Недостаточность альфа 1 антитрипсина: Дефицит альфа-1-антитрипсина у детей > Клинические протоколы МЗ РК

Дефицит альфа-1-антитрипсина у детей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

10.21518/2079-701X-2017-9-166-170

С.И. МЕЛЬНИК1’2, М.В. ПИНЕВСКАЯ2, Е.А. ОРЛОВА1’2, к.м.н., С.В. СТАРЕВСКАЯ12, к.м.н., И.Ю. МЕЛЬНИКОВА1, д.м.н., профессор, В.И. ЛАРИОНОВА1, д.м.н.

1 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург

2 Детская городская больница №19 им. К.А. Раухфуса, Санкт-Петербург

ДЕФИЦИТ АЛЬФА-1 -АНТИТРИПСИНА У ДЕТЕЙ

Среди причин развития хронических неспецифических заболеваний легких с формированием эмфиземы у детей ведущее место занимает наследственный дефицит альфа-1-антитрипсина. Дефицит альфа-1-антитрипсина является потенциально фатальным наследственным заболеванием, недостаточно диагностируемым врачами любых специальностей. Авторы знакомят педиатров с этим наследственным заболеванием, сложностями диагностики и лечения. Приводят собственные данные по диагностике и опыту заместительной терапии дефицита альфа-1-антитрипсина препаратом с МНН альфа-1-антитрипсин человеческий.

Ключевые слова: наследственные заболевания, дефицит альфа-1-антитрипсина, пульмонология, гастроэнтерология, педиатрия, дети.

S.I. MELNIK, M.V. PINEVSKAYA, E.A. ORLOVA, PhD in medicine, S.V. STAREVSKAYA, PhD in medicine, I.Y. MELNIKOVA, MD, Prof., V.I. LARIONOVA, MD

1 North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Ministry of Public Health of the Russian Federation Health of Russia, St. Petersburg

2 Children’s Municipal Hospital №19 named after C.A. Rauhfus, St. Petersburg ALPHA-1-ANTITRYPSIN DEFICIENCY IN CHILDREN

Hereditary deficiency of the alpha-1-antitrypsin occupies a leading position among the causes of chronic nonspecific lung diseases with emphysema formation. Deficiency of alpha-1-antitrypsin is a potentially fatal hereditary disease, under-diagnosed by physicians of various specialities. The authors familiarize pediatricians with this hereditary disease, difficulties of its diagnosis and treatment. There are presented own author’s data on the diagnosis and the experience of the enzyme replacement therapy of alpha-1-antitrypsin deficiency with the drug INN «Alpha-1 antitrypsin human» (Respikam). Keywords: hereditary diseases, a deficiency of alpha-1-antitrypsin, pulmonology, gastroenterology, pediatrics, children.

Неинфекционные хронические заболевания органов дыхания у детей занимают ведущие места среди причин смертности по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Установлено, что одной из причин развития хронических неспецифических заболеваний легких (ХНЗЛ) с развитием эмфиземы является наследственный дефицит альфа-1-антитрипсина [1]. Осведомленность практикующих врачей различных специальностей в этой области позволит улучшить диагностику данного заболевания и комор-бидных с ним состояний.

ВОЗ определяет дефицит альфа-1-антитрипсина (А1АТ) как генетически детерминированное заболевание, вызванное недостаточностью этого белка. Дефицит А1АТ является недостаточно диагностируемым, потенциально фатальным наследственным заболеванием [2, 3]. В международной классификации болезней X пересмотра дефицит А1АТ отнесен к рубрике E88 «Другие нарушения обмена веществ».

Впервые дефицит А1АТ описан в 1963 г. C.B. Laurel! и S. Eriksson. В ходе проведения электрофореза белков в 1 500 образцов у 5 пациентов выявлено снижение А1АТ. У троих из пяти пациентов отмечалось развитие эмфиземы в молодом возрасте. Поражение печени при дефиците А1АТ было установлено в 1969 г. Sharp, который описал развитие цирротических изменений в печени у шести

детей из группы десяти детей с дефицитом А1АТ. Наличие изменений внутри гепатоцитов, характерных для формирования полимеров патологического белка, было описано им в 1971 г. [4].

Дефициту А1АТ подвержены жители стран Северной Европы, Пиренейского полуострова и Саудовской Аравии. Распространенность в Европе варьирует в пределах от 1 на 1:800 до 1 на 2:500 новорожденных, что составляет порядка 125 000 человек [1]. В США насчитывается около 60-100 тыс. пациентов с этим заболеванием [4].

Полимеризацию могут усиливать такие факторы, как повышение температуры тела, снижение рН, нарастание концентрации А1АТ, воздействие аэрополлютантов, и прежде всего табачного дыма

Альфа-1-антитрипсин представляет собой низкомолекулярный гликопротеид с массой 52-61 кДа и составляет 80-90% фракции а1-глобулинов и 4% всех сывороточных протеинов [3].

Ген, отвечающий за его структуру, расположен на 14 хромосоме (14q32.1) и состоит из 5 экзонов. Синтез А1АТ осуществляется преимущественно в гепатоцитах, в меньшем количестве он вырабатывается макрофагами,

мононуклеарными фагоцитами, нейтрофилами, бронхиальным эпителием, альвеолоцитами, клетками кишечного эпителия и паренхимы почек [1]. В печени происходит выработка неактивного предшественника А1АТ, который состоит из 418 аминокислотных остатков.

При нарушении баланса между протеазами и антипротеазами происходит поражение легочной ткани

Активная форма состоит из 394 аминокислот и трех гидрокарбонатных цепей [5-9], включает в себя три Р-структуры и активный, метионин-содержащий центр [1, 6, 7, 10]. Активация А1АТ происходит путем протеоли-тического отщепления N-концевых пептидов. После секреции в кровь А1АТ распределяется по сосудам и в дальнейшем, благодаря кровотоку, диффундирует через эндотелиальные и эпителиальные клетки в легкие. На поверхности бронхиального эпителия А1АТ определяется в количестве 10-15% от его содержания в плазме [11]. Время на синтез занимает порядка 1,5 ч, что относит А1АТ к быстросекретируемым белкам [10]. Период полураспада составляет от 3 до 6 дней. Сывороточная концентрация А1АТ составляет 1,5-3,5 г/л (по данным нефелометрии, от 2 до 4 г/л) и может различаться у одного и того же человека в зависимости от сопутствующих заболеваний и проводимой терапии (так, при лечении эстрогенами уровень А1АТ повышается). Печень секретирует в норме 34 мг/кг А1АТ в сутки, а при развитии воспалительного и опухолевого процесса концентрация А1АТ увеличивается в 2-5 раз [7].

А1АТ относится к белкам острой фазы воспаления и принадлежит к семейству серпин (serpin protease inhibitors) [4]. К этому семейству относятся антитромбин, ингибитор С, ингибиторы плазминогена [12]. В здоровом организме существует равновесие в системе «протео-лиз — антипротеолиз». Главными участниками системы антипротеолиза являются серпины. Основной задачей А1АТ является ингибирование эластазы [13] и защита тканей от протеолитического воздействия [14]. А1АТ в 10 раз интенсивнее ингибирует эластазу, чем другие серпины [15]. Эластаза расщепляет эластин, коллаген, фибро-нектин, ламинин, протеогликаны и другие белки экстра-целлюлярного матрикса легочной паренхимы [13].

При нарушении баланса между протеазами и антипротеазами происходит поражение легочной ткани. Воздействие поллютантов, а также бактериальная инфекция приводят к активации неспецифической защиты. Макрофаги и лейкоциты, мигрирующие в альвеолярное пространство, вырабатывают биологически активные вещества, в том числе эластазу, приводя к увеличению протеолитической активности. Являясь защитной реакцией, направленной на уничтожение чужеродного агента, у пациентов с дефицитом А1АТ сама эта реакция приводит к повреждению легочной ткани. В норме воздействие эластаз кратковременно и не превышает 20 мс [13, 15, 16]. В случае дефицита А1АТ

увеличивается до 80 мс, что приводит в деструкции эластических волокон [8] и раннему развитию эмфиземы [13, 15, 17, 18]. В дальнейшем легочная ткань замещается соединительной тканью, что приводит к обструктивным нарушениям и эмфиземе.

Расположенный на хромосоме 14q32.1 ген отвечает за продукцию А1АТ, носит название SERPINA1 (serpin peptidase inhibitor, cLade A) или PI (proteinase inhibitor) [6] и имеет кодирующие экзоны — 2, 3, 4, 5 и некодирую-щие — 1а, 1b, 1c [19]. Экспрессию гена в стабильном состоянии регулируют промоторы, при воспалении значительная роль отводится энхансерам [20].

Ген обладает высоким полиморфизмом: в настоящее время известно более 500 аллельных вариантов, клиническое значение из которых имеет около 30 [3]. В зависимости от вырабатываемого белка А1АТ аллели кодирующего гена подразделяются на четыре функциональных класса: нормальные — I, дефицитные — II, нулевые — III, с нарушением функции — IV [19].

ВОЗ определяет дефицит альфа-1-антитрипсина как генетически детерминированное заболевание, вызванное недостаточностью этого белка

В зависимости от подвижности молекул А1АТ при электрофорезе аллели получили буквенную номенклатуру — от A до Z [18]. Белок, имеющий нормальные свойства, останавливается на середине электрофорезного геля и обозначается буквой М [1]. В настоящее время описано несколько вариантов М-аллеля — M1V, M1A, M2, M3. При этом А1АТ вырабатывается в достаточном количестве и обладает нормальной функцией [1]. Имеются результаты исследований, указывающие на то, что остальные аллели произошли в результате изменений последовательности ДНК, определяющей структуру вариантов М-аллеля. Среди них выделяют нормальные (Christschurch, B, F, Х, M4, PSt.aLbans) редкие аллели и анормальные аллели, среди которых наиболее частыми являются S и Z [1, 21, 22]. Плазменная концентрация А1АТ у носителей Z-мутации составляет 10-20% от нормы за счет полимеризации А1АТ. Большая молекулярная масса А1АТ не позволяет ему проникать через цитоплазматическую мембрану, что приводит к накоплению в гепатоцитах. Накопление А1АТ в гепатоцитах оказывает цитотоксичекое действие, приводя к развитию неонатальной желтухи, ювенильного гепатита, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы [5, 18, 21, 23]. Высокая частота развития эмфиземы легких у данной группы пациентов обусловлена невозможностью ингибировать эластазу нейтрофилов небольшим количеством А1АТ, поступающим в кровоток [6]. Мутации MmaLton и Siiyama ассоциированы с полимеризацией белка [23]. Полимеризацию могут усиливать такие факторы, как повышение температуры тела, снижение рН, нарастание концентрации А1АТ, воздействие аэрополлю-тантов, и прежде всего табачного дыма. Цирроз печени и эмфизема в раннем возрасте характерны для гомозигот

по MmaLton [24]. Снижение концентрации А1АТ у носителей S-аллелей связано с деградацией белка в гепатоцитах. В то же время количества А1АТ, поступающего в кровь, достаточно для ингибирования нейтрофильной эластазы. Клиническое значение S-аллель приобретает только в сочетании с Z- или QO-вариантами гена PI [25]. Снижение концентрации А1АТ у пациентов с мутаций MheerLen, Mprocida-, MmineraL spring-мутациями также связано с быстрой деградацией белка, что ассоциировано с высоким риском развития эмфиземы у гомозигот [26]. К продукции быстроразрушающегося А1АТ приводят однонуклеотидные замены в гене PI, результатом которых является формирование преждевременных стоп-кодонов. Данные изменения характерны для гомозигот QOgranite faLLs, QOmattawa, QOboLton [18, 21, 27]. В результате экспрессии аллелей, относящихся к IV классу, происходит синтез А1АТ в нормальном количестве, но с измененными функциями. Синтез аномального А1АТ, близкого по свойствам к антитромбину, происходит у носителей мутации Pittsburg [27]. Такие изменения повышают риск развития геморрагического шока и смерти при воспалительных процессах и травмах и нарушения второй фазы свертывания крови [6, 28]. В клинической практике можно столкнуться с ситуациями, когда имеют место нормальные исходно количество и функции А1АТ, однако отсутствует его прирост при повышении уровней ИЛ-6 и эластазы нейтрофилов при воспалении [1]. Данное состояние ассоциировано с носительством мутации KaLsheker — PoLLer, которую имеют 17% пациентов с ХНЗЛ [6, 27].

Носители генотипа PIMM имеют нормальный уровень А1АТ, составляющий 20 мкмоль/л и более, который принимается за 100% [5]. Среди пациентов с тяжелым дефицитом А1АТ 95% составляют носители ZZ-фенотипа, другие редкие варианты составляют 5% [1].

В клинической практике можно столкнуться с ситуациями, когда имеют место нормальные исходно количество и функции А1АТ, однако отсутствует его прирост при повышении уровней ИЛ-6 и эластазы нейтрофилов при воспалении

Большинство пациентов с дефицитом А1АТ имеют легочную форму заболевания и лишь 12% пациентов имеют поражение тканей печени. В младенческом возрасте поражение печени дебютирует с холестатической желтухой и гепатомегалиями (у 10-20%) в первые недели жизни с разрешением этих клинических симптомов в первые четыре месяца жизни [4]. Наличие поражения печени в периоде новорожденности в 20% случаев приводит к развитию цирроза печени в детском возрасте. У остальных пациентов, вероятно, патологический белок разрушается. Лабораторными признаками повреждения печени являются гипербилирубинемия за счет непрямой фракции, гиперхолестеринемия, увеличение щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтранспептидазы, умеренный

подъем уровня трансаминаз крови [29, 30]. Примерно в 70% случаев пациенты имеют субклинические изменения лабораторных показателей [4]. Частота развития цирроза печени увеличивается с возрастом и составляет 3% среди пациентов до 20 лет и 30-50% у пожилых пациентов [31, 32]. Среди пациентов с ранним дебютом печеночных проявлений, по данным статистики, 10% умирает к 8 годам. Дефицит А1АТ и атрезия желчевыво-дящих протоков являются ведущими показаниями для пересадки печени у детей [32]. Поражение печени во взрослом возрасте представлено мелко- и крупноузловым циррозом печени, протекает бессимптомно и может приводить к развитию печеночноклеточного рака [19]. Поражение печеночной ткани приводит к снижению синтетической способности печени и вторичному дефициту А1АТ [29].

Еще одной причиной гибели пациентов с дефицитом А1АТ являются онкологические заболевания. Для данной группы пациентов характерно развитие рака печени без предшествующего предракового состояния [33, 34]. У пациентов с PiZ-аллелью холангиокарциномы гепатохо-лангиокарциномы встречаются чаще, чем в общей популяции [4].

Поражение легких в виде эмфиземы, обструктивных нарушений, рецидивирующих бронхитов, повторных пневмоний чаще всего встречается у носителей Z- и Б-аллелей, наиболее тяжелые формы встречаются у носителей этих аллелей в гомозиготном состоянии. При этом уровень А1АТ не превышает 30-40 мг/дл (5-6 мкмоль/л). По данным литературы, описывается разный возраст клинических проявлений поражения легочной ткани. В одних источниках указано, что к возрасту 20-40 лет эти пациенты имеют тяжелую панацинарную эмфизему с поражением нижних долей легких. Клинически поражение легких проявляется незначительным кашлем, быстропро-грессирующей одышкой, у курильщиков — симптомами хронического бронхита. Выраженность поражения легочной ткани очень варьирует и может сохраняться у курильщиков с PI*ZZ-фенотипом и снижена у некурящих носителей этого же фенотипа. По другим данным, как у курящих, так и некурящих пациентов поражение легочной ткани редко развивается до возраста 25 лет. По данным Fregonese 1_., у курящих пациентов эмфизема развивается в возрасте 30-40 лет, у некурящих — в 50-70 лет [20]. При наличии хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы (БА) необходимо исследование гена Pi на наличие носительства дефицитных аллеей [22]. Дефицит А1АТ при наличии патологии бронхолегочной системы диагностируется крайне редко ввиду заблуждения о низкой распространенности дефицита А1АТ, взаимоисключающих диагнозах БА и дефиците А1АТ, ложном представлении об изолированных проявлениях каждого из заболеваний [28].

Вопрос сочетания дефицита А1АТ и БА изучался многими учеными. При этом получены разноречивые результаты. Так, по данным МсЕ1уапеу N.6. [35], среди пациентов с БА в 31% случаев эти больные являлись гомозиготами Р^. В работах М. Needham показана высокая распро-

страненность PIMS у пациентов с БА [36]. В то же время количество носителей PIMS среди пациентов с БА и без таковой было сопоставимым в работах Katz R.M. et aL. (1976). Сравнивая течение БА у пациентов с различными аллелями, не было получено различий у носителей генотипов PIMM и PIMS [37], а у носителей PIMZ-генотипа БА встречалась в три раза чаще по сравнению с носителями PIZZ [38]. В то же время среди пациентов с тяжелой, стероид-зависимой БА чаще встречается носительство алле-ля PiZ [37].

Ассоциация БА и дефицита А1АТ в семейном анамнезе была показана в работах Bruttmann G. [39].

Поражение легких в виде эмфиземы, обструктивных нарушений, рецидивирующих бронхитов, повторных пневмоний чаще всего встречается у носителей Z- и S-аллелей, наиболее тяжелые, формы встречаются у носителей этих аллелей в гомозиготном состоянии

Информация о патологии легких у детей с дефицитом альфа-1-антитрипсина немногочисленна, что побудило нас к публикации результатов наблюдения детей с верифицированным первичным дефицитом альфа-1-антитрипсина.

Под нашим наблюдением находилось 5 детей с дефицитом А1АТ в возрасте от 1 до 9 лет, трое мальчиков и две девочки. Все мальчики являлись гомозиготами по Z-аллели, девочки имели PiMZ-фенотип.

Всем детям данный диагноз был установлен до обследования в нашем стационаре.

Приводим клинический пример пациента с дефицитом альфа-1-антитрипсина.

Пациент К., от 1-й беременности, протекавшей на фоне хронического пиелонефрита без обострений. Роды в срок, через естественные родовые пути. Антропометрические данные при рождении в пределах нормальных значений. Вес 3250, длина 51 см. Оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. Период новорожденности без патологии. С рождения ребенок находится на естественном вскармливании. С возраста 3 месяцев отмечено снижение весовых прибавок, что потребовало дополнительного обследования, при котором было установлено стойкое повышение уровня трансаминаз (АЛТ 110 ЕД/л, АСТ 80 ЕД/л, при норме 0-40 ЕД/л). Результаты обследования на вирусные гепатиты — отрицательные. Уровень общего билирубина и его фракций — в пределах нормальных значений. При определении уровня альфа-1-антитрипсина (А1АТ) отмечено его снижение до 0,3 г/л (норма 1,2-2,0 г/л). Установлен PiZZ-фенотип (р.Е342К). С целью верификации характера поражения печени была проведена ее биопсия. В микропрепарате получены типичные для дефицита А1АТ РАБ(+)-включения. С возраста 6 лет отмечались стойкие изменения физикальных данных легких -среднепузырчатые хрипы в проекции S6 справа. При этом изменений в клиническом анализе крови и на рентгенограмме органов грудной клетки выявлено не было.

С целью уточнения поражения органов дыхания пациент был обследован в пульмонологическом отделении СПбГБУЗ «Детская городская больница №19 им. К.А. Раухфуса». При осмотре обращали на себя внимание сниженное настроение, астенический тип телосложения. Вес 15 кг (1). Рост 105 см (3). Микросоматотип. Дисгармоническое развитие. При аускультации легких выслушивались среднепузырчатые хрипы в проекции Б6 справа. Перкуторно ясный легочный звук без локальных изменений. В остальном внутренние органы без патологии. По данным функции внешнего дыхания (ФВД) (спирометрия, импульсная осциллометрия, общая бодиплетизмография) жизненная емкость легких (ЖЕЛ) в пределах нормы, обструктив-ные нарушения не выявлены. Бронходилатационные пробы с сальбутамолом, атровентом отрицательные. На рентгенограмме органов грудной клетки без очаговых и инфиль-тративных изменений. С учетом локальных физикальных изменений, а также основного диагноза было принято решение о проведении углубленного пульмонологического обследования, которое включало в себя мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ) органов грудной клети, фибробронхоскопию. По данным МСКТ установлено, что воздушность легких в пределах нормальных значений (-860 Ни), в проекции Б2 справа имеется булла. По данным фибробронхоскопии, эндобронхит 1-2-й степени.

С учетом полученных результатов обследования был установлен диагноз «Дефицит альфа-1-антитрипсина: Эмфизема легких, хронический гепатит».

Информация о патологии легких у детей с дефицитом альфа-1-антитрипсина немногочисленна, что побудило нас к публикации результатов наблюдения детей с верифицированным первичным дефицитом альфа-1-антитрипсина

В настоящее время с целью заместительной терапии в Российской Федерации зарегистрирован препарат Респикам, представляющий собой альфа-1-антитрипсин для внутривенного введения. Учитывая период полувыведения препарата, инфузии необходимо проводить 1 раз в неделю, пожизненно. Расчет дозы препарата происходит на килограмм веса пациента. С учетом раннего дебюта эмфизематозных изменений, снижения качества жизни, астенизации пациента врачебной комиссией в составе генетика, пульмонолога и гепатолога было принято решение о проведении заместительной терапии пациенту с PiZZ-фенотипом и эмфиземой легких. По решению врачебной комиссии, в состав которой входили генетик, пульмонолог, гастроэнтеролог, педиатр, было принято решение начать заместительную терапию пациенту с PiZZ-фенотипом и эмфиземой легких. В качестве препарата использовался МНН альфа-1-антитрипсин человеческий, коммерческое название Респикам, в дозе 60 мг/кг/введе-ние. Согласно рекомендациям Американского торакального общества и Европейского респираторного общества, заместительная терапия проводится с частотой внутривенной инфузии 1 раз в неделю. На фоне проводимой

терапии отмечено нарастание уровня А1АТ, регресс физикальных изменений в легких, нормализация уровня транс-аминаз, улучшение аппетита и эмоционального фона ребенка, нарастание весовых прибавок. Через год терапии пациент достиг возрастных норм в антропометрических данных и в настоящее время трактуется как гармоничный мезосоматотип. По данным МСКТ, без динамики.

Таким образом, заместительная терапия дефицита альфа-1-антитрипсина препаратом МНН альфа-1-антитрипсин человеческий, коммерческое название Респикам в дозе 60 мг/кг/введение, позволила существенно улучшить качество жизни пациента с данным заболеванием, а также нормализовать физикальные и лабораторные результаты. ф

ЛИТЕРАТУРА

1. Жигальцова-Кучинская А., Сивицкая Л.Н., Даниленко Н.Г., Жигальцов А.М., Нагорнов И.В., Метельский С.М. Дефицит альфа-1-антитрипсина: генетические основы, эпиде-милогия, значение в развитии бронхо-легоч-ной патологии. Вестник ВГМУ, 2015, 14(6): 39-52.

2. VidaL R et aL. Diagnostico y tratamiento del deficit de aLfa-1antitripsina Guidelines for the Diagnosis and Management of ALpha-1 Antitrypsin Deficiency. Arch. Bronconeumol., 2006 Dec, 42(12): 645-659.

3. a1-Antitrypsin deficiency: memorandum from a WHO meeting. WHO Bulletin OMS, 1997, 75(5): 397-415.

4. Колесникова Е.В. Альфа-1-антитрипсиновая недостаточность: Современный взгляд на проблему. Сучасна гастроентерологiя, 2008, 2(40): 93-98.

5. Веремеенко К.Н. Ферменты протеолиза и их ингибиторы в медицинской практике. Киев, 1971. 216 с.

6. Дидковский Н.А. Жарова М.А. Значение наследственных факторов в развитии эмфиземы легких. Тер. архив, 2006, 78(3): 70-73.

7. Веремеенко К.Н., Голобородько О.П., Кизим А.И. Протеолиз в норме и при патологии. Киев: Здоров’я, 1988. 199 с.

8. Katz RM, Lieberman J, SiegeL SC. ALphaL-antitrypsin LeveLs and prevaLence of Pi variant phenotypes in asthmatic chiLdren. J Allergy Clin Immunol, 1976 Jan, 57(1): 41-5.

9. Crowther DC, BeLorgey D, Miranda E, Kinghorn KJ, Sharp LK, Lomas DA. PracticaL genetics: aLpha-1antitrypsin deficiency and the ser-pinopathies. Eur J Hum Genet, 2004 Mar, 12(3): 167-72.

10. Averyanov AV, PoLivanova AE. Defitsit a1-antitripsina i khronicheskaia obstruktivnaia boLezn’ Legkikh [A1-antitrypsin deficiency and chronic obstructive puLmonary disease]. Pul’monologiia, 2007, 3: 103-9.

11. Hubbard RC, CrystaL RG. Strategies for aerosol therapy of aLpha 1-antitrypsin deficiency by the aerosoL route. Lung, 1990, 168(SuppL): 565-78.

12. Snyder MR, Katzmann JA, Butz ML et aL. Diagnosis of a1antitrypsin deficiency: an aLgorithm of quantitation, geno typing, and pheno-typing. Clin. Chem,, 2006, 12: 2236-2242.

13. Churg A, Wang X, Wang RD, Meixner SC, PryzdiaL EL, Wright JL. a1-Antitrypsin suppresses TNF-a and MMP-12 production by cigarette smoke-stimuLated macrophages. Am J Respir Cell Mol Biol, 2007 Aug, 37(2): 144-51.

14. Keatings VM, CoLLins PD, Scott DM, Barnes PJ. Differences in interLeukin-8 and tumor necrosis factoraLpha in induced sputum from patients with chronic obstructive puLmonary disease or asthma. Am J Respir Crit Care Med, 1996 Feb, 153(2): 530-4.

15. MueLLer R, Chanez P, CampbeLL AM, Bousquet J, Heusser C, BuLLock GR. Different cytokine patterns in bronchiaL biopsies in asthma and chronic bronchitis. Respir Med, 1996 Feb, 90(2): 79-85.

16. Schwartz RH, Van Ess JD, Johnstone DE, Dreyfuss EM, Abrishami MA, Chai H. ALpha-1 antitrypsin in chiLdhood asthma. J Allergy Clin Immunol, 1977 Jan, 59(1): 31-4.

17. Janciauskiene S, Larsson S, Larsson P, VirtaLa R, Jansson L, Stevens T. Inhibition of LipopoLysac-charidemediated human monocyte activation, in vitro, by aLpha1-antitrypsin. Biochem Biophys Res Commun, 2004 Aug, 321(3): 592-600.

18. Радченко В.Г., Шабров А.В., Зиновьева Е.Н. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы : учеб. пособие для системы последиплом. образования врачей. СПб.: Диалект, М.: БИНОМ, 2005. 862 с.

19. Шапошникова Н.А., Шулятьев И.С., Варванина ГГ., Дроздов В.Н.Клиническое значение наследственного и приобретенного дефицита альфа-1-антитрипсина у больных циррозом печени и болезнью Вильсона-Коновалова. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2010, 10: 12-16.

20. Бродская О.Н. Наследственная недостаточность а1-антитрипсина. Атмосфера. Пульмонология и аллергология, 2008, 4: 58-59.

21. Crowther DC et aL. PracticaL genetics: aLpha-1-antitrypsin deficiency and the serpinopathies. Eur. J. Hum. Genet, 2004 Mar, 12(3): 167-172.

22. Аверьянов А.В., Поливанова А.Э. Дефицит а1-антитрипсина и хроническая обструктив-ная болезнь легких. Пульмонология, 2007, 3: 103-109.

23. CastaLdi PJ et aL. DeveLopment of predictive modeLs for airfLow obstruction in aLpha-1-anti-trypsin deficiency. Am. J. Epidemiol., 2009 Oct, 170(8): 1005-1013.

24. Davis ID et aL. The pathoLogic spectrum of the nephropathy associated with a1-antitrypsin deficiency. Hum. Pathol., 1992 Jan, 23(1): 57-62.

25. Churg A et aL. a1-Antitrypsin suppresses TNF-a and MMP-12 production by cigarette smoke-stimuLated macrophages. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol,, 2007 Aug, 37(2): 144-151.

26. American Thoracic Society. European Respiratory Society Statement, American

Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000, 168(7): 818-900.

27. Видаль Р. и др. Рекомендации по диагностике и ведению больных с дефицитом а1-анти-трипсина Испанского общества пульмонологии и торакальной хирургии (SEPAR). Пульмонология, 2008, 1: 14-28.

28. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления. СПб.: Наука, 2001. 423 с.

29. Elzouki AN et al.Strong link between the alpha1-antitrypsin PiZ allele and Wegener’s granulomatosis. J. Intern. Med., 1994 Now, 236(5): 543-548.

30. Tanash HA, Nilsson PM, Nilsson JA et al. Survival in severe alpha-1-antitrypsin defi ciency (PiZZ). Respir. Res, 2010, 11: 44. PMID: 20420704.

31. Bornhorst J, Calderon F, Procter M et al. Genotypes and serum concentrations of human alpha 1 antitrypsin «P» protein variants in a clinical population. J. Clin. Pathol, 2007, 60: 1124-1128.

32. Standards for the Diagnosis and Management of Indi viduals with Alpha 1 Antitrypsin Deficiency. Am. J. Respirator. Crit. Care Med, 2003, 168: 818-900.

33. Frederick K. Askari Molecular mechanism of hepatocellu lar injury in alpha1 antitrypsin deficiency. Hepatology 2005, 21(Iss. 6): 17451747.

34. Strange C, Dickson R, Carter C et al. Genetic testing for alpha 1antitrypsin deficiency. Genet. Med, 2004, 6: 204-210.

35. Keatings VM et al. Differences in interleukin-8 and tumor necrosis factoralpha in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. Am.

J. Respir. Crit. Care Med, 1996 Feb, 153(2): 530-534.

36. Needham M, Stockley RA. antitrypsin deficiency. 3: Clinical manifestations and natural history. Thorax, 2004 May, 59(5): 441-445.

37. Katz RM, Lieberman J, Siegel SC. Alphal-antitrypsin levels and prevalence of Pi variant phenotypes in asthmatic children. J. Allergy Clin. Immunol, 1976, 57(1): 41-45.

38. Bomhorst JA et al. Genotypes and serum concentrations of human alpha-1antitrypsin «P» protein variants in a clinical population. J. Clin. Pathol, 2007 Oct, 60(10): 1124-1128.

39. Katz RM, Bruttmann G. Alpha-1 antitrypsin levels and prevalence Bruttmann, G. Reagin asthma and familial alpha-1antitrypsin deficiency. Nouv. Presse Med., 1974 Mar, 3(10): 589-591.

Альфа-1 антитрипсина дефицит это заболевание легочной системы врожденного характера

Наследственное генетическое заболевание, которое связано с поражением легочной ткани и паренхимы печени. Как выявить эту болезнь у детей!

Дефицит альфа-1 антитрипсина дефицит — заболевание легочной системы врожденного характера, оно передается генетическим путем при зачатии малыша. Симптомы начинают проявляться в первые месяцы жизни ребенка. С течением времени клиническая картина становится все более разнообразной и состояние больного человека может ухудшаться. У большинства пациентов наблюдается легочная форма заболевания. Лишь 12 % от общего количества больных людей развивается поражение тканей печени.

Заболевание может проявляться в виде свистящего дыхания, затруднения вдоха и сильного кашля в виде эпизодических приступов. Современная медицина не имеет специфических средств для терапии данного комплекса симптомов. Поэтому основные меры лечения направлены на то, чтобы приостановиться развитие болезни и не допустить её дальнейшего прогрессирования.

Что такое альфа-1 антитрипсин?

Альфа-1-антитрипсин представляет собой белок, вырабатываемый клетками печени. Он попадает из печени в кровь и транспортируется в легкие. Его основная функция заключается в защите легочной ткани от повреждений, вызванных другими типами белков, называемых ферментами. Эти вещества необходимы для нормального функционирования и развития организма. В легких, некоторые формы ферментов, называемые протеазами, помогают бороться с инфекцией путем удаления бактерий, а также могут высвобождаться в большом количестве для того, чтобы защитить альвеолы от воздействия табачного дыма. Тем не менее, активность ферментов протеазы должна быть сбалансированной. Если баланс нарушен в сторону увеличения активности, то клетки легочной ткани начинают расплавляться. Альфа-1 антитрипсин помогает сбалансировать функцию протеазы в легких и остановить повреждение здоровых клеток.

Как формируется дефицит?

Впервые научно синдром дефицита альфа-1 антитрипсина был описан врачом из Дании Стенном Эриксоном в 1963 году. Чуть позже была определена генетическая природа этого заболевания. В центре (ядре) большинства клеток в организме есть 46 хромосом, расположенных 23 парах. Одна хромосома из каждой пары наследуется от матери человека и одна от отца. Хромосомы состоят из ДНК. Этот термин расшифровывается как дезоксирибонуклеиновая кислота. ДНК образуют генетический материал человека. Ген является основной единицей этого генетического материала. Он состоит из последовательности ДНК и находится в определенном месте в хромосоме. Таким образом, ген представляет собой небольшой участок хромосомы. Каждый ген контролирует определенную функцию или имеет собственную функцию в организме.

При дефиците  имеется повреждение гена в хромосоме № 14. Во время дублицирования это делает невозможной полноценную продукцию этого вещества и формируется дефицит.

Оно осаждается в печени и не может быть транспортировано в легочную ткань. В дальнейшем это приводит к поражению альвеол, которые расширяются и провоцируют состояние эмфиземы.

Эмфизема легочной ткани может развиваться при хронической обструктивной болезни, хроническом бронхите, бронхиальной астме. Это достаточно обобщенный симптом, по которому установить диагноз достоверно невозможно.

При большом количестве осадка в печени постепенно формируется рубцовая ткань и коллоидные тяжи. Это приводит к формированию хронической печеночной недостаточности. Это осложнение встречается не часто.

Как заболевание передается по наследству?

В настоящее время это заболевание встречается пока относительно редко. Но с течением времени количество больных людей стремительно увеличивается по мере смены поколений. Все дело в генетической природе развития этой болезни.

Заболевание передается по наследству,  если будут получены дефектные гены от обоих родителей. Однако на сегодняшний день по примерным данным только 1 человек из 25 живущих на нашей планете имеет дефектный ген. Если два человека противоположного пола с дефектными симптомами решат завести ребенка, то у него с высокой долей вероятности будет развиваться эта патология.

На сегодняшний день на каждые 5000 человек приходится 1 человек с полноценным развитием клинической картины болезни. Еще 20 лет назад 1 больной человек встречался среди 20 000 человек. Оценить масштаб прогрессирования распространенности вполне не трудно.

Каковы симптомы?

Клиническая картина заболевания зависит от формы и степени поражения легочной и печеночной ткани. У большинства людей симптомы не проявляются в течении нескольких десятилетий. У других пациентов, напротив, заболевание быстро прогрессирует. Многое зависит от бытовых условий и образа жизни.

Легочные симптомы являются наиболее распространенными. У курящих людей эти признаки могут начать развиваться уже по достижении 20летнего возраста. У пациентов, ведущих здоровый образ жизни заболевание впервые проявляется в 40 – 45 лет. Симптомы могут включать в себя:

• одышка сначала ощущается при тяжелых физических нагрузках, но постепенно приводит к нарушению дыхательного процесса;
• кашель с большим количеством вязкой мокроты темного серого цвета;
• свистящее дыхание;
• нарушение чередования вдохов и выдохов;
• частые воспалительные заболевания верхних и нижних дыхательных путей.

Печеночные симптомы возникают сразу же после рождения малыша с данным дефицитом. Это проявляется в виде гепатита неизвестной этиологии и длительной желтушности кожных покровов. Печеночная недостаточность развивается у малого процента детей. Большинство случаев разрешается полностью в сторону урегулирования печеночных симптомов к достижению половозрелого возраста. У части подростков могут сохраняться лишь эпизодически тянущие боли в правом подреберье.

Если печеночные симптомы начинают проявляться уже во взрослом возраста, то это крайне тревожный симптом. Обычно это приводит к рубцеванию ткани печени и развитию тяжелейшего цирроза печени в кроткие сроки. Часто это приводит к гибели больного человека.

Специфических методов профилактики на сегодняшний день не существует. Современные средства медицинского воздействия не позволяют оказывать достаточную помощь пострадавшему человеку.

Клиническая и дифференциальная диагностика

Клиническая и дифференциальная диагностика на альфа-1 антитрипсин проводится при помощи специального анализа крови. После обнаружения заболевания остальные члены семьи также должны пройти обследование на наличие у них дефектных генов.

Остальные меры диагностических исследований направлены на то, чтобы определить состояние легочной и печеночной ткани больного человека. Необходимо периодически проходить:

1. тесты, показывающие жизненный объем легких и частоту дыхательных движений;
2. показатели спирометрии;
3. состояние легочной ткани с помощью рентгеновских снимков;
4. компьютерную томографию легких и печени;
5. биохимические анализы крови на печеночные пробы.

Дефицит альфа-1-антитрипсина

Генетическая болезнь, образующаяся из-за нехватки белка, который предотвращает негативное влияние протеиназы на ткани легких. У младенцев возникает синдром холестаза. По мере прогрессирования заболевания образуется цирроз печени. Во взрослом возрасте симптоматика выражается бронхиальной обструкцией, легочной эмфиземой, иногда – печеночной недостаточностью. Для диагностики используют генетические методы, проводят анализ крови на уровень альфа-1-антитрипсина. Для лечения пациенту назначают прием гепатопротекторов, бронхолитиков и кортикостероидов, а также используют заместительную терапию. При тяжелом течении болезни поврежденные органы пересаживают. Классифицируют недуг с преимущественным легочным, гепатобилиарным и сочетанным типом поражения.

Причины дефицита альфа-1-антитрипсина

К образованию заболевания приводят генные мутации. Как правило, болезнь имеет аутосомно-рецессивный или кодоминантный тип передачи. Выработка и высвобождение альфа-1-антирипсина связанна с геном, который локализуется в 14 хромосоме. Ген имеет более 500 типов. Классифицируют дефицитные, нулевые и дисфункциональные поражения аллелей. Для дефицитной формы характерно снижение способности альфа-1-антитрипсина проходить сквозь плазмалемму. Это приводит к нарушению секреции фермента в кровь. При нулевом повреждении гена образуется неполноценный и нестабильный синтез анипротеазы, в следствии чего альфа-1-антитрипсин распадается быстрее, чем попадает в кровеносное русло. Дисфункциональная форма отличается нарушениями антипротеазных свойств фермента.

Течение недуга осложняется, при влиянии табачного дыма на легочную ткань. Во время курения усиливается активность протеолитических ферментов, что приводит в быстрому разрушению легочных альвеол.

Симптомы дефицита альфа-1-антитрипсина

Существенная нехватка альфа-1-антитрипсина приводит к проявлению первых признаков уже в младенчестве. Как правило, заболевание проявляется желтушностью кожных покровов и глазных белков, а в некоторых случаях – рвотой и геморрагическими высыпаниями. Холестатический синдром может разрешиться самостоятельно к трем-четырем месяцам, но способен прогрессировать и вызвать печеночную недостаточность. Симптомы повреждения ГБС могут проявляться в детстве, юности и во взрослом возрасте. Как правило, они выражаются: болевыми ощущениями в проекции печени, которые сопровождает тошнота, рвота, метеоризм, а также снижение аппетита. Больные могут жаловаться на повышенную утомляемость и немотивированную слабость. Кожа, слизистые, а иногда и белки глаз обретают желтушный оттенок. Со временем прогрессирует клиническая картина цирроза печени.

Дисфункция респираторной системы способна образоваться как отдельно, так и с печеночной недостаточностью. При поражении дыхательных органов симптомы проявляются: одышкой после физических нагрузок, затруднениям дыхания в период активности и покоя, малопродуктивным кашлем, приступами удушья, свистящими выдохами. Если у пациента дефицит фермента, то эмфизема и хроническая обструктивная болезнь легких развивается рано – до 45 лет.

Иногда развивается некротизирующий панникулит, для которого характерно образование подкожных новообразований узловатого типа. Как правило, кожный покров над ними становится багрово-синим. В основном узлы размещаются на руках и ногах, но могут присутствовать и на туловище. Со временем новообразования могут сливаться, нагнаиваться и вскрываться.

Для тяжелого течения заболевания характерно наличие осложнений: легочного сердца, легочно-сердечной недостаточности, гепатоцеллюлярного рака, а также карциномы легкого.

Диагностика дефицита альфа-1-антитрипсина

Диагностикой и лечением занимаются специалисты пульмонологического и гепатологического профилей. Врач собирает семейный анамнез, историю болезни пациента, проводят физикальный осмотр и назначают проведение дополнительных обследований: иммунотурбдиметрии, нефелометрии, фенотипирование, ДНК-тестирования, ультразвукового исследования, компьютерной и магнитно-резонансной томографии, а также биопсии.

Лечение дефицита альфа-1-антитрипсина

Для лечения проводят заместительную терапию. Пациенту вводят очищенный человеческий альфа-1-антитрипсин. Если у больного возникли патологии дыхательной системы, используют бронхолитики и кортикостероиды, а если повреждена печень – гепатопротекторы. При наличии осложнений, а также тяжелом течении болезни, рекомендована трансплантация поврежденных органов.

Профилактика дефицита альфа-1-антитрипсина

Первичная профилактика не разработана. Рекомендуется консультация генетика в период гестации. Важную роль для пациентов, страдающих данным заболеванием, играют вторичные меры профилактики. Им воспрещено табакокурение, употребление алкогольных напитков и жирной пищи. Дополнительно проводят иммунизацию от гриппа, вирусных гепатитов и пневмококковой инфекции.

состояние проблемы. Заключение группы специалистов Российского респираторного общества – тема научной статьи по клинической медицине читайте бесплатно текст научно-исследовательской работы в электронной библиотеке КиберЛенинка

Новости Российского респираторного общества

Дефицит а-антитрипсина: состояние проблемы. Заключение группы специалистов Российского респираторного общества

Неинфекционная патология органов дыхания занимает лидирующее положение среди причин смертности в экономически развитых странах. Достижения современной науки позволили найти ответы на многие вопросы, однако эндогенные причины заболеваний остаются «белыми пятнами» медицины до настоящего времени. Одним из таких «белых пятен» является дефицит ах-ан-титрипсина (ах-АТ). Дефицит ах-АТ не только представляет самостоятельную нозологию, но и выступает в качестве фонового состояния при других заболеваниях бронхолегочной системы, таких как хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма и др., поэтому требует пристального внимания врачей различных специальностей.

В ряде европейских стран и в США разработаны нормативные документы, посвященные диагностике и лечению тяжелого дефицита ах-АТ. Некоторые из них издавались дважды, как, например, документ Американского торакального общества (в 1989 и 2001 годах). В Российской Федерации в настоящее время рекомендации по ведению пациентов с дефицитом а1-АТ отсутствуют, что и послужило причиной для создания рабочей группы по их разработке.

Дефицит а1-АТ — наследственное заболевание, обусловленное сниженной концентрацией а1-АТ в сыворотке крови, возникающее вследствие различных мутаций в гене PI (proteinase inhibitor) и проявляющееся в виде хронической обструктив-ной болезни легких, развития эмфиземы легких, поражения печени и сосудов. Дефицит а1-АТ наследуется по аутосомно-рецессивному или кодоминантному типу и является довольно распространенным генетическим заболеванием. Это заболевание относится к рубрике «E88.0 Другие нарушения обмена веществ» в Международной классификации болезней 10-го пересмотра [1].

Молекулярно-генетическая основа

а^антитрипсин входит в семейство SERPIN (SERine Protease INhibitors) — это белки острой фазы воспаления, к которым также относятся антитромбин, ингибитор С и др. [2, 3]. Синтезируясь преимущественно в печени, а^АТ вырабатывается в виде неактивного предшественника, насчитывающего 418 аминокислот. Путем протеолиза N-концевых пептидов образуется активная фаза а1-АТ, включающая 394 аминокислоты [4, 5]. Затем а1-АТ, диффундируя через эндотелий и эпителиальные клетки, распространяется из кровотока в легкие. Примерно 10-15% синтезированного а1-АТ оказывается на поверхности бронхиального эпителия [6]. Нормальные концентрации а1-АТ в сыворотке крови зависят от метода диагностики: так, при использовании иммунотурбидиметрии нормальные значения составят 1,2-2,4 г/л, при использовании нефелометрии — от 2 до 4 г/л. Кроме методики определения на уровень а1-АТ влияют сопутствующие заболевания и проводимая терапия (прием эстрогенов повышает уровень а1-АТ) [7].

Основная клиническая роль а1-АТ заключается в ингибировании нейтрофильной эласта-зы, которая оказывает протеолитическое воздействие на бактериальную стенку и легочную ткань [2, 8, 9]. Следует отметить, что активность а1-АТ в отношении ингибирования элас-тазы в 10 раз выше, чем у других серпинов [9]. Так, в норме время активности эластаз не превышает 20 мс, увеличиваясь до 80 мс в ситуации дефицита а1-АТ, что приводит к деструкции соединительнотканной основы легочной ткани и развитию обструктивных нарушений и эмфиземы [2].

Впервые заболевание было описано в 1963 г. C.B. Laurell, S. Eriksson (Университет Лунда, Швеция) [10]. При анализе 1500 образцов элек-

трофореза белков было выделено 5 образцов с низкой концентрацией группы аг В результате изучения клинических данных было установлено, что у 3 из 5 пациентов с низким уровнем а^глобулинов отмечался ранний дебют эмфиземы легких. О том, что при дефиците ах-АТ поражается еще и печень, стало известно в 1969 г., когда H.L. Sharp et al. описали развитие цирроза печени у 6 из 10 детей с дефицитом а1-АТ [11]. Причина развития цирротических изменений в печени — отложение полимеров ах-АТ — была описана H.L. Sharp в 1971 г. [12, 13].

За продукцию ах-АТ отвечает ген SERPINA1 (serpin peptidase inhibitor, clade A), или PI [14]. Этот ген расположен в 14-й хромосоме (14q32.1) и обладает высокой полиморфностью [15]. При том что клиническое значение имеют примерно 30 аллелей, к настоящему времени описано порядка 500 аллельных вариантов. Все аллели гена SERPINA1 подразделяются на 4 типа в зависимости от характеристики продуцируемого ах-АТ. Так, аллели, ответственные за выработку белка с нормальными свойствами и в достаточном количестве, называются нормальными, если белка вырабатывается недостаточное количество — дефицитными, если не вырабатывается вовсе — нулевыми, а в ситуации, когда количество белка не отличается от нормы, но ах-АТ не может выполнять свойственные ему функции, — с нарушением функции [16].

Используется также буквенная номенклатура аллелей в зависимости от электрофоретической активности молекул ах-АТ. В таком случае аллели обозначаются латинскими буквами от «A» до «Z» [17]. а^антитрипсин с нормальными свойствами и вырабатываемый в достаточном количестве останавливается на середине электрофо-резного геля и обозначается буквой «М» [9]. Аллели, приводящие к дефициту ах-АТ в сыворотке крови, обозначаются буквами «S» и «Z», при этом концентрация белка составляет 40-60 и 10-20% соответственно. Кроме того, имеются редкие мутации, которые могут быть ответственны за выработку как нормального по свойствам и количеству агАТ (Christchurch, B, F, Х, M4, P (St. Albans)), так и аномального по свойствам и/или количеству белка (Pittsburgh и др.) [9, 18, 19]. Пациенты с ZZ-фенотипом составляют до 95% среди пациентов с тяжелым дефицитом ах-АТ [9].

Распространенность

Распространенность заболевания варьирует в разных странах и колеблется в пределах 1 на 1600-2500 новорожденных в Европе, что составляет приблизительно 125 тыс. человек [20, 21]. Пациенты с дефицитом ах-АТ описаны сре-

ди жителей Пиренейского полуострова, США и Саудовской Аравии [2, 9]. В РФ масштабных эпидемиологических исследований не проводилось, отсутствуют данные о частоте носительства гена дефицита а^АТ и распространенности его у пульмонологических больных.

Клинические проявления

Среди клинических проявлений дефицита а^АТ преобладают легочные формы, в то время как поражение печени отмечается у 12% пациентов.

Патология печени дебютирует в детском возрасте и может как носить субклинические формы, так и протекать в виде тяжелого поражения с развитием цирроза. Как правило, гепатомега-лия и холестатическая желтуха, начавшись в периоде новорожденности, разрешаются в первые 4 мес жизни [2]. Однако у 20% новорожденных с поражением печени в дальнейшем может развиться цирроз печени в детском возрасте. При оценке лабораторных показателей отмечается умеренное повышение уровня транс-аминаз крови, гипербилирубинемия за счет непрямой фракции, гиперхолестеринемия, увеличение концентрации щелочной фосфатазы, у-глутамилтранспептидазы, что отмечается у 70% пациентов [2, 22].

Примерно 10% пациентов с ранним дебютом патологии печени при дефиците а1-АТ погибают к 8-летнему возрасту. Риск развития цирроза печени, уменьшаясь к подростковому и зрелому возрасту, вновь увеличивается на 6-м десятке жизни (3% — у пациентов до 20 лет и 30-50% — у пожилых [3, 23]). Поражению печени наиболее подвержены носители PiZ-аллеля, так как этот аллель ассоциирован с полимеризацией молекулы а1-АТ, что затрудняет выход его из клетки. У пациентов этой группы холангиокарциномы, гепатохолангиокарциномы встречаются чаще, чем в общей популяции [2].

Наряду с атрезией желчевыводящих протоков дефицит а1-АТ служит ведущим показанием для пересадки печени у детей в странах с развитой трансплантологией [5]. Цирротические изменения ткани печени усугубляют дефицит а1-АТ, так как наряду с первичным (генетически опосредованным) дефицитом становится значимым вторичный дефицит а1-АТ в связи со снижением синтетической функции печени [23].

Традиционно поражение легких при дефиците а1-АТ относят к патологии взрослых. Типичные клинические проявления — эмфизема, обструктивные нарушения, рецидивирующие бронхиты, повторяющиеся пневмонии, которые характерны преимущественно для носите-

лей Z- и S-аллелей и особенно тяжело протекают при гомозиготных состояниях.

Возраст дебюта клинических проявлений неоднозначен и различен в разных источниках литературы. Так, в работе С.И. Мельник и соавт. эмфизематозные изменения описаны у ребенка 7 лет с дефицитом а^АТ, носителя ZZ-aллелей [24]. В то же время поражение легочной ткани редко развивается до 25-летнего возраста как у курящих, так и у некурящих пациентов [9]. В исследованиях О.А. Жигальцовой-Кучинской и соавт. нет указания на возраст первых изменений легочной паренхимы, но отмечено, что к 20-40 годам у таких пациентов развивается тяжелая панацинарная эмфизема с поражением нижних долей легких [9]. Также установлена взаимосвязь курения и возраста дебюта легочной патологии у пациентов с дефицитом а^АТ. L. Fregonese, J. Ф1о1к указывают на более раннее развитие эмфиземы у курящих пациентов в сравнении с некурящими: 30-40 и 50-70 лет соответственно [25].

Клинические проявления патологии легких при дефиците а^АТ неспецифичны — кашель, быстро прогрессирующая одышка. Выраженность симптомов различная: от минимальных первых симптомов до выраженных клинических проявлений в терминальной стадии. Следует отметить, что у курильщиков с PI*ZZ-фенотипом может иметь место более выраженная симптоматика, чем у некурящих носителей этого фенотипа [26].

Одной из причин редкой постановки диагноза дефицита а^АТ являются ложные представления о взаимоисключении бронхиальной астмы и дефицита а^АТ и их изолированных проявлениях. В исследованиях N.0. МсЕ1уапеу а1. у 31% пациентов с бронхиальной астмой был выявлен Z-aллель в гомозиготном состоянии [27]. Высокая распространенность Ф-аллеля у пациентов с бронхиальной астмой была отмечена в работах М. ^е^аш, И.Л. Ф1оск1еу [28]. Тем не менее не во всех исследованиях наблюдалась высокая распространенность дефицитных аллелей у пациентов с бронхиальной астмой [29]. По мнению ряда авторов, исследование гена Р1 на наличие дефицитных аллелей необходимо включить в стандарт обследования пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой [19].

Дефицит а1-АТ остается казуистической патологией не только для врачей первичного звена, но и для узких специалистов — пульмонологов, аллергологов, гастроэнтерологов. Парадокс заключается в том, что, являясь распространенной патологией, дефицит а1-АТ остается плохо диа-

гностируемым заболеванием с потенциально фатальным исходом [2, 12].

Группа специалистов Российского респираторного общества (РРО) считает:

• для подготовки доказательной базы и проекта рекомендаций РРО по дефициту ах-АТ создать рабочую группу в составе: А.С. Белевского, И.В. Демко, Е.Ю. Захаровой, Н.А. Карчев-ской, И.В. Лещенко, С.И. Мельник, О.И. Симоновой, Л.В. Шульженко;

• необходимо повышение информированности врачей различных специальностей о ведении и лечении пациентов с дефицитом ах-АТ путем включения в программу конгрессов, проводящихся под эгидой РРО, тематики по проблеме дефицита ах-АТ, а также включения этой тематики в программу школ РРО;

• рекомендации РРО могут быть основой для внесения предложений в органы государственной власти по проблеме указанной патологии.

Список литературы

1. International statistical classification of dise ases and related health problems 10th revision. http://apps.who.int/ classifications/icd10/browse/2016/en Accessed March, 1, 2017.

2. Колесникова Е.В. Альфа-1-антитрипсиновая недостаточность: современный взгляд на проблему. Сучасна гастро-ентеролопя 2008; 2: 93-98.

3. American Thoracic Society; European Respiratory Society. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168(7): 818-900.

4. Протеолиз в норме и при патологии. Под ред. Веремеен-ко К.Н., Голобородько О.П., Кизим А.И. Киев: Здоров’я, 1988; 199с.

5. Веремеенко К.Н. Ферменты протеолиза и их ингибиторы в медицинской практике. Киев: Здоров’я, 1971; 216с.

6. Hubbard R.C., Crystal R.G. Strategies for aerosol therapy of alpha 1-antitrypsin deficiency by the aerosol route. Lung 1990; 168(Suppl.): 565-578.

7. Crowther D.C., Belorgey D., Miranda E., Kinghorn K.J., Sharp L.K., Lomas D.A. Practical genetics: alpha-1-anti-trypsin deficiency and the serpinopathies. Eur J Hum Genet 2004; 12(3): 167-172.

8. Churg A., Wang X., Wang R.D., Meixner S.C., Pryzdial E.L., Wright J.L. Alpha1-antitrypsin suppresses TNF-alpha and MMP-12 production by cigarette smoke-stimulated macrophages. Am J Respir Cell Mol Biol 2007; 37(2): 144-151.

9. Жигальцова-Кучинская О.А., Сивицкая Л.Н., Данилен-ко Н.Г., Жигальцов А.М., Нагорнов И.В., Метельский С.М. Дефицит альфа-1-антитрипсина: генетические основы, эпидемиология, значение в развитии бронхо-легочной патологии. Вестник Витебского государственного медицинского университета 2015; 14(6): 39-52.

10. Laurell C.B., Eriksson S. The electrophoretic pattern al-pha-1-globulin pattern of serum in alpha-l-antitrypsin deficiency. Scan J Clin Lab Invest 1963; 15(2): 132-140.

11. Sharp H.L., Bridges R.A., Krivit W., Freier E.F. Cirrhosis associated with alpha-1-antitrypsin deficiency: a previously unrecognized inherited disorder. J Lab Clin Med 1969; 73(6): 934-939.

12. Sharp H.L. Alpha-1-antitrypsin deficiency. Hosp Pract 1971; 6(5): 83-96.

13. Pariente E.A., Degott C., Martin J.P., Feldmann G., Potet F., Benhamou J.P. Hepatocytic PAS-positive diastase-resistance inclusions in the absence of alpha-1-antitrypsin deficiency -high prevalence in alcoholic cirrhosis. Am J Clin Pathol 1981; 76(3): 299-302.

14. Дидковский Н.А., Жарова М.А. Значение наследственных факторов в развитии эмфиземы легких. Терапевтический архив 2006; 78(3): 70-74.

15. Шапошникова Н.А., Шулятьев И.С., Варванина Г.Г., Дроздов В.Н. Клиническое значение наследственного и приобретенного дефицита альфа-1-антитрипсина у больных циррозом печени и болезнью Вильсона-Коновалова. Лабораторная служба 2010; 10: 12-16.

16. Наследственная недостаточность а^антитрипсина [реферат]. Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2008; 4: 58-59.

17. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы. Учебное пособие для системы последипломного образования врачей. Под ред. Радченко В.Г., Шаброва А.В., Зиновьева Е.Н. СПб.: Диалект; М.: БИНОМ, 2005; 862с.

18. Аверьянов А.В., Поливанова А.Э. Дефицит а^антитрипси-на и хроническая обструктивная болезнь легких. Пульмонология 2007; 3: 103-109.

19. Castaldi P.J., DeMeo D.L., Kent D.M., Campbell E.J., Barker A.F., Brantly M.L., Eden E., McElvaney N.G., Rennard S.I., Stocks J.M., Stoller J.K., Strange C., Turino G., Sandhaus R.A., Griffith J.L., Silverman E.K. Development of predictive models for airflow obstruction in alpha-1-anti-trypsin deficiency. Am J Epidemiol 2009; 170(8): 1005-1013.

20. Европейский пульмонологический фонд. Дефицит альфа1-антитрипсина. Доступно по: http://www.europeanlung.org/assets/files/ru/publications/ alpha1-anti-trypsin-ru.pdf Ссылка активна на 01.03.2017.

21. Hutchison D.C.S. а1-Antitrypsin deficiency in Europe: geographical distribution of Pi types S and Z. Respir Med 1998; 92(3): 367-377.

22. Bornhorst J. A., Calderon F.R., Procter M., Tang W., Ash-wood E.R., Mao R. Genotypes and serum concentrations of human alpha-1-antitrypsin «P» protein variants in a clinical population. J Clin Pathol 2007; 60(10): 1124-1128.

23. Elzouki A.N., Segelmark M., Wieslander J., Eriksson S. Strong link between the alpha 1-antitrypsin PiZ allele and Wegener’s granulomatosis. J Intern Med 1994; 236(5): 543-548.

24. Мельник С.И., Власов Н.Н., Пиневская М.В., Орлова Е.А., Старевская С.В., Мельникова И.Ю. Дефицит альфа-1-ан-титрипсина у детей: описание серии случаев. Вопросы современной педиатрии 2016; 15(6): 619-624.

25. Fregonese L., Stolk J. Hereditary alpha-1-antitrypsin deficiency and its clinical consequences. Orphanet J Rare Dis 2008; 3: 16.

26. Tanash H.A., Nilsson P.M., Nilsson J.A., Piitulainen E. Survival in severe alpha-1-antitrypsin deficiency (PiZZ). Respir Res 2010; 11: 44.

27. McElvaney N.G., Stoller J.K., Buist A.S., Prakash U.B., Brantly M.L., Schluchter M.D., Crystal R.D. Baseline characteristics of enrollees in the National Heart, Lung and Blood Institute Registry of alpha 1-antitrypsin deficiency. Alpha 1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group. Chest 1997; 111(2): 394-403.

28. Needham M., Stockley R.A. а1-antitrypsin deficiency. 3: Clinical manifestations and natural history. Thorax 2004; 59(5): 441-445.

29. Katz R.M., Lieberman J., Siegel S.C. Alpha-1 antitrypsin levels and prevalence of Pi variant phenotypes in asthmatic children. J Allergy Clin Immunol 1976; 57(1): 41-45.

a-Antitrypsin Deficiency: the State of the Problem. Conclusion of the Experts of the Russian Respiratory Society

^-antitrypsin (A1AT) deficiency is a common genetic disorder with low serum A1AT level that leads to chronic obstructive pulmonary disease, pulmonary emphysema, liver and vascular lesions. A1AT deficiency should be considered not only as independent disorder, but also as underlying condition for other respiratory diseases that require attention of different specialists. At the present time we don’t have guidelines for the management of patients with A1AT deficiency in the Russian Federation. They will be developed by the working group of the Russian Respiratory Society.

Key words: ^-antitrypsin deficiency, guidelines, chronic obstructive pulmonary disease, pulmonary emphysema.

Клиническое значение наследственного и приобретенного дефицита альфа-1-антитрипсина у больных циррозом печени и болезнью Вильсона

ЛАБОРАТОРНАЯ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИК

Laboratory and instrumental diagnostics

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НАСЛЕДСТВЕННОГО И ПРИОБРЕТЕННОГО ДЕФИЦИТА АЛ ЬФА-1 -АНТИТРИПСИНА У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ И БОЛЕЗНЬЮ ВИЛЬСОНА — КОНОВАЛОВА

Шапошникова Н. А., Шулятьев И. С., Варванина Г. Г., Дроздов В. Н.

ГУ Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии ДЗ г. Москвы

Шапошникова Наталья Александровна Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86 Тел.: 8 (495) 304 3025 E-mail: [email protected]

Альфа-1-антитрипсин (А1А), естественный ингибитор протеаз в плазме крови, впервые был открыт в 1963 году. А1А играет важную роль в активации нейтрофильной эластазы и других протеаз, обеспечивая баланс протеаз/антипротеаз. Он связывает такие протеазы, как эластаза, трипсин, хемотрипсин, тромбин, бактериальные протеазы. Самый важный физиологический эффект — это ингибирование лейкоцитарной эластазы [8].

Альфа-1-антитрипсин (А1А) повышается в острую фазу воспаления, следовательно, его концентрация может повышаться при гепатитах (острых и / или хронических), циррозах печени, панкреатитах и т. д. Уровень альфа-1-антитрипсина может снижаться первично — при наследственном дефиците, а также вторично — при потере общего белка организмом (нефротический синдром, тяжелая печеночно-клеточная недостаточность. Также местное снижение уровня альфа-1-антитрипсина в легких встречается у курильщиков и описано у больных с воспалительными заболеваниями кишечника.

Человеческий А1А — белок массой 52 кДа, гликопротеид, состоящий из 394 аминокислот. Ген, кодирующий альфа-1-антитрипсин, расположен на 14-й хромосоме (14^32.1) и состоит из 5 экзонов.

В результате дефицита А1А развивается вариабельное заболевание, которое, как правило, манифестирует сразу после рождения ребенка и проявляется увеличением печени, развитием желтухи, обесцвечиванием кала, потемнением мочи вследствие холестаза. Лабораторные исследования указывают на наличие гипербилирубинемии конъюгированного типа, гиперхолестеринемии, увеличение щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтранспептидазы [2], умеренный подъем активности трансаминаз крови.

Такая картина обычно наблюдается до 10-й недели жизни, далее эти дети или погибают, или клинические проявления спонтанно исчезают в конце первого полугодия. В дальнейшем у этих больных нередко диагностируется хронический гепатит [6], могут развиться цирроз печени с типичными его проявлениями (гепатоспленомегалия, портальная гипертензия и др. [3]) или часто рецидивирующие желтухи с зудом и выраженной гиперхолестери-немией.

Примерно у 10% детей, гомозиготных по аллелю Z, отмечается тяжелое поражение печени, включая гепатит у новорожденных и прогрессирующий цирроз печени. Полагают, что 15 — 20% хронических гепатитов у грудных детей обусловлены недостаточностью А1А. При легочной форме чаще всего имеет место картина прогрессирующей эмфиземы, однако могут наблюдаться рецидивирующий обструктивный синдром, рецидивирующий бронхит, повторные пневмонии. У взрослых гомозиготных больных с недостаточностью А1А часто развивается эмфизема легких. У взрослых недостаточность А1А чаще всего приводит к мелкоузловому циррозу печени, который со временем может перейти в крупноузловой цирроз печени, протекает бессимптомно и иногда приводит к развитию печеночноклеточного рака. Концентрация альвеолярного А1А существенно снижена не только у гомозигот, но и у гетерозигот, что существенно ухудшает прогноз и повышает летальность у данной группы больных [1]. Особенно ухудшает прогноз заболевания сочетание наследственного дефицита А1А с другими наследственными или приобретенными поражениями печени, такими как наследственный гемохроматоз [4], вирусный гепатит В и С [5], хронический алкоголизм.

Некоторые ученые фиксируют увеличение риска гепатоцеллюлярной карциномы у больных с PiZ-мутацией [12].

В настоящее время известно более 100 аллей мутации А1А. Ген имеет четыре кодирующих эк-зона — 2, 3, 4, 5 и три некодирующих — 1а, 1Ь, 1с. Аллели А1А делят на четыре класса: I — нормальный, II — дефицитный, III — нулевой и IV — с нарушением функции. Типичная нормальная аллель — PiM. А наиболее значимые дефицитные аллели — PiZ, PiP, PiS. Наиболее низкое снижение уровня А1А в сыворотке крови выявляется при PiZ-мутации. У гомозигот (PiZZ) активность составляет 12 — 15% от нормальных значений, у гетерозигот (PiZМ) — 64% от нормальных значений. У гетерозигот PiSМ активность альфа-1-антитрипсина составляет 86% от нормы.

Ген А1А экспрессируется в печеночном гепатоци-те. Оттуда белок через комплекс Гольджи выводится из клетки. Z-мутация приводит к накоплению синтезированного альфа-1-антитрипсина в гепатоците при очень низкой его секреции в плазму. Следствием S-мутации, как правило, является ранняя деградация. В мировой популяции распространенность гетерозиготного носительства PiZ- и PiS-мутаций различна и в зависимости от региона составляет 2 — 4% [9; 11].

Дефицит А1А обычно диагностируют при снижении его уровня в сыворотке крови ниже 90 — 180 мг/дл. При морфологическом исследовании с помощью иммуногистохи-мических методов выявляются глобулярные включения в эндоплазматическом ретику-луме гепатоцитов. Данные включения выявляются у всех носителей патологического гена даже без клинической картины гепатита или цирроза печени. В настоящий момент доступно исследование генотипа у данной группы больных, целесообразно определять PiZ-, PiS-мутации методом SNP ПЦР [7].

Заместительной терапии в настоящее время не разработано, препаратом, который может улучшить состояние печени у больных с поражением печени, имеющим А1А-недостаточность, является урсодезок-сихолевая кислота (УДХК). Однако при выраженном холестазе УДХК не способна разрешить ситуацию, так как этот препарат не является патогенетическим и у данной группы больных (уровень ГГТП более 30 норм) все равно формируется цирроз печени, требующий трансплантации [10].

Цель исследования — изучить клиническое значение снижения уровня альфа-1-антитрипсина

га ^

ІГ

Е°

и 5

О ^

Е 1

§1

Б -с 5 С!

10 т

х

Л£

Л

І-

ш

2

>

а

н

и

X

Б

га

х

а

о

I-

га

а

ш

г

Таблица 1

КЛИНИКО-ДЕМОГРАФИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

Показатели Больные с болезнью Вильсона — Коновалова, 1-я группа (п = 22) Больные с хроническими заболеваниями печени, 2-я группа (п = 39)

Средний возраст, лет, М (а) 34,5 (15,2) 48,8 (12,2)

Пол м /ж 18 (82 %) /4(18 %) 29 (66 %) /10 (34 %)

Алкогольный цирроз 32 (81%)

Цирроз вирусной этиологии — 4 (10%)

ПБЦ — 1 (3%)

ПСХ 1 (3%)

Стеатогепатит — 1 (3%)

Класс цирроза по Чайлд-Пью:

А 18 (82%) 24 (62%)

В 2 (9%) 8 (20%)

С 2 (9%) 6 (15%)

Варикозно расширенные вены пищевода:

0 10 (46%) 18 (46%)

1 8 (36%%) 12 (31%)

2 4 (18%) 6 (15%)

3 — 3 (8%)

Асцит:

есть — 7 (19%)

нет 22 (100%) 32 (81%)

Примечание: Концентрация А1А у больных с хроническими заболеваниями печени. Фактор дисперсии 14,7 прир < 0,001

№10/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ

у больных с хроническими заболеваниями печени, а также определить прогностическое значения уровня А1А у больных гепатолентикулярной дегенерацией.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Уровень А1А был изучен в двух группах больных: первая группа включала 22 больных с болезнью Вильсона — Коновалова (БВК) и вторая группа — 39 больных с поражением печени различной этиологии, преимущественно алиментарной 32 (84%), клинико-демографическая характеристика больных представлена в табл. 1.

Больным проводилось стандартное лабораторное обследование, включавшее общий анализ крови, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, альбумин, билирубин), протромбиновый индекс (ПТИ). У больных с болезнью Вильсона — Коновалова дополнительно определялся уровень церрулоплазмина в сыворотке крови, исследовались уровень общей и прямой меди, суточная экскреция меди с мочой. Всем больным был определен уровень А1А в крови, (a1-Antitripsin ELISA Kit. Immunodiagnostik AG) и изучены мутации в гене А1А, определялся полиморфизм по аллелям PiMM, PiMS, PiSS, PiMZ, PiZZ методом аллельспецифичной ПЦР.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась при помощи пакета программ Statistika 6,0 и Biostat, рассчитывались средние значения (М) и стандартное отклонение средней (с) для количественных признаков и доли (р) и стандартная ошибка доли (S) для качественных признаков. Также для количественных и качественных признаков рассчитывался 95%-ный доверительный интервал. Достоверность разницы полученных значений принимали как р < 0,05. Для оценки разности количественных значений использовали критерий

Стьюдента и его модификации: парный критерий Стьюдента для изучения динамики исследования в одной группе, критерий Ньюмена — Кейлса для оценки разницы значений при множественных сравнениях. Для оценки разницы непараметрических критериев применяли критерий Манна — Уитни для сравнения групп и критерий Уилкоксона, для оценки динамики в одной группе, критерий Крускала — Уоллиса при множественных сравнениях. Для анализа разницы качественных признаков рассчитывали достоверность разницы долей (г) или использовали критерии сопряженности — критерий х2 или критерий Фишера. Для статистического установления зависимостей проводили корреляционные исследования по Пирсону для количественных критериев и по Спирмену — для качественных критериев.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По результатам генетического исследования в обследованной группе больных был обнаружен 1 больной с полиморфизмом гена А1А по типу Р1Ы8, у остальных отмечался Р1ЫЫ-тип. Больной генотипом Р1Ы8 — мужчина 29 лет, ранее наблюдался с диагнозом стеатогепатит. Из сопутствующих заболеваний в анамнезе — бронхиальная астма. У данного больного отмечался самый низкий уровень А1А — 50 мг/дл. Течение заболевания характеризовалось гепатомегалией (увеличением печени), ци-толитическим синдромом (АСТ, АЛТ более 5 норм) и повышением уровня ГГТ до 4 норм. Больному назначена терапия препаратами УДХК, и он взят под наблюдение.

При анализе полученных результатов больные с БВК были выделены в отдельную группу, так как применяемый для лечения основного

700

600 —

555(336,2)

_L_

s 500 m О о.

* 400 ш

<

<

300 —

Ї 200 -<о *

I 100

о

и

172,2(27,1) ______і_____

67(8,5)

Больные с низким уровнем А1А (п=5)

Больные с нормальным уровнем А1А (п=19)

Больные с повышенным уровнем А1А (п=15)

Концентрация А1А у больных с хроническими заболеваниями печени. Фактор дисперсии 14,7 при р < 0,001

заболевания Д-пеницилламин непосредственно влияет на синтез А1А и его положительный эффект ряд исследователей связывают со снижением уровня А1А, ингибирующего нейтрофильную эластазу и протеазы. Все больные БВК, включенные в исследование, получали Д-пеницилламин в дозе от 750 до 1000 мг в сутки. У 6 (26%) больных отмечалось снижение уровня А1А 57 (56,7-60) мг/дл, у 8 (36%) больных колебался в пределах нормы 173,5 (95-195) мг/дл и у 8 (36%) больных был повышен — 278 (222-560) мг/дл, критерий Крускала — Уоллиса р < 0,001. Показатели функционального состояния печени уровень альбумина, билирубина, ПТИ, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП достоверно не отличались независимо от уровня А1А.

Отмечалось изменение показателей обмена меди в зависимости от содержания А1А в крови. У больных с низким содержанием А1А составлял 23,9 ± 9,3 мкг/дл, при нормальном содержании — 17,9 ± 1,6 мкг/дл, при повышенном значении А1А — 32,95 ± 9,0 мкг/дл, достоверность разницы по критерию Крускала — Уоллиса р < 0,001. Уровень церулоплазмина в этих подгруппах достоверно не отличался и составил 13,8 ± 3,5; 9,65 ± 7,64 и 14,8 ± 38,6 мг/дл соответственно. Прямая фракция меди у больных с низкими значениями альфа-1-антитрипсина не обнаруживалась ни у одного больного, у больных с нормальным содержанием А1А прямая фракция меди отмечалась у 4 (50%) больных, от 2 до 4 мкг/дл, и у 5 (63%) больных с высокими значениями А1А прямая фракция меди составляла от 2 до 7 мкг/дл, X2 = 6,01; р = 0,05.

Таким образом, снижение уровня А1А было связано со снижением фракции прямой меди и увеличением выведения меди из организма больного.

В группе больных с хроническими заболеваниями печени уровень А1А колебался от 67,5 до 1875 мг/дл. Снижение уровня А1А отмечалось у 5 (13%) больных, нормальный уровень А1А отмечался у 19 (49%) больных, у 15 (38%) отмечалось повышение уровня А1А (см. рис.). Учитывая биологическое значение А1А, можно было предполагать, что его повышение является ответной реакцией

на воспалительную активность и препятствует повреждению печени цитолитическо-го или холестатического характера. Вместе с тем развивающаяся при циррозе печени белково-синтетическая недостаточность может приводить к дефициту синтеза А1А и тем самым усугублять цитолитический и холестатический синдромы. Была установлена отрицательная корреляция между уровнем А1А и биохимическими показателями цитолитического и холестатического синдрома: А1А У8 АСТ — г = -0,4, р = 0,01;

А1А У8 АЛТ — г = -0,32, р = 0,047; А1А У8 ГГТП — г = -0,35, р = 0,028; А1А У8 ЩФ — г = -0,38, р = 0,017. Достоверность корреляционных взаимоотношений подтверждалась и достоверной разницей в активности ферментов, характеризующих цитолитический и холестатический синдром (табл. 2).

Цитолитический синдром в группе больных с повышенным А1А был менее выражен. Активность АЛТ (Е/л) в данной подгруппе была достоверна ниже (Г = 3,26, р = 0,05). Достоверно выше в крови больных с нормальным и низким содержанием А1А были маркеры холестаза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Определение уровня альфа-1-антитрипсина и изучение генетического полиморфизма позволяет выделить из группы больных хроническими заболеваниями печени генетические формы поражения печени, обусловленные наследственным дефицитом альфа-1 антитрипсина.

Определение уровня альфа-1-антитрипсина у больных с болезнью Вильсона — Коновалова является дополнительным критерием оценки эффективности терапии Б-пеницилламином.

Снижение уровня альфа-1-антитрипсина у больных с циррозом печени является неблагоприятным прогностическим критерием, так как способствует усилению холестатического и цитолитического синдрома.

л у

1Г

и 5

о ^

Е 1

§1 < £ Б -с 5 С!

10 т

х >

Л£

¡5!

Е-

Ш

2

>

а

н

и

X

Б

га

х

а

о

I-

га

а

ш

¡3

Таблица 2

БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ЦИТОЛИТИЧЕСКОГО И ХОЛЕСТАТИЧЕСКОГО СИНДРОМОВ У БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНОЙ КОНЦЕНТРАЦИЕЙ АЛЬФА-1-АНТИТРИПСИНА В КРОВИ

Показатели Больные со сниженным уровнем А1А (п = 5) Больные с нормальным уровнем А1А (п = 19) Больные с повышенным уровнем А1А (п = 15)

Альфа-1-антитрипсин (мкг / дЛ) 67 (8,5) 172 (27,1) 555 (336,2) *

АЛТ (МЕ/Л) 51,7 (31,3) 97,9 (66,5) 102,2 (70,1) *

АСТ (МЕ/Л) 102,2 (70,1) 88,1 (97,9) 51,8 (31,3)

ЩФ (МЕ/Л) 131,4 (46,7) 147,5 (48,1) 108,8 (36,5) *

ГГТП (МЕ/Л) 304 (137,6) 278 (136) 175,9 (112,5) *

Примечание: * — р < 0,05 по критерию Крускала — Уоллиса.

№10/2010 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ

ЛИТЕРАТУРА

1. Tanash H. A., Nilsson P. M., Nilsson J. A. et al. Survival in severe alpha-1-antitrypsin deficiency (PiZZ) // Respir. Res. — 2010. — Vol.

11. — P. 44. PMID: 20420704.

2. Holme J., Dawkins P. A., Stockley E. K. et al. Studies of gamma-glutamyl transferase in alpha-1 antitrypsin deficiency // COPD. — 2010. — Vol. 7,

№ 2. — P. 126 — 132. PMID: 20397813.

3. Voide N., Ardigo S., Morris M. et al. Alpha-1-antitrypsin deficiency in a 78-year-old woman with isolated liver cirrhosis // J. Am. Geriatr. Soc. — 2010. — Vol. 58, № 2. — P. 415 — 416. PMID: 20370885.

4. Lam M., Torbenson M., Yeh M.M. et al. HFE mutations in alpha-1-antitrypsin deficiency: an examination of cirrhotic explants // Mod. Pathol. — 2010. — Vol. 23, № 5. — P. 637 — 643. Epub 2010 Mar 5. PMID: 20208481.

5. Nair V., Fischer S. E., Adeyi O.A. Non-viral-related pathologic findings in liver needle biopsy specimens from patients with chronic viral hepatitis // Am. J. Clin. Pathol. — 2010. — Vol. 133, № 1. — P. 127 — 132. PMID: 20023268.

6. Topic A., Alempijevic T., Milutinovic A. S. et al. Alpha-1-antitrypsin phenotypes in adult liver disease patients // Ups. J. Med. Sci. — 2009. — Vol. 114, № 4. — P. 228 — 234. PMID: 19961268.

7. Marchetti A. L., Highsmith E. d W., Tsongalis G. J. et al. Real time PCR detection of the PI*Z and PI*S mutations associated with alpha-1 antitrypsin deficiency // Am. J. Transl. Res. — 2009. — Vol. 1, № 4. — P. 406 — 411. PMID: 19956452.

8. Gooptu B., Ekeowa U. I., Lomas D. A. Mechanisms of emphysema in alpha1-antitrypsin deficiency: molecular and cellular insights // Eur. Respir. J. — 2009. — Vol. 34, № 2. — P. 475 — 488. Review. PMID: 19648523.

9. Spinola C., Bruges-Armas J., Pereira C. et al. Alpha-1-antitrypsin deficiency in Madeira (Portugal): the highest prevalence in the world // Respir. Med. — 2009. — Vol. 103, № 10. — P. 1498 — 1502. Epub 2009 May 17. PMID: 19450958.

10. Lykavieris P., Ducot B., Lachaux A. et al. Liver disease associated with ZZ alpha1-antitrypsin deficiency and ursodeoxycholic acid therapy in children // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2008. — Vol. 47, № 5. — P. 623 — 629. PMID: 18955864.

11. de Serres F. J., Blanco I., Fernandez-BustUlo E. PI S and PI Z alpha-1 antitrypsin deficiency worldwide. A review of existing genetic epidemiological data // Monaldi Arch. Chest. Dis. — 2007. — Vol. 67, № 4. — P. 184 — 208. Review. PMID: 18309698.

12. Zhou H., Ortis-Pallardo M. E., Ko Y. et al. Is heterozygous alpha-1-antitrysin deficiency type PiZ a risk factor for primary liver carcinoma? // Cancer. — 2000. — Vol. 88. — P. 2668 — 2676.

Альфа 1 антитрипсин. Сдать анализ в CMD

array(19) {
[«catalog_code»]=>
string(6) «090072»
[«name»]=>
string(57) «Альфа -1 антитрипсин (Alpha1-antitrypsin)»
[«period»]=>
string(1) «1»
[«period_max»]=>
string(1) «0»
[«period_unit_name»]=>
string(6) «к.д.»
[«cito_period»]=>
NULL
[«cito_period_max»]=>
NULL
[«cito_period_unit_name»]=>
NULL
[«group_id»]=>
string(4) «1727»
[«id»]=>
string(4) «3074»
[«url»]=>
string(49) «alfa-1—antitripsin-alfa-1-antitrypsin-a1a_090072»
[«podgotovka»]=>
string(181) «

Взятие крови производится натощак (не менее 8 и не более 14 ч голодания). Можно пить воду без газа.

»
[«opisanie»]=>
string(5742) «

Метод исследования: Иммунотурбидиметрический.

Альфа -1 антитрипсин — глобулин, относится к группе ингибиторов сериновых протеаз. Способен инактивировать эластазу, трипсин, химотрипсин, коллагеназу, лейкоцитарные протеазы, плазмин и тромбин. Основная функция антитрипсина — защищать ткань легких от действия фермента эластазы, вырабатывающегося нейтрофилами при воспалении.

ПОКАЗАНИЯ К ИССЛЕДОВАНИЮ:

• Мониторинг течения и контроль лечения воспалительных процессов.

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ:

Референсные значения (вариант нормы)

Дефицит альфа-1 антитрипсина — аутосомно-рецессивное наследственное метаболическое заболевание. Количество вырабатываемого антитрипсина и его активность зависит от типа мутации. Выраженная недостаточность альфа-1 антитрипсина может проявляться гепатитом новорожденных, циррозом печени в детском возрасте, заболеваниями легких с развитием эмфиземы у молодых людей 20-30 лет (ювенильная базальная эмфизема легких). При незначительном дефиците альфа-1 антитрипсина у пациентов часто диагностируются хронические обструктивные болезни легких, эмфизема. Симптомы проявляются у курильщиков в возрасте 30-40 лет, у некурящих — на 10-15 лет позже.

Увеличение содержания альфа-1 антитрипсина отмечается в острую фазу воспаления.

Обращаем Ваше внимание на то, что интерпретация результатов исследований, установление диагноза, а также назначение лечения, в соответствии с Федеральным законом № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21 ноября 2011 года, должны производиться врачом соответствующей специализации.

»
[«serv_cost»]=>
string(4) «1950»
[«cito_price»]=>
NULL
[«parent»]=>
string(2) «17»
[10]=>
string(1) «1»
[«limit»]=>
NULL
[«bmats»]=>
array(1) {
[0]=>
array(3) {
[«cito»]=>
string(1) «N»
[«own_bmat»]=>
string(2) «12»
[«name»]=>
string(31) «Кровь (сыворотка)»
}
}
}

Альфа-1 дефицит антитрипсина | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) — программа NCATS

Дефицит антитрипсина альфа-1 (AATD) — это наследственное заболевание, которое вызывает повышенный риск хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), заболеваний печени, кожных заболеваний (панникулит) и воспаления кровеносных сосудов (васкулита). ^{[1] [2] [3]} Проблемы с легкими (легочными) почти всегда возникают у взрослых, тогда как проблемы с печенью и кожей могут возникать у взрослых и детей. ^[2] Возрастные симптомы начинаются, и их тяжесть может варьироваться в зависимости от того, сколько рабочего альфа-1-антитрипсинового белка (ААТ) есть у человека. Симптомы могут включать одышку и хрипы, повторяющиеся инфекции легких и печени, желтую кожу, чувство чрезмерной усталости (утомляемость), учащенное сердцебиение при стоянии, проблемы со зрением и потерю веса. Однако у некоторых людей с AATD нет никаких проблем. ^{[1] [2] [3]}

AATD вызывается изменениями (патогенными вариантами, также называемыми мутациями) в гене SERPINA1 и наследуется кодоминантным образом. ^[4] Генетические изменения приводят к тому, что рабочий белок альфа-1-антитрипсин (ААТ) слишком мало или вообще не производится. ААТ производится в клетках печени и отправляется с кровотоком в легкие, где помогает защитить легкие от повреждений. Низкий уровень ААТ (или отсутствие ААТ) может привести к повреждению легких. Накопление аномальных ААТ может вызвать повреждение печени. ^{[1] [2] [4]} Диагноз можно заподозрить, обнаружив низкие уровни ААТ в крови и подтвердив генетическое тестирование. ^{[1] [2]} Лечение может включать в себя инфузии ААТ. Другое лечение зависит от типа и серьезности медицинских проблем человека, но может включать бронходилататоры для открытых дыхательных путей, антибиотики при инфекциях верхних дыхательных путей и, в тяжелых случаях, трансплантацию легких или трансплантацию печени. ^{[2] [3] [5]}

Последнее обновление: 26.09.2018

.

Дефицит антитрипсина альфа-1 — Kamada Pharmaceuticals

Пациенты с альфа-1

Дефицит антитрипсина альфа-1 (ДААТ) является наиболее распространенным наследственным заболеванием у взрослых. Это связано с повышенным риском развития эмфиземы легких и заболеваний печени, а также проблем с кожей (панникулит) и васкулита. Значительная часть пострадавших остается недиагностированной и, следовательно, не имеет доступа к надлежащей помощи и лечению.

Альфа-1-антитрипсин (ААТ) — это белок, который вырабатывается в основном в печени.Его основная функция — защита легких от нейтрофильной эластазы. Нейтрофильная эластаза — это фермент, который обычно служит полезной цели в легочной ткани — он переваривает поврежденные или стареющие клетки и бактерии, способствуя заживлению. Однако, если его не остановить, он также атакует здоровую ткань легких. Альфа-1-антитрипсин в достаточных количествах улавливает и разрушает эластазу нейтрофилов до того, как у нее появится шанс начать повреждение нежной ткани легких. Следовательно, если у человека недостаточно альфа-1-антитрипсина, фермент не контролируется и атакует легкие.

Руководства по клинической практике, опубликованные в Журнале Фонда ХОБЛ, основанные на последних данных, предлагают следующие рекомендации по тестированию на дефицит альфа-1:

• Всем, кто страдает ХОБЛ (эмфиземой и / или хроническим бронхитом), независимо от возраста или этнической принадлежности.
• Люди с необъяснимыми хроническими заболеваниями печени.
• Люди, страдающие некротическим панникулитом, гранулематозом с полиангиитом или необъяснимыми бронхоэктазами.
• Родители, братья и сестры и дети, а также члены расширенных семей людей, у которых был идентифицирован аномальный ген альфа-1.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует всем пациентам с диагнозом ХОБЛ или астмой во взрослом возрасте проходить тестирование на AATD.

Количественное определение уровней ААТ в крови — важнейший первый тест для выявления ДААТ. Генотипирование позволяет быстро и точно идентифицировать / исключать наиболее распространенные мутации.

Единственным специфическим средством лечения AATD является фермент альфа-1-антитрипсин (внутривенная инфузия очищенного человеческого AAT) для предотвращения прогрессирования заболевания легких с целью повышения уровня альфа-1-антитрипсина в крови.Проблемы с кожей обычно улучшаются после приема фермента.

Kamada ориентирована на глобальное лидерство в области дефицита AAT (AATD) посредством разработки, производства, сотрудничества и коммерциализации инновационных терапевтических подходов. Glassia® для лечения дефицита ААТ — это первая жидкость, одобренная Управлением по контролю за продуктами и лекарствами, готовая к употреблению для внутривенного введения, продаваемая в США через компанию Takeda.

Другие методы лечения и вмешательства используются для лечения заболеваний легких: лекарства, такие как бронходилататоры или ингаляционные стероиды, легочная реабилитация и использование кислорода.Пациенты с тяжелым альфа-1 могут быть кандидатами на трансплантацию легких. Как и при любом обструктивном заболевании легких, крайне важно избегать курения.

.