Отрицательный инотропный эффект: Инотропный эффект — это… Что такое Инотропный эффект?

Отрицательный инотропный эффект;

2. Отрицательный
   хронотропный эффект;*

3. Отрицательный
   батмотропный эффект;

4. Отрицательный
   дромотропный эффект.

412. КАКОВА ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ
АБСОЛЮТНОЙ РЕФРАКТЕРНОСТИ СЕРДЦА?

1. 0,03 сек.

2. 0,27 сек.*

3. 0,30 сек.

413. КАК МЕНЯЕТСЯ СИЛА
СОКРАЩЕНИЯ ЖЕЛУДОЧКОВ ПРИ УВЕЛИЧЕНИИ
СОПРОТИВЛЕНИЯ В АРТЕРИАЛЬНОЙ СИСТЕМЕ?

1. Остается прежней;

2. Возрастает;
   *

3. Снижается.

414. 1089. БУДЕТ ЛИ
НАБЛЮДАТЬСЯ КОМПЕНСАТОРНАЯ ПАУЗА ПРИ
АТРИОВЕНТРИКУЛЯРНОЙ ЭКСТРАСИСТОЛЕ?

1. Да; *

2. Нет.

415. КАКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ
В ФУНКЦИИ СЕРДЦА МОЖНО НАБЛЮДАТЬ ПОСЛЕ
ПЕРЕРЕЗКИ НЕРВОВ, ИДУЩИХ ОТ ДУГИ АОРТЫ
И КАРОТИДНОГО СИНУСА?

1. Уменьшение частоты;

2. Учащение сердечных
   сокращений;*

3. Отсутствие изменений.

416. КАК ВЛИЯЮТ
КАТЕХОЛАМИНЫ НА ПРОНИЦАЕМОСТЬ МЕМБРАНЫ
ДЛЯ ЭНДОГЕННОГО КАЛЬЦИЯ?

1. Снижают;

2. Повышают;*

3. Не меняют.

417. ГДЕ НАКЛАДЫВАЕТСЯ
ВТОРАЯ ЛИГАТУРА ПО СТАННИУСУ, ЧТО ОНА
ДОКАЗЫВАЕТ?

1. Между предсердиями
   и желудочками доказывает ведущую роль
   предсердий в автоматии; *

2. Между венозным
   синусом и предсердиями, доказывает
   ведущую роль венозного синуса;

3. На верхушку сердца
   для доказательства наличия возбудимости
   миокарда.

418. КАК ИЗМЕНИТСЯ
СЕРДЕЧНАЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ
АЦЕТИЛХОЛИНА НА СЕРДЦЕ?

1. Отмечается
   положительное ино- и хронотропное
   влияние;

2. Отмечается
   отрицательное ино- и хронотропное
   влияние;*

3. Отмечается
   положительное дромо- и отрицательное
   батмотропное влияние.

419.
КАКОВЫ ИЗМЕНЕНИЯ АМПЛИТУДЫ И ЧАСТОТЫ
СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ И В КАКОЙ ФАЗЕ
ПРОИСХОДИТ ОСТАНОВКА СЕРДЦА ПРИ ДЕЙСТВИИ
ИЗБЫТКА ИОНОВ КАЛИЯ?

1. Учащение и ослабление
   сокращений, остановка в фазе диастолы;

2. Урежение и ослабление
   сокращений, остановка в фазе систолы;

3. Урежение и ослабление
   сокращений, остановка в фазе диастолы.*

420.
КАК ИЗМЕНИТСЯ ТОНУС ЦЕНТРОВ ВАГУСОВ
ПРИ РАЗДРАЖЕНИИ СИНУСНОГО НЕРВА?

1. Понизится;

2. Повысится;
   *

3. Не изменится.

421.
КАКИЕ СВОЙСТВА СЕРДЕЧНОЙ МЫШЦЫ ПОЗВОЛЯЕТ
ДЕТАЛЬНО ИССЛЕДОВАТЬ МЕТОДИКА
ЭЛЕКТРОКАРДИОГРАФИИ?

1. Возбудимость;

2. Проводимость;

3. Сократимость;

4. Возбудимость и
   проводимость;*

5. Все перечисленное.

422. БОЛЬШОЙ КРУГ
КРОВООБРАЩЕНИЯ ЗАКАНЧИВАЕТСЯ …..

1. В левом предсердии;

2. В левом желудочке;

3. В правом предсердии;*

4. В правом желудочке.

423. МАЛЫЙ КРУГ
КРОВООБРАЩЕНИЯ НАЧИНАЕТСЯ …..

1. В левом предсердии;

2. В левом желудочке;

3. В правом предсердии;

4. В правом желудочке.*

424.
ПРИ ДЛИТЕЛЬНОСТИ ЦИКЛА 0,8 СЕКУНД
ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ СИСТОЛЫ ПРАВОГО
ЖЕЛУДОЧКА:

1. 0,1 сек.

2. 0,7 сек.

3. 0, 33 сек.*

4. 0, 47 сек.

425.
ПРИ ДЛИТЕЛЬНОСТИ ЦИКЛА 0,8 СЕКУНД
ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ДИАСТОЛЫ ЛЕВОГО
ЖЕЛУДОЧКА:

1. 0,1 сек.

2. 0,7 сек.

3. 0, 33 сек.

4. 0, 47 сек.
   *

426. ЗА ОДНУ СИСТОЛУ
В ПОКОЕ ЛЕВЫЙ ЖЕЛУДОЧЕК ВЫБРАСЫВАЕТ:

1. 250 мл крови;

2. 70 мл. крови;*

3. 30 мл крови;

4. 25 мл крови;

427. ГРАДИЕНТ АВТОМАТИИ
— ЭТО ..

1
.Способность клеток сердца к
самовозбуждению;

2. Увеличение степени
   автоматии участков проводящей системы
   по мере удаления от синоатриального
   узла;

1. Убывание степени
   автоматии по мере удаления от
   синоатриального узла;*

2. Средняя степень
   автоматии всех пейсмеккерных клеток.

428. ВОДИТЕЛЕМ РИТМА
ВТОРОГО ПОРЯДКА ЯВЛЯЕТСЯ:

Физиология ССС (Заика) — Стр 3

Объемная скорость — это количество крови протекающее через поперечное сечение сосуда в ед. времени (1 мин). В норме отток крови от сердца равен ее притоку к нему, это означает, что объемная скорость является величиной постоянной.

Линейная скорость — это скорость движения крови вдоль сосуда. Она различна в отдельных участках сосудистого русла и зависит от общей суммы площади просветов конкретного отдела сосудов.

Ваорте поперечное сечение равно 8 см2 (Д = 3 см), скорость движения крови составляет 50–70 см/с. В капиллярах общее сечение 8000 см2, скорость движения крови 0,05 см/с.

Вартериях скорость кровотока 20–40 см/с, артериолах — 0,5–10 см/с,

вполой вене — 20 см/с.

Всвязи с выбросом крови в сосуды отдельными порциями, кровоток в артериях имеет пульсирующий характер.

Непрерывность тока по всей системе сосудов связана с упругими свойствами аорты и артерий. Основная кинетическая энергия, обеспечивающая движение крови, сообщается ей сердцем во время систолы. Часть этой энергии идет на проталкивание крови, другая — превращается в потенциальную энергию растягиваемой стенки аорты и артерий во время систолы. Во время диастолы эта энергия переходит в кинетическую энергию движения крови.

2.Морфологическая и функциональная классификация сосудов

Амортизирующие сосуды — аорта, легочная артерия, др. крупные со-

суды. Содержат эластические элементы. Здесь сглаживаются подъемы АД при систоле.

Резистивные — артерии и артериолы. Гладкомышечные стенки способны значительно изменять диаметр сосуда, они регулируют кровоснабжение органов.

Сосуды сфинктеры — последние участки прекапиллярных артериол. Изменяядиаметрартериолопределяютчислофункционирующихкапилляров.

Обменные сосуды — капилляры. Строение стенок капилляров способствует обмену веществ.

Емкостные сосуды — венулы, вены. Стенки их тоньше артериальных, легко растяжимы, содержат клапаны. Вмещают много крови (особенно в венах печени, брюшной полости, подсосочкового сплетения кожи).

Шунтирующие (анастамозы) — связывают артерии с венами минуя капилляры. Участвуют в регуляции периферического кровотока, температуры частей тела. Это сосуды уха, носа, стопы и др.

3. Движение крови по сосудам высокого давления (артерии)

Все сосуды выстланы изнутри слоем эндотелия, образующего гладкую поверхность. Это препятствует свертыванию крови в норме. Кроме этого,

Хронотропный и инотропный эффект

Что такое отрицательный и положительный инотропный эффект? Это эфферентные пути, которые идут к сердцу от центров головного мозга и вместе с ними являются третьим уровнем регуляции.

История открытия

Влияние, которое оказывают на сердце блуждающие нервы, впервые обнаружили братья Г. и Э. Вебер в 1845 году. Они выявили, что в результате электрической стимуляции данных нервов происходит уменьшение силы и частоты сердечных сокращений, то есть наблюдается инотропный и хронотропный эффект. В то же время возбудимость мышцы сердца снижается (батмотропный отрицательный эффект) и вместе с ней скорость, с которой возбуждение движется по миокарду и проводящей системе (дромотропный отрицательный эффект).

Впервые показал, как влияет на сердце раздражение симпатического нерва, И.Ф. Цион в 1867 году, а затем более детально изучил его И.П. Павлов в 1887 году. Симпатический нерв влияет на те же области сердечной деятельности, что и блуждающий, однако в противоположном русле. Он проявляет себя в более сильном сокращении желудочков предсердий, учащённом сердцебиении, увеличенной сердечной возбудимости и более быстром проведении возбуждения (положительный инотропный эффект, хронотропный, батмотропный и дромотропный эффекты).

Иннервация сердца

Сердце является органом, который достаточно сильно иннервирован. Внушительное число рецепторов, располагающихся в стенках его камер и в эпикарде, дают основания считать его рефлексогенной зоной. Самое главное значение в сфере чувствительных образований данного органа имеют два вида популяций механорецепторов, которые располагаются по большей части в левом желудочке и предсердиях: А-рецепторы, откликающиеся на изменения напряжения стенки сердца, и В-рецепторы, возбуждающиеся во время пассивного её растяжения.

В свою очередь связанные с данными рецепторами афферентные волокна находятся в числе блуждающих нервов. Находящиеся под эндокардом свободные чувствительные окончания нервов – это терминали центростремительных волокон, входящих в состав нервов симпатических. Общепринято, что данные структуры принимают непосредственное участие в развитии болевого синдрома, иррадиирующего сегментарно, который характеризует приступы ишемической болезни. Инотропный эффект интересует многих.

Эфферентная иннервация

Эфферентная иннервация происходит благодаря обоим отделам ВНС. Участвующие в ней симпатические преанглионарные нейроны находятся в сером веществе в трёх верхних грудных сегментах в спинном мозге, а именно в боковых рогах. В свою очередь, преанглионарные волокна двигаются к нейронам симпатического ганглия (верхнего грудного). Волокна же постганглионарные совместно с парасимпатическими блуждающего нерва создают верхний, средний и нижний нервы сердца.

Весь орган пронизывают симпатические волокна, при этом они осуществляют иннервацию не только миокарда, но и компонентов проводящей системы. Участвующие в сердечной иннервации тела парасимпатических преанглионарных нейронов находятся в продолговатом мозге. Относящиеся к ним аксоны двигаются в числе блуждающих нервов. После того как блуждающий нерв входит в грудную полость, от него отходят включающиеся в состав нервов сердца веточки.

Дериваты блуждающего нерва, которые проходят в числе сердечных нервов, являются парасимпатическими преганглионарными волокнами. Возбуждение с них переходит на интрамуральные нейроны, а затем в первую очередь на компоненты проводящей системы. Влияния, которые опосредуются правым блуждающим нервом, в основном адресованы клетками синоатриального узла, а левым – атриовентрикулярного. Блуждающие нервы не могут влиять непосредственно на желудочки сердца. На этом основан инотропный эффект сердечных гликозидов.

Интрамуральные нейроны

Находятся в сердце в большом количестве также и интрамуральные нейроны, причём они могут располагаться как одиночно, так и собранными в ганглии. Основное число данных клеток находится рядом с синоатриальным и атриовентрикулярным узлами, образуя вместе с эфферентными волокнами, размещёнными в межпредсердной перегородке, внутрисердечное сплетение нервов. В нём находятся все те элементы, которые нужны для того, чтобы замкнуть местные рефлекторные дуги. Именно по этой причине интрамуральный нервный сердечный аппарат относят в некоторых случаях к метасимпатической системе. Чем еще интересен инотропный эффект?

Особенности влияния нервов

В то время, когда вегетативные нервы иннервируют ткань водителей ритма, они могут влиять на их возбудимость и вызывать таким образом изменения частоты генерации потенциалов действия и сердечных сокращений (хронотропный эффект). Также влияние нервов способно изменить скорость электротонической передачи возбуждения, а значит, и длительность фаз цикла сердца (дромотропные эффекты).

Так как действие медиаторов в составе вегетативной нервной системы содержит в себе изменение энергетического обмена и уровня циклических нуклеотидов, то в целом вегетативные нервы могут оказывать влияние на силу сокращений сердца, то есть инотропный эффект. Под воздействием нейромедиаторов в лабораторных условиях достигли эффекта изменения величины порога возбуждения кардиомиоцитов, который обозначен как батмотропный.

Все эти пути, посредством которых нервная система влияет на сократительную активность миокарда и сердечную насосную функцию, конечно же, имеют исключительное значение, но являются вторичными по отношению к миогенным механизмам, которые модулируют влияния. Где имеется отрицательный инотропный эффект?

Блуждающий нерв и его влияние

В результате стимуляции блуждающего нерва появляется хронотропный отрицательный эффект, а на его фоне – отрицательный инотропный эффект (препараты рассмотрим ниже) и дромотропный. Существуют постоянные тонические влияния бульбарных ядер на сердце: при условии двусторонней его перерезки частота сердцебиения увеличивается от полутора до двух с половиной раз. Если раздражение сильное и длительное, то влияние блуждающих нервов со временем ослабевает или вообще прекращается. Это называется «эффектом ускользания» сердца из-под соответствующего влияния.

Выделение медиатора

При раздражении блуждающего нерва хронотропный отрицательный эффект связан с угнетением (или замедлением) импульсной генерации в водителе сердечного ритма синусного узла. В окончаниях блуждающего нерва при его раздражении происходит выделение медиатора – ацетилхолина. Его взаимодействие с мускариночувствительными сердечными рецепторами увеличивает проницаемость поверхности клеточной мембраны водителей ритма для ионов калия. В результате появляется гиперполяризация мембраны, замедляющая или подавляющая развитие медленной спонтанной диастолической деполяризации, вследствие чего потенциал мембраны достигает критического уровня позже, что влияет на урежение ритма сердечных сокращений. При сильных раздражениях блуждающего нерва случается подавление диастолической деполяризации, появляется гиперполяризация водителей ритма, и сердце полностью останавливается.

Во время вагусных воздействий амплитуда и длительность потенциала действия кардиомиоцитов предсердия уменьшается. При возбуждении блуждающего нерва порог раздражения предсердий повышается, автоматия подавляется и проводимость атриовентрикулярного узла замедляется.

Электрическое стимулирование волокон

Электрическое стимулирование волокон, которые отходят от звездчатого ганглия, имеет своим следствием ускорение сердечного ритма и усиление сокращений миокарда. Кроме того, инотропный эффект (положительный) связан с увеличением проницаемости мембраны кардиомиоцитов для ионов кальция. Если входящий ток кальция увеличивается, уровень электромеханического сопряжения расширяется, вследствие чего происходит усиление сократимости миокарда.

Инотропные препараты

Инотропными препаратами являются средства, которые увеличивают сократимость миокарда. К наиболее известным относятся сердечные гликозиды («Дигоксин»). Кроме того существуют негликозидные инотропные препараты. Их используют только при острой сердечной недостаточности или когда наличествует тяжелая декомпенсация у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Основными негликозидными инотропными препаратами являются: «Добутамин», «Допамин», «Норадреналин», «Адреналин». Итак, инотропный эффект в деятельности сердца – это изменение силы, с которой оно сокращается.

СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ИНОТРОПНОЙ И АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ФЛАВОНОИДОВ — КВЕРЦЕТИНА, РУТИНА И (+)-КАТЕХИНА | Хушматов

1. Malik A. Catechins and Proanthocyanidins from Zizizphus jujuba and Alhagi sparsifolia. Avtoreferat of Thesis c.ch.n., Tashkent, 1998: 3-18. Russian (Малик А. Катехины и проантоцианидины Zizizphus jujuba и Alhagi sparsifolia. Автореферат дисс. … к. х.н. Ташкент, 1998: 3-18).

2. Olchowika E, Sciepuka A, Mavlyanov S, et al. Antioxidant capacities of polyphenols from Sumac (Rhus typhina L.) leaves in protection of erythrocytes against oxidative damage. Biomedicine & Preventive Nutrition 2012; 2(2): 99-105a.

3. Olchowik E, Lotkowski K, Mavlyanov S, et al. Stabilization of erythrocyte against xidative and hypotonic stress by some tannins isolated from sumac (Rhus typhina L.) leaves and grape seeds (Vitis vinifera L.). Cellular & Molecular Biology Letters 2012; 17: 333-348b.

4. Olchowik-Grabarek E, Swiecicka I, et al. Role of structural changes induced in biological membranes by hydrolysable tannins from Sumac leaves (Rhus typhina L.) in their antihemolytic and antibacterial effects. J Membrane Biol 2014: 533-40.

5. Borisov МP, Kataev AA, Mavlyanov SM,et al. Action of hydrolized tannin on native and artificial biological membranes. J Biological membranes 2014; 31(4): 278-87. Russian (Борисова М. П., Катаев А. А., Мавлянов С. М., и др. Действие гидролизуемого танина на нативные и искусственные биологические мембраны. Биологические мембраны 2014; 31(4): 27887).

6. Larson AJ, Symons JD, Jalili T. Therapeutic potential of Quercetin to decrease blood pressure: Review of efficacy and mechanisms. Adv Nutr 2012; 3: 39-46.

7. Kleemann R, Verschuren L, Morrison M, et al. Anti-inflammatory, anti-proliferative and anti-atherosclerotic effects of quercetin in human in vitro and in vivo models. Atherosclerosis 2011; 218: 44-52.

8. Gross M. Flavonoids and cardiovascular disease. Pharm Biology 2004; 42: 21-35.

9. Tarakhovskiy YS, et al. Phlovonoids: biochemistry, biophysics, medicine. Pushino. Sуnchrobook, 2013. Russian (Тараховский Ю. С. и др. Флавоноиды: биохимия, биофизика, медицина. Пущино: Sуnchrobook, 2013).

10. Wright SN. Comparison of aconitine-modified human heart (hh2) and rat skeletal (micro 1) muscle Na+ channels: an important role for external Na+ ions. J Physiol 2002; 538: 759-71.

11. Schьssler M, Hцlzl J, Fricke U. Myocardial effects of flavonoids from Crataegus species. Arzneim Forschung Drug Res 1995; 45:842-5.

12. Alloatti G, Marcantoni A, Levi R, et al. Phosphoinositide 3-kinase c controls autonomic regulation of the mouse heart through Gi-independent downregulation of cAMP level. FEBS Letters 2005; 579: 133-40.

13. Hirano T, Oka K, Akiba M. Effects of synthetic and naturally occurring flavonoids on Na+/K+-ATPase: aspects of the structure-activity relationship and action mechanism. Life Sci 1989; 45(12): 1111-7.

14. Umarova FT, Khushbactova ZA, Batirov EH, et al. Inhibition of Na+/K+-ATPase by flavonoids and their inotropic effect. Investigation of the structure-activity relationship. Membr Cell Biol 1998; 12: 27-40.

15. Tang JS, Hou YL, Gao H, et al. Polyphenols from Parabarium huaitingii and their positive inotropic and anti-myocardial infarction effects in rats. Phytomedicine 2011; 18(7): 544-50.

16. Wen-Feng C, Guo-Fen Q, Yan-Jie L, et al. Flavonoids from Chinese Viscum coloratum: antiarrhythmic efficacy and ionic mechanisms. Phytother Res 2006; 20: 1100-12.

17. Kurcok A. Ischaemia- and reperfusion-induced cardiac injury: effects of two flavonoid containing plant extracts possessing radical scavenging properties. Naunyn-Schmiebergнs Arch Pharmacol 1992; 345: R81.

18. Wu JX, Yu GR, Wang BY, et al. Effects of Viscum coloratum flavonoids on fast response action potentials of hearts. Zhong guo Yao Li Xue Bao 1994; 15: 169-72.

19. Wallace CH, Baczkу I, Jones L, et al. Inhibition of cardiac voltage-gated sodium channels by grape polyphenols. Br J Pharmacol 2006; 149(6): 657-65

Отрицательный инотропный эффект адреналина не связан с активацией бета1-, бета2-, альфа1-и альфа2-адренорецепторов Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Биология

Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского, 2014, № 4 (1), с. 193-197

УДК 612.172+612.181.6+615.222

ОТРИЦАТЕЛЬНЫЙ ИНОТРОПНЫЙ ЭФФЕКТ АДРЕНАЛИНА НЕ СВЯЗАН С АКТИВАЦИЕЙ БЕТАх-, БЕТА2-, АЛЬФАх- и АЛЬФАз-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

© 2014 г. Ю.В. Коротаева,х В.И. Циркин2

1Вятский государственный гуманитарный университет, Киров 2Казанский государственный медицинский университет

[email protected]

Поступила в редакцию 30.06.2014

Исследован характер влияния адреналина (10-7 г/мл) на сократимость изолированного правого желудочка крысы в условиях блокады бета!-, бета2-, альфа!- и альфа2-адренорецепторов. Показано, что исходно адреналин проявляет положительный инотропный эффект, а на фоне блокады — отрицательный, независимо от вида используемого блокатора. Предполагается, что это обусловлено активацией бета3-адренорецепторов, либо внерецепторным действием адреналина.

Ключевые слова: миокард крысы, бета-адренорецепторы, альфа-адренорецепторы, адреналин, про-пранолол, атенолол, ницерголин, отрицательный инотропный эффект.

Введение

Известно, что изолированный миокард крысы содержит бета-адренорецепторы (АР), бе-та2-АР [1], бета3-АР[2], бета4-АР [3], а также альфа^АР [4-6] и альфа2-АР [7, 8].АР, бета2-АР [12, 13], бета4-АР [3] и альфа2-АР [7], а отрицательный ИЭ может наблюдаться при активации бета3-АР [14-16] и альфагАР [6, 7]. Так, согласно данным [17], в опытах с миокардом крысы атенолол (5х 10-5 М) усиливает способность адреналина (0.5х10-6 М) вызывать отрицательный ИЭ. В целом вопрос о физиологическом значении способности катехоламинов проявлять по отношению к миокарду отрицательный ИЭ остается открытым. Открытым также остается и вопрос о характере инотропного эффекта катехоламинов при их воздействии на миокард на фоне постоянного приема пациентами бета-адреноблокаторов. С учетом теоретической и практической важности данных вопросов, в настоящей работе была поставлена следующая цель: изучить характер влияния адреналина, используемого в концентрации-7, близкой к физиологической, то есть равной 10-7 г/мл, на вызванные электростимулами сокращения изолированного миокарда правого желудочка крысы в условиях блокады бета1-, бета2-, альфа1- и альфа2- АР.

Материалы и методика

В работе использовали полоски (шириной 1-4 мм, длиной 10-15 мм) правого желудочка

миокарда 30 половозрелых небеременных крыс (2 — в проэструсе, 10 — в эструсе, 15 — в метаэст-русе и 3 — в диэструсе). Фазы цикла определяли по картине влагалищного мазка по методике Киршенблата Я. Д. [18]. Забой крыс осуществляли в соответствии с «Правилами лабораторной практики в РФ» (2003), использовали ди-этиловый эфир. Регистрацию вызванных электростимулами сокращений полосок проводили по методике Пенкиной Ю.А. и соавторов [10] при 370С с использованием «Миоцитографа», шприцевого дозатора (производства фирмы «Норис», РФ) и изометрического датчика силы (Honeywell, США). Полоску, помещенную в рабочую камеру (объемом 1 мл) «Миоцитографа», перфузировали (1.1 мл/мин) оксигениро-ванным раствором Кребса (рН = 7.4), содержащим (мМ): NaCl — 136, KCl — 4.7, CaCb — 2.52, MgCl2 — 1.2, Kh3PO4 -0.6, NaHCO3 — 4.7, C6HuO6 -11. Сокращения вызывали одиночными прямоугольными стимулами (5 мс, 20 В, 1 Гц) от электростимулятора типа ЭСЛ-1. Амплитуду сокращений выражали в мН и в % к соответствующему этапу эксперимента. В работе использовали неселективый бета-адреноблокатор пропранолол (анаприлин, ОАО «Уралбио-фарм»), селективный бета^адреноблокатор атенолол (ОАО «Синтез»), неселективный альфа-адреноблокатор ницерголин (ЗАО «Фармацевтическое предприятие «Оболенское»), адреналина гидрохлорид (ФГУП «Московский эндокринный завод»).

Дизайн работы заключался в проведении трех независимых друг от друга серий на 30 полосках изолированного правого желудочка миокарда крысы. Каждая серия состояла из 7

ШШШтй

___I_I_I_■

РК АдТ РК Ниц8 НицВ+ РК Ад7|2) _Дд7_

этапы

1 2 3 4 5 6 7

Рис. 1. Механограмма полоски правого желудочка небеременной крысы, демонстрирующая способность адреналина (10-7 г/мл, Ад7) проявлять отрицательный инотропный эффект на фоне блокады ницерголином (10-8 г/мл, Ниц8)

Примечание: РК — раствор Кребса. Калибровка — 4 мН, 3 мин.

трехминутных этапов (рис. 1). Первоначально миокард перфузировали раствором Кребса (РК, этап 1), далее — адреналином (Ад, этап 2), затем -РК (этап 3), адреноблокатором (этап 4), адре-ноблокатором и Ад (этап 5), РК (этап 6) и Ад (этап 7). В каждой серии использовали адреналин в концентрации 10-7 г/мл. Серии отличались между собой по применяемому адреноблокато-ру: в серии I это был пропранолол (10-8 г/мл), в серии II — атенолол (10-6 г/мл), в серии III — ни-церголин (10-8 г/мл).

Результаты исследования подвергнуты статистической обработке [19]. Изменения амплитуды сокращений оценивали по критерию Уилкоксона (между этапами серий) или по критерию Манна-Уитни (между соответствующими этапами серий), считая их статистически значимыми при р < 0.05. В тексте результаты представлены в виде медианы (Ме) и ин-терквартильного размаха (25-й и 75-й процен-тили).

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ результатов этапа 1 показал, что исходно амплитуда вызванных сокращений во всех трех сериях была относительно одинаковой (р > 0.05) и составила, соответственно, в серии I — 2.80 (2.08; 4.01) мН, в серии II — 2.69 (2.16; 3.99) мН, в серии III — 2.50 (1.85; 3.93) мН. Это позволяло сравнивать результаты опытов, полученные на этапах 2-7, в каждой из серий. Также нами установлено, что амплитуда вызванных сокращений не зависит от фазы эст-рального цикла (р > 0.05) — у 12 крыс, находящихся в условиях доминирования эстрогенов, то есть в фазе проэструса или эструса, амплитуда сокращений была такой же, как и у 18 крыс, находящихся в условиях доминирования прогестерона, то есть в фазе метаэструса или диэстру-са — 2.73 (2.06;4.89) мН против 2.39 (2.20; 4.38)

мН. Это позволило нам не учитывать фазу цикла при оценке основных результатов исследования.

Согласно результатам этапа 2, во всех трех сериях адреналин в концентрации 10-7 г/мл на фоне отсутствия адреноблокаторов проявлял положительный ИЭ — амплитуда сокращений при его действии составила в серии I 108 (102;

117)% от амплитуды, наблюдаемой на этапе 1, в серии II — 108 (102; 111)%, а в серии III — 113 (109; 122)%. При этом повышение амплитуды сокращений было статистически значимо (р < 0.05). Эти результаты согласуются с данными литературы [9-11, 20] и указывают на то, что адреналин использовался нами в концентрации, равной или выше пороговой.

Согласно результатам этапа 3, положительный ИЭ адреналина (10-7 г/мл) в сериях I (с про-пранололом) и II (с атенололом) частично сохранялся в период перфузии миокарда раствором Кребса (p < 0.05) — амплитуда сокращений по сравнению с этапом 1 составила, соответственно, 110 (103; 116) и 107 (104; 122)%. В отличие от этих двух серий, в серии III (с ницер-голином) уже через 3 минуты от начала перфузии раствором Кребса амплитуда вызванных сокращений восстанавливалась до 105 (97;

118)% от этапа 1. Таким образом, 3-минутная перфузия миокарда раствором Кребса после воздействия адреналина сопровождалась лишь частичным восстановлением, что, однако, не мешало проведению последующих этапов эксперимента.

Согласно результатам этапа 4, на котором исследовалось влияние адреноблокатора (про-пранолола, атенолола или ницерголина) на сократимость изолированного правого желудочка миокарда крысы, было установлено, что сами по себе адреноблокаторы статистически значимо не влияют на амплитуду вызванных сокращений (p > 0.05). Действительно, при действии пропранолола (серия I), атенолола

Отрицательный инотропный эффект адреналина

195

(серия II) и ницерголина (серия III) амплитуда

сокращений составила, соответственно, в серии I- 93 (91; 108)%, в серии II — 93 (83; 104)%, в серии III — 101 (95; 108)% от этапа 3.

Согласно результатом этапа 5 (рис. 1 и 2), адреналин на фоне пропранолола (10-8 г/мл), атено-лола (10-6 г/мл) и ницерголина (10-8 г/мл) не проявлял положительного ИЭ. Более того, в этих условиях адреналин оказывал статистически значимый (p < 0.05) отрицательный ИЭ. Так, в серии I адреналин (10-7 г/мл) на фоне пропранолола (10-8 г/мл) снижал амплитуду вызванных сокращений до 81 (75; 92)% от этапа 3, в серии II, то есть на фоне атенолола (10-6 г/мл) — до 77 (71; 89)%, а в серии III, то есть на фоне ницерголина (10-8 г/мл) — до 77 (68; 104)%. При этом степень проявления отрицательного ИЭ не зависела от типа адреноблокатора — различия между эффектами адреналина на этапе 5 в сериях I, II и III были статистически незначимы (р > 0.05).

Согласно результатам этапа 6, то есть после удаления адреноблокатора и адреналина, происходит полное восстановление амплитуды вызванных сокращений. Так, в серии I она восстанавливалась до 105 (100; 111)%, в серии II — до 105 (98; 112)% и в серии III — до 97 (95; 112)% от этапа 3. Согласно результатам этапа 7, адреналин (10-7 г/мл) при своем третьем тестировании во всех трех сериях оказывал положительный ИЭ, то есть статистически значимо (р < 0.05) повышал амплитуду вызванных сокращений соответственно до 109 (106; 123)% от этапа 6 в серии I, до 109 (105; 112)% в серии II и до 113 (108; 129)% в серии III. Это означает, что эффекты адреноблокаторов обратимы.

Таким образом, результаты этапов 5 и 6 ука-

зывают на то, что пропранолол как блокатор бета!- и бета2-АР, атенолол как блокатор бета!-АР и ницерголин как блокатор альфа1- и альфа2-АР полностью и обратимо препятствуют проявлению положительного ИЭ адреналина и переводят его в отрицательный. Ранее это явление было установлено в опытах на папиллярных мышцах правого желудочка сердца крысы при использовании атенолола [17]. Нами впервые установлено проявление отрицательного ИЭ адреналина (10-7 г/мл) в условиях применения пропранолола и ницерголина. С учетом данных литературы о том, что пропранолол преимущественно блокирует бета1- и бета2-АР, оставляя интактными бета3-АР [21], мы предполагаем, что проявление отрицательного ИЭ адреналина может осуществляться за счет активации бета3-АР, как предполагали и другие авторы [14-16, 22]. В частности, не исключено, что отрицательный ИЭ адреналина при активация бета3-АР в условиях блокады бета1-, бета2- и альфа1- и альфа2-АР может быть связан с активацией NO-синтазы [22]. Ранее Fuchs R. et al. [23] получили доказательство того, что катехоламины и адреномиметики могут влиять на клетки, минуя адренорецепторы: в опытах с эритролей-кемическими клетками линии К562 эти авторы показали, что альфа1-адреномиметики (нафтизин, оксиметазолин) и альфа1-адреноблокатор беноксатиан блокируют работу Са-насоса сар-коплазматического ретикулюма (SERCA). С учетом того, что эритролейкемические клетки не имеют альфа1-АР, авторы заключили, что указанные вещества взаимодействуют непосредственно с SERCA, а точнее с тапсигаргин-

Рис. 2. Амплитуда сокращений правого желудочка крысы (медиана, в % к этапу 3) при действии раствора Кребса (этапы 3 и 7), пропранолола (10-8 г/мл, этап 4, серия I), атенолола (10-6 г/мл, этап 4, серия II) или ницерголина (10-8 г/мл, этап 4, серия III), а также соответствующего адреноблокатора и адреналина (10-7 г/мл, этап 5)

Примечание: 3,4,5 — различие с соответствующим этапом статистически значимо по критерию Уилкоксона (р < 0.05).

чувствительным сайтом, который по структуре близок к адренорецепторам. В связи с этими данными, мы также не исключаем, что адреналин может оказывать отрицательный ИЭ за счет вне-рецепторного воздействия на механизмы, ответственные за транспорт Са2+ в кардиомиоцитах, в том числе ингибируя работу SERCA.

С клинической точки зрения полагаем, что выявленный нами факт, свидетельствующий о способности адреналина оказывать отрицательный ИЭ в условиях блокады бета-АР, должен учитываться кардиологами при проведении терапии бета-адреноблокаторами, так как в условиях стресса у пациентов, получающих данную терапию, выделяемый адреналин, вместо положительного ИЭ, может оказывать отрицательный ИЭ. Для его купирования, вероятно, можно будет использовать аналоги ЭСБАР, в том числе милдронат, так как, согласно нашим данным [24], гистидин как аналог эндогенного сенсибилизатора бета-адренорецепторов (ЭСБАР) препятствует проявлению отрицательного ИЭ адреналина в условиях блокады бета-АР пропра-нололом или атенололом.АР (атеноло-лом), либо альфа1- и альфа2-АР (ницерголином) адреналин в концентрации 10-7 г/мл обратимо проявляет отрицательный ИЭ. Это означает, что отрицательный ИЭ адреналина не связан с активацией бета!-, бета2-, альфами альфа2-АР.

Список литературы

1. Lefkowitz R. // Trends Pharmacol. Sci. 2004. V. 25. № 8. P. 413-422.

2. Balligand J. // Curr. Drug. Deliv. 2013. V. 10. № 1. Р. 64-66.

3. Bundkirchen A., Brixius K., Bölck B., Schwinger

R. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. V. 300. № 3. Р. 794-801.

4. Woodcock E. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2007. V. 34. № 9. Р. 884-888.

5. Cotecchia S. // J. Recept.Signal Transduct. Res. 2011. V. 31. № 4. Р. 314.

6. Chu C. et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2013. V. 304. № 7. Р.946-953.

7. Woodiwiss A., Honeyman T., Fenton R., Dobson J. // Am. J. Physiol. 1999. V. 276. № 5. Pt. 2. P. 1434-1441.

8. Gilsbach R. et al. // Cardiovasc. Res. 2010. V. 86. № 3. Р. 432-442.

9. Layland J., Kentish J. // J. Physiol. Proc. 1997. V. 501. Р. 136-137.

10. Пенкина Ю.А., Ноздрачев А.Д., Циркин В.И. // Вестник С.-Петербургского ун-та. Сер. 3 (биология). 2008. Вып. 1. С. 551.

11. Zausig Y. et al. // Shock. 2010. V. 34. № 3. Р. 269-274.

12. Leblais V. et al. // Circ. Res. 2004. V. 95. № 12. Р. 1183-1190.

13. Perez-Schindler J., Philp A., Hernandez-Cascales J. // Eur. J. Pharmacol. 2013. V. 698. № 1-3. Р. 39-47.

14. Dessy C., Balligand J. // Adv. Pharmacol. 2010. V. 59. P. 135-163.

15. Gauthier C., Rozec B., Manoury B., Balligand J. // Curr. Heart Fail. Rep. 2011. P. 8. № 3. P. 184-192.

16. Niu X. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2012. V. 59. № 22. Р. 1979-1987.

17. Kissling G. et al. // J. Physiol. 1997. V. 499. № 1. Р. 195-205.

18. Киршенблат Я. Д. Практикум по эндокринологии. М.: Высшая школа, 1969. 256 с.

19. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999. 459 с.

20. Коротаева К. Н., Ноздрачев А. Д., Циркин В. И. // Вестник С.-Петербургского ун-та. Сер. 3 (биоло-гая). 2011. Вып. 3. С. 57-65.

21. Sillence M. et al. // J. Anim. Sci. 2005. V. 83. № 10. Р. 2339-2348.

22. Pott C. et al. // Wien. Med. Wochenschr. 2006. V. 156. № 15-16. Р. 451-458.

23. Fuchs R. et al. // Exp. Cell Res. 2011. V. 317. № 20. Р. 2969-2980.

24. Коротаева Ю.В. // Физиология человека и животных: от эксперимента к клинической практике // Тез. докл. XI Всерос. молодежной науч. конф. Института физиологии Коми НЦ УрО РАН, Сыктывкар,

NEGATIVE INOTROPIC EFFECT OF ADRENALINE IS NOT ASSOCIATED WITH ACTIVATION OF BETAj-, BETA2-, ALPHAj- AND ALPHA2-ADRENOCEPTORS

Yu.V. Korotaeva, V.I. Tsirkin

The effect of adrenaline (10-7 g/ml) on the contraction of an isolated rat right ventricle is studied under the blockade of beta1-, beta2-, alpha1- and alpha2-adrenoceptors. Adrenaline has been shown to exhibit initially a positive inotropic effect, but it displays the negative one against the background of the blockade irrespective of the type of the blocker. This is supposed to be due to the activation of beta3- adrenoceptors or the extrareceptor action of adrenaline.

Keywords: rat myocardium, beta-adrenoceptors, alpha-adrenoceptors, adrenaline, propranolol, atenolol, nicergoline, negative inotropic effect.

Отрицательный тотротый эффект адреналина

197

2012. C 110-113.

References

1. Lefkowitz R. // Trends Pharmacol. Sci. 2004. V. 25. № 8. P. 413-422.

2. Balligand J. // Curr. Drug. Deliv. 2013. V. 10. № 1. Р. 64-66.

3. Bundkirchen A., Brixius K., Bölck B., Schwinger R. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. V. 300. № 3. Р. 794-801.

4. Woodcock E. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.

2007. V. 34. № 9. Р. 884-888.

5. Cotecchia S. // J. Recept.Signal Transduct. Res. 2011. V. 31. № 4. Р. 314.

6. Chu C. et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.

2013. V. 304. № 7. Р. 946-953.

7. Woodiwiss A., Honeyman T., Fenton R., Dobson J. // Am. J. Physiol. 1999. V. 276. № 5. Pt. 2. Р. 14341441.

8. Gilsbach R. et al. // Cardiovasc. Res. 2010. V. 86. № 3. Р. 432-442.

9. Layland J., Kentish J. // J. Physiol. Proc. 1997. V. 501. Р. 136-137.

10. Penkina Yu.A., Nozdrachev A.D., Cirkin V.I. // Vestnik S.-Peterburgskogo un-ta. Ser. 3 (biologiya).

2008. Vyp. 1. S. 551.

11. Zausig Y. et al. // Shock. 2010. V. 34. № 3. Р. 269-274.

12. Leblais V. et al. // Circ. Res. 2004. V. 95. № 12.

Р. 1183-1190.

13. Perez-Schindler J., Philp A., Hernandez-Cascales J. // Eur. J. Pharmacol. 2013. V. 698. № 1-3. Р. 39-47.

14. Dessy C., Balligand J. // Adv. Pharmacol. 2010. V. 59. P. 135-163.

15. Gauthier C., Rozec B., Manoury B., Balligand J. // Curr. Heart Fail. Rep. 2011. P. 8. № 3. P. 184-192.

16. Niu X. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2012. V. 59. № 22. Р. 1979-1987.

17. Kissling G. et al. // J. Physiol. 1997. V. 499. № 1. Р. 195-205.

18. Kirshenblat Ya.D. Praktikum po ehndokrinologii. M.: Vysshaya shkola, 1969. 256 s.

19. Glanc S. Mediko-biologicheskaya statistika. M.: Praktika, 1999. 459 s.

20. Korotaeva K.N., Nozdrachev A.D., Cirkin V.I. // Vestnik S.-Peterburgskogo un-ta. Ser. 3 (biologiya). 2011. Vyp. 3. S. 57-65.

21. Sillence M. et al. // J. Anim. Sci. 2005. V. 83. № 10. Р. 2339-2348.

22. Pott C. et al. // Wien. Med. Wochenschr. 2006. V. 156. № 15-16. Р. 451-458.

23. Fuchs R. et al. // Exp. Cell Res. 2011. V. 317. № 20. Р. 2969-2980.

24. Korotaeva Yu.V. // Fiziologiya cheloveka i zhivotnyh: ot ehksperimenta k klinicheskoj praktike // Tez. dokl. XI Vseros. molodezhnoj nauch. konf. Instituta fizi-ologii Komi NC UrO RAN, Syktyvkar, 2012. S. 110-113.

Описание ХИНИДИН показания, дозировки, противопоказания активного вещества QUINIDINE

При одновременном применении с антиаритмическими средствами (особенно классов I и II) возможно аддитивное кардиодепрессивное действие.

При одновременном применении возможно уменьшение эффективности антихолинэстеразных средств; с препаратами калия — возможно усиление действия хинидина.

При одновременном применении с противосудорожными средствами (в т.ч. с фенитоином, фенобарбиталом, примидоном) возможно уменьшение концентрации хинидина в плазме крови и снижение его эффективности, по-видимому, вследствие индукции метаболизма хинидина в печени под влиянием противосудорожных средств.

При одновременном применении со слабительными средствами возможно уменьшение концентрации хинидина в плазме крови и уменьшение его эффективности; со средствами, алкализирующими мочу (в т.ч. с натрия гидрокарбонатом, ацетазоламидом) повышается вероятность развития токсических эффектов хинидина.

При одновременном применении усиливается действие средств, блокирующих нервно-мышечную передачу.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами уменьшается выведение из организма дезипрамина, имипрамина, нортриптилина, тримипрамина, что приводит к повышению их концентраций в плазме крови. Возникает риск развития токсических реакций.

При одновременном применении с амилоридом уменьшается эффективность хинидина; с амиодароном — увеличивается интервал QT вследствие аддитивного действия на его величину и возникает риск развития желудочковой аритмии типа «пируэт». Повышается концентрация хинидина в плазме крови и усиливаются его побочные эффекты.

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой описан случай увеличения времени кровотечения, появления петехий и кровотечения из ЖКТ.

При одновременном применении с варфарином усиливается антикоагулянтное действие варфарина; с верапамилом — снижается клиренс хинидина, повышается его концентрация в плазме крови и возрастает риск развития побочных эффектов. Наблюдались случаи развития артериальной гипотензии.

При одновременном применении повышается концентрация галоперидола в плазме крови и возрастает риск развития побочных эффектов.

При одновременном применении с гидроксизином возникает риск развития тяжелых нарушений сердечного ритма; с декстрометорфаном — повышается концентрация декстрометорфана в плазме крови вследствие замедления его метаболизма в печени под влиянием хинидина.

При одновременном применении с дигоксином увеличивается концентрация дигоксина в сыворотке крови; с дизопирамидом — возможно некоторое повышение концентрации хинидина в плазме крови, аддитивное увеличение интервала QT.

При одновременном применении с дикумаролом сообщается об уменьшении его эффективности; с итраконазолом, кетоконазолом — возможно повышение концентрации хинидина в плазме крови; с кодеином — уменьшается анальгезирующее действие кодеина; с метоклопрамидом — возможно изменение концентрации хинидина в плазме крови; с мефлохином — увеличение интервала QT.

При одновременном применении с нифедипином возможно изменение концентраций в плазме крови хинидина и нифедипина.

При одновременном применении с прениламином усиливается отрицательное инотропное действие и риск развития желудочковой аритмии типа «пируэт».

При одновременном применении с пропранололом хинидин ингибирует изофермент CYP2D6, что приводит к угнетению метаболизма пропранолола и снижению клиренса. Возможны усиление бета-адреноблокирующего действия, ортостатическая гипотензия.

При одновременном применении хинидин ингибирует метаболизм пропафенона в печени у лиц с высоким уровнем метаболизма, что приводит к значительному повышению его концентрации в плазме крови. При этом эффективность пропафенона не меняется, т.к. продукция его активного метаболита (5-гидроксипропафенона) одновременно уменьшается в 2 раза.

Хинидин повышает бета-блокирующие эффекты пропафенона у лиц с высоким уровнем метаболизма в печени, т.к. только исходное активное вещество, а не метаболиты, обладает бета-блокирующей активностью.

При одновременном применении с ранитидином описан случай развития бигеминии; с рифампицином — значительно уменьшается концентрация хинидина в плазме крови и снижается его эффективность; с флувоксамином — возможно ингибирование метаболизма хинидина и уменьшение его клиренса.

При одновременном применении с эритромицином повышается концентрация хинидина в плазме крови и незначительно увеличивается интервал QT. Описан случай развития желудочковой аритмии типа «пируэт» у пациента пожилого возраста.

При одновременном применении с цизапридом значительно увеличивается интервал QT вследствие аддитивного действия, риск развития желудочковой аритмии (в т.ч. типа «пируэт»).

При одновременном применении с циметидином повышается концентрация хинидина в плазме крови, возникает риск усиления побочных реакций.

Таблица А3.1 Антиаритмические препараты для длительной терапии с целью профилактики рецидивов ЖТ / КонсультантПлюс

Механизм прямого отрицательного инотропного действия кетамина на изолированный миокард желудочков хорька и лягушки

Фон:

Кетамин оказывает как косвенный положительный инотропный эффект, так и прямой отрицательный инотропный эффект на изолированный миокард желудочков хорька. Этот отрицательный инотропный эффект проявляется после инактивации симпатического нейроэффекторного соединения.Целью этого исследования было изучить механизмы внутреннего отрицательного инотропного эффекта кетамина.

Методы:

Авторы проанализировали влияние кетамина после блокады бета-адренорецепторов на параметры сократимости и релаксации, а также на свободный внутриклеточный Ca ++ переходный процесс, обнаруживаемый с помощью Ca (++) — регулируемого фотопротеина экуорина. Эффекты кетамина также оценивали в препарате, в котором функция саркоплазматического ретикулума (SR) была нарушена рианодином, и в миокарде желудочков лягушки, у которого SR слабо развит.

Полученные результаты:

Кетамин в концентрациях> или = 3,3 × 10 (-5) М снижал сократительную способность и амплитуду переходного внутриклеточного Ca ++. После инактивации высвобождения Са ++ саркоплазматического ретикулума с помощью 10 (-6) М рианодина, состояния, при котором активация миофибрилл почти полностью зависит от транссарколеммального притока Са ++, кетамин вызвал снижение сократимости и амплитуды внутриклеточного транзитента Са ++, а относительный отрицательный показатель кетамина. инотропный эффект не отличался от такового в контрольных мышцах, не подвергавшихся воздействию рианодина.Более того,> или = 10 (-4) М-кетамин снижает сократительную способность миокарда желудочков лягушки, вида, который почти полностью зависит от транссарколеммального притока Са ++ для его миофибриллярной активации.

Выводы:

Эти данные указывают на то, что прямой отрицательный инотропный эффект кетамина является результатом снижения внутриклеточной доступности Ca ++ без изменений чувствительности миофибриллярного Ca ++.По крайней мере, часть действия кетамина вызвана ингибированием транссарколеммального притока Ca ++.

Отрицательный инотропный эффект перегрузки кальцием в сердечных волокнах Пуркинье

https://doi.org/10.1016/S0022-2828(84)80715-4Get rights and content

Изучена роль кальция в увеличении или уменьшении силы сокращения в сердечных волокнах Пуркинье собак перфузируется in vitro в условиях, которые, как известно, изменяют клеточный кальций.Были получены следующие результаты: (1) увеличение кальциевой нагрузки путем перфузии раствора с низким содержанием натрия увеличивает сократительную силу в присутствии низкой концентрации строфантидина и снижает ее в присутствии высокого строфантидина; (2) уменьшение кальциевой нагрузки за счет уменьшения внеклеточного кальция приводит к противоположным эффектам; (3) положительный инотропный эффект низкого [Na] ₀ становится отрицательным в присутствии высокого [Ca] ₀ ; (4) высокий K снижает сократительную силу и устраняет отрицательный инотропный эффект низкого Na в присутствии высокого строфантидина; (5) раствор с низким содержанием Na-Ca первоначально увеличивает сократительную силу: высокий уровень строфантидина отменяет эффект при нормальном K и усиливает при высоком K, поскольку, очевидно, перегрузка кальцием облегчается высоким K; (6) раствор с низким содержанием Na-Ca медленно устраняет перегрузку кальцием, вызванную высоким содержанием строфантидина; (7) раствор с низким содержанием [Na] ₀ не снижает силу в присутствии высокого строфантидина, если уровень внеклеточного кальция также низкий; (8) увеличение силы отскока смещается в сторону более низких концентраций кальция после воздействия раствора с низким содержанием натрия со строфантидином или без него, поскольку перегрузка кальцием становится больше.Сделан вывод, что в волокнах Пуркинье перегрузка кальцием, вызванная различными способами, приводит к снижению сократительной силы, и что снижение силы можно обратить вспять, уменьшив клеточный кальций во время или после перегрузки кальцием.

Ключевые слова

Перегрузка кальцием

Сила сокращения

Волокна Пуркинье

Низкое содержание натрия

Сердечные стероиды

Высокий уровень калия

Взаимосвязь между кальцием и силой

Рекомендуемые статьи Опубликовано Elsevier Ltd.

Рекомендуемые статьи

Ссылки на статьи

Отрицательный инотропный эффект антиаритмических препаратов I класса: Сравнение флекаинида с дизопирамидом и хинидином * | European Heart Journal

Важным побочным эффектом антиаритмических препаратов является их отрицательное инотропное действие. Чтобы исследовать это после i.v. Мы сравнили новый антиаритмический препарат класса I флекаинид (2 мг, 4 мг и 8 мг кг ^-1 ) с дизопирамидом (1 мг, 4 мг и 8 мг кг ^-1 ), хинидином (5 мг и 10 мг. кг ^-1 ) и физиологический раствор (контроли).Изоволюмические измерения функции желудочков путем короткого пережатия аорты были выполнены у 82 крыс с открытой грудью, а пиковое изоволюмическое давление в левом желудочке (LVSP) и пиковое изоволюмическое dp / dt max были определены через 5 и 15 минут после внутривенной инъекции лекарственного средства. Все препараты дозозависимо снижали изоволюмические показатели функции миокарда. Флекаинид уменьшал пик изоволюмического LVSP и dp / dt max только после 8 мг кг ^-1 (до 85 ± 3% и 45 ± 5%, соответственно, означает ± SE, P <0,01), 2 мг кг ^-1 и 4 мг / кг ^-1 не оказали значительного эффекта.Дизопирамид повлиял на функцию миокарда уже при 4 мг кг ^-1 (пик LVSP 88 ± 4%, P <0,05, пик dp / dt max 64 ± 7%, P <0,01, означает ± SE), 8 мг кг ^-1 имел еще более выраженный депрессивный эффект (пик LVSP 81 ± 4%, пик dp / dt max 50 ± 8%, означает ± SE, P <0,01). 5 мг кг ^-1 и 10 мг кг ^-1 хинидин снижал как пик LVSP, так и пик dp / dt max (91 ± 3% и 92 ± 1%, соответственно, и 80 ± 5% и 74 ± 6% означает ± SE, P <0,05). Таким образом, дизопирамид обладал наиболее выраженным отрицательным инотропным потенциалом среди исследованных антиаритмических препаратов I класса.Отрицательные инотропные эффекты флекаинида были менее выраженными, но высокие дозы флекаинида также вызывали снижение работы миокарда. Когда i.v. необходимо введение антиаритмических препаратов I класса, следует учитывать разную степень отрицательного инотропного побочного действия, особенно у пациентов со сниженной функцией левого желудочка.

Этот контент доступен только в формате PDF.

In vitro отрицательный инотропный эффект низких концентраций бупивакаина связан со сниженной чувствительностью к Ca2 +, но не с обработкой Ca2 + или передачей сигналов β-адренорецепторов | Анестезиология

Желудочковые миоциты выделяли из сердец морских свинок, как описано ранее. ¹⁴ Вкратце, ткань разрезали на мелкие кусочки и переносили в раствор Тирода, содержащий 0,54 мг / мл коллагеназы типа I (Уортингтон, США) и 4,6 мг / мл протеазы типа XXIV (Sigma-Aldrich) для переваривания, и осторожно перемешивали в течение 45 минут. мин при легком возмущении. Миоциты хранили в растворе для хранения, содержащем 20 мМ KCl, 10 мМ KH ₂ PO ₄ , 10 мМ глюкозы, 70 мМ K-глутамат, 10 мМ β-гидроксибутират, 10 мМ таурин, 10 мМ EGTA и 1 мМ. альбумин, pH 7,4, при 37 ° C до конечного использования.Использовались только поперечно-полосатые палочковидные миоциты. Клетки изучали в небольшой камере, непрерывно перфузируемой со скоростью 1,6 мл / мин при температуре 37 ° C. Система быстрой смены раствора позволяла наносить препараты в непосредственной близости от клеток (Cell Micro Controls, США; ALA Scientific Instruments, США). Токи были измерены во всей конфигурации ячейки с помощью метода фиксации напряжения с одним электродом, как описано в другом месте ¹³ , с использованием усилителя с фиксацией напряжения EPC-7 (List Electronics, Германия) и программного обеспечения ISO 2 (MFK, Германия) для сбора данных и анализ.Пипетки из боросиликатного стекла имели сопротивление наконечника от 2 до 4 МОм. Емкость мембраны измеряли с помощью небольшого деполяризующего пилообразного импульса от 0 до –2 мВ (длительность 5 мс). Мы оставляли 5 минут после установления конфигурации всей ячейки для уравновешивания перед началом записи. Ток Ca ²⁺ L-типа был активирован тестовым импульсом длительностью 200 мс до +10 мВ от удерживающего потенциала –80 мВ каждые 2 с. Амплитуда тока определялась как разность между пиковым входящим током и током в конце этапа деполяризации; Загрязняющие калиевые токи блокировались заменой калия цезием.Состав суперфузионного раствора: 120 мМ тетраэтиламмонийхлорид, 10 мМ CsCl, 10 мМ HEPES, 2 мМ CaCl ₂ 2, 1 мМ MgCl ₂ и 20 мМ глюкоза, pH 7,4 (доведен гидроксидом цезия). Раствор для пипетки (pH 7,2) включал 90 мМ метансульфоната цезия, 20 мМ CsCl, 10 мМ HEPES, 4 мМ Mg-ATP, 0,4 мМ Tris-GTP, 10 мМ EGTA и 3 мМ CaCl ₂ с расчетным свободным Ca ²⁺ с концентрацией ~ 60 нМ (компьютерная программа EQCAL, Biosoft, Великобритания).

Отрицательное инотропное действие нифедипина на сердце незрелого кролика связано с сокращением потенциала действия

Животные.

Исследование проводилось в соответствии с Руководством по уходу и использованию лабораторных животных, опубликованным Национальными институтами здравоохранения (публикация № 85-23, пересмотренная в 1996 г.). Исследование было одобрено Комитетом по уходу и использованию животных Медицинской школы Нью-Йоркского университета.

Изоляция клеток.

Желудочковые миоциты выделяли из сердец новорожденных (в возрасте 1–5 дней, любого пола) и взрослых (самцы в возрасте 3–4 месяцев) новозеландских белых кроликов путем ферментативной диссоциации. После передозировки пентобарбитала (60 мг / кг) и инъекции гепарина (500 МЕ / кг) (внутрибрюшинно у новорожденных и внутривенно у взрослых) сердце быстро иссекали, помещали на аппарат Лангендорфа и перфузировали сначала оксигенированным буферным раствором Тирода, а затем — номинально Ca ²⁺ -свободный буферный раствор Тирода.Коллагеназу (Worthington, тип II) и протеазу (Sigma Chemical Co., тип XIV), растворенные в не содержащем Ca ²⁺ Tyrode’s, затем перфузировали с концентрацией, соответствующей возрасту, в течение 15 минут у взрослых и 5 минут у новорожденных. Концентрации фермента для взрослых составляли коллагеназа 420 Ед / мл и протеаза 0,44 Ед / мл, а для новорожденных — коллагеназа 42 Ед / мл и протеаза 0,04 Ед / мл.

После обработки ферментом сердце перфузировали в течение дополнительных 5 минут раствором Тирода, не содержащего Ca ²⁺ .Левый желудочек был удален и разрезан на мелкие кусочки. Фрагменты ткани помещали в раствор для хранения клеток (см. «Растворы»), где их осторожно встряхивали для диспергирования отдельных желудочковых клеток, которые хранили при комнатной температуре до использования. Все эксперименты проводились в пределах 10 ч после выделения клеток. Эксперименты проводились при 35 ° C.

Решения.

Раствор Тирода состоял из (в мМ) 137 NaCl, 5,4 KCl, 10 HEPES, 1 MgCl ₂ , 0,33 NaH ₂ PO ₄ H ₂ O, 1.8 CaCl ₂ и 10 глюкозы (pH титрован до 7,4 с помощью NaOH). Не содержащий Ca ²⁺ буферный раствор Тирода имеет тот же состав, что и буферный раствор Тирода, но без добавления кальция. Хранилище клеток (раствор KB, в мМ) составляло 20 таурина, 50 ° C ₅ H ₉ NO ₄ , 10 HEPES, 0,5 EGTA кислоты, 3 MgSO ₄ , 30 KH ₂ PO ₄ , 30 KCl и 78 КОН (pH титровали до 7,2 КОН). Раствор ванны, используемый для измерения I _Ca , содержал (в мМ) 140 TEA, 50 нифлумовой кислоты, 6 CsCl, 5 HEPES, 2 CaCl ₂ , 1 MgCl ₂ и 10 глюкозы (pH доведен до 7.4 с TEA-OH).

Пипетка для исследования токовых клещей (в мМ): 110 K ⁺ -аспартат, 20 KCl, 10 HEPES, 5 АТФ натрия, 1 MgCl ₂ и 1 CaCl ₂ [pH доведен до 7,2 с помощью КОН и недавно добавляли амфотерицин (120 мкг / мл) перед экспериментом]. Раствор пипетки для исследований с фиксацией напряжения (в мМ): 130 K ⁺ -глутамат, 9 KCl, 10 NaCl, 1 MgCl ₂ , 5 Mg-ATP и 10 HEPES (80 мкМ Indo-1 K ⁺ . соль добавляли, pH доводили до 7.2 с КОН). Пипеточный раствор для записи I _Ca (в мМ) содержал 125 CsCl, 20 HEPES, 10 Mg-ATP, 5 BAPTA (соль тетрацезия) и 0,3 GTP (соль трис), забуференный до 7,2 CsOH.

Нифедипин (Sigma Chemical Co., Сент-Луис, Миссури) готовили в виде 10-мМ исходного раствора, растворенного в ДМСО, и разбавляли в растворе бани для эксперимента. Конечная концентрация ДМСО составляла 0,1%.

Эксперименты с токовыми клещами.

Эксперименты с токовым зажимом проводили в конфигурации перфорированного пластыря на целые клетки с использованием усилителя патч-зажим Axopatch 200A (Axon Instruments, Foster City, CA).Изолированные миоциты загружали 10 мкМ красителя ацетоксиметилового эфира Indo-1 в течение 10 мин, а затем промывали в течение 20–30 мин в растворе KB перед исследованием. Пипетки извлекались из боросиликатного стекла с сопротивлением 1,6–2,2 МОм при заполнении раствором пипетки. В нормальном растворе Тирода устанавливалась герметичность с последующей перфорацией мембраны амфотерицином. Клетки стимулировали полем при 0,5 Гц при 1,5-кратном пороговом напряжении с длительностью импульса 1,8 мс. После обнуления фоновой флуоресценции, переходные процессы внутриклеточного кальция и конфигурация АР регистрировались на исходном уровне и после добавления нифедипина.Все записи были сделаны после достижения стационарных условий. Продолжительность AP (APD) регистрировалась при 0 мВ (APD 0), а также как время от начала до 90% реполяризации (APD ₉₀ ).

Эксперименты с фиксатором напряжения.

Эксперименты с фиксацией напряжения были выполнены в конфигурации заплатки с разрывом целой клетки с той же системой усилителя. Миоциты загружали через патч-пипетку (80 мкМ пентакалиевой соли Indo-1) с пипеточным раствором. После разрыва мембраны путем кратковременного отсасывания из пипетки клетки поддерживали при -80 мВ.Клетки фиксировали с использованием постоянной формы волны AP (APD ₉₀ = 170 мс), формы волны, которая немного длиннее, чем нормальная форма волны новорожденного, но немного короче, чем у взрослого. После обнуления фоновой флуоресценции измеряли сигналы транзиторной флуоресценции внутриклеточного кальция на исходном уровне и после добавления нифедипина. Сигналы флуоресценции не калибровались по уровням внутриклеточного кальция.

В отдельных экспериментах I _Ca регистрировали в миоцитах желудочков новорожденных для подтверждения индуцированной нифедипином блокады кальциевого тока L-типа.Миоциты желудочков новорожденных (1–5 дней) кролика зажимали в цельноклеточном режиме. Пипетки с сопротивлением от 3 до 5 МОм извлекали из капилляров из боросиликатного стекла диаметром 1,5 мм (1,12 мм) (World Precision Instruments, Сарасота, Флорида) на универсальном съемнике DMZ и затем полировали огнем. Запечатывание и разрыв клеток были достигнуты в растворе Тироде, миоциты были зафиксированы до -80 мВ и впоследствии перелиты с модифицированным раствором ванны. После 5 мин диализа измеряли емкость клетки, сопротивление доступу и сопротивление герметизации мембраны, используя ступенчатый импульс 5 мВ при удерживающем потенциале -80 мВ.Средняя емкость ячейки составила 18,0 ± 2,0 пФ ( n = 8). Сопротивление доступа от 2 до 10 МОм считалось адекватным. Таким образом были компенсированы емкость ячейки и последовательное сопротивление (последнее не менее 70%). Кальциевые токи L-типа измеряли с помощью предымпульса от -80 до -50 мВ в течение 200 мс, чтобы отключить любые кальциевые токи T-типа и натриевые токи. Последовательность ступенчатых импульсов от -50 до 50 мВ (с шагом 10 мВ при 0,1 Гц) использовалась для построения графика вольт-амперной характеристики (IV), тогда как одиночный импульс от -50 до -10 мВ (0.05 Гц) был использован для изучения зависящего от времени действия нифедипина на I _Ca . Для графика IV перед началом регистрации наносили 10 мкМ нифедипина на 2 мин в модифицированном растворе ванны.

Сбор и анализ данных.

Во всех экспериментах ток и напряжение измеряли с помощью усилителя патч-зажим (Axoclamp 200B; Axon Instruments). Потенциал смещения корректировали путем обнуления потенциала перед касанием поверхности ячейки наконечником пипетки.В соответствующих условиях раствора расчетный потенциал соединения жидкости составлял 16,0 мВ (положительный результат пипетки) при фиксации напряжения с помощью AP или 6,8 мВ (положительный сигнал пипетки) при измерении I _Ca . Токи подвергались фильтрации нижних частот с частотой 1 кГц и записывались на жесткий диск с частотой 10 кГц (pClamp v.8.2; Axon Instruments). Температуру растворов ванн контролировали с помощью многолинейного нагревателя раствора (модель TC324B; Warner Instruments, Хамден, Коннектикут). Измерения флуоресценции получали с использованием флуоресцентной системы Labmaster (Photon Technology International, Лоуренсвилль, Нью-Джерси).Сигналы фильтровались и записывались на жесткий диск компьютера после оцифровки с частотой 100 Гц (программное обеспечение Felix, Photon Technology International). Программное обеспечение pClamp8 использовалось для управления протоколами напряжения и записи форм сигналов AP.

Данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего. Статистическая значимость определялась тестом t для парных данных. Достоверным считали p <0,05.

Непрямые отрицательные инотропные эффекты агониста P1-рецепторов, L-фенилизопропиладенозина, в сердечных препаратах, изолированных от морских свинок: сравнение с кромакалимом

Abstract

Возможные механизмы косвенных отрицательных инотропных ответов на P ₁ — Агонист рецептора, L-фенилизопропиладенозин (L-PIA), оценивали в электрическом кардиостимуляторе (2 Гц, ширина импульса 5 мс, напряжение на 50% выше порогового значения) в левом предсердии и папиллярных мышцах морских свинок.Ответы сравнивали в наивных тканях (прямые эффекты) или после предварительной стимуляции субмаксимальными концентрациями либо цАМФ-зависимых положительных инотропов (изопреналин или форскоин), либо цАМФ-независимого инотропа Bay K 8644. Кривые кумулятивной концентрации — ответа были получены в наивных или предварительно стимулированных препараты для L-PIA или активатор калиевых каналов кромакалим для сравнения. L-PIA и кромакалим проявляли отрицательную инотропию в наивных тканях предсердий, тогда как только кромакалим был активен в наивных папиллярных мышцах.В предсердиях, предварительно стимулированных изопреналином (31 нМ) или форсколином (1,4 мкМ), отрицательная инотропия L-PIA была усилена по сравнению с наивными тканями. Напротив, предварительная стимуляция Bay K 8644 (1 мкМ) вызвала значительный функциональный антагонизм ответа на L-PIA. В случае кромакалима предварительная стимуляция изопреналином оказывала функциональный антагонистический эффект. В сосочковых мышцах косвенный отрицательный инотропный эффект L-PIA наблюдался только в тканях, предварительно стимулированных цАМФ-зависимыми инотропами изопреналином (31 нМ) или форсколином (2.4 мкМ), а не в наивных тканях или тканях, предварительно стимулированных Bay K 8644 (333 нМ). Как и в случае с предсердиями, предварительная стимуляция изопреналином оказывала функциональный антагонистический эффект на реакцию на кромакалим. Эти результаты предполагают, что агонист рецептора P ₁ , L-PIA, оказывает свое косвенное отрицательное инотропное действие в левом предсердии посредством двух механизмов. Один механизм является общим для прямого ингибирования наивных тканей, а дополнительный компонент наблюдается после предварительной стимуляции цАМФ-зависимыми положительными инотропами.Если предварительная стимуляция не зависит от цАМФ, этот компонент отсутствует и наблюдается функциональный антагонизм. Точно так же отрицательный инотропный эффект активатора калиевых каналов кромакалима не зависит от цАМФ и функционально антагонистичен изопреналином как в предсердиях, так и в сосочковых мышцах. Ключевые слова : L-фенилизопропиладенозин, предсердия, сосочковые мышцы, морская свинка, кромакалим, изопреналин, форсколин, предварительная стимуляция Bay K 8644.

Резюме

На экзамене mécanismes возможные реакции инотропных отрицательных инотропов, неадекватно влияющих на рецептор P ₁ , L-фенилизопропиладенозин (L-PIA), предотвращает раздражение двух папиллярных мышц импульс 5 мс, напряжение 50% по глубине) коба.По сравнению с ответами на наивную ткань или после предварительной стимуляции с субмаксимальной позитивной концентрацией AMPc-зависимых (изопреналина или форсколина) или инотропных AMPc-независимых курортов Bay K 8644. Кумулятивные доза-реакция для L-PIA или l’activateur de canaux калия, кромакалима, для предварительных или наивных препаратов. La L-PIA et le cromakalim ont eu un effet inotrope négatif dans les fabricus auriculaires naïfs, alors que seul le cromakalim a été actif dans les musus papillaires naïfs.L’effet inotrope négatif de la L-PIA a eté accru dans les oreillettes prestimulées avec l’isoprénaline (31 нМ) или форсколин (1,4 мкМ) для сравнения с наивными тканями. Сопротивление, предварительная стимуляция с использованием Bay K 8644 (1 мкМ) — это упражнение для функции антагонизма, значимой для реакции на L-PIA. Dans le cas du cromakaiim, предварительная стимуляция с использованием изопреналина является упражнением и противодействующим эффектом. В сосочках мышц, не действующий антагонист инотропа, отрицательный для L-PIA, не обнаруженный в результате наблюдения за тканевыми препаратами, зависимыми от инотропов, AMPc-зависимые, изопреналин (31 нМ) и форсколин (2,4 мкМ) и т. Д. наивные ткани или престимулы тканей с использованием Bay K 8644 (333 нМ).Comme pour les creillettes, la prestimulation avec l’isoprénaline, aercise un effet antagoniste fonctionnel sur la réponse au cromakalim. Эти результаты предполагают, что действующий субъект рецепторов P ₁ , L-PIA проявляет отрицательные эффекты, действующие в результате отрицательных воздействий на животных, через два метода. Un mécanisme est commun à l’inhibition direct des fabrics naïfs, et une composante sajoute après une prestimulation avec les inotropes positifs AMPc-dependants. Cette composante est absente lorsque la prestimulation is indépendante de l’AMPc и следует наблюдать за всеми функциями антагонизма.Похоже, действует отрицательный инотропный активатор калия, хромакалим, является независимым от АМПС и функциональным антагонистическим элементом в мышцах и сосочках мышц. Mots clés : L-phénylisopropyladénosine, oreillettes, мускульные сосочки, cobaye, cromakalim, изопреналин, форсколин, предварительная стимуляция avec Bay K 8644. [Traduit par la rédaction] и клиническая практика

Острая сердечная недостаточность (ОСН) определяется как внезапное проявление или внезапное обострение признаков и симптомов сердечной недостаточности, часто требующее госпитализации.1 Это опасное для жизни состояние с внутрибольничной летальностью от 22% до 37% в тяжелых случаях кардиогенного шока. 2–4 Инотропы использовались для лечения пациентов с ОСН в течение десятилетий, особенно для пациентов с систолическим давлением. дисфункция — сердечная недостаточность с пониженной фракцией выброса — из-за их усиливающего действия на сердечную сократимость.3 Они также обладают хронотропными и периферическими сосудистыми эффектами, которые сопровождают их положительный инотропный эффект. Чаще всего они используются в больницах для пациентов с гипоперфузией периферических органов и сильно сниженным сердечным выбросом.5 Однако использование инотропов имеет некоторые побочные эффекты, включая аритмогенез и ишемию миокарда, что оказывает неблагоприятное влияние на долгосрочную выживаемость. В результате их использование не рекомендуется в качестве рутинной практики для всех пациентов с сердечной недостаточностью.1 Однако они остаются полезными в качестве краткосрочных схем для пациентов с ОСН, имеющими признаки гипоперфузии и нарушения сердечной сократимости. Тщательный выбор наиболее подходящего инотропа для каждого отдельного пациента имеет первостепенное значение (таблица 1).

Традиционные инотропы

Доступные в настоящее время инотропные агенты для лечения пациентов с ОСН можно разделить на три категории в зависимости от их механизма действия: дофамин, добутамин, норадреналин и адреналин, которые действуют как бета-агонисты; милринон, ингибитор фосфодиэстеразы (PDE) типа 3; и левосимендан, сенсибилизатор кальция (таблица 2) 6,7

Бета-агонисты

Дофамин

Дофамин — эндогенный катехоламин, который оказывает свое дозозависимое действие на сердечно-сосудистую систему посредством взаимодействия с четырьмя различными рецепторами: дофаминергическими рецепторами 1 и 2 типа и адренергическими альфа-1 и бета-1.При использовании в более низких дозах, до 2,5 мкг / кг / мин, его первичным чистым эффектом является расширение кровеносных сосудов, коронарных артерий и почек. Хотя теоретически этот эффект кажется благоприятным для функции почек у пациентов с ОСН, поскольку он увеличивает почечную перфузию, нет никаких доказательств того, что это приводит к значительной клинической пользе.

В группе пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии с надвигающейся почечной недостаточностью, введение низких доз дофамина внутривенно не показало каких-либо преимуществ с точки зрения снижения пиковых уровней креатинина или предотвращения ухудшения функции почек по сравнению с плацебо.8 Кроме того, в исследовании допамина при острой декомпенсированной сердечной недостаточности II (DAD-HF), опубликованном в 2014 году, добавление низких доз допамина к низким дозам фуросемида не было связано с улучшением симптомов, повторной госпитализацией, смертностью или функцией почек у пациентов. с острой декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью.9 Кроме того, в исследовании «Оценка стратегий почечной оптимизации — острая сердечная недостаточность» (ROSE-AHF) добавление низких доз допамина или низких доз несиритида к стандартному режиму диуретиков для пациентов с ОСН и почечной дисфункцией не помогло. привести либо к снятию застойных явлений, либо к восстановлению функции почек.10

При введении в промежуточных дозах 3–5 мкг / кг / мин дофамин проявляет значительные хронотропные и инотропные эффекты, главным образом за счет стимуляции рецепторов бета-1 сарколеммы в кардиомиоцитах, но он также увеличивает давление клина легочных капилляров (PCWP). При использовании в более высоких дозах, превышающих 5 мкг / кг / мин, его чистым эффектом является сильное сужение сосудов, чему способствует, главным образом, его влияние на альфа-1-адренорецепторы сосудистой сети.Это приводит к значительно повышенной постнагрузке, что может оказаться пагубным для пациентов с ОСН и систолической дисфункцией. Наиболее заметные побочные эффекты дофамина включают гипертензию и тахиаритмии, которые чаще встречаются при дозах> 10 мкг / кг / мин5.

Добутамин

Добутамин, синтетический катехоламин, усиливает сократительную способность сердца за счет своего стимулирующего действия на бета-1 рецепторы миокарда. Он также влияет на периферическую сосудистую сеть из-за его комбинированного действия на сосудистые рецепторы альфа-1 и бета-2 рецепторы.В клинической практике низкие дозы добутамина (<5 мкг / кг / мин) для пациентов с ОСН приводят к увеличению сердечного выброса за счет усиления инотропии, одновременно снижая постнагрузку, оказывая сосудорасширяющее действие на сосудистую сеть периферических артерий, что приводит к улучшению симптомов. . Однако несколько исследований связали его использование с увеличением уровня смертности. Один метаанализ показал, что добутамин был связан с более высоким риском госпитальной смертности и повторной госпитализации в будущем по сравнению с сосудорасширяющим средством несиритидом.11

Из-за того, что добутамин может вызывать долгосрочные осложнения, он также используется в основном в больницах для кратковременного улучшения симптомов. Примечательно, что в дозах, превышающих 5 мкг / кг / мин, действие на периферические сосуды смещается в сторону сужения сосудов, поскольку эффект агониста альфа-1 становится значительно более сильным. Скорость инфузии добутамина колеблется от 1-2 мкг / кг / мин до 40 мкг / кг / мин. При назначении добутамина следует учитывать, что действие добутамина может притупляться у пациентов, находящихся на терапии хронической бета-блокадой, по крайней мере, в обычных дозах.Еще одним важным ограничением добутамина является то, что толерантность может развиться даже после коротких периодов приема.12 Что касается побочных эффектов, добутамин, который, как было доказано, является аритмогенным в большинстве схем дозирования, он также был связан с редким возникновением эозинофильного миокардита. –15

Норэпинефрин

Норэпинефрин — это эндогенная молекула, наиболее активно действующая на сосудистые альфа-1-адренорецепторы, вызывая сужение сосудов и повышая систолическое и диастолическое артериальное давление.Он также действует на сердечные рецепторы бета-1, тем самым оказывая хронотропные и инотропные эффекты. Основываясь на этих свойствах, норэпинефрин в основном используется у пациентов с ОСН, у которых наблюдается кардиогенный шок, всегда в дополнение к другому более сильному инотропному агенту. Норэпинефрин также используется в сочетании с инодилататорами для предотвращения развития гипотензии.1

Норэпинефрин широко используется для лечения других этиологий, включая септический шок. В исследовании «Сравнение допамина и норэпинефрина в лечении шока» (SOAP II) норэпинефрин сравнивался с дофамином в качестве препаратов первой линии для 1679 пациентов с шоком.Несмотря на то, что не было обнаружено статистически значимой разницы между двумя группами с точки зрения смертности, дофамин был связан с повышенным риском нежелательных явлений, включая аритмию, по сравнению с норадреналином. Примечательно, что анализ подгрупп из того же исследования, включающий только пациентов с кардиогенным шоком, показал, что норэпинефрин превосходит дофамин с точки зрения снижения смертности.16

В клинической практике норэпинефрин обычно вводят со скоростью 0,01–0.03 мкг / кг / мин, но может достигать 1 мкг / кг / мин, пока не будет достигнуто целевое артериальное давление. Побочные эффекты норадреналина включают тахикардию, которая может значительно увеличить потребность миокарда в кислороде, что может иметь пагубные последствия, особенно в случаях активной ишемии миокарда. Кроме того, было документально подтверждено, что норадреналин оказывает прямое токсическое действие на сердечные клетки, в первую очередь из-за апоптоза клеток, вызванного бета-адренергической стимуляцией. 17 Сообщалось также о гипертонии и тахиаритмиях при использовании норадреналина.

Адреналин

Адреналин, также эндогенный катехоламин, проявляет дозозависимые эффекты. При введении в более низких дозах, до 0,01 мкг / кг / мин, он в первую очередь действует на бета-2 периферические адренорецепторы, вызывая расширение сосудов. Однако при увеличении скорости введения> 0,2 мкг / кг / мин его действие на рецепторы бета-1 и альфа-1 преобладает, что приводит к общей положительной инотропии и сужению сосудов. Это сужение сосудов включает не только периферическую сосудистую сеть, но также легочную артериальную и венозную циркуляцию.

Несмотря на свои инотропные, хронотропные и сосудосуживающие свойства, адреналин в повседневной клинической практике ограничен случаями остановки сердца. Это связано с результатами пилотного исследования Levy et al. в 2011 году, в котором адреналин сравнивался с режимом, включающим норэпинефрин и добутамин, у пациентов с кардиогенным шоком.18 Стратегии лечения продемонстрировали сопоставимые результаты с точки зрения гемодинамики; тем не менее, в группе адреналина наблюдалось значительно повышенное количество лактоацидоза, тахикардии, аритмии и гипоперфузии слизистой оболочки желудка, что делало его менее безопасным для использования у таких пациентов.18

Для дальнейшего подтверждения этих результатов в исследовании Cardiogenic Shock (CardShock) были изучены тенденции и результаты, касающиеся распространенных вазопрессоров и инотропов. Было обнаружено, что применение адреналина у пациентов с кардиогенным шоком было независимо связано с увеличением 90-дневной смертности и снижением функции почек и сердца.19

Кроме того, Леопольд и др. В метаанализе на уровне индивидуальных данных связали использование адреналина в лечении пациентов с кардиогенным шоком с трехкратным увеличением смертности по сравнению с альтернативными схемами приема лекарств (OR 3.3; 95% ДИ [2,8–3,9]) .20 Адреналин чаще всего вводят со скоростью инфузии от 0,01–0,03 мкг / кг / мин до 0,50 мкг / кг / мин в рефрактерных случаях. Заметные побочные эффекты адреналина включают ишемию миокарда, аритмии, гипертензию, застойные явления в легких и внутричерепное кровотечение.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 3 типа

Милринон

Милринон, ингибитор ФДЭ3, является широко используемым инотропным средством у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или кардиогенным шоком.7 Он ингибирует PDE3, который физиологически разрушает внутриклеточный циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Благодаря этому ингибированию цАМФ накапливается в клетке, вызывая активацию протеинкиназы А. Это способствует проникновению большего количества ионов кальция в миокардиальную клетку, тем самым усиливая перекрестное связывание актин-миозин, что приводит к увеличению сердечной сократимости. Этот механизм не зависит от бета-адренергического пути. В результате использование ингибиторов ФДЭ3, в частности милринона, подходит для пациентов с хронической сердечной недостаточностью в условиях бета-блокады, у которых наблюдается ОСН или кардиогенный шок по сравнению с другими инотропами.21

Другой особенностью механизма действия милринона является то, что одни и те же внутриклеточные процессы активируются в гладкомышечных клетках периферической и легочной сосудистой сети, что приводит к чистому сосудорасширяющему эффекту в дополнение к его положительному инотропному эффекту22. Эта комбинация действий классифицирует милринон. как инодилататор.

Были исследованы краткосрочные и долгосрочные эффекты милринона. Результаты проспективного исследования внутривенного введения милринона для лечения обострений хронической сердечной недостаточности (OPTIME-CHF) оценивали добавление милринона внутривенно в дополнение к стандартному лечению пациентов с ОСН.Не было обнаружено статистически значимой пользы от использования милринона с точки зрения смертности или госпитализаций, тогда как милринон был связан с повышенным риском длительных эпизодов гипотонии и аритмий. ишемическая этиология.24 Кроме того, данные Национального реестра острой декомпенсированной сердечной недостаточности (ADHERE) указывают на увеличение смертности для добутамина и милринона по сравнению с внутривенным введением нитроглицерина или несиритида.25

Исследование Prospective Randomized Milrinone Survival Evaluation (PROMISE) пришло к выводу, что применение милринона у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью, несмотря на оптимальную медикаментозную терапию, было связано с повышенной смертностью и частотой повторной госпитализации по сравнению с плацебо.26 В клинической практике милринон используется у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. ОСН, поддерживающие адекватное систолическое артериальное давление (> 85 мм рт. Ст.). Пациентам с низким систолическим артериальным давлением (85–100 мм рт. Ст.) Милринон рекомендуется использовать в сочетании с сосудосуживающим средством, таким как норадреналин, для противодействия его сосудорасширяющему эффекту.Кроме того, милринон предпочтительнее у пациентов, которые хронически получают бета-адреноблокаторы из-за его бета-адренергического пути, который является независимым механизмом действия.21 Из-за его относительно длительного периода полувыведения и почечного клиренса милринон следует использовать с осторожностью при лечении пациентов. пациенты с нарушением функции почек. Гипотония и тахиаритмии также являются задокументированными побочными эффектами милринона.23

Сенсибилизаторы кальция

Левосимендан

Левосимендан оказывает свое действие, воздействуя на тропонин С, делая кардиомиоциты более чувствительными к уже существующим уровням внутриклеточного кальция, тем самым повышая его сократимость.Поскольку его эффекты не являются результатом притока кальция в миоцит, его аритмогенный потенциал значительно ограничен. В дополнение к своему положительному инотропному эффекту левосимендан приводит к периферической вазодилатации за счет открытия АТФ-чувствительных калиевых каналов на гладкомышечных клетках сосудистой сети.27,28 Сообщалось также, что левосимендан обладает некоторыми свойствами ингибитора PDE3, а также является инодилататором.

Первоначальные исследования левосимендана показали многообещающие результаты, несмотря на их ограниченный размер.Исследование эффективности и безопасности левосимендана внутривенно по сравнению с добутамином при тяжелой сердечной недостаточности с низким выбросом (LIDO) показало, что левосимендан превосходит добутамин с точки зрения гемодинамического профиля и смертности. Левосимендан у пациентов с недостаточностью левого желудочка в результате исследования острого инфаркта миокарда (RUSSLAN), левосимендан был связан со значительным снижением показателей смертности и ухудшением сердечной недостаточности.30

Однако два последующих более крупных исследования не показали положительных результатов при использовании левосимендана. Показатель 180-дневной смертности в исследовании левосимендана по сравнению с добутамином у пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью (SURVIVE) был сопоставим в обеих группах и в исследовании рандомизированной многоцентровой оценки эффективности левосимендана внутривенно (REVIVE-II), несмотря на документально подтвержденное улучшение показателей сердечной недостаточности. Симптомы левосимендана не показали эффективности в плане снижения смертности и привели к увеличению числа случаев аритмий и гипотонии.31,32

В результате использование левосимендана остается предметом споров, и он одобрен для использования только в Европе. Текущие рекомендации Европейского общества кардиологов предусматривают его использование у пациентов с ОСН с гипоперфузией, которая может быть связана с терапией бета-блокадой.1 Левосимендан обычно вводят со скоростью 0,05–0,20 мкг / кг / мин. Побочные эффекты включают гипотензию, ФП, гипокалиемию, головную боль и аритмию.

Новые инотропные агенты

Omecamtiv Mecarbil

Омекамтив мекарбил (ОМ) — первый и наиболее изученный агент нового класса инотропов, называемых активаторами сердечного миозина.33 Он проявляет свой эффект, связываясь с аллостерическим сайтом на самом миозине. Это приводит к стабилизации плеча миозина, делая его активированным. Этот эффект при умножении на многочисленные внутриклеточные молекулы миозина до начала сокращения приводит к увеличению числа примированных молекул миозина и, следовательно, к увеличению числа миозиновых головок, доступных для кросс-мостика с актином, создавая повышенную сократительную силу.

Важно отметить, что механизм действия ОМ не зависит от кальция и цАМФ, которые вносят вклад в аритмогенез и ишемию миокарда, что подтверждено документально для традиционных инотропов, действующих через эти медиаторы.Кроме того, поскольку ОМ действует независимо от адренергического пути, его можно использовать в качестве альтернативы милринону и левосимендану у пациентов с сердечной недостаточностью, принимающих бета-адреноблокаторы.35,36

Гемодинамические эффекты ОМ были проверены в предыдущих исследованиях. В частности, по сравнению с плацебо, ОМ увеличивал ударный объем и фракцию выброса у пациентов с ОСН.37,38 Первоначально эти положительные результаты не были преобразованы в клинически значимые результаты, поскольку в исследовании фазы II пациенты, получавшие препарат, не сообщали об улучшении состояния. одышка.39 Следует также отметить, что было обнаружено повышение уровня тропонина у пациентов, получавших чрезмерные дозы ОМ. Было высказано предположение, что это является результатом снижения коронарного наполнения во время диастолы из-за продолжительной желудочковой систолической фазы. 39,40 Однако при регулярном терапевтически значимом воздействии не было выявлено никакой связи между увеличением тропонина и временем систолического выброса. Механизм увеличения тропонина при терапевтически значимых воздействиях в настоящее время неизвестен.

SERCA2a Модуляция

Са2 + -АТФаза саркоплазматического ретикулума (SERCA) и ее изоформа 2a представляет собой сарколеммальный мембранно-связанный фермент, который регулирует приток свободного кальция обратно в саркоплазматический ретикулум в постсистолический период. SERCA2a посредством этого механизма влияет на механику как диастолы, так и систолы, и давно известно, что его экспрессия снижается у пациентов с сердечной недостаточностью, что приводит к систолическому ухудшению.41,42 Следовательно, можно предположить, что нацеливание на функцию и / или экспрессию этот фермент может быть полезен для пациентов с сердечной недостаточностью.

Генная терапия SERCA2a

Модуляция

SERCA2a у пациентов с сердечной недостаточностью может быть достигнута с помощью генной терапии. Первоначальный подход включал внутрикоронарное введение аденоассоциированного вируса типа 1, кодирующего кальциевую АТФазу саркоплазматического ретикулума (AAV1 / SERCA2a). Первоначально было доказано, что эта стратегия генной терапии имеет приемлемый профиль безопасности и была протестирована с точки зрения эффективности в исследованиях фазы II.43 В исследование «Повышение уровня кальция при чрескожном введении генной терапии при сердечных заболеваниях» (CUPID) вошли в общей сложности 39 пациентов с ОСН.Было документально подтверждено, что доставка генов превосходит плацебо с точки зрения улучшения симптомов, переносимости физической нагрузки, биомаркеров и гемодинамического профиля в течение 6-месячного периода наблюдения.44 Однако последующее более крупное испытание CUPID II с участием 250 пациентов с сердечной недостаточностью могло не воспроизводят результаты первоначального исследования CUPID, поскольку введение AAV1 / SERCA2a не привело к значительному снижению конечных точек, связанных с сердечной недостаточностью, таких как госпитализация и ухудшение сердечной недостаточности по сравнению с плацебо.45

Рекомендации по оптимальному применению инотропов при острой сердечной недостаточности

Примерно 10% всех госпитализированных пациентов с сердечной недостаточностью также имеют гипотензию, снижение сердечного выброса и признаки периферической гипоперфузии.В этой значительной подгруппе пациентов инотропы рекомендуются как часть лечения (Рисунок 1) .1 В рефрактерных случаях у отдельных пациентов могут использоваться устройства поддержки кровообращения для поддержания перфузии и гемодинамической стабильности в течение коротких периодов времени. из-за редкости этих устройств по сравнению с большим количеством пациентов с ОСН, их использование зарезервировано в качестве моста к трансплантации или других лечебных решений, в то время как инфузии инотропов в качестве начальной краткосрочной поддержки остаются очень распространенными в повседневной клинической практике.

Общий принцип, применяемый к применению инотропов, заключается в использовании их в течение как можно более короткого периода времени и в более низкой эффективной дозе до достижения терапевтической цели стабилизации гемодинамики (поддержания адекватного АД и СО) и восстановления перфузии и функции жизненно важных органов. Достигнут.

Типы пациентов с ОСН, которые обычно получают инотропную поддержку, делятся на две широкие категории: пациенты с кардиогенным шоком и пациенты с низким АД и признаками гипоперфузии, которые не проявляются явным кардиогенным шоком.У пациентов с кардиогенным шоком резко снижается сердечный выброс, что приводит к тяжелой гипотензии (ниже порогового значения 85 мм рт. Ст.) И снижению перфузии периферических и жизненно важных органов. Эта гипоперфузия становится очевидной по клиническим признакам кардиогенного шока, включая холодные конечности, повышение уровня лактата, снижение диуреза и изменения мышления.

Первый шаг в лечении пациента с кардиогенным шоком должен быть направлен на стабилизацию гемодинамики пациента и восстановление перфузии тканей и жизненно важных органов.Схема выбора включает немедленное введение инотропного агента, в частности добутамина, в сочетании с вазопрессором для компенсации возможного сосудорасширяющего эффекта инотропа.1 Что касается выбранного вазопрессорного агента, данные подтверждают использование норадреналина вместо адреналина. , поскольку последнее неоднократно ассоциировалось с худшей смертностью и почечными исходами, повышением маркеров гипоперфузии (лактат) и ишемии миокарда (тропонин) .19 Следует отметить, что комбинация инотропа и вазопрессора также предпочтительнее, чем использование однократное вазопрессорное средство в увеличенной дозе, поскольку это приведет к более сильному сосудосуживающему эффекту, увеличению постнагрузки на сердце и риску ишемии.46 В случаях рефрактерного кардиогенного шока рекомендуется поддерживать кровообращение с помощью механических устройств, когда это возможно.

Инотропы

показаны не только пациентам с явным кардиогенным шоком (АД <85 мм рт. Эти данные включают как клинические (холодные конечности, измененное мышление, снижение пульсового давления), так и лабораторные данные (повышение уровня азота мочевины в крови и креатина в тестах функции печени, а также лактат и гипонатриемия в сыворотке).У этих пациентов обычный режим выбора включает инотроп или инодилататор с целью обратить вспять гипоперфузию. Решение использовать конкретный агент индивидуально для каждого пациента и продиктовано конкретными гемодинамическими параметрами каждого случая. В таблице 2 представлена ​​сводка часто встречающихся клинических сценариев и соответствующих им инотропных агентов.

Инодилататоры (милринон, левосимендан) обладают некоторыми уникальными свойствами по сравнению с другими инотропными средствами, что делает их более подходящим вариантом лечения для определенных групп пациентов.Благодаря присущему им сосудорасширяющему эффекту они хорошо подходят для пациентов с периферической вазоконстрикцией. Однако их использование не показано, если систолическое артериальное давление <90 мм рт. Кроме того, если после введения инодилататора возникает тяжелая гипотензия, рекомендуется одновременное применение сосудосуживающего средства для противодействия его сосудорасширяющему эффекту. Кроме того, поскольку инотропный эффект милринона и левосимендана не зависит от бета-адренергического пути, они являются предпочтительным вариантом для лечения пациентов с хронической бета-блокадой.Следует отметить, что в исследовании «Эффективность и безопасность краткосрочного внутривенного лечения левосименданом по сравнению с добутамином у пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью, получавших бета-блокаторы» (BEAT-CHF), использование левосимендана и добутамина было сопоставимым с точки зрения улучшения гемодинамики ( Уменьшение PCWP и увеличение сердечного выброса) через 1 день терапии.47 Третья и более специфическая группа пациентов, которым может быть выгодно использование инодилататора по сравнению с другим инотропом, - это пациенты с легочной артериальной гипертензией.Этим пациентам могут быть показаны и милринон, и левосимендан из-за их документально подтвержденного сосудорасширяющего действия на легочную сосудистую сеть. Было показано, что милринон снижает сопротивление легочных сосудов у пациентов, ожидающих трансплантации сердца24

пациентов с ОСН обычно имеют сопутствующую почечную и / или печеночную недостаточность. В случае первичной почечной недостаточности выбор подходящего инотропного агента в первую очередь зависит от его периода полувыведения. Добутамин — это агент с самым коротким периодом полувыведения (2 минуты), тогда как левосимендан имеет период полувыведения 80 часов.Таким образом, добутамин является препаратом выбора для этих пациентов. Однако следует отметить, что некоторые данные подтверждают использование левосимендана в подгруппе пациентов с острым кардиоренальным синдромом, поскольку он увеличивает почечную перфузию более эффективно, чем другие агенты.48 Для пациентов с нарушением функции печени добутамин также является препаратом первого выбора. поскольку левосимендан преимущественно выводится через печень. Однако, как и при кардиоренальном синдроме, левосимендан имеет лучшие подтверждающие доказательства в отношении нормализации функциональных проб печени по сравнению с добутамином у людей с острой сердечно-печеночной дисфункцией.49

Для пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование (АКШ), наиболее широко используемым инотропом является добутамин, поскольку он обеспечивает лучшую коронарную перфузию без серьезных метаболических побочных эффектов50. сосудосуживающий эффект ингаляционных анестетиков на легочную сосудистую сеть.51,52 Наконец, было показано, что левосимендан улучшает послеоперационные результаты, включая продолжительность пребывания в стационаре и время до экстубации.53,54 Однако в исследовании левосимендана у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка, перенесших кардиохирургическое вмешательство при искусственном кровообращении (LEVO-CTS), профилактическое использование левосимендана у изолированных пациентов со сниженной фракцией выброса, подвергшихся АКШ, не продемонстрировало преимущества по сравнению с плацебо. При лечении ОСН, возникающей после кардиотомии, наиболее широко распространенная схема включает добутамин (или другой бета-агонист) в сочетании с милриноном или левосименданом. Этот комбинированный подход превосходит монотерапию с точки зрения сердечного выброса, продолжительности интубации и продолжительности пребывания в больнице.56

В случаях ОСН, связанных с сепсисом, последние данные и рекомендации предполагают, что добутамин и норадреналин должны быть инотропными препаратами выбора.57,58 Однако недавние данные о применении левосимендана у этих пациентов обнадеживают. В частности, было показано, что левосимендан снижает уровень лактата в сыворотке крови, выполняет ренозащитную роль и восстанавливает сердечный индекс без увеличения потребности миокарда в кислороде, что приводит к лучшим краткосрочным результатам.59,60

Рекомендации по оптимальному отлучению от инотропов при острой сердечной недостаточности

Как только уменьшится застойные явления и улучшится функция почек, что проявляется в увеличении диуреза и снижении уровня азота мочевины и креатинина в крови, инотропная поддержка должна быть снижена с целью полного отлучения от груди.В течение этого времени следует возобновить стандартное пероральное лечение HF, а целевые дозы должны быть достигнуты после полной отмены инотропной поддержки. К сожалению, есть группа пациентов, которые не могут поддерживать адекватное АД и перфузию без инотропной поддержки, несмотря на многочисленные попытки их прекратить. Эти пациенты, которых часто называют инотропно-зависимыми, обычно получают инотропные препараты в течение длительных периодов времени либо в качестве моста (для трансплантации или вспомогательного устройства левого желудочка), либо как часть более широкой паллиативной стратегии, направленной на облегчение симптомов.

Заключение

Инотропные агенты уже давно ассоциируются с побочными эффектами, включая аритмогенез и неблагоприятные отдаленные исходы смертности. Однако они остаются ключевым оружием в арсенале врачей, ведущих лечение пациентов с ОСН, из-за отсутствия других эффективных медицинских или интервенционных стратегий. Их использование должно быть ограничено минимально возможной дозой в течение кратчайшего времени, необходимого для восстановления АД и периферической перфузии.