Остеобластические метастазы в кости наиболее характерны для рака: Остеобластические и остеолитические очаги накопления радиоиндикатора при сцинтиграфии костей свидетельствуют о метастазах рака щитовидной железы

Содержание

Остеобластические и остеолитические очаги накопления радиоиндикатора при сцинтиграфии костей свидетельствуют о метастазах рака щитовидной железы

В Отдел РНД и ПЭТ ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России г. Москвы обратилась пациентка П. 60 лет для проведения остеосцинтиграфии с целью оценки отдаленного распространения метастазов рака щитовидной железы. Данный метод позволяет одномоментно при минимальной лучевой нагрузке обследовать весь скелет пациента, а не отдельную область.

Анамнез: в 2009 году во время диспансеризации при выполнении рентгенографии органов грудной клетки обнаружено затемнение в правом легком. При дообследовании компьютерная томография (КТ) подтвердила наличие новообразования в указанной области, после чего была проведена резекция правого легкого. По данным гистологии: метастаз папиллярного рака щитовидной железы. На основании комплексного обследования у пациентки диагностирован рак щитовидной железы с метастазами в лимфатические узлы шеи, которые были удалены хирургически (pT4N1M1). С 2009 по 2019 год пациентка прошла 13 курсов радиойодтерапии. На фоне лечения у пациентки сформировалась резистентность к радиоактивному йоду, в связи с чем назначена монохимиотерапия мультикиназными ингибиторами. В результате было достигнуто значительное снижение уровня онкомаркеров. В начале 2020 года химиотерапия была завершена. Однако у пациентки появились постоянные боли в костях. При КТ головы, шеи и органов грудной клетки выявлены: деструкция кортикальной пластинки правой лобной кости, множественные вторичные изменения (метастазы) в обоих легких и в лимфатических узлах средостения. Для оценки распространенности метастазов в костях пациентке была рекомендована остеосцинтиграфия с остеотропным радиофармпрепаратом (РФП).

В лаборатории радиоизотопной диагностики и терапии проведена сцинтиграфия скелета с Тс-99m-Пирфотех в передней и задней проекциях в режиме «все тело».

На полученных сцинтиграммах выявлены очаги повышенного накопления РФП (остеобластические) и очаги пониженного накопления РФП (остеолитические), что характерно для метастазов рака щитовидной железы.

Остеосцинтиграфия (сцинтиграфия костей скелета) – это современный метод лучевой диагностики, позволяющий при минимальной лучевой нагрузке для пациента оценить патологические изменения в костных тканях даже на ранней стадии. Метастазы в кости являются одним из вариантов гематогенного распространения опухолевого процесса. Чаще всего метастатическое поражение костей обнаруживается при раке молочной железы (от 47 до 85%), предстательной железы (от 33 до 85%), легкого (от 30 до 66%), почки (от 33 до 40%), щитовидной железы (от 28 до 60%). Благодаря высокой чувствительности остеосцинтиграфии к визуализации метастатического поражения скелета данное исследование назначают пациентам со злокачественными новообразованиями на разных этапах лечения.

Костные поражения, костные метастазы

Что вызывает костные боли?
Как диагностируют костные метастазы?
Как лечат костные боли?

Костные боли у онкологических больных обычно вызывают клетки злокачественной опухоли, которые проникли в кость – их называют костными метастазами. Костные боли часто являются первым признаком метастазов в кости, поэтому проводят проверки, подтверждающие этот диагноз. Лечение костных повреждений направлено на уменьшение болей, снижение риска переломов, лечение переломов и предупреждение или замедление развития дополнительных костных осложнений.

Что вызывает костные боли?

Часто встречаемая причина костных болей – метастатический рак. Распространение рака из его первоначального расположения в другую часть тела называют метастазами. Костные метастазы – это не новый или другой рак – он состоит из раковых клеток первичного рака, например, клетки рака груди, простаты, лёгких, почек или щитовидной железы, которые распространились в кости.

Раковые клетки могут распространяться, т.е. метастазировать по всему организму и в лимфатическую систему. Кости являются одним из наиболе часто встречаемых мест в организме, в которые метастазирует рак. Метастазы в кости обычно попадают с кровотоком. Раковые клетки отделяются от своего начального местарасположения и перемещаются по кровеносным сосудам, пока не прикрепятся к стенке сосуда малой капиллярной сети в костных тканях. Рак может также проникнуть в кость путём прямого врастания из близко расположенной опухоли, хотя это происходит гораздо реже, чем распространение через кровеносную сеть.

Боли в случае костного рака возникают вследствие того, что рак нарушает нормальное равновесие работы клеток в костях, вызывая изменение структуры костной ткани. В здоровой кости происходит постоянный процесс ремоделирования, т.е. происходит разрушение и восстановление костной ткани. Раковые клетки, распространившиеся в кость, нарушают это равновесие между работой остеокластов (клеток, которые разрушают кость) и остеобластов (клеток, которые образуют новую кость), вызывая либо ослабление, либо усиление образования кости. Эти нарушения могут затрагивать либо периост (плотная мембрана, покрывающая кость, называемая также костной плёнкой), либо стимулировать нервы в кости, вызывая боли.

Как диагностируют костные метастазы?

Как лечат костные боли?

Целью лечения болей, вызванных костными метастазами, является уменьшение болей, лечение переломов, уменьшение риска переломов, или замедление возникновения других осложнений. Методы лечения костных метастазов включают обезболивающие лекарства, бисфосфонаты, лучевую терапию и/или хирургическое лечение.

Обезболивающие медикаменты

Костные боли, вызванные костными метастазами, можно лечить различными лекарствами. Несмотря на то, что у 90% онкологических пациентов боли удаётся уменьшить, неконтролируемые, с опухолью связанные боли по-прежнему являются проблемой.

Рекомендации Всемирной Организации Здоровья (ВОЗ) по уменьшению болей, вызванных опухолью, указывают, что интенсивность болей у пациента, которая оценивается по шкале от 1 до 10 пунктов, определяет, какой вид обезболивающего препарата выбрать:

Лёгкие или средней тяжести боли (1-3 пункта): неопиоиды являются препаратами первого выбора в случае лёгких или средней тяжести болей. К этой группе лекарств принадлежит, например, парацетамол и нестероидные противовоспалительные средства (НПС), например, ибупрофен.
Средней тяжести или сильные боли (4-6 пунктов): пациентам с болями средней тяжести или сильными, которым не помогло лечение первого уровня, нужно принимать обезболивающие средства, принадлежащие к классу опиоидов, т. е., наркотические аналгетические средства. Медикаменты этого класса можно приобрести только по рецепту врача. Можно добавлять ацетаминофен или НПС.
Сильные боли (7-10 пунктов): пациентам с сильными болями, а также пациентам, которым предыдущее лечение боль не уменьшило, нужно назначать более сильное опиоидное средство (для его приобретения необходим рецепт особой учётности). В некоторых случаях может быть необходимо добавить медикаменты неопиоидного класса, например, аспирин, парацетамол, ибупрофен и другие средства, усиливающие обезболивание.

У обезболивающих лекарств могут быть побочные эффекты — сонливость, запоры, головокружение, тошнота и рвота. Облегчение от применения обезболивающих лекарств является кратковременным, и боли через короткое время могут возобновляться, поэтому их лучше всего принимать, когда боли только начинаются, или регулярно.

Бисфосфонаты

Группа медикаментов – бисфосфонаты – может эффективно уменьшать потерю костной ткани, которая возникает от метастатических поражений, уменьшать риск переломов и уменьшать боль. Бифосфонаты действуют, подавляя резорбцию или разрушение кости. На костную ткань непрерывно воздействуют два типа клеток: остеокласты, разрушающие старые клетки кости и остеобласты, которые её восстанавливают. В свою очередь, раковые клетки выделяют различные факторы, которые стимулируют активность остеокластов. Хотя точный механизм действия бифосфонатов до конца не ясен, считают, что они подавляют и уничтожают разрушающие клетки остеокласты, таким образом уменьшая распад костной ткани. Данные более 30 клинических исследований свидетельствуют, что у пациентов с костными метастазами, которые получали лечение бифосфонатами, меньше вероятность переломов, меньше потребность в лучевой терапии, меньше вероятность гиперкальцемии (повышенный уровень кальция в крови). В клинических исследованиях доказано, что бисфосфонаты предотвращают или замедляют изменение в кости и связанные с этим боли у пациентов. Чаще всего костные метастазы встречаются при:

Рак груди
Рак простаты
Рак лёгких
Миелома
Карцинома почки

Лучевая терапия

Лучевая терапия эффективно уменьшает костные боли и распространение рака в кости Лучевая терапия особенно эффективна, когда метастатические поражения локализованы только в какой-то одной области.

Один из видов лучевой терапии называется радио –медикаментозной терапией. Она включает инъекцию радиоактивного вещества, например стронция – 89, в вену. Это вещество прикрепляется к тем областям кости, где есть рак. Таким образом, направляя облучение непосредственно на поражённые участки кости, происходит уничтожение активных раковых клеток в кости и уменьшаются симптомы (боли). Возможными побочными эффектами радио-медикаментозной терапии являются уменьшение количества клеток крови (увеличенный риск кровотечения) и, в редких случаях, риск лейкоза.

Хирургическое лечение

Хирургическая операция необходима для стабилизации ослабленной кости, если существует риск перелома. Поражённуюметастазами кость можно укрепить металлическим стержнем, пластинами или шурупами.

симптомы и признаки, метастазы в костях при раке, лечение, прогноз, сколько живут

Метастазы в костях могут развиться абсолютно при любом злокачественном процессе, для некоторых раков это практически обязательная локализация, при других заболеваниях — редкость. В метастатическом рейтинге первое место по частоте встречаемости достанется метастазам в лёгкие, второе — печеночным очагам и третье — скелетным метастазам.

Метастазы в костях трудно лечатся и обещают боли, тем не менее, скелетные очаги менее прочих локализаций опухоли сокращают жизнь, но способны испортить её переломом или сдавлением спинного мозга.

Какими могут быть метастазы в костях?

По клинико-рентгенологическим признакам все костные очаги подразделяют на три группы:

остеобластические — с преобладанием уплотнения сверх физиологической меры, но дополнительно наросшая опухолевая ткань не придаёт кости прочности и может сдавливать проходящие по соседству нервы;
остеолитические — превалирует разрушение структуры и вероятность перелома увеличивается по мере разрастания рака;
смешанные — сочетание двух видов и это ситуация встречается чаще всего.

Практически не случает такого, чтобы у пациента были исключительно остеолитические или только остебластические очаги, как правило, диагностируется сочетание с превалированием либо разреженной литической, либо избыточной бластической структуры.

При каких раках развиваются?

Лидер среди всех злокачественных процессов, протекающих с метастатическим поражением скелета, миеломная болезнь — разрушение кости начинается в самом начале заболевания и в 100% клинических случаев отмечается множественная деструкция костной ткани.

При раке молочной и предстательной желёз у двух третей больных диагностируются скелетные метастазы, а патологоанатомические наблюдения выявляют вовлечение костей в злокачественный процесс практически у 90% пациентов. При раке молочной железы (РМЖ) превалируют смешанные и остеолитические варианты, при раке простаты — остеобластические.

Высокая частота метастазирования в кости отмечается при раке легкого, но при мелкоклеточном варианте — вдвое чаще и множественные костные дефекты, тогда как при немелкоклеточном — у 40% больных с тяготением к очагам единичным или солитарным, то есть единственному.

Каждый четвёртый, страдающий раком почки, имеет скелетные метастазы, при карциноме мочевого пузыря костные новообразования встречаются много реже.

При раке толстой кишки костное метастазирование выявляется у каждого восьмого больного, при раке желудка — не часто, поскольку раньше и обильнее рак поражает печень и брюшную полость. Рак кишечника тяготеет к мелкоочаговым и множественным вторичным образованиям.

Когда появляются скелетные метастазы?

При злокачественных процессах время появления метастазов в кости различается, тогда как скорость роста очага зависит исключительно от индивидуальных биологических характеристик опухолевой ткани, меняющихся под воздействием лечения и по мере раковой диссеминации.

При первичном обращении костные очаги при отсутствии других проявлений ракового процесса имеются едва ли у 20% пациентов, в подавляющем большинстве случаев опухолевое поражение костей признак диссеминации рака — распространения по системам или генерализации. При РМЖ, немелкоклеточной карциноме легких и раке толстой кишки именно так и происходит.

При раке предстательной железы нередко скелетная патология обнаруживается одновременно с опухолью простаты или в ближайшие сроки после диагностики неблагополучия в половой железе.

При карциноме почки часто сначала находят метастазы в костях и легочной ткани, а после обнаруживается первичная опухоль.

Какие отделы скелета поражаются чаще всего?

Локализация метастаза в кости определяется не нозологической принадлежностью первичной злокачественной опухоли, а функциональной нагрузкой и связанной с нею развитостью кровоснабжения. Множественные очаги в скелете более характерны для высоко агрессивного рака, единичные и тем более один метастаз свидетельствует в пользу благоприятного прогноза заболевания.

Чаще всего вторичные отсевы рака возникают в обильно питаемых кровью губчатых костях — позвонках, причём преимущественно в испытывающих высокую нагрузку поясничных и грудных отделах позвоночника.
Далее по частоте следуют метастазы в костях таза — почти половина всех случаев, типичные локализации — подвздошная и лонные кости.
Вполовину реже отмечается метастазирование в костях черепа и нижней конечности, где превалирует поражение бедренной кости.
Грудная клетка, преимущественно ребра и грудина, вовлекаются в злокачественный процесс практически в 30% случаев.

Клинические проявления костного метастазирования

Вопреки сложившимся мифам, скелетное метастазирование часто протекает без выраженной боли и даже вовсе без симптомов. Остеобластические очаги реже сопровождаются болевыми ощущениями, нежели остеолитические.

Опасные проявления метастатического костного поражения:

гиперкальциемия — значительное повышение концентрации кальция из-за разрушения костного матрикса приводит к тяжелейшему состоянию, требующему коррекции метаболизма фактически реанимационными мерами;
перелом — для возникновения достаточно разрушения половины поперечника кости или позвонка, каждому одиннадцатому пациенту с патологическим переломом необходима срочная хирургическая помощь;
синдром сдавления или компрессии спинного мозга осколками сломанного грудного или поясничного позвонка осложняется тяжелыми неврологическими нарушениями ниже зоны повреждения;
нарушение двигательной активности вплоть до паралича возможно при сдавлении спинного мозга в шейном отделе остеобластическим очагом или повреждении отломками при литическом разрушении.

Осложнения метастазирования в кости фатально отражаются на состоянии пациента и активно мешают проведению адекватного лечения, что может сократить срок жизни при безусловном отсутствии качества.

Почему возникает боль?

Боль обусловлена тремя причинами:

разрушением раковым конгломератом обильно иннервированной надкостницы;
раздражением в надкостнице болевых рецепторов биологически активными продуктами жизнедеятельности раковых клеток;
вовлечением в метастатический узел нервных окончаний мышц.

Невыносимая боль далеко не всегда связана со скелетным метастазированием, как правило, это следствие высокой агрессивности опухолевых клеток в терминальной стадии процесса, когда в крови огромна концентрация биологически активных веществ — цитокинов, которые буквально «жгут» нервные окончания даже не поражённых опухолью тканей.
При высокой степени злокачественности первичной опухоли болевой синдром отмечается чаще и более интенсивный. Наиболее наглядный пример, распространенные и постоянные боли в абсолютно целых костях при аденокарциноме легкого, операция с удалением пораженного легкого полностью излечивает боль.

Как обнаруживают метастазы в кости?

Диагностика скелетных повреждений не сложная, но высокотехнологичная, начинают с изотопного обследования — остеосцинтиграфии, выявляющей минимальные раковые новообразования. Затем засвеченные изотопом «горячие очаги» подвергают рентгенографии или, что лучше, компьютерной томографии (КТ). ПЭТ — «королева» доказательств, к сожалению, дорогое исследование, поэтому для контроля эффективности терапии не очень подходит.

Для выявления очагов в скелете маркеры костной резорбции не подходят, в практической онкологии активного применения не нашли.

Анализы крови позволяют заподозрить опухолевое поражение костного мозга, что часто сопровождает метастазирование в грудину.

Лечение скелетных поражений

Можно ли вылечить метастазы в костях? Однозначно лечением можно продлить жизнь при хорошем самочувствии. С одной стороны, скелетные поражения — манифестация распространения рака по организму, с другой — признак относительно благоприятного прогноза заболевания при отсутствии опухоли в других тканях и висцеральных (внутренних) органах, что даёт годы жизни при стабилизации процесса.

На этапе костного метастазирования вопрос о радикальном лечении уже не стоит, но операция не исключается при благоприятной гистологической структуре и солитарном — единственном костном поражении. Так при раке легкого или почки с метастазом в плечевую кость или бедро можно выполнить одномоментное вмешательство с удалением больного органа и резекцией кости с протезированием, но после нескольких месяцев химиотерапии.

Химиотерапия — главный метод лечения костных поражений, лекарственная схема определяется первичной опухолью. При раке молочной и предстательной железы хорошие результаты демонстрирует гормональная терапия.

Дополнение химиотерапии локальным облучением позволяет повысить общий результат терапии, снять боль и уменьшить вероятность перелома. Так при поражении шейных позвонков лучевая терапия обязательна уже на первом этапе.

Операция необходима при угрозе сдавления (компрессии) спинного мозга поломанным позвонком, как правило, удаляется поражённая часть позвонка — ламинэктомия. При длительной — более полугода стабилизации в результате химиотерапии можно поставить вопрос об удалении поражённой кости конечности с заменой на протез, если больше нет других проявлений рака.

Зачем нужны бисфосфонаты?

Использование бисфосфонатов при метастатическом поражении скелета стало стандартом адекватной терапии.

Человеческие кости постоянно обновляются: остекласты разрушают, а остеобласты наращивают ткани, в норме процессы уравновешены, в присутствии злокачественной опухоли остеокласты приобретают избыточную активность. Бисфосфонаты по своему строению схожи с костным матриксом, поэтому после введения в организм направляются в кости, где губительно действуют на активизированные раковыми продуктами остеокласты, параллельно снимая боль и оберегая от переломов.

Бисфосфонатами можно лечиться около двух лет, при утрате чувствительности к ним аналогичную роль выполняет моноклональное тело деносумаб. Демосумаб и бисфосфонаты относят к остеомодифицирующим агентам (ОМА).

Для назначения ОМА недостаточно выявления «горячих» очагов при остеосцинтиграфии, их применяют при доказанном рентгенологическими методами опухолевом поражении.

Химиотерапия и ОМА — основные методы лечения скелетных поражений, но не единственные. Лечение костных метастазов должно быть комплексным, только комбинацией облучения и лекарств, с коррекцией метаболизма и присоединением паллиативной хирургии можно избавить от боли и вернуть пациенту активную жизнь.

Когда и что нужно и возможно в каждом конкретном клиническом случае онкологического заболевания знают специалисты нашей клиники. Узнайте больше, звоните:

Список литературы:

Алиев М.Д., Тепляков В.В., Каллистов В.Е., Валиев А.К., Трапезников Н.Н. / Современные подходы к хирургическому лечению метастазов злокачественных опухолей в кости// Практическая онкология, № 1(5) (март), 2001
Белозерова М. С., Кочетова Т. Ю., Крылов В. В. Практические рекомендации по радионуклидной терапии при метастазах в кости // Злокачественные опухоли, № 4, 2016, Спецвыпуск 2.
Кондратьев В.Б., Мартынюк В.В., Ли Л.А. / Метастазы в кости: осложненные формы, гиперкальциемия, синдром компрессии спинного мозга, медикаментозное лечение// Практическая онкология, № 2 (июнь), 2000
Манзюк Л.В., Багрова С. Г., Копп М.В., Кутукова С.И., Семиглазова Т.Ю/ Использование остеомодифицирующих агентов для профилактики и лечения патологии костной ткани при злокачественных новообразованиях // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2017 (том 7)
Снеговой А. В., Багрова С. Г., Болотина Л. В., Владимирова Л. Ю., Горбунова В. А., Когония Л. М./ Профилактика и лечение патологии костной ткани остеомодифицирующими агентами (ОМА) при злокачественных новообразованиях // Злокачественные опухоли, № 4, 2016, Спецвыпуск 2.

Современные возможности остеомодифицирующей терапии при метастазах в кости | Снеговой А.

В., Кононенко И.Б.

Статья посвящена современным возможностям остеомодифицирующей терапии при метастазах в кости

Молекулярные механизмы метастазирования

Процесс костного метастазирования остается предметом активного научного поиска. Еще в 1889 г. S. Paget предложил теорию «семян и почвы», которая предполагает, что для роста опухолевой клетки (семя) требуется соответствующая микросреда (почва). Клетки первичной опухоли проходят достаточно большой путь в процессе метастазирования. Проникая через внеклеточный матрикс и мембрану ангиолимфатических сосудов, опухолевые клетки попадают в системный кровоток. В процессе метастазирования большая часть опухолевых клеток погибает, т. к. они не способны выжить в этой микросреде. Оставшиеся клетки подвергаются защитному воздействию иммунной системы и других факторов (рН, оксигенация). Лишь единичные опухолевые клетки попадают в будущий метастатический очаг (преметастатическую нишу). При метастазировании в кости первичная опухоль активирует различные белки и цитокины (p27, p130, HIF-1, VEGF-A, TNF-α, TGF-β), которые способствуют выбросу в системный кровоток гемопоэтических и мезенхимальных стволовых клеток. Именно эти клетки создают необходимые условия для выживания опухоли в преметастатической нише. В некоторых случаях циркулирующие опухолевые клетки, попадая с током крови в нишу гемопоэтических стволовых клеток, переходят в состояние спячки и могут служить источником прогрессирования спустя многие годы.

Формирование костных метастазов происходит в результате воздействия различных факторов роста и морфогенетических белков. В зависимости от их типа формируются остеолитические или остеобластические очаги. Остеокласты секретируют PTHrP (пептид, связанный с гормоном щитовидной железы), COX-2, FGF, TNF, IL-1, IL-6, IL-8, IL-11 — факторы, которые подают сигнал остеобласту для секреции RANKL (лиганд для активатора рецептора нуклеотидного фактора-B). При участии RANKL происходит дифференцировка, выживание остеокластов. Последние активируют резорбцию кости и выброс факторов роста IGF-I, TGF-β, что приводит к дальнейшей пролиферации клеток рака молочной железы (РМЖ) и секреции PTHrP. Формирование костных метастазов при раке предстательной железы (РПЖ) происходит путем экспрессии остеобластстимулирующих факторов, таких как эндотелин-1, фактор роста тромбоцитов, инсулиноподобный фактор роста, и морфогенетических белков (рис. 1).

Факторы роста, секретируемые опухолью, вне зависимости от типа метастазов приводят к подавлению выброса остеопротегерина — антагониста RANKL, таким образом замыкается порочный круг взаимодействия опухоли с костным микроокружением [1].

Механизмы взаимодействия между клетками множественной миеломы и костной тканью

Несколько иные молекулярные механизмы лежат в основе взаимодействия между клетками множественной миеломы (КМ) и костной тканью [2].

КМ растут в костном микроокружении, при этом ключевую роль играют остеобласты, которые осуществляют прямое регулирование костномозговой ниши. Остеобласты секретируют декорин (decorin), который вызывает арест клеточного цикла и апоптоз КМ (обозначено буквой «A» на рис. 2). В ответ КМ подавляют активность остеобластов через фактор DKK1 (Dickkopf-1), который блокирует путь, необходимый для процессов ремоделирования костной ткани. В свою очередь, остеобласты привлекают иммунные клетки в костный мозг (буква «В» на рис. 2), где они могут оказывать противоопухолевый эффект. Однако привлечение T-reg клеток и супрессорных клеток миелоидного происхождения может оказывать потенцирующее действие на рост КМ за счет ингибирования противоопухолевого иммунного ответа. Увеличение активности остеобластов приводит к активации остеокластов, которые способствуют выживанию и пролиферации КМ, но КМ активируют остеокласты (буква «С» на рис. 2). Важным стимулом развития КМ является позитивное влияние мезенхимальных стволовых клеток на баланс остеобластов и адипоцитов (клеток жировой ткани) (буква «D» на рис. 2). Вклад костномозговых адипоцитов является предметом активного научного поиска. На сегодняшний день известно, что они способны подавлять нормальный гемопоэз, что приводит к развитию КМ (буква «Е» на рис. 2). Адипоциты периферической жировой ткани в условиях избыточного накопления могут индуцировать системное воспаление и вызывать высвобождение адипокинов и эстрогена, что обеспечивает рост и выживание КМ (буква «F» на рис. 2).

События, связанные с костной системой

Метастазы в кости скелета имеют молекулярную детерминированность и высокую частоту поражения определенных отделов костной системы [3].

Наиболее часто костные метастазы локализуются в позвоночнике, костях таза, ребрах, бедренной и плечевой кости (рис. 3). Очевидно, магистральный тип кровоснабжения, богатая артериовенозная сеть, кинетика движения способствуют активному метастазированию в эти участки костной системы, что и определяет высокую частоту развития скелетных осложнений.

Для обозначения осложнений, связанных с метастазами в кости, используют термин «события, связанные с костной системой» (ССКС). ССКС объединяют: 1) патологический перелом; 2) потребность в лучевой терапии; 3) необходимость оперативного лечения; 4) компрессию спинного мозга; 5) гиперкальциемию. Частота ССКС в зависимости от типа опухоли представлена в таблице 1 [1, 4].

Лучевая терапия и оперативное лечение — методы, которые часто применяют при наличии или угрозе патологического перелома, а также в случае интенсивного болевого синдрома.

ССКС негативно влияют на выживаемость онкологических больных. В одном из больших популяционных исследований (n=36 000) на протяжении 9 лет оценивали общую выживаемость больных РМЖ. Медиана общей выживаемости у пациентов с метастазами в кости составила 16 мес., при наличии ССКС — лишь 7 мес. [5]. В другом исследовании показано, что ССКС встречаются у каждого четвертого больного раком легкого с метастазами в кости, при этом медиана выживаемости у них составила около 6 мес. [6].

Диагностика поражения костной ткани опухолевым процессом

Для выявления метастазов в кости скелета используют лучевые методы диагностики и биохимические маркеры. Оценка костного поражения имеет огромное значение для выбора метода лечения и прогноза, поскольку при размере метастатического очага >1 см потеря минеральной плотности костной ткани (МПКТ) составляет около 50% [4]. Объективным лучевым методом диагностики является остеосцинтиграфия. Повышенное накопление радиоизотопов отражает метаболическую реакцию, происходящую при злокачественных, травматических и воспалительных заболеваниях. Метод позволяет идентифицировать участки поражения костей гораздо раньше, чем при использовании рентгеновского исследования, т. к. в патогенезе развития костных метастазов важная роль отводится усилению кровообращения в месте формирования нового очага. Тем не менее выявленные очаги гиперфиксации радиоизотопов с целью верификация метастазов в кости исследуют с помощью рентгена, компьютерной или магнитно-резонансной томографии (МРТ) [7].

Спиральная компьютерная томография (СКТ) обладает высокой специфичностью и позволяет увидеть очаги деструкции или уплотнения костной ткани, а также распространение на мягкие ткани при выходе метастатического процесса за пределы костных структур. Преимущество СКТ доказано при диагностике вертебральных метастазов, локальных методах лечения (введение костного цемента) и проведении биопсии [4, 7].

Наиболее эффективным методом лучевой диагностики является МРТ, сочетающая в себе высокую чувствительность и специфичность, что обусловлено способностью выявлять метастазы на этапе опухолевой инфильтрации костного мозга [7]. МРТ является наиболее информативным методом исследования в случае компрессии спинного мозга и необходимости проведения лучевой терапии [4].

Совмещение одномоментных изображений, получаемых при радиоизотопном исследовании и КТ, позволяет установить характер изменений в структуре метастаза и оценить интенсивность костного метаболизма. Однако в рутинной практике метод используется редко в связи с ограниченной доступностью [8].

Применение позитронно-эмиссионной томографии при метастатическом поражении костной системы является предметом научного поиска [4].

В настоящее время во многих исследованиях активно изучаются биохимические маркеры костного метаболизма, которые важны при диагностике костных метастазов, определении риска скелетных осложнений, а также при мониторинге лечения и смерти. Основные маркеры формирования и резорбции кости представлены ниже [9].

Маркеры костного метаболизма (формирования и резорбции кости)

Маркеры формирования кости

BALP (Bone-specific alkaline phosphatase) — специфичная для кости щелочная фосфатаза;

OC (Osteocalcin) — остеокальцин;

PINP (Amino-terminal propeptide of type I procollagen) — аминотерминальный пропептид проколлагена I типа;

PICP (Carboxy-terminal propeptide of type I procollagen) — карбокситерминальный пропептид проколлагена I типа.

Маркеры резорбции кости

Коллагеновые:

PYD (Pyridinoline) — пиридинолин;

DPD (Deoxypyridinoline) — дезоксипиридинолин;

Hyp (Hydroxyproline) — гидроксипролин;

СTX-I (ICTP) (Carboxy-terminal crosslinked telopeptide of type I collagen) — карбокситерминальный телопептид поперечных связей коллагена I типа;

NTX-I (Amino-terminal crosslinked telopeptide of type I collagen) — аминотерминальный телопептид поперечных связей коллагена I типа;

HELP (Collagen I α 1 helicoidal peptide) — коллаген I α 1 геликоидный пептид.

Неколлагеновые:

BSP (Bone sialoprotein) — костный сиалопротеин.

Ферменты остеокластов:

TRAcP (Tartrate-resistant acid phosphatase) — тартрат-резистентная щелочная фосфатаза;

Cathepsins — катепсины.

Терапия пациентов с метастатическим поражением костей

Для лечения костных метастазов используется мультидисциплинарный подход, который включает специфическое противоопухолевое лечение: химиотерапию,

гормональную терапию, лучевую терапию, хирургические пособия, анальгетики и остеомодифицирующие агенты.

Остеомодифицирующие агенты

Бисфосфонаты

Многочисленные экспериментальные и клинические исследования в области биологии костных метастазов позволили более 30 лет назад создать класс препаратов, способных подавлять костную резорбцию, которые были названы бисфосфонатами. Это аналоги эндогенного пирофосфата костного матрикса, в котором атом кислорода замещен на атом углерода, необходимый для связывания гидроксиапатита. Наличие или отсутствие в боковой цепи различных бисфосфонатов атома азота определяет их активность и побочные реакции, а гидроксильный остаток обеспечивает сродство к кристаллам кальция и минеральному веществу костной ткани. Механизм действия бисфосфонатов заключается в нарушении нескольких важных этапов метаболизма остеокластов — подавлении их активности и созревания, а также активации апоптоза. Кроме того, бисфосфонаты нарушают адгезию опухолевых клеток к костному матриксу, подавляют их миграцию, инвазию и ангиогенез [10, 11].

Бисфосфонаты делятся на 2 основных класса: 1) не содержащие азота (этидронат, клодронат, тилудронат) и 2) азотсодержащие (алендронат, ибандронат, памидронат, золедроновая кислота).

Наиболее активна из них золедроновая кислота, единственный бисфосфонат, содержащий 2 атома азота. После внутривенного введения золедроновая кислота быстро перераспределяется в костной ткани и, подобно другим бисфосфонатам, локализуется преимущественно в местах ее ремоделирования. Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтетаза (ФПС), при этом не исключается возможность других механизмов действия золедроновой кислоты. Продолжительный период действия этого препарата определяется высоким аффинитетом к активному центру ФПС и выраженным сродством к минерализованной костной ткани [12].

Помимо ингибирующего действия на резорбцию костной ткани золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата при метастазах в кости.

Золедроновая кислота in vivo: ингибирует резорбцию костной ткани остеокластами, изменяет микросреду костного мозга, приводит к снижению роста опухолевых клеток, проявляет антиангиогенную активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается, в частности, выраженным снижением болевых ощущений.

Золедроновая кислота in vitro: ингибирует пролиферацию остеобластов, проявляет прямую цитостатическую и проапоптотическую активность и синергичный цитостатический эффект во взаимодействии с противоопухолевыми препаратами, антиадгезивную и антиинвазивную активность. Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении КМ и РМЖ, а также уменьшает проникновение клеток РМЖ человека через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и животных и оказывает антиангиогенное действие. На экспериментальных моделях ускоренной остеорезорбции при длительном применении золедроновой кислоты показано, что она значительно ингибирует костную резорбцию без нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани, дозозависимо уменьшает активность остеокластов и частоту активации новых очагов ремоделирования как в трабекулярной (губчатой), так и в кортикальной (компактной) костной ткани, не вызывая образования волокнистой костной ткани и аберрантной аккумуляции остеоида, а также дефектов минерализации костной ткани [12].

У пациентов с РМЖ, РПЖ и другими солидными опухолями с метастатическим поражением костной ткани золедроновая кислота предотвращает развитие патологических переломов, компрессии спинного мозга, снижает потребность в лучевой терапии и оперативных вмешательствах, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат золедроновой кислоты в дозе 4 мг способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома. У пациентов с остеобластическими очагами лечебный эффект менее выражен, чем у пациентов с остеолитическими очагами [12].

У пациентов с множественной миеломой и РМЖ при наличии как минимум одного костного очага эффективность золедроновой кислоты в дозе 4 мг сравнима с эффективностью памидроновой кислоты в дозе 90 мг.

У пациентов с опухолевой гиперкальциемией действие препарата золедроновой кислоты в дозе 4 мг характеризуется снижением содержания кальция в сыворотке крови и выведения кальция почками. Среднее время до нормализации содержания кальция составляет около 4 дней. К 10-му дню содержание кальция нормализуется у 87–88% пациентов. Среднее время до рецидива (скорректированное по альбумину содержание кальция сыворотки крови не менее 2,9 ммоль/л) составляет 30–40 дней. Значимых различий между эффективностью золедроновой кислоты в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальциемии не наблюдается [12].

Исследования не показали значимых различий в частоте и тяжести нежелательных явлений, наблюдавшихся у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозах 4 мг, 8 мг, памидроновую кислоту в дозе 90 мг или плацебо, как при лечении метастазов в кости, так и при лечении гиперкальциемии.

При нарушении МПКТ вследствие наступления менопаузы применение золедроновой кислоты в дозе 5 мг приводило к быстрому снижению показателей костного обмена с повышенных постменопаузальных значений до минимально допустимого уровня (к 7-му дню для показателей костной резорбции и к 12-й нед. для показателей костного формирования). Впоследствии показатели костного обмена стабилизировались в пределах пременопаузальных значений, что приводило к статистически достоверному снижению риска вертебральных переломов на 70% к концу 3-го года лечения, а также уменьшению риска возникновения одного или более новых/повторных переломов и вертебральных переломов средней/тяжелой степени на 60–70%. У пациенток с остеопорозом в возрасте 75 лет и старше при лечении препаратом золедроновой кислоты в дозе 5 мг достигалось снижение риска вертебральных переломов на 61%. Относительный риск возникновения переломов бедренной кости к 3-му году терапии снижался на 40%, при этом риск возникновения любых других клинических переломов и невертебральных переломов любой локализации (исключая переломы фаланг пальцев и костей лицевой части черепа) снижался на 33 и 25% соответственно [12].

При применении препарата в течение 3 лет у пациенток с постменопаузальным остеопорозом отмечалось увеличение МПКТ поясничных позвонков, бедренной кости в целом, области шейки бедренной кости и дистального отдела лучевой кости в среднем на 6,9, 6,0, 5,0 и 3,2% соответственно. Кроме того, наблюдалось снижение активности костного изофермента щелочной фосфатазы, N-концевого пропептида коллагена I типа (PINP) и β-С-концевых телопептидов крови до пременопаузального уровня. При повторных введениях препарата в течение 3 лет не было отмечено дальнейшего снижения в крови содержания маркеров ремоделирования кости, что способствовало повышению физической активности у пациенток в постменопаузе с остеопорозом и вертебральными переломами.

При введении препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг (по сравнению с приемом плацебо) пациентам — мужчинам и женщинам с недавними (в течение 90 дней) переломами проксимального отдела бедренной кости (возникшими вследствие минимальной травмы и требовавшими хирургического вмешательства) отмечалось снижение частоты последующих остеопоротических переломов любой локализации на 35% (из них клинически значимых вертебральных переломов — на 46%, невертебральных переломов — на 27%), а также относительного риска летального исхода (независимо от его причины) на 28%. У пациентов с переломами бедренной кости при применении препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг в течение 2 лет отмечалось увеличение МПКТ бедренной кости в целом и в области шейки бедренной кости на 5,4 и 4,3% соответственно [12].

У пациентов с остеопорозом, вызванным применением глюкокортикостероидов, терапия препаратом золедроновой кислоты в дозе 5 мг в течение года также значительно увеличивала МПКТ (поясничных позвонков, шейки бедра, вертела, лучевой кости), не оказывая отрицательного влияния на структуру и минерализацию костной ткани.

При применении препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг для профилактики постменопаузального остеопороза 1 раз в 2 года у женщин с длительностью постменопаузы менее и более 5 лет отмечалось повышение МПКТ поясничных позвонков на 6,3 и 5,4% соответственно. При введении препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг 1 раз в 2 года МПКТ бедренной кости увеличилась на 4,7 и 3,2% у женщин с длительностью постменопаузы менее и более 5 лет соответственно [12].

У женщин с различной длительностью постменопаузы при введении препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг 1 раз в 2 года отмечалось снижение концентрации β-С-концевых телопептидов крови на 44–46% (до пременопаузального уровня) и N-концевого пропептида коллагена I типа (PINP) на 55–40%.

При лечении препаратом золедроновой кислоты в дозе 5 мг у пациентов с костной болезнью Педжета отмечались статистически достоверный, быстрый и длительный терапевтический ответ, нормализация костного метаболизма и активности щелочной фосфатазы в плазме крови.

Препарат золедроновой кислоты в дозе 5 мг также высокоэффективен у пациентов, получавших ранее лечение пероральными бисфосфонатами. Терапевтический ответ при применении препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг сохраняется дольше, чем при применении ризедроновой кислоты (7,7 года по сравнению с 5,1 года) [12].

Выраженное снижение болевого синдрома на 6-м мес. после однократного введения препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг сравнимо с анальгезирующим эффектом ризедроновой кислоты в дозе 30 мг/сут.

У пациенток с постменопаузальным остеопорозом и болезнью Педжета золедроновая кислота не влияет на качественное состояние нормальной костной ткани, не нарушает процессов костного ремоделирования и минерализации и способствует сохранению нормальной архитектоники трабекулярной костной ткани.

По переносимости бисфосфонаты также отличаются: для пероральных характерны низкая всасываемость (0,5–4%) в желудочно-кишечном тракте, диарея, эзофагит, тошнота. Основными побочными проявлениями внутривенных препаратов являются острые реакции: гриппоподобный синдром, артралгия, миалгия. К отсроченным осложнениям относятся гипокальциемия, гипофосфатемия. Почечная недостаточность, которая зачастую зависит от дозы и длительности введения препарата, может быть как острой, так и хронической. Одним из серьезных осложнений азотсодержащих бисфосфонатов является остеонекроз нижней челюсти, чаще наблюдается при лечении золедроновой кислотой и зависит от ее кумулятивной дозы.

Для снижения частоты побочных реакций перед началом использования бисфосфонатов необходимо определять уровень кальция, витамина D и креатинина в сыворотке крови. Также необходима консультация стоматолога и санация полости рта.

Препараты моноклональных антител

Другим препаратом, относящимся к группе остеомодифицирующих агентов (ОМА), является деносумаб. Он представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело, обладающее высокой афинностью и специфичностью к человеческому RANK-лиганду (RANKL). Связываясь с RANKL, деносумаб предотвращает его взаимодействие с рецептором RANK на поверхности остеокластов и, как следствие, активацию ядерного транскрипционного фактора NF-κB, что подавляет процесс созревания, функционирования и выживания остеокластов — единственного типа клеток, ответственных за костную резорбцию. В результате деносумаб уменьшает резорбцию и деструкцию костной ткани, действуя аналогично натуральному белку остеопротегерину.

Ранние клинические исследования деносумаба (I, II фазы) показали быструю абсорбцию различных доз препарата, период полувыведения 30–46 дней, отсутствие нейтрализующих антител к препарату. Оптимальным признан режим введения деносумаба по 120 мг подкожно 1 раз в 4 нед. Во II фазе выявлено преимущество препарата по сравнению с активным контролем (золедроновая кислота) при отсроченных костных осложнениях и снижении маркера костной резорбции, а также благоприятный профиль его переносимости [13–15]. Интегральный анализ 3 рандомизированных клинических исследований III фазы, выполненных по одному дизайну и включивших 5726 пациентов, установил, что деносумаб достоверно снижает риск развития наступления первого в ходе исследования ССКС на 17% при всех типах опухолей (p<0,001) [15]. Показано его преимущество по сравнению с контролем при РМЖ и РПЖ: риск развития первого и последующих ССКС снижается на 18% (p<0,001). При лечении деносумабом отмечено достоверно более значимое уменьшение болевого синдрома по сравнению с контролем (p<0,01).

При анализе нежелательных явлений в группе сравнения (золедроновая кислота) преобладали острые реакции: 20,2% против 8,7%. Почечная токсичность и некроз нижней челюсти наблюдались одинаково часто в обеих группах: 11,8% против 9,2% и 1,3% против 1,8% соответственно. Также одинаково часто отмечены серьезные побочные реакции в обеих группах: 57,1% против 56,3% соответственно [16]. По результатам интегрального анализа время без прогрессирования и общая выживаемость в группах не различались [17]. Однако при детальной оценке больных раком легкого зарегистрировано достоверное снижение риска смерти на 20% (р=0,01), а в подгруппе немелкоклеточного рака — на 22% (р=0,0104) у получавших деносумаб. При этом разница в общей выживаемости и снижении риска смерти на 32% достигнута за счет больных с плоскоклеточной формой заболевания. Медиана общей выживаемости на деносумабе и в группе сравнения составила 8,6 мес. и 6,4 мес. соответственно (р=0,0350; ОР (отношение рисков) 0,68). Полученные результаты в виде увеличения общей выживаемости могут быть обусловлены, с одной стороны, подавлением RANKL и изменением костного микроокружения, с другой стороны — прямым воздействием на опухолевые клетки, которые при немелкоклеточном раке экспрессируют рецепторы RANK и RANKL [18].

Заключение

Таким образом, современные возможности лечения больных с костными метастазами злокачественных опухолей существенно расширились с внедрением в клиническую практику ОМА. Золедроновая кислота (внутривенный азотсодержащий бисфосфонат третьего поколения) и деносумаб являются наиболее эффективными препаратами с доказанной активностью при всех типах метастазов (литические, бластические, смешанные), гиперкальциемии, связанной с опухолью, остеопорозе. Кроме того, в экспериментальных и клинических исследованиях показана способность золедроновой кислоты непосредственно подавлять опухолевый рост in vitro и in vivo, индуцировать апоптоз, подавлять ангиогенез в опухоли.

ОМА следует назначать сразу после обнаружения костных метастазов и применять длительно, при необходимости в сочетании с другими видами лечения (химиотерапия, гормонотерапия, лучевая терапия).

Мониторинг маркеров костной резорбции (NTX, костная щелочная фосфатаза), которые снижаются или нормализуются при достижении клинического эффекта, может быть использован для индивидуального планирования терапии ОМА, прогноза ответа на лечение и оценки эффективности лечения. В настоящее время продолжаются клинические исследования возможностей применения ОМА для предотвращения развития метастазов в кости раннего РМЖ, РПЖ и профилактики развития остеопении при проведении гормонального лечения (ингибиторы ароматазы, андрогенная блокада).

На основании результатов проведенных исследований ОМА, в т. ч. золедроновая кислота, рекомендованы в РФ, США и европейских странах как обязательный компонент комплексного лечения метастазов в кости РМЖ и РПЖ, рака легкого, почки, множественной миеломы и других солидных опухолей, а также для коррекции нарушений минерального обмена у онкологических больных: остеопороза и гиперкальциемии, ассоциированной с опухолью.

Метастазы в костях – прогноз, лечение и симптомы при раке 4 степени

Какими могут быть метастазы в костях?

По клинико-рентгенологическим признакам все костные очаги подразделяют на три группы:

остеобластические — с преобладанием уплотнения сверх физиологической меры, но дополнительно наросшая опухолевая ткань не придаёт кости прочности и может сдавливать проходящие по соседству нервы;
остеолитические — превалирует разрушение структуры и вероятность перелома увеличивается по мере разрастания рака;
смешанные — сочетание двух видов и это ситуация встречается чаще всего.

При каких раках развиваются?

Каждый четвёртый, страдающий раком почки, имеет скелетные метастазы, при карциноме мочевого пузыря костные новообразования встречаются много реже.

Когда появляются скелетные метастазы?

При раке предстательной железы нередко скелетная патология обнаруживается одновременно с опухолью простаты или в ближайшие сроки после диагностики неблагополучия в половой железе.

Какие отделы скелета поражаются чаще всего?

Чаще всего вторичные отсевы рака возникают в обильно питаемых кровью губчатых костях — позвонках, причём преимущественно в испытывающих высокую нагрузку поясничных и грудных отделах позвоночника.
Далее по частоте следуют метастазы в костях таза — почти половина всех случаев, типичные локализации — подвздошная и лонные кости.
Вполовину реже отмечается метастазирование в костях черепа и нижней конечности, где превалирует поражение бедренной кости.
Грудная клетка, преимущественно ребра и грудина, вовлекаются в злокачественный процесс практически в 30% случаев.

Клинические проявления костного метастазирования

Опасные проявления метастатического костного поражения:

гиперкальциемия — значительное повышение концентрации кальция из-за разрушения костного матрикса приводит к тяжелейшему состоянию, требующему коррекции метаболизма фактически реанимационными мерами;
перелом — для возникновения достаточно разрушения половины поперечника кости или позвонка, каждому одиннадцатому пациенту с патологическим переломом необходима срочная хирургическая помощь;
синдром сдавления или компрессии спинного мозга осколками сломанного грудного или поясничного позвонка осложняется тяжелыми неврологическими нарушениями ниже зоны повреждения;
нарушение двигательной активности вплоть до паралича возможно при сдавлении спинного мозга в шейном отделе остеобластическим очагом или повреждении отломками при литическом разрушении.

Почему возникает боль?

Боль обусловлена тремя причинами:

разрушением раковым конгломератом обильно иннервированной надкостницы;
раздражением в надкостнице болевых рецепторов биологически активными продуктами жизнедеятельности раковых клеток;
вовлечением в метастатический узел нервных окончаний мышц.

Как обнаруживают метастазы в кости?

Затем засвеченные изотопом «горячие очаги» подвергают рентгенографии или, что лучше, компьютерной томографии (КТ).

ПЭТ — «королева» доказательств, к сожалению, дорогое исследование, поэтому для контроля эффективности терапии не очень подходит.

Для выявления очагов в скелете маркеры костной резорбции не подходят, в практической онкологии активного применения не нашли.
Анализы крови позволяют заподозрить опухолевое поражение костного мозга, что часто сопровождает метастазирование в грудину.

Лечение скелетных поражений

Так при раке легкого или почки с метастазом в плечевую кость или бедро можно выполнить одномоментное вмешательство с удалением больного органа и резекцией кости с протезированием, но после нескольких месяцев химиотерапии.

Химиотерапия — главный метод лечения костных поражений, лекарственная схема определяется первичной опухолью. При раке молочной и предстательной железы хорошие результаты демонстрирует гормональная терапия.

Зачем нужны бисфосфонаты?

Использование бисфосфонатов при метастатическом поражении скелета стало стандартом адекватной терапии.

Бисфосфонаты по своему строению схожи с костным матриксом, поэтому после введения в организм направляются в кости, где губительно действуют на активизированные раковыми продуктами остеокласты, параллельно снимая боль и оберегая от переломов.

Список литературы:

Алиев М.Д., Тепляков В.В., Каллистов В.Е., Валиев А.К., Трапезников Н.Н. / Современные подходы к хирургическому лечению метастазов злокачественных опухолей в кости// Практическая онкология, № 1(5) (март), 2001
Белозерова М. С., Кочетова Т. Ю., Крылов В. В. Практические рекомендации по радионуклидной терапии при метастазах в кости // Злокачественные опухоли, № 4, 2016, Спецвыпуск 2.
Кондратьев В.Б., Мартынюк В.В., Ли Л.А. / Метастазы в кости: осложненные формы, гиперкальциемия, синдром компрессии спинного мозга, медикаментозное лечение// Практическая онкология, № 2 (июнь), 2000
Манзюк Л.В., Багрова С. Г., Копп М.В., Кутукова С.И., Семиглазова Т.Ю/ Использование остеомодифицирующих агентов для профилактики и лечения патологии костной ткани при злокачественных новообразованиях // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2017 (том 7)
Снеговой А. В., Багрова С. Г., Болотина Л. В., Владимирова Л. Ю., Горбунова В. А., Когония Л. М./ Профилактика и лечение патологии костной ткани остеомодифицирующими агентами (ОМА) при злокачественных новообразованиях // Злокачественные опухоли, № 4, 2016, Спецвыпуск 2.

4 стадия рака: сколько живут, можно ли вылечить, распространение метастазов

Четвёртая стадия рака – самая тяжёлая. Человек страдает не только от физической боли, но и от моральной. Как правило, больной и его родственники уже смирились с тем, что заболевание не вылечить, однако надеются облегчить страдания и снизить болевой синдром.

Характеристика 4 стадии онкологии

4 стадия рака – это финал карциномы, когда метастазы начинают распространяться по соседним тканям и органам. Раковые клетки паразитируют по всему организму. Отягчающим обстоятельством клинической картины становится поражение нервной системы и головного мозга, что негативно сказывается на поведении и психоэмоциональном состоянии пациента.

Запущенные случаи онкологии обнаруживают яркие симптомы:

Воспаление и болезненные ощущения в лимфоузлах. Это органы, куда рак распространяется с метастазами в первую очередь, а к 4 стадии заболевания злокачественная клетка рождает там вторичные опухоли.
Жёлтый оттенок кожи по причине нарушений в печени.
Потеря веса, обусловленная сниженным аппетитом, сбоями в работе кишечника. Тошнота и рвота. Ввиду патологического процесса в организме потребность человека в пище и еде снижается. Едва больной стал отказываться от приёмов пищи, следует установить круглосуточное дежурство у постели. Отказ от еды свидетельствует о наступлении терминальной стадии карциномы, придавая заболеванию критический характер. Больной постепенно утрачивает способность к самообслуживанию и нуждается в посторонней помощи.

Слабость, утомляемость. К апатии и слабости приводит анемия, причина которой в сниженном аппетите. Повышенная утомляемость обусловлена дисфункцией многих внутренних органов в результате онкопоражения, интоксикацией организма и внутренними кровотечениями.
На фоне раковой интоксикации и в результате воспалительного процесса в организме происходит повышение температуры. Высокая температура держится практически постоянно.
Ярко выраженный болевой синдром, обусловленный сдавливанием внутренних органов разросшейся опухолью. Внутренняя деформация органов приводит к застою желчи, образованию тромбов, проблемам с печенью и почками. Для облегчения болевого синдрома больному делают инъекции с морфием. В последние дни болезни даже мощные опиаты не снижают болевые ощущения.
Ишемия, обусловленная дисфункцией почек и нарушением обмена веществ.

Рак 4 стадии поражает кожные покровы.

Запущенность заболевания и игнорирование первых тревожных симптомов влекут непоправимые последствия.

Признаки разновидностей онкологии

Онкологический процесс имеет особые признаки, которые определяются расположением очага опухоли:

Кашель со сгустками крови характерен при онкологии горла и поражении лёгких. Указанный симптом наблюдается, когда рак поражает носоглотку.
Дисфагия и кровавые рвотные массы отмечаются, когда опухоль поражает кишечник.
Поражения кожных покровов незатягивающимися язвочками, вокруг которых присутствует лёгкая припухлость, возможны при меланоме.
Выделения из женских половых путей, имеющие острый неприятный запах, свойственны раку шейки матки.
Половая дисфункция характерна при карциноме простаты.
Ломота мучает больного при онкологии в костных тканях.
Внезапная слепота и мучительная головная боль, нарушение координации движений и глухота, провалы в памяти свидетельствуют о поражении опухолью головного мозга.

Предсмертные признаки

Если у пациента диагностирована четвёртая стадия рака, значит, отмечаются предсмертные признаки. В последние дни жизни больной много спит, находясь под действием сильнодействующих опиатов. Его близким нужно принять н6еизбежность скорой смерти и знать предвестники приближения печального события:

Безучастное отношение к событиям окружающей действительности, апатия, отстранённость, равнодушие, негативные мысли. Возникают в результате того, что человек смирился со скорой кончиной.
Отклонения в работе центральной нервной системы, которые проявляются в неадекватных эмоциональных реакциях, отсутствии физической активности.
Предкома и кома. Важно то, что в таком состоянии больные продолжают слышать, поэтому близкие должны оказывать им внимание и поддержку.

Предагония. Состояние длится несколько дней и сопровождается галлюцинациями, резким понижением артериального давления, бледностью кожных покровов и синюшностью слизистых оболочек.
Клиническая смерть. Данный феномен характеризуется прекращением работы всех органов и систем организма, но продолжается обменный процесс на клеточном уровне. Причина возникновения клинической смерти – ограниченное поступление кислорода к головному мозгу. Если такое состояние возникает при других заболеваниях, есть надежда вернуть человека к жизни в течение 4-5 минут без дальнейших тяжёлых последствий. При раке 4 стадии это сделать невозможно. Клиническая смерть при карциноме, по сути, является летальным исходом.
Отсутствие признаков работы мозга и функционирования органов и систем.
В результате кислородного голодания и нарушения циркуляции крови возникает агония, которая появляется перед смертью. Кислородное голодание проявляется прерывистым дыханием, которое на 1-2 секунды может пропадать совсем. Дыхание становится поверхностным, выдохи по продолжительности превышают длительность вдоха. Хлюпанье и посвистывающие звуки при дыхании объясняются тем, что дыхательный орган повреждён метастазами.

Для облегчения дыхательного процесса врачи рекомендуют к использованию кислородную подушку – так кислород поступает сразу в лёгкие, минуя верхние дыхательные пути. Кроме того, облегчить состояние человека можно, смачивая его губы и внутреннюю поверхность рта водой.

В агонии люди живут 3-4 часа, потом наступает смерть. Признаком наступления смерти является прекращение функционирования клеток мозга. При этом у больного кожа становится холодной, появляются капельки холодного пота.

Даже в предсмертном состоянии обращение за медицинской помощью помогает облегчить боль и продлить жизнь хотя бы на несколько недель.

Терапия 4 стадии карциномы

На указанной стадии воспрепятствовать патологическому процессу невозможно. Даже после операции возможны негативные последствия. Но прогноз по заболеванию определяется локализацией основного онкоочага. Применяется паллиативная терапия.

Для уменьшения метастазов применяют химию и радиоактивное облучение. Соблюдение рекомендаций врача и комплексное лечение, сопровождающееся медикаментозной терапией, продлевают жизнь больного на несколько лет.

Важно помнить, что ни одно лекарство от рака не способно гарантированно помочь пациенту. Болезнь не лечится полностью, но терапия способна помочь больному.

Психологическая помощь

Больным с 4 стадией рака требуется поддержка близких. Карцинома поражает тело, все органы – больной чувствует момент приближающейся смерти и собственную ненужность.

Родственники должны создать больному максимально комфортные условия для проживания последних дней жизни.

Тихая фоновая музыка умиротворяет, а беседа с человеком о его жизни помогает ему переосмыслить прожитое, выделить наиболее значимые достижения, насладиться воспоминаниями о приятных событиях.

Больным приятно слушать, когда родственники читают вслух их любимые произведения художественной литературы. Всё это способствует лёгкому отношению к смерти.

Не всегда близкие способны оказать психологическую помощь больному, зная, что победить этот недуг невозможно. Поэтому предусмотрено обслуживание таких пациентов в хосписах – организациях, где психологи и социальные работники оказывают помощь больному и создают условия для комфортного доживания отмеренного срока.

В хосписах оказывают помощь не только онкобольным, но и их родственникам, обучая их правильному уходу за больным, помогая находить с ним общий язык и спокойно реагировать на неприятные поведенческие реакции.

Болезнь взрослого родственника тяжело переживают дети – в хосписах психологи помогают им принять этот неизбежный факт.

Последняя стадия рака крайне тяжёлая. Нельзя оставлять больного наедине со своими болями в последние дни и часы жизни. Зная, что родные его не оставили, чувствуя их заботу и любовь, больной легче отходит в иной мир.

Прогноз по карциноме 4 степени

Больных и их родственников волнует статистика: излечим ли пациент с раком 4 степени? Врачи с осторожностью озвучивают родственникам примерную продолжительность жизни пациента, предпочитая отвечать на вопросы о том, сколько человеку осталось жить, уклончиво. Это раздражает родственников, потому что им хочется конкретики. Однако дать точный ответ врачи не могут, так как последняя стадия рака имеет крайне неблагоприятную клиническую картину.

Финальная стадия карциномы характеризуется бесконтрольным делением онкоклеток, спрогнозировать скорость этого процесса не представляется возможным.

Скорость распространения метастазов по соседним тканям и органам может осуществиться за 30 дней, а возможно прожить с раком много лет, если метастазы прогрессируют слабо.

Выраженность агрессивности при онкологии определяется возрастом пациента, используемой терапией и локализацией первичного очага рака.

Прогнозы врачей на выживаемость утешительны для отдельных типов карциномы. Локализация первичной опухоли имеет определяющее значение при формулировании прогноза.

Так, онкологическое заболевание лёгких на 4 стадии имеет относительно положительный прогноз: на паллиативной терапии и курсах радиоактивного облучения, химиотерапии человек живёт с тяжёлым недугом до 5 лет. Если поражена печень, часть желудка и поджелудочной железы – прогноз неблагоприятный: человек протянет максимум полгода.

Метастазы в костях – прогноз, лечение и сколько живут

Метастазирование в кости это тяжелое раковое осложнение с сильными болевыми симптомами, означающее переход рака в 3, 4 стадию. Прогноз лечения и продолжительность жизни при этом значительно снижаются, сколько живут с метастазами в костях зависит от применяемой терапии и агрессивности первичного очага

Процесс метастазирования это страшное осложнение, которое всегда происходит при раке, если болезнь вовремя не выявлена и не начато ее лечение.

Обычно метастазы образуются в мягких тканях, органах, но иногда ими поражаются и кости.

Метастазу в костных структурах следует рассматривать как еще один эпизод рака, когда аномальные клетки из первичной опухоли, перемещаясь по организму, осаждаются в элементах скелета.

Метастазы в костях появляются на поздних стадиях развития патологии, в 4-х из пяти случаев первичные опухоли это рак молочной железы для женщин и простаты у мужчин.

Такая ситуация не имеет хорошего прогноза, пациент страдает от симптомов сильных болей, ослабленные кости переламываются даже при незначительном воздействии.

Первичное онкологическое поражение почек и щитовидной железы, ведет к метастазированию в структурах черепа.

Причины

Кроме перечисленных видов рака от метастазирования в костные ткани страдают при злокачественных опухолях легких, почек, яичников у женщин, саркоме, лимфоме и поражении органов желудочно-кишечного тракта. В резких случаях бывает миграция атипичных клеток и из других охваченных болезнью органов.

Появление тяжелых признаков и симптомов болезни связано с нарушением постоянного обновления тканей костей, существующее у здорового человека.

Нормальное клеточное взаимодействие, элементами которого выступает резорбция, ремоделирование и костеобразование, нарушается, так как остеобласты и остеокласты, отвечающие за указанный функционал, блокируются раком.

В итоге, в кости наблюдается вытеснение здоровых и полезных тканей, место которых занимает метастаза.

Рак молочной железы частая причина костного метастазирования. При таком женском заболевании злокачественные структуры посредствам лимфогенного или гематогенного перемещения, перемещаются и накапливаются в костях, преимущественно таза и груди.

Течение недуга сопровождается интенсивными болями, свою лепту в которые вносят регулярные переломы. Обычно это означает 4 степень рака, продолжительность жизни и выживаемость при которой небольшая.

Виды метастаз в костях

Исходя из разновидности активизации онкологии, выделяется несколько их типов:

Остеопластическими называют ситуацию образования плотных участков, внедренных в кость.
К остеолитическим относят процесс разрушения костной ткани.

Любой случай заболевания это комбинация из двух указанных патологических процессов. Наиболее часто метастазы случаются в костях, активно питаемых кровью, они образуются в:

Плечевой зоне
Тазу
Ребрах
Черепе, элементах позвоночника

На ранних стадиях образования не имеют никаких признаков, позже появляются симптомы боли и другие проявления.

Симптомы метастаз в костях

Ранняя степень метастазирования протекает бессимптомно, но по мере роста, воздействие онкологии на кость становится более явным, и появляются первые признаки:

Гиперкальциемия. Так именуют последствие метастазы в кости, встречающееся в более чем трети больных. Патология вызывает повышенную активность остеокластов, из-за чего резко повышается кальций в крови. Это ведет к повышенной нагрузке на почки, что грозит нарушением обратной всасываемости и чрезмерному выделению мочи.
Патологические переломы.
Спинномозговая компрессия при опухоли в позвоночнике.

В результате гиперкальцемии и пережатия спинномозговых каналов у человека появляются следующие симптомы:

Со стороны нервной системы онкобольной с метастазами в костях страдает от заторможенности, неуравновешенной психики, спутанного сознания, аффективных нарушений.
Сердце и сосуды начинают неправильно функционировать, что заканчивается аритмией, пониженным артериальным давлением, низкой частотой сердечных сокращений. Все это граничит с сердечной недостаточностью и мгновенной смертью.
Вероятна почечная недостаточность из-за интенсивной нагрузки на них
Желудочно-кишечный тракт страдает от расстройства, больного часто подташнивает, отсутствует аппетит, запор переходит ведет к кишечной непроходимости и т.д.

В условиях, когда метастазы в костных тканях разрушают больше 50% кортикального слоя, резко возрастает вероятность переломов. От этого страдают кости позвоночного столба в пояснице или грудном отделе и бедра. Незначительное превышение нагрузки заканчивается переломов кости и симптомами сильнейшей боли.

По причине метастазов в костях они настолько ослабевают, что нередко ломаются вообще сами по себе. При этом из-за относительного смещения в месте слома, функционал конечности или костного элемента полностью теряется. Не успев срастись, происходит еще один слом и так далее. В итоге человек практически обездвижен и ему грозит инвалидность с необходимостью постоянного обезболивания.

Дальнейший рост злокачественной опухоли ведет к сдавливанию сломанными костями мягких тканей, располагающихся рядом. Это грозит постоянными сильнейшими болями, слабостью мышц, нарушенной чувствительностью. Продолжительность жизни при таких осложнениях очень мала, терминальная стадия ведет к параличу и отказу органов таза.

В таких условиях жизнь с метастазами в костях становится серьезным испытанием. Речи об излечении уже не идет, задача медиков состоит в улучшении условий существования.

При метастазировании костей позвоночника существует риск спинномозгового пережатия. Часто это явление наблюдается при локализации в грудной части позвоночного столба. Симптомы формируются последовательно, по мере усиления давления на спинной мозг, проходящий в специальном позвоночном канале. Резкое появление признаков происходит при переломе позвоночного элемента.

Если вовремя заметить и начать лечить спинномозговое пережатие, то его последствия обратимы, на поздних стадиях признаки паралича будут становиться все более явными, несмотря лечение.

Статистика говорит, что лишь каждый десятый онкопациент способен к самостоятельному перемещению после развития паралича.

Диагностика

Надежное и информативное диагностирование костного метастазирования возможно при помощи скелетной сцинтиграфии. Метод позволяет понять, насколько распространено образование, и на какой степени оно находится.

Данной процедурой находят метастазы в любых костях человеческого туловища и конечностей. Эффективно выявляются даже начальные стадии недуга, когда симптомы еще не проявлены. Итогом лечения на данном этапе будет значительное улучшение прогноза и продолжительности жизни.

Более доступный и бесконтактный метод это рентген. Однако он выявляет лишь зрелую вторичную метастазу, когда разрушению уже подвергся значительный объем кости. Преимущество рентгенологии заключается возможности дифференцирования вторичного новообразования, исходя из его типа. Разная окраска пятен на фото, будет говорить о различной их природе.

На более поздних этапах диагностики для уточнения диагноза и метода лечения применяют:

КТ и МРТ
Радиоизотопное диагностирование
Остеосцинтиграфию
Анализы мочи и крови

При обнаружении опухоли в черепе, проводятся дополнительные обследования для исключения поражения соседних органов.

Лечение

То, чем и как лечить метастазы в костях будет зависеть от локализации патологии, степени ее развития и параметров исходного рака. Перечислим основные методы лечения:

Операции применяются в рамках паллиативной помощи, когда улучшение прогноза выздоровления невозможно и больной уже неизлечим, но нужно максимально продлить срок жизни и улучшить ее качество. Благодаря хирургической удалению опухолей удается уменьшить сдавливание нервных окончаний спинного мозга, уменьшить вероятность сломов костей. Все это значительно снижает болевой синдром и частично возвращает потерянные анатомический функционал.
Применение лучевой и химиотерапии используется для подготовки пациента к операции, либо после нее, а также как самостоятельное лечение. Путем химического или лучевого уничтожения онкоклеток удается остановить рост метастаз в костях.
Прием бисфосфонатов. Это специальные препараты, тормозящие разрушение костной ткани.
При некоторых видах рака эффективно использование радиофармпрепаратов.
Активизация иммунной системы позволяет продлить продолжительность жизни человека. За счет активизации собственных сил организм лучше начинает бороться со злокачественным распространением, изнутри помогая внешнему лучению.

Бисфосфонатные препараты

Так называют лекарства, защищающие костные структуры от разрушения. Они показаны при остеокластной патологии для компенсации вредного действия метастаз.

Благодаря поглощению басфосфоната в месте, где произошло метастазирование, негативная деятельность замедляется или совсем прекращается.

В дополнение препарат тормозит выработку остеокластов, которые быстро погибают или самостоятельно разрушаются. Механика действия состоит в накапливании активного вещества вокруг образования.

При наборе необходимой массы начинается позитивное воздействие по угнетению разрушающей функции.

Бывает два вида бисфосфонатов. Первые состоят из азотистых соединений и более действенны в отношении метастаз в костях. Вторая группа лишена таких соединений и лечение с ее помощью менее эффективно. Что конкретно назначить будет зависеть от финансовых возможностей больного и стадии развития новообразования.

Прогноз и продолжительность жизни

Сколько конкретно живут пациенты с метастазированием в костях невозможно. Примерно это сделать можно увидев историю болезни. Для точного прогноза выживаемости врачу надо проанализировать много информации о метастазе и других раковых новообразованиях.

Приведем цифры сколько живут люди с метастазами в костной ткани в зависимости от первичной онкологии:

Метастазирование рака легкого и меланомы дает продолжительность жизни около 6 месяцев.
Простата – 1-3 года
Рак молочных желез – 18-24 месяца
Почки с костным метастазированием дают человеку до 12 месяцев жизни
Самый лучший прогноз при злокачественном поражении щитовидной железы. С рассматриваемыми в статье осложнениями люди живут еще до 4-х лет.

Рак кости 4 степени с метастазами в кости продолжительность жизни

Кости, как и любая другая ткань человеческого организма подвержена онкологическим заболеваниям. Тем не менее, рак костей в современном мире диагностируется не так часто, как злокачественные образования в других органах.

Обусловлено это спецификой строения костей. На общем фоне онкологических болезней рак костей занимает лишь 1 % от общего числа патологий данной категории.

Если диагностирован рак кости 4 степени с метастазами в кости продолжительность жизни во многом зависит от адекватного лечения.

Несмотря на редкость болезни, она по-своему коварна, так как ее симптомы похожи на другие недуги, либо же их и вовсе можно спутать с накопленной усталостью на протяжении дня.

В связи с этим, много, кто из заболевших обращается за врачебной помощью слишком поздно, когда рак костей уже перешел на четвертый этап своего развития.

По сути это уже финальная стадия заболевания, когда из пораженной кости, идет активное метастазирование перерожденных клеток в здоровую костную ткань.

Пациенты, столкнувшиеся с данной болезнью, задают себе практически всегда один и тот же вопрос: сколько живут с раком костей 4 степени? Конечно же ни один врач онколог не может дать утверждающий ответ, сколько осталось жить тому или иному пациенту. Все зависит от индивидуальных особенностей организма больного, от типа опухоли, и как она реагирует на медицинские препараты.

Симптомы, указывающие на рак костей 4 стадии с метастазами

Злокачественное образование, появившееся в кости — практически всегда ведет себя агрессивно, стремительно развивается и переходит с одной стадии на другую. Первые симптомы, говорящие о том, что у человека есть рак костей — это устойчивые болевые ощущения в области пораженной конечности, повышение температуры до 37.6 градусов.

Боль не является острой, но она практически не прекращается ни на минуту. Это ноющие болевые ощущения, которые могут исходить из одного участка кости, либо же распространяться по всей конечности. Например, если опухоль в коленном суставе, то может тянуть всю ногу до самой пятки.

По мере развития опухоли чувство боли только усиливается. Тогда присоединяются дополнительные симптомы в виде бледности кожных покровов в месте нахождения опухолевого тела, ярко выраженной венозной сетки на коже. Человек начинает стремительно терять вес, пропадает аппетит, появляются головные боли.

Как правило, на 4 стадии рак костей можно нащупать пальцами руки в виде образования. Это говорит о том, что костная ткань полностью поражена опухолью, и по телу больного распространяются метастазы. Окончательный диагноз ставится врачом онкологом после комплексной диагностики костных тканей больного с помощью специальных анализов и медицинского оборудования.

Прогнозы выживаемости для больных раком костей 4 степени с метастазами

Рак кости 4 степени с метастазами в кости продолжительность жизни. В каждом случае длительность последней стадии онкологии составляет разный период времени. Как правило, зависит она от того, насколько обширным является метастазирование, какие еще органы, кроме костной ткани были поражены вторичными опухолевыми образованиями.

Доброкачественные образования костей лечатся гораздо легче, имеют другие симптомы, и больные становятся на ноги в сравнительно короткий промежуток времени.

Рак костей 4 стадии с метастазами — все же относится к категории злокачественных новообразований, и в таком случае опухоль ведет себя в организме человека абсолютно по другому.

Несмотря на это, при правильно сформированном курсе лечения можно добиться положительного эффекта, и продлить жизнь пациента до 5 лет.

В таком случае лечащим врачом может применяться самая разная терапия. В основу курса лечения входят препараты химиотерапии, традиционные противоопухолевые медикаменты, и хирургическое вмешательство в случае необходимости.

Если же метастазы еще не распространились вглубь скелета, а опухоль, например, находится в нижней части конечности, то хирургическая операция по удалению злокачественного образования, либо же конечности в целом — может стать спасением для жизни больного. А уже курс ударной химиотерапии подавит оставшиеся раковые клетки.

В целом же прогноз на выживаемость при раке кости 4 стадии с обширным метастазированием — неблагоприятный. Лишь 20% больных преодолевают пятилетний рубеж жизни с этой болезнью, и то, при условии предоставления им качественной медицинской помощи в условиях стационара, который периодически сменяется на амбулаторный режим лечения.

Остальные пациенты умирают еще на более ранних сроках. Основная причина смерти на последней стадии рака — это метастазы злокачественного образования, которые поражают не только полностью кость с опухолью, но и соседние костные ткани. Более того, раковые клетки вместе с кровотоком способны попадать в здоровые органы человека.

Чтобы не запускать болезнь до четвертой стадии, нужно прислушиваться к сигналам своего организма. Если присутствуют симптомы онкологической болезни костей, то нельзя терять ни минуты. Следует обратиться к врачам за медицинской помощью.

Информативное видео

РОЛЬ БИСФОСФОНАТНОЙ ТЕРАПИИ В ОНКОЛОГИИ.

В клинической практике бисфосфонаты являются важным компонентом лечения онкологических больных, лекарственные средства данной группы применяются для купирования гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях и используются для лечения пациентов с множественной миеломой. Бисфосфонаты показаны к применению при поражениях костной системы, которые являются основной причиной смертности в группах пациентов с метастазами в кости. При наличии метастазов в костях нередко возникают боли, переломы, компрессия спинного мозга или нервных корешков, а также гиперкальциемия.

На основании рентгенографических характеристик костные метастазы часто описываются как остеобластические или остеолитические. Остеобластические и остеолитические дефекты костной ткани являются двумя полярными вариантами, однако число и активность остеокластов возрастает в большинстве случаев метастатического поражения костей, в том числе при типичных остеобластических метастазах рака простаты. Как установлено, ключевую роль в возникновении и развитии осложнений со стороны скелета играет патологическая активация остеокластов. Гиперкальциемия, которая наблюдается в злокачественных новообразование, возникает главным образом вследствие повышенного высвобождения кальция из костной ткани. При наличии метастатического поражения костей высвобождение кальция из них происходит из-за локальной деструкции костной ткани остеокластами. Кроме того, гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях может возникать вследствие секреции опухолевой тканью пептида.

Под действием пептида возникает гиперкальциемия из-за активации остеокластов, а также по причине сниженной экскреции кальция почками. Выработка пептида наблюдается при различных злокачественных новообразованиях, таких как рак молочной железы, плоскоклеточный рак, почечно-клеточный рак, множественная миелома, и некоторых типах лимфом. При гиперкальциемии, вызванной опухолью, бисфосфонаты снижают уровень кальция и фосфора в сыворотке крови и уменьшают их выведение, а также выведение гидроксипролина с мочой. При применении бисфосфонатов уменьшается риск осложнений со стороны скелета при самых разных злокачественных новообразованиях.

В онкологической клинической практике используется четыре препарата группы бисфосфонатов – золедроновая кислота, памидроновая кислота, ибандроновая кислота и клодроновая кислота. В зависимости от особенностей химического строения бисфосфонаты подразделяются на не содержащие азот (клодроновая) и азотсодержащие, к которым относятся: золедроновая, ибадроновая, памидроновая кислоты.

При наличии гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями, наиболее эффективными лекарственными средствами являются бисфосфонаты для внутривенного введения. При применении этих лекарственных средств уже спустя несколько дней после начала терапии у большинства пациентов нормализуется концентрация кальция в плазме крови, ответ на терапию продолжается 1-4 нед.

Наиболее характерные побочные эффекты связанные с внутривенным введением бисфосфонатов, включают острофазовые реакции транзиторные гриппоподобные явления (лихорадка, артралгии и миалгии), развивающиеся в течение 24 часа после приема препарата. Также характерна гипокальциемия, однако она редко сопровождается какими-либо симптомами. Для профилактики возникновения симптомов гипокальциемии рекомендуется назначать кальций (500-1000 мг/сут.) и витамин D (400 ЕД/сут.) внутрь.При наличии недостаточности витамина D, а также в случае устойчивой гипокальциемии, что наблюдается редко, показано парентеральное введение данного витамина. Бисфосфонаты обладают выраженной нефротоксичностью, степень которой зависит от суммарных доз, а также от кратности внутривенного введения препаратов. При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин назначение препаратов данной группы противопоказано. Кроме того, дозы бисфосфонатов следует снизить при клиренсе креатинина от 30 до 60 мл/мин. Перед началом каждого курса лечения бисфосфонатами следует оценивать концентрацию креатинина в плазме крови.

При применении препаратов золедроновой кислоты, а также других бисфосфонатов имеется повышенный риск остеонекроза нижней челюсти. Почти у всех пациентов, у которых развилось это осложнение, имелись заболевания полости рта в анамнезе. Для снижения риска остеонекроза в группах пациентов с повышенным риском показаны тщательная санация полости рта, регулярное стоматологическое обследование, а также отказ от стоматологических оперативных вмешательств в процессе лечения препаратами золедроновой кислоты.

У женщин менопаузального возроста больных раком молочной железы, получающих длительную адъювантную терапию ингибиторами ароматазы , использование малых доз бисфосфонатов под контролем исследования минеральной плотности кости позволяет снизить риск остеопороза и, соответственно, риск возникновения скелетных симптомов (золедроновую кислоту в дозе 4 мг в/в 1 раз каждые 6 мес).

Использование бисфосфонатов преимущественно в виде ежемесячных внутривенных инъекций стало международным стандартом лечения больных с костными метастазами, независимо и одновременно с проведением другой терапии ( химио-, гормоно-, лучевой терапии).

Оксана Сема, врач-онколог химиотерапевтического отделения СОКОД

Онлайн-тесты на oltest.ru: Рентгенология — все вопросы (100/129)

Онлайн-тестыТестыМедицинаРентгенологиявопросы

1486. Обызвествления сосудов I межплюсневых промежутков, кроме нефрогенной остеодистрофии, возможны:
• при саркоидозе
• при сахарном диабете

1487. Озлокачествление костно-хрящевого экзостоза происходит:
• в хрящевом покрытии

1488. Озлокачествление редко наблюдается:
• при хондроме длинных костей кисти и стопы

1489. Озлокачествлению может подвергаться:
• хондроматоз костей

1490. Оптимальной для выявления перелома ладьевидной кости запястья является:
• ладонная косая проекция

1491. Оптимальной проекцией для определения крючков шейных позвонков является:
• прямая задняя

1492. Опухолевое костеобразование имеет место
• при остеогенной саркоме

1493. Осложниться патологической перестройкой («ползучим переломом») может
• фиброзная дисплазия

1494. Основным критерием правильных соотношений между атлантом и аксисом является:
• расстояние между передней дугой атланта и зубовидным отростком аксиса не превышает 2 мм

1495. Основным рентгенологическим симптомом оскольчатого разрывного перелома атланта (перелома Джефферсона) является:
• то же с обеих сторон

1496. Оссифицирующая реакция передней продольной связки характерна для всех перечисленных патологических процессов, кроме
• межпозвоночного остеохондроза

1497. Остеобластические метастазы в кости наиболее характерны для рака
• предстательной железы

1498. Остеобластокластома при локализации в длинной кости располагается:
• в метаэпифизе

1499. Остеоид-остеома чаще всего располагается:
• в корковом слое диафизов и метафизов длинных костей

1500. Остеопороз в позвоночнике может быть выявлен на стандартной рентгенограмме при потере
• 30% костной ткани

Костные метастазы: краткий обзор

Fed Pract. 2015 фев; 32 (2): 24–30.

Доктор Чин был руководителем отделения радиационной онкологии в Дейтонском VAMC и клиническим профессором Медицинской школы Буншофт Государственного университета Райта в Дейтоне, штат Огайо, на момент написания статьи и вышедшего на пенсию в январе 2015 года. Др. Ким — руководитель отделения радиационной онкологии в VAMC им. Джона Д. Дингелла в Детройте, штат Мичиган,

Abstract

Обзор средств диагностики метастазов в кости и терапевтических возможностей для облегчения боли и симптомов.

Метастазы в кости — относительно частое осложнение рака, часто развивающееся по мере развития, особенно при раке простаты и раке груди. Метастазы в кости могут серьезно повлиять на повседневную деятельность пациентов и качество жизни (КЖ) из-за сильной боли и связанных с ними серьезных осложнений.Своевременная паллиативная терапия необходима для симптоматического обезболивания и предотвращения серьезных осложнений, связанных с метастазами в кости.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Кость является наиболее частым и предпочтительным местом для метастатического поражения рака. На поздних стадиях рака часто возникают метастазы в кости на более поздних стадиях прогрессирования рака. По крайней мере, у 100 000 пациентов ежегодно развиваются метастазы в кости, хотя точное количество метастазов в кости неизвестно.1 Множественная миелома (ММ), рак груди и рак предстательной железы являются причиной до 70% случаев метастазов в кости.2 Рак желудочно-кишечного тракта в наименьшей степени способствует метастазам в кости: <15% всех случаев 2

Прогноз метастазов в кости обычно плохой, хотя он частично зависит от первичного очага исходного рака и наличия любых дополнительных метастазов в висцеральные органы. органы. Например, известно, что время выживания у пациентов с первичным раком простаты или молочной железы больше, чем у пациентов с первичными опухолями рака легких. 3,4

Рак предстательной железы и молочной железы являются наиболее распространенными первичными формами рака с метастазами в кости.При патологоанатомическом исследовании у пациентов, умерших от рака простаты или рака груди, были обнаружены метастазы в кости в 75% случаев (). Однако, независимо от ожидаемой выживаемости, большинство пациентов с метастазами в кости нуждаются в немедленной медицинской помощи и активной паллиативной терапии для предотвращения серьезных осложнений, связанных с метастазами в кости, таких как патологические переломы костей и сильная боль в костях.

Частота (диапазон) метастазов в кости в соответствии с

КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ

Наиболее частым клиническим симптомом метастазов в кости является боль в костях, которая обычно локализована и медленно прогрессирует.Пациенты могут испытывать усиление боли ночью или при ходьбе, в зависимости от места метастазов в кости. Боль может отдавать в нижние конечности; однако излучающая боль не всегда может коррелировать с поражением нерва.

Другие симптомы, связанные с метастазами в кости, включают гиперкальциемию, компрессию спинного мозга, неподвижность, переломы позвонков и переломы длинных костей (). Наиболее частым местом метастазов в кости является осевой скелет, при этом поясничный отдел позвоночника является наиболее частым местом метастазов в кости как единое место ().5,6

Места частых метастазов в кости

Источник: Nakamoto Y, Osman M, Wahl RL. Клин Нукл Мед . 2003. 28 (4): 302–307.

Таблица 1

Общие симптомы рака груди2

Симптом	Заболеваемость
Боль	До 75%
Гиперкальциемия	До 15%
Перелом кости	До 20%

Множественная миелома

Множественная миелома — вторая по частоте гематологическая злокачественная опухоль, вызываемая аномальным накоплением клональных плазматических клеток в костном мозге.Характерные клинические проявления включают разрушение костей и связанные с ними признаки боли в костях, анемию (80% случаев), гипокальциемию и почечную дисфункцию. Часто развиваются патологические переломы, почечная недостаточность или синдром повышенной вязкости. Ежегодно более 20000 новых пациентов получают диагноз ММ, и около 11000 пациентов в США умирают от ММ. Множественная миелома, и вероятность ее развития у мужчин в два раза выше, чем у женщин. Большое количество случаев ММ находится под наблюдением VAMC (около 10–12% всех случаев ММ).7,8

Отклонения от нормы лабораторных тестов показывают повышенный уровень общего белка в крови и / или моче (протеинурия Бенс-Джонса). Электрофорез сыворотки выявляет М-белок примерно у 80–90% пациентов. Пациенты также могут иметь почечную недостаточность. Дифференциальный диагноз включает другие злокачественные новообразования, такие как метастатическая карцинома, лимфома, лейкемия и моноклональная гаммопатия.

Патофизиология

Нормальная костная ткань состоит из двух различных типов клеток: остеобластов и остеокластов.Постоянно образуется новая кость, а старая кость разрушается. Когда опухолевые клетки проникают в кость, раковые клетки производят одно из двух различных веществ; в результате стимулируются либо остеокласты, либо остеобласты, в зависимости от типа опухоли, метастазирующей в кость. Затем активированные остеокласты растворяют кость, ослабляя кость (остеолитический феномен), а остеобласты стимулируют образование кости, укрепляя кость (остеобластический или склеротический процесс).

ДИАГНОСТИКА И ОЦЕНКА

Самым важным первым шагом в оценке метастазов в кости у пациента является тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование.Обследование не только помогает обнаружить предполагаемые места метастазов в кости, но также помогает определить необходимые диагностические исследования.

Рентгенологические проявления метастазов в кости можно разделить на 4 группы: остеолитические, остеобластические, остеопоротические и смешанные. Визуализирующие характеристики остеолитических поражений включают разрушение / истончение кости, тогда как остеобластические (остеосклеротические) поражения появляются с избыточным отложением новых костей. В отличие от злокачественных остеолитических поражений, остеопоротические поражения выглядят как увядшие кости без деструкции коры или повышенной плотности.

Хотя обычно преобладает 1 тип поражения, остеолитические поражения наиболее часто встречаются при почечно-клеточном раке и ММ. Костные метастазы при раке простаты обычно характеризуются остеобластической картиной из-за избыточного отложения костной ткани.

Основным методом визуализации для выявления предполагаемых метастазов в кости обычно является сканирование костей (). Обычные рентгенограммы бесполезны для раннего обнаружения метастазов в кости, потому что поражения кости не обнаруживаются на простых пленках до тех пор, пока не будет потеряно от 30% до 50% костного минерала.5,9 Хотя большинство метастатических поражений костей представляют собой смесь остеобластических и β-литических процессов, метастатические поражения рака легких и рака молочной железы являются преимущественно остеолитическими, в отличие от в основном остеобластных поражений метастазов рака простаты.10

Сканирование костей

Широко распространенное аномальное поглощение отмечается во всем поясничном отделе позвоночника и тазу. Схема совместима с остеобластическим метастатическим заболеванием.

Остеобластический процесс метастазов в кости лучше всего демонстрируется при сканировании костей; однако положительный результат сканирования костей не обязательно указывает на метастазы в кости, поскольку он не является высокоспецифичным для метастатического заболевания.Некоторые доброкачественные поражения костей (например, остеоартрит, травма и болезнь Педжета) также показывают положительные результаты. Магнитно-резонансная томография (МРТ) бесполезна при скрининге метастазов в кости, но лучше для оценки метастазов в кости по сравнению со сканированием костей, поскольку она более чувствительна, особенно при поражениях позвоночника. Сообщаемая чувствительность МРТ составляет от 91% до 100%, тогда как чувствительность сканирования костей составляет от 62% до 85% .11,12

Несмотря на то, что сканирование кости считается лучшим визуализирующим исследованием метастазов в кости, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) сканирование может быть более полезным при обнаружении остеолитических метастазов в кости, поскольку оно может осветить области повышенной метаболической активности.Однако сканирование с помощью позитронно-эмиссионной томографии менее чувствительно к остеобластическим метастазам. Дополнительным преимуществом сканирования ПЭТ является то, что его можно использовать для сканирования / наблюдения всего тела, чтобы исключить поражение внутренних органов.

Опубликованные исследования показывают, что сканирование костей лучше выявляет склеротические метастазы в кости, а сканирование ПЭТ лучше для выявления остеолитических метастазов. 13–15 Кроме того, в отличие от сканирования костей, сканирование с помощью ПЭТ может выявить дополнительные поражения в дополнение к поражению кости.Согласно недавним сообщениям, ПЭТ обеспечивает более высокую чувствительность и специфичность в демонстрации литических и склеротических метастазов по сравнению с сканированием костей.16

Рак молочной железы

Роль ПЭТ при раке молочной железы является спорной. Исследование Lonneux и его коллег показало, что ПЭТ очень чувствителен к подтверждению отдаленных метастазов от рака груди, тогда как исследователи сообщили о такой же чувствительности, но более высокой специфичности. 17 Охта и его коллеги сообщили, что ПЭТ и сканирование костей имели одинаковую чувствительность (77.7%), но ПЭТ была более специфичной, чем сканирование костей (97,6% против 80,9%, соответственно) .14 Вывод исследования Cook и коллег заключался в том, что ПЭТ превосходит сканирование костей в обнаружении метастатических остеолитических поражений костей от рака молочной железы. , в то время как остеобластные метастатические поражения костей от рака груди с меньшей вероятностью будут продемонстрированы на ПЭТ-сканировании.18

Houssami и Costelloe провели систематический обзор 16 опубликованных исследований, в которых сравнивалась точность методов визуализации метастазов в кости при раке груди.19 Чувствительность ПЭТ и сканирования костей в большинстве рассмотренных исследований была в целом одинаковой. Четыре исследования показали аналогичную чувствительность, но более высокую специфичность для ПЭТ; средняя специфичность для ПЭТ и сканирования костей составила 92% против 85,5% соответственно ().

Средняя чувствительность и специфичность (ПЭТ и сканирование костей) 19

Сокращение: ПЭТ, позитронно-эмиссионная томография.

Рак простаты

Рак простаты в настоящее время признан «классическим» раком для ложноотрицательных результатов ПЭТ.Позитронно-эмиссионная томография неэффективна при идентификации остеобластических метастазов в скелетах рака простаты. Йе и его коллеги сообщили только о 18% положительных результатах ПЭТ.20 Интересно, однако, что прогрессирующий метастатический рак предстательной железы показал более высокий выход чувствительности 77% при ПЭТ, возможно потому, что активное костное заболевание можно лучше выявить с помощью ПЭТ-сканирования.21

Рак легких

Для немелкоклеточного рака легкого сканирование костей и ПЭТ показали одинаковую чувствительность для обнаружения метастазов в кости, но сканирование ПЭТ было более специфичным, чем сканирование костей.Рак легкого часто метастазирует в кости: до 36% пациентов при патологоанатомическом исследовании. Рак легкого с метастазами в кости имеет плохой прогноз, при этом среднее время выживания обычно измеряется месяцами. У большинства пациентов с метастазами в кости развиваются такие осложнения, как сильная боль, перелом костей, гиперкальциемия и сдавление спинного мозга. Терапия, нацеленная на кости, играет более важную роль в лечении пациентов с раком легкого, направленная на замедление прогрессирования заболевания и сохранение качества жизни 22,23

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СТРАТЕГИЯ И ВЕДЕНИЕ

Основные заболевания, связанные с метастазами в кости, включают сильную боль, гиперкальциемию, переломы костей. , компрессионные переломы позвоночника и компрессия спинного мозга или нервных корешков.В этом разделе рассматриваются соответствующие методы лечения, описанные в литературе, в частности дистанционная лучевая терапия.

Лучевая терапия

Боль — наиболее серьезное осложнение костных метастазов. Лучевая терапия признана стандартной терапией и эффективным средством облегчения боли. До 80% пациентов достигают частичного облегчения боли, а> 33% пациентов испытывают полное облегчение боли после облучения (24,25) .Хотя обычно применялась доза 3000 сГр в течение 2-недельного периода, стандартная фракция дозы Режим лучевого лечения не установлен.

В США и Европе было проведено несколько рандомизированных исследований для оценки различных схем дозирования при дистанционной лучевой терапии. Согласно исследованию Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), опубликованному Тонгом и его коллегами, краткосрочная лучевая терапия в низких дозах была так же эффективна, как и различные длительные режимы мультифракционного облучения высокой дозой.24

Исследование RTOG было рандомизированным клиническим исследованием. сравнение различных графиков облучения; 1500 сГр за 1 неделю; против 2000 сГр за 1 неделю; против 2500 сГр за 1 неделю; против 3000 сГр за 2 недели; или 4050 сГр за 3 недели.Был сделан вывод, что местная лучевая терапия является эффективным средством симптоматической и паллиативной терапии костных метастазов. Более того, низкодозная лучевая терапия была так же хороша, как и различные длительные курсы лучевой терапии с более высокими дозами, с точки зрения общей скорости ответа (ЧОО) .24

Почти 96% пациентов в конечном итоге сообщили о минимальном облегчении боли при их паллиативном курсе лучевой терапии и испытали на себе хотя бы некоторое облегчение боли в течение 4 недель лучевой терапии. Полное обезболивание было достигнуто у 54% пациентов независимо от используемых схем распределения дозы облучения.Средняя продолжительность полного болевого ответа составила около 12 недель; > 70% пациентов не испытывали рецидива боли26.

Hartsell и его коллеги исследовали эффективность 800 сГр в одной фракции по сравнению с 3000 сГр в 10 фракциях в рамках рандомизированного исследования фазы 3 симптоматической терапии для облегчения боли. 27 Результаты показали 66% ЧОО с аналогичными показателями полного и частичного ответа (ЧО) для обеих групп облучения. Полные ОР составляли 15% в группе с однократной фракцией 800 сГр по сравнению с 18% в группе терапии 3000 сГр, тогда как частичные RR составляли 50% и 48% в группе с одной фракцией и 3000 сГр, соответственно.Однако у пациентов, получавших однофракционную лучевую терапию 800 сГр, частота повторного лечения была выше. Программа однофракционной лучевой терапии 800 сГр кажется довольно популярной в Канаде и в европейских странах, но в настоящее время широко не используется в США.

Хирургическая терапия

Хирургические показания для лечения метастазов в кости могут варьироваться в зависимости от локализации заболевания, предпочтений хирурга, и общий статус болезни пациента и связанные с ним заболеваемость. Обезболивание переломов длинных костей (плечевая, бедренная или большеберцовая кость) имеет решающее значение.Основными целями хирургического вмешательства в этих случаях являются восстановление стабильности и функциональной подвижности, обезболивание и улучшение качества жизни. Кости, несущие нагрузку (плечевая / большеберцовая кость), особенно подвержены риску перелома костей, и их нарушение является показанием к хирургическому вмешательству. Послеоперационное внешнее лучевое облучение рекомендуется в большинстве случаев для устранения остаточного микроскопического заболевания или прогрессирования опухоли.28

Радиофармацевтическая терапия

Радиофармпрепараты, ищущие кость, эффективны и широко используются для облегчения боли.Обычные показания для радиофармацевтической терапии включают диффузные остеобластические метастазы в скелет, выявленные при сканировании костей, болезненные метастазы в кости, не поддающиеся лечению анальгетиками, и гормонорезистентный метастатический рак простаты. В настоящее время стронций-89 (Sr-89), самарий-153 (Sm-153), фосфор-32 (P-32) и дихлорид радия 223 являются радионуклидами, которые в настоящее время считаются привлекательными терапевтическими средствами для лечения боли ().

Таблица 2

Радиофармацевтические агенты

Агент	Период полураспада (г)	Обезболивание (%)
Стронций-89	50	60–92
Самарий-153	2	60–80
Фосфор-32	14	85 (рак груди)
Радий-223	11	60–70

Клинический ответ не мгновенный, и среднее время ответа составляет 1-2 недели, но иногда и намного дольше.Основная побочная реакция системной радиофармацевтической терапии — миелотоксичность, такая как тромбоцитопения и / или лейкопения. Иногда также может развиться так называемое обострение преходящего усиления боли.29,30

Системная фармакотерапия

Бисфосфонаты — это препараты, обычно используемые для лечения метастазов в кости. Преимущества терапии бисфосфонатами заключаются в облегчении боли в костях, уменьшении разрушения костей и предотвращении гиперкальциемии и переломов костей. Бисфосфонаты обычно более эффективны при остеолитических метастазах и легко связываются с костью, подавляя резорбцию кости и увеличивая минерализацию.31,32 Кроме того, недавние клинические исследования показывают, что бисфосфонаты могут ингибировать опухолевое прогрессирование метастазов в кости.

Золедроновая кислота в настоящее время является одним из самых сильнодействующих бисфосфонатов и эффективна при большинстве типов метастатических поражений костей.33 Деносумаб, другой препарат, снижает активность остеокластов, что приводит к снижению резорбции кости и увеличению костной массы.34,35 Деносумаб полезен при предотвращение осложнений в результате метастазов в кости из солидных опухолей и недавно одобрено FDA для лечения постменопаузального остеопороза и предотвращения событий, связанных со скелетом (SRE), у онкологических больных с метастазами в кости.

Побочные эффекты

Золедронат и бисфосфонаты в целом не рекомендуются пациентам с заболеванием почек, включая гипокальциемию и тяжелую почечную недостаточность. Редким, но хорошо известным осложнением приема бисфосфонатов является остеонекроз челюсти, который несколько чаще встречается при ММ, особенно после удаления зубов. Общие неспецифические побочные эффекты включают усталость, анемию, мышечные боли, лихорадку и / или отеки ступней или ног. Симптомы гриппа и общий дискомфорт в костях также можно увидеть вскоре после первой инфузии ().

Таблица 3

Обычно используемые системные терапевтические агенты при костных метастазах

900 мг SC Denos каждые 4 недели

Дозировка ^a	Терапевтическое применение	Побочные эффекты
Золедроновая кислота MM 4 мг внутривенно каждые 3-4 недели	Костные метастазы	Почечная токсичность, остеохондроз, анемия, гипокальциемия, лихорадка, тошнота, усталость
Памидронат 90 мг внутривенно каждые 4 недели	Костные метастазы MM	Усталость, слабость, лихорадка, одышка
Профилактика SRE метастазов в кости	Инфекция (GUT, URT), тошнота, диарея, слабость, ONJ (редко), гипофосфатемия, гипокальциемия

Рак молочной железы

Было показано, что SRE эффективно предотвращают у больных раком груди с метастазами в кости.36 Например, золедроновая кислота является наиболее эффективным бисфосфонатом, и было продемонстрировано, что она значительно задерживает время до развития первого SRE, снижая общий уровень SRE на 43% .37

Рак легкого

Согласно Розену и его коллегам, легкое У онкологических больных с метастазами в кости, получавших золедроновую кислоту (4 мг каждые 3 недели), наблюдалось снижение SRE на 9%, относительная задержка среднего времени до первого SRE и значительно сниженная частота SRE.37

Рак простаты

Золедроновая кислота — единственный бисфосфонат, который доказал свою эффективность при лечении больных раком простаты с метастазами в кости.Золедроновая кислота значительно снижает риск SRE (36%) и боли в костях, а также увеличивает среднее время до первого SRE (почти 6 месяцев) .38,39

Множественная миелома

Бисфосфонаты рекомендуются при метастазах в кости для предотвращения образования новой кости поражения. Исследования показали, что памидронат (90 мг каждые 4 недели) привел к снижению SRE на 41% через 9 месяцев и на 25% к 21 месяцу.40,41 Пероральный клодронат, другой агент, также значительно снизил SRE и боль у пациентов с ММ. .42

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Метастатический рак с метастазами в кости возникает по мере того, как рак прогрессирует и распространяется на кость из первичного очага исходного солидного рака. Метастазы в кости развиваются почти у 70% пациентов с раком простаты и молочной железы и от 30% до 40% пациентов с раком легких. Кроме того, до 95% ММ связаны с костями. Самый частый и важный симптом метастазов в кости — боль. Кроме того, метастазы в кости вызывают переломы костей, гиперкальциемию, сдавление спинного мозга и нервов.Визуализирующие исследования, такие как сканирование костей и ПЭТ, являются полезными инструментами в диагностике метастазов в кости.

Терапевтическое лечение метастазов в кости расширяется и быстро развивается. Для достижения лучших результатов лечения лечение должно быть индивидуальным и скоординированным между медицинской бригадой, включая медицинского онколога, онколога-радиолога, хирурга и радиолога. Доступные терапевтические методы включают лучевую терапию, радиофармацевтическую терапию, хирургическое вмешательство и системную фармакотерапию (золедронат, памидронат и деносумаб).

Сноски

Раскрытие информации об авторах

Авторы не сообщают о фактических или потенциальных конфликтах интересов в отношении этой статьи.

Заявление об ограничении ответственности

Мнения, выраженные в данном документе, принадлежат авторам и не обязательно отражают точку зрения федерального врача, Frontline Medical Communications Inc., правительства США или любого из его агентств. В этой статье может обсуждаться немаркированное или исследовательское использование определенных лекарств.Перед назначением пациентам фармакологической терапии ознакомьтесь с полной информацией о назначении конкретных лекарств или их комбинаций, включая показания, противопоказания, предупреждения и побочные эффекты.

СПРАВОЧНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

1. Джемал А., Сигель Р., Уорд Э, Хао Ю., Сюй Дж., Тун М.Дж. Статистика рака, 2009. CA Cancer J Clin. 2009. 59 (4): 225–249. [PubMed] [Google Scholar] 2. Cooleman RE. Метастатическая болезнь костей: клинические особенности, патофизиология и стратегии лечения. Лечение рака Rev.2001. 27 (3): 165–1763. [PubMed] [Google Scholar] 3. Хирабаяси Х., Эбара С., Киношита Т. и др. Клинический исход и выживаемость после паллиативной операции по поводу метастазов в позвоночник. Рак. 2003. 97 (2): 476–84. [PubMed] [Google Scholar] 4. van der Linden YM, Dijkstra SPDS, Vonk EJA, Marijnen CA, Leer JW, Голландская группа по изучению костных метастазов. Прогноз выживаемости у пациентов с метастазами в позвоночный столб. Рак. 2005. 103 (2): 320–328. [PubMed] [Google Scholar] 5. Коулман RE. Клинические особенности метастатической болезни костей и риск скелетных заболеваний.Clin Cancer Res. 2006; 12 (20 пт 2): 6243S – 6249S. [PubMed] [Google Scholar] 6. Тело JJ. Метастатическая болезнь костей: клинические и терапевтические аспекты. Кость. 1992; 13 (приложение 1): S57 – S62. [PubMed] [Google Scholar] 7. Сигел Р.С., Ма Дж., Зоу З., Джермал А. Статистика рака, 2014. CA Cancer J Clin. 2014; 64 (1): 9–29. [PubMed] [Google Scholar] 9. Lentle BC, McGowan DG, Dierich H. Сканирование костей с полифосфатом технеция-99M при раке простаты. Br J Urol. 1974. 46 (5): 543–548. [PubMed] [Google Scholar] 10. Седерлунд В.Рентгенологическая диагностика скелетных метастазов. Eur Radiol. 1996. 6 (5): 587–595. [PubMed] [Google Scholar] 11. Фликингер Ф.В., Санал С.М. МРТ костного мозга: методы и точность обнаружения метастазов рака груди. Магнитно-резонансная томография. 1994. 12 (6): 829–35. [PubMed] [Google Scholar] 12. Хамаока Т., Мадуэлл Дж. Э., Подолофф Д. А., Хортобадьи Г. Н., Уэно Н. Т.. Визуализация костей при метастатическом раке молочной железы. J Clin Oncol. 2004. 22 (14): 2942–2953. [PubMed] [Google Scholar] 13. Daldrup-Link HE, Franzius C, Link TM, et al. МРТ всего тела для обнаружения метастазов в кости у детей и молодых людей: сравнение со скелетной сцинтиграфией и FDG PET.AJR Am J Roentgenol. 2001. 177 (1): 229–236. [PubMed] [Google Scholar] 14. Охта М., Токуда Ю., Сузуки Ю. и др. ПЭТ всего тела для оценки костных метастазов у пациентов с раком груди: сравнение с костной сцинтиграфией 99Tcm-MDP. Nucl Med Commun. 2001. 22 (8): 875–879. [PubMed] [Google Scholar] 15. Кулен Б.Б., Вегт Э., Рутгерс Э.Дж. и др. FDG-активные метастазы в склеротические кости у пациентов с раком груди: серия случаев ПЭТ / КТ. Ann Nucl Med. 2012; 26 (1): 86–91. [PubMed] [Google Scholar] 16. Even-Sapir E, Metser U, Flusser G, et al.Оценка злокачественного заболевания скелета: первоначальный опыт с 18F-фторидным ПЭТ / КТ и сравнение 18F-фторидного ПЭТ и 18F-фторидного ПЭТ / КТ. J Nucl Med. 2004. 45 (2): 272–278. [PubMed] [Google Scholar] 17. Lonneux M, Borbath II, Berlière M, Kirkove C, Pauwels S. Место ПЭТ-ФДГ всего тела для диагностики отдаленного рецидива рака груди. Clin Positron Imaging. 2000. 3 (2): 45–49. [PubMed] [Google Scholar] 18. Кук Г.Дж., Хьюстон С., Рубенс Р., Мейси М.Н., Фогельман И. Обнаружение костных метастазов при раке груди с помощью 18FDG PET: различная метаболическая активность в остеобластических и остеолитических поражениях.J Clin Oncol. 1998. 16 (10): 3375–3379. [PubMed] [Google Scholar] 19. Houssami N, Costelloe CM. Визуализация метастазов в кости при раке груди: данные о сравнительной точности тестов. Энн Онкол. 2012. 23 (4): 834–843. [PubMed] [Google Scholar] 20. Йе С.Д., Имбриако М., Ларсон С.М. и др. Обнаружение костных метастазов андрогеннезависимого рака простаты методом ПЭТ-ФДГ. Nucl Med Biol. 1996. 23 (6): 693–697. [PubMed] [Google Scholar] 21. Моррис М.Дж., Акхерст Т., Осман И. и др. Позитронно-эмиссионная томография с фторированной дезоксиглюкозой при прогрессирующем метастатическом раке простаты.Урология. 2002; 59 (6): 913–918. [PubMed] [Google Scholar] 22. Розен Л.С., Гордон Д., Чекмедиан С. и др. Золедроновая кислота по сравнению с плацебо при лечении метастазов в скелете у пациентов с раком легких и другими солидными опухолями: фаза III, двойное слепое, рандомизированное исследование — Группа изучения рака легких и других солидных опухолей с применением золедроновой кислоты. J Clin Oncol. 2003. 21 (16): 3150–3157. [PubMed] [Google Scholar] 23. Хиллнер Б. Е., Ингл Дж. Н., Хлебовски Р. Т. и др. Американское общество клинической психологии. Обновленная информация Американского общества клинической онкологии за 2003 год о роли бисфосфонатов и проблем со здоровьем костей у женщин с раком груди.J Clin Oncol. 2003. 21 (21): 4042–4057. [PubMed] [Google Scholar] 24. Чоу E, Харрис K, Fan G, Tsao M, размер WM. Испытания паллиативной лучевой терапии метастазов в кости: систематический обзор. J Clin Oncol. 2007. 25 (11): 1423–1436. [PubMed] [Google Scholar] 25. Wu JS, Wong R, Johnston M, Bezjak A, Whelan T Cancer Care Ontario Практические рекомендации Инициативная группа поддерживающего ухода. Метаанализ испытаний лучевой терапии с фракционированием дозы для облегчения болезненных метастазов в кости. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003. 55 (3): 594–605.[PubMed] [Google Scholar] 26. Тонг Д., Гиллик Л., Хендриксон ФР. Паллиативное лечение симптоматических костных метастазов. Окончательные результаты исследования онкологической группы лучевой терапии. Рак. 1982; 50 (5): 893–899. [PubMed] [Google Scholar] 27. Хартселл В.Ф., Скотт С.Б., Брунер Д.В. и др. Рандомизированное исследование краткосрочного и длительного курса лучевой терапии для облегчения болезненных метастазов в кости. J Natl Cancer Inst. 2005. 97 (11): 798–804. [PubMed] [Google Scholar] 28. Frassica DA. Общие принципы дистанционной лучевой терапии скелетных метастазов.Clin Orthop Relat Res. 2003; 415 (доп.): S158 – S164. [PubMed] [Google Scholar] 29. Зильберштейн Е.Б. Системная радиофармацевтическая терапия болезненных метастазов остеобластов. Семин Радиат Онкол. 2000. 10 (3): 240–249. [PubMed] [Google Scholar] 30. Невилл-Уэбб Х.Л., Гнант М, Коулман РЭ. Потенциальные противораковые свойства бисфосфонатов. Семин Онкол. 2010; 37 (приложение 1): S53 – S65. [PubMed] [Google Scholar] 31. Лофтус Л.С., Эдвардс-Беннет С., Сокол Г.Х. Системная терапия метастазов в кости. Борьба с раком. 2012. 19 (2): 145–153.[PubMed] [Google Scholar] 32. Rosen L, Harland SJ, Oosterlinck W. Широкая клиническая активность золедроновой кислоты при остеолитических и остеобластических костных поражениях у пациентов с широким спектром солидных опухолей. Am J Clin Oncol. 2002; 25 (6 доп. 1): S19 – S24. [PubMed] [Google Scholar] 33. Fornier MN. Деносумаб: вторая глава в борьбе с метастазами в кости или новая книга? J Clin Oncol. 2010. 28 (35): 5127–5131. [PubMed] [Google Scholar] 34. Мортимер JE, Pal SK. Соображения безопасности при использовании препаратов, нацеленных на кости, у онкологических больных.Семин Онкол. 2010; 37 (приложение 1): S66 – S72. [PubMed] [Google Scholar] 35. Павлакис Н., Шмидт Р., Стоклер М. Бисфосфонаты для рака груди. Кокрановская база данных Syst Rev.2005; 3: CD003474. [PubMed] [Google Scholar] 36. Коно Н., Аоги К., Минами Х. и др. Золедроновая кислота значительно снижает скелетные осложнения по сравнению с плацебо у японских женщин с метастазами в кости от рака груди: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. J Clin Oncol. 2005. 23 (15): 3314–3321. [PubMed] [Google Scholar] 37. Розен Л.С., Гордон Д., Чекмедиан Н.С. и др.Долгосрочная эффективность и безопасность золедроновой кислоты при лечении метастазов в скелете у пациентов с немелкоклеточной карциномой легкого и другими солидными опухолями: рандомизированное, фаза III, двойное слепое, плацебоконтролируемое исследование. Рак. 2004. 100 (12): 2613–2621. [PubMed] [Google Scholar] 38. Саад Ф., Глисон Д.М., Мюррей Р. и др. Долгосрочная эффективность золедроновой кислоты для профилактики скелетных осложнений у пациентов с метастатическим гормонорезистентным раком простаты. J Natl Cancer Inst. 2004. 96 (11): 879–882.[PubMed] [Google Scholar] 39. Саад Ф., Истхэм Дж. Золедроновая кислота улучшает клинические исходы при введении до появления боли в костях у пациентов с раком простаты. Урология. 2010. 76 (5): 1175–1181. [PubMed] [Google Scholar] 40. Беренсон Дж. Р., Лихтенштейн А., Портер Л. и др. Эффективность памидроната в снижении скелетных явлений у пациентов с запущенной множественной миеломой. Группа изучения миеломы аредии. N Engl J Med. 1996. 334 (8): 488–493. [PubMed] [Google Scholar] 41. Беренсон Дж. Р., Лихтенштейн А., Портер Л. и др.Длительное лечение пациентов с запущенной множественной миеломой памидронатом снижает скелетные осложнения. Группа изучения миеломы аредии. J Clin Oncol. 1998. 16 (2): 593–602. [PubMed] [Google Scholar] 42. Лахтинен Р., Лааксо М., Палва И., Вирккунен П., Эломаа И. Рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование клодроната при множественной миеломе. Финская группа по лейкемии. Ланцет. 1992; 340 (8827): 1049–1052. [PubMed] [Google Scholar]

Метастазы в кости — симптомы и причины

Обзор

Метастазы в кости возникают, когда раковые клетки распространяются с исходного участка на кость.

Почти все виды рака могут распространяться (метастазировать) в кости. Но некоторые виды рака особенно склонны к распространению на кости, включая рак груди и рак простаты.

Метастазы в кости могут возникать в любой кости, но чаще встречаются в позвоночнике, тазу и бедре. Метастазы в кости могут быть первым признаком того, что у вас рак, или метастазы в кости могут возникать через годы после лечения рака.

Метастазы в кости могут вызывать боль и переломы костей. За редким исключением рак, распространившийся на кости, невозможно вылечить.Лечение может помочь уменьшить боль и другие симптомы метастазов в кости.

Продукты и услуги

Показать больше товаров от Mayo Clinic

Симптомы

Иногда метастазы в кости протекают бессимптомно.

Когда это происходит, признаки и симптомы метастазов в кости включают:

Боль в костях
Сломанные кости
Недержание мочи
Недержание кишечника
Слабость в ногах или руках
Высокий уровень кальция в крови (гиперкальциемия), который может вызывать тошноту, рвоту, запор и спутанность сознания

Когда обращаться к врачу

Если вы испытываете стойкие признаки и симптомы, которые вас беспокоят, запишитесь на прием к врачу.

Если в прошлом вы лечились от рака, расскажите врачу о своей истории болезни и о том, что вас беспокоят свои признаки и симптомы.

Причины

Метастазы в кости возникают, когда раковые клетки отделяются от исходной опухоли и распространяются на кости, где они начинают размножаться.

Врачи не уверены, что вызывает распространение некоторых видов рака. И непонятно, почему некоторые виды рака попадают в кости, а не в другие распространенные места метастазирования, такие как печень.

Факторы риска

Практически любой тип рака может распространяться на кости, но рак, наиболее вероятно вызывающий метастазирование в кости, включает:

Рак груди
Рак почки
Рак легкого
Лимфома
Множественная миелома
Рак простаты
Рак щитовидной железы

21 апреля 2020 г.

Показать ссылки

DeVita VT Jr, et al., ред. Метастатический рак в кость. В: Рак ДеВиты, Хеллмана и Розенберга: принципы и практика онкологии. 11-е изд. Вольтерс Клувер; 2019.
Ю. Х. М. и др. Эпидемиология, клинические проявления, диагностика и лечение метастазов в кости у взрослых. https://www.uptodate.com/contents/search. По состоянию на 1 марта 2020 г.
Jameson JL, et al., Eds. Саркомы мягких тканей и костей, метастазы в кости. Принципы внутренней медицины Харрисона. 20-е изд. Компании Макгроу-Хилл; 2018.https://accessmedicine.mhmedical.com. По состоянию на 8 марта 2020 г.
Niederhuber JE, et al., Eds. Костные метастазы. В: Клиническая онкология Абелова. 6-е изд. Эльзевир; 2020. https://www.clinicalkey.com. По состоянию на 27 декабря 2019 г.
Метастатический рак. Национальный институт рака. https://www.cancer.gov/types/metastatic-cancer. По состоянию на 1 марта 2020 г.
Saravana-Bawan S, et al. Паллиативное лечение метастазов в кости — изучаются возможности помимо лучевой терапии. Анналы паллиативной медицины.2019; DOI: 10.21037 / apm.2018.12.04.
Ю. Х. М. и др. Обзор терапевтических подходов для взрослых пациентов с метастазами в кости из солидных опухолей. https://www.uptodate.com/contents/search. По состоянию на 1 марта 2020 г.

Связанные

Связанные процедуры

Показать другие связанные процедуры

Продукты и услуги

Показать больше продуктов и услуг Mayo Clinic

Метастазы в кости: какие виды рака вызывают это?

Кости, легкие и печень являются наиболее частыми местами распространения или «метастазирования» раковых клеток.«

Попав в кость, эти раковые клетки могут образовывать новые метастатические опухоли. У вас тогда есть рак костей? Нет. У вас все еще есть тип рака, который вам был поставлен, но теперь он метастатический. Например, рак груди, который Распространение известно как «метастатический рак молочной железы». Метастатический рак в кости также называется метастазами в кости или костными «метастазами».

Вот типы рака, которые с наибольшей вероятностью метастазируют в кость, и методы лечения, которые могут помочь

Метастазы в кости: рак, обычно распространяющийся на кости

Метастазы в кости более вероятны при таких злокачественных опухолях, как:

Примерно три из четырех случаев метастазов в кости возникают в результате опухолей груди, простаты, легких или почек.Почти 70% людей с запущенным раком груди или простаты имеют метастазы в кости; Кость обычно является третьим по распространенности органом, поражаемым метастазами, после легкого и печени.

Как и почему рак метастазирует в кости

Распространение рака в кости — это сложный процесс, который врачи только начинают понимать. Метастазирование обычно включает следующий процесс:

Раковые клетки проникают в нормальную ткань поблизости, затем проходят через стенки соседних лимфатических или кровеносных сосудов и начинают циркулировать через лимфатическую систему и кровоток, чтобы достичь других частей тела.Остановившись в мелких кровеносных сосудах в другом месте, они проникают в стенки кровеносных сосудов и мигрируют в окружающие ткани, где они размножаются и образуют более мелкие опухоли. Эти новые опухоли нуждаются в кровоснабжении для продолжения роста, поэтому они стимулируют рост новых кровеносных сосудов.

Достигнув кости, раковые клетки должны избегать атак со стороны иммунной системы организма. Так что они могут претерпеть больше изменений. Это означает, что новая опухоль может несколько отличаться от первичной опухоли.Это может затруднить лечение.

Почему и где опухоли образуются в костях

Тип рака может иметь какое-то отношение к тому, почему опухоли образуются в костях. Некоторые виды рака могут выделять белки, влияющие на формирование опухоли.

Продолжение

Кости обеспечивают благодатную почву для роста опухолевых клеток, потому что они являются областями постоянного обновления и роста клеток. А костные клетки выделяют вещества, которые могут способствовать более быстрому росту рака. По какой-то причине раковые клетки также могут прикрепляться к костям лучше, чем к другим веществам в организме.

Раковые клетки могут попасть куда угодно, но часто они попадают в кости с наибольшим кровоснабжением. Сюда входят кости:

Позвоночник
Таз
Ребра
Плечи
Бедра

Костный метастаз и его симптомы

В некоторых случаях участки кости разрушаются (остеолитически). В других случаях новая кость может образоваться в ответ на метастазирование в кости (остеобластические пласты).

Во многих случаях рака, например рака молочной железы, может произойти деструкция кости или и то, и другое, и образование новой кости.

Костные метастазы включают:

Костная боль является наиболее частым симптомом, и многие пациенты с костными метастазами испытывают сильную боль в какой-то момент в ходе болезни.
Сломанные кости в результате ослабления из-за метастазов
Потеря аппетита, тошнота, сильная жажда и другие симптомы из-за избытка кальция в крови; когда кость разрушается метастатической опухолью, кость выделяет кальций в кровоток.
Неврологические симптомы нередки у пациентов с метастазами в позвонки, вызывающими компрессию спинного мозга или его устойчивость к синусу.Это может вызвать нервные симптомы в виде онемения, слабости, проблем с мочеиспусканием и паралича.

Лечение первичного рака

Большинство метастазов в кости невозможно вылечить. Но лечение часто помогает облегчить симптомы.

Вид лечения, который рекомендует ваш врач, частично зависит от того, какой у вас первичный рак. Другие факторы включают:

В какие кости проник рак
Повреждение костей
Какие виды лечения вы уже прошли
Состояние вашего здоровья

В большинстве случаев врачи лечат метастазы в кости, вылечивая первичный рак.Химиотерапия и гормональная терапия являются примерами методов лечения, обычно используемых для лечения первичного рака. Это системные методы лечения, поэтому они могут проходить через кровоток и достигать различных частей тела.

Лечение метастазов в кости, которое может помочь вам улучшить самочувствие

Эти методы лечения костных метастазов могут помочь облегчить боль при метастазах в кости и другие симптомы:

Лучевая терапия. Рентгеновские лучи высокой энергии могут убивать раковые клетки или замедлять их рост.Самостоятельно или в сочетании с другими методами лечения это может облегчить симптомы метастазов костной ткани.
Радиофармацевтические препараты. Эти препараты с радиоактивными элементами используются только при раке, распространяющемся на кости. Когда их вводят, они доходят до костей раком, убивая раковые клетки и помогая облегчить боль. Побочным эффектом этого вида терапии могут быть низкие показатели крови.
Абляция. В этом методе игла вводится прямо в опухоль, чтобы разрушить ее с помощью тепла, холода, электрического тока или алкоголя.
Ультразвук с фокусировкой под МРТ. Это неинвазивная процедура, при которой используется энергия ультразвука под контролем МРТ для разрушения нервных окончаний в области опухоли. Процедура используется для облегчения боли у людей, которые не добились успеха с лучевой терапией или которые не могут лечиться с помощью лучевой терапии.
Бисфосфонаты (Aredia и Zometa). Эти препараты, вводимые внутривенно (IV) для костных метастазов, могут уменьшить повреждение кости, снизить риск переломов, снизить высокий уровень кальция в крови и уменьшить боль.
Деносумаб (Xgeva). Подобно бисфосфонатам, этот препарат вводится путем инъекций, чтобы предотвратить разрушение костей.
Хирургия. Если повреждение кости серьезно, может быть хорошим вариантом установка поддерживающего стержня. Другие виды хирургического вмешательства могут уменьшить давление на спинной мозг.
Инъекции костного цемента. Они также укрепляют кости и предотвращают переломы.

Варианты лечения костных метастазов могут варьироваться в зависимости от типа рака, вашего состояния и переносимости возможных побочных эффектов.

Основные механизмы, ответственные за остеолитические и остеобластические метастазы в кости

Реферат

Некоторые солидные опухоли метастазируют в кости и вызывают остеолиз и аномальное образование новой кости. Соответствующие фенотипы дисрегулируемого разрушения кости и образования кости представляют собой два конца спектра, и у большинства пациентов будут доказательства того и другого. Механизмы, ответственные за рост опухоли в кости, сложны и включают стимуляцию опухолью остеокласта и остеобласта, а также реакцию костного микроокружения.Кроме того, факторы, которые увеличивают резорбцию кости, независимо от опухоли, такие как дефицит половых стероидов, могут способствовать этому порочному кругу роста опухоли в кости. В этой статье обсуждаются механизмы и терапевтические последствия остеолитических и остеобластических метастазов в кости.

TGF-β
ET-1
PTHrP
атрасентан
золедроновая кислота

Некоторые солидные опухоли, такие как рак груди и простаты, имеют склонность к метастазированию в кости и вызывают аномальное образование костной ткани ( 1, 2).Соответствующие фенотипы дисрегулируемого разрушения кости и образования кости представляют собой два конца спектра, и у большинства пациентов будут доказательства того и другого. Фактически, метастазы в кости неоднородны: данные, полученные из программы экспресс-аутопсии, показывают, что один и тот же пациент с раком простаты часто имеет признаки остеолитического и остеобластического заболевания, как показывает гистологическое исследование (3). Механизмы, ответственные за рост опухоли в кости, сложны и включают стимуляцию опухолью остеокласта и остеобласта, а также реакцию костного микроокружения.Более того, факторы, которые увеличивают резорбцию кости, независимо от опухоли, такие как дефицит половых стероидов, могут вносить свой вклад в этот порочный цикл роста опухоли в кости, показанный на рис.

. В этой статье обсуждаются механизмы и терапевтические последствия остеолитических и остеобластических метастазов в кости.

Рис. 1.

Порочный цикл при метастатическом раке кости. Порочный круг между клетками рака простаты и костью. Когда раковые клетки попадают в кость, четыре основных участника этого порочного круга включают раковые клетки, остеобласты, остеокласты и минерализованный костный матрикс, основной источник иммобилизованных факторов роста.Клетки рака простаты секретируют факторы, которые стимулируют остеобласты к пролиферации, дифференцировке и секреции факторов роста. Эти факторы откладываются в костном матриксе, а также обогащают местное микроокружение опухолевых клеток. Опухолевые клетки секретируют остеолитические факторы, большая часть которых действует через продукцию остеобластами фактора дифференцировки остеокластов RANKL. Факторы роста, высвобождаемые из минерализованного костного матрикса в результате резорбции остеокластической кости, дополнительно обогащают местную среду.Эти взаимодействия усиливают друг друга и ускоряют прогрессирование рака. VEGF, фактор роста эндотелия сосудов; PDGF, фактор роста тромбоцитов.

Рак молочной железы: прототип остеолитической опухоли

Рак груди обычно метастазирует и разрушает кости, вызывая боль и переломы. Опухоли продуцируют множество факторов, которые стимулируют остеолиз: белок, связанный с паратироидным гормоном (PTHrP), интерлейкин (IL) -11, IL-8, IL-6 и активатор рецептора лиганда ядерного фактора-κB (RANKL; исх.4–9). Существенные данные подтверждают роль костного трансформирующего фактора роста-β (TGF-β) и остеолитических факторов опухолевого происхождения, таких как PTHrP, в порочном круге местного разрушения кости при остеолитических метастазах. Костный матрикс хранит несколько иммобилизованных факторов роста, в частности TGF-β, который высвобождается в активной форме во время резорбции остеокластов (10) и стимулирует продукцию PTHrP опухолевыми клетками. PTHrP, в свою очередь, опосредует разрушение костей, стимулируя остеокласты. Доминантно-отрицательный мутант рецептора TGF-β типа II ингибировал TGF-β-индуцированную секрецию PTHrP in vitro и развитие костных метастазов на экспериментальной модели метастазов MDA-MB-231 (5, 6).Кроме того, TGF-β регулирует несколько генов, которые ответственны за усиление метастазов в кости в MDA-MB-231: IL-11 и фактор роста соединительной ткани ( CTGF ; ссылки 8, 9). В совокупности эти исследования предоставили доказательство принципа, подтверждающего роль блокады TGF-β в лечении метастазов рака груди в кости.

SD-208, низкомолекулярный ингибитор киназы рецептора I TGF-β, подавляет передачу сигналов ниже рецептора TGF-β. Эффективность in vivo SD-208 оценивалась на экспериментальной модели метастазирования с использованием клеточной линии карциномы молочной железы MDA-MB-231.SD-208 уменьшал развитие и прогрессирование остеолитических метастазов в кости, что оценивалось с помощью компьютерного анализа рентгенограмм, и увеличивал выживаемость. Чтобы проанализировать механизм, который регулирует эти терапевтические преимущества in vivo , эффекты SD-208 были проанализированы на культивируемых клетках MDA-MB-231. SD-208 не влиял на пролиферацию клеток. Однако SD-208 ингибировал индуцированное TGF-β фосфорилирование smad2 / 3, а также снижал продукцию стимулированных TGF-β остеолитических факторов IL-11 и PTHrP и фактора, способствующего росту CTGF.Он также снижает секрецию TGF-β клетками MDA-MB-231, предполагая возможные аутокринные эффекты TGF-β на раковые клетки. Взятые вместе, эти данные указывают на то, что терапевтическое воздействие на TGF-β может уменьшить остеолитические метастазы в кости, вызванные раком груди, путем блокирования продуцирования опухолью остеолитических и стимулирующих рост факторов, таких как IL-11, PTHrP и CTGF.

Рак предстательной железы: прототип остеобластической опухоли

Рак простаты имеет склонность к метастазированию в кости и локальному нарушению нормального ремоделирования кости.Хотя такие метастазы были классифицированы как остеобластические на основании рентгенографических проявлений поражения, очевидно, что резорбция кости и формирование кости не регулируются. Недавние клинические данные показывают, что оба процесса способствуют метастатическому фенотипу даже у одного и того же пациента. Фактически, недавно было показано, что высокие концентрации маркера резорбции кости N-телопептида предсказывают плохой клинический исход у мужчин с раком простаты и метастазами в кости (11, 12), а переломы костей предсказывают плохую выживаемость у пациентов с раком простаты (13).Таким образом, понимание механизмов индуцированного опухолью образования кости и роли остеокласта в этом процессе имеет решающее значение для улучшения терапии. В данном документе обсуждаются медиаторы остеобластического заболевания, а также доклинические данные для воздействия на эти медиаторы в сочетании с антирезорбтивной терапией.

Остеобластические метастазы в кости: молекулярные механизмы действия ЕТ-1 на остеобласты. Образование опухолью факторов роста, таких как тромбоцитарный фактор роста, инсулиноподобные факторы роста и адреномедуллин, участвует в остеобластических метастазах в кости (2, 14–20).Недавно несколько групп определили роль вазоактивного пептида ЕТ-1 в стимулировании образования новой кости, связанного с метастазами остеобластов, через рецептор эндотелина А (ЕТ _А R) у мышей и людей. Антагонист ET _A R (атрасентан) предотвращал остеобластические метастазы в кости на мышиной модели и снижал скелетную заболеваемость у мужчин с распространенным раком простаты (15–18). Однако молекулярные механизмы, посредством которых ET-1 стимулирует остеобласты, неясны. Нижестоящие мишени ЕТ-1 в остеобластах были идентифицированы с помощью анализа массива генов РНК, выделенной из свода черепа, обработанного или без ЕТ-1 в течение 6 часов, 1, 4 и 7 дней с использованием мыши Affymetrix (Санта-Клара, Калифорния) GeneChips (22 600 генов). ).Активно регулируемые гены с возможной ролью в функции остеобластов включали секретируемые факторы ( IL-6, Wnt5a, TIMP-3, Cyr61, CTGF и RANKL ), сигнальные молекулы ( SGK ) и факторы транскрипции ( TSC -22, C / EBP δ, TGIF и Twist 2 ). ЕТ-1 значительно подавляет Dkk1, секретируемый ингибитор пути передачи сигналов Wnt, который недавно участвовал в подавлении костеобразования при множественной миеломе (21). Из этих факторов только IL-6, Cyr61, CTGF, TIMP-3, TGIF, RANKL и Dkk1 были валидированы в первичных остеобластах.Dkk1 подавлял ET-1-индуцированную пролиферацию остеобластов и образование новой кости в культурах органов свода черепа, но не ингибировал базальную активность остеобластов. Таким образом, ЕТ-1 снижает экспрессию Dkk1 и снимает тонико-негативную регуляцию активности остеобластов (22). При множественной миеломной болезни костей Dkk1 может подавлять образование кости. Обратное может происходить при остеобластическом заболевании, когда ЕТ-1 стимулирует активность остеобластов за счет снижения аутокринной продукции отрицательного регулятора Dkk1.

Остеобластические метастазы в кости: роль фрагментов PTHrP. Метастазы рака простаты в скелет часто бывают остеобластическими, несмотря на обильную экспрессию остеолитического фактора PTHrP. Предлагаемое объяснение этого парадокса состоит в том, что NH ₂ -концевые фрагменты PTHrP стимулируют образование новой кости путем активации ET _A R. PTHrP 1–16 стимулировал пролиферацию остеобластов и образование новой кости в культуре органов черепа ex vivo проба. Ответ был эквивалентен реакции, вызванной эквимолярным ЕТ-1, лигандом из 21 аминокислоты для ЕТ _A R, который сильно стимулирует образование новой кости.Остатки ЕТ-1 с 6 по 9 (LMDK) и остатки с 8 по 11 PTHrP (LHDK) имеют сильную гомологию последовательностей, что может объяснять агонистические свойства обоих пептидов (23). Воздействие на новую площадь кости и количество остеобластов блокировалось ABT-627 (атразентан), антагонистом ET _A R, который не блокировал образование новой кости, стимулированное фактором роста фибробластов-2. Мы обнаружили аналогичные сильные анаболические ответы на PTHrP 1–20 и 1–23, тогда как PTHrP 1–34 вместо этого вызывал обширный остеолиз. Эти данные показывают, что NH ₂ -концевые пептиды PTHrP оказывают сильное анаболическое действие на кости через ET _A R.Концевые пептиды NH ₂ не связываются с ET _A R при сверхэкспрессии в клетках млекопитающих, что позволяет предположить, что дополнительная субъединица рецептора экспрессируется в определенных типах клеток, таких как остеобласты, что делает их чувствительными к этим альтернативным ET _A Лиганды R. Последовательность PTHrP 18–23, RRRFF, расщепляется простатоспецифическим антигеном. Протеолиз в этом месте освобождает остатки с 8 по 11 для связывания с ET _A R, обеспечивая молекулярное объяснение остеобластического фенотипа метастазов в кости PTHrP-позитивного рака простаты.Мимикрия ET-1 концевыми пептидами PTHrP NH ₂ предполагает, что антагонисты ET _A R могут быть эффективными при лечении рака простаты как против действия самого эндотелина, так и против анаболических эффектов фрагментов PTHrP.

Остеобластические метастазы в кости: роль остеокластической резорбции кости. Остеокластическая резорбция кости также вносит свой вклад в патофизиологию остеобластических метастазов. Маркеры резорбции увеличиваются (11, 12), а бисфосфонатные антирезорбтивные препараты снижают скелетную патологию у пациентов с остеобластическим заболеванием (24).Чтобы определить, способствует ли активность остеокластов скелетной патологии у пациентов с раком простаты, мы использовали доклиническую модель остеобластного рака предстательной железы на животных, чтобы проверить влияние на рост опухоли в кости ингибирования остеобластов атразентаном или ингибирования остеокластов бисфосфонатом (золедроновой кислотой) в виде однократного приема. агенты или в комбинации. Интактным самцам голых мышей инокулировали LuCaP23.1, андроген-чувствительный ксенотрансплантат, который секретирует простатоспецифический антиген и ЕТ-1. Мышей лечили носителем, атразентаном, золедроновой кислотой или их комбинацией, начиная за 1 неделю до инокуляции опухоли и продолжая в течение 24 недель.Мыши, получавшие только атразентан или золедроновую кислоту, имели меньший остеобластический ответ по сравнению с носителем, но не отличались друг от друга. Комбинация атразентана и золедроновой кислоты была более эффективной, чем носитель или отдельные препараты, в отношении конечных точек радиографической визуализации, гистоморфометрической оценки опухолевой нагрузки и концентраций простатспецифического антигена в сыворотке крови. Данные предполагают, что активности остеобластов и остеокластов взаимодействуют, чтобы управлять прогрессированием роста рака простаты в кости.Таким образом, комбинированная терапия, нацеленная на два основных типа костных клеток, должна быть эффективным лечением остеобластических метастазов в кости.

Роль микросреды кости: увеличение метаболизма кости способствует росту опухоли. Скелет является наиболее частым местом метастазов у пациентов с распространенным раком простаты. Абляция андрогенов, стандартное лечение рака простаты, увеличивает резорбцию костной ткани остеокластом и потерю костной массы (25, 26). Чтобы определить, обеспечивает ли это более благоприятную среду для метастазов в кости, мы разработали две модели метастазов в кости на мышах, которые имитируют клинический сценарий мужчин, у которых наблюдается гипогонадизм в результате лечения рака простаты.Первый использует клетки рака предстательной железы PC-3, которые приводят к остеолитическим метастазам в кости после внутрисердечной инокуляции у голых мышей. Вторая модель, TSU-Pr1, представляет собой линию клеток рака мочевого пузыря, которая приводит к смешанным остеолитико-остеобластическим метастазам в кости. У гипогонадных мышей наблюдалась потеря костной массы из-за повышенной резорбции остеокластической кости, а при инокулировании клеточной линией рака предстательной железы человека PC-3 или клеточной линией рака мочевого пузыря человека TSU-Pr1 наблюдались ускоренные метастазы в кости. Лечение золедроновой кислотой предотвратило потерю костной массы из-за андрогенной депривации, а также уменьшило метастазы в кости.Эти данные подтверждают гипотезу о том, что повышенная резорбция костной ткани из-за недостатка андрогенов может привести к более благоприятной среде для развития метастазов в костях. Ингибиторы резорбции костной ткани, такие как бисфосфонаты, должны предотвращать потерю костной массы у мужчин с гипогонадизмом и распространенным раком простаты, а также могут уменьшать скелетные метастазы.

В совокупности эти данные показывают, что метастазы в кости являются результатом сложных взаимодействий между опухолевыми клетками, костными клетками и костным микроокружением.Нацеливание на эти взаимодействия должно привести к эффективному лечению этого разрушительного осложнения распространенного рака.

Открытое обсуждение

Доктор Пирс: На вашей модели ксенотрансплантата наблюдается массивное образование кости. Считаете ли вы, что эти новые факторы роста, секвестрирующие костную ткань, такие как IGF и TGF-β, будут высвобождаться при резорбции остеокластов?

Доктор Гиз: Везде, где происходит образование кости, обычно возникает и остеолитическая реакция.Таким образом, когда вы формируете аномальную, дезорганизованную новую кость, организм реагирует на реконструкцию этой кости, и вы получаете повышенную остеобластическую активность.

Доктор Веселла: Вы можете видеть остеолитические и остеобластические события в одном разделе, но не одновременно. Дело не в том, что одно поражение является остеолитическим, а другое — остеобластическим. Внутри одного и того же поражения вы можете наблюдать оба типа активности, так что это порочный круг.

Д-р Рудман: Какой вклад в дополнение к этому вносит сцепление? Они не полностью разделены, как миелома.Есть ли вклад просто в резорбцию кости с последующим образованием кости? Являются ли бисфосфонаты частью роли в разделении процесса?

Dr. Guise: Определенно существует реакция связывания, и бисфосфонаты ее разъединяют. Когда вы получаете бластную активность, следует резорбция кости. Также может быть дополнительный вклад остеолитических факторов опухоли.

Доктор Липтон: А как насчет PDGF и VEGF?

Др.Guise: Есть некоторые разногласия относительно роли ангиогенеза и метастазов в кости, потому что кость уже является преваскулярной тканью; это малоизученная, но явно важная область. VEGF стимулирует не только ангиогенез, но также резорбцию остеокластической кости и образование остеобластов, поэтому он может иметь множество эффектов. Многие из этих ангиогенных факторов, таких как PDGF и VEGF, а также остеолитические факторы, такие как IL-11 и IL-8, регулируются HIF-1α, который является гипокси-индуцированным фактором и, как TGF-β, может находиться выше по течению. главный переключатель для включения многих остеолитических факторов.Аспекты ангиогенеза метастазов в кости механистически недостаточно изучены. Мы создаем модель костного ангиогенеза, чтобы изучить некоторые механизмы возникновения остеолитических и остеобластических заболеваний.

Доктор Клохизи: Одна из вещей, которая всегда беспокоила меня в моделях остеобластов, это то, что они не похожи на метастазы простаты, они больше похожи на остеосаркомы. Как вы думаете, мы закончили разработку классических моделей? Как вы порекомендуете нам двигаться дальше?

Др.Guise: То, что я показал вам с точки зрения моделей простаты, примерно так же хороши, как у нас сейчас, и они определенно не лучшее, что мы могли бы иметь. Мы непосредственно вводим опухолевые клетки в кость, поэтому она, вероятно, выглядит как остеосаркома. Мы пытались заставить его метастазировать, как настоящая модель метастазирования, но у нас есть пути.

Доктор Вайльбехер: У пациентов с метастазами рака простаты в кости, коррелирует ли это, что чем выше уровень ПСА, тем хуже метастазы? Существуют ли антитела, нейтрализующие ПСА, и можете ли вы использовать их в своих моделях для подтверждения этого механизма?

Др.Guise: Это сложный проект, потому что трудно перейти от in vitro к клиническому значению. Я не знаю, но те из вас, кто принимает больных раком, могут знать, есть ли корреляция между повышением уровня ПСА и фенотипом метастазов в кости.

Д-р Смит: Я не знаю, было ли это конкретно рассмотрено. У мужчин с гормонорезистентным раком простаты с метастазами в кости маркеры остеокластов и активности остеобластов сильно коррелированы.Также кажется, что наиболее хорошо дифференцированные опухоли имеют тенденцию вырабатывать больше всего ПСА, а наименее хорошо дифференцированные опухоли имеют тенденцию образовывать больше литических метастазов.

Доктор Вайльбехер: Существуют ли нейтрализующие антитела?

Доктор Веселла: Нейтрализующие антитела к ПСА на данный момент не могут повлиять на то, что вы видите в костях. Вырабатываемый ПСА существует в сыворотке в виде комплекса, и только в локальной области он является активным ферментом.По-видимому, мы не получаем достаточное количество антитела в сайт, чтобы нейтрализовать активный фермент. Конечно, он системно снижает уровень ПСА, но он не попадает в костную ткань в достаточной степени, чтобы нейтрализовать активный ПСА.

Д-р Рудман: Мы находим все больше и больше факторов, но должны ли мы нацеливаться на все из них, чтобы избавиться от них, или нам нужно нацеливаться только на пару, потому что все они действуют на субфармакологическом уровне?

Доктор Гиз: Это становится настолько сложным, что просто нацелить на один фактор или выяснить, какой из них является наиболее важным, сложно, потому что все опухоли разные.Нам нужно понять, какие факторы лежат в основе многих из этих вещей. Простое нацеливание на сами факторы — еще не полный ответ. Нам придется использовать различные терапевтические методы, чтобы воздействовать на сами раковые клетки.

Доктор Рудман: Почему бы нам не убить остеокласты и остеобласты и не беспокоиться обо всех сигнальных путях?

Доктор Гиз: Я полностью с вами согласен. Мы должны думать об этом, когда начинаем понимать или открывать сложность системы.

Сноски

Грантовая поддержка: грантов NIH R01CA69158, R01DK065837 и R01DK067333 (TA Guise), грант консорциума Министерства обороны Университета Эмори, Фонда рака простаты, Института Меллона Университета Вирджинии и фонда Аурбаха Университета Вирджинии .
Представлено на Первой Кембриджской конференции по достижениям в лечении метастатического рака кости, симпозиуме, состоявшемся в Кембридже, штат Массачусетс, 28-29 октября 2005 г.
- Принято 2 августа 2006 г.
- Получено 24 апреля 2006 г.
- Исправление получено 6 июля 2006 г.

Ссылки

↵
Рудман Г.Д. Механизмы костного метастазирования. N Engl J Med 2004; 350: 1655–64.
↵
Mundy GR. Метастаз в кости: причины, последствия и терапевтические возможности. Нат Рев Рак 2002; 2: 584–93.
↵
Roudier MP, Vesselle H, True LD и др. Гистология костей при аутопсии и сопоставленные результаты сцинтиграфии костей у пациентов с гормонорезистентным раком простаты: влияние терапии бисфосфонатами на результаты сцинтиграфии костей. Clin Exp Metastasis 2003; 20: 171–80.
↵
Bendre MS, Margulies AG, Walser B и др. Интерлейкин-8, полученный из опухоли, стимулирует остеолиз независимо от рецептора, активатора пути ядерного фактора-κB-лиганда.Cancer Res 2005; 65: 11001–9.
↵
Каконен С.М., Селандер К.С., Чиргвин Дж. М. и др. Трансформирующий фактор роста-β стимулирует белковые и остеолитические метастазы, связанные с паратиреоидным гормоном, через сигнальные пути Smad и митоген-активируемой протеинкиназы. J Biol Chem 2002; 277: 24571–8.
↵
Инь Дж. Дж., Селандер К., Чиргвин Дж. М. и др. Блокада передачи сигналов TGF-β ингибирует секрецию PTHrP клетками рака груди и развитие метастазов в кости.Дж. Клин Инвест, 1999; 103: 197–206.
Guise TA, Yin JJ, Taylor SD, et al. Доказательства причинной роли белка, связанного с паратироидным гормоном, в патогенезе остеолиза, опосредованного раком молочной железы человека. Дж. Клин Инвест, 1996; 98: 1544–9.
↵
Канг Ю., Сигель П.М., Шу В. и др. Мультигенная программа, опосредующая метастазирование рака груди в кость. Cancer Cell 2003; 3: 537–49.
↵
Канг Ю., Хе В., Талли С. и др.Метастазирование в кости рака молочной железы, опосредованное сигнальным путем опухолевого супрессора Smad. Proc Natl Acad Sci U S. A 2005; 102: 13909–14.
↵
Даллас С.Л., Россер Дж.Л., Манди Г.Р., Боневальд Л.Ф. Протеолиз латентного трансформирующего фактора роста-β (TGF-β) -связывающего белка-1 остеокластами: клеточный механизм высвобождения TGF-β из костного матрикса. J Biol Chem 2002; 277: 21352–60.
↵
Brown JE, Cook RJ, Major P, et al.Маркеры метаболизма костной ткани как предикторы скелетных осложнений при раке простаты, раке легких и других солидных опухолях. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 59–69.
↵
Коулман Р. Э., Майор П., Липтон А. и др. Прогностическая ценность маркеров резорбции и образования кости у онкологических больных с метастазами в кости, получающих бисфосфонат золедроновую кислоту. Дж. Клин Онкол 2005; 23: 4925–35.
↵
Oefelein MG, Ricchiuti V, Conrad W. и др.Переломы скелета отрицательно коррелируют с общей выживаемостью у мужчин с раком простаты. Журнал Урол 2002; 168: 1005–7.
↵
Zudaire E, Martinez A, Cuttitta F. Адреномедуллин и рак. Regul Pept 2003; 112: 175–83.
↵
Nelson J, Bagnato A, Battistini B, Nisen P. Ось эндотелина: новая роль в развитии рака. Нат Рев Рак 2003; 3: 110–6.
Инь Дж. Дж., Мохаммад К.С., Каконен С.М. и др.Причинная роль эндотелина-1 в патогенезе остеобластических метастазов в кости. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100: 10954–9.
Nelson JB, Hedican SP, George DJ и др. Идентификация эндотелина-1 в патофизиологии метастатической аденокарциномы простаты. Нат Мед 1995; 1: 944–9.
↵
Carducci MA, Padley RJ, Breul J, et al. Влияние блокады рецептора эндотелина-A атразентаном на прогрессирование опухоли у мужчин с гормонорезистентным раком простаты: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы II.Дж. Клин Онкол 2003; 21: 679–89.
Mohammad KS, Wang Z, Martinez A, et al. Адреномедуллин вырабатывается раком простаты и увеличивает как остеолитические, так и остеобластические метастазы в кости. J Bone Miner Res 2004; 19: S25.
↵
Yi B, Williams PJ, Niewolna M, Wang Y, Yoneda T. Тромбоцитарный фактор роста BB, полученный из опухоли, играет критическую роль в метастазах остеосклероза в кости в животной модели рака груди человека.Cancer Res 2002; 62: 917–23.
↵
Тиан Э., Чжан Ф., Уокер Р. и др. Роль Wnt-сигнального антагониста DKK1 в развитии остеолитических повреждений при множественной миеломе. N Engl J Med 2003; 349: 2483–94.
↵
Clines GA, Mohaddad KS, Wessner LL, Chirgwin JM, Guise TA. Эндотелин-1 стимулирует образование костей, регулируя секрецию остеобластами паракринных регуляторов IL-6, Cyr61, CTGF и Dkk1.J Bone Miner Res 2005; 20: S249.
↵
Schluter KD, Katzer C, Piper HM. N-концевой пептидный фрагмент PTHrP, лишенный домена связывания PTH / PTHrP-рецептора, активирует сердечные рецепторы ЕТ (A). Br J Pharmacol 2001; 132: 427–32.
↵
Саад Ф., Глисон Д.М., Мюррей Р. и др .; Группа изучения рака простаты золедроновой кислоты. Долгосрочная эффективность золедроновой кислоты для профилактики скелетных осложнений у пациентов с метастатическим гормонорезистентным раком простаты.J Natl Cancer Inst 2004; 96: 879–82.
↵
Смит MR, Ли WC, Brandman J, Wang Q, Botteman M, Pashos CL. Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона и риск переломов: когортное исследование мужчин с неметастатическим раком простаты, основанное на утверждениях. Дж. Клин Онкол 2005; 23: 7897–903.
↵
Smith MR, McGovern FJ, Zietman AL, et al. Памидронат для предотвращения потери костной массы во время терапии андрогенной депривации рака простаты.N Engl J Med 2001; 345: 948–55.

Симптомы, лечение, перспективы и многое другое

Метастазы в кости возникают, когда раковые клетки из других частей тела распространяются на кости. Наиболее частой областью метастазов в кости является позвоночник. Первый симптом, который может испытать человек, — это боль в костях.

Метастазы в кости — это не то же самое, что рак кости. Рак кости начинается в кости, а не развивается из-за распространения раковых клеток из других частей тела.

В этой статье мы рассмотрим, что такое метастаз в кости и способы его лечения.Также будут обсуждаться симптомы и диагноз.

Метастазы в кости возникают, когда раковые клетки вырываются из исходной опухоли и перемещаются по кровотоку. Затем раковые клетки в кровотоке могут достигать других частей тела.

Хотя иммунная система атакует эти раковые клетки, некоторые из них могут выжить и начать расти в другой части тела.

Любой тип рака может распространяться на кости, но 80% метастазов в кости происходят из-за рака груди, рака простаты или рака легких.

Другие типы рака, которые обычно приводят к метастазам в кости, включают:

рак мочевого пузыря
рак почки
рак щитовидной железы
лимфомы
саркомы

По данным Американского онкологического общества, наиболее частые места метастазов в кости являются:

позвоночник
таз
кость верхней части ноги или бедренная кость
кость плеча или плечевая кость
ребра
череп

Типы

Существуют два разных типа костных метастазов: остеолитический и остеолитический .

У людей могут быть как остеолитические, так и остеобластические метастазы. В следующих разделах они будут рассмотрены более подробно.

Остеолитический

Остеолитический метастаз развивается, когда раковые клетки разрушают кость и ослабляют ее. Раковые клетки могут разрушать части кости и образовывать отверстия.

Канадское онкологическое общество заявляет, что остеолитические метастазы более распространены, чем остеобластические метастазы, и часто возникают при метастатическом раке молочной железы.

Остеобластический

Остеобластический метастаз возникает, когда раковые клетки распространяются на кость и вызывают образование избыточных костных клеток.Это может сделать кости очень плотными.

Остеобластические метастазы часто возникают при метастатическом раке простаты.

Медицинская бригада создаст индивидуальный план лечения для каждого человека в зависимости от типа рака, его тяжести и истории болезни.

По данным Канадского онкологического общества, лечение метастазов в кости может включать комбинацию методов. В следующих разделах они будут рассмотрены более подробно.

Обезболивающие

Чтобы облегчить боль в костях, медицинский работник может прописать:

ацетаминофен
нестероидные противовоспалительные препараты, такие как ибупрофен
опиоиды, такие как морфин
лекарства от нервной боли, такие как прегабалин или габапентин

Бисфосфонатные препараты

Бисфосфонаты могут помочь замедлить разрушение костей.

Они также могут помочь контролировать и предотвращать переломы костей, боли в костях и гиперкальциемию, которая возникает при слишком высоком уровне кальция в крови.

Побочные эффекты этих лекарств могут включать:

гриппоподобные симптомы
диарея
изжога
тошнота

Медицинский работник может назначить препараты бисфосфонатов наряду с лучевой терапией, обезболивающими или химиотерапией.

Деносумаб

Деносумаб представляет собой моноклональное антитело, которое присоединяется к RANKL, который является белком.RANKL помогает разрушать кости.

Медицинский работник может назначить деносумаб вместо бисфосфонатных препаратов.

Важно отметить, что человеку следует посетить стоматолога, прежде чем принимать это лекарство. Это потому, что это может повлиять на челюсть.

Побочные эффекты этого лекарства могут включать:

плохой аппетит
диарею или запор
усталость
суставную или мышечную боль
тошноту
рвоту

лучевая терапия для лечения костей 900 a39

метастаз.

Внешнее облучение может помочь при боли в костях и сдавлении спинного мозга. Это также может помочь излечить или предотвратить переломы костей. Внешнее излучение — это когда машина направляет луч излучения через кожу в определенную область тела.

Систематическое облучение — еще один подход. Это вариант, если человек испытывает боль в костях во многих частях тела.

Важно отметить, что человек может испытать временное усиление боли в костях, прежде чем она улучшится или исчезнет полностью.

Узнайте больше о лучевой терапии здесь.

Химиотерапия

Химиотерапия может помочь уменьшить метастазы в костях и облегчить боль.

Химиотерапевтические препараты проходят через организм и помогают разрушать раковые клетки. Человек может проходить химиотерапию наряду с лучевой терапией и приемом препаратов бисфосфонатов.

Побочные эффекты химиотерапии могут включать:

тошноту
рвоту
проблемы с кишечником
проблемы со ртом

Узнайте больше о химиотерапии здесь.

Гормональная терапия

Гормональная терапия может помочь в лечении некоторых типов рака, например рака простаты и груди, которые распространились на кости.

Может помочь облегчить боль в костях и может иметь меньше побочных эффектов, чем химиотерапия.

Некоторые побочные эффекты могут включать потерю интереса к сексу и приливы.

Таргетная терапия

Таргетная терапия может помочь контролировать рост метастазов в костях.

Он находит и прикрепляется к таким веществам, как белки, на раковых клетках.Эти белки посылают сигналы, чтобы велеть клеткам делиться и расти, но таргетная терапия помогает блокировать эти сигналы.

Побочные эффекты таргетной терапии могут включать симптомы гриппа и утомляемость. Однако человек может лечиться от этих побочных эффектов.

Иммунотерапия

Иммунотерапия может укрепить иммунную систему человека. Человек может принимать это лечение само по себе или в сочетании с другими методами лечения.

Побочные эффекты иммунотерапии могут включать усталость и симптомы гриппа.

Хирургия

Человеку может потребоваться операция для восстановления сломанных костей или для обеспечения большей стабильности костей. Для этого хирург может разместить металлические штифты, винты или стержни.

Костный цемент

Медицинский работник может ввести костный цемент, чтобы облегчить боль при переломе кости. Такой подход также может помочь предотвратить переломы костей.

Обычно медицинский работник использует костный цемент для лечения позвоночника, рук, ног и таза.

Местная абляция

В одной из статей 2020 года говорится, что местная абляция может помочь людям с постоянной болью.

Существует три типа локальной абляции:

Радиочастотная абляция: Это относится к случаям, когда медицинский работник использует зонд для подачи электрического тока на опухоль.
Криоабляция: Это относится к случаям, когда медицинский работник вводит тонкую иглу через кожу в опухоль, чтобы заморозить ткань.
Сфокусированный ультразвук: Использует ультразвуковую энергию для нацеливания на опухоли.

Американское онкологическое общество отмечает, что одним из первых симптомов метастазов в кости часто является боль в кости.Также может присутствовать отек.

Например, люди могут испытывать боль, которая:

приходит и уходит в начале
ощущается острой или похожей на тупую боль
усиливается ночью
улучшается при движении, но позже усиливается при физической активности
становится постоянным со временем

Человек может также испытать:

непреднамеренную потерю веса
усталость
затрудненное дыхание или одышку

В следующих разделах будут рассмотрены некоторые признаки метастазов в кости.

Переломы костей

Метастазы в кости могут ослабить кость, что может увеличить риск переломов. Переломы могут возникнуть при падении или травме, но они также могут возникнуть в результате обычных повседневных действий.

Если у человека есть перелом, он может испытать внезапную и сильную боль.

Распространенными местами переломов могут быть длинные кости рук и ног, а также позвоночник.

Гиперкальциемия

Метастазы в кости также могут вызывать гиперкальциемию.Это относится к тому моменту, когда кости выделяют кальций в кровоток, вызывая высокий уровень кальция в крови.

Некоторые симптомы гиперкальциемии включают:

запор
частую потребность в мочеиспускании
сонливость или вялость
постоянное чувство жажды, несмотря на употребление большого количества жидкости
мышечные боли и слабость
9030 боли в суставах

отказ

Компрессия спинного мозга

Если у человека есть костные метастазы в позвоночнике, это может вызвать компрессию спинного мозга.

Чтобы предотвратить паралич, человеку потребуется немедленное лечение, если у него есть компрессия спинного мозга.

Симптомы сдавления спинного мозга могут включать:

боль в спине, которая может продолжаться в одной или обеих ногах
боль в шее
онемение в животе
онемение или слабость в ногах
потеря контроль мочевого пузыря или кишечника

Медицинские работники могут использовать лучевую терапию наряду с приемом стероидов или кортикостероидов для лечения компрессии спинного мозга.Они начнут лечение в течение 12–24 часов после постановки диагноза.

Медицинский работник изучит полный анамнез и проведет физический осмотр, чтобы определить опухоль или болезненные участки.

Чтобы диагностировать метастазы в кости, они могут провести определенные тесты. К ним относятся анализы крови для проверки функции костного мозга и уровня кальция, а также визуализационные тесты, такие как рентген, сканирование костей, компьютерная томография и МРТ.

Если медицинский работник обнаруживает метастазы в кости до локализации первичного рака, он может провести другие тесты, чтобы найти источник рака.Эти тесты могут включать:

биопсию, при которой они будут брать образец ткани
маммографию, которая проверяет на рак груди
рентген грудной клетки или компьютерную томографию, чтобы проверить на рак легких
трансректальное ультразвуковое исследование, чтобы тест на рак простаты

Метастазирование в кости — это запущенная форма рака, исход которой может быть трудно предсказать.

Люди могут обсудить любые возникающие у них вопросы с медицинскими работниками, которые предоставят им дополнительную информацию.

Американская академия хирургов-ортопедов предполагает, что продолжающиеся исследования и достижения в области лечения привели к значительному улучшению качества жизни людей с метастазами в кости.

Распространяющийся рак трудно поддается контролю. Однако лечение может помочь предотвратить или замедлить рост раковых клеток, а также облегчить симптомы.

Человек должен обратиться к врачу, если у него есть какие-либо симптомы метастазов в кости.

Если у них есть какие-либо симптомы сдавления спинного мозга, им потребуется немедленная медицинская помощь.

Человек может захотеть найти местную группу поддержки или сеть, чтобы связаться с людьми, переживающими аналогичный опыт.

Национальный институт рака предоставляет дополнительную информацию о том, как найти поддержку здесь.

Некоторым людям в это время может быть полезно поговорить с психиатром.

Узнайте больше о ресурсах по психическому здоровью, доступных здесь.

Люди также могут обсудить возможность участия в клинических испытаниях, а также потенциальные преимущества и риски, связанные с этим, с медицинским работником.

Метастазы в кости возникают, когда раковые клетки из других частей тела распространяются на кости. Первый симптом, который может заметить человек, — это боль в костях.

Поскольку метастазы в кости являются поздней формой рака, прогнозировать исход может быть сложно. Однако существует множество вариантов лечения, которые помогут облегчить симптомы и замедлить их развитие.

Человек может захотеть обратиться за дополнительной поддержкой к специалисту по психическому здоровью или другим людям, которые пережили подобный опыт.

Костные метастазы — обзор

Метастазы

Инфильтрация костной опухоли или метастазы в кости являются наиболее частой причиной боли при раке, ³⁶ и чаще всего наблюдаются при раке предстательной железы IV стадии, груди, щитовидной железы, легких , или почки. ^36,37 Боль обычно постоянная, тупая, ноющая или глубокая, часто интенсивная при движении или нагрузке.Примерно 25% пациентов с метастазами в кости испытывают боль. Давление и химическое раздражение нервных окончаний в надкостнице может вызвать боль. ^38,39 Следует отметить, что более 50% декальцификации должно произойти, прежде чем костные поражения станут видны на простых рентгенограммах. ⁴⁰ Таким образом, сканирование костей (изотопное сканирование, сцинтиграфия) является предпочтительным для обнаружения большинства метастазов в кости. ³⁶ Тем не менее, при первичных опухолях костей, раке щитовидной железы и множественной миеломе простые пленки считаются более чувствительными.⁴¹ Неопластические изменения необходимо дифференцировать от изменений, связанных с инфекцией, травмой или дегенерацией, потому что лечение отличается даже у больного раком.

Простагландин E ₂ (PGE ₂) и другие цитокины вырабатываются костными метастазами. Считается, что эти цитокины способствуют возникновению боли за счет сенсибилизации периферических ноцицепторов. Постулируется, что НПВП и стероиды уменьшают боль от костных метастазов посредством ингибирования пути ЦОГ распада арахидоновой кислоты, тем самым уменьшая образование PGE ₂.По мере увеличения отложений растяжение надкостницы, патологический перелом и периневральная инвазия усиливают боль, и потребность в анальгетиках возрастает. Паллиативное облучение успешно применяется для снятия боли, исходящей от костных метастазов. Однако не во всех случаях можно увидеть облегчение боли. Таким образом, могут потребоваться другие формы терапии.

Метастазы в телах позвонков связаны с карциномой легких, груди и простаты. Локализованная параспинальная, корешковая или отраженная боль в кожном покрове пораженной нервной структуры обычно является первым признаком метастазирования в позвоночник.Она часто проявляется как сильная местная тупая, постоянная ноющая боль и часто усиливается при движении и нагрузке. При физическом обследовании может присутствовать местная болезненность по средней линии наряду с соответствующими неврологическими изменениями, связанными с компрессией нерва или эпидурально-спинномозговой компрессией. Инвазия второго шейного позвонка может привести к отражению боли в затылке, а инвазия C7-T1 может вызвать межлопаточную боль. ⁴²

Метастазы в основание черепа обычно сопровождаются головной болью и целым рядом неврологических симптомов, особенно при поражении черепных нервов.Симптоматические метастазы в череп обычно, но не всегда, обнаруживаются поздно. ⁴³ Обычная рентгенография, сцинтиграфия и компьютерная томография полезны для диагностики заболеваний костей, тогда как магнитно-резонансная томография (МРТ) и люмбальная пункция полезны для оценки мягких тканей и выявления лептоменингеального заболевания, соответственно. ⁴⁴

Скелетно-мышечная боль в форме миофасциальной боли часто наблюдается у онкологических больных. ⁴⁵ Пациенты с метастазами в кости и пациенты с синдромом пострадикального расслоения шеи часто страдают этим заболеванием.Стресс, беспокойство, чрезмерное использование мышц для компенсации отсутствия поддержки костей или отсутствие других мышц, удаленных во время операции по поводу рака, могут играть важную роль в развитии этого состояния. Таким образом, лечение должно быть многопрофильным и включать фармакологическую терапию, инъекции в триггерные точки и физическую реабилитацию с использованием ортопедических устройств, если это необходимо.

Лептоменингеальные метастазы и менингеальный карциноматоз часто наблюдаются при первичных злокачественных новообразованиях молочной железы и легких, лимфомах и лейкозах; они вторичны по отношению к диффузной инфильтрации мозговых оболочек.Около 40% пациентов испытывают головную боль или боль в спине, предположительно вызванную натяжением чувствительных к боли мозговых оболочек, черепных и спинномозговых нервов, повышенным внутричерепным давлением или и тем, и другим. ^46,47 Головная боль — это наиболее частая жалоба, которая обычно неумолима и может быть связана с тошнотой, рвотой, ригидностью затылочных мышц и изменениями психического статуса. ⁴⁷ Неврологические нарушения могут включать судороги, дефицит черепных нервов, отек диска зрительного нерва, гемипарез, атаксию и синдром конского хвоста.Диагноз может быть предложен на Т2-фазе МРТ и обычно подтверждается с помощью люмбальной пункции и цереброспинального (CSF) анализа, который обычно показывает повышенный уровень белка и пониженный уровень глюкозы, а также злокачественные клетки. ⁴⁸ Естественная история пациентов с лептоменингеальными метастазами — это постепенное снижение и смерть в течение 4–6 недель, хотя выживаемость часто увеличивается до 6 месяцев или дольше при назначении лучевой терапии, интратекальной химиотерапии или того и другого.⁴⁹ Стероиды могут быть полезны при лечении головной боли ⁴⁴, а также нейропатической боли, связанной с поражением спинного мозга и нервов.

Выживаемость после метастазов в кости по типу первичного рака: датское популяционное когортное исследование

Сильные стороны и ограничения этого исследования

Сильные стороны этого исследования включают его большой размер и популяционный дизайн.
Высококачественные датские медицинские базы данных обеспечивают полный контакт с больницей и последующее наблюдение за всеми пациентами, тем самым ограничивая риск направления к специалистам и диагностической ошибки.
Хотя кодирование достаточно точное, процент пациентов с метастазами в кости, вероятно, будет недооценен.
Мы использовали дату больничного диагноза метастазов в кости, зарегистрированную в Датском национальном регистре пациентов, эта дата может не совпадать с первым свидетельством метастазирования.
Мы включили только синхронные метастазы, диагностированные до метастазов в кости, таким образом, число 90% пациентов, имеющих только метастазы в кости, отражает то, что кость была первой локализацией метастазов.

Введение

Кость является третьим наиболее частым местом метастазирования у больных раком.1 2 Костные метастазы встречаются при любом типе рака, но наиболее часто встречаются у пациентов с раком груди, простаты или легких2– 4 Такие метастазы часто болезненны и могут вызывать значительную заболеваемость, 2 4 5, включая ряд событий, связанных со скелетом, 6 и связаны со значительным использованием ресурсов больницы. 7 8

Популяционные отчеты о продолжительности жизни после метастазов в кости от отсутствуют многие первичные типы рака.У пациентов с раком груди, простаты и почек средняя выживаемость составляет от 12 до 33 месяцев для пациентов с метастазами в кости, 9–14, и выживаемость увеличивается с увеличением времени между первичным диагнозом и такими метастазами.15 С другой стороны, выживаемость составляет низкий для пациентов с первичным раком легкого и метастазами в кости, годовая выживаемость колеблется от 9,5% до 12% .16 17

Предыдущие исследования показали, что выживаемость среди пациентов с метастазами в кости связана с опухолью и другими характеристиками заболевания.В клинических условиях наличие других синхронных метастазов в дополнение к метастазам в кости было связано с ухудшенным прогнозом по сравнению с метастазами в кости только у пациентов с первичным гинекологическим раком или раком простаты.11 18 Для других типов рака эта информация недоступна в популяционных исследованиях. параметр. Мы предполагаем, что выживаемость для других видов рака будет следовать вышеупомянутой схеме, лучше, когда не наблюдаются синхронные метастазы.

Таким образом, в 10 наиболее распространенных формах солидного рака с метастазами в кости мы стремились оценить выживаемость и сравнить смертность среди пациентов с метастазами в кости только со смертностью пациентов, у которых были диагностированы дополнительные синхронные метастазы.

Материал и методы

Популяция исследования

Мы провели это популяционное когортное исследование в Дании с населением около 5,6 миллиона человек, основываясь на данных проспективно собранных данных из датских медицинских регистров. Дания — государство всеобщего благосостояния с финансируемым за счет налогов универсальным доступом к здравоохранению, оказывающим первичную и вторичную помощь без личных расходов и частичной компенсации за большинство прописанных лекарств. Данные индивидуального уровня из всех датских реестров могут быть связаны через уникальный личный идентификатор, номер CPR, присвоенный при рождении, зарегистрированный в датской системе регистрации актов гражданского состояния (CRS).19

Раковые больные с метастазами в кости

Мы включили всех взрослых (старше 18 лет) жителей Дании с диагнозом рака в Датский регистр рака с 1 января 1994 по 31 декабря 2010 года и с диагнозом метастазов в кости. зарегистрирован в Датском национальном регистре пациентов (DNPR) на дату первичного диагноза рака или после этой даты до 31 декабря 2012 года.20 DNRP хранит диагнозы при выписке из всех госпитализированных пациентов в датские больницы с 1977 года и диагнозы в амбулаторных больницах с 1995 года.Для каждого посещения DNPR включает информацию о поступлении и выписке, процедурах и до 20 диагнозов. С 1994 года диагностическая информация кодируется в соответствии с 10-й редакцией Международной классификации болезней. Все диагностические коды приведены в дополнительном онлайн-приложении.

Мы стратифицировали пациентов с метастазами в кости и метастазами в кости во время первичного диагноза рака или более чем через 3 месяца после первичного диагноза рака. Случаи метастазов в кости, диагностированные более чем через 3 месяца после постановки диагноза рака, в дальнейшем стратифицировались только метастазами в кости (без других метастазов) или костью с другими синхронными метастазами, определяемыми как пациенты, имевшие другие метастазы до постановки диагноза метастазов в кости.

Ковариаты

Из DNPR мы собрали информацию о 19 основных непсихиатрических сопутствующих заболеваниях в Индексе коморбидности Чарлсона (CCI) до диагностики метастазов в кости 21, используя модифицированную версию, где любая опухоль, лейкемия, лимфома и метастатические солидные опухоль исключена в расчет. Основываясь на шкале CCI, мы определили три уровня коморбидности: низкий (0 баллов), средний (1–2 балла) и высокий (3+).

Последующее наблюдение

Пациенты наблюдались с момента постановки диагноза метастазов в кости до даты смерти, эмиграции или 31 декабря 2012 г., в зависимости от того, что наступит раньше.Информация о жизненном статусе (жив, мертв, эмиграция) была получена из Датской CRS.19 CRS содержит электронные записи возраста, пола, жизненного статуса и места жительства (адреса) для всего датского населения с 1968 года и обновляется ежедневно. .

Это исследование было одобрено Датским агентством по защите данных (запись № 1-16-02-1-08). Поскольку это исследование на основе реестра не предполагало контактов с пациентами, в соответствии с датским законодательством не требовалось отдельного разрешения Датского комитета по научной этике.

Статистический анализ

Мы изучили 10 наиболее распространенных типов первичного рака с метастазами в кости. Для трех наиболее распространенных типов: груди, простаты и легких, мы исследовали распределение костных метастазов, стратифицированное по наличию костных метастазов во время первичного диагноза рака или более чем через 3 месяца после постановки диагноза. Мы рассчитали 1-летнюю, 3-летнюю и 5-летнюю выживаемость с соответствующими 95% доверительными интервалами с использованием методов Каплана-Мейера для всех метастазов в кости после всех типов рака.

Мы дополнительно стратифицировали только метастазы в кости и кости плюс другие синхронные метастазы, ограниченные пациентами, у которых метастазы в кости были диагностированы более чем через 3 месяца после первичного диагноза рака. Мы рассчитали средний возраст на момент диагностики метастазов в кости и среднее время от диагностики рака до метастазов в кости для каждого типа рака и рассчитали кривые выживаемости Каплана-Мейера для этой стратификации. Мы рассчитали процент пациентов с метастазами только в кости по сравнению с пациентами с метастазами в кости плюс другие синхронные метастазы на момент диагностики метастазов в кости.С помощью регрессии Кокса мы оценили ОР смерти и соответствующий 95% ДИ отдельно для каждого первичного типа рака, сравнивая метастазы в кости только с метастазами в кости и дополнительными метастазами. Предположение о пропорциональном риске было выполнено. HR был скорректирован с учетом возраста, пола, балла CCI и периода диагностики.

Мы использовали статистическое программное обеспечение SAS, V.9.2 (SAS Institute), для всех статистических анализов.

Результаты

В 10 наиболее распространенных первичных раковых опухолях с метастазами в кости мы идентифицировали 17 251 пациента, диагностированного в период с 1994 по 2010 год, с последующим наблюдением по поводу метастазов в кости до конца 2012 года.Рак предстательной железы, груди и легких были наиболее частыми типами первичного рака, на которые приходилось 34%, 22% и 20% пациентов с метастазами в кости, соответственно. В таблице 1 показано распределение метастазов в кости при раке легкого, простаты и груди с течением времени. При раке молочной железы и простаты доля развивающихся метастазов в кости со временем довольно стабильна с учетом более короткого периода наблюдения за последний исследуемый период. Однако в случае рака легких, по-видимому, со временем наблюдается небольшое увеличение доли.

Таблица 1

Пациенты, у которых с течением времени развиваются метастазы в кости при всех формах рака груди, легких и предстательной железы, в целом и стратифицированные в метастазы в кости на момент первичного диагноза рака или более чем через 3 месяца после первичного диагноза

Выживаемость

Выживаемость после постановки диагноза метастазы в кости (все) широко варьировали в зависимости от типа рака (таблица 2). Годовая выживаемость после метастазов в кости была самой низкой у пациентов с раком легких (10%, 95% ДИ от 9% до 11%) и самой высокой у пациентов с раком груди (51%, 95% ДИ от 50% до 53%).Трехлетняя выживаемость варьировала от 2% для рака легких (95% ДИ от 1 до 2), от 12% (96% ДИ от 11% до 13%) для простаты до 25% (95% ДИ от 23% до 26%) для рака груди. . Через 5 лет наблюдения только пациенты с раком груди среди солидных опухолей имели выживаемость более 10% (13%, 95% ДИ от 11% до 14%).

Таблица 2

Оценка одногодичной, 3-летней и 5-летней выживаемости с 95% доверительным интервалом после диагностики метастазов в кости (все) по первичному типу рака

Только метастазы в кости по сравнению с метастазами в кости с другими синхронными метастазами

Среднее время от первичного диагностика рака с метастазами в кости, ограниченная пациентами без метастазов в кости в течение 3 месяцев с момента постановки диагноза первичного рака, варьировалась от примерно 1 года (например, рак легких, 279–295 дней) до нескольких лет (например, рак молочной железы, примерно 3 .5–4 года) (таблица 3). Среднее время до метастазирования в кости было сопоставимо только для метастазов в кости и метастазов в кости с синхронными метастазами.

Таблица 3

Средний возраст (лет) при диагностике метастазов в кости и среднее время (дни) от первичного рака до метастазов в кости по первичному типу рака, стратифицированному только по метастазам в кости или метастазам в кости плюс другие синхронные метастазы. Пациенты с метастазами в кости во время или в течение 3 месяцев после первичного диагноза рака были исключены.

Для всех пациентов с метастазами в кости, за исключением злокачественной меланомы, около 90% пациентов имели только такие метастазы (таблица 4).Кривые выживаемости для метастазов в кости после конкретных первичных раковых заболеваний, с наличием других метастазов и без них, представлены на рисунке 1. Таблица 4 показывает регрессию Кокса, сравнивающую смертность пациентов с дополнительными метастазами и без них на момент диагностики метастазов в кости. Общий риск смерти увеличивается для пациентов с синхронным метастазом по сравнению с метастазами только в кости, за исключением рака яичников, шейки матки и мочевого пузыря, с приблизительным HR в диапазоне от 1,3 (95% ДИ от 1,0 до 1.6) для злокачественной меланомы до HR = 1,6 (95% доверительный интервал от 1,4 до 1,8) для рака простаты (таблица 4) и не претерпел значительных изменений с поправкой на возраст, пол, сопутствующую патологию и год постановки диагноза.

Рисунок 1

Кумулятивная выживаемость при сравнении метастазов в кости только с метастазами в кости и другими синхронными метастазами.

Таблица 4 HR

и соответствующие 95% доверительные интервалы для смертности после метастазов в кости, сравнение пациентов с метастазами только в кости и пациентов с дополнительными синхронными метастазами

Обсуждение

В этой большой гетерогенной когорте из 17 251 пациента с метастазами в кости в 10 конкретных первичных Типы рака, при которых чаще всего наблюдаются метастазы в кости, мы обнаружили, что прогноз после диагностики метастазов в кости зависит от типа первичного рака.Кроме того, прогноз хуже, если во время диагностики метастазов в кости присутствуют другие метастазы.

Сильные стороны этого исследования включают его большой размер и популяционный дизайн, что стало возможным благодаря доступу к высококачественным датским медицинским базам данных, обеспечивающим полный контакт с больницей и последующее наблюдение за всеми пациентами, тем самым ограничивая риск направления к специалистам и диагностической ошибки. Наши данные получены от широкого круга невыбранных пациентов в реальной жизни, и возможность обобщения может быть перенесена на другие популяционные параметры.

Наш подход к популяции на основе реестра также вводит некоторые ограничения. Достоверность наших выводов зависит от полноты и точности отчетности DNPR. Диагнозы, зарегистрированные в DNPR, по сравнению с обзором медицинских карт, имеют высокую специфичность, но полнота была низкой, в первую очередь связанной с метастазами без симптомов22. Таким образом, хотя кодирование достаточно точное, доля пациентов с метастазами в кости остается неизменной. скорее всего будет недооценен.22 Возможно, что вместо других метастазов, таких как метастазы в легкие, дополнительные метастазы в кости будут регистрироваться в меньшей степени, эта неслучайная ошибочная классификация, возможно, повлияет на оценки, что приведет к еще большему увеличению риска смерти среди пациентов с дополнительные метастазы по сравнению только с костью. С другой стороны, если у пациентов с другими синхронными метастазами не зарегистрированы метастазы в кости, они не будут включены в исследование и, следовательно, приведут к смещению отбора и, возможно, к более низкой смертности среди включенных пациентов.Мы включили только синхронные метастазы, диагностированные до метастазов в кости, таким образом, число 90% пациентов, имеющих только метастазы в кости, отражает то, что метастазы в кости были локализованы первыми, и что у пациентов могли развиться другие последующие метастазы, не включенные в наш анализ. Кроме того, мы не принимали во внимание пациентов, у которых развился второй первичный рак, который снова мог иметь более низкую выживаемость. Здесь мы предположили, что метастаз в кости возник в результате первого рака.Наконец, мы использовали дату госпитального диагноза метастазов в кости, зарегистрированную в DNPR, и, таким образом, дата может не совпадать с первым свидетельством метастазирования, что также может объяснить, почему медиана выживаемости короче, чем сообщается другими.

Это исследование подтверждает результаты предыдущих исследований относительно прогноза после метастазов в кости. 10–12. Как отмечают Ибрагим и др. , большинство метастазов в кости являются вторичными по отношению к раку груди, простаты и легких. результаты настоящего исследования ниже, чем другие клинические исследования.11 12 Например, Drzymalski et al оценили годовую выживаемость в 73% на основании исследования пациентов в Информационной системе клинических исследований простаты Института рака Дана-Фарбер.11 Возможно, что в странах с высокими уровнями При скрининге рака предстательной железы метастазы в кости могут быть обнаружены раньше с помощью повышенного скрининга ПСА или с более высокой долей не имевших кастрацию случаев рака простаты, и поэтому прогноз лучше, чем наблюдаемый здесь. Что касается рака груди, пациенты с раком, положительным по рецепторам гормонов, могут иметь долгую выживаемость даже при метастазах в кости.Однако статус рецептора в этом исследовании неизвестен. Тем не менее, большинство других отчетов поступает из специализированных онкологических лечебных учреждений, таким образом, вероятно, охватывает избранные группы пациентов и, соответственно, страдает предвзятостью по сравнению с результатами популяционных исследований, примененных к реальной ситуации.

В соответствии с нашей гипотезой и предыдущими выводами, 11 18 наличие других метастазов ухудшало прогноз после диагностики метастазов в кости. Дополнительные метастазы могут указывать на более агрессивную первичную опухоль.Однако, поскольку пациенты с другими синхронными метастазами, помимо кости, могли иметь другие метастазы в течение некоторого времени, неудивительно, что их смертность выше просто потому, что после первичного диагноза прошло больше времени. Тем не менее, поскольку время от диагностики первичного рака до метастазов в кости можно рассматривать как промежуточную переменную, мы не контролировали это в скорректированном анализе.

К сожалению, у нас не было информации на индивидуальном уровне о первичных методах лечения и специфической терапии, направленной на кости, которую в конечном итоге получали пациенты.Мы исследовали длительный курс лечения, и поэтому новые методы лечения, внедренные в течение периода исследования, могут нарушить наблюдаемый прогноз. Необходимы дальнейшие исследования заболеваемости и выживаемости пациентов с метастазами в кости с течением времени в отношении нацеленной на кости терапии различных типов рака, чтобы изучить влияние клинических вариантов на прогноз. Кроме того, подробное изучение естественного течения пациентов с метастазами в кости, включая подробное описание событий, связанных со скелетом, выходит за рамки данной статьи, но также требует дальнейшего изучения.Еще одна область, требующая дальнейшего изучения, заключается в том, отличаются ли результаты для разных солидных первичных опухолей в зависимости от остеолитических и остеобластических метастазов в кости. Тем не менее, поскольку это популяционное исследование, охватывающее всю Данию, его можно обобщить.