Причины гиперурикемии: Гіперурикемія — мультиморбідна патологія в ревматології

Гиперурикемия — признаки, причины, симптомы, лечение и профилактика

Диагностика

Проводятся изучения на определение в крови уровня вредной кислоты. Дополнительно оценивают функции почек (креатинина, мочевины), работу желудочно-кишечного тракта (билирубин, амилаз, АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза). При подозрениях на развитие подагры осуществляют рентгенографический снимок пораженных суставов.

Накануне взятия анализов важно придерживаться таких правил: исключить прием пищи за 7-8 часов до сдачи анализа, не употреблять алкоголь и обогащенные белком яства за 3-4 дня.

Результаты исследований будут готовы примерно через сутки после сдачи крови на анализ. Необходима консультация врача-терапевта, гематолога.

Лечение

Терапия обязательно должна быть комплексной. В первую очередь нужно придерживаться определенного питания, в составе которого должны быть полностью исключены продукты с высоким уровнем содержания пуринов. В рационе не допускается присутствие: алкогольных напитков и пива (иногда можно выпить небольшое количество сухого вина), жареных, тушеных, запеченных блюд, наваристых супов, сердца, почек, печени, колбасных изделий, различных копченостей, консервов и бобовых (гороха, фасоли, сои).

Также, соблюдая диету, противопоказано есть шпинат, щавель, сыр, редиску, какао, шоколад, цветную капусту. Но приветствуется введение в пищу следующих продуктов: мяса из курицы, кролика, индейки, различных вегетарианских супов и первых блюд, приготовленных на “вторых” мясных или рыбных бульонах, молочных и кисломолочных ингредиентов, ягод, зелени, овощей и фруктов. Разгрузочные дни необходимо делать раз в неделю.

При медикаментозной физиатрии проводят терапию пробенецидом, который снижает уровень вредного вещества, также назначают ингибитор ксантиноксидазы, аллопуринол.

Профилактика

Для предупреждения недомогания рекомендуют обогатить свой рацион кисломолочными продуктами – нежирным кефиром, творогом, молочными продуктами, нежирным мясом и рыбой в отваренном виде (не более 4 раз в неделю), яйцами, фруктами, соками, компотами, овощами, овощными супами, отварами из шиповника и пшеничных отрубей.

Литература и источники

Об истории исследований см. Кровь // Энциклопедический словарь Брокгауза и Ефрона : в 86 т. (82 т. и 4 доп.). — СПб., 1890—1907.

Кровь // Большая медицинская энциклопедия / гл. ред. Б. В. Петровский. — 3-е изд. — М. : Советская энциклопедия, 1980. 

Кровь / А. И. Воробьёв, А. Н. Смирнов // Большая Российская энциклопедия / Председатель Науч.-ред. совета Ю. С. Осипов. Отв. ред. С. Л. Кравец. — М. : Большая Российская энциклопедия, 2010.

Видео по теме:

Клиническое значение гиперурикемии и обмена мочевой кислоты в патологии сердечно-сосудистой системы

 

В последние годы возрастает интерес к изучению пуриного обмена и конечного его продукта — мочевой кислоты (2,6,8-триоксипурина). Это связано с тем, что наблюдается рост как бессимптомной, так и клинически манифестнойгиперурикемии, представляющей биологическую аномалию, свойственную только человеку. По данным разных исследователей гиперурикемия выявляется у 3–38 % людей [1,4,12,30] причем уровень мочевой кислоты в крови зависит от возраста, пола, типа питания и многих других факторов. Содержание мочевой кислоты является результирующей величиной поступления пуринов в организм с пищей, их синтеза и выделения. Нарушение пуринового обмена вносит существенный вклад в прогрессирование почечного процесса и артериальной гипертонии (АГ) [2,17,35].

Гиперурикемия — признак уже имеющегося повреждения почек, и при отсутствии определенно установленной другой причины почечной патологии может рассматриваться как первичный уратный тубулоинтерстициальный нефрит, как правило, сопровождающийся повышением АД.

Мочевая кислота (МК) в сыворотке крови находятся в двух формах: свободной (более 3/4) и связанной с белками. Пурины могут поступать в организм с пищей или синтезироваться в нем. Основным источником биосинтеза пуринов служит фосфорибозилпирофосфат и глутамин, из которых образуется инозиновая кислота. Эта кислота расщепляется непосредственно до гипоксантина и ксантина (предшественников мочевой кислоты) под влиянием фермента ксантиноксидазы или превращается в адениловую и гуаниловую кислоты, расщепляющиеся также до гипоксантина и ксантина [11]. Путем механизма обратной связи нуклеозиды контролируют начало цикла, чем поддерживают определенный уровень мочевой кислоты [15].

Из общего количества мочевой кислоты (более 1 грамма) ежесуточно обменивается около 50–70 %. Большая часть ее (примерно 2/3) элиминируется почками, а меньшая разрушается главным образом в пищеварительном тракте, расщепляясь до углекислого газа и аммиака [16]. Энтериальныйуриколиз является компенсаторным феноменом при нарушении почечной экскреции мочевой кислоты [21]. Процесс уриколиза происходит в печени, легких, почках, а также может быть и в других органах и тканях под воздействием ферментов, в первую очередь пероксидазы и цитохромоксидазы [25].

В норме только часть профильтровавшейся в клубочках мочевой кислоты (менее1/4) экскретируется с мочой. Почти вся мочевая кислота реабсорбируется в проксимальных канальцах [26]. Незначительное количество выделяется с потом, мокротой, кишечным соком и желчью [33]. По мнению некоторых исследователей [52] процесс выделения мочевой кислоты через почки можно делить на следующие фазы: полную фильтрацию мононатриевого урата; полнуюреабсорбцию в проксимальных канальцах; активную секрецию и вновьреабсорбцию в проксимальных канальцах, но дистальнее первичной реабсорбции [16].

При физиологических условиях фильтрованные ураты почти полностью реабсорбируются, и уровень экскреции мочевой кислоты таким образом определяется соотношением секреции и реабсорбции секретированных уратов [18]. Повышение урикемии влечет за собой относительное замедление канальцевой секреции уратов при неизмененной реабсорбции, что в итоге приводит к понижению их элиминации [49].

Повышенный уровень мочевой кислоты в крови может быть связан с недостаточностью глютаминазы, которая трансформирует глютамин в глютаминовую кислоту и аммиак, и гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы(ГГФТ), обеспечивающей синтез пуриновых оснований (гипоксантина и гуанина) в нуклеотиды (инозинмонофосфат и гуанозинмонофосфат), с дефицитом урикиназы, переводящий мочевую кислоту в более растворимый аллантоин, а также с повышенной активностью ксантиноксидазы, которая окисляет гипоксантин в ксантин и мочевую кислоту, и фосфорибозилпирофосфатсинтетазы, которая ускоряет процесс синтеза фосфорибозилпирофосфата из аденозинтрифосфата и рибозо-5-фосфата [26]. KangDH, NakagawaTetal. [35] высказали предположение о связи повреждающего действия гиперурикемии с прямым нефротоксическим влиянием мочевой кислоты.

Выделяют 3 основные клинические формы гиперурикемии: бессимптомную, артритическую (острая и хроническая подагра) и висцеральную (почечная, сердечно-сосудистая и пр.) [40]. Следует отметить, что повышение уровня мочевой кислоты в крови может быть преходящим и постоянным. В настоящее время имеется много публикаций о симптоматических гиперурикемиях.

По результатам проведенного многофакторного регрессивного анализа данных обследования почти 70 тысяч людей была установлена сложная взаимосвязь содержания мочевой кислоты в крови с функцией почек [34]. Причем с возрастом эта взаимосвязь увеличивалась. Также была обнаружена корелляция уровня урикемии с артериальной гипертензией и гиперхолестеринемией [36,37].

Gulleton B. F. et al. (1999) обследовав 300 случайных амбулаторных больных, зарегистрировал гиперурикемию в 23 % случаев. При этом 5 % этих пациентов составляли лица со вторичной гиперурикемией, причинами возникновения которой могут быть: резкое увеличение мочевой кислоты в крови при повышенном клеточном распаде любого рода; уменьшение выделительной функции почек; различные обменные нарушения; респираторный ацидоз [32].

В исследовании BakerJ.F. et al. (2005) концентрация мочевой кислоты была изучена более чем у 2000 больных [11]. Частота гиперурикемии у обследованных больных составила 1:5, причем ее вторичный генез был установлен в 95 % случаев. Наиболее часто повышение уровня мочевой кислоты наблюдалось при почечной недостаточности (22,7 %). Повышение уровня мочевой кислоты при реакции на медикаменты было обнаружено у 13,7 %, при ацидозе — у 13 %. Еще реже гиперурикемия встречалась при злокачественных опухолях и миелопролиферативных заболеваниях (4 %), циррозе печени (2,2 %), псориазе (0,6 %). В 14,2 % случаев причина гиперурикемии не была установлена.

Повышение урикемии вызывает относительное замедление канальцевой секреции уратов при неизменной реабсорции, что в итоге приводит к понижению их элиминации [49]. Гиперурикемия является причиной уратного и оксалатногоуролитиаза [47].

Протеинурия и снижение концентрационной функции почек выявляются более чем у 1/3 людей с «бессимптомной» гиперурикемией т. е. в 4 раза чаще, чем у остальных лиц [44]. Бугаева Н. В. (1996) и Донсков А. С. и соавт. (1999) выявила связь между уровнем урикемии и клиническим вариантом гломерулонефрита [2,4].

Наибольший уровень мочевой кислоты наблюдался при нефротической и смешанной формах заболевания, а также при появлении почечной недостаточности. Дроздовым В. Н. (1999) было установлено раннее появление гиперурикемии при остром гломерулонефрите [5].

Choi H. K. et al. (2005, 2007) обнаружили гиперурикемию у 11 из 90 больных алкогольной нефропатией и у 6 из 20 больных нефропатией при бактериальном эндокардите. У пациентов с бактериальным эндокардитом было обнаружено нефротоксическое влияние избыточного количества мочевой кислоты в крови на поражение интерстициальной ткани почек. Наибольший уровень урикемии отмечался при быстропрогрессирующем течении почечного процесса [17,19].

Резкое ограничение диуреза, сдвиг рН мочи, гипернатриемия могут привести к осаждению кристаллов мочевой кислоты в почках, что вызывает развитие нефролитиаза и кристаллурии с обструкцией почечных канальцев и выключением части нефронов [54].

Как показали исследования В. Т. Emmersonetal. (1976), дальнейшее прогрессирование патологического процесса приводит к снижению клубочковой фильтрации и экскреции уратов с отложением их в области сосочков и формированием микротофусов, которые еще больше нарушают функцию нефронов [26].

Некоторые авторы, в частности DehghanA. etal. (2008) и SchumacherH.R. (2008) высказали предположение о возможности возникновения микротофусов в петле Генле. Снижение концентрации мочевой кислоты в канальцах вследствие усиленного ее выделения с мочой происходит в дистальной части нефрона [24,46].

Повышенный уровень мочевой кислоты, очевидно, связан также с почечной сосудистой резистентностью и имеет обратную зависимость от почечного кровотока. Уровень мочевой кислоты коррелирует с экскрецией альбуминов с мочой, которые являются предвестниками развития нефросклероза, а нарушение почечной гемодинамики предшествует нарушению метаболизма мочевой кислоты у больных с нефропатией [45]. Таким образом, гиперурикемия у больных с АГ наиболее вероятно отражает нарушение почечной гемодинамики.

Наряду с типичными поражениями почек при подагре возможно развитие изолированного почечного синдрома, в том числе с исходом в ХПН [14]. При вторичной подагре может возникнуть острая мочекислая блокада почек. Причиной ее является быстрое развитие массивной гиперурикемии и гиперурикозурии с преципитацией кристаллической или аморфной мочевой кислоты внутри тубулярного аппарата почек, в собирательных трубочках, что вызывает острую олигурическую почечную недостаточность [35].

Литературные данные позволяют сделать вывод о сложности патогенеза гиперурикемии и мочекислого нефролитиаза с ХПН. Вследствие снижения функциональной способности почек уменьшается реабсорбция мочевой кислоты в дистальных канальцах. Концентрация ее в дистальном отделе нефрона резко увеличивается. Это, в свою очередь, способствует преципитации мочевой кислоты в мочевых путях и приводит к закупорке их просвета [40,41,42,43].

MartinonF. etal. (2006)установили, что гиперурикемическая нефропатия наиболее часто проявляется неспецифическим хроническим интерстициальным нефритом, который связан с внутритубулярным отложением мочевой кислоты и с последующей ее миграцией в интерстиций [40].

По данным MazzaliM. (2002) кристаллы уратов в первую очередь скапливаются в межуточной ткани почек, и лишь потом в процесс вовлекается канальцевая система [41].

Гиперурикемия и гиперурикозурия очень быстро могут привести к функциональным и структурным изменениям в почках (прежде всего в виде мононуклеарной реакции интерстиция) которые способствуют ухудшению метаболизма уратов. Поэтому дальнейшее исследование поражения почек при гиперурикемии, в том числе и без признаков подагры (ассимптоматической гиперурикемии), по мнению Н. А. Мухина и др. (2001) представляет интерес с практической точки зрения [7].

Интерстициальные изменения почечной ткани связаны не только с нефротоксичным действием избыточного количества мочевой кислоты, но и с иммунологическими механизмами [39]. Доказана роль иммунных нарушений в развитие первичных тубулоинтерстициальных нефритов и гломерулонефритов.

Chen C. J. et al. (2006), Döring A.etal. (2008) характеризуют тубулоинтерстициальные нефриты как иммунные воспалительные заболевания стромы почек с деструкцией канальцев в ответ на повреждение тубулярной базальной мембраны [16,25].

StenvilkenP. (2002) считают, что роль закупорки мочеточников, внутриканальцевого отложения кристаллов уратов и нефротоксичного действия мочевой кислоты в развитии межуточного нефрита при гиперурикемии выше роли иммунных нарушений. В то же время существуют данные что у больных с первичным нефритом с гиперурикемией изменения иммунологических показателей были более выраженными, чем у больных без повышенного содержания мочевой кислоты в крови. Чаще определялись высокие титры антител к канальцевым антигенам, положительные реакции гиперчувствительности замедленного типа на антигены базальной мембраны капилляров клубочков и канальцевой фракции [51].

При проведении иммуногистохимических исследований биоптатов почек у половины больных гломерулонефритами с гиперурикемией было выявлено отложение С3- компонента комплемента и иммуноглобулинов, в то время, как у лиц с нормальной концентрацией мочевой кислоты в крови этого не наблюдалось [55]. В большинстве случаев отмечался склероз стромы, значительно чаще встречались атрофия эпителия, расширение просвета извитых канальцев и артериолосклероз. У части таких больных авторы допускали возможность развитие на определенном этапе классической подагры с типичными для нее суставными проявлениями. Отмечалось наличие иммунных комплексов на базальной мембране клубочков и в мезангиуме, субэпителиальных и мезангиальных электронноплотных депозитов. Это позволило авторам сделать предположение о возможности развития иммунокомплексного поражения почек на фоне нарушения обмена мочевой кислоты. Выраженные тубулостромальные повреждения усугубляют имеющийся у таких больных канальцевый транспорт мочевой кислоты и замыкают порочный круг.

При изучении гиперурикемии как фактора риска при подагрической нефропатии было установлено, что у больных с повышенной концентрацией мочевой кислоты в крови чаще наблюдались уролитиазный, протеинурический и гипертензивный типы нефропатии, а также хроническая почечная недостаточность. Наряду с тяжелыми тубулярными, интерстициальными и сосудистыми изменениями в патологический процесс закономерно возникали и в клубочках. У больных с нормальной концентрацией мочевой кислоты сосудистые повреждения были менее выраженными и реже встречались [23].

В исследовании National Healthand Nutrition Epidemiologic Study, в которые были включены 14000 пациентов, случайно выбранных с 1970 по 1971 год. Наблюдения проводились с момента включения в исследования до летального исхода. Первые результаты исследования, опубликованные в 1984 году, выявили связь между исходным уровнем мочевой кислоты и сердечно-сосудистыми исходами, но связь была независимо значимой только у женщин [9,10]. К 1992г показатель смертности увеличился более чем в 2 раза и была выявлена достоверная связь между уровнем мочевой кислоты и сердечно-сосудистыми событиями. Ранее выявленная только у женщин положительная связь уровня мочевой кислоты с сердечно — сосудистой заболеваемостью была обнаружена и у мужчин [27].

Пока ещё не решён вопрос о том, является ли высокий уровень мочевой кислоты независимым фактором риска развития коронарных заболеваний, случайным повышением или маркёром дегенеративных сосудистых заболеваний. Возможным механизмом влияния мочевой кислоты на коронарный риск является увеличение адгезии и агрегации тромбоцитов, антиоксидантной способности и образования свободных радикалов, оксидантный стресс и поражение почек при АГ [34]. Однако точный механизм пока не установлен.

В исследовании Кобалава Ж. Д. и соавт. [6] у больных с застой сердечной недостаточностью было выявлено, что мочевая кислота является наиболее сильным предиктором не только выживания, но и частоты госпитализаций. По мнению авторов уровень мочевой кислоты — более сильный предиктор исходов, чем фракция выброса или потребления кислорода.

В двух эпидемиологических исследованиях, в которые включались больные с АГ, выявили сильную независимую связь исходного уровня мочевой кислоты с сердечно–сосудистой заболеваемостью и смертностью. Кроме того было выявлено, что АГ у больных с нарушением пуринового обмена наблюдается значительно чаще (86,5 %) по сравнению без гиперурикемией (47,8 %). Столь высокую частоту АГ можно объяснить с одной стороны взаимосвязью между дисметаболизмом пуринов и повышением давления и с другой — наличием нефропатией [8]. При мультивариантном анализе увеличения уровня мочевой кислоты на 1 мг/дл увеличивает частоту сердечно — сосудистых событий на 10 % у больных с АГ, что равноценно повышению САД на 10 мм рт. ст. или повышению холестерина на 20 мг/дл [9]. Имеется предположение, что уровень мочевой кислоты увеличивается в результате того, что на последней фазе пуринового метаболизма образуются реактивные кислородные радикалы, которые играют важную роль в повреждении тканей, и их количество увеличивается у больных с АГ. Мочевая кислота может также влиять на атеросклеротический процесс путем влияния на выработку цитокинов [44]. Повышение уровня мочевой кислоты у больных с АГ возникает вследствие нарушения почечной экскреции, а именно уменьшения канальцевой секреции МК [31,44]. Такое снижение секреции может быть связано с повышением канальцевой реабсорбции натрия, индуцированной инсулином. Селективная инсулинорезистентность характена для пациентов с АГ, а инсулин обладает сильным натрий удерживающим эффектом, который сопровождается снижением почечной экскреции мочевой кислоты. Гиперинсулинемия также способна повышать активность симпатической нервной системы, которая может способствовать повышению уровня мочевой кислоты.

Повышение уровня мочевой кислоты усиливает оксигенацию липопротеидов низкой плотности (ЛНП) и способствует липидной пероксигенации. Оксидантный стресс и повышение оксигенации ЛНП в стенке артерий может играть роль в прогрессировании атеросклероза. Мочевая кислота может быть вовлечена в адгезию и агрегацию тромбоцитов. Предполагают, что гиперурикемия повышает риск коронарного тромбоза у больных с уже имеющимся коронарными заболеваниями [13].

По мнению Aldrerman M. H. (2001) повышение уровня МК отражает повреждение эндотелия. Эндотелиальная дисфункция, проявляющаяся снижением эндотелий-зависимой сосудистой релаксации в результате действия NO, обычна для больных с СД и АГ и играет важную роль в развитии атеросклероза [9]. В эндотелиальных клетках присутствует ксантин-оксид, который является генератором свободных кислородных радикалов. Уровень мочевой кислоты и ксантин-оксид определяются в большей концентрации в сосудах, пораженных атеросклерозом, чем в здоровой сосудистой ткани [5]. Если этот механизм верен, то повышение уровня мочевой кислоты может быть точным маркёром биологического феномена, тесно связанного с прогрессированием атеросклероза, не являясь непосредственно причиной развития процесса сосудистого повреждения, в котором может быть виновен ксантин-оксид [9].

По данным исследования PreCIS, в которые были включены 3098 больных с высоким кардиоваскулярным риском, а период наблюдения составил 14262 человеко-лет, повышение исходного уровня мочевой кислоты на 1мг/дл ассоциировалось с увеличением на 39 % риска смерти независимо от других известных факторов риска [38].

Особенно значительна роль гиперурикемии, как независимого фактора риска сердечно-сосудистой смертности у больных с ИБС и хронической сердечной недостаточностью (ХСН), опубликованные в 2008г. данные когортного исследования MONIKA/KORA показали, что у больных с документированной ИБС повышение уровня мочевой кислоты независимо от других известных факторов риска ассоциировалось с достоверным и значительным увеличением как сердечно-сосудистой, так и общей смертности. У больных с инфарктом миокарда и элевацией сегмента ST повышенный уровень мочевой кислоты — мощный и независимый предиктор неблагоприятного исхода. В этом же исследовании было показано, что бессимптомная гиперурикемия является независимым предиктором смертности у больных ХСН. При повышении уровня мочевой кислоты более 9,5 мг/дл риск смертности в течение года возрастал в 7 раз. Гиперурикемия согласно этому исследованию является более значимым предиктором смертности, чем ФВЛЖ, несмотря на то, что уровень мочевой кислоты имел с ней сильную отрицательную корреляцию и положительную с давлением в легочной артерии. Однако зависимости от концентрации мочевой кислоты и эхокардиографическими показателями различий не было обнаружено, но было выявлено достоверное различие в относительной толщины стенки, а толщина задней стенки ЛЖ и межжелудочковой перегородки были незначительно выше у больных с гиперурикемией [8].

RuilopeL.M. и соавт. установили, что ДАД и индекс ММЛЖ линейно коррелируют со скорость клубочковой фильтрации и выявленной микроальбуминурией у больных АГ. В то же время они не связаны ни с полом, ни с массой тела, ни с содержанием общего холестерина, триглицеридов и апо-В-липопротеинов [44].

По данным Донскова А. С. и соавт [3] ИММЛЖ выше у больных АГ с нарушением обмена мочевой кислоты, при отсутствии достоверных различий по индексу массы тела.

Представленные литературные данные отражают большое практическое значение исследования обмена мочевой кислоты в организме, его роли в развитии ХПН. Дальнейшее изучение данной проблемы возможно выявит влияние уровня мочевой кислоты на развитие сердечно-сосудистой патологии.

 

Литература:

 

1.      Бильченко А. В. Гиперурикемия как фактор риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Русский Медицинский Журнал. 2009; 10; с. 46–48.

2.      Бугаева Н. В. Диагностика уратной нефропатии у больных с синдромом артериальной гипертензии: Дисс. …канд. мед, наук. — М., 1996.

3.      Донсков А. С., Балкаров И. М., Голубь Г. В. Связь между массой миокарда левого желудочка и нарушением обмена мочевой кислоты у больных артериальной гипертонией. Тер. арх. 2001; 6: 31–33.

4.      Донсков А. С., Балкаров И. М., Фадина З. М. и др. Уратное поражение почек и метаболические сдвиги у пациентов с артериальной гипертонией. Тер. арх. 1999; 6: 53–56.

5.      Дроздов В. Н. Обмен мочевой кислоты у больных гипертонической болезнью с метаболическим синдромом. Автореф. дисс… на соиск. учен. степ. канд. мед. наук. Москва. 1999.

6.      Кобалава Ж. Д., Толкачева В. В., Караулова Ю. Л. Мочевая кислота — маркер и/или новый фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений? РМЖ 2002; 10: 431–436.

7.      Мухин Н. А., Моисеев С. В., Фомин В. В. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы. // Клин. Медицина. — 2001. — № 6. — С.7–14.

8.      Ходжакулиев Б. Г., Аннаев Б. Х., Бегенчева Г. Ремоделирование миокарда у больных с хронической почечной недостаточностью в додиализной стадии и факторы, влияющие на нее. Кардиология Узбекистана, 2011, № 1–2, с. 126

9.      Alderman M. H. Serum Uric Acid As a Cardiovascular Risk Factor for Heart Disease. Current Hypertension Reports 2001, 3: 184–189.

10.  Alderman M. H., Cohen H., Madhavan S., Kivlighn S: Serum uric acid and cardiovascular events in successfully treated hypertensive patients. Hypertension 1999, 34: 144–150.

11.  Baker JF, Krishnan E, Chen L et al. Serum uric acid cardiovascular disease: recent developments, and where do they leave us? Am. J. Med. 2005; 118: 816–26.

12.  Becker MA, Schumacher HR, Jr. Wortmann RL, et al. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. N Engl J Med 2005; 353:2450–61.

13.  Butler R, Morris AD, Belch JJF et al.: Allopurinol normalizes endothelial dysfunction in tipe 2 diabetics wild hypertension. Hypertension 2000, 35: p746–751.

14.  Canella G., Paoletti E., Delfino R.et al. Prolonged therapy with ACE inhibitors indused a regression of left ventricular hypertrophy of dialyzed uremic patients independly from hypotensive effects // Am. J. Kidney Dis. — 1997. — Vol. 30. — P. 659–664.

15.  Caulfield MJ, Munroe PB, O`Neill D, et al. SLC2A9 is a high-capacity urate transporter in humans. PloS Med 2008; 5:e197.

16.  Chen CJ, Shi Y, Hearn A, et al. My D88-dependent Il-1 receptors signaling is essential for gouty inflammation stimulated by monosodium urate crystals. J Clin Invest 2006; 116: 2262–71.

17.  Choi HK, Atkinson K, Karlson EW, et al. Obesity, weght change, hypertension, diuretic use, and risk of gout in men: the health professional follow-up study. Arch Intern Med. 2005; 165: 742–8.

18.  Choi HK, Atkinson K, Karlson EW et al. Purine-rich foods, dairy and protein intake, and the risk of gout in men. N Engl J Med 2004; 350: 1093–103.

19.  Choi HK, Curhan G. Independent impact of gout on mortality and risk for coronary heart disease. Circulation 2007; 116: 894–900.

20.  Choi HK, Gao X, Gurhan G. Vitamin C intake and the risk of gout in men: a prospective study. Arch. Intern. Med. 2009; 169: 502–7.

21.  Dalbeth N, Kumar S, Stamp L, et al. Dose adjustment of allopurinol according to creatinine clearance does not provide adequate control of hyperuricemia in patients with gout. J Rheumatol 2006; 33:1646–50.

22.  Dalbeth N, Merriman T. Cristal ball gazing: new therapeutic targets for hyperuricaemia and gout. Rheumatology (Oxford) 2009; 48: 222–6.

23.  Dalbeth N, So A. Hyperuricaemia and gout: state of the art and future perspectives. Ann Rheum Dis 2010; 69: 1738–43.

24.  Dehghan A, Köttgen A, Yang Q, et al. Association of three genetic loci with uric acid koncentration and risk of gout: a genome-wide association study. Lancet 2008; 327: 1953–61.

25.  Döring A, Gieger C, Mehta D, et al. SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects. Nat Genet 2008; 40: 430–6.

26.  Emmerson B. T., Gordon R. B., Johnson L. A. Urate Kinetics in Hypoxanthine — guanine Phosphoribosyltransferase Deficiency: Their Significance for the Understanding of Gout // Quart. J. Med. — 1976. — Vol. 45. — P.49–61.

27.  Fang J, Alderman MH: Serum uric acid and cardiovascular mortality. The NHANES (Epidemiologic Follow-up Study,1971–1992. JAMA 2000, 283: p 2404–2410.

28.  Feig D. I., Soletsky B., Johnson R. J. Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension: a randomized trial. JAMA 2008; 300: 924–32.

29.  Foley R. N., Parfrey P. S., Harnett J. D. et al. The prognostic importance of left ventricular geometry in uremic cardiomyopathy // J. Am. Soc. Nephrol. — 1995.- Vol. — 5- P. 2024–2031.

30.  France LV, Pahor M, Di Bari M, et al. Serum uric acid, diuretic treatment and risk of cardiovascular events in the Sistolic Hypertension in the elderly Program (SHEP). J Hypertens 2000, 18: 1149–1154.

31.  Garcia-Puig J., Ruilope L. M. Uric acid as cardiovascular risk factor in arterial hypertension. J. Hypertens. 1999, 17: 869–872.

32.  Gulleton BF, Larson MG, Kannel WB, Levy D. Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death: the Framingham Heart Study. Ann Intern Med 1999; 131: 7–13.

33.  Horl W. H. Uremic toxins: new aspects. J.Nephrol. 2000; 13 (Suppl 3): S83-S88.

34.  Johnson RJ, Kivlighn SD, Kim Y-G, et al.: Reappraisal of the pathogenesis and consequences of hyperuricaemia in hypertension, cardiovascular disease, and renal disease. Am. J. Kidney Dis. 1999, 33:p225–234.

35.  Kang DH, Nakagawa T, Feng L, et al. A role for uric acid in the progression of renal disease. J Am SocNephrol 2002; 13: 2888–97.

36.  Krishnan E, Baker JF, Furst DE, et al. Gout and the risk of acute myocardial infarction. Arthritis Rheum 2006; 54: 2688–96.

37.  Krishnan E, Svedsen K, Neaton JD, et al. Long-term cardiovascular mortality among middle-aged men with gout. Arch Intern Med 2008; 168: 1104–10.

38.  Li S, Sanna S, Maschio A, et al. The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia cohorts. PloS Genet 2007; 3:e194.

39.  Martinon F, Mayor A, Tschopp J. The inflammasomes: quardians of the body. Annu Rev Immunol 2009; 27: 229–65.

40.  Martinon F, Petrilli V, Mayor A, et al. Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome. Nature 2006; 440: 237–41.

41.  Mazzali M, Jefferson JA, Vaziri ND, Johnson RJ. Mikrovascular and tubulointerstitial injury with chronic hypoxia indiced-hypertension.J Am Nephrol 2002; 13: 328A.

42.  Perez-Pozo SE, Schold J, Nakagawa T. et al. Excessive fructose intake induced the features of metabolic syndrome in healthy adult men: role of uric acid in the hypertensive response. IntObes (Lond) 2010; 34: 454–61.

43.  Rigatto C, Parfrey P. Foley R. et al. Congestive heart failure in renal transplant recipients: risk factors, outcomes, and relationship with ischemic heart disease /Am. Sac. Nephrol. 2002; 13: p 1084–1090.

44.  Ruilope L. M., Garcia-Puig J.: Hyperuricemia and Renal Function. Current Hypertension Reports. 2001; 3: 197–202.

45.  Schilitz C, Liote F, et al. Monosodium urate monohydrate crystal-induced inflammation in vivo: quantitative histomorphometric analysis of cellular events. Arthritis Rheum 2002; 46: 1643–50.

46.  Schumacher HR, Becker MA, Wortmann RL et al. Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: a 28-week, phase II, randomized, double-blind, parallel-group trial. Arthritis Rheum 2008; 59: 1540–8.

47.  So A, De Meulemeester M, Pikhlak A, et al. Canakinumab for the treatment of acute flares in difficult-to- treat gouty arthritis. Arthritis Rheum 2010. Published Online First: 10 June 2010. Doi: 10. 1002/art. 27600.

48.  So A, De Smedt, Revas S et al. A pilot study of Il-1 inhibition by anakinra in acute gout. Arthritis. Res. Ther. 2007; 9:R28.

49.  Sorensen L. B. Gout secondary to chronic renal disease: Studies on urate metabolism // Ann. Rheum. Dis. -1980. — Vol. 39. — P.424–430.

50.  Stark K, Reinhard W, Grassl M et al. Common polymorphisms influencing serum uric acid levels contribute to susceptibility to gout, but not to coronary artery disease. PloS ONE 2009; 4:e7729.

51.  Stenvilken P.,WannerC.,Metzger T. et al. Inflamation and outcome in end-stage renal disease:impact of gender.Kidney Int.2002;62:1791–1798.

52.  Sundy JS, Becker MA, Baraf HS, et al. Reduction of plasma urate levels following treatment with multiple doses of pegloticase (polyethylene glycol-conjugated uricase) in patients with treatment — failure gout: results of a phase II randomized study. Arthritis Rheum 2008; 58: 2882–91.

53.  Terkeltaub R, Sundy JS, Schumacher HR, et al. The interleukin 1 inhibitor rilonacept in treatment of chronic gouty arthritis: results of a placebo-controlled, monosequence crossover, non-randomized, single-blind study. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1613–17.

54.  Van der Harst P, Bakker SJ, de Boer RA et al. Replication of the five novel loci for uric acid concentrations and potential mediating mechanisms. Hum. Mol. Genet. 2010; 19:387–95.

55.  Wong KYK, MacWalter RS, Fraser HW, Crombie I, Ogston SA, Struthers AD. Urate predicts subsequent cardiac death in stroke survivors. Eur Heart J. 2002; 23:788–93.

Хроническая болезнь почек: роль гиперурикемии и возможности урат-снижающей терапии | Елисеев

1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl. 2013 Sep;84(3):1-150.

2. Couser WG, Remuzzi G, Mendis S, Tonelli M. The contribution of chronic kidney disease to the global burden of major noncommunicable diseases. Kidney Int. 2011 Dec;80(12):1258-70. doi: 10.1038/ki.2011.368. Epub 2011 Oct 12.

3. Levey AS, Atkins R, Coresh J, et al. Chronic kidney disease as a global public health problem: approaches and initiatives-a position statement from Kidney Disease Improving Global Outcomes. Kidney Int. 2007 Aug;72(3):247-59. Epub 2007 Jun 13.

4. GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2015 Jan 10;385(9963):117-71. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61682-2. Epub 2014 Dec 18.

5. GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980- 2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet. 2016 Oct 8;388(10053):1459-1544. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31012-1.

6. Johnson RJ, Nakagawa T, Jalal D, et al. Uric acid and chronic kidney disease: which is chasing which? Nephrol Dial Transplant. 2013 Sep;28(9):2221-8. doi: 10.1093/ndt/gft029. Epub 2013 Mar 29.

7. Kang DH, Chen W. Uric acid and chronic kidney disease: new understanding of an old problem. Semin Nephrol. 2011 Sep;31(5):447-52. doi: 10.1016/j.semnephrol.2011.08.009.

8. Kratzer JT, Lanaspa MA, Murphy MN, et al. Evolutionary history and metabolic insights of ancient mammalian uricases. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Mar 11;111(10): 3763-8. doi: 10.1073/pnas.1320393111. Epub 2014 Feb 18.

9. Richette P, Latourte A, Bardin T. Cardiac and renal protective effects of uratelowering therapy. Rheumatology (Oxford). 2018 Jan 1; 57(suppl_1):i47-i50. doi: 10.1093/rheumatology/kex432.

10. Soltani Z, Rasheed K, Kapusta DR, Reisin E. Potential role of uric acid in metabolic syndrome, hypertension, kidney injury, and cardiovascular diseases: is it time for reappraisal? Curr Hypertens Rep. 2013 Jun; 15(3):175-81. doi: 10.1007/s11906-013-0344-5.

11. Paul BJ, Anoopkumar K, Krishnan V. Asymptomatic hyperuricemia: is it time to intervene? Clin Rheumatol. 2017 Dec;36(12): 2637-2644. doi: 10.1007/s10067-017-3851-y. Epub 2017 Oct 4.

12. Желябина ОВ, Елисеев МС. Диета при подагре и гиперурикемии. Научно-практическая ревматология. 2017; 55(4):436-45. [Zhelyabina OV, Eliseev MS. Diet in gout and hyperuricemia. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2017; 55(4):436-45. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2017-436-445

13. Bjornstad P, Lanaspa MA, Ishimoto T, et al. Fructose and uric acid in diabetic nephropathy. Diabetologia. 2015 Sep;58(9): 1993-2002. doi: 10.1007/s00125-015-3650-4. Epub 2015 Jun 7.

14. Елисеев МС, Барскова ВГ, Якунина ИА. Диагноз подагра – противопоказание для назначения диуретиков. Фарматека. 2003;(5):67-70. [Eliseev MS, Barskova VG, Yakunina IA. Gout is a contraindication for diuretics. Farmateka. 2003;(5):67-70. (In Russ.)].

15. Ryckman C, Gilbert C, de Medicis R, et al. Monosodium urate monohydrate crystals induce the release of the proinflammatory protein S100A8/A9 from neutrophils. J Leukoc Biol. 2004 Aug;76(2):433-40. Epub 2004 Apr 23.

16. Li S, Sanna S, Maschio A, et al. The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts. PLoS Genet. 2007 Nov;3(11):e194.

17. Reginato AM, Mount DB, Yang I, et al. The genetics of hyperuricaemia and gout. Nat Rev Rheumatol. 2012 Oct;8(10):610-21. doi: 10.1038/nrrheum.2012.144. Epub 2012 Sep 4.

18. Bobulescu IA, Moe OW. Renal transport of uric acid: evolving concepts and uncertainties. Adv Chronic Kidney Dis. 2012 Nov;19(6): 358-71. doi: 10.1053/j.ackd.2012.07.009.

19. Dalbeth N, Merriman TR, Stamp LK. Gout. Lancet. 2016 Oct 22;388(10055): 2039-2052. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00346-9. Epub 2016 Apr 21.

20. Finn WF. Kidney Disease and Gout: The Role of the Innate Immune System. The Open Urology & Nephrology Journal. 2016; 9(Suppl 1:M3):12.

21. Mazzali M, Hughes J, Kim YG, et al. Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-independent mechanism. Hypertension. 2001 Nov;38(5):1101-6.

22. Kang DH, Nakagawa T, Feng L, et al. A role for uric acid in the progression of renal disease. J Am Soc Nephrol. 2002 Dec;13(12): 2888-97.

23. Mazzali M, Kanellis J, Han L, et al. Hyperuricemia induces a primary renal arteriolopathy in rats by a blood pressureindependent mechanism. Am J Physiol Renal Physiol. 2002 Jun;282(6):F991-7.

24. Sanchez-Lozada LG, Tapia E, Avila-Casado C, et al. Mild hyperuricemia induces glomerular hypertension in normal rats. Am J Physiol Renal Physiol. 2002 Nov; 283(5):F1105-10.

25. Sanchez-Lozada LG, Tapia E, Santamaria J, et al. Mild hyperuricemia induces vasoconstriction and maintains glomerular hypertension in normal and remnant kidney rats. Kidney Int. 2005 Jan;67(1):237-47.

26. Kohagura K, Kochi M, Miyagi T, et al. An association between uric acid levels and renal arteriolopathy in chronic kidney disease: a biopsy-based study. Hypertens Res. 2013 Jan;36(1):43-9. doi: 10.1038/hr.2012.135. Epub 2012 Sep 6.

27. Domrongkitchaiporn S, Sritara P, Kitiyakara C, et al. Risk factors for development of decreased kidney function in a southeast Asian population: a 12-year cohort study. J Am Soc Nephrol. 2005 Mar;16(3):791-9. Epub 2005 Jan 26.

28. Chonchol M, Shlipak MG, Katz R, et al. Relationship of uric acid with progression of kidney disease. Am J Kidney Dis. 2007 Aug;50(2):239-47.

29. Weiner DE, Tighiouart H, Elsayed EF, et al. Uric acid and incident kidney disease in the community. J Am Soc Nephrol. 2008 Jun;19(6):1204-11. doi: 10.1681/ASN.2007101075. Epub 2008 Mar 12.

30. Bellomo G, Venanzi S, Verdura C, et al. Association of uric acid with change in kidney function in healthy normotensive individuals. Am J Kidney Dis. 2010 Aug;56(2):264-72. doi: 10.1053/j.ajkd.2010.01.019. Epub 2010 Apr 10.

31. Sonoda H, Takase H, Dohi Y, Kimura G. Uric acid levels predict future development of chronic kidney disease. Am J Nephrol. 2011;33(4):352-7. doi: 10.1159/000326848. Epub 2011 Mar 25.

32. Barkas F, Elisaf M, Liberopoulos E, et al. Uric acid and incident chronic kidney disease in dyslipidemic individuals. Curr Med Res Opin. 2017 Sep 21:1-7. doi: 10.1080/03007995.2017.1372157. [Epub ahead of print]

33. Bakan A, Oral A, Elcioglu OC, et al. Hyperuricemia is associated with progression of IgA nephropathy. Int Urol Nephrol. 2015 Apr;47(4):673-8. doi: 10.1007/s11255-015-0939-7. Epub 2015 Mar 12.

34. Caliskan Y, Ozluk Y, Celik D, et al. The Clinical Significance of Uric Acid and Complement Activation in the Progression of IgA Nephropathy. Kidney Blood Press Res. 2016;41(2):148- 57. doi: 10.1159/000443415. Epub 2016 Feb 26.

35. Ficociello LH, Rosolowsky ET, Niewczas MA, et al. High-Normal Serum Uric Acid Increases Risk of Early Progressive Renal Function Loss in Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2010 Jun;33(6):1337-43. doi: 10.2337/dc10-0227. Epub 2010 Mar 23.

36. Li L, Yang C, Zhao Y, et al. Is hyperuricemia an independent risk factor for newonset chronic kidney disease?: a systematic review and meta-analysis based on observational cohort studies. BMC Nephrol. 2014 Jul 27;15:122. doi: 10.1186/1471-2369-15-122.

37. Xu X, Hu J, Song N, et al. Hyperuricemia increases the risk of acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. BMC Nephrol. 2017 Jan 17;18(1):27. doi: 10.1186/s12882-016-0433-1.

38. Richette P, Bardin T. Impact of comorbidities on gout and hyperuricaemia: an update on prevalence and treatment options. BMC Med. 2017 Jul 3;15(1):123. doi: 10.1186/s12916-017-0890-9.

39. Kanji T, Gandhi M, Clase CM, Yang R. Urate lowering therapy to improve renal outcomes in patients with chronic kidney disease: systematic review and metaanalysis. BMC Nephrol. 2015 Apr 19;16:58. doi: 10.1186/s12882-015-0047-z.

40. Bose B, Badve SV, Hiremath SS, et al. Effects of uric acid-lowering therapy on renal outcomes: a systematic review and metaanalysis. Nephrol Dial Transplant. 2014 Feb;29(2):406-13. doi: 10.1093/ndt/gft378. Epub 2013 Sep 15.

41. Goicoechea M, Garcia de Vinuesa S, Verdalles U, et al. Allopurinol and progression of CKD and cardiovascular events: longterm follow-up of a randomized clinical trial. Am J Kidney Dis. 2015 Apr;65(4):543-9. doi: 10.1053/j.ajkd.2014.11.016. Epub 2015 Jan 13.

42. Su X, Xu B, Yan B, et al. Effects of uric acid-lowering therapy in patients with chronic kidney disease: A meta-analysis. PLoS One. 2017 Nov 2;12(11):e0187550. doi: 10.1371/journal.pone.0187550. eCollection 2017.

43. Goicoechea M, Garcia de Vinuesa S, Verdalles U, et al. Allopurinol and progression of CKD and cardiovascular events: longterm follow-up of a randomized clinical trial. Am J Kidney Dis. 2015 Apr;65(4):543-9. doi: 10.1053/j.ajkd.2014.11.016. Epub 2015 Jan 13.

44. Zhao L, Takano Y, Horiuchi H. Effect of febuxostat, a novel non-purine, selective inhibitor of xantine oxidase (NP-SIXO), on enzymes in purine and pyrimidine methabolism pathway. Arthritis Rheum. 2003; 48 (Suppl. 9):S531.

45. Swan S, Khosravan R, Mauer MD, et al. Effect of renal impairment on pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of febuxostat (TMX-67), a novel non-purine, selective inhibitor of xanthine oxidase. Arthritis Rheum 2003; 48(Suppl. 9):529.

46. Chohan S. Safety and efficacy of febuxostat treatment in subjects with gout and severe allopurinol adverse reactions. J Rheumatol. 2011 Sep;38(9):1957-9. doi: 10.3899/jrheum.110092. Epub 2011 Jul 1.

47. Richette P, Doherty M, Pascual E. et al. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis. 2017 Jan;76(1):29-42. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209707. Epub 2016 Jul 25.

48. Van Echteld IA, van Durme C, Falzon L, et al. Treatment of Gout Patients with Impairment of Renal Function: A Systematic Literature Review. J Rheumatol Suppl. 2014 Sep;92:48-54. doi: 10.3899/jrheum.140462.

49. Tanaka K, Nakayama M, Kanno M, et al. Renoprotective effects of febuxostat in hyperuricemic patients with chronic kidney disease: a parallel-group, randomized, controlled trial. Clin Exp Nephrol. 2015 Dec; 19(6):1044-53. doi: 10.1007/s10157-015-1095-1. Epub 2015 Feb 13.

50. Sircar D, Chatterjee S, Waikhom R, et al. Efficacy of febuxostat for slowing the GFR decline in patients with CKD and asymptomatic hyperuricemia: a 6-month, doubleblind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Kidney Dis. 2015 Dec;66(6):945-50. doi: 10.1053/j.ajkd.2015.05.017. Epub 2015 Jul 30.

51. Baek CH, Kim H, Yang WS, et al. Efficacy and Safety of Febuxostat in Kidney Transplant Patients. Exp Clin Transplant. 2017 Dec 18. doi: 10.6002/ect.2016.0367. [Epub ahead of print]

52. Chou HW, Chiu HT, Tsai CW, et al. Comparative effectiveness of allopurinol, febuxostat and benzbromarone on renal function in chronic kidney disease patients with hyperuricemia: a 13-year inception cohort study. Nephrol Dial Transplant. 2017 Nov 17. doi: 10.1093/ndt/gfx313. [Epub ahead of print].

53. Juge PA, Truchetet ME, Pillebout E, et al. Efficacy and safety of febuxostat in 73 gouty patients with stage 4/5 chronic kidney disease: A retrospective study of 10 centers. Joint Bone Spine. 2017 Oct;84(5):595-598. doi: 10.1016/j.jbspin.2016.09.020. Epub 2016 Nov 4.

Подагра и риски для сердца

Подагра, уровень мочевой кислоты в крови и риск смерти: интервью с профессором Остином Стэком (Ирландия).

Не могли бы Вы кратко описать, что такое подагра и мочевая кислота?

Подагра – часто встречающееся заболевание, которым страдает примерно 4% населения Земли (1 человек из 25). Подагра возникает в результате отложения мочевой кислоты в суставах, что обусловлено повышенным уровнем мочевой кислоты в крови и сопровождается болезненными воспалениями.
И хотя отложения мочевой кислоты могут затронуть любой сустав или мягкую ткань, обычно отек развивается в суставе большого пальца ноги, лодыжки или колена. Некоторые пациенты испытывают частые острые приступы боли,  в то время как у  других может развиться т.н. узелковая подагра – подагра в  прогрессирующей хронической форме. Это происходит из-за накопления   мочевой кислоты в мягких тканях.
Эта форма заболевания становится все более распространенной в западных странах. Согласно последним данным, подагра и гиперурикемия (повышенное содержание мочевой кислоты) могут быть серьезными факторами риска при сердечно-сосудистых заболеваниях, которые могут привести к смертельному исходу. Поэтому определить степень воздействие подагры и повышенного уровня мочевой кислоты на здоровье людей – важная задача, стоящая перед современными исследователями.

Каковы же ключевые факторы, влияющие на повышение уровня мочевой кислоты?
Широко известно, что повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке крови (гиперурикемия) играет важную роль в развитии подагры у человека.  Однако не у всех людей с повышенным уровнем мочевой кислоты  возникает подагра.
Уровень мочевой кислоты в крови может повышаться, к примеру, у пациентов с почечными заболеваниями, приводящими к слабому выведению мочевой кислоты из организма, или у людей, употребляющих чрезмерно богатую пуринами пищу.
Некоторые группы людей имеют предрасположенность к подагре: это мужчины, люди пожилого возраста, определенные расовые и этнические группы; люди, страдающие ожирением, гипертензией; пациенты, перенесшие трансплантацию органов; женщины в постменопаузный период; люди, принимающие определенные медикаменты (петлевые и тиазидные диауретики). Люди, находящиеся на специальных диетах, богатых мясом и морепродуктами, а также употребляющие алкоголь и фруктовые соки с высоким содержанием фруктозы также входят в группу риска.
Людям, страдающим от регулярных приступов подагры важно избегать воздействия подобных факторов.

Почему Вы изучаете комбинированное воздействие подагры и (повышенной) концентрации мочевой кислоты на риск летального исхода (заболеваний), и почему Вы считаете, что на сегодняшний день этот вопрос еще не изучен в полной мере?
Хотя уже есть ряд публикаций о клинических исходах подагры в больших группах населения и о роли (повышенной концентрации) мочевой кислоты, но пробелы в этом вопросе все равно остаются.
До сих пор не было ясно – увеличиваются ли риски смертности, связанные с подагрой, у пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты в крови. Кроме того, не было ясно – являются ли риски, связанные с повышенным уровнем мочевой кислоты одинаковыми для людей со сходной возрастной, половой, расовой группой, статусом болезни.
Наше исследование внесло свой вклад в существующую базу знаний и улучшило наше представление как об уровне мочевой кислоты при подагре, так и о его последствиях для организма.

Что представляет собой Ваше исследование?
Мы исследовали взаимосвязь подагры и наличия мочевой кислоты в сыворотке крови со смертельными исходами за 10-ти летний период на примере 15773 лиц, используя данные 3-го Национального  исследования в сфере здравоохранения и питания (NHANES III).
Раздел, затрагивающий исследования различных групп,  дал нам детальную информацию о распространении подагры, гиперурикемии, состояниях сердечно-сосудистой системы и факторах риска, и о видах лечениях. Продольная составляющая исследования предоставила нам информацию о жизненном статусе вплоть до2006 г.
Поэтому мы смогли установить  уровни смертности   (исходный и скорректированный), связанные с диагнозом подагры и повышенным уровнем мочевой кислоты. И в результате мы впервые смогли описать взаимосвязь подагры и гиперурикемии со смертностью в нескольких возрастных, половых и расовых группах,  у пациентов с/без серьезных сопутствующих заболеваний.
Необходимый анализ (данных) был проведен нашей командой  в Высшей школе медицины при Университете Лимерика (Graduate Entry School of Medicine at the University of Limerick ) в Ирландии.

Что в итоге Вы обнаружили, и что Вас больше всего удивило в исследовании?
Было несколько поразительных наблюдений, которые позволили по-новому взглянуть на важную роль подагры и гиперурикемии и частично подтвердили выводы из других, уже опубликованных исследований.
Мы обнаружили, что люди, страдающие подагрой, умирали раньше и риск смертности среди них был в целом на 42% выше, чем у людей, не страдающих подагрой. А риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у подагриков был выше даже на 58%.
Мы обнаружили, что пациенты с подагрой чаще и в более серьезной форме страдали от сердечно-сосудистых заболеваний, чем пациенты без подагры (как и было установлено в предшествующих исследованиях). Если  принять во внимание все эти факторы, общий риск смертности у пациентов с подагрой и повышенным уровнем мочевой кислоты  будет выше.
Изучив  большинство возрастных ,половых и расовых групп, мы выявили, что  пациенты с самыми высокими уровнями мочевой кислоты в крови (>375 µmol/L) имели на 77% более высокий риск смерти от всех заболеваний и на 209% более высокий риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, чем пациенты с низкими уровнями мочевой кислоты (< 256 µmol/L).
Еще больше нас удивило то, что повышение уровня мочевой кислоты в крови может нанести вред людям, ведущим здоровый образ жизни. Тем, кто никогда не курил (риск смерти на 11% выше с увеличением уровня мочевой кислоты на 60 µmol/L), кто никогда не пил (риск смерти на 15% выше с возрастанием уровня моч. кислоты на 60 µmol/L ) и физически активным людям (риск смерти на 9% выше с возрастанием уровня мочевой  кислоты на 60 µmol/L).

Вам удалось выяснить причины, почему пациенты с подагрой умирали раньше  других, даже после корректировки на факторы риска – такие, как диабет, гипертензия и т.д.?
Наше исследование свидетельствует, что подагра, индекс совокупной тяжести уратов, и гиперурикемия были связаны с увеличением риска смертности независимо от других известных факотров риска при сердечно-сосудистых заболеваниях.
Это серьезное доказательство, говорящее  о том, что гиперурикемия сама по себе  может увеличивать риск (смерти от) сердечно-сосудистых заболеваний,; это может быть прямо или косвенно связано с повреждениями почек, стимулированием и ухудшением гипертензии или даже системным воспалением и развитием метаболического синдрома.

Каковы ключевые факторы, определяющие связь подагры с повышенным риском (при) сердечно-сосудистых заболеваниях?
Без сомнений, в определенном плане связь подагры и риска (сметри при) сердечно сосудистых заболеваниях может объясняться наличием у пациентов дополнительных факторов риска. Пациенты с подагрой  могут быть более подвержены  ожирению, гипертензии, диабету, сердечной недостаточности, инфаркту мокарда, инсульту и так далее; эти факторы находятся в тесной связи с повышенным риском смерти и сердечно-сосудистым риском (авт.)
В самом деле, предварительный анализ подтвердил, что у пациентов, страдающих подагрой, риск смерти увеличивается в 4 раза, а риск смерти при сердечнососудистых заболеваниях увеличивается в 5 раз. Эти выводы просто не могут быть проигнорированы.
Однако, после корректировки данных (анализа), значения данных рисков несколько снизятся, но все равно будут значительными.   Этот анализ говорит нам, что подагра сама по себе может влиять на риск смерти независимо от  обычных, хорошо знакомых нам факторов риска.

Как Вы думаете, насколько важную роль играет употребление алкоголя в случае с подагрой и связанными с ней рисками?
Есть серьезные доказательства того, что употребление алкогольных напитков (особенно пива и крепкого алкоголя) приводит к развитию гиперурикемии и подагры. Пациенты, употребляющие алкоголь в неумеренных количествах, имеют больший риск первого приступа подагры.
Пиво приводит к более высокому риску, чем крепкие алкогольные напитки, и чем больше его употреблять, тем выше будет риск первой подагрической атаки.
И хотя возможно, что алкоголь может приводить к смерти пациентов с подагрой и повышенным уровнем мочевой кислоты, существует ряд доказательств того, что и подагра, и гиперурикемия могут сами по себе приводить к смертельным исходам. В нашем исследовании у пациентов с подагрой, никогда не употреблявших алкоголь, риск смерти был на 72 % выше.

Что изменилось в лечении подагры и причин, ее вызывающих, в последнее время?
Есть несколько общепринятых способов управления подагрой и гиперурикемией.
Для того чтобы предупредить подагру и развитие  ее негативных последствий, необходимо снизить концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови ниже 300 мкмоль/л. Такой способ показан в случае, если у пациентов наблюдаются повторяющиеся подагрические приступы (более двух за год).
Стандартная терапия обычно заключается в использовании веществ, снижающих (уровень) мочевой кислоты (как аллопуринол), а при заболевании почек с сохраненной функцией используются диауретики.
Для пациентов с устойчивостью к аллопуринолу до недавнего времени варианты лечения были ограничены. Новейшие способы лечения включают в себя использование Фебуксостата,  нового непуринового ингибитора ксантиноксидазы, эффективность которого сравнима с аллопуринолом. Он обеспечивает снижение (дозозависимое) уровней уратов в сыворотке крови; ежедневная доза в 40 мг обеспечивает снижение уровня мочевой кислоты, приблизительно сравнимое с эффектом от дозы аллопуринола в 300 мг/день.
Еще один новый агент – пеглотикейз, является альтернативной терапией для пациентов с тяжелой формой подагры, у которых другие способы лечения не приводят к  должному эффекту Обычно подобная терапия применяется по отношению к пациентам, у которых требуется получить быстрый клинический ответ.
Несколько профессиональных организаций разработали принципы управления подагрой, включая Европейскую Лигу Против Ревматизма (EULAR), Американский колледж ревматологии (ACR).

Есть ли у Вас рекомендации по пересмотру существующих подходов к лечению пациентов (с подагрой)?
Одним из важнейших открытий нашего исследования является выявление высокого процента смертности от сердечнососудистых заболеваний у пациентов с подагрой. Мы посоветовали бы относить этих пациентов к группе людей с повышенным риском (смерти) при сердечнососудистых заболеваниях и учитывать эти риски при оценке их состояния и при обследованиях.
Агрессивный скрининг основных сердечнососудистых заболеваний и лечение традиционных сердечнососудистых факторов риска необходимы. Выборочные контрольные клинические испытания крайне необходимы для того, чтобы определить, приводят ли эффективное лечение гиперурикемии и подагры к меньшим случаям (развития) сердечно сосудистых заболеваний и в конечном счете к снижению риска смерти.

Каковы Ваши дальнейшие исследовательские планы?
Наша команда лидирует по количеству инициатив в сфере усовершенствования наших знаний о сердечнососудистых заболеваниях в больших сообществах.  Используя существующие и вновь сформированные группы, мы исследуем потенциальные факторы риска при сердечно-сосудистых заболеваниях в определенных сообществах.
Что касается подагры и мочевой кислоты, мы изучаем взаимосвязь между значением подагры и мочевой кислоты для различных популяций и степенью исследованности и уровнем лечения недуга в этих группах. Каков должен быть целевой порог для лечения гиперурикеми? Должны ли пациенты с асимптоматической гиперурикемией подвергаться лечению?
Мы также изучаем гипотезы о том, что : 1). повышенный уровень мочевой кислоты приводит к неблагоприятным исходам в основных сообществах  и в  тех, что имеют особые сопутствующие заболевания; и о том, что  2) существуют определенная недостатки в предоставлении клинической помощи больным с подагрой и эти недостатки в-основном могут быть устранены простым вмешательством.

Где читатели могут получить дополнительную информацию?

Есть несколько прекрасных онлайн-ресурсов для пациентов и их родственников, у которых может быть подагра:
http://www.arthritisresearchuk.org/system/search-results.aspx?keywords=gout
http://www.uptodate.com/contents/gout-beyond-the-basics?detectedLanguage=en&source=search_result&search=gout&selectedTitle=1%7E10&provider=noProvider
Оригинал статьи: http://www.news-medical.net/news/20130726/Gout-uric-acid-levels-and-risk-of-death-an-interview-with-Professor-Austin-Stack-Graduate-Entry-Medical-School-University-of-Limerick.aspx

Рационально-обоснованный подход к питанию у больных подагрой | Громова

1. Richette P., Bardin T. Gout. Lancet 2010;375(9711):318–28. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)60883-7.

2. Nuki G., Simkin P.A. A concise history of gout and hyperuricemia and their treatment. Arthritis Res Ther 2006;8(Suppl. 1). DOI: 10.1186/ar1906.

3. Garrod A.B. On gout and rheumatism. The differential diagnosis, and the nature of the so-called rheumatic gout. Med Chir Trans 1854;37(1):181–220. DOI: 10.1177/095952875403700114.

4. Ebstein W. On the Regimen to be adopted in Gout. J Ment Sci 1886;32(138):255–6. DOI:10.1192/bjp.32.138.255.

5. Ebstein W. The nature and treatment of gout. BMJ 1846;Suppl. 1–10:114. DOI: 10.1136/bmj.s1-10.10.114.

6. Guyatt G., Cairns J., Churchill D. Evidence-based medicine. A new approach toteaching the practice of medicine. JAMA 1992;268(17):2420–5. DOI: 10.1001/jama.1992.03490170092032.

7. Shekelle P.G., Woolf S.H., Eccles M., Grimshaw J. Developing guidelines. BMJ 1999;318(7183):593–6. DOI: 10.1136/bmj.318.7183.593.

8. Nielsen S.M., Zobbe K., Kristensen L.E., Christensen R. Nutritional recommendations for gout: An update from clinical epidemiology. Autoimmun Rev 2018;17(11):1090–6. DOI: 10.1016/j.autrev.2018.05.008.

9. Richette P., Doherty M., Pascual E. et al. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis 2017;76(1):29–42. DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-209707.

10. Qaseem A., Harris R.P., Forciea M.A. Management of acute and recurrent gout: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med 2017;166(1):58–68. DOI: 10.7326/m16-0570.

11. Multidisciplinary expert task force оn hyperuricemia and related diseases. Chinese multidisciplinary expert consensus on the diagnosis and treatment of hyperuricemia and related diseases. Chin Med J (Engl) 2017; 130(20):2473–88. DOI: 10.4103/0366-6999.216416.

12. Hui M., Carr A., Cameron S. et al. The British Society for Rheumatology Guideline for the Management of Gout. Rheumatology (Oxford) 2017;56(7):1–20. DOI: 10.1093/rheumatology/kex156.

13. Kiltz U., Alten R., Fleck M. et al. Full version of the S2e guidelines on gouty arthritis: Evidence-based guidelines of the German Society of Rheumatology (DGRh). Z Rheumatol 2016;75(Suppl. 2):11–60. DOI: 10.1007/s00393-016-0147-6.

14. Sautner J., Eichbauer-Sturm G., Gruber J. et al. Austrian nutrition and lifestyle recommendations for gout and hyperuricemia. Z Rheumatol 2015;74(7):631–6. DOI: 10.1007/s00393-015-1580-7.

15. Graf S.W., Whittle S.L., Wechalekar M.D. et al. Australian and New Zealand recommendations for the diagnosis and management of gout integrating systematic literature review and expert opinion in the 3e Initiative. Int J Rheum Dis 2015;18(3):341–51. DOI: 10.1111/1756-185x.12557.

16. Sivera F., Andres M., Carmona L. et al. Multinational evidence-based recommendations for the diagnosis and management of gout: integrating systematic literature review and expert opinion of a broad panel of rheumatologists in the 3e initiative. Ann Rheum Dis 2014;73(2):328–35. DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-203325.

17. Sautner J., Gruber J., Herold M. et al. Austrian 3e-recommendations for diagnosis and management of gout 2013. Wien Klin Wochenschr 2014;126(3–4):79–89. DOI: 10.1007/s00508-013-0469-1.

18. Araújo F., Cordeiro I., Teixeira F. et al. Portuguese recommendations for the diagnosis and management of gout. Acta Reumatol Port 2014;39(2):158–71.

19. SER. Clinical practice guidelines for management of gout. Madrid. Spain: SpanishSociety of Rheumatology SER 2013. Available at: http://content. guidelinecentral.com/guideline/get/pdf/2948.

20. Manara M., Bortoluzzi A., Favero M. et al. Italian Society of Rheumatology recommendations for the management of gout. Reumatismo 2013;65(1):4–21. DOI: 10.4081/reumatismo.2013.4.

21. Engel B., Prautzsch H. Haufige gichtanfalle und chronische gicht in derhausarztlichen versorgung. DEGAM www.degam-leitlinien.de: Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin 2013. Available at: https://www.degam.de/degamleitlinien-379.html.

22. Bliddal H., Leeds A.R., Christensen R. Osteoarthritis, obesity and weight loss: evidence, hypotheses and horizons a scoping review. Obes Rev 2014;15(7): 578–86. DOI: 10.1111/obr.12173.

23. Yamanaka H. Japanese guideline for the management of hyperuricemia and gout: second edition. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2011;30(12):1018–29. DOI: 10.1080/15257770.2011.596496.

24. Woutersen-Koch H., Wiersma T., Janssens HJEM en and. Samenvatting van de standaard “Artritis” van het nederlands huisartsen genootschap. Ned Tijdschr Geneeskd 2009;153.

25. Ministry of Health Malaysia. Management of Gout. CPG Secretariat, Health Technology Assessment Section, Medical Development Division, Ministry of Health Malaysia, Putrajaya. 2008. Available at: https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/1010539509359535.

26. Moher D., Liberati A., Tetzlaff J., Altman D.G. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. Ann Intern Med 2009;151(4):264–9. DOI: 10.7326/00034819-151-4-200908180-00135.

27. Цурко В.В., Громова М.А. Общие принципы и основные рекомендации по ведению и лечению пациентов с подагрой по материалам обновленных европейских рекомендаций. Consilium Medicum 2017;19(12):20–4. DOI: 10.26442/2075-1753_19.12.20-24.

28. Khanna D., Fitzgerald J.D., Khanna P.P. et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: Systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64(10): 1431–46. DOI: 10.1002/acr.21772.

29. Choi H.K. A prescription for lifestyle change in patients with hyperuricemia and gout. Curr Opin Rheumatol 2010;22(2):165–72. DOI: 10.1097/bor.0b013e328335ef38.30.

30. Kalergis М., Leung Yinko S.S., Nedelcu R. Dairy products and prevention of type 2 diabetes: implications for research and practice. Front Endocrinol (Lausanne) 2013;4:90. DOI: 10.3389/fendo.2013.00090.

31. Choi H.K., Curhan G. Soft drinks, fructose consumption, and the risk of gout in men: prospective cohort study. BMJ 2008;336(7639):309–12. DOI: 10.1136/bmj.39449.819271.be.

32. Jordan K.M., Cameron J.S., Snaith M. et al. British Society for Rheumatology and British Health Professionals in Rheumatology guideline for the management of gout. Rheumatology (Oxford) 2007;46(8):1372–4. DOI: 10.1093/rheumatology/kem056a.

33. Clifford A.J., Riumallo J.A., Young V.R., Scrimshaw N.S. Effect of oral purines on serum and urinary uric acid of normal, hyperuricemic and gouty humans. J Nutr 1976;106:428–34. DOI: 10.1093/jn/106.3.428.

34. Zöllner N., Griebsch A. Diet and gout. Adv Exp Med Biol 1974;41:435–42. DOI: 10.1007/978-1-4757-1433-3_8.

35. Choi H.K., Atkinson K., Karlson E.W. et al. Purine-rich foods, dairy and protein intake, and the risk of gout in men. N Engl J Med 2004;350(11):1093–103. DOI: 10.1056/nejmoa035700.

36. Choi H.K., Liu S., Curhan G. Intake of purine-rich foods, protein, and dairy products and relationship to serum levels of uric acid: the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arthritis Rheum 2005;52(1):283–9. DOI: 10.1002/art.20761.

37. Zgaga L., Theodoratou E., Kyle J. et al. The association of dietary intake of purine-rich vegetables, sugar-sweetened beverages and dairy with plasma urate, in a cross-sectional study. PLoS One 2012;7(6):38123. DOI: 10.1371/journal.pone.0038123.

38. Fam A.G. Strategies and controversies in the treatment of gout and hyperuricaemia. Baillière’s Clinical Rheumatology 1990;4(2):177–92. DOI: 10.1016/s0950-3579(05)80016-0.

39. Choi H.K., Atkinson K., Karlson E.W. et al. Alcohol intake and risk of incident gout in men: a prospective study. Lancet 2004;363(9417):1277–81. DOI: 10.1016/s0140-6736(04)16000-5.

40. Zhang Y., Woods R., Chaisson C.E. et al. Alcohol consumption as a trigger of recurrent gout attacks. Am J Med 2006;119(9):800.е13–8. DOI: 10.1016/j.amjmed.2006.01.020.

41. Choi H.K., Curhan G. Beer, liquor, and wine consumption and serum uric acid level: the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arthritis Care Res 2004;51(6):1023–9. DOI: 10.1002/art.20821.

42. Bhole V., de Vera M., Rahman M.M. et al. Epidemiology of gout in women: Fiftytwo-year followup of a prospective cohort. Arthritis Rheum 2010;62(4):1069–76. DOI: 10.1002/art.27338.

43. Chandratre P., Mallen C.D., Roddy E. еt al. “You want to get on withthe rest of your life”: a qualitative study of health-related quality of life in gout. Clin Rheumatol 2016;35(5):1197–205. DOI: 10.1007/s10067-015-3039-2.

44. Dalbeth N., Merriman T.R., Stamp L.K. Gout. Lancet 2016;388(10055):2039–52. DOI: 10.1016/s0140-6736(16)00346-9.

45. Kaneko K., Aoyagi Y., Fukuuchi T. et al. Total purine and purine base content of common foodstuffs for facilitating nutritional therapy for gout and hyperuricemia. Biol Pharm Bull 2014;37(5):709–21. DOI: 10.1248/bpb.b13-00967.

46. Eckel R.H., Jakicic J.M., Ard J.D. et al. 2013 AHA/ACC guideline on lifestyle management to reduce cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task force on practice guidelines. Circulation 2014; 129(25 Suppl. 2):76–99. DOI: 10.1161/01.cir.0000437740.48606.d1.

47. De Vera M.A., Marcotte G., Rai S. et al. Medication adherence in gout: a systematic review. Arthritis Care Res (Hoboken) 2014;66(10):1551–9. DOI: 10.1002/acr.22336.

48. Schumacher H.R., Taylor W., Edwards L. et al. Outcome domains for studies of acute and chronic gout. J Rheumatol 2009;36(10):2342–5. DOI: 10.3899/jrheum.090370.

49. Yin R., Li L., Zhang G. et al. Rate of adherence to urate-lowering therapy among patients with gout: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2018;8(4):017542. DOI: 10.1136/bmjopen-2017-017542.

50. Sheng F., Fang W., Zhang B. et al. Adherence to gout management recommendations of Chinese patients. Medicine (Baltimore) 2017;96(45):8532. DOI: 10.1097/md.0000000000008532.

XIV Национальный конгресс терапевтов. Гиперурикемия — эволюция значимости в популяции больных с сердечно-сосудистым риском (пострелиз) |

Открыл симпозиум профессор Сергей Владимирович Недогода докладом «Гиперурикемия как фактор риска артериальной гипертензии», в котором обсуждалась важная роль повышенного уровня мочевой кислоты как независимого фактора риска артериальной гипертензии (АГ). В России у 46% больных с АГ имеется повышенный уровень мочевой кислоты. Гиперурикемия является важным фактором, который вызывает более быстрое прогрессирование АГ и повышает риски развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Так, по результатам 12-летнего исследования PIUMA с участием 1720 пациентов с АГ было показано, что гиперурикемия повышает риск развития ССО в 1,73 раза, а фатальных осложнений в 1,96 раза. В исследовании New York (7978 пациентов с АГ) были получены схожие данные: гиперурикемия повышает риск развития ССО в 1,53 раза, превосходя по значимости курение (повышает риск развития ССО в 1,22 раза) и ожирение (повышает риск развития ССО в 1,09 раза). В другом исследовании было показано, что повышение уровня мочевой кислоты на 1 мг/дл повышает риск ССО на 32%, что сопоставимо с повышением систолического давления на 10 мм рт. ст. или холестерина на 46 мг/дл.

Профессор С.В. Недогода подчеркнул, что при гиперурикемии необходимо максимально жестко контролировать артериальное давление (АД), потому что отсутствие контроля АД значимо повышает сердечно-сосудистые риски, и в данной ситуации правомерно максимально раннее назначение гипотензивных препаратов.

Особое внимание стоит уделять возможным последствиям гиперурикемии, к которым относятся: активация ренин-ангиотензиновой системы, активация циклооксигеназы 2, гипертрофия миокарда левого желудочка, повышение уровня липопротеидов очень низкой плотности, развитие афферентной артериолопатии с почечной гипертонией и последующим гломерулосклерозом и нефроангиосклерозом. Таким образом, при гиперурикемии поражаются все органы-мишени АГ, которые страдают от «двойного удара» и требуют максимальной органопротекции.

Не менее пристальное внимание, по мнению профессора, следует уделять поражению почек при гипер­урикемии, в результате которой происходит тотальное поражение почечной паренхимы, эндотелия клубочков. Подагра и подагрическая нефропатия — это уже далеко зашедший этап манифестирования гиперурикемии, и начинать бороться с ней надо значительно раньше. От клинической манифестации подагрической нефропатии до появления хронической почечной недостаточности (ХПН) в среднем проходит 12 лет. Необходимо учитывать факторы риска развития ХПН при гиперурикемии и подагре: стойкую АГ, протеинурию >1 г/л, хронический пиелонефрит, сахарный диабет, пожилой возраст и злоупотребление алкоголем. За исключением возраста все эти факторы модифицируемы. Комплексное лечение подагрической нефропатии в первую очередь должно быть направлено на нормализацию пуринового обмена, коррекцию метаболического ацидоза и нормализацию АД, кроме того, необходима коррекция гиперлипидемии, гиперфосфатемии и лечение возможных осложнений.

Необходимо помнить о том, что повышенный уровень мочевой кислоты вносит свой вклад в развитие коморбидной патологии: АГ, хронической болезни почек, ожирения, сахарного диабета, инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности. В среднем у лиц с гиперурикемией имеется 3–4 коморбидных заболевания. Изменение уровня мочевой кислоты дестабилизирует углеводный обмен. Отложение кристаллов уратов и мочевой кислоты приводит к запуску провоспалительного каскада, при этом неинфекционное воспаление и повышение уровня С-реактивного белка ассоциируется с повышенной сердечно-сосудистой смертностью. Повышение уровня мочевой кислоты приводит к повышению уровня провоспалительных цитокинов, активации тромбоцитов, что создает протромбогенные условия, вот почему изменение этого показателя создает повышенный риск инфаркта миокарда и инсульта.

Гиперурикемия вносит значимый вклад в риск развития сахарного диабета. Среди предикторов смертности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа повышение уровня мочевой кислоты по своей значимости превосходит повышенный уровень гликированного гемоглобина.

В завершение своего выступления профессор С.В. Недогода отметил интересный факт: советский генетик В.П. Эфроимсон относил подагру к одной из 5 стигм гениальности. У гениев подагра встречается в 12 раз чаще, чем в популяции, и возможное объяснение этого заключается в том, что мочевая кислота служит одним из показателей повышенного обмена веществ.

Со следующим докладом — «Европейский консенсус по гиперурикемии. Перспективы борьбы с гиперурикемией в Европе» — выступил профессор Кшиштоф Наркевич, член Экспертного совета европейских ученых по созданию европейского консенсуса по гиперурикемии.

Профессор К. Наркевич отметил, что за последние 5 лет возникло четкое понимание того, что гиперурикемия оказывает прямое влияние на течение сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В связи с этим был создан документ «Экспертный консенсус по диагностике и лечению пациентов с гиперурикемией и высоким сердечно-сосудистым риском» — это практические рекомендации для терапевтов, где эксперты объединили все свои знания об эпидемиологии и патофизиологии гиперурикемии. Для поиска путей влияния на факторы риска были проанализированы патофизиологические механизмы, которые лежат в основе взаимосвязи между уровнем мочевой кислоты и ССЗ. Важную роль здесь играет питание, а именно потребление большого количества фруктозы, пуринов. Ожирение также вносит существенный вклад в повышение риска развития гиперурикемии. Имеется серьезная доказательная база связи сердечно-сосудистых событий и гиперурикемии, при которой развивается дисфункция эндотелия, повышается жесткость артерий и снижается выработка оксида азота.

В большинстве эпидемиологических исследований была показана взаимосвязь уровня мочевой кислоты и риска развития сердечно-сосудистых событий. В исследовании пациентов после инсульта было показано, что при гипеурикемии риск ССО, в т. ч. рецидивов инсульта, повышен.

Ключевым фактором выступает пороговое значение уровня мочевой кислоты, которое, по данным эпидемиологических и клинических исследований, составляет 5,4 мг/дл для смертности от ССЗ и 4,9 мг/дл для смертности от любых причин.

Основываясь на имеющихся данных, Экспертный совет по созданию европейского консенсуса по гипер­урикемии разработал пятиступенчатый алгоритм терапии гиперурикемии, который представил профессор К. Наркевич.

Алгоритм терапии гиперурикемии (5 ступеней)

Первая ступень представляет собой оценку уровня мочевой кислоты в сыворотке у пациентов не только с повышенным АД, но с другими факторами риска: уровень ≤6 мг/дл или ≤5 мг/дл относят к высокому сердечно-сосудистому риску при наличии не менее двух факторов риска из следующего ряда: АГ, диабет, дислипидемия, недавно перенесенный инсульт, инфаркт миокарда, ХПН. Именно поэтому в последние рекомендации Европейского общества кардиологов впервые было включено повышение уровня мочевой кислоты как независимый фактор риска наравне с холестерином.

Вторая ступень — оценка сопутствующей патологии и ее лечение. К коморбидным заболеваниям относятся дислипидемия, факторы риска ишемической болезни сердца, инсульта, ожирение, метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа, мочекаменная болезнь, ХПН, АГ, чрезмерное употребление алкоголя и отравление свинцом. В таких случаях по возможности необходимо отменить препараты, влияющие на уровень мочевой кислоты. К таким препаратам относятся: тикагрелор, бета-блокаторы (пропранолол, атенолол, тимолол, метопролол), диуретики (петлевые, тиазидные, триамтерен, спиронолактон, эплеренон). Лозартан, фенофибрат, аторвастатин и гипогликемические препараты, напротив, понижают уровень мочевой кислоты.

Третья ступень включает проведение разъяснительной работы относительно имеющегося у пациента заболевания, образа жизни и физической активности. Следует акцентировать внимание пациента на готовности к длительному лечению как важном условии успеха. Необходимо уменьшить потребление мяса, морепродуктов, алкоголя, всех продуктов, содержащих сахар и фруктозу. Нежирные молочные продукты, фолиевая кислота, кофе, продукты с высоким содержанием пищевых волокон, вишня и вишневые экстракты предотвращают повышение уровня мочевой кислоты. В документе говорится о том, что изменение образа жизни является важным фактором, но не всегда может полностью снизить риск гиперурикемии, и пациентам с высоким риском ССО, которые не реагируют на изменение образа жизни, рекомендуется фармакотерапия.

Препаратом выбора для терапии гиперурикемии является аллопуринол, который в ряде исследований показал способность нормализовать эндотелиальную функцию у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, АГ легкой степени и хронической сердечной недостаточностью. Аллопуринол также влияет на уровень АД. В исследовании, проведенном среди подростков, было показано среднесуточное снижение АД на 6 мм рт. ст., хотя сам по себе этот препарат не является гипотензивным.

У пожилых пациентов терапия аллопуринолом также ассоциируется со снижением АД. По результатам Кохрейновского метаанализа, включившего в себя 81 рандомизированное контролируемое исследование, применение аллопуринола продемонстрировало существенное снижение ССО. В другом исследовании оценивали влияние аллопуринола на риск инсульта у двух групп пациентов — получавших 100 и 300 мг препарата. Было показано существенное снижение риска инсульта, особенно в группе пациентов, которые принимали высокие дозы аллопуринола. В настоящее время проходит исследование All-HEART, которое должно показать действие аллопуринола в сравнении с плацебо у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Важным событием стало исследование CARES, результаты которого недавно опубликованы в New England Journal of Medicine. Исследование показало, что аллопуринол существенно снижает риск ССО в отличие от фебуксостата. По результатам данного исследования Европейское медицинское агентство и FDA опубликовали документ, не рекомендующий прием фебуксостата пациентам с высоким сердечно-сосудистым риском.

Четвертая ступень в алгоритме ведения пациентов с гиперурикемией — это назначение терапии. Рекомендовано назначение аллопуринола в дозе 100 мг/сут с последующей титрацией дозы до 300–600 мг/сут до достижения цели.

Пятая ступень включает продолжение терапии аллопуринолом  после достижения цели лечения. Рекомендован плановый мониторинг уровня мочевой кислоты 2 раза в год. В особых случаях рассматривают комбинированную терапию.

В заключение профессор К. Наркевич напомнил, что одним из ключевых условий успеха терапии является приверженность пациентов длительному лечению.

Завершила симпозиум д.м.н., профессор Юлия Валерьевна  Жернакова с докладом «Текущее восприятие проблемы гиперурикемии в России. Что поможет врачу преодолеть стереотипы: алгоритм действий и регламентирующие документы».

Юлия Валерьевна отметила, что наряду с Европейскими рекомендациями действующие Российские рекомендации по диагностике и лечению АГ также внесли мочевую кислоту в перечень независимых факторов риска ССЗ на основании достаточно большого количества накопленных доказательств. Отрицательные, неблагоприятные эффекты мочевой кислоты, такие как индуцирование провоспалительных и протромботических состояний, подавление выработки оксида азота, могут приводить к развитию метаболического синдрома, сахарного диабета и поражению почек. Имеется и обратная зависимость, когда метаболический синдром и ожирение приводят к повышению уровня мочевой кислоты. Поэтому мониторинг уровня мочевой кислоты и его коррекция должны быть неотъемлемой частью терапии не только с ревматологической точки зрения, но и с точки зрения предупреждения ССЗ. В настоящее время в России одним из немногих крупных эпидемиологических исследований, оценивающих распространенность различных факторов риска ССЗ, в т. ч. гиперурикемии, является исследование ЭССЕ, в котором показано, что 16,8% населения имеют повышенный уровень мочевой кислоты, при этом у женщин повышенный уровень мочевой кислоты встречается почти в 2 раза реже. В США уровень повышения мочевой кислоты в среднем наблюдается у 22% населения, но среди женщин и мужчин распространенность гиперурикемии примерно одинаковая. По результатам исследований в Китае соотношение между мужчинами и женщинами совпадает с российскими данными. Если говорить о возрастных различиях, то уровень гипер­урикемии существенно не меняется с возрастом, тогда как распространенность гиперурикемии растет, что может косвенно свидетельствовать о повышении распространенности гиперурикемии за счет субклинических форм, которые часто не сопровождаются развитием подагры. Субклинические формы гиперурикемии чаще являются фактором риска сосудистых и метаболических заболеваний и наблюдаются у большей части пациентов с гиперурикемией, эти пациенты особенно нуждаются во внимании со стороны врачей.

Кроме того, имеется связь гиперурикемии с регионом проживания. Наиболее высокий уровень распространенности гиперурикемии наблюдается в г. Иваново, а наиболее низкий — в Северной Осетии — Алании и г. Самаре. Распространенность гиперурикемии практически не зависит от образовательного статуса, однако имеется небольшое ее увеличение среди лиц с неполным средним и средним образованием, что, возможно, связано с образом жизни, низкой физической активностью и потреблением алкоголя. Связь распространенности гиперурикемии с местом жительства свидетельствует не в пользу городских жителей, которые чаще страдают гиперурикемией, что, по-видимому, опять-таки связано с более широкой распространенностью других факторов риска ССЗ: дислипидемии, ожирения и метаболического синдрома. С помощью модели множественной логистической регрессии, взаимосвязи гиперурикемии с кардиометаболическими факторами риска была показана существенная значимость таких факторов, как ожирение, применение диуретиков и нарушение липидного спектра (где основной вклад вносят триглицериды).

Профессор Жернакова отметила, что интересные данные были получены в ходе выполнения наблюдательной программы по оценке эпидемиологических данных относительно определения уровня мочевой кислоты у больных АГ в сочетании с метаболическим синдромом, сахарным диабетом и болями в суставах. В исследование были включены более 9617 пациентов (56,6% — мужчины и 43,4% — женщины). Критериями включения в исследование являлись возраст 30–80 лет, уровень холестерина более 4,5 ммоль/л, АГ в сочетании с метаболическим синдромом или сахарным диабетом, артралгии. Сочетание АГ и сахарного диабета имели 33% включенных в исследование, половина пациентов — сочетание АГ и метаболического синдрома и более 70% — АГ и артралгии. Гиперурикемия среди этих пациентов распределилась в общем равномерно, но наиболее часто наблюдалась у пациентов с АГ и диабетом (69,6%), чаще даже, чем у пациентов с АГ и артралгией (64,2%), с АГ и метаболическим синдромом (61%). Эти данные еще раз подчеркивают значимость гиперурикемии как кардиометаболического фактора риска.

Другое исследование было посвящено изучению реальной клинической практики по измерению уровня мочевой кислоты в первичном амбулаторном звене. Целью исследования стало изучение проблемы гиперурикемии как фактора риска ССЗ. Для этого оценили ситуацию в разных ее аспектах: есть ли возможность у врачей измерять уровень мочевой кислоты и как часто они могут выполнять этот анализ; у каких пациентов чаще определяется уровень мочевой кислоты и какой тактики лечения пациентов придерживаются врачи? В результате было показано, что в реальной клинической практике у достаточно большого количества пациентов определяется уровень мочевой кислоты. В основном это пациенты с коморбидными состояниями: АГ, сахарным диабетом и артралгией. У пациентов с изолированной АГ или метаболическим синдромом реже определяют уровень мочевой кислоты. Только 60% врачей рекомендуют измерять уровень мочевой кислоты во всех ситуациях. При этом практически во всех случаях, когда, по мнению врачей, необходимо определить уровень мочевой кислоты, этот анализ выполняется (93%). Каждый пятый пациент выполняет данный анализ платно. Однако 30% пациентов с потенциально высоким уровнем мочевой кислоты остаются необследованными. Большая часть врачей (80%) при необходимости назначают аллопуринол, что совершенно справедливо, отметила профессор

Жернакова.

В рекомендациях Российского общества по АГ 2019 г. указано, что у всех пациентов с АГ необходимо определять уровень мочевой кислоты, т. к. он является независимым фактором риска ССЗ и поражения почек. Еще в 2013 г. экспертами Общества по артериальной гипертензии были подготовлены рекомендации по ведению больных АГ с метаболическими нарушениями, отдельная глава была посвящена гиперурикемии, однако в то время отсутствовал конкретный алгоритм действий по снижению сердечно-сосудистого риска. В настоящее время вслед за европейскими коллегами российские эксперты подготовили «Консенсус по ведению пациентов с гиперурикемией и высоким сердечно-сосудистым риском», который находится на стадии публикации. Данный консенсус будет содержать алгоритм ведения пациентов, который достаточно тесно коррелирует с алгоритмом, представленным профессором К. Наркевичем. На первом этапе рекомендуется оценивать уровень мочевой кислоты, при этом высоким считается уровень более 6 мг/дл, или 360 мкмоль/л. Затем необходимо оценить наличие сопутствующих заболеваний с высоким сердечно-сосудистым риском, пороговым уровнем для вмешательств станет концентрация мочевой кислоты 5 мг/дл, или 300 мкмоль/л. Сейчас не всем пациентам с таким уровнем мочевой кислоты назначают лечебные препараты. Третьим этапом должно стать информирование пациента о фармакологических и эпидемиологических факторах риска гиперурикемии. В заключение профессор Жернакова подчеркнула, что важно разъяснять значение диетических факторов, влияющих на уровень мочевой кислоты, значение физической активности, коррекции массы тела и всех модифицируемых факторов риска. Пациентам с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском и уровнем мочевой кислоты более 5 мг/дл должна быть назначена терапия аллопуринолом 100 мг/сут с последующей титрацией до 300–600 мг/сут. 

.

№AN27UA, Мочевая кислота: показатели, норма

Конечным продуктом метаболизма пуриновых оснований у птиц, большинства видов рептилий, приматов и собак породы далматин является мочевая кислота. В крови мочевая кислота находится преимущественно в виде солей ‒ уратов и выводится в основном почками, таким образом происходит удаление излишков азота из организма.

У большинства млекопитающих мочевая кислота секретируется клетками нефрона и активно реабсорбируется в почечных канальцах. Мочевая кислота может обладать антиоксидантной активностью. У млекопитающих (кроме приматов) в печени имеется фермент ‒ уриказа, который превращает мочевую кислоту в растворимую форму ‒ аллантоин, выделяемый почками.

Метаболизм пуриновых оснований происходит в печени, и образующаяся в результате мочевая кислота подлежит элиминации. Увеличение концентрации уратов в сыворотке крови, как и выявление кристаллов мочевой кислоты в моче, может использоваться в качестве маркера дисфункции печени. Пуриновые основания сначала преобразуются в ксантин, а затем в мочевую кислоту, и ксантиноксидаза катализирует оба превращения.

Ксантиноксидаза является важной мишенью фармакологического воздействия при развитии гиперурикемии и подагры. Аллопуринол, аналог гипоксантина, ингибирует ксантиноксидазу, тем самым уменьшая образование уратов. Избыток пуринов по причине чрезмерного образования, неадекватной утилизации, неэффективной экскреции, массового разрушения клеток или высокого потребления пуринов с пищей может привести к гиперурикемии, особенно у приматов и собак породы далматин, у которых имеется наследственное нарушение метаболизма пуринов. Нуклеопротеины, поступающие с пищей, расщепляются ферментами поджелудочной железы, а нуклеопротеины тканей ‒ лизосомальными ферментами. Пурины, высвободившиеся из нуклеиновых кислот пищи, не включаются во вновь образующиеся молекулы нуклеиновых кислот тканей организма, а катаболизируются с образованием мочевой кислоты. Ввиду низкой растворимости мочевой кислоты и урата натрия, гиперурикемия может привести к выпадению мочевой кислоты в осадок в мочевыводящих путях и суставах, что вызывает подагру с сопутствующей обструкцией мочевых путей (мочекаменную болезнь), болезненную припухлость суставов (тофусы).

У далматинов содержится достаточное количество уриказы в гепатоцитах, но у этой породы обнаружена мутация в гене переносчика мочевой кислоты, поэтому становится невозможным поглощение мочевой кислоты гепатоцитами, что приводит к увеличению ее концентрации в плазме крови и моче. Формирование кристаллов мочевой кислоты происходит при перенасыщении мочи недиссоциированной кислотой. У далматинов образование уратов при патологическом повышении уровня мочевой кислоты происходит в мочевом пузыре.

Ураты также можно обнаружить у собак с первичными заболеваниями почек, у которых мочевая кислота не превращается в аллантоин, а аммиак ‒ в мочевину.

Показаниями к исследованию мочевой кислоты у млекопитающих могут служить патология почек, мочекаменная болезнь, онкологические заболевания, подагра.

ПТИЦЫ


У птиц и некоторых видов рептилий мочевая кислота является основным конечным продуктом катаболизма белка.

У птиц мочевая кислота образуется в печени и почках и является основным конечным продуктом метаболизма азота. Мочевая кислота выводится в основном через почки путем канальцевой секреции, и ее скорость в значительной степени зависит от канальцевой резорбции воды и состояния гидратации. Проксимальные канальцы кортикальных нефронов являются основным местом секреции мочевой кислоты. Снижение СКФ в результате сильного обезвоживания может привести к стазу мочевой кислоты через канальцевую систему почек. Примерно 90% мочевой кислоты из крови птиц удаляются через почки. Нарушения функции почек приводят к повышению концентрации мочевой кислоты в крови. Таким образом, оценка концентрации мочевой кислоты в крови широко используется при выявлении заболеваний почек у птиц. Как правило, концентрация мочевой кислоты в крови выше чем 750 мкмоль/л позволяет предположить нарушение функции почек, развивающееся по ряду причин, в том числе в результате действия нефротоксинов, таких как свинец или аминогликозиды, непроходимости мочевых путей, развития нефрита, нефрокальциноза и нефропатии, связанной с гиповитаминозом А.

Концентрация мочевой кислоты в крови зависит от вида, возраста птиц и их рациона. Молодые птицы, как правило, имеют более низкие значения мочевой кислоты в крови, чем взрослые, а хищные птицы имеют более высокие концентрации, чем зерноядные (растительноядные) птицы. Увеличение концентрации мочевой кислоты в крови может наблюдаться у птиц вскоре после потребления пищи с высоким содержанием белка. Это особенно характерно для хищников, которым требуется последующее голодание в течение 24 часов, чтобы избежать постпрандиального увеличения концентрации мочевой кислоты в крови. Стойкое повышение уровня мочевой кислоты сохраняется также при некрозе тканей или голодании, когда у птиц в качестве источника энергии (субстрата для глюконеогенеза) выступают белки. На концентрацию мочевой кислоты в крови у птиц влияет продолжительность полета. В этом случае возрастание уровня мочевой кислоты и мочевины наблюдается пропорционально длительности полета.

Когда концентрация мочевой кислоты в плазме крови превышает растворимость урата натрия, мочевая кислота (в виде кристаллов мононатрия урата моногидрата) выпадает в осадок в тканях (особенно в полости суставов и на висцеральной поверхности), вызывая подагру. У птиц при подагре концентрация мочевой кислоты в крови значительно увеличивается (в пять и более раз), что является результатом тяжелой дисфункции почек.

Однако определение уровня мочевой кислоты не является чувствительным методом исследования в диагностике заболеваниях почек у птиц, поскольку увеличение уровня мочевой кислоты в крови определяется только при значительной потере функциональной способности почек (около 75%). Определение уровня мочевой кислоты также не является высокоспецифичным методом исследования при заболеваниях почек, так как его увеличение может происходить после приема высокобелковой пищи, во время голодания или при тяжелом некрозе тканей. В то время как определение мочевой кислоты в крови может быть использовано в качестве индикатора функции почек у птиц, определение только уровня мочевой кислоты не дает возможности постановки окончательного диагноза. Определение концентрации мочевой кислоты в крови может быть полезным при мониторинге лечения нефропатий или при отслеживании развития заболеваний.

ПРЕАНАЛИТИКА


Для получения более точных результатов животные перед исследованием должны находиться на голодной диете не менее 12 часов (кроме птиц). Образец стабилен 1 неделю при температуре хранения +2°С…+8°С; сохраняет стабильность 1 месяц при замораживании -17ºС…-23ºС.

На результат исследования влияют гемолиз, билирубинемия, липемия.

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ

Результаты исследования содержат информацию исключительно для врачей. Диагноз ставится на основании комплексной оценки различных показателей, дополнительных сведений и зависит от методов диагностики.

Единицы измерения лаборатории VET UNION: мкмоль/л.

Референсные значения:


Собаки: 59-83 мкмоль/л.

Кошки: 59-65 мкмоль/л.

Лошади: 59-95 мкмоль/л.

Тукан: 220 -777 мкмоль/л.

Повышение уровня:

• Почечная недостаточность.
• 
  Лимфома.
• 
  Длительное голодание.
• 
  Употребление пищи, богатой пуриновыми основаниями.
• 
  Онкологические заболевания, сопровождающиеся повышением интенсивности катаболических процессов.
• 
  Подагра.
• 
  Ацидоз.
• 
  Применение салицилатов, диуретиков, цитостатиков.

Понижение уровня:

• Рацион с низким содержанием пуринов.
• 
  Дефекты проксимального отдела почечных канальцев.
• 
  Использование рентгеноконтрастных средств, применение аллопуринола, глюкокортикоидов, азатиоприна.
• 
  Ксантинурия.

Гиперурикемия — StatPearls — Книжная полка NCBI

Непрерывное обучение

Гиперурикемия — распространенное заболевание, которым страдают пациенты любого возраста и пола. Наиболее частым проявлением гиперурикемии является подагра, которая может быть очень болезненной и легко поддается лечению. В этом упражнении проводится обзор патофизиологии, проявления, оценки и лечения гиперурикемии, а также подчеркивается роль межпрофессиональной группы в уходе за больными пациентами.

Цели:

• Объяснить патофизиологию гиперурикемии.

• Опишите типичный анамнез и результаты физикального обследования пациента с гиперурикемией.

• Определите методы лечения как острой, так и хронической гиперурикемии.

• Опишите важность улучшения координации ухода за пациентами между межпрофессиональными бригадами по уходу для улучшения долгосрочных результатов для пациентов с гиперурикемией.

Заработайте кредиты на непрерывное образование (CME / CE) по этой теме.

Введение

Гиперурикемия — это повышенный уровень мочевой кислоты в крови.Нормальный верхний предел составляет 6,8 мг / дл, и все, что превышает 7 мг / дл, считается насыщенным, и могут возникнуть симптомы.

Этот повышенный уровень является результатом увеличения производства, снижения выведения мочевой кислоты или сочетания обоих процессов.

Повышенное содержание мочевой кислоты также может наблюдаться при ускоренной деградации пуринов, в состояниях высокого клеточного обмена (гемолиз, рабдомиолиз и лизис опухолей) и снижении экскреции (почечная недостаточность и метаболический ацидоз). Гиперурикемия может привести к подагре и нефролитиазу.Он также используется как индикатор таких заболеваний, как метаболический синдром, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания и хронические заболевания почек [1].

Этиология

Избыточное производство уратов

• Диета, богатая пуринами

• Ошибка пуринового метаболизма: дефицит гипоксантинфосфорибозилтрансферазы (HPRT), фосфорибозилпирофосфат (PRPhopPifephosphate (PRPhopPifephosphate, PRPhopPifephosphate, PRPhopPifephosphate, PRPhopPifephosphate) 900:

  149 болезнь, истинная полицитемия, болезнь Педжета, псориаз, лизис опухоли, гемолиз, рабдомиолиз, упражнения

Снижение экскреции мочевой кислоты

• Острое или хроническое заболевание почек, ацидоз (лактоацидоз, кетоацидоз), гиповолемия (диуретики / токсины) , ниацин, пиразинамид, этамбутол, циклоспорин, бериллий, салицилаты, свинец, алкоголь), саркоидоз, гиперпаратиреоз, гипотиреоз, синдром Барттера, синдром Дауна [2]

Эпидемиология

По оценкам, 21% населения в целом и 25% госпитализированных пациентов имеют бессимптомное течение гиперурикемия.Наиболее частым осложнением гиперурикемии является подагра, которая встречается у 3,9% населения США. Гиперурикемия сама по себе не указывает на патологическое состояние, потому что она очень распространена среди населения в целом.

Патофизиология

Мочевая кислота (2,6,8 триоксипурин-C5h5N4O3) является результатом распада пурина. При нормальном физиологическом pH 7,4 мочевая кислота циркулирует в ионизированной форме уратов. Метаболизм пуринов в основном происходит в печени, но он также может вырабатываться в любой другой ткани, содержащей ксантиноксидазу (кишечник).Около двух третей мочевой кислоты выводится почками, а треть — в кишечник. В почках он фильтруется и секретируется, а 90% реабсорбируется. У других млекопитающих уровень мочевой кислоты ниже из-за активности уриказы. Этот фермент превращает ураты в более водорастворимую форму аллантоина. [3]

Производство уратов ускоряется за счет диеты, богатой пуринами, выработки эндогенных пуринов и высокого разрушения клеток, и это является причиной небольшого количества случаев гиперурикемии.Пища, богатая пурином, включает все виды мяса, но особенно мясные субпродукты (почки, печень, «сладкий хлеб»), дичь и некоторые морепродукты (анчоусы, сельдь, гребешки). Пиво, богатое пуринами, также увеличивает уровень мочевой кислоты, уменьшая выведение почками. Эндогенное производство пуринов может быть ускорено активностью фосфорибозилпирофосфат (PRPP) синтетазы, а также дефектом регуляторного фермента гипоксантинфосфорибозилтрансферазы (HPRT). Условия ускоренного распада или оборота клеток, такие как рабдомиолиз, гемолиз и лизис опухоли, также могут быть источником пурина и, таким образом, увеличивать продукцию уратов.

Экскреция уратов происходит в основном почками и вызывает гиперурикемию у 90% людей. Недостаточная секреция, по-видимому, представляет собой комбинацию снижения клубочковой фильтрации, снижения канальцевой секреции и усиленной канальцевой реабсорбции. Острое или хроническое снижение клубочковой фильтрации может привести к гиперурикемии. Проксимальные канальцы реабсорбции мочевой кислоты контролируются URAT1 (транспортер мочевой кислоты 1). Этот перенос может стимулироваться органическими кислотами (лактат, ацетоацетат и бета-гидроксибутират), лекарствами (ниацин, пиразинамид, этамбутол, циклоспорин и химиотерапия) и уменьшением объема внеклеточной жидкости, что приводит к гиперурикемии.[1]

История и физика

Клинические проявления

Подагра — это нарушение обмена веществ, которое способствует накоплению мочевой кислоты в крови и тканях. Это приводит к осаждению кристаллов моногидрата урата внутри сустава. Когда ткани насыщаются уратом, выпадают кристаллы. Осадки усиливаются в кислой и холодной среде, что приводит к увеличению количества осадков в периферических суставах, таких как большой палец ноги. Подагра имеет преобладание мужчин в соотношении мужчин и женщин 4: 1.Уровень мочевой кислоты может быть повышен за 10–15 лет до клинических проявлений подагры. [4]

При нефролитиазе мочевой кислоты мочевая кислота обрабатывается почечной системой, и на образование камней из мочевой кислоты могут влиять три фактора. Эти факторы включают кислую мочу TH, обезвоживание и гиперурикозурию. Стойкая кислая моча — наиболее частая причина образования камней из мочевой кислоты. Гиперурикозурия определяется как уровень мочевой кислоты, превышающий 800 мг / день у мужчин и 750 мг / день у женщин. Чаще всего это связано с повышенным потреблением пищи.Камни мочевой кислоты составляют от 5% до 10% всех мочевых камней [5].

История болезни

Гиперурикемия не является заболеванием или конкретным показанием для лечения. Большинство пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты протекают бессимптомно и не нуждаются в длительной терапии. Пациент может рассказать историю о диете, богатой пуринами, или о потреблении алкоголя, в частности пива. Следует изучить прошлый медицинский анамнез, а также текущие лекарства, чтобы найти корреляцию с плохой почечной экскрецией уратов или повышенной продукцией.

Двумя наиболее частыми жалобами, связанными с гиперурикемией, являются подагра и нефролитиаз мочевой кислоты.

При подагре пациент будет жаловаться на раскаленный до докрасна опухший сустав, чаще всего на большом пальце ноги.

При нефролитиазе пациенты будут жаловаться на боль в боку, гематурию, тошноту / рвоту и колики.

Медицинский осмотр

Не будет никаких конкретных результатов медицинского осмотра, которые укажут на гиперурикемию, если только пациент не предъявляет жалобы на подагру или нефролитиаз.

При подагре есть признаки эритематозного, теплого и опухшего сустава. Чаще всего поражает большой палец ноги, но может поражать любой сустав тела. Обычно подагра поражает один сустав за раз.

Почечнокаменная болезнь не имеет конкретных результатов физикального обследования, но может иметь болезненность реберно-позвоночного угла. Обратите внимание на гематурию в анализе мочи.

Оценка

Лабораторные исследования, скорее всего, покажут следующее:

Сывороточная мочевая кислота: норма менее 6,8 мг / дл

Круглосуточный сбор мочевой кислоты в моче должен быть менее 600 мг / день для взрослый мужчина на диете без пуринов.Уровень выше означает повышенное производство мочевой кислоты.

Рассмотрите общий анализ крови (CBC), CMP, липидный профиль, уровни кальция и фосфатов. Эти лабораторные исследования предназначены для оценки основного заболевания, приводящего к повышению уровня мочевой кислоты, но являются дополнительными исследованиями.

Рассмотрите возможность рентгена суставов, чтобы оценить отек суставов; однако рентген не нужен для диагностики подагры.

Ультразвук почек показан пациентам с мочекислым нефролитиазом.

Процедуры

Рассмотрите возможность совместной аспирации для оценки кристаллов мочевой кислоты, обратите внимание на отрицательное двойное лучепреломление под поляризованной микроскопией.

Рутинный скрининг на гиперурикемию не рекомендуется. [3]

Лечение / ведение

Большинство пациентов не имеют симптомов и не нуждаются в медикаментозном лечении гиперурикемии, поскольку у них никогда не разовьется подагра или нефролитиаз. Излишняя стоимость лекарств и возможность побочных эффектов перевешивают пользу от начала приема лекарств. Лекарства, снижающие уровень уратов, у бессимптомных пациентов показаны только тем, кто проходит цитолитическую терапию по поводу злокачественных новообразований для предотвращения синдрома лизиса опухоли.[6] [7] [8] [9]

Урато-снижающие препараты:

• Аллопуринол: ингибиторы ксантиноксидазы; используется для профилактики подагрического артрита, нефролитиаза и гиперурикемии, связанной с химиотерапией.

• Расбуриказа: рекомбинантная уриказа, которая превращает мочевую кислоту в аллантоин, который является гораздо более водорастворимым и легко выводится из почек и используется для профилактики гиперурикемии, связанной с химиотерапией [ 3]

Улучшение результатов команды здравоохранения

Поскольку существует множество причин гиперурикемии, с этим заболеванием лучше всего справляется межпрофессиональная команда, в которую входят терапевт, врач первичной медико-санитарной помощи, практикующая медсестра, эндокринолог, ревматолог и онколог.Большинство пациентов протекают бессимптомно и не нуждаются в медикаментозном лечении гиперурикемии, так как у них никогда не разовьется подагра или нефролитиаз. Излишняя стоимость лекарств и возможность побочных эффектов перевешивают пользу от начала приема лекарств. Лекарства, снижающие уровень уратов, у бессимптомных пациентов показаны только тем, кто проходит цитолитическую терапию по поводу злокачественных новообразований для предотвращения синдрома лизиса опухоли. [10] [11]

Перспективы доброкачественных причин гиперурикемии хорошие, но у пациентов со злокачественными новообразованиями могут развиться такие осложнения, как подагра или почечные камни.Большинство этих пациентов нуждаются в тщательном наблюдении, чтобы определить, улучшается ли их состояние в результате лечения. [12]

Непрерывное образование / обзорные вопросы

Ссылки

1.

Баркас Ф., Элизаф М., Либеропулос Э., Калаитцидис Р., Лиамис Г. Мочевая кислота и эпизодическое хроническое заболевание почек у лиц с дислипидемией. Curr Med Res Opin. 2018 июл; 34 (7): 1193-1199. [PubMed: 28836857]

2.

Dong H, Xu Y, Zhang X, Tian S. Индекс висцерального ожирения тесно связан с гиперурикемией независимо от метаболического здоровья и фенотипов ожирения.Sci Rep.2017, 18 августа; 7 (1): 8822. [Бесплатная статья PMC: PMC5562916] [PubMed: 28821853]

3.

Якупова С.П. Подагра. Новые возможности диагностики и лечения. Тер Арх. 2018 11 мая; 90 (5): 88-92. [PubMed: 30701896]

,

, 4.

,

, Уильямс, Лос-Анджелес. История, симптомы, причины, факторы риска, типы, диагностика, лечение и профилактика подагры, часть 2. Int J Pharm Compd. 2019 январь-февраль; 23 (1): 14-21. [PubMed: 30668531]

5.

Paquot N, Scheen AJ. [Ингибитор DPP-4 или SGLT2, добавленный только к метформину при диабете 2 типа].Rev Med Suisse. 2017 23 августа; 13 (571): 1410-1415. [PubMed: 28837277]

6.

Ян Н, Ю Й, Чжан А., Эстилл Дж, Ван Х, Чжэн М., Чжоу Ц., Чжан Дж, Ло Х, Цянь Ц, Мао И, Ван Ц, Ян Ю, Чен Ю. Отчетность, представление и формулировка рекомендаций в клинической практике руководства по подагре: систематический анализ. BMJ Open. 2019 29 января; 9 (1): e024315. [Бесплатная статья PMC: PMC6352818] [PubMed: 30700479]

7.

Алькарни Н.А., Хасан А.Х. Знания и практика ведения бессимптомной гиперурикемии среди врачей первичной медико-санитарной помощи в Джидде, Западный регион Саудовской Аравии.Saudi Med J. 2018 декабрь; 39 (12): 1218-1225. [Бесплатная статья PMC: PMC6344656] [PubMed: 30520504]

8.

Engel B, Schacher S, Weckbecker K, Stausberg A, Gräff I. [Острая подагра при приеме в неотложную помощь — Характеристики пациентов и соблюдение процессов лечения в соответствии с текущими рекомендациями ]. Z Orthop Unfall. 2018 декабрь; 156 (6): 653-661. [PubMed: 29986356]

9.

Buzas R, Tautu OF, Dorobantu M, Ivan V, Lighezan D. Сывороточная мочевая кислота и артериальная гипертензия — данные исследования Sephar III.PLoS One. 2018; 13 (7): e0199865. [Бесплатная статья PMC: PMC6028095] [PubMed: 29966019]

10.

Yu KH, Chen DY, Chen JH, Chen SY, Chen SM, Cheng TT, Hsieh SC, Hsieh TY, Hsu PF, Kuo CF, Kuo MC , Lam HC, Lee IT, Liang TH, Lin HY, Lin SC, Tsai WP, Tsay GJ, Wei JC, Yang CH, Tsai WC. Лечение подагры и гиперурикемии: многопрофильный консенсус на Тайване. Int J Rheum Dis. 2018 Апрель; 21 (4): 772-787. [PubMed: 2

62]

11.

Janssen CA, Jansen TLTA, Oude Voshaar MAH, Vonkeman HE, van de Laar MAFJ.Качество помощи при подагре: клинический аудит эффективности лечения уратснижающей терапией у реальных пациентов с подагрой. Rheumatol Int. 2017 сентябрь; 37 (9): 1435-1440. [Бесплатная статья PMC: PMC5570767] [PubMed: 28748426]

12.

Хуанг Г, Цинь Дж, Дэн Х, Луо Г, Ю Д, Чжан М., Чжоу С., Ван Л. Прогностическое значение мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с острой сердечной недостаточностью: метаанализ. Медицина (Балтимор). 2019 Февраль; 98 (8): e14525. [Бесплатная статья PMC: PMC6408052] [PubMed: 30813158]

Гиперурикемия: симптомы, причины и лечение

Гиперурикемия возникает, когда в кровотоке слишком много мочевой кислоты.Это не вызывает симптомов, но может привести к состояниям, включая подагру или камни в почках.

Организм вырабатывает мочевую кислоту как побочный продукт распада пурина, химического вещества, которое содержится во многих продуктах питания.

Почки обычно фильтруют мочевую кислоту из кровотока. Гиперурикемия возникает, когда уровень мочевой кислоты слишком высок для нормальной работы почек.

Со временем гиперурикемия может привести к более серьезным состояниям, таким как подагра или камни в почках. Эти состояния требуют немедленной медицинской помощи.

Диета с низким содержанием пуриновых продуктов может снизить риск этого прогрессирования.

Читайте дальше, чтобы узнать больше о симптомах гиперурикемии, ее причинах и способах лечения.

Поделиться на Pinterest Гиперурикемия может привести к развитию других состояний, таких как подагра.

Гиперурикемия сама по себе не вызывает симптомов, но со временем может вызывать образование кристаллов мочевой кислоты.

Впоследствии эти кристаллы могут привести к развитию других состояний, таких как:

Подагра

Люди с подагрой будут испытывать внезапную боль в суставах, которая может усиливаться в течение 8–12 часов.

Острая боль может уменьшиться через несколько дней, но продолжаться до 10 дней. Приступ подагры может вернуться через несколько недель, месяцев или никогда.

Эпизод подагры также может быть результатом триггерного фактора, например травмы или болезни.

Подробнее о подагре здесь.

Камни в почках

В других случаях кристаллы мочевой кислоты могут образовывать камни в почках. В зависимости от размера почечного камня симптомы могут включать:

• сильная боль в пояснице
• кровь в моче
• лихорадка
• тошнота и рвота
• моча с неприятным запахом
• боль в животе

Симптомы имеют тенденцию нарастать быстро после того, как камни разовьются.Однако большинство камней в почках имеют небольшой размер и проходят, не вызывая симптомов.

Другие вещества в организме также могут образовывать камни в почках, например оксалат кальция или струвит.

Подробнее о камнях в почках читайте здесь.

Гиперурикемия — это когда в крови слишком много мочевой кислоты. Это происходит потому, что человек не может выводить достаточное количество мочевой кислоты через почки или у него слишком много ее в организме.

Это накопление часто происходит в результате диеты с высоким содержанием пурина — химического вещества, которое содержится во многих продуктах и ​​напитках.

Когда организм расщепляет пурин во время пищеварения, он производит мочевую кислоту в качестве побочного продукта.

Мочевая кислота попадает в кровоток в результате этого метаболизма. Затем почки фильтруют его из крови, чтобы организм мог вывести его с мочой.

Когда кто-то придерживается диеты с высоким содержанием пуринов, его почки могут быть не в состоянии достаточно быстро отфильтровать мочевую кислоту из крови. Это вызывает высокий уровень мочевой кислоты, что приводит к гиперурикемии.

Примеры продуктов и напитков с высоким содержанием пуринов включают:

• алкогольные напитки
• некоторые виды рыбы или морепродуктов, такие как сардины
• моллюски, такие как мидии
• некоторые виды мяса, такие как бекон
• мясные субпродукты, такие как печень и почки

К другим причинам гиперурикемии относятся нарушения метаболизма пуринов и заболевания почек.

При гиперурикемии кристаллы мочевой кислоты могут вызвать подагру или камни в почках.

Гиперурикемию можно лечить путем изменения диеты.

Употребление меньшего количества продуктов и напитков с высоким содержанием пуринов может снизить содержание мочевой кислоты в крови. Это уменьшение помогает почкам снова более эффективно отфильтровывать мочевую кислоту.

Продукты и напитки с низким содержанием пуринов, которые можно употреблять вместо этого, включают:

• фрукты
• овощи
• молочные продукты
• цельнозерновые
• нежирные белки
• орехи

Может потребоваться дополнительное лечение, когда гиперурикемия приводит к подагре или почечнокаменной болезни .

Подагра

Врачи могут назначить лекарства для лечения приступов подагры. Врач может назначить нестероидные противовоспалительные препараты, например ибупрофен. Это уменьшит воспаление и боль.

Более сильные препараты включают кортикостероиды, такие как преднизон, которые также уменьшают воспаление.

Колхицин — еще одно лекарство от воспаления при подагре.

Узнайте больше о том, какие продукты следует есть и избегать при подагре.

Камни в почках

Лечение камней в почках зависит от их размера.Более мелкие камни в почках часто проходят сами по себе. Во время прохождения камней важно пить много жидкости и принимать обезболивающие.

Более крупные камни в почках могут потребовать удаления. Врачи могут использовать различные методы для удаления камней из почек или помочь организму расщепить камни.

Ударно-волновая литотрипсия, например, заключается в взрыве камней в почках с помощью звуковой волны. Эта обработка уменьшает их до более мелких частей, поэтому их легче пройти.

Гиперурикемия не имеет симптомов, поэтому трудно определить, есть ли проблема.

Если гиперурикемия приводит к подагре или образованию камней в почках, необходимо немедленно обратиться к врачу. Симптомы обоих состояний проявляются быстро и часто вызывают сильную боль.

Прочтите здесь о некоторых естественных способах снижения уровня мочевой кислоты.

Гиперурикемия возникает, когда уровень мочевой кислоты в крови слишком высок.

Обычно это результат употребления в пищу, богатой пуринами. Почки не могут достаточно быстро выводить мочевую кислоту, что вызывает ее скопление в кровотоке.

Высокий уровень мочевой кислоты в кровотоке может вызвать подагру или камни в почках. Оба состояния возникают быстро и могут вызывать сильную боль.

Можно лечить гиперурикемию, ограничивая в рационе продукты с высоким содержанием пуринов. Например, есть меньше моллюсков, бекона или мясных субпродуктов.

Если гиперурикемия приводит к подагре или образованию камней в почках, для лечения этих состояний необходимо дальнейшее лечение.

Мы выбрали связанные элементы, исходя из качества продуктов, и перечислили плюсы и минусы каждого, чтобы помочь вам определить, какой из них лучше всего подойдет вам.Мы сотрудничаем с некоторыми компаниями, которые продают эти продукты, что означает, что Healthline UK и наши партнеры могут получать часть доходов, если вы совершите покупку, используя ссылку (ссылки) выше.

Высокий уровень мочевой кислоты Причины

В большинстве случаев высокий уровень мочевой кислоты возникает, когда почки не выводят мочевую кислоту эффективно. Замедление выведения мочевой кислоты может вызвать такие факторы, как обильная пища, избыточный вес, диабет, прием определенных диуретиков (иногда называемых водяными таблетками) и употребление слишком большого количества алкоголя.Другими менее распространенными причинами являются диета с высоким содержанием пуринсодержащих продуктов или выработка организмом слишком большого количества мочевой кислоты.

Факторы, которые могут вызвать высокий уровень мочевой кислоты в крови, включают:

1. Диуретики (средства для удержания воды)
2. Употребление слишком большого количества алкоголя
3. Генетика (унаследованные тенденции)
4. Гипотиреоз (пониженная активность щитовидной железы)
5. Иммуноподавляющее лекарственные препараты
6. Ниацин или витамин B-3
7. Ожирение
8. Псориаз
9. Диета, богатая пуринами — печень, мясо дичи, анчоусы, сардины, подливка, сушеные бобы и горох, грибы и другие продукты
10. Почечная недостаточность (невозможность почек для фильтрации отходов)
11. Синдром лизиса опухоли (быстрое высвобождение клеток в кровь, вызванное определенными видами рака или химиотерапией для этих видов рака)

Кроме того, вас могут контролировать на предмет высокого уровня мочевой кислоты во время прохождения химиотерапии или лучевое лечение рака.

Приведенные здесь причины обычно связаны с этим симптомом. Обратитесь к своему врачу или другому специалисту в области здравоохранения для точного диагноза.

• Определение
• Когда обращаться к врачу

24 ноября 2020 г.

Показать ссылки

1. Мочевая кислота. Лабораторные тесты онлайн. http://labtestsonline.org/understanding/analytes/uric-acid/tab/glance. Проверено 6 октября 2015 г.
2. Вопросы и ответы по подагре. Национальный институт артрита и костно-мышечной и кожных заболеваний.http://www.niams.nih.gov/Health_Info/Gout/default.asp. Проверено 6 октября 2015 г.
3. Kim SY, et al. Гиперурикемия и ишемическая болезнь сердца: систематический обзор и метаанализ. Уход и исследования артрита. 2010; 62: 170.
4. Оно, I. Связь между гиперурикемией и хронической болезнью почек. Нуклеозиды, нуклеотиды и нуклеиновые кислоты. 2011; 30: 1039.
5. Канбай М. и др. Мочевая кислота при гипертонии и почечной недостаточности: курица или яйцо? Очищение крови.2010; 30: 288.
6. Hochberg J, et al. Синдром лизиса опухоли: современные перспективы. Haematologica. 2008; 93: 9.
7. So A, et al. Транспорт мочевой кислоты и болезни. Журнал клинических исследований. 2010; 120: 1791.
8. Becker MA. Бессимптомная гиперурикемия. http://www.uptodate.com/home. Проверено 2 ноября 2015 г.
9. Wilkinson JM (экспертное заключение). Клиника Мэйо, Рочестер, Миннесота, 29 октября 2015 г.

.

Гиперурикемия — обзор | Темы ScienceDirect

Бессимптомная гиперурикемия

Определение

Гиперурикемия — распространенное биохимическое отклонение, которое стало гораздо более распространенным за последние 40 лет. Во внеклеточных жидкостях 98% мочевой кислоты находится в форме урат-иона при pH 7,4. Следовательно, формы сыворотки и синовиальной жидкости принято называть уратом , а мочевую форму — мочевой кислотой . Физиологическое определение гиперурикемии — это концентрация уратов в сыворотке выше 6.8 мг / дл (402 мкмоль / л), потому что этот уровень определяет точку насыщения уратной соли натрия в биологических жидкостях при физиологическом pH и температуре. ¹ Коммерческие медицинские лаборатории неправильно определяют «нормальный» диапазон уратов в сыворотке на основе среднего популяции и его 95% доверительных интервалов. Это определение гиперурикемии явно не имеет отношения к патологическому потенциалу мочевой кислоты.

Демографические факторы риска

Распространенность гиперурикемии варьируется от страны к стране, но во всем мире процент взрослых с гиперурикемией увеличивается за последние четыре десятилетия.В Соединенных Штатах исследование Framingham показало, что распространенность уровней уратов в сыворотке выше 7,0 мг / дл составляла 4,8% у взрослых в начале 1970-х годов, тогда как Национальное исследование здоровья и питания (NHANES) за 2007-2008 гг. Показало гиперурикемию у взрослых. 21% мужчин и женщин. ²

Наблюдаемому повышению уровня уратов в сыворотке крови по всему миру способствуют многие факторы, и важность отдельных факторов может варьироваться в зависимости от страны и населения. Возраст, безусловно, является наиболее важным фактором риска, объясняющим увеличение числа случаев гиперурикемии и подагры.Мужчины обычно достигают своих взрослых уровней уратов в сыворотке вскоре после полового созревания и поддерживают этот уровень на протяжении всей жизни, изменяя только диету, болезни и лекарства. Когда процент населения старше 65 лет увеличивается, как это произошло в большинстве промышленно развитых стран, тогда также увеличивается распространенность гиперурикемии. Влияние долголетия на распространенность гиперурикемии еще более выражено у женщин. ³ Уровни уратов в сыворотке женщин остаются относительно низкими на протяжении большей части их взрослой жизни из-за урикозурического эффекта эстрогенов.После менопаузы разрыв между уровнями уратов у мужчин и женщин сужается, и гораздо больший процент пожилых женщин, чем молодых взрослых женщин, страдает гиперурикемией и подагрой.

Болезнь почек

Растущая частота трансплантации солидных органов и выживаемость пациентов с тяжелой хронической болезнью почек также способствуют более высокой распространенности гиперурикемии. Ингибиторы кальциневрина циклоспорин и такролимус оказывают сильное действие на уровни уратов в сыворотке, предотвращая секрецию мочевой кислоты транспортерами в проксимальных извитых канальцах почек и уменьшая клубочковую фильтрацию. ^4,5 В одном исследовании пациентов с трансплантатом почки, принимавших преднизон и циклоспорин или азатиоприн, распространенность гиперурикемии составляла 84% у тех, кто принимал циклоспорин, тогда как она составляла 30% у тех, кто принимал азатиоприн. ⁶ Пациенты с запущенной болезнью почек имеют высокую вероятность развития гиперурикемии, даже если им не проводится трансплантация почки. Выживаемость этих пациентов значительно улучшилась за последние 4 десятилетия, и поэтому вклад почечной недостаточности в рост распространенности гиперурикемии за тот же период времени является значительным.

Влияние диеты

Диетические тенденции также были частью этой эпидемии гиперурикемии. Западные страны потребляют больше мяса и морепродуктов, меньше молочных продуктов, больше подслащенных сахаром напитков и большую долю пива по сравнению с другими алкогольными напитками, чем в прошлые десятилетия. Все эти диетические изменения способствуют повышению уровня мочевой кислоты. ^7,8 Было показано, что уровни уратов в сыворотке независимо предсказывают развитие гипертонии ⁹ , а также сердечно-сосудистых заболеваний, сердечной недостаточности, инсульта и заболеваний почек. ^10,11 Таким образом, этот период бессимптомной гиперурикемии может не быть спокойной и доброкачественной начальной фазой клинической подагры, которой когда-то считалось. Точно так же необходимые изменения в суставах и мягких тканях пациентов с гиперурикемией, которые в конечном итоге перерастут в подагру, происходят в это время бессимптомной гиперурикемии. Перенасыщение уратов в синовиальной жидкости приводит к кристаллизации мононатрия урата, и эти кристаллы постепенно образуют небольшие микротофы на поверхности хряща и в синовиальной оболочке за годы или десятилетия до первого клинического приступа подагры.Присутствие этих ранее существовавших микротофов было продемонстрировано непосредственно с помощью артроскопии ¹² и косвенно с помощью ультразвукового исследования и магнитно-резонансной томографии. ^13,14

Другие факторы риска

Ожирение — еще один важный фактор риска, связанный с увеличением распространенности гиперурикемии и подагры. Фактически, эпидемия ожирения в большинстве западных стран тесно связана с увеличением распространенности гиперурикемии и подагры. ¹⁵ Уровни мочевой кислоты повышаются при ожирении из-за уменьшения выведения мочевой кислоты почками и увеличения выработки мочевой кислоты в организме. ¹⁶

Ряд широко используемых лекарств также способствует более высокой распространенности гиперурикемии. Аспирин и диуретики в низких дозах широко используются взрослыми, страдающими гипертонией или подверженными риску сердечно-сосудистых заболеваний. Было показано, что дозы аспирина, составляющие всего 75 мг / день, влияют на уровень уратов в сыворотке ¹⁷ и принимаются более чем половиной всех людей с высоким риском сердечно-сосудистых событий. ¹⁸ Точно так же тиазидные диуретики по отдельности или в комбинации с другими гипотензивными средствами являются одними из наиболее часто назначаемых из всех лекарств.

Гиперурикемия и начало подагры

Хотя начальная стадия подагры, бессимптомная гиперурикемия, не распознается клинически у подавляющего большинства пациентов с подагрой, это важный период для изменения структурной анатомии и стимулирования развития сопутствующих заболеваний, связанных с подагра. Период бессимптомной гиперурикемии обычно длится несколько десятилетий, но может быть значительно короче у пациентов с заметным повышением уровня уратов в сыворотке крови.Это особенно верно для пациентов с определенными врожденными нарушениями обмена веществ и для пациентов, принимающих циклоспорин, у которых период гиперурикемии, предшествующий клинической подагре, может составлять всего несколько лет. ¹⁹ Не у всех с гиперурикемией в конечном итоге возникает подагра. В исследовании Framingham подагра развивалась только у 12% пациентов с уровнем уратов от 7,0 до 7,9 мг / дл в течение 14-летнего периода. ²⁰ Пациенты с уровнем уратов выше 9,0 мг / дл имели в шесть раз большую вероятность прогрессирования клинической подагры.

Снижение экстраренальной экскреции уратов является частой причиной гиперурикемии

Участники исследования

Это исследование было одобрено институциональными комитетами по этике, и все процедуры, включенные в это исследование, были выполнены в соответствии с Хельсинкской декларацией. Пациенты с гиперурикемией были диагностированы, когда их SUA превышали 7,0 мг дл ^-1 , и случаи подагры также были клинически диагностированы как первичная подагра в соответствии с критериями, установленными Американским колледжем ревматологии ³⁰ .Все пациенты с гиперурикемией и пациенты с первичной подагрой имели право на участие, если письменное согласие было получено в клиниках подагры университетской больницы Дзикей (Токио, Япония) или больницы Мидоригаока (Осака, Япония). Следующие пациенты были исключены; пациенты без информации о клинических параметрах, показанных в дополнительной таблице S1, или пациенты с наследственными нарушениями метаболизма, включая синдром Леша – Найхана. Наконец, 644 амбулаторных пациента мужского пола, в том числе 575 случаев подагры, были зарегистрированы как действительные участники.

Клинические параметры обращения с уратами

Клинические параметры, включая SUA, количество UUE и фракционную экскрецию клиренса уратов (соотношение клиренса уратов / клиренса креатинина, FE _UA ), были измерены для каждого пациента после диетического обучения в отношении низкого пуринового и диета с контролем калорий, а также меньшее потребление фруктозы и алкоголя ^31,32 . В этом исследовании использовались клинические параметры до приема лекарств от гиперурикемии. И UUE, и FE _UA были рассчитаны после нескольких часов сбора мочи.UUE была нормализована для площади поверхности тела 1,73 м ² . В этом исследовании пациенты были классифицированы как гиперурикемия с гиперпродукцией, когда их UUE превышала 25,0 мг / ч ^-1 / 1,73 м ² (600 мг в день ^-1 / 1,73 м ² ) ^7,8,33 . Пациенты с FE _UA менее 5,5% были классифицированы как гиперурикемия с недостаточной экскрецией ³⁴ на основании нормального диапазона FE _UA (5,5–11,1%) ³⁵ . Комбинированный тип был классифицирован, когда их UUE и FE _UA соответствовали критериям гиперурикемии как гиперпродукции, так и недостаточной экскреции (рис.1). Пациенты, которые соответствовали единому критерию гиперурикемии с гиперпродукцией, за исключением комбинированного типа, определялись как тип с гиперпродукцией.

Генетический анализ

Геномная ДНК была выделена из цельных клеток периферической крови ³⁶ . Генотипирование выполняли с помощью анализа плавления с высоким разрешением с помощью LightCycler 480 (Roche Diagnostics) ²¹ или анализа аллельной дискриминации (Custom Taqman MGB, Applied Biosystems) с помощью детектора 7700 (Applied Biosystems) ³⁷ .Для подтверждения их генотипов более 100 образцов были подвергнуты прямому секвенированию с праймерами, указанными в дополнительной таблице S5. Анализ секвенирования ДНК выполняли с помощью генетического анализатора 3130 × l (Applied Biosystems) ²¹ . Затем оценивали экспортную функцию ABCG2 из комбинаций вариантов ABCG2, , rs72552713 (Q126X) и rs2231142 (Q141K), и разделяли на четыре функциональные группы: ²¹ ; то есть полная функция, функция 3/4 (легкая дисфункция), функция 1/2 (умеренная дисфункция) и ≤1 / 4 функция (тяжелая дисфункция).

Экспериментальная оценка путей экскреции уратов

Комплементарная ДНК мыши Abcg2 (номер доступа в GenBank NM_011920) была вставлена ​​в сайт Not I векторной плазмиды pcDNA3.1 (+) (Invitrogen) с последовательностью myc-tag, прикрепленной на 5′-конец. КДНК ABCG2 человека дикого типа (номер доступа в GenBank NM_004827) или мутантная (Q126X и Q141K) кДНК ABCG2 была вставлена ​​в сайты Nhe I и Apa I векторной плазмиды pcDNA3.1 (+) с векторной плазмидой myc- Последовательность тега, прикрепленная к 5′-концу ²¹ .Для получения мембранных везикул клетки HEK293 временно трансфицировали вектором экспрессии для Abcg2 / ABCG2 или пустым вектором (контроль) с помощью FuGENE6 (Roche Diagnostics) в соответствии с инструкциями производителя. Через 48 часов клетки собирали и мембранные везикулы выделяли стандартным методом с повторным центрифугированием и гомогенизацией ³⁸ . После подтверждения экспрессии белка Abcg2 с помощью вестерн-блоттинга исследования поглощения [ ¹⁴ C] урата (28 мкМ, American Radiolabeled Chemicals) были выполнены по стандартному протоколу для анализов транспорта с мембранными везикулами ³⁹ .Все другие химические вещества, использованные в этом исследовании, были коммерчески доступными и химически чистыми.

Самцы мышей с нокаутом Abcg2 (FVB.129P2-Abcg2, Taconic) и контрольных мышей FVB весом 27–33 г получали 2,0% (мас. / Мас.) Оксонат калия в течение более 1 недели, как сообщалось ранее ⁴⁰ . Концентрации уратов и креатинина в собранных образцах сыворотки и мочи определялись с помощью набора QuantiChrom Uric Acid Assay Kit (системы биотестирования) и Creatinine Assay Kit (Cayman Chemical Company). Для анализа кишечной экскреции уратов мышей, голодавших в течение ночи, анестезировали внутрибрюшинной инъекцией уретана и канюлировали полиэтиленовой трубкой (Hibiki Size 8) (Kunii Co.) в верхней части двенадцатиперстной кишки и средней тощей кишке, чтобы образовать кишечную петлю в верхней половине кишечника. После удаления кишечного содержимого путем медленной инфузии физиологического раствора и воздуха в кишечную петлю вводили буфер для оттока (физиологический раствор, содержащий 0,3 мМ оксоната калия), и оба конца петли закрывали шприцами. По истечении указанных периодов буфер для оттока в петле собирали шприцами и количественно определяли концентрации уратов. Экскрецию уратов в кишечнике рассчитывали по следующему уравнению:

Для исследования экскреции уратов с желчью мышей анестезировали внутрибрюшинной инъекцией уретана, пузырный проток перевязывали и создавали свищ общего желчного протока с помощью тефлонового катетера (UT-03). (Юник Медикал).Исследовали ураты в образцах печеночной желчи, взятых в течение 3 часов. Относительный вклад путей экскреции с мочой, кишечником и желчью оценивался путем сравнения расчетной скорости каждого пути, для которого количество суточной мочи принималось равным 2 миллилитрам. Протоколы были выполнены в соответствии с принятыми критериями гуманного ухода за экспериментальными животными и одобрены наблюдательным советом нашего учреждения по исследованиям на животных.

Вестерн-блот-анализ

Для вестерн-блот-анализа 5 мкг мембранных везикул, разведенных 2-кратным загрузочным буфером SDS, разделяли на пластине для электрофореза 10% SDS-полиакриламидного геля с 3.75% гель для укладки. Белки переносили электрофоретически на мембрану Immunobilon (Millipore) с использованием блоттера (Bio-Rad Laboratories) при 15 В в течение 1 часа. Мембрану блокировали трис-буферным физиологическим раствором, содержащим 0,05% твин 20 (TBS-T) и 3% бычий сывороточный альбумин (BSA), в течение 1 часа при комнатной температуре. После промывания TBS-T мембрану инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре в TBS-T, содержащем 0,1% BSA и антитело против ABCG2 / BCRP (BXP-53, Abcam) (1: 500, 0,5 мкг мл ^-1. ) для обнаружения ABCG2 или антител против Na + / K + -ATPase α (Santa Cruz Biotechnology) (1: 200, 1.0 мкг мл ^-1 ) в качестве контроля загрузки мембранных белков. Для обнаружения мембране позволяли связываться с меченным пероксидазой хрена вторичным антителом (GE Healthcare), разведенным в 5000 раз в TBS-T, содержащем 0,1% BSA, в течение 1 часа при комнатной температуре. Активность фермента оценивали с помощью системы обнаружения вестерн-блоттинга ECL Prime (GE Healthcare) с люминесцентным анализатором изображений (Bio-Rad).

Эксперимент по трансинтестинальному транспорту уратов

Для демонстрации кишечного транспорта уратов собирали образцы из верхней трети кишечника мышей и осторожно удаляли энтеральное содержимое.Затем оба конца образцов были соединены шприцами, и стороны просвета были заполнены 5 мл буфера Рингера (93,4 мМ NaCl, 6,2 мМ KCl, 2,0 мМ KH ₂ PO ₄ , 1,2 мМ MgSO ₄ — 7H ₂ O, 2,5 мМ CaCl ₂ -2H ₂ O, pH 7,4, 37 ° C). Затем образцы инкубировали с [ ¹⁴ C] урат (0,4 мкМ) -содержащим буфером Рингера (pH 7,4, 37 ° C), предварительно продувая смешанным газом (95% O ₂ и 5% CO ₂ ) на 30 мин.После инкубации с указанными периодами отбирали 200 мкл люминального буфера с последующим добавлением той же аликвоты буфера. Шприцы медленно прокачивали каждые 2,5 мин для тщательного перемешивания просветного буфера (дополнительный рисунок S2).

Количественная ПЦР в реальном времени

Для определения уровней матричной РНК генов, участвующих в транспорте уратов, образцы почек мышей гомогенизировали в РНК iso plus (Takara) и экстрагированную РНК подвергали обратной транскрипции с помощью ReverTra Ace (Toyobo).Количественная ПЦР в реальном времени была проведена с использованием 2 × SYBR GREEN (Stratagene) и Chromo4 (BIO-RAD) при 95 ° C 10 мин с последующими 40 циклами при 95 ° C в течение 15 секунд, 50 ° C в течение 30 секунд и 72 ° C. C в течение 40 с. Мы использовали праймеры для Abcg2 (смысловой и антисмысловой праймеры были 5′-aagcatagggatggagctga-3 ‘и 5′-ctgtgcttgagtccaaacca-3’ соответственно), Urat1 (смысловой и антисмысловой праймеры были 5′-atcatctccatgctgt и 5′-atcatctccatgctgt ‘-Aagtccacaatcccgatgag-3’ соответственно), Glut9 (смысловой и антисмысловой праймеры были 5′-cggcctggctctcaaacttcgccg-3 ‘и 5′-ggcgaagacgaggaagcagt-3’ соответственно), Pdzk1 atataatgcctcagggcgtg-3 ‘и 5′-atggctggcgttctctacat-3’ соответственно) и β-актин (смысловой и антисмысловой праймеры были 5′-ccggaaggaaactgacagc-3 ‘и 5′-gtggtggtgaagctgtagcc-3’ соответственно).

Статистический анализ

Оценка гаплотипа проводилась с помощью алгоритма EM ⁴¹ . Чтобы исследовать связь функций ABCG2 и UUE, был проведен простой линейный регрессионный анализ с UUE в качестве зависимой переменной и оценочной функцией ABCG2 в качестве независимой переменной. Чтобы оценить взаимосвязь между функцией ABCG2 и гиперурикемией перепроизводства, был рассчитан коэффициент риска (ОР) и его 95% ДИ путем деления доли гиперурикемии перепроизводства в каждой функциональной категории на долю в полнофункциональной категории.Регрессионный анализ Пуассона был проведен для получения скорректированного RR дисфункции ABCG2 для гиперурикемии гиперпродукции с возможными смешивающими факторами, такими как индекс массы тела, потребление алкоголя, однонуклеотидный полиморфизм генов, связанных с уратами, rs11722228 ( GLUT9 / SLC2A9 ) ¹⁸ , rs506338 ( URAT1 / SLC22A12 ) ¹⁸ и rs12129861 ( PDZK1 ) ¹⁷ . Для всех расчетов в статистическом анализе программное обеспечение R (версия 2.8.1) (http://www.r-project.org/) и SPSS (версия 16.0J для Windows) (SPSS).

Эпидемиология гиперурикемии и подагры

Когда уровень урата в крови, конечного продукта пуринового метаболизма, достигает своего физиологического предела растворимости, он может кристаллизоваться в тканях в урат натрия (MSU) и вызвать подагру. Подагра поражает не менее 1% населения в западных странах и является наиболее распространенным воспалительным заболеванием суставов у мужчин старше 40 лет. ^1,2

Клинический спектр варьируется от классических проявлений эпизодического острого воспаления первого плюснефалангового сустава (то есть подагра) до точечной подагры, хронического полиартикулярного артрита, уратного нефролитиаза и интерстициальной нефропатии.Исторически подагра, которая раньше была заболеванием состоятельных мужчин среднего и старшего возраста, ведущих чрезмерно увлеченный образ жизни, теперь стала более «демократичной», затрагивая большее количество женщин и более широкий круг социально-экономических групп.

Заболеваемость и распространенность подагры во всем мире увеличиваются по разным причинам, включая ятрогенные. Новые диетические данные подтверждают давнюю связь подагры с высоким потреблением мяса или алкоголя, но не с овощами с высоким содержанием пуринов. Гиперурикемия, предрасполагающее к подагре состояние, неразрывно связано с метаболическим синдромом (гипертония, непереносимость глюкозы, дислипидемия, ожирение туловища, повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний), и появляется все больше доказательств того, что гиперурикемия сама по себе может быть независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. .К сожалению, лечение подагры часто ведется неправильно, что приводит к ненужной заболеваемости и даже смертности.

Факторы риска гиперурикемии и подагры

Гиперурикемия, обычно определяемая как уровень уратов в сыворотке (SU)> 7 мг / дл, может присутствовать до 18% в некоторых популяциях. ³ Гиперурикемия может быть вызвана перепроизводством уратов или, что гораздо чаще, неэффективным выведением почками. Заболевания, связанные с перепроизводством, включают приобретенные состояния с высоким клеточным обновлением (например, миелопролиферативные заболевания, некоторые лимфомы и эксфолиативный псориаз), генетические ошибки (например, недостаточность гипоксантинегуанинфосфорибозилтрансферазы) и редкий, но потенциально катастрофический синдром лизиса опухоли.Вместе они составляют <10% случаев гиперурикемии в общей популяции. Неэффективное выведение мочевой кислоты, которое составляет> 90% случаев, может быть результатом почечной недостаточности любой причины или приема лекарств, ухудшающих почечный клиренс уратов. Уровень SU может также увеличиваться с возрастом и увеличением веса. ^4-6 Можно ожидать, что по крайней мере две трети пациентов с гиперурикемией останутся бессимптомными, и имеющиеся данные не поддерживают лечение бессимптомной гиперурикемии. ^7-11

Широко применяемыми лекарствами, которые могут вызвать гиперурикемию за счет уменьшения почечной экскреции уратов, являются тиазиды или петлевые диуретики и аспирин в низких дозах. К другим лекарствам, вызывающим нарушение, относятся циклоспорин А, противотуберкулезные антибиотики (пиразинамид и этамбутол), ниацин и диданозин. ¹² Примерно 80% пациентов с трансплантатом, получающих циклоспорин, имеют гиперурикемию, которая часто бывает выраженной (> 12 мг / дл). Подагра развивается у> 10% пациентов в течение нескольких лет после трансплантации и обычно является тяжелой и полиартикулярной. ^13-15 Циклоспорин, вероятно, вызывает гиперурикемию посредством нескольких механизмов, включая уменьшение почечной канальцевой экскреции уратов, снижение скорости клубочковой фильтрации и интерстициальную нефропатию, вызванную лекарственными средствами.

К диетическим факторам, способствующим гиперурикемии, относятся высокое потребление алкоголя (которое увеличивает производство пуринов и снижает выведение уратов) и потребление пуринеровских продуктов, таких как красное мясо или морепродукты. ^16,17 Фруктоза — широко распространенный диетический компонент, представляющий особый интерес.Хотя это не пурин, он вызывает гиперурикемию, ускоряя катаболизм адениновых нуклеотидов. Недавнее исследование показало, что употребление 5 яблок вызвало повышение уровня SU на 35% в течение 6 часов после употребления. ¹⁸

Гиперурикемия также тесно связана с метаболическим синдромом и его отдельными компонентами, ассоциация, которая, по-видимому, не зависит от потенциальных факторов, таких как использование диуретиков и почечная недостаточность. ^19-24 Гипертония, употребление мочегонных средств, высокое потребление алкоголя и ожирение способствуют риску развития подагры аддитивным образом. ^7,25,26

Множественные гены регулируют уровни SU. Гиперурикемия и подагра особенно распространены у филиппинцев, самоанцев, маори и других жителей островов южной части Тихого океана, вероятно, из-за сочетания диеты с высоким содержанием морепродуктов и плохо определенных генетических различий в экскреции мочевой кислоты. ²⁷ Филиппинцы, которые эмигрируют в Северную Америку, испытывают рост уровня SU и еще больше увеличивают риск подагры, вероятно, частично из-за перехода на западную диету. ²⁸ Афроамериканцы чаще страдают гиперурикемией и подагрой, чем американцы европейского происхождения, что, вероятно, отражает более высокие показатели гипертонии, ожирения и терминальной стадии почечной недостаточности. ²⁹

Мужчины имеют больший риск развития подагры, чем женщины во всех возрастных группах, хотя соотношение полов имеет тенденцию выравниваться с возрастом. В Национальном обследовании здоровья и питания III общее соотношение мужчин и женщин варьировалось от 7: 1 до 9: 1. ³⁰ В популяции управляемой медицинской помощи в Соединенных Штатах соотношение полов среди пациентов с подагрой составляло 4: 1 для лиц моложе 65 лет и 3: 1 для лиц старше 65 лет. ³¹ Пятьдесят процентов пациентов старше 60 лет с впервые диагностированной подагрой — женщины, и эта доля может превышать 50% среди тех, кто старше 80 лет. ^4,32 Маленькие дети обоих полов имеют одинаково низкие уровни уратов, но среди взрослых у мужчин уровни SU выше, чем у женщин. Кажется очевидным, что это различие имеет эндокринное происхождение, но точный механизм не установлен. После менопаузы показатели SU у женщин повышаются до уровней, сравнимых с показателями мужчин того же возраста, хотя заместительная гормональная терапия может ослабить этот рост. У женщин в постменопаузе, особенно у тех, кто принимает диуретики, может развиться подагрический артрит и тофусы в узлах Хебердена и Бушара на руках, страдающих остеоартритом. ³³ Пожилые пациенты с нераспознанной подагрой могут незаметно прогрессировать до симметричного полиартикулярного воспалительного заболевания, имитирующего ревматоидный артрит, с «узелками», которые на самом деле являются тофусами.

Риск развития подагры напрямую зависит от степени гиперурикемии. В проспективном исследовании ежегодная заболеваемость подагрой (т. Е. Доля новых случаев подагры, диагностируемых в год в группе риска) составляла 0,1% у мужчин с уровнями SU <7 мг / дл, 0,5% для уровней от 7 до 7 мг / дл. .0 и 8,9 мг / дл и 4,9% для уровней> 9,0 мг / дл. ⁷ В другом исследовании 5-летняя распространенность подагры (т. Е. Доля пациентов с подагрой в данной популяции в течение указанного периода времени) составляла 0,6% у пациентов с уровнем уратов <7 мг / дл, но 30 % у пациентов с уровнями> 10 мг / дл. ³² Длительный период бессимптомной гиперурикемии часто предшествует первому приступу подагрического артрита, и для образования тофусов может потребоваться еще более длительный период. Однако после первого приступа у большинства нелеченных пациентов в течение 2 лет разовьется второй приступ. ³⁴

Изменение распространенности и заболеваемости подагрой

Сравнение эпидемиологических исследований подагры осложняется отсутствием стандартного определения случая подагры (например, самооценка или диагностика врачом), различных методов расчета распространенности заболеваемость и различные изученные популяции. Например, полагаясь на самооценки, вероятно, переоценивается истинная распространенность и заболеваемость. Классификационные критерии подагры Американского колледжа ревматологии (ACR) не были хорошо подтверждены в различных популяциях, и подтверждение диагноза артроцентезом для демонстрации присутствия кристаллов MSU в синовиальной жидкости или тофусах нецелесообразно на популяционном уровне. ³⁵

Тем не менее, недавний обзор исследований, проведенных в западных странах, показывает, что как распространенность, так и заболеваемость подагрой увеличивались за последние 4 десятилетия. ³⁶ Таблица обобщает эти исследования заболеваемости и распространенности. Два исследования в Соединенном Королевстве, одно в 1970-х годах, а другое в 1993 году, показали, что общая распространенность подагры увеличилась с 0,26% до 0,95%. ^37,38 В группе управляемой медицинской помощи в США распространенность подагры среди населения старше 75 лет (подтвержденная заявками аптек на лекарства от подагры) удвоилась с 2.От 1% до 4,1% в период с 1990 по 1999 год. ³⁰ Согласно данным Национального опроса о состоянии здоровья, общая распространенность самооценки подагры выросла с 0,5% в 1969 году до 0,9% в 1996 году. ^39,40 В Новой Зеландии Распространенность подагры среди мужчин маори выросла с 4,5% в 1956 году до 13,9% в 1992 году и с 0,7% до 5,8% среди мужчин в Европе. ⁴¹ Распространенность может также увеличиваться в развивающихся странах Дальнего Востока. ^42,43

В отличие от распространенности, для определения заболеваемости требуются долгосрочные проспективные когортные исследования, поэтому данных о заболеваемости мало.В Соединенном Королевстве, согласно базе данных по исследованиям врачей общей практики, заболеваемость подагрой составила около 14 на 10 000 человеко-лет в 1990–1999 годах, которая оставалась относительно стабильной в течение этого периода. ^{44 ​​} Для сравнения: у ветеранов-мужчин в Соединенных Штатах была более высокая общая заболеваемость — 28 на 10 000 пациенто-лет в период с 1963 по 1978 год, что, вероятно, отражает больший возраст и более высокую распространенность метаболического синдрома, применения диуретиков, почечной недостаточности и т. Д. другие факторы риска в этой популяции. ⁷ База данных Рочестерского эпидемиологического проекта показала, что скорректированная по возрасту и полу заболеваемость острой подагрой (диагностированной с помощью критериев классификации ACR) увеличилась с 4,5 до 6,2 на 10 000 человеко-лет в течение 10-летнего интервала с 1977-1978 гг. 1986–1987 гг., Тогда как заболеваемость первичной подагрой (т. Е. Подагрой, развивающейся у пациентов, не принимающих диуретики) более чем удвоилась с 2,0 до 4,6 на 10 000 человеко-лет за этот период. ⁴⁵ В этой когорте не наблюдалось увеличения заболеваемости метаболическим синдромом или подагрой, связанной с диуретиками; Таким образом, рост заболеваемости первичной подагрой частично объясняется более частым выявлением врачами атипичных случаев.

Ряд факторов был предложен для объяснения растущей распространенности подагры в Соединенных Штатах. Это увеличение может быть результатом увеличения продолжительности жизни, поскольку распространенность является функцией как заболеваемости, так и продолжительности болезни. Другими способствующими факторами могут быть повышенная распространенность артериальной гипертензии и метаболического синдрома, более частое использование диуретиков и низких доз аспирина, диетические тенденции, изменение демографии (например, увеличение численности афроамериканцев и латиноамериканцев, у которых метаболический синдром встречается чаще), увеличение распространенности терминальной стадии почечной недостаточности и увеличение числа случаев трансплантации органов. ³⁶

Подагра, метаболический синдром и сердечно-сосудистый риск

До 76% пациентов с подагрой страдают метаболическим синдромом. ^46,47 Гиперурикемия сложным образом связана с отдельными компонентами метаболического синдрома. Сама по себе гипертензия может вызывать гиперурикемию, возможно, потому, что снижение почечного кровотока увеличивает реабсорбцию уратов. ⁴⁸ И наоборот, экспериментально индуцированная гиперурикемия (> ~ 2 мг / дл) у крыс вызывает гипертензию и сосудистое повреждение, которое затем можно обратить вспять, снизив уровни уратов с помощью ингибитора ксантиноксидазы аллопуринола. ⁴⁹ Было обнаружено, что гиперурикемия в детстве связана с гипертонией, которая сохраняется в зрелом возрасте. ⁵⁰ Согласно одной теории, потеря уриказы (которая расщепляет мочевую кислоту) во время эволюции африканских гоминидов могла привести к сохранению натрия и повышению кровяного давления в ответ на вертикальное положение. ⁵¹ С другой стороны, урат, эффективный антиоксидант, мог быть сохранен, чтобы заменить антиоксидантные свойства витамина С, который гоминиды потеряли способность синтезировать примерно в то же время. ⁵²

Гиперурикемия, вероятно, связана с непереносимостью глюкозы через несколько механизмов, но центральным из них может быть усиление эффекта инсулинорезистентности на абсорбцию уратов почками. ⁴⁷ Повышенный индекс массы тела также напрямую коррелирует с гиперурикемией, и лептин может быть сопутствующим фактором. ⁵³ Повышенное ожирение и прибавка в весе являются серьезными факторами риска подагры, тогда как потеря веса является защитным фактором. ^5,6,54 Дислипидемия может вызывать гиперурикемию из-за своего отрицательного воздействия на функцию почек. ⁵⁵

Гиперурикемия долгое время считалась фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Хотя Фрамингемское исследование сердца не обнаружило независимой связи между гиперурикемией и повышенным риском ишемической болезни сердца, несколько последующих исследований обнаружили такую ​​связь. ^56-59 В недавнем обзоре сделан вывод о том, что SU является умеренным независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и, по-видимому, является более сильным фактором риска у людей, уже находящихся в группе высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний, чем у здоровых людей.Поэтому авторы предложили испытать уратснижающую терапию у пациентов с высоким риском, чтобы определить, улучшает ли это сердечно-сосудистые исходы. ⁶⁰

Гиперурикемия была плохим прогностическим фактором у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, и лечение аллопуринолом может улучшить результаты. ^61,62 В клинических испытаниях было показано, что блокатор рецепторов ангиотензина лозартан (который обладает урикозурическими свойствами) улучшает сердечно-сосудистые исходы, и было подсчитано, что 29% эффекта лечения было связано с понижением SU. ⁶³ Несмотря на все эти данные, до сих пор не совсем ясно, существует ли независимая связь между гиперурикемией и сердечно-сосудистым риском у взрослых, или гиперурикемия является просто маркером для тех, кто находится в группе риска.

Подагра и диета: новые идеи

Подагра и диета изучались в проспективном исследовании 47 150 мужчин в рамках последующего исследования медицинских работников в период с 1986 по 1998 год.16 Скорректированный риск подагры был примерно на 40-50% выше. у тех, кто придерживается диеты с наибольшим содержанием красного мяса или морепродуктов по сравнению с теми, кто придерживается наименьшего количества этих продуктов (, рис. 1 ).Несмотря на распространенное мнение, риск подагры не коррелировал с потреблением богатых пуринами овощей или общим потреблением белка. Интересно, что высокое потребление обезжиренных молочных продуктов было связано со снижением риска подагры, возможно, потому, что казеин и другие молочные белки обладают урикозурическими свойствами. Однако считается, что уменьшение количества пуринов в рационе у пациентов с подагрой приводит лишь к умеренному снижению уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. ⁶⁴ Употребление алкоголя увеличивает риск подагры в зависимости от дозы.Пиво увеличивает риск в большей степени, чем ликер (возможно, потому, что пиво имеет более высокое содержание пуринов), тогда как вино не увеличивает риск (, рис. 2, ). ¹⁷ Подобные ассоциации между гиперурикемией и диетой были обнаружены в Третьем национальном обследовании здоровья и питания (NHANES). ^65,66

Проблемы с лечением подагры

Фармакологическое лечение гиперурикемии с помощью уратоснижающих препаратов привело к резкому сокращению длительных случаев подагрического артрита и тошнотворной подагры. ⁶⁷ Однако и врачи, и пациенты часто не справляются с лечением подагры. Менее 10% пациентов с подагрой обращаются к ревматологам, у которых может быть больше опыта в лечении этого заболевания, чем у врачей первичной медико-санитарной помощи. ⁶⁸ Приверженность к лекарствам от подагры, таким как аллопуринол, в лучшем случае неоднородна, возможно, потому, что пациентов не учат должным образом их принимать. (Например, аллопуринол не следует принимать с перерывами.) ⁶⁹

Почти у 50% пациентов аллопуринол назначают при бессимптомной гиперурикемии вместо утвержденных показаний (например, частые и изнурительные приступы подагры, тофусы, хронический эрозивный артрит. , уратный нефролитиаз).Препарат следует применять с осторожностью и в уменьшенных дозировках пациентам с нарушением функции почек. ⁷⁰ Более чем в 50% случаев синдрома гиперчувствительности к аллопуринолу (например, сыпь, лихорадка, эозинофилия, гепатит, почечная недостаточность) в одном исследовании проводилось неправильное лечение бессимптомной гиперурикемии. ⁷¹

Ошибки в лечении часто наблюдаются при сопутствующих сопутствующих заболеваниях и полипрагмазии. ⁷² Госпитализированных пациентов с острой подагрой часто лечат колхицином или нестероидными противовоспалительными препаратами, даже при почечной недостаточности, что значительно увеличивает токсичность этих препаратов. ⁷³ Недавно были разработаны индикаторы контроля качества, которые относятся к использованию уратоснижающих и противовоспалительных препаратов у пациентов с подагрой. ⁷⁴

Заключение

Очевидный рост распространенности и заболеваемости подагрой за последние несколько десятилетий может быть вызван ростом населения с факторами риска этого заболевания, такими как пожилой возраст, высокое потребление пуриновых животных. белок, метаболический синдром, применение диуретиков, трансплантация органов и терминальная стадия почечной недостаточности.Полиартикулярная подагра может имитировать остеоартрит (особенно у пожилых женщин) или ревматоидный артрит. Гиперурикемия может быть независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, но лечение бессимптомной гиперурикемии не может быть рекомендовано до тех пор, пока клинические испытания не продемонстрируют, что снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Врачей и пациентов следует обучать правильному лечению подагры, чтобы свести к минимуму побочные эффекты лекарств.

1. Terkeltaub RA . Клиническая практика. Подагра. N Engl J Med . 2003; 349: 1647-1655.

2. Saag KG, Mikuls TR. Последние достижения в эпидемиологии подагры. Curr Rheumatol Rep . 2005; 7: 235-241.

3. Микулс Т.Р., Фаррар Дж. Т., Билкер В. Б. и др. Лечение бессимптомной гиперурикемии: результаты популяционной базы данных исследований общей практики (GPRD). Arthritis Rheum . 2003; 48 (приложение 9): S612.

4. Rott KT, Agudelo CA. Подагра. ЯМА .2003; 289: 2857-2860.

5. Мейгс Дж. Б., Уилсон П. У., Натан Д. М., Д’Агостино Р. Б. Старший, Уильямс К., Хаффнер С. М.. Распространенность и характеристики метаболического синдрома в исследованиях по изучению потомства Сан-Антонио-Харт и Фрамингем. Диабет . 2003; 52: 2160-2167.

6. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Распространенность метаболического синдрома среди взрослых в США: результаты Третьего национального исследования здоровья и питания. ЯМА . 2002; 287: 356-359.

7. Кэмпион Э.В., Глинн Р.Дж., ДеЛабри Л.О. Бессимптомная гиперурикемия. Риски и последствия в нормативном исследовании старения. Am J Med . 1987; 82: 421-426.

8. Langford HG, Blaufox MD, Borhani NO, et al. Вредно ли повышение уровня мочевой кислоты, производимого тиазидами? Анализ данных программы выявления и наблюдения за гипертонией. Arch Intern Med . 1987; 147: 645-649.

9. Hall AP, Barry PE, Dawber TR, McNamara PM. Эпидемиология подагры и гиперурикемии.Долгосрочное популяционное исследование. Am J Med . 1967; 42: 27-37.

10. Fessel WJ. Почечные исходы подагры и гиперурикемии. Am J Med . 1979; 67: 74-82.

11. Джонсон Р.Дж., Фейг Д.И., Эррера-Акоста Дж., Канг Д.Х. Восстановление мочевой кислоты как причинного фактора риска гипертонической болезни. Гипертония . 2005; 45: 18-20.

12. Гонсалес Е.Б., Миллер С.Б., Агудело, Калифорния. Оптимальное лечение подагры у пожилых пациентов. Лекарства от старения . 1994; 4: 128-134.

13. Клайв DM. Гиперурикемия и подагра, связанные с трансплантатом почки. J Am Soc Nephrol. 2000; 11: 974-979.

14. Lin HY, Rocher LL, McQuillan MA, Schmaltz S, Palella TD, Fox IH. Гиперурикемия и подагра, вызванные циклоспорином. N Engl J Med . 1989; 321: 287-292.

15. Бурак Д.А., Гриффит Б.П., Томпсон М.Э., Каль Л.Е. Гиперурикемия и подагра среди реципиентов трансплантата сердца, получающих циклоспорин. Am J Med . 1992; 92: 141-146.

16. Чой Х. К., Аткинсон К., Карлсон Е. В., Уиллетт В., Курхан Г. Продукты, богатые пуринами, потребление молочных продуктов и белков, а также риск подагры у мужчин. N Engl J Med. 2004; 350: 1093-1103.

17. Чой Х. К., Аткинсон К., Карлсон Е. В., Виллетт В., Курхан Г. Потребление алкоголя и риск возникновения подагры у мужчин: проспективное исследование. Ланцет . 2004; 363: 1277-1281.

18. Lotito SB, Frei B. Повышение антиоксидантной способности плазмы человека после употребления яблок связано с метаболическим эффектом фруктозы на ураты, а не на флавоноиды-антиоксиданты, производные от яблока. Свободный Радик Биол Мед . 2004; 37: 251-258.

19. Наканиши Н., Татара К., Накамура К., Сузуки К. Факторы риска возникновения гиперурикемии: 6-летнее продольное исследование японских мужчин среднего возраста. Int J Epidemiol . 1999; 28: 888-893.

20. Denzer C, Muche R, Mayer H, Heinze E, Debatin KM, Wabitsch M. Уровни мочевой кислоты в сыворотке у детей и подростков с ожирением: связь с уровнем тестостерона и предметаболическим синдромом. J Педиатр Метаб эндокринола .2003; 16: 1225-1232.

21. Бойко Э. Дж., Де Куртен М., Зиммет П. З., Читсон П., Туомилехто Дж., Альберти К. Г.. Особенности метаболического синдрома предсказывают более высокий риск диабета и нарушение толерантности к глюкозе: проспективное исследование, проведенное на Маврикии. Уход за диабетом . 2000; 23: 1242-1248.

22. Анкер С.Д., Доенер В., Рауххаус М. и др. Мочевая кислота и выживаемость при хронической сердечной недостаточности: валидация и применение в метаболической, функциональной и гемодинамической стадиях. Тираж . 2003; 107: 1991–1997.

23. Гэвин А.Р., Стразерс А.Д. Гиперурикемия и неблагоприятные исходы сердечно-сосудистых заболеваний: потенциал для терапевтического вмешательства. Am J Cardiovasc Drugs . 2003; 3: 309-314.

24. Фейг Д.И., Джонсон Р.Дж. Гиперурикемия при первичной гипертонической болезни у детей. Гипертония . 2003; 42: 247-252.

25. Линь К.С., Линь Х.Й., Чжоу П. Эпидемиологическое исследование гиперурикемии и подагры на уровне общины в Кинь-Ху, Цзиньмэнь. J Ревматол . 2000; 27: 1045-1050.

26. Waller PC, Ramsay LE. Прогнозирование острой подагры у пациентов с гипертонической болезнью, принимающих диуретики. J Hum Hypertens. 1989; 3: 457-461.

27. Джонсон Р.Дж., Райдаут Б.А. Мочевая кислота и диета — взгляд на эпидемию сердечно-сосудистых заболеваний. N Engl J Med . 2004; 350: 1071-1073.

28. Хили, Лос-Анджелес, . В: Smyth CJ, Holers VM, eds. Подагра, гиперурикемия и другие артропатии, связанные с кристаллами.Нью-Йорк, Нью-Йорк: Марсель Деккер; 1999: 121.

29. Хохберг М.С., Томас Дж., Томас Дж. Д., Мид Л., Левин Д.М., Клаг М.Дж. Расовые различия в заболеваемости подагрой. Роль гипертонии. Arthritis Rheum. 1995; 38: 628-632.

30. Kramer HM, Curhan G. Связь между подагрой и нефролитиазом: Национальное исследование здоровья и питания III, 1988–1997 годы. Am J Kidney Dis . 2002; 40: 37-42.

31. Уоллес К.Л., Ридель А.А., Джозеф-Ридж Н., Вортманн Р. Увеличение распространенности подагры и гиперурикемии в течение 10 лет среди пожилых людей в популяции управляемой медицинской помощи. J Ревматол . 2004; 31: 1582-1587.

32. Агудело К., Мудрый CM. Артрит, связанный с кристаллами. Клиника Гериатр Мед . 1998; 14: 495-513.

33. Симкин П.А., Кэмпбелл П.М., Ларсон Е.Б. Подагра в узлах Хебердена. Arthritis Rheum . 1983; 26: 94-97.

34. Гутман А.Б. Последние четыре десятилетия прогресса в изучении подагры с оценкой текущего состояния. Arthritis Rheum . 1973; 16: 431-445.

35. Oâ € ™ Sullivan JB . Подагра в городке Новой Англии. Исследование распространенности в Садбери, Массачусетс. Ann Rheum Dis. 1972; 31: 166-169.

36. Бибер Дж. Д., Теркельтауб РА. Подагра: на пороге новых методов лечения древней болезни. Arthritis Rheum . 2004; 50: 2400-2414.

37. Currie WJ. Распространенность и частота диагностирования подагры в Великобритании. Ann Rheum Dis. 1979; 38: 101-106.

38. Харрис К.М., Ллойд Д.К., Льюис Дж. Распространенность и профилактика подагры в Англии. J Clin Epidemiol. , 1995; 48: 1153-1158.

39. Лоуренс Р.К., Хелмик К.Г., Арнетт Ф.К. и др. Оценки распространенности артрита и отдельных нарушений опорно-двигательного аппарата в Соединенных Штатах. Arthritis Rheum . 1998; 41: 778-799.

40. Адамс П.Ф., Хендершот Г.Э., Марано Массачусетс. Текущие оценки из Национального опроса о состоянии здоровья, 1996 г.Национальный центр статистики здравоохранения. Статистика жизнедеятельности 10 (200). 1999 г. Доступно по адресу: http://www.cdc.gov/nchs/data/series/sr_10/sr10_200.pdf. По состоянию на 15 октября 2005 г.

41. Klemp P, Stansfield SA, Castle B, Robertson MD. Подагра в Новой Зеландии растет. Ann Rheum Dis. 1997; 56: 22-26.

42. Цзэн Кью, Ван Кью, Чен Р., Сяо З, Хуанг С., Сюй Дж. Первичная подагра в Шаньтоу: клиническое и эпидемиологическое исследование. Chin Med J (англ.).2003; 116: 66-69.

43. Чен С.Ю., Чен К.Л., Шен М.Л., Каматани Н. Тенденции проявлений подагры в Тайване. Ревматология (Оксфорд). 2003; 42: 1529-1533.

44. Микулс Т.Р., Фаррар Дж. Т., Билкер В. Б., Фернандес С., Шумахер Х. Р. мл., Сааг К.Г. Эпидемиология подагры: результаты из Базы данных исследований общей практики Великобритании, 1990–1999. Ann Rheum Dis. 2005; 64: 267-272.

45. Арромди Э., Мишет С.Дж., Кроусон С.С., О’Фэллон ВМ, Габриэль С.Е. Эпидемиология подагры: заболеваемость растет? J Rheumatol. 2002; 29: 2403-2406.

46. Fam AG . Подагра, диета и синдром инсулинорезистентности. J Rheumatol. 2002; 29: 1350-1355.

47. Dessein PH, Shipton EA, Stanwix AE, Joffe BI, Ramokgadi J. Благоприятные эффекты потери веса, связанные с умеренным ограничением калорий / углеводов и повышенным пропорциональным потреблением белка и ненасыщенных жиров на уровни уратов и липопротеинов в сыворотке в подагра: экспериментальное исследование. Энн Рум Дис . 2000; 59: 539-543.

48. Джонсон Р.Дж., Канг Д.Х., Фейг Д. и др. Существует ли патогенетическая роль мочевой кислоты при гипертонии, сердечно-сосудистых и почечных заболеваниях? Гипертония . 2003; 41: 1183-1190.

49. Mazzali M, Hughes J, Kim YG, et al. Повышенный уровень мочевой кислоты повышает кровяное давление у крыс за счет нового кристаллонезависимого механизма. Гипертония . 2001; 38: 1101-1106.

50. Альпер А.Б. мл., Чен В., Яу Л., Сринивасан С.Р., Беренсон Г.С., Хамм Л.Л. .Детская мочевая кислота предсказывает кровяное давление у взрослых: исследование сердца Богалуса. Гипертония . 2005; 45: 34-38.

51. Джонсон Р.Дж., Титт С., Кейд Дж.Р., Райдаут Б.А., Оливер В.Дж. . Мочевая кислота, эволюция и примитивные культуры. Семин Нефрол. 2005; 25: 3-8.

52. Уоринг В.С., Уэбб Д.И., Максвелл С.Р. Системное введение мочевой кислоты увеличивает антиоксидантную способность сыворотки у здоровых добровольцев. J Cardiovasc Pharmacol. 2001; 38: 365-371.

53. Бедир А., Топбас М., Таньери Ф., Альвур М., Арик Н. Лептин может быть регулятором концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови человека. Jpn Heart J. 2003; 44: 527-536.

54. Чой Х.К., Аткинсон К., Карлсон Е.В., Курхан Г. Ожирение, изменение веса, гипертония, использование диуретиков и риск подагры у мужчин: последующее исследование медицинских специалистов. Arch Intern Med. 2005; 165: 742-748.

55. Манттари М., Тиула Э, Аликоски Т. Маннинен В. Влияние гипертонии и дислипидемии на снижение функции почек. Гипертония . 1995; 26: 670-675.

56. Каллетон Б.Ф., Ларсон М.Г., Каннел В.Б., Леви Д. Мочевая кислота в сыворотке и риск сердечно-сосудистых заболеваний и смерти: Фрамингемское исследование сердца. Энн Интерн Мед. . 1999; 131: 7-13.

57. Фанг Дж., Олдерман М. Сывороточная мочевая кислота и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний — последующее эпидемиологическое исследование NHANES I, 1971–1993 годы. Национальное обследование здоровья и питания. ЯМА . 2000; 283: 2404-2410.

58. Bickel C, Rupprecht HJ, Blankenberg S, et al. Сывороточная мочевая кислота как независимый предиктор смертности у пациентов с ангиографически подтвержденной ишемической болезнью сердца. Ам Дж. Кардиол . 2002; 89: 12-17.

59. Нисканен Л.К., Лааксонен Д.Е., Нюссонен К. и др. Уровень мочевой кислоты как фактор риска сердечно-сосудистой и общей смертности у мужчин среднего возраста: проспективное когортное исследование. Arch Intern Med .2004; 164: 1546-1551.

60. Бейкер Дж.Ф., Кришнан Э., Чен Л., Шумахер Х.Р. Сывороточная мочевая кислота и сердечно-сосудистые заболевания: последние события и что они нас оставляют? Am J Med . 2005; 118: 816-826.

61. Анкер С.Д., Доенер В., Рауххаус М. и др. Мочевая кислота и выживаемость при хронической сердечной недостаточности: валидация и применение в метаболической, функциональной и гемодинамической стадиях. Тираж . 2003; 107: 1991–1997.

62.Doehner W, Schoene N, Rauchhaus M и др. Влияние ингибирования ксантиноксидазы аллопуринолом на функцию эндотелия и периферический кровоток у пациентов с гиперурикемией и хронической сердечной недостаточностью: результаты 2 плацебо-контролируемых исследований. Тираж . 2002; 105: 2619-2624.

63. Hoieggen A, Alderman MH, Kjeldsen SE, et al. Влияние мочевой кислоты в сыворотке крови на сердечно-сосудистые исходы в исследовании LIFE. Kidney Int. 2004; 65: 1041-1049.

64.Saag KG, Mikuls TR. Последние достижения в эпидемиологии подагры. Curr Rheumatol Rep . 2005; 7: 235-241.

65. Чой Х.К., Лю С., Курхан Г. Потребление продуктов, богатых пуринами, белков и молочных продуктов и взаимосвязь с уровнями мочевой кислоты в сыворотке: Третье национальное обследование состояния здоровья и эпидемиологии гиперурикемии и подагры. Arthritis Rheum . 2005; 52: 283-289.

66. Чой Х. К., Курхан Г. Потребление пива, спиртных напитков и вина, а также уровень мочевой кислоты в сыворотке: Третье национальное исследование здоровья и питания. Arthritis Rheum . 2004; 51: 1023-1029.

67. Oâ € ™ Duffy JD, Hunder GG, Kelly PJ. Снижение распространенности точечной подагры. Mayo Clin Proc . 1975; 50: 227-228.

68. Pal B, Foxall M, Dysart T, Carey F, Whittaker M. Как лечится подагра в первичной медико-санитарной помощи? Обзор текущей практики и предлагаемых руководств. Clin Rheumatol . 2000; 19: 21-25.

69. Уоллес К.Л., Ридель А.А., Джозеф-Ридж Н. и др. Соблюдение режима лечения аллопуринолом среди участников управляемой медицинской помощи с подагрой: ретроспективный анализ административных исков. Arthritis Rheum . 2003; 48: S611.

70. Mikuls TR, Saag KG. Лечение подагры: что основано на доказательствах и как мы определяем и продвигаем оптимальную клиническую помощь? Curr Rheumatol Rep. 2005; 7: 242-249.

71. Ханде К.Р., Нооне Р.М., Стоун В.Дж. Тяжелая токсичность аллопуринола. Описание и рекомендации по профилактике у пациентов с почечной недостаточностью. Am J Med. 1984; 76: 47-56.

72. Микулс Т.Р., Фаррар Дж. Т., Билкер В. Б., Фернандес С., Сааг КГ. Неоптимальное соблюдение врачом показателей качества для лечения подагры и бессимптомной гиперурикемии: результаты из Базы данных исследований общей практики Великобритании (GPRD). Ревматология (Оксфорд). 2005; 44: 1038-1042.

73. Петерсель Д., О’Нил К., Шлезингер Н. Лечение острой подагры у госпитализированных пациентов. Arthritis Rheum . 2005; 52: S107.

74. Mikuls TR, MacLean CH, Olivieri J, et al. Показатели качества медицинской помощи при подагре. Arthritis Rheum . 2004; 50: 937-943.

Лекарственная гиперурикемия и подагра | Ревматология

Аннотация

Гиперурикемия — обычное клиническое состояние, которое можно определить как уровень мочевой кислоты в сыворотке крови> 6,8 мг / дл (404 мкмоль / л). Подагра, признанное осложнение гиперурикемии, является наиболее частым воспалительным артритом у взрослых. Лекарственная гиперурикемия и подагра представляют собой возникающую и все более распространенную проблему в клинической практике.Диуретики — одна из важнейших причин вторичной гиперурикемии. Лекарства повышают уровень мочевой кислоты в сыворотке за счет увеличения реабсорбции мочевой кислоты и / или уменьшения секреции мочевой кислоты. Некоторые препараты могут также увеличивать выработку мочевой кислоты. В этом обзоре кратко описаны препараты, вызывающие гиперурикемию, с точки зрения их механизма действия и клинической значимости. Повышение осведомленности о лекарствах, которые могут вызывать гиперурикемию и подагру, а также мониторинг и профилактика являются ключевыми элементами для снижения заболеваемости, связанной с лекарственной гиперурикемией и подагрой.

Ключевые сообщения ревматологии

• Лекарственная гиперурикемия и подагра представляют собой возникающую и все более распространенную проблему в клинической практике.

• Лекарства повышают уровень мочевой кислоты в сыворотке за счет увеличения реабсорбции мочевой кислоты и / или уменьшения секреции мочевой кислоты при подагре.

• Следует поощрять адекватную гидратацию и регулярный мониторинг уровня мочевой кислоты для препаратов, которые, как известно, вызывают гиперурикемию.

Введение

Гиперурикемия, биохимический предшественник подагры, обычно определяется как уровень мочевой кислоты в сыворотке> 6.8 мг / дл (404 мкмоль / л). Подагра является наиболее распространенным воспалительным артритом у взрослых, которым, по оценкам, страдают 2,5% населения в Великобритании и 3,9% в Северной Америке [1]. В некоторых группах населения гиперурикемия может составлять до 20%. Это независимый фактор риска смертности от всех причин сердечно-сосудистого и ишемического инсульта [2]. Повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке также является одним из лучших независимых предикторов диабета, ожирения и гипертонии [3].

Помимо алкоголя и продуктов, богатых пурином, лекарственные препараты также играют важную роль в патогенезе гиперурикемии.Они повышают уровень мочевой кислоты в сыворотке за счет увеличения реабсорбции мочевой кислоты и / или уменьшения секреции мочевой кислоты (таблица 1). Некоторые препараты могут также увеличивать выработку мочевой кислоты.

Таблица 1

Общие препараты, вызывающие гиперурикемию

повышенная реабсорбция

Повышенная секреция мочевой кислоты

Повышение синтеза нуклеотидов

Повышенный синтез нуклеотидной кислоты

Повышенный синтез нуклеотидов

Лекарственное средство .	Предлагаемый механизм .
Противотуберкулезные препараты	Повышенная реабсорбция мочевой кислоты (пиразинамид)
	Пониженная секреция мочевой кислоты (пиразинамид)
	Снижение экскреции эталонной кислоты (280) (низкая доза)	Повышенная реабсорбция мочевой кислоты
Пониженная секреция мочевой кислоты
Цитотоксическая химиотерапия	Массивное разрушение опухолевых клеток
Диуретики
	Сокращение объема
Иммунодепрессанты	Повышенная реабсорбция мочевой кислоты в проксимальных канальцах (циклоспорин)
	Снижение скорости клубочковой фильтрации вторичных сосудов сосудов трикция (циклоспорин)
	Снижение экскреции уратов (такролимус)
	Ингибирование синтеза гуаниннуклеотида (мизорибина)
Фруктоза
Инфузия лактата	Повышенная реабсорбция мочевой кислоты
Никотиновая кислота	Повышенная реабсорбция мочевой кислоты
	Пониженная секреция мочевой кислоты
			Повышенный синтез уриновой кислоты		Повышенный синтез uricher		реабсорбция
Ксилит	Повышенная деградация пуринов
	Повышенная выработка лактата

повышенная реабсорбция

Повышенная секреция мочевой кислоты

Повышение синтеза нуклеотидов

Повышенный синтез нуклеотидной кислоты

Повышенный синтез нуклеотидов

Лекарственное средство .	Предлагаемый механизм .
Противотуберкулезные препараты	Повышенная реабсорбция мочевой кислоты (пиразинамид)
	Пониженная секреция мочевой кислоты (пиразинамид)
	Снижение экскреции эталонной кислоты (280) (низкая доза)	Повышенная реабсорбция мочевой кислоты
Пониженная секреция мочевой кислоты
Цитотоксическая химиотерапия	Массивное разрушение опухолевых клеток
Диуретики
	Сокращение объема
Иммунодепрессанты	Повышенная реабсорбция мочевой кислоты в проксимальных канальцах (циклоспорин)
	Снижение скорости клубочковой фильтрации вторичных сосудов сосудов трикция (циклоспорин)
	Снижение экскреции уратов (такролимус)
	Ингибирование синтеза гуаниннуклеотида (мизорибина)
Фруктоза
Инфузия лактата	Повышенная реабсорбция мочевой кислоты
Никотиновая кислота	Повышенная реабсорбция мочевой кислоты
	Пониженная секреция мочевой кислоты
			Повышенный синтез уриновой кислоты		Повышенный синтез uricher		реабсорбция
Ксилит	Повышенная деградация пуринов
	Повышенная выработка лактата

Таблица 1

Распространенные препараты, приводящие к гиперурикемии

повышенная реабсорбция

Повышенная секреция мочевой кислоты

Повышение синтеза нуклеотидов

Повышенный синтез нуклеотидной кислоты

Повышенный синтез нуклеотидов

Лекарственное средство .	Предлагаемый механизм .
Противотуберкулезные препараты	Повышенная реабсорбция мочевой кислоты (пиразинамид)
	Пониженная секреция мочевой кислоты (пиразинамид)
	Снижение экскреции эталонной кислоты (280) (низкая доза)	Повышенная реабсорбция мочевой кислоты
Пониженная секреция мочевой кислоты
Цитотоксическая химиотерапия	Массивное разрушение опухолевых клеток
Диуретики
	Сокращение объема
Иммунодепрессанты	Повышенная реабсорбция мочевой кислоты в проксимальных канальцах (циклоспорин)
	Снижение скорости клубочковой фильтрации вторичных сосудов сосудов трикция (циклоспорин)
	Снижение экскреции уратов (такролимус)
	Ингибирование синтеза гуаниннуклеотида (мизорибина)
Фруктоза
Инфузия лактата	Повышенная реабсорбция мочевой кислоты
Никотиновая кислота	Повышенная реабсорбция мочевой кислоты
	Пониженная секреция мочевой кислоты
			Повышенный синтез уриновой кислоты		Повышенный синтез uricher		реабсорбция
Ксилит	Повышенная деградация пуринов
	Повышенная выработка лактата

повышенная реабсорбция

Повышенная секреция мочевой кислоты

Повышение синтеза нуклеотидов

Повышенный синтез нуклеотидной кислоты

Повышенный синтез нуклеотидов

Лекарственное средство .	Предлагаемый механизм .
Противотуберкулезные препараты	Повышенная реабсорбция мочевой кислоты (пиразинамид)
	Пониженная секреция мочевой кислоты (пиразинамид)
	Снижение экскреции эталонной кислоты (280) (низкая доза)	Повышенная реабсорбция мочевой кислоты
Пониженная секреция мочевой кислоты
Цитотоксическая химиотерапия	Массивное разрушение опухолевых клеток
Диуретики
	Сокращение объема
Иммунодепрессанты	Повышенная реабсорбция мочевой кислоты в проксимальных канальцах (циклоспорин)
	Снижение скорости клубочковой фильтрации вторичных сосудов сосудов трикция (циклоспорин)
	Снижение экскреции уратов (такролимус)
	Ингибирование синтеза гуаниннуклеотида (мизорибина)
Фруктоза
Инфузия лактата	Повышенная реабсорбция мочевой кислоты
Никотиновая кислота	Повышенная реабсорбция мочевой кислоты
	Пониженная секреция мочевой кислоты
			Повышенный синтез уриновой кислоты		Повышенный синтез uricher		реабсорбция
Ксилит	Повышенная деградация пуринов
	Повышенная выработка лактата

Лекарственная гиперурикемия и подагра представляют собой возникающую и все более распространенную болезнь. проблема в клинической практике.Хотя точная частота и распространенность лекарственной гиперурикемии неизвестны, Paulus et al. [4] отметил, что лекарственные препараты были основным фактором развития повышенной концентрации мочевой кислоты в сыворотке у 20% пациентов с гиперурикемией в одном исследовании в больнице.

В этом обзоре мы пролили свет на потенциальные препараты, вызывающие гиперурикемию и подагру, механизмы, лежащие в основе ятрогенной гиперурикемии, и соответствующие вопросы для оптимального лечения лекарственной гиперурикемии.Данные были получены из MEDLINE и SCOPUS с января 1960 по декабрь 2015 года и из Reactions Weekly с 1992 по декабрь 2015 года, независимо от языка. Мы использовали ключевые слова гиперурикемия и подагра в подзаголовке лекарственное взаимодействие, лекарственное взаимодействие. Некоторые лекарственные препараты были непосредственно включены в качестве ключевых слов, например диуретики, ингибиторы кальциневрина, пиразинамид и цитотоксические препараты. Поисковые запросы также включали термины кровь и мочевая кислота. Если были релевантные статьи на многих языках, описывающие одну и ту же тему, анализировались только статьи на английском языке.В этом обзоре мы сосредоточимся только на лекарственной гиперурикемии и подагре. Алкоголь и лечебные травы исключены из этого обзора.

Возбудители

Диуретики

Диуретики — одна из важнейших причин вторичной гиперурикемии. Использование петлевых диуретиков, тиазидных диуретиков и тиазидоподобных диуретиков было связано с повышенным риском развития подагры [5, 6]. Клинические признаки подагры, вызванной диуретиками, не отличаются от других причин подагры.Повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, вызванное диуретиками, может отмечаться в течение нескольких дней после начала лечения. По-видимому, он зависит от дозы и сохраняется при длительном применении [7, 8]. Повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, вызванное диуретиками, колеблется от 6 до 21% от соответствующих исходных значений [9]. Уровень мочевой кислоты обычно возвращается к исходному уровню через несколько месяцев после прекращения приема диуретиков.

Диуретики по-разному влияют на обработку мочевой кислоты почками и, следовательно, на возникновение подагры.Подагра, по-видимому, более тесно связана с петлевыми диуретиками, чем с тиазидами [10, 11]. Лишь в нескольких исследованиях оценивались различия между подклассами диуретиков или различия между отдельными диуретиками. В недавнем исследовании напрямую сравнивали риск подагры между двумя тиазидами, хлорталидоном и гидрохлоротиазидом [12]. В этом исследовании пациенты, принимающие хлорталидон для лечения артериальной гипертензии, имеют такой же риск развития подагры, что и пациенты, которым назначены аналогичные дозы гидрохлоротиазида.

Петлевые диуретики и тиазидные диуретики взаимодействуют с почечными переносчиками уратов.Подобно диуретикам, многие другие препараты, вызывающие гиперурикемию и подагру, также могут влиять на эти почечные транспортеры уратов (рис. 1). Петлевые диуретики и тиазидные диуретики ингибируют базолатеральные переносчики органических анионов OAT1 и OAT3, участвующие в активном поглощении мочевой кислоты плазмы на первом этапе ее канальцевой секреции в проксимальных канальцах почек. Диуретики проникают в клетку проксимальных канальцев со стороны крови через транспортеры OAT1 и OAT3 и могут рассматриваться как конкурентные субстраты мочевой кислоты [13].

Рис. 1

Взаимодействие лекарственного средства, приводящее к гиперурикемии, с почечными переносчиками уратов

Пунктирные стрелки указывают на лекарственное вмешательство. GLUT9: переносчик глюкозы 9; I: торможение; MRP4: белок 4, связанный с множественной лекарственной устойчивостью; NPT: человеческий натрий-зависимый переносчик фосфата; ОАТ: переносчик органических анионов; S: стимуляция; SMCT: Na ⁺ -зависимый котранспортер анионов; Т: трансстимуляция; URAT1: уратный / анионообменник; Аденозинтрифосфат (АТФ) -зависимый переносчик однонаправленного оттока.

Рис. 1

Вмешательство лекарственного средства, ведущее к гиперурикемии, на почечные транспортеры уратов

Пунктирные стрелки указывают на лекарственное вмешательство. GLUT9: переносчик глюкозы 9; I: торможение; MRP4: белок 4, связанный с множественной лекарственной устойчивостью; NPT: человеческий натрий-зависимый переносчик фосфата; ОАТ: переносчик органических анионов; S: стимуляция; SMCT: Na ⁺ -зависимый котранспортер анионов; Т: трансстимуляция; URAT1: уратный / анионообменник; Аденозинтрифосфат (АТФ) -зависимый переносчик однонаправленного оттока.

Гидрохлоротиазид также значительно увеличивает поглощение мочевой кислоты через переносчик органических анионов OAT4 [14]. Замена диуретиков на мочевую кислоту может привести к повышению концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Определенные генетические варианты в SLC22A11 , который кодирует OAT4, могут приводить к повышенной транспортной способности OAT4, а прием диуретиков может приводить к дополнительной активации транспортера, что приводит к самой высокой частоте возникновения подагры у людей [15]. Однако это открытие не было подтверждено в недавнем исследовании [16].

Петлевые диуретики и тиазидные диуретики могут также повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке, ингибируя управляемый напряжением переносчик оттока лекарств у человека NPT4 [13]. Последний расположен на апикальной стороне проксимальных канальцев почек и индуцирует секрецию мочевой кислоты.

Фуросемид и гидрохлоротиазид также были идентифицированы как субстраты человеческого белка 4, связанного с множественной лекарственной устойчивостью (MRP4). Они ингибировали MRP4-опосредованный транспорт мочевой кислоты, что могло привести к гиперурикемии [17].

Кроме того, диуретики вызывают достаточную потерю соли и воды, что приводит к сокращению объема, что стимулирует реабсорбцию мочевой кислоты.Действительно, внутривенный солевой раствор в дозе, достаточной для предотвращения истощения объема, предотвращает гиперурикемию, вызванную однократным внутривенным введением фуросемида и этакриновой кислоты [18]. Сокращение объема, вызванное тиазидами, приводит к увеличению секреции H ⁺ в проксимальных канальцах через апикально расположенный NHE3. Следовательно, pH клетки увеличивается, что, в свою очередь, стимулирует поглощение уратов через OAT4 в результате повышенного обмена уратов / OH ^— [7].

Другие факторы также могут способствовать гиперурикемическому эффекту диуретиков.Фуросемид вызывает гиперлактацидемию, достаточную для подавления канальцевой экскреции мочевой кислоты [19].

Для блокаторов натриевых каналов амилорид и триамтерен данные противоречивы. В нескольких исследованиях было показано, что хроническое использование триамтерена вызывает гиперурикемию без клинических признаков подагры, тогда как в других исследованиях не было отмечено никакого эффекта [20]. Было показано, что амилорид не изменяет уровень мочевой кислоты.

Как и триамтерен, исследования спиронолактона показали противоречивые результаты по уровням мочевой кислоты в сыворотке.Предыдущие данные показали, что спиронолактон не изменяет и не снижает уровень мочевой кислоты в сыворотке [21]. Однако недавнее исследование показало, что низкие дозы спиронолактона повышают уровень мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с хроническим заболеванием почек [22]. Roos et al. [23] исследовал влияние спиронолактона на обработку мочевой кислоты почками в небольшом исследовании. Они обнаружили, что спиронолактон вызывает снижение почечного клиренса мочевой кислоты, вероятно, опосредованное индуцированным истощением объема и повышением активности ренина в плазме, как и в случае с другими диуретиками, и, вероятно, ингибирует выработку эндогенной мочевой кислоты примерно в той же степени, что и клиренс. , так что концентрация мочевой кислоты в сыворотке не изменяется.

Противотуберкулезные препараты

Пиразинамид, антимикобактериальный препарат, не только вызывает гиперурикемию, но также может вызывать острые приступы подагры. Это сильный агент, удерживающий ураты, вызывающий снижение почечного клиренса мочевой кислоты более чем на 80% при терапевтической суточной дозе 300 мг [24].

Пиразинкарбоновая кислота или пиразиноат (PZA), активный метаболит пиразинамида, увеличивает уровень мочевой кислоты в сыворотке за счет своего трансстимулирующего действия на URAT1, который является членом семейства переносчиков органических анионов (OAT), вызывая реабсорбцию урата из просветная сторона на трубчатые клетки [25].У пациентов с почечной гипоурикемией и мутациями потери функции в гене URAT1 отсутствует полный ответ на пиразинамид, что обеспечивает генетическое подтверждение связи между PZA и реабсорбцией уратов [26].

Кроме того, пиразинамид ингибирует OAT2, белок, экспрессируемый на базолатеральной мембране клеток проксимальных канальцев человека и участвующий в секреторном транспорте уратов [27]. OAT2 является потенциальной мишенью противоурикозурического эффекта пиразинамида, а также URAT1.

PZA также мешает OAT10, переносчику органического аниона / дикарбоксилатного обменника.OAT10-опосредованное поглощение уратов повышалось при обмене с PZA [28].

Частота гиперурикемии в исследованиях пациентов, проходящих комбинированную терапию (изониазид, рифампицин и пиразинамид) или терапию одним пиразинамидом, широко варьирует от 43,4 до 86,3% [29, 30].

Этамбутол, еще один противотуберкулезный препарат, также вызывает значительное повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. Этот эффект наблюдался в основном на второй, третьей и четвертой неделях терапии этамбутолом [31].Однако повышение концентрации уратов в сыворотке крови отмечалось уже через 24 ч после приема разовой дозы этамбутола. Терапия этамбутолом может не только привести к повышению уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, но и спровоцировать подагрический артрит [32]. Отмена этамбутола привела к падению уровня мочевой кислоты в сыворотке до нормы. Повторное введение препарата сопровождалось повторным появлением гиперурикемии [33, 34]. Точный механизм гиперурикемии, вызванной этамбутолом, не выяснен; однако у пациентов, получавших этот препарат, было отмечено существенное снижение фракционной экскреции мочевой кислоты [35].

Иммунодепрессанты

Гиперурикемия и подагра — частые осложнения трансплантации органов с распространенностью от 5 до 84% для гиперурикемии и от 1,7 до 28% для подагры [36]. Циклоспорин, ингибитор кальциневрина, считается наиболее важным фактором риска развития подагры у реципиентов трансплантата [36]. В эпоху пре-циклоспорина гиперурикемия была обнаружена примерно у 25% пациентов, перенесших трансплантацию почки, но после широкого распространения циклоспорина распространенность увеличилась до 80% [37].

Терапия циклоспорином может привести к ускоренной форме подагры, даже если тофусы возникают в течение относительно короткого периода времени и в необычных местах, включая мягкие ткани, интраспинальные участки и крестцово-подвздошные суставы [38, 39]. Подагрический артрит развивается у 4–10% всех пациентов, принимающих циклоспорин [40]. Среднее время от трансплантации до первого приступа подагры составило несколько месяцев. По сравнению с пациентами, у которых была гиперурикемия без подагры, пациенты с эпизодами подагры, вызванными циклоспорином, были в основном мужчинами, принимали диуретики и имели более выраженную почечную дисфункцию [41].Циклоспорин может вызывать усиление проксимальной реабсорбции мочевой кислоты, особенно при наличии истощения объема, связанного с применением диуретиков, и снижение скорости клубочковой фильтрации вследствие сужения афферентных артериол [42, 43]. Экспериментальные исследования показали, что циклоспорин усиливает захват уратов через переносчик органических анионов человека OAT10, который может быть ответственным за вызванную циклоспорином гиперурикемию [28].

Такролимус, другой ингибитор кальциневрина, также может вызывать гиперурикемию у пациентов с трансплантацией почки [44].Частота гиперурикемии у пациентов, принимавших такролимус, была значительно ниже, чем у пациентов, принимавших циклоспорин [45]. Однако есть также исследования, которые не показывают различий между этими двумя препаратами в отношении возникновения гиперурикемии [46].

Гиперурикемия также была частым нежелательным явлением при приеме мизорибина, мощного иммунодепрессанта, широко используемого в Азии [47]. В основном это происходило в течение нескольких недель и обычно было временным. Это может быть связано с действием препарата, подавляющего синтез гуаниновых нуклеотидов [48].

Никотиновая кислота

Никотиновая кислота снижает экскрецию мочевой кислоты с мочой, что может привести к повышению уровня мочевой кислоты в сыворотке на ~ 14% и обострению уже существовавшей подагры [49]. Сообщалось, что он иногда вызывает подагру. Гиперурикемия возникла у 41–78% пациентов, получавших 3–6 г никотиновой кислоты [49, 50]. Эффект никотиновой кислоты по повышению уровня мочевой кислоты может также проявляться при приеме препарата в терапевтических дозах [51]. Никотиновая кислота может увеличивать реабсорбцию уратов в почках, где никотинат действует как противоион для мочевой кислоты на URAT1 [25].

Никотинат также мешает транспортеру OAT10; OAT10-опосредованное поглощение уратов повышалось при обмене с никотинатом [28]. OAT10 является транспортером уратов с низким сродством, возможно, участвующим в реабсорбции уратов почками, как hOAT4. Его взаимодействия с никотинатом могут участвовать в патогенезе гиперурикемии, вызванной никотиновой кислотой. Однако никотинат может служить противоионом для реабсорбции уратов в проксимальных канальцах только при терапевтических концентрациях. Никотиновая кислота может также ингибировать OAT2, который играет роль в захвате мочевой кислоты почками из крови на первом этапе канальцевой секреции [27].

Изменения в синтезе мочевой кислоты во время приема никотиновой кислоты также были предложены в качестве объяснения гиперурикемии, вызванной никотиновой кислотой. Никотиновая кислота и ее амидное производное, никотинамид, могут увеличивать скорость биосинтеза пуринов de novo [20].

Аспирин

В низких дозах (60–300 мг один раз в сутки) аспирин снижает выведение мочевой кислоты и может вызывать гиперурикемию, тогда как более высокие дозы вызывают урикозурический эффект [52]. Этот парадоксальный эффект салицилата можно объяснить двумя способами взаимодействия салицилата с урат-монокарбоксилатным обменником (URAT1): действовать как обменный субстрат для облегчения реабсорбции уратов при низких дозах и действовать как ингибитор реабсорбции уратов в высоких дозах [53] .Салицилат даже в очень низких дозах был способен ингибировать MRP4-опосредованный транспорт уратов [17]. Кроме того, салицилат может оказывать гиперурикемический эффект за счет взаимодействия с ОАТ1 и ОАТ3 (рис. 1). В недавнем крупном проспективном перекрестном исследовании Zhang et al. [54] обнаружили, что использование низких доз аспирина (≤325 мг / день) было связано с более высоким риском повторных приступов подагры. Эта ассоциация увеличивалась при уменьшении дозы. В этом исследовании влияние низких доз аспирина на повторяющийся приступ подагры было нейтрализовано одновременным применением аллопуринола.

Гипоальбуминемия и сопутствующее лечение диуретиками усиливали эффекты аспирина на задержку мочевой кислоты в почках [52].

Цитотоксическая химиотерапия

Цитотоксические препараты могут вызывать синдром лизиса опухоли (TLS). ТЛС, неотложная онкологическая ситуация, характеризуется массивным разрушением опухолевых клеток и сбросом внутриклеточного материала в кровь, вызывая гиперурикемию и электролитные нарушения, такие как гиперкалиемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия и метаболический ацидоз.Высвобождение клеточных нуклеиновых кислот и пуриновых нуклеотидов этими препаратами вызывает выработку мочевой кислоты и в некоторых случаях может приводить к заметному повышению уровня мочевой кислоты в сыворотке крови при острой нефропатии мочевой кислоты. Гиперурикемия, вызванная цитотоксическими препаратами, является наиболее серьезным типом лекарственной гиперурикемии. Обычно он развивается через 48–72 ч после цитотоксической терапии. TLS вызывает более высокий уровень смертности, вероятно, из-за позднего выявления и позднего распознавания. Фактически, если не диагностировать или диагностировать слишком поздно, TLS может привести к смерти в 20–50% случаев [55].TLS часто ассоциируется с цитотоксической химиотерапией. Однако это может также произойти после лечения дексаметазоном, золедроновой кислотой, талидомидом и новыми химиотерапевтическими средствами, включая бортезомиб, ритуксимаб и ибрутиниб [56].

Углеводы, не содержащие глюкозы

Заменители глюкозы, используемые в общем парентеральном питании, включают фруктозу, глицерин, сорбит и ксилит. Парентеральная инфузия этих субстратов имеет несколько преимуществ, таких как быстрый метаболизм и меньшее влияние на концентрацию глюкозы в крови по сравнению с инфузиями глюкозы.

Фруктоза

Внутривенное введение фруктозы или высокое пероральное потребление фруктозы в течение нескольких дней связано с повышением концентрации мочевой кислоты. Фруктоза тесно связана с гиперурикемией и повышенным риском подагры у обоих полов [57, 58].

Гиперурикемический эффект фруктозы, по-видимому, зависит от дозы [59]. Однако низкие дозы фруктозы, составляющие 160 мг / кг массы тела / ч, также могут вызывать гиперурикемию у пациентов в критическом состоянии [60].Реципиенты почечного трансплантата, получавшие оба ингибитора кальциневрина (циклоспорин или такролимус), имеют одинаковый риск гиперурикемии, вызванной потреблением фруктозы [61].

Фруктоза увеличивает внутриклеточные и циркулирующие уровни мочевой кислоты за счет увеличения обмена нуклеотидов и синтеза нуклеотидов (рис. 2) [62]. Фруктоза может вызывать повышение концентрации лактата в крови, что блокирует выведение уратов и приводит к гиперурикемии [63]. Это может также увеличить риск инсулинорезистентности и последующей гиперинсулинемии, уменьшая экскрецию мочевой кислоты и дополнительно способствуя гиперурикемии [58].Он также может снижать выведение мочевой кислоты с мочой, способствуя гиперурикемии, вызванной фруктозой [59]. Он облегчает канальцевую реабсорбцию урата через транспортер глюкозы 9 (GLUT9), член семейства переносчиков гексозы GLUT.

Рис. 2

Гиперурикемия, не связанная с углеводами

↑: Увеличение; АДФ: аденозиндифосфат; AMP: аденозинмонофосфат; АТФ: аденозинтрифосфат; IMP: монофосфат инозина.

Рис. 2

Гиперурикемия, не связанная с углеводами

↑: Увеличение; АДФ: аденозиндифосфат; AMP: аденозинмонофосфат; АТФ: аденозинтрифосфат; IMP: монофосфат инозина.

Различные аллели влияют на реакцию уратов сыворотки на фруктозу. Вариант гена SLC2A9 , который кодирует GLUT9, может влиять на развитие подагры при воздействии фруктозы, особенно в европейских популяциях европеоидной расы [64]. Кроме того, генетическая изменчивость SLC17A1 , который кодирует переносчик неорганического фосфата человека NPT1, анионообменник, который выделяет мочевую кислоту в мочу, также ассоциирован с гиперурикемией и подагрой. У европейцев вариация SLC17A1 влияет на ураты в сыворотке и фракционную экскрецию мочевой кислоты во время нагрузки фруктозой [65].

Углеводы, не содержащие глюкозы

Потребление глицерина также связано с увеличением концентрации уратов в сыворотке [66]. Глицерин стимулирует выработку мочевой кислоты, снижает уровень АТФ в клетках и увеличивает уровень глицерин-3-фосфата [67]. Производство мочевой кислоты обратно пропорционально АТФ.

Ксилит представляет собой пятиуглеродный сахарный спирт. Он используется в качестве заменителя глюкозы в общем парентеральном питании пациентов с диабетом. Инфузия ксилита приводит к снижению глюконеогенеза, увеличению содержания белка и мышечной РНК и улучшению азотного баланса [68].Он может повышать концентрацию мочевой кислоты, гипоксантина и ксантина в плазме за счет усиления деградации пуринов. Увеличение деградации пурина ксилитом может быть связано с нарушением гликолиза в эритроцитах [69]. Кроме того, введение большого количества ксилита может вызвать лактоацидоз [68].

Сорбитол превращается во фруктозу при метаболизме в печени и оказывает биохимические эффекты, аналогичные влиянию фруктозы на уровни аденозинфосфата в печени у людей, и, следовательно, может увеличивать выработку мочевой кислоты [70].Сообщалось о гиперурикемии в случае передозировки сорбита [71].

Настой лактата

Раствор лактата натрия имеет много преимуществ и перспективен для реанимации тяжелобольных [72]. Однако инфузия высоких доз лактата может вызвать гиперурикемию за счет уменьшения экскреции с мочой и фракционного клиренса мочевой кислоты [73]. Инфузия лактата у здоровых добровольцев снижает почечный клиренс уратов на 70–80%, что приводит к увеличению уровня уратов в сыворотке на 8–18% [74].

Лактат взаимодействует с URAT1 [25]. Последний является важным переносчиком реабсорбции уратов в обмен на лактат на апикальной мембране проксимальных канальцев. Следовательно, лактат стимулирует поглощение уратов, что приводит к гиперурикемии. Кроме того, лактат может также мешать транспортерам органических анионов OAT4 и OAT10 (рис. 1).

Тестостерон

Заместительная терапия тестостероном (ЗТТ), используемая для пациентов с нарушением гендерной идентичности от женщины к мужчине, увеличивает уровень мочевой кислоты в зависимости от дозы.В недавнем исследовании скорость повышения уровня мочевой кислоты в сыворотке после 3 месяцев ЗТТ (внутримышечной инъекции энантата тестостерона) составила 29 и 43,4% при дозировке 125 и 250 мг каждые 2 недели, соответственно [75]. Кроме того, процент пациентов с началом гиперурикемии (уровень мочевой кислоты в сыворотке ≥7,0 мг / дл) через 3 месяца после начала ЗТТ в этих двух группах дозировки составлял соответственно 5 и 14,8%. Сообщалось также о подагре, вызванной тестостероном [76].

Лечение тестостероном приводит к повышению уровня мочевой кислоты в сыворотке и снижению почечной экскреции мочевой кислоты [77].Индукция тестостероном Smct1 ( SLC5A8 ), Na ⁺ -зависимого анионного котранспортера, который взаимодействует с уратным транспортером-1 в проксимальных канальцах, является механизмом основной тестостерон-индуцированной гиперурикемии у мужчин [ 78]. Повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке также может быть, по крайней мере частично, связано с увеличением мышечной массы на ранней стадии ЗТТ [75].

Разные агенты

В дополнение к перечисленным выше лекарствам, многие различные агенты могут вызывать гиперурикемию и подагру (Таблица 2) [79–88].

Таблица 2

Прочие препараты, вызывающие гиперурикемию, и их предполагаемый механизм

Повысьте обороты увеличилось

Силденафил

Повышение синтеза мочевой кислоты Топирамат

Лекарственное средство .	Предлагаемый механизм .	ссылку .
Ацитретин	Повышенная выработка мочевой кислоты	[79]
Диданозин + ритонавир	Неизвестно	[80]
L-допа	Снижение экскреции мочевой кислоты	[82]
Омепразол	Неизвестно	[83]
Пег-интерферон + рибавирин 91		Неизвестно	[85]
Терипаратрид	Повышенный уровень паратироидного гормона в сыворотке	[86]
Тикагрелор	Повышение синтеза мочевой кислоты1212912	Ингибирование карбоангидразы изоэ nzymes	[88]

Повысьте обороты увеличилось

Силденафил

Повышение синтеза мочевой кислоты Топирамат

Лекарственное средство .	Предлагаемый механизм .	ссылку .
Ацитретин	Повышенная выработка мочевой кислоты	[79]
Диданозин + ритонавир	Неизвестно	[80]
L-допа	Снижение экскреции мочевой кислоты	[82]
Омепразол	Неизвестно	[83]
Пег-интерферон + рибавирин 91		Неизвестно	[85]
Терипаратрид	Повышенный уровень паратироидного гормона в сыворотке	[86]
Тикагрелор	Повышение синтеза мочевой кислоты1212912	Ингибирование карбоангидразы изоэ nzymes	[88]

Таблица 2

Различные лекарственные средства, вызывающие гиперурикемию, и их предполагаемый механизм

Повысьте обороты увеличилось

Силденафил

Повышение синтеза мочевой кислоты Топирамат

Лекарственное средство .	Предлагаемый механизм .	ссылку .
Ацитретин	Повышенная выработка мочевой кислоты	[79]
Диданозин + ритонавир	Неизвестно	[80]
L-допа	Снижение экскреции мочевой кислоты	[82]
Омепразол	Неизвестно	[83]
Пег-интерферон + рибавирин 91		Неизвестно	[85]
Терипаратрид	Повышенный уровень паратироидного гормона в сыворотке	[86]
Тикагрелор	Повышение синтеза мочевой кислоты1212912	Ингибирование карбоангидразы изоэ nzymes	[88]

Повысьте обороты увеличилось

Силденафил

Повышение синтеза мочевой кислоты Топирамат

Лекарственное средство .	Предлагаемый механизм .	ссылку .
Ацитретин	Повышенная выработка мочевой кислоты	[79]
Диданозин + ритонавир	Неизвестно	[80]
L-допа	Снижение экскреции мочевой кислоты	[82]
Омепразол	Неизвестно	[83]
Пег-интерферон + рибавирин 91		Неизвестно	[85]
Терипаратрид	Повышенный уровень паратироидного гормона в сыворотке	[86]
Тикагрелор	Повышение синтеза мочевой кислоты1212912	Ингибирование карбоангидразы изоэ nzymes	[88]

Профилактика и лечение

Несмотря на то, что не существует опубликованных руководств о том, как предотвратить лекарственную гиперурикемию, пациентов, получающих лекарственные препараты, вызывающие гиперурикемию, следует поощрять к поддержанию адекватной гидратации и регулярному мониторингу уровня мочевой кислоты.Эти пациенты также должны находиться под наблюдением на предмет симптомов, которые могут предшествовать началу подагры.

Примерно два из трех пациентов с лекарственной гиперурикемией останутся бессимптомными [24]. При бессимптомной гиперурикемии, вызванной лекарственными средствами, особенно при применении диуретиков, лечение для контроля уровня мочевой кислоты в сыворотке требуется редко. Однако приступы подагры у пациентов с установленной подагрой в личном или семейном анамнезе могут усугубляться терапией диуретиками у пациентов с гипертонией. Когда развивается подагра, решение о продолжении терапии должно быть индивидуальным, равно как и решение о назначении аллопуринола или урикозурических препаратов [7].

При симптоматической гиперурикемии и подагре, вызванной лекарственными препаратами, лечение включает выявление лекарств, вызывающих нарушение, и введение соответствующих антигиперурикемических средств. Отмена препарата, вызывающего нарушение, должна основываться на оценке соотношения польза / риск. При наличии альтернативной терапии лекарство, вызывающее нарушение, может быть заменено лекарством, не вызывающим гиперурикемии. Однако в некоторых случаях необходимо применение вызывающего нарушения препарата. Например, пациентам с подагрой не следует приостанавливать прием аспирина в низких дозах для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.Тщательный мониторинг мочевой кислоты в сыворотке крови, когда человек принимает низкие дозы аспирина, может помочь избежать риска приступов подагры. Однако в некоторых случаях подагры, индуцированной аспирином, может потребоваться аллопуринол или урикозурические средства [54].

У пациентов с гипертонической болезнью (контролируемых одним или двумя препаратами) с острой подагрой, индуцированной тиазидом, снижение дозы тиазида, а не ее прекращение, является подходящим вариантом, поскольку гиперурикемия, вызванная лекарствами, зависит от дозы [8]. У пациентов с артериальной гипертензией (контролируемых с помощью трех или более препаратов) следует рассмотреть возможность продолжения приема тиазидов со снижением дозы или фармакологической антигиперурикемической терапии, то есть аллопуринола.Однако отмена тиазида является разумным вариантом, если уровень мочевой кислоты в сыворотке> 6 мг / дл независимо от статуса контроля гипертонии [8].

Лечение острых приступов, вызванных циклоспорином, может быть затруднено, поскольку взаимодействие с НПВП может привести к усилению токсичности для почек. Колхицин, если он назначается при этих острых приступах, также следует применять с осторожностью и уменьшать дозу. Кортикостероиды — эффективная альтернатива колхицину. У пациентов, у которых развилась гиперурикемия, вызванная циклоспорином, и подагрический артрит, при применении тофусов может быть полезен бензбромарон, урикозурический агент.Его следует начинать с низкой дозы и постепенно увеличивать, а также следует тщательно контролировать функцию печени. Аллопуринол также является полезной альтернативой для этих пациентов. Интересно, что нормализация уровня мочевой кислоты аллопуринолом или бензбромароном уменьшала тубулоинтерстициальное заболевание и гиалиноз артериол, вызванные циклоспорином [89].

Отмена циклоспорина и такролимуса может быть рассмотрена у пациентов, перенесших трансплантацию, с рецидивирующей тяжелой подагрой, которую невозможно лечить безопасно или эффективно [90].Краеугольным камнем управления TLS является профилактика. Стратегии профилактики могут также включать гидратацию плюс аллопуринол или расбуриказу для пациентов промежуточного риска и тщательный мониторинг для пациентов низкого риска [91]. При гиперурикемии, вызванной никотиновой кислотой, аллопуринол обычно используется при показаниях к терапии. Никотиновая кислота подавляет действие урикозурических препаратов, таких как сульфинпиразон, и последнего следует избегать.

Гиперурикемия, вызванная пиразинамидом, поддается наблюдению и не требует отмены лечения.Его также можно контролировать с помощью аллопуринола. Однако сообщалось о парадоксальном повышении уровня мочевой кислоты при применении аллопуринола при гиперурикемии, вызванной пиразинамидом [92]. Было показано, что аллопуринол увеличивает плазменную концентрацию пиразиновой кислоты, которая непосредственно отвечает за ингибирование почечной секреции уратов [92, 93]. Аспирин может предотвратить гиперурикемию и артралгию, связанные с терапией пиразинамидом. Гиперурикемию, вызванную этамбутолом, купировали пробеницидом, сульфинпиразоном или аллопуринолом.Последний увеличивает уровень теофиллина в сыворотке, и поэтому уровень теофиллина в сыворотке следует тщательно контролировать, когда аллопуринол добавляется пациенту с гиперурикемией, который находится на этом лечении [94]. Однако бензбромарон и пробенецид не влияют на уровень теофиллина в сыворотке.

В заключение, лекарственная гиперурикемия и подагра представляют собой возникающую и все более распространенную проблему в клинической практике. Лекарства повышают уровень мочевой кислоты в сыворотке за счет различных механизмов.Пациентам, получающим эти препараты, следует рекомендовать поддерживать адекватную гидратацию и контролировать уровень мочевой кислоты.

Финансирование : Никакого специального финансирования не было получено от каких-либо финансирующих организаций в государственном, коммерческом или некоммерческом секторах для выполнения работы, описанной в этой статье.

Заявление о раскрытии информации : Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.

Список литературы

1

Лук

AJ

,

Simkin

PA.

Эпидемиология гиперурикемии и подагры

.

Am J Manag Care

2005

;

11 (15 Suppl)

:

S435

—

42

.2

Chen

JH

,

Chuang

SY

,

Chen

HJ

,

Yeh

WH.

Уровень мочевой кислоты в сыворотке как независимый фактор риска смертности от всех причин, сердечно-сосудистых заболеваний и ишемического инсульта

.

Arthritis Rheum

2009

;

61

:

225

—

32

.3

Johnson

RJ

,

Nakagawa

T

,

Sanchez-Lozada

LG

et al.

Сахар, мочевая кислота и этиология диабета и ожирения

.

Диабет

2013

;

62

:

3307

—

15

.4

Paulus

HE

,

Coutts

A

,

Calabro

JJ

,

Klinenberg

JR.

Клиническое значение гиперурикемии у госпитализированных мужчин, регулярно проходящих скрининг

.

JAMA

1970

;

211

:

277

—

81

.5

Чой

HK

,

Сориано

LC

,

Чжан

Y

,

Родригес

LA.

Антигипертензивные препараты и риск возникновения подагры у пациентов с гипертонией: популяционное исследование случай-контроль

.

BMJ

2012

;

344

:

d8190

.6

Bruderer

S

,

Bodmer

M

,

Jick

SS

,

Meier

CR.

Использование диуретиков и риск возникновения подагры: популяционное исследование случай-контроль

.

Arthritis Rheumatol

2014

;

66

:

185

—

96

,7

Palmer

BF.

Метаболические осложнения, связанные с применением диуретиков

.

Семин Нефрол

2011

;

31

:

542

—

52

,8

Дежурный

J.

Ведение пациентов с гипертонической болезнью и подагрой, принимающих тиазид

.

J Clin Hypertens

2010

;

12

:

731

—

5

,9

Рейес

AJ.

Сердечно-сосудистые препараты и мочевая кислота сыворотки

.

Cardiovasc Drugs Ther

2003

;

17

:

397

—

414

.10

Waller

PC

,

Ramsay

LE.

Прогнозирование острой подагры у пациентов с гипертонической болезнью, принимающих диуретики

.

J Hum Hypertens

1989

;

3

:

457

—

61

.11

Хантер

DJ

,

York

M

,

Chaisson

CE

et al.

Недавнее использование диуретиков и риск повторных приступов подагры: онлайн-исследование случаев подагры

.

J Ревматол

2006

;

33

:

1341

—

5

.12

Wilson

L

,

Nair

KV

,

Saseen

JJ.

Сравнение впервые возникшей подагры у взрослых, которым назначают хлорталидон, и гидрохлоротиазид при гипертонии

.

J Clin Hypertens

2014

;

16

:

864

—

8

,13

Джутабха

P

,

Анзай

N

,

Wempe

MF

et al.

Апикальный потенциал-управляемый транспортер оттока уратов NPT4 в проксимальных канальцах почек

.

Нуклеозиды Нуклеотиды Нуклеиновые кислоты

2011

;

30

:

1302

—

11

.14

Hagos

Y

,

Stein

D

,

Ugele

B

,

Burckhardt

G

Почечный переносчик органических анионов человека 4 работает как асимметричный переносчик уратов

.

J Am Soc Nephrol

2007

;

18

:

430

—

9

.15

McAdams-DeMarco

MA

,

Maynard

JW

,

Baer

AN

et al.

Взаимодействие уратного гена за диуретиком и риск подагры у участников с гипертонией: результаты исследования ARIC

.

Ann Rheum Dis

2013

;

72

:

701

—

6

.16

Bao

Y

,

Curhan

G

,

Merriman

T

et al.

Отсутствие взаимодействия генов с диуретиками в отношении риска возникновения подагры: исследование медсестер и последующее наблюдение медицинских работников

.

Ann Rheum Dis

2015

;

74

:

1394

—

8

,17

Эль-Шейх

AA

,

van den Heuvel

JJ

,

Koenderink

JB

,

Russel

.

.

Влияние гипоурикемических и гиперурикемических препаратов на почечный транспортер оттока уратов, белок множественной лекарственной устойчивости 4

.

Br J Pharmacol

2008

;

155

:

1066

—

75

,18

Стил

TH.

Доказательства изменения реабсорбции уратов почками при изменении объема внеклеточной жидкости

.

J Lab Clin Med

1969

;

74

:

288

—

99

.19

Даскалопулу

SS

,

Tzovaras

V

,

Mikhailidis

DP

,

Elisaf

Влияние на уровень мочевой кислоты в сыворотке лекарств, назначенных по показаниям, отличным от лечения гиперурикемии

.

Curr Pharm Des

2005

;

11

:

4161

—

75

.20

Келли

WN.

Влияние лекарств на мочевую кислоту у человека

.

Annu Rev Pharmacol

1975

;

15

:

327

—

50

,21

Falch

DK

,

Schreiner

A.

Влияние спиронолактона на уровни липидов, глюкозы и мочевой кислоты в крови при длительном применении у гипертоников

.

Acta Med Scand

1983

;

213

:

27

—

30

.22

Cabrera

SE

,

Edwards

NC

,

Кони

RP

,

Townend

JN

JN

, Тауненд

Спиронолактон повышает уровень мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с хроническим заболеванием почек

.

J Hum Hypertens

2014

;

28

:

210

—

1

.23

Roos

JC

,

Boer

P

,

Peuker

KH

,

Dorhout Mees

E

Изменения внутрипочечной обработки мочевой кислоты при хроническом лечении спиронолактоном у пациентов с гипертонической болезнью

.

Нефрон

1982

;

32

:

209

—

13

.24

Pham

AQ

,

Doan

A

,

Andersen

M.

Пиразинамид-индуцированная гиперурикемия

.

П Т

2014

;

39

:

695

—

715

.25

Enomoto

A

,

Kimura

H

,

Chairoungdua

A

и др.

Молекулярная идентификация почечного уратного анионита, регулирующего уровень уратов в крови

.

Nature

2002

;

417

:

447

—

52

.26

Мандал

AK

,

Крепление

DB.

Молекулярная физиология гомеостаза мочевой кислоты

.

Annu Rev Physiol

2015

;

77

:

323

—

45

.27

Sato

M

,

Mamada

H

,

Anzai

N

et al.

Почечная секреция мочевой кислоты транспортером 2 органических анионов (OAT2 / SLC22A7) у человека

.

Биол Фарм Булл

2010

;

33

:

498

—

503

,28

Bahn

A

,

Hagos

Y

,

Reuter

S

et al.

Идентификация нового переносчика уратов и никотината с высоким сродством, hOAT10 (SLC22A13)

.

J Biol Chem

2008

;

283

:

16332

—

41

,29

Куреши

W

,

Хассан

G

,

Кадри

SM

и др.

Гиперурикемия и артралгии при терапии пиразинамидом у больных туберкулезом легких

.

Lab Med

2007

;

38

:

495

—

7

.30

Shapiro

M

,

Hyde

L.

Гиперурикемия, вызванная пиразинамидом

.

Am J Med

1957

;

23

:

596

—

9

.31

Наранг

RK

,

Agarwal

MC

,

Raina

AK

и др.

Гиперурикемия, вызванная этамбутолом

.

Br J Dis Chest

1983

;

77

:

403

—

6

.32

Ханна

BK.

Острый подагрический артрит после терапии этамбутолом

.

Br J Dis Chest

1980

;

74

:

409

—

10

.33

Кханна

BK

,

Гупта

VP

,

Singh

MP.

Этамбутол-индуцированная гиперурикемия

.

Tubercle

1984

;

65

:

195

—

9

.34

Postlethwaite

AE

,

Bartel

AG

,

Kelley

WN.

Гиперурикемия, вызванная этамбутолом

.

N Engl J Med

1972

;

286

:

761

—

2

.35

Postlethwaite

AE

,

Kelley

WN.

Исследования механизма гиперурикемии, вызванной этамбутолом

.

Arthritis Rheum

1972

;

15

:

403

—

9

,36

Штамп

L

,

Searle

M

,

O’Donnell

J

,

Chapman solid

P. 9000 Орган трансплантация: сложная клиническая проблема

.

Наркотики

2005

;

65

:

2593

—

611

.37

Маццали

M.

Мочевая кислота и трансплантация

.

Семин Нефрол

2005

;

25

:

50

—

5

0,38

Коэн

MR

,

Коэн

EP.

Энтезопатия и атипичный подагрический артрит после трансплантации почки: исследование случай-контроль

.

Rev Rhum Engl Ed

1995

;

62

:

86

—

90

.39

Baethge

BA

,

Work

J

,

Landreneau

MD

,

McDonald

JC.

Топагеозная подагра у пациентов с трансплантатами почек, получавших циклоспорин А

.

J Rheumatol

1993

;

20

:

718

—

20

.40

Burack

DA

,

Griffith

BP

,

Thompson

ME

,

Kahl

LE.

Гиперурикемия и подагра у реципиентов трансплантата сердца, получающих циклоспорин

.

Am J Med

1992

;

92

:

141

—

6

.41

Lin

HY

,

Rocher

LL

,

McQuillan

MA

et al.

Циклоспорин-индуцированная гиперурикемия и подагра

.

N Engl J Med

1989

;

321

:

287

—

92

.42

Marcén

R

,

Gallego

N

,

Orofino

L

и др.

Нарушение канальцевой секреции уратов у пациентов с трансплантатом почек, принимающих циклоспорин

.

Нефрон

1995

;

70

:

307

—

13

.43

Hansen

JM

,

Fogh-Andersen

N

,

Leyssac

PP

,

004 Strandgaard

Функция Glossular

у пациентов с трансплантатом почки, получавших и не получавших циклоспорин А

.

Нефрон

1998

;

80

:

450

—

7

.44

Канбай

M

,

Akcay

A

,

Huddam

B

et al.

Влияние циклоспорина и такролимуса на уровни мочевой кислоты в сыворотке у стабильных реципиентов трансплантата почки

.

Transplant Proc

2005

;

37

:

3119

—

20

.45

Uslu Gokceoglu

A

,

Akman

S

,

Koyun

M

et al.

Гиперурикемия у детей-реципиентов почечного трансплантата

.

Exp Clin Transplant

2013

;

11

:

489

—

93

.46

Balal

M

,

Paydas

S

,

Sertdemir

Y

,

Karayaylali

I

,

Seyrek

N

После трансплантации почек и поддерживающей терапии циклоспорином N.

.

Adv Ther

2004

;

21

:

186

—

94

.47

Guo

HB.

Острая почечная недостаточность аллотрансплантата с выраженной гиперурикемией, развивающейся при введении мизорибина: описание случая с обзором литературы

.

Transplant Proc

2010

;

42

:

2804

—

7

. 48

Йошиока

K

,

Охаши

Y

,

Sakai

T

и др.

Многоцентровое исследование сравнения мизорибина с плацебо у детей с часто рецидивирующим нефротическим синдромом

.

Kidney Int

2000

;

58

:

317

—

24

.49

Kei

A

,

Elisaf

MS.

Никотиновая кислота: клинические аспекты

.

Заключение эксперта по наркотикам Saf

2012

;

11

:

551

—

64

.50

Gaut

ZN

,

Pocelinko

R

,

Solomon

HM

,

Thomas

GB.

Пероральная толерантность к глюкозе, инсулин плазмы и экскреция мочевой кислоты у человека при хроническом введении никотиновой кислоты

.

Метаболизм

1971

;

20

:

1031

—

5

.51

Gershon

SL

,

Fox

IH.

Фармакологические эффекты никотиновой кислоты на метаболизм пуринов человека

.

J Lab Clin Med

1974

;

84

:

179

—

86

.52

Caspi

D

,

Lubart

E

,

Graff

E

и др.

Влияние мини-дозы аспирина на функцию почек и обработку мочевой кислоты у пожилых пациентов

.

Arthritis Rheum

2000

;

43

:

103

—

8

.53

Ohtsu

N

,

Anzai

N

,

Fukutomi

T

et al.

Почечный транспотер урата человека URAT1 опосредует транспорт салицилата

.

Нихон Дзиндзо Гаккай Ши

2010

;

52

:

499

—

504

.54

Zhang

Y

,

Neogi

T

,

Chen

C

et al.

Использование низких доз аспирина и рецидивирующие приступы подагры

.

Ann Rheum Dis

2014

;

73

:

385

—

90

.55

Bose

P

,

Qubaiah

O.

Обзор синдрома лизиса опухоли с целевым лечением и роли расбуриказы

.

J Clin Pharm Ther

2011

;

36

:

299

—

326

.56

Wilson

FP

,

Berns

JS.

Синдром лизиса опухоли: новые проблемы и последние достижения

.

Adv Chronic Kidney Dis

2014

;

21

:

18

—

26

.57

Choi

HK

,

Willett

W

,

Curhan

G.

напитки с высоким содержанием фруктозы и риск подагры.

JAMA

2010

;

304

:

2270

—

8

.58

MacFarlane

LA

,

Kim

SC.

Подагра: обзор немодифицируемых и изменяемых факторов риска

.

Rheum Dis Clin North Am

2014

;

40

:

581

—

604

.59

Lecoultre

V

,

Egli

L

,

Theytaz

F

et al.

Гиперурикемия, вызванная фруктозой, связана со снижением почечной экскреции мочевой кислоты у людей

.

Уход за диабетом

2013

;

36

:

e149

—

50

.60

Peaston

MJT.

Опасности внутривенного введения фруктозы

.

Ланцет

1973

;

1

:

266

.61

Zawiasa

A

,

Nowicki

M.

Острые эффекты потребления фруктозы на мочевую кислоту и липиды плазмы у пациентов с нарушением функции почек

.

Метаболизм

2013

;

62

:

1462

—

9

.62

Raivio

KO

,

Becker

MA

,

Meyer

LJ

et al.

Стимуляция синтеза пуринов человека de novo инфузией фруктозы

.

Метаболизм

1975

;

24

:

861

—

9

.63

Sahebjami

DH

,

Scalettar

R.

Влияние настоя фруктозы на метаболизм лактата и мочевой кислоты

.

Ланцет

1971

;

1

:

366

—

9

.64

Dalbeth

N

,

House

ME

,

Gamble

GD

et al.

Популяционно-специфическое влияние генотипа SLC2A9 на острую гиперурикемическую реакцию на нагрузку фруктозой

.

Ann Rheum Dis

2013

;

72

:

1868

—

73

.65

Dalbeth

N

,

House

ME

,

Gamble

GD

et al.

Популяционные эффекты генотипа SLC17A1 на концентрацию уратов в сыворотке и почечную экскрецию мочевой кислоты во время нагрузки фруктозой

.

Ann Rheum Dis

2014

;

73

:

313

—

4

.66

Вукович

J

,

Modun

D

,

Budimir

D

et al.

Острое умеренное повышение уровня мочевой кислоты в плазме, вызванное пищей, защищает от вызванного гипероксией окислительного стресса и повышения жесткости артерий у здоровых людей

.

Атеросклероз

2009

;

207

:

255

—

60

.67

Петри

JL

,

Патман

GL

,

Sinha

I

et al.

Скорость продукции мочевой кислоты гепатоцитами является чувствительным показателем нарушения гомеостаза АТФ клеток

.

Am J Physiol Endocrinol Metab

2013

;

305

:

E1255

—

65

.68

Валеро

MA

,

León-Sanz

M

,

Escobar

I

et al.

Оценка содержания неглюкозных углеводов в парентеральном питании пациентов с диабетом

.

евро J Clin Nutr

2001

;

55

:

1111

—

6

0,69

Ямамото

T

,

Мориваки

Y

,

Suda

M

et al.

Увеличение деградации пуринов, вызванное ксилитом: роль эритроцитов

.

Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol

1993

;

31

:

35

—

9

.70

Lotito

SB

,

Frei

B.

Употребление продуктов, богатых флавоноидами, и повышение антиоксидантной способности плазмы у людей: причина, следствие или эпифеномен?

Free Radic Biol Med

2006

;

41

:

1727

—

46

.71

Buijs

EJ

,

van Zuylen

HJ.

Метаболические последствия передозировки сорбита во время нейрохирургии

.

J Neurosurg Anesthesiol

1997

;

9

:

17

—

20

.72

Ichai

C

,

Orban

JC

,

Fontaine

E.

Лактат натрия для ближайшего решения жидкостной реанимации ?

Crit Care

2014

;

18

:

163

,73

Ямамото

T

,

Мориваки

Y

,

Takahashi

S

,

Nasako

Y

K.

Влияние инфузии лактата на почечный транспорт пуриновых оснований и оксипуринола

.

Нефрон

1993

;

65

:

73

—

6

.74

Burch

RE

,

Kurke

N.

Влияние инфузии лактата на мочевую кислоту сыворотки

.

Proc Soc Exp Biol Med

1968

;

127

:

17

—

20

,75

Курахаши

H

,

Watanabe

M

,

Sugimoto

M

et al.

Замещение тестостерона повышает уровень мочевой кислоты в сыворотке у пациентов с расстройством гендерной идентичности от женского до мужского

.

Endocr J

2013

;

60

:

1321

—

7

,76

Pui

K

,

Waddell

C

,

Dalbeth

N.

Раннее начало гиперурикемии у мужчин и от гиперурикемии у женщин Переназначение

.

Ревматология

2008

;

47

:

1840

—

1

.77

Yahyaoui

R

,

Esteva

I

,

Haro-Mora

JJ

et al.

Влияние длительного приема кросс-половой гормональной терапии на сыворотку и мочевую кислоту у транссексуалов

.

J Clin Endocrinol Metab

2008

;

93

:

2230

—

3

,78

Хосоямада

M

,

Takiue

Y

,

Shibasaki

T

,

Saito

H.

Влияние тестостерона на реабсорбтивную транспортную систему уратов в почках мышей

.

Нуклеозиды Нуклеотиды Нуклеиновые кислоты

2010

;

29

:

574

—

9

,79

Чой

WJ

,

Ford

ES

,

Curhan

G

,

Ранкин

JI

,

Независимая связь уровней ретинола и β-каротина в сыворотке с гиперурикемией: национальное популяционное исследование

.

Arthritis Care Res

2012

;

64

:

389

—

96

.80

Mehlhaff

DL

,

Stein

DS.

Подагра вторичная после ритонавира и диданозина

.

AIDS

1996

;

10

:

1744

.81

D’Souza

A

,

Jaiyesimi

I

,

Trainor

L

,

Venuturumili

ony

P. события

.

Transfus Med Ред.

2008

;

22

:

280

—

90

.82

Bierer

DW

,

Quebbemann

AJ.

Влияние L-допа на почечную обработку мочевой кислоты

.

J Pharmacol Exp Ther

1982

;

223

:

55

—

9

.83

Kraus

A

,

Флорес-Суарес

LF.

Острая подагра, связанная с омепразолом

.

Ланцет

1995

;

345

:

461

—

2

.84

Knorr

JP

,

Chewaproug

D

,

Neeli

S

,

Torres

E4

Тяжелая гиперурикемия, индуцированная интерфероном / рибавирином, и уратная нефропатия, требующие расбуриказы и гемодиализа у реципиента трансплантата печени

.

Exp Clin Transplant

2015

;

13

:

596

—

9

.85

Chen

WL

,

Chen

HI

,

Loh

CH.

Острый подагрический артрит после приема силденафила: старое заболевание новой этиологии

.

J Ревматол

2009

;

36

:

210

—

1

,86

Миллер

PD

,

Schwartz

EN

,

Chen

P

,

Misurski

DA

DA

,

DA

,

Терипаратид у женщин в постменопаузе с остеопорозом и легкой или умеренной почечной недостаточностью

.

Osteoporos Int

2007

;

18

:

59

—

68

.87

Zhang

N

,

Zhang

Z

,

Yang

Y

et al.

Подагра, связанная с тикагрелором: недооцененный побочный эффект

.

Int J Cardiol

2015

;

192

:

11

—

3

.88

Koçer

A

,

Dikici

S

,

Atakay

S

,

Okuyucu

S.

Уровни мочевой кислоты и липидов в сыворотке при приеме топирамата для лечения мигрени

.

Головная боль

2008

;

48

:

1056

—

60

.89

Mazali

FC

,

Johnson

RJ

,

Mazzali

M.

Использование мочевой кислоты, понижающих циклоспорин, ограничивает количество нефритов.

Нефрон Эксп. Нефрол

2012

;

120

:

e12

—

9

.90

Clive

DM.

Гиперурикемия и подагра, связанные с трансплантатом почки

.

J Am Soc Nephrol

2000

;

11

:

974

—

9

.91

Coiffier

B

,

Altman

A

,

Pui

CH

,

Younes

MS

A

,

Руководство по ведению синдрома лизиса опухоли у детей и взрослых: обзор, основанный на доказательствах

.

J Clin Oncol

2008

;

26

:

2767

—

78

.92

Гердан

V

,

Akkoc

N

,

Ucan

ES

,

Bulac Kir

S. уровень при использовании аллопуринола при гиперурикемии, вызванной пиразинамидом

.

Singapore Med J

2013

;

54

:

e125

—

6

.93

Лакруа

C

,

Guyonnaud

C

,

Chaou

M

,

Duwoos

000

000 Duwoos

Взаимодействие аллопуринола и пиразинамида

.

Eur Respir J

1988

;

1

:

807

—

11

.94

Manfredi

RL

,

Vesell

ES.