Прививка от туберкулеза: Родителям о туберкулёзе и вакцинации БЦЖ

Вакцинация против туберкулеза | Министерство здравоохранения Чувашской Республики

Следующая по очереди – вакцинация против туберкулеза. Её выполняют при выписке из роддома на 3-7 день жизни.

Туберкулез – инфекция, вызываемая микобактерией туберкулёза человека. Поражаются лёгкие, другие внутренние органы, кожа, кости, позвоночник. Наиболее тяжёлой формой заболевания является туберкулёзный менингит (воспаление мозговых оболочек). На заболеваемость туберкулёзом влияет ряд социальных факторов: недостаточное питание, скученность в помещениях, где живёт ребёнок и контакты с больными туберкулёзом взрослыми. Но болеют и социально благополучные люди, нередко туберкулёз выявляют у пожилых людей. Вакцинация новорожденных вакциной БЦЖ спасает от наиболее тяжёлых форм туберкулёза (туберкулёзного менингита, диссеминированных форм). От инфицирования самой туберкулёзной палочкой она не защищает, но защищает от смертельных и инвалидизирующих форм туберкулёза.

Вакцина БЦЖ существует на протяжении 80 лет и является одной из наиболее широко используемых в мире. ВОЗ рекомендует начинать вакцинацию БЦЖ сразу после рождения ребенка. В странах, где заболеваемость туберкулёзом очень низкая (США, Германия, Швеция, Израиль и другие), прививку БЦЖ проводят только в группах риска (людям, приехавшим из стран, где распространен туберкулёз).

Россия относится к странам с очень высокой заболеваемостью туберкулёзом, в том числе лекарственноустойчивым. В России прививка против туберкулёза жизненно необходима новорожденному.

Вакцина БЦЖ содержит как живые, так и неживые микробные клетки.

В вакцине БЦЖ-М доля живых клеток выше, а доза в 2 раза меньше, что позволяет меньшей дозой получить удовлетворительный результат и снизить частоту нежелательных реакций.

Обе вакцины из субштамма М. bovis (коровий) — БЦЖ (BCG-1 Russia) и оба препарата отвечают требованию ВОЗ.

В календарь данная вакцинация введена в 1953 году.

Вакцинация проводится практически здоровым новорожденным вакциной БЦЖ-М в возрасте 3-7 дней внутрикожно в верхнюю треть плеча. Вакцина БЦЖ используется у новорожденных в субъектах РФ с показателями заболеваемости выше 80 на 100 тыс. населения, а также при наличии в окружении больных туберкулёзом.

Ревакцинация проводится туберкулиноотрицательным детям в возрасте 7лет.

Уже не БЦЖ: новая вакцина от туберкулеза появится в РФ через два года | Статьи

Ученые Центра им. Н.Ф. Гамалеи завершили вторую стадию клинических испытаний новой противотуберкулезной вакцины. Используемая сейчас прививка БЦЖ может переставать работать и создавать иммунитет у некоторых людей уже в подростковом возрасте, к тому же препарат нельзя применять ВИЧ-инфицированным и онкобольным. Новая вакцина будет безопаснее и сможет пролонгировать защитный ответ, обещают разработчики. Препарат не содержит живого возбудителя туберкулеза, а только три искусственно созданных белка микобактерии и компонент, усиливающий иммунную реакцию. Вакцину предлагают использовать в качестве дополнения к классической противотуберкулезной прививке. В ближайший месяц разработчики ожидают финального решения Минздрава и Росздравнадзора по проведению третьей фазы клинических исследований, на которые может уйти два года.

Курс на эффективность

По оценкам ВОЗ, в мире порядка 10 млн человек страдают туберкулезом, а в год от него умирают более 1,2 млн пациентов. Инфекция по-прежнему входит в десятку основных причин смерти. Ситуация осложняется устойчивостью микобактерий к медикаментозному лечению и низкой эффективностью вакцинации среди взрослого населения. Единственным препаратом, который используют для иммунизации от туберкулеза, остается «живая» вакцина БЦЖ. Ее эффективность высока для новорожденных, но падает по мере взросления человека. Эту вакцину нельзя применять людям с иммуносупрессией, в том числе ВИЧ-положительным и онкобольным. БЦЖ не может защитить человека от перехода латентной (скрытой) инфекции в активную, сказал «Известиям» заведующий отделом природноочаговых инфекций НИЦ эпидемиологии и микробиологии имени Н.Ф. Гамалеи Артем Ткачук.

— Человек, встретившись с возбудителем туберкулеза, скорее всего, будет носителем патогена. А это значит, что в случае каких-то неблагоприятных условий и снижения иммунного статуса он может в течение жизни заболеть открытой формой туберкулеза, — отметил ученый.

Фото: Global Look Press/picture alliance/Miro May

На протяжении десяти лет в Центре им. Н.В. Гамалеи разрабатывали новый вакцинный препарат. Сейчас инновационная рекомбинантная (на основе синтезированных в лаборатории белков) вакцина готовится к третьей фазе клинических исследований.

Продлить иммунный ответ

Предполагается, что новая вакцина полностью не заменит БЦЖ. Функцией прививки станет продление иммунологической защиты, созданной «живой» вакциной. По своему типу новый препарат — субъединичная (с добавленным адъювантом — веществом, усиливающим антигенное действие белков возбудителя туберкулеза) рекомбинантная вакцина. Это значит, что в ее составе нет живого возбудителя, то есть самих микобактерий, пояснил Артем Ткачук.

— Ее основу составляют три белка микобактерий туберкулеза. И они фактически являются основными антигенами, на которые формируется иммунный ответ, — рассказал ученый. — Однако сами по себе эти белки не могут работать как вакцина, так как они имеют низкую иммуногенность. Поэтому для того, чтобы привлечь «внимание» клеток иммунной системы нашего организма, в составе вакцины находится полностью оригинальный адъювант нашей разработки.

Этот компонент основан на хорошо известном в медицине полисахариде декстран, который используется в качестве кровозаменителя при больших кровопотерях.

Фото: ТАСС/Кирилл Кухмарь

— Последовательности наших антигенов связываются с декстраном, что приводит к эффекту депо, когда основное вещество находится в месте введения и долгое время остается видимым для клеток иммунной системы, — пояснил соразработчик вакцины, заведующий лабораторией Владимир Гущин.

Также в состав вакцины входят короткие отрезки ДНК, которые активируют врожденный иммунитет, что в конечном итоге приводит к формированию клеточного иммунитета и «клеток памяти», необходимых для формирования длительной защиты от туберкулеза.

Новый препарат перспективен, уверен профессор, заведующий лабораторией молекулярной биотехнологии и генной инженерии ЮУрГУ (вуза — участника проекта повышения конкурентоспособности образования «5-100») Александр Зурочка.

— Такой препарат нужен, так как улучшает эффективность вакцинации от туберкулеза в целом, — отметил эксперт.

Однако от прививки БЦЖ в роддомах, которую делают новорожденным, отказываться нельзя, уверен вакцинолог, главный врач центра «Лидер-Медцина» Евгений Тимаков.

Фото: ТАСС/dpa/Kay Nietfeld

— Многочисленные исследования, в том числе связанные с коронавирусной инфекцией, показывают, что у детей, получивших эту прививку в младенческом возрасте, иммунитет развивается в правильном русле, и это касается не только туберкулеза, но и других инфекций, — отметил он. — Однако к семи годам ее эффективность может ослабевать, и появляется необходимость в ревакцинации. Тогда как раз эффективный препарат, основанный не на живом возбудителе, а на рекомбинантных белках, был бы предпочтительнее, так как вызывал бы меньше побочных реакций.

Предполагается, что новая вакцина будет применяться для людей старше 18 лет. Однако разработчики рассчитывают, что после всех необходимых исследований ее можно будет использовать и для детей.

Круги испытаний

Во время первой и второй стадии клинических испытаний новый препарат получили более 200 человек. Был показан высокий профиль безопасности: у вакцинированных практически не отмечено нежелательных явлений. С результатами этих фаз можно ознакомиться в международной базе клинических исследований ClinicalTrials. Третья фаза должна показать, насколько эффективно вакцина защищает от туберкулеза.

— Мы планируем завершить эту работу за два года. Всё зависит от скорости набора добровольцев. Потому что нам требуется порядка 8 тыс. человек, чтобы показать статистические все данные корректно, — сообщил Артем Ткачук.

Фото: ТАСС/Кирилл Кухмарь

Как пояснили в Центре им. Н.Ф. Гамалеи, фактически третья фаза началась в январе этого года: пройдена подготовительная часть, оформлены страховки для всех добровольцев, ведется производство препарата и поданы заявки в Росздравнадзор и Минздрав для экспертизы. Разработчики ожидают решения властей в ближайший месяц. После этого ученые наберут добровольцев и приступят непосредственно к испытанию вакцины.

«Известия» направили запросы Минздрав и Росздравнадзор. На момент публикации получить ответ от ведомств не удалось.

Общение с источником туберкулезной инфекции особенно опасно для детей, беременных женщин, лиц со сниженным иммунитетом, отметили «Известиям» в Роспотребнадзоре. В России на протяжении последних десяти лет заболеваемость снижается, добавили там. В 2020 году зарегистрировано 47 тыс. новых случаев инфекции, показатель заболеваемости составил 32,07 на 100 тыс. человек. По сравнению с 2010 годам заболеваемость снизилась в 2,4 раза, уточнили в Роспотребнадзоре.

Прививки от туберкулеза | Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская поликлиника №3»

ПОМНИТЕ!

Большое значение имеет и состояние общего иммунитета организма человека. Необходимым условием для повышения сопротивляемости организма туберкулёзной инфекции является полноценное питание, достаточное пребывание на свежем воздухе, закаливающие процедуры, правильный образ жизни, душевное спокойствие. Особое значение имеет борьба с  вредными привычками (курение, употребление алкоголя и наркотиков).

Особые профилактические мероприятия требуются в очагах туберкулёзной инфекции. Одними из важнейших методов профилактики туберкулёза являются изоляция здорового человека от больного и назначение лекарственной профилактики всем членам семьи.

Соблюдение всех рекомендаций по профилактике туберкулёза поможет предупредить заболевание и снизить риск заражения окружающих.

АСТРАХАНЬ – 2016

ТУБЕРКУЛЁЗ (чахотка) – это инфекционное заболевание, вызываемое микобактериями туберкулёза, которые часто называют палочкой Коха. Заболевание развивается только в ответ на размножение в организме человека этих микробов. Основным источником заражения туберкулёзом  является человек, который более туберкулёзом, также туберкулёзом могут болеть и животные. Из дыхательных путей, особенно во время кашля, отделяется мокрота, содержащая микобактерии туберкулёза. Мелкие капли мокроты могут попадать в дыхательные пути здорового человека, находящегося рядом. Мокрота может оседать на поверхности пола или земли, на предметах и вещах. Инфекция может попасть в организм человека вследствие нарушения правил гигиены или употребления в пищу немытых овощей и фруктов, плохо обработанного мяса и некипяченого молока.

Основные симптомы, характерные для туберкулёза:

кашель на протяжении 2-3 недель и более;
боль в груди;
снижение или отсутствие аппетита, потеря веса;
наличие крови в мокроте;
повышенная потливость, особенно по ночам;
периодическое повышение температуры до 37-37,5 градусов;
быстрая утомляемость и появление  слабости;
увеличение периферических лимфатических узлов.

Для детей и подростков самым основным методом профилактики туберкулёза является противотуберкулёзная вакцинация БЦЖ и диагностическая проба Манту.

Прививка БЦЖ входит в число обязательных в нашей стране и включена в национальный календарь профилактических прививок. Её цель – создание противотуберкулёзного иммунитета (невосприимчивости к туберкулёзу).

Вакцина туберкулёзная (БЦЖ) – это ослабленный вакцинный штамм, который не может вызывать заболевания туберкулёзом, но позволяет вырабатываться иммунитету против него.

Существует вариант вакцины БЦЖ – это вакцина БЦЖ-М, в которой содержится в 2 раза меньше микробных тел, чем в обычной вакцине. Вакциной БЦЖ-М прививают ослабленных и маловесных недоношенных детей, и обычно эту вакцину уже применяют не в роддоме, а в стационаре, куда переведут ребёнка. Также её применяют у детей, которых по каким-либо причинам не привили в роддоме.

Показания к вакцинации, ревакцинации БЦЖ и реакции Манту

Препарат предназначен для активной специфической профилактики туберкулёза.

Первичную вакцинацию осуществляют здоровым доношенным новорождённым детям на 3-7-ой день жизни в родильном доме.

Вакцину БЦЖ вводят строго внутрикожно на границе верхней и средней трети наружной поверхности левого плеча. Введение препарата под кожу недопустимо, т.к. при этом может образоваться холодный абсцесс. На месте внутрикожного введения вакцины БЦЖ развивается специфическая реакция в виде папулы, везикулы или пустулы размером 5-10 мм в диаметре. Место реакции следует предохранять от механического раздражения, особенно во время водных процедур. У 90-95% вакцинированных на месте прививки должен образоваться рубчик до 10 мм в диаметре.

Иммунитет после вакцинации БЦЖ держится 6-7 лет, поэтому всем детям с отрицательной реакцией Манту в 7 лет предлагают повторную вакцинацию БЦЖ.

Ревакцинации (в 6-7 лет) подлежат здоровые дети, имеющие отрицательную реакцию Манту. Реакция считается отрицательной при полном отсутствии инфильтрата, гиперемии или при наличии уколочной реакции (1 мм).

Многолетние наблюдения и исследования показали, что две прививки, сделанные в родильном доме и в 7 лет достаточны для поддержания противотуберкулёзного иммунитета у ребёнка.

К сожалению, некоторые родители, принимая решение об отказе вакцинации от туберкулёза своего ребёнка, лишают его возможности защититься от инфекции.   Однако, принимая такое решение, необходимо помнить, от туберкулёза не застрахован никто, особенно ребёнок. В силу возрастных особенностей дети в гораздо большей степени подвержены заболеванию туберкулёзом при первичном инфицировании, чем взрослые.

Именно поэтому, для контроля состояния противотуберкулёзного иммунитета и выявления момента первичного инфицирования детям ежегодно делается туберкулиновая проба Манту.

Взрослым пробу Манту проводят по показаниям. Проба Манту основана на внутрикожном введении малых доз туберкулина, совершенно безвредного для организма, с последующей оценкой аллергической реакцией, возникшей на месте введения. Туберкулин является продуктом жизнедеятельности микобактерий. Следует подчеркнуть, что проба Манту является безвредной.

Российские ученые выявили пользу прививки от туберкулеза в борьбе с COVID :: Общество :: РБК

Как утверждают ученые, в странах, где массовая БЦЖ-вакцинация никогда не проводилась или прекратилась более 20 лет назад, в частности в США, Бельгии, Нидерландах, Италии, а также на западе Германии, уровень смертности намного выше.

Исследователи предположили, что вакцина БЦЖ запускает тренированный иммунитет, который дополнительно активирует клетки, мобилизующие защитные силы организма. А вырабатываемые после БЦЖ-вакцинации медиаторы могут способствовать менее тяжелому течению заболевания.

Читайте на РБК Pro

Вирусолог, доктор биологических наук, профессор МГУ имени М.В. Ломоносова Алексей Аграновский в беседе с РБК заявил, что разговоры о том, что прививка от туберкулеза может снизить скорость распространения COVID-19 и облегчить его течение, идут еще с весны, когда пришла первая волна эпидемии. «Достоверно сказать, что прививка от туберкулеза, БЦЖ, ограничивает коронавирусную инфекцию, нельзя, но так вполне может быть. Тема еще требует изучения. Некоторые объясняют это тренировкой иммунитета. Звучит несколько поверхностно, но этого нельзя исключить», — сказал он.

Ранее, как отметил вирусолог, появлялись сообщения о том, что на территории бывшей ГДР, где прививали людей от туберкулеза, заболеваемость была меньше, чем на территории Западной Германии, где такая прививка не делалась, хотя там проживает один народ. «Призываю всех относиться к данным внимательно, не верить всему заранее. Это предмет будущих исследований», — заключил Аграновский.

У четверти россиян обнаружились больные коронавирусом знакомые или друзья

Сотрудник Национального исследовательского центра эпидемиологии и микробиологии имени Н.Ф.Гамалеи, академик РАН Феликс Ершов в разговоре с РБК заявил, что связь между уровнем смертности от COVID-19 в разных странах и вакцинацией БЦЖ действительно существует. Возможно, именно с этим связан феномен относительно благополучной эпидемиологической ситуации в России, странах Азии и Южной Америки, где принята поголовная вакцинация детей БЦЖ: там смертность от COVID-19 значительно ниже, чем в Италии, Испании, Франции и США, где вакцинация БЦЖ была необязательной.

Как отметил Ершов, из этого следует два важных вывода: во-первых, Россия благодаря обязательным прививкам БЦЖ надежно защищена от коронавируса, во-вторых, опыт России с поголовной вакцинацией детей БЦЖ можно использовать в мире для защиты людей от коронавируса.

Коронавирус

Россия Москва Мир

0 (за сутки)

Выздоровели

0

0 (за сутки)

Заразились

0

0 (за сутки)

Умерли

0 (за сутки)

Выздоровели

0

0 (за сутки)

Заразились

0

0 (за сутки)

Умерли

0 (за сутки)

Выздоровели

0

0 (за сутки)

Заразились

0

0 (за сутки)

Умерли

Источник: JHU,

федеральный и региональные

оперштабы по борьбе с вирусом

Источник: JHU, федеральный и региональные оперштабы по борьбе с вирусом

Спасительная бацилла

COVID-2019 продолжает свое шествие по планете, а врачи по всему миру пытаются ухватиться за любое оружие против нового вируса. В мире уже развернулась гонка за создание вакцины – над этим работают десятки научных организаций и фармкомпаний. Но, как известно, разработка любой вакцины – дело не одного месяца. Поэтому сейчас в борьбе против COVID-2019 врачи используют все возможное. В ход пошли уже препараты для лечения малярии, а недавно ученые объявили о новой сенсации – прививка БЦЖ от туберкулеза может защитить от коронавируса. Эта гипотеза родилась в США, которые на сегодняшний день лидируют по числу подтвержденных случаев новой коронавирусной инфекции (400 тыс.).

Согласно данным исследователей, смертность от COVID-2019 в десятки раз выше в тех странах, где нет массовой вакцинации от туберкулеза. Может быть, именно этим объясняется обнадеживающая статистика по заболеваемости коронавирусной инфекцией в России – всего около 8 тыс. заболевших на 146 млн жителей? Напомним, что Советский Союз стал первой страной, где прививка от туберкулеза получила обязательный статус. Сегодня в России вакцина БЦЖ входит в Национальный календарь прививок, а более половины объема этих препаратов производит НПО «Микроген» (под управлением «Нацимбио» Госкорпорации Ростех). О столетней истории вакцины БЦЖ и ее возможных перспективах в борьбе с новой коронавирусной инфекцией – в нашем материале.

История одной вакцины

«Я прививки не боюсь: если надо – уколюсь! Ну, подумаешь, укол! Укололи и – пошел…». Эти строчки Сергея Михалкова в Советском Союзе знал каждый школьник. Вакцинация считалась обязательной и проводилась повсеместно в школах, поликлиниках, детских садах. Как ни странно, в наши дни около трети россиян боятся прививок. Существует движение антипрививочников, которые почему-то забыли о том, что имуннопрофилактика входит в список величайших достижений медицины. Согласно оценкам ВОЗ, вакцинация каждый год спасает 2–3 млн человеческих жизней. Благодаря вакцинам была полностью искоренена натуральная оспа, а другие смертоносные болезни – полиомиелит, дифтерия, вирусные гепатиты, корь, коклюш, холера, столбняк, сибирская язва – взяты под контроль. К этому перечню опасных заболеваний можно добавить и туберкулез.

Ежегодно 130 млн людей по всему миру делают прививку БЦЖ – это единственная на сегодняшний день сертифицированная вакцина от туберкулеза. В свое время такой укол смог бы спасти Антона Чехова, Франца Кафку и Эмилию Бронте. Появление в прошлом веке вакцины БЦЖ хоть и не избавило человечество от чахотки полностью, но намного сократило случаи ее проявления. Такая прививка не гарантирует абсолютный иммунитет, но предоставляет защиту до 80% вакцинированных.

Вакцинация от туберкулеза обязательна более чем в 60 странах мира, в которых риск заражения этой болезнью считается высоким, в частности, в Бразилии, России, Индии, Китае, Южной Африке. В других странах эта прививка просто рекомендована: где-то вакцину БЦЖ делают частично, например, только для детей из группы риска, а некоторые страны и вовсе отказались от вакцинации из-за низкого процента больных туберкулезом. К примеру, США никогда не использовали туберкулезную вакцину массово. Кстати, именно этот факт и стал основополагающим в теории о связи прививки БЦЖ и коронавирусной инфекции. Но об аргументах ученых чуть позже, а сначала вспомним историю возникновения вакцины, благодаря которой туберкулез перестал считаться смертельно опасным для человечества.

Вид бактерии, вызывающий болезнь, был открыт немецким микробиологом Робертом Кохом еще в 1882 году. Вакцинный же штамм микобактерии туберкулеза появился в начале XX века благодаря многолетней работе и смекалке двух французов – микробиолога Альбера Кальметта и ветеринара Камиля Герена.

Камиль Герен (слева) с Альбером Кальметтом (справа). / © MaxPPP

Для разработки вакцины решено было использовать возбудитель бычьего туберкулеза – Mycobacterium bovis. Но эта бактерия опасна для людей, поэтому Кальметт и Герен решили вырастить ее ослабленный штамм. Для этого они высеяли возбудителя бычьего туберкулеза на среду, состоящую из смеси глицерина и картофельного крахмала. Для туберкулезной палочки эта питательная среда считается просто идеальной. Чем больше времени эти бактерии проводили на таком «курорте», тем они становились более безобидными – действовал вполне естественный закон эволюции. В общей сложности Кальметт и Герен растянули «спокойную жизнь» для туберкулезной палочки на 13 лет! Ученые более 200 раз пересеивали бактерии этого вида на новую среду и продолжали культивирование до тех пор, пока Mycobacterium bovis не потеряла свою вирулентность – способность вызывать у людей заболевание.

Сегодня эта бактерия известна как BCG (Bacillus Calmette-Guirine) или бацилла Кальметта-Герена. В русскоязычной литературе господина Герена переводчики переименовали в Жюрена, и вакцина получила название БЦЖ.

В 1919 году Кальметт и Герен перешли в Институт Пастера в Париже, где в 1921 году создали вакцину БЦЖ для применения на людях. Спустя четыре года Альбер Кальметт передал в Москву штамм бактерий, который в нашей стране был зарегистрирован как БЦЖ-1. Советские ученые несколько лет потратили на экспериментальное и клиническое изучение вакцинного штамма, в результате чего его эффективность была полностью научно доказана. В 1928 году началась вакцинация БЦЖ новорожденных из очагов туберкулезной инфекции.

Старшая сестра одного из родильных домов И. Елизарова вводит противотуберкулезную вакцину грудному ребенку. Автор М. Селимханов. 1967 год. Главархив Москвы

Повсеместная вакцинация новорожденных у нас в стране стартовала в 1962 году и практикуется до сих пор. В наши дни массовая вакцинация против туберкулеза проводится двумя препаратами: вакциной туберкулезной (БЦЖ) и вакциной туберкулезной для щадящей первичной иммунизации (БЦЖ-М). Выпуск вакцины БЦЖ в стране составляет более 2 млн доз, а вакцины БЦЖ-М – порядка 7,7 млн доз. Более половины объема этих препаратов производит ставропольский филиал НПО «Микроген» (входит в «Нацимбио» Госкорпорации Ростех).

Эффективная защита от туберкулеза

В России вакцинация здоровым новорожденным проводится вакциной БЦЖ в возрасте 3-7 дней. Обычно повторные прививки делают уже в 7 лет и в 14 лет.

Кстати, отечественный субштамм БЦЖ (BCG-1 Russia) занимает при высокой иммуногенности среднее положение по патогенности среди других субштаммов. Другими словами – вакцина, приготовленная из российского субштамма, обладает высокими защитными свойствами и при этом почти не вызывает осложнений и постпрививочных реакций.

С 2015 по 2017 год Федеральный научно-клинический центр физико-химический медицины провел анализ структуры генома и стабильности генетических свойств субштамма BCG-1 Russia, применяемого «Микрогеном» для производства вакцин БЦЖ и БЦЖ-М. В ходе исследования ученые выявили полную идентичность всех производственных образцов субштамма M.bovis BCG-1 Russia и его генетическую стабильность в процессе производства обеих вакцин. Это говорит и о стабильности производственных условий культивирования и качестве самого производственного процесса.

Была также проведена оценка профилактической эффективности отечественного субштамма в ретроспективном исследовании с участием более 3 тыс. детей и подростков до 18 лет. В результате была выявлена сильная обратная связь между заболеваемостью туберкулезом и объемом проведенных профилактических прививок. Заболеваемость среди привитых составила 52,2, среди непривитых – 125,1. Таким образом индекс эпидемиологической эффективности (показывает, во сколько раз заболеваемость лиц, получивших препарат, ниже заболеваемости лиц, не получивших препарат) составил 2,4. Это в очередной раз наглядно свидетельствует о том, что прививки против туберкулеза в современных условиях являются эффективной мерой, сдерживающей распространение этого заболевания.

БЦЖ vs Коронавирус

Вакцина БЦЖ оказалась эффективна не только для предотвращения туберкулеза, но также и некоторых других заболеваний: проказы, язвы Бурули и других нетуберкулезных микобактериозов. Кроме того, она используется при лечении рака мочевого пузыря и рака кишечника. Механизм действия не установлен. Предположительно, местный иммунный ответ, вызванный БЦЖ, помогает организму бороться с раковыми клетками. Наверное, поэтому к идее о связи между вакцинацией БЦЖ и устойчивостью к коронавирусной инфекции, выдвинутой в марте американскими эпидемиологами, отнеслись с вниманием во всем мире.

Изучая COVID-19, было замечено, что в странах, по которым вирус ударил больше, население не прививается вакциной БЦЖ. Кроме США, в списке стран, в которых вакцинация БЦЖ носит лишь рекомендательный характер, – Италия, Нидерланды и Бельгия. В страдающей от COVID-19 Италии даже выборочная вакцинация от туберкулеза проводилась только с 1970 по 2001 годы.

В некоторых европейских странах прививка БЦЖ когда-то была обязательна, но позже от нее отказались. Например, в Испании, Германии, Франции, Великобритании. Кстати, ситуация в Германии – одно из явных доказательств данной гипотезы. ГДР по примеру Советского Союза практиковала всеобщую вакцинацию БЦЖ. Сейчас уровень заболеваемости и смертности от COVID-19 на этой территории в несколько раз ниже, чем в западной части Германии.

Карта распространения коронавируса (COVID-19) на 8 апреля 2020 года. Инфографика: Google

То же самое показывает сравнение между Португалией и Испанией. Португалия остановила программу обязательной вакцинации населения в 2017 году, а Испания – еще в 1981 году. В Португалии сейчас число жертв коронавирусной инфекции составляет 35 случаев на 1 млн жителей, а в Испании – более 300 случаев на миллион.

Теория связи вакцины БЦЖ и коронавирусной инфекции подвергается и сомнению. По мнению критиков гипотеза не объясняет большого числа зараженных в Китае, несмотря на обязательную вакцинацию в стране. Сторонники теории отмечают, что в период «культурной революции» 1966-1976 годов вакцинация была прекращена, поэтому могла появиться уязвимая прослойка населения. Кроме того, если оценивать число умерших на 1 млн человек, в Китае этот показатель составляет 2,4 случая, в то время как в Италии – 285 случаев, Испании – 308, а в США – 39. Если сравнить с Россией и Восточной Европой, то разница еще существеннее. Так, в нашей стране смертность составляет всего лишь 0,4 случая на миллион человек, в Белоруссии – 1,4, на Украине – 1,2.

Вакцина как спасение

Как возможно научно объяснить данную зависимость статистики по коронавирусной инфекции и туберкулезной вакцине? Ведь туберкулез вызывает бактерия, а возбудитель COVID-19 – вирус. Как и в иммунотерапии рака точного ответа нет. Некоторые врачи считают, что вакцина БЦЖ как бы тренирует иммунную систему, усиливает естественный иммунитет человека к вирусным заболеваниям дыхательных путей. 

«Гипотеза о том, что широкая вакцинация БЦЖ снижает смертность от COVID-2019 требует научного подтверждения. В настоящее время наука не располагает базовой информацией, которая бы подтвердила антигенное родство между микобактериями туберкулеза и возбудителем COVID-2019», – комментирует ситуацию доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора Центра разработки и внедрения НПО «Микроген» Александр Сергеев.

«Во-первых, требуется более полное изучение статистических данных вспышки коронавирусной инфекции. В частности, на эпидемическую статистику влияет масса факторов, которые должны быть учтены: методики подсчета инфицированных и умерших в разных странах, подходы и возможности диагностики и т.д. Во-вторых, требуется анализ антигенного родства между бактериями туберкулеза и возбудителем COVID-2019. Если таковое будет обнаружено, то можно будет делать дальнейшие выводы о том, что иммунный ответ организма на вакцинацию БЦЖ помогает справляться коронавирусной инфекцией», – считает он.

Ученые продолжают изучать данный механизм. К примеру, в Австралии сейчас проходит исследование, в котором участвуют 4 тыс. врачей. Половине делают прививку БЦЖ, остальным вводят препарат плацебо. Гипотеза, которую нужно подтвердить, заключается в том, что люди, привитые вакциной, скорее не заболеют коронавирусной инфекцией или болезнь будет протекать в легкой форме. Если это будет научно доказано, то прививку БЦЖ можно будет использовать, пока на рынке не появится специальная вакцина от COVID-2019. Над ней сейчас работают десятки лабораторий по всему миру. В России испытание отечественной вакцины из новосибирского центра «Вектор» на добровольцах начнутся не позже июня.

Каждую минуту количество зараженных коронавирусом в мире продолжает расти. На момент написания этого материала всего подтверждено более 1,44 млн случаев заражения COVID-19. В России выявлены 8 672 случая, вылечились 580 пациентов, умерли – 63 человека. На данный момент самое действенное, что мы можем предпринять для своей безопасности, это карантин и соблюдение всех правил гигиены.

Новая вакцина от туберкулеза повышает результативность лечения на 50-60% — Российская газета

Доклинические (биомедицинские) испытания на лабораторных животных успешно прошла новая противотуберкулезная вакцина. Она разработана ведущими научными медицинскими институтами страны — Санкт-Петербургским НИИ фтизиопульмонологии и НИИ гриппа имени А.А. Смородинцева. Вакцина векторная, как и знаменитая «Спутник-V».

Необходимость в создании новой вакцины назрела давно. Вакцина БЦЖ (а другой пока и нет), которой прививали еще наших бабушек, была создана в 1921 году французскими медиками Кальметом и Гереном на основе штамма ослабленной туберкулезной палочки — палочки Коха. То есть ровно сто лет назад. Через четыре года БЦЖ была передана в нашу страну, а с 1928-го началась массовая вакцинация.

БЦЖ остается единственной вакциной для специфической защиты от туберкулеза поныне. При всех своих плюсах вакцина имеет недостатки. В их числе — ограниченная защита от туберкулеза у подростков и взрослых, а также снижение защиты в раннем подростковом возрасте. К тому же из-за того, что БЦЖ содержит живой штамм, есть риск заболевания туберкулезом тех, кто заражен ВИЧ-инфекцией. В некоторых странах ведутся работы по созданию нового кандидата в вакцины. Так, три года назад в ЮАР прошла вторую фазу клинических испытаний на добровольцах новая вакцина. Но, как выяснилось, ее эффективность меньше.

— Мы разработали вакцину, которая может вводиться через нос, то есть в виде аэрозоля. Специально выбрали столь щадящий способ введения, который более оптимален для детей. Да и для взрослых — тоже. Сравните укол и просто «пшик» в нос. Второй вариант введения вакцины — под язык, — пояснила главный научный сотрудник НИИ фтизиопульмонологии Татьяна Виноградова,

Вакцина создана на основе генно-инженерных конструкций с использованием вируса гриппа. Это векторная вакцина, как и «Спутник-V», но с той разницей, что для «Спутника» в качестве средства доставки брали аденовирус.

— Мы же используем ослабленный вирус гриппа А, совершенно безопасный для человека. Заболеть гриппом от вакцины невозможно. Вирус доставит в организм человека определенные белки палочки Коха, с которыми связано формирование защиты от активного туберкулеза, — уточнила Марина Стукова, заведующая лабораторией векторных вакцин НИИ гриппа имени А.А. Смородинцева.

Преимущество разработки перед вакциной БЦЖ, которая, как мы помним, вводится подкожно, является формированием иммунного ответа в респираторном тракте. Этот подход оптимален для защиты от инфекций, передающихся аэрозольным путем, в том числе туберкулеза.

Планируется создание как профилактического варианта, так и вакцины для специфической иммунотерапии туберкулеза, которая будет повышать эффективность лечения противотуберкулезными препаратами. На моделях экспериментального туберкулеза уже доказано повышение результативности лечения на 50-60 процентов. Причем это касается и туберкулеза, вызванного микобактериями с множественной лекарственной устойчивостью. Это важный фактор, поскольку лекарственно-устойчивый туберкулез — проблема номер один в современной фтизиатрии.

Предложенная вакцина повышает результативность лечения на 50-60 процентов

Что касается профилактического варианта вакцины, то спектр ее применения обширен. Но прежде всего она может подойти для детей и подростков, которым показана ревакцинация, персоналу учреждений, работающих с туберкулезными больными. Также в группу возможных вакцинированных входят больные ревматоидным артритом, другими системными и онкологическими заболеваниями.

Вакцина особенно показана ВИЧ-инфицированным, людям с пересаженными органами, больным, получающим иммуносупрессивные препараты, а также пожилым. Всем тем, у кого риск заболеть, причем тяжело, значительно выше. На данном этапе замена БЦЖ новой вакциной не планируется. Новая вакцина предназначена для поддержания стойкой и длительной защиты от туберкулеза при угасании противотуберкулезного иммунитета, то есть она может делаться спустя какое-то время после БЦЖ. Конкретные рекомендации появятся после клинических испытаний. Их проведение пока упирается в финансирование.

Прививки в роддоме

Как правило, ещё в роддоме, новорождённым должны сделать две вакцины. В первую очередь это вакцина БЦЖ, то есть против туберкулёза, а также вакцина от гепатита В. Однако, в наши дни увеличиваются масштабы отказа родителей от вакцинации новорождённых.

Данный вопрос скорей всего является крайне спорным, так как, в первую очередь отказываются от вакцинации молодые родители, которые за 9 месяцев успевают осведомиться обо всех сторонах жизни ещё не родившегося ребёнка.Насколько правы в своих рассуждениях об отказе молодые родители, и правы ли судить не нам. В наших силах дать информацию для размышления.

Как правило, ещё в роддоме, новорождённым должны сделать две вакцины. В первую очередь это вакцина БЦЖ, то есть против туберкулёза, а также вакцина от гепатита В.

Вакцинация против туберкулёза

Из-за крайне высокой вероятности заражения, а также из-за ежедневно растущего количества заражённых людей всевозможными инфекционными болезнями, уже при рождении, ребёнку незамедлительно делают вакцину против туберкулёза. Это необходимая защита вашего малыша, так как у туберкулёза воздушно-капельный механизм передачи инфекции, при этом абсолютно незаметным образом для самой «жертвы». Поражает туберкулёз органы и ткани человека, чаще всего оставаясь незаметным до определённого момента. Именно из-за высокой опасности заражения нашим крошечным и пока ещё беззащитным деткам, так необходима данная вакцина. Благодаря ей, вы получаете грандиозную возможность защитить вашего ребёнка от этого страшного заболевания, уносящего ежегодно около двух миллионов людских жизней.

Вакцина помогает организму разработать иммунитет против туберкулёза, ведь иногда даже не обязательно находиться в прямом контакте с человеком, заражённым и при этом попасть в сети этой беспощадной болезни.

Вакцинация против туберкулёза проводится уже на третий день жизни ребёнка. После ввода вакцины в левое плечо младенца, на этом месте образуется белый «волдырь», который проходит достаточно быстро, буквально в течение 20 минут. Не позже, чем через год, проходит и след на плече малыша, в виде небольшого уплотнения.

Вакцинация против гепатита В

Опасным недугом, от которого следует защитить своего малыша с рождения, является гепатит В. Тем более, что именно младенцы в первую очередь находятся в группе риска.

Вирус гепатита В поражает печень приводя к ряду ещё более неприятных последствий (один из которых это рак). Крайне опасен тот факт, что гепатит может развиваться бессимптомно первое время, что даёт время вирусу как можно глубже «засесть» в организме инфицированного.

В случаях, когда ребёнок родился у женщины с хронических гепатитом, ему проводится вакцинация в первые же часы после рождения (не более чем через 12 часов). Если же ребёнок родился недоношенным, то вакцину проводят только тогда, когда его вес достигнет двух килограмм. При обычной вакцинации, ребёнку делают соответствующий укол в любой день до момента выписки из роддома. Вакцинация ребёнка проводится в область бедра, по разным сценариям. Это может быть трижды, с периодичностью: до выписки из роддома, через месяц после этого, и последняя вакцина по истечении шести месяцев после первой. Или, при экстренном вакцинировании, в течение первых 12-ти часов, затем так же через месяц, и потом по истечении двух месяцев.

Если одна из схем была проведена, то это станет гарантом иммунитета ребёнка от гепатита на первые 15 лет жизни.

Могут быть и последствия после вакцины против гепатита, такие как: след в виде покраснения или уплотнения на месте укола, температура, сыпь, боль в мышцах или суставах. Несмотря на все последствия, иногда нелицеприятные, выбор о том, делать или нет вакцину, должен быть сделан на основе существенных аргументов. Ведь вы, в первую очередь, ставите под вопрос здоровье вашего малыша — не забывайте об этом.

вакцин | Основные факты о туберкулезе | ТБ

Вакцина против ТБ (БЦЖ)

Бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) — это вакцина от туберкулеза (ТБ). Эта вакцина не получила широкого распространения в Соединенных Штатах, но ее часто вводят младенцам и маленьким детям в других странах, где распространен туберкулез. БЦЖ не всегда защищает людей от туберкулеза.

Рекомендации BCG

В США БЦЖ следует рассматривать только для очень избранных людей, которые соответствуют определенным критериям и после консультации со специалистом по ТБ.Медицинским работникам, которые рассматривают возможность вакцинации БЦЖ своих пациентов, рекомендуется обсудить это вмешательство с программой борьбы с туберкулезом в их районе.

Дети

Вакцинацию

БЦЖ следует рассматривать только для детей с отрицательным результатом теста на ТБ и постоянно контактирующих с ними, и ее нельзя отделять от взрослых, которые

• Не пролечены или неэффективно пролечены от туберкулеза, и ребенку нельзя давать долгосрочное первичное профилактическое лечение от туберкулезной инфекции; или
• Имеют туберкулез, вызванный штаммами, устойчивыми к изониазиду и рифампицину.

Медицинские работники

Вакцинацию медицинских работников

БЦЖ следует рассматривать на индивидуальной основе в условиях, в которых

• Высокий процент больных туберкулезом инфицирован штаммами туберкулеза, устойчивыми как к изониазиду, так и к рифампицину;
• Имеется постоянная передача штаммов лекарственно-устойчивого туберкулеза медицинским работникам, и последующее заражение вероятно; или
• Были приняты комплексные меры предосторожности по борьбе с туберкулезом, но они не увенчались успехом.

Медицинские работники, которым предполагается вакцинация БЦЖ, должны быть проинформированы о рисках и преимуществах, связанных как с вакцинацией БЦЖ, так и с лечением латентной инфекции ТБ.

Тестирование на туберкулез у лиц, вакцинированных БЦЖ

Многие люди, родившиеся за пределами США, были вакцинированы БЦЖ.

Люди, которые ранее были вакцинированы БЦЖ, могут пройти кожную пробу на ТБ для проверки на инфекцию ТБ. Вакцинация БЦЖ может вызвать положительную реакцию на кожную туберкулезную пробу.Положительная реакция на кожную пробу на туберкулез может быть вызвана самой вакциной БЦЖ или инфицированием бактериями туберкулеза.

Тесты крови на ТБ (IGRA), в отличие от кожных тестов на ТБ, не зависят от предыдущей вакцинации БЦЖ и не должны давать ложноположительный результат у людей, получивших БЦЖ.

Для детей в возрасте до пяти лет кожная проба на ТБ предпочтительнее, чем анализы крови на ТБ.

Положительный кожный тест на ТБ или анализ крови на ТБ говорят только о том, что человек инфицирован бактериями ТБ.Он не говорит о том, есть ли у человека латентная форма туберкулеза или заболевание прогрессировало до туберкулеза. Другие тесты, такие как рентген грудной клетки и образец мокроты, необходимы, чтобы определить, есть ли у человека заболевание туберкулезом.

Узнайте о тестировании и диагностике.

вакцины против туберкулеза, снижающей риск COVID-19

Согласно новому исследованию Cedars-Sinai, широко используемая противотуберкулезная вакцина снижает вероятность заражения COVID-19 (коронавирус). Полученные данные позволяют предположить, что вакцина, уже одобренная U.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов может помочь предотвратить заражение коронавирусом или снизить тяжесть заболевания.

Вакцина, известная как Bacillus Calmette-Guérin (BCG), была разработана между 1908 и 1921 годами и ежегодно вводится более чем 100 миллионам детей во всем мире. В США он одобрен FDA как препарат для лечения рака мочевого пузыря и как вакцина для людей с высоким риском заражения туберкулезом. Вакцина БЦЖ в настоящее время проходит множество клинических испытаний по всему миру на эффективность против COVID-19.

В новом исследовании, опубликованном в Интернете 19 ноября в The Journal of Clinical Investigation , исследователи проверили кровь более 6000 медицинских работников в системе здравоохранения Сидарс-Синай на наличие антител к SARS-CoV-2, вирус, вызывающий COVID-19, а также спросил их об их истории болезни и вакцинации.

Они обнаружили, что рабочие, которые ранее получали вакцинацию БЦЖ — почти 30% обследованных — имели значительно меньшую вероятность получить положительный результат теста на антитела к SARS-CoV-2 в крови или сообщить, что у них были инфекции коронавирусом или коронавирусом. сопутствующие симптомы за предыдущие шесть месяцев, чем у тех, кто не получал БЦЖ.Эти эффекты не были связаны с тем, были ли рабочие вакцинированы против менингококка, пневмококка или гриппа.

Причины более низких уровней антител SARS-CoV-2 в группе БЦЖ не были ясны, по словам Моше Ардити, доктора медицины, директора отдела педиатрических и инфекционных заболеваний и иммунологии в Cedars-Sinai и соавтора изучение.

«Похоже, что люди, вакцинированные БЦЖ, либо были менее больны и, следовательно, вырабатывали меньше антител против SARS-CoV-2, либо у них был более эффективный клеточный иммунный ответ против вируса», — сказал Ардити, профессор кафедры Педиатрия и биомедицинские науки.«Мы были заинтересованы в изучении вакцины БЦЖ, потому что давно известно, что она обладает общим защитным действием против ряда бактериальных и вирусных заболеваний, помимо туберкулеза, включая неонатальный сепсис и респираторные инфекции».

В новом исследовании более низкие уровни антител в группе БЦЖ сохранялись, несмотря на то, что у этих людей были более высокие частоты гипертонии, диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и ХОБЛ, которые являются известными факторами риска для большей восприимчивости к SARS-CoV-2. и развитие более тяжелых форм заболевания COVID-19.

Отметив, что никто не верит, что БЦЖ будет более эффективной, чем конкретная вакцина против COVID-19, Ардити объяснил, что ее можно было бы быстрее одобрить и сделать доступной, учитывая, что у нее сильный профиль безопасности, продемонстрированный многолетним использованием. «Это потенциально важный мост, который может принести некоторую пользу, пока у нас не будут широко доступны самые эффективные и безопасные вакцины против COVID-19», — сказал он.

«Учитывая наши результаты, мы считаем, что срочно необходимы крупные рандомизированные клинические испытания, чтобы подтвердить, может ли вакцинация БЦЖ вызывать защитный эффект против инфекции SARS-CoV2», — сказала Сьюзан Ченг, доктор медицинских наук, магистр здравоохранения, MMSc, ​​доцент кардиологии и медицины. директор по исследованиям общественного здравоохранения в Smidt Heart Institute в Сидарс-Синай.Она была другим соавтором исследования. Первым автором был Магали Новаль Ривас, доктор философии, доцент педиатрии в Cedars-Sinai.

Фактически, был запущен ряд рандомизированных клинических испытаний для изучения потенциальных защитных эффектов вакцинации БЦЖ против COVID-19. Наряду с Техасским университетом A&M, Медицинским колледжем Бейлора и Онкологическим центром Андерсона Университета Техаса, Cedars Sinai является местом проведения этого продолжающегося исследования в США, которое набирает сотни медицинских работников.Ардити выступает в качестве главного исследователя этого клинического испытания в Cedars-Sinai.

«Было бы замечательно, если бы одна из самых старых вакцин, которые у нас есть, могла бы помочь победить новейшую пандемию в мире», — сказал Ардити.

Финансирование: Исследование, описанное в этой публикации, было поддержано Cedars Sinai, Национальным институтом рака Национальные институты здравоохранения под номером U54 CA26059 и Фонд семьи Эрики Дж. Глейзер .

Подробнее в журнале Discoveries: На переднем крае COVID-19

Обзор вакцины против туберкулеза (ТБ) БЦЖ

Вакцина БЦЖ защищает от туберкулеза, также известного как туберкулез.

ТБ — серьезная инфекция, поражающая легкие, а иногда и другие части тела, такие как кости, суставы и почки. Это также может вызвать менингит.

Узнайте больше о туберкулезе (ТБ)

Кому и когда следует делать вакцину БЦЖ

Вакцина БЦЖ (расшифровывается как вакцина Bacillus Calmette-Guérin) не является частью плановой вакцинации NHS.

Его выдают в NHS только в том случае, если предполагается, что ребенок или взрослый имеют повышенный риск контакта с туберкулезом.

БЦЖ для младенцев

Вакцинация БЦЖ рекомендуется детям в возрасте до 1 года, которые:

• родились в районах Великобритании, где показатели заболеваемости туберкулезом выше, чем в остальной части страны, включая некоторые части внутреннего Лондона
• имеют одного из родителей или бабушку или дедушку, которые родились в стране с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом.

Если вашему ребенку рекомендована вакцина БЦЖ, ее обычно предлагают вскоре после рождения, пока ребенок еще находится в больнице.

Или вашего ребенка могут направить в местный медицинский центр для вакцинации после выписки из больницы.

Это не обязательно должен быть местный приемный врач общей практики, так как не все отделения могут предоставить эту услугу.

БЦЖ для детей

Вакцинация БЦЖ также может быть рекомендована для детей старшего возраста с повышенным риском развития ТБ, таких как:

• ребенок, недавно прибывший из стран с высоким уровнем заболеваемости ТБ, в том числе из Африки, Индийский субконтинент, часть Юго-Восточной Азии, часть Южной и Центральной Америки и часть Ближнего Востока
• ребенок, вступивший в тесный контакт с человеком, инфицированным респираторным туберкулезом

БЦЖ для взрослых

Вакцинация БЦЖ проводится редко. кто-либо старше 16 лет, потому что он не очень хорошо работает у взрослых.

Но его получают взрослые в возрасте от 16 до 35 лет, которые подвержены риску заболевания туберкулезом в результате своей работы, например, некоторые медицинские работники.

Если вам предложат вакцинацию БЦЖ как взрослому, это будет сделано в местном медицинском центре.

Узнайте больше о том, кому следует делать вакцину БЦЖ

Как проводится вакцинация БЦЖ

Вакцинация БЦЖ делается в виде инъекции в предплечье.

После вакцинации обычно остается небольшой шрам.

Насколько эффективна вакцина БЦЖ

Вакцина БЦЖ изготовлена ​​из ослабленного штамма туберкулезных бактерий. Поскольку бактерии в вакцине слабы, они запускают иммунную систему для защиты от инфекции.

Это дает хороший иммунитет людям, которые получают его, не вызывая инфекции.

У 7-8 из каждых 10 человек, получивших вакцину, она эффективна против самых тяжелых форм туберкулеза, таких как туберкулезный менингит у детей.

Он менее эффективен для профилактики туберкулеза легких, который является наиболее распространенным типом туберкулеза у взрослых.

Прочтите информационный буклет для пациента по вакцине БЦЖ AJV (PDF, 272kb)

Прочтите ответы на общие вопросы о вакцине БЦЖ против туберкулеза

Побочные эффекты вакцины БЦЖ

Реакции на вакцину БЦЖ необычны и обычно легкие.

К наиболее частым побочным эффектам относятся:

• болезненность в месте инъекции
• высокая температура
• головная боль
• опухшие железы

У большинства детей появляется болезненность в месте инъекции.После заживления рана может оставить небольшой шрам. Это нормально, и беспокоиться не о чем.

Серьезные побочные эффекты вакцины БЦЖ, такие как тяжелая аллергическая реакция (анафилаксия), очень редки.

Узнайте больше о побочных эффектах вакцинации БЦЖ

границ | Вакцинация против туберкулеза: модернизация БЦЖ с помощью молекулярной генетики и иммунологии

«Обязательство по продвижению исследований в области фундаментальной науки , исследований в области общественного здравоохранения и разработке инновационных продуктов и подходов. , … , , без которых прекращение эпидемии туберкулеза будет невозможно. , , в том числе для обеспечения , as. как можно скорее , новые , безопасные , эффективные , справедливые , доступные , доступные вакцины , … »Резолюция , принятая Генеральной Ассамблеей Организации Объединенных Наций на заседании высокого уровня по борьба с туберкулезом, 2018 (1).

Введение

Единственная вакцина против туберкулеза (ТБ), используемая до сих пор, Bacille Calmette Guérin (BCG), была представлена ​​в 1921 году после интенсивных исследований и разработок (НИОКР) в течение более десяти лет (2). Это не первая попытка иммунизации против туберкулеза. Самая первая попытка была предпринята Робертом Кохом, который использовал композицию субъединица-адъювант (3). Впоследствии было протестировано несколько других подходов, включая вакцины убитых микобактерий и живые нетуберкулезные штаммы микобактерий.Тем не менее, все они потерпели неудачу, и до сих пор единственной вакциной с доказанной безопасностью и эффективностью остается БЦЖ. Фактически, сегодня БЦЖ — наиболее широко используемая вакцина, которую вводили более 4 миллиардов раз. БЦЖ была разработана для защиты новорожденных с высоким риском туберкулеза (2). Эта задача была выполнена, по крайней мере, частично, поскольку было доказано, что БЦЖ защищает от тяжелого внелегочного туберкулеза, но меньше — от легочного туберкулеза у младенцев (4–6). Тем не менее, даже сегодня детский туберкулез вызывает тревогу в эндемичных по туберкулезу странах с высоким уровнем охвата иммунизацией БЦЖ (7–9).Позже БЦЖ также была протестирована в качестве вакцины против легочного туберкулеза у подростков и взрослых, но эта амбициозная цель не была достигнута, и ни одна вакцина так и не смогла надежно защитить от легочного туберкулеза, наиболее распространенной формы болезни, в любой возрастной группе. Срочно необходима улучшенная вакцина, поскольку Mycobacterium tuberculosis ( Mtb ), вызывающая туберкулез, остается на вершине печально известного списка смертельных инфекционных агентов (10). В 2018 году этим заболеванием заболели 10 млн человек и 1.5 миллионов умерли (11) (рисунок 1). В начале 21 века наблюдается рост усилий в области НИОКР по созданию новых противотуберкулезных вакцин (12–19). К ним относятся составы субъединица-адъювант, содержащие слитые белки Mtb , вакцины с вирусным вектором, экспрессирующие один или несколько антигенов Mtb , вакцины с убитыми микобактериями и жизнеспособные вакцины с ослабленными микобактериями.

Рисунок 1. Эпидемиологические данные по туберкулезу (ТБ).

Иммунопатология туберкулеза

Туберкулез — хроническое инфекционное заболевание, вызываемое внутриклеточным возбудителем Mtb (20).Эти кислотоустойчивые бациллы защищены уникальной богатой липоидами клеточной стенкой, содержащей различные воскообразные вещества и гликолипиды, которые способствуют сопротивлению иммунной атаке. Mtb обычно передается через аэрозоли, попадая в альвеолы ​​в нижних долях легких. После того, как патоген был поглощен альвеолярными фагоцитами, он попадает в фагосому, где поддерживает нейтральный локальный pH (21). Более того, Mtb способен выходить в цитозоль (22). Эти и другие механизмы способствуют устойчивости Mtb к профессиональным фагоцитам, включая полиморфноядерные нейтрофильные гранулоциты (короткие нейтрофилы) и мононуклеарные фагоциты (тканевые макрофаги и моноциты) (23–27).Покоящиеся тканевые макрофаги обычно не могут уничтожить Mtb и служат его отступлением из-за своей долгой жизни. Моноциты крови немного более агрессивны, но не могут достичь стерильной элиминации Mtb . Нейтрофилы — это очень агрессивные фагоциты, потенциально способные нанести вред Mtb . Из-за своего короткого срока службы им, как правило, не удается полностью уничтожить Mtb , и они не служат гаванью, в которой может существовать Mtb .После активации цитокинами, особенно интерфероном-γ (IFN-γ), мононуклеарные фагоциты увеличивают свою антибактериальную способность и представляют более серьезную угрозу для Mtb , хотя обычно они не могут полностью его искоренить. Врожденный иммунный ответ, опосредованный профессиональными фагоцитами, служит первым барьером для Mtb . Недавние данные свидетельствуют о том, что эпигенетические изменения, вызванные Mtb в профессиональных фагоцитах, приводят к тренированному иммунитету. Такой тренированный иммунитет может сыграть роль в ранней защите от повторных инфекций Mtb (28, 29).Однако убедительных доказательств в пользу этого предположения пока нет.

Кроме того, подтипы дендритных клеток (DC) могут охватывать Mtb (30, 31). Вероятно, они перемещают Mtb в паренхиму легких, где начинается формирование гранулемы.

Формирование гранулемы строго регулируется Т-лимфоцитами, первоначально стимулированными в дренирующих лимфатических узлах, к которым перемещаются DC, содержащие Mtb (25, 32). Т-лимфоциты организуют образование твердых гранулем, которые в основном состоят из макрофагов, ДК и Т- и В-лимфоцитов.В этих гранулемах содержится Mtb , и инфицированный человек остается здоровым и у него развивается латентная туберкулезная инфекция (ЛТИ) (24, 33, 34). Было доказано, что Т-клетки CD4 играют центральную роль в приобретении устойчивости к Mtb и сдерживают их (19, 25). По цитокинам эти CD4 Т-клетки секретируют, их можно разделить на клетки Th2, Th3 и Th27. Клетки Th2 предпочтительно стимулируются во время инфекции Mtb и имеют большое значение для защиты. Они продуцируют цитокины, такие как IFN-γ, интерлейкин-2 (IL-2) и α некроза опухоли (TNF-α).Клетки Th3 индуцируются слабо. Их часто считают вредными при туберкулезе, поскольку они вызывают несоответствующие эффекторные механизмы. Их основные цитокины — это ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 и ИЛ-13. Однако были представлены доказательства того, что цитокины Th3, по крайней мере частично, могут способствовать заживлению тканей. Клетки Th27 вызывают быстрые провоспалительные реакции, секретируя ИЛ-17. Они стимулируются во время заражения Mtb , и были опубликованы доказательства того, что они участвуют в защите от туберкулеза, особенно на ранних стадиях заражения.Роль CD8 Т-клеток в защите и сдерживании — хотя и менее значительная — также широко признана. CD8 Т-клетки часто продуцируют цитокины типа Th2 и, кроме того, проявляют цитолитическую активность (19, 25, 26). Был продемонстрирован вклад цитолитических механизмов в убийство Mtb (35). Роль других лимфоидных клеток, включая врожденные лимфоидные клетки (iLC), NK T-клетки, иммунные T-клетки слизистой оболочки (MAIT), γδ T-лимфоциты и B-лимфоциты, является предметом постоянных дискуссий (32, 36–45).В-лимфоциты могут участвовать в иммунитете против ТБ посредством двух механизмов: во-первых, как регуляторные В-лимфоциты, а во-вторых, как плазматические клетки, продуцирующие антитела. Доказательств наличия регуляторных В-лимфоцитов в иммунитете против ТБ немного (46, 47). Выявлена ​​роль различных изотипов антител в защите от туберкулеза (36, 42, 45). Возможно, эти антитела модулируют профессиональные фагоциты за счет их связывания с различными рецепторами Fc. Получены убедительные доказательства того, что γδ Т-клетки вносят вклад в раннюю иммунную защиту, секретируя IL-17 (38).ILC можно разделить на iLC-1, iLC-2 и iLC-3 в соответствии с их паттерном секреции цитокинов (40). Цитокины, продуцируемые iLC-1, относятся к типу Th2, цитокины iLC-2 относятся к Th3, а цитокины iLC-3 относятся к типу Th27. ILC-1 и iLC-3, вероятно, способствуют устойчивости к Mtb и iLC-2 к заживлению поражений (37). Во время хронической инфекции канонические Т-лимфоциты CD4 и CD8 развиваются в Т-клетки памяти, которые можно сгруппировать в эффекторные Т-клетки памяти (Т _EM ), центральные Т-клетки памяти (Т _CM ) и резидентные Т-клетки памяти (Т-клетки). _RM ) (48).Хотя роль различных Т-клеток памяти в защите от Mtb изучена не полностью, были получены доказательства особой роли T _RM и T _CM в защите от Mtb (49, 50). Вероятно, что разные типы Т-клеток памяти участвуют в защитном иммунитете на разных стадиях инфекции.

Во время LTBI Mtb содержится в твердых грануоломах (24, 33, 51). ЛТБИ переходит в активный туберкулез, когда гранулемы становятся некротическими, а затем казеозными.Это происходит примерно у 5% людей с ЛТИ в течение первых 2 лет и еще у 5% в более поздние сроки. Таким образом, только ок. У 10% из 1,7 миллиарда людей с ЛТИ развивается активная форма туберкулеза (52). Развитие болезни в активную фазу происходит из-за ослабления иммунного ответа по нескольким не совсем понятным механизмам. Вероятно, что супрессорные клетки миелоидного происхождения и регуляторные Т-лимфоциты участвуют в ослаблении защитного иммунитета (53, 54). Эти клетки продуцируют ингибирующие цитокины, включая IL-4, IL-10 и трансформирующий фактор роста-β (TGF-β).Более того, вероятно, задействован чрезмерный контроль контрольных точек посредством ингибирующих поверхностных молекул, включая взаимодействия корецепторов PD-1 / PDL-1 и CTLA-4 / B7 (55, 56).

Примечательно, что прогрессирование ЛТИ до активной формы туберкулеза следует рассматривать как непрерывный процесс, а не как дискретный шаг от одной стадии к другой (33, 57, 58). Mtb передается от больного туберкулезом здоровому человеку в метаболически активной и репликативной стадии. Следовательно, хост сначала встречает высокоактивный Mtb (24).Во время LTBI Mtb переходит из метаболически активной и репликативной стадии в стадию покоя, в которой его активность заметно снижается. После перехода в активный туберкулез Mtb просыпается и снова становится активным.

На ранней стадии инфекции возможно быстрое уничтожение Mtb до того, как разовьется стабильный ЛТИ, но доля лиц, которые становятся временно инфицированными, иногда сопровождающимися короткими эпизодами клинических симптомов, остается неясной (51, 57, 59). ).Последние данные свидетельствуют о том, что на смену LTBI приходит зарождающийся туберкулез, при котором хозяин остается здоровым, но становится настороженным, а Mtb восстанавливают свою метаболическую и репликативную активность (59–62). Впоследствии развивается субклинический туберкулез, при котором появляются первые признаки патологии, хотя клинически пациент выглядит здоровым. Признаки бдительности и патологии хозяина можно обнаружить по чувствительной экспрессии генов и метаболическому профилированию (26, 60–62). Учитывая, что большинство, если не все, случаи субклинического ТБ прогрессируют до активной формы ТБ, которую можно диагностировать клинически, можно предсказать заболевание с помощью чувствительного профилирования с помощью транскриптомики и метаболомики (60–63).Обратите внимание, что разные стадии не являются дискретными и что у одного пациента области, отражающие ЛТИ (твердые гранулемы, содержащие спящие Mtb ), зарождающийся ТБ (твердые или некротические гранулемы, в которых Mtb восстанавливают свою метаболическую и репликативную активность), субклинический ТБ ( дальнейшее усиление патологии из-за перехода некоторых твердых гранулем в некротические и, в конечном итоге, первых признаков казеоза) и активный ТБ (присутствуют все три формы гранулем с преобладанием казеоза и кавитации).Соответственно, сосуществуют разные стадии гранулем, от твердой формы до казеации и кавитации (58). Очевидно, что сосуществование различных патологий и различных видов активности Mtb делает иммунопатологию ТБ очень сложной.

ВСТАВКА 1. Основные вакцины-кандидаты в клинических испытаниях.

Различные типы противотуберкулезных вакцин поступили в клинические испытания. К ним относятся: антигены белков с вирусным вектором Mtb , антигены гибридных белков Mtb в адъювантах, вакцины на убитых целых микобактериальных клетках и рекомбинантные жизнеспособные микобактериальные вакцины.Вакцины с вирусным вектором и адъювантные белковые вакцины представляют собой субъединичные вакцины, которые, как принято считать, усиливают первичную вакцинацию БЦЖ. Жизнеспособные противотуберкулезные вакцины рассматриваются для замены БЦЖ или для усиления предыдущей первичной вакцинации БЦЖ. Убитые цельноклеточные вакцины иногда рассматриваются для ревакцинации и, чаще, для лечения туберкулеза в дополнение к химиотерапии.

• Вакцины с вирусным вектором включают MVA85A, модифицированную вакцину против осповакцины Анкары (MVA), экспрессирующую антиген Ag85A размером Mtb. Первые испытания эффективности этой вакцины фазы IIb у новорожденных и взрослых не дали защиты (102, 103). Совсем недавно вакцина была протестирована на безопасность и иммуногенность после нанесения аэрозоля (104, 105). Другие вакцины с вирусным вектором включают аденовирусные векторы с дефицитом репликации, экспрессирующие антиген Ag85A, и вектор вируса гриппа h2N1 с дефицитом репликации, экспрессирующий антиген Ag85A и ESAT-6. Также тестируются новые схемы прайм-буста, включая аденовирусные векторы для прайм-буста и вектор MVA для буст-экспрессии антигена Ag85A.

Основные кандидаты с вирусным вектором, проходящие клинические испытания:

Ad5Ag85A (фаза I), вектор аденовируса (Ad) 5 с дефицитом репликации, экспрессирующий антиген 85A (106, 107).

ChAdOx1.85A + MVA85A (фаза I), режим прайма / бустера, включающий прайм с аденовирусом шимпанзе (ChAd), экспрессирующим антиген 85A (ChAdOx1.85A), с последующей имитацией модифицированным вирусом осповакцины Анкары (MVA), экспрессирующим антиген 85A (108).

TB-FLU-04L (фаза IIa), штамм вируса гриппа h2N1 с дефицитом репликации, экспрессирующий антиген 85A и ESAT-6 (109).

• Составы белковых адъювантов, проходящие клинические испытания, включают:

Гибрид 1 ( h2 , фаза I завершена), содержащий либо IC31 , либо CAF01 в качестве адъюванта и слитый белок Antigen 85B и ESAT-6 в качестве антигена (110, 111).

h5 (завершена фаза II) и H56 (фаза IIb) в составе IC31 в качестве адъюванта и слитых белков Antigen 85B и TB10.4 (h5) или Antigen 85B, ESAT-6 и Rv2660c (H56) ( 73, 112–114).

ID93 (фаза IIa), состоящая из GLA-SE в качестве адъюванта и слитого белка 4 антигенов, а именно Rv2608, Rv3619, Rv3620 и Rv1813 (115, 116).

M72 (завершена фаза IIb), состоящая из AS01 _E в качестве адъюванта и слитого белка 2 антигенов, Rv1196 и Rv0125. M72 завершил исследование фазы IIb, показав его частичную защитную эффективность (подробности см. В тексте) (65, 66, 117).

• Составы адъювантов:

IC31 , катионные пептиды плюс агонист TLR-9;

CAF01 , катионный липосомный носитель плюс иммуномодулирующий гликолипид;

GLA-SE , эмульсия сквалена «масло в воде» плюс агонист TLR-4;

AS01 _E , липосомы с монофосфориллипидом A плюс сапонин QS21.

• Жизнеспособные вакцины, проходящие клинические испытания:

MTBVAC (завершена фаза IIa), генетически аттенуированная вакцина Mtb (118, 119).

VPM1002 (несколько испытаний фазы III), вакцина rBCG (подробности см. В тексте) (84, 85).

• К убитым цельноклеточным вакцинам относятся:

DAR-901 (убит M. obuense ), который уже завершил испытание фазы III под другим названием (120–123) и в настоящее время проходит повторную оценку (испытание фазы I завершено) (124).

MIP (фаза III) на основе убитых организмов M. indicus pranii (125–127).

M. vaccae (фаза III) на основе убитых M. vaccae (128–132).

RUTI (фаза IIa) очищенная убитая вакцина из фрагментов Mtb (133–135).

• Терапевтические вакцины: вышеупомянутые испытания вакцин оценивают результаты профилактической вакцинации. Несколько кандидатов также тестируются в качестве терапевтических вакцин либо для лечения туберкулеза в дополнение к канонической химиотерапии, либо для лечения туберкулеза у больных туберкулезом, которые были излечены от туберкулеза с помощью канонической химиотерапии, но могут иметь рецидив (136).

Терапевтические вакцины, проходящие клинические испытания, включают:

H56: IC31 (фаза I), состав субъединицы белка;

ID93: GLA-SE (фаза I), состав субъединичного белка;

RUTI (фаза IIa), очищенная убитая вакцина из фрагментов Mtb ;

TB-FLU-04L (фаза IIa), вакцина с вирусным вектором;

MIP (завершена фаза III), убитый препарат M. indicus pranii ;

М.vaccae (завершена фаза III), убитый препарат M. vaccae ;

VPM1002 (фаза III), живая вакцина rBCG.

Текущее состояние эпидемиологии туберкулеза и поставок противотуберкулезных вакцин

Согласно последнему отчету Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) о туберкулезе, в 2018 г. 10 миллионов человек заболели активной формой туберкулеза и 1,5 миллиона умерли от туберкулеза (11). Во всем мире 1,7 миллиона человек инфицированы Mtb (ЛТИ, туберкулез в начальной стадии, субклинический туберкулез) (52).Таким образом, цель ВОЗ по ликвидации туберкулеза в ближайшие десятилетия требует гораздо более эффективных мер вмешательства и, в частности, высокоэффективной вакцины (10). БЦЖ не защищает от легочного туберкулеза, который является не только наиболее распространенной формой заболевания, но и основным источником передачи. Это привело к нескольким попыткам разработать новые схемы вакцинации (18). Многочисленные вакцины-кандидаты прошли клинические испытания, и были получены первые многообещающие результаты (см. Ниже). Текущие вакцины-кандидаты, проходящие клинические испытания, представляют собой вакцины с вирусным вектором, экспрессирующие несколько антигенов Mtb , адъювантные субъединичные вакцины, обычно содержащие слитые белки, представляющие от двух до четырех антигенов Mtb , убитые цельноклеточные вакцины и жизнеспособные цельноклеточные вакцины.Более подробную информацию можно найти во вставке 1. Вакцины-кандидаты тестируются в различных клинических ситуациях. Это:

(i) Профилактика инфекции (PoI): эта клиническая конечная точка может применяться для предконтактной вакцинации, то есть вакцинации лиц, которые еще не встречались с Mtb . Самая важная целевая группа для PoI — новорожденные. ВОЗ отдает приоритет вакцине, чтобы снизить риск заражения Mtb (11).

(ii) Профилактика заболеваний (PoD): очевидно, что PoI приведет к PoD.Однако основная целевая группа для PoD — это люди с ЛТИ. Снижение риска заболевания туберкулезом у лиц с ЛТИ также является приоритетом ВОЗ (11).

(iii) Профилактика рецидивов (PoR): В высокоэндемичных районах ок. У 10% больных туберкулезом, вылеченных каноническим медикаментозным лечением, возникают рецидивы либо в результате повторного инфицирования, либо в результате рецидива (64).

(iv) Терапевтическая вакцинация в дополнение к каноническому лекарственному лечению: такая схема вакцинации приобретает все большее значение для пациентов с туберкулезом с множественной или широкой лекарственной устойчивостью (МЛУ / ШЛУ-ТБ) (16).По оценкам, полмиллиона больных активным ТБ страдают от МЛУ-ТБ и от 50 000 до 100 000 человек — от ШЛУ-ТБ (1). Вакцины против PoR также иногда рассматриваются как терапевтические вакцины.

Этот обзор будет посвящен вакцинам, предотвращающим активный туберкулез посредством PoI, PoD или PoR.

Профилактика заболеваний субъединичной вакциной M72 в клинических испытаниях фазы IIb

Вакцина-кандидат M72, разработанная GlaxoSmithKline, успешно завершила клинические испытания фазы IIb (65, 66).Участниками этого исследования были ВИЧ-^– взрослых с ЛТИ, которые были иммунизированы БЦЖ в младенчестве. Следовательно, исследование представляло собой постконтактную бустерную иммунизацию субъединичной вакциной с PoD в качестве клинической конечной точки. Клиническая конечная точка была определена через 2 года наблюдения как туберкулез легких при отсутствии ВИЧ-инфекции (66). Исследование показало, что ок. 50% защита по сравнению с контролем плацебо. Последующее исследование подтвердило эффективность после третьего года (65). Это первое испытание вакцины, которое предоставило доказательства наличия PoD при туберкулезе у людей.Положительный контроль с БЦЖ не был включен в это исследование. Есть надежда, что глобальное профилирование экспрессии генов и иммунологические данные предоставят информацию о потенциальных механизмах, лежащих в основе PoD, вызванного этой вакциной. Вакцина включает два антигена ТБ, приготовленные в мощном адъюванте, AS _01E (см. Вставку 1). Этот адъювант был разработан как часть серии адъювантных систем (AS) и также используется в вакцинах против опоясывающего лишая, Shingrix, и вакцине против малярии, Mosquirix (67). Доступность AS _01E ограничена, а стоимость производства высока.Необходимо выяснить, повлияют ли и как эти ограничения на поставку этой вакцины для широкомасштабных программ иммунизации. Достаточное количество вакцин от болезней, связанных с бедностью, включая туберкулез и малярию, во многом зависит от доступной цены (68).

Данные о многообещающей профилактике заболеваний у нечеловеческих приматов (NHP) с помощью вакцины-кандидата от вирусно-векторной противотуберкулезной вакцины

Вакцины на основе цитомегаловируса (CMV) были изучены при ряде инфекционных заболеваний (69). Примечательно, что на модели обезьяньего вируса иммунодефицита (SIV) макак-резус вакцины с вектором CMV, экспрессирующие антигены SIV, показали глубокую защиту, опосредованную Т-лимфоцитами CD4 и CD8 (69).Эти Т-клетки были охарактеризованы как эффекторные Т- _ЕМ -клетки и переходные эффекторные Т-клетки памяти. На основании этих результатов была разработана кандидатная противотуберкулезная вакцина, основанная на векторе CMV, экспрессирующем 6 или 9 антигенов Mtb (70). Этот вектор был протестирован на PoD на макаках-резусах, и было показано, что он вызывает сильную защиту от туберкулеза (70). Важно отметить, что у части животных были получены доказательства стерильной эрадикации Mtb этой вакциной против туберкулеза с вектором CMV.Как и ожидалось, вакцина вызывала выраженные Т-клеточные ответы CD4 и CD8, а также выраженную секрецию IFN-γ и TNF. В отличие от этого, ответы антител не вызывались значительным образом. Популяция защитных Т-клеток CD8 ограничивалась не только MHC I, но также MHC-E или MHC II. БЦЖ, вводимая внутрикожно, также индуцировала защиту, хотя и более слабую. Интересно, что первичная вакцинация БЦЖ и бустерная вакцинация против туберкулеза на основе ЦМВ вернули сильный защитный эффект вакцины против ЦМВ до уровней защиты, индуцированных БЦЖ.Профили экспрессии генов вакцинированных животных показали роль нейтрофилов в защите, индуцированной вакциной против туберкулеза с вектором CMV. В заключение, несмотря на определенные недостатки вакцин с вектором ЦМВ в целом, вакцина против туберкулеза на основе ЦМВ представляет собой многообещающий кандидат, который заслуживает дальнейшего изучения. Очевидно, что аннулирующий эффект первичной вакцины БЦЖ на защитную эффективность, индуцированную бустер-вакциной против ЦМВ против ТБ, требует особого внимания. Иммунизация новорожденных БЦЖ обычно проводится в районах с высокой эндемичностью туберкулеза в рамках рекомендованной ВОЗ расширенной программы иммунизации (РПИ).Следовательно, новая вакцина, не обеспечивающая добавленной стоимости для лиц, иммунизированных БЦЖ, столкнется с серьезными проблемами, прежде чем сможет получить дальнейшее развитие. Аналогичным образом, недавнее исследование показало, что при NHP-бустинге БЦЖ вакцинами M72 или H56 (см. Вставку 1) не удалось усилить защиту, индуцированную БЦЖ (71).

Недавние открытия с использованием канонической бацилловой вакцины Кальметта-Герина

Два недавних исследования иммунизации БЦЖ выявили заметное влияние схемы вакцинации (72, 73). В первом исследовании NHP иммунизировали БЦЖ внутривенно (72).Более ранние исследования 1970-х годов уже предоставили убедительные доказательства того, что внутривенная иммунизация живой БЦЖ индуцирует лучшую защиту от ТБ по сравнению с другими путями введения в NHP с доказательствами стерильной эрадикации Mtb (74, 75). Таким образом, в одном исследовании 3/3 животных были заметно защищены от туберкулеза, что определялось гематогенным распространением, лимфаденопатией и поражением легких (74). С другой стороны, после внутривенного введения живой БЦЖ сообщалось о глубокой спленомегалии.Вероятно, это серьезное нежелательное явление было основной причиной того, что такие исследования не были продолжены. Лишь совсем недавно этот подход был исследован более глубоко. Было показано, что внутривенная иммунизация NHP с помощью БЦЖ индуцировала более глубокую защиту, чем внутрикожная или аэрогенная вакцинация (72). Действительно, у части животных, получавших БЦЖ внутривенно, не удалось извлечь Mtb . Это исследование также включало серию сложных иммунологических и патологических анализов.Было обнаружено, что антигенные ответы CD4 и CD8 Т-лимфоцитов были индуцированы в основном внутривенной иммунизацией перед контрольным заражением Mtb , тогда как γ / δ Т-клетки и клетки MAIT были, аналогично, активированы, как и в группах, получавших другие пути иммунизации. Ответ Т-клеток был в основном типом Th2 с некоторым вкладом типа Th27. С отрицательной стороны, спленомегалия наблюдалась после внутривенной иммунизации ок. увеличение селезенки вдвое по сравнению с контролем. Однако спленомегалия была преходящей, и через 6 месяцев после иммунизации БЦЖ не наблюдалось различий в размере селезенки в разных экспериментальных группах, включая внутривенное введение.Через шесть месяцев после иммунизации животных заражали низкой дозой Mtb . Позитронно-эмиссионная томография — сканирование с помощью компьютерной томографии (ПЭТ / КТ) выявило меньше гранулем у животных, иммунизированных внутривенно, по сравнению с контрольной группой. Эти данные подтверждают концепцию, согласно которой иммунизация БЦЖ может вызывать глубокую, в некоторых случаях бесплодную, защиту при NHP. Необходимо увидеть, насколько наблюдаемая спленомегалия будет недопустимой для клинических исследований на людях.

Второе недавнее исследование проверило результат бустерной вакцинации БЦЖ у Mtb взрослых, не подвергавшихся воздействию (73).Ревакцинация БЦЖ проводилась ранее, хотя обычно она не одобрялась из-за потенциального риска побочных эффектов. Это предположение было в значительной степени основано на неофициальных отчетах, описывающих случайные побочные эффекты после повторной иммунизации БЦЖ у лиц с ЛТИ и частые тяжелые события у пациентов с ТБ. В принципе, ревакцинация БЦЖ у неинфицированных Mtb людей не вызывает серьезных побочных эффектов, и в недавнем официальном клиническом исследовании ревакцинация БЦЖ Mtb не подвергавшихся воздействию людей продемонстрировала частичную профилактику стабильной инфекции Mtb (73).Точнее, воздействие определяли косвенно с помощью анализа высвобождения IFN-γ (IGRA), который определяет секрецию IFN-γ каноническими Т-клетками после in vitro рестимуляции специфическими антигенами Mtb (76–78). Этот анализ в основном основан на ответах Т-лимфоцитов CD4 с некоторым участием Т-лимфоцитов CD8. В то время как исходная конверсия IGRA не различалась между иммунизированными БЦЖ и необработанными участниками исследования, устойчивая конверсия IGRA была значительно снижена на прибл. 45% участников исследования, иммунизированных БЦЖ, по сравнению с контрольной группой (73).Эти результаты можно интерпретировать как означающие, что стабильная инфекция Mtb предотвращается ревакцинацией БЦЖ, хотя на самом деле она основана на снижении Т-клеточных ответов, измеренных с помощью IGRA. Остается установить более точно, трансформируется ли предотвращение устойчивого преобразования IGRA напрямую в долгосрочную PoI и, следовательно, PoD. Предыдущие обсервационные исследования оценивали PoD при ревакцинации БЦЖ на основании эпидемиологических данных. Как правило, они не обнаружили значительных различий между контрольной группой и лицами, повторно вакцинированными БЦЖ (79–81).

Эти два исследования предоставляют убедительные доказательства того, что результат вакцинации БЦЖ существенно зависит от типа введения, особенно от способа иммунизации (внутривенная) и типа схемы вакцинации (предконтактная ревакцинация). В заключение, вакцина БЦЖ по-прежнему требует улучшений.

ВПМ1002

Одна из самых современных противотуберкулезных вакцин, VPM1002, была улучшена путем генетической модификации (82). VPM1002 представляет собой рекомбинантную БЦЖ (рБЦЖ), которая экспрессирует листериолизин из Listeria monocytogenes и лишена уреазы C (83).Разработка этой вакцины началась в 1990-х годах с целью улучшить БЦЖ, наделив ее способностью стимулировать более широкий и эффективный Т-клеточный ответ.

VPM1002 успешно завершил клинические испытания фазы I и фазы IIa, доказав его безопасность и иммуногенность у взрослых и новорожденных (84, 85). Завершено клиническое испытание фазы II у новорожденных, подвергшихся воздействию ВИЧ, и новорожденных, не подвергавшихся воздействию ВИЧ, и ожидается его раскрытие (NCT 023). Готовится клиническое испытание фазы III на новорожденных, инфицированных и не подвергавшихся воздействию ВИЧ, и ожидается, что оно начнется в 2020 году.Это исследование было разработано как предварительная замена БЦЖ для младенцев с PoI в качестве клинической конечной точки. В этом клиническом испытании, получившем название priMe , новорожденные будут иммунизированы VPM1002 или БЦЖ в качестве компаратора в нескольких центрах в Африке к югу от Сахары. В настоящее время в Индии продолжается клиническое испытание фазы III с использованием VPM1002 для оценки PoR (NCT 03152903). Для этого испытания набираются пациенты с туберкулезом, вылеченные с помощью медикаментозного лечения. По оценкам, у 10% этих лиц разовьется активная форма туберкулеза в результате повторного инфицирования или рецидива в течение 1 года после завершения лечения лекарственными препаратами.Таким образом, клиническое испытание покажет, может ли вакцинация VPM1002, проведенная через 3 месяца после завершения лекарственного лечения, предотвратить рецидив. Индийским советом по медицинским исследованиям (ICMR) в июле 2019 г. было начато испытание фазы III домашних контактов, в ходе которого VPM1002 и другая вакцина-кандидат (MIP, см. Вставку 1) будут оцениваться на предмет PoD в домашних контактах с пациентами с активным легочным Заболевание туберкулезом. Кроме того, VPM1002 также оценивается как терапевтическое средство против немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря в качестве заменителя БЦЖ (NCT 02371447).Каноническая противотуберкулезная вакцина БЦЖ является предпочтительным иммуномодулирующим средством для лечения рака мочевого пузыря, и текущее клиническое испытание оценивает, является ли VPM1002 более безопасным и, по крайней мере, столь же эффективным, как БЦЖ, против рецидива рака мочевого пузыря. В заключение, спустя столетие после внедрения оригинальной вакцины БЦЖ есть надежда на возрождение усовершенствованной противотуберкулезной вакцины на основе БЦЖ. Рационально обновленная БЦЖ могла бы способствовать разрешению кризиса с туберкулезом.

Чем отличается внутриклеточное поведение между VPM1002, Bacille Calmette-Guérin и

Mtb ?

И БЦЖ, и Mtb находятся в фагосомах, которые блокируются на ранней стадии за счет нейтрализации pH фагосомы для предотвращения его закисления (21).Следовательно, слияние фаголизосом уменьшается. Тем не менее, БЦЖ разрушается в фагосоме, тогда как Mtb выживают в фагоцитах в течение продолжительных периодов времени. Только недавно были выяснены механизмы вирулентности Mtb , отсутствующие в БЦЖ. Хотя существует несколько субштаммов БЦЖ, теперь ясно, что критическим этапом, который произошел во время аттенуации родительского штамма Mycobacterium bovis , была потеря области различия (RD) 1, которая кодирует ряд продуктов гена, опосредованная через системы секреции ESX / типа VII и способны нарушать фагосомную мембрану (86).Нарушение мембраны продуктами гена RD-1 Mtb приводит к активации инфламмасом, апоптозу и аутофагии (рис. 2). Сигнальные каскады включают nod-подобный рецепторный белок 3 (NLRP-3) и отсутствующий в меланоме 2 (AIM-2), ответственный за процессинг IL-1 и IL-18 из соответствующих молекул-предшественников воспалением, а также STING, отвечающий за аутофагия и IFN-зависимые ответы типа I (87). STING распознает циклический гуанозинмонофосфат-аденозинмонофосфат (cGAMP), полученный из двухцепочечной ДНК Mtb через фермент циклическую гуанозинмонофосфат-аденозинмонофосфатсинтазу (cGAS).Все эти последствия вызваны Mtb , но не в меньшей степени BCG.

Рисунок 2. Основные механизмы, лежащие в основе индукции иммунного ответа хозяина с помощью VPM1002 и M. tuberculosis ( Mtb ) (более подробную информацию см. В тексте). (А) VPM1002. VPM1002 (rBCGΔureC :: Hly) экспрессирует листериолизин и не обладает активностью уреазы C. После фагоцитоза VPM1002 попадает в фагосому. В основном фагосомы становятся кислыми после поглощения частиц, но БЦЖ и Mtb активно поддерживают нейтральный pH фагосомы.Из-за отсутствия уреазы C в VPM1002 происходит подкисление. Это способствует возмущению фагосомной мембраны биологически активным листериолизином. (1) Нарушение мембраны позволяет антигенам выходить в цитозоль для обработки через путь MHC класса I. (2) Возмущение может привести к апоптозу. (3) Двухцепочечная ДНК, высвобожденная в цитозоль, определяется отсутствием в меланоме 2 (AIM2). (4) AIM2 активирует инфламмасому с образованием IL-1β и IL-18. (5) Образуется циклическая GMP-AMP-синтаза (cGAS), которая затем превращается в циклический гуанозинмонофосфат-аденозинмонофосфат (cGAMP).(6) Последняя молекула воспринимается стимулятором генов IFN (STING), который вызывает аутофагию и ответы IFN типа I. (7) Выход антигена в цитозоль позволяет стимулировать Т-клетки CD8 в дополнение к Т-клеткам CD4. (8) Апоптоз способствует перекрестному праймингу. (9) Аутофагия ускоряет выведение VPM1002 и улучшает презентацию антигена и стимуляцию Т-клеток. (10) IL-1β и IL-18 вызывают воспалительную реакцию. Посредством этих механизмов VPM1002 вызывает иммунный ответ с большей глубиной и широтой, чем родительская BCG (B) Mtb .Геном Mtb включает область различия 1 (RD-1), которая кодирует многочисленные факторы вирулентности, отсутствующие в BCG. Примечательно, что гены Esx-зависимых механизмов вызывают возмущение фагосомных мембран, что очень похоже на VPM1002. Для получения дополнительной информации см. (A) . Поскольку продукты гена, кодируемые RD-1, не разрушаются после выхода в цитозоль, преобладают патологические последствия. Более того, генные продукты, кодируемые RD-1, не контролируются pH. Следовательно, встроенные механизмы безопасности VPM1002 отсутствуют в Mtb (см. Также рисунок 3).

Для разработки VPM1002 БЦЖ была снабжена листериолизином из L. monocytogenes , который способствует возмущению фагосомной мембраны, вызывая тем самым более сильные ответы Т-клеток (83). Листериолизин — это перфорин, активируемый тиолами, который проникает сквозь холестеринсодержащие мембраны при кислом pH (88–90). Это ограничение pH обычно предотвращает активность листериолизина во внеклеточной среде с нейтральным pH, например кровь и межклеточное пространство. Однако это достигается при естественном заражении фагоцитов L.monocytogenes , который обеспечивает секрецию биологически активного листериолизина. Поскольку БЦЖ нейтрализует фагосомный компартмент, закисление не достигается. По этой причине ген, кодирующий уреазу C, был удален в VPM1002 (83). Этот фермент отвечает за выработку аммиака и, таким образом, участвует в нейтрализации фагосомы, в которой находится БЦЖ (21). Соответственно, VPM1002, лишенный уреазы C, способствует закислению фагосом и, таким образом, секреции биологически активного листериолизина (рис. 2).Как только листериолизин достигает цитозоля, он быстро разрушается. Это связано с аминокислотной последовательностью пролин-глутамат-серин-треонин (PEST) в аминокислотной последовательности листериолизина, которая способствует его убиквитинированию (рис. 3) (88–90). Это представляет собой встроенный механизм безопасности, который ограничивает активность листериолизина нарушением мембраны фагосомы, где находится VPM1002, и предотвращает дальнейшее потенциально пагубное воздействие на клеточные мембраны. Закодированная машина РД-1 Mtb не оснащена таким предохранительным механизмом.

Рисунок 3. Механизмы безопасности листериолизина делают VPM1002 менее вирулентным, чем исходная БЦЖ. Листериолизин содержит последовательность, подобную PEST, которая способствует его деградации. (1) Только при кислом pH листериолизин является биологически активным и, следовательно, возмущает фагосомную мембрану. (2) В цитозоле агрегаты мономерного листериолизина. (3) Агрегированный листериолизин разлагается убиквитином, что приводит к образованию неактивных пептидов. (4) Мультимерные комплексы листериолизина образуются на плазматической мембране.(5) Эти комплексы перемещаются в аутофагосомы убиквитином. (6) Эти комплексы листериолизина инактивированы в фагосоме. PEST = пролин (P), гуталат (E), серин (S) и треонин (T). Изменено из (88–90).

Подобно аппарату RD-1 в Mtb , листериолизин-опосредованное возмущение фагосомной мембраны с помощью VPM1002 приводит к активации воспаления посредством AIM-2 (91). Следовательно, IL-1 и IL-18 процессируются из их соответствующих предшественников. Эти провоспалительные цитокины создают среду, благоприятную для активации клеток Th2 и Th27.Листериолизин также способствует аутофагии через AIM-2 и STING, способствуя восприятию двухцепочечной микобактериальной ДНК, полученной из VPM1002, через cGAS и cGAMP после ее выхода в цитозоль (91). Кроме того, нарушение мембраны листериолизином вызывает апоптоз, что приводит к перекрестному праймированию Т-клеток (92). Вместе эти механизмы улучшают эффективность вакцины VPM1002 по сравнению с канонической БЦЖ (82, 93). Более того, в доклинических исследованиях было показано, что VPM1002 безопаснее, чем БЦЖ (83). В экспериментальных моделях была продемонстрирована улучшенная стимуляция как CD4, так и CD8 Т-клеток (92), а также более глубокая активация клеток Th27 в дополнение к клеткам Th2 (94).Кроме того, Т-клетки центральной памяти более сильно стимулировались VPM1002 по сравнению с канонической БЦЖ (50). Наконец, было показано, что VPM1002 стимулирует более высокие уровни специфических антител в сыворотке как на животных моделях, так и на людях (50, 84, 85). В заключение, VPM1002 стимулирует иммунный ответ большей глубины и широты и в то же время проявляет более низкую вирулентность по сравнению с БЦЖ (82).

Обучение у людей, устойчивых к стабильной инфекции

Mtb и способных искоренить Mtb после стабильной инфекции

Лица с ЛТИ обычно выявляются с помощью туберкулиновой кожной пробы (ТКП) или IGRA (рис. 4) (76–78).Соответственно, идентификация 1,7 миллиарда человек на этом земном шаре с LTBI основана на измерениях Т-клеточных ответов против антигенов Mtb . Эти антигены представляют собой относительно неопределенные смеси белков Mtb (очищенное производное белка, PPD) в случае TST и четко определенных белков и / или пептидов Mtb в случае IGRA.

Рисунок 4. Судьба семейных контактов с заболевшим туберкулезом. Домохозяйства, контактирующие с заболевшим ТБ, либо уже латентно инфицированы ТБ (ЛТИ), либо не демонстрируют доказательств иммунитета против инфекции Mtb .После продолжительного контакта с заболевшим туберкулезом, большинство наивных людей быстро превращается в ЛТИ, потому что у них развивается иммунный ответ против инфекции Mtb . Большинство из этих ранних преобразователей останутся LTBI и, следовательно, станут устойчивыми преобразователями. Небольшая часть ранних преобразователей становится наивной, то есть лишенной измеримого иммунного ответа на инфекцию Mtb . Некоторые наивные люди останутся постоянными неконвертерами, то есть они не изменят свой статус отсутствия иммунитета, указывающий на отсутствие инфекции Mtb .Наконец, некоторые люди с ЛТИ станут наивными, то есть они теряют обнаруживаемый иммунный ответ на Mtb , что указывает на элиминацию Mtb . Механизмы, лежащие в основе этих преобразований / реверсий, остаются неуловимыми. (A) Обозначает ответ в TST / IGRA, а (B) отображает результирующие выводы о преобразовании / реверсии (более подробную информацию см. В тексте).

Несколько линий доказательств предполагают, что определенная популяция людей остается неинфицированной Mtb , несмотря на их тесный и продолжительный контакт с пациентами с активным легочным туберкулезом, которые постоянно изгоняют Mtb (95–98).Это мнение основано на выводе о том, что такие люди не конвертируются при тестировании TST или IGRA. Если предположить, что отсутствие канонического иммунного ответа, определяемого с помощью TST и / или IGRA, отражает отсутствие инфекции Mtb , возникает следующий сценарий (рис. 3): первоначально домашние контакты пациента с активным легочным туберкулезом делятся на две группы; те, кто уже является ЛТБИ из-за предыдущего контакта и, следовательно, имеют TST ⁺ / IGRA ⁺ , и наивные люди, которые имеют TST ^— / IGRA ^— .Из-за интенсивного контакта большинство наивных людей обратятся в TST ⁺ / IGRA ⁺ , и большинство из них останутся TST ⁺ / IGRA ⁺ в течение более длительных периодов времени, если не на всю жизнь. Однако небольшая группа может вернуться к TST ^— / IGRA ^— , что указывает на то, что они способны уничтожить Mtb до того, как станут инфицированными навсегда. Недавнее испытание ревакцинации БЦЖ для ЛПИ (73), описанное выше, не выявило значительных различий между группами, иммунизированными БЦЖ, и контрольной группой в раннем переходе на IGRA ⁺ .Тем не менее, в группе, иммунизированной БЦЖ, наблюдалось 45% снижение устойчивого уровня IGRA ⁺ (определенного в более поздние моменты времени) по сравнению с контролем без иммунизации БЦЖ. Более того, обсервационные исследования выявили отдельную группу постоянных неконвертеров (TST ^– / IGRA ^–), как правило, порядка 20% (95–98).

Очевидно, описанные эффекты могут быть также вызваны техническими причинами, и группа TST ^— / IGRA ^— могла быть инфицирована Mtb , но пропущена TST / IGRA, потому что у этих людей развивается защитный иммунный ответ, который не обнаруживается. компании TST и IGRA.Основные механизмы могут включать антитела, клетки MAIT, γδ Т-клетки, NK-клетки и NKT-клетки (32, 36–45). Кроме того, остается неясным, действительно ли все люди TST ⁺ / IGRA ⁺ инфицированы Mtb , или хотя бы одной подгруппе удалось устранить Mtb , но остается TST ⁺ / IGRA ⁺ из-за сильный ответ Т-клеток памяти, который сохраняется в отсутствие антигенов Mtb . В основном иммунология определяет память как состояние иммунитета при отсутствии номинального антигена (ов).

Другая интересная группа может возникнуть спустя годы после первичного заражения Mtb . В то время как многие люди с ЛТБИ остаются в течение долгого времени TST ⁺ / IGRA ⁺ , некоторые люди возвращаются к TST ^— / IGRA ^— . Вероятно, что у этих людей возврат от TST ⁺ / IGRA ⁺ к TST ^— / IGRA ^— отражает стерильное уничтожение Mtb . Тем не менее, формально нельзя исключить, что эти люди остаются инфицированными Mtb и контролируют инфекцию с помощью неизвестных иммунных механизмов, не обнаруживаемых TST / IGRA, таких как антитела и нетрадиционные Т-клетки.В любом случае, постоянные неконвертеры и поздние ревертеры — очень интересные исследовательские группы, которые дают возможность получить более глубокое понимание механизмов защиты от Mtb . Вакцины против туберкулеза, которые предотвращают стабильную инфекцию Mtb и тем самым предотвращают ЛТИ и активное заболевание ТБ, были бы весьма желательны. Специфические механизмы, лежащие в основе постоянного непревращения и поздней реверсии, могут быть выяснены путем определения транскриптомных, метаболомных и иммунологических маркеров и сигнатур, которые отличают постоянные неконвертеры и поздние ревертеры от устойчивых и продолжительных ревертеров соответственно (26, 99).

Перспективы и будущее

За последнее десятилетие производство противотуберкулезных вакцин значительно расширилось. Во-первых, ряд вакцин готов для тестирования клинической эффективности на PoI, PoD или PoR (см. Вставку 1). Это означает, что несколько вакцин-кандидатов уже доказали свою безопасность и иммуногенность. Во-вторых, в результате клинических испытаний за последние годы появилось несколько положительных сигналов, включая доказательство концепции о том, что субъединичная вакцина, усиленная сильным адъювантом, может частично защищать от активного ТБ при введении после контакта пациентам с ЛТИ (65, 66).В-третьих, ревакцинация вакциной БЦЖ Mtb человек, не подвергавшихся воздействию, предоставила косвенные доказательства частичной профилактики устойчивой инфекции Mtb (73). Очевидно, что еще предстоит решить основные вопросы. К ним относятся: Во-первых, исход ревакцинации БЦЖ определялся с помощью IGRA, который измеряет канонические Т-клеточные иммунные ответы, а не инфекцию Mtb как таковую (см. Выше). Это поднимает вопрос, действительно ли БЦЖ предотвратила инфекцию Mtb или же инфекция произошла, но контролировалась альтернативными иммунными механизмами, такими как антитела и / или нетрадиционные Т-клетки.Во-вторых, клиническое испытание M72 не включало вакцинацию БЦЖ в качестве положительного контроля. В-третьих, исследования в NHP показали, что различные конструкции субъединичной вакцины, включая M72, H56 и вакцину против туберкулеза с вектором CMV, не смогли повысить защиту при введении в качестве бустера на первичной вакцине БЦЖ (70, 71). В общем, есть вполне оправданные надежды на вакцины лучшего качества; но по-прежнему трудно предсказать, когда и в какой степени туберкулез можно будет контролировать с помощью улучшенных стратегий вакцинации.

Нассим Николас Талеб наиболее известен тем, что описал концепцию Черного лебедя, которая в основном включает в себя понятия (100): (i) редкие и невероятные события происходят чаще, чем мы предполагаем; (ii) эти экстремальные явления могут иметь огромные последствия; (iii) эксперты обычно предоставляют объяснения постфактум, которые не были правдоподобными заранее.Эта концепция была удачно проиллюстрирована кризисом финансового фондового рынка в 2008 году, когда многочисленные владельцы акций, которые постепенно накапливали финансовую базу, обанкротились в результате единственного события. Наиболее наглядным описанием концепции Черного лебедя является жизнь индейки в День благодарения, о которой очень хорошо заботятся в течение первых 1000 дней путем кормления ее наиболее питательной пищей. Наблюдатель (включая индейку, если он мог) может сделать вывод, что качество жизни этого животного постоянно повышается.Тем не менее, на 1001 день мясник неожиданно убивает животное, готовясь к Дню благодарения. Очевидно, что это экстремальное событие, которое сильно повлияет на животное. Этот сценарий также можно перевернуть в позитивном направлении, то есть неожиданное и невероятное событие превратится во что-то значительно лучшее (событие, которое, возможно, лучше было бы описать термином «Розовый лебедь»). Что касается дизайна противотуберкулезной вакцины, постоянное финансирование НИОКР (от фундаментальных исследований до доклинических и клинических разработок) расширит наши знания об основных механизмах защиты от ТБ и о том, как эту информацию можно использовать для разработки противотуберкулезной вакцины (Рисунок 5).

Рисунок 5. Возможные сценарии разработки противотуберкулезной вакцины при условии адекватного финансового финансирования исследований и разработок (НИОКР). Верхний , одношаговое событие; Нижний , многоступенчатое мероприятие.

В течение долгого времени исследование ползет, но то и дело прыгает. За счет увеличения финансирования можно подготовить плодородную почву для исследований и разработок более совершенных вакцин. Возможно, это приведет к экстремальному событию (одиночный прыжок), в результате чего будет создана новая вакцина, подходящая для всех целей.Скорее всего, произойдет пара небольших, но значимых событий, которые в конечном итоге приведут к созданию противотуберкулезных вакцин для различных целей. Тип вакцины и время, когда она будет готова для клинического лицензирования, остаются неясными, как и ожидалось для Черного / Розового лебедя. Тем не менее, увеличение финансирования НИОКР повысит шансы на успех. Несомненно, это не может быть достигнуто бесплатно; тем не менее, в конечном итоге это позволит сократить расходы за счет сокращения огромных расходов, вызванных эндемическим туберкулезом. В конце концов, ежегодные затраты на лечение активного туберкулеза во всем мире оцениваются в пределах 2 миллиардов долларов США, а общее бремя ТБ для мировой экономики составляет порядка 100 миллиардов долларов США (101).

В заключение стоит процитировать резолюцию, принятую Генеральной Ассамблеей ООН на заседании высокого уровня по борьбе с туберкулезом в 2018 г. (1):

«Обязательство по мобилизации достаточного и устойчивого финансирования , с целью увеличения общих глобальных инвестиций до 2 миллиардов долларов , , чтобы закрыть примерно 1,3 миллиарда долларов в ежегодном финансировании исследований по туберкулезу , , обеспечивая, чтобы все страны вносят соответствующий вклад в исследования и разработки….”

Авторские взносы

SK придумал идею и написал рукопись.

Конфликт интересов

SK является соавтором противотуберкулезной вакцины VPM1002 и совладельцем патента, выданного Vakzine Projekt Management GmbH, Ганновер, Германия, и сублицензированного Serum Institute of India Pvt. Ltd., Пуна, Индия. Вакцина в настоящее время проходит клинические испытания.

Благодарности

Автор благодарит Diane Schad за превосходную графику и Souraya Sibaei за отличную помощь в подготовке рукописи.

Список литературы

2. Кальметт А., Герен С., Боке А., Негре Л. La Vaccination Preventive Contre La Tuberculose Par Le «BCG». Париж: Masson et Cie (1927).

Google Scholar

3. Кауфманн Ш., Винау Ф. От бактериологии к иммунологии: дуализм специфичности. Nat Immunol. (2005) 6: 1063–66.

Google Scholar

4. Colditz GA, Berkey CS, Mosteller F, Brewer TF, Wilson ME, Burdick E, et al. Эффективность вакцинации против бациллы Кальметта-Герена новорожденных и младенцев в профилактике туберкулеза: метаанализ опубликованной литературы. Педиатрия. (1995) 96 (1 Pt 1): 29–35.

PubMed Аннотация | Google Scholar

5. Колдиц Г.А., Брюер Т.Ф., Берки С., Уилсон М.Э., Бердик Э., Файнберг Х.В. и др. Эффективность вакцины БЦЖ в профилактике туберкулеза. Мета-анализ опубликованной литературы. JAMA. (1994) 271: 698–702. DOI: 10.1001 / jama.271.9.698

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Рой А., Эйзенхут М., Харрис Р. Дж., Родригес Л.С., Шридхар С., Хаберманн С. и др.Эффект вакцинации БЦЖ против инфекции Mycobacterium tuberculosis у детей: систематический обзор и метаанализ. Br Med J. (2014) 349: g4643. DOI: 10.1136 / bmj.g4643

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Чанг СС, Хан Ф.А., Мильштейн М.Б., Толман А.В., Бенедетти А., Старке Дж. Р. и др. Результаты лечения детского туберкулезного менингита: систематический обзор и метаанализ. Lancet Infect Dis. (2014) 14: 947–57.DOI: 10.1016 / S1473-3099 (14) 70852-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Hesseling AC, Marais BJ, Gie RP, Schaaf HS, Fine PE, Godfrey-Faussett P, et al. Риск диссеминированной бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) у ВИЧ-инфицированных детей. Вакцина. (2007) 25: 14–8.

PubMed Аннотация | Google Scholar

9. Trunz BB, Fine P, Dye C. Влияние вакцинации БЦЖ на детский туберкулезный менингит и милиарный туберкулез во всем мире: метаанализ и оценка экономической эффективности. Ланцет. (2006) 367: 1173–80.

PubMed Аннотация | Google Scholar

10. Абу-Раддад Л. Дж., Сабателли Л., Ахтерберг Дж. Т., Сугимото Дж. Д., Лонгини И. М. мл., Дай С. и др. Эпидемиологические преимущества более эффективных противотуберкулезных вакцин, лекарств и средств диагностики. Proc Natl Acad Sci USA. (2009) 106: 13980–85. DOI: 10.1073 / pnas.0

0106

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Всемирная организация здравоохранения. Всемирный доклад ВОЗ по туберкулезу, 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения (2019).

Google Scholar

18. Kaufmann SHE, Dockrell HM, Drager N, Ho MM, McShane H, Neyrolles O, et al. TBVAC2020: продвижение противотуберкулезных вакцин от открытия до клинической разработки. Front Immunol. (2017) 8: 1203. DOI: 10.3389 / fimmu.2017.01203

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. van der Wel N, Hava D., Houben D, Fluitsma D, van Zon M, Pierson J, et al. M. tuberculosis и M. leprae перемещаются с фаголизосомы в цитозоль миелоидных клеток. Ячейка. (2007) 129: 1287–98.

PubMed Аннотация | Google Scholar

25. О’Гарра А., Редфорд П.С., Макнаб Ф.В., Блум С.И., Уилкинсон Р.Дж., Берри М.П. Иммунный ответ при туберкулезе. Annu Rev Immunol. (2013) 31: 475–527. DOI: 10.1146 / annurev -munol-032712-095939

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27.Schorey JS, Schlesinger LS. Врожденные иммунные ответы на туберкулез. Microbiol Spectr. (2016) 4: TBTB2-0010-2016.

Google Scholar

29. Netea MG, Schlitzer A, Placek K, Joosten LAB, Schultze JL. Врожденная и адаптивная иммунная память: эволюционный континуум реакции хозяина на патогены. Клеточный микроб-хозяин. (2019) 25: 13–26. DOI: 10.1016 / j.chom.2018.12.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30.Lozza L, Farinacci M, Fae K, Bechtle M, Staber M, Dorhoi A и др. Перекрестное взаимодействие между субпопуляциями человеческих DC способствует антибактериальной активности и стимуляции CD8 + Т-клеток в ответ на бациллу Кальметта-Герена. Eur J Immunol. (2014) 44: 80–92. DOI: 10.1002 / eji.201343797

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Бехар С.М., Карпентер С.М., Бути М.Г., Барбер Д.Л., Джаяраман П. Организация легочного Т-клеточного иммунитета во время инфекции Mycobacterium tuberculosis : прерывание иммунитета. Semin Immunol. (2014) 26: 559–77. DOI: 10.1016 / j.smim.2014.09.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Барри С.Е. III, Бошофф Х.И., Дартуа В., Дик Т., Эхрт С., Флинн Дж. И др. Спектр латентного туберкулеза: переосмысление биологии и стратегии вмешательства. Nat Rev Microbiol. (2009) 7: 845–55. DOI: 10.1038 / nrmicro2236

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Ульрихс Т., Кауфманн Ш.Новое понимание функции гранулем при туберкулезе человека. J Pathol. (2006) 208: 261–9.

PubMed Аннотация | Google Scholar

35. Стенджер С., Хэнсон Д.А., Тейтельбаум Р., Деван П., Ниази К.Р., Фроелич К.Дж. и др. Антимикробная активность цитолитических Т-клеток, опосредованная гранулизином. Наука. (1998) 282: 121–5.

PubMed Аннотация | Google Scholar

36. Ачкар Дж. М., Касадеваль А. Антител-опосредованный иммунитет против туберкулеза: значение для разработки вакцины. Клеточный микроб-хозяин. (2013) 13: 250–62. DOI: 10.1016 / j.chom.2013.02.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Ардайн А., Доминго-Гонсалес Р., Дас С., Казер С.В., Ховард Н.К., Сингх А. и др. Врожденные лимфоидные клетки 3-й группы обеспечивают ранний защитный иммунитет против туберкулеза. Природа. (2019) 570: 528–32. DOI: 10.1038 / s41586-019-1276-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Колтер Ф., Пэрриш А., Мэннинг Д., Кампманн Б., Менди Дж., Гаранд М. и др.Продукция IL-17 из Т-хелпера 17, инварианта Т, ассоциированного со слизистой оболочкой, и γδ клеток при туберкулезной инфекции и заболевании. Front Immunol. (2017) 8: 1252.

Google Scholar

42. Лу Л.Л., Чанг А.В., Роузброк Т.Р., Гебремайкл М., Ю У.Х., Грейс П.С. и др. Функциональная роль антител при туберкулезе. Ячейка. (2016) 167: 433–43.e14. DOI: 10.1016 / j.cell.2016.08.072

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Лу Л.Л., Смит М.Т., Ю К.К.К., Людеманн К., Сускович Т.Дж., Грейс П.С. и др.IFN-гамма-независимые иммунные маркеры воздействия Mycobacterium tuberculosis . Nat Med. (2019) 25: 977–87. DOI: 10.1038 / s41591-019-0441-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Рой Чоудхури Р., Валлания Ф., Ян К., Лопес Анхель С.Дж., Дарбо Ф., Пенн-Николсон А. и др. Многокогортное исследование иммунных факторов, связанных с исходами инфекции M. tuberculosis . Природа. (2018) 560: 644–8.

Google Scholar

45.Циммерманн Н., Торманн В., Ху Б., Колер А.Б., Имаи-Мацусима А., Лохт С. и др. Ответы человеческих изотип-зависимых ингибирующих антител против Mycobacterium tuberculosis . EMBO Mol Med. (2016) 8: 1325–39. DOI: 10.15252 / emmm.201606330

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Бенард А., Саква И., Скиерло П., Колом А., Мерсье И., Тайлё Л. и др. В-клетки, продуцирующие IFN типа I, модулируют поляризацию макрофагов при туберкулезе. Am J Respir Crit Care Med. (2018) 197: 801–13. DOI: 10.1164 / rccm.201707-1475OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Cerqueira C, Manfroi B, Fillatreau S. Регуляторные B-клетки и плазматические клетки, продуцирующие IL-10: молекулярные механизмы и актуальность болезни. Semin Immunol. (2019) 44: 101323. DOI: 10.1016 / j.smim.2019.101323

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Perdomo C, Zedler U, Kuhl AA, Lozza L, Saikali P, Sander LE и др.Вакцинация БЦЖ слизистой оболочки индуцирует защитные популяции резидентных в легких Т-клеток памяти против туберкулеза. мБио. (2016) 7: e01686-16. DOI: 10.1128 / mBio.01686-16

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Фогельзанг А., Пердомо С., Зедлер Ю., Кульманн С., Гурвиц Р., Генгенбахер М. и др. CD4 + Т-клетки центральной памяти ответственны за превосходную защиту рекомбинантной вакцины Bacillus Calmette-Guerin Δurec :: hly от туберкулеза. J Infect Dis. (2014) 210: 1928–37.

Google Scholar

51. Симмонс Дж. Д., Стейн С. М., Сешадри С., Кампо М., Альтер Дж., Форчун С. и др. Иммунологические механизмы устойчивости человека к персистирующей инфекции Mycobacterium tuberculosis . Nat Rev Immunol. (2018) 18: 575–89. DOI: 10.1038 / s41577-018-0025-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Houben RM, Dodd PJ. Глобальное бремя латентной инфекции туберкулеза: переоценка с использованием математического моделирования. PLoS Med. (2016) 13: e1002152. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1002152

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Барбер Д.Л., Сакаи С., Кудчадкар Р.Р., Флинг С.П., Дэй Т.А., Вергара Дж.А. и др. Туберкулез после блокады PD-1 для иммунотерапии рака. Sci Transl Med. (2019) 11: eaat2702. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aat2702

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Lin PL, Ford CB, Coleman MT, Myers A, Gawande R, Ioerger T. и др.Стерилизация гранулем обычна при активном и латентном туберкулезе, несмотря на вариабельность уничтожения бактерий внутри хозяина. Nat Med. (2014) 20: 75–9. DOI: 10,1038 / нм. 3412

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Drain PK, Bajema KL, Dowdy D, Dheda K, Naidoo K, Schumacher SG, et al. Начальный и субклинический туберкулез: клинический обзор ранних стадий и прогрессирования инфекции. Clin Microbiol Ред. (2018) 31: e00021-18.DOI: 10.1128 / CMR.00021-18

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Сулиман С., Томпсон Э., Сазерленд Дж., Вайнер Роуд Дж., Ота МОС, Шанкар С. и др. Панафриканская кровная сигнатура с четырьмя генами предсказывает прогрессирование туберкулеза. Am J Respir Crit Care Med. (2018) 197: 1198–208. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1002781

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Weiner J III, Maertzdorf J, Sutherland JS, Duffy FJ, Thompson E, Suliman S, et al.Изменения метаболитов в крови предсказывают начало туберкулеза. Nat Commun. (2018) 9: 5208. DOI: 10.1038 / s41467-018-07635-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Зак Д.Е., Пенн-Николсон А., Скриба Т.Дж., Томпсон Э., Сулиман С., Амон Л.М. и др. Сигнатура РНК крови для риска заболевания туберкулезом: проспективное когортное исследование. Ланцет. (2016) 387: 2312–22. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (15) 01316-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65.Tait DR, Hatherill M, Van Der Meeren O, Ginsberg AM, Van Brakel E, Salaun B и др. Окончательный анализ испытания вакцины M72 / AS01E для профилактики туберкулеза. N Engl J Med. (2019) 381: 2429–39. DOI: 10.1056 / NEJMoa13

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Ван дер Мерен О., Хатерилл М., Ндуба В., Уилкинсон Р., Муйойета М., Ван Бракель Е. и др. Фаза 2b контролируемых испытаний вакцины M72 / AS01E для профилактики туберкулеза. N Engl J Med. (2018) 379: 1621–34.DOI: 10.1056 / NEJMoa1803484

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Del Giudice G, Rappuoli R, Didierlaurent AM. Корреляты адъювантности: обзор адъювантов в лицензированных вакцинах. Semin Immunol. (2018) 39: 14–21. DOI: 10.1016 / j.smim.2018.05.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Кауфманн ОНА. Доступные по цене вакцины имеют решающее значение для наших постоянных усилий по снижению детской смертности во всем мире. Hum Vaccin Immunother. (2019) 15: 2660–5. DOI: 10.1080 / 21645515.2019.1605817

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Хансен С.Г., Зак Д.Э., Сюй Дж., Форд Дж. К., Маршалл Е. Э., Малули Д. и др. Профилактика туберкулеза у макак-резусов с помощью вакцины на основе цитомегаловируса. Nat Med. (2018) 24: 130–43. DOI: 10,1038 / нм.4473

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71. Darrah PA, DiFazio RM, Maiello P, Gideon HP, Myers AJ, Rodgers MA, et al.Повышение уровня БЦЖ белками или rAD5 не усиливает защиту от туберкулеза у макак-резусов. NPJ Vaccines. (2019) 4:21.

Google Scholar

72. Darrah PA, Zeppa JJ, Hackney JA, Wadsworth IIMH, Hughes TK, Pokkali S, et al. Профилактика туберкулеза у макак после внутривенной иммунизации БЦЖ. Природа. (2020) 577: 95–102. DOI: 10.1038 / s41586-019-1817-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73.Nemes E, Geldenhuys H, Rozot V, Rutkowski KT, Ratangee F, Bilek N, et al. Профилактика инфекции M. tuberculosis с помощью вакцины h5: IC31 или ревакцинации БЦЖ. N Engl J Med. (2018) 379: 138–49. DOI: 10.1056 / NEJMoa1714021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Anacker RL, Brehmer W., Barclay WR, Leif WR, Ribi E, Simmons JH, et al. Превосходство внутривенно вводимых БЦЖ и клеточных стенок БЦЖ в защите макак-резусов ( Macaca Mulatta ) от туберкулеза, передающегося воздушно-капельным путем. Z Immunitatsforsch Exp Klin Immunol. (1972) 143: 363–76.

Google Scholar

75. Барклай В.Р., Анакер Р.Л., Бремер В., Лейф В., Риби Э. Туберкулез, вызванный аэрозолем, у нечеловеческих приматов и течение заболевания после внутривенной вакцинации БЦЖ. Infect Immun. (1970) 2: 574–82.

PubMed Аннотация | Google Scholar

76. Эндрюс Дж. Р., Хатерилл М., Магомед Х., Ханеком В. А., Кампо М., Хоун Т. Р. и др. Динамика конверсии и реверсии золота квантиферон-ТБ в пробирке в группе подростков из Южной Африки. Am J Respir Crit Care Med. (2015) 191: 584–91. DOI: 10.1164 / rccm.201409-1704OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

77. Дил Р., Голетти Д., Феррара Дж., Ботамли Дж., Чирилло Д., Кампманн Б. и др. Анализ высвобождения гамма-интерферона для диагностики латентной инфекции Mycobacterium tuberculosis : систематический обзор и метаанализ. Eur Respir J. (2011) 37: 88–99. DOI: 10.1183 / 036.00115110

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78.Пай М., Цверлинг А., Мензис Д. Систематический обзор: Анализы на основе Т-клеток для диагностики латентной туберкулезной инфекции: обновленная информация. Ann Intern Med. (2008) 149: 177–84.

PubMed Аннотация | Google Scholar

79. Баррето М.Л., Перейра С.М., Пильгер Д., Круз А.А., Кунья С.С., Сант’Анна С. и др. Доказательства влияния ревакцинации БЦЖ на заболеваемость туберкулезом у детей школьного возраста в Бразилии: второй отчет кластерного рандомизированного исследования BCG-revac. Вакцина. (2011) 29: 4875–77. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2011.05.023

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

80. Группа по изучению превентивных мер в Каронге. Рандомизированное контролируемое испытание однократной, повторной или комбинированной БЦЖ и убитой вакцины Mycobacterium leprae для профилактики лепры и туберкулеза в Малави. Ланцет. (1996) 348: 17–24. DOI: 10.1016 / s0140-6736 (96) 02166-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

81.Rodrigues LC, Pereira SM, Cunha SS, Genser B, Ichihara MY, de Brito SC и др. Влияние ревакцинации БЦЖ на заболеваемость туберкулезом у детей школьного возраста в Бразилии: кластерное рандомизированное исследование BCG-revac. Ланцет. (2005) 366: 1290–5.

PubMed Аннотация | Google Scholar

82. Nieuwenhuizen NE, Kulkarni PS, Shaligram U, Cotton MF, Rentsch CA, Eisele B, et al. Рекомбинантная вакцина Bacille Calmette-Guerin VPM1002: готова для испытаний на клиническую эффективность. Front Immunol. (2017) 8: 1147. DOI: 10.3389 / fimmu.2017.01147

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

83. Grode L, Seiler P, Baumann S, Hess J, Brinkmann V, Nasser Eddine A, et al. Повышение эффективности вакцины против туберкулеза рекомбинантных мутантов Mycobacterium bovis Bacille Кальметта-Герена, секретирующих листериолизин. J Clin Invest. (2005) 115: 2472–9.

Google Scholar

84. Grode L, Ganoza CA, Brohm C, Weiner IIIJ, Eisele B, Kaufmann SH.Безопасность и иммуногенность рекомбинантной вакцины БЦЖ VPM1002 в открытом рандомизированном клиническом исследовании фазы 1. Вакцина. (2013) 31: 1340–8. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2012.12.053

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

85. Loxton AG, Knaul JK, Grode L, Gutschmidt A, Meller C, Eisele B, et al. Безопасность и иммуногенность рекомбинантной вакцины Mycobacterium bovis BCG VPM1002 у новорожденных, не подвергавшихся воздействию ВИЧ, в Южной Африке. Clin Vaccine Immunol. (2017) 24: e00439-16. DOI: 10.1128 / CVI.00439-16

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Вазири Ф., Брош Р. Системы секреции ESX / типа VII — важный выход для микобактериальных белков. Microbiol Spectr. (2019) 7: PSIB-0029-2019. DOI: 10.1128 / microbiolspec.PSIB-0029-2019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Вассерманн Р., Гюлен М.Ф., Сала С., Перин С.Г., Лу Й., Рыбникер Дж. И др. Mycobacterium tuberculosis дифференцированно активирует cGAS- и инфламмасомозависимые внутриклеточные иммунные ответы через ESX-1. Клеточный микроб-хозяин. (2015) 17: 799–810. DOI: 10.1016 / j.chom.2015.05.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

88. Чен С., Нгуен Б.Н., Митчелл Г., Марголис С.Р., Ма Д., Портной Д.А. Последовательность, подобная листериолизину О, кооптирует AP-2-опосредованный эндоцитоз для предотвращения повреждения плазматической мембраны во время инфицирования листериями. Клеточный микроб-хозяин. (2018) 23: 786–95.e5. DOI: 10.1016 / j.chom.2018.05.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

89.Декатур А.Л., Портной ДАА. Последовательность, похожая на вредителя, в листериолизине О, необходимая для патогенности Listeria monocytogenes . Наука. (2000) 290: 992–5.

PubMed Аннотация | Google Scholar

91. Сайга Х., Ньивенхейзен Н., Генгенбахер М., Кёлер А.Б., Шуерер С., Моура-Алвес П. и др. Рекомбинантная вакцина BCG Δurec :: hly нацелена на инфламмасому AIM2, вызывая аутофагию и воспаление. J Infect Dis. (2015) 211: 1831–41. DOI: 10.1093 / infdis / jiu675

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

92.Фариначчи М, Вебер С, Кауфманн Ш. Рекомбинантная противотуберкулезная вакцина rBCG Δurec :: hly (+) индуцирует апоптотические везикулы для улучшения праймирования CD4 (+) и CD8 (+) Т-клеток. Вакцина. (2012) 30: 7608–14.

Google Scholar

93. Винау Ф., Вебер С., Сад С., де Диего Дж., Хупс С.Л., Брейден Б. и др. Апоптотические везикулы перекрестно проникают в Т-клетки CD8 и защищают от туберкулеза. Иммунитет. (2006) 24: 105–17.

PubMed Аннотация | Google Scholar

94.Дезель С., Дорхой А., Бандерманн С., Гроде Л., Эйзеле Б., Кауфманн Ш. Рекомбинантная БЦЖ Δurec hly + индуцирует лучшую защиту по сравнению с исходной БЦЖ, стимулируя сбалансированную комбинацию цитокиновых ответов типа 1 и 17. J Infect Dis. (2011) 204: 1573–84.

Google Scholar

96. Дики HA. Туберкулез у студентов-медсестер и студентов-медиков Висконсинского университета. Ann Intern Med. (1950) 33: 941–59.

Google Scholar

97.Хук В.Н., Бейкер Дж. Х., Соренсен К., Кент, округ Колумбия. Эпидемиология туберкулезной инфекции в закрытой среде. Arch Environ Health. (1968) 16: 26–35.

Google Scholar

98. Кайпилявар В., Салгаме П. Устойчивые к инфекциям: цели новых исследований по выявлению естественного защитного иммунитета против Mycobacterium tuberculosis . F1000 Исследования. (2019) 8: F1000 факультет Rev-1698. DOI: 10.12688 / f1000research.19805.1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

100.Талеб Н.Н. Черный лебедь. Влияние невероятного. 2-е изд. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Penguin Random House LLC (2010).

Google Scholar

101. APPG Цена пандемии. Подсчет стоимости МЛУ-ТБ. Лондон: Всепартийная парламентская группа по глобальному туберкулезу (2015).

Google Scholar

102. Ндиайе Б.П., Тиенеманн Ф., Ота М., Ландри Б.С., Камара М., Дайе С. и др. Безопасность, иммуногенность и эффективность кандидатной противотуберкулезной вакцины MVA85a у здоровых взрослых, инфицированных ВИЧ-1: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Ланцет Респир Мед. (2015) 3: 190–200. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (15) 00037-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

103. Тамерис, доктор медицины, Хатерилл М., Ландри Б.С., Скриба Т.Дж., Сноуден М.А., Локхарт С. и др. Безопасность и эффективность MVA85A, новой противотуберкулезной вакцины, у младенцев, ранее вакцинированных БЦЖ: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2b. Ланцет. (2013) 381: 1021–8.

PubMed Аннотация | Google Scholar

104.Манджали Томас З.-Р., Сатти И., Маршалл Д. Л., Харрис С. А., Лопес Рамон Р., Хамиди А. и др. Альтернативная аэрозольная и системная иммунизация рекомбинантным вирусным вектором для туберкулеза MVA85A: рандомизированное контролируемое исследование фазы I. PLoS Med. (2019) 16: e1002790. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1002790

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

105. Сатти И., Мейер Дж., Харрис С.А., Манджали Томас З.Р., Гриффитс К., Антробус Р.Д. и др. Безопасность и иммуногенность кандидатной противотуберкулезной вакцины MVA85a, доставляемой в виде аэрозоля здоровым взрослым, вакцинированным БЦЖ: Фаза 1, двойное слепое, рандомизированное контролируемое испытание. Lancet Infect Dis. (2014) 14: 939–46. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (14) 70845-X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

106. Смаилл Ф., Джеанатан М., Смиежа М., Медина М.Ф., Тантридж-Дон Н., Зганиач А. и др. Вакцина против туберкулеза на основе аденовируса человека 5 типа индуцирует устойчивые Т-клеточные ответы у людей, несмотря на существовавший ранее антиаденовирусный иммунитет. Sci Transl Med. (2013) 5: 205ra134. DOI: 10.1126 / scitranslmed.3006843

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

107.Smaill F, Xing Z. Вакцина против туберкулеза на основе аденовируса человека 5 типа: будущее за респираторным путем? Вакцины Expert Rev. (2014) 13: 927–30. DOI: 10.1586 / 14760584.2014.929947

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

108. Стилиану Э., Гриффитс К.Л., Пойнц Х.С., Харрингтон-Кандт Р., Дикс М.Д., Стокдейл Л. и др. Повышение защитной эффективности БЦЖ с помощью нового аденовируса шимпанзе и модифицированного вируса коровьей оспы, экспрессирующих Ag85A. Вакцина. (2015) 33: 6800–8. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2015.10.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

109. Сергеева М.В., Пулькина А.А., Васильев К.А., Романовская-Романко Е.А., Комиссаров А.А., Кучур О.А. и др. Безопасность и иммуногенность адаптированного к холоду рекомбинантного вектора гриппа, экспрессирующего антигены ESAT-6 и Ag85A M. tuberculosis . Vopr Virusol. (2017) 62: 266–72.

Google Scholar

110. van Dissel JT, Arend SM, Prins C., Bang P, Tingskov PN, Lingnau K, et al.Ag85B-ESAT-6 с адъювантом IC31 способствует сильным и долгоживущим Mycobacterium tuberculosis Т-клеточным ответам у наивных добровольцев. Вакцина. (2010) 28: 3571–81. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2010.02.094

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

111. van Dissel JT, Joosten SA, Hoff ST, Soonawala D., Prins C., Hokey DA, et al. Новая липосомная адъювантная система CAF01 способствует долгоживущим Mycobacterium tuberculosis -специфическим Т-клеточным ответам у человека. Вакцина. (2014) 32: 7098–107. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2014.10.036

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

112. Гелденхейс Х., Мирнс Х., Майлз Д. Д., Тамерис М., Хоки Д., Ши З. и др. Вакцина против туберкулеза h5: IC31 безопасна и вызывает стойкий полифункциональный Т-клеточный ответ CD4 у взрослых в Южной Африке: рандомизированное контролируемое исследование. Вакцина. (2015) 33: 3592–9. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2015.05.036

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

113.Луабея А.К., Кагина Б.М., Тамерис М.Д., Гелденхейс Х., Хофф С.Т., Ши З. и др. Первое испытание на людях постконтактной вакцины против туберкулеза H56: IC31 на Mycobacterium tuberculosis инфицированных и неинфицированных здоровых взрослых. Вакцина. (2015) 33: 4130–40. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2015.06.051

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

114. Сулиман С., Луабея АКК, Гелденхейс Х., Тамерис М., Хофф С.Т., Ши З. и др. Оптимизация дозы вакцины H56: IC31 для популяций, эндемичных по туберкулезу.двойное слепое плацебо-контролируемое исследование выбора дозы. Am J Respir Crit Care Med. (2019) 199: 220–31. DOI: 10.1164 / rccm.201802-0366OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

115. Колер Р.Н., Дэй Т.А., Эллис Р., Пьяцца Ф.М., Бекманн А.М., Вергара Дж. И др. Адъювант агониста TLR-4, GLA-SE, улучшает величину и качество иммунных ответов, вызванных противотуберкулезной вакциной ID93: первое испытание на людях. NPJ Vaccines. (2018) 3:34.DOI: 10.1038 / s41541-018-0057-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

116. Пенн-Николсон А., Тамерис М., Смит Э., Дэй Т.А., Мусвосви М., Джаяшанкар Л. и др. Безопасность и иммуногенность новой противотуберкулезной вакцины ID93 + GLA-SE у здоровых взрослых, вакцинированных БЦЖ, в Южной Африке: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 1. Ланцет Респир Мед. (2018) 6: 287–98. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (18) 30077-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

117.Leroux-Roels I, Forgus S, De Boever F, Clement F, Demoitie MA, Mettens P и др. Улучшение CD4 (+) Т-клеточного ответа на Mycobacterium tuberculosis у PPD-отрицательных взрослых с помощью M72 / AS01 по сравнению с композициями кандидатных вакцин против туберкулеза M72 / AS02 и Mtb72F / AS02: рандомизированное испытание. Вакцина. (2013) 31: 2196–206. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2012.05.035

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

118. Спертини Ф., Одран Р., Чакур Р., Каруи О., Штайнер-Монар В., Тьерри А.С. и др.Безопасность иммунизации человека живой аттенуированной вакциной Mycobacterium tuberculosis : рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование фазы I. Ланцет Респир Мед. (2015) 3: 953–62. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (15) 00435-X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

119. Тамерис М., Мирнс Х, Пенн-Николсон А., Грегг И., Билек Н., Мабве С. и др. Живая аттенуированная вакцина Mycobacterium tuberculosis MTBVAC по сравнению с БЦЖ у взрослых и новорожденных: рандомизированное контролируемое двойное слепое исследование с увеличением дозы. Ланцет Респир Мед. (2019) 7: 757–70. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (19) 30251-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

120. Джонсон Дж. Л., Камья Р. М., Оквера А., Лафлин А. М., Найол С., Хом Д. Л. и др. Рандомизированное контролируемое испытание иммунотерапии Mycobacterium vaccae у взрослых жителей Уганды, инфицированных вирусом иммунодефицита человека, с впервые выявленным туберкулезом легких. сотрудничество в области исследований Западного резервного университета Уганды и Кейс. J Infect Dis (2000) 181: 1304–12.

PubMed Аннотация | Google Scholar

121. Лахи Т., Арбейт Р.Д., Бакари М., Хорсбург С.Р., Мати М., Уодделл Р. и др. Иммуногенность защитной цельноклеточной микобактериальной вакцины у ВИЧ-инфицированных взрослых: исследование III фазы в Танзании. Вакцина. (2010) 28: 7652–8. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2010.09.041

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

122. von Reyn CF, Mtei L, Arbeit RD, Waddell R, Cole B, Mackenzie T., et al. Профилактика туберкулеза у ВИЧ-инфицированных взрослых, примированных бациллой Кальметта-Герена, усиленных инактивированной цельноклеточной микобактериальной вакциной. СПИД. (2010) 24: 675–85. DOI: 10.1097 / QAD.0b013e3283350f1b

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

123. Вуола Дж. М., Ристола М. А., Коул Б., Ярвилуома А., Твароха С., Ронкко Т. и др. Иммуногенность инактивированной микобактериальной вакцины для профилактики ВИЧ-ассоциированного туберкулеза: рандомизированное контролируемое исследование. СПИД. (2003) 17: 2351–5.

PubMed Аннотация | Google Scholar

124. von Reyn CF, Lahey T., Arbeit RD, Landry B., Kailani L, Adams LV, et al.Безопасность и иммуногенность бустерной инактивированной цельноклеточной вакцины против туберкулеза у взрослых, примированных БЦЖ: рандомизированное контролируемое испытание DAR-901. PLoS One. (2017) 12: e0175215. DOI: 10.1371 / journal.pone.0175215

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

125. Гупта А., Ахмад Ф. Дж., Ахмад Ф., Гупта Ю. Д., Натараджан М., Каточ В. и др. Эффективность иммунотерапии Mycobacterium indicus pranii в качестве дополнения к химиотерапии туберкулеза и основных иммунных реакций в легких. PLoS One. (2012) 7: e39215. DOI: 10.1371 / journal.pone.0039215

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

126. Майози Б.М., Нцехе М., Бош Дж., Панди С., Юнг Х., Гумедзе Ф. и др. Преднизолон и Mycobacterium indicus pranii при туберкулезном перикардите. N Engl J Med. (2014) 371: 1121–30. DOI: 10.1056 / NEJMoa1407380

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

127. Шарма С.К., Каточ К., Сарин Р., Баламбал Р., Кумар Джайн Н., Патель Н. и др.Эффективность и безопасность Mycobacterium indicus pranii в качестве дополнительной терапии при туберкулезе легких категории II в рандомизированном исследовании. Научный доклад (2017) 7: 3354. DOI: 10.1038 / s41598-017-03514-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

128. Бутов Д.А., Ефременко Ю.В., Прихода Н.Д., Зайцева С.И., Юрченко Л.В., Соколенко Н.И. и др. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы II уничтоженных нагреванием микобактерий Mycobacterium vaccae (серия Immodulon) в форме пероральных таблеток (V7). Иммунотерапия. (2013) 5: 1047–54. DOI: 10.2217 / imt.13.110

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

130. Ефременко Ю.В., Бутов Д.А., Прихода Н.Д., Зайцева С.И., Юрченко Л.В., Соколенко Н.И. и др. Рандомизированное плацебо-контролируемое испытание фазы II уничтоженных нагреванием Mycobacterium vaccae (серия Longcom), приготовленных в виде пероральных таблеток (V7). Hum Vaccin Immunother. (2013) 9: 1852–6. DOI: 10.4161 / hv.25280

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

131.Вен Х, Хуанг Дж-И, Мэн Икс-И, Ли С., Чжан Джи-Кью. Дополнительная терапия вакцины Mycobacterium vaccae в лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью: систематический обзор и метаанализ. Biomed Rep. (2016) 4: 595–600. DOI: 10.3892 / br.2016.624

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

132. Ян XY, Chen QF, Li YP, Wu SM. Mycobacterium vaccae в качестве адъювантной терапии против противотуберкулезной химиотерапии у никогда не лечившихся больных туберкулезом: метаанализ. PLoS One. (2011) 6: e23826. DOI: 10.1371 / journal.pone.0023826

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

133. Cardona PJ. РУТИ: новый шанс сократить лечение латентной туберкулезной инфекции. Туберкулез (Edinb). (2006) 86: 273–89.

PubMed Аннотация | Google Scholar

134. Нелл А.С., Д’Лом Э., Буик П., Сабате М., Боссер Р., Пикас Дж. И др. Безопасность, переносимость и иммуногенность новой противотуберкулезной вакцины ruti: рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое испытание фазы II у пациентов с латентной туберкулезной инфекцией. PLoS One. (2014) 9: e89612. DOI: 10.1371 / journal.pone.0089612

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

135. Вилаплана С., Монтане Е., Пинто С., Барриоканал А.М., Доменек Г., Торрес Ф. и др. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое испытание фазы I терапевтической противотуберкулезной вакцины RUTI. Вакцина. (2010) 28: 1106–16. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2009.09.134

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

136.Groschel MI, Prabowo SA, Cardona PJ, Stanford JL, van der Werf TS. Лечебные вакцины от туберкулеза — систематический обзор. Вакцина. (2014) 32: 3162–8. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2014.03.047

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вакцинация против туберкулеза: модернизация БЦЖ с помощью молекулярной генетики и иммунологии

Обзор

DOI: 10.3389 / fimmu.2020.00316.

Электронная коллекция 2020.

Принадлежности

Расширять

Принадлежности

• ¹ Институт биологии инфекций им. Макса Планка, Берлин, Германия.
• ² Институт перспективных исследований Хаглера, Техасский университет A&M, Колледж-Стейшн, Техас, США.

Бесплатная статья PMC

Элемент в буфере обмена

Обзор

Стефан Х. Э. Кауфманн.

Фронт Иммунол. 2020 .

Бесплатная статья PMC

Показать детали

Показать варианты

Показать варианты

Формат

АннотацияPubMedPMID

DOI: 10.3389 / fimmu.2020.00316.

Электронная коллекция 2020.

Принадлежности

• ¹ Институт биологии инфекций им. Макса Планка, Берлин, Германия.
• ² Институт перспективных исследований Хаглера, Техасский университет A&M, Колледж-Стейшн, Техас, США.

Элемент в буфере обмена

Полнотекстовые ссылки
Опции CiteDisplay

Показать варианты

Формат
АннотацияPubMedPMID

Абстрактный

Туберкулез (ТБ) остается серьезной угрозой для здоровья.Хотя вакцина под названием Бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) существует уже почти 100 лет, ее недостаточно, и срочно необходимы вакцины лучшего качества. В этом трактате сначала описываются основы иммунологии и патологии туберкулеза с акцентом на роль Т-лимфоцитов. Лучшее понимание иммунного ответа на Mycobacterium tuberculosis (Mtb) служит планом для рациональной разработки противотуберкулезных вакцин. Затем будет представлена ​​эпидемиология заболеваний, а также преимущества и недостатки вакцинации БЦЖ.Затем обсуждаются типы новых вакцин-кандидатов. К ним относятся: (i) вакцины с антигеном / адъювантной субъединицей; (ii) вакцины с вирусным вектором; и (III) цельноклеточные микобактериальные вакцины, которые выпускаются в виде живых рекомбинантных вакцин или в виде мертвых цельноклеточных или многокомпонентных вакцин. Затем описываются основные конечные точки клинических испытаний, а также схемы введения. Основными конечными точками клинических испытаний являются профилактика инфекции (PoI), предотвращение заболевания (PoD) и предотвращение рецидивов (PoR).Вакцины можно вводить до или после контакта с Mtb . Центральная часть этого трактата — описание жизнеспособной вакцины на основе БЦЖ, VPM1002, которая в настоящее время проходит оценку клинических испытаний фазы III. Наконец, будут обсуждены новые подходы, которые могут облегчить разработку усовершенствованных противотуберкулезных вакцин нового поколения.

Ключевые слова:

Бацилла Кальметта-Герена; Т-лимфоцит; биомаркер; клиническое испытание; макрофаг; субъединица; туберкулез; вакцина.

Авторские права © 2020 Kaufmann.

Цифры

РИСУНОК 1

Эпидемиологические данные по туберкулезу (ТБ).

РИСУНОК 1

Эпидемиологические данные по туберкулезу (ТБ).

ФИГУРА 1

Эпидемиологические данные по туберкулезу (ТБ).

РИСУНОК 2

Основные механизмы, лежащие в основе индукции…

РИСУНОК 2

Основные механизмы, лежащие в основе индукции иммунного ответа хозяина с помощью VPM1002 и M.…

ФИГУРА 2

Основные механизмы, лежащие в основе индукции иммунного ответа хозяина с помощью VPM1002 и M. tuberculosis ( Mtb ) (более подробную информацию см. В тексте). (А) VPM1002. VPM1002 (rBCGΔureC :: Hly) экспрессирует листериолизин и не обладает активностью уреазы C. После фагоцитоза VPM1002 попадает в фагосому. В основном фагосомы становятся кислыми после поглощения частиц, но БЦЖ и Mtb активно поддерживают нейтральный pH фагосомы.Из-за отсутствия уреазы C в VPM1002 происходит подкисление. Это способствует возмущению фагосомной мембраны биологически активным листериолизином. (1) Нарушение мембраны позволяет антигенам выходить в цитозоль для обработки через путь MHC класса I. (2) Возмущение может привести к апоптозу. (3) Двухцепочечная ДНК, высвобожденная в цитозоль, определяется отсутствием в меланоме 2 (AIM2). (4) AIM2 активирует инфламмасому с образованием IL-1β и IL-18. (5) Образуется циклическая GMP-AMP-синтаза (cGAS), которая затем превращается в циклический гуанозинмонофосфат-аденозинмонофосфат (cGAMP).(6) Последняя молекула воспринимается стимулятором генов IFN (STING), который вызывает аутофагию и ответы IFN типа I. (7) Выход антигена в цитозоль позволяет стимулировать Т-клетки CD8 в дополнение к Т-клеткам CD4. (8) Апоптоз способствует перекрестному праймингу. (9) Аутофагия ускоряет выведение VPM1002 и улучшает презентацию антигена и стимуляцию Т-клеток. (10) IL-1β и IL-18 вызывают воспалительную реакцию. Посредством этих механизмов VPM1002 вызывает иммунный ответ с большей глубиной и широтой, чем родительская БЦЖ (B)
МТБ .Геном Mtb включает область различия 1 (RD-1), которая кодирует многочисленные факторы вирулентности, отсутствующие в BCG. Примечательно, что гены Esx-зависимых механизмов вызывают возмущение фагосомных мембран, что очень похоже на VPM1002. Для получения дополнительной информации см. (A) . Поскольку продукты гена, кодируемые RD-1, не разрушаются после выхода в цитозоль, преобладают патологические последствия. Более того, генные продукты, кодируемые RD-1, не контролируются pH. Следовательно, встроенные механизмы безопасности VPM1002 отсутствуют в Mtb (см. Также рисунок 3).

РИСУНОК 3

Защитные механизмы листериолизина. Рендеринг…

РИСУНОК 3

Механизмы безопасности листериолизина делают VPM1002 менее вирулентным, чем исходная БЦЖ.Листериолизин содержит…

РИСУНОК 3

Механизмы безопасности листериолизина делают VPM1002 менее вирулентным, чем исходная БЦЖ. Листериолизин содержит последовательность, подобную PEST, которая способствует его деградации. (1) Только при кислом pH листериолизин является биологически активным и, следовательно, возмущает фагосомную мембрану. (2) В цитозоле агрегаты мономерного листериолизина. (3) Агрегированный листериолизин разлагается убиквитином, что приводит к образованию неактивных пептидов.(4) Мультимерные комплексы листериолизина образуются на плазматической мембране. (5) Эти комплексы перемещаются в аутофагосомы убиквитином. (6) Эти комплексы листериолизина инактивированы в фагосоме. PEST = пролин (P), гуталат (E), серин (S) и треонин (T). Изменено с (–90).

РИСУНОК 4

Судьба бытовых контактов…

РИСУНОК 4

Судьба семейных контактов с больным туберкулезом.Бытовые контакты…

РИСУНОК 4

Судьба семейных контактов с больным туберкулезом. Домохозяйства, контактирующие с заболевшим ТБ, либо уже латентно инфицированы ТБ (ЛТИ), либо не демонстрируют доказательств иммунитета против инфекции Mtb . После продолжительного контакта с заболевшим туберкулезом, большинство наивных людей быстро превращается в ЛТИ, потому что у них развивается иммунный ответ против инфекции Mtb .Большинство из этих ранних преобразователей останутся LTBI и, следовательно, станут устойчивыми преобразователями. Небольшая часть ранних преобразователей становится наивной, то есть лишенной измеримого иммунного ответа на инфекцию Mtb . Некоторые наивные люди останутся постоянными неконвертерами, то есть они не изменят свой статус отсутствия иммунитета, указывающий на отсутствие инфекции Mtb . Наконец, некоторые люди с ЛТИ станут наивными, то есть они теряют обнаруживаемый иммунный ответ на Mtb , что указывает на элиминацию Mtb .Механизмы, лежащие в основе этих преобразований / реверсий, остаются неуловимыми. (A) Обозначает ответ в TST / IGRA, а (B) отображает результирующие выводы о преобразовании / реверсии (более подробную информацию см. В тексте).

РИСУНОК 5

Возможные сценарии вакцины против туберкулеза…

РИСУНОК 5

Возможные сценарии разработки противотуберкулезной вакцины при наличии адекватного финансового финансирования…

РИСУНОК 5

Возможные сценарии разработки противотуберкулезной вакцины при условии адекватного финансового финансирования исследований и разработок (НИОКР). Верхний , одношаговое событие; Нижний , многоступенчатое мероприятие.

Похожие статьи

• Противотуберкулезные вакцины: помимо бациллы Кальметта-Герена.

  МакШейн Х.
  МакШейн Х.
  Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2011, 12 октября; 366 (1579): 2782-9. DOI: 10.1098 / rstb.2011.0097.
  Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.2011 г.

  PMID: 21893541
  Бесплатная статья PMC.

  Обзор.

• Дальнейший путь к разработке противотуберкулезной вакцины: усиление БЦЖ или перевоспитание с помощью новой субъединичной вакцины.

  Гупта Н., Гарг С., Веди С., Кунимото Д. Ю., Кумар Р., Агравал Б.
  Гупта Н. и др.
  Фронт Иммунол. 2018 16 октября; 9: 2371. DOI: 10.3389 / fimmu.2018.02371. eCollection 2018.
  Фронт Иммунол. 2018.

  PMID: 30386336
  Бесплатная статья PMC.

• Использование иммунологии и молекулярной генетики для разработки рациональной вакцины против туберкулеза.

  Кауфманн Ш., Бауманн С., Насер Эддин А.
  Кауфманн Ш. и др.
  Int J Tuberc Lung Dis. 2006 Октябрь; 10 (10): 1068-79.
  Int J Tuberc Lung Dis. 2006 г.

  PMID: 17044198

  Обзор.

• Вакцины нового поколения на основе бациллы Кальметта-Герена.

  Nieuwenhuizen NE, Kaufmann SHE.
  Nieuwenhuizen NE, et al.
  Фронт Иммунол. 2018 5 февраля; 9: 121. DOI: 10.3389 / fimmu.2018.00121. eCollection 2018.
  Фронт Иммунол. 2018.

  PMID: 29459859
  Бесплатная статья PMC.

  Обзор.

• Рекомбинантные живые вакцины-кандидаты против туберкулеза.

  Кауфманн Ш., Генгенбахер М.
  Кауфманн Ш. и др.Curr Opin Biotechnol. 2012 декабрь; 23 (6): 900-7. DOI: 10.1016 / j.copbio.2012.03.007. Epub 2012 4 апреля.
  Curr Opin Biotechnol. 2012 г.

  PMID: 22483201

  Обзор.

Процитировано

17
статей

• Вакцинация BCGΔBCG1419c защищает от легочного и внелегочного туберкулеза и безопаснее, чем БЦЖ.

  Асевес-Санчес М.Дж., Флорес-Вальдес М.А., Педроса-Рольдан С., Крейссен Е., Иззо Л., Сильва-Ангуло Ф., Доусон С., Изцо А, Билефельдт-Оманн Х., Сегура-Серда, Калифорния, Лопес-Ромеро В., Браво-Мадригал. J, Барриос-Паян Х.А., де ла Крус МА, Арес М., Хорхе-Эспиноза М.Г.
  Асевес-Санчес MJ и др.
  Sci Rep.2021, 14 июня; 11 (1): 12417. DOI: 10.1038 / s41598-021-91993-8.
  Sci Rep.2021.

  PMID: 34127755
  Бесплатная статья PMC.

• Совместное введение противоракового кандидата MK-2206 увеличивает эффективность вакцины БЦЖ против Mycobacterium tuberculosis у мышей и морских свинок.

  Bouzeyen R, Chugh S, Gosain TP, Barbouche MR, Haoues M, Rao KVS, Essafi M, Singh R.
  Bouzeyen R, et al.
  Фронт Иммунол. 2021, 27 мая; 12: 645962. DOI: 10.3389 / fimmu.2021.645962. Электронная коллекция 2021 г.
  Фронт Иммунол. 2021 г.

  PMID: 34122406
  Бесплатная статья PMC.

• Экспрессированные in vivo антигены Mycobacterium tuberculosis, распознаваемые в трех линиях мышей после инфицирования и вакцинации БЦЖ.

  Коппола М., Юрион Ф., ван ден Иден С.Дж.Ф., Тима Х.Г., Франкен KLMC, Гелук А., Романо М., Оттенхофф THM.
  Коппола М. и др.
  NPJ Vaccines. 2021 3 июня; 6 (1): 81. DOI: 10.1038 / s41541-021-00343-2.
  NPJ Vaccines. 2021 г.

  PMID: 34083546
  Бесплатная статья PMC.

• Векторная вакцина против гриппа слизистых оболочек, несущая антигены TB10.4 и HspX, обеспечивает защиту от Mycobacterium tuberculosis у мышей и морских свинок.

  Сергеева М, Романовская-Романко Э., Заболотных Н, Пулкина А, Васильев К., Шурыгина А.П., Бузицкая Я., Забродская Ю., Фадеев А, Васин А, Виноградова Т.И., Стукова М.А.
  Сергеева М. и др.
  Вакцины (Базель). 2021 16 апреля; 9 (4): 394. DOI: 10.3390 / Vacines94.
  Вакцины (Базель). 2021 г.

  PMID: 33923548
  Бесплатная статья PMC.

• Ранняя разработка лекарств и оценка предполагаемых противотуберкулезных соединений в эпоху Omics.

  Minias A, ukowska L, Lechowicz E, Gąsior F, Knast A, Podlewska S, Zygała D, Dziadek J.
  Minias A, et al.
  Front Microbiol. 2 февраля 2021 г .; 11: 618168. DOI: 10.3389 / fmicb.2020.618168. Электронная коллекция 2020.
  Front Microbiol. 2021 г.

  PMID: 33603720
  Бесплатная статья PMC.

  Обзор.

использованная литература

1. 1. Заседание высокого уровня Генеральной Ассамблеи ООН по борьбе с туберкулезом.(2018). Доступно в Интернете по адресу: www.who.int/tb/unhlmonTBDeclaration.pdf (по состоянию на 26 сентября 2018 г.).

2. 1. Calmette A, Guérin C, Boquet A, Négre L.La Vaccination Preventive Contre La Tuberculose Par Le «BCG». Париж: Masson et Cie; (1927).

3. 1. Кауфманн Ш., Винау Ф. От бактериологии к иммунологии: дуализм специфичности.Nat Immunol. (2005) 6: 1063–66.

      —

      PubMed

4. 1. Colditz GA, Berkey CS, Mosteller F, Brewer TF, Wilson ME, Burdick E, et al. Эффективность вакцинации против бациллы Кальметта-Герена новорожденных и младенцев в профилактике туберкулеза: метаанализ опубликованной литературы.Педиатрия. (1995) 96 (1 Pt 1): 29–35.

      —

      PubMed

5. 1. Colditz GA, Brewer TF, Berkey S, Wilson ME, Burdick E, Fineberg HV и др. Эффективность вакцины БЦЖ в профилактике туберкулеза. Мета-анализ опубликованной литературы. ДЖАМА.(1994) 271: 698–702. 10.1001 / jama.271.9.698

      —

      DOI

      —

      PubMed

Показать все 136 ссылок

Условия MeSH

• Вакцина БЦЖ / иммунология *
• Туберкулез / иммунология
• Противотуберкулезные вакцины / иммунология *
• Вакцины, субъединичные / иммунология
• Вакцины синтетические / иммунология

[Икс]

цитировать

Копировать

Формат:

AMA

APA

ГНД

NLM

Туберкулез | История вакцин

Симптомы и возбудитель

Туберкулез — заболевание, вызываемое бактериями туберкулеза, Mycobacterium tuberculosis.

Симптомы активной туберкулезной инфекции включают кашель, продолжающийся несколько недель, отхаркивание мокроты (слизи) или крови, лихорадку, ночную потливость, лихорадку и боль в груди.

Некоторые люди могут быть инфицированы бактериями туберкулеза, но не проявлять никаких симптомов. Это называется скрытым туберкулезом. Скрытый туберкулез может привести к активной болезни. Некоторые люди с латентным туберкулезом могут никогда не заболеть.

Трансмиссия

Бактерии туберкулеза передаются через инфицированные респираторные капли, например те, которые передаются, когда больные люди кашляют, чихают или даже говорят.Неинфицированный человек может вдохнуть инфицированные капли в легкие и заразиться.

Люди с латентными инфекциями туберкулеза не передают бактерии туберкулеза окружающим.

Лечение и уход

Большинство случаев туберкулеза излечимы. Людей с активным туберкулезом лечат антибиотиками и другими лекарствами, которые убивают туберкулезные бактерии или контролируют их. Лечение обычно длится несколько месяцев.

Людей с латентным туберкулезом можно лечить антибиотиками, чтобы в дальнейшем они не заболели активным туберкулезом.

В последние годы некоторые штаммы туберкулеза приобрели устойчивость к антибиотикам. Эти случаи сложнее и дороже лечить, и лечение может иметь серьезные побочные эффекты. Поскольку лекарственно-устойчивый туберкулез чрезвычайно сложно лечить, профилактика этого состояния очень важна. Меры профилактики включают обеспечение того, чтобы люди, больные туберкулезом, принимали все прописанные им лекарства, и чтобы они лечились правильными лекарствами.

Осложнения и летальность

Хотя путь заражения туберкулезом — респираторный, а основные симптомы обычно респираторные, бактерии туберкулеза могут распространяться и инфицировать другие части тела, такие как кости и мозг.

Активный туберкулез без лечения может привести к летальному исходу. Около 3% людей с нелеченым туберкулезом умрут. Однако эта цифра намного выше, когда человек также инфицирован вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Около 18% людей с активным туберкулезом и ВИЧ-инфекцией могут умереть.

Активная инфекция туберкулеза более опасна и для очень маленьких детей. У них более вероятно возникновение серьезных осложнений от ТБ, таких как туберкулезный менингит (инфекция слизистой оболочки головного мозга).

В 2014 г. 9.6 миллионов человек заболели туберкулезом. Около 1,5 миллиона человек, в том числе около 140 тысяч детей, умерли от туберкулеза. Около одной трети населения мира страдает латентным туберкулезом.

Доступные вакцины и кампании вакцинации

Вакцина против бациллы Кальметта – Герена (БЦЖ) используется в рамках национальных программ вакцинации в странах с большим количеством случаев туберкулеза. Вакцина не защищает детей от легочных заболеваний, вызываемых бактериями ТБ, и не предотвращает прогрессирование латентной инфекции ТБ в активное заболевание.Однако он предотвращает некоторые серьезные осложнения туберкулеза у детей, такие как туберкулезный менингит. Вакцина обычно не используется у взрослых, а вакцина у детей не предотвращает распространение болезни.

Вакцина БЦЖ используется с 1921 года. Многие исследователи работают над созданием более эффективной противотуберкулезной вакцины. Есть надежда на разработку вакцины, которая предотвращает заражение туберкулезом, что снизит глобальное бремя болезней, а также снизит передачу бактерий туберкулеза.

Рекомендации по вакцинации

В странах с большим количеством случаев туберкулеза вакцина БЦЖ вводится младенцам вскоре после их рождения. Младенцам с ВИЧ-инфекцией не рекомендуется делать прививку.

В странах с очень небольшим количеством случаев туберкулеза младенцам может быть рекомендовано сделать вакцину, если они могут быть подвержены риску заражения туберкулезом, например, если они живут в доме со взрослым с активной туберкулезной инфекцией.

Источники

Центры по контролю и профилактике заболеваний.Основные факты о туберкулезе. Дата обращения 25.01.2018.

Straetemans, M., Glaziou, P., Bierrenbach, A.L., Sismanidis, C., & van der Werf, M.J. Оценка коэффициента летальности от туберкулеза: метаанализ. PLoS One, 2011; 6 (6), e20755.

Всемирная организация здравоохранения. Детский туберкулез. Дата обращения 25.01.2018.

ВОЗ. Документ с изложением позиции по вакцине БЦЖ. № 4, 2004, 79. 25-40. Дата обращения 25.01.2018.

ВОЗ. Пересмотренное руководство по вакцинации БЦЖ для младенцев из группы риска ВИЧ-инфекции.Дата обращения 25.01.2018.

ВОЗ. Информационный бюллетень по туберкулезу. Обновлено в январе 2018 г. Дата обращения 25.01.2018.

ВОЗ. Разработка противотуберкулезной вакцины. Дата обращения 25.01.2018.

Последнее обновление 25.01.2018

Почему старая противотуберкулезная вакцина привлекает внимание в борьбе с Covid-19

В отчаянном поиске боеприпасов для защиты от пандемии Covid-19 набирает популярность вакцина от туберкулеза, которой уже несколько десятилетий, и которую вводят в огромных количествах по всему миру. вновь обретенное внимание.

Исследователи из Австралии и Нидерландов проверяют идею о том, что вакцина, известная как БЦЖ — сокращение от бациллы Кальметта-Герена, — может иметь широкие возможности для усиления иммунной системы против нового коронавируса. В Соединенных Штатах исследовательская группа в Бостоне надеется протестировать вакцину на передовых медицинских работников с той же целью.

Интерес вызван многочисленными исследованиями, проведенными в течение нескольких лет, которые указывают на то, что вакцина обладает так называемыми «нецелевыми» преимуществами.

объявление

Хотя вакцина, используемая во многих странах с низким и средним уровнем доходов, не считается высокоэффективной против ее основной цели — туберкулеза, похоже, она помогает иммунной системе бороться с различными патогенами, в том числе вызывающими проказу. Вопрос в том, входит ли в их число вирус, известный как SARS-CoV-2.

Не все уверены.

объявление

Ведущий исследователь туберкулеза Мадукар Пай (Madhukar Pai) предупредил, что вакцина БЦЖ вряд ли станет чудодейственным средством, по мнению некоторых людей.Пай, директор Международного противотуберкулезного центра Университета Макгилла, на выходных написал в блоге сообщение, в котором утверждал, что люди могут приписывать вакцине почти магические силы.

«Я думаю, что эту идею стоит изучить на 100%», — сказал Пай в интервью STAT. «Вот почему моя статья не возражала против дальнейших исследований. Моя статья гласила: прямо сейчас мы ни к чему не приблизились к политике, основанной на экологических исследованиях, полных дыр ».

Всемирная организация здравоохранения, похоже, согласна.В воскресенье он опубликовал научный отчет, в котором изучаются доказательства, связанные с BCG. В нем делается вывод, что в настоящее время нет доказательств того, что вакцина защищает от нового коронавируса. «Ввиду отсутствия доказательств ВОЗ не рекомендует вакцинацию БЦЖ для профилактики COVID-19», — говорится в заявлении.

Тем не менее, некоторые исследователи надеются.

Дениз Фаустман, директор отдела иммунобиологии Массачусетской больницы общего профиля, в течение многих лет изучала вакцину БЦЖ как средство от диабета 1 типа. У нее есть запас вакцины, которая не используется в Соединенных Штатах для профилактики туберкулеза, и она хочет узнать, может ли она принести пользу медицинским работникам, работающим на переднем крае.Она ищет разрешение учреждения на быстрое проведение судебного разбирательства в бостонской больнице Бригама и женщин.

«Цель состоит в том, чтобы в течение двух месяцев быстро набрать около 4000 медицинских работников из группы высокого риска. И тогда цель будет заключаться в том, чтобы наблюдать за ними… чтобы увидеть, сможем ли мы получить сигнал », — сказал Фаустман.

Это слово распространилось среди медицинских работников Бостона. Телефон Фаустмана разрывается. «Конечно, люди, которые хотят участвовать в судебном процессе, звонят каждые пять минут [спрашивать]:« Как я могу попасть на этот процесс? », — сказала она.«У нас сейчас сотни телефонных звонков на тему« Почему я не могу это ответить? »»

В некоторых отношениях идея использования вакцины, предназначенной для предотвращения заражения одним патогеном, для защиты людей от другого, не связанного с ней вируса, кажется нелогичной. Вы не ожидаете, что прививка от гриппа защитит, например, от Covid-19.

Но годы исследований показали, что усиление иммунной системы, которое дает БЦЖ, применимо гораздо шире, чем только к Mycobacterium tuberculosis, вызывающей туберкулез.Было замечено, что дети, вакцинированные им в странах с низким и средним уровнем доходов по всему миру, имеют более низкий уровень смертности, например, от других респираторных инфекций.

Фаустман с энтузиазмом относится к вакцине, надеясь, что она будет продемонстрирована как средство защиты и может использоваться в качестве инструмента для защиты критически важных медицинских работников до тех пор, пока не будет доступна вакцина, специально разработанная для предотвращения заражения Covid-19. «Это наша цель».

Пай согласен, что исследование стоит того. «Есть ли сигнал к дополнительным исследованиям? Думаю, да.Мы знаем, что БЦЖ обладает неспецифическим действием против множества [заболеваний] », — сказал он.

Но он также утверждает, что сторонники использования вакцины для защиты от Covid-19 ошибочно пытаются приписать разный уровень смертности во всем мире использованию или неиспользованию страны БЦЖ.

Пай и его группа в McGill собрали данные, на основании которых все делают эти выводы, на онлайн-ресурсе под названием BCG World Atlas. В нем, среди прочего, указывается, использует ли страна BCG, когда программа была введена или прекращена, и когда она предоставляется.

Ряд исследований, большинство из которых еще не прошли экспертную оценку, предположили, что меньшее количество случаев заболевания Covid-19 или уровень смертности в некоторых странах могут быть связаны с использованием ими вакцины БЦЖ — на основе Атласа BCG.

«Внезапно все и их брат нашли атлас, а затем взяли свои данные Covid из ВОЗ, из Университета Джона Хопкинса или где-то еще, наложили на них две модели и запустили регрессионные модели и [сказали]« О, посмотрите сюда. BCG работает », — сказал Пай.

По его словам, такой подход ошибочен и не учитывает тот факт, что разные вспышки по всему миру находятся на разных стадиях.Это важно, потому что в странах, где передача вируса произошла совсем недавно, не было такого резкого роста смертности, который наблюдался в таких странах, как Италия, Испания и США. Аналогичным образом, многие страны с низким и средним уровнем дохода не тестируют на Covid-19 в больших количествах; их низкие показатели заболеваемости и смертности, скорее всего, являются результатом занижения сведений, чем вакцины БЦЖ, сказал Пай.

Заявление ВОЗ также поставило под сомнение исследования, в которых пытались сделать выводы на основе стран, где применялась БЦЖ.В нем также указывалось, что запуск вакцины может нанести реальный ущерб. «Вакцинация БЦЖ предотвращает тяжелые формы туберкулеза у детей, а использование местных запасов может привести к тому, что новорожденные не будут вакцинированы, что приведет к увеличению заболеваемости и смертности от туберкулеза», — заявило глобальное агентство здравоохранения.

Пай обеспокоен тем, что страны с низким и средним уровнем доходов, которые используют БЦЖ, могут подкупить непроверенную шумиху вокруг вакцины и предположить, что их население имеет защиту, которой у них может не быть.»Только клинические испытания могут дать ответ на этот вопрос», — сказал он.