Наследственные заболевания человека: Наследственные заболевания: причины, диагностика и лечение

Наследственные заболевания

Ольга Беклемищева: В эфире программа «Ваше здоровье». Мы говорим сегодня о наследственных заболеваниях.
Не знаю, болеют ли пульсары, но в микромире поломки и ошибки — очень распространенное явление. Даже молекулы воды иной раз способны прихватить лишний нейтрон и превратиться в тяжелую воду. Так что то, что более сложные молекулы в основном собираются правильно, уже можно считать чудом и большой удачей.
ДНК — носитель наследственности всего живого мира — очень сложная молекула, но большинство ошибок автоматически исправляется при репликации ДНК. И это очень хорошая новость, потому что те ошибки, которые не исправились сразу же, остаются навсегда и при повторных репликациях не исправляются. Почему это так — одна из научных загадок, которая даст пищу для размышлений следующим поколениям ученых.
А вот неисправленные ошибки в ДНК и становятся причиной наследственных заболеваний. Правда, не всех, а только тех, которые называются менделирующими или моногенными. Есть и такие наследственные заболевания, которые связаны с появлением лишних хромосом или их фрагментов. Их называют хромосомными. Есть и самая обширная группа — мультифакториальные. Это заболевания, которые возникают от сочетания наших наследственных особенностей и влияния факторов окружающей среды.
До недавнего времени наследственные заболевания не лечились, но сейчас мы научились многие из них если не вылечивать, то определенным образом корригировать их течение, продлевая жизнь больного и улучшая ее качество. А совсем недавно завершился грандиозный международный проект по расшифровке человеческого генома — и медицинская генетика получила новые знания, которыми теперь надо научиться пользоваться. И может быть, уже не за горами то время, когда мы научимся действительно лечить людей с наследственными, врожденными заболеваниями.
Сегодняшние наши эксперты — академик Евгений Гинтер, заместитель директора Центрального медико-генетического научного центра Российской Академии медицинских наук, председатель Российского общества медицинских генетиков в Москве, и медицинский эксперт Радио Свобода, профессор Даниил Голубев, участвующий в нашей программе из студии в Нью-Йорке.
А мой первый вопрос — к академику Гинтеру. Евгений Константинович, вы занимаетесь генетикой уже 40 лет и начинали этим заниматься тогда, когда генетика еще считались если не лженаукой, то, по крайней мере, чем-то подозрительным. Вы были аспирантом Конюхова и работали в лаборатории Тимофеева-Ресовского. В чем, на ваш взгляд, главный успех современной медицинской генетики?
Евгений Гинтер: Трудно однозначно сказать, в чем основной успех медицинской генетики, но в большинстве случаев люди считают, что медицинская генетика становится одной из центральных биологических основ для всей медицины, поскольку, какие бы мы заболевания не взяли, гены играют в возникновении этих заболеваний большую или меньшую роль, и для того чтобы понять, как развивается заболевание, понять его патогенез и изучить его этиологию, то есть причину этого заболевания, нам практически всегда нужно иметь дело с генами.
Ольга Беклемищева: Я правильно поняла, что значение имеет генотип не только для наследственных заболеваний, но и для всех остальных тоже в определенной степени?
Евгений Гинтер: Вот само понятие «наследственные заболевания» — оно не очень однозначное, потому что в сущности можно говорить о том, что любые заболевания, даже если речь идет о травме, имеют под собой ту или иную наследственную основу. Одному человеку падает кирпич на голову — и он остается жив, а другой умирает. И это тоже может быть связано с тем, какова прочность костей его черепа, что, в свою очередь, определяется тем, какие гены он несет, которые эту прочность черепа и определят.
Ольга Беклемищева: Понятно. Вот сейчас завершилась международная программа «Геном человека». Она что нам дала, всему человечеству?
Евгений Гинтер: На самом деле, конечно, есть один небольшой нюанс. Мне кажется, что это как-то связано с переводами. Три года или два года тому назад появился так называемый черновой — «сиквенс» генома человека. То есть не говорили о том, что геном расшифрован, говорили, что геном прочитан, в основном прочитан. Сейчас появилось объявление, что теперь весь геном практически прочитан, осталась очень незначительная часть непрочитанного генома, не большой одной десятой процента, которая не прочитана. Но прочитать незнакомый текст, на незнакомом языке, — это еще не значит расшифровать, что этот текст в себе содержит, какие положения.
Ольга Беклемищева: То есть получили какие-то таблицы иероглифов, которые теперь надо расшифровывать.
Евгений Гинтер: В значительной степени да. Ну, конечно, это не совсем так, значительная часть текста все-таки расшифрована. И что нас в первую очередь интересует — это, конечно гены. Гены, потому что именно гены и их состав, этих генов, является как раз теми, можно сказать, основополагающими причинами, которые приводят к наследственной патологии человека.
Так вот, после завершения прочтения генома человека нам до сих пор еще остается неясно, какое количество генов у человека все-таки есть, и разные авторы на этот счет все еще продолжают высказывать разные точки зрения. Некоторые (большинство) думают, что количество генов, что количество генов у человека примерно составляет 30 тысяч, и это примерно вдвое больше, чем, скажем, у плодовой мухи-дрозофилы. Из этих 30 тысяч генов примерно 15 тысяч генов идентифицированы, то есть 15 тысяч генов еще находятся нераспознанными в прочитанном геноме человека, и это то, что предстоит сделать. Так же обстоит дело и с генами, которые вызывают наследственные заболевания.
В общем, по-видимому, изменение далеко не всех генов способно привести к развитию наследственных заболеваний.
Ольга Беклемищева: Ну и слава Богу. 30 тысяч генов, и каждый бы давал заболевание — это было бы ужасно.
Евгений Гинтер: Ну, вот есть такой каталог наследственных признаков человека (включающий, в том числе, и заболевания) одного из крупнейших американских медицинских генетиков в настоящее время — Виктора Макьюсика. Этот каталог сейчас существует он-лайн, можно любому желающие туда зайти и посмотреть, как обстоит дело.
Так вот, в этом каталоге, по-моему, на сегодняшний день содержатся более 13 тысяч описаний различных наследственных признаков человека, многие из них не имеют отношения к патологии. Мы прикинули, что к наследственным заболеваниям имеют отношения примерно 5 тысяч генов. Вот 5 тысяч — это то, что есть у Макьюсика, и из этих 5 тысяч генов после того, как завершилось прочтение генома человека, стала известна (так же, как и для остальных генов) примерно половина, даже чуть меньше, чем половина генов, а идентифицировались гены, расшифрована последовательность каждого гена еще у меньшей части. Это речь идет, скажем, о числе, меньше тысячи.
Так что тут еще предстоит достаточно длительная работа, чтобы…
Ольга Беклемищева: Нам еще очень многое предстоит узнать.
Даниил Борисович, скажите, вот основные деньги и большинство ученых, принимавших участие в международном проекте «Геном человека», они были американскими. И вот как сейчас обстоит дело, после уже этой программы, с диагностикой наследственных заболеваний у вас, в Америке?
Даниил Голубев: Достаточно широко проводятся эти исследования, и многие из них внедрены в практику. Во-первых, все беременные женщины подлежат обследованию серологическому на так называемый трибл-тест, который позволяет определить концентрацию альфа-фето-протеина и ряда других продуктов, который позволяет выявить врожденное спинобифидо (незаращение позвоночного столба) и болезнь Дауна. Если эта серологическая проба положительная, делается амниоцентез и исследуется полный кариотип плода для выявления всех наследственных заболеваний.
Специально на болезнь Дауна исследуются все беременные женщины старше 35 лет, поскольку известно, что с возрастом беременной вероятности болезни Дауна резко увеличивается. Так у женщин до 30 лет опасность такая сравнительно мала, а вот у женщин, которые становятся матерями после 40 лет, — от 2 до 5 процентов. И поэтому, помимо специального серологического исследования, все беременные женщины старше 35 лет подвергаются ультразвуковому обследованию для выявления возможных анатомических аномалий плода.
Ольга Беклемищева: Даниил Борисович, а можно у вас уточнить, это входит в государственную программу или это каждый платит за себя?
Даниил Голубев: Нет, государственной программы здесь как таковой по этим разделам нет, а просто все страховки, которые существуют, это оплачивают в обязательном порядке. Есть виды генетического анализа, которые делаются добровольно и за деньги, но то, что я перечислил, это все входит в деньги страховых компаний, в оплату страховыми компаниями.
Также сюда входит и обследование определенных групп населения на наследственно предрасположенные заболевания. Например, афроамериканцев — на серповидно-клеточную анемию, а евреев- ашкенази — на 16 наследственных заболеваний, которые для это категории людей являются свойственными (это болезнь Дейсача, болезнь Конована и другие).
Ольга Беклемищева: Даниил Борисович, можно я вмешаюсь в такой высокоученый текст. Дело в том, что я думаю, что у нас будет возможность еще обсудить более подробно и сравнить условия для дородовой диагностики в Америке и в России, и это будет полезно для наших слушателей. Просто я бы сейчас просила не так много перечислять наименований всяких болезней, потому что люди просто запутаются.
Давайте мы поставим жирную черту в том смысле, что диагностика наследственных заболеваний в Америке, как я вас правильно поняла, делается всем беременным женщинам и позволяет исключить очень многие роды неправильных каких-то… отягощенных наследственными заболеваниями детей.
Даниил Голубев: Совершенно правильно, и предсказать с большой долей вероятности, какие заболевания могут быть у этого ребенка, если он родится.
Ольга Беклемищева: Спасибо. Насколько я слышала, аборты в Америке — это же какая-то проблема. Или по таким показаниям они разрешены?
Даниил Голубев: Знаете, аборты в Америке никакая не проблема, кроме определенных политических и религиозных группы. То есть аборты разрешены во всех штатах. Другое дело, что в гинекологов стреляют за это, но этих убийц ловят и судят. Другое дело, что проблема абортов является острой политической проблемой, вплоть до президентских программ. Но аборты производится, и конечно, производятся по медицинским показаниям, если есть угроза для полноценного здоровья будущего ребенка.
Ольга Беклемищева: Спасибо. Это был профессор Голубев из студии в Нью-Йорке. А академик Гинтер в студии в Москве хотел что-то добавить.
Евгений Гинтер: Я хотел бы сказать несколько слов. Ну, во-первых, то, о чем говорил сейчас профессор Голубев, на самом деле, не совсем связано с проектом «Геном человека», потому что все эти тесты для выявления врожденной патологии существовали до начала даже программы «Геном человека», они широко применяются и здесь, в России, в разных, правда, территориях по-разному, с разной интенсивностью.
Так называемый трибл-тест, который используется во втором триместре беременности, — а сейчас пытаются перейти на несколько иные показатели для первого триместра беременности — широко используется и здесь, в России. Он действительно позволяет выявить целый ряд врожденных пороков развития. Это и анэнцефалия (то есть отсутствие практически головы), и спинобифидо (расщепление позвоночника), и дефект брюшной стенки, и так далее.
Так что я хочу сказать, что, пожалуй, как о достижении, связанном собственно с проектом «Геном человека», нужно говорить о развитии тех методов (часть из них была упомянута — это выявление генов предрасположенности, которые позволяют диагностировать, в том числе внутриутробно, то есть до того, как родился ребенок, наследственные заболевания, моногенные заболевания. Вот здесь действительно программа «Геном человека» сыграла выдающуюся роль, потому что после того, как… даже на сегодняшнем уровне мы можем диагностировать сотни наследственных заболеваний с помощью так называемых методов ДНК-диагностики.
Ольга Беклемищева: Ну, это очень хорошая новость.
А как вы думаете, Евгений Константинович, какие наследственные заболевания прежде всего научатся лечить?
Евгений Гинтер: вот если говорить в строгом смысле о наследственных заболеваниях, о моногенных наследственных заболеваниях, и пока оставить в стороне хромосомные болезни (которые, по-видимому, будет труднее всего лечить) и мультифакториальные заболевания (которые и так лечатся)… Потому что к мультифакториальным заболеваниям относится сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, атеросклероз и практически все частые хронические патологии человека относятся к группе мультифакториальных заболеваний. Они и так лечатся — с большим успехом, с меньшим успехом. Это лечение в основном симптоматическое, то есть оно не дает вылечивание человека, но все-таки позволяет продлить ему жизнь и вести более-менее нормальный образ жизни.
Так вот, среди всех этих заболеваний, что следует ожидать в связи с реализацией программы «Геном человека», — это, конечно, лечение моногенных наследственных заболеваний, потому что появляется возможность, что мы будем хорошо понимать, как действует мутаген, и на этом пути находить лекарственные средства. Я не говорю сейчас о генной терапии, я говорю о лекарственной терапии, которая позволяет, видимо, многие наследственные заболевания успешно лечить. Вот если на сегодняшний день…
Ольга Беклемищева: То есть будет более глубокое представление о патогенезе данного заболевания, и мы найдем те лекарства, которые будут действовать именно в таких проблемных местах.
Евгений Гинтер: Конечно. К сегодняшнему дню, еще до того, как бы реализована программа «Геном человека», были достигнуты успехи в лечении примерно 50 различных наследственных заболеваний, и это в основном заболевания так называемой наследственной болезни обмена веществ. Ну, одно из таких заболеваний — это вот широко распространенное заболевание, для которого осуществляется скрининг среди новорожденных во многих странах, в том числе и в России, — это фенилкетонурия.
Это те заболевания, которые успешно лечатся, потому что мы понимаем, как патогенез заболевания протекает и… собственно, может быть, не очень хорошо понимаем, как патогенез, но знаем первый этап, по крайней мере, как начинает развиваться заболевание, и поэтому можем успешно лечить, зная, что нужно делать.
Ольга Беклемищева: А у меня вопрос к профессору Голубеву. Даниил Борисович, а в Америке есть какие-то новости, о которых мы не знаем? Я имею в виду, может быть, появились какие-то сообщения о том продвижении вперед в лечении наследственных заболеваний и вы можете нам сказать, кто первый на очереди.
Даниил Голубев: Исследования по использованию методов генной терапии очень широко распространены. Но ближе всего к успеху лечение такого тяжелого наследственного заболевания, как пузырный фиброз. И диабет скоро выйдет за стадию экспериментальных исследований, и мы надеемся, что будет также объектом активной генной терапии.
Из самых последних успехов генной терапии надо указать два вида гемофилий, которые до сих пор практически не были излечимыми. Их гены — так называемый ген фактора восьмого и ген фактора девятого — они могут быть синтезированы или получены из крови здорового человека и введены с помощью вирусов в систему живого организма, и дать положительный эффект. Это очень серьезное достижение, которое было остановлено тем обстоятельством, что один больной умер от вируса, который являлся носителем этого гена. Но это преодолено, вирус заменен, это аденоассоциированный вирус, безопасный. И эти исследования широко продолжаются.
Ольга Беклемищева: Большое спасибо, Даниил Борисович. Можно уточняющий вопрос? Дело в том, что — по крайней мере, по терапии муковисцидоза — мне говорили о том, что вот эти вирусные агенты, которые привносят здоровый ген в организм больного человека, они, к сожалению, тоже вызывают иммунный ответ или воспалительную реакцию. И поэтому идут поиски по муковисцидозу другого носителя — типа липосомы.
А вот каких-то сведений о побочных иммунологических реакциях на вот эти агенты в данном случае, в случае в гемофилией, не поступало? То есть там все хорошо?
Даниил Голубев: Нет, погиб молодой мальчик Джесси Генсигингер, 18 лет, при попытках внести ему ген для лечения его заболевания с помощь аденовируса. Этот факт был предметом специального исследования.
Ольга Беклемищева: Я поняла. А те, что их заменили, они уже не вызывают…
Даниил Голубев: Не вызывают ни иммунных реакций значимых, ни воспалительных, ни токсикоза инфекционного. Это очень серьезное продвижение, хотя вопрос о том, что вирус сам по себе может быть опасен, конечно, остается.
Ольга Беклемищева: Но все равно это хорошая новость.
Евгений Константинович тоже что-то хотел добавить?
Евгений Гинтер: Ну, я хотел сказать, что вот я перечислял, что примерно 50 наследственных заболеваний у нас с успехом лечатся, к их числу, конечно, относится и гемофилия, в том числе и гемофилия «А» и гемофилия «Б».
На рынке уже давно существует генно-инженерный продукт. Еще до того, как стали с генами человека работать… после того, как начали работать с генами человека, гены гемофилии восьмого фактора и девятого фактора были одними из первых, на основе которых стали получать, соответственно, антигемофильный глобулин — это то, что делает ген восьмого фактора.
И лечение с помощью антигемофильного глобулина, которое, скажем, в Москве в обязательном порядке проводится для всех больных гемофилией «А», или классической гемофилией, оно, по существу, позволяет решить все проблемы для человека. И продолжительность жизни больных с гемофилией, которые лечатся с помощью антигемофильного глобулина, генно-инженерного, составляет примерно столько же лет, сколько и обычная для среднего человека в популяции. Потому для гемофилии я не знаю, нужно ли там специально разрабатывать методы генной терапии, потому что она и так хорошо лечится.
А вот что касается основного направления, на которое сейчас тратятся, можно сказать, основные усилия в генно-инженерных исследованиях, направленных на генотерапию заболевания, это, конечно, опухолевые заболевания, это раки различной локализации. Примерно понятно, с помощью каких генов можно эти раки лечить. Есть самые разные направления, примерно 3 или 4 есть направления, 4 разных типа генов, генотерапия с помощью которых может привести к излечению раков.
Ольга Беклемищева: Это только какие-то отдельные виды раков или это процент разных раков?
Евгений Гинтер: Это самые разные формы раков.
Ольга Беклемищева: Ну, у каждой формы рака существует определенный процент генетически обусловленных раков, которые можно вот такими способами вылечить, да?
Евгений Гинтер: Нет, речь идет о том, что лечатся не наследственно обусловленные формы онкологических заболеваний (такие есть тоже), а лечатся обычные, то есть широко распространенные формы рака. Но прежде всего обращают внимание на лечение тех форм рака, которые труднодоступны, скажем, для хирургического вмешательства, то есть всякие опухоли мозга самого разного происхождения.
А лечение рака с помощью генотерапии имеет неспецифический характер, оно просто предполагает, что мы знаем патогенез. Скажем, один из способов лечение — это когда вы вводите гены — так называемые гены-самоубийцы. То есть такие гены, попав в клетку, затем в ответ на введение химиотерапевтических препаратов приводят к тому, что эта клетка гибнет. Они включают таким образом метаболизм, что…
Ольга Беклемищева: Камикадзе на генном уровне.
Евгений Гинтер: Да-да, и этот препарат усиливает резко свое действие в той клетке, куда попал такой ген, и клетка в конце концов погибает. Или гены, скажем, которые регулируют иммунный ответ клетки, — введение таких генов тоже позволяет клетке поднять свой иммунный статус до такого уровня, что она начинает распознаваться как раковая, и организм сам с ней борется.
Есть еще и другие подходы, они, я хочу заметить, неспецифические по своему характеру, но они позволяют лечить опухолевые заболевания.
Ольга Беклемищева: А можно бытовой вопрос: это еще в стадии исследований или есть уже клинические испытания?
Евгений Гинтер: На самом деле, генно-терапевтическая работа — это довольно сложная работа.
Ольга Беклемищева: Я понимаю.
Евгений Гинтер: Вот уже шла речь о том, что возможны осложнения. Протокол каждого генно-терапевтического исследования одобряется, скажем, в Штатах FDA, которая должна одобрить этот протокол, убедиться в том, что он безопасен будет при применении. И проходит несколько этапов такая работа.
На первых этапах устанавливается, что введение самого гена, конструкции, в которую встроен ген, не является токсическим, затем нужно показать, сначала, что ген проникает со своей конструкцией в клетки подходящие, затем что он не является токсическим. Эти опыты, как правило, делаются на людях с далеко зашедшими формами заболевания, для которых это все равно не является помощью.
Ольга Беклемищева: А сейчас две минуты новостей медицины. Наш корреспондент в Нью-Йорке сообщает.
Американский институт аллергии и инфекционных болезней выделил Калифорнийской биотехнологической компании «Чимерикс» 36 миллионов долларов на разработку и испытание на животных и людях таблеток для лечения, а возможно и для предотвращения черной оспы. Такие таблетки могут стать альтернативой вакцине. Новое лекарственное средство «Си-Эм-Экс-001» испытано пока только на мышах и не против вируса оспы, а против других, аналогичных вирусов. Но специалисты считают, что это лекарство может оказаться вполне эффективным и против оспы в течение трех дней до и трех дней после контакта с оспенным вирусом, что позволит использовать его для защиты населения в случае внезапных вспышек болезни или биотеррористических атак.
Предварительные испытания вакцины, разработанной британской фирмой «Ксенова» и помогающей курильщикам бросить курить, показали обнадеживающие результаты. Эта же вакцина может помочь наркоманам, потребляющим кокаин, избавить их от смертоносной привычки. Фактически эта противонаркотическая вакцина заставляет иммунную систему организма образовывать антитела, связывающие никотин или кокаин в кровотоке пациента, не давая им проникнуть в его мозг. Теоретически такую вакцину можно давать не только курильщикам и кокаинистам, но и использовать ее профилактически. «Я надеюсь, — говорит один из разработчиков новой вакцины доктор Банц, — что на эту вакцину обратят должное внимание родители, стремящиеся уберечь своих детей от наркотической опасности».
Клюква, по-видимому, способна ослаблять повреждение мозговых клеток, происходящее при инсультах. К такому выводу пришли исследователи из Дартмудского университета, работавшие под руководством Кэтрин Нейто. Хотя для подтверждения подобных надежд необходимо провести дополнительные испытания и на животных и на людях, это исследование, первое своем роде, дает основания рекомендовать и недавним жертвам инсультов, и людям, относящимся к группам повышенного риска, есть побольше клюквы или пить клюквенный сок.
Ольга Беклемищева: И мы возвращаемся к нашей теме — наследственным заболеваниям.
Чаще всего люди сталкиваются все-таки не с наследственными заболеваниями, а с наследственной предрасположенностью к той или иной болезни. Евгений Константинович, расскажите нам, пожалуйста, о самых распространенных мультифактериальных заболеваниях. То есть вы их уже начали перечислять в нашей программе, да?
Евгений Гинтер: Да, я уже назвал по крайней мере самые частые…
Ольга Беклемищева: Но вот нас слушатели спрашивают на нашем сайте, например, о том, является ли аллергия наследственным заболеванием.
Евгений Гинтер: Ну, аллергия — это понятие довольно расплывчатое, сюда могут входить самые разные заболевания. Одним из проявлений, скажем, аллергии является (или повышенного статуса иммунного) бронхиальная астма, или крапивница, скажем, — другое аллергическое заболевание, или другие виды аллергических заболеваний.
Все эти заболевания — это тоже мультифактериальные заболевания, то есть на самом деле в развитии их гены играют определенную роль. Это не какие-то поломки генов. Это по существу речь идет о нормальных вариантах некоторых генов, которые, собираясь вместе, создают некие неблагоприятные ситуации, некая неблагоприятная констелляция возникает этих генов, как раз подходящая для развития соответствующих заболеваний, если действуют подходящие внешнесредовые факторы.
Ольга Беклемищева: То есть это тип плохо спевшегося хора, который терзает уши нашего организма, внутренние уши.
Евгений Гинтер: Ну, можно сказать и так.
Ольга Беклемищева: А что можно посоветовать тем, чьи близкие родственники страдали, скажем, гипертонией, диабетом и другими заболеваниями, во многом обусловленными нашим генетическим статусом? Как им себя вести, чтобы у них эти заболевания не проявились?
Евгений Гинтер: В отношении некоторых перечисленных вами заболевания, в частности, скажем, гипертонической болезни, сейчас медицина разработала довольно хорошие профилактические меры, которые не связаны с тем, что вот это гены вызывают эти заболевания. Эти профилактические меры — это некоторые способы лекарственной терапии, некоторые физические упражнения, какие-то диеты, то есть совершенно понятные средства, для которых хорошо известно, что их использование еще до развития гипертонии или на первых стадиях развития гипертонии может оказаться весьма эффективным.
Считается, в принципе, что все гипертоники обязаны снижать уровень своего кровяного давления (и для этого есть подходящие сейчас средства) до приемлемого уровня, он для разных… разные специалисты по-разному относятся к этому приемлемому уровню. И это резко снизит вероятность…
Сама по себе гипертония — не такое страшное состояние, страшнее ее — осложнения, такие как инсульт, инфаркт и так далее. Так вот, при таком подходе люди могут себя уберечь, если они используют подходящую диету, если они используют — если у них начало повышаться давление — соответствующие фармакологические средства, держать себя на определенном уровне. И это позволит им в значительной степени снизить риск возникновения вот этих грозных осложнений для жизни.
Ольга Беклемищева: Но дело в том, что большинство людей как-то не очень приспособлены к тому, чтобы соблюдать диеты, так сказать, на будущее. Наверное, имеет смысл все-таки людям знать, что конкретно ты, если не будешь соблюдать эту диету или снижать у себя давление, то ты будешь иметь массу сложностей.
И о том, как это сделать, мы поговорим чуть позже, а сначала давайте ответим на вопрос нашего слушателя. Здравствуйте. Вы в эфире. Представьтесь, пожалуйста, и задавайте ваш вопрос.
Слушатель: Добрый день. Вас беспокоит Валерий из Москвы.
Ольга Беклемищева: Очень приятно, Валерий.
Слушатель: Спасибо большое. У меня такой вопрос к вам. Значит, наследственное заболевание неврофиброматоз — вот что оно несет и как ориентироваться, я имею в виду прогноз на будущее?
Ольга Беклемищева: Я попрошу академика Гинтера очень кратко вам ответить.
Евгений Гинтер: Неврофиброматоз является достаточно частым наследственным заболеванием, наследуется он как аутосомно-доминантный признак, то есть передается в череде поколений. Неврофиброматоз иногда — и я должен сказать, что это иногда большая часть таких заболеваний — может проявляться довольно безобидно. Это могут быть пятна цвета кофе с молоком на коже и неврофибромы — опухоли на коже. Иногда человек весь увешан этими опухолями, как елка игрушками. И вместе с тем никаких вредных для здоровья последствий, собственно, это не имеет.
Но в некоторых случаях — к счастью, таких случаев относительно немного — неврофиброматоз дает довольно серьезные осложнения, в том числе опухоли мозга, опухоли слухового нерва и целый ряд других вещей. Кроме того, он может здорово вредить вообще состоянию скелета, потому что он может разрушать тела позвонков — и тогда возникает осложнение, уже вторичное по отношению к самому неврофиброматозу.
Что касается неврофиброматоза, то на самом деле существуют две формы неврофиброматоза. Вот самая частая, о которой мы говорим, связана с появлением кофейных пятен и опухолей на коже. Для неврофиброматоза известен ген, который вызывает это заболевание. В принципе, возможно все, вплоть до дородовой диагностики этого заболевания у потомства в соответствующих семьях, где есть больные.
Ольга Беклемищева: Уважаемый Валерий, я надеюсь, вы удовлетворены этим ответом. Больше, к сожалению, мы рассказывать об этом не можем, потому что вас же доктор не видит, и конкретика, естественно, выходит за рамки нашей передачи.
А я возвращаюсь к тому, о чем мы говорили раньше. Вот для того, чтобы человек конкретно знал, что именно ему нужно каким-то образом беречься, можно ли провести вот это генетическое картирование его состояния, то есть получить то, что называется генетическим паспортом, чтобы было точно известно, есть необходимость строго за собой следить в данном случае или нет. И, как я понимаю, во всяком случае, в Соединенных Штатах Америки, в Западной Европе, это уже существующая услуга.
Может быть, нам Даниил Борисович расскажет немножко о том, есть ли генетическое паспортирование в Америке и сколько оно стоит для конкретного пациента?
Даниил Голубев: Вообще, генетическое картирование всего человечества было проведено в рамках проекта «Геном человека». Стоило это многие миллиарды долларов. Там раскрыто, в общем, 99,9 процента генома, а вот оставшаяся 0,1 процента и таит в себе индивидуальные особенности, включающие и предрасположенность или наличие признаков геномных наследственных заболеваний.
Сегодня, чтобы вот это все проделать, надо уже не многие миллиарды, а расчет такой — менее 50 миллионов долларов. А задача состоит в получении индивидуального паспорта, который будет стоить тысячу долларов. И занимается этим фирма «Афиметрикс» на основании биологических чипов, в разработке которых, кстати, очень решающую роль, в принципе в этой методике, сыграл Российский Институт молекулярной биологии Академии наук.
Ну, сказать, что этот паспорт уже в кармане, конечно, неправильно. Но в ближайшие годы он будет. И стоимость — 1000 долларов — за такой индивидуальный паспортный чип не столь велика, если учесть, что обычный американский паспорт, для того чтобы его оформить, стоит 250 долларов. Так что надежда есть, но все-таки это вопрос завтрашнего дня.
Но, получив такой паспорт, человек действительно будет иметь сведения и о своей предрасположенности к тем заболеваниям, о которых говорил академик Гинтер, и о индивидуальных поломках своего генетического аппарата, которые могут нести в себе признак еще не раскрытого, но существующего наследственного заболевания. Это, конечно, медицина завтрашнего дня.
Ольга Беклемищева: Спасибо. Это был профессор Голубев.
Евгений Константинович, насколько я знаю, имеет свою точку зрения на необходимость обзавестись генетическим паспортом.
Евгений Гинтер: Это действительно так, потому что… Вот все, что касается наследственных заболеваний, все, о чем сказал профессор Голубев, совершенно правильно. И действительно, американцы ставят себе задачу примерно за тысячу долларов сиквенировать геном индивидуальный и выявить все гены, которые могут вызывать наследственные заболевания, нормальные они или, соответственно, не нормальные. И поэтому каким-то образом можно потом, в последующем смотреть у супруга что и, соответственно, знать, что может ожидать детей в отношении именно менделирующей наследственной патологии.
Что касается вот этой частой хронической патологии, которую мы называем мультифакториальной, то в большинстве случаев речь идет о том, что мы обнаруживаем ассоциации между некоторыми генами и этими заболеваниями. Это что значит? Это значит, что ген встречается в популяции, определенная его форма встречается в популяции, с определенной частотой, а у больных она встречается чаще, эта форма соответствующего гена…
Ольга Беклемищева: Но это еще не значит, что именно у этого человека эта болезнь.
Евгений Гинтер: Совершенно точно, так обстоит дело. Это не значит, что у этого человека эта болезнь. Вот в отличие от менделирующих заболеваний, это означает только, что у него, может быть, несколько выше шансы, что возникнет соответствующее заболевание.
Ну, приведу пример. Скажем, вот такое есть довольно тяжелое ревматическое заболевание, которое называется анкелозирующий спонделит. При анкелозирующем спонделите почти у всех больных встречается антигенный челей Б-27. Ну, это один из антигенов в системе гистосовместимости… Довольно сложно…
Ольга Беклемищева: Евгений Константинович, когда вы начинаете так объяснять, становится, по-моему, еще непонятнее.
Евгений Гинтер: Встречается какая-то определенная форма гена, определенная форма именно этого гена. Практически у всех больных встречается только эта форма гена. Но в популяции этот ген, эта же форма гена, встречается с частотой 5 процентов. Это означает, что если вы будете отбирать из популяции всех людей, у которых есть соответствующая форма гена, конечно, у этих людей это заболевание, вот анкелозирующий спонделит, разовьется чаще, примерно в 5 процентах случаев, а 95 процентов не будут больны. А в популяции болеет один из тысячи, то есть на самом деле для этой группы, которую вы отобрали по этому признаку, риск, что у них разовьется это заболевание, существенно выше, но все-таки 95 процентов больных с этой же самой формой гена никаким анкелозирующим спонделитом не заболеют.
Так обстоит дело практически для всех мультифакториальных заболеваний.
Ольга Беклемищева: То есть на самом деле это может быть просто личный карманный ужастик. Вот у меня написано: такие-то и такие-то гены у меня есть — а на самом деле мой риск заболеть этой болезнью только чуть выше, чем в среднем…
Евгений Гинтер: А может быть, даже и не выше, потому что на самом деле, как мы себе сейчас представляем мультифакториальные заболевания, в развитии их (по крайней мере одна модель) принимает участие большое количество генов. Что самое главное, из этого большого количества генов нужно относительно небольшое число, чтобы перейти порог предрасположенности к развитию этого заболевания. Так вот, выбор этого небольшого числа генов из большого числа, которые имеют отношение к этому, он происходит случайным образом, и только комбинация дает, на самом деле, заболевание.
Вот если мы что-то хотим узнать, нам нужно знать все гены, которые предрасполагают к этому заболеванию, и статус всех этих генов.
Ольга Беклемищева: Но этого мы пока еще не знаем.
Евгений Гинтер: А этого мы пока не знаем, и очень далеки от этого.
Ольга Беклемищева: Ну что ж, я хотела бы выполнить свой долг перед слушателями — в такой высоконаучной беседе задать несколько простых и житейских вопросов, на которые людям действительно важно знать ответ.
В частности, посетители нашего сайта спрашивают, им хотелось ли знать, являются ли демиелинизирующие заболевания наследственными.
Евгений Гинтер: Да, значительная часть наследственных неврологических заболеваний действительно являются демиелинизирующими.
Ольга Беклемищева: Геннадий из Москвы спрашивает: «Как разрушить механизм передачи таких заболеваний — например, заболеваний глаз — по наследству?»
Евгений Гинтер: Разрушить этот механизм нельзя никак. Вот у нас появляются возможности для лечения, но это особая статья. Что касается того, что нужно делать, если в семье имеются наследственные заболевания и достаточно высокий риск проявления этого заболевания у потомства, то лучше всего обратиться в медико-генетическую консультацию, где человеку объяснят, что и как нужно сделать, чтобы минимизировать риск, и чтобы можно сделать для того, чтобы предотвратить рождение ребенка с соответствующим наследственным заболеванием. Но здесь зависит от того, о каком заболевании пойдет речь.
Ольга Беклемищева: Но сделать так, чтобы этот ген больше в потомстве не появлялся, невозможно, правильно я понимаю?
Евгений Гинтер: На самом деле, для каждой отдельной семьи эту проблему можно решить, чтобы ген не проявлялся в потомстве. Ее можно решать по-разному.
Ольга Беклемищева: Ну, я не беру те случаи, когда люди просто сознательно отказываются от рождения детей. Все же мы хотим кого-то родить.
Евгений Гинтер: Да-да. Но сейчас существуют способы, которые позволяют с помощью дородовой диагностики выявлять и абортировать те плоды, которые являются больными, с тяжелыми наследственными патологиями.
Вот, скажем, я приведу пример одного наследственного заболевания. Это заболевание называется беттаталасемия — это наследственная болезнь крови, достаточно тяжелая по своим клиническим проявлениям, и часто встречается в средиземноморском поясе, в частности на Кипре. На Кипре принята государственная программа, причем эта государственная программа одобрена даже кипрскими патриархами, я не помню сейчас точно, как называется иерарх церкви кипрской. И вот это программа, когда все (по-моему, школьники) в обязательном порядке проходят тест на то, являются ли они носителями соответствующего гена. И не венчают в церкви до тех пор, пока…
Ольга Беклемищева: Нет справки.
Евгений Гинтер: … пока не будет известно, что они прошли такой тест. Это не значит, что если выявлен гетерозиготный носитель… Это рецессивное заболевание, и родители здоровы, а болеют только их дети, четверть их детей. Это не значит, что если выявлено, что родители являются носителями, им будут препятствовать в заключении брака. Это означает, что эта супружеская пара может пройти перенатальную диагностику при каждой беременности. Если беременность с пораженным плодом, то, соответственно, эта беременность прерывается. И они рожают только здоровых детей.
Ольга Беклемищева: Спасибо.
У нас слушатель на линии дозвонился. И Даниил Борисович хочет что-то добавить к вашей речи. Я попрошу сначала ответить слушателю — да, Даниил Борисович? — а потом мы включим вас.
Здравствуйте. Задавайте ваш вопрос, пожалуйста.
Слушатель: Добрый день. Это Артур Андреевич из Москвы. Вопрос такого рода, на который я уже частично услышал ответ. Вопрос идет о том, возможны ли добрачные рекомендации в связи со всякими генетическими…
Ольга Беклемищева: Ну, вы, конечно, услышали, что они возможны.
Евгений Гинтер: Да, возможны. Для этого существует специальная организация, специальное учреждение, точнее говоря, которое называется медико-генетическая консультация. Их несколько в Москве, а по всей России их больше 80.
Ольга Беклемищева: Даниил Борисович, вы хотели добавить к вопросу о кипрских заболеваниях?
Даниил Голубев: Я хотел бы сообщить о методике, которую активно разрабатывает в Чикаго выходец из Советского Союза доктор Альберт Ахметович Кулиев. Во всяком случае, для Америки она оказалась достаточно новаторской. Не знают, как скажет академик Гинтер для России.
Речь идет о контроле яйцеклеток, оплодотворенных сперматозоидами при искусственном оплодотворении. Такая яйцеклетка после оплодотворения, вернее, зиготы, полученные в результате такого оплодотворения, подвергаются генетическому анализу до того момента, как они имплантируются в матку. И отбираются из числа оплодотворенных зигот только такие, которые не несут в себе генетических повреждений.
Ольга Беклемищева: Это замечательно.
Даниил Голубев: Таким образом, это не просто совет — жениться, не жениться. А это прямая дорога к тому, чтобы имплантированная зигота дала нормальный плод.
Ольга Беклемищева: Я прошу прощения, может быть, я какой-то совершенно детский вопрос задаю. Даниил Борисович, я правильно поняла, что это используется только при искусственном оплодотворении?
Даниил Голубев: Да, конечно.
Ольга Беклемищева: То есть если люди живут в браке, то детей они должны все равно зачинать в пробирке.
Даниил Голубев: Люди, живущие в браке, как говорил академик Гинтер, должны проходить медико-генетическую консультацию, и это будет эффективным методом. А вот если дело идет о искусственном оплодотворении, то есть возможность по-настоящему предотвратить наследственные заболевания вот таким методом, о котором я говорил.
Ольга Беклемищева: Большое спасибо. Евгений Константинович…
Евгений Гинтер: Я хочу добавить, что на самом деле Кулиев и его директор Верлинский, они организовали подобную клинику здесь, в России, в Сочи — вот доимплантационной диагностики. И насколько я знаю, эта клиника до сих пор существует и такую работу проводит.
Ольга Беклемищева: Что ж, это очень хорошо. Еще один вопрос, который задавал нам слушатель, касается такого момента, который нельзя отнести к заболеваниям, но каким-то травмирующим моральным факторам. К нам обратилась семья, они все очень высокие, и муж и жена, и они спрашивают, вот рост обязательно передается по наследству. Им не хотелось бы, чтобы их девочка была тоже выше двух метров.
Евгений Гинтер: Ну, я не знаю, что страшного в том, если девочка будет выше двух метров, если сами родители выше двух метров. На самом деле, наследование таких физических признаков, как рост, вес, размеры головы и многие другие антропометрические признаки, достаточно сложно. В целом считается, что ребенок наследует половины генов от папы, половину генов от мамы и что он сходен с ними потом фенотипически, тоже наполовину с тем и другим. Поэтому у высоких родителей шансы, что будут рождаться высокие дети, конечно, выше, чем для родителей среднего роста и тем более низкого роста. Но это не значит, что я обязательном порядке их ребенок будет такого же высокого роста.
Ольга Беклемищева: Да, может быть, будет в бабушку.
Евгений Гинтер: Но это не значит, что он будет в бабушку. Он будет не в бабушку, от бабушки у него еще меньше генов. Он будет сам в себя. Но какая комбинация сложится в гаметах родителей, чтобы в конечном счете реализовался их ребенок, это одному Богу известно, это никак нельзя предсказать. Но шансы, что он будет такой же высокий, конечно, выше, чем он будет низкого роста.
Ольга Беклемищева: И у нас снова звонок в студии. Здравствуйте. Представьтесь, пожалуйста, и задавайте ваш вопрос.
Слушатель: Доктор Салаев Мади Салаевич. Не вопрос, возражение. Я занимаюсь вопросами восточной медицины, вот диагностика по пульсу(?).
Вот его много объяснений не отвечают к моим практическим достижениям. Он говорит: аллергия-бронхит, аллергия кожи. Все заболевания аллергии — это неправильная работа печени. Они могут проявляться по-разному, но как вылечишь печень — вся аллергия исчезает. А здесь никакой код не нужен, по пульсу определяются все наследственные заболевания за 7 минут.
Ольга Беклемищева: Уважаемый доктор, я думаю, что это несколько преувеличено, насчет того, что по пульсу все за 5 минут определяются. Наверное, не было бы такой большой, значительной отрасли человеческого знания, как медицинская наука, если бы все было так просто. Ну, у каждого свое. Если вы помогаете людям, это замечательно.
Я бы хотела немножко остановиться на таком заболевании, как муковисцидоз, потому что это очень серьезное заболевание, и буквально в последние 10 лет здесь достигнут очень существенный прогресс, я имею в виду прежде всего в России.
Это заболевание развивается по типу бронхита, тяжелого бронхита. Раньше такие дети не доживали до 10 лет, а вот сейчас за последнее время в результате применения новых антибиотиков, новых всяких заместительных препаратов они могут жить до 25 лет в России, а в Западной Европе и США — до 35 и даже до 40 лет, выходить замуж… И это очень хорошо.
Но лечение этих больных очень дорогостоящее. Вот в Москве один больной обходится в 20 тысяч долларов в год, в Московской области — в 10 тысяч долларов, а в некоторых регионах, где мало денег, — и в 3 тысячи долларов. То есть это не значит, что он вылечивается на 3 тысячи долларов. Это значит, что он не получает очень много нужных ему препаратов. И вот медицинские генетики, кроме того, что они доктора, они еще пытаются доставать деньги для наших больных. И об этом рассказывает руководитель Научно-клинического отдела муковисцидоза профессор Николай Капранов.
Николай Капранов: Это все начиналось в 1992 году, когда к нам приехал с визитом медицинский журналист из Саунтгемптона Рой Реджвей, который был инициатором создания ассоциации благотворительной. Он приехал к нам в то время, когда у нас был очень большой дефицит вообще в лекарственном обеспечении, и сказал, что вот он хотел бы помочь, какую форму можно в этом отношении предложить, если он добудет деньги из разных международных организаций.
Ну, мы, естественно, решили, что самым лучшим будет, если мы добудем какие-то дефицитные лекарства для наших больных. И он сказал, что он обязательно пришлет эксперта независимого, чтобы лучшим образом распорядиться вот предполагаемыми теми деньгами.
И надо сказать, что через полтора месяца приехал Крис Ролз из Саунтгемптонского университета. Крис Ролз — тоже необычный человек. Сам Крис Ролз родился в Индии и прожил там 18 лет. И вот для него эти бедные слои населения — это не громкие слова и не литература, а они их видел в жизни. И поэтому когда он приехал к нам в Россию и увидел наших больных, которых они видели у себя в Англии 20-25 лет назад, потому что у них к этому времени уже более-менее было все благополучно, он сказал, что мы придумаем вот такой научно-практический проект «Запад-Восток».
И у нас был действительно двухлетний проект с Роем Реджвеем, мы практически до последнего времени вели плодотворное сотрудничество.
Ольга Беклемищева: Наша программа подходит к концу. И мне, хотя и не удалось о многом поговорить, уже пора прощаться. Я хотела бы выразить свою благодарность и признательность от себя и от слушателей нашим экспертам — Евгению Константиновичу Гинтеру, академику Российской Академии медицинских наук, председателю Российского общества медицинских генетиков, и нашему медицинскому эксперту в Америке, профессору Даниилу Борисовичу Голубеву — за их участие в нашей передаче.
Всего доброго. Постарайтесь не болеть.

Лечение и профилактика наследственных заболеваний ЖКТ

Заболевания желудочно-кишечного тракта широко распространены, и большое влияние на их развитие имеет наследственность. Стоит рассмотреть патологии желудочно-кишечного тракта, которые чаще всего связаны с генетической предрасположенностью.

Каждый человек рождается с особенным сочетанием генов, передающихся ему от родителей. Многие болезни также развиваются при сочетании тех или иных генов. По данным ВОЗ около 6–10% детей в мире рождается с генетически обусловленными аномалиями развития. Одни аномалии являются врожденными, а другие развиваются в процессе взросления.

Патологии ЖКТ, которые передаются наследственно

• ахалазия пищевода (нервно-мышечное нарушение) – человек ощущает боли после приема пищи, потому что она нормально не проходит, возникает переполнение;
• рак пищевода – на развитие этого заболевания влияют не только наследственные факторы, но и влияние окружающей среды;
• нарушения метаболизма;
• синдром дисфагии;
• хронический гипертрофический гастрит;
• отсутствие просвета желудка;
• язвенная болезнь;
• врожденные пороки развития (стенозы, удвоение пищевода) и прочие.

Многие заболевания ЖКТ передаются наследственно, но на их развитие могут влиять и другие факторы. Патологий и нарушений тысячи. Современные достижения в медицине позволяют формировать генетику плода еще до его зачатия. Врачи используют информацию о рецессивном и доминантном гене, чтобы спрогнозировать вероятность наследования ребенком определенного заболевания.

От наследственности зависит кислотность желудка, формирование ферментов.

Причины наследственных заболеваний:

• генные мутации;
• хромосомные мутации;
• мутации половых клеток;
• отец и мать являются носителями определенного гена;
• возраст родителей;
• неправильный образ жизни.

Лечение наследственных заболеваний ЖКТ

«Основа» – современный многопрофильный медицинский центр, в котором работает собственное отделение гепатологии. Наши специалисты помогают пациентам в самых сложных ситуациях, в том числе успешно лечат наследственные заболевания ЖКТ. Большое значение для успешного лечения заболеваний ЖКТ имеет диагностика. У нас работает собственный диагностический центр с передовым оборудованием. В лечении мы используем свой опыт и мировые медицинские достижения. Необходимые анализы можно сдать в нашей лаборатории.

Записаться на прием вы можете через сайт – напишите нам через форму быстрой связи или позвоните. Вас примут в удобное время и без очередей.

Многие наследственные заболевания являются врожденными, потому важно заняться их своевременным лечением. Мы принимаем не только взрослых пациентов, но и занимаемся лечением детей. Работает детское отделение «Основа Дети».

Диагностика наследственных заболеваний

Для диагностики наследственных заболеваний ЖКТ используются разные методики:

• лабораторные анализы;
• КТ;
• МРТ;
• УЗИ;
• рентген;
• молекулярно-генетический анализ;
• эндоскопия;
• биопсия.

Лечение подбирается индивидуально, в зависимости от наследственного заболевания ЖКТ. Купируются симптомы заболевания, устраняется влияние негативного фактора. Многие наследственные заболевания и патологии лечатся только путем хирургического вмешательства.

Обращайтесь – и мы решим вашу проблему со здоровьем!

Какие наследственные болезни можно получить от родителей?. Новости. Первый канал

Каждого из нас легко можно назвать мутантом, учитывая, сколько дефектов несут в себе наши гены. И проявиться подобные изъяны способны когда угодно, испортив жизнь самому человеку или же наделив страшными болезнями его детей, а, возможно, и внуков.

Ирина, молодая мама из Ульяновска, убеждена, что судьба была к ней несправедлива дважды. Первый раз, когда она сама унаследовала от матери тяжёлую болезнь — синдром Марфана. А второй, когда это генетическое заболевание обнаружили у её новорождённого сына. Эта болезнь приводит к нарушениям в строении скелета, соединительной и мышечной ткани и как следствие к пороку сердца.

Сейчас Денису 4 месяца, и большую часть своей жизни он провёл в больнице. В будущем ему предстоит операция на сердце и жизнь под постоянным наблюдением врачей.

Татьяна Павхун, заведующая кардиологическим отделением Ульяновской детской многопрофильной клинической больницы: «Мы можем помочь этому ребёнку. Но в данное время он будет получать пока консервативное лечение».

Врачи убеждены, каждому человеку, у которого в роду встречались наследственные болезни, лучше пройти генетическую диагностику. Это поможет понять степень риска передать заболевание своим детям, ещё до их рождения. Ирина об этом не имела ни малейшего представления, как и доктора, которые наблюдали за ней во время беременности. И всего один визит к генетикам помог бы понять маме, что риск рождения малыша с наследственным заболеванием очень велик.

Ольга Запорожченко, заведующая медико-генетической консультацией Ульяновской детской многопрофильной клинической больницы: «Имеется родоначальник этой мутации, этого заболевания. Этот родоначальник практически в каждом поколении имеет потомство больное».

Москвичке Анне 33 года и она решилась родить первого ребёнка. Как и любая мама, она хочет, чтобы малыш был здоровым, и поэтому пришла на приём к врачу-генетику. Наследственных болезней известно несколько тысяч. Пройти обследование на все абсолютно невозможно. Но в этом и нет необходимости, объясняют специалисты. Достаточно вооружиться историей болезней своей семьи, на основании которой генетики поймут, на что нужно обратить особое внимание.

Решившись на генную диагностику, Анна поступает правильно, считает врач Варвара Галкина. Получив прогноз, девушка уже будет знать, с какой вероятность наследственное заболевание может перейти к ребёнку и сможет взвешено принять решение.

Варвара Галкина, врач-генетик: «Наша задача — сделать анализ и посмотреть — она носитель мутации в гене глухоты или нет. Если она носитель мутации в гене глухоты, то тогда, конечно, нужно посмотреть, что происходит с геном, отвечающим за глухоту у её партнёра, у мужа».

Елене из Екатеринбурга предстоит родить второго ребёнка. И она хочет знать наверняка, какие проблемы с наследственностью могут быть у малыша. Поэтому она отважилась на так называемую инвазивную диагностику.

Врачи получают в своё распоряжение биологический материал, с помощью которого могут с полной уверенность сказать родителям: здоровым родиться ребёнок или нет. И если он унаследовал недуг, то какой именно и как помочь ребёнку с самых первых дней появления на свет.

Даже если родители не задумывались о риске наследственных болезней, сегодня врачам не придётся гадать, почему новорождённый чувствует себя плохо. В нашей стране всех малышей уже в возрасте 4 дней проверяют на наличие пяти самых распространённых генетических заболеваний. Капля крови поможет определить недуг ещё до того, как он заявит о себе, и начать лечение. Но, не смотря на эту предосторожность, врачи советуют родителям интересоваться генетикой и наследственностью задолго до того, как обзавестись ребёнком.

Наталья Никитина, заведующая отделением медико-генетического консультирования: «Мы могли бы установить носителей-родителей ещё до планирования беременности и тогда уже рассчитать риски рождения в любой семье».

В будущем врачи надеются, что генетика поможет не только выявлять наследственные болезни, но и лечить их. Пока же основное применение всех знаний о геноме — это диагностика, решиться на которую могут только родители будущего ребёнка.

Ведущий: Что плохого можно получить от мамы и папы подробнее расскажет заместитель директора медико-генетического научного центра РААМ Вера Ежевская. Когда люди слышат о каких-то генетических болезнях, им представляется что-то очень тяжелое, вроде синдрома Дауна. Все ли такие тяжелые болезни, и много ли их?

Гость: Наследственных болезней очень много. Они разные. И по тяжести проявлений, и по тому, какие органы и системы они поражают. Может быть очень тяжелая сопровождающаяся умственная отсталость у таких, как синдром Дауна. А могут быть и такие, которые проявляются какими-то незначительными внешними дефектами. Ну, например, шестой палец — полидактилия.

Ведущий: Если у ребенка, или даже уже у взрослого обнаружено то или иное генетическое заболевание, всегда ли можно сделать что-то для продления его жизни, для улучшения качества его жизни?

Гость: Что касается лечения, то оно возможно не для всех заболеваний. И оно может быть разное. Самый частый вариант, это симптоматическое лечение, которое направлено на облегчение симптомов заболевания, не затрагивая причину заболевания. Есть же ситуации, когда заболевание можно лечить и даже очень успешно лечить, действуя на механизмы развития этого заболевания. Заболевание должно быть диагностировано очень рано у новорожденного. И лечение начато должно быть как можно раньше. Лучше на первом месяце жизни.

Ведущий: То есть, у взрослых генетическая болезнь, ее уже лечить нельзя.

Гость: Лечить все надо вовремя. И если уже какой-то момент упущен, то вернуться к первоначальному состоянию бывает очень сложно. А если говорить о болезни Дауна, то, к сожалению, лечить ее пока не научились нигде.

Ведущий: На каком бы этапе не начали лечить.

Гость: На каком бы этапе не начали лечить. Потому что настолько там серьезные повреждения генетического аппарата, что пока ничего не удается найти.

Ведущий: Если молодые люди собрались стать родителями, но у них есть те или иные генетические изъяны, что они могут сделать, чтобы не передать потомству этих своих проблем.

Гость: Лучше всего начать с консультации генетика. Иногда бывает так, что врач-генетик, собрав родословную и оценив ее, может сказать, что риск, на самом деле, не такой уж большой. А иногда он может сказать, что риск рождения больного ребенка достаточно велик. И может, например, предложить этой семьей пройти дородовую диагностику какого-то заболевания.

Ведущий: Если оба родителя обследовались, врачи ничего не нашли подозрительного, это гарантия, что родится, абсолютно здоровый ребенок?

Гость: Нет. Это абсолютно не гарантия того, что родится здоровый ребенок. Дело в том, что обследовать на все генные заболевания просто невозможно. На сегодня известно около 5 тысяч наследственных заболеваний. А генов известно на сегодня, по разным оценкам, 25-30 тысяч. Это все исследовать просто невозможно по разным причинам — и технологическим, и материальным.

Ведущий: Обследоваться во время беременности нужно обязательно?

Гость: Обследоваться во время беременности нужно обязательно. И, если там находят какие-то отклонения, то такой женщине будут предлагать так называемую дородовую диагностику. Когда уже более углубленное обследование плода. И с помощью этого метода можно исключить хромосомную патологию, включая болезнь Дауна и некоторые виды хромосомных аномалий.

§49. Наследственные болезни человека

1. Какие типы наследственных заболеваний человека выделяют?

В настоящее время известно более 5500 наследственных болезней человека. Среди них выделяют генные и хромосомные болезни, а также заболевания с наследственной предрасположенностью.

2. Какие генные болезни вы можете назвать? Каковы их причины?

К генным заболеваниям относятся многочисленные нарушения обмена веществ (углеводов, липидов, аминокислот, металлов и др.), а также наследственная глухота, атрофия зрительного нерва, шестипалость, короткопалость и многие другие патологические признаки.

Большинство генных болезней связано с мутациями в определённых генах, что ведет к изменению структуры и функций соответствующих белков и проявляется фенотипически. Например, фенилкетонурия обусловлена дефектом гена, кодирующего фермент, превращающий аминокислоту фенилаланин в другую аминокислоту – тирозин. Причиной гемофилии является снижение или нарушение синтеза одного из факторов свёртывания крови.

3. Назовите и охарактеризуйте известные вам хромосомные болезни человека. Каковы их причины?

Хромосомные болезни обусловлены хромосомными и геномными мутациями, т.е. связаны с изменением структуры или количества хромосом. В большинстве случаев причиной геномных мутаций является нарушение расхождения хромосом в мейозе (при образовании гамет).

● Синдром Шерешевского-Тернера развивается у девочек с хромосомным набором 44А + Х0 (отсутствует вторая Х-хромосома). Частота встречаемости 1 : 3000 новорожденных девочек. Для больных характерен низкий рост (в среднем 140 см), короткая шея с глубокими кожными складками от затылка к плечам, укорочение 4 и 5-го пальцев рук, отсутствие или слабое развитие вторичных половых признаков, бесплодие. В 50% случаев наблюдается умственная отсталость или склонность к психозам.

● Синдром полисомии по Х-хромосоме у женщин может быть обусловлен трисомией (44А + ХХХ), тетрасомией (44А + ХХХХ) или пентасомией (44А + ХХХХХ). Трисомия встречается с частотой 1 : 1000 новорожденных девочек. Проявления достаточно разнообразны: отмечается незначительное снижение интеллекта, возможно развитие психозов и шизофрении, нарушение функций яичников. При тетрасомии и пентасомии повышается вероятность умственной отсталости, отмечается недоразвитие первичных и вторичных половых признаков.

● Синдром Кляйнфельтера наблюдается с частотой 1 : 500 новорожденных мальчиков. Больные имеют лишнюю Х-хромосому (44А + ХХY). Заболевание проявляется в период полового созревания и выражается в недоразвитии половых органов и вторичных половых признаков. Для мужчин с данным синдромом характерен высокий рост, женский тип телосложения (узкие плечи, широкий таз), увеличенные молочные железы, слабый рост волос на лице. У больных нарушен процесс сперматогенеза и в большинстве случаев они бесплодны. Отставание интеллектуального развития наблюдается в 5% случаев.

● Синдром Дауна обусловлен трисомией по 21-й хромосоме. Частота заболевания в среднем составляет 1 : 700 новорожденных. Больные характеризуются низким ростом, круглым уплощённым лицом, монголоидным разрезом глаз с эпикантусом (нависающей складкой над верхним веком), маленькими деформированными ушами, выступающей челюстью, маленьким носом с широкой плоской переносицей, нарушениями умственного развития. Болезнь сопровождается снижением иммунитета, нарушением работы эндокринных желез. Около половины больных имеют пороки развития сердечно-сосудистой системы.

4. Какие факторы могут способствовать развитию заболеваний с наследственной предрасположенностью?

Развитию заболеваний с наследственной предрасположенностью могут способствовать такие факторы как недостаточная двигательная активность, неправильное питание, курение, употребление алкоголя или наркотических веществ, стрессы, загрязнение окружающей среды и многие другие.

5. Каковы основные задачи медико-генетического консультирования?

Главная цель медико-генетического консультирования – предупреждение рождения детей с наследственными заболеваниями. Основными задачами медико-генетического консультирования являются: определение степени риска рождения ребёнка с наследственной патологией в обследуемых семьях, ранняя диагностика наследственных болезней, консультирование семей и больных людей по методам диагностики и лечения, пропаганда медико-генетических знаний среди населения.

6. Для людей с какими наследственными заболеваниями возможно применение гормонального лечения? Диетотерапии?

Гормональное лечение может применяться для больных инсулинозависимыми формами сахарного диабета, людей с числовыми аномалиями половых хромосом и др.

Диетотерапия показана, например, при фенилкетонурии, сахарном диабете.

7. Рождение детей с какими хромосомными болезнями возможно, если у отца мейоз протекает нормально, а у матери половые хромосомы не расходятся (обе перемещаются к одному полюсу клетки)? Либо если у матери мейоз протекает нормально, а у отца наблюдается нерасхождение половых хромосом?

● Рассмотрим первый случай (у отца мейоз протекает нормально, а у матери наблюдается нерасхождение половых хромосом):

● Рассмотрим второй случай (у матери мейоз протекает нормально, а у отца наблюдается нерасхождение половых хромосом):

Ответ:

Если у отца мейоз протекает нормально, а у матери половые хромосомы не расходятся, возможно рождение дочери с синдромом полисомии по Х-хромосоме (а именно – трисомии), дочери с синдромом Шерешевского-Тернера и сына с синдромом Кляйнфельтера. Также возможна гибель плода (с набором 44A + Y0) на третьем месяце эмбрионального развития по причине отсутствия X-хромосомы.

Если у матери мейоз протекает нормально, а у отца наблюдается нерасхождение половых хромосом, возможно рождение сына с синдромом Кляйнфельтера и дочери с синдромом Шерешевского-Тернера.

8*. Если детей, гомозиготных по гену фенилкетонурии, с первых дней жизни растят на диете с низким содержанием фенилаланина, болезнь не развивается. От браков таких людей со здоровыми гомозиготными супругами обычно рождаются здоровые гетерозиготные дети. Однако известно немало случаев, когда у женщин, выросших на диете и вышедших замуж за здоровых гомозиготных мужчин, все дети были умственно отсталыми. Чем это можно объяснить?

Нервная система взрослого человека устойчива к токсичным продуктам обмена фенилаланина, поэтому взрослые обычно не придерживаются диеты с низким содержанием этой аминокислоты. Если беременная женщина не соблюдает диету, продукты обмена фенилаланина проникают через плаценту и нарушают развитие нервной системы плода. Поэтому необходимо с самого начала беременности соблюдать диету.

* Задания, отмеченные звёздочкой, предполагают выдвижение учащимися различных гипотез. Поэтому при выставлении отметки учителю следует ориентироваться не только на ответ, приведённый здесь, а принимать во внимание каждую гипотезу, оценивая биологическое мышление учащихся, логику их рассуждений, оригинальность идей и т. д. После этого целесообразно ознакомить учащихся с приведённым ответом.

Дашков М.Л.

Сайт: dashkov.by

Вернуться к оглавлению

Наследственные болезни человека: победы, вызовы, разочарования

Am J Hum Genet. 2003 Feb; 72 (2): 236–240.

Комплексный онкологический центр Университета штата Огайо, онкологическая больница Джеймса и Исследовательский институт Солова, Программа генетики рака человека, Колумбус, Огайо

Адрес для переписки и перепечатки: д-р Альбер де ла Шапель, Программа генетики рака человека, 646 Tzagournis Medical Research Facility, 420 West 12th Avenue, Columbus, OH 43210. Электронная почта: ude.uso.rtcdem@1-ellepahcaled

Поступило 5 ноября 2002 г .; Принято 14 ноября 2002 г.

Copyright © 2003 Американское общество генетики человека. Все права защищены.Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Победы

Было клонировано более 1000 генов болезней и охарактеризованы их мутации, в том числе те, которые составляют наиболее распространенные менделевские расстройства. Хотя это представляет собой одно из ярких последствий глобальных инициатив в области генома, это также всего лишь начало.

Проблемы

Клиническая польза от открытий генов пока ограничена. С первыми великими открытиями генов, такими как клонирование гена гемофилии А и гена дистрофина, родилась крупномасштабная молекулярная диагностика зародышевой линии, которая принесла немедленную и существенную пользу пострадавшим семьям. Однако представляли ли мы, что в 2002 году все еще не будет никакой специфической генной терапии, не говоря уже о лечении? Я не.

Разочарование

Априори ожидалось, что как только дефект гена будет точно выявлен, будет разработано лекарство или стратегия, которые преодолеют дефект.Посмотрим правде в глаза, что этого еще не произошло (за заметным исключением недавней истории Gleevec).

При отсутствии открытий, имеющих непосредственное терапевтическое значение, в результате улучшенной диагностики произошли положительные сдвиги. Например, раннее и точное обнаружение мутации зародышевой линии при множественной эндокринной неоплазии спасает жизни с помощью профилактического хирургического вмешательства. Однако это относительно редкие или очень редкие нарушения. Мечта о более широкомасштабной профилактике некоторых менделевских болезней, начинающихся у взрослых, может вскоре стать возможной.В своем президентском обращении к этому Обществу в 1998 г. А. Боде подробно описал, как это может быть в случае гемохроматоза (Beaudet 1998). Доктор Боде также упомянул наследственный неполипозный колоректальный рак (HNPCC) как возможный кандидат на популяционную диагностику и профилактику. Ниже я изложу свой взгляд на эту возможность.

HNPCC — синдром полиорганного рака

Большая часть наших нынешних знаний о HNPCC исходит от доктора Генри Линча, который первым провел клинические исследования наследственных форм распространенных видов рака.Характеристики HNPCC включают доминантное менделевское наследование предрасположенности, раннее начало (обычно считается, что средний возраст составляет ~ 44 года), синхронные опухоли (более одной первичной опухоли одновременно), метахронные опухоли (более одного рака в течение жизни), рак. в различных органах (кишечник, эндометрий, желудок, яичники, уроэпителий, мозг, желчевыводящие пути, лимфома) и относительно хороший прогноз (Lynch and de la Chapelle 1999).

Предрасположенность к HNPCC вызвана мутациями в одном из нескольких генов восстановления несоответствия ДНК (MMR).Большинство клинически типичных HNPCC вызвано мутациями в MLh2 или MSh3 , в то время как мутации в MSH6 и PMS2 считаются редкими и вызывают менее типичные клинические признаки (ICG-HNPCC Web сайт). Мутации гена MMR подчиняются принципу Кнудсона в том смысле, что гетерозиготные носители мутации зародышевой линии не болеют. Соматическая инактивация аллеля дикого типа (например, путем делеции, мутации или метилирования промотора) приводит к дефициту MMR, который запускает злокачественную трансформацию, предположительно, позволяя накапливаться спонтанно возникающим мутациям в других генах.Почему опухоли, связанные с дефицитом MMR, возникают в одних органах (например, толстой кишке, эндометрии), а не в других (например, в легких, простате), обсуждается. Точно так же нет окончательного ответа на вопрос, почему клинический исход колоректального рака более благоприятен при HNPCC, чем в спорадических случаях (Lynch and de la Chapelle, 1999).

Клиническое наблюдение за носителями мутации HNPCC приносит пользу. 15-летнее исследование, начатое в 1982 г., предполагает, что наблюдение с помощью колоноскопии каждые 3 года значительно снижает заболеваемость раком (Järvinen et al.2000). Смертность снизилась на 66%. При исследовании в общей сложности 252 человек было, например, девять смертей от колоректального рака среди тех, кто не обследовался ( n = 119), и ни одного случая смерти от колоректального рака среди обследованных ( n = 133). Таким образом, логически следует, что можно спасти больше жизней, чем больше носителей HNPCC может быть диагностировано и клинически обследовано.

Выявление HNPCC

Предыдущие диагностические критерии основывались на сочетании семейной агрегации и раннего начала колоректального рака (Vasen et al.1991). В хорошо развитых системах здравоохранения люди, отвечающие этим критериям, будут отмечены и предложены генетическое тестирование. Когда пробанд с мутацией будет идентифицирован, членам семьи из группы риска будет предложено генетическое тестирование, и будут диагностированы другие носители (затронутые или здоровые).

Вышеупомянутый сценарий можно рассматривать как традиционный или пассивный. Он опирается на хорошо функционирующую, сложную систему здравоохранения и высокую осведомленность о генетике рака. Даже в идеальных условиях он способен обнаруживать лишь часть всех HNPCC.Чувствительность может быть порядка 30%.

Вместо этого предлагается нетрадиционный или активный подход к обнаружению HNPCC. Он основан на микросателлитной нестабильности (MSI) опухоли в качестве молекулярного маркера. MSI возникает в результате дефицита MMR. MSI обнаруживается в 12–18% всех случаев колоректального рака и легко обнаруживается с помощью простого теста (Boland et al. 1998; de la Chapelle 1999). MSI очень чувствителен к HNPCC (80–95%) (Aaltonen et al. 1994), но, поскольку многие спорадические опухоли также обнаруживают MSI, специфичность составляет всего ~ 20%.

Предлагаемый метод заключается в тестировании всех случаев колоректального рака на наличие MSI и всех человек с MSI-положительной опухолью на мутации гена MMR. Этот сценарий был реализован в Финляндии, где MSI был определен в опухолях 1044 неизбираемых последовательных пациентов с колоректальным раком. 129 MSI-положительных случаев (12%) были изучены на предмет мутаций зародышевой линии в MLh2, и MSh3. Было 28 человек с положительной мутацией (т. Е. Новые случаи HNPCC) (Aaltonen et al.1998; Salovaara et al. 2000). Эти 28 пациентов составили 22% из 129 MSI-положительных случаев и 2,7% от всех 1044 пациентов, прошедших скрининг. Интересно, что только 9/28 (32%) пациентов имели семейный анамнез, который соответствовал традиционным диагностическим критериям HNPCC (Vasen et al. 1991), подтверждая, что чувствительность этих критериев для выявления HNPCC невысока. Исследование показало, что не менее 2,7% всех пациентов с колоректальным раком имели HNPCC. Хотя эта цифра занижена по нескольким причинам, она дает первую оценку популяционной частоты мутаций MMR — 1: 740.Наконец, исследование показало, что предложенный активный подход осуществим.

Молекулярный скрининг всех пациентов с колоректальным раком как средство диагностики HNPCC

Вышеуказанные результаты были получены в Финляндии, небольшой стране с относительно централизованной системой здравоохранения, обязательным медицинским страхованием, высоким уровнем общего образования и положительным отношением к людям. современная, в том числе генетическая, медицина. Остается определить, может ли аналогичная программа быть реализована в менее благоприятных обстоятельствах.В частности, допускает ли американская система здравоохранения такие исследования? Способствует ли отношение населения и специалистов здравоохранения к подобным программам? Наконец, даже если такие исследования можно было бы провести, считаются ли они желательными, как показывают данные эпиднадзора из Финляндии?

Вероятно, нет другого способа ответить на этот вопрос, кроме как провести пилотные исследования в Соединенных Штатах. Одно из таких исследований проводится в районе столичного города Колумбус, штат Огайо. Его ∼1.5 миллионов населения разумно репрезентативны для населения США в этническом и социально-экономическом отношении. Большую часть помощи при колоректальном раке оказывают шесть крупных больниц, все из которых расположены в Колумбусе. Проект разработан с целью привлечь как можно больше пациентов с впервые диагностированной колоректальной карциномой или раком эндометрия в шести больницах. Дизайн исследования показан на рис. В исследование будут включены 1500 пациентов с колоректальным раком и 450 пациентов с раком эндометрия. На данный момент 75% начислений произошло.Предварительные наблюдения можно сообщить следующим образом.

Молекулярный скрининг HNPCC в городе Колумбус, штат Огайо, пригорода.

Начисление составляет ∼65% от всех подходящих пациентов. Различия в начислениях между больницами велики и, несомненно, связаны с различиями в степени приверженности исследованию со стороны медицинских специалистов. Основная причина невключения — не отказ пациента, а непреднамеренное невключение персонала. Отказ дать согласие чаще всего ассоциируется с возрастом от преклонного возраста.Лабораторные процедуры строго стандартизированы, а результаты легко интерпретируются, за исключением, описанной ниже. Предварительные результаты после почти полного анализа ~ 30% случаев предполагают, что доля пациентов с мутациями MMR зародышевой линии будет равна или выше, чем в Финляндии (> 2,7%). Это, по-видимому, имеет место как при колоректальном, так и при эндометриальном раке.

Особое внимание в исследовании уделяется образовательным, консультационным и семейным аспектам. Участвующие специалисты регулярно информируются об исследовании.Пациенты, опухоли которых являются MSI-отрицательными, и пациенты, опухоли которых являются MSI-положительными, но чья зародышевая линия отрицательна по мутациям MMR, получают подробные письменные отзывы, включая рекомендации по клиническому наблюдению.

Пациентов с подтвержденными или предполагаемыми мутациями, вызывающими болезнь, осматривает генетический консультант и проконсультирует. Мутация подтверждена в лаборатории CLIA на новом образце крови. Составлена ​​родословная; Членам семьи с априорным риском 25% или выше предлагается пройти тестирование на мутацию, обнаруженную у пробандов.На данный момент обследовано около 100 родственников 12 пробандов; ~ 40% являются положительными по мутации. Людям с положительными и отрицательными мутациями дают рекомендации относительно клинического наблюдения и направляют к их первоначальному врачу.

Препятствия

Соблюдение, осуществимость и этические соображения

Субъективный опыт, полученный на данный момент из исследования Columbus, ясно показывает, что отношение пациентов очень позитивное. Боязнь правовой, профессиональной и страховой дискриминации встречается редко.Основным фактором, определяющим включение в исследование, является степень организационного участия и мотивации администраторов больниц, врачей и медсестер. Другой важный фактор — это то, как исследование представляется пациенту; другими словами, профессиональные навыки и личность человека, работающего с пациентом во время процедуры согласия.

Точность и интерпретация обнаружения мутаций

Мутации в MLh2, , MSh3, и MSH6 ищутся путем геномного секвенирования экзон за экзоном.Хотя это действительно представляет собой настоящий золотой стандарт, в частности, упускается несколько типов мутаций, включая большие делеции, другие структурные аномалии и многие изменения, вызывающие ошибки сплайсинга. Мутации, пропущенные таким образом, могут составлять до 20% всех мутаций, вызывающих болезнь. Другой серьезной проблемой является интерпретация миссенс-мутаций, которые составляют около 30% всех мутаций в MLh2 и MSH6 . К сожалению, нет простых способов справиться с интерпретацией бессмысленных изменений.Одним из недавних крупных технических достижений является использование разделения аллелей, также известного как «преобразование в гаплоидию» (Yan et al. 2000). Это часто позволяет идентифицировать и интерпретировать делеции и мутации сайтов сплайсинга (Nakagawa et al. 2002). В некоторых случаях разделение аллелей также помогает интерпретировать миссенс-мутации.

Простота и точность клинического наблюдения

Опыт предыдущих и текущих исследований показывает, что чувствительность колоноскопии для выявления рака высока; однако желательный интервал между колоноскопиями у лиц с положительной мутацией может составлять всего один год.Ясно, что это создает серьезную логистическую, экономическую и эмоциональную нагрузку. Один из альтернативных подходов — профилактическая субтотальная колэктомия, относительно радикальная процедура. Еще один метод — анализ кала на скрытую кровь, который отличается низкой чувствительностью и специфичностью.

Необходимо искать лучшие методы. Например, виртуальная колоноскопия, если она будет улучшена, могла бы предложить альтернативу, возможно, в сочетании с другими тестами, такими как определение генных мутаций в ДНК, выделенной из стула.Носители мутации HNPCC могут быть особенно важными мишенями для таких тестов, потому что MSI обнаруживается с высокой чувствительностью и специфичностью (Traverso et al. 2002), а опухоли преимущественно правосторонние.

Клиническое наблюдение за носителями гена HNPCC является сложной задачей также из-за высокого риска рака других органов, помимо толстой кишки, в частности, эндометрия, желудка и яичников.

Общенациональный скрининг на HNPCC

Применение вышеуказанных данных из Финляндии в США.Популяция S. Это реально? Опыт, накопленный в ходе продолжающегося исследования Columbus, показывает, что этот сценарий концептуально, логистически и клинически возможен. Это не означает, что всех случаев могут быть начислены. Экономические вопросы сложно решить, какими бы благоприятными ни казались цифры при анализе экономической эффективности.Наконец, необходимо будет реформировать систему здравоохранения, чтобы приспособить и улучшить масштабные усилия по надзору, которые потребуются.

Таблица 1

Теоретическая схема молекулярного скрининга HNPCC в Соединенных Штатах: годовой результат

Заключение

Работа с HNPCC является реальной проблемой для нашего общества. Если бы единственным выбором в лечении и профилактике были лекарство или вакцина, восстанавливающая недостаточную репарацию несоответствия, или генную терапию, которая «лечит» мутации зародышевой линии, надежды на успех были бы невелики. Подход второй линии, описанный здесь, включая улучшенную диагностику, популяционный молекулярный скрининг и клинический надзор, нацеленный на группы самого высокого риска, реалистичен и вселяет надежду.

Благодарности

Я благодарю Хизер Хэмпел, CGC, за критическое прочтение рукописи. Исследование автора поддержано грантами CA67941 и CA16058 Национального института рака.

Сноски

^* Ранее были представлены на ежегодном собрании Американского общества генетиков человека в Балтиморе 18 октября 2002 г.

Информация в электронной базе данных

Регистрационный номер и URL-адрес представленных здесь данных следующие :

http: // www.nfdht.nl/ (для веб-сайта Международной совместной группы по наследственному нефолипозному колоректальному раку) [Google Scholar]

Ссылки

Аалтонен Л.А., Саловаара Р., Кристо П., Канциан Ф., Хемминки А., Пелтомаки П., Чадвик Р. Б., Кяэриянен Х., Персесепе А, Ахтола Х, Хэрконен Н., Юлкунен Р, Кангас Э, Ойала С., Туликоура Дж, Валкамо Э, Эскелинен М., Ярвинен Х, Меклин Дж. П., де ла Шапель А (1998) Заболеваемость наследственным неполипозом колоректального рака и возможность молекулярный скрининг на болезнь.New Engl J Med 338: 1481–1487 [PubMed] [Google Scholar] Боланд С. Р., Тибодо С. Н., Гамильтон С. Р., Сидранский Д., Эшлеман Д. Р., Берт Р. В., Мельцер С. Д., Родригес-Бигас М. А., Фодде Р., Ранзани Г. Н., Шривастава С. (1998) Семинар Национального института рака по микросателлитной нестабильности для выявления рака и семейной предрасположенности: разработка международных критериев для определения микросателлитной нестабильности при колоректальном раке. Cancer Res 58: 5248–5257 [PubMed] [Google Scholar] de la Chapelle A (1999) Тестирование опухолей на микросателлитную нестабильность.Eur J Hum Genet 7: 407–408 [PubMed] [Google Scholar] Järvinen HJ, Aarnio M, Mustonen H, Aktan-Collan K, Aaltonen LA, Peltomäki P, de la Chapelle A, Mecklin JP (2000) Под контролем 15 лет исследование по скринингу на колоректальный рак в семьях с наследственным неполипозным колоректальным раком. Gastroenterology 118: 829–834 [PubMed] [Google Scholar] Nakagawa H, Yan H, Lockman J, Hampel H, Kinzler KW, Vogelstein B, de la Chapelle A (2002) Разделение аллелей облегчает интерпретацию потенциальных изменений сплайсинга и геномных перестроек.Cancer Res 62: 4579–4582 [PubMed] [Google Scholar] Salovaara R, Loukola A, Kristo P, Kääriäinen H, Ahtola H, Eskelinen M, Härkönen N, Julkunen R, Kangas E, Ojala S, Tulikoura J, Valkamo E, Järvinen H, Mecklin JP, Aaltonen LA, de la Chapelle A (2000) Молекулярное выявление наследственного неполипозного колоректального рака на популяционном уровне. J Clin Oncol 18: 2193–2200 [PubMed] [Google Scholar] Traverso G, Shuber A, Olsson L, Levin B, Johnson C, Hamilton SR, Boynton K, Kinzler KW, Vogelstein B (2002) Выявление проксимального колоректального рака с помощью анализ фекальной ДНК.Lancet 359: 403–404 [PubMed] [Google Scholar] Vasen HF, Mecklin JP, Khan PM, Lynch HT (1991) Международная совместная группа по наследственному неполипозному колоректальному раку. Dis Colon Rectum 34: 424–425 [PubMed] [Google Scholar] Ян Х., Пападопулос Н., Марра Дж., Перрера С., Йирикни Дж., Боланд С. Р., Линч Х. Т., Чедвик Р. Б., де ла Шапель А., Берг К., Эшлеман-младший, Юань В., Марковиц С., Лакен С. Дж., Ленгауэр С., Кинзлер К. В., Фогельштейн Б. (2000) Преобразование диплоидии в гаплоидию. Nature 403: 723–724 [PubMed] [Google Scholar]

Подробнее о различных типах генетических заболеваний человека

Гены являются основой наследственности.Они унаследованы от наших родителей, определяют то, кем мы являемся, как мы выглядим, и служат важнейшей цели — хранению нашей ДНК. Бывают случаи, когда у человека есть гены, которые мутировали или вообще отсутствуют в их составе. В таких случаях отсутствующие или аномальные гены могут вызвать генетическое заболевание человека.

Существует три типа различных генетических нарушений, которые могут возникать в организме человека:

• Одногенные нарушения
• Хромосомные нарушения
• Комплексные расстройства

Одногенные заболевания

Гены содержат ДНК в наших телах .

Заболевания с одним геном — это генетические заболевания, при которых мутирует только один ген. Ученые считают, что в настоящее время существует около 4000 нарушений, которые иногда называются менделевскими расстройствами, вызванными дефектами одного гена. Некоторые из этих заболеваний могут передаваться потомству. Некоторые заболевания с одним геном включают муковисцидоз, серповидно-клеточную анемию, синдром ломкой Х-хромосомы и мышечную дистрофию. Семейная гиперхолестеринемия (СГ) — это заболевание с одним геном, которым страдает по крайней мере 1 из 500 человек во всем мире.

Хромосомные заболевания

Хромосомы — это структуры нашего тела, которые содержат наши гены. Хромосомные расстройства — это тип генетического заболевания человека, которое возникает в результате хромосомных аномалий или ошибок в количестве хромосом у человека. Один из 150 младенцев рождается с хромосомным заболеванием, и это заболевание возникает из-за аномалии, возникающей при развитии яйцеклетки или сперматозоидов.

У каждого обычного человека 46 хромосом; половина из которых поступает от матери, а другая половина — от отца.Атипично, ребенок может родиться с дополнительной хромосомой, отсутствующей хромосомой или хромосомой, у которой отсутствует часть или хромосома перестроена, что приводит к хромосомному расстройству. Результаты могут варьироваться от легкого до тяжелого врожденного порока или беременности, приведшей к выкидышу или мертворождению. Синдром Дауна, трисомия 18 и транслокация Робертсона — все это хромосомные нарушения.

Комплексные заболевания

Большинство генетических нарушений считаются комплексными или многофакторными нарушениями.Это означает, что имеющиеся расстройства не всегда следуют той же схеме, что и расстройства, затрагивающие только один ген, и обычно являются результатом как наследственных генов, так и факторов окружающей среды. У человека больше шансов заболеть сложным расстройством, если это заболевание есть у его близкого родственника или если оно есть в семье. Существует бесчисленное множество различных сложных заболеваний, среди которых болезнь Альцгеймера, Паркинсона, астма и расщелина позвоночника.

Тестирование на генетические заболевания

Родители могут выбрать тестирование своего будущего ребенка на наличие некоторых генетических нарушений, пока он еще находится в утробе матери, но не все дети проходят пренатальное тестирование на генетические нарушения.Новорожденных проверяют на наличие ряда генетических заболеваний почти сразу после рождения. Это помогает выявить эти расстройства на раннем этапе, поскольку некоторые из них можно вылечить в раннем возрасте. Кроме того, если в семье есть история генетического заболевания, многие люди решают пройти обследование, чтобы узнать, являются ли они носителями определенных генных мутаций.

Диагностическое тестирование используется для диагностики возможного или предполагаемого генетического заболевания человека. Эти тесты могут проводиться в любой момент жизни человека и обычно проводятся при наличии физических симптомов расстройства.

Частота носительства и генетическая распространенность аутосомно-рецессивных наследственных заболеваний сетчатки во всем мире

Значимость

Вычислив данные генотипа для шести основных популяций мира, мы стремились подсчитать, сколько людей страдают аутосомно-рецессивной (AR) формой наследственного заболевания. заболевание сетчатки (IRD) или мутация, которая может передаваться будущим поколениям. Анализируя варианты в 187 генах, связанных с IRD, мы обнаружили 10044 мутации и оценили, что 2.7 миллиардов человек во всем мире являются носителями мутации, вызывающей заболевание IRD, в то время как ожидается, что 5,5 миллиона будут затронуты. Это исследование поможет клиницистам принять решение о необходимости проведения соответствующих генетических тестов при диагностике пациентов с IRD. Подобные исследования могут использовать наш подход для расчета ожидаемого числа больных или носителей любого генетического заболевания с известной молекулярной этиологией.

Abstract

Один из основных вопросов генетики человека — какой процент людей в общей популяции несет мутацию, вызывающую заболевание.Основываясь на общедоступной информации о генотипах шести основных популяций мира, мы создали базу данных, включающую данные о 276921 варианте последовательностей, присутствующих в 187 генах, связанных с аутосомно-рецессивными (AR) наследственными заболеваниями сетчатки (IRD). Оценка этих вариантов показала, что 10044 мутации были отнесены к категории болезнетворных мутаций. Мы разработали алгоритм для расчета распространенности заболеваний по конкретным генам, а также мутационного бремени у здоровых людей. Мы обнаружили, что генетическая распространенность AR-IRD соответствует примерно 1 случаю на 1380 человек, из которых 5.Ожидается, что во всем мире пострадают 5 миллионов человек. Кроме того, мы подсчитали, что незатронутые носители мутаций многочисленны, от 1 из 2,26 человека в Европе до 1 из 3,50 человек в популяции Финляндии. Наш анализ показывает, что около 2,7 миллиарда человек во всем мире (36% населения) являются здоровыми носителями по крайней мере одной мутации, которая может вызвать AR-IRD, значение, которое, вероятно, является самым высоким среди любой группы менделевских состояний у людей.

После завершения проекта генома человека (1, 2) одним из основных направлений генетических исследований стало определение характеристик доброкачественных геномных вариаций по сравнению сварианты, ассоциированные с многофакторными и моногенными заболеваниями (3). С этой целью было создано множество баз данных, содержащих информацию о секвенировании большого числа людей, что позволяет получить более широкий и точный взгляд на генетическое разнообразие. Таким образом, теперь стало возможным собирать информацию сразу из многих геномов и извлекать ценные измерения человеческих вариаций. Например, частота аллелей является чрезвычайно важным параметром, который может помочь в идентификации генетической причины менделевских заболеваний.В медицинской генетике методы секвенирования следующего поколения (NGS) часто приводят к чрезвычайно большому количеству вариантов, большинство из которых не связаны с исследуемым состоянием. Поэтому крайне важно различать истинные мутации, вызывающие заболевание, и остальные варианты, включая точную оценку частоты носительства (CF) для коллективного набора мутаций, вызывающих данное заболевание.

Унаследованные заболевания сетчатки (IRD) — это группа гетерогенных состояний, ведущих к потере зрения из-за прогрессирующей дегенерации сетчатки, и в основном вызваны менделевскими мутациями в 1 из не менее 300 генов (RETNET; https: // сф.uth.edu/retnet/). Клинические симптомы различаются в зависимости от подтипов IRD и генов заболевания. Например, при пигментном ретините (RP), наиболее распространенной форме IRD, дегенерация сетчатки изначально вызывает куриную слепоту из-за потери палочкообразных фоторецепторных клеток. С другой стороны, при болезни Штаргардта (STGD) дегенерация определенного участка сетчатки, макулы, вызывает резкое изменение остроты центрального зрения. В настоящее время неизвестно, сколько генов вовлечено в IRD, и даже при использовании методов NGS, включая секвенирование всего экзома (WES) и секвенирование всего генома (WGS), мутации выявляются только у 50-75% пациентов (4, 5).Таким образом, геномные базы данных, такие как Genome Aggregation Database (gnomAD) (6) (https://gnomad.broadinstitute.org/), могут быть очень ценными для изучения генетического ландшафта генетически гетерогенных менделевских болезней, включая, например, IRD и ограниченными интеллектуальными возможностями.

Главный вопрос в генетике человека заключается в том, какой процент людей в общей популяции несут мутацию, вызывающую заболевание, в отношении определенного заболевания и / или данного гена. Эта информация относится к конкретной популяции и очень важна для генетического консультирования.В нескольких исследованиях была предпринята попытка рассчитать CF для мутаций, вызывающих IRD, в общей популяции. Анализируя 46 данных WGS контрольных лиц, аутосомно-рецессивный (AR) -IRD CF был оценен у одного из четырех-пяти человек, только для мутаций с потерей функции (7). Недавно мы использовали NGS и онлайн-базы данных для оценки CF мутаций, вызывающих AR-IRD, в различных израильских субпопуляциях, применяя статистический анализ, и оценили CF как одного из трех-четырех человек (8).

В текущей работе мы разработали схему анализа, позволяющую исследовательскому сообществу использовать генетическую информацию из крупномасштабных геномных баз данных для выявления потенциальных распространенных патогенных мутаций (некоторые из которых ранее не публиковались) в каждой из шести основных субпопуляций мира и расчета CF и генетическая распространенность (GP; доля лиц в популяции, которые, как ожидается, будут затронуты в зависимости от их генотипа) для каждой представляющей интерес мутации, гена или фенотипа.Анализ позволил нам рассчитать общие значения CF и GP для генов AR-IRD и оценить ожидаемые во всем мире значения для каждой мутации, гена и фенотипа в различных этнических группах.

Результаты

База данных мутаций AR-IRD.

Стремясь оценить глобальные CF и GP мутаций AR-IRD, мы создали базу данных языка структурированных запросов (SQL), содержащую 276 921 вариант ДНК в пределах 187 известных генов IRD ( SI, приложение , таблица S1). Эти варианты были стратифицированы в соответствии с этнической группой носителей их (африканцы [AFR], выходцы из Восточной Азии [EAS], выходцы из Южной Азии [SAS], латиноамериканцы [LAT], европейцы [не финны] [EUR] и финны [ FIN]) на основе информации, представленной в базе данных gnomAD (версия 2; все данные основаны на GRCh47 / hg19).База данных SQL также включала информацию о вариантах и ​​мутациях, которые были опубликованы в научной литературе и были извлечены из базы данных мутаций генов человека (HGMD; http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/) и ClinVar (https : //www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/). Следует отметить, что многочисленные исследования показали, что не все варианты, которые проявляются как патогенные в HGMD и ClinVar, действительно вызывают заболевание (9, 10). Для выявления истинных патогенных мутаций мы использовали ряд этапов фильтрации (рис.1). Во-первых, мы исключили 191 вариант, каждый из которых был обнаружен только у одного гомозиготного человека, но не был обнаружен вообще у гетерозигот и, следовательно, вероятно, представляет собой ненадежное считывание. Впоследствии мы исключили 6382 варианта, которые, как сообщалось, вызывали заболевание без поражения сетчатки, а также 2695 вариантов, идентифицированных в генах, которые, как сообщалось, ранее вызывали IRD с аутосомно-доминантным типом наследования. Оставшиеся 267 653 варианта были разделены на две подгруппы: 9839 вариантов с вероятным усечением [сдвиг рамки, сайт сплайсинга, бессмысленные варианты и варианты с потерей старта, на основе классификации Американского колледжа медицинской генетики для усеченных вариантов (11)] и 257 814 «другие» »Варианты.Затем мы проверили информацию о категоризации, предоставленную gnomAD относительно усекающих вариантов, и расслоили усекающие варианты по частоте аллелей, используя 0,005 в качестве порога отсечения. Большинство вариантов усечения (9790) имели частоту аллелей ниже пороговой и считались более вероятными патогенными. Однако, принимая во внимание низкую потерю достоверности функциональных флагов в gnomAD, мы отбросили 1051 вариант. Кроме того, ручной анализ этих вариантов с учетом соответствующей опубликованной информации (включая данные о косегрегации, генотип затронутых и контрольных особей и биохимические данные, если таковые имеются), привел к исключению 45 дополнительных вариантов.Остальные 8 694 варианта усечения были признаны патогенными. Подобный анализ 49 вариантов усечения с частотой аллелей> 0,005 показал, что 1 из них был патогенным, что дало в общей сложности 8 695 вероятных патогенных усекающих мутаций.

Рис. 1.

Блок-схема, показывающая аналитическую схему для вариантов, загруженных из gnomAD.

Другой анализ был применен для изучения 257 814 вариантов из «другой» группы (рис. 1). Сначала мы разделили эти варианты на две подгруппы в зависимости от их присутствия в HGMD и / или ClinVar.Большинство вариантов (253 076) не появлялись в литературе и были разделены на три группы: несмысловые варианты, миссенс-варианты с частотой аллелей выше 0,005 и миссенс-варианты с частотой аллелей ниже 0,005 (рис. 1). Оставшиеся 4738 вариантов (появляющиеся в HGMD и / или ClinVar) были впоследствии разделены на две подгруппы в соответствии с частотой аллелей с последующим анализом на основе представленной интерпретации. Варианты, интерпретируемые как патогенные как в ClinVar, так и в HGMD, считались патогенными в текущем анализе, тогда как варианты, получившие противоречивые интерпретации (например,g., патогенные в одной базе данных и доброкачественные в другой базе данных) были вручную исследованы путем изучения соответствующих публикаций с целью прийти к более подходящему выводу. В результате этого анализа было выявлено 1349 патогенных вариантов, в результате чего общее количество вероятных патогенных вариантов достигло 10044.

На основании этих данных мы рассчитали значения CF и GP, как описано ниже. Особое внимание было уделено ABCA4 , поскольку 26 вариантов этого гена были описаны как гипоморфные и поэтому в нашем анализе к ним относились по-разному ( SI Приложение , Дополнительное примечание ).

Всего анализов CF и GP.

Для определения общего CF для всех мутаций, вызывающих AR-IRD в различных субпопуляциях, мы первоначально рассчитали CF для каждого из 10 044 вероятных патогенных вариантов в каждой субпопуляции ( SI Приложение , таблицы S2 и S3). Впоследствии мы рассчитали глобальный CF (принимая во внимание возможность того, что здоровые люди могут быть гетерозиготными по множественным мутациям, вызывающим AR-IRD; Материалы и методы ), используя два разных метода (на основе принципа включения-исключения [ SI Приложение , Инжир.S1] и теории вероятностей независимости), дающие весьма согласующиеся результаты. Суммарный МВ для мутаций, вызывающих AR-IRD (рис. 2, фиолетовые столбцы), колеблется от 28% людей (в финской популяции) до 44% (в европейской популяции). В среднем мы прогнозируем, что 36% человеческой популяции (то есть 2,7 миллиарда человек) являются незатронутыми носителями по крайней мере одной мутации, вызывающей AR-IRD. Поскольку гипоморфные варианты ABCA4 относительно распространены (и, следовательно, могут оказывать существенное влияние на общий МВ), но вносят вклад в распространенность только в сочетании с тяжелым вариантом, мы рассчитали МВ для обоих (рис.2, темно-фиолетовые полосы) и без этих вариантов (рис. 2, светло-фиолетовые полосы). Следует отметить, что гипоморфные варианты проявляют наибольший эффект в европейской популяции, что согласуется с тем, что эта этническая группа изучена более полно, чем другие.

Рис. 2.

AR-IRD CF и GP на каждую субпопуляцию во всем мире. CF обозначен фиолетовыми полосами и измерен левой вертикальной осью. Темно-пурпурная область каждого столбца представляет собой вклад гипоморфных вариантов ABCA4 и .GP изображен темно-синими полосами (правая вертикальная ось).

Чтобы вычислить общий GP AR-IRD, мы первоначально рассчитали GP для каждого гена в каждой из субпопуляций, используя алгоритм, основанный на произведении индивидуальных значений CF (материалы и методы и SI Приложение , Таблица S2). С этой целью мы создали матрицу для каждой комбинации гена и субпопуляции, которая включает все возможные комбинации мутаций. В каждой ячейке матрицы мы рассчитали вероятность для пораженных лиц на основе значения CF каждой патогенной мутации.Гомозиготные мутации представлены диагональю (синие клетки в приложении SI , рис. S2), в то время как остальные клетки представляют сложные гетерозиготные состояния (зеленые клетки). Например, мы идентифицировали 10 мутаций RDh22 в gnomAD, переносимых африканскими людьми с CF в диапазоне от 1,9 × 10 ⁻³ до 8,3 × 10 ⁻⁵ . Анализ продукта подсчитал, что число заболевших среди африканцев составило 3442 человека, то есть лиц, которые, как ожидается, будут нести двуаллельные мутации RDh22 и, следовательно, будут страдать от раннего аутосомно-рецессивного пигментного ретинита (ARRP).Аналогичный анализ был выполнен для каждой субпопуляции в каждом из 185 зарегистрированных генов IRD ( Материалы и методы, ). В двух генах ( COL2A1 и NEUROD1 ), которые были включены в исходный анализ и вызывают в основном доминантные фенотипы, описанные рецессивные мутации не были обнаружены в gnomAD. Следовательно, в окончательных результатах отсутствуют мутации, вызывающие заболевание AR для этих двух генов, и представлены данные по оставшимся 185 генам ( SI Приложение , Таблица S3).После анализа продукта для каждого гена мы суммировали ожидаемый общий GP AR-IRD (который включает количество людей, на которых, по прогнозам, влияет их генотип) в каждой субпопуляции (рис. 2, синие столбцы). Общий GP AR-IRD колеблется от 1: 2214 в подгруппе латиноамериканцев (соответствует 0,05%) до 1: 1 003 в группе Восточной Азии, со средним общемировым GP 1: 1378 человек.

Распределение мутаций AR-IRD и соответствующих генов среди субпопуляций.

Анализ 185 генов, вызывающих IRD, выявил три ( ABCA4 , USh3A и EYS ), мутации которых широко распространены по крайней мере в пяти из шести исследованных субпопуляций.С другой стороны, 20 из них (включая PRCD , DHDDS и IDh4A ) несут только чрезвычайно редкие мутации в большинстве субпопуляций ( SI Приложение , Таблица S2). Таблица значений CF для каждого гена в каждой субпопуляции ( SI Приложение , Таблица S2) показывает, что ABCA4 имеет наибольшее количество мутаций (225) в европейской субпопуляции с совокупным европейским значением CF 2,5% (не включая гипоморфные варианты). На основе значений, представленных в SI Приложение , Таблица S2, можно рассчитать вероятность того, что конкретный человек будет носителем мутации в интересующем гене.Интересно, что некоторые гены показали неравномерное распределение CF с чрезвычайно высокими значениями в конкретной субпопуляции и гораздо более низкими значениями в остальных популяциях ( SI, приложение , рис. S3). Например, мутации в четырех генах ( C8orf37 , GPR125 , MTTP и PDE6G ) гораздо более распространены у африканцев по сравнению с другими популяциями, при этом мутации C8orf37 показывают среднее соотношение 80 в GP в Африканцы против других групп.Интересно, что в то время как в некоторых популяциях (африканцы, выходцы из Восточной Азии, финны и латиноамериканцы) многие гены уникальны и вносят вклад в GP в основном в одной субпопуляции, только один ген оказался относительно преобладающим в оставшихся двух популяциях ( ZNF513 у жителей Южной Азии и INPP5E у европейцев; SI Приложение , рис. S3).

GP AR-IRD.

На основании значений, полученных нами в результате анализа продукта, мы рассчитали GP AR-IRD на один вызывающий ген (рис.3 A и SI Приложение , Таблица S2), а также ожидаемый GP различных фенотипов IRD (рис. 3 B ), что позволяет нам предсказать количество людей, которые, как ожидается, будут затронуты во всем мире двуаллельными мутациями. в каждом гене. Например, анализ прогнозирует в общей сложности 15 620 двуаллельных RPE65 пациентов во всем мире, большинство из которых (9 484 человека — более 60% всех затронутых людей во всем мире) относятся к африканскому населению, в то время как только 9% — европейцы.Здесь следует отметить, что для врожденных заболеваний, таких как врожденный амавроз Лебера (LCA), вызванный мутациями RPE65 и , GP, вероятно, будет очень похож на фактическую распространенность заболевания. Наиболее распространенным геном AR-IRD является ABCA4 (рис.3 A ), мутации в котором ответственны за около 30% всех случаев IRD, за ним следуют USh3A (12%) и EYS (8 %). Предполагается, что совокупный GP ABCA4 -связанных IRD будет соответствовать 1.4 миллиона человек во всем мире ( SI Приложение , Таблица S2). Это значение намного выше для USh3A (с 557 723 ожидаемыми пострадавшими лицами) и EYS (с 363 411 ожидаемыми пострадавшими лицами). Недавние исследования сообщили, что гипоморфные варианты ABCA4 и вызывают заболевание только в сложном гетерозиготном состоянии, в транс с тяжелой мутацией ABCA4 (сдвиг рамки, бессмыслица, сайт сплайсинга и т. Д.). Поэтому мы рассмотрели 26 вариантов ABCA4 как гипоморфные варианты на основании этих отчетов (12⇓⇓⇓ – 16), а также на основе базы данных LOVD (http: // www.lovd.nl/3.0/home). При вычислении GP для ABCA4 мы соединили эти гипоморфные изменения только с усекающими мутациями и отбросили значения, полученные в результате гомозиготных генотипов или сложных гетерозиготных состояний с миссенс или интронными мутациями. Впоследствии мы использовали известную информацию о диапазоне заболеваний, вызываемых каждой мутацией в каждом из генов IRD, для расчета GP каждого состояния. В то время как для некоторых генов IRD этот расчет был простым (например, все мутации FAM161A вызывают только один фенотип, RP, в паттерне AR), для других генов каждая мутация была сопряжена с заболеванием на основе предыдущих публикаций.Например, мутации в USh3A могут вызывать либо синдром Ашера типа 2 (USh3), либо несиндромный RP с четкой корреляцией генотип-фенотип: в то время как двуаллельные усекающие мутации, как сообщалось, вызывают USh3, специфические миссенс-мутации [например, p. (Cys759Phe) (17)] по крайней мере на одном из двух аллелей, вызывающих ARRP. Аналогичный анализ был проведен для остальных генов IRD ( SI, приложение , таблица S4), показав, что STGD, как ожидается, будет наиболее распространенным фенотипом AR-IRD (23%, а также 13% с поздним началом STGD), за которым следует RP (23%), USH (8%), LCA (7%) и врожденная стационарная куриная слепота (CSNB — 4%) (рис.3 В ). Соответственно, ARRP и STGD показывают самый высокий ожидаемый GP (1 пострадавший из 6 562 человек и 1 из 6 578 человек, соответственно), за которым следует AR-USH (1 из 19 890 человек). Ожидается, что в одиночку эти три состояния затронут почти 2,7 миллиона человек во всем мире из расчетного общего числа пациентов, которые могут пострадать от AR-IRD, в размере 5,5 миллиона. Следует отметить, что вышеупомянутые значения также включают относительно молодых людей, которые в настоящее время здоровы, но, как ожидается, в более позднем возрасте разовьются IRD, в зависимости от их генотипа.

Рис. 3.

Круговые диаграммы, показывающие ( A ) ожидаемую распространенность заболевания на каждый ген во всем мире и ( B ) долю ожидаемых пораженных случаев на диагностический класс из всех случаев AR-IRD. АХМ, ахроматопсия; SLS, синдром Сеньора-Локена.

В азиатских популяциях GP является самым высоким, т. Е. От 1 из 1003 до 1443, при этом ожидается около 3 миллионов пострадавших. Ожидается, что CF во всем мире будет 1 из 2,68 человек, причем наибольшее значение будет у европейского населения (1 из 2.26 человек). Также было рассчитано распределение генотипов IRD (рис. лиц является наиболее значительным.

Рис. 4.

Распределение по всему миру здоровых индивидуумов дикого типа, здоровых носителей AR-IRD и предполагаемых больных. Отображаемые числа — это количество людей в каждой группе.

Наконец, мы поинтересовались, есть ли в gnomAD люди, которые могут быть затронуты AR-IRD, но все еще бессимптомны, или у которых их состояние не было немедленно обнаружено. Мы идентифицировали 56 человек с gnomAD, гомозиготных по мутации, вызывающей AR-IRD ( SI, приложение , таблица S5), включая врожденные формы IRD (LCA и ахроматопсия). Ожидаемый GP гомозиготного AR-IRD у gnomAD намного ниже, и в этой группе людей ожидается только 7,9 гомозиготных особей.Подобный анализ людей с gnomAD с возможными сложными гетерозиготными мутациями невозможен, и поэтому мы прогнозируем, что количество людей с IRD в gnomAD еще выше.

Обсуждение

Клиническая и генетическая гетерогенность IRD дает уникальную возможность изучить различные аспекты клинической генетики, включая оценку общего CF и GP в различных субпопуляциях. Например, RP является наиболее частым зарегистрированным IRD с распространенностью AR 1: 8000 индивидуумов (18⇓ – 20) и 65 зарегистрированными генами.Если только одна мутация в одном гене должна была вызвать RP, на основе уравнения Харди – Вайнберга, общий CF для ARRP можно рассчитать как 1:45 для индивидуумов. Однако из-за генетической гетерогенности в человеческой популяции может поддерживаться гораздо более высокий CF. В 2002 году мы рассчитали теоретическое значение частоты незатронутых носителей ARRP, основанное исключительно на распространенности заболевания и прогнозируемом количестве вызывающих генов (21), что привело к расчетному значению 0,18 (1: 6 индивидуумов). Этот упрощенный анализ был основан на предположении, что каждый ген в равной степени способствует распространенности заболевания и что каждый ген несет только одну мутацию.Последующий анализ 46 контрольных образцов WGS показал, что 22% (1: 4,5 человека) были гетерозиготными только по усечению мутаций AR-IRD (7). В текущем исследовании мы проанализировали гораздо больший набор людей (около 138000) на предмет усечения, а также другие варианты, отмеченные как патогенные, и более широкий набор генов (187 генов), что привело к более высокому глобальному значению CF на 36% (или 1 из 2,8 человек). Поскольку болезнетворные мутации выявляются у 50-75% пациентов с IRD (4, 5), это значение, вероятно, будет расти по мере выявления дополнительных мутаций и генов, вызывающих AR-IRD, и поэтому мы ожидаем, что около половины людей популяция во всем мире может нести по крайней мере одну мутацию AR-IRD.Хотя глобальный МВ других наследственных заболеваний все еще неизвестен, после проведения аналогичных исследований по другим фенотипам научное сообщество сможет более точно оценить количество патогенных вызывающих болезнь мутаций в каждом геноме человека для репрезентативных субпопуляций.

Разработанный нами конвейер позволил нам рассчитать две меры: частоту незатронутых носителей и GP каждого фенотипа AR-IRD в различных субпопуляциях по всему миру. GP — это доля людей в популяции, которые, как ожидается, будут затронуты своим генотипом и, следовательно, могут включать относительно молодых людей, которые слишком молоды для того, чтобы у них было диагностировано соответствующее заболевание (за исключением врожденных форм IRD, таких как ахроматопсия и LCA). .Анализ позволил отфильтровать большое количество вариантов (почти 280 000), в основном с помощью компьютерных процедур и, в редких случаях, ручного анализа. Эта схема может использоваться для выполнения анализов CF и расчетов распространенности GP в других условиях либо на основе крупномасштабных онлайн-баз данных, таких как gnomAD, ClinVar и HGMD, либо с учетом данных от расширенных когорт пациентов. Кроме того, следует разработать методы машинного обучения (22), чтобы лучше классифицировать варианты на предмет патогенности, без необходимости ручного анализа данных исследований, опубликованных в научных рукописях.Это позволит провести глобальный и всесторонний анализ большого количества генов и заболеваний у людей и может предоставить важную информацию о CF и GP для каждого наследственного заболевания в различных субпопуляциях во всем мире, информацию, которая очень важна для точного и значимого генетического консультирования.

Проведенный нами анализ продукта выявил общий объем болезни, который в основном коррелирует с зарегистрированными значениями распространенности заболевания. Например, наш анализ показал, что мутаций ABCA4 и приводят к GP случаев ЗППП, соответствующих 1: 6 578 индивидуумам, в то время как распространенность ЗППП ранее оценивалась эмпирически как 1: 10 000 (23).Принимая во внимание, что в подавляющем большинстве случаев ЗППП проявляется рецессивное наследование и что примерно в 75-85% случаев выявляются мутации ABCA4 (24⇓ – 26), вычисленный ГП AR-STGD, связанный с ABCA4 и , находится на одном уровне. с эпидемиологическими данными, обнаруженными для этого состояния. Аналогичным образом, общая распространенность RP составила 1: 4000 (20, 27⇓ – 29), причем от 50 до 60% из них были рецессивными (19) и вызывали мутации, выявляемые в ~ 65% случаев (30, 31) . Эти данные приведут к ожидаемой распространенности ARRP 1: 9850 по сравнению с расчетным GP 1: 6562 в данном исследовании.

Среди 187 изученных здесь генов AR-IRD единственный ген, ABCA4 , должен был обрабатываться по-разному. Во-первых, мутации ABCA4 и вызывают вариабельные фенотипы AR-IRD, и хотя считается, что укороченные варианты приводят к более широкому распространению фенотипа сетчатки (т.е. RP / CRD по сравнению с STGD), четкого генотипа-фенотипа в настоящее время не установлено. Более того, по крайней мере 26 из 358 мутаций ABCA4 , как сообщается, являются гипоморфными и приводят к фенотипу сетчатки только в случае трансформации с тяжелой мутацией.Недавние отчеты показали, что эти варианты обычно приводят к позднему проявлению макулярного фенотипа, и, следовательно, распространенность заболевания, связанного с ABCA4 и , может быть намного выше, чем текущие оценки. Здесь следует отметить, что эта информация основана в основном на вариантах, идентифицированных у европейцев и североамериканцев, и, следовательно, многие другие такие распространенные и гипоморфные варианты могут существовать в других популяциях, возможно, в гораздо большем количестве, чем обнаруженные до сих пор.

Как и ожидалось, мы обнаружили большую вариабельность CF конкретных мутаций и генов среди различных субпопуляций.Мы ожидаем, что наша база данных мутаций относительно обогащена патогенными вариантами, идентифицированными в европейских и североамериканских популяциях, в то время как болезнетворные мутации (в основном неусекающиеся), которые часто встречаются в других популяциях (например, африканцев), но не описаны в литературе, скорее будут быть каталогизированы как варианты неизвестного значения. Кроме того, наш расчет GP не принимает во внимание особенности, несовместимые с уравнением Харди – Вайнберга, такие как, например, высокий уровень кровного родства и внутриобщинные браки.Следовательно, в определенных субпопуляциях [например, в некоторых странах Африки и Южной Азии (32)] GP может быть выше, чем значения, рассчитанные здесь.

Более того, наш анализ показал удивительный результат относительно числа людей с гномадом, которые, как ожидается, будут поражены AR-IRD. Мы выявили избыток (примерно в семь раз) людей с гомозиготными мутациями AR-IRD по сравнению с их ожидаемой долей среди людей с gnomAD. Таким образом, мы прогнозируем, что база данных gnomAD включает людей или группу людей, страдающих IRD и, возможно, другими менделевскими расстройствами, включая врожденные.Это может привести к переоценке частоты аллелей патогенных мутаций, хотя количество гомозиготных индивидуумов gnomAD невелико (56 из 138 000), и ожидается, что их влияние на частоту аллелей не сильно повлияет на наш анализ. Однако следует отметить, что число ожидаемых пораженных лиц в gnomAD теоретически даже выше, поскольку субъекты с комплексными гетерозиготными мутациями не могли быть обнаружены и не были включены в анализ. Поэтому мы рекомендуем осторожно использовать данные gnomAD при поиске вызывающих болезнь мутаций в анализах WES и WGS, избегая резкой фильтрации вариантов с гомозиготными людьми gnomAD.Мы прогнозируем, что как только методы машинного обучения достигнут доказанной эффективности и будут систематически применяться в аналогичных анализах, для генома человека будет доступно гораздо более широкое представление обо всех наследственных заболеваниях.

Таким образом, мы представляем здесь всесторонний анализ AR-IRD CF и GP во всем мире, а также в основных мировых субпопуляциях. Представленные данные показывают, что количество незатронутых носителей рецессивных мутаций IRD вполне может соответствовать половине всей человеческой популяции, обеспечивая важную информацию для генетического консультирования, оценки распространенности заболевания, адаптированной к конкретным субпопуляциям, и прогнозирования патогенных мутаций в разные этнические группы.

Материалы и методы

Статистические данные.

Демографические данные о населении мира (с точки зрения количества людей в каждой подгруппе) основаны на версии 2017 года Департамента по экономическим и социальным вопросам Секретариата Организации Объединенных Наций, опубликованной в июне 2017 года (https: //www.un. org / development / desa / Publishing / world-population-Outlook-the-2017-revision.html) следующим образом: общая численность населения мира, 7,6 миллиарда; Африканцы — 1 258 311 831 человек; Выходцы из Восточной Азии — 1 646 834 964 человека; Выходцы из Южной Азии — 1 870 824 410 человек; Финский — 5 516 175; Европейцы (не финны) — 735 802 007; Латиноамериканец, 646 059 776; и другие популяции, не представленные в базе данных gnomAD (Океания, 40 722 400; Северная Америка, 360 963 0043; Западная Азия, 268 093 436; Юго-Восточная Азия, 649 200 488; и Южная-Центральная Азия, 1 941 780 322).

Оценка патогенности вариантов последовательности с помощью ручного анализа.

Хотя большинство решений по фильтрации патогенности вариантов последовательности было автоматизировано, для небольшой группы вариантов (рис. 1) мы применили процесс принятия решения вручную, чтобы улучшить оценку патогенности для каждого варианта последовательности. В ручной анализ были включены следующие группы: варианты усечения с частотой аллелей> 0,005, варианты усечения, влияющие на начало или конец ORF, и варианты без усечения с противоречивыми прогнозами в HGMD по сравнению с ClinVar.Мы собрали информацию о каждом из вариантов из научной литературы, ClinVar и HGMD в отношении следующих параметров (в порядке важности): анализ сегрегации (проводился ли он? Был ли размер семьи достаточно большим?), Наличие биохимических анализов (локализация белка анализы в клеточных культурах или биохимические анализы), подтверждающие патогенность, наличие варианта у пациентов по сравнению с контрольной группой и двуаллельно по сравнению с моноаллельным.

CF Анализ.

База данных gnomAD предоставляет следующие значения для каждой субпопуляции: количество аллелей (представляющее количество обнаруженных аллелей в данной субпопуляции), номер аллеля (общее количество генотипированных аллелей в геномной позиции рассматриваемого варианта) и количество гомозигот ( общее количество гомозиготных особей по данному конкретному аллелю).Основываясь на этих значениях, мы рассчитали, как ранее описано в исх. 8, следующие параметры: частота аллелей, общее количество особей, число гетерозиготных особей, число особей дикого типа (WT) и CF. При расчете CF для конкретной мутации или гена учитывались только лица, гетерозиготные по одной мутации в исследуемом гене, а гомозиготы исключались. Однако следует отметить, что это значение CF может включать пациентов, которые являются двуаллельными в отношении мутаций в другом гене AR-IRD, который вызывает тот же фенотип, что и исследуемый ген.

Поскольку незатронутые носители могут иметь гетерозиготную патогенную мутацию более чем в одном гене, мы скорректировали общий CF для каждой субпопуляции, чтобы исключить возможность подсчета особей более одного раза. Для этого мы использовали два разных метода расчета. Первый метод основан на принципе включения-исключения, а второй основан на теории вероятностей независимости, как подробно описано ниже. Оба метода расчета привели к очень согласованным значениям, а крайне незначительные различия были приписаны использованию Python ограниченного числа десятичных цифр.

Принцип включения-исключения позволяет вывести перекрывающиеся элементы в пределах заданного количества наборов данных. Этот принцип основан на оценке доли всех носителей любой мутации в конкретном гене и последующем вычислении доли лиц, которые также являются носителями мутации в другом гене; это значение было исключено из общего значения CF с целью предотвращения ситуации, в которой конкретная несущая рассматривается дважды. Как описано в приложении SI , рис.S1, каждый кружок представляет группу носителей гетерозиготной мутации в конкретном гене, а перекрывающиеся области представляют носителей мутаций более чем в одном гене. Однако, хотя в этом примере представлены только 3 гена, общее количество генов AR-IRD, в которых были обнаружены мутации в текущем анализе, составляет 185, и, следовательно, возможно большое количество возможных перекрывающихся областей, пересекающих как минимум 2 гена. . Путем простого суммирования вероятностей носителей во всех генах носители множественных мутаций подсчитываются более одного раза, что увеличивает значения CF.Поэтому мы рассчитали вероятности двойных носителей среди всех 185 генов (путем умножения вероятностей быть носителями в каждом гене) и исключили их из общей суммы. В этом расчете учитываются все различные возможности носителей более чем 1 гена, носителей 2 генов и носителей 185 генов. В этом вычислении используется следующая формула: | ∪i = 1nAi | = ∑k = 1n (−1) k + 1 (∑1≤ i1 <⋯ ≤ik≤n | Ai1∩… ∩Aik |).

Теория вероятности независимости основана на независимой вероятности индивидов как носителей мутаций в различных генах.Теория вероятности независимости рассчитывалась по следующей формуле: 1 − ∏i = 1n (1 − CFi) = 1− (1 − CF1) (1 − CF2)… (1 − CFn),

, где CFi представляет собой CF гена. i ; 1-CFi представляет собой долю людей, которые не являются здоровыми носителями мутаций в гене и , и, следовательно, 1 минус произведение этих значений представляет совокупную частоту гетерозиготных носителей любой мутации IRD в любом гене.

ГП Расчеты.

Мы рассчитали GP людей, затронутых AR-IRD, в субпопуляциях по всему миру, используя алгоритм на основе продукта для аллельных матриц.Для каждого гена мы рассчитали вероятность того, что у двух человек, которые являются носителями AR-IRD-вызывающей мутации в одном и том же гене, будет пострадавшее потомство. Чтобы рассчитать распространенность AR-IRD, мы создали матрицу всех возможных генетических комбинаций различных мутаций для каждого гена и умножили CF двух мутаций в каждой паре, включая как гомозиготные, так и сложные гетерозиготные комбинации. Мы суммировали все суммы каждого умножения на основе следующего уравнения: (∑i, jxi, j + ∑ixi, i) / 4.

Исключение составляли только гипоморфные аллели ( SI Приложение ).

Доступность данных.

Все данные имеются в рукописи.

Благодарности

Мы благодарим Сегева Мейера за отличную помощь в каталогизации генов, связанных с IRD; Эяля Банина за плодотворные обсуждения; и Лиам Ханани, Янив Садех и Адар Шарон за математические данные. Это исследование финансировалось Министерством здравоохранения Израиля (грант № 3-12583), Фондом борьбы со слепотой (номер гранта BR-GR-0518-0734) и Швейцарским национальным научным фондом (грант № 176097).

Сноски

• Вклад авторов: M.H., C.R. и D.S., разработанные исследования; M.H. и D.S. провели исследования; M.H. внесены новые реагенты / аналитические инструменты; M.H., C.R. и D.S. проанализировали данные; и M.H., C.R. и D.S. написали статью.

• Авторы заявляют об отсутствии конкурирующей заинтересованности.

• Эта статья представляет собой прямое представление PNAS. S.P.D. Приглашенный редактор по приглашению редакционной коллегии.

• См. В Интернете сопутствующее содержание, например комментарии.

• Эта статья содержит вспомогательную информацию в Интернете по адресу https://www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1913179117/-/DCSupplemental.

Крупнейшее генетическое исследование собак сообщает о болезнях человека

Породы собак обладают очень разной степенью морфологических признаков, включая линьку. В ходе исследования ученые определили новую область на хромосоме 1, которая в значительной степени связана с шеддингом, а также локусы, влияющие на другие сложные признаки и заболевания у собак

Исследователи из Корнелла завершили крупнейшее на сегодняшний день генетическое исследование собак, включающее генетический анализ 4200 собак.

В ходе исследования было изучено 180 000 генетических маркеров, последовательностей ДНК с известным физическим расположением на хромосоме. Такие маркеры могут помочь связать наследственное заболевание с ответственным геном.

Исследование, опубликованное 22 января в журнале Nature Communications, является большим шагом на пути к эффективному картированию генов, ответственных за сложные заболевания у собак, большинство из которых очень похожи у людей, тем самым ускоряя наше понимание генетических заболеваний человека. Идентифицируя важные гены и белки у собак для выявления болезней и признаков, исследователи могут затем протестировать эти гомологичные гены на людях.

Наблюдается повышенный интерес к собакам как модели для изучения болезней человека, потому что собаки разделяют более 350 заболеваний с людьми — от дисплазии тазобедренного сустава до лимфомы — и аналогичные пути и гены часто лежат в основе этих общих заболеваний, согласно докладу.

«Чем больше мы знаем о генетической основе болезней, тем лучше мы сохраняем генетическое здоровье чистопородных собак», — сказал Адам Бойко, доцент биомедицинских наук Корнельского колледжа ветеринарной медицины и старший автор статьи.Джессика Хейворд, научный сотрудник лаборатории Бойко, и Марта Кастельхано, директор Корнельского ветеринарного биобанка, являются соавторами статьи.

Но генетика у собак намного проще, чем у людей, и, поскольку у собак диагностированы многие из тех же заболеваний, что и у людей, изучение генетики собак — «полезный и малоиспользуемый способ понять генетические заболевания с точки зрения человека», — сказал Бойко. Для сложных заболеваний исследователи определили области в геноме, которые связаны с дисплазией тазобедренного сустава, дисплазией локтя, идиопатической эпилепсией, лимфомой, опухолью тучных клеток и гранулематозным колитом.Исследователи также определили гены, которые влияют на такие характеристики, как размер тела, длина шерсти и линька.

«Мы обнаружили 17 генов, определяющих размер тела у собак, и, глядя на эти гены, мы можем предсказать размер собаки с точностью 90 процентов», — сказал Бойко. Он добавил, что идентифицировать такие гены у собак намного проще, чем у людей, где сотни генов влияют на размер тела.

Исследования по картированию болезней человека обычно включают генотипирование десятков тысяч людей и изучение 1 миллиона маркеров по всему геному.В этом исследовании исследователи провели моделирование, чтобы показать, что «мы ожидаем, что у собак мы сможем идентифицировать генетические факторы риска для большинства основных заболеваний на 1000 отдельных собаках и 1000 контрольных животных», — сказал Бойко.

Исследование стало возможным благодаря образцам более чем 150 пород, 170 собак смешанных пород и 350 деревенских собак, находящихся на свободном выгуле, из Ветеринарного биобанка Корнелла; проект представляет собой кульминацию нескольких лет работы биобанка по сбору образцов и обеспечению финансирования.

Исследование финансировалось Zoetis Animal Health, Центром передовых технологий в области наук о жизни Корнельского университета, Национальным географическим обществом, Национальными институтами здравоохранения, Американским клубом собаководов и Колледжем ветеринарной медицины Корнельского университета.

Генная терапия и генная инженерия

Введение

Клетки человека или другого организма имеют части, называемые «генами», которые контролируют химические реакции в клетке, которые заставляют ее расти и функционировать и в конечном итоге определяют рост и функции организма.Организм наследует некоторые гены от каждого родителя, и, таким образом, родители передают определенные черты своему потомству.

Генная терапия и генная инженерия — две тесно связанные технологии, которые включают изменение генетического материала организмов. Различие между ними основано на цели. Генная терапия направлена ​​на изменение генов для исправления генетических дефектов и, таким образом, предотвращения или лечения генетических заболеваний. Генная инженерия направлена ​​на изменение генов, чтобы расширить возможности организма сверх нормальных.

Этические противоречия вокруг возможного использования обеих этих технологий на растениях, животных и людях. В частности, в отношении генной инженерии, например, возникает вопрос, правильно ли было бы возиться с человеческими генами, чтобы сделать людей способными превзойти величайших олимпийских спортсменов, или они будут намного умнее Эйнштейна.

Запутанная терминология

Если под генной инженерией подразумевается в очень широком смысле слова любые преднамеренные генетические изменения, то она включает генную терапию.Таким образом, можно услышать о «терапевтической генной инженерии» (генная терапия) и «негативной генной инженерии» (генная терапия) в отличие от «генной инженерии улучшения» и «позитивной генной инженерии» (то, что мы называем просто «генной инженерией»).

Мы используем фразу «генная инженерия» в более узком смысле для обозначения вида изменения, направленного на улучшение, а не на терапию. Мы используем термин «генная терапия» для обозначения усилий по приведению людей в норму, а «генная инженерия» или «усиление генной инженерии» — для усилий по расширению возможностей людей за пределы нормы.

Соматические клетки и репродуктивные клетки

Два основных вида клеток — это соматические клетки и репродуктивные клетки. Большинство клеток в нашем организме соматические — клетки, из которых состоят такие органы, как кожа, печень, сердце, легкие и т. Д., И эти клетки отличаются друг от друга. Изменение генетического материала в этих клетках не передается потомству человека. Репродуктивные клетки — это сперматозоиды, яйцеклетки и клетки очень ранних эмбрионов. Изменения в генетическом составе репродуктивных клеток передаются потомству человека.Эти изменения репродуктивных клеток могут привести к иной генетике соматических клеток потомства, чем в противном случае, потому что генетический состав соматических клеток напрямую связан с генетическим составом половых клеток, из которых они произошли.

Методы генетической модификации

При изменении генов необходимо столкнуться с двумя проблемами. Во-первых, какое изменение нужно внести в ген. Во-вторых, как включить это изменение во все остальные ячейки, которые необходимо изменить для достижения желаемого эффекта.

Есть несколько вариантов того, какие изменения внести в ген. ДНК в гене может быть заменена другой ДНК извне (так называемая «гомологичная замена»). Или ген можно заставить мутировать (изменить структуру — «селективная обратная мутация»). Или можно просто добавить ген. Или можно использовать химическое вещество, чтобы просто отключить ген и предотвратить его действие.

Есть также несколько вариантов того, как распространить генетическое изменение на все клетки, которые необходимо изменить.Если измененная клетка является репродуктивной клеткой, тогда несколько таких клеток могут быть изменены, и изменение достигнет других соматических клеток, поскольку эти соматические клетки были созданы по мере развития организма. Но если бы изменение было внесено в соматическую клетку, изменение всех других соответствующих соматических клеток по отдельности, как первая, было бы непрактичным из-за огромного количества таких клеток. Клетки такого крупного органа, как сердце или печень, слишком многочисленны, чтобы изменяться одна за другой. Вместо этого для достижения таких соматических клеток обычным подходом является использование носителя или вектора, который представляет собой молекулу или организм.Например, в качестве вектора можно использовать вирус. Вирус был бы безобидным или измененным, чтобы не вызывать болезнь. Ему будет вводиться генетический материал, а затем, когда он воспроизводит и «заражает» клетки-мишени, он вводит новый генетический материал. Это должен быть очень специфический вирус, который, например, мог бы инфицировать клетки сердца, не заражая и не изменяя при этом все остальные клетки тела. Частицы жира и химические вещества также использовались в качестве переносчиков, поскольку они могут проникать через клеточную мембрану и перемещаться в ядро ​​клетки с новым генетическим материалом.

Аргументы в пользу генной терапии и генной инженерии

Генную терапию часто считают безупречной с моральной точки зрения, хотя следует соблюдать осторожность. Основные аргументы в пользу этого метода заключаются в том, что он дает возможность вылечить некоторые заболевания или расстройства у тех, у кого есть проблема, и предотвратить болезни у тех, чьи гены предрасположили их к этим проблемам. Если бы она проводилась на репродуктивных клетках, генная терапия могла бы уберечь детей от таких генов (неблагоприятных генетических заболеваний и нарушений), которые дети получили от своих пациентов.

Генная инженерия для улучшения организмов уже широко используется в сельском хозяйстве, в первую очередь в отношении генетически модифицированных (ГМ) культур (также известных как ГМО — генетически модифицированные организмы). Например, сельскохозяйственные культуры и животные были спроектированы таким образом, чтобы они были устойчивы к гербицидам и пестицидам, что означает, что фермеры могут затем использовать эти химические вещества для борьбы с сорняками и насекомыми на этих культурах, не рискуя нанести вред этим растениям. В будущем генетическое улучшение может быть использовано для создания сельскохозяйственных культур с более высокой питательной ценностью и селективного разведения сельскохозяйственных животных, скаковых лошадей и выставочных животных.

Генно-инженерные бактерии и другие микроорганизмы в настоящее время используются для производства человеческого инсулина, гормона роста человека, белка, используемого для свертывания крови, и других фармацевтических препаратов, и количество таких соединений может возрасти в будущем.

Улучшение людей все еще в будущем, но основной аргумент в пользу этого заключается в том, что это может значительно улучшить жизнь за счет улучшения определенных характеристик людей. Мы ценим интеллект, красоту, силу, выносливость, а также определенные личностные характеристики и поведенческие тенденции, и если бы эти черты были обнаружены благодаря генетическому компоненту, мы могли бы улучшить людей, наделив их такими качествами.Сторонники генной инженерии отмечают, что многие люди уже пытаются улучшить себя этими способами — с помощью диеты, физических упражнений, образования, косметики и даже пластической хирургии. Люди стараются делать это для себя, а родители стараются дать это своим детям. Если упражнения для улучшения силы, ловкости и общей физической формы — стоящая цель, и если кого-то хвалят за обучение, направленное на повышение своих умственных способностей, то почему бы не достичь этого с помощью генетики?

Защитники генной инженерии также рассматривают улучшение как элемент базовой репродуктивной свободы.Мы уже не стесняемся выбирать себе пару, частично исходя из возможности иметь желанных детей. Мы думаем, что нет ничего плохого в выборе спутника жизни, который, как мы надеемся, может дать умных и привлекательных детей, а не другого партнера, который обеспечит менее желанных детей. Выбор пары для того типа детей, которых можно получить, является вопросом базовой репродуктивной свободы, и у нас есть свобода выбирать лучшие гены для наших детей. Почему, как гласит этот аргумент, у нас должно быть меньше свободы давать нашим детям лучшие гены, которые мы можем, посредством генетического улучшения?

Тех, кто выступает за существенное изменение человека с помощью таких технологий, как генная инженерия, иногда называют «трансгуманистами».”

Аргументы против генной терапии

Три аргумента, которые иногда приводятся против генной терапии, заключаются в том, что она технически слишком опасна, что она дискриминирует или поощряет дискриминацию в отношении людей с ограниченными возможностями и что в некоторых случаях она может становиться все более неуместной.

Возражение об опасности указывает на то, что несколько недавних попыток генной терапии в клинических испытаниях попали в заголовки газет из-за трагической гибели некоторых людей, участвовавших в испытаниях.Не до конца известно, в какой степени это было связано с самой генной терапией, в отличие от ранее существовавших условий или неправильных методов исследования, но в свете таких событий некоторые критики призвали прекратить генную терапию до тех пор, пока не станет известно больше. . Мы просто недостаточно знаем о том, как работает генная терапия и что может пойти не так. Особые опасения вызывает то, что

• векторы могут доставлять ДНК в клетки, отличные от клеток-мишеней, с непредвиденными результатами

Вирусы

• в качестве переносчиков могут быть не такими безобидными, как предполагалось, и могут вызывать заболевание
• добавление новых генов в ядро ​​не гарантирует, что они пойдут туда, куда нужно, с потенциально катастрофическими результатами, если они будут вставлены не в то место
• , если изменения не интегрированы с другой ДНК, уже находящейся в ядре, изменения могут не распространиться на новые клетки, и человеку, возможно, придется пройти дополнительную терапию позже
• изменение репродуктивных клеток может вызвать события, которые не наблюдались раньше, чем спустя годы, а нежелательные эффекты, возможно, уже были переданы детям пациента

Возражение против дискриминации заключается в следующем.Некоторые люди с физическими, умственными или эмоциональными недостатками являются таковыми в результате унаследованных ими генетических факторов. Такое нарушение может привести к инвалидности в нашем обществе. Люди с ограниченными возможностями часто подвергаются дискриминации из-за того, что у них меньше возможностей, чем у других людей. Верно, что генная терапия может способствовать устранению одного из источников дискриминации и неравенства в обществе, устраняя генетические нарушения и возникающие в результате нарушения. Но в возражении утверждается, что делается неявное предположение, что людей, страдающих генетическими нарушениями, нужно лечить и делать нормальными.В возражении генная терапия рассматривается как форма дискриминации в отношении людей с ограниченными возможностями и лиц с ограниченными возможностями.

Неуместное возражение состоит в том, что генная терапия репродуктивных клеток в некоторых случаях уже может быть заменена экстракорпоральным оплодотворением и селекцией эмбрионов. Если генетическое заболевание таково, что может быть обнаружено у раннего эмбриона, и не все эмбрионы от родительской пары будут иметь его, тогда родители производят несколько эмбрионов посредством экстракорпорального оплодотворения и имплантируют только те, которые не страдают этим заболеванием.В таком случае генная терапия была бы ненужной и неуместной.

Аргументы против генной инженерии

Специалисты по этике в целом были даже больше озабочены возможными проблемами и последствиями применения улучшающей генной инженерии, чем генной терапией. Во-первых, есть опасения, аналогичные тем, которые касаются генной терапии, о которой недостаточно известно и которые могут иметь непредвиденные опасные последствия. Эти опасения могут быть еще более серьезными, учитывая, что попытки делаются не только в направлении нормальной жизни, но и на незнакомой новой территории, куда люди никогда раньше не заходили.Мы просто не знаем, какие причудливые существа могут появиться в результате неудачных экспериментов.

Ниже приведены некоторые другие важные возражения:

• Генная инженерия противоречит естественному или сверхъестественному порядку. Мысль здесь заключается в том, что Бог или эволюция создали набор генов для людей, которые либо являются тем, что мы должны иметь, либо предлагают нам лучшую ценность для выживания. Это противоречит тому, что Бог или природа намеревались повозиться с этим генетическим кодом, не для того, чтобы привести его в нормальное состояние (как в генной терапии), а для создания новых видов существ.Этот тип возражения совместим как с «креационизмом», верой в то, что Бог создал людей такими, какие они есть, так и с верой в эволюцию. Согласно последнему мнению, люди, сознательно улучшающие свои гены, считают иначе, чем позволять естественному процессу эволюции «выбирать» гены, которые у нас есть.
• Генная инженерия дегуманизирует, потому что она создаст нечеловеческих, отчужденных существ. Генно-инженерные люди будут отчуждены от самих себя, или будут чувствовать смущение, или перестанут чувствовать себя людьми, или человеческая раса будет чувствовать себя отчужденной от себя.У людей, созданных с помощью генной инженерии, не будет ощущения принадлежности к человеческой расе, но у них не будет достаточно общего с другими подобными существами, чтобы чувствовать себя принадлежащими кому-либо из них. Люди будут отчуждены даже от своих радикально отличных от генетической инженерии детей, которые вполне могут быть отдельным видом.
• Существа, созданные с помощью генной инженерии, будут устаревать. Компьютеры быстро устаревают по мере появления новых моделей. Но это могло случиться с людьми, созданными с помощью генной инженерии.Улучшение горячих генов за один год станет старой новостью несколько лет спустя. Родители будут устаревать по стандартам их детей, а подростки будут безнадежно уступать своим младшим братьям и сестрам.
• Генная инженерия — это версия евгеники, которая вызывает воспоминания об историческом движении евгеники в начале двадцатого века в Америке и нацистской Германии. «Евгеника» — это взгляд на то, что мы должны улучшить генетику человеческого рода; часто пропагандируются такие практики, как селективное разведение, принудительная стерилизация «дефектных» и «нежелательных» (людей с генетическими нарушениями или нежелательными характеристиками или чертами характера, людей с ограниченными возможностями, людей других рас, людей других этнических групп, гомосексуалистов) и эвтаназии. таких популяций.Вероятно, она достигла крайней формы в нацистской Германии, где имели место массовые истребления, но евгенические настроения существовали и до того, как в США. Эта практика в настоящее время в значительной степени считается морально отвратительной. Критики генной инженерии рассматривают ее как попытку евгеники с помощью технологий.

Генная терапия становится реальностью, когда вы читаете это. До генной инженерии для улучшения все еще далеко. По обоим вопросам наверняка будет много споров.

Принципы генетики при распространенных болезнях

История генетики человека, и особенно генетической медицины, в значительной степени является историей, построенной на анализе признаков одного гена.Эта история повлияла на размышления в медицинских и генетических сообществах о генетических и молекулярных механизмах, о болезнях, а также об образовании и консультировании. Теперь, однако, растущая способность выявлять генетические вариации, связанные с распространенными, сложными заболеваниями, заставляет сообщество опираться на эту историю и уточнять и расширять традиционные идеи таким образом, чтобы они продолжали улучшать результаты для пациентов и их семей и помогали продемонстрировать преимущества. генетических перспектив для всего здравоохранения.Приводимые ниже принципы, работа над которыми всегда должна продолжаться, предназначены для руководства образовательными усилиями, направленными на распространение генетики в сферу общих сложных заболеваний.

Авторы: Бартон Чайлдс, доктор медицины и Джозеф Д. Макинерни, магистр медицины, магистр наук. (2006)

Адаптировано из «Основы генетики и сложных заболеваний» с разрешения Фонда генетического образования и консультирования.

Происхождение наследственных заболеваний | Легкая генетика, Генетика, наследственность, врожденные пороки развития, наследственные заболевания, гены, выкидыш

Хромосомные нарушения

Мы должны использовать МЕТОДЫ ДЛЯ АНАЛИЗА ХРОМОСОМ.

Давайте вспомним, что кариотип — это фотография всех наших отсортированных хромосом, на основе международной классификации, от самой большой до самой маленькой, не считая половых хромосом.

Мы можем установить количество хромосом, их структуру, отсутствуют ли они или имеют какие-либо дополнительные структуры, а также находится ли информация в нужном месте или перенесена на другой сайт.

Среди нескольких доступных методов наиболее часто используются те, которые удобны в использовании и не требуют больших затрат. Такие методы позволяют нам визуализировать все хромосомы в черно-белом цвете с узором из полос, который позволяет нам одновременно идентифицировать каждую из них по отдельности. Эти методы известны как цитогенетические методы .

Другими более новыми методами являются так называемые методы молекулярной цитогенетики. Существует несколько типов, основанных на их разных утилитах, и во всех них используется цвет.Эти методы включают:

Методы, которые позволяют нам наблюдать все хромосомы, как на предыдущей фотографии, но с цветными полосами вместо черно-белых. Эти методы известны как методы многоцветной ленты.

Другой метод — это сравнительная геномная гибридизация (или CGH) , которая позволяет нам увидеть, отсутствует или немного превышает хромосома, на основе различных цветовых узоров, которые формируются и интенсивность которых измеряется и интерпретируется компьютерной программой. по сравнению с эталонным образцом.Существует две разновидности этой техники: обычный CGH и массив CGH.

Используются другие методы для визуализации определенных частей хромосомы, и в зависимости от области, которую мы изучаем, методам даются имена. Например: метод центромерных зондов, метод локус-специфических зондов и т. Д.

Другие методы используются для того, чтобы увидеть каждую пару хромосом в разном цвете, что позволяет нам визуализировать их все сразу.Этот метод, известный как SKY или многоцветный FISH (Fluorescence In situ English Hybridization), позволяет нам диагностировать частичное или полное увеличение или уменьшение хромосом по их цвету, а также структурные аномалии с участием нескольких хромосом. Повторяющийся или неструктурированный фрагмент будет того же цвета, что и хромосома, которой он соответствует.

… или просто визуализируйте определенный набор или наборы. Например, в этом случае мы хотим визуализировать только розовую хромосому.

Как видите, эти методы облегчают изучение хромосом, в основном в случаях структурных изменений. Например, в случаях, когда часть хромосомы присоединяется к другому набору.

Это очень хорошо видно! К синей хромосоме № 1 прикреплен розовый кусочек. Если это исследование будет черно-белым, мы можем этого не заметить, а иногда бывает очень сложно поставить диагноз.

Врач и лаборатория, ведущая дело, совместно решают, какие методы следует использовать.В некоторых случаях эти тесты используются в качестве вспомогательного диагностического средства для заключения диагноза.

Другой метод — это QF-PCR (количественная флуоресцентная полимеразная цепная реакция). Этот метод позволяет нам, в случае беременных женщин, исключить наиболее распространенные хромосомные аномалии, связанные с хромосомами 13, 18, 21, X, Y. После получения клеток из ворсинок хориона, околоплодных вод и крови плода, не требуя культивирования На этих образцах результаты получаются через 24-72 часа.

Очевидно, что все эти методы должны выполняться только в узкоспециализированных центрах, которые требуют дорогостоящей ИТ-поддержки и высококвалифицированного и обученного персонала для оценки и интерпретации этих результатов.

Использование тех или иных методов должно основываться на клиническом заключении врача и лаборатории, проводящей тесты, потому, что иногда эти методы используются в качестве дополнения для постановки диагноза. Например, при заболеваниях, вызванных утратой или приростом генетического материала, очень мелкие микроальтерации не могут быть обнаружены с помощью стандартных цитогенетических методов.У всех этих методов есть свои плюсы и минусы, и поэтому их следует предварительно оценить на основе того, что они предлагают и что мы ищем: диагностические возможности, надежность, скорость, стоимость, взаимодополняемость и т. Д.

Менделирующие или митохондриальные расстройства

Это означает информацию, содержащуюся в генах или рецептах внутри хромосом в ядре или ДНК в митохондриях.

Мы будем использовать БИОХИМИЧЕСКИЕ или МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕТОДЫ для конкретной диагностики этих заболеваний.

Некоторые из этих диагностических тестов для некоторых заболеваний в настоящее время недоступны.

В этом случае будет две возможности:

1. Человек уже родился, поэтому у него не будет диагноза, пока не будет найден конкретный тест.
   Если это очень серьезное заболевание и человек может умереть, следует взять образец крови, который будет храниться в замороженном виде для будущего использования вместе с полной историей болезни, фотографиями и другими специальными дополнительными тестами.Если в какой-то момент в будущем пара или другие родственники захотят узнать, могут ли они иметь еще детей с таким же заболеванием, и если к тому времени будет доступен конкретный тест, сохраненный образец крови будет использован для установления диагноза. На данный момент другого варианта нет.
2. Или, наоборот, человек еще не родился, то есть во внутриутробном периоде.
   Если имеющееся расстройство или патология сопровождается каким-либо пороком развития, который может быть диагностирован с помощью ультразвукового исследования, мы будем использовать этот последний метод для косвенного контроля анатомии ребенка с помощью ультразвука.

Многофакторное заболевание

То есть существует несколько факторов, влияющих на его этиологию, как генетического (предрасполагающие факторы), так и окружающей среды, различные доступные тесты будут применены в попытке установить происхождение заболевания, заключить диагноз и в то же время оцените риск, а также различные доступные варианты профилактики на случай будущей беременности.

Болезни, связанные с окружающей средой

Триггерный агент должен быть идентифицирован и приняты соответствующие меры для его устранения или предотвращения.