Основные способы участия молекул мнс класса i в иммунном ответе: Сведения об образовательной деятельности

Современные концепции иммунопатогенеза инсулинзависимого сахарного диабета | Злобина

1. Foulis А. К. // J. Path.- 1987,- Vol. 152.- Р. 141.

2. Методические рекомендации по формированию диспансерных групп риска развития сахарного диабета с учетом семейного анализа / Сергеев А. С., Королева А. Г., Агеев С. В. и др.- М., 1988.

3. Хаитов Р. М., Вербицкая М. Ш. Онтогенез иммунной системы.- М., 1986.

4. Erlich Н. А. // Nature.- 1989.- Vol. 337, N 2.- Р. 415.

5. Viven М. R., Himman G. А. // Biosci. Rep.- 1986.- Vol. 6, N 6.- P. 501-503.

6. Tait B. D., Harrison L. C. // Diabetologia.- 1989.- Vol. 32.- P. 218.

7. Molvig J., Thomsen M., Zerbib A. et al. // EASD Annual Meeting, 24-th: Proceedings.- Paris, 1988.- P. 523.

8. Bach F., Barbosa J., Rich S. et al. // Hum. Immunol.- 1985.- Vol. 12.- P. 59.

9. Michelsen B., Ludvigsson J., Lernmark A. // Diabetologia.- 1988.- Vol. 31.- P. 521.

10. Cohen-Haguenaur O., Robbins E., Massart C. et al. // Proc. nat. Acad. Sci. USA.- 1985.- Vol. 82.- P. 3335.

11. Semana G., Allanic H., Quillivic F. et al. // EASD Annual Meeting, 24-th: Proceedings.- Paris, 1988,- P. 542.

12. Kida K., Mimura G., Kobayashi T. et al. // Diabetologia.- 1989.- Vol. 32.- P. 34-39.

13. Kirk R., Randorf P., Serjantson S. // Aust, paediat. J.- 1985.- Vol. 21, N 4.- P. 314-315.

14. Field L., McArtur R. G. // Clin. invest. Med.- 1987.- Vol. 10, N 5.- P. 437-443.

15. Dyrberg T., Alar D., Michelsen B. et al. // Diabetologia.- 1988.- Vol. 31.- P. 487.

16. Prochazka E. H. M., Colemanetal D. L. // The Immunology of Diabetes Mellitus.- Amsterdam, 1986.- P. 29- 36.

17. Саложин К. И., Насонов Е. Л., Сура В. В. // Тер. Арх.- 1989.- Т. 61, № 2.- С. 135-139.

18. Southern Р. J., Dyrberg Т., Schwimmbeck Р. L. et al. // J. Autoimmun.- 1989.- N 1.- P. 1 -16.

19. Oldstone M. B., Southern P., Rodriguez M. et al. // Science.- 1984.- Vol. 224.- P. 1440-1443.

20. Bae Y.-S., Eun H.-М., Yoon J. W. // Diabetes.- 1989.- Vol. 38.- P. 316-320.

21. Markhoist H., Lernmark A. // Virus Infections and Diabetes Mellitus.- Boston, 1987.- P. Ill -124.

22. Campbell I. L., Oxbrow L., lscaro A. et al. // The Walter and Eliza Hall Inst. med. Res. Ann. Rev.- 1988.- Vol. 59.- P. 73.

23. Oldstone M. B. A., Salvato M., Tishon A. et al. // Virology – 1988.- Vol. 164.- P. 507-516.

24. Vialattes B., Hermitte L., Payan M. J. et al. // EASD Annual Meeting, 24-th: Proceedings.- Paris, 1988.- P. 555.

25. Haynes M. K., Huber S. A., Craighead J. E. // Diabetes.- 1987. -Vol. 36.- P. 877.

26. Babu P., Huber S., Craighead J. // Amer. J. Path.- 1985.- Vol. 124, N 2.- P. 193-198.

27. Oldstone M. В. A. 11 Cell.- 1987,- Vol. 50.- P. 819- 820.

28. Markhoist H. // Juvenile Diabetes, Hyperammoniemias, Hyperphenylaninemias.- 1988.- P. 33-41.

29. Bottazzo G. F., Dean В. M., McNally I. M. et al. // New Engl. J. Med.- 1985.- Vol. 313.- P. 353.

30. Foulis A. K., Farquharson M. A. // Diabetes.- 1986.- Vol. 35.- P. 1215-1224.

31. Clark S., Campbell I. L., Harrison L. C. et al. // The Walter and Eliza Hall Inst. med. Res. Ann. Rev.- 1987.- Vol. 51.- P. 74.

32. Campbell I. L., Oxbrow L., Koulmanda M. et al. // J. Immunol.- 1988.- Vol. 140.- P. 1111 — 1116.

33. Pujol-Borrell R., Todd I., Doshi M. et al. // Nature.- 1985.- Vol. 326.- P. 304.

34. Campbell I. L., Bizilj K., Colman P. G. et al. // J. clin. Endocr.- 1986.- Vol. 62.- P. 1101.

35. Pujol-Borrell R., Todd I., Doshi M. et al. // Clin. exp. Immunol.- 1986.- Vol. 65.- P. 128.

36. Pujol-Borrell R., Todd I. // Bailliere’s clin. Immunol. Allergy.- 1987.- Vol. 25, N 1.- P. 1.

37. Hanafusa T., Fujimo-Kurihara H., Miijazaki A. et al. // Diabetologia.- 1987.- Vol. 30.- P. 104.

38. Foules A. K., Farquharson M. A., Hardnan R. // Diabetologia.- 1987.- Vol. 30.- P. 333.

39. Dotta F., Eisenbarth G. S. // Clin. Immunol. Immunopath.- 1989,- Vol. 50.- P. 85-95.

40. Bruce W., Bizon C. A. // J. Immunol.- 1986.- Vol. 137, N 6.- P. 1860-1866.

41. Walker R., Bone A., Baird J. D. et al. // International Congress of Immunology, 7-th.- Berlin, 1989.- P. 504.

42. Logothetopoulos J., Valiquette N., Madura E. et al. // Diabetes.- 1984.- Vol. 33.- P. 33.

43. Woda Bruce A., Biron C. // J. Immunol.- 1986,- Vol. 137, N 6.- P. 1860-1866.

44. Kolb H. 11 Diabet. Metab. Rev.- 1987.- Vol. 3.- P. 751.

45. Mijzaki A., Hanafusa T., Yamada K. et al. // Clin, exp. Immuno).- 1985.- Vol. 60, N 3.- P. 622-630.

46. Maruyama T., Hattori Y., Asabaet Y. et al. //J. Jap. Diabet. Soc.- 1986.- Vol. 29, N 5.- P. 425-427.

47. Lernmark A., Baekkeskov S., Shen W. et al. // Diabet. Metab. Rev.- 1987.- Vol. 3.- P. 959-980.

48. Vliet E. V., Roep В. O., Meulenobroek I. et al. // Europ. J. Immunol.- 1989.- Vol. 19.- P. 213-216.

49. Maryama M., Takei I., Taniyama M. et al. // Diabetologia.- 1984.- Vol. 27.- P. 121.

50. Haskins K., Portas M., Bergman B. et al. // Proc, nat. Acad. Sci. USA.- 1989.- Vol. 86.- P. 8000- 8004.

51. Schmid D. S., Tite J. P., Ruddle N. H. // Ibid – 1986.- Vol. 83.- P. 1881.

52. Kohler E.. Knospe S., Hahn H. J. et al. // Exp. clin. Endocr.- 1989.- Vol. 93, N 2/3.- P. 143-146.

53. Cooperstein S. J., Watkins D. // The Islets of Langerhans.- New York, 1981.- P. 387-425.

54. Horvath M., Schroder D., Varsanyi M. et al. // Exp. clin. Endocr.- 1989.- Vol. 93, N 2-3.-P. 151-156.

55. Bach J., Boitard C. // Ann. Inst. Pasteur. Immunol.- 1986. — Vol. I37D, N 3.- P. 451-468.

56. Bottazzo G. F., Todd I., Schwarz G. et al. // Ibid.- 1986. — Vol. 138.- P. 117-123.

57. Mandrup-Poulsen T. // Dan. med. Bull.- 1988.- Vol. 35, N 5.- P. 438-460.

58. Appel M. C., Neil J. J. O., Wiker L. B. et al. // Diabetes.- 1988.- Vol. 37, Suppl.- P. 3.

59. Hattori M., Ikegami H., Adri M. N. et al. // Diabetes.- 1986.- Vol. 35.- P. 76.

60. Haskins K., Bradley B., Portas M. et al. // Ibid.- 1986.- Vol. 37, Suppl.- P. 15.

61. Prud’homme G. J., Fuks A., Colle E. et al. // Ibid.- 1984.-Vol. 33.- P. 801.

62. Prud’homme G., Coll E., Fuks A. et al. // Ibid.- 1987.- Vol. 36, N 2.- P. 237-239.

63. Mackay P., Boulton A., Rabinovitch A. // Ibid.- 1985.- Vol. 34.- P. 706.

64. Woda B. A., Padden C. // J. Immunol.- 1987.- Vol. 139, N 5.- P. 1514-1517.

65. Mackay P., Jacobson J., Rabinovitch A. // J. clin. Invest.- 1986. -Vol. 77.- P. 916.

66. Negishi K-, Waldeck N., Chandy G. et al. // Diabetologia.- 1986,- Vol. 29, N 6,- P. 352-357.

67. Naji A., Silver W. K., Barker C. F. // Organ Based Autoimmune Diseases.- Basel, 1985.- P. 32-46.

68. Demidem A., Thivolet С. H. // Transplantation.- 1988.- Vol. 45, N 5.- P. 953-957.

69. Giordano C., Panto F., Caruso C. et al. // Diabetes.- 1986.- Vol. 38.- P. 310-315.

70. Dobersen M. // Organ Based Autoimmune Diseases.- Basel, 1985.- P. 47-64.

71. Poussier P., Dayer-Metroz M. D. // Frontiers in Diabetes Research: Lessons from Animal Diabetes II.- London, 1986.- P. 46.

72. Altieri M., Contreas G., Kastern W. // Scand. J. Immunol.- 1987.- Vol. 26.- P. 3.

73. Altieri M., Contreas G., Kastern W. // Diabetologia.- 1987.- Vol. 30.- P. 493.

74. Altieri M., Contreas G., Kastern W. // Lessons from Animal Diabetes II: 2-d International Workshop.- Geneva, 1987.- P. 295.

75. Kohnerk K.. Contreas G., Keilacker H. et al. // Diabetologia.- 1987,- Vol. 30,- P. 542.

76. Dotta F., Bonner-Weir S., Cahill C. et al. // EASD Annual Meeting, 24-th: Proceedings.- Paris, 1988.- P. 486.

77. Cardenas J., Cimadevilla J. M. // Proc. Soc. exp. Biol. (N. Y.).- 1986.- Vol 28.- P. 181.

78. Bodeus M., Burtonboy G., Bazin H. // J. immunol. Meth — 1985.- Vol. 79.- P. 1-6.

79. Contreas G., Nielssen Y., Madsen O. D. // EASD Annual Meeting, 24-th: Proceedings.- Paris, 1988.- P. 482.

80. Garzelli C., Taub F., Scharff J. et al. // J. Virol.- 1984.- Vol. 52.- P. 722-725.

81. Satoh J., Essani K., McClintok P. et al. // J. clin. Invest.- 1984.- Vol. 74.- P. 1526-1531.

82. Garrelly C., Taub F., Jenkins M. et al. // Ibid.- 1986.- Vol. 77, N 5.- P. 1627-1631.

83. Satoh J., Prabhakar B., Haspel M. et al. // New Engl. J. Med.- 1983.-Vol. 309, N 4.-P. 1627-1631.

84. Eisenbarth G., Linnenbach A., Jackson R. et al. // Nature.- 1982.- Vol. 300.- P. 264-267.

85. Vardi P.. Dib S., Herskowitz R. D. et al. // Diabetes.- 1985.- Vol. 37, Suppl. 1.- P. 6.

86. Brogren С.-H., Spitalnic S. L., Shienvold F. L. et al. // The International Congress of Immunology, 7-th.- Berlin, 1989.- P. 496.

87. Welineler B. S., Linole S., Sorensen H. H. et al. // HPLC 88: Twelth International Symposium on Column Liquied Chromatography.- Washington, 1988.- P. 1-8.

88. Powers A., Rabizadeh A., Akeson R. et al. // Endocrinology.- 1984.- Vol. 114.- P. 1338-1343.

89. Shimuzu K., Eisenbarth G., Bowring M. et al. // Surg. Forum.- 1982.- Vol. 32.- P. 419-421.

90. Dotta F., DiMario U., Tiberi C. et al. // Diabetologia.- 1987,- Vol. 32,- P. 515.

91. Alejando R., Shienvold F., Hajek S. et al. // J. clin. Invest.- 1984.- Vol. 29.- P. 25-38.

92. Moncayo R., Krisch K., Pasquarello T. et al. // Diabetes.- 1988.- Vol. 37.- P. 1137-1143.

93. Srikanta S., Telen M., Posillico J. et al. // Endocrinology.- 1987.- Vol. 120, N 6.- P. 2240-2244.

94. Krisch K., Buxbaum P., Horvat G. et al. // European Congress of Pathology, 10-th: Proceedings.- Athens, 1985.- P. 100-108.

95. Brogren С. H., Hirsch F., Wood P. et al. // Diabetologia.- 1986.- Vol. 29.- P. 330-333.

96. Krisch K., Srikanta S., Horvat G. et al. // Proc. Dep. Path., University of Vienna.- Vienna, 1987.- P. 2762- 2787.

97. Srikanta S., Krisch K., Eisenbarth G. // Diabetes.- 1986.- Vol. 35.- P. 300-304.

98. Witt S., Ziegler B., Kloting I. et al. // Ailerg. u. Immunol.- 1987.- Bd 33.- S. 259-264.

99. Witt S., Hehmke B., Deitzet H. et al. // Biomed. biochim. Acta.- 1985.- Vol. 44, N 1.- P. 117-121.

100. Zigler M., Teneberg S., Witt S. et al. // J. Immunol.- 1987.- Vol. 140.- P. 4144-4150.

101. Witt S., Ziegler B., Waterstradt B. et al. // Exp. clin. Endocr.- 1987.- Vol. 89, N 3.- P. 276-282.

102. Ziegler M., Ziegler B., Dietz H. et al. // Ibid. 1985.- Vol. 85., N L- P. 47-52.

103. Uchigata Y., Spitalnik S., Tachiwaki O. et al. // J. exp. Med.- 1987 — Vol. 165,- P. 124-139.

104. Hari J. // Folia endocr. (Roma).- 1985.- Vol. 61.- P. 56-68.

105. Yokono K-, Shii K., Hari J. et al. // Diabetologia.- 1984,- Vol. 26,- P. 379-385.

106. Thvolet Ch., Desgrages C., Durandet A. et al. // C. R. Acad. Sci. (Paris).- 1985,- Vol. 30,- P. 611-613.

107. Zlobina E. N., Rossels A. N. Jesenin V. I. et al. // Exp. clin. Endocr.- 1989.-Vol. 93, N 2/3.- P. 161 — .165.

108. Thomas J. W., Vitra V. J., Nell L. J. // J. Immunol.- 1987.- Vol. 138.P. 2896.

109. Vissing H. II Biomed. biochim. Acta.- 1985.- Vol. 44, N 1.- P. 123-127.

110. Colman P. G., Rabizadeh A., DiMario U. // Diabetes.- 1987.- Vol. 36, Suppl. 1.- P. 178.

111. Thomas J. W., Vitra V. J., Nell L. J. // J. Immunol.- 1987.- Vol. 138.- P. 2896.

112. Shienvold F. L., Guinguis-Petasne S., Rabinovitch A., Sumoski W. II Diabetes.- 1988.- Vol. 37, Suppl. 29 P. 51.

113. Toguchi Y., Ginsberg-Fellner F., Rubinstein P. // Diabetes.- 1985,- Vol. 34,- P. 855-859.

114. Rjasanowski I., Michaelis D., Dietz H. et al. // Exp. clin. Endocr.- 1985.- Vol. 85, N 1.- P. 70-74.

115. Schroder D., Hehmke B., Kloting J., Besch W. // Ibid.- 1987.- Vol. 93, N 2/3.- P. 187-192.

116. Orsoni G., Nanni C. A., Lazzari E. et al. // Minerva endocr.- 1986.- Vol. 11, N 2.- P. 119-123.

117. Baekkeskov S., Aanstoot H. J., Christgaun S. et al. // Nature.- 1990.- Vol. 347.- P. 151-156.

118. Spine D. C., Porter T. G., Wu S. J., NMartin D. L. // Biochem. J – 1985.- Vol. 231.- P. 695-703.

119. Denner L. A., Wei S. C., Lin H. S. et al. // Proc. nat. Acad. Sci. USA.- 1987.- Vol. 84.- P. 668-672.

120. Gotlieb D. I., Chung Y. C., Schwob J. E. // Ibid.- 1986.- Vol. 83.- P. 8808-8812.

121. Chung Y. C., Gottlieb D. I. // J. Neurosci.- 1988. — Vol. 8, N 6.- P. 2123-2130.

122. Legay F., Pelhet S., Tappaz M. L. // J. Neurochem.- 1986.- Vol. 46, N 5.- P. 1478-1486.

123. Karlsen A. E., Hagopian W. A., Grubin С. E. et al. // Proc. nat. Acad. Sci. USA.- 1991.- Vol. 88.- P. 8337.

124. Michelsen В. K., Petersen J. S., Boel E. et al. // Ibid.- P. 8754.

125. The 11-th International Immunology and Diabetes Workshop // Diabet. Res. clin. Pract.- 1991.- Vol. 14.- Suppl. I.

126. Mori Y., Matsuda I., Tsuruoka A. et al. // Endocr. Jap.- 1985.- Vol. 32, N 4.- P. 497-504.

127. Signore A., Pozzili P., Gale E. A. M. et al. // Diabetologia.- 1989.- Vol. 32.- P. 282-289.

История

Наше учреждение начинает свою историю с 1988 года, когда в Ростовской области было создано Ростовское областное училище повышения квалификации работников со средним медицинским и фармацевтическим образованием. В соответствии с постоянно растущими требованиями практического здравоохранения к уровню и качеству подготовки специалистов динамично развивалась материально-техническая  база и учебно-методическое обеспечение училища.

В 2004 году произошло переименование РОУПК в государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Центр повышения квалификации специалистов со средним медицинским и фармацевтическим образованием» Ростовской области, а в 2011 году – в  государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования Ростовской области «Центр повышения квалификации специалистов со средним медицинским и фармацевтическим образованием»

В настоящее время центр является крупным образовательным учреждением на Юге России, располагающим учебным корпусом площадью 1571 кв.м. и сильной материально-технической базой.

Руководителем центра повышения квалификации является заслуженный врач РФ Димитрова Л.В.

Цель деятельности центра – предоставление образовательных услуг по повышению квалификации на современном и качественном уровне. Ежегодно в центре обучаются свыше 8000 специалистов по 32 специальностям.

Созданы  условия для предоставления образовательных услуг:

• передовая материально-техническая база,
• коллектив с высоким творческим потенциалом,
• современные педагогические и здоровьесберегающие технологии в обучении.

Активно ведется модернизация образовательного процесса:

• Сформирована единая информационная среда центра
• Совершен переход на мультимедийные технологии

Достижением нашего центра является внедрение новейших разработок в учебный процесс:

• В области безопасности профессиональной среды медицинских работников

• В обучении слушателей по разделу «Скорая и неотложная помощь»

• В области сестринских технологий

Наш вклад в реализацию Приоритетного национального проекта «Здоровье» идет по направлениям:

• Формирование здорового образа жизни

Для достижения лучших результатов по этому направлению открыт учебный кабинет «Здоровье»

Проводятся конкурсы среди слушателей на лучшую творческую работу по пропаганде здорового образа жизни

• Совершенствование оказания медицинской помощи пострадавшим при ДТП

Подготовлено 113 специалистов для оказания помощи пострадавшим на Федеральной трассе М-4

• Совершенствование медицинской помощи больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Подготовлено 422 специалиста для работы в новых сосудистых центрах малоинвазивной хирургии и кардиохирургических отделениях

Особое внимание уделяется сотрудничеству с Международным Комитетом Красного Креста на Северном Кавказе

За пять лет сотрудничества проучилось 74 медицинских работника. Деятельность центра в этом направлении получила высокую оценку руководителя Международного Комитета Красного Креста на Северном Кавказе Мишеля Массона.

Центр повышения квалификации располагает широкими возможностями для предоставления качественных образовательных услуг по обучению специалистов со средним медицинским и фармацевтическим образованием в соответствии с постоянно растущими требованиями практического здравоохранения.

Механизмы адаптивного иммунитета (на модели сахарного диабета 1 типа) | Репина

1. Veillette A., Soussou D., Latour S., Davidson D., Gervais F.G. Interaction of CD45-associated protein with the antigen receptor signaling machinery in T-lymphocytes // J. Biol. Chem. — 1999. — 274. — Р. 14392-14399.

2. Todd J.A., Walker N.M., Cooper J.D., Smyth D.J., Downes K., Plagnol V., Bailey R., Nejentsev S., Field S.F., Payne F., Lowe C.E., Szeszko J.S., Hafler J.P., Zeitels L., Yang J.H., Vella A., Nutland S., Stevens H.E., Schuilenburg H., Coleman G., Maisuria M., Meadows W., Smink L.J., Healy B., Burren O.S., Lam A.A., Ovington N.R., Allen J., Adlem E., Leung H.T., Wallace C., Howson J.M., Guja C., Ionescu-Tirgoviste C. Genetics of Type 1 Diabetes in Finland, Simmonds M.J., Heward J.M., Gough S.C. Wellcome Trust Case Control Consortium, Dunger D.B., Wicker L.S., Clayton D.G. Robust associations of four new chromosome regions from genome-wide analyses of type 1 diabetes //Nat. Genet. — 2007. — 39. — Р. 857-864.

3. Noorchashm H., Noorchashm N., Kern J., Rostami S.Y., Barker C.F., Naji A.B-cells are required for the initiation of insulitis and sialitis in nonobese diabetic mice //Diabetes. — 1997. — 46. — Р. 941-946.

4. Winau F., Hegasy G., Weiskirchen R., Weber S., Cassan C., Sieling P.A., Modlin R.L., Liblau R.S., Gressner A.M., Kaufmann S.H. Ito cells are liver-resident antigen-presenting cells for activating T-cell responses //Immunity. — 2007. — 26. — Р. 117-129.

5. Todd J.A., Bell J.I., McDevitt H.O. HLA-DQb gene contributes to susceptibility and resistance to insulin-dependent diabetes mellitus //Nature. — 1987. — 329. — Р. 599-604.

6. Morel P.A., Dorman J.S., Todd J.A., McDevitt H.O., Trucco M.: Aspartic acid at position 57 of the HLA-DQ beta chain protects against type I diabetes: a family study //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1988. — 85. — Р. 8111- 8115.

7. Greenbaum C.J., Schatz D.A., Cuthbertson D., Zeiler A., Eisenbarth G.S., Krischer J.P. Islet cell antibody-positive relatives with human leukocyte antigen DQA1*0102, DQB1*0602: identification by the Diabetes Prevention Trial-type 1 //J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2000. — 85. — 1255-1260.

8. Valdes A.M., Erlich H.A., Noble J.A. Human leukocyte antigen class I B and C loci contribute to type 1 diabetes (T1D) susceptibility and age at T1D onset //Hum. Immunol. — 2005. — 66. — Р. 301-313.

9. Nejentsev S., Howson J.M., Walker N.M., Szeszko J., Field S.F., Stevens H.E., Reynolds P., Hardy M., King E., Masters J., Hulme J., Maier L.M., Smyth D., Bailey R., Cooper J.D., Ribas G., Campbell R.D., Clayton D.G., Todd J.A. Localization of type 1 diabetes susceptibility to the MHC class I genes HLA-B and HLA-A //Nature. — 2007. — 450. — Р. 887- 892.

10. Nakayama M., Abiru N., Moriyama H., Babaya N., Liu E., Miao D., Yu L., Wegmann D.R., Hutton J.C., Elliott J.F., Eisenbarth G.S.. Prime role for an insulin epitope in the development of type 1 diabetes in NOD mice // Nature. — 2005. — 435. — Р. 220-223.

11. Kent S.C., Chen Y., Bregoli L., Clemmings S.M., Kenyon N.S., Ricordi C., Hering B.J., Hafler D.A. Expanded T cells from pancreatic lymph nodes of type 1 diabetic subjects recognize an insulin epitope // Nature. — 2005. — 435. — Р. 224 -228.

12. Reijonen H., Mallone R., Heninger A.K., Laughlin E.M., Kochik S.A., Falk B., Kwok W.W., Greenbaum C., Nepom G.T. GAD65-specific CD4+ T-cells with high antigen avidity are prevalent in peripheral blood of patients with type 1 diabetes // Diabetes. — 2004. — 53. — Р. 1987- 1994.

13. Wong F.S., Karttunen J., Dumont C., Wen L., Visintin I., Pilip I.M., Shastri N., Pamer E.G., Janeway C.A. Jr: Identification of an MHC class I-restricted autoantigen in type 1 diabetes by screening an organ-specific cDNA library // Nat. Med. — 1999. — 5. — Р. 1026-1031.

14. Lieberman S.M., Evans A.M., Han B., Takaki T., Vinnitskaya Y., Caldwell J.A., Serreze D.V., Shabanowitz J., Hunt D.F., Nathenson S.G., Santamaria P., DiLorenzo T.P. Identification of the beta cell antigen targeted by a prevalent population of pathogenic CD8+T cells in autoimmune diabetes // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 2003. — 100. — Р. 8384-8388.

15. Zeggini E., Weedon M.N., Lindgren C.M., Frayling T.M., Elliott K.S., Lango H., Timpson N.J., Perry J.R., Rayner N.W., Freathy R.M., Barrett J.C., Shields B., Morris A.P., Ellard S., Groves C.J., Harries L.W., Marchini J.L., Owen K.R., Knight B., Cardon L.R. Replication of genomewide association signals in UK samples reveals risk loci for type 2 diabetes // Science. — 2007. — 316. — Р. 1336-1341.

16. Nagamine K., Peterson P., Scott H.S., Kudoh J., Minoshima S., Heino M., Krohn K.J.E., Lalioti M.D., Mullis P.E., Antonarkis S.E., Kawasaki K., Asakawa S., Ito F., Shimizu N. Positional cloning of the APECED gene // Nat. Genet. — 1997. — 17. — Р. 393-398.

17. Bacchetta R., Passerini L., Gambineri E., Dai M., Allan S.E., Perroni L., Dagna-Bricarelli F., Sartirana C., Matthes-Martin S., Lawitschka A., Azzari C., Ziegler S.F., Levings M.K., Roncarolo M.G. Defective regulatory and effector T-cell functions in patients with FOXP3 mutations // J. Clin. Invest. — 2006. — 116. — Р. 1713-1722.

18. Gavanescu I., Kessler B., Ploegh H., Benoist C., Mathis D. Loss of Airedependent thymic expression of a peripheral tissue antigen renders it a target of autoimmunity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2007. — 104. — Р. 4583-4587.

19. Palmer J.P., Asplin C.M., Clemons P., Lyen K., Tatpati O., Raghu P.K., Paquette T.L. Insulin antibodies in insulin-dependent diabetics before insulin treatment // Science. — 1983. — 222. — Р. 1337-1339.

20. Lan M.S., Lu J., Goto Y., Notkins A.L. Molecular cloning and identification of a receptor-type protein tyrosine phosphatase, IA-2, from human insulinoma // DNA Cell. Biol. — 1994. — 13. — Р. 505-514.

21. Wenzlau J.M., Juhl K., Yu. L., Moua O., Sarkar S.A., Gottlieb P., Rewers M., Eisenbarth G.S., Jensen J., Davidson H.W., Hutton J.C. The cation efflux transporter ZnT8 (Slc30A8) is a major autoantigen in human type 1 diabetes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2007. — 104. — Р. 17040-17045.

22. Pinkse G.G., Tysma O.H., Bergen C.A., Kester M.G., Ossendorp F., van Veelen P.A., Keymeulen B., Pipeleers D., Drijfhout J.W., Roep B.O. Autoreactive CD8 T-cells associated with beta cell destruction in type 1 diabetes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102. — 2005. — Р. 18425- 18430.

23. Verge C.F., Gianani R., Kawasaki E., Yu L., Pietropaolo M., Jackson R.A., Chase P.H., Eisenbarth G.S. Prediction of type I diabetes mellitus in first degree relatives using a combination of insulin, glutamic acid decarboxylase and ICA512bdc/IA-2 autoantibodies // Diabetes. — 1996. — 45. — Р. 926-933.

24. Von Herrath M., Sanda S., Herold K. Type 1 diabetes as a relapsing-remitting disease? // Nat. Rev. Immunol. — 2007. — 7. — Р. 988-994.

25. Pietropaolo M., Yu S., Libman I.M., Pietropaolo S.L., Riley K., LaPorte R.E., Drash A.L., Mazumdar S., Trucco M., Becker D.J. Cytoplasmic islet cell antibodies remain valuable in defining risk of progression to type 1 diabetes in subjects with other islet autoantibodies // Pediatr Diabetes. — 2005. — 6. — Р. 184-192.

26. Krishnamurthy B., Dudek N.L., McKenzie M.D., Purcell A.W., Brooks A.G., Gellert S., Colman P.G., Harrison L.C., Lew A.M., Thomas H.E., Kay T.W. Responses against islet antigens in NOD mice are prevented by tolerance to proinsulin but not IGRP // J. Clin. Invest. — 2006. — 116. — Р. 3258 -3265.

27. Holst J., Szymczak-Workman A.L., Vignali K.M., Burton A.R., Workman C.J., Vignali D.A. Generation of T-cell receptor retrogenic mice // Nat. Protoc. — 2006. — 1. — Р. 406-417.

28. Pietropaolo M., Surhigh J.M., Nelson P.W., Eisenbarth G.S. Primer: Immunity and autoimmunity // Diabetes. — 2008. — 57. — Р. 2872-2882.

29. Homann D., Eisenbarth G.S. An immunologic homunculus for type 1 diabetes // J. Clin. Invest. — 2006. — 116. — Р. 1212-1215.

30. Levisetti M.G., Suri A., Petzold S.J., Unanue E.R. The insulin-specific Tcells of nonobese diabetic mice recognize a weak MHC-binding segment in more than one form // J. Immuno. — 2007. — 178. — Р. 6051-6057.

31. Zekzer D., Wong F.S., Wen L., Altieri M., Gurlo T., von Grafenstein H., Sherwin R.S. Inhibition of diabetes by an insulin-reactive CD4 T-cell clone in the nonobese diabetic mouse // Diabetes. — 1997. — 46. — Р. 1124- 1132.

32. Pugliese A., Zeller M., Fernandez A.Jr., Zalcberg L.J., Barlett R.J., Ricordi C., Pietropaolo M., Eisenbarth G.S., Bennett S.T., Patel D.D.. The insulin gene is transcribed in the human thymus and transcription levels correlate with allelic variation at the INS VNTR-IDDM2 susceptibility locus for type 1 diabetes // Nat Genet. — 1997. — 15. — Р. 293-297.

33. Mathews C.E., Pietropaolo S.L., Pietropaolo M. Reduced thymic expression of islet antigen contributes to loss of self tolerance // Ann. N.-Y. Acad. Sci. — 2003. — 1005. — Р. 412- 417.

34. Pietropaolo M., Giannoukakis N., Trucco M. Cellular environment and freedom of gene expression // Nat. Immunol. — 2002. — 3. — Р. 335.

35. Anderson M.S., Venanzi E.S., Chen Z., Berzins S.P., Benoist C., Mathis D. The cellular mechanism of Aire control of T-cell tolerance // Immunity. — 2005. — 23. — Р. 227-239.

36. Hoglund P., Mintern J., Waltzinger C., Heath W., Benoist C., Mathis D. Initiation of autoimmune diabetes by developmentally regulated presentation of islet cell antigens in the pancreatic lymph nodes // J. Exp. Med. — 1999. — 189. — Р. 331-339.

37. McGeachy M.J., Cua D.J. T cells doing it for themselves: TGF-beta regulation of Th2 and Th27 cells // Immunity. — 2007. — 26. — Р. 547-549.

38. Davidson T.S., DiPaolo R.J., Andersson J., Shevach E.M. Cutting edge: IL-2 is essential for TGF-beta-mediated induction of Foxp3 T-regulatory cells // J. Immunol. — 2007. — 178. — Р. 4022-4026.

39. Ivanov I.I., McKenzie B.S., Zhou L., Tadokoro C.E., Lepelley A., Lafaille J.J., Cua D.J., Littman D.R. The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17 T-helper cells // Cell. — 2006. — 126. — Р. 1121-1133.

40. Chen Z., O’Shea J.J. Th27 cells: a new fate for differentiating helper T cells // Immunol. Res. Jan. 3. — 2008.

41. Jain R., Tartar D.M., Gregg R.K., Divekar R.D., Bell J.J., Lee H.H., Yu. P., Ellis J.S., Hoeman C.M., Franklin C.L., Zaghouani H. Innocuous interferon gamma induced by adjuvant-free antigen restores normoglycemia in NOD mice through inhibition of IL-17 production // J. Exp. Med. — 2008. — 205. — Р. 207-218.

42. Muir A., Peck A., Clare-Salzler M., Song Y-H., Cornelius J., Luchetta R., Krischer J., Maclaren N. Insulin immunization of nonobese diabetic mice induces a protective insulitis characterized by diminished intraislet interferon gamma transcription // J. Clin. Invest. — 1995. — 95. — Р. 628-634.

43. Hancock W.W., Polanski M., Zhang J., Blogg N., Weiner H.L. Suppression of insulitis in nonobese diabetic (NOD) mice by oral insulin administration is associated with selective expression of interleukin-4 and -10, transforming growth factor-beta, and prostaglandin-E // Am. J. Pathol. — 1995. — 147. — Р. 1193-1199.

44. Foulis A.K., Farquharson M.A., Meager A. Immunoreactive interferon alpha in insulin secreting beta cells in type 1 diabetes mellitus // Lancet. — 1987. — Р. 1423-1427.

45. Huang X., Yuan J., Goddard A., Foulis A., James R.F.L., Lernmark A., Pujol- Borrell R., Rabinovitch A., Somoza N., Stewart T.A. Interferon expression in the pancreases of patients with type 1 diabetes // Diabetes. — 1995. — 44. — Р. 658-664.

46. Somoza N., Vargas F., Roura-Mir C., Vives-Pi M., Fernandez-FiguerasM.T., Ariza A., Gomis R., Bragado R., Marti M., Jaraquemada D., Pujol-Borrell R. Pancreas in recent onset insulindependent diabetes mellitus: Changes in HLA, adhesion molecules and autoantigens, restricted TCR Vb usage, and cytokine profile // J. Immunol. — 1994,. — 153. — Р. 1360-1377.

47. Foulis A.K., McGill M., Farquharson M.A. Insulitis in type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus in man: Macrophages, lymphocytes, and interferon gamma containing cells // J. Pathol. — 1991. — 165. — Р. 97-103.

48. Mandrup-Poulsen T., Helqvist S., Wogensen L.D., Movig J., Pociot F., Johannesen J., Nerup J.Cytokines and free radicals as effector molecules in the destruction of pancreatic beta cells // Curr. Top. Microbiol. Immunol. — 1990. — 164. — Р. 169-193.

49. Rabinovitch A. Roles of cytokines in IDDM pathogenesis and islet b cell destruction // Diabetes. Rev. — 1993. — 1. — Р. 215-240.

50. Harrison L.C., Campbell I.L., Colman P.G., et al. Type 1 diabetes: Immunopathology and immunotherapy // Adv. Endocrinol. Metab. — 1990. — 1. — Р. 35-94.

51. Hanninen A., Jalkanen S., Salmi M., Toikkanen S., Nikolakaros G., SimellO. Macrophages, T-cell receptor usage, and endothelial cell activation in the pancreas at the onset of insulindependent diabetes mellitus // J. Clin. Invest. — 1992. — 90. — Р. 1901-1910.

52. Itoh N., Hanafusa T., Miyazaki A., Miyagawa J.I., Yamagata K., Yamamoto K., Waguri M., Imagawa A., Tamura S., Inada M., Kawata S., Tarui S., KonoN., Matsuzawa Y. Mononuclear cell infiltration and its relation to the expression of major histocompatibility complex antigens and adhesion molecules in pancreas biopsy specimens from newly diagnosed insulin-dependent diabetes mellitus patients // J. ClinInvest. — 1993. — 92. — Р. 2313-2322.

53. Stassi G., Todaro M., Richiusa P., Giordano M., Mattina A., Sbriglia M.S., LoMonte A., Buscemi G., Galluzzo A., Giordano C. Expression of apoptosisinducing CD95 (Fas/Apo-1) on human beta cells sorted by flow-cytometry and cultured in vitro // Transplant. Proc. — 1995. — 27. — Р. 3271-3275.

54. Giordano C., Stassi G., Todaro M., Richiusa P., De Maria R., GiordanoM., Mattina A., Sbriglia M.S., Galluzzo A. Triggering of Fas (Apo-1/CD95)-induced apoptosis in human pancreatic beta cells // Diabetologia. — 1996. — 39 (suppl. 1). — Р. A10.

55. Stassi G., De Maria R., Trucco G., et al. Nitric oxide primes pancreatic beta cells for Fas-mediated destruction in insulin-dependent diabetes mellitus // J. Exp. Med. — 1997. — 186. — Р. 1193-1200.

56. Stewart T.A., Hultgren B., Huang X., Pitts-Meek S., Hully J., MacLachlanN.J. Induction of type 1 diabetes by interferon alpha in transgenic mice //Science. — 993. — 260. — Р. 1942-1946.

57. Chakrabarti D., Hultgren B., Stewart T.A. Interferon alpha induces autoimmune T-cells through the induction of intracellular adhesion molecule-1 and B7.2 // J. Immunol. — 1996. — 157. — Р. 522-528.

58. Cavallo M.G., Pozzilli P., Bird C., Rudert W., Testi R., Galluzzo A., Giordano C., Trucco M. Cytokines in sera from insulindependent diabetic patients at diagnosis // Clin. Exp. Immunol. — 1991. — 86. — Р. 256-259.

59. Ciampolillo A., Guastamacchia E., Caragiulo L., Lollino G., De Robertis O., Lattanzi V., Giorgino R. In vitro secretion of interleukin 1 beta and interferon gamma by peripheral blood lymphomononuclear cells in diabetic patients // Diabetes. Res. Clin. Pract. — 1993. — 21. — Р. 87-93.

60. Kallmann B.A., Hu. ther M., Tubes M., Feldkamp J., Bertrams J., Gries F.A., Lampeter E.F., Kolb H. Systemic bias of cytokine production toward cell-mediated immune regulation in IDDM and toward humoral immunity in Graves’ disease // Diabetes. — 1997. — 46. — Р. 237-243.

61. Harrison L.C., Honeyman M.C., DeAizpurua H.J., Schmidli R.S., Colman P.G., Tait B.D., Cram D.S. Inverse relation of humoral and cellular immunity to glutamic acid decarboxylase in subjects at risk of insulin-dependent diabetes // Lancet. — 993. — 341,. — Р. 1365-1369.

62. Yu L., Gianani R., Eisenbarth G.S. Quantitation of glutamic acid decarboxylase autoantibody levels in prospectively evaluated relatives of patients with type I diabetes // Diabetes. — 1994. — 43. — Р. 1229-1233.

63. Kaufman D.L., Clare-Salzler M., Tian J., Forsthuber T., Ting G.S.P., Robinson P., Atkinson M.A., Sercarz E.E., Tobin A.J., Lehmann P.V. Spontaneous loss of T-cell tolerance to glutamic acid decarboxylase in murine insulin-dependent diabetes // Nature. — 1993. — 366. — Р.69-72.

64. Tisch R., Yang X-D., Singer S.M., Liblau R.S., Fugger L., McDevitt H.O. Immune response to glutamic acid decarboxylase correlates with insulitis in nonobese diabetic mice // Nature. — 1993. — 366. — Р. 72-75.

65. Ramiya V., Muir A., Maclaren N. Insulin prophylaxis in insulin-dependent diabetes mellitus: Immunological rationale and therapeutic use // Clin. Immunother. — 1995. — 3. — Р. 177-183.

66. Wilson S.B., Kent S.C., Patton K.T., Orban T., Jackson R.A., Exley M., Porcelli S., Schatz D.A., Atkinson M.A., Balk S.P., Strominger J.L., Hafler D.A. Extreme Th2 bias of regulatory Va24JaQ T-cells in type 1 diabetes // Nature. — 1998. — 391. — Р. 177-181.

67. Tian J., Atkinson M.A., Clare-Salzler M.C., Herschenfeld A., Forsthuber T., Lehmann P.V., Kaufman D.L. Nasal administration of glutamate decarboxylase (GAD65) peptides induces Th3 responses and prevents murine insulin-dependent diabetes // J. Exp. Med. — 1996. — 183. — Р. 1561-1567. 68. Ma S-W., Zhao D-L., Yin Z-Q., Mukherjee R., Singh B., Qin H-Y.,

68. Stiller C.R., Jevnikar A.M. Transgenic plants expressing autoantigens fed to mice to induce oral immune tolerance // Nature Med. — 1997. — 3. — Р. 793-796.

69. Zhang Z.J., Davidson L.E., Eisenbarth G., Weiner H.L. Suppression of diabetes in NOD mice by oral administration of porcine insulin // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1991. — 88. — Р. 10252-10256.

70. Bergerot I., Fabien N., Maguer V., Thivolet C. Oral administration of human insulin to NOD mice generates CD4+ T-cells that suppress adoptive transfer of diabetes // J. Autoimmun. — 1994. — 7. — Р. 655-663.

71. Daniel D., Wegmann D.R. Protection of nonobese diabetic mice from diabetes by intranasal or subcutaneous administration of insulin peptide B-chain (9-23) // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1996. — 93. — Р. 956- 958.

72. Polanski M., Melican N.S., Zhang J., Weiner H.L. Oral administration of the immunodominant B-chain of insulin reduces diabetes in a cotransfer model of diabetes in the NOD mouse and is associated with a switch from Th2 to Th3 cytokines // J. Autoimmun. — 1997. — 10. — Р. 339-346.

73. Ploix C., Bergerot I., Fabien N., Perche S., Moulin V., Thivolet C. Protection against autoimmune diabetes with oral insulin is associated with the presence of IL-4 type 2 T-cells in the pancreas and pancreatic lymph nodes // Diabetes. — 1998. — 47. — Р. 39-44.

74. Harrison L.C., Dempsey-Collier M., Kramer D.R., Takahashi K. Aerosol insulin induces regulatory CD8 T-cells that prevent murine insulin-dependent diabetes // J. Exp. Med. — 1996. — 184. — Р. 2167-2174.

Дистанционный образовательный модуль «Молекулярная иммунология»: Научные партнеры

Иммунология давно стала самостоятельной наукой и является одной из самых бурно развивающихся областей современной биологии и медицины. Поэтому неудивительно, что в среднем раз в 7 лет Нобелевская премия вручается именно за открытия в области иммунологии.

В этом образовательном модуле будут представлены основные концепции, определяющие современные представления об иммунной системе человека и других млекопитающих. Особый акцент сделан не на феноменологическом, а на молекулярно-клеточном описании иммунных реакций. Излагаются основные принципы иммунологического распознавания различных типов патогенов и известные способы молекулярных взаимодействий, обеспечивающие их реализацию.  Эти принципы отличаются у врожденной и адаптивной ветвей иммунитета, но уровни реализации имеют общие черты.  Подробно рассматривается устройство физических барьеров в желудочно-кишечном тракте, в коже и в легких, а также молекулярно-клеточные защитные механизмы, действующие в барьерных тканях человека. Изучаются семейства рецепторов врожденного иммунитета, цитокины, а также молекулярные механизмы передачи сигналов от рецепторов врожденного иммунитета и от рецепторов цитокинов. Среди эффекторных функций клеток врожденного иммунитета уделяется внимание продукции активных форм кислорода, хемотаксису и фагоцитозу. При рассмотрении клеточных и гуморальных компонентов воспалительных реакций обсуждаются молекулы адгезии, участвующие в механизмах роллинга и транспорта лейкоцитов, динамика миграции клеток в очаг воспаления. Отдельная лекция модуля посвящена системе комплемента: функциональным группам белков, входящих в нее, механизмам формирования C3-конвертазы, опсонизации, рецепторам комплемента, путям активации и основным функциям комплемента, а также защите собственных клеток от атаки компонентами комплемента. В разделе адаптивного иммунитета подробно изучаются механизмы распознавания антигенов лимфоцитами, механизмы формирования разнообразия их антигенных рецепторов, клональная селекция, устройство и классификация рецепторов В-клеток, антител и рецепторов Т-клеток, презентация пептидов Т-клеткам и MHC-рестрикция. Защитные функции антител и Т-клеток рассматриваются в связи со структурой рецепторов, мембранных комплексов и внутриклеточных сигнальных каскадов, участвующих в активации клеток иммунной системы. Рассматривается развитие иммунного ответа во времени и пространстве, в частности, дифференцировка лимфоцитов в первичных лимфоидных органах и на периферии, механизмы обеспечения и примеры иммунологической толерантности, механизмы отторжения трансплантатов. Кратко рассматривается иммунологическая толерантность при беременности в связи с онтогенезом иммунной системы человека. Кратко суммируется современное состояние знаний о реакции иммунной системы на неоплазии, дается информация об онкогенные вирусах и о возможности вакцинации против них, а также об общих механизмах действия профилактических вакцин. Рассматриваются фундаментальные основы патологий иммунитета, таких как аутоиммунные заболевания, аллергические реакции, наследственные и приобретенные иммунодефициты, в том числе иммунологические аспекты ВИЧ/СПИД и КОВИД-19. Кратко рассматриваются наиболее важные методы, применяемые в иммунологии или использующие иммунологические реагенты: гибридомная технология, ИФА, проточная цитофлуориметрия, различные способы иммунопреципитации, в том числе ChIP-Seq (более подробно эти вопросы рассматриваются в отдельном образовательном модуле «Иммунобиотехнология»). Проверка знаний по образовательному модулю проводится в форме онлайн зачета.

Цель модуля

Формирование у студентов целостного представления о строении и функционировании иммунной системы, ее молекулярных, генетических и цитологических основ. Знакомство с различными методиками и технологиями для применения фундаментальных знаний в современной биотехнологии и медицине.

Планируемые результаты обучения

Студент ознакомится с основными концепциями в области современной иммунологии, а также познакомится с основными иммунобиотехнологиями, важными для медицины. Кроме того, студент овладеет навыками чтения и интерпретации научных публикаций.

Форма аттестации. Структура и критерии оценки

По образовательному модулю проводится онлайн аттестация. На каждой из них студенту будет предложен билет с вопросами по темам, изложенным в разделе. Длительность ответа на вопросы – 1,5 часа. Предполагается бимодальная система оценивания (зачет/незачет).

Функции MHC в иммунной системе

Главный комплекс гистосовместимости (MHC) — это группа генов, которые кодируют белки на поверхности клетки, которые играют важную роль в иммунном ответе.

Кредит: Хуан Гертнер / Shutterstock.com

Их основная роль заключается в презентации антигена, когда молекулы MHC отображают пептидные фрагменты для распознавания соответствующими Т-клетками. Это важный процесс реакции иммунной системы на уничтожение вторгающихся патогенов.

Комплекс MHC на поверхности клетки необходим для самопознания клетки и предотвращения нацеливания иммунной системы на собственные клетки. Определенные аллели MHC связаны с повышенным риском аутоиммунных заболеваний, таких как лимфома Ходжкина и рассеянный склероз.

Другая функция главного комплекса гистосовместимости — аллораспознавание тканей, важный фактор в предотвращении успешной трансплантации органов.

Презентация MHC и антигена

MHC контролирует, как иммунная система обнаруживает определенные антигены и реагирует на них.Антигенная специфичность распознавания Т-клетками контролируется молекулами MHC с различным представлением антигена между молекулами MHC класса I и класса II.

Два класса молекул MHC имеют сходную функцию, включающую доставку коротких пептидов к поверхности клетки для распознавания CD8 + и CD4 + Т-клетками соответственно. Молекулы MHC класса I представляют антигены, которые являются внутриклеточными или эндогенными, в то время как молекулы MHC класса II представляют антигены, которые являются внеклеточными или экзогенными.Комплекс MHC класса I на поверхности клетки со временем отключается, что приводит к интернализации в эндосому и входу в путь MHC класса II.

Перекрестная презентация также происходит, когда молекулы MHC класса I представляют внеклеточные антигены CD8 + Т-клеткам. Распад посредством аутофагии может вызвать представление эндогенных антигенов молекулами MHC класса II. Многие вирусы развили белки, которые предотвращают презентацию антигена молекулами MHC за счет деградации или неправильной локализации молекул MHC.Перекрестная презентация особенно важна для ответа на вирусы, которые с трудом инфицируют антигенпрезентирующие клетки.

MHC и аутоиммунитет

Определенные молекулы MHC связаны с повышенным риском аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Было обнаружено, что антигены MHC HLA-B чаще встречаются у пациентов с лимфомой Ходжкина в 1967 году. Другие состояния, связанные со специфическими молекулами MHC, включают рассеянный склероз, болезнь Крона и ревматоидный артрит.

Объединенный анализ ассоциаций заболеваний MHC обнаружил, что существует общая восприимчивость к заболеваниям к аллелям, которые возникают из гаплотипов HLA-DR4, что указывает на наличие как общих, так и специфических для болезни ассоциаций между MHC и аутоиммунитетом.

Механизм, лежащий в основе ассоциации между MHC и аутоиммунным заболеванием, не был полностью определен, но потенциально отражает нарушение толерантности к аутоантигенам в аномальной презентации антигена молекулы MHC класса II.Следовательно, специфические аллели MHC класса II, вероятно, являются определяющими факторами нацеливания на аутоантигены, что приводит к ассоциации с заболеванием.

MHC и аллораспознавание тканей

Аллораспознавание — это способность организма отличать свои ткани от тканей другого организма того же вида и имеет важное значение для трансплантации. Риск трансплантации органов связан с аллоответом, когда распознается гистонесовместимый антиген, вызывая адаптивный иммунный ответ за счет использования аллоспецифических Т-клеток.

Это может привести к отторжению пересаженной ткани. MHC участвует в прямом механизме аллораспознавания, когда Т-клетки распознают детерминанты на донорском комплексе молекула MHC-пептид, отображаемом на поверхности клетки. Это связано с тем, что молекулы MHC отображают антигенную детерминанту, называемую эпитопом, который является собственным или чужеродным, а антигены из трансплантированных клеток распознаются как чужие.

Чтобы предотвратить аллореагирование у нетолерантных реципиентов, используются иммунодепрессанты, но известно, что они вызывают долгосрочные побочные эффекты.Более глубокое понимание роли MHC в распознавании аллорецепторов тканей может привести к будущим целям для иммуномодуляции, уменьшая потребность в долгосрочной иммуносупрессии у пациентов с трансплантатами.

Иммунология Гены и молекулы главного комплекса гистосовместимости (MHC) Play

Дополнительная литература

Взаимодействие между МСК и иммунными клетками: значение для заживления костей

Подсчитано, что из 7,9 миллиона переломов, переносимых ежегодно в США, от 5% до 20% приводят к замедленному или нарушенному заживлению, требующему терапевтического вмешательства. .После перелома возникает начальная воспалительная реакция, которая играет решающую роль в заживлении костей; однако длительное воспаление препятствует заживлению перелома. Точное пространственное и временное влияние иммунных клеток и их цитокинов на заживление переломов остается неясным. Сообщается, что некоторые цитокины обладают проостеогенными свойствами, в то время как другие ингибируют заживление костей. Клеточная терапия с использованием мезенхимальных стромальных клеток (МСК) является привлекательным вариантом для ускорения процесса заживления переломов.Остеопрогениторные МСК не только дифференцируются в кости, но также оказывают модулирующее действие на иммунные клетки с помощью различных механизмов. В этой статье мы рассматриваем текущую литературу, посвященную исследованиям in vitro, и in vivo. . Понимание этой парадигмы может дать ценные ключи к идентификации клеточных и неклеточных мишеней, которые потенциально могут быть модулированы для улучшения как естественного заживления костей, так и восстановления костей, усиленного экзогенным добавлением МСК.

1. Введение

Нормальный процесс заживления перелома начинается с немедленного воспалительного ответа, поскольку врожденная иммунная система (макрофаги, моноциты, нейтрофилы и NK-клетки) реагирует различными цитокинами, которые привлекают и активируют несколько типов клеток, в том числе остеопрогениторные мезенхимальные стволовые клетки (МСК) в место повреждения [1, 2]. Адаптивный иммунный ответ, в основном состоящий из Т- и В-лимфоцитов, также имеет важное значение в процессе заживления переломов [3, 4].Например, у мышей с генетическим дефицитом адаптивного иммунитета наблюдалось ускоренное заживление костей. В то время как некоторые сигналы являются митогенными и проостеогенными, другие действуют, подавляя остеогенез и увеличивая резорбцию кости, и, по-видимому, для правильного заживления перелома необходим хорошо контролируемый тонкий баланс воспалительных факторов [3–6]. Таким образом, любой процесс или системное состояние, которые изменяют эту оптимальную воспалительную среду, например заболевания костей, такие как остеопороз или тяжелая травма, стероидная терапия, диабет или пожилой возраст, могут нарушить нормальный процесс заживления перелома, что приведет к несращению или замедлению заживления, боли, обезображиванию. , и потеря функции.Приблизительно 5–15% пациентов испытывают эти осложнения и потребуют повторных операций, длительной госпитализации и реабилитации, что приводит к высоким социально-экономическим издержкам для общества [7, 8].

Мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки (МСК), также известные как мезенхимальные стволовые клетки, обладают способностью дифференцироваться в различные типы клеток (рис. 1), включая адипоциты, хондроциты и остеоциты [9, 10]. Вместе с сообщениями о том, что аллогенные МСК обладают иммунопривилегированным статусом и иммуномодулирующими свойствами, существует значительный интерес к изучению использования этих клеток в качестве терапевтического варианта для восстановления костей.Первоначально МСК были выделены из костного мозга, но теперь известно, что они существуют в широком диапазоне тканей взрослого человека, включая мозг, тимус, легкие, печень, селезенку, почки и пульпу зуба [11, 12]. МСК также были получены из эмбриональных тканей, таких как желе Уортона и пуповинная кровь [13, 14]. В частности, МСК, полученные из жировой ткани, представляют собой привлекательный вариант для клеточной терапии из-за их относительно низкой заболеваемости во время изоляции и потенциала для распространения и дифференцировки [12].

МСК способны уклоняться от иммунной системы клетки-хозяина из-за низкой экспрессии молекул класса I главного комплекса гистосовместимости (МНС) и полного отсутствия молекул МНС класса II и других костимулирующих молекул (CD40, CD40L, CD80 и CD86) необходим для стимуляции иммунных клеток [15–17]. Хотя экспрессия молекул MHC класса I и II может быть повышена за счет воздействия на МСК воспалительных цитокинов гамма-интерферона (IFN- γ ) и альфа-фактора некроза опухоли (TNF- α ), они по-прежнему не могут индуцировать иммунологический ответ [18].Есть также свидетельства того, что МСК способны модулировать иммунную систему с помощью множества механизмов, включая высвобождение растворимых факторов. Было показано, что аллогенные МСК подавляют пролиферацию Т-клеток и созревание антигенпредставляющих клеток, а также индуцируют регуляторный Т-клеточный фенотип, который дополнительно подавляет иммунный ответ in vitro [19–21]. Несколько исследований in vivo и с использованием моделей на животных, однако, дали противоречивые результаты относительно того, являются ли аллогенные МСК иммунопривилегированными и сохраняют ли они способность дифференцироваться и пролиферировать [22-24].

Подобным образом иммунные клетки, задействованные в поврежденной кости, могут модулировать остеогенную дифференцировку остеопрогениторов. Мы показали, что иммунный ответ Th2, представленный усиленной экспрессией IFN- γ в имплантатах аллогенных МСК, значительно подавляет экспрессию генов остеокальцина, Runx2 и щелочной фосфатазы, впоследствии подавляя образование кости [24]. Лю и др. сообщили, что комбинированное действие IFN- γ и TNF- α , которые в основном продуцируются активированными Т-клетками, может индуцировать апоптоз МСК [25].Эти результаты исследований на животных были подтверждены недавним открытием у пациентов-людей, что CD8 ⁺ Т-клетки в кровотоке, а также в гематоме перелома приводят к замедленному заживлению [26]. Это постоянное взаимодействие между иммунными клетками и МСК в процессе восстановления кости является одним из ключевых факторов, определяющих успешный исход заживления перелома. Недавно была введена новая концепция под названием «остеоиммуномодуляция», которая относится к изменению иммунного ответа с использованием различных стратегий для улучшения восстановления костей [27].Сообщалось, что покрытие магниевых каркасов, которые очень часто используются в целях тканевой инженерии, фосфатом β -трикальция способствовало генерации фенотипа M2 макрофагов, что способствовало остеогенной дифференцировке МСК [27]. Макрофаги M2, как известно, подавляют ответ Th2 и способствуют ответу Th3. Еще об одной простой, но очень эффективной стратегии сообщили Liu et al. [25]. Местная доставка аспирина подавляла активность IFN- γ и TNF- α и способствовала регенерации кости [25].Эти стратегии остеоиммуномодуляции могут стать ведущими терапевтическими вмешательствами для улучшения регенерации костей в ближайшем будущем.

В этом обзоре мы обсуждаем текущее понимание взаимодействия между МСК и иммунной системой в контексте остеогенеза и восстановления переломов.

2. Клинические испытания по усилению заживления переломов за счет экзогенного добавления МСК

Несмотря на то, что на сегодняшний день опубликовано множество исследований in vitro, и in vivo, по использованию МСК в целях регенеративной медицины, клинические испытания с использованием МСК- основанные на подходах подходы ограничены по медицинским и нормативным причинам [55].По состоянию на сентябрь 2014 г. десять клинических испытаний находились в процессе или завершены, изучающие аутологические или аллогенные МСК для восстановления переломов (http://www.clinicaltrials.gov) [55–60]. В большинстве клинических испытаний использовались аутологичные МСК, которые были увеличены в культуре [56, 57], или аспират костного мозга, сконцентрированный с помощью центрифугирования [60, 61]. Поскольку МСК были доставлены с целью увеличения пула клеток-остеопрогениторов, а не в качестве агентов для модуляции иммунных клеток, потенциальные изменения, вызванные МСК в локальном микроокружении иммунных клеток, не рассматривались в отношении заживления костей.Также неясно, являются ли аллогенные МСК такими же эффективными, как аутологичные МСК, поскольку ни одно клиническое исследование не сравнивало аллогенные и аутологичные МСК. Таким образом, существующие данные клинических испытаний проливают очень мало света на взаимосвязь между иммуномодуляцией, вызванной МСК, и успешным заживлением переломов.

3.

In vivo Исследования на животных, демонстрирующие интегральную роль иммунных клеток в регуляции естественного заживления переломов, а также успех восстановления костей посредством трансплантации МСК

3.1. Роль иммунных клеток в естественном заживлении переломов

Процесс заживления перелома начинается с образования мягкой костной мозоли, которая затем минерализуется и ремоделируется [3, 4, 62]. Успешное заживление перелома можно определить по адекватной минерализации костной мозоли и восстановлению биомеханической компетентности [3, 4, 62]. На ранней стадии заживления врожденный иммунный ответ играет ключевую роль в привлечении и активации различных типов клеток, которые имеют решающее значение в процессе заживления перелома, включая МСК [1, 2].

Исследование Toben et al. исследовали стандартный закрытый перелом бедренной кости у мышей дикого типа (WT) и с нокаутом гена, активирующего рекомбинацию ( Rag1 / ) , у которых отсутствуют Т- и В-клетки [22]. Было обнаружено, что заживление переломов значительно улучшилось у мышей Rag1, , /, что свидетельствует о пагубных функциях Т- и В-лимфоцитов при заживлении перелома. Большее количество лимфоцитов присутствовало в процессе восстановления гематомы на 3-й день и во время образования твердой мозоли на 14-й день у мышей WT.Какой из двух лимфоцитов играет доминирующую роль в регуляции восстановления костей, остается спорным. Сообщается, что Т-клетки ответственны за стимулирование резорбции костей за счет индукции остеокластогенеза посредством взаимодействий RANK-RANKL с остеокластами [63]. У мышей Rag1, , /, однако, в костной мозоли этих животных наблюдали большее, чем обычно, количество остеокластов, даже несмотря на то, что у них отсутствовали Т-лимфоциты, способствующие остеокластогенезу [22]. Предполагаемая причина этого увеличения количества остеокластов заключается в том, что они образовывались в ответ на повышенную активность остеобластов и образование костей у этих животных [22].

Более быстрое заживление у этих мышей также коррелировало с более низкими уровнями экспрессии TNF- α , провоспалительного цитокина, в каллусе [22]. Это может способствовать формированию костей, поскольку TNF- α может оказывать проапоптотическое действие на остеобласты, и его повышенные уровни были связаны с животными моделями ревматоидного артрита и других заболеваний костей, характеризующихся чрезмерным разрушением костей [63].

После первоначальной врожденной воспалительной реакции, по-видимому, происходит переход от провоспалительных цитокинов к противовоспалительным.Лимфопенические мыши Rag1 / продемонстрировали более раннюю и значительно более высокую экспрессию противовоспалительного интерлейкина-10 (ИЛ-10) [22]. Центральная роль IL-10 в стимулировании роста костей и ускорении заживления переломов подтверждается исследованиями, показывающими, что IL-10 регулирует резорбцию кости, а его отсутствие приводит к остеопении, механической хрупкости и неправильному сращиванию [64–66].

Другое исследование, проведенное на мышах с дефицитом Т-клеток γ / δ (мыши с нокаутом Т-клеточного рецептора δ — [TCR-]), продемонстрировало превосходное качество соединения костей с большим количеством костных и хрящевых элементов и ранним созреванием костного мозга. в процессе репарации по сравнению с контролем дикого типа [6].Мыши с нокаутом TCR продуцировали значительно более низкие уровни воспалительных цитокинов IL-2, IFN-, γ и IL-6 в месте перелома [6]. В целом, мыши с дефицитом Т-клеток продемонстрировали улучшенную биомеханическую силу и стабильность по сравнению с контрольными животными, о чем свидетельствует количественное увеличение костных и хондральных элементов, повышенная экспрессия генов коллажированного типа II, BSP и BMP-2 [6].

Более недавнее исследование показало повышенные уровни терминально дифференцированных CD8 ⁺ эффекторных Т-клеток памяти в периферической крови людей с замедленным заживлением переломов [26].Кроме того, Т-клетки CD8 ⁺ , а также их цитокины IFN- γ и TNF- α были обогащены гематомой перелома этих пациентов [26]. Кроме того, мыши с дефицитом Т-лимфоцитов CD8 ⁺ продемонстрировали усиленное заживление эндогенных переломов, а перенос Т-клеток CD8 ⁺ нарушил процесс регенерации [26]. Эти данные подтверждают важную роль адаптивного иммунного ответа в исходе эндогенной регенерации кости [26].

Вопреки мнению о том, что Т-клетки ингибируют заживление костей, Nam et al.сообщили, что у мышей Rag1 / с дефицитом Т- и В-клеток наблюдалось нарушение заживления переломов по сравнению с мышами дикого типа, а отсутствие Т-клеток у мышей Rag1 , / коррелировало с задержкой созревания остеобластов и снижением образования кости [67 ]. Кроме того, было показано, что провоспалительный цитокин IL-17, который продуцируется лимфоцитами Th27 (клетки Th27), является ключевым медиатором в остеогенезе процесса заживления переломов [67].

Эти исследования показывают, что Т-клетки тормозят заживление переломов.Воспалительные цитокины, продуцируемые Т-клетками, IFN- γ и TNF- α , играют важную роль в ингибировании Т-клетками регенерации костей. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения роли различных подтипов Т-клеток, а также В-клеток в восстановлении переломов.

3.2. Роль иммунных клеток в усилении костеобразования за счет экзогенного добавления аллогенных и сингенных МСК

3.2.1. Использование сингенных МСК

Liu et al. исследовали роль реципиентных Т-клеток в опосредованном МСК остеогенезе в дефекте свода черепа у мышей C57BL6.Это исследование продемонстрировало, что провоспалительные Т-клетки ингибируют индуцированное МСК образование кости за счет высвобождения IFN- γ и TNF- α [64]. IFN- γ индуцировал подавление пути транскрипционного фактора 2 (Runx2), связанного с runt, и усиливал TNF- α , регулирующий апоптоз МСК (рис. 3) [64]. Кроме того, было показано, что TNF- α превращает активированный IFN- γ неапоптотический Fas в связанный с каспазой-8/3 апоптотический сигнал в МСК посредством ингибирования передачи сигнала NF- κβ , что приводит к апоптозу МСК [64] .Более того, системная инфузия Т-клеток, ингибирующих Foxp3 ⁺ регуляторных Т-клеток (Tregs), значительно снижает уровни TNF- α и IFN- γ и приводит к улучшенной опосредованной МСК регенерации кости и заживлению дефектов свода черепа [64].

3.2.2. Использование аллогенных МСК

Поскольку МСК, выделенные от пожилых людей, больных людей и женщин, обладают меньшим остеогенным потенциалом, выгодно использовать аллогенные МСК, выделенные от молодых здоровых мужчин, для улучшения восстановления костей в этих популяциях.Однако некоторые исследования, проведенные на животных моделях, предполагают, что использование аллогенных МСК невозможно из-за иммунного ответа реципиента-хозяина на трансплантированные МСК.

Раннее исследование продемонстрировало большую долю CD8 ⁺ , полученных из хозяина, и NK-клеток, инфильтрирующих в имплантаты МСК, имплантированных подкожно аллогенным мышам, несоответствующим MHC, по сравнению с сингенными контролями [68].

В другом исследовании Nauta et al. Трансплантация костного мозга проводилась с использованием или без МСК хозяина или донора аллогенным реципиентам-мышам [69].Добавление МСК хозяина значительно увеличивало долгосрочное приживление, связанное с толерантностью к антигенам хозяина и донора [69]. С другой стороны, инфузия донорских МСК была связана со значительным увеличением отторжения аллогенных клеток костного мозга и индукцией Т-клеточного ответа памяти [69]. Это указывает на то, что хотя аутологичные МСК способствуют приживлению костного мозга in vivo , аллогенные МСК по своей природе не являются иммунопривилегированными [69].

В мышиной модели аллогенной трансплантации сердца МСК от несоответствующих по MHC аллогенных доноров имплантировали в различных дозах с введением циклоспорина А и без него [70].МСК с несовпадающими MHC не только не увеличивали выживаемость аллотрансплантата, но и имели тенденцию ускорять отторжение аллотрансплантата [70]. Впоследствии инъекции МСК оказались неэффективными для продления выживаемости аллотрансплантата и даже могут способствовать отторжению [70]. Кроме того, в этом исследовании иммуносупрессивный эффект циклоспорина А был отменен аллогенными МСК, что указывает на потенциальное взаимодействие in vivo между аллогенными МСК и активностями циклоспорина А, которое обычно не наблюдается in vitro .

Иммуносупрессивный потенциал МСК in vivo был протестирован путем изучения их способности строить эктопическую кость как у сингенных, так и у аллогенных мышей-реципиентов [71]. МСК, полученные из костного мозга, плаценты и ткани пуповины, имплантировали с деминерализованным костным матриксом под капсулу почки. Костеобразование наблюдалось только у сингенных хозяев, тогда как у аллогенных хозяев наблюдалось отторжение трансплантата. Эти данные подтверждают аргумент в пользу сильной иммуногенности МСК у аллогенных реципиентов in vivo [71].

Наша группа показала, что клонированные МСК, выделенные из мышей Balb / c, не могли индуцировать эктопическое образование кости у аллогенных мышей B6, но образование кости наблюдалось у сингенных мышей Balb / c и аллогенных мышей, лишенных Т- и В-клеток. Экспрессия остеогенных генов (щелочная фосфатаза, остеокальцин и Runx2) была сильно подавлена ​​в аллогенных имплантатах по сравнению с сингенными установками [24]. Мы также продемонстрировали значительное увеличение количества Т- и В-лимфоцитов и макрофагов, рекрутированных на место имплантатов МСК у аллогенных хозяев по сравнению с сингенной группой.Кроме того, было показано, что МСК индуцируют большую долю Treg-клеток в сингенной группе по сравнению с аллогенной группой [24]. Иммунный ответ Th2, по-видимому, отвечает за ингибирование остеогенеза в аллогенных хозяевах, о чем свидетельствует значительно повышенные уровни IFN- γ , сигнатурного цитокина для иммунного ответа Th2 [24].

В более позднем исследовании аллогенной имплантации по сравнению с аутогенной имплантацией МСК макакам-резус в периферической крови тех животных, которым вводили целевые аллогенные МСК, было обнаружено повышенное производство субпопуляций NK, B и Т-клеток, а также алло-специфических антител. к хвостатому ядру мозга [72].Величина и характер иммунного ответа коррелировали со степенью несоответствия MHC класса I и II между донором и реципиентом [72]. Однако вторичный антиген не вызывал измеримого иммунного ответа у этих реципиентов аллогенных МСК. Таким образом, был сделан вывод, что МСК слабо иммуногенны у индивидуумов с несоответствием MHC, что имеет значение для длительного приживления [72].

На крысиной модели регенерации мениска коленного сустава исследовали эффекты аутогенной и аллогенной трансплантации синовиальных МСК крысам с дефектами переднего мениска [73].Аутогенная группа продемонстрировала большую степень регенерации мениска, чем у крупных реципиентов несоответствующего трансплантата, через четыре недели после трансплантации [73]. Количество макрофагов и CD8 ⁺ Т-клеток в синовиальной оболочке коленного сустава было значительно ниже у аутогенных реципиентов по сравнению с аллогенной основной несовпадающей группой [73]. Результаты для аллогенных минорных реципиентов с несовпадением были сопоставимы с результатами аутогенной группы [73].

В полном противоречии с упомянутыми выше исследованиями, несколько других исследований дали многообещающие результаты по использованию аллогенных МСК.Эти исследования на животных предполагают, что аллогенные МСК иммунопривилегированы, и что можно использовать аллогенные МСК для улучшения восстановления костей.

В исследовании Arinzeh et al. Аутогенные и аллогенные МСК загружали в полый цилиндр из гидроксиапатит-трикальцийфосфата перед имплантацией в бедренный дефект собак критического размера. После рентгенографической, гистологической и сывороточной оценки антител через четыре, восемь и шестнадцать недель не было обнаружено неблагоприятных реакций хозяина в любой момент времени [74].Гистологические результаты между дефектами, заполненными имплантатами, содержащими аллогенные МСК, и дефектами, заполненными аутологичными МСК, были аналогичными через 16 недель, демонстрируя образование костной мозоли по всей длине дефекта и пластинчатой ​​кости в поре имплантата на границе раздела кость-имплантат хозяина [74 ]. Имплантаты, заполненные аутогенными или аллогенными МСК, продемонстрировали значительно больший рост кости в поровых пространствах, чем те имплантаты, которые не содержали МСК [74].

В другом исследовании аутогенные и аллогенные МСК костного мозга культивировали в среде, индуцирующей остеогенез, и имплантировали в дефекты диафиза большеберцовой кости мини-свиней [75].Статистически значимой разницы в восстановлении кости между двумя группами не было [75]. После трансплантации наблюдалось небольшое статистически значимое увеличение Т-лимфоцитов CD4 и CD8, а также уровней IL-2 в обеих группах, что, вероятно, указывает на травматический воспалительный ответ [75]. Это, по-видимому, не влияло на иммуногенность и остеогенную способность как аутогенных, так и аллогенных МСК [75].

При исследовании сегментарных дефектов лучевой кости у кроликов МСК костного мозга были увеличены в культуре in vitro , и дефект был заполнен одним гидроксиапатитом, гидроксиапатитом с аутогенными МСК или гидроксиапатитом с аллогенными МСК [76].Группы с добавлением либо аутогенных, либо аллогенных МСК продемонстрировали повышенный остеогенез с образованием губчатого вещества кости и костного мозга высшего качества по сравнению с контрольной группой с одним гидроксиапатитом [76]. Существенных различий в результатах между аутогенными и аллогенными группами не наблюдалось [76].

Аналогичным образом было показано, что аллогенные MSC, полученные из жировой ткани, в сочетании с деминерализованным костным матриксом, успешно регенерируют дефекты локтевой кости у кроликов, не вызывая иммунологического ответа [77].

Еще одно исследование дало аналогичные результаты с использованием МСК аллогенного происхождения из периферической крови или МСК костного мозга в сочетании с резорбируемым пористым заменителем фосфата кальция (Скелит) и имплантированных в двусторонний локтевой дефект критического размера у кроликов [78]. Костеобразование в группе МСК / скелитов, полученных из периферической крови, было сравнимо с группой МСК / скелитов, полученных из костного мозга, и обе группы показали значительно улучшенную регенерацию кости по сравнению с контролем [78].

Исследование МСК, полученных из жировой ткани человека, внедренных в фибриновый клей и затем имплантированных в дефект критического размера в иммунокомпетентных нижних челюстях крысы, продемонстрировало значительно более высокое количество окостенения при рентгенографическом исследовании по сравнению с контролем [79].Было показано, что уровень регенерации кости с использованием МСК из жировой ткани сопоставим с золотым стандартом аутологичной костной трансплантации [79]. Сходным образом, другое исследование с использованием МСК человека в каркасе гидроксиапатит-трикальцийфосфат, имплантированном в дефект свода черепа критического размера у голых мышей, привело к усилению остеогенеза по сравнению с контролем с одним каркасом [80].

В другом исследовании оценивали образование эктопической кости, вызванное аллогенными МСК, которые были засеяны на каркас из β -трикальцийфосфата и имплантированы подкожно собакам [30].Не было обнаружено значительных различий в количестве CD4 T-клеток, CD8, T-клеток и соотношении CD4 / CD8 T-клеток между реципиентами аллогенных МСК и теми, кто получал либо каркас, либо каркас, засеянный аутогенными МСК [30]. И аутогенные, и аллогенные имплантаты давали образование подкожной эктопической кости, в отличие от контрольной группы с одним каркасом [30].

Исследование Lee et al. протестировали иммуногенность аллогенных МСК из пуповинной крови человека с помощью многократных внутривенных инъекций на гуманизированной модели мыши с ослабленным иммунитетом [81].МСК человека не вызывали иммунологического ответа в виде пролиферации Т-клеток или повышения уровней IFN- γ и TNF- α [81]. Кроме того, мыши, получавшие внутривенные инъекции мононуклеарных клеток периферической крови человека, продемонстрировали инфильтрацию лимфоцитов в легких и тонком кишечнике и снижение выживаемости, в то время как мыши, получавшие МСК, не продемонстрировали таких побочных эффектов, что свидетельствует о низкой иммуногенности МСК in vivo [81]. ].

Подобно их влиянию на естественное заживление переломов, Т-клетки, IFN- γ и TNF- α ингибируют образование кости, индуцированное экзогенно добавленными МСК.Клетки Treg, которые ингибируют активность Т-клеток, способствуют опосредованному МСК образованию кости. Хотя, безусловно, необходимы дополнительные научные исследования, посвященные спорному иммунопривилегированному статусу МСК, из существующей опубликованной литературы можно сделать несколько выводов, которые могут помочь определить будущее направление исследований в этой области. Интересно, что из семи исследований [24, 68–73], которые подтверждают неиммунопривилегированный статус МСК, шесть были выполнены на мышах, и только в одном исследовании использовалась модель макак-резус.С другой стороны, из девяти исследований [23, 30, 74-80], которые продемонстрировали успешное использование аллогенных (или ксеногенных) МСК, в шести использовались модели крупных животных (кролики, свиньи и собаки), а в одном исследовании использовались ксеногенные крысы, в то время как в двух исследованиях использовали ксеногенных мышей с ослабленным иммунитетом. Это наблюдение предполагает, что мыши не являются хорошими хозяевами для принятия аллогенных МСК по сравнению с другими моделями животных, но механизмы остаются неизвестными в настоящее время. Еще одно интересное различие между двумя группами исследований заключалось в том, что все исследования, которые продемонстрировали успешное использование аллогенных МСК, использовали модель перелома или модель дефекта кости, в то время как все исследования продемонстрировали неэффективность аллогенных МСК при трансплантации МСК в ткани, отличные от кости.Необходимо изучить, какие факторы воспалительного микроокружения в поврежденной кости способствуют выживанию и дифференцировке аллогенных МСК.

4.

In vitro Исследования регуляции Т-клеток с помощью МСК

Широко распространено мнение, что после трансплантации МСК могут уклоняться от иммунной системы хозяина, несоответствующего главному комплексу гистосовместимости (МНС-), поскольку МСК демонстрируют низкую экспрессию МНС. молекулы класса I и полностью лишены молекул MHC класса II, а также других костимулирующих молекул (CD40, CD40L, CD80 и CD86), необходимых для стимуляции иммунных клеток.Хотя экспрессия молекул MHC класса I и II может быть повышена за счет воздействия на МСК воспалительных цитокинов гамма-интерферона (IFN- γ ) и альфа-фактора некроза опухоли (TNF- α ), они по-прежнему не могут индуцировать иммунологический ответ [18].

МСК обладают значительными и разнообразными иммуномодулирующими свойствами, которые влияют как на врожденную, так и на адаптивную иммунную системы. Что касается адаптивной иммунной системы, было показано, что МСК обладают прямыми иммуносупрессивными свойствами за счет ингибирования активации и пролиферации эффекторных Т-клеток (как CD4 ⁺ , так и CD8 ⁺ ) посредством межклеточного контакта и выработки различные растворимые факторы [18].МСК могут также индуцировать образование и пролиферацию Т-лимфоцитов регуляторных Т (Treg) -клеток [18]. Как прямое подавление МСК на эффекторных Т-лимфоцитах, так и непрямое подавление, опосредованное МСК индукцией пролиферации Treg, было хорошо задокументировано в исследованиях in vitro , которые будут рассмотрены позже в этом разделе. Следует отметить, что МСК, по-видимому, требуют «лицензирования» или активации под воздействием воспалительных цитокинов, таких как IFN- γ , TNF- α и интерлейкин- (IL-) 1 β , перед проявлением их иммуномодулирующих эффектов [82 –84].

Интересно, что обилие медиаторов и предполагаемых механизмов предполагает сложное взаимодействие, в котором МСК могут быть иммуносупрессивными или иммуногенными [82, 83]. Доминирующий эффект, по-видимому, зависит от микросреды клеточной среды, а также от отношения МСК к Т-лимфоцитам. Высокое отношение МСК к лимфоцитам связано с ингибирующим действием на иммунный ответ, тогда как низкое отношение МСК к лимфоцитам характеризуется повышенной пролиферацией лимфоцитов [85].Иммуномодулирующее действие МСК на эти подмножества Т-клеток, по-видимому, также зависит от дозы [85]. Совсем недавно была предложена новая парадигма, в которой МСК могут быть поляризованы на два фенотипа на основе стимуляции специфических toll-подобных рецепторов. Стимуляция TLR4 поляризует их в провоспалительный фенотип, тогда как стимуляция TLR3 МСК ведет к иммуносупрессивному сигналу. Первый провоспалительный и иммунокомпетентный фенотип обозначается как MSC1, тогда как MSC2 используется для обозначения МСК, обладающих противовоспалительными и иммунодепрессивными характеристиками [29, 86].

4.1. Дифференциация и функция Т-клеток

Т-хелперные (Th) клетки представляют собой цитокин-продуцирующие Т-клетки CD4 ⁺ Т-клетки, которые могут дифференцироваться в любой из четко определенных подмножеств Th2 и Th3, в зависимости от пептидов, представленных им основным комплексом гистосовместимости ( MHC) класса II на антигенпрезентирующих клетках (APC) [87]. Дифференцировка Th2-клеток регулируется интерлейкином- (IL-) 2, IL-12 и гамма-интерфероном (IFN- γ ). Основными эффекторными цитокинами Th2-клеток являются IFN- γ и бета-фактор некроза опухоли (TNF- β ).Клетки Th2 задействуют макрофаги, а также индуцируют выработку иммуноглобулина (Ig) G B-клетками. Дифференцировка клеток Th3 управляется IL-4, и их главными эффекторными цитокинами являются IL-4, IL-5 и IL-13. Первичная эффекторная функция Th3-клеток заключается в рекрутировании эозинофилов, базофилов и тучных клеток [87]. Клетки Th3 также опосредуют переключение класса антител В-клеток на IgE и IgG. Цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) — это Т-клетки CD8 ⁺ , дифференцировка которых регулируется презентацией антигена молекулой MHC класса I на антигенпрезентирующей клетке (APC), а также костимуляцией CD80 или CD86 на той же клетке. APC.После активации IL-2 стимулирует пролиферацию CTL. Клетки Th27 представляют собой развивающийся особый тип Т-хелперных клеток, дифференцировка которых направляется TGF- β , IL-6 и IL-21. Основным эффекторным цитокином клеток Th27 является ИЛ-17, который играет противомикробную роль на эпителиальных и слизистых барьерах. Регуляторные Т-клетки (Tregs) представляют собой субпопуляцию CD4 ⁺ Т-лимфоцитов, которые характеризуются экспрессией рецептора CD25 клеточной поверхности, а также наличием высоких уровней транскрипционного фактора вилкообразного бокса P3 (Foxp3).Tregs функционируют, чтобы модулировать иммунную систему и поддерживать толерантность к аутоантигенам. Механизм, с помощью которого Tregs выполняют свою регуляторную функцию, не совсем понятен, хотя иммуносупрессивные цитокины TGF- β и IL-10 хорошо зарекомендовали себя как ролевые игроки [87].

4.2. МСК ингибируют пролиферацию Т-лимфоцитов

Было показано, что МСК мыши и человека ингибируют пролиферацию стимулированных Т-лимфоцитов in vitro как в аллогенных, так и в аутологических условиях [86].Иммуносупрессивный эффект МСК на пролиферацию аллогенных и аутологичных Т-лимфоцитов зависит от высокого соотношения МСК и лимфоцитов и растворимых факторов [86]. Schurgers et al. продемонстрировали аналогичные дозозависимые иммуносупрессивные эффекты МСК на индуцированную анти-CD3 пролиферацию аллогенных Т-клеток. Однако МСК не проявляли иммуносупрессивных эффектов in vivo . Авторы продемонстрировали роль индуцибельного оксида азота (iNOS), лиганда запрограммированной смерти-1 (PD-L1) и простагландина E2 (PGE2), но не индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO), в ингибировании Т-клеток in vitro. [88].

Существует множество предложенных механизмов, с помощью которых МСК опосредуют это ингибирование Т-клеток (Таблица 1, Рисунок 2). Первоначальные данные продемонстрировали, что МСК не индуцируют апоптоз Т-клеток, а вместо этого ингибируют пролиферацию, вызывая остановку цикла Т-клеток в фазе G0 [36, 89, 90]. Однако недавнее исследование продемонстрировало, что МСК также могут вызывать преходящий апоптоз Т-клеток, опосредованный лигандом FAS (FASL-) зависимым путем FAS [34]. Кроме того, иммуносупрессия МСК, по-видимому, частично опосредуется активацией передачи сигналов ядерного фактора каппа B (NF- κ B) в МСК, и этот путь активируется TNF- α , генерируемым стимуляцией TCR аллогенных Т-клеток. [35, 91].Было показано, что МСК подавляют эффекты ЦТЛ, ограничивая их пролиферацию, а не их цитолитическую активность. Механизм, с помощью которого МСК оказывают этот иммуносупрессивный эффект на ЦТЛ, включает B7-h5, отрицательную костимулирующую молекулу, которая вызывает остановку клеточного цикла и ингибирует ядерную транслокацию ядерного фактора каппа-бета (NF- κβ ) [92, 93].

МСК костного мозга человека также ингибируют антиген-зависимую пролиферацию CD4 ⁺ и CD8 ⁺ Т-клеток в аллогенных условиях in vitro [94].Подавляющее действие МСК на Т-клетки CD4 ⁺ и CD8 ⁺ обусловлено ингибированием пролиферации Т-клеток, в отличие от эффекторной функции, поскольку цитотоксичность Т-клеток, по-видимому, не затрагивается [95]. Было показано, что человеческие МСК значительно снижают уровень экспрессии CD8 на аллогенных CD8 ⁺ Т-клетках. Механизм включает индукцию толерогенного фенотипа моноцитов (более низкая экспрессия костимулирующих молекул CD80 и CD86, более высокая экспрессия ингибирующих рецепторов ILT-3 и ILT-4), представляющий альтернативный механизм иммуносупрессии [96].Более недавнее исследование подтвердило, что аллогенные МСК ингибируют пролиферацию CD8 ⁺ Т-клеток в смешанной реакции лимфоцитов [31].

Существуют противоречивые данные относительно того, чувствительны ли МСК к лизису активированными CTL. Было показано, что МСК устойчивы к лизису аллогенными эффекторными ЦТЛ, и это было связано с неэффективной повышающей регуляцией поверхностных молекул CD25 на активированных клетках, а также с отсутствием продукции ЦТЛами IFN- γ и TNF- α [ 21].Было показано, что аллогенные МСК подвержены лизису CD8 ⁺ CTL, тогда как аутологичные МСК устойчивы к лизису CD8 ⁺ CTL [97]. Другое исследование продемонстрировало, что CD8 ⁺ Т-клетки способны к HLA-специфическому лизису аллогенных BMSC, и что этот эффект усиливается воздействием IFN- γ [37].

4.3. МСК индуцируют пролиферацию Treg

Как часть проявления своих иммуносупрессивных эффектов, МСК способны индуцировать генерацию классических CD4 ⁺ CD25 ⁺ Foxp3 ⁺ Treg.Было высказано предположение, что в продвижении этого классического фенотипа Treg участвуют многочисленные медиаторы и механизмы. Было показано, что аллогенные МСК индуцируют экспрессию Foxp3 и CD25 в Т-клетках CD4 ⁺ посредством прямого контакта с клетками с последующей продукцией производных от МСК TGF- β 1 и PGE2 [38, 82]. Другое исследование, в котором было показано, что МСК способствуют генерации Tregs CD4 ⁺ CD25 ⁺ Foxp3 ⁺ , также подтверждает роль TGF- β 1 в механизме индукции [46].Selmani et al. продемонстрировали, что лейкоцитарный антиген-G5 человека (HLA-G5) необходим для промотирования Tregs MSC в аллогенных условиях [98]. Передача сигналов Notch2 участвует в механизме индукции MSC дифференцировки Treg из аллогенных, активированных CD4 ⁽⁺⁾ T-лимфоцитов, учитывая, что МСК экспрессируют лиганды Notch2 Jagged1, Jagged2 и Delta-Like (DLL) 1, 3 и 4. [39]. Луз-Кроуфорд и др. продемонстрировали, что МСК способны подавлять пролиферацию, активацию и дифференцировку аллогенных клеток Th2 и Th27, и этот иммуносупрессивный эффект был связан с индукцией CD4 ⁺ CD25 ⁺ Foxp3 ⁺ Treg клеток [42].Кроме того, когда МСК были совместно культивированы с аллогенными Treg, МСК, по-видимому, увеличивали иммуносупрессивную способность Treg-клеток, и этот эффект сопровождался усилением регуляции рецептора PD-1 на Treg через продукцию IL-10 [43]. Еще одно исследование продемонстрировало, что продукция гемоксигеназы-1 (HO-1) МСК участвует в индукции Treg [99].

Кроме того, было показано, что МСК вызывают эпигенетические изменения в промоторе локуса гена FOXP3 в аллогенных клетках Th27, что приводит к накоплению клетками Th27 для ингибирования пролиферативного ответа активированных CD4 ⁺ Т-клеток in vitro [ 45].В этом же исследовании, МСК, по-видимому, способны способствовать дифференцировке провоспалительных клеток Th27 в функциональные Treg через хемокиновый рецептор 6 (CCR6) [45]. Другое исследование предполагает, что аденозин, продуцируемый МСК, может играть роль в стимулировании дифференцировки клеток Th27 в Treg за счет активации CD39 [32].

4.4. Прямой контакт между клетками

Прямые модулирующие эффекты МСК как на аутологичные, так и на аллогенные Т-лимфоциты через межклеточный контакт были хорошо описаны in vitro , что подтверждается демонстрацией того, что МСК экспрессируют различные интегрины, молекулы внутриклеточной адгезии и белки адгезии сосудистых клеток на поверхности их клеток [16, 48].Ren et al. предоставили дополнительные доказательства необходимости межклеточного контакта для иммуносупрессивного действия МСК на Т-лимфоциты [49]. Экспрессия молекул межклеточной адгезии ICAM-1 и VCAM-1 с помощью МСК положительно коррелировала с иммуносупрессивными эффектами МСК по отношению к различным подтипам Т-клеток [49]. Более того, генетическая делеция или функциональное блокирование этих молекул адгезии привело к значительному изменению иммуносупрессивных эффектов МСК [49].

Одно исследование предполагает, что ингибирование МСК дифференцировки аллогенных клеток Th27 опосредуется PGE2 через рецептор EP4 и зависит от межклеточного контакта [50].Другое исследование поддерживает идею о том, что межклеточный контакт необходим для ингибирования дифференцировки Th27, и что это опосредуется, в частности, повышающей регуляцией экспрессии лиганда запрограммированной смерти-1 (PD-1) на праймированном аллогенном IFN- γ МСК [42].

Галектины — это семейство белков клеточной поверхности с широким спектром функций, включая способность связывать нейропилин-1 (NP-1) на поверхности Т-клеток и вызывать остановку клеточного цикла [51]. Было показано, что аллогенные МСК конститутивно экспрессируют галектины, и эти молекулы помогают опосредовать иммуносупрессивный эффект МСК [52].В частности, было показано, что галектин-1 и галектин-3 ингибируют пролиферацию Т-клеток, и генетический нокдаун этих молекул привел к значительной потере иммуномодулирующих свойств, особенно в отношении пролиферации Т-клеток CD4 ⁺ и CD8 ⁺ [51–1]. 53]. Однако эффект аллогенных МСК на NK-клетки не зависел от нокдауна галектина-1 [53]. Также было обнаружено, что продукция галектина-9 в аллогенных МСК сильно повышается в присутствии провоспалительных цитокинов IFN- γ и TNF- α , и это было связано с антипролиферативными эффектами, которые МСК оказывают на Т-клетки [ 53].

4.5. Механизм ингибирования Т-клеток МСК с помощью растворимых медиаторов

Хотя было показано, что межклеточный контакт необходим для опосредованной МСК иммуносупрессии, было проведено несколько экспериментов, демонстрирующих, что как аутологичные, так и аллогенные МСК также оказывают иммуномодулирующее действие. эффекты за счет разработки растворимых факторов [48]. Учитывая изобилие предложенных медиаторов, вероятно, комбинация сложного взаимодействия между этими факторами и специфической воспалительной средой вносит вклад в метаболические манипуляции с микросредой и общие иммуномодулирующие эффекты МСК [48].

Важно понимать, что есть некоторые четко очерченные различия между МСК разных видов. Примечательно, что МСК, полученные от мышей, продуцируют оксид азота (NO) через индуцибельную синтазу оксида азота (iNOS) для подавления пролиферации Т-клеток [49]. Было показано, что NO подавляет фосфорилирование сигнального преобразователя и активатора транскрипции-5 (STAT-5), который является критическим фактором транскрипции для активации и пролиферации Т-клеток [49]. Напротив, аллогенные МСК человека проявляют этот эффект за счет активации индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO), фермента, участвующего в катаболизме триптофана незаменимой аминокислоты до N-формилкинуренина [100].Delarosa et al. продемонстрировали, что происходящие из адипоцитов человека МСК активируются IFN- γ для экспрессии функциональной IDO в аллогенных условиях [101]. Более того, экспрессия IDO при активации IFN- γ важна для иммуносупрессивной активности аллогенных AMSC, поскольку IDO проявляет свои эффекты через накопление метаболитов триптофана в локальном микроокружении [101, 102].

4.5.1. IFN-

γ

Интерферон-гамма (IFN- γ ) представляет собой воспалительный цитокин, который играет важную роль в лицензировании аллогенных МСК для ингибирования пролиферации активированных Т-клеток, и этот процесс зависит от IDO [103].IFN- γ активирует синтез IDO и усиливает экспрессию фактора роста гепатоцитов (HGF) и TGF- β аллогенными МСК [104]. По сравнению с непраймированными МСК, МСК, предварительно обработанные IFN- γ и TNF- α , были более эффективны в ингибировании пролиферации Т-клеток [47]. IFN- γ также играет роль в подавлении аллогенными МСК эффекторных функций Т-лимфоцитов, а именно посредством ингибирования цитокинов Th2 (IFN- γ , TNF- α и IL-2), и этот процесс опосредуется лигандом PD-1 на МСК [105].

4.5.2. TNF-

α

Фактор некроза опухоли альфа (TNF- α ) является другим воспалительным цитокином, который, как было показано, усиливает иммуномодулирующие свойства МСК. Исследования показали, что TNF- α вместе с IFN- γ способствует экспрессии уровней HGF, PGE2 и COX-2 аллогенными МСК, способствуя ингибированию пролиферирующих Т-лимфоцитов [106]. Совсем недавно было продемонстрировано, что TNF- α , высвобождаемый активированными Т-клетками, связывается с TNF-R1 на аллогенных МСК, активируя путь NF- κ B и внося вклад в иммуносупрессивные свойства МСК [35, 91].

4.5.3. IL-10

IL-10 представляет собой противовоспалительный цитокин, продуцируемый моноцитами, клетками Th3 и Treg. Его функция заключается в подавлении экспрессии цитокинов Th2, антигенов MHC класса II и костимулирующих молекул макрофагов. Было показано, что аллогенные МСК, сокультивированные с наивными или активированными Т-клетками, продуцируют значительное количество ИЛ-10, и это было связано со значительным подавлением пролиферации Т-клеток [100]. Добавление антител против ИЛ-10 и против рецептора ИЛ-10 восстанавливает пролиферативную способность Т-клеток, обеспечивая дополнительные доказательства критической роли ИЛ-10 в аллогенной иммуносупрессии пролиферации Т-лимфоцитов с помощью МСК [100].Qu et al. продемонстрировали, что аллогенные МСК способны ингибировать дифференцировку Th27 in vitro посредством секреции IL-10 [107]. Совсем недавно было показано, что аллогенные МСК, сокультивированные с CD4 ⁺ Т-клетками, приводят к повышенной секреции ИЛ-10 Т-хелперами [108]. Аллогенные МСК способны ингибировать дифференцировку клеток Th27 [107]. Поскольку дифференцировка Th27 восстанавливалась, когда IL-10 был специфически нейтрализован или экспрессия IL-10 с помощью МСК подавлялась посредством РНК-интерференции, было высказано предположение, что этот эффект опосредуется секрецией IL-10 МСК [107].

4.5.4. PGE2

Простагландин E2 (PGE2) — фермент, ответственный за метаболизм арахидоновой кислоты и продукцию простагландинов [109]. PGE2 предотвращает пролиферацию Т-клеток и подавляет продукцию цитокинов, таких как TNF-, α и IL-12 [33, 110]. Он также подавляет молекулы MHC класса II на поверхности макрофагов и искажает дифференцировку Т-хелперов в сторону ответа Th3 с выработкой IL-4 и IL-5 [28, 111]. Было показано, что высокие уровни PGE2, продуцируемые аллогенными МСК, ингибируют созревание дендритных клеток, а также пролиферацию активированных Т-клеток и их последующую продукцию провоспалительных цитокинов [40].

4.5.5. HO-1

Гемоксигеназа-1 (HO-1) — индуцибельный фермент, который катализирует первую и лимитирующую стадию разложения гема на биливердин, железо и монооксид углерода [41]. Продукты метаболизма гема, продуцируемые HO-1 во время воспаления, связаны с антиапоптотическим, антиоксидантным и противовоспалительным действием [41]. Считается, что HO-1 играет роль в механизме индукции аллогенными МСК пролиферации Treg и продукции IL-10 [99]. Однако после того, как МСК были лицензированы воспалительными факторами в реакции смешанных лимфоцитов, наблюдалось существенное подавление НО-1, но индукция Treg, а также продукция ИЛ-10 МСК не пострадали [99].Это указывает на то, что HO-1 играет начальную роль в иммуносупрессивных эффектах МСК in vitro , но это принимается другими молекулами после аллореактивного прайминга [99].

4.5.6. Оксид азота

Как упоминалось ранее, было показано, что NO подавляет фосфорилирование сигнального преобразователя и активатора транскрипции-5 (STAT-5), который является критическим фактором транскрипции для активации и пролиферации Т-клеток [49]. Другое исследование продемонстрировало, что продукция NO аллогенными МСК подавляла пролиферацию Т-лимфоцитов за счет ингибирования фосфорилирования STAT5, и что ингибиторы индуцибельной NO-синтазы (iNOS) восстанавливали пролиферацию Т-клеток [112].Было показано, что присутствие цитокинов TNF- α и IL-1 β провоцирует экспрессию высоких уровней iNOS МСК [49].

4.5.7. Было показано, что MSC HLA-G

опосредуют свои иммуномодулирующие эффекты посредством продукции растворимого фактора человеческого лейкоцитарного антигена-G (HLA-G) [54]. Было показано, что секреция HLA-G аллогенными МСК подавляет пролиферацию Т-клеток в реакциях смешанных лимфоцитов [54, 113]. Было показано, что экзогенный IL-10 стимулирует секрецию HLA-G и играет ключевую роль в ингибировании аллогенными МСК ответа мононуклеарных клеток периферической крови на фитогемагглютинин [44].Другое исследование продемонстрировало, что секреция HLA-G аллогенными МСК человека не только подавляла аллогенные Т-лимфоциты, но также индуцировала пролиферацию Tregs CD4 ⁺ CD25 ⁺ Foxp3 ⁺ [98]. Это же исследование также продемонстрировало, что МСК ингибируют клеточно-опосредованный лизис и секрецию IFN -γ аллогенными NK-клетками [98].

4.5.8. ММР

Матричные металлопротеиназы (ММП), полученные из аллогенных МСК, в частности ММП-2 и ММР-9, как было показано, вызывают отщепление рецептора IL-2 α (CD25) с поверхности активированных Т-клеток и, таким образом, подавление продукции ИЛ-2 и пролиферации Т-клеток [62, 114].

4.5.9. Хемокины

Было показано, что хемокины CXCL1, 2 и 3 индуцируются в Т-клетках, совместно культивируемых с аллогенными МСК. CXCL3, в частности, был связан с ингибированием пролиферации Т-клеток и усилением апоптоза [115].

4.5.10. Аденозин

Было показано, что аллогенные МСК человека и мыши генерируют аденозин, который ингибирует пролиферацию Т-лимфоцитов, действуя через свой рецептор A (2a) (ADORA2A) [116, 117]. МСК активируют CD39 и увеличивают продукцию аденозина для подавления активированных Т-лимфоцитов [116].

5.

In vitro Исследования регуляции других иммунных клеток с помощью МСК

5.1. Макрофаги

Макрофаги дифференцируются от моноцитов по одному из двух основных фенотипов — иммуногенным макрофагам M1 и иммунодепрессивным макрофагам M2. Моноциты стимулируются к фенотипу M1 бактериальными продуктами, такими как липополисахарид (LPS), и воспалительными цитокинами [118]. Эти макрофаги M1 участвуют в фагоцитозе клеточного дебриса и патогенов и секретируют IFN-, γ , TNF-, α и IL-6, среди других провоспалительных цитокинов [118].Фенотип M2 индуцируется IL-4 и IL-13, секретирует в основном IL-10 и участвует в восстановлении тканей [118]. Было показано, что аутологичные и аллогенные МСК значительно подавляют продукцию воспалительных цитокинов TNF- α , IL-6, IL-12p70 и IFN-γ макрофагами, одновременно увеличивая продукцию противовоспалительных IL-10 и IL-12p40 [119–121]. Этот процесс, по-видимому, опосредуется PGE2 [119–121]. Кроме того, как аутологичные, так и аллогенные МСК, по-видимому, ингибируют повышающую регуляцию экспрессии CD86 и MHC класса II в LPS-стимулированных макрофагах, ухудшая их иммуногенные эффекты на Т-клетки CD4 ⁺ [103, 119].Более поздние исследования предоставляют доказательства того, что аллогенные МСК способствуют сдвигу моноцитов в сторону противовоспалительного фенотипа M2 [122–124]. Эта поляризация M2, индуцированная аллогенными MSCs, может происходить через пути NF- κ B и STAT-3 и включать активность IDO [103, 125]. Melief et al. предполагают, что путь, участвующий в смещении моноцитов в сторону фенотипа M2, является необходимой частью способности МСК индуцировать пролиферацию Treg [122].

5.2. Дендритные клетки

Дендритные клетки (DC) представляют собой антигенпрезентирующие клетки (APC), которые фагоцитируют и перерабатывают антигены в пептиды и представляют их через молекулы MHC на своей клеточной поверхности для примирования Т-лимфоцитов в рамках адаптивного иммунного ответа [126].DC дифференцируются из моноцитов и секретируют IL-12, который помогает дифференцировке Th2-клеток от наивных CD4 ⁺ T-клеток. Было показано, что аллогенные МСК нарушают созревание ДК из моноцитов или гематопоэтических предшественников CD34 ⁺ , а также их способность секретировать провоспалительные цитокины [127]. Кроме того, было показано, что аллогенные МСК увеличивают высвобождение противовоспалительного IL-10, а также ингибируют поляризацию наивных лимфоцитов CD4 ⁺ в клетки Th2 [128, 129].Подобно механизмам иммуносупрессии Т-лимфоцитов, аллогенное MSC-опосредованное ингибирование функции DC, по-видимому, зависит от межклеточного контакта [130]. Одно исследование предполагает, что продукция TGF- β 1 и подавление костимулирующих молекул ДК (таких как CD80, CD86 и CD40) ответственны за ингибирующий эффект МСК на ДК [131, 132]. DC, которые были совместно культивированы либо с аутологичными, либо с аллогенными MSC, также демонстрируют способность индуцировать классическую дифференцировку Treg от наивных Т-клеток [131, 132].Одно исследование предполагает, что аллогенные МСК, совместно культивируемые с происходящими из моноцитов DCs, секретируют регулируемые ростом онкогенные хемокины, которые направляют DCs к происходящему из миелоида супрессорным клеткам (MDSC-) подобному фенотипу [133]. Совсем недавно было высказано предположение, что МСК опосредуют повышающую регуляцию гена SOCS1 через IL-6, который инструктирует DC приобретать толерогенный фенотип со значительным увеличением продукции IL-10 и способностью индуцировать дифференцировку Treg и Th3 [ 134].

5.3. NK-клетки

Природные киллеры (NK) — это подмножество цитотоксических лимфоцитов, которые дифференцируются от обычных лимфоидных клеток-предшественников и помогают составить иммунный ответ на инфицированные вирусом и опухолевые клетки. NK-клетки могут быть активированы цитокинами, такими как IL-2, IL-12, IL-15 и IL-18, или путем распознавания клеток, в которых отсутствуют поверхностные молекулы MHC класса I [87]. Активация вызывает высвобождение цитотоксических гранул, которые вызывают лизис клеток или апоптоз [87]. Было показано, что аллогенные МСК ингибируют пролиферацию покоящихся NK-клеток, индуцированную IL-2, но имеют ограниченный эффект на активную пролиферацию NK-клеток [135].Это же исследование продемонстрировало, что IL-2-активированные NK-клетки эффективно лизируют аутологичные и аллогенные МСК, но этот лизис ингибируется при воздействии на МСК IFN- γ , предположительно из-за повышенной регуляции молекул HLA класса I на МСК [135] . Другое исследование продемонстрировало обратную корреляцию между экспрессией HLA класса I на МСК и лизисом NK-клетками [136]. Более недавнее исследование продемонстрировало, что праймирование с помощью Toll-подобных рецепторов (TLR), в частности TLR3, может играть роль в снижении чувствительности аллогенных МСК к уничтожению IL-2-активированных NK-клеток [137].

5.4. B-клетки

B-клетки дифференцируются от общих лимфоидных клеток-предшественников и действуют в гуморальном иммунитете адаптивного иммунного ответа путем выработки антител. Ранние исследования показали, что мышиные аллогенные МСК обладают ингибирующим действием на пролиферацию, активацию и секрецию IgG B-клеток [138]. Аллогенные МСК ингибируют пролиферацию В-клеток, вызывая остановку клеточного цикла в фазе G0 / G1 и путем продукции растворимых факторов [139, 140]. Также было показано, что аллогенные МСК изменяют паттерн активации киназы внеклеточного ответа и пути митоген-активируемой протеинкиназы p38, которые оба участвуют в жизнеспособности, активации и пролиферации В-клеток [140].Другое исследование предполагает, что МСК опосредуют свое ингибирующее действие на В-клетки посредством экспрессии белка-1 созревания [141]. Аллогенное подавление активации В-клеток МСК, по-видимому, зависит от ИФН- γ и межклеточного контакта посредством взаимодействия PD-1 / PD-L1, аналогично иммуносупрессии Т-лимфоцитов МСК [142]. Существуют противоречивые данные о том, что МСК способствуют пролиферации и дифференцировке В-клеток in vitro [143].

Таким образом, иммуносупрессивные эффекты аллогенных и аутогенных МСК на иммунные клетки зависят как от выработки растворимых медиаторов, так и от межклеточного контакта.Для проявления этих эффектов также необходимо высокое соотношение МСК и лимфоцитов, что указывает на дозозависимый феномен.

Растворимые медиаторы, которые выполняют иммуномодулирующую роль МСК по отношению к иммунной системе, имеют перекрывающиеся роли с иммуномодуляцией костных клеток, а именно остеокластов и остеобластов. Активированные иммунные клетки опосредуют повышенный обмен костной ткани во время воспалительных состояний; таким образом, кажется вероятным, что ингибирующие эффекты МСК на эти клетки будут способствовать остеогенному состоянию.

Ключевой проблемой является негативное регулирование для предотвращения чрезмерной иммуносупрессии. Другими словами, следует проявлять большую осторожность, чтобы предотвратить полное подавление иммунной системы, что может способствовать образованию опухоли или повышенной восприимчивости к оппортунистическим инфекциям.

Вероятно, это сложная комбинация синергизма и антагонизма между этими различными механизмами, которые регулируют иммунный ответ. Важно принять во внимание, что все вышеупомянутые исследования были проведены в условиях in vitro и , которые могут не включать интегральные факторы, присутствующие в среде in vivo и .Кроме того, вероятно, существуют и другие неучтенные факторы, специфичные для видов, тканей и экспериментальных методов.

6. Роль иммунных клеток и цитокинов в модулировании остеогенной дифференцировки МСК

In Vitro

Как обсуждалось в разделе 3, данные исследований на людях и экспериментальных животных показывают, что иммунные клетки и цитокины, производимые ими, особенно Т-клетки , IFN- γ и TNF- α ингибируют заживление переломов и индуцированное МСК образование кости.Клетки Treg и ответ Th3, по-видимому, способствуют формированию костей. Однако сообщалось о роли ответа Th3 в отношении формирования эктопической кости и требует дальнейшей проверки на модели перелома. В то время как IFN- γ и TNF- α индуцировали апоптоз МСК in vitro , что может объяснить ингибирование образования кости этими цитокинами, как недавно сообщалось, молекулярные механизмы регуляции образования кости иммунными клетками остаются в значительной степени неизвестными. Поскольку иммунный ответ обычно устанавливается последовательно — сначала атака клеток врожденного иммунитета (макрофаги, моноциты и NK-клетки), а затем адаптивный иммунный ответ (антигенпрезентирующие клетки, CD4 ⁺ T-клетки, CD8 ⁺ T-клетки). , и B-клетки) — и типы клеток с ранним ответом могут изменять ответ T- и B-клеток, необходимо понимать, как каждый тип клеток взаимодействует с MSCs in vitro .

Исследование Omar et al. продемонстрировали, что человеческие моноциты, стимулированные либо ЛПС, либо ИЛ-4, передают проостеогенные сигналы аллогенным МСК, о чем свидетельствует повышенная экспрессия связанного с бегом фактора транскрипции 2 (Runx2), щелочной фосфатазы (ЩФ) и костного морфогенетического белка-2 (ВМР). -2) [144]. Поскольку стимуляция IL-4 в первую очередь вызывает ответ Th3, это исследование предполагает, что ответ Th3 будет способствовать заживлению костей. Однако было показано, что кондиционированная среда из культур макрофагов, происходящих из человеческих моноцитов, подавляет BMP-2-индуцированную остеогенную дифференцировку аллогенных МСК, и этот эффект был связан с высокими уровнями IL-1 β и TNF- α [145 ].Несколько исследований указывают на остеогенную роль как моноцитов, так и макрофагов [146–148]. Например, онкостатин М, член семейства цитокинов IL-6, продуцируемый активированными макрофагами, был идентифицирован как ключевой игрок в индукции дифференцировки остеобластов из аллогенных МСК, а также в ингибировании адипогенеза [146, 147]. Более недавнее исследование предоставляет подтверждающие доказательства того, что моноциты и макрофаги индуцируют остеогенную дифференцировку и пролиферацию аллогенных МСК человека посредством продукции BMP-2 [148].Nicolaidou et al. продемонстрировали, что моноциты и макрофаги сильно индуцируют дифференцировку аллогенных МСК человека в остеобласты, опосредованную клеточным контактом, продукцией растворимых факторов моноцитов и активацией передачи сигналов MSC STAT3 за счет продукции OSM моноцитами [147]. Другое исследование продемонстрировало, что LPS-стимулированные моноциты индуцируют остеогенез из аллогенных МСК человека через экзосомы, что приводит к повышенной экспрессии Runx2 и BMP-2 [149].

Сообщается, что субпопуляции Т-клеток по-разному регулируют остеогенную дифференцировку человеческих МСК in vitro .Было показано, что кондиционированная среда из Т-клеток CD4 ⁺ человека, но не из Т-клеток CD8 ⁺ , значительно усиливает экспрессию Runx2, остеокальцина, ЩФ и костного сиалопротеина аллогенных МСК, а также увеличивает минерализацию в остеогенных культурах МСК [150]. Было показано, что МСК фагоцитируют апоптотические клетки, и этот фагоцитоз усиливает остеогенную дифференцировку МСК [151]. MSCs, обработанные апоптотическими клетками, экспрессировали CXCR4 и CXCR5, что могло позволить им мигрировать к воспаленным участкам, таким как заживление переломов или артритные суставы.Эти МСК также секретируют IL-8, MCP-1 и RANTES, которые могут индуцировать хемотаксис Т-клеток [151].

7. Заключение

Иммунные клетки и производимые ими цитокины играют важную роль в заживлении костей. Наряду с факторами роста цитокины также управляют дифференцировкой остеопрогениторных МСК. Хотя воспаление играет ключевую роль в заживлении переломов, особенно на начальных этапах заживления и на стадии ремоделирования, хроническое воздействие лимфоцитов и воспалительных сигналов, как было показано, нарушает процесс заживления переломов.Роль различных иммунных клеток и их подтипов в заживлении костей сложна и до конца не изучена. Следовательно, при модулировании воспалительного ответа в качестве потенциального нового метода лечения инженерии костной ткани необходимо глубокое понимание того, как иммунные клетки контролируют заживление переломов, и точные способы контроля иммунных клеток. МСК могут быть эффективно использованы для этой цели, поскольку они обладают способностью модулировать дифференцировку и функции иммунных клеток в определенных микросредах.

Имея это в виду, мы предлагаем следующие области в качестве ключевых тем будущих исследований в этой области: изучение взаимодействия между МСК и иммунными клетками, особенно Т-клетками и их подтипами in vitro и in vivo [150, 151] , разработка неинвазивных методов визуализации трафика и активации иммунных клеток [152], а также исследование местной и системной доставки агентов, модулирующих иммунные клетки (Treg-клетки [153], цитокин-специфические антагонисты [152], кортикостероиды [154] и нестероидные антибиотики). противовоспалительные препараты [155]) для улучшения заживления костей и изучения механистических аспектов корреляции между ингибированием активности специфических иммунных клеток и заживлением костей.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации данной статьи.

Благодарность

Эта работа была поддержана грантом Ортопедического исследовательского и образовательного фонда (OREF) Абхиджиту С. Дигхе и Куанджуну Куи (исследовательский грант OREF-MTF).

Являются ли мезенхимальные стромальные клетки иммунными клетками? | Исследования и лечение артрита

Границы | Иммуномодуляция мезенхимальными стволовыми клетками (МСК): механизмы действия живых, апоптотических и мертвых МСК

Введение

Терапия мезенхимальными стволовыми клетками (МСК) предлагает многообещающий вариант лечения аутоиммунных заболеваний, сепсиса и хирургии трансплантата (1–7).Однако лежащие в основе клеточные и молекулярные механизмы иммуномодуляции, опосредованной МСК, полностью не выяснены. Исследования продемонстрировали различные иммуномодулирующие изменения после введения МСК, хотя четкая картина все еще отсутствует, а результаты исследований часто противоречивы. Частично это может быть объяснено тем фактом, что МСК из разных источников и в разных условиях культивирования экспрессируют разные поверхностные маркеры, демонстрируют разные профили секреции цитокинов и различаются длиной теломер и паттернами метилирования (8-15).

Однако сравнение доступных данных осложняется отсутствием стандартизации для выделения, культивирования и характеристики МСК (16). МСК можно собирать из различных тканей взрослого человека, таких как костный мозг, жировая ткань, внутренние органы и периферическая кровь, а также из тканей новорожденных (например, пуповины, плаценты, околоплодных вод, амниотической оболочки). В клинических исследованиях регулярно использовались МСК из жировой ткани и пуповины из-за их доступности.Широкий спектр потенциальных источников затрудняет сравнение результатов исследования, поскольку МСК демонстрируют различные характеристики in vitro и in vivo в зависимости от ткани, из которой они происходят (17–19). В большинстве протоколов исследований МСК вводили внутривенно, но в других они вводились внутриартериальным, интрапортальным, внутрибрюшинным или местным путем или вводились непосредственно в поврежденные ткани (20–24).

Кроме того, свежеоттаявшие МСК, по-видимому, обладают ослабленной иммуномодулирующей способностью по сравнению с постоянно культивируемыми МСК (25).Тот факт, что МСК действуют по-разному в зависимости от местного микроокружения, еще больше усложняет понимание иммуномодуляции, опосредованной МСК (26–28). МСК имеют короткий период полураспада и не могут проходить через капиллярную сеть легких после внутривенного введения, что, по-видимому, противоречит наблюдаемым долгосрочным иммуномодулирующим эффектам, особенно в условиях трансплантации (29, 30).

Тем не менее, существуют определенные закономерности и пути, которые кажутся последовательными и неоднократно демонстрировались.Иммуномодуляция, опосредованная МСК, действует благодаря синергии механизмов, зависимых от клеточного контакта, и растворимых факторов (8, 31). МСК проявляют свой иммуномодулирующий потенциал через функциональные изменения моноцитов / макрофагов, дендритных клеток, Т-клеток, В-клеток и естественных клеток-киллеров (6, 27, 32–36). В частности, противовоспалительные моноциты / макрофаги и регуляторные Т-клетки (Treg) играют важную роль, поскольку они раскрывают свой полный иммуномодулирующий потенциал в сложном взаимодействии, катализируемом МСК (32, 37, 38).Взаимодействие между МСК, моноцитами и Treg часто приписывают цитокинам, секретируемым МСК, хотя появляется все больше доказательств механизмов, основанных на прямом межклеточном взаимодействии, которое — в случае МСК — не обязательно требует интактного метаболизм клеток (27, 31, 39, 40). Недавние исследования могут продемонстрировать, что апоптотические, метаболически инактивированные или даже фрагментированные МСК обладают иммуномодулирующими способностями (21, 39, 41). Поскольку все еще существуют опасения относительно того, в какой степени живые МСК могут способствовать онкогенезу, вариант использования мертвых клеток или даже клеточных фрагментов может быть многообещающей альтернативой.В этом обзоре обобщены текущие знания о клеточных и молекулярных взаимодействиях в иммуномодуляции на основе МСК, выделены различные иммунные ответы на живые, апоптотические и мертвые МСК, а также представлен обзор потенциальных рисков лечения МСК с точки зрения индукции опухоли.

Иммуномодуляция живыми МСК

Влияние на моноциты / макрофаги и дендритные клетки

Было показано, что МСК

способствуют поляризации моноцитов / макрофагов в направлении противовоспалительного / иммунорегулирующего (тип 2) фенотипа и непосредственно ингибируют дифференцировку в фенотип типа 1 и дендритные клетки (ДК) (10, 42–45). .MSC-секретируемый антагонист рецептора интерлейкина 1 (IL1-RA) может способствовать поляризации макрофагов в направлении фенотипа 2 типа (36). Противовоспалительные моноциты секретируют высокие уровни IL-10 и имеют пониженные уровни экспрессии IL-12p70, TNF-a и IL-17 — процесс, который опосредуется продуцируемым MSC IL-6 и фактором роста гепатоцитов (HGF) ( 10, 40). Ключевая роль опосредованного МСК увеличенного продуцирования ИЛ-10 была продемонстрирована на модели сепсиса на мышах, где нейтрализация ИЛ-10 обращала вспять положительное влияние МСК, полученных из костного мозга, на общую выживаемость после индукции сепсиса с помощью лигирования слепой кишки и прокол (CLP) (6).Полученный из моноцитов IL-10 предотвращает дифференцировку моноцитов в DC и сдвигает моноциты в сторону противовоспалительного, секретирующего IL-10 подтипа с точки зрения петли положительной обратной связи (10). Помимо IL-10, MCS-примированные моноциты экспрессируют высокие уровни MHC класса II, CD45R и CD11b и, по-видимому, способны подавлять активность Т-клеток независимо от FoxP3 ⁺ Treg (46). Супернатанты макрофагов 2 типа индуцируют образование Treg FoxP3 ⁺ из наивных CD4 ⁺ Т-клеток, что подчеркивает роль растворимых факторов в опосредованной МСК иммуномодуляции (47).Индуцированное моноцитами образование Treg опосредуется продуцируемым моноцитами CCL-18 и высвобождаемым моноцитами трансформирующим фактором роста бета 1 (TGF-β1) (45, 47). Макрофаги связываются и повторно высвобождают TGF-β1 во время своей дифференцировки в макрофаги 2 типа и могут, таким образом, вносить вклад в индуцированное МСК образование Treg, поскольку, как было показано, МСК секретируют TGF-β1 (45, 47). Нейтрализация CCL-18 приводит к значительному снижению индуцированного МСК образования Treg (45). CCL-18 может превращать Т-клетки памяти CD4 ⁺ в T-клетки CD4 ⁺ CD25 ⁺ Foxp3 ⁺ с повышенным продуцированием IL-10 и TGF-β1.Предварительно обработанные CCL-18 Treg ингибируют CD4 ⁺ CD25 ^— пролиферацию эффекторных Т-клеток посредством активации рецепторов, связанных с G-белком (48). CCL-18, происходящий из макрофагов 2 типа, может дифференцировать DC в толерогенные DC, которые, в свою очередь, способны праймировать Treg (45, 48, 49) (рис. 1A). Интересно, что высокие концентрации CCL-18-продуцирующих антигенпрезентирующих клеток могут быть обнаружены в легких, где МСК попадают в капиллярную систему после внутривенного введения (50–52) (рис. 1B).

Рисунок 1.(A) Предполагаемое взаимодействие МСК с иммунными клетками хозяина. (B) Предлагаемый путь MSC-опосредованного противовоспалительного действия посредством фагоцитоза MSC [в соответствии с De Witte et al. (31) и Braza et al. (53)].

MSCs также подавляют миграцию и созревание DCs (32). В присутствии МСК ДК менее способны поддерживать антигенспецифическую пролиферацию Т-клеток CD4 ⁺ и отображать комплекс MHC класса II-пептид (54). Зрелые ДК типа 1 секретируют значительно меньше ФНО-α, при совместном культивировании с МСК и противовоспалительными зрелыми ДК типа 2 наблюдается повышенная секреция ИЛ-10 (55).Кроме того, было показано, что Sca-1 ⁺ CD117 ^— Lin ^— MSC, происходящие из костного мозга, генерируют регуляторные DC с иммунной регуляторной функцией из гемопоэтических стволовых клеток у мышей (56).

Недавно был обнаружен цитокин-независимый путь индуцированной МСК поляризации моноцитов / макрофагов. На мышиной модели астмы МСК фагоцитировали макрофагами легких. Фагоцитоз МСК привел к превращению моноцитов в иммуносупрессивный фенотип 2 типа (53).В предыдущем исследовании 2012 года наблюдалась аналогичная картина на стр. aeruginosa на модели перитонита у мышей (57). Внутривенное введение МСК костного мозга сопровождалось повышенной фагоцитарной активностью в моноцитах крови по сравнению с контрольной группой PBS. Кроме того, можно было наблюдать увеличение альтернативно активированных моноцитов / макрофагов CD163 ⁺ CD206 ⁺ в селезенке мышей, получавших МСК (57). Де Витте и др. (31) могли показать, что фагоцитированные МСК в основном обнаруживаются в неклассических моноцитах Ly6C ^low .Фагоцитоз МСК вызвал поляризацию классических моноцитов CD14 ⁺⁺ CD16 ^— в направлении CD14 ⁺⁺ CD16 ⁺ CD206 ⁺ промежуточного подтипа иммунного регулятора с противовоспалительными свойствами и повышенной экспрессией IL-10 и лиганд запрограммированной смерти-1 (PD-L1). После фагоцитоза МСК эти примированные моноциты были способны индуцировать CD4 ⁺ CD25 ^hi образование Treg in vitro в значительно большей степени, чем непраймированные моноциты (31).Аналогичным образом, увеличение количества противовоспалительных моноцитов Ly6C ^low в крови, сердце и селезенке наблюдалось после внутривенного введения МСК на модели миокардита, индуцированного вирусом Коксаки В3, у мышей (58).

Истощение фагоцитарных клеток демонстрирует их незаменимую роль в опосредованной МСК иммуномодуляции, поскольку отсутствие моноцитов / макрофагов и дендритных клеток отменяет способность МСК подавлять пролиферацию Т-клеток in vitro и их иммуномодулирующий эффект в моделях трансплантата in vivo (59).

Влияние на Т-клетки

МСК подавляют пролиферацию Т-клеток (субпопуляции CD4 ⁺ и CD8 ⁺ Т-лимфоцитов) в реакциях смешанных лимфоцитов дозозависимым образом (39, 60, 61). Взаимодействуя с DC, МСК вызывают переход от провоспалительных Th2-клеток к противовоспалительным Th3-клеткам, включая изменение цитокинового профиля в сторону противовоспалительного действия (32, 62–64). Более того, МСК способствуют образованию Tregs in vitro и in vivo (3, 32, 55).Treg необходимы для иммунного гомеостаза, предотвращая аутоиммунитет (65, 66). Индукция CD4 ⁺ CD25 ⁺ FoxP3 ⁺ Tregs является основой в MSC-опосредованной иммуномодуляции и, как было показано, имеет важное значение для индукции толерантности в модели трансплантации аллотрансплантата почки (32). MSC-индуцированная повышающая регуляция Treg не является результатом увеличения ранее существовавших природных Treg, а является результатом индукции Treg из обычных Т-клеток (67, 68). Исследования нейтрализации TGF-β1 показали, что образование Tregs опосредовано TGF-β1 и что МСК конститутивно секретируют TGF-β1.Однако одного TGF-β1, по-видимому, недостаточно, поскольку было доказано, что присутствие моноцитов является важным для образования Treg (45). Было показано, что при совместном лечении с MMF МСК способствуют прямому превращению клеток IL-17A ⁺ в IL-17A ^neg Foxp3 ⁺ Treg (35). МСК также конститутивно секретируют индоламин-2,3-диоксигеназу (IDO), и секреция увеличивается при стимуляции INF-γ. Последовательное истощение триптофана приводит к ингибированию аллогенных ответов Т-клеток, стимулирует секрецию ИЛ-4 в клетках Th3 и снижает продукцию IFN-γ клетками Th2 (27, 32, 55, 69, 70).Gieseke et al. показали, что МСК могут напрямую ингибировать пролиферацию аллореактивных Т-клеток CD4 ⁺ и CD8 ⁺ без присутствия других иммунных клеток и что этот процесс частично опосредуется галектином-1, производным от МСК (60). Посредством секреции PD-L1 МСК могут подавлять активацию Т-клеток и вызывать необратимую гипореактивность и апоптоз Т-клеток (71, 72) (рис. 1А).

Влияние на В-клетки

МСК

напрямую взаимодействуют с В-клетками и способны уменьшать образование плазмобластов, а также способствовать индукции регуляторных В-клеток (Breg) (73).Breg обладают иммуносупрессивными свойствами, благодаря чему они обеспечивают иммунологическую толерантность (74). Было показано, что продуцирующие IL-10 Bregs превращают эффекторные CD4 ⁺ Т-клетки в Foxp3 ⁺ Treg (75). Стимулирующий эффект МСК на образование Breg и продукцию IL-10 не опосредуется растворимыми факторами, но, по-видимому, зависит от прямого межклеточного контакта или, по крайней мере, от непосредственной близости соответствующих клеток (27). Однако было показано, что стимулирующее действие МСК на образование Breg и их подавляющее действие на пролиферацию Т-клеток требует активного клеточного метаболизма (27, 41).Луз-Кроуфорд и др. выявили механизм, запускаемый цитокинами, с помощью которого MSC-секретируемый IL1-RA ингибирует дифференцировку В-клеток (36). В присутствии Т-клеток МСК также подавляют пролиферацию В-клеток, что может быть связано с секретируемым Т-клетками IFN-γ, поскольку предварительно обработанные IFN-γ МСК способны ингибировать пролиферацию B-клеток (27).

Влияние на естественные клетки-киллеры

MSC также являются сильными ингибиторами пролиферации естественных клеток-киллеров (NK-клеток). NK-клетки проявляют нарушенную цитотоксическую активность и продукцию цитокинов после совместного культивирования с МСК.Имеются доказательства того, что ингибирующее действие МСК на NK-клетки включает простагландин E2 (PGE2), секретируемый МСК, IDO, TGF-β1, IL-6 и оксид азота (NO) (10, 33, 76) (рис. 1A).

Иммуномодуляция апоптозными и мертвыми МСК

Эффект апоптотических МСК

Жизнеспособность МСК не является предпосылкой для некоторых из их иммуномодулирующих эффектов. Было показано, что МСК, полученные из апоптической жировой ткани (A-ADMSC), снижают смертность у крыс после индукции сепсиса с помощью CLP (21) (таблица 1).Смертность, уровень циркулирующего TNF-α, а также циркулирующие и селезеночные уровни Т-хелперных клеток и цитотоксических Т-клеток после CLP были значительно ниже в группе, получавшей A-ADMSC, по сравнению с только CLP (21). Исследовательская группа, созданная Ченом и др. предоставили аналогичные результаты на CLP-индуцированной модели острого повреждения почек у мышей со сниженным уровнем Т-хелперов и цитотоксических Т-клеток в селезенке, а также с более низким уровнем циркулирующего TNF-α в группе, получавшей внутривенное введение A-ADMSC, по сравнению с Контрольная группа CLP (77).Интересно, что исследование Chang et al. не смогли доказать какую-либо пользу и даже тенденцию к снижению выживаемости после введения живых МСК (21). В соответствии с результатами Chang et al. было продемонстрировано, что лечение IV A-ADMSC превосходит лечение живыми МСК на модели CLP-индуцированного сепсиса у крыс (78). Параметры острого повреждения легких (ОПЛ), вызванного сепсисом, и острого повреждения почек были значительно ниже в группе, получавшей апоптотические МСК. Кроме того, лечение A-ADMSC было более эффективным в снижении воспаления, окислительного стресса и апоптоза, а также вызванных сепсисом гистопатологических изменений в легких и почках по сравнению с живыми МСК (78).Аналогичным образом было показано, что A-ADMSC превосходят живые МСК при лечении острого ишемического реперфузионного повреждения легких у крыс при введении вместе с мелатонином (79).

Таблица 1 . Обзор важных иммуномодулирующих эффектов живых, апоптотических и мертвых МСК.

Однако есть несколько исследований, которые продемонстрировали значительный положительный эффект живых МСК на ослабление сепсиса на различных моделях животных (22, 81–83). Интересно, что недавнее исследование продемонстрировало, что цитотоксические клетки реципиента вызывают перфорин-индуцированный апоптоз в инфузированных МСК (80).Апоптоз МСК был предпосылкой для проявления МСК своего иммунорегуляторного эффекта в модели мышиной трансплантат против хозяина. Таким образом, было продемонстрировано, что цитотоксическая активность против МСК является решающей частью иммуномодуляции, опосредованной МСК. Было показано, что распознавание цитотоксическими клетками в этой модели не зависит от МНС и не является антиген-специфичным. Более того, использование апоптотических МСК не потребовало цитотоксических клеток-реципиентов. Апоптотические МСК были иммуносупрессивными в модели воспаления Th3-типа и индуцировали продукцию IDO в фагоцитах реципиента (80) (таблица 1).Другое исследование предоставило доказательства того, что супернатанты макрофагов, фагоцитирующих апоптотические мезенхимальные стволовые клетки, улучшают выживаемость гипоксических кардиомиоцитов (84). Эти результаты согласуются с «гипотезой умирающих стволовых клеток», опубликованной Тумом в 2005 г., в которой говорилось, что апоптоз МСК вызывает модуляцию местного иммунного ответа с подавлением врожденного и адаптивного иммунитета (85).

Противоположные результаты были предоставлены на модели индуцированного эндотоксином ALI у мышей.Внутрилегочное введение апоптотических МСК не улучшало выживаемость и не уменьшало тяжесть индуцированного эндотоксином ОПН. Более того, не наблюдалось ни снижения уровня TNF-α, ни повышения уровня IL-10 ни в плазме, ни в жидкости из бронхоальвеолярного лаважа (22). По сравнению с вышеупомянутыми исследованиями, внутрилегочное введение через трахею / бронхи было уникальной характеристикой этого исследования по сравнению с обычно используемым внутривенным путем и могло объяснить различные результаты.

Эффект метаболически инактивированных MSC (HI-MSC) и фрагментов клеток MSC

В 2016 году был введен протокол тепловой инактивации для МСК, в котором человеческие МСК нагревали в течение 30 мин до 50 ° C (41). Тепловая инактивация вызывает необратимое прекращение метаболической и пролиферативной активности МСК. HI-MSC не секретируют цитокины, но их клеточная целостность остается в основном неизменной. С течением времени HI-МСК подвержены физическому распаду, а не апоптозу, поскольку они не сверхэкспрессируют белки теплового шока Hsp27 и Hsp70 и проапоптотический Bax (41).Поэтому в этом обзоре термоинактивированные МСК (HI-MSC) называются «мертвыми». В отличие от живых МСК, HI-МСК не ингибируют пролиферацию Т-клеток и не индуцируют образование Breg в реакциях смешанных лимфоцитов. Однако HI-MSC все еще способны ослаблять воспалительную реакцию у мышей после введения LPS. После введения HI-MSC сывороточные уровни IFN-γ были значительно снижены, тогда как сывороточные уровни IL-10 были увеличены (41). МСК и HI-МСК демонстрируют сходные эффекты на функцию моноцитов со значительным снижением продукции TNF-α в ответ на липополисахарид (41).Даже мембранные частицы, полученные из МСК, по-видимому, обладают иммуномодулирующими свойствами. Goncalves et al. использовали полученные из МСК мембранные частицы размером от 63 до 700 нм (> 95% меньше 200 нм). Было показано, что эти полученные из МСК мембранные частицы являются ферментативно активными, но не подавляют пролиферацию Т-клеток в реакциях смешанных лимфоцитов. Мембранные частицы МСК захватывались моноцитами и связывались с их плазматическими мембранами, вызывая тем самым селективный апоптоз провоспалительных моноцитов CD14 ⁺ CD16 ⁺ (39) (Таблица 1).

Место происшествия

Продолжается дискуссия о том, способны ли МСК мигрировать к месту воспаления / повреждения ткани или к трансплантированному органу. В этом контексте стоит различать эндогенные МСК и экзогенно вводимые МСК. Данные о миграционной способности эндогенных МСК противоречивы, и нет убедительных доказательств того, что эндогенные МСК попадают в место воспаления / повреждения ткани через кровоток (86).Тем не менее эндогенные МСК, по-видимому, могут мигрировать внутри тканей и, таким образом, достигать поврежденных или воспаленных участков (50). Недавно опубликованное исследование показало, что экзогенные МСК, если их трансплантировать непосредственно в ткань, могут выживать до 4 месяцев в эффекторном участке, при этом некоторые из этих трансплантированных МСК начинают развивать фенотип резидентной клеточной ткани (23).

Однако в большинстве клинических и доклинических моделей МСК вводили внутривенно. Интересно, что большинство МСК, вводимых внутривенно, не проходит через капиллярную систему легких, что противоречит предположению о том, что МСК проявляют свой иммуномодулирующий эффект, мигрируя в места повреждения.В течение 24 часов после попадания в легочную систему можно наблюдать значительное снижение количества жизнеспособных МСК (29, 30). Дальнейшая судьба этих МСК была раскрыта путем демонстрации того, что МСК фагоцитируются моноцитами и нейтрофилами крови после их первоначального захвата в легких и, таким образом, становятся системно перераспределенными с большим накоплением в печени и селезенке (31, 87) (рис. 1Б).

Изменение профиля моноцитов в сторону иммунорегуляторного фенотипа после фагоцитоза МСК с последующим их системным перераспределением может быть ключевым механизмом для объяснения противоречивых результатов в отношении короткого периода полужизни МСК и длительных иммуномодулирующих эффектов, которые наблюдались (31, 35).

Остается неясным, подвержены ли живые МСК фагоцитозу клетками врожденного иммунитета хозяина или МСК должны подвергнуться апоптозу, чтобы стать фагоцитированными. Galleu et al. показали, что инфузированные живые МСК подвержены перфорин-индуцированному апоптозу через цитотоксические клетки реципиента (80). Эти результаты подчеркивают важность апоптоза в опосредованной МСК иммуномодуляции и могут объяснить результаты предыдущих исследований, в которых было показано, что апоптотические МСК превосходят живые МСК (21, 78, 79).Тем не менее, апоптоз не может объяснить, каким образом мертвые HI-MSC, которые подвержены физическому распаду, а не апоптозу, раскрывают свой иммуномодулирующий потенциал (27, 41).

Аутологичные и аллогенные — доказательства иммуногенности МСК

Аллогенные МСК часто используются в клинических исследованиях, хотя их иммуногенный потенциал не всегда принимается во внимание (88). В прошлом считалось, что МСК обладают иммунитетом. Несколько доклинических исследований могут показать, что как аутологичные, так и аллогенные МСК подавляют пролиферацию Т-клеток в реакциях смешанных лимфоцитов дозозависимым образом (61, 89).В моделях на животных донорские МСК продлевали выживаемость полуаллогенных трансплантатов сердца у мышей за счет генерации Treg и сдвига баланса Th2 / Th3 в сторону Th3 (90, 91). Интересно, что внутривенное введение МСК сопровождается системным воспалительным ответом с увеличением макрофагов в легочной ткани через 2 часа после инфузии и повышением сывороточных уровней провоспалительного IL-6, CXCL1 и хемоаттрактантного белка-1 моноцитов. По-видимому, за фазой острого воспалительного ответа следует фаза со сниженной иммунной реактивностью, что может частично объяснять повышенную выживаемость аллотрансплантата в моделях на животных, в которых МСК вводили до трансплантации (34, 59, 92).

Однако донорские МСК, введенные перед трансплантацией, продлевали выживаемость аллогенных сердечных трансплантатов только в том случае, если короткий курс микофенолятмофетила (MMF) проводился со дня трансплантации. Введение одних донорских МСК вызвало быструю инфильтрацию трансплантатов Т-клетками с последующим отторжением трансплантата, что подтверждает предположение, что аллогенные МСК являются иммуногенными и сенсибилизируют реципиента (34, 59). Было продемонстрировано, что аллогенные МСК могут активировать Т-клетки (89, 93).Дополнительная обработка MMF, по-видимому, устраняет эти активированные Т-клетки с последовательным уменьшением инфильтрации Т-клеток в соответствующих аллотрансплантатах (59).

Дополнительные доказательства того, что МСК не обладают иммунной привилегией, было предоставлено в исследовании, в котором сингенные, высвобождающие эритропоэтин МСК сохранялись более 200 дней, тогда как аллогенные МСК быстро отторгались (94). Занги и др. предоставили аналогичные результаты для МСК, меченных люциферазой. Выживаемость аллогенных МСК была значительно короче по сравнению с сингенными МСК.Более того, аллогенные МСК, по-видимому, вызывают иммунную память, представленную увеличением Т-клеток с фенотипом памяти (95).

Можно предположить, что МСК не обладают иммунной привилегией, а скорее, что аллогенные МСК имеют более низкий иммуногенный потенциал, чем другие типы аллогенных клеток (88). Поскольку было описано, что индуцированный цитотоксическими клетками апоптоз МСК важен для опосредованной МСК иммуномодуляции, и поскольку было показано, что этот эффект не зависит от МНС и неантиген-специфичен, аллогенный компонент может иметь второстепенное значение (80).

Потенциальная польза от мертвых МСК с точки зрения снижения риска рака

Предыдущие исследования показали, что МСК могут способствовать росту опухоли in vivo (96, 97). Сообщалось, что имплантированные МСК вызывают более раннее начало сингенных опухолей и позволяют клеткам меланомы B16 образовывать опухоли у аллогенных мышей (98). Кроме того, МСК, активированные TNFα, могут способствовать росту опухоли и способствовать метастазированию рака за счет рекрутирования нейтрофилов CXCR2 ⁺ (99).

Механизм, лежащий в основе индуцированного МСК роста опухоли, включает образование фибробластов, ассоциированных с карциномой (CAF).Было показано, что МСК, полученные из костного мозга человека (BM-MSC), приобретают CAF-подобный фенотип со сходными функциональными свойствами после длительного воздействия среды, кондиционированной опухолью (100, 101). CAF и CAF-подобные МСК продуцируют факторы роста, цитокины и хемокины и тем самым обеспечивают микроваскуляризацию и стромальную сеть для прогрессирования опухоли (102). В мышиной модели рака желудка, вызванного воспалением, по крайней мере 20% CAF происходят из костного мозга и развиваются из МСК (103).

Более того, МСК, по-видимому, обладают отчетливым тропизмом к опухолям, поскольку было показано, что МСК накапливаются в опухолях головного мозга после внутрикаротидной инъекции, тогда как фибробласты и клетки глиомы U87 — нет (20).Этот тропизм был дополнительно выяснен в исследовании 2013 года, которое раскрыло активное вовлечение МСК в рак простаты через секретируемый раком простаты CXCL-16. CXCL-16 связывается с CXCR6, экспрессируемым МСК. Передача сигналов CXCL16 / CXCR6 индуцирует превращение MSC в CAF (104). Ren et al. может показать, что при воспалительных условиях CAF-подобные МСК стимулируют рост опухоли за счет привлечения моноцитов и макрофагов. Существенная роль моноцитов / макрофагов в опосредованной МСК иммуномодуляции была продемонстрирована еще раз, поскольку их истощение отменяло стимулирование роста опухоли выделенными лимфомами МСК (105).

Хотя МСК могут проявлять иммуносупрессивные или иммуностимулирующие свойства в зависимости от наличия или отсутствия определенных воспалительных или противовоспалительных стимулов, канцерогенный потенциал живых МСК представляет собой риск, которым нельзя пренебрегать (26, 28, 106). Поскольку мертвые МСК не имеют активного клеточного метаболизма, можно предположить, что они не дифференцируются в CAF-подобные клетки с соответствующей секрецией факторов роста, цитокинов и хемокинов. Однако четкое различие между CAF, CAF-подобными клетками и MSC все еще отсутствует в современной литературе.Кроме того, мертвые МСК могут вызывать изменения в микросреде опухоли благодаря своим иммуномодулирующим свойствам. Следовательно, на вопрос, полезны ли мертвые или фрагментированные МСК с точки зрения снижения риска рака, пока нет ответа.

Заключение

Остается проблема соединить точки между различными иммуномодулирующими эффектами, опосредованными МСК, тем более что МСК очень гетерогенны и подвержены значительным изменениям при воспалительных или противовоспалительных стимулах.Жизнеспособные МСК могут вызывать более сложные иммуномодулирующие механизмы из-за их интактного секретома. Однако, поскольку на дискуссию об универсальном доноре для терапии МСК окончательного ответа не последовало, следует также рассмотреть возможность использования мертвых МСК. HI-MSC или фрагментированные MSC, скорее всего, не подвержены изменениям их иммуномодулирующих характеристик при различных стимулах окружающей среды. Следовательно, их иммуномодулирующие эффекты могут быть более предсказуемыми, что позволит лучше сравнить результаты будущих исследований.

Авторские взносы

Составил и написал рукопись

AW. М.Д. подготовил и критически отредактировал рукопись. Оба автора одобрили рукопись к публикации.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Авторы выражают благодарность проф.Шлитту и его команде из хирургического отделения университетской клиники Регенсбурга за их поддержку.

Список литературы

1. Ле Блан К., Фрассони Ф., Болл Л., Локателли Ф., Рулофс Х., Льюис И. и др. Мезенхимальные стволовые клетки для лечения стероидно-резистентной, тяжелой, острой болезни «трансплантат против хозяина»: исследование фазы II. Ланцет . (2008) 371: 1579–86. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (08) 60690-X

CrossRef Полный текст | Google Scholar

2. Forbes GM, Sturm MJ, Leong RW, Sparrow MP, Segarajasingam D, Cummins AG и др.Исследование фазы 2 аллогенных мезенхимальных стромальных клеток при болезни Крона просвета, резистентной к биологической терапии. Клин Гастроэнтерол Гепатол . (2014) 12: 64–71. DOI: 10.1016 / j.cgh.2013.06.021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Гонсалес М.А., Гонсалес-Рей Э., Рико Л., Бушер Д., Дельгадо М. Мезенхимальные стволовые клетки, полученные из жировой ткани, облегчают экспериментальный колит, подавляя воспалительные и аутоиммунные реакции. Гастроэнтерология .(2009) 136: 978–89. DOI: 10.1053 / j.gastro.2008.11.041

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Рейндерс М.Э., де Фийтер Дж.В., Рулофс Х., Бахема И.М., де Фрис Д.К., Шаафердер А.Ф. и др. Аутологичные мезенхимальные стромальные клетки костного мозга для лечения отторжения аллотрансплантата после трансплантации почки: результаты исследования фазы I. Стволовые клетки Перевод Мед. . (2013) 2: 107–11. DOI: 10.5966 / sctm.2012-0114

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5.Варфоломей А., Осетр К., Сиаткас М., Феррер К., МакИнтош К., Патил С. и др. Мезенхимальные стволовые клетки подавляют пролиферацию лимфоцитов in vitro и продлевают выживаемость трансплантата кожи in vivo . Опыт Гематол . (2002) 30: 42–8. DOI: 10.1016 / S0301-472X (01) 00769-X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Немет К., Лилахаваничкул А., Юэн П.С., Майер Б., Пармели А., Дои К. и др. Стромальные клетки костного мозга ослабляют сепсис с помощью простагландин E (2) -зависимого перепрограммирования макрофагов хозяина для увеличения выработки интерлейкина-10. Нат Мед . (2009) 15: 42–9. DOI: 10,1038 / нм. 1905

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Ху Дж, Ю Х, Ван З, Ван Ф, Ван Л, Гао Х и др. Долгосрочные эффекты имплантации мезенхимальных стволовых клеток, полученных из желе Уортона, из пуповины при впервые возникшем сахарном диабете 1 типа. Endocr J. (2013) 60: 347–57. DOI: 10.1507 / endocrj.EJ12-0343

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8.Wu Y, Hoogduijn MJ, Baan CC, Korevaar SS, de Kuiper R, Yan L, et al. Мезенхимальные стволовые клетки жировой ткани обладают гетерогенным профилем секреции цитокинов. стволовых клеток, инт. (2017) 2017: 4960831. DOI: 10.1155 / 2017/4960831

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Насеф А., Матье Н., Часовня А, Фрик Дж., Франсуа С., Мазурье С. и др. Иммунодепрессивные эффекты мезенхимальных стволовых клеток: участие HLA-G. Трансплантация .(2007) 84: 231–7. DOI: 10.1097 / 01.tp.0000267918.07906.08

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Дэн Й, Чжан Й, Йе Л, Чжан Т., Ченг Дж, Чен Дж и др. Мезенхимальные стволовые клетки, полученные из пуповины, инструктируют моноциты в отношении фенотипа, продуцирующего IL10, путем секреции IL6 и HGF. Научный журнал . (2016) 6: 37566. DOI: 10.1038 / srep37566

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Де Витте С.Ф.Х, Петерс Ф.С., Мерино А., Кореваар С.С., Ван Мерс Дж.Б.Дж., О’Флинн Л. и др.Эпигенетические изменения мезенхимальных стромальных клеток пуповины при стимуляции и размножении культуры. Цитотерапия . (2018) 20: 919–29. DOI: 10.1016 / j.jcyt.2018.05.005

CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Schellenberg A, Lin Q, Schuler H, Koch CM, Joussen S, Denecke B, et al. Репликативное старение мезенхимальных стволовых клеток вызывает изменения метилирования ДНК, которые коррелируют с репрессивными гистоновыми метками. Старение. (2011) 3: 873–88. DOI: 10.18632 / старение.100391

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Бакстер М.А., Винн Р.Ф., Джовитт С.Н., Рэйт Дж. Э., Фэйрберн Л.Дж., Беллантуоно I. Изучение длины теломер показывает быстрое старение стромальных клеток костного мозга человека после размножения in vitro . Стволовые клетки . (2004) 22: 675–82. DOI: 10.1634 / стволовые клетки.22-5-675

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. de Witte SFH, Lambert EE, Merino A, Strini T., Douben HJCW, O’Flynn L, et al.Старение мезенхимальных стромальных клеток костного мозга и пуповины во время размножения. Цитотерапия . (2017) 19: 798–807. DOI: 10.1016 / j.jcyt.2017.03.071

CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Инь Дж. К., Чжу Дж., Анкрум Дж. Производство примированных мезенхимальных стромальных клеток для терапии. Nat Biomed Eng. (2019) 28: 90–104. DOI: 10.1038 / s41551-018-0325-8

CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Элахи К.С., Кляйн Г., Авчи-Адали М., Сиверт К.Д., МакНил С., Айхер В.К.Мезенхимальные стромальные клетки человека из разных источников различаются по экспрессии белков клеточной поверхности и демонстрируют различные паттерны дифференцировки. стволовых клеток, инт. (2016) 2016: 5646384. DOI: 10.1155 / 2016/5646384

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Хасс Р., Каспер С., Бом С., Джейкобс Р. Различные популяции и источники мезенхимальных стволовых клеток человека (МСК): сравнение МСК, полученных из тканей взрослых и новорожденных. Сигнал сотовой связи . (2011) 9:12. DOI: 10.1186 / 1478-811X-9-12

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. da Silva Meirelles L, Chagastelles PC, Nardi NB. Мезенхимальные стволовые клетки находятся практически во всех постнатальных органах и тканях. J Cell Sci. (2006) 119 (Pt 11): 2204–13. DOI: 10.1242 / jcs.02932

CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Накамизо А., Марини Ф., Амано Т., Хан А., Студени М., Гумин Дж. И др. Мезенхимальные стволовые клетки, полученные из костного мозга человека, в лечении глиом. Cancer Res . (2005) 65: 3307–18. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-1874

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Chang CL, Leu S, Sung HC, Zhen YY, Cho CL, Chen A, et al. Влияние апоптозных мезенхимальных стволовых клеток, полученных из жировой ткани, на ослабление повреждения органов и снижение смертности при синдроме сепсиса крыс, вызванном пункцией слепой кишки и лигированием. J Transl Med. (2012) 10: 244. DOI: 10.1186 / 1479-5876-10-244

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22.Гупта Н., Су X, Попов Б., Ли Дж. В., Сериков В., Маттай М.А. Внутрилегочная доставка мезенхимальных стволовых клеток костного мозга улучшает выживаемость и ослабляет вызванное эндотоксином острое повреждение легких у мышей. Дж Иммунол . (2007) 179: 1855–63. DOI: 10.4049 / jimmunol.179.3.1855

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Munoz MF, Arguelles S, Guzman-Chozas M, Guillen-Sanz R, Franco JM, Pintor-Toro JA, et al. Отслеживание клеток, выживаемость и способность к дифференцировке стволовых клеток, полученных из жировой ткани, после приживления в ткани крысы. Дж. Клеточная Физиология . (2018) 233: 6317–28. DOI: 10.1002 / jcp.26439

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Авритчер Р., Абдельсалам М.Э., Джавади С., Энсор Дж., Уоллес М.Дж., Альт Э. и др. Чрескожное интрапортальное введение мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани с использованием баллонного окклюзионного катетера на модели фиброза печени у свиней. J Vasc Interv Radiol . (2013) 24: 1871–8. DOI: 10.1016 / j.jvir.2013.08.022

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25.Moll G, Geissler S, Catar R, Ignatowicz L, Hoogduijn MJ, Strunk D, et al. Криоконсервированные или свежие мезенхимальные стромальные клетки: только вопрос вкуса или ключ к раскрытию полного клинического потенциала терапии МСК? Adv Exp Med Biol. (2016) 951: 77–98. DOI: 10.1007 / 978-3-319-45457-3_7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Ван И, Чен Х, Цао В., Ши Ю. Пластичность мезенхимальных стволовых клеток в иммуномодуляции: патологические и терапевтические последствия. Нат Иммунол . (2014) 15: 1009–16. DOI: 10.1038 / ni.3002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Лук Ф., Каррерас-Планелла Л., Кореваар С.С., де Витте С.Ф.Х, Боррас Ф.Е., Бетйес MGH и др. Воспалительные состояния определяют влияние мезенхимальных стволовых или стромальных клеток на функцию В-клеток. Фронт Иммунол . (2017) 8: 1042. DOI: 10.3389 / fimmu.2017.01042

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28.de Witte SFH, Merino AM, Franquesa M., Strini T., van Zoggel JAA, Korevaar SS, et al. Лечение цитокинами оптимизирует иммунотерапевтические эффекты МСК пуповины для лечения воспалительного заболевания печени. Stem Cell Res Ther. (2017) 8: 140. DOI: 10.1186 / s13287-017-0590-6

CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Eggenhofer E, Benseler V, Kroemer A, Popp FC, Geissler EK, Schlitt HJ, et al. Мезенхимальные стволовые клетки недолговечны и не мигрируют за пределы легких после внутривенной инфузии. Фронт Иммунол . (2012) 3: 297. DOI: 10.3389 / fimmu.2012.00297

CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Фишер У.М., Хартинг М.Т., Хименес Ф., Монзон-Посадас В.О., Сюэ Х., Савиц С.И. и др. Легочный ход — главное препятствие для внутривенной доставки стволовых клеток: легочный эффект первого прохождения. Разработка стволовых клеток . (2009) 18: 683–91. DOI: 10.1089 / scd.2008.0253

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. de Witte SFH, Luk F, Sierra Parraga JM, Gargesha M, Merino A, Korevaar SS, et al.Иммуномодуляция терапевтическими мезенхимальными стромальными клетками (MSC) запускается через фагоцитоз msc моноцитарными клетками. Стволовые клетки . (2018) 36: 602–15. DOI: 10.1002 / стержень.2779

CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Ге В., Цзян Дж., Арп Дж., Лю В., Гарсия Б., Ван Х. Генерация регуляторных Т-клеток и толерантность к аллотрансплантату почки, индуцированная мезенхимальными стволовыми клетками, связанными с экспрессией индоламин-2,3-диоксигеназы. Трансплантация . (2010) 90: 1312–20.DOI: 10.1097 / TP.0b013e3181fed001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Spaggiari GM, Capobianco A, Abdelrazik H, Becchetti F, Mingari MC, Moretta L. Мезенхимальные стволовые клетки ингибируют естественную пролиферацию клеток-киллеров, цитотоксичность и производство цитокинов: роль индоламин-2,3-диоксигеназы и простагландина E2. Кровь . (2008) 111: 1327–33. DOI: 10.1182 / кровь-2007-02-074997

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34.Попп ФК, Эггенхофер Э., Реннер П., Словик П., Ланг С.А., Каспар Х. и др. Мезенхимальные стволовые клетки могут стимулировать долгосрочное принятие аллотрансплантатов твердых органов в синергии с низкими дозами микофенолата. Transpl Immunol. (2008) 20: 55–60. DOI: 10.1016 / j.trim.2008.08.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Обермайер Н., Попп Ф. К., Сёдер Ю., Хаарер Дж., Гайсслер Е. К., Шлитт Х. Дж. И др. Превращение Th27 в регуляторные Т-клетки IL-17A (neg): новый механизм продления выживаемости аллотрансплантата, которому способствует минимизированная иммуносупрессивная терапия, поддерживаемая мезенхимальными стволовыми клетками. Дж Иммунол . (2014) 193: 4988–99. DOI: 10.4049 / jimmunol.1401776

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Луз-Кроуфорд П., Джуад Ф., Тупет К., Бони С., Франкеса М., Хугдуйн М.Дж. и др. Антагонист рецептора интерлейкина 1, полученный из мезенхимальных стволовых клеток, способствует поляризации макрофагов и ингибирует дифференцировку В-клеток. Стволовые клетки . (2016) 34: 483–92. DOI: 10.1002 / стержень.2254

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37.Eggenhofer E, Popp FC, Mendicino M, Silber P, Van’t Hof W., Renner P, et al. Сердечные трансплантаты, толеризованные через сторонние мультипотентные взрослые клетки-предшественники, могут быть повторно трансплантированы вторичным хозяевам без иммуносупрессии. Стволовые клетки Перевод Мед. . (2013) 2: 595–606. DOI: 10.5966 / sctm.2012-0166

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Рикельме П., Хаарер Дж., Каммлер А., Вальтер Л., Томюк С., Аренс Н. и др. TIGIT (+) iTreg, индуцируемые регуляторными макрофагами человека, контролируют Т-клеточный иммунитет. Nat Commun. (2018) 9: 2858. DOI: 10.1038 / s41467-018-05167-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Goncalves FDC, Luk F, Korevaar SS, Bouzid R, Paz AH, Lopez-Iglesias C, et al. Мембранные частицы, полученные из мезенхимальных стромальных клеток, модулируют иммунные ответы путем избирательного воздействия на провоспалительные моноциты. Научный отчет (2017) 7: 12100. DOI: 10.1038 / s41598-017-12121-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40.Melief SM, Geutskens SB, Fibbe WE, Roelofs H. Мультипотентные стромальные клетки смещают моноциты в сторону фенотипа, продуцирующего противовоспалительный интерлейкин-10, за счет продукции интерлейкина-6. Haematologica . (2013) 98: 888–95. DOI: 10.3324 / haematol.2012.078055

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Лук Ф., де Витте С.Ф., Кореваар С.С., Ремелинг-ван Рейн М., Франкеса М., Стрини Т. и др. Инактивированные мезенхимальные стволовые клетки поддерживают иммуномодулирующую способность.Разработка стволовых клеток . (2016) 25: 1342–54. DOI: 10.1089 / scd.2016.0068

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Zheng G, Huang R, Qiu G, Ge M, Wang J, Shu Q, et al. Внеклеточные везикулы, происходящие из мезенхимальных стромальных клеток: регенеративные и иммуномодулирующие эффекты и потенциальные применения при сепсисе. Клеточная ткань Res . (2018) 374: 1–15. DOI: 10.1007 / s00441-018-2871-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43.Ramasamy R, Fazekasova H, Lam EW, Soeiro I, Lombardi G, Dazzi F. Мезенхимальные стволовые клетки подавляют дифференцировку и функцию дендритных клеток, предотвращая вход в клеточный цикл. Трансплантация . (2007) 83: 71–6. DOI: 10.1097 / 01.tp.0000244572.24780.54

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Jiang XX, Zhang Y, Liu B, Zhang SX, Wu Y, Yu XD, et al. Мезенхимальные стволовые клетки человека подавляют дифференцировку и функцию дендритных клеток, происходящих из моноцитов. Кровь . (2005) 105: 4120–6. DOI: 10.1182 / кровь-2004-02-0586

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Мелиф С.М., Шрама Э., Бругман М.Х., Тимессен М.М., Хугдуйн М.Дж., Фиббе В.Е. и др. Мультипотентные стромальные клетки индуцируют человеческие регуляторные Т-клетки новым путем, включающим перекос моноцитов в сторону противовоспалительных макрофагов. Стволовые клетки . (2013) 31: 1980–91. DOI: 10.1002 / стержень.1432

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46.Ко Дж. Х., Ли Х. Дж., Чжон Х. Дж., Ким М. К., Ви В. Р., Юн СО и др. Мезенхимные стволовые / стромальные клетки обусловливают моноциты / макрофаги легких для выработки толерантности к алло- и аутоиммунитету в глазу. Proc Natl Acad Sci USA . (2016) 113: 158–63. DOI: 10.1073 / pnas.1522

3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Schmidt A, Zhang XM, Joshi RN, Iqbal S, Wahlund C, Gabrielsson S, et al. Человеческие макрофаги индуцируют CD4 (+) Foxp3 (+) регуляторные Т-клетки посредством связывания и повторного высвобождения TGF-β. Иммунол Клетка Биол . (2016) 94: 747–62. DOI: 10.1038 / icb.2016.34

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Чанг Й, де Надаи П., Аззауи И., Моралес О., Делхэм Н., Ворнг Х. и др. Хемокин CCL18 генерирует адаптивные регуляторные Т-клетки из CD4 + Т-клеток памяти здоровых, но не страдающих аллергией субъектов. FASEB J . (2010) 24: 5063–72. DOI: 10.1096 / fj.10-162560

CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Azzaoui I, Yahia SA, Chang Y, Vorng H, Morales O, Fan Y и др.CCL18 дифференцирует дендритные клетки в толерогенные клетки, способные запускать регуляторные Т-клетки у здоровых субъектов. Кровь . (2011) 118: 3549–58. DOI: 10.1182 / кровь-2011-02-338780

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Kodelja V, Muller C, Politz O, Hakij N, Orfanos CE, Goerdt S. Альтернативный ассоциированный с активацией макрофагов CC-chemokine-1, новый структурный гомолог макрофагального воспалительного белка-1 альфа с Th3-ассоциированным паттерном экспрессии . Дж Иммунол . (1998) 160: 1411–8.

PubMed Аннотация | Google Scholar

52. Вулкано М., Струиф С., Скапини П., Кассателла М., Бернаскони С., Бонекки Р. и др. Уникальное регулирование выработки CCL18 созреванием дендритных клеток. Дж Иммунол . (2003) 170: 3843–9. DOI: 10.4049 / jimmunol.170.7.3843

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Браза Ф., Диру С., Форест V, Созо В., Хассун Д., Чесне Дж. И др. Мезенхимальные стволовые клетки индуцируют супрессивные макрофаги посредством фагоцитоза на мышиной модели астмы. Стволовые клетки . (2016) 34: 1836–45. DOI: 10.1002 / стержень.2344

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Инглиш К., Барри Ф. П., Махон Б. П.. Мезенхимальные стволовые клетки мыши подавляют миграцию, созревание и презентацию антигена дендритных клеток. Иммунол Летт . (2008) 115: 50–8. DOI: 10.1016 / j.imlet.2007.10.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Лю X, Ren S, Ge C, Cheng K, Zenke M, Keating A, et al.Sca-1 + Lin-CD117- мезенхимальные стволовые / стромальные клетки индуцируют генерацию новых регулируемых IRF8 дендритных клеток посредством передачи сигналов Notch-RBP-J. Дж Иммунол . (2015) 194: 4298–308. DOI: 10.4049 / jimmunol.1402641

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Краснодембская А., Самарани Г., Сонг Й., Чжуо Х., Су Х, Ли Дж. У. и др. Мезенхимальные стволовые клетки человека снижают смертность и бактериемию при грамотрицательном сепсисе у мышей отчасти за счет усиления фагоцитарной активности моноцитов крови. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol . (2012) 302: L1003–13. DOI: 10.1152 / ajplung.00180.2011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Митева К., Папприц К., Эль-Шафей М., Донг Ф., Ринге Дж., Чопе С. и др. Мезенхимные стромальные клетки модулируют перенос моноцитов при миокардите, вызванном вирусом Коксаки b3. Стволовые клетки Перевод Мед. . (2017) 6: 1249–61. DOI: 10.1002 / sctm.16-0353

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59.Eggenhofer E, Steinmann JF, Renner P, Slowik P, Piso P, Geissler EK, et al. Мезенхимальные стволовые клетки вместе с микофенолятмофетилом подавляют проникновение антигенпрезентирующих клеток и Т-лимфоцитов в аллогенные трансплантаты сердца. Транспл Иммунол . (2011) 24: 157–63. DOI: 10.1016 / j.trim.2010.12.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Gieseke F, Bohringer J, Bussolari R, Dominici M, Handgretinger R, Muller I. Мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки человека используют галектин-1 для ингибирования иммунных эффекторных клеток. Кровь . (2010) 116: 3770–9. DOI: 10.1182 / кровь-2010-02-270777

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Ван Ц., Сун Б., Ван Д., Цзи И, Конг Ц., Ван Г и др. Мезенхимальные стволовые клетки костного мозга мышей заставляют зрелые дендритные клетки способствовать толерантности к Т-клеткам. Сканд Дж. Иммунол . (2008) 68: 607–15. DOI: 10.1111 / j.1365-3083.2008.02180.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Бай Л., Леннон Д.П., Итон В., Майер К., Каплан А.И., Миллер С.Д. и др.Мезенхимальные стволовые клетки, полученные из костного мозга человека, индуцируют Th3-поляризованный иммунный ответ и способствуют эндогенному восстановлению в моделях рассеянного склероза на животных. Глия . (2009) 57: 1192–203. DOI: 10.1002 / glia.20841

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Фиорина П., Юревич М., Аугелло А., Вергани А., Дада С., Ла Роса С. и др. Иммуномодулирующая функция мезенхимальных стволовых клеток костного мозга при экспериментальном аутоиммунном диабете 1 типа. Дж Иммунол .(2009) 183: 993–1004. DOI: 10.4049 / jimmunol.0³

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Marson A, Kretschmer K, Frampton GM, Jacobsen ES, Polansky JK, MacIsaac KD, et al. Захват Foxp3 и регуляция ключевых генов-мишеней во время стимуляции Т-клеток. Природа . (2007) 445: 931–5. DOI: 10.1038 / nature05478

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Сакагучи С., Сакагути Н., Асано М., Ито М., Тода М.Иммунологическая самотолерантность поддерживается активированными Т-клетками, экспрессирующими альфа-цепи рецептора IL-2 (CD25). Нарушение единого механизма самотолерантности вызывает различные аутоиммунные заболевания. Дж Иммунол . (1995) 155: 1151–64.

PubMed Аннотация | Google Scholar

67. Хосрави М., Карими М. Х., Хоссейн Агдаи М., Калани М., Насериан С., Бидмешкипур А. Мезенхимальные стволовые клетки могут индуцировать регуляторные Т-клетки посредством модуляции miR-126a, но не miR-10a. Ген . (2017) 627: 327–36.DOI: 10.1016 / j.gene.2017.06.012

CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Engela AU, Hoogduijn MJ, Boer K, Litjens NHR, Betjes MGH, Weimar W., et al. Мезенхимальные стволовые клетки, полученные из жировой ткани человека, индуцируют функциональные регуляторные Т-клетки de-novo с метилированной ДНК гена FOXP3. Клин Эксперимент Иммунол . (2013) 173: 343–54. DOI: 10.1111 / cei.12120

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Майзель Р., Зиберт А., Лари М., Гобель Ю., Добенер В., Диллоо Д.Стромальные клетки костного мозга человека ингибируют аллогенные Т-клеточные ответы за счет разложения триптофана, опосредованного индоламин-2,3-диоксигеназой. Кровь . (2004) 103: 4619–21. DOI: 10.1182 / кровь-2003-11-3909

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Катлер А.Дж., Лимбани В., Гердлстон Дж., Наваррете, CV. Мезенхимальные стромальные клетки, полученные из пуповины, модулируют функцию моноцитов, подавляя пролиферацию Т-клеток. Дж Иммунол . (2010) 185: 6617–23. DOI: 10.4049 / jimmunol.1002239

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71. Davies LC, Heldring N, Kadri N, Le Blanc K. Секреция лигандов запрограммированной смерти-1 мезенхимальными стромальными клетками регулирует опосредованную Т-клетками иммуносупрессию. Стволовые клетки . (2017) 35: 766–76. DOI: 10.1002 / стержень.2509

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

72. Бейт С., Боровски З., Меворах Д., Либергалл М., Газит З., Аслан Х. и др. Мезенхимальные стволовые клетки человека изменяют созревание антигенпредставляющих клеток и вызывают невосприимчивость Т-клеток. Кровь . (2005) 105: 2214–9. DOI: 10.1182 / кровь-2004-07-2921

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Franquesa M, Mensah FK, Huizinga R, Strini T., Boon L, Lombardo E, et al. Мезенхимальные стволовые клетки, полученные из жировой ткани человека, подавляют образование плазмобластов и индуцируют регуляторные В-клетки независимо от Т-хелперных клеток. Стволовые клетки . (2015) 33: 880–91. DOI: 10.1002 / стержень.1881

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75.Картер Н.А., Васконселлос Р., Россер Е.К., Тулоне С., Муньос-Суано А., Каманака М. и др. У мышей, лишенных эндогенных продуцирующих IL-10 регуляторных B-клеток, развивается обострение заболевания, и у них наблюдается повышенная частота Th2 / Th27, но снижается количество регуляторных T-клеток. Дж Иммунол . (2011) 186: 5569–79. DOI: 10.4049 / jimmunol.1100284

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. Сато К., Одзаки К., Ой И., Мегуро А., Хатанака К., Нагаи Т. и др. Оксид азота играет решающую роль в подавлении пролиферации Т-клеток мезенхимальными стволовыми клетками. Кровь . (2007) 109: 228–34. DOI: 10.1182 / кровь-2006-02-002246

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

77. Chen HH, Lin KC, Wallace CG, Chen YT, Yang CC, Leu S, et al. Дополнительное преимущество комбинированной терапии мелатонином и апоптотическими мезенхимальными стволовыми клетками, полученными из жировой ткани, при поражении почек, вызванном сепсисом. Дж. Шишковидная рез. . (2014) 57: 16–32. DOI: 10.1111 / jpi.12140

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78.Sung PH, Chang CL, Tsai TH, Chang LT, Leu S, Chen YL и др. Терапия апоптотическими мезенхимальными стволовыми клетками, полученными из жировой ткани, защищает от повреждения легких и почек при синдроме сепсиса, вызванном пункцией перевязки слепой кишки у крыс. Ресурс стволовых клеток . (2013) 4: 155. DOI: 10.1186 / scrt385

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79. Ип Х.К., Чанг Ю.С., Уоллес К.Г., Чанг Л.Т., Цай Т.Х., Чен Ю.Л. и др. Лечение мелатонином улучшает терапию мезенхимальными стволовыми клетками жировой ткани при остром ишемическом реперфузионном повреждении легких. Дж. Шишковидная рез. . (2013) 54: 207–21. DOI: 10.1111 / jpi.12020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

80. Галлеу А., Риффо-Васкес И., Тренто С., Ломас С., Дольчетти Л., Чунг Т.С. и др. Апоптоз в мезенхимальных стромальных клетках индуцирует in vivo и иммуномодуляцию, опосредованную реципиентом. Sci Transl Med. (2017) 9: eaam7828. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aam7828

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

81.Sun CK, Yen CH, Lin YC, Tsai TH, Chang LT, Kao YH и др. Аутологичная трансплантация мезенхимальных стволовых клеток, полученных из жировой ткани, заметно снизила острую ишемию-реперфузию легких на модели грызунов. J Transl Med. (2011) 9: 118. DOI: 10.1186 / 1479-5876-9-118

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

82. Гонсалес-Рей Э., Андерсон П., Гонсалес М.А., Рико Л., Бушер Д., Дельгадо М. Стволовые клетки взрослого человека, полученные из жировой ткани, защищают от экспериментального колита и сепсиса. Кишка . (2009) 58: 929–39. DOI: 10.1136 / gut.2008.168534

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

83. Johnson CL, Soeder Y, Dahlke MH. Краткий обзор: подходы на основе мезенхимальных стромальных клеток для лечения острого респираторного дистресс-синдрома и синдромов сепсиса. Стволовые клетки Перевод Мед. . (2017) 6: 1141–51. DOI: 10.1002 / sctm.16-0415

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

84. Лу В., Фу Ц., Сонг Л., Яо И, Чжан Х, Чен З, и др.Воздействие супернатантов макрофагов, фагоцитирующих мертвые мезенхимальные стволовые клетки, улучшает выживаемость гипоксических кардиомиоцитов. Инт Дж. Кардиол . (2013) 165: 333–40. DOI: 10.1016 / j.ijcard.2012.03.088

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

85. Thum T, Bauersachs J, Poole-Wilson PA, Volk HD, Anker SD. Гипотеза умирающих стволовых клеток: иммуномодуляция как новый механизм терапии клетками-предшественниками в сердечной мышце. Дж. Ам Кол Кардиол .(2005) 46: 1799–802. DOI: 10.1016 / j.jacc.2005.07.053

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Hoogduijn MJ, Verstegen MM, Engela AU, Korevaar SS, Roemeling-van Rhijn M, Merino A, et al. Нет доказательств циркуляции мезенхимальных стволовых клеток у пациентов с повреждением органа. Разработка стволовых клеток . (2014) 23: 2328–35. DOI: 10.1089 / scd.2014.0269

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Кидд С., Спет Е., Дембински Дж. Л., Дитрих М., Уотсон К., Клопп А. и др.Прямые доказательства тропизма мезенхимальных стволовых клеток для микроокружения опухолей и ран с использованием биолюминесцентного изображения in vivo и . Стволовые клетки . (2009) 27: 2614–23. DOI: 10.1002 / стержень.187

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

88. Анкрум Дж. А., Онг Дж. Ф., Карп Дж. М.. Мезенхимальные стволовые клетки: невосприимчивые, не иммунные. Нат Биотехнология . (2014) 32: 252–60. DOI: 10.1038 / NBT.2816

CrossRef Полный текст | Google Scholar

89.Ле Блан К., Таммик Л., Сандберг Б., Хейнсворт С. Е., Рингден О. Мезенхимальные стволовые клетки ингибируют и стимулируют смешанные культуры лимфоцитов и митогенные ответы независимо от основного комплекса гистосовместимости. Сканд Дж. Иммунол . (2003) 57: 11–20. DOI: 10.1046 / j.1365-3083.2003.01176.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

90. Казираги Ф., Аззоллини Н., Кассис П., Имберти Б., Мориджи М., Куджини Д. и др. Предтрансплантационная инфузия мезенхимальных стволовых клеток продлевает выживаемость полуаллогенного трансплантата сердца за счет генерации регуляторных Т-клеток. Дж Иммунол . (2008) 181: 3933–46. DOI: 10.4049 / jimmunol.181.6.3933

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. Zhou HP, Yi DH, Yu SQ, Sun GC, Cui Q, Zhu HL, et al. Введение донорских мезенхимальных стволовых клеток может продлить выживаемость сердечного аллотрансплантата крысы. Протокол трансплантологии . (2006) 38: 3046–51. DOI: 10.1016 / j.transproceed.2006.10.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

92.Hoogduijn MJ, Roemeling-van Rhijn M, Engela AU, Korevaar SS, Mensah FK, Franquesa M, et al. Мезенхимальные стволовые клетки вызывают воспалительную реакцию после внутривенной инфузии. Разработка стволовых клеток . (2013) 22: 2825–35. DOI: 10.1089 / scd.2013.0193

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

93. Клюшненкова Е., Моска Дж. Д., Зернеткина В., Маджумдар М.К., Беггс К.Дж., Симонетти Д.В. и др. Ответы Т-клеток на аллогенные мезенхимальные стволовые клетки человека: иммуногенность, толерантность и подавление. J Biomed Sci. (2005) 12: 47–57. DOI: 10.1007 / s11373-004-8183-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

94. Eliopoulos N, Stagg J, Lejeune L, Pommey S., Galipeau J. Аллогенные стромальные клетки костного мозга отторгаются иммунным ответом мышей-реципиентов с несоответствием MHC класса I и класса II. Кровь . (2005) 106: 4057–65. DOI: 10.1182 / кровь-2005-03-1004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

95. Занги Л., Маргалит Р., Райх-Зелигер С., Бачар-Лустиг Е., Бейлхак А., Негрин Р. и др.Прямая визуализация иммунного отторжения и индукции памяти аллогенными мезенхимальными стромальными клетками. Стволовые клетки . (2009) 27: 2865–74. DOI: 10.1002 / стержень 217

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

96. Джуад Ф., Пленс П., Бони С., Тропель П., Аппараилли Ф., Сани Дж. И др. Иммуносупрессивное действие мезенхимальных стволовых клеток способствует росту опухоли у аллогенных животных. Кровь . (2003) 102: 3837–44. DOI: 10.1182 / кровь-2003-04-1193

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

97.Чжу В., Сюй В., Цзян Р., Цянь Х., Чен М., Ху Дж. И др. Мезенхимальные стволовые клетки, полученные из костного мозга, способствуют росту опухолевых клеток in vivo . Опыт Мол Патол . (2006) 80: 267–74. DOI: 10.1016 / j.yexmp.2005.07.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

98. Djouad F, Bony C, Apparailly F, Louis-Plence P, Jorgensen C, Noel D. Раннее начало сингенных опухолей в присутствии мезенхимальных стволовых клеток. Трансплантация . (2006) 82: 1060–6.DOI: 10.1097 / 01.tp.0000236098.13804.0b

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

99. Yu PF, Huang Y, Han YY, Lin LY, Sun WH, Rabson AB, et al. TNFα-активированные мезенхимальные стромальные клетки способствуют метастазированию рака молочной железы, рекрутируя нейтрофилы CXCR2 (+). Онкоген . (2017) 36: 482–90. DOI: 10.1038 / onc.2016.217

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

100. Mishra PJ, Mishra PJ, Humeniuk R, Medina DJ, Alexe G, Mesirov JP, et al.Связанная с карциномой фибробластоподобная дифференцировка мезенхимальных стволовых клеток человека. Cancer Res . (2008) 68: 4331–9. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-08-0943

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

101. Спет Э.Л., Дембински Дж. Л., Сассер А. К., Уотсон К., Клопп А., Холл В и др. Переход мезенхимальных стволовых клеток в ассоциированные с опухолью фибробласты способствует расширению фиброваскулярной сети и прогрессированию опухоли. PLoS ONE. (2009) 4: e4992. DOI: 10.1371 / journal.pone.0004992

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

103. Кванте М., Ту СП, Томита Х, Гонда Т., Ван СС, Такаши С. и др. Миофибробласты костного мозга вносят вклад в нишу мезенхимальных стволовых клеток и способствуют росту опухоли. Раковые клетки . (2011) 19: 257–72. DOI: 10.1016 / j.ccr.2011.01.020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

104. Юнг Й, Ким Дж. К., Шиодзава Ю., Ван Дж., Мишра А., Джозеф Дж. И др.Вовлечение мезенхимальных стволовых клеток в опухоли простаты способствует метастазированию. Nat Commun. (2013) 4: 1795. DOI: 10.1038 / ncomms2766

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

105. Рен Г, Чжао Х, Ван И, Чжан Х, Чен Х, Сюй Ц. и др. CCR2-зависимое рекрутирование макрофагов мезенхимальными стромальными клетками, образованными опухолью, способствует развитию опухоли и имитируется TNFα. Стволовые клетки . (2012) 11: 812–24. DOI: 10.1016 / j.stem.2012.08.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

границ | Взаимодействие между аллогенными мезенхимальными стромальными клетками и иммунной системой реципиента: сравнительный обзор, имеющий отношение к исходам лошадей

Введение

Мезенхимальные стромальные клетки (МСК) костного мозга обладают огромным потенциалом для лечения многих заболеваний (1, 2), и клиническое использование МСК быстро ускорилось (2). МСК костного мозга стали «золотым стандартом» МСК для использования в терапии опорно-двигательного аппарата (3, 4), хотя продукты МСК из жировой ткани и пуповины также широко доступны (3).Использование аллогенных МСК для лечения менее затратно, так как они могут быть приготовлены для нескольких животных и сразу же доступны для лечения (5, 6). Дополнительное преимущество — для пожилых пациентов, у которых известно, что у МСК более низкая скорость пролиферации по сравнению с МСК от более молодых доноров (7). Аллогенные МСК в качестве готового продукта, вероятно, будут основным методом лечения МСК в будущем.

При лечении человека, будь то человек или лошадь, с помощью терапии аллогенными стволовыми клетками предотвращение аллораспознавания реципиента трансплантированных чужеродных антигенов является важным компонентом достижения стойкого и сильного эффекта.Средне- или долгосрочное выживание МСК для проявления желаемых анаболических эффектов, вероятно, будет способствовать их эффективности в качестве лечения по сравнению с ответами, связанными с краткосрочным выживанием. Конечно, непродолжительная терапия МСК может быть катализатором улучшения болезненных процессов, поскольку в нескольких исследованиях сообщалось, что количество имплантированных МСК, обнаруженных в ткани-мишени, было слишком низким, чтобы объяснить улучшение болезненного состояния (1). Однако без выживания МСК не было бы ни источника продолжающегося терапевтического эффекта, ни участия МСК в структурной целостности репарации.Еще одна проблема, связанная с аллораспознаванием, — это описанные побочные эффекты внутрисуставной аллогенной инъекции МСК у людей (5) и лошадей (8). К ним относятся боль, отек сустава и крапивница (5, 8). По этим причинам необходимо полное понимание взаимодействия МСК с иммунной системой, чтобы предвидеть риски и прогнозировать эффективность аллогенных МСК в качестве лечения.

Многие исследования показали, что МСК костного мозга обладают значительным противовоспалительным действием (9–13).Иммуномодуляция, вызываемая МСК, зависит от секреции ингибирующих молекул, прямого контакта с клетками и индукции регуляторных популяций лейкоцитов (14-17). В настоящее время проводится более 350 исследований на людях, изучающих способность МСК ограничивать иммунные реакции, связанные с аутоиммунитетом и трансплантацией тканей (18). Предыдущие исследования показали, что аллогенные МСК подавляют иммунные реакции при болезни «трансплантат против хозяина» и трансплантации органов, даже когда стероиды не способны подавить (19).

Из опубликованной литературы мы знаем, что аллогенные МСК обладают как иммуностимулирующим, так и иммунодепрессивным действием. Что мы должны определить, так это общий эффект. Могут ли аллогенные МСК, используемые у лошадей, оказывать противовоспалительное и анаболическое действие, или иммунное распознавание сводит на нет эти терапевтические преимущества?

Взаимодействие врожденной иммунной системы с аллогенными МСК

Каскад событий, который происходит, когда МСК сталкиваются с иммунной системой, можно разбить на фазы ответа иммунной системы.К ним относятся острая реакция со стороны врожденной иммунной системы, а затем слегка отсроченный специфический адаптивный иммунитет как клеточно-опосредованных, так и гуморальных (антител) ответов, которые приводят к клеткам долговременной памяти (20). Важно понимать, как на МСК влияет каждый из этих этапов, чтобы определить потенциал эффективности и побочные эффекты аллогенного лечения.

Врожденная иммунная система быстро и неспецифично реагирует на чужеродные антигены. Это включает высвобождение антимикробных ферментов и пептидов, активацию комплемента, привлечение воспалительных клеток, фагоцитоз и разрушение чужеродных патогенов и клеток (20).Эндотелиальные клетки являются одними из первых клеток, которые обнаруживают чужеродные патогены, что приводит к высвобождению хемокинов, которые позволяют кровеносным сосудам расширяться, что приводит к экстравазации и миграции фагоцитов, таких как нейтрофилы и макрофаги (20).

Дополнение

Система комплемента — важная часть врожденного иммунитета. Комплемент высвобождается из печени в кровь в неактивной форме и расщепляется, образуя активированную форму протеазами, полученными в результате воспаления.Компоненты комплемента могут напрямую связываться с аллоантигенами или использовать антитела для маркировки антигена для удаления (21). Затем чужеродная клетка удаляется путем формирования комплекса атаки на мембрану или облегчения фагоцитоза лейкоцитов (21, 22).

Если рассматривать только эффекты комплемента без учета действий других иммунных клеток, было показано, что этот неклеточный агент вызывает снижение жизнеспособности аллогенных МСК человека (22-24). Два исследования показали, что> 40% человеческих МСК, полученных из жировой ткани, были повреждены при культивировании с наивной человеческой сывороткой, содержащей активированный комплемент (23, 24).Другое исследование обнаружило минимальное повреждение МСК при добавлении только комплемента, но опосредованный комплементом фагоцитоз вызывал гибель МСК при добавлении моноцитов in vitro (22). Были созданы средства устранения опосредованной комплементом цитотоксичности, но до сих пор каждое из них требует манипуляции с МСК посредством нанесения на поверхность клеток материалов, ингибирующих комплемент (фактор H или N-гликолилнейраминовая кислота), что, вероятно, непрактично с точки зрения лицензирования. перспективы на данный момент (24, 25).CD59, молекула, обнаруженная на некоторых МСК, может предотвращать опсонизацию комплемента (22). Получение МСК с высокой поверхностной экспрессией CD59 также может быть потенциальным средством смягчения опосредованной комплементом гибели МСК (22).

О влиянии системы комплемента на МСК у лошадей еще не сообщалось.

нейтрофилов

Нейтрофилы являются наиболее многочисленными клетками врожденного ответа и часто первыми лейкоцитами, проникающими в аллогенную ткань (20, 26). Нейтрофилы рекрутируются в области воспаления эндотелием сосудов и, вероятно, рекрутируются в МСК с помощью хемокиновых белков, таких как CXCL8 (IL-8) (26, 27).После экстравазации в аллогенную ткань инфильтрация нейтрофилов приводит к повышению антигенности и снижению функции аллотрансплантата (28). Этого может не произойти, если МСК вводятся, поскольку МСК вызывают минимальную активацию нейтрофилов in vivo аллогенными МСК (29). Аллогенные МСК, по-видимому, обладают иммуномодулирующим действием в том смысле, что они могут подавлять активацию нейтрофилов, вызывая значительное снижение АФК, когда нейтрофилы были активированы до добавления МСК (28–31).

Хотя нейтрофилы по отдельности не активируются МСК, одним из наиболее тревожных эффектов врожденной иммунной системы у лошади является быстрый приток нейтрофилов после внутрисуставной (как аутологичной, так и аллогенной) инъекции МСК (8, 32).Многочисленные исследования, изучающие эффект инъекции МСК в суставы лошадей, показывают увеличение количества нейтрофилов в синовиальной жидкости в течение 48–72 часов после введения аутологичных и аллогенных стволовых клеток (8, 32–34). Увеличение выпота (по окружности сустава) с умеренным увеличением хромоты или без такового также происходит в аналогичные моменты времени (8, 32–34). Есть несколько факторов, мешающих этому вторжению нейтрофилов. Joswig et al. (32) показали, что это увеличение клеточной инфильтрации и набухания происходит в той же степени, когда замораживающая среда МСК (аутологичная сыворотка и 5% ДМСО) вводится отдельно без МСК, как при инъекции замороженной среды с аутологичными или аллогенными МСК.Авторы определили, что в этих случаях МСК не могут быть основной причиной нейтрофильной инфильтрации (32). Еще одним фактором, способствующим активации нейтрофилов, обнаруженным в более ранних исследованиях, является использование FBS в среде МСК (32). Наблюдается значительное увеличение количества ядросодержащих клеток в синовиальной жидкости суставов, в которые вводили аутологичные МСК, культивируемые с помощью FBS, по сравнению с аутологичными или аллогенными МСК, культивированными в сыворотке лошадей в течение последних 48 часов инкубации (32). Из-за этого открытия, где это возможно, исследования проводятся без этого смешивающего фактора.

Другая возможная причина притока нейтрофилов может быть связана с небольшой долей МСК в криоконсервированном или свежем образце МСК, которые становятся нежизнеспособными до введения (35). Активированные нейтрофилы участвуют в очистке апоптотических клеток; поэтому нейтрофилы попадают в сустав после инъекции мертвых клеток. Интересно, что поскольку апоптотические клетки подавляют провоспалительные функции нейтрофилов, поглощение апоптотических клеток нейтрофилами может способствовать разрешению воспаления в областях, где присутствуют мертвые клетки (36).Степень, в которой мертвые МСК вызывают приток нейтрофилов по сравнению с живыми МСК, неизвестна.

В исследовании другого типа МСК оказывали иммуносупрессивное действие на нейтрофилы в воспаленном суставе лошади (37). В этом исследовании липополисахарид (ЛПС) вводили в один сустав для стимуляции воспалительной реакции, а ЛПС и МСК, полученные из пуповины, вводили в контралатеральный сустав. В этом исследовании наблюдалось значительное снижение притока нейтрофилов в сустав после инъекции как МСК, так и ЛПС по сравнению с инъекцией только ЛПС (37).Интерпретация этих результатов заключается в том, что присутствие МСК подавляет активацию врожденной иммунной системы.

В целом, возникает беспокойство, когда лошадь лечится аутологическими или аллогенными МСК, а затем сустав резко опухает и / или хромает. Проще говоря, эта реакция называется «вспышкой»; кратковременная воспалительная реакция, которая проходит без лечения или с помощью противовоспалительных препаратов. Сообщалось, что обострения в клинических случаях происходят между 1.8 и 9% лошадей получали аутологичные или аллогенные МСК (38, 39). Ни в одном из этих исследований не наблюдалось никаких долгосрочных отрицательных эффектов. В исследованиях на людях с использованием аллогенных МСК и гиалуроновой кислоты уровень значительного выпота после внутрисуставной обработки коленного сустава составлял 25–53% (40, 41), в то время как при введении аутологичных МСК и гиалуроновой кислоты уровень выпота составлял 45% (42). . Когда использовалась только гиалуроновая кислота, 60% пациентов страдали от значительного выпота (40).

Хотя эти кратковременные случаи болезненности и отека могут беспокоить клиента, нет никаких доказательств долгосрочных негативных эффектов или отсутствия реакции на лечение (39, 40).Кроме того, поскольку лаборатории заменяют FBS в течение последних 48 часов культивирования, эти «вспышки» должны встречаться реже. Следовательно, приток нейтрофилов у лошади после лечения аллогенными МСК не является препятствием для использования аллогенных МСК.

Макрофаги

Макрофаги являются наиболее эффективным типом фагоцитов и способны уничтожать большое количество патогенов, включая чужеродные клетки (43). Когда аллогенные МСК человека культивируются с макрофагами, макрофаги становятся иммуносупрессивными, ингибируя естественные клетки-киллеры (NK) и толкая Т-лимфоциты по регуляторному пути (44).В настоящее время есть только два исследования на лошадях, в которых сообщалось о взаимных эффектах МСК и макрофагов. Кассано и др. (45) обнаружили минимальное влияние МСК на активированные макрофаги in vitro , показав, что МСК могут не обладать сильной иммунорегуляторной способностью дезактивировать макрофаги. Однако те МСК, которые подвергались воздействию активированных макрофагов, затем становились иммуносупрессивными в анализе пролиферации активированных Т-лимфоцитов (46). Хотя данные в этой области крайне ограничены, аллогенные МСК могут быть менее способны к иммуномодуляции активированных макрофагов (45).

Natural Killer Cells

Естественные клетки-киллеры являются частью врожденной иммунной системы, которая может вызывать гибель клеток за счет целевого высвобождения цитотоксинов (47). NK-клетки могут атаковать клетки, лишенные главного комплекса гистосовместимости (MHC) I на поверхности клеток (47). Поскольку полученные из костного мозга лошадиные МСК экспрессируют MHC I (48, 49), NK-клетки могут с меньшей вероятностью представлять угрозу для этих МСК. Любые гипотезы по этому поводу спорны на данный момент, поскольку отсутствуют соответствующие антитела для распознавания NK-клеток у лошади.Было обнаружено, что МСК способны подавлять цитотоксическую активность NK на модели гепатотоксичности мышей и с использованием человеческих клеток in vitro (50, 51).

Дендритные клетки

Дендритные клетки захватывают и обрабатывают аллоантигены и служат для активации адаптивной иммунной системы, представляя аллоантигены В- и Т-лимфоцитам (52). Дендритные клетки, культивируемые с аллогенными МСК мыши, заставляют дендритные клетки снижать поверхностную экспрессию стимулирующих молекул, включая CD80, CD83, CD86 и MHC II (53).В ответ на патогены эти молекулы обычно активируются, чтобы способствовать активации клеточного иммунитета. После взаимодействия дендритных клеток с аллогенными МСК мыши, дендритные клетки вызывают снижение пролиферации лимфоцитов в смешанных лимфоцитарных реакциях (53). Здесь мы видим доказательства ингибирования адаптивной иммунной системы через эффекты МСК на врожденные ответы.

Взаимодействие адаптивной иммунной системы с аллогенными МСК

Как упоминалось ранее, адаптивный иммунный ответ состоит из двух основных путей; один опосредован клетками, а другой опосредован антителами (т.э., гуморальный иммунитет). Т-лимфоциты необходимы для обоих путей. В гуморальном ответе адаптивной иммунной системы В-клетки или антигенпрезентирующие клетки, связанные с аллоантигенами в ассоциации с рецептором главного типа гистосовместимости II (MHC II), взаимодействуют с хелперными Т-клетками (т.е. CD4-Т-лимфоцитами) (54, 55). После взаимодействия с лимфоцитами CD4 В-клетки активируются, чтобы дифференцироваться в плазматические клетки, которые секретируют антитела к аллоантигену (55). Самые ранние антитела появляются в кровотоке после инвазии в организм менее чем через 1 неделю (48, 56), и эти антитела могут циркулировать в течение длительного времени (56, 57).Это может быть важно в клинических сценариях, когда требуется повторное лечение аллогенными лошадьми МСК.

Клеточно-опосредованный компонент адаптивного иммунного ответа требует цитотоксических Т-клеток (то есть Т-лимфоцитов CD8). Цитотоксические Т-клетки принимают участие как в прямом, так и в косвенном аллоиммунитете с клетками, несущими рецепторы MHC I, которые связаны с аллоантигеном. Таким образом, цитотоксические Т-клетки атакуют чужеродные для организма клетки или клетки, которые приняли чужеродный антиген.После распознавания патогена подмножество цитотоксических Т-лимфоцитов CD8 созревает с образованием Т-клеток памяти (58). Т-клетки памяти быстро реагируют на последующее распознавание антигена, вызывая удаление чужеродных антигенов даже много лет спустя (58). Как CD4 +, так и CD8 + лимфоциты важны при рассмотрении использования аллогенных МСК, поскольку эти иммунные клетки могут распознавать аллогенные МСК из-за их экспрессии MHC I и II.

Экспрессия MHC I и II на MSC

После некоторых дебатов о наличии основных маркеров гистосовместимости на MSC лошадей теперь известно, что экспрессия MHC I и II на MSC на клеточной поверхности варьирует от одного донора к другому и даже от одного образца MSC к другому (48, 49, 59).MHC I экспрессируется на всех MSC, полученных из костного мозга лошадей, хотя степень экспрессии варьирует (48). Напротив, некоторые МСК не экспрессируют антигены MHC II, тогда как другие имеют сильную положительную экспрессию (49, 59). Наиболее проблематично экспрессия MHC I и II при культивировании с чужеродными лимфоцитами, при культивировании МСК с воспалительными цитокинами или при дифференцировке МСК (46, 60–62). Экспрессия мотивов MHC I и II на МСК важна, поскольку они являются ключевыми клеточными маркерами, используемыми для аллоиммунитета иммунной системой хозяина, и экспрессия этих маркеров идентифицирует МСК как мишени для разрушения.Важна не только экспрессия этих молекул, но и степень сходства этих молекул между донором и реципиентом. Структура каждой молекулы MHC определяется гаплотипом человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) или лошадиного лейкоцитарного антигена (ELA) (63). Гаплотипирование лошадей проводят с использованием микросателлитов гена ELA (63). Гаплотип ELA и степень несоответствия определяют узнаваемость донорской клетки для иммунной системы реципиента. Следовательно, MSC, который экспрессирует MHC I или II, будет минимально иммуногенным, если гаплотип ELA «совпадает» с реципиентом (61, 64).

Ответы Т-лимфоцитов на МСК

Каков основной результат воздействия лимфоцитов на аллогенные МСК? Лимфоциты активированы или подавлены? Когда рассматривается подавление активированных лимфоцитов, исследования в подавляющем большинстве показали, что аллогенные МСК лошади способны предотвращать пролиферацию лимфоцитов в ответ на активирующий агент (фитогемаглютинин, чужеродные лейкоциты и т. Д.), Тем самым подавляя иммунный ответ (10, 11, 13, 65 ). Эта иммуносупрессия происходит после опосредованного МСК увеличения регуляторных Т-лимфоцитов (Treg), которые служат для ослабления адаптивного иммунного ответа и могут предотвратить отторжение чужеродных клеток хозяином (66).МСК секретируют иммуномодулирующие цитокины, включая трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), индоламин-2,3-дезоксигеназу 1, IL-2, IL-10, антагонист рецептора IL-1beta, фактор роста гепатоцитов и PGE2 (11, 67–70) . Эти цитокины служат для того, чтобы подтолкнуть Т-лимфоциты к созданию большего количества Т-регуляторных клеток и подавить активацию лейкоцитов (11, 70).

Было проведено множество исследований in vitro , изучающих поведение лимфоцитов после взаимодействия с МСК. Два исследования с использованием МСК лошадей показали, что как аутологичные, так и аллогенные МСК обладают равной иммуносупрессивной способностью при культивировании МСК с активированными лимфоцитами (11, 13).Это может указывать на то, что иммуносупрессия является преобладающим ответом по сравнению с иммуноактивацией аллогенными МСК. В другом исследовании изучали активированные лимфоциты и их взаимодействие с различными типами аллогенных МСК лошадей (59). Подавление лимфоцитов происходило при совместном культивировании МСК, экспрессирующих низкие уровни MHC II, но повышенная активация происходила при совместном культивировании МСК, экспрессирующих высокие уровни MHC II (59). Исследование с использованием 11 различных аллогенных продуктов MSC человека показало, что каждый протестированный продукт был способен к иммуносупрессии при культивировании с активированными лимфоцитами (65).Эти исследования показывают, что аллогенные МСК неоднократно демонстрировали способность подавлять активированные Т-лимфоциты. Следует признать, что каждое из этих исследований было выполнено in vitro , и предыдущие исследования на лошадях показали отсутствие корреляции в иммуномодулирующих свойствах между результатами in vitro и in vivo (59, 71).

Вызывают ли аллогенные МСК активацию неактивированных лимфоцитов? Colbath et al. (11) показали, что аллогенные и аутологичные МСК лошадей вызывают умеренную пролиферацию лимфоцитов in vitro , степень которой была одинаковой для обеих групп.Аналогичным образом, у людей пролиферация лимфоцитов происходит при совместном культивировании лимфоцитов с аллогенными МСК (72). Интересно, что в нескольких исследованиях на людях была обнаружена иммуносупрессивная форма антигена MHC I, называемая HLA-G, которая экспрессируется на некоторых МСК человека (9, 72, 73). Nasef et al. (73) обнаружили, что, добавляя антитело против HLA-G, эффективно подавляя его выполнение своей функции, активированные лимфоциты пролиферируют при смешивании с аллогенными МСК. Без нейтрализующего антитела аллогенные МСК человека предотвращают активацию лимфоцитов.Другая работа показала, что HLA-G вызывает подавление лимфоцитов и увеличивает количество иммуносупрессивных Treg (9). Эта форма HLA-G молекулы MHC I, которая обеспечивает врожденную способность предотвращать распознавание чужеродных клеток, вероятно, возникла из-за необходимости предотвратить атаку плода во время беременности (9, 73). Эта иммуносупрессивная изоформа MHC I, вероятно, существует в системе ELA, хотя никаких доказательств для лошади еще не опубликовано.

Вызывает ли повторное воздействие аллогенных МСК на Т-лимфоциты активацию лимфоцитов? Piggot et al.(74) совместно культивировали аллогенные МСК с лимфоцитами от лошадей, которые ранее подвергались воздействию аллогенных МСК и не обнаружили пролиферации лимфоцитов CD4 +, что свидетельствует об отсутствии клеток памяти CD4 +. Koi et al. (75) обнаружили, что системная популяция лимфоцитов CD8 +, а не лимфоцитов CD 4+, увеличивалась, когда лошадям второй раз вводили аллогенные МСК внутривенно. Это предполагает, что CD8 + Т-клетки памяти образуются при первоначальном воздействии, что приводит к пролиферации цитотоксических лимфоцитов при повторной инъекции МСК (75).

B-клетки и ответы аллоантител на MSC

Было показано, что продукция антител является ограничением для выживания аллогенных МСК. Существует значительная продукция антител к аллогенным МСК у разных видов (71, 76, 77). Barrachina et al. (62) обнаружили, что у всех лошадей, получавших внутрисуставные аллогенные несоответствующие МСК, после инъекции образовывались антитела. Pezzanite et al. (71) использовали МСК несовпадающего гаплотипа ELA и вводили эти клетки лошадям внутрикожно. Через 21 день у всех лошадей были синтезированы антитела против введенного им MSC типа ELA (71).Эти антитела способны нацеливаться на МСК для разрушения (64). Из шести протестированных лошадей одна также вызвала реакцию антител на другой тип ELA (71). Об этой перекрестной реактивности сообщалось ранее в литературе по человеку (78, 79).

Синтез антител, способных разрушать МСК после аллогенной обработки, может ограничивать выживаемость МСК и, следовательно, снижать эффективность терапевтического эффекта. Преодоление нежелательных последствий адаптивного иммунного ответа важно, когда требуется повторное лечение МСК, поскольку при введении могут присутствовать антитела к МСК (59).Существует несколько методов снижения выработки аллоантител. Один из способов продвинуться вперед — дать донорам и получателям типа ELA найти «подходящую» пару. Это сложно, поскольку существует не менее 50 вариантов гаплотипов ELA (63). Другой стратегией является ELA-типирование лошадей-доноров МСК и последующее лечение МСК другого гаплотипа. Используя этот метод, только лошади, у которых есть перекрестно-реактивные антитела, будут нести антитела против МСК во время лечения. Третий возможный метод основан на манипуляции с МСК для предотвращения экспрессии MHC I и II.Снижение экспрессии MHC I и II было успешно выполнено в MSC человека и мыши с использованием молекулярно-биологических методов (6, 80). Также было показано, что добавление TGF β2 снижает экспрессию MHC I и II (48).

Даже без этих методов для уменьшения эффектов основных молекул гистосовместимости, используемые в настоящее время МСК обеспечивают благоприятный лечебный эффект, несмотря на наличие аллоиммунитета (38, 81–86).

Аллогенное выживание MSC

in vivo

Существуют некоторые разногласия относительно того, есть ли значительный положительный эффект длительного выживания МСК в поврежденной ткани по сравнению с кратковременным эффектом.Одно исследование показало, что мертвые МСК, используемые для лечения ишемии-реперфузии сердца у мышей, имели такой же положительный эффект, как и жизнеспособные МСК (87). Это исследование показало, что влияние МСК на макрофаги вызывает улучшение сердечного выброса. Другое исследование с тем же методом сердечного инсульта обнаружило значительный эффект между выживаемостью МСК и улучшением сердечной функции (88). МСК в этом втором исследовании отслеживались в течение 30 дней, и было обнаружено, что они присутствуют в миокарде на протяжении всего периода исследования.Эти исследования кажутся противоречащими друг другу, но, возможно, это связано с методом улучшения функции, наблюдаемым в различных исследованиях. Иммуноопосредованный эффект может не требовать длительного выживания МСК, как предполагают некоторые отчеты (1, 88, 89), в то время как структурный эффект может потребовать длительного включения МСК.

Еще опубликовано несколько исследований на лошадях, посвященных продолжительности выживания аллогенных МСК. Кроме того, в значительной степени неизвестно, какой процент исходной дозы МСК, введенной пациенту, выживает в долгосрочной перспективе, но обычно считается, что это очень небольшая доля как для аутологичных, так и для аллогенных МСК (90, 91).Гость и др. (90, 91) обнаружили, что ~ 2% первоначально инъецированных аллогенных МСК, полученных из костного мозга лошади, выжили до 30 дней в поражении и 1% выжили до 60 дней в поражении (Таблица 1). Аллогенные МСК, полученные из костного мозга овцы, выживают не менее 6 недель после внутрисухожильной инъекции, хотя процент выживаемости не измерялся (таблица 1) (92). Человеческие МСК, введенные мышам, выживают более 5 месяцев при внутримышечном введении, 1–4 недели при подкожном или внутрибрюшинном введении и всего несколько дней при внутривенном введении (таблица 1) (93).Когда МСК, полученные из аллогенной жировой ткани, использовались внутрисуставно после индукции заболевания бедренно-большеберцового сустава, МСК выживали 10 недель у крыс и 14 недель у овец (Таблица 1) (94, 95). Экстраполируя данные этих исследований, оказывается, что аллогенные МСК выживают в течение более длительного периода в областях с более низкой васкуляризацией.

Таблица 1 . Соответствующие исследования выживаемости аллогенных МСК.

Результаты аллогенной терапии МСК при заболеваниях опорно-двигательного аппарата

Помимо возможных механизмов пагубного воздействия на МСК со стороны иммунной системы, необходимо учитывать результаты in vivo, клинических испытаний и экспериментальных исследований.Использование аллогенных МСК костного мозга для лечения заболеваний суставов стало популярным, вероятно, благодаря в основном положительным результатам (2, 96). Было описано крупное клиническое испытание 165 лошадей, получавших аллогенные МСК и плазму, богатую тромбоцитами (38). В этом отчете 45% случаев через 6 недель после лечения и 78% случаев через 18 недель вернулись к атлетизму, хотя в этом исследовании не было контрольной популяции (Таблица 2) (38). Исследование с использованием химически индуцированной модели артрита у лошади показало значительную активацию коллагена 2 типа и значительное снижение экспрессии медиаторов воспаления в хрящах через 6 месяцев после лечения, когда суставы, обработанные аллогенными МСК, сравнивали с суставами, не подвергавшимися лечению, хотя и незначительно. не наблюдалось ни общего, ни гистологического улучшения (таблица 2) (33).В аналогичном исследовании аллогенные МСК не вызывали значительного клинического улучшения при артрите, индуцированном ИЛ-1бета, однако это была очень острая и тяжелая воспалительная модель (таблица 2) (97). Дополнительные исследования аллогенных МСК, посвященные заболеваниям суставов у лошадей, показали положительные клинические и гистологические результаты с использованием МСК крови (81), неонатального происхождения (82) или жирового происхождения (таблица 2) (83). У людей с тяжелым остеоартрозом коленного сустава Vega et al. (40) показали улучшение функции и степени хряща на МРТ по сравнению с гиалуроновой кислотой при внутрисуставном использовании МСК.Экспериментально созданный артрит коленного сустава у кроликов улучшился при внутрисуставном лечении, но только тогда, когда животных лечили трижды, поскольку одной инъекции было недостаточно для улучшения результатов (98). Использование аллогенных МСК при заболеваниях суставов оказалось полезным, хотя в некоторых исследованиях это преимущество не было клинически значимым.

Таблица 2 . Соответствующие исследования на лошадях, оценивающие использование аллогенных МСК при клинических и экспериментальных заболеваниях опорно-двигательного аппарата.

Использование аллогенных МСК костного мозга для лечения поражений мягких тканей является многообещающим, когда лечение проводится непосредственно в поврежденную ткань. Клиническое исследование 40 лошадей, получавших МСК из жировой ткани по поводу повреждений сухожилий, показало, что 77% этих лошадей вернулись к полноценным спортивным функциям на том же или более высоком уровне, чем до травмы (таблица 2) (84). Другое исследование, в котором использовались 44 клинических случая поражения сухожилий или связок, показало, что аналогичная доля лошадей вернулась к атлетизму после аллогенной терапии МСК костного мозга (таблица 2) (85).Недавнее крупное клиническое исследование поражений мягких тканей на лошадях показало, что 18% лошадей получают повторные травмы в течение 2 лет после наблюдения (таблица 2) (86). Эти данные кажутся благоприятными по сравнению с 44% частотой повторных травм среди лошадей, получавших только отдых и простые методы реабилитации (99).

При оценке терапевтического потенциала аллогенных МСК на экспериментальных моделях поражений мягких тканей лабораторные животные были единственной популяцией, исследованной на сегодняшний день. Прямая инъекция в модель разрыва ахиллова сухожилия у крысы приводит к повышению эластичности и прочности обработанных сухожилий по сравнению с необработанными сухожилиями через 30 дней после лечения (100).Интратекальная инъекция МСК из костного мозга для лечения хирургически созданного дефекта во внутрисиновиальной части ахиллова сухожилия у овец не улучшает заживление обработанных сухожилий через 24 недели после травмы (101). Исследование с использованием аллогенных МСК, полученных из жировой ткани, на модели разрыва ахиллова сухожилия у крысы показало повышение прочности поврежденного сухожилия при воздействии на поражение МСК (102). На основании имеющихся на сегодняшний день данных видно, что при лечении аллогенными МСК улучшается заживление сухожилий, и использование этих методов лечения при поражениях сухожилий и связок лошадей является оправданным.

Повторное введение аллогенных МСК для лечения заболеваний

Было проведено несколько исследований, чтобы определить, является ли повторное введение аллогенных МСК более эффективным, чем однократное лечение. Как мы подробно описали, при повторном лечении у животного, вероятно, будут присутствовать антитела вместе с Т-клетками памяти (62, 71, 75). Было показано, что повторное лечение с использованием аллогенных МСК вызывает увеличение рекрутирования лейкоцитов при внутрисуставном применении (32). Одно исследование с использованием МСК пупочного происхождения не показало улучшения терапевтической эффективности, когда клинические случаи заболевания суставов лошадей лечили дважды с интервалом в 1 месяц по сравнению с теми суставами, которые лечили только один раз (82).Как обсуждалось ранее, одно исследование на кроликах не показало улучшения при артрите, когда было проведено только одно лечение МСК костного мозга, в то время как повторная терапия оказалась полезной (98). Напротив, исследование с использованием модели колита на мышах показало, что аллогенные МСК улучшили течение заболевания при начальном лечении, но когда мыши снова были поражены колитом, только сингенные МСК были полезны, а не аллогенные МСК, которые обеспечивали терапию при начальном лечении (103). . Распространено опасение, что повторная аллогенная терапия может привести к снижению терапевтического эффекта у лошади, и нам еще предстоит полностью ответить на этот вопрос.Судя по большому количеству исследований, показывающих иммунный ответ на взаимодействие МСК и лейкоцитов, адаптивный иммунитет, вероятно, ограничит функциональную способность аллогенных МСК при повторном введении, если не будут согласованы способы снижения экспрессии МНС.

Заключение

Аллогенные МСК обладают иммуностимулирующим и иммуносупрессивным действием. Резкие иммуносупрессивные эффекты наблюдаются при смешивании МСК с активированными нейтрофилами или активированными лимфоцитами (10, 11, 13, 28–31, 65).Аллогенные МСК распознаются врожденной и адаптивной ветвями иммунной системы, и их жизнеспособность может снижаться после распознавания иммунной системой (62, 64, 71). После инъекции у лошади возникает антительный ответ, который, вероятно, снизит их терапевтическую эффективность при повторном лечении (32, 62, 64, 103). Полученные из аллогенного костного мозга МСК могут выживать у реципиента в течение длительного времени при доставке в области с низкой васкуляризацией, такие как сухожилия и мышцы (88, 90, 93).

Имеются данные о том, что использование аллогенной терапии МСК полезно для пациента (38, 81–86, 103).Результаты нескольких исследований показали, что аллогенные МСК не вызывают более частых краткосрочных осложнений при использовании в качестве одноразовой терапии по сравнению с другими биологическими методами лечения (8, 32–34), и улучшение лабораторных методов будет продолжать снижать частоту возникновения побочные эффекты (32). Эти наблюдаемые до сих пор побочные эффекты не имеют никакого отношения к уровню успеха лечения (38, 40). Ответ, генерируемый современными методами лечения аллогенных МСК, которые могут не выжить в долгосрочной перспективе, является существенным, и его нельзя игнорировать.Потенциально более мощный ответ будет генерироваться от МСК, который минимально распознается иммунной системой реципиента и имеет более длительные временные рамки для оказания терапевтического эффекта (45). Изучаются методы снижения выработки аллоантител. Соответствие ELA может быть выполнено между реципиентом и донором. Молекулярные манипуляции с МСК для предотвращения экспрессии MHC I и II могут снизить иммунное распознавание. Если проводится повторная терапия МСК, изменение гаплотипа донорского МСК может минимизировать немедленный адаптивный иммунный ответ.Эти варианты заслуживают продолжения исследований для улучшения терапевтических преимуществ аллогенной терапии МСК.

Авторские взносы

JLK сконструировал рукопись. Рукопись редактировали CR, NP, EG и CWM. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Финансирование

Финансирование предоставлено за счет гранта New Zealand Equine Trust.

Конфликт интересов

JLK и CWM являются партнерами компании Advanced Regenerative Therapies New Zealand.

Остальные авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

2. Чахал Дж., Гомес-Аристизабаль А., Шестопалофф К. Лечение мезенхимальных стромальных клеток костного мозга у пациентов с остеоартритом приводит к общему уменьшению боли и симптомов и уменьшает синовиальное воспаление. Stem Cells Transl Med. (2019) 8: 746–57.DOI: 10.1002 / sctm.18-0183

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Уилсон А., Ходжсон-Гармс М., Фрит Дж., Дженевер П. Множественность мезенхимальных стромальных клеток: поиск правильного пути к терапии. Фронт Иммунол . (2019) 10: 1112. DOI: 10.3389 / fimmu.2019.01112

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Пеэтерс К.М., Лейс М.Дж., Рейман М., ван Ош Г.Дж.В.М., Бос ПК. Безопасность внутрисуставной клеточной терапии стволовыми клетками, выращенными в культуре человека: систематический обзор литературы. Osteoarthr Cartil. (2013) 21: 1465–73. DOI: 10.1016 / j.joca.2013.06.025

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Хуан Х. П., Людке А., Дхингра С., Го Дж., Сунь З., Чжан Л. и др. Нокдаун трансактиватора класса II ограничивает экспрессию основного комплекса гистосовместимости II, снижает иммунное отторжение и улучшает выживаемость аллогенных стволовых клеток костного мозга в инфаркте сердца. FASEB J . (2016) 30: 3069–82. DOI: 10.1096 / fj.201600331R

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7.Брохлин М., Кингхэм П.Дж., Новикова Л.Н., Новиков Л.Н., Виберг М. Влияние старения на нейротрофическую активность мезенхимальных стволовых клеток человека. PLOS ONE . (2012) 7: e45052. DOI: 10.1371 / journal.pone.0045052

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Арданас Н., Васкес Ф. Дж., Ромеро А., Ремаша А. Р., Баррачина Л., Санс А. и др. Воспалительный ответ на введение мезенхимальных стволовых клеток в экспериментальной модели лошади: эффект аутологичных, однократных и повторяющихся доз объединенных аллогенных клеток в здоровых суставах. BMC Ветеринарная лаборатория . (2016) 12:65. DOI: 10.1186 / s12917-016-0692-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Селмани З., Наджи А., Зиди И., Фавье Б., Гайфф Е., Оберт Л. и др. Секреция человеческого лейкоцитарного антигена-G5 мезенхимальными стволовыми клетками человека необходима для подавления функции Т-лимфоцитов и естественных киллеров, а также для индукции регуляторных Т-клеток CD4 + CD25highFOXP3 +. Стволовые клетки . (2008) 26: 212–22. DOI: 10.1634 / стволовые клетки.2007-0554

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10.Ремаша А.Р., Баррачина Л., Альварес-Аргуедас С., Ранера Б., Ромеро А., Васкес Ф. Дж. И др. Экспрессия генов, участвующих в иммунном ответе, и in vitro, иммуносупрессивный эффект лошадиных МСК. Вет Иммунол Иммунопатол . (2015) 165: 107–18. DOI: 10.1016 / j.vetimm.2015.04.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Colbath AC, Dow SW, Phillips JN, McIlwraith CW, Goodrich LR. Аутологичные и аллогенные мезенхимальные стволовые клетки лошадей обладают эквивалентными иммуномодулирующими свойствами in vitro .Разработка стволовых клеток . (2017) 26: 503–11. DOI: 10.1089 / scd.2016.0266

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Ге В., Цзян Дж., Арп Дж., Лю В., Гарсия Б., Ван Х. Генерация регуляторных Т-клеток и толерантность к аллотрансплантату почки, индуцированная мезенхимальными стволовыми клетками, связанными с экспрессией индоламин-2,3-диоксигеназы. Трансплантация . (2010) 90: 1312–20. DOI: 10.1097 / TP.0b013e3181fed001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13.Ранера Б., Антчак Д., Миллер Д., Дорошенкова Т., Райан А., Макилрайт К. В. и др. Донорские мезенхимальные стволовые клетки лошадей подавляют пролиферацию несовпадающих лимфоцитов. Ветеринар для лошадей J . (2016) 48: 253–60. DOI: 10.1111 / evj.12414

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Consentius C, Reinke P, Volk HD. Иммуногенность аллогенных мезенхимальных стромальных клеток: что было замечено in vitro и in vivo . Реген Мед .(2015) 10: 305–31. DOI: 10.2217 / rme.15.14

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Мораведж А., Карими М.Х., Герамизаде Б., Хоссейн Агдаи М., Кохи-Хосейнабади О., Эбрагимнежад С. Влияние мезенхимальных стволовых клеток на экспрессию ILT3 в спленоцитах мышей-реципиентов кожных трансплантатов. Iran J Immunol. (2016) 13: 274–88.

PubMed Аннотация | Google Scholar

16. Хосрави М., Карими М.Х., Агдаие М.Х., Калани М., Насериан С., Бидмешкипур А.Мезенхимальные стволовые клетки могут индуцировать регуляторные Т-клетки посредством модуляции miR-126a, но не miR-10a. Ген . (2017) 627: 327–36. DOI: 10.1016 / j.gene.2017.06.012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Дунавин Н., Диас А., Ли М., МакГирк Дж. Мезенхимальные стромальные клетки: каков механизм острой реакции «трансплантат против хозяина»? Биомедицина . (2017) 5:39. DOI: 10.3390 / biomedicines5030039

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20.Мерфи, KA. Основные понятия иммунологии. В: Janeways Immunobiology , 8-е изд., Нью-Йорк, Нью-Йорк: Garland Science (2012). п. 1–36.

Google Scholar

21. Мерфи, KA. Система комплемента и врожденный иммунитет. В: Janeways Immunobiology , 8-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Наука о гирляндах (2012), стр. 48–65.

Google Scholar

22. Гэвин К., Мейнке С., Хелдринг Н., Хек К.А., Ачур А., Якобей Э. и др. Система комплемента необходима для фагоцитоза мезенхимальных стромальных клеток моноцитами. Front Immunol. (2019) 10: 2249. DOI: 10.3389 / fimmu.2019.02249

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Li Y, Fung J, Lin F. Местное ингибирование комплемента улучшает жизнеспособность и функцию мезенхимальных стволовых клеток после введения. Мол тер . (2016) 24: 1665–74. DOI: 10.1038 / mt.2016.142

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Li Y, Qiu W, Zhang L, Fung J, Lin F. Нанесение фактора H на мезенхимальные стволовые клетки защищает клетки от повреждений, опосредованных комплементом и нейтрофилами. Биоматериалы . (2016) 102: 209–19. DOI: 10.1016 / j.biomaterials.2016.05.055

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Mardpour S, Hamidieh AA, Taleahmad S, Sharifzad F, Taghikhani A, Baharvand H. Взаимодействие между внеклеточными везикулами, происходящими из мезенхимальных стромальных клеток, и иммунными клетками за счет различного содержания белка. Дж. Клеточная Физиология . (2019) 234: 8249–58. DOI: 10.1002 / jcp.27669

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28.Mumaw JL, Schmiedt CW, Breidling S, Sigmund A, Norton NA, Thoreson M и др. Мезенхимальные стволовые клетки кошек и супернатант подавляют продукцию активных форм кислорода в культивируемых нейтрофилах кошек. Res Vet Sci. (2015) 103: 60–9. DOI: 10.1016 / j.rvsc.2015.09.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Миттал С.К., Машаги А., Амузегар А., Ли М., Фоулшем В., Саху СК, Чаухан СК. Мезенхимальные стромальные клетки подавляют эффекторные функции нейтрофилов в модели глазного воспаления на мышах. Invest Ophthalmol Vis Sci. (2018) 59: 1191–8. DOI: 10.1167 / iovs.17-23067

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Салами Ф., Тавассоли А., Мехрзад Дж., Пархам А. Иммуномодулирующие эффекты мезенхимальных стволовых клеток на лейкоциты с акцентом на нейтрофилы. Иммунобиология . (2018) 223: 786–91. DOI: 10.1016 / j.imbio.2018.08.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Jiang D, Muschhammer J, Qi Y, Kügler A, de Vries JC, Saffarzadeh M, et al.Подавление опосредованного нейтрофилами повреждения тканей — новый навык мезенхимальных стволовых клеток. Стволовые клетки . (2016) 34: 2393–406. DOI: 10.1002 / стержень.2417

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Джозвиг А.Дж., Митчелл А., Каммингс К.Дж., Левин Г.Дж., Грегори К.А., Смит Р. III и др. Повторная внутрисуставная инъекция аллогенных мезенхимальных стволовых клеток вызывает нежелательный ответ по сравнению с аутологичными клетками в модели лошади. Ресурс стволовых клеток .(2017) 8:42. DOI: 10.1186 / s13287-017-0503-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Баррачина Л., Ремаша А.Р., Ромеро А., Витория А., Альбареда Дж., Прадес М. и др. Оценка эффективности и безопасности повторного введения провоспалительных примированных аллогенных мезенхимальных стволовых клеток на модели химически индуцированного остеоартрита у лошадей. BMC Ветеринарная лаборатория . (2018) 14: 241. DOI: 10.1186 / s12917-018-1556-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34.Colbath AC, Dow SW, Hopkins LS, Phillips JN, McIlwraith CW, Goodrich LR. Аллогенная и аутологичная внутрисуставная инъекция мезенхимальных стволовых клеток здоровым лошадям: клинические и цитологические сравнения свидетельствуют о безопасности. Ветеринар для лошадей J . (2020) 52: 144–51. DOI: 10.1111 / evj.13136

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Чатцистаматиу Т.К., Папассавас А.С., Михалопулос Э., Гамалутсос С., Маллис П., Гонтика I и др. Оптимизация методов изолированной культуры и замораживания для сохранения свойств мезенхимальных стволовых клеток (MSC) желе Wharton: проверка банковского протокола MSC для банка пуповинной крови Греции. Переливание крови . (2014) 54: 3108–20. DOI: 10.1111 / trf.12743

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Эсманн Л., Идель С., Саркар А., Хеллберг Л., Бенен М., Мёллер С. и др. Фагоцитоз апоптотических клеток нейтрофильными гранулоцитами: снижение провоспалительных функций нейтрофилов в присутствии апоптотических клеток. J Immunol. (2010) 184: 391–400. DOI: 10.4049 / jimmunol.0

4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37.Уильямс Л. Б., Кениг Дж. Б., Блэк Б., Гибсон Т. В., Шариф С., Кох Т. Г.. Мезенхимальные стромальные клетки, полученные из аллогенной пуповинной крови лошади, уменьшают количество ядерных клеток синовиальной жидкости и вызывают легкое самоограничивающееся воспаление при оценке на модели синовита, индуцированного липополисахаридами. Ветеринар для лошадей J . (2016) 48: 619–25. DOI: 10.1111 / evj.12477

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Broeckx S, Suls M, Beerts C, Vandenberghe A, Seys B, Wuertz-Kozak K и др.Аллогенные мезенхимальные стволовые клетки как лечение дегенеративного заболевания суставов лошадей: пилотное исследование. Curr Stem Cell Res Ther. (2014) 9: 497–503. DOI: 10.2174 / 1574888X09666140826110601

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Феррис Д.Д., Фрисби Д.Д., Кисидей Д.Д., Макилрайт К.В., Гаага Б.А., Майор М.Д. и др. Клинические результаты после внутрисуставного введения мезенхимальных стволовых клеток костного мозга у 33 лошадей с травмой коленного сустава. Vet Surg. (2014) 43: 255–65. DOI: 10.1111 / j.1532-950X.2014.12100.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Вега А., Мартин-Ферреро М.А., Дель Канто Ф., Альберка М., Гарсия В., Мунар А. и др. Лечение остеоартроза коленного сустава аллогенными мезенхимальными стволовыми клетками костного мозга: рандомизированное контролируемое исследование. Трансплантация. (2015) 99: 1681–90. DOI: 10.1097 / TP.0000000000000678

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41.Гупта П.К., Чулликана А., Ренгасами М., Шетти Н., Пандей В., Агарвал В. и др. Эффективность и безопасность полученных из костного мозга взрослого человека, культивированных, объединенных аллогенных мезенхимальных стромальных клеток (Stempeucel®): доклинические и клинические испытания при остеоартрите коленного сустава. Артур Рес Тер . (2016) 18: 301. DOI: 10.1186 / s13075-016-1195-7

CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Ламо-Эспиноза Дж. М., Мора Дж., Бланко Дж. Ф., Гранеро-Мольто Ф., Нуньес-Кордова Дж. М., Санчес-Эченик С. и др.Внутрисуставная инъекция двух различных доз аутологичных мезенхимальных стволовых клеток костного мозга по сравнению с гиалуроновой кислотой при лечении остеоартрита коленного сустава: многоцентровое рандомизированное контролируемое клиническое исследование (фаза I / II). J Transl Med. (2016) 14: 246. DOI: 10.1186 / s12967-016-0998-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Chiossone L, Conte R, Spaggiari GM, Serra M, Romei C, Bellora F и др. Мезенхимальные стромальные клетки индуцируют специфические альтернативно активируемые макрофаги, способные подавлять как врожденные, так и адаптивные иммунные ответы. Стволовые клетки . (2016) 34: 1909–21. DOI: 10.1002 / стержень.2369

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Кассано Дж. М., Шнабель Л. В., Гудейл М. Б., Фортье Л. А.. Лицензированные МСК лошадей обладают хондропротекторным действием и демонстрируют усиленную иммуномодуляцию в воспалительной среде. Ресурс стволовых клеток . (2018) 9:82. DOI: 10.1186 / s13287-018-0840-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Кассано Дж. М., Шнабель Л. В., Гудейл М. Б., Фортье Л. А..Иммуномодулирующая функция МСК лошадей усиливается за счет праймирования через воспалительное микроокружение или лиганд TLR3. Vet Immunol Immunopathol. (2018) 195: 33–9. DOI: 10.1016 / j.vetimm.2017.10.003

CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Мерфи, KA. Индуцированные ответы врожденного иммунитета. В: Janeways Immunobiology , 8-е изд., Нью-Йорк, Нью-Йорк: Garland Science (2012). п. 75–98.

48. Берглунд А.К., Фишер МБ, Кэмерон, Калифорния, Пул1 Э.Дж., Шнабель Л.В.Трансформирующий фактор роста β2 подавляет поверхностную экспрессию главного комплекса гистосовместимости (MHC) I и MHC II на мезенхимальных стволовых клетках, полученных из костного мозга лошадей, без изменения других маркеров фенотипической поверхности клеток. Frontiers Vet Sci . (2017) 4:84. DOI: 10.3389 / fvets.2017.00084

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Камм Дж. Л., Парлейн Н. А., Райли К. Б., Джи Е. К., Диттмер К. Э., Макилрайт К. В.. Различия в экспрессии клеточных маркеров на мезенхимальных стволовых клетках, полученных из костного мозга лошадей, включая экспрессию антигена класса II главного комплекса гистосовместимости, связанные с типом крови и породами. PLOS ONE . (2019) 14: e0225161. DOI: 10.1371 / journal.pone.0225161

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Милосавлевич Н., Газдич М., Симович Маркович Б., Арсеньевич А., Нуркович Дж., Доличанин З. и др. Мезенхимальные стволовые клетки ослабляют острое повреждение печени, изменяя соотношение между продуцирующими интерлейкин 17 и регуляторными Т-клетками естественных киллеров. Трансплантация печени . (2017) 23: 1040–50. DOI: 10.1002 / lt.24784

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51.Ли Й, Цюй Й., Ву Й.Ф., Лю Л., Линь Х., Хуанг К. и др. Мезенхимальные стволовые клетки костного мозга подавляют активацию индуцированных аллогенными цитокинами киллеров / естественных киллеров посредством прямого или косвенного взаимодействия. Cell Biol Int. (2015) 39: 435–45. DOI: 10.1002 / cbin.10404

CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Zhang Y, Ge XH, Guo XJ, Guan SB, Li XM, Gu W. Мезенхимальные стволовые клетки костного мозга подавляют функцию дендритных клеток, секретируя галектин-1. Биомед Рез Инт .(2017) 2017: 3248605. DOI: 10.1155 / 2017/3248605

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Хаабет О.А., Твейта А.А., Фаускангер М., Шесволд Ф., Лорвик К.Б., Хофгаард П.О. и др. Как CD4 (+) Т-клетки обнаруживают и устраняют опухолевые клетки, в которых либо отсутствуют, либо экспрессируются молекулы MHC класса II? Front Immunol. (2014) 5: 174. DOI: 10.3389 / fimmu.2014.00174

CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Хики М.Дж., Валенсуэла, штат Нью-Мексико, Рид Э.Ф.Образование аллоантител и эффекторная функция после сенсибилизации к антигену лейкоцитов человека. Фронт Иммунол . (2016) 7:30. DOI: 10.3389 / fimmu.2016.00030

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Пей Дж., Коллиссон Э. У. Специфические секретирующие антитела клетки цыплят могут быть обнаружены через три дня, а В-клетки памяти — через три недели после заражения птичьим респираторным коронавирусом. Dev Comp Immunol. (2005) 29: 153–60. DOI: 10.1016 / j.dci.2004.06.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Вуд Б.А., Карвер С., Тройер Р.М., Элдер Дж. Х., Вандевуд С. Иммуноанализ микросфер домашних кошек: обнаружение антител во время инфицирования вирусом иммунодефицита кошек. J Immunol Methods. (2013) 396: 74–86. DOI: 10.1016 / j.jim.2013.08.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Akondy RS, Fitch M, Edupuganti S, Yang S, Kissick HT, Li KW, et al.Происхождение и дифференциация Т-клеток памяти CD8 человека после вакцинации. Природа . (2017) 552: 362–7. DOI: 10.1038 / природа24633

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Шнабель Л.В., Пеццанит Л.М., Антчак Д.Ф., Фелиппе М.Дж., Фортье Л.А. Мезенхимальные стромальные клетки, происходящие из костного мозга лошади, неоднородны по экспрессии MHC класса II и способны вызывать иммунный ответ in vitro . Stem Cell Res Ther. (2014) 5:13.DOI: 10.1186 / scrt402

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Hill JA, Cassano JM, Goodale MB, Fortier LA. Антигенность мезенхимальных стволовых клеток в воспаленной суставной среде. Am J Vet Res. (2017) 78: 867–75. DOI: 10.2460 / ajvr.78.7.867

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Barrachina L, Remacha AR, Romero A, Zaragozaa P, Vázqueza FJ, Rodellara C. Дифференциация мезенхимальных стволовых клеток, полученных из костного мозга лошадей, увеличивает экспрессию иммуногенных генов. Ветеринарная служба . (2018) 200: 1–6. DOI: 10.1016 / j.vetimm.2018.04.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Barrachina L, Cequier A, Romero A, Vitoria A, Zaragoza P, Vazquez FJ. Продукция алло-антител после внутрисуставного введения мезенхимальных стволовых клеток (МСК) на модели остеоартрита лошадей: эффект повторного введения, воспалительная стимуляция МСК и совместимость с лейкоцитарным антигеном лошади (ELA). Ресурс стволовых клеток .(2020) 11:52. DOI: 10.1186 / s13287-020-1571-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Миллер Д., Таллмэдж Р.Л., Биннс М., Чжу Б., Мохамуд Ю.А., Ахмед А. и др. Полиморфизм в экспрессированных локусах DQ и DR в пяти общих гаплотипах MHC лошадей. Иммуногенетика. (2017) 69: 145–56. DOI: 10.1007 / s00251-016-0964-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Берглунд А.К., Шнабель Л.В. Мезенхимальные стволовые клетки, полученные из костного мозга лошадей, не совпадающие с аллогенным основным комплексом гистосовместимости, нацелены на гибель цитотоксическими антителами против основного комплекса гистосовместимости. Ветеринар для лошадей J . (2017) 49: 539–44. DOI: 10.1111 / evj.12647

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Блум Д. Д., Чентанни Дж. М., Бхатиа Н., Эмлер К. А., Дриер Д., Леверсон Г. Е. и др. Воспроизводимый анализ иммунопотентности для измерения подавления Т-клеток, опосредованного мезенхимальными стромальными клетками. Цитотерапия. (2015) 17: 140–51. DOI: 10.1016 / j.jcyt.2014.10.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Ван И, Чжан А., Е З, Се Х, Чжэн С.Мезенхимальные стволовые клетки, полученные из костного мозга, ингибируют острое отторжение аллотрансплантатов печени крысы в ​​сочетании с размножением регуляторных Т-клеток. Протокол трансплантологии . (2009) 41: 4352–6. DOI: 10.1016 / j.transproceed.2009.08.072

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Прасанна С.Дж., Гопалакришнан Д., Шанкар С.Р., Васандан А.Б. Провоспалительные цитокины, IFNgamma и TNFalpha, по-разному влияют на иммунные свойства человеческого костного мозга и мезенхимальных стволовых клеток Wharton jelly. PLoS ONE. (2010) 5: e9016. DOI: 10.1371 / journal.pone.0009016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Клинкер М.В., Марклэйн Р.А., Ло Сурдо Дж.Л., Вей СН, Бауэр С.Р. Морфологические особенности стимулированных IFN-γ мезенхимальных стромальных клеток позволяют прогнозировать общую иммуносупрессивную способность. Proc Natl Acad Sci USA . (2017) 114: E2598–607. DOI: 10.1073 / pnas.1617933114

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69.Лю Ф., Цю Х., Сюэ М., Чжан С., Чжан Х, Сюй Дж. MSC-секретируемый TGF-бета регулирует стимулированную липополисахаридом M2-подобную поляризацию макрофагов через путь Akt / FoxO1. Ресурс стволовых клеток . (2019) 10: 345. DOI: 10.1186 / s13287-019-1447-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Дарлан Д.М., Мунир Д., Путра А., Юсуф Н.К. TGFβ1, высвобождаемый МСК, генерирует CD4 + CD25 + Foxp3 + в T-reg клетках PBMC СКВ человека. Дж. Формос Мед Ассо . (2021) 120: 602–8.DOI: 10.1016 / j.jfma.2020.06.028

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71. Пеццанит Л.М., Фортье Л.А., Антчак Д.Ф., Кассано Дж. М., Броснахан М. М., Миллер Д. и др. Аллогенные мезенхимальные стромальные клетки, происходящие из костного мозга лошадей, вызывают ответы антител in vivo . Ресурс стволовых клеток . (2015) 6:54. DOI: 10.1186 / s13287-015-0053-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

72. Montespan F, Deschaseaux F, Sensébé L, Carosella ED, Rouas-Freiss N.Остеодифференцированные мезенхимальные стволовые клетки из костного мозга и жировой ткани экспрессируют HLA-G и проявляют иммуномодулирующие свойства в условиях, несовместимых с HLA: последствия для терапии восстановления костей. Дж. Иммунол Рес . (2014) 2014: 230346. DOI: 10.1155 / 2014/230346

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Насеф А., Матье Н., Чапел А, Фрик Дж., Франсуа С., Мазурье С. и др. Иммунодепрессивные эффекты мезенхимальных стволовых клеток: участие HLA-G. Трансплантация . (2007) 84: 231–7. DOI: 10.1097 / 01.tp.0000267918.07906.08

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Пиготт Дж. Х., Исихара А., Веллман М. Л., Рассел Д. С., Бертоне А. Л.. Исследование иммунного ответа на аутологичные, аллогенные и ксеногенные мезенхимальные стволовые клетки после внутрисуставной инъекции у лошадей. Вет Иммунол Иммунопатол . (2013) 156: 99–106. DOI: 10.1016 / j.vetimm.2013.09.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75.Кол А., Вуд Дж. А., Каррад Холт Д. Д., Джиллет Дж. А., Боханнон-Уорсли Л. К., Пухальски С. М. и др. Множественные внутривенные инъекции аллогенных мезенхимальных стволовых клеток лошадей не вызывают системного воспалительного ответа, но изменяют субпопуляции лимфоцитов у здоровых лошадей. Ресурс стволовых клеток . (2015) 6:73. DOI: 10.1186 / s13287-015-0050-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. Гу Л.Х., Чжан Т.Т., Ли И, Янь Х.Дж., Ци Х., Ли Фр. Иммуногенность аллогенных мезенхимальных стволовых клеток, трансплантированных разными путями диабетическим крысам. Клетка Мол Иммунол . (2015) 12: 444–55. DOI: 10.1038 / cmi.2014.70

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

77. Owens SD, Kol A, Walker N, Borjesson DL. Лечение аллогенными мезенхимальными стволовыми клетками индуцирует у лошадей специфические аллоантитела. стволовых клеток, инт. (2016) 2016: 583010. DOI: 10.1155 / 2016/5830103

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78. Серни MF1, Ploegh HL, Schust DJ. Почему определенные антитела перекрестно реагируют с HLA-A и HLA-G: картирование эпитопов двух общих реагентов MHC класса I. Мол Иммунол . (1998) 35: 177–88. DOI: 10.1016 / S0161-5890 (98) 00026-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79. Гао Б., Ронг С., Порчерей Ф., Мур С., Жируар Т.С., Саидман С.Л. и др. Доказательства в поддержку вклада полиреактивных антител в реактивность сыворотки HLA. Трансплантация . (2016) 100: 217–26. DOI: 10.1097 / TP.0000000000000840

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

80. Соланд М.А., Бего М.Г., Коллетти Э., Порада С.Д., Занджани Э.Д., Сент-Джор С. и др.Модуляция иммуногенности мезенхимальных стволовых клеток человека посредством принудительной экспрессии белков цитомегаловируса человека. PLOS ONE . (2012) 7: e36163. DOI: 10.1371 / journal.pone.0036163

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

81. Broeckx SY, Seys B, Suls M, Vandenberghe A, Marien T, Adriaensen E, et al. Аллогенные хондрогенные мезенхимальные стволовые клетки лошадей являются эффективным средством лечения дегенеративных заболеваний суставов у лошадей. Разработка стволовых клеток .(2019) 28: 410–22. DOI: 10.1089 / scd.2018.0061

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

82. Magri C, Schramme M, Febre M, Cauvin E, Labadie F, Saulnier N. Сравнение эффективности и безопасности однократной и многократной внутрисуставной инъекции аллогенных неонатальных мезенхимальных стволовых клеток для лечения остеоартроза пястно-фалангового / плюснефалангового сустава у лошадей: клиническое пилотное исследование. PLoS ONE. (2019) 14: e0221317. DOI: 10.1371 / journal.pone.0221317

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

83. Delco ML, Goodale M, Talts JF, Pownder SL, Koff MF, Miller AD. Мезенхимальные стволовые клетки, отобранные интегрином альфа10бета1, смягчают прогрессирование остеоартрита в модели воздействия таранной кости у лошадей. Am J Sports Med. (2020) 48: 612–23. DOI: 10.1177 / 0363546519899087

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

84. Ван Лун В.Дж., Шеффер С.Дж., Генн Х.Дж., Хоогендорн А.С., Греве Дж.В.Клиническое наблюдение за лошадьми, получавшими аллогенные мезенхимальные стволовые клетки лошадей, полученные из пуповинной крови, по поводу различных заболеваний сухожилий и связок. Ветеринарный вопрос . (2014) 34: 92–7. DOI: 10.1080 / 01652176.2014.949390

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

85. Ланге-Консильо А., Тассан С., Коррадетти Б., Меуччи А., Перего Р., Биццаро ​​Д. и др. Изучение эффективности полученных из амниона по сравнению с мезенхимальными стромальными клетками костного мозга при повреждениях сухожилий и связок лошадей. Цитотерапия . (2013) 15: 1011–20. DOI: 10.1016 / j.jcyt.2013.03.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Beerts C, Suls M, Broeckx SY, Seys B, Vandenberghe A, Declercq J, et al. Теногенно индуцированные аллогенные мезенхимальные стволовые клетки периферической крови в аллогенной плазме, богатой тромбоцитами: 2-летнее наблюдение после лечения сухожилий или связок у лошадей. Передний Ветеринарный врач . (2017) 4: 158. DOI: 10.3389 / fvets.2017.00158

CrossRef Полный текст | Google Scholar

87.Vagnozzi RJ, Maillet M, Sargent MA, Khalil H, Johansen AKZ, Schwanekamp JA и др. В основе преимуществ терапии сердечными стволовыми клетками лежит острый иммунный ответ. Природа . (2020) 577: 405–9. DOI: 10.1038 / s41586-019-1802-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

88. Xia C, Cao J. Визуализация выживаемости и полезности предварительно дифференцированных аллогенных МСК в ишемическом сердце. Biochem Biophys Res Commun. (2013) 438: 382–7. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2013.07.084

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

89. Тассо Р., Иленго С., Куарто Р., Канседда, Р., Каспи Р. Р., Пеннеси Г. Мезенхимальные стволовые клетки паракринным образом индуцируют функционально активные Т-регуляторные лимфоциты и облегчают экспериментальный аутоиммунный увеит. Invest Ophthalmol Vis Sci. (2012) 53: 786–93. DOI: 10.1167 / iovs.11-8211

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

90. Приглашенный ди-джей, Смит MRW и ​​Аллен WR.Мониторинг судьбы аутологичных и аллогенных мезенхимальных клеток-предшественников, введенных в сухожилие поверхностного сгибателя пальцев рук лошадей: предварительное исследование. Equine Vet J. (2008) 40: 178–81. DOI: 10.2746 / 042516408X276942

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. Приглашенный ди-джей, Smith MRW, Allen WR. Эмбриональные стволовые клетки лошади и мезенхимальные стромальные клетки имеют разную выживаемость и характер миграции после их инъекции в поврежденное сухожилие поверхностного сгибателя пальца. Ветеринар для лошадей J . (2010) 42: 636–42. DOI: 10.1111 / j.2042-3306.2010.00112.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

92. Lacitignola L, Staffieri F, Rossi G, Francioso E, Crovace A. Выживание мезенхимальных стволовых клеток костного мозга, меченных красным флуоресцентным белком, в модели овечьего тендинита, индуцированного коллагеназой. Vet Comp Orthop Trauma. (2014) 27: 204–9. DOI: 10.3415 / VCOT-13-09-0113

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

93.Braid LR, Wood CA, Wiese DM, Ford BN. Внутримышечное введение увеличивает время пребывания мезенхимальных стромальных клеток по сравнению с другими путями. Цитотерапия . (2018) 20: 232–44. DOI: 10.1016 / j.jcyt.2017.09.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

94. Ли М, Ло Х, Ур Х, Лю В, Чжао Г, Чжан Х и др. In vivo Отслеживание мезенхимальных стволовых клеток, полученных из жировой ткани человека, после внутрисуставной доставки на модели остеоартрита у крыс. Ресурс стволовых клеток . (2016) 7: 160. DOI: 10.1186 / s13287-016-0420-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

95. Feng C, Luo X, He N, Xia H, Lv X, Zhang X и др. Эффективность и стойкость аллогенных мезенхимальных стволовых клеток, полученных из жировой ткани, в сочетании с гиалуроновой кислотой при остеоартрите после внутрисуставной инъекции на модели овцы. Ткань Eng Часть A . (2018) 24: 219–33. DOI: 10.1089 / ten.tea.2017.0039

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

96.Ван А.Т., Фэн Ю., Цзя Х. Х., Чжао М., Ю. Х. Применение терапии мезенхимальными стволовыми клетками для лечения остеоартрита коленного сустава: краткий обзор. Стволовые клетки мира J . (2019) 11: 222–35. DOI: 10.4252 / wjsc.v11.i4.222

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

97. Colbath AC, Dow SW, Hopkins LS, Phillips JN, McIlwraith CW, Goodrich LR. Однократные и многократные внутрисуставные инъекции в предплюсневой сустав аллогенных и аутологичных мезенхимальных стволовых клеток, полученных из костного мозга лошадей, безопасны, но не уменьшают острое воспаление в экспериментальной модели синовита интерлейкина-1β. Ветеринар для лошадей J . (2019) 52: 601–12. DOI: 10.1111 / evj.13222

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

98. Mahmoud EE, Adachi N, Mawas AS, Deie M, Ochi M. Множественные внутрисуставные инъекции аллогенных стволовых клеток костного мозга потенциально улучшают поражения колена, возникающие в результате хирургически индуцированного остеоартрита: исследование на животных. Костный сустав J . (2019) 101B: 824–31. DOI: 10.1302 / 0301-620X.101B7.BJJ-2018-1532.R1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

99.Дайсон SJ. Медицинское лечение тендинита поверхностных сгибателей пальцев: сравнительное исследование на 219 лошадях (1992-2000 гг.). Ветеринар для лошадей J . (2004) 36: 415–9. DOI: 10.2746 / 0425164044868422

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

100. Юксель С., Гулеч М.А., Гултекин М.З., Аданир О., Чаглар А., Бейтемур О. и др. Сравнение эффектов раннего периода мезенхимальных стволовых клеток костного мозга и богатой тромбоцитами плазмы на разрывы ахиллова сухожилия у крыс. Connect Tissue Res. (2016) 57: 360–73. DOI: 10.1080 / 03008207.2016.1189909

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

101. Хан М.Р., Дудия Дж., Дэвид Ф.Х., Де Годой Р., Мехра В., Хьюз Г. и др. Мезенхимальные стволовые клетки костного мозга не улучшают заживление внутрисиновиальных сухожилий, несмотря на приживление и перемещение в ниши внутри синовиальной оболочки. Stem Cell Res Ther. (2018) 9: 169. DOI: 10.1186 / s13287-018-0900-7

CrossRef Полный текст | Google Scholar

102.Ли С.Ю., Квон Б., Ли К., Сон Й.Х., Чанг С.Г. Терапевтические механизмы мезенхимальных стволовых клеток человека, полученных из жировой ткани, на модели повреждения сухожилия крысы. Am J Sports Med . (2017) 45: 1429–39. DOI: 10.1177 / 0363546517689874

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

103. Giri J, Galipeau J. Терапевтическая эффективность мезенхимальных стромальных клеток зависит от жизнеспособности, пути доставки и иммунного соответствия. Кровавый Совет . (2020) 4: 1987–97. DOI: 10.1182 / bloodadvances.2020001711

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Обработка и презентация антигена

| Британское общество иммунологии

Чтобы иметь возможность задействовать ключевые элементы адаптивного иммунитета (специфичность, память, разнообразие, различение себя / несамостоятельности), антигены должны быть обработаны и представлены иммунным клеткам. Презентация антигена опосредуется молекулами MHC класса I и молекулами класса II , обнаруженными на поверхности антигенпрезентирующих клеток (APC) и некоторых других клеток.

Молекулы

MHC класса I и класса II схожи по функциям: они доставляют короткие пептиды на поверхность клетки, позволяя этим пептидам распознаваться CD8 + (цитотоксическими) и CD4 + (вспомогательными) Т-клетками соответственно. Разница в том, что пептиды происходят из разных источников — эндогенных, или внутриклеточных, для MHC класса I; и экзогенный, или внеклеточный для MHC класса II. Существует также так называемая перекрестная презентация , в которой экзогенные антигены могут быть представлены молекулами MHC класса I.Эндогенные антигены также могут быть представлены MHC класса II, когда они расщепляются в результате аутофагии.

Рисунок 1. Путь презентации антигена класса I MHC.

MHC класс I презентация

молекул MHC класса I экспрессируются всеми ядросодержащими клетками. Молекулы MHC класса I собраны в эндоплазматическом ретикулуме (ER) и состоят из двух типов цепей — полиморфной тяжелой цепи и цепи, называемой β2-микроглобулином.Тяжелая цепь стабилизируется шапероном , калнексином до ассоциации с β2-микроглобулином. Без пептидов эти молекулы стабилизируются шаперонными белками : кальретикулином, Erp57, протеиндисульфидизомеразой (PDI) и тапазином. Комплекс TAP, тапазина, MHC класса I, ERp57 и кальретикулина называется комплексом загрузки пептидов (PLC). Тапазин взаимодействует с транспортным белком TAP (транспортером, связанным с презентацией антигена), который перемещает пептиды из цитоплазмы в ER.Перед тем, как попасть в ER, пептиды образуются в результате деградации белков, которые могут иметь вирусное или собственное происхождение. Распад белков опосредуется цитозольными и ядерными протеасомами, и полученные пептиды транслоцируются в ER с помощью TAP. TAP перемещает пептиды из 8–16 аминокислот, и им может потребоваться дополнительная обрезка в ER перед связыванием с молекулами MHC класса I. Возможно, это связано с присутствием ER-аминопептидазы (ERAAP), связанной с процессингом антигена.

Следует отметить, что 30–70% белков разрушаются сразу после синтеза (их называют DRiP — дефектные рибосомные продукты, и они являются результатом дефектной транскрипции или трансляции). Этот процесс позволяет очень быстро представить вирусные пептиды — например, вирус гриппа может распознаваться Т-клетками примерно через 1,5 часа после заражения. Когда пептиды связываются с молекулами MHC класса I, шапероны высвобождаются, и комплексы пептид-MHC класса I покидают ER для презентации на поверхности клетки.В некоторых случаях пептиды не связываются с MHC класса I, и их приходится возвращать в цитозоль для разложения. Некоторые молекулы MHC класса I никогда не связывают пептиды, и они также разрушаются системой ER-ассоциированной деградации белков (ERAD).

Существуют различные протеасомы, которые генерируют пептиды для представления MHC класса I: 26S протеасома , которая экспрессируется большинством клеток; иммунопротеасома , экспрессируется многими иммунными клетками; и тимус-специфическая протеасома , экспрессируемая эпителиальными клетками тимуса.

Презентация антигена

На поверхности отдельной клетки молекулы MHC класса I обеспечивают считывание уровня экспрессии до 10 000 белков. Этот массив интерпретируется цитотоксическими Т-лимфоцитами и клетками Natural Killer, что позволяет им отслеживать события внутри клетки и обнаруживать инфекцию и онкогенез.

Комплексы

MHC класса I на поверхности клетки могут диссоциировать со временем, и тяжелая цепь может быть интернализована. Когда молекулы MHC класса I интернализуются в эндосому, они входят в путь презентации MHC класса II.Некоторые молекулы MHC класса I могут быть переработаны и представлены эндосомными пептидами как часть процесса, который называется перекрестной презентацией .

Обычный процесс презентации антигена через молекулу MHC I основан на взаимодействии между Т-клеточным рецептором и пептидом, связанным с молекулой MHC класса I. Также существует взаимодействие между молекулой CD8 + на поверхности Т-клетки и участками, не связывающими пептид, на молекуле MHC класса I.Таким образом, пептид, представленный в комплексе с MHC класса I, может распознаваться только CD8 + Т-клетками. Это взаимодействие является частью так называемой «модели активации трех сигналов» и фактически представляет собой первый сигнал. Следующим сигналом является взаимодействие между CD80 / 86 на APC и CD28 на поверхности T-клетки, за которым следует третий сигнал — продукция цитокинов APC, который полностью активирует T-клетку для обеспечения специфического ответа.

Полиморфизм MHC класса I

Молекулы MHC класса I человека кодируются рядом генов — HLA-A, HLA-B и HLA-C (HLA означает «человеческий лейкоцитарный антиген», который является человеческим эквивалентом молекул MHC, обнаруженных у большинства позвоночных).Эти гены очень полиморфны, что означает, что каждый человек имеет свой собственный набор аллелей HLA. Следствием этих полиморфизмов является различная восприимчивость к инфекциям и аутоиммунным заболеваниям, которые могут быть результатом большого разнообразия пептидов, которые могут связываться с MHC класса I у разных людей. Кроме того, полиморфизм MHC класса I делает практически невозможным идеальное совпадение тканей между донором и реципиентом и, таким образом, ответственен за отторжение трансплантата.

Рисунок 2. Путь презентации антигена MHC класса II

MHC класс II презентация

молекул MHC класса II экспрессируются APC, такими как дендритных клеток (DC), макрофагов и B-клеток (и, при стимулах IFNγ, мезенхимальными стромальными клетками, фибробластами и эндотелиальными клетками, а также эпителиальными клетками). клетки и кишечные глиальные клетки). Молекулы MHC класса II связываются с пептидами, которые происходят из белков, деградированных в эндоцитарном пути.Комплексы MHC класса II состоят из α- и β-цепей, которые собраны в ER и стабилизированы инвариантной цепью (Ii). Комплекс MHC класса II и Ii транспортируется через Golgi в ​​отсек, который называется компартментом MHC класса II (MIIC). Из-за кислого pH протеазы катепсина S и катепсина L активируются и переваривают Ii, оставляя остаточный пептид Ii класса II (CLIP) в пептид-связывающей бороздке MHC класса II. Позже CLIP заменяют на антигенный пептид, полученный из белка, деградировавшего в эндосомном пути.Для этого процесса требуется шаперон HLA-DM, а в случае В-клеток — молекула HLA-DO. Молекулы MHC класса II, загруженные чужеродным пептидом, затем транспортируются к клеточной мембране, чтобы представить свой груз CD4 + Т-клеткам. После этого процесс презентации антигена с помощью молекул MHC класса II в основном следует той же схеме, что и для презентации MHC класса I.

В отличие от MHC класса I, молекулы MHC класса II не диссоциируют на плазматической мембране. Механизмы, которые контролируют деградацию MHC класса II, еще не установлены, но молекулы MHC класса II могут быть убиквитинизированы, а затем интернализованы в эндоцитарном пути.

Полиморфизм MHC класса II

Подобно тяжелой цепи MHC класса I, молекулы MHC класса II человека кодируются тремя полиморфными генами: HLA-DR, HLA-DQ и HLA-DP. Различные аллели MHC класса II могут использоваться в качестве генетических маркеров некоторых аутоиммунных заболеваний, возможно, из-за присутствующих в них пептидов.

Роль секретируемых факторов в иммунной регуляции, опосредованной стволовыми клетками

Основные моменты

•

Стволовые клетки продуцируют множество секретируемых факторов в различных условиях.

•

Факторы, секретируемые стволовыми клетками, регулируют иммунные клетки.

•

Факторы, секретируемые стволовыми клетками, модулируют иммунные клетки для восстановления гомеостаза тканей.

Abstract

Стволовые клетки обладают способностью к самообновлению и мультипотентной дифференцировке. Помимо своей роли в клеточной компенсации, стволовые клетки также являются богатым источником факторов роста, цитокинов, хемокинов, микро-РНК и экзосом, а также служат аптеками для поддержания гомеостаза тканей.Недавние исследования показали, что секретирование стволовых клеток регулируется местными воспалительными сигналами, и подчеркнули роль этих секреторных факторов в терапии, основанной на стволовых клетках. Важно отметить, что среда, кондиционированная стволовыми клетками, в отсутствие приживления стволовых клеток показала эффективность при лечении заболеваний, связанных с иммунными нарушениями. В этом обзоре мы суммируем последние достижения в понимании регуляторных эффектов факторов, секретируемых стволовыми клетками, на различные иммунные клетки, включая макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы, NK-клетки, Т-клетки и В-клетки.Мы также обсуждаем, как факторы, высвобождающие стволовые клетки, участвуют в инициировании, поддержании и разрешении воспаления. Глубокое понимание взаимодействия между секретируемыми стволовыми клетками факторами и иммунной системой приведет к новым стратегиям восстановления гомеостаза тканей и повышению эффективности лечения стволовыми клетками.

Аббревиатуры

МСК

мезенхимальные стволовые клетки

EGF

фактор роста эпидермиса

KGF

фактор роста кератиноцитов

VEGF-α

фактор роста эндотелия сосудов-α

TGF

трансформирующий фактор роста

a

MIP-

фактор роста

MIP-

1 антагонист рецептора

OFSC

орбитальные стволовые клетки жирового происхождения

OFSC-CM

OFSC условная среда

iNOS

индуцированная синтетаза оксида азота

IDO

индоламин-2,3-диоксигеназа

sTNF RII

растворимый рецептор TNF экспериментального типа II

EAE 9000 энцефаломиелит

CFSE

5,6-карбоксифлуоресцеиндиацетат сукцинимидиловый эфир

SOD3

Супероксиддисмутаза 3

GC-MSCs

MSCs, происходящие от рака желудка

MHC

маркеры самостоятельного мажорного комплекса гистосовместимости

HLA GUK5

HLA человека 9000

индуцированные плюрипотентные стволовые клетки

PKC-θ

протеинкиназа C-θ

PMA

форбол 12-миристат 13-ацетат

LIF

Фактор ингибирования лейкемии

СКВ

системная красная волчанка

LMSC

МСК, полученные из волчаночных мышей MRL / lpr

Ключевые слова

иммунных клеток

Immuntome

регулирование

Терапия стволовыми клетками

Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)

© 2017 Авторы.