Примеры препаратов проникающих через гэб и плацентарный барьер: 7. Биобарьеры и их проницаемость для лекарств.

7. Биобарьеры и их проницаемость для лекарств.

Гистогематические
барьеры

Из крови лекарства
поступают в органы, преодолевая
гистогематические барьеры — капиллярную
стенку, гематоэнцефалический,
гемато-офтальмический и плацентарный
барьеры.

Капиллярная
стенка

Капилляры легко
проницаемы для лекарств. Липидорастворимые
вещества диффундируют через эндотелий
и базальную мембрану, во­дорастворимые
— через цементирующее вещество
(гиалуроновая кис­лота) или широкие
поры, занимающие 0,2% поверхности
капиллярной стенки. Транспорт по
капиллярным порам возможен для соединений
с молекулярной массой, не больше массы
инсулина (5-6 кДа). При луче­вой болезни
и воспалении происходит активация
гиалуронидазы с рос­том проницаемости
капилляров.

Гематоэнцефалический
и гематоофтальмический барьеры

Гематоэнцефалический
барьер (ГЭБ) представлен капиллярной
стен­кой с плотными контактами между
эндотелием, а также основным межу­точным
веществом и астроглией головного и
спинного мозга. Глиальные клетки
выстилают примерно 85% поверхности
капилляров. Через ГЭБ простой диффузией
проникают только липидорастворимые
вещества (нар­козное средство
тиопентал-натрий, противопаразитарный
препарат мет-ронидазол), меньшую роль
играет активный транспорт. Для полярных
соединений (пенициллины, миорелаксанты)
ГЭБ не проницаем. Осмоти­чески активные
средства (маннит) могут вызывать
повреждение ГЭБ (осо­бенно у детей) с
последующим усилением отека мозга и
поступлением в него эндогенных токсических
веществ (билирубин).

ГЭБ гипоталамуса,
гипофиза, эпифиза отличается повышенной
про­ницаемостью для лекарств.

При менингите,
арахноидите, гипоксии, черепномозговых
травмах, шоке проницаемость ГЭБ
возрастает. У больных тяжелым
менингококковым менингитом проникновение
антибиотика рифампицина в головной
мозг составляет 26% от дозы, при менингите
средней тяжести — 14,3%, при легком менингите
— 5,2%. При менингите концентрация
антибиотика канамицина в головном мозге
в 2-8 раз выше, чем в плазме крови.

Удаление лекарств
из мозга происходит при участии
сосудистого спле­тения желудочков
по типу секреции веществ в почечных
канальцах или с током спинномозговой
жидкости через ворсинки паутинной
оболочки.

Гематоофтальмический
барьер разделяет кровь капилляров и
внут­риглазную жидкость в камерах
глаза. В среды глаза хорошо проникают
липидорастворимые лекарства.

Плацентарный
барьер

Плацентарный
барьер разделяет кровообращение матери
и плода. Проникно­вение через этот
барьер зависит от физико-химических
характеристик лекарств, их концентрации
в крови, морфо-функционального состояния
плаценты в разные сроки беременности,
плацентарного кровотока. К плоду
поступают несвязанные с белками и
липидорастворимые лекарства с молекулярной
массой менее 1 кДа, не проникают
четвертичные азотистые соединения и
высокомолекулярные вещества
(плазмозаменители, гепарин, белки).
Основными типами транспорта через
пла­центу являются простая диффузия,
активный перенос и пиноцитоз.

Проницаемость
плацентарного барьера значительно
повышается с 32-35-й недели беременности
в результате истончения плаценты (с 25
до 2 мкм), увеличе­ния количества
ворсин, расширения спиральных артерий
с ростом перфузионного давления в
межворсинчатом пространстве.

Особенности
кровообращения у плода увеличивают
опасность повреждения его лекарственными
средствами. После прохождения через
плаценту лекарства попадают в пупочную
вену, затем 60-80% крови направляется в
печень через во­ротную вену, а остальные
20-40% пуповинного кровотока через шунт
поступает в нижнюю полую вену и системный
кровоток без детоксикации в печени.

Некоторые лекарства
— сердечный гликозид дигитоксин,
противотуберкулез­ный препарат
фтивазид — концентрируются в тканях
плода, создавая концентрации в 1,5-2 раза
большие, чем в крови матери. Другие
лекарства — антибиотики, кофе­ин,
витамин Е — обнаруживаются в крови плода
в меньших (на 50-70%) количествах, чем у
матери.

В связи с опасностью
эмбриолетального, эмбриотоксического,
тератогенного и фетотоксического
действия многие лекарства противопоказаны
при беременно­сти. Известно, что
частота врожденных уродств в популяции
равна 2-3%, при этом в 25% случаев они
объясняются наследственными причинами,
в 10% — отрица­тельным влиянием факторов
внешней среды, в 65% — нежелательными
эффекта­ми лекарств.

Плацентарный барьер — Студопедия

Капиллярная стенка

Гистогематические барьеры

Биобарьеры и их проницаемость для лекарств.

Из крови лекарства поступают в органы, преодолевая гистогематические барьеры — капиллярную стенку, гематоэнцефалический, гемато-офтальмический и плацентарный барьеры.

Капилляры легко проницаемы для лекарств. Липидорастворимые вещества диффундируют через эндотелий и базальную мембрану, во­дорастворимые — через цементирующее вещество (гиалуроновая кис­лота) или широкие поры, занимающие 0,2% поверхности капиллярной стенки. Транспорт по капиллярным порам возможен для соединений с молекулярной массой, не больше массы инсулина (5-6 кДа). При луче­вой болезни и воспалении происходит активация гиалуронидазы с рос­том проницаемости капилляров.

Гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) представлен капиллярной стен­кой с плотными контактами между эндотелием, а также основным межу­точным веществом и астроглией головного и спинного мозга. Глиальные клетки выстилают примерно 85% поверхности капилляров. Через ГЭБ простой диффузией проникают только липидорастворимые вещества (нар­козное средство тиопентал-натрий, противопаразитарный препарат мет-ронидазол), меньшую роль играет активный транспорт. Для полярных соединений (пенициллины, миорелаксанты) ГЭБ не проницаем. Осмоти­чески активные средства (маннит) могут вызывать повреждение ГЭБ (осо­бенно у детей) с последующим усилением отека мозга и поступлением в него эндогенных токсических веществ (билирубин).

ГЭБ гипоталамуса, гипофиза, эпифиза отличается повышенной про­ницаемостью для лекарств.

При менингите, арахноидите, гипоксии, черепномозговых травмах, шоке проницаемость ГЭБ возрастает. У больных тяжелым менингококковым менингитом проникновение антибиотика рифампицина в головной мозг составляет 26% от дозы, при менингите средней тяжести — 14,3%, при легком менингите — 5,2%. При менингите концентрация антибиотика канамицина в головном мозге в 2-8 раз выше, чем в плазме крови.

Удаление лекарств из мозга происходит при участии сосудистого спле­тения желудочков по типу секреции веществ в почечных канальцах или с током спинномозговой жидкости через ворсинки паутинной оболочки.

Гематоофтальмический барьер разделяет кровь капилляров и внут­риглазную жидкость в камерах глаза. В среды глаза хорошо проникают липидорастворимые лекарства.

Плацентарный барьер разделяет кровообращение матери и плода. Проникно­вение через этот барьер зависит от физико-химических характеристик лекарств, их концентрации в крови, морфо-функционального состояния плаценты в разные сроки беременности, плацентарного кровотока. К плоду поступают несвязанные с белками и липидорастворимые лекарства с молекулярной массой менее 1 кДа, не проникают четвертичные азотистые соединения и высокомолекулярные вещества (плазмозаменители, гепарин, белки). Основными типами транспорта через пла­центу являются простая диффузия, активный перенос и пиноцитоз.

Проницаемость плацентарного барьера значительно повышается с 32-35-й недели беременности в результате истончения плаценты (с 25 до 2 мкм), увеличе­ния количества ворсин, расширения спиральных артерий с ростом перфузионного давления в межворсинчатом пространстве.

Особенности кровообращения у плода увеличивают опасность повреждения его лекарственными средствами. После прохождения через плаценту лекарства попадают в пупочную вену, затем 60-80% крови направляется в печень через во­ротную вену, а остальные 20-40% пуповинного кровотока через шунт поступает в нижнюю полую вену и системный кровоток без детоксикации в печени.

Некоторые лекарства — сердечный гликозид дигитоксин, противотуберкулез­ный препарат фтивазид — концентрируются в тканях плода, создавая концентрации в 1,5-2 раза большие, чем в крови матери. Другие лекарства — антибиотики, кофе­ин, витамин Е — обнаруживаются в крови плода в меньших (на 50-70%) количествах, чем у матери.

В связи с опасностью эмбриолетального, эмбриотоксического, тератогенного и фетотоксического действия многие лекарства противопоказаны при беременно­сти. Известно, что частота врожденных уродств в популяции равна 2-3%, при этом в 25% случаев они объясняются наследственными причинами, в 10% — отрица­тельным влиянием факторов внешней среды, в 65% — нежелательными эффекта­ми лекарств.

2 Распределение лекарств

ЛЕКЦИЯ 2

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ

После всасывания в кровь или
непосредственного введения в кровоток
лекарственные средства распределяются
в водной фазе орга­низма, включающей
кровь, внеклеточную и внутриклеточную
воду (70% массы тела). У
детей в связи с большим, чем у взрослых,
содержанием воды в организме, возрастает
объем распределения сердечного гли-козида
дигоксина. холиноблокатора атропина,
антибиотиков-амино-гликозидов. Эти
препараты назначают в дозе, увеличенной
на 1 кг мас­сы по сравнению
с дозой у взрослых. При обезвоживании
объем рас­пределения лекарственных
средств уменьшается с ростом их
концен­трации и усилением фармакологических
эффектов.

При внутривенном вливании высокая
концентрация лекарствен­ных средств
вначале создается в органах с обильным
кровоснабже­нием —
головном мозге, сердце, печени, почках,
легких, эндокринных железах, получающих
2/3 минутного объема крови. Спустя
6-10 ми­нут лекарства перераспределяются
в органы с меньшим кровоснаб­жением
— скелетные мышцы и жировую ткань.
При введении внутрь. в мышцы и под кожу.
всасывание и распределение происходят
па­раллельно.

Кровь и хорошо перфузируемые органы
относят к центральной камере; мыш­цы,
кожу и жировые депо — к
периферической камере. Понятие камеры
условно, так как за ним не стоят
анатомические образования, это
фармакокинетическая модель.

Истинный объем распределения
— объем жидких сред организма, в
которых растворено лекарственное
средство. Очевидный объем распределения
являет­ся абстрактным понятием. Он
включает истинный объем распределения
и объем распределения части дозы,
депонированной в связи с белками крови
и в жиро­вой ткани. Другими словами,
— это объем жидких сред организма,
в которых могла бы распределиться вся
введенная доза, чтобы создать концентрацию,
равную концентрации в плазме крови.
Объем распределения зависит от
физи­ко-химических свойств лекарственного
средства (молекулярная масса, раство­римость
в воде и липидах, степень диссоциации),
возраста, пола больного, мас­сы жировых
депо, функционального состояния печени,
почек и сердечно-сосу­дистой системы.

ГИСТОГЕМАТИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ

Из крови лекарственные средства поступают
в органы, преодоле­вая гистогематические
барьеры — капиллярную
стенку, гематоэнце-фалический,
гематоофтальмический и плацентарный
барьеры.

Капиллярная стенка

Капилляры легко проницаемы для
лекарственных средств. Липидорастворимые
препараты диффундируют через эндотелий
и базальную мембрану, водорастворимые
— через цементирующее вещество
(гиалуроновая кислота) или широкие поры,
занимающие 0,2% поверх­ности
капиллярной стенки. Транспорт по
капиллярным порам возмо­жен для
соединений с молекулярной массой, не
больше массы инсу­лина (5-6
кДа). При лучевой болезни и воспалении
активируется гиалуронидаза, что
увеличивает проницаемость капилляров.

Гематоэнцефалический и
гематоофтальмический барьеры

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ)
состоит из двухмембранно­го слоя
эндотелиоцитов, базальной мембраны
(волокна, перициты) и астроцитарной
муфты. Капилляры образуют межэндотелиальную
связь без пор и фенестров. Прочность
межэндотелиальных контактов под­держивается
высокомолекулярными белками
— кадгеринами. Эндоте­лий капилляров
мозга не способен к пиноцитозу.

Перициты являются аналогами гладких
мышц — поддерживают то­нус
базальной мембраны и выполняют
сократительную функцию. Аминопептидаза
этих клеток расщепляет нейромедиаторы
пептидной структуры. Перициты, синтезируя
фактор роста, стимулируют регене­рацию
эндотелия.

Астроцитарная муфта образована отростками
астроцитов и покры­вает
85-90% поверхности ГЭБ. Пресинаптическая
мембрана астроци­тов контактирует с
эндотелием и базальной мембраной.
Астроциты обладают многофункциональностью.
Они регулируют обмен нейроме-диаторов
и иммунный ответ мозга, участвуют в
синтезе миелина, ак­тивном транспорте
ионов. В астроцитах продуцируется
растворимый пептидный фактор, необходимый
для формирования плотных контак­тов
эндотелия.

Такое строение ГЭБ характерно для всех
отделов головного мозга, кроме
гипоталамо-гипофизарной области, где
базальная мембрана имеет перикапиллярные
пространства, а сам барьер обильно
фенестрирован.

Ограничение диффузии в направлении
кровь — мозг обусловлено
особенностями морфо-функциональных
систем ГЭБ. Основное значе­ние имеют:

• микроанатомическая организация;

• высокая электрическая резистентность
эндотелия, препятствующая транспорту
гидрофильных соединений;

• низкая активность пиноцитоза;

• наличие ферментных систем, инактивирующих
провоспалительные цитокины;

• специфичность рецепторов и ферментов
барьера.

Через ГЭБ проникают несвязанные с
белками молекулы размером менее
10-15 нм. Типы транспорта —
простая диффузия липофильных веществ,
облегченная диффузия глюкозы, аминокислот,
ионов каль­ция, магния, йода, активная
диффузия.

Осмотически активные средства (маннит),
повреждая ГЭБ, усили­вают отек мозга
и способствуют поступлению в него
эндогенных ток­сических веществ
(билирубин).

При менингите, арахноидите, гипоксии,
черепномозговых травмах, шоке проницаемость
ГЭБ возрастает. У больных тяжелым
менинго-кокковым менингитом концентрация
антибиотика рифампицина в го­ловном
мозге составляет 26% от
дозы. при менингите средней тяжес­ти
— 14.3%, при легком менингите
— 5,2%.

Удаление лекарственных средств из мозга
происходит при учас­тии сосудистого
сплетения желудочков по типу секреции
веществ в почечных канальцах или с током
спинномозговой жидкости через вор­синки
паутинной оболочки.

Гематоофтальмический барьер
разделяет кровь капилляров и внут­риглазную
жидкость в камерах глаза. В среды глаза
хорошо проника­ют липидорастворимые
препараты.

Плацентарный барьер

Плацентарный барьер разделяет
кровообращение матери и плода.
Проник­новение через этот барьер
зависит от физико-химических свойств
лекарствен­ных средств, их концентрации
в крови, морфо-функционального состояния
пла­центы в разные сроки беременности,
плацентарного кровотока. К плоду
посту­пают несвязанные с белками,
липидорастворимые лекарственные
средства с молекулярной массой менее
1 кДа. не проникают четвертичные
азотистые со­единения и высокомолекулярные
вещества (плазмозаменители, гепарин,
пептиды). Типы транспорта через плаценту
— простая диффузия, активный перенос
и пиноцитоз.

Проницаемость плацентарного барьера
значительно повышается с 32-35-й недели
беременности. В этот срок происходит
истончение плаценты (с 25
до 2 мкм), увеличивается
количество ворсин, расширяются спиральные
артерии, растет перфузионное давление
в межворсинчатом пространстве.

Особенности кровообращения плода
увеличивают опасность повреждающего
действия лекарственных средств. После
прохождения через плаценту лекарства
попадают в пупочную вену, затем
60-80% крови направляется в печень
через воротную вену, а остальные
20-40% пуповинного кровотока через
шунт посту­пают в нижнюю полую вену
и системный кровоток без детоксикации
в печени.

Некоторые лекарственные средства
— сердечный гликозиддигитоксин,
про­тивотуберкулезный препарат
фтивазид — накапливаются
в тканях плода, созда­вая концентрации
в 1,5-2 раза большие, чем в
крови матери. Другие препараты

— антибиотики, кофеин,
витамин Е- обнаруживаются в крови
плода в меньших (на 50-70%)
количествах, чем у матери.

В связи с опасностью эмбриолетального,
эмбриотоксического, тератоген-ного и
фетотоксического эффектов многие
лекарственные средства противопо­казаны
при беременности. Известно, что частота
врожденных уродств в популя­ции равна
2-3%, при этом в 25% случаев
они объясняются наследственными
причинами, в 10% — отрицательным
влиянием факторов внешней среды, в
65% — нежелательным действием
лекарственных средств.

ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

В крови лекарственные средства
транспортируются в форме депо с белками.
Слабые кислоты связываются с альбуминами,
слабые ос­нования-с кислыми
ai-гликопротеинами и липопротеинами
(табл. 2.1). Адсорбция на
белках обратима и происходит при участии
вандерва-альсовых, водородных, ионных,
дипольных сил взаимодействия, алкилирование
белков наблюдается редко. Реакция между
лекарственны­ми средствами и белками
протекает в течение 20
миллисекунд.

Связанная с белками фракция, не оказывая
фармакологическое дей­ствие, возмещает
удаленные из циркуляции молекулы
активной сво­бодной фракции. Более
чем на 90%, с белками
связываются -адреноблокатор
анаприлин, противоэпилептический
препарат дифенин, нестероидные
противовоспалительные средства,
нейролептик амина-зин, трициклические
антидепрессанты, сердечный гликозид
дигитоксин, мочегонное средство
фуросемид. Специфические транспортные
белки есть у витаминов, гормонов, ионов
железа.

Таблица 2.1

Белки плазмы и форменные элементы
крови, связывающие лекарственные
средства

При высокой связи с белками действие
лекарственных средств за­медляется.
Повышение количества
₁-гликопротеинов
у пациентов с инфарктом миокарда и
острыми воспалительными заболеваниями
сни­жает эффективность фармакотерапии
анаприлином, лидокаином, хи-нидином.
Напротив, дефицит белков крови
(недоношенность, гипот­рофия детей,
голодание, заболевания печени и почек,
ожоги) сопро­вождается ростом доли
свободной фракции и усилением
фармаколо­гических эффектов.

Лекарственные средства с выраженным
аффинитетом к тканевым белкам создают
концентрацию в крови ниже, чем в органах.
Нестероидные противовоспалительные
средства (бутадион, ортофен), интен­сивно
связываясь с белками синовиальной
жидкости, через 12 часов
после приема накапливаются в воспаленных
суставах. Концентрация сердечных
гликозидов в миокарде в 4-10
раз больше, чем в крови. Цефалоспорины
связываются в максимальной степени с
белками асцитической жидкости.

Связь с белками замедляет гломерулярную
фильтрацию лекар­ственных средств,
но мало влияет на их секрецию в почечных
канальцах и биотрансформацию.

Лекарственные средства могут конкурировать
за связь с белками между собой и с
естественными метаболитами организма.
Так лекар­ства кислого характера,
вытесняя билирубин, создают опасность
воз­никновения энцефалопатии у
новорожденных. Конкуренция лекарств
вызывает клинически значимые последствия,
если связанная фракция больше
90%, фармакологическое действие
сильное, а его терапевти­ческая широта
незначительная.

При высокой концентрации лекарственных
средств наступает на­сыщение мест
связывания на белках крови. Белковая
связь играет роль в возникновении
аллергических реакций.

Лекарственные средства адсорбируются
также на эритроцитах (ме­стные
анестетики, викасол, нитрофураны) и
тромбоцитах (серотонин).

Связывание лекарственных средств с
белками крови зависит от многих фак­торов.
В детском возрасте этот процесс происходит
в меньшей степени, чем у взрослых (для
лидокаина. анаприлина, дифенина, сибазона.
теофиллина, ампициллина). так как у детей
уменьшен синтез альбуминов и кислых
(₁-гликопротеинов
печенью, белки имеют качественно другую
последовательность аминокис­лот,
перегружены продуктами метаболизма
(билирубин, жирные кислоты, стероиды).

У пожилых людей уменьшено связывание
тиопентала-натрия, дифенина, кис­лоты
салициловой, бутамида из-за относительного
дефицита альбуминов.

Имеются сообщения о зависимости от пола
в связывании с белками антидепрессанта
имипрамина, транквилизатора сибазона.
антикоагулянта варфарина. У женщин
связь лекарственных средств с белками
модифицируют эстрогены. В 3-м триместре
беременности концентрация альбуминов
в крови снижается на 1
г/100 мл, что ослабляет связывание лекарств
на 20%. Под генетическим
контролем находятся расположение
остатков сиаловой кислоты и композиция
пептидной цепи в молекулах ₁-гликопротеина.

Липидорастворимые лекарственные
средства депонируются в жи­ровой
ткани, например, наркозный препарат
тиопентал-натрий после инъекции в вену
быстро поступает в головной мозг и
вызывает наркоз, но уже спустя
20-25 минут его основное количество
оказывается в скелетных мышцах, а затем
в жировых депо. Из депо тиопентал
мед­ленно вновь поступает в кровь и
головной мозг, поэтому в посленаркозном
периоде возникают депрессия и сонливость.
У тучных людей масса жира достигает
50% массы тела.

Распределение ЛС в орг-ме. Биологические барьеры — Студопедия

После всасывания препарата в кровь в дальнейшем его распределение зависит:1) от растворимости в липидах2) от степени связывания с белками плазмы крови.3) от особенностей органов кровотока.4) от проницаемости через тканевые барьеры.

В плазме крови лекарственное средство находится в свободной и связанной формах

Свободная фракция — это часть препарата, растворимая в водной фазе плазмы, способная проникать через стенку капилляров в ткани и оказывать фармакологический эффект.

Связанная фракция — это часть препарата, взаимодействующая с белками плазмы и форменными элементами крови, не обладающая способностью проникать в ткани.

Биологические тканевые барьеры. Гистогематические барьеры достаточно легко проницаемы для лекарственных в-в, в большинстве органов стенка капилляров является пористой, поэтому жирорастворимые в-ва проникают через мембрану, а водорастворимые и ионы через поры и межклеточное в-во.

строению и функции являются гемато-энцефалический и плацентарный барьеры.

Гемато-энцефалический барьер состоит из капилляров стенки, лишенной пор, диффузного основного в-ва, выстилающего сосуд снаружи, глиальных клеток с их отростками, плотно прилегающими друг к другу.

Плацентарный барьер разделяет крообращение матери и плода. Он обладает большой проницаемостью на ранних стадиях беременности, на поздних строках он укрепляется и приобретает свойства липидной мембраны с активным транспортом метаболитов.

После абсорбции лекарственные в-ва попадают, как правило, в кровь, а затем разносятся в разные органы и ткани. Характер распределения лекарственного средства определяется множеством факторов, в зависимости от которых лекарство будет распределяться в орг-ме равномерно или неравномерно. Следует сказать, что большинство ЛС распределяется неравномерно и лишь незначительная часть — относительно равномерно (ингаляционные средства для наркоза). Наиболее важными факторами, влияющими на характер распределения лекарственного средства, являются: 1) растворимость в липидах, 2) степень связывания с белками плазмы крови, 3) интенсивность регионарного кровотока. 4. способность проникать через барьеры.

Растворимость в липидах лекарственного средства определяет способность его проникать через биологические барьеры. Это прежде всего, стенка капилляров и клеточные мембраны, являющиеся основными структурами различных гистогематических барьеров, в частности, таких как, гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Неионизированные жирорастворимые ЛС легко проникают через клеточные мембраны и распределяются во всех жидких средах орг-ма. Распределение ЛС, плохо проникающих через клеточные мембраны (ионизированные лекарственные в-ва), осуществляется не столь равномерно.

Проницаемость ГЭБ возрастает при повышении осмотического давления плазмы крови. Различные заболевания могут изменять распределение лекарств в орг-ме. Так развитие ацидоза может способствовать проникновению в ткани лекарств — слабых кислот, которые меньше диссоциируются в таких условиях.

Иногда распределение лекарственного в-ва зависит от сродства препарата к тем или иным тканям, что приводит к их накоплению в отдельных органах и тканях. В качестве примера можно назвать образование тканевого депо в случае использования препаратов, содержащих йод (J) в тканях щитовидной железы. При использовании тетрациклинов последние могут избирательно накапливаться в костной ткани, в частности, зубах. Зубы в таком случае, особенно у детей, могут приобрести желтую окраску.

Некоторые препараты могут в больших количествах накапливаться внутри клеток, образуя клеточные депо (акрихин). Происходит это за счет связывания лекарственного в-ва с внутриклеточными белками, нуклепротеидами, фосфолипидами.

Некоторые средства для наркоза в силу своей липофильности могут образовывать жировые депо, что также следует учитывать.

Депонируются ЛС, как правило, за счет обратимых связей, что в принципе, определяет продолжительность их нахождения в тканевых депо. Однако если образуются стойкие комплексы с белками крови (сульфадиметоксин) или тканей (соли тяжелых металлов), то нахождение этих средств в депо существенно удлиняется.

Следует также иметь ввиду, что после всасывания в системный кровоток большая часть лекарственного в-ва в первые минуты попадает в те органы и ткани, которые наиболее активно перфузируются кровью (сердце, печень, почки). Медленнее происходит насыщение ЛС мышц, СО, кожи и жировой ткани. Для достижения терапевтических [C] лекарственных в-в в этих тканях требуется время от нескольких минут до нескольких часов

Препараты проникающие через гематоэнцефалический барьер

Гематоэнцефалический барьер разграничивает нервную систему от общего кровотока, обеспечивая постоянную и оптимальную по химическому составу среду для ее функционирования.

Межклеточная жидкость занимает 15 % общего объема мозга и окружает нейроны и нейроглию. Схема межклеточных пространств представлена на рисунке ниже. Секретируемая сосудистыми сплетениями спинномозговая жидкость циркулирует в системе желудочков и субарахноидальном пространстве и через пахионовы грануляции проникает в синусы твердой мозговой оболочки.

Затем спинномозговая жидкость путем пассивного транспорта через выстилающую стенки желудочков эпендимоглиальную мембрану проходит во внеклеточные пространства мозга, где смешивается с межклеточной жидкостью, продуцируемой клетками капилляров, и в процессе клеточного метаболизма распространяется через пиаглиальную мембрану в субарахноидальное пространство. «Стекание» спинномозговой жидкости компенсирует отсутствие лимфатических сосудов в ЦНС.

Единственная составляющая спинномозговой жидкости, которая не проникает через гематоэнцефалический барьер,— метаболическая жидкость. В ее состав входят нейромедиаторы, высвобожденные нейронами и не подвергнувшиеся обратному захвату, что обусловливает наличие неспособных преодолеть гематоэнцефалический барьер медиаторов и их метаболитов в субарахноидальном пространстве.

Межклеточные пространства головного мозга.
Стрелками показаны направления циркуляции спинномозговой жидкости.

Компоненты спинномозговой жидкости распределены следующим образом (по результатам поясничной пункции):
• жидкость, продуцированная клетками сосудистых сплетений, — 60 %;
• жидкость, продуцированная клетками капилляров, — 30 %;
• метаболическая жидкость — 10%.

(А) Схематическое изображение барьера между кровью и спинномозговой жидкостью.
(Б) Ультраструктура эпителия сосудистого сплетения. В эпителиальных клетках расположены множество митохондрий и гранулярная эндоплазматическая сеть.
Клетки соединены плотными контактами в апикальной части.

Гематоэнцефалический барьер состоит из двух компонентов. Первый представлен барьером между кровью и спинномозговой жидкостью на уровне сосудистых сплетений, а второй — барьером между кровью и межклеточной жидкостью на уровне капилляров ЦНС.

а) Барьер между кровью и спинномозговой жидкостью. Барьер между кровью и спинномозговой жидкостью представлен эпендимальным эпителием сосудистых сплетений, который характеризуется следующими особенностями строения.
1. Практически все реснички замещены микроворсинками.
2. Клетки образуют плотные контакты. Именно эти места плотного соединения мембран клеток разграничивают кровь и спинномозговую жидкость.
3. Клетки эпителия содержат ферменты, обеспечивающие транспорт ионов и продуктов метаболизма.

б) Барьер между кровью и межклеточной жидкостью. Барьер между кровью и межклеточной жидкостью представлен эндотелием капилляров ЦНС, который характеризуется следующими особенностями строения.
1. Эндотелиоциты образуют плотные контакты.
2. В состав клеток входит небольшое количество пиноцитозных пузырьков, а также отсутствуют фенестрации.
3. Транспортные системы в клетках аналогичны таковым в эпителии сосудистых сплетений.

(А) Схема барьера между кровью и межклеточной жидкостью.
(Б) Капилляр центральной нервной системы. На поперечном срезе показан одиночный эндотелиоцит, полностью окружающий просвет сосуда.
Края эндотелиоцитов образуют плотный контакт. Эндотелиоцит окружен базальной мембраной. Капилляр окружен отростками астроцитов.

в) Функции перицитов капиллярного русла. Перициты и клетки эндотелия связаны с помощью щелевидных контактов. В ходе исследований культур клеток было достоверно доказано, что перициты играют ключевую роль в ангиогенезе капилляров, а также в формировании и поддержании плотных контактов между эндотелиоцитами.

Перициты принимают участие в саморегуляции мозгового кровотока за счет того, что на их поверхности экспрессируются рецепторы к вазоактивным медиаторам: норадреналину, вазопрессину, ангиотензину II. При хронической артериальной гипертензии развиваются гипертрофия и гиперплазия перицитов, а также происходит внутриклеточная продукция цитоплазматических сократительных филаментов, что обеспечивает компенсаторное расширение капилляров.

Поверхность клеточной стенки перицитов способна обеспечивать связывание протромбинового комплекса, за счет чего перициты могут принимать участие в процессе свертывания крови.

Кроме того, перициты обладают способностью к фагоцитозу и свойствами иммунорегуляторных цитокинов.

Общая площадь капиллярного русла головного мозга соответствует размерам теннисного корта! Наличие такой огромной поверхности объясняет тот факт, что мозг потребляет 20 % поступающего кислорода. Плотность капилляров коры головного мозга можно оценить на изображении латексного слепк.

г) Функции гематоэнцефалического барьера:

• Контроль проникновения метаболических веществ. Основной источник питания нейронов — глюкоза. При повышении уровня глюкозы в крови специфический белок-переносчик связывает ее, а при низком уровне — обеспечивает более активный захват.

• Контроль транспорта ионов. Nа + /К + -АТФ-аза клеток гематоэнцефалического барьера осуществляет транспорт ионов Na + в спинномозговую жидкость, а ионов К + —в кровь.

• Предотвращение поступления в мозг токсических веществ и периферических нейромедиаторов, выделяемых вегетативными нервными окончаниями в системный кровоток.

Латексный слепок сосудов препарата мозга.
Корковые капилляры имеют вид извилистых белесоватых нитей.

д) Состояния, связанные с нарушением гематоэнцефалического барьера:

1. Пациенты с артериальной гипертензией подвержены приступам гипертонической энцефалопатии в связи с тем, что степень повышения давления превосходит компенсаторные способности стенок артериол. Вследствие такого повышения давления может произойти нарушение плотных межклеточных контактов эндотелия капилляров, что приводит к отеку мозга за счет быстрого выхода плазмы. Клинически эта ситуация проявляется сильной головной болью, рвотой и, в некоторых случаях, появлением судорог и развитием комы.

2. У пациентов с повышенным содержанием углекислого газа в крови (при заболеваниях дыхательной или сердечно-сосудистой системы, а также после хирургических вмешательств) причиной отека мозга даже при нормальном уровне артериального давления может стать расслабление мышечного слоя артериол. Данная ситуация клинически проявляется спутанностью сознания и сонливостью, в дальнейшем переходящими в кому.

3. Повреждения мозга (травмы или спонтанные кровоизлияния) приводят к отеку мозга вследствие осмотического повреждения тканей мозга (и других факторов).

4. Инфекционные заболевания мозга или его оболочек сопровождаются нарушением гематоэнцефалического барьера, предположительно из-за усиленного перемещения лейкоцитов в капиллярном русле мозга. Несостоятельность гематоэнцефалического барьера играет и положительную роль: стенки капилляров проницаемы для жирорастворимых антибиотиков.

Кроме того, капилляры опухолей мозга характеризуются наличием фенестраций, что позволяет идентифицировать злокачественное новообразование при помощи рентгеноконтрастного вещества, неспособного пройти через капилляры непораженных отделов мозга.

е) Резюме. Гематоэнцефалический барьер — барьер между кровью и спинномозговой жидкостью представлен эпителием сосудистых сплетений (видоизмененным эпендимным эпителием) желудочков мозга. Барьер между кровью и межклеточной жидкостью представлен эндотелием капилляров мозга.

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 10.11.2018

ГЭБ — это гематоэнцефалический полупроницаемый барьер, находящийся между кровью и нервной тканью организма. Он препятствует проникновению в ЦНС инфекций, перекрывает доступ к мозгу крупных, полярных молекул, болезнетворных микроорганизмов, и др. Физиологи и фармацевты обозначают этот барьер аббревиатурой ГЭБ.

При снижении иммунитета, когда организм ослаблен, его проницаемость повышается. Например, возбудитель менингита — менингококк, попадая в организм, закрепляется в верхних дыхательных путях. Развиваясь, он вызывает симптомы назофарингита (насморк). Но при ослабленном иммунитете возбудитель проникает через ГЭБ, поражает оболочки головного мозга, начинает развиваться менингит.

Помимо менингококка существует множество иных разнообразных возбудителей, способных проникать через этот барьер, поражая ЦНС. Также есть и лекарственные препараты, преодолевающие гэб, антибиотики, проникающие через гэб, подавляющие активность возбудителей.

Механизмы проникновения через ГЭБ

Существует два основных пути преодоления гематоэнцефалического барьера:

— Гематогенный (основной) — когда вещества проникают с кровью через стенки капилляра;
— Ликворный (дополнительный) — когда вещества проникают с помощью цереброспинальной жидкости. В этом случае он служит промежуточным звеном между кровью и нервной (глиальной) клеткой.

Через Гэб легче всего проникают молекулы небольшого размера, в частности, кислород. Либо молекулы, которые легко растворяются в липидных компонентах мембран, находящихся в глиальных клетках. Например, молекулы спирта этанола.

Используя высокоспециализированные механизмы для преодоления ГЭБ, через него проникают различные вирусы, бактерии, грибки. Например, возбудители герпеса попадают в ЦНС через нервные клетки ослабленного организма.

Традиционная медицина, фармакология , используют преимущества ГЭБ. С учетом проницаемости барьера разрабатывают эффективные лекарственные препараты. Например, фармакологическая промышленность выпускает синтетические обезболивающие на основе морфина. Однако в отличие от морфина — чистого вещества, препараты на его основе не проникают сквозь гематоэнцефалический барьер. Поэтому такое лекарство эффективно избавит от боли, но не сделает пациента морфиновым наркоманом.

Большинство антибиотиков обладает проникающей способностью. Эти препараты незаменимы при лечении пациентов, когда инфекция преодолела барьер. Поэтому так важно использовать эти препараты для эффективного лечения. Однако их передозировка может привести к серьезным негативным последствиям — параличам и гибели нервов. Поэтому самолечение антибиотиками недопустимо.

Антибиотики проникающие через гэб

Гематоэнцефалический барьер обладает избирательной проницаемостью для тех или иных биологически активных веществ. В частности некоторые из них, например, катехоламины, практически лишены такой возможности. Хотя все же существуют небольшие участки по соседству с гипофизом, эпифизом и несколькими участками гипоталамуса, где эти вещества могут преодолеть барьер.

При назначении лечения учитывается проницаемость гематоэнцефалического барьера. Например, практическая гастроэнтерология учитывает этот фактор для оценки интенсивности побочных эффектов на органы пищеварения при применении определенных препаратов. В данном случае предпочтение отдается лекарствам, хуже преодолевающим гематоэнцефалический барьер.

Если говорить про антибиотики, проникающие через гэб, нужно упомянуть Нифурател. Этот антибиотик известен под торговой маркой Макмирор. Хорошо преодолевают барьер прокинетики 1 поколения : Церукал, Реглан, где действующим веществом является метоклопрамид, а также Бимарал, где активным веществом является Бромоприд.

Проникает через барьер и последующие поколения прокинетиков, например: Мотилиум, Мотилак, где активным веществом является Домперидон. А вот Ганатон и Итомед (действующее вещество Итоприд) уже хуже проникают через ГЭБ.

Но наибольшая степень проницаемости отмечена у антибиотиков: Цефазолина и Ампициллина.
Нужно также отметить, что проницаемость разных веществ через ГЭБ сильно различается. Например, жирорастворимые, средства обычно легче преодолевают его, чем водорастворимые.

Хорошо приникают через барьер такие соединения, как кислород, углекислый газ и никотин, а также этиловый спирт, героин и жирорастворимые антибиотики, например, Хлорамфеникол и др.

Какие антибиотики не проникают через ГЭБ?

Многие лекарственные препараты не обладают способностью преодолевать барьер, либо она сильно затруднена. В частности, к таким веществам относят амоксициллин. Этот антибиотик является активным веществом в таких препаратах, как Амоксициллин, Амоксисар, Амоксициллин Ватхэм, Амоксициллин натрия стерильный.

Известен он также под такими торговыми марками, как: Амоксициллин ДС, Амоксициллин Сандоз, Амоксициллина тригидрат, Данемокс, Оспамокс, Флемоксин Солютаб, Хиконцил, Экобол и др. Небольшая степень проницаемости у гентамицина, меропенема, цефотаксима и цефтриаксона.

В заключение необходимо отметить, что оценивать степень проникновения антибиотиков через
ГЭБ нужно не только по абсолютной концентрации назначаемых препаратов. Увеличить их проницаемость можно при совместном введении антибиотика и комплекса средств, который состоит из 1% раствора фуросемида, лидазы и БЛОК.

И, наоборот, совместное введение антибиотика с 40% раствора глюкозы, либо 25% раствора сернокислой магнезии понижает коэффициент проницаемости для всех известных антибиотиков. Имейте это в виду.

— Уважаемые наши читатели! Пожалуйста, выделите найденную опечатку и нажмите Ctrl+Enter. Напишите нам, что там не так.
— Оставьте, пожалуйста, свой комментарий ниже! Просим Вас! Нам важно знать Ваше мнение! Спасибо! Благодарим Вас!

Как защитный барьер мозга фильтрует вещества, и как врачи обходят его, чтобы доставить нужные препараты

Нормальная деятельность головного мозга возможна лишь в условиях биохимического и электролитного гомеостаза (равновесия). Поэтому жизненно необходимо, чтобы мозг был надежно защищен от попадания веществ, способных изменить работу центральной нервной системы. Для этого и существует гематоэнцефалический барьер, или сокращенно ГЭБ.

Для чего нам нужен ГЭБ

ГЭБ — это полупроницаемая мембрана, которая отделяет мозг от кровеносного русла. Этот барьер состоит из эндотелиальных клеток, астроцитов и перицитов. Мембрана имеет особо «плотное» расположение капилляров, что и является основой барьера, предохраняющего мозг от проникновения большинства веществ, циркулирующих в крови.

ГЭБ сохраняет специфическую внеклеточную среду вокруг нейронов, поддерживая концентрацию аминокислот, аскорбиновой и фолиевой кислот даже при снижении их концентрации в сыворотке крови.

Читайте также:
Инновации в нейронауках

Кроме того, абсолютно необходимо, чтобы никакие патогенные микробы не могли попасть в головной мозг. Иначе наступает катастрофа. Типичный пример: микроб менингита, так называемый менингококк, вполне мирно может проживать в носоглотке, но при ослаблении защитных сил (и нарушении проницаемости ГЭБ) менингококк попадает в центральную нервную систему, поражая оболочки головного мозга и вызывая потенциально смертельную болезнь — гнойный менингит.

Повышение проницаемости ГЭБ также характерно и для других заболеваний нервной системы. Например, при рассеянном склерозе активированные Т-лимфоциты легко преодолевают ГЭБ и вызывают поражение мозга.

Как ГЭБ работает на практике

Проницаемость гематоэнцефалического барьера напрямую зависит от величины молекул. Маленькие молекулы кислорода, углекислого газа проходят вообще без проблем. Но чем крупнее молекула вещества, тем труднее ей пробраться. Впрочем, существуют способы облегчить эту задачу. Например, давно замечено, что жирорастворимые вещества диффундируют через барьер на ура. Это свойство используется при создании некоторых лекарств, например снотворных барбитуратов.

Интересна ситуация с таким важным веществом, как глюкоза. Пониженный ее уровень — гипогликемия мозга — проявляет себя в виде головной боли, нарушений внимания, спутанности сознания и эпилептических приступов. При этом концентрация сахара в крови может оставаться нормальной (!). Тут «заупрямился» ГЭБ и возникли нарушения в системе переноса глюкозы.

Кстати, все больше и больше свидетельств, что классическая эпилепсия, происхождение которой в известной мере остается загадкой для врачей, является «болезнью ГЭБ», когда нарушен транспорт глюкозы в тканях мозга.

ГЭБ и фармакология

Давайте сразу уясним, что большинству лекарств незачем преодолевать этот барьер. К примеру, средство от расстройства желудка должно держаться подальше от мозга и заниматься своим прямым делом в пищеварительном тракте. Но если возникло серьезное поражение центральной нервной системы, «тогда мы идем к вам!».

Антибиотикам желательно добраться до мозга при инфекционных поражениях, противоконвульсивным препаратам — для лечения судорог и, уж конечно, нейролептикам — для купирования острых психозов. Эффективность вышеперечисленных препаратов напрямую зависит от проницаемости ГЭБ.

А вот при болезни Паркинсона, для которой характерен недостаток допамина в мозге, не удастся восполнить этот дефицит ни таблетками, ни уколами, потому что допамин через ГЭБ, к сожалению, не проходит. Хотя, например, предшественник допамина — Л-допа — способен преодолеть ГЭБ. Но все-таки это не совсем то, что нужно.

Кстати, похожая ситуация при депрессиях, в патогенезе которых большую роль играет глютамат. Глютамат также не проникает через через ГЭБ. Поэтому глотать его бессмысленно.

Когда ГЭБ может рухнуть?

Существует ряд ситуаций, при которых страдает ГЭБ и мозг остается незащищенным. Это может случиться при высоком артериальном давлении, поэтому стоит держать его под контролем. Внутривенное введение гиперосмолярных растворов также несет в себе угрозу нарушения барьера. Длительное воздействие микроволнового излучения и радиации доказанно считается причинами нарушений ГЭБ. Инфекции центральной нервной системы типично дают сбои в работе барьера. Также нарушения возможны при травмах мозга, его ишемии, воспалении и инсультах.

А если ГЭБ не пускает, но нам очень нужно?

Существует ряд заболеваний головного мозга, когда жизненно важно пропихнуть лекарство в определенный участок мозга. Чаще всего это онкология. Для этого используется метод «локального открытия ГЭБ». Лучше всего работают маннитол и его аналоги, которые вводятся в артерию мозга под контролем компьютерного томографа.

Маннитол открывает ГЭБ примерно на час, и за это время опухоль подвергается воздействию химиотерапии. С уходом маннитола дверь в мозг закрывается. И правильно — нельзя оставлять мозг без защиты.

Подобным эффектом открытия ГЭБ обладают Лейкотриен С4 и брадикинин. В определенной дозе ГЭБ открывает и гистамин. Кстати, «закрыть дверь» за гистамином можно его антиподом — цимедином. Имейте в виду, что все эти препараты вводятся прицельно в надлежащий кровеносный сосуд. Если принимать их в виде таблеток или инъекций, результата не будет.

Информация для простого пациента

Не ведитесь на рекламу деятелей «народной медицины», утверждающих, что нашли средства, улучшающие состояние психики. Далеко не всякая таблетка, вами проглоченная, вообще доберется до головы. На страже вашего мозга стоит ГЭБ, и чаще всего это только на пользу.

Харкевич Д.А. Фармакология — Стр 6

Рис. II.5. Факторы, влияющие на распределение вещества.

Затруднено прохождение многих веществ через гематоэнцефалический барьер. Это связано с особенностями строения капилляров мозга (рис. II.6). Прежде всего их эндотелий не имеет пор, через которые в обычных капиллярах проходят многие вещества. В капиллярах мозга практически отсутствует пиноцитоз. Определенное значение имеют и глиальные элементы (астроглия), выстилающие наружную поверхность эндотелия и, очевидно, играющие роль дополнительной липидной мембраны. Через гематоэнцефалический барьер плохо проходят полярные соединения. Липофильные молекулы проникают в ткани мозга легко. В основном вещества проходят через гематоэнцефалический барьер путем диффузии, а некоторые соединения — за счет активного транспорта. Имеются отдельные небольшие участки головного мозга (область эпифиза, задней доли гипофиза, продолговатого мозга и др.), в которых гематоэнцефалический барьер практически отсутствует. Следует также иметь в виду, что при некоторых патологических состояниях (например, при воспалении мозговых оболочек) проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается.

Прохождение веществ через гематоэнцефалический барьер регулируется также P- гликопротеиновым транспортером. Он способствует выведению веществ из мозговой ткани в кровь, а также препятствует проникновению ряда соединений из крови в ЦНС.

51

Рис. II.6. Принципы прохождения веществ через капилляры 2 типов (по Олендорфу и Рапопорту, с дополнениями).

1Функционируют как сплошная мембрана.

2В 5 раз больше, чем в обычных капиллярах. Р-гт — Р-гликопротеиновый транспортер.

Сложным биологическим барьером является плацентарный барьер. Через него проходят липофильные соединения (путем диффузии). Ионизированные полярные вещества (например, четвертичные аммониевые соли) через плаценту проникают плохо. В плаценте также имеется P-гликопротеиновый траспортер.

В некоторой степени распределение зависит от сродства препаратов к тем или иным тканям. Определенное значение имеет также интенсивность кровоснабжения органа или ткани. Следует учитывать, что значительные количества веществ могут накапливаться на путях их выведения. Лекарственные средства, циркулирующие в организме, частично связываются, образуя внеклеточные и клеточные депо. К экстрацеллюлярным депо могут быть отнесены белки плазмы (особенно альбумины). Многие вещества связываются с ними весьма интенсивно (более чем на 90%).

Вещества могут накапливаться в соединительной ткани (некоторые полярные соединения, в том числе четвертичные аммониевые соли), в костной ткани (тетрациклины).

52

Некоторые препараты (в частности, акрихин) в особенно больших количествах обнаруживаются в клеточных депо. Связывание их в клетках возможно за счет белков, нуклеопротеидов и фосфолипидов.

Жировые депо представляют особый интерес, так как в них могут задерживаться липофильные соединения (в частности, некоторые средства для наркоза).

Депонируются лекарственные средства, как правило, за счет обратимых связей. Продолжительность их нахождения в тканевых депо варьирует в широких пределах. Так, некоторые сульфаниламиды (сульфадиметоксин и др.) образуют стойкие комплексы с белками плазмы, с чем частично связана значительная продолжительность их действия. Очень длительно задерживаются в организме ионы тяжелых металлов.

Следует учитывать, что распределение веществ, как правило, не характеризует направленность их действия. Последняя зависит от чувствительности к ним тканей, т.е. от сродства лекарственных средств к тем биологическим субстратам, которые определяют специфичность их действия.

В клинической фармакологии нередко используют параметр кажущийся объем распределения1 — Vd. Он отражает предположительный объем жидкости, в котором распределяется вещество (условно принимается, что концентрация вещества в плазме и других жидких средах организма одинакова).

Объем распределения дает представление о фракции вещества, находящейся в плазме крови. Для липофильных соединений, легко проникающих через тканевые барьеры и имеющих широкое распределение (в плазме, интерстициальной жидкости, во внутриклеточной жидкости2 ), характерно высокое значение Vd. Если вещество в основном циркулирует в крови, Vd имеет низкие величины. Данный параметр важен для рационального дозирования веществ, а также для определения константы скорости элиминации (Kelim)

и«периода полужизни» вещества (t1/2).

1В англоязычной литературе этот параметр обозначается «apparent volume of distribution» — Vd. Слово «кажущийся» (apparent) применяется в связи с тем, что для упрощения организм условно представляется как единое пространство (однокамерная модель; one-compartment model).

2У человека массой тела 70 кг плазма крови содержит 3 л воды, общее количество экстрацеллюлярной жидкости 12-15 л, а общий объем воды всего тела 41 л.

53

3. ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ (БИОТРАНСФОРМАЦИЯ, МЕТАБОЛИЗМ) ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ

Схема II.1 Пути биотрансформации

54

лекарственных средств в организме.

Большинство лекарственных средств подвергается в организме биотрансформации (схема В неизмененном виде выделя-

ются главным образом высокогидрофильные ионизированные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых в химические реакции в организме не вступает. Они выводятся легкими в том же виде, в каком были введены. В биотрансформации лекарственных средств принимают участие многие ферменты, из которых важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени (находятся в эндоплазматической сети). Они метаболизируют чужеродные для организма липофильные соединения (разной структуры), превращая их в более гидрофильные. Субстратной специфичности у них нет. Существенное значение имеют и немикросомальные ферменты разной локализации (печени, кишечника и других тканей, а также плазмы), особенно в случае биотрансформации гидрофильных веществ.

Выделяют 2 основных вида превращения лекарственных препаратов: 1) метаболическую трансформацию и 2) конъюгацию. Метаболическая трансформация — это превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза. Так, окислению подвергаются имизин, эфедрин, аминазин, гистамин, кодеин. Окисление происходит преимущественно за счет микросомальных оксидаз смешанного действия при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р-450. Восстановлению подвергаются отдельные лекарственные вещества (хлоралгидрат, левомицетин, нитразепам и др.). Происходит это под влиянием системы нитро- и азоредуктаз и других ферментов. Сложные эфиры (новокаин, атропин, ацетилхолин, дитилин, кислота ацетилсалициловая) и амиды (новокаинамид) гидролизуются при участии эстераз, карбоксилэстераз, амидаз, фосфатаз и др. Для иллюстрации можно воспользоваться следующими примерами:

55

Конъюгация — это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений. Так, например, могут происходить метилирование веществ (гистамин, катехоламины) или их ацетилирование (сульфаниламиды), взаимодействие с глюкуроновой кислотой (морфин, оксазепам), сульфатами (левомицетин, фенол), глутатионом (парацетамол) и т.д.

В процессах конъюгации участвуют многие ферменты: глюкуронилтрансфераза, сульфотрансфераза, трансацилаза, метилтрансферазы, глутатионил-S-транс- феразы и др.

56

Конъюгация может быть единственным путем превращения веществ либо она следует за предшествующей ей метаболической трансформацией (см. схему

Примеры образования конъюгатов:

При метаболической трансформации и конъюгации вещества переходят в более полярные и более водорастворимые метаболиты и конъюгаты. Это благоприятствует их дальнейшим химическим превращениям, если они необходимы, а также способствует их выведению из организма. Известно, что почками выводятся гидрофильные соединения, тогда как липофильные в значительной степени подвергаются в почечных канальцах обратному всасыванию (реабсорбции) (рис. II.7).

В результате метаболической трансформации и конъюгации лекарственные средства обычно теряют свою биологическую активность. Таким образом, эти процессы лимитируют во времени действие веществ. При патологии печени, сопровождающейся снижением активности микросомальных ферментов, продолжительность действия ряда веществ увеличивается. Известны и ингибиторы различных ферментов, как микросомальных (левомицетин, бутадион), так и немикросомальных (антихолинэстеразные средства, ингибиторы МАО и др.). Они пролонгируют эффекты препаратов, которые инактивируются

57

этими ферментами. Вместе с тем есть соединения (например, фенобарбитал), которые повышают (индуцируют) скорость синтеза микросомальных ферментов.

В отдельных случаях химические превращения лекарственных средств в организме могут приводить к повышению активности образующихся соединений (имизин < дезипрамин), повышению токсичности (фенацетин < фенетидин), изменению характера действия (одним из метаболитов антидепрессанта ипразида

Рис. II.7. Схема выведения гидрофильных и липофильных веществ.

является изониазид, обладающий противотуберкулезной активностью), а также к превращению одного активного соединения в другое (кодеин частично превращается в морфин).

4. ПУТИ ВЫВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА

Лекарственные средства, их метаболиты и конъюгаты в основном выводятся с мочой и желчью.

В почках низкомолекулярные соединения, растворенные в плазме (не связанные с белками), фильтруются через мембраны капилляров клубочков и капсул (рис. II.8 и II.9). Кроме того, существенную роль играет активная секреция веществ в проксимальных канальцах с участием транспортных систем. Этим путем выделяются органические кислоты и основания, пенициллины, салицилаты,

58

Рис. II.8. Основные процессы, влияющие на выведение почками фармакологических веществ (схема).

Рис. II.9. Принципы выведения веществ почками.

59

сульфаниламиды, хинин, гистамин, тиазиды и др. Некоторые липофильные соединения могут проникать из крови в просвет канальцев (проксимальных и дистальных) путем простой диффузии через их стенки.

Выведение веществ в значительной степени зависит от процесса их реабсорбции (обратное всасывание) в почечных канальцах. Лекарственные средства реабсорбируются главным образом путем простой диффузии. Это касается в основном липофильных неполярных соединений, хорошо проникающих через биологические мембраны. Полярные соединения плохо реабсорбируются из почечных канальцев. В связи с этим для выведения слабых кислот и оснований важное значение имеет рН мочи. Так, при щелочной реакции мочи повышается выведение кислых соединений (например, кислоты салициловой, фенобарбитала), а при кислой — повышается выведение оснований (имизина и др.). Обусловлено это тем, что в указанных условиях соединения ионизированы и практически не реабсорбируются из почечных канальцев.

Кроме того, в реабсорбции ряда эндогенных веществ (аминокислоты, глюкоза, мочевая кислота) принимает участие активный транспорт.

Ряд препаратов (тетрациклины, пенициллины, дифенин, колхицин и др.) и особенно продукты их превращения в значительном количестве выделяются с желчью в кишечник, откуда частично выводятся с экскрементами, а также могут повторно всасываться и в последующем вновь выделяться в кишечник и т.д. (так называемая кишечно-печеночная циркуляция, или печеночная рециркуляция; рис. II.10).

Газообразные и многие летучие вещества (например, средства для ингаляционного наркоза) выводятся в основном легкими.

Отдельные препараты выделяются слюнными железами (йодиды), потовыми железами (противолепрозное средство дитофал), железами желудка (хинин, никотин) и кишечника (слабые органические кислоты), слезными железами (рифампицин).

Следует также учитывать, что в период лактации молочными железами выделяются многие вещества, которые получает кормящая мать (снотворные, болеутоляющие средства, спирт этиловый, никотин и др.). В связи с этим требуется особая осторожность в назначении матери лекарственных средств, так как с молоком они могут попасть в организм ребенка и оказать на него неблагоприятное влияние.

60

плацентарный барьер — 25 рекомендаций на Babyblog.ru

Девочки, всем привет!!!

В общем, может кто-то об этом не знает, но существует конфликт по группе крови, не только по резус фактору. Даже если оба родителя положительные, то это не гарантия что не возникнет конфликта между матерью и ребенком. В общем собрала информацию, а то некоторые гинекологи в обычных ЖК и не слышали о таком, только о резус-факторе слышали, сама столкнулась с таким врачом, в итоге я ей объясняла)))). Слава Богу я у нее на учете не стою, это мы так разговорились, она знакомая моей мамы. Ну думаю, раз врач о таком не знает, то и мы девочки других профессий тем более можем об этом и не знать!!!

Конфликт по группе крови: причины и опасность для плода

О том, что существует противоречие резус-факторов отца и матери, которое может негативно сказаться на плоде и на самом течении беременности, хорошо знают все будущие матери. Но для многих шоком оказываются сведения о том, что существует риск возникновения в беременности конфликта по группе крови. Это происходит в тех случаях, когда будущий ребенок унаследует кровь от своего отца, плохо сочетающуюся с группой крови матери.

В организме матери начинают вырабатываться антитела к крови плода, то есть имеется угроза, что материнское тело может отторгнуть беременность, а плод рискует пострадать, получив гемолитическую болезнь новорожденных.

Конфликт по группам крови может возникнуть, если группа крови женщины отличается от группы крови будущего малыша,

Например:

-если у матери I или III группа крови, а у плода II,

-если у матери I или II группа крови, а у плода III,

-если у плода IV группа крови, а у матери — любая другая.

Наиболее тяжелые последствия несовместимости по группам крови возникают, если у матери I группа крови, а у плода II или III.

При нормальном течении беременности конфликт по группам крови не возникнет, благодаря особому строению плаценты. Плацента состоит из двух частей: материнской и плодовой, разделенных плацентарным барьером. Питательные вещества и кислород поступают из крови матери в материнскую часть плаценты, затем передаются через барьер в плодовую часть и к плоду. Благодаря плацентарному барьеру кровь матери и плода не смешивается.

Но если произойдет даже небольшая отслойка плаценты, клетки крови матери и плода могут смешаться. Также они могут смешаться во время родов, если нарушится целостность сосудов плаценты. Вследствие такого смешивания у матери образуются антитела к чужеродным клеткам крови, которые проникают к плоду и приводят к распаду его клеток крови. В процессе распада образуются токсические вещества, которые могут повреждать печень, почки, головной мозг. У плода и новорожденного может развиться гемолитическая болезнь, симптомами которой являются отеки, желтуха, анемия. Также у ребенка может наблюдаться увеличение печени и селезенки.

Чтобы предотвратить развитие конфликта по группам крови, в женской консультации выявляют беременных женщин из группы риска:

-у которых в анамнезе есть переливание крови;

-выкидыши;

-дети, рожденные с гемолитической болезнью или с отставанием в психическом развитии.

-выкидыши;

-дети, рожденные с гемолитической болезнью или с отставанием в психическом развитии.

Так как профилактики гемолитической болезни плода и новорожденного в случае конфликта по группам крови не существует, то женщины из группы риска регулярно сдают анализы крови на наличие антител к клеткам крови и в случае необходимости направляются в специализированный стационар. Необходимо также отметить, что конфликт по группам крови встречается реже и приводит к меньшим негативным последствиям, чем резус-конфликт, при котором женщина с отрицательным резусом вынашивает резус-положительного ребенка.

Конфликт, обусловленный несовместимостью по группе крови, встречается чаще, но при АВО-конфликте большие проблемы развиваются реже, чем при несовместимости по резус-фактору. Предсказать вероятность возникновения патологического процесса можно, зная резус-принадлежность и группу крови отца и матери. Если у папы и мамы резус-отрицательная кровь, то и все дети этой пары будут резус-отрицательными. При наличии у отца резус-положительной крови а у матери резус-отрицательной вероятная резус-принадлежность плода рассчитывается как 50% на 50 %.

ПОЧЕМУ ОПАСЕН КОНФЛИКТ ПО ГРУППЕ КРОВИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ?

Опасен конфликт по группе крови при беременности для ребенка, а не для мамы. В организм малыша проникают антитела к А- и В- антигенам, далее они вступают во взаимодействие с эритроцитами плода, вследствие этого наступает гемолиз (разрушение эритроцитов крови) и анемия (снижение гемоглобина в крови). Затем образуется непрямой токсичный билирубин, он растворяется в клетках головного мозга малыша, печени и селезенки. Поэтому крайне тяжелой степенью ГБН (гемолитическая болезнь новорожденного) есть водянка ребенка, он будто весь налит водой. Но тяжелые случаи ГБН при несовместимости группы крови матери и ребенка встречаются очень редко.Отличительной особенностью изосерологического конфликта по системе АВО отличается позднее проявление гемолитической болезни новорожденного, это может произойти через несколько дней после родов, кожа малыша становится желтой, так называемая желтуха новорожденных.В современных медицинских центрах роженице при большом титре антител в крови, когда ребенок рождается с ГБН, не разрешают некоторое время прикладывать малыша к груди, а могут и совсем запретить грудное вскармливание. Дело в том, что в молозиве также содержатся антитела, и атака детского организма продолжается.

Женщинам с возможным конфликтом по группе крови при беременности важно быть очень осторожной с инвазивными процедурами (амниоцентез, кордоцентез). Когда прокалывают материнский живот с целью забора амниотической жидкости или анализа крови плода, то после этих манипуляций повышается уровень антител.

Иммунологическая несовместимость чаще бывает, когда у женщины первая группы крови 0(I), а у мужчины другая группа, но конфликтуют чаще, когда плод наследовал вторую А(II) группу крови. В таком случае у женщины берется анализ крови на определение антител к эритроцитам по системе ABO.

Интересно знать, что несовместимость по крови и по резус-фактору одновременно гораздо лучше, чем по отдельности. Это объясняется тем, что две несовместимости «конкурируют» между собой.

Всем Удачи девочки!!! И здоровых малышей крепышей!!!

ToxTutor — Структурные барьеры на пути распространения

Органы и ткани различаются по количеству химического вещества, которое они получают или которому подвергаются. Это в первую очередь связано с двумя факторами: 1) объем крови , протекающий через определенную ткань, и 2) наличие специальных барьеров , замедляющих проникновение токсиканта.

Объем родства крови и тканей

Органы, которые получают больших объемов крови. потенциально могут накапливать больше данного токсичного вещества.Области тела, которые получают большой процент от общего сердечного выброса, включают печень (28%), почки (23%), сердечную мышцу и мозг. Костная и жировая ткани имеют относительно низкий кровоток, хотя они служат основными местами хранения многих токсичных веществ. Это особенно верно для жирорастворимых токсикантов и тех, которые легко связываются (или образуют комплексы) с минералами, обычно обнаруживаемыми в костях.

Сродство к ткани определяет степень концентрации токсиканта.Фактически, некоторые ткани обладают более высоким сродством к определенным химическим веществам и накапливают токсиканты в больших концентрациях, несмотря на довольно низкий кровоток.

Например, жировая ткань, которая имеет скудное кровоснабжение, концентрирует жирорастворимые токсиканты. Оказавшись в этих запасных тканях, токсичные вещества могут оставаться в течение длительного времени из-за их растворимости в тканях и относительно низкого кровотока.

Структурные барьеры

При распределении переход токсикантов из капилляров в различные ткани или органы неоднороден. Существуют структурные барьеры , которые ограничивают проникновение токсичных веществ в определенные органы или ткани. Первичные барьеры — это барьеры мозга, плаценты и яичек.

Барьер крови и мозга

Гематоэнцефалический барьер защищает мозг от большинства токсичных веществ. Специализированные клетки, называемые астроцитами, имеют множество мелких ветвей, которые образуют барьер между эндотелием капилляров и нейронами мозга. Липиды в клеточных стенках астроцитов и очень плотные контакты между соседними эндотелиальными клетками ограничивают прохождение водорастворимых молекул.Гематоэнцефалический барьер не является полностью непроницаемым, и его проницаемость может варьироваться в зависимости от состояния здоровья / состояния болезни, но он действительно снижает скорость проникновения токсичных веществ в ткани мозга, позволяя проходить через него важным питательным веществам, включая кислород.

Плацентарный барьер

Плацентарный барьер защищает чувствительный развивающийся плод от большинства токсичных веществ, распространяемых в кровотоке матери. Этот барьер состоит из нескольких слоев клеток между кровеносными сосудами матери и плода в плаценте.Липиды в клеточных мембранах ограничивают диффузию водорастворимых токсикантов. Однако питательные вещества, газы и отходы развивающегося плода могут проходить через плацентарный барьер. Как и в случае гематоэнцефалического барьера, плацентарный барьер не является полностью непроницаемым, но эффективно замедляет диффузию большинства токсичных веществ от матери к плоду.

.

наркотиков | химический агент | Britannica

За очень немногими исключениями, чтобы лекарство могло повлиять на функцию клетки, должно происходить взаимодействие на молекулярном уровне между лекарством и некоторым целевым компонентом клетки. В большинстве случаев взаимодействие заключается в слабом обратимом связывании молекулы лекарства, хотя некоторые лекарства могут образовывать прочные химические связи со своими целевыми участками, что приводит к долгосрочным эффектам. Можно выделить три типа целевых молекул: (1) рецепторы, (2) макромолекулы, которые выполняют определенные клеточные функции, такие как ферменты, транспортные молекулы и нуклеиновые кислоты, и (3) мембранные липиды.

Рецепторы

— это белковые молекулы, которые распознают собственные (эндогенные) химические посредники организма, такие как гормоны или нейротрансмиттеры, и реагируют на них. Молекулы лекарств могут объединяться с рецепторами, вызывая серию физиологических и биохимических изменений. Рецептор-опосредованные эффекты лекарств включают два различных процесса: связывание, которое представляет собой образование комплекса лекарство-рецептор, и активацию рецептора, которая смягчает эффект. Термин аффинность описывает тенденцию лекарственного средства связываться с рецептором; эффективность (иногда называемая внутренней активностью) описывает способность комплекса лекарственное средство-рецептор вызывать физиологический ответ.Вместе сродство и эффективность лекарства определяют его эффективность.

Различия в эффективности определяют, классифицируется ли препарат, связывающийся с рецептором, как агонист или как антагонист. Лекарство, эффективность и сродство которого достаточны для того, чтобы оно могло связываться с рецептором и влиять на функцию клетки, является агонистом. Препарат, обладающий сродством связываться с рецептором, но не способный вызывать ответ, является антагонистом. После связывания с рецептором антагонист может блокировать действие агониста.

Степень связывания лекарственного средства с рецептором может быть измерена непосредственно с использованием радиоактивно меченных лекарств или косвенно определена из измерений биологических эффектов агонистов и антагонистов. Такие измерения показали, что следующая реакция обычно подчиняется закону действия масс в его простейшей форме: лекарство + рецептор ⇌ лекарство-рецепторный комплекс. Таким образом, существует взаимосвязь между концентрацией лекарственного средства и количеством образованного комплекса лекарство-рецептор.

Отношение структура-активность описывает связь между химической структурой и биологическим действием.Такая взаимосвязь объясняет эффективность различных лекарств и привела к разработке новых лекарств со специфическими механизмами действия. Вклад британского фармаколога сэра Джеймса Блэка в эту область привел к разработке, во-первых, лекарств, которые избирательно блокируют действие адреналина и норадреналина на сердце (бета-блокаторы или бета-адреноблокаторы), а во-вторых, лекарств. которые блокируют действие гистамина на желудок (H ₂ -блокирующие агенты), оба из которых имеют большое терапевтическое значение.

Рецепторы многих гормонов и нейромедиаторов были выделены и биохимически охарактеризованы. Все эти рецепторы являются белками, и большинство из них встроены в клеточную мембрану таким образом, что связывающая область обращена к внешней стороне клетки. Это позволяет эндогенным химическим веществам более свободный доступ к клетке. Рецепторы стероидных гормонов (например, гидрокортизонов и эстрогенов) различаются тем, что расположены в ядре клетки и, следовательно, доступны только для молекул, которые могут проникать в клетку через мембрану.

После того, как лекарство связывалось с рецептором, должны произойти определенные промежуточные процессы, прежде чем эффект лекарства станет измеримым. Известно, что в процессах между активацией рецептора и клеточным ответом участвуют различные механизмы (также называемые сцеплением рецептор-эффектор). Среди наиболее важных из них следующие: (1) прямой контроль ионных каналов в клеточной мембране, (2) регуляция клеточной активности посредством внутриклеточных химических сигналов, таких как циклический аденозин-3 ‘, 5’-монофосфат (цАМФ) , инозитолфосфаты или ионы кальция, и (3) регуляция экспрессии генов.

В механизме первого типа ионный канал является частью того же белкового комплекса, что и рецептор, и в нем не участвуют биохимические промежуточные соединения. Активация рецептора ненадолго открывает трансмембранный ионный канал, и результирующий поток ионов через мембрану вызывает изменение трансмембранного потенциала клетки, что приводит к инициированию или ингибированию электрических импульсов. Такие механизмы характерны для нейротрансмиттеров, которые действуют очень быстро. Примеры включают рецепторы для ацетилхолина и других быстро возбуждающих или ингибирующих передатчиков в нервной системе, таких как глутамат и гамма-аминомасляная кислота (ГАМК).

Во втором механизме химические реакции, происходящие внутри клетки, вызывают серию ответов. Рецептор может контролировать приток кальция через внешнюю клеточную мембрану, тем самым изменяя концентрацию свободных ионов кальция внутри клетки, или он может контролировать каталитическую активность одного или нескольких мембраносвязанных ферментов. Одним из этих ферментов является аденилатциклаза, которая катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в клетке в цАМФ, который, в свою очередь, связывается и активирует внутриклеточные ферменты, которые катализируют присоединение фосфатных групп к другим функциональным белкам; они могут участвовать в широком спектре внутриклеточных процессов, таких как сокращение мышц, деление клеток и проницаемость мембран для ионов.Вторым ферментом, контролируемым рецептором, является фосфодиэстераза, которая катализирует расщепление мембранного фосфолипида, фосфатидилинозитола, высвобождая внутриклеточный мессенджер инозитолтрифосфат. Это вещество, в свою очередь, высвобождает кальций из внутриклеточных запасов, тем самым повышая концентрацию свободных ионов кальция. Регулирование концентрации свободных ионов кальция важно, потому что, как и цАМФ, ионы кальция контролируют многие клеточные функции. (Для получения дополнительной информации о внутриклеточных сигнальных молекулах, см. второй мессенджер и киназа.)

Синтез цАМФ, стимулируемый адреналином В клетках стимулирующие эффекты адреналина опосредуются активацией вторичного мессенджера, известного как цАМФ (циклический аденозинмонофосфат). Активация этой молекулы приводит к стимуляции клеточных сигнальных путей, которые увеличивают частоту сердечных сокращений, расширяют кровеносные сосуды в скелетных мышцах и расщепляют гликоген до глюкозы в печени. Британская энциклопедия, Inc.

По третьему типу механизма, присущему стероидным гормонам и родственным им лекарствам, стероид связывается с рецептором, состоящим в основном из ядерных белков.Поскольку это взаимодействие происходит внутри клетки, агонисты этого рецептора должны иметь возможность проникать через клеточную мембрану. Комплекс лекарство-рецептор воздействует на определенные области генетического материала дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в ядре клетки, что приводит к увеличению скорости синтеза одних белков и снижению скорости других. Стероиды обычно действуют намного медленнее (от нескольких часов до нескольких дней), чем агенты, которые действуют посредством любого из двух других механизмов.

Многие события, опосредованные рецепторами, демонстрируют феномен десенсибилизации, что означает, что продолжительное или повторное введение лекарственного средства дает постепенно меньший эффект.Среди задействованных сложных механизмов — преобразование рецепторов в рефрактерное (невосприимчивое) состояние в присутствии агониста, так что активация не может произойти, или удаление рецепторов с клеточной мембраны (подавление) после длительного воздействия агониста. . Десенсибилизация — это обратимый процесс, хотя для восстановления рецепторов после подавления их регуляции могут потребоваться часы или дни. Обратный процесс (повышающая регуляция) происходит в некоторых случаях, когда вводятся антагонисты рецепторов.Эти адаптивные реакции, несомненно, важны, когда лекарства вводятся в течение определенного периода времени, и они могут частично объяснять феномен толерантности (увеличение дозы, необходимой для достижения определенного эффекта), который возникает при терапевтическом использовании некоторых лекарств.

.