Паранеопластический синдром в онкологии: Паранеопластический синдром — прогностическая значимость | #04/20

Паранеопластический синдром — прогностическая значимость | #04/20

Повышенный интерес к сфере онкологии обусловлен быстрым ростом уровня заболеваемости и поздней диагностикой, которая, к сожалению, приводит к высоким показателям летальности.

В 2017 г. в России впервые диагностировано 617 177 злокачественных новообразований. В сравнении с 2016 г. прирост составил 3,0%. В общей структуре смертности от злокачественных новообразований летальность в 2017 г. составила 15,9% (290,7 тысячи больных) [4].

В структуре онкологической заболеваемости в России основной локализацией злокачественных новообразований как у мужского, так и у женского пола является: мочевой пузырь — 2,8%; поджелудочная железа — 3,0%; почки — 4,0%; лимфатическая и кроветворная ткань — 4,7%; прямая кишка, анус, ректосигмоидное соединение — 4,9%; желудок — 6,0%; ободочная кишка — 6,8%; трахея, бронхи, легкие — 10,1%; кожа — 12,6% [4]. Паранеопластический синдром в современной медицине представляет одну из наиболее актуальных проблем в связи со своей прогностической значимостью. Особенностью этого патологического процесса является тот факт, что данный синдром входит в обширный круг различных групп заболеваний, может проявляться многообразной клинической неспе­ци­фической картиной и имеет разного рода патогенетические механизмы. Проявления данного синдрома длительное время могут уводить от постановки правильного диагноза.

Под паранеопластическим синдромом следует понимать клинические проявления отдаленного эффекта опухолевого процесса, что в свою очередь является результатом химических, биологических, иммунологических и гормональных повреждений опухолью [5].

Паранеопластический синдром входит в группу определенных синдромов, детерминированных особенностью воздействия опухолевых клеток на различные органы и системы организма, включая иммунитет и метаболические процессы. Развивающиеся патологические процессы проявляются разнообразными симптомами, не связанными с самой злокачественной опухолью, в месте ее локализации и очагах метастазирования [2]. По этим причинам на протяжении длительного времени больные со злокачественными опухолями проходят обследование и лечение у врачей различных специальностей, не подозревая о коварности и драматичности течения паранеопластического синдрома [3].

По современным опубликованным литературным данным, паранеопластический синдром чаще развивается в среднем и пожилом возрасте. Паранеопластические синдромы, по разным данным авторов, диагностируются у 60% больных злокачественными опухолями [1].

Данный синдром регистрируется в 10–18,5% случаев при раке толстой кишки, мелкоклеточном раке легкого, раке молочной железы и яичников, злокачественных лимфомах [5].

Важным в диагностическом поиске является тот факт, что паранеопластический синдром может формироваться вместе с развитием опухоли и, что более значимо, задолго до ее клинического дебюта. После проведения необходимого объема лечения злокачественной опухоли паранеопластический синдром может купироваться и вновь появиться при возможных рецидивах опухоли [1].

Исходя из патогенеза, паранеопластический синдром может быть представлен разнообразными механизмами:

• противоопухолевый ответ формируется с возникновением иммунных и аутоиммунных комплексов;
• при физиологической работе систем организма происходит истощение запасов энергии и веществ;
• фактор роста, фактор некроза опухоли, цитокины и др. синтезируются самой опухолью [2].

Возникновение паранеопластического синдрома зачастую является перерождением стероидов опухолевыми клетками в биологически активные формы [2].

Распространение опухоли или исход метастатического поражения могут быть диагностированы как паранеопластический синдром. Например, если рассматривать лихорадку или анорексию, паранеопластический синдром, по мнению большого круга специалистов, возникает приблизительно у 50% всех онкологических больных [2].

Довольно часто возникновение и симптоматика паранеопластического синдрома при различных видах опухолевых заболеваний указывают на их нозологическую специфичность [2]. Например, редко встречающаяся разновидность паранеопластического синдрома — неспецифический аортоартериит, развивается при раке ободочной кишки [5].

По мнению многих авторов, основная роль в патогенезе паранеопластического синдрома отводится процессам в иммунной системе. Основу иммунного механизма представляет ответная реакция на выработку опухолью биологически активных веществ с развитием иммунных и аутоиммунных комплексов. Особую роль занимает формирование патологических активных эктопических рецепторов в ткани опухоли, при этом действие физиологических гормонов блокируется [5].

В большинстве случаев при B-клеточных лимфопролиферативных заболеваниях (болезни Кастлемена, макроглобулинемии Вальденстрема, тимоме, веретеноклеточном раке) развивается тяжелый патологический процесс — паранеопластическая пузырчатка. У пациентов наблюдается лихенизация кожных покровов, стоматит. При этом выявляются антитела к лектину, антигену буллезной пузырчатки I, десмосомальным элементам [2].

Синдром Шегрена также может быть отнесен к паранеопластическому синдрому, в случае выявления моноклональных антител 17–109. Наличие синдрома Шегрена может провоцировать развитие лимфом различной локализации. Синдром Шегрена может развиться на фоне овсяноклеточного рака легких, рака шейки матки, бронхолегочной карциномы [5].

Лимфогранулематоз (лимфома Ходжкина) — злокачественная опухоль лимфоидной ткани, отличительной чертой которой является наличие в ее субстрате гигантских многоядерных клеток Рида–Штернберга. По данным исследований S. Shams’ili et al., лимфома Ходжкина была диагностирована у 16% больных с паранеопластической мозжечковой дегенерацией [9, 10].

Одним из классических проявлений паранеопластического синдрома является гипертрофическая остеоартропатия, характерная при опухолях легочной ткани [5].

В 1995 г. Д. Познер первым описал паранеопластический неврологический синдром, возникающий у больных со злокачественными опухолями и являющийся составной частью поражения центральной и периферической нервной системы, поражения скелетных мышц [6, 10]. В большинстве случаев у пациентов до развития клинических проявлений опухолевого процесса при обращении к неврологу могут быть выявлены неврологические расстройства [8]. Паранеопластический неврологический синдром наиболее часто проявляется: лимбическим энцефалитом, паранеопластическим энцефало­миелитом, подострой мозжечковой дегенерацией, миастеническим синдромом Ламберта–Итона, синдромом опсоклонус-миоклонус, паранеопластической ретинопатией [8].

Колоссальным достижением нейрорадиологии является открытие и применение в клинической практике антионконевральных антител. Хорошо стала известна тесная связь паранеопластического лимбического энцефалита с ауто­антителами против антигенов нейронов [8].

При лимбическом энцефалите, энцефаломиелите, мозжечковой дегенерации, синдроме опсоклонус-миоклонус идет поражение на уровне мозга, черепно-мозговых нервов, сетчатки. Уровнем поражения при миастеническом синдроме Ламберта–Итона будут нервно-мышечные синапсы [7].

Паранеопластический лимбический энцефалит ассоции­рован с анти-Ма2-антителами (или анти-Та-антителами) при тестикулярном раке и с анти-Нu-антителами при мелкоклеточном раке легкого [8].

При выявлении в сыворотке крови или ликворе у больных со злокачественными опухолями анти-Hu-антител клиническая симптоматика может сопровождаться эпилептическими припадками, нарушением краткосрочной памяти, расстройством психики по типу синдрома Вернике–Корсакова. Обнаружение анти-Ма2-антител в сыворотке крови или ликворе представляет клинику панических атак, обсессивно-компульсивных расстройств, нарушения крат­косрочной памяти, стволовой симптоматики, диэнцефального синдрома, повышения дневной сонливости [8].

При первичном выявлении в сыворотке крови или ликворе у больных со злокачественными опухолями анти-Ма2- (или анти-Та-) и анти-Hu-антител следует провести магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга с тонкими Т2-взвешенными изображениями, так как на МРТ головного мозга в более чем 57% случаев определяется паранеопластический лимбический энцефалит, даже при отсутствии клинических проявлений, таких как полифагия, повышенная сонливость в дневное время, катаплексия, нарколепсия, гипокинезия, надъядерный паралич взора (в большинстве случаев вовлечены вертикальные движения глаз) [8].

Тимома является одним из часто встречающихся опухолевых образований средостения. Факторы, которые влияют на развитие тимом, изучены недостаточно. Существует теория воздействия вируса Эпштейна–Барр на развитие данного заболевания. У больных с тимомой, по данным исследований, которые проводились в США и Швеции, возрастал риск развития саркомы мягких тканей, неходжкинской лимфомы, рака простаты [10].

Синдром эктопической продукции адренокортикотропного гормона был впервые описан Д. Брауном в 1928 г. Следствием синдрома является организация адренокортикотропного гормона опухолевой тканью, что в свою очередь способствует развитию гиперкортицизма. В клиническую симптоматику гиперкортицизма входят лунообразное лицо, ожирение туловища, стрии на груди и животе, внутренней поверхности бедер, гиперсутизм, аменорея, депрессия, слабость. Дифференциальную диагностику гиперкортицизма (с обязательным включением в диагностический ряд злокачественной опухоли) следует проводить между болезнью Кушинга, повышенной секрецией кортиколиберина и заболеванием надпочечников [2].

Синдром Пархона (синдром неадекватной продукции антидиуретического гормона) у большого круга пациентов сопровождает мелкоклеточный рак легкого и в наименьшем количестве опухоли головы, шеи. Значительное понижение осмолярности плазмы при синдроме Пархона является результатом гипонатриемии при продолжающейся секреции антидиуретического гормона. Клиническими проявлениями при синдроме Пархона являются гипонатриемия и водная интоксикация. По мере развития клинической симптоматики у больных развивается поражение центральной нервной системы токсического характера, возникает спутанное сознание, развивается бред, появляются судороги, кома; возможен летальный исход. Приведенные клинические проявления необходимо учитывать у всех онкологических больных [2].

Опухоли неостровковых клеток являются частой причиной паранеопластического синдрома с гипогликемией. Причиной могут быть мезенхимные опухоли (мезотелиомы, саркомы) любой локализации. Патогенезом паранеопластического синдрома с гипогликемией может быть повышенная пролиферация рецепторов к инсулину, образование ингибиторов синтеза глюкозы печенью, повышенный метаболизм глюкозы [2].

Паранеопластический синдром при поражении клубочковой системы почек в большинстве случаев проявляется нефритическим синдромом (протеинурия, отеки, макрогематурия, артериальная гипертензия) или нефротическим синдромом (гипопротеинемия, отеки). Возможно бессимптомное течение, изменения возникают только в анализах мочи (латентный гломерулонефрит). К сожалению, паранеопластический синдром при поражении почек довольно часто диагностируется вместе с опухолевой патологией. При своевременном и правильно подобранном лечении опухоли нефротический синдром может быть полностью купирован. При критическом уровне потери белка обязательным является контроль за возможным развитием тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), тромбозов почечных вен [2].

При опухолевом процессе почки довольно часто поражаются метастатически или инфильтрируются. Инфильтративный характер поражения почек возникает зачастую при гемобластозах, особенно острых. Для лимфогранулематоза характерной особенностью является билатеральное поражение ткани почек [2].

Паранеопластический синдром, который сочетает в себе анорексию и кахексию, на сегодняшний день часто сопровождает большую часть опухолевых заболеваний любой локализации. Патогенетически кахексия развивается вследствие повышенной секреции фактора некроза опухоли α, интерферона-γ, ИЛ-6, ИЛ-1, трансформирующего фактора роста β. Клинические проявления паранеопластического синдрома обусловлены преобладанием вышеописанных факторов над противокахектическими факторами — ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13. Секреция в ткани опухоли веществ, которые приводят к изменению восприятия вкуса пищи и запаха, является причиной понижения чувства насыщения и удовольствия от принятой пищи. На сегодняшний день нет эффективных методов лечения, чтобы полностью купировать данные проявления [2].

Паранеопластические дерматозы составляют комплекс симптомов и заболеваний поражения кожи, развивающихся под воздействием злокачественных образований внутренних органов. Наибольшее клиническое значение среди паранеопластического кожного синдрома имеют акрокератоз Базекса, черный акантоз, паранеопластический пемфигус [1].

Акрокератоз Базекса чаще на несколько лет предшествует опухолевому процессу или возникает совместно с клинической симптоматикой злокачественного процесса [1].

Паранеопластический черный акантоз возникает уже в периоде метастазирования, что является неблагоприятными прогностическими данными. По данным различных исследований, после появления первых кожных изменений около 50% больных погибают в течение 9 месяцев, 75% больных — в течение 1,5 лет, 90% больных — в период до 2 лет [1]. Дифференциальную диагностику паранеопластического черного акантоза проводят с псевдоакантозом, который появляется при избыточной массе тела, и с доброкачественным черным акантозом, возникающим после рождения, в детстве или в период полового созревания [1].

Паранеопластический пемфигус появляется в любом периоде возникновения опухоли. После удаления опухоли дерматоз регрессирует и заново возникает при метастазировании [1].

Довольно часто паранеопластический синдром проявляется тромботическими осложнениями, такими как мигрирующий тромбофлебит, тромботической микроангиопатией, тромбоэмболией легочной артерии, небактериальным тромбоэндокардитом, парадоксальными кровотечениями [3]. Возможно паранеопластическое поражение сосудов по типу васкулита. Патогенез паранеопластического васкулита изучен недостаточно. Многие авторы являются сторонниками аутоиммунного механизма с образованием иммунных комплексов в сосудистой стенке разного калибра и дальнейшим формированием воспаления, некроза. Неиммунный механизм, по мнению других авторов, трактуется воспалением в сосудистой стенке и воздействием на эндотелий субстанций и медиаторов, продуцируемых опухолью [9, 10]. Время возникновения первой клинической симптоматики коагулопатии и верификации опухоли составляет в среднем от 2 до 5 лет [3].

Диагностика определенных видов паранеопластического синдрома дает возможность онкологу сориентироваться в наиболее правильном диагностическом поиске опухолевого процесса. На современном этапе с привлечением высоких технологий диагностики основательно доказано, что опухоль будет выявлена в 80% случаев [9].

В большинстве случаев паранеопластический синдром и клинически сходные заболевания имеют множество особенностей. Все это может способствовать определению и характеристике группы пациентов для тщательного и прицельного поиска онкологической патологии [4].

Сегодня злокачественные опухоли поражают различные органы. Многообразие онкологических патологий и обусловленная ими высокая летальность представляют серьезную задачу для проведения ранней диагностики. Современная диагностика паранеопластического синдрома позволит вы­явить опухоль на стадии доклинических проявлений.

Литература

1. Болотная Л. А., Сербина И. М. Паранеопластические дерматозы // Международный медицинский журнал,. 2008. № 3. С. 86–90.
2. Геворков А. Р., Дарьялова С. Л. Паранеопластические синдромы // Клиническая геронтология. 2009. № 2. С. 34–49.
3. Евтушенко С. К., Марусиченко Е. А., Кузнецова Е. А. Рецидивирующие тромбозы магистральных и периферических сосудов как проявление паранеопластического синдрома в практике невролога // ДонНМУ. 2017. № 2. С. 13.
4. Каприна А. Д., Старинский В. В., Петровой Г. В. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. 250 с.
5. Фурсова Л. А., Лихачева Е. М. Паранеопластические спинальные синдромы (научный обзор и личное наблюдение) // Международный неврологический журнал. 2017. № 4 (90). С. 69–76.
6. Шнайдер Н. А., Дыхно Ю. А., Ежикова В. В. Структура и частота встречае­мости паранеопластического неврологического синдрома при онкопатологии органов грудной клетки // Сибирский онкологический журнал. 2012. № 1 (49). С. 63–70.
7. Шнайдер Н. А., Дыхно Ю. А., Ежикова В. В. Клиническая гетерогенность паранеопластического неврологического синдрома // Сибирский онкологический журнал, 2011. № 3 (45). С. 83–90.
8. Шнайдер Н. А., Дмитренко Д. В., Дыхно Ю. А., Ежикова В. В. Паранеопластический лимбический энцефалит в практике невролога и онколога // Российский онкологический журнал, 2013. № 1. С. 49–56.
9. Dalmau J., Rosenfeld M. R. Paraneoplastic syndromes of the CNS // Lancet Neurol. 2008. Vol. 7 (4). P. 327–340.
10. Engels E. A. Epidemiology ofthymoma and associated malignancies // J. Thorac. Oncol. 2010. Vol. 5 (10). P. 260–265.

В. Ю. Павлова¹, кандидат медицинских наук
С. В. Соколов
А. В. Гайдай

ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России, Кемерово

¹ Контактная информация: [email protected]

DOI: 10.26295/OS.2020.47.23.008

Публикации в СМИ

Паранеопластическим синдромом (ПС) называют клинические проявления опухоли, наблюдаемые в отдалении от первичного очага и возникающие в результате биохимических, гормональных или иммунологических нарушений, индуцированных опухолью. Иногда паранеопластический синдром возникает до выявления первичной опухоли (инсулома, феохромоцитома) или после подтверждения метастазов в печени (карциноиды).

При установлении паранеопластического происхождения синдрома необходимо учесть следующие обстоятельства: • неоднократные описания в литературе связи синдрома с опухолями • регрессия синдрома после удаления опухоли • медиатор, ответственный за развитие ПС (гормон, иммуноактивная молекула и пр.), должен удовлетворять определённым условиям: •• имеется артериовенозный градиент концентрации этого фактора в зоне опухоли •• концентрация этого фактора в ткани опухоли существенно выше, чем в окружающих тканях •• опухолевые клетки секретируют этот фактор in vitro.

Патогенез

• Теория «губки» основана на предположении выброса содержимого опухолевой клетки при её гибели, но она не объясняет причин эктопического синтеза биологически активных молекул.

• Согласно теории блокированной дифференциации, происходит остановка дифференцирования клетки на одном из этапов, её активация и синтез ею гормонов или гормоноподобных субстанций, выполняющих роль медиаторов ПС (так, апудомы способны продуцировать кортикотропный, антидиуретический и другие гормоны; а плоскоклеточные карциномы, имеющие общее онтогенетическое происхождение с паращитовидной железой, продуцируют паратгормон).

• Теория «ловушки» предполагает вмешательство в метаболизм естественных гормонов и медиаторов (например, торможение секреции инсулина с развитием СД).

• Теория «запрещённого контакта»: тканевые продукты, не имеющие в норме контакта с иммунными клетками, в результате неполноценности сосудистого аппарата и базальных мембран опухолевых тканей поступают в циркуляцию. Возникает ситуация ведущая к аутоиммунному конфликту.

• Высказано предположение участия Т-лимфотропных вирусов человека I типа, а также вируса Эпстайна–Барр в регуляции клеточной пролиферации и апоптоза (на примере системных васкулитов как ПС).

Классификация ПС • Заболевания соединительной ткани • Гематологические ПС • Нефрологические ПС • Кардиореспираторные ПС • Паранеопластические проявления со стороны ЖКТ • Эндокринно-метаболические паранеопластические системные эффекты • Неврологические проявления • Кожные проявления.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Паранеопластические заболевания соединительной ткани

• Дерматомиозит. При ДМ частота опухолей составляет 15–42,8%. Из них назофарингеальный рак выявляют в 50% случаев, реже — аденокарциному почек, гепатоцеллюлярную карциному, рак яичников, рак молочной железы, рак кожи, аденокарциному прямой кишки, миеломную болезнь, рак мочевого пузыря, рак яичек. Согласно L.A.Dourmisher (1999), ДМ как ПС у женщин сочетается с опухолями в малом тазу или молочных железах; а у мужчин — в лёгких. По Y.J.Chen (2001), факторы риска ПС в виде ДМ: возраст старше 45 лет, мужской пол, наличие первичного идиопатического дерматомиозита, высокий уровень КФК.

• Системные васкулиты. По данным G.Hayem, системные васкулиты как ПС наблюдают в 5% случаев всех эпителиом. Локализация эпителиом в лёгких (23,0%), ЖКТ (17,5%), почках (14%). К особенностям паранеопластических васкулитов относят хронический характер течения, рефрактерность к лечению, необъяснимые тромбоэмболии.

• Узелковый периартериит может развиться на фоне аденокарциномы бронхов, рака предстательной железы, холангиокарциномы, аденокарциномы почек, миеломной болезни •• Микроскопический полиартериит был описан при метастазирующем раке молочной железы.

• Васкулит Шёнляйна–Геноха, возникший в возрасте старше 40 лет без явной причины, подозрителен в отношении ПС.

• Неспецифический аортоартериит однократно описан при раке ободочной кишки.

• Ревматическая полимиалгия способна сочетаться с раком лёгких, раком щитовидной железы, а при сочетании с периферической невропатией — с миеломной болезнью.

• Ревматоидный артрит редко развивается на фоне мелкоклеточного рака лёгкого, аденокарциномы толстой кишки. Среди «красных флажков» ревматоидоподобных ПС указываются неэффективность НПВС, молниеносное развитие асимметричного артрита у лиц пожилого возраста, выявление при ревматоидном артрите моноклональной гаммапатии. Имеются единичные описания синдрома Стилла у взрослых при раке молочной железы и забрюшинной опухоли.

• Системная склеродермия. Псевдосклеродермические состояния в качестве ПС детально описаны на фоне рака яичников, матки, предстательной железы, молочных желёз, толстой кишки, лимфосаркомы, невриномы, миеломной болезни •• Первый вариант характеризуется преобладанием индуративных изменений, фиброзитами, артралгиями, миозитами, контрактурами, артралгиями, оссалгиями; в отсутствие свойственных системной склеродермии висцеральных и сосудистых проявлений •• Второй вариант протекает аналогично системной склеродермии, но характеризуется торпидностью в лечении; наблюдается у лиц молодого возраста с быстрым прогрессированием как склеродермического, так и онкологического процесса •• При третьем варианте сходство с системной склеродермией — поверхностное: маскообразность лица, полиартралгии, миалгии, снижение массы тела.

• Синдром Рейно на фоне злокачественных новообразований наблюдают у людей старше 50 лет; не имеет других признаков системного заболевания, быстро прогрессирует, осложняясь гангреной пальцев, отсутствует эффект вазодилататоров (кроме, возможно, простациклина).

• Эозинофильный фасциит иногда развивается на фоне Т-клеточных лимфом. Особенность паранеопластического эозинофильного фасциита — более частое развитие у женщин, а также рефрактерность к терапии ГК.

• Синдром Шёгрена подозрителен в отношении ПС при наличии моноклональной гаммапатии, особенно моноклональных АТ 17-109. Описано развитие синдрома Шёгрена на фоне рака шейки матки, бронхолёгочной карциномы, овсяно-клеточного рака лёгких. Известно, что течение синдрома Шёгрена часто приводит к развитию лимфом, однако возможно также появление синдрома Шёгрена в дебюте лимфом. Представляет интерес описание сочетания синдрома Шёгрена с билиарным циррозом и поперечным миелитом у больных злокачественной лимфомой.

• СКВ как ПС — редкое явление. Имеется единичное сообщение о развитии волчаночноподобного синдрома на фоне рака лёгких. Единичные наблюдения описаны при раке молочной железы, желудка, лёгкого, мезотелиоме плевры, дисгерминоме яичника, семиноме, лимфогранулематозе, остром лейкозе, глиобластоме, тимоме.

• АФС иногда демонстрирует сочетание с аденокарциномой яичников, особенностью течения которой выступают тромбоэмболии, рефрактерные к антикоагулянтам.

• Узловатая эритема может развиться на фоне острого лейкоза, лимфомы, миеломной болезни, рака шейки матки, рака желудка, аденокарциномы поджелудочной железы. Особую онкологическую настороженность должна вызывать узловатая эритема у лиц пожилого возраста длительностью более 6 мес.

• Остеоартроз часто обнаруживают в пожилом возрасте, и сочетание его с онкологической патологией имеет, скорее всего, характер совмещения вероятностей.

• Гипертрофическая остеоартропатия — классический ПС, наблюдаемый при опухолях лёгкого. В практическом отношении важно, что гипертрофическая остеоартропатия часто сочетается с операбельной стадией заболевания.

• В качестве возможных ПС указываются подошвенный фасциит, плечелопаточный периартрит, необъяснимые артралгии.

• Подагра. Классическими причинами вторичной подагры считают, среди прочих, лимфо- и миелопролиферативные заболевания, саркоидоз. Имеются единичные наблюдения подагры как ПС при раке лёгкого.

• Системный амилоидоз может сопровождать ходжкенские лимфомы, карциному почек.

Гематологические синдромы

• Патология красного ростка •• Эритроцитоз вследствие гиперпродукции эритропоэтина наблюдают при раке почки и гепатоме •• Эритроцитарная аплазия в 50% случаев сопутствует тимоме •• Аутоиммунная гемолитическая анемия обычно вызвана иммуноглобулинами, синтезируемыми опухолевыми клетками при лимфоме или хроническом лимфолейкозе •• Микроангиопатическая гемолитическая анемия характерна для муцинпродуцирующих аденокарцином, особенно раковых опухолей желудка.

• Лейкемоидные реакции •• Лейкоцитоз наблюдают даже при отсутствии поражения костного мозга. Наиболее часто лейкоцитоз наблюдают при раковых опухолях желудка, лёгкого, поджелудочной железы, меланоме, опухолях ЦНС, лимфогранулематозе и крупноклеточной лимфоме.

• Паранеопластическая патология тромбоцитов •• Тромбоцитоз отмечают примерно у трети всех раковых больных •• Синдром, напоминающий аутоиммунную тромбоцитопению, наблюдают при лимфогранулематозе, лимфоме, некоторых видах лейкоза и отдельных солидных опухолях. Данную разновидность идиопатической тромбоцитопенической пурпуры лечат ГК, спленэктомией или иммунодепрессантами.

• ДВС-синдром наиболее часто выявляют при муцинпродуцирующих аденокарциномах (раковые опухоли поджелудочной железы, желудка, лёгкого, предстательной железы и толстой кишки).

Паранеопластические синдромы в нефрологии

При лимфоме Ходжкена в 70% обнаруживают гломерулонефрит с минимальными изменениями с нефротическим синдромом, разрешающимся в ходе специфической терапии. Реже при болезни Ходжкена выявляют мезангиопролиферативный, мембранозный гломерулонефриты, а также фокально-сегментарный гломерулосклероз. При неходжкенских лимфомах описаны гломерулонефрит с минимальными изменениями, мезангиокапиллярный, мембранозный гломерулонефриты. При В-клеточных лейкозах, сопровождающихся криоглобулинемией, наблюдают мезангиокапиллярный гломерулонефрит. Солидные опухоли часто сопровождаются изолированной незначительной протеинурией. Частота сопряжения мембранозного гломерулонефрита со злокачественными опухолями оценивают от 0,1 до 10%. Описанные в последние годы фибриллярно-иммунотактоидный гломерулонефрит демонстрирует высокую частоту сочетания с лимфопролиферативными заболеваниями. Тубуло-интерстициальные нефриты сопровождают лимфомы, гемобластозы, миеломную болезнь. Нефротический синдром, обусловленный мембранозным гломерулонефритом, наблюдают при опухолях лёгких, ЖКТ, яичников, молочных желёз, почек, меланоме. Однако, частота этого вида ПС не высока, поэтому онкологический поиск при нефротическом синдроме не относят к первоочередным диагностическим мероприятиям и его необходимо предпринимать только при сопутствующих клинических подозрениях.

Кардиореспираторные ПС

• На фоне опухолей, преимущественно муцинпродуцирующих аденокарцином, описано развитие небактериального бородавчатого эндокардита и тромбоэмболий.

• При карциноидном синдроме (опухоли, происходящей из энтерохромаффинных клеток) характерно развитие фиброэластоза эндокарда и клапанов преимущественно правых отделов сердца.

• Бронхоспастический синдром также может наблюдать при карциноидном синдроме, но он не бывает резко выраженным.

Паранеопластические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта

Развитие опухолей в самых различных регионах организма сопровождают синдромы мальабсорбции, анорексии, кахексии. Установлена причастность ФНО к развитию кахексии. Следует помнить, что печень — не только самая частая зона метастатических поражений в онкологии. Возможны неметастатическая гепатомегалия, а также нарушение функций печени (прежде всего, белковосинтетической) при отсутствии метастазов в печени.

Эндокринно-метаболические паранеопластические системные эффекты

• Первая группа опухолей — продуценты нейроэндокринных и гастроинтестинальных гормонов (АКТГ, соматостатина, гастрина, бомбезина, эндорфинов, энкефалинов) — карциноидные опухоли, мелкоклеточные карциномы лёгких, островковые опухоли поджелудочной железы. Карциноидная опухоль происходит из энтерохромаффинных клеток, её обычно выявляют в лёгких или ЖКТ, причём более злокачественны опухоли, развивающиеся в органах, произошедших из передней части пищеварительного тракта эмбриона (глотка, пищевод, желудок, двенадцатиперстная кишка). Гормонопродуцирующие карциномы лёгких часто происходят из клеток Кульчицкого, представляющих собой нейроэндокринные клетки в слизистой оболочке бронхов.

• Вторая группа — продуценты фетоплацентарных гормонов или гормонов передней доли гипофиза (ХГТ, СТГ, пролактина) — опухоли ЖКТ, лёгких, половых желёз.

• Третья группа — продуценты инсулиноподобных факторов роста, эритропоэтинов и веществ, подобных гормону паращитовидных желёз: мезенхимальные опухоли, опухоли мочеполовой системы, плоскоклеточная карцинома лёгких.

Самые частые среди эктопических эндокринных синдромов — гиперсекреция АКТГ, гиперкальциемия и гипогликемия. Эктопическую секрецию АКТГ выявляют примерно у 15–20% всех больных с эндогенным синдромом Кушинга, что диктует необходимость включения этих больных в группу риска по онкологическому профилю. Диагноз подтверждают увеличением содержания АКТГ >200 пг/мл, кортизола >40 мг% (без суточных колебаний) в плазме и отрицательным тестом подавления секреции дексаметазоном. Почти у половины больных с гиперкальциемией, не связанной с уменьшением количества жидкости в организме, избыточным потреблением витамина Д или саркоидозом, чаще выявляют злокачественный процесс, чем гиперпаратиреоз, и примерно у 70% из них выявляют гуморальный гиперкальциемический фактор, который не представляет собой гормон паращитовидной железы, но обладает гормоноподобной биологической активностью. Интересно, что гипогликемия, обусловленная эктопической продукцией инсулиноподобного фактора роста, редко определяется у больных с подозрением на инсулиному.

Паранеопластические неврологические проявления

• Myasthenia gravis в 10% случаев сопровождает тимому (см. Миастении).

• Синдром Гийена-Барре — демиелинизирующая полиневропатия; чаще выявляют при болезни Ходжкена (см. Синдром Гийена-Барре).

• Синдром Лэмберта–Итона в 70% случаев ассоциирован с мелкоклеточной карциномой лёгких и характеризуется слабостью и утомляемостью мышц тазового пояса и бедра. Наблюдаются периферические парестезии, снижение сухожильных рефлексов. Патогномоничны изменения на электромиограмме: увеличение амплитуды сокращения мышц при их повторной высокочастотной стимуляции.

• Паранеопластические некротические миелопатии у трети больных ассоциируются с лимфомой, у трети — с опухолями лёгких, и у оставшейся трети больных — с другими опухолями. Тем не менее, некротическую миелопатию обнаруживают также при аутоиммунной патологии, например, при заболеваниях ревматического круга. Некротическая миелопатия (поперечный миелит) обычно начинается с грудного отдела и распространяется как вверх, так и вниз вдоль спинного мозга. Возможно развитие пара- и квадриплегии.

• Сенсомоторную полиневропатию относят к наиболее распространённым паранеопластическим синдромам, сопровождающим опухоли лёгкого, желудка, молочной железы, лимфому Ходжкена и миеломную болезнь. Клинические проявления обусловлены сегментарной демиелинизацией и характеризуются общей слабостью, утратой чувствительности и дистальных сухожильных рефлексов. Таким образом, клинические провления не отличимы от сенсомоторных невропатий, имеющих другое происхождение; однако паранеопластические полиневропатии не «реагируют» на лечение витаминами.

• Реже выявляют подострую дегенерацию коры мозжечка, бульбарный или лимбический энцефалит.

Паранеопластические кожные проявления

Паранеопластические кожные синдромы с известными медиаторами.

• «Приливы» при карциноидном синдроме представляют собой приступы яркого покраснения кожи, особенно лица и зоны «декольте». Медиаторы — производные серотонина.

• Аддисонова гиперпигментация кожи с синдромом Кушинга (выраженная гиперпигментация кожи в сочетании с мышечной слабостью, артериальной гипертензией, СД). Медиаторы — адренокортикотропный и b-меланоцитный гормоны.

• Генерализованный меланоз кожи. Цвет кожных покровов варьирует от серого до иссиня-чёрного; моча при взаимодействии с воздухом приобретает чёрный цвет. Выявляют при распространённых метастазах меланомы. Медиаторы — метаболические предшественники меланина.

• Узелковый панникулит. При аденокарциноме поджелудочной железы образуются мягкие узелки под кожей, постепенно приобретающие красный цвет с дальнейшим развитием центрального некроза и истечением жировых масс. Медиаторы — ферменты поджелудочной железы, прежде всего, липаза.

• Некролитическая мигрирующая эритема. Проявления напоминают кожно-слизистый кандидоз. В паховой области, промежности, вокруг рта появляются везикулы с мигрирующим покраснением и шелушащейся эритематозной каймой. Развивается при глюкагономах, медиатор — глюкагон.

Идиопатические паранеопластические кожные синдромы (медиаторы не известны).

• Дерматомиозит (фотодерматит, телеангиэктазии, «гелиотропный» отёк в области скул и век).

• Acanthosis nigricans, или сосочково-пигментная дистрофия кожи, развивающаяся у лиц старше 40 лет, со 100% вероятностью указывает на существование онкологической патологии, наиболее часто локализующейся в ЖКТ. Гиперпигментированные папилломы, придающие коже бархатистый вид, локализуются в паховой, пупочной областях, на сосках молочных желёз.

• Приобретённый ихтиоз у взрослого человека с высокой вероятностью указывает на связь с лимфомой. Кожа становится сухой, шероховатой, с наслоением роговых чешуек ромбовидной формы; на ней появляются трещины. Присоединяется гиперкератоз ладонных и подошвенных поверхностей.

• Буллёзные дерматозы, особенно дерматит Дюринга, отмечают у 1–2% онкологических больных, имеющих злокачественные образования органов ЖКТ или щитовидной железы. Дерматиту Дюринга присущ полиморфизм высыпаний: сильно зудящая пятнистая эритема, затем герпетиформные пузырьки. Высыпания локализуются на симметричных участках сгибательных поверхностей конечностей. Характерно обострение высыпаний под влиянием приёма внутрь или смазывания кожи йодсодержащими препаратами (йодная проба).

• Гипертрихоз пушковых волос у взрослых людей тесно взаимосвязан с развитием карциномы молочной железы, мочевого пузыря, лёгких, толстой кишки. Гипертрихоз характеризуется истончённостью, шелковистостью, слабой пигментированностью пушковых волос, растущих на лице и ушах.

Диагностическая тактика

• Следует эмпирически оценить вероятность паранеопластического происхождения того или иного клинического синдрома, локализацию опухолей, индуцирующих подобные синдромы и соотнести с конкретным клиническим контекстом.

• Лабораторный скрининг предполагает исследование маркёров различных опухолей •• Раковый эмбриональный Аг существенно повышен у 90% больных раком поджелудочной железы и толстого кишечника, в 60% случаев метастазирующих опухолей молочной железы. Тем не менее, чувствительность и специфичность метода не высоки •• АФП у взрослых ассоциируется с опухолями печени и трофобластическими заболеваниями •• ХГТ выявляют в высокой концентрации при опухолях яичка и трофобластических заболеваниях •• СА-125 информативен в качестве мониторинга пациентов с опухолями яичников •• СА-549 предложен для выявления рака молочной железы; его чувствительность составляет 77%, специфичность — 92%. Следует помнить, что ПС могут быть индуцированы такими опухолями, для которых не разработаны лабораторные диагностические тесты.

Специальные методы исследования зависят от конкретной клинической ситуации и предполагают широкий арсенал эндоскопических, рентгенологических и других методов.

ЛЕЧЕНИЕ

Общая тактика. Лечение ПС — это лечение первичной опухоли.

Лекарственное лечение. Симптоматическую терапию применяют в тех случаях, когда к моменту распознавания опухоль находится в неоперабельном состоянии. Так, соматостатин применяют для подавления секреции гастрина и купирования пароксизмов карциноидного синдрома.

Хирургические методы при условии возможности выполнения радикальной операции являются основными. В некоторых случаях, когда удаление первичного очага опухоли не представляется возможным, удаляют орган-мишень. Так, при синдроме Золлингера-Эллисона (гастриноме) при повторных кровотечениях из желудка производится гастрэктомия.

Прогноз зависит от прогноза основного заболевания.

Паранеопластические синдромы. Механизмы, клиника, терапия.

Герпесовидный дерматит Дюринга – симметричный пузырный дерматоз, очень похож на проявления герпесной инфекции. Это поражение кожи, когда на одном участке разные стадии поражения. Подвержено инфицированию и не поддается лечению.

Акрокератоз Базекса – облигатный синдром. Если поставлен диагноз Акрокератоз, то обязательно надо проводить онкологический поиск.
Ладонно-подошвенный гиперкератоз, когда гиперкератоз формируется только на подошвах и на ладонях. Сначала кожа утолщается, потом она сходит по типу носков и перчаток и остается тонкий слой кожи, который быстро поражается, появляются ссадины, царапины
Панникулит Вебера (асептическое воспаление ПЖК) – развитие склеротической ткани с рубцами. При пальпации живота под пальцами пальпируются утолщенные участки клетчатки.
Пушковый гипертрихоз, когда пациент очень быстро покрывается волосами.
Вульгарная пузырчатка. Характеризуется появлением на внешне неизменной коже или слизистых оболочках напряженных пузырей величиной с горошину, лесной орех и более, с прозрачным, постепенно мутнеющим содержимым. Пузыри вскрываются, образуя ярко-красные эрозии, или подсыхают, превращаясь в корку. На месте регрессировавших элементов остается стойкая пигментация.
На поверхности эрозий образуются вегетации, покрытые серовато-белым налетом или корками. По периферии очагов поражения отмечается наличие отслаивающегося в виде воротничка эпителия и единичных свежих пузырей.
В большинстве случаев диагностика пузырчатки затруднений не представляет. Положительный симптом Никольского и нахождение акантолитических клеток при цитологическом исследовании подтверждают предполагаемый диагноз.
Пузырчатку следует дифференцировать с дерматитами, герпетиформным дерматитом Дюринга

Суставные проявления
Наиболее частыми являются ревматоидный артриты – до 13%, возникающий на фоне рака ЖКТ, легких, гемобластозы.
Гиперторофическая остеоартропатия ранний симптом, аутоимунного генеза. У пациента появляются резкие боли в костях, обусловленные увеличением надкостницей. Ногти изменяются по типу «часовых стекол», пальцы по типу «барабанных палочек». Связь с раком плевры и легких – 50%, гемобластозы.

Поражение кроветворной системы
Анемия может быть как первичной, так и вторичной. Если опухоль выросла и начинает подкравливать, у пациента кровотечение, то речь идет о том, что это вторичная анемия. Если поражается кроветворная система вследствие измененного метаболизма, то тогда нарушается эритропоэз и развивается анемия развивается как паранеопластическое состояние.
Поражение кроветворной системы, простаты, яичников, желудка. Основа – нарушение эритропоэза.
Лейкемоидные реакции – это состояния, когда растет количество лейкоцитов.  Лейкоцитоз может быть до 20-30.  На 6-8 месяцев может опережать основное заболевание. Патогенез аутоиммунный. Гепатоспленомегалия. Чаще описано при поражении желудка и бронхов.
Тромбоцитопеническая пурпура – снижается количество тромбоцитов, у пациента появляются геморрагические высыпания, лихорадка, нарушения ЦНС, анемия, слабость, утомляемость, похудение, кровотечения. Связь с лимфомами, лимфогранулематоз.

Сосудистые расстройства
Тромбозы 50% случаев возникают у пожилых – это онкопатология, связанная с раком внутренних органов. Когда возникают мигрирующие тромбофлебиты, всегда должен быть онкопоиск.  Нет эффекта от антикоагулянтов и должны настораживать мигрирующие тромбофлебиты.
Гипокоагуляция приводит к тому, что появляются различные кровоизлияния разного размера, темно-красные, не исчезающие при надавливании. Может появляться кровохарканье, кровавая рвота, стул. Может появляться при раке поджелудочной, легких и желудка.

Энцефалопатия
Поражение белого вещества (лейкоэнцефалопатия). У пациента развиваются гемипарезы, афазии, дефекты полей зрения. Чаще всего описаны при гемобластозах. Прогноз неблагоприятный. В случае успешного лечения опухоли, поражение белого вещества может прогрессировать или оставаться на прежнем уровне. 
Поражение серого вещества (полиоэнцефалопатия). У пациента возникают психические симптомы (интеллект, память, деменция). Чаще сопровождают рак легких, яичников.

Поражение нервной системы
Прогрессирующие миелопатии и нейромиопатии. Описано, что эти состояния у пациентов до 50 лет возникают реже – 18-20%, старше 50 лет – 33%.
Развитие прогрессирующих состояний имеют неблагоприятный прогноз.

Эндокринные нарушения
У пациента формируется гипогликемия. Медленное развитие или в виде приступов. Если у пациента был сахарный диабет, то может произойти псевдонормализация сахара. Надо помнить, куда уходит глюкоза. Уходит на опухолевый рост.
Синдром Иценко-Кушинга развивается в небольшом проценте (4%) и он развивается в неполной своей клинической картине. Начало острое, совместно с остеопорозом и кожными проявлениями.
Гипер- и гипотиреоз происходит в 18-24% случаев
Гинекомастия двусторонняя
Необходим проводить дифференциальную диагностику с гипертиреозом, циррозом, лекарственными поражениями.

Другие органы
Поражение почек (62%) в виде нефротического синдрома из-за формирования сопутствующего гломерулонефрита или амилоидоза. Протеинурия 3-5г/сут.  Некомпенсированные потери белка. Описаны при раке бронхов у мужчин старше 50 лет, ЖКТ, ЛГМ, гортани, молочной железы.
Амилоидоз может быть самостоятельным заболеванием, относится к болезням накопления, имеет аутоиммунный патогенез. Также он может быть вторичный, в рамках паранеопластического синдрома. Наблюдается макроглоссия, увеличение подчелюстные лимфоузлов, нарушение речи, псевдосклеродермия. Первичный амилоидоз требует дифференциальной диагностики с лимфогранулематозом, миеломной болезнью и в рамках паранеопластического синдрома он чаще всего сочетается с раком матки.

Патологический гомеостаз
Гиперкортицизм (АКТГ) – синдром Иценко-Кушинга. Опухоль сама может продуцировать гормоноподобные вещества. На начальном этапе опухоль растет, для чего она берет различные питательные вещества из организма, а далее она может начать вести себя активно и продуцировать различные вещества, они не называются гормонами, т.к. опухоль – это не эндокринный орган, они называются гормоноподобными веществами. И именно они дают клинику.

В 60% случаев это связано с бронхокарциномой, также описано в 10% случаев при раке поджелудочной железы.
Может быть гиперурикемия в рамках патологического гомеостаза. Повышается уровень мочевой кислоты. Носит вторичный характер.
Гиперкальциемия (паратгормоноподобное вещество) – чаще при раке легких, почек, простаты и яичника. Могут формироваться кислотозависимые заболевания, запоры, анорексия, диспепсия, острые пептические язвы, панкреатит. Носят упорный характер, плохо поддаются лечению, рецидивируют. Гиперкальциемия приводит к формированию полиурии, нефролитиаза, хронической почечной недостаточности. Пациент страдает от утомляемости, слабости, снижении рефлексов, депрессии, психопатии, нарушения проводимости сердца.
Синдром Швартца-Барттера – опухоль продуцирует антидиуретическое гормоноподобное вещество и пациента возникает водная интоксикация, астения, тошнота, рвота, выраженные психические расстройства. Описана связь с опухолью легких, молочной железы, желудка, головного мозга.
Эритремия — при данном состоянии повышен гемоглобин. Такое состояние чаще всего связано с cраком почек, печени. Эритремия может приводить к неврологическим и кожным проявлениям, возникают головные боли, парестезии, психозы, расстройство сна, зуд.
Синдром Золлингера-Эллисона – связан с повышенной продукцией гастрина. Формируются множественные рецидивирующие язвы желудка и 12 перстной кишки, которые связаны не с обычным патогенетическим развитием язвенной болезни, а связаны они с опухолью островковой части поджелудочной железы.
Атипичный карциноидный синдром – при поражении кишечника, когда первично онкологическое поражение кишечника и который дает метастазы в бронхи – бронхоспазм, кашель, Опухоль продуцирует серотонин, возникают серотониновые кризы (профузные поносы, боли в животе, бронхоспазм). Чаще всего описано при раке легких, желудка, поджелудочной железы.

Паранеопластические синдромы при онкологии, влияние на лечение и прогноз в клинике «Евроонко»

Паранеопластический синдром — это группа клинических или лабораторных признаков, которые появляются при злокачественном новообразовании в результате неспецифической реакции организма на опухоль, либо в результате продукции ее клетками биологически активных молекул. Эти симптомы не связаны с первичным ростом опухоли или ее метастазированием, то есть они носят системный характер.

Виды паранеопластических синдромов

Существует несколько классификаций паранеопластических синдромов, но наиболее распространенной является органно-системная, в основе которой лежит группировка симптомов в зависимости от поражения тех или иных органов. Согласно этой классификации выделяют:

• эндокринные проявления,
• кожные проявления,
• гематологические,
• желудочно-кишечные,
• нефрологические,
• неврологические,
• нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата.

Причины появления паранеопластического синдрома

Механизм развития паранеопластического синдрома сложен и до конца не ясен. Если попытаться описать его кратко, то можно отметить два момента. С одной стороны, злокачественная опухоль является генетически чужеродным агентом для организма, поэтому иммунная система вырабатывает антитела против нее. Но эти антитела могут параллельно влиять и на здоровые ткани организма, приводя к их повреждению. С другой стороны, злокачественные опухоли могут продуцировать большое количество биологически активных молекул, в том числе гормонов, факторов воспаления (цитокинов, простагландинов), ферментов, которые оказывают влияние на обмен веществ в организме и приводят к метаболическим нарушениям.

Как проявляется паранеопластический синдром

Эндокринные проявления

Эндокринный паранеопластический синдром включает в себя самые разнообразные гормональные нарушения:

• Гипокальциемия — снижение уровня кальция в крови. Наблюдается при метастатическом поражении костей, при первичных злокачественных новообразованиях костей, при продукции опухолью кальцитонина. Проявляется спазмами и судорогами.
• Синдром Кушинга — развивается из-за эктопической продукции АКТГ. Проявляется характерным ожирением, гирсутизмом, нарушением менструальной функции, отеками, нарушением углеводного обмена, повышением артериального давления.
• Гипергликемия. Этот симптом развивается из-за подавления синтеза инсулина и снижения чувствительности специфических рецепторов к глюкозе.

Кожные проявления

Дерматологические проявления злокачественных новообразований также весьма разнообразны. Чаще всего встречаются следующие:

• Кожный зуд. Чаще всего возникает при лимфомах и лейкозах. В частности, при лимфоме Ходжкина он имеет специфическое диагностическое значение и учитывается при определении прогноза заболевания.
• Опоясывающий лишай — развивается из-за нарушения иммунной защиты на фоне злокачественных процессов.
• Жировой узловой некроз подкожных тканей — может возникать у больных раком поджелудочной железы. Возникает из-за попадания ферментов в кровоток и узлового некроза подкожной клетчатки. Проявляется безболезненными красными узелками, которые склонны изъязвляться.
• Гиперемия на фоне приливов крови. Характерна для лейкозов, медуллярного рака щитовидной железы, карциноида.
• Приобретенный ихтиоз — проявляется избыточным ороговением кожи с образованием чешуек, напоминающих рыбную чешую.
• Черный акантоз — является классическим кожным паранеопластическим синдромом. Проявляется гиперпигментацией кожи, папилломатозными разрастаниями и гиперкератозом. Возникает при опухолях желудочно-кишечного тракта, раке легких, тела матки и груди.
• Акрокератоз Базекса — проявляется очагами застойной эритемы в области носа, ушей, кистей рук и стоп в сочетании с дистрофией ногтей. Возникает при раке органов ЖКТ и предстательной железы.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Желудочно-кишечные синдромы — это, наверное, самые распространенные паранеопластические синдромы злокачественных новообразований. С ними сталкивается практически каждый больной на той или иной стадии заболевания или при его лечении. Проявляются они снижением аппетита, потерей массы тела, отвращением к запахам и отдельным видам пищевых продуктов. Эти симптомы могут усугубляться при проведении химиотерапии и/или лучевой терапии.

Гематологический паранеопластический синдром

Из гематологических проявлений наиболее характерной является анемия при хронических заболеваниях. В основе патогенеза лежат хронические кровотечения из опухоли, нарушение всасывания питательных веществ, в частности витаминов В6 и В12, усиленное разрушение эритроцитов или угнетение кроветворения.

Из-за нарушения кроветворения могут наблюдаться и другие цитопенические синдромы:

• Лейкопения — снижение уровня лейкоцитов, или белых кровяных телец. Проявляется нарушением иммунной защиты и может привести к тяжелым инфекциям.
• Тромбоцитопения — снижение уровня тромбоцитов. В тяжелых случаях может приводить к кровотечениям.

Кроме того, при паранеопластическом гематологическом синдроме может отмечаться эритроцитоз — повышение количества эритроцитов. Возникает он, как компенсаторная реакция в ответ на гипоксию или может быть следствием повышенной продукции эритропоэтина. Эритроцитоз отмечается при раке печени, легких, почек и надпочечников. Пенические синдромы могут отмечаться практически при всех формах злокачественных новообразований.

Ревматический паранеопластический синдром

Клинически ревматические проявления паранеопластических синдромов могут проявляться разнообразными формами, вот некоторые из них:

1. Гипертрофическая остеоартропатия. Для нее характерно изменение формы пальцев в виде барабанных палочек, ногти в форме часовых стекол, артриты с выпотами в суставную полость, периоститы. Развивается при раке легких, лимфогранулематозе, опухолях ЖКТ.
2. Артриты. Это могут быть симметричные артриты мелких суставов стоп и кистей рук, либо артриты крупных суставов, чаще всего ног.
3. Стеатонекротический полиартрит — клинически напоминает подагру, проявляется сильными болями в сочетании с подкожными узелками в области поврежденного сустава. Развивается при раке поджелудочной железы, преимущественно у мужчин.
4. Дерматомиозиты — проявляются слабостью мышц и поражением кожи. При этом нарушаются активные движения в пораженных мышцах. Они уплотняются и увеличиваются в объеме. При поражении гладкой мускулатуры развивается нарушение речи, дыхания, глотания. Поражения кожи проявляются гелиотропной сыпью, эритемой, петехиальными высыпаниями, нарушением пигментации и др.

Поражение почек

Поражение почек при ПНС также разнообразно (амилоидоз, гломерулопатии, нефропатии) и может приводить к электролитным и метаболическим нарушениям. Кроме того, электролитные нарушения сами по себе могут приводить к патологии почек, например, к нефрокальцинозу или гипокалиемической почке.

Неврологические ПНС

Неврологические проявления являются одной из самых тяжелых групп паранеопластических синдромов. При этом в процесс может вовлекаться как центральная, так и периферическая нервная система. Часть изменений носит необратимый характер, другие могут нивелироваться или улучшаться на фоне противоопухолевого лечения. Наиболее часто встречаются следующие симптомы:

• Атаксия — нарушение походки.
• Головокружение.
• Нистагм.
• Нарушение координации движений.
• Деменция.
• Судороги.
• Парестезии.

Лечение и прогноз при паранеопластических синдромах

Чаще всего паранеопластические синдромы являются неблагоприятным прогностическим фактором течения болезни. Однако в ряде случаев при радикально проведенном противоопухолевом лечении они могут полностью устраняться. Возобновление симптомов в этом случае свидетельствует о рецидиве заболевания.

В рамках лечения ПНС используется специфическое противоопухолевое лечение, патогенетическая терапия и симптоматическая терапия. Схема подбирается индивидуально для каждого пациента с учетом вида опухоли, паранеопластического синдрома и общего состояния.

Паранеопластический синдром — причины, симптомы, диагностика и лечение, прогноз

Паранеопластический синдром – комплекс клинических и лабораторных признаков онкологического заболевания, не связанных с ростом первичного новообразования и появлением метастазов. Обусловлен неспецифической реакцией организма и выделением опухолью биологически активных соединений. Проявляется эндокринными, дерматологическими, сердечно-сосудистыми, нейромышечными, нефрологическими, гастроэнтерологическими, гематологическими или смешанными расстройствами. Диагностируется на основании анамнеза, симптомов и данных дополнительных исследований. Лечение – удаление либо консервативная терапия первичной опухоли.

Общие сведения

Паранеопластический синдром – неметастатические системные клинико-лабораторные проявления онкологического заболевания. Страдают преимущественно больные пожилого и среднего возраста. Паранеопластический синдром чаще возникает при лимфоме, раке легких, раке яичников и раке молочной железы. Иногда становится первым признаком ранее недиагностированного онкологического поражения. Играет как положительную, так и отрицательную роль в процессе диагностики онкологических заболеваний.

При отсутствии клинических проявлений первичного онкологического процесса становится неспецифическим маркером новообразования. Вместе с тем, одновременное появление паранеопластического синдрома и локальных симптомов злокачественной опухоли может усложнять клиническую картину и затруднять распознавание онкологического заболевания. Лечение осуществляют специалисты в области онкологии, эндокринологии, кардиологии, гастроэнтерологии, дерматологии и врачи других специальностей.

Паранеопластический синдром

Причины паранеопластического синдрома

Основными причинами развития паранеопластического синдрома являются активность злокачественной опухоли и реакции организма на эту активность. Клетки новообразования выделяют биологически активные белки, энзимы, иммуноглобулины, простагландины, цитокины, интерлейкины, факторы роста, активные и неактивные гормоны, влияющие на деятельность различных органов и систем. Контакт нормальных тканей организма с тканью опухоли и выделяемыми ею соединениями провоцирует нормальные иммунные реакции и вызывает развитие аутоиммунных нарушений.

Вероятность возникновения, интенсивность проявлений и характер паранеопластического синдрома зависят от локализации и вида новообразования, способности опухоли выделять различные активные вещества и генетически обусловленной склонности к аутоиммунным нарушениям. Чаще всего паранеопластический синдром развивается при раке легкого. В числе других онкологических заболеваний, часто провоцирующих этот синдром – рак молочной железы, рак яичников, рак почки, лимфомы, лейкозы, гепатоцеллюлярная карцинома, рак желудка, рак поджелудочной железы и опухоли ЦНС.

Характеристика паранеопластических синдромов

Паранеопластические синдромы – обширная группа синдромов, возникающих при злокачественных опухолях. Кроме того, паранеопластические синдромы выявляются при некоторых доброкачественных новообразованиях и заболеваниях неопухолевой природы, в том числе – при ревматических болезнях, хронических неспецифических заболеваниях легких, болезнях сердца, эндокринных заболеваниях и поражении паренхиматозных органов. Возможность вовлечения любых органов и систем, а также разнообразие клинических проявлений паранеопластических синдромов затрудняют создание единой классификации.

Существует несколько вариантов упорядочивания таких синдромов, наиболее распространенным из которых является группировка по органно-системному принципу (с учетом поражения тех или иных органов). Согласно этому варианту, различают эндокринные/метаболические, дерматологические, почечные, нервно-мышечные/неврологические и некоторые другие виды паранеопластических синдромов. Отличительными особенностями всех синдромов являются:

• общие патогенетические механизмы;




• возникновение при онкологических заболеваниях;




• неспецифичность клинической симптоматики и лабораторных показателей;




• возможность развития паранеопластического синдрома до появления локальных признаков опухоли, одновременно с локальными признаками опухоли либо на заключительных стадиях болезни;




• неэффективность терапии, исчезновение синдрома после радикального лечения новообразования и его повторное возникновение во время рецидива.

Развитие паранеопластического синдрома до появления местных признаков опухоли может, как облегчать, так и затруднять диагностику основной патологии. Например, синдром Мари-Бамбергера (оссифицирующий системный периостоз, при котором пальцы приобретают вид барабанных палочек) чаще наблюдается при злокачественных поражениях плевры и легких, но не является их специфическим проявлением, поскольку может обнаруживаться и при других заболеваниях, например, при хроническом обструктивном бронхите, циррозе печени или пороках сердца.

Тем не менее, наличие этого паранеопластического синдрома указывает на высокую вероятность патологии дыхательной системы и позволяет достаточно точно определить перечень необходимых обследований. Другие паранеопластические синдромы, например, лихорадка, тромбофлебит или дерматологические поражения могут трактоваться как самостоятельные заболевания, что ведет к недообследованию, назначению неправильного лечения и запоздалому выявлению онкологических поражений, ставших причиной развития данной патологии. Своевременная диагностика и дифференциальная диагностика этой группы патологических состояний остается актуальной проблемой современной онкологии.

Виды паранеопластических синдромов

Гастроинтестинальные паранеопластические синдромы (потеря аппетита, похудание) – самые распространенные синдромы при онкологических заболеваниях. На определенных этапах злокачественного процесса выявляются практически у всех больных. Основными проявлениями паранеопластического синдрома являются потеря аппетита, изменение вкуса, возникновение отвращения к некоторым пищевым вкусам и запахам. После постановки диагноза, прогрессирования локальной симптоматики и начала химиотерапии гастроинтестинальные расстройства могут усугубляться депрессией, страхом перед тошнотой и рвотой, нарушениями проходимости кишечника и другими обстоятельствами.

Гематогенные паранеопластические синдромы выявляются у большинства онкологических больных. Самой распространенной разновидностью этого паранеопластического синдрома является умеренная или нерезко выраженная нормохромная анемия. В анализе периферической крови нередко обнаруживаются другие признаки основного заболевания: повышение СОЭ, лейкоцитоз и сдвиг лейкоцитарной формулы влево. При В-клеточных лимфоидных новообразованиях паранеопластический синдром может проявляться аутоиммунной гемолитической анемией, при меланоме и лимфоме Ходжкина – гранулоцитозом, при лейкозах – тромбоцитопенией, при раке печени и почек – эритроцитозом.

Эндокринные и метаболические паранеопластические синдромы включают в себя разнообразные гормональные и обменные нарушения. При медуллярном раке щитовидной железы может развиваться гипокальциемия, протекающая бессимптомно или сопровождающаяся повышением нервно-мышечной возбудимости. При мелкоклеточном раке легкого паранеопластический синдром проявляется синдромом Кушинга и водно-электролитными нарушениями. Для феохромоцитом характерно повышение артериального давления, для лимфомы Ходжкина – гипоурикемия, для гематосаркомы и острых лейкозов – гиперурикемия.

Сосудистые паранеопластические синдромы обычно проявляются тромбофлебитами. Могут возникать за несколько месяцев до появления первых признаков онкологического заболевания. Чаще всего выявляются при раке молочной железы, опухолях ЖКТ, раке легких и раке яичников. Половина тробмофлебитов у пациентов в возрасте старше 65 лет связаны с развитием злокачественных новообразований. Сосудистые паранеопластические синдромы плохо поддаются антиагрегантной терапии. После оперативных вмешательств развиваются более чем у половины больных онкологическими заболеваниями. Являются третьей по распространенности причиной летальности в послеоперационном периоде.

Дерматологические паранеопластические синдромы отличаются большим разнообразием. Включают в себя преходящую эритему, приобретенный ихтиоз, паранеопластическую пузырчатку и другие расстройства. Выявляются при лейкозах, медуллярном раке щитовидной железы и некоторых других онкологических заболеваниях.

Неврологические/нервномышечные паранеопластические синдромы сопровождаются поражением центральной и периферической нервной системы. Могут проявляться энцефалитом, деменцией, психозами, синдромом Ламберта-Итона (слабость мышц конечностей, напоминающая миастению, при сохранении тонуса глазных мышц; обычно возникает при опухолях в области грудной клетке, чаще всего при раке легкого), синдромом Гийена-Барре (периферическая нейропатия, выявляется у некоторых больных лимфомой Ходжкина) и другими периферическими нейропатиями.

Ревматологические паранеопластические синдромы встречаются как при ревматоидных заболеваниях, так и при злокачественных новообразованиях. Системный склероз, полимиалгия и ревматоидный артрит характерны для гемобластозов и опухолей толстого кишечника. Паранеопластический синдром в виде вторичного амилоидоза выявляется при почечно-клеточном раке, лимфомах и миеломе. Гипертрофическая остеопатия может наблюдаться при некоторых разновидностях рака легкого.

Паранеопластические синдромы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОБЗОР

УДК 612.017.11: 616.72-002.77

ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ

А.Р. Геворков*, С.Л. Дарьялова

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, МНИОИ им. П.А. Герцена

Ключевые слова: паранеопластический синдром, онкологические больные, опухоль

Key words: paraneoplastic syndrome, cancer, metabolic oncologic emergencies, tumor

Паранеопластические синдромы представляют собой группу синдромов, обусловленных опосредованным действием опухолевых клеток на метаболизм, иммунитет и регуляторные системы организма, и проявившихся в отдалении от опухоли и ее метастазов.

Они наблюдаются у 10—15% всех больных на момент диагностики опухоли, однако число это вероятнее всего занижено, что связано с неоднозначностью термина, а также затрудненной диагностикой многих из этих состояний [29]. Некоторые паранеопластические синдромы могут быть расценены как результат метастатического поражения или местного распространения опухоли. С другой стороны, если относить к ним анорексию, кахексию и лихорадку, то, по мнению ряда специалистов, паранеопластические синдромы возникают более чем у 50% всех онкологических больных [9,18].

Патогенетически паранеопластические синдромы могут быть обусловлены несколькими механизмами:

1. Опухоль синтезирует ряд биологически активных веществ (активные формы гормонов и их предшественники, факторы роста, цитоки-ны, фактор некроза опухоли и др.).

* Геворков Артем Рудекович, ММА им. И.М. Сеченова, МНИОИ им. П.А. Герцена, тел 945-19-35.

2. Формирование иммунного противоопухолевого ответа с образованием иммунных и аутоиммунных комплексов.

3. Образование эктопических рецепторов или конкурентное блокирование действия нормальных гормонов веществами, продуцируемыми опухолью.

4. Истощение запасов веществ, в норме присутствующих в организме.

Однако во многих случаях истинная природа происходящих в организме изменений намного сложнее и еще не ясна.

Следует выделить ряд причин, обусловливающих клиническое значение паранеопластичес-ких синдромов:

1. Паранеопластические синдромы могут опережать другие проявления основного заболевания, маскировать их и быть единственным признаком существующей опухоли (первичной или рецидивной).

2. В ряде случаев они могут влиять на тяжесть течения онкологического процесса.

3. Многие из синдромов успешно поддаются терапии, в том числе часть из них реагирует на лечение основного заболевания.

4. При некоторых паранеопластических синдромах продуцируются гормоны и другие белки — потенциальные онкомаркеры.

Паранеопластические патологические изменения, как правило, появляются на поздних

стадиях опухолевого поражения и связаны с плохим прогнозом. В то же время инволюция синдромов может быть индикатором эффективности противоопухолевого лечения.

Выделяют несколько групп симптомокомп-лексов: эндокринопатии, неврологические, кожные, почечные, гематологические, гастроинтес-тинальные и др. Наиболее частые проявления опухолевого процесса — первые три группы синдромов [104].

Многие синдромы, относящиеся к паранеоп-ластическим, встречаются и при неопухолевых заболеваниях. Так, например, гипертрофическая остеоартропатия, описанная при мезотелио-ме плевры, раке легкого и лимофогранулематозе, бывает также при хронических неспецифических заболеваниях легких, врожденных пороках сердца, циррозе печени и др. [64].

Сравнительно частое формирование паране-опластических синдромов при ряде опухолей позволяет говорить об их нозологической специфичности. Так, онкогенная остеомаляция чаще всего имеет место при доброкачественных ме-зенхимных опухолях (гемангиомы, гемангиопе-рицитомы) и редко — при множественной мие-ломе и раке простаты [88].

Ниже рассмотрены группы паранеоп ласти-ческих синдромов, а также характеристики отдельных синдромов.

Эндокринные паранеопластические синдромы

Эндокринные синдромы возникают вследствие продукции опухолью цитокинов, белковых гормонов или их предшественников («эктопическая» гормональная активность). Другим механизмом формирования паранеопластических синдромов является преобразование опухолевыми клетками стероидов в биологически активные формы. Чаще всего лечение опухоли приводит к нейтрализации эндокринной симптоматики. В табл. 1 представлены выделяемые в настоящее время эндокринопатии.

Синдром эктопического синтеза адрено-кортикотропного гормона. Впервые синдром описан Брауном в 1928 г. и подробнее охарактеризован в 1965 г. на примере 88 онкологических больных с синдромом Кушинга [58]. Эктопическая продукция заключается в образовании адренокортикотропного гормона или адренокор-

тикотропногормон-подобных веществ тканью опухоли, что приводит к гиперплазии надпочечников и гиперкортицизму [5,73,107]. При мелкоклеточном раке легкого в кровотоке повышается уровень предшественников адренокорти-котропного гормона, тогда как при карциноиде в большом количестве вырабатывается непосредственно адренокортикотропный гормон [58,103]. У большинства больных мелкоклеточным раком легких синтез предшественников адренокорти-котропного гормона не выражается клинически и синдром Кушинга формируется только у 3-7% [30].

У пациентов с гиперкортицизмом дифференциальный диагноз следует проводить между болезнью Кушинга, заболеваниями надпочечников, эктопическим синтезом адренокортикотропного гормона, а также повышенной секрецией кор-тиколиберина. Аденогипофиз является источником избыточной секреции адренокортикотроп-ного гормона (при болезни Кушинга) у 55-68% больных, менее часто проявляются заболевания надпочечников и эктопический синтез адрено-кортикотропного гормона (11-25%), еще реже возникает гиперсекреция кортиколиберина в гипоталамусе [79,108]. Болезнь Кушинга чаще возникает в молодом возрасте и чаще у женщин, чем у мужчин (3:1). Синдром Кушинга более характерен для людей старшего возраста обоих полов. Заболевания надпочечников чаще бывают у детей.

Классические проявления гиперкортицизма включают ожирение туловища, стрии красно-фиолетового цвета на животе, груди и внутренней поверхности бедер, лунообразное лицо, артериальную гипертензию, повышенную утомляемость, слабость, депрессию, аменорею и гирсутизм. В то же время для эктопического синдрома Кушинга более характерны гипотрофия мышечной ткани, потеря массы тела, гиперпигментация и гипокалиемия.

При подозрении на гиперпродукцию корти-зола определяют уровень свободного кортизола в суточной моче, а также проводят пробу с де-ксаметазоном. Современные методы РИА, им-мунорадиометрического анализа и ИФА позволяют точно определять базальную концентрацию адренокортикотропного гормона в плазме крови. В случае его нормального или повышенного уровня (что сразу исключает первичные заболевания надпочечников) показана супрессор-

ная проба с высокими дозами дексаметазона. Дексаметазон в высокой концентрации подавляет продукцию кортизола при болезни Кушинга и чаще неэффективен при эктопической продукции гормона и первичных заболеваниях надпочечников [79,80]. В связи с ограниченными возможностями дексаметазонового теста были разработаны тесты с метирапоном и кортиколи-берином. В обоих тестах определяется чувствительность гипофиза к стимуляции либо путем снижения уровня кортизола, либо непосредственной стимуляцией гипофиза. При болезни Кушинга продукция адренокортикотропного гормона повышается, в то время как при его эктопическом синтезе изменений не происходит [12,76].

В случае подтверждения эктопического синдрома Кушинга наиболее важным для определения тактики лечения является локализация процесса. Поскольку у большинства больных с эк-

топическим синтезом адренокортикотропного гормона первопричиной является рак легкого, в первую очередь необходима рентгенография грудной клетки с последующим КТ-исследова-нием, что позволяет диагностировать более 90% всех опухолей [56,80]. В последнее время для локализации опухолей, продуцирующих адрено-кортикотропный гормон, внедрен метод радио-нуклидного определения рецепторов к октрео-тиду, наличествующих у большинства этих опухолей [32]. Дополнительным преимуществом такого исследования является возможность проводить по поводу выявленных опухолей терапию аналогами соматостатина или радиоактивным октреотидом.

Методом выбора в случае резектабельности опухоли является хирургическое лечение, позволяющее полностью элиминировать эктопический синдром Кушинга. При выраженной мышечной слабости и неконтролируемой артериальной

Таблица 1

Эндокринные/метаболические паранеопластические синдромы

Синдром Патогенез Опухолы

Синдром Кушинга (эктопического синтеза АКТГ) Эктопическая продукция АКТГ и АКТГ-подобныгх веществ Мелкоклеточный рак легкого

Синдром неадекватной продукции АДГ (Пархона) Повышенная продукция вазопрессина Мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого, опухоли головы и шеи

Гиперкалыциемия Синтез паратгормон-подобного протеина и цитокинов (ИЛ-1а и -1р, факторы роста) Множественная миелома, рак молочной железы, почки, легкого, опухоли головы и шеи. Метастатическое поражение костей скелета

Гипокалыциемия Формирование литических метастазов Метастатическое поражение костей при раке молочной железы, простаты, легкого

Секреция опухолевыми клетками калыци-тонина Медуллярный рак щитовидной железы, рак молочной железы, колоректалыный рак, мелкоклеточный рак легкого

Онкогенная остеомаляция Потеря фосфатов и витамина Б Доброкачественные мезенхималыные опухоли (ге-мангиомы, гемангиоперицитомы), множественная миелома, рак простаты

Гипогликемия

Образование инсулиноподобных факторов роста (соматомединов), повышенный метаболизм глюкозы, пролиферация рецепторов к инсулину и стимуляция его выброса, ин-гибирование синтеза глюкозы и др.

Саркомы и мезотелиомы, рак надпочечников, опухоли желудочно-кишечного тракта, лимфомы

Секреция гонадотропно- Выработка опухолыю хорионического го-го гормона надотропина, фолликулостимулирующего

и лютеинизирующего гормонов

Опухоли гипофиза, гестационные трофобластические опухоли, опухоли из зародышевой клетки, гепатоб-ластомы у детей, бронхогенный рак, опухоли желудочно-кишечного тракта

Опухолевый синтез пла- Синтез плацентарного лактогена центарного лактогена,

Нетрофобластические опухоли неполовыгх желез

Повышенная выработка гормона роста Рак желудка и легкого

рилизинг-гормона роста

и пролактина Патологическая продукция пролактина

Рак легкого, ободочной кишки, молочной железы, яичника, шейки матки, надпочечников, десмоид-ные фибромы

гипертензии, а также нерезектабельности первичной опухоли может быть выполнена билатеральная адреналэктомия, требующая в последующем длительной заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами [82,119]. Однако большинству пациентов в связи с нерезектабельностью опухоли и нарастанием клинических проявлений синдрома Кушинга показана медикаментозная адреналэктомия. Лекарственное лечение направлено на ингибиро-вание секреции кортизола и включает такие препараты, как митотан, аминоглютетимид, ме-тирапон и кетоконазол [48,69,112]. Первичное подавление синтеза адренокортикотропного гормона возможно также при химиотерапевтичес-ком лечении опухолевого заболевания, а в ряде случаев выброс адренокортикотропного гормона успешно блокируется октреотидом. В ряде работ упоминается и применение в комбинации кето-коназола и октреотида [114].

Синдром неадекватной продукции антидиуретического гормона (синдром Пархона). Данный синдром стал рассматриваться в качестве паранеопластического при опухолевых заболеваниях с 1957 г. [89]. Однако связь опухоли с продукцией антидиуретического гормона была подтверждена лишь в 1968 г., когда был выявлен синтез вазопрессина клетками самого новообразования [116]. Наиболее часто сопровождаются синдромом Пархона мелкоклеточный рак легкого (75% больных), реже немелкокле-точный рак легкого, опухоли головы и шеи.

Несмотря на то что по данным радиоиммунологического исследования у большинства больных мелкоклеточным раком легкого синтезируется антидиуретический гормон, синдром развивается только в 3—15% случаев [60]. При синдроме Пархона секреция антидиуретического гормона продолжается, несмотря на снижение осмоляльности плазмы, что приводит к ги-понатриемии [44]. Ключевыми в синдроме являются водная интоксикация и гипонатриемия. В большинстве случаев характерно бессимптомное течение, однако возникновение симптоматики обусловливается в первую очередь токсическим поражением центральной нервной системы. На ранних стадиях пациенты жалуются на утомляемость, анорексию, головную боль; возможно легкое изменение интеллекта. По мере про-грессирования синдрома у больных развиваются бред, спутанность сознания и судороги. В край-

них состояниях (быстрое снижение концентрации натрия в сыворотке ниже 120 ммоль/л) возможны стойкие судорожные состояния, кома, а в редких случаях — летальный исход. И все же у большинства больных имеет место минимальная симптоматика и гипонатриемия, определяемая при плановом лабораторном исследовании.

При обследовании онкологических больных с гипонатриемией необходимо учитывать все возможные причины последней. В случае установления эуволемической природы синдрома следует исключить другие эуволемические состояния, сочетающиеся с гипонатриемией, включая гипо-тиреоидизм, нарушение функции почек и болезнь Аддисона. Тщательно проверяют как возможную причину патологических изменений и прием лекарственных препаратов. Синдром рассматривают как паранеопластический лишь при исключении всех остальных причин.

Как и при других синдромах, обусловленных эктопическим синтезом гормонов, наиболее эффективным является лечение онкологической патологии. При ведении пациентов с синдромом Пархона ограничивают прием жидкости, применяют лекарственную терапию. При концентрации натрия в плазме менее 130 ммоль/л потребление жидкости ограничивается 500 мл/сут на фоне лечения по поводу опухолевого заболевания [40]. В случае стойкого изменения концентрации натрия в сыворотке крови показаны ингибиторы вазопрессина (демеклоциклин). Реже применяют литий. И, наконец, в случае тяжелых угрожающих жизни состояний (острая гипонатриемия, обострение хронической гипо-натриемии) проводят лечение гипертоническим раствором натрия хлорида с внутривенным введением фуросемида. Очень важно повышать концентрацию натрия постепенно (не более 1 ммоль/л/ч) [21]. Лечение тяжелых угрожающих жизни состояний должно проводиться в отделении реанимации и интенсивной терапии [4].

Гиперкальциемия. Является одним из наиболее частых паранеопластических синдромов и возникает у 10—20% больных в поздней стадии злокачественного процесса. Наиболее часто отмечается при множественной миеломе, раке молочной железы, почки, легкого, опухолях головы и шеи.

Патогенетически повышение концентрации кальция может происходить в результате ло-

кального разрушения костной ткани (остеолиз), однако чаще вследствие гуморальных изменений. Резорбция кости связана с паракринным действием факторов, секретируемых инфильтрирующими кость опухолевыми клетками. Образуются цитокины (интерлейкины-1а и -1р, факторы некроза опухолей-а и -р) и факторы роста, которые стимулируют остеокласты непосредственно или опосредованно через активацию остеобластов и выработку ими активаторов остеокластов. Причиной гиперкальциемии может быть и реабсорбция кальция в почечных канальцах. Наиболее часто вырабатываемым опухолью системным фактором является паратгор-мон-подобный протеин, который приводит к формированию так называемой гуморальной формы гиперкальциемии [2,39]. Гиперкальци-емия стимулирует диурез, ингибируя антидиуретический гормон, что в свою очередь приводит к повышению концентрации кальция в крови.

К симптомам гиперкальциемии относятся тошнота, рвота, запор, полиурия и нарушение ориентации. Тяжелая гиперкальциемия является плохим прогностическим признаком. С введением в клиническую практику бифосфонатов частота клинических проявлений и тяжелых осложнений гиперкальциемии значительно уменьшилась.

Терапия зависит от клинических проявлений. При бессимптомном течении с уровнем кальция сыворотки 3,25 ммоль/л или менее возможна поддерживающая терапия, тогда как при выраженной симптоматике или уровне кальция сыворотки более 3,25 ммоль/л могут потребоваться неотложные мероприятия. При умеренной гиперкальциемии проводят инфузию жидкости. Чтобы предупредить перегрузку объемом, назначают фуросемид. Внутривенное введение памидроната натрия или других би-фосфонатов подавляет резорбцию кости. Комбинированное лечение бифосфонатами и диуретиками позволяет за неделю нормализовать уровень кальция у 80% больных. При остеолитической паранеопластической гипер-кальциемии для подавления секреции цитоки-нов применяют кортикостероиды. При тяжелой гиперкальциемии назначают кальцитонин, 4—8 ед/кг/сут внутримышечно или подкожно. Если кальцитонин неэффективен, назначают пликамицин или галлия нитрат.

Гипокальциемия. Чаще всего при описании нарушений баланса кальция, сопровождающих онкологический процесс, речь идет о гиперкаль-циемии. Однако у больных с метастатическим поражением костной ткани более часто наблюдается гипокальциемия [84]. К гипокальциемии могут приводить такие опухоли, образующие литические метастазы, как рак молочной железы, простаты и легкого. Гипокальциемия может также возникать в результате выработки опухолью кальцитонина (медуллярный рак щитовидной железы, реже рак молочной железы, коло-ректальный рак, мелкоклеточный рак легкого и карциноид). Симптоматика развивается редко, однако иногда развивается повышение нервно-мышечной возбудимости и тетания (перемежающиеся судороги). Тетания проявляется симптомом Труссо (судорога мышц кисти через 2—3 мин после пережатия плеча жгутом или манжетой тонометра) и симптомом Хвостека (судорога лицевых мышц при постукивании в месте выхода лицевого нерва перед наружным слуховым проходом). Терапия заключается в инфузии кальция, проводится больным с повышенной нервно-мышечной возбудимостью или такими симптомами, как тетания и судороги.

Онкогенная остеомаляция. Онкогенная остеомаляция является редким синдромом и характеризуется остеомаляцией, гипофосфатеми-ей, гиперфосфатурией и снижением содержания витамина Б [50]. Обычно синдром возникает при доброкачественных мезенхимных опухолях, включая гемангиомы и гемангиоперицитомы, однако редко наблюдается и при множественной миеломе и раке простаты [88,95]. Проявления синдрома — боль в костях, фосфатурия, почечная глюкозурия, гипофосфатемия, нормокаль-циемия с сохранной функцией паратгормона, низким уровнем 1,25-дигидроксивитамина Бд и повышение активности щелочной фосфатазы. Предполагаемые патогенетические механизмы заключаются в ингибировании образования 1,25-дигидроксивитамина Бд в почках, а также снижении реабсорбции фосфата в почках. Лечение заключается в удалении опухоли. В других случаях требуются высокие дозы витамина Б и фосфатов. Назначение кальцитриола внутрь в дозе 0,5—1,5 мкг/сут устраняет биохимические нарушения и тормозит остеомаляцию.

Гипогликемия. Гипогликемия часто возникает при инсулиномах, однако в случае опухо-

лей неостровковых клеток представляет необычный паранеопластический синдром. Наиболее частой причиной паранеопластической гипогликемии являются мезенхимные опухоли, включая различные саркомы и мезотелиомы. Реже гипогликемия возникает при раке надпочечников, опухолях желудочно-кишечного тракта, лимфомах и др. [15,31,78].

Патогенетические причины паранеопластической гипогликемии различны: образование неподавляемого инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) и IGF-2, повышенный метаболизм глюкозы; образование веществ, стимулирующих эктопический выброс инсулина; образование ингибиторов синтеза глюкозы печенью, связывание инсулина с моноклональными антителами, пролиферация рецепторов к инсулину, и, реже, эктопическое образование инсулина [53,86,92,96,101]. Наиболее вероятным механизмом является образование инсулиноподоб-ных факторов роста (соматомединов), семейства пептидных гормонов, в норме образующихся печенью в зависимости от концентрации гормона роста [41,118].

У больного может возникать клиническая картина, характерная для гипогликемии, включая генерализованную неврологическую симптоматику. Начальное симптоматическое лечение паранеопластической гипогликемии заключается в инфузии глюкозы и частом питании. Как правило, проводится циторедукция опухоли, хотя отдаленные результаты данного метода мало изучены. При невозможности хирургического, химиотерапевтического или лучевого лечения опухоли применяют подкожное и внутримышечное введение глюкагона длительного действия, высокие дозы кортикостероидов или аналоги соматостатина.

Секреция гонадотропного гормона. К гона-дотропным гормонам относятся фолликулости-мулирующий гормон, лютеинизирующий гормон и хорионический гонадотропин. Повышение уровня хорионического гонадотропина было выявлено в ряде исследований при неопухолевых хронических заболеваниях, однако концентрация а- и ß-субъединиц хорионического гонадотропина у онкологических больных значительно выше [16]. Хорионический гонадотропин может образовываться при опухолях гипофиза, гестационных трофобластических опухолях, опухолях зародышевой клетки, гепа-

тобластомах у детей, бронхогенных карциномах, а также опухолях желудочно-кишечного тракта [6,52]. Гонадотропин, уровень которого повышается при опухолях яичек, яичников и эндокринных органов, может быть опухолевым маркером. Наиболее частым клиническим проявлением повышенного уровня хорионического гонадотропина является гинекомастия неясной этиологии у мужчин. Наиболее частой причиной гинекомастии на фоне повышенного уровня хо-рионического гонадотропина являются опухоли яичек и экстрагонадных локализаций (из зародышевых клеток), а также рак легкого. Реже уровень гонадотропина повышается при раке надпочечников, гепатоме, опухолях желудочно-кишечного и мочеполового трактов [14,22,49]. Лечение первичного опухолевого процесса приводит к обратному развитию гинекомастии. В связи со сходностью строения а-субъедини-цы с таковой в гормонах, стимулирующих щитовидную железу, при избытке хорионического гонадотропина на фоне рака яичек описаны случаи гипертиреоидизма [51]. Гипертиреоидизм возникал и при хорионкарциноме (по той же причине) [25]. Тиреотоксикоз возникает редко, в этом случае эффективны соответствующие препараты (пропилтиоурацил или метима-зол), а также химиотерапевтическое лечение опухоли [51].

У некоторых мужчин с опухолями, секрети-рующими фолликулостимулирующий гормон, увеличиваются яички. Концентрация лютеини-зирующего и фолликулостимулирующего гормонов в сыворотке, как правило, в пределах нормы, но может быть и повышена. Уровень люте-инизирующего гормона у больных с опухолями, секретирующими его, может возрастать при пробе с тиролиберином, чего не бывает у здоровых людей. Основной метод лечения — хирургический, часто требуется дополнительная лучевая терапия. В рамках консервативного лечения гиперсекрецию лютеинизирующего и фоллику-лостимулирующего гормонов подавляют с помощью антагонистов гонадолиберина, блокирующих рецепторы гонадолиберина на гонадотроп-ных клетках.

Опухольопосредованный синтез плацентарного лактогена, соматолиберина и про-лактина. Плацентарный лактоген определяется у небольшого числа больных нейтрофоблас-тическими негонадными опухолями. Данное

состояние может сочетаться с повышением уровня эстрогенов, хорионическим гонадотропином и гинекомастией. Наличие человеческого плацентарного лактогена у небеременных женщин является признаком злокачественного процесса [87].

Повышение уровня гормона роста имеет место у некоторых больных раком легкого и желудка [98]. Связано ли это с эктопической продукцией гормона, либо с гиперпродукцией клетками примордиального происхождения, сохраняющими способность к образованию гормона роста, остается спорным. Ряд опухолей иной локализации, чем гипофиз может вырабатывать сома-толиберин, что приводит к акромегалии [19] . Так, этот пептид определяется при опухолях поджелудочной железы. Образование соматоли-берина можно контролировать применением аналогов соматостатина длительного действия (октреотид). Радикально вылечить состояние позволяет только удаление опухоли.

Повышенная секреция пролактина и, редко, галакторея возникают при злокачественных опухолях легкого, ободочной кишки, молочной железы, яичников, шейки матки, надпочечников и десмоидных фибромах [15]. У мужчин может снижаться либидо, а у женщин в постменопаузе возможно полное отсутствие симптоматики. При лечении опухоли уровень пролактина снижается. Поскольку данное состояние возникает крайне редко, у пациентов с повышенным уровнем про-лактина важно исключить заболевания гипофиза (пролактиному).

Гастроинтестинальные паранеопластические синдромы

Анорексия и кахексия. В настоящее время известно, что этот сочетанный паранеопласти-ческий синдром наиболее часто сопровождает опухолевый процесс. Признаками синдрома являются анорексия, похудение (особенно при небольшой исходной массе тела), атрофия мышц, анемия, астения и нарушение метаболизма всех энергоемких веществ. Опухолевая кахексия обусловливает плохой прогноз [43]. Синдром в легкой степени возникает более чем у 50% всех онкологических больных, однако у 15% пациентов потеря массы тела составляет более 10% [34]. В патогенезе кахексии играют роль фактор некроза опухоли-а, ИЛ-6, интерферон-у,

Таблица 2

Гастроинтестинальные паранеопластические синдромы

Синдром

Патогенез

Опухоль

Анорексия и В патогенезе участвуют Многие злока-кахексия фактор некроза опухоли, чественные но-ИЛ-6, интерферон-у, ин- вообразования гибирующий лейкоз фактор, фактор росга-Р, ИЛ-1, относящиеся к про-кахектическим опухольас-социированныш факторам

Энтеропа- Повышенная проница- Опухоли желу-тия с поте- емость кишечной стенки дочно-кишеч-рей белков ного тракта и

лимфомы

фактор ингибирования лейкоза, фактор роста-р и ИЛ-1 [9]. Синдром возникает при преобладании вышеописанной группы над противо-кахектическими факторами — И Л-4, ИЛ-10, ИЛ-13 и др.

Для больных с кахексией характерна потеря эффективности расхода энергии. Потеря белков мышечных клеток является результатом усиленного катаболизма и снижения синтеза белков, а также апоптоза клеток вследствие повышения активности АТФ-убиквитин-протеосомного комплекса [9,24]. Помимо эндогенных медиаторов в распаде мышечных белков, снижении синтеза протеинов, прямом протеолизе мышечной ткани и ингибировании утилизации глюкозы мышечными клетками участвует и образуемый опухолью протеолитический фактор [106]. В опухоли образуются также вещества, изменяющие восприятие пищи, особенно вкуса и запаха, что приводит к снижению удовольствия от еды. Несмотря на то что in vitro разработано лечение антицитокиновыми антителами, на сегодняшний день не существует терапии, позволяющей полностью избавиться от этого синдрома [70].

Основной задачей является адекватное по калорийности питание, исключая в расчетах калории белковых источников. По возможности питание, хотя бы частично, должно быть энте-ральным [3]. Хотя методом выбора является полноценное парентеральное питание, его применение не улучшает показатели выживаемости и в то же время повышает риск инфекционных и механических осложнений [18]. Из лекарственных препаратов чаще применяются стимуляторы аппетита, кортикостероиды и прогестоге-

ны, прокинетики, антидепрессанты, анальгетики и антиэметики. К сожалению, большинство из них вызывают побочные эффекты. Кортикосте-роиды повышают аппетит и настроение, однако не обеспечивают прибавления массы тела, и их применение ограничено прогрессирующей мышечной слабостью [33,99]. Прогестогены, включая мегестрол и медроксипрогестерон, улучшают аппетит и поступление калорий, а также уменьшают катаболические потери жировой ткани, однако их применение связано с повышенным риском тромбоэмболии [63]. Проки-нетики, например метоклопрамид, снижают тошноту и исключают быстро возникающее ощущение насыщения, но не способствуют восстановлению массы тела [99]. В ряде случаев применяют каннабиноиды (дронабинол, тали-домид) и анаболические стероиды.

Энтеропатия с потерей белка. Ранее считалось, что данная патология связана с нарушением белковой синтетической функции. Однако доказано, что синтез белков у этих больных не изменен или несколько повышен, тогда как период полураспада белков в сыворотке значительно снижен [109]. Энтеропатия с потерей белка обусловлена повышением проницаемости слизистой оболочки для белков сыворотки в связи с нарушением структуры клеток, эрозиями, язвенным поражением или обструкцией путей лимфооттока. Гипоальбуминемия фактически может возникать при любой опухоли желудочно-кишечного тракта, включая рак пищевода, желудка и ободочной кишки, карциноидный синдром и саркому Капоши [90]. К энтеропатии также может приводить инвазия кишки опухолями лимфоидной ткани, включая лимфогранулематоз и неходжкинские лимфомы. В отличие от потери белков при почечной патологии при заболеваниях желудочно-кишечного тракта организм наравне теряет белки любой массы (альбумин, иммуноглобулины и церулоплазмин). Однако больше теряются белки с длительным сроком полураспада (например, альбумин), чем с коротким (связывающий ретинол белок). У больных с гипопротеинемией может быть снижен и уровень других компонентов сыворотки, переносчиками которых являются белки (железо, медь, кальций).

Клинически могут развиваться периферические отеки и истощение. Для подтверждения диагноза и оценки степени потерь белков также

исследуют уровень а1-антитрипсина и неизмененного белка в кале [100]. Помимо лечения опухоли многим больным требуется диета [105]. При успешном лечении опухоли и диете у 50% больных наступает улучшение [109].

Почечные паранеопластические синдромы

У больных с внепочечной локализацией опухоли могут развиваться обусловленные лечением нефропатии, тубулярное, интерстициальное и клубочковое поражение, нарушение баланса жидкости и электролитов. Такие ятрогении, как постлучевой нефрит и токсическое повреждение противоопухолевыми препаратами (цисплатин), антибиотиками, анальгетиками и радиографическими контрастными препаратами могут приводить к почечной недостаточности. Повреждения почек могут локализоваться на уровне как канальцев, так и гломерул. Инфильтративное поражение почечной ткани при лейкозах и лимфомах, тубулярное поражение в результате преципитации белков, гиперкальциемические и обструктивные нефропатии приводят к тубу-лярным интерстициальным повреждениям. Поражение клубочков может быть обусловлено мембранозной гломерулопатией, болезнью минимальных изменений и амилоидозом. И, наконец, гиперкальциемия, гипокальциемия, гипо-натриемия и синдром лизиса опухоли приводят к водно-электролитным нарушениям. Несмотря на то что почечные проявления системного действия опухолевого процесса и противоопухолевой терапии довольно часты, несколько видов поражения почек особенно специфичны именно как паранеопластические по своей природе (табл. 3).

Клубочковое поражение. Поражение клубочков проявляется изменением только в анализах мочи (латентный гломерулонефрит), нефро-тическим синдромом (протеинурия, гипопротеи-немия, отеки) либо нефритическим синдромом (макрогематурия, протеинурия, артериальная гипертония, отеки, почечная недостаточность). В большинстве случаев паранеопластический нефротический синдром диагностируется одновременно с опухолевой патологией или после нее [55]. Патогенез обусловлен образованием иммунных комплексов к фетальным, аутологич-ным неопухолевым, опухолевым и вирусным

Таблица 3

Почечные паранеопластические синдромы

Синдром

Патогенез

Опухоль

Клубочко-вое поражение

Чаще возникает мембранозный тип гломерулонефрита в результате аутоиммунного поражения

Болезнь Ходжкина и другие лимфомы, лейкозы, опухолевые заболевания легкого, головы и шеи, поджелудочной железы, липо-саркома, меланома

Тубулярное почечное поражение

Повреждение почечных канальцев в результате образования противоопухолевых иммуноглобулинов с перекрестной активностью, преципитация белков, поражение уратами и другими веществами

Чаще миелома, лейкозы и лимфомы

антигенам. Нефротический синдром при успешном лечении опухоли может разрешаться полностью. Симптоматическое лечение включает применение петлевых диуретиков. Диуретики применяют очень осторожно — они могут усугубить гиповолемию и повысить свертываемость крови. При развитии гипокалиемии проводят ее коррекцию. При тяжелой потере белка необходимо следить за возможным развитием тромбозов, особенно почечных вен и тромбоэмболии легочной артерии.

Паранеопластическая гломерулярная патология включает гломерулосклероз, мембраноз-ные нефропатии и «болезнь минимальных изменений» [62]. Болезнь минимальных изменений характерна для лимфогранулематоза, реже других лимфопролиферативных заболеваний, рака поджелудочной железы и мезотелиомы. Существует прямая связь между активностью лимфомы и степенью протеинурии. Применение корти-костероидов (преднизолон 1 мг/кг/сут внутрь) почти всегда позволяет быстро достичь ремиссии.

Другие опосредованные опухолью гломеру-лопатии включают очаговый и сегментарный гломерулосклероз (при хроническом лимфолей-козе, Т-клеточной лимфоме и остром миелолей-козе), иммуноглобулин А-нефропатию (при раке легкого, ОГШ, раке поджелудочной железы и липосаркоме) и мембранопролиферативный гломерулонефрит (при хроническом лимфолей-козе, лимфоме Беркитта и других лимфомах,

волосатоклеточном лейкозе и меланоме) [62]. Лечение заключается в терапии кортикостерои-дами, часто в сочетании с цитостатиками.

Микрососудистая патология. Гемолитико-уремический синдром (гемолитическая анемия, тромбоцитопения и острая почечная недостаточность) наиболее часто возникает после химиотерапии, например, митомицином С, однако может быть следствием и опухолевого процесса. Сочетается как с гемангиомой и гемангиоэндо-телиомой, так и со злокачественными заболеваниями (острый промиелоцитарный лейкоз, рак простаты, желудка и поджелудочной железы) [57]. Почечный васкулит вторично возникает и в результате криоглобулинемии при гепатоцел-люлярной карциноме и сопутствующем гепатите С [62].

Опухолевая инфильтрация. По данным исследователей, почки при опухолевом процессе часто инфильтрируются или поражаются метастатически, так, у 40—60% больных лейкозом на вскрытии отмечается инфильтрация почек [93]. В последнее время определена связь между поражением опухолью костного мозга и инфильтрацией почек. Так, при лейкозах поражение почек имеет инфильтративный характер, в то время как для лимфогранулематоза и не-ходжкинских лимфом характерно узелковое билатеральное поражение почечной ткани [93]. Лечение опухоли часто приводит к реверсии поражения почек. К другим паранеопластическим тубулярным поражениям относят преципитацию белков, парапротеиновые нефропатии, поражение уратами и последствия гиперкальциемии.

Кожные паранеопластические синдромы

Существует большая группа кожных синдромов, каждый из которых может быть первым и единственным проявлением скрытой опухоли или возникать при уже диагностированном опухолевом процессе (табл. 4). При наличии кожного паранеопластического синдрома принципиально провести полноценное комплексное обследование по поводу опухоли. Начальная диагностика включает сбор медицинской информации, объективное обследование и стандартные лабораторные тесты. Затем проводятся исследования, уточняющие характер выявленных изменений. В первую очередь следует про-

водить диагностический поиск в рамках группы опухолей, наиболее часто сочетающихся с возникшим синдромом.

Эритема. Кольцевидная эритема представляет собой быстро прогрессирующие эритема-тозные кольцевидные высыпания с частично отслаивающимися чешуйками на туловище и проксимальных отделах конечностей. Она предшествует другим проявлениям опухоли в 80% случаев и возникает при злокачественных опу-

холях легкого, молочной железы, матки, желудочно-кишечного тракта [97].

Паранеопластическая некролитическая мигрирующая эритема возникает исключительно при глюкагономе и характеризуется эритематоз-ными макулами и папулами на лице, животе, промежности и ягодицах, прогрессирующими до везикул и некроза. Кожа обычно очищается после удаления опухоли. В рамках симптоматической терапии оптимально применение соматоста-

Таблица 4

Кожные паранеопластические синдромы

Синдром Характеристика Опухоль

Эритемы Кольцевидная эритема Злокачественные новообразования молочной железы, легкого, желудочно-кишчного тракта и матки

Некролитическая мигрирующая эритема Глюкагонома

Преходящая эритема Лейкоз, медуллярный рак щитовидной железы, рак почки

Эксфолиативный дерматит Лимфома

Многоочаговый ретикулогистиоцитоз Рак поджелудочной железы, легкого и меланома

Черный акантоз Патогенез неясен Рак желудка, легкого, молочной железы, матки и яичника

Меланоз Патологическое отложение меланина Опухоли, продуцирующие адренокортикотропный гормон

Симптом Лезера-Трела Себорейный кератоз, который может сочетаться с черным акантозом Злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта

Паранеопластический акрокератоз (синдром Базе) Перекрестные противоопухолевые аутоиммунные реакции, выработка факторов роста Плоскоклеточный рак пищевода, головы и шеи, рак легкого и молочной железы

Болезнь Педжета Болезнь Педжета молочной железы Рак молочной железы

Экстрамаммарная болезнь Педжета Опухоли матки, прямой кишки, мочевого пузыря, влагалища и простаты

Синдром Свита Гиперсенсибилизация организма Лейкозы и другие миело- и лимфопролиферативные заболевания

Гангренозная пиодермия Лимфоцитарный васкулит и нейтро-фильная инфильтрация кожи Базально-клеточный, плоскоклеточный рак и Т-лим-фомы

Паранеопластическая пузырчатка Антитела к десмосомальным элементам, лектину и др. Лимфомы, тимома и хронический лимфолейкоз

Приобретенный ихтиоз Патогенез неясен Лимфогранулематоз, лимфома, множественной ми-елома и др.

Паранеопластический дерматомиозит Сочетанное поражение кожи и мышечной активности проксимальных отделов конечностей Новообразования гениталий женщин и дыхательных путей у обоих полов

Пахидермопериостоз Патогенез неясен Бронхогенная карцинома.

Приобретенный гипертрихоз Патогенез неясен Рак легкого, ободочной кишки, мочевого пузыря, яичника, матки и поджелудочной железы

Отложения амилоида Отложения амилоида с поражением кожи и макроглоссией Множественная миелома или макроглобулинемия Вальденстрема

Синдром Торре Множественные новообразования сальных желез Аденокарцинома желудочно-кишечного тракта и мочеполовых путей, лимфома

тина, поскольку последний подавляет секрецию глюкагона [21].

Преходящая эритема — эпизодическое покраснение кожи лица и шеи, длящееся несколько минут. Обычно преходящая эритема связана с карциноидным синдромом, лейкозом, медуллярным раком щитовидной железы, почечно-кле-точным раком и другими злокачественными новообразованиями [71,110]. Медиаторами синдрома считаются такие вазоактивные пептиды, как серотонин.

Эксфолиативный дерматит характеризуется распространенным шелушением с образованием чешуек на коже и эритемой. Как правило, ассоциируется с кожной Т-клеточной лимфомой, может возникать и при других лимфомах [75].

Многоочаговый ретикулогистиоцитоз проявляется в виде болезненных узлов в области суставов, часто с тяжелым артритом. Сочетается со злокачественными новообразованиями в 28% случаев, в том числе раком поджелудочной железы, плоскоклеточным раком легкого и метастатической меланомой. Патогенетически синдром обусловлен повреждающим действием проте-иназ. Эффективно лечение кортикостероида-ми, нестероидными противовоспалительными средствами и иммуносупрессивными препаратами [83].

Пигментация и кератоз. Черный акантоз представляет собой дерматоз в виде сероватых бархатистых доброкачественных бляшек и гиперпигментации кожи шеи, подмышечных впадин, анальной, паховой области и сгибательной поверхности. Злокачественные (при злокачественных новообразованиях) и доброкачественные формы (у детей) внешне очень схожи, однако злокачественная форма быстро прогрессирует и часто сопровождается зудом. Злокачественная форма может быть на фоне полного благополучия пациента, а также возникать одновременно или позже опухоли. Наиболее часто черный акантоз связан с аденокарциномой желудочно-кишечного тракта (рак желудка), реже с аде-нокарциномой легкого, молочной железы, яичника и злокачественными новообразованиями кроветворной системы [23,72]. Патогенез синдрома до настоящего времени точно не известен. Черный акантоз часто сопровождают рубцовые изменения ладоней. У больных утолщена кожа ладоней с выраженным гиперкератозом, бархатистой текстурой и коричневой гиперпигмента-

цией [26]. Рубцовые изменения чаще возникают у больных раком легкого и желудка.

Меланоз вызван патологическим отложением меланина, что выражается диффузной серо-коричневой пигментацией кожи [91]. Меланоз часто отмечается в верхнем отделе тела, подверженном действию света до или после диагностики первичной меланомы. Гистологически определяются гранулы меланина в периваскулярных или интерстициальных меланофагах, свободные гранулы также могут находиться в дерме. Меланоз может возникать в результате метаболизма опухолей, продуцирующих адренокортикотроп-ный гормон [74].

Симптом Лезера-Трела характеризуется появлением или прогрессированием уже существующего себорейного кератоза на фоне опухолевого процесса. Наиболее часто сопутствует аденокарциноме желудка, реже — лимфоме, опухоли молочной железы, ободочной кишки и плоскоклеточному раку [47]. Противоопухолевое лечение приводит к инволюции себорейного кератоза.

Паранеопластический акрокератоз, или синдром Базе, — эритематозные, иногда цианотич-ные шелушащиеся кожные высыпания, парони-хии и дисплазия ногтей. В большинстве случаев возникает у мужчин. Ассоциирован с плоскоклеточным раком пищевода, головы и шеи, раком легкого и раком молочной железы [85,102]. Синдром часто предшествует другим проявлениям опухоли. Патогенетической основой патологии считаются перекрестные иммунные реакции с базальной мембраной и опухолевыми антигенами, а также образование опухолью факторов роста (ЮР-1 или трансформирующий фактор роста-а) [95].

Болезнь Педжета молочной железы характеризуется эритематозными кератозными наложениями вокруг ареолы, соска или окружающей ткани железы и связана с раком молочной железы [10]. Экстрамаммарная болезнь Педжета является эритематозным экссудативным дерматитом в области вульвы у женщин, гениталий у мужчин и в перианальной области у обоих полов, связана с опухолью в половине случаев (опухоль матки, прямой кишки, мочевого пузыря, влагалища и простаты). В большинстве случаев дерматоз локализуется в той же регионарной зоне, что и опухоль.

Нейтрофильный дерматоз. Синдром Свита проявляется лихорадкой, нейтрофилией и появлением эритематозных выступающих болезненных кожных бляшек на лице, шее и верхних конечностях. Гистологически определяется инфильтрация дермы хорошо дифференцированными нейтрофилами (в отличие от поражения кожи при лейкозе, когда определяются миелобласты). Связь с опухолью выявляется у 20% больных. Острый миелолейкоз является наиболее частой причиной синдрома, реже он обусловлен другими миелопролиферативными и лимфопролиферативными заболеваниями [28]. Синдром Свита может на годы предшествовать выявлению опухоли. Патогенетической основой считается гиперчувствительность организма, что подтверждается быстрым выраженным эффектом терапии кортикостероидами.

Гангренозная пиодермия представляет собой фурункулоподобные инфильтраты на коже, не-кротизирующиеся в центре с образованием эксцентрически растущих язв с воспалительным валиком и гнойным абсцедирующим дном. Гистологически лимфоцитарный васкулит и ней-трофильная инфильтрация. Гангренозная пиодермия встречается при базально-клеточном и плоскоклеточном раке, а также при кожных Т-клеточных лимфомах [27].

Буллезные поражения кожи. Паранеоплас-тическая пузырчатка наиболее часто возникает при В-клеточных лимфопролиферативных заболеваниях, включая лимфомы и хронический лимфолейкоз, болезнь Кастлемена, тимому, мак-роглобулинемию Вальденстрема и веретенокле-точный рак [7, 36]. Возникает после проявления опухоли в 2/3 случаев. У больных образуются болезненные язвы и лихенизация кожи, а также стоматит. Часто вовлекаются внутренние органы, а в 30% случаев наступает летальный исход вследствие дыхательной недостаточности [76]. У больных определяются антитела к де-смосомальным элементам, лектину, десмоглеи-нам 1 и 3, антигену буллезной пузырчатки I [8,21,77]. Течение уже возникшего заболевания прогрессирующее и не зависит от опухолевого процесса. Оправдано применение корти-костероидов и циклоспорина [7,36].

Другая паранеопластическая патология кожи. Приобретенный ихтиоз характеризуется генерализованной сухой, потрескавшейся кожей, гиперкератозом и образованием ромбовид-

ных чешуек на разгибательной поверхности. Наиболее часто возникает при болезни Ходж-кина, реже при лимфомах, множественной ми-еломе, саркоме Капоши [117]. Синдром, как правило, не относится к первым проявлениям опухолевого процесса. В качестве симптоматического лечения эффективны смягчающие кожу препараты местного действия и кератолитики.

Дерматомиозит может быть идиопатическим (75%) или паранеопластическим (25%). Характеризуется гелиотропной сыпью кожи в пе-риорбитальной области и папулами Готтрона (эритематозные папулы на разгибательной поверхности суставов, где также могут образовываться телеангиэктазии), сопровождается мышечной слабостью проксимального отдела конечностей, зудом кожи головы, околоногтевой телеангиэктазией и эритемой [94]. Дерматоми-озит наиболее часто наблюдается при новообразованиях гениталий у женщин и дыхательных путей у обоих полов [21]. Может быть первым признаком опухолевого процесса или возникать позднее.

Пахидермопериостоз характеризуется пери-остальным образованием новой костной ткани, утолщением концевых фаланг пальцев по типу барабанных палочек, огрублением черт лица с появлением морщин, утолщением и сальностью кожи лица и лба, избыточной потливостью [115]. Причина синдрома неизвестна, однако чаще всего он возникает при бронхогенной карциноме.

Приобретенный гипертрихоз сопровождается появлением пушковых волос на всей поверхности тела. Чаще всего возникает при раке легкого, реже при опухолях ободочной кишки, мочевого пузыря, яичника, матки и поджелудочной железы [46].

Зуд также может быть первым признаком существующей опухоли или клиническим проявлением ранее диагностированной опухоли. Чаще возникает при лимфогранулематозе, реже при истинной полицитемии, кожной Т-клеточ-ной лимфоме и других заболеваниях [59]. Выраженный зуд в ноздрях описан у больных с опухолью головного мозга в поздней стадии.

У некоторых онкологических больных возникают отложения амилоида, которые могут проявляться макроглоссией, поверхностными вос-ковидными желтыми или розовыми возвышающимися на коже узелками. Синдром характерен

для множественной миеломы или макроглобу-линемии Вальденстрема.

Синдром Торре представляет собой множественные новообразования сальных желез в сочетании с висцеральными опухолями [37]. Патология возникает при аденокарциноме желудочно-кишечного тракта (ободочной кишки) и мочеполовых путей или лимфоме.

Паранеопластическое поражение кожи может возникать также при сочетании опухолей висцеральных органов с наследственными заболеваниями (синдромы Гарднера, Блума и Вис-котта—Олдриджа, нейрофиброматоз Реклинг-хаузена, анемия Фанкони и др.).

Другие паранеопластические синдромы

Гипертрофическая узелковая остеоартро-

патия. Принципы диагностики, классификации и оценки данного синдрома были выработаны в 1992 г. [64]. Основными критериями являются утолщение концевых фаланг пальцев и периос-тоз. Утолщение представляет собой разрастание мягких тканей паронихия, сочетающегося с деформацией в месте соединения ногтя и кожи. Состояние может прогрессировать до выступающего бульбарного увеличения дистальных отделов пальцев, представляющего собой увеличение сосудистой и соединительной тканей. Пери-остоз является периостальной пролиферацией трубчатых костей, особенно большеберцовой и бедренной. Неполный синдром включает только утолщение концевых фаланг пальцев или только периостоз в сочетании с любыми малыми проявлениями синдрома (суставной выпот, себорея, фолликулит, гипергидроз, гипертрофическая гастропатия, акроостеолиз) [67].

Гипертрофическая остеоартропатия подразделяется на первичную и вторичную, генерализованную и локализованную. Локализованная форма возникает у больных с гемиплегией, аневризмой, инфекционным артритом и открытым артериальным протоком. Генерализованная форма имеет место при легочных, кардиальных, печеночных, кишечных заболеваниях и патологии средостения. Из опухолей чаще всего сопровождают немелкоклеточный рак легкого и метастатическое поражение легких (табл. 5). Из опухолей средостения — рак пищевода, тимому,

Таблица 5

Прочие паранеопластические синдромы

Синдром Характеристика

Опухоль

Гипертрофи- Локализованная Рак легкого, метастатическая узел- и генерализо- ческое поражение легоч-ковая остео- ванная формы ной ткани, опухоли орга-артропатия нов средостения (рак пи-

щевода, тимома и др.)

Лихорадка Действие пироге- Почечно-клеточный

нов (цитокины) рак, гепатома, неходж-кинские лимфомы, острые лейкозы, остеосар-кома, саркома мягких тканей и др.

первичные медиастинальные опухоли, метастатическое поражение средостения.

Как и при многих других паранеопластичес-ких синдромах лечение опухоли приводит к разрешению синдрома. Однако при раке легкого чаще всего имеет место значительное распространение заболевания, лечение его затруднительно. У больных с выраженным болевым синдромом эффективны нестероидные противовоспалительные средства [65]. Менее эффективно лечение при других артритах, например, терапия колхицином или операция [66]. Довольно часто синдром резистентен к лечению, и его прогрессирование может приводить к инвалиди-зации больного.

Лихорадка. На фоне опухолевого процесса у 30% онкологических больных возникает лихорадочное состояние, причем часто при сопутствующей инфекции [1, 42]. Причиной лихорадки являются опухолевый процесс, инфекция, реакция на лекарства, реакция на компоненты крови и аутоиммунные состояния. Подтверждает или исключает инфекционный процесс как причину лихорадки наличие/отсутствие нейтро-пении. У больных с лейкопенией инфекция вызывает более двух третей лихорадочных состояний, тогда как при нормальном содержании лейкоцитов инфекционные заболевания более редки [81].

Считается, что опухоль продуцирует цитокины (ИЛ-1, -6, интерферон), вызывающие лихорадку в отсутствие инфекционного процесса [28,52]. Чаще всего лихорадка сопутствует по-чечно-клеточному раку [38]. При гепатоме лихорадка возникает в трети случаев [11]. При болезни Ходжкина возникает лихорадка Пел-Эб-

штейна, что является важным прогностическим фактором. Реже лихорадка имеет место при не-ходжкинских лимфомах [54], острых лейкозах, остеосаркоме, предсердной миксоме, раке надпочечника, феохромоцитоме и опухоли гипоталамуса.

Самое важное при лихорадке диагностировать сопутствующую инфекцию, которая может быть жизнеугрожающей для больных с выраженной нейтропенией. Для исключения инфекции применяют тест с нестероидными противовоспалительными средствами. Кортикостерои-ды, ингибирующие синтез простагландина E2 и транскрипцию РНК при синтезе пирогенных цитокинов, являются и эффективными антипиретиками.

ЛИТЕРАТУРА

1. Виноградов А.В. Дифференциальный диагноз внутренних болезней. М.: МИА, 2001.

2. Джон Ф. Лейкок, Питер Г. Вайс. Основы эндокринологии. Перевод В.И. Кандрора. Под ред. И.И. Дедова. М.: Медицина, 2000.

3. Кэри Ч., Ли X., Велтье К. (ред.) Терапевтический справочник Вашингтонского университета. Перевод с английского: Э.А. Антух, Д.С. Беневоленский и др. М.: Практика, 2000.

4. Лавин Н. (ред.) Эндокринология. Перевод с английского: В.И. Кандрор, Э.А. Антух, Т.Г. Горлина. М.: Практика, 1999.

5. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология. М.: Гэотар-Меди, 2000.

6. Anderson T., Waldmann T.A., Javadpour N. et al. Testicular germ-cell neoplasms: recent advances in diagnosis and therapy // Ann. Intern. Med. 1979. Vol. 90. P. 373.

7. Anhalt G.J. Paraneoplastic pemphigus // Adv. Dermatol. 1997. Vol. 12. P. 77.

8. Amagai M., Nishikawa T., Nousari H.C. et al. Antibodies against desmoglein 3 (pemphigus vulgaris antigen) are present in sera from patients with paraneoplastic pemphigus and cause acantholysis in vivo in neonatal mice // J. Clin. Invest. 1998. Vol. 102. P. 775.

9. Argiles J.M., Moore-Carrasco R., Fuster G. et al. Cancer cachexia: molecular mechanisms // Int. J. Bio-chem. Cell Biol. 2003. Vol. 35. P. 405.

10. Ashikari R., Park K., Huvos A.G. et al. Paget’s disease of the breast // Cancer 1970. Vol. 26. P. 680.

11. Ashraf S.J., Arya S.C., El-Sayed M. et al. A profile of primary hepatocellular carcinoma patients in the Gizan area of Saudi Arabia // Cancer. 1986. Vol. 58. P. 2163.

12. Avgerinos P.C., Wanovski J.A., Oldfield E.H., et al. The metyrapone and dexamethasone suppression tests for the differential diagnosis of the adrenocorticotropin-dependent Cushing syndrome: a comparison // Ann. Intern. Med. 1994. Vol. 121. P. 318.

13. Ayus J., Krothapali R., Arieff A. Treatment of symptomatic hyponatremia and its relation to brain damage // New. Engl. J. Med. 1987. Vol. 317. P. 1190.

14. Bender R.A., Weintraub B.D., Rosen S.W. Prospective evaluation of two tumor-associated proteins in pancreatic adenocarcinoma // Cancer. 1979. Vol. 45. P. 591.

15. Blackman M.R., Rosen S.W., Weintraub B.D. Ectopic hormones // Adv. Intern. Med. 1978. Vol. 23. P. 85.

16. Blackman M.R., Weintraub B.D., Rosen S.W. et al. Human placental and pituitary glycoprotein hormones and their subunits as tumor markers: a quantitative assessment // J. Natl. Cancer Inst. 1980. Vol. 65. P. 81.

17. Bodel P., Ralph P., Wenc K. et al. Endogenous pyrogen production by Hodgkin’s disease and human histiocytic lymphoma cell lines in vivo // J. Clin. Invest. 1980. Vol. 65. P. 514.

18. Body J.J. The syndrome of anorexia-cachexia // Curr. Opin. Oncol. 1999. Vol. 11. P. 255.

19. Boizel R., Labat F., Bachelot I. et al. Acromegaly due to a growth hormone releasing hormone secreting bronchial carcinoid tumor. Further information on the abnormal responsiveness of the somatotroph cells and their recovery after successful treatment // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1987. Vol. 64. P. 304.

20. Bolognia J.L. Bazex’s syndrome // Clin. Dermatol. 1993. Vol. 11. P. 37.

21. Boyce S., Harper J. Paraneoplastic dermatoses // Der-matol. Clin. 2002. Vol. 20. P. 523.

22. Broder L.E., Weintraub B.D., Rosen S.W. et al. Pla-cental proteins and their subunits as tumor markers in prostatic carcinoma // Cancer. 1977. Vol. 40. P. 211.

23. Brown J., Winkelmann R.K. Acanthosis nigricans, a study of 90 cases // Medicine 1968. Vol. 47. P. 33.

24. Carbo N., Busquets S., Van Royen M. et al. TNF- is involved in activating DNA fragmentation in skeletal muscle // Brit. J. Cancer 2002. Vol. 86. P. 1012.

25. Cave W.T. Jr., Dunn J.T. Choriocarcinoma with hyperthyroidism: probable identity of the thyrotropin with human chorionic gonadotropin // Ann. Intern. Med. 1976. Vol. 85. P. 60.

26. Cohen R.P., Grossman M.E., Almeida L. et al. Tripe palms and cancer // Clin. Dermatol. 1993. Vol. 11. P. 165.

27. Cohen P., Kurzrock R. Mucocutaneous paraneoplastic syndromes // Semin. Oncol. 1997. Vol. 24. P. 334.

28. Cohen P.R., Talpaz M., Kurzrock R. Malignancy-associated Sweet’s syndrome // J. Clin. Oncol. 1988. Vol. 6. P. 1887.

29. Concise Clinical Oncology. Ed. by Clive Peedell. Elsevier. 2005.

30. Crapo L. Cushing’s syndrome: a review of diagnostic tests // Metabolism. 1979. Vol. 28. P. 955.

31. Davda R., Seddon B.M. Mechanisms and Management of Non-islet Cell Tumour Hypoglycaemia in Gastrointestinal Stromal Tumour: Case Report and a Review of Published Studies // Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol). 2007. Vol. 19. № 4. P. 265-8.

32. De Herder W.W., Krenning E.P., Malchoff C.D. et al. Somatostatin receptor scintigraphy: its value in tumor localization in patients with Cushing’s syndrome caused by ectopic corticotropin or corticotropin-releasing hormone secretion // Amer. J. Med. 1994. Vol. 96. P. 305.

33. Della G., Cuna R., Pelligini A. et al. Effect of methyl-prednisolone sodium succinate on quality of life in preter-minal cancer patients: a placebo-controlled, multicenter study // Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1989. 25. P. 1817.

34. DeWys W.D., Begg D., Lavin P.T. et al. Prognostic effect of weight loss prior to chemotherapy in cancer patients // Amer. J. Med. 1980. Vol. 69. P. 491.

35. Dinarello C., Cannon J., Wolff S., et al. Tumor necrosis factor (cachectin) is an endogenous pyrogen and induces production of interleukin 1 // J. Exp. Med. 1986. Vol. 163. P. 1433.

36. Duparc A., Boivin S., Gilbert D., Piette F., Delaporte E. Paraneoplastic pemphigus with pemphigus vegetans-like lesions revealing non-Hodgkin lymphoma. Europ. J. Dermatol. 2006. Vol. 16. № 6. P. 698-9.

37. Finan M.C., Connolly S.M. Sebaceous gland tumors and systemic disease: a clinicopathologic analysis // Medicine, 1984. Vol. 63. P. 232.

38. Friocourt L., Jouquan J., Khoury S. et al. Fever in adult renal cancer // Renal tumors: proceedings of the first international symposium on kidney tumors. New York: Alan R. Liss, 1982. 283 p.

39. Gessi M., Monego G., Calviello G., Lanza P., Giangasp-ero F., Silvestrini A., Lauriola L., Ranelletti F.O. Human parathyroid hormone-related protein and human parathyroid hormone receptor type 1 are expressed in human medulloblastomas and regulate cell proliferation and apoptosis in medulloblastoma-derived cell lines // Acta Neuropathol. (Berl). 2007, Mar 20.

40. Glover D., Glick J. Metabolic oncologic emergencies // CA Cancer J. Clin. 1987. Vol. 37. P. 302.

41. Gorden P., Hendricks C.M., Kahn C.R. et al. Hypoglyc-emia associated with non-islet cell tumor and insulin like growth factors // New. Engl. J. Med. 1981. Vol. 305. P. 1452.

42. Greenberg S.B., Taber L. Fever of unknown origin // Mackowiak P.A., ed. Fever: basic mechanisms in management. New York: Raven Press, 1991. P. 183.

43. Harvey K.B., Bothe A., Blackburn G.L. Nutritional assessment and patient outcome during oncologic therapy // Cancer. 1979. Vol. 43. P. 2065.

44. Hashizume T., Kiryu H., Noda K. et al. Glucagonoma syndrome // J. Amer. Acad. Dermatol. 1988. Vol. 19. P. 377.

45. Hays R. Alteration in luminal membrane structure by anti-diuretic hormone // Amer. J. Physiol. 1983. Vol. 245. P. 289.

46. Hegedus S.I., Schorr W.F. Acquired hypertrichosis lanuginosa and malignancy // Arch. Dermatol. 1972. Vol. 106. P. 84.

47. Holdiness M.R. The sign of Leser-Trnlat // Int. J. Dermatol. 1986. Vol. 25. P. 564.

48. Jeffcoate W.J., Rees L.H., Tomlin S. et al. Metyrapone in the long-term management of Cushing’s disease // BMJ, 1977. Vol. 2. P. 215.

49. Kahn C.R., Rosen S.W., Weintraub B.D. et al. Ectop-ic production of chorionic gonadotropin and its subunits by islet cell tumors: a specific marker for malignancy // New Engl. J. Med. 1977. Vol. 197. P. 565.

50. Kaul M., Silverberg M., Dicarlo E.F., Schneider R., Bass A.R., Erkan D. Tumor-induced osteomalacia // Clin. Rheumatol. 2007.

51. Kellner O., Voigt W., Schneyer U. et al. HCG induced hyperthyreosis in germ cell cancer // Anticancer Res. 2000. Vol. 20. P. 5135.

52. Kenimer J.G., Hershman J.M., Higgins H.P. The thy-rotropin in hydatidiform moles is human chorionic gona-dotropin // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1975. Vol. 40. P. 481.

53. Kiang D.T., Bauer G.E., Kennedy B.J. Immunoassaya-ble insulin in carcinoma of the cervix associated with hypoglycemia. Cancer. 1973. Vol. 31. P. 801.

54. Larson E.B., Featherstone H.J., Petersdorf R.G. Fever of undetermined origin: diagnosis and follow-up of 105 cases, 1970-1980 // Medicine. 1982. Vol. 61. P. 269.

55. Lee J.C., Yamauchi H., Hopper J. The association of cancer and nephrotic syndrome // Ann. Intern. Med. 1966. Vol. 64. P. 41.

56. Leinung M.C., Young W.F. Jr, Whitaker M.D., et al. Diagnosis of corticotropin-producing bronchial carcinoid tumors causing Cushing’s syndrome // Mayo Clin. Proc. 1990. Vol. 65. P. 1315.

57. Lesesne J., Rothschild N., Erickson B. Cancer-associated hemolytic-uremic syndrome: analysis of 85 cases from a national registry. J. Clin. Oncol. 1989. Vol. 7. P. 781.

58. Liddle G.W., Island D.P., Ney R.L. et al. Non-pituitary neoplasms and Cushing’s syndrome // Arch. Intern. Med. 1963. Vol. 11. P. 471.

59. Lober C.W. Should the patient with generalized pruritus be evaluated for malignancy? J. Amer. Acad. Dermatol. 1988. Vol. 19. P. 350.

60. Lokich J.J. The frequency in clinical biology of ectopic hormone syndromes of small cell carcinoma. Cancer. 1982. Vol. 50. P. 2111.

61. MacMahon H.E., Brown P.A., Shen E.M. Acinar cell carcinoma of the pancreas with subcutaneous fat necrosis. Gastroenterology. 1965. Vol. 49. P. 555.

62. Maesaka J., Mittel S., Fishbane S. Paraneoplastic syndromes of the kidney. Semin. Oncol. 1997. Vol. 24. P. 373.

63. Maltoni M., Nanni O., Scarpi E. et al. High-dose progestins for the treatment of cancer anorexia-cachexia syndrome: a systematic review of randomised clinical trials // Ann. Oncol. 2001. Vol. 12. P. 289.

64. Martinez-Lavin M., Matucci-Cerinic M., Jajic I. et al. Hypertrophic osteoarthropathy: consensus on its definition, classification, assessment and diagnostic criteria // J. Rheumatol. 1993. Vol. 20. P. 1386.

65. Martinez-Lavin M., Weisman M.H., Pineda C.J. Hyper-trophic osteoarthropathy // Schumacher H.R. Jr, ed. Primer on rheumatic diseases, 9th ed. Atlanta: Arthritis Foundation, 1988. P. 240.

66. Matucci-Cerinic M., Ceruso M., Lotti T. et al. The medical and surgical treatment of finger clubbing and hypertrophic osteoarthropathy. A blind study with col-chicine and a surgical approach to finger clubbing resection // Clin. Exp. Rheumatol. 1992. Vol. 10. № 7. P. 67.

67. Matucci-Cerinic M., Lotti T., Jajic I., et al. The clinical spectrum of pachydermoperiostosis (primary hypertrophic osteoarthropathy) // Medicine 1991. Vol. 70. P. 208.

68. Menell J.S., Cesarman G.M., Jacovina A.T. et al. Annexin II and bleeding in acute promyelocytic leukemia // New Engl. J. Med. 1999. Vol. 340. P. 994.

69. Misbin R.I., Canary J., Willard D. Aminoglutethimide in the treatment of Cushing’s syndrome // J. Clin. Pharmacol. 1976. Vol. 16. P. 645.

70. Moldawer L.L., Copeland E.M. Proinflammatory cytokines, nutritional support, and the cachexia syndrome: interactions and therapeutic options // Cancer. 1997. Vol. 79. P. 1828.

71. Murray J.S., Paton R.R., Pope C.E. Pancreatic tumor associated with flushing and diarrhea // New Engl. J. Med. 1961. Vol. 264. P. 436.

72. Munoz Diaz F., Garcia Carrasco C., Monge Romero M.I., de Dios Arrebola Garcia J., Soria Monge A. Acan-thosis nigricans as the initial paraneoplastic manifestation of gastric adenocarcinoma // Gastroenterol. Hepatol. 2007. Vol. 30. № 1. P. 15-8.

73. Mussig K., Horger M., Haring H.U., Wehrmann M. Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion and ectopic ACTH production in small cell lung carcinoma // Lung. Cancer. 2007.

74. Nelson D.H., Meakin J.W., Thorn G.W. et al. ACTH-producing pituitary tumors following adrenalectomy for Cushing’s syndrome // Ann. Intern. Med. 1960. Vol. 52. P. 560.

75. Nicolis G.D., Helwig E.B. Exfoliative dermatitis: a clin-icopathologic study of 135 cases // Arch. Dermatol. 1973. Vol. 108. P. 788.

76. Nieman L.K., Chrousos G.P., Oldfield E.H. et al. The ovine corticotropin-releasing hormone stimulation test and the dexamethasone suppression test in the differential diagnosis of Cushing’s syndrome // Ann. Intern. Med. 1986. Vol. 105. P. 862.

77. Nousari H., Anhalt G. Pemphigus and bullous pemphigoid // Lancet 1999. 354. P. 667.

78. Odell W.D., Wolfsen A.R. Humoral syndromes associated with cancer // Ann. Rev. Med. 1978. Vol. 29. P. 379.

79. Oldfield E.H., Doppman J.L., Nieman L.K. et al. Petro-sal sinus sampling with and without corticotropin-re-leasing hormone for the differential diagnosis of Cush-ing’s syndrome // New Engl. J. Med. 1991. Vol. 325. P. 897.

80. Pass H.I., Doppman J., Nieman L. et al. Management of the ectopic ACTH-syndrome due to thoracic carci-noids: the HIH experience and review of the world literature // Ann. Thorac. Surg. 1990. Vol. 50. P. 52.

81. Pizzo P.A., Robichaud K.J., Wesley R. et al. Fever in the pediatric and young adult patient with cancer // Medicine. 1982. Vol. 61. P. 153.

82. Pujol J., Viladrich M., Rafecas A. et al. Laparoscopic adrenalectomy. A review of 30 initial cases // Surg. En-dosc. 1999. Vol. 13. P. 488.

83. Rapini R. Multicentric reticulohistiocytosis // Clin. Dermatol. 1993. Vol. 11. P. 107.

84. Raskin P., McClain C.J., Medsger T.A. Hypocalcemia associated with metastatic bone disease // Arch. Intern. Med. 1973. Vol. 132. P. 539.

85. Richard M., Giroux J.M. Acrokeratosis paraneoplastica (Bazex’s syndrome) // J. Amer. Acad. Dermatol. 1987. Vol. 16. P. 178.

86. Ron D., Powers A., Pandian M. et al. Increased IGF-II production and consequent suppression of GH secretion: a dual mechanism for tumor-induced hypoglycemia // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1989. Vol. 68. P. 701.

87. Rosen S.W., Weintraub B.D., Vaitukaitis J.L. et al. Pla-cental proteins and their subunits as tumor markers // Ann. Intern. Med. 1975. Vol. 82. P. 71.

88. Ryan E.A., Reiss E. Oncogenous osteomalacia. Review of the world literature of 42 cases and report of two new cases // Amer. J. Med. 1984. Vol. 77. P. 501.

89. Schwartz W.B., Bennet W., Curelop S. et al. A syndrome of renal sodium loss in hyponatremia probably resulting from inappropriate secretion of anti-diuretic hormone // Amer. J. Med. 1957. Vol. 23. P. 529.

90. Schwartz M., Jarnum S. Protein losing gastroenteropa-thy: hypoproteinemia due to gastrointestinal protein loss of varying aetiology, diagnosed by means of 131I-albu-min // Dan. Med. Bull. 1961. Vol. 8. P. 1.

91. Sexton M, Snyder CR. Generalized melanosis in occult primary melanoma // J. Amer. Acad. Dermatol. 1989. Vol. 20. P. 261.

92. Silvert C.K., Rossini A.A., Ghazvinian S. et al. Tumor hypoglycemia: deficient splanchnic glucose output and deficient glucagon secretion // Diabetes. 1976. Vol. 25. P. 202.

93. Shapiro J.H., Ramsay C.G., Jacobson H.G. et al. Renal involvement in lymphomas and leukemias in adults // AJR Amer. J. Roentgenol. 1962. Vol. 88. P. 928.

94. Sigurgeirsson B., Lindelöf B., Edhag O., et al. Risk of cancer in patients with dermatomyositis or polymyositis // New Engl. J. Med. 1992. Vol. 326. P. 363.

95. Siris E.S., Clemens T.L., Dempster D.W. et al. Tumor-induced osteomalacia. Kinetics of calcium, phosphorus, and vitamin D metabolism and characteristics of bone histomorphometry // Amer. J. Med. 1987. Vol. 82. P. 307.

96. Sluiter W.J., Marrink J., Houwen B. Monoclonal gam-mopathy with an insulin binding IgG(k) M-component associated with severe hypoglycemia // Brit. J. Haema-tol. 1986. Vol. 62. P. 679.

97. Solomon H. Erythema gyratum repens // Arch. Derma-tol. 1969. Vol. 100. P. 639.

98. Steiner H., Dahlback O., Waldenstrom J. Ectopic growth-hormone production and osteoarthropathy in carcinoma of the bronchus // Lancet. 1968. Vol. 1. P. 783.

99. Strasser F., Bruera E.D. Update on anorexia and cancer // Hematol. Oncol. Clin. North Amer. 2002. Vol. 16. P. 589.

100. Strygler B., Nicor M.J., Santangelo W.C. et al. Alphal-anti-trypsin excretion in stool in normal subjects and in patients with gastrointestinal disorders // Gastroenterology. 1990. Vol. 99. P. 13S0.

101. Stuart C.A., Prince M.J., Peters E.J. et al. Insulin receptor proliferation: a mechanism for tumor-associated hypoglycemia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 19S6. Vol. бЗ. P. ST9.

102. Taher M., Grewal P., Gunn B., Tonkin K., Lauzon G. Acrokeratosis paraneoplastica (bazex syndrome) presenting in a patient with metastatic breast carcinoma: possible etiologic role of zinc. J. Cutan. Med. Surg. 200T. Vol. 11. № 2. P. TS-S3.

103. Terzolo M., Reimondo G., Ali A. et al. Ectopic ACTH syndrome: molecular basis and clinical heterogeneity // Ann. Oncol. 2001. Vol. 12. № 2. P. S3.

104. The Gale Encyclopedia of Cancer: A guide to cancer and its treatment. 2-nd edition. Ed. by Jacqueline E. Longe. Thomson Gale. 2005.

105. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. Seventeenth Edition. Ed. by M.H. Beers, M.D., R. Berkow, M.D. Merck & Co: 2001.

106. Todorove P., Carink J., MeDevitt B. et al. Characterization of cancer cachectic factor. Nature l999. Vol. 22. P. T39.

l0T. Wajchenberg B.L., Mendonca B.B., Liberman B. et al. Ectopic adrenal corticotropic hormone syndrome. En-docr. Rev. 1994. Vol. 15. P. T52.

10S. Wajchenberg B.L., Mendonca B.B., Liberman B., et al. Ectopic ACTH syndrome // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 1995. Vol. 53. P. 139.

109. Waldmann T.A. Protein losing enteropathy // Gastro-enterology. 19бб. Vol. 50. P. 422.

110. Wilkin J.K. Flushing reactions: consequences and mechanisms // Ann. Intern. Med. 19S1. Vol. 95. P. 46s.

111. Williams C.L., Hay J.E., Huiatt T.W. et al. Paraneo-plastic IgG striational autoantibodies produced by clon-al thymic B cells and in serum of patients with myasthenia gravis and thymoma react with titin // Lab. Invest. 1992. Vol. 66. P. 331.

112. Winquist E.W., Laskey J., Crump M. et al. Ketocona-zole in the management of paraneoplastic Cushing’s syndrome secondary to ectopic adrenal corticotropin production // J. Clin. Oncol. 1995. Vol. 13. P. 15T.

113. Veyradier A., Jenkins C.S., Fressinaud E. et al. Acquired von Willebrand’s syndrome: from pathophysiolo-gy to management // Thromb Haemost. 2000. Vol. 84. P. 1T5.

114. Vignati F., Loli P. Additive effect of ketoconazole and octreotide in the treatment of severe adrenocorticotro-pin-dependent hypercortisolism // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. Vol. 81. P. 2885.

115. Vogl A., Goldfischer S. Pachydermoperiostosis. Primary or idiopathic hypertrophic osteoarthropathy // Amer. J. Med. 1962. Vol. 33. P. 166.

116. Vorherr H., Massry S., Utiger R. et al. Anti-diuretic principle in malignant tumor extracts from patients with inappropriate ADH syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1968. Vol. 28. P. 162.

11T. Young L., Steinman H.K. Acquired ichthyosis in a patient with acquired immunodeficiency syndrome and Kaposi’s sarcoma // J. Amer. Acad. Dermatol. 19ST. Vol. 16. P. 395.

118. Zapf J., Walter H., Froesch E.R. Radioimmunological determination of insulin-like growth factors I and II in normal subjects and in patients with growth disorders and extrapancreatic tumor hypoglycemia // J. Clin. Invest. 1981. Vol.68. P. 3121.

119. Zeiger M.A., Pass H.I., Doppman J.D. et al. Surgical strategy in the management of non- small cell ectopic adrenal corticotropic hormone syndrome // Surgery 1992. Vol. 112. P. 994.

Поступила 29.12.2008

Ревматические паранеопластические синдромы | Светлова М.С.

Паранеопластический артрит относится к паранеопластическим реакциям – неонкологическим заболеваниям и синдромам, возникающим в организме под влиянием опухолевого роста. Причем этот рост происходит не вследствие прямого локального действия неоплазмы или ее метастазов на органы и ткани либо побочного действия химиотерапии и сопутствующих инфекций, а в результате влияния на метаболизм, иммунную, эндокринную и другие системы организма.

В целом тот или иной паранеопластический синдром диагностируют у 7–10% больных со злокачественными новообразованиями. Связь злокачественных новообразований с паранеопластической реакцией подтверждается быстрой регрессией или полным исчезновением последней после радикального удаления опухоли и появлением вновь тех же ревматических симптомов при рецидиве неоплазмы или метастазировании [1].

Паранеопластические ревматические реакции возникают преимущественно при низкодифференцированных злокачественных новообразованиях эпителиального происхождения (рак различной локализации) и опухолевом поражении иммунной системы (тимомы, лимфомы). Ревматические паранеопластические синдромы (РПНС) часто сочетаются с другими органными и системными паранеопластическими проявлениями. Наиболее часто РПНС сопровождают бронхогенный рак легкого, рак молочной железы, нефрокарциному, рак яичников, предстательной железы, матки, реже – рак пищевода, поджелудочной железы, яичек, надпочечников [2].

У разных больных один и тот же РПНС может быть признаком опухоли различной локализации и неодинакового морфологического строения и, наоборот, при опухолях одной и той же локализации и сходного морфологического строения могут быть сходные ревматические проявления. Более того, у одного и того же больного последовательно возникающие на протяжении жизни (метахронные) опухоли разной локализации способны вызывать различные РПНС. Для рецидивирующих и метастазирующих опухолей характерна однотипность ревматических симптомов и исходной опухоли [3].

Неопластический процесс может стать причиной как острой, так и хронической воспалительной реакции с патологическим изменением соединительной ткани и сосудов в различных органах и системах. Спектр РПНС самый разнообразный – от локальной (в виде артралгии, артрита) до системной воспалительной реакции. В одних случаях они развиваются одновременно с неопластической трансформацией, в других – на фоне уже имеющегося опухолевого процесса, иногда предшествуют возникновению его местных симптомов за несколько месяцев и даже лет [4].

В патогенезе паранеопластических реакций могут принимать участие:

• 
  иммунные реакции;
• 
  прямое токсическое действие опухолевых субстанций;
• 
  обменные нарушения, вызываемые опухолью: гиперкальциемия, гиперурикемия, потребление растущей опухолью компонентов, необходимых для нормального функционирования и структурной целостности здоровых тканей;
• 
  эктопическая продукция гормонов и гормоноподобных субстанций, например адренокортикотропного или антидиуретического гормона, рилизинг-фактора, гормона роста, паратгормона, инсулиноподобного фактора роста, эритропоэтина;
• 
  активация латентной вирусной инфекции, роль которой не исключается в развитии ревматических воспалительных реакций у больных со злокачественными новообразованиями [4, 5].

Считается, что в основе большинства РПНС лежат гиперергические иммуновоспалительные реакции реагинового, иммунокомплексного либо аутоиммунного типа на метастазирующие злокачественные клетки или поступающие в кровоток «чужеродные» опухолевые антигены, возможно, перекрестно реагирующие с антигенами нормальных тканей. Кроме того, в развитии паранеопластического иммунного воспаления может иметь значение образование в нормальных тканях неоантигенов под влиянием циркулирующих продуктов обмена неоплазмы [6]. Полагают, что характер РПНС определяется как антигенными свойствами опухоли, так и индивидуальными иммунными реакциями больного, в частности генетически детерминированным или приобретенным дисбалансом основных звеньев иммунной системы. Участие иммунных реакций в развитии РПНС подтверждается их наличием не только при висцеральном раке, но и при новообразованиях иммунной системы, в частности при тимоме, лимфолейкозе, волосатоклеточном (Т-клеточном) лейкозе, лимфоме, лимфосаркоме, лимфогранулематозе и парапротеинемических гемобластозах.

Обсуждается также роль общности этиологических факторов и генетической предрасположенности в развитии ревматических заболеваний и неопластического процесса, по меньшей мере опухолевых заболеваний иммунной системы, в пользу чего свидетельствуют данные о трансформации синдрома Шегрена в В-клеточную лимфому [6, 7].

Определенную роль в развитии РПНС, вероятно, играет непосредственное действие биологически активных веществ, выделяемых опухолевыми клетками. Полагают, что иммунологические сдвиги в организме могут быть на самой ранней стадии злокачественной трансформации тканей, когда новообразование ввиду незначительного размера при исследовании еще не определяется. Описаны злокачественные образования у больных, в течение многих лет страдавших хроническими ревматическими воспалительными заболеваниями, например, ревматоидным артритом или системными заболеваниями соединительной ткани. Считается, что эти случаи могли быть связаны с длительной предшествующей иммуносупрессивной терапией, развившимися в результате ревматического воспаления фиброзом и эпителиальной перестройкой органов, а также генетической предрасположенностью к заболеваниям обоих типов.

Кроме того, вероятно, имеет значение увеличение продолжительности жизни больных хроническими воспалительными ревматическими заболеваниями в условиях современной адекватной терапии: больные доживают до «ракового возраста», а злокачественная опухоль возникает как вторая болезнь. Однако наблюдаются случаи, когда симптомы ревматического заболевания, длительно существовавшего до развития злокачественной опухоли, исчезали после радикального ее удаления [5, 7, 8].

Клинические проявления РПНС весьма разнообразны. Поражение суставов у онкологических больных иногда проявляется лишь упорной артралгией, которая в ряде случаев сочетается с тендинитом, оссалгией и миалгией. В других случаях возникает манифестный артрит, механизм развития которого и клиническая картина у разных больных могут быть неодинаковыми.

Чаще возникает артрит, обусловленный иммунным синовитом. При этом клиническая картина суставного синдрома может напоминать таковую при ревматоидном артрите, реактивном артрите. В первом случае развивается симметричный полиартрит мелких суставов кистей и стоп, во втором – асимметричный олиго- или моноартрит крупных суставов преимущественно нижних конечностей. У некоторых больных наблюдаются ревматоидные узелки и ревматоидный фактор в сыворотке крови, а при затяжном течении артрита – эрозивные изменения суставных поверхностей эпифизов. Изредка РПНС протекает с поражением позвоночника по типу анкилозирующего спондилоартрита. Воспалительные изменения суставов, в т. ч. возникающие раньше манифестации злокачественного новообразования, сопровождаются общей интоксикацией, увеличением СОЭ, повышением острофазовых показателей [9].

При некоторых злокачественных новообразованиях наряду с паранеопластическим артритом может развиться синдром Мари–Бамбергера (гипертрофическая остеоартропатия). Основное проявление данного синдрома – своеобразная деформация пальцев обеих рук по типу барабанных палочек вследствие утолщения концевых фаланг. Наблюдаются также изменения ногтей в виде часовых стекол: они становятся тусклыми, приобретают форму полусферы. Сочетание обоих признаков носит название «пальцев Гиппократа».

Наряду с пальцами Гиппократа появляется периостит концевых отделов длинных трубчатых костей (чаще предплечий и голеней), а также костей стоп и кистей. В местах периостальных изменений могут наблюдаться выраженная оссалгия или артралгия и локальная пальпаторная болезненность, а при рентгенологическом исследовании – двойной кортикальный слой (симптом «трамвайных рельсов»).

В большинстве случаев причиной паранеопластического синдрома Мари – Бамбергера является рак легких, реже – другие интраторакальные опухоли, в частности доброкачественные новообразования легких: мезотелиома плевры, тератома, липома средостения. Изредка синдром встречается при раке ЖКТ, лимфоме и лимфогранулематозе с метастазами в лимфатические узлы средостения. Иногда гипертрофическая остеоартропатия бывает единственным проявлением РПНС. При этом помимо основного синдрома наблюдаются симптомы общей интоксикации, нарастающее исхудание, значительное увеличение СОЭ [1, 3, 10].

У некоторых больных паранеопластический артрит сочетается с апоневрозитом – узелковым утолщением ладонного апоневроза и болезненной сгибательной контрактурой пальцев, напоминающей таковую при системной склеродермии. Сходство с системной склеродермией придает также наличие типичного для данного заболевания синдрома Рейно.

Рак верхушки легкого (опухоль Панкоста), реже злокачественные опухоли другой локализации могут приводить к развитию синдрома «плечо – кисть» (рефлекторная симпатическая дистрофия или альгонейродистрофия), который характеризуется острым односторонним плече-лопаточным периартритом в сочетании с вазомоторными и трофическими изменениями кисти на стороне поражения.

Помимо паранеопластического артрита иммунного генеза у больных со злокачественными новообразованиями возможно развитие моно- или олигоартрита вследствие метастатического поражения синовиальной оболочки опухолевыми клетками либо вторичной подагры на фоне гиперурикемии в результате быстрого распада опухоли под влиянием цитостатиков.

У некоторых больных с онкологическими заболеваниями наряду с поражением суставов наблюдаются экстраартикулярные паранеопластические ревматические проявления: лихорадка неправильного типа, не поддающаяся терапии антибиотиками и глюкокортикоидами, лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия, выпотной серозит (плеврит, перикардит), миопатия, периферическая нейропатия, энцефалопатия, узловатая эритема, рецидивирующая крапивница, геморрагическая сыпь, панникулит, синдром Стивенса–Джонса, поражение слизистых оболочек, выраженное увеличение СОЭ, гипергаммаглобулинемия, повышение в крови уровня циркулирующих иммунных комплексов, наличие антинуклеарных антител, LE-клеток, ревматоидного фактора, анемия, лейкопения и тромбоцитопения [1, 2, 11].

Диагностика паранеопластического артрита и других РПНС нередко трудна. Вместе с тем определенные признаки, выявляемые у больных с ревматическими симптомами и синдромами, должны вызвать у врача-онколога настороженность. К числу таких признаков относятся:

• 
  возникновение ревматической патологии у лиц старше 50 лет, т. е. в более позднем возрасте, чем это характерно для большинства ревматических заболеваний, либо, напротив, появление в молодом возрасте признаков болезни Хортона, ревматической полимиалгии, свойственных пожилым и старикам;
• 
  отсутствие полового деморфизма, типичного для многих ревматических заболеваний;
• 
  острое или подострое течение артрита;
• 
  несоответствие тяжести артрита общему тяжелому состоянию больного и высоким показателям активности воспалительного процесса;
• 
  лихорадка, устойчивая к лечению антибактериальными и противовоспалительными препаратами;
• 
  отсутствие отдельных клинических и лабораторных признаков, типичных для того или иного ревматического заболевания;
• 
  упорное течение артрита, нередко опережающее клиническую манифестацию злокачественного образования;
• 
  появление новых, не свойственных данному ревматическому заболеванию симптомов, обусловленных локальным ростом опухоли или развитием ее метастазов [11, 12].

При расспросе пациента важно обратить внимание на возможную анорексию, отвращение к мясной пище, прогрессирующее похудание, упорную боль в животе, костях, мелену, рвоту кровью или «кофейной гущей», приступообразный мучительный кашель, кровохарканье, кровянистые выделения из влагалища, гематурию, указание в анамнезе на онкологическое заболевание, лучевую и химиотерапию, проводимые по этому поводу.

Существенную роль в постановке диагноза играют полноценное объективное обследование, а также результаты инструментальных и лабораторных тестов.

Необходимо учитывать, что у онкологических больных иногда возникают поражения внутренних органов неревматического генеза: бронхоспастический синдром, неинфекционный эндокардит клапанов сердца, тромбоэмболии ветвей легочной артерии, рецидивирующий мигрирующий тромбофлебит, нефротический синдром, тромбоцитопеническая пурпура. В некоторых случаях, чаще при опухоли легкого и почки, наблюдаются признаки эктопической гормональной активности опухолей, в частности акромегалия, гинекомастия, галакторея, синдром Иценко–Кушинга. Может быть также паранеопластический дерматоз, возникновение которого у лиц старше 40 лет в большинстве случаев указывает на наличие злокачественного новообразования. К числу таких дерматозов относятся:

• 
  черный акантоз;
• 
  кольцевидная эритема Гаммела;
• 
  акрокератоз Базе;
• 
  гипертрихоз пушковых волос;
• 
  приобретенный ихтиоз;
• 
  кольцевидная эритема Дарье.

Метастатическое поражение костного мозга, особенно на фоне раковой интоксикации, может приводить к гипопластической анемии, нередко в сочетании с лейкопенией и тромбоцитопенией [5, 7].

Таким образом, РПНС – это актуальная проблема, требующая со стороны врача внимания к пациенту, знания клиники, возможностей диагностики ревматических паранеопластических проявлений.

Литература

1. Дедкова Е.М., Рабен А.С. Паранеопластические заболевания. М.: Медицина, 1977.
2. 
   Деревянкин Ю.С., Терещенко Ю.А. Паранеопластические синдромы. Красноярск, 2003.
3. 
   Дворецкий Л.И. Паранеопластические синдромы // Consilium medicum. 2003. Т. 3. № 3. С. 67–78.
4. 
   Chambers S., Isenberg D. Malignancy and Rheumatic Disease. A Real Association? // The Journal of Rheumatology. 2005. № 10. P. 56¬¬64.
5. 
   Valeriano J. Malignancy and Rheumatic Disease // Cancer Control Journal. 2000. № 3. P. 88–96.
6. 
   Hamidou M., Derenne S., Audrain1 M., Berthelot J., Boumalassa A. Prevalence of rheumatic manifestations and antineutrophil cytoplasmic antibodies in haematological malignancies. A prospective study // Rheumatology. 2000. № 39. P. 417–420.
7. 
   Abu-Shakra M., Buskila D., Ehrenfeld M., Conrad K. Cancer and autoimmunity: autoimmune and rheumatic features in patients with malignancies // Annals of the Rheumatic Diseases. 2001. № 6. P. 433–441.
8. 
   Йегер Е.Е. Клиническая иммунология и аллергология. М.: Медицина, 1986.
9. 
   Marmur R., Kagen L. Cancer-associated neuromusculoskeletal syndromes. Recognizing the rheumatic-neoplastic connection // Postgraduate medicine. 2002. № 4. P. 66–78.
10. 
    Клиническая ревматология (руководство для практикующих врачей) / под ред. чл.-корр. РАМН проф. В.И. Мазурова. СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2001.
11. 
    Лазовскис И.Р. Справочник клинических симптомов и синдромов. М.: Медицина, 1981.
12. 
    Черенков В.Г. Клиническая онкология. Руководство для студентов и врачей. М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1999.

.

Паранеопластические синдромы — Рак — Справочник Merck Версия для потребителей

Полинейропатия — это нарушение функции периферических нервов (нервов за пределами головного и спинного мозга), приводящее к слабости, потере чувствительности и снижению рефлексов. Подострая сенсорная нейропатия — это редкая форма полинейропатии, которая иногда развивается до того, как рак будет диагностирован. Это вызывает инвалидизирующую потерю чувствительности и несогласованность, но небольшую слабость. Синдром Гийена-Барре — еще один тип нервной дисфункции, вызывающий общую потерю мышечной силы.Это чаще встречается у людей с лимфомой Ходжкина.

Подострая дегенерация мозжечка редко встречается у пациентов с раком груди, раком яичников, мелкоклеточной карциномой легкого или другими солидными опухолями. Это заболевание может быть вызвано аутоантителом (антитело, которое атакует собственные ткани организма), которое разрушает мозжечок. Симптомы могут включать неустойчивость при ходьбе, нарушение координации движений рук и ног, трудности с речью, головокружение и двоение в глазах. Симптомы могут появиться до того, как рак будет обнаружен.

Неконтролируемые движения глаз (опсоклонус) и быстрые сокращения рук и ног (миоклонус) могут возникать у некоторых детей с нейробластомой.

Подострая двигательная нейронопатия встречается у некоторых людей с лимфомой Ходжкина и неходжкинской лимфомой. Поражаются нервные клетки спинного мозга, ослабляя руки и ноги.

Множество необычных симптомов может быть результатом антител, направленных против опухоли, которые также взаимодействуют с тканями мозга, вызывая изменение психической функции, дезориентацию, изменения зрения и мышечную слабость.

Синдром Итона-Ламбера встречается у некоторых людей с мелкоклеточной карциномой легкого. Этот синдром характеризуется крайней мышечной слабостью, вызванной недостаточной активацией мышцы нервом.

Подострая некротическая миелопатия — это редкий синдром, при котором быстрая потеря нейронов спинного мозга приводит к параличу.

Паранеопластические синдромы: основы практики, патофизиология, этиология

Симптомы, причины, методы лечения и тесты

Обзор

Что такое паранеопластический синдром?

Паранеопластический синдром — это набор признаков и симптомов, возникающих у людей с раковыми опухолями. Они развиваются, когда злокачественная опухоль выделяет вещество (гормон / белок), которое влияет на определенную систему организма, или когда иммунная система организма выделяет вещество (антитело), ​​предназначенное для уничтожения опухоли, но также повреждает здоровые клетки организма (аутоиммунный ответ).

В зависимости от того, на какую часть тела воздействуют эти вещества, они могут повредить функции мозга и мышц. Во многих случаях, если симптомы распознаются как паранеопластический синдром на ранней стадии, это может помочь врачу найти злокачественные (раковые) опухоли на ранней стадии, когда они наиболее поддаются лечению.

Сколько людей страдают паранеопластическими синдромами?

Паранеопластические синдромы развиваются примерно у 20% больных раком. Чаще всего они возникают у людей среднего возраста с раком груди, лимфатической системы, легких или яичников.

Каковы факторы риска паранеопластических синдромов?

Факторы риска включают возраст, предыдущий диагноз рака или семейный анамнез некоторых видов рака. Типы рака, которые с наибольшей вероятностью вызывают паранеопластические синдромы:

• Грудь
• Желудок (желудок)
• Лейкемия
• Лимфома
• Легкое, особенно мелкоклеточный рак легкого
• Яичников
• Поджелудочная
• Почечная (почка)

Симптомы и причины

Что вызывает паранеопластические синдромы?

Некоторые раковые опухоли производят химические вещества, которые могут заставить определенные органы вашего тела работать ненормальным образом.Это вызывает признаки и симптомы, которых не было бы у здорового человека. Если не лечить, это может привести к необратимому повреждению системы органов. Кроме того, ваша иммунная система может вырабатывать вещество (антитело), ​​которое помогает определенным клеткам распознавать опухолевые клетки, которые следует убить. Иногда сигналы пересекаются, и вместо этого эти клетки атакуют здоровые ткани, что приводит к появлению признаков и симптомов, не ожидаемых у ранее здорового человека.

Каковы симптомы паранеопластических синдромов?

Симптомы паранеопластических синдромов различаются в зависимости от пораженных систем органов.Более чем в половине случаев симптомы появляются до того, как человеку поставят диагноз рака. Симптомы этих синдромов могут включать жар, потерю аппетита и веса, а также ночную потливость.

Реже люди испытывают другие паранеопластические синдромы, в том числе:

• Эндокринные синдромы, которые могут вызывать:
  • Повышенное артериальное давление
  • Слабость
  • Прибавка в весе
• Неврологические синдромы с такими симптомами, как:
  • Головокружение
  • Двойное зрение
  • Снижение рефлексов, чувствительности или координации
  • Сложность речи
  • Слабость
• Кожные синдромы, которые могут вызывать:
  • Приливы (покраснение)
  • Зуд
  • Доброкачественные (незлокачественные) кожные новообразования

Диагностика и тесты

Как диагностируются паранеопластические синдромы?

Врач диагностирует паранеопластические синдромы с помощью медицинского осмотра и нескольких тестов.

Ваш врач спросит о вашей истории болезни. Поскольку паранеопластические синдромы влияют на нервную систему, врачи могут попросить вас выполнить определенные задачи. Они захотят оценить любое изменение ваших способностей, связанных с силой, памятью и координацией.

Врачи используют методы визуализации, такие как компьютерная томография и МРТ, для поиска опухоли, которая может вызывать симптомы. Анализы крови могут выявить подозрительные результаты, указывающие на опухоль или наличие антител, связанных с паранеопластическими синдромами.

Ведение и лечение

Как лечить или лечить паранеопластические синдромы?

Врач попытается управлять симптомами, чтобы уменьшить ущерб. Лечебные процедуры включают:

• Кортикостероиды: Лекарства, уменьшающие воспаление (отек)
• Иммуносупрессия: Лекарства, управляющие аутоиммунным ответом
• Внутривенный иммуноглобулин: Здоровые антитела, вводимые через иглу в вену, которые помогают разрушить антитела, вызывающие синдром
• Плазмаферез: Процедура, уменьшающая количество антител путем удаления плазмы (жидкости) из крови
• Физическая и логопедическая терапия: Мышечные упражнения, которые помогают людям улучшить такие функции, как речь и движение

Однако в конечном итоге цель будет сосредоточена на лечении основного рака.

Какие осложнения связаны с паранеопластическими синдромами?

Существует широкий спектр осложнений, некоторые из которых опасны для жизни. Если у вас паранеопластический синдром, врач обсудит с вами возможные связанные с ним осложнения.

Важно, чтобы лечение этих симптомов было начато как можно скорее, потому что некоторые из симптомов могут быть критическими. К ним относятся высокий уровень кальция в крови или низкий уровень натрия в крови.

Жить с

Когда мне следует позвонить врачу по поводу паранеопластических синдромов?

Немедленно обратитесь к врачу в любое время, когда вы начнете замечать какие-либо из упомянутых ранее симптомов, не имеющих непосредственной причины.Люди с симптомами паранеопластического синдрома, которые лечились от рака в течение последних 5 лет, должны пройти повторный скрининг на рак. Повторный скрининг может сказать вашему врачу, вернулась ли болезнь.

Какие вопросы я должен задать своему врачу?

• Что вызывает мои симптомы?
• Следует ли мне пройти обследование на рак? Какие тесты мне предстоит пройти, и что они мне скажут?
• Какие у меня варианты лечения?

Симптомы, причины, методы лечения и тесты

Обзор

Что такое паранеопластический синдром?

Паранеопластический синдром — это набор признаков и симптомов, возникающих у людей с раковыми опухолями.Они развиваются, когда злокачественная опухоль выделяет вещество (гормон / белок), которое влияет на определенную систему организма, или когда иммунная система организма выделяет вещество (антитело), ​​предназначенное для уничтожения опухоли, но также повреждает здоровые клетки организма (аутоиммунный ответ).

В зависимости от того, на какую часть тела воздействуют эти вещества, они могут повредить функции мозга и мышц. Во многих случаях, если симптомы распознаются как паранеопластический синдром на ранней стадии, это может помочь врачу найти злокачественные (раковые) опухоли на ранней стадии, когда они наиболее поддаются лечению.

Сколько людей страдают паранеопластическими синдромами?

Паранеопластические синдромы развиваются примерно у 20% больных раком. Чаще всего они возникают у людей среднего возраста с раком груди, лимфатической системы, легких или яичников.

Каковы факторы риска паранеопластических синдромов?

Факторы риска включают возраст, предыдущий диагноз рака или семейный анамнез некоторых видов рака. Типы рака, которые с наибольшей вероятностью вызывают паранеопластические синдромы:

• Грудь
• Желудок (желудок)
• Лейкемия
• Лимфома
• Легкое, особенно мелкоклеточный рак легкого
• Яичников
• Поджелудочная
• Почечная (почка)

Симптомы и причины

Что вызывает паранеопластические синдромы?

Некоторые раковые опухоли производят химические вещества, которые могут заставить определенные органы вашего тела работать ненормальным образом.Это вызывает признаки и симптомы, которых не было бы у здорового человека. Если не лечить, это может привести к необратимому повреждению системы органов. Кроме того, ваша иммунная система может вырабатывать вещество (антитело), ​​которое помогает определенным клеткам распознавать опухолевые клетки, которые следует убить. Иногда сигналы пересекаются, и вместо этого эти клетки атакуют здоровые ткани, что приводит к появлению признаков и симптомов, не ожидаемых у ранее здорового человека.

Каковы симптомы паранеопластических синдромов?

Симптомы паранеопластических синдромов различаются в зависимости от пораженных систем органов.Более чем в половине случаев симптомы появляются до того, как человеку поставят диагноз рака. Симптомы этих синдромов могут включать жар, потерю аппетита и веса, а также ночную потливость.

Реже люди испытывают другие паранеопластические синдромы, в том числе:

• Эндокринные синдромы, которые могут вызывать:
  • Повышенное артериальное давление
  • Слабость
  • Прибавка в весе
• Неврологические синдромы с такими симптомами, как:
  • Головокружение
  • Двойное зрение
  • Снижение рефлексов, чувствительности или координации
  • Сложность речи
  • Слабость
• Кожные синдромы, которые могут вызывать:
  • Приливы (покраснение)
  • Зуд
  • Доброкачественные (незлокачественные) кожные новообразования

Диагностика и тесты

Как диагностируются паранеопластические синдромы?

Врач диагностирует паранеопластические синдромы с помощью медицинского осмотра и нескольких тестов.

Ваш врач спросит о вашей истории болезни. Поскольку паранеопластические синдромы влияют на нервную систему, врачи могут попросить вас выполнить определенные задачи. Они захотят оценить любое изменение ваших способностей, связанных с силой, памятью и координацией.

Врачи используют методы визуализации, такие как компьютерная томография и МРТ, для поиска опухоли, которая может вызывать симптомы. Анализы крови могут выявить подозрительные результаты, указывающие на опухоль или наличие антител, связанных с паранеопластическими синдромами.

Ведение и лечение

Как лечить или лечить паранеопластические синдромы?

Врач попытается управлять симптомами, чтобы уменьшить ущерб. Лечебные процедуры включают:

• Кортикостероиды: Лекарства, уменьшающие воспаление (отек)
• Иммуносупрессия: Лекарства, управляющие аутоиммунным ответом
• Внутривенный иммуноглобулин: Здоровые антитела, вводимые через иглу в вену, которые помогают разрушить антитела, вызывающие синдром
• Плазмаферез: Процедура, уменьшающая количество антител путем удаления плазмы (жидкости) из крови
• Физическая и логопедическая терапия: Мышечные упражнения, которые помогают людям улучшить такие функции, как речь и движение

Однако в конечном итоге цель будет сосредоточена на лечении основного рака.

Какие осложнения связаны с паранеопластическими синдромами?

Существует широкий спектр осложнений, некоторые из которых опасны для жизни. Если у вас паранеопластический синдром, врач обсудит с вами возможные связанные с ним осложнения.

Важно, чтобы лечение этих симптомов было начато как можно скорее, потому что некоторые из симптомов могут быть критическими. К ним относятся высокий уровень кальция в крови или низкий уровень натрия в крови.

Жить с

Когда мне следует позвонить врачу по поводу паранеопластических синдромов?

Немедленно обратитесь к врачу в любое время, когда вы начнете замечать какие-либо из упомянутых ранее симптомов, не имеющих непосредственной причины.Люди с симптомами паранеопластического синдрома, которые лечились от рака в течение последних 5 лет, должны пройти повторный скрининг на рак. Повторный скрининг может сказать вашему врачу, вернулась ли болезнь.

Какие вопросы я должен задать своему врачу?

• Что вызывает мои симптомы?
• Следует ли мне пройти обследование на рак? Какие тесты мне предстоит пройти, и что они мне скажут?
• Какие у меня варианты лечения?

Симптомы, причины, методы лечения и тесты

Обзор

Что такое паранеопластический синдром?

Паранеопластический синдром — это набор признаков и симптомов, возникающих у людей с раковыми опухолями.Они развиваются, когда злокачественная опухоль выделяет вещество (гормон / белок), которое влияет на определенную систему организма, или когда иммунная система организма выделяет вещество (антитело), ​​предназначенное для уничтожения опухоли, но также повреждает здоровые клетки организма (аутоиммунный ответ).

В зависимости от того, на какую часть тела воздействуют эти вещества, они могут повредить функции мозга и мышц. Во многих случаях, если симптомы распознаются как паранеопластический синдром на ранней стадии, это может помочь врачу найти злокачественные (раковые) опухоли на ранней стадии, когда они наиболее поддаются лечению.

Сколько людей страдают паранеопластическими синдромами?

Паранеопластические синдромы развиваются примерно у 20% больных раком. Чаще всего они возникают у людей среднего возраста с раком груди, лимфатической системы, легких или яичников.

Каковы факторы риска паранеопластических синдромов?

Факторы риска включают возраст, предыдущий диагноз рака или семейный анамнез некоторых видов рака. Типы рака, которые с наибольшей вероятностью вызывают паранеопластические синдромы:

• Грудь
• Желудок (желудок)
• Лейкемия
• Лимфома
• Легкое, особенно мелкоклеточный рак легкого
• Яичников
• Поджелудочная
• Почечная (почка)

Симптомы и причины

Что вызывает паранеопластические синдромы?

Некоторые раковые опухоли производят химические вещества, которые могут заставить определенные органы вашего тела работать ненормальным образом.Это вызывает признаки и симптомы, которых не было бы у здорового человека. Если не лечить, это может привести к необратимому повреждению системы органов. Кроме того, ваша иммунная система может вырабатывать вещество (антитело), ​​которое помогает определенным клеткам распознавать опухолевые клетки, которые следует убить. Иногда сигналы пересекаются, и вместо этого эти клетки атакуют здоровые ткани, что приводит к появлению признаков и симптомов, не ожидаемых у ранее здорового человека.

Каковы симптомы паранеопластических синдромов?

Симптомы паранеопластических синдромов различаются в зависимости от пораженных систем органов.Более чем в половине случаев симптомы появляются до того, как человеку поставят диагноз рака. Симптомы этих синдромов могут включать жар, потерю аппетита и веса, а также ночную потливость.

Реже люди испытывают другие паранеопластические синдромы, в том числе:

• Эндокринные синдромы, которые могут вызывать:
  • Повышенное артериальное давление
  • Слабость
  • Прибавка в весе
• Неврологические синдромы с такими симптомами, как:
  • Головокружение
  • Двойное зрение
  • Снижение рефлексов, чувствительности или координации
  • Сложность речи
  • Слабость
• Кожные синдромы, которые могут вызывать:
  • Приливы (покраснение)
  • Зуд
  • Доброкачественные (незлокачественные) кожные новообразования

Диагностика и тесты

Как диагностируются паранеопластические синдромы?

Врач диагностирует паранеопластические синдромы с помощью медицинского осмотра и нескольких тестов.

Ваш врач спросит о вашей истории болезни. Поскольку паранеопластические синдромы влияют на нервную систему, врачи могут попросить вас выполнить определенные задачи. Они захотят оценить любое изменение ваших способностей, связанных с силой, памятью и координацией.

Врачи используют методы визуализации, такие как компьютерная томография и МРТ, для поиска опухоли, которая может вызывать симптомы. Анализы крови могут выявить подозрительные результаты, указывающие на опухоль или наличие антител, связанных с паранеопластическими синдромами.

Ведение и лечение

Как лечить или лечить паранеопластические синдромы?

Врач попытается управлять симптомами, чтобы уменьшить ущерб. Лечебные процедуры включают:

• Кортикостероиды: Лекарства, уменьшающие воспаление (отек)
• Иммуносупрессия: Лекарства, управляющие аутоиммунным ответом
• Внутривенный иммуноглобулин: Здоровые антитела, вводимые через иглу в вену, которые помогают разрушить антитела, вызывающие синдром
• Плазмаферез: Процедура, уменьшающая количество антител путем удаления плазмы (жидкости) из крови
• Физическая и логопедическая терапия: Мышечные упражнения, которые помогают людям улучшить такие функции, как речь и движение

Однако в конечном итоге цель будет сосредоточена на лечении основного рака.

Какие осложнения связаны с паранеопластическими синдромами?

Существует широкий спектр осложнений, некоторые из которых опасны для жизни. Если у вас паранеопластический синдром, врач обсудит с вами возможные связанные с ним осложнения.

Важно, чтобы лечение этих симптомов было начато как можно скорее, потому что некоторые из симптомов могут быть критическими. К ним относятся высокий уровень кальция в крови или низкий уровень натрия в крови.

Жить с

Когда мне следует позвонить врачу по поводу паранеопластических синдромов?

Немедленно обратитесь к врачу в любое время, когда вы начнете замечать какие-либо из упомянутых ранее симптомов, не имеющих непосредственной причины.Люди с симптомами паранеопластического синдрома, которые лечились от рака в течение последних 5 лет, должны пройти повторный скрининг на рак. Повторный скрининг может сказать вашему врачу, вернулась ли болезнь.

Какие вопросы я должен задать своему врачу?

• Что вызывает мои симптомы?
• Следует ли мне пройти обследование на рак? Какие тесты мне предстоит пройти, и что они мне скажут?
• Какие у меня варианты лечения?

Паранеопластические синдромы нервной системы — Симптомы и причины

Обзор

Паранеопластические синдромы нервной системы — это группа необычных заболеваний, которые развиваются у некоторых больных раком.Паранеопластические синдромы могут также влиять на другие системы органов, включая гормональные (эндокринные), кожные (дерматологические), кровь (гематологические) и суставы (ревматологические).

Паранеопластические синдромы нервной системы возникают, когда противораковые агенты иммунной системы также атакуют части головного и спинного мозга, периферические нервы или мышцы.

В зависимости от того, где поражена нервная система, паранеопластические синдромы могут вызывать проблемы с движением или координацией мышц, сенсорным восприятием, памятью или мышлением или даже сном.

Иногда поражение нервной системы обратимо с помощью терапии, направленной на рак и иммунную систему. Однако эти заболевания также могут быстро привести к серьезным повреждениям нервной системы, которые невозможно исправить.

В любом случае, лечение основного рака и другие вмешательства могут предотвратить дальнейшее повреждение, улучшить симптомы и улучшить качество жизни.

Продукты и услуги

Показать больше товаров от Mayo Clinic

Симптомы

Признаки и симптомы паранеопластических синдромов нервной системы могут развиваться относительно быстро, часто в течение нескольких дней или недель.Признаки и симптомы паранеопластических синдромов нервной системы часто начинаются еще до того, как диагностируется рак.

Признаки и симптомы различаются в зависимости от травмированной части тела и могут включать:

• Затруднения при ходьбе
• Сложность поддержания баланса
• Нарушение координации мышц
• Потеря мышечного тонуса или слабость
• Потеря мелкой моторики, например, поднимание предметов
• Затруднение глотания
• Невнятная речь или заикание
• Потеря памяти и другие нарушения мышления (когнитивные)
• Проблемы со зрением
• Нарушения сна
• Изъятия
• Галлюцинации
• Необычные непроизвольные движения

Типы паранеопластических синдромов

Примеры паранеопластических синдромов нервной системы включают:

• Дегенерация мозжечка. Это потеря нервных клеток в области мозга, которая контролирует мышечные функции и баланс (мозжечок). Признаки и симптомы могут включать неустойчивую или нарушенную ходьбу, отсутствие мышечной координации в конечностях, неспособность сохранять осанку туловища, головокружение, тошноту, непроизвольное движение глаз, двоение в глазах, затрудненную речь или затруднение глотания.
• Лимбический энцефалит. Это воспаление, поражающее область мозга, известную как лимбическая система, которая контролирует эмоции, поведение и определенные функции памяти.Люди с этим расстройством могут испытывать изменения личности или расстройства настроения, потерю памяти, судороги, галлюцинации или сонливость.
• Энцефаломиелит. Этот синдром относится к воспалению головного и спинного мозга. В зависимости от пораженной области может быть множество симптомов и признаков.
• Opsoclonus-myoclonus. Этот синдром возникает из-за дисфункции мозжечка или его связей. Это может вызвать быстрые, нерегулярные движения глаз (опсоклонус) и непроизвольные хаотические мышечные подергивания (миоклонус) в конечностях и туловище.
• Синдром скованности. Этот синдром, ранее называвшийся синдромом скованного мужчины, характеризуется прогрессирующей сильной ригидностью или ригидностью мышц, в основном затрагивающих позвоночник и ноги. Это также может вызвать болезненные мышечные спазмы.
• Миелопатия. Этот термин относится к синдрому повреждения спинного мозга. В зависимости от уровня травмы спинного мозга у вас могут быть изменения функции кишечника и мочевого пузыря, а также сильная слабость и онемение до определенного уровня в вашем теле.Если уровень травмы включает вашу шею, у вас может быть тяжелая инвалидность, поражающая все четыре конечности.

• Миастенический синдром Ламберта-Итона. Это синдром, вызванный нарушением связи между нервами и мышцами. Признаки и симптомы включают слабость мышц таза и нижних конечностей, утомляемость, затрудненное глотание, затрудненную речь, нерегулярное движение глаз и двоение в глазах. Проблемы с вегетативной нервной системой могут включать сухость во рту и импотенцию.

  Миастенический синдром Ламберта-Итона обычно ассоциируется с раком легких.

• Миастения гравис. Миастения также связана с нарушением связи между нервами и мышцами, а также характеризуется слабостью и быстрой утомляемостью любой из мышц, находящихся под произвольным контролем, включая мышцы лица, глаз, рук и ног. Также могут быть затронуты мышцы, участвующие в жевании, глотании, разговоре и дыхании.

  Когда миастения протекает как паранеопластический синдром, она обычно связана с раком вилочковой железы (тимома).

• Невромиотония. Нейромиотония — , также известная как синдром Исаакса — характеризуется аномальными импульсами в нервных клетках за пределами головного и спинного мозга (гипервозбудимость периферических нервов), которые контролируют движение мышц. Эти импульсы могут вызывать подергивание, мышечную рябь, похожую на «мешочек с червями», прогрессирующую жесткость, мышечные судороги, замедленное движение и другие мышечные нарушения.
• Периферическая невропатия. Это состояние относится к паттернам повреждения нервов, которые передают сообщения от головного мозга или позвоночника к остальному телу.Когда повреждены только сенсорные нервы периферической нервной системы, вы можете испытывать боль и нарушения чувствительности в любом месте вашего тела.
• Dysautonomia. Дизавтономия относится к широкому спектру признаков и симптомов, возникающих в результате повреждения нервов, которые регулируют непроизвольные функции организма (вегетативной нервной системы), такие как частота сердечных сокращений, артериальное давление, потоотделение, функции кишечника и мочевого пузыря. Когда поражается эта часть нервной системы, общими симптомами являются низкое кровяное давление, нерегулярное сердцебиение и затрудненное дыхание.

Когда обращаться к врачу

Признаки и симптомы паранеопластических синдромов нервной системы аналогичны симптомам многих заболеваний, включая рак, его осложнения и даже некоторые методы лечения рака.

Но если у вас есть какие-либо признаки или симптомы, указывающие на паранеопластический синдром, как можно скорее обратитесь к врачу. Ранняя диагностика и надлежащий уход могут быть чрезвычайно важны.

Причины

Паранеопластические синдромы не вызваны раковыми клетками, напрямую нарушающими функцию нервов, распространением рака (метастазами) или другими осложнениями, такими как инфекции или побочные эффекты лечения.Вместо этого они возникают вместе с раком в результате активации вашей иммунной системы.

Исследователи полагают, что паранеопластические синдромы вызваны способностями иммунной системы бороться с раком, особенно антителами и определенными лейкоцитами, известными как Т-клетки. Вместо того, чтобы атаковать только раковые клетки, эти агенты иммунной системы также атакуют нормальные клетки нервной системы и вызывают неврологические расстройства.

Факторы риска

Любой рак может быть связан с паранеопластическим синдромом нервной системы.Однако нарушения чаще возникают у людей с раком легких, яичников, груди, яичек или лимфатической системы.

21 февраля 2020 г.

Паранеопластические неврологические синдромы — NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)

Паранеопластические неврологические синдромы могут проявляться по-разному, например, энцефалит (воспаление головного мозга), атаксия (потеря равновесия), нейропатия (прогрессирующее онемение / слабость стопы и руки), миоклонус / опсоклонус (подергивания тела и нерегулярные быстрые движения глаз), психические расстройства или миастения (нервно-мышечное заболевание, вызывающее крайнюю слабость нескольких групп мышц, включая те, которые контролируют дыхание).Наличие специфических паранеопластических антител часто приводит к диагностике паранеопластического неврологического синдрома.

Симптомы ПНС могут развиваться быстро, в течение нескольких дней или недель, или могут развиваться медленно. Часто кажется, что они следуют за тем, что могло показаться временным вирусным заболеванием. Примерно у 60% пациентов с ПНС симптомы возникают до постановки диагноза рака. Примерно для 40% пациентов, у которых уже известно, что они болеют раком, начальные симптомы ПНС могут напоминать другие осложнения рака.Кроме того, некоторые методы лечения рака также могут вызывать неврологические симптомы, которые можно принять за ПНС.

ПНС может часто влиять только на одну область нервной системы. В некоторых случаях ПНС первоначально поражается только одна область нервной системы, но со временем могут быть затронуты и другие области. Следовательно, необходимы тщательные и повторные неврологические обследования для отслеживания и наблюдения за болезненным процессом.

У большинства пациентов с ПНС опухоль локализуется в одном месте без метастазирования (распространения) в отдаленные части тела.Обычно размер опухоли на этой стадии невелик. По этой причине найти опухоль может быть очень сложно. Сочетание симптомов, лабораторных исследований и паранеопластических антител, которые могут быть обнаружены в крови и / или спинномозговой жидкости, помогает поставить диагноз паранеопластического неврологического синдрома. Специфические антитела, если они обнаружены, могут помочь сосредоточить поиск опухоли на одном или нескольких органах.

Вообще говоря, паранеопластические неврологические синдромы (ПНС) классифицируются по (1) области нервной системы, которая в основном поражена; (2) тип проявленных симптомов; или (3) тип иммунологического ответа.

Паранеопластический лимбический энцефалит

Это заболевание возникает в результате воспаления головного мозга и, в частности, лимбической системы, которая включает гиппокамп, миндалину, гипоталамус и несколько других связанных областей. Эта часть мозга участвует в памяти, эмоциях и поведении и контролирует реакции страха и гнева. Это также может включать эмоции сексуального поведения. Гипоталамус участвует в функционировании вегетативной нервной системы, которая регулирует функции организма, такие как контроль артериального давления, частота сердечных сокращений, реактивность зрачка, эндокринная / гормональная функция, температура тела, потребление пищи и воды, а также сон и бодрствование.Каждая из этих функций может быть нарушена при любом типе энцефалита.

Паранеопластический лимбический энцефалит может вызывать различные симптомы, такие как изменение настроения, проблемы со сном и тяжелые нарушения кратковременной памяти. Кроме того, у многих пациентов с лимбическим энцефалитом развиваются припадки или припадки, похожие на припадки, а иногда и большие припадки, приводящие к полной потере сознания.

Сочетание клинических симптомов, анализа крови и спинномозговой жидкости, результатов МРТ головного мозга и ЭЭГ может предложить диагноз лимбического энцефалита.Однако именно специфическое присутствие паранеопластических антител (в частности, Hu, Ma2 и CRMP5, рецептор NMDA, рецептор GABA (B), рецептор AMPA, антитела Caspr2, mGluR5) в крови и / или спинномозговой жидкости обычно формирует диагностика паранеопластического лимбического энцефалита.

Раками, чаще всего связанными с паранеопластическим лимбическим энцефалитом, являются рак легких и яичек, а также опухоли тимуса (тимома), хотя могут быть вовлечены и другие виды рака.

Симптомы, идентичные паранеопластическому лимбическому энцефалиту, могут возникать без рака; у этих пациентов часто есть антитела к LGI1 (ранее известные как антитела к потенциал-зависимому калиевому каналу или VGKC).

Паранеопластическая дегенерация мозжечка

У пациентов с этой формой ПНС развиваются серьезные проблемы с мелкой моторной координацией рук, ног и мышц, контролирующих глаза, речь и глотание. Как правило, все движения становятся фрагментированными, и может развиться тремор (дрожание рук). Из-за проблем с контролем движения глаз у пациентов развивается двоение в глазах или ощущение «вздрагивания» поля зрения («опсиллопсия»). Обычные занятия, такие как чтение или просмотр телевизора, могут стать трудными или невозможными, а простые дела, такие как письмо, питание или одевание, также могут стать невозможными.

МРТ головного мозга в начале этого типа ПНС может казаться нормальным. Однако через несколько месяцев после появления неврологических симптомов МРТ головного мозга обычно показывает атрофию (сжатие) мозжечка.

Несколько различных паранеопластических антител были связаны с паранеопластической дегенерацией мозжечка, включая, среди прочего, антитела Yo, Tr или mGluR1. Связанные опухоли включают, но не ограничиваются ими, гинекологический рак (в основном рак яичников), груди, легких и лимфому Ходжкина.

Паранеопластическая дегенерация мозжечка — одна из самых сложных для лечения ПНС. Хотя после лечения первичной опухоли может наблюдаться небольшое улучшение, у большинства пациентов улучшение не наступает. Лечение может привести к стабилизации симптомов. В очень редких случаях могут произойти резкие улучшения.

Паранеопластический энцефаломиелит

Это заболевание поражает несколько областей головного мозга, мозжечка, ствола и спинного мозга.

Пациенты с паранеопластическим энцефаломиелитом обычно развивают симптомы или нарушения, которые сочетают в себе симптомы, обнаруживаемые как при «лимбическом энцефалите», так и при «дегенерации мозжечка». Кроме того, из-за поражения ствола мозга у пациентов может развиваться двоение или нечеткое зрение, невнятная речь, головокружение и / или или головокружение, изменения сердечного ритма, тремор и замедленные движения.Первоначально симптомы могут напоминать болезнь Паркинсона и могут прогрессировать до потери сознания и комы. Также может быть сбой в работе нервов, которые передают информацию и сигналы к мозгу / рукам / ногам и от них.

В зависимости от того, какие паранеопластические антитела присутствуют, у некоторых пациентов могут возникнуть затруднения при движении губ. Когда они пытаются говорить, их голос может быть едва слышен до такой степени, что они могут казаться немыми. Однако они могут понимать других людей и отвечать на команды сигналами, например, поднимать или опускать большой палец.

Когда пораженным пациентом является мужчина моложе 50 лет, опухоль часто находится в яичке. Если пациент, мужчина или женщина, старше 50 лет, ассоциированная опухоль, скорее всего, находится в легком или другой части тела.

Различные паранеопластические антитела связаны с паранеопластическим энцефаломиелитом, включая Hu, CRMP5, Ma2 и амфифизин.

Своевременная диагностика этого типа паранеопластического энцефаломиелита важна, поскольку у некоторых пациентов улучшается состояние при лечении.

Паранеопластический энцефалит, связанный с антителами против NMDAR

Этот синдром обычно поражает подростков или молодых женщин, у которых часто подозреваются другие заболевания или проблемы. Сначала может показаться, что у многих из этих молодых пациентов наблюдается острый психический процесс или реакция на наркотики. Как правило, прогрессирование тяжелых симптомов приводит практикующего врача к подозрению, что у пациента энцефалит.

Симптомы могут включать беспокойство, бессонницу, изменения настроения, странное поведение, бред / галлюцинации, эпизоды почти кататонии (отсутствие движения), эпизоды бормотания или говорящей тарабарщины и / или замешательство.Со временем тонкие мышечные подергивания могут переходить в более выраженные аномальные движения и положения рук и ног (хореоатетоз). У многих пациентов развиваются ненормальные движения лицом, ртом или языком (орофациальные дискинезии). Становится очевидной дисфункция вегетативной нервной системы, и может возникать высокая температура (в результате вегетативной дисфункции), что позволяет заподозрить инфекцию.

Этот тип энцефалита может быть паранеопластическим или нет. При паранеопластических заболеваниях наиболее распространенной опухолью является тератома.Наличие опухоли зависит от возраста пациента, пола и этнической принадлежности. Например, около 50% молодых женщин (от 18 до 45 лет) страдают тератомой яичника. У пожилых женщин и мужчин могут быть другие типы опухолей или рака. Напротив, у большинства детей (младше 12 лет) мужского и женского пола опухоль отсутствует. Удаление опухоли (если она идентифицирована) и иммунотерапия приводят к снижению уровня антител NMDAR и улучшению или полному неврологическому выздоровлению.

Таким образом, энцефалит, связанный с антителами к NMDAR, является одним из наиболее часто выявляемых аутоиммунных энцефалитов и может протекать как паранеопластическое или непаранеопластическое заболевание.Обе формы энцефалита очень чувствительны к иммунотерапии и удалению опухоли (при наличии).

Паранеопластический синдром скованности человека

Этот тип ПНС проявляется ригидностью и ригидностью мышц, а также болезненными спазмами. Симптомы обычно проявляются в мышцах нижней части спины и ног, но могут также влиять на руки и ноги, а затем прогрессировать и влиять на другие части тела. Спазмы могут усиливаться или спровоцироваться тревогой, громкими звуками или просто прикосновением или попыткой пошевелиться.

Паранеопластический синдром жесткой личности не следует путать с непаранеопластической формой синдрома жесткой личности. Когда заболевание относится к паранеопластическому типу, в крови и спинномозговой жидкости пациента обычно обнаруживается специфическое антитело, называемое антиамфифизином. Опухоли, обычно связанные с этой ПНС, представляют собой рак груди или легких.

У пациентов с непаранеопластическим синдромом скованности чаще вырабатываются другие типы антител, такие как антитела против GAD или рецептора глицина (GlyR).В редких случаях эти антитела могут также встречаться у пациентов с паранеопластическим синдромом скованности.

Паранеопластический опсоклонус-миоклонус или опсоклонус-атаксия

Опсоклонус — неврологический симптом, при котором глаза пациента быстро перемещаются из одного направления в другое неконтролируемым образом. Миоклонус — неврологический симптом неконтролируемых подергиваний мышц тела, которые могут поражать лицо, руки или ноги. Атаксия — это неврологический симптом нарушения контроля над мышцами туловища и / или рук или ног, приводящий к некоординированной, неровной походке.Эти симптомы могут возникать у детей или взрослых.

Опсоклонус у детей является наиболее частым паранеопластическим синдромом. Обычно он поражает пациентов моложе четырех лет и проявляется внезапным развитием шатания и падений (атаксия), часто сопровождаемых подергиваниями тела, слюнотечением, отказом ходить или сидеть, опсоклонусом, раздражительностью и нарушениями сна. Сопутствующая опухоль — нейробластома (около 50% детей с подобными симптомами не имеют опухоли). Хотя симптомы могут исчезнуть или улучшиться после лечения опухоли и иммунотерапии, у многих детей остаются поведенческие аномалии и другие аномалии развития.

Хотя никаких специфических антител к педиатрическому паранеопластическому opsoclonus-myoclonus не было идентифицировано, существует большое количество доказательств того, что это еще не идентифицированные антитела.

У взрослых с опсоклонусом-миоклонусом обычно меньше поведенческих аномалий, но часто бывает заметна атаксия. Раковые образования, чаще всего связанные с этими симптомами у взрослых, обычно локализуются в легких, груди и яичниках. Иногда примерно у 20% взрослых с этим заболеванием обнаруживаются хорошо известные паранеопластические антитела.Самое известное из этих антител называется «анти-Ri».

Лечение опухоли и иммунотерапия обычно приводит к улучшению или стабилизации неврологических симптомов.

Сенсорная нейронопатия

Этот термин относится к нейронам, из которых берут начало сенсорные нервы. Эти нейроны сгруппированы в «ганглиях задних корешков», которые расположены вдоль корешков чувствительных нервов рядом со спинным мозгом.

Симптомы сенсорной нейронопатии обычно возникают асимметрично.То есть они начнутся с одной стороны, а через несколько дней и недель будут вовлекать другую сторону, в конечном итоге становясь симметричными. Пациенты чаще всего описывают такие симптомы, как стреляющая боль (кратковременная боль, характерная для поражения электрическим током), ощущение ходьбы по песку, холода, онемения или жжения в руках и ногах. Это может повлиять на ощущения на лице, а также на вкус и слух. На поздней стадии сенсорной нейронопатии все ощущения могут быть сильно ослаблены или утрачены.Может возникнуть сенсорная атаксия, которая снижает способность узнавать, где находятся конечности, когда глаза закрыты, что затрудняет поиск чего-либо или ходьбу.

Антитела, наиболее часто ассоциируемые с паранеопластической сенсорной нейронопатией, представляют собой «анти-Hu» антитела. Часто существует связь с мелкоклеточным раком легких, хотя могут быть связаны и другие виды рака.

Паранеопластические невропатии
Существует два основных типа периферических нервов: моторные и сенсорные.Двигательные нервы заставляют мышцы двигаться и играют важную роль в мышечной силе. Сенсорные нервы позволяют ощущать различные ощущения, такие как прикосновение, боль, тепло, холод и вибрацию. Большинство невропатий в равной степени поражают обе стороны тела, причем наиболее тяжелые симптомы проявляются в руках и ногах, а не в бедрах или плечах.

Важно отметить, что у больных раком периферическая невропатия может развиться в результате других осложнений рака или побочных эффектов лечения рака.К ракам, наиболее часто связанным с паранеопластической невропатией, относятся рак легких, миелома, B-клеточная лимфома и макроглобулинемия Вальденстрема. Лишь у небольшого числа пациентов наблюдаются паранеопластические невропатии с ассоциированными антителами. Два антитела, которые связаны с этой ПНС, — это «анти-Hu» и «анти-CV2 / CRMP5»; пациенты с этими антителами часто болеют раком легких.

Васкулит нервов и мышц
Это очень редкое заболевание, которое заключается в воспалении мелких кровеносных сосудов периферических нервов и мышц.У пациентов часто развиваются симптомы периферической невропатии, которые могут первоначально поражать только одну руку или ногу, а затем поражать обе стороны. Часто возникает боль.

Несколько типов опухолей были связаны с этим типом паранеопластического неврологического синдрома, включая рак легких, почек, простаты и лимфомы. Специфических паранеопластических антител, связанных с этим заболеванием, нет.

Миастенический синдром Ламберта Итона (LEMS)

Это заболевание возникает в результате нарушения высвобождения нейромедиатора ацетилхолина.Из-за этого дефицита мышцы плохо сокращаются, вызывая слабость, которая обычно проявляется в бедрах и плечах. Возможны временное опущение век (птоз) и двоение в глазах (диплопия). Могут быть затронуты мышцы шеи, а иногда и дыхательные мышцы, контролирующие дыхание.

LEMS также ассоциируется с симптомами дисфункции вегетативной нервной системы, включая сухость во рту, быстрое снижение артериального давления при вставании (ортостатическая гипотензия), запор, трудности с контролем дисфункции мочевого пузыря и эректильная дисфункция.

Пациенты с LEMS имеют антитела, называемые антителами по потенциал-зависимому кальциевому каналу (VGCC). Однако следует отметить, что антитела к VGCC не указывают на то, что конкретная причина LEMS является паранеопластической, поскольку заболевание может возникать при отсутствии рака. Примерно 60% всех пациентов с LEMS страдают мелкоклеточным раком легкого.

Myasthenia Gravis (MG)

Это хорошо известное заболевание нервно-мышечного соединения. Симптомы MG могут напоминать симптомы пациентов с LEMS, но мышцы глаз, век, лица, глотания, речи и дыхательных мышц поражаются чаще и тяжелее.

В отличие от LEMS, при которой многие пациенты болеют раком, только 10-15% пациентов с миастенией имеют опухоль, и в этом случае она находится в вилочковой железе (тимоме). Хотя существует антитело, связанное с миастенией гравис (антитела к AChR), это не паранеопластическое антитело.

Полимиозит / дерматомиозит

Это два разных заболевания мышц. Термин «миозит» означает воспаление в мышце. «Полимиозит» означает, что воспаление поражает несколько мышц.«Дерматомиозит» означает поражение не только мышц, но и кожи.

Оба заболевания вызывают сходные мышечные симптомы, включая боль или болезненность плеч и бедер, а также слабость. Слабость преимущественно поражает бедра и плечи, а также может поражать шею, вызывая трудности с удержанием головы вверх, и мышцы горла и пищевода, вызывающие затруднения при глотании. Может возникнуть воспаление сердца (миокардит), суставов (артралгии) и легких (интерстициальное заболевание легких).

У пациентов с дерматомиозитом появляются кожные изменения, обычно характеризующиеся пурпурным изменением цвета век (гелиотропная сыпь) с отеком. Кроме того, над костяшками пальцев может образоваться коркая красная сыпь. У некоторых пациентов появляются кожный зуд и изъязвления.

У большинства пациентов с полимиозитом нет ассоциированного рака, поэтому это заболевание редко бывает паранеопластическим. Однако дерматомиозит чаще связан со злокачественной опухолью. Есть несколько опухолей, которые могут быть поражены, включая, помимо прочего, опухоли легких, груди, яичников и желудочно-кишечного тракта.Было показано, что пациенты с дерматомиозитом, положительные либо по антителам к анти-транскрипционному промежуточному фактору 1-гамма, либо к антителам против ядерного матриксного протеина 2, имеют повышенный риск развития рака.