Патоморфоз 1 степени что это: Гистологическая оценка ответа опухоли на химио-/лучевую терапию

Содержание

ЛЕЧЕБНЫЙ ПАТОМОРФОЗ ПОСЛЕ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ЖЕЛУДКА | Скоропад

1. Rawla P., Barsouk A. Epidemiology of gastric cancer: global trends, risk factors and prevention. Prz Gastroenterol. 2019; 14(1): 26–38. doi: 10.5114/pg.2018.80001.

2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году. М., 2018. 250 c.

3. Cho H., Nakamura J., Asaumi Y., Yabusaki H., Sakon M., Takasu N., Kobayashi T., Aoki T., Shiraishi O., Kishimoto H., Nunobe S., Yanagisawa S., Suda T., Ueshima S., Matono S., Maruyama H., Tatsumi M., Seya T., Tanizawa Y., Yoshikawa T. Long-term survival outcomes of advanced gastric cancer patients who achieved a pathological complete response with neoadjuvant chemotherapy: a systematic review of the literature. Ann Surg Oncol. 2015 Mar; 22(3): 787–92. doi: 10.1245/s10434-014-4084-9.

4. Blank S., Stange A., Sisic L., Roth W., Grenacher L., Sterzing F., Burian M., Jäger D., Büchler M., Ott K. Preoperative therapy of esophagogastric cancer: the problem of nonresponding patients. Langenbecks Arch Surg. 2013 Feb; 398(2): 211–20. doi: 10.1007/s00423-012-1034-5.

5. Афанасьев С.Г., Августинович А.В., Давыдов И.М., Волков М.Ю. Неоадъювантная химиотерапия при комбинированном лечении рака желудка. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2014; 2(6): 13–18.

6. Бердов Б.А., Скоропад В.Ю., Титова Л.Н., Евдокимов Л.В. Способ комбинированного лечения местно-распространенного рака желудка. Патент на изобретение № 2478407. Заявл. 05.09.2011. Опубл. от 10.04.2013.

7. Becker K., Mueller J.D., Schulmacher C., Ott K., Fink U., Busch R., Böttcher K., Siewert J.R., Höfler H. Histomorphology and grading of regression in gastric carcinoma treated with neoadjuvant chemotherapy. Cancer. 2003; 98(7): 1521–30. doi: 10.1002/cncr.11660.

8. Japanese Gastric Cancer Association. Japanese gastric cancer treatment guidelines 2010.Gastric. Cancer. 2011; 14(2): 113–23. doi: 10.1007/s10120-011-0042-4.

9. Lowy A.M., Feig B.W., Janjan N., Rich T.A., Pisters P.W., Ajani J.A., Mansfield P.F. A pilot study of preoperative chemoradiotherapy for respectable gastric cancer. Ann Surg Oncol. 2001; 8: 519–524. doi: 10.1007/s10434-001-0519-1.

10. Roth A.D., Allal A.S., Bründler M.A., de Peyer R., Mermillod B., Morel P., Huber O. Neoadjuvant radiochemotherapy for locally advanced gastric cancer: a phase 1-2 study. Ann Oncol. 2003; 14: 110–5. doi: 10.1093/annonc/mdg023.

11. Klautke G., Foitzik T., Ludwig K., Ketterer P., Klar E., Fietkau R. Neoadjuvant radiochemotherapy in locally advanced gastric carcinoma. Strahlenther Onkol. 2004 Nov; 180(11): 695–700. doi: 10.1007/s00066-004-9194-z.

12. Ajani J.A., Winter K., Okawara G.S., Donohue J.H., Pisters P.W., Crane C.H., Greskovich J.F., Anne P.R., Bradley J.D., Willett C., Rich T.A. Phase II trial of preoperative chemoradiation in patients with localized gastric adenocarcinoma (RTOG 9904): quality of combined modality therapy and pathologic response. J Clin Oncol. 2006 Aug 20; 24(24): 3953–8. doi: 10.1200/JCO.2006.06.4840.

13. Wydmański J., Suwinski R., Poltorak S., Maka B., Miszczyk L., Wolny E., Bielaczyc G., Zajusz A. The tolerance and efficacy of preoperative chemoradiotherapy followed by gastrectomy in operable gastric cancer, a phase II study. Radiother Oncol. 2007; 82(2): 132–6. doi: 10.1016/j.radonc.2007.01.009.

14. Chakravarty T., Crane C.H., Ajani J.A., Mansfield P.F., Briere T.M., Beddar A.S., Mok H., Reed V.K., Krishnan S., Delclos M.E., Das P. Intensity-modulated radiation therapy with concurrent chemotherapy as preoperative treatment for localized gastric adenocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Jun 1; 83(2): 581–6. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.07.035.

15. Inoue T., Yachida S., Usuki H., Kimura T., Hagiike M., Okano K., Suzuki Y. Pilot feasibility study of neoadjuvant chemoradiotherapy with S-1 in patients with locally advanced gastric cancer featuring adjacent tissue invasion or JGCA bulky N2 lymph node metastases. Ann Surg Oncol. 2012 Sep; 19(9): 2937–45. doi: 10.1245/s10434-012-2332-4.

16. Lee D.J., Sohn T.S., Lim do H., Ahn H.K., Park S.H., Lee J., Park J.O., Park Y.S., Lim H.Y., Choi D.I., Kim K.M., Choi M.G., Noh J.H., Bae J.M., Kim S., Min B.H., Kang W.K. Phase I study of neoadjuvant chemoradiotherapy with S-1 and oxaliplatin in patients with locally advanced gastric cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2012; 69(5): 1333–8. doi: 10.1007/s00280-012-1836-8.

17. Trip A.K., Poppema B.J., van Berge Henegouwen M.I., Siemerink E., Beukema J.C., Verheij M., Plukker J.T., Richel D.J., Hulshof M.C., van Sandick J.W., Cats A., Jansen E.P., Hospers G.A. Preoperative chemoradiotherapy in locally advanced gastric cancer, a phase I/II feasibility and efficacy study. Radiother Oncol. 2014 Aug; 112(2): 284–8. doi: 10.1016/j.radonc.2014.05.003.

18. Силантьева Н.К., Агабабян Т.А., Скоропад В.Ю., Гришина О.Г. Задачи компьютерной томографии при обследовании больных раком желудка в онкорадиологической клинике. Сибирский онкологический журнал. 2015; 5: 5–13.

19. Kumagai K., Rouvelas I., Tsai J.A., Mariosa D., Lind P.A., Lindblad M., Ye W., Lundell L., Schuhmacher C., Mauer M., Burmeister B.H., Thomas J.M., Stahl M., Nilsson M. Survival benefit and additional value of preoperative chemoradiotherapy in resectable gastric and gastrooesophageal junction cancer: a direct and adjusted indirect comparison meta-analysis. Eur J Surg Oncol. 2015 Mar; 41(3): 282–94. doi: 10.1016/j.ejso.2014.11.039.

20. Tomasello G., Petrelli F., Ghidini M., Pezzica E., Passalacqua R., Steccanella F., Turati L., Sgroi G., Barni S. Tumor regression grade and survival after neoadjuvant treatment in gastro-esophageal cancer: A metaanalysis of 17 published studies. Eur J Surg Oncol. 2017; 43(9): 1607–16. doi: 10.1016/j.ejso.2017.03.001.

Учение Я.Л. Рапопорта о патоморфозе: прошлое и настоящее

Яков Львович Рапопорт — выдающийся отечественный патологоанатом, профессор, заслуженный деятель науки РСФСР, 115-летие со дня рождения которого исполнится 19 ноября 2013 г., оставил богатое научное наследство, в котором не последнее место занимает проблема патоморфоза болезней. Опубликованная Я.Л. Рапопортом в 1962 г. статья «Проблема патоморфоза» в журнале «Архив патологии» [1] вызвала большой общественный резонанс в отечественной медицине. Она остается востребованной и в настоящее время. Проблема была предметом монографий [2, 3], в 1976 г. специально обсуждалась в Обнинске на всесоюзном симпозиуме [4]. С момента опубликования основополагающей статьи Я.Л. Рапопорта прошло 50 лет — срок достаточный для оценки состояния проблемы в ее различных аспектах. Рассмотрим онкоморфоз — основные понятия и терминологию, лечение новообразований, методы выявления, критерии патоморфоза и механизмы явления. Однако прежде отметим некоторые базовые достижения в области онкологии, которые произошли за этот период. О каждом достижении написаны монографии, большое количество статей, и поэтому мы только обозначим их.

Во-первых, огромные успехи достигнуты в изучении биологии новообразований. Это касается канцерогенеза, генетики опухолей, морфологии новообразований и их классификации.

Во-вторых, за 50 лет произошли существенные изменения в диагностике и методах лечения новообразований, в разработке лекарственных средств, хотя триада — мишень—воздействие—результат — остается неизменной. Современная онкология — это многодисциплинарная наука в различных теоретических и клинических аспектах.

В-третьих, в патологической анатомии не только произошел колоссальный технический прогресс, но существенно изменились требования к работе врача, поскольку клиницист уже не удовлетворен простым описанием гистологических и цитологических картин, а ему необходимо прогностическое заключение об эффективности планируемого и проводимого лечения, течении болезни и жизни больного.

Наконец, во многих медицинских учреждениях накоплен огромный фактический материал по патоморфозу новообразований после различных методов лечения, который не всегда достигает печати и не оценен с научных позиций.

Понятия и терминология

Понятие и термин «патоморфоз» введены примерно 80 лет назад, уточнены более 50 лет назад немецким патологом W. Doeеr [5], а в отечественной литературе Я.Л. Рапопортом [1]. Итак, какое содержание понятия «патоморфоз» было в прошлом и какое оно в настоящем?

Патоморфоз (изменчивость) болезней — поправка к установившемуся в общей и частной патологии представлению об определенной стабильности форм болезней. Под влиянием разных факторов болезнь может менять свое лицо.

Патоморфоз — изменчивость как общей панорамы болезней человека (широкий смысл понятия), так и стойкие, типовые сдвиги клинико-морфологических проявлений отдельных нозологических форм (узкий смысл понятия) различных болезней.

Патоморфоз — приобретенный признак болезни, не являющийся генетически закрепленным в наследственном коде, после прекращения лечения он вновь может проявиться в классической форме.

Патоморфоз — понятие общее, главным признаком которого является «изменчивость болезни», разделенная на отдельные классы [5]:

А. Истинное изменение картины (образа, формы) болезни — патоморфоз.

I. Спонтанное изменение картины болезни, «естественное изменение».

1. Вследствие изменения внешних причин болезни, изменения внешней среды человека, его экологии.

2. Вследствие изменения внутренних причин болезни, изменения конституции человека (трансституции).

II. Искусственно индуцированное (терапевтически обусловленное) изменение картины болезни. Эта форма требует разграничения с:

1. Естественным течением болезни, спонтанным ее изменением.

2. Патологическими изменениями, вызванными терапией («патология терапии»).

Б. Ложное изменение картины болезни. Эта форма является выражением новой диагностической трактовки ранее известных болезней, демаскирования наслоившихся друг на друга картин и др.

Представленные классы патоморфоза являются классическими, поскольку не изменили своей сути с момента предложения классификации до настоящего времени. Однако в некоторых аспектах наметились важные уточнения и изменения.

«Онкоморфоз» — термин Я.Л. Рапопорта, который указывает на частную разновидность общего понятия, касающегося новообразований. В широком смысле «онкоморфоз» — это изменение заболеваемости и смертности людей под влиянием социальных, демографических, медицинских, экологических и других факторов. Этот аспект онкоморфоза раскрывают статистика и эпидемиология новообразований [6, 7].

В клиническом (узком) смысле «патоморфоз» — существенное и стойкое изменение характера болезни (свойств и проявлений) под влиянием лечебных и профилактических факторов. Лечебный (терапевтический) патоморфоз новообразований — предмет теории и практики онкологии, исследований многих патологоанатомов. Анализ литературы показывает, что не все «спокойно» в терминологии. Ни в одном из доступных нам учебных пособий по онкологии и патологической анатомии в предметных указателях термин «патоморфоз опухолей» не встречается. Лишь в первом томе руководства «Патологоанатомическая диагностика опухолей человека» [8] представлен раздел по патоморфозу новообразований. Анализ зарубежной литературы показывает, что термин «патоморфоз» в настоящее время не используется. Чаще всего пишут о продолжительности и качестве жизни больного при лечении, об ответе опухоли на лечение, о радио-, химиотоксичности терапии, о регрессии опухоли. Существует ограниченность термина «регрессия опухоли» в отношении патоморфоза, поскольку в процессе лечения происходят не только деструктивные биологические явления, но и процессы восстановления, воспаления, фиброза и склероза, деформации органов-опухоленосителей, не говоря уже о повреждении нормальных тканей.

Таким образом, существует проблема определения понятий и возвращения термина «патоморфоз» в клиническую практику.

Лечение новообразований

При разных формах явления первое ранговое место занимает проблема лечебного патоморфоза, поскольку самоизлечение опухоли остается большей частью в области бездоказательных предположений, а естественное течение болезни становится редкостью. Между тем знание особенностей естественного течения болезни у больных разными нозологическими формами необходимо для выбора диагностических исследований и назначения лечения, а также оно является основанием для различения спонтанных и индуцированных терапией изменений. Поскольку арсенал «мишеней» и лечебных воздействий в онкологии в настоящее время обширный, вариантов и схем (алгоритмов) лечения множество и литература неисчерпаема, обратим внимание лишь на некоторые аспекты проблемы.

Хирургический метод остается в числе ведущих в онкологии, при котором производят радикальные, циторедуктивные, паллиативные и симптоматические операции. Неоадъювантная терапия (использование лучевого лечения, химиотерапии, гормонотерапии при резектабельных опухолях до хирургического лечения) — самый частый вариант, когда патологоанатом производит исследование и оценку патоморфоза на операционном материале. Адъювантная терапия — использование лучевой терапии или химиотерапии после хирургического лечения. Лучевая терапия по-прежнему занимает ведущее место в онкологии, поскольку в том или ином варианте используется при лечении 70% больных со злокачественными новообразованиями [9]. Лекарственная терапия давно вошла в арсенал терапевтических воздействий на опухоль и нет необходимости специально анализировать успехи химиотерапии. Список противоопухолевых лекарственных средств постоянно расширяется как за счет создания биопрепаратов разных классов, так и за счет препаратов химического синтеза [10]. Иммунотерапия опухолей относится к числу перспективных направлений лечения новообразований. Различают активную иммунотерапию (неспецифическая и специфическая вакцинотерапия) и пассивную иммунотерапию (применение антител или клеток-киллеров). Следовательно, в настоящее время существует большой выбор терапевтических воздействий на опухолевый процесс, который определяется многими факторами, входящими в понятие «клинические показания» лечения. Сосуществуют две основные модели выбора лечения: одна из них представляет лечение как систему «оригинальный больной—мыслящий врач—творчество лечения», а вторая предполагает систему «типовой больной—исполнительный врач—стандарт лечения». Соответственно, должны существовать индивидуальные и нозологические критерии выбора лечения и оценки патоморфоза. Однако практика показывает, что в обоих случаях результат лечения и исход болезни предсказуем только со статистической вероятностью, и это предполагает дальнейший поиск решений многих вопросов многогранной проблемы выбора метода лечения.

Методы выявления патоморфоза

Явление и процесс патоморфоза определяют теми же методами, которыми диагностируют болезнь в онкологии: клиническими, морфологическими, радиологическими, эндоскопическими, лабораторными и др. [2—4, 8, 9, 11]. Каждый из них имеет пределы возможностей, и поэтому комплексная диагностика является оптимальной.

Морфологическая оценка патоморфоза проводится при исследовании биопсийного, операционного и секционного материала с различными целями как в клинической практике, так и в научных исследованиях. В клинической практике морфологическому методу уделяют основное внимание как методу оценки эффективности проводимой терапии. В фундаментальном плане — это проблема биологии опухолевой клетки и опухолевого роста, взаимоотношения опухоли и организма. Не менее важна и другая проблема фундаментального значения — установление механизмов действия терапевтических средств на мишени разных структурных уровней организма человека как в опухоли, так и вне ее. Проблемы сформулированы давно, их решениями занимаются научные коллективы многих стран мира, имеются существенные достижения, но, судя по результатам диагностики и лечения злокачественных новообразований, многие вопросы остаются без ответа.

Критерии лечебного патоморфоза новообразований

Существуют многочисленные общие и частные («предметные») критерии патоморфоза, которые позволяют определить особенности болезни в процессе и после окончания лечения в различных аспектах [2, 8, 9, 12, 13].

Критерии патоморфоза новообразований как нозологических форм разрабатываются по нескольким направлениям разными специалистами, что создает многомерность патоморфоза. Оценивают непосредственные (симптоматический и паллиативный) эффекты, ближайшие и отдаленные результаты лечения, но интегральным показателем является число лет и качество жизни больного.

Следует различать два уровня оценки патоморфоза — индивидуальный и групповой. Представляемое в последнее время направление в медицине как индивидуализированное предполагает знание конкретных показателей состояния здоровья данного больного, наличие не только опухоли, но и сопутствующих заболеваний, характер молекулярно-биологических и генетических изменений в опухолевых клетках, которые являются маркерами и предикторами течения процесса, чувствительности к факторам лечения, возможности рецидивирования и метастазирования опухоли.

Онколог оценивает патоморфоз на индивидуальном уровне прежде всего на основании динамики клинических признаков болезни. Критерий времени распространяется на течение болезни, когда определяют продолжительность жизни больного (общая, специфическая, скорректированная, безрецидивная выживаемость, средняя продолжительность жизни), длительность безрецидивного периода.

Групповой уровень, хотя и основан на результатах лечения каждого больного, представляет собой статистический показатель эффективности того или иного метода лечения на основе характера патоморфоза болезни. Достоверность групповых оценок достигается рандомизацией исследований с различением уровня доказательности.

Многочисленные биологические критерии оценки эффективности лечения — морфологические, физиологические, биохимические, генетические и другие, показывают состояние различных мишеней организма, на которые было направлено лечебное воздействие. Это не только клетки опухоли и их популяции, но и особенности кровоснабжения органа и опухоли, состояние систем противоопухолевой резистентности, и в первую очередь иммунной реактивности организма.

Н.А. Краевский [4] отметил, что в наиболее демонстративной и конкретной форме явления патоморфоза могут быть показаны при помощи морфологических методов исследования. Это мнение остается справедливым, несмотря на усовершенствование многих методов визуализации. Я.Л. Рапопорт считал, что патоморфоз включает две категории явлений: 1) общих неспецифических дистрофических и атрофических процессов, ведущих к регрессии опухолевой ткани любого гистогенеза и органного источника; 2) органоспецифических, характерных для опухоли данного органа и способа лечебного воздействия. Практика показывает, что второй подход более реалистичен, в процессе, динамике патоморфоза сочетаются повреждение (дистрофии) и гибель клеток (апоптоз, некроз, аутофагия), восстановительные явления клеточного и тканевого уровней, воспаление и склероз. Однако сочетание, доля этих явлений в динамике процесса неодинакова как в разных новообразованиях, так и при различных методах лечения.

Количественные гистологические критерии патоморфоза чаще всего выражают степенью повреждения опухоли в баллах или в долях (процентах) некроза паренхимы.

В нашей стране предпочитают использовать классификацию патоморфоза, разработанную в Московском научно-исследовательском онкологическом институте им. П.А. Герцена [4]. Для определения степени повреждения различных солидных опухолей разных локализаций и гистологических форм после длительных курсов лечения в качестве основного регистрируемого эффекта предложено учитывать изменения общей структуры опухолей, а в качестве вспомогательных критериев — степень изменений клеток. Выделено четыре степени повреждения: 1) общая структура сохранена; 2) общая структура изменена: очаговое «исчезновение» паренхимы (для большинства опухолей с неравномерным увеличением стромы, для некоторых — увеличение некрозов; 3) общая структура резко нарушена: паренхима лишь в виде разрозненных групп опухолевых клеток среди фиброзной основы или некроза; 4) полное исчезновение клеточных элементов паренхимы опухолей или специфические для некоторых опухолей ее «следы» (роговые массы, костные балки и др.).

За рубежом существует много классификаций степеней повреждения опухолей, отличительные признаки которых разнообразны даже в одной схеме [12]. Как уже было нами указано, зарубежные коллеги термин «патоморфоз» не используют, предпочитая термин «ответ опухоли на терапию» (полный или частичный ответ, гистологический ответ, биохимический ответ). Измерения «ответа опухоли» проводят «глазометрически» и поэтому субъективно. Таким примером является результат работы Международной исследовательской группы по изучению классификации степеней регрессии рака прямой кишки при неоадъювантной химиолучевой терапии [14]. Семнадцать патологов из 8 стран оценивали степень патоморфоза по трем классификациям — А. Mandart [15], О. Dworak [16] и модифицированной. Результаты свидетельствовали об очень малом уровне конкордантности по этим классификациям со значениями коэффициента 0,28, 0,35 и 0,38 соответственно. Только в одном из 10 случаев было полное соответствие при использовании модифицированной классификации степени регрессии рака. Специалисты пришли к выводу, что необходимо разработать простую, воспроизводимую систему классификации степеней регрессии опухоли с четкими критериями. Анализ литературы и собственный опыт оценки степени патоморфоза различных новообразований при разных методах лечения показывают, что согласие между патологоанатомами существует в оценке крайних случаев — нет регрессии (I степень) и полная регрессия (IV степень), тогда как расхождения значительны в классификации II и III степени. Эти расхождения имеют объективную основу в виде качества морфологического исследования (биопсия до лечения, сколько кусочков опухоли исследовано, из каких отделов, какие использованы методы обработки материала) и смешанных оснований классификации (какой отличительный признак патоморфоза — повреждение опухоли, воспаление, фиброз). Субъективизм исследования определяется опытом патологоанатома, выбором методов оценки, характером заключения. Возможно, что выходом из этой ситуации является выделение только трех степеней регрессии: нет регрессии, частичная регрессия, полная регрессия. Какое прогностическое значение может иметь такая классификация, необходимо установить для каждой нозологической формы при конкретном методе лечения. Так, рак молочной железы, считавшийся ранее одной нозологической формой, в настоящее время определен как групповое понятие с выделением биологических и молекулярно-биологических подтипов. Например, тройной негативный базально-клеточный рак (отсутствие рецепторов эстрогена, прогестерона, эпидермального фактора роста HER2) не только неоднородный по морфологии и генетике, но неоднородный и к терапевтическому воздействию [17]. То же можно сказать и про рак желудка, который стал групповым понятием и имеет различные морфологические типы и молекулярно-биологические подтипы, в частности гиперэкспрессию белка HER-2/neu или амплификацию гена HER2, знание которых необходимо для назначения таргетной терапии [18]. В руководстве по хирургической патологии [13] представлены критерии патоморфоза для отдельных нозологических форм новообразований. Существует и широко обсуждается проблема значения степени патоморфоза в прогнозировании выживаемости больных [19], корреляции между морфологическими изменениями опухоли и радиологическими картинами. Для изучения различных аспектов молекулярно-генетических маркеров ответа при лучевой терапии создан генетический проект прогнозирования эффектов облучения, результаты работы которого в разных странах представлены в обзоре С.Д. Иванова [20].

Механизмы лечебного патоморфоза

Механизмы патоморфоза классифицируют по нескольким основаниям: механизму действия лечебного фактора (повреждение ДНК, подавление синтеза белков, переключение внутриклеточных путей сигнализации и др.), объекту действия (молекулярные, клеточные, тканевые, органные, организменные механизмы), характеру ответной реакции организма и опухоли на лечение (повреждение клеток, тканей, сосудов; некроз и апоптоз клеток, воспаление, клональная селекция, склероз и др.). Характер и длительность процесса обусловлены как особенностями организма больного, так и действующими факторами. Важно определить, биологические механизмы относятся к случайным событиям, или они носят закономерный порядок динамического или статистического характера. Динамические закономерности однозначны, причина всегда порождает следствие. Пример таких закономерностей — наследственные опухоли и синдромы. Сходство различных новообразований в структурной организации на разных уровнях также является примером действия динамических закономерностей особого рода, что, в свою очередь, является основой типовых сдвигов при патоморфозе. Закономерно и действие некоторых лечебных факторов, например, ионизирующих излучений, которые повреждают как опухолевые, так и нормальные клетки. Наблюдаемые в клинической практике многообразие и непредсказуемость индивидуального процесса естественного течения болезни свидетельствуют о многозначности явлений, о действии статистических закономерностей, что осложняет выбор оптимальных методов лечения и оценки патоморфоза. Роль неопределенности на всех уровнях биологической организации остается предметом многих исследований, как в вероятности заболеть, так и в выборе метода лечения и оценки эффективности данного метода лечения. Отсутствие во многих случаях прямой, линейной зависимости между дозой (излучения, лекарственного средства) и эффектом лечения требует знаний о механизмах действия лечебных факторов.

Лучевая терапия основана на биофизических механизмах повреждения и уничтожения клеток опухоли ионизирующим излучением разного рода [9]. Важным направлением развития лучевой терапии является использование физических и химических радиомодификаторов, действие которых чаще всего основано на кислороде с формированием продуктов радиолиза воды.

Механизмы прямого цитотоксического действия на опухолевые клетки обязаны прежде всего химиотерапии, поскольку известны действующий агент и его точная количественная дозировка [10]. Цитостатики классифицируют на циклоспецифические (действие на делящуюся клетку) и циклонеспецифические (действие на клетки независимо от деления). Циклоспецифические препараты подразделяют на фазоспецифические (действуют на клетку в определенные фазы клеточного цикла) и фазонеспецифические. В настоящее время используют многие цитостатики с различной фармакокинетикой. Так называемые таргетные препараты назначают только при наличии в опухолевых клетках соответствующих мишеней: антиэстрогеновые препараты используют при наличии достаточного количества рецепторов эстрогенов или прогестерона; трастузумаб (герцептин) применяют при амплификации или повышенной экспрессии онкогена HER2; ритуксимаб (мабтера) — только для лечения лимфом, экспрессирующих антиген CD20; иматиниб (гливек) включают в схему терапии при обнаружении химеры BCR-ABL или гиперэкспрессии онкогена KIT.

Механизмы клеточного уровня действия ионизирующих излучений во многих аспектах хорошо изучены в эксперименте. Это касается разных форм повреждения ДНК и гибели клеток, мутаций генов, перестроек хромосом, изменения синтеза белков на уровне рибосом и других процессов. Механизмы тканевого уровня прежде всего касаются знаний о клеточном составе опухолей и клеточной кинетике. Стволовые, покоящиеся, делящиеся, дифференцированные и отмирающие клетки опухоли являются предметом многочисленных исследований. Значение кровоснабжения в развитии и состоянии опухоли установлено давно, но роль ангиогенеза резко возросла после открытия фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и его рецепторов, использования в клинической практике ингибиторов ангиогенеза. Проведено много международных исследований по изучению эффективности разных препаратов, что может составить тему специального обзора.

Как видно даже из краткого представления, механизмы патоморфоза разнокачественные, разновременные, и сложность заключается в определении удельного веса каждого явления в общем процессе, что требует взаимодействия разных специалистов.

Имя Якова Львовича Рапопорта отечественные патологоанатомы помнят в связи с его многогранной деятельностью, одной из областей которой является исследование онкоморфоза — патоморфоза новообразований. За истекшие годы после опубликования статьи Я.Л. Рапопорта многое изменилось в онкологии и патологической анатомии, но проблема лечебного патоморфоза остается актуальной для клинической онкологии в нескольких аспектах: выборе и контроле лечения больного, прогнозе болезни и жизни больного, оценке конкретного метода лечения данной нозологической формы опухоли у группы больных. Проблема патоморфоза актуальна и для патологической анатомии, так как связана с диагностикой особенностей конкретной опухоли среди многообразия форм новообразований (рака молочной железы, легкого, предстательной железы и др.), выработкой протоколов исследования, разработкой универсальных и нозоспецифических критериев патоморфоза, установлением закономерностей и механизмов явления, что в данном контексте означает востребованность патологической анатомии в клинической практике.

Применение комбинации карбоплатина, доксорубицина и 5-фторурацила в предоперационном химиолучевом лечении местно-распространенного рака молочной железы | Артамонова Е.В., Манзюк Л.В., Хайленко В.А., Михина З.П., Ермилова В.Д., Демидов С.Ю.

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Рак молочной железы в России занимает 1 место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований у женщин. При этом почти половина (30–50%) больных раком молочной железы впервые обращаются за лечебной помощью в III стадии болезни, т.е. имеют местно–распространенную форму заболевания [6].

Местно–распространенные формы рака молочной железы требуют комплексного подхода в лечении. Этот подход включает в себя, как правило, 3 этапа: предоперационный (лекарственная и/или лучевая терапия), оперативный (радикальные операции различного объема) и послеоперационный (лекарственная и/или лучевая терапия с обязательным включением гормонотерапии в случае положительных рецепторов стероидных гормонов в опухоли) [3,9]. Показатели 5–летней выживаемости в этой группе больных колеблются от 40 до 80%, по различным данным, и в большей степени зависят от характера предоперационного лечения [5].

Задачами предоперационной химиотерапии, которая носит название неоадъювантной, являются уменьшение массы первичной опухоли с возможным уменьшением объема последующего оперативного вмешательства; воздействие на микрометастазы; определение чувствительности опухоли к цитостатикам, что важно для назначения адъювантного лекарственного лечения, а также увеличение общей и безрецидивной выживаемости больных [1,4,7].

Оценка эффекта в процессе проведения неоадъювантной химиотерапии основывается на клинической и рентгенологической регрессии опухоли, которые, как правило, коррелируют со степенью лечебного патоморфоза – важным прогностическим фактором, отражающим чувствительность опухоли к проводимой терапии [8,10].

Схемы с включением антрациклинов (доксорубицин, эпирубицин) в настоящее время являются одними из наиболее популярных комбинаций неоадъювантной химиотерапии. Применение этих режимов позволяет добиться эффекта у 50–75% пациенток, однако частота лечебного патоморфоза IV степени достигает лишь 10–15% [2,4,10].

Несомненный интерес представляет использование новых комбинаций на основе уже известных, доступных и хорошо зарекомендовавших себя при раке молочной железы препаратов, таких как антрациклины, 5–фторурацил, производные платины и др.

В настоящей работе представлены результаты комбинированного лечения 30 больных местно–распространенным раком молочной железы по программе, включающей в себя химиотерапию комбинацией карбоплатина, доксорубицина и 5–фторурацила и лучевую терапию. Химиотерапия и лучевая терапия проводились в амбулаторном режиме. Исследование выполнено в НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.

Материалы и методы

В исследование включено 30 больных местно–распространенным раком молочной железы в возрасте от 34 лет до 61 года (в среднем – 49,5).


Распределение больных по стадиям: T2N2M0 – 1, T3N1M0 – 3, T3N2M0 – 3, T4N0M0 – 3, T4N1M0 – 9 и T4N2M0 – 11. Таким образом, у всех пациенток был местно–распространенный процесс, в том числе, у 20 первичная опухоль в молочной железе соответствовала параметру T4. С целью морфологической верификации диагноза и определения уровней рецепторов стероидных гормонов перед началом лечения производилась трепанобиопсия опухоли. В 19 случаях выявлен инфильтративный протоковый рак, в 9 – инфильтративный дольковый и в 2 случаях – смешанный дольковый и протоковый рак.

Всем больным на первом этапе проводилось комбинированное химиолучевое лечение по одному из двух вариантов:

I группа (20 пациенток):

2 курса химиотерапии с интервалом 3 недели – лучевая терапия (начиналась через 1 нед. после окончания 2–го курса).

II группа (10 пациенток):

1 курс химиотерапии – лучевая терапия (начиналась через 1 нед. после окончания 1–го курса) – 2–й курс химиотерапии (через 1 нед. после окончания лучевой терапии).

Схема химиотерапии:

карбоплатин – 300 мг/м2 в/в капельно 1 день;

докcорубицин – по 30 мг/м2 в/в струйно 1,8 дни;

5–фторурацил – по 350 мг/м2 в/в струйно 1,8 дни.

Лучевая терапия проводилась методом дистанционной g-терапии, облучалась пораженная молочная железа и зоны регионарного метастазирования, РОД 2 Гр, СОД – 36–40 Гр на каждую зону.

На втором этапе лечения всем больным предполагалось проведение радикальной операции.

Для объективной оценки эффективности лечения перед началом и в процессе химиолучевой терапии, помимо клинического осмотра, использовалось маммографическое исследование.

Оценка эффективности предоперационного лечения проводилась по стандартным критериям ВОЗ: «полная регрессия», «частичная регрессия», «стабилизация», «прогрессирование».

Результаты и обсуждение

Все 30 больных полностью провели запланированное лечение. Оценка эффективности химиолучевой терапии на дооперационном этапе проводилась клинически и рентгенологически (маммография) (табл. 1).


 

Как видно из представленных данных, клинически общий эффект зарегистрирован у подавляющего большинства пациенток – 96,7% (29 из 30), включая 26,7% полных регрессий опухоли и метастазов в регионарных лимфоузлах (8 из 30) и 70% частичных регрессий (21 из 30). У одной пациентки (3,3%) зафиксирован минимальный клинический эффект (регрессия опухоли менее чем на 50%) – оценен, как стабилизация.

По данным маммографии, общий эффект химиолучевого лечения был несколько ниже – 83,3% (25 из 30). Полная регрессия отмечена в 20% случаев (6 из 30), частичная – в 63,3% (19 из 30). Еще у 16,7% больных (5 из 30) зафиксирован минимальный эффект (регрессия менее 50%), укладывающийся в рамки стабилизации. Ни в одном случае мы не наблюдали не только прогрессирования, но и «истинной» стабилизации процесса, у всех 30 пациенток отмечена положительная динамика со стороны первичной опухоли и регионарных лимфоузлов.

Непосредственная эффективность двух курсов лечения комбинацией карбоплатина, доксорубицина и циклофосфамида оценена в I группе у 20 пациенток перед началом облучения. Полной регрессии опухоли не зафиксировано, частичная регрессия выявлена у 65% больных (13 из 20), стабилизация процесса – у 35 % (7 из 20). У всех 7 пациенток со стабилизацией отмечена положительная динамика со стороны первичной опухоли и регионарных лимфоузлов, однако уменьшение опухоли составило менее 50 %.

После проведенного химиолучевого лечения все 30 больных (100%) признаны операбельными. Радикальная мастэктомия с сохранением грудных мышц выполнена 24 пациенткам, 6 больных не оперировались (одной в операции отказано из–за тяжелой сердечно–сосудистой патологии и высокого риска общей анестезии, 5 от предложенной операции отказались).

При гистологическом исследовании операционного материала определяли степень лечебного патоморфоза в опухоли. Результаты гистологического исследования представлены в таблице 2.

 

Полная патоморфологическая регрессия первичной опухоли (лечебный патоморфоз IV степени – опухолевые клетки не обнаруживаются) достигнута у 3 из 24 больных (12,5%). Интересно, что у одной из этих пациенток при маммографии в молочной железе определялась остаточная опухоль, из–за которой больная была включена в группу с частичным эффектом. Однако при гистологическом исследовании выяснилось, что узел полностью состоит из гиалинизированной соединительной ткани с круглоклеточной инфильтрацией, а опухолевые клетки в нем отсутствуют.

III степень лечебного патоморфоза (некроз, фиброз, единичные дегенеративные клетки рака) зафиксирована у 7 из 24 пациенток (29,2%).

Еще у 10 из 24 (41,7%) выявлен умеренный патоморфоз (II степень).

У 4 из 24 (16,6%) зарегистрирована I степень лечебного патоморфоза.

В целом при использовании патоморфологических критериев оценки, включающих лечебный патоморфоз III–IV степени, эффективность проведенного химиолучевого лечения составила 41,7% (10 из 24 больных).

Из 10 больных с III–IV степенью лечебного патоморфоза у 4 была T4N2M0 стадия заболевания, у 3 – T4N1M0 стадия, у 1 – T3N2M0, у 1 – T3N1M0 стадия. Таким образом, проведенное комбинированное лечение оказались высокоэффективным при максимальной местной распространенности опухолевого процесса (T4N2). Лечебный патоморфоз III–IV степени выявлялся как при инфильтративном протоковом раке (7 больных), так и при инфильтративном дольковом раке (3 больных).

Токсичность лекарственной комбинации карбоплатина, доксорубицина и циклофосфамида была умеренной. Тошнота и рвота хорошо купировались современными антиэметиками. У пациенток I группы лейкопения 1 – 2 степени отмечена в 25% случаев (5 из 20) только после 2–го курса химиотерапии, уже на этапе лучевого лечения. У пациенток II группы лейкопения наблюдалась в 30% случаев (3 из 10) после 2–го курса химиотерапии, т.е. после окончания химио–лучевого лечения.

Всем больным после радикальной операции проведено 4–6 курсов адъювантной химиотерапии по стандартной схеме FAC (доксорубицин, циклофосфамид, 5–фторурацил). Из 6 неоперированных пациенток 5 также получили лечение комбинацией FAC (по 6 курсов), 1 больной с выраженной сердечно–сосудистой патологией проведено 4 курса лечения по схеме CMF. Гормонотерапия антиэстрогенами по показаниям начиналась одновременно с адъювантной химиотерапией после операции или химио–лучевой терапии.

Отдаленные результаты лечения оценены у 24 из 30 включенных в исследование больных (прооперированных – 18, не оперированных – 6).

Общая выживаемость составила 75,00% (18 из 24). При среднем сроке наблюдения 44,97±3,11 мес. (от 12 до 54 мес.) медиана общей выживаемости не достигнута (рис. 1).

 

Рис. 1. Общая выживаемость больных местно-распространенным раком молочной железы (условные обозначения: Cum Survival — кумулятивная выживаемость, + — жив на данный срок наблюдения)

В группе из 18 прооперированных больных живы 12 (66,7%), умерли от прогрессирования основного заболевания 4 (22,2%). Еще 2 пациентки умерли от других причин.

В группе из 6 неоперированных больных живы 4 (66,7%), умерли от прогрессирования рака молочной железы 2 (33,3%).

Безрецидивная выживаемость у 24 прослеженных больных составила 58,33% (14 из 24). При среднем сроке наблюдения без признаков рецидива и метастазов 34,05±3,90 мес. медиана безрецидивной выживаемости составила 48 мес. (рис. 2).

 

Рис. 2. Безрецидивная выживаемость больных местно-распространенным раком молочной железы (условные обозначения: Cum Survival — кумулятивная выживаемость, + — жив без признаков прогрессирования на данный срок наблюдения)

При этом в группе из 18 прооперированных больных безрецидивная выживаемость составила 72,2% (13 из 18) при максимальной длительности ремиссии 40 мес. Прогрессирование наступило у 5 пациенток (27,8%) через 4 мес., 7 мес., 10 мес., 19 мес. и 34 мес.

В группе из 6 неоперированных больных достигнутая ремиссия сохраняется лишь у одной пациентки в течение 20 мес. (16,7%). Прогрессирование через 6 мес., 10 мес., 11 мес., 30 мес. и 48 мес. наступило у 5 больных (83,3%).

При сравнении результатов лечения оперированных и неоперированных больных можно отметить, что безрецидивная выживаемость была достоверно выше в группе прооперированных.

Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало, что комбинация карбоплатина, доксорубицина и 5–фторурацила в сочетании с лучевой терапией высоко эффективна и может проводиться в качестве индукционного лечения у больных местно–распространенным раком молочной железы.

 

Литература:

1. Борисов В.И., Сарибекян Э.Л. «Неоадъювантная химиотерапия рака молочной железы» // В кн. «Новое в терапии рака молочной железы» под ред. Проф. Н.И.Переводчиковой.– 1998.– С. 43 – 7.

2. Возный Э.К., Добровольская Н.Ю., Гуров С.Н. «Некоторые аспекты неоадъювантной терапии местнораспространенного рака молочной железы». // Юбилейный сборник «Этюды химиотерапии».– Москва.– 2000.– С. 90 – 98.

3. Летягин В.П., Высоцкая И.В. «Первичный рак молочной железы (диагностика, лечение, прогноз)» // М.– 1996.– 160 С.

4. Личиницер М.И., Загрекова Е.И., Вышинская Г.В. и др. «Неоадъювантная химиотерапия местнораспространенного рака молочной железы». // Мат. конф. «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей».– Москва.– 9–10 декабря 1997 г.– С. 64 – 65.

5. Огнерубов Н.А., Летягин В.П., Поддубная И.В. «Неоадъювантная химиолучевая терапия в комплексном лечении местно–распространенного рака молочной железы» // Воронеж.– 1993.– С.72.

6. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. «Статистика рака молочной железы» // В кн.: «Новое в терапии рака молочной железы» под. ред. проф. Н.И. Переводчиковой.– М.– 1998.– С. 6 – 10.

7. Тюляндин С.А. «Значение предоперационной химиотерапии у больных раком молочной железы». Материалы IY ежегодной Российской онкологической конференции.– Москва.– 21–23 ноября 2000.– С.43–45.

8. Eltachir A., Heys S.D., Hutcheon A.W. et al. «Treatmant of large and locally advanced breast cancer, using neoadjuwant chemotherapy» Am. J. Surg.– 1998.– 172 (2).– p.127 – 32.

9. Hortobagyi G.N., Sinngletery S.E., Mc Nesse H.D. «Treatment of locally advanced breast cancer» Disease of the breast.– Philadelphia: Lippincott – Raven.– 1996.– p.589 – 9.

10. Machiavelly M.R., Romero A.O., Peres J.E. et al. «Prognostic significance of pathological response of primary tumor and metastatic axillary lymph nodes after neoadjuvant chemotherapy for locally advanced breast carcinoma» Cancer J. Sci. Am.– 1998.– 4(2).– p.125 – 31.

.

НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина

Вот уже почти 70 лет Онкоцентр – это уникальный симбиоз науки и клинической практики, мультидисциплинарный подход к лечению онкологических больных, хирургическая школа, известная далеко за пределами России.

Здесь изучаются и совершенствуются морфологические, иммунологические и генетические методы диагностики.

Специалисты Блохина – авторы клинических рекомендаций по онкологии.

Ежегодно в Онкоцентре противоопухолевое лечение проходят более 35 тысяч пациентов всех возрастов. Еще почти 6 000 граждан России получают помощь дистанционно – посредством телемедицинских консультаций.

Онкоцентр – это:

  • Комбинированное лечение пациентов
  • Собственное производство химио- и радиофармацевтических препаратов
  • Собственные методы иммунотерапии опухолей
  • Передовые технологии реабилитации онкопациентов
  • «Центры компетенций» по различным нозологиям, в том числе первый в России центр компетенций по лечению пациентов с опухолями без выявленного первичного очага
  • Собственное отделение переливания крови, доноры которого снабжают кровью и ее компонентами исключительно пациентов Онкоцентра
  • Первый и единственный онкологический центр, имеющий в своем составе специализированное отделение реабилитации для онкопациентов
  • Крупнейшая педагогическая школа в области онкологии в России

На протяжении многих лет Онкоцентр является членом Международного Противоракового Союза (UICC) при Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и членом Ассоциации Европейских Онкологических Институтов (OECI) в Женеве.

В 2019 году НИИ детской онкологии и гематологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина стал полноправным членом ведущей мировой организации, которая объединяет трансплантационные центры Европы и мира — Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга (EBMT).

НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина:

  • Онкологическая помощь мирового уровня, доступная каждому
  • Инновации в онкологии
  • Уникальный опыт для коллег

лечебный патоморфоз, ответ опухоли на химиотерапию, морфологический регресс опухоли, прогноз заболевания — Содержание — Вестник уральской медицинской академической науки

УДК 618.19-006.6-089.168-091.8

DOI: 10.22138/2500-0918-2016-15-3-85-96

С.В. Сазонов, Н.В. Казанцева

Институт медицинских клеточных технологий, г. Екатеринбург, Российская Федерация;
Уральский государственный медицинский университет, г. Екатеринбург, Российская Федерация

Резюме.
Накопление результатов морфологических проявлений лечебного патоморфоза привело к формированию понимания ряда закономерностей, основных в той или иной мере стереотипно повторяющихся изменений в строении тканей и клеток опухоли, которые исследователи постарались не только описать, но и каким-то образом упорядочить и классифицировать. Многофакторный подход в оценке лечебного патоморфоза повышает объективность и прогностическую значимость метода, но существенно усложняет проведение самого морфологического исследования. В то же время, накопление большого объема данных о лечебном патоморфозе позволило в проведенных мультицентровых исследованиях провести анализ и отобрать наиболее значимые показатели, имеющие существенное значение для его оценки, и на их основе формировать представления о прогнозе течения заболевания конкретного пациента для планирования и коррекции последующих этапов лечения. Определение ответа опухоли, установление степени «минимальной остаточной болезни» является универсальным подходом, который может использоваться при различных онкологических заболеваниях

Ключевые слова:
рак молочной железы, лечебный патоморфоз, патоморфологический ответ, морфологический регресс, стандартизация исследований, прогноз заболевания

ЛИТЕРАТУРА
1. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. Руководство в двух томах. Под ред. Н.А. Краевского, А.В. Смольянникова. М.: Медицина, 1993; Т1:560 с.
2. Schott A.F., Roubidoux M.A., Helvie M.A. et al. Clinical and radiologic assessments to predict breast cancer pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res. Treat., 2005. 92 (3): 231-238.
3. Галахин К.А., Курик Е.Г. Лечебный патоморфоз злокачественных опухолей пищеварительного тракта. Киев. 2000. Книга-плюс, 176 с.
4. Лушников Е.Ф. Терапевтический патоморфоз опухолей человека в практическом и теоретическом аспектах. Вестник АМН СССР, 1976; 6: 7-12.
5. Лавникова Г.А. Гистологический метод количественной оценки терапевтического повреждения опухоли. Москва. 1979. Методические рекомендации, 13 с.
6. Франк Г.А., Илатовская М.Е., Андреева Ю.Ю., Завалишина Л.Э. Роль и критерии оценки морфологического регресса рака молочной железы после неоадьювантной терапии. Современная онкология. 2015; 17(2): 30-34.
7. Miller I.D., Payne S., Ogston K.N. A new gistological grading system to assess response of breast cancer to primary chemotherapy. Int. J.Oncol. 2002. № 20 (4). Р. 791-796.
8. Therasse P., Arbuck S.G., Eisenhauer E.A. et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors.European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J. Natl. Cancer Inst. 2000. 92 (3): 205-216.
9. Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J. et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). European Journal of Cancer, 2009.45: 228-247
10. Lakhani S.R., Ellis I.O., Schnitt S.J., Tan P.H., van de Vilver M.J. (Ed.): WHO Classification of Tumours of the Breast. IARC: Lyon. 2012.
11. Shimosato Y., Oboshi S., Baba K. Histological evaluation of effects of radiotherapy and chemo-therapy for carcinomas. Jpn. J. Clin.Oncol. 1971. 1: 19-35.
12.Vincent-Salomon A., Rousseau A., Jouve M. et al. Proliferation markers predictive of the pathological response and disease outcome of patients with breast carcinomas treated by anthracycline–based preoperative chemotherapy. Eur. J. Cancer. 2004. № 40 (10). Р. 1502-1508.
13. Aas T., Geisler S., Eide G.E. et al. Predictive value of tumor cell proliferation in locally advanced breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy. Eur J Cancer. 2003. № 39 (4). Р. 438-446.
14. Miller I.D., Payne S., Ogston K.N. A new gistological grading system to assess response of breast cancer to primary chemotherapy. Int. J. Oncol. 2002;20(4):791-6.
15. Penault-Llorca F., Abrial C., Raoelfils I. et al. Comparison of the prognostic significance of Chevallier and Sataloff’s pathologic classifications after neoadjuvant chemotherapy of operable breast cancer. Hum.Pathol. 2008;39:1221-8.
16. Chollet P., Amat S., Cure H. et al. Prognostic significance of a complete pathological response after induction chemotherapy in operable breast cancer. Br. J. Cancer. 2002. 86 (7): 1041-1046.
17. Burcombe R.J., Makris A., Richman P.I. et al. Evaluation of ER, PgR, Her-2 and Ki-67 as predictors of response to neoadjuvant anthracycline chemotherapy for operable breast cancer. Br. J. Cancer. 2005; 92(1):147-55.
18. Puglisi F., Fontanella C., Amaroso V., et al. Current challenges in HER2-positive breast cancer. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2015. 1040-8428

19.Hamy-Petit A.S., Belin L., Bonsang-Kitzis H., et al. Pathological complete response and prognosis after neoadjuvant chemotherapy for HER2-positive breast cancers before and after trastuzumab era: results from a real-life cohort. British Journal of Cancer.2016; 114: 44-52.
20.Chang H. Trastuzumab-based neoadjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer. Cancer. 2010; 116(12): 2856-67.
21. Hicks M., Macrae E., Abdel-Rasoul M., et al. Neoadjuvant dual HER2-targeted therapy with lapatinib and trastuzumab improves pathologic complete response in patients with early stage HER2-positive breast cancer: a meta-analysis of randomized prospective clinical trials. Oncologist. 2015; 20(4): 337-343.
22. Rouzier R., Mathieu M.C., Llombart-Cussac A. et al. The poor responsiveness of infiltrating lobular breast carcinomas to neoadjuvant chemotherapy can be explained by their biological profile. European Journal of Cancer. 2004. № 40. Р. 342-351.
23. von Minckwitz G., Untch M., Blohmer J.U., et al. Defenition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes. J. Clin. Oncol.2012; 30: 1796-1804.
24. Бриллиант А.А., Сазонов С.В. Изменение рецепторного статуса в группах пролиферативной активности карцином молочной железы. Вестник Уральской медицинской академической науки. 2013; 43(1): 61-63.
25. Cristofanili M., Gonzalez-Angulo A., Sneige N. et al. Invasive lobular carcinoma classic type: response to primary chemotherapy and survival outcomes. Journal of Clinical Oncology. 2005. № 23. Р. 41-48.
26. Cocquyt V.F., Blondeel P.N., Depypere H.T. et al. Different responses to preoperative chemotherapy for invasive lobular and invasive ductal breast carcinoma. European Journal of Surgical Oncology. 2003. № 29. Р. 361-367.
27. Daidone M.G., Veneroni S., Benini E. et al. Biological markers as indicators of response to primary and adjuvant chemotherapy in breast cancer. International Journal of Cancer. 1999. № 84. Р. 580-586.
28. Wolmark N., Wang J., Mamounas E. et al: Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: Nine-year results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. J. Natl. Cancer Inst.Monogr. 2001. Р. 96-102.
29. Огнерубов Н.А. Неоадъювантная терапия местно-распространенного рака молочной железы. Автореф.дисс. докт.мед.наук. Москва. 1992. 45 с.
30. Fisher E.R., Wang J., Bryant J. Pathobiology of preoperative chemotherapy: findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel (NSABP) protocol B-18. Cancer. 2002. № 95. Р. 681-695.
31. Symmans W.F., Peintinger F., Hatzis C. et al. Measurement of residual breast cancer burden to predict survival after neoadjuvant chemotherapy. J.Clin.Oncol. 2007;25(28):4414-22.
32. Peintinger F., Sinn B., Hatzis C., et al. Reproducibility of residual cancer burden for prognostic assessment of breast cancer after neoadjuvant chemotherapy. Mod.Pathol. 2015; 28 (7): 913-920.
33. Bossuyt V., Provenzano E., Symmans W. et al. Recommendation for standardized pathological characterization of residual disease for neoadjuvant clinical trials of breast cancer by the BIG-NABCG collaboration. Ann.Oncol. 2015; 26(7): 1280-91.
34.Kaufmann M., Hortobagyi G.N., Goldhirsch A. et al. Recommendations from an international expert panel on the use of neoadjuvant (primary) systemic treatment of operable breast cancer: an update. Journal of Clinical Oncology. 2006. № 24. Р. 1940-1949.
35. Apple S.K., Suthar F. How do we measure a residual tumor size in histopathology (the gold standard) after neoadjuvant chemotherapy? Breast. 2006;15(1):370–6.
36. Carey L.A., Metzger R., Dees E.C. et al. American Joint Committee jn Cancer tumor-node-metastasis stage after neoadjuvant chemotherapy and breast cancer outcome. J. Natl. CancerInst. 2005; 97(15): 1137-42.
37. Андреева Ю.Ю., Москвина Л.В., Березина Т.А., Подберезина Ю.Л., Локтев С.С., Франк Г.А. Методика исследования операционного материала при раке молочной железы после неоадьювантной терапии для оценки остаточной опухолевой нагрузки (по системе RCB). Архив патологии. 2016; 78(2): 41-46.
38. Bouzourene H., Bosman F.T., Seelentag W. et al. Importance of tumor regression assessment in predicting the outcome in patients with locally advanced rectal carcinoma who are treated with preoperative radiotherapy. Cancer. 2002; 94 (4): 1121-1130.
39. Sarkaria I., Rizk N., Bains M. et al. Post-treatment endoscopic biopsy is a poor-predictor of pathologic response in patients undergoing chemoradiation therapy for esophageal cancer. Ann. Surg. 2009; 249: 764-767.
40. Rubbia-Brandt L., Giostra E., Brezault C. et al. Importance of histological tumor response assessment in predicting the outcome in patients with colorectal liver metastases treated with neo-adjuvant chemotherapy followed by liver surgery. Ann.Oncol. 2007; 18 (2): 299-304.
41. Meyer C., Kowarz E., Hofmann J., et al., New insights to the MLL recombinome of acute leukemias. Leukemia.2009.T.23. №8.P.1490-1499.
42. Abrial S.C., Penault-Llorca F., Delva R., et al. High prognostic significance of residual disease after neoadjuvant chemotherapy: a retrospective study in 710 patients with operable breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. 2005; 94(3): 255-263.
43. Provenzano E., Bossuyt V., Viale G., et al. Residual Disease Characterization Working Group of the BreastInternational Group-North American Breast Cancer Group Collaboration. Standardization of pathologic evaluation and reporting of postneoadjuvant specimens in clinical trials of breast cancer: recommendations from an international working group. Mod. Pathol. 2015; 28(9): 1185-1201.

Авторы
Сазонов Сергей Владимирович
Уральский государственный медицинский университет
д.м.н., профессор, заведующий кафедрой гистологии, цитологии и эмбриологии УГМУ и патолого-анатомическим отделением Института медицинских клеточных технологий
620028, Репина ул., 3, Екатеринбург, Российская Федерация
[email protected]

Казанцева Наталья Владимировна,
Клинический онкологический центр Свердловской области
Заведующая патолого-анатомическим отделением ГБУЗ СООД
620137, ул. Вилонова, 76а, г. Екатеринбург, Российская Федерация
[email protected]

Дата поступления — 18.07.2016

Образец цитирования:Сазонов С.В., Казанцева Н.В. Рак молочной железы. Современное содержание понятий: Лечебный Патоморфоз, Ответ опухоли на химиотерапию, Морфологический регресс опухоли, Прогноз заболевания. Вестник уральской медицинской академической науки. 2016, №3, с. 85–96, DOI: 10.22138/2500-0918-2016-15-3-85-96

Патоморфоз рака прямой кишки, индуцированный неоадъювантной химиолучевой терапией

Summary

В Донецком областном противоопухолевом центре разработан способ комбинированного неоадъювантного лечения резектабельного рака прямой кишки, который состоит в предоперационном крупнофракционном интенсивном облучении на фоне эндолимфатической химиотерапии 5-фторурацилом и последующем хирургическом лечении в течение 48 ч. В контрольные подгруппы вошли пациенты, получившие неоадъювантный курс лучевой терапии на фоне внутривенной химиотерапии или только курс лучевой терапии. В исследуемой группе преобладала III степень лечебного патоморфоза в сравнении с I–II степенью в контрольных группах, получивших инфракрасную лучевую терапию (ИКЛТ) и ИКЛТ в сочетании с внутривенной химиотерапией. Послеоперационные осложнения отмечены в 12,5 % случаев в исследуемой группе, в контрольных подгруппах — в 15,87 и 14,29 % случаев соответственно. Показатели 5-летней выживаемости в исследуемой группе составили 73,5 ± 6,3 %, в контрольных подгруппах 64,6 ± 5,8 % и 64,4 ± 6,8 % соответственно.

У Донецькому обласному протипухлинному центрі розроблено спосіб комбінованого нелад’ювантного лікування резектабельного раку прямої кишки, що полягає в передопераційному крупнофракційному інтенсивному опроміненні на фоні ендолімфатичної хіміотерапії 5-фторурацилом і наступному хірургічному лікуванні протягом 48 год. У контрольні підгрупи увійшли пацієнти, які отримали нелад’ювантний курс променевої терапії на фоні внутрішньовенної хіміотерапії або тільки курс променевої терапії. У дослідній групі переважав III ступінь лікувального патоморфозу у порівнянні з I–II у контрольних групах, що отримали ІЧПТ і ІЧПТ + в/в ХТ. Післяопераційні ускладнення відзначені у 8 (12,5 %) в досліджуваній і в 10 (15,87 %) і 13 (14,29 %) в контрольних підгрупах відповідно. Показники 5-річної виживаності в досліджуваній групі склали 73,5 ± 6,3 %, у контрольних підгрупах 64,6 ± 5,8 % и 64,4 ± 6,8 % відповідно.

Purpose of the work was to develop and introduce in clinical practice new method of neoadjuvant chemoradiotherapy based on a combination of short course radiotherapy and endolymphatic chemotherapy and evaluate its effectiveness on the basis of therapeutic pathomorphosis.
Materials and methods. In the Donetsk regional anticancer center a method of combined neoadjuvant treatment of resectable rectal cancer has been developed, it’s consists of short course radiotherapy combined with endolymphatic chemotherapy 5-fluorouracil and followed surgical treatment within 48 hours. In 24 hours before starting radiotherapy the catheterization of lymphatic vessel on the thigh is performing. Infusion of 5-FU starting in 24 hours before the start of radiotherapy and subsequently carried out daily for 5 days, a single day dose usually does not exceed 1 g, total dose 5 g. For the purpose of modulation of the 5-FU chemotherapy effect intravenous introduction of calcium folinate was carried at the dosage of 50 mg daily for five days. Radiation therapy was performed by movable daily irradiation single local dose of 5 Gy to a total dose of 25 Gy. Surgery was performed within 48 hours after the end of neoadjuvant therapy.
The study group consisted of 64 patients who received short course of radiotherapy against the background of endolimfatic chemotherapy (group SCRT + E/L CT). The first control group consisted of 63 patients who received standard preoperative neoadjuvant short course of radiotherapy against the background intravenous chemotherapy (group SCRT + I/V CT). In the second control group consisted of 91 patients who received preoperative short course of radiotherapy (group SCRT).
Results and discussion. After using of short course radiotherapy supplemented by endolimfatic chemotherapy in tumor complexes clearly seen necrobiotic changes that lead to a total loss some of cells. As a result, in the lumen of tumor glands accumulated necrotic structureless mass. Dying tumor complexes surrounded by the apparent inflammatory cell infiltrate. Tumor cells in the complexes sharp dystrophic, gain ugly form. The boundaries between tumor cells erased. In some areas of the stroma located sharply dystrophic scattered tumor cells, that have lost the ability to form complexes. The wall of the large arterial vessels thickened, sclerosed. In veins and venules marked paretic dilatation lumen, in the arterioles — plasmatic impregnation. The lymphohistiocytic perivascular infiltration is observed. After analysis of morphometric parameters after neoadjuvant therapy noted that in the study group, where patients received SCRT + E/L CT alterative changes more apparent — 21.9 ± 5.1 %, than in the control groups, where patients received SCRT + I/V CT and SCRT, where the figures were 12.7 ± 4.2 % and 5.5 ± 2.4 % respectively (p = 0.012). In the study group the III degree of therapeutic pathomorphosis was prevailed versus I–II in the control groups that received SCRT + I/V CT and SCRT.
The use of preoperative short course of radiotherapy against the background of endolimfatic chemotherapy increased the 5-year overall survival up to 73.5 ± 6.3 % compared to control groups that received SCRT + I/V CT and SCRT, where the 5-year overall survival was 64.6 ± 5.8 % and 64.4 ± 6.8 % respectively (p Conclusions. The results of pathological changes in the tumor tissue under the influence of neoadjuvant chemoradiotherapy completely correlated with clinical effectiveness characteristics, provided an objective appraisal of the direct effect of the treatment and shows the advantage of short course radiotherapy combined by endolymphatic chemotherapy compared with the control groups, which are received short course of radiotherapy against the background intravenous chemotherapy and short course of radiotherapy only.

В начале XXI столетия сохраняется стойкая повсеместная тенденция к росту заболеваемости раком прямой кишки. В 2008 году в мире зарегистрировано 1 235 108 новых случаев колоректального рака, что составляет 10 % (3­е место) от общего количества заболевших злокачественными новообразованиями. Заболеваемость больных раком прямой кишки в Украине в 2010 году составила 20,2 на 100 000 населения, что значительно выше по сравнению с 2000 годом, когда заболеваемость злокачественными новообразованиями составила 16,6. В структуре заболеваемости в Донецкой области в 2011 году рак прямой кишки находился на 6­м месте (5,8 % от общего количества злокачественных новообразований), а вместе с раком ободочной кишки (колоректальный рак) вышел на 1­е место (13,1 %) [1, 2].

На сегодняшний день безусловным и единственным методом, позволяющим надеяться на радикальное излечение, независимо от формы течения и распространенности опухолевого процесса, остается хирургический. По данным большинства исследователей, несмотря на совершенствование оперативной техники, отдаленные результаты после чисто хирургического лечения остаются на одном уровне в течение уже многих десятилетий, 5­летняя выживаемость составляет в среднем 50–60 % [3–5]. В связи с этим одной из приоритетных задач развития онкопроктологии на современном этапе является разработка и внедрение в клиническую практику новых протоколов комбинированного и комплексного лечения рака прямой кишки, направленных на дополнение хирургического способа химиолучевой терапией.

Имеющиеся в литературе статистические данные свидетельствуют о недостаточной эффективности современных способов комбинированного лечения резектабельного рака прямой кишки, не позволяющих существенно улучшить отдаленные результаты. Результаты проведенных рандомизированных исследований в Европе за последние 20 лет доказали необходимость использования в лечении рака прямой кишки лучевой терапии (ЛТ), которая позволяет существенно снизить частоту локорегионарного рецидивирования, а также показали преимущество предоперационного облучения перед послеоперационной химиолучевой терапией по целому ряду причин. В связи с этим основные усилия направлены на совершенствование неоадъювантных методов предоперационного воздействия на опухолевый процесс с целью повышения абластики радикального хирургического вмешательства, однако и в этом направлении существует ряд противоречий. Предоперационная лучевая терапия достоверно снижает частоту местного возврата заболевания, однако не влияет на частоту отдаленного метастазирования и, соответственно, на продолжительность жизни пациентов. Лишь в отдельных сообщениях приводятся статистически достоверные данные, свидетельствующие о повышении 5­летней выживаемости на несколько процентов либо увеличении только безрецидивной выживаемости. Разнообразие методик предоперационной ЛТ, различия в дозах и схемах их дробления, объемах облучения, а также интервалах между окончанием ЛТ и оперативным вмешательством приводят к значительным различиям в результатах и затрудняют их интерпретацию [2, 6, 7]. Не оказало существенного влияния на выживаемость и дополнение лучевого лечения внутривенной химиотерапией, имеющей известную ограниченную эффективность [8, 9].

Цель работы — разработать и внедрить в клиническую практику неоадъювантный способ химиолучевой терапии на основе комбинации крупнофракционного облучения и эндолимфатической химиотерапии и оценить его эффективность на основании данных лечебного патоморфоза.

Материал и методы

Теоретическим обоснованием предложенного в Донецком областном противоопухолевом центре нового неоадъювантного способа предоперационного воздействия, заключающегося в дополнении предоперационного интенсивного облучения эндолимфатической химиотерапией, стали исследования фармакокинетики и фармакодинамики при эндолимфатическом введении 5­фторурацила. Результаты этих исследований показали более длительную и высокую терапевтическую концентрацию в крови лекарственного вещества, объясняющую высокую эффективность в лечении злокачественных опухолей [8, 10, 11]. Суть способа заключается в следующем («Патент України на корисну модель № 63036 от 26.02.2011 г.»). За 24 часа до начала облучения выполняют катетеризацию лимфатического сосуда на бедре. Инфузию 5­фторурацила начинают за 24 часа до начала облучения и в последующем проводят ежедневно в течение 5 дней, разовая дозировка обычно не превышает 1 г, суммарная 5 г. С целью модуляции эффекта введение 5­фторурацила дополнялось внутривенным введением лейковарина в дозировке 50 мг/сут. В нашем исследовании лучевую терапию проводили методом подвижного интенсивного ежедневного облучения разовой очаговой дозой 5 Гр до суммарной дозы 25 Гр. После окончания предоперационной терапии в течение 48 ч выполняли хирургическое вмешательство в объеме брюшноанальной резекции прямой кишки.

В исследование включены 218 пациентов с резектабельным раком прямой кишки, которые получили комплексное лечение на базе проктологического отдела ДОПЦ в период с 2004 по 2009 г. Критериями для включения пациентов в исследование были:

— расположение опухоли в нижнеампулярном и среднеампулярном отделах (ниже уровня тазовой брюшины и без вовлечения структур тазового дна), что соответствует более 60 % больных злокачественным поражением прямой кишки;

— отсутствие отдаленных метастазов;

— возрастная группа до 70 лет, без тяжелой сопутствующей патологии и осложненного течения, что позволяет исключить влияние последних на выбор тактики специального лечения.

В исследуемую группу вошли 64 пациента, получившие курс крупнофракционного облучения на фоне эндолимфатической химиотерапии (группа ИКЛТ + э/л ХТ). С учетом того, что повсеместно распространенными и рекомендуемыми методами неоадъювантного лечения рака прямой кишки являются как лучевая терапия, так и комбинация лучевой терапии и химиотерапии, контрольная группа была разделена на 2 подгруппы сравнения. В первую подгруппу вошли 63 больных резектабельным раком прямой кишки с аналогичными параметрами включения в исследование, получившие стандартный неоадъювантный предоперационный курс крупнофракционного облучения по интенсивной программе на фоне внутривенной химиотерапии (группа ИКЛТ + в/в ХТ). Во вторую контрольную подгруппу сравнения вошел 91 пациент, получивший в предоперационном периоде только крупнофракционный курс лучевой терапии (группа ИКЛТ). После проведенного неоадъювантного лечения пациенты контрольных и исследуемой групп оперированы в радикальном объеме в течение 48 часов.

С целью изучения характера изменений в опухоли под воздействием предоперационного химиолучевого лечения нами проведено морфологическое исследование операционного материала удаленной прямой кишки с опухолью. Кусочки опухоли вырезали из различных ее участков — центральных и периферических, фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, заливали в парафин. Серийные парафиновые срезы толщиной 5 мкм изготавливали на ротационном микротоме Microm HM 315 (Германия), окрашивали гематоксилином и эозином. Микроскопическое исследование выполняли на микроскопе Axiostar plus (Karl Zeiss, Германия). Микрофото изготавливали на микроскопе Olympus CX 31 с использованием фотоприставки Olympus Camedia C­4040 zoom digital camera (Япония). Определялась степень выраженности лечебного патоморфоза по Г.А. Лавниковой. В гистологических препаратах методом точечного подсчета определяли удельный вес клеток опухоли, некроза, стромы.

Результаты и обсуждение

При применении предоперационного крупнофракционного курса лучевой терапии и эндолимфатической химиотерапии в комплексах опухоли четко прослеживаются некробиотические изменения, приводящие к полной гибели части клеток. В результате в просвете раковых желез накапливаются некротические бесструктурные массы. Гибнущие комплексы опухоли окружены выраженным воспалительным клеточным инфильтратом. Опухолевые клетки в комплексах резко дистрофичны, приобретают уродливую форму. Границы между опухолевыми клетками стерты. Местами в строме расположены резко дистрофизированные разрозненные опухолевые клетки, утратившие способность формировать комплексы. Стенка крупных артериальных сосудов утолщена, склерозирована. В венулах и венах отмечается паретическое расширение просвета; в артериолах — плазматическое пропитывание. Отмечаются лимфогистиоцитарные периваскулярные инфильтраты (рис. 1).

В группе сравнения, получившей ИКЛТ + в/в ХТ, в строме развиваются начальные склеротические изменения, а также выражена лимфогистиоцитарная инфильтрация вокруг сосудов и диффузная. В опухолевых клетках глубоких отделов новообразования в разной степени развиваются дистрофические и некробиотические изменения, однако некроз не наступает. Опухолевые клетки сохраняют высокую инвазивную способность, так как в просвете лимфатических сосудов отмечаются множественные опухолевые эмболы.

В группе сравнения, получившей ИКЛТ, опухолевые клетки сохраняют свою жизнеспособность на большем протяжении. Отмечаемые дистрофические изменения в опухолевых клетках находятся на уровне легкой белковой дистрофии, проявляющейся нерезкой вакуолизацией цитоплазмы, стертостью границ клеток, мелкими отложениями клеточного детрита в просвете комплексов аденокарциномы. Опухолевые клетки данной группы также сохраняют высокую инвазивную способность, так как в просвете лимфатических сосудов отмечаются множественные опухолевые эмболы.

При анализе морфометрических показателей после проведения предоперационной химиолучевой терапии (табл. 1) следует отметить, что в исследуемой группе, в которой пациенты получили ИКЛТ + э/л ХТ, альтеративные изменения выражены в большей степени — 21,9 ± 5,1 %, чем в контрольных группах, в которых пациенты получили ИКПТ + в/в ХТ и ИКПТ, где данный показатель составил 12,7 ± 4,2 % и 5,5 ± 2,4 % соответственно (p = 0,012). В исследуемой группе преобладала III степень лечебного патоморфоза в сравнении с I–II в контрольных группах, получивших ИКЛТ и ИКЛТ + в/в ХТ.

Оценка состава исследуемой и контрольных групп показала их полную идентичность по основным прогностическим признакам. Интраоперационные осложнения, а именно перфорации опухоли или стенки кишки на этапе мобилизации в группе, получившей ИКЛТ + э/л ХТ, возникли в 1 (1,6 %) случае. В группе, получившей ИКЛТ + в/в ХТ, данное осложнение возникло в 4 (6,3 %) случаях. В группе, получившей ИКЛТ, данное осложнение наблюдалось в 2 (2,2 %) случаях. В 1 (0,5 %) случае в группе, получившей ИКЛТ, на этапе мобилизации прямой кишки возникло кровотечение из пресакральных вен, которое не носило тяжелого характера и было остановлено с помощью электросварочного комплекса и тампонирования полости малого таза марлевым тампоном. Послеоперационные осложнения суммарно по 3 группам отмечены в 31(14,2 %) случае. В исследуемой группе, получившей ИКЛТ + э/л ХТ, послеоперационные осложнения отмечены в 8 (12,5 %) случаях, в группах сравнения, где проведены ИКЛТ + в/в ХТ и ИКЛТ, послеоперационные осложнения отмечены в 10 (15,9 %) и 13 (14,3 %) случаях соответственно. Основной удельный вес в исследуемой и контрольной группах в целом пришелся на гнойно­септические процессы — 14 (6,4 %). В нашем исследовании зафиксирован 1 (1,1 %) летальный исход в группе, получившей ИКЛТ. В целом по 3 группам послеоперационная летальность составила 0,5 %. Таким образом, частота и характер послеоперационных осложнений существенно не отличались не только в группах, но и в сравнении с данными литературы, что позволило характеризовать разработанный способ неоадювантного химиолучевого лечения как не ухудшающий непосредственные показатели [3, 5, 11].

Изучение 5­летней выживаемости по группам продемонстрировало преимущество разработанного способа неоадъювантного предоперационного воздействия с использованием эндолимфатической химиотерапии и интенсивного крупнофракционного облучения перед традиционной внутривенной химиолучевой терапией и только лучевой терапией. Применение предоперационного крупнофракционного облучения на фоне эндолимфатической химиотерапии позволило увеличить показатель 5­летней выживаемости до 73,5 ± 6,3 % в сравнении с группами контроля, получившими ИКЛТ и ИКЛТ + в/в ХТ, где 5­летняя выживаемость составила 64,6 ± 5,8 % и 64,4 ± 6,8 % соответственно (р < 0,05). Частота местного рецидивирования в исследуемой группе составила 6,3 %, а частота отдаленного метастазирования — до 15,6 %. В группах сравнения, получивших ИКЛТ и ИКЛТ + в/в ХТ, местный рецидив возник в 9 (9,89 %) и 7 (11,11 %) случаях соответственно, а отдаленные метастазы образовались у 14 (22,22 %) и 20 (21,98 %) пациентов соответственно.

Заключение

Полученные результаты патоморфологических изменений в опухолевой ткани под действием неоадъювантной химиолучевой терапии полностью коррелируют с показателями клинической оценки эффективности лечения, обеспечивают объективную оценку непосредственного эффекта химиолучевого воздействия и свидетельствуют о преимуществе крупнофракционного облучения на фоне эндолимфатической химиотерапии по сравнению с контрольной группой, получившей только крупнофракционное облучение либо крупнофракционное облучение на фоне в/в химиотерапии.

Bibliography

1. Бюллетень канцер­реестра Украины № 13. — Киев, 2012.

2. Вибрані лекції з клінічної онкології / За ред. Г.В. Бондаря. — Луганськ: ВАТ «Луганська обласна друкарня», 2009. — 559 с.

3. Башеєв В.Х. Оптимізація тактики лікування раку нижньоампулярного відділу прямої кишки: Автореф. дис… д.м.н.: спец. 14.01.07 «Онкологія» / В.Х. Башеєв. — Донецьк, 2003. — 32 с.

4. Бондарь Г.В. Тенденции развития хирургии рака прямой кишки / Г.В. Бондарь, В.Х. Башеев // Материалы II съезда онкологов стран СНГ. — К., 2000. — C. 711.

5. Кикоть В.А. Пути повышения эффективности лечения рака прямой кишки: Автореф. дис… д.м.н.: спец. 14.00.14 «Онкология» / В.А. Кикоть. — К., 1989. — 29 с.

6. An interval > 7 weeks between neoadjuvant theapy and surgery improves pathologic complete response and disease­free survival in patients with locally advanced rectal cancer / H. Tulchinsky, E. Shmuell, A. Giger et al. // Ann. Surg. Oncol. — 2008. — Vol. 15. — P. 2661­2667.

7. Popek S. Neoadjuvant vs adjuvant pelvic radiotherapy for locally advanced rectal cancer: Which is superior? / S. Popek, V. Tsikitis // World J. Gastroenterology. — 2011. — Vol. 17 (7). — P. 848­854.

8. Забудкин А.Ф. Оценка эффективности и токсичности 5­фторурацила при различных способах введения больным с распространенным раком желудка / А.Ф. Забудкин, Ю.А. Попович // Архив клин. и эксперим. медицины. — 2000. — Т. 9, № 4. — С. 483­486.

9. Preoperative chemoradiation versus radiation alone for stage II and III resectable rectal cancer: a systematic review and meta­analysis / W.P. Ceelen, van Nieuwenhov, K. Fierens, P. Pattyn // Int. J. Cancer. — 2009. — Vol. 124 (12). — P. 2966­2972.

10. Применение эндолимфатической терапии путем катетеризации лимфатических сосудов бедра в комплексе лечения онкологических заболеваний / Ю.И. Яковец, А.Г. Гончар, А.В. Борота и др. // Клiнічна хiрургiя. — 2001. — № 2. — С. 30­32.

11. Борота О.В. Ендолімфатична антибактеріальна терапія в одноетапному хірургічному лікуванні хворих із загальними ускладненнями раку ободової кишки: Автореф. дис… к.м.н.: спец. 14.00.14 «Онкологія» / О.В. Борота. — Донецьк, 1994. — 22 с.

Основные принципы лечения

Тактика лечения первичных новообразований скелета зависит от нескольких факторов. Во-первых, это их гистологическая форма. В лечении доброкачественных опухолей ведущим является хирургический метод. Злокачественные опухоли костей представляют собой разнородную группу нозологических форм, отличающихся по клиническим проявлениями, способностью к метастазированию, рецидивированию, чувствительностью к химиотерапии и лучевым методам воздействия. Так, например, хондросаркомы низкой степени злокачественности не чувствительны к химиолучевой терапии, и для них единственным методом лечения является радикальная операция. В то же время остеосаркомы, ЗФГ, саркомы Юинга/ПНЭО, низкодифференцированные хондросаркомы склонны к ранней гематогенной диссеминации, поэтому их лечение должно предусматривать воздействие на субклинические метастазы с помощью химиотерапии.

Вторым определяющим фактором при выборе тактики лечения является стадия заболевания. При наличии явных отдаленных метастазов, на первый план выходят лекарственные методы. В дальнейшем, в зависимости от характера ответа на проводимую терапию, в лечебную программу вносятся необходимые коррективы. При выраженном ответе возможно хирургическое удаление первичной опухоли, а также отдаленных метастазов.

Важнейшим моментом является определение объема хирургического вмешательства. Главным условием операции при саркомах костей является радикальность удаления опухоли, которая должна гарантировать отсутствие местного рецидива. Радикальным считается удаление в пределах слоя здоровых мышечных тканей, отсутствие опухолевых клеток по линии костного спила, исключение вскрытия псевдокапсулы.

В зависимости от возраста больного, гистологической формы опухоли, степени ее местной распространенности, вовлечения сосудисто-нервных образований, характера ответа на предоперационное лечение определяется вид операции. Хирургические вмешательства при саркомах костей могут быть калечащими (ампутации, экзартикуляции) и сохраняющими конечность. Калечащие операции показаны при местно-распространенных саркомах, вовлекающих магистральные сосуды и нервы, мышцы, кожу, а также при угрозе распада опухоли. В остальных случаях, в первую очередь следует рассматривать возможность выполнения сохранной операции. Применяемая в последние годы предоперационная химиотерапия, может уменьшить размеры опухоли, способствовать ее отграничению псевдокапсулой и перевести в резектабельное состояние. Образовавшиеся после сегментарных резекций дефекты замещают с помощью металлических эндопротезов или костными трансплантатами. Существенно улучшаются исходы костной пластики при пересадке васкуляризированных трансплантантов с применением микрохирургической техники и внеочаговой фиксации аппаратом Илизарова.

Лучевая терапия используется только в сочетании с химиотерапией или в качестве предоперационной подготовки при ряде радиочувствительных сарком. Методика облучения, доза и источник зависят от возраста больного, локализации и размеров опухоли и характера планируемой операции.

Лекарственное лечение сарком костей высокой степени злокачественности стало применяться тогда, когда стало ясным, что эти опухоли склонны к ранней гематогенной диссеминации, что обусловливает их системный характер уже в момент установления диагноза.

ОСТЕОСАРКОМА

До 70-х годов прошлого столетия хирургический метод являлся основным в лечении данной опухоли. Несмотря на выполнение радикальных, чаще всего калечащих операций или проведение лучевой терапии, прогноз оставался крайне неблагоприятным. Более 90% больных с клинически локализованной опухолью погибали в течении ближайших двух лет от прогрессирования легочных метастазов. Стало очевидным, что дальнейший прогресс в лечении может быть достигнуть только путем системного воздействия на опухолевый процесс.

В первой половине 70-х годов прошлого столетия впервые была показана эффективность лекарственной терапии при метастатической остеосаркоме. Наиболее активными оказались доксорубицин, комбинация доксорубицин — цисплатин и метотрексат в высоких дозах. Использование этих цитостатиков после радикального удаления опухоли увеличило безметастатическую выживаемость с 7—20% в группах исторического контроля до 40—65%. В тот период органосохраняющие операции выполнялись не более чем у 40% больных, и главным образом в высокоспециализированных центрах.

Ключевую роль в развитии органосохраняющей хирургии сыграло внедрение в конце 70-х начале 80-х годов прошлого столетия предоперационной или, как ее называют в последние годы, индукционной химиотерапии. С учетом биологических особенностей остеосаркомы ее использование обосновывалось необходимостью раннего воздействия на субклинические метастазы, стремлением уменьшить размеры первичной опухоли, и улучшить тем самым условия для выполнения операции, уменьшением риска появления химиорезистентных клонов. Гистологический ответ в удаленной опухоли учитывается при планировании режима адьювантной химиотерапии. Эта стратегия была названа неоадьювантной и стала стандартом лечения остеосаркомы в большинстве клиник мира.

Арсенал активных в отношении остеосаркомы противоопухолевых препаратов относительно невелик. Это метотрексат в высоких дозах, антрациклиновые антибиотики (доксорубицин), производные платины (цисплатин) и ифосфамид.

Отдельно хотелось бы остановиться на регионарной химиотерапии, у истоков которой в начале 60-х годов прошлого столетия стоял академик Н. Н. Трапезников. Эта методика позволяет получить более высокую концентрацию препарата в зоне опухоли, при этом концентрация на системном уровне аналогична той, что достигается при внутривенном введении, т. е. достаточна для воздействия на микрометастазы.

Цисплатин является наиболее подходящим для артериального введения цитостатиком, так как частота осложнений не превышает 4%. Доксорубицин в артерию практически не вводится из-за выраженной локальной токсичности. При совместном регионарном введении цисплатина и доксорубицина частота экстравазаций и некрозов кожи может достигать 23%.

Доксорубицин в комбинации с артериальным введением цисплатина более эффективны, чем системное введение этих препаратов. По данным РОНЦ им. Н.Н. Блохина при артериальном введении цисплатина патоморфоз III—IV степени встречался более чем в 1,5, а полный некроз в 3 раза чаще. При внутривенном лечении риск рецидивирования был в 3, а после органосохраняющих операций в 5,5 раз выше, чем при регионарной химиотерапии.

Оценка эффективности индукционной химиотерапии

Ответ опухоли на индукционную химиотерапию может быть оценен с помощью клинических, инструментальных, лабораторных и морфологических методов.

Клинический ответ

характеризуется уменьшением или исчезновением болевого синдрома, что обусловлено в первые дни и недели от начала химиотерапии в большей степени анальгезирующим эффектом цитостатиков, нежели регрессией опухоли. За счет регрессии внекостного компонента значительно снижается давление на внескелетные структуры, что приводит к улучшению или полному восстановлению функции конечности (рис. 7).

Британская система дипломов с отличием для студентов | Студенты

Система бакалавриата британских университетов исторически отличалась от большинства других систем по всему миру. Эта система, скорее всего, будет отличаться от той, к которой вы привыкли в школе или колледже.

Вы можете узнать больше о том, как ваша работа будет отмечаться / оцениваться в вашем Справочнике для учащихся, который содержит общую информацию и ключевую информацию, относящуюся к вашей программе на получение степени.

Если вы учитесь на бакалавриате в UCL, вы стремитесь получить его с отличием. С этим типом степени уровень вашей успеваемости по программе обозначается «классом» степени — или отличием, — которую вы присуждаете. Большинство университетов присуждают степень на основе оценок за выполненную вами оценочную работу. Чтобы различать студентов на основе их академических достижений, присуждение степени бакалавра классифицируется следующим образом:

  • с отличием первого класса (70% и выше): степень первого класса, обычно называемая «первой» или первой, является высшей степенью с отличием, которую вы можете получить
  • с отличием высшего второго класса (60-70%): существует два уровня степени второго класса.Второй высший класс, известный как 2: 1 или два-один, является высшим из двух уровней
  • Нижний второй класс с отличием (50-60%): 2,2 или два-два — это нижний уровень второго. класс
  • с отличием до третьего класса (40-50%): известная как «третья» или третья, эта степень является самой низкой из возможных. маржа, им может быть присуждена обычная степень, то есть без отличия.

Присуждение различных классов с отличием по всей Великобритании

В таблице ниже показано процентное соотношение каждого класса с отличием, присуждаемых в Великобритании, по годам.

52

Присуждены дипломы с отличием Великобритании

1-е

2: 1

2: 2

3-е

2014/15

%

49,5%

23,0%

5,5%

2015/16

23,6%

49,6%

21.7%

5,1%

2016/17

25,8%

49,1%

20,3%

4,9%

27,8% 48,5% 19,2% 4,5%

2018/19

28,4% 48,3% 19,0% 4,3%

Каким образом Маркировка Великобритании по сравнению с другими странами?

Обратите внимание, что этот раздел предназначен для предоставления общей информации о том, как оценивание в секторе высшего образования Великобритании сравнивается с системами оценивания в других странах.Эта информация не относится к допуску в UCL и не должна толковаться в контексте требований к поступлению в UCL.

Прочтите дополнительную информацию о международных академических требованиях UCL.

Полный спектр эквивалентов можно найти на веб-сайте UK Graduate Recruitment Bureau — таблица ниже дает некоторые сравнения.

69%

2: 2

9682 9002 На 50%

3-я

9002

900 0003

9002

Тип степени

Знак UCL

США

Шкала ECTS

Китай (GPA 4.0)

Германия

Италия

Индия

Нидерланды и Испания

1-й

70-100%

52 A

A

90%

(3,7)

Sehr gut

108

75%

9

2: 1

A-

B

80%

(3.3)

Кишечник

Кишечник

94

60%

7

60-64%

55-59%

B

C

75%

(2,9)

Gut —

46-49%

C +

D

900 02 Бефридигенд

43-45%

C

D

40-42%

C-

D

nd

Отказ

0-39%

F

F

Ungenügend3

0

0

0

Программы на получение степени 4 + 1 — Харпурский колледж искусств и наук

ПРОГРАММЫ СТЕПЕНИ HARPUR 4 + 1

преданных своему делу студентов колледжа Харпур, желающих получить свой опыт в Бингемтоне
перейти на следующий уровень, можно получить степень бакалавра и магистра всего за пять лет
по программе Harpur College 4 + 1.

Преимущества программы 4 + 1

Получите степень бакалавра и магистра за пять лет.

Экономия времени

Экономия денег

Получить преимущество

Принципиальное различие между этой программой и стандартной аспирантской программой состоит в
двояко: (1) студентам разрешается посещать магистерские курсы, пока они заканчивают бакалавриат.
степень; и (2) студенты, таким образом, получают возможность получить обе степени за пять
годы.Студенты, пользующиеся преимуществами программ 4 + 1:

  • Быстро погружаются в область обучения, которой они увлечены
  • Как можно раньше приступить к учебе в магистратуре
  • Обычно меньше затрат, чем традиционные программы
  • Выпускник с учёной степенью быстрее
  • Увеличьте потенциал заработка с учёной степенью

Как это работает?

Вы выполнили большую часть курсовой работы на степень бакалавра за первые три
годы.На четвертом курсе вы посещаете курсы бакалавриата и магистратуры.
получить степень бакалавра и подать заявление в аспирантуру. В
ваш пятый год, вы зачислены в аспирантуру и сосредотачиваетесь исключительно на аспирантуре
курсовая работа.

Мы призываем студентов, заинтересованных в программах 4 + 1, начать подготовку к подаче заявления уже на первом году обучения в кампусе.

Harpur 4 + 1 программы на получение степени

  • Антропология, BA / BS + MA
  • Антропология, BA / BS + Биомедицинская антропология, MS
  • История искусств, BA + MA
  • Азиатские и азиатские американские исследования, BA + MA
  • Биологические науки, BA + MS
  • Химия, BA / BS + MA / MS
  • Химия, BS + Материаловедение, MS
  • Сравнительная литература, BA + MA
  • Экономика, BS + MA
  • английский, BA + MA
  • Экологические исследования, BS + Устойчивые сообщества, MA / MS
  • Французский, BA + MA
  • География, BA + MA
  • Геология, BS + MS
  • История, BA + MA
  • Интегративная неврология, BS + Биомедицинская антропология, MS
  • Итальянский, BA + MA
  • Математика, BA / BS + Статистика, MA
  • Философия, BA + MA
  • Философия, политика и право, BA + Философия, MA
  • Физика, BS + Материаловедение, MS
  • Социология, BA + MA
  • испанский, BA + MA

Дополнительные программы для магистрантов

  • Путь к ускоренной программе магистра гуманитарных наук в области преподавания (MAT) через французский, испанский и математику
  • CCPA 4 + 1 Возможности: Любой Harpur BA (за исключением специальностей изящных искусств) имеет право на 4 + 1 с:
    • Устойчивые сообщества (MA / MS)
    • Магистр государственного управления (MPA)
    • Магистр общественного здравоохранения (MPH)
    • Магистр наук в области управления студентами (MS SAA)
  • Human Rights MS 4 + 1 предлагается по следующим дисциплинам:
    • Экологические исследования
    • Французский
    • История
    • Человеческое развитие
    • Итальянский
    • Исследования Латинской Америки и Карибского бассейна (LACAS)
    • Философия, политика и право (PPL)
    • Испанский
  • Совместимы все направления бакалавриата Harpur, за исключением искусства, AAAS и испанского.
    с: Магистр делового администрирования (MBA) 4 + 1

О «патоморфозе» каталептической реакции у крыс

  • 1.

    Корнетов Ф.Р., Самохвалов В.П., Корнетов Н.А., Клинико-генетико-антропометрические данные и факторы экзогенной ритмики при шизофрении . Симптоматическая шизополимия, 1984.

  • 2.

    Барыкина Н.Н., Чепкасов И.Л., Алехина Т.А., Колпаков В.Г. Селекция крыс линии Вистар на предрасположенность к каталепсии. 19. С. 2014–2021.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 3.

    Колпаков В.Г., Парвез С.Х., Барыкина Н.Н. Предварительный эволюционно-биологический подход к проблеме шизофрении, Biogen. Амины , 1986, т. 3. С. 299–319.

    Google ученый

  • 4.

    Давиденков С.Н., Эволюционно-генетические проблемы в невропатологии , Ленинград, 1947.

  • 5.

    Колпаков В.Г., Алехина Т.А.Ю., Барыкина Н.Н., Чугуй В.Ф., Петренко О.И., Амстиславский С.Я. Влияние изменений ранней материнской среды на предрасположенность к каталепсии у крыс разного возраста // Журн. Высш. Nerv. Деят. , 2002, т. 52. С. 255–260.

    CAS

    Google ученый

  • 6.

    Кроули, Дж. Н., Нейрофармакологическая специфичность простой животной модели для поведенческих действий бензодиазепинов, Pharmacol. Biochem. Behav., 1981, т. 15, стр. 695.

    Статья
    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 7.

    Шлумпф, М., Лихтенштайгер, В., Лангеманн, Х., Вазер, П.Г. и Хефти, Ф.А., Флуориметрическая микротехника для одновременного анализа 5-гидрокситриптамина, норадреналина и дофамина в миллиграммах ткани мозга. Biochem. Pharmacol. , 1974, т. 23. С. 2337–2446.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 8.

    Ellinwood, E.H. and Balster, R.L., Оценка поведенческих эффектов амфетамина, Eur. J. Pharmacol. , 1974, т. 28. С. 35–41.

    Артикул
    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 9.

    Никулина Е.М., Попова Н.К., Колпаков В.Г., Алехина Т.А. Дофаминергическая система мозга крыс с генетической предрасположенностью к каталепсии, Биоген. Амины , 1987, т. 4. С. 399–406.

    CAS

    Google ученый

  • 10.

    Колпаков В.Г., Барыкина Н.Н., Алехина Т.А., Чугуй В.Ф., Попова Н.К., Зоркольцева И.В., Аксенович Т.И. О генетических взаимосвязях каталепсии и маятниковых движений у крыс, Генетика , 1999, т. 35. С. 1118–1123.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 11.

    Попова Н.К., Барыкина Н.Н., Алехина Т.А., Науменко К.С., Куликов А.В. Влияние блокады 5-НТ2-рецепторов на рефлекс страха и его ингибирование предстимулов у мышей и крыс разных линий , Росс.Физиол. Ж. , 1999, т. 85. С. 857–864.

    CAS

    Google ученый

  • 12.

    Попова Н.К., Барыкина Н.Н., Плюснина И.З., Алехина Т.А., Колпаков В.Г. Выражение рефлекса страха у крыс, генетически предрасположенных к различным видам защитного поведения. Физиол. Ж. , 1999, т. 85. С. 99–104.

    CAS

    Google ученый

  • 13.

    Амстиславский, С.Я., Алехина Т.А., Барыкина Н.Н., Чугуй В.Ф., Петренко О.И., Колпаков В.Г. Влияние изменения материнской среды в раннем постнатальном развитии на поведение каталептических крыс, Behav. Процесс , 2001, т. 56, стр. 41–47.

    Google ученый

  • 14.

    Амстиславский С.Я., Булыгина В., Маслова Л.Н., Алехина Т.А., Барыкина Н.Н., Чугуй В.Ф., Попова Н.К., Колпаков В.Г. Влияние кросс-воспитания на некоторых Психологические и поведенческие признаки у крыс линий Wistar и GC, Росс.Физиол. Ж. , 2000, т. 86. С. 1630–1637.

    Google ученый

  • 15.

    Эрхарт-Борнштейн, М., Хинсон, Дж. П., Борнштейн, С. Р., Шербаум, В. А., Винсон, Г. П., Интраадренальные взаимодействия в регуляции адренокортикального стероидогенеза, Endocrine Rev. , 1998, т. 19. С. 101–143.

    Артикул
    CAS

    Google ученый

  • 16.

    Contesse, V., Delarue, C., Leboulanger, F., Lefebvre, H., Hery, F., and Vaudry, H., Серотонин, продуцируемый в надпочечниках, регулирует секрецию кортикостероидов посредством паракринного способа коммуникации, Cellular Communication in Reproduction , J. Endocrinol. Ltd. , Бристоль, 1993, стр. 187–198.

    Google ученый

  • 17.

    Алехина Т.А., Гилински М.А., Колпаков В.Г. Уровень катехоламинов в мозге крыс с генетической предрасположенностью к кататонии, Biogen.Амины , 1994, т. 10, №5, с. 443–449.

    CAS

    Google ученый

  • 18.

    Колпаков В.Г., Алехина Т.А., Амстиславская Т.Г., Чугуй В.Ф., Барыкина Н.Н., Амстиславский С.Я. Влияние кросс-воспитания на возникновение каталепсии и концентрации моноаминов в головном мозге. молодняка крыс каталептических и контрольных штаммов, Росс. Физиол. Ж. , 2001, т. 87, №7, стр. 918–925.

    CAS

    Google ученый

  • Сравнительная оценка степени бактериальной экскреции в зависимости от профиля чувствительности Mycobacterium tuberculosis к противотуберкулезным препаратам

    Гариб ФЮ, Ризопулу А.П. Взаимодействие патогенных бактерий с реакциями врожденного иммунитета хозяина.Infekc. иммун. 2012.V. 2 N 3, с. 581–96

    Заболотько В.М. Показатели заболеваемости туберкулезом и деятельности противотуберкулезных учреждений в 2016 году. Минздрав Украины, ГУ «Центр медицинской статистики» Киев — 2017

    Низова Н.М., Голубчиков В. Аналитико-статистический справочник «Туберкулез в Украине». Минздрав Украины, ГУ «Украинский центр контроля социально опасных заболеваний Минздрава Украины», ГУ «Центр медицинской статистики», г. Киев.Бланк-Пресс.2015 130 С.

    Вишневский Б.И., Нарвская О.В., Васильева С.Н. Вирулентность Mycobacterium tuberculosis. Проблемы туберкулеза, 2002, № 10, с. 33–36.

    Маничева О.А., Ласунская Е.Б., Журавлев В.Ю., Оттен Т.Ф., Мокроусов И.В., Вишневский Б.И., Нарвская О.В. Лекарственная чувствительность микобактерий туберкулеза в зависимости от их жизнеспособности, цитотоксичности, генотипа и течения у больных туберкулезом легких. Проблемы туберкулеза, 2008, Н.12, стр. 18–22.

    Корецкая Н.М., Чушкина А.А., Наркевич А.Н. Эпидемиологические аспекты патоморфизма туберкулеза в современных условиях. «Acta Biomedica Scientifica» 2012, № 5 (87) V 1 стр. 92-94

    Вишневский Б.И., Маничева О.А., Яблонский П.К. Вирулентность Mycobacterium tuberculosis. Infekc. Иммун. 2014, т.4, номер 4, с.319–30. DOI: 10.15789 / 2220-7619-2014-4-319-330

    Маничева О.А., Нарвская О.В., Мокроусов И.В., Вязовая А.А., Журавлев В.Ю., Барнаулов А.О. и др.Лекарственная устойчивость, жизнеспособность и вирулентность in vitro штаммов Mycobacterium tuberculosis различных генотипов. Infekc. Иммун. 2011; 1 (4): 341-348. DOI: 10.15789 / 2220-7619-2011-4-341-348

    Агилар Д., Ханеком М., Мата Д., Гей ван Питтиус Н., Хелден П. Ван, Уоррен Р., Эрнандес Пандо Р. Штаммы Mycobacterium tuberculosis с генотипом Beijing демонстрируют изменчивость вирулентности, связанную с передачей // Туберкулез. 2010. Т. 90. с. 319–32

    Эпидемиологические основы борьбы с туберкулезом Первое издание 1999 Hans L.Международный союз борьбы с туберкулезом и болезнями легких Rieder, Париж 192 стр.

    Gagneux S, Long CD, Small PM, Van T, Schoolnik GK, Bohannan BJM. Конкурентоспособная стоимость антибиотикорезистентности Mycobacterium tuberculosis. Наука 2006; 312: 1944–6.

    Bergval, Иллинойс, Schuitema ARJ, Klatser PR, Anthony RM. Устойчивые мутанты Mycobacterium tuberculosis, отобранные in vitro, не отражают механизм устойчивости к изониазиду in vivo. J Antimicrob Chemother 2009; 64: 515–23.

    Приказ Минздрава Украины №250 от 21.05.2007 «Об утверждении Методических рекомендаций« Организация, проведение эпидемиологического надзора и дезинфекционных мероприятий в противотуберкулезных учреждениях и очагах туберкулеза »

    % PDF-1.4
    %
    320 0 объект
    >
    эндобдж

    xref
    320 84
    0000000016 00000 н.
    0000002844 00000 н.
    0000003018 00000 н.
    0000003596 00000 н.
    0000003740 00000 н.
    0000003872 00000 н.
    0000004278 00000 н.
    0000004973 00000 н.
    0000005406 00000 н.
    0000005831 00000 н.
    0000006318 00000 н.
    0000006432 00000 н.
    0000006544 00000 н.
    0000006571 00000 н.
    0000007479 00000 н.
    0000007728 00000 н.
    0000007755 00000 н.
    0000008426 00000 п.
    0000008681 00000 п.
    0000009111 00000 п.
    0000009736 00000 н.
    0000010011 00000 п.
    0000010467 00000 п.
    0000010741 00000 п.
    0000011198 00000 п.
    0000012951 00000 п.
    0000014297 00000 п.
    0000014443 00000 п.
    0000014580 00000 п.
    0000015003 00000 п.
    0000015030 00000 н.
    0000016684 00000 п.
    0000018103 00000 п.
    0000019474 00000 п.
    0000019618 00000 п.
    0000019645 00000 п.
    0000020427 00000 н.
    0000021824 00000 п.
    0000023389 00000 п.
    0000023650 00000 п.
    0000023928 00000 п.
    0000024383 00000 п.
    0000025782 00000 п.
    0000025852 00000 п.
    0000025983 00000 п.
    0000050623 00000 п.
    0000100328 00000 н.
    0000100591 00000 н.
    0000143872 00000 н.
    0000144432 00000 н.
    0000145224 00000 н.
    0000156322 00000 н.
    0000156392 00000 н.
    0000156491 00000 н.
    0000156605 00000 н.
    0000156683 00000 н.
    0000156874 00000 н.
    0000175877 00000 н.
    0000175947 00000 н.
    0000176060 00000 н.
    0000196577 00000 н.
    0000196865 00000 н.
    0000197556 00000 н.
    0000197825 00000 н.
    0000208703 00000 н.
    0000208773 00000 н.
    0000208888 00000 н.
    0000223690 00000 н.
    0000223979 00000 н.
    0000224296 00000 н.
    0000224673 00000 н.
    0000225028 00000 н.
    0000225098 00000 н.
    0000225195 00000 н.
    0000233869 00000 н.
    0000234162 00000 н.
    0000234543 00000 н.
    0000234570 00000 н.
    0000235017 00000 н.
    0000244338 00000 н.
    0000244617 00000 н.
    0000245047 00000 н.
    0000002662 00000 н.
    0000002015 00000 н.
    трейлер
    ] / Назад 730198 / XRefStm 2662 >>
    startxref
    0
    %% EOF

    403 0 объект
    > поток
    hb«f`tf`g`Pg`f @

    Двойное концентрирование, комбинированная и одновременная степень

    Получение одной степени с более чем одной концентрацией | 4 года

    Подробнее о преимуществах и проблемах двойного концентрирования см. Здесь .

    Примерно 20 процентов студентов Брауна получают степень бакалавра с более чем одной концентрацией в течение стандартных четырех лет обучения. Они получают одну степень (либо бакалавра искусств, либо бакалавра наук), и обе концентрации отмечаются в официальной транскрипции. В стенограмме этого студента может быть указано «Бакалавр наук: ScB-Экология и AB: Математика» или «Бакалавр искусств: AB-африканские исследования и AB: английский». Если одна или обе концентрации относятся к программе бакалавриата, полученная степень будет степенью бакалавра естественных наук.

    Получение единой комбинированной степени (A.B.-Sc.B.) с более чем одной концентрацией | 5 лет

    Также существует возможность для студентов получить высшее образование с одной комбинированной степенью A.B.-Sc.B, которая требует не менее 38 кредитов и 10 семестров обучения (пять лет). Студенты, идущие по этому пути, организуют пятилетнюю программу обучения, в которой работа над индивидуальной комбинированной степенью продолжается одновременно. Студенты, заинтересованные в этом пятилетнем варианте, должны заявить о своих намерениях до конца пятого семестра.В редких случаях студенты, пропустившие крайний срок пятого семестра из-за смягчающих обстоятельств, могут запросить одобрение Комитета по академической успеваемости, чтобы присоединиться к программе с опозданием. Все случаи, когда запрашиваются исключения, должны быть разрешены до конца шестого семестра заявителя. Петиции от пенсионеров не будут одобрены и рассмотрены Комитетом по академическому положению.

    Студенты, планирующие присоединиться к программе комбинированной степени , должны получить первоначальное и окончательное одобрение от декана комбинированной степени.Первоначальное одобрение выдается студентам, которые очень близки (в течение 2-3 курсов) к завершению хотя бы одного из их объединенного набора программных требований до конца пятого семестра. Затем эти студенты могут получить окончательное одобрение, если они находятся в 7-м семестре и находятся на пути к завершению второй концентрации. После успешной проверки академической успеваемости эти студенты получат окончательное разрешение на зачисление в совместные соискатели степени. В стенограмме этого студента содержится список, например, «Бакалавр гуманитарных наук и Бакалавр наук: SCB — вычислительная биология, AB-история».«

    Отличным студентам может быть разрешено получить комбинированные степени за девять семестров, а не за десять, но они должны соответствовать всем требованиям и должны получить одобрение Комитета по академической успеваемости. Свяжитесь с деканом комбинированной степени деканом Олудуротими Адетунджи для получения дополнительной информации.

    Получение степени бакалавра и магистра | 4 года

    Программа параллельного обучения позволяет исключительно способным студентам совмещать последний год или два обучения в бакалавриате с обучением в магистратуре, что приводит к одновременному получению степени бакалавра и магистра.Учащиеся, отвечающие критериям, будут иметь рекорд академических успехов, демонстрирующий как глубину, так и широту знаний. Требования к поступающим в эту программу многочисленны и весьма специфичны. Заинтересованным студентам рекомендуется ознакомиться с правилами программы в начале своей карьеры в колледже.

    Студенты, отвечающие требованиям для поступления на программу параллельного обучения, подают заявление как в Комитет по академической успеваемости (CAS), так и в аспирантуру на шестой семестр обучения. Заявки с опозданием не принимаются.Утвержденные заявки затем рассматриваются Советом выпускников и соответствующим отделом, который может предъявить дополнительные требования при приеме на эту специальную программу. Просмотрите петицию , доступную здесь , и свяжитесь с деканом Олудуротими Адетунджи для получения дополнительной информации.

    Получение степени бакалавра и магистра | 5 лет

    Brown’s 5 th -годовая магистерская программа позволяет студентам, ищущим ученую степень Брауна, получить степень магистра на выбранных факультетах в течение года, следующего сразу после получения степени бакалавра.Приемлемые студенты должны подать заявление о приеме на эту программу до того, как они получат степень бакалавра. Прием должен быть одобрен отделом, в котором запрашивается степень магистра, а также аспирантурой. Академические отделы, участвующие в этой программе, перечислены в PDF-файле ниже. Свяжитесь с Шайной Кессель, заместителем декана по магистерским и профессиональным программам Школы профессиональных исследований, для получения дополнительной информации.

    Связанные файлы
    .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.