Наследственные синдромы: НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И СИНДРОМЫ, СОПРОВОЖДАЮЩИЕСЯ ФЕБРИЛЬНЫМИ СУДОРОГАМИ: КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ И СПОСОБЫ ДИАГНОСТИКИ | Дадали

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И СИНДРОМЫ, СОПРОВОЖДАЮЩИЕСЯ ФЕБРИЛЬНЫМИ СУДОРОГАМИ: КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ И СПОСОБЫ ДИАГНОСТИКИ | Дадали

1. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия. М.: Арт-Бизнес-Центр, 2000. 319 с. [Mukhin K. Yu., Petrukhin А.S. Idiopathic forms of epilepsy: systematics, diagnosis, therapy. Мoscow: Art-Biznes-Tsentr, 2000. 319 p. (In Russ.)].

2. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Миронов М.Б. Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия (справочное руководство для врачей). М.: Системные решения, 2008. 224 с. [Mukhin K.Yu., Petrukhin A.S., Mironov M.B. Epileptic syndromes. Diagnosis and therapy (reference manual). Moscow: Systemnye resheniya, 2008. 224 p. (In Russ.)].

3. Петрухин А.С., Мухин К.Ю., Благосклонова Н.К., Алиханов А.А. Эпилептология детского возраста. М.: Медицина, 2000. 623 с. [Petrukhin A.S., Mukhin K.Yu., Blagosklonova N.K., Alikhanov A.A. Childhood epileptology. Moscow: Meditsina, 2000. 623 p. (In Russ.)].

4. Темин П.А., Никанорова М.Ю. Эпилепсии и судорожные синдромы у детей. Руководство для врачей. М.: Медицина, 1999. 656 с. [Temin P.A., Nikanorova M.Yu. Epilepsy and convulsive syndromes in children. Guidelines for doctors. Moscow: Meditsina, 1999. 656 p. (In Russ.)].

5. Angelman H. Puppet children: a report of three cases. Dev Med Child Neurol 1965;7:681–8.

6. Baram T.Z., Shinnar Sh. Febrile seizures. Orlando: Academic Press, 2002. P. 337.

7. Bonanni P., Malcarne M., Moro F. et al. Generalized epilepsy with febrile seizures plus (GEFS+): clinical spectrum in seven italian families unrelated to SCN1A, SCN1B, and GABRG2 gene mutations. Epilepsia 2004;45(2):149–58.

8. Capovilla G., Wolf P., Beccaria F., Avanzini G. The history of the concept of epileptic encephalopathy. Epilepsia 2013;54 Suppl 8:2–5. DOI: 10.1111/epi.12416.

9. Dravet C. Les epilepsies graves de l’enfant. Vie Med 1978:8:543–8.

10. El Achkar C.M., Olson H.E., Poduri A., Pearl P.L. The genetics of the epilepsies. Curr Neurol Neurosci Rep 2015;15(7):39. DOI: 10.1007/s11910-015-0559-8.

11. Escayg A., MacDonald B.T., Meisler M.H. et al. Mutations of SCN1A, encoding a neuronal sodium channel, in two families with GEFS+2. Nat Genet 2000;24(4):343–5. DOI: 10.1038/74159.

12. Fiumara A., Pittalà A., Cocuzza M., Sorge G. Epilepsy in patients with Angelman syndrome. Ital J Pediatr 2010;36:31. DOI: 10.1186/1824-7288-36-31.

13. Gilissen C., Hehir-Kwa J.Y., Thung D.T. et al. Genome sequencing identifies major causes of severe intellectual disability. Nature 2014;511(7509):344–7. DOI: 10.1038/nature13394.

14. Guerrini R., Pellock J.M. Age-related epileptic encephalopathies. Handb Clin Neurol 2012;107:179–93. DOI: 10.1016/B978-0-444-52898-8.00011-2.

15. Hardies K., Weckhuysen S., De Jonghe P., Suls A. Lessons learned from gene identification studies in Mendelian epilepsy disorders. Eur J Hum Genet 2016;24(7):961–7. DOI: 10.1038/ejhg.2015.251.

16. Hauser W.A. The prevalence and incidence of convulsive disorders in children. Epilepsia 1994;35 Suppl 2:S1–6.

17. Hildebrand M.S., Dahl H.H., Damiano J.A. et al. Recent advances in the molecular genetics of epilepsy. J Med Genet 2013;50(5): 271–9. DOI: 10.1136/jmedgenet-2012-101448.

18. https://decipher.sanger.ac.uk.

19. Khair A.M., Elmagrabi D. Febrile seizures and febrile seizure syndromes: an updated overview of old and current knowledge. Neurol Res Int 2015;2015:849341. DOI: 10.1155/2015/849341.

20. Lu Y., Wang X. Genes associated with idiopathic epilepsies: a current overview. Neurol Res 2009;31(2):135–43. DOI: 10.1179/174313209X393942.

21. Mercimek-Mahmutoglu S., Patel J., Cordeiro D. et al. Diagnostic yield of genetic testing in epileptic encephalopathy in childhood. Epilepsia 2015;56(5):707–16. DOI: 10.1111/epi.12954.

22. Mowat D.R., Croaker G.D., Cass D.T. et al. Hirschsprung disease, microcephaly, mental retardation, and characteristic facial features: delineation of a new syndrome and identification of a locus at chromosome 2q22q23. J Med Genet 1998;35(8):617–23.

23. Ohtahara S., Ishida T., Oka E. et al. On the specific age dependent epileptic syndrome: the early-infantile epileptic encephalopathy with suppression-burst. No to Hattatsu 1976;8:270–9.

24. Oka E., Ishida S., Ohtsuka Y., Ohtahara S. Neuroepidemiological study of childhood epilepsy by application of international classification of epilepsies and epileptic syndromes (ILAE, 1989). Epilepsia 1995;36(7):658–61.

25. Orhan G., Bock M., Schepers D. et al. Dominant-negative effects of KCNQ2 mutations are associated with epileptic encephalopathy. Ann Neurol 2014;75(3):382–94. DOI: 10.1002/ana.24080.

26. Panayiotopoulos C.P. The epilepsies: seizures, syndromes and management. Bladon Medical Publishing, 2005. 417 p.

27. Shinnar S., Glauser T.A. Febrile seizures. J Child Neurol 2002;17 Suppl 1:S44–52.

28. Scheffer I.E., Berkovic S.F. Generalized epilepsy with febrile seizures plus. A genetic disorder with heterogeneous clinical phenotypes. Brain 1997;120(Pt 3):479–90.

29. Sun Y., Ruivenkamp C.A., Hoffer M.J. et al. Next-generation diagnostics: gene panel, exome, or whole genome? Hum Mutat 2015;36(6):648–55. DOI: 10.1002/humu.22783.

30. Tsuboi T. Prevalence and incidence of epilepsy in Tokyo. Epilepsia 1988;29(2):103–10.

31. Valente K.D., Koiffmann C.P., Fridman C. et al. Epilepsy in patients with Angelman syndrome caused by deletion of the chromosome 15q11-13. Arch Neurol 2006;63(1):122–8. DOI: 10.1001/archneur.63.1.122.

32. Wakamatsu N., Yamada Y., Yamada K. et al. Mutations in SIP1, encoding Smad interacting protein-1, cause a form of Hirschsprung disease. Nat Genet 2001;27(4):369–70. DOI: 10.1038/86860.

33. Zweier C., Albrecht B., Mitulla B. et al. “Mowat-Wilson” syndrome with and without Hirschsprung disease is a distinct, recognizable multiple congenital anomalies-mental retardation syndrome caused by mutations in the zinc finger homeo box 1B gene. Am J Med Genet 2002;108(3):177–81.

Наследственные синдромы, ассоциированные с феохромоцитомой. Часть 1

АГ — артериальная гипертония

ФХЦ — феохромоцитома

Параганглиома (феохромоцитома — ФХЦ) — опухоль параганглий и нейроэндокринных тканей с общим нейроэктодермальным происхождением и гистологической структурой. Параганглии — это скопления тел вторых нейронов, которые являются частью вегетативной нервной системы (симпатической или парасимпатической части) и располагаются от основания черепа до малого таза. Симпатические параганглии (хромаффинная ткань) главным образом расположены в надпочечнике. Симпатическими являются также пре- и паравертебральные параганглии грудного, брюшного и тазовых отделов, ганглии яичников, яичек, влагалища, уретры, простаты, мочевого пузыря и печени. Парасимпатические ганглии (нехромаффинная ткань) находятся около главных артерий (каротидные, яремные, легочные и аортальные) и нервов (блуждающий и слуховой) [1]. Терминология в отношении этих опухолей неоднозначна. Всемирная организация здравоохранения применяет термин «феохромоцитома» исключительно к опухолям надпочечникового происхождения, в то время как все другие опухоли (хромаффинного и нехромаффинного происхождения) классифицируются как вненадпочечниковые параганглиомы [2]. Некоторые специалисты предпочитают использовать термин «феохромоцитома» для надпочечниковых и вненадпочечниковых симпатических параганглий (хромаффинная ткань), которые обычно являются клинически активными и производят катехоламины. Параганглиомой называют опухоли, исходящие из парасимпатических параганглий, которые могут производить умеренное количество ванилилминдальной кислоты, но в большинстве случаев гормонально-неактивные и бессимптомные, до тех пор, пока не манифестирует синдром компрессии других органов. Несмотря на то что эти опухоли имеют единое происхождение, они могут различаться клиническими проявлениями, прогнозом и тактикой ведения [3].

Ежегодная заболеваемость ФХЦ составляет приблизительно 3—8 случаев на 106 населения. Оценить распространенность заболевания сложно вследствие разнородности исходных параметров для определения статистических показателей. Известно, что распространенность артериальной гипертонии (АГ) в общей популяции составляет от 26 до 44%, а инциденталомы — 1,4—8,7%. ФХЦ выявляется у 0,5—2% пациентов с АГ и примерно у 4% пациентов с инциденталомами надпочечника. По данным статистики, ФХЦ выявляется приблизительно в 0,05—0,1% всех аутопсий. Определено, что до 50% ФХЦ прижизненно не обнаруживаются [4].

ФХЦ наиболее часто диагностируются у пациентов в возрасте от 40 до 50 лет, с очень небольшим преимуществом для лиц женского пола [5].

Патологическая секреция адреналина, норадреналина, дофамина и других гормонов опухолью приводит к выраженным нарушениям различных органов и систем. В отсутствие лечения гормональная активность ФХЦ может приводить к фатальным последствиям [6].

Ранее ФХЦ определялась как «опухоль десяти»: 10% вненадпочечниковая локализация, 10% двустороннее поражение и по 10% злокачественных, бессимптомных и наследственных вариантов. Новейшие научные исследования ярко продемонстрировали, что наследственная причина хромаффинных опухолей выявляется у значительно большего числа больных — более 30—40%. В целом с 1990 г. идентифицированы мутации 14 генов, которые могут обусловливать наследственную катехоламинпродуцирующую опухоль. Наиболее изученные мутации генов NF, RET, VHL, SDHD, SDHC, SDHB (см. таблицу) [7—12].

Наследственные синдромы Примечание. ЖКТ — желудочно-кишечный тракт; ПЖ — поджелудочная железа.

В последние годы открыты новые малоизученные мутации генов EGLN1/PHD2, KIF1В, SDH5/SDHAF2, IDh2, TMEM127, SDHA, MAX и HIF2А. Роль мутации (в том числе спорадической) генов EGLN1/PHD2, KIF1В, HIF2А и IDh2 в развитии опухоли подтверждены в единичных исследованиях. При наследственных формах ФХЦ, имеющих наибольший потенциал злокачественности и склонность к рецидивированию, общее состояние пациентов и прогноз заболевания отягощаются наличием сопутствующей опухолевой патологии. Своевременная диагностика ФХЦ и сопутствующих синдромальных проявлений определяет прогноз заболевания, дальнейшую тактику лечения и наблюдения [13].

Генетическое тестирование. Идентификация герминальной мутации — ключевая часть ведения пациентов с ФХЦ. Тем не менее этот метод должен применяться по клиническим показаниям, так как проверка каждого гена экономически неэффективна. Данные о клинической картине заболевания, семейном анамнезе и особенностях самой опухоли (локализация, мультифокальность, наличие метастазов и тип преобладающей гормональной секреции) помогают предположить наиболее вероятную генную мутацию и, следовательно, распределить в приоритетном порядке генетическое тестирование. Согласно рекомендациям Первого международного симпозиума по ФХЦ, показаниями к генетическому тестированию пациента с хромаффинной опухолью является любой из следующих критериев: подозрительный семейный анамнез, возраст моложе 35 лет, мультифокальное, двустороннее или вненадпочечниковое поражение, злокачественная ФХЦ. В настоящее время большинством специалистов рекомендовано рассмотрение вопроса о генетическом тестировании для всех пациентов. Вероятность малигнизации ФХЦ среди наследственных синдромов представлена в порядке убывания при мутациях в следующих генах: SDHB, NF1, VHL, RET [14].

В большинстве случаев отрицательный результат теста избавляет от пожизненного опухолевого скрининга. При положительном результате своевременность генетического тестирования служит залогом эффективного лечения, прогнозирования фенотипического проявления выявленной мутации [15].

Генетическое консультирование. Перед генетическим тестом крови или другой ткани дети, взрослые и родители детей должны быть информированы о смысле рекомендованного им генетического обследования. Необходимо проведение разъяснительной беседы о генетическом наследовании, вероятности передачи аутосомно-доминантного гена и риске наличия врожденной мутации у членов семьи. Необходимо обсудить вопросы возможной ошибки генетического исследования и потенциала высоких технологий в антенатальной генетической диагностике. Дополнительной темой обсуждения являются лечение специфических злокачественных опухолей, эндокринно-метаболических расстройств, роль пожизненного наблюдения, тяжесть заболевания, возможные методы лечения и профилактики. Должны быть использованы в полной мере возможности психологической поддержки пациентов. Пациенту настоятельно рекомендуется сообщить о необходимости предупреждения потенциально подверженных заболеванию родственников [16].

Пренатальная диагностика. У пациентов с семейными синдромами применяется как предимплантационная, так и пренатальная диагностика, которая позволяет выявить семейную мутацию при исследовании плода или эмбриона. Пренатальная диагностика выполняется в I или II триместре и заключается в исследовании образца ворсинок хориона или материала амниоцентеза.

Предимплантационная генетическая диагностика — технология, применяемая при экстракорпоральном оплодотворении, когда выделяется единичная клетка эмбриона и исследуется в целях определения наличия мутации. Непораженные эмбрионы переносятся в полость матки. Таким образом, посредством имплантации только тех эмбрионов, у которых отсутствует мутация, можно избавить семью от заболевания. Роль предимплантационной диагностики при заболеваниях, манифестирующих в зрелом возрасте, остается спорной. Данное исследование целесообразно применять при семейных синдромах с началом заболевания в молодом возрасте, достоверным риском злокачественных новообразований и ассоциированной высокой заболеваемостью или смертностью.

Врач обязан всем носителям мутаций высокого риска детородного возраста, как минимум, сообщить о возможности пренатальной или предимплантационной диагностики [17].

Редкие наследственные синдромы, ассоциированные с полипозом и развитием злокачественных опухолей

Информация об отзыве статьи направлена во все базы
данных, где индексируется журнал «Архив патологии».

Генетически обусловленные мультиопухолевые синдромы представляют собой отдельную группу заболеваний, характеризующихся полипами в желудочно-кишечном тракте с высоким риском развития рака, в том числе и внекишечной локализации. Эти синдромы включают семейный аденоматозный полипоз (САП) и Пейтца—Егерса, являются высоко гетерогенными заболеваниями, при которых частота и локализация аденоматозных или гамартоматозных полипов у пораженных пациентов значительно варьируют. Многие клиницисты не придают большого значения наследственным факторам при оценке риска развития рака, а члены семьи, как правило, также не знают о наличии такого риска. Однако клиническое распознавание этих синдромов необходимо не только из-за высокого риска смертности от малигнизации полипов, что составляет 1% колоректального рака, но также из-за риска специфически ассоциированных внекишечных неоплазий, которые у пациентов в течение жизни манифестируют в разном возрасте. Кроме того, для носителей этих синдромов клиническое течение заболевания может сопровождаться опасными осложнениями, такими как кровотечение, инвагинация, обструкция кишечника. За последние десятилетия изучение наследственных синдромов привело к открытию генов, герминальные мутации которых предрасполагают индивидов к специфически ассоциированным неоплазиям, а также к разработке клинико-диагностических критериев этих синдромов. Все это стало необходимыми элементами для своевременной диагностики наследственного синдрома, определения индивидуального риска возникновения рака, оптимальных сроков и адекватных форм лечения.

Теперь уже известно, что опухолевый фенотип у большинства пациентов с наследственными синдромами обусловливают мутации в генах-супрессорах. Гены-супрессоры тормозят активность протоонкогенов, действуя как альтернативный вариант по отношению к онкогенам, поэтому их иногда называют антионкогенами. Они кодируют регуляторные белки и участвуют в регуляции клеточного деления. В случае инактивации или отсутствия такого гена (генов) может возникнуть бесконтрольное деление клетки. При наследственных неоплазиях мутация одной копии гена происходит в половой клетке одного из родителей, передается потомку и будет в каждой клетке его организма. Эта мутация является герминальной, и ее можно выявить в клетках периферической крови. В соответствии с двуударной моделью A. Knudson для возникновения опухоли необходима потеря функции второй неповрежденной копии этого гена уже в соматической клетке. Именно вторая мутация неповрежденной копии гена является причиной последующей злокачественной трансформации. В отличие от генов-супрессоров для протоонкогенов достаточно мутации в одной копии гена, чтобы превратить его в трансформирующий онкоген и быть причиной развития неоплазии. И хотя модель А. Knudson стала универсальной схемой генетических аспектов рака, однако полностью объяснить механизм развития рака не может, и накопление новых данных указывает, что канцерогенез намного сложнее.

Цель исследования — изучить клинические органоспецифические манифестации у пациентов с синдромами САП и Пейтца—Егерса, современные данные генетики, возможности диагностики, мониторинга и лечения этих заболеваний.

Материал и методы

Результаты исследования основаны на данных анализа 28 пациентов, находившихся на обследовании и лечении по поводу наследственных полипозных синдромов с 1994 по 2014 г. Клинико-генеалогические сведения получены о 173 их родственниках 1-й степени родства. У 6 пациентов с САП диагностирован колоректальный рак на фоне аденоматоза, в том числе у 2 из них выявлены метахронные первично-множественные опухоли (колоректальный рак и рак щитовидной железы — РЩЖ) и у 1 — синхронный рак тощей и двенадцатиперстной кишки. Кроме того, использовались современные данные из PubMed, Medline (включающие обзоры, оригинальные статьи, случаи наблюдений).

Результаты

В некоторых генетически обусловленных синдромах злокачественные опухоли являются интегральной частью, примером является САП (ОMIM#175100). Этот синдром имеет аутосомно-доминантный тип наследования с распространенностью 1 случай на 10 000 новорожденных. Характеризуется появлением множества полипов, малигнизация которых наступает в 100% случаев и именно при этом синдроме возможна идентификация пораженных индивидов до появления рака. Клиническая картина заболевания включает три фенотипа, среди которых классическая форма синдрома имеет тяжелую и умеренно тяжелую формы. Тяжелая (классическая) форма САП: более 2000, 5000 полипов (или профузный полипоз) в левой половине кишечника, раннее появление полипов, быстрая малигнизация. Умеренная (классическая) форма: наличие сотен и более аденоматозных полипов, типично локализующихся также в дистальных отделах толстой кишки. Третья, слабовыраженная форма САП, называемая также «аттенуированной» или синдромом ACAП: небольшое число (более 20, но менее 100) аденом в большинстве случаев в правой половине толстой кишки и появление в более позднем возрасте (старше 15 лет). У 10% носителей первых двух форм синдрома полипы появляются в возрасте до 10 лет, а к 20 годам полипы развиваются у 95% пациентов, у большинства из них семейный анамнез отягощен. Аденоматозные полипы доброкачественные, но некоторые из них, если их хирургически не удалить, в среднем к 35 годам жизни трансформируются в колоректальный рак [1].

По нашим данным, наиболее ранняя диагностика малигнизации была у одного из пациентов с семейной формой САП, у которого полипы диагностированы в возрасте 4 лет, колонэктомия произведена в 14 лет. Рак оставшейся части прямой кишки, выявленный в процессе наблюдения, хирургически удален на ранней стадии в 21 год. На рис. 1 картина классической формы синдрома САП, на рис. 2 (а, б) представлена гистологическая и цитологическая картина аденомы при синдроме САП.

Рис. 1. Диффузный полипоз толстой кишки. Рис. 2. Тубуловиллезная аденома при синдроме САП (а), гистологическая окраска гематоксилином и эозином, ×100; цитологический препарат (б).

Синдром САП — мультиопухолевый синдром, при котором пациенты имеют предрасположенность к появлению доброкачественных и злокачественных образований мезенхимального, эктодермального и эндодермального происхождения в разных органах. Так, например, врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки (ВГПЭС) глаза, эпидермоидные кисты, аномалии костей и зубов, остеомы не ассоциируют с малигнизацией. Злокачественный потенциал несут в себе десмоидные, адренокортикальные опухоли, полипы двенадцатиперстной кишки и желудка, аденомы печени. Опухоли щитовидной железы, яичников, панкреатобилиарной зоны, мозга и печени при этом синдроме часто манифестируют как злокачественные [2—6].

При третьей, слабовыраженной форме САП, внекишечные проявления встречаются редко, а риск развития рака толстой кишки зависит от тяжести поражения полипами. Полипы как наиболее постоянный компонент синдрома у пациентов с САП могут возникать в желудке, двенадцатиперстной кишке. Такие образования, как кожные фибромы и эпидермоидные кисты, липомы, множественные остеомы костей лица, чаще нижней челюсти, аномалии роста зубов, ювенильные назофарингеальные ангиофибромы, не нуждаются в активном лечении. Однако десмоидные опухоли могут быть клинически агрессивными, проявляться в виде одного или нескольких образований в брюшной полости или вдоль позвоночника, конечностей. Их совместное проявление с полипами желудочно-кишечного тракта, остеомами лицевых костей, кожными фибромами относят к синдрому Гарднера (вариант САП), при котором повышен риск развития рака, в том числе желудка.

У наших пациентов с синдромом Гарднера остеомы костей лица, кишечные полипы и полипы в желудке диагностировались в 12 и 16 лет. Причем у одного из них рак желудка был диагностирован в возрасте 23 лет. В семьях этих больных были указания на опухоли желудочно-кишечного тракта у родственников 1-й и 2-й степени родства, от которых они умирали в пожилом (старше 54 лет) возрасте.

Для пациентов с САП, а также для родственников отмечен высокий риск развития опухолей печени, в том числе гепатобластомы или гепатоцеллюлярного рака, которые могут возникать раньше полипов (в 2—3 года жизни). Однако, несмотря на высокий риск для пациентов САП, эти опухоли возникают редко [7, 8]. Кроме того, есть риск опухоли мозга, которые также возникают в раннем возрасте, до появления полипов. Гистологически это может быть медуллобластома (80%), пинеобластома, астроцитома или аденома (пинеалома), или кисты шишковидной железы. Важно отметить, что у носителя синдрома возможно совместное появление опухоли мозга и печени. Сочетание множественных аденом в толстой кишке с опухолью мозга известно как глиома-полипозный синдром или синдром Туркота, который также классифицирован как вариант САП.

Интересно то, что у пациентов с САП встречается ВГПЭС глаза, которая часто ассоциирует с РЩЖ [8]. РЩЖ является частым компонентом САП и поражает от 2 до 11,8% пациентов. Гистологически это, как правило, папиллярный рак, но в 1/3 случаев имеет крибриформную структуру, которая почти не встречается в общей популяции (0,2%), возникает в молодом возрасте (20 лет) и имеет благоприятный прогноз. Доброкачественные узлы в щитовидной железе встречаются у 38—79% пациентов [9].

У нашей пациентки с САП аденомы толстой кишки диагностированы в 7 лет, удалялись эндоскопически по мере их диагностики, субтотальная колэктомия с наложением асцендоректального анастомоза проведена в 14 лет. В 16 лет у нее обнаружены узлы в щитовидной железе, в 17 лет удален РЩЖ на ранней стадии. Гистологически типичный дифференцированный папиллярный рак (рис. 3). Отец больной также с синдромом САП умер от прогрессирования рака толстой кишки в 40 лет.

Рис. 3. Папиллярный рак щитовидной железы пациентки с синдромом САП. Окраска гематоксилином и эозином. ×40, ×100.

У другой пациентки РЩЖ, диагностированный в 19 лет (гистологически фолликулярный), стал первой манифестацией злокачественного фенотипа (рис. 4). Кроме того, у нее диагностирована ВГПЭС. Гемиколэктомия произведена в 27 лет, удалены умереннодифференцированная аденокарцинома и множественные полипы толстой кишки с признаками малигнизации.

Рис. 4. Фолликулярный рак щитовидной железы пациентки с синдромом САП. Окраска гематоксилином и эозином. ×40.

Для этого синдрома по сравнению с общей популяцией соотношение женщины/мужчины (17:1) много выше (3:1). РЩЖ диагностируется первым по отношению к идентификации синдрома у трети пациентов с САП, и это является причиной поиска аденом в толстой кишке у лиц с ранним развитием РЩЖ. Важным является и тот факт, что у пациентов с САП может наблюдаться косегрегация опухолей мозга и папиллярного РЩЖ [10]. Интересно наблюдение, показывающее, что пациенты с САП, ассоциированным с опухолями мозга или печени, или РЩЖ, имели ВГПЭС, и у родственников из их семей выявляли те же самые опухоли или полипы кишечника или ВГПЭС [11]. Таким образом, диагностика ВГПЭС у пациента с САП это признак, который может быть ассоциирован с появлением малигнизации не только в щитовидной железе, но и в других органах. Десмоидные опухоли обнаруживаются в семьях пациентов с САП у 25% родственников 1-й степени родства и даже у 8% — 3-й степени родства, что может быть также дополнительным признаком при идентификации синдрома.

Молекулярно-генетическая основа синдрома САП. Предрасположенность к САП вызывается герминальной мутацией в гене APC (adenomatous polyposis coli), который идентифицирован на хромосоме 5q21 в 1991 г. [12, 13]. Ген АРС относится к генам-супрессорам, состоит из 15 экзонов (причем экзон 15 занимает ¾ кодирующего сиквенса). Ген АРС кодирует протеин с молекулярной массой 311,8 кД и является основным регулятором в Wnt-сигнальном пути. Являясь частью протеинового комплекса, ген АРС участвует в регулировании фосфорилирования и деградации β-катенина. APC-протеин играет ключевую роль в адгезии эпителиальных клеток посредством связывания с Е-кадхерином и микротрубочками, регулирует миграцию клеток на кишечных криптах, пролиферацию, участвует в апоптозе, передаче внутриклеточного сигнала. Кроме того, АРС является промотором стабильности хромосом [14, 15]. Мутации в гене АРС в большинстве являются большими делециями, которые трудно выявить. Чаще всего герминальные мутации включают внутригенные инсерции, делеции, вызывающие сдвиг рамки считывания, точковые мутации, приводящие к преждевременной терминации синтеза белка и функциональной инактивации АРС-протеина. К настоящему времени известно более 900 мутаций. Что касается пациентов со слабовыраженной формой САП, то у некоторых из них выявляют мутации в гене АPС или в гене MUTYH, продукт которого участвует в эксцизионной репарации ДНК, а биаллельные мутации в этом гене приводят к развитию САП. Если мутация не выявляется ни в одном из указанных генов, одной из причин может быть большая делеция, ведущая к утрате гена. Интересно отметить, что у пациентов с САП потеря функции гена АРС начинается с герминальной потери одного аллеля гена, мутация второго аллеля зависит от места нахождения первой мутации. Было показано, что у носителей мутации в кодонах 1194—1392 вторая копия гена чаще утрачивается путем крупных делеций. Мутации вне этого региона наиболее часто точковые, которые приводят к преждевременному синтезу АРС-белка. Однако, чем ближе мутация расположена к кодону 1300, тем выше вероятность делеций и полного выключения второй копии гена, влекущего за собой приобретаемое клеткой селективное преимущество [16]. Поэтому микроскопические полипы у носителя этих мутаций неидентичные и растут с неодинаковой скоростью. Кроме того, анализ ранних аденом (3 мм) от больных САП с известными мутациями в гене АРС показал, что для дальнейшего развития туморогенеза необходимы дополнительные совместные воздействия разных факторов среды, модифицирующих генов, приобретения мутаций в генах К-ras, TP53, делеции хромосомы 18q и хромосомы 1p, влияющих на разные пути функции генов и ведущих к нарастанию хромосомной нестабильности [17].

Герминальные мутации в гене АРС являются причиной широкого спектра клинических проявлений заболевания, которые в течение жизни манифестируют в разном возрасте, и тяжесть проявления синдрома зависит от типа мутации в гене АРС. В таблице приведены данные разных авторов по локализациям мутаций в гене АРС и связанные с ними возможные фенотипические проявления заболевания (см. таблицу).

Типы мутаций в гене АРС и тяжесть проявления заболевания

Как видно из таблицы, несмотря на не очень четкие границы интервалов гена АРС между тяжелой и классической формой проявления синдрома, выявленные в гене мутации могут служить ориентиром возможной тяжести и варианта проявления фенотипа. Для аттенуированной формы САП границы интервалов в гене АРС установлены. Более легкое течение заболевания при этой форме САП объясняют сохраненной экспрессией альтернативно сплайсингового транскрипта гена АРС, не содержащего мутации, так как в его составе нет экзона 9 [21, 29]. На основании полученных корреляций можно оценить риск развития рака и планировать лечение пациентов с САП. Так, герминальная мутация, выявленная в одном из кодонов 1250—1464, предполагает более агрессивные методы лечения, особенно мутация в кодоне 1309, которая ассоциирована с ранним развитием рака толстой кишки [19].

Интересно отметить, что герминальные мутации у больных с САП и эмбриональным раком печени (гепатобластомой) в большинстве локализуются в 5’-конце кодона 1230 или кодоне 1061, а при сочетанном возникновении у пациента с САП опухоли мозга и рака печени мутация в гене АРС затрагивала тот же самый регион, как при гепатобластоме [8,11]. Кроме того, показано, что риск РЩЖ в основном обусловлен герминальной мутацией в 5’-конце экзона 15, которая считается «горячей точкой» гена АРС [8]. Однако тестирование этого гена у пациентов с САП и РЩЖ выявляло мутации в экзонах 4, 8 и 9 и было показано, что они могут встречаться на протяжении всего гена [30, 32].

Клиническая диагностика неоплазий. Риск наследования герминальной мутации потомками при этом синдроме составляет 50%. Герминальная мутация обнаруживается у 80% пациентов с полипозом, у 30% из них возникает de novo или в результате мозаицизма. Генетическое тестирование начинают с члена семьи — носителя синдрома. Других родственников в семье тестируют после идентификации мутации в гене АРС у носителя синдрома. Если мутация у пораженного полипами пациента не обнаружена в гене АРС и в гене MUTYH, родственники 1-й степени родства обследуются так же, как пациенты с САП. Если мутация обнаружена, всем родственникам, подозрительным на САП, проводится прямое тестирование ДНК, а мониторинг включает ежегодную колоноскопию с биопсией полипов, начиная с 10—12-летнего возраста, каждые 2 года вплоть до 35 лет. Для родственников колоноскопию следует начинать с пубертатного возраста или ориентируясь на такие симптомы, как диарея, боли в животе, кровь в стуле, метаболические расстройства (снижение уровней белка, холестерина, гипокалиемия), дисбактериоз, вторичный иммунодефицит. Для пациентов в старшем возрасте при первом обследовании проводится колоноскопия, затем каждые 1—2 года — сигмоидоскопия. Эндоскопию желудка, тонкой кишки рекомендовано начинать с 25—30 лет в зависимости от найденных клинических проявлений и повторять каждые 2—3 года до 50-летнего возраста. По данным литературы, у пациентов после профилактической колонэктомии рак двенадцатиперстной кишки является лидирующей причиной смерти, наиболее ранний возраст при диагностике этого рака 17 лет [33]. Полипы в области дна желудка также склонны к малигнизации. Если в кишечнике пациента полипов больше, чем можно удалить, рекомендуется колонэктомия с илеоректальным анастомозом или илеопроктоколонэктомия с последующим илеоанальным анастомозом и наблюдением за состоянием прямой кишки [34].

В семьях, где имеется один или два члена семьи со слабовыраженной формой САП, обследование начинают в более позднем подростковом возрасте (после 15 лет).

Учитывая высокий риск развития гепатобластомы у детей, анализ уровня α-фетопротеина и УЗИ-обследование брюшной полости необходимо начинать до 2 лет, повторять каждые полгода до 6 лет, у некоторых риск остается до 15-летнего возраста. Обследование головного мозга начинают после 2 лет. Следует помнить, что вышеперечисленные опухоли могут возникать до появления полипов в кишечнике. Указания на гепатобластому у одного из членов семьи являются причиной начала обследования пациента с 0,6 года с ДНК-диагностикой на носительство мутаций в гене АРС. Пальпаторное обследование щитовидной железы ежегодно, начиная с возраста 15 лет, каждые 3 года проводить УЗИ щитовидной железы. При необходимости используют тонкоигольную биопсию. Следует помнить, что у некоторых пациентов и их родственников все вышеуказанные опухоли могут появляться совместно. Тщательное ежегодное обследование щитовидной железы рекомендуется также, когда у пациента или у кого-либо из членов его семьи диагностируют ВГПЭС, или герминальную мутацию в гене АРС обнаруживают в кодонах 463−1387.

Ранней диагностике и планированию лечения пациентов с САП может помочь выявление не только внекишечных доброкачественных и злокачественных проявлений и ассоциаций между ними при этом заболевании, но и генотип-фенотипических корреляций у носителей мутаций в гене АРС.

Синдром Пейтца—Егерса (ОMIM#175200) относится к синдромам множественных гамартоматозных полипозов. Имеет аутосомно-доминантный тип наследования, распространенность 1 случай на 50 000 и 1 на 200 000 новорожденных [35]. Гамартома — это узловое образование, возникающее в результате нарушения эмбрионального развития органов и тканей, состоящее из тех же компонентов, что и орган, где оно находится, но отличается степенью дифференцировки. Клиническая картина заболевания включает одну из главных характеристик синдрома — полипы, которые могут находиться в любом отделе пищеварительного тракта. Полипы от 1 до 100 (размером от 0,1 до 3 см в диаметре), как правило, доброкачественные, развиваются у 90% пациентов, а у 1/3 пациентов выявляются к 10—13 годам. Кроме того, они могут появляться в носу, бронхах, органах репродуктивной системы, почках, уретре, мочевом и желчном пузыре.

В кишечнике полипы при гистологическом исследовании состоят из нормальных клеточных элементов пищеварительного тракта, но с измененной архитектоникой, обусловленной элонгацией пластинки эпителиального компонента слизистой оболочки кишки в строму полипа и разветвлением гладкомышечных волокон, что создает картину инвазии эпителия в толщу кишечной стенки [36, 37]. Второй характеристикой синдрома является меланиновая пигментация (от 1 до 5 мм в диаметре) коричневого или светло-коричневого цвета на границе кожи и слизистых оболочек (типично губ и щек), перианальной области, на ладонях и подошвах, слизистой кишки. Гиперпигментация возникает при рождении, может появляться в месте травмы, воспаления и бледнеть или исчезать к пубертатному периоду или с возрастом (рис. 5).

Рис. 5. Пигментации слизистой оболочки губ и полости рта при синдроме Пейтца—Егерса.

Гамартомный полипоз в кишечном тракте может сопровождаться тяжелыми осложнениями: изъязвляться, кровоточить, вызывать кишечную инвагинацию, обструкцию (обычно тонкой кишки) и даже некроз, которые в раннем детстве (до 10 лет) выявляются у 33% носителей синдрома, а к 20 годам жизни — у 50% [38]. К настоящему времени известно, что для пациентов с синдромом Пейтца—Егерса риск развития рака любой локализации в 15 раз выше, чем в общей популяции и к 65 годам жизни составляет 93% [39]. Наиболее частым местом возникновения рака являются желудочно-кишечный тракт и молочная железа. Чаще рак возникает в тонкой кишке (96%), толстой кишке (27%), желудке (24%), прямой кишке (24%) [40]. Средний возраст диагностики рака желудка 30 лет, но может возникнуть в 10 и 20 лет [39]. Риск рака молочной железы (РМЖ) такой же, как у пациентов с мутациями BRCA1 или BRCA2 (кумулятивный риск 45%). Характерно билатеральное поражение, отмечен самый ранний возраст пациента при диагностике РМЖ — 19 лет [41]. У 75% женщин возникают фиброаденомы, кисты в молочных железах, лейомиомы матки (у 44%) с высоким риском малигнизации.

Кроме того, доброкачественные заболевания щитовидной железы, включая многоузловой зоб, выявляются у 50—70% носителей синдрома, а из предшествующих фолликулярных аденом у 5 — 10% возникает фолликулярный РЩЖ [39].

Пациенты с синдромом Пейтца—Егерса с юного возраста имеют риск развития рака эндометрия, шейки матки, яичников, уретры, яичек, который чаще билатеральный и мультифокальный, пищевода, легких, поджелудочной железы. Риск возникновения рака в среднем проявляется к 42 годам [42, 43].

В нашем исследовании у пациента в возрасте 38 лет была проведена субтотальная резекция ободочной кишки по поводу первично-множественного синхронного рака. На коже в области губ и слизистых оболочек щек и перианальной области у него была выявлена пигментация, характерная для этого синдрома. Указания на постоянную диарею у его сына 7 лет стали причиной обследования и выявления небольших полипов в тощей кишке и поликистоза в почке. Удаленные полипы при гистологическом исследовании были тубулярными аденомами (рис. 6). Из других проявлений синдрома у ребенка единичные пятна гиперпигментации на пальцах. В дальнейшем в целях профилактики осложнений у ребенка неоднократно проводилось эндоскопическое удаление полипов.

Рис. 6. Тубулярная аденома. Окраска гематоксилином и эозином. ×75.

Клиническая диагностика синдрома основывается на выявлении одного из следующих проявлений заболевания:

1) 2 и более подтвержденных гистологически гамартоматозных полипов;

2) любое число полипов, выявленных у пациента, который имеет близкого родственника — носителя синдрома;

3) гиперпигментация у пациента в типичных для синдрома местах и наличие в семье родственника — носителя этого синдрома;

4) любое количество полипов в сочетании с наличием гиперпигментации в типичных местах у одного индивида [39].

Молекулярно-генетическая основа синдрома Пейтца—Егерса

Причина синдрома — герминальная мутация в гене STK11, кодирующем белок серин/треонинкиназу. Ген STK11 относится к супрессорам, картирован на хромосоме 19р13.3, включает 9 экзонов, кодирует протеин, состоящий из 433 аминокислотных остатков [44, 45]. Основные типы мутаций — небольшие делеции/инсерции, нонсенс, миссенс или большие делеции, приводящие к преждевременной терминации синтеза белка [46]. Функция гена STK11 комплексная, но до конца не установлена. Однако известно, что он регулирует клеточную пролиферацию путем ареста G1-клеточного цикла, регулирует Wnt-сигнальный путь, взаимодействуя с белком р53, участвует в апоптозе [47, 48]. Ген STK11 имеет важную роль в ориентировке клеток в пределах ткани, так как влияет на клеточную полярность и участвует в межмембранных белковых взаимодействиях [49, 50]. Протеин STK11 включается в ингибирование mTOR (mammalian target of rapamycin) пути, который известен также, как комплекс рапамицин-ассоциированных протеинов, действуя как негативный регулятор mTOR-пути [51]. Важным является то, что mTOR-путь является финальным и общим путем, который также разрегулирован при других синдромах полипозов, вызванных герминальными мутациями в генах PTEN, BMPR1A и SMAD4.

Инактивация гена STK11 является причиной развития гамартом, однако роль гамартоматозных полипов при развитии рака до конца не установлена. Обсуждается возможность малигнизации с тенденцией к последовательности: гамартома—дисплазия—рак [52]. Это предположение поддерживается находками фокусов аденом в пределах полипов, а также рака, возникающего в пределах полипа [53]. Интересными являются данные по обнаружению соматических мутаций гена STK11 в меланоме, немелкоклеточном раке легкого у пациентов — не носителей синдрома [54].

Мутации в гене STK11 выявляются у 70—80% пациентов с синдромом Пейтца—Егерса. Различия в диагностике мутаций для пациентов могут быть обусловлены методами, использованными для их выявления. Кроме того, для пациентов с фенотипом синдрома, но без выявленных мутаций в гене STK11 обсуждается гетерогенность и возможность существования второго гена, ответственного за синдром в локусе 19q13.4 [55]. Важным для мониторинга пациентов с синдромом Пейтца—Егерса является генотип-фенотипическая корреляция. Пациенты с миссенс-мутациями имели более позднее проявление симптомов заболевания, нонсенс-мутации приводят к более тяжелому течению синдрома по сравнению с другими мутациями в гене STK11 [56]. Мутации в экзоне 6 гена STK11 для пациента имеют высокий риск рака [57]. Обнаружены «горячие точки», преимущественно повреждающиеся у пациентов с герминальными мутациями в STK11, одна в кодоне 51−84 экзона 1 и также в экзоне 7. Однако до настоящего времени ясных различий между пациентами с мутациями в STK11 и теми, кто их не имел, выявлено не было [58].

Клиническая диагностика неоплазий при синдроме Пейтца—Егерса. Как и при синдроме САП, риск его наследования потомками высокий и составляет 50%. Динамическое наблюдение за пациентами — носителями синдрома преследует две главные цели: предотвратить осложнения, связанные с полипами в пищеварительном тракте (кровотечение/анемия, инвагинация и др.), и выявить рак на ранней стадии. Клиническая диагностика рака комплексная, сфокусированная на выявление полипов и неоплазий желудочно-кишечного тракта, женских репродуктивных органов, тестикулярной неоплазии. Дисплазия полипов диагностируется в раннем возрасте у 18% пациентов. Рекомендуется проводить колоноскопию, начиная с возраста 8 лет, и если полипы выявляются, эндоскопию следует проводить каждые 2—3 года совместно с наблюдением за клиническими симптомами. Если полипы не обнаружены, эндоскопическая диагностика начинается с 18 лет с 2—5-летними интервалами [58]. Эндоскопическое исследование желудка и пищевода, начиная с 10-летнего возраста, каждые 2 года. Основная тактика в эндоскопическом исследовании пищеварительного тракта — удалять все полипы более 1,5 см в диаметре [59].

Для скрининга рака молочной железы используется ежегодный врачебный осмотр, самообследование. УЗИ и маммография каждые 2—3 года, начиная с возраста 20—25 лет, после 40 лет ежегодно. Гинекологический осмотр, включая трансвагинальное УЗИ, анализ СА125, с 20-летнего возраста ежегодно. Нужно учитывать, что у мужчин может развиться опухоль яичек из клеток Сертоли (LCST), которая секретирует эстроген и приводит к увеличению молочной железы (гинекомастия) и нарушению телосложения. Поэтому регулярный осмотр яичек и УЗИ тестикул у детей и, если ничего не обнаруживается, УЗИ органов брюшной полости и тестикул начиная с 20 лет ежегодно [59].

Заключение

Множественный полипоз — это гетерогенная группа заболеваний, которые могут быть компонентом многих других наследственных синдромов, характеризующихся сходными фенотипическими аномалиями и предрасположенностью к неоплазиям, таким как Каудена, ювенильный полипоз и другие, что требует дифференциальной диагностики. Своевременно установленный диагноз наследственного синдрома у пациентов с высоким риском неоплазии и динамическое наблюдение за ними могут помочь распознать раннее начало развития злокачественной опухоли, провести щадящее лечение на ранних стадиях и/или повлиять на течение заболевания. Для своевременного распознавания носителей синдромов и лучшего прогноза у таких пациентов необходимо совместное участие педиатров, проктологов, онкологов, морфологов, генетиков и молекулярных биологов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Т.П.К., В.М.К., Т.Т.К., Н.Ф.Б., Е.И.Т., И.Н.С., Р.И.Т., М.Г.Ф.

Сбор и обработка материала: Т.П.К., Н.Ф.Б., В.М.К., Т.Т.К., И.Н.С., Р.И.Т., Е.И.Т., М.Г.Ф., А.И.П.

Написание текста: Т.П.К., В.М.К., Т.Т.К., Е.И.Т.

Редактирование: В.М.К., Т.Т.К., Е.И.Т., Н.Ф.Б., И.Н.С., М.Г.Ф., Р.И.Т., А.И.П.

Конфликт интересов отсутствует.

Наследственные опухолевые синдромы: современная парадигма | Баранова

1. Garber J, Offit K. Hereditary cancer predisposition syndromes. J Clin Oncol. 2005;23(2):276−292. doi: 10.1200/jco.2005.10.042.

2. Harper P. Practical genetic counselling. 6th ed. London: Hodder Arnold; 2004. 409 р.

3. Knudson A. Two genetic hits (more or less) to cancer. Nat Rev Cancer. 2001;1(2):157−162. doi: 10.1038/35101031.

4. Имянитов Е.Н. Общие представления о наследственных опухолевых синдромах // Практическая онкология. — 2014. — Т.15. — No3. — С. 101−106.

5. Hampel H, Bennett R, Buchanan A, et al. A practice guideline from the American College of Medical Genetics and Genomics and the National Society of Genetic Counselors: referral indications for cancer predisposition assessment. Genet Med. 2014;17(1):70−87. doi: 10.1038/gim.2014.147.

6. Tiwari R, Singh A, Somwaru A, et al. Radiologist’s Primer on imaging of common hereditary cancer syndromes. Radiographics. 2019;39(3):759−778. doi: 10.1148/rg.2019180171.

7. Shinagare A, Giardino A, Jagannathan J, et al. Hereditary cancer syndromes: a radiologist’s perspective. Am J Roentgenol. 2011;197(6):W1001−W1007. doi: 10.2214/ajr.11.6465.

8. Ballinger M, Ferris N, Moodie K, et al. Surveillance in Germline TP53 mutation carriers utilizing whole-body magnetic resonance imaging. JAMA Oncol. 2017;3(12):1735−1736. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.

9. Anupindi S, Bedoya M, Lindell R, et al. Diagnostic performance of whole-body MRI as a tool for cancer screening in children with genetic cancer-predisposing conditions. Am J Roentgenol. 2015;205(2):400−408. doi: 10.2214/ajr.14.13663.

10. ClinicalTrials.gov [Internet]. Screening with whole body MRI for detection of primary tumors in children and adults with Li-Fraumeni syndrome (LFS) and other cancer predisposition syndromes. Available from: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02950987.

11. Kwee T, Takahara T, Ochiai R, et al. Complementary roles of whole- body diffusion-weighted MRI and 18F-FDG PET: the state of the art and potential applications. J Nucl Med. 2010;51(10):1549−1558. doi: 10.2967/jnumed.109.073908.

12. Linet M, Slovis T, Miller D, et al. Cancer risks associated with external radiation from diagnostic imaging procedures. CA Cancer J Clin. 2012;62(2):75−100. doi: 10.3322/caac.21132.

13. Aretz S, Vasen H, Olschwang S. Clinical Utility Gene Card for: Familial adenomatous polyposis (FAP) and attenuated FAP (AFAP) − update 2014. Eur J Hum Genet. 2014;23(6):889−889. doi: 10.1038/ejhg.2014.193.

14. Boland P, Yurgelun M, Boland C. Recent progress in Lynch syndrome and other familial colorectal cancer syndromes. CA Cancer J Clin. 2018;68(3):217−231. doi: 10.3322/caac.21448.

15. Brierley K, Blouch E, Cogswell W, et al. Adverse events in cancer genetic testing. Cancer J. 2012;18(4):303−309. doi: 10.1097/ppo.0b013e3182609490.

16. Farmer M, Bonadies D, Mahon S, et al. Adverse events in genetic testing: the fourth case series. Cancer J. 2019;25(4):231−236. doi: 10.1097/ppo.0000000000000391.

17. Daly M, Pilarski R, Yurgelun M, et al. NCCN guidelines insights: genetic/familial high-risk assessment: breast, ovarian, and pancreatic, version 1.2020. J Natl Compr Canc Netw. 2020;18(4):380−391. doi: 10.6004/jnccn.2020.0017.

18. Taeubner J, Wieczorek D, Yasin L, et al. Penetrance and expressivity in inherited cancer Predisposing Syndromes. Trends Cancer. 2018;4(11):718−728. doi: 10.1016/j.trecan.2018.09.002.

19. Powers J, Ebrahimzadeh J, Katona B. Genetic testing for hereditary gastrointestinal cancer syndromes: Interpreting results in today’s practice. Curr Treat Options Gastroenterol. 2019;17(4):636−649. doi: 10.1007/s11938-019-00253-2.

20. Vasen H, Blanco I, Aktan-Collan K, et al. Revised guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (HNPCC): recommendations by a group of European experts. Gut. 2013;62(6):812−823. doi: 10.1136/gutjnl-2012-304356.

21. Rahman N. Mainstreaming genetic testing of cancer predisposition genes. Clin Med (Lond). 2014;14(4):436−439. doi: 10.7861/clinmedicine.14-4-436.

22. Susswein L, Marshall M, Nusbaum R, et al. Pathogenic and likely pathogenic variant prevalence among the first 10,000 patients referred for next-generation cancer panel testing. Genet Med. 2015;18(8):823−832. doi: 10.1038/gim.2015.166.

23. Ten Broeke S, Brohet R, Tops C, et al. Lynch Syndrome caused by germline PMS2 mutations: delineating the cancer risk. J Clin Oncol. 2015;33(4):319−325. doi: 10.1200/jco.2014.57.8088.

24. Colas C, Golmard L, de Pauw A, et al. «Decoding hereditary breast cancer» benefits and questions from multigene panel testing. Breast. 2019;45:29−35. doi: 10.1016/j.breast.2019.01.002.

25. Shahi R, de Brakeleer S, Caljon B, et al. Identification of candidate cancer predisposing variants by performing whole-exome sequencing on index patients from BRCA1 and BRCA2- negative breast cancer families. BMC Cancer. 2019;19(1):313. doi: 10.1186/s12885-019-5494-7.

26. Sponziello M, Benvenuti S, Gentile A, et al. Whole exome sequencing identifies a germline MET mutation in two siblings with hereditary wild-type RET medullary thyroid cancer. Hum Mutat. 2017;39(3):371−377. doi: 10.1002/humu.23378.

27. Manahan E, Kuerer H, Sebastian M, et al. Consensus guidelines on genetic` testing for hereditary breast cancer from the American society of breast surgeons. Ann Surg Oncol. 2019;26(10):3025−3031. doi: 10.1245/s10434-019-07549-8.

28. Lumish H, Steinfeld H, Koval C, et al. Impact of panel gene testing for hereditary breast and ovarian cancer on patients. J Genet Couns. 2017;26(5):1116−1129. doi: 10.1007/s10897-017-0090-y.

29. Lairmore T, Diesen D, Goldfarb M, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Disease State Clinical Review: timing of multiple endocrine neoplasia thyroidectomy and extent of central neck lymphadenectomy. Endocr Pract. 2015;21(7):839−847. doi: 10.4158/ep14463.dscr.

30. Song C, Teo S, Taib N, Yip C. Surgery for BRCA, TP53 and PALB2: a literature review. Ecancermedicalscience. 2018;12:863. doi: 10.3332/ecancer.2018.863.

31. Roskoski R, Sadeghi-Nejad A. Role of RET protein-tyrosine kinase inhibitors in the treatment RET-driven thyroid and lung cancers. Pharmacol Res. 2018;128:1−17. doi: 10.1016/j.phrs.2017.12.021.

32. Lima Z, Ghadamzadeh M, Arashloo F, et al. Recent advances of therapeutic targets based on the molecular signature in breast cancer: genetic mutations and implications for current treatment paradigms. J Hematol Oncol. 2019;12(1):1−25. doi: 10.1186/s13045-019-0725-6.

33. Matsui Y, Tsuchida Y, Keng P. Effects of p53 mutations on cellular sensitivity to ionizing radiation. Am J Clin Oncol. 2001;24(5):486−490. doi: 10.1097/00000421-200110000-00014.

34. Gronwald J, Byrski T, Lubinski J, Narod S. Cisplatin in breast cancer treatment in BRCA1 carriers. Hered Cancer Clin Pract. 2012;10 (Suppl. 4):17. doi: 10.1186/1897-4287-10-s4-a17.

35. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394−424. doi: 10.3322/caac.21492.

36. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. — 250 с.

37. Wells K, Wise P. Hereditary colorectal cancer syndromes. Surg Clin North Am. 2017;97(3):605−625. doi: 10.1016/j.suc.2017.01.009.

38. Kastrinos F, Syngal S. Inherited colorectal cancer syndromes. Cancer J. 2011;17(6):405−415. doi: 10.1097/ppo.0b013e318237e408.

39. Ma H, Brosens L, Offerhaus G, et al. Pathology and genetics of hereditary colorectal cancer. Pathology. 2018;50(1):49−59. doi: 10.1016/j.pathol.2017.09.004.

40. Lynch H, de la Chapelle A. Hereditary colorectal cancer. N Engl J Med. 2003;348(10):919−932. doi: 10.1056/nejmra012242.

41. Vasen H, Watson P, Meclin J, Lynch H. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative Group on HNPCC. Gastroenterology. 1999;116(6):1453−1456. doi: 10.1016/s0016-5085(99)70510-x.

42. Umar A, Boland C, Terdiman J, et al. Revised bethesda guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch Syndrome) and microsatellite instability. JNCI. 2004;96(4):261−268. doi: 10.1093/jnci/djh034.

43. Rodriguez-Bigas M, Boland C, Hamilton S, et al. A national cancer institute workshop on hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome: meeting highlights and bethesda guidelines. JNCI. 1997;89(23):1758−1762. doi: 10.1093/jnci/89.23.1758.

44. Winawer S, Zauber A, Ho M, et al. Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. N Engl J Med. 1993;329(27):1977−1981. doi: 10.1056/nejm199312303292701.

45. Aretz S, Uhlhaas S, Goergens H, et al. MUTYH-associated polyposis: 70 of 71 patients with biallelic mutations present with an attenuated or atypical phenotype. Int J Cancer. 2006;119(4):807−814. doi: 10.1002/ijc.21905.

46. НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова [интернет]. Генетическое консультирование при колоректальном раке. Доступно по: https://www.niioncologii.ru/news/geneticheskoe_konsultirovanie_pri_kolorektalnom_rake. Ссылка активна на 15.05.2020.

47. Anis AH. Mutations and cancer genesis highlights on BRCA1 and BRCA2 Genes. J Cancer Prev Curr Res. 2015;2(6):00063. doi: 10.15406/jcpcr.2015.02.00063.

48. Apostolou P, Fostira F. Hereditary Breast cancer: the era of new susceptibility genes. Biomed Res Int. 2013;2013:1−11. doi: 10.1155/2013/747318.

49. Antoniou A, Pharoah P, McMullan G, et al. Evidence for further breast cancer susceptibility genes in addition to BRCA1 and BRCA2 in a population-based study. Genet Epidemiol. 2001;21(1):1−18. doi: 10.1002/gepi.1014.

50. Walsh T, Casadei S, Coats K, et al. Spectrum of mutations in BRCA1, BRCA2, CHEK2, and TP53 in families at high risk of breast cancer. JAMA. 2006;295(12):1379−1388. doi: 10.1001/jama.295.12.1379.

51. Marini F, Falchetti A, del Monte F, et al. Multiple endocrine neoplasia type 2. Orphanet J Rare Dis. 2006;1:45. doi: 10.1186/1750-1172-1-45.

52. Аметов А.С., Дэпюн Т.И., Позднякова Н.В., и др. Генетические маркеры в диагностике рака щитовидной железы // Эндокринология: новости, мнения, обучение. — 2018. — Т.7. — No1. — С.42–49.

53. Поляков В.Г., Шишков Р.В., Ильин А.А., и др. Результаты профилактической тиреоидэктомии у носителей герминальной мутации в гене RET в семьях с наследственными формами медуллярного рака щитовидной железы // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. — 2016. — Т.12. — No1. — С. 22−33. doi: 10.14341/ket2016122-33.

54. Романчишен А.Ф., Решетов И.В., Матвеева З.С., Вабалайте К.В. Семейные формы рака щитовидной железы // Голова и шея. — 2015. — No3. — С. 43–46.

55. Le Bihan C, Moutou C, Brugières L, et al. ARCAD: A method for estimating age-dependent disease risk associated with mutation carrier status from family data. Genet Epidemiol. 1995;12(1):13−25. doi: 10.1002/gepi.1370120103.

56. McCuaig J, Armel S, Novokmet A, et al. Routine TP53 testing for breast cancer under age 30: ready for prime time? Fam Cancer. 2012;11(4):607−613. doi: 10.1007/s10689-012-9557-z.

57. Thull D, Vogel V. Recognition and management of hereditary breast cancer syndromes. Oncologist. 2004;9(1):13−24. doi: 10.1634/theoncologist.9-1-13.

58. Adam MР, Ardinger HН, Pagon RА, Wallace SE. Gene Reviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993−2020. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/.

Наследственные заболевания и синдромы: исследования и анализы в Москве

Наследственные заболевания и синдромы: исследования и анализы в Москве | ФНКЦ ФМБА России

Уточнить направление

x

Дыхательная системаИммунная системаИнфекцииКровь и Кроветворная системаМочевыделительная системаНервная системаОпорно-двигательная системаОпорнодвигательная системаПишеварительная ситемаПищеварительная системаПокровная система (кожа), волосы и ногтиПоловая системаСердечно-сосудистая системаЭндокринная системаСистемы

Сбросить

Поиск мутаций в гене GJВ2 (Cx26)

Код услуги: А27.30.511

7 560 ₽

Полный анализ гена HEXА (болезнь Тея-Сакса)

Код услуги: А27.30.510

19 200 ₽

Поиск мутаций в гене RS1

Код услуги: А27.30.509

13 200 ₽

Поиск мутаций в «горячих» участках гена LАMА2

Код услуги: А27.30.508

20 400 ₽

Поиск мутаций в «горячих» участках гена АCVR1

Код услуги: А27.30.507

10 440 ₽

Поиск частых мутаций в гене POLG (6 мутаций) методом MLPА

Код услуги: А27.30.506

6 000 ₽

Окулофарингеальная мышечная дистрофия: поиск наиболее частых мутаций в гене PАВPN1

Код услуги: А27.30.505

5 520 ₽

Поиск частых мутаций в гене GАLT

Код услуги: А27.30.504

5 400 ₽

Поиск наиболее частых мутаций в экзонах 10, 11 гена RET при МЭН2А

Код услуги: А27.30.503

7 560 ₽

Синдром Нунан

Код услуги: А27.30.502

35 000 ₽

Синдром Ниймеген: Поиск наиболее частых мутаций в гене NВN

Код услуги: А27.30.501

5 520 ₽

Дефицит карнитина системный первичный (поиск мутаций в гене SLC22А5)

Код услуги: А27.30.500

20 400 ₽

Частичный анализ гена PLP методом MLPА -дупликации гена (Пелициуса-Мельцбахера)

Код услуги: А27.30.499

6 600 ₽

FISH с центромерным зондом на 8 хромосому

Код услуги: А27.30.498

7 900 ₽

Поиск мутаций в гене MEFV

Код услуги: А27.30.497

17 000 ₽

Поиск наиболее частых мутаций в гене АTXN7

Код услуги: А27.30.496

4 600 ₽

Определение числа копий генов SMN1, SMN2

Код услуги: А27.30.495

8 500 ₽

Спинальная и бульбарная амиотрофия Кеннеди

Код услуги: А27.30.493

5 000 ₽

Частичный анализ гена NOTCh4 (CАDАSIL синдром)

Код услуги: А27.30.492

9 600 ₽

Клиническое секвенирование экзома трио

Код услуги: А27.30.491

140 000 ₽

Правила сдачи анализов

В нашем Центре возможно сдать анализы ежедневно в порядке «живой» очереди:

Пн-Сб8:00–19:30

Вс9:00–15:30

Обращаем Ваше внимание, что в соответствии со статьями 13 и 22 Федерального закона от 21 ноября 2011 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» выдача результатов исследований осуществляется ПАЦИЕНТУ ЛИЧНО В РУКИ при предъявлении паспорта.

Выдача результатов исследований другим лицам возможна только при наличии ДОВЕРЕННОСТИ, оформленной в соответствии с нормами действующего законодательства.

Cтоимость анализов указана без учета взятия биоматериала.

Наследственные и врожденные синдромы, сопровождающиеся ожирением

Авторы:
С.С. Попова, к.м.н., Харьковская медицинская академия последипломного образования

Продолжение. Начало в № 10/1

Синдромы, сопровождающиеся гипогликемией
Синдром Видемана-Беквита (синдром омфалоцеле, макроглоссии, гигантизма, EMG-синдром) впервые описан в 1963 году. У новорожденных была отмечена гипогликемия в сочетании с соматическими изменениями. Название «EMG-синдром» происходит из трех наиболее манифестных его признаков – экзомфалос (E), макроглоссия (M) и гигантизм (G). Среди представленных в таблице свойственных синдрому признаков основными являются макроглоссия, пуповинная грыжа и другие пупочные аномалии, а также гипогликемия.
Макроглоссия выявляется в любом возрасте ребенка, часто отмечается с рождения. Язык может не помещаться во рту, за счет чего рот ребенка открыт, а лицо напоминает таковое у больного с гипотиреозом. Увеличенный язык затрудняет сосание и даже дыхание новорожденного, у более старших детей отмечают дизартрические расстройства.
Гипогликемия у новорожденного манифестирует уже на первые-третьи сутки. Развивающиеся за счет этого коматозные состояния могут повлечь за собой смерть ребенка на первом году жизни или тяжелое органическое поражение мозга, сопровождающееся умственной отсталостью. Развитие гипогликемических состояний связано с гиперплазией островковых клеток поджелудочной железы, приводящей к гиперинсулинемии. С начинающейся еще внутриутробно гиперпродукцией инсулина, обладающего анаболическим действием, связывают как макроглоссию, макросомию, висцеромегалию, так и предрасположенность к развитию опухолей паренхиматозных органов. Явления гипергликемии самопроизвольно убывают в течение первых месяцев жизни больного.
Склонность к увеличению массы тела отмечается уже при рождении, она обычно превышает 4000 г, а длина – 52 см. Внутриутробная висцеромегалия, по-видимому, является причиной образования различных грыж, в том числе характерного для синдрома омфалоцеле (пуповинной грыжи). Пуповинная грыжа диагностируется у новорожденного и может быть различной по величине, иногда достигая размеров детской головки.
Макросомия с увеличением мышечной ткани и подкожного жирового слоя отмечается с рождения или развивается постнатально. Постнатальный гигантизм относится к менее постоянным признакам, иногда проявляется увеличением одной половины тела. Тип наследования заболевания – аутосомно-доминантный. В некоторых случаях выявляют структурные перестройки 11 хромосомы.
Болезнь Гирке (гликогеноз I типа, болезнь накопления гликогена I типа) описана в 1929 году.
Заболевание обусловлено дефектами ферментной системы печени, превращающей глюкозо-6-фосфат в глюкозу. Нарушается как гликогенолиз, так и гликонеогенез, что приводит к гипогликемии голодания с лактацидозом, гиперурикемией и гипертриглицеридемией.
У грудных детей болезнь может протекать бессимптомно, но чаще заболевание диагностируется через несколько месяцев после рождения, когда обнаруживается увеличение живота и гепатомегалия. Отмечаются одышка и субфебрильная температура без признаков инфекции. По утрам появляются гипогликемические состояния, длительность и тяжесть которых постепенно увеличиваются. Характерны гипертрофия мышц, задержка роста и физического развития, избыточное отложение жира под кожей. Ребенок становится похожим на больного с синдромом Кушинга. Нарушение функции тромбоцитов проявляется повторными носовыми кровотечениями или кровоточивостью после стоматологических и других хирургических вмешательств. Ультразвуковое исследование и экскреторная урография выявляют увеличение почек. В очень тяжелых случаях может развиться тубулопатия с глюкозурией, фосфатурией, гипокалиемией и аминоацидоурией. Гипогликемия и кетоацидоз усиливаются за счет вторичных инфекций. Интеллект нормальный. С возрастом может развиться подагра.
Биохимические исследования выявляют гиперлактацидемию, гипогликемию, гиперлипидемию, гиперурикемию. Количество тромбоцитов увеличено. Тип наследования – аутосомно-рецессивный.
К заболеваниям, сопровождающимся ожирением в сочетании с гипогликемическими состояниями, относится синдром Прадера-Вилли, а также MEN1-синдром, одним из проявлений которого является инсулинома.

Синдромы, сопровождающиеся сахарным диабетом
Синдром Альстрема-Ольсена описан в 1959 году. К основным его проявлениям наряду с сахарным диабетом и ожирением относятся атипичная пигментная дегенерация сетчатки, нейросенсорная глухота, нефропатия.
На первом году жизни появляются нистагм и светобоязнь, ретинит. Постепенно прогрессирует снижение центрального и периферического зрения, может развиться слепота. С раннего детства формируется ожирение. В юношеском возрасте становится заметным снижение слуха вплоть до полной глухоты. После пубертатного периода появляются признаки инсулиннезависимого сахарного диабета, который часто осложняется нефропатией, приводящей к хронической почечной недостаточности.
Половое развитие чаще нормальное, иногда наблюдается мужской гипогонадизм. При биопсии яичек обнаруживают аплазию герминативных клеток, склероз семенных канальцев.
Интеллект обычно сохранен. У мальчиков заболевание отмечается вдвое чаще. Тип наследования – аутосомно-рецессивный.
Синдром Мориака (вторичный сахарный гликогеноз) описан в 1930 году. Этот синдром характеризует сахарный диабет детского возраста, когда долгое время на фоне неадекватной инсулинотерапии гликемия оставалась плохо контролируемой. Основными клиническими признаками синдрома Мориака являются задержка физического и полового развития, гепатомегалия, нередко в сочетании с кушингоидным ожирением, когда жировые отложения располагаются на щеках и туловище, при этом конечности остаются худыми. Осложнением сахарного диабета является раннее поражение сетчатки глаз, к которому может присоединиться катаракта, нередко обнаруживается общий остеопороз.
Помимо указанных заболеваний, для которых сахарный диабет является ведущим клиническим признаком, он может наблюдаться при синдромах Лоуренса-Муна-Барде-Бидля, Морганьи-Мореля-Стюарта, Прадера-Вилли, Клайнфельтера, а также болезни Дауна.

Синдромы с задержкой роста
Низкорослость свойствена большинству вышеуказанных заболеваний, сопровождающихся ожирением в сочетании с гипогонадизмом, в частности синдромам Лоуренса-Муна-Барде-Бидля, Прадера-Вилли, Берьесона-Форсмана-Лемана, Кохена, де Тони, Хангарта, карликовости Ларона. Задержкой роста характеризуются также хромосомные синдромы (Шерешевского-Тернера и Дауна), а также семейная болезнь Иценко-Кушинга, синдром Мориака, болезнь Гирке. Ниже представлены другие варианты синдромов с задержкой роста, которая может сочетаться с избыточной массой тела или ожирением.
Ожирение в сочетании с задержкой роста и лунообразным лицом характерно для псевдогипопаратиреоза, который принято называть наследственной остеодистрофией Олбрайта (конституциональная хроническая гипокальциемия, наследственная остеодистрофия, синдром Олбрайта, синдром Мартина-Олбрайта).
Впервые F. Albright и E. Martin в 1942 году описали симптомы гипопаратиреоза у трех больных без адекватной реакции на введение паратиреоидного гормона. Авторы предположили, что при этом заболевании страдает реакция тканей на нормальный уровень паратгормона, и предложили название «псевдогипопаратиреоз». Через 10 лет F. Albright описал клиническую форму данного заболевания без гипокальциемии и тетании. Этот синдром получил название «псевдо-псевдогипопаратиреоз».
Клинические особенности синдрома связаны, прежде всего, с изменениями скелета и нарушениями фосфорно-кальциевого обмена. К соматическим особенностям, помимо ожирения, круглого лица и низкорослости, относятся короткая шея, укорочение метакарпальных и метатарзальных костей, связанное с преждевременным закрытием эпифизов. Чаще выявляют укорочение IV и V пальцев. Отмечаются также явления кальцификации мягких тканей, подкожные кальцификаты чаще обнаруживаются на груди и животе, реже – в области ахиллова сухожилия. У некоторых больных кальцификаты обнаруживаются уже при рождении. Нарушение минерального обмена (гипокальциемия и гиперфосфатемия) клинически проявляются также тетанией, спазмом мышц, судорогами, задержкой прорезывания зубов, гипоплазией их эмали.
Наиболее характерны тетанические судороги. У детей они чаще отмечаются в мышцах ног, но могут охватывать любые участки мускулатуры. Возможно развитие и настоящего эпилептиформного синдрома. Типична повышенная мышечная утомляемость. Примерно в 20% случаев наблюдается умеренно выраженная, не прогрессирующая умственная отсталость. При медико-генетическом консультировании следует исходить из гипотезы доминантного наследования.
Синдром Мак-Кьюсика (метафизарная дисплазия) проявляется карликовым ростом с относительно длинным туловищем и короткими конечностями. Укороченные пальцы рук расположены наподобие спиц в колесе. Перерастяжимость суставов кистей и пальцев сочетается с тугоподвижностью локтевых суставов. Часто отмечается ломкость и укороченность ногтей. Грудная клетка нередко колоколообразной формы. Возможно наличие кишечных аномалий – мегаколона, мальабсорбции. Ожирение развивается у взрослых.
Рентгенологические изменения чаще обнаруживаются в коленных суставах и коротких трубчатых костях, метафизарные линии волнистой конфигурации, резко отграниченные зоны обызвествления расширены, утолщены, иногда с кистозными изменениями. Тип наследования – аутосомно-рецессивный.
Синдром Дебре-Мари – это вариант гипоталамо-гипофизарного нанизма с изолированными расстройствами водного обмена. Отставание в росте и ожирение выявляют в детстве. В пубертатный период обнаруживают признаки гипогонадизма, обусловленного дисфункцией гипоталамо-гипофизарной системы. Недостаточно развиты половые органы и вторичные половые признаки.
Периодически развивается неадекватная продукция вазопрессина, сопровождающаяся жаждой, отечностью и олигурией с относительно высокой плотностью мочи. Олигурия сменяется полиурией с малоконцентрированной мочой. Характерны гипотермия, гипотензия, гипогликемия. Возможно развитие гипотиреоза. Интеллект не страдает. Этиология заболевания не выяснена.
Синдром Нонне-Милроя-Мейжа (хронический лимфатический отек, семейный наследственный отек) характеризуется плотным, иногда болезненным отеком голеней, который иногда может переходить на стопы и бедра. Отеки ног обнаруживаются уже при рождении, степень их варьирует от небольшой припухлости в области лодыжек до выраженного увеличения объема нижних конечностей. Кожа в области отека может быть нормальной или истонченной, при надавливании остается ямка. Кожные покровы обычно бледные, нормальной температуры, могут быть синюшными. В области отеков нередко развиваются трофические язвы с вторичной инфекцией.
Указанные изменения обычно сочетаются с ожирением, низкорослостью, нередко – выраженными явлениями гипогонадизма, малыми размерами кистей и стоп. Часто обнаруживают нарушение толерантности к углеводам. Изредка наблюдаются Х-образные ноги, торакальный кифоз, мышечная слабость, иногда – шейные латеральные перепонки. У мальчиков может обнаруживаться отек яичка. В редких случаях отмечается снижение интеллекта. Тип наследования – аутосомно-доминантный.

Синдромы с высокорослостью
Синдром Сотоса описан в 1964 году (церебральный гигантизм). Основными признаками синдрома являются чрезвычайно быстрый рост в детстве, ожирение, акромегалия, гипертелоризм, выступающая вперед нижняя челюсть.
Уже при рождении отмечается увеличение длины и массы тела больных. К 7-8-летнему возрасту дети по росту и массе тела намного опережают сверстников. Больные с синдромом Сотоса имеют своеобразный внешний облик: голова увеличена, долихоцефальной формы, антимонголоидный разрез глаз, выпуклый лоб. Кисти и стопы большие, широкие. Среди других признаков – сколиоз, синдактилия пальцев стоп, плоскостопие, макроглоссия, гиперемия лица с одутловатостью (так называемая лицевая плетора). Дети имеют повышенную склонность к простудным заболеваниям.
Умственная отсталость отмечена у 2/3 описанных больных, но выражена, как правило, нерезко и не прогрессирует. Нередко имеют место судорожный синдром, общий тремор, атаксия. У некоторых пациентов отмечается выраженная агрессивность.
Исследования функциональной активности эндокринных желез определенных отклонений от нормы не выявили. Обнаружены как повышенные, так и нормальные уровни соматотропного гормона в крови. При пневмоэнцефалографическом исследовании часто фиксируется расширение желудочков, реже – нерезко выраженная атрофия коры головного мозга. Синдром развивается, главным образом, спорадически, но описаны случаи его доминантной передачи.
Синдром Линча-Вирсмы. Умеренное ожирение сочетается с ихтиозом кожи, причем поражаются преимущественно разгибательные (тыльные) поверхности конечностей. Характерны высокий рост, евнухоидизм, гипоплазия полового члена, отсутствие пигментанции мошонки, высокий инфантильный голос, нередко – крипторхизм, стерильность. Наследование рецессивное, сцепленное с Х-хромосомой.
Высокорослость в сочетании с ожирением характерна также для синдромов Видемана-Беквита и Мак-Кьюна-Олбрайта.

Синдромы с разнообразной клинической симптоматикой
Синдром Морганьи (синдром Морганьи-Мореля-Стюарта, синдром Стюарта-Мореля, эндокраниоз, метаболическая краниопатия, нейроэндокринная краниопатия, внутренний лобный гиперостоз).
Заболевание впервые описано в работе Morgagni в 1762 году: у сорокалетней больной выросла борода, развилось ожирение, а при вскрытии обнаружено утолщение внутренней пластинки лобной кости. В дальнейшем указанный симптомокомплекс, дополненный психическими и неврологическими признаками, был представлен в работах R.M. Stewart в 1928 и F. Morel в 1930 и 1937 году.
До настоящего времени нет единой точки зрения на этиологию и патогенез синдрома, хотя многие авторы придают ведущее значение изменениям в гипоталамо-гипофизарной системе, с чем связывают многообразие его клинической симптоматики. Развитие лобного гиперостоза связывают с дегенеративными изменениям в костях черепа и твердой мозговой оболочке, воспалительными остеоменингеальными процессами, а также нарушением механических взаимоотношений между черепом и его содержимым. М. Юлес и И. Холло (1967) связывают развитие синдрома с гиперфункцией как эозинофильных, так и базофильных клеток аденогипофиза, предполагая, что возбуждение передней доли гипофиза при этом индуцируется за счет изменений гипоталамуса.
Возрастной состав больных с этим синдромом и его частота освещается в литературе неоднозначно. Существует мнение, что это заболевание является редким и развивается преимущественно у женщин климактерического возраста. По результатам обследования большого количества больных гинекологического профиля в возрасте 20-40 лет также установлено, что эндокраниоз обнаруживается у 7,5-12% женщин с различными нейроэндокринными нарушениями. При этом отмечены случаи как типичного синдрома Морганьи с доминированием обменных и эндокринных расстройств, так и неполные его формы с преобладанием вегетативных и психических нарушений. В этой связи можно предположить, что развернутая клиническая картина синдрома формируется у женщин климактерического возраста, в то время как у молодых чаще отмечаются менее выраженные или «стертые» его проявления.
Клиническая картина синдрома Морганьи характеризуется комплексом неврологических, трофических, психических нарушений, среди которых к классической его триаде относят ожирение, гирсутизм и лобный гиперстоз. Одним из ранних проявлений синдрома является головная боль, особенно в области лба и затылка. Возможны также нарушения сна и эпилептиформные приступы. Ожирение развивается в постпубертатном возрасте, имеет прогрессирующее течение, обычно достигает высоких степеней. Необычными признаками патологии являются отсутствие полос растяжения, дряблость кожи и подкожной клетчатки, за счет чего формируются жировой фартук и вялый раздвоенный подбородок.
К особенностям избыточного оволосения относится его преимущественная выраженность на лице (или даже оволосение лица) при отсутствии избыточного роста волос в других андрогензависимых зонах. Для синдрома характерны нарушения овариально-менструального цикла, снижение толерантности к глюкозе или сахарный диабет.
Развивающаяся сердечно-сосудистая недостаточность (отеки нижних конечностей, одышка, цианоз и т. д.) формируется за счет артериальной гипертензии, миокардиодистрофии, гипертрофии левого желудочка сердца. Часто обнаруживаются трофические язвы, мокнущие экзематозные изменения в складках кожи, варикозное расширение вен. Характерны стигмы дизэмбриогенеза: приросшие мочки ушей, сросшиеся брови, гиперподвижность суставов и др.
Диагностика заболевания основывается на выявлении сочетания характерной клинической картины с утолщением внутренней пластинки лобной, реже – теменной кости. Описывают также обызвествление диафрагмы турецкого седла и твердой мозговой оболочки.
Большинство описанных случаев синдрома спорадические, однако отмечен и аутосомно-доминантный тип наследования.
Синдром Клейна-Левина (hypersomnia periodica) развивается главным образом у подростков после травматического или инфекционного поражения мезо- или гипоталамической области, что дает основание расценивать его как постинфекционный энцефалит. В развитии синдрома несомненно участие двух других этиологических факторов – конституционально-наследственного и онтогенетического.
Патофизиологической основой синдрома Клейна-Левина является дисфункция гипоталамических центров парасимпатической нервной системы, что проявляется приступами вагоинсулярного типа. Во время приступа возникает резко выраженная сонливость и ментальная заторможенность, между приступами – депрессия. Характерны снижение мышечного тонуса, забывчивость, замедленное мышление, плохое настроение, потливость, брадикардия, артериальная гипотензия. Содержание сахара в крови непостоянно, возможна гипогликемия. Больной постоянно испытывает неутолимый голод, в результате голода и полифагии развивается ожирение.
Дифференциальной диагностике синдрома Клейна-Левина с другими гипоталамо-гипофизарными синдромами (с синдромом Пиквика, нарколепсией, пикнолепсией) способствует установление связи с инфекцией, а также характерное сочетание гиперсомнии с патологическим голодом и ожирением.
Клиническая характеристика синдрома Желино соответствует ожирению в сочетании с таким нарушением, как кратковременные (в течение нескольких минут) приступы непреодолимого сна, возникающие несколько раз в день, катаплексия (секундное исчезновение мышечного тонуса без потери сознания), изменение ритма сна и бодрствования, галлюцинации. Нередко перед засыпанием и после пробуждения наблюдается двоение в глазах.
Заболевание часто начинается в климактерический период. Развернутая клиническая картина включает булимию, склонность к отекам, расстройства слюновыделения, диффузный гипергидроз, нарушения углеводного обмена (как легкую форму сахарного диабета, так и гипогликемические состояния). В ряде случаев отмечены признаки гипогонадизма, акромегалоидные черты. Тип наследования – аутосомно-доминантный.
Синдром Пейджа – юношеская форма гипертонии, обусловленная нарушением функции гипоталамических структур. Характеризуется нестабильной гипертензией, тахикардией, вегетативной симптоматикой, гипергидрозом, часто сочетается с ожирением. Периодически на груди появляются красные пятна с неровными краями.
Синдром Пиквика (синдром ожирения-гиповентиляции) развивается в большинстве случаев у взрослых, проявляется быстро прогрессирующим ожирением с преимущественным отложением жира в области туловища и живота. Второй типичный клинический признак – патологическая сонливость, когда больные в течение дня неоднократно погружаются в поверхностный сон, иногда кратковременный. Больные могут засыпать в людных, неблагоприятных для сна условиях, даже стоя, при этом легко пробуждаются. Ночной сон чаще прерывистый. Во время сна отмечается постепенное снижение глубины дыхания, завершающееся кратким (менее одной минуты) апноэ, глубоким вдохом и пробуждением.
Расстройства дыхания приводят к хронической гипоксии и развитию легочно-сердечной недостаточности, сопровождающейся цианозом, отеками, одышкой, гипертрофией правого желудочка сердца и компенсаторной полицитемией. Кроме того, у больных описывают гиперплазию лимфоидного кольца носоглотки (что усугубляет дыхательные расстройства), брадикардию, частые ночные мочеиспускания. Степень выраженности клинических проявлений синдрома зависит от тяжести ожирения и уменьшается при снижении массы тела. Характерные для заболевания периодические вздрагивания возникают в начальной фазе сна и обусловлены краткими сокращениями различных групп мышц, чаще конечностей.
Большинство описанных случаев спорадические, однако известны семьи с поражением сибсов, что свидетельствует о аутосомно-рецессивном типе наследования синдрома.
ОГОП-синдром представлен симптомокомплексом, основные проявления которого определили его название: О – ожирение, Г – гипертермия, О – олигоменорея, П – паротит. На фоне рецидивирующего болезненного увеличения околоушной железы развивается интермиттирующая гипертермия, у женщины нарушается менструальный цикл, формируется ожирение типа Фрелиха. Нередко отмечается депрессия, нарушается сон, в слюне повышается содержание фосфора и калия.
Синдром Хенда-Мюллера-Крисчена проявляется гипофизарными нарушениями, включающими ожирение, в сочетании с характерной триадой Крисчена – экзофтальмом, несахарным диабетом и дефектами костей черепа. Характерны задержка роста, увеличение печени и селезенки, кожные симптомы (ксантомы, папулезная экзантема и пурпура), кровотечение из десен, безболезненное выпадение зубов (обычно первыми выпадают коренные).
Синдром относится к болезням накопления с возможным аутосомно-рецессивным или рецессивным, сцепленным с Х-хромосомой, наследованием.
Синдром Симонса (прогрессирующая липодистрофия, синдром Барракерра, болезнь Барракерра-Симонса) характеризуется атрофией подкожной жировой клетчатки в области лица, шеи, плечевого пояса, грудной клетки при нормальном или избыточном отложении жира в нижней половине тела. Заболевание описано только у женщин. Как правило, оно начинается после достижения половой зрелости. Пациентки нередко жалуются на головную боль, повышение артериального давления, вестибулярные расстройства. Прогрессирующая липодистрофия может сочетаться с различными эндокринными нарушениями – несахарным диабетом, приступами спонтанной гипогликемии, отечным синдромом, сахарным диабетом, нарушением менструального цикла вплоть до вторичной аменореи. Заболевание может протекать и без сопутствующих нейроэндокринных нарушений, при этом больных беспокоят лишь косметические недостатки.
Можно полагать, что этот вид ожирения является патологической нейрорецепторной клеточной реакцией различных участков тела на обычные регуляторы жирового обмена, что является основанием отнести его к нейрогенным заболеваниям.
Допускается возможность наследственного генеза данного синдрома (аутосомно-доминантное наследование).

Липоматозы
Понятие «липоматоз» обозначает появление в подкожной клетчатке многочисленных липом, обладающих соединительнотканной капсулой или переходящих в область нормальной жировой ткани без четкой границы. Липоматоз чаще развивается у мужчин. Липомы могут быть безболезненными, гистологически они соответствуют нормальной жировой ткани. Адипоциты липом проявляют большую устойчивость по отношению к липолитическим факторам, они не уменьшаются даже у исхудавших лиц. Описаны липомы, развивающиеся в пределах внутренних органов.
Развитие липом, проявляющих спонтанную или компрессионную болезненность, характерно для синдрома Деркума. Этот синдром описывают как наследственную (возможно, с аутосомно-доминантным типом передачи) болезненную, часто симметричную гипертрофию жировой ткани на теле и конечностях в сочетании с адинамией, астенией, депрессией, кожным зудом. Болевые ощущения в области жировых скоплений, появляющиеся при пальпации или даже легком прикосновении, отличают синдром Деркума от других видов ожирения. Иногда болезненность определяется в участках жировой ткани, не принимающих формы опухолей. Такого рода болезненность подкожной клетчатки следует дифференцировать с ее поражением воспалительного характера.
Одним из вариантов синдрома Деркума является синдром Грама. Его обнаруживают преимущественно у женщин пожилого возраста. Патология характеризуется прогрессирующим ожирением с преимущественным отложением жира в области коленных суставов, деформирующим артрозом коленных суставов, кератодермией, чаще в области конечностей. К частым проявлениям синдрома относится артериальная гипертензия. Тип наследования – предположительно аутосомно-доминантный.
Разновидностью наследственного множественного липоматоза является синдром Маделунга (диффузная липома шеи, доброкачественный симметричный липоматоз, жирная шея Маделунга, синдром Лонуа-Бансода).
Жировые разрастания охватывают переднебоковые и задние поверхности шеи, далее распространяются на подбородок и грудную клетку. Иногда отмечаются множественные симметричные липоматозные узлы на туловище и конечностях. Течение обычно медленное, но иногда наблюдается быстрый рост опухолей.
Боль возникает при значительном увеличении количества жировой ткани, когда сдавливаются периферические нервы. Нарушается венозный отток, могут сдавливаться гортань, глотка, что проявляется расстройством дыхания, дисфагией, дизартрией, стенокардией, псевдомиопатией, постепенным нарастанием слабости в мышцах конечностей. Болеют преимущественно мужчины в возрасте 35-40 лет. Лабораторные сдвиги не обнаруживаются. При гистологическом обследовании выявляют скопления жировой ткани нормальной структуры. Тип наследования – аутосомно-доминантный.
Множественный липоматоз Роша-Лери диагностируют обычно на четвертом десятилетии жизни. Липомы локализуются чаще в области верхних конечностей и ягодиц, реже – в других частях тела, в том числе в желудочно-кишечном тракте. Хромосомный анализ указывает на связь заболевания с нарушениями в участке 12q 13-14.
Медико-генетическое консультирование аналогично таковому при синдроме Деркума.

Список литературы находится в редакции.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

21.09.2021

Терапія та сімейна медицина

Лист до редакції Медичної газети «Здоров’я України»

щодо публікації «Бета-блокатори при СОVID-19: зменшення симпатичного овердрайву та його наслідків» («Здоров’я України» № 2, 2021)…

21.09.2021

Терапія та сімейна медицина

Диклофенак. Важко бути скромним, коли ти найкращий

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) становлять першу лінію терапії запального ноцицептивного болю при різних клінічних станах (післяопераційний біль, міофасціальний больовий синдром, гострий і хронічний біль у спині, остеоартрит, запальні артрити та ін.). Вибір НПЗП із різноманіття представлених на ринку засобів вимагає враховувати вік, супутні захворювання пацієнта й інші ліки, які він приймає, адже в цьому класі немає ідеальної молекули з нульовими ризиками серцево-судинних, шлунково-кишкових і ниркових побічних реакцій….

19.09.2021

Терапія та сімейна медицина

Компанія Takeda відзначає 240-річчя

18 серпня 2021 року, Київ. У червні 2021 року глобальна біофармацевтична компанія Takeda відзначила 240-ву річницю від дня свого заснування. Це важливий для компанії етап на шляху до забезпечення турботи про здоров’я і впевненості в майбутньому для людей в усьому світі.
…

19.09.2021

Урологія та андрологія

Ефективне купірування рецидивуючої ниркової кольки при консервативному лікуванні уролітіазу в амбулаторних умовах

Больовий синдром в урологічних пацієнтів – клінічний прояв низки захворювань органів жіночої та чоловічої сечостатевої системи, а також результат виконання різних діагностичних, лікувальних маніпуляцій і оперативних втручань [15]. Ниркова колька (НК) являє собою симптомокомплекс, що з’являється внаслідок гострого порушення відтоку сечі з нирки; це зумовлює чашково-мискову гіпертензію, рефлекторний спазм артеріальних ниркових судин, венозний стаз і набряк паренхіми нирки, її гіпоксію, а також перерозтягнення фіброзної капсули….

от секвенирования генома до лечения и профилактики

Новости

22.04.2021

Наследственные опухолевые синдромы: от секвенирования генома до лечения и профилактики

Около 10-15% случаев онкологических заболеваний являются наследственными. Люди с генетической предрасположенностью к новообразованиям (наследственными опухолевыми синдромами, НОС) подвержены гораздо более высокому риску развития онкологического заболевания в течение жизни и в более раннем возрасте.

Для носителей мутаций, ассоциированных с НОС, должны быть разработаны индивидуальные рекомендации по скринингу, лечению и профилактике онкологических заболеваний, чтобы предотвратить неблагоприятный исход заболевания. Важна идентификация пациентов группы риска для дальнейшего направления на медико-генетическое консультирование с молекулярно-генетическим тестированием (при наличии показаний).

13 МАЯ	КРАСНЫЙ ЗАЛ
11:45–12:45	НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ: ОТ СЕКВЕНИРОВАНИЯ ГЕНОМА ДО ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ Модераторы: Семенова А.Б., Бодунова Н.А., Савёлов Н.А., Сагайдак О.В.
11:45–12:00	Проведение онкогенетических исследований в г. Москве Галкин В.Н., Семенова А.Б., Бяхова М.М., г. Москва Докладчик: Семенова Анна Борисовна, д.м.н., зав. центром патологоанатомической диагностики и молекулярной генетики, г. Москва Аннотация: в соответствии с приказом Департамента здравоохранения города Москвы от 01.02.2021 № 69 «Об организации онкогенетических исследований в городе Москве» проводится научное исследование «Внедрение в практику инновационных методов лечения злокачественных новообразований, обусловленных наследственными опухолевыми синдромами». В докладе будут представлены цель, задачи, ожидаемые результаты и организация проведения онкогенетических исследований в городе Москве.
12:00-12:15	Секвенирование генома при подозрении на наследственные опухолевые синдромы: первые результаты  Сагайдак О.В., Макарова М.В., Баранова Е.Е., Беленикин М.С., Косова Е.В., Черневский Д.К., г. Москва Докладчик: Макарова Мария Владимировна, руководитель направления «Онкогенетика» ООО «Эвоген», врач-генетик, врач-онколог, г. Москва Аннотация: Доля наследственно обусловленных злокачественных новообразований составляет до 10-15%, своевременное их выявление открывает новые возможности для профилактики и лечения. В связи с открытием генов, повышающих риск возникновения и развития злокачественных новообразований и появлением новых высокопроизводительных молекулярно-генетических методов диагностики, появилась возможность выявлять индивидуальный риск развития этих заболеваний. Это, в свою очередь, формирует основу для разработки персонализированных программ профилактики, в том числе раннего выявления злокачественных новообразований, а также персонализированных программ терапии наследственных опухолевых синдромов для повышения эффективности лечения больных первично выявленными опухолями. В докладе будут представлены первые результаты полногеномного секвенирования образцов крови пациентов с первично выявленными злокачественными новообразованиями и подозрением на наследственные опухолевые синдромы.
12:15-12:30	Патоморфологические особенности при наследственных опухолевых синдромах Савёлов Никита Александрович, заведующий патологоанатомическим отделением Московской городской онкологической больницы №62, врач-патологоанатом высшей квалификационной категории, г. Москва Аннотация: В докладе обсуждаются особенности строения и биологии солидных опухолей при наследственных раковых синдромах по сравнению со спорадическими опухолями тех же локализаций.
12:30-12:45	Обследование пациентов с наследственными опухолевыми синдромами и их родственников: собственный опыт Бодунова Наталья Александровна, к.м.н., руководитель Центра персонализированной медицины ГБУЗ Московский Клинический Научный Центр имени А.С. Логинова ДЗМ, г. Москва Аннотация: Выявление носительства мутаций, ассоциированных с наследственными опухолевыми синдромами, является крайне важным этапом в персонализированном ведении онкологических пациентов. Молекулярная диагностика может играть значимую роль и в ранней диагностике наследственно обусловленных форм ЗНО, однако важно понимать, что генетическое тестирования является лишь первым шагом. Для реализации программы необходимо организовать возможность персонифицированного обследования для выявленных групп высокого риска, а также работать над компетентность пациентов. В докладе описан опыт МКНЦ в наблюдении за носителями мутаций, а также некоторые результаты комплексного подхода к данной когорте больных

Ознакомиться с полной программой конференции можно здесь

Возврат к списку

Семейные онкологические синдромы

Рак — распространенное заболевание, поэтому неудивительно, что во многих семьях есть хотя бы несколько членов, которые болели раком.

Иногда кажется, что определенные виды рака передаются в некоторых семьях. В некоторых случаях это может быть связано с тем, что члены семьи разделяют определенные виды поведения или воздействия, которые повышают риск рака, например курение. На риск рака также могут влиять другие факторы, такие как ожирение, которые, как правило, присущи некоторым семьям.

Но в некоторых случаях рак вызывается аномальным геном, который передается из поколения в поколение.Хотя это часто называют унаследованным раком , наследуется аномальный ген, который может привести к раку, а не сам рак. Только от 5% до 10% всех случаев рака возникают непосредственно из-за дефектов генов (называемых мутаций ), унаследованных от родителей. Это информация об этих раковых заболеваниях.

Гены, мутации и рак

Рак — это болезнь, при которой клетки растут бесконтрольно. Это происходит из-за изменений некоторых генов внутри клеток.Гены — это фрагменты ДНК, которые контролируют, как клетки вырабатывают белки, необходимые организму для функционирования, а также то, как клетки поддерживаются в равновесии. Ваши гены влияют на такие вещи, как цвет волос, цвет глаз и рост. Они также могут повлиять на ваши шансы заболеть определенными заболеваниями, такими как рак.

Почти каждая клетка вашего тела имеет все гены, с которыми вы родились. Хотя все клетки имеют одни и те же гены, разные клетки (или типы клеток) могут использовать разные гены. Например, в мышечных клетках используются гены, отличные от генов клеток кожи.Гены, в которых клетка не нуждается, отключаются и не используются. Гены, которые использует клетка, активируются или включаются.

Аномальное изменение гена называется мутацией . Мутации в гене могут повлиять на его работу. Например, мутация может остановить работу гена. Или он может постоянно держать ген включенным (даже когда он не нужен). В любом случае это может вызвать проблемы внутри клетки.

Генные мутации могут передаваться по наследству или приобретаться.

• Унаследованная мутация гена присутствует в яйцеклетке или сперматозоиде, которые сформировали ребенка. Когда яйцеклетка оплодотворяется спермой, она создает одну клетку, которая затем многократно делится и в конечном итоге становится ребенком. Поскольку все клетки происходят из этой первой клетки, этот вид мутации присутствует в каждой клетке (включая яйцеклетки или сперматозоиды) и поэтому может передаваться следующему поколению.
• Приобретенная (соматическая) мутация не исходит от родителя, а приобретается спустя некоторое время.Он начинается в одной ячейке, а затем передается во все новые ячейки, созданные из этой ячейки. Такого рода мутации нет в яйцеклетках или сперматозоидах, поэтому они не передаются следующему поколению. Приобретенные мутации встречаются гораздо чаще, чем наследственные. Большинство видов рака вызвано приобретенными мутациями.

Многие семейные синдромы рака вызваны наследственными мутациями в генах-супрессорах опухолей . Это гены, которые обычно держат клетки под контролем, замедляя частоту их деления (для создания новых клеток), исправляя ошибки ДНК или приказывая клеткам умереть в нужное время.

У вас есть 2 копии большинства генов — по одной от каждого родителя. Когда кто-то наследует аномальную копию гена, его клетки уже начинают с одной мутации. Часто это не проблема, поскольку другая копия гена все еще работает. Но если другая копия гена перестает работать (например, из-за приобретенной мутации), функция гена может быть полностью потеряна. Когда ген, который перестает работать, является геном-супрессором опухоли, клетки могут бесконтрольно расти, что может привести к раку.

Человек, родившийся с наследственной мутацией в копии гена-супрессора опухоли, должен был бы только приобрести мутацию в другой копии этого гена, чтобы она не сработала.Это более вероятно, чем приобретение мутаций в обеих копиях гена, поэтому этот человек будет иметь более высокий риск рака, чем тот, кто родился без мутации гена.

Для получения дополнительной информации об изменениях генов, которые могут привести к раку, см. Гены и рак.

Как распознать синдром семейного рака?

Важно помнить, что рак — обычное дело. Фактически, примерно у 1 из 3 человек в США в течение жизни развивается рак, поэтому нередко бывает много раковых заболеваний в семье.

Когда в семье возникает много случаев рака, чаще всего это происходит случайно или потому, что члены семьи подверглись воздействию общего фактора риска, такого как курение.

Иногда может быть взаимодействие между определенными генами и воздействиями. Например, некоторые люди наследуют изменения генов, которые затрудняют избавление их организма от токсинов, содержащихся в табачном дыме. У этих людей может быть больше шансов заболеть раком, если они курят, чем у тех, у кого нет этих генетических изменений.

Реже раковые заболевания в семье прочно связаны с наследственной мутацией гена, которая является частью синдрома семейного рака .

Некоторые факторы повышают вероятность того, что раковые заболевания в семье вызваны семейным онкологическим синдромом, например:

• Многие случаи рака одного и того же типа (особенно, если это необычный или редкий тип рака)
• Раковые заболевания, возникающие в более молодом возрасте, чем обычно (например, рак толстой кишки у 20-летних)
• Более одного типа рака у одного человека (например, у женщины с раком груди и яичников)
• Рак, поражающий оба органа (например, оба глаза, обе почки или обе груди)
• Более одного детского рака у братьев и сестер (например, саркома у брата и сестры)
• Рак, встречающийся у мужчин, не подверженных обычно поражениям (например, рак груди у мужчин)
• Рак, передаваемый из поколения в поколение (как у дедушки, отца и сына)

Пытаясь определить, может ли рак распространиться в вашей семье, сначала соберите некоторую информацию.Для каждого случая рака смотрите:

• У кого рак? Как вы связаны? На какой стороне семьи они (матери или отца)?
• Какой это тип рака? Это редко?
• Сколько лет было этому родственнику, когда им поставили диагноз?
• Заболел ли этот человек более чем одним типом рака?
• Были ли у них какие-либо известные факторы риска их типа рака (например, курение при раке легких)?

Рак у близкого родственника, такого как родитель или брат или сестра (брат или сестра), является более серьезным поводом для беспокойства, чем рак у более дальнего родственника.Даже если рак возник в результате генной мутации, вероятность его передачи вам снижается с более дальними родственниками.

Также важно смотреть на каждую сторону семьи отдельно. Наличие двух родственников, больных раком, вызывает большее беспокойство, если они находятся на одной стороне семьи. Например, если оба родственника — братья вашей матери, это больше беспокоит, чем если бы один был братом вашего отца, а другой — братом вашей матери.

Тип рака тоже имеет значение.Это больше беспокоит, если у многих родственников один и тот же тип рака, чем если у них несколько разных видов рака. Тем не менее, при некоторых синдромах семейного рака кажется, что несколько типов рака сочетаются друг с другом. Например, рак груди и рак яичников сочетаются в семьях с наследственным синдромом рака груди и яичников (HBOC). Рак толстой кишки и эндометрий, как правило, сочетаются друг с другом при синдроме Линча (также известном как наследственный неполипозный колоректальный рак или HNPCC).

Точно так же, более одного случая одного и того же редкого рака вызывает большее беспокойство, чем случаи более распространенного рака.Для некоторых редких видов рака риск развития синдрома семейного рака относительно высок даже в одном случае.

Возраст человека, у которого был диагностирован рак, также важен. Например, рак толстой кишки обычно редко встречается у людей моложе 30 лет. Наличие близких родственников младше 30 лет с раком толстой кишки может быть признаком наследственного ракового синдрома. С другой стороны, рак простаты очень распространен у пожилых мужчин, поэтому, если и у вашего отца, и у его брата был обнаружен рак простаты, когда им было за 80, это с меньшей вероятностью было связано с наследственным изменением гена.

Некоторые виды доброкачественных (не раковых) опухолей и заболеваний иногда также являются частью синдрома семейного рака. Например, люди с множественной эндокринной неоплазией, синдромом II типа (MEN II) имеют высокий риск развития определенного вида рака щитовидной железы. У них также могут развиваться доброкачественные опухоли паращитовидных желез, а также опухоли надпочечников, называемые феохромоцитомами, которые обычно доброкачественные.

Если у многих родственников один и тот же тип рака, важно отметить, может ли рак быть связан с таким фактором риска, как курение.Например, рак легких обычно вызывается курением, поэтому несколько случаев рака легких в семье людей, которые много курят, с большей вероятностью связаны с курением, чем с наследственным изменением гена.

Примеры семейных онкологических синдромов

Есть много синдромов семейного рака. Некоторые из них кратко обсуждаются здесь в качестве примеров, но это не полный список. Для получения дополнительной информации о конкретном типе рака и его генетических компонентах, диагностике и лечении см. Наши материалы по этому конкретному типу рака.

Синдром наследственного рака груди и яичников (HBOC)

В некоторых семьях у многих женщин развивается рак груди и / или рак яичников. Часто эти виды рака обнаруживаются у женщин, которые моложе обычного возраста, эти виды рака обнаруживаются, и у некоторых женщин может быть более одного рака (например, рак груди в обеих молочных железах или рак груди и яичников). Это известно как синдром наследственного рака груди и яичников (HBOC).

Чаще всего HBOC вызывается наследственной мутацией гена BRCA1 или BRCA2 .(В некоторых семьях HBOC обнаружен на основании анамнеза рака, но у них нет мутаций ни в одном из этих генов. Ученые полагают, что могут быть и другие гены, которые могут вызывать HBOC.)

Риск рака груди и яичников очень высок у женщин с мутациями BRCA1 или BRCA2 , но он обычно выше при мутациях BRCA1 . Наряду с раком груди и яичников этот синдром также может привести к раку маточной трубы, первичному раку брюшины, раку груди у мужчин, раку поджелудочной железы и раку простаты, а также некоторым другим.Рак груди у мужчин, рак поджелудочной железы и рак простаты можно увидеть при наличии мутаций в любом из генов, но чаще встречаются у людей с мутациями BRCA2 . В США мутации в генах BRCA чаще встречаются у людей еврейского происхождения ашкенази, чем среди населения в целом.

Женщины с сильным семейным анамнезом рака груди и / или рака яичников могут пройти генетическое консультирование, чтобы оценить свой риск мутации в одном из генов BRCA .Специалист-генетик может оценить риск, основываясь на истории болезни пациента и его семье. Если у них высокий риск, они могут решить пройти тестирование (см. Общие сведения о генетическом тестировании на рак). Если присутствует мутация, у женщины высок риск развития рака груди и рака яичников (а также некоторых других видов рака). Затем она может рассмотреть меры по раннему выявлению рака и даже снизить риск заболевания раком.

Поскольку рак груди у мужчин встречается редко, мужчинам с этим раком часто предлагают генетическое консультирование и тестирование на мутации BRCA .Хотя наличие мутации с меньшей вероятностью повлияет на здоровье мужчины в будущем, чем на здоровье женщины, она может повлиять на его риск развития некоторых видов рака, например рака простаты и поджелудочной железы. Близким родственникам мужчины также может быть полезно знать, что у него мутация и что они могут оказаться в группе риска.

Если у кого-то есть мутация BRCA , это означает, что его близкие родственники (родители, братья, сестры и дети) также имеют 50% -ный шанс иметь мутацию. Они могут захотеть пройти тестирование на мутацию или даже без тестирования могут пожелать начать скрининг на определенные виды рака на ранней стадии или принять другие меры предосторожности, чтобы снизить риск рака.

HBOC — не единственный семейный онкологический синдром, который может вызвать рак груди или яичников. Для получения информации о других генах и синдромах, повышающих риск этих видов рака, см. Рак молочной железы и рак яичников.

Синдром Линча (наследственный неполипозный колоректальный рак)

Наиболее распространенным наследственным синдромом, повышающим риск рака толстой кишки, является синдром Линча, также называемый наследственным неполипозным колоректальным раком (HNPCC).Люди с этим синдромом подвержены высокому риску развития колоректального рака. Большинство этих видов рака развиваются в возрасте до 50 лет.

Синдром Линча также приводит к высокому риску рака эндометрия (рака слизистой оболочки матки), а также рака яичников, желудка, тонкой кишки, поджелудочной железы, почек, головного мозга, мочеточников (трубок, по которым моча выводится из почек). к мочевому пузырю) и желчному протоку.

Синдром

Линча может быть вызван мутацией в любом из нескольких генов восстановления несоответствия (MMR), включая MLh2 , MSh3 , MSH6 , PMS1 и PMS2. Эти гены обычно участвуют в восстановлении поврежденной ДНК. Когда один из этих генов не работает, в ДНК клетки могут возникать ошибки, которые могут привести к мутациям других генов и, в конечном итоге, к раку.

Врачи и генетики могут проверить вероятность синдрома Линча на основании вашего личного и семейного онкологического анамнеза, используя определенные критерии. Они, известные как Амстердамские критерии и пересмотренные рекомендации Bethesda, подробно обсуждаются в книге «Генетическое тестирование, скрининг и профилактика для людей с сильным семейным анамнезом колоректального рака».Мутации в генах, вызывающих синдром Линча, затем можно проверить с помощью генетического тестирования.

Для людей с колоректальным раком или раком эндометрия опухолевую ткань можно проверить на изменения гена MMR или другие изменения, которые могут быть вызваны неисправностью одного из этих генов, что известно как микросателлитная нестабильность (или MSI). Нормальные результаты (отсутствие изменений гена MMR или MSI) подразумевают, что у человека, вероятно, нет синдрома Линча. Но если один из них присутствует, у человека может быть синдром Линча, и его направляют на генетическую консультацию и возможное тестирование.Дополнительные сведения о генетическом тестировании см. В разделе «Генетика и рак».

Кто-то, у кого известна мутация гена, связанная с синдромом Линча, может начать скрининг на колоректальный рак, когда они моложе (например, в возрасте около 20 лет), или предпринять другие шаги, чтобы попытаться предотвратить возникновение рака (более подробно обсуждается в Колоректальный рак). Женщины с синдромом Линча могут начать обследование на рак эндометрия или предпринять другие шаги, чтобы попытаться предотвратить этот рак. Более подробно они обсуждаются в Раке эндометрия.

Если кто-то страдает синдромом Линча, это означает, что его близкие родственники (родители, братья, сестры и дети) также имеют 50% -ную вероятность мутации. Они могут захотеть пройти тестирование или даже без тестирования они могут пожелать начать скрининг на определенные виды рака раньше или принять другие меры предосторожности, чтобы снизить риск рака.

Синдром Ли-Фраумени

Синдром Ли-Фраумени — это редкий наследственный синдром, который может привести к развитию ряда видов рака, включая саркомы (например, остеосаркомы и саркомы мягких тканей), лейкоз, рак головного мозга (центральной нервной системы), рак коры надпочечников. и рак груди.Эти виды рака часто развиваются в относительно молодом возрасте.

Люди с Li-Fraumeni также могут заболеть более чем одним раком за свою жизнь. Они также имеют более высокий риск заболеть раком от лучевой терапии, поэтому врачи, лечащие этих пациентов, могут попытаться избежать облучения, когда это возможно.

Этот синдром чаще всего вызывается наследственными мутациями в гене TP53 , который является геном-супрессором опухоли. Нормальный ген TP53 вырабатывает белок, который помогает остановить рост аномальных клеток.

Синдром

Ли-Фраумени также может быть вызван мутациями в гене-супрессоре опухоли, называемом CHEK2 , который также обычно помогает остановить рост клеток с повреждением ДНК.

Если кто-то страдает синдромом Ли-Фраумени, его близкие родственники (особенно дети) также имеют повышенный шанс мутации. Они могут захотеть пройти тестирование или даже без тестирования они могут пожелать начать скрининг на определенные виды рака как можно раньше или принять другие меры предосторожности, чтобы снизить риск рака.

Генетическое консультирование и тестирование

Людям с сильным семейным анамнезом онкологических заболеваний может потребоваться узнать свой генетический код. Это может помочь этому человеку или другим членам семьи спланировать свое медицинское обслуживание на будущее. Поскольку наследственные мутации затрагивают все клетки человеческого тела, их часто можно обнаружить с помощью генетического тестирования, проведенного на образцах крови или слюны (слюны). Тем не менее, генетическое тестирование полезно не для всех, поэтому важно сначала поговорить с генетическим консультантом, чтобы выяснить, подходит ли вам тестирование.Для получения дополнительной информации см. Общие сведения о генетическом тестировании на рак.

Другие распространенные семейные онкологические синдромы

Вы можете узнать больше о семейных онкологических синдромах, перечисленных выше, а также о других наследственных синдромах и генных мутациях, которые могут повлиять на риск заболевания раком человека, прочитав:

Генетическое консультирование и тестирование на предмет риска рака груди: наследственный синдром рака груди и яичников (HBOC), BRCA1 и BRCA2 мутации , и другие специфические генные мутации

Генетическое тестирование, скрининг и профилактика для людей с сильным семейным анамнезом колоректального рака: синдром Линча, семейный аденоматозный полипоз (FAP) и другие специфические генные мутации

Генетическое консультирование и тестирование для людей с высоким риском меланомы: специфические генные мутации

Факторы риска рака яичников: наследственный синдром рака груди и яичников (HBOC), синдром Линча, синдром Пейтца-Егерса, полипоз, ассоциированный с MUTYH, BRCA1 и BRCA2 мутации , и другие специфические генные мутации

Что такое наследственный рак? | Medical Genetics

Рак возникает в результате неконтролируемого роста клеток.Рак вызывается вредными изменениями (мутациями) в генетических сообщениях (генах), которые контролируют рост и деление клеток, что мешает им эффективно выполнять свою работу. Мы получаем одну полную копию наших генов от матери, а другую — от отца. Накопление множества мутаций за многие годы нарушает контроль роста клетки и позволяет нормальной клетке расти бесконтрольно и в конечном итоге становится раком.

Большинство случаев рака возникают при отсутствии значительного семейного анамнеза и не передаются по наследству.В этих семьях мутации, вызывающие рак, возникают только в самой опухоли и все приобретаются после рождения. Хотя причина редко известна, эти приобретенные мутации могут быть результатом воздействия окружающей среды или гормонального фона или ошибок, которые иногда могут происходить при делении клетки. Приобретенные генные мутации не могут передаваться от одного поколения к другому, поэтому этот тип рака считается «спорадическим» (случайное событие), а не наследственным. Совершенно случайно в некоторых семьях есть несколько членов, страдающих спорадическим раком.

Взаимодействие нескольких второстепенных генов и влияние окружающей среды также могут увеличить риск развития рака. Хотя в этой области мало что известно, возможно, например, что люди с умеренным семейным анамнезом рака могут быть более восприимчивыми к вызывающим рак агентам в окружающей среде. Этот тип умеренно повышенного риска рака можно назвать «семейным» риском . В настоящее время у нас нет доступных генетических тестов на семейный рак, и вместо этого мы полагаемся на интерпретацию семейного анамнеза.

Считается, что от 5 до 10 процентов раковых заболеваний являются наследственными . В этих случаях человек наследует копию гена контроля роста с мутацией от одного родителя и рабочую копию того же гена от другого родителя. Ген с мутацией также называют «геном предрасположенности к раку». Поскольку этот ген предрасположенности к раку передается по наследству, он находится в каждой клетке тела, но рабочая копия гена обеспечивает правильную работу каждой клетки. Однако, если рабочая копия гена в клетке будет повреждена мутацией, эта клетка может потерять контроль над ростом и стать злокачественной.Таким образом, люди, унаследовавшие ген предрасположенности к раку, имеют гораздо больше шансов заболеть определенными видами рака в течение своей жизни. Однако не у всех с наследственным геном предрасположенности к раку разовьется рак.

Поврежденные гены предрасположенности к раку могут быть унаследованы и переданы мужчинами так же легко, как и женщинами. Если родитель несет ген предрасположенности к раку, у каждого из их детей есть 50-процентная вероятность унаследовать этот ген и, следовательно, предрасположенность к раку. У каждого ребенка также есть 50-процентный шанс унаследовать рабочую копию гена, и в этом случае их риск рака будет не выше, чем у населения в целом.Следует отметить, что некоторые гены предрасположенности к раку связаны только с раком, который может не наблюдаться у представителей обоих полов, например с раком яичников и простаты. Родители здорового пола все еще могут нести и передавать эти гены.

Наследственный рак обычно незначительно отличается от ненаследственного рака. То, как раковые заболевания возникают в семье, указывает на то, могут ли они быть наследственными. Признаки, предполагающие наследственный рак, включают:

• два или более родственника с одним и тем же типом рака, на одной стороне семьи,
• затронуты несколько поколений,
• раннего возраста диагностики рака,
• человек с более чем одним первичным раком,
• наличие в одном семействе злокачественных опухолей, которые, как известно, связаны генетически (например, рак груди и яичников или рак толстой кишки и матки),
• наличие физических признаков, которые, как известно, связаны с наследственным раком (например, родинки и меланома, полипы и рак толстой кишки), и
• некоторые редкие виды рака.

Синдромы наследственного рака

Dtsch Arztebl Int. 2008 Oct; 105 (41): 706–714.

Дополнительное медицинское образование

, Dr. med. ^{*, 1} и д-р мед. ^{* 1}

Nils Rahner

¹ Institut für Humangenetik, Uniniversitätsklinikum Бонн

Верена Steinke

¹ Institut für Humangenetik, Uniniversitätsklinikum Бонн

¹ Institut für Humangenetik, Uniniversitätsklinikum Bonn

* Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Bonn, Wilhelmstr.31, 53111 Бонн, Германия, [email protected]

Поступило 2 июня 2008 г .; Принято 29 июля 2008 г.

Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Introduction

Лица, несущие мутации наследственных онкологических синдромов, имеют высокий риск развития опухолей в раннем возрасте, а также синхронного или метахронного развития множественных опухолей соответствующего опухолевого спектра. Генетические причины многих наследственных онкологических синдромов уже определены.Около 5% всех случаев рака являются частью наследственного онкологического синдрома.

Методы

Выборочный обзор литературы, включая руководящие принципы и рекомендации, основанные на фактических данных.

Результаты

В настоящее время доступны клинические критерии, в соответствии с которыми можно диагностировать или заподозрить многие наследственные синдромы рака и которые указывают путь к дальнейшему молекулярно-генетическому анализу. Врач может легко определить, удовлетворяются ли эти критерии, задавая вопросы о личной и семейной истории болезни пациента.Выявление причинной мутации зародышевой линии в семье позволяет подтвердить диагноз у пораженного человека и открывает возможность прогностического тестирования у здоровых родственников.

Обсуждение

Носители мутаций наследственных онкологических синдромов нуждаются в длительном медицинском наблюдении в специализированном центре. Важно, чтобы эти люди были идентифицированы в учреждении первичной медико-санитарной помощи, а затем были направлены на генетическое консультирование, если молекулярно-генетическое тестирование должно проводиться целенаправленно и рационально.

Ключевые слова: онкологических синдромов, моногенные заболевания, молекулярно-генетическая диагностика, генетическое консультирование, эпиднадзор.

Наследственные онкологические синдромы встречаются во всех медицинских специальностях. Хотя на них приходится только около 5% всех злокачественных новообразований (1), тем не менее важно идентифицировать этих пациентов, потому что, в отличие от пациентов со спорадическим раком, они требуют особого длительного ухода. Таких пациентов будет видеть каждый врач в течение своей карьеры. Также важны уход за родственниками и предоставление информации членам семьи, которые также могут иметь повышенный риск рака.Таким образом, как врач соответствующей специальности, так и генетик-человек должны подробно информировать пациентов об их клиническом состоянии, рисках для самих пациентов и других членов семьи, а также о конкретных скрининговых обследованиях (2). Этих пациентов всегда следует направлять в специализированный центр при подозрении на наследственный синдром рака.

Эта статья предназначена, чтобы вооружить читателя, в частности, для достижения следующих учебных целей, касающихся синдромов наследственного рака:

• Ознакомиться с основными клиническими особенностями нескольких основных синдромов рака

• Понимать различия между наследственными и ненаследственными рак

• Распознавайте признаки наследственного рака и знайте, когда необходимы дальнейшие диагностические исследования.

Методологической основой данной статьи был выборочный обзор литературы в основном в базах данных GeneReviews (www.genetests.org) и Orphanet (www.orpha.net), в то время как по некоторым аспектам специальный поиск статей проводился в Medline. (через Pubmed).

Причины наследственных онкологических синдромов

Наследственные онкологические синдромы

Ведение пациентов с наследственными онкологическими синдромами требует междисциплинарного сотрудничества между специалистами соответствующей специальности и специалистами-генетиками в специализированных центрах.

Синдром наследственного рака присутствует, когда человек из-за наследственной мутации имеет повышенный риск развития определенных опухолей, которые могут развиться уже в относительно раннем возрасте. При большинстве известных наследственных злокачественных синдромов повышенный риск рака связан с мутацией одного гена (моногенные наследственные заболевания). Затронутые гены обычно выполняют функцию контроля клеточного цикла или восстановления повреждений ДНК. Спорадически возникающие, т. Е. Ненаследственные опухоли, также вызваны повышенным числом мутаций в этих генах.Однако в этих случаях генетические изменения недавно развились в клетках соответствующей ткани (соматические мутации) и не присутствуют в других клетках тела.

Определение соматических мутаций

Мутации в отдельных клетках организма, но не в половых клетках. Мутации влияют только на соответствующие клетки организма и, следовательно, не передаются потомству.

Большинство наследственных видов рака связаны с «мутацией зародышевой линии», которая проникла в зиготу через яйцеклетку или сперму и, следовательно, присутствует в каждой клетке более позднего человеческого тела.Таким образом, первый шаг в развитии рака уже сделан в каждой клетке. Это объясняет, почему пациенты с синдромом наследственной опухоли заболевают чаще и чаще в более молодом возрасте. Злокачественная дегенерация происходит, когда дальнейшие соматические мутации, влияющие на развитие рака, происходят в генах отдельных клеток организма на протяжении митотических циклов (3).

Принципиальная схема этиологии рака. Спорадические опухоли развиваются из изначально «нормальных» клеток тела из-за увеличения частоты соматических мутаций во время делений клеток.Носители мутации для наследственного ракового синдрома уже имеют мутацию в каждой клетке тела (мутация зародышевой линии), поэтому путь к раковой клетке сокращается. Однако для развития рака здесь также должны произойти дальнейшие соматические мутации во время клеточных митозов. Схема сокращает этот длительный многоэтапный процесс до нескольких поколений клеток. Изменено по материалам: Cavenee WK и White RL: Anhäufung genetischer Defekte bei Krebs. В: Spektrum der Wissenschaft 5/1995, 41

Большинство наследственных онкологических синдромов происходит по аутосомно-доминантному наследованию, при котором родственники пациента первой степени родства (родители, дети и братья и сестры) имеют 50% -ный риск сам перенести причинную мутацию () .

Семья с подозрением на аутосомно-доминантный наследственный рак груди и яичников. Римскими цифрами обозначены поколения (I-III), арабскими цифрами — лица (1–7) в поколениях. Квадраты символизируют лиц мужского пола, круги — лиц женского пола. С учетом неполной пенетрантности заболевания и возраста с помощью компьютерной программы Cyrillic 2.1 для каждого члена семьи был рассчитан риск быть носителем мутации наследственного рака груди и яичников (гетерозиготный риск / H-R).Исходя из предположения, что это наследственная форма рака груди и яичников, люди II: 2 и II: 4 являются носителями облигатной мутации, поскольку их дочери (III: 4 и III: 7) поражены этим заболеванием.

Каждый синдром наследственного рака имеет определенный характерный спектр опухолей. Известен целый ряд генов, изменения которых могут вызывать синдром наследственного рака (). Предположительно есть и другие, еще не обнаруженные причинные гены. Поскольку злокачественные новообразования очень распространены в популяции и требуется скрининг на мутации, необходимо тщательно рассмотреть показания для молекулярно-генетического анализа (4).Таким образом, клинические критерии генетического анализа установлены для каждой формы рака.

Таблица 1

Синдромы наследственного рака с повышенным риском злокачественных новообразований

3 903

03 вторичная ретинобласта в детском возрасте, вторичная ретинообласть от 1:153 000 до 1:153 000 опухоли

3

Синдром наследственного рака	Ген	Заболеваемость * 1	20	20 Узкий спектр опухоли
Аутосомно-доминантное наследование
Наследственный неполипозный колоректальный рак (HNPCC)	MSh3	прим.1: 500 * 2	Толстая кишка, эндометрий, желудок, тонкий кишечник, уротелиальный рак и т.д. PMS2
Семейный рак груди и яичников	BRCA1	от 1: 500 до 1: 1000	Рак молочной железы, яичников и простаты
	BRCA Нейрофиброматоз 1 типа	NF1	1: 3000	Нейрофиброма, глиома зрительного нерва, нейрофибросаркома
Семейная ретинобластома	RB1	от 1:153 000 до
Множественная эндокринная неоплазия 2 типа (MEN2a)	RET	1 : 30 000	Медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, гиперпаратиреоз
Семейный аденоматозный полипоз (FAP)	APC	1:33 000	> 100 аденомы толстой кишки, опухоли в верхних отделах желудочно-кишечного тракта 9036 9036 Болезнь Гиппеля-Линдау	VHL	1:36 000	Светлоклеточный почечно-клеточный рак и другие, обычно доброкачественные опухоли
Синдром Ли-Фраумени	TP53	редко * 3	Особенно широкий спектр опухолей вкл.саркомы, рак молочной железы, опухоли головного мозга, лейкоз
Аутосомно-рецессивное наследование
MUTYH-ассоциированный полипоз (MUTYH)	MUTYH	Нет данных	Рак прямой кишки	Банкомат	1:40 000 до 1: 100 000	Неходжкинская лимфома, лейкемия
Анемия Фанкони	FANC	1: 100 000					Гематологические новообразования

Анамнестические свидетельства наследственных онкологических синдромов

Определение мутаций зародышевой линии

Мутации влияют на яйцеклетки или сперматозоиды и передаются через митоз дочерним клеткам.

Они могут передаваться потомству через зародышевую линию.

Некоторые наследственные синдромы рака могут быть диагностированы на основании результатов эндоскопии, например, в типичных случаях семейного аденоматозного полипоза. Однако во многих случаях выявить эти условия труднее. Следующие особенности могут указывать на наличие синдрома наследственного рака: несколько опухолей, развивающихся у одного пациента, синхронно или метахронно, двустороннее возникновение, необычно ранний возраст начала заболевания, поражение других родственников.В этих случаях полезно направить пациента и его / ее родственников для более тщательного обследования к генетику, который затем, при необходимости, назначит дополнительные диагностические процедуры и предложит индивидуально адаптированные рекомендации по скринингу и раннему диагностическому тестированию. Целевые обследования могут способствовать ранней диагностике рака и, при необходимости, удалению предшествующих стадий рака, тем самым улучшая прогноз. Список консультационных центров по генетике человека представлен на домашней странице Ассоциации немецких генетиков человека (www.bvdh.de).

Прогностическая диагностика и раннее выявление

Выявление причинной мутации у онкологического больного дает его / ее родственникам возможность поставить надежный прогнозный диагноз. Это означает, что члены семьи из группы риска («лица риска») могут быть проверены на наличие мутации, чтобы установить, унаследовали ли они повышенный риск рака (носитель мутации или носитель немутации). С целью значительного улучшения прогноза для соответствующих лиц носители мутаций включаются в специальную программу наблюдения за соответствующим онкологическим синдромом.С другой стороны, немутационные носители могут быть выписаны из усиленного скрининга рака. Крупные проспективные исследования эффективности существующих программ ранней диагностики продолжаются и уже предоставили первые доказательства преимуществ усиленного скрининга (5, 6). Если в семье не может быть идентифицирована основная мутация, прогностическое тестирование родственников невозможно.

Несколько типичных наследственных онкологических синдромов теперь рассматриваются в качестве примеров. Критериями отбора были высокий риск злокачественного новообразования и наличие программы раннего обнаружения, позволяющей эффективно лечить опухоли.Также включен относительно редкий синдром Ли-Фраумени в качестве важного дифференциального диагноза для нескольких известных онкологических синдромов.

Наследственный неполипозный колоректальный рак

Ежегодное количество новых случаев рака толстой кишки в Германии оценивается выше 37 000 у мужчин и около 36 000 у женщин (7). Около 3% этих случаев, то есть почти 2200 заболеваний, связаны с одним из синдромов наследственной предрасположенности к раку толстой кишки.

HNPCC (наследственный неполипозный колоректальный рак / синдром Линча) является наиболее частой причиной наследственного колоректального рака.Характерной чертой аутосомно-доминантного наследственного синдрома является раннее возникновение преимущественно правосторонних колоректальных карцином, часто синхронных и метахронных, рака эндометрия, почечной лоханки / эфферентных мочевых путей, тонкой кишки и желудка, яичников, желчных протоков и т. Д. мозг и кожа (8, 9). Пенетрантность заболевания, то есть вероятность того, что у носителя мутации разовьется злокачественная опухоль в течение жизни, составляет от 80% до 90% (8). Примерно каждый 500-й член общей популяции является носителем мутации HNPCC (10).

Наследование и риски его повторения

Диагноз HNPCC ставится клинически, если в семье соблюдаются критерии Амстердама II (вставка 1) (9). Однако, поскольку многие семьи не могут соответствовать этим строгим критериям из-за небольшого числа членов и неполной пенетрантности заболевания, были дополнительно установлены пересмотренные рекомендации Bethesda (11).

Box 1

Клинические диагностические критерии HNPCC, должны применяться все критерии

^{* 1}

• По крайней мере, три члена семьи с гистологически подтвержденным колоректальным раком или раком эндометрия, тонкой кишки, мочеточника или почечной лоханки, один из них является ближайшим родственником двух других; Необходимо исключить семейный аденоматозный полипоз

• Поражены как минимум два последовательных поколения

• Диагноз до 50 лет как минимум у одного пациента

^{* 1} на основании критериев Амстердама II (9)

Показатели наличия наследственных онкологических синдромов

• Повышенная частота опухолей у человека или семьи

• Двустороннее возникновение опухолей

• Ранний возраст начала заболевания, повышенная склонность к раку определенного спектра опухолей

Эти особенности могут указывать на присутствие HNPCC, но не являются окончательными.Для практического использования из них могут быть выведены упрощенные подозрительные клинические признаки, которые представляют собой показания для молекулярно-патогенного скрининга HNPCC (вставка 2).

Box 2

Показания для дальнейшей молекулярно-патологической диагностической оценки HNPCC ^{* 1}

^{* 1} изменено на основе критериев Bethesda и пересмотренных критериев Bethesda (11, 12)

На данный момент 4 гена мутировали в HNPCC известны (MLh2, MSh3, MSH6 и PMS2). Эти гены несут информацию о белках, которые важны для восстановления дефектов репликации ДНК (гены восстановления несоответствия) ().

Пример доказательства мутации в гене MSh3 в молекулярно-генетической диагностике (прямое секвенирование ДНК лимфоцитов). Верхняя диаграмма показывает неизменную последовательность; нижняя диаграмма показывает обмен оснований (C> T) в форме мутации зародышевой линии в копии гена.

Доказательства дефекта репарации ДНК обеспечивается анализом опухолевой ткани, который является первым этапом диагностики. Для этой цели доступны два метода (иммуногистохимическое окрашивание и анализ на микросателлитную нестабильность).Если обнаружение опухоли ненормально, вероятно изменение одного из упомянутых генов, и поэтому актуален поиск мутаций. Однако в настоящее время основная мутация обнаруживается не во всех случаях; поэтому предполагается, что этиологически причастны и другие, еще не идентифицированные гены. Однако, если в опухолевой ткани нет признаков дефекта репарации ДНК, поиск мутаций, вероятно, будет непродуктивным.

Из-за высокого риска рака пациентам с HNPCC рекомендуется пройти программу систематического наблюдения () (13).Если у человека с повышенным риском не исключена наследственная мутация зародышевой линии, этого человека следует направить для участия в той же программе раннего выявления.

Таблица 2

Программа наблюдения за раком для HNPCC на основе протокола исследования совместного исследовательского проекта German Cancer Aid «Семейный рак толстой кишки»

Начало	Обследование	Частота	Частота
С 25 лет (или раньше, если заболевание в семье началось очень рано, т.е.е. За 5 лет до самого раннего возраста начала заболевания в семье)	Физикальное обследование	Один раз в год
	Ультрасонография брюшной полости	Один раз в год
	Полная колоноскопия	Один раз в год
	Гинекологическое обследование (трансвагинальная сонография)	Один раз в год
С 35 лет	Гастроскопия	Один раз в год

Семейный аденоматозный полипоз (FAP)

Семейный аденоматозный полипоз обычно характеризуется развитием сотен аденоматозов тысячам аденоматозных полипов по всей толстой кишке.Рост аденомы обычно начинается во второй декаде ректосигмовидной кишки. При отсутствии лечения пациенты умирают от рака в среднем в возрасте 40 лет.

Помимо классического FAP, существует также более легкое течение заболевания (ослабленный FAP, AFAP), при котором у пациентов обычно развивается менее 100 аденом; начало заболевания обычно также на 10-15 лет позже, чем при классическом ФАП. Аденомы часто локализуются в проксимальном отделе толстой кишки. У некоторых пациентов также наблюдаются экстраколонические опухоли, особенно аденомы на дне желудка, остеомы нижней и верхней челюсти и длинных трубчатых костей, а также десмоидные опухоли (примерно в 13% случаев).Патогномоничным для заболевания является характерная «врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки (CHRPE)», которая присутствует примерно у 85% пациентов, но не влияет на зрение.

Диагностическая процедура при подозрении на HNPCC / синдром Линча

• Микросателлитный анализ и иммуногистохимический анализ опухолевой ткани на наличие патологий, типичных для HNPCC

• Поиск мутаций в образце крови, если обнаружение опухолевой ткани является патологическим

Заболеваемость среди населения составляет 1:33 000, пенетрантность близка к 100%.FAP вызывается мутацией зародышевой линии гена-супрессора опухоли APC. От 11% до 25% случаев связаны с недавно возникшей у пациента мутацией (14). Согласно рекомендациям Немецкого общества пищеварительных и метаболических заболеваний (Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen, DGVS), лица с риском ФАП должны проходить ректосигмоидоскопию ежегодно начиная с 10 лет (15). Решение об операции следует принимать на основании клинических данных.После колэктомии с сохранением прямой кишки риск развития карциномы культи прямой кишки составляет около 13% через 25 лет (16). В нескольких исследованиях было продемонстрировано, что риск смерти пациентов с ФАП от колоректального рака был значительно снижен за счет интенсивной программы раннего выявления и профилактической колэктомии (6).

MUTYH-ассоциированный полипоз (MAP)

MAP клинически сопоставим с ослабленным FAP. Заболевание вызывается мутациями зародышевой линии и является одним из немногих онкологических синдромов с аутосомно-рецессивным наследованием.Соответственно, у этих пациентов есть мутация зародышевой линии в материнской и отцовской копии гена MUTYH. Возможность MAP следует учитывать, если колоректальный рак диагностирован в раннем возрасте у отдельных пациентов или у братьев и сестер, родители которых здоровы, и / или если имеется от 15 до 20 аденом толстой кишки. Экстраколонические проявления до сих пор описаны редко (17).

Наследственный рак груди и яичников

Согласно эпидемиологическому регистру рака немецкой земли Северный Рейн-Вестфалия, примерно у каждой двенадцатой женщины в течение жизни развивается рак груди (18).Подозрение на наследственное заболевание оправдано, если женщина уже заболела в очень раннем возрасте или у нее появилось несколько опухолей (двусторонний рак груди или яичников, рак груди и яичников) или если в одной семье проживает несколько женщин с этими заболеваниями. Операционные критерии применяются в клинической практике (вставка 3).

Box 3

Критерии включения для скрининга мутаций в генах BRCA1 и BRCA2

^{* 1}

• Поиск мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 следует рассматривать для следующих семейных групп:

  не менее трех женщин с раком груди из одной линии семьи

  • Как минимум две женщины с раком груди (одна моложе 51 года) из одной линии семьи

  • Как минимум одна женщина с раком груди и одна женщина с раком яичников из той же линии семьи

  • По крайней мере две женщины из той же линии семьи с диагнозом рака яичников

  • Мужчина с раком груди и еще один человек с грудью или рак яичников в той же линии семьи

• Независимо от семейного анамнеза, скрининг мутаций должен проводиться для следующие созвездия:

  • По крайней мере одна женщина с раком груди и яичников

  • Женщина, у которой развился двусторонний рак груди с первым раком груди до 51 года

  • Женщины моложе 36 лет лет до начала рака груди

^{* 1} согласно немецкому руководству S3 по раннему выявлению рака груди (19)

Основными этиопатогенными факторами наследственного рака груди и яичников являются изменения в генах BRCA1 и BRCA2.Около 5% случаев рака груди вызваны мутацией в одном из двух генов (19). Недавно были идентифицированы другие гены, в которых до сих пор мутации, вызывающие наследственный рак груди, выявлялись только в отдельных случаях. Носители мутации в BRCA1 или BRCA2 имеют риск до 80% развития рака груди и от 20% до 40% развития рака яичников в течение своей жизни (20, 21). Носители мутации мужского пола обычно не болеют, но могут передать мутацию своему потомству.Однако мужчины-носители мутации BRCA1 имеют повышенный риск рака простаты, в то время как мужчины с мутацией BRCA2 имеют повышенный риск рака груди.

Дифференциальный диагноз при заболеваниях аденоматозного полипоза

• Классический семейный аденоматозный полипоз (FAP)

• Аттенуированный семейный аденоматозный полипоз (AFAP)

• ca00028 Polyposis

• ca00028 Polyposis MUT в гене BRCA1 или BRCA2 можно обнаружить только примерно в 50% семей, в которых есть подозрение на наследственный рак груди и яичников.Если наличие рака груди и яичников в семье подтверждается обнаружением мутации или очень вероятно из-за семейного анамнеза, лицам из группы риска рекомендуется проходить регулярный скрининг на раннее выявление для выявления рака как можно раньше. сцена. Некоторые женщины требуют двусторонней овариэктомии или даже мастэктомии для профилактики рака. На основе данных многоцентрового исследования «Семейный рак груди и яичников», спонсируемого Немецкой онкологической службой (Deutsche Krebshilfe), была создана общая программа раннего выявления, которая была включена в рекомендации S3 по раннему выявлению рака груди (19 ).

  ФАП и снижение риска

  Риск смерти пациентов с ФАП от колоректальной карциномы можно снизить с помощью усиленной программы раннего выявления и профилактической колэктомии.

  Для скрининга на ранней стадии рекомендуется направлять пациентов в один из центров, специализирующихся на наследственном раке груди и яичников (список центров в Германии см. На немецкоязычном веб-сайте www.krebshilfe.de/brustkrebszentren.html) .

  Множественная эндокринная неоплазия 2 типа (MEN2)

  Программа раннего выявления у лиц с риском наследственного рака груди и яичников

  • Регулярное самообследование, пальпаторное обследование груди каждые 6 месяцев

  • Сонография молочных желез ( 6 раз в месяц)

  • Ежегодная маммография груди

  • Ежегодная МРТ молочной железы

  МЭН2 встречается в трех подформах (22).Для типа 2а характерна повышенная заболеваемость медуллярным раком щитовидной железы (С-клеточная карцинома), феохромоцитомой и гиперпаратиреозом. При типе 2b медуллярный рак щитовидной железы может возникать уже в раннем детстве, а также феохромоцитомы и невриномы слизистой оболочки губ и языка. Больные обычно демонстрируют марфаноидный габитус и типичные лицевые аномалии с длинным лицом, грубыми чертами лица и выступающими губами. В третьей подформе MEN2, семейном медуллярном раке щитовидной железы, существует только повышенный риск медуллярной карциномы щитовидной железы.

  Мутации в протоонкогене RET ответственны за все три подформы. Тип и положение мутации в гене определяют, какая форма MEN2 будет результатом. Медуллярный рак щитовидной железы относительно редко встречается среди населения в целом. Поскольку до сих пор подсчитано, что от 25% до 33% развиваются в связи с MEN2 (23), диагноз медуллярного рака щитовидной железы уже представляет собой показание для молекулярно-генетического анализа на MEN2.

  Из-за высокого риска злокачественных новообразований среди носителей мутации обычно рекомендуется профилактическая тиреоидэктомия.Когда это выполняется, в основном зависит от того, какая мутация присутствует в семье. Для носителей мутации MEN2b тиреоидэктомия обычно рекомендуется уже в раннем детстве из-за очень раннего возраста начала заболевания. В отношении других сопутствующих заболеваний следует проводить регулярный клинический скрининг.

  Синдром Ли-Фраумени

  Синдром Ли-Фраумени характеризуется высоким риском злокачественных опухолей, уже существующих в детстве и в раннем взрослом возрасте. Эти злокачественные новообразования обычно принимают форму рака груди, сарком и опухолей головного мозга, у детей в основном лейкозов, рака почек и надпочечников.Синдром Ли-Фраумени, однако, также был описан как связанный с повышенным риском развития множества других опухолей (включая меланомы, рак толстой кишки и поджелудочной железы).

  В большинстве семей факторами, ответственными за высокий риск рака, являются мутации зародышевой линии в гене-супрессоре опухоли TP53, который также может изменяться в спорадических опухолях из-за соматических мутаций. Получающийся в результате белок (p53) играет центральную роль в контроле клеточного цикла. Риск развития рака у носителей мутации TP53 в течение жизни в литературе составляет 85% (24).У этих людей часто развивается множественный рак в разных органах. Поскольку спектр опухолей очень широк, в настоящее время нет целевой программы раннего выявления этого синдрома. У женщин есть возможность выполнить профилактическую мастэктомию, чтобы снизить высокий риск рака груди (25).

  Заключение

  Множественная эндокринная неоплазия (МЭН) 2 типа

  Ведущая опухоль — медуллярный рак щитовидной железы (С-клеточная карцинома). Более узкий спектр опухолей включает феохромоцитомы и гиперпаратиреоз.

  Показание для диагностической оценки MEN типа 2

  Показанием для молекулярно-генетической диагностики MEN типа 2 уже является диагноз экстрамедуллярного рака щитовидной железы у пациента.

  Синдром Ли-Фраумени

  Более узкий спектр опухолей синдрома Ли-Фраумени включает рак груди, саркомы и опухоли головного мозга, у детей в основном лейкоз, рак почек и надпочечников.

  В отношении HNPCC, FAP, MEN2a и наследственного рака груди и яичников имеющиеся на данный момент данные демонстрируют, что существующие программы раннего выявления обеспечивают преимущества для носителей мутаций.Поэтому важно выявить этих людей на ранней стадии и включить их в соответствующую программу скрининга. Эта задача возлагается в основном на врачей первичной медико-санитарной помощи. Для дальнейшего лечения рекомендуется направлять пациентов в специализированный центр, имеющий опыт лечения этих относительно необычных клинических состояний.

  Дополнительная информация

  Эта статья сертифицирована Академией последипломного и непрерывного медицинского образования Северного Рейна.

  Deutsches Ärzteblatt предоставляет сертифицированное непрерывное медицинское образование (CME) в соответствии с требованиями Палат врачей федеральных земель Германии.Очки CME Палаты врачей можно получить только через Интернет, используя немецкую версию вопросника CME в течение 6 недель после публикации статьи. См. Следующий веб-сайт: www.aerzteblatt.de/cme

  Участники программы CME могут управлять своими баллами CME с помощью своего 15-значного «единого номера CME» (einheitliche Fortbildungsnummer, EFN). EFN необходимо ввести в соответствующее поле на веб-сайте www.aerzteblatt.de в разделе «meine Daten» («мои данные») или при регистрации.EFN указан в сертификате CME каждого участника.

  Решения на следующие вопросы будут опубликованы в томе 49/2008.

  Раздел CME «Неотложные состояния, связанные с беременностью и родами: послеродовое кровотечение» (том 37/2008) можно получить до 24 октября 2008 г.

  В томе 45/2008 мы планируем предложить тему «Лечение депрессивных расстройств».

  Решения для вопросника CME в томе 33/2008:

  Баум Э., Петерс Г. Диагностика и лечение первичного остеопороза в соответствии с текущими рекомендациями: 1b, 2e, 3a, 4c, 5a, 6b, 7d, 8a , 9a, 10e

  Пожалуйста, ответьте на следующие вопросы, чтобы принять участие в нашей сертифицированной программе непрерывного медицинского образования.На каждый вопрос возможен только один ответ. Выберите наиболее подходящий ответ.

  Вопрос 1:

  Кому из следующих пациентов показано дальнейшее тестирование на HNPCC?

  1. Больной колоректальным раком в возрасте 45 лет

  2. Пациент с двумя аденомами толстой кишки в возрасте 63 лет

  3. Больной колоректальным раком в возрасте 53 лет и дедушка с колоректальным раком в возрасте 74 лет

  4. Пациент с остеомой нижней челюсти в возрасте 66 лет и со злокачественной меланомой в возрасте 83 лет

  5. Пациент с колоректальным раком в возрасте 53 лет и раком бронхов в возрасте 58 лет

  Вопрос 2:

  Какой из следующих наследственных онкологических синдромов имеет аутосомно-рецессивное наследование?

  1. MEN2a

  2. HNPCC

  3. Аттенуированный FAP (AFAP)

  4. MUTYH-ассоциированный полипоз (MAP)

  5. 3:

     Наследственный

     0

     0 Рак груди и яичников 9493

     0

     Какой синдром наследственного рака часто ассоциируется с врожденной гипертрофией пигментного эпителия сетчатки (CHRPE)?

     1. MEN2a

     2. HNPCC

     3. Типичный ФАП

     4. MUTYH-ассоциированный полипоз (MAP)

     5. Наследственный рак груди и яичников

     Вопрос 4:

     До какого возраста возникновение рака толстой кишки свидетельствует о наследственном раке толстой кишки, независимо от семейного анамнеза?

     1. 90 лет

     2. 80 лет

     3. 70 лет

     4. 60 лет

     5. 50 лет

     Вопрос 5:

     Какое из следующих обследований входит в ежегодную программу раннего выявления здорового 45-летнего носителя мутации HNPCC?

     1. Полная колоноскопия

     2. Капсульная эндоскопия

     3. Дыхательный тест C3

     4. Компьютерная томография брюшной полости

     5. Определение онкомаркера СА-125

     Вопрос 6:

     Какая из следующих опухолей относится к типичному спектру опухолей множественной эндокринной неоплазии 2 типа?

     1. Рак толстой кишки

     2. Плазмоцитома

     3. С-клеточный рак щитовидной железы

     4. Рак яичников

     5. Фолликулярный рак щитовидной железы

     Вопрос 7:

     О чем может быть использована прогностическая диагностика при синдроме Ли-Фраумени для проверенных членов семьи?

     1. Возраст, в котором у испытуемого возникнет рак.

     2. Будет ли полезным для испытуемого участие в хорошо оцененной программе раннего обнаружения

     3. Унаследовал ли испытуемый причинную мутацию и, следовательно, повышенный риск рака

     4. Разовьется ли у испытуемого рак в его / ее жизни

     5. В каком органе у человека возникнет рак

     Вопрос 8:

     Насколько высока вероятность того, что женщина в общей популяции станет носителем мутации семейного рака груди и яичников?

     1. 1: 5–1: 10

     2. 1: 50–1: 100

     3. 1: 500–1: 1000

     4. 1: 5,000–1: 10 000

     5. Примерно 1: 1 000 000

     Вопрос 9:

     Насколько высок процент риска для братьев и сестер пациентов с MUTYH-ассоциированным полипозом (MUTYH-ассоциированным полипозом) также быть затронутым этим заболеванием?

     1. 5%

     2. 10%

     3. 15%

     4. 25%

     5. 50%

     Вопрос 10:

     Какой результат предполагает наличие синдром наследственного рака?

     1. Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у ребенка 5 лет

     2. Две базалиомы у 60-летнего сельскохозяйственного рабочего

     3. Колоректальная аденома у пациента 68 лет

     4. Рак груди у пациентки 25 лет

     5. Рак легких у 70-летнего курильщика

     Благодарности

     Перевод с немецкого оригинала сделан mt-g.

     Сноски

     Заявление о конфликте интересов

     Авторы заявляют, что в соответствии с рекомендациями Международного комитета редакторов медицинских журналов конфликта интересов не существует.

     Ссылки

     1. Харпер П. Практическое генетическое консультирование. Издание шестое. Лондон: Ходдер Арнольд; 2004. 331 с. [Google Scholar] 2. Richtlinien zur Diagnostik der genetischen Disposition für Krebserkrankungen. Dtsch Arztebl. 1998; 95 (22) [Google Scholar] 3.Knudson AG. Два генетических хита (более или менее) рака. Нат Рев Рак. 2001; 1: 157–162. [PubMed] [Google Scholar] 4. Aretz S, Propping P, Nöthen MM. Indikationen zur molkulargenetischen Diagnostik bei erblichen Krankheiten. Dtsch Arztebl. 2006; 103 (9): A550 – A558. [Google Scholar] 5. Brekelmans CT, Seynaeve C, Bartels CC и др. Эффективность эпиднадзора за раком груди у носителей мутации гена BRCA1 / 2 и у женщин с высоким семейным риском. J Clin Oncol. 2001; 19: 924–930. [PubMed] [Google Scholar] 6. Vasen HF, Möslein G, Alonso A, et al.Руководство по клиническому ведению семейного аденоматозного полипоза (FAP) Gut. 2008. 57: 704–713. [PubMed] [Google Scholar] 7. Институт Роберта Коха; Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. Krebs в Германии, 2003–2004 годы. Häufigkeiten und Trends. 6. überarbeitete Auflage. Берлин: 2008 г. [Google Scholar] 8. Линч HT, де ла Шапель А. Наследственный колоректальный рак. N Engl J Med. 2003; 348: 919–932. [PubMed] [Google Scholar] 9. Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, Lynch HT. Новые клинические критерии наследственного неполипозного колоректального рака (HNPCC, синдром Линча), предложенные Международной совместной группой по HNPCC.Гастроэнтерология. 1999; 116: 1453–1456. [PubMed] [Google Scholar] 10. Ламберти С., Мангольд Э, Пагенстехер С. и др. Частота наследственного неполипозного колоректального рака среди невыбранных пациентов с колоректальным раком в Германии. Пищеварение. 2006. 74: 58–67. [PubMed] [Google Scholar] 11. Умар А., Боланд ЧР, Тердиман Дж. П. и др. Пересмотренные рекомендации Bethesda по наследственному неполипозному колоректальному раку (синдром Линча) и микросателлитной нестабильности. J Natl Cancer Inst. 2004. 96: 261–268. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12.Родригес-Бигас М.А., Боланд С.Р., Гамильтон С.Р. и др. Семинар Национального института рака по синдрому наследственного неполипоза колоректального рака: основные моменты встречи и рекомендации Bethesda. J Natl Cancer Inst. 1997. 89 (3): 1758–1762. [PubMed] [Google Scholar] 13. Schulmann K, Mangold E, Schmiegel W, Propping P. Wirksamkeit der Krebsfrüherkennung beim hereditären kolorektalen Karzinom ohne Polyposis. Dtsch Arztebl. 2004; 101 (8): A506 – A512. [Google Scholar] 14. Фридл В., Ламберти К. Семейный аденоматозный полипоз.В: Гантен Д., Ракпол К., редакторы. Hereditäre Tumorerkrankungen. Берлин, Гейдельберг, Нью-Йорк: Springer; 2001. С. 305–329. [Google Scholar] 15. Schmiegel W, Pox C, Adler G, Fleig W, Fölsch UR, Frühmorgen P, Graeven U, et al. S3-Leitlinienkonferenz «Kolorektales Karziom» 2004. Z Gastroenterol. 2004. 42: 1129–1177. [PubMed] [Google Scholar] 16. Winawer SJ, Zauber AG, Ho MN, et al. Национальная рабочая группа по изучению полипов. Профилактика колоректального рака путем колоноскопической полипэктомии. N Engl J Med. 1993; 329: 1977–1981.[PubMed] [Google Scholar] 17. Aretz S, Uhlhaas S, Goergens H, et al. MUTYH-ассоциированный полипоз: 70 из 71 пациента с двуаллельными мутациями имеют ослабленный или атипичный фенотип. Int J Cancer. 2006; 119: 807–814. [PubMed] [Google Scholar] 19. Шмутцлер Р., Шлегельбергер Б., Мейндл А. и др. Stufe-3-Leitlinie Brustkrebs-Früherkennung в Германии, 1. обновление 2008 г., Под редакцией U.-S. Альберт от имени членов группы планирования и руководителей рабочих групп «Согласованных действий по раннему выявлению рака груди в Германии».Мюнхен, Вена, Нью-Йорк: Zuckerschwerdt Verlag; 2008. Hereditäre Brustkrebserkrankung; С. 56–59. [Google Scholar] 20. Antoniou AC, Pharoah PD, McMullan G, Day NE, Ponder BA, Easton D. Доказательства наличия дополнительных генов предрасположенности к раку молочной железы в дополнение к BRCA1 и BRCA2 в популяционном исследовании. Genet Epidemiol. 2001; 21: 1–18. [PubMed] [Google Scholar] 21. Уолш Т., Касадей С., Пальто К. Х. Спектр мутаций BRCA1, BRCA2, CHEK2 и TP53 в семьях с высоким риском рака груди. ДЖАМА. 2006. 295 (22): 1379–1388.[PubMed] [Google Scholar] 23. Риттер М.М., Хеппнер В. Множественное эндокринное новообразование. В: Гантен Д., Ракпол К., редакторы. Hereditäre Tumorerkrankungen. Берлин, Гейдельберг, Нью-Йорк: Springer; 2001. 430 с. [Google Scholar] 24. Ле Бихан С., Муту С., Бругьер Л., Фунтеун Дж., Бонайти-Пелли К. ARCAD: метод оценки возрастного риска заболевания, связанного со статусом носителя мутации, на основе семейных данных. Genet Epidemiol. 1995; 12: 13–25. [PubMed] [Google Scholar] 25. Thull DL, Vogel VG. Распознавание и лечение наследственных синдромов рака груди.Онколог. 2004; 9: 13–24. [PubMed] [Google Scholar]

     синдромов наследственного рака — UCLA Cancer Genetics

     Следующий список не является исчерпывающим, но включает наиболее распространенные показания.

     • Наследственный рак груди и яичников (HBOC)
       • Наследственный синдром рака груди и яичников — это наследственное заболевание, повышающее риск развития рака груди и рака яичников. Кроме того, в некоторых семьях с HBOC чаще встречается рак поджелудочной железы, рак простаты, меланома и другие виды рака.HBOC связан с наследственными вредными изменениями в генах BRCA1 и BRCA2, а также с несколькими другими генами, включая ATM, BARD1, BRIP1, CHEK2, NBN, PALB2, RAD50, RAD51C и RAD51D.
     • Синдром Линча
       • Синдром Линча — это наследственное заболевание, связанное с повышенным риском развития нескольких типов рака. К ним относятся рак толстой кишки, матки, яичников, желудка, тонкой кишки, мочевыводящих путей / мочевого пузыря / почек, желчных протоков, поджелудочной железы, сальных желез и рак мозга (обычно глиобластома).Синдром Линча связан с унаследованными вредными изменениями в генах MLh2, MSh3, MSH6, PMS2 и EPCAM. Синдром Линча иногда называют синдромом наследственного неполипоза колоректального рака (HNPCC).
     • Семейный аденоматозный полипоз (FAP)
       • Семейный аденоматозный полипоз — это наследственное заболевание, при котором у людей могут развиваться от сотен до тысяч предраковых новообразований в толстой кишке, называемых аденоматозными полипами. Они также имеют более высокий риск рака, в том числе рака желудка, тонкой кишки, поджелудочной железы, желчных протоков, печени, щитовидной железы и мозга (обычно медуллобластомы).У некоторых людей с FAP есть доброкачественные новообразования, называемые десмоидными опухолями, и доброкачественное состояние глаз, называемое врожденной гиперпигментацией пигментного эпителия сетчатки (CHRPE). FAP возникает из-за унаследованных вредных изменений в гене APC.
     • MUTYH-ассоциированный полипоз (MAP)
       • MUTYH-ассоциированный полипоз — это наследственное заболевание, при котором у людей может развиться несколько, от сотен до тысяч предраковых новообразований в толстой кишке, называемых аденоматозными полипами.Люди с MAP также подвержены повышенному риску рака толстой кишки, тонкой кишки и щитовидной железы и, возможно, других видов рака. MUTYH-ассоциированный полипоз вызывается наследованием двух копий MUTYH с вредными изменениями, по одной от каждого родителя.
     • Синдром Ли-Фраумени (LFS)
       • Синдром Ли-Фраумени — редкое заболевание, связанное с повышенным риском развития многих видов рака, таких как рак груди с ранним началом, рак мягких тканей, рак костей, опухоли головного мозга, рак надпочечников и лейкемии.LFS вызывается наследственными вредными изменениями в гене TP53.
     • PTEN Синдром гамартомы или синдром Каудена
       • PTEN Синдром гамартомы — это наследственное заболевание, связанное с повышенным риском доброкачественных и злокачественных опухолей щитовидной железы, груди, матки и толстой кишки. Синдром PTEN Hamartoma связан с унаследованными вредными изменениями в гене PTEN.
     • Синдром Пейтца-Егерса (PJS)
       • Синдром Пейтца-Егерса — это наследственное заболевание, связанное с повышенным риском доброкачественных опухолей и рака толстой кишки, желудка, поджелудочной железы, груди и яичников.Люди с PJS также подвергаются повышенному риску возникновения гамартомных желудочно-кишечных полипов, которые могут вызвать состояние, называемое инвагинацией, которое может потребовать хирургического вмешательства. Синдром Пейтца-Егерса вызывается наследственными вредными изменениями в гене STK11.
     • Наследственная параганглиома-феохромоцитома (PGL / PCC)
       • Наследственный синдром параганглиомы-феохромоцитомы — это наследственное заболевание, при котором у людей развиваются доброкачественные опухоли параганглии, специализированных клеток нервной системы.Наследственный синдром параганглиомы-феохромоцитомы может быть вызван наследственными вредными изменениями в нескольких генах, включая SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC и SDHD.
     • Наследственный диффузный рак желудка (HDGC)
       • Наследственный диффузный рак желудка — это наследственное заболевание, при котором люди подвергаются повышенному риску развития диффузного рака желудка и лобулярного рака груди. Диффузный рак желудка — это тип рака, который формируется в желудке, вызывая утолщение стенки желудка (пластический линит), которая не образует отчетливую массу.Наследственный диффузный рак желудка связан с наследственными вредными изменениями в гене CDh2.
     • Болезнь фон Гиппеля-Линдау (VHL)
       • Болезнь фон Гиппеля-Линдау — это наследственное заболевание, которое характеризуется аномальным ростом кровеносных сосудов. Люди с ВХЛ имеют повышенный риск развития рака почек и опухолей надпочечников, называемых феохромоцитомами. Болезнь фон Гиппеля-Линдау связана с наследственными вредными изменениями в гене VHL.
     • Множественная эндокринная неоплазия
       • Синдромы множественной эндокринной неоплазии — это группа наследственных состояний, которые связаны с повышенным риском опухолей в железах, вырабатывающих гормоны. Тип 1 может включать опухоли паращитовидной железы или гипофиза, а также нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы. Тип 2 вызывает форму рака щитовидной железы, называемую медуллярной карциномой щитовидной железы. Унаследованные вредные изменения в генах MEN1, RET и других могут вызывать множественную эндокринную неоплазию.
     • Наследственный лейомиоматоз и почечно-клеточный рак (HLRCC)
       • Наследственный лейомиоматоз и почечно-клеточный рак — это наследственное заболевание, связанное с повышенным риском доброкачественных опухолей кожи, доброкачественных опухолей матки и рака почек. Наследственный лейомиоматоз связан с наследственными вредными изменениями гена FH.
     • Синдром Бирта-Хогга-Дюбе (BHD)
       • Синдром Бирта-Хогга-Дюбе — наследственное заболевание, связанное с доброкачественными опухолями кожи, кистами легких и повышенным риском как доброкачественных опухолей почек, так и рака почки.Birt-Hogg-Dubé связан с наследственными вредными изменениями в гене FLCN.
     • Синдром семейной атипичной множественной меланомы (FAMMM)
       • FAMMM рассматривается, когда у двух или трех близких родственников была диагностирована меланома и рак поджелудочной железы или у члена семьи была диагностирована меланома несколько раз. У некоторых больных имеется 50 и более родинок. FAMMM возникает из-за унаследованных вредных изменений в гене CDKN2A. В некоторых семьях семейная меланома может быть связана с унаследованными вредными изменениями в других генах, включая CDK4 и BAP1.

     Синдром семейного / унаследованного рака: в центре внимания высококровное арабское население

  6. 1.

     Альхукаил, A.J. et al. Высокая распространенность вредных мутаций зародышевой линии BRCA1 и BRCA2 у арабских пациентов с раком груди и яичников. Breast Cancer Res. Относиться. 168 , 695–702 (2018).

     CAS
     PubMed

     Google ученый

  7. 2.

     Karakas, B. et al. Распространенность мутаций PIK3CA и SNP rs17849079 у арабских пациентов с раком груди. Cancer Biol. Ther. 14 , 888–896 (2013).

     CAS
     PubMed
     PubMed Central

     Google ученый

  8. 3.

     Гафур М., Шайтен Р. и Бенер А. Эпидемиология рака простаты в Объединенных Арабских Эмиратах. Med. J. Malays. 58 , 712–716 (2003).

     CAS

     Google ученый

  9. 4.

     Hilal, L. et al. Рак простаты в арабском мире: взгляд изнутри. Clin. Генитурин. Рак 13 , 505–511 (2015).

     PubMed

     Google ученый

  10. 5.

      Агаси-Иппен, М., Грин, М. С. и Шохат, Т. Семейные факторы риска рака груди среди арабских женщин в Израиле. Eur. J. Cancer Prev. 11 , 327–331 (2002).

      CAS
      PubMed

      Google ученый

  11. 6.

      Ранер Н. и Стейнке В.Наследственные синдромы рака. Dtsch Arztebl. Int. 105 , 706–714 (2008).

      PubMed
      PubMed Central

      Google ученый

  12. 7.

      Mayer, D. K. et al. Заявление клинического эксперта Американского общества клинической онкологии о планировании лечения больных раком. J. Oncol. Практик. 10 , 345–351 (2014).

      PubMed

      Google ученый

  13. 8.

      Al-Qasem, A.J. et al. Генетические изменения TP53 у арабских пациентов с раком груди: новые мутации, характер и распространение. Онкол. Lett. 2 , 363–369 (2011).

      CAS
      PubMed
      PubMed Central

      Google ученый

  14. 9.

      Юнес, Н. и Зайед, Х. Генетическая эпидемиология рака яичников в 22 арабских странах: систематический обзор. Ген 684 , 154–164 (2019).

      CAS
      PubMed

      Google ученый

  15. 10.

      Эль Сагир, Н. С. и др. Мутации BRCA1 и BRCA2 у этнических ливанских арабских женщин с высоким наследственным риском рака груди. Онколог 20 , 357–364 (2015).

      CAS
      PubMed
      PubMed Central

      Google ученый

  16. 11.

      Аль-Шамси, Х. О. и др. Молекулярный спектр мутаций соматических генов KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA, TP53 и APC у арабских пациентов с колоректальным раком: определение частоты и паттерна распределения. J. Gastrointest. Онкол. 7 , 882–902 (2016).

      PubMed
      PubMed Central

      Google ученый

  17. 12.

      Alshatwi, A. A. et al. Однонуклеотидный полиморфизм генов TP53 и MDM-2 изменяет риск рака груди у этнических арабов. Фундамент. Clin. Pharm. 26 , 438–443 (2012).

      CAS

      Google ученый

  18. 13.

      Zick, A. et al. Рецидивирующая миссенс-мутация TP53 у онкологических больных арабского происхождения. Fam. Рак 16 , 295–301 (2017).

      CAS
      PubMed

      Google ученый

  19. 14.

      Al-Aama, J. Y. et al. Полное секвенирование экзома кровнородственной семьи выявляет возможный модифицирующий эффект глобально редкого аллельного варианта AK5 на развитие целиакии среди пациентов Саудовской Аравии. PLoS ONE 12 , e0176664 (2017).

      PubMed
      PubMed Central

      Google ученый

  20. 15.

      Bondagji, N. S. et al. Репликация локусов GWAS показала умеренное влияние локуса TNRC6B на предрасположенность саудовских женщин к развитию лейомиомы матки. J. Obstet. Gynaecol. Res. 43 , 330–338 (2017).

      CAS
      PubMed

      Google ученый

  21. 16.

      Fehringer, G. et al. Полногеномный перекрестный анализ рака легких, яичников, молочной железы, простаты и колоректального рака выявляет новые плейотропные ассоциации. Cancer Res. 76 , 5103–5114 (2016).

      CAS
      PubMed
      PubMed Central

      Google ученый

  22. 17.

      Соколенко А.П., Имянитов Е.Н. Молекулярная диагностика в клинической онкологии. Передняя Мол. Biosci. 5 , 76 (2018).

      PubMed
      PubMed Central

      Google ученый

  23. 18.

      Баранискин А. и др. Клиническая значимость молекулярной диагностики рака желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): обсуждение экспертов Европейского общества онкологии пищеварительной системы (ESDO) и рекомендации 17-го Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) / Всемирного конгресса по раку желудочно-кишечного тракта, Барселона. Eur. J. Cancer 86 , 305–317 (2017).

      PubMed

      Google ученый

  24. 19.

      Van Heertum, R. L., Scarimbolo, R., Ford, R., Berdougo, E. & O’Neal, M. Сопутствующие методы диагностики и молекулярной визуализации для клинических испытаний в онкологии. Drug Des. Dev. Ther. 9 , 5215–5223 (2015).

      Google ученый

  25. 20.

      Аль-Омран, Х. Измерение знаний, отношения и убеждений взрослых американцев арабского происхождения в отношении скрининга и раннего выявления рака: разработка инструмента исследования. Этн. Dis . 15 , S1–15 (2005).

  26. 21.

      Коэн М. и Азиза Ф. Практика раннего выявления рака груди, убеждения в отношении здоровья и опасения рака у еврейских и арабских женщин. Пред. Med. 41 , 852–858 (2005).

      PubMed

      Google ученый

  27. 22.

      Задача по определению Национального общества консультантов по генетике, F. et al. Новое определение генетического консультирования: отчет Рабочей группы Национального общества консультантов по генетике. J. Genet. Couns. 15 , 77–83 (2006).

      Google ученый

  28. 23.

      Desrosiers, L. R., Quinn, E., Cramer, S. и Dobek, W. Интеграция генетического консультирования и тестирования в условиях детской онкологии: отношение родителей и влияющие факторы. Рак крови у детей 66 , e27907 (2019).

  29. 24.

      Korngiebel, D. M. et al. Практическое значение расширенного генетического тестирования в онкологии. Cancer Invest. 37 , 39–45 (2019).

      CAS
      PubMed
      PubMed Central

      Google ученый

  30. 25.

      Арафа М. А. и Фархат К. Колоректальный рак в арабском мире — методы скрининга и перспективы на будущее. Asian Pac.J. Cancer Prev. 16 , 7425–7430 (2015).

      PubMed

      Google ученый

  31. 26.

      Арафа, М. А. и Рабах, Д. М. С ростом тенденций развития рака простаты в Саудовской Аравии и арабском мире: следует ли начинать программы скрининга? World J. Clin. Онкол. 8 , 447–449 (2017).

      PubMed
      PubMed Central

      Google ученый

  32. 27.

      Эль-Аттар, И.А. Базы данных рака в арабском мире. Этн. Дис. 15 , S1–3 (2005).

  33. 28.

      Хамаде Р. Р., Борган С. М. и Сибай А. М. Исследования рака в арабском мире: обзор публикаций из семи стран за период 2000–2013 гг. Sultan Qaboos Univ. Med. J. 17 , e147 – e154 (2017).

      PubMed
      PubMed Central

      Google ученый

  34. 29.

      Хан, Г.И Хашим, М. Дж. Бремя вирус-ассоциированного рака печени в арабском мире, 1990-2010 гг. Asian Pac. J. Cancer Prev. 16 , 265–270 (2015).

      PubMed

      Google ученый

  35. 30.

      Лаккис, Н. А., Адиб, С. М., Хамаде, Г., Эль-Джарра, Р. и Осман, М. Х. Социологический переходный период и рак груди в арабском мире: опыт Ливана. Asian Pac. J. Cancer Prev. 18 , 1357–1364 (2017).

      PubMed
      PubMed Central

      Google ученый

  36. 31.

      Salim, E. I. et al. Эпидемиология рака и борьба с ним в арабском мире — прошлое, настоящее и будущее. Asian Pac. J. Cancer Prev. 10 , 3–16 (2009).

      PubMed

      Google ученый

  37. 32.

      Taha, Z. & Eltom, S. E. Роль диеты и образа жизни у женщин с раком груди: обновленный обзор соответствующих исследований на Ближнем Востоке. Biores. Открытый доступ 7 , 73–80 (2018).

      CAS
      PubMed
      PubMed Central

      Google ученый

  38. 33.

      Haddou Rahou, B. et al. Качество жизни арабских женщин с раком груди: обзор литературы. Health Qual. Результаты жизни 14 , 64 (2016).

      PubMed
      PubMed Central

      Google ученый

  39. 34.

      Цицерон, Г.и другие. Восприятие риска и психологический стресс при генетическом консультировании по поводу наследственного рака груди и / или яичников. J. Genet. Couns. 26 , 999–1007 (2017).

      CAS
      PubMed

      Google ученый

  40. 35.

      Радван, Х., Хасан, Х., Баллаут, Р. А. и Ризк, Р. Эпидемиология рака в Объединенных Арабских Эмиратах: систематический обзор. Медицина 97 , e13618 (2018).

      PubMed
      PubMed Central

      Google ученый

  41. 36.

      Jastaniah, W. et al. Распространенность синдромов наследственной предрасположенности к раку у детей с онкологическими заболеваниями среди высококровного населения. Cancer Epidemiol. 55 , 88–95 (2018).

      PubMed

      Google ученый

  42. 37.

      Алаофи Р. К., Нассиф М. О. и Аль-Хаджейли М. Р. Профилактическая мастэктомия для профилактики рака груди: обзор литературы. Avicenna J. Med. 8 , 67–77 (2018).

      PubMed
      PubMed Central

      Google ученый

  43. 38.

      Элобайд, Ю., Ав, Т. К., Лим, Дж. Н. В., Хамид, С. и Гривна, М. Задержки проявления рака груди у арабских и национальных женщин в ОАЭ: качественное исследование. SSM Popul. Здравоохранение 2 , 155–163 (2016).

      PubMed
      PubMed Central

      Google ученый

  44. 39.

      Siraj, A. K. et al.Распространенность, спектр и эффект основателя мутаций BRCA1 и BRCA2 при эпителиальном раке яичников на Ближнем Востоке. Гум. Мутат. 40 , 729–733 (2019).

      CAS
      PubMed

      Google ученый

  45. 40.

      Аль-Абдули, Л., Далмук, Х., Акрам Абдо, М., Каррик, Ф. Р. и Абдул Рахман, М. Осведомленность о риске колоректального рака и скрининг среди взрослых в Объединенных Арабских Эмиратах. Asian Pac. J. Cancer Prev. 19 , 2343–2349 (2018).

      PubMed

      Google ученый

  46. 41.

      Hooker, G. W. et al. Генетическое консультирование и тестирование рака в эпоху быстрых изменений. J. Genet. Couns. 26 , 1244–1253 (2017).

      PubMed

      Google ученый

  47. 42.

      Ormond, K. E. et al. Глобальное генетическое консультирование: где мы сейчас находимся? Am. J. Med.Genet. С 178 , 98–107 (2018).

      Google ученый

  48. 43.

      Салетта, Ф., Далла Поцца, Л. и Бирн, Дж. А. Генетические причины предрасположенности к раку у детей и подростков. Пер. Педиатр. 4 , 67–75 (2015).

      PubMed
      PubMed Central

      Google ученый

  49. 44.

      Берджесс, К. Р., Кармани, Э. П. и Трепанье, А.M. Сравнение телефонного генетического консультирования и личного генетического консультирования с точки зрения генетического консультанта. J. Genet. Couns. 25 , 112–126 (2016).

      PubMed

      Google ученый

  50. 45.

      Войлс, К. И., Венне, В. Л., Вайденбахер, Х., Спербер, Н. и Датта, С. Сравнение режимов телефона и телевидения для генетического консультирования: рандомизированное испытание. J. Genet. Couns. 27 , 339–348 (2018).

      PubMed

      Google ученый

  51. 46.

      аль Талабани, Дж., Шуббар, А. И. и Мустафа, К. Е. Основные врожденные пороки развития в Объединенных Арабских Эмиратах (ОАЭ): необходимость генетического консультирования. Ann. Гм. Genet. 62 , 411–418 (1998).

      CAS
      PubMed

      Google ученый

  52. 47.

      Альбар, М. А. Консультации по поводу генетических заболеваний: исламская перспектива. East Mediterr. Health J. 5 , 1129–1133 (1999).

      CAS
      PubMed

      Google ученый

  53. 48.

      Саффи М. и Ховард Н. Изучение эффективности программ обязательного добрачного скрининга и генетического консультирования на бета-талассемию на Ближнем Востоке: обзорный обзор. Public Health Genom. 18 , 193–203 (2015).

      Google ученый

  54. 49.

      Салим, Р., Гофин, Р., Бен-Нерия, З. и Бонех, А. Переменные, влияющие на восприятие родителями наследственных метаболических заболеваний до и после генетического консультирования. J. Inherit. Метаб. Дис. 21 , 769–780 (1998).

      CAS
      PubMed

      Google ученый

  55. 50.

      Abacan, M. et al. Глобальное состояние профессии генетического консультанта. Eur. J. Hum. Genet. 27 , 183–197 (2019).

      PubMed

      Google ученый

  56. 51.

      Стоянов Г. С., Дженков Д. Л. О концепции и истории мультиформной глиобластомы — морфология, генетика и эпигенетика. Folia Med. 60 , 48–66 (2018).

      Google ученый

  57. 52.

      Шабиххани М. и др. Заболеваемость, выживаемость, патология и генетика взрослых латиноамериканцев с глиобластомой. J. Neurooncol. 132 , 351–358 (2017).

      PubMed

      Google ученый

  58. 53.

      Лю А., Хоу К., Чен, Х., Цзун, X. и Цзун, П. Генетика и эпигенетика глиобластомы: применение и общая частота мутации IDh2. Фронт. Онкол. 6 , 16 (2016).

      PubMed
      PubMed Central

      Google ученый

  59. 54.

      Вильянуэва, М.Т. Генетика: единая окраска глиобластомы. Nat. Преподобный Clin. Онкол. 9 , 68 (2012).

      PubMed

      Google ученый

  60. 55.

      Хатчинсон, Л. Генетика: новый вариант лечения детской глиобластомы. Nat. Преподобный Clin. Онкол. 14 , 4 (2017).

      CAS
      PubMed

      Google ученый

  61. 56.

      Desai, V. et al. Комбинация биоханина А и темозоломида замедляет рост опухоли за счет модуляции клеточного метаболизма в мультиформной глиобластоме. Anticancer Res. 39 , 57–66 (2019).

      CAS
      PubMed

      Google ученый

  62. 57.

      Робинс, Х. И. и др. Молекулярная эволюция глиобластомы контролируется с помощью полей для лечения опухолей и одновременного приема темозоломида. Фронт. Онкол. 8 , 451 (2018).

      PubMed
      PubMed Central

      Google ученый

  63. 58.

      Бреннан, К.W. et al. Соматический геномный ландшафт глиобластомы. Cell 155 , 462–477 (2013).

      CAS
      PubMed
      PubMed Central

      Google ученый

  64. 59.

      Атлас генома рака, Н. Комплексная геномная характеристика определяет гены глиобластомы человека и основные пути. Природа 455 , 1061–1068 (2008).

      Google ученый

  65. 60.

      Verhaak, R.G. et al. Интегрированный геномный анализ определяет клинически значимые подтипы глиобластомы, характеризующиеся аномалиями PDGFRA, IDh2, EGFR и NF1. Cancer Cell 17 , 98–110 (2010).

      CAS
      PubMed
      PubMed Central

      Google ученый

  66. 61.

      Vitucci, M. et al. Взаимодействие между активацией передачи сигналов MAPK и PI3K необходимо для патогенеза глиобластомы. Neuro.Онкология 15 , 1317–1329 (2013).

      CAS
      PubMed
      PubMed Central

      Google ученый

  67. 62.

      Qi, Q. et al. Совместная амплификация энхансера А фосфоинозитид-3-киназы и циклин-зависимой киназы 4 запускает прогрессирование глиобластомы. Онкоген 36 , 4562–4572 (2017).

      CAS
      PubMed
      PubMed Central

      Google ученый

  68. 63.

      Furgason, J. M. et al. Анализ последовательности всего генома связывает хромотрипсис с амплификацией EGFR, MDM2, MDM4 и CDK4 в глиобластоме. Онкология 2 , 618–628 (2015).

      PubMed
      PubMed Central

      Google ученый

  69. 64.

      Rickert, C.H. et al. Глиобластома с адипоцитоподобной дифференцировкой опухолевых клеток — гистологические и молекулярные особенности редкого типа дифференцировки. Brain Pathol. 19 , 431–438 (2009).

      CAS
      PubMed

      Google ученый

  70. 65.

      Пуров Б. и Шифф Д. Успехи в генетике глиобластомы: достигаем ли мы критической массы? Nat. Rev. Neurol. 5 , 419–426 (2009).

      CAS
      PubMed
      PubMed Central

      Google ученый

  71. 66.

      Бенджамин, Р., Каппарелла, Дж. И Браун, А.Классификация мультиформной глиобластомы у взрослых по молекулярной генетике. Cancer J. 9 , 82–90 (2003).

      CAS
      PubMed

      Google ученый

  72. 67.

      Backlund, L. M. et al. Короткая послеоперационная выживаемость пациентов с глиобластомой с дисфункциональным путем Rb1 в сочетании с отсутствием PTEN дикого типа. Clin. Cancer Res. 9 , 4151–4158 (2003).

      PubMed

      Google ученый

  73. 68.

      Tortosa, A. et al. Молекулярная генетика определяемой рентгенологически мультиформной глиобластомы de novo. Neuropathol. Прил. Neurobiol. 26 , 544–552 (2000).

      CAS
      PubMed

      Google ученый

  74. 69.

      Li, M. et al. Ингибирование CDK4 / 6 более активно в отношении пронейрального подтипа глиобластомы. Oncotarget 8 , 55319–55331 (2017).

      PubMed
      PubMed Central

      Google ученый

  75. 70.

      Venkatesan, S., Lamfers, M. L., Dirven, C. M. и Leenstra, S. Генетические биомаркеры лекарственного ответа для низкомолекулярных терапевтических средств, нацеленных на путь RTK / Ras / PI3K, p53 или Rb в глиобластоме. CNS Oncol. 5 , 77–90 (2016).

      CAS
      PubMed
      PubMed Central

      Google ученый

  76. 71.

      Venkatesan, S. et al. Культуры стволовых клеток глиобластомы с мутацией TP53 чувствительны к двойному ингибированию mTORC1 / 2, в то время как устойчивость в культурах TP53 дикого типа можно преодолеть путем комбинированного ингибирования mTORC1 / 2 и Bcl-2. Oncotarget 7 , 58435–58444 (2016).

      PubMed
      PubMed Central

      Google ученый

  77. 72.

      Smardova, J. et al. Высокая частота термочувствительных мутантов р53 в глиобластоме. Pathol. Онкол. Res. 19 , 421–428 (2013).

      CAS
      PubMed

      Google ученый

  78. 73.

      Шергалис, А., Бэнкхед, А. 3-й, Люэсакул, Ю., Муангсин, Н. и Неамати, Н. Текущие проблемы и возможности в лечении глиобластомы. Pharm. Ред. 70 , 412–445 (2018).

      CAS
      PubMed

      Google ученый

  79. 74.

      Kreisl, T. N. et al. Пилотное исследование эверолимуса и гефитиниба в лечении рецидивирующей глиобластомы (ГБМ). J. Neuro. Онкол. 92 , 99–105 (2009).

      CAS

      Google ученый

  80. 75.

      Chang, S. M. et al. Исследование фазы II CCI-779 у пациентов с рецидивирующей мультиформной глиобластомой. Invest New Drugs 23 , 357–361 (2005).

      CAS
      PubMed

      Google ученый

  81. 76.

      Рирдон, Д. А. и др. Фаза 2 испытания эрлотиниба плюс сиролимус у взрослых с рецидивирующей глиобластомой. J. Neuro. Онкол. 96 , 219–230 (2010).

      CAS

      Google ученый

  82. 77.

      Galanis, E. et al. Фаза II испытания темсиролимуса (CCI-779) при рецидивирующей мультиформной глиобластоме: исследование Северо-Центральной группы лечения рака. J. Clin. Онкол. 23 , 5294–5304 (2005).

      CAS
      PubMed

      Google ученый

  83. 78.

      Амар, Д., Хайт, Т., Израэли, С. и Шамир, Р. Комплексный анализ профилей экспрессии многочисленных гетерогенных генов для обнаружения надежных биомаркеров, специфичных для болезни, и предложения мишеней для лекарств. Nucleic Acids Res. 43 , 7779–7789 (2015).

      CAS
      PubMed
      PubMed Central

      Google ученый

  84. 79.

      Bohn, A., Braley, A., Rodriguez de la Vega, P., Zevallos, J.C. и Barengo, N.C. Связь между расой и выживаемостью у пациентов с глиобластомой в США: ретроспективное когортное исследование. PLoS ONE 13 , e0198581 (2018).

      PubMed
      PubMed Central

      Google ученый

  85. 80.

      Wiencke, J. K. et al. Метилирование промотора PTEN определяет глиомы низкой степени злокачественности и вторичную глиобластому. Neuro. Онкология 9 , 271–279 (2007).

      CAS
      PubMed
      PubMed Central

      Google ученый

  86. 81.

      Backes, C. et al. Новые взгляды на генетику мультиформной глиобластомы с помощью семейного секвенирования экзома. Oncotarget 20 , 5918–5931 (2015).

      Google ученый

  87. 82.

      Нгене, С. О., Адедокун, Б., Адехумо, П. и Олопаде, О. Знание генетики рака груди и намерения проводить тестирование среди нигерийских женщин-специалистов. J. Genet. Couns. 27 , 863–873 (2018).

      PubMed

      Google ученый

  88. 83.

      Sidaway, P. Генетика: выявлен BRCA-мутантный рак груди / яичников. Nat. Преподобный Clin. Онкол. 14 , 524 (2017).

      PubMed

      Google ученый

  89. 84.

      Kadouri, L. et al. Новая мутация BRCA-1 у арабских родственников из восточного Иерусалима с раком груди и яичников. BMC Cancer 7 , 14 (2007).

      PubMed
      PubMed Central

      Google ученый

  90. 85.

      Bakhuizen, JJ, Velthuizen, ME, Stehouwer, S., Bleiker, EM & Ausems, MG Генетическое консультирование молодых женщин с раком груди при синдроме Ли-Фраумени: общенациональное исследование опыта и отношения генетиков профессионалы. Fam. Рак 18 , 231–239 (2018).

  91. 86.

      Ricks-Santi, L.J. et al. Полиморфизмы BRCA1 и эпидемиология рака груди в исследовании воздействия рака груди в Западном Нью-Йорке (WEB). Genet. Эпидемиол. 37 , 504–511 (2013).

      PubMed
      PubMed Central

      Google ученый

  92. 87.

      Einbeigi, Z., Enerback, C., Wallgren, A., Nordling, M. & Karlsson, P.Мутации гена BRCA1 могут объяснить более 80% избыточного числа случаев рака яичников после рака груди — это популяционное исследование, проведенное в регионе Здравоохранения Западной Швеции. Acta Oncol. 49 , 361–367 (2010).

      CAS
      PubMed

      Google ученый

  93. 88.

      Cao, AY, Hu, Z., Yin, WJ, Jin, W. & Shao, ZM Некоторые распространенные мутации RAD50 и NBS1 в западных популяциях не вносят значительного вклада в китайскую наследственную молочную железу, не относящуюся к BRCA1 / 2. рак. Breast Cancer Res. Относиться. 121 , 247–249 (2010).

      PubMed

      Google ученый

  94. 89.

      Abedalthagafi, M. S. Прецизионная медицина моногенных заболеваний: уроки, извлеченные из саудовского генома человека. Фронт. Biosci. 24 , 870–889 (2019).

      Google ученый

  95. 90.

      Рахман, С. и Зайед, Х. Рак груди в странах Персидского залива: внимание к генам BRCA1 / 2 и не-BRCA1 / 2. Ген 668 , 73–76 (2018).

      CAS
      PubMed

      Google ученый

  96. 91.

      Аль-Эйтан, Л. Н., Джамус, Р. И. и Хасауна, Р. Х. Анализ генов-кандидатов рака груди у иорданского населения арабского происхождения: исследование случай – контроль. Cancer Invest 35 , 256–270 (2017).

      CAS
      PubMed

      Google ученый

  97. 92.

      Siraj, A. K. et al. Расширение спектра вариантов зародышевой линии при раке. Гум. Genet. 136 , 1431–1444 (2017).

      CAS
      PubMed

      Google ученый

  98. 93.

      Crawford, B. et al. Мультигенное панельное тестирование наследственной предрасположенности к раку у нераскрытых пациентов с высоким риском рака груди и яичников. Breast Cancer Res. Относиться. 163 , 383–390 (2017).

      CAS
      PubMed
      PubMed Central

      Google ученый

  99. 94.

      Yoo, J. et al. Клиническая обоснованность мультигенного панельного тестирования секвенирования следующего поколения для выявления патогенных вариантов у пациентов с синдромом наследственного рака груди-яичников. Ann. Лаборатория. Med. 40 , 148–154 (2020).

      CAS
      PubMed

      Google ученый

  100. 95.

       Loveday, C. et al. Мутации зародышевой линии в RAD51D придают предрасположенность к раку яичников. Nat. Genet. 43 , 879–882 (2011).

       CAS
       PubMed
       PubMed Central

       Google ученый

  101. 96.

       Szymanska-Pasternak, J. et al. Варианты CHEK2 предрасполагают к доброкачественным, пограничным и низкоинвазивным опухолям яичников. Gynecol. Онкол. 102 , 429–431 (2006).

       CAS
       PubMed

       Google ученый

  102. 97.

       Baysal, B.E. et al. Анализ гена CHEK2 на предрасположенность к раку яичников. Gynecol. Онкол. 95 , 62–69 (2004).

       CAS
       PubMed

       Google ученый

  103. 98.

       Хейккинен К., Карппинен С. М., Сойни Ю., Макинен М. и Винквист Р. Скрининг мутаций комплексных генов Mre11: указание на участие RAD50 в предрасположенности к раку груди и яичников. J. Med. Genet. 40 , e131 (2003).

       CAS
       PubMed
       PubMed Central

       Google ученый

  104. 99.

       Ratajska, M. et al. Предрасполагающие к раку мутации BARD1 влияют на пропуск экзонов и связаны со сверхэкспрессией конкретных изоформ BARD1. Онкол. Отчет 34 , 2609–2617 (2015).

       CAS
       PubMed

       Google ученый

  105. 100.

       Ratajska, M. et al. Предрасполагающие к раку мутации BARD1 в семьях рака груди и яичников. Breast Cancer Res. Относиться. 131 , 89–97 (2012).

       CAS
       PubMed

       Google ученый

  106. 101.

       Jiang, W. et al. Универсальный скрининг синдрома Линча в большой последовательной когорте пациентов с китайским колоректальным раком: высокая распространенность и уникальные молекулярные особенности. внутр. J. Cancer 144 , 2161–2168 (2018).

  107. 102.

       Янг, Ю. и Ю, Ю. Н. Комплексная клиническая генетическая помощь пациентам с наследственным колоректальным раком, связанным с синдромом Линча: западные и азиатские перспективы. Подбородок. Clin. Онкол. 7 , 9 (2018).

       PubMed

       Google ученый

  108. 103.

       Gryfe, R. Клинические последствия наших передовых знаний о генетике колоректального рака: наследственные синдромы, прогноз, профилактика, скрининг и лечение. Surg. Clin. N. Am. 86 , 787–817 (2006).

       PubMed

       Google ученый

  109. 104.

       Де Кейрос Россанезе, Л. Б., Де Лима Марсон, Ф. А., Рибейро, Дж.Д., Кой, С. и Бертуццо, С. Мутации зародышевой линии APC в семьях с семейным аденоматозным полипозом. Онкол. Отчет 30 , 2081–2088 (2013).

       PubMed

       Google ученый

  110. 105.

       Nielsen, M. et al. Мутации зародышевой линии в APC и MUTYH ответственны за большинство семей с ослабленным семейным аденоматозным полипозом. Clin. Genet. 71 , 427–433 (2007).

       CAS
       PubMed

       Google ученый

  111. 106.

       О’Салливан, М. Дж. И др. Обнаружение пяти новых мутаций зародышевой линии гена APC в семьях семейного аденоматозного полипоза в Ирландии. Гум. Мутат. Дополнение 1 , S251 – S253 (1998).

  112. 107.

       Tanyi, M. et al. Скрининг мутаций MLh2 и MSh3 в семьях HNPCC в Венгрии — две новые мутации гена MMR. Eur. J. Surg. Онкол. 40 , 1445–1452 (2014).

       CAS
       PubMed

       Google ученый

  113. 108.

       Giedl, J. et al. Низкая частота HNPCC-ассоциированной микросателлитной нестабильности и аберрантной экспрессии белка MMR при раннем начале рака мочевого пузыря. Am. J. Clin. Патол. 142 , 634–639 (2014).

       CAS
       PubMed

       Google ученый

  114. 109.

       Hirai, Y. et al. Молекулярно-эпидемиологический и мутационный анализ генов восстановления несоответствия ДНК (MMR) у пациентов с раком эндометрия с HNPCC-ассоциированной семейной предрасположенностью к раку. Cancer Sci. 99 , 1715–1719 (2008).

       CAS
       PubMed

       Google ученый

  115. 110.

       Шибата, Д. Когда происходит потеря MMR во время прогрессирования HNPCC? Cancer Biomark. 2 , 29–35 (2006).

       CAS
       PubMed

       Google ученый

  116. 111.

       Schiemann, U. et al. Обнаружение скрытых микросателлитных нестабильностей высокой степени в опухолях HNPCC, отрицательных по мутации гена MMR, путем добавления анализа дополнительных маркеров. Eur. J. Med. Res. 10 , 23–28 (2005).

       CAS
       PubMed

       Google ученый

  117. 112.

       Эштон, К. А., Мелдрам, К. Дж., Макфиллипс, М. Л., Кайрупан, С. Ф. и Скотт, Р. Дж. Частота распространенных мутаций MYH (G382D и Y165C) у пациентов с положительным и отрицательным HNPCC по мутации MMR. Hered. Cancer Clin. Практик. 3 , 65–70 (2005).

       CAS
       PubMed
       PubMed Central

       Google ученый

  118. 113.

       Apessos, A. et al. hMSh3 является наиболее часто мутированным геном MMR в когорте греческих пациентов с HNPCC. Br. J. Cancer 92 , 396–404 (2005).

       CAS
       PubMed
       PubMed Central

       Google ученый

  119. 114.

       Di Fiore, F. et al. Скрининг геномных перестроек генов MMR должен быть включен в рутинную диагностику HNPCC. J. Med. Genet. 41 , 18–20 (2004).

       PubMed

       Google ученый

  120. 115.

       Пападопулос Н. и Линдблом А. Молекулярные основы HNPCC: мутации генов MMR. Гум. Мутат. 10 , 89–99 (1997).

       CAS
       PubMed

       Google ученый

  121. 116.

       Schwenter F. et al. Синдром юношеского полипоза, мутации SMAD4 и наследственная геморрагическая телеангиэктазия. J. Pediatr. Гастроэнтерол. Nutr. 54 , 120–122 (2012).

       PubMed

       Google ученый

  122. 117.

       Gallione, C. et al. Перекрывающиеся спектры мутаций SMAD4 при ювенильном полипозе (JP) и синдроме JP-HHT. Am. J. Med. Genet. A 152A , 333–339 (2010).

       CAS
       PubMed

       Google ученый

  123. 118.

       Gallione, C.J. et al. Комбинированный синдром ювенильного полипоза и наследственной геморрагической телеангиэктазии, связанный с мутациями в MADh5 (SMAD4). Ланцет 363 , 852–859 (2004).

       CAS
       PubMed

       Google ученый

  124. 119.

       Фогт, Ф., Браун, С. А., Бадизадеган, К., Циммерман, Р. Л. и Одзе, Р. Низкая распространенность потери гетерозиготности и мутаций SMAD4 в спорадических и семейных ювенильных полипах, связанных с синдромом ювенильного полипоза. Am. J. Gastroenterol. 99 , 2025–2031 (2004).

       CAS
       PubMed

       Google ученый

  125. 120.

       Zhou, X. P. et al. Мутации зародышевой линии в BMPR1A / ALK3 вызывают подмножество случаев синдрома ювенильного полипоза и синдромов Каудена и Баннаяна-Райли-Рувалькабы. Am. J. Hum. Genet. 69 , 704–711 (2001).

       CAS
       PubMed
       PubMed Central

       Google ученый

  126. 121.

       Woodford-Richens, K. L. et al. Мутации CDX2 не являются причиной ювенильного полипоза или синдрома Пейтца-Егерса и нечасто возникают при спорадическом колоректальном раке. Br. J. Cancer 84 , 1314–1316 (2001).

       CAS
       PubMed
       PubMed Central

       Google ученый

  127. 122.

       Bevan, S. et al. Скрининг SMAD1, SMAD2, SMAD3 и SMAD5 на мутации зародышевой линии при синдроме ювенильного полипоза. Кишечник 45 , 406–408 (1999).

       CAS
       PubMed
       PubMed Central

       Google ученый

  128. 123.

       Houlston, R. et al. Мутации в DPC4 (SMAD4) вызывают синдром ювенильного полипоза, но составляют лишь меньшую часть случаев. Гум. Мол. Genet. 7 , 1907–1912 (1998).

       CAS
       PubMed

       Google ученый

  129. 124.

       Райнис, Т., Халлун, Л., Керен, Д., Шув-ами, И. и Лави, А. Колоректальный рак среди израильских женщин арабского происхождения — возможные причины увеличения заболеваемости и смертности. J. Gastrointest.Рак 41 , 130–134 (2010).

       PubMed

       Google ученый

  130. 125.

       Глушко Ю., Башер В., Барчана М. и Зидан Дж. Различия в клинических и патологических характеристиках колоректального рака у арабов по сравнению с пациентами-евреями в Северном Израиле. Fam. Рак 9 , 327–330 (2010).

       PubMed

       Google ученый

  131. 126.

       Cremers, R.G. et al. Клинический фенотип наследственного и спорадического рака простаты: пересмотр определения HPC. Простата 76 , 897–904 (2016).

       CAS
       PubMed
       PubMed Central

       Google ученый

  132. 127.

       Аль-Абдин, О. З. и Аль-Биши, И. З. Рак простаты у арабского населения. Обзор. Saudi Med. J. 39 , 453–458 (2018).

       PubMed
       PubMed Central

       Google ученый

  133. 128.

       Бём, К., Томас, К. и Цаур, И. Генетическое профилирование в диагностике наследственного рака простаты: в каком положении мы находимся ?. Aktuelle Urol. 49 , 525–529 (2018).

       PubMed

       Google ученый

  134. 129.

       Zhen, J. T. et al. Генетическое тестирование на наследственный рак простаты: текущее состояние и ограничения. Рак 124 , 3105–3117 (2018).

       CAS
       PubMed

       Google ученый

  135. 130.

       Cremers, R.G. et al. Известные SNP предрасположенности к спорадическому раку простаты показывают аналогичную связь с «наследственным» раком простаты. Простата 75 , 474–483 (2015).

       CAS
       PubMed
       PubMed Central

       Google ученый

  136. 131.

       Сан-Франциско, I. F. et al. Связь вариантов RNASEL и 8q24 с наличием и агрессивностью наследственного и спорадического рака простаты у латиноамериканского населения. J. Cell Mol. Med. 18 , 125–133 (2014).

       CAS
       PubMed

       Google ученый

  137. 132.

       Zuhlke, K. A. et al. Выявление новой мутации SPOP зародышевой линии в семье с наследственным раком простаты. Простата 74 , 983–990 (2014).

       CAS
       PubMed
       PubMed Central

       Google ученый

  138. 133.

       Ma, Y.и другие. Ответ на олапариб при метастатическом устойчивом к кастрации раке простаты с мутацией BRCA2 зародышевой линии: отчет о клиническом случае. BMC Med. Genet. 19 , 185 (2018).

       CAS
       PubMed
       PubMed Central

       Google ученый

  139. 134.

       Feiersinger, G.E. et al. Олапариб эффективен в сочетании с эндокринной терапией первой линии при раке предстательной железы и в качестве поддерживающей терапии после нее. Мол. Онкол. 12 , 561–576 (2018).

       CAS
       PubMed
       PubMed Central

       Google ученый

  140. 135.

       Clarke, N. et al. Олапариб в сочетании с абиратероном у пациентов с метастатическим устойчивым к кастрации раком простаты: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Ланцет Онкол. 19 , 975–986 (2018).

       CAS
       PubMed

       Google ученый

  141. 136.

       Антонаракис, Э.S. Абиратерон плюс олапариб при раке простаты: новая форма синтетической летальности? Ланцет Онкол. 19 , 860–861 (2018).

       PubMed

       Google ученый

  142. 137.

       Хэтчер, Д., Дэниэлс, Г., Осман, И. и Ли, П. Молекулярные механизмы, вовлекающие расовое неравенство рака простаты. Am. J. Transl. Res. 1 , 235–248 (2009).

       CAS
       PubMed
       PubMed Central

       Google ученый

  143. 138.

       Paz, Y. M. C. et al. Положительная связь полиморфизма длины повтора CAG рецептора андрогенов с риском рака простаты. Мол. Med. Реп. 14 , 1791–1798 (2016).

       Google ученый

  144. 139.

       Mao, X. et al. Участие различных механизмов ассоциации полиморфизма длин CAG-повторов в гене рецептора андрогенов с раком простаты. Am. J. Cancer Res. 4 , 886–896 (2014).

       PubMed
       PubMed Central

       Google ученый

  145. 140.

       Figg, W. D. et al. Длина повтора CAG рецептора андрогенов и TMPRSS2: риск рака простаты ETS: результаты исследования по профилактике рака простаты. Урология 84 , 127–131 (2014).

       PubMed
       PubMed Central

       Google ученый

  146. 141.

       Powell, I. J. Germline CAG-повтор Длина рецептора андрогена и время до прогрессирования у пациентов с раком простаты, получавших терапию депривацией андрогенов. BJU Int. 108 , 1092 (2011).

       PubMed

       Google ученый

  147. 142.

       Заявление Американского общества клинической онкологии: генетическое тестирование на предрасположенность к раку. J. Clin. Онкол. 14 , 1730–1736 (1996). Принято 20 февраля 1996 г. обсуждение 1737–1740 гг.

  148. 143.

       Eisler, I. et al. Обучение генетических консультантов инновационным терапевтическим методам лечения: их взгляды и опыт ведения многосемейных дискуссионных групп. J. Genet. Couns. 26 , 199–214 (2017).

       PubMed

       Google ученый

  149. 144.

       Социально-психологические исследования в области геномики, C. et al. Разработка программы вмешательства для облегчения семейного общения о наследственных генетических состояниях и обучение консультантов-генетиков их методам. Eur. J. Hum. Genet. 24 , 794–802 (2016).

       Google ученый

  150. 145.

       Макдональд, К. Коммерциализация генетических услуг: роль генетических консультантов. Гум. Репродукция. Genet. Этика 8 , 1–3 (2002).

       CAS
       PubMed

       Google ученый

  151. 146.

       Middleton, A. et al. Роль генетических консультантов в геномном здравоохранении в Соединенном Королевстве: заявление Ассоциации генетических медсестер и консультантов. Eur. J. Hum. Genet. 25 , 659–661 (2017).

       PubMed
       PubMed Central

       Google ученый

  152. 147.

       Middleton, A. et al. Заявление о позиции по оппортунистическому геномному скринингу от Ассоциации генетических медсестер и консультантов (Великобритания и Ирландия). Eur. J. Hum. Genet. 22 , 955–956 (2014).

       PubMed
       PubMed Central

       Google ученый

  153. 148.

       Ньюман, В. Г., Мерфи, Б.Ф., Каллард А. и Пейн К. Роль генетических консультантов и клинических генетиков в фармакогенетике? Clin. Genet. 82 , 201–202 (2012). ответ автора 203.

       CAS
       PubMed

       Google ученый

  154. 149.

       Африканская генетика для человеческого общества. Nat. Genet. 50 , 1495. https://www.nature.com/articles/s41588-018-0277 (2018).

  155. 150.

       Donnai, D. et al. Напряженность во внедрении новой генетики.Консультанты-генетики могут базироваться в генетических центрах, но формально связаны с общей врачебной практикой. BMJ 321 , 241 (2000). ответ автора 242.

       CAS
       PubMed

       Google ученый

  156. 151.

       Эль-Шанти, Х., Чучан, Л., Бадии, Р., Галлузи, И.Е. и Гаспарини, П. Генетическое тестирование и геномный анализ: дискуссия по этическим, социальным и правовым вопросам в арабском мире с акцент на Катар. J. Transl.Med. 13 , 358 (2015).

       PubMed
       PubMed Central

       Google ученый

  157. 152.

       Alsaeed, E. S. et al. Распространение нарушений гемоглобинопатии в Саудовской Аравии на основе данных программы добрачного скрининга и генетического консультирования, 2011–2015 гг. J. Epidemiol. Glob. Здравоохранение 7 (Дополнение 1), S41 – S47 (2018).

       PubMed

       Google ученый

  158. 153.

       Беглейтер, М. Л. Тренинг для консультантов-генетиков. Nat. Преподобный Жене. 3 , 557–561 (2002).

       CAS
       PubMed

       Google ученый

  159. 154.

       Harris, J. & Ward, SA Совместная однодневная пилотная информация и форум поддержки в Великобритании, организованный национальной благотворительной организацией по борьбе с раком груди и генетическими консультантами NHS для женщин из группы высокого риска, носителей гена BRCA 1/2 и наследственный рак груди. Eur.J. Cancer Care 20 , 818–824 (2011).

       CAS

       Google ученый

  160. 155.

       Саудовское общество медицинской генетики. https://www.ssmg.org.sa/en/ (2019).

  161. 156.

       Национальное общество генетики человека. https://www.afshg.org/about/member-socities/egypt/ (2019).

  162. 157.

       Национальное общество генетики человека — Египет (NSHG). https://www.afshg.org/about/member-socities/egypt/ (2019).

  163. 158.

       Генетическое общество Израиля. http://genetics-il.org/ (2019).

  164. 159.

       Канадская ассоциация консультантов по генетике. https://www.cagc-accg.ca/ (2019).

  165. 160.

       Аль-Доссари Р. Н. Видение Саудовской Аравии до 2030 года и профессия медсестер: путь вперед. внутр. Nurs. Ред. 65 , 484–490 (2018).

       CAS
       PubMed

       Google ученый

  166. 161.

       Bah, S. Насколько достижима цель по продолжительности жизни в видении Саудовской Аравии на 2030 год? East Mediterr. Health J. 24 , 401–404 (2018).

       PubMed

       Google ученый

  Анализ наследственных онкологических синдромов с использованием панели генов: новые и множественные патогенные мутации | BMC Cancer

  167. 1.

       Nagy R, Sweet K, Eng C. Синдромы наследственного рака с высокой проникающей способностью. Онкоген. 2004. 23 (38): 6445–70.

       CAS
       PubMed
       Статья

       Google ученый

  168. 2.

       Гарбер Дж. Э., Оффит К. Синдромы наследственной предрасположенности к раку. J Clin Oncol. 2005. 23 (2): 276–92.

       PubMed
       Статья

       Google ученый

  169. 3.

       Славин Т.П., Ниелл-Свиллер М., Соломон I, Нехорай Б., Рыбак С., Блейзер К.Р., Вайцель Дж. Исправление: клиническое применение мультигенных панелей: проблемы консультирования следующего поколения и управления рисками рака.Фасад Онкол. 2015; 5: 271.

       PubMed
       PubMed Central

       Google ученый

  170. 4.

       Суссвайн Л.Р., Маршалл М.Л., Нусбаум Р., Фогель Постула К.Дж., Вайсман С.М., Яковски Л., Ваккари Е.М., Биссоннетт Дж., Букер Дж. К., Кремона М.Л. и др. Распространенность патогенных и вероятных патогенных вариантов среди первых 10 000 пациентов, направленных на панельное тестирование рака следующего поколения. Genet Med. 2016; 18 (8): 823–32.

       CAS
       PubMed
       Статья

       Google ученый

  171. 5.

       Okur V, Chung WK. Влияние панелей генов наследственного рака на клиническую помощь и извлеченные уроки. Шпилька Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2017; 3 (6): https://doi.org/10.1101/mcs.a002345.

       PubMed
       Статья

       Google ученый

  172. 6.

       Прайс К.С., Свенсон А., Кинг Э, Риди К., Лазарин Г.А. Унаследованный рак в эпоху секвенирования следующего поколения. Biol Res Nurs. 2018; 20 (2): 192–204.

       PubMed
       PubMed Central
       Статья

       Google ученый

  173. 7.

       Национальная комплексная онкологическая сеть. https://www.nccn.org. По состоянию на 27 августа 2018 г.

  174. 8.

       Plichta JK, Griffin M, Thakuria J, Hughes KS. Что нового в генетическом тестировании на предрасположенность к раку? Онкология (Уиллистон-Парк). 2016; 30 (9): 787–99.

       Google ученый

  175. 9.

       Тунг Н., Лин Н.Ю., Кидд Дж., Аллен Б.А., Сингх Н., Венструп Р.Дж., Хартман А.Р., Винер Е.П., Гарбер Дж. Частота мутаций зародышевой линии в 25 генах предрасположенности к раку в последовательной серии пациентов с раком груди.J Clin Oncol. 2016; 34 (13): 1460–8.

       CAS
       PubMed
       PubMed Central
       Статья

       Google ученый

  176. 10.

       Тунг Н., Баттелли К., Аллен Б., Калдате Р., Бхатнагар С., Боулз К., Тиммс К., Гарбер Дж. Э., Херольд К., Эллисен Л. и др. Частота мутаций у лиц с раком груди, направленных на тестирование BRCA1 и BRCA2 с использованием секвенирования следующего поколения с панелью из 25 генов. Рак. 2015; 121 (1): 25–33.

       CAS
       PubMed
       Статья

       Google ученый

  177. 11.

       BRCA Наследственный рак MASTR Plus. https://www.agilent.com/en/products/next-generation-sequencing/amplicon-target-amplification-(multiplicom)/cancer-genetics/brca-hereditary-cancer-mastr-plus. По состоянию на 27 августа 2018 г.

  178. 12.

       Samorodnitsky E, Jewell BM, Hagopian R, Miya J, Wing MR, Lyon E, Damodaran S, Bhatt D, Reeser JW, Datta J, et al. Оценка гибридизационного захвата по сравнению с методами на основе ампликонов для секвенирования всего экзома. Hum Mutat. 2015; 36 (9): 903–14.

       CAS
       PubMed
       PubMed Central
       Статья

       Google ученый

  179. 13.

       Повысил Г., Цика А., Фогт Дж., Хауншмид В., Мессиан Л., Цшок Дж., Кламбауэр Г., Хохрайтер С., Виммер К. Panelcn.MOPS: определение числа копий в целевых данных панели NGS для клинической диагностики. Hum Mutat. 2017; 38 (7): 889–97.

       CAS
       PubMed
       PubMed Central
       Статья

       Google ученый

  180. 14.

       Ричардс С., Азиз Н., Бейл С., Бик Д., Дас С., Гастье-Фостер Дж., Гроди В.В., Хегде М., Лион Е., Спектор Е. и др. Стандарты и руководящие принципы интерпретации вариантов последовательностей: совместная консенсусная рекомендация Американского колледжа медицинской генетики и геномики и Ассоциации молекулярной патологии.Genet Med. 2015; 17 (5): 405–24.

       PubMed
       PubMed Central
       Статья

       Google ученый

  181. 15.

       Lek M, Karczewski KJ, Minikel EV, Samocha KE, Banks E, Fennell T., O’Donnell-Luria AH, Ware JS, Hill AJ, Cummings BB, et al. Анализ генетической изменчивости, кодирующей белок, у 60 706 человек. Природа. 2016; 536 (7616): 285–91.

       CAS
       PubMed
       PubMed Central
       Статья

       Google ученый

  182. 16.

       Аутон А., Брукс Л.Д., Дурбин Р.М., Гаррисон Е.П., Канг Х.М., Корбел Дж.О., Марчини Д.Л., Маккарти С., Маквин Г.А., Абекасис Г.Р. Глобальный справочник по генетической изменчивости человека. Природа. 2015; 526 (7571): 68–74.

       PubMed
       Статья

       Google ученый

  183. 17.

       Glusman G, Caballero J, Mauldin DE, Hood L, Roach JC. Kaviar: доступная система для тестирования новинок SNV. Биоинформатика. 2011. 27 (22): 3216–7.

       CAS
       PubMed
       PubMed Central
       Статья

       Google ученый

  184. 18.

       Exome Variant Server, NHLBI GO Exome Sequencing Project (ESP), Сиэтл, Вашингтон (URL: http://evs.gs.washington.edu/EVS/). По состоянию на 27 августа 2018 г.

  185. 19.

       Scott EM, Halees A, Itan Y, Spencer EG, He Y, Azab MA, Gabriel SB, Belkadi A, Boisson B., Abel L, et al. Характеристика большей ближневосточной генетической изменчивости для более точного открытия генов болезни. Нат Жене. 2016; 48 (9): 1071–6.

       CAS
       PubMed
       PubMed Central
       Статья

       Google ученый

  186. 20.

       Ландрам М.Дж., Ли Дж.М., Бенсон М., Браун Г.Р., Чао С., Читипиралла С., Гу Б., Харт Дж., Хоффман Д., Джанг В. и др. ClinVar: улучшение доступа к вариантным интерпретациям и подтверждающим данным. Nucleic Acids Res. 2018; 46 (D1): D1062–7.

       CAS
       PubMed
       Статья

       Google ученый

  187. 21.

       Менделирующее наследование онлайн в человеке, OMIM. Институт генетической медицины Маккусика-Натанса, Университет Джона Хопкинса (Балтимор, Мэриленд). URL-адрес в Интернете: https: // omim.org /. По состоянию на 27 августа 2018 г.

  188. 22.

       Fokkema IF, Taschner PE, Schaafsma GC, Celli J, Laros JF, den Dunnen JT. LOVD v.2.0: новое поколение баз данных вариантов генов. Hum Mutat. 2011. 32 (5): 557–63.

       CAS
       PubMed
       Статья

       Google ученый

  189. 23.

       Донг С., Вэй П., Цзянь Х, Гиббс Р., Бервинкль Э., Ван К., Лю X. Сравнение и интеграция методов прогнозирования вредоносности несинонимичных SNV в исследованиях секвенирования всего экзома.Hum Mol Genet. 2015; 24 (8): 2125–37.

       CAS
       PubMed
       Статья

       Google ученый

  190. 24.

       Tavtigian SV, Deffenbaugh AM, Yin L, Judkins T., Scholl T., Samollow PB, de Silva D, Zharkikh A., Thomas A. Комплексное статистическое исследование 452 миссенс-замен BRCA1 с классификацией восьми повторяющихся замен как нейтральных . J Med Genet. 2006. 43 (4): 295–305.

       CAS
       PubMed
       Статья

       Google ученый

  191. 25.

       Поллард К.С., Хубиш М.Дж., Розенблум К.Р., Зипель А. Определение скорости ненейтрального замещения в филогенезе млекопитающих. Genome Res. 2010. 20 (1): 110–21.

       CAS
       PubMed
       PubMed Central
       Статья

       Google ученый

  192. 26.

       Гарбер М., Гутман М., Зажим М., Зоди М.К., Фридман Н., Се Х. Выявление новых ограниченных элементов с помощью смещенных схем замещения. Биоинформатика. 2009. 25 (12): i54–62.

       CAS
       PubMed
       PubMed Central
       Статья

       Google ученый

  193. 27.

       Консорциум UniProt. UniProt: универсальная база знаний о белках. Nucleic Acids Res. 2017; 45 (D1): D158–69.

  194. 28.

       Desmet FO, Hamroun D, ​​Lalande M, Collod-Beroud G, Claustres M, Beroud C. Human splicing finder: онлайн-инструмент биоинформатики для прогнозирования сигналов сплайсинга. Nucleic Acids Res. 2009; 37 (9): e67.

       PubMed
       PubMed Central
       Статья

       Google ученый

  195. 29.

       Ричардсон Дж. Т.. Анализ 2х2 таблиц непредвиденных обстоятельств — снова.Stat Med. 2011; 30 (8): 890 ответ автора 891-892.

       PubMed
       Статья

       Google ученый

  196. 30.

       Кэмпбелл И. Тесты хи-квадрат и Фишера-Ирвина для таблиц два на два с рекомендациями по малой выборке. Stat Med. 2007. 26 (19): 3661–75.

       PubMed
       Статья

       Google ученый

  197. 31.

       R Основная команда. R: Язык и среда для статистических вычислений. Вена: Фонд R для статистических вычислений; 2018.

       Google ученый

  198. 32.

       Лю Ц., Ван К.С., Ван Й.Дж. Вариант CHEK2 I157T и восприимчивость к колоректальному раку: систематический обзор и метаанализ. Азиатский Pac J Cancer Prev. 2012; 13 (5): 2051–5.

       PubMed
       Статья

       Google ученый

  199. 33.

       Лю Ц., Ван И, Ван К.С., Ван Й. Вариант CHEK2 I157T и восприимчивость к раку груди: систематический обзор и метаанализ.Азиатский Pac J Cancer Prev. 2012. 13 (4): 1355–60.

       PubMed
       Статья

       Google ученый

  200. 34.

       Хан Ф. Ф., Го Ц. Л., Лю Л. Х. Влияние варианта I157T CHEK2 на предрасположенность к раку: данные метаанализа. ДНК Cell Biol. 2013. 32 (6): 329–35.

       CAS
       PubMed
       Статья

       Google ученый

  201. 35.

       Zhang F, Fan Q, Ren K, Andreassen PR. PALB2 функционально связывает белки восприимчивости к раку груди BRCA1 и BRCA2.Mol Cancer Res. 2009. 7 (7): 1110–8.

       CAS
       PubMed
       PubMed Central
       Статья

       Google ученый

  202. 36.

       Sy SM, Huen MS, Chen J. PALB2 является неотъемлемым компонентом комплекса BRCA, необходимого для репарации гомологичной рекомбинацией. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2009; 106 (17): 7155–60.

       CAS
       PubMed
       PubMed Central
       Статья

       Google ученый

  203. 37.

       Zhang F, Ma J, Wu J, Ye L, Cai H, Xia B, Yu X.PALB2 связывает BRCA1 и BRCA2 в ответе на повреждение ДНК. Curr Biol. 2009. 19 (6): 524–9.

       CAS
       PubMed
       PubMed Central
       Статья

       Google ученый

  204. 38.

       Buisson R, Masson JY. Самовзаимодействие PALB2 контролирует гомологичную рекомбинацию. Nucleic Acids Res. 2012. 40 (20): 10312–23.

       CAS
       PubMed
       PubMed Central
       Статья

       Google ученый

  205. 39.

       Sy SM, Huen MS, Zhu Y, Chen J. PALB2 регулирует рекомбинационную репарацию посредством ассоциации хроматина и олигомеризации. J Biol Chem. 2009. 284 (27): 18302–10.

       CAS
       PubMed
       PubMed Central
       Статья

       Google ученый

  206. 40.

       Foo TK, Tischkowitz M, Simhadri S, Boshari T., Zayed N, Burke KA, Berman SH, Blecua P, Riaz N, Huo Y, et al. Нарушение взаимодействия BRCA1-PALB2 связано с риском рака груди. Онкоген.2017; 36 (29): 4161–70.

       CAS
       PubMed
       PubMed Central
       Статья

       Google ученый

  207. 41.

       Гарднер С.А., Уэймут К.С., Келли В.С., Богданова Е., Чен В., Лупу Д., Зуль Дж., Зенг К., Гейгенмюллер Ю., Болес Д. и др. Оценка панели унаследованного рака с 27 генами у 630 последовательных пациентов, направленных на тестирование в клинико-диагностическую лабораторию. Наследник онкологической клиники, практ. 2018; 16: 1.

       PubMed
       PubMed Central
       Статья

       Google ученый

  208. 42.

       Эверс С., Фишер С., Диков Н., Шотт С. Семейный рак груди: генетическое консультирование с течением времени, включая ожидания пациентов и инициаторов, рассматривающих эффект Анджелины Джоли. PLoS One. 2017; 12 (5): e0177893.

       PubMed
       PubMed Central
       Статья

       Google ученый

  209. 43.

       Staudigl C, Pfeiler G, Hrauda K, Renz R, Berger A, Lichtenschopf R, Singer CF, Tea MK. Изменения социально-демографических данных клиентов, обращающихся за генетической консультацией по поводу наследственного рака груди и яичников в связи с « Эффект Анджелины Джоли » .BMC Рак. 2016; 16: 436.

       PubMed
       PubMed Central
       Статья

       Google ученый

  210. 44.

       Национальная комплексная онкологическая сеть. Генетическая / знакомая оценка высокого риска: грудь и яичники (версия 2.2019) https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf. По состоянию на 27 августа 2018 г.

  211. 45.

       Национальная всеобъемлющая онкологическая сеть. Генетическая / знакомая оценка высокого риска: колоректальный (версия 1.2018) https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_colon.pdf. По состоянию на 27 августа 2018 г.

  212. 46.

       NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx. По состоянию на 27 августа 2018 г.

  213. 47.

       Poulsen ML, Bisgaard ML. MUTYH-ассоциированный полипоз (MAP). Curr Genomics. 2008. 9 (6): 420–35.

       CAS
       PubMed
       PubMed Central
       Статья

       Google ученый

  214. 48.

       Вин А.К., Даути Дж. Г., Клири С. П., Ким Х., Бьюкенен Д. Д., Янг Дж. П., Кленденнинг М., Рости С., Макиннис Р. Дж., Джайлс Г. Г. и др. Риск колоректального рака для носителей мутаций MUTYH, с семейным анамнезом рака и без него. Гастроэнтерология. 2014; 146 (5): 1208–1211 e1201-1205.

       CAS
       PubMed
       PubMed Central
       Статья

       Google ученый

  215. 49.

       Вин А.К., Клири С.П., Даути Дж. Г., Барон Дж. А., Янг Дж. П., Бьюкенен Д. Д., Саути М. С., Бернетт Т., Парфри П.С., Грин Р.С. и др.Риск рака для носителей моноаллельной мутации MUTYH с семейным анамнезом колоректального рака. Int J Cancer. 2011. 129 (9): 2256–62.

       CAS
       PubMed
       PubMed Central
       Статья

       Google ученый

  216. 50.

       Апессос А., Агианнитопулос К., Пепе Г., Цаусис Г. Н., Пападопулу Э, Метакса-Мариату В., Цириготи А., Эфстатиаду С., Маркопулос К., Ксепападакис Г. и др. Комплексный анализ мутации BRCA в греческой популяции. Опыт работы в едином клинико-диагностическом центре.Рак Генет. 2018; 220: 1–12.

       CAS
       PubMed
       Статья

       Google ученый

  217. 51.

       Crawford B, Adams SB, Sittler T, van den Akker J, Chan S, Leitner O, Ryan L, Gil E, van ‘t Veer L. Мультигенное панельное тестирование на предмет наследственной предрасположенности к раку в нераскрытых формах — пациенты с риском рака груди и яичников. Лечение рака груди Res. 2017; 163 (2): 383–90.

       CAS
       PubMed
       PubMed Central
       Статья

       Google ученый

  218. 52.

       LaDuca H, Stuenkel AJ, Dolinsky JS, Keiles S, Tandy S, Pesaran T, Chen E, Gau CL, Palmaer E, Shoaepour K и др. Использование мультигенных панелей в тестировании наследственной предрасположенности к раку: анализ более 2000 пациентов. Genet Med. 2014; 16 (11): 830–7.

       PubMed
       PubMed Central
       Статья

       Google ученый

  219. 53.

       Калия С.С., Адельман К., Бейл С.Дж., Чанг В.К., Энг К., Эванс Дж. П., Герман Г.Е., Хуфнагель С.Б., Кляйн Т.Э., Корф Б.Р. и др.Рекомендации по сообщению вторичных результатов клинического экзома и секвенирования генома, обновление 2016 г. (ACMG SF v2.0): политическое заявление Американского колледжа медицинской генетики и геномики. Genet Med. 2017; 19 (2): 249–55.

       PubMed
       PubMed Central
       Статья

       Google ученый

  220. 54.

       Green RC, Berg JS, Grody WW, Kalia SS, Korf BR, Martin CL, McGuire AL, Nussbaum RL, O’Daniel JM, Ormond KE, et al. Рекомендации ACMG по сообщению о случайных результатах клинического секвенирования экзома и генома.Genet Med. 2013; 15 (7): 565–74.

       CAS
       PubMed
       PubMed Central
       Статья

       Google ученый

  221. 55.

       Блэкберн Х.Л., Шредер Б., Тернер С., Шрайвер С.Д., Элсворт Д.Л., Элсворт Р.Э. Управление случайными находками в эпоху секвенирования следующего поколения. Curr Genomics. 2015; 16 (3): 159–74.

       CAS
       PubMed
       PubMed Central
       Статья

       Google ученый

  222. 56.

       Macklin S, Durand N, Atwal P, Hines S. Наблюдаемая частота и проблемы переклассификации вариантов в клинике наследственного рака. Genet Med. 2018; 20 (3): 346–50.

       PubMed
       Статья

       Google ученый

  223. 57.

       Тунг Н.М., Гарбер Дж. Э. Тестирование BRCA1 / 2: терапевтическое значение для лечения рака груди. Br J Рак. 2018; 119 (2): 141–52.

       CAS
       PubMed
       Статья

       Google ученый

  224. 58.

       Ху XC, Zhang J, Xu BH, Cai L, Ragaz J, Wang ZH, Wang BY, Teng YE, Tong ZS, Pan YY, et al. Цисплатин плюс гемцитабин в сравнении с паклитакселом плюс гемцитабином в качестве терапии первой линии при метастатическом тройном отрицательном раке молочной железы (CBCSG006): рандомизированное открытое многоцентровое исследование фазы 3. Ланцет Онкол. 2015; 16 (4): 436–46.

       CAS
       PubMed
       Статья

       Google ученый

  225. 59.

       Brakenhoff JA, Bakker PJ, Veenhof CH. Побочные действия цитостатиков; рекомендации по лечению.Ned Tijdschr Geneeskd. 1989. 133 (6): 286–9.

       CAS
       PubMed

       Google ученый

  226. 60.

       Вильярроэль М.С., Раджешкумар Н.В., Гарридо-Лагуна I, Де Хесус-Акоста А., Джонс С., Майтра А., Хрубан Р. Х., Эшлеман Дж. Р., Кляйн А., Лахеру Д. и др. Персонализация лечения рака в эпоху глобального геномного анализа: мутации гена PALB2 и реакция на повреждающие ДНК агенты при раке поджелудочной железы. Mol Cancer Ther. 2011; 10 (1): 3–8.

       CAS
       PubMed
       Статья

       Google ученый

  227. 61.

       Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). https://www.fda.gov. По состоянию на 27 августа 2018 г.

  228. 62.

       Nesic K, Wakefield M, Kondrashova O, Scott CL, McNeish IA. Ориентация на репарацию ДНК: геном как потенциальный биомаркер. J Pathol. 2018; 244 (5): 586–97.

       CAS
       PubMed
       Статья

       Google ученый

  229. 63.

       Кондрашова О., Нгуен М., Шилд-Артин К., Тинкер А.В., Тенг Н.Н.Х., Харрелл М.И., Койпер М.Дж., Хо Г.Й., Баркер Х., Джасин М. и др.Вторичные соматические мутации, восстанавливающие RAD51C и RAD51D, связаны с приобретенной устойчивостью к ингибитору PARP Рукапарибу при карциноме яичников высокой степени злокачественности. Рак Discov. 2017; 7 (9): 984–98.

       CAS
       PubMed
       PubMed Central
       Статья

       Google ученый

  230. 64.

       Swisher EM, Lin KK, Oza AM, Scott CL, Giordano H, Sun J, Konecny ​​GE, Coleman RL, Tinker AV, O’Malley DM, et al. Рукапариб при рецидиве платиночувствительной карциномы яичников высокой степени злокачественности (ARIEL2, часть 1): международное многоцентровое открытое исследование фазы 2.Ланцет Онкол. 2017; 18 (1): 75–87.

       CAS
       PubMed
       Статья

       Google ученый

  231. 65.

       Матео Дж., Каррейра С., Сандху С., Миранда С., Моссоп Х., Перес-Лопес Р., Нава Родригес Д., Робинсон Д., Омлин А., Тунариу Н. и др. Дефекты репарации ДНК и олапариб при метастатическом раке простаты. N Engl J Med. 2015; 373 (18): 1697–708.

       CAS
       PubMed
       PubMed Central
       Статья

       Google ученый

  232. 66.

       Pennington KP, Walsh T., Harrell MI, Lee MK, Pennil CC, Rendi MH, Thornton A, Norquist BM, Casadei S, Nord AS и др. Зародышевые и соматические мутации в генах гомологичной рекомбинации предсказывают ответ на платину и выживаемость при карциномах яичников, маточных труб и брюшины. Clin Cancer Res. 2014; 20 (3): 764–75.

       CAS
       PubMed
       Статья

       Google ученый

  233. 67.

       Маккейб Н., Тернер Н.С., лорд С.Дж., Клюзек К., Бялковска А., Свифт С., Джавара С., О’Коннор М.Дж., Тутт А.Н., Здзеницка М.З. и др.Дефицит восстановления повреждений ДНК путем гомологичной рекомбинации и чувствительность к ингибированию поли (АДФ-рибозы) полимеразы. Cancer Res. 2006. 66 (16): 8109–15.

       CAS
       PubMed
       Статья

       Google ученый

  234. 68.

       Menisser-de Murcia J, Mark M, Wendling O, Wynshaw-Boris A, de Murcia G. Ранняя эмбриональная летальность у мышей с двойным мутантом PARP-1 Atm предполагает функциональный синергизм в пролиферации клеток во время развития. Mol Cell Biol.2001. 21 (5): 1828–32.

       CAS
       PubMed
       Статья

       Google ученый

  235. 69.

       Аззарити Д.Р., Риггс Е.Р., Нихаус А., Родригес Л.Л., Рамос Е.М., Каттман Б., Ландрам М.Дж., Мартин К.Л., Рем Х.Л. Что следует учитывать при обмене информацией об уровне вариантов, полученной в результате клинического генетического тестирования, с ClinVar. Шпилька Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2018; 4 (1): https://doi.org/10.1101/mcs.a002154.

       PubMed
       Статья

       Google ученый

  Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie

  Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie

  Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

  Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

  Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г.,
    браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

  Почему этому сайту требуются файлы cookie?

  Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie
  потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

  Что сохраняется в файле cookie?

  Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

  Как правило, в cookie-файлах может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт
  не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к
  остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

  .