Нейтропеническая лихорадка: Амбулаторное лечение онкологических пациентов с фебрильной нейтропенией низкого риска эффективно.

Содержание

Амбулаторное лечение онкологических пациентов с фебрильной нейтропенией низкого риска эффективно.

Вопрос обзора

Является ли амбулаторное лечение антибиотиками безопасным и эффективным у людей с раком с низким уровнем нейтрофилов (тип белых кровяных клеток) и лихорадкой (известной как «фебрильная нейтропения»), обычно развивающимися в результате химиотерапии?

Актуальность

Нейтрофилы (тип белых кровяных клеток) – ключевое звено в борьбе с бактериальными инфекциями. Пациенты, получавшие лечение по поводу рака, часто имеют низкий уровень нейтрофилов – нейтропению, обычно из-за химиотерапии. Это делает их восприимчивыми к инфекции, которая может очень быстро стать серьезной и потенциально жизнеугрожающей. Это называется нейтропеническим сепсисом. В течение многих лет пациенты с раком, у которых развивалась лихорадка с нейтропенией (нейтропеническая лихорадка), получали антибиотики для предотвращения тяжелого нейтропенического сепсиса. В зависимости от длительности нейтропении, а также типа рака, возраста и других симптомов, пациенты могут относиться к двум группам риска: высокого или низкого риска развития серьезной инфекции. В последнее время было доказано, что пероральный прием антибиотиков (внутрь в жидких или таблетированных формах) также эффективен, как внутривенное введение (инъекция лекарства в вену). Однако, неясно, является ли лечение в амбулаторных условиях таким же безопасным, как в условиях стационара.

Характеристика исследований

Информация для обзора была взята из десяти исследований (994 участника). В этих десяти исследованиях амбулаторная антибиотикотерапия (491 участник) сравнивалась со стационарным лечением (503 участника) у людей с раком, у которых развилась фебрильная нейтропения. Шесть исследований проводились среди взрослых (628 участников), а четыре среди детей (366 участников). В этих десяти испытаниях эффективность сравнивалась по исчезновению симптомов инфекции (в основном, лихорадки), а в девяти исследованиях оценивалось влияние на смертность. В восьми исследованиях регистрировали число дней лечения лихорадки до ее разрешения. В пяти исследованиях сравнивали продолжительность нейтропении у амбулаторных и стационарных пациентов. В пяти исследованиях анализировали продолжительность приема антибиотиков, а в шести – длительность госпитализации. В двух исследованиях оценивали качество жизни пациентов.

В восьми исследованиях из десяти амбулаторная антибиотикотерапия была частью программы ранней выписки, т.е. антибиотики назначали на несколько дней в стационаре, а затем участники выписывались домой. В двух других исследованиях прием антибиотиков начинался дома.

Основные результаты

Вероятно, амбулаторная антибиотикотерапия так же эффективна, как и стационарная, в улучшении симптомов инфекции, включая уменьшение лихорадки, у людей (у детей и взрослых) с раком, у которых развилась фебрильная нейтропения. Различия между амбулаторным и стационарным лечением в смертности были малы или отсутствовали, равно как и в длительности антибиотикотерапии или частоте неблагоприятных событий, связанных с приемом антибиотиков. Амбулаторное лечение может снизить число дней стационарного лечения пациентов.

Уверенность в доказательствах

В целом, уверенность в исследованиях была средней.

Нейтропеническая лихорадка: клиника и терапия

НЕЙТРОПЕНИЧЕСКАЯ  ЛИХОРАДКА

Нейтропеническая лихорадка – это
лихорадка у пациентов с нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов меньше
500 клеток в 1 мкл), обусловленной заболеванием или проведением химио- или
лучевой терапии.

Лихорадка у больных нейтропенией
обусловлена инфекцией в 80% случаев, но только у половины больных удаётся
подтвердить диагноз результатами бактериологических исследований.

В 50% случаев результаты
бакисследований отрицательные, но клинические данные свидетельствуют о развитии
инфекции.

Признаки локального инфекционного
процесса у больных нейтропенией часто отсутствуют и единственным симптомом
инфекции может быть только лихорадка.

Лихорадка при нейтропении
расценивается как инфекционная при t>38°С, которая
сохраняется в течение 2-х часов и не связана с введением пирогенных препаратов.

Сепсис без входных ворот

Основные возбудители:

1. типичные

n  Грамположительная
флора выделяется в 60-70%: Staphilococcus aureus, St. epidermidis, Streptococcus viridans, Str.
Faecium, Enterococcus

n  Грамотрицательная флора: E. Coli, Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa

n  Анаэробные  инфекции
менее 5%


Грибки: Candida, Aspergillus


Вирусы простого герпеса, ЦМВ

2. нетипичные

n  Str.
Pneumoniae

n  Str.
Pyogenes

n  Bacillus
spp.

n  Listeria

n  Proteus

n  Morganella

n  Clostridium
spp.


И другие (всего свыше 50 возбудителей).

Место первичной локализации инфекции


ЖКТ


Повреждённые кожные покровы


Мочевыводящие пути

Важно! У пациентов с нейтропенией первичная
воспалительная реакция может быть выражена минимально или не прослеживается

Клиника


Кашель не более чем у 60% больных, аускультативные данные скудные


Локальные признаки воспаления – отёк, гиперемия, боль отсутствуют
в большинстве случаев


Ознобы, как правило, не бывают

Факторы риска


Лучевая терапия


Симптомы катетер-ассоциированной инфекции (флебиты)


Применение антибиотиков широкого спектра действия


Выраженное повреждение слизистых оболочек (мукозит) в результате
химиотерапии


Установленная колонизация MRSA,
пенициллино- и цефалоспоринорезистентными S. Pneumoniae


Гипотензия или другие симптомы сердечно-сосудистой
недостаточности

Программа обследования лихорадящих больных с нейтропенией


Посевы крови в объёме не менее 10 мл с интервалом 1 час до начала
антибактериальной терапии (на аэробы и анаэробы!)


Посев на среду Сабуро (выделение грибков) до начала а\б терапии и
если лихорадка сохраняется на фоне антибактериальной терапии повторные посевы
через 3- 5 дней


Посевы мочи при наличии мочевого синдрома и у больных с мочевым
катетером


Посевы из полости рта и из прямой кишки: высев MRSA,
Ps. Aeruginosa,
полирезистентных грамотрицательных бактерий, Candida crucei, ванкомицинрезистентных
энтерококков, исследование кала на токсины Cl. diifficile


R-графия грудной клетки, при отсутствии
очагов и продолжающейся лихорадке повторное исследование через 5 дней или КТ
грудной клетки


Исследование крови на антиген грибов аспергилл – галактоманнан,
кандидманнан


При положительном тесте на галактоманнан – КТ лёгких


При наличии отсевов на коже (инфильтраты любых размеров
возникающие во время лихорадки) показана биопсия с гистологическим и
бактериологическим исследованием


Всем пациентам с нейтропенией показана рентгенография лёгких или
КТ, так как поражение лёгких может протекать без типичных проявлений пневмонии


Бронхоальвеолярный лаваж исследуют на наличие опухолевых клеток,
бактерий, грибков, пневмоцисты, цитомегаловируса, микобактерий туберкулеза.

Диагностическое значение имеет факт колонизации
полуоткрытых полостей.

Эмпирическая терапия назначается:

n  Лихорадящим больным с
количеством нейтрофилов < 500 клеток в 1 мкл

n  При наличии
нейтропении без лихорадки

n  При наличии
нейтропении назначаются антибактериальные препараты широкого спектра действия с
бактерицидным эффектом

n  Все препараты
назначаются внутривенно в максимальных терапевтических дозах

n  В период нейтропении
и тромбоцитопении все лекарственные средства вводятся только внутривенно или
внутрь. Подкожное и внутримышечное введение отменяется.

Монотерапия


Цефепим по 2.0 х 3 раза в сутки в\в


Цефтазидим по 2.0 х 3 раза в сутки в\в


 Меропенем по 1.0 х 3 р в сутки в\в 7 – 20 дней

Аминогликозиды в качестве
монотерапии не используются
!

При выделении MRSA – добавляется
ванкомицин в\в по 1.0 х 2 раза в сутки

При подозрении на синегнойную инфекцию добавляется амикацин
в\в 15 мг\кг\сут в 2 введения

Комбинированная терапия без ванкомицина


Аминогликозид+ Антисинегнойный пенициллин


или Цефепим


или Цефтазидим


или Карбапенем

Схема 1 (аминогликозид + антисинегнойные пенициллины).


Амикацин 7.5 мг\кг 2 раза в сутки в\в

или нетромицин 5 мг\кг\сут

или тобрамицин  3- 5 мг\кг\сут

                          +


Пиперациллин или азлоциллин по 4-6 гр 4 раза в сутки в\в

или тикарциллин клавуланат по 3.2
4 раза в сутки в\в 7 – 20 дней

Схема 2 (аминогликозид + цефалоспорины).


Амикацин 7.5 мг\кг 2 раза в сутки в\в

или нетромицин 5 мг\кг\сут

или тобрамицин  3- 5 мг\кг\сут

                          +


Цефепим по 2.0 х 2 раза в сутки в\в

или цефтазидим по 2.0 х 3 раза в
сутки в\в

или цефтриаксон 2 гр 1 раз в
сутки в\в

Если аминогликозиды противопоказаны:


Цефоперазон по 2.0 х 3 раза в сутки в\в

                            
+                                                     


пиперациллин по 4 -6гр 4 раза в сутки в\в

или цефтазидим  по 2.0х3 раза в
сутки в\в

или пиперациллин\тазобактам по
4.5 гр х3 раза в сутки в\в

Показания для назначения ванкомицина


Подозрение на тяжёлую катетер-ассоциированную инфекцию


Выделение MRSA

n  Выраженный стоматит,
обусловленный грам+ бактериями


Артериальная гипотензия

Комбинированная терапия с ванкомицином


Ванкомицин по 1.0 2 раза в сутки

+


цефепим по 2.0 х 3 раза в сутки

или цефтазидим по 2.0 3 раза в
сутки

или имипенем\цилостатин по 1.0 х3
раза в сутки

Эмпирическую терапию ванкомицином следует прекратить через 3
– 4 дня, если не выделены грамположительные бактерии, т. к. нерациональное и
длительное применение ванкомицина способствует селекции резистентных штаммов,
прежде всего энтерококков

Монотерапия не обладает достаточной активностью в отношении
коагулазонегативного стафилококка, энтерококков, MRSA.

Комбинация 2 β-лактамов характеризуется
недостаточной активностью в отношении S.aureus, Ps.аeruginosa.

Показания к антифунгальной терапии


Глубокая нейтропения менее 100 клеток


Лихорадка резистентная к антибактериальной терапии > 4  cуток


Колонизация ЖКТ грибками


Применение ГКС


Пневмония

Противогрибковые препараты


Амфотерцин В 0.6 – 0.7 мг/кг в сутки (лучше, самый эффективный)


Каспофунгин 70 мг в первый день, затем по 50 мг в сутки


Вориконазол в/в по 6 мг/кг 2 раза в первые сутки затем в/в 4
мг/кг 2 раза в сутки или 400 мг в сутки внутрь


Липосомальный амфотерицин В 1 -3 мг/кг в сутки (менее токсичный)


Флуконазол 6 мг/кг в сутки

Если нормализация температуры тела произошла после
назначения антимикотиков, нет локальных очагов инфекции, число нейтрофилов
больше 1 тыс – антибиотики отменить. Лечение антимикотиками продолжить до 2-х
недель.

Альтернативные подходы


Трансфузии гранулоцитарной массы


Применение Г-КСФ  (Филграстим)

Оценка эффективности АМТ


Эффективность антибактериальной терапии оценивают через 3 дня на
основании сохранения или продолжения лихорадки


Этиотропная терапия продолжается до исчезновения симптомов
инфекции, но не менее 7 дней


К моменту прекращения терапии количество нейтрофилов должно
повыситься > 1000 клеток

Критерии отмены антимикробных ЛС


Нормальная температура тела в течение 5 дней


Число нейтрофилов больше 1 тыс


Отсутствие очага инфекции


Отрицательные результаты посевов крови и мочи

Причины сохранения лихорадки >3 дней на фоне лечения


Небактериальная инфекция


Наличие антибиотикорезистентных микроорганизмов


Развитие вторичной инфекции


Недостаточная концентрация АМП в сыворотке крови и тканях


Лекарственная лихорадка

Даже при оптимальной антибактериальной терапии исчезновение
лихорадки может произойти на 4 – 5 день, в этой связи необходимо тщательное
обследование больного

Тактика при сохраняющейся лихорадке

При сохранении лихорадки на 4 – 7
день и отсутствии указаний на вышеперечисленные причины неэффективности
стартовой терапии:

1) продолжить стартовую терапию, если общее состояние
пациента не ухудшается

2) отменить антибактериальные препараты (лекарственная
болезнь)

3) при выделении MRSA,
коринебактерий, коагулазонегативного стафилококка, нарастании симптомов сепсиса
– добавить ванкомицин.

4)при сохранении лихорадки в течении недели несмотря на
назначение антибиотиков широкого спектра действия, назначить противогрибковые
препараты.

Терапия локальных инфекций:

Стоматиты


орошение полости рта антисептиками


при нормальной t тела – пероральные
антибиотики, при повышении t тела – системные


при наличии гингивита – метронидазол 500*3 раза в/венно

Эзофагиты


амфотерицин В 0.5 мг\кг в\в капельно


или флуконазол в\в 400 мг 1 раз в сутки


или итраконазол в суспензии

Если после 48 часов лечения
амфотерицином признаки эзофагита сохраняются назначают ацикловир в\в 250 мг 3
раза в сутки 14 – 18 дней

Периодонтиты, синуситы


Клиндамицин  в\в по 0.6 х 4 раза в день


Или линкомицин по 0.9 х з раза в день

(Риск развития псевдомембранозного колита!)

Псевдомембранозный колит (диагностика – выделение Cl. deficile)


Ванкомицин внутрь по 125 мг  4 раза в сутки 10 – 14 дней


Метронидазол  по 500 мг 3 раза в сутки

Практические рекомендации Американского общества инфекционных болезней по применению антибактериальной терапии у пациентов онкологического профиля с наличием нейтропении:

Компьютерная томография позволяет обнаружить патологию легких или синусов. Инвазия аспергиллеза проявляется на компьютерной томографии макронодулами с ореолом или без него. При наличии нейтропении данный диагноз не вызывает сомнений [212, 215–217]. Ореол представляет собой отек или геморрагический компонент вокруг нодулы [217]. Поздние проявления включают узловые, клиновидные, полостные периферические и множественные образования. Позже появляются поражения в виде полумесяцев [215]. Назначение специфичной терапии в случае диагностики аспергиллеза на основании выявления симптома ореола ассоциировано с увеличением выживаемости [212, 213, 218]. Два основных диагностических плазменных теста — B-(1-3)-D-глюкановый и тест галактоманнана — могут помочь в выявлении общих инвазивных грибковых инфекций. Их проведение не рекомендовано у пациентов низкого риска. Чувствительность теста крайне низкая, поэтому однократное получение негативного результата не может быть основанием для снятия диагноза грибковой инфекции. Специфическая противогрибковая терапия у пациентов высокого риска может быть назначена на основании получения серии положительных результатов этих тестов.

По данным некоторых исследований B-(1-3)-D-глюкановый тест обнаруживает большинство патогенных грибов, включая Candida, Aspergillus, Pneumocystis и Fusarium (но не обнаруживает зигомицеты и Cryptococcus) с высоким уровнем чувствительности и специфичности [219, 220]. При проведении B-(1-3)-D-глюканового анализа у пациентов, принимающих химиотерапию, было установлено, что чувствительность и специфичность составляют соответственно 0,63%, 0,90% и 0,95% для раннего обнаружения доказанных или вероятных грибковых инфекций, включая кандидоз, фузариоз, трихоспороноз и аспергиллеза [219–221]. Положительные результаты теста обнаруживались у пациентов до наличия клинических проявлений. Опыт применения B-(1-3)-D-глюканового анализа у реципиентов костного мозга ограничен [222] и требует дальнейшего изучения. Следует отметить, что гемодиализ, гемолиз, мутность сыворотки, гиперлипидемия, повышение билирубина, использование продуктов крови, включая иммуноглобулин и альбумин, бактериемия и экспозиции образца на марлю могут искажать результаты теста. Анализ галактоманнана обнаруживает только виды AspergillusPenicillium, что является редким патогеном в США) и не обнаруживает другие патогенные грибы, хотя описана перекрестная чувствительность к Histoplasma capsulatum [223]. В различных проспективных исследованиях плазменного анализа галактоманнана в группе высокого риска чувствительность колебалась среди различных групп пациентов и зависела от оптической плотности среза, используемого для определения положительного теста [224–233]. У пациентов с онкогематологическими заболеваниями или реципиентов костного мозга чувствительность теста галактоманнана составляла только 58–65%, специфичность — 65–95% [234]. Тест следует использовать только для пациентов с риском развития инфекции Aspergillus. На результаты теста может влиять одновременное использование комбинаций b-лактам/b-лактамаза, например, пиперациллина/тазобактама (ложнопозитивный результат) или противогрибковых препаратов (ложный отрицательный результат) [225]. Предварительные результаты свидетельствуют, что анализ бронхоальвеолярных смывов с помощью теста галактоманнана [235] может быть эффективным с высокой специфичностью и 80% чувствительностью, по сравнению с 50% чувствительностью при посеве БАС [236, 237]. Применение полимеразной цепной реакции (ПЦР) для выявления грибковой инфекции в крови и БАС изучается, но на данный момент коммерчески недоступен [233]. Данный доказательный опыт позволяет использовать существующие тесты для назначения пациентам с лихорадкой специфичной противогрибковой терапии взамен эмпирической терапии широкого спектра [213].

Данный подход с использованием клинических, серологических и рентгенологических методов диагностики был изучен в нескольких исследованиях. В 2005 году в экспериментальном исследовании Maertens [213] были проведены серийные испытания применения теста галактоманнана и раннего проведения компьютерной томографии, включенные в алгоритм лечения. Применение данных методик привело к почти 78% снижению (с 35 до 8%) использования противогрибковых препаратов у 41 пациентов с нейтропенией, которым иначе была бы назначена эмпирическая противогрибковая терапия на основании постоянной или повторной лихорадки. Позже Cordonnier [238] в рандомизированном исследовании показал, что специфичная противогрибковая терапия является безопасной альтернативой эмпирической противогрибковой терапии в группе пациентов высокого риска с наличием нейтропении. В исследование были включены пациенты, принимающие индукционную терапию острого миелобластного лейкоза, консолидирующую терапию, и другие пациенты с длительной нейтропенией, но реципиенты аутологичного костного мозга были исключены. Специфическая терапия была назначена на основании клинических симптомов или результатов компьютерной томографии грудной клетки, дающих основания для подозрения грибковой инфекции или микологических доказательств, таких как колонизация Aspergillus и положительный тест галактоманнана. Несмотря на то, что общая смертность не отличались между группами пациентов, в группе специфической противогрибковой терапии было зарегистрировано больше эпизодов инвазивных грибковых инфекций и наблюдалась тенденция к увеличению смертей, ассоциированных с грибковой инфекцией [238]. Различие в частоте инвазивных грибковых инфекций было зарегистрировано только в подгруппе пациентов, которые не принимали противогрибковую профилактику (55%  пациентов, включенных в исследования), которая назначалась на усмотрение каждого лечебного учреждения. Разница обусловлена наличием инфекции Candida в группе специфической терапии, пациентам которой не назначалась профилактика. Hebart и коллеги провели сравнение эмпирической и специфической противогрибковой терапии, назначенной на основании положительного результата полимеразной ПЦР у пациентов после аллогенной трансплантации стволовых клеток, получавших противогрибковую профилактику [214]. Исследователи продемонстрировали широкое использование противогрибковых препаратов и снижение 30-дневной смертности в группе специфической терапии, но отсутствие различий в частоте случаев доказанных/вероятных инвазивных грибковых инфекций или 100-дневной выживаемости. Эти и другие исследования подтверждают концепцию, что пациенты высокого риска, получающие противогрибковую профилактику, могут быть освобождены от рутинного назначения эмпирической противогрибковой терапии, если их состояние соответствует определенным критериям и установлен необходимый контроль их состояния [213, 240, 241]. Однако если серологические маркеры (галактоманнан или 1,3-BD-глюкан), компьютерная томография грудной клетки или клинические симптомы указывают на возможную грибковую инвазию, эмпирическая противогрибковая терапия широкого спектра должна быть назначена безотлагательно, следует применять препараты с доказанной эффективностью. Некоторые вопросы специфической противогрибковой терапии требуют дальнейшего изучения: оптимальный триггер (клинические проявления и данные компьютерной томографии, или серологические маркеры), какой биологический маркер использовать (антиген или ПЦР), время назначения (рано, до начала клинических проявлений или позже, при наличии симптомов) и какие препараты обладают наиболее оптимальным спектром действия? Еще один нерешенный вопрос: следует ли назначать специфическую терапию пациентам, которые получали противогрибковую профилактику [242].


 

VIII. Когда и какие препараты следует назначать с целью профилактики грибковой инвазии?


 

Рекомендации


 

Группа высокого риска

31. Профилактика инфекции Candida рекомендована в группе пациентов со значительным риском инвазии, которые получают интенсивную терапию острой лейкемии с целью индукции ремиссии или полного выздоровления (A-I). Назначение флуконозала, итраконазола, вориконазола, посаконазола, микафунгина и капсофунгина является приемлемым.

32. Профилактика инфекции Aspergillus посаконазолом рассматривается у пациентов старше 13 лет, которые проходят курс интенсивной химиотерапии острой миелоидной лейкемии или миелодиспластического синдрома, и риск возникновения аспергиллеза расценивается как высокий (B-I).

33. Профилактика аспергиллезной инфекции у пациентов после пробного приживления костного мозга оказалась неэффективной.

Однако рекомендовано назначение противогрибкового препарата с умеренной активностью пациентам с предшествующей инвазией Aspergillus (A-III), с ожидаемым периодом нейтропении более двух недель (C-III) или с длительным периодом нейтропении непосредственно перед трансплантацией костного мозга (C-III).


 

Низкий риск

34. Противогрибковая профилактика не рекомендована у пациентов с ожидаемым периодом нейтропении менее 7 дней (A-III).


 

Доказательная база

Инфекция Candida. Назначение флуконазола для профилактики эффективно снижает риск инфекции Candida у больных с нейтропенией, хорошо переносится, препарат доступен в пероральной и внутривенной формах [194, 243–249]. Эпидемиология кандидемии значительно изменилась в связи с широким использованием флуконазола с целью профилактики, что привело к появлению видов Candida (например, C. glabrata и C. krusei), которые менее восприимчивы к флуконазолу [250]. Инфекция C. glabrata распространена в некоторых центрах. Таким образом, есть основания для ограничения профилактического применения флуконазола только у тех пациентов, которые подвергаются значительному риску инвазивных грибковых инфекций. В контролируемых исследованиях и мета-анализах установлено, что профилактика флуконазолом эффективна в 6–10% случаев грибковой инфекции Candida [245–247].

Такие уровни инфекции Candida обычно наблюдаются у онкологических пациентов высокого риска, не получающих профилактику. К таким пациентам относятся реципиенты аллогенного косного мозга в период предварительного приживления, получающие миелоаблативную терапию; некоторые реципиенты аутологичного костного мозга, не принимающие поддерживающую терапию колониестимулирующими факторами и пациенты, получающие индукционную химиотерапию острой миелолейкемии с нарушениями целостности слизистой оболочки ротовой полости и пищевого канала [245, 247]. Среди пациентов низкого риска инвазивный кандидоз встречается редко [245], поэтому назначение профилактики флуконазолом необязательно. Вориконазол так же, как флуконазол и итраконазол, эффективен в качестве профилактики инфекции Candida у пациентов, которым проводится трансплантация костного мозга [251–253].

Профилактика микафингином и капсофунгином эффективна в отношении кандидиаза и инвазивного аспергиллеза и хорошо переносится пациентами высокого риска [248, 254]. Применение данных препаратов ограничено высокой стоимостью и внутривенным путем введения. Следует заметить, что флуконазол на профилактирует присоединение аспергиллезной инфекции и прочих плесневых грибков. Токсичность амфотерицина В ограничивает его профилактическое применение, несмотря на широкий спектр действия. В исследованиях с использованием позаконазола для профилактики, в первую очередь, плесневой инфекции, наблюдались низкие уровни инвазивного кандидоза, что дает основания рекомендовать данный препарат для профилактики кандидоза у пациентов высокого риска [193, 201].

Аспергиллезная инфекция. Потребность в профилактике аспергиллеза зависит от заболевания и режима химиотерапии (индукция при острой лейкемии или миелодиспластический синдром и предварительное приживление костного мозга) эффективность зависит от назначенного препарата (итраконазол, вориконазол и позаконазол) [193, 201, 247, 251, 253, 255–257].

Пациенты с острой миелолейкемией. У пациентов с острой миелолейкемией, с наличием химиоиндуцированной нейтропении профилактика дает преимущество при базовом уровне инвазивного аспергиллеза не менее 6% [193, 201]. Преимущество профилактического назначения противогрибковых препаратов не было установлено для пациентов, которые принимают постремиссионную консолидирующую терапию при остром лейкозе, и поэтому не рекомендуется.

При исследовании эффективности препаратов в группе подростков (возраст менее 13 лет) и взрослых пациентов, которые получают индукционную химиотерапию острой миелолейкемии или интенсивное лечение миелодиспластического синдрома, профилактика позаконазолом, в сравнении с итраконазолом или флуконазолом, ассоциирована с меньшей частотой аспергиллезной инфекции и лучшей выживаемостью, но с большим количеством побочных эффектов [201]. Позаконазол в настоящее время выпускается только в пероральной форме, и его абсорбция зависит от одновременного приема жирной пищи [211, 258]. Биодоступность препарата вариабельна и ненадежна при приеме вне приема пищи [259–260]. Лекарственные взаимодействия позаконазола и других азолов с такими препаратами, как циклофосфамид, алкалоиды барвинка и винкристин, который также метаболизируется в печени, вызывает опасения [261–263]. Следует избегать одновременного назначения азолов и алкалоидов барвинка или высоких доз циклофосфамида и антрациклинов, пока данные взаимодействия не будут достаточно изучены. Пероральный итраконазол обладает активностью в отношении Aspergillus, но его профилактическому применению препятствует нехватка данных клинических испытаний. В единичном мета-анализе была показана эффективность иртаконазола при пероральном приеме в разовой дозе 200 мг дважды в сутки, хотя пероральный прием обычно ограничен плохой переносимостью [249, 255]. Несмотря на то, что вориконазол используется для профилактики в некоторых центрах, до настоящего времени нет крупных рандомизированных исследований с участием пациентов с острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом.

Реципиенты аллогенного костного мозга. В период после трансплантации аллогенного костного мозга есть 2 периода риска для развития инвазивных инфекций: первый — во время нейтропении на этапе предварительного приживления, второй — в период после приживления, когда у пациента развивается реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), которая требует иммуносупрессивного лечения. В центре внимания настоящего руководства находится начальный период нейтропении.

Флуконазол является эффективным профилактическим противогрибковым средством при аллогенной трансплантации в случае его назначении с начала терапии на весь период нейтропении и, по меньшей мере, 75 дней после приживления трансплантата. Поскольку флуконазол не эффективен в отношении плесневых грибов, он может применяться только в качестве профилактики кандидоза [247]. Реципиентам аллогенного костного мозга следует назначать азолы поздних поколений, которые обладают более широким спектром действия. Было проведено рандомизированное двойное слепое исследование, в котором сравнивалась эффективности профилактики вориконазолом и флуконазолом у пациентов с аллогенной трансплантацией костного мозга. Наблюдение проводилось 100 дней после трансплантации, используя интенсивное обследование с включением в программу анализа галактоманнана [251]. При предварительном анализе уровни грибковой инфекции и выживаемость были одинаковыми в обеих группах, но у пациентов, получающих вориконазол, обнаруживалась тенденция к инфицированию Aspergillus. Не выявлено различий в токсичности. Данные свидетельствуют, что оба препарата эффективны для длительной профилактики у реципиентов костного мозга. Недавнее открытое исследование вориконазола и итраконазола среди реципиентов костного мозга продемонстрировало снижение частоты грибковых инфекций в группе вориконазола, хотя 100-дневная и 180-дневная выживаемость — сравнительно одинаковая. В группе итраконазола отмечалось больше количество побочных эффектов со стороны пищевого канала, в группе итраконазола регистрировались побочные эффекты со стороны печени [252]. Решение о назначении того или иного препарата принимается на основании выявления первичной аспергиллезной инфекции, наличия реакции «трансплантат против хозяина» (которая является предиктором инвазивного аспергиллеза) и стоимости препарата. Исходя из того, что длительная нейтропения ассоциирована с развитием инвазивного аспергиллеза, большинство экспертов рекомендуют назначение противогрибкового препарата с профилактической целью у реципиентов костного мозга, с ожидаемым периодом нейтропении более 14 дней или наличием нейтропении до момента трансплантации. У пациентов с лейкемией и наличием грибковой инфекции в анамнезе назначение противогрибковой профилактики уменьшает риск реактивации инфекции в период кондиционирования [264, 265]. Несмотря на то, что рутинный контроль уровня азолов в плазме не рекомендуется, при пероральном приеме возможна низкая концентрация их в крови [260, 266–268]. Необходимая продолжительность противогрибковой профилактики у пациентов высокого риска не определена. У пациентов с острой лейкемией профилактика может быть прекращена при полном восстановлении костного мозга. У реципиентов костного мозга доказано преимущество длительной профилактики, по крайней мере, 75 дней после пересадки [269] или до прекращения иммуносупрессивной терапии [270].


 

IX. Роль профилактики вирусной инфекции.

Какие инфекции требуют противовирусной терапии?


 

Рекомендации

35. Пациенты с серопозитивностью к вирусу простого герпеса (ВПГ), которым проводится аллогенная трансплантация костного мозга или индукционная терапия лейкемии, должны получать противовирусную профилактику ацикловиром (A-I).

36. Противовирусная терапия инфекции ВПГ или вируса варицелла-зостер (ВВЗ) показана только в случае клинически или лабораторно доказанного активного вирусного процесса (C-III).

37. Определение респираторной вирусной инфекции (включая вирус гриппа, парагриппа, аденовирус, респираторно-синцитиальный вирус и метапневмовирус человека) и рентгенографическое исследование органов грудной клетки показано пациентам с симптомами заболевания верхних дыхательных путей (например, ринит) и/или кашлем (B-III).

38. Ежегодная противогриппозная вакцинация инактивированной вакциной показана всем пациентам, которым проводилась противораковая терапия (A-II).

Оптимальное время для вакцинации не определено, но наилучший серологический ответ наблюдается при выполнении вакцинации между циклами химиотерапии (более 7 дней после последнего курса) или более чем за 2 недели до начала химиотерапии (B-III).

39. Для лечения гриппа следует использовать ингибиторы нейраминидазы, если данный штамм восприимчив (A-II). В случае вспышки гриппа или контакта с больными пациенты с нейтропенией при наличии симптомов гриппа должны получать эмпирическую терапию (C-III).

40. Рутинная терапия респираторно-синцитиальной инфекции (РСИ) у пациентов с нейтропенией и заболеваниями верхних дыхательных путей не показана (B-III).


 

Доказательная база

Вирусы герпеса. Профилактика противовирусными препаратами, такими как ацикловир, должна проводиться всем реципиентам костного мозга и больным острой лейкемией, которые проходят курс индукционной или реиндукционной терапии [272]. Профилактика должна проводиться до момента восстановления числа лейкоцитов или разрешения симптомов мукозита. Длительность профилактики может быть увеличена у пациентов с частыми повторными герпесными инфекциями или реакцией «трансплантат против хозяина», а также продолжаться в течение года в качестве профилактики ВЗВ. Назначение эмпирической противовирусной терапии не показано всем пациентам с фебрильной нейтропенией. Всем пациентам следует назначить лечение в случае выявления активной инфекции ВПГ или ВЗВ. Другие вирусные инфекции диагностируются в посттрансплантационный период, в том числе инфекции, вызванные цитомегаловирусом и вирусом герпеса 6-го типа. Тем не менее, нейтропения не предрасполагает к реактивации вируса либо, таким образом, профилактика этих 2 вирусов герпеса не рассматривается в данном документе [274].

Респираторные вирусы. Все онкологические пациенты и их родственники должны проходить плановую ежегодную противовирусную вакцинацию инактивированной вакциной. Несмотря на отсутствие убедительных данных об эффективности вакцин, инактивированная вакцина против гриппа может сформировать адекватный серологический ответ у некоторых пациентов, получавших терапию против солидных опухолей [275, 276]. Следует избегать применения живой аттенуированной вакцины у пациентов, которые проходят курс химиотерапии, и в течение 6 месяцев после окончания терапии. Хотя такая вакцинация допустима для членов семьи больного. В связи с появлением новых штаммов гриппа, таких вирус h2N1 2009 года, следует каждый год точно подбирать вакцину наиболее ожидаемого штамма вируса [277]. Оптимальное время вакцинации для пациентов, проходящих курс терапии солидной опухоли или лимфомы, не установлено. Вполне возможно, вакцинация может быть наиболее эффективна при ее проведении между циклами химиотерапии (более 7 дней после окончания курса) или за 2 недели до начала химиотерапии [276, 278, 279]. Наилучший ответ на вакцинацию у реципиентов костного мозга наблюдается более чем через 6 месяцев после трансплантации. В случае контакта с вирусом рекомендовано проведение 5-дневной терапии противовирусными препаратами (например, озельтамивиром или занамивиром), независимо от статуса вакцинации [280].

Пациентам с симптомами респираторной патологии, в том числе с кашлем, заложенностью носа и видимыми инфильтратами на рентгенограмме, в перитрансплантационный период показано взятие диагностического смыва из носоглотки. Смывы могут быть исследованы с помощью ПЦР, возможно прямое выявление антигена или выделение культуры респираторных вирусов (в том числе гриппа, парагриппа, аденовируса, РС и человеческого метапневмовируса) [281]. У пациентов с нейтропенией вирусная инфекция может не проявляться лихорадкой, а типичные симптомы, такие как миалгия и общее недомогание, могут быть выражены слабо [282]. При эпидемическом подозрении на грипп эмпирическая терапия (например, озельтамивиром или занамивиром) может быть начата до получения результатов. В случае вспышки гриппа следует принять все меры для предотвращения нозокомиального распространения инфекции [283]. У пациентов с острой респираторной инфекцией начало химиотерапии и режима кондиционирования следует отложить до полной элиминации вируса. Некоторые эксперты придерживаются мнения, что следует назначить противовирусную терапию, даже если диагноз гриппа поставлен более чем через 48 часов после начала симптомов [284, 285].

Несмотря на то, что рибавирин доступен в аэрозольной и пероральной формах, ни одно средство не доказало свою эффективность в отношении вируса парагриппа [286]. Кроме того, отсутствуют данные рандомизированных исследований относительно эффективности аэрозольного, перорального рибавирина или других противовирусных препаратов в отношении пневмонии, вызванной РС-вирусом. Несмотря на некоторые положительные результаты, полученные при ретроспективном анализе, ни один противовирусный препарат не доказал свою эффективность в предотвращении прогрессирования РС-вирусной инфекции верхних дыхательных путей до пневмонии [287]. Некоторые эксперты используют рибавирин для лечения РС-инфекции верхних дыхательных путей у пациентов с тяжелой лимфоцитопенией. Моноклональные антитела (Паливизумаб) и РС-иммуноглобулин также не предотвращают прогрессирования РС-инфекции [288]. Не существует эффективной терапии и для борьбы с аденовирусной инфекцией, хотя некоторые эксперты используют цидофовир или рибавирин для клинически значимых аденовирусных инфекций [289].


 

Х. Роль гемопоэтического фактора роста (ГФР или Г-КСФ) в терапии лихорадки и нейтропении


 

Рекомендации

41. Профилактическое использование Г-КСФ или ГФР рассматривается у пациентов, у которых ожидаемый риск развития лихорадки и нейтропении составляет более 20% (A-II).

42. В целом, Г-КСФ не рекомендованы для лечения лихорадки и нейтропении (B-II).


 

Доказательная база

В исследованиях и мета-анализах доказана эффективность профилактического применения Г-КСФ миелоидного ростка в отношении снижения частоты нейтропенической лихорадки, инфекционной и общей смертности [290, 291]. Авторитетные научно обоснованные рекомендации показали, что преимущество от профилактического назначения Г-КСФ достигается, когда риск химиоиндуцированной нейтропенической лихорадки составляет более 20% и лечение не является симптоматическим или паллиативным. В последнем случае достаточно уменьшения дозы [292–294]. Однако до сих пор не ясна экономическая эффективность назначения такого вида профилактики пациентам, которые находятся на грани риска возникновения нейтропенической лихорадки [295–297]. Профилактика Г-КСФ преимущественно показана пожилым пациентам или при наличии дополнительных факторов риска, к которым относится предшествующая нейтропеническая лихорадка, плохое питание или нарушение функционального статуса, отсутствие антибиотикопрофилактики, наличие сопутствующих заболеваний или других факторов, поскольку предполагается, что существует значительный риск лихорадки и/или тяжелой инфекции в период нейтропении [298–300]. В случаях, когда риск составляет менее 10%, преимущество назначения низкое и Г-КСФ не рекомендованы. В случае назначения следует начинать терапию непосредственно после лечения.

Г-КСФ миелоидного ростка не рекомендованы в качестве дополнения к антибактериальной терапии нейтропенической лихорадки. Несмотря на то, что продолжительность нейтропении и лихорадки, сроки госпитализации были незначительно (но статистически значимо) снижены, данные об эффективности препаратов не убедительны. Ни одно из исследований не выявило преимуществ в выживаемости пациентов при назначении Г-КСФ. Таким образом, учитывая стоимость и побочные эффекты данных препаратов, отсутствие доказательных данных об их эффективности, комиссия не рекомендует их рутинное назначение.


 

ХI. Диагностика и лечение катетер-ассоциированных инфекций крови у пациентов с нейтропенией


 

Рекомендации

43. Различие во времени между получением положительного результата роста культуры крови из центрального катетера и культуры крови из периферической вены более 2 часов указывает на катетер-ассоциированную бактериемию (КАИК) (A-II).

44. При КАИК, обусловленной S. aureus, P. aeruginosa, грибами или микобактериями, рекомендовано удаление катетера в дополнение к антибиотикотерапии в течение 14 дней (A-II). Удаление катетера показано при наличии воспаления в месте установки катетера (тоннелит) или порта, септическом тромбозе, эндокардите, сепсисе с гемодинамической нестабильностью или персистирующей бактериемии, несмотря на адекватную терапию в течение более 72 часов (A-II).

45. При КАИК, вызванной коагулазонегативным Staphylococcus (CNS), попытка сохранения катетера может быть только при условии назначения системной антибиотикотерапии (B-III).

46. Продленная терапия (4–6 недель) рекомендована при наличии осложнений КАИК, таких как инфекция глубоких тканей, эндокардит, септический тромбоз (A-II), персистирующая бактериемия или фунгемия через 72 часа после удаления катетера у пациентов, получавших адекватную антибиотикотерапию (A-II — для S. aureus, C-III — для других микроорганизмов).

47. Рекомендована тщательная обработка рук, создание стерильного барьера и обработка кожи антисептиком хлоргексидином при каждой катетеризации центральной вены (A-I).


 

Доказательная база

Центральный венозный катетер является значительным источником инфекции у больных с нейтропенией [7, 305, 306]. Просвет катетера является основным местом колонизации и источником КАИК [307]. Таким образом, КАИК обычно вызвана типичной флорой кожи и слизистой оболочки, в том числе коагулазонегативными стафилококками, S. aureus и штаммами Candida. К менее распространенным организмам относятся штаммы Bacillus, Corynebacterium JK, энтерококки (в том числе VRE), быстро растущие микобактерии и неферментирующие грамотрицательные бациллы [308].

Эффективным методом диагностики КАИК является определение различия во времени между получением положительного результата роста культуры крови из центрального катетера и культуры крови из периферической вены. В основе теста лежит предположение, что если катетер является источником бактериемии, концентрация организмов будет очень высокой именно в его просвете, результатом чего будет быстрый положительный рост культуры. Исследователи предположили, что если рост культуры, взятой из центрального венозного катетера, наблюдается не менее чем на 120 минут раньше, чем рост культуры, одновременно взятой из периферической вены, катетер с большой долей вероятности можно считать источником инфекции [305, 309–318]. Таким образом, перед началом антибиотикотерапии необходимо сделать забор крови из всех просветов катетера. После начала антибактериальной терапии данный тест не информативен. В большинстве случаев КАИК принимается решение об удалении катетера. Решение принимается в зависимости от выделенных микроорганизмов. Например, несмотря на то, что у пациентов с нейтропенией распространена бактериемия, обусловленная коагулазонегативным стафилококком, возбудитель является низковирулентным. Поэтому руководство часто не требует удаления катетера и вопрос может быть решен путем введения ванкомицина через данный просвет катетера. Наоборот, КАИК, вызванная золотистым стафилококком, грамотрицательными палочками (например, синегнойной) или штаммами Candida, обычно требует удаления катетера и назначения системной антимикробной терапии [319–323]. У некоторых пациентов удаление катетера невозможно по причине тромбоцитопении или отсутствия других сосудистых доступов. В случае, если катетер необходимо оставить, следует продлить системную антибактериальную терапию, особенно при наличии бактериемии, вызванной золотистым стафилококком и грамотрицательными бактериями. Изучение назначения антибактериальной терапии с целью длительного сохранения катетера показало неэффективность данной терапии, поэтому эта тактика не рекомендована [324–328]. Продолжительность системной антимикробной терапии зависит от несколько факторов, таких как наличие или отсутствие катетера, положительный ответ на антибактериальную терапию в течение 48–72 часов (разрешение лихорадка и бактериемия) и наличие осложнений инфекции (глубокая инфекция тканей, септический тромбоз, эндокардит) [308].


В целом, для многих микроорганизмов, кроме коагулазонегативных стафилококков, 14-дневный курс системной антимикробной терапии является оптимальным, если катетер удален, получен положительный ответ на антимикробную терапию в течение 72 часов и если КАИК не осложнена инфекцией глубоких тканей [308]. Тем не менее, последние исследования показывают, что для лечения КАИК, вызванной золотистым стафилококком у пациентов с раком (включая пациентов с нейтропенией), может потребоваться более 2 недель антибактериальной терапии из-за повышенного количества осложнений, связанных с более короткими курсами [329]. КАИК, осложненная диссеминированной или глубокой инфекцией, требует 4–6 недель антимикробной терапии [308]. Трансторакальная эхокардиография может быть единственным методом оценки клапанов, потому что применение чреспищеводной эхокардиографии может быть ограничено одновременным наличием нейтропении и тромбоцитопении. Рекомендована тщательная обработка рук, создание стерильного барьера и обработка кожи антисептиком хлоргексидином при каждой катетеризации центральной вены и использование катетеров с антибактериальным покрытием, поскольку доказана эффективность данных методов. Подробные рекомендации по уходу за центральным венозным катетером даны в документах Американского общества инфекционных болезней [308].

Практические рекомендации по антибактериальной терапии инфекций у пациентов с нейтропенией

Аннотация

Нейтропеническая лихорадка становится всё более актуальной проблемой стационаров лечебно-профилактических учреждений России. Меняющийся спектр возбудителей инфекций, рост их антибиотикорезистентности, увеличение числа пациентов, относящихся к контингенту с факторами риска развития нейтропенической лихорадки, требуют не только пристального внимания клиницистов к данной проблеме, но и разработки четких рекомендаций по ведению таких больных. В настоящее время наиболее полноценными рекомендациями по ведению пациентов с фебрильной нейтропенией, на наш взгляд, являются рекомендации Американского общества инфекционных болезней (IDSA). В связи с этим данная статья представляет собой попытку адаптировать указанные рекомендации к российским условиям. В статье рассмотрены вопросы диагностики и стратификации факторов риска у пациентов данной группы. Описан выбор препаратов для эмпирической и этиотропной терапии. Рассмотрены возможности антибиотикотерапии нейтропенической лихорадки. Приведены рекомендации по оценке эффективности терапии, методики ее модификации и определения продолжительности лечения. Даны рекомендации по применению противовирусных препаратов, колониестимулирующих факторов и трансфузий гранулоцитарной массы. Освещены вопросы антибиотикопрофилатики нейтропенической лихорадки.

  • 1.

    Shughes W.T., Armstrong D., BodeyG.P., et al. 1997 guidelines for theuse of antimicrobial agents in neu-tropenic patients with unexplainedfever. Infectious Diseases Society ofAmerica. Clin Infect Dis 1997;25:551-73.

  • 2.

    Bodey G.P., Buckley M., Sathe Y.S.,Freireich E.J. Quantitative rela-tionships between circulatingleukocytes and infection in patientswith acute leukemia. Ann InternMed 1966; 64:328-40.

  • 3.

    Schimpff S.C. Empiric antibiotic the-rapy for granulocytopenic cancerpatients. Am J Med 1986; 80:13-20.

  • 4.

    Lucas K.G., Brown A.E., Armstrong D., et al. The identificationof febrile, neutropenic childrenwith neoplastic disease at low riskfor bacteremia and complications ofsepsis. Cancer 1996; 77:791-8.

  • 5.

    Dale D.C., Guerry D. 4th, We-werka J.R., Chusid M.J. Chronicneutropenia. Medicine (Baltimore)1979; 58:128-44.

  • 6.

    Sickles E.A., Greene W.H., Wier-nik P.H. Clinical presentation ofinfection in granulocytopenic pati-ents. Arch Intern Med 1975;135:715-9.

  • 7.

    Mermel L.A., Farr B.M., Sheretz R.J.,et al. Guidelines for the manage-ment of intravascular catheter-related infection. Clin Infect Dis2001; 32:1249-72.

  • 8.

    Weinstein M.P. Current blood cul-ture methods and systems: clinicalconcepts, technology, and interpre-tation of results. Clin Infect Dis1996; 23:40-60.

  • 9.

    Adamkiewicz T.V., Lorenzana A.,Doyle J., et al. Peripheral vs. centralblood cultures in patients admittedto a pediatric oncology ward. Pedi-atr Infect Dis J 1999; 18:556-8.

  • 10.

    Whimbey E., Wong B., Kiehn T.E.,Armstrong D. Clinical correlationsof serial quantitative blood culturesdetermined by lysis-centrifugatio-nin patients with persistent sep-ticemia. J Clin Microbiol 1984;19:766-71.

  • 11.

    Rolston R.V.I., Balakrishnan M.,Elting L.S., et al. Is quantitativevariation in cancer patients withbacteremic infections linked toseverity of infection? [Abstract729]. In: Program and abstracts ofthe 40th Interscience Conferencefor Antimicrobial Agents andChemotherapy (Toronto). Wa-shington, DC: American Society forMicrobiology, 2000.

  • 12.

    McDonald L.C., Weinstein M.P.,Mirrett S., et al. Controlled com-parison of BacT/ALERT FANaerobic medium and VATEC fun-gal blood culture medium for detec-tion of fungemia. J Clin Microbiol2001; 39:622-4.

  • 13.

    Weinstein M.P., Mirrett S., Wil-son M.L., et al. Controlled evalua-tion of 5 versus 10 milliliters ofblood cultured in aerobicBacT/Alert blood culture bottles.J Clin Microbiol 1994; 32:2103-6.

  • 14.

    Flynn P.M., Van Hooser B., Gigli-otti F. Atypical mycobacterialinfections of Hickman catheter exitsites. Pediatr Infect Dis J 1988;7:510-3.

  • 15.

    Bodey G.P., Fainstein V. Systemiccandidiasis. In: Bodley G.P., Fain-stein V., eds. Candidiasis. NewYork: Raven Press, 1985. p.135-68.

  • 16.

    Guerrant R.L., Van Gilder T., Stei-ner T.S., et al. Practice guidelinesfor the management of infectiousdiarrhea. Clin Infect Dis 2001;32:331-50.

  • 17.

    Heussel C.P., Kauczor H.U., Heus-sel G.E., et al. Pneumonia in febrileneutropenic patients and in bonemarrow and blood stem cell trans-plant recipients: use of high resolu-tion computed tomography. J ClinOncol 1999; 17:796-805.

  • 18.

    Allen U., Smith C.R., Prober C.G.The value of skin biopsies in febrile,neutropenic, immunocompromisedchildren. Am J Dis Child 1986;140:459-61.

  • 19.

    Lehrnbecher T., Venzon D., deHaas M., et al. Assessment of mea-suring circulating levels of inter-leukin-6, interleukin-8, C-reactiveprotein, soluble Fcγreceptor typeIII, and mannose-binding protein infebrile children with cancer andneutropenia. Clin Infect Dis 1999;29:414-9.

  • 20.

    Engel A., Steinbach G., Kern P., etal. Diagnostic value of procalci-tonin serum levels in Neutropenicpatients with fever: comparisonwith interleukin-8. Scand J InfectDis 1999; 31:185-9.

  • 21.

    Kern W.V., Heiss M., Steinbach G.,et al. Prediction of gram-negativebacteremia in patients with cancerand febrile neutropenia by means ofinterleukin-8 levels in serum:targeting empirical monotherapyversus combination therapy. ClinInfect Dis 2001; 32:832-5.

  • 22.

    Engel A., Mack E., Kern P., et al. Ananalysis of interleukin-8, inter-leukin-6, and C-reactive proteinserum concentrations to predictfever, gram-negative bacteremia,and complicated infection in neu-tropenic cancer patients. Infection1998; 26:213-21.

  • 23.

    Bochud P.Y., Calandra T., Franci-oli P. Bacteremia due to viridansstreptococci in neutropenic pati-ents: a review. Am J Med 1994;97:256-64.

  • 24.

    Pizzo P.A., Ladisch S., Robicha-ud K. Treatment of gram-positivesepticemia in cancer patients.Cancer 1980; 45:206-7.

  • 25.

    Rolston K.V.I., Tarrand J.J.Pseudomonas aeruginosa– still a frequentpathogen in patients with cancer:11-year experience at a comprehen-sive cancer center. Clin Infect Dis1999; 29:463-4.

  • 26.

    Escande M.C., Hebrect R. Pro-spective study of bacteremia in can-cer patients. Support Care Cancer1998; 6:273-80.

  • 27.

    Collioud D., van der Auwera P.,Viot M., et al. Prospective multi-centric study of the etiology of1051 bacteremic episodes in 782cancer patients. Support CareCancer 1993; 1:34-6.

  • 28.

    Al-Bahar S., Pandita R., Dhab-har B.N., et al. Febrile neutropeniain cancer patients in Kuwait: micro-bial spectrum and outcome. SupportCare Cancer 1994; 2:400-2.

  • 29.

    Spanik S., Stopkova K., Grau-sova S., et al. Postoperative bac-teremia in cancer patients withsolid tumors undergoing surgery:risk factors, etiology and outcomein 276 patients. Support CareCancer 1997; 5:336-8.

  • 30.

    European Organization for Rese-arch and Treatment of Cancer(EORTC) International Anti-microbial Therapy CooperativeGroup, National Cancer Instituteof Canada – Clinical Trials Group.Vancomycin added to empiricalcombination antibiotic therapy forfever in granulocytopenic cancerpatients. J Infect Dis 1991;163:951-8.

  • 31.

    Douard M.C., Arlet G., Longuet P.,et al. Diagnosis of venous accessport–related infections. Clin InfectDis 1999; 29:1197-202.

  • 32.

    Benezra D., Kiehn T.E., Gold J.W.,et al. Prospective study of infec-tions in indwelling central venouscatheters using quantitative bloodcultures. Am J Med 1988; 85:495-8.

  • 33.

    Raad I.I., Vartivarian S., Khan A., etal. Catheter-related infections cau-sed by theMycobacterium fortuitum complex: 15 cases and review. RevInfect Dis 1991; 13:1120-5.

  • 34.

    Viscoli C., Bruzzi P., Glauser M. Anapproach to the design and imple-mentation of clinical trails of empi-rical antibiotic therapy in febrileand neutropenic cancer patients.Eur J Cancer 1995; 31A:2013-22.

  • 35.

    Hughes W.T., Pizzo P.A., Wa-de J.C., et al. Evaluation of newanti-infective drugs for the treat-ment of febrile episodes in neu-tropenic patients. Clin Infect Dis1992; 15(Suppl 1):S206-15.

  • 36.

    Johnson M.P., Ramphal R.β-Lac-tam-resistantEnterobacterbactere-mia in febrile neutropenic patientsreceiving monotherapy. J Infect Dis1990; 162:981-3.

  • 37.

    Anaissie E.J., Fainstein V., Bo-dey G.P., et al. Randomized trial ofbeta-lactam regimens in febrileneutropenic cancer patients. Am JMed 1988; 84:581-9.

  • 38.

    Bodey G.P., Fainstein V., El-ting L.S., et al. Beta-lactam regi-mens for the febrile neutropenicpatient. Cancer 1990; 65:9-16.

  • 39.

    Malik I.A., Khan W.A., Karim M.,et al. Feasibility of outpatientmanagement of fever in cancerpatients with low-risk neutropenia:results of a prospective randomizedtrial. Am J Med 1995; 98:224-31.

  • 40.

    Mullen C.A., Petropoulos D.,Roberst W.M., et al. Outpatienttreatment of fever and neutropeniafor low risk pediatric cancerpatients. Cancer 1999; 86:126-34.

  • 41.

    Garcia-Carbonero R., Cortes-Funes H. Outpatient therapy withoral ofloxacin for patients with lowrisk neutropenia and fever: aprospective, randomized clinicaltrial. Cancer 1999; 85:213-9.

  • 42.

    Rolston K.V.I. New trends in pati-ent management: risk-based thera-py for febrile patients with neu-tropenia. Clin Infect Dis 1999;29:515-21.

  • 43.

    Freifeld A., Marchigiani D.,Walsh T., et al. A double-blind com-parison of empirical oral and intra-venous antibiotic therapy for low-risk febrile patients with neutrope-nia during cancer chemotherapy.N Engl J Med 1999; 341:305-11.

  • 44.

    Aquino V.M., Tkaczewski I., Bu-chanan G.R. Early discharge oflow-risk febrile neutropenic chil-dren and adolescents with cancer.Clin Infect Dis 1997; 25:74-8.

  • 45.

    Kern W.V., Cometta A., DeBock R.,et al. Oral versus intravenous empi-rical antimicrobial therapy for feverin patients with granulocytopeniawho are receiving cancer chemo-therapy. N Engl J Med 1999;341:312-8.

  • 46.

    Klaasseen R.J.,Goodman R.,Pham B.A., Doyle J.J. «Low-risk»prediction rule for pediatric oncolo-gy patients presenting with feverand neutropenia. J Clin Oncol2000; 18:1012-9.

  • 47.

    Rackoff W.R., Gonin R., Robin-son C., et al. Predicting the risk ofbacteremia in children with feverand neutropenia. J Clin Oncol1996; 14:919-24.

  • 48.

    Jones G.R., Konsler G.K., Duna-way R.P., et al. Risk factors forrecurrent fever after the disconti-nuation of empiric antibiotic thera-py for fever and neutropenia inpediatric patients with a malignan-cy or hematologic condition. JPediatr 1994; 124:703-8.

  • 49.

    Elting L.S., Rubenstein E.B., Rols-ton K.V.I., et al. Outcome of bac-teremia in patients with cancer andneutropenia: observations from twodecades of epidemiological andclinical trials. Clin Infect Dis 1997;25:247-59.

  • 50.

    Klastersky J., Paesmans M.,Rubenstein E.B., et al. The multina-tional association for supportivecare in cancer risk index: a multina-tional scoring system for identifylow-risk febrile neutropenic cancerpatients. J Clin Oncol 2000;18:3038-51.

  • 51.

    Talcott J.A., Siegel R.D., Fin-berg R., et al. Risk assessment incancer patients with fever and neu-tropenia: a prospective, two-centervalidation of a prediction rule. JClin Oncol 1992; 10:316-22.

  • 52.

    Shenep J.L., Flynn P.M., Ba-ker D.K., et al. Oral cefixime is si-milar to continued intravenousantibiotics in the empirical treat-ment of febrile neutropenic chil-dren with cancer. Clin Infect Dis2001; 32:36-43.

  • 53.

    Paganini H.R., Sarkis C.M., DeMar-tino M.G., et al. Oral admini-stration of cefixime to lower riskfebrile neutropenic children withcancer. Cancer 2000; 88:2848-52.

  • 54.

    Rubinstein E., Lode H., Grassi C.Ceftazidime monotherapy vs. cef-triaxone/tobramycin for serioushospital-acquired gram-negativeinfections. Antibiotic Study Group.Clin Infect Dis 1995; 20:1217-28.

  • 55.

    Winston D.J., Ho W.G., Bruck-ner D.A., Champlin R.E. Beta-lac-tam antibiotic therapy in febrilegranulocytopenic patients: a ran-domized trial comparing cefopera-zone plus piperacillin, ceftazidimeplus piperacillin, and imipenemalone. Ann Intern Med 1991;115:849-59.

  • 56.

    De Pauw B.E., Deresinski S.C.,Feld R., et al.Ceftazidime com-pared with piperacillin and tobra-mycin for the empiric treatment offever in neutropenic patients withcancer: a multicenter randomizedtrial. Ann Intern Med 1994;120:834-44.

  • 57.

    Pizzo P.A., Hathorn J.W., Hie-menz J., et al. A randomized trialcomparing ceftazidime alone withcombination antibiotic therapy incancer patients with fever and neu-tropenia. N Engl J Med 1986;315:552-8.

  • 58.

    Gardembas-Pain M., Desablens B.,Sensebe L., et al. Home treatmentof febrile neutropenia: an empiricaloral antibiotic regimen. Ann Oncol1991; 2:485-7.

  • 59.

    Malik I.A., Abbas A., Karim M.Randomized comparison of oralofloxacin alone with combination ofparenteral antibiotics in neu-tropenic febrile patients. Lancet1992; 339(8801):1092-6.

  • 60.

    Wang F.D., Liu C.Y., Hsu H.C., etal. A comparative study of cefepimeversus ceftazidime as empiric thera-py of febrile episodes in neu-tropenic patients. Chemotherapy1999; 45:370-9.

  • 61.

    Biron P., Fuhrmann C., Cure H., etal. Cefepime versus imipenem-cilas-tatin as empirical monotherapy in400 febrile patients with shortduration neutropenia: CEMIC. JAntimicrob Chemother 1998;42:511-8.

  • 62.

    Lindbald R., Rodjer S., Adrians-son M., et al. Empiric monotherapy for febrile neutropenia–a rando-mized study comparing meropenemwith ceftazidime. Scand J Infect Dis1998; 30:237-43.

  • 63.

    Behre G., Link H., Maschmeyer G.,et al. Meropenem monotherapyversus combination therapy withceftazidime and amikacin for empi-rical treatment of febrile neu-tropenic patients. Ann Hematol1998; 76:73-80.

  • 64.

    Bohme A., Shah P.M., Stille W., etal. Piperacillin/tazobactam versuscefepime as initial empirical antimi-crobial therapy in febrile neutrope-nia patients: a prospective rando-mized pilot study. Eur J Med Res1998; 3:324-30.

  • 65.

    Del Favero A., Menichetti F., Mar-tino P., et al. A multicenter, double-blind, placebo-controlled trial com-paring piperacillin-tazobactamwith and without amikacin asempiric therapy for febrile neu-tropenia. Clin Infect Dis 2001;33:1295-301.

  • 66.

    Engervall P., Kalin M., Dorn-busch K., et al. Cefepime as empiri-cal monotherapy in febrile patientswith hematological malignanciesand neutropenia: a randomized, sin-gle-center phase II trail. J Chemo-ther 1999; 11:278-86.

  • 67.

    Ozyilkan O., Yalcintas U., Bas-kan S. Imipenem-cilastatin versussulbactam-cefoperazoneplusamikacin in the initial treatment offebrile neutropenic cancer patients.Korean J Intern Med 1999;14:15-9.

  • 68.

    Ramphal R. Is monotherapy forfebrile neutropenia still a viablealternative? Clin Infect Dis 1999;29:508-14.

  • 69.

    Akova M., Akan H., Korten H., etal. Comparison of meropenem withamikacin plus ceftazidime in theempirical treatment of febrile neu-tropenia: a prospective randomizedmulticentre trial in patients with-out previous prophylactic antibio-tics. Meropenem Study Group ofTurkey. Int J Antimicrob Agents1999; 13:15-9.

  • 70.

    Yamamura D., Gacalp R., Car-lisle P., et al. Open randomized stu-dy of cefepime versus piperacillin –gentamicin for treatment of febrileneutropenic cancer patients.Antimicrob Agents Chemother1997; 41:1704-8.

  • 71.

    Cometta A., Calandra T., Gaya H.,et al. Monotherapy with merope-nem versus combination therapywith ceftazidime plus amikacin asempiric therapy for fever in granu-locytopenic patients with cancer.Antimicrob Agents Chemother1996; 40:1108-15.

  • 72.

    RaadI.I., Abi-Said D., Rol-ston K.V., et al. How should imipe-nem – cilastatin be used in thetreatment of fever and infection inneutropenic cancer patients?Cancer 1998; 82:2449-58.

  • 73.

    Oblon D., Ramphal R. A randomizedtrial of cefepime vs. ceftazidime asinitial therapy for patients with pro-longed fever and neutropenia afterintensive chemotherapy [abstract].Proceedings of the annual meetingof the American Association forCancer 1993; 34:1362A.

  • 74.

    Feld R., DePauw B., Berman S., etal. Meropenem versus ceftazidimein the treatment of cancer patientswith febrile neutropenia: arandomized, double-blind trial. JClin Oncol 2000; 18:3690-8.

  • 75.

    Owens R.C., Owens C.A., HollowayW.J. Reduction in vancomycin con-sumption in patients with fever andneutropenia [abstract 458]. ClinInfect Dis 2000; 31:291.

  • 76.

    Vandercam B., Gerain J., Hum-blet Y., et al. Meropenem versusceftazidime as empirical monothe-rapy for febrile neutropenicpatients. Ann Hematol 2000;79:152-7.

  • 77.

    Johnson P.R.E., Liu Yin J.A., To-oth J.A. High dose intravenousciprofloxacin in febrile neutropenicpatients. J Antimicrob Chemother1990; 26:101-7.

  • 78.

    Johnson P.R., Liu Yin J.A., To-oth J.A. A randomized trial of high-dose ciprofloxacin versus azlocillinand netilmicin in the empiricaltherapy of febrile neutropenicpatients. J Antimicrob Chemother1992; 30:203-14.

  • 79.

    Winston D.J., Lazarus H.M., Beve-ridge R.A., et al. Randomized, dou-ble-blind multicenter trail compa-ring clinafloxacin with imipenem asempirical monotherapy for febrilegranulocytopenic patients. ClinInfect Dis 2001; 32:381-90.

  • 80.

    Malik I.A., Abbas Z., Karim M.Randomized comparison of oralofloxacin alone with combination ofparenteral antibiotics in neu-tropenic febrile patients. Lancet1992; 339:1092-6.

  • 81.

    Meunier F., Zinner S.H., Gaya H.,et al. Prospective randomized eva-luation of ciprofloxacin versuspiperacillin plus amikacin forempiric antibiotic therapy of febrilegranulocytopenic cancer patientswith lymphomas and solid tumor.European Organization forResearch on Treatment of CancerInternational Antimicrobial The-rapy Cooperative Group. Anti-microb Agents Chemother 1991;35:873-8.

  • 82.

    Klastersky J., Vamecq G., Cap-pel R., Swings G., Vandenborre L.Effects of the combination of gen-tamicin and carbenicillin on thebactericidal activity of serum. JInfect Dis 1972; 125:183-6.

  • 83.

    Sepkowitz K.A., Brown A.E., Arm-strong D. Empirical therapy forfebrile, neutropenic patients: persis-tence of susceptibility of gram-ne-gative bacilli to aminoglycosideantibiotics. Clin Infect Dis 1994;19:810-1.

  • 84.

    Brown A.E., Kiehn T.E., ArmstrongD. Bacterial resistance in thepatient with neoplastic disease.Infect Dis Clin Pract 1995; 4:136-44.

  • 85.

    International Antimicrobial Thera-py Cooperative Group of theEuropean Organization for Rese-arch and Treatment of Cancer.Efficacy and toxicity of single dailydoses of amikacin and ceftriaxoneversus multiple daily doses ofamikacin and ceftazidime for infec-tion in patients with cancer andgranulocytopenia. Ann Intern Med1993; 119:584-93.

  • 86.

    Diekema D.J., Jones R.N.,Rolston K.V.I. Antimicrobial acti-vity of gatifloxacin compared toseven other compounds testedagainst gram-positive organismsisolated at 10 cancer-treatmentcenters. Diagn Microbiol Infect Dis1999; 34:37-43.

  • 87.

    Rolston K.V.I.,LaBlanc B.M.,Balakrishnan M., et al.In vitro activity of moxifloxacin againstgram-negative isolates from cancerpatients [abstract 2324]. In:Program and abstracts of the 40thInterscience Conference on Anti-microbial Agents and Chemo-therapy (Toronto). Washington,DC: American Society forMicrobiology, 2000.

  • 88.

    Rolston K.V.I,LeBlanc H.,Ho D.H.In vitroactivity of gati-floxacin against gram-negative iso-lates from cancer patients [abstract359]. Proceedings of the 39thInterscience Conference onAntimicrobial Agents and Chemo-therapy(SanFrancisco).Washington, DC: AmericanSociety for Microbiology, 1999.

  • 89.

    Papadimitris C., Dimopoulos M.A.,Kostis E., et al. Outpatient treat-ment of neutropenic fever with oralantibiotics and granulocyte colony-stimulating factor. Oncology 1999;57:127-30.

  • 90.

    Peacock J.E., Wade J.C., Laza-rus H.M., et al. Ciprofloxa-cin/piperacillin vs. tobramycin/pi-peracillin as empiric therapy forfever in neutropenic cancer pati-ents, a randomized, double-blindtrial [abstract 373]. Proceedings ofthe 37th Interscience Conferenceon Antimicrob Agents and Chemo-therapy (Toronto). Washington,DC: American Society for Micro-biology, 1997.

  • 91.

    Chatzinikalaou I., Abi-Said D.,Bodey G.P., et al. Recent experi-ence withPseudomonas aeruginosabacteremia in patients with cancer:retrospective analysis of 245episodes. Arch Intern Med 2000;160:501-9.

  • 92.

    Centers for Disease Control andPrevention. Recommendations forpreventing the spread of van-comycin resistance: recommenda-tions of the Hospital InfectionControl Practices AdvisoryCommittee (HIC-PAC). MMWRMorb Mortal Wkly Rep 1995;44(RR-12):1-13.

  • 93.

    Feld R. Vancomycin as part of ini-tial empirical antibiotic therapy forfebrile neutropenia in patients withcancer: pros and cons. Clin InfectDis 1999; 29:503-7.

  • 94.

    Shenep J.L., Hughes W.T.,Roberson P.K., et al. Vancomycin,ticarcillin, and amikacin comparedwith ticarcillin-clavulanate andamikacin in the empirical treatmentof febrile, neutropenic childrenwith cancer. N Engl J Med 1988;319:1053-8.

  • 95.

    Elting L.S., Bodey G.P., Keefe B.H.Septicemia and shock syndrome dueto viridans streptococci: a case-con-trol study of predisposing factors.Clin Infect Dis 1992; 14:1201-7.

  • 96.

    Traub W.H., Spohr M., Bauer D.In vitroadditive effect of imipenemcombined with vancomycin againstmultiple-drug resistant, coagulase-negative staphylococci. ZentralblMikrobiol Hyg [A] 1986; 262:361-9.

  • 97.

    Harvey W.H., Harvey J.H., Mosko-witz M.J. Ciprofloxacin/vanco-mycin (C/V) as initial empirictherapy in febrile neutropenicleukemia/lymphoma patients (pts)with indwelling venous accessdevices: preliminary results of aneffective regimen with reduced hos-pital stay [abstract A1639]. In:Proceedings of the annual meetingof the American Society of ClinicalOncology, 1994. 13.

  • 98.

    Kelsey S.M., Shaw E., Newland A.C.Aztreonam plus vancomycin versusgentamicin plus piperacillin asempirical therapy for the treatmentof fever in neutropenic patients: arandomized controlled study. JChemother 1992; 4:107-13.

  • 99.

    Raad I.I., Whimbey E.E., Rols-ton K.V.I., et al. A comparison ofaztreonam plus vancomycin andimipenem plus vancomycin as ini-tial therapy for febrile neutropeniccancer patients. Cancer 1996;77:1386-94.

  • 100.

    Ramphal R., Bolger M., Oblon D.J.,et al. Vancomycin is not an essentialcomponent of the initial empirictreatment regimen for febrile neu-tropenic patients receiving cef-tazidime: a randomized prospectivestudy. Antimicrob Agents Chemo-ther 1992; 36:1062-7.

  • 101.

    Cony-Makhoul P., Brossard G.,Marit G., et al. A prospective studycomparing vancomycin andteicoplanin as second-line empirictherapy for infection in neutropenicpatients. Br J Haematol 1990; 76(Suppl 2):35-40.

  • 102.

    Pico J.L., Marie J.P., Chiche D., etal. Should vancomycin be usedempirically in febrile patients withprolonged and profound neutrope-nia? Results of a randomized trial.Eur J Med 1993; 2:275-80.

  • 103.

    Viscoli C., Moroni C., Boni L., etal. Ceftazidime plus amikacin ver-sus ceftazidime plus vancomycin asempiric therapy in febrile neu-tropenic children with cancer. RevInfect Dis 1991; 13:397-404.

  • 104.

    Rikonen P. Imipenem comparedwith ceftazidime plus vancomycin asinitial therapy for fever in neu-tropenic children with cancer.Pediatr Infect Dis J 1991; 10:918-23.

  • 105.

    Chow A.W., Jewesson P.J., Kurei-shi A., et al. Teicoplanin versus van-comycin in the empirical treatmentof febrile neutropenic patients. EurJ Haematol Suppl 1993; 54:18-24.

  • 106.

    Kureishi A., Jewesson P.J., Rubin-ger M., et al. Double-blind compari-son of teicoplanin versus van-comycin in febrile neutropenicpatients receiving concomitanttobramycin and piperacillin: effecton cyclosporin-associated nephro-toxicity. Antimicrob AgentsChemother 1991; 35:2246-52.

  • 107.

    Rubinstein E., Cammarata S.K.,Oliphant T.H., et al. Linezolid(PNU-100766) versus vancomycinin the treatment of hospitalizedpatients with nosocomial pneumo-nia: a randomized, double-blind,multicenter study. Clin Infect Dis2001; 32:402-12.

  • 108.

    Freifeld A., Pizzo P. Use of fluoro-quinolones for empirical manage-ment of febrile neutropenia in pedi-atric cancer patients. Pediatr InfectDis J 1997; 16:140-6.

  • 109.

    Charnas R., Luthi A.R., Ruch W.Once daily ceftriaxone plus amika-cin vs. three times daily ceftazidimeplus amikacin for treatment offebrile neutropenic children withcancer. Pediatr Infect Dis J 1997;16:346-53.

  • 110.

    Eggimann P., Glauser M.P., AounM., Meunier F., Calandra T. Cefe-pime monotherapy for the empiricaltreatment of fever in granulocy-topenic cancer patients. J Anti-microb Chemother 1993; 32(SupplB):151-63.

  • 111.

    Bow E.J., Loewen R., Vaughan D. Reduced requirement for antibiotictherapy targeting gram-negativeorganisms in febrile, neutropenicpatients with cancer who arereceiving antibacterial chemopro-phylaxis with oral quinolones. ClinInfect Dis 1995; 20:907-12.

  • 112.

    Elting L.S., Rubenstein E.B.,Rolston K., et al. Time to clinicalresponse: an outcome of antibiotictherapy of febrile neutropenia withimplications for quality and cost ofcare. J Clin Oncol 2000; 18:3699-706.

  • 113.

    Mullen C.A., Buchanan G.R. Earlyhospital discharge of children withcancer treated for fever and neu-tropenia: identification and ma-nagement of the low-risk patient. JClin Oncol 1990; 8:1998-2004.

  • 114.

    Jones G.R., Konsler G.K., Duna-way R.P., et al. Risk factors forrecurrent fever after the disconti-nuation of empiric antibiotic thera-py for fever and neutropenia inpediatric patients with a malignan-cy or hematologic condition. JPediatr 1994; 124:703-8.

  • 115.

    Griffin T.C., Buchanan G.R. He-matologic predictors of bone mar-row recovery in neutropenicpatients hospitalized for fever:implications for discontinuation ofantibiotics and early discharge fromthe hospital. J Pediatr 1992;121:28-33.

  • 116.

    Santolaya M.E., Villarroel M.,Avendano L.F., et al. Disconti-nuation of antimicrobial therapyfor febrile, neutropenic childrenwith cancer: a prospective study.Clin Infect Dis 1997; 25:92-7.

  • 117.

    Woo P.C., Wong S.S., Lum P.N.,et al. Cell-wall deficient bacteriaand culture-negative febrileepisodes in bone marrow recipients.Lancet 2001; 357:675-9.

  • 118.

    Pizzo P.A., Robichaud K.J.,Gill F.A., Witebsky F.G. Empiricantibiotic and antifungal therapyfor cancer patients with prolongedfever and granulocytopenia. Am JMed 1982; 72:101-11.

  • 119.

    EORTC International Antimicro-bial Therapy Cooperative ProjectGroup. Empiric antifungal therapyin febrile granulocytopenic pati-ents. Am J Med 1989; 86:668-72.

  • 120.

    Walsh T.J., Finberg R.W.,Arndt C., et al. Liposomal ampho-tericin B for empirical therapy inpatients with persistent fever andneutropenia. National Institute ofAllergy and Infectious DiseasesMycoses Study Group. N Engl JMed 1999; 340:764-71.

  • 121.

    Wingard J.R., White M.H., Anais-sie E., et al. A randomized, double-blind comparative trial evaluatingthe safety of liposomal ampho-tericin B versus amphotericin lipidcomplex in the empirical treatmentof febrile neutropenia. Clin InfectDis 2000; 31:1155-63.

  • 122.

    Fleming R.V., Kantarjian H.M.,Husni R., et al. Comparison ofamphotericin B lipid complex(ABLC) vs. AmBisome in the treat-ment of suspected or documentedfungal infections in patients withleukemia. Leuk Lymphoma 2001;40:511-20.

  • 123.

    Viscoli C., Castagnola E., vanLint M.T., et al. Fluconazole versusamphotericin B as empirical antifun-gal therapy of unexplained fever ingranulocytopenic cancer patients.Eur J Cancer 1996; 32A:814-20.

  • 124.

    Winston D.J., Hathorn J.W.,Schuster M.G., et al. A multi-centerrandomized trial of fluconazole ver-sus amphotericin B for empiricantifungal therapy of febrile neu-tropenic patients with cancer. Am JMed 2000; 108:282-9.

  • 125.

    Bow E.J., Laverdiere M., Rot-stein C. A systematic review of theefficacy of azoles and lipid-basedformulations of amphotericin B asempirical antifungal therapy in per-sistently febrile neutropenicpatients despite broad-spectrumantibacterial therapy [abstract]. In:Program and abstracts of the 40thInterscience Conference on Anti-microbial Agents and Chemo-therapy (Toronto). Washington,DC: American Society for Micro-biology, 2000.

  • 126.

    Boogaerts M., Winston D.J.,Bow E.J., et al. Intravenous andoral itraconazole versus intra-venous amphotericin B deoxycho-late as empirical antifungal therapyfor persistent fever in neutropenicpatients with cancer who arereceiving broad-spectrum antibac-terial therapy: a randomized, con-trolled trial. Ann Intern Med 2001;135:412-22.

  • 127.

    Pizzo P.A., Robichaud K.J.,Gill F.A., et al. Duration of empiricantibiotic therapy in granulocy-topenic patients with cancer. Am JMed 1979; 67:194-200.

  • 128.

    Hughes W.T., Patterson G. Post-sepsis prophylaxis in cancer pati-ents. Cancer 1984; 53:137-41.

  • 129.

    Crane L., Komskian S., Sauber A.,et al. Antibiotic therapy in febrileneutropenic patients: what is theoptimum duration of therapy?[Abstract]. Proceedings of the 28thInterscience Conference on Anti-microbial Agents and Chemothe-rapy (Los Angeles). Washington,DC: American Society for Micro-biology, 1988:114.

  • 130.

    DeMarie S., Van den Broek P.J.,Willemze R., et al. Strategy forantibiotic therapy in febrile neu-tropenic patients on selectiveantibiotic decontamination. Eur JClin Microbiol Infect Dis 1993;12:897-906.

  • 131.

    Bash R.O., Katz J.A., Cash J.V., etal. Safety and cost effectiveness ofearly hospital discharge of lowerrisk children with cancer admittedfor fever and neutropenia. Cancer1994; 74:189-96.

  • 132.

    Joshi J.H., Schimpff S.C., Ten-ney J.H., et al. Can antibacterialtherapy be discontinued in persis-tently febrile granulocytopeniccancer patients? Am J Med 1984;76:450-7.

  • 133.

    Cornelissen J.J., Rozenberg-Ars-ka M., Dekker A.W. Disconti-nuation of intravenous antibiotictherapy during persistent neu-tropenia in patients receiving pro-phylaxis with oral ciprofloxacin.Clin Infect Dis 1995; 21:1300-2.

  • 134.

    Santhosh-Kumar C.R., Aja-rim D.S.S., Harakati M.S., et al.Ceftazidime and amikacin as empi-ric treatment of febrile episodes inneutropenic patients in SaudiArabia. J Infect 1992; 25:11-9.

  • 135.

    Heussel C.P., Hauczor H.U.,Heussel G., et al. Early detection ofpneumonia in febrile Neutropenicpatients: use of thin-section CT.AJR Am J Roentgenol 1997;169:1347-53.

  • 136.

    Bartley D.L., Hughes W.T., Parvey L.S., et al. Computed tomogra-phy of hepatic and splenic fungalabscesses in leukemic children.Pediatr Infect Dis 1982; 1:317-21.

  • 137.

    Flynn P.M., Shenep J.L., Craw-ford R., et al. Use of abdominalcomputed tomography for identify-ing disseminated fungal infection inpediatric cancer patients. ClinInfect Dis 1995; 20:964-70.

  • 138.

    Talbot G.H., Provencher M.,Cassileth P.A. Persistent fever afterrecovery from granulocytopenia inacute leukemia. Arch Intern Med1988; 148:129-35.

  • 139.

    Baglin T.P., Gray J.J., Mar-cus R.E., Wreghitt T.G. Antibioticresistant fever associated withherpes simplex virusinfection in neu-tropenic patients with haematolo-gical malignancy. J Clin Pathol1989; 42:1255-8.

  • 140.

    Bhatia S., McCullough J., Per-ry E.H. Granulocyte transfusions:efficacy in treating fungal infec-tions in neutropenic patients fol-lowing bone marrow transplanta-tion. Transfusion 1994; 34:226-32.

  • 141.

    Catalano L., Fiontana R., Scar-pato N., et al. Combined treatmentwith amphotericin B and granulo-cyte transfusion from G-CSF-sti-mulated donors in an aplasticpatient with invasive aspergillosisundergoing bone marrow trans-plantation. Haematologica 1997;82:71-2.

  • 142.

    Dignani C.M., Anaissie E.J.,Hester J.P., et al. Treatment of neu-tropenia-related fungal infectionswith granulocyte colony-stimula-ting factor – elicited white bloodcell transfusions: a pilot study.Leukemia 1997; 11:1621-30.

  • 143.

    Hubel K., Dale D.C., Engert A.,Liles W.C. Current status of granu-locyte (neutrophil) transfusiontherapy for infectious diseases. JInfect Dis 2001; 183:321-8.

  • 144.

    Riikonen P.,Saarinen U.M.,Makipernaa A. Recombinant hu-man granulocyte-macrophage colo-ny-stimulating factor in the treat-ment of febrile neutropenia: a dou-ble blind placebo-controlled studyin children. Pediatr Infect Dis J1994; 13:197-202.

  • 145.

    Anaissie E.J., Vartivarian S.,Bodey G.P., et al. Randomizedcomparison between antibioticsalone and antibiotics plus granulo-cyte-macrophage colony-stimula-ting factor (Escherichia coli-derived) in cancer patients withfever and neutropenia. Am J Med1996; 100:17-23.

  • 146.

    Biesma B., deVries E.G., Wil-lemse P.H. Efficacy and tolerabilityof recombinant human granulo-cyte-macrophage colony-stimula-ting factor in patients withchemotherapy-related leukopeniaand fever. Eur J Cancer 1990;26:932-6.

  • 147.

    Ravaud A., Chevreau C., Cany L.,et al. Granulocyte-macrophagecolony-stimulating factor inpatients with neutropenic chemo-therapy regimens: results of a ran-domized phase III trial. J ClinOncol 1998; 16:2930-6.

  • 148.

    Maher D.W., Lieschke G.J., Gre-en M., et al. Filgrastim in patientswith chemotherapy-induced febrileneutropenia–a double-blind, place-bo-controlled trial. Ann InternMed 1994; 121:492-501.

  • 149.

    Vellenga E., Uyl-de Groot C.A., deWit R., et al. Randomized placebo-controlled trial of granulocyte-macrophage colony-stimulatingfactor in patients with chemothera-py related febrile neutropenia. JClin Oncol 1996; 14:619-27.

  • 150.

    Liang D.C., Chen S.H., Lean S.F.Role of granulocyte colony-stimu-lating factor as adjunct therapy forsepticemia in children with acuteleukemia. Am J Hematol 1995;48:76-81.

  • 151.

    Mitchell P.L.R., Morland B.J.,Dick G., et al. Clinical benefits andcost savings of interventionalG-CSF therapy in patients withfebrile neutropenia followingchemotherapy [abstract]. Blood1995; 86 (Suppl 1): 500A.

  • 152.

    Mayordomo J.I., Rivera F., Diaz-Puente M.T., et al. Improving treat-ment of chemotherapy-inducedneutropenic fever by administra-tion of colony-stimulating factors. JNatl Cancer Inst 1995; 87:803-8.

  • 153.

    Mitchell P.L., Morland B., Ste-vens M.C., et al. Granulocytecolony-stimulating factor in estab-lished febrile neutropenia: a ran-domized study of pediatric patients.J Clin Oncol 1997; 15:1163-70.

  • 154.

    Michon J.M., Hartmann O., Bou-fett E., et al. An open-label, multi-centre, randomised phase 2 study ofrecombinant human granulocytecolony-stimulating factor (filgras-tim) as an adjunct to combinationchemotherapy in paediatric patientswith metastatic neuroblastoma. EurJ Cancer 1998; 34:1063-9.

  • 155.

    Yoshida M., Karasawa M., Na-ruse T., et al. Effect of granulocyte-colony stimulating factor on empirictherapy with flomoxef sodium andtobramycin in febrile neutropenicpatients with hematological malig-nancies. Kanetsu HematologicalDisease and Infection Study Group.Int J Hematol 1999; 69:81-8.

  • 156.

    Ozer H., Armitage J.O., Ben-nett C.L., et al. 2000 update of re-commendations for the use ofhematopoietic colony-stimulatingfactors: evidence-based clinicalpractice guidelines. J Clin Oncol2000; 18:3558-85.

  • 157.

    Hidalgo M., Hornedo J., Lumb-reras C., et al. Lack of ability ofciprofloxacin-rifampin prophylaxisto decrease infection-related mor-bidity in neutropenic patients givencytotoxic therapy and peripheralblood stem cell transplants. Anti-microb Agents Chemother 1997;41:1175-7.

  • 158.

    Engels E.A., Lau J., Barza M.Efficacy of quinolone prophylaxisin neutropenic cancer patients: ameta-analysis. J Clin Oncol 1998;16:1179-87.

  • 159.

    Munzo L., Martino R., Subira M.,et al. Intensified prophylaxis offebrile neutropenia with ofloxacinplus rifampin during severe short-duration neutropenia in patientwith lymphoma. Leuk Lymphoma1999; 34:585-9.

  • 160.

    Hughes W.T.,Rivera G.K.,Schell M.J., et al. Successful inter-mittent chemoprophylaxis forPneumocystis cariniipneumonitis.N Engl J Med 1987; 316:1627-32.

  • 161.

    Murphy M., Brown A.E., Sepko-witz A., et al. Fluoroquinolone pro-phylaxis for the prevention of bac-terial infections in patients withcancer – is it justified? Clin InfectDis 1997; 25:346-7.

  • 162.

    Kern W., Kurrle E. Ofloxacin versus trimethoprim-sulfamethoxazolefor prevention of infection in pati-ents with acute leukemia andgranulocytopenia. Infection 1991;19:73-80.

  • 163.

    Bow E.J., Mandell L.A., Louie T.J.,et al. Quinolone-based chemopro-phylaxis in neutropenic patients:effect of augmented gram-positiveactivity on infectious morbidity.Ann Intern Med 1996; 125:183-90.

  • 164.

    Harvathova Z., Spanik S., Sufliar-sky J., et al. Bacteremia due tomethicillin-resistant staphylococcioccurs more frequently in neu-tropenia patients who receivedantimicrobial prophylaxis and isassociated with higher mortality incomparison of methicillin-sensitivebacteremia. Int J AntimicrobAgents 1998; 10:55-8.

  • 165.

    International Antimicrobial The-rapy Cooperative Group of theEuropean Organization for Rese-arch and Treatment and Cancer.Reduction of fever and streptococ-cal bacteremia in granulocytopenicpatients with cancer: a trial of oralpenicillin V or placebo combinedwith pefloxacin. JAMA 1994;272:1183-9.

  • 166.

    Goodman J.L.,Winston D.J.,Greenfield A., et al. A controlledtrial of fluconazole to prevent fun-gal infections in patients undergo-ing bone marrow transplantation. NEngl J Med 1992; 326:845-51.

  • 167.

    Ellis M.E., Clink H., Ernst P., et al.Controlled study of fluconazole inthe prevention of fungal infectionsin neutropenic patients withhaematological malignancies andbone marrow transplant recipients.Eur J Clin Microbiol Infect Dis1994; 13:3-11.

  • 168.

    Marr K.A., Seidel K., White T.C.,et al. Candidemia in allogenic bloodand marrow transplant recipients:evolution of risk factors after theadoption of prophylactic flucona-zole. J Infect Dis 2000; 181:309-16.

  • 169.

    Wingard J.R., Merz W.G., Rinal-di M.G., et al. Increase inCandidakruseiinfection among patientswith bone marrow transplantationand neutropenia treated prophylac-tically with fluconazole. N Engl JMed 1991; 325:1274-7.

  • 170.

    Rotstein C., Bow E.G., Laver-diere M., et al. Randomized place-bo-controlled trial of fluconazoleprophylaxis for neutropenicpatients: benefit based on purposeand intensity of cytotoxic therapy.Clin Infect Dis 1999; 28:331-40.

  • 171.

    Centers for Disease Control andPrevention. Guidelines for preven-ting opportunistic infections amonghematopoetic stem cell transplantrecipients—recommendations ofCDC, the Infectious Diseases Soci-ety of America, and the AmericanSociety of Blood and Transplan-tation. MMWR Morb MortalWkly Rep 2000; 49(RR-10):1-125.

  • 172.

    Menichetti F., Flavero A.D.,Martion P., et al. Itraconazole oralsolution as prophylaxis for fungalinfections in neutropenic patientswith hematologic malignancies: arandomized, placebo-controlled,double-blind, multicenter trial.Clin Infect Dis 1999; 28:250-5.

  • 173.

    Nucci M., Biasoli I., Akiti T., et al.A double-blind, randomized, place-bo-controlled trial of itraconazolecapsules as antifungal prophylaxisfor neutropenic patients. ClinInfect Dis 2000; 30:300-5.

  • 174.

    Bow E.J., Laverdiere M., Lus-sier N., Rotstein C. Antifungal pro-phylaxis in neutropenic patients: ameta-analysis of randomized-con-trolled trials [abstract 339A].Blood 1999; 94(Suppl 1):339A.

  • 175.

    Rolston K.V.I. Outpatient mana-gement of febrile, neutropenicpatients. Infections in Medicine1995; 12:12-5.

  • 176.

    Talcott J.A., Whalen A., Clark J.Home antibiotic therapy for low-risk cancer patients with fever andneutropenia: a pilot study of 30patients based on a validated pre-diction rule. J Clin Oncol 1994;12:107-14.

  • 177.

    DiNubile M.J. Stopping antibiotictherapy in neutropenic patients.Ann Intern Med 1988; 108:289-92.

  • 178.

    Lau R.C., Doyle J.J., Freed-man M.H., et al. Early discharge ofpediatric febrile neutropenic cancerpatients by substitution of oral forintravenous antibiotics. J PediatrHematol Oncol 1994; 11:417-21.

  • 179.

    Mullen C.A., Petropoulos D., Ro-berts W.M., et al. Economic andresource utilization analysis of out-patient management of fever andneutropenia in low-risk pediatricpatients with cancer. J PediatrHematol Oncol 1999; 21:212-8.

  • 180.

    DeLalla F. Antibiotic treatment offebrile episodes in neutropenic can-cer patients: clinical and economicconsiderations. Drugs 1997;53:789-804.

  • 181.

    Klastersky J. Current attitudes fortherapy for febrile neutropenia withconsideration to cost-effectiveness.Curr Opin Oncol 1998; 10:284-90.

  • 182.

    Gibson J., Johnson L., Snowdon L.,et al. A randomized dosage study ofceftazidime with single dailytobramycin for the empirical mana-gement of febrile neutropenia inpatients with hematological dise-ases. Int J Hematol 1994; 60:119-27.

  • 183.

    Lyman G.H., Kuderer N.M., Bla-ducci L. Economic impact of granu-lopoiesis stimulating agents on themanagement of febrile neutropenia.Curr Opin Oncol 1998; 10:291-6.

Просмотров
Поделились

Процитировали Crossref

Журнал: «Медицина целевые проекты» статья: Высокая результативность


Одним из приоритетных промотируемых препаратов онкологическогопортфеля российской компании-дистрибьютора ЗАО «Фирма ЕВРОСЕРВИС»  является препарат «Неостим» (МНН:Молграмостим)


Эффективность химиотерапии в большой степени зависит от интенсивности ее проведения. Однако интенсивность, наряду с прочими факторами, зачастую ограничена миелотоксичностью или повреждением костного мозга. Традиционным подходом для борьбы с миелотоксичностью химиотерапии является применение миелоцитокинов – полипептидов, ускоряющих пролиферацию и дифференцировку предшественников гемопоэза после их лекарственного повреждения, что позволяет сократить период нейтропении. Наибольшее распространение в практике получили миелоидные колониестимулирующие факторы (Г-КСФ и ГМ-КСФ). Причем в отличие от Г-КСФ ГМ-КСФ обладает выраженным поливалентным стимулирующим действием на различные ростки кроветворения.


К основным показаниям для применения ГМ-КСФ в гематологической и онкологической клинике следует отнести следующие:


·         Первичная профилактика нейтропении и связанной с ней инфекции.


Исследования ГМ-КСФ по первичной профилактике показали его высокую эффективность в снижении числа эпизодов нейтропенической лихорадки. Большой интерес представляют результаты рандомизированного исследования по применению ГМ-КСФ при проведении жесткой индукционной химиотерапии и в последующем периоде цитопении у 118 пожилых больных с острым нелимфобластным лейкозом. В этом исследовании было выявлено значительное сокращение общей смертности и смертности от инфекции в группе цитокина.


·        Вторичная профилактика нейтропении и инфекции. В случае когда уже первый цитостатический курс лечения сопровождался нейтропенией и повышением температуры, вероятность инфекционных осложнений при последующем лечении очень велика. В таких случаях показано назначение ГМ-КСФ после второго и последующих курсов химиотерапии.


Также целесообразно назначение миелоцитокинов пациентам с миелодиспластическим синдромом, имевшим в анамнезе нейтропенические инфекционные осложнения. В контролируемом исследовании, где ГМ-КСФ назначался после второго курса химиотерапии у пациентов, имевших фебрильную нейтропению после первого курса, отмечено 3–5-кратное снижение частоты этого осложнения.


 


Применение ГМ-КСФ при развившейся нейтропении и нейтропенической инфекции


 


Нейтрофилы играют важную роль в защите организма от инфекции. Учитывая способность миелоцитокинов увеличивать количество нейтрофилов и макрофагов, а также усиливать их противоинфекционные свойства (хемотаксис и фагоцитоз), ГМ-КСФ целесообразно использовать при уже развившейся нейтропении и инфекции совместно с антибиотиками. Проведенные контролируемые исследования по применению миелоцитокинов у больных с уже развившейся нейтропенией и инфекцией показали, что при глубоком падении нейтрофилов (менее 100 клеток) применение ГМ-КСФ вместе с антибиотиками показало значительно лучший эффект антибиотикотерапии в группе цитокина при лечении тканевой верифицированной инфекции (100% эффективности против 59% в группе плацебо). Потребность в проведении противогрибковой терапии снижалась с 11 до 6% (5). Последний факт достаточно важен, если принять во внимание токсичность некоторых противогрибковых препаратов.


 


Получение клеток-предшественников гемопоэза для трансплантации


 


Во многих случаях клетки – предшественники гемопоэза необходимо вывести из-под токсического воздействия химиопрепаратов путем их выделения и заморозки на время химиотерапии либо заместить их донорскими (трансплантация). Таким образом, они не подвергаются воздействию цитостатиков и способны полностью восстанавливать нормальное кроветворение в течение 2–4 недель после реинфузии. Данная методика позволяет увеличить разовые дозы для некоторых химиопрепаратов в 2–10 раз.


ГМ-КСФ способен увеличивать миграцию клеток – предшественников гемопоэза из костного мозга в периферическую кровь. При помощи ГМ-КСФ можно получить кроветворные клетки из периферической крови в значительно большем количестве, чем из костного мозга, что приводит к более быстрому восстановлению гемопоэза после сверхвысокодозной химиотерапии.


 


Повышение эффективности индукционной химиотерапии острых нелимфобластных лейкозов


 


 Многие химиопрепараты действуют циклоспецифически, другими словами, их разрушающий эффект значительно более выражен в клетках, находящихся в активной фазе деления. Как уже было сказано, ГМ-КСФ способен переводить нормальные клетки гемопоэтической системы в активную фазу пролиферации. Этот же эффект он вызывает в опухолевых клетках, относящихся к системе гемопоэза, например в лейкемических бластах. Данное свойство цитокинов легло в основу их включения в схемы цитостатической терапии острых нелимфобластных лейкозов.


Таким образом, проведенный анализ эффективности клинического применения ГМ-КСФ показывает, что при первичной профилактике нейтропений, развившейся нейтропении и нейтропенической инфекции, а также для получения клеток для последующей трансплантации применение ГМ-КСФ наиболее эффективно. Также применение ГМ-КСФ позволяет достичь более высоких результатов в процессе индукционной терапии острых нелимфобластных лейкозов.


 


 


 


 

Амбулаторное лечение людей с раком в случае развития фебрильной нейтропении низкого риска — Rivas‐Ruiz, R — 2019

Амбулаторное лечение онкологических пациентов с фебрильной нейтропенией низкого риска эффективно.

Вопрос обзора
Является ли амбулаторное лечение антибиотиками безопасным и эффективным у людей с раком с низким уровнем нейтрофилов (тип белых кровяных клеток) и лихорадкой (известной как «фебрильная нейтропения»), обычно развивающимися в результате химиотерапии?

Актуальность
Нейтрофилы (тип белых кровяных клеток) – ключевое звено в борьбе с бактериальными инфекциями. Пациенты, получавшие лечение по поводу рака, часто имеют низкий уровень нейтрофилов – нейтропению, обычно из‐за химиотерапии. Это делает их восприимчивыми к инфекции, которая может очень быстро стать серьезной и потенциально жизнеугрожающей. Это называется нейтропеническим сепсисом. В течение многих лет пациенты с раком, у которых развивалась лихорадка с нейтропенией (нейтропеническая лихорадка), получали антибиотики для предотвращения тяжелого нейтропенического сепсиса. В зависимости от длительности нейтропении, а также типа рака, возраста и других симптомов, пациенты могут относиться к двум группам риска: высокого или низкого риска развития серьезной инфекции. В последнее время было доказано, что пероральный прием антибиотиков (внутрь в жидких или таблетированных формах) также эффективен, как внутривенное введение (инъекция лекарства в вену). Однако, неясно, является ли лечение в амбулаторных условиях таким же безопасным, как в условиях стационара.

Характеристика исследований
Информация для обзора была взята из десяти исследований (994 участника). В этих десяти исследованиях амбулаторная антибиотикотерапия (491 участник) сравнивалась со стационарным лечением (503 участника) у людей с раком, у которых развилась фебрильная нейтропения. Шесть исследований проводились среди взрослых (628 участников), а четыре среди детей (366 участников). В этих десяти испытаниях эффективность сравнивалась по исчезновению симптомов инфекции (в основном, лихорадки), а в девяти исследованиях оценивалось влияние на смертность. В восьми исследованиях регистрировали число дней лечения лихорадки до ее разрешения. В пяти исследованиях сравнивали продолжительность нейтропении у амбулаторных и стационарных пациентов. В пяти исследованиях анализировали продолжительность приема антибиотиков, а в шести – длительность госпитализации. В двух исследованиях оценивали качество жизни пациентов.

В восьми исследованиях из десяти амбулаторная антибиотикотерапия была частью программы ранней выписки, т.е. антибиотики назначали на несколько дней в стационаре, а затем участники выписывались домой. В двух других исследованиях прием антибиотиков начинался дома.

Основные результаты
Вероятно, амбулаторная антибиотикотерапия так же эффективна, как и стационарная, в улучшении симптомов инфекции, включая уменьшение лихорадки, у людей (у детей и взрослых) с раком, у которых развилась фебрильная нейтропения. Различия между амбулаторным и стационарным лечением в смертности были малы или отсутствовали, равно как и в длительности антибиотикотерапии или частоте неблагоприятных событий, связанных с приемом антибиотиков. Амбулаторное лечение может снизить число дней стационарного лечения пациентов.

Уверенность в доказательствах
В целом, уверенность в исследованиях была средней.

Лихорадочные состояния | Интернет-издание «Новости медицины и фармации»

В предыдущем номере мы обратили ваше внимание на некоторые причины возникновения лихорадки у больных на догоспитальном этапе и тактику обследования пациентов. Продолжаем эту тему.

Под лихорадкой (повышение температуры тела в результате инфекции) понимают защитно-приспособительную реакцию организма с повышением температуры тела выше 37,20С (выше 37,80С в прямой кишке). Лихорадку могут вызвать вирусы, бактерии, грибы, паразиты и другие агенты.

Лихорадка есть часть метаболических, эндокринных, неврологических и иммунных изменений, вызванных ИЛ-1, который ранее называли эндогенным пирогеном. ИЛ-1, выделяясь из мононуклеарных макрофагов под влиянием различных антигенов, активирует гипоталамус с последующим избыточным образованием тепла, задержкой теплоотдачи и возникновением лихорадки.

Классификация

По повышению температуры лихорадку делят на субфебрильную (37,2-37,90С), умеренно фебрильную (38,0-38,90С), высокую, или фебрильную (39,0-40,00С), и гипертермическую, или гиперпиретическую, — выше 40,00С. По длительности лихорадка бывает короткой (менее 2 недель) и длительной (более 2 недель), лихорадка неясного генеза может сохраняться более 3 недель.

По типу лихорадку делят на постоянную — суточные колебания не более 10С, ремиттирующую, или, как ее еще называют, послабляющую. В этих случаях колебания температуры более 1оС и она не снижается до нормальной. Бывает также интермиттирующая, или перемежающаяся (периоды нормальной и высокой температуры в течение суток), извращенная, или обратная, — более высокая в утренние часы, истощающая, или гектическая, — высокая температура тела с резким снижением или повышением, и неправильная — отсутствие каких-либо закономерностей.

В 1961 г. Petersdorf и Beeson предложили определение лихорадки неясного генеза (ЛНГ):

— повышение температуры выше 38,3оС при повторных измерениях;

— продолжительность лихорадки более 3 недель;

— невозможность установить диагноз, несмотря на обследование пациента в условиях стационара в течение недели.

Спустя 30 лет Durack и Street предложили новую систему классификации лихорадки неясного генеза:

— классическая;

— нозокомиальная;

— нейтропеническая;

— ВИЧ-ассоциированная.

Классическая ЛНГ. Этот тип ЛНГ приблизительно соответствует первоначальному определению Retersdorf и Beeson; отличие только в том, что для определения этого типа требовалось обследование в условиях стационара в течение недели. Новое определение шире; ЛНГ диагностируется при отсутствии выявленной причины после 3 амбулаторных визитов, или при не менее чем 3-дневном обследовании в стационаре, или после продуманного и инвазивного амбулаторного обследования в течение недели. По мнению Gelfand и Dinarello, при наличии других критериев ЛНГ для установления такого диагноза является достаточной продолжительность лихорадки в течение 2 нед.

Нозокомиальная ЛНГ. При нозокомиальной ЛНГ температура 38,3oC при нескольких измерениях отмечается у госпитализированных пациентов, получающих интенсивную терапию, при этом при поступлении не было признаков инфекции и пациент не находился в инкубационном периоде. Диагноз ЛНГ устанавливается, если причина повышения температуры не выяснена в результате 3 дней обследования, в том числе после как минимум 2-дневной инкубации микробиологических культур. Возможными причинами ЛНГ у госпитализированных больных являются скрытые нозокомиальные инфекции, инфицирование внутрисосудистых катетеров, повторные тромбоэмболии ветвей легочной артерии, обусловленные гемотрансфузией вирусные инфекции и лекарственная лихорадка. В таких условиях следует сконцентрировать внимание на местах, в которых может локализоваться скрытая инфекция (например, придаточные пазухи носа у интубированных пациентов, протезы), или на нозокомиальных осложнениях типа калькулезного холецистита, псевдомембранозного колита (исследуется кал на токсин Clostridium difficile), побочных эффектах лекарственных средств. Обязателен посев крови на стерильность. Следует провести также УЗИ и компьютерную томографию органов брюшной полости, сцинтиграфию с меченными индием-111 лейкоцитами или иммуноглобулинами, рентгенографию придаточных пазух носа, прекратить прием подозреваемых в появлении ЛНГ лекарственных средств.

Нейтропеническая ЛНГ. Такое состояние определяется как температура тела 38,3oC при нескольких измерениях у пациентов, у которых количество нейтрофилов менее 500 на 1 мкл, или падение его до этого уровня ожидается в течение 1-2 дней. Диагноз нейтропенической ЛНГ ставится, если причина не выявлена в результате 3 дней обследования, в том числе после как минимум 2-дневной инкубации микробиологической культуры. У пациентов с нейтропенией часто встречаются локальные бактериальные или грибковые инфекции, бактериемия, инфекции, связанные с сосудистыми катетерами (в том числе септический тромбофлебит) и перианальные инфекции. Часты инфекции, вызванные кандидой и аспергиллезом. Иногда причиной ЛНГ у этой группы больных являются вирус простого герпеса или цитомегаловирус. Хотя пациенты этой группы поправляются достаточно быстро, последствия нелеченой инфекции могут быть катастрофическими.

ВИЧ-ассоциированная ЛНГ. Диагноз ВИЧ-ассоциированной ЛНГ может быть установлен при температуре тела 38,3oC при нескольких измерениях, безрезультатном обследовании на протяжении более 4 нед. амбулаторно или 3 дней в условиях стационара (включая инкубацию микробиологической культуры минимум 2 дня) и доказанном инфицировании ВИЧ. В этой группе пациентов ВИЧ-инфекция сама может быть причиной лихорадки. Возможными причинами ЛНГ у этой категории больных могут быть инфекции, вызванные Micobacterium avium или Micobacterium intracellulare, цитомегаловирусом, Pneumocystis carinii, а также токсоплазмоз, туберкулез, сальмонеллез, криптококкоз, гистоплазмоз, неходжкинские лимфомы и (что особенно важно) воздействие лекарственных средств.

Классификация ЛНГ* 

Категория:

— нозокомиальная;

— нейтропеническая;

— ВИЧ-ассоциированная;

— классическая.

Группы пациентов:

— госпитализированные, не имеющие признаков инфекции при поступлении;

— лица с количеством нейтрофилов менее 500 на 1 мкл либо те, у которых прогнозируется достижение этого уровня в течение 1-2 дней;

— ВИЧ-инфицированные;

— все остальные при продолжительности лихорадки более 3 нед.

Примеры причин:

— септический тромбофлебит, псевдомембранозный колит, лекарственная лихорадка;

— перианальные инфекции, аспергиллез, кандидемия;

— инфекции, вызванные Micobacterium avium, Micobacterium intracellulare, туберкулез, неходжкинская лимфома, лекарственная лихорадка;

— инфекции, злокачественные новообразования, воспалительные заболевания, лекарственная лихорадка.

В заключение в предложенных вашему вниманию клинических заметках позвольте остановиться на неинфекционной лихорадке.

Помимо лихорадки воспалительного происхождения имеется неинфекционная лихорадка (без признаков воспаления), обусловленная другими причинами, в том числе центрального генеза (при повреждении различных отделов ЦНС — кровоизлияние, опухоль, травма, отек мозга, дефекты развития), психогенного (неврозы, психические расстройства, эмоциональное перенапряжение, воздействие гипноза), резорбционного (ушиб, сдавление, ожог, некроз, асептическое воспаление, гемолиз) и лекарственного (энтеральное или парентеральное введение ксантиновых препаратов, эфедрина, метиленовой сини, антибиотиков, дифенина, сульфаниламидов). Лихорадка без признаков воспаления может быть также обусловлена синдромом малых признаков или паранеопластическим синдромом (похудание, снижение аппетита и работоспособности, миастения, артропатия, параонкологические дерматозы). При всех указанных ситуациях показана симптоматическая терапия основных синдромов, назначение жаропонижающих средств и при необходимости госпитализация в профильный стационар.

При сохраняющейся в течение двух и более недель лихорадке и отсутствии анамнестических и физикальных признаков, свидетельствующих о заболеваниях, перечисленных выше, тактика зависит от наличия или отсутствия синдромов, характерных для так называемых общих заболеваний (коллагенозы, болезни крови, лимфопролиферативные процессы и др.). Среди этих синдромов выделяют суставно-кожно-мышечный (возникает при ревматоидном полиартрите, системной красной волчанке, дерматомиозите, узелковом периартериите, бруцеллезе, трихинеллезе и др.), лимфоаденопатию (с наибольшей частотой возникает при инфекционном мононуклеозе, остром лейкозе и хроническом лимфолейкозе, лимфогранулематозе, лимфосаркоме, реактивном лимфадените, саркоидозе, туберкулезе, метастатическом поражении лимфоузлов и др.), спленомегалию (наблюдается при сепсисе, абсцессе или туберкулезе селезенки, малярии, остром лейкозе, хроническом лимфолейкозе, инфекционном мононуклеозе, лимфо-гранулематозе, лимфосаркоме и др.), гепатомегалию (сопровождает течение холангита, абсцесса или первичного рака печени, метастатического поражения печени и др.), анемию (чаще встречается при апластической, гемолитической или В12-дефицитной анемиях, нагноительных процессах, раке желудка или кишечника, гипернефроме, сепсисе, остром лейкозе, туберкулезе и др.), поражения легких, плевры и средостения (возникают при пневмонии, туберкулезе легких, бронхогенном раке, абсцессе легкого, эмпиемы плевры, пневмокониозах, периодической болезни, лимфогранулематозе, лимфосаркоме, диффузных поражениях легких, фиброзирующем альвеолите, саркоидозе легких и др.), поражения сердечно-сосудистой системы (при ревмокардите (первичный или возвратный), инфекционном эндокардите, синдроме Дресслера, миксоме предсердий, рецидивирующей тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), неспецифическом аортоартериите, височном артериите, флеботромбозе и др.), мочевой синдром (может быть вызван пиелонефритом, туберкулезом почек, сепсисом, инфекционным эндокардитом, гипернефромой, ревматоидным артритом и др.), поражения органов желудочно-кишечного тракта (часто возникают при нагноительных процессах в брюшной полости, региональном илеите, неспецифическом язвенном колите, злокачественных новообразованиях, туберкулезном перитоните, лимфогранулематозе, лимфосаркоме и др.) и поражения кожи (аллергические и псевдоаллергические реакции, рожистое воспаление, узловатая эритема, паранеопластические кожные синдромы, коллагеномы, склеродермия, дерматомиозит и др.).

На основании данных синдромов и их сочетаний можно выделить следующие группы заболеваний.

— Генерализованные или локальные инфекции (сепсис, туберкулез, абсцессы различных локализаций, бактериальный эндокардит).

— Злокачественные опухоли, в том числе и гемобластозы.

— Системные заболевания соединительной ткани (ревматические болезни, системные васкулиты).

— Лимфопролиферативные заболевания.

При диагностике таких заболеваний больные направляются в терапевтический стационар.

Показаниями для назначения жаропонижающих средств у взрослых служат лихорадка более 39,0оС у больных без осложнений и сопутствующих заболеваний и более 38,0оС у больных с сопутствующими заболеваниями (застойная сердечная недостаточность, болезни печени, почек; психические заболевания, сахарный диабет, судорожный синдром в анамнезе). В случае сочетания лихорадки и воспалительных изменений назначают нурофен (ибупрофен): разовая доза 400 мг, суточная — 600-1200 мг, или парацетамол (при сочетании лихорадки с болевым синдромом): разовая доза 0,5-1 г, суточная доза до 4 г.

 

Продолжение следует

Список литературы находится в редакции

Нейтропеническая лихорадка

Реферат

Нейтропения определяется как аномально низкое абсолютное количество нейтрофилов (АНК), которое в дальнейшем может быть определено как тяжелое или глубокое (см. Ниже). У получателей химиотерапии часто будет сниженный АНК, что приводит к повышенному риску инфекций, особенно из бактериальных источников. Нейтропения традиционно стратифицируется по риску в зависимости от продолжительности и глубины нейтропении. Пациенты, получающие химиотерапию при остром миелогенном лейкозе (ОМЛ) и трансплантации стволовых клеток (SCT), часто считаются пациентами с нейтропенией высокого риска из-за значительной глубины и продолжительности нейтропении.Смертность, связанная с фебрильной нейтропенией, составляет до 11% и может достигать 50% при тяжелом сепсисе или септическом шоке. За счет стратификации риска нейтропении и вытекающей из нее нейтропенической лихорадки цель состоит в том, чтобы снизить результирующую заболеваемость и смертность (Taplitz et al., J Clin Oncol 36: 3043–3054).

Ключевые слова: Количество нейтрофилов (ANC), тяжелая нейтропения, глубокая нейтропения, нейтропеническая лихорадка, лекарственная лихорадка, мукозит, вызванный химиотерапией, опухолевая лихорадка, лихорадка, связанная с переливанием крови, болезнь трансплантат против хозяина, фактор роста, синдром восстановления миелоида, приживление трансплантата синдром

Нейтропеническая лихорадка (НПФ)

Были описаны две категории нейтропенической лихорадки.Инфекция NPF на микробиологической основе определяется, когда культура изолирует организм. С другой стороны, клинически задокументированный НПФ присутствует, когда есть высокое клиническое подозрение на инфекцию на основании результатов физикального обследования или радиологического тестирования, но есть отрицательные микробиологические исследования. При разработке НПФ инфекционное происхождение может быть идентифицировано микробиологически и / или клинически только в 30–50% случаев [2]. Это часто связано с неполным медицинским осмотром или несвоевременным сбором образцов, таких как биопсия или аспирация, из-за сопутствующей тромбоцитопении.Эти пациенты имеют тенденцию к улучшению после эмпирической терапии антибиотиками, которая предполагает скрытую инфекцию. Однако другие неинфекционные причины лихорадки, такие как мукозит, вызванный химиотерапией, опухолевая лихорадка, лихорадка, связанная с переливанием крови, лекарственная лихорадка или болезнь «трансплантат против хозяина», также должны рассматриваться как потенциальные причины необъяснимой лихорадки [3]. Частично считается, что опухолевая лихорадка связана с высвобождением цитокинов раковыми клетками, и обычно это диагноз исключения. Лекарственная лихорадка не является редкостью, особенно из-за определенных химиотерапевтических препаратов или факторов роста.Тщательно детально ориентированный анамнез, согласование лекарств и физический осмотр важны для выявления закономерностей между лекарствами и кривыми лихорадки. Лекарственную лихорадку следует подозревать при наличии сыпи, периферической эозинофилии и повышении уровня трансаминаз. Эти сопутствующие симптомы присутствуют не всегда.

Мукозит — частая причина нейтропенической лихорадки. Он часто развивается при продолжающемся повреждении слизистого барьера в результате токсических эффектов химиотерапии, допускающих микро- или макротранслокацию бактериальных организмов из желудочно-кишечного тракта в системную систему.Микротранслокация приводит в основном к воспалительному синдрому с отрицательными посевами крови, но с перемежением с NPF, тогда как макротранслокация проявляется с положительными посевами крови. Мукозит, вызванный химиотерапией, и реже мукозит, вызванный лучевой терапией, может поражать весь желудочно-кишечный тракт, включая полость рта. Исследования показали, что это может быть более важной причиной инфекции, чем сама нейтропения у онкологических больных [4].

Другие неинфекционные причины лихорадки, которые нельзя игнорировать, включают венозную тромбоэмболию, легочную эмболию, надпочечниковую недостаточность и инсульт.Микробиологически подтвержденные инфекции включают катетер-ассоциированную бактериемию, бактериальную транслокацию из желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы или дыхательных путей или инфекции кожи и мягких тканей [2].

При обследовании пациента с нейтропенической лихорадкой, синдром восстановления миелоида и синдром приживления трансплантата — два других феномена, которые следует принимать во внимание. Синдром восстановления миелоида похож на синдром восстановления иммунитета, наблюдаемый у пациентов с ВИЧ после начала антиретровирусной терапии (АРТ).С добавлением АРТ происходит переход от состояния с подавленным иммунитетом к провоспалительному состоянию. При гематологических злокачественных новообразованиях это происходит в течение 15 дней после восстановления нейтрофилов и проявляется в виде лихорадки. В этих обстоятельствах необходимо исключить суперинфекцию, прежде чем рассматривать вопрос о прекращении приема противомикробных препаратов [5]. Синдром приживления, который чаще встречается у пациентов, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток, чем при СКТ, вызывает лихорадку, сыпь и легочные инфильтраты в начале приживления; я.е. восстановление нейтрофилов. Если у пациента наблюдается агрессивный и симптоматический синдром приживления трансплантата, можно рассмотреть возможность применения стероидов. Пациенты с раком груди, предыдущая монотерапия и недавнее использование G-CSF, по-видимому, имеют более высокий риск развития этого синдрома [6].

Microbiology

Причины инфекции кровотока, вызывающей нейтропеническую лихорадку, изменились с использованием постоянных катетеров и развитием методов химиотерапии. Отмечается повышенная частота бактериемии с грамотрицательными микроорганизмами по сравнению с грамположительными, с Enterobacteriaceae sp.является более преобладающим, за ним следуют P. aeruginosa, и другие грамотрицательные бактерии. К сожалению, использование профилактических антибиотиков привело к увеличению частоты резистентных патогенов, таких как бета-лактамаза расширенного спектра (БЛРС), продуцирующая Enterobacteriaceae , и патогены, устойчивые к карбапенемам. Грамположительные бактерии продолжают оставаться важной причиной бактериемии. Staphylococcus aureus , включая устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA), коагулазонегативный стафилококк, стрептококк группы viridans и энтерококки , особенно устойчивые к ванкомицину Enterococcus (VRE) [2].Анаэробные бактерии не так распространены, но были связаны с полимикробной бактериемией и у пациентов, перенесших абдоминальные операции. Грибковые инфекции менее распространены по сравнению с бактериальными инфекциями как причина лихорадки на ранней стадии нейтропении. Когда они были идентифицированы, Aspergillus sp. и Candida sp. являются наиболее распространенными. Частота штаммов C. albicans , отличных от , увеличивается из-за избирательного давления продолжающегося профилактического применения флуконазола [2].Наибольшим фактором риска заражения плесенью является глубокая и продолжительная нейтропения (т.е. 14 дней и более при ЧСС <100).

Ведение

Ведение нейтропенической лихорадки сначала начинается с обсуждения подходящей профилактики, которая стратифицирована по риску на основе ожидаемой продолжительности нейтропении [1]. Оптимальное время для выбора режима лечения нейтропенической лихорадки в будущем — во время первоначальной консультации консультанта по инфекционным заболеваниям после обсуждения всех рисков, стратифицирующих прошлые медицинские проблемы для конкретного пациента, включая, помимо прочего, предыдущие инфекции, особенно при нейтропении.Кроме того, профилактика против Pseudomonas и других Enterobacteriaceae имеет первостепенное значение для этой популяции. К сожалению, Pseudomonas продолжает оставаться серьезной причиной нейтропенической лихорадки. Другие кишечные грамотрицательные палочки (GNR) являются важными источниками бактериемии после индуцированного химиотерапией повреждения слизистой оболочки, приводящего к мукозиту / энтериту и бактериальной транслокации [2].

Факторы риска фебрильной нейтропении

Риск фебрильной нейтропении зависит не только от продолжительности и степени нейтропении, но и от других факторов, связанных с демографическими характеристиками пациента, например, рассматриваемого злокачественного новообразования или применяемой схемы лечения [ 1].Наибольший риск НПФ наблюдается у пациентов с глубокой и длительной нейтропенией после индукционной химиотерапии острого лейкоза и на стадии до приживления после инфузии SCT. Обобщает основные факторы риска.

Таблица 1

Общие факторы риска нейтропенической лихорадки

900a

Факторы, связанные с Высокий риск
Факторы / характеристики пациента Пожилой возраст
Низкий статус работоспособности
Низкий альбумин
Предыдущий эпизод нейтропении
Наличие сопутствующих заболеваний
Злокачественные новообразования Острый лейкоз
Миелодиспластический синдром (МДС)
Лимфома высокой степени тяжести
Неходжкинская лимфома (НХЛ) / миелома
Повышенный риск на поздней стадии, ремиссии или рецидива или рецидива
Схема лечения Высокие дозы антрациклинов, цисплатина, ифосфамида, циклофосфамида, этопозида или 72
Ремиссия-индукция и спасательная химиотерапия
Продолжительность и степень желудочно-кишечного / орального мукозита

Первичная профилактика

С точки зрения антимикробной профилактики существует трехсторонний подход.Первый зубец — антибактериальный. Второй — противогрибковый, третий — противовирусный [1]. Традиционно антибактериальная профилактика используется, прежде всего, для предотвращения инвазивной инфекции Pseudomonas (PSA), поэтому используют ципрофлоксацин или левофлоксацин. Левофлоксацин — лучший выбор, если есть сопутствующая потребность в стрептококке группы viridans (VGS) из-за проблем с зубами или деснами. Если у пациента наблюдается удлинение интервала QT или у него непереносимость фторхинолона, альтернативным вариантом антибактериальной профилактики является цефдинир или цефподоксим [1].К сожалению, при таком подходе существует повышенный риск бактериемии pseudomonas из-за отсутствия покрытия пероральными цефалоспоринами. Первичная профилактика рекомендуется пациентам с высоким риском фебрильной нейтропении или с глубокой и длительной нейтропенией (ANC ≤100 в течение> 7 дней), например пациентам с AML / MDS или SCT, получающим миелоаблативные схемы кондиционирования. Текущие руководства не рекомендуют рутинную профилактику у пациентов с нейтропенией низкого риска, например, с солидными опухолями [1, 7].В связи с увеличением количества микроорганизмов с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) в некоторых регионах мира, включая северо-восток США, показатели устойчивости к лекарственным препаратам для ПСА, а также других грамотрицательных стержней (ГНР), использующих антибактериальную профилактику, выше. бесполезен и только увеличивает риск заражения Clostridium difficile (CDI) (Таблицы и).

Таблица 2

Неинфекционные причины лихорадки у онкологических больных

Мукозит
Болезнь трансплантата против хозяина (РТПХ)
Синдром восстановления миелоида
Синдром предприживления
Лекарственная лихорадка
Опухолевая лихорадка
Тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболия
Инсульт
Лихорадка, связанная с переливанием крови
Лихорадка вторичная по отношению к G-CSF / GM-CSF
Радиационные лихорадки

Таблица 3

Микробиология инфекций при фебрильной нейтропении

900 П.aeruginosa , 10%

)

Аденовирусы

Бактериальные Грамотрицательные патогены (инфекции кровотока)
Enterobacteriaceae, 2462
Acinetobacter , 2%
Другие грамотрицательные бактерии, 3%
Грамположительные патогены (инфекции кровотока)
S. aureus , 6%
Коагулазонегативные стафилококки, 25%
Стрептококки группы Viridans, 5%
Энтерококки , 5%
Другие грамположительные, 6%
Clostridium difficile (G инфекции)
Helicobacter pylori (инфекции ЖКТ)
Salmonella и Shigella (редко)
Mycoplasma pneumoniae (легочные инфекции)
Chlamydia (пневмония) инфекции)
Туберкулез
Грибковые Candida spp.
P. jirovecii
Cryptococci
Aspergillus spp.
Mucorales
Fusarium
Scedosporium
Вирус Вирус простого герпеса (реактивация у 60% серопозитивных на ВПГ)
Вирус гепатита В и реактивация вируса гепатита С
Цитомегаловирус (CMV)
Респираторно-синцитиальный вирус (RSV)
Грипп A или B
Парагрипп 1–4
Метапневмовирус
Аденовирусы
Риновирусы / энтеровирус
Норовирус
Другие патогены Стронгилоидоз
Лейшманиоз, трипаносомоз, малярия

Выбор препарата для первичной противогрибковой профилактики зависит от текущего выбора препарата пациентом. s состояние (статус заболевания, нынешняя и прошедшая химиотерапия, наличие в анамнезе грибковых инфекций и потенциальные воздействия на протяжении всей жизни).Важно провести стратификацию риска, чтобы адекватно оценить вероятность перед тестированием инвазивной инфекции дрожжей по сравнению с инфекцией плесени у пациентов с нейтропенией. Например, острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), подвергающийся индукционной химиотерапии, может быть кандидатом для первичной профилактики вориконазолом из-за риска нейтропении у пациента, ожидающего нейтропении более 14 дней (известный фактор риска инвазивной инфекции плесени). Профилактика против инвазивного вируса Aspergillus sp. Инфекции, вызванные посаконазолом, рассматриваются у пациентов старше 13 лет, проходящих интенсивную химиотерапию по поводу ОМЛ или МДС [1].С другой стороны, у пациента с приближающейся нейтропенией по поводу SCT продолжительность нейтропении может быть менее 14 дней, поэтому флуконазола или эхинокандина будет достаточно для профилактики против Candida sp. Противогрибковая профилактика рекомендуется пациентам, у которых ожидается глубокая длительная нейтропения, например, пациентам с ОМЛ / МДС или пациентам с СКТ [1]. Подобно антибактериальной профилактике, профилактика плесени не рекомендуется для солидных опухолей. Схемы, связанные с повышенным риском инфицирования Pneumocystis jirovecii , такие как пациенты, принимающие аналоги пурина или пациенты, принимающие ≥20 мг преднизона в течение более 1 месяца, должны получать триметоприм-сульфаметоксазол в идеале в ежедневной дозировке для повышения приверженности.При непереносимости или аллергии на триметоприм-сульфаметоксазол можно рассмотреть альтернативы, такие как дапсон, атоваквон или пентамидин в форме аэрозоля [1]. Перед применением дапсона рекомендуется убедиться, что у пациента имеется достаточный уровень G6PD.

Что касается противовирусной профилактики, серопозитивные по ВПГ пациенты, проходящие индукционную терапию лейкозом или SCT, должны получать профилактику. Что касается первичного простого герпеса или профилактики ветряной оспы, традиционно используется ацикловир в дозе 400 мг два раза в день или 800 мг два раза в день внутрь.По конкретным показаниям, таким как предыдущие прорывные инфекции во время приема ацикловира, пациент может рассматриваться как кандидат на пролекарство, такое как фамцикловир или валацикловир, для профилактики при нейтропении. Тенофовир или энтекавир рекомендуются пациентам, которые подвержены риску реактивации гепатита B во время химиотерапии или иммунотерапии, истощающей B-клетки [1, 2] (Таблицы и).

Таблица 4

Система оценки MASCC для выявления пациентов с онкологическими заболеваниями и ЛН с низким риском медицинских осложнений

Бремя ФН с отсутствием или легкими симптомами 5
Без гипотонии 5
Нет ХОБЛ 4
Солидная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль без предшествующей грибковой инфекции 4
Нет обезвоживания, требующего внутривенного введения жидкостей 3
Бремя ФН с умеренными симптомами 3
Амбулаторный статус 3
Возраст <60 2
Максимальный балл 26, ≥ 21 низкий риск

Таблица 5

Клинический индекс стабильной фебрильной нейтропении (CISNE)

Пояснительная переменная
Восточная Статус эффективности совместной онкологической группы ≥ 2 2
ХОБЛ 1
Хроническое сердечно-сосудистое заболевание 1
Критерии общей токсичности Национального института рака мукозит ≥ 2 1
Моноциты <200 мкл 1
Гипергликемия, вызванная стрессом 2

Вторичная профилактика

При оценке пациента на предмет надвигающейся нейтропении группа специалистов по инфекционным заболеваниям (ID) должна изучить историю болезни пациента.В общем, если конкретная инфекция развивается во время нейтропении, существует опасение, что пациент будет подвержен риску реактивации / рецидива той же инфекции при повторном создании такой же ситуации, то есть нового эпизода нейтропении. Лекарства, которые использовались (применялись) для лечения первоначальной инфекции, следует повторно рассматривать как идеальные препараты для возобновления, когда у пациента развивается нейтропения во время последующих эпизодов. Создавая ту же среду, которая в первую очередь приводит к инфекции, пациент теперь подвергается риску повторения этой инфекции.Например, если вориконазол использовался для лечения грибковой пневмонии во время индукционной химиотерапии, следует рассмотреть возможность возобновления приема вориконазола для вторичной профилактики надвигающейся нейтропении, ожидаемой во время ТКТ [1, 8].

Другие соображения

Роль гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) в профилактике временами противоречива. Было показано, что G-CSF уменьшает продолжительность и степень нейтропении и снижает риск фебрильной нейтропении при солидных опухолях, однако он не показал снижения риска фебрильной нейтропении или снижения смертности при гематологических злокачественных новообразованиях.В целом рекомендуется назначать Г-КСФ пациентам, которые находятся на режимах химиотерапии, у которых, как известно, повышается риск фебрильной нейтропении на 20% или при наличии сопутствующих заболеваний, но более низкий риск [7].

Также следует учитывать гигиену рук, диету и другие факторы окружающей среды. Рекомендуется избегать недоваренного мяса, непастеризованного молока, непастеризованного сыра или неочищенных фруктов и овощей, если они не вымыты должным образом в домашних условиях [1, 2]. Кроме того, пациенты с нейтропенией в амбулаторных условиях должны избегать контакта с окружающей средой, содержащей высокие концентрации переносимых по воздуху спор грибов, такой как строительные / ремонтные участки, интенсивное садоводство и копки [1, 2].В соответствии с тем же принципом минимизации воздействия растительного вещества, пациентам с нейтропенией или приближающейся нейтропенией не рекомендуется употреблять табачные изделия или продукты из марихуаны из-за теоретического риска грибковой пневмонии.

Амбулаторное и стационарное лечение

Ведение пациентов с нейтропенией, у которых наблюдается повышенная температура, можно разделить на стационарное и амбулаторное. Также важно определить пациентов, поступающих в амбулаторное учреждение, которым потребуется направление в стационар [1] (Таблицы и).

Таблица 6

Группа Характеристика
I Стационарные (на момент начала лихорадки)
II Амбулаторные пациенты с острой коморбидностью, требующие госпитализации
III Амбулаторные пациенты без сопутствующих заболеваний, но без неконтролируемого рака
IV Амбулаторные пациенты с контролируемым раком и без коморбидности

Таблица 7

Спектр антимикробной активности при нейтропенической лихорадке

Псевдобактерия охват Энтерококковое покрытие Покрытие ESBL
Антипсевдомонадный цефалоспорин (т.е. цефепим) +
Пип-тазо + + ++ ±
Антипсевдомонадный карбапенем (например, меропенем) + + + +

Когда онкологический больной с лихорадкой и нейтропенией приходит в отделение неотложной помощи для обследования, следует предполагать наличие инфекционной причины, пока не будет доказано обратное.В соответствии с клиническими рекомендациями IDSA 2010 г., оценку следует проводить в течение 15 минут после осмотра при сортировке. Должны быть выполнены полный анамнез, а также физические и соответствующие лабораторные исследования, включая общий анализ крови (CBC), тест функции почек, уровень молочной кислоты и тест функции печени. Культуры крови следует собирать из разных мест, включая периферическую палочку, а также посевы из каждого просвета центрального катетера пациента, если таковой имеется. Другие культуры, такие как моча, спинномозговая жидкость, и изображения, такие как рентген грудной клетки, получают по клиническим показаниям.Патенты с гриппоподобными симптомами должны быть проверены на грипп, в идеале, с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Эмпирическую антимикробную терапию следует назначить в течение 1 часа с момента обращения в реанимацию [1]. Для НПФ эмпирически следует назначать антипсевдомонадный B-лактам или карбапенем. Дополнительное грамположительное покрытие рекомендуется только при подозрении на грамположительную инфекцию, такую ​​как инфекция линии или инфекция мягких тканей, когда показано добавление ванкомицина внутривенно [1].Эмпирические схемы НПФ предназначены для корректировки с учетом факторов риска пациента, то есть известной колонизации БЛРС и потребности в эмпирическом меропенеме. Традиционно, если пациент колонизирован MRSA, рекомендуется эмпирическое 48-часовое внутривенное введение ванкомицина, линезолида или даптомицина. Если у пациента колонизирован энтерококк, устойчивый к ванкомицину (VRE), следует рассмотреть возможность 48-часового эмпирического применения даптомицина или линезолида для НПФ. Организмы, продуцирующие карбапенамазу в анамнезе пациента, побудили бы группу ID рассмотреть возможность раннего использования меропенема и полимиксин-колистина или цефтазидима авибактама для длительной инфузии, если они были чувствительны в прошлом.Анаэробное покрытие добавляется по клиническим показаниям [10].

Если НПФ развивается в амбулаторных условиях, алгоритм принятия решения должен оценивать потребность в стационарной или амбулаторной помощи. Лихорадочная нейтропения у пациентов, у которых ожидается нейтропения более 7 дней, глубокая нейтропения и / или сопутствующие заболевания, считается высоким риском. Эти пациенты затем являются кандидатами на стационарное лечение [1]. С другой стороны, пациенты с фебрильной нейтропенией, у которых ожидается короткая продолжительность нейтропении и отсутствие / небольшое количество сопутствующих заболеваний, будут считаться пациентами с низким риском.В таком случае пациенты с низким уровнем риска считаются кандидатами на амбулаторное лечение. Существует несколько инструментов, которые были утверждены для дополнения принятия клинических решений: индекс MASCC, правила Талкотта или CISNE (особенно для солидных опухолей, представляющих собой NPF). Эти инструменты предназначены для усиления принятия клинических решений, но если лечащий врач считает пациента нестабильным для выписки из отделения неотложной помощи, то, независимо от оценки, пациенту потребуется госпитализация [8]. Кроме того, пациенты, инфицированные резистентным патогеном, будут иметь более высокую вероятность госпитализации перед тестированием из-за сложности организации внутривенного введения противомикробных препаратов в отделении неотложной помощи.Пациенты с афебрильной болезнью, у которых появляются новые признаки или симптомы, указывающие на инфекцию, которая считается группой высокого риска, автоматически становятся кандидатами на стационарное лечение [2, 7].

Если установлено, что состояние пациента стабильно для амбулаторного лечения, после принятия во внимание логистических факторов, таких как легкость последующих посещений и транспортировка, среди прочего, его можно выписать через 4 часа после поступления в больницу, отделение неотложной помощи или клинику. оценка. Эмпирическая терапия НПФ в амбулаторных условиях будет включать пероральный прием фторхинолона плюс амоксициллин-клавуланатная кислота или клиндамицин (если у пациента аллергия на пенициллин) [1].Если эти пациенты ранее получали пероральный фторхинолон для профилактики, им не следует назначать эмпирическую терапию фторхинолоном. Предварительная профилактика фторхинолоном с последующим приемом НПФ является показанием к госпитализации до тех пор, пока не будет исключена резистентная бактериальная инфекция. Если пациенту не удается отсрочить прием через 2–3 дня, или у него развиваются новые НПФ, новая инфекция, или если первые посевы крови становятся положительными, или развивается непереносимость пероральной терапии, то показано повторное обследование и госпитализация [1, 7].

Индивидуальная терапия зависит от индивидуального клинического течения болезни. Пациенты с необъяснимой лихорадкой, которые стабильны, будут продолжать начальную терапию в течение 5 дней до рассмотрения либо бокового изменения (возможная лекарственная лихорадка), либо эскалации (беспокойство по поводу недостаточного охвата) ± КТ грудной клетки без контраста, чтобы исключить скрытая инфекция плесени. Если у пациента есть документально подтвержденная инфекция, следует скорректировать режим антимикробной терапии, чтобы отразить положительные посевы.Пациенты, получающие внутривенную терапию, также могут быть переведены на пероральную терапию, если абсорбция GI считается адекватной и они клинически стабильны. Пациентам, у которых наблюдается нестабильность или гипотензия, следует расширить режим лечения, чтобы охватить резистентные патогены [1, 7]. При постоянном НПФ более 5 дней необходимо рассмотреть возможность эмпирической корректировки противогрибкового покрытия, чтобы включить терапию против плесени. Противовирусная терапия показана при фебрильной нейтропении только при наличии убедительных клинических или лабораторных доказательств вирусной инфекции.Если имеет место продолжающаяся вспышка гриппа A или B в сообществе, пациенту с фебрильной нейтропенией и гриппоподобными симптомами следует эмпирически лечить ингибиторами нейраминидазы [1, 7].

Когда проводить терапию деэсселатом?

Раньше эта тема вызывала споры, когда дело касалось НПФ, но сейчас растет объем знаний и рекомендаций для поддержки деэскалации под эгидой контроля над антимикробными препаратами. Согласно клиническим рекомендациям IDSA 2010 г., это зависит от продолжительности нейтропении, а также наличия клинически или микробиологически подтвержденной инфекции [1].При необъяснимой лихорадке начальную терапию следует продолжать до восстановления костного мозга, т. Е. ANC> 500. В случае документально подтвержденной инфекции лечение зависит от локализации инфекции и / или изолированного организма. Антибиотики (будь то профилактические или лечебные) продолжают до тех пор, пока АНК не будет> 500 или если они получили соответствующую продолжительность терапии для данной конкретной инфекции, тогда их можно переключить на профилактические антибиотики на оставшуюся продолжительность нейтропении [1].Однако растет количество исследований и Европейских руководств, рекомендующих раннюю деэскалацию антибиотиков до профилактики в случаях купирования необъяснимой лихорадки. При рассмотрении этого варианта пациенты должны быть без лихорадки не менее 48 часов, клинически стабильными и без признаков или симптомов новой инфекции [9].

Алгоритмы лечения на основе патогенов

С появлением мультиплексных полимеразных цепных реакций (ПЦР) парадигма лечения нейтропенической лихорадки медленно, но неуклонно меняется.Несколько микробиологических лабораторий вложили средства в множество платформ, которые помогают облегчить быструю диагностику бактериемии. Предыдущая парадигма заключалась в непрерывном мониторинге культур крови в течение 5 дней или, по крайней мере, до тех пор, пока они не станут положительными. Как только посев крови стал положительным, исходный образец оценивали с помощью окраски по Граму. Одновременно образец помещается на чашки с целью выращивания чистой колонии для прогона через VITEK II, позволяющий оценить чувствительность к противомикробным препаратам, а также поместить образец в один из многих типов платформ для ПЦР.Основываясь на примере BioFire ©, время обработки для панели идентификации культуры крови (BCID) составляет приблизительно 1 час. всего за 5 минут вовремя. Это позволяет идентифицировать организм, но, к сожалению, из-за чувствительности, все еще приходится ждать, пока чистая культура будет отобрана и пропущена через VITEK II [11]. Интеграция времяпролетной масс-спектрометрии с лазерной десорбцией / ионизацией на основе матрицы (MALDI-TOF MS) еще больше изменила облик микробиологии за счет использования фингерпринтинга белков для диагностики организмов путем сопоставления их с базой данных и различными алгоритмами [12 ].

Нейтропеническая лихорадка

Реферат

Нейтропения определяется как аномально низкое абсолютное количество нейтрофилов (АНК), которое в дальнейшем может быть классифицировано как тяжелое или глубокое (см. Ниже). У получателей химиотерапии часто будет сниженный АНК, что приводит к повышенному риску инфекций, особенно из бактериальных источников. Нейтропения традиционно стратифицируется по риску в зависимости от продолжительности и глубины нейтропении. Пациенты, получающие химиотерапию при остром миелогенном лейкозе (ОМЛ) и трансплантации стволовых клеток (SCT), часто считаются пациентами с нейтропенией высокого риска из-за значительной глубины и продолжительности нейтропении.Смертность, связанная с фебрильной нейтропенией, составляет до 11% и может достигать 50% при тяжелом сепсисе или септическом шоке. За счет стратификации риска нейтропении и вытекающей из нее нейтропенической лихорадки цель состоит в том, чтобы снизить результирующую заболеваемость и смертность (Taplitz et al., J Clin Oncol 36: 3043–3054).

Ключевые слова: Количество нейтрофилов (ANC), тяжелая нейтропения, глубокая нейтропения, нейтропеническая лихорадка, лекарственная лихорадка, мукозит, вызванный химиотерапией, опухолевая лихорадка, лихорадка, связанная с переливанием крови, болезнь трансплантат против хозяина, фактор роста, синдром восстановления миелоида, приживление трансплантата синдром

Нейтропеническая лихорадка (НПФ)

Были описаны две категории нейтропенической лихорадки.Инфекция NPF на микробиологической основе определяется, когда культура изолирует организм. С другой стороны, клинически задокументированный НПФ присутствует, когда есть высокое клиническое подозрение на инфекцию на основании результатов физикального обследования или радиологического тестирования, но есть отрицательные микробиологические исследования. При разработке НПФ инфекционное происхождение может быть идентифицировано микробиологически и / или клинически только в 30–50% случаев [2]. Это часто связано с неполным медицинским осмотром или несвоевременным сбором образцов, таких как биопсия или аспирация, из-за сопутствующей тромбоцитопении.Эти пациенты имеют тенденцию к улучшению после эмпирической терапии антибиотиками, которая предполагает скрытую инфекцию. Однако другие неинфекционные причины лихорадки, такие как мукозит, вызванный химиотерапией, опухолевая лихорадка, лихорадка, связанная с переливанием крови, лекарственная лихорадка или болезнь «трансплантат против хозяина», также должны рассматриваться как потенциальные причины необъяснимой лихорадки [3]. Частично считается, что опухолевая лихорадка связана с высвобождением цитокинов раковыми клетками, и обычно это диагноз исключения. Лекарственная лихорадка не является редкостью, особенно из-за определенных химиотерапевтических препаратов или факторов роста.Тщательно детально ориентированный анамнез, согласование лекарств и физический осмотр важны для выявления закономерностей между лекарствами и кривыми лихорадки. Лекарственную лихорадку следует подозревать при наличии сыпи, периферической эозинофилии и повышении уровня трансаминаз. Эти сопутствующие симптомы присутствуют не всегда.

Мукозит — частая причина нейтропенической лихорадки. Он часто развивается при продолжающемся повреждении слизистого барьера в результате токсических эффектов химиотерапии, допускающих микро- или макротранслокацию бактериальных организмов из желудочно-кишечного тракта в системную систему.Микротранслокация приводит в основном к воспалительному синдрому с отрицательными посевами крови, но с перемежением с NPF, тогда как макротранслокация проявляется с положительными посевами крови. Мукозит, вызванный химиотерапией, и реже мукозит, вызванный лучевой терапией, может поражать весь желудочно-кишечный тракт, включая полость рта. Исследования показали, что это может быть более важной причиной инфекции, чем сама нейтропения у онкологических больных [4].

Другие неинфекционные причины лихорадки, которые нельзя игнорировать, включают венозную тромбоэмболию, легочную эмболию, надпочечниковую недостаточность и инсульт.Микробиологически подтвержденные инфекции включают катетер-ассоциированную бактериемию, бактериальную транслокацию из желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы или дыхательных путей или инфекции кожи и мягких тканей [2].

При обследовании пациента с нейтропенической лихорадкой, синдром восстановления миелоида и синдром приживления трансплантата — два других феномена, которые следует принимать во внимание. Синдром восстановления миелоида похож на синдром восстановления иммунитета, наблюдаемый у пациентов с ВИЧ после начала антиретровирусной терапии (АРТ).С добавлением АРТ происходит переход от состояния с подавленным иммунитетом к провоспалительному состоянию. При гематологических злокачественных новообразованиях это происходит в течение 15 дней после восстановления нейтрофилов и проявляется в виде лихорадки. В этих обстоятельствах необходимо исключить суперинфекцию, прежде чем рассматривать вопрос о прекращении приема противомикробных препаратов [5]. Синдром приживления, который чаще встречается у пациентов, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток, чем при СКТ, вызывает лихорадку, сыпь и легочные инфильтраты в начале приживления; я.е. восстановление нейтрофилов. Если у пациента наблюдается агрессивный и симптоматический синдром приживления трансплантата, можно рассмотреть возможность применения стероидов. Пациенты с раком груди, предыдущая монотерапия и недавнее использование G-CSF, по-видимому, имеют более высокий риск развития этого синдрома [6].

Microbiology

Причины инфекции кровотока, вызывающей нейтропеническую лихорадку, изменились с использованием постоянных катетеров и развитием методов химиотерапии. Отмечается повышенная частота бактериемии с грамотрицательными микроорганизмами по сравнению с грамположительными, с Enterobacteriaceae sp.является более преобладающим, за ним следуют P. aeruginosa, и другие грамотрицательные бактерии. К сожалению, использование профилактических антибиотиков привело к увеличению частоты резистентных патогенов, таких как бета-лактамаза расширенного спектра (БЛРС), продуцирующая Enterobacteriaceae , и патогены, устойчивые к карбапенемам. Грамположительные бактерии продолжают оставаться важной причиной бактериемии. Staphylococcus aureus , включая устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA), коагулазонегативный стафилококк, стрептококк группы viridans и энтерококки , особенно устойчивые к ванкомицину Enterococcus (VRE) [2].Анаэробные бактерии не так распространены, но были связаны с полимикробной бактериемией и у пациентов, перенесших абдоминальные операции. Грибковые инфекции менее распространены по сравнению с бактериальными инфекциями как причина лихорадки на ранней стадии нейтропении. Когда они были идентифицированы, Aspergillus sp. и Candida sp. являются наиболее распространенными. Частота штаммов C. albicans , отличных от , увеличивается из-за избирательного давления продолжающегося профилактического применения флуконазола [2].Наибольшим фактором риска заражения плесенью является глубокая и продолжительная нейтропения (т.е. 14 дней и более при ЧСС <100).

Ведение

Ведение нейтропенической лихорадки сначала начинается с обсуждения подходящей профилактики, которая стратифицирована по риску на основе ожидаемой продолжительности нейтропении [1]. Оптимальное время для выбора режима лечения нейтропенической лихорадки в будущем — во время первоначальной консультации консультанта по инфекционным заболеваниям после обсуждения всех рисков, стратифицирующих прошлые медицинские проблемы для конкретного пациента, включая, помимо прочего, предыдущие инфекции, особенно при нейтропении.Кроме того, профилактика против Pseudomonas и других Enterobacteriaceae имеет первостепенное значение для этой популяции. К сожалению, Pseudomonas продолжает оставаться серьезной причиной нейтропенической лихорадки. Другие кишечные грамотрицательные палочки (GNR) являются важными источниками бактериемии после индуцированного химиотерапией повреждения слизистой оболочки, приводящего к мукозиту / энтериту и бактериальной транслокации [2].

Факторы риска фебрильной нейтропении

Риск фебрильной нейтропении зависит не только от продолжительности и степени нейтропении, но и от других факторов, связанных с демографическими характеристиками пациента, например, рассматриваемого злокачественного новообразования или применяемой схемы лечения [ 1].Наибольший риск НПФ наблюдается у пациентов с глубокой и длительной нейтропенией после индукционной химиотерапии острого лейкоза и на стадии до приживления после инфузии SCT. Обобщает основные факторы риска.

Таблица 1

Общие факторы риска нейтропенической лихорадки

900a

Факторы, связанные с Высокий риск
Факторы / характеристики пациента Пожилой возраст
Низкий статус работоспособности
Низкий альбумин
Предыдущий эпизод нейтропении
Наличие сопутствующих заболеваний
Злокачественные новообразования Острый лейкоз
Миелодиспластический синдром (МДС)
Лимфома высокой степени тяжести
Неходжкинская лимфома (НХЛ) / миелома
Повышенный риск на поздней стадии, ремиссии или рецидива или рецидива
Схема лечения Высокие дозы антрациклинов, цисплатина, ифосфамида, циклофосфамида, этопозида или 72
Ремиссия-индукция и спасательная химиотерапия
Продолжительность и степень желудочно-кишечного / орального мукозита

Первичная профилактика

С точки зрения антимикробной профилактики существует трехсторонний подход.Первый зубец — антибактериальный. Второй — противогрибковый, третий — противовирусный [1]. Традиционно антибактериальная профилактика используется, прежде всего, для предотвращения инвазивной инфекции Pseudomonas (PSA), поэтому используют ципрофлоксацин или левофлоксацин. Левофлоксацин — лучший выбор, если есть сопутствующая потребность в стрептококке группы viridans (VGS) из-за проблем с зубами или деснами. Если у пациента наблюдается удлинение интервала QT или у него непереносимость фторхинолона, альтернативным вариантом антибактериальной профилактики является цефдинир или цефподоксим [1].К сожалению, при таком подходе существует повышенный риск бактериемии pseudomonas из-за отсутствия покрытия пероральными цефалоспоринами. Первичная профилактика рекомендуется пациентам с высоким риском фебрильной нейтропении или с глубокой и длительной нейтропенией (ANC ≤100 в течение> 7 дней), например пациентам с AML / MDS или SCT, получающим миелоаблативные схемы кондиционирования. Текущие руководства не рекомендуют рутинную профилактику у пациентов с нейтропенией низкого риска, например, с солидными опухолями [1, 7].В связи с увеличением количества микроорганизмов с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) в некоторых регионах мира, включая северо-восток США, показатели устойчивости к лекарственным препаратам для ПСА, а также других грамотрицательных стержней (ГНР), использующих антибактериальную профилактику, выше. бесполезен и только увеличивает риск заражения Clostridium difficile (CDI) (Таблицы и).

Таблица 2

Неинфекционные причины лихорадки у онкологических больных

Мукозит
Болезнь трансплантата против хозяина (РТПХ)
Синдром восстановления миелоида
Синдром предприживления
Лекарственная лихорадка
Опухолевая лихорадка
Тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболия
Инсульт
Лихорадка, связанная с переливанием крови
Лихорадка вторичная по отношению к G-CSF / GM-CSF
Радиационные лихорадки

Таблица 3

Микробиология инфекций при фебрильной нейтропении

900 П.aeruginosa , 10%

)

Аденовирусы

Бактериальные Грамотрицательные патогены (инфекции кровотока)
Enterobacteriaceae, 2462
Acinetobacter , 2%
Другие грамотрицательные бактерии, 3%
Грамположительные патогены (инфекции кровотока)
S. aureus , 6%
Коагулазонегативные стафилококки, 25%
Стрептококки группы Viridans, 5%
Энтерококки , 5%
Другие грамположительные, 6%
Clostridium difficile (G инфекции)
Helicobacter pylori (инфекции ЖКТ)
Salmonella и Shigella (редко)
Mycoplasma pneumoniae (легочные инфекции)
Chlamydia (пневмония) инфекции)
Туберкулез
Грибковые Candida spp.
P. jirovecii
Cryptococci
Aspergillus spp.
Mucorales
Fusarium
Scedosporium
Вирус Вирус простого герпеса (реактивация у 60% серопозитивных на ВПГ)
Вирус гепатита В и реактивация вируса гепатита С
Цитомегаловирус (CMV)
Респираторно-синцитиальный вирус (RSV)
Грипп A или B
Парагрипп 1–4
Метапневмовирус
Аденовирусы
Риновирусы / энтеровирус
Норовирус
Другие патогены Стронгилоидоз
Лейшманиоз, трипаносомоз, малярия

Выбор препарата для первичной противогрибковой профилактики зависит от текущего выбора препарата пациентом. s состояние (статус заболевания, нынешняя и прошедшая химиотерапия, наличие в анамнезе грибковых инфекций и потенциальные воздействия на протяжении всей жизни).Важно провести стратификацию риска, чтобы адекватно оценить вероятность перед тестированием инвазивной инфекции дрожжей по сравнению с инфекцией плесени у пациентов с нейтропенией. Например, острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), подвергающийся индукционной химиотерапии, может быть кандидатом для первичной профилактики вориконазолом из-за риска нейтропении у пациента, ожидающего нейтропении более 14 дней (известный фактор риска инвазивной инфекции плесени). Профилактика против инвазивного вируса Aspergillus sp. Инфекции, вызванные посаконазолом, рассматриваются у пациентов старше 13 лет, проходящих интенсивную химиотерапию по поводу ОМЛ или МДС [1].С другой стороны, у пациента с приближающейся нейтропенией по поводу SCT продолжительность нейтропении может быть менее 14 дней, поэтому флуконазола или эхинокандина будет достаточно для профилактики против Candida sp. Противогрибковая профилактика рекомендуется пациентам, у которых ожидается глубокая длительная нейтропения, например, пациентам с ОМЛ / МДС или пациентам с СКТ [1]. Подобно антибактериальной профилактике, профилактика плесени не рекомендуется для солидных опухолей. Схемы, связанные с повышенным риском инфицирования Pneumocystis jirovecii , такие как пациенты, принимающие аналоги пурина или пациенты, принимающие ≥20 мг преднизона в течение более 1 месяца, должны получать триметоприм-сульфаметоксазол в идеале в ежедневной дозировке для повышения приверженности.При непереносимости или аллергии на триметоприм-сульфаметоксазол можно рассмотреть альтернативы, такие как дапсон, атоваквон или пентамидин в форме аэрозоля [1]. Перед применением дапсона рекомендуется убедиться, что у пациента имеется достаточный уровень G6PD.

Что касается противовирусной профилактики, серопозитивные по ВПГ пациенты, проходящие индукционную терапию лейкозом или SCT, должны получать профилактику. Что касается первичного простого герпеса или профилактики ветряной оспы, традиционно используется ацикловир в дозе 400 мг два раза в день или 800 мг два раза в день внутрь.По конкретным показаниям, таким как предыдущие прорывные инфекции во время приема ацикловира, пациент может рассматриваться как кандидат на пролекарство, такое как фамцикловир или валацикловир, для профилактики при нейтропении. Тенофовир или энтекавир рекомендуются пациентам, которые подвержены риску реактивации гепатита B во время химиотерапии или иммунотерапии, истощающей B-клетки [1, 2] (Таблицы и).

Таблица 4

Система оценки MASCC для выявления пациентов с онкологическими заболеваниями и ЛН с низким риском медицинских осложнений

Бремя ФН с отсутствием или легкими симптомами 5
Без гипотонии 5
Нет ХОБЛ 4
Солидная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль без предшествующей грибковой инфекции 4
Нет обезвоживания, требующего внутривенного введения жидкостей 3
Бремя ФН с умеренными симптомами 3
Амбулаторный статус 3
Возраст <60 2
Максимальный балл 26, ≥ 21 низкий риск

Таблица 5

Клинический индекс стабильной фебрильной нейтропении (CISNE)

Пояснительная переменная
Восточная Статус эффективности совместной онкологической группы ≥ 2 2
ХОБЛ 1
Хроническое сердечно-сосудистое заболевание 1
Критерии общей токсичности Национального института рака мукозит ≥ 2 1
Моноциты <200 мкл 1
Гипергликемия, вызванная стрессом 2

Вторичная профилактика

При оценке пациента на предмет надвигающейся нейтропении группа специалистов по инфекционным заболеваниям (ID) должна изучить историю болезни пациента.В общем, если конкретная инфекция развивается во время нейтропении, существует опасение, что пациент будет подвержен риску реактивации / рецидива той же инфекции при повторном создании такой же ситуации, то есть нового эпизода нейтропении. Лекарства, которые использовались (применялись) для лечения первоначальной инфекции, следует повторно рассматривать как идеальные препараты для возобновления, когда у пациента развивается нейтропения во время последующих эпизодов. Создавая ту же среду, которая в первую очередь приводит к инфекции, пациент теперь подвергается риску повторения этой инфекции.Например, если вориконазол использовался для лечения грибковой пневмонии во время индукционной химиотерапии, следует рассмотреть возможность возобновления приема вориконазола для вторичной профилактики надвигающейся нейтропении, ожидаемой во время ТКТ [1, 8].

Другие соображения

Роль гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) в профилактике временами противоречива. Было показано, что G-CSF уменьшает продолжительность и степень нейтропении и снижает риск фебрильной нейтропении при солидных опухолях, однако он не показал снижения риска фебрильной нейтропении или снижения смертности при гематологических злокачественных новообразованиях.В целом рекомендуется назначать Г-КСФ пациентам, которые находятся на режимах химиотерапии, у которых, как известно, повышается риск фебрильной нейтропении на 20% или при наличии сопутствующих заболеваний, но более низкий риск [7].

Также следует учитывать гигиену рук, диету и другие факторы окружающей среды. Рекомендуется избегать недоваренного мяса, непастеризованного молока, непастеризованного сыра или неочищенных фруктов и овощей, если они не вымыты должным образом в домашних условиях [1, 2]. Кроме того, пациенты с нейтропенией в амбулаторных условиях должны избегать контакта с окружающей средой, содержащей высокие концентрации переносимых по воздуху спор грибов, такой как строительные / ремонтные участки, интенсивное садоводство и копки [1, 2].В соответствии с тем же принципом минимизации воздействия растительного вещества, пациентам с нейтропенией или приближающейся нейтропенией не рекомендуется употреблять табачные изделия или продукты из марихуаны из-за теоретического риска грибковой пневмонии.

Амбулаторное и стационарное лечение

Ведение пациентов с нейтропенией, у которых наблюдается повышенная температура, можно разделить на стационарное и амбулаторное. Также важно определить пациентов, поступающих в амбулаторное учреждение, которым потребуется направление в стационар [1] (Таблицы и).

Таблица 6

Группа Характеристика
I Стационарные (на момент начала лихорадки)
II Амбулаторные пациенты с острой коморбидностью, требующие госпитализации
III Амбулаторные пациенты без сопутствующих заболеваний, но без неконтролируемого рака
IV Амбулаторные пациенты с контролируемым раком и без коморбидности

Таблица 7

Спектр антимикробной активности при нейтропенической лихорадке

Псевдобактерия охват Энтерококковое покрытие Покрытие ESBL
Антипсевдомонадный цефалоспорин (т.е. цефепим) +
Пип-тазо + + ++ ±
Антипсевдомонадный карбапенем (например, меропенем) + + + +

Когда онкологический больной с лихорадкой и нейтропенией приходит в отделение неотложной помощи для обследования, следует предполагать наличие инфекционной причины, пока не будет доказано обратное.В соответствии с клиническими рекомендациями IDSA 2010 г., оценку следует проводить в течение 15 минут после осмотра при сортировке. Должны быть выполнены полный анамнез, а также физические и соответствующие лабораторные исследования, включая общий анализ крови (CBC), тест функции почек, уровень молочной кислоты и тест функции печени. Культуры крови следует собирать из разных мест, включая периферическую палочку, а также посевы из каждого просвета центрального катетера пациента, если таковой имеется. Другие культуры, такие как моча, спинномозговая жидкость, и изображения, такие как рентген грудной клетки, получают по клиническим показаниям.Патенты с гриппоподобными симптомами должны быть проверены на грипп, в идеале, с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Эмпирическую антимикробную терапию следует назначить в течение 1 часа с момента обращения в реанимацию [1]. Для НПФ эмпирически следует назначать антипсевдомонадный B-лактам или карбапенем. Дополнительное грамположительное покрытие рекомендуется только при подозрении на грамположительную инфекцию, такую ​​как инфекция линии или инфекция мягких тканей, когда показано добавление ванкомицина внутривенно [1].Эмпирические схемы НПФ предназначены для корректировки с учетом факторов риска пациента, то есть известной колонизации БЛРС и потребности в эмпирическом меропенеме. Традиционно, если пациент колонизирован MRSA, рекомендуется эмпирическое 48-часовое внутривенное введение ванкомицина, линезолида или даптомицина. Если у пациента колонизирован энтерококк, устойчивый к ванкомицину (VRE), следует рассмотреть возможность 48-часового эмпирического применения даптомицина или линезолида для НПФ. Организмы, продуцирующие карбапенамазу в анамнезе пациента, побудили бы группу ID рассмотреть возможность раннего использования меропенема и полимиксин-колистина или цефтазидима авибактама для длительной инфузии, если они были чувствительны в прошлом.Анаэробное покрытие добавляется по клиническим показаниям [10].

Если НПФ развивается в амбулаторных условиях, алгоритм принятия решения должен оценивать потребность в стационарной или амбулаторной помощи. Лихорадочная нейтропения у пациентов, у которых ожидается нейтропения более 7 дней, глубокая нейтропения и / или сопутствующие заболевания, считается высоким риском. Эти пациенты затем являются кандидатами на стационарное лечение [1]. С другой стороны, пациенты с фебрильной нейтропенией, у которых ожидается короткая продолжительность нейтропении и отсутствие / небольшое количество сопутствующих заболеваний, будут считаться пациентами с низким риском.В таком случае пациенты с низким уровнем риска считаются кандидатами на амбулаторное лечение. Существует несколько инструментов, которые были утверждены для дополнения принятия клинических решений: индекс MASCC, правила Талкотта или CISNE (особенно для солидных опухолей, представляющих собой NPF). Эти инструменты предназначены для усиления принятия клинических решений, но если лечащий врач считает пациента нестабильным для выписки из отделения неотложной помощи, то, независимо от оценки, пациенту потребуется госпитализация [8]. Кроме того, пациенты, инфицированные резистентным патогеном, будут иметь более высокую вероятность госпитализации перед тестированием из-за сложности организации внутривенного введения противомикробных препаратов в отделении неотложной помощи.Пациенты с афебрильной болезнью, у которых появляются новые признаки или симптомы, указывающие на инфекцию, которая считается группой высокого риска, автоматически становятся кандидатами на стационарное лечение [2, 7].

Если установлено, что состояние пациента стабильно для амбулаторного лечения, после принятия во внимание логистических факторов, таких как легкость последующих посещений и транспортировка, среди прочего, его можно выписать через 4 часа после поступления в больницу, отделение неотложной помощи или клинику. оценка. Эмпирическая терапия НПФ в амбулаторных условиях будет включать пероральный прием фторхинолона плюс амоксициллин-клавуланатная кислота или клиндамицин (если у пациента аллергия на пенициллин) [1].Если эти пациенты ранее получали пероральный фторхинолон для профилактики, им не следует назначать эмпирическую терапию фторхинолоном. Предварительная профилактика фторхинолоном с последующим приемом НПФ является показанием к госпитализации до тех пор, пока не будет исключена резистентная бактериальная инфекция. Если пациенту не удается отсрочить прием через 2–3 дня, или у него развиваются новые НПФ, новая инфекция, или если первые посевы крови становятся положительными, или развивается непереносимость пероральной терапии, то показано повторное обследование и госпитализация [1, 7].

Индивидуальная терапия зависит от индивидуального клинического течения болезни. Пациенты с необъяснимой лихорадкой, которые стабильны, будут продолжать начальную терапию в течение 5 дней до рассмотрения либо бокового изменения (возможная лекарственная лихорадка), либо эскалации (беспокойство по поводу недостаточного охвата) ± КТ грудной клетки без контраста, чтобы исключить скрытая инфекция плесени. Если у пациента есть документально подтвержденная инфекция, следует скорректировать режим антимикробной терапии, чтобы отразить положительные посевы.Пациенты, получающие внутривенную терапию, также могут быть переведены на пероральную терапию, если абсорбция GI считается адекватной и они клинически стабильны. Пациентам, у которых наблюдается нестабильность или гипотензия, следует расширить режим лечения, чтобы охватить резистентные патогены [1, 7]. При постоянном НПФ более 5 дней необходимо рассмотреть возможность эмпирической корректировки противогрибкового покрытия, чтобы включить терапию против плесени. Противовирусная терапия показана при фебрильной нейтропении только при наличии убедительных клинических или лабораторных доказательств вирусной инфекции.Если имеет место продолжающаяся вспышка гриппа A или B в сообществе, пациенту с фебрильной нейтропенией и гриппоподобными симптомами следует эмпирически лечить ингибиторами нейраминидазы [1, 7].

Когда проводить терапию деэсселатом?

Раньше эта тема вызывала споры, когда дело касалось НПФ, но сейчас растет объем знаний и рекомендаций для поддержки деэскалации под эгидой контроля над антимикробными препаратами. Согласно клиническим рекомендациям IDSA 2010 г., это зависит от продолжительности нейтропении, а также наличия клинически или микробиологически подтвержденной инфекции [1].При необъяснимой лихорадке начальную терапию следует продолжать до восстановления костного мозга, т. Е. ANC> 500. В случае документально подтвержденной инфекции лечение зависит от локализации инфекции и / или изолированного организма. Антибиотики (будь то профилактические или лечебные) продолжают до тех пор, пока АНК не будет> 500 или если они получили соответствующую продолжительность терапии для данной конкретной инфекции, тогда их можно переключить на профилактические антибиотики на оставшуюся продолжительность нейтропении [1].Однако растет количество исследований и Европейских руководств, рекомендующих раннюю деэскалацию антибиотиков до профилактики в случаях купирования необъяснимой лихорадки. При рассмотрении этого варианта пациенты должны быть без лихорадки не менее 48 часов, клинически стабильными и без признаков или симптомов новой инфекции [9].

Алгоритмы лечения на основе патогенов

С появлением мультиплексных полимеразных цепных реакций (ПЦР) парадигма лечения нейтропенической лихорадки медленно, но неуклонно меняется.Несколько микробиологических лабораторий вложили средства в множество платформ, которые помогают облегчить быструю диагностику бактериемии. Предыдущая парадигма заключалась в непрерывном мониторинге культур крови в течение 5 дней или, по крайней мере, до тех пор, пока они не станут положительными. Как только посев крови стал положительным, исходный образец оценивали с помощью окраски по Граму. Одновременно образец помещается на чашки с целью выращивания чистой колонии для прогона через VITEK II, позволяющий оценить чувствительность к противомикробным препаратам, а также поместить образец в один из многих типов платформ для ПЦР.Основываясь на примере BioFire ©, время обработки для панели идентификации культуры крови (BCID) составляет приблизительно 1 час. всего за 5 минут вовремя. Это позволяет идентифицировать организм, но, к сожалению, из-за чувствительности, все еще приходится ждать, пока чистая культура будет отобрана и пропущена через VITEK II [11]. Интеграция времяпролетной масс-спектрометрии с лазерной десорбцией / ионизацией на основе матрицы (MALDI-TOF MS) еще больше изменила облик микробиологии за счет использования фингерпринтинга белков для диагностики организмов путем сопоставления их с базой данных и различными алгоритмами [12 ].

Нейтропеническая лихорадка

Реферат

Нейтропения определяется как аномально низкое абсолютное количество нейтрофилов (АНК), которое в дальнейшем может быть классифицировано как тяжелое или глубокое (см. Ниже). У получателей химиотерапии часто будет сниженный АНК, что приводит к повышенному риску инфекций, особенно из бактериальных источников. Нейтропения традиционно стратифицируется по риску в зависимости от продолжительности и глубины нейтропении. Пациенты, получающие химиотерапию при остром миелогенном лейкозе (ОМЛ) и трансплантации стволовых клеток (SCT), часто считаются пациентами с нейтропенией высокого риска из-за значительной глубины и продолжительности нейтропении.Смертность, связанная с фебрильной нейтропенией, составляет до 11% и может достигать 50% при тяжелом сепсисе или септическом шоке. За счет стратификации риска нейтропении и вытекающей из нее нейтропенической лихорадки цель состоит в том, чтобы снизить результирующую заболеваемость и смертность (Taplitz et al., J Clin Oncol 36: 3043–3054).

Ключевые слова: Количество нейтрофилов (ANC), тяжелая нейтропения, глубокая нейтропения, нейтропеническая лихорадка, лекарственная лихорадка, мукозит, вызванный химиотерапией, опухолевая лихорадка, лихорадка, связанная с переливанием крови, болезнь трансплантат против хозяина, фактор роста, синдром восстановления миелоида, приживление трансплантата синдром

Нейтропеническая лихорадка (НПФ)

Были описаны две категории нейтропенической лихорадки.Инфекция NPF на микробиологической основе определяется, когда культура изолирует организм. С другой стороны, клинически задокументированный НПФ присутствует, когда есть высокое клиническое подозрение на инфекцию на основании результатов физикального обследования или радиологического тестирования, но есть отрицательные микробиологические исследования. При разработке НПФ инфекционное происхождение может быть идентифицировано микробиологически и / или клинически только в 30–50% случаев [2]. Это часто связано с неполным медицинским осмотром или несвоевременным сбором образцов, таких как биопсия или аспирация, из-за сопутствующей тромбоцитопении.Эти пациенты имеют тенденцию к улучшению после эмпирической терапии антибиотиками, которая предполагает скрытую инфекцию. Однако другие неинфекционные причины лихорадки, такие как мукозит, вызванный химиотерапией, опухолевая лихорадка, лихорадка, связанная с переливанием крови, лекарственная лихорадка или болезнь «трансплантат против хозяина», также должны рассматриваться как потенциальные причины необъяснимой лихорадки [3]. Частично считается, что опухолевая лихорадка связана с высвобождением цитокинов раковыми клетками, и обычно это диагноз исключения. Лекарственная лихорадка не является редкостью, особенно из-за определенных химиотерапевтических препаратов или факторов роста.Тщательно детально ориентированный анамнез, согласование лекарств и физический осмотр важны для выявления закономерностей между лекарствами и кривыми лихорадки. Лекарственную лихорадку следует подозревать при наличии сыпи, периферической эозинофилии и повышении уровня трансаминаз. Эти сопутствующие симптомы присутствуют не всегда.

Мукозит — частая причина нейтропенической лихорадки. Он часто развивается при продолжающемся повреждении слизистого барьера в результате токсических эффектов химиотерапии, допускающих микро- или макротранслокацию бактериальных организмов из желудочно-кишечного тракта в системную систему.Микротранслокация приводит в основном к воспалительному синдрому с отрицательными посевами крови, но с перемежением с NPF, тогда как макротранслокация проявляется с положительными посевами крови. Мукозит, вызванный химиотерапией, и реже мукозит, вызванный лучевой терапией, может поражать весь желудочно-кишечный тракт, включая полость рта. Исследования показали, что это может быть более важной причиной инфекции, чем сама нейтропения у онкологических больных [4].

Другие неинфекционные причины лихорадки, которые нельзя игнорировать, включают венозную тромбоэмболию, легочную эмболию, надпочечниковую недостаточность и инсульт.Микробиологически подтвержденные инфекции включают катетер-ассоциированную бактериемию, бактериальную транслокацию из желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы или дыхательных путей или инфекции кожи и мягких тканей [2].

При обследовании пациента с нейтропенической лихорадкой, синдром восстановления миелоида и синдром приживления трансплантата — два других феномена, которые следует принимать во внимание. Синдром восстановления миелоида похож на синдром восстановления иммунитета, наблюдаемый у пациентов с ВИЧ после начала антиретровирусной терапии (АРТ).С добавлением АРТ происходит переход от состояния с подавленным иммунитетом к провоспалительному состоянию. При гематологических злокачественных новообразованиях это происходит в течение 15 дней после восстановления нейтрофилов и проявляется в виде лихорадки. В этих обстоятельствах необходимо исключить суперинфекцию, прежде чем рассматривать вопрос о прекращении приема противомикробных препаратов [5]. Синдром приживления, который чаще встречается у пациентов, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток, чем при СКТ, вызывает лихорадку, сыпь и легочные инфильтраты в начале приживления; я.е. восстановление нейтрофилов. Если у пациента наблюдается агрессивный и симптоматический синдром приживления трансплантата, можно рассмотреть возможность применения стероидов. Пациенты с раком груди, предыдущая монотерапия и недавнее использование G-CSF, по-видимому, имеют более высокий риск развития этого синдрома [6].

Microbiology

Причины инфекции кровотока, вызывающей нейтропеническую лихорадку, изменились с использованием постоянных катетеров и развитием методов химиотерапии. Отмечается повышенная частота бактериемии с грамотрицательными микроорганизмами по сравнению с грамположительными, с Enterobacteriaceae sp.является более преобладающим, за ним следуют P. aeruginosa, и другие грамотрицательные бактерии. К сожалению, использование профилактических антибиотиков привело к увеличению частоты резистентных патогенов, таких как бета-лактамаза расширенного спектра (БЛРС), продуцирующая Enterobacteriaceae , и патогены, устойчивые к карбапенемам. Грамположительные бактерии продолжают оставаться важной причиной бактериемии. Staphylococcus aureus , включая устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA), коагулазонегативный стафилококк, стрептококк группы viridans и энтерококки , особенно устойчивые к ванкомицину Enterococcus (VRE) [2].Анаэробные бактерии не так распространены, но были связаны с полимикробной бактериемией и у пациентов, перенесших абдоминальные операции. Грибковые инфекции менее распространены по сравнению с бактериальными инфекциями как причина лихорадки на ранней стадии нейтропении. Когда они были идентифицированы, Aspergillus sp. и Candida sp. являются наиболее распространенными. Частота штаммов C. albicans , отличных от , увеличивается из-за избирательного давления продолжающегося профилактического применения флуконазола [2].Наибольшим фактором риска заражения плесенью является глубокая и продолжительная нейтропения (т.е. 14 дней и более при ЧСС <100).

Ведение

Ведение нейтропенической лихорадки сначала начинается с обсуждения подходящей профилактики, которая стратифицирована по риску на основе ожидаемой продолжительности нейтропении [1]. Оптимальное время для выбора режима лечения нейтропенической лихорадки в будущем — во время первоначальной консультации консультанта по инфекционным заболеваниям после обсуждения всех рисков, стратифицирующих прошлые медицинские проблемы для конкретного пациента, включая, помимо прочего, предыдущие инфекции, особенно при нейтропении.Кроме того, профилактика против Pseudomonas и других Enterobacteriaceae имеет первостепенное значение для этой популяции. К сожалению, Pseudomonas продолжает оставаться серьезной причиной нейтропенической лихорадки. Другие кишечные грамотрицательные палочки (GNR) являются важными источниками бактериемии после индуцированного химиотерапией повреждения слизистой оболочки, приводящего к мукозиту / энтериту и бактериальной транслокации [2].

Факторы риска фебрильной нейтропении

Риск фебрильной нейтропении зависит не только от продолжительности и степени нейтропении, но и от других факторов, связанных с демографическими характеристиками пациента, например, рассматриваемого злокачественного новообразования или применяемой схемы лечения [ 1].Наибольший риск НПФ наблюдается у пациентов с глубокой и длительной нейтропенией после индукционной химиотерапии острого лейкоза и на стадии до приживления после инфузии SCT. Обобщает основные факторы риска.

Таблица 1

Общие факторы риска нейтропенической лихорадки

900a

Факторы, связанные с Высокий риск
Факторы / характеристики пациента Пожилой возраст
Низкий статус работоспособности
Низкий альбумин
Предыдущий эпизод нейтропении
Наличие сопутствующих заболеваний
Злокачественные новообразования Острый лейкоз
Миелодиспластический синдром (МДС)
Лимфома высокой степени тяжести
Неходжкинская лимфома (НХЛ) / миелома
Повышенный риск на поздней стадии, ремиссии или рецидива или рецидива
Схема лечения Высокие дозы антрациклинов, цисплатина, ифосфамида, циклофосфамида, этопозида или 72
Ремиссия-индукция и спасательная химиотерапия
Продолжительность и степень желудочно-кишечного / орального мукозита

Первичная профилактика

С точки зрения антимикробной профилактики существует трехсторонний подход.Первый зубец — антибактериальный. Второй — противогрибковый, третий — противовирусный [1]. Традиционно антибактериальная профилактика используется, прежде всего, для предотвращения инвазивной инфекции Pseudomonas (PSA), поэтому используют ципрофлоксацин или левофлоксацин. Левофлоксацин — лучший выбор, если есть сопутствующая потребность в стрептококке группы viridans (VGS) из-за проблем с зубами или деснами. Если у пациента наблюдается удлинение интервала QT или у него непереносимость фторхинолона, альтернативным вариантом антибактериальной профилактики является цефдинир или цефподоксим [1].К сожалению, при таком подходе существует повышенный риск бактериемии pseudomonas из-за отсутствия покрытия пероральными цефалоспоринами. Первичная профилактика рекомендуется пациентам с высоким риском фебрильной нейтропении или с глубокой и длительной нейтропенией (ANC ≤100 в течение> 7 дней), например пациентам с AML / MDS или SCT, получающим миелоаблативные схемы кондиционирования. Текущие руководства не рекомендуют рутинную профилактику у пациентов с нейтропенией низкого риска, например, с солидными опухолями [1, 7].В связи с увеличением количества микроорганизмов с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) в некоторых регионах мира, включая северо-восток США, показатели устойчивости к лекарственным препаратам для ПСА, а также других грамотрицательных стержней (ГНР), использующих антибактериальную профилактику, выше. бесполезен и только увеличивает риск заражения Clostridium difficile (CDI) (Таблицы и).

Таблица 2

Неинфекционные причины лихорадки у онкологических больных

Мукозит
Болезнь трансплантата против хозяина (РТПХ)
Синдром восстановления миелоида
Синдром предприживления
Лекарственная лихорадка
Опухолевая лихорадка
Тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболия
Инсульт
Лихорадка, связанная с переливанием крови
Лихорадка вторичная по отношению к G-CSF / GM-CSF
Радиационные лихорадки

Таблица 3

Микробиология инфекций при фебрильной нейтропении

900 П.aeruginosa , 10%

)

Аденовирусы

Бактериальные Грамотрицательные патогены (инфекции кровотока)
Enterobacteriaceae, 2462
Acinetobacter , 2%
Другие грамотрицательные бактерии, 3%
Грамположительные патогены (инфекции кровотока)
S. aureus , 6%
Коагулазонегативные стафилококки, 25%
Стрептококки группы Viridans, 5%
Энтерококки , 5%
Другие грамположительные, 6%
Clostridium difficile (G инфекции)
Helicobacter pylori (инфекции ЖКТ)
Salmonella и Shigella (редко)
Mycoplasma pneumoniae (легочные инфекции)
Chlamydia (пневмония) инфекции)
Туберкулез
Грибковые Candida spp.
P. jirovecii
Cryptococci
Aspergillus spp.
Mucorales
Fusarium
Scedosporium
Вирус Вирус простого герпеса (реактивация у 60% серопозитивных на ВПГ)
Вирус гепатита В и реактивация вируса гепатита С
Цитомегаловирус (CMV)
Респираторно-синцитиальный вирус (RSV)
Грипп A или B
Парагрипп 1–4
Метапневмовирус
Аденовирусы
Риновирусы / энтеровирус
Норовирус
Другие патогены Стронгилоидоз
Лейшманиоз, трипаносомоз, малярия

Выбор препарата для первичной противогрибковой профилактики зависит от текущего выбора препарата пациентом. s состояние (статус заболевания, нынешняя и прошедшая химиотерапия, наличие в анамнезе грибковых инфекций и потенциальные воздействия на протяжении всей жизни).Важно провести стратификацию риска, чтобы адекватно оценить вероятность перед тестированием инвазивной инфекции дрожжей по сравнению с инфекцией плесени у пациентов с нейтропенией. Например, острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), подвергающийся индукционной химиотерапии, может быть кандидатом для первичной профилактики вориконазолом из-за риска нейтропении у пациента, ожидающего нейтропении более 14 дней (известный фактор риска инвазивной инфекции плесени). Профилактика против инвазивного вируса Aspergillus sp. Инфекции, вызванные посаконазолом, рассматриваются у пациентов старше 13 лет, проходящих интенсивную химиотерапию по поводу ОМЛ или МДС [1].С другой стороны, у пациента с приближающейся нейтропенией по поводу SCT продолжительность нейтропении может быть менее 14 дней, поэтому флуконазола или эхинокандина будет достаточно для профилактики против Candida sp. Противогрибковая профилактика рекомендуется пациентам, у которых ожидается глубокая длительная нейтропения, например, пациентам с ОМЛ / МДС или пациентам с СКТ [1]. Подобно антибактериальной профилактике, профилактика плесени не рекомендуется для солидных опухолей. Схемы, связанные с повышенным риском инфицирования Pneumocystis jirovecii , такие как пациенты, принимающие аналоги пурина или пациенты, принимающие ≥20 мг преднизона в течение более 1 месяца, должны получать триметоприм-сульфаметоксазол в идеале в ежедневной дозировке для повышения приверженности.При непереносимости или аллергии на триметоприм-сульфаметоксазол можно рассмотреть альтернативы, такие как дапсон, атоваквон или пентамидин в форме аэрозоля [1]. Перед применением дапсона рекомендуется убедиться, что у пациента имеется достаточный уровень G6PD.

Что касается противовирусной профилактики, серопозитивные по ВПГ пациенты, проходящие индукционную терапию лейкозом или SCT, должны получать профилактику. Что касается первичного простого герпеса или профилактики ветряной оспы, традиционно используется ацикловир в дозе 400 мг два раза в день или 800 мг два раза в день внутрь.По конкретным показаниям, таким как предыдущие прорывные инфекции во время приема ацикловира, пациент может рассматриваться как кандидат на пролекарство, такое как фамцикловир или валацикловир, для профилактики при нейтропении. Тенофовир или энтекавир рекомендуются пациентам, которые подвержены риску реактивации гепатита B во время химиотерапии или иммунотерапии, истощающей B-клетки [1, 2] (Таблицы и).

Таблица 4

Система оценки MASCC для выявления пациентов с онкологическими заболеваниями и ЛН с низким риском медицинских осложнений

Бремя ФН с отсутствием или легкими симптомами 5
Без гипотонии 5
Нет ХОБЛ 4
Солидная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль без предшествующей грибковой инфекции 4
Нет обезвоживания, требующего внутривенного введения жидкостей 3
Бремя ФН с умеренными симптомами 3
Амбулаторный статус 3
Возраст <60 2
Максимальный балл 26, ≥ 21 низкий риск

Таблица 5

Клинический индекс стабильной фебрильной нейтропении (CISNE)

Пояснительная переменная
Восточная Статус эффективности совместной онкологической группы ≥ 2 2
ХОБЛ 1
Хроническое сердечно-сосудистое заболевание 1
Критерии общей токсичности Национального института рака мукозит ≥ 2 1
Моноциты <200 мкл 1
Гипергликемия, вызванная стрессом 2

Вторичная профилактика

При оценке пациента на предмет надвигающейся нейтропении группа специалистов по инфекционным заболеваниям (ID) должна изучить историю болезни пациента.В общем, если конкретная инфекция развивается во время нейтропении, существует опасение, что пациент будет подвержен риску реактивации / рецидива той же инфекции при повторном создании такой же ситуации, то есть нового эпизода нейтропении. Лекарства, которые использовались (применялись) для лечения первоначальной инфекции, следует повторно рассматривать как идеальные препараты для возобновления, когда у пациента развивается нейтропения во время последующих эпизодов. Создавая ту же среду, которая в первую очередь приводит к инфекции, пациент теперь подвергается риску повторения этой инфекции.Например, если вориконазол использовался для лечения грибковой пневмонии во время индукционной химиотерапии, следует рассмотреть возможность возобновления приема вориконазола для вторичной профилактики надвигающейся нейтропении, ожидаемой во время ТКТ [1, 8].

Другие соображения

Роль гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) в профилактике временами противоречива. Было показано, что G-CSF уменьшает продолжительность и степень нейтропении и снижает риск фебрильной нейтропении при солидных опухолях, однако он не показал снижения риска фебрильной нейтропении или снижения смертности при гематологических злокачественных новообразованиях.В целом рекомендуется назначать Г-КСФ пациентам, которые находятся на режимах химиотерапии, у которых, как известно, повышается риск фебрильной нейтропении на 20% или при наличии сопутствующих заболеваний, но более низкий риск [7].

Также следует учитывать гигиену рук, диету и другие факторы окружающей среды. Рекомендуется избегать недоваренного мяса, непастеризованного молока, непастеризованного сыра или неочищенных фруктов и овощей, если они не вымыты должным образом в домашних условиях [1, 2]. Кроме того, пациенты с нейтропенией в амбулаторных условиях должны избегать контакта с окружающей средой, содержащей высокие концентрации переносимых по воздуху спор грибов, такой как строительные / ремонтные участки, интенсивное садоводство и копки [1, 2].В соответствии с тем же принципом минимизации воздействия растительного вещества, пациентам с нейтропенией или приближающейся нейтропенией не рекомендуется употреблять табачные изделия или продукты из марихуаны из-за теоретического риска грибковой пневмонии.

Амбулаторное и стационарное лечение

Ведение пациентов с нейтропенией, у которых наблюдается повышенная температура, можно разделить на стационарное и амбулаторное. Также важно определить пациентов, поступающих в амбулаторное учреждение, которым потребуется направление в стационар [1] (Таблицы и).

Таблица 6

Группа Характеристика
I Стационарные (на момент начала лихорадки)
II Амбулаторные пациенты с острой коморбидностью, требующие госпитализации
III Амбулаторные пациенты без сопутствующих заболеваний, но без неконтролируемого рака
IV Амбулаторные пациенты с контролируемым раком и без коморбидности

Таблица 7

Спектр антимикробной активности при нейтропенической лихорадке

Псевдобактерия охват Энтерококковое покрытие Покрытие ESBL
Антипсевдомонадный цефалоспорин (т.е. цефепим) +
Пип-тазо + + ++ ±
Антипсевдомонадный карбапенем (например, меропенем) + + + +

Когда онкологический больной с лихорадкой и нейтропенией приходит в отделение неотложной помощи для обследования, следует предполагать наличие инфекционной причины, пока не будет доказано обратное.В соответствии с клиническими рекомендациями IDSA 2010 г., оценку следует проводить в течение 15 минут после осмотра при сортировке. Должны быть выполнены полный анамнез, а также физические и соответствующие лабораторные исследования, включая общий анализ крови (CBC), тест функции почек, уровень молочной кислоты и тест функции печени. Культуры крови следует собирать из разных мест, включая периферическую палочку, а также посевы из каждого просвета центрального катетера пациента, если таковой имеется. Другие культуры, такие как моча, спинномозговая жидкость, и изображения, такие как рентген грудной клетки, получают по клиническим показаниям.Патенты с гриппоподобными симптомами должны быть проверены на грипп, в идеале, с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Эмпирическую антимикробную терапию следует назначить в течение 1 часа с момента обращения в реанимацию [1]. Для НПФ эмпирически следует назначать антипсевдомонадный B-лактам или карбапенем. Дополнительное грамположительное покрытие рекомендуется только при подозрении на грамположительную инфекцию, такую ​​как инфекция линии или инфекция мягких тканей, когда показано добавление ванкомицина внутривенно [1].Эмпирические схемы НПФ предназначены для корректировки с учетом факторов риска пациента, то есть известной колонизации БЛРС и потребности в эмпирическом меропенеме. Традиционно, если пациент колонизирован MRSA, рекомендуется эмпирическое 48-часовое внутривенное введение ванкомицина, линезолида или даптомицина. Если у пациента колонизирован энтерококк, устойчивый к ванкомицину (VRE), следует рассмотреть возможность 48-часового эмпирического применения даптомицина или линезолида для НПФ. Организмы, продуцирующие карбапенамазу в анамнезе пациента, побудили бы группу ID рассмотреть возможность раннего использования меропенема и полимиксин-колистина или цефтазидима авибактама для длительной инфузии, если они были чувствительны в прошлом.Анаэробное покрытие добавляется по клиническим показаниям [10].

Если НПФ развивается в амбулаторных условиях, алгоритм принятия решения должен оценивать потребность в стационарной или амбулаторной помощи. Лихорадочная нейтропения у пациентов, у которых ожидается нейтропения более 7 дней, глубокая нейтропения и / или сопутствующие заболевания, считается высоким риском. Эти пациенты затем являются кандидатами на стационарное лечение [1]. С другой стороны, пациенты с фебрильной нейтропенией, у которых ожидается короткая продолжительность нейтропении и отсутствие / небольшое количество сопутствующих заболеваний, будут считаться пациентами с низким риском.В таком случае пациенты с низким уровнем риска считаются кандидатами на амбулаторное лечение. Существует несколько инструментов, которые были утверждены для дополнения принятия клинических решений: индекс MASCC, правила Талкотта или CISNE (особенно для солидных опухолей, представляющих собой NPF). Эти инструменты предназначены для усиления принятия клинических решений, но если лечащий врач считает пациента нестабильным для выписки из отделения неотложной помощи, то, независимо от оценки, пациенту потребуется госпитализация [8]. Кроме того, пациенты, инфицированные резистентным патогеном, будут иметь более высокую вероятность госпитализации перед тестированием из-за сложности организации внутривенного введения противомикробных препаратов в отделении неотложной помощи.Пациенты с афебрильной болезнью, у которых появляются новые признаки или симптомы, указывающие на инфекцию, которая считается группой высокого риска, автоматически становятся кандидатами на стационарное лечение [2, 7].

Если установлено, что состояние пациента стабильно для амбулаторного лечения, после принятия во внимание логистических факторов, таких как легкость последующих посещений и транспортировка, среди прочего, его можно выписать через 4 часа после поступления в больницу, отделение неотложной помощи или клинику. оценка. Эмпирическая терапия НПФ в амбулаторных условиях будет включать пероральный прием фторхинолона плюс амоксициллин-клавуланатная кислота или клиндамицин (если у пациента аллергия на пенициллин) [1].Если эти пациенты ранее получали пероральный фторхинолон для профилактики, им не следует назначать эмпирическую терапию фторхинолоном. Предварительная профилактика фторхинолоном с последующим приемом НПФ является показанием к госпитализации до тех пор, пока не будет исключена резистентная бактериальная инфекция. Если пациенту не удается отсрочить прием через 2–3 дня, или у него развиваются новые НПФ, новая инфекция, или если первые посевы крови становятся положительными, или развивается непереносимость пероральной терапии, то показано повторное обследование и госпитализация [1, 7].

Индивидуальная терапия зависит от индивидуального клинического течения болезни. Пациенты с необъяснимой лихорадкой, которые стабильны, будут продолжать начальную терапию в течение 5 дней до рассмотрения либо бокового изменения (возможная лекарственная лихорадка), либо эскалации (беспокойство по поводу недостаточного охвата) ± КТ грудной клетки без контраста, чтобы исключить скрытая инфекция плесени. Если у пациента есть документально подтвержденная инфекция, следует скорректировать режим антимикробной терапии, чтобы отразить положительные посевы.Пациенты, получающие внутривенную терапию, также могут быть переведены на пероральную терапию, если абсорбция GI считается адекватной и они клинически стабильны. Пациентам, у которых наблюдается нестабильность или гипотензия, следует расширить режим лечения, чтобы охватить резистентные патогены [1, 7]. При постоянном НПФ более 5 дней необходимо рассмотреть возможность эмпирической корректировки противогрибкового покрытия, чтобы включить терапию против плесени. Противовирусная терапия показана при фебрильной нейтропении только при наличии убедительных клинических или лабораторных доказательств вирусной инфекции.Если имеет место продолжающаяся вспышка гриппа A или B в сообществе, пациенту с фебрильной нейтропенией и гриппоподобными симптомами следует эмпирически лечить ингибиторами нейраминидазы [1, 7].

Когда проводить терапию деэсселатом?

Раньше эта тема вызывала споры, когда дело касалось НПФ, но сейчас растет объем знаний и рекомендаций для поддержки деэскалации под эгидой контроля над антимикробными препаратами. Согласно клиническим рекомендациям IDSA 2010 г., это зависит от продолжительности нейтропении, а также наличия клинически или микробиологически подтвержденной инфекции [1].При необъяснимой лихорадке начальную терапию следует продолжать до восстановления костного мозга, т. Е. ANC> 500. В случае документально подтвержденной инфекции лечение зависит от локализации инфекции и / или изолированного организма. Антибиотики (будь то профилактические или лечебные) продолжают до тех пор, пока АНК не будет> 500 или если они получили соответствующую продолжительность терапии для данной конкретной инфекции, тогда их можно переключить на профилактические антибиотики на оставшуюся продолжительность нейтропении [1].Однако растет количество исследований и Европейских руководств, рекомендующих раннюю деэскалацию антибиотиков до профилактики в случаях купирования необъяснимой лихорадки. При рассмотрении этого варианта пациенты должны быть без лихорадки не менее 48 часов, клинически стабильными и без признаков или симптомов новой инфекции [9].

Алгоритмы лечения на основе патогенов

С появлением мультиплексных полимеразных цепных реакций (ПЦР) парадигма лечения нейтропенической лихорадки медленно, но неуклонно меняется.Несколько микробиологических лабораторий вложили средства в множество платформ, которые помогают облегчить быструю диагностику бактериемии. Предыдущая парадигма заключалась в непрерывном мониторинге культур крови в течение 5 дней или, по крайней мере, до тех пор, пока они не станут положительными. Как только посев крови стал положительным, исходный образец оценивали с помощью окраски по Граму. Одновременно образец помещается на чашки с целью выращивания чистой колонии для прогона через VITEK II, позволяющий оценить чувствительность к противомикробным препаратам, а также поместить образец в один из многих типов платформ для ПЦР.Основываясь на примере BioFire ©, время обработки для панели идентификации культуры крови (BCID) составляет приблизительно 1 час. всего за 5 минут вовремя. Это позволяет идентифицировать организм, но, к сожалению, из-за чувствительности, все еще приходится ждать, пока чистая культура будет отобрана и пропущена через VITEK II [11]. Интеграция времяпролетной масс-спектрометрии с лазерной десорбцией / ионизацией на основе матрицы (MALDI-TOF MS) еще больше изменила облик микробиологии за счет использования фингерпринтинга белков для диагностики организмов путем сопоставления их с базой данных и различными алгоритмами [12 ].

Нейтропеническая лихорадка

Реферат

Нейтропения определяется как аномально низкое абсолютное количество нейтрофилов (АНК), которое в дальнейшем может быть классифицировано как тяжелое или глубокое (см. Ниже). У получателей химиотерапии часто будет сниженный АНК, что приводит к повышенному риску инфекций, особенно из бактериальных источников. Нейтропения традиционно стратифицируется по риску в зависимости от продолжительности и глубины нейтропении. Пациенты, получающие химиотерапию при остром миелогенном лейкозе (ОМЛ) и трансплантации стволовых клеток (SCT), часто считаются пациентами с нейтропенией высокого риска из-за значительной глубины и продолжительности нейтропении.Смертность, связанная с фебрильной нейтропенией, составляет до 11% и может достигать 50% при тяжелом сепсисе или септическом шоке. За счет стратификации риска нейтропении и вытекающей из нее нейтропенической лихорадки цель состоит в том, чтобы снизить результирующую заболеваемость и смертность (Taplitz et al., J Clin Oncol 36: 3043–3054).

Ключевые слова: Количество нейтрофилов (ANC), тяжелая нейтропения, глубокая нейтропения, нейтропеническая лихорадка, лекарственная лихорадка, мукозит, вызванный химиотерапией, опухолевая лихорадка, лихорадка, связанная с переливанием крови, болезнь трансплантат против хозяина, фактор роста, синдром восстановления миелоида, приживление трансплантата синдром

Нейтропеническая лихорадка (НПФ)

Были описаны две категории нейтропенической лихорадки.Инфекция NPF на микробиологической основе определяется, когда культура изолирует организм. С другой стороны, клинически задокументированный НПФ присутствует, когда есть высокое клиническое подозрение на инфекцию на основании результатов физикального обследования или радиологического тестирования, но есть отрицательные микробиологические исследования. При разработке НПФ инфекционное происхождение может быть идентифицировано микробиологически и / или клинически только в 30–50% случаев [2]. Это часто связано с неполным медицинским осмотром или несвоевременным сбором образцов, таких как биопсия или аспирация, из-за сопутствующей тромбоцитопении.Эти пациенты имеют тенденцию к улучшению после эмпирической терапии антибиотиками, которая предполагает скрытую инфекцию. Однако другие неинфекционные причины лихорадки, такие как мукозит, вызванный химиотерапией, опухолевая лихорадка, лихорадка, связанная с переливанием крови, лекарственная лихорадка или болезнь «трансплантат против хозяина», также должны рассматриваться как потенциальные причины необъяснимой лихорадки [3]. Частично считается, что опухолевая лихорадка связана с высвобождением цитокинов раковыми клетками, и обычно это диагноз исключения. Лекарственная лихорадка не является редкостью, особенно из-за определенных химиотерапевтических препаратов или факторов роста.Тщательно детально ориентированный анамнез, согласование лекарств и физический осмотр важны для выявления закономерностей между лекарствами и кривыми лихорадки. Лекарственную лихорадку следует подозревать при наличии сыпи, периферической эозинофилии и повышении уровня трансаминаз. Эти сопутствующие симптомы присутствуют не всегда.

Мукозит — частая причина нейтропенической лихорадки. Он часто развивается при продолжающемся повреждении слизистого барьера в результате токсических эффектов химиотерапии, допускающих микро- или макротранслокацию бактериальных организмов из желудочно-кишечного тракта в системную систему.Микротранслокация приводит в основном к воспалительному синдрому с отрицательными посевами крови, но с перемежением с NPF, тогда как макротранслокация проявляется с положительными посевами крови. Мукозит, вызванный химиотерапией, и реже мукозит, вызванный лучевой терапией, может поражать весь желудочно-кишечный тракт, включая полость рта. Исследования показали, что это может быть более важной причиной инфекции, чем сама нейтропения у онкологических больных [4].

Другие неинфекционные причины лихорадки, которые нельзя игнорировать, включают венозную тромбоэмболию, легочную эмболию, надпочечниковую недостаточность и инсульт.Микробиологически подтвержденные инфекции включают катетер-ассоциированную бактериемию, бактериальную транслокацию из желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы или дыхательных путей или инфекции кожи и мягких тканей [2].

При обследовании пациента с нейтропенической лихорадкой, синдром восстановления миелоида и синдром приживления трансплантата — два других феномена, которые следует принимать во внимание. Синдром восстановления миелоида похож на синдром восстановления иммунитета, наблюдаемый у пациентов с ВИЧ после начала антиретровирусной терапии (АРТ).С добавлением АРТ происходит переход от состояния с подавленным иммунитетом к провоспалительному состоянию. При гематологических злокачественных новообразованиях это происходит в течение 15 дней после восстановления нейтрофилов и проявляется в виде лихорадки. В этих обстоятельствах необходимо исключить суперинфекцию, прежде чем рассматривать вопрос о прекращении приема противомикробных препаратов [5]. Синдром приживления, который чаще встречается у пациентов, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток, чем при СКТ, вызывает лихорадку, сыпь и легочные инфильтраты в начале приживления; я.е. восстановление нейтрофилов. Если у пациента наблюдается агрессивный и симптоматический синдром приживления трансплантата, можно рассмотреть возможность применения стероидов. Пациенты с раком груди, предыдущая монотерапия и недавнее использование G-CSF, по-видимому, имеют более высокий риск развития этого синдрома [6].

Microbiology

Причины инфекции кровотока, вызывающей нейтропеническую лихорадку, изменились с использованием постоянных катетеров и развитием методов химиотерапии. Отмечается повышенная частота бактериемии с грамотрицательными микроорганизмами по сравнению с грамположительными, с Enterobacteriaceae sp.является более преобладающим, за ним следуют P. aeruginosa, и другие грамотрицательные бактерии. К сожалению, использование профилактических антибиотиков привело к увеличению частоты резистентных патогенов, таких как бета-лактамаза расширенного спектра (БЛРС), продуцирующая Enterobacteriaceae , и патогены, устойчивые к карбапенемам. Грамположительные бактерии продолжают оставаться важной причиной бактериемии. Staphylococcus aureus , включая устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA), коагулазонегативный стафилококк, стрептококк группы viridans и энтерококки , особенно устойчивые к ванкомицину Enterococcus (VRE) [2].Анаэробные бактерии не так распространены, но были связаны с полимикробной бактериемией и у пациентов, перенесших абдоминальные операции. Грибковые инфекции менее распространены по сравнению с бактериальными инфекциями как причина лихорадки на ранней стадии нейтропении. Когда они были идентифицированы, Aspergillus sp. и Candida sp. являются наиболее распространенными. Частота штаммов C. albicans , отличных от , увеличивается из-за избирательного давления продолжающегося профилактического применения флуконазола [2].Наибольшим фактором риска заражения плесенью является глубокая и продолжительная нейтропения (т.е. 14 дней и более при ЧСС <100).

Ведение

Ведение нейтропенической лихорадки сначала начинается с обсуждения подходящей профилактики, которая стратифицирована по риску на основе ожидаемой продолжительности нейтропении [1]. Оптимальное время для выбора режима лечения нейтропенической лихорадки в будущем — во время первоначальной консультации консультанта по инфекционным заболеваниям после обсуждения всех рисков, стратифицирующих прошлые медицинские проблемы для конкретного пациента, включая, помимо прочего, предыдущие инфекции, особенно при нейтропении.Кроме того, профилактика против Pseudomonas и других Enterobacteriaceae имеет первостепенное значение для этой популяции. К сожалению, Pseudomonas продолжает оставаться серьезной причиной нейтропенической лихорадки. Другие кишечные грамотрицательные палочки (GNR) являются важными источниками бактериемии после индуцированного химиотерапией повреждения слизистой оболочки, приводящего к мукозиту / энтериту и бактериальной транслокации [2].

Факторы риска фебрильной нейтропении

Риск фебрильной нейтропении зависит не только от продолжительности и степени нейтропении, но и от других факторов, связанных с демографическими характеристиками пациента, например, рассматриваемого злокачественного новообразования или применяемой схемы лечения [ 1].Наибольший риск НПФ наблюдается у пациентов с глубокой и длительной нейтропенией после индукционной химиотерапии острого лейкоза и на стадии до приживления после инфузии SCT. Обобщает основные факторы риска.

Таблица 1

Общие факторы риска нейтропенической лихорадки

900a

Факторы, связанные с Высокий риск
Факторы / характеристики пациента Пожилой возраст
Низкий статус работоспособности
Низкий альбумин
Предыдущий эпизод нейтропении
Наличие сопутствующих заболеваний
Злокачественные новообразования Острый лейкоз
Миелодиспластический синдром (МДС)
Лимфома высокой степени тяжести
Неходжкинская лимфома (НХЛ) / миелома
Повышенный риск на поздней стадии, ремиссии или рецидива или рецидива
Схема лечения Высокие дозы антрациклинов, цисплатина, ифосфамида, циклофосфамида, этопозида или 72
Ремиссия-индукция и спасательная химиотерапия
Продолжительность и степень желудочно-кишечного / орального мукозита

Первичная профилактика

С точки зрения антимикробной профилактики существует трехсторонний подход.Первый зубец — антибактериальный. Второй — противогрибковый, третий — противовирусный [1]. Традиционно антибактериальная профилактика используется, прежде всего, для предотвращения инвазивной инфекции Pseudomonas (PSA), поэтому используют ципрофлоксацин или левофлоксацин. Левофлоксацин — лучший выбор, если есть сопутствующая потребность в стрептококке группы viridans (VGS) из-за проблем с зубами или деснами. Если у пациента наблюдается удлинение интервала QT или у него непереносимость фторхинолона, альтернативным вариантом антибактериальной профилактики является цефдинир или цефподоксим [1].К сожалению, при таком подходе существует повышенный риск бактериемии pseudomonas из-за отсутствия покрытия пероральными цефалоспоринами. Первичная профилактика рекомендуется пациентам с высоким риском фебрильной нейтропении или с глубокой и длительной нейтропенией (ANC ≤100 в течение> 7 дней), например пациентам с AML / MDS или SCT, получающим миелоаблативные схемы кондиционирования. Текущие руководства не рекомендуют рутинную профилактику у пациентов с нейтропенией низкого риска, например, с солидными опухолями [1, 7].В связи с увеличением количества микроорганизмов с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) в некоторых регионах мира, включая северо-восток США, показатели устойчивости к лекарственным препаратам для ПСА, а также других грамотрицательных стержней (ГНР), использующих антибактериальную профилактику, выше. бесполезен и только увеличивает риск заражения Clostridium difficile (CDI) (Таблицы и).

Таблица 2

Неинфекционные причины лихорадки у онкологических больных

Мукозит
Болезнь трансплантата против хозяина (РТПХ)
Синдром восстановления миелоида
Синдром предприживления
Лекарственная лихорадка
Опухолевая лихорадка
Тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболия
Инсульт
Лихорадка, связанная с переливанием крови
Лихорадка вторичная по отношению к G-CSF / GM-CSF
Радиационные лихорадки

Таблица 3

Микробиология инфекций при фебрильной нейтропении

900 П.aeruginosa , 10%

)

Аденовирусы

Бактериальные Грамотрицательные патогены (инфекции кровотока)
Enterobacteriaceae, 2462
Acinetobacter , 2%
Другие грамотрицательные бактерии, 3%
Грамположительные патогены (инфекции кровотока)
S. aureus , 6%
Коагулазонегативные стафилококки, 25%
Стрептококки группы Viridans, 5%
Энтерококки , 5%
Другие грамположительные, 6%
Clostridium difficile (G инфекции)
Helicobacter pylori (инфекции ЖКТ)
Salmonella и Shigella (редко)
Mycoplasma pneumoniae (легочные инфекции)
Chlamydia (пневмония) инфекции)
Туберкулез
Грибковые Candida spp.
P. jirovecii
Cryptococci
Aspergillus spp.
Mucorales
Fusarium
Scedosporium
Вирус Вирус простого герпеса (реактивация у 60% серопозитивных на ВПГ)
Вирус гепатита В и реактивация вируса гепатита С
Цитомегаловирус (CMV)
Респираторно-синцитиальный вирус (RSV)
Грипп A или B
Парагрипп 1–4
Метапневмовирус
Аденовирусы
Риновирусы / энтеровирус
Норовирус
Другие патогены Стронгилоидоз
Лейшманиоз, трипаносомоз, малярия

Выбор препарата для первичной противогрибковой профилактики зависит от текущего выбора препарата пациентом. s состояние (статус заболевания, нынешняя и прошедшая химиотерапия, наличие в анамнезе грибковых инфекций и потенциальные воздействия на протяжении всей жизни).Важно провести стратификацию риска, чтобы адекватно оценить вероятность перед тестированием инвазивной инфекции дрожжей по сравнению с инфекцией плесени у пациентов с нейтропенией. Например, острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), подвергающийся индукционной химиотерапии, может быть кандидатом для первичной профилактики вориконазолом из-за риска нейтропении у пациента, ожидающего нейтропении более 14 дней (известный фактор риска инвазивной инфекции плесени). Профилактика против инвазивного вируса Aspergillus sp. Инфекции, вызванные посаконазолом, рассматриваются у пациентов старше 13 лет, проходящих интенсивную химиотерапию по поводу ОМЛ или МДС [1].С другой стороны, у пациента с приближающейся нейтропенией по поводу SCT продолжительность нейтропении может быть менее 14 дней, поэтому флуконазола или эхинокандина будет достаточно для профилактики против Candida sp. Противогрибковая профилактика рекомендуется пациентам, у которых ожидается глубокая длительная нейтропения, например, пациентам с ОМЛ / МДС или пациентам с СКТ [1]. Подобно антибактериальной профилактике, профилактика плесени не рекомендуется для солидных опухолей. Схемы, связанные с повышенным риском инфицирования Pneumocystis jirovecii , такие как пациенты, принимающие аналоги пурина или пациенты, принимающие ≥20 мг преднизона в течение более 1 месяца, должны получать триметоприм-сульфаметоксазол в идеале в ежедневной дозировке для повышения приверженности.При непереносимости или аллергии на триметоприм-сульфаметоксазол можно рассмотреть альтернативы, такие как дапсон, атоваквон или пентамидин в форме аэрозоля [1]. Перед применением дапсона рекомендуется убедиться, что у пациента имеется достаточный уровень G6PD.

Что касается противовирусной профилактики, серопозитивные по ВПГ пациенты, проходящие индукционную терапию лейкозом или SCT, должны получать профилактику. Что касается первичного простого герпеса или профилактики ветряной оспы, традиционно используется ацикловир в дозе 400 мг два раза в день или 800 мг два раза в день внутрь.По конкретным показаниям, таким как предыдущие прорывные инфекции во время приема ацикловира, пациент может рассматриваться как кандидат на пролекарство, такое как фамцикловир или валацикловир, для профилактики при нейтропении. Тенофовир или энтекавир рекомендуются пациентам, которые подвержены риску реактивации гепатита B во время химиотерапии или иммунотерапии, истощающей B-клетки [1, 2] (Таблицы и).

Таблица 4

Система оценки MASCC для выявления пациентов с онкологическими заболеваниями и ЛН с низким риском медицинских осложнений

Бремя ФН с отсутствием или легкими симптомами 5
Без гипотонии 5
Нет ХОБЛ 4
Солидная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль без предшествующей грибковой инфекции 4
Нет обезвоживания, требующего внутривенного введения жидкостей 3
Бремя ФН с умеренными симптомами 3
Амбулаторный статус 3
Возраст <60 2
Максимальный балл 26, ≥ 21 низкий риск

Таблица 5

Клинический индекс стабильной фебрильной нейтропении (CISNE)

Пояснительная переменная
Восточная Статус эффективности совместной онкологической группы ≥ 2 2
ХОБЛ 1
Хроническое сердечно-сосудистое заболевание 1
Критерии общей токсичности Национального института рака мукозит ≥ 2 1
Моноциты <200 мкл 1
Гипергликемия, вызванная стрессом 2

Вторичная профилактика

При оценке пациента на предмет надвигающейся нейтропении группа специалистов по инфекционным заболеваниям (ID) должна изучить историю болезни пациента.В общем, если конкретная инфекция развивается во время нейтропении, существует опасение, что пациент будет подвержен риску реактивации / рецидива той же инфекции при повторном создании такой же ситуации, то есть нового эпизода нейтропении. Лекарства, которые использовались (применялись) для лечения первоначальной инфекции, следует повторно рассматривать как идеальные препараты для возобновления, когда у пациента развивается нейтропения во время последующих эпизодов. Создавая ту же среду, которая в первую очередь приводит к инфекции, пациент теперь подвергается риску повторения этой инфекции.Например, если вориконазол использовался для лечения грибковой пневмонии во время индукционной химиотерапии, следует рассмотреть возможность возобновления приема вориконазола для вторичной профилактики надвигающейся нейтропении, ожидаемой во время ТКТ [1, 8].

Другие соображения

Роль гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) в профилактике временами противоречива. Было показано, что G-CSF уменьшает продолжительность и степень нейтропении и снижает риск фебрильной нейтропении при солидных опухолях, однако он не показал снижения риска фебрильной нейтропении или снижения смертности при гематологических злокачественных новообразованиях.В целом рекомендуется назначать Г-КСФ пациентам, которые находятся на режимах химиотерапии, у которых, как известно, повышается риск фебрильной нейтропении на 20% или при наличии сопутствующих заболеваний, но более низкий риск [7].

Также следует учитывать гигиену рук, диету и другие факторы окружающей среды. Рекомендуется избегать недоваренного мяса, непастеризованного молока, непастеризованного сыра или неочищенных фруктов и овощей, если они не вымыты должным образом в домашних условиях [1, 2]. Кроме того, пациенты с нейтропенией в амбулаторных условиях должны избегать контакта с окружающей средой, содержащей высокие концентрации переносимых по воздуху спор грибов, такой как строительные / ремонтные участки, интенсивное садоводство и копки [1, 2].В соответствии с тем же принципом минимизации воздействия растительного вещества, пациентам с нейтропенией или приближающейся нейтропенией не рекомендуется употреблять табачные изделия или продукты из марихуаны из-за теоретического риска грибковой пневмонии.

Амбулаторное и стационарное лечение

Ведение пациентов с нейтропенией, у которых наблюдается повышенная температура, можно разделить на стационарное и амбулаторное. Также важно определить пациентов, поступающих в амбулаторное учреждение, которым потребуется направление в стационар [1] (Таблицы и).

Таблица 6

Группа Характеристика
I Стационарные (на момент начала лихорадки)
II Амбулаторные пациенты с острой коморбидностью, требующие госпитализации
III Амбулаторные пациенты без сопутствующих заболеваний, но без неконтролируемого рака
IV Амбулаторные пациенты с контролируемым раком и без коморбидности

Таблица 7

Спектр антимикробной активности при нейтропенической лихорадке

Псевдобактерия охват Энтерококковое покрытие Покрытие ESBL
Антипсевдомонадный цефалоспорин (т.е. цефепим) +
Пип-тазо + + ++ ±
Антипсевдомонадный карбапенем (например, меропенем) + + + +

Когда онкологический больной с лихорадкой и нейтропенией приходит в отделение неотложной помощи для обследования, следует предполагать наличие инфекционной причины, пока не будет доказано обратное.В соответствии с клиническими рекомендациями IDSA 2010 г., оценку следует проводить в течение 15 минут после осмотра при сортировке. Должны быть выполнены полный анамнез, а также физические и соответствующие лабораторные исследования, включая общий анализ крови (CBC), тест функции почек, уровень молочной кислоты и тест функции печени. Культуры крови следует собирать из разных мест, включая периферическую палочку, а также посевы из каждого просвета центрального катетера пациента, если таковой имеется. Другие культуры, такие как моча, спинномозговая жидкость, и изображения, такие как рентген грудной клетки, получают по клиническим показаниям.Патенты с гриппоподобными симптомами должны быть проверены на грипп, в идеале, с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Эмпирическую антимикробную терапию следует назначить в течение 1 часа с момента обращения в реанимацию [1]. Для НПФ эмпирически следует назначать антипсевдомонадный B-лактам или карбапенем. Дополнительное грамположительное покрытие рекомендуется только при подозрении на грамположительную инфекцию, такую ​​как инфекция линии или инфекция мягких тканей, когда показано добавление ванкомицина внутривенно [1].Эмпирические схемы НПФ предназначены для корректировки с учетом факторов риска пациента, то есть известной колонизации БЛРС и потребности в эмпирическом меропенеме. Традиционно, если пациент колонизирован MRSA, рекомендуется эмпирическое 48-часовое внутривенное введение ванкомицина, линезолида или даптомицина. Если у пациента колонизирован энтерококк, устойчивый к ванкомицину (VRE), следует рассмотреть возможность 48-часового эмпирического применения даптомицина или линезолида для НПФ. Организмы, продуцирующие карбапенамазу в анамнезе пациента, побудили бы группу ID рассмотреть возможность раннего использования меропенема и полимиксин-колистина или цефтазидима авибактама для длительной инфузии, если они были чувствительны в прошлом.Анаэробное покрытие добавляется по клиническим показаниям [10].

Если НПФ развивается в амбулаторных условиях, алгоритм принятия решения должен оценивать потребность в стационарной или амбулаторной помощи. Лихорадочная нейтропения у пациентов, у которых ожидается нейтропения более 7 дней, глубокая нейтропения и / или сопутствующие заболевания, считается высоким риском. Эти пациенты затем являются кандидатами на стационарное лечение [1]. С другой стороны, пациенты с фебрильной нейтропенией, у которых ожидается короткая продолжительность нейтропении и отсутствие / небольшое количество сопутствующих заболеваний, будут считаться пациентами с низким риском.В таком случае пациенты с низким уровнем риска считаются кандидатами на амбулаторное лечение. Существует несколько инструментов, которые были утверждены для дополнения принятия клинических решений: индекс MASCC, правила Талкотта или CISNE (особенно для солидных опухолей, представляющих собой NPF). Эти инструменты предназначены для усиления принятия клинических решений, но если лечащий врач считает пациента нестабильным для выписки из отделения неотложной помощи, то, независимо от оценки, пациенту потребуется госпитализация [8]. Кроме того, пациенты, инфицированные резистентным патогеном, будут иметь более высокую вероятность госпитализации перед тестированием из-за сложности организации внутривенного введения противомикробных препаратов в отделении неотложной помощи.Пациенты с афебрильной болезнью, у которых появляются новые признаки или симптомы, указывающие на инфекцию, которая считается группой высокого риска, автоматически становятся кандидатами на стационарное лечение [2, 7].

Если установлено, что состояние пациента стабильно для амбулаторного лечения, после принятия во внимание логистических факторов, таких как легкость последующих посещений и транспортировка, среди прочего, его можно выписать через 4 часа после поступления в больницу, отделение неотложной помощи или клинику. оценка. Эмпирическая терапия НПФ в амбулаторных условиях будет включать пероральный прием фторхинолона плюс амоксициллин-клавуланатная кислота или клиндамицин (если у пациента аллергия на пенициллин) [1].Если эти пациенты ранее получали пероральный фторхинолон для профилактики, им не следует назначать эмпирическую терапию фторхинолоном. Предварительная профилактика фторхинолоном с последующим приемом НПФ является показанием к госпитализации до тех пор, пока не будет исключена резистентная бактериальная инфекция. Если пациенту не удается отсрочить прием через 2–3 дня, или у него развиваются новые НПФ, новая инфекция, или если первые посевы крови становятся положительными, или развивается непереносимость пероральной терапии, то показано повторное обследование и госпитализация [1, 7].

Индивидуальная терапия зависит от индивидуального клинического течения болезни. Пациенты с необъяснимой лихорадкой, которые стабильны, будут продолжать начальную терапию в течение 5 дней до рассмотрения либо бокового изменения (возможная лекарственная лихорадка), либо эскалации (беспокойство по поводу недостаточного охвата) ± КТ грудной клетки без контраста, чтобы исключить скрытая инфекция плесени. Если у пациента есть документально подтвержденная инфекция, следует скорректировать режим антимикробной терапии, чтобы отразить положительные посевы.Пациенты, получающие внутривенную терапию, также могут быть переведены на пероральную терапию, если абсорбция GI считается адекватной и они клинически стабильны. Пациентам, у которых наблюдается нестабильность или гипотензия, следует расширить режим лечения, чтобы охватить резистентные патогены [1, 7]. При постоянном НПФ более 5 дней необходимо рассмотреть возможность эмпирической корректировки противогрибкового покрытия, чтобы включить терапию против плесени. Противовирусная терапия показана при фебрильной нейтропении только при наличии убедительных клинических или лабораторных доказательств вирусной инфекции.Если имеет место продолжающаяся вспышка гриппа A или B в сообществе, пациенту с фебрильной нейтропенией и гриппоподобными симптомами следует эмпирически лечить ингибиторами нейраминидазы [1, 7].

Когда проводить терапию деэсселатом?

Раньше эта тема вызывала споры, когда дело касалось НПФ, но сейчас растет объем знаний и рекомендаций для поддержки деэскалации под эгидой контроля над антимикробными препаратами. Согласно клиническим рекомендациям IDSA 2010 г., это зависит от продолжительности нейтропении, а также наличия клинически или микробиологически подтвержденной инфекции [1].При необъяснимой лихорадке начальную терапию следует продолжать до восстановления костного мозга, т. Е. ANC> 500. В случае документально подтвержденной инфекции лечение зависит от локализации инфекции и / или изолированного организма. Антибиотики (будь то профилактические или лечебные) продолжают до тех пор, пока АНК не будет> 500 или если они получили соответствующую продолжительность терапии для данной конкретной инфекции, тогда их можно переключить на профилактические антибиотики на оставшуюся продолжительность нейтропении [1].Однако растет количество исследований и Европейских руководств, рекомендующих раннюю деэскалацию антибиотиков до профилактики в случаях купирования необъяснимой лихорадки. При рассмотрении этого варианта пациенты должны быть без лихорадки не менее 48 часов, клинически стабильными и без признаков или симптомов новой инфекции [9].

Алгоритмы лечения на основе патогенов

С появлением мультиплексных полимеразных цепных реакций (ПЦР) парадигма лечения нейтропенической лихорадки медленно, но неуклонно меняется.Несколько микробиологических лабораторий вложили средства в множество платформ, которые помогают облегчить быструю диагностику бактериемии. Предыдущая парадигма заключалась в непрерывном мониторинге культур крови в течение 5 дней или, по крайней мере, до тех пор, пока они не станут положительными. Как только посев крови стал положительным, исходный образец оценивали с помощью окраски по Граму. Одновременно образец помещается на чашки с целью выращивания чистой колонии для прогона через VITEK II, позволяющий оценить чувствительность к противомикробным препаратам, а также поместить образец в один из многих типов платформ для ПЦР.Основываясь на примере BioFire ©, время обработки для панели идентификации культуры крови (BCID) составляет приблизительно 1 час. всего за 5 минут вовремя. Это позволяет идентифицировать организм, но, к сожалению, из-за чувствительности, все еще приходится ждать, пока чистая культура будет отобрана и пропущена через VITEK II [11]. Интеграция времяпролетной масс-спектрометрии с лазерной десорбцией / ионизацией на основе матрицы (MALDI-TOF MS) еще больше изменила облик микробиологии за счет использования фингерпринтинга белков для диагностики организмов путем сопоставления их с базой данных и различными алгоритмами [12 ].

Лихорадка, нейтропеническая лихорадка и их связь с химиотерапией — устранение побочных эффектов

Лихорадка и химиотерапия

Лихорадка — это аномально высокая температура тела. Обычно определяется тремя температурами во рту.
выше 38 ° C или 100,4 ° F в течение 24 часов, или на одну температуру выше
38,5 ° C или 101,3 ° F. Лихорадка — это реакция организма на инфекцию. Тем не мение,
только примерно половина всех онкологических больных, у которых развивается лихорадка, могут
Определенный источник инфекции быть найден.

Лихорадка вызывает особое беспокойство, если она возникает в то время, когда уровень лейкоцитов
уровень известен или ожидается, что он будет низким (на
надир). В это время нормальная защита организма от инфекций.
понижаются, и необходимо немедленно провести дальнейшую оценку температуры.

Химиотерапия и лихорадка иногда связаны, потому что лихорадка
также может присутствовать у пациентов, получающих химиотерапию
и биологическая терапия как часть «гриппоподобного
синдром (FLS).«Лихорадка, связанная с ДУТ, обычно достигает максимума при 40 ° C.
или 104 ° F и часто резко повышается после сильного озноба. Это может имитировать клиническую
картина сепсиса (инфекция в крови), поэтому важно, чтобы пациенты
тем, кто получает биологическую терапию, чтобы знать о обычном течении лихорадки после
лечение.

Как оценивается температура?

Медицинский осмотр и наличие симптомов в анамнезе:

  • Вопросы о том, есть ли другие признаки инфекции, покраснение, отек,
    боль, гной, продуктивный кашель, цвет мокроты, разрывы на коже, наличие
    IV линия, язвы во рту.
  • Вопросы о том, когда была проведена последняя химиотерапия и какой тип химиотерапии был
    данный. Это дает медицинскому работнику представление о том,
    вероятно, будет нейтропенией.

Характеристики и симптомы нейтропенической лихорадки:

  • Если у человека нейтропения (низкий уровень лейкоцитов или нейтрофилов), обычно
    признаки инфекции (покраснение, отек и образование гноя) отсутствуют.Боль и нежность
    могут быть единственными другими индикаторами инфекции.
  • Если пациент принимает биологическую терапию, когда лихорадка является вероятным побочным эффектом
    лечение, зная время лихорадки и ее связь с лечением
    поможет определить наличие инфекции.

Лабораторные тесты:

  • Общий анализ крови (CBC) может быть проверен, чтобы определить, есть ли у пациента нейтропения
    (низкое количество лейкоцитов) и повышенный риск заражения.

    • Если у пациента жар и низкое количество нейтрофилов (менее 500 / мм3) ( лихорадка
      нейтропения
      ) они подвержены риску инфицирования их могут госпитализировать, контролировать
      и получать антибиотики. Беспокоит то, что инфекция может развиться в
      кровь и приводят к опасному для жизни состоянию — сепсису. Итак, пациент
      допущен к получению антибиотиков до исчезновения лихорадки и повышения нейтрофилов
      до безопасного уровня — если источник инфекции не обнаружен.
  • Посевы , чтобы попытаться определить источник инфекции:
    • Кровь
    • Моча
    • Горло
    • Дренаж из катетера или дренирующей раны.
    • Если у пациента с нейтропенией присутствует диарея, можно проверить образец.

Рентген грудной клетки (CXR):

  • Это быстрая и безболезненная процедура, при которой будет сделан снимок или рентген
    посмотреть на внутреннюю структуру груди.Рентген грудной клетки будет смотреться конкретно
    легкие, сердце и ребра.
  • При подозрении на инфекцию рентгенограммы часто повторяются для сравнения друг с другом.
    Иногда это более полезно для обнаружения тонких изменений, особенно у пациентов с
    длительная нейтропения (низкое количество нейтрофилов).

Что можно сделать, чтобы свести к минимуму последствия лихорадки:

Лихорадка, связанная с лихорадочной нейтропенией / инфекцией :

  • Немедленно сообщите своему врачу, если у вас температура выше
    38 ° С или 100.4 ° F.
  • Узнайте, какие химиотерапевтические препараты вы принимаете (запишите их) и есть ли они
    может вызвать низкое количество лейкоцитов. Это поможет, если вы разовьете
    лихорадка вечером или в выходные, и вам необходимо поговорить с врачом, который
    не знаком с вашим делом.
  • Если вы получаете химиотерапию, которая может снизить уровень лейкоцитов
    считайте, проверяйте температуру дважды в день, если вам тепло.

Лихорадка, связанная с гриппоподобным синдромом :

  • Примите теплую ванну, если у вас жар. Также можно использовать холодный или
    пакеты со льдом на теле для комфорта. Некоторых пациентов утешает то, что
    прохладной влажной тряпкой на лбу или задней части шеи.
  • Когда у вас жар, вы теряете воду и можете обезвоживаться.Следовательно,
    важно пить много (без алкоголя и без кофеина)
    жидкость в это время.
  • Примите рекомендованные лекарства для контроля температуры.

Лекарства, которые ваш врач может назначить для лечения лихорадки:

Лихорадка, связанная с лихорадочной нейтропенией / инфекцией :

  • Антибиотики : У пациента с фебрильной нейтропенией
    — нейтропеническая лихорадка -> антибиотики широкого спектра действия
    будет начата в больнице, как только будет безопасно выписаться из больницы
    пероральные антибиотики могут быть продолжены.
  • Факторы, стимулирующие колонии : такие как филгастрим (G-CSF) или сарграмостим
    (GM-CSF), эти препараты могут быть назначены для увеличения количества лейкоцитов в крови.
    Их можно вводить внутривенно (IV) или подкожно (subQ).
  • Антипиретики : После обнаружения источника лихорадки или
    назначают антибиотики, могут использоваться лекарства, которые помогают снять жар
    чтобы тебе стало лучше.
  • Лекарства, отпускаемые без рецепта , такие как ацетаминофен (Тайленол ® ), используются для лечения лихорадки, связанной с гриппоподобным синдромом.
    Это может быть предписано принимать круглосуточно или до ожидаемой температуры.
    может произойти. Не принимайте больше рекомендованного количества ацетаминофена в
    24-часовой временной интервал. Не более 4 граммов (г) ацетаминофена должно быть
    взятый.Более высокие дозы могут привести к токсичности для печени. Проверьте бутылку
    для миллиграммовой дозы (мг) каждой таблетки 1000 мг = 1 грамм. Если ты
    при приеме лекарств, в состав которых входит парацетамол, для этого необходимо
    Следует учитывать общую дозу за сутки. Например: Percocet ® и Darvocet ® каждый.
    содержат 325 мг парацетамола на таблетку. Важно просмотреть все
    лекарства, которые вы принимаете у своего лечащего врача.
  • Если у вас нарушение свертываемости крови, вам следует избегать приема нестероидных противовоспалительных средств.
    (НПВП), а также аспирин, потому что эти препараты могут влиять на кровь
    тромбоциты и продлевают кровотечение. Использование таких препаратов для лечения лихорадки следует
    сначала обсудите с вашим лечащим врачом.

Лихорадка, связанная с гриппоподобным синдромом :

  • Антипиретики — Если источник лихорадки связан с гриппоподобным заболеванием
    синдром, связанный с биологической или некоторыми видами химиотерапии, а не с инфекцией.Для улучшения самочувствия могут быть использованы лекарства, которые помогут снять жар.
  • Лекарства, отпускаемые без рецепта , такие как ацетаминофен (Тайленол ® ), используются для лечения лихорадки, связанной с гриппоподобным синдромом.
    Это может быть предписано принимать круглосуточно или до ожидаемой температуры.
    может произойти. Не принимайте больше рекомендованного количества ацетаминофена в
    24-часовой временной интервал.Не более 4 граммов (г) ацетаминофена должно быть
    взятый. Более высокие дозы могут привести к токсичности для печени. Проверьте бутылку
    для миллиграммовой дозы (мг) каждой таблетки 1000 мг = 1 грамм. Если ты
    при приеме лекарств, в состав которых входит парацетамол, для этого необходимо
    Следует учитывать общую дозу за сутки. Например: Percocet ® и Darvocet ® каждый.
    содержат 325 мг парацетамола на таблетку.Важно просмотреть все
    лекарства, которые вы принимаете у своего лечащего врача.
  • Если у вас нарушение свертываемости крови, вам следует избегать приема нестероидных противовоспалительных средств.
    (НПВП), а также аспирин, потому что эти препараты могут влиять на кровь
    тромбоциты и продлевают кровотечение. Использование таких препаратов для лечения лихорадки следует
    сначала обсудите с вашим лечащим врачом.

Когда обращаться к врачу или поставщику медицинских услуг:

Немедленно обратитесь к своему врачу днем ​​или ночью, если
вы должны испытать любой из следующих симптомов:

  • Температура 100,4 ° F (38 ° C) или выше, озноб (возможные признаки инфекции)

Если лихорадка может быть связана с гриппоподобным синдромом:

* Имейте в виду, что симптомы гриппа, особенно лихорадка, могут
серьезная инфекция, поэтому важно обратиться за медицинской помощью, если :

  • У вас температура выше 100.4 ° F (38 ° C), новый и не связанный с ожидаемым
    лихорадка, связанная с приемом лекарств, сообщите об этом своему лечащему врачу.

Всегда сообщайте своему врачу, если вы испытываете какие-либо необычные симптомы.

Примечание: Мы настоятельно рекомендуем вам поговорить со своим здоровьем.
профессиональный уход за вашим конкретным заболеванием и лечением.Информация
Содержимое этого веб-сайта предназначено для помощи и обучения, но не заменяет
для медицинской консультации.

Нейтропеническая лихорадка | OncoLink

Что такое нейтропения?

Нейтропения — это низкое количество нейтрофилов. Нейтрофилы — это один из типов лейкоцитов в нашем организме. Лейкоциты (WBC) являются частью иммунной системы нашего организма, защищающей нас от инфекций. Нейтрофилы являются «первыми ответчиками» и быстро появляются в месте заражения.Они заглатывают и убивают инородные частицы, такие как бактерии. Их можно найти в гное раны и вызвать внезапное воспаление (покраснение, тепло, отек и боль).

Низкое количество нейтрофилов (менее 1000) известно как нейтропения. Чем ниже количество нейтрофилов, тем выше риск заражения. Нейтропения чаще всего вызывается методами лечения рака, такими как химиотерапия и лучевая терапия. Спросите свою медицинскую бригаду, когда ваши показатели могут быть на самом низком уровне (также называемом надиром), так как вы, скорее всего, будете дома во время надира.При химиотерапии низкие показатели чаще всего возникают через 7-10 дней после лечения.

Пациенту с нейтропенией дома следует проверять свою температуру дважды в день примерно в одно и то же время каждый день.

Что такое нейтропеническая лихорадка?

Нейтропеническая лихорадка — это лихорадка при нейтропении у пациента. Лихорадка у пациента с нейтропенией — это температура не менее 100,4 ° F или 38,0 ° C. Инфекция может произойти с минимальными признаками у пациента с нейтропенией, потому что у них нет белых кровяных телец, чтобы вызвать воспалительную реакцию.Часто лихорадка является единственным признаком инфекции.

Нейтропеническая лихорадка — неотложное состояние у онкологического больного. Больные нейтропенией не могут бороться с инфекцией. Это связано с низким количеством нейтрофилов. Инфекция может быстро перерасти в сепсис и стать опасной для жизни. Наряду с лихорадкой у пациента может быть озноб и озноб (тряска).

Менеджмент

Если у вас температура выше 100,4 ° F или 38,0 ° C, вам необходимо немедленно позвонить своему поставщику услуг.Внутривенные (IV) антибиотики следует вводить очень быстро при нейтропенической лихорадке, чтобы остановить прогрессирование сепсиса. Применяются антибиотики широкого спектра действия, поскольку они лечат многие типы инфекций.

При нейтропенической лихорадке проводится полное обследование на инфекцию. Это включает в себя: рентген грудной клетки, посев крови, исследования мочи, проверку центральной линии, проверку кожи и, если у пациента есть какие-либо специфические инфекционные симптомы, они также будут проверены. Например, если у пациента высокая температура, боль в животе и жидкий стул, можно назначить компьютерную томографию брюшной полости (живота) и провести исследования стула (дефекации).Если какое-либо из исследований покажет вероятную причину лихорадки, будут назначены более специфические антибиотики. Будет дано лекарство, такое как парацетамол, чтобы «снять» лихорадку. Когда лихорадка «спадает» или проходит, пациент может сильно потеть.

Если у пациента температура держится более 24 часов, обследование на инфекцию можно повторить. Это можно делать каждые 24 часа, пока у пациента не исчезнет температура. Источник инфекции часто не обнаруживается у пациентов с нейтропенией, но важно продолжать лечение антибиотиками до тех пор, пока у пациента не исчезнет лихорадка и нейтропения.Как только нейтропения у пациента прекратится, прием антибиотиков можно прекратить, и, если у пациента нет температуры в течение 24 часов, его можно безопасно выписать домой. В случае обнаружения источника инфекции пациент заканчивает курс лечения антибиотиками.

При нейтропении есть шаги, которые вы можете предпринять, чтобы предотвратить нейтропеническую лихорадку:
  • Мытье рук. Это включает пациента и его окружение.
  • Не входите в большие скопления людей, где вы можете контактировать с микробами, например, в торговых центрах, церкви или общественном транспорте.Если нужно, идите в нерабочее время, чтобы избежать толпы.
  • Не находиться рядом с больными (в том числе простуженными), даже с теми, с кем живете.
  • Избегайте детей и взрослых, которые недавно получили вакцины.
  • Не работайте с отходами животных (наполнитель для кошачьего туалета, клетка для птиц, вода из аквариумов, курятники и т. Д.)
  • Если у вас есть центральный катетер (PICC, Port, Hickman), следите за тем, чтобы он был чистым и сухим. Ежедневно проверяйте область на предмет покраснения или болезненности.
  • Соблюдайте распорядок ухода за полостью рта.
  • Используйте солнцезащитный крем (SPF 15 или выше), чтобы предотвратить солнечные ожоги.
  • Используйте только электробритвы, чтобы избежать инфицирования порезов.
  • Будьте осторожны, чтобы избежать порезов и травм. Избегайте контактных видов спорта и надевайте перчатки для работы по дому.
  • Не используйте ректальные свечи.
  • Не обращайтесь к стоматологу без предварительной консультации с лечащим врачом.
  • Не делайте никаких вакцин без предварительной консультации со своим лечащим врачом.
  • Женщинам не следует использовать тампоны при нейтропении, поскольку они могут представлять риск инфекции и синдрома токсического шока.Вместо этого используйте гигиенические салфетки.
  • Пациенты с нейтропенией не должны заниматься сексом, любыми вагинальными или анальными проникновениями (например, игрушки / реквизит) или оральным сексом, поскольку они могут представлять риск заражения. Поговорите со своим лечащим врачом, если у вас есть сексуальные практики, которые вас беспокоят.
Соблюдайте правила безопасности пищевых продуктов
  • Хорошо мойте все свежие фрукты и овощи перед употреблением.
  • Избегайте сырого или редко приготовленного мяса и рыбы. Мясо следует готовить до установленных безопасных внутренних температур.
  • Используйте только пастеризованные яйца, молоко, йогурт, сыр, другие молочные продукты, фруктовые соки и мед.
  • Избегайте мягких созревших сыров с голубыми прожилками: бри, камамбер, рокфор, стилтон, горгонзола, блю.
  • Хот-доги, мясные обеды и мясные деликатесы следует разогреть до горячего пара или 165 градусов.
  • Соблюдайте правила продажи или использования до даты.
  • Избегайте буфетов, салат-баров и контейнеров для массовых грузов самообслуживания.
  • Следуйте этим 4 основным шагам для обеспечения безопасности пищевых продуктов:
    • Чистка — тщательно мойте руки перед приготовлением пищи и поддерживайте чистоту на рабочем месте.
    • Отдельно — Не допускать перекрестного загрязнения. Храните сырое мясо и птицу отдельно от приготовленной пищи.
    • Cook — Используйте пищевой термометр, чтобы быть уверенным, что мясо и птица готовятся безопасно.
    • Chill — сразу охладить или заморозить продукты.

Когда обращаться в бригаду по уходу

Нейтропеническая лихорадка — это неотложная ситуация! Если у вас появятся какие-либо признаки или симптомы инфекции, вам следует немедленно позвонить своему врачу.

Признаки и симптомы инфекции, на которые следует обратить внимание:

  • Проверяйте температуру дважды в день или если вы чувствуете лихорадку.Если ваша температура выше 100,4, немедленно позвоните своему провайдеру.
  • Не принимайте ацетаминофен (тайленол) или аспирин для снижения температуры, не посоветовавшись предварительно со своим врачом.
  • Озноб.
  • Кашель, боль в горле, одышка.
  • Жжение при мочеиспускании или новая боль в пояснице.
  • Кровь в моче.
  • Диарея (ухудшение) или изменение запаха стула.
  • Сыпь, покраснение или отек кожи.
  • Покраснение, болезненность вокруг катетера центральной линии, зонда для кормления или раны.
  • Болезненность или припухлость во рту или горле, язвы или белые пятна во рту или изменение цвета десен.

Лихорадка или инфекция у пациента с нейтропенией требуют неотложной помощи. Убедитесь, что у вас есть номер телефона для использования в рабочее время и номер телефона службы экстренной помощи для офиса вашего провайдера в нерабочее время. Их следует хранить рядом с домашним телефоном или их можно запрограммировать в сотовый телефон. Не ждите, чтобы позвонить своему провайдеру и следуйте инструкциям относительно дальнейших действий.

Нейтропения: причины, симптомы и лечение

У людей с нейтропенией необычно низкое количество клеток, называемых нейтрофилами. Нейтрофилы — это клетки вашей иммунной системы, которые атакуют бактерии и другие организмы, когда они вторгаются в ваше тело.

Нейтрофилы — это белые кровяные тельца. Эти клетки создает ваш костный мозг. Затем они попадают в ваш кровоток и перемещаются в области инфекции, где они проглатывают, а затем нейтрализуют бактерии-вредители.

Симптомы нейтропении

Сама нейтропения часто не вызывает симптомов.В некоторых случаях люди узнают, что у них нейтропения, только когда сдают анализ крови по несвязанной причине. Это чаще всего наблюдается — и даже ожидается — в результате химиотерапии, используемой для лечения рака. Но у некоторых людей могут быть другие симптомы инфекции или основной проблемы, вызывающей нейтропению.

Инфекции могут возникать как осложнение нейтропении. Чаще всего они возникают на слизистых оболочках, например, внутри рта и на коже.

Эти инфекции могут выглядеть следующим образом:

  • Язвы
  • Абсцессы (скопления гноя)
  • Сыпь
  • Раны, которые долго заживают

Лихорадка также является частым симптомом инфекции.При нейтропенической лихорадке обычно не удается определить точную причину, часто это нормальные кишечные бактерии, попавшие в кровь через ослабленные барьеры. Нейтропеническую лихорадку обычно лечат антибиотиками, даже если источник инфекции не может быть идентифицирован. Это важно, потому что из-за ослабленной иммунной системы пациенты могут очень быстро заболеть.

Риск серьезной инфекции обычно увеличивается:

  • Количество нейтрофилов снижается
  • Продолжительность тяжелой нейтропении увеличивается

Причины нейтропении

Причины нейтропении включают:

  • Проблема с образованием нейтрофилов костный мозг
  • Уничтожение нейтрофилов вне костного мозга
  • Инфекция
  • Недостаток питания

Причины снижения выработки нейтрофилов включают:

  • Рождение с проблемами с продуцированием костного мозга (врожденными)
  • Лейкемия и другие заболевания которые влияют на костный мозг или приводят к его недостаточности
  • Радиация
  • Химиотерапия

Инфекции, которые могут вызвать нейтропению, включают:

Повышенное разрушение нейтрофилов может быть связано с тем, что иммунная система организма нацелена на нейтрофилы для разрушения.Это может быть связано с аутоиммунным заболеванием, например:

У некоторых людей нейтропения может быть вызвана определенными лекарствами, такими как:

  • Антибиотики
  • Лекарства от кровяного давления
  • Психиатрические препараты
  • Эпилептические препараты

Лечение нейтропении

Принимая решение о лечении, медицинские работники учитывают причину и степень тяжести нейтропении. Легкие случаи могут не нуждаться в лечении.

Подходы к лечению нейтропении включают:

  • Антибиотики от лихорадки.При нейтропенической лихорадке предполагается, что существует инфекция, вызывающая лихорадку, даже если источник не может быть найден.
  • Лечение, называемое гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF). Это стимулирует костный мозг производить больше белых кровяных телец. Он используется при нескольких типах нейтропении, включая низкое количество лейкоцитов в результате химиотерапии. В этих случаях это лечение может спасти жизнь.
  • Смена лекарств, если возможно, в случаях лекарственной нейтропении
  • Переливание гранулоцитов (лейкоцитов) (очень редко)
  • Трансплантация стволовых клеток может быть полезна при лечении некоторых типов тяжелой нейтропении, в том числе вызванной костным мозгом проблемы.

Людям с нейтропенией часто необходимо принимать специальные меры для предотвращения инфекций. Эти меры предосторожности при нейтропении включают:

  • Хорошую гигиену, включая частое мытье рук и хороший уход за зубами, например регулярную чистку зубов щеткой и зубной нитью
  • Избегайте контакта с больными людьми
  • Всегда носите обувь
  • Очищайте порезы и царапины, затем прикрывайте их повязка
  • Использование электробритвы, а не бритвы
  • Избегание отходов животноводства и, по возможности, отказ от смены детских подгузников
  • Избегание непастеризованных молочных продуктов; недоваренное мясо; сырые фрукты, овощи, зерно, орехи и мед
  • Не посещать горячие ванны, пруды и реки

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.