Острая перемежающаяся порфирия: Острая перемежающаяся порфирия — Симптомы, диагностика и лечение

Семейный случай острой перемежающейся порфирии | Кривошеев

1. Murphy G. M. The cutaneous porphyrias: a review. The British Photodermatology Group. // Brit. J. Derm.- 1999.-vol. 140.- P. 573-581.

2. Moore F. W., Coke J. M. Acute porphyrie disorders. Endodontics. 2000; 90: 257-262.

3. Кривошеев Б.Н., Куимов А. Д., Кривошеев А. Б. Заболевания внутренних органов при манифестных и латентных нарушениях порфиринового обмена. М.: Инфра-М; 2014.

4. Hift R. J. The Acute Porphyrias. // European Gastroenterology Hepatology Review.- 2012 — vol. 8.- N 1. P. 17-21.

5. Кривошеев А. Б., Бойко К. Ю., Хван Л. А., Добрачева О. А., Куприянова Л. Я., Кривошеева И. А. Острая перемежающая порфирия. Обзор литературы и анализ собственного наблюдения. // Медицинский алфавит.- 2017.- Том 1 (Практическая гастроэнтерология).- № 9.- С. 30-33.

6. Hift R. J., Meissner P. N. An analysis of 112 acute porphyric attacks in Cape Town, South Africa: Evidence that acute intermittent porphyria and variegate porphyria differ in susceptibility and severity. // Medicine (Baltimore). 2005 — vol. 84. — N 1. — P. 48-60.

7. Bylesjo I., Wikberg A., Andersson C. Clinical aspects of acute intermittent porphyria in northen Sweden: a population-based study. // Scand. J. Clin. Lab. Invest.- 2009.- vol. 69.- P. 612-618.

8. Puy H., Gouya L., Deybach J. C. Porphyrias. // Lancet.- 2000.- vol. 375.- P. 924-937.

9. Martasek P., Kordac V., Tirsa M., Kotal P. The induction of acute attack in acute hepatic porphyries — our thirty-year experiences with diagnosis and therapy. // Mechanisms of chemical-induced porphyrinopaties: Abstract (October 27-29).- New-York.- 1986.- P. 8.

10. Рэфтэри Э. Т., Лим Э. Дифференциальный диагноз. М.: Медпресс-информ; 2008.

11. Мур М. Р. Диагностика и лечение острых порфирий. Гематол. трансфузиол.- 1992.- N 11-12.- C. 33-40.

12. Wu Y., Whitman I., Molmenti E. et al. A lag in intracellular degradation of mutant alpha-1-antitrypsin correlates with the liver disease phenotype in homozygous PIZZ alpha-1-antitrypsin deficiency. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1994.- vol. 91.- P. 9014-9018.

13. Janus E. D., Philips N. T., Carrell R. W. Smoking, lung function and alpha-1-antitrypsin deficiency. // Lancet.- 1985.- vol. 1.- P. 152-154.

14. Tannapfel A., Stolzel U., Kostler E. et al. C282Y and H63D mutation oft he hemochromatosis gene in German porphyria cutanea tarda patients. // Virchows Arch.- 2001.- vol. 439.- N 1. P. 1-5.

запись к врачу — ДокДок СПб

Гематологи Санкт-Петербурга — последние отзывы

Доктор хороший, профессионал. Все было хорошо, без нареканий. По итогу получила информацию, которую нужно было, дал советы, все понятно. На приеме Максим Валентинович ответил на все вопросы, осмотрел ребёнка, назначил анализы, наблюдение, ясно что теперь делать. Ничего лишнего. Моментов которые мне не понравились, не было. Возможно еще вернусь.

Надежда,

19 октября 2021

Доктор хороший и профессиональный. Она меня выслушала, дала рекомендации и назначила необходимые анализы, чтобы понять что со мной.Врач была внимательна к моим вопросам и ответила на них. Я осталась довольна!

Татьяна,

20 октября 2021

Николай Александрович нормальный, спокойный врач. Пока я не получила ответы на свои вопросы, так как необходимо еще сдать дополнительные анализы. Прием длился около двадцати минут, вроде бы мне хватило этого времени, но я считаю, что опрос был проведен не полной мере.

Елена,

18 октября 2021

Наталия Александровна очень внимательный врач. Она хорошо и точно подошла к моей проблеме, все выяснила, назначила анализы. Я очень довольна посещением и врач мне оказал реальную помощь. О данном специалисте было много хороших отзывов.

Александра,

14 октября 2021

Прием прошел нормально, все понравилось. Еще придем на прием к этому доктору. Елена Ивановна деловая, точно проводит диагностику, ничего лишнего, все конкретно. Доктор провела осмотр, проконсультировала по нашей проблеме, выписала направление на сдачу анализов, на капельницу.

Наталья,

11 октября 2021

Доктор не корректный. Я больше не вернусь к этому доктору. Потому что Елена Ивановна ведет себя очень надменно, диагноз поставила такой что у другого врача волосы дыбом встали. Когда я стала рассказывать анамнез, она меня игнорировала. Когда я просила посмотреть результат анализа, мне было сказано, я что у вас спрашивала? Я такое в первый раз видела. Когда я прочитала отзывы, там не одного хорошего. Может доктор и хороший, но это не дает право себя так вести. Я была в таком ужасе. Не могу сказать помогла или нет, со мной не разговаривала. На приеме врач послушал ребенка. Повторно не пойду. Данного специалиста мне предложили в колл центре.

Ирина,

08 октября 2021

Доктор очень толковый. Все хорошо. Все произошло вовремя. На приеме Николай Александрович работал хорошо, провёл осмотр ребенка, зачем назначил анализы и следующий прием. Рекомендую данного специалиста.

Анастасия,

05 октября 2021

Всё прошло прекрасно. Наталия Александровна не только проконсультировала меня по специальности, но и осмотрела и дала рекомендации. Она грамотный, приятный и весёлый специалист. Я бы вернусь повторно, так как доверяю данному врачу.

Василина,

04 октября 2021

Мне абсолютно не понравился доктор и отношение к пациенту. Было навязано много дополнительных услуг.

Ольга,

03 октября 2021

Все в порядке. Мне все понравилось. Все устроило. Доктор ответила на мои вопросы, которые мучали, дала развернутую консультацию и направила на сдачу анализов. Мы ещё не закончили. Квалифицированный специалист.

Алина,

27 сентября 2021

Показать 10 отзывов из 427

случаи из реальной практики » Библиотека врача

ГБУЗ Нижегородской области «Городская больница № 33» Ленинского района г. Нижнего Новгорода

Аннотация. В статье представлены два клинических случая острой порфирии – редкой патологии, связанной с наследственными или приобретенными аномалиями биосинтеза гема. К особенностям порфирии относятся преобладание среди лабораторно определяемых метаболитов предшественников порфиринов, быстро прогрессирующее клиническое течение заболевания. При отсутствии правильного диагноза или поздней диагностике развиваются угрожающие жизни неврологические нарушения. Значительные трудности диагностики связаны с неспецифичным характером клинических проявлений острой перемежающейся порфирии, которые имитируют большой спектр соматических, в том числе ургентных, заболеваний. Несмотря на принадлежность порфирии к орфанным заболеваниям, полиморфизм клинической картины, сложность получения патогенетических препаратов в медицинских учреждениях для лечения данного заболевания в России, ознакомление с ее клиническими особенностями представляется полезным для широкого круга специалистов.

Порфирии (от греческого porphyria – пурпурная краска) – группа наследственных болезней, которые обусловлены дефицитом ферментов, участвующих в синтезе гема, и протекают с повышением содержания порфиринов в крови и тканях и усиленным их выделением с мочой.

Гем – это соединение порфиринов с железом, обеспечивающее транспорт кислорода и придающее крови красный цвет. Основное количество гема образуется в костном мозге и печени. В синтезе гема участвуют восемь ферментов; если какой-либо из них присутствует в организме в недостаточном количестве, то химические предшественники гема (дельта-аминолевулиновая кислота, порфобилиногены, порфирины) накапливаются в тканях (особенно в костном мозге или печени), затем появляются в крови и выводятся с мочой или калом. В чистом виде порфирины представляют собой кристаллы красного цвета, поэтому они способны придавать моче красноватый или розовый оттенок.

Порфирии принято подразделять по виду дефицитного фермента. Поскольку нарушения синтеза порфиринов возможны как в эритрокариоцитах костного мозга, так и в печени, то порфирии соответственно могут быть эритропоэтическими и печеночными. Кроме того, выделяют острые порфирии, сопровождающиеся неврологическими симптомами, и кожные порфирии, которые вызывают фоточувствительность кожи [1].

Заболевание провоцируется одним или несколькими порфириногенными факторами: приемом алкоголя, некоторых лекарств (нестероидные противовоспалительные препаратов, барбитуратов, сульфаниламидов, тиопентала натрия), инсоляцией, инфекцией. Воздействие этих факторов влечет за собой повышенное потребление гема и, как следствие, стимуляцию одного из ферментов его биосинтеза. Усиленный синтез и накопление всех промежуточных продуктов метаболизма порфиринов (порфобилиногена и дельта-аминолевулиновой кислоты) и приводят к клиническим проявлениям болезни.

Обычно острая перемежающаяся порфирия проявляется после достижения пубертатного возраста, чаще поражая молодых женщин; это связано с патогенетической ролью эстрогенов. В клинике заболевания доминирует поражение нервной системы. Избыток порфобилиногена и дельта-аминолевулиновой кислоты в тканях вызывает сегментарную демиелинизацию нервных волокон с нарушением их проводимости и симптоматику тяжелого полиневрита. Наиболее характерным признаком острой порфирии выступают боли в животе, часто неопределенного характера и без точной локализации. Причиной болей считается нейрогенная дискинезия полых органов желудочно-кишечного тракта с чередованием участков спазма и пареза. Болевой синдром может сопровождаться лихорадкой и лейкоцитозом. Нередко больных подвергают операции, но так и не находят причину боли.

Помимо болей в животе, у пациентов могут наблюдаться явления периферической нейропатии (вялые параличи и парезы, ослабление или отсутствие сухожильных рефлексов, боли в конечностях, гипестезия и парестезия), поражение черепно-мозговых нервов (атрофия зрительного нерва, дисфагия, офтальмоплегия), центральной нервной системы (галлюцинации, делирий, кома, судороги) [1, 2]. Тяжелые неврологические расстройства часто становятся причиной смерти больного из-за паралича дыхательной мускула…

В.В. Черепанова

Острая перемежающаяся порфирия (описание случая) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

168 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

‘7 (55) декабрь 2011 г.

А.Р. АХМАДЕЕВ, Е.В. МУСЛИМОВА, М.А АПАКОВА, С.Н. ТЕРЕХОВА

Республиканская клиническая больница Министерства здравоохранения Республики Татарстан Казанский государственный медицинский университет

Острая перемежающаяся порфирия (описание случая)

I Ахмадеев Арыслан Радикович

заведующий отделением гематологии

420141, г. Казань, ул. Завойского, д. 18, кв. 54, e-mail: [email protected]

Случай острой перемежающейся порфирии представлен в связи с редкой встречаемостью данной патологии, разнообразными клиническими проявлениями, трудностями диагностики заболевания.

Ключевые слова: порфирия, гем, абдоминальная боль, неврологическая симптоматика.

A.R. AHMADEEV, E.V. MUSLIMOVA, M.A. APAKOVA, S.N. TEREKHOVA

Republican Clinical Hospital of Ministry of Health Care of the Republic of Tatarstan Kazan State Medical University

Acute intermittent porphyria (case report)

The case of acute intermittent porphyria is presented in connection with the rare occurrence of this disease, a variety of clinical manifestations, difficulties in diagnosis.

Keywords: porphyria, heme, abdominal pain, neurological symptoms.

Порфирии — это группа заболеваний, в основе которых лежит нарушение биосинтеза гема, приводящее к избыточному накоплению в организме порфиринов и их предшественников. Чаще всего порфирии возникают в результате наследственных дефектов в ферментативных системах биосинтеза гемма [1]. Наиболее часто порфирия встречалась в Средние века в Швеции и Швейцарии, и здесь, скорее всего, зародился миф о вампирах. С этой болезнью хорошо знакомы в Европе, особенно в королевских династиях. Об этом в своей книге «Викто-рианцы» (2002 г) пишет историк Эндрю Уилсон. Заболевание перестало встречаться только после царствия королевы Виктории (1819-1901). До этого в британской королевской семье наследственная порфирия была частым страданием. Именно она была причиной сумасшествия деда Виктории, короля Георга III. В период с 1955 по 1959 г. примерно 4000 людей из юго-восточной Анатолии (Турция) описаны с проявлениями порфирии из-за употребления гексахлорбензола, фунгицида, который был добавлен в проростки пшеницы [2]. О связи порфирии с вампиризмом впервые заявил доктор Ли Иллис из Великобритании. В 1963 году он представил в Королевское медицинское общество монографию «О порфирии и этиоло-

гии оборотней», которая содержала очень подробный обзор исторических описаний оборотней-кровопийц в сопоставлении с симптоматикой порфирии.

Порфирии могут быть как наследственными, так и приобретенными. Все порфирии являются наследуемыми по аутосомно-доминантному признаку, за исключением лишь врожденной эритропоэтической порфирии, которая наследуется по аутосомно-рецессивному признаку. Данное заболевание обусловлено накоплением и повышенной экскрецией порфиринов и их предшественников (аминолевулиновой кислоты, порфобилиногена). Некоторые порфирии дебютируют остро, как, например, наследственная копропорфирия, острая перемежающаяся порфирия или вариегатная порфирия, а некоторые имеют хроническое, относительно стабильное течение (врожденная порфирия, эритропоэтическая порфирия). Для острой порфирии характерными являются острые приступы нейровисцеральных симптомов, которые могут продолжаться длительное время. Эти порфирии характеризуются следующими клиническими проявлениями: абдоминальная боль, нев-рологические, психические нарушения, окрашивание мочи в розовый цвет. У пациентов с хроническими порфириями чаще

АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ МЕДИЦИНЫ

‘7 (55) декабрь 2011 г.

ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА 169

всего имеются кожные проявлениям болезни, вовлечения печени и нервной системы в патологический процесс может и не быть, для них не характерны острые атаки заболевания. Кроме того, порфирии делятся на печеночные и эритропоэтические. Эритропоэтические порфирии встречаются довольно редко, обычно сопровождаются гемолизом, фотосенсибилизацией, проявляются в младенчестве и зачастую приводят к летальному исходу [3].

Наиболее распространенный тип печеночной порфи-рии — это острая перемежающаяся порфирия (ОПП). Причиной болезни служит ферментативный дефект порфобили-ногендезаминазы, определяющей переход порфобилиногена в гидроксиметилбилан. В результате происходит накопление предшественников гема й-аминолевулиновой кислоты (й-АЛК), оказывающей нейротоксическое действие и порфобилиногена, который придает моче характерную окраску. Провоцирующим фактором может быть употребление анальгетиков, сульфаниламидов, барбитуратов. Для клиники ОПП характерны следующие моменты:

1) Абдоминальная боль. Является самым распространенным симптомом заболевания и встречается в 99% случаев. Обычно это коликообразные боли, локализованные в нижней части живота слева и длящиеся от нескольких часов до нескольких суток. Редко абдоминальная боль сопровождается лихорадкой, лейкоцитозом или перитонеальными знаками. Часто возникают тошнота и рвота. Существует очень характерное несоответствие между жалобами пациента и серьезными клиническими данными. В ряде случаев заболевание проявляется лишь парезом без абдоминальной боли.

2) Мышечная слабость и неврологические нарушения. Обычно бывают у женщин репродуктивного возраста, характерны боли в конечностях и тетрапарез. У некоторых пациентов заболевание может проявиться эпилептическими припадками (достаточно редко).

3) Психические нарушения. Обычно у пациентов случается психоз, который напоминает психозы при шизофрении. Диагностические трудности могут привести к ошибочной постановке психиатрического диагноза, что в ряде случаев ведет к госпитализации пациентов с ОПП в психиатрические больницы. Тревога также является характерной чертой для ОПП.

Тщательным образом должна быть изучена наследственность больного с порфирией. При объективном обследовании могут быть выявлены перитонеальные знаки, желтуха, периферическая нейропатия, моторные и сенсорные нарушения. В период криза возможны артериальная гипертензия, тахикардия за счет возбуждения симпатической нервной системы. Лабораторная диагностика включает общий анализ мочи (характерна розовая окраска мочи), качественную реакцию на порфобилиноген, общий анализ крови (характерен лейкоцитоз), биохимическое исследование крови (гипонатриемия, гипокалиемия, гипохлоремия, увеличение печеночных ферментов) [4].

В лечении порфирий выделяют патогенетическую и симптоматическую терапию. Патогенетическая терапия: назначение аргината гемма — нормосанга, который останавливает образование метаболитов порфирина и купирует неврологическую симптоматику, введение гипертонических растворов глюкозы, плазмаферез для удаления избытка й-АЛК, введение рибоксина (тормозит синтез й-АЛК), витамины группы В. Симптоматическая терапия направлена на устранение абдоминального синдрома (морфин, парацетамол), гипертензивного синдрома и тахикардии (пропранолол, атенолол), используются седативные препараты (аминазин, лоразепин), средства для стимуляции кишечника (прозерин, сенна) [5, 6].

Прогноз. В случае с ОПП риск повторных атак болезни во время ремиссии коррелирует с экскрецией протопорфилино-гена в моче, низкая экскреция соответствует меньшей частоте обострений.

Острая перемежающаяся порфирия диагностирована у пациентки, находившейся на лечении в РКБ МЗ РТ.

Пациентка Я., 33 года, была переведена в гематологическое отделение из отделения неврологии РКБ. Жалобы на сильные боли в животе, более выраженные около пупка, судороги мышц нижних конечностей, трудности разгибания в коленных суставах и руках, снижение массы тела на 10 кг за 2-3 месяца, эмоциональную лабильность, периодические галлюцинации. Из анамнеза: 25.09.10 перенесла тяжелую острую физическую и психическую травму с потерей сознания. С 30.09.10 по 07.10.10 находилась на стационарном лечении в отделении нейрохирургии БСМП N 1 с диагнозом: Сотрясение головного мозга, гематомы лица. После выписки состояние не улучшалось, отмечено появление «красной мочи», боли в животе нарастали, беспокоили головные боли, тахикардия. С 13.10.10 по 19.10.10 находилась на стационарном лечении в ГКБ N 7 с диагнозом: Хронический панкреатит с выраженным болевым синдромом, обострение. Анемия легкой степени. Эзофагит. Сотрясение головного мозга. Артериальная гипертония. Несмотря на проводимую терапию, состояние пациентки продолжало ухудшаться и 28.10.10. она поступает в хирургическое отделение РКБ с диагнозом «острый панкреатит». В связи с жалобами пациентки на судороги, онемение, слабость в нижних конечностях после консультации невролога выставляется диагноз: Моторная полирадикулоневропатия в форме вялого, преимущественно проксимального, тетрапареза. 02.11.10 она переводится в неврологическое отделение РКБ с диагнозом «синдром Гийена — Барре». 03.11.10 проводится качественная реакция на порфобилиноген, которая дает положительный результат (в норме результат отрицательный). В этот же день пациентку консультирует гематолог. Учитывая анамнез больного, покраснение мочи, неврологическую симптоматику, лабораторные изменения, пациентке выставляется диагноз «острая перемежающаяся порфирия. Назначается соответствующая терапия: инфузия глюкозы, сандостатин, витамины группы В, программный плазмаферез. На фоне проводимого лечения пациентка отмечает улучшение общего самочувствия, нормализацию цвета мочи, лабораторных показателей, неврологическая симптоматика уменьшается. Больная выписывается в удовлетворительном состоянии с рекомендациями о соблюдения режима, диеты, обследования семьи и родственников на порфирию.

ЛИТЕРАТУРА

1. Идельсон Л.И. Патогенез, клиника и лечение порфирий. — Тер. архив, 1987. — № 6. — С. 143-150.

2. Gosmen A., Peters H.A., Cripps D.J., Bryan G.T., Morris C.R. Hexachlorobenzene episode in Turkey. Biomed Environ Sci. Mar 1989; 2 (1): 36-43.

3. Пивник А.В., Подберезин М.М., Пустовойт Я.С. Острая перемежающаяся порфирия: клиника, диагностика, лечение. — Проблемы гематологии и переливания крови, 1998. — № 1. — С. 36-42.

4. Карпова И.В., Пустовойт Я.С., Пивник А.В. Порфириновый обмен у больных острой перемежающейся порфирией на разных стадиях течения заболевания. — Гематол. и трансфузиол., 2004. — Т. 49, № 2. — С. 21-26.

5. Пустовойт Я.С., Пивник А.В., Карпова И.В. Клиника, диагностика и лечение порфирий. — Пособие для врачей. — М., 2003.

6. Anderson K.E., Bloomer J.R., Bonkovsky H.L. et al. Recommendations for the diagnosis and treatment of the acute porphyrias. Ann Intern Med. Mar 15 2005; 142 (6): 933-8.

АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ МЕДИЦИНЫ

случай диагностики острой перемежающейся порфирии

Порфирия, или порфириновая болезнь (греч. Πορφύριος — «багряный», «пурпурный»), — гетерогенная группа метаболических болезней , обусловленных генетической или приобретенной недостаточностью ферментов биосинтеза гема, что приводит к накоплению его токсичных предшественников, вызывая токсические реакции. Порфирии относятся к редким (орфанным) заболеваниям и встречаются с частотой 0,5–10 случаев на 100 тыс. жителей.

В зависимости от клинических проявлений все порфирии можно разделить на формы порфирии, протекающие преимущественно с вегетативными нарушениями, кожными симптомами, или смешанные формы. Порфирии, характеризующиеся приступами с вегетативными нарушениями, называются печеночными, или острыми [4].

Цель работы — представить случай диагностики орфанного заболевания.

Описан случай первичной диагностики, симптоматического и патогенетического лечения острой перемежающейся порфирии.

Больная Е., 40 лет, служащая, поступила в приемное терапевтическое отделение окружной клинической больницы (ОКБ) экстренно с жалобами на боли в эпигастральной области, тошноту, слабость. Была госпитализирована в гастроэнтерологическое отделение.

При первичном осмотре в гастроэнтерологическом отделении жалобы были детализированы: беспокоили постоянные боли в животе — в эпигастральной области, правом подреберье, в левых отделах живота, тошнота, рвота желчью, общая слабость.

Из анамнеза заболевания: поступила по направлению из дежурного приемного хирургического отделения после обследования: общий анализ крови (ОАК) — без отклонений показателей от референсных значений; общий анализ мочи (ОАМ) — насыщено-желтый цвет, мутная, белок 0,099 г/л, кетоны «++++», уробилиноген «++++», билирубин «++», эпителий в большом количестве, лейкоциты 5–6 в п. зр., эритроциты 3–5 в п. зр.; биохимическое исследование крови (Б/ хАК) — билирубин общий 16 мкмоль/л, билирубин прямой 0,7 мкмоль/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) 40,5 Ед/л, аспартатаминотрансфераза (АСТ) 22,0 Ед/л, амилаза 41,0 Ед/л, креатинин 108,3 мкмоль/л, глюкоза 4,16 ммоль/л.

Российский журнал кожных и венерических болезней

Doss M.O. Pathobiochemical transition of secondary coproporphyrinuria to chronic hepatic prophyria in humans. Klin. Wschr. 1980; 58(3): 141-8.

Doss M.O. Hepatic porphyria. Med. Klin. 1997; 92(12): 745-6.

Досс М.О. Дефицит ферментов в эритроцитах при порфириях человека. Гематология и трансфузиология. 1992; 11-12: 10-5.

Мур М.Р. Диагностика и лечение острых порфирий. Гематология и трансфузиология. 1992; 11-12: 33-40.

Qadiri M.R., Church S.E., McColl K.E., Moore M.R., Youngs G.R. Chester porphyria: a clinical study of a new form of acute porphyria. Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.). 1986; 292(6518): 455-9. doi:10.1136/bmj.292.6518.455

McColl K.E., Thompson G.G., Moore M.R., Goldberg A., Church S.E., Qadiri M.R., Youngs G.R. Chester porphyria: biochemical studies of a new form of acute porphyria. Lancet. 1985; 2(8459): 796-9.

Kushner J.P., Pimstone N.R., Kjeldsberg C.R., Pryor M.A., Huntley A. Congenital erythropoetic porphyria, diminished activity of uroporphyrinogen decarboxylase and dyserythropoiesis. Blood. 1982; 59(4): 725-37.

Гордон И.Б., Ляхер А.В., Крамаренко Г.А. О необычных клинических проявлениях острой перемежающейся порфирии и сочетании ее с поздней кожной порфирией. Терапевтический архив. 1982; 52(9): 114-6.

Кривошеев Б.Н., Лукина И.Л., Коваленко Л.И., Кривошеев А.Б. О «двойных порфириях» (Обзор литературы и описание собственного наблюдения). Терапевтический архив. 1993; 65(7): 54-8.

Day R.S., Eales L., Meissner D. Co-existent variegate porphyria and porphyria cutanea tarda. N. Engl. J. Med. 1982; 307(1): 36-41.

Watson C.J., Cardinal R.A., Bosseenmaier I., Petryka Z.J. Porphyria variegate and porphyria cutanea tarda in siblings: chemical and genetic aspects. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1975; 72(12): 5126-9.

Kostler E. Definition and classification of porphyrias (Definition und Klassfikation der Porphyrien). Z. Gesamte. Inn. Med. 1987; 42(18): 528-30.

Пивник А.В., Подберезин М.М., Пустовойт Я.С. Острая перемежающаяся порфирия: клиника, диагностика, лечение. Проблемы гематологии и переливания крови. 1998; 1: 36-42.

Кривошеев Б.Н., Куимов А.Д., Кривошеев А.Б. Заболевания внутренних органов при манифестных и латентных нарушениях порфиринового обмена. М.: ИНФРА-М; 2014.

Gonzalez-Arriaza H.L., Bostwick J.M. Acute Porphyrias: A case report and review. Am. J. Psychiatry. 2003; 160(3): 450-9.

Puy H., Gouya L., Deybach J.C. Porphyrias. Lancet. 2010; 375(9718): 924-37.

Hift R.J. The acute porphyrias. Eur. Gastroenterol. Hepatol. Rev. 2012; 8(1): 17-21.

Кривошеев А.Б., Бойко К.Ю., Хван Л.А., Добрачева О.А., Куприянова Л.Я., Кривошеева И.А. Острая перемежающаяся порфирия. Обзор литературы и анализ собственного наблюдения. Медицинский алфавит. Практическая гастроэнтерология. 2017; 1(9): 30-3

Острая перемежающаяся порфирия — это… Что такое Острая перемежающаяся порфирия?

Острая перемежающаяся порфирия — наследуемое по доминантному типу заболевание, характеризующееся поражением периферической и центральной нервной системы.

В основе патогенеза лежит, по всей вероятности, нарушение активности фермента синтазы уропорфириноген I и повышение активности фермента синтазы d-аминолевулиновой кислоты. Клинические проявления обусловлены накоплением в нервных клетках d-аминолевулиновой кислоты, что приводит к торможению активности натрий-, калийзависимой аденозинфосфатазы и нарушению транспорта ионов через мембраны, то есть к нарушению функции нервного волокна. Развивается его демиелинизация, аксональная невропатия.

Признаки

Наиболее характерный признак острой перемежающейся порфирии — боли в животе, которые могут локализоваться в различных его участках. Поражение нервной системы проявляется тяжелым полиневритом; может развиться тетрапарез, в дальнейшем возможен паралич дыхательной мускулатуры. Иногда наблюдается поражение центральной нервной системы; отмечаются эпилептиформные припадки, а также галлюцинации, бред. Обострение болезни провоцируется беременностью, родами, приемом ряда лекарственных препаратов (например, барбитуратов, транквилизаторов, сульфаниламидов, экстрогенов). Сильные обострения наступают после оперативных вмешательств, когда для премедикации используют тиопентал-натрий. После развития тяжелых обострений может наступить спонтанная ремиссия с полным восстановлением всех функций.

Диагностика

Диагноз устанавливают на основании клинической картины и данных лабораторных исследований: обнаружения в моче повышенного содержания предшественников синтеза порфиринов — порфобилиногена и d-аминолевулиновой кислоты.

Лечение

Рекомендуется исключить препараты, приводящие к обострению болезни.

При сильных болях могут быть применены наркотические анальгетики, аминазин. При резкой тахикардии и повышении артериального давления используют d-блокаторы. Для уменьшения выработки порфиринов вводят глюкозу до 200 г в сутки внутривенно или фосфаден (аденил) до 250 мг в сутки внутримышечно. В тяжелых случаях назначают препарат гематин; определенный эффект оказывает плазмаферез.

При улучшении состояния для восстановления движений используют массаж, лечебную гимнастику.

Использованные материалы

• Идельсон Л.И. Порфирии. — М., 1981
• Идельсон Л.И., Дедковский Н.А. и Ермильченко Г.В. Гемолитические анемии. — М., 1975
• Руководство по гематологии / Под ред. А.И. Воробьева. — М., 1985. — Т. 2. — С. 148.

Острая интермиттирующая порфирия — NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)

Лечение

Лечение AIP направлено на устранение конкретных симптомов, которые проявляются у каждого человека. Лечение может потребовать согласованных усилий команды специалистов. Педиатрам, неврологам, гематологам, гепатологам, психиатрам и другим медицинским работникам может потребоваться систематическое и всестороннее планирование лечения пострадавшего пациента.Генетическое консультирование может принести пользу пострадавшим и их семьям.

Целью лечения является купирование симптомов, предотвращение осложнений и подавление образования (синтеза) гема в печени с помощью гематина, который снижает выработку предшественников порфирина. Первоначальные этапы лечения также включают прекращение приема любых лекарств, которые потенциально могут ухудшить AIP или вызвать приступ, и обеспечение надлежащего потребления калорий, которое может включать внутривенное вливание достаточного количества питательных веществ (глюкозы и соли).Углеводной нагрузки в сочетании с хорошими обезболивающими может быть достаточно для легких приступов.

Острый нейровисцеральный приступ часто требует госпитализации и лечения гемином человека. В Соединенных Штатах пораженных людей можно лечить панхематином (гемином для инъекций), ингибитором ферментов, полученным из красных кровяных телец, который эффективно подавляет острые приступы порфирии. Панхематин почти всегда возвращает уровни порфирина и предшественников порфирина к нормальным значениям.Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило панхематин для лечения повторяющихся приступов AIP, связанных с менструальным циклом, у восприимчивых женщин после пробной терапии глюкозой, и его следует назначать только врачам, имеющим опыт лечения порфирий в больнице. параметр. Основываясь на большом опыте, он используется для лечения и даже предотвращения острых приступов, часто без первоначального исследования глюкозы, и был признан безопасным во время беременности.

В 2019 году FDA одобрило Гивлаари (гивосиран) для лечения взрослых пациентов с острой печеночной порфирией, включая AIP.Givlaari стремится уменьшить количество приступов, с которыми сталкиваются пациенты.

Normosang (гем аргинат) — еще один препарат гема, который можно использовать для лечения людей с AIP. Нормозанг недоступен в США, но используется во многих других странах, где недоступен панхематин.

Лечение AIP также включает препараты для лечения определенных симптомов, такие как определенные обезболивающие (анальгетики), успокаивающие, гипотензивные препараты и препараты для лечения тошноты и рвоты, тахикардии или беспокойства.Боль обычно очень сильная и для адекватного облегчения обычно требуются опиаты (например, морфин). Также могут потребоваться лекарства для лечения любых инфекций, которые могут возникнуть одновременно с приступом (интеркуррентная инфекция). Хотя многие типы лекарств считаются безопасными для людей с AIP, рекомендации по лекарствам для лечения AIP основаны на опыте и клинических исследованиях. Поскольку многие широко используемые лекарства не были протестированы на предмет их воздействия на порфирию, их следует избегать, если это вообще возможно.Если возникает вопрос о безопасности лекарств, следует обратиться к врачу или в медицинский центр, специализирующийся на порфирии. Список этих учреждений можно получить в Американском фонде порфирии (см. Раздел «Ресурсы» в этом отчете). Фонд также ведет базу данных о лекарствах от острой порфирии. Также следует обратиться к базе данных EPNET / NAPOS.

Дополнительное лечение лиц, перенесших приступ, включая мониторинг баланса жидкости и электролитов. Например, если у человека развивается гипонатриемия, которая может вызвать судороги, их следует лечить инфузией физиологического раствора.

У некоторых пациентов приступ вызывается низким потреблением углеводов в попытке похудеть. Следовательно, диетическое консультирование очень важно. Больные, склонные к приступам, должны придерживаться нормальной сбалансированной диеты и не должны сильно ограничивать потребление углеводов или калорий даже на короткие периоды времени. Если желательно похудание, желательно обратиться к терапевту и диетологу.

Предменструальные приступы часто быстро проходят с началом менструации.Гормональные манипуляции могут быть эффективными для предотвращения таких приступов, и некоторых пострадавших женщин лечили аналогами гонадотропин-рилизинг гормона для подавления овуляции и предотвращения частых циклических приступов. Некоторым людям, которые испытывают повторяющиеся приступы, может помочь регулярная инфузия гематина. Иногда это рекомендуется женщинам с тяжелыми симптомами во время менструации.

Если правильный диагноз не был поставлен, AIP может быть особенно опасным, особенно если вводятся лекарства, усугубляющие заболевание.Прогноз AIP обычно благоприятен, если заболевание распознается до того, как произошло серьезное повреждение нервов, и если начато лечение и профилактические меры. Хотя симптомы обычно проходят после приступа, у некоторых людей может развиться хроническая боль. Повреждение нервов и связанная с этим мышечная слабость в результате тяжелого приступа со временем улучшаются, но для полного исчезновения такого улучшения может потребоваться много месяцев.

Трансплантация печени использовалась для лечения некоторых людей с AIP, особенно людей с тяжелым заболеванием, которые не ответили на другие варианты лечения.Трансплантация печени пациентам с АИП — это крайний вариант. Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться пересадка почки. Некоторым людям потребовалась комбинированная пересадка почек и печени.

Острая интермиттирующая порфирия (AIP) — Американский фонд порфирии

Острая интермиттирующая порфирия (AIP) — редкое нарушение обмена веществ, которое характеризуется дефицитом фермента гидроксиметилбилансинтазы (HMBS), также известного как порфобилиноген дезаминаза (PBGD).Этот дефицит фермента может привести к накоплению в организме токсичных предшественников порфирина. Однако сам по себе дефицит недостаточен для появления симптомов заболевания, и у большинства людей с мутацией гена HMBS симптомы AIP не развиваются. Для появления симптомов необходимы дополнительные факторы, такие как эндокринные влияния (например, гормональные изменения), употребление определенных лекарств, чрезмерное употребление алкоголя, инфекции, голодание или диетические изменения.

Синонимы острой перемежающейся порфирии

Причина

Дефицит фермента PBGD вызван мутацией в гене HMBS, который наследуется как аутосомно-доминантный признак (затрагивается только одна копия гена HMBS).Однако у большинства людей с мутацией в этом гене симптомы AIP не развиваются; Дополнительные факторы, часто называемые «триггерами», также необходимы, чтобы вызвать острую симптоматическую порфирию. Эти факторы не обязательно одинаковы для каждого человека, и восприимчивость к определенным триггерам может варьироваться в течение жизни пациента. Считается, что большинство из этих триггеров стимулируют повышенное производство (синтез) гема в печени и включают определенные лекарства, чрезмерное употребление алкоголя, голодание или диету (например,грамм. ограничение калорийности), стресс, инфекции или определенные гормональные (эндокринные) факторы.

AIP является многофакторным заболеванием, что означает, что для развития симптомов расстройства необходимы несколько различных факторов, таких как генетические факторы и факторы окружающей среды, возникающие в сочетании. Точные, лежащие в основе причины, по которым симптомы развиваются только у некоторых людей с генетической мутацией AIP, до конца не изучены. Существует несколько теорий относительно основного патогенеза AIP.Одна теория утверждает, что конкретный предшественник порфирина (скорее всего, ALA) представляет собой нейротоксин печени (печени), который повреждает нервную ткань. Эта теория подтверждается информацией, полученной от пациентов, перенесших трансплантацию печени, которая корректирует как клинические, так и биохимические особенности состояния. Вторая теория предполагает, что дефицит гема в нервных клетках (нейронах) способствует развитию симптомов.

Признаки и симптомы

AIP проявляется после полового созревания, особенно у женщин (из-за гормональных влияний).Симптомы обычно проявляются в виде отдельных приступов, которые развиваются в течение двух или более дней. Боль в животе, которая связана с тошнотой, может быть сильной и возникает в большинстве случаев.

Другие симптомы могут включать:

• рвота
• запор
• Боль в спине, руках и ногах
• мышечная слабость (из-за воздействия на нервы, питающие мышцы)
• Задержка мочи
• учащенное сердцебиение (из-за учащенного сердцебиения и часто сопровождающееся повышением артериального давления)
• спутанность сознания, галлюцинации и судороги
• бессонница

Иногда уровень соли (натрия и хлорида) в крови заметно снижается, что способствует возникновению некоторых из этих симптомов.Кожа при AIP не поражается.

AIP может быть связан с рядом симптомов и физических признаков, которые потенциально могут затрагивать несколько систем органов тела. Курс и тяжесть приступов сильно различаются от человека к человеку. В некоторых случаях, особенно при отсутствии надлежащего диагноза и лечения, заболевание потенциально может вызвать опасные для жизни осложнения. Важно отметить очень вариабельную природу AIP и то, что у пораженных людей могут быть не все симптомы, описанные выше.Пострадавшие люди и родители пострадавших детей должны поговорить со своим врачом и медицинской командой о своем конкретном случае, связанных с ним симптомах и общем прогнозе.

Симптомы AIP обычно проявляются в виде эпизодов или «приступов», которые развиваются в течение нескольких часов или нескольких дней. Пострадавшие обычно восстанавливаются после приступа в течение нескольких дней. Однако, если острый приступ не диагностируется и не лечится вовремя, выздоровление может занять гораздо больше времени, даже недели или месяцы. Большинство пораженных людей не проявляют никаких симптомов в перерывах между эпизодами.Начало приступов обычно происходит в возрасте 20-30 лет, но может произойти в период полового созревания или сразу после него. Начало до полового созревания встречается крайне редко. Приступы гораздо чаще встречаются у женщин, чем у мужчин, вероятно, из-за гормонов менструального цикла. Приблизительно 3–5% больных, преимущественно женщины, испытывают повторяющиеся приступы, которые определяются как более 4 приступов в год, в течение многих лет.

У большинства людей, унаследовавших ген AIP, симптомы никогда не развиваются. Тем не менее, эксперты рекомендуют, чтобы все родственники человека с AIP прошли тестирование, чтобы определить, у кого есть генетический признак, а у кого нет.Те, у кого есть положительный результат теста на эту черту, должны быть обучены мерам, которые помогут избежать нападений. Профилактика и отказ от приема небезопасных лекарств важны для хорошего лечения.

Диагностика

Диагноз AIP может быть затруднен, поскольку большинство симптомов неспецифичны и возникают эпизодически. Диагноз обычно основывается на выявлении характерных симптомов, подробном анамнезе пациента, тщательной клинической оценке и определенных специализированных тестах.AIP следует подозревать у людей с необъяснимой болью в животе, особенно если она возникает вместе со слабостью мышц, психологическими симптомами, неврологическими симптомами или необъяснимой гипонатриемией. Темная или красноватая моча у таких людей также указывает на АИП. Однако отсутствие этой функции не исключает AIP.

Поскольку острые порфирии встречаются редко и могут имитировать множество других более распространенных состояний, их наличие часто не подозревается. С другой стороны, диагноз AIP и других типов порфирии иногда ставится неправильно у пациентов, у которых вообще нет порфирии, особенно если лабораторные тесты выполняются неправильно или неправильно интерпретируются.Обнаружение повышенных уровней дельта-аминолевулиновой кислоты (ALA) и порфобилиногена (PBG) в моче свидетельствует о наличии одного из острых порфирий. .

ДНК — это материал в клетках, который кодирует всю генетическую информацию человека. Многие различные мутации были идентифицированы в той части ДНК, которая включает ген PBGD. Однако в одной семье у всех одна и та же мутация. Когда эта мутация известна для одного члена, обследование родственников несложно и может быть выполнено на основе ДНК из слюны (слюны) или мазка с внутренней стороны щеки.Теперь это золотой стандарт диагностики, доступный в специализированных лабораториях. Подробности доступны в APF или у исследователей национального Консорциума по порфирии https://www.rarediseasesnetwork.org/cms/porphyrias

Клиническое тестирование и обследование: Скрининговые тесты для измерения уровней порфилиногена-предшественника порфобилиногена (PBG) в моче необходимы для подтверждения диагноза острой порфирии. Острые приступы всегда сопровождаются повышенной экскрецией PBG при AIP.Если экскреция ПБГ с мочой увеличивается, то необходимо дальнейшее тестирование (измерение порфирина в кале и крови), чтобы отличить AIP от вариегатной порфирии или наследственной копропорфирии. Экскреция дельта-аминолевулиновой кислоты (ALA) также будет повышена в образцах мочи от людей с AIP, но измерения менее доступны и не являются существенными. Эти тесты могут быть выполнены на случайном (точечном) образце мочи, который следует защищать от света после сбора и во время транспортировки в лабораторию.В настоящее время имеются убедительные доказательства того, что после того, как экскреция ПБГ с мочой увеличивается при AIP, требуется много лет, чтобы вернуться к норме. Поэтому повышенная экскреция ПБГ с мочой у известного пациента с АИП не обязательно является признаком острого приступа.

Затронутые группы населения: Точная частота и распространенность симптоматического АИП неизвестны. В Европе показатель распространенности оценивается примерно в 5,9 на миллион человек среди населения в целом. Распространенность наиболее высока в Швеции из-за эффекта основателя.AIP может возникать у людей любого расового и этнического происхождения, хотя редко встречается у афроамериканцев. Женщины страдают от симптоматического АИП чаще, чем мужчины. Заболевание чаще всего встречается у женщин молодого и среднего возраста.

Семейное тестирование: Молекулярно-генетическое тестирование не является необходимым для подтверждения диагноза, поскольку биохимические результаты порфиринов являются характерными. Однако обычно требуется молекулярно-генетическое тестирование для обнаружения мутации в гене HMBS, чтобы членам семьи можно было предложить тестирование на эту мутацию.Генетическое тестирование доступно в основном в лабораториях, специализирующихся на диагностике порфирии.

Рождение детей: беременность переносится намного лучше, чем считалось ранее. У потомства есть 50% -ный шанс унаследовать ген AIP, но подавляющее большинство из них остаются «латентными» на протяжении всей или большей части своей жизни. Меньшинство, у которого в конечном итоге появляются симптомы, обычно получают пользу от лечения. Принимая во внимание эти соображения, большинство пациентов или людей с «латентной» порфирией предпочитают иметь детей по тем же причинам, что и все остальные.

Пациенты и члены их семей, унаследовавшие AIP, должны быть проконсультированы о том, как снизить риск любых острых приступов в будущем. Это должно включать информацию о AIP и причинах атак, о том, как проверить, является ли прописанное лекарство безопасным или небезопасным, а также сведения о соответствующих группах поддержки пациентов.

Лечение

Госпитализация часто необходима при острых приступах, особенно если тошнота и рвота препятствуют адекватному пероральному потреблению калорий и питания, особенно углеводов.Обычно требуются лекарства от боли, тошноты и рвоты, внутривенное введение жидкости и тщательное наблюдение. Глюкоза и другие углеводы могут помочь подавить активность заболевания, вводятся в вену или перорально и являются частью начального лечения. Однако внутривенный гем более специфичен и эффективен, чем глюкоза, и его следует начинать, если симптомы пациента не улучшаются в течение 36 часов. В Соединенных Штатах гем продается как панхематин ^® от Recordati Rare Diseases. В большинстве больниц его нет.Таким образом, при поступлении пациента в аптеку необходимо уведомить аптеку о том, чтобы он инициировал запрос на авиаперевозку лекарств в количестве, достаточном для 5-дневного курса лечения. Обычно доставка занимает не менее 24 часов. Панхематин ^® — единственная коммерчески доступная форма гема для лечения и профилактики острых приступов порфира в Соединенных Штатах. Гема аргинат, который продается в других странах как Normosang ^® (Orphan Europe), является еще одним препаратом для внутривенного введения гема.Основным побочным действием Панхематина ^® является раздражение вены, используемой для инфузии (флебит). Этого можно избежать путем медленной инфузии через вену большого калибра или центральную линию. Специалисты по порфирии иногда предлагают добавить человеческий альбумин в раствор гема, чтобы снизить риск флебита. (Инструкции по приготовлению панхематина ^® таким образом можно получить у специалистов по порфирии и включены в набор для оказания неотложной помощи / набор врача первичной медико-санитарной помощи от APF. Указания по восстановлению панхематина ^® и калькулятор дозировки включены в инструкцию видео с пошаговым руководством по применению пангематина ^® пациенту с острой порфирией на фоне приема панхематина.com). Гемотерапия показана только в том случае, если острый приступ порфирии доказан значительным увеличением ПБГ в моче. Он также может быть полезен в качестве профилактической терапии для людей с частыми рецидивирующими приступами.

При лечении приступа следует обращать внимание на солевой и водный баланс. Следует прекратить прием вредных препаратов. К ним относятся барбитураты, сульфаниламиды и многие другие (список безопасных / небезопасных лекарств). Приступы часто провоцируются низким потреблением углеводов и калорий в попытке похудеть.Таким образом, диетическое консультирование очень важно (диета и питание). Предменструальные приступы часто быстро проходят с началом менструации; Гормональные манипуляции могут предотвратить такие приступы.

AIP особенно опасен, если диагноз не был поставлен и если вводятся вредные лекарства. Прогноз обычно благоприятный, если болезнь распознана и если лечение и профилактические меры будут начаты до того, как произойдет серьезное повреждение нервов. Хотя симптомы обычно проходят после приступа, у некоторых пациентов развивается хроническая боль.Повреждение нервов и связанная с ними мышечная слабость могут улучшиться в течение месяцев или дольше после тяжелого приступа. Психические симптомы могут возникать во время приступов, но обычно не являются хроническими.

Лечение AIP направлено на устранение конкретных симптомов, которые проявляются у каждого человека. Лечение может потребовать согласованных усилий команды специалистов. Педиатрам, неврологам, гематологам, гепатологам, психиатрам и другим медицинским работникам может потребоваться систематическое и всестороннее планирование лечения пострадавшего пациента.Генетическое консультирование может принести пользу пострадавшим и их семьям.

Целью лечения является купирование симптомов, предотвращение осложнений и подавление образования (синтеза) гема в печени с помощью панхематина ^® , который снижает выработку предшественников порфирина. Первоначальные этапы лечения также включают прекращение приема любых лекарств, которые потенциально могут ухудшить AIP или вызвать приступ, и обеспечение надлежащего потребления калорий, которое может включать внутривенное вливание достаточного количества питательных веществ (глюкозы и соли).Углеводной нагрузки в сочетании с хорошим обезболиванием может быть достаточно для легких приступов.

Острый нейровисцеральный приступ часто требует госпитализации и лечения гематином. В Соединенных Штатах пострадавших людей можно лечить панхематином® (гемином для инъекций), ингибитором ферментов, полученным из красных кровяных телец, который эффективно подавляет острые приступы порфирии. Панхематин почти всегда возвращает уровни порфирина и предшественников порфирина к нормальным значениям.Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) первоначально одобрило панхематин для лечения повторяющихся приступов AIP, связанных с менструальным циклом, у восприимчивых женщин. Из-за его эффективности его обычно назначают после пробной терапии глюкозой и должны назначать только врачи, имеющие опыт лечения порфирий в условиях больницы. Панхематин ^® производится Recordati.

Лечение AIP также включает препараты для лечения определенных симптомов, таких как определенные обезболивающие (анальгетики), успокаивающие, гипотензивные препараты и препараты для лечения тошноты и рвоты, тахикардии или беспокойства.Также могут потребоваться лекарства для лечения любых инфекций, которые могут возникнуть одновременно с приступом (интеркуррентная инфекция). Хотя многие типы лекарств считаются безопасными для людей с AIP, рекомендации по лекарствам для лечения AIP основаны на опыте и клинических исследованиях. Поскольку многие часто используемые препараты не тестировались на предмет их воздействия на порфирию, их следует избегать, если это вообще возможно. Если возникает вопрос о безопасности лекарств, следует обратиться к врачу или в медицинский центр, специализирующийся на порфирии.Список этих учреждений можно получить в Американском фонде порфирии (см. Раздел «Ресурсы» в этом отчете). Фонд также ведет базу данных по безопасности лекарств для острой порфирии.

Дополнительное лечение лиц, перенесших приступ, включая мониторинг баланса жидкости и электролитов. Например, если у человека развивается гипонатриемия, которая может вызвать судороги, их следует лечить инфузией физиологического раствора.

В некоторых случаях приступ вызывается низким потреблением углеводов в попытке похудеть.Следовательно, диетическое консультирование очень важно. Больные, склонные к приступам, должны придерживаться нормальной сбалансированной диеты и не должны сильно ограничивать потребление углеводов или калорий даже на короткие периоды времени. Если желательно похудание, желательно обратиться к терапевту и диетологу.

Предменструальные приступы часто быстро проходят с началом менструации. Гормональные манипуляции могут быть эффективными для предотвращения таких приступов, и некоторые пострадавшие женщины получали аналоги гонадотропин-рилизинг гормона (препараты GnRH или LHRH, такие как Lupron) для подавления овуляции и предотвращения частых циклических приступов.Некоторым людям, которые испытывают повторяющиеся приступы, может помочь регулярная профилактическая инфузия гематина. Иногда это рекомендуется женщинам с тяжелыми симптомами до или во время менструации.

Если правильный диагноз не был поставлен, AIP может быть особенно опасным, особенно при приеме небезопасных лекарств, усугубляющих заболевание. Прогноз AIP обычно благоприятен, если заболевание распознается до того, как произошло серьезное повреждение нервов, и если начато лечение и профилактические меры.Хотя симптомы обычно проходят после приступа, у некоторых людей может развиться хроническая боль. Повреждение нервов и связанная с этим мышечная слабость в результате тяжелого приступа со временем улучшаются, но для полного исчезновения такого улучшения может потребоваться много месяцев.

Трансплантация печени использовалась для лечения некоторых людей с AIP, особенно людей с тяжелым заболеванием, часто госпитализированных, которые не ответили на другие варианты лечения. Трансплантация печени пациентам с АИП — это крайний вариант.Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться пересадка почки. Некоторым людям потребовалась комбинированная трансплантация почки / печени.

Исследовательские методы лечения

Информация о текущих клинических испытаниях размещена в Интернете по адресу www.clinicaltrials.gov. Все исследования, финансируемые правительством США, а некоторые исследования поддерживаются частным сектором, размещены на этом правительственном веб-сайте.

Дополнительные ресурсы

БРАСЛЕТ МЕДИЦИНСКОЙ СИГНАЛИЗАЦИИ Пациентам, у которых были приступы, рекомендуется ношение браслета медицинской тревоги.

ДИЕТА Пациенты с AIP, склонные к приступам, должны придерживаться нормальной или высокоуглеводной диеты и не должны сильно ограничивать потребление углеводов и калорий даже на короткие периоды времени. Если желательна потеря веса, рекомендуется проконсультироваться с врачом, который может попросить диетолога оценить нормальное потребление калорий, которое сильно варьируется от одного человека к другому. Может оказаться целесообразным назначить диету, которая примерно на 10% ниже нормального уровня калорийности пациента.Это должно привести к постепенной потере веса и обычно не вызывает приступ порфирии. (Диета и питание)

КАРТА КОШЕЛЬКА Использование бумажной карты рекомендуется лицам с AIP. Пожалуйста, свяжитесь с офисом APF для получения дополнительной информации.

См. Истории участников об острой перемежающейся порфирии (AIP)

Голос пациента Отчет о встрече по разработке лекарственных препаратов под внешним руководством, ориентированной на пациентов, Острые порфирии

Острая перемежающаяся порфирия: основы практики, патофизиология, эпидемиология

Острая перемежающаяся порфирия: исследования тяжелого гомозиготного доминантного заболевания дают представление о неврологических атаках при острой порфирии | Генетика и геномика | JAMA Neurology

Фон
Острая перемежающаяся порфирия (AIP), обусловленная полунормальной активностью гидроксиметилбилансинтазы, характеризуется острыми неврологическими приступами, угрожающими жизни, этиология которых остается неясной.На сегодняшний день описано только 3 пациента с подтвержденным гомозиготным доминантным AIP (HD-AIP) (генотипы гидроксиметилбилансинтазы R167Q / R167Q и R167W / R173Q).

Цель
Изучить генетические, биохимические, клинические и нейрорадиологические особенности серьезно пострадавшего младенца с HD-AIP.

Дизайн
Были выполнены клинические исследования, визуализация и исследования генотипа / фенотипа.

Результаты
Пробанд, гомоаллельный по мутации гидроксиметилбилансинтазы R167W, имел примерно 1% нормальной активности гидроксиметилбилансинтазы, повышенный уровень порфиринов и предшественников порфиринов, тяжелую психомоторную задержку, а также центральные и периферические неврологические проявления.При экспрессии in vitro мутантный фермент R167W имел менее 2% нормальной активности, но был заметно нестабильным, что соответствовало тяжелому фенотипу пробанда. Ферменты митохондриальной дыхательной цепи в норме. Нейрорадиологические исследования выявили уникальную картину глубокого повреждения белого вещества головного мозга с относительной сохранностью мозолистого тела, передней конечности внутренней капсулы, серого вещества головного мозга и инфратенториальных структур.

Выводы
Этот тяжело пораженный пациент с HD-AIP расширил фенотипический спектр HD-AIP.Его исследования с помощью магнитно-резонансной томографии мозга показали избирательное постнатальное вовлечение церебральных олигодендроцитов в HD-AIP, в то время как большинство структур, развившихся пренатально, остались нетронутыми. Эти данные указывают на то, что неврологические проявления являются результатом токсичности предшественника порфирина, а не дефицита гема, и предполагают, что токсичность предшественника порфирина является основной причиной острых неврологических атак при гетерозиготном AIP и других порфириях.

Острая перемежающаяся порфирия (AIP), аутосомно-доминантная врожденная ошибка биосинтеза гема, характеризуется опасными для жизни острыми неврологическими приступами. ¹ Пораженные гетерозиготы обладают наполовину нормальной активностью гидроксиметилбилансинтазы (HMBS) и накапливают предшественники порфирина δ-аминолевулиновую кислоту (ALA) и порфобилиноген (PBG), особенно во время острых неврологических приступов. ^{1 -3}

Острые приступы провоцируются метаболическими, гормональными факторами и факторами окружающей среды, которые индуцируют активность печеночной 5-аминолевулинатсинтазы (ALAS1). ^{1 , 2} При повышенной активности ALAS1 уровни предшественников порфирина (ALA и PBG) увеличиваются, и полунормальная активность HMBS в печени у гетерозиготных пациентов, по-видимому, недостаточна для предотвращения накопления патологического предшественника, ведущего к неврологическим симптомам.Острые приступы характеризуются сильной болью в животе, рвотой, запором, гипертонией, тахикардией и дисфункцией мочевого пузыря, предположительно из-за вегетативной невропатии. Слабость моторики и сенсорное поражение предположительно являются результатом периферической аксональной невропатии, а психические симптомы не имеют четких мозговых морфологических признаков. ¹ Хотя патогенез неврологических проявлений плохо изучен, две главные гипотезы — дефицит гема / гемопротеина в нервных клетках и нейротоксичность ALA, PBG и / или других метаболитов порфирина. ⁴ Было высказано предположение, что АЛК, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), глутамат и аналог аспартата могут быть нейротоксичными из-за взаимодействия с рецепторами ГАМК и / или ингибирования поглощения глутамата. ^{1 , 4} Следует отметить, что 0,1 мг / дл АЛК ингибирует 50% связывания ГАМК с синаптическими мембранами. ⁵

В то время как гетерозиготный AIP является наиболее распространенной печеночной порфирией, примерно 1 из 20000 поражается в Соединенных Штатах и ​​Европе, ¹ гомозиготный доминантный AIP (HD-AIP) встречается крайне редко и был задокументирован на биохимическом / генетическом уровне в всего 3 пациента, ребенок из Голландии ^{, 6 , 7} и 2 английских брата и сестры. ⁸ Был описан предполагаемый четвертый пациент, ⁹ , но не сообщалось о ферментативных или молекулярных диагностических данных (Таблица 1).

Таблица 1. Клинические и лабораторные особенности пациентов с гомозиготной доминантной острой интермиттирующей порфирией *

Здесь мы описываем пациента из Испании с более тяжелым поражением, который дополнительно определяет фенотип HD-AIP. Выражение и характеристика мутаций HMBS, вызывающих HD-AIP, у пробанда и предыдущих пациентов позволили провести предварительные корреляции генотип-фенотип.Более того, уникальные неврологические и нейрорадиологические данные у этих пациентов позволили понять патогенез HD-AIP и острые неврологические атаки при гетерозиготном AIP.

Образцы крови были собраны у членов семьи с HD-AIP после получения информированного согласия. Лимфобласты устанавливали стандартными методами. Активность ALA-дегидратазы эритроцитов и концентрации протопорфирина в эритроцитах, а также концентрации ALA и PBG в моче определяли с помощью коммерческих наборов (Biosystems SA, Барселона, Испания).Определяли активность порфиринов мочи и HMBS эритроцитов. ^{10 , 11} Идентификация мутации гидроксиметилбилансинтазы, экспрессия и характеристика были выполнены, как описано. ^{12 , 13} Чтобы определить, вызвала ли мутация R167W аномальный сплайсинг, гетерогенную ядерную РНК HMBS лимфобластов выделяли, подвергали обратной транскрипции, амплифицировали с помощью ПЦР и анализировали транскрипты. ¹⁴

Магнитно-резонансная томография (МРТ) была выполнена при 0.5 тесла с использованием сагиттальных Т1-взвешенных, аксиально-взвешенных по плотности протонов и аксиальных Т2-взвешенных последовательностей импульсов.

Пробанд мужского пола был третьим ребенком от бессимптомных гетерозиготных испанских родителей AIP, которые были троюродными братьями. Его родители были здоровы и не имели в анамнезе признаков AIP. У старшего брата были симптомы, похожие на симптомы пробанда, в возрасте 2 месяцев, и он умер в возрасте 27 месяцев с диагнозом церебральный паралич.Сестра 5 лет была здорова. При рождении пробанд весил 3,4 кг, выглядел нормально, но моча была темно-оранжевого цвета. В 3-месячном возрасте была очевидна задержка психомоторного развития; он не мог держать голову или следовать за объектами. Он приобрел контроль над головой в возрасте 8 месяцев и сидел без поддержки в возрасте 12 месяцев. Он никогда не вставал и не ходил без посторонней помощи. У него не было припадков в анамнезе. Операция была проведена в возрасте 9 месяцев по поводу капсульной катаракты. Метаболические исследования, МРТ черепа и компьютерная томография изначально не были примечательны в возрасте 10 месяцев.

В 13-месячном возрасте пробанд имел рост 76 см (10–25 перцентиль), весил 9,2 кг (10 процентиль) и имел лобно-затылочную окружность 45,5 см (10–25 процентиль). У него были грубые черты лица с длинным желобком и выступающим языком, двусторонняя капсульная катаракта, правый глазной птоз, дорсальный кифоз и жесткие, жесткие волосы. У него была легкая пальпаторная гепатоспленомегалия. Неврологическое обследование подтвердило психомоторную задержку и выявило периодическое дистоническое положение головы и дистонические движения рук, нормальный тонус и силу аппендикулярных мышц, но аксиальную гипотонию, снижение рефлексов сухожилий и двусторонние реакции Бабинского.Реакция зрачков на свет была нормальной; отмечен левый мидриаз и двусторонняя катаракта. Пациент не фиксировал и не следил. Результаты обследования глазного дна были нормальными.

Отмечена темно-оранжевая моча, а повышенный уровень АЛК и ПБГ свидетельствует о гомозиготной порфирии. ¹ Недостаточная активность HMBS в эритроцитах и ​​полунормальные уровни у его кровных родителей подтвердили диагноз HD-AIP (Таблица 2).

Таблица 2. Результаты лабораторных исследований

Последующая оценка на 2.В возрасте 3 лет выявлено прогрессирующее ухудшение развития. Пациент умер в 3,3 года от внезапной смерти во сне.

Неврологические и нейрорадиологические исследования

Результаты электроэнцефалограммы в возрасте 13 месяцев были нормальными. Скорости сенсорной нервной проводимости отсутствовали в локтевых, икроножных и подошвенных нервах, в то время как скорость малоберцовой моторной проводимости была снижена (24 м / с; в норме,> 40 м / с), что совместимо со смешанной невропатией с более сильным сенсорным вовлечением.Открытая биопсия нерва и мышцы показала значительное уменьшение количества миелинизированных волокон в икроножном нерве и атрофию волокон типа I и II в четырехглавой мышце, что свидетельствует о денервации. Электромиографические исследования передней большеберцовой мышцы продемонстрировали фибрилляции и резкие волны, совместимые с нейрогенным процессом. Слуховые вызванные потенциалы ствола головного мозга показали увеличение латентности сигналов PIII (мост; справа, 4,8 миллисекунды; слева, 4,8 миллисекунды; норма, <4,09 миллисекунды), PIV (боковые лемниски; справа, 6.1 миллисекунда; слева, 6,0 миллисекунды; в норме, <5,03 миллисекунды) и PV (средний мозг; справа, 7,2 миллисекунды; слева, 7,2 миллисекунды; в норме, <6,08 миллисекунд), что предполагает поражение ствола мозга. Зрительные вызванные потенциалы показали двустороннюю задержку (латентность P100; справа 124 миллисекунды; слева 138 миллисекунд; нормальное значение 100 миллисекунд). Несмотря на эти увеличенные задержки, оба набора вызванных потенциалов продемонстрировали сохраненные амплитуды волн. Электроретинограмма показала уменьшение амплитуды и увеличение латентных периодов.

МРТ головного мозга без контрастирования в возрасте 13 месяцев показала симметричное выступание желудочков и цистерн. Т2-взвешенная МРТ показала симметричное усиление сигнала в полушариях головного мозга и внешних / крайних капсулах, уменьшение калибра заднего мозолистого тела (без изменения сигнала) и симметричную задержку миелинизации, сравнимую с таковой в 8-месячном возрасте. Наблюдалась поразительная симметричная щадящая и (почти) нормальная интенсивность сигнала в покрытии ствола мозга, мозжечке, ножках головного мозга, перекрестье зрительных путей, передней конечности внутренней капсулы, своде, переднем мозолистом теле, цингулюме, лобно-затылочном пучке, подкорковой дугообразной U волокна, базальные ганглии, таламусы и серое вещество коры.Вакуоляции / кавитации белого вещества не было.

Неконтрастная Т2-взвешенная МРТ в возрасте 28 месяцев (рис. 1) показала увеличение пространств спинномозговой жидкости, большую потерю объема головного мозга, уменьшение размера заднего мозолистого тела и заметное усиление диффузного сигнала в белом веществе головного мозга. Ограниченная дополнительная миелинизация соответствовала критериям для возраста от 8 до 10 месяцев, что указывает на большую задержку ожидаемой миелинизации. Передне-нижняя височная доля и фронтальное глубокое белое вещество были относительно скудными.Поразительная бережливость других структур сохранилась. Однако небольшие вакуоли / полости теперь выровнены вдоль пучков перивентрикулярного белого вещества.

Рисунок 1.

Неконтрастные магнитно-резонансные изображения в возрасте 28 месяцев. Т2-взвешенные магнитно-резонансные изображения в аксиальной (AC) и корональной (D) плоскостях показывают нормальный мозжечок и ствол мозга, нормально миелинизированное мозолистое тело, заметное поражение белого вещества внешних / крайних капсул и полушарий головного мозга, относительную сохранность белое вещество передне-нижних височных долей и резко окаймленные перивентрикулярные очаги вакуолизации / кавитации, ориентированные вдоль пучков волокон.

Клинические лабораторные исследования

В возрасте 13 месяцев показатели крови (таблица 1), ретикулоцитов, скорость оседания эритроцитов (16 мм / ч) и стандартные химические анализы сыворотки были нормальными. Концентрация молочной кислоты в сыворотке была повышенной (45,4 мг / дл [5 ммоль / л]; нормальная — 9–16 мг / дл [1–1,8 ммоль / л]), как и пировиноградная кислота в сыворотке (2.5 мг / дл [284 мкмоль / л]; нормальный, 0,36-0,9 мг / дл [40,9-102,2 мкмоль / л]). Активность креатининфосфокиназы (232 Ед / л; норма 24-195 Ед / л) и альдолазы (11,4 Ед / л; норма 0-7,6 ​​Ед / л) была немного увеличена, в то время как сывороточный карнитин, витамины A, E и B ₁₂ , и уровень фолиевой кислоты был нормальным. Медь и церулоплазмин в сыворотке крови, аминокислоты в сыворотке и моче, ферменты дыхательной цепи митохондрий в мышцах, активность лизосомальных ферментов лейкоцитов, фитановая кислота и длинноцепочечные жирные кислоты в сыворотке были нормальными, как и результаты тестов функции печени и почек.Анализы спинномозговой жидкости выявили в основном нормальную глутаминовую кислоту (0,04 мг / дл [2,7 мкмоль / л]; в норме 0,01-0,03 мг / дл [0,5-1,8 мкмоль / л]), триптофан (0,37 мг / дл [1,8 мкмоль / дл] ; в норме ≥0,2–1,2 мг / дл [≥1–6 мкмоль / дл]) и альбумина (0,19 г / дл [1,9 г / л]; в норме 0,07–0,16 г / дл [0,7–1,6 г / л ]) и повышенное содержание молочной кислоты (351 мг / дл [39 ммоль / л]; норма, 110-210 мг / дл [12,2-23,3 ммоль / л]) и иммуноглобулина G (28 мг / л; норма, 3-15 мг / л) без клеток. Уробилиноген в моче составлял 2 мг / дл, а билирубин в моче был умеренно повышен.

Пробанд имел примерно 1% нормальной средней активности HMBS эритроцитов, в то время как его родители имели примерно половину нормальной активности (Таблица 2). АЛК, ПБГ, уропорфирин I и III, копропорфирин I и протопорфирин эритроцитов в моче пробанда были заметно повышены (таблица 2), тогда как уровни АЛК и ПБГ его бессимптомных родителей были нормальными. ¹

Анализ и характеристика мутаций Hmbs

Пробанд был гомоаллельным по переходу C в T в кодоне 167 экзона 10, предсказывая замену аргинина на триптофан (обозначенную R167W).Оба родителя были гетерозиготными по этой мутации. Поскольку эта мутация изменила первое основание экзона 10, исследования были направлены на определение того, изменила ли мутация нормальный сплайсинг. Сравнение продуктов обратной транскрипции-полимеразной цепной реакции у пробанда и нормальных индивидов выявило единственную полосу из 295 пар оснований, указывающую на отсутствие аберрантного сплайсинга.

Для сравнения мутантных ферментов HMBS, вызывающих HD-AIP, были сконструированы векторы экспрессии для R167Q, R167W, R173Q и R173W, которые экспрессировались в Escherichia coli .Все 4 мутантных фермента имели менее 2% выраженной нормальной активности (Таблица 3) и были относительно стабильными, за исключением фермента R167W, который был заметно нестабильным (Рисунок 2), что соответствовало более тяжелому фенотипу пробанда.

Рисунок 2.

Термостабильность активности гидроксиметилбилансинтазы (HMBS), выраженной в Escherichia coli нормальными и мутантными конструкциями pKK-HMBS. Результаты выражены в процентах от начальной активности на основе среднего значения 3 независимых анализов, как описано. ^{12 , 13}

Таблица 3. Экспрессия мутаций гидроксиметилбилан-синтазы (HMBS) в Escherichia coli

Испанский пробанд и 3 ранее описанных пациента с подтвержденным ферментом / мутацией HD-AIP ^{6 , 8} имели хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, хотя наличие, начало и тяжесть неврологических симптомов варьировались (Таблица 1) . Испанский пробанд был поражен более серьезно, с более ранним клиническим началом, более быстро прогрессирующим нейродегенеративным течением и более ранней смертью в возрасте 40 месяцев (Таблица 1).Пробанд и пациенты, о которых сообщалось ранее, имели повышенный уровень АЛК и ПБГ в моче, протопорфирина эритроцитов и заметно сниженную активность HMBS эритроцитов (<2% от нормального среднего значения) (Таблица 1). У испанского пробанда уровень PBG, но не ALA, был повышен в спинномозговой жидкости, что может отражать большее поглощение тканями и / или растворимость ALA.

Мутации HMBS у голландских (R167W / R173Q), ⁷ английских (R167W / R167Q), ⁸ и испанских (R167W / R167W) пациентов произошли в экзоне 10 динуклеотидов CpG, известных как горячие точки мутаций, и сильно изменились. консервативные аргинины в активном центре фермента, которые взаимодействуют с PBG и кислотными боковыми цепями дипиррометанового кофактора фермента. ¹⁵ Исследования экспрессии показали, что все мутанты имели менее 2% средней нормальной активности; однако фермент R167W был заметно более термолабильным (таблица 3). Таким образом, заметно сниженная активность и стабильность фермента R167W, по-видимому, объясняют более тяжелый фенотип испанского пробанда.

Неврологические нарушения у пробанда включали периферическую невропатию, прогрессирующую потерю мозгового объема, отсроченную миелинизацию, резко аномальный характер интенсивности миелиновых сигналов и, позже, мультифокальную вакуоляцию / кавитацию перивентрикулярного белого вещества.Следует отметить, что МРТ головного мозга другого пациента с HD-AIP имела очень похожую картину (R.J.D., устное сообщение, сентябрь 1998 г.). Изменения МРТ при HD-AIP предполагают первичный процесс, влияющий на миелинизацию мозга, с сохранением нейронов / аксонов. Примечательно, что МРТ не обнаружила повреждений архитектуры серого вещества, включая кору головного мозга, кору мозжечка или подкорковые структуры серого вещества в возрасте 13 или 28 месяцев или в возрасте 6 лет у другого пациента с HD-AIP. Вместо этого имелась уникальная картина вовлечения белого вещества.Патологический процесс сохранил многие участки, которые миелинизируют пренатально или вскоре после рождения, в том числе в стволе мозга и мозжечке, но затронул миелинизирующие участки в более позднем постнатальном периоде. ¹⁶ Кроме того, избирательное повреждение белого вещества было связано с остановкой созревания миелина на 8-10-месячных этапах, а затем с прогрессирующей вакуолизацией / кавитацией в перивентрикулярном белом веществе. Таким образом, образовавшийся позже миелин либо не формировался нормально, либо подвергался раннему и прогрессирующему повреждению.Однако время миелинизации не может быть единственным фактором, потому что некоторые длинные ассоциативные тракты (например, лобно-затылочный пучок) были сохранены, хотя миелинизируются поздно. Относительная сохранность мозолистого тела и длинных нисходящих путей также предполагает процесс, который влияет на первичный миелин или миелинизирующие клетки.

Из двух основных гипотез острых неврологических приступов токсическое повреждение из-за накопления ALA, PBG и / или других метаболитов порфирина может иметь отношение к патогенезу HD-AIP.На основании описанных здесь МРТ-исследований, нейротоксичность, опосредованная АЛК, представляется наиболее вероятным механизмом, вызывающим патологические особенности и клинические проявления HD-AIP. В дополнение к распределению аномалий белого вещества головного мозга, которые затронули области, особенно уязвимые для гипоксии-ишемии и эксайтотоксичности (например, перивентрикулярное белое вещество), незрелые олигодендроциты очень восприимчивы к глутамат-зависимым и другим эксайтотоксическим процессам. ¹⁷ Гомология ALA с глутаматом и аспартатом может избирательно влиять на области белого вещества, созревающие постнатально, преимущественно те, в которых кровоток и оксигенация находятся на пограничном уровне.Молекулярная связь АЛК с ГАМК также не может быть исключена, поскольку олигодендроциты экспрессируют рецепторы ГАМК ¹⁸ , а ГАМК, как известно, увеличивает внутриклеточные концентрации кальция в предшественниках олигодендроцитов. ¹⁹ Мозг плода может быть защищен от потенциальной токсичности / повреждения растворимых / диффундирующих предшественников порфирина, поскольку циркулирующие и клеточные ALA, PBG и другие метаболиты могут проникать через плаценту и выводиться с мочой матери. Постнатально постоянно повышенные концентрации предшественников и / или метаболитов порфирина могут быть нейротоксичными для миелинизации и / или миелинизирующих клеток.

Если бы дефицит гема был важен в патогенезе HD-AIP, то можно было бы ожидать, что он вызовет ранние невральные патологические признаки и клинические проявления, возможно, аналогичные таковым при митохондриальных нарушениях, вызывающих острую печеночную энцефалопатию. Однако аномалии белого вещества, наблюдаемые у пациентов с HD-AIP, отличаются от тех, о которых сообщалось при митохондриальных нарушениях. ²⁰ Кроме того, структуры серого вещества, по-видимому, не были физически затронуты у пациентов с HD-AIP, что указывает на то, что митохондриальные гемопротеины электронного транспорта не были функционально нарушены в нейронах или олигодендроцитах.Кроме того, ферменты митохондриальной дыхательной цепи мышц пробанда и британских пациентов с HD-AIP ⁸ были нормальными. Более того, ранние, экстраневральные клинические проявления, характерные для дефектов митохондриальной дыхательной цепи, не наблюдались у пробанда или ранее описанных пациентов с HD-AIP. ^{6 -8}

В целом, эти результаты позволяют предположить, что уникальные нейропатологические особенности HD-AIP являются результатом постнатального токсического повреждения, в первую очередь структур белого вещества, предположительно из-за постоянно повышенных уровней ALA, PBG и / или других предшественников порфирина или продуктов метаболизма порфирина. .У пациентов с гетерозиготным AIP избыточная продукция ALA и PBG может быть ответственной за острые неврологические приступы, аналогичные острым печеночным энцефалопатиям из-за различных врожденных нарушений метаболизма, специфичных для печени. Непосредственное значение имеет то, что аллогенная трансплантация печени у 19-летней женщины-гетерозиготы AIP нормализовала уровни АЛК и ПБГ в моче в течение 24 часов и полностью устранила ее хронические неврологические приступы (37 за 29 месяцев до трансплантации) в течение более 18 месяцев после трансплантации. ²¹ Эти данные убедительно доказывают, что токсичность предшественника порфирина, а не дефицит нейрального гема, является причиной острых неврологических атак при гетерозиготных порфириях печени, и они подтверждают наши нейрорадиологические данные, указывающие на то, что постнатальная токсичность предшественника порфирина ответственна за неврологические проявления в HD-AIP.

Для корреспонденции: Роберт Дж. Десник, доктор философии, доктор медицины, Департамент генетики человека, Box 1498, Медицинская школа Mount Sinai, Пятая авеню и 100-я улица, Нью-Йорк, Нью-Йорк 10029 (rjdesnick @ mssm.edu).

Принята к публикации : 4 февраля 2004 г.

Вклад авторов: Концепция и дизайн исследования : Кауфманн и Десник. Сбор данных : Солис, Мартинес-Бермехо, Астрин, Бишоп и Десник. Анализ и интерпретация данных : Солис, Мартинес-Бермеджо, Найдич, Кауфманн, Бишоп и Десник. Составление рукописи : Астрин и Десник. Критический пересмотр рукописи для важного интеллектуального содержания : Солис, Мартинес-Бермеджо, Найдич, Кауфманн, Астрин, Бишоп и Десник. Получено финансирование : Десник. Административная, техническая и материальная поддержка : Солис, Мартинес-Бермехо, Астрин и Десник. Наблюдение за учебой : Солис, Мартинес-Бермехо, Бишоп и Десник.

Благодарность: Мы благодарим Jose A. Garcia Penas, MD, за ссылку на пробанда; Хосе М. Абелаирас, доктор медицины, за экспертную офтальмологическую оценку; Марии Дж. Беседас, бакалавра наук, Вейминь Сюй, доктор философии, и Грегори Янга, бакалавра наук, за техническую помощь; и С.Уоррену Оланову, доктору медицины, Премыслу Понке, доктору философии, и Хьюго М. Мозеру за содержательные обсуждения. Это исследование было частично поддержано грантом 5 RO1 DK26824 (д-р Десник) от Национальных институтов здравоохранения, Бетезда, Мэриленд, и грантом 5 MO1 ​​RR00071 от Национального центра исследовательских ресурсов Общего клинического исследовательского центра Mount Sinai, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк. .

1.Андерсон
KESassa
SBishop
DFDesnick
RJ Нарушения биосинтеза гема: Х-сцепленная сидеробластная анемия и порфирии.
В: Scriver
CS, Боде
А.Л., Хитрый
WS, Валле
D, ред. Молекулярные и метаболические основы наследственных заболеваний . 8-е изд. Нью-Йорк, Нью-Йорк: McGraw-Hill, 2001: 2961-3062 Google Scholar2.Strand
LJFelsher
BFRedeker
AGMarver
Биосинтез HS гема при перемежающейся острой порфирии: снижение печеночной конверсии порфобилиногена в порфирины и повышение активности синтетазы дельта-аминолевулиновой кислоты. Proc Natl Acad Sci U S A 1970; 671315-1320PubMedGoogle ScholarCrossref 3.Мейер
UAStrand
LJDoss
MRees
ACMarver
HS Прерывистая острая порфирия — проявление генетического дефекта метаболизма порфобилиногена. N Engl J Med 1972; 2861277-1282PubMedGoogle ScholarCrossref 4.Meyer
UASchuurmans
М.М.Линдберг
Р.Л. Острые порфирии: патогенез неврологических проявлений. Semin Liver Dis 1998; 1843-52 PubMedGoogle ScholarCrossref 5. Бреннан
MJCantrill
RCKramer
S Влияние дельта-аминолаэвулиновой кислоты на связывание рецепторов ГАМК в синаптических плазматических мембранах. Int J Biochem 1980; 12833-835PubMedGoogle ScholarCrossref 6.Beukeveld
GJWolthers
BGNordmann
Ю.Дейбах
JCGrandchamp
BWadman
С.К. Ретроспективное исследование пациента с гомозиготной формой острой перемежающейся порфирии. J Inherit Metab Dis 1990; 13673-683PubMedGoogle ScholarCrossref 7.Picat
CDelfau
MHde Rooij
FW
и другие. Идентификация мутаций у родителей пациента с предполагаемой сложной гетерозиготностью по поводу острой перемежающейся порфирии. J Inherit Metab Dis 1990; 13684-686 PubMedGoogle ScholarCrossref 8. Ллевеллин
DHSmyth
SJElder
GHHutchesson
ACRattenbury
JMSmith
MF Гомозиготная острая перемежающаяся порфирия: сложная гетерозиготность по переходам соседних оснований в одном и том же кодоне гена порфобилиногенезаминазы. Hum Genet 1992; 8997-98PubMedGoogle ScholarCrossref 9. Грегор
AKostrzewska
ЕПрокурат
HPucek
ZTorbicka
E Повышенное содержание протопорфирина в эритроцитах у ребенка с острой перемежающейся порфирией. Arch Dis Child 1977; 52947-950PubMedGoogle ScholarCrossref 10. Андерсон
PMDesnick
RJ Порфобилиноген дезаминаза: методы и принципы ферментативного анализа. Фермент 1982; 28146-157PubMedGoogle Scholar11.Lim
CKRideout
JMWright
DJ Разделение изомеров порфиринов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Biochem J 1983; 211435- 438PubMedGoogle Scholar12.Chen
Частрин
KHLee
Г. Андерсон
К.Э. Десник
RJ Острая перемежающаяся порфирия: идентификация и экспрессия экзонных мутаций в гене гидроксиметилбилансинтазы: миссенс-мутация инициирующего кодона в транскрипте домашнего хозяйства вызывает «вариантную острую перемежающуюся порфирию» с нормальной экспрессией эритроид-специфического фермента. J Clin Invest 1994; 941927-1937PubMedGoogle ScholarCrossref 13. Де Сиерви
ARossetti
MVParera
VE
и другие. Идентификация и характеристика мутаций гидроксиметилбилансинтазы, вызывающих острую перемежающуюся порфирию: свидетельство предка основателя общей мутации G111R. Am J Med Genet 1999; 86366-375PubMedGoogle ScholarCrossref 14.Tezcan
IXu
WGurgey
А
и другие. Врожденная эритропоэтическая порфирия успешно лечится аллогенной трансплантацией костного мозга. Кровь 1998; 924053-4058PubMedGoogle Scholar15.Brownlie
PDLambert
RLouie
GV
и другие. Трехмерные структуры мутантов порфобилиногендеаминазы: к пониманию структурных основ острой перемежающейся порфирии. Protein Sci 1994; 31644-1650PubMedGoogle ScholarCrossref 16.Barkovich
AJKjos
БОДжексон
DE
Младший Норман
D Нормальное созревание головного мозга новорожденных и младенцев: МРТ на 1.5 T. Radiology 1988; 166173-180PubMedGoogle ScholarCrossref 17.Alberdi
ESanchez-Gomez
М.В.Марино
AMatute
Приток C Ca (2+) только через AMPA или каинатные рецепторы достаточен для инициирования эксайтотоксичности в культивируемых олигодендроцитах. Neurobiol Dis 2002; 9234-243PubMedGoogle ScholarCrossref 18. Фон Бланкенфельд
GTrotter
Дж. Кеттенманн
H Экспрессия и регуляция развития рецептора ГАМК в культивируемых мышиных клетках линии олигодендроцитов. Eur J Neurosci 1991; 3310-316PubMedGoogle ScholarCrossref 19.Kirchhoff
Ф.Кеттенманн
H-ГАМК вызывает увеличение [Ca2 +] в мышиных клетках-предшественниках линии олигодендроцитов. Eur J Neurosci 1992; 41049-1058PubMedGoogle ScholarCrossref 20.de Lonlay-Debeney
Pvon Kleist-Retzow
JCHertz-Pannier
L
и другие. Заболевание белого вещества головного мозга у детей может быть вызвано недостаточностью митохондриальной дыхательной цепи. J Pediatr 2000; 136209-214PubMedGoogle ScholarCrossref 21.Soonawalla
ZFOrug
ТБадминтон
MN
и другие. Трансплантация печени как лекарство от острой перемежающейся порфирии. Lancet 2004; 363705-706Google ScholarCrossref

Острая интермиттирующая порфирия — обзор

10.4.2.3 Клинические проявления

Острая интермиттирующая порфирия характеризуется нейровисцеральными нарушениями, которые обычно развиваются после полового созревания. Симптомы и признаки неспецифичны и требуют высокого индекса подозрительности для постановки правильного диагноза [10].Боль в животе, которая является наиболее частым симптомом, обычно постоянная и плохо локализована, но может быть схваткообразной и сопровождается тошнотой и рвотой. Часто встречаются запор и признаки кишечной непроходимости, включая вздутие живота и снижение кишечных шумов. Однако также могут наблюдаться усиление кишечных шумов и диарея. Эти абдоминальные проявления носят скорее неврологический, чем воспалительный характер, поэтому болезненность, лихорадка и лейкоцитоз обычно отсутствуют или незначительны. Тахикардия, гипертония, возбужденное состояние, мелкий тремор и повышенное потоотделение могут быть объяснены гиперактивностью симпатической нервной системы.Дизурия и дисфункция мочевого пузыря являются обычными явлениями, а задержка мочи может потребовать катетеризации. Хроническая гипертензия и нарушение функции почек могут развиваться в течение длительного времени. AIP также часто ассоциируется с легкими нарушениями функции печени, и повышается риск гепатоцеллюлярной карциномы.

Периферическая нейропатия при AIP в первую очередь является двигательной и, по-видимому, является результатом дегенерации аксонов, а не демиелинизации. Однако парез развивается не у всех пациентов, страдающих острыми приступами, даже при тяжелых абдоминальных симптомах.Слабость мышц чаще всего начинается проксимально, чаще в руках, чем в ногах. Сухожильные рефлексы могут быть нормальными или гиперактивными на ранних стадиях заболевания, но обычно снижены или отсутствуют при поздней нейропатии. Парез бывает асимметричным и очаговым. Могут поражаться черепные нервы, чаще всего десятый и седьмой. В редких случаях поражение зрительных нервов или затылочных долей может привести к слепоте. Боль в конечностях и парестезии, а также области потери чувствительности указывают на сенсорное поражение.Слабость мышц может прогрессировать до респираторного и бульбарного паралича и смерти, но это случается редко, если не выявить порфирию, не прекратить прием вредных лекарств или не назначить соответствующее лечение. Также возможна внезапная смерть, предположительно из-за сердечной аритмии. Возможно полное выздоровление даже от тяжелой невропатии в течение года или дольше.

Вовлечение центральной нервной системы во время острых приступов может проявляться в виде беспокойства, бессонницы, депрессии, дезориентации, галлюцинаций и паранойи и может указывать на первичное психическое расстройство.Некоторые пациенты ошибочно считались истеричными. Депрессия и другие психиатрические симптомы могут быть хроническими у пациентов с ОИП; однако не было доказано, что распространенность АИП выше среди психиатрических пациентов, чем среди населения в целом. Судороги могут возникать как часть острых неврологических проявлений АИП или в результате наблюдаемой гипонатриемии, которые могут быть вызваны множеством причин, включая несоответствующую секрецию антидиуретического гормона (АДГ), желудочно-кишечные потери, вторичные по отношению к рвоте и диарее, плохое самочувствие. потребление или избыточная потеря натрия почками.Противосудорожные препараты проблематичны, потому что почти все они обладают хотя бы некоторым потенциалом обострения ОИП, причем клоназепам менее вероятен, чем фенитоин или барбитураты. Повышение общей заболеваемости и смертности при острой порфирии за последние 20–30 лет связано с более ранним выявлением, меньшим использованием барбитуратов и сульфаниламидов в клинической практике и более эффективным лечением острых приступов [80].

Запись OMIM — № 176000

871]

8]

995]

Острая перемежающаяся порфирия: Отчет о 3 случаях с невропатией — FullText — Отчеты о случаях в неврологии 2019, Vol.11, № 1

Аннотация

Порфирии — это метаболические нарушения, вызванные дефектом пути биосинтеза гема. Пациенты имеют различные клинические проявления, при этом нейропатия часто встречается при острой перемежающейся порфирии (AIP). Сопутствующие симптомы — боль в животе и судороги. Трем пациентам с нейропатией позднее был поставлен диагноз AIP на основании клинических особенностей, активности порфобилиногендеаминазы эритроцитов, нейропатических паттернов и исследований нервной проводимости.Тестирование на генетическую мутацию HMBS подтвердило диагноз AIP у 1 пациента. Результаты этой серии случаев подтверждают, что порфировая невропатия при AIP является преимущественно моторной нейропатией с различными нейропатическими проявлениями, начиная от очаговой моторной нейропатии до квадриплегии и дыхательной недостаточности.

© 2019 Автор (ы). Опубликовано S. Karger AG, Базель

Введение

Молекулы порфирина называют «пигментами жизни» за их вклад в гем, молекулу, отвечающую за цвет красных кровяных телец [1].Порфирии представляют собой группу метаболических нарушений, представляющих широкий спектр клинических симптомов в зависимости от конкретного подтипа и основного ферментативного дефекта пути биосинтеза гема, вызванного генетическими мутациями с последующим перепроизводством порфиринов, основных промежуточных звеньев этого пути [2, 3 ]. Острые порфирии могут быть аутосомно-доминантными, такими как острая перемежающаяся порфирия (AIP), пестролистная порфирия и наследственная копропорфирия, или аутосомно-рецессивными, такими как дефицит дегидратазы дельта-аминолаэвулиновой кислоты (ALA) [4].

Типичные приступы острой порфирии проявляются сильной и разлитой болью в животе, запором, тошнотой и рвотой, за которыми иногда следует спутанность сознания и психические расстройства. Может присутствовать вегетативная нестабильность с тахикардией и гипертензией, часто возникают судороги [4, 5]. Также сообщалось, что тяжелая порфировая невропатия может развиваться изолированно без других предшествующих симптомов [4] и что периферическая нейропатия встречается у 40% пациентов во время острого приступа порфирии [3, 6, 7].Из порфирий неврологическое поражение ограничено четырьмя, а именно AIP, HCP, пестрой порфирией и порфирией с дефицитом дегидратазы ALA [8-10]. Среди этих нарушений AIP является формой, которая чаще всего ассоциируется с неврологическими заболеваниями [3]. Клинические проявления порфировой невропатии варьируются от легкой очаговой нейропатии до более тяжелых проявлений с картиной, подобной картине Гийена-Барре [3, 6, 11]. Здесь мы сообщаем о 3 случаях порфирии с разными неврологическими проявлениями.

История болезни

Случай 1

42-летняя женщина обратилась с 8-месячной историей дистальной симметричной слабости кисти, поражающей мышцы-разгибатели, которая началась во время госпитализации после эпизода сильной боли в животе и электролитного нарушения.Ее история болезни включает гипертонию, генерализованные судороги, сердечную аритмию и хроническую боль в шее. Ранее она была госпитализирована с приступами боли в животе и генерализованными припадками. При осмотре у нее были выявлены двусторонние показатели разгибателя пальцев 0/5, общий разгибатель пальцев и межкостные мышцы со сниженными плечево-лучевыми рефлексами. Все сенсорные модальности были нормальными, походки или аномалий мозжечка не наблюдалось. На электромиографии (ЭМГ) у пациента были снижены амплитуды потенциала действия радиальной сложной мышцы (CMAP) при нормальной скорости проводимости и нормальных сенсорных исследованиях лучевого нерва.ЭМГ-исследования показали, что активные потенциалы фибрилляции в мышцах, снабжаемых лучевым и локтевым нервом, разрознены, с пониженным набором нормальных потенциалов действия двигательных единиц. Уровень порфобилиногена в моче составлял 188 мкмоль / л (Nl <9 мкмоль / л) и АЛК 94 мкмоль / л (Nl <50 мкмоль / л). Генетический тест показал генетическую мутацию HMBS, которая связана с аутосомно-доминантным AIP (c.716delA в HMBS).

Случай 2

У 33-летней ранее здоровой женщины появились боли в животе и поведенческие симптомы.У нее развилась гипонатриемия, судороги и быстро прогрессирующая слабость, что привело к дыхательной недостаточности, квадриплегии и вегетативной нестабильности. Спинномозговая жидкость была бесклеточной с нормальным белком и глюкозой. Первоначальные исследования нервной проводимости показали удлинение зубцов F, а последующие исследования продемонстрировали отсутствие сенсорных и моторных реакций с признаками обильной активной денервации при осмотре иглой (потенциалы фибрилляции и пониженное рекрутирование). Количественный анализ мочи на порфирию был ненормальным и соответствовал AIP.У пациента была тяжелая аксонально-порфировая невропатия, приведшая к значительной инвалидности.

Случай 3

У 27-летней женщины на 7 неделе беременности появились боли в животе, тошнота и рвота, связанные с гиперемезисом беременных. У нее развилась стойкая гипонатриемия, судороги и поведенческие симптомы, а затем, через несколько недель, прогрессирующая слабость и вегетативная нестабильность. У нее также была выраженная невралгия. Исследования CSF были нормальными. Магнитно-резонансная томография головного мозга показала изменения в соответствии с обратимой задней лейкоэнцефалопатией.Последовательные исследования нервной проводимости были нормальными, но оценка иглой показала заметное повышение инсерционной активности и потенциалов фибрилляции в параспинальных, проксимальных и дистальных мышцах. Электродиагностические данные соответствовали многоуровневой аксональной полирадикулопатии. Ускоренный количественный анализ мочи подтвердил диагноз AIP. Она получила гем и поддерживающую терапию с исчезновением слабости и судорог, но сделала самопроизвольный аборт.

Обсуждение

Мы представляем 3 пациентов с АИП с различной степенью и паттернами двигательной слабости.У первого пациента двигательные симптомы ограничивались мышцами, иннервируемыми лучевым и локтевым нервом. У второго пациента клиническая картина имитировала синдром Гийена-Барре (СГБ) с прогрессирующей слабостью, приводящей к дыхательной недостаточности и квадриплегии. Электродиагностические исследования продемонстрировали отсутствие сенсорных и моторных реакций с потенциалом обильной фибрилляции и потерей рекрутмента при осмотре иглой. У третьего пациента прогрессирующая слабость была связана с выраженной потенциальной активностью фибрилляции параспинальных, проксимальных и дистальных мышц на ЭМГ в соответствии с многоуровневой аксональной полирадикулопатией.У всех 3 пациентов были абдоминальные симптомы и судороги. Во втором и третьем случаях также наблюдались гипонатриемия и изменения поведения во время острой фазы болезни. Таким образом, проявления порфировой невропатии у наших пациентов варьировались от очаговой моторной нейропатии до квадриплегии и дыхательной недостаточности.

Во время острого приступа предшественники гема накапливаются из-за дефицита фермента, а избыточные метаболиты порфирина затем выводятся с мочой и калом. При AIP уровень АЛК и порфобилиногена в моче заметно повышен, что позволяет поставить диагноз, установленный в этих случаях [4].Лекарства могут спровоцировать острую порфировую атаку, особенно те, которые индуцируют белки цитохрома P450 (CYP), и те, которые вызывают транскрипцию ограничивающего скорость фермента пути биосинтеза гема [12]. Механизм, способствующий развитию дисфункции нервов, остается неясным, но недавние исследования показывают, что дисфункция аксонов связана с энергетической дисфункцией Na + / K + насоса, возникающей из-за недостаточной доступности гема и прямого нейротоксического эффекта предшественников порфирина [13]. Предыдущие сообщения показали, что гипонатриемия наблюдалась у 30% пациентов из-за первичного солевого истощения или синдрома несоответствующей секреции антидиуретического гормона [3].

Двигательные симптомы выражены и, как видно у нашего первого пациента, по неизвестным причинам имеют тенденцию к поражению верхних конечностей и особенно мышц, иннервируемых лучевым нервом [14]. Более поздние исследования показали, что очаговая слабость, проявляющаяся в виде изолированного падения запястья или стопы, становится все более частой находкой [3, 11]. Сообщения об исследованиях нервной проводимости у пациентов с порфировой невропатией продемонстрировали снижение амплитуды сложного потенциала действия, особенно в лучевых и малоберцовых нервах с различным сенсорным вовлечением [6, 11, 14].

Электрофизиологическая картина при порфировой невропатии согласуется с повреждением аксонов, аналогичным изменениям, наблюдаемым при интоксикации свинцом и других невропатиях [6, 11]. Интересно, что также сообщается о феномене движения по инерции, при котором снижение амплитуды CMAP продолжало ухудшаться в течение 3-5 месяцев после первоначального диагноза. Этот феномен также описан при некоторых токсических невропатиях, включая витамин B ₆ , талидомид, химиотерапию и акриламид [15].

В отличие от результатов исследования проводимости по двигательному нерву, данные о проводимости по сенсорному нерву скудны или показывают лишь незначительные изменения у пациентов с AIP [6, 7, 15].Этот преимущественно двигательный паттерн порфировой невропатии может помочь в дифференциации от других распространенных метаболических нейропатий, например связанных с сахарным диабетом или почечной недостаточностью, при которых сенсорное вмешательство обычно более выражено. Поражение черепных нервов также описано при AIP, чаще всего поражая лицевые и блуждающие нервы и приводя к слабости лица, дисфагии и дизартрии [7]. Кроме того, игольчатая ЭМГ обычно показывает доказательства широко распространенных потенциалов активной фибрилляции и потери рекрутирования, особенно в проксимальных мышцах [5, 15].

Информация о прогнозе порфировой невропатии ограничена, хотя степень повреждения аксонов, вероятно, позволяет предсказать окончательный прогноз. Восстановление часто занимает много месяцев, и некоторые пациенты с вариантом GBS постоянно остаются квадрипаретичными [4, 5]. Лечение AIP включает как поддерживающую, так и специфическую терапию. После диагностики порфирового приступа необходимо отменить провоцирующие факторы или провоцирующие агенты. Кроме того, предлагаются добавки глюкозы или парентеральное введение гематина [12, 14].

Заключение

Порфировая невропатия — это преимущественно моторная нейропатия с различными клиническими проявлениями, которая может имитировать различные невропатии, такие как GBS, с диффузным вовлечением аксонов или ведущую невропатию со специфическим поражением нервов, такую ​​как двусторонняя лучевая невропатия. Диагноз порфирии следует рассматривать особенно у пациентов с жалобами на брюшную полость и судорогами.

Заявление об этике

Пациенты дали письменное информированное согласие на публикацию своего случая.

Заявление о раскрытии информации

Авторы не заявляют о конфликте интересов.

Источники финансирования

Финансирование на подготовку рукописи не поступало.

Список литературы

1. Баттерсби А.Р., Фукс С.Дж., Мэтчем Г.В., Макдональд Э.Биосинтез пигментов жизни: формирование макроцикла. Природа. 1980 Май, 285 (5759): 17–21.

2. Лин С.С., Парк С.Б., Кришнан А.В. Порфировая невропатия. Handb Clin Neurol. 2013; 115: 613–27.

3. Hift RJ, Meissner PN.Анализ 112 острых приступов порфира в Кейптауне, Южная Африка: данные о том, что острая перемежающаяся порфирия и пестротканая порфирия различаются по восприимчивости и тяжести. Медицина (Балтимор). 2005 Янв; 84 (1): 48–60.

4. Schutte CM, van der Meyden CH, van Niekerk L, Kakaza M, van Coller R, Ueckermann V, et al.Тяжелая порфировая невропатия — важность скрининга на порфирию при синдроме Гийена-Барре. S Afr Med J. 2015, ноябрь; 106 (1): 44–7.

5. Альберс Дж. В., Финк Дж. К.. Порфировая невропатия. Мышечный нерв. 2004 Октябрь; 30 (4): 410–22.

6. Альберс JW, Робертсон WC младший, Daube JR.Электродиагностические данные при острой порфировой невропатии. Мышечный нерв. Июль-август 1978 г., 1 (4): 292–6.

7. Ридли А. Невропатия при острой перемежающейся порфирии. Q J Med. Июль 1969 г., 38 (151): 307–33.

8. Стюарт PM, Хенсли WJ.Острый приступ пестрой порфирии, осложненный тяжелой вегетативной невропатией. Aust N Z J Med. 1981 Февраль; 11 (1): 82–3.

9. Мерселис Р., Хассун А., Верстратен Л., Де Бок Р., Мартин Дж. Дж. Порфировая невропатия и наследственная недостаточность дегидратазы дельта-аминолевулиновой кислоты у взрослых.J Neurol Sci. 1990 Янв; 95 (1): 39–47.

10. Лин С.С., Кришнан А.В., Ли М.Дж., Загами А.С., Ю Х.Л., Ян С.К. и др. Нервная функция и дисфункция при острой перемежающейся порфирии. Головной мозг. 2008 сентябрь; 131 (Pt 9): 2510–9.

11. Король PH, Петерсен NE, Rakhra R, Schreiber WE.Порфирия, проявляющаяся двусторонней радиальной моторной невропатией: свидетельство новой мутации гена. Неврология. 2002 Апрель; 58 (7): 1118–21.

12. Кауппинен Р. Порфирий. Ланцет. Январь 2005 г .; 365 (9455): 241–52.

13. Лин С.С., Ли MJ, Пак С.Б., Кирнан М.С.Пурпурные пигменты: патофизиология острой порфировой невропатии. Clin Neurophysiol. 2011 декабрь; 122 (12): 2336–44.

14. Куо ХК, Ли MJ, Чуанг У.Л., Хуан СС. Острая перемежающаяся порфирия с периферической невропатией: последующее исследование после лечения гематином. J Neurol Sci. 2007 сентябрь; 260 (1-2): 231–5.
15. Wu CL, Ro LS, Jung SM, Tsai TC, Chu CC, Lyu RK и др. Клинические проявления и электрофизиологические данные порфировых невропатий: последующее исследование. Мышечный нерв. 2015 Март; 51 (3): 363–9.

Автор Контакты

Вера Брил

Кафедра медицины (неврология), Университет Торонто, 5EC-309, Эллен и

Центр нервно-мышечных заболеваний Мартина Просермана, Общая больница Торонто

University Health Network, 200 Elizabeth Street, Toronto, ON M5G 2C4 (Канада)

E-Mail [email protected]

Подробности статьи / публикации

Поступила: 20 декабря 2018 г.
Принята: 20 декабря 2018 г.
Опубликована онлайн: 8 февраля 2019 г.
Дата выпуска: январь — апрель

г.

Количество страниц для печати: 5
Количество рисунков: 0
Количество столов: 0

eISSN: 1662-680X (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/CRN

Лицензия открытого доступа / Дозировка лекарства / Заявление об ограничении ответственности

Эта статья находится под международной лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 (CC BY-NC). Для использования и распространения в коммерческих целях требуется письменное разрешение. Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат. Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.