Нетуберкулезные микобактерии: Нетуберкулезные микобактерии у пациентов с заболеваниями органов дыхания (клинико-лабораторное исследование) | Эргешов

Нетуберкулезные микобактерии у пациентов с заболеваниями органов дыхания (клинико-лабораторное исследование) | Эргешов

1. Timpe A., Runyon E.H. The relationship of atypical acidfast bacteria to human disease; a preliminary report. J. Lab. Clin. Med. 1954; 44 (2): 202–209.

2. Оттен Т.Ф. Особенности бактериологической диагностики и этиотропной терапии микобактериозов легких:Дисс. … д»ра мед. наук. СПб; 1994.

3. Prevos R., Marras T.K. Epidemiologi of human pulmonary infection with Nontuberculous Mycobacteria. In: Gwen A.H., Daley C.L., ed. Nontuberculous Mycobacteria: An Issue of Clinics in Chest Medicine. Elsevier Health Sciences; 2015: 13–31.

4. Daley C.L., Griffith D.E. Pulmonary non»tuberculous mycobacterial infections. Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 2010; 14 (6): 665–671.

5. Falkinham J.O. III. Environmental Sources of Nontuberculous Mycobacteria. In: Gwen A.H., Daley C.L., ed. Nontuberculous Mycobacteria: An Issue of Clinics in Chest Medicine. Elsevier Health Sciences; 2015: 35–41.

6. Гунтупова Л.Д., Борисов С.Е., Макарова М.В., Хачатурьянц Е.Н. Микобактериозы органов дыхания: эпидемиология, микробиологические и клинические аспекты диагностики. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2012; 2: 8–14.

7. Winthrop K.L. et al. McNelley E., Kendall B. et al. Pulmonary nontuberculous mycobacterial disease prevalence and clinical features: an emerging public health disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 182: 977–982.

8. Mani A.K., Kane G. Pulmonary Mycobacterium avium – intracellulare complex infection in the immunocompetent host. Pulm. Dis. Board Rev. Manual. 2003; 11 (part 1): 12.

9. Соломай Т.В. Эпидемиологические особенности микобактериозов, вызванных нетуберкулезными микобактериями. Санитарный врач. 2015; 3: 30.

10. Оттен Т.Ф. Микобактериоз. В кн.: Лабинская А.С., Волгина Е.Г., Ковалевая Е.П., ред. Руководство по медицинской микробиологии. Оппортуниститечкие инфекции: клинико»эпидемиологические аспекты. М.: Бином; 2014. Книга III; т. 2: 349–365.

11. Andrejak C., Nielsen R., Thomsen V. et al. Chronic respiratory disease, inhaled corticosteroidis and risk of non»tuberculosis mycobacteriosis. Thorax. 2013; 68 (3): 256–262.

12. Макарова М.В. Выделение и идендификация нетуберкулезных микобактерий у пациентов фтизиатрических учреждений: Дисс. … канд. мед. наук. М.; 2010.

13. Старкова Д.А. Mycobacterium avium – актуальный возбудитель микобактериоза человека. Инфекция и иммунитет. 2013; 3 (1): 29–30.

14. Литвинов В.И., Макарова М.В., Краснова М.А. Нетуберкулезные микобактерии и микобактериозы. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2011; 6: 4–10.

15. van Ingen J., Bendien S.A., de Lange W.C. et al. Clinical relevance of nontuberculous mycobacteria isolated in the Nijmegen»Arnhem region, the Netherlands. Thorax. 2009;64: 502–506.

16. Griffith D.E., Aksamit T., Brown»Elliott B.A. et al. An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 175 (4): 367–416.

Нетуберкулезные микобактерии | Макарова | БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение

1. Оттен ТФ, Васильев АВ. Микобактериоз. СПб.: Медицинская пресса; 2005

2. Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, Catanzaro A, Daley C, Gordin F, et al. An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):367–416. https://doi.org/10.1164/rccm.200604-571ST

3. Brown-Elliott BA, Nash KA, Wallace RJ Jr. Antimicrobial susceptibility testing, drug resistance mechanisms, and therapy of infections with nontuberculous mycobacteria. Clin Microbiol Rev. 2012;25(3):545–82. https://doi.org/10.1128/CMR.05030-11

4. Daley CL. Mycobacterial infections. Semin Respir Crit Care Med. 2013;34(1):1–2. https://doi.org/10.1055/s-0032-1333470

5. Литвинов ВИ, Богородская ЕМ, Борисов СЕ, ред. Нетуберкулезные микобактерии, микобактериозы. М.: МНПЦБТ; 2014.

6. Chien JY, Lai CC, Sheng WH, Yu CJ, Hsueh PR. Pulmonary infection and colonization with nontuberculous mycobacteria, Taiwan, 2000–2012. Emerg Infect Dis. 2014;20(8):1382–5. https://doi.org/10.3201/eid2008.131673

7. Adjemian J, Frankland TB, Daida YG, Honda JR, Olivier KN, Zelazny A, et al. Epidemiology of nontuberculous mycobacterial lung disease and tuberculosis, Hawaii, USA. Emerg Infect Dis. 2017;23(3):439–47. https://doi.org/10.3201/eid2303.161827

8. Henkle E, Winthrop KL. Nontuberculous mycobacteria infections in immunosuppressed hosts. Clin Chest Med. 2015;36(1):91–9. https://doi.org/10.1016/j.ccm.2014.11.002

9. McShane PJ, Glassroth J. Pulmonary disease due to nontuberculous mycobacteria: current state and new insights. Chest. 2015;148(6):1517–27. https://doi.org/10.1378/chest.15-0458

10. Stout JE, Koh WJ, Yew WW. Update on pulmonary disease due to non-tuberculous mycobacteria. Int J Infect Dis. 2016;45:123–34. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2016.03.006

11. Larsson LO, Polverino E, Hoefsloot W, Codecasa LR, Diel R, Jenkins SG, Loebinger MR. Pulmonary disease by non-tuberculous mycobacteria – clinical management, unmet needs and future perspectives. Expert Rev Respir Med. 2017;11(12):977–89. https://doi.org/10.1080/17476348.2017.1386563

12. Brode SK, Daley CL, Marras TK. The epidemiologic relationship between tuberculosis and non-tuberculous mycobacterial disease: a systematic review. Int J Tuberc Lung Dis. 2014;18(11):1370–7. https://doi.org/10.5588/ijtld.14.0120

13. Prevots DR, Marras TK. Epidemiology of human pulmonary infection with nontuberculous mycobacteria: a review. Clin Chest Med. 2015;36(1):13–34. https://doi.org/10.1016/j.ccm.2014.10.002

14. Simons S, van Ingen J, Hsueh PR; Van Hung N, Dekhuijzen PN, Boeree MJ, van Soolingen D. Nontuberculous mycobacteria in respiratory tract infections, eastern Asia. Emerg Infect Dis. 2011;17(3):343–9. https://doi.org/10.3201/eid1703.100604

15. Mencarini J, Cresci C, Simonetti MT, Truppa C, Camiciottoli G, Frilli ML, et al. Non-tuberculous mycobacteria: epidemiological pattern in a reference laboratory and risk factors associated with pulmonary disease. Epidemiol Infect. 2017;145(3):515–22. https://doi.org/10.1017/S0950268816002521

16. Brown-Elliott BA, Philley JV. Rapidly growing mycobacteria. Microbiol Spectr. 2017;5(1). https://doi.org/10.1128/microbiolspec.TNMI7-0027-2016

17. Hoefsloot W, van Ingen J, Andrejak C, Angeby K, Bauriaud R, Bemer P, et al. The geographic diversity of nontuberculous mycobacteria isolated from pulmonary samples: an NTM-NET collaborative study. Eur Respir J. 2013;42(6):1604–13. https://doi.org/10.1183/09031936.00149212

18. Henry MT, Inamdar L, O’Riordain D, Schweiger M, Watson JP. Nontuberculous mycobacteria in non-HIV patients: epidemiology, treatment and response. Eur Respir J. 2004;23(5):741–6. https://doi.org/10.1183/09031936.04.00114004

19. Gerogianni I, Papala M, Kostikas K, Petinaki E, Gourgoulianis K. Epidemiology and clinical significance of mycobacterial respiratory infections in Central Greece. Int J Tuberc Lung Dis. 2008;12(7):807–12.

20. van Ingen J, Bendien SA, de Lange WC, Hoefsloot W, Dekhuijzen PN, Boeree MJ, van Soolingen D. Clinical relevance of non-tuberculous mycobacteria isolated in the Nijmegen-Arnhem region, The Netherlands. Thorax. 2009;64(6):502–6. https://doi.org/10.1136/thx.2008.110957

21. Ringshausen FC, Wagner D, de Roux A, Diel R, Hohmann D, Hickstein L, et al. Prevalence of nontuberculous mycobacterial pulmonary disease, Germany, 2009–2014. Emerg Infect Dis. 2016;22(6):1102–5. https://doi.org/10.3201/eid2206.151642

22. Marras TK, Mendelson D, Marchand-Austin A, May K, Jamieson FB. Pulmonary nontuberculous mycobacterial disease, Ontario, Canada, 1998–2010. Emerg Infect Dis. 2013;19(11):1889–91. https://doi.org/10.3201/eid1911.130737

23. Morimoto K, Iwai K, Uchimura K, Okumura M, Yoshiyama T, Yoshimori K, et al. A steady increase in nontuberculous mycobacteriosis mortality and estimated prevalence in Japan. Ann Am Thorac Soc. 2014;11(1):1–8. https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.201303-067OC

24. Shahraki AH, Heidarieh P, Bostanabad SZ, Khosravi AD, Hashemzadeh M, Khandan S, et al. «Multidrug-resistant tuberculosis» may be nontuberculous mycobacteria. Eur J Intern Med. 2015;26(4):279–84. https://doi.org/10.1016/j.ejim.2015.03.001

25. Yoon HJ, Choi HY, Ki M. Nontuberculosis mycobacterial infections at a specialized tuberculosis treatment centre in the Republic of Korea. BMC Infect Dis. 2017;17(1):432. https://doi.org/10.1186/s12879-017-2532-4

26. Shao Y, Chen C, Song H, Li G, Liu Q, Li Y, et al. The epidemiology and geographic distribution of nontuberculous mycobacteria clinical isolates from sputum samples in the eastern region of China. PLoS Negl Trop Dis. 2015;9(3):e0003623. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0003623

27. Falkinham JO 3rd. Environmental sources of nontuberculous mycobacteria. Clin Chest Med. 2015;36(1):35–41. https://doi.org/10.1016/j.ccm.2014.10.003

28. Halstrom S, Price P, Thomson R. Review: Environmental mycobacteria as a cause of human infection. Int J Mycobacteriol. 2015;4(2):81–91. https://doi.org/10.1128/microbiolspec.TNMI7-0024-2016

29. Koh WJ. Nontuberculous mycobacteria – overview. Microbiol Spectr. 2017;5(1). https://doi.org/10.1128/microbiolspec

30. Fedrizzi T, Meehan CJ, Grottola A, Giacobazzi E, Fregni Serpini G, Tagliazucchi S, et al. Genomic characterization of Nontuberculous Mycobacteria. Sci Rep. 2017;7:45258. https://doi.org/10.1038/srep45258

31. Tortoli E, Fedrizzi T, Meehan CJ, Trovato A, Grottola A, Giacobazzi E, et al. The new phylogeny of the genus Mycobacterium: The old and the news. Infect Genet Evol. 2017;56:19–25. https://doi.org/10.1016/j.meegid.2017.10.013

32. Chan ED, Iseman MD. Underlying host risk factors for nontuberculous mycobacterial lung disease. Semin Respir Crit Care Med. 2013;34(1):110–23. https://doi.org/10.1055/s-0033-1333573

33. Yeh JJ, Wang YC, Sung FC, Chou CY, Kao CH. Nontuberculosis mycobacterium disease is a risk factor for chronic obstructive pulmonary disease: a nationwide cohort study. Lung. 2014;192(3):403–11. https://doi.org/10.1007/s00408-014-9574-9

34. Haverkamp MH, van de Vosse E, van Dissel JT. Nontuberculous mycobacterial infections in children with inborn errors of the immune system. J Infect. 2014;68(Suppl 1):S134–50. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2013.09.024

35. Honda JR, Knight V, Chan ED. Pathogenesis and risk factors for nontuberculous mycobacterial lung disease. Clin Chest Med. 2015;36(1):1–11. https://doi.org/10.1016/j.ccm.2014.10.001

36. Wu UI, Holland SM. Host susceptibility to non-tuberculous mycobacterial infections. Lancet Infect Dis. 2015;15(8):968–80. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(15)00089-4

37. Lipner EM, Garcia BJ, Strong M. Network analysis of human genes influencing susceptibility to mycobacterial infections. PLoS One. 2016;11(1):e0146585. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0146585

38. Weiss CH, Glassroth J. Pulmonary disease caused by nontuberculous mycobacteria. Expert Rev Respir Med. 2012;6(6):597–612. https://doi.org/10.1586/ers.12.58

39. Guarner J. Buruli Ulcer: Review of a neglected skin mycobacterial disease. J Clin Microbiol. 2018;56(4):e01507-17. https://doi.org/10.1128/JCM.01507-17

40. Yano Y, Kitada S, Mori M, Kagami S, Taguri T, Uenami T, et al. Pulmonary disease caused by rapidly growing mycobacteria: a retrospective study of 44 cases in Japan. Respiration. 2013;85(4):305–11. https://doi.org/10.1159/000339631

41. Jeong SH, Kim SY, Huh HJ, Ki CS, Lee NY, Kang CI, et al. Mycobacteriological characteristics and treatment outcomes in extrapulmonary Mycobacterium abscessus complex infections. Int J Infect Dis. 2017;60:49–56. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2017.05.007

42. van Ingen J. Microbiological diagnosis of nontuberculous mycobacterial pulmonary disease. Clin Chest Med. 2015;36(1):43–54. https://doi.org/10.1016/j.ccm.2014.11.005

43. Cowman S, van Ingen J, Griffith DE, Loebinger MR. Non-tuberculous mycobacterial pulmonary disease. Eur Respir J. 2019;54(1):1900250. https://doi.org/10.1183/13993003.00250-2019

44. Richter E, Andres S, Hillemann D. Current microbiological methods in the investigation of mycobacteria. Pneumologie. 2015;69(5):276–81. https://doi.org/10.1055/s-0034-1391960

45. Fleshner M, Olivier KN, Shaw PA, Adjemian J, Strollo S, Claypool RJ, et al. Mortality among patients with pulmonary non-tuberculous mycobacteria disease. Int J Tuberc Lung Dis. 2016;20(5):582–7. https://doi.org/10.5588/ijtld.15.0807

46. Heifets L. Drug susceptibility in the chemotherapy of mycobacterial infections. Boca Raton, Ann Arbor, Boston, London: CRC Press; 2000.

47. van Ingen J, Boeree MJ, van Soolingen D, Mouton JW. Resistance mechanisms and drug susceptibility testing of nontuberculous mycobacteria. Drug Resist Updat. 2012;15(3):149–61. https://doi.org/10.1016/j.drup.2012.04.001

48. Philley JV, Griffith DE. Medical management of pulmonary nontuberculous mycobacterial disease. Thorac Surg Clin. 2019;29(1):65–76. https://doi.org/10.1016/j.thorsurg.2018.09.001

49. Litvinov V, Makarova M, Galkina K, Khachaturiants E, Krasnova M, Guntupova L, Safonova S. Drug susceptibility testing of slowly growing non-tuberculous mycobacteria using slomyco test-system. PLoS One. 2018;13(9):e0203108. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0203108

50. Макарова МВ, Хачатурьянц ЕН, Краснова МА, Сафонова СГ, Хахалина АА, Чижова АО, Литвинов ВИ. Лекарственная чувствительность быстрорастущих микобактерий комплекса chelonae-abscessus. Туберкулез и социально значимые заболевания. 2018;(2):22–30.

51. Макарова МВ, Сафонова СГ, Михайлова ЮД, Гунтупова ЛД, Чижова АО, Литвинов ВИ. Изучение лекарственной чувствительности микобактерий комплекса fortuitum. Туберкулез и социально значимые заболевания. 2018;(4):20–7.

52. Макарова МВ, Хачатурьянц ЕН, Краснова МА. Чувствительность нетуберкулезных микобактерий к лекарственным препаратам. Туберкулез и болезни легких. 2011;88(6):51–5.

Нетуберкулезные микобактерии во фтизиопульмонологической практике в Республике Узбекистан | Парпиева

1. Архипов В. В. и др. Новые ингаляционные устройства для терапии хронической обструктивной болезни легких // Пульмонология. ‒ 2016. ‒ Т. 26, № 3. ‒ P. 352-356.doi:10.18093/0869.

2. Axson E. L. et al. Nontuberculous Mycobacterial Disease Managed within UK Primary Care, 2006-2016 // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. ‒ 2018. ‒ Vol. 37, № 9. ‒ P. 1795-1803. doi:10.1007/s10096-018-3315-6.

3. Epidata, Use, and Epi Info. EpiData. 2003.

4. Forbes B. A. et al. Practice guidelines for clinical microbiology laboratories: mycobacteria // Clin. Microbiol. Rev. ‒ 2018. ‒ Vol. 31, № 2. ‒ P. 1-66. doi:10.1128/CMR.00038-17.

5. Ghio A. J. et al. Application of Diagnostic Criteria for Non-Tuberculous Mycobacterial Disease to a Case Series of Mycobacterial-Positive Isolates // J. Clin. Tuberc. Other Mycobacter. Dis. ‒ 2019. ‒ Vol. 17. ‒ P. 100133. doi:10.1016/j.jctube.2019.100133.

6. Griffith D. E. et al. An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases // Am. J. Respir. Crit. Care Med. ‒ 2007. ‒ Vol. 175, № 4. ‒ P. 367-416- doi:10.1164/rccm.200604-571ST.

7. Hain-Lifescience. Geno Type Mycobacterium AS // Ifu-298-14. ‒ 2011. ‒ Vol. 1. ‒ P. 1-8. www.hain-lifescience.de.

8. Hu Yuli et al. Isolation of nontuberculous mycobacteria from soil using Middlebrook 7h20 Agar with increased malachite green concentration // AMB Express. ‒ 2017. ‒ Vol. 7, № 1. ‒ P. 6-11. doi:10.1186/s13568-017-0373-6.

9. Ikhlov B. L. et al. Potential bactericidal action of UHF on the strains of and Mycobacterium tuberculosis // Tub. Lung Dis. ‒ 2019. ‒ Vol. 97, № 1. ‒ P. 25-27. doi:10.21292/2075-1230-2019-97-1-25-27.

10. Jagielski T. et al. Methodological and clinical aspects of the molecular epidemiology of Mycobacterium tuberculosis and other mycobacteria // Clin. Microbiol. Rev. ‒ 2016. ‒ Vol. 29, № 2. ‒ P. 239-290. doi:10.1128/CMR.00055-15.

11. Kham-Ngam I. et al. Epidemiology of and risk factors for extrapulmonary nontuberculous mycobacterial infections in Northeast Thailand // Peer. J. ‒ 2018. ‒ № 8. ‒ P. 1-16. doi:10.7717/peerj.5479.

12. Kwon Y. S., Won J. K. Diagnosis and treatment of nontuberculous mycobacterial lung disease // J. Korean Med. Sci. ‒ 2016. ‒ Vol. 31, № 5. ‒ P. 649-659. doi:10.3346/jkms.2016.31.5.649.

13. Orikiriza P. et al. Evaluation of the SD bioline TB Ag MPT64 test for identification of Mycobacterium tuberculosis complex from liquid cultures in Southwestern Uganda // Afric. J. Laborat. Med. ‒ 2017. ‒ Vol. 6, № 2. ‒ P. 1-4. doi:10.4102/ajlm.v6i2.383.

14. Oshitani Y. et al. Characteristic chest CT Findings for progressive cavities in Mycobacterium avium complex pulmonary disease: a retrospective cohort study // Respirat. Res. ‒ 2020. ‒ Р. 1-9.

15. Shih D. C. et al. Extrapulmonary nontuberculous mycobacterial disease surveillance ‒ Oregon, 2014-2016 // Morbidity and Mortality Weekly Report. ‒ 2018. ‒ Vol. 67, № 31. ‒ P. 854-857. doi:10.15585/mmwr.mm6731a3.

16. Smirnov T. G. et al. Monitoring of species diversity of non-tuberculosis mycobacteria in the some russian regions using dna-strips of genotype Mycobacterium CM/AS (Hain Lifescience, Germany) // Tub. Lung Dis. ‒ 2017. ‒ Vol. 95, № 5. ‒ P. 54-59. doi:10.21292/2075-1230-2017-95-5-54-59.

17. Spaulding A. B. et al. Geographic distribution of nontuberculous mycobacterial species identified among clinical isolates in the United States, 2009-2013 // Ann. Amer. Thorac. Society. ‒ 2017. ‒ Vol. 14, № 11. ‒ P. 1655-1661. doi:10.1513/AnnalsATS.201611-860OC.

18. Yano H. et al. Population structure and local adaptation of MAC lung disease agent Mycobacterium avium Subsp. Hominissuis // Genome Biol. Evol. ‒ 2017. ‒ Vol. 9, № 9. ‒ P. 2403-2417. doi:10.1093/gbe/evx183.

Микробиологические и эпидемиологические особенности микобактериозов | Петров

1. Daley CL, Griffith DE. Pulmonary non-tuberculous mycobacterial infections. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. 2010;14(6):665-671.

2. Griffith D, Aksamit T, Brown-Elliott B, et al. An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of non-tuberculosis mycobacterial diseases. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2007;175(4):367-416.

3. Mycobacterium avium complex infection: progress, research, and treatment. Ed.: Korvick JA, Benson CA. NewYork: Dekker. 1996.

4. Долгова В. В., Меньшикова В. В. Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013.

5. Эргешов А. Э., Шмелев Е. И., Ковалевская М. Н. и др. Нетуберкулезные микобактерии у пациентов с заболеваниями органов дыхания (клинико-лабораторное исследование). Пульмонология. 2016;26(3):303-308.

6. Adekambi Т, Berger P, Raoult D, et al. RpoB gene sequence-based characterization of emerging non-tuberculous mycobacteria with descriptions of Mycobacterium bolletii sp. nov., Mycobacterium phocaicum sp. nov. and Mycobacterium aubagnense sp. Nov. International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology. 2006;56:133-143.

7. Адамбекова А. Д. Нетуберкулезные микобактерии и их классификация. Известия ВУЗов Кыргызстана. 2010;7:43-46.

8. Heifets L. Mycobacterial infections caused by nontuberculous mycobacteria. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2004;25(3):283-2953.

9. Marras T, Daley C. Epidemiology of human pulmonary infection with nontuberculous mycobacteria. Journal Clinics in Chest Medicine. 2002;23(3):553-567.

10. Tortoli E, Rindi L, Garcia MJ, et al. Proposal to elevate the genetic variant MAC-A, included in the Mycobacterium avium complex, to species rank as Mycobacterium chimaera sp. nov. International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology. 2004;54:1277-1285.

11. Гунтупова Л.Д., Борисов С.Е., Соловьева И.П. и др. Микобактериозы во фтизиопульмонологической практике: обзор литературы и собственный опыт. Практическая медицина. 2011; 3 (51): 39-50.

12. Billinger ME, Olivier KN, Viboud C, et al. Nontuberculous mycobacteria-associated lung disease in hospitalized persons, United States, 1998—2005. Emerging Infectious Diseases. 2009;15:1562-1569.

13. Good RC. From the Center for Disease Control. Isolation of nontuberculous mycobacteria in the United States1979. The Journal of Infectious Diseases. 1980;142:779-783.

14. Matos ED, Santana MA, de Santana MC, et al. Nontuberculosis mycobacteria at a multiresistant tuberculosis reference center in Bahia. The Brazilian Journal of Infectious Diseases. 2004;8:296-304.

15. Руководство по медицинской микробиологии. Книга III. Том второй. Оппортунистические инфекции: клинико-эпидемиологические аспекты. Оттен Т. Ф., Лабинская А. С., Волгина Е. Г., Ковалева Е. П., ред. М.: Бином. 2014.

16. Эргешов А. Э., Шмелев Е. И., Ковалевская М. Н. и др. Выявление нетуберкулезных микобактерий у больных туберкулезом органов дыхания и хроническими заболеваниями бронхо-легочной системы. В сб.: Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицины в России и за рубежом» 10 февраля 2016. Новосибирск. 2016.

17. Смирнова Т. Г., Андреевская С. Н., Ларионова Е. Е. и др. Мониторинг видового разнообразия нетуберкулезных микобактерий в ряде областей РФ с использованием ДНК-стрипов GenoType Mycobacterium CM/AS (Hain Lifescience, Германия). Туберкулёз и болезни лёгких. 2017;95(5):54-59.

18. Фоменкова Н. В., Леонова О. Н., Виноградова Т. Н. и др. Атипичный микобактериоз — оппортунистическое заболевание у больных с ВИЧ-инфекцией. Медикобиологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. 2011;3:52-57.

19. Соломай Т. В. Эпидемиологические особенности микобактериозов, вызванных нетуберкулезными микобактериями. Санитарный врач. 2015;3:30.

20. Petrov IV. Novikova MO, Almukhametov AA, et al. Comparative characteristic of cases of mycobacteriosis and tuberculosis among HIV-infected patients. Helix, 2018;8(1):2988-2991.

21. Лямин А. В., Исматуллин Д. Д. Микобактериозы: особенности эпидемиологии и лабораторной диагностики. Аспирантский вестник Поволжья. 2016;5-6:204-208.

22. Лямин А. В., Жестков А. В., Исматуллин Д. Д. и др. Лабораторная диагностика микобактериозов. Вестник современной клинической медицины. 2017;10(1):29-35.

23. Chan ED, Kaminska AM, Gill W, et al. Alpha-1-antitrypsin (AAT) anomalies are associated with lung disease due to rapidly growing mycobacteria and AAT inhibits Mycobacterium abscessus infection of macrophages. Scandinavian Journal of Infectious Diseases. 2007;39:690-696.

24. Harmsen D, Dostal S, Roth A. RANDOM: Comprehensive and public sequence database for identification of Mycobacterium species. BMC Infectious Diseases. 2003;3:26.

25. Альварес Фигероа М. В., Зюзя Ю. Р., Прокопенко А. В. и др. Диагностика сочетания туберкулеза и микобактериоза при ВИЧ-инфекции. Туберкулез и социальнозначимые заболевания. 2015;4:50-58

26. Альховик О. И., Дымова М. А., Чередниченко А. Г. Распространенность нетуберкулезных микобактерий в Сибири. В сб.: Российско-китайская научнопрактическая конференция по медицинской микробиологии и клинической микологии (XIX Кашкинские чтения) «Проблемы медицинской микологии»; 14-16 июня 2016. Санкт-Петербург; 2016.

27. Литвинов В. И., Макарова М. В., Краснова М. А. Нетуберкулезные микобактерии и микобактериозы. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2011; 6:4-10.

28. Литвинов В. И. Нетуберкулезные микобактерии в «неживой и живой природе», заражение человека. Туберкулез и социально-значимые заболевания. 2015; 2:28-33.

29. Falkinham J. Nontuberculous mycobacteria in the environment. Journal Clinics in Chest Medicine. 2002;23:529-551.

30. Falkinham J. Mycobacterial aerosols and respiratory disease. Emerging Infectious Diseases. 2003;9:763-767.

31. Макарова М. В. Нетуберкулезные микобактерии: классификация, эпидемиология, патология у людей и животных, лабораторная диагностика. Проблемы туберкулеза. 2007;10:7-17.

32. Оттен Т. Ф., Васильев А. В. Микобактериоз. СПб.: Медицинская пресса. 2005.

33. Falkinham J. Ecology of nontuberculous mycobacteria — where do human infections come from? Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2013;34(1):95-102.

34. Thomson R. Changing epidemiology of pulmonary nontuberculous mycobacteria infections. Emerging Infectious Diseases. 2010;16(10):1576-1583.

35. Tortoli E. Clinical manifestations of nontuberculous mycobacteria infections. Clinical Microbiology and Infection. 2009;15 (10):906-910.

36. Вишневский Б. И., Маничева О. А., Щеголева Р. А. и др. (Памяти Татьяны Фердинандовны Оттен). Вирулентность потенциально патогенных нетуберкулезных микобактерий. Медицинский альянс. 2015;4:5-14.

37. Orme IM, Ordwa DJ. Host response to nontuberculous mycobacterial infections of current clinical importance.Infection and Immunity. 2014;82(9):3516-3522.

38. Вирус иммунодефицита человека: руководство для врачей. Пантелеев А. М., Беляков Н. А., Рахманова А. Г., ред. СПб.: Балтийский медицинский образовательный центр. 2010.

39. Пархоменко Ю. Г., Ерохин В. В., Зюзя Ю. Р. и др. Патоморфологические изменения в легких при туберкулезе у умерших от ВИЧ-инфекции в стадии СПИДа. Архив патологии. 2007;3:26-28.

40. Михайловский А. М., Чуркин С. А., Пашкова Н. А. и др. Первый случай посмертной диагностики генерализованного нетуберкулезного микобактериоза у больной на поздней стадии ВИЧ-инфекции в Оренбургской области. Вестник современной клинической медицины. 2016;9(5):88-93.

41. Михайловский А. М., Чуркин С. А., Пашкова Н. А. и др. Частота выявления и особенности морфологии нетуберкулезного микобактериоза у больных на поздней стадии ВИЧ-инфекции (по данным Оренбургской области). Туберкулез и болезни легких. 2016;94(12):57-61.

42. Прокопьева Н. И., Протодьяконова Г. П., Павлов Н. Г. и др. Нетуберкулезные (атипичные) микобактерии, выделенные от животных и людей. Аграрный вестник Урала. 2011;5:29-30.

43. Петрова Л.В., Мельникова Е.И., Соловьев Ю.А. и др. Выявление нетуберкулезных микобактерий в Республике Марий Эл. Туберкулез и болезни легких. 2018;96(2):41-46.

Антибактериальная терапия инфекции легких, вызванной нетуберкулезной микобактерией, у людей с муковисцидозом — Waters, V — 2016

Антибактериальная терапия инфекций, вызванных нетуберкулезной микобактерией, у людей с муковисцидозом 

Нетуберкулезные микобактерии это бактерии, которые относятся к той же группе, что и туберкулезные, и обычно встречаются в почве и воде. Эти бактерии могут быть обнаружены в легких людей, больных муковисцидозом, и могут привести к ухудшению функции легких . Хотя существуют клинические рекомендации, согласно которым антибиотики используют для лечения инфекций легких, вызванных этими бактериями, эти рекомендации не разработаны специально для людей с муковисцидозом. Также не ясно, какие антибиотики являются самыми эффективными. Главной целью настоящего обзора было определить, приводит ли использование различных комбинаций антибиотиков при лечении инфекции, вызванной нетуберкулезной микобактерией, к улучшению функции легких или снижению частоты инфекций органов грудной клетки у людей с муковисцидозом. Мы нашли одно рандомизированное контролируемое испытание, но оно включало как людей с муковисцидозом, так и без него, и мы не могли получить информацию конкретно о людях с муковисцидозом, поэтому не смогли включить эту информацию в обзор. До тех пор, пока эта информация не станет доступна, врачи должны следовать существующим клиническим рекомендациям по диагностике и лечению легочных инфекций, вызванных нетуберкулезными микобактериями, у всего населения.

Вопрос обзора

Мы рассмотрели доказательства об использовании антибиотиков для лечения инфекции, вызванной нетуберкулезной микобактерией, у людей с муковисцидозом.

Актуальность

Нетуберкулезные микобактерии это бактерии, которые относятся к той же группе, что и туберкулезные, и обычно встречаются в почве и воде. Эти бактерии могут быть обнаружены в легких людей с муковисцидозом и могут привести к ухудшению функции легких . Хотя существуют клинические рекомендации, согласно которым антибиотики используют для лечения инфекций легких, вызванных этими бактериями, эти рекомендации не разработаны специально для людей с муковисцидозом. Также не ясно, какие антибиотики являются наиболее эффективными. Главной целью настоящего обзора было определить, приводит ли лечение инфекции, вызванной нетуберкулезной микобактерией, различными комбинациями антибиотиков к улучшению функции легких или снижению частоты инфекций органов грудной клетки у людей с муковисцидозом.

Дата поиска

Доказательства актуальны на: 2 сентября 2016 года.

Характеристика исследований

Мы нашли одно рандомизированное контролируемое испытание, но она включало как людей с муковисцидозом, так и без него, и мы не могли получить информацию конкретно о людях с муковисцидозом, поэтому не смогли включить эту информацию в обзор.

Основные результаты

Пока данные по людям с муковисцидозом из рандомизированных контролируемых испытаний не станут доступны, клиницисты должны следовать существующим клиническим рекомендациям по диагностике и лечению легочных инфекций, вызванных нетуберкулезными микобактериями, у всего населения.

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ МИКОБАКТЕРИОЗА У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ | Пантелеев

1. Sheu L.C., Tran T.M., Jarlsberg L.G. et al. Non-tuberculous mycobacterial infections at San Francisco General Hospital Clin. Respir. J. 2014(10):436-42.

2. Chayakulkeeree M., Naksanguan T.J. Epidemiology and clinical characteristic of mycobacterial infections in human immunodeficiency virus-infected patients in Siriraj Hospital. Med. Assoc. Thai. 2015, 98 (3) :238-44.

3. Barreto J.A., Palaci M., Ferrazoli L. et al. Isolation of Mycobacterium avium complex from bone marrow aspirates of AIDS patients in Brazil. J. Infect. Dis. 1993,168 (3):777 -79.

4. Оттен, Т.Ф. Микобактериоз. / Т.Ф. Оттен, А.В. Васильев – СПб.: Медицинская пресса, 2005. – 224 с.

5. Фоменкова, Н.В. Атипичный микобактериоз– оппортунистическое заболевание у больных с ВИЧ-инфекцией / Н.В. Фоменкова, О.Н. Леонова, Т.Н. Виноградова // Медико- биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. – 2011. – № 3. – С. 52-57.

6. Михайлова, Н.Р. Редкие оппортунистические заболевания у ВИЧ-инфицированных пациентов: атипичный микобактериоз / Н.Р. Михайлова, Т.Н. Калинина, Е.И. Лосин // Вестник Оренбургского государственного университета. – 2015. – № 3 (178). – С. 212–217.

7. Alvarez-Uria G, Falco V, Martin-Casabona N, et al. Non-tuberculous mycobacteria in the sputum of HIV-infected patients: infection or colonization? Int. J. STD AIDS. 2009, 20(3):193-95.

8. Gascon P., Sathe S.S., Rameshwar P. Impaired erythropoiesis in the acquired immunodeficiency syndrome with disseminated Mycobacterium avium complex. Am. J. Med. 1993, 94(1):41-48.

В Санкт-Петербурге прошел международный Симпозиум по туберкулезу и микобактериям | Главная

5-6 декабря 2018 г. состоялся 2-й Санкт-Петербургский Симпозиум по туберкулезу и микобактериям: молекулярный подход (2nd St. Petersburg Symposium on Tuberculosis and Mycobacteria: Molecular Approach), проходивший в статусе международного мероприятия под руководством Председателя Симпозиума, заведующего лабораторией молекулярной эпидемиологии и эволюционной генетики Института, д.б.н. Игоря Владиславовича Мокроусова. Симпозиум, посвященный передовым молекулярным исследованиям в области изучения возбудителя туберкулеза и заболеваний, вызываемых нетуберкулезными микобактериями, состоялся в рамках Программы мероприятий 2018 г., посвященных 110-летию Санкт-Петербургского НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера и 95-летию со дня присвоения Институту имени Луи Пастера. Официальным языком всех устных и стендовых докладов и тезисов был английский язык (синхронный перевод на русский язык).

В работе форума приняли участие научные сотрудники, лабораторные работники, врачи, аспиранты и студенты, работающие в области медицинской микробиологии, эпидемиологии, геномной биоинформатики, фтизиатрии, пульмонологии, инфекционных болезней. Участники симпозиума представляли 23 страны, в т.ч., Россию, США, Японию, Таиланд, Южную Африку, Марокко, Казахстан, 16 стран Европы. Симпозиум включал 35 устных выступлений (26 зарубежных и 9 российских докладчиков) в рамках секций: «Эволюция и филогеномика», «Вирулентность и резистентность», «Полногеномное секвенирование и персонализированная медицина»; «Нетуберкулезные микобактерии»; «Молекулярная диагностика и молекулярная эпидемиология». Постерная сессия включала 26 стендовых докладов (15 зарубежных и 11 российских презентирующих авторов). На основании оценки экспертной комиссии две премии за лучшие стендовые доклады были присуждены Маргарете де Вос (Стелленбосский университет, Кейптаун, ЮАР) и Ирине Линге (ЦНИИ туберкулеза, Москва, Россия).

Были рассмотрены взаимосвязанные фундаментальные и прикладные задачи современной микобактериологии: молекулярная эволюция микобактерий, основы патогенеза, взаимодействие микроба и человека, филогеномика и филодинамика возбудителя туберкулеза и нетуберкулезных микобактерий и их коэволюция с человеком, новые геномные и постгеномные технологии и их внедрение в качестве рутинной практики. Симпозиум стал мультидисциплинарным мероприятием, находящимся на пересечении популяционной и системной биологии, геномной биоинформатики, фундаментальной и персонализированной медицины. Тематика докладов отразила текущие передовые направления исследований в области туберкулеза: развитие персонализированной медицины, новые подходы в борьбе с распространением резистентного туберкулеза, применение результатов геномных исследований в практике и для понимания фундаментальных процессов взаимодействия организма человека и возбудителя на индивидуальном и популяционном уровне.

Симпозиум получил частичную поддержку Российского фонда фундаментальных исследований (грант №18-04-20102 Г), международных научных издательств Elsevier (Нидерланды) и PLoS (США), биоинформационной компании Applied Maths (Бельгия), российских компаний Интерлабсервис, Синтол, Диаэм, Профилаб.

Интернет-ссылка: http://pasteur110.ru/wp-content/Program-of-Symposium-eng.html

Программа Cимпозиума (на английском языке): http://www.pasteurorg.ru/files/materials/linkpics/TB_Symposium_program.pdf

Программа Симпозиума в программе Конференции (на русском языке): http://pasteur110.ru/wp-content/uploads/2018/12/Program_Pasteur110-95_RUSS.pdf

Тезисы докладов, опубликованные в журнале «Инфекция и иммунитет»

ФСМНО: 2-й Санкт-Петербургский Симпозиум по туберкулезу и микобактериям: молекулярный подход

Нетуберкулезных микобактериальных инфекций | Инфекционные болезни | JAMA

Нетуберкулезные микобактерии — это патогены, обнаруженные в окружающей среде, которые могут вызывать различные инфекции.

Нетуберкулезные микобактерии — это группа бактерий, которые могут поражать многие участки тела. Хотя эти бактерии относятся к Mycobacterium tuberculosis , вызывающему туберкулез, они представляют собой отдельную группу микобактерий.Чаще всего поражаются легкие. Может возникнуть инфекция, поражающая кожу и мягкие ткани, лимфатические узлы и кровь, но нетуберкулезная микобактериальная инфекция редко вызывает заболевание как внутри, так и за пределами легких одновременно. Некоторые нетуберкулезные микобактериальные инфекции вызываются зараженными медицинскими устройствами, такими как кардиостимуляторы или катетеры, введенные в вены или артерии.

Симптомы зависят от типа нетуберкулезной микобактериальной инфекции и от того, какая часть тела поражена.Распространенными симптомами легочной инфекции являются кашель, одышка и потеря веса. При инфекции вне легких симптомы зависят от места поражения (кожная инфекция может вызывать узелки; инфекция костей может вызывать боль в костях; а более распространенная инфекция может вызывать лихорадку, потерю веса и потоотделение). Без лечения некоторые нетуберкулезные микобактериальные инфекции могут привести к смерти.

Как передается нетуберкулезная микобактериальная инфекция?

Нетуберкулезные микобактерии встречаются в окружающей среде, особенно в воде и почве.В отличие от туберкулеза, эти бактерии обычно приобретаются в результате воздействия окружающей среды, а не от инфицированных людей. Однако среди пациентов с муковисцидозом конкретная нетуберкулезная микобактерия может передаваться другим пациентам с муковисцидозом. Заражение может быть передано после вдыхания почвы или пыли, контакта с природными и городскими водными источниками, а также после контакта с зараженным оборудованием или инструментами. Факторы риска инфицирования легких включают рубцевание легких (бронхоэктазы), хроническую обструктивную болезнь легких, муковисцидоз и другие основные заболевания легких.Факторами риска инфекции вне легких являются ВИЧ / СПИД и тяжелая иммуносупрессия. Инфекции кожи и мягких тканей могут поражать здоровых людей из-за зараженного хирургического оборудования или оборудования в маникюрных и тату-салонах.

Диагностика нетуберкулезных микобактериальных инфекций может быть сложной задачей и зависит от предполагаемого места поражения. Заболевание легких ставится путем выявления бактерии в секрете легких или в более глубоких образцах легких.При заболевании за пределами легких часто требуется биопсия пораженного участка. Лечение является сложным, поскольку нетуберкулезная микобактериальная инфекция требует применения нескольких антибиотиков в течение продолжительных периодов (месяцы, а у некоторых пациентов — годы) и может быть трудно вылечить. Для удаления инфицированной ткани может потребоваться хирургическое вмешательство.

Поскольку в окружающей среде существует множество типов нетуберкулезных микобактерий, их профилактика может быть сложной задачей, особенно для пациентов с такими заболеваниями легких, как бронхоэктазы, муковисцидоз или хроническая обструктивная болезнь легких.Определенные нетуберкулезные микобактериальные инфекции кожи связаны с косметическими операциями (в частности, за пределами США), поэтому важно помнить об этих рисках при рассмотрении этих процедур. Также имели место вспышки нетуберкулезной микобактериальной инфекции, связанной с загрязненными чернилами для татуировок. Чтобы снизить риск заражения, убедитесь, что тату-салон соблюдает строгие правила гигиены и пользуется услугами салонов, зарегистрированных в местных юрисдикциях.

Идентификационный номер прямоугольного сечения

Раскрытие информации о конфликте интересов: Не сообщалось.

Источники: Johns Hopkins Medicine. https://www.hopkinsmedicine.org/infectious-diseases/patient-care/tuberculosis-tb-nontuberculosis-mycobacteria-ntm.html

Нетуберкулезные микобактериальные инфекции кожи, связанные с татуировкой, — множественные состояния, 2011-2012 гг. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 2012; 61 (33): 653-656.

Нетуберкулезные микобактерии и рост Mycobacterium abscessus

Нетуберкулезная микобактериальная болезнь легких | Европейское респираторное общество

Abstract

Нетуберкулезная микобактериальная болезнь легких (NTM-PD) — серьезная инфекция, которая по неизвестным причинам становится все более распространенной, особенно среди пожилых людей.Хотя основное заболевание легких является общепризнанным фактором риска НТМ-БП, оно также может возникать у практически здоровых людей. В этой группе не было выявлено ни одного общего генетического или иммунологического дефекта, и вполне вероятно, что несколько путей способствуют восприимчивости хозяина к NTM-PD, которые в дальнейшем взаимодействуют с экологическими и микробиологическими факторами, ведущими к развитию заболевания.

Диагностика NTM-PD основана на объединении клинических, радиологических и микробиологических результатов.Клиническое течение НТМ-БП неоднородно: у некоторых пациентов остается стабильным без необходимости лечения, а у других развивается рефрактерное заболевание, связанное со значительной смертностью и заболеваемостью. Схемы лечения основаны на идентичности изолированного вида, тестировании на лекарственную чувствительность (для некоторых агентов) и тяжести заболевания. Несколько антибиотиков обычно требуются в течение продолжительных периодов времени, и лечение часто плохо переносится. В некоторых случаях операция может быть полезной.В некоторых случаях излечение может быть недостижимым, и существует острая необходимость в лучших схемах лечения рефрактерных и устойчивых к лекарствам NTM-PD.

В этом обзоре суммируются текущие знания по эпидемиологии, этиологии и диагностике NTM-PD, а также обсуждается лечение двух наиболее клинически значимых видов, комплексов M. avium и M. abscessus , с акцентом на рефрактерность. болезни и новые методы лечения.

Abstract

Несмотря на значительные успехи, лечение нетуберкулезной микобактериальной болезни легких остается сложной задачей; нужны новые подходы http: // bit.ly / 2WPDU8V

Введение

Термин «нетуберкулезные микобактерии» (NTM) относится к представителям рода Mycobacterium , которые не являются частью комплекса M. tuberculosis , и условно также исключает M. leprae [1 ]. Это вездесущие организмы, встречающиеся в окружающей среде по всему миру, и благодаря своей толстой, богатой липидами клеточной стенке проявляют устойчивость к экстремальным температурам и pH, а также ко многим дезинфицирующим средствам и антибиотикам [2]. Известно, что они вызывают заболевание у людей уже более 70 лет [3], и, хотя они могут вызывать инфекцию в любом участке тела, болезнь легких (НТМ-БП) является наиболее частым проявлением у иммунокомпетентных [4] и формирует основа для этого обзора.

Хотя на сегодняшний день описано более 180 видов, сообщается, что лишь небольшое их число вызывает заболевания у людей [5]. NTM можно разделить на быстрорастущие микобактерии, которые могут образовывать колонии в течение 7 дней, из которых наиболее клинически значимыми являются комплекс M. abscessus , M. chelonae и M. fortuitum ; и медленно растущие микобактерии, рост которых может занять до 12 недель, из которых M. avium complex (MAC), M. xenopi, M.kansasii, M. simiae, M. malmoense и M. szulgai являются наиболее важными [6–8]. Это фенотипическое разделение остается клинически значимым, поскольку между двумя группами существуют важные различия в ведении больных [8].

Эпидемиология

Оценка распространенности НТМ-БП сопряжена с несколькими проблемами; В отличие от туберкулеза (ТБ), в большинстве регионов это заболевание не подлежит регистрации, и, поскольку диагноз основывается на критериях, сообщения об изоляции не приравниваются к клиническому заболеванию.Однако даже с учетом этих факторов распространенность, по-видимому, сильно различается по всему миру, причем особенно высокий годовой показатель распространенности зарегистрирован в США и Японии — 23–37 и 33–65 случаев на 100 000 человек, соответственно [9–11]. Распространенность НТМ-БП также может заметно варьироваться в пределах одной страны; в общенациональном исследовании США в период с 1997 по 2007 год оценочная распространенность за период варьировалась от 78 случаев на 100 000 человек на Среднем Западе до 396 случаев на Гавайях [9].

Наиболее распространенными видами, изолированными во всем мире, являются виды, включенные в ПДК, составляющие от 34% до 61% изолятов в зависимости от континента в одном систематическом обзоре, причем самые высокие доли обнаружены в Северной Америке и Океании (таблица 1) [12].Исследование 30 преимущественно европейских стран [13] показало, что M. kansasii был наиболее распространен в Словакии и Польше, M. xenopi был наиболее распространен в Венгрии, а комплекс M. abscessus был более распространен на Тайване и в Южной Корее. . В то время как M. malmoense является редкостью во всем мире, она чаще встречается в Скандинавии с распространенностью до 5% в Норвегии. Пропорции разных видов могут различаться даже в пределах одной страны: одно исследование показало, что доля ПДК колеблется от 61% до 91% и M.abscessu s / chelonae между 2% и 18% в разных регионах США [14], а в Японии общенациональное исследование обнаружило заметные региональные различия в соотношении M. avium к M. intracellulare и распространенность M. abscessus и M. kansasii [15].

ТАБЛИЦА 1

Распространенность различных видов нетуберкулезных микобактерий по континентам

Многочисленные исследования, проведенные в разных странах, показали рост распространенности НТМ-БП с течением времени [9–11, 16–24].Сообщалось об исключениях: исследование, проведенное в Шотландии, не обнаружило увеличения количества сообщений об изоляции НТМ в период с 2000 по 2010 г., но предположило, что увеличение выделения НТМ могло произойти до периода исследования [25], и хотя исследование в Канаде обнаружило заметный увеличение выделения НТМ в период с 1990 по 2006 гг., не наблюдалось увеличения числа пациентов, лечившихся от НТМ, и было сочтено, что причиной этого стало изменение лабораторных методов [26]. Однако, хотя более широкое выявление случаев заболевания за счет большей осведомленности о болезни (и, следовательно, более широкий выбор образцов), улучшенные методы визуализации и культивирования могут сыграть свою роль, согласованность этого вывода в разных системах здравоохранения и в разные периоды времени предполагает реальный рост.Это подтверждается сообщениями о повышении смертности, связанной с НТМ-БП, с течением времени [11, 27]. Причина этого увеличения неясна. Старение населения не учитывает рост, так как он сохраняется даже с поправкой на возраст [10, 18, 22]. Одним из возможных факторов является увеличение воздействия окружающей среды, о чем свидетельствуют данные из США, демонстрирующие увеличение сенсибилизации к M. intracellulare (оценка посредством кожного тестирования ) между 1971–72 и 1999–2000 гг. [28], хотя причина об увеличении экспозиции неизвестно.Интересно, что это увеличение не было связано с увеличением изолированности туберкулеза, которая, как сообщалось в нескольких центрах, снизилась за тот же период [16, 18, 22, 24]. Одно из предлагаемых объяснений этого состоит в том, что заражение туберкулезом может обеспечивать перекрестную защиту от НТМ [9, 18], хотя изменение демографических моделей также может способствовать этому наблюдению.

Передача от человека к человеку

До недавнего времени считалось, что, в отличие от туберкулеза, передачи НТМ от человека к человеку не происходит.Это было впервые оспорено сообщением о M. abscessus subsp. massiliense развивается у четырех пациентов в центре кистозного фиброза (CF) в США после прибытия нового пациента с заболеванием с положительным мазком мокроты. Анализ гель-электрофореза в импульсном поле не отличался от изолятов, которые также проявляли устойчивость к амикацину и макролидам [29]. Большое ретроспективное исследование с использованием полногеномного секвенирования 168 изолятов комплекса M. abscessus у 31 пациента с МВ в британском центре выявило два кластера subsp. massiliense , показывающая почти идентичные последовательности, что предполагает прямое распространение между пациентами в нескольких случаях. Изоляты из обоих кластеров показали устойчивость к кларитромицину (и амикацину в одном кластере) даже у субъектов, никогда не подвергавшихся воздействию этих агентов. Были выявлены многочисленные возможности передачи инфекции в больнице, хотя конкретный механизм определить не удалось [30]. Последующее сравнение с изолятами из вспышки в США выявило высокий уровень родства между штаммами [31].В дальнейшем многоцентровом глобальном исследовании полногеномного секвенирования 1080 изолятов от 517 субъектов преобладающие циркулирующие клоны subsp. Были идентифицированы massiliense и abscessus , которые проявляли большую вирулентность, чем некластеризованные изоляты [32]. Снова были выявлены множественные случаи передачи инфекции от человека к человеку, а также выявлены возможности потенциальной передачи через фомиты или аэрозоли. Отдельное исследование показало, что M. abscessus демонстрирует характеристики, способствующие распространению фомита [33].Эти данные привели к рекомендации по усилению мер инфекционного контроля при МВ [34]. Однако за пределами МВ о передаче от человека к человеку не сообщалось.

Этиология

Факторы окружающей среды

НТМ широко распространены в окружающей среде, которая, как считается, является резервуаром инфекции человека [2]. Таким образом, факторы окружающей среды также могут опосредовать восприимчивость к болезням. Измерения атмосферной влажности были связаны с увеличением распространенности НТМ-ПД [35, 36], предположительно за счет увеличения воздействия НТМ.Дополнительные доказательства, указывающие на то, что вода является потенциальным путем заражения, поступают из двух отчетов, в которых были обнаружены изоляты в бытовом водоснабжении субъектов с NTM-PD, очень напоминающих их респираторные изоляты [37, 38], а также из эпидемиологического исследования, которое обнаружило повышенный риск заражения. НТМ-ПД связаны с конкретными источниками снабжения хозяйственно-питьевой водой [39]. Почва может быть еще одним источником инфекции; были сообщения о выделении NTM из образцов почвы, напоминающих те, что были обнаружены в респираторных изолятах из случаев NTM-PD [40, 41], и воздействие почвы было определено как фактор риска для NTM-PD [42, 43].Помимо почвы и воды, НТМ также были извлечены из широкого ряда других источников окружающей среды и домашних хозяйств, но их роль в болезнях человека неясна [44].

Факторы риска хозяина

Выявлен ряд факторов риска НТМ-БП, преимущественно структурные заболевания легких, такие как бронхоэктазы, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и интерстициальная болезнь легких [45–49]. МВ, по-видимому, является особенно сильным фактором риска НТМ-БП, с зарегистрированной распространенностью от 6% до 13% и особенно высокой долей M.abscessus (от 16% до 68%) [50], который, по-видимому, особенно хорошо адаптирован к легкому МВ [51, 52]. Также сообщалось о высокой распространенности первичной цилиарной дискинезии [53, 54], а недавнее новое исследование показало снижение назального оксида азота и частоту биений ресничек у пациентов с NTM-PD [55].

Давно признано, что НТМ-БП, обычно узлового бронхоэктатического типа, также может развиваться у субъектов, у которых ранее не диагностировались основные факторы риска [56–59].Это было названо синдромом «леди Уиндермир» в честь привередливого персонажа в одноименной пьесе Оскара Уайльда, поскольку авторы первоначального отчета предположили, что причиной может быть добровольное подавление кашля [56]. Большинство субъектов — женщины в постменопаузе, выше и тоньше среднего, с более высокой, чем в среднем, распространенностью аномалий грудного скелета. Этот фенотип привел к более правдоподобным предположениям о том, что гормональные факторы, аномалии соединительной ткани или низкое ожирение могут играть роль в восприимчивости к заболеванию [60–62].

Было также показано, что увеличение возраста является сильным фактором риска НТМ-БП, причем резкое увеличение распространенности наблюдается в более старших возрастных группах [9–11, 17, 18, 20–22, 25]. Во многих исследованиях также сообщается о более высокой распространенности, наблюдаемой у женщин [9–11, 22], хотя об этом не сообщается в исследованиях за пределами Японии и Северной Америки [17, 20, 21, 23–25].

Повышенный риск заболевания NTM также был продемонстрирован при использовании иммунодепрессантов, включая биологическую терапию против фактора некроза опухоли (TNF) -α и пероральные кортикостероиды [63, 64].Потенциально большее значение, учитывая количество пострадавших, имеют сообщения, предполагающие связь между ингаляционными кортикостероидами (ICS) и NTM-PD [49, 65]. Этот вопрос был рассмотрен в двух недавних крупных исследованиях методом случай-контроль. Оба соответствовали контрольным показателям по ключевым демографическим характеристикам и контролировали сравнения для большого количества потенциальных искажающих факторов. Первое обнаружило, что использование ICS в течение последнего года было связано с повышенным риском NTM-PD (скорректированное отношение шансов 2,8) в когорте пациентов с астмой, ХОБЛ и бронхоэктазами [66].Второе более крупное исследование показало, что текущее (но не прошлое) использование ICS было значительно связано с NTM-PD (скорректированное отношение шансов 1,86), но не с туберкулезом, в когорте с обструктивным заболеванием легких. Значительно более высокий риск наблюдался при приеме флутиказона, даже если его скорректировать до эквивалентов дозы беклометазона [67]. Оба исследования показали значительную взаимосвязь между увеличением доз ИГС и риском НТМ-БП. Хотя все еще могут существовать неизмеримые различия между группами, затрудняющие эти анализы, такие как степень обструкции воздушного потока, вместе они представляют собой самое убедительное на сегодняшний день доказательство того, что использование ICS может способствовать риску NTM-PD.

Иммунологические факторы

Роль иммунодефицита в предрасположенности к заболеванию NTM впервые была выявлена ​​пандемией СПИДа, когда снижение количества CD4 + было связано с диссеминированной инфекцией MAC [68]. Диссеминированная микобактериальная инфекция также наблюдается у лиц, несущих мутации, влияющие на путь интерферона (IFN) -γ-интерлейкин (IL) -12, что в совокупности называется менделевской восприимчивостью к микобактериальным заболеваниям. К настоящему времени выявлены мутации, затрагивающие 11 генов [69].Вне этого пути были описаны мутации в GATA2 , ведущие к дефектному гематопоэзу и восприимчивости к множественным инфекциям, включая NTM [70]. Совсем недавно появились сообщения о диссеминированном заболевании NTM, поражающем ранее здоровых, очевидно иммунокомпетентных людей в Таиланде и Тайване, в связи с ингибирующим аутоантителом против IFN-γ [71]. Эти системные иммунные дефекты обычно проявляются при диссеминированном, а не легочном заболевании (хотя в одной серии пациентов с NTM-PD сообщалось о повышенных уровнях аутоантител против IFN-γ и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) [72]). ).В нескольких исследованиях людей с легочными заболеваниями изучалась их иммунная реакция, хотя применяемые методологии широко варьировались, а результаты противоречивы (таблица 2).

ТАБЛИЦА 2

Резюме функциональных иммунологических исследований у субъектов с нетуберкулезным микобактериальным заболеванием легких (NTM-PD)

У субъектов с NTM-PD не было обнаружено никаких доказательств дефицита CD4 + Т-клеток [58, 73, 74]. Однако в нескольких исследованиях было обнаружено снижение Th2-ответа, показывающее снижение высвобождения IL-12 [74, 76, 77, 82] и IFN-γ [58, 62, 73-75, 77, 79, 81], хотя и неизменное, или повышенное. также сообщалось [58, 78, 80, 83].Одно исследование обнаружило повышенное количество антител против IFN-γ у субъектов с NTM-PD [72]. TNF-α также играет важную роль в защите от туберкулеза, активируя макрофаги и поддерживая целостность гранулемы [84]; в нескольких исследованиях также сообщалось о нарушении высвобождения TNF-α у субъектов с NTM-PD [58, 73, 74, 76, 77, 81–83], хотя также были обнаружены неизменные или повышенные ответы [62, 83].

IL-10 представляет собой противовоспалительный цитокин, который играет важную роль в регулировании иммунных ответов для предотвращения иммунопатологии, хотя это может быть вредным для защиты от некоторых патогенов, включая M.tuberculosis [85]. Исследования ответов IL-10 у пациентов с NTM-PD были противоречивыми, с сообщениями об увеличении [74, 78], неизменной [77] или пониженной [62] активности. Высвобождение другого противовоспалительного цитокина, трансформирующего фактора роста-β [86], и экспрессия иммунорегуляторного белка PD-1 [81–83] также были увеличены у субъектов с NTM-PD по сравнению с контрольной группой.

Роль провоспалительного цитокина IL-17 в ответе хозяина на туберкулез сложна; дефицит нарушает контроль M.инфекция туберкулеза на мышах; однако он также был вовлечен в опосредованную нейтрофилами иммунопатологию [87]. В двух исследованиях с участием субъектов с МАК было обнаружено нарушение ответа IL-17 [78, 82], а у субъектов с МВ и M. abscessus также сообщалось о нарушении высвобождения IL-17 [80], хотя в другом сообщении, напротив, было обнаружено более высокое значение. уровни обращения [88].

Толл-подобные рецепторы (TLR) играют важную раннюю роль во врожденном ответе хозяина на микобактерии [89].Одно исследование продемонстрировало сниженный ответ транскрипции TLR2 у пациентов с NTM-PD [76], а также сообщалось о нарушениях в ответе частоты биений ресничек на стимуляцию TLR в эпителиальных клетках у субъектов с NTM-PD [55].

В одном исследовании изучали глобальный транскрипционный ответ при NTM-PD посредством анализа экспрессии генов в цельной крови [90]. Гены, участвующие в передаче сигналов Т-клетками, недоэкспрессируются в NTM-PD, включая IFNG , который кодирует IFN-γ. У субъектов с NTM-PD повышенная экспрессия генов, участвующих в врожденном иммунитете и воспалении, была связана с повышенной смертностью, тогда как экспрессия генов, связанных с функцией T- и B-клеток, была связана с выживанием.

Интерпретация этих данных омрачена потенциальным иммуномодулирующим эффектом микобактериальной инфекции на иммунный ответ [91], а также различиями в исследуемых популяциях и используемых методологиях. На сегодняшний день масса доказательств предполагает подавление иммунного ответа при NTM-PD, хотя остается нерешенным вопрос о том, действительно ли это предрасполагающий фактор или результат болезни. Кроме того, вероятно, что иммунные ответы различаются в зависимости от характера или тяжести заболевания и вида NTM.

Генетика

Как и в случае M. tuberculosis [92], было высказано предположение, что может быть генетический вклад в восприимчивость к болезням, что подтверждается сообщениями о семейной кластеризации NTM-PD [93]. Несколько исследований изучали гены-кандидаты, связанные с ответом хозяина, с неоднозначными результатами (таблица 3). Исследования лейкоцитарных антигенов человека по-разному связывают аллели DR6 и A26 и гаплотип A2-B21 с заболеванием NTM [106, 114–116]. Мутации в гене Nramp1 мыши придают чувствительность к микобактериальным заболеваниям; Гетерозиготность трех полиморфизмов в человеческом гомологе NRAMP1 была связана с NTM-PD в одной когорте [97], но противоречивые результаты были получены во втором исследовании, в котором сообщалось о более высокой распространенности гомозигот для двух из этих полиморфизмов в NTM-PD [97]. 102].Два более ранних исследования не обнаружили взаимосвязи [94, 96]. В то время как более раннее небольшое исследование не обнаружило связи между двумя полиморфизмами в IFNGR1, и NTM-PD [94], недавнее исследование показало более высокую распространенность полиморфизма T-56C [109]. Мутации, связанные с NTM-PD, также были зарегистрированы в IL10, IL28, TNFA и интроне II TLR2 [105, 107, 111], но исследования IL12RB1 , MBL и двух полиморфизмов в TLR2 , ранее связанная с микобактериальным заболеванием, не обнаружила связи [99, 102, 103].

ТАБЛИЦА 3

Резюме генетических исследований нетуберкулезной микобактериальной болезни легких (NTM-PD)

Высокая частота NTM-PD, наблюдаемая при CF, привела к тому, что CFTR был предложен в качестве гена-кандидата для восприимчивости к заболеванию, а частота встречаемости CFTR мутаций у пациентов с заболеванием NTM-PD значительно выше, чем в общей популяции. Сообщаемая доля пациентов с НТМ-БП с мутациями CFTR колеблется от 21% до 44%, а доля с хлоридом пота> 60 ммоль · л ^-1 колеблется от 3% до 22% [46, 58, 98, 100].Исследования в азиатских популяциях с низкой распространенностью МВ также продемонстрировали связь между полиморфизмом CFTR и NTM-PD [101, 108]. В одном ретроспективном исследовании был рассмотрен вопрос о том, предрасполагает ли мутация CFTR к бронхоэктатической болезни, которая сама по себе является фактором риска НТМ-БП, или она связана независимо [46]. Авторы обнаружили значительно более высокую частоту мутации CFTR у пациентов с NTM-PD и бронхоэктазами по сравнению с только бронхоэктазами (22% против 5%), несмотря на аналогичную долю каждой группы, проходящей скрининг.

Другие гены, которые были связаны с NTM-PD, включают альфа-1-антитрипсин ( AAT ) в двух исследованиях [98, 117], рецептор витамина D ( VDR ) в одном исследовании [95], хотя это и не был воспроизведен в корейской и японской популяциях [102, 104], а рецептор, стимулирующий макрофаги 1 ( MSTR1 ), в когорте субъектов с NTM-PD и аномалиями грудного скелета, где это было связано со сниженными ответами IFN-γ [ 112].

Два недавних исследования использовали секвенирование всего экзома для поиска генетических факторов, придающих чувствительность к NTM-PD.В первом исследовании было проведено полное секвенирование экзома у 69 субъектов с NTM-PD и 18 здоровых родственников [110], с акцентом на гены в четырех категориях кандидатов: иммунные, реснички, соединительная ткань и CFTR. случаев NTM-PD с большей вероятностью имели варианты во всех категориях по сравнению с контрольной популяцией. Интересно, что большее количество вариантов также наблюдалось у незатронутых членов семьи случаев НТМ-БП по сравнению с контрольной группой, за исключением генов, связанных с иммунитетом, где варианты наблюдались почти исключительно в случаях НТМ-БП, что, возможно, указывает на особенно важную роль в опосредовании восприимчивости. к болезни. Варианты CFTR наблюдались у 26% субъектов с NTM-PD (и 44% здоровых родственников) по сравнению с распространенностью среди населения 6%. Также был проведен беспристрастный поиск по всему экзому, чтобы найти любые новые гены, связанные с NTM-PD, который выявил 89 генов, 53% из которых принадлежали к одной из категорий кандидатов.

Второе исследование было проведено на той же когорте и использовало полногеномный анализ сцепления девяти семейств с NTM-PD, выявив 20 сМ область хромосомы 6 с признаками сцепления [113].На уровне гена это было наиболее значимо для TTK , который кодирует белок, участвующий в делении и репликации клеток, но связь также наблюдалась с TPBG , ORC3 и ANKRD6 . В дополнительном анализе ассоциации на основе генома пять генов достигли общегеномной значимости, в том числе MAP2K4 , который играет роль в передаче сигналов TLR, и IFNLR1 , который кодирует часть рецептора IFN-λ.

Как и в литературе по иммунным дефектам при НТМ-БП, интерпретация результатов этих исследований осложняется разной методологией, используемой в исследованиях, проведенных в разных популяциях разных этнических групп.Также может быть трудно выяснить, являются ли такие мутации просто предрасполагающими к бронхоэктазу, что само по себе является фактором риска НТМ-БП, или вносят независимый вклад в восприимчивость к заболеванию. Имеющиеся на данный момент доказательства указывают на мутацию CFTR как на фактор риска, но данные для других генов противоречивы. Кажется все более вероятным, что генетический вклад в NTM-PD является сложным и включает множественные варианты множественных путей, что делает идентификацию мишени для вмешательства сложной задачей.

Диагноз

Диагноз NTM-PD зависит от объединения клинических, радиологических и микробиологических данных, обобщенных в критериях Американского торакального общества и Американского общества инфекционных заболеваний (ATS / IDSA) 2007 года, которые стали общепринятым определением заболевания [ 8]. Симптомы NTM-PD неспецифичны [118], но рентгенологические проявления более наводят на размышления и обычно делятся на две модели: бронхоэктазия с узелками («узловая бронхоэктатическая болезнь») или кавитация с фиброзом («фиброзно-полостная болезнь») (рис. 1). ) [119, 120].

РИСУНОК 1

Появление нетуберкулезного микобактериального заболевания легких на компьютерной томографии высокого разрешения: а) фиброзно-полостное заболевание, б) кавитирующие узелки и в) узловое бронхоэктатическое заболевание в средней доле и язычке у пациента с синдромом «леди Уиндермир». Звездочка: полость; белая стрелка: кавитирующий узелок; наконечники стрел: бронхоэктазы; черная стрелка: узелки.

Обнаружение NTM

Для применения текущих диагностических критериев необходимо получить как минимум три респираторных образца.Хранение образцов мокроты при комнатной температуре или в холодильнике не влияет на результаты микроскопии и культивирования бактерий MAC, что позволяет отобрать образцы на дому и отправить образцы в централизованные лаборатории по почте [121]; для других НТМ это не исследовалось. При узловой бронхоэктатической болезни с ее обычно более низкой бактериальной нагрузкой небольшие когортные исследования показали, что чувствительность культур образцов бронхоальвеолярного лаважа выше, чем чувствительность посева мокроты [122, 123].В небольшом исследовании 26 пациентов с подозрением на узловую бронхоэктатическую болезнь легких при МАК, бронхоальвеолярный лаваж дал положительные посевы у 13 по сравнению с только у шести при посеве мокроты [122]. Автоматизированные системы жидких культур стали эталонным методом для культивирования микобактерий. Тем не менее, инкубация образцов как на жидкой, так и на твердой среде при 37 ° C увеличивает чувствительность культуры (рис. 2) [124].

РИСУНОК 2

Микробиологический диагноз легочного нетуберкулезного микобактериального заболевания.а) Рост Mycobacterium abscessus в бульонной среде. Микобактерии в основном растут в скоплениях или хлопьях на дне пробирки. б) Mycobacterium abscessus , растущая на среде Левенштейна – Йенсена. Кремовые и восковые колонии выделяют M. abscessus и другие нехромогенные нетуберкулезные микобактерии явно отдельно от M. tuberculosis , которая растет как белые и более сухие колонии в форме цветной капусты. c) Тестирование чувствительности к Mycobacterium abscessus с помощью микроразбавления бульона.г) Гладкие колонии Mycobacterium abscessus на чашке агара с овечьей кровью.

Идентификация изолятов NTM

Молекулярные тесты, представляющие собой либо линейные тесты, либо подходы, основанные на секвенировании генов, являются предпочтительным методом идентификации NTM. Существует несколько коммерческих тестов, выявляющих наиболее часто встречающиеся виды, хотя все они выявляют ограниченное число видов или комплексов видов и обладают субоптимальной специфичностью; например, большинство тестов не могут различить виды MAC [124, 125].Матричная лазерная десорбционная ионизация-времяпролетная масс-спектрометрия (MALDI-TOF) произвела революцию в клинической бактериологии и также полезна для идентификации NTM, хотя это трудоемкий метод, а его чувствительность и специфичность зависят от качества экстракции белка и базы данных масс-спектров используемой системы [126]. Секвенирование целого генома следующего поколения, вероятно, заменит существующие алгоритмы молекулярной идентификации в центрах, которые имеют доступ к этой технологии.

Правильная идентификация видов НТМ имеет первостепенное значение, поскольку разные виды различаются по своей способности вызывать легочные заболевания. Идентификация видов, которые, как известно, вызывают заболевание легких (MAC, M. abscessus, M. malmoense, M. xenopi ), должна потребовать интенсивных исследований, тогда как образцы, дающие типичные сапрофитные виды, такие как M. gordonae и M. chelonae может и не потребовать этого, в зависимости от клинического фона [127].

Обнаружение НТМ без культивирования

Хотя посев респираторных образцов остается краеугольным камнем диагностики, методы без культивирования дают возможность обеспечить более быструю диагностику и избежать проблем, связанных с посевом НТМ.

Молекулярные методы, аналогичные тем, которые используются при идентификации видов, могут применяться к ДНК, выделенной из респираторных образцов, для непосредственного обнаружения и идентификации НТМ без необходимости культивирования [128–133]. Однако заявленная чувствительность низкая, обнаруживая NTM только в 29–76% образцов с положительным результатом посева [128–130, 132], хотя более высокие показатели обнаружения сообщаются в образцах с более сильным положительным мазком.Большинство описанных методов также нацелены на ограниченный круг видов [128, 129, 132] и, таким образом, также будут пропускать редкие или новые виды. Тем не менее, поскольку технология секвенирования неуклонно развивается, оптимизация этих методов может решить эти проблемы, и они потенциально могут стать частью будущей клинической практики.

В нескольких исследованиях рассматривалось использование серологических тестов для выявления NTM-PD. В большом метаанализе преимущественно японской когорты, тест, измеряющий IgA против гликопептидолипидных (GPL) антигенов, присутствующих в клеточной стенке MAC, показал общую чувствительность 69.6% и специфичность 90,6% [134]. Однако значительная перекрестная реактивность наблюдалась с быстрорастущими микобактериями, и до 7% здоровых контролей также сообщили о положительном результате. В популяции CF измерение IgG к микобактериальному антигену A60 показало чувствительность 86,7% и специфичность 95,1% для диагностики болезни M. abscessus [135], а также многоантигенного анализа IgG против . M. abscessus сообщил о чувствительности 95% и специфичности 73% [136].Оба исследования предполагали корреляцию с активностью заболевания, хотя цифры были небольшими.

Хотя серология не заменит микробиологические методы, она может сыграть полезную роль в определенных обстоятельствах, например, когда получение повторных респираторных проб невозможно. Это может быть полезно при эпиднадзоре за заболеванием как средство выявления лиц с высоким риском развития заболевания [136] или даже потенциально при мониторинге активности заболевания и реакции на лечение, хотя в этой области необходимо проделать дополнительную работу.

Тестирование лекарственной чувствительности

Микроразбавление бульона (рисунок 2c) является рекомендуемой платформой для тестирования лекарственной чувствительности НТМ; технические руководящие документы были опубликованы Институтом стандартов клинических лабораторий [137] и одобрены рекомендациями ATS / IDSA по диагностике и лечению NTM-PD [8]. Тестирование чувствительности NTM к макролидам и амикацину (и рифампицину для M. kansasii ) имеет очевидное клиническое значение, поскольку устойчивость к этим препаратам связана с плохими результатами лечения этими препаратами.Для MAC существует четкая корреляция между исходной чувствительностью к макролидам штамма-возбудителя и исходом лечения схемами рифампицин-этамбутол-макролиды [138, 139]. В серии случаев из Японии общая степень конверсии культур составила 72%, но только 25% у пациентов, у которых первичные изоляты МАК уже были устойчивы к макролидам [139]. Что касается амикацина, недавно было установлено, что изоляты с минимальными ингибирующими концентрациями (МПК)> 64 мг · л ^-1 , как правило, обнаруживают вызывающие устойчивость мутации в гене 16S рДНК (rrs) и выделяются от пациентов с обширным воздействием аминогликозидов [ 140].Аналогичным образом, недавнее клиническое испытание ингаляционной суспензии липосом амикацина (ALIS) (ранее известной как липосомальный амикацин для ингаляций) сообщило о неэффективности лечения, связанной с исходной или приобретенной резистентностью к амикацину, о чем свидетельствует МИК> 64 мг · л ^-1 [141] . Исходя из этого, ориентировочной точкой разрыва для устойчивости является MIC> 64 мг · л ^-1 ; такие МПК должны приводить к прекращению терапии амикацином, поскольку вряд ли улучшат результаты [140, 141]. Предварительные контрольные точки для линезолида и моксифлоксацина также предоставляются Институтом стандартов клинической лаборатории; для них корреляции in vitro – in vivo не установлены [137, 142].

Для M. abscessus , корреляция in vitro – in vivo наиболее очевидна для макролидов и амикацина. Устойчивость к макролидам может быть очевидной при первоначальном тестировании (конститутивная устойчивость, опосредованная мутацией в гене рибосомной РНК 23S) или развиваться после инкубации в среде, содержащей макролиды, по крайней мере через 14 дней (индуцибельная устойчивость, опосредованная ферментом erm (41) ген) [142]. Индуцируемая устойчивость к макролидам присутствует у большинства штаммов M.abscessus subsp. abscessus и subsp. bolletii , но отсутствует в M. abscessus subsp. massiliense из-за большой делеции в гене erm (41) . В серии случаев стало очевидно, что результаты схем лечения на основе макролидов хуже всего у пациентов, инфицированных штаммами M. abscessus с индуцибельной устойчивостью к макролидам (25–30% конверсии посевов), и лучше всего у пациентов с M. abscessus subsp. massiliense (конверсия культур 70–80%) [143, 144]. В испытании ALIS результаты лечения M. abscessus были плохими, и неэффективность лечения произошла с появлением мутационной устойчивости [145]. Для других важных препаратов, включая тигециклин и β-лактамы цефокситин и имипенем, такие исследования отсутствуют, хотя фармакодинамические модели показывают, что их эффективность в конечном итоге аннулируется появлением устойчивости [146, 147].

Для M. kansasii рекомендуется тестирование на чувствительность к рифампицину и макролидам, но только для рифампицина, есть свидетельства неэффективности лечения с появлением устойчивости к рифампицину [148].Для других видов NTM, in vitro — in vivo корреляция не изучалась, но для определения схем лечения используется тестирование лекарственной чувствительности к макролидам, фторхинолонам, линезолиду, тетрациклинам и аминогликозидам.

Лечение

Сложным аспектом болезни НТМ является то, что, в отличие от туберкулеза, диагностика заболевания не требует лечения. Большое исследование пациентов с МАК показало, что почти четверть оставалась стабильной после 3 лет без лечения [149], а в серии, ограниченной узловыми бронхоэктатическими МАК, половина оставалась стабильной без лечения в среднем через 32 месяца наблюдения [150].Ретроспективное исследование прогностических факторов при болезни МАК показало, что 80% субъектов первоначально лечились под наблюдением, из которых только 14% продолжали получать какое-либо лечение [151]. Выбор первоначального наблюдения не был связан с неблагоприятными исходами. Группа пациентов с M. abscessus также обнаружила, что более половины не нуждались в лечении в течение среднего периода наблюдения 1265 дней [152]. Кроме того, лечение связано с высоким уровнем побочных эффектов без гарантии излечения.Поэтому решение о том, кого лечить и когда начинать, имеет большое значение.

Одним из важных факторов является идентичность изолированного вида, поскольку клиническая значимость варьируется от вида к виду [12]. Радиологическая картина заболевания также очень важна, поскольку кавитация неоднократно ассоциировалась с прогрессированием заболевания при MAC [149–151]. В одном исследовании МАК дополнительно сообщенными многомерными предикторами прогрессирования заболевания, требующего лечения, были возраст, более низкий индекс массы тела (ИМТ), наличие системных симптомов, положительный результат мазка мокроты и количество пораженных долей [149].

Предикторы смертности также могут помочь в принятии решений о лечении, хотя следует иметь в виду, что они будут определять не субъектов, у которых лечение с большей вероятностью будет успешным, а скорее тех, у которых плохой прогноз даже при лечении. К таким факторам относятся: полостные, консолидированные или инфильтративные рентгенологические паттерны, мужской пол, возрастной возраст, низкий доход, более высокая степень обращения за медицинской помощью, низкий ИМТ, низкая форсированная жизненная емкость легких, кровохарканье, низкий уровень альбумина, лимфопения, повышенная скорость оседания эритроцитов, анемия, перенесенный туберкулез, наличие сопутствующих заболеваний, иммуносупрессии, хронического легочного аспергиллеза и легочной гипертензии [151, 153–160].Краткое описание факторов, которые необходимо учитывать при принятии решения о лечении, показано на рисунке 3.

РИСУНОК 3

Факторы, которые следует учитывать при принятии решения о начале лечения легочного нетуберкулезного микобактериального заболевания (NTM). TNF: фактор некроза опухоли.

Перед началом лечения необходимо оптимизировать лечение основного заболевания легких и сопутствующих заболеваний, включая лечение других патогенов, таких как Pseudomonas . Следует также учитывать конечную цель лечения.Хотя в большинстве случаев лечение может быть назначено с лечебной целью, в некоторых случаях излечение может быть недостижимым, а лечение направлено на стабилизацию прогрессирования заболевания и контроль симптомов. В этом случае может быть выбран менее эффективный, но лучше переносимый режим, особенно для пожилых людей, которые подвержены повышенному риску непереносимости лекарств. Напротив, в контексте МВ инфекция M. abscessus может препятствовать трансплантации, и может быть выбран агрессивный подход, направленный на максимальное увеличение шансов излечения за счет повышенного риска нежелательных явлений.В каждом случае план лечения следует составлять в сотрудничестве с пациентом, с общим пониманием оснований для лечения, его ограничений и риска нежелательных явлений.

Относительно мало рандомизированных контролируемых исследований по лечению НТМ-БП. Большинство доказательств представлено сериями случаев, а для менее распространенных видов доказательств для лечения нет. В вышеупомянутом заявлении ATS / IDSA по NTM-PD [8] даны рекомендации по лечению основных видов NTM, которые получили широкое распространение, а обновленное руководство совместно с Европейским респираторным обществом и Европейским обществом клинической микробиологии и инфекционных заболеваний находится в стадии подготовки. .Рекомендации также были недавно опубликованы Британским торакальным обществом, и несколько других специализированных обществ также выпустили руководства [161–163].

Комплекс M. avium

Стандарт лечения МАК — это схема, содержащая макролиды, как правило, в сочетании с рифампицином и этамбутолом, хотя сообщаемые результаты различаются. Эффективность этой комбинации была продемонстрирована большой ретроспективной серией, в которой было обнаружено, что поддерживаемая конверсия культуры достигается у 82% из 180 субъектов с чувствительным к макролидам узловым бронхоэктатическим заболеванием, хотя последующий рецидив наблюдался у 48% [164].Результаты в более гетерогенной популяции были представлены в метаанализе, охватывающем 1462 субъекта в 16 исследованиях (не включая вышеуказанное), в результате чего общий коэффициент конверсии культур был более скромным — 60% [165]. Использование ряда сопутствующих препаратов и режимов дозирования, различное включение фиброзно-полостных и макролидорезистентных заболеваний и исключение пациентов, не завершивших лечение в первом исследовании, могут в некоторой степени объяснить это несоответствие [166].

Лечение рефрактерных и устойчивых к макролидам заболеваний остается сложной задачей.Два недавних исследования инкапсулированного амикацина с инкапсулированными ингаляционными липосомами показали улучшенные микробиологические результаты по сравнению с продолжением только стандартной комбинированной терапии [141, 145] при рефрактерном МАК-заболевании легких. Два исследования показали, что при макролидно-устойчивом заболевании МАК сочетание парентерального введения антибиотиков и хирургической резекции пораженного легкого связано с благоприятным микробиологическим исходом [167, 168], в то время как терапия антибиотиками связана с неэффективностью лечения и высокой смертностью.В исследовании, в котором использовались комбинации рифабутина, клофазимина, линезолида и моксифлоксацина, сообщалось о столь же плохой устойчивой конверсии культуры только у 18% пациентов [169].

Комплекс M. abscessus

M . abscessus состоит из трех подвидов: subsp. абсцесс , subsp. massiliense и subsp. боллетий . Определение подвидов комплексных изолятов M. abscessus необходимо для направления терапии, так как два подвида (subsp. abscessus и subsp. bolletii ) имеют активный индуцибельный ген устойчивости к макролидам ( erm 41) и устойчивы к макролидам, в то время как subsp. massiliense имеет неактивный ген erm 41 и чувствителен к макролидам. Крайне важно, чтобы комплексные изоляты M. abscessus были идентифицированы по подвидам, и чтобы чувствительность к макролидам также определялась фенотипически во всех комплексных изолятах M. abscessus .

Из-за внутренней лекарственной устойчивости M.abscessus , лечение затруднено, и схемы обычно требуют большого количества агентов с индукционной фазой парентеральной терапии, продолжающейся от нескольких недель до, возможно, месяцев. В серии из 41 пациента, получавших макролид в сочетании с длительной парентеральной терапией амикацином, с имипенемом или цефокситином или без них (в среднем 230 дней), конверсия мокроты достигла 81% с частотой рецидивов 12% в течение периода наблюдения [170]. Другое ретроспективное исследование показало, что при использовании комбинаций амикацина, имипенема и макролида плюс хирургическое вмешательство, где показано, коэффициент конверсии составил всего 48% [171].

Как упоминалось ранее, наблюдалась сильная связь между устойчивостью к макролидам в комплексе M. abscessus и неэффективностью лечения. Метаанализ результатов лечения показал, что в отличие от неутешительных устойчивых показателей конверсии мокроты недифференцированного комплекса M. abscessus (59%), исследования, сообщающие о специфической реакции на лечение в subsp. massiliense сообщил о степени конверсии мокроты до 79%. В отличие от коэффициента конверсии, показанного в подразделе. abscessus был очень плохим (35%) [172]. Хотя это дает надежду на то, что менее интенсивные схемы лечения могут быть использованы при subsp. massiliense [173], поскольку большинство изолятов относятся к subsp. abscessus существует острая необходимость в улучшении схем лечения в этой группе.

Лечение рефрактерных или устойчивых к макролидам заболеваний также остается сложной задачей. Тигециклин обладает in vitro и бактерицидной активностью [146], и лечение было связано с клиническим ответом у 44% пациентов в небольшой серии, но нет данных о микробиологических результатах [174].Сообщалось, что схемы, содержащие клофазимин, снижают полуколичественные оценки культуральных исследований и достигают конверсии культуральных культур на 24–50% [175, 176].

Новые подходы к лечению

Оксазолидиноны

Линезолид оксазолидинона обладает in vitro активностью против многих НТМ [177, 178]. Имеется несколько сообщений об его успешном применении при болезни НТМ [179–186], в том числе о серии из 16 пациентов с диссеминированным заболеванием, вызванным анти-IFN-γ антителами, где частота ответа на схемы, содержащие линезолид, составляла 50% [187] .Побочные эффекты были зарегистрированы у 45% пациентов в самой крупной на сегодняшний день серии случаев [188]. Более новый препарат тедизолид демонстрирует более высокую активность in vitro [189–191], и в одном отчете предполагается, что он лучше переносится [192], хотя на сегодняшний день имеется только один случай успешного клинического использования [193].

Ингаляционный амикацин

Введение амикацина путем ингаляции дает преимущество в ограничении системной токсичности и достижении высоких уровней лекарственного средства в очаге заболевания. Данные ретроспективного исследования 20 пациентов с рефрактерным MAC и M.abscessus , обнаружено, что добавление ингаляционного амикацина привело к конверсии культуры на 25% и улучшению симптомов на 45% [194]. Совсем недавно рандомизированное контролируемое исследование добавления ALIS к существующей схеме лечения рефрактерной MAC и M. abscessus болезни показало, что больше пациентов, получавших ALIS, достигли> 1 отрицательного посева к 84-му дню (32% против 9%), который сохранялся до 168 дня у 79% у тех, кто обратился в отрицательный [145]. Более высокий ответ был замечен при MAC, и последующее испытание фазы 3 обнаружило значительно более высокий уровень конверсии культуры через 6 месяцев с добавлением ALIS (29%) по сравнению с плацебо (8.9%) на терапию на основе рекомендаций [141]. ALIS был одобрен для использования по этому показанию в США. Исследование M. abscessus subsp. Абсцесс продолжается (NCT03038178).

Противотуберкулезные препараты

Новый препарат бедаквилин был разработан для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) и обладает бактериостатическим действием против ряда НТМ, включая M. abscessus [195] и MAC [196–198]. Однако некоторые виды, в частности M. xenopi , демонстрируют устойчивость, обусловленную мутацией в гене atpE [198, 199], а появление устойчивости, обусловленной мутацией в гене mmpT5 , было зарегистрировано у M.intracellulare [200]. Был только один отчет о его использовании при NTM-PD, где у 10 субъектов с рефрактерным заболеванием, получавших 6 месяцев лечения, радиологическое улучшение было замечено у 40%, а улучшение полуколичественных оценок культуральных культур наблюдалось у 50%, но ни один из них не был достигнут. устойчивая конверсия культур [201]. Другой новый агент для МЛУ-ТБ, деламанид, демонстрирует in vitro активность против MAC [202]; однако сообщений о его клинической эффективности нет.

Мефлохин является противомалярийным средством, которое обладает антимикобактериальной активностью [203] и проявляет активность in vitro и in vivo против M.avium [204]. В одном отчете о клиническом случае описывается его успешное использование как часть схемы лечения рефрактерной МАК [183], но в другом сообщении его клиническая эффективность не ясна [205]. Нейролептик тиоридазин также обладает антимикобактериальной активностью, проявил in vitro активность против M. avium и накапливается в высоких концентрациях в макрофагах, но ограничен неврологической и сердечной токсичностью [206], и нет сообщений о его клиническом применении при НТМ-ПД.

Лекарства в разработке

Кетолидный антибиотик солитромицин проявляет активность против M.avium и обладает тем преимуществом, что он устойчив к метилазам устойчивости к эритромицину (например, кодируемым геном erm (41) ) [207], хотя проявляет значительную гепатотоксичность [208].

Поиск лекарств для лечения МЛУ-ТБ может также выявить другие агенты с полезной активностью против НТМ. Исследование, в ходе которого был проведен скрининг 129 соединений, ранее идентифицированных как активные против M. tuberculosis , выявило 10 соединений, проявляющих активность против NTM. Они включали три оксазолидинона и один макролид, но были идентифицированы другие возможные мишени, включая цитоскелетный белок (FtsZ), ДНК-гиразу (GyrB), дигидрофолатредуктазу (DHFR), РНК-полимеразу, переносчик ABC и переносчик миколовой кислоты (MmpL3) [209]. ].Последний неоднократно идентифицировался как потенциальная терапевтическая мишень [210], и было показано, что несколько агентов, нацеленных на MmpL3, проявляют активность in vivo против NTM [211, 212].

Ингибирование бета-лактамазы

Преодоление механизмов устойчивости к противомикробным препаратам может быть еще одним путем к расширению имеющегося арсенала. Дефицит бета-лактамазы Bla _Mab делает M. abscessus чувствительной к амоксициллину и цефтаролину и обеспечивает синергизм между имипенемом и амикацином, которые в комбинации проявляют бактерицидную активность [213].Добавление ингибитора бета-лактамаз авибактама увеличивало внутриклеточную активность цефтаролина в этом исследовании, а также было показано, что оно увеличивает активность имипенема [214] и карбапенемов, включая эртапенем [215]. Коммерчески доступная комбинация цефтазидим / авибактам также проявляет in vitro активность против MAC [216].

Иммуномодуляция

Другой подход к лечению — использование иммунного ответа для борьбы с инфекцией. Самое крупное испытание такого лечения рассматривало иммунотерапию M.vaccae в рандомизированном контролируемом исследовании [217] и не обнаружил положительных результатов. В отчетах о клинических случаях предполагалась польза от адъювантного IFN-γ (обычно в контексте иммунодефицита) [218–222], но данные клинических испытаний NTM-PD ограничены и противоречивы. Добавление ингаляционного IFN-γ не показало положительных результатов в одном исследовании [223], но в другом исследовании парентеральная терапия была связана со значительно более высоким ответом на лечение (83% против 36%) и более высокой скоростью конверсии мокроты (92% против 50%), хотя исходный режим приема лекарств был нетрадиционным [224].В недавнем отчете о клиническом случае не было обнаружено никакой пользы от добавления IFN-γ двум пациентам с нарушенными исходными ответами IFN-γ [79]. В двух сообщениях также обнаружена польза от добавления подкожного или ингаляционного GM-CSF при инфекции CF и M. abscessus [225, 226], потенциально за счет активации макрофагов и улучшения клеточного иммунитета. Оксид азота играет ключевую бактерицидную и бактериостатическую роль в защите организма-хозяина от микобактерий [227], и в одном отчете о случае двух пациентов с МВ было продемонстрировано заметное снижение уровня M.абсцесс мокроты при лечении ингаляционным оксидом азота [228]. В одном интересном сообщении показан клинический и микробиологический ответ на добавление талидомида у субъекта с диссеминированным MAC [229]. Авторы предполагают, что ответственно селективное ингибирование TNF-α и ослабление иммунной патологии.

Резюме

Несмотря на растущее количество исследований и международное сотрудничество, фундаментальные вопросы остаются без ответа в NTM-PD. Распространенность увеличивается, но причина этого неясна, а отсутствие уведомления в большинстве областей затрудняет даже оценку точной распространенности заболевания.В связи с тем, что недавние исследования вызывали беспокойство, были обнаружены доказательства передачи НТМ между людьми, хотя, поскольку путь, по которому инфекция передается (или распространяется), не определен, невозможно сформулировать основанные на фактах рекомендации по контролю за инфекцией. Существует острая необходимость в лучшем понимании этих факторов, особенно в контексте CF.

Не было идентифицировано единого объединяющего фактора хозяина, обеспечивающего восприимчивость, и кажется вероятным, что различные пути повышают индивидуальный риск инфицирования, что в сочетании с факторами окружающей среды приводит к развитию NTM-PD.Мутации в CFTR были последовательно связаны с заболеванием, и результаты, полученные с помощью секвенирования экзома в отношении вариантов в ресничках, генах, связанных с иммунной и соединительной тканью, также предоставляют полезную возможность для дальнейших исследований.

После постановки диагноза NTM-PD решение о лечении становится сложной задачей, и работа в этой области должна быть сосредоточена на разработке маркеров активности заболевания и предикторов прогрессирования, чтобы лучше определить, кого лечить и за кем наблюдать. Результаты лечения остаются субоптимальными, и вызывает разочарование тот факт, что с момента публикации рекомендаций по САР в 2007 году прошло более 10 лет, но лечение МАК не продвинулось, с частотой неудач 18–40%.Лечение M. abscessus основано на нашем растущем понимании его таксономии, включая открытие индуцибельной устойчивости к макролидам, а также сообщения о комбинированных схемах лечения с длительной родительской терапией продемонстрировали способность достигать поддерживаемой конверсии мокроты, хотя результаты в отношении макролидов устойчивые болезни остаются мрачными.

При рефрактерных заболеваниях разработка ALIS представляет собой первый агент, специально лицензированный для использования в NTM-PD, результат совместных усилий более чем 100 центров по всему миру.Другие агенты, такие как тигециклин, оксазолидиноны и бедаквилин, демонстрируют многообещающую эффективность in vitro и уже вошли в клиническое применение, но в настоящее время доказательная база отсутствует. Однако, хотя недавние исследования справедливо сфокусированы на лечении рефрактерных заболеваний, существует также потребность в лучших вариантах лечения первой линии.

Сноски

• Конфликт интересов: С. Коуману нечего раскрывать.

• Конфликт интересов: J.Ван Ингену нечего раскрывать.

• Конфликт интересов: D.E. Гриффит сообщает о грантах, личных гонорарах за консультации и нефинансовой поддержке от Insmed Inc., помимо представленных работ.

• Конфликт интересов: M.R. Loebinger сообщает о личных гонорарах за работу консультативного совета и лекциях от Insmed, персональных гонорарах за работу консультативного совета от Savara, помимо представленных работ.

• Поступила 4 февраля 2019 г.
• Принята 31 мая 2019 г.

Нетуберкулезные микобактериальные инфекции — забытая и возникающая проблема

https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.02.022Получить права и контент

Основные моменты

•

Нетуберкулезные микобактерии (NTM ) обитают во многих нишах, в том числе искусственно созданных, и вызывают инфекции у людей.

•

Заражение НТМ рассматривается только на поздних стадиях развития болезни.

•

Диагностика требует высокого уровня подозрительности и совместных усилий микробиологов и врачей.

•

Необходимо разработать быстрые диагностические и прогностические маркеры для инфекций NTM.

Реферат

Нетуберкулезные микобактерии (НТМ) повсеместно обитают в экологических нишах и являются признанной причиной естественных и внутрибольничных инфекций. Заболеваемость НТМ-инфекциями растет из-за роста популяции лиц с ослабленным иммунитетом и уязвимых лиц, сложных медицинских и хирургических процедур, а также повышения осведомленности и диагностических возможностей.Распространенность различных НТМ варьируется между континентами, регионами и странами. Истинное глобальное бремя легочных и внелегочных заболеваний неизвестно, и оценки могут быть занижены и / или завышены. Диагноз требует подтверждения путем выделения НТМ наряду с клиническими и радиологическими критериями, которые могут быть неоптимальными на всех уровнях. Тестирование чувствительности является сложным процессом, и для многих лекарств клинические контрольные точки недоступны. Часто инфекции NTM не рассматриваются до поздней стадии развития болезни.Однако улучшенное и быстрое выявление случаев туберкулеза в странах с высоким бременем заболевания также привлекло внимание к инфекциям, вызванным НТМ, и выявило необходимость в исследовательских усилиях по быстрым диагностическим тестам и идентификации биомаркеров для мониторинга реакции на лечение у пациентов с НТМ. инфекции.

Ключевые слова

Нетуберкулезные микобактерии

Диагностика

Эпидемиология

Эндемичные по туберкулезу регионы

Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)

© 2020 Авторы.Опубликовано Elsevier Ltd от имени Международного общества инфекционных болезней.

Рекомендуемые статьи

Ссылки на статьи

Нетуберкулезные микобактерии (NTM) | CF Foundation

Существует более 100 видов нетуберкулезных микобактерий (НТМ), и ежегодно их обнаруживают все больше. NTM очень выносливы и могут выдерживать воздействие многих дезинфицирующих средств и суровых условий окружающей среды. Mycobacterium abscessus (M. abscessus) и Mycobacterium avium ( M.avium Complex или MAC) являются наиболее распространенными типами НТМ, обнаруживаемыми у людей с муковисцидозом.

Группа бактерий, составляющих различные типы НТМ, является «двоюродными братьями» бактерий, вызывающих туберкулез (ТБ). В прошлом их часто называли «атипичными микобактериями». Несмотря на эту взаимосвязь, НТМ отличаются друг от друга и вызывают другое заболевание легких, чем туберкулез.

NTM и CF

NTM были обнаружены в мокроте растущего числа людей с CF с 1990-х годов.НТМ может вызывать инфекции во многих органах тела, но у людей с МВ инфекция почти всегда находится в легких и может вызвать заболевание легких НТМ. В 2017 году в США примерно 13 процентов людей с МВ имели положительную культуру в отношении вида NTM. С 2010 по 2016 год у 20 процентов людей с МВ рост НТМ увеличился хотя бы один раз.

NTM может попасть в легкие напрямую через окружающую среду. Поскольку эти организмы обитают в очень разных средах, трудно избежать всех возможных экологических источников инфекции.Подумайте о том, чтобы ограничить дыхание в воде, почве или пыли. Неясно, может ли НТМ передаваться от одного человека к другому, поэтому подумайте о том, чтобы принять меры предосторожности, чтобы минимизировать риск перекрестного заражения.

В Северной Америке почти 75 процентов НТМ составляют MAC, а 25 процентов — M. абсцессы . Как правило, МАК наблюдается у пожилых людей с более легкой формой заболевания, а M. abscessus ассоциируется с более запущенным заболеванием и более быстрым ухудшением функции легких.

Посмотрите веб-трансляцию с участием Джерри Ника, М.D., чтобы узнать больше о:

• Что такое NTM
• Как этого избежать
• Как это лечить

Нетуберкулезные микобактерии (НТМ) при муковисцидозе | Интернет-трансляция

Диагностика болезни легких NTM

Заболевание легких NTM может быть сложной задачей. НТМ диагностируется путем анализа специальных культур вашей мокроты на наличие НТМ. Инфекции NTM могут быть обнаружены только в том случае, если эти специальные культуры назначены вашим врачом.Клинические руководства рекомендуют ежегодный скрининг на НТМ.

Образцы мокроты можно взять от того, что вы кашляете, при индукции мокроты (с физиологическим раствором) или при бронхоскопии (когда оптоволоконная трубка вводится в легкие для получения образцов). Чтобы убедиться в точности теста, образец следует брать из легких, а не из мазка из горла.

Важно помнить, что даже если НТМ обнаружен в вашем посеве мокроты, это не означает, что у вас заболевание легких НТМ.Обычно после положительного посева на НТМ ваш врач подтверждает его с помощью одного или нескольких дополнительных посевов. Если посевы на NTM неоднократно оказываются положительными, ваш врач может провести компьютерную томографию (КТ) грудной клетки с высоким разрешением, чтобы найти ключи к заболеванию NTM и выяснить его степень. К сожалению, даже с помощью компьютерной томографии может быть трудно отличить заболевание легких NTM от нормальных результатов, наблюдаемых при заболевании легких при CF у людей, не страдающих заболеванием легких NTM.

Даже если НТМ обнаружен в вашем посеве мокроты, это не означает, что у вас заболевание легких НТМ.Для роста

NTM может потребоваться до восьми недель, поэтому вам, возможно, придется подождать некоторое время, пока вы не получите результаты. Этот медленный рост затрудняет диагностику и лечение НТМ.

Лечение болезни легких NTM

Подобно типичным инфекциям CF от Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus , NTM может хронически инфицировать («колонизировать») дыхательные пути. Большинству людей с единичной положительной культурой NTM , а не требуется лечение. Решение о лечении НТМ зависит от других положительных культур, симптомов, указывающих на заболевание легких, таких как потеря веса, снижение энергии, хроническая лихорадка, ночная потливость и тенденции в функции легких.

Поскольку инфекции, вызванные типичными бактериями CF, могут иметь схожие черты и настолько распространены, ваша бригада по уходу за CF может агрессивно лечить эти бактерии, чтобы увидеть, улучшатся ли ваши симптомы и функция легких. В противном случае это может указывать на заболевание легких NTM. Хотя NTM от природы устойчив ко многим антибиотикам, существуют методы лечения, и ведутся исследования, чтобы найти больше.

Как только вы и ваша бригада по уходу за CF решите, что вам следует лечиться от болезни легких NTM, вы, вероятно, начнете принимать по крайней мере три антибиотика одновременно.Возможно, вам придется принимать эти антибиотики в течение 12 месяцев или дольше. Поскольку вы будете принимать так много лекарств в течение такого длительного периода времени, важно обсудить любые возможные взаимодействия с другими вашими лекарствами со всеми вашими поставщиками медицинских услуг и фармацевтом.

Цель — уменьшить количество инфекции в легких. Поступая таким образом, ваша медицинская бригада попытается улучшить ваши симптомы и уменьшить количество повреждений ваших легких. Это также может означать, что в вашей мокроте больше не будет расти НТМ, хотя это случается не у всех людей.

Лечение обычно делится на две фазы: интенсивная первая фаза, за которой следует фаза продолжения. На первом этапе вы обычно будете принимать пероральные антибиотики, а также антибиотики внутривенно. Во время фазы продолжения вы можете принимать один или несколько пероральных антибиотиков и, возможно, ингаляционный антибиотик.

Точная комбинация антибиотиков, которую пропишет ваш врач, будет зависеть от типа NTM, который находится в ваших легких. Тесты определят, какие антибиотики лучше всего лечат вашу конкретную инфекцию.Проводятся дополнительные тесты, чтобы выявить побочные эффекты или аллергию, которые могут развиться в течение нескольких месяцев лечения.

Вам будет предложено регулярно сдавать образцы крови для контроля уровня лекарств в вашем организме. Вам также может потребоваться регулярная проверка слуха и зрения. Это необходимо для проверки признаков токсичности, вызванной некоторыми антибиотиками.

Ваш врач может часто менять ваши лекарства во время лечения NTM, если вы испытываете побочные эффекты или аллергию, которые начинают влиять на качество вашей жизни или потенциально опасны.Более подробную информацию о лекарствах, используемых для лечения заболеваний легких NTM, и их побочных эффектах можно найти на сайте ntminfo.org.

В дополнение к лекарствам NTM очень важно продолжать принимать стандартные лекарства от CF и очищать дыхательные пути. Часто людям с МВ и НТМ требуется больше очистки дыхательных путей, чем обычно.

Исследование NTM

С 2010 года Фонд тщательно отслеживает NTM в своем Реестре пациентов на уровне видов и работает с исследователями для выявления факторов риска, повышающих вероятность заражения людей с CF.Узнайте больше об исследованиях по NTM. Поговорите со своей командой о новых исследованиях и возможностях участия в клинических испытаниях, связанных с НТМ и МВ.

Пять фактов, которые нужно знать о микобактериях, не связанных с туберкулезом

Инфекции, вызванные микобактериями, не связанными с туберкулезом, могут быть непростыми для лечения, и консультация фармацевта-инфекциониста во время лечения может оказаться весьма полезной. В этой статье один из таких экспертов обсуждает пять вещей, которые нужно знать о микобактериях, не связанных с туберкулезом.

Автор: Кристина Ривера, PharmD, BCPS, AAHIV-M

[Последнее обновление: 23 июня 2019 г.]

В то время как инфекция, вызванная Mycobacterium tuberculosis (TB), хорошо известна в медицинском сообществе, нетуберкулезные микобактерии (НТМ), такие как Mycobacterium abscessus , Mycobacterium fortuitum, и Mycobacterium cheloniae 56 9000 менее ценится как важные патогены.Подобно туберкулезу, НТМ в первую очередь вызывает легочную инфекцию, но может проявляться лимфаденитом, инфекцией кожи и мягких тканей, костей и суставов, сердечной или диссеминированной инфекцией. Лечение НТМ включает сложные схемы приема лекарств, часто со значительным риском токсичности, которые принимаются в течение многих месяцев.

В этой статье рассматриваются 5 основных моментов, которые следует знать практикующим врачам о НТМ.

1. Диагностика легочной НТМ-инфекции требует клинического, рентгенологического и микробиологического подтверждения

Инфекции

NTM обычно имеют неспецифические клинические признаки, которые можно легко принять за альтернативный диагноз.Часто пациенты проходят обследование на предмет выявления обычных бактериальных инфекций, и НТМ ставится на основании диагноза исключения. Важно отметить, что следует исключить туберкулез, злокачественные новообразования и инвазивные грибковые или бактериальные инфекции. Поскольку НТМ повсеместно встречаются в окружающей среде, выделение видов НТМ из нестерильного образца не обязательно приравнивается к инфекции НТМ. Только около половины пациентов с НТМ, изолированными от респираторного источника, соответствуют установленным критериям инфекции [1].

Легочная NTM-инфекция продолжает оставаться наиболее распространенным проявлением и требует клинической, рентгенологической и микробиологической корреляции [2].Эти три критерия должны быть соблюдены для диагностики легочной болезни НТМ и считаются одинаково важными [3].

Клинический : У большинства пациентов будет хронический кашель с выделением мокроты или без него, а у некоторых — боль в груди или одышка. На более поздних стадиях заболевания могут наблюдаться такие конституциональные симптомы, как потеря веса, недомогание / усталость, лихорадка, озноб, ночная потливость. Поскольку бронхоэктазы и ХОБЛ являются частыми сопутствующими заболеваниями, может быть сложно определить, является ли НТМ причиной имеющихся симптомов [4].

Рентгенографический : Никакая рентгенографическая картина не является патогномоничной для болезни легких NTM, но часто встречаются фиброзно-полостные заболевания и узловые бронхоэктазы [5].

Microbiologic : По крайней мере 2 культуры мокроты или более должны быть положительными, или, по крайней мере, одна культура из промывания бронхов или лаважа, или биопсия положительная с гистологическими признаками Mycobacterium [3].

2. Методы тестирования чувствительности к противомикробным препаратам различаются в зависимости от вида НТМ

Институт клинических и лабораторных стандартов (CLSI) и ATS / IDSA опубликовали критерии для тестирования чувствительности NTM к антимикобактериям.Золотым стандартом для определения чувствительности к НТМ является метод микроразбавления культур и бульонов [3, 6]. Стандарты минимальных ингибирующих концентраций установлены для наиболее распространенных быстрорастущих микобактерий (RGM, M. fortuitum, M. chelonae и M. abscessus ) и экстраполируются для этих RGM из-за отсутствия подтверждающих данных. И наоборот, CLSI не рекомендует проводить тесты на чувствительность для непатогенных видов NTM, таких как M. gordonae, M. mucogenicum или M. terrae [6].

Комплекс Mycobacterium avium (MAC), наиболее распространенный НТМ, связанный с легочными заболеваниями, обычно чувствителен к макролидам. Тестирование чувствительности к кларитромицину рекомендуется для изолятов MAC и считается репрезентативным для класса макролидов с точки зрения чувствительности и перекрестной устойчивости. Роль дополнительных тестов на чувствительность к MAC неясна, поскольку только in vitro тестов на макролиды коррелировали с клиническим ответом на MAC [3].

Для M. kansasii рекомендуется тестирование только на рифампицин и кларитромицин, поскольку известно, что эти противомикробные препараты вызывают неэффективность лечения. Для штаммов, устойчивых к рифампину, также следует оценивать амикацин, этамбутол, сульфаниламиды и фторхинолоны [3, 6].

Что касается RGM ( M. fortuitum, M. chelonae и M. abscessus ), CLSI рекомендует широкий спектр тестов на чувствительность, включая макролиды, фторхинолоны, аминогликозиды, имипенем-циластатин, доксициклин, тигециклин, цефокситин, ко-тримоксазол 7 и линезолид [7].

Кроме того, MAC , M. abscessus, и M. kansasii могут быть проверены на специфические генные мутации [7]. В M. abscessus , рибосомальная метилаза эритромицина (ген erm) связана с индуцибельной устойчивостью к кларитромицину в форме дикого типа. Тестирование на индуцибельную резистентность с геном erm проводят путем инкубации с кларитромицином в субингибиторных концентрациях в течение 14 дней [8,9]. M. kansasii можно проверить на чувствительность к рифампину с помощью целевого анализа гена rpoB на наличие мутаций.Секвенирование генов 23S рРНК и 16S рРНК может предсказать чувствительность к макролидам и аминогликозидам при MAC [7].

Стоит также отметить, что результаты тестирования чувствительности к NTM могут занять несколько недель и часто являются тестом рассылки.

3. При легочном МАК предпочтение отдается комбинированной терапии, а не монотерапии.

Макролиды являются основным классом лекарств для лечения легочной MAC-инфекции и обычно используются для первичной профилактики MAC у групп риска.

Два ранних открытых, несравнительных исследования продемонстрировали, что монотерапия азитромицином и кларитромицином дает благоприятный микробиологический и клинический ответ [10, 11]. Однако устойчивость к макролидам развивалась при монотерапии кларитромицином [11]. Этамбутол и рифамицины обладают синергическим действием против изолятов MAC и обеспечивают защиту от устойчивости к макролидам. Использование этих агентов в сочетании с макролидами показало лучшие результаты [12, 13]. Из-за плохой переносимости рифабутина у пациентов с легочной болезнью MAC, рифампицин является предпочтительным рифамицином в этой ситуации.Первоначальный период в 2-3 месяца инъекционного препарата, обычно стрептомицина или амикацина, является вариантом лечения тяжелого заболевания [14].

Помимо легочного МАК, многие инфекции, вызванные НТМ, также требуют лечения с помощью комбинированной лекарственной терапии.

4. Наблюдение за терапевтическими препаратами важно для отдельных пациентов с НТМ-инфекцией

Терапевтический мониторинг лекарственных средств (TDM) является стандартом лечения пациентов, принимающих аминогликозид амикацин внутривенно, с учетом риска побочных эффектов, таких как ототоксичность и нефротоксичность.Расчетную Cmax (максимальную концентрацию) следует определять с использованием уровней сыворотки через 2 и 6 часов после окончания инфузии, что позволяет избежать отбора проб во время фазы перераспределения. Целевой уровень Cmax составляет 35-45 мкг / мл (15 мг / кг суточная доза) и 65-80 мкг / мл (для 25 мг / кг, доза 3 раза в неделю) для пациентов с нормальной функцией почек. Желоба не должны обнаруживаться. «Пик» через 1 час после инфузии с целевым уровнем 25-35 мкг / мл (доза 15 мг / кг) был бы разумным для оценки, если несколько уровней после введения дозы невозможно с логистической точки зрения.Как только цель Cmax достигается с помощью заданного режима дозирования, следует контролировать минимальные значения и уровень креатинина в сыворотке не реже одного раза в неделю. Также необходимо получать исходные и периодические аудиограммы для контроля ототоксичности [15].

TDM пероральных противомикробных препаратов может рассматриваться при определенных обстоятельствах: озабоченность по поводу адекватной абсорбции лекарственного средства (например, , хирургический анамнез Roux-En-Y, GVHD кишечника, тяжелое заболевание GI, такое как болезнь Крона), лекарственные взаимодействия, повышенные или пониженные ожидается воздействие антимикробных препаратов, нарушение функции почек / печени или отсутствие клинического / микробиологического ответа на терапию.Charles Peloquin, Pharm.D., Подробно описывает оптимальные сроки и уровни для обычно используемых доз пероральных препаратов, используемых в терапии НТМ и рассматриваемых вне рамок данной статьи [16].

5. Низкая приверженность руководящим принципам лечения НТМ легких

Исследования продемонстрировали несоблюдение рекомендаций AST / IDSA 2007 года по заболеваниям легких NTM.

В исследовании 2014 года 349 врачей поделились данными медицинских карт 915 пациентов, пролеченных в течение года по поводу MAC (81%) или M.abscessus (19%) болезнь легких. Схемы лечения по видам NTM и специальностям врача сравнивались с рекомендациями ATS / IDSA. Только 13% схем, назначенных для MAC, соответствовали рекомендациям ATS / IDSA, 56% не включали макролиды и 16% были для монотерапии макролидами. Для M. abscessus 64% не включали макролид. Авторы пришли к выводу, что соблюдение руководящих принципов ATS / IDSA 2007 г. было плохим по всем обследованным специальностям врачей и что обычно назначались субоптимальные или потенциально вредные схемы лечения антибиотиками [17].

Международное исследование, проведенное в 2017 году, в котором участвовало 619 врачей по поводу 1429 случаев НТМ легких, выявило аналогичные результаты. Только 9,2% (Европа) и 41,9% (Япония) пациентов, лечившихся от легочного МАК, получали рекомендованный режим рифамицин-этамбутол-макролид в течение> 6 месяцев. Пропуск этамбутола и / или рифампицина и включение фторхинолона были обычным явлением. Вызывает беспокойство то, что использование макролидно-хинолоновых схем было связано с возникновением устойчивости к макролидам. Авторы пришли к выводу, что опубликованные руководства по лечению оказали ограниченное влияние на клиническую практику [18].

Заключительные комментарии

Таким образом, правильная диагностика и лечение НТМ требует экспертной оценки клинициста. Методы тестирования на чувствительность к микобактериям специфичны для каждого вида NTM и могут включать традиционные и молекулярные методы, часто выполняемые в специализированных лабораториях. TDM может выполняться в индивидуальном порядке с учетом используемых препаратов и конкретных факторов пациента. Оптимальная фармакотерапия включает в себя 3-4 схемы приема нескольких лекарственных препаратов с макролидом в качестве основы, если она восприимчива.Низкое соблюдение существующих профессиональных руководств предполагает возможность применения противомикробных препаратов и / или вмешательства фармацевтов.

ССЫЛКИ

1. Уинтроп К.Л., МакНелли Э., Кендалл Б. и др. Распространенность и клинические особенности легочных нетуберкулезных микобактериальных заболеваний: новое заболевание общественного здравоохранения. Am J Respir Crit Care Med. 2010; 182 (7): 977-982.

2. Adzic-Vukicevic T, Barac A, Blanka-Protic A, et al. Клинические особенности инфекции, вызванной нетуберкулезными микобактериями: опыт 7 лет.Инфекционное заболевание. 2018; 46 (3): 357-363.

3. Гриффит Д.Е., Аксамит Т., Браун-Эллиотт Б.А. и др. Официальное заявление ATS / IDSA: диагностика, лечение и профилактика нетуберкулезных микобактериальных заболеваний. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 175 (4): 367-416.

4. Поле СК, Эскаланте П., Фишер Д.А., Ирландия Б., Ирвин Р.С., Группа ЦИК. Кашель из-за туберкулеза и других хронических инфекций: руководство CHEST и отчет экспертной комиссии. Грудь. 2018; 153 (2): 467-497.

5. Chu HQ, Ли Б., Чжао Л. и др. Сравнение изображений грудной клетки нетуберкулезных и туберкулезных микобактерий у пациентов с положительным мазком мокроты на кислотоустойчивые бациллы.Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015; 19 (13): 2429-2439.

6. Браун-Эллиотт Б.А., Нэш К.А., Уоллес Р.Дж., младший. Тестирование чувствительности к противомикробным препаратам, механизмы лекарственной устойчивости и терапия инфекций нетуберкулезными микобактериями. Clin Microbiol Rev.2012; 25 (3): 545-582.

7. ван Инген Дж., Бори М. Дж., Ван Сулинген Д., Мутон Дж. В.. Механизмы устойчивости и тестирование лекарственной чувствительности нетуберкулезных микобактерий. Обновление лекарственного сопротивления. 2012; 15 (3): 149-161.

8. Лю В., Ли Б., Чу Х и др.Быстрое обнаружение мутаций в erm (41) и rrl, связанных с устойчивостью к кларитромицину в комплексе Mycobacterium abscessus, с помощью денатурирующего градиентного гель-электрофореза. J Microbiol Methods. 2017; 143: 87-93.

9. Maurer FP, Castelberg C, Quiblier C., Bottger EC, Somoskovi A. Erm (41) -зависимая индуцируемая резистентность к азитромицину и кларитромицину в клинических изолятах Mycobacterium abscessus. J Antimicrob Chemother. 2014; 69 (6): 1559-1563.

10. Wallace RJ, Brown BA, Griffith DE, et al.Первоначальная монотерапия кларитромицином при комплексном заболевании легких Mycobacterium avium-intracellulare. Am J Respir Crit Care Med. 1994; 149 (5): 1335-1341.

11. Griffith DE, Brown BA, Girard WM, et al. . Активность азитромицина в отношении комплексного заболевания легких Mycobacterium avium у пациентов, не инфицированных вирусом иммунодефицита человека. Clin Infect Dis. 1996; 23 (5): 983-989.

12. Хейфец Л.Б., Исеман М.Д., Линдхольм-Леви П.Дж. Комбинации рифампицина или рифабутина плюс этамбутол против комплекса Mycobacterium avium.Бактерицидный синергетический и бактериостатический аддитивный или синергический эффекты. Am Rev Respir Dis. 1988; 137 (3): 711-715.

13. Гордин Ф.М., Саллам П.М., Шафран С.Д. и др. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование рифабутина в комбинации с кларитромицином и этамбутолом для лечения диссеминированной инфекции, вызванной комплексом Mycobacterium avium; Clin Infect Dis. 1999; 28 (5): 1080-1085.

14. Кобаши Ю., Мацусима Т., Ока М. Двойное слепое рандомизированное исследование инфузии аминогликозидов с комбинированной терапией легочного комплекса болезни Mycobacterium avium.Respir Med. 2007; 101 (1): 130-138.

15. Зеули Дж., Ривера С. Современные и новые методы лечения некистозного фиброза, нетуберкулезного микобактериального заболевания легких: что нужно знать фармацевтам. https://www.powerpak.com/course/preamble/117062. Опубликовано 31 июля 2018 г.

16. Пелокин С. Роль терапевтического лекарственного мониторинга при микобактериальных инфекциях. Microbiol Spectr. 2017; 5 (1).

17. Adjemian J, Prevots DR, Gallagher J, et al. Несоблюдение научно обоснованных рекомендаций по лечению нетуберкулезных микобактериальных заболеваний легких.Анналы Американского торакального общества. 2014 Янв; 11 (1): 9-16.

18. Ван Инген Дж., Вагнер Д., Галлахер Дж. Плохое соблюдение руководящих принципов лечения нетуберкулезных микобактериальных заболеваний легких. Европейский респираторный журнал. 2017 г. 1 февраля; 49 (2): 1601855.

РЕКОМЕНДУЕМ ВАМ

Клиника нетуберкулезных микобактерий (NTM) — медицинские специальности в UF Health Medical Plaza

Больница UF Health Shands была признана одной из лучших больниц страны по диабету и эндокринологии по версии
U.S. News & World Report.

Программа UF по нетуберкулезным микобактериальным заболеваниям — это многопрофильная группа клиницистов и ученых, стремящихся к более глубокому научному пониманию болезни, вызываемой нетуберкулезными микобактериями (НТМ), с целью улучшения клинической диагностики и лечения.

Миссия

• Обеспечение современной клинической помощи и консультаций по нетуберкулезным микобактериальным заболеваниям для пациентов и врачей
• Для проведения фундаментальных, трансляционных и прикладных исследований для лучшего понимания бактерий NTM и пациентов, которых они заражают
• Разработать более эффективные методы диагностики, лечения и профилактики инфекций NTM и связанных с ними состояний, включая бронхоэктазы
• Для проведения клинических испытаний новых методов лечения или вмешательств, которые могут принести пользу пациентам с НТМ
• Просвещать и обучать врачей, медсестер и других медицинских работников по болезням НТМ

О NTM

NTM — это экологические бактерии, которые относятся к более вирулентным патогенам, вызывающим туберкулез и проказу.НТМ считаются условно-патогенными микроорганизмами, т. Е. Они обычно вызывают заболевание только у лиц с ослабленным иммунитетом или других восприимчивых людей. К ним относятся пациенты с ослабленным иммунитетом из-за рака, ВИЧ-инфекции, иммуносупрессивного лечения (например, ингибиторы TNF-альфа, используемые для лечения ревматоидного артрита, болезни Крона и других состояний), а также пациентов с основным заболеванием легких, включая, помимо прочего, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и бронхоэктазы (связанные с муковисцидозом или другими состояниями).Однако в настоящее время наибольшую группу пациентов составляют женщины среднего и пожилого возраста с недостаточным весом, у которых нет известных выявленных иммунодепрессантов или заболеваний легких.

Госпиталь UF Health Shands признан одним из лучших в стране в области пульмонологии и хирургии легких по версии
U.S. News & World Report.

Примерно 85% случаев НТМ возникает в легких, но НТМ может вызывать инфекции кожи, лимфатических узлов и практически любого органа.

Диагностика болезни NTM основана на обнаружении бактерий NTM в мокроте, других респираторных выделениях или жидкостях организма. Поскольку НТМ широко распространены в окружающей среде и могут иногда «колонизировать» легкие, то есть присутствовать, но не вызывать инфекцию, рекомендуется, чтобы по крайней мере два образца мокроты подтвердили присутствие одного и того же вида НТМ у пациента с признаками и симптомами болезнь. Иногда процедуры бронхоскопии необходимы для сбора респираторного секрета у пациентов, которые не могут получить образцы мокроты.Обычно диагностическая оценка также включает поиск сопутствующих состояний, таких как муковисцидоз, дефицит альфа-1-антитрипсина, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, хроническая аспирация и другие.

.