Патогенез муковисцидоза: Муковисцидоз — этиология, патогенез, патоморфология

Муковисцидоз — этиология, патогенез, патоморфология

Муковисцидоз (син.: кистозный фиброз поджелудочной железы, синдром Фанкони) представляет собой наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу, характеризующееся системным поражением экзокринных желез как слизеобразующих (респираторного тракта, кишечника, поджелудочной железы), так и серозных — слюнных, потовых, слезных.

Характерной чертой муковисцидоза является повышение вязкости секрета слизеобразующих желез, что применительно к бронхолегочной системе обусловливает нарушение очистительной функции бронхов и бронхиальной проходимости.

Передающиеся по наследству, или генетически детерминированные, заболевания легких, среди которых муковисцидоз встречается чаще всего, представляют собой одну из наиболее сложных и наименее изученных проблем современной пульмонологии.

Муковисцидоз и другие наследственные заболевания в большинстве случаев принимают за те или иные формы приобретенной легочной патологии, а иногда вообще не диагностируют. В результате этого меры вторичной профилактики и лечения оказываются запоздалыми, что пагубно отражается на исходе заболевания, способствуя сокращению продолжительности жизни больных. Наследственные болезни, вопреки сложившимся представлениям, не являются редкими. По данным разных авторов, такие больные составляют 5-35 % от общего числа в специализированных пульмонологических стационарах.

В литературе имеются сведения о 36 наследственных заболеваниях и патологических состояниях, при которых поражаются или могут поражаться легкие. Это так называемые хромосомные или генные болезни, в том числе связанные с нарушением обмена веществ (болезни накопления и другие энзимопатии), наследственные заболевания структурных белков, иммунной системы и т.д. В большинстве случаев патология носит системный характер, причем легкие не являются главным объектом поражения.

Наследственных заболеваний, имеющих достаточно отчетливые и характерные для данной нозологической формы патологические изменения в бронхолегочной системе, немного; основными из них являются муковисцидоз и дефицит а₁-ингибитора протеаз.

Кроме того, терапевтам, пульмонологам, врачам общей практики необходимо иметь в виду, что они могут встретиться с изменениями в легких при некоторых других наследственных заболеваниях:

• синдроме Марфана — системном заболевании структурных белков, приводящем к формированию эмфиземы легких, деструктивным пневмониям;

• болезни (синдроме) Рандю-Ослера, в основе которого лежит наследственная неполноценность мезенхимальных тканей с формированием телеангиоэктазий;

• синдроме Черногубова-Элерса-Данлоса, связанном с молекулярным дефектом коллагена, способствующим развитию ранней эмфиземы, кист, абсцессов и бронхоэктазий;

• болезни Гирке — энзимопатии, характеризующейся отложением гликогена в различных органах и тканях.

В 1936 г. швейцарские педиатры G. Fanckoni, E. Uehlinger и C. Knauer впервые обратили внимание на своеобразное сочетание фиброзного поражения поджелудочной железы и распространенных бронхоэктазов у детей и высказали мнение о врожденном характере данного синдрома. До этого, начиная с 1813 г., было описано около десятка аналогичных наблюдений, авторы которых не сумели сделать решающих обобщений, к которым пришли G. Fanckoni с сотрудниками.

В связи с этим данный симптомокомплекс был назван синдромом или болезнью Фанкони. В 1943 г. S. Farber ввел второе название — «муковисцидоз» (от mucus — слизь и viscus — «птичий клей», т.е. вязкое вещество, которое получают из остролиста и используют для ловли мелких птиц). Этот термин характеризовал наиболее существенную патологоанатомическую находку — наличие вязкой слизи в выводных протоках экзокринных желез, главным образом поджелудочной и бронхиальных.

В развитых странах в последние годы отмечается рост числа больных муковисцидозом подросткового, юношеского возраста и взрослых, что свидетельствует о постепенной его трансформации из безусловно фатального заболевания детского возраста в хроническую патологию взрослых. Более того, ученые предполагают, что уже к 2010 г. он может стать и гериатрической проблемой.

В России у большей части больных муковисцидоз не диагностируется или диагностируется поздно, нередко в запущенной стадии заболевания. В нашей стране число выявленных больных муковисцидозом не превышает 1:100 000 населения, тогда как в индустриально развитых странах Европы — 7:100 000, а в США — 8:100 000; при этом число больных старше 18 лет в России составляет 7 %, в развитых странах Европы — 20 %, в США — 32 %.

Подобные цифры никак не могут быть объяснены только популяционными различиями, они явно свидетельствуют о плохом знании врачами этого заболевания и дефектах диагностики. В Российской Федерации больным с этим заболеванием часто выставляются другие легочные заболевания.

Между тем, муковисцидоз является важной медико-социальной проблемой, потому что с этим заболеванием связаны ранняя инвалидизация и смертность больных.

Этиология и генетические аспекты муковисцидоза

Причиной заболевания является мутация гена муковисцидозного трансмембранного регулятора (МВТР). Ген МВТР был выделен и локализован в 1989 г. Он содержит 27 экзонов, охватывает 25 0000 пар нуклеотидов и расположен в середине длинного плеча 7-й хромосомы. Каждый 20-й житель планеты является носителем дефектного гена.

Однако для развития заболевания необходимо получить дефектный ген от каждого их родителей. Другими словами, больной является либо гомозиготным по данной мутации, либо компаудом, когда мутации гена, полученные от обоих родителей, различаются. Экспрессию гена можно наблюдать в разных тканях, которые поражаются при муковисцидозе: легких, поджелудочной железе, слизистой носа, кишечнике.

На сегодняшний день выделено более 1 000 мутаций гена, ответственных за развитие симптомов муковисцидоза. Наиболее распространенной является мутация F₅₀₈, которая встречается у 70-90 % больных муковисцидозом в западноевропейской и североамериканской популяциях, в российской популяции — у 53 %.

Мутация F₅₀₈ возникла примерно 25-10 тыс. лет назад и характеризуется отсутствием аминокислоты фенилаланина в 508 положении МВТР. Гомозиготы по F₅₀₈ характеризуются ранней манифестацией болезни, высокими хлоридами пота, наличием выраженной панкреатической недостаточности, тяжелым поражением бронхолегочной системы.

Патогенез

Следствием мутации гена МВТР является нарушение структуры и функции его белкового продукта — трансмембранного регуляторного белка муковисцидоза (ТРБМ), полученного методом обратной генетики (от дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) к белку). ТРБМ локализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток и регулирует электролитный (преимущественно хлоридный) обмен между этими клетками и межклеточной жидкостью. ТРБМ является мембранным каналом для транспорта ионов хлора («хлорный» канал), в активации которого решающую роль играет аденозинтрифосфат (АТФ).

Нарушение электролитного обмена при муковисцидозе (снижение секреции ионов хлора и гиперреабсорбция ионов натрия) приводит к дегидратации и повышению вязкости секретов и дисфункции жизненно важных органов (рис. 1).

Рис. 1. Механизм транспорта ионов через апикальную мембрану эпителиальной клетки при муковисцидозе (Амелина Е.Л., Чучалин А.Г., 1997)

Основным и наиболее серьезным проявлением муковисцидоза является развитие патологического процесса в легких. Ранние легочные изменения обычно появляются в первые 1,5-2 месяца жизни ребенка в виде гипертрофии бронхиальных слизистых желез и гиперплазии бокаловидных клеток. Результатом этих ранних изменений является обтурация периферических дыхательных путей вязким бронхиальным секретом.

Он представляет собой очень концентрированный перенасыщенный раствор, тормозящий движение ресничек мерцательного эпителия бронхов, вследствие чего его компоненты легко выпадают в осадок. В результате нарушается механизм самоочищения бронхов, что способствует росту патогенной флоры и развитию воспаления, приводящего к обструктивному бронхобронхиолиту, перибронхиальному фиброзу, цилиндрическим бронхоэктазам (рис. 2).

Рис.2. Патофизиологический «каскад» при муковисцидозе (Авдеев С.Н. и соавт., 2001)

Вязкость мокроты обусловлена соотношением ее золевой и гелевой фаз и, в основном, содержанием двух макромолекул — мукоидных гликопротеидов и ДНК. Главным источником ДНК являются ядра распадающихся полиморфноядерных нейтрофилов, которые скапливаются в дыхательных путях в ответ на хроническую бактериальную инфекцию. Накопление чрезмерного количества ДНК в дыхательных путях увеличивает вязкость слизи, существенно нарушая дренаж бронхов и еще больше благоприятствуя развитию инфекции.

Следовательно, повышение вязкоэластических свойств мокроты при муковисцидозе связано как с нарушением ионного транспорта через апикальную мембрану эпителиоцитов (а это главное), так и с высвобождением большого количества внутриклеточной ДНК нейтрофилов и продукцией алгината мукоидными штаммами синегнойной палочки, о чем будет сказано ниже.

Проникновение патогенных микроорганизмов в нижние отделы респираторного тракта связано не только с нарушением дренажно-очистительной функции воздухоносных путей, но и с нарушением эффективности локальных механизмов противомикробной защиты — снижением секреторного иммуноглобулина А, интерферонообразования, количества макрофагов и их активности («спящие макрофаги»).

Микробно-воспалительный процесс при муковисцидозе, к сожалению, развивается рано. В нем участвует большое количество различных патогенных микроорганизмов, некоторые из них оказываются наиболее распространенными. Первоначально дыхательные пути колонизируются Hemophilusinfluenzae , затем — Staphylococcusaureus , а к 26 годам 80 % больных муковисцидозом оказываются инфицированными Pseudomonasaeruginosa (мукоидными и немукоидными штаммами).

Наиболее неблагоприятно протекает синегнойная инфекция, обусловленная мукоидными штаммами, продуцирующими алгинат — экзомукополисахарид, являющийся дополнительным фактором вязкости бронхиального секрета и важнейшим фактором вирулентности этих бактерий. Микроколонии Pseudomonasaeruginosa , покрытые алгинатом, становятся труднодоступными для действия антибиотиков, что значительно затрудняет лечение и ухудшает прогноз заболевания.

В последние годы возросла роль Burkholderia (ранее называвшейся Pseudomonas) cepacia . Этот вид синегнойной палочки характеризуется полирезистентностью к антибиотикам и связан с наиболее тяжелым вариантом течения болезни.

Хроническая бактериальная инфекция сопровождается массивной нейтрофил-доминирующей воспалительной реакцией с высокими концентрациями провоспалительного цитокина интерлейкина-8 и высвобождением из гранул нейтрофилов таких ферментов, как эластаза и миелопероксидаза. Известно, что главным ингибитором нейтрофильной эластазы является а₁-антитрипсин. Он обеспечивает более 90 % антиэластазной защиты. Хотя продукция а₁-антитрипсина у больных муковисцидозом сохранена, ее активность подавляется чрезмерным содержанием нейтрофильной эластазы в мокроте, что способствует протеолитической деструкции легочной ткани.

Таким образом, присоединение синегнойной бактериальной инфекции, эрадикации которой, как правило, достичь не удается, знаменует качественно новый этап течения муковисцидоза — прогрессирование легочного поражения, нарастание дыхательной недостаточности, формирование легочного сердца и неблагоприятный исход болезни в течение ближайших 5-7 лет.

Вовлечение в патологический процесс других органов при муковисцидозе в основном также связано с изменениями вязкости секрета (мекониальный илеус, пансинусит, поражение слюнных желез, обтурация семявыводящих протоков у мужчин, сгущение желчи и пр.).

Необычайная вязкость секрета поджелудочной железы, обусловливающая затруднение его оттока и повышение давления в протоках вызывает ее кистозно-фиброзное перерождение и стойкое нарушение экзокринной функции со снижением поступления в кишечник липазы и трипсина.

Дисфункция желез внешней секреции ухудшает всасывание жиров, жирорастворимых витаминов, белков, углеводов; способствует развитию гнилостных процессов в кишечнике, метеоризму, частому обильному и зловонному стулу. Расстройство пищеварения приводит к гипотрофии пациента, несмотря на повышенный аппетит у большей части больных. В дальнейшем к нарушению экзокринной функции поджелудочной железы могут присоединиться симптомы поражения ее островкового аппарата, что ведет к развитию сахарного диабета.

Патоморфология муковисцидоза

Типичным морфологическим признаком муковисцидоза является обнаружение тягучего вязкого слизисто-гнойного секрета в просвете бронхов и в выводных протоках слизистых желез, которые представляются резко расширенными. Железистый эпителий частично атрофируется, и иногда на месте желез формируются ретенционные кисты.

Вокруг желез в подслизистой оболочке бронхов отмечается разрастание грубой волокнистой соединительной ткани. Как правило, резко выражены воспалительные изменения слизистой бронхов. Обычно наблюдаются бронхоэктазы, преимущественно в нижних отделах легких, массивные сливные пневмонии.

При гистологическом исследовании выявляются гнойный и гнойно-некротический бронхит, инфильтрация стенок бронхов воспалительными клеточными элементами (преимущественно лимфоцитами и гистиоцитами).

Воспаление в стенках бронхов приводит к фиброзным изменениям как самой стенки, так и перибронхиальных отделов, что способствует развитию необратимого облитерирующего бронхиолита, в результате которого происходит коллапс и/или расширение альвеолярных ходов и альвеол. У детей старшего возраста и взрослых обнаруживается локальная буллезная эмфизема. В терминальной стадии дистальные бронхи превращаются в большие кистоподобные образования, заполненные гноем.

При электронно-микроскопическом исследовании на поверхности эпителия видны тяжи слизи, лейкоциты, а иногда макрофаги. Обращает на себя внимание уменьшение количества ресничек клеток мерцательного эпителия.

Саперов В.Н., Андреева И.И., Мусалимова Г.Г.

Опубликовал Константин Моканов

описание, патогенез, симптомы, диагностика, лечение.

Описание Муковисцидоза:

Муковисцидоз — системное наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора муковисцидоза и характеризующееся поражением желез внешней секреции, тяжёлыми нарушениями функций органов дыхания и желудочно-кишечного тракта.

Патогенез Муковисцидоза:

Патогенез муковисцидоза окончательно не установлен. Про­явления заболевания связаны с выделением некоторыми внеш-несекреторными железами секрета повышенной вязкости. За­труднения его эвакуации ведут к закупорке выводных протоков железистых органов, слизистых желез бронхиального дерева и желудочно-кишечного тракта. В результате этого в поджелудоч­ной железе, в легких, печени и кишечнике происходят вторич­ные изменения (обтурационно-воспалителытые процессы и фер­ментативные нарушения). Развитие воспаления и фиброза ве­дет к вторичной недостаточности органа. В секрете бронхиаль­ных желез выявлено повышенное содержание фосфора и сни­жение концентрации натрия и калия, что, по мнению ряда ав­торов, может обусловить увеличение вязкости слизи. Большин­ство исследователей считают, что при муковисцидозе имеются количественные нарушения секреции слизи без специфических изменений ее состава. Причины нарушения содержания элек­тролитов в секрете потовых, слюнных и слизистых желез до на­стоящего времени остаются невыясненными.

Симптомы Муковисцидоза:

Принято различать четыре клинические формы муковисцидоза, которые встречаются со следующей частотой: мекониальный илеус — 5-10%, кишечная форма — 5%, бропхолегочная фор­ма — 15-20%, смешанная легочно-кишечная — 65-75%.

Мекониальный илеус характеризуется появлением в первые дни жизни признаков высокой кишечной непроходимости (рво­та с примесью желчи, нарастающий эксикоз и токсикоз, взду­тие живота, неотхождение мекония). При разрыве или перфо­рации кишечной стенки возникает мекониевый перитонит.

Кишечная форма проявляется после перевода ребенка на искусственное вскармливание признаками нарушения фермен­тативной активности поджелудочной железы. Развиваются стеаторея, дистрофия, гипоавитаминоз. Гнилостные процессы в кишечнике приводят к вздутию живота и появлению обильного зловонного стула. Часто наблюдаются боли в животе. В кале определяется нейтральный жир. В 9-22 % случаев развивается билиарный цирроз печени. Нередко заболевание осложняется выпадением прямой кишки.

При броихолегочной форме на первый план выступают при­знаки поражения дыхательного аппарата, которые обычно воз­никают па 1-2-м году жизни. Повторные бронхиты и пневмо­нии, чаще двусторонние, полисегментарные с развитием ателек­тазов и пневмосклероза имеют затяжное течение. Кашель на­вязчивый, болезненный, приступообразный (коклюшсподобный). Мокрота слизисто-гнойная и гнойная, вязкая, отходит иногда с трудом. При тяжелом течении возможны легочные кровотечения.

В легких постоянно выслушиваются мелко- и среднепузыр-чатые хрипы. Часто выявляется синдром бронхиальной обструк­ции, иногда обусловленный бронхоспазмом (астматический ва­риант). При обострении процесса наблюдается повышение тем­пературы до 38°С, усиливаются кашель и одышка.

По-видимому, проявления респираторной аллергии возмож­ны только при уменьшении инфекции в бропхолегочной систе­ме, что и определяет более благоприятное течение. На бропхограммах нередко выявляются бронхоэктазы, локализую­щиеся как в нижних, так и в верхних долях обоих легких.

Диагностика Муковисцидоза:

При лечебно-диагностической бронхоскопии в трахее и бронхах определяются воспалительные изменения различной интенсивности: от ограниченного катарального до диффузного гнойного эндобронхита. Характерны гнойные пробки в устьях расширенных слизистых бронхиальных желез. Мокрота вязкая, слизисто-гнойная, часто располагается в виде циркулярных по лос на стенках трахей и крупных бронхов. Электроотсосом она аспирируется с трудом. Характерна кровоточивость слизистой оболочки.

Исследование внешнего дыхания указывает на обструктивпые нарушения дыхания, локализующиеся в области бронхиол и мелких бронхов. У тяжелых больных развиваются смешанные нарушения вентиляции и создаются условия для развития артериальной гипоксемии, легочной гипертензии и ле гочного сердца. При легочной и смешанной форме муковисци-доза выявляются изменения структуры считают, что у здоровых людей старше 40 лет могут наблюдаться более высокие показатели электролитов пота. В то же время у части взрослых больных муковисцидозом концентрация натрия и хло­ра пота не превышает нормальных значений (30-50 ммоль/л). Диагностическое значение в таких случаях придается пробе проводимой после нагрузки альдостероном в дозе’ 0,1 мг/кг массы больного в течение двух дней. При этом на фоне гипохлорной диеты содержание натрия в поте не снижа­ется. Вместо альдостерона нагрузку можно проводить ДОКСА или 9а-фторгидрокортизоном. Выявление положительной пото­вой пробы у ряда больных с язвенной болезнью позволило-предположить, что некоторые из них являются носителями гена муковисцидоза. Некоторые авторы предлагают считать наличие сахарного диабета и язвенной болезни у родственников одним из факторов, подтверждающих муковисцидоз у пробанда.

Рентгенологические изменения у взрослых неспецифичны. Характерны верхнедолевое поражение, особенно справа, пери-фокальная эмфизема, локализованные ателектазы. Бронхо­графически выявляются бронхоэктазы с поражением мел­ких и субсегментарных бронхов. Функция внешнего дыхания’ нарушена по рестриктивному и обструктивному типу. Имеются перфузионно-вентиляционные нарушения при нормальной диф­фузионной способности, развиваются гипоксемия и гиперкапния.

Женщины, больные муковисцидозом, вступающие в брак, способны иметь детей, хотя во время родов возможно развитие легочной недостаточности. Мужчины бездетны. При вступлении в брак гомозиготной больной со здоровым мужчиной все дети являются носителями гена муковисцидоза. При браке гомози­готной больной с практически здоровым гетерозиготным носи­телем гена 50% детей оказываются здоровыми носителями гена, а 50 % — больными.

Профилактика муковисцидоза крайне затруднена в связи с отсутствием достоверных критериев диагноза гетерозиготного-носительства патологического гена.

Лечение Муковисцидоза:

Существующие лечебные меры, в основном симпто­матические, несомненно, приводят к улучшению прогноза бо­лезни, особенно при ранней диагностике и лечении.

Диетотерапия предусматривает ограничение жиров с одно­временным назначением жирорастворимых витаминов (A, D, Е) и увеличение потребления белка до 2-5 г на 1 кг массы. При ферментативной недостаточности поджелудочной железы необ­ходима заместительная терапия панкреатином, панзинормом-форте, фесталом.

Наибольшее значение имеют лечебные мероприятия, направ­ленные на предупреждение и ликвидацию патологического про­цесса в бронхолегочной системе. Это достигается улучшением’ дренажной функции бронхов с помощью аэрозольных ингаля­ций 2 % раствором соды и 3 % поваренной соли в сочетании с муколитическими средствами (ацетилцистеин, бисольвон, муко-мист, хемотрипсин дезоксирибонуклеаза и др.). Последние способствуют разжижению вязкого секрета. Наиболее эффек­тивным муколитиком следует считать 10 % .ацетилцистеин для внутримышечных инъекций (20-30 мг/кг в сутки), применяе­мый детям грудного и дошкольного возраста курсами по 10- 14 дней. Перспективно использование препаратов а%nbsp; и функции миокарда.

Для смешанной легочно-кишечной формы, встречающейся наиболее часто, характерно сочетание симптомов поражения респираторного и желудочно-кишечного тракта. При абортив ных и стертых формах распознавание болезни возможно толь ко на основании лабораторных тестов, чаще же заболевание ошибочно расценивается как рецидивирующий бронхит или хроническая пневмония.

Муковисцидоз. Этиология. Клиника. Диагностика. Лечение. | EUROLAB

Муковисцидоз (кистозный фиброз) — заболевание, сопровождающееся генерализованным поражением экзокринных желёз. Это распространённое аутосомно-рецессивное наследственное заболевание наблюдают у детей с частотой от 1:2000 до 1:12 000 новорождённых. Муковисцидоз широко распространён как в индустриально развитых странах Западной Европы, так и в США, где количество диагностированных больных составляет 7-8:100 000 населения.

Этиология и патогенез

Ген муковисцидоза открыли в 1989 г. В результате мутации гена нарушается структура и функция специфического белка (трансмембранного регулятора MB), локализующегося в апикальной части мембраны эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки поджелудочной железы, желёз кишечника, бронхолёгочной системы, мочевого тракта, и регулирующего транспорт ионов хлора между этими клетками и межклеточной жидкостью. Патогенез поражения отдельных органов и систем при муковисцидозе связан с выделением слизеобразуюшими железами секрета повышенной вязкости. Ранние лёгочные изменения (на 5-7-й неделе жизни ребёнка) связаны с гипертрофией бронхиальных слизистых желёз и гиперплазией бокаловидных клеток. Вязкий бронхиальный секрет тормозит работу реснитчатого эпителия и приводит к нарушению дренажной функции бронхов. Присоединение патогенной микрофлоры (чаще всего золотистого стафилококка, синегнойной и гемофильной палочек) приводит к развитию хронического воспалительного процесса. Для муковисцидоза характерно формирование диффузного пневмофиброза, бронхоэктазов, что в сочетании с эмфиземой приводит к развитию лёгочной гипертензии, лёгочного сердца, правожелудочковой недостаточности.

Обтурация выводных протоков поджелудочной железы вязким секретом нарушает её внешне- и внутрисекреторную деятельность. Это проявляется в основном нарушением ассимиляции жиров и стеатореей. Аналогичные изменения желёз кишечника в сочетании с нарушением функции поджелудочной железы вызывают мекониальную кишечную непроходимость у новорождённых, выпадение прямой кишки и дистальную интестинальную обструкцию у детей более старшего возраста.

Клиническая картина

Выделяют три основные клинические формы муковисцидоза.

1. Смешанная форма с поражением ЖКТ и бронхолёгочной системы (78-80%).

2. Преимущественное поражение лёгких (15-20%).

3. Преимущественное поражение ЖКТ (5%).

В период новорождённости у детей может развиваться кишечная непроходимость (мекониевый илеус), сопровождающаяся рвотой, вздутием живота, неотхождением мекония, нарастающим токсикозом и эксикозом. Однако чаще муковисцидоз манифестирует в грудном возрасте в связи с переводом ребёнка на смешанное вскармливание. Появляются обильный зловонный замазкообразный жирный стул (изменения связаны с нарушением внешнесекреторной деятельности поджелудочной железы), увеличение печени, прогрессирует дистрофия, возможно выпадение прямой кишки. Характерен внешний вид детей: сухая серовато-землистая кожа, худые конечности с деформацией концевых фаланг пальцев в виде «барабанных палочек», расширенная, нередко деформированная грудная клетка, большой вздутый живот. Затем в клинической картине начинают преобладать бронхолёгочные изменения, определяющие прогноз более чем у 90% больных муковисцидозом. Больных беспокоят упорный навязчивый кашель, бронхорея, одышка. Чрезмерная вязкость мокроты способствует присоединению вторичной инфекции и развитию прогрессирующего хронического бронхолёгочного процесса с диффузным пневмофиброзом, бронхоэктазами, кистами, ателектазами, зонами ограниченного пневмосклероза. Постепенно нарастает лёгочно-сердечная недостаточность.

Муковисцидоз может осложниться развитием пневмоторакса, пиопневмоторакса, кровохарканья, лёгочного кровотечения.

Лабораторные и инструментальные исследования

Для диагностики муковисцидоза применяют определение концентрации хлоридов в потовой жидкости, которое проводят не менее трёх раз. При муковисцидозе концентрация хлоридов в потовой жидкости превышает 60 ммоль/л. При получении пограничных значений концентрации хлоридов в поте (40-60 ммоль/л) необходимо провести анализ ДНК. В настоящее время с успехом применяют пренатальную ДНК-диагностику.

При рентгенографии органов грудной клетки выявляют эмфизему, мигрирующие ателектазы, участки инфильтрации лёгочной ткани и пневмосклероза, усиление и деформацию лёгочного рисунка. При бронхоскопии обнаруживают диффузный гнойный эндобронхит, при бронхографии — распространённый деформирующий бронхит и двусторонние бронхоэктазы. В копрограмме выявляют большое количество нейтрального жира.

Диагностика и дифференциальная диагностика

Основные диагностические критерии муковисцидоза:

• муковисцидоз у сибсов;

• рано развившийся, торпидный к терапии хронический бронхолёгочный процесс;

• типичный кишечный синдром;

• положительный тест на определение хлоридов в поте.

Дифференциальную диагностику проводят с врождёнными бронхолёгочными дисплазиями и пороками развития, коклюшем, затяжным бронхообструктивным синдромом.

Лечение

Лечение при муковисцидозе включает постоянное очищение бронхиального дерева, антибиотикотерапию и нормализацию питания больных.

• Для очищения бронхиального дерева показаны муколитики в больших дозах перорально и в аэрозолях, постуральный дренаж, вибромассаж, аутогенный дренаж, форсированная экспираторная техника дыхания, бронхоскопические санации.

• Антибиотикотерапию следует проводить с учётом результатов микробиологического исследования. При муковисцидозе назначают высокие дозы антибиотиков бактерицидного действия, пролонгированные (2-3 нед) курсы лечения, комбинации препаратов для преодоления резистентности микрофлоры; при обострениях заболевания показано внутривенное введение антибиотиков в сочетании с ингаляционным. В последнее время антибиотики назначают не только во время обострения, но и с профилактической целью при хронической колонизации бронхиального дерева синегнойной палочкой. Используют цефалоспорины II-III поколения, аминогликозиды, карбапенемы. Широко применяют курсы ингаляционной антибактериальной терапии, перорального приёма антисинегнойных препаратов из группы фторхинолонов (ципрофлоксацин), внутривенное введение антибиотиков в домашних условиях, что позволяет уменьшить возможность перекрёстного инфицирования и материальные затраты, повысить качество жизни больных.

• Для нормализация питания больных необходимы высококалорийная диета без ограничения жиров, постоянный прием ферментных препаратов, покрытых оболочкой, резистентной к желудочному соку (например, креон, панцитрат), приём жирорастворимых витаминов A, D, Е, К.

В настоящее время разработана генно-инженерная терапия муковисцидоза.

Диспансерное наблюдение

Больных муковисцидозом необходимо наблюдать в специализированных центрах, сеть которых создаётся в нашей стране. Больных с периодичностью 1 раз в 3 мес подвергают детальному обследованию, включающему антропометрию, определение функции внешнего дыхания, общие клинические анализы крови и мочи, копрограмму, анализ мокроты на микрофлору и чувствительность к антибиотикам. По результатам обследования корригируют лечебно-реабилитационный режим. Не реже 1 раза в год необходимо проводить рентгенографию грудной клетки, определение костного возраста, биохимический и иммунологический анализы крови, ЭхоКГ и УЗИ органов брюшной полости. В последние годы больных активно наблюдают и лечат в дневных стационарах и назначают антибактериальную терапию на дому.

Прогноз

Прогноз при муковисцидозе остаётся неблагоприятным и определяется тяжестью бронхолёгочных изменений. Рано манифестировавший муковисцидоз протекает тяжелее, особенно у детей, перенёсших мекониевый илеус. Значительно ухудшается прогноз при хронической колонизации бронхиального дерева синегнойной палочкой. В то же время успехи диагностики и терапии муковисцидоза привели к значительному увеличению выживаемости больных. Так, если в 50-е гг. XX века около 80% больных умирали в возрасте до 10 лет, то в настоящее время средняя продолжительность жизни больных муковисцидозом составляет 29 лет и более.

Источник: Детские болезни. Баранов А.А. // 2002.

Муковисцидоз: симптомы у детей и взрослых, лечение кистозного фиброза, диагностика

Закрыть

• Болезни
  • Инфекционные и паразитарные болезни
  • Новообразования
  • Болезни крови и кроветворных органов
  • Болезни эндокринной системы
  • Психические расстройства
  • Болезни нервной системы
  • Болезни глаза
  • Болезни уха
  • Болезни системы кровообращения
  • Болезни органов дыхания
  • Болезни органов пищеварения
  • Болезни кожи
  • Болезни костно-мышечной системы
  • Болезни мочеполовой системы
  • Беременность и роды
  • Болезни плода и новорожденного
  • Врожденные аномалии (пороки развития)
  • Травмы и отравления
• Симптомы
  • Системы кровообращения и дыхания
  • Система пищеварения и брюшная полость
  • Кожа и подкожная клетчатка
  • Нервная и костно-мышечная системы
  • Мочевая система
  • Восприятие и поведение
  • Речь и голос
  • Общие симптомы и признаки
  • Отклонения от нормы
• Диеты
  • Снижение веса
  • Лечебные
  • Быстрые
  • Для красоты и здоровья
  • Разгрузочные дни
  • От профессионалов
  • Монодиеты
  • Звездные
  • На кашах
  • Овощные
  • Детокс-диеты
  • Фруктовые
  • Модные
  • Для мужчин
  • Набор веса
  • Вегетарианство
  • Национальные
• Лекарства
  • Антибиотики
  • Антисептики
  • Биологически активные добавки
  • Витамины
  • Гинекологические
  • Гормональные
  • Дерматологические
  • Диабетические
  • Для глаз
  • Для крови
  • Для нервной системы
  • Для печени
  • Для повышения потенции
  • Для полости рта
  • Для похудения
  • Для суставов
  • Для ушей
  • Желудочно-кишечные
  • Кардиологические
  • Контрацептивы
  • Мочегонные
  • Обезболивающие
  • От аллергии
  • От кашля
  • От насморка
  • Повышение иммунитета
  • Противовирусные
  • Противогрибковые
  • Противомикробные
  • Противоопухолевые
  • Противопаразитарные
  • Противопростудные
  • Сердечно-сосудистые
  • Урологические
  • Другие лекарства

  ДЕЙСТВУЮЩИЕ ВЕЩЕСТВА

• Врачи
• Клиники
• Справочник
  • Аллергология
  • Анализы и диагностика
  • Беременность
  • Витамины
  • Вредные привычки
  • Геронтология (Старение)
  • Дерматология
  • Дети
  • Женское здоровье
  • Инфекция
  • Контрацепция
  • Косметология
  • Народная медицина
  • Обзоры заболеваний
  • Обзоры лекарств
  • Ортопедия и травматология
  • Питание
  • Пластическая хирургия
  • Процедуры и операции
  • Психология
  • Роды и послеродовый период
  • Сексология
  • Стоматология
  • Травы и продукты
  • Трихология
  • Другие статьи
• Словарь терминов
  • [А] Абазия .. Ацидоз
  • [Б] Базофилы .. Богатая тромбоцитами плазма
  • [В] Вазопрессин .. Выкидыш
  • [Г] Галлюциногены .. Грязи лечебные
  • [Д] Деацетилазы гистонов .. Дофамин
  • [Ж] Железы .. Жиры
  • [И] Иммунитет .. Искусственная кома
  • [К] Каверна .. Кумарин
  • [Л] Лапароскоп .. Лучевая терапия
  • [М] Макрофаги .. Мутация
  • [Н] Наркоз .. Нистагм
  • [О] Онкоген .. Отек
  • [П] Паллиативная помощь .. Пульс
  • [Р] Реабилитация .. Родинка (невус)
  • [С] Секретин .. Сыворотка крови
  • [Т] Таламус .. Тучные клетки
  • [У] Урсол

2.Муковисцидоз. Этиология, патогенез, клинические проявления, диагностика, лечение. Лекции

наследственное
системное заболевание, в основе которого
лежит поражение экзокринных желез,
проявляющееся нарушением функции
органов дыхания, желудочно-кишечного
тракта и ряда других органов и систем.
Распространенность муковисцидоза среди
новорожденных колеблется от 1:4400 до
1:1000, а удельный вес этого заболевания
в структуре младенческой смертности
составляет 0,9-5 %.

Болезнь
передается по аутосомно-рецессивному
типу. Ген муковисцидоза локализован на
хромосоме 7 (q22.3-q23.1).
Генеалогический анамнез позволяет
более чем в трети случаев заподозрить
это заболевание. Выкидыши, мертворождение,
смерть детей от пороков развития чаще
всего свидетельствуют о тяжелой
генетической патологии.

Генетический
дефект обусловливает нарушение
реабсорбции хлорида натрия на уровне
экскреторных каналов всех экзокринных
желез и изменение состава гликопротеидов
в слизеобразующих железах. В результате
секрет экзокринных желез становится
вязким, густым. Затруднение оттока
вязкого секрета приводит к застою с
последующим расширением выводных
протоков желез (кисты), атрофии железистого
аппарата, прогрессирующему склерозу.
Развитию склероза способствует накопление
в формирующейся соединительной ткани
кислых мукополисахаридов, связывающих
метахроматическое вещество с мембранами
клеток. Повреждение клеток нарушает
транспорт электролитов и воды через
мембрану, в результате чего повышается
концентрация ионов натрия и хлора в
различных секретах, в том числе в поте.

Сочетание
с поражением экзокринных желез при
муковисцидозе значительно нарушаются
процессы переваривания и всасывания
(мальдигестия и мальабсорбция). В
наибольшей степени страдает переваривание
жиров, что связано с угнетением
ферментативной функции поджелудочной
железы, уменьшением количества
бикарбонатов в ее секрете и низким рН,
снижающим активность панкреатической
липазы. У больных муковисцидозом
выявляется выраженная стеаторея.
Вследствие нарушения абсорбции жиров
развивается эндогенный дефицит
жирорастворимых витаминов A,
D,
Е и К. Изменяется качественный и
количественный состав желчи. Повышаются
литогенные свойства желчи, она становится
вязкой, замазкообразной.
нарушается
белковый обмен. Это обусловлено не
только ухудшением переваривания белка,
но и потерей аминокислот с калом в
результате снижения их всасывания в
тонкой кишке. Дисбаланс аминокислот,
микроэлементов, электролитов при данной
патологии связан также с тяжелым
поражением печени и поджелудочной
железы, где осуществляются основные
про­цессы метаболизма аминокислот.
Следствием обменных нарушений являются
дистрофия, гипопротеинемия, гипоальбуминемия,
анемия. Нарушения углеводного обмена
при муковисцидозе менее выражены
благодаря участию в гидролизе углеводов
ферментов щеточной каемки энтероцитов.
Однако нередко обнаруживается
непереносимость дисахаридов, чаще
лактозы.

Различают
несколько вариантов муковисцидоза:
легочную (респираторную) форму (15 % всех
случаев болезни), кишечную (5 % случаев)
и смешанную, или легочно-кишечную (80 %
случаев). Кроме того, некоторые авторы
выделяют атипичные и латентные
(электролитные) формы муковисцидоза.

У
новорожденных кишечная форма муковисцидоза
проявляется меконеальным илеусом
(кишечная непроходимость).

Муковисцидоз
обычно проявляется на первом-втором
году жизни. У детей, несмотря на хороший
уход, рациональное вскармливание и
хороший аппетит, плохо нарастает масса
тела (плоская весовая кривая). Наиболее
отчетливые симптомы муковисцидоза
возникают при переходе от грудного к
смешанному или искусственному
вскармливанию. Характерен внешний вид
ребенка, больного муковисцидозом:
кукольное лицо, расширенная, нередко
деформированная грудная клетка, большой
вздутый живот, у многих детей грудного
возраста – пупочная грыжа; худые
конечности с деформацией концевых
фаланг пальцев в виде «барабанных
палочек», сухая, серовато-землистая
кожа.

Стул
обильный, жидкий, сероватого цвета, со
зловонным специфическим запахом
прогорклого жира («мышиный запах»),
жирный и блестящий. У некоторых детей,
наоборот, отмечаются запоры, стул
замазкообразный, светло-серый, зловонный;
вслед за каловой пробкой появляется
характерный разжиженный кал. Порой жир
вытекает из заднего прохода в виде
маслянистой жидкости, оставляя на
пеленках жирные пятна. Жир может плавать
на поверхности мочи в виде маслянистых
пятен, если дефекация и мочеиспускание
произошли одновременно. Довольно часто
на фоне запоров наблюдается выпадение
слизистой оболочки прямой кишки, однако,
как правило, хирургической коррекции
при этом не требуется.

Боли
в животе – необязательный признак; они
могут быть обусловлены метеоризмом
(схваткообразные), приступами кашля
(мышечные боли). Довольно рано возникают
гепатомегалия, признаки выраженного
холестаза, который со временем приводит
к развитию билиарного цирроза печени.

Наряду
с кишечным синдромом у больных
муковисцидозом наблюдаются симптомы
поражения бронхолегочной системы (при
смешанном варианте). Чрезмерная вязкость
мокроты затрудняет ее эвакуацию и
способствует бактериальному заселению
бронхиального дерева с последующим
закономерным воспалительным отеком и
инфильтрацией стенки бронхов, что
вызывает резкое нарушение мукоцилиарного
клиренса. Возникающий при этом кашель
становится мучительным, часто
приступообразным, коклюшеподобным,
малопродуктивным, постоянным. Постепенно
нарастает одышка при отсутствии
физикальных и рентгенологических
признаков пневмонии. В результате
поражения экзокринных бронхиальных
желез развиваются обструктивный бронхит,
рецидивирующие пневмонии с исходом в
хронический бронхолегочный процесс со
склерозом и фиброзом.

Следствием
длительного нарушения процессов
пищеварения становятся тяжелая дистрофия,
полигиповитаминоз, обменные расстройства,
аналогичные тем, которые наблюдаются
при глютеновой болезни. Несмотря на
повышенный у большинства больных
аппетит, дети отстают в физическом
развитии. У половины больных отмечается
дефицит массы тела наряду с отставанием
в росте. Отставание в росте при нормальной
массе тела встречается редко.

Среди
редких проявлений муковисцидоза,
сопровождающих поражение экзокринных
желез пищеварительного тракта, следует
отметить сахарный диабет, патологию
глаз (экссудативная ретинопатия и/или
неврит глазного нерва). Вторичные половые
признаки у больных муковисцидозом слабо
выражены, менструации наступают позже,
иногда отсутствуют. По мнению большинства
авторов, только 3-5% больных муковисцидозом
мужчин сохраняют генеративную функцию.
У женщин, страдающих муковисцидозом,
снижение генеративной способности
объясняется повышенной вязкостью слизи
цервикального канала.

1.
Копрологические тесты: установление
стеатореи в стандартной копрограмме,
тест с липоидолом, рентгенопленочный
тест, определение суточных потерь жира
с калом (метод Ван де Камера). У новорожденных
детей — определение альбумина в меконии.

2.
Определение содержания натрия и хлора
в поте (тест с пилокарпином), ногтях,
волосах.

3.
Генетическое обследование для выявления
изменений хромосомы 7 на участке
q22.3-q23.1.

Лечение.
Лечение
больных с кишечной формой муковисцидоза
направлено на улучшение процессов
пищеварения. При тяжелом и среднетяжелом
состоянии ребенка, когда синдром
мальабсорбции сочетается с выраженным
токсикозом и эксикозом, терапию начинают
с водно-чайной разгрузки. Жидкость дают
внутрь из расчета 100-150 мл/кг в сутки в
виде 5% раствора глюкозы, раствора
Рингера, зеленого чая и др. Осуществляют
дезинтоксикационную терапию и
парентеральное питание в течение 6-18 ч:
внутривенно из расчета 5-10 мл/кг вводят
глюкозо-солевые растворы, гемодез,
вамин, альвезин, плазму. У тяжелых больных
целесообразно применение парентеральной
и энтеральной (круглосуточной или
ночной) гипералиментации через
назогастральный зонд с помощью
инфузионного насоса.

В
качестве экстренной помощи применяют
гормональную терапию (гидрокортизон,
преднизолон) коротким курсом из расчета
1-1,5 мг преднизолона на 1 кг массы тела в
сутки. Назначают в терапевтических
дозах витамины – жирорастворимые (A,
D,
Е), группы В, фолиевую, аскорбиновую и
никотиновую кислоты.

После
выведения детей из состояния токсикоза
и эксикоза рекомендуется диета с частотой
кормления 8-10 раз в сутки. Основная цель
лечебного питания при муковисцидозе –
поддержка полноценного нутритивного
статуса и роста ребенка. Для больных
первых месяцев жизни оптимальной пищей
является грудное молоко с добавлением
малых порций панкреатических заменителей
при каждом кормлении. Важное значение
имеет активность термолабильной липазы
в нативном (непастеризованном) женском
молоке. При искусственном вскармливании
следует выбирать смеси, в состав которых
в качестве жирового компонента входят
среднецепочечные триглицериды (СЦТ) и
растительные жиры в эмульгированной
форме (как источники полиненасыщенных
жирных кислот), что позволяет улучшить
утилизацию жира и снизить дозу фермента.
Белковый компонент смеси может быть
представлен молочным белком или
гидролизатом молочного белка. Показаны
смеси «Портаген», «Хумана ЛП + СЦТ»,
«Прегестимил», «Алфаре», «Алиментум»,
«Пепти-Юниор».

В
первые месяцы жизни суточный объем пищи
составляет около 200 мл на 1 кг массы тела,
с момента введения прикорма –
приблизительно 150 мл. Прикорм обычно
вводится в 4-5-месячном возрасте, в ряде
случаев (при недостаточной прибавке
массы тела) раньше. Первые блюда прикорма
– каши, фруктовые пюре, далее вводят
мясное пюре (курица, индейка), овощное
пюре (картофельное к др.), желток.

Больные
муковисцидозом нуждаются в повышенном
количестве белка вследствие его
значительных потерь из-за мальабсорбции,
дополнительное поступление протеинов
необходимо при легочных обострениях.
Детям старше года рекомендуется включать
в рацион питания высокобелковые продукты:
мясо (в том числе птицы), рыбу, яйцо,
творог (не менее 3 раз в день), молоко и
жидкие кисломолочные продукты – от 500
до 800 мл. Энергетическая ценность рационов
больных муковисцидозом должна быть
повышена на 50-90% по сравнению со здоровыми
детьми соответствующего возраста.
Калорийность питания рассчитывается
не на фактический, а на долженствующий
вес.

Кроме
диеты назначают ферментные препараты
в индивидуальной дозировке с учетом
степени стеатореи и общего состояния
больного. При использовании традиционных
ферментных препаратов (панкреатин,
панзинорм, фестал, мезим форте, трифермент
и др.) рекомендуется удаление видимого
жира при приготовлении пищи, исключение
тугоплавких животных жиров, колбас,
ограничение сливочного и растительного
масел, введение обезжиренных молочных
продуктов.

Нарушение
бронхиальной проходимости является
неотъемлемой частью бронхолегочных
изменений. Нарушение процесса самоочищения
приводит к закупорке бронхиол и мелких
бронхов. Растяжение воздушных пространств
вызывает развитие эмфиземы, а при наличии
полной закупорки бронхов развиваются
ателектазы. Последние часто бывают
мелкими и чередуются с участками
эмфиземы. В тяжелых случаях на фоне
указанных изменений возникают
микроабсцессы, связанные с поражением
бронхиальных подслизистых желез. У
детей раннего возраста в процесс быстро
вовлекается паренхима легкого —
возникает острая пневмония, отличающаяся
у больных муковисцидозом тяжелым,
затяжным течением и склонностью к
абсцедированию. У отдельных детей первые
легочные проявления муковисцидоза
могут возникнуть на 2—3-м году жизни и
в более поздние сроки. Эти проявления
носят часто характер тяжелой затяжной
пневмонии. У более старших детей
относительно чаще, чем у детей грудного
возраста, наблюдаются затяжные бронхиты
с выраженным обструктивным синдромом.
Воспалительные изменения, проявляющиеся
диффузным бронхитом, рецидивирующими,
нередко затяжными пневмониями, довольно
быстро приобретают хронический характер;
постепенно формируются пневмосклероз
и бронхоэктазы, а при поражении
интерстициальной ткани — распространенный
пневмофиброз. Аускультатив-но над всей
поверхностью обоих легких выявляются
влажные, чаще мелко- и среднепузырчатые
хрипы. Перкуторный звук носит коробочный
оттенок.

В
целях уменьшения вязкости бронхиального
секрета и эффективной его эвакуации
применяют комбинацию физических,
химических и инструментальных
(бронхоскопия с промыванием бронхов)
методов. Муколитическая терапия является
обязательной для всех больных. Ее
эффективность значительно повышается
при одновременном проведении посту-рального
дренажа, вибрационного массажа и лечебной
физкультуры. Это лечение должно
проводиться ежедневно в течение всей
жизни (при стойком улучшении допустимы
перерывы на 4—6 нед). Режим лечения с
применением аэрозольных ингаляций
подбирается индивидуально, число
ингаляций при этом колеблется от 1 до 6
в сутки в зависимости от состояния
больного; их длительность 5—15 мин.
ацетилцистеин. На одну ингаляцию
расходуется 2—3 мл 7—10 % раствора. Дозы
для перорального приема в зависимости
от возраста составляют от 100 до 400—600 мг
3 раза в день.

Постуральный
дренаж и вибромассаж являются обязательными
компонентами лечения и должны проводиться
в зависимости от состояния больного не
менее 3 раз в сутки. Дренаж проводится
утром при подъеме, после дневного сна,
а также после каждой ингаляции.

Лечебная
бронхоскопия с промыванием бронхов
ацетилцистеином и изотоническим
раствором хлорида натрия показана детям
как экстренная процедура при неэффективности
аэрозольных ингаляций и постураль-ного
дренажа.

3.Бронхиальная
астма. Этиология, патогенез, критерии
тяжести течения, базисная терапия.
Бронхиальная астма, клиника и неотложная
терапия в приступный период, диспансерное
наблюдение. ДВА
ВОПРОСА В ОДНОМ. ГЛАВА В УЧЕБНИКЕ 14

Муковисцидоз. Этиология. Клиника. Диагностика. Лечение. | EUROLAB

• Новости и блоги
  • Главная страница
  • Новости медицины
  • Здравоохранения
  • Спецтема
  • Новости клиник
  • Блоги
  • Инфографика
• Гиды по здоровью
  • Аллергии
  • Анемии
  • Артериальная гипертензия
  • Бессонница и расстройства сна
  • Болезни артерий, вен и лимфатических сосудов
  • Болезни глаз
  • Болезни желудочно-кишечного тракта
  • Болезни зубов
  • Болезни легких, бронхов и плевры
  • Болезни ног и стоп
  • Болезни сердца
  • Болезни уха, горла и носа
  • Болезни щитовидной железы
  • Боль в спине
  • Бронхиальная астма
  • Витамины и микроэлементы
  • ВИЧ / СПИД
  • Восстановительная медицина
  • Генитальный герпес
  • Гепатит А
  • Гепатит В
  • Гепатит С
  • Головная боль и мигрень
  • Грипп
  • Заболевания, передающиеся половым путем (ЗППП)
  • Изжога и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
  • Лейкемии
  • Остеоартрит
  • Пищевые расстройства
  • Простуда
  • Приготовление здоровой пищи
  • Псориаз
  • Рак
  • Рак кожи и меланома
  • Рак лёгких
  • Рассеянный склероз
  • Ревматоидный артрит
  • Рецепты здорового питания
  • Сахарный диабет
  • Синдром раздраженного кишечника
  • Трансплантация органов и тканей
  • Фибромиалгия
  • Холестерин
  • Экзема
  • Физиотерапия
  • Обязательное медицинское страхование в России
• Здоровье от А до Я
  • Энциклопедия
  • Ангиология
  • Боли
  • Венерология
  • Врожденные пороки (тератология человека)
  • Гастроэнтерология
  • Гематология
  • Генетика
  • Гинекология
  • Дерматология
  • Здоровое питание
  • Инфекционные болезни
  • Кардиология
  • Комунальная гигиена
  • Косметология
  • Маммология
  • Научные статьи
  • Неврология
  • Онкология
  • Паразитарные болезни
  • Патологическая анатомия
  • Педиатрия
  • Первая медицинская помощь
  • Психическое здоровье
  • Радиология
  • Ревматология
  • Скорая и неотложная медицинская помощь
  • Стоматология
  • Токсикология и Наркология
  • Урология
  • Эндокринология
  • Другое о здоровье
  • Видеогалерея А-Я
  • Первая помощь от А до Я
  • Тесты от А до Я
  • Заболевания А-Я
  • Лечение заболеваний А-Я
  • Анатомия человека А-Я
  • Врачебные специальности А-Я
  • Анализы А-Я
  • Медицинские термины А-Я
  • Советы астролога
  • Сексуальный гороскоп
• Лекарства
  • Справочник лекарств
  • Комплексные биологические препараты
  • Витамины и БАДы
  • АТХ (АТС) — Классификация
  • Каталог производителей
  • Ароматерапия (ароматы и эфирные масла)
  • Лекарственные растения и гомеопатия
• Здоровая жизнь
  • Женское здоровье
  • Беременность и роды
  • Бесплодие и репродуктивный статус
  • Контрацепция (контроль рождаемости)
  • Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО)
  • Красная волчанка
  • Рак молочной железы (рак груди)
  • Рак яичников
  • Недержание мочи у женщин
  • Гинекология
  • Маммология
  • Диеты
  • Рецепты здоровья и красоты от звезд
  • Мужское здоровье
  • Выпадение волос (облысение)
  • Рак предстательной железы
  • Подагра
  • Импотенция (эректильная дисфункция)
  • Недержание мочи у мужчин
  • Урология
  • Кожа и красота
  • Проблемная кожа
  • Пластическая хирургия
  • Здоровье ребёнка
  • Синдром дефицита внимания с гиперактивностью
  • Воспитание ребёнка
  • Детская вакцинация
  • Педиатрия
  • Психическое здоровье
  • Депрессия

Муковисцидоз

Наиболее часто развивается ХОБЛ, которая сопровождается периодическими обострениями инфекционного и воспалительного процессов и приводит к прогрессивному снижению функции легких.

Железы слизистой, выстилающей дыхательные пути, вырабатывают большое количество вязкого секрета, который скапливается в просвете бронхов и приводит к полной обтурации мелких бронхиол. В этих условиях у детей с муковисцидозом в течение первого года жизни или позднее, часто на фоне вирусной инфекции, снижающей эффективность локальных механизмов противомикробной защиты, в нижние дыхательные пути проникает большое количество различных патогенных или условно-патогенных микроорганизмов. Чаще всего встречаются: Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, Aspergillus fumigatus.

В результате инфицирования неподвижной и вязкой слизи развивается гнойное воспаление. В условиях нарушенного мукоцилиарного клиренса обструкция нарастает, что ведет к интенсификации инфекционного процесса и формированию порочного круга «обструкция-инфекция-воспаление».

На снимке вверху представлен неизмененный эпителий дыхательных путей; визуализируется перицилиарная жидкость.

На снимке внизу представлен эпителий дыхательных путей при муковисцидозе: перицилиарная жидкость отсутствует; на поверхности эпителия — скопление вязкой слизи.

Как правило, в первую очередь нижние дыхательные пути инфицируются Staphylococcus aureus:

• Staphylococcus aureus. Наиболее часто выявляется в мокроте у пациентов с муковисцидозом уже в первые годы жизни, затем присоединяется Pseudomonas aeruginosa. Обнаружение этих микроорганизмов в течение полугода свидетельствует об их хронической колонизации в нижних дыхательных путях.

• Pseudomonas aeruginosa. Прогрессирование хронического инфекционного процесса, вызванного Pseudomonas aeruginosa, сопровождается нарастанием симптоматики, обусловленной поражением нижних дыхательных путей и ухудшением функции легких.

  При этом Pseudomonas aeruginosa может трансформироваться в мукоидные (слизистые) формы, которые становятся нечувствительными к действию факторов иммунной защиты и противомикробных препаратов. При хронической колонизации нижних дыхательных путей этим возбудителем полная его эрадикация практически невозможна.

• Haemophilius influenzae. Бактериальная инфекция, обусловленная Haemophilius influenzae, часто развивается на фоне

  ОРВИ

  и может приводить к выраженным дыхательным расстройствам у пациентов с муковисцидозом.

• Burkholderia cepacia. Течение инфекции, вызванной этим возбудителем, при муковисцидозе различно. Примерно у 30% больных отмечаются частые обострения бронхолегочного процесса, развивается «cepacia-синдром», характеризующийся молниеносной пневмонией и септицемией (прогноз неблагоприятный). У других больных эта инфекция может не влиять на течение заболевания. Наличие в мокроте Burkholderia cepacia повышает риск развития суперинфекции, вызванной Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, Pseudomonas aeruginosa.

• Aspergillus fumigatus. Этот возбудитель часто высевается из мокроты пациентов с муковисцидозом. Наиболее клинически значимой формой грибковой инфекции при муковисциозе является аллергический бронхолегочный аспергиллез. Частота его развития у таких больных составляет 0,6-11%. При несвоевременной диагностике и при отсутствии адекватного лечения формируются проксимальные бронхоэктазы, и быстро прогрессирует бронхолегочный процесс с нарастанием вентиляционных расстройств.

Повреждение рецепторов комплемента CR1, C3bi и иммуноглобулина G нейтрофильной эластазой приводит к недостаточности опсонофагоцитоза и персистированию бактериальных микроорганизмов. Нейтрофильная эластаза стимулирует также продукцию нейтрофильного хемоаттрактанта интерлейкина-8 из эпителиальных клеток и приводит к деградации эластина, что способствует персистированию воспаления и инфекции, появлению структурных изменений, нарушений газообмена и переходу легочного заболевания в терминальную стадию, завершающуюся летальным исходом.

Минутку …

Пожалуйста, включите куки и перезагрузите страницу.

Этот процесс автоматический. Ваш браузер в ближайшее время перенаправит вас на запрошенный контент.

Подождите до 5 секунд…

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (+ !! []) + (+ [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [ ] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [+ !! [] + !! [] + !! [] + !!] [] + !! []) + (+ !! [])) / + ((+ !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [ ]) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (+ [] — (!! []!)) + (+ [ ] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (+ [] + (!! [!]) — []) + (+ [] — (!! [])) + (+ [] + (!! [! ]) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [ ]) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] +! ! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (+ [] — (!! []) (! + [] + (!! [])!) + + !! [])) / + ((+ [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (+ [] + (!! [!]) — []) + (+ [] + (!! [!]) — []) + (+ !! [ ]) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! []))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (+ [] + (!! [!]) — []) + (+ [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + ( ! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + ( !! []) -! []) + (+ [] + (!! []) + !! [])) / + ((+ [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (+ [] + (!! [!]) — []) + (+ !! []) + + !! []) + (+ [] + (!! []!) (+ [] + (!! [!]) — []) + (+ [] + (!! [ ]) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + ( !! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (+ !! []))

+ (( ! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [ ] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (+ [] — (!! [])) + + !! [] + !! []) + (+ (+ [] + (!! []!)! ! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! [] ) + !! [] + !! []) + (+ !! [])) / + ((! + [] + (!! []) + !! [] + []) + (! + [ ] — (! + [] + (!! []) (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + + !! [ ] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [+ !! [] + !!] [] ) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (+ [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (+ [] + (!! [!]) — [] (! + [] —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

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (+ [] + (!! [!]) — [] (! + [] — (!! [])) +) + (+ [] + (!! [!]) + !! [] + !! []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) -! []) + (+ [] + (!! []) + !! [])) / + ((+ [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) +! ! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (+ [] + (!! [!]) — []) + (! + [] — (!! []) (! + [] + (!! [])) + + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []))

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

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (+ [] + (!! [!]) — []) + (+ [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) +! ! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (+ [] + (!! [!]) — []) + (+ [] + (!! []) + !! [])) / + ((+ [] + (!! [!]) — [] + []) + (+ [] + (!! [] ) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (! ! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] +! ! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [ ] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (+ [!] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! [ ]) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (+ !! [])) / + ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] ) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) +! ! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) — []))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (+ [] + (!! [!]) + !! [] + !! [] + !! []) + (+ [] — (!! []) ) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (+ [] + (!! [!]) — []) + (+ [] + ( !! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [])) / + ((! + [] + (!! []) — [] + []) + (+ !! []) + (+ !! []) + (+ [] — (!! [])) + (+ [] +! (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] +! ! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (+ [] + (!! []) — (! + [] — (!! []) []) +) + (+ [] + (!! [!]) +! ! [] + !! []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [+ !! [] + !! [] + !!] [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (+ [] + (!! [!]) — []) + (! + [] + (!! []) + !! [])) / + ( (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (+ [] — (!! []!)) + (+ [ ] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [ ] + !! [] + !! []) + (+ [] + (!! [!]) + !! []) + (+ [] — (!! []!)) + (+ [ ] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (+ !! []))

+ ((! + [] + (! ! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [ ] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (+ [] — (!! [])) + (+ [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + ( !! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) ) / + ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [ ] + []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [ ] + !! [] + !! [] + !! []) + (+ [] + (!! [!]) — []) + (+ [] — (!! [])) + ( ! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [ ] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []))

.

Муковисцидоз — Genetics Home Reference

Муковисцидоз — это наследственное заболевание, характеризующееся накоплением густой липкой слизи, которая может повредить многие органы тела. Наиболее распространенные признаки и симптомы заболевания включают прогрессирующее поражение дыхательной системы и хронические проблемы с пищеварительной системой. Особенности заболевания и их тяжесть варьируются у разных людей.

Слизь — скользкое вещество, которое смазывает и защищает слизистую оболочку дыхательных путей, пищеварительной системы, репродуктивной системы и других органов и тканей.У людей с муковисцидозом в организме вырабатывается необычно густая и липкая слизь. Эта ненормальная слизь может привести к серьезным проблемам с дыханием и бактериальным инфекциям в легких. Эти инфекции вызывают хронический кашель, хрипы и воспаления. Со временем накопление слизи и инфекции приводят к необратимому повреждению легких, включая образование рубцовой ткани (фиброз) и кист в легких.

У большинства людей с муковисцидозом также есть проблемы с пищеварением. У некоторых пораженных детей бывает кишечная непроходимость мекония, закупорка кишечника, которая возникает вскоре после рождения.Другие проблемы с пищеварением возникают в результате скопления густой липкой слизи в поджелудочной железе. Поджелудочная железа — это орган, вырабатывающий инсулин (гормон, который помогает контролировать уровень сахара в крови). Он также производит ферменты, которые помогают переваривать пищу. У людей с муковисцидозом слизь часто повреждает поджелудочную железу, нарушая ее способность вырабатывать инсулин и пищеварительные ферменты. Проблемы с пищеварением могут привести к диарее, недоеданию, плохому росту и потере веса. В подростковом или взрослом возрасте нехватка инсулина может вызвать форму диабета, известную как сахарный диабет, связанный с муковисцидозом (CFRDM).

Муковисцидоз раньше считался смертельным заболеванием в детстве. Благодаря улучшенным методам лечения и лучшим способам борьбы с заболеванием многие люди с муковисцидозом теперь доживают до зрелого возраста. Взрослые с муковисцидозом испытывают проблемы со здоровьем, влияющие на дыхательную, пищеварительную и репродуктивную системы. У большинства мужчин с муковисцидозом имеется врожденное двустороннее отсутствие семявыносящего протока (CBAVD), состояние, при котором трубки, по которым проходит сперма (семявыносящий проток), заблокированы слизью и не развиваются должным образом.Мужчины с CBAVD не могут иметь детей (бесплодие), если они не проходят лечение бесплодия. У женщин с муковисцидозом могут возникнуть осложнения во время беременности.

.

Аутофагия в патогенезе и лечении муковисцидоза

1. Введение

Муковисцидоз (МВ) является наиболее распространенным генетическим заболеванием, угрожающим жизни, в Северной Америке и Европе. Распространенность МВ при рождении оценивается в 1 из 3500–4500, при этом ежегодно в Европе регистрируется 200–300 новых случаев. Типичная форма CF диагностируется в раннем детстве и характеризуется рецидивирующими легочными инфекциями, панкреатической недостаточностью и повышенными концентрациями хлоридов в поту.МВ — это полиорганное заболевание, однако в легких часто возникают инфекции, сопровождающиеся тяжелым воспалением и разрушением тканей [1]. CF напрямую вызывается мутациями в гене ( CFTR ) регулятора трансмембранной проводимости CF, что приводит к нарушению функции CFTR. В гене CFTR было идентифицировано более 1400 мутаций, наиболее распространенной мутацией, приводящей к МВ, является делеция фенилаланина в положении 508 (F508del), которая присутствует более чем в 70% аллелей МВ [2, 3].Большая часть работы, обсуждаемой в этой главе, относится к F508del-CFTR.

Предыдущая общепринятая гипотеза патологии МВ — чрезмерная секреция густой слизи, которая остается в легких и сопровождается нарушением мукоцилиарного клиренса. Этот вязкий слой слизи предрасполагает пациентов с МВ к хроническим легочным инфекциям. Интригующие предположения возникли из-за специфичности организмов, которые имеют тенденцию инфицировать пациентов с МВ. Мы предположили, что восприимчивость пациентов с МВ к этим инфекционным агентам обусловлена ​​слабой аутофагической активностью, поскольку большинство организмов, которые имеют тенденцию вызывать хроническую инфекцию при МВ, контролируются аутофагией в здоровых клетках [4–6].Аутофагия — это строго регулируемый биологический процесс, который обеспечивает энергией в периоды стресса и голодания [7] и обычно вызывается голоданием по глюкозе или аминокислотам. Аутофагия очищает от патогенов, воспалительных молекул и дисфункциональных белковых агрегатов внутри макрофагов. Аутофагия проходит через последовательные этапы, которые начинаются с образования фагофора или изоляционной мембраны в преаутофагосомной структуре (обсуждается в главе этой книги) [8]. Возникающая аутофагическая мембрана удлиняется, образуя аутофагосомы с двойной мембраной, которые захватывают участки цитоплазмы, поврежденные митохондрии или агрегированные белки.После созревания аутофагосома, содержащая изолированный груз, затем сливается с лизосомой с образованием единого мембранного отсека, называемого автолизосомой. Затем аутофагосомный груз разлагается в этом отсеке под действием лизосомальных кислых гидролаз и других ферментов деградации. Получающиеся продукты распада, включая свободные аминокислоты, жирные кислоты и нуклеотиды, высвобождаются в цитоплазму под действием лизосомальных пермеаз, где они могут быть повторно использованы для анаболических путей [9, 10]. Однако этот процесс нарушен у пациентов с МВ и мышей с МВ, поскольку их макрофаги и эпителиальные клетки проявляют ограниченную аутофагическую активность.Механизмы, связывающие неисправный ионный канал с дефектной аутофагией, остаются неясными.

До недавнего времени считалось, что образование густой слизи и нарушение мукоцилиарного клиренса были основной причиной, способствующей сохранению специфических инфекций в легких при МВ. Идея о существовании нарушения врожденного иммунодефицита при МВ не рассматривалась до недавнего времени. Открытие того, что врожденные иммунные функции макрофагов и нейтрофилов нарушаются при МВ, стало поворотным моментом в области МВ и в понимании патобиологии МВ.Несколько лет ушло на то, чтобы получить неоспоримые данные, подтверждающие, что МВ следует рассматривать как нарушение врожденного иммунитета.

В этой главе мы описываем и обсуждаем недавние открытия в этой области, которые демонстрируют, что МВ является недавно признанным заболеванием врожденного иммунодефицита. Мы обсудим несколько отчетов, демонстрирующих, что функции макрофагов нарушаются при МВ, что вносит вклад в патобиологию заболевания. В этой главе, включающей последние данные по МВ, предполагается, что нацеливание на аутофагию может быть использовано в качестве новой стратегии лечения МВ.

2. Муковисцидоз

Белок-регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) представляет собой интегральный мембранный гликопротеин, который функционирует как активируемый цАМФ и регулируемый фосфорилированием канал Cl на апикальной мембране эпителиальных клеток. CFTR является членом суперсемейства переносчиков АТФ-связывающих кассет. Это многодоменный гликопротеин, биосинтез, созревание и функции которого включают многоуровневые посттрансляционные модификации и сложные процессы сворачивания для достижения его нативной третичной конформации.Топология CFTR включает два трансмембранных домена, два нуклеотид-связывающих домена и регуляторный домен, который является уникальной особенностью среди переносчиков АТФ-связывающих кассет (Рисунок 1) [11]. Недавно синтезированный CFTR выходит из рибосомы и направляется через частицу распознавания сигнала к транслокону мембраны ER [12, 13]. Полипептидная цепь CFTR выходит в просвет ER, и ее гликозилирование помогает стабилизировать белок. CFTR следует по секреторному пути через Гольджи, чтобы достичь плазматической мембраны [14].Рециркуляция интернализованных каналов CFTR важна для поддержания функционального пула CFTR на плазматической мембране.

Только 20-40% растущих цепей достигают свернутой конформации, тогда как остальные молекулы нацелены на деградацию эндоплазматическим ретикулумом, лизосомами или аутофагией. Большое количество мутаций нарушает процессинг CFTR. Растущие знания о биосинтезе CFTR позволили понять клеточную основу CF и выявили различные потенциальные цели для новых и многообещающих методов лечения [15].Наиболее частой мутацией, приводящей к МВ, является делеция фенилаланина в положении 508 (F508del), она присутствует более чем в 70% аллелей МВ [2, 3]. Поскольку мутантный CFTR нацелен на деградацию протеасомой, происходит образование белковых агрегатов, что провоцирует развернутый белковый ответ (UPR) [16]. Другие распространенные мутации, такие как G551D, демонстрируют дефектную функцию CFTR, однако она не агрегирует и не вызывает UPR. Сравнение фенотипов и иммунных функций мутантов F508del и G551D позволит определить, вызваны ли дефектный клиренс бактерий и неконтролируемое воспаление дефектной функцией каналов, UPR или обоими.

Гипервоспаление и неспособность избавиться от инфекции признаны ведущей причиной деструкции легочной ткани при МВ [17], что может быть объяснено, по крайней мере частично, некомпетентным механизмом аутофагии в клетках с дисфункциональным каналом CFTR [18]. Бронхоальвеолярные лаважи пациентов с МВ содержат высокие уровни провоспалительного цитокина интерлейкина (ИЛ) -1β [1, 19–26]. IL-1β в первую очередь экспрессируется в виде неактивной молекулы-предшественника, которая позже расщепляется каспазой-1 с образованием активного 17-кДа IL-1β [27].Биологические активности IL-1β включают стимулирование воспалительных реакций и инфильтрацию лейкоцитов. Аутофагия напрямую регулирует уровень про-ИЛ-1β в ответ на липополисахарид (ЛПС) и инфекции [28, 29]. Интересно, что стимуляция аутофагии рапамицином резко снижает признаки воспаления в легких мышей с МВ [30, 31].

Рисунок 1.

В клетках CF нарушается процесс аутофагии, что препятствует клиренсу бактерий.

Несколько отчетов продемонстрировали множественные сбои в адаптивных и врожденных иммунных ответах при МВ.Отсутствие функционального CFTR в лимфоцитах CD3 + приводит к аберрантной секреции цитокинов и гипервоспалительным адаптивным иммунным ответам [32], при этом продуцируя высокие уровни IL-1β [1, 19]. Наивные Т-клетки муковисцидоза по своей природе предрасположены к дифференцировке по фенотипу Th27 [33]. Следовательно, CF — это многогранное заболевание иммунодефицита.

3. Rabs и цитоскелет: общие модуляторы или невинные свидетели аутофагии и торговли CFTR?

Rab (Ras-родственные белки в головном мозге) белки являются ключевыми регуляторами как везикулярного транспорта, так и транспортировки белков [34].Некоторые Rab GTPases участвуют в регуляции внутриклеточного транспорта и доставки CFTR через плазматическую мембрану. Транспорт CFTR от плазматической мембраны к ранним эндосомам контролируется RAB5 [35, 36]. RAB7 регулирует перемещение CFTR от пути рециклинга к поздним эндосомам, а также от поздних эндосом к лизосомам для деградации [37]. RAB9, однако, может отодвигать CFTR от деградации лизосом, опосредуя его транспорт от поздних эндосом обратно к транс-Гольджи, из которых CFTR может повторно входить в секреторный путь, ведущий к вставке плазматической мембраны [37].

Растущие знания о биосинтезе CFTR позволили понять клеточную основу МВ и выявили различные потенциальные цели для новых и многообещающих методов лечения [15]. Хотя некоторые исследования in vitro показали, что экспрессия F508del-CFTR на клеточной поверхности может быть увеличена посредством манипуляции с ключевыми Rab GTPases, вовлеченные механизмы все еще неясны. Rabs также связаны с аутофагией, регулируя транспорт и слияние аутофагосом. Однако остается неясным, как точно регулируется каждый цикл активации / инактивации Rab.Имеются данные, указывающие на то, что RAB1, RAB5 и RAB7 участвуют в определенных стадиях развития и созревания аутофагосом [38], но специфическая функция некоторых из этих Rab белков остается плохо изученной. Напротив, RAB7, низкомолекулярная GTPase, обнаруживаемая в основном на поздних эндосомах, широко изучалась [38]. Взаимодействуя со своими партнерами (включая вышестоящие регуляторы и нижестоящие эффекторы), RAB7 регулирует механизмы эндосомного сортировки, биогенеза лизосом и фагоцитоза [37].В частности, RAB7 управляет созреванием эндосом от раннего до позднего, микротрубочек с минус-концом, а также с направленной плюс-концевой миграцией эндосом и транспортом эндосома-лизосома посредством различных каскадов белок-белковых взаимодействий [34, 39]. Кроме того, RAB7 управляет созреванием аутофагосом, управляя перемещением грузов вдоль микротрубочек для участия в стадии слияния с лизосомами [38]. Примечательно, что активация Rab7 нарушается бактериями, которые имеют тенденцию инфицировать пациентов с МВ, такими как Burkholderia cenocepacia , что, по крайней мере частично, объясняет неспособность вакуоли сливаться с лизосомами [40]. Staphylococcus aureus также модулирует Rabs, чтобы вызвать инфекцию [41]. Способствуют ли специфические нефункциональные Rabs аберрантный трафик CFTR и нарушение функции аутофагии через общие механизмы при CF, еще предстоит выяснить.

4. Сигнальные молекулы «съешь меня»: задержаны ли они агрегатами CFTR?

Основным молекулярным регулятором аутофагии в ответ на голодание или истощение энергии является мишень рапамицина 1 (mTORC1) у млекопитающих. Ингибирование mTORC1 голоданием или рапамицином приводит к активации аутофагии и началу образования аутофагосом.Способность аутофагии избавляться от внутриклеточных патогенов, таких как бактерии, вирусы и паразиты, в совокупности называется ксенофагией [5], тогда как избирательная аутофагия митохондрий обозначается как митофагия, а деградация белковых агрегатов — агрефагией. Но как аутофагосомы находят свои цели? Модификация мишеней путем убиквитинирования представляет собой сигнал для выбора субстратов для пути аутофагии.

Клетки млекопитающих убиквитинируют бактерии, которые ошибочно попадают в цитозоль или содержащую их вакуоль, и направляют их для уничтожения с помощью аутофагии.Адаптеры, включая p62 / SQSTM1 [42], оптинейрин (OPTN) [43], NBR1 (сосед гена 1 BRCA1) [44–46] и NDP52 (ядерный точечный белок 52 кДа) [47], опосредуют «съешь меня» »Функционирует, способствуя аутофагическому улавливанию груза. Адаптерная молекула p62 представляет собой повсеместно экспрессируемый клеточный белок, и его количество является критическим для жизнеспособности клеток [48]. p62 имеет множественные домены межбелкового взаимодействия, включая ubiquitin-ассоциированный домен для связывания убиквитинированного груза и область взаимодействия LC3 для связывания Atg8 / LC3 [49].p62 играет роль в восприятии аминокислот и реакции на окислительный стресс, в дополнение к своей функции как рецептор аутофагии для убиквитинированных грузов [50]. Большая часть белка p62 в здоровой клетке распределена в цитоплазме. Однако в ответ на различные стрессоры он перемещается на субстраты аутофагии, такие как белковые агрегаты, поврежденные митохондрии и внутриклеточные бактерии [42]. Затем через свой связывающий LC3 домен p62 задействует аутофагосомы.

Аутофагия ответственна за деградацию p62.Следовательно, нарушение аутофагии обычно сопровождается массивным накоплением p62 с последующим образованием агрегатных структур, положительных по p62 и убиквитину [50]. Это накопление — определяющая характеристика нарушенной аутофагии. Агрегация происходит из-за склонности к самоолигомеризации и способности p62 связывать убиквитин [51]. Примечательно, что p62 накапливается в макрофагах CF и способствует секвестрации мутантного CFTR (рис. 1). Эти агрегаты, в свою очередь, потребляют важные белки, необходимые для аутофагосом, такие как BECN1 и LC3 [30, 31].Недавние сообщения демонстрируют, что адаптерный белок NDP52 напрямую связывается с убиквитинированными бактериями и облегчает сборку аутофагической мембраны, которая окружает этих захватчиков [47]. Интересно, что NDP52 также может связывать убиквитинированные бактерии, содержащие вакуоль, когда p62 резко снижается [30, 31]. Оптинейрин может опосредовать удаление белковых агрегатов через убиквитин-независимый механизм. Кроме того, этот белок может вызывать аутофагию при сверхэкспрессии или мутации [43]. NBR1 и p62 взаимодействуют в секвестрации неправильно свернутых и убиквитинированных белков в тельцах p62, и оба они необходимы для их деградации посредством аутофагии.Недавно было обнаружено, что NBR1 необходим и достаточен для пексофагии [44–46]. Пока неизвестно, играют ли NBR1, optineurin и NDP52 важные роли в аутофагии, связанной с CF.

5. Функция канала CFTR в эпителиальных клетках

CFTR — анионный канал, проницаемый для хлоридов и бикарбонатов [2, 52]. После активации CFTR транспортирует хлорид в соответствии с его электрохимическим градиентом. В легких CFTR экспрессируется на апикальной мембране бронхиальных клеток, где он регулирует транспорт хлоридов и гомеостаз жидкости [53].Отсутствие функционального CFTR в легких приводит к аномальной гидратации поверхности и уменьшению жидкости на поверхности дыхательных путей. Таким образом, мутации в белке CFTR приводят к накоплению густой слизи на поверхности эпителиальных клеток, что приводит к нарушению клиренса патогенов и дисрегуляции воспалительных реакций, что, в свою очередь, приводит к хронической инфекции и воспалению [54]. Кроме того, эпителиальные клетки, экспрессирующие мутантный CFTR, проявляют слабую аутофагическую активность.

6. Функция канала CFTR в макрофагах

Макрофаги являются центральными клетками врожденного иммунитета, которые поглощают захватчиков внутри вакуоли и нацелены на их слияние с лизосомами для деградации.Следовательно, лизосомы способствуют противомикробному действию, сливаясь с патоген-содержащей внутриклеточной вакуолью [55]. Лизосомы — это кислотные компартменты, заполненные различными кислотными гидролазами, НАДФН-оксидазами и кислородными радикалами, которые разрушают и расщепляют белки, липиды и полисахариды.

Было высказано предположение, что заболевание легких, наблюдаемое при МВ, частично является результатом лизосомной дисфункции [56], однако точное местоположение и функция CFTR в макрофагах все еще остаются спорными. В сообщении было показано, что бактериальная гибель нарушается из-за нарушения функции антибактериальных белков при низком pH на модели свиней с МВ [57].Другое исследование показало, что подкисление требует транспорта анионов через CFTR [58]. Совсем недавно дефектное закисление лизосом также рассматривалось как механизм, лежащий в основе нарушения работы лизосом CF [59]. Другим не удалось подтвердить участие CFTR в закислении [60, 61]. Оба эти сообщения правдоподобны. Когда макрофаги инфицированы резидентными в аутофагосомах организмами, такими как B . cenocepacia , слияние с лизосомами нарушается и закисление снижается [30, 31, 56].Тем не менее, когда они инфицированы резидентным организмом фагосомы, таким как Escherichia coli , слияние с лизосомой происходит быстро, и бактерия разлагается в течение нескольких минут в подкисленном отсеке [30, 31]. Эти результаты предполагают, что нарушение лизосомальной деградации связано только с аутофагией. Это объясняет преобладание при МВ нескольких организмов, связанных с аутофагией. Фактически, приемлемым подходом было бы исследовать организмы, которые имеют тенденцию инфицировать пациентов с МВ, и проверить, выводятся ли они аутофагосомами в здоровые клетки, как это было достигнуто для B . cenocepacia и Pseudomonas aeruginosa . Однако, с другой стороны, не каждый организм, взаимодействующий с аутофагосомами, выживает в макрофагах МВ. Например, в наших руках Legionella pneumophila , которая очищается путем аутофагии в здоровых макрофагах дикого типа и выживает в аутофагосомах в разрешающих макрофагах, не может вызвать инфекцию в макрофагах CF (неопубликованные наблюдения). Каким образом хлоридный канал изменяет аутофагическую активность, пока неясно.Взятые вместе, роль CFTR в лизосомной функции все еще требует более убедительных сообщений.

7. CFTR в нейтрофилах

Полиморфноядерные нейтрофилы (PMN, нейтрофилы) ответственны за самый ранний врожденный иммунный ответ на инфекцию, и большая часть их антимикробной активности против проглоченных микробов ограничена фагосомами. Однако чрезмерная активация нейтрофилов может завершиться внеклеточным высвобождением оксидантов и содержимого гранул, что приводит к локальному повреждению здоровых тканей.Нейтрофилы убивают микробы за счет компартментализации с помощью мембраносвязанных фагосом, в которых образуются токсичные окислители, такие как перекись водорода (H ₂ O ₂ ) и хлорноватистая кислота (HOCl) [62]. Азурофильная гранулированная протеин-миелопероксидаза (MPO) катализирует окисление Cl ^— с образованием HOCl. Нейтрофилы преобладают в легких у пациентов с МВ и вносят основной вклад в воспаление и разрушение легких [63]. Тем не менее, несмотря на успешный воспалительный ответ, нейтрофилы не могут уничтожить вторгшиеся микробы в легкие с МВ [64].Дисфункция CFTR приводит к нарушению внутрифагосомной продукции HOCl и нейтрофил-опосредованному уничтожению микробов. Примечательно, что легкие Cftr — / — обладают недостаточным бактериальным клиренсом, несмотря на устойчивую нейтрофильную инфильтрацию и сопутствующее воспаление [65]. Эти события демонстрируют, что нейтрофилы с нефункциональным CFTR обладают пониженной способностью избавляться от инфекции, но остаются способными высвобождать воспалительные молекулы, которые разрушают легочную ткань, что приводит к снижению функции легких.Некоторые исследования показали, что экспрессия канала CFTR в нейтрофилах и его дисфункция могут влиять на хлорирование нейтрофилов фагоцитированных бактерий [65] и что CFTR-зависимый транспорт хлорид-анионов вносит значительный вклад в P . aeruginosa , убиваемых нормальными нейтрофилами [63]. Другие сообщили, что нейтрофилы мышей, экспрессирующих F508del-CFTR, или мышей, лишенных CFTR в миелоидных клетках, обладают провоспалительным фенотипом после липополисахаридной или бактериальной [64] нагрузки, таким образом, еще раз предполагая, что экспрессия CFTR в нейтрофилах может регулировать их функцию [66].

В легких при МВ наблюдается избыточная продукция нейтрофильного хемотаксического цитокина интерлейкина 8 (IL-8). Это приводит к чрезмерной инфильтрации нейтрофилов [67]. Инфекции легких вызывают значительную заболеваемость и смертность у пациентов с МВ, даже при наличии инфильтрации нейтрофилов в инфицированные легкие. Таким образом, нарушение врожденной функции нейтрофилов при МВ включает чрезмерное рекрутирование [65], гиперпродукцию оксидантов и повышенное высвобождение деградационных ферментов [64]. Таким образом, очевидно, что МВ действительно является врожденным иммунным заболеванием, включающим несколько неправильно функционирующих иммунных клеток.

8. Аутофагия и кистозный фиброз

Некоторые белки аутофагии почти не экспрессируются в клетках МВ, но лежащий в основе механизм не определен [30, 31]. Это убедительно свидетельствует о наличии эпигенной регуляции, которая нацелена на мРНК аутофагии в клетках, несущих мутантный F508del-CFTR. Принимая во внимание сильное влияние микроРНК (miRs) на аутофагию [28, 29, 68–70] и с учетом растущих доказательств снижения экспрессии основных белков аутофагии в клетках CF, мы применили подход in silico для распознавания miR, которые нацелены на аутофагию. и высоко экспрессируются в клетках CF [71].miRs представляют собой эволюционно консервативный класс небольших (~ 21-24 нуклеотидов) некодирующих РНК, которые играют ключевую роль в транскрипционной и посттранскрипционной регуляции экспрессии генов [72]. Мы идентифицировали кластер Mir17 ~ 92 как нерегулируемый в CF [71]. Этот кластер генерирует один полицистронный транскрипт, который дает шесть зрелых Mirs : Mir17 , Mir18a , Mir19a , Mir20a , Mir19b и Mir92 [73].miRs могут регулировать отдельные стадии этих процессов [72]. Полицистронный кластер Mir17 ~ 92 изначально был связан с онкогенезом. Еще предстоит выяснить, будут ли повышенные уровни у пациентов с МВ способствовать развитию рака у стареющей популяции МВ [73–80]. Некоторые специфические miR, составляющие кластер Mir17 ~ 92 , сверхэкспрессируются в макрофагах человека и мыши с CF. Их экспрессия косвенно пропорциональна экспрессии их предполагаемых генов, нацеленных на аутофагию.Примечательно, что снижение изначально повышенной экспрессии Mir17 и Mir20a улучшает экспрессию ATG7 и ATG16 как in vitro , так и in vivo [71]. Кроме того, снижение экспрессии Mir17 и Mir20a улучшает функцию CFTR за счет восстановления экспрессии аутофагии [71]. Пока неясно, вносят ли другие эпигенетические регуляторные элементы вклад в низкую экспрессию белков аутофагии.

В эпителиальных клетках дыхательных путей отсутствие функционального CFTR увеличивает окислительный стресс и трансглутаминазу 2 (TGM2), кальций-зависимый фермент, который создает внутри- или межмолекулярные ковалентные связи между белками.TGM2-опосредованное сшивание вызывает секвестрацию BECN1 и его накопление в гистондеацетилазе-6 (HDAC6), p62 и убиквитин-содержащих цитоплазматических агресомах. Секвестрация BECN1 в агресомах приводит к вытеснению комплексов PtdIns3K класса III из эндоплазматического ретикулума, тем самым ингибируя аутофагию [30, 81]. Кроме того, секвестрация BECN1 в белковых агрегатах F508-CFTR лишает клетку необходимого фактора, необходимого для образования аутофагосом.

Высокие уровни p62 способствуют агрегации мутанта F508del-CFTR, секвестрируя несколько молекул аутофагии, таких как BECN1.Это накопление p62 может быть связано с уменьшением рециклинга в макрофагах CF как следствие нарушенного образования и созревания аутофагосом. Примечательно, что подавление p62 разрушает мутантный CFTR и факторы аутофагии, тем самым улучшая активность аутофагии и обеспечивая созревание и транспортировку CFTR на клеточную поверхность в эпителиальных клетках и бактериальный клиренс в макрофагах [30, 31]. Сходным образом генетические манипуляции или регуляторы протеостаза, стимулирующие аутофагию, такие как цистамин, восстанавливают доступность BECN1 и распутывают SQSTM1 / p62, что частично восстанавливает функцию F508del CFTR в эпителиальных клетках дыхательных путей и уменьшает воспаление легких [82].

9. Муковисцидоз и инфекции

Имеются данные о нарушении регуляции аутофагии при различных болезненных состояниях, включая рак, нейродегенеративные заболевания, хронические гранулематозные заболевания, инфекционные заболевания и аутоиммунные расстройства [83–85]. По этой причине терапевтическое регулирование аутофагии представляет большой интерес. Аутофагия стала центральным компонентом врожденных и адаптивных иммунных ответов, где она играет роль в прямом и косвенном уничтожении внутриклеточных и внеклеточных патогенов, генерации бактерицидных пептидов и презентации антигенов [29].Функции аутофагии, которые нарушаются при CF, включают бактериальный клиренс, деградацию белковых агрегатов и устранение дисфункциональных митохондрий. Таким образом, восстановление аутофагии будет иметь положительный терапевтический эффект при МВ.

Пациенты с МВ восприимчивы к нетипируемым Haemophilus influenzae (NTHi), Staphylococcus aureus ( S . aureus ), Burkholderia cenocepacia 0006 (acia), (0006) П . aeruginosa ) и нетуберкулезных Mycobacterium (NTM) [86–88]. Основной причиной высокой заболеваемости и смертности при МВ остаются хронические респираторные инфекции с P . aeruginosa [89].

В здоровых клетках, P . aeruginosa нацелен на путь аутофагии с помощью еще не охарактеризованных механизмов [90, 91]. Повышенная восприимчивость клеток CF к P . aeruginosa связывают с изменениями жидкого состава дыхательных путей и усилением связывания бактерий с муцином и рецепторами эпителиальных клеток, такими как asialo-GM1 [92].Кроме того, нарушение липидного обмена в клетках МВ усиливает врожденное воспаление в присутствии бактерий. Белок CFTR может также действовать как рецептор P . aeruginosa и объясняет высокий уровень инфицирования пациентов с МВ [93]. Хотя в значительной степени считается внеклеточным патогеном, P . aeruginosa может проникать в эпителиальные клетки дыхательных путей хозяина, где бактерии могут находиться в течение продолжительных периодов времени. Фармакологическое улучшение аутофагии in vivo эффективно способствовало бактериальному клиренсу P . aeruginosa из легких.

S . aureus — одна из первых бактерий, обнаруженных у младенцев и детей с МВ. Этот патоген является наиболее распространенной оппортунистической инфекцией, связанной с МВ, колонизирующей от 50 до 68% населения. Повышение устойчивости к метициллину S . aureus (MRSA) за последние 10 лет привлек внимание к этому организму [94, 95]. В отличие от других распространенных патогенов, ассоциированных с МВ, S . aureus покидает фагосому при попадании в клетку. В здоровых клетках цитозольный S . aureus , или те, которые содержатся в поврежденных фагосомах, нацелены на путь аутофагии, где они ингибируют слияние лизосом [96, 97]. Способность избежать деградации увеличена в клетках CF [98].

Штаммы NTM инфицируют от 5 до 22% пациентов с МВ и вызывают растущую озабоченность среди популяций МВ из-за их растущей распространенности и множественной лекарственной устойчивости.Инфекция часто связана с плохими клиническими исходами [99]. Хотя аутофагия способствует клиренсу М . tuberculosis в здоровых клетках, до сих пор неясно, могут ли NTM быть специфическими мишенями для деградации с помощью аппарата аутофагии [88].

NTHi хронически колонизирует дыхательные пути пациентов с МВ в очень молодом возрасте. Недавние сообщения предполагают, что NTHi может активно подрывать аутофагию неизвестным механизмом.

С другой стороны, после фагоцитоза деградация спор Aspergillus fumigatus требует LC3-ассоциированного фагоцитоза для эффективной лизосомной деградации [100].Способствует ли дефект аутофагии распространенности этой инфекции при МВ, все еще исследуется.

Б . cenocepacia Инфекции не особенно часто встречаются у пациентов с МВ, поражая 3-5% населения, но их очень трудно лечить из-за множественной лекарственной устойчивости и они связаны с быстрым снижением функции легких. В здоровых макрофагах B . cenocepacia -содержащие вакуоли нацелены на лизосомы для деградации через путь аутофагии [30, 31].Однако в макрофагах CF B . cenocepacia сохраняется в вакуолях, которые не приобретают LC3 или p62, как их аналоги в здоровых клетках дикого типа. Эти B . cenocepacia -содержащие вакуоли не сливаются с лизосомами, и бактерии избегают деградации (рис. 1) [30, 31]. Аналогичные результаты были получены в отношении макрофагов человека, полученных от пациентов с МВ [101]. Вместе эти данные показывают, что коррекция активности аутофагии при МВ поможет предотвратить и искоренить инфекционные агенты, которые в противном случае вредны для пациентов с МВ.

10. Нацеливание на аутофагию при МВ улучшает функцию МВТР и бактериальный клиренс

Многие условно-патогенные бактерии, инфицирующие легкие при МВ, использовали механизмы для нацеливания на созревание фаголизосом и / или аутофагию, что позволяет предположить, что это основные препятствия, которые необходимо преодолеть. Активация аутофагии при лечении рапамицином показала свою эффективность в улучшении клиренса некоторых бактерий in vitro и in vivo [30, 102–104]. Таким образом, поиск альтернативных препаратов, вызывающих аутофагию, находится на ранней стадии.

Рапамицин был разработан как противогрибковое средство, но от его использования отказались из-за сильных иммуносупрессивных и антипролиферативных свойств. Недавно было обнаружено, что рапамицин ингибирует mTOR и, следовательно, вызывает аутофагию [105]. Рапамицин способствует избавлению от патогенов, ассоциированных с МВ P . aeruginosa и B . cenocepacia и in vitro , и in vivo у мышей [30]. Это потенциально может быть полезно при лечении инфекции легких, ассоциированной с МВ, поскольку это важная причина снижения функций легких у пациентов с МВ [30].Однако рапамицин был наиболее эффективным при введении до B . cenocepacia , но не после. Использование иммунодепрессантов, таких как рапамицин, для лечения инфекций может негативно повлиять на способность пациентов бороться с другими оппортунистическими инфекциями. Кроме того, рапамицин был связан со значительной токсичностью для легких у реципиентов трансплантата [106–108]. В результате рапамицин подтвердил концепцию, согласно которой при МВ необходимо нацеливание на аутофагию, но он не является подходящим кандидатом для индуцирующей аутофагию терапии при лечении инфекций легких, связанных с МВ, и срочно необходимы другие более специфические кандидаты.Таким образом, эта область требует безопасного подхода к усилению аутофагии для пациентов с МВ.

Среди наиболее распространенных соединений, стимулирующих аутофагию, были антипсихотические препараты бромперидол, метерголин, тиоридазин и хлорпромазин. Однако психоактивная природа этих соединений и их потенциально опасные для жизни побочные эффекты ограничивают их полезность, но тем не менее обеспечивают прочную теоретическую основу для разработки лекарств в будущем [109, 110].

Метформин — препарат, который активирует AMPK и, следовательно, стимулирует аутофагию с помощью TORC1-зависимых и TORC-1-независимых методов [111, 112].Метформин, вероятно, имеет много других механизмов действия, которые нельзя объяснить индукцией аутофагии. Метформин и ресвератрол активируют SIRT1, который, в свою очередь, активирует аутофагию [113, 114].

Было обнаружено, что некоторые противоопухолевые препараты стимулируют аутофагию. Например, перифозин подавляет передачу сигналов mTOR по другому механизму, чем классические ингибиторы mTOR, такие как рапамицин [115], тогда как тамоксифен, антагонист рецептора эстрогена, как известно, вызывает аутофагию [116].Тамоксифен стимулирует аутофагию за счет увеличения внутриклеточного уровня церамида, который ингибирует активацию mTOR и / или стимулирует экспрессию генов Atg.

Второе поколение селективных антагонистов h2-гистаминовых рецепторов астемизол является мощным индуктором аутофагии в биологически достижимых концентрациях [117]. Астемизол проявляет противогрибковую активность и антималярийные свойства, что делает его привлекательным вариантом для пациентов с МВ, хотя механизм, посредством которого он активирует аутофагию, все еще не ясен [117, 118].Профили безопасности и лекарственного взаимодействия астемизола хорошо изучены. Однако из-за доступности более совершенных агонистов гистаминовых рецепторов нового поколения он обычно не используется в Европе или Северной Америке.

Потенциальное применение цистамина, ингибитора TGM2, у пациентов с МВ недавно было изучено. Цистамин восстанавливает нормальную аутофагию в CFTR-дефицитных клетках и на моделях мышей. Цистамин также восстанавливает нормальный транспорт F508del-CFTR и стабилизирует экспрессию белка на плазматической мембране эпителиальных клеток дыхательных путей [100].В пилотном клиническом исследовании с участием 10 пациентов с гомозиготным МВ по F508del-CFTR комбинация цистеамина и эпигаллокатехингаллата (EGCG) восстанавливала уровни молекул аутофагии BECN1 и p62 и улучшала функцию CFTR в назальных эпителиальных клетках in vivo . Эти эффекты коррелируют со снижением концентрации хлоридов в поту [119]. Хотя механизм аутофагии, опосредованной EGCG, неясен, он кажется жизнеспособным вариантом для воздействия на аутофагию при МВ. Истощение p62 в клетках CF разрушает агрегаты мутантного CFTR и высвобождает секвестированные молекулы, такие как BECN1, улучшая общий аутофагический поток в клетке.Это сопровождалось улучшением бактериального клиренса [30, 31]. Это указывает на то, что нацеливание на p62 при МВ является многообещающим подходом для улучшения бактериального клиренса и уменьшения воспаления при МВ [30, 31]. Поскольку экспрессия некоторых белков аутофагии в клетках МВ низкая, необходимо восстановить их уровни, чтобы эффективно улучшить активность аутофагии. Определение Mir17 и Mir20a в качестве новых мишеней для улучшения экспрессии белков аутофагии и функции CFTR предлагает жизнеспособную цель в области CF.Дальнейшие исследования должны изучить, вносят ли другие эпигенетические регуляторные элементы вклад в низкую экспрессию белков аутофагии при МВ.

11. Заключительные замечания

В настоящее время имеются убедительные доказательства того, что иммунные клетки, такие как макрофаги и нейтрофилы, изначально нарушены при МВ. Поэтому мы рекомендуем добавить CF в список нарушений врожденного иммунитета. Фактически, аутофагия, процесс внутриклеточной деградации, который способствует бактериальному клиренсу, деградации белка и выживанию клеток, является дефектным при CF.Таким образом, мы предполагаем, что измененная аутофагия при МВ способствует хронической инфекции и воспалению легких. Специалисты в области CF отчаянно нуждаются в подходе к коррекции аутофагии у пациентов с CF. Агенты, корректирующие аутофагию, должны улучшать незначительно положительные эффекты корректоров (терапии, корректирующей дефект переноса F508del CFTR) и активаторов (соединений, которые активируют F508del CFTR, который достигает клеточной мембраны), обычно используемых при МВ. Таким образом, разработка новых безопасных агентов, стимулирующих аутофагию, улучшит клинический исход МВ и будет способствовать избавлению от инфекционных агентов.

.

Минутку …

Пожалуйста, включите куки и перезагрузите страницу.

Этот процесс автоматический. Ваш браузер в ближайшее время перенаправит вас на запрошенный контент.

Подождите до 5 секунд…

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (+ [] — (!! []!)) + (+ [] + (!! [ ]) + !! [] + !! []) + (+ [] + (!! []) — []) + (+ [] + (!! []) + !! [] +! ! []) + (! + [] + (!! []) + !! [])) / + ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [ ] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] +! ! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) — []))

+ ((! + [ ] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (+ !! []) + (+ [] —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

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! [ ]) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [ ] + !! []) + (+ [] — (!! []!)) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (+ [ ] + (!! []) — []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (+ [] + (! ! []) + !! [])) / + ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [ ] + (!! []) + !! []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [+ !! [] + !!] [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) )

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + [] ) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + ( ! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (+ [] —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

+ ((! + [ ] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + ( !! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [+ !! [] + !! [] + !! [] + !!] [] + !! []) + (+ [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (+ !! [] ) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) +! ! [] + !! []) + (+ !! [])) / + ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (+ [] — (! ! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [ ]) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! []))

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— []) + (! + [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! []) »

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + ( + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [ ] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (+ [] — (!! []!)) + (+ [] + (!! [] ) + !! [] + !! []) + (+ [] + (!! []) -! []) + (+ [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [])) / + ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] +! ! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) +! ! [] + !! [] + !! []) + (+ [] + (!! [!]) — []) + (+ !! []) + (+ [] + (!! [ ]) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] +! ! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (+ [] + (!! [!]) — []) + (+ [] — (!! [ ])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) +! ! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (+ [] + (!! [!]) — []) + (+ [ ] + (!! []) + !! [])) / + ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (+ !! []) + ( ! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (+ [] + (!! [!]) — []) + (+ [] + (!! [!]) — []) )

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (+ [] + (!! [!]) + !! [] + !! []) + (+ !! []) + (+ [] — (!! [] )) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] +! ! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (+ !! [])) / + ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (+ !! []) + (+ [] — (!! [])) + + (+ [] + (!! []!)! ! [] + !! []) + (+ [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [ ] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! [ ]) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! [] ) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! []) + (+ [] — (!! [])) + (! + [] + (!! []) + !! [])) / + ((+ [] + (!! []) -! [] + []) + (+ [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! [ ]) + !! []) + (+ [] -! (!! [])) + (+ [] + (!! []) + !! [+ !! [] + !!] [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (+ !! []) + (! + [] + (!! []) — []))

+ ((! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! [] + !! []) + (! + [] + (!! []) + !! [] + !! [] +! ! [] + !! [] + !! []) + (+ [] — (!! [])) + (+ [] —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

,