они не являются абсорбирующими по своей природе и поглощают большое количество связанного с ТФ железа из крови. ¹⁶ По мере созревания и дифференцировки клеток они приобретают свои абсорбционные характеристики, но теряют способность поглощать железо из кровотока.Метаболизм железа в клетках крипт здесь не рассматривается.

Таблица 60.1. Белки, важные для гомеостаза кишечного железа

Движение железа через энтероцит обычно рассматривается с точки зрения трех фаз или стадий (рис.60.1): (1) захват железа — движение железа из просвета кишечника через BBM в энтероцит; (2) внутриклеточная фаза, когда железо хранится или используется внутри энтероцита или направляется в BLM для последующего экспорта; и (3) экспорт железа через BLM в интерстициальные жидкости, которые омывают серозную сторону энтероцитов, так называемая стадия переноса. Тонкий кишечник может использовать различные формы железа, и именно белки BBM должны справляться с этим разнообразием.Использование неорганического или негемового железа (которое, вероятно, связано с низкомолекулярными органическими кислотами) особенно важно и было наиболее широко изучено, но железо также может доставляться в энтероциты в виде гема, ферритина или лактоферрина (как обсуждается ниже). ). Независимо от источника питания, вероятно, что большая часть железа, поглощенного энтероцитами, попадает в общий цитозольный «лабильный» пул железа и впоследствии экспортируется через общий путь, опосредованный FPN1.

Фиг.60.1. Схема общего гомеостаза железа в организме. Изображено поглощение пищи двенадцатиперстной кишкой и проксимальным отделом тощей кишки, а также доставка железа к тканям и клеткам тела. Небольшие количества общего пищевого железа усваиваются ежедневно, и пассивные потери железа более или менее соответствуют им, хотя регулируемых выделительных процессов не существует. Каждый день во внутреннем организме перерабатывается большее количество железа, которое происходит в результате расщепления стареющих эритроцитов макрофагами ретикулоэндотелиальной системы. Большая часть переработанного железа направляется в костный мозг для производства гемоглобина в новых эритроцитах.Печень производит регулирующий железо пептидный гормон гепсидин в ответ на увеличение запасов железа в организме, инфекцию и воспаление. Гепсидин снижает уровень железа в сыворотке крови, подавляя экспорт железа из эпителиальных клеток кишечника, макрофагов RE и гепатоцитов.

Поглощение железа — быстрый процесс. После введения радиоактивной дозы железа в просвет проксимального отдела тонкой кишки радиоактивность обычно появляется в кровотоке в течение 15 секунд, ¹⁹ и в течение нескольких минут 60–80% от общего количества абсорбированного в конечном итоге передается в кровеносную систему. тело. ^19,80 За этой начальной фазой быстрого поглощения железа следует более медленная скорость передачи, которая продолжается в течение 12–48 часов. ⁸¹ Вполне вероятно, что это железо первоначально задерживалось в энтероцитах в составе ферритина. ^82–84 Однако некоторое количество железа, хранящегося в ферритине, никогда не попадает в кровоток, поскольку оно теряется, когда клетки слизистой оболочки отслаиваются в конце их жизни. ⁸³ Во время дефицита железа не только общее количество абсорбированного железа больше, но и фракция, остающаяся внутри энтероцита, намного меньше. ^85,86

Количество железа, всасываемого в кишечнике, двухфазно связано с концентрацией железа в просвете. ^{19,83,87–89} При низких концентрациях железа существует прямая взаимосвязь между концентрацией железа и абсорбцией, но с увеличением количества железа в просвете абсорбируются пропорционально меньшие количества питательного вещества, то есть процесс насыщается. . Это, в свою очередь, отражает специфические процессы поглощения железа. Однако абсорбция железа никогда не достигает полного насыщения, и при очень высоких дозах железа снова наблюдается линейная зависимость между концентрацией железа в просвете и поглощенным количеством.Эти данные предполагают, что абсорбция железа является насыщаемым, опосредованным носителем процессом при физиологических внутрипросветных концентрациях железа, но что высокопроизводительный неспецифический процесс (возможно, межклеточный поток) действует при более высоких концентрациях. То же явление было описано для поглощения других важных минералов, особенно кальция. ^90,91 Очень большие дозы перорального железа могут преодолеть механизмы обратной связи, которые обычно ограничивают абсорбцию железа, ^82,87 , вероятно, отражая неспецифический компонент.Процесс насыщения представляет собой то, что мы теперь называем нормальным физиологическим DMT1 / FPN1-опосредованным путем абсорбции железа, который будет подробно описан ниже.

В прошлом велись серьезные споры по вопросу о том, является ли поглощение щеточной каймой или базолатеральный отток лимитирующей ступенью в абсорбции железа (см. Ссылку 92). Телеологически имеет смысл, что этап базолатерального переноса является ограничивающим по скорости, поскольку количество железа, пересекающего BLM, не может превышать количество железа, пересекающего BBM.Кишечный эпителий по существу действует как буфер для контроля усвоения железа с пищей. Железо может перемещаться через BBM в энтероцит, но будет ли оно продвигаться дальше, зависит от экспортной способности BLM. Железо, которое не всасывается сразу, хранится в ферритине, но в конечном итоге это железо может быть использовано позже, если это необходимо для удовлетворения метаболических потребностей. Хотя ранние кинетические и физиологические исследования дали результаты, которые были несколько противоречивыми, консенсус этих исследований заключался в том, что базолатеральный перенос действительно ограничивал скорость.В последние годы с улучшенным пониманием молекулярных основ абсорбции железа и его регуляции были получены убедительные доказательства регулирующей роли базолатерального транзита железа. ^93,94 Более подробно это будет рассмотрено ниже.

Диета | Институт железных заболеваний

Достижение баланса железа с помощью диеты

Если человек страдает дефицитом железа, он или она захотят включить вещества или продукты, которые увеличивают или улучшают усвоение железа, и избегать продуктов или веществ, ухудшающих усвоение.Если у человека аномально высокий уровень железа в организме, он или она захочет потреблять продукты или вещества, которые снижают количество всасываемого железа. Людям со сложными проблемами баланса железа, связанными с серповидно-клеточной анемией, талассемией, заболеваниями крови и раком, необходимо разработать индивидуальный план диеты, начиная с диеты для поддержания баланса железа.

Вещества, увеличивающие абсорбцию железа

Аскорбиновая кислота или витамин С естественным образом содержатся в овощах и фруктах, особенно в цитрусовых.Аскорбиновая кислота также может быть синтезирована для использования в добавках. Аскорбиновая кислота усиливает усвоение питательных веществ, таких как железо. В исследованиях, посвященных влиянию аскорбиновой кислоты на абсорбцию железа, 100 миллиграммов аскорбиновой кислоты увеличивают абсорбцию железа из определенного приема пищи в 4,14 раза.

Алкоголь

Хотя алкоголь может улучшить усвоение железа, никого не поощряют употреблять алкоголь как средство улучшения статуса железа. Известно, что умеренное употребление алкоголя приносит пользу для здоровья, но чрезмерное употребление алкоголя или злоупотребление алкоголем, особенно в сочетании с высоким уровнем железа в организме, увеличивает риск повреждения печени, рака печени и образования клеток крови.Примерно 20-30% тех, кто много употребляет алкоголь, получают вдвое больше железа, чем люди, пьющие умеренно или мало, но злоупотребление алкоголем увеличивает риск заболеваний печени, таких как цирроз. Стандартный напиток определяется как 13,5 граммов алкоголя: или 12 унций пива, 5 унций вина, 1,5 унции дистиллированного спирта. Умеренное потребление определяется как два напитка в день для взрослого мужчины; один напиток в день для женщин или лиц старше 65 лет, независимо от пола.

Бета-каротин — один из более чем 100 каротиноидов, встречающихся в природе в растениях и животных.Каротиноиды — это пигменты от желтого до красного, которые содержатся в таких продуктах, как абрикосы, свекла и зелень свеклы, морковь, зелень капусты, кукуруза, красный виноград, апельсины, персики, чернослив, красный перец, шпинат, сладкий картофель, помидоры, зелень репы и желтый давить. Бета-каротин позволяет организму вырабатывать витамин А. В исследованиях влияния витамина А и бета-каротина на абсорбцию железа витамин А не увеличивал значительно абсорбцию железа в используемых экспериментальных условиях. Однако бета-каротин значительно увеличивает абсорбцию металла.Более того, в присутствии фитатов или дубильной кислоты бета-каротин обычно преодолевает ингибирующие эффекты обоих соединений в зависимости от их концентраций. Как и витамин Е, бета-каротин является отличным антиоксидантом, но принимать любые из них следует с осторожностью. Исследования показали, что обычный прием витамина А в количестве 25000 МЕ может вызвать проблемы с печенью, а дополнительный прием бета-каротина может ускорить прогрессирование некоторых видов рака. Лучший источник этих питательных веществ — цельные продукты.

Добавка железа

EDTA + fe и Ferrochel являются добавками железа и становятся кандидатами на обогащение у основных производителей пищевых продуктов. Было обнаружено, что обе добавки превышают абсорбционную способность обычно используемого фортификанта сульфата железа.

Соляная кислота

Соляная кислота (HCl), присутствующая в желудке, высвобождает питательные вещества из пищи, чтобы они могли всасываться.

Мясо

В особенности красное мясо увеличивает абсорбцию негемового железа.Говядина, баранина и оленина содержат наибольшее количество гема по сравнению со свининой или курицей, которые содержат небольшое количество гема. Было подсчитано, что один грамм мяса (около 20 процентов белка) оказывает улучшающий эффект на абсорбцию негемового железа, эквивалентный таковому 1 миллиграмму аскорбиновой кислоты. Еда латиноамериканского типа (кукуруза, рис и черные бобы) с низкой биодоступностью железа имела такую ​​же улучшенную биодоступность при добавлении 75 г мяса или 50 мг аскорбиновой кислоты

Сахар

В рамках исследования сердца Фрамингема В рамках проекта Национальных институтов здравоохранения исследователи изучали факторы, увеличивающие запасы железа, такие как диета и добавки железа.В нем приняли участие более шестисот пациентов пожилого возраста. Те, кто принимал дополнительное железо вместе с фруктами, имели более высокие запасы железа, некоторые в три раза. Никого не поощряют употреблять сахар для улучшения усвоения железа. Слишком много сахара может привести к другим проблемам со здоровьем, таким как ожирение и диабет. Белый рафинированный сахар не имеет пищевой ценности, кроме калорий. Однако употребление фруктов или добавление меда или черной патоки в такие продукты, как злаки, может повысить усвоение железа и добавить питательные вещества, которым не хватает рафинированного сахара.

Никотиновые продукты

Жевательные резинки для прекращения курения могут повышать уровень ферритина в сыворотке

Вещества, ухудшающие абсорбцию железа:

Лекарства , которые снижают количество кислоты в желудке, такие как антациды или ингибиторы протонной помпы, могут привести к гипохлоргидрии (низкому желудку). кислота) или ахлоргидрия, то есть полное отсутствие желудочной кислоты.

Кальций (как и железо) является важным минералом, а это означает, что организм получает это питательное вещество с пищей.Кальций содержится в таких продуктах, как молоко, йогурт, сыр, сардины, консервированный лосось, тофу, брокколи, миндаль, инжир, зелень репы и ревень, и является единственным известным веществом, препятствующим абсорбции негемового и гемового железа. Если 50 миллиграммов или меньше кальция практически не влияют на абсорбцию железа, кальций в количестве 300-600 миллиграммов ингибирует абсорбцию гемового железа аналогично негемовому железу. Одна чашка обезжиренного молока содержит около 300 миллиграммов кальция. Когда врач рекомендует кальций, как это часто бывает у женщин, пытающихся предотвратить потерю костной массы, эти добавки можно принимать перед сном.Кальциевые добавки лучше всего принимать с витамином D в цитратной, а не карбонатной форме.

Яйца содержат соединение, ухудшающее усвоение железа. Фосфопротеин, называемый фосвитином, — это белок со способностью связывать железо, который может быть ответственным за низкую биодоступность железа из яиц. Эта характеристика яиц, ингибирующая железо, называется «яичным фактором». Фактор яиц наблюдался в нескольких отдельных исследованиях. Одно вареное яйцо может снизить абсорбцию железа из еды на 28%.

Оксалаты ухудшают усвоение негемового железа.Оксалаты — это соединения, полученные из щавелевой кислоты, которые содержатся в таких продуктах, как шпинат, капуста, свекла, орехи, шоколад, чай, пшеничные отруби, ревень, клубника и травы, такие как орегано, базилик и петрушка. Присутствие оксалатов в шпинате объясняет, почему железо в шпинате не всасывается. Фактически, сообщается, что железо из шпината, которое действительно абсорбируется, вероятно, связано с мельчайшими частицами песка или грязи, прилипшими к растению, а не с железом, содержащимся в растении.

Полифенолы являются основными ингибиторами абсорбции железа.Полифенолы или фенольные соединения включают хлорогеновую кислоту, содержащуюся в какао, кофе и некоторых травах. Фенольная кислота, содержащаяся в яблоках, перечной мяте и некоторых травяных чаях, и дубильные вещества, содержащиеся в черном чае, кофе, какао, специях, грецких орехах, фруктах, таких как яблоки, ежевика, малина и черника, обладают способностью подавлять абсорбцию железа. Из полифенолов шведское какао и некоторые чаи демонстрируют самые сильные ингибирующие способности к абсорбции железа, в некоторых случаях до 90%. Кофе с высоким содержанием танина и хлорогеновой кислоты; одна чашка определенных сортов кофе может подавить всасывание железа на целых 60%.Эти продукты или вещества не следует употреблять в течение двух часов до и после основного приема пищи, богатой железом.

Фитат — это соединение, содержащееся в соевом белке и клетчатке. Даже низкие уровни фитата (около 5 процентов от количества в цельнозерновой муке) оказывают сильное ингибирующее действие на биодоступность железа. Фитат содержится в грецких орехах, миндале, кунжуте, сушеных бобах, чечевице и горохе, а также в злаках и цельнозерновых продуктах. Фитатные соединения могут снизить абсорбцию железа на 50-65 процентов.

Планы питания, которые помогают повысить или снизить уровень железа, должны быть индивидуализированы. Два раздаточных материала, предоставленные Институтом заболеваний железа, под названием « Повысьте уровень ферритина » и « Понизьте уровень ферритина », являются хорошей отправной точкой для построения плана питания для взрослых, который помогает достичь восполнения запасов железа или снижения уровня железа.

Если железо надлежащим образом распределено по всему телу в гемоглобине, мышцах, ферритине, костном мозге и других частях тела, то диета может быть направлена ​​на обеспечение баланса железа и профилактику заболеваний.Свежие фрукты, овощи, цельнозерновые продукты, достаточное количество белка, ограниченное количество молочных продуктов, животных жиров и обработанных сахаров составляют основу хорошего плана питания.

По возможности употребляйте цельные продукты, а не «продукты в таблетках». Наш организм не приспособлен для приема больших доз добавок, которые могут перегрузить печень, почки или нарушить баланс других питательных веществ.

Эта страница посвящена покойному доктору Джону Л. Борода , Ph.D. Профессор диетологии Университета Пенсильвании, член Института заболеваний железа (IDI) с 1998 по 2009 год и конец Мэри Фрэнсис Пиччиано , Ph.D., старший научный сотрудник отдела диетических добавок (ODS), Национальные институты здравоохранения (NIH),

Создание платформы для диетических мер, которые могут снизить потребление железа у пациентов с генетическим гемохроматозом

Цель . Сделать обзор питательных веществ и соединений, которые влияют на всасывание железа в кишечнике человека, тем самым создав платформу для разработки диетических рекомендаций, которые могут снизить поглощение железа у пациентов с генетическим гемохроматозом. Проект . Рассмотрение. Настройка . Поиск статей по абсорбции железа в PubMed и Google Scholar. Результатов . Наиболее важными промоторами всасывания железа в пищевых продуктах являются аскорбиновая кислота, молочная кислота (образуется при ферментации), мясные факторы в мясе животных, присутствие гемового железа и алкоголь, которые стимулируют поглощение железа путем ингибирования экспрессии гепсидина. Наиболее важными ингибиторами поглощения железа являются фитиновая кислота / фитаты, полифенолы / дубильные вещества, белки соевых бобов, молока, яиц и кальций.Щавелевая кислота / оксалат не влияют на усвоение железа. Куркума / куркумин могут стимулировать усвоение железа за счет снижения экспрессии гепсидина и ингибировать усвоение за счет образования комплекса с железом, но общий эффект не выяснен. Выводы . При гемохроматозе всасывание железа увеличивается из-за пониженной экспрессии гепсидина. Модификации диеты, снижающие потребление железа и биодоступность железа, могут обеспечить дополнительные меры по снижению поглощения железа из продуктов.Это могло бы стимулировать активное сотрудничество пациентов в лечении их заболевания и уменьшить количество флеботомий.

1. Введение

Генетический гемохроматоз характеризуется повышенным потреблением железа в кишечнике, как негемового, так и гемового железа [1–3], что в долгосрочной перспективе может привести к постепенному накоплению избыточного железа в организме и клиническим проявлениям. симптомы перегрузки железом. Различные формы генетического гемохроматоза вызываются мутациями в различных регуляторных генах железа и делятся на две основные группы: HFE -гемохроматоз, вызываемый мутациями в HFE -гене на хромосоме 6 и не- HFE -гемохроматоз .Среди людей северо-западного европейского происхождения, включая этнических датчан, наиболее распространенным вариантом является гемохроматоз HFE- [4, 5], в то время как гемохроматоз не- HFE возникает спорадически [6].

Гомозиготность по определенному гену означает, что два аллеля гена, присутствующие на обеих гомологичных хромосомах, идентичны. Гомозиготность по мутации HFE -C282Y (C282Y / C282Y) является ведущей причиной доклинического и клинического гемохроматоза у этнических датчан, у более 95% пациентов эта мутация есть [7].Гетерозиготность для конкретного гена означает, что два аллеля гена, присутствующие на обеих гомологичных хромосомах, не идентичны, т.е. клетки содержат два разных аллеля, один мутантный и один аллель дикого типа. Гетерозиготность по мутации C282Y (C282Y / дикий тип) обычно связана с нормальным паттерном поглощения железа как негемовым, так и гемовым железом [8]. Популяционные исследования показали, что среди этнических датчан по крайней мере 0,4%, или один из 250, гомозиготны по C282Y, что эквивалентно более чем 20000 человек в Дании, и более 500000 человек являются гетерозиготными (C282Y / дикий тип) или сложной гетерозиготной (C282Y / H63D) для мутаций HFE [9].Для сравнения, исследование UK Biobank изучило более 450 000 человек европейского происхождения и обнаружило распространенность гомозиготности C282Y на 0,6%, или у одного человека из 167 [10].

Гепсидин, который вырабатывается в печени, считается «главным регулятором» гомеостаза железа в организме, и одна из его основных задач — инактивировать ферропортин, который регулирует транспорт железа из клеток (отток) через клетку. мембрана энтероцитов, гепатоцитов и макрофагов [11]. Нормальные комплексы HFE- и рецептора трансферрина-2 на клеточной мембране гепатоцитов стимулируют выработку / активацию гепсидина, который впоследствии ингибирует поглощение железа в кишечнике [11, 12].При гемохроматозе из-за дефектного комплекса HFE продукция / активация гепсидина снижается, что приводит к увеличению поглощения железа в кишечнике, которое в целом не зависит от уровня железа в организме. HFE -гемохроматоз и несколько других форм генетического гемохроматоза характеризуются низкой концентрацией гепсидина в плазме и состоянием, называемым «гепсидиновой недостаточностью» [11, 12].

Стандартное лечение гемохроматоза HFE состоит из повторных переливаний 400–500 мл цельной крови (флеботомия) с постепенным удалением избытка железа в организме [4, 13].Лечение делится на фазу индукции, когда пациентам делают флеботомию еженедельно или раз в две недели до тех пор, пока уровень ферритина в сыворотке не снизится до 50–100 µ г / л. На следующей поддерживающей фазе флеботомия выполняется от двух до четырех раз в год, поддерживая уровень ферритина на уровне 50–100 µ г / л [4].

При гемохроматозе перегрузка организма железом постепенно увеличивается с течением времени из-за чрезмерного поглощения железа из пищи. Употребление диеты без железа или с низким содержанием железа снижает накопление железа в организме.Другим важным фактором является биодоступность железа в пище, а также наличие промоторов по сравнению с ингибиторами абсорбции железа. Существует лишь скудная литература о значении потребления железа с пищей при гемохроматозе, а влияние диетических вмешательств недостаточно изучено [3]. химическая форма железа в рационе оказывает определенное влияние на уровень железа в организме.Вегетарианцы / веганы имеют низкий уровень железа в организме, и у многих, особенно у женщин репродуктивного возраста, развивается дефицит железа [14, 15]. В перекрестном исследовании общее и фракционное всасывание железа было значительно ниже у вегетарианцев, чем у тех, кто придерживался мясной диеты [16]. Вегетарианская диета западного типа имеет низкую биодоступность от 5 до 12% [17].

Целью данной статьи является обзор существующих знаний о различных питательных веществах и соединениях, которые влияют на усвоение железа из рациона.

2. Методы

Эта статья основана на литературных результатах поиска в базах данных PubMed и Google Scholar, а также на литературных ссылках, цитируемых в опубликованных статьях, обзорных статьях и книгах по метаболизму железа. Поисковые запросы включали «абсорбцию железа» и «абсорбцию железа [И]… название конкретного питательного вещества или соединения». В первую очередь, были включены исследования абсорбции железа на людях, но при необходимости было включено около исследований in vitro, и животных с целью уточнения.

2.1. Потребление железа с пищей

Состав рациона, касающийся содержания железа и содержания ингибиторов / промоторов всасывания железа, может иметь значительное влияние на развитие клинически явного гемохроматоза.

Рекомендуемое потребление железа с пищей для здоровых мужчин в западном мире варьируется от 8 до 11 мг / день, в зависимости от рекомендаций страны [18–20]. У датских мужчин среднее потребление железа с пищей составляет 12,7 мг / день (10–90 процентиль 8.3–18,0) [21], что указывает на то, что у большинства из них потребление превышает рекомендованное. В США «оценочное» среднее потребление железа еще выше — 16,1 мг / день [22].

Кроме того, мужчины потребляют значительно больше мяса [21, 23] и алкоголя [21], чем женщины, оба фактора увеличивают усвоение железа (см. Ниже) и скорость накопления железа в организме у мужчин с генетическим гемохроматозом.

У здоровых женщин репродуктивного возраста рекомендуемая доза железа составляет от 15 до 18 мг / сут [18–20].Недавно был опубликован обзор потребления железа с пищей женщинами в Европе [24]. Датские женщины репродуктивного возраста имеют среднее потребление железа 9,7 мг / день (5–95 процентиль 5,6–14,5) [21, 24], что указывает на то, что у всех женщин потребление железа ниже рекомендуемого. В США «расчетное» среднее потребление железа выше — 12,3 мг / день [22].

У большинства здоровых женщин репродуктивного возраста потребление железа значительно ниже рекомендуемой нормы [24]. Кроме того, у женщин репродуктивного возраста наблюдается физиологическая потеря железа во время менструации [25] и беременности [26], что оказывает тормозящее влияние на накопление железа в организме у женщин с гемохроматозом, тем самым задерживая или предотвращая начало клинического заболевания.

Хотя мутации HFE встречаются с одинаковой частотой у мужчин и женщин, доклинический и клинический гемохроматоз гораздо более распространен у мужчин, чем у женщин, и проявляется в более молодом возрасте у мужчин по сравнению с женщинами [4]. Это гендерное различие частично объясняется более высоким потреблением железа с пищей у мужчин в сочетании с более высоким потреблением промоторов абсорбции, например, мяса и алкоголя, по сравнению с женщинами.

2.2. Различные формы диетического железа

Обзор кишечной абсорбции негемового и гемового железа показан на рисунке 1.

Железо в пищевых продуктах существует в двух формах: (i) неорганическое железо = негемовое железо, состоящее в основном из трехвалентного железа (Fe ³⁺ ) и некоторого количества двухвалентного железа (Fe ²⁺ ) и (ii) органического железа. состоящий из гемового железа животных и ферритина железа животных и растений. Большая часть железа в пищевых продуктах состоит из неорганического трехвалентного железа, которое химически относительно неактивно. Трехвалентное железо должно быть восстановлено до двухвалентного железа либо кислотным pH желудочного сока, восстанавливающими компонентами в пище, либо ферментом трехвалентной редуктазой дуоденального цитохрома b, который катализирует восстановление Fe3 до Fe ² ⁺, прежде чем двухвалентное железо может быть восстановлено. поглощается в энтероцитах путём белкового диметаллического транспортера-1 (DMT-1) [28].Трехвалентное железо может быть поглощено путем муцин-бета3-интегрин-мобилферрин (IMP) [29], но относительное физиологическое и питательное значение IMP по сравнению с путем DMT-1 в абсорбции железа у людей неизвестно. .

Гемовое железо, представляющее собой двухвалентное железо, присутствующее в гемоглобине эритроцитов и миоглобине в миоцитах, всасывается в интактной молекуле протопорфирина в три-четыре раза эффективнее, чем неорганическое трехвалентное железо. Абсорбция гемового железа относительно не зависит от эффектов различных промоторов / ингибиторов абсорбции железа в пищевой матрице (за исключением кальция, см. Ниже) [30].

Трехвалентное железо, содержащееся в молекуле ферритина, то есть «ферритиновое железо» из продуктов животного и растительного происхождения, высвобождается из ферритиновой оболочки под действием кислотности желудочного сока, а также при варке. Он входит в общий пул негемового железа с пищей и всасывается, как и другие негемовые соединения железа [31, 32].

2.3. Промоторы и ингибиторы абсорбции железа

В таблице 1 представлен обзор основных известных промоторов и ингибиторов абсорбции пищевого железа. Давая диетические рекомендации пациентам с гемохроматозом, важно подчеркнуть, что промоторы и ингибиторы захвата железа должны приниматься вместе с пищевым железом, чтобы оказывать свое действие.

3.Промоторы

3.1. Кислоты

3.1.1. Желудочная кислота

Желудочный секрет содержит соляную кислоту с низким pH, которая способствует восстановлению трехвалентного железа в пище до двухвалентного железа. Кислота желудочного сока является одним из важнейших факторов просвета, обязательных для оптимального всасывания негемового железа. У лиц с гистамин-быстрой ахлоргидрией добавление соляной кислоты к раствору хлорида железа увеличивало абсорбцию железа более чем в четыре раза, но не влияло на абсорбцию гемового железа [33].Напротив, ингибирование продукции кислоты в желудке блокаторами гистаминовых рецепторов H ₂ вызывает заметное снижение абсорбции железа [34]. Прием антацидов вместе с едой также значительно снижает всасывание железа [34], и у пациентов с ахлоргидрией часто развивается дефицит железа [35].

3.1.2. Органические кислоты

Аскорбиновая кислота = витамин С — мощный восстанавливающий и антиоксидантный агент, содержащийся во фруктах и ​​овощах [36]. Среди органических кислот аскорбиновая кислота обладает наиболее выраженным усиливающим действием на всасывание негемового железа [37–39].Аскорбиновая кислота образует растворимый хелат с трехвалентным железом, который предотвращает образование нерастворимых и неабсорбируемых соединений железа, и предполагается, что аскорбиновая кислота способствует восстановлению трехвалентного железа до двухвалентного [40]. Напротив, исследование in vitro на линии человеческих эпителиальных клеток Caco-2 показало, что аскорбат увеличивает захват апикального трехвалентного железа зависимым от концентрации образом со значительной разницей между поглощением железа и восстановлением железа; аскорбат усиливает поглощение хлористого железа за счет образования комплекса Fe ³⁺ -аскорбат [41].Таким образом, механизмы усиливающего действия аскорбиновой кислоты на усвоение железа до сих пор полностью не выяснены.

Добавление 15 мг аскорбиновой кислоты, которая обычно содержится в овощах, улучшило среднее геометрическое усвоение негемового железа из основной рисовой муки на 98% [42]. Влияние химического состава фруктовых соков и фруктов на абсорбцию железа из основной рисовой муки было исследовано у 234 женщин с использованием метода утилизации эритроцитов двойным изотопом радиоактивного железа.Скорректированное среднее геометрическое поглощение железа с различными фруктовыми соками тесно коррелировало с содержанием аскорбиновой кислоты в соках [43], и наблюдалась тесная корреляция между поглощением железа из различных фруктов и содержанием в них аскорбиновой кислоты [42].

Добавление аскорбиновой кислоты к пробному завтраку с молярным соотношением аскорбиновая кислота: железо 1,6: 1 значительно увеличивает абсорбцию железа [43], а добавление аскорбиновой кислоты к пробному завтраку с молярным соотношением аскорбиновая кислота: железо 4: 1 увеличивает потребление негемового железа на 185% [44].

Облегчающий эффект аскорбиновой кислоты на всасывание железа при полноценном питании менее выражен, чем в исследованиях с однократным тестовым приемом пищи [45]. Это может объяснить, почему несколько исследований не показали значительного влияния на статус железа после длительного приема аскорбиновой кислоты [46]. Однако в полном исследовании диеты по-прежнему наблюдалась значительная корреляция между потреблением аскорбиновой кислоты и потреблением железа [45]. Вероятно, если ежедневный рацион содержит достаточное количество гемового железа и мясных факторов из мяса животных, которые являются сильными стимуляторами усвоения железа, усиливающий эффект аскорбиновой кислоты вряд ли будет заметен.

Европейское управление по безопасности пищевых продуктов изучило связь между потреблением аскорбиновой кислоты и железа в 2010 и 2014 годах и пришло к выводу, что «витамин С способствует увеличению абсорбции негемового железа» [47, 48].

3.1.3. Лимонная кислота, яблочная кислота и винная кислота

Лимонная кислота, яблочная кислота и винная кислота присутствуют во многих ягодах, фруктах и ​​овощах. Лимонная кислота, по-видимому, оказывает стимулирующее действие на абсорбцию негемового железа, возможно, за счет восстановления трехвалентного железа до двухвалентного.Хотя лимонная кислота содержится в плодах, большинство из которых также содержит аскорбиновую кислоту, исследования показывают, что лимонная кислота сама по себе стимулирует абсорбцию железа [42, 43]. Тем не менее, одно исследование с участием людей с однократным тестовым приемом пищи показало, что добавление лимонной кислоты в пищу снижает потребление железа [38].

Результаты, касающиеся яблочной кислоты, также противоречивы. Одно исследование показало, что добавление яблочной кислоты к рисовой муке значительно увеличивает поглощение железа [42], в то время как последующее исследование той же группы обнаружило ингибирующий эффект фруктов с высоким содержанием яблочной кислоты [39].

Винная кислота из цитрусовых и винного винограда, по-видимому, оказывает умеренное стимулирующее действие на абсорбцию негемового железа [42].

3.1.4. Молочная кислота

Молочная кислота производится путем ферментации углеводов культурами молочнокислых бактерий (в основном видов Lactobacillus и некоторых видов Streptococcus). Молочнокислая ферментация определенных пищевых продуктов увеличивает биодоступность железа [49].

В кисломолочных продуктах молочная кислота вырабатывается из лактозы, и процесс ферментации снижает pH во всех видах пищевых продуктов [50].Galan et al. [51] измерили абсорбцию железа из типичной французской еды и из той же еды после добавления стакана обезжиренного молока или простого йогурта. Всасывание железа было одинаковым при трех приемах пищи — около 2,1% [51].

У женщин, потребляющих типичную мексиканскую еду на растительной основе, богатую фитатами, один раз в день добавление 250 мл обезжиренного молока или 150 г йогурта к еде в течение 13 дней не изменило усвоение железа по сравнению с тем же приемом пищи без молочных продуктов; потребление было одинаковым при диете с молоком и диете с йогуртом [52].В реальных условиях умеренное потребление молочных продуктов, вероятно, не оказывает значительного влияния на усвоение железа [51, 52].

Квашеная капуста, ферментированная молочной кислотой, имеет высокое содержание молочной кислоты и улучшает усвоение железа по сравнению с неферментированными овощами [42].

Молочная кислота является эффективным промотором абсорбции негемового железа, как сама по себе, так и в содержащих молочную кислоту кашах из кукурузы и маски из сорго для производства пива [53]; молочная кислота усиливает всасывание железа как в кашах, так и в готовых напитках [53].

В исследовании in vitro с использованием клеток Caco-2, молочнокислая ферментация продуктов из кукурузы, а также добавление небольших количеств молочной кислоты в неферментированные продукты из кукурузы улучшили биодоступность железа [54]. Негенетически модифицированная кукуруза содержит фитат, но имеет низкое внутреннее содержание фитазы [55], поэтому усиливающий эффект молочной кислоты вряд ли связан с активацией внутренней фитазы.

Другое исследование, объединяющее in vitro, клеток Caco-2 и модель in vivo на мышах , показало, что молочнокислая ферментация хлеба увеличивает абсорбцию железа как in vitro , так и in vivo [56].

Молочнокислая ферментация зерновой муки [57] и цельнозернового пшеничного хлеба [58] снижает содержание фитатов от 47 до 100% [57], в зависимости от содержания фитазы в конкретном зерне [57]. Овсяная каша, ферментированная молочной кислотой, богатая фитатами, значительно увеличивает абсорбцию негемового железа по сравнению с неферментированной кашей [59].

Брожение на закваске на основе молочной кислоты было более эффективным, чем дрожжевое брожение, в плане снижения содержания фитатов в цельнозерновом пшеничном хлебе, на 62% против 38%, соответственно.Кроме того, молочнокислые бактерии, присутствующие в закваске, вызывают подкисление, что приводит к повышению растворимости магния и, вероятно, железа [58].

Молочная ферментация может снизить содержание фитата в пищевых продуктах двумя способами: некоторые виды молочнокислых бактерий сами по себе продуцируют фитазу [60], и, кроме того, процесс кислотной ферментации может активировать внутреннюю, но неактивную фитазу в злаках [57] ].

В целом, есть убедительные доказательства того, что молочная кислота оказывает усиливающее действие на всасывание негемового железа и что молочнокислая ферментация отдельных пищевых продуктов увеличивает потребление железа как прямо, так и косвенно в зерновых продуктах за счет снижения содержания фитата.

3.1.5. Факторы мяса

Факторы мяса присутствуют в мясе млекопитающих, птиц и рыбы. В течение многих лет было признано, что фракционное всасывание железа, то есть процент абсорбированного железа от общего содержания железа, значительно выше из продуктов животного происхождения, чем из продуктов растительного происхождения [38, 61].

Кук и Монсен [62] изучали влияние различных белков животного происхождения на усвоение железа человеком. В полусинтетической пище замена яичного яичного альбумина на говядину, баранину, свинину, курицу, печень и рыбу приводила к увеличению абсорбции железа в два-четыре раза [62].Мясо свинины значительно увеличивало всасывание железа при 5-дневной контролируемой диете по сравнению с вегетарианской диетой с аналогичным содержанием витамина С и фитиновой кислоты, что ясно демонстрирует усиливающий эффект факторов мяса [16].

Hurrell et al. [63] попытались охарактеризовать мясные факторы. Лиофилизированные говяжьи и куриные мышцы увеличивают абсорбцию негемового железа на 180% и 100% соответственно по сравнению с овальбумином. Усиливающий эффект мышечной ткани на всасывание железа был связан с белком и / или пептидом, но другие факторы могли играть роль [63].

3.1.6. Гемовое железо

Гемовое железо присутствует в гемоглобине красных кровяных телец и миоглобине в мышечных клетках. Гем металлопротопорфирина содержит один атом двухвалентного железа. Чистое гемовое железо, т.е. гем без его белковой (глобиновой) части, всасывается плохо, вероятно, потому, что он образует макромолекулярные полимеры [64]. Механизмы абсорбции гема полностью не выяснены; похоже, что гем поглощается энтероцитом в виде интактной молекулы и впоследствии разлагается ферментом гемоксигеназой, высвобождая тем самым железо [30].

По сравнению с негемовым железом, двухвалентное железо, включенное в молекулу гем-глобина, намного легче абсорбируется, и поэтому гем в ассоциации с его глобиновым фрагментом может считаться сильным «ускорителем» поглощения железа. Даже если гемовое железо составляет лишь меньшую часть от общего содержания железа в пище, его фракционное поглощение в четыре-шесть раз выше [65–68]. Пищевое железо — это преимущественно негемовое железо, около 10-15% которого находится в форме гемового железа в рационах, содержащих мясо животных.Гем обладает высокой биодоступностью: абсорбируется около 20–30% гемового железа [28]. Поглощение негемового железа более вариабельно, и на него значительно влияют промоторы / усилители поглощения железа с пищей, при этом абсорбируется 1–10% негемового железа [28]. Таким образом, гемовое железо является «супер-железом» для здоровых людей и «ядовитым железом» для людей с гемохроматозом.

3.1.7. Алкоголь

Влияние алкоголя (этанола) на уровень железа в организме кажется сложным. Давно признано, что регулярное и / или чрезмерное употребление алкоголя предрасполагает к перегрузке железом [69].В популяционных исследованиях здоровых субъектов существует значительная связь между потреблением алкоголя и ферритином сыворотки, маркером статуса железа, как у мужчин, так и у женщин. Повышенное потребление алкоголя связано с увеличением содержания ферритина и железа в организме [70–72]. У пациентов с гемохроматозом HFE чрезмерное употребление алкоголя усиливает биохимические и клинические проявления заболевания и, следовательно, риск цирроза и рака печени [73]. Токсичность алкоголя в сочетании с накоплением железа в печени может оказывать пагубное воздействие на воспаление, фиброгенез и канцерогенез [73].

В одном исследовании с однократной дозой алкоголь не влиял на абсорбцию аскорбата двухвалентного железа и гемоглобина железа [69], но наблюдалось значительное усиление абсорбции хлорида железа. Этот эффект может быть связан с вызванной алкоголем стимуляцией выработки кислоты желудочного сока [69]. Другое исследование однократной дозы показало, что острый прием этанола не влияет на абсорбцию неорганического железа, но снижает абсорбцию гемового железа [74].

Однако усиливающее влияние алкоголя на абсорбцию железа может быть косвенным, поскольку оно зависит от ингибирования синтеза гепсидина в печени.У пациентов с алкогольной болезнью печени концентрации прогепсидина в сыворотке были значительно ниже, чем у здоровых субъектов, и концентрации были наиболее снижены у пациентов с самыми высокими значениями ферритина в сыворотке. В модели мышей, получавших этанол, экспрессия мРНК гепсидина-1 в печени была значительно ниже, чем в контроле. Прогепсидин экспрессировался в цитоплазме гепатоцитов срезов ткани печени мышей, и экспрессия снижалась после нагрузки этанолом [75].

Другие исследования на животных подтвердили эти выводы [76–78].Похоже, что алкогольная нагрузка подавляет экспрессию гепсидина в печени и, таким образом, приводит к увеличению всасывания железа в кишечнике. Как острое, так и хроническое воздействие алкоголя подавляет экспрессию гепсидина в печени [79].

Возможно, «недостающим звеном» между потреблением алкоголя и повышенным всасыванием железа является преимущественно вызванное алкоголем ингибирование экспрессии гепсидина, а не, как предполагалось ранее, из-за воздействия на абсорбционные процессы в кишечнике. Однако у пациентов с гемохроматозом уже наблюдается низкий уровень гепсидина, и еще не выяснено, будет ли алкоголь способствовать дальнейшему снижению уровня гепсидина.

4. Ингибиторы

4.1. Ингибиторы желудочной кислоты

Существуют два типа ингибиторов желудочной кислоты: антагонисты гистаминовых H ₂ -рецепторов, например циметидин, и ингибиторы протонной помпы, например лансопразол. Оба типа лекарств могут эффективно снижать выработку желудочного сока [80, 81]. Во вложенном исследовании случай-контроль среди субъектов без известных факторов риска дефицита железа использование ингибитора желудочной кислоты в течение двух или более лет было связано с повышенным риском дефицита железа.Риск увеличивался с увеличением эффективности ингибирования кислоты и снижался после прекращения приема лекарств [82].

У пациентов с гемохроматозом HFE последовательные измерения сывороточного железа продемонстрировали 50% уменьшение площади под кривой (AUC) после пробного завтрака после 7 дней терапии ингибиторами протонной помпы, что указывает на снижение абсорбции негемового железа [ 83]. Кроме того, лечение пациентов с генетическим гемохроматозом ингибиторами протонной помпы приводило к значительному уменьшению объема крови, которую необходимо было отбирать ежегодно, чтобы поддерживать ферритин сыворотки на терапевтических уровнях [83].

Аналогичный результат наблюдался при ретроспективном анализе пациентов с гемохроматозом HFE , где лечение ингибиторами протонной помпы в течение двух или более лет значительно сокращало количество флеботомий, необходимых для поддержания уровня ферритина в сыворотке ниже 100 мк г / L [84]. Эти исследования показывают, что ингибиторы кислоты желудочного сока снижают всасывание железа как у людей с дефицитом железа, так и у людей с перегрузкой железом.

4.2. Антациды

Антациды используются для немедленного облегчения гастроэзофагеального рефлюкса желудочной кислоты, вызывающего неприятные симптомы, называемые изжогой, кардиалгией или изжогой.Антациды обычно используются по требованию, редко для длительного лечения. Многие препараты содержат карбонат кальция и оксид магния, гидроксид магния или трисиликат магния. При приеме в тесном контакте с едой этот вид лекарств может ингибировать поглощение железа из пищи тремя способами: (i) путем нейтрализации pH кислоты желудочного сока [33], (ii) за счет индуцированного кальцием ингибирования абсорбции железа (см. Разделы 4.9 и [85]), и (iii) возможное ингибирование соединениями магния абсорбции железа [86, 87].

4.3. Оксалаты щавелевой кислоты

Щавелевая кислота и оксалаты распространены в растительной пище, и наибольшее их количество содержится в ревене, шпинате, мангольде и портулане [88]. Щавелевая кислота может присутствовать в виде нерастворимых кристаллов оксалата кальция или магния или в виде растворимого оксалата натрия или калия. У людей примерно 75% всех камней мочевыводящих путей состоят из оксалата кальция, и гипероксалурия является основным фактором риска мочекаменной болезни [89].

Оксалат — хорошо известный ингибитор абсорбции кальция у людей из-за плохой растворимости оксалата кальция [90].Среди диетологов широко распространено мнение, что щавелевая кислота является сильным ингибитором абсорбции железа. Об этом говорится (без доказательств) в диетических публикациях и кулинарных книгах (например, [91, 92]). Это может быть связано с тем фактом, что оксалат железа (III) слабо растворим, а оксалат железа (II) плохо растворим в воде.

Оксалат кальция, по-видимому, в некоторых случаях снижает абсорбцию железа — добавление 1 г оксалата кальция в капустную муку было связано с 39% снижением абсорбции железа [42]; это удивительно, поскольку оксалат кальция почти нерастворим и поэтому должен быть химически инертным.Однако при исследовании овощей, содержащих большое количество оксалата, взаимосвязи между содержанием оксалата и абсорбцией железа не было; абсорбция железа была плохой из шпината и свекольной зелени, но хорошей из свеклы [42]; Эти результаты можно объяснить высоким содержанием полифенолов и кальция в шпинате, высоким содержанием полифенолов в зелени свеклы и низким содержанием полифенолов и высоким содержанием лимонной кислоты и аскорбиновой кислоты в свекле [42].

Влияние щавелевой кислоты / оксалата на абсорбцию железа может зависеть от химического состояния оксалата в пище.Шпинат богат щавелевой кислотой / оксалатом, но также богат кальцием; если оксалат существует в форме оксалата кальция, он не должен связывать трехвалентное железо в пище и, следовательно, иметь незначительное влияние на усвоение железа.

В тестовой еде, состоящей из пшеничных булочек и капусты с низким содержанием щавелевой кислоты, добавление растворимого оксалата калия к еде не оказало отрицательного влияния на всасывание железа [93]. Абсорбция из тестовой еды с булочками и шпинатом была ниже, чем из еды с булочками и капустой (без добавления оксалата калия), возможно, из-за более высокого содержания полифенолов и кальция в муке из шпината по сравнению с мукой из капусты [93 ].Следовательно, щавелевая кислота в растительной пище не препятствует всасыванию железа и не влияет на сообщаемый ингибирующий эффект шпината на усвоение железа [93].

4.4. Фитиновая кислота-фитаты

Фитиновая кислота, гексафосфат мио-инозита, представляет собой биоактивное соединение, широко распространенное в растительной пище [94]. Фитиновая кислота имеет сродство к образованию комплексов с поливалентными катионами, включая железо, таким образом препятствуя всасыванию в кишечнике. Основными источниками фитата в ежедневном рационе являются злаки и бобовые, а также масличные семена и орехи [94].Эти продукты важны в рационе человека и составляют примерно 40% калорий, потребляемых человеком в развитых странах [95].

Фитаты являются сильными ингибиторами всасывания железа в зависимости от дозы [42, 96–100]. Кроме того, ингибирующее действие фитатов на абсорбцию железа может быть отменено аскорбиновой кислотой и в меньшей степени мясными факторами [97, 98], что указывает на то, что аскорбиновая кислота имеет более высокое сродство к трехвалентному железу, чем фитат.

Клиническое влияние содержания фитата в отрубях на абсорбцию железа очевидно.У вегетарианцев / веганов [14–17] и молодых женщин длительное ежедневное потребление богатого клетчаткой пшеничного хлеба с высокой долей цельного зерна снижает уровень железа в организме (ферритин сыворотки) [100].

Молочнокислая ферментация вызывает заметное снижение содержания фитатов в зерновой муке [57], а кисломолочная закваска более эффективна, чем дрожжевая ферментация, в снижении содержания фитатов в цельнозерновом пшеничном хлебе [58]. Снижение содержания фитата улучшает всасывание железа [42, 96–101].

Овсяная каша, ферментированная молочной кислотой, значительно увеличивает абсорбцию негемового железа по сравнению с неферментированной кашей из-за снижения содержания фитата [59]. Дополнительные подробности взаимодействия между ферментацией молочной кислоты, фитатом и фитазой приведены в разделе, посвященном молочной кислоте, выше.

4.5. Полифенолы

Полифенолы широко присутствуют в рационе человека в виде компонентов фруктов, ягод, овощей, специй, бобовых и цельного зерна, и они особенно богаты чаем, кофе, какао, красным вином и некоторыми травяными чаями [102, 103].

Фенольные соединения (фенольные мономеры, полифенолы, например дубильная кислота и дубильные вещества) ингибируют поглощение железа за счет комплексного образования хелатов с железом в просвете желудочно-кишечного тракта [104, 105], делая железо менее доступным для абсорбции [42, 98, 99, 106–109]. Ингибирующий эффект полифенолов на поглощение железа [42, 99, 100, 104–109] зависит от дозы [107–109].

Популяционные исследования здоровых датских субъектов (доноров крови) показали значительную отрицательную корреляцию между статусом железа в организме (ферритин сыворотки) и потреблением кофе плюс чая мужчинами [71], но не женщинами [71].

Чашка чая снижает всасывание железа из пробного завтрака на 64%, а чашка кофе — на 39% [107]. Было показано, что у пациентов с гемохроматозом, проходящих поддерживающую терапию флеботомией, содержание полифенолов в одной чашке черного чая, потребляемой с каждым приемом пищи, ингибирует поглощение железа и увеличивает интервалы между кровопусканиями [110]. Другое исследование показало, что напитки, содержащие 20–50 мг полифенолов на порцию, снижают абсорбцию железа из хлебной муки на 50–70%, тогда как напитки, содержащие 100–400 мг полифенолов на порцию, снижают абсорбцию на 60–90%.Ингибирование черным чаем составляло от 79 до 94% [109]. Вероятно, из-за содержания полифенолов широко используемая специя, чили, значительно подавляет всасывание железа из пробного завтрака [111].

Однако ингибирующее действие полифенолов на абсорбцию железа можно нейтрализовать и устранить путем добавления в пищу адекватных доз аскорбиновой кислоты [98], что позволяет предположить, что аскорбиновая кислота имеет более высокое сродство к трехвалентному железу, чем полифенолы.

Танины — это полифенольные соединения, которые содержатся во многих фруктах, ягодах и бобовых.Основными диетическими источниками дубильных веществ являются гранатовый сок, чай, кофе, темный шоколад, красный виноград и красное вино, особенно красное вино, выдержанное в дубовых бочках [102].

Дубильная кислота и дубильные вещества являются мощными ингибиторами абсорбции железа. Добавление дубильной кислоты к овощной муке дозозависимо ингибировало всасывание железа [42]; 5 мг дубильной кислоты с пищей ингибировали абсорбцию на 20%, а 100 мг — на 88% [108].

4.6. Соевый белок

Соевые бобы являются крупнейшей в мире протеиновой культурой и наиболее эффективным источником растительного белка на гектар посевных площадей.Соевые бобы используются для приготовления различных вегетарианских продуктов, таких как соевое молоко, тофу и эдамаме, а также мисо, темпе и натто из ферментированных соевых бобов. Большинство культур сои перерабатывается в соевую муку и соевое масло, а продукты из соевых бобов используются во всем мире в качестве богатого белком питательного вещества [110]. Содержание железа в соевых бобах значительно варьируется. Некоторые бобы могут быть богаты железом и содержать до 15,7 мг / 100 г [113], в то время как другие бобы имеют более низкое содержание железа, варьирующееся от 5.От 1 до 4,0 мг / 100 г [114, 115].

Большая часть железа находится в форме органического растительного ферритина, который сам по себе имеет достаточно хорошую биодоступность [31, 32]. Однако генетически модифицированные соевые бобы также богаты фитиновой кислотой, которая ингибирует абсорбцию железа [99], и, кроме того, они имеют низкое внутреннее содержание фитазы [55]. Удаление фитатов из соевой муки заметно увеличило абсорбцию железа, но абсорбция все еще была значительно ниже, чем из контрольной муки из яичного белка, что позволяет предположить, что другие внутренние факторы в муке ингибируют поглощение железа [99].Более того, другое исследование показало, что различные виды обработанных белков сои сами по себе , по-видимому, ухудшают усвоение железа [116]. У людей немодифицированный изолят соевого белка заметно ингибировал абсорбцию железа, и есть два основных ингибитора абсорбции железа в изолятах соевых бобов, фитиновая кислота и связанная с белком составляющая, содержащаяся во фракции конглицинина [117]. Напротив, другое исследование [38] показало, что обработанная соевая мука, добавленная в тестовый обед, значительно увеличивает абсорбцию железа, что, как предположили авторы, можно объяснить высоким содержанием железа в муке [38].

Соевые бобы богаты кальцием, его содержание колеблется от 150 до 277 мг / 100 г [113, 115] по сравнению с 126 мг / 100 г в частично обезжиренном молоке [113, 115]. Содержание кальция также может способствовать снижению абсорбции железа (см. Раздел 4.9).

В заключение следует отметить, что железо, содержащееся в необработанных соевых бобах, плохо всасывается, но его биодоступность можно повысить с помощью определенных методов обработки, например, путем удаления части содержащихся фитатов [100, 116].

4,7. Молочные белки

Коровье молоко почти не содержит железа [113, 115].Из полусинтетической пищи с низкой биодоступностью железа (средняя абсорбция 1,4%), содержащей яичный альбумин в качестве источника белка, замена белка яичного альбумина белком мяса животных привела к значительному увеличению абсорбции железа [62]. Однако, когда яичный альбумин был заменен белком из коровьего молока и сыра, не наблюдалось увеличения поглощения железа [62], что указывает на то, что молочные белки оказывают ингибирующее действие на всасывание железа. В последующем исследовании было показано, что белки коровьего молока, казеин и сыворотка, также ингибируют абсорбцию железа [118].

Кластеры остатков фосфосерина в казеинах коровьего молока связывают трехвалентное железо с высоким сродством [119]. Казеины подавляют абсорбцию железа у человека, но гидролиз цельных казеинов уменьшает этот эффект и может улучшить абсорбцию железа [118]. В целом белки коровьего молока отрицательно влияют на усвоение железа, а в цельном молоке и молочных продуктах этот эффект может быть усилен присутствием кальция в молоке и сыре (см. Раздел 4.9).

Однако ингибирующий эффект молочных белков и молочного кальция на усвоение железа, который был продемонстрирован в исследованиях с однократным тестовым приемом пищи, не может быть просто интерполирован на реальные диетические исследования.Умеренное потребление молока (один стакан обезжиренного молока или йогурта один раз в день) с обычным стандартным приемом пищи не оказало заметного влияния на абсорбцию железа по сравнению с контрольным приемом пищи без молока [51, 52]. Точно так же обезжиренное молоко, потребляемое с диетой на основе злаков, не влияло на всасывание железа у молодых женщин с небольшими запасами железа в организме [120].

4.8. Яичные белки

В полусинтетической пище, содержащей овальбумин в качестве источника белка, то есть с низкой биодоступностью железа, замена овальбумина цельным яичным белком не изменила среднее потребление негемового железа, которое оставалось низким на уровне примерно 1.4% [62].

Поглощение негемового железа из яиц в тестовых блюдах было значительно ниже по сравнению с контрольным приемом пищи [121], а добавление яичного белка в тестовый прием пищи уменьшало поглощение негемового железа [122].

В исследованиях in vivo на крысах яичный желток снижал поглощение железа [121], а другие исследования на крысах подтвердили, что белок яичного желтка и фосвитин яичного желтка снижали поглощение двухвалентных минералов железа, кальция и магния [123].

Почти все железо, содержащееся в яйцах, содержится в желтке.Содержание железа в желтке варьирует от 2,7 до 5,9 мг / 100 г [113, 115, 124]. Содержание железа в яичном белке крайне низкое — около 0,1 мг / 100 г [113, 115, 124].

Еще одним механизмом низкой биодоступности железа в яйцах может быть образование нерастворимых сульфидов железа. И яичный желток, и яичный белок содержат серу, включенную в серные белки. Когда яйца варятся в течение длительного времени, поверхность желтка, а затем и вся его внутренняя часть становится зеленой и черной из-за образования сульфида железа, когда железо из желтка вступает в реакцию с сероводородом из яичного белка.Сульфид железа не растворяется в воде, и железо в этих соединениях недоступно для абсорбции [125].

В целом и яичный желток, и яичный белок содержат белковые и другие химические соединения, которые снижают абсорбцию железа [62, 121–123], а железо, содержащееся в яйцах, имеет низкую биодоступность.

4.9. Кальций

Наиболее богатыми кальцием питательными веществами являются коровье молоко и молочные продукты, произведенные из молока. Некоторые зеленые листовые овощи, такие как шпинат, брокколи, капуста, окра и некоторые бобовые, такие как соевые бобы [113, 115, 126], также содержат значительное количество кальция.

Кальций ингибирует всасывание железа при однократном тестировании [127], причем ингибирование включает как негемовое, так и гемовое железо. Эффект частично зависит от дозы и больше зависит от общего количества введенного кальция, чем от молярного соотношения кальций: железо. В исследованиях с однократным тестированием потребление железа ингибировалось добавками кальция и молочными продуктами; эффект зависел от одновременного присутствия кальция и железа в кишечнике, а также присутствовал, когда кальций и железо давали вместе натощак [128–131].

Однако ингибирующий эффект кальция на усвоение железа, продемонстрированный в исследованиях с однократным тестированием, сложнее оценить в повседневных диетических условиях. Исследование, проведенное в 6 европейских странах с участием 1604 девочек-подростков и молодых женщин, продемонстрировало значительную отрицательную связь между потреблением кальция с пищей, оцениваемым по трехдневному протоколу питания, и статусом железа в организме (ферритин сыворотки) [132]. С другой стороны, долгосрочные интервенционные исследования приема добавок кальция не показали какого-либо значимого снижения статуса железа в организме (сывороточного ферритина) даже у женщин, подвергающихся риску низкого статуса железа; обзор см. в [127, 133].

Кальций в одинаковой степени ингибирует абсорбцию гемового и негемового железа, что позволяет предположить, что кальций препятствует транспорту железа через энтероцит, вероятно, на стадии процесса абсорбции, который является общим для транспорта гемового и негемового железа [ 130]. Может возникнуть адаптивный ответ кишечника на длительный прием кальция, вызывающий «нормализацию» процесса всасывания железа. Эта гипотеза подтверждается исследованием in vitro клеток Caco-2, в котором добавление кальция снижает экспрессию ферропортина на базолатеральной мембране, что приводит к уменьшению оттока железа и увеличению удержания клеточного железа.Однако через несколько часов экспрессия ДМТ-1 и ферропортина снова увеличилась, что свидетельствует об обратном эффекте [134].

4.10. Куркума: куркумин — активатор или ингибитор?

Куркумин — активное вещество куркумы, которая широко используется в качестве приправы, особенно в составных специях, желтом порошке карри и пасте карри. Многие врачи-натуропаты / диетологи / диетологи считают, что куркумин полезен для пациентов с перегрузкой железом и гемохроматозом [135].

Куркумин содержит полифенольные соединения, которые обладают антиоксидантными и противовоспалительными свойствами [136].Куркумин, низкомолекулярный полифенольный дикетон, образует растворимые комплексы железа в водном растворе [137], но влияние куркумина на абсорбцию железа не выяснено.

Из-за высокого содержания полифенолов можно было ожидать, что куркумин будет ингибировать усвоение железа, и некоторые даже предположили, что куркумин обладает хелатирующими свойствами железа, которые ухудшают усвоение железа [138]. Однако в исследованиях пробных завтраков с использованием стабильных изотопов железа куркума не влияла на абсорбцию железа, несмотря на высокое содержание полифенолов [111].Напротив, перец чили вызывал снижение абсорбции железа, хотя в нем было более низкое содержание полифенолов [111].

Многие диетологи рекомендуют регулярный прием куркумина, придерживаясь противовоспалительных диет. Однако с точки зрения абсорбции железа куркумин может в долгосрочной перспективе оказывать косвенное усиливающее действие на усвоение железа, поскольку куркумин ингибирует синтез гепсидина путем ингибирования сигнального преобразователя и активатора пути трансдукции транскрипции 3 (STAT3).Этот эффект был продемонстрирован как на мышах [139], так и на людях [140]. Хотя куркумин может быть полезным для пациентов с перегрузкой железом из-за его антиоксидантных и противовоспалительных свойств, необходимы дополнительные исследования, чтобы прояснить окончательную роль куркумина в метаболизме железа у человека.

5. Обсуждение

В метаболизме железа у человека в течение многих лет основное внимание уделялось дефициту железа, который все еще часто встречается в определенных частях населения во всем мире, даже в западных странах [141], и поиск В Интернете можно найти огромное количество информации о профилактике и лечении дефицита железа, которая также включает большое количество диетических и диетических советов, рецептов блюд и кулинарных книг.

За последние десятилетия достижения в области генетики и молекулярной биологии принесли много новой информации о природе и распространенности нарушений, связанных с перегрузкой железом, включая различные формы генетического гемохроматоза, который становится серьезной проблемой для здоровья населения в западных странах. [4–7, 9, 10]. Изменения в образе жизни привели к появлению новых форм перегрузки железом, таких как метаболический синдром с ожирением печени и / или синдром дисметаболической перегрузки железом [142] или другие заболевания печени с перегрузкой железом из-за нарушения экспрессии гепсидина и низкого уровня гепсидина в сыворотке [143].

До сих пор интерес к диетическому вмешательству при гемохроматозе был скромным. В основном пациентам с гемохроматозом рекомендуется придерживаться здорового, сбалансированного питания и избегать продуктов, обогащенных железом, и витаминно-минеральных добавок, содержащих железо. Однако в последние годы, похоже, растет интерес к эффекту диетического вмешательства как со стороны лечащих врачей, так и со стороны пациентов. Был опубликован ряд кулинарных книг с диетическими рецептами для пациентов с гемохроматозом [144, 145], но при оценке и лечении этих пациентов, по крайней мере, в датской системе здравоохранения, диетолог / диетолог дает советы по питанию / рекомендации по изменению режима питания. обычно не выполняется.

Согласно Moretti et al. [3], ограничение всасывания пищевого железа может снизить годовое количество крови, которую необходимо удалить, на 0,5–1,5 л, в зависимости от пенетрантности заболевания и степени диетического вмешательства.

Этот вывод подтверждается исследованием внешних факторов, влияющих на выраженность (уровни сывороточного ферритина и сывороточного трансферрина) фенотипов HFE-вариантов у датских мужчин. Выразительность повышалась за счет употребления алкоголя и мяса и снижалась за счет потребления молока и яиц, а также официальной сдачи крови в банки крови [146].

Датская ассоциация гемохроматоза [147] провела небольшое диетическое исследование среди своих членов, которое показало, что почти все пациенты всеядны, потребляют мясо млекопитающих и птиц несколько раз в неделю, и большинство из них употребляют алкогольные напитки во время еды или без нее ежедневно. или несколько раз в неделю [148]. Только нескольким пациентам было предложено диетическое вмешательство. После консультации с диетологом некоторые из них перешли на преимущественно вегетарианскую диету, которая, в соответствии с собственными утверждениями пациентов, оказала явное снижающее влияние на скорость накопления железа (оцениваемую по увеличению уровня ферритина в сыворотке крови) (Milman NT , личное общение).Некоторые пациенты с относительно высоким ежедневным потреблением алкоголя, которые воздерживались от алкоголя, сообщили о заметном снижении скорости накопления железа (Milman NT, личное сообщение).

Почти во всех диетических статьях и поваренных книгах говорится, что щавелевая кислота / оксалаты являются сильными ингибиторами абсорбции железа, хотя документация противоречива [91, 92]. Последнее исследование на людях, проведенное в 2008 году, не обнаружило влияния оксалата на абсорбцию железа [93], поэтому, вероятно, влияние щавелевой кислоты / оксалатов на усвоение железа было преувеличено или неверно истолковано, и рекомендации по питанию, касающиеся щавелевой кислоты / оксалата, должны быть пересмотрены.

Также существуют разногласия относительно эффекта куркумы / куркумина, которые могут быть как ингибитором, так и / или промотором абсорбции железа [111, 135–140]. Некоторые авторы утверждают, что он действует как хелатор железа, но в то же время снижает экспрессию гепсидина; необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, какой из этих двух эффектов преобладает.

Диета, разработанная для людей с перегрузкой железом из-за чрезмерной абсорбции железа в кишечнике, должна содержать минимум питательных веществ и / или соединений с высоким содержанием железа, которые в то же время способствуют увеличению абсорбции железа.Потребление белков мяса млекопитающих и птиц (говядины, свинины и птицы), содержащих негемовое и гемовое железо плюс мясные факторы, должно быть ограничено и / или частично заменено мясом рыбы, которое имеет более низкое содержание негемового и гемового железа. Потребление алкоголя должно быть низким. Добавки аскорбиновой кислоты, а также фрукты и соки, богатые аскорбиновой кислотой и другими органическими кислотами, которые могут увеличить абсорбцию железа, следует употреблять между основными приемами пищи [149]. Продукты, ферментированные молочной кислотой (кроме молочных продуктов), следует уменьшить или полностью исключить [42, 49, 51].

Рацион должен быть богат питательными веществами и соединениями, снижающими всасывание железа, особенно сильными ингибиторами фитатов в зерновых и полифенолами в растениях и чаях. Жидкость к основным приемам пищи предпочтительно должна быть в виде чая, молока или воды, а не алкогольных напитков. Регулярное употребление чая во время основного приема пищи значительно снижает скорость накопления железа и количество кровопусканий в поддерживающей фазе [110].

Эти диетические условия лучше всего выполняются преимущественно растительной вегетарианской диетой, которая также включает молочные продукты, яйца и мясо рыбы — «вегетарианско-лакто-ово-пескетарианская» диета [149].Консультации по питанию следует применять сразу после подтверждения диагноза гемохроматоз. Трудно оценить диетический эффект на индукционной фазе, поэтому в большинстве диетических исследований оценивали эффект на поддерживающей фазе [3]. Однако в фазе индукции частые флеботомии, быстро уменьшающие перегрузку железом, вероятно, оказывают сильное стимулирующее действие на всасывание железа, что является аргументом в пользу раннего диетического вмешательства. У здоровых людей максимальный эритропоэтический ответ на анемию, вызванную флеботомией, на 200% превышает базальную скорость эритропоэза [150].У пациентов с гемохроматозом эритропоэз работает нормально, и у большинства пациентов привычный уровень гемоглобина восстанавливается через несколько недель.

При каждой кровопускании 400–500 мл цельной крови организм теряет примерно 130–140 г белка. Это эквивалентно двухдневной потребности в белке [19]. Потеря белка наиболее высока в индукционной фазе лечения с еженедельными флеботомиями. Поэтому важно потреблять достаточное количество белка — предпочтительно из молока, сыворотки, яиц и богатых белком растений, например.g., соевые бобы, поскольку белки этих питательных веществ сами по себе ингибируют усвоение железа. Потребление животного белка должно быть ограничено и предпочтительно из рыбы и молодняка птицы с относительно низким содержанием гемового железа [149].

У здоровых людей состав диеты и уровень железа в организме являются двумя основными факторами, определяющими биодоступность и абсорбцию железа. Фактор биодоступности обычно оценивается в отношении «контрольных субъектов» с низкими запасами железа в организме или без них [151].При гемохроматозе из-за нарушения регуляции абсорбции железа, которая постоянно повышается, будучи в целом независимой от запасов железа в организме, пациенты, таким образом, находятся в состоянии, имитирующем постоянный заметный «дефицит железа» или «тягу к железу», которая будет иметь тенденцию чтобы получить максимальную доступность железа практически из любой диеты.

Прогнозирование биодоступности железа с помощью алгоритмов у здоровых людей позволяет прогнозировать только высокую, среднюю и низкую биодоступность [151, 152]. Биодоступность железа из диет западного типа в среднем составляет 15% с диапазоном 14-17%.Биодоступность железа в рационе с небольшим количеством мяса (50–100 г / день), иногда с фруктами или овощами, потребляемыми вместе с основными приемами пищи, и большим количеством цельнозерновых злаков составляет 10–12%. Вегетарианские диеты имеют самую низкую биодоступность — от 5 до 12% [17]. Хотя пищевые привычки в западных странах несколько изменились с 1990-х годов, общее потребление железа с пищей женщинами и мужчинами в Европе было довольно постоянным с 1990-х годов до настоящего времени [24].

Еще одним аспектом изменения режима питания может быть добавление к основным приемам пищи некоторых известных естественных ингибиторов всасывания железа в сбалансированных количествах, например.g., определенные фитаты, определенные полифенолы или определенные соединения кальция или, альтернативно, искусственные неабсорбируемые пищевые хелаторы железа. Эти диетические подходы не исследовались.

Наконец, необходимо подчеркнуть, что диетическое вмешательство должно осуществляться на добровольной основе после целевого диетического консультирования и обучения пациента.

6. Выводы

У пациентов с генетическим гемохроматозом всасывание железа в кишечнике усиливается из-за снижения экспрессии гепсидина.В целом, у нас есть подробные сведения о механизмах абсорбции железа, чтобы разработать диетические вмешательства, которые могут снизить потребление железа и его усвоение. Модификации диеты, снижающие потребление железа и его биодоступность, могут обеспечить дополнительные меры по ограничению поступления железа из рациона. Это могло бы стимулировать активное сотрудничество пациентов в лечении их заболевания. Однако существует необходимость в проведении контролируемых исследований эффекта целевого долгосрочного диетического вмешательства и оценки эффекта пищевых добавок, содержащих специфические ингибиторы абсорбции железа.

Доступность данных

Этот обзор основан на поиске литературы в базах данных PubMed и Google Scholar, а также на литературных ссылках, цитируемых в опубликованных статьях, обзорных статьях и книгах по метаболизму железа. Данные, использованные для подтверждения результатов этого исследования, включены в статью.

Конфликт интересов

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Благодарности

Это исследование было поддержано неограниченными грантами Датской ассоциации гемохроматоза ( Dansk Hæmokromatose Forening ; // www.haemokromatose.dk) и Pharmovital ApS, Rosenkæret 11B, DK-2860 Søborg, Дания.

Железо, анемия и воспалительные заболевания кишечника

• ВЗК, воспалительное заболевание кишечника
• ID, дефицит железа
• ЖДА, железодефицитная анемия
• TPMT, тиопуринметилтрансфераза
• MCV, средний объем клеток Epo847
• ACD, анемия хронического заболевания
• RBC, красные кровяные тельца
• NRAMP-1, белок макрофагов, связанный с естественной резистентностью
• IFN-γ, интерферон γ
• TNF-α, фактор некроза опухоли α
• NO, оксид азота
• РЭС, ретикулоэндотелиальная система

РЕЗЮМЕ

Железодефицитная анемия — одно из самых распространенных заболеваний в мире.По оценкам Всемирной организации здравоохранения, более 30% населения страдают железодефицитной анемией, но при многих гастроэнтерологических заболеваниях она остается недостаточно управляемой. Кроме того, одна треть пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) страдает рецидивирующей анемией. Анемия оказывает значительное влияние на качество жизни больных. Хроническая усталость, сам по себе частый симптом ВЗК, обычно вызывается анемией и может истощить пациентов в такой же степени, как боль в животе или диарея. И дефицит железа, и анемия при хронических заболеваниях в наибольшей степени способствуют развитию анемии при ВЗК.Дефицит кобаламина или фолиевой кислоты и различные другие причины анемии, такие как гемолиз, возникают нечасто. Обычными терапевтическими мишенями являются механизмы, лежащие в основе анемии хронических заболеваний и дефицита железа. Пероральное лечение железом ограничено из-за плохой абсорбции, непереносимости и индукции окислительного стресса в месте воспаления кишечника. Внутривенное введение сахарозы железа имеет хороший профиль безопасности и ответ на 65–75% в течение 4–8 недель, что сопровождается улучшением качества жизни. Комбинированная терапия с эритропоэтином (Epo) приводит к более быстрому и большему увеличению гемоглобина.По нашему опыту, практически всех пациентов с анемией, ассоциированной с ВЗК, можно успешно лечить комбинацией сахарозы железа и эпо, что затем может положительно повлиять на введенный в заблуждение иммунный ответ при ВЗК.

ПОТЕРЯ ЖЕЛЕЗА ПРИ ВОСПАЛИТЕЛЬНОМ ЗАБОЛЕВАНИИ КОЖИ

Железодефицитная анемия (ЖДА) может считаться гастроэнтерологическим заболеванием. Основными причинами дефицита железа (ЖД) в развитом мире являются менструация и кровопотеря, связанная с желудочно-кишечными заболеваниями.В последнем случае кровопотеря в желудке или кишечнике не может компенсироваться двенадцатиперстной абсорбцией железа, что создает отрицательный баланс железа. Этот дисбаланс часто наблюдается при ВЗК, что приводит к анемии. Хотя наше понимание ВЗК за последние десятилетия расширилось, распространенность анемии, связанной с ВЗК, изменилась лишь незначительно: у одной трети пациентов с ВЗК уровень гемоглобина по-прежнему ниже 12 г / дл. ^{1, 2}

«Анемия — постоянный клинический признак ВЗК»

Анемия признана ключевым симптомом ВЗК.Долгое время единственным лабораторным параметром, включенным в оценки активности заболевания (например, индекс активности болезни Крона), было соотношение гематокрит / гемоглобин. Кишечное кровотечение (видимая или скрытая кровь) является основным симптомом самого заболевания, и при каждой вспышке могут исчезать эритроциты (эритроциты). В самом деле, анемия, вероятно, слишком распространена, чтобы ее можно было конкретно признать осложнением ВЗК — анемия является постоянным клиническим признаком ВЗК. Для пациентов это может быть самым изнурительным аспектом их болезни.Хотя для лечения анемии, связанной с ВЗК, были разработаны эффективные терапевтические возможности, лечение анемии часто имеет низкий приоритет для гастроэнтерологов. По сравнению с другими проявлениями заболевания, такими как артрит или остеопатия, анемии при ВЗК уделяется мало внимания. Цель этого обзора — передать текущие знания об анемии, связанной с ВЗК, в повседневное ведение пациентов с ВЗК.

АНЕМИЯ

эритроцитов циркулируют по всему телу, участвуя в газообмене, переносе кислорода и удалении углекислого газа.Эритропоэз должен поддерживать стабильные уровни циркулирующих эритроцитов и реагировать на острые проблемы. Костный мозг — очень динамичный орган, производящий от двух до трех миллионов эритроцитов каждую секунду. Эти эритроциты заполнены гемоглобином и заменяются через 75–150 дней. Этот процесс контролируется механизмом почек, чувствительным к гипоксии, который реагирует, модулируя выработку Epo, которая, в свою очередь, определяет уровень эритропоэтической активности. Когда выработка эритроцитов не соответствует деструкции эритроцитов, возникает анемия.

Клинические последствия

Долгое время считалось, что клинические симптомы анемии (такие как утомляемость, головная боль, головокружение, одышка или тахикардия) возникают только тогда, когда уровень гемоглобина резко падает. Утверждалось, что пациенты адаптируются к низкому уровню гемоглобина, если анемия развивается медленно. Это привело к концепции бессимптомной анемии. По правде говоря, бессимптомное течение отражает тот факт, что нарушения физического состояния, качества жизни и когнитивных функций могут не распознаваться как пациентами, так и их врачами.Это дилемма, не связанная с ВЗК. Нефрологи усвоили этот урок в недавнем прошлом. ³ Они показали, что процесс адаптации к хронической анемии на самом деле был адаптацией к более низкому качеству жизни и что это можно было обратить вспять.

Ключевые симптомы, такие как одышка и тахикардия, возникают из-за снижения уровня кислорода в крови и периферической гипоксии. Компенсаторный кровоток из брыжеечных артерий может ухудшить перфузию слизистой оболочки кишечника. ⁴ Нарушение моторики, тошнота, анорексия и даже мальабсорбция были связаны с анемией.Снижение метаболической и энергетической эффективности во время физической активности также способствует снижению веса при анемии. ⁵ Обычная находка — меноррагия и аменорея у женщин. Мужчины могут страдать импотенцией. Потеря либидо может способствовать ухудшению качества жизни у обоих полов. ⁶ Центральная гипоксия может вызывать такие симптомы, как головная боль, головокружение, головокружение или шум в ушах. Несколько исследований подтвердили, что лечение анемии улучшает когнитивные функции. ⁷ Поскольку железо является компонентом не только гемоглобина и миоглобина, но также цитохромов и многих других ферментов, сам по себе ID может ухудшать когнитивные функции.Действительно, коррекция ID у девочек, не страдающих анемией, улучшает вербальное обучение и память. ⁸

Хроническая усталость

Анемия снижает способность выполнять обычные повседневные дела. Хроническая усталость — частый симптом ВЗК с анемией, а ИН является одним из основных причинных факторов. ⁹ Усталость связана со значительными физическими, эмоциональными, психологическими и социальными последствиями, затрагивая практически все аспекты повседневной жизни.После успешного лечения анемии с помощью Epo в большинстве исследований наблюдалось улучшение уровня энергии и активности, а также общего качества жизни. ¹⁰ Удивительно, но в диапазоне 8–14 г / дл наибольшее улучшение качества жизни произошло, когда уровень гемоглобина увеличился с 11 до 13 г / дл. ¹¹

«Обеспокоенность по поводу усталости пациентов с ВЗК, вероятно, так же важна, как и беспокойство по поводу их боли в животе или диареи»

Изменения качества жизни были также изучены у пациентов с анемией Крона, получавших сахарозу железа и эпо. ¹² Чувство благополучия, настроение, физические возможности и социальная активность составили большую часть улучшения качества жизни. Кроме того, отдельные пациенты сообщили об облегчении нарушения сна и повышении аппетита или либидо. Используя тот же вопросник, данные о качестве жизни сравнивались с данными, которые были оценены у пациентов с анемией. ¹³ Примечательно, что абсолютное качество жизни при анемии, связанной с болезнью Крона, хорошо согласуется с данными, собранными у пациентов с запущенным раком. ²

Онкологи зафиксировали значительный разрыв в общении между пациентами и врачами по поводу утомляемости. ¹⁴ Обеспокоенность по поводу утомляемости пациентов с ВЗК, вероятно, так же важна, как и беспокойство по поводу их боли в животе или диареи.

ЭТИОЛОГИЯ АНЕМИИ ПРИ ВБК

Анемия при ВЗК является сложной и обычно представляет собой частный пример комбинации ЖДА и анемии хронических заболеваний (АКЗ).

Недостаток железа

У нормальных субъектов ежедневная потеря железа составляет 1-2 мг, и для этого необходимо, чтобы такое же количество поступало из рациона. Пищевое железо встречается в двух формах: гем (из миоглобинового мяса, птицы и рыбы) и негем (в основном из растений). ¹⁵ Недавно был рассмотрен молекулярный путь абсорбции железа. ¹⁶ Абсорбция негемового железа зависит от многих факторов, включая присутствие кислоты желудочного сока, аскорбиновой кислоты и ингибиторов, таких как фитиновая кислота и полифенолы (в овощах).Гемовое железо высвобождается после механического и ферментативного переваривания миоглобина. Отвращение к пище и непереносимость, о которых сообщают сами, обычны для IBD ^{17, 18} , и это влияет на количество железа, доступного в рационе (таблица 1). В различных отчетах указывалось на снижение потребления железа при ВЗК (особенно у женщин), главным образом из-за отказа от завтрака с высоким содержанием клетчатки, что может восприниматься как обострение абдоминальных симптомов. ¹⁹ Изменить рекомендации по питанию может быть непросто, особенно если рассматривать это как обострение абдоминальных симптомов.Вероятно, предпочтительнее будет принимать низкие дозы железа.

Стол 1

Потребление железа пациентами с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) и контрольной группой

Единственный способ потерять железо — это менструальное и кишечное кровотечение. Хроническое кишечное кровотечение при ВЗК может превышать количество железа, которое может абсорбироваться с пищей, что приводит к отрицательному балансу железа. ²⁰ Хотя абсорбция железа при ВЗК обычно не является аномальной, иногда она может быть нарушена при болезни Крона двенадцатиперстной кишки или верхних отделов тощей кишки. ²¹

Когда скорость поступления железа в развивающийся эритробласт ограничивается в результате ID, гемоглобинизация эритроцитов может быть нарушена. Эритроциты, которые затем выходят из костного мозга, являются микроцитарными и гипохромными. Реакция Epo на падение гемоглобина будет еще больше стимулировать эритропоэз, создавая еще большую потребность в железе, которую невозможно удовлетворить. В результате в этом состоянии наблюдается высокая степень неэффективного эритропоэза. ²²

Железо и иммунитет

Железо необходимо для эритропоэза, но оно является активным компонентом многих ферментов, которые также важны для роста и функционирования других динамических клеточных компартментов, таких как иммунные клетки.Железо участвует в иммунных эффекторных путях нейтрофилов и макрофагов путем образования токсичных гидроксильных радикалов. Ограничение железа влияет на пролиферацию и дифференцировку лимфоцитов B и Th2, в то время как перегрузка железом приводит к дисфункции естественных клеток-киллеров, нарушению цитотоксичности нейтрофилов и изменению соотношения лимфоцитов CD4 ⁺ к CD8 ⁺ . ^{23, 24}

Моноциты / макрофаги активировали различные пути, с помощью которых они могут приобретать железо.Следовательно, на них не так сильно влияет ограничение по железу. Макрофаги могут действовать как пул хранения железа, который может увеличиваться при ACD. ^{25, 26} Наличие внутриклеточного железа в макрофагах важно для борьбы с инфекцией. Макрофагальный белок, связанный с естественной устойчивостью (NRAMP-1), был идентифицирован как трансмембранный переносчик железа, который придает устойчивость к инфекции внутриклеточными патогенами. ^{27, 28}

Дисбаланс в гомеостазе железа влияет на активность цитокинов и клеточно-опосредованные иммунные эффекторные механизмы макрофагов.Высокая нагрузка железом снижает чувствительность к интерферону γ (IFN-γ), что приводит к снижению экспрессии фактора некроза опухоли α (TNF-α), антигенов MHC класса II, неоптерина или молекулы межклеточной адгезии 1, а также к дисбалансу Th2 / Th3 с Ослабление эффекторной функции Th2 и увеличение продукции цитокинов, опосредованной Th3. ^{29– 32} Как следствие, такие макрофаги теряют способность убивать внутриклеточные патогены с помощью путей, опосредованных IFN-γ. Частично это можно объяснить ингибированием транскрипции индуцибельной синтазы оксида азота (NO), ^{33, 34} фермента для цитокин-индуцируемого образования NO с высоким выходом.NO — критическая молекула макрофагов для защиты от инфекционных патогенов. ^{35, 36}

«Определенное количество железа, по-видимому, необходимо для развития лимфоцитов, но отложение железа в иммунных клетках блокирует основные иммунные функции и устойчивость хозяина к вторжению патогенов»

Такие данные in vitro подтверждаются клиническими данными. При церебральной малярии человека хелатор железа десфериоксамин улучшил клиническое течение. ^{37, 38} Напротив, пациенты с перегрузкой железом в Африке подвержены более высокому риску туберкулеза. ^{39, 40} Однако пациенты с тяжелой формой ID также подвержены инфекции. ⁴¹ Таким образом, определенное количество железа, по-видимому, необходимо для развития лимфоцитов, но отложение железа в иммунных клетках блокирует основные иммунные функции и устойчивость организма к вторжению патогенов. Возникает соблазн предположить, что ID усиливает ответ IFN-γ при воспалении, вызванном Th2, при иммуноопосредованных воспалительных заболеваниях, таких как болезнь Крона.

Анемия хронического заболевания

ACD является наиболее частой анемией у госпитализированных пациентов и развивается у субъектов, страдающих заболеваниями, которые связаны с хронической активацией клеточного иммунитета, такими как хронические инфекции, иммуноопосредованные воспалительные расстройства или злокачественные новообразования. ⁴² Таким образом, ACD является прежде всего иммунным заболеванием, в котором основными участниками являются цитокины, такие как TNF-α или IFN-γ, и белки острой фазы. Несколько факторов способствуют развитию ACD.

Отвод железного трафика

Отличительной чертой ACD является гипоферремия и, соответственно, ограничения железа в эритроне, в то время как железо поглощается макрофагами и дендритными клетками ретикулоэндотелиальной системы (RES). Таким образом, ACD можно легко диагностировать по наличию гипоферриемии и повышению уровня ферритина в сыворотке крови (рис. 1).

Рисунок 1

Железо и эритропоэз при хронических заболеваниях. Когда эритропоэз подавляется, железо, которое высвобождается в конце жизни эритроцитов и которое обычно было бы переработано в новый гемоглобин, уходит в запасы железа.В результате уровень ферритина в сыворотке повышается. Всасывание железа в основном обусловлено эритропоэзом. Когда это подавляется, абсорбция железа также снижается.

Макрофаги могут приобретать железо несколькими путями, включая поглощение железа, опосредованное рецептором трансферрина, NRAMP-1, лактоферрин, рецептор гемоглобина и эритрофагоцитоз. ⁴³ Цитокины модулируют экспрессию и активность этих путей захвата железа, а также вызывают задержку железа, подавляя экспрессию трансмембранного переносчика железа ферропортина 1. ^{44, 45} Белки острой фазы, такие как α ₁ антитрипсин, блокируют опосредованное трансферрином поглощение железа клетками-предшественниками эритроидов, но не клетками RES. ⁴⁶ Недавно обнаруженный интерлейкин 6-индуцибельный пептид гепсидин подавляет абсорбцию железа в двенадцатиперстной кишке и может препятствовать высвобождению железа из клеток RES. ⁴⁷

Ингибирование пролиферации и дифференцировки эритроидных предшественников

Помимо модуляции гомеостаза железа, цитокины напрямую влияют на эритропоэз, подавляя рост эритроидных клеток-предшественников.TNF-α и интерфероны типа I и II блокируют образование колоний BFU-e и CFU-e ⁴⁸ , и IFN-γ, по-видимому, является наиболее мощным ингибитором эритропоэза, напрямую блокируя пролиферацию CFU-e. ⁴⁹ Последнее хорошо отражается в обратной корреляции между уровнями IFN-γ и концентрацией гемоглобина и количеством ретикулоцитов у пациентов с ACD. ⁵⁰ NO может напрямую блокировать эритропоэз путем ингибирования пролиферации эритроидных клеток-предшественников и биосинтеза гема. ^{51, 52}

Затупленный ответ Epo

Уровни Epo в сыворотке у пациентов с ACD, по-видимому, недостаточно низкие для степени анемии.Однако это верно не для всех заболеваний, лежащих в основе ACD ⁵³ , но было показано для болезни Крона и язвенного колита. ^{54, 55} Фактически цитокины могут напрямую ингибировать продукцию Epo в почках. ⁵⁶ Более того, Epo-чувствительность эритроидных клеток-предшественников может быть связана с тяжестью заболевания и степенью иммунной активации. In vitro в присутствии IFN-γ или TNF-α необходимы более высокие количества Epo для восстановления образования колоний CFU-e. ⁵⁷

Жизненный цикл эритроцитов

Применение сублетальных доз TNF-α или эндотоксина у мышей снижает период полужизни красных кровяных телец (эритроцитов), снижает включение железа, вызывает гипоферремию и вызывает анемию. ⁵⁸ Стимуляция эритрофагоцитоза также отражается в увеличении количества железа, полученного из эритроцитов, в макрофагах селезенки и клетках Купфера в условиях воспаления. ⁵⁹

Недостаточность витамина B12 и фолиевой кислоты

Витамин B12 (или кобаламин) и фолиевая кислота — это витамины и коферменты, участвующие в ряде сложных биохимических реакций, включая синтез ДНК.

Клинические доказательства дефицита витамина B12 проявляются поздно, так как запасы в организме должны быть истощены до менее чем 10%. Витамин B12, связанный с внутренним фактором желудка, всасывается в основном в подвздошной кишке. Хроническое воспаление или резекция подвздошной кишки, особенно при болезни Крона, может вызвать дефицит и клинические симптомы. Также была выявлена ​​связь с желудочной болезнью Крона. ⁶⁰ Фолат всасывается в двенадцатиперстной кишке и тощей кишке, и дефицит может быть вызван неправильным питанием, мальабсорбцией или лекарственными взаимодействиями (сульфасалазин, метотрексат).Клинические проявления возникают раньше, так как запасы фолиевой кислоты длятся всего 1-2 месяца.

Анемия, вызванная лечением

Помимо недостаточности фолиевой кислоты, терапия сульфасалазином или 5-аминосалициловой кислотой связана с незначительной степенью гемолиза или аплазии. ^{61– 64} Что еще более важно, и 6-меркаптопурин, и азатиоприн оказывают прямое миелосупрессивное действие. Риск развития лейкопении или аплазии высок у лиц с низкой активностью тиопуринметилтрансферазы (TPMT). ⁶⁵ Ферментативная активность TPMT генетически детерминирована, и было предложено генотипирование как средство выявления пациентов из группы риска. ⁶⁶ Однако в клинической практике высказывались опасения по поводу точности прогноза этого теста. ^{67, 68}

Есть много других, менее распространенных причин анемии при ВЗК (обзор Schreiber and Wedel ⁶⁹ ), с которыми лучше всего справляются те, кто встречается с ними чаще, например местный гематолог (таблица 2).

Стол 2

Этиология анемии, ассоциированной с воспалительными заболеваниями кишечника

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

Мониторинг пациентов с ВЗК с помощью общих анализов крови является рутинной мерой. Нижний пороговый уровень гемоглобина у женщин (12,0 г / дл против 13,5 г / дл у мужчин) может не побуждать врачей проводить адекватную терапию, когда это необходимо. Конечно, менструирующие женщины теряют больше крови, чем их коллеги-мужчины, и поэтому они подвержены более высокому риску ID.Следствием этого биологического факта должно быть повышенное внимание к гемоглобину и запасам железа у менструирующих или беременных женщин, а не более низкий пусковой механизм лечения.

«Мониторинг пациентов с ВЗК с помощью полных анализов крови является рутинной мерой»

Размер эритроцитов отражается в среднем объеме клеток (MCV) и среднем уровне гемоглобина клеток, что дает первый диагностический ключ. Гипохромия и микроцитоз указывают на ID эритроцитов с или без сопутствующей ACD.Макроцитоз указывает на дефицит витамина B12 или фолиевой кислоты. Увеличение MCV без значительной анемии полезно для мониторинга ответа на лечение или соблюдения режима терапии азатиоприном или 6-меркаптопурином. ⁷⁰ Помимо общего анализа крови необходимо регулярно проверять параметры железа. Измерение сывороточного ферритина отражает уровень железа в магазинах. Когда сывороточный ферритин ниже 15 мкг / л, запасы железа определенно истощаются. Когда ферритин выше 20 мкг / л, железо есть в запасах, но его может быть недостаточно для удовлетворения потребностей пролиферирующих предшественников эритроцитов, и это верно даже до уровней 700 мкг / л. ⁷¹ C-реактивный белок полезен для оценки уровня воспаления.

Дальнейшая оценка может включать количество ретикулоцитов, витамин B12 и фолиевую кислоту. Процентное содержание гипохромных эритроцитов и ретикулоцитов гемоглобина было предложено для оценки функционального ID во время терапии Epo. ^{72, 73}

Из-за различных терапевтических последствий важно отличать ACD от ID. Пациенты с «классической» АКД имеют повышенный уровень ферритина, в то время как концентрация трансферрина, а также насыщение трансферрина снижены.Напротив, все эти параметры снижаются у пациентов с ACD с ID. Чистый ID определяется низким уровнем ферритина и насыщения трансферрина, но повышенными концентрациями трансферрина. Отношение растворимого рецептора трансферрина / log ферритина было предложено для дифференциальной диагностики этих перекрывающихся состояний. ⁷⁴ У пациентов с ВЗК высокие уровни трансферрина в сыворотке, растворимого рецептора трансферрина и сывороточного Epo предсказывают ответ на внутривенное введение железа, а низкие уровни указывают на необходимость сопутствующей терапии Epo. ⁷⁵

КАЧЕСТВО ЖИЗНИ: ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЦЕЛЬ

Конечная терапевтическая цель — улучшение качества жизни, но единственная объективная мера, которую мы должны измерить, — это изменение концентрации гемоглобина. Улучшение качества жизни больных раком анемии было обнаружено при уровне гемоглобина до 14 г / дл. ¹¹ Поскольку большинство пациентов с ВЗК молоды, у них могут быть даже более высокие физические и когнитивные потребности, чем у онкологических больных. Нормализация уровня гемоглобина (12.0 г / дл у женщин и 13,5 г / дл у мужчин).

Механизмы анемии, ассоциированной с IBD, включают, в частности, ID и ACD. В случае дефицита витамина B12 или фолиевой кислоты необходима соответствующая замена. Это оставляет главную проблему — направить терапию железом и улучшить эритропоэз при хронических заболеваниях.

Добавки железа

Препараты железа для перорального применения

Пероральные добавки железа обычно содержат железо в форме солей двухвалентного железа (сульфат железа, глюконат железа и фумарат железа).Все соединения двухвалентного железа окисляются в просвете кишечника или внутри слизистой оболочки с высвобождением активированных гидроксильных радикалов, которые атакуют стенку кишечника и вызывают ряд желудочно-кишечных симптомов и дискомфорта. ^{76, 77} Препараты на основе железа с энтеросолюбильным покрытием пытаются избежать этого, сводя к минимуму высвобождение железа в желудке. В случае успеха это также предотвращает всасывание железа.

«Поскольку нет экскреторного пути, гомеостаз железа в организмах регулируется на уровне поглощения железа»

Поскольку не существует экскреторного пути, гомеостаз железа в организмах регулируется на уровне поглощения железа.Если абсорбция железа не регулируется жестко, возникает перегрузка железом и связанная с ней токсичность, как при наследственном гемохроматозе. Другим препятствием перорального приема добавок железа, следовательно, является ограниченная способность усваивать железо. Эффективности пероральной терапии железом у пациентов с ВЗК могут дополнительно препятствовать некоторые специфические факторы ВЗК. Во-первых, желудочно-кишечные побочные эффекты перорального приема двухвалентного железа, такие как тошнота, вздутие живота, диарея или боль в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, более выражены по сравнению с теми, которые наблюдаются у пациентов без ВЗК, принимающих пероральную терапию железом. ⁷⁸ Во-вторых, при хронических воспалительных заболеваниях абсорбция железа снижается, что ограничивает рост микробов при хронических инфекциях. ⁷⁹ Белок острой фазы гепсидин может играть в этом центральную роль, поскольку его избыточная экспрессия в печени приводит к снижению захвата железа двенадцатиперстной кишкой. ⁴⁷ В-третьих, изменено распределение железа в организме. Большая часть абсорбированного железа направляется в РЭС, в то время как лишь незначительные количества могут достигать участков эритропоэза.

Полимальтозный комплекс трехвалентного железа, тримальтол трехвалентного железа или полипептид гемового железа также доступны в некоторых странах. Трехвалентное железо обладает меньшим прооксидантным потенциалом, но нерастворимо и, как правило, биодоступно. К удивлению, в открытом исследовании было обнаружено, что пероральное введение комплексов тримальтола с железом является безопасным и эффективным. ⁸⁰ Было показано, что более новая неионная полимальтоза железа не обладает окислительной активностью в отношении липопротеинов у здоровых субъектов ⁸¹ и лучше поддается лечению, чем сульфат железа, но данные об эффективности отсутствуют. ⁸² Полипептид железа Haeme использует альтернативные пути абсорбции. Считается, что этот продукт имеет улучшенную биодоступность ⁸³ и обещает меньшие побочные эффекты, но имеет животное происхождение, и более крупные серии еще не лечились.

Препараты железа для внутривенного введения

Ограничения пероральной терапии железом у пациентов с ВЗК означают, что необходимо рассмотреть альтернативные пути введения железа. Для прямого введения железа в кровоток требуются препараты, предотвращающие клеточную токсичность солей железа. ⁸⁴ В настоящее время доступны три различных продукта:

Декстран железа — стабильный продукт железа для парентерального введения с молекулярной массой 100–500 кДа. Эти комплексы железа демонстрируют высокую структурную однородность и только медленную и конкурентную доставку к эндогенным железосвязывающим белкам. Комплексы активно фагоцитируются макрофагами RES, прежде чем они высвобождаются и становятся доступными для синтеза гемоглобина. Период полувыведения из плазмы составляет 3-4 дня. Стабильность декстранового комплекса позволяет применять высокие разовые дозы (так называемая «терапия общей дозой»).Однако эта молекула может вызывать хорошо известные анафилактические реакции, индуцированные декстраном.

Глюконат железа является лабильным типом с быстрой кинетикой разложения и прямым высвобождением в белки плазмы (апотрансферрин, апоферритин и другие). Потенциальная токсичность глюконата железа вызвана перенасыщением способности связывать трансферрин. ⁸⁵ Свободное ионное железо, не связанное с трансферрином, может вызывать острое повреждение эндотелиальных клеток и синдром временной утечки капилляров.Клинические симптомы в таких обстоятельствах включают тошноту, гипотензию, тахикардию, одышку (отек легких) и двусторонний отек кистей и стоп, и их не следует неправильно истолковывать как анафилаксию. Было обнаружено, что использование глюконата железа для лечения дефицита железа у пациентов на диализе является безопасным и превосходит декстран железа. ^{86, 87}

Сахароза железа (ранее называвшаяся сахаратом железа) намного меньше декстрана железа (34–60 кДа) и не несет риска анафилактических реакций, вызванных декстраном.Сахароза железа является частично стабильным типом со средней кинетикой разложения и частичным поглощением высвобожденного железа белками плазмы, такими как (апо) -трансферрин, но также и RES. Его период полураспада относительно короткий (5–6 часов). ⁸⁸

За последние несколько лет накопился опыт использования сахарозы железа в различных формах ID. ⁸⁸ Разовые дозы до 300 мг безопасны. ⁸⁹ Максимальная рекомендуемая доза составляет 600 мг в неделю, но это количество превышает физиологические потребности пролиферирующего эритробласта. ⁸⁹ Если скорость инфузии слишком высока (более 4 мг Fe ³⁺ / мин) или единичная общая доза железа слишком высока (более 7 мг Fe ³⁺ / кг), свободное железо, не связанное с трансферрином, может вызывают преходящую гипотензию, тахикардию и одышку, как описано для глюконата железа. Повышенные уровни железа, не связанного с трансферрином, были обнаружены у бессимптомных пациентов на гемодиализе после инъекций сахарозы железа, что потенциально может способствовать развитию атеросклероза. ⁹⁰

Более 1000 инфузий было проведено в исследованиях при анемии, ассоциированной с ВЗК, без серьезных побочных эффектов, с использованием 200 мг сахарозы железа, разведенной в 250 мл 0.9% хлорид натрия, два раза в неделю в течение первых двух недель и один раз в неделю после этого. ^{12, 55, 75} После 1200 мг сахарозы железа (четыре недели) примерно 65% и после 2000 мг (восемь недель) примерно 75% пациентов ответили на лечение (рис. 2). Сахароза железа также безопасно используется после первого триместра беременности и в послеродовом периоде. ^{91– 93}

Рисунок 2

Ответ на сахарозу железа при язвенном колите и болезни Крона.Всего 2 г сахарозы железа вводили внутривенно в течение восьми недель: 400 мг / неделя в течение первых двух недель и 200 мг / неделя после этого. Ответ определялся как увеличение гемоглобина на 2 г / дл или выше. Данные были собраны из двух испытаний. ^{12, 55}

В целом, внутримышечный или подкожный пути парентерального введения железа устарели из-за увеличения побочных эффектов и снижения эффективности.

Железная терапия и воспаление кишечника

Поскольку гомеостаз железа и клеточный иммунитет тесно связаны, можно предположить, что различные терапевтические схемы приема добавок железа могут оказывать незначительное влияние на иммунную функцию и воспаление кишечника при ВЗК.Как указано выше, железо ингибирует активность IFN-γ и, таким образом, оказывает дезактивирующее действие на функцию макрофагов и ответ Th2. Таким образом, внутривенная терапия железом может ослабить воспаление кишечника, вызванное Th2, при болезни Крона. Хотя конкретные данные о болезни Крона отсутствуют, это мнение подтверждается тем фактом, что (i) внутривенное введение железа пациентам с анемией на диализе значительно снижает уровни циркулирующего TNF-α и пероксидов ⁹⁴ и (ii) комбинированное лечение анемии у субъектов. при активном ревматоидном артрите железо и эпо значительно снижают активность заболевания. ⁹⁵

«Пероральное железо может вызывать окислительный стресс в просвете кишечника»

Пероральное железо может вызывать окислительный стресс в просвете кишечника. Этот механизм увеличивает продукцию провоспалительных цитокинов в кишечнике на моделях ВЗК на грызунах и был гипотезой для изучения хелатирующей терапии железом при болезни Крона. ^{96, 97} Большая часть проглоченного двухвалентного железа не всасывается, а передается в подвздошную и толстую кишку, участки воспаления при болезни Крона и язвенном колите, прежде чем появиться в стуле.Когда железо прикрепляется к изъязвленной поверхности кишечника, оно может увеличивать местную продукцию активных форм кислорода и тем самым усиливать воспаление. Это было продемонстрировано на животных моделях IBD ⁹⁶ , а также на пациентах с болезнью Крона. ⁷⁸

Хотя в настоящее время нет данных, мы не ожидаем увеличения кишечного окислительного стресса от внутривенных препаратов железа, потому что трехвалентное железо не обладает окислительным потенциалом, а способ введения не способствует накоплению в кишечнике.

Рекомбинантный человеческий Epo

Специфические препараты для лечения ACD еще не разработаны. Противовоспалительные препараты могут подавлять выработку цитокинов, но также могут подавлять эритропоэз (например, азатиоприн). Хотя теоретически стратегии против TNF и IFN-γ, такие как инфликсимаб или натализумаб, могут специфически противодействовать эритропоэтическому ингибированию, вызванному ACD, ⁹⁸ о таких эффектах не сообщалось в клинических испытаниях при ВЗК.

Супрафизиологические дозы Epo могут преодолеть ингибирование эритропоэза при ACD, что является обоснованием для терапии Epo. ⁵⁷ Epo изучалась в различных типах ACD. ^{99, 100} Сообщалось об успешном лечении ВЗК после восстановления запасов железа. ¹⁰¹ Затем последовали двойные слепые контролируемые испытания с пероральным приемом ¹⁰² или внутривенным ¹² добавок железа (рис. 3). Все испытания продемонстрировали значительный эффект Epo на повышение гемоглобина.Эпохирургическое лечение резистентных к железу случаев анемии, связанной с ВЗК, также оказалось безопасным и эффективным у детей. ¹⁰³ Специфика последующих событий Epo ограничивает набор возможных нежелательных явлений. Тромбоз, артериальная гипертензия и судороги редко наблюдаются у пациентов с почечной недостаточностью и, вероятно, связаны с повышением гематокрита и общего объема крови. Аналоги Epo следующего поколения, такие как новый белок, стимулирующий эритропоэз (NESP), имеют более длительный период полужизни в сыворотке, но пониженную аффинность связывания с рецептором Epo. ¹⁰⁴ Нам не известны какие-либо исследования, которые проводились при ВЗК.

Рисунок 3

Сахароза железа в сравнении с сульфатом железа при воспалительной анемии, связанной с заболеванием кишечника. Описаны два контролируемых исследования, оба из которых демонстрировали эффект эритропоэтина (Epo) при анемии, связанной с ВЗК. Исходные уровни гемоглобина и общая доза Epo были идентичны. В одном испытании (A) сульфат железа использовался для добавления железа ¹⁰² , а в другом (B) вводили сахарозу железа. ¹² При использовании только сульфата двухвалентного железа, 100 мг / день, средний уровень гемоглобина снизился за 12-недельный период исследования. Напротив, сахароза железа вызвала значительное повышение гемоглобина, которое было быстрее и больше в сочетании с Epo.

Поскольку было обнаружено, что сахароза железа очень эффективна сама по себе, Epo не применяли в тех случаях, когда в первую очередь не справлялись с одной сахарозой железа. ⁵⁵ В попытке определить параметры, которые предсказывают неэффективность терапии сахарозой железом, были изучены уровни Epo в плазме, растворимый рецептор трансферрина и концентрации трансферрина. ⁷⁵ Низкое Epo (ниже 100 Ед / л), растворимый рецептор трансферрина (ниже 50 нмоль / л) или уровни трансферрина (ниже 2,9 г / л) явно указывают на устойчивость к сахарозе железа. Однако, по нашему опыту, практически всех пациентов с анемией, ассоциированной с ВЗК, можно успешно лечить с помощью комбинации сахарозы железа и Epo (рис. 4).

Рисунок 4

Корректировка терапии до степени анемии. Место пероральной терапии железом — это в основном профилактика железодефицитной анемии.У пациентов с нормоцитарной или микроцитарной анемией сахароза железа демонстрирует лучшую эффективность и переносимость. Необходимое количество железа зависит от степени анемии и может быть оценено с использованием приближения, согласно которому для увеличения гемоглобина на 1 г / дл (Hb) требуется около 200 мг железа для внутривенного введения. Рекомендуется приостановить терапию железом в случае острой инфекции (например, абсцесса) или при насыщении трансферрина> 50%. * Вместо трансферрина можно использовать растворимый рецептор трансферрина (ниже 50 нмоль / л) или концентрацию эритропоэтина (ниже 100 Ед / л).

«Пока мы не вылечим ВЗК, наша главная цель — оптимизация поддерживающей терапии с целью повышения качества жизни пациента»

При работе с пациентами с ВЗК есть веские причины уделять больше внимания метаболизму железа и эритропоэзу, чем когда-либо прежде. Анемия при ВЗК по-прежнему является частым осложнением, которое влияет на способность выполнять обычные повседневные действия, но средства для эффективного предотвращения или лечения анемии определены и легко доступны.Пока мы не излечим ВЗК, нашей главной целью является оптимизация поддерживающей терапии с целью улучшения качества жизни пациента. Стремление к лечению анемии при ВЗК полезно как для пациента, так и для лечащего врача.

Благодарности

CG получила гранты Австрийского научного фонда (P15314) и Юбилейного фонда OeNB (ONB10543). MCEL поддерживается Фондом PPP и Программой НИОКР DHS.

ССЫЛКИ

1. ↵

   Oldenburg B , Koningsberger JC, Berge Henegouwen GP, ​​ et al. Железо и воспалительные заболевания кишечника. Aliment Pharmacol Ther2001; 15: 429–38.

2. ↵

   Гаше К . Анемия при ВЗК: недооцененный злодей. Воспаление кишечника 2000; 6: 142–50.

3. ↵

   Макдугал IC . Качество жизни и анемия: опыт нефрологии. Семин Онкол 1998; 25 (приложение 7): 39–42.

4. ↵

   Ватнер SF .Влияние кровотечения на региональное распределение кровотока у собак и приматов. Дж. Клин Инвест, 1974; 54: 225–35.

5. ↵

   Daneryd P , Svanberg E, Korner U, et al. Защита метаболизма и работоспособности у невыбранных больных раком с потерей веса после лечения рекомбинантным эритропоэтином: рандомизированное проспективное исследование. Cancer Res1998; 58: 5374–9.

6. ↵

   Людвиг Х. , Штрассер К.Симптоматология анемии. Семин Онкол 2001; 28 (приложение 8): 7–14.

7. ↵

   Pickett JL , Theberge DC, Brown WS, и др. Нормализация гематокрита у диализных пациентов улучшает работу мозга. Am J Kidney Dis1999; 33: 1122–30.

8. ↵

   Bruner AB , Joffe A, Duggan AK, et al. Рандомизированное исследование когнитивных эффектов добавок железа у девочек-подростков, не страдающих железодефицитной анемией.Lancet 1996; 348: 992–6.

9. ↵

   Mitchell A , Guyatt G, Singer J, et al. Качество жизни пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. J Clin Gastroenterol 1988; 10: 306–10.

10. ↵

    Demetri GD , Kris M, Wade J, et al. Улучшение качества жизни у химиотерапевтических пациентов, получавших эпоэтин альфа, не зависит от реакции на заболевание или типа опухоли: результаты проспективного онкологического исследования в сообществе.Procrit Study Group. Дж. Клин Онкол, 1998; 16: 3412–25.

11. ↵

    Crawford J , Cella D, Cleeland CS, et al. Взаимосвязь между изменениями уровня гемоглобина и качеством жизни во время химиотерапии у больных раком анемии, получающих терапию эпоэтином альфа. Рак, 2002; 95: 888–95.

12. ↵

    Gasche C , Dejaco C, Waldhoer T, и др. Внутривенное введение железа и эритропоэтина при анемии, связанной с болезнью Крона.Рандомизированное контролируемое исследование. Ann Intern Med, 1997; 126: 782–7.

13. ↵

    Leitgeb C , Pecherstorfer M, Fritz E, et al. Качество жизни при хронической анемии рака во время лечения рекомбинантным эритропоэтином человека. Cancer1994; 73: 2535–42.

14. ↵

    Курт GA . Влияние переутомления на качество жизни онкологических больных. Семин Гематол 2000; 37 (приложение 6): 14–17.

15. ↵

    Monsen ER , Hallberg L, Layrisse M, et al. Оценка доступного пищевого железа. Am J Clin Nutr 1978; 31: 134–41.

16. ↵

    Parkkila S , Niemela O, Britton RS, и др. Молекулярные аспекты абсорбции железа и экспрессии HFE. Гастроэнтерология, 2001; 121: 1489–96.

17. ↵

    Мишкин С .Чувствительность к молочным продуктам, мальабсорбция лактозы и элиминационные диеты при воспалительном заболевании кишечника. Am J Clin Nutr 1997; 65: 564–7.

18. ↵

    Ballegaard M , Bjergstrom A, Brondum S, et al. Самостоятельная пищевая непереносимость при хроническом воспалительном заболевании кишечника. Scand J Gastroenterol1997; 32: 569–71.

19. ↵

    Lomer MC , Kodjabashia K, Hutchinson C, et al. Потребление железа с пищей у пациентов с болезнью Крона низкое: исследование случай-контроль. Br J Nutr 2004; 91: 141–148.

20. ↵

    Чайлд JA , Брозович Б., Дайер Н.Х., и др. Диагностика дефицита железа у пациентов с болезнью Крона. Gut1973; 14: 642–8.

21. ↵

    Bartels U , Pedersen NS, Jarnum S. Абсорбция железа и сывороточный ферритин при хроническом воспалительном заболевании кишечника.Scand J Gastroenterol 1978; 13: 649–56.

22. ↵

    Кавилл I . Эритропоэз и железо. Лучшая практика Res Clin Haematol2002; 15: 399–409.

23. ↵

    Селигман П.А. , Ковар Дж., Гельфанд Е.В. Пролиферация лимфоцитов контролируется как доступностью железа, так и регуляцией путей поглощения железа. Патобиология 1992; 60: 19–26.

24. ↵

    де Соуза M .Функции иммунных клеток при перегрузке железом. Clin Exp Immunol1989; 75: 1–6.

25. ↵

    Брок JH . Железо при инфекциях, иммунитете, воспалениях и новообразованиях. В: Brock JH, Halliday JW, Pippard MJ, et al , eds. Метаболизм железа в здоровье и болезни. Филадельфия: WB Saunders Co Ltd, 1994: 353–91.

26. ↵

    Weiss G . Приобретение железа ретикулоэндотелиальной системой.В: Темплтон Д., изд. Транспорт молекулярного и клеточного железа. Нью-Йорк: Марсель Декер Инк, 2002: 468–87.

27. ↵

    Forbes JR , Gros P. Транспорт двухвалентных металлов белками NRAMP на границе взаимодействий хозяин-патоген. Тенденции Microbiol2001; 9: 397-403.

28. ↵

    Blackwell JM , Searle S, Goswami T, et al. Понимание множества функций Nramp1.Микробы Infect2000; 2: 317–21.

29. ↵

    Weiss G , Fuchs D, Hausen A, et al. Железо модулирует эффекты гамма-интерферона в линии миеломоноцитарных клеток человека THP-1. Exp Hematol1992; 20: 605–10.

30. Recalcati S , Pometta R, Levi S, и др. Ответ активности регуляторных белков железа моноцитов на воспаление: аномальное поведение при генетическом гемохроматозе.Blood1998; 91: 2565–72.

31. Oexle H , Kaser A, Most J, et al. Пути регуляции генов, индуцируемых гамма-интерфероном, железом в моноцитарных клетках человека. J Leukoc Biol, 2003; 74: 287–94.

32. ↵

    Mencacci A , Cenci E, Boelaert JR, et al. Перегрузка железом изменяет врожденные реакции и Т-хелперные клетки на Candida albicans у мышей. J. Infect Dis, 1997; 175: 1467–76.

33. ↵

    Weiss G , Werner-Felmayer G, Werner ER, et al. Железо регулирует активность синтазы оксида азота, контролируя ядерную транскрипцию. J Exp Med1994; 180: 969–76.

34. ↵

    Melillo G , Taylor LS, Brooks A, et al. Функциональная потребность элемента, реагирующего на гипоксию, в активации индуцибельного промотора синтазы оксида азота хелатором железа десфериоксамином.J Biol Chem1997; 272: 12236–43.

35. ↵

    MacMicking J , Xie QW, Nathan C. Оксид азота и функция макрофагов. Анну Рев Иммунол, 1997; 15: 323–50.

36. ↵

    Богдан С . Оксид азота и иммунный ответ. Нат Иммунол, 2001; 2: 907–16.

37. ↵

    Fritsche G , Larcher C, Schennach H, et al. Регуляторные взаимодействия между метаболизмом железа и оксида азота для иммунной защиты от инфекции Plasmodium falciparum. J Infect Dis2001; 183: 1388–94.

38. ↵

    Gordeuk V , Thuma P, Brittenham G, et al. Влияние хелатотерапии железа на выход из глубокой комы у детей с церебральной малярией. N Engl J Med1992; 327: 1473–7.

39. ↵

    Gomes MS , Boelaert JR, Appelberg R.Роль железа в экспериментальной инфекции Mycobacterium avium. Дж. Клин Вирол, 2001; 20: 117–22.

40. ↵

    Gordeuk VR , McLaren CE, MacPhail AP, и др. Связь перегрузки железом в Африке с гепатоцеллюлярной карциномой и туберкулезом: пересмотр диссертации Страчана 1929 года. Blood1996; 87: 3470–6.

41. ↵

    Джейсон Дж. , Арчибальд Л.К., Нваньянву О.К., и др. Влияние дефицита железа на продукцию и активацию цитокинов лимфоцитов: сохранение печеночного железа, но не любой ценой. Clin Exp Immunol, 2001; 126: 466–73.

42. ↵

    Weiss G . Патогенез и лечение анемии хронического заболевания. Кровь Rev2002; 16: 87–96.

43. ↵

    Moura E , Verheul AF, Marx JJ. Функциональный дефект в наследственных моноцитах гемохроматоза и полученных из моноцитов макрофагах.Eur J Clin Invest1998; 28: 164–73.

44. ↵

    Ludwiczek S , Aigner E, Theurl I, et al. Цитокин-опосредованная регуляция транспорта железа в моноцитарных клетках человека. Blood2003; 101: 4148–54.

45. ↵

    Ян Ф , Лю XB, Quinones M, и др. Регулирование ретикулоэндотелиального транспортера железа MTP1 (Slc11a3) посредством воспаления. J Biol Chem, 2002; 277: 39786–91.

46. ↵

    Graziadei I , Gaggl S, Kaserbacher R, et al. Белок острой фазы альфа-1-антитрипсин ингибирует рост и пролиферацию человеческих ранних эритроидных клеток-предшественников (взрывообразующих единиц — эритроид) и человеческих эритролейкемических клеток (K562) in vitro, препятствуя усвоению трансферрина железа. Blood1994; 83: 260–8.

47. ↵

    Ганц Т . Гепсидин, ключевой регулятор метаболизма железа и медиатор анемии воспаления.Blood2003; 102: 783–8.

48. ↵

    Означает RTJ , Krantz SB. Прогресс в понимании патогенеза анемии хронического заболевания. Blood1992; 80: 1639–47.

49. ↵

    Ван CQ , Удупа КБ, Липшиц DA. Интерферон-гамма оказывает свое негативное регулирующее действие в первую очередь на самых ранних стадиях развития эритроидных клеток-предшественников мышиных. J. Cell Physiol, 1995; 162: 134–8.

50. ↵

    Fuchs D , Hausen A, Reibnegger G, et al. Активация иммунной системы и анемия, связанная с хроническими воспалительными заболеваниями. Eur J Haematol1991; 46: 65–70.

51. ↵

    Maciejewski JP , Selleri C, Sato T, et al. Подавление оксида азота кроветворения человека in vitro. Вклад в ингибирующее действие интерферона-гамма и фактора некроза опухоли-альфа.Дж. Клин Инвест, 1995; 96: 1085–92.

52. ↵

    Rafferty SP , Domachowske JB, Malech HL. Ингибирование экспрессии гемоглобина путем гетерологичного производства синтазы оксида азота в линии эритролейкозных клеток K562. Blood1996; 88: 1070–8.

53. ↵

    Cazzola M , Ponchio L, de Benedetti F, et al. Дефицит железа для эритропоэза и адекватная выработка эндогенного эритропоэтина при анемии, связанной с системным юношеским хроническим артритом.Blood1996; 87: 4824–30.

54. ↵

    Gasche C , Reinisch W., Lochs H, et al. Анемия при болезни Крона. Важность недостаточного производства эритропоэтина и дефицита железа. Dig Dis Sci1994; 39: 1930–4.

55. ↵

    Gasche C , Dejaco C, Reinisch W, и др. Последовательное лечение анемии при язвенном колите внутривенным введением железа и эритропоэтина.Пищеварение, 1999; 60: 262–7.

56. ↵

    Faquin WC , Schneider TJ, Goldberg MA. Влияние воспалительных цитокинов на продукцию эритропоэтина, вызванную гипоксией. Blood1992; 79: 1987–94.

57. ↵

    Означает RTJ , Krantz SB. Ингибирование колониеобразующих единиц человеческого эритроида гамма-интерфероном может быть скорректировано рекомбинантным человеческим эритропоэтином. Blood1991; 78: 2564–7.

58. ↵

    Moldawer LL , Marano MA, Wei H, et al. Кахектин / фактор некроза опухоли альфа изменяет кинетику эритроцитов и вызывает анемию in vivo. FASEB J1989; 3: 1637–43.

59. ↵

    Fillet G , Beguin Y, Baldelli L. Модель ретикулоэндотелиального метаболизма железа у людей: аномальное поведение при идиопатическом гемохроматозе и воспалении. Blood1989; 74: 844–51.

60. ↵

    Kraus J , Schneider R. Пагубная анемия, вызванная болезнью желудка Крона.Am J Gastroenterol1979; 71: 202–5.

61. ↵

    Laidlaw ST , Reilly JT. Антилимфоцитарный глобулин при апластической анемии, связанной с месалазином. Lancet1994; 343: 981–2.

62. Анттила PM , Valimaki M, Pentikainen PJ. Аплазия чистых эритроцитов, связанная с сульфасалазином, но не с 5-аминосалициловой кислотой. Ланцет1985; 2: 1006.

63. van Hees PA , van Elferen LW, van Rossum JM, et al. Гемолиз во время терапии салицилазосульфапиридином. Am J Gastroenterol 1978; 70: 501–5.

64. ↵

    Bernstein CN , Artinian L, Anton PA, et al. Низкие дозы 6-меркаптопурина при воспалительном заболевании кишечника связаны с минимальной гематологической токсичностью. Dig Dis Sci1994; 39: 1638–41.

65. ↵

    Черный AJ , McLeod HL, Capell HA, et al. Генотип тиопуринметилтрансферазы предсказывает ограничивающую терапию тяжелую токсичность азатиоприна.Ann Intern Med, 1998; 129: 716–18.

66. ↵

    Colombel JF , Ferrari N, Debuysere H, et al. Генотипический анализ тиопурин-S-метилтрансферазы у пациентов с болезнью Крона и тяжелой миелосупрессией во время терапии азатиоприном. Гастроэнтерология 2000; 118: 1025–30.

67. ↵

    Gearry RB , Barclay ML, Burt MJ, и др. Генотип тиопурин-S-метилтрансферазы (TPMT) не позволяет прогнозировать побочные реакции на тиопуриновые препараты у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника.Алимент Pharmacol Ther2003; 18: 395–400.

68. ↵

    Леннард Л . TPMT в лечении болезни Крона азатиоприном. Gut2002; 51: 143–6.

69. ↵

    Schreiber S , Wedel S. Диагностика и лечение анемии при воспалительном заболевании кишечника. Воспаление кишечника, 1997; 3: 204–16.

70. ↵

    Decaux G , Prospert F, Horsmans Y, et al. Связь между средним корпускулярным объемом эритроцитов и нуклеотидами 6-тиогуанина у пациентов, получавших азатиоприн. J Lab Clin Med2000; 135: 256–62.

71. ↵

    Eschbach JW , Downing MR, Egrie JC, et al. Многоцентровое клиническое испытание рекомбинантного человеческого эритропоэтина (Amgen) в США. Результаты у гемодиализных больных. Contrib Nephrol1989; 76: 160–5.

72. ↵

    Fishbane S , Galgano C, Langley RC jr.и другие. Содержание гемоглобина ретикулоцитов в оценке статуса железа у пациентов, находящихся на гемодиализе. Почки Int1997; 52: 217–22.

73. ↵

    Fishbane S , Шапиро В., Дутка П., и др. Рандомизированное испытание стратегий тестирования на дефицит железа у пациентов, находящихся на гемодиализе. Почки Int2001; 60: 2406–11.

74. ↵

    Пуннонен К. , Ирьяла К., Раджамаки А. Рецептор трансферрина сыворотки и его соотношение к ферритину сыворотки при диагностике дефицита железа.Blood1997; 89: 1052–7.

75. ↵

    Gasche C , Waldhoer T, Feichtenschlager T, et al. Прогнозирование ответа на сахарозу железа при анемии, связанной с воспалительными заболеваниями кишечника. Am J Gastroenterol, 2001; 96: 2382–7.

76. ↵

    Бэббс CF . Кислородные радикалы при язвенном колите. Free Radic Biol Med, 1992; 13: 169–81.

77. ↵

    Миллар AD , Рэмптон Д.С., Блейк ДР.Влияние железа и хелатирования железа in vitro на оксидантную активность слизистых оболочек при язвенном колите. Алимент Pharmacol Ther2000; 14: 1163–8.

78. ↵

    Эриксен К , Хаускен Т., Ульвик Р.Дж., и др. Фумарат железа ухудшает антиоксидантный статус плазмы у пациентов с болезнью Крона. Сканд Дж. Гастроэнтерол, 2003; 38: 543–8.

79. ↵

    Навех Y , Шалата А., Шенкер Л., и др. Поглощение железа у крыс с экспериментальным энтеритом. Биометаллы 2000; 13: 29–35.

80. ↵

    Harvey RS , Reffitt DM, Doig LA, et al. Тримальтол железа корректирует железодефицитную анемию у пациентов с непереносимостью железа. Алимент Pharmacol Ther1998; 12: 845-8.

81. ↵

    Tuomainen T , Nyyssonen K, Porkkala-Sarataho E, et al. Пероральные добавки с сульфатом железа, но не с неионным полимальтозным комплексом железа, повышают восприимчивость липопротеинов плазмы к окислению.Nutr Res1999; 19: 1121–32.

82. ↵

    Jacobs P , Вуд L, Птица AR. Эритроциты: лучшая переносимость комплекса полимальтозы железа по сравнению с сульфатом железа при лечении анемии. Гематология 2000; 5: 77–83.

83. ↵

    Seligman PA , Moore GM, Schleicher RB. Клинические исследования HIP: пероральный продукт с гемовым железом. Nutr Res2000; 20: 1279–86.

84. ↵

    Geisser P , Baer M, Schaub E.Взаимосвязь структура / гистотоксичность парентеральных препаратов железа. Arzneimittelforschung1992; 42: 1439–52.

85. ↵

    Занен А.Л. , Адриаансен Х.Дж., ван Боммель Э.Ф., и др. «Перенасыщение» трансферрина после внутривенного введения глюконата железа (Ferrlecit®) у пациентов, находящихся на гемодиализе. Трансплантация циферблата нефрола 1996; 11: 820–4.

86. ↵

    Fishbane S , Wagner J.Комплекс натрия и глюконата железа в лечении дефицита железа у пациентов на диализе. Am J Kidney Dis2001; 37: 879–83.

87. ↵

    Майкл Б. , Койн Д.В., Фишбейн S, и др. Комплекс глюконата натрия и железа у пациентов, находящихся на гемодиализе: побочные реакции по сравнению с плацебо и декстраном железа. Почки Int2002; 61: 1830–9.

88. ↵

    Йи Дж , Бессараб А.Железо-сахароза: старейшая терапия железом становится новой. Am J Kidney Dis2002; 40: 1111–21.

89. ↵

    Chandler G , Harchowal J, Macdougall IC. Внутривенное введение сахарозы железа: определение безопасной дозы. Am J Kidney Dis2001; 38: 988–91.

90. ↵

    Kooistra MP , Kersting S, Gosriwatana I, et al. Нетрансферрин-связанное железо в плазме гемодиализных пациентов после внутривенной инфузии сахарата железа.Eur J Clin Invest2002; 32 (приложение 1): 36–41.

91. ↵

    Breymann C , Visca E, Huch R, и др. Эффективность и безопасность внутривенного введения сахарозы железа с адъювантом рекомбинантного человеческого эритропоэтина и без него для лечения резистентной железодефицитной анемии во время беременности. Am J Obstet Gynecol, 2001; 184: 662–7.

92. Breymann C , Richter C, Huttner C, и др. Эффективность рекомбинантного эритропоэтина и сахарозы железа по сравнению только с терапией препаратом железа у пациентов с послеродовой анемией и притуплением эритропоэза. Eur J Clin Invest 2000; 30: 154–61.

93. ↵

    Krafft A , Breymann C, Huch R, и др. Внутривенное введение сахарозы железа двум беременным женщинам с воспалительным заболеванием кишечника и тяжелой железодефицитной анемией. Acta Obstet Gynecol Scand2000; 79: 720–2.

94. ↵

    Weiss G , Meusburger E, Radacher G, et al. Влияние лечения железом на уровни циркулирующих цитокинов у пациентов с ТПН, получающих рекомбинантный эритропоэтин человека. Почки Int2003; 64: 572–8.

95. ↵

    Kaltwasser JP , Kessler U, Gottschalk R, et al. Влияние рекомбинантного человеческого эритропоэтина и внутривенного железа на анемию и активность заболевания при ревматоидном артрите. J Rheumatol, 2001; 28: 2430–6.

96. ↵

    Ольденбург B , Berge Henegouwen GP, ​​Rennick D, et al. Добавка железа влияет на выработку провоспалительных цитокинов у мышей с дефицитом ИЛ-10. Eur J Clin Invest2000; 30: 505–10.

97. ↵

    Emerit J , Pelletier S, Likforman J, et al. Испытание фазы II супероксиддисмутазы меди и цинка (CuZn SOD) в лечении болезни Крона. Free Radic Res Commun1991; 12–13 (Pt 2): 563–9.

98. ↵

    Papadaki HA , Kritikos HD, Valatas V, et al. Анемия хронического заболевания при ревматоидном артрите связана с повышенным апоптозом эритроидных клеток костного мозга: улучшение после терапии антителами против фактора некроза опухоли альфа. Кровь 2002; 100: 474–82.

99. ↵

    Pincus T , Olsen NJ, Russell IJ, et al. Многоцентровое исследование рекомбинантного эритропоэтина человека в коррекции анемии при ревматоидном артрите. Am J Med1990; 89: 161–8.

100. ↵

     Glaspy J , Bukowski R, Steinberg D, et al. Влияние терапии эпоэтином альфа на клинические исходы у пациентов с немиелоидными злокачественными новообразованиями во время химиотерапии рака в онкологической практике. Procrit Study Group. Дж. Клин Онкол, 1997; 15: 1218–34.

101. ↵

     Хорина JH , Петрич В., Шмид CR, и др. Лечение анемии при воспалительном заболевании кишечника рекомбинантным эритропоэтином человека: результаты у трех пациентов. Гастроэнтерология 1993; 104: 1828–31.

102. ↵

     Schreiber S , Howaldt S, Schnoor M, и др. Рекомбинантный эритропоэтин для лечения анемии при воспалительном заболевании кишечника. N Engl J Med1996; 334: 619–23.

103. ↵

     Dohil R , Hassall E, Wadsworth LD, et al. Рекомбинантный эритропоэтин человека для лечения хронической анемии у детей с болезнью Крона. J Pediatr1998; 132: 155–9.

104. ↵

     Smith RE jr , Jaiyesimi IA, Meza LA. и другие. Новый стимулирующий эритропоэз белок (NESP) для лечения анемии хронического заболевания, связанного с раком. Br J Cancer2001; 84 (приложение 1): 24–30.

105. ↵

     Hodges P , Gee M, Grace M, et al. Потребление витаминов и железа у пациентов с болезнью Крона. J Am Diet Assoc 1984; 84: 52–8.

106. ↵

     Gee MI , Grace MG, Wensel RH, et al. Состояние питания амбулаторных пациентов гастроэнтерологии: сравнение воспалительного заболевания кишечника с функциональными нарушениями. J Am Diet Assoc, 1985; 85: 1591–9.

107. ↵

     Imes S , Pinchbeck BR, Thomson AB. Консультации по диете изменяют потребление питательных веществ пациентами с болезнью Крона. J Am Diet Assoc 1987; 87: 457–62.

108. ↵

     Geerling BJ , Badart-Smook A, Stockbrugger RW, et al. Комплексный нутритивный статус у пациентов с давней болезнью Крона, в настоящее время находящейся в стадии ремиссии. Am J Clin Nutr 1998; 67: 919–26.

Что может заставить тонкий кишечник не усваивать железо? | Live Healthy

Элемент железо необходим для выживания большинства живых организмов. Сотни белков в организме человека, в том числе многие ферменты, необходимые для клеточного метаболизма, не могли бы функционировать без железа. Единственный способ получить железо — это абсорбировать его из продуктов, которые вы едите, поэтому любой процесс, препятствующий всасыванию железа в кишечнике, может привести к проблемам со здоровьем.В частности, дефицит железа считается наиболее частой причиной анемии во всем мире.

Источники железа

Железо присутствует в пище в двух формах. Гемовое железо, получаемое из мяса и других источников животного происхождения, усваивается легче, чем негемовое железо, которое содержится в растительной пище. Исследования показывают, что в западных культурах гемовое железо составляет около 2/3 запасов железа в организме среднего человека, в то время как оно составляет лишь 1/3 потребляемого железа. Кроме того, многие вещества, содержащиеся в продуктах растительного происхождения, которых нет в продуктах животного происхождения, например, фитаты, связывают железо в кишечнике и препятствуют его всасыванию.Эти факторы могут объяснить более высокую распространенность железодефицитной анемии среди вегетарианцев.

Кислотный дефицит

Соляная кислота в желудке играет важную роль в усвоении железа, особенно негемового железа. Желудочная кислота помогает высвободить железо из пищи и преобразовать его в химическое состояние, которое легче усваивается. Любое состояние, которое снижает секрецию желудочного сока или снижает воздействие желудочной кислоты на принятую пищу, может ограничить всасывание железа в кишечнике.Пагубная анемия, препараты, блокирующие кислоту, и операция желудочного анастомоза — все это снижает всасывание железа в кишечнике за счет этого механизма.

Кишечные заболевания

В тонком кишечнике имеется около 250 квадратных ярдов поглощающей поверхности, поэтому его способность переносить витамины, минералы и другие питательные вещества в кровоток весьма значительна. Некоторые заболевания, поражающие обширные участки слизистой оболочки кишечника, могут нарушить всасывание железа. Люди с воспалительными заболеваниями кишечника, включая болезнь Крона и язвенный колит, часто страдают дефицитом железа.Хотя дефицит железа у людей с воспалительным заболеванием кишечника частично связан с кровопотерей из слизистой оболочки кишечника, всасывание железа также ограничивается воспалением слизистой оболочки верхнего отдела тонкой кишки, где абсорбируется большая часть железа. Точно так же глютеновая болезнь — заболевание кишечника, вызванное иммунной реакцией на глютен, — может препятствовать всасыванию железа в тонком кишечнике. В обзоре, опубликованном в декабре 2007 года в «American Family Physician», сообщается, что от 10 до 15 процентов людей с глютеновой болезнью заболевают железодефицитной анемией.

Рекомендации

Нарушение всасывания железа в кишечнике может способствовать дефициту железа. Поскольку на всасывание железа в кишечнике может влиять множество факторов, вам нужно будет обсудить со своим врачом, вызван ли ваш дефицит железа основным заболеванием, например глютеновой болезнью.

Если вы принимаете добавку железа для лечения дефицита железа, вы можете улучшить всасывание железа в кишечнике, приняв добавку с витамином С. Врач назначит вам подходящие дозы железа и витамина С.

Ссылки

Биография писателя

Стивен Кристенсен начал писать статьи, связанные со здоровьем, в 1976 году, и его работы публиковались в различных публикациях, включая профессиональные журналы, журнал «Птицы и цветы», сборники стихов и детские книги. Он получил медицинскую степень в Медицинской школе Университета штата Юта и закончил трехлетнюю резидентуру по семейной медицине в больничном центре Маккей-Ди в Огдене, штат Юта.

Симптомы, причины, тесты и лечение

Синдром постгастрэктомии

Основная функция желудка состоит в том, чтобы действовать как резервуар, инициировать процесс пищеварения и постепенно высвобождать его содержимое в двенадцатиперстную кишку, чтобы оптимально осуществлять пищеварение в тонкой кишке.

Причины

Пациентам с диагнозом рака желудка, травмы или осложненной язвенной болезни может потребоваться гастрэктомия, которая представляет собой хирургическое удаление части или, в некоторых случаях, всего желудка. Анатомические изменения, возникающие после резекции желудка, влияют на время опорожнения желудка. Если пилорический клапан, расположенный между желудком и первой частью тонкой кишки (двенадцатиперстной кишки), удален, желудок не может удерживать пищу достаточно долго для частичного переваривания пищи.Затем пища слишком быстро попадает в тонкий кишечник, вызывая состояние, известное как постгастрэктомический синдром.

Симптомы

Этот синдром характеризуется пониженной толерантностью к обильным приемам пищи, быстрым опорожнением пищи в тонкий кишечник или «сбросом», спазматической болью в животе, диареей, головокружением после еды, а также учащением пульса и резким падением уровня сахара в крови. При «раннем» демпинг-синдроме симптомы возникают примерно через полчаса после еды, тогда как при «позднем» демпинг-синдроме они появляются через два-четыре часа после еды.Углеводный компонент втягивает воду в просвет кишечника, вызывая внезапный сдвиг жидкости при раннем сбросе, тогда как поздний сброс вызван реактивной гипогликемией. По оценкам, 25-50% всех пациентов, перенесших операцию на желудке, имеют некоторые симптомы желудочного сброса. Частота и тяжесть симптомов напрямую связаны со степенью хирургического вмешательства на желудке.

Осложнения

Осложнения постгастрэктомического синдрома включают анемию в результате мальабсорбции витамина B12 или железа и остеопороза.Эти проблемы обычно возникают через месяцы или даже годы после операции на желудке. Мальабсорбция витамина B12 возникает, когда белок, известный как внутренний фактор, либо не вырабатывается желудком (это состояние называется злокачественной анемией), либо при резекции проксимального отдела желудка (часть желудка, вырабатывающая внутренний фактор). В любом случае отсутствие внутреннего фактора приводит к плохому усвоению витамина B12. В нормальных условиях внутренний фактор связывается с витамином B12 и способствует всасыванию этого витамина в нижних отделах тонкой кишки.Когда витамин B12 плохо усваивается, может возникнуть анемия и, в некоторых случаях, нарушение функции нервов. Обычно этого не происходит в течение нескольких лет, потому что витамин B12 в больших количествах хранится в печени.

Железодефицитная анемия развивается из-за того, что удаление желудка часто приводит к заметному снижению выработки желудочной кислоты. Эта кислота необходима для преобразования пищевого железа в форму, которая легче всасывается в двенадцатиперстной кишке. Анемия обычно не возникает в течение нескольких лет после операции на желудке, потому что железо хранится в умеренно больших количествах в костном мозге, где вырабатываются эритроциты.

Остеопороз развивается в результате плохого усвоения кальция, еще одной проблемы, которая возникает после операции на желудке. В нормальных условиях всасывание кальция, которое происходит в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тонкой кишки, в лучшем случае невелико, при этом большие количества кальция теряются при дефекации. После операции на желудке всасывание кальция становится еще менее эффективным из-за быстрого опорожнения желудка. Кальций также прочно связывается с неабсорбированными пищевыми жирами, что еще больше препятствует его усвоению.Симптомы остеопороза могут развиться через десять и более лет после операции на желудке из-за большого количества кальция, который обычно хранится в костях.

Лечение

Лечение постгастрэктомического синдрома включает начало постгастрэктомической диеты с высоким содержанием белка, низким содержанием углеводов и низким содержанием концентрированных сладостей.