Ренин ангиотензивная система: Сложные взаимодействия в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе

РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА В РЕГУЛЯЦИИ ГЕМОПОЭЗА | Канаева

1. Jokubaitis V.J., Sinka L., Driessen R. et al. Angiotensin converting enzyme (CD143) marks hematopoietic stem cells in human embryonic, fetal and adult hematopoietic tissues. Blood 2008;111(8):4055–63. DOI: 10.1182/blood-2007-05-091710. PMID: 17993616.

2. Tigerstedt R., Bergman P.G. Niere und Kreislauf. Scandinav Arch J Physiol 1898;8:223.

3. Bernstein K.E., Martin B.M., Bernstein E.A. et al. The isolation of angiotensin-converting enzyme cDNA. J Biol Chem 1988;263(23):11021–4. PMID: 2841312.

4. Ferrario C.M. Does angiotensin-(1–7) contribute to cardiac adaptation and preservation of endothelial function in heart failure? Circulation 2002;105(13):1523–5. DOI: 10.1161/01.CIR.0000013787.10609.DC. PMID: 11927512.

5. Коваленко В.Н., Талаева Т.В., Братусь В.В. Ренин-ангиотензиновая система в кардиальной патологии. Український кардіологічний журнал 2012;3:105–29. [Kovalenko V.N., Talaeva T.V., Bratus V.V. Reninangiotensin system in cardiac pathology. Ukrainskiy kardiologicheskiy zhurnal = Ukrainian Cardiology Journal 2012;3:105–29. (In Russ.)].

6. Haznedaroğlu I.C., Tuncer S., Gürsoy M. A local renin-angiotensin system in the bone marrow. Med Hypotheses 1996;46(6):507–10. PMID: 803932.

7. Hubert C., Savary K., Gasc J.M. et al. The hematopoietic system: a new niche for the renin-angiotensin system. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2006;3(2):80–5. DOI: 10. 1038/ncpcardio0449. PMID: 16446776.

8. Zambidis E.T., Park T.S., Yu W. et al. Expression of angiotensin-converting enzyme (CD143) identifies and regulates primitive hemangioblasts derived from human pluripotent stem cells. Blood 2008;112(9):3601–14. DOI: 10.1182/blood-2008-03-144766. PMID: 18728246.

9. Soubrier F., Alhenc-Gelas F., Hubert C. et al. Two putative active centers in human angiotensin I-converting enzyme revealed by molecular cloning. Proc Natl Acad Sci USA 1988;85(24):9386–90. PMID: 2849100.

10. Corvol P., Williams T. A., Soubrier F. Peptidyl dipeptidase A: angiotensin I- converting enzyme. Methods Enzymol 1995;248:283–305. PMID: 7674927.

11. Кугаевская Е.В. Ангиотензин-превращающий фермент. Доменная структура и свойства. Биомедицинская химия 2005;51(6):567–80. [Kugaevskaya E.V. Angiotensin converting enzyme domain structure and properties. Biomeditsinskaya khimiya = Biomed Khim 2005;51(6): 567–80. (In Russ.)]. PMID: 16521820.

12. Paul M., Mehr A.P., Kreutz R. Physiology of Local Renin-Angiotensin Systems. Physiol 2006;86(3):787–803. DOI: 10.1152/physrev.00036.2005. PMID: 16816138.

13. Kamper A.-L., Nielsen O.J. Effect of enalapril on haemoglobin and serum erythropoietin in patients with chronic nephropathy. Scand J Clin Lab Invest 1990;50(6):611–8. DOI: 10.3109/00365519009089178. PMID: 2247767.

14. Weber H., Taylor D.S., Molloy C.J. Angiotensin II induces delayed mitogenesis and cellular proliferation in rat aortic smooth muscle cells. Correlation with the expression of specific endogenous growth factors and reversal by suramin. J Clin Invest 1994;93(2):788–98. DOI: 10.1172/JCI117033. PMID: 7509348.

15. Mrug M., Stopka T., Julian V.A. et al. Angiotensin II stimulates proliferation of normal early erythroid progenitors. J Clin Invest 1997;100(9):2310–4. DOI: 10.1172/JCI119769. PMID: 9410909.

16. Rodgers K.E., Xiong S., Steer R., diZerega G.S. Effect of Angiotensin II on Hematopoietic Progenitor Cell Proliferation. Stem Cells 2000;18(4):287–94. DOI: 10.1634/stemcells.18-4-287. PMID: 10924095.

17. Pennefather J.N., Lecci A., Candenas M.L. et al. Tachykinins and tachykinin receptors: a growing family. Life Sci 2004;74(12):1445–63. PMID: 14729395.

18. Rameshwar P., Gascón P. Substance P (SP) mediates production of stem cell factor and interleukin-1 in bone marrow stroma: potential autoregulatory role for these cytokines in SP receptor expression and induction. Blood 1995;86(2):482–90. PMID: 7541664.

19. Harmer D., Gilbert M., Borman R., Clark K.L. Quantitative mRNA expression profiling of ACE 2, a novel homologue of angiotensin converting enzyme. FEBS Lett 2002;532(1–2):107–10. PMID: 12459472.

20. Ferrario C.M., Trask A.J., Jessup J.A. Advances in biochemical and functional roles of angiotensin – converting enzyme 2 and angiotensin-(l – 7) in regulation of cardiovascular function. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005;289(6):2281–90. DOI: 10.1152/ajpheart.00618.2005. PMID: 16055515.

21. Santos R.A., Haibara A.S., CampagnoleSantos M.J. et al. Characterization of a new selective antagonist for angiotensin-(1–7), D-pro7-angiotensin(1–7). Hypertension 2003;41(3 Pt 2):737–43. DOI: 10.1161/01.HYP.0000052947.60363.24. PMID: 12623989.

22. Allen L.F., Lefkowitz R.J. Caron M.G., Cotecchia S. G-protein-coupled receptor genes as protooncogenes: constitutively activating mutation of the a1B-adrenergic receptor enhances mitogenesis and tumorigenicity. Proc Natl Acad Sci 1991;88(24):11354–8. PMID: 1662393.

23. Martin K.A., Hockfield S. Expression of the mas proto-oncogene in the rat hippocampal formation is regulated by neuronal activity. Brain Res Mol Brain Res 1993;19(4):303–9. DOI: 10.1016/0169-328X(93)90129-D. PMID: 8231733.

24. Hill C.S., Treisman R. Transcriptional regulation by extracellular signals: Mechanisms and specificity. Cell 1995;80(2):199–211. PMID: 7834740.

25. Ellefson D.D., diZerega G. S., Espinoza T. et al. Synergistic effects of co-administration of angiotensin 1–7 and Neupogen on hematopoietic recovery in mice. Cancer Chemother Pharmacol 2004;5391:15–24. DOI: 10.1007/s00280-003-0710-0. PMID: 14569417.

26. Heringer-Walther S., Eckert K., Schumacher S.M. et al. Angiotensin-(1–7) stimulates hematopoietic progenitor cells in vitro and in vivo. Haematologica 2009;94(6):857–60. DOI: 10.3324/haematol.2008.000034. PMID: 19377080.

27. Rieger K.J., Saez-Servent N., Papet M.P. et al. Involvementof human plasma angiotensin I-converting enzyme in the degradation of the haemoregulatory peptide N-acetyl-seryl-aspartyl-lysylproline. Biochem J 1993;296(Pt. 2):373–8. PMID: 8257427.

28. Azizi M., Rousseau A., Ezan E. et al. Acute angiotensin-converting enzyme inhibition increases the plasma level of the natural stem cell regulator N-acetylseryl-aspartyl-lysyl-proline. J Clin Invest 1996;97(3):839–44. DOI: 10.1172/JCI118484. PMID: 8609242.

29. Lenfant M., Wdzieczak-Bakala J., Guittet E. et al. Inhibitor of hematopoietic pluripotent stem cell proliferation: purification and determination of its structure. Proc Natl Acad Sci 1989;86(3):779–82. PMID: 2915977.

30. Coutton C., Guigon M., Bohbot A. et al. Photoprotection of normal human hematopoietic progenitors by the tetrapeptide N-AcSDKP. Exp Hematol 1994; 22(11):1076–80. PMID: 7925774.

31. Watanabe T., Brown G.S., Kelsey L.S. et al. In vivo protective effects of tetrapeptide AcSDKP, with or without granulocyte colony-stimulation factor, on murine progenitor cells after sublethal irradiation. Exp Hematol 1996;24(6):713–21. PMID: 8635527.

32. Deeg H.J., Seidel K., Hong D.S. et al. In vivo radioprotective effect of AcSDKP on canine myelopoiesis. Ann Hematol 1997;74(3):117–22. PMID: 9111424.

33. Fuchs S., Xiao H.D., Cole J.M. et al. Role of the N-terminal catalytic domain of angiotensin-converting enzyme investigated by targeted inactivation in mice. J Biol Chem 2004;279(16): 15946–53. DOI: 10.1074/jbc.M400149200. PMID: 14757757.

34. Bernstein K.E., Shen X.Z., GonzalezVillalobos R.A. et al. Different in vivo functions of the two catalytic domains of angiotensin-converting enzyme (ACE). Curr Opin Pharmacol 2011;11(2):105–11. DOI: 10.1016/j.coph.2010.11.001. PMID: 21130035.

35. Bonnet D., Lemoine F.M., PontvertDelucq S. et al. Direct and reversible inhibitory effect of the tetrapeptide acetylN-Ser-Asp-Lys-Pro(Seraspenide) on the growth of human CD34+ subpopulations in response to growth factors. Blood 1993;82(11):3307–14. PMID: 7694679.

36. Ni L., Feng Y., Wan H. et al. Angiotensin-(1–7) inhibits the migration and invasion of A549 human lung adenocarcinoma cells through inactivation of the PI3K/Akt and MAPK signaling pathways. Oncol Rep 2012;27(3):783–90. DOI: 10.3892/or.2011.1554. PMID: 22089256.

37. George A.J., Thomas W.G., Hannan R.D. The renin angiotensin system and cancer: оld dog, new tricks. Nat Rev Cancer 2010;10(11):745–59. DOI: 10.1038/nrc2945. PMID: 20966920.

38. Yasumatsu R., Nakashima T., Masuda M. et al. Effects of the angiotensin-I converting enzyme inhibitor perindopril on tumor growth and angiogenesis in head and neck squamous cell carcinoma cells. J Cancer Res Clin Oncol 2004;130(10):567–73. DOI: 10.1007/s00432-004-0582-7. PMID: 15449186.

39. Kosaka T., Miyajima A., Takayama E. et al. Angiotensin II type 1 receptor antagonist as an angiogenic inhibitor in prostate cancer. Prostate 2007;67(1): 41–9. DOI: 10.1002/pros.20486. PMID: 17044086.

40. Tamarat R., Silvestre J.S., Kubis N. et al. Endothelial nitric oxide synthase lies downstream from angiotensin II-induced angiogenesis in ischemic hindlimb. Hypertension 2002;39(3):830–5. PMID: 11897773.

41. Dolley-Hitze T., Jouan F., Martin B. et al. Angiotensin-2 receptors (AT1-R and AT2-R), new prognostic factors for renal clear-cell carcinoma? Br J Cancer 2010;103(11):1698–705. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605866. PMID: 21102591.

42. Ager E.I., Neo J., Christophi C. The renin-angiotensin system and malignancy. Carcinogenesis 2008;29(9): 1675–84. DOI: 10.1093/carcin/bgn171. PMID: 18632755.

43. Паровичникова Е.Н., Ходунова Е.Е., Савченко В.Г. и др. Маркеры апоптоза в CD34-позитивных клетках при острых лейкозах. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 2013;6(4):373–8. [Parovichnikova E.N., Khodunova E.E., Savchenko V.G. et al. Apoptotic markers in CD34-positive cells in acute leukemias. Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamentalnye issledovaniya i klinicheskaya praktika = Clinical Oncohematology. Basic Research and Clinical Practice 2013;6(4):373–8. (In Russ.)].

44. Albayrak M., Celebi H., Albayrak A. et al. Elevated serum angiotensin converting enzyme levels as a reflection of bone marrow renin-angiotensin system activation in multiple myeloma. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2012;13(2):259–64. DOI: 10.1177/1470320312437070. PMID: 22345095.

45. Savary K., Michaud A., Favier J. et al. Role of the renin-angiotensin system in primitive erythropoiesis in the chick embryo. Blood 2005;105(1):103–10. DOI: 10.1182/blood-2004-04-1570. PMID: 15367438.

Ренин-ангиотензиновая система при новой коронавирусной инфекции COVID-2019 | Загидуллин

1. Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H et al. Genomic characterization and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet. 2020;395(10224):565–574. doi:10.1016/S0140-6736(20)30251-8

2. Liu Y, Gayle AA, Wilder-Smith A, Rocklöv J. The reproductive number of COVID-19 is higher compared to SARS coronavirus. J Travel Med. 2020;27(2): taaa021. doi:10.1093/jtm/taaa021

3. Wu C, Chen X, Cai Y, Xia J, Zhou X, Xu S et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020: e200994. doi:10.1001/jamainternmed.2020.0994

4. Maksimov ML, Dralova OV, Starodubtsev AK. Angiotensin II type 1 receptor antagonists and ACE inhibitors in the regulation of hemodynamics and renin-angiotensin-aldosterone system activity: focus on the organ protection. Cardiovasc Ther Prev. 2010;9(2):115–124.

5. Donoghue M, Hsieh F, Baronas E, Godbout K, Gosselin M, Stagliano N et al. A novel angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase (ACE 2) converts angiotensin I to angiotensin 1–9. Circ Res. 2000;87(5):1–9. doi:10.1161/01.res.87.5.e1

6. Tipnis SR, Hooper NM, Hyde R, Karran E, Christie G, Turner AJ. A human homolog of angiotensin-converting enzyme. Cloning and functional expression as a captoprilin sensitive carboxypeptidase. J Biol Chem. 2000;275(43):33238–33243. doi:10.1074/jbc.M002615200

7. Zhao Y, Zhao Z, Wang Y, Zhou Y, Ma Y, Zuo W. Single-cell RNA expression profiling of ACE 2, the putative receptor of Wuhan 2019-nCov. BioRxiv 919985 [Preprint]. 2020.

8. Vickers C, Hales P, Kaushik V, Dick L, Gavin J, Tang J et al. Hydrolysis of biological peptides by human angiotensinconverting enzyme-related carboxypeptidase. J Biol Chem. 2002;277(17):14838–14843. doi:10.1074/jbc.M200581200

9. Raizada MK, Ferreira AJ. ACE 2: a new target for cardiovascular disease therapeutics. J Cardiovasc Pharmacol. 2007;50(2):112–119. doi:10.1097/FJC.0b013e3180986219

10. Alenina N, Xu P, Rentzsch B, Patkin EL, Bader M. Genetically altered animal models for Mas and angiotensin-(1–7). Exp Physiol. 2008;93(5):528–537. doi:10.1113/expphysiol.2007.040345

11. Te Riet L, van Esch JH, Roks AJ, van den Meiracker AH, Danser AH. Hypertension: renin-angiotensin-aldosterone system alterations. Circ Res. 2015;116(6):960–975. doi:10.1161/CIRCRESAHA.116.303587

12. Patel VB, Zhong JC, Grant MB, Oudit GY. Role of the ACE 2/Angiotensin 1–7 axis of the renin-angiotensin system in heart failure. Circ Res. 2016;118(8):1313–1326. doi:10.1161/CIRCRESAHA.116.307708

13. Santos R, Sampaio WO, Alzamora AC, Motta-Santos D, Alenina N, Bader M et al. The ACE 2/Angiotensin-(1–7)/MAS axis of the renin-angiotensin system: focus on angiotensin-(1–7). Physiol Rev. 2018;98(1):505–553. doi:10.1152/physrev.00023.2016

14. Li W, Moore MJ, Vasilieva N, Sui J, Wong SK, Berne MA et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature. 2003;426(6965):450–454. doi:10. 1038/nature02145

15. Crackower MA, Sarao R, Oudit GY, Yagil C, Kozieradzki I, Scanga SE et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is an essential regulator of heart function. Nature. 2002;417(6891):822–828. doi:10.1038/nature00786

16. Tikellis C, Johnston CI, Forbes JM, Burns WC, Burrell LM, Risvanis J et al. Characterization of renal angiotensinconverting enzyme 2 in diabetic nephropathy. Hypertension. 2003;41(3):392–397. doi:10.1161/01.HYP.0000060689.38912.CB

17. Zisman LS, Keller RS, Weaver B, Lin Q, Speth R, Bristow M et al. Increased angiotensin-(1–7)-forming activity in failing human heart ventricles: evidence for upregulation of the angiotensinconverting enzyme Homologue ACE 2. Circulation. 2003;108(14):1707–1712. doi:10.1161/01.CIR.0000094734.67990.99

18. Brake SJ, Barnsley K, Lu W, McAlinden KD, Eapen MS, Sohal SS. Smoking upregulates angiotensin-converting enzyme-2 receptor: a potential adhesion site for novel coronavirus SARS-CoV-2 (Covid-19). J Clin Med. 2020;9(3):841. doi:10.3390/jcm9030841

19. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, Averill DB, Brosnihan KB, Tallant EA et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensin-converting enzyme 2. Circulation. 2005;111(20):26052610. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.104.510461

20. Imai Y, Kuba K, Rao S, Huan Y, Guo F, Guan B et al. Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure. Nature. 2005;436(7047):112–116. doi:10.1038/nature03712

21. Rice GI, Thomas DA, Grant PJ, Turner AJ, Hooper NM. Evaluation of angiotensin-converting enzyme (ACE), its homologue ACE 2 and neprilysin in angiotensin peptide metabolism. Biochem J. 2004;383(Pt1):45–51. doi:10.1042/BJ20040634

22. Sukumaran V, Veeraveedu PT, Gurusamy N, Yamaguchi K, Lakshmanan AP, Ma M et al. Cardioprotective effects of telmisartan against heart failure in rats induced by experimental autoimmune myocarditis through the modulation of angiotensin-converting enzyme-2/angiotensin 1–7/mas receptor axis. Int J Biol Sci. 2011;7(8):1077–1092. doi:10.7150/ijbs.7.1077

23. Sukumaran V, Tsuchimochi H, Tatsumi E, Shirai M, Pearson JT. Azilsartan ameliorates diabetic cardiomyopathy in young db/db mice through the modulation of ACE-2/ANG 1–7/ Mas receptor cascade. Biochem Pharmacol. 2017;144:90–99. doi:10.1016/j.bcp.2017.07.022

24. Burchill LJ, Velkoska E, Dean RG, Griggs K, Patel SK, Burrell LM. Combination renin-angiotensin system blockade and angiotensin-converting enzyme 2 in experimental myocardial infarction: implications for future therapeutic directions. Clin Sci (Lond). 2012;123(11):649–658. doi:10.1042/CS20120162

25. Liu Y, Yang Y, Zhang C, Huang F, Wang F, Yuan J et al. Clinical and biochemical indexes from 2019-nCoV infected patients linked to viral loads and lung injury. Sci China Life Sci. 2020;63(3):364–374. doi:10.1007/s11427-020-1643-8

26. Kuba K, Imai Y, Rao S, Gao H, Guo F, Guan B et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE 2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat Med. 2005;11(8):8758787589. doi:10.1038/nm1267

27. Henry С, Zaizafoun М, Stock E, Ghamande S, Arroliga AC, White HD. Impact of angiotensin-converting enzyme inhibitors and statins on viral pneumonia. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2018;31(4):419–423. doi:10.1080/08998280.2018.1499293

28. Li J, Wang X, Chen J, Zhang H, Deng A. Association of renin-angiotensin system inhibitors with severity or risk of death in patients with hypertension hospitalized for coronavirus disease 2019 (COVID-19) Infection in Wuhan, China. J Am Med Assoc Cardiol. 2020; doi:10.1001/jamacardio.2020.1624

29. Guan W, Ni Z, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020;382(18):1708–1720. doi:10.1056/NEJMoa2002032

30. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Zh et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395(10229):1054–1062. doi:10.1016/S0140-6736(20)30566-3

31. Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. 2020;1–3. doi:10.1007/s00134-020-05991-x

32. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. J Am Med Assoc. 2020;323(11):1061–1069. doi:10.1001/jama.2020.1585

33. Arentz M, Yim E, Klaff L, Lokhandwala Sh, Riedo FX, Chong M et al. Characteristics and outcomes of 21 critically ill patients with COVID-19 in Washington State. J Am Med Assoc. 2020;323(16):1612–1614. doi:10.1001/jama.2020.4326

34. ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction: systematic overview of individual data from 100,000 patients in randomized trials. Circulation. 1998;97(22):2202–2212. doi:10.1161/01.cir.97.22.2202

35. Шляхто Е. В., Конради А. О., Арутюнов Г. П., Арутюнов А. Г., Баутин А. Е., Бойцов С. А. и др. Руководство по диагностике и лечению болезней системы кровообращения в контексте пандемии COVID-19. Российский кардиологический журнал. 2020;25(3):3801. doi:10.15829/1560-4071-2020-3-3801.

36. Monteil V, Kwon H, Patricia P, Hagelkrüys A, Wimmer RA, Stahl M et al. Inhibition of SARS-CoV-2 infections in engineered human tissues using clinical-grade soluble human ACE 2. Cell. 2020; S 0092–8674(20):30399–8. doi:10.1016/j.cell.2020.04.004

37. Khan A, Benthin C, Zeno B, Albertson TE, Boyd J, Christie JD et al. A pilot clinical trial of recombinant human angiotensinconverting enzyme 2 in acute respiratory distress syndrome. Crit Care. 2017;21(1):234. doi:10.1186/s13054-017-1823-x

38. Zhang H, Baker A. Recombinant human ACE 2: acing out angiotensin II in ARDS therapy. Crit Care. 2017;21(1):305. doi:10.1186/s13054-017-1882-z

Ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы в сравнении с другими типами лекарств при гипертензии

Вопрос обзора

Мы определили, насколько ингибиторы РАС (ренин-ангиотензиновой системы) сравнимы в качестве лекарств первой линии для лечения гипертензии с другими типами лекарств первой линии (тиазидные диуретики, бета-блокаторы, БКК, альфа-адреноблокаторы или лекарства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС)).

Актуальность

Гипертензия является долгосрочным медицинским состоянием, связанным с сердечно-сосудистой смертностью и такими заболеваниями, как коронарные заболевания сердца, цереброваскулярная болезнь и болезнь периферических сосудов, которые снижают качество жизни. В последние годы ингибиторы РАС стали центральными вмешательствами при гипертензии, и их широко назначают при лечении гипертензии. Однако, остается неясным, превосходят ли ингибиторы РАС другие антигипертензивные средства с точки зрения клинически значимых исходов.

Дата поиска

Мы провели поиск доказательств вплоть до ноября 2017 года.

Характеристика исследований

В настоящий обзор мы включили рандомизированные, двойные слепые контролируемые испытания с параллельным дизайном. Были включены 45 испытаний с 66 625 участниками, с периодом наблюдения от полугода до 5,6 лет. Средний возраст участников был 66 лет.

Основные результаты

Мы обнаружили, что при применении ингибиторов РАС первой линии частота сердечной недостаточности и инсультов была выше, по сравнению с тиазидами первой линии. По сравнению с блокаторами кальциевых каналов первой линии, ингибиторы РАС первой линии показали преимущества в предотвращении развития сердечной недостаточности, но были хуже в предотвращении инсультов; снижение абсолютного риска сердечной недостаточности было более выраженным по сравнению с повышением риска развития инсульта. В сравнении с бета-блокаторами первой линии, ингибиторы РАС снижали общее число сердечно-сосудистых событий и инсультов. Были обнаружены небольшие различия в эффективности в снижении артериального давления, но они, по-видимому, не были связаны с числом сердечных приступов, инсультов или заболеваний почек.

Определенность доказательств

В целом, определенность доказательств была оценена как низкая или умеренная согласно оценке по шкале GRADE. Доказательства умеренной определенности продемонстрировали преимущества тиазидов первой линии в сравнении с ингибиторами РАС первой линии в предотвращении развития сердечной недостаточности и инсульта. Определенность доказательств была оценена как умеренная для сравнения ингибиторов РАС и блокаторов кальциевых каналов. Определенность доказательств была низкой для сравнения ингибиторов РАС и бета-блокаторов в отношении общего числа сердечно-сосудистых событий и инсультов, поскольку результаты были основаны главным образом на одном большом испытании с риском смещения (систематической ошибки) от умеренного до высокого.

Ренин-ангиотензиновая и калликреин-кининовая системы простаты: роль в патогенезе гиперплазии простаты | Чибичян

1. Chapple CR, Wein AJ, Abrams P, Dmochowski RR, Giuliano F, Kaplan SA, McVary KT, Roehrborn CG. Lower urinary tract symptoms revisited: a broader clinical perspective. Eur Urol. 2008;54(3):563-56. DOI: 10.1016/j.eururo.2008.03.109

2. Gharaee-Kermani M, Kasina S, Moore BB, Thomas D, Mehra R, Macoska JA. CXC-type chemokines promote myofibroblast phenoconversion and prostatic fibrosis. PLoS One. 2012;7(11):e49278.23. DOI: 10.1371/journal.pone.0049278

3. Vignozzi L, Gacci M, Cellai I, Santi R, Corona G, Morelli A, Rastrelli G, Comeglio P, Sebastanelli A, Maneschi E, Nesi G, De Nunzio C, Tubaro A, Mannucci E, Carini M, Maggi M. Fat boosts, while androgen receptor activation counteracts, BPH-associated prostate inflammation. Prostate. 2013;73(8):789-800. DOI: 10.1002/pros.22623

4. Middleton LW, Shen Z, Varma S, Pollack AS, Gong X, Zhu S, Zhu C, Foley JW, Vennam S, Sweeney RT, Tu K, Biscocho J, Eminaga O, Nolley R, Tibshirani R, Brooks JD, West RB, Pollack JR. Genomic analysis of benign prostatic hyperplasia implicates cellular re-landscaping in disease pathogenesis. JCI Insight. 2019;4(12):e129749. DOI: 10.1172/jci.in-sight.129749

5. Коган М.И., Черногубова Е.А., Чибичян М.Б., Матишов Д.Г. Активность протеолитических ферментов и их ингибиторов в секрете простаты при доброкачественной гиперплазии и раке предстательной железы. Онкоурология. 2011;7(2):46-51. DOI: 10.17650/1726-9776-2011-7-2-46-51

6. Коган М.И., Черногубова Е.А., Чибичян М.Б., Мационис А.Э., Повилайтите П.Э., Матишов Д.Г. Роль калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем в патогенезе рака предстательной железы. Урология. 2015;3:50-54.

7. Чибичян М.Б., Коган М.И., Черногубова Е.А., Павленко И.А., Матишов Д.Г. Роль рецепторов ангиотензина II второго типа в прогнозировании биохимического рецидива при терапии рака предстательной железы. Урология. 2016; 3:89-94.

8. Коган М.И., Черногубова Е.А., Чибичян М.Б., Матишов Д.Г. Ангиотензинпревращающий фермент — новый прогностический маркер рецидива при терапии рака предстательной железы. Онкоурология. 2016;12(2):46-51. DOI: 10.17650/1726-9776-2016-12-4-87-93

9. Горбунова Е.Н., Давыдова Д.А., Крупин В.Н. Хроническое воспаление и фиброз как факторы риска простатических интраэпителиальных неоплазий и рака предстательной железы. Соврем технол мед. 2011;(1):79-83.

10. ГОСТ Р 52379-2005 Национальный стандарт РФ «Надлежащая клиническая практика» (Good Clinical Practice; GCP), (утверждён приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27 сентября 2005 г. N 232-ст). Доступно по: http://docs.cntd.ru/document/1200041147 Ссылка активна на 25.06.2018.

11. Яровая Г.А., Нешкова А.Е. Калликреин-кининовая система. Прошлое и настоящее. (к 90-летию открытия системы). Биоорганическая химия. 2015; 41(3): 275-291. DOI: 10.7868/S0132342315030112

12. Пасхина Т.С., Кринская А.В. Упрощенный метод определения калликреиногена и калликреина в сыворотке ( плазме ) крови человека в норме и при некоторых па -тологических состояниях. Вопросы медицинской химии. 1974; 20(6): 660-663

13. Пасхина, Т.С., Яровая Г.А. Калликреин сыворотки крови человека. Активность фермента и хроматографический метод определения. Биохимия. 1970;35(5):1055-1058.

14. Нартикова В.Ф., Пасхина Т.С. Унифицированный метод определения активности а1-антитрипсина и а2-макроглобулина в сыворотке (плазме) крови человека. Вопросы медицинской химии. 1979; 25(4):494-502.

15. Доценко В.Л., Нешкова Е.А., Яровая Г.А. Выявление лейкоцитарной эластазы человека из комплекса с плазменным а1-протеиназным ингибитором по ее энзиматической активности с синтетическим субстратом. Вопросы медицинской химии. 1994;40(3):20-25.

16. Парфенкова Г.А., Оглоблина О.Г., Домба Г.Ю. Клиническое значение определения активности эластазо- и химитрипсиноподобных протеиназ в плазме крови больных неспецифическим аортоартериитом и атеросклерозом. Кардиология. 1989;9:94-96.

17. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: МедиаСфера; 2002.

18. Чибичян М.Б., Мационис А.Э., Повилайтите П.Э., Коган М.И. Роль рецепторного аппарата калликреин-кинино-вой системы в пролиферативных процессах предстательной железы. Онкоурология. 2013;(1):43-50.

19. Leeb-Lundberg LM, Marceau F, MuNer-Esterl W, Peffibone DJ, Zuraw BL. International union of pharmacology. XLV. Classification of the kinin receptor family: from molecular mechanisms to pathophysiological consequences. Pharmacol Rev. 2005;57:27-77. DOI: 10.1124/pr.57.1.2

20. Srinivasan D, Kosaka AH, Daniels DV, Ford AP, Bhattacharya A. Pharmacological and functional characterization of bradykinin B2 receptor in human prostate. Eur J Pharmacol. 2004;504(3):155-67. PMID: 15541417

21. Bernstein KE, Ong FS, Blackwell WL, Shah KH, Giani JF, Gonzalez-Villalobos RA, Shen XZ, Fuchs S, Touyz RM. A modern understanding of the traditional and nontraditional biological functions of Angiotensin-converting enzyme. Pharmacol Rev. 2013:65: 1-46. DOI: 10.1124/pr.112.006809

22. Kryukova OV, Tikhomirova VE, Golukhova EZ, Evdokimov VV, Kalantarov GF, Trakht IN, Schwartz DE, Dull RO, Gusakov AV, Uporov IV, Kost OA, Danilov SM. Tissue Specificity of Human Angiotensin I-Converting Enzyme. PLoS One. 2015;10(11):e0143455. DOI: 10.1371/journal.pone.0143455

23. Dinh DT, Frauman AG, Somers GR, Ohishi M, Zhou J, Casley DJ, Johnston CI, Fabiani ME. Evidence for activation of the renin-angiotensin system in the human prostate: increased angiotensin II and reduced AT(1) receptor expression in benign prostatic hyperplasia. J Pathol. 2002;196(2):213-9. DOI: 10.1002/path.1021

24. Fabiani ME, Sourial M, Thomas WG, Johnston CI, Johnston CI, Frauman AG. Angiotensin II enhances noradrenaline release from sympathetic nerves of the rat prostate via a novel angiotensin receptor: implications for the pathophysiology of benign prostatic hyperplasia. J Endocrinol. 2001;171(1):97-108. PMID: 11572794

25. Kwon CH, Park HJ, Lee JR, Kim HK, Jeon TY, Jo HJ, Kim DH, Kim GH, Park DY. Serpin peptidase inhibitor clade a member 1 is a biomarker of poor prognosis in gastric cancer. Br J Cancer. 2014:111:1993-2002. DOI: 10.1038/bjc.2014.490

26. Zhao W, Yang Z, Liu X, Tian Q, Lv Y, Liang Y, Li C, Gao X, Chen L. Identification of a1-antitrypsin as a potential prognostic biomarker for advanced nonsmall cell lung cancer treated with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors by proteomic analysis. J Int Med Res. 2013;41:573-583. DOI: 10.1177/0300060513476582

27. Kuvibidila S, Rayford W. Correlati on between serum prostate-specific antigen and alpha-1-antitrypsin in men without and with prostate cancer. J Lab Clin Med. 2006;147(4):174-81. PMCID 16581345

28. Zhang WM, Finne P, Leinonen J, Stenman UH. Characterization and determination of the complex between prostate-specific antigen and a1-protease inhibitor in benign and malignant prostatic diseases. Scand J Clin Lab Invest Suppl. 2000;60(233):51-58. DOI: 10.1080/clb.60.233.51.58

29. Kostova MB, Brennen WN, Lopez D, Anthony L, Wang H, Platz E, Denmeade SR. PSA-alpha-2-macroglobulin complex is enzymatically active in the serum of pati ents with advanced prostate cancer and can degrade circulating peptide hormones. Prostate. 2018;78(11):819-829. DOI: 10.1002/pros.23539

30. Зорин Н.А., Зорина В.Н., Зорина Р.М. Универсальный модулятор цитокинов а2-макроглобулин. Иммунология. 2004; 25(5): 302-304. 2

31. Geffins PG. Serpin structure, mechanism, and function. Chem. Rev. 2002;102(12):4751-4804. DOI: 10.1021/cr010170

Современный взгляд на роль ренин–ангиотензиновой системы в патогенезе диабетической ретинопатии | Рябина М.В., Охоцимская Т.Д.

Резюме
Ренин–ангиотензиновая система (РАС) является филогенетически старой гормональной системой, отвечающей за регуляцию артериального давления и водно–электролитного баланса. РАС также принимает участие в патогенезе многих сердечно–сосудистых заболеваний, в том числе артериальной гипертонии, атеросклероза, гипертрофии миокарда, диабетической и аутоиммунной нефропатии. Имеются убедительные экспериментальные данные, доказывающие, что локальная РАС представлена также в тканях глаза, в частности в сетчатке и ретинальных сосудах. Данные об участии РАС в патогенезе диабетической ретинопатии позволяют сделать вывод, что фармакологическая блокада РАС полезна при лечении данного заболевания. Результаты доклинических исследований продемонстрировали, что ингибиторы ангиотензин–превращающего фермента и блокаторы АТ1–рецепторов способны оказывать ретинопротективное действие. Этот вывод был подтвержден клиническими исследованиями EUORODIAB, DIRECT.

Резюме

Ренин–ангиотензиновая система (РАС) является филогенетически старой гормональной системой, отвечающей за регуляцию артериального давления и водно–электролитного баланса. РАС также принимает участие в патогенезе многих сердечно–сосудистых заболеваний, в том числе артериальной гипертонии, атеросклероза, гипертрофии миокарда, диабетической и аутоиммунной нефропатии. Имеются убедительные экспериментальные данные, доказывающие, что локальная РАС представлена также в тканях глаза, в частности в сетчатке и ретинальных сосудах. Данные об участии РАС в патогенезе диабетической ретинопатии позволяют сделать вывод, что фармакологическая блокада РАС полезна при лечении данного заболевания. Результаты доклинических исследований продемонстрировали, что ингибиторы ангиотензин–превращающего фермента и блокаторы АТ1–рецепторов способны оказывать ретинопротективное действие. Этот вывод был подтвержден клиническими исследованиями EUORODIAB, DIRECT.

Ключевые слова: ренин–ангиотензиновая система, сетчатка, диабетическая ретинопатия, ингибитор ангиотензин–превращающего фермента, блокатор АТ1–рецепторов.

Abstract

Modern glance on the role of renin–angiotensin system in pathogenesis of diabetic retinopathy. Literary review

M.V. Ryabina, T.D. Okhotsimskaya

FGU “MNII GB named after Gelmgoltsa Rosmedbiotechnology”, Moscow

Renin–angiotensin system (RAS) is a phylogenetically old hormonal system responsible for the regulation of blood pressure and electrolyte homeostasis. Beyond these general systemic effects, the RAS is also involved in the pathogenesis of many cardiovascular diseases including hypertension, atherosclerosis, myocardial hypertrophy, diabetic and autoimmune nephropathy. There is strong experimental evidence demonstrating that the local RAS is also represented in the eye tissues, particularly in the retina and retinal vessels. The evidence of the involvement of the RAS in the pathogenesis of diabetic retinopathy suggests that pharmacological blockade of the RAS is useful in the treatment of this disease. The results of preclinical studies have demonstrated that angiotensin converting enzyme inhibitors and AT1–receptor blockers are able to provide retinoprotection. This conclusion was confirmed by clinical studies EUORODIAB and DIRECT.

Key words: Renin–angiotensin system, retina, diabetic retinopathy, angiotensin converting enzyme inhibitor, AT1–receptor blocker.

История изучения РАС

В 1898 г. R. Tigerstend и P. Bergman опубликовали первые данные о гормональной системе, которую мы теперь называем ренин–ангиотензиновой. Авторами было описано вещество, выделенное из ткани почки кролика и влияющее на артериальное давление (АД): инъекция гомогената почечной ткани здорового кролика другому здоровому кролику приводила к повышению АД у реципиента. Вещество, влияющее на АД, было названо «ренином» по аналогии с местом локализации в почке [110].

Последующее изучение ренина было затруднено из–за отсутствия надежной воспроизводимой модели гипертонии на животных. Такая модель (частичная окклюзия почечной артерии серебряной клипсой на собаках) была разработана H. Goldblatt в 1934 г. [56]. Через 5 лет две независимые группы ученых одновременно обнаружили, что ренин не является самостоятельным вазоконстриктором. Будучи ферментом, он действует на специфичный субстрат, и, таким образом, генерирует вазоактивный пептид, получивший название «гипертензин» и «ангиогенин» [18,89]. В 1957 г. ученые пришли к мнению о единой сущности этого активного соединения и назвали его «ангиотензин», взяв таким образом по части от двух предыдущих названий [19].

Ангиотензин–превращающий фермент (АПФ) и его способность образовывать ангиотензин–II из ангиотензина–I была описана L.T. Skeggs в 1954 г. [103]. Открытие АПФ послужило толчком к развитию препаратов, влияющих на ренин–ангиотензиновую систему (РАС). Первым таким препаратом был ингибитор АПФ каптоприл [44].

Циркуляторная (системная) РАС

РАС является эндокринной системой, основное действие которой заключается в регуляции АД и водно–электролитного баланса [4–6,86,107].

Первый этап ферментного каскада, приводящий к синтезу активного гормона ангиотензина из неактивного предшественника ангиотензиногена, осуществляется ренином. Ангиотензиноген синтезируется в печени и поступает в общий кровоток. Ренин синтезируется в юкстагломерулярном аппарате почек и выбрасывается в общий кровоток в ответ на почечную симпатическую активацию, снижение АД и понижение концентрации солей в тубулах. В крови большая часть молекул ангиотензиногена расщепляется ренином, образуя декапептид ангиотензин–I. Процесс расщепления ангиотензиногена, всегда находящегося в избытке, лимитирован количеством и активностью ренина [4–7,86,107].

Ангиотензин–II является главным эффекторным пептидом РАС. Он освобождается из ангиотензина–I посредством АПФ. Ангиотензин–II связывается с двумя основными подтипами рецепторов: АТ1 и АТ2. АТ1–рецепторы представлены в большинстве тканей взрослого организма и являются медиаторами основных действий ангиотензина–II, таких как вазоконстрикция, выработка альдостерона, задержка натрия, развитие фиброза, гипертрофии и воспалительных процессов. АТ2–рецепторы являются антагонистами АТ1–рецепторов, а следовательно, стимулируют вазодилатацию, препятствуют развитию фиброза, гипертрофии и воспаления. АТ2–рецепторы способствуют процессам репарации и регенерации, выступая в роли тканевых протекторов [3,5,36,67,106].

В последние годы были описаны новые компоненты РАС (рис. 1). Одним из них является ангиотензин 1–7, образующийся из ангиотензина–I и ангиотензина–II с помощью фермента АПФ–2 [43,112]. Ангиотензин 1–7 противостоит биологическому действию ангиотензина–II, вызывая расширение сосудов путем стимуляции секреции NO и простациклина. Кроме того, ангиотензин 1–7 не стимулирует секрецию альдостерона, не вызывает жажду, обладает натрийуретическим и диуретическими свойствами, блокирует ангиогенез и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Иными словами, ангиотензин 1–7 выступает в роли конкурентного антагониста ангиотензина–II в отношении его действия, опосредованного АТ1–рецепторами [5,59,117].

Еще одним важным событием в понимании сложности функционирования РАС стало открытие (про)ренинового рецептора. Этот рецептор связывается и с проренином, и ренином тканей, вызывая действие, сходное с действием ангиотензина–II на АТ1–рецепторы [22,84,119,120,124].

Фармакологическое воздействие на РАС может осуществляться различными путями. Действие препаратов из группы ингибиторов АПФ заключается в снижении образования ангиотензина–II. Другой класс препаратов, воздействующий на РАС и оказывающий выраженное тканевое действие, направлен на блокаду АТ1–рецепторов. Од­но­временная стимуляция АТ2–рецепторов приводит к дополнительному сосудорасширяющему эффекту. Бло­ка­торы АТ1–рецепторов не влияют на процессы расщепления брадикинина, что позволяет избежать таких побочных действий, как кашель, крапивница, аллергические отеки, свойственные ингибиторам АПФ. «Эффект ускользания», заключающийся в снижении эффективности препарата при длительном его применении, может наблюдаться при приеме ингибиторов АПФ и практически отсутствует при использовании блокаторов АТ1–рецепторов [5–7,12,76,86].

Новые стратегические возможности фармакологического воздействия на РАС видятся в блокаде ферментативной активности ренина [60] и стимуляции «полезных» путей этой системы, например за счет синтеза ангиотензина 1–7 и создания непептидных агонистов АТ2–рецепторов [59,117].

Глазная локальная РАС

Первоначально РАС была описана как гормональная система, обладающая преимущественно системным эффектом. Однако в начале 1990–х гг. была высказана теория о существовании так называемых тканевых (локальных) РАС. Аргументом в пользу этого явилось обнаружение компонентов РАС в «нетрадиционных» для них местах локализации. К примеру, почечный фермент ренин был обнаружен в тканях мозга. В настоящее время признано, что органы–мишени, поражающиеся при сахарном диабете (СД) (глаз, почка), а также большинство других органов (сердце, легкие, мозг, кишечник и пр.) содержат локальные РАС, в которых ангиотензин–2 образуется независимо от циркулирующей крови [10,11,51,90,86,116].

В 1978 г. Ikemoto и Yamamoto, инкубируя образцы водянистой влаги с экзогенным ангиотензиногеном, получили данные о существовании локальной системы образования ангиотензина–I в глазах собак, кроликов и обезьян [63]. В 1989–1990 гг. аналогичные результаты были получены при исследовании глаза человека. Способность генерировать ангиотензин–I была обнаружена в стекловидном теле, сетчатке, комплексе «пигментный эпителий–хориоидея», переднем увеальном тракте [33,96,105,118]. Во всех отделах глаза были обнаружены проренин и ренин, причем количество проренина преобладало над ренином. Обнаружение концентрационного градиента (заднее стекловидное тело ⟶ переднее стекловидное тело ⟶ водянистая влага) явилось косвенным доказательством существования локального синтеза проренина в сетчатке [34,37,45,63,104].

К настоящему времени определена экспрессия компонентов РАС в сетчатке животных и человека. Согласно этим данным, все компоненты РАС (ангиотензиноген, проренин, ренин, АПФ, АТ1– и АТ2–рецепторы) представлены в сетчатке [17,52,78,97,98,100,106,111,115].

Механизмы повреждения тканей при СД

За последние годы существенно расширились наши представления о молекулярных механизмах, приводящих к повреждению тканей при СД. Установлено, что гипергликемия является первичным патогенетическим звеном в развитии диабетической ретинопатии (ДР) (рис. 2). Далее запускаются различные биохимические процессы, приводящие к нарушению клеточного гомеостаза. Наиболее важными из них являются:

•  внутри– и внеклеточная продукция конечных продуктов гликирования;

• активация полиольного пути обмена;

•  активация протеинкиназы С, опосредованная повышением синтеза диацилглицерола;

• активация гексозаминового пути обмена [2,5,20,21,35].

Эти биохимические процессы связаны друг с другом множеством связей и, взаимодействуя, потенцируют «вред­ный» эффект друг друга. Оксидативный стресс является первым событием в гипергликемической клетке (во многих тканях при СД, в том числе в сетчатке), а также «объединяющим» механизмом, который может инициировать все четыре биохимических пути, ведущих к нарушению клеточного гомеостаза [2,20,21,39,46,53].

Конечные продукты гликирования (КПГ) возникают в результате неферментативного гликирования (реакция Май­ларда) в условиях гипергликемии. Формирование КПГ приводит к повреждению клеток посредством нарушения функционирования гликированных клеточных белков; повреждения экстрацеллюлярного матрикса; активации нуклеарного фактора каппа В (NF–κB), являющегося важным провоспалительным медиатором [5,21].

Активизация полиольного пути обмена приводит к уменьшению количества НАДФ(Н), снижению синтеза глутатиона и, таким образом, к усилению оксидативного стресса. Однако этот путь не является основным в развитии осложнений СД [58].

Повышение уровня протеинкиназы С вызывает сосудистую дисфункцию [64] за счет повышения синтеза сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF [123,125], вазоконстриктора эндотелина–I [129], медиатора воспаления NF–κB [82,127], снижения продукции NO [71].

Активизация протеинкиназы С и пути обмена гексозамина приводят к повышению уровня активатора ингибитора плазминогена (РАI 1) [21,41] и трансформирующего фактора роста β (TGFβ) [70].

Возникновение описанных выше обменных нарушений способствует васкулопатии и эндотелиальной дисфункции в макро– и микрососудах. В макрососудах это приводит к атеросклерозу, в микрососудистом русле – к потере перицитов, повышению проницаемости сосудистой стенки, избыточному образованию экстрацеллюлярного матрикса [2,5,7,42,55,57].

Глазная РАС при СД

В настоящее время не существует единого мнения о характере изменений активности системной РАС при СД. Одни авторы утверждают, что ДР сопровождается подавлением РАС [92], другие считают, что повышение в плазме уровня проренина является маркером прогрессирования ДР [47,122,128]. Мнения относительно изменений локальной РАС при СД не столь противоречивы. Целена­прав­лен­ное изучение органов–мишеней, подверженных патологическим изменениям при СД (почка и глаз), позволило получить данные о повышении активности локальной (тканевой) РАС при СД [8–10,23,38,45].

В 1989 г. Danser et al. сообщили о том, что у пациентов с отслойкой сетчатки и пролиферативной ДР уровень проренина в стекловидном теле был выше, чем у пациентов с отслойкой сетчатки без ДР [34]. Повышенный уровень ангиотензина–2 был определен в стекловидном теле пациентов с СД, причем этот показатель коррелировал с тяжестью ДР [49].

Локальная РАС в глазу активно участвует в повреждении тканей при ДР. Повышение уровня ангиотензина–II через стимуляцию AT1–рецепторов приводит к следующим изменениям: повышению экспрессии VEGF, повреждающего внутренний гематоретинальный барьер [126]; вазоконстрикции, дополнительно ухудшающей кровоток в сетчатке [69]; активации NF–κB, стимулирующего воспалительные процессы [94]; усилению оксидативного стресса [46,99]; накоплению экстрацеллюлярного матрикса, приводящего к развитию фиброза [68].

Помимо этого, РАС вовлекается во все биохимические процессы, вызванные гипергликемией и приводящие к повреждению клеток. Гипергликемия стимулирует экспрессию гена ангиотензиногена через путь обмена гексозамина и, таким образом, увеличивает синтез ангиотензина–II [50,62]. Ангиотензин–II может повышать уровень КПГ и ретинальной протеинкиназы C, стимулировать полиольный путь обмена, создавая «порочный круг» биохимических нарушений [31,88,91,109].

Оксидативный стресс также находится под сильным влиянием ангиотензина–II [39,46,99,126]. При ДР описано влияние ангиотензина–II на оксидативный стресс, которое приводит к стимуляции экспрессии VEGF и лейкостазу [27,48,126]. Кроме того, оксидативный стресс прямо стимулирует экспрессию АТ1–рецепторов и образование ангиотензина–II [16,29].

Недавно Toma et al. была предложена новая теория, объясняющая, каким образом гипергликемия может повышать активность РАС. Был описан паракринный сигнальный путь в диабетической почке и показано, что гипергликемия стимулирует локальное накопление промежуточных продуктов обмена лимонной кислоты, которые через ряд превращений стимулируют высвобождение ренина [113]. Sapieha P. et al. было обнаружено участие этого пути обмена в развитии ретинальной неоваскуляризации [95].

Ингибирование РАС при ДР

Доклинические исследования. Во многих экспериментальных работах были получены доказательства положительного фармакологического влияния ингибиторов АПФ и блокаторов АТ1–рецепторов на течение ДР [5,32].

На моделях СД 2–го типа блокатор АТ1–рецепторов кандесартан предотвращал патологическую аккумуляцию КПГ при диабетической нефропатии и ретинопатии. В диабетической почке уменьшение содержания КПГ коррелировало с ослаблением оксидативного стресса, а в сетчатке – с уменьшением экспрессии VEGF. В обоих исследованиях лечение блокаторами АТ1–рецепторов приводило к улучшению функционирования органов: наблюдалось снижение альбуминурии и повышение электрической активности сетчатки [40,79,108].

Блокаторы АТ1–рецепторов телмисартан и лазартан уменьшали лейкостаз и воспаление при ДР в эксперименте in vivo. Предполагается, что этот эффект был связан с подавлением активности NF–κB [81,82].

Фармакологическое влияние на РАС может быть направлено на снижение активности протеинкиназы С. На клеточной культуре кардиомиоцитов было показано, что блокатор АТ1–рецепторов лазартан может ингибировать активность протеинкиназы С, вызванную гипергликемией [75]. Прием ингибитора АПФ рамиприла у крыс со стрептозотоциновым СД снижал активность протеинкиназы С в сетчатке, брызжеечной артерии и клубочковом аппарате почки, что коррелировало со снижением альбуминурии [87].

Гемодинамика сетчатки при СД изменяется в результате нарушения баланса между сосудосуживающими и сосудорасширяющими факторами, основными из которых являются вазоконстриктор эндотелин–I и вазодилататор NO [35,42]. Ингибирование РАС через влияние на протеинкиназу С улучшает ретинальный кровоток, снижает экспрессию эндотелина–I и увеличивает продукцию NО [13,61,65, 74,85].

При экспериментальном СД прием кандесартана или каптоприла значительно улучшал функции эндотелия [61]. Прием ингибитора АПФ эналаприла достоверно снижал уровень эндотелина–I в плазме крови у пациентов с гипертонической болезнью и СД 2–го типа [65]. Приме­нение лазартана в течение 1 мес. значительно уменьшало экспрессию рецептора эндотелина, причем этот эффект был сопоставим с действием инсулина [85].

На мышах разных линий с экспериментальным СД было показано, что применение ингибиторов АПФ и блокаторов АТ1–рецепторов снижает повышенную экспрессию VEGF [54,80,83]. Прием ингибиторов АПФ рамиприла блокировал развитие эндотелиальной пролиферации в сетчатке и радужке [80]. Прием валсартана приводил к снижению образования ацеллюлярных капилляров, причем этот эффект не зависел от гипотензивного действия препарата, т.к. снижение АД до аналогичных показателей под влиянием атенолола такого эффекта не оказывало [121].

Гиперактивация РАС при СД вносит вклад в усиление оксидативного стресса, а ингибирование РАС улучшает состояние поврежденных тканей [27,77]. Положительное влияние блокаторов АТ1–рецепторов на ретинальный лейкостаз сопоставимо с действием антиоксидантов [27].

Длительное (в течение 6 мес.) лечение мышей с СД ингибитором АПФ рамиприлом значительно снижало продукцию свободных радикалов и улучшало функцию эндотелия [74]. В небольшом проспективном контролируемом исследовании, проведенном у подростков и молодых людей с СД 1–го типа с первыми признаками ангиопатии (14 пациентов) и без ангиопатии (11 пациентов), было показано, что гиперпродукция супероксида была связана со снижением выработки и активности внутриклеточных антиоксидантных ферментов, зависимых от гипергликемии. Лечение ирбесартаном на протяжении 6 мес. приводило к достоверному увеличению продукции и активности этих ферментов [30].

В эксперименте было показано, что блокатор АТ1–рецепторов кандесартан и новый сартан с низкой афинностью к АТ1–рецепторам Р–147176 имеют прямой антиоксидантный эффект, независимый от блокады АТ1–рецепторов [28,66]. Оба препарата показали протективное действие при диабетической нефропатии и ретинопатии.

Клинические исследования. Терапевтическая эффективность блокады РАС в стратегии лечения диабетических микроваскулярных осложнений была широко изучена и подтверждена на примере диабетической нефропатии [6,93]. Согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации в 2008 г. препараты, относящиеся к ингибиторам АПФ и блокаторам АТ1–рецепторов, являются препаратами выбора в лечении пациентов с микро– и макроальбуминурией независимо от уровня АД [12,14].

Данные о терапевтической эффективности блокады РАС при ДР малочисленны. Первым исследованием, доказавшим необходимость строгого контроля АД для профилактики прогрессирования ДР, было UKPDS. В рамках этого исследования пациенты одной группы для снижения АД применяли каптоприл [114]. В отличие от UKPDS, в котором ингибитор АПФ использовали у пациентов с артериальной гипертензией, последующие небольшие когортные исследования изучали влияние блокады РАС на течение ДР у пациентов с нормальным АД [1,8,9,24,73].

В двухгодичном рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании EUCLID сравнивали действие ингибитора АПФ лизиноприла и плацебо у 530 нормотензивных пациентов с CД 1–го типа [26]. ДР была второй конечной точкой данного исследования, результаты оценивались по данным 354 пациентов. В ходе анализа было выявлено, что в группе пациентов, принимавших лизиноприл, значимо снижалось прогрессирование ДР. Однако показатели АД и гликемии также были несколько лучше в группе пациентов, получавших лизиноприл, что могло повлиять на конечные результаты исследования и уменьшить скорость прогрессирования ДР [5,26].

Исследование DIRECT было запланировано для оценки эффективности блокады РАС (на примере блокатора АТ1–рецепторов кандесартана) в снижении прогрессирования ретинопатии у пациентов с СД 1–го и 2–го типа. В исследовании DIRECT было обнаружено, что у пациентов с СД 1–го типа и нормальным АД кандесартан снижал частоту возникновения новых случаев ДР, однако не влиял на прогрессирование уже имеющейся ретинопатии. У пациентов с СД 2–го типа с нормальным и повышенным АД прием кандесартана снижал прогрессирование ДР, однако не влиял на частоту появления новых случаев ДР [25,101,102].

Заключение

ДР является одним из наиболее часто встречающихся и тяжелых осложнений СД. Развитие ДР несет в себе большой риск значительного снижения зрения. В настоящее время меры по предотвращению ДР заключаются в строгом контроле уровня гликемии и АД, а лечение развитых форм заболевания включает в себя проведение лазерной коагуляции сетчатки и анти–VEGF терапии.

Во множестве экспериментальных работ были представлены данные, уверенно подтверждающие участие РАС в патогенезе ДР. Целенаправленное изучение этой проблемы выявило гиперактивацию локальной глазной РАС при СД, приводящую к повреждению сетчатки.

Действие локальной РАС осуществляется либо через каскад патологических реакций, связанный с прямым воздействием на АТ1–рецепторы (повышение экспрессии VEGF, вазоконстрикция, активация NF–κB, возрастание оксидативного стресса и накопление экстрацеллюлярного матрикса), или непрямым влиянием на патобиохимический путь, индуцированный гипергликемией (генерация конечных продуктов гликирования, активация протеинкиназы С, полиольного и гексозаминового путей обмена, гиперпродукция супероксида). Фармакологическое воздействие на разбалансированную РАС при СД изучалось во многих исследованиях, показавших эффективность ингибиторов АПФ и блокаторов АТ1–рецепторов в лечении ДР.

Литература

1. Алтынбаев У.Р. Прогнозирование и профилактика осложнений хирургического лечения пролиферативной диабетической ретинопатии: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Уфа, 2006.

2. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений сахарного диабета (лекция) // Терапевтический архив. 2000. Т. 73. № 4. С. 3–8.

3. Белова Л.С. Ангиотензин II–образующие ферменты // Биохимия. 2000. Т. 65. Вып. 12. С. 1589–1599.

4. Григорьев Ю.В. Рациональная антигипертензивная терапия // ГВМУ МО РФ, ГИУВ МО РФ: Методические рекомендации. – М., 2000.

5. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. М.: МИА, 2006. 345 с.

6. Демидова Т.Ю. Особенности патогенеза артериальной гипертонии и применения ингибиторов АПФ у больных с различными клиническими формами СД 2 типа: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 1997. 25 с.

7. Карпов Ю.А. Артериальная гипертония у больных сахарным диабетом: основные направления лечения // Русский медицинский журнал. 2001. Т. 9. № 24. С. 11–15.

8. Нероев В.В., Рябина М.В., Охоцимская Т.Д., Зуева М.В., Цапенко И.В. О применении препарата «Периндоприл» в лечении больных диабетической ретинопатией // Вестник офтальмологии. 2006. № 4. Вып. 123(4). С. 31–33.

9. Нероев В.В., Чеснокова Н.Б., Охоцимская Т.Д., Рябина М.В., Кост О.А., Никольская И.И., Павленко Т.А. Активность ангиотензинпревращающего фермента в крови и слезе у больных с диабетической ретинопатией // Вестник офтальмологии. 2006. № 3. Вып. 122 (3). С. 11–14.

10. Павленко Т.А. Ангиотензин–превращающий фермент в тканевых структурах и жидких средах глаза в норме и патологии, пути регуляции: Автореферат дис. … канд. мед. наук. М., 2009.

11. Чеснокова Н.Б., Григорьев А.В., Павленко Т.А., Никольская И.И., Кост О.А., Казанская Н.Ф. Роль компонентов ренин–ангиотензиновой системы в тканях глаза в норме и в патологии // Вестник РАМН. 2003. № 9. С. 29–31.

12. Шестакова М.В., Чугунова Л.А., Шамхалова М.Ш. Антигипертензивная терапия при сахарном диабете в сочетании с поражением почек // Фарматека. 2004. № 9. – С. 29–31.

13. Aiello L.P., Clermont A.C., Arora V., Davis M.D., Sheetz M.J., Bursell S–E. Inhibition of PKC beta by oral administration of ruboxistaurin is well tolerated and ameliorates diabetes–induced retinal hemodynamic abnormalities in patients // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006. Vol. 47. Р. 86–92.

14. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes –2008 // Diabetes Care. 2008. Vol. 31(suppl 1). Р. 12–54.

15. Antonetti D.A., Klein R., Gardner T.W. Diabetic retinopathy // N Engl J Med. 2012 Mar 29. Vol. 366(13). Р. 1227–1239.

16. Banday A.A., Lokhandwala M.F. Oxidative stress–induced renal angiotensin ATI receptor upregulation causes increased stimulation of sodium transporters and hypertension // Am J Physiol Renal Physiol 2008. Vol. 295. Р. 698–706.

17. Berka J.L., Stubbs A.J., Wang D.Z., Alcorn D., Campbell D.J., Skinner S.L. Renin–containing Muller cells of the retina display endocrine features // Invest Ophthalmol Vis Sci. 1995. Vol. 36. Р. 1450–1458.

18. Braun–Mendenez E., Fasciolo J.C., Leloir L.F., Munoz J.M. The substance causing renal hypertension // J Physiol. 1940. Vol. 98. Р. 283–298.

19. Braun–Mendenez E., Page I.H. Suggested revision of nomenclature: angiotensin // Science. 1958. Vol. 127. Р. 242.

20. Brownlee M. Banting lecture 2004. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism // Diabetes. 2005. Vol. 54. Р. 1615–1625.

21. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. 2001. Vol. 414. Р. 813–820.

22. Burckle C., Bader M. Prorenin and its ancient receptor // Hypertension. 2006. Vol. 48. Р. 549–551.

23. Carey R.M., Siragy H.M. The intrarenal renin–angiotensin system and diabetic nephropathy // Trends Endocrinol Metab. 2003. Vol. 14. Р. 274–281.

24. Chase H.P., Garg S.K., Harris S., Hoops S., Jackson W.E., Holmes D.L. Angiotensin–converting enzyme inhibitor treatment for young normotensive diabetic subjects: a two–year trial // Ann Ophthalmol. 1993. Vol. 25. Р. 284–289.

25. Chaturvedi N., Porta M., Klein R., Orchard T., Fuller J., Parving H.H., Bilous R., Sjolie A.K. for the DIRECT Programme Study Group: Effect of candesartan on prevention (DIRECT–Prevent 1) and progression (DIRECT–Protect 1) of retinopathy in type 1 diabetes: randomised, placebo–controlled trials // Lancet. 2008. Vol. 372. Р. 1394–1402.

26. Chaturvedi N., Sjolie A.K., Stephenson J.M., Abrahamian H., Keipes M., Castellarin A., Rogulja–Pepeonik Z., Fuller J.H., the EUCLID Study Group: Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type 1 diabetes // Lancet. 1998. Vol. 351. Р. 28–31.

27. Chen P., Guo A.M., Edwards P.A., Trick G., Scicli A.G. Role of NADPH oxidase and ANGII in diabetes–induced retinal leukostasis // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007. Vol. 293. Р. 1619–1629.

28. Chen S., Ge Y., Si J., Rifai A., Dworkin L.D., Gong R. Candesartan suppresses chronic renal inflammation by a novel antioxidant action independent of AT1R blockade // Kidney Int. 2008. Vol. 74. Р. 1128–1138.

29. Cheng X.W., Murohara T., Kuzuya M., Izawa H., Sasaki T., Obata K., Nagata K., Nishizawa T., Kobayashi M., Yamada T., Kim W., Sato K., Shi G.P., Okumura K., Yokota M. Superoxide–dependent cathepsin activation is associated with hypertensive myocardial remodeling and represents a target for angiotensin II type 1 receptor blocker treatment // Am J Pathol. 2008. Vol. 173. Р. 358–369.

30. Chiarelli F., Di Marzio D., Santilli F., Mohn A., Blasetti A., Cipollone F., Mezzetti A., Verrotti A. Effects of irbesartan on intracellular antioxidant enzyme expression and activity in adolescents and young adults with early diabetic angiopathy // Diab Care. 2005. Vol. 28. Р. 1690–1697.

31. Clements R.S. Jr., Morrison A.D., Winegrad A.I. Polyol pathway in aorta: regu¬lation by hormones // Science. 1969. Vol. 166. Р. 1007–1008.

32. Clermont A., Bursell S.E., Feener E.P. Role of the angiotensin II type 1 receptor in the pathogenesis of diabetic retinopathy: effects of blood pressure control and beyond // J Hypertens Suppl. 2006. Vol. 24. Р. 73–80.

33. Danser A.H., Derkx F.H., Admiraal P.J., Deinum J., de Jong P.T., Schalekamp M.A. Angiotensin levels in the eye // Invest Ophthalmol Vis Sci. 1994. Vol. 35. Р. 1008–1018.

34. Danser A.H., van den Dorpel M.A., Deinum J., Derkx F.H., Franken A.A., Peperkamp E., de Jong P.T., Schalekamp M.A. Renin, prorenin, and immunoreac–tive renin in vitreous fluid from eyes with and without diabetic retinopathy // J Clin Endocrinol Metab. 1989. Vol. 68. Р. 160–167.

35. Das Evcimen N., King G.L. The role of protein kinase С activation and the vascular complications of diabetes // Pharmacol Res. 2007. Vol. 55. Р. 498–510.

36. De Gasparo M., Catt K.J., Inagami T., Wright J.W., Unger T. International union of pharmacology. XXIII. The angiotensin II receptors // Pharmacol Rev. 2000. Vol. 52. Р. 415–472.

37. Deinum J., Derkx F.H., DanserA.H., Schalekamp M.A. Renin in the bovine eye // J Hypertens Suppl. 1989. Vol. 7. Р. 216–217.

38. Ebrahimian T.G., Tamarat R., Clergue M., Duriez M., Levy B.I., Silvestre J.S. Dual effect of angiotensin–converting enzyme inhibition on angiogenesis in type 1 diabetic mice // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2005. Vol. 25. Р. 65–70.

39. Ellis E.A., Grant M.B., Murray F.T., Wachowski M.B., Guberski D.L., Kubilis P.S., Lutty G.A. Increased NADH oxidase activity in the retina of the BBZ/Wor diabetic rat // Free Rad Biol Med. 1998. Vol. 24. Р. 111–201.

40. Fan Q., Liao J., Kobayashi M., Yamashita M., Gu L., Gohda T., Suzuki Y., Wang L.N., Horikoshi S., Tomino Y. Candesartan reduced advanced glycation end–prod¬ucts accumulation and diminished nitro–oxidative stress in type 2 diabetic KK/Ta mice // Nephrol Dial Transplant. 2004. Vol. 19. Р. 3012–3020.

41. Feener E.P., Xia P., Inoguchi T., Shiba T., Kunisaki M., King G.L. Role of protein kinase С in glucose– and angiotensin II–induced plasminogen activator inhibitor expression // Contrib Nephrol. 1996. Vol. 118. Р. 180–187.

42. Feke G.T., Buzney S.M., Ogasawara H., Fujio N., Goger D.G., Spack N.P., Gabbay K.H. Retinal circulatory abnormalities in type 1 diabetes // Invest Ophthalmol Vis Sci. 1994. Vol. 35. Р. 2968–2975.

43. Ferrario C.M., Trask A.J., Jessup J.A. Advances in biochemical and functional roles of angiotensin–converting enzyme 2 and angiotensin–(l–7) in regulation of cardiovascular function // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005. Vol. 289. Р. 2281–2290.

44. Ferreira S.H., Bartelt D.C., Greene L.J. Isolation of bradykinin–potentiating pep¬tides from Bothrops jararaca venom // Biochemistry. 1970. Vol. 9. Р. 2583–2593.

45. Fletcher E.L., Phipps J.A., Ward M.M., Vessey K.A., Wilkin­son– Berka J.L. The renin–angiotensin system in retinal health and disease: Its influence on neurons, glia and the vasculature // Prog Retin Eye Res. 2010 Jul. Vol. 29(4). Р. 284–311. Epub 2010 Apr 7.

46. Forstermann U. Oxidative stress in vascular disease: causes, defense mecha¬nisms and potential therapies // Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008. Vol. 5. Р. 338–349.

47. Franken A.A., Derkx F.H., Schalekamp M.A., Man in t’Veld A.J., Hop W.C., van Rens E.H., de Jong P.T. Association of high plasma prorenin with diabetic retinopathy // J Hypertens Suppl. 1988. Vol. 6.Р. 461–463.

48. Fukumoto M., Takai S., Ishizaki E., Sugiyama T., Oku H., Jin D., Sakaguchi M., Sakonjo H., Ikeda T., Miyazaki M. Involvement of angiotensin II–dependent vascular endothelial growth factor gene expression via NADPH oxidase in the retina in a type 2 diabetic rat model // Curr Eye Res. 2008. Vol. 33. Р. 885–891.

49. Funatsu H., Yamashita H., Ikeda T., Nakanishi Y., Kitano S., Hori S. Angio¬tensin II and vascular endothelial growth factor in the vitreous fluid of patients with diabetic macular edema and other retinal disorders // Am J Ophthalmol. 2002. Vol. 133. Р. 537–543.

50. Gabriely I., Yang X.M., Cases J.A., Ma X.H., Rossetti L., Barzilai N. Hyperglycemia modulates angiotensinogen gene expression // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2001. Vol. 281. Р. 795–802.

51. Ganten D., Minnich J.L., Granger P., Hayduk K., Brecht H.M., Barbeau A., Boucher R., Genest J. Angiotensin–forming enzyme in brain tissue // Science. 1971. Vol. 173. Р. 64–65.

52. Geng L., Persson K., Nilsson S.F. Angio¬tensin converting anzyme (ACE) activity in porcine ocular tissue: effects of diet and ACE inhibitors // J Ocul Phar–macol Ther. 2003. Vol. 19. Р. 589–598.

53. Giacco F., Brownlee M. Oxidative stress and diabetic complications // Circ Res. 2010 Oct 29. Vol. 107(9). Р. 1058–1070.

54. Gilbert R.E., Kelly D.J., Cox A.J., Wilkin¬son–Berka J.L., Rumble J.R., Osicka T., Panagiotopoulos S., Lee V., Hendrich E.C., Jerums G., Cooper M.E. Angiotensin converting enzyme inhibition reduces retinal overexpression of vascular endothelial growth factor and hyper–permeability in experimental diabetes // Diabetologia. 2000. Vol. 43. Р. 1360–1387.

55. Giuliari G.P. Diabetic retinopathy: current and new treatment options // Curr Diabetes Rev. 2012 Jan 1. Vol. 8(1). Р. 32–41.

56. Goldblatt H., Lynch J., Hanzal R.F. Studies on experimental hypertension // J Exp Med. 1934. Vol. 59. Р. 347–379.

57. Hammes H.P., Feng Y., Pfister F., Brownlee M. Diabetic Retinopathy: Targeting Vasoregression // Diabetes. 2011 Jan. Vol. 60(1). Р. 9–16.

58. Hammes H.P., Porta M. Experimental Approaches to Diabetic Retinopathy // Frontiers of Diabets. Vol. 20. Basel, Karger, 2010.

59. Hernandez Prada J.A., Ferreira A.J., Katovich M.J., Shenoy V., Qi Y., Santos R.A., Castellano R.K., Lampkins A.J., Gubala V., Ostrov D.A., Raizada M.K. Structure–based identification of small–molecule angiotensin–converting enzyme 2 activators as novel antihypertensive agents // Hypertension. 2008. Vol. 51. Р. 1312–1317.

60. Hershey J.C., Steiner B., Fischli W., Feuerstein G. Renin inhibitors: An antihypertensive strategy on the verge of reality // Drug Discov Today Ther Strateg. 2005. Vol. 2. Р. 181–185.

61. Horio N., Clermont A.C., Abiko A., Abiko T., Shoelson B.D., Bursell S–E., Feener E.P. Angiotensin AT1 receptor antagonism normalizes retinal blood flow and acetylcholine–induced vasodiliation in normotensive diabetic rats // Diabetologia. 2004. Vol. 47. Р. 113–123.

62. Hsieh T.J., Fustier P., Zhang S.L., Filep J.G., Tang S.S., Ingelfinger J.R., Fantus I.G., Hamet P., Chan J.S. High glucose stimulates angiotensinogen gene expression and cell hypertrophy via activation of the hexosamine biosynthesis pathway in rat kidney proximal tubular cells // Endocrinology. 2003. Vol. 144. Р. 4338–4349.

63. Ikemoto F., Yamamoto K. Renin–angiotensin system in the aqueous of rabbits, dogs and monkeys // Exp Eye Res. 1978. Vol. 27. Р. 723–725.

64. Ishii H., Jirousek M.R., Koya D., Takagi C., Xia P., Clermont A., Bursell S.E., Kern T.S., Ballas L.M., Heath W.F., Stramm L.E., Feener E.P., King G.L. Amelioration of vascular dysfunctions in diabetic rats by an oral PKC beta inhibitor // Science. 1996. Vol. 272. Р. 728–731.

65. Iwase M., Doi Y., Goto D., Ichikawa K., Iino K., Yoshinari M., Fujishima M. Effect of nicardipine versus enalapril on plasma endothelin–1 in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus // Clin Exp Hypertens. 2000. Vol. 22. Р. 695–703.

66. Izuhara Y., Sada T., Yanagisawa H., Koike H., Ohtomo S., Dan T., Ito S., Nangaku M., van Ypersele de Strihou C., Miyata T. A novel sartan derivative with very low angiotensin II type 1 receptor affinity protects the kidney in type 2 diabetic rats // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2008. Vol. 28. Р. 1767–1773.

67. Kaschina E., Grzesiak A., Li J., Foryst–Ludwig A., Timm M., Rompe F., Sommerfeld M., Kemnitz R., Curato C., Namsolleck P., Tschope C., Hallberg A., Alterman M., Hucko T., Paetsch I., Dietrich T., Schnackenburg B., Graf C., Dahlof B., Kintscher U., Unger T., Steckelings U.M. AT2–receptor stimulation: a novel option of therapeutic interference with the renin–angiotensin–system in myocardial infarction? // Circulation. 2008. Vol. 118. Р. 2523–2532.

68. Kato H., Suzuki H., Tajima S., Ogata Y., Tominaga T., Sato A., Saruta T. Angiotensin II stimulates collagen synthesis in cultured vascular smooth muscle cells // J Hypertens. 1991. Vol. 9. Р. 17–22.

69. Kawamura H., Kobayashi M., Li Q., Yamanishi S., Katsumura K., Minami M., Wu D.M., Puro D.G. Effects of angiotensin II on the pericyte–containing microvasculature of the rat retina // J Physiol. 2004. Vol. 561. Р. 671–683.

70. Koya D., Jirousek M.R., Lin Y.W., Ishii H., Kuboki K., King G.L. Characterization of protein kinase С beta isoform activation on the gene expression of transforming growth factor–beta, extracellular matrix components, and prostanoids in the glomeruli of diabetic rats // J Clin Invest. 1997. Vol. 100. Р. 115–126.

71. Kuboki K., Jiang Z.Y., Takahara N., Ha S.W., Igarashi M., Yamauchi T., Feener E.P., Herbert T.P., Rhodes C.J., King G.L. Regulation of endothelial constitutive nitric oxide synthase gene expression in endothelial cells and in vivo: a specific vascular action of insulin // Circula¬tion. 2000. Vol. 101. Р. 676–681.

72. Lang G.E. Diabetic retinopathy. Development in ophthalmology. Vol. 39. Basel, Karger, 2007.

73. Larsen M., Hommel E., Parving H.H., Lund–Andersen H. Protective effect of captopril on the blood–retina barrier in normotensive insulin–dependent diabetic patients with nephropathy and background retinopathy // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1990. Vol. 228. Р.?505–509.

74. Liang W., Tan C.Y.R., Ang L., Granville D.J., Wright J.M., Laher I. Ramipril improves oxidative stress–related vascular endothelial dysfunction in db/db mice // J Physiol Sci. 2008. Vol. 58. Р. 405–411.

75. Malhotra A., Kang B.P.S., Cheung S., Opawumi D., Meggs L.G. Angiotensin II promotes glucose–induced activation of cardiac protein kinase С isozymes and phosphorylation of troponin I // Diabetes. 2001. Vol. 50. Р. 1918–1926.

76. Mancia G. (ed): Angiotensin II Receptor Antagonists. Abingdon, Informa Healthcare. 2006. Р. 1–207.

77. Manea A., Constantinescu E., Popov D., Raicu M. Changes in oxidative balance in rat pericytes exposed to diabetic conditions // J Cell Mol Med. 2004. Vol. 8. Р. 117–120.

78. Maruichi M., Oku H., Takai S., Muramatsu M., Sugiyama T., Imamura Y., Minami M., Ueki M., Satoh B., Sakaguchi M., Miyazaki M., Ikeda T. Measurement of activities in two different angio¬tensin II generating systems, chymase and angiotensin–converting enzyme, in the vitreous fluid of vitreoretinal diseases: a possible involvement of chymase in the pathogenesis of macular hole patients // Curr Eye Res. 2004. Vol. 29. Р. 321–325.

79. Miller A.G., Tan G., Binger K.J., Pickering R.J., Thomas M.C., Nagaraj R.H., Cooper M.E., Wilkinson–Berka J.L. Candesartan attenuates diabetic retinal vascular pathology by restoring glyoxalase–I function // Diabetes. 2010 Dec. Vol. 59 (12). Р. 3208–3215. Epub 2010 Sep 17.

80. Moravski C.J, Skinner S.L., Stubbs A.J., Sarlos S., Kelly D.J., Cooper M.E., Gilbert R.E., Wilkinson–Berka J.L. The renin–angiotensin system influences ocular endothelial cell proliferation in diabetes: transgenic and interventional studies // Am J Pathol. 2003. Vol. 162. Р. 151–160.

81. Mori F., Hikichi T., Nagaoka T., Takahashi J., Kitaya N., Yoshida A. Inhibitory effect of losartan, an ATI angiotensin II receptor antagonist, on increased leucocyte entrapment in retinal microcirculation of diabetic rats // Br J Oph¬thalmol. 2002. Vol. 86. Р. 1172–1174.

82. Nagai N., Izumi–Nagai K., Oike Y., Koto T., Satofuka S., Ozawa Y., Yamashiro K., Inoue M., Tsubota K., Umezawa K., Ishida S. Suppression of diabetes–induced retinal inflammation by blocking the angiotensin II type 1 receptor or its downstream nuclear factor–kappaB pathway // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2007. Vol. 48. Р. 4342–4350.

83. Nagisa Y., Shintani A., Nakagawa S. The angiotensin II receptor antagonist candesartan disorders in rats // Diabetologia. 2001. Vol. 44. Р. 883–888.

84. Nguyen G., Delarue F., Burckle C., Bouzhir L., Giller T, Sraer J.D. Pivotal role of the renin/prorenin receptor in angio¬tensin II production and cellular responses to renin // J Clin Invest. 2002. Vol. 109. Р.?1417–1427.

85. Nuwayri–Salti N., Karam C.H., Al Jaroudi W.A., Usta J.A., Maharsy W.M., Bitar K.M., Bikhazi A.B. Effect of type–1 diabetes mellitus on the regulation of insulin and endothelin–1 receptors in rat hearts // Can J Physiol Pharmacol. 2007. Vol. 85. Р. 215–224.

86. Opie L.H. Angiotensin–Converting Enzyme Inhibitors: The Advanced Continues. NY., 1999. 274 p.

87. Osicka T.M., Yu Y., Lee V., Panagiotopoulos S., Kemp B.E., Jerums G. Aminoguanidine and ramipril prevent dia¬betes induced increases in protein kinase С activity in glomeruli, retina and mesenteric artery // Clin Sci. 2001. Vol. 100. Р. 249–257.

88. Otani A., Takagi H., Oh H., Koyama S., Honda Y. Angiotensin II induces expression of the Tie2 receptor ligand, angiopoietin–2, in bovine retinal endothelial cells // Diabetes. 2001. Vol. 50. Р. 867–875.

89. Page I.H., Helmer O.M. Acristalline pressor substance (angiotonin) resulting from the reaction between renin and renin activator // J Exp Med. 1940. Vol. 71. Р. 29–42.

90. Paul M., Poyan Mehr A., Kreutz R. Physiology of local renin–angiotensin sys¬tems // Physiol Rev. 2006. Vol. 86. Р. 747–803.

91. Policha A., Daneshtalab N., Chen L., Dale L.B., Altier C., Khos­ra­va­ni H., Thomas W.G., Zamponi G.W., Ferguson S.S.G. Role of angiotensin II type 1A receptor phosphorylation, phospholipase D, and extracellular calcium in isoform–specific protein kinase С membrane translocation responses // J Biol Chem. 2006. Vol. 281. Р. 26340–26349.

92. Price D.A., Porter L.E., Gordon M., Fisher N.D.L., De’Oliviera J.M.F., Laffel L.M.B., Passan D.R., Williams G.H., Hollenberg N.K. The paradox of the low–renin state in diabetic nephropathy // J Am Soc Nephrol. 1999. Vol. 10. Р. 2382–2391.

93. Ruilope L.M. Angiotensin receptor blockers: RAAS blockade and renopro–tection // Curr Med Res Opin. 2008. Vol. 24. Р. 1285–1293.

94. Ruiz–Ortega M., Lorenzo O., Egido J. Angiotensin II increases monocytic chemotactic protein–1 and activates nuclear transcription factor кВ and activator protein–1 in cultured mesangial and mononuclear cells // Kidney Int. 2000. Vol. 57. Р. 2285–2298.

95. Sapieha P., Sirinyan M., Hamel D., Zaniolo K., Joyal J–S., Cho J–H., Honore J–C., Kermorvant–Duchemin E., Varma DR., Tremblay S., Leduc M,. Rihakova L., Hardy P., Klein W.H., Mu X., Mamer O., Lachapelle P., Di Polo A., Beausejour C., Andelfinger G., Mitchell G., Sennlaub F., Chemtob S. The succinate receptor GPR91 in neurons has a major role in retinal angiogenesis // Nat Med. 2008. Vol. 14. Р. 1067–1076.

96. Sarlos S., Wilkinson–Berka J.L..The renin–angiotensin system and the developing retinal vasculature // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005. Vol. 46. Р. 1069–1077.

97. Savaskan E., Loffler K.U., Meier F., Muller–Spahn F., Flammer J., Meyer P. Immunohistochemical localization of angiotensin–converting enzyme, angiotensin II and ATI receptor in human ocular tissues // Ophthalmic Res. 2004. Vol. 36. Р. 312–320.

98. Senanayake P., Drazba J., Shadrach K., Milsted A., Rung­ger– Brandle E., Nishiyama K., Miura S., Karnik S., Sears JE., Hollyfield JG. Angiotensin II and its receptor subtypes in the human retina // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2007. Vol. 48. Р. 3301–3311.

99. Seshiah P.N., Weber D.S., Rocic P., Valppu L., Taniyama Y., Gri­end­ling K.K. Angiotensin II stimulation of NAD(P)H oxidase activity: upstream mediators // Circ Res. 2002. Vol. 91. Р. 406–413.

100. Shiota N., Saegusa Y., Nishimura K., Miyazaki M. Angiotensin II–generating system in dog and monkey ocular tissues // Clin Exp Pharmacol Physiol. 1997. Vol. 24. Р. 243–248.

101. Sjolie A.K., Klein R., Porta M., Orchard T., Fuller J., Parving H.H., Bilous R., Chaturvedi N., for the DIRECT Pro¬gramme Study Group: Effect of candesartan on progression and regression of retinopathy in type 2 diabetes (DIRECT–Protect 2): a randomised placebo–controlled trial // Lancet. 2008. Vol. 372. Р. 1385–1393.

102. Sjolie A.K. Prospects for angiotensin receptor blockers in diabetic retinopa–thy // Diab Res Clin Prac. 2007. Vol. 76. Р. 31–39.

103. Skeggs L.T. Jr., Marsh W.H., Kahn J.R., Shumway N.P. The existence of two forms of hypertensin // J Exp Med. 1954. Vol. 99. Р.?275–282.

104. Sramek S.J., Wallow I.H., Day R.P., Ehrlich E.N. Ocular renin–angiotensin: immunohistochemical evidence for the presence of prorenin in eye tissue // Invest Ophthalmol Vis Sci. 1988. Vol. 29. Р. 1749–1752.

105. Sramek S.J., Wallow I.H., Tewksbury D.A., Brandt C.R., Poulsen G.L. An ocular renin–angiotensin system. Immunohistochemistry of angiotensinogen // Invest Ophthalmol Vis Sci. 1992. Vol. 33. Р.?1627–1632.

106. Steckelings U.M., Kaschina E., Unger T. The AT2 receptor – a matter of love and hate // Peptides. 2005. Vol. 26. Р. 1401–1409.

107. Steckelings U.M., Unger T. The renin–angiotensin–aldosterone system; in Mancia G, Grassi G, Kjeldsen S (eds): Manual of Hypertension of The Euro¬pean Society of Hypertension. Abingdon, Informa HealthCare, 2008. Vol. 14. Р. 110–116.

108. Sugiyama T., Okuno T., Fukuhara M., Oku H., Ikeda T., Obayashi H., Ohta M., Fukui M., Hasegawa G., Nakamura N. Angiotensin II receptor blocker inhibits abnormal accumulation of advanced glycation end products and retinal damage in a rat model of type 2 diabetes // Exp Eye Res. 2007. Vol. 85.Р. 406–412.

109. Thomas M.C., Tikellis C., Burns W.M., Bialkowski K., Cao Z., Coughlan M.T., Jandeleit–Dahm K., Cooper M.E., Forbes J.M. Interactions between renin angiotensin system and advanced glycation in the kidney // J Am Soc Nephrol. 2005. Vol. 16. Р. 2976–2984.

110. Tigerstedt R., Bergman P.G. Niere und Kreislauf // Skand Arch Physiol. 1898. Vol. 8. Р. 223–271.

111. Tikellis C., Johnston C.I., Forbes J.M., Burns W.C., Thomas M.C., Lew R.A., Yarski M., Smith A.I., Cooper M.E. Identification of angiotensin converting enzyme 2 in the rodent retina // Curr Eye Res. 2004. Vol. 29. Р. 419–427.

112. Tipnis S.R., Hooper N.M., Hyde R., Karran E., Christie G., Turner A.J. A human homolog of angiotensin–converting enzyme. Cloning and functional expression as a captopril–insensitive carboxypeptidase // J?Biol Chem. 2000. Vol. 275. Р. 33238–33243.

113. Toma I., Kang J.J., Sipos A., Vargas S., Bansal E., Hanner F., Meer E., Peti–Peterdi J. Succinate receptor GPR91 provides a direct link between high glucose levels and renin release in murine and rabbit kidney // J Clin Invest. 2008. Vol. 118. Р. 2526–2534.

114. UK Prospective Study Group: Tight blood pressure control and risk of mac–rovascular and microvascular complications in type 2 diabetes. UKPDS 38 // BMJ. 1998; Vol. 317:703–713.

115. Vita J.B., Anderson J.A., Hulem C.D., Leopold I.H. Angioten­sin– con­verting enzyme activity in ocular fluids. Invest Ophthalmol Vis Sci 1981; Vol. 20. Р. 255–257.

116. Wagner J., Danser A.H., Derkx F.H., de Jong T.V., Paul M., Mullins J.J., Schalekamp M.A., Ganten D. Demonstration of renin mRNA, angiotensino–gen mRNA, and angiotensin converting enzyme mRNA expression in the human eye: evidence for an intraocular renin–angiotensin system // Br J Ophthalmol. 1996. Vol. 80. Р. 159–163.

117. Wan Y., Wallinder C., Plouffe B., Beaudry H., Mahalingam A.K., Wu X., Johansson B., Holm M., Botoros M., Karlen A., Pettersson A., Nyberg F., Fandriks L., Gallo–Payet N., Hallberg A., Alterman M. Design, synthesis, and biological evalu¬ation of the first selective nonpeptide AT2 receptor agonist // J Med Chem. 2004. Vol. 47. Р.?5995–6008.

118. Weinreb R.N., Sandman R., Ryder M.I., Friberg T.R. Angiotensin– con­verting enzyme activity in human aqueous humor // Arch Ophthalmol. 1985. Vol. 103. Р. 34–36.

119. Wilkinson–Berka J.L., Campbell D.J. (Pro)renin receptor: a treatment target for diabetic retinopathy? // Diabetes. 2009 Jul. Vol. 58(7). Р. 1485–1487.

120. Wilkinson–Berka J.L., Miller A.G., Fletcher E.L. Prorenin and the (pro)renin receptor: do they have a pathogenic role in the retina? // Front Biosci (Elite Ed). 2010 Jun 1. Vol. 2. Р. 1054–1064.

121. Wilkinson–Berka J.L., Tan G., Jaworski K., Ninkovic S. Valsartan but not atenolol improves vascular pathology in diabetic Ren–2 rat retina // Am J Hypertens. 2007. Vol. 20. Р. 423–430.

122. Wilkinson–Berka J.L. Angiotensin and diabetic retinopathy // Int J Biochem Cell Biol. 2006. Vol. 38. Р. 752–765.

123. Williams B., Gallacher B., Patel H., Orme D. Glucose–induced protein kinase С activation regulates vascular permeability factor mRNA expression and peptide production by human vascular smooth muscle cells in vitro // Diabetes. 1997. Vol. 46. Р. 1497–1503.

124. Wruck C.J., Funke–Kaiser H., Pufe T., Kusserow H., Menk M., Schefe J.H., Kruse M.L., Stoll M., Unger T. Regulation of transport of the angiotensin AT2 recep¬tor by a novel membrane–associated Golgi protein // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2005. Vol. 25. Р. 57–64.

125. Xu X., Zhu Q., Xia X., Zhang S., Gu Q., Luo D. Blood–retinal barrier breakdown induced by activation of protein kinase С via vascular endothelial growth fac¬tor in streptozotocin–induced diabetic rats // Curr Eye Res. 2004. Vol. 28. Р. 251–256.

126. Yamagishi S., Amano S., Inagaki Y., Okamoto T., Inoue H., Takeuchi M., Choei H., Sasaki N., Kikuchi S. Angiotensin II–type 1 receptor interaction upregulates vascular endothelial growth factor messenger RNA levels in retinal peri¬cytes through intracellular reactive oxygen species generation // Drugs Exp Clin Res. 2003. Vol. 29. Р.?75–80.

127. Yemeni K.K., Bai W., Khan B.V., Medford R.M., Natarajan R. Hyperglycemia–induced activation of nuclear transcription factor kappaB in vascular smooth muscle cells // Diabetes. 1999. Vol. 48. Р.?855–864.

128. Yokota H., Mori F., Kai K., Nagaoka T., Izumi N., Takahashi A., Nikichi T., Yoshida A., Suzuki F., Ishida Y. Serum prorenin levels and diabetic retinopa–thy in type 2 diabetes: new method to measure serum level of prorenin using antibody activating direct kinetic assay // Br J Ophthalmol. 2005. Vol. 89. Р. 871–873.

129. Yokota T., Ma R.C., Park J–Y., Isshiki K., Sotiropoulos K.B., Rauniyar R.K., Bornfeldt K.E., King G.L. Role of protein kinase С on the expression of platelet–derived growth factor and endothelin–1 in the retina of diabetic rats and cul¬tured retinal capillary pericytes // Diabetes. 2003. Vol. 52. Р. 838–845.

.

РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВАЯ СИСТЕМА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК | Карабаева

1. Jalil JE, Janicki JS, Pick R, Weber KT. Coronary vascular remodeling and myocardial fibrosis in the rat with renovascular hypertension: response to captopril. Am J Hypertens 1991; 4: 51–55

2. Weber KT. Aldosterone in congestive heart failure. N Engl J Med 2001; 345: 1689 – 1697

3. Epstein M. Aldosterone as a mediator of progressive renal dysfunction: evolving perspectives. Intern Med. 2001 Jul; 40(7):573-83

4. Рябов СИ, Каюков ИГ, Гадаев АГ и др. Морфофункциональные параллели при артериальной гипертензии у больных хроническим гломерулонефритом. Тер арх 1992; (6): 26-29

5. Котовой ЮО. Изменения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при гломерулонефрите. Урология и нефрология 1989; (5): 53-58

6. Каюков ИГ. Особенности нарушений водно-солевого гомеостаза у больных хроническим гломерулонефритом в доазотемическом периоде. Дисс. докт. мед. наук… СПб, 1994

7. Гадаев А. Механизмы артериальной гипертензии при хроническом гломерулонефрите. Дисс. докт. мед. наук…СПб, 1992

8. Котовой ЮО. Сосотояние ренин-ангиотензин-альлдостероновой системы при гломерулонефрите в динамике развития почечной недостаточности. Дисс. канд. мед. наук…СПб, 1986

9. Osmond DH, Loh EK, Loh AY et al. Kallikrein and plasmin as activators of inactive renin. Lancet 1978; 2, 8104-5: 1375-1376

10. Quan ZY, Walser M, Hill GS. Adrenalectomy ameliorates ablative nephropathy in the rat independently of corticosterone maintenance level. Kidney Int 1992; 41: 326–333

11. Nishiyama A, Yao L, Nagai Y et al. Possible contributions of reactive oxygen species and mitogen-activated protein kinase to renal injury in aldosterone/salt-induced hypertensive rats. Hypertension 2004; 43: 841–848

12. Blasi ER, Rocha R, Rudolph AE et al. Aldosterone/salt induces renal inflammation and fibrosis in hypertensive rats. Kidney Int 2003; 63: 1791–1800

13. Peng H, Carretero OA, Raij L et al. Antifibrotic effects of N-acetyl-seryl-aspartyl-Lysyl-proline on the heart and kidney in aldosterone-salt hypertensive rats. Hypertension 2001; 37: 794–800

14. Nishiyama A, Abe Y. Molecular mechanisms and therapeutic strategies of chronic renal injury: renoprotective effects of aldosterone blockade. J Pharmacol Sci 2006 Jan; 100(1): 9-16. Epub 2006 Jan 6

15. Greene EL, Kren S, Hostetter TH. Role of aldosterone in the remnant kidney model in the rat. J Clin Invest 1996; 98: 1063–1068

16. Rocha R, Chander PN, Khanna K et al. Mineralocorticoid blockade reduces vascular injury in stroke-prone hypertensive rats. Hypertension 1998; 31: 451–458

17. Conn JW, Knopf RF, Nesbit RM. Clinical characteristics of primary aldosteronism from an analysis of 145 cases. Am J Surg 1964; 107: 159-172

18. Nishimura M, Uzu T, Fujii T et al. Cardiovascular complications in patients with primary aldosteronism. Am J Kidney Dis 1999; 33: 261-266

19. Ribstein J, Du Cailar G, Fesler P, Mimran A. Relative glomerular hyperfiltration in primary aldosteronism. Am J Hypertens 2005 Jan; 18(1): 50-5

20. Epstein M. Aldosterone as a determinant of cardiovascular and renal dysfunction. J R Soc Med 2001 Aug; 94(8): 378-83

21. Connell JMC, Davies E. The new biology of aldosterone. J Endocrinology 2005; 186: 1-20

22. Epstein M. Aldosterone receptor blockade and the role of eplerenone: evolving perspectives. Nephrol Dial Transplant 2003 Oct; 18(10): 1984-1992

23. Мухин НА, Моисеев ВС, Кобалава ЖД, Моисеев СВ, Фомин ВВ. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек.Тер арх 2004; 76 (6):39-47

24. Карабаева АЖ. Альдостерон, сердечно-сосудистая система и почки. Нефрология 2006; 1(10): 25-34

25. Есаян АМ, Каюков ИГ, Карабаева АЖ. Минералкортикоидные рецепторы: строение, механизмы активации. Нефрология 2006; 2 (10): 28-32

26. Зверев ЯФ, Брюханов ВМ. Современные представления о механихмах почечного действия альдостерона. Нефрология 2001; 4(5): 9-16

27. Duprez D, de Buyzere M, Rietzchel ER, Clement DL. Aldosterone and vascular damage. Curr Hypertens Rep 2000; 2: 327-334

28. Epstein M. Aldosterone receptor blockade and the role of eplerenone: evolving perspectives. Nephrol Dial Transpl 2003; 18: 1984-1992

29. Fuller PJ, Young MJ. Mechanisms of mineralocorticoid action. Hypertension 2005; 46: 1227-1246

30. Weber KT, Anversa P, Armstrong PW et al. Remodeling and reparation of the cardiovascular system. J Am Coll Cardiol 1992; 20: 3-16

31. Nancy J. Brown, Kyung-Soo Kim, Yan-Qun Chen et al. Synergistic effect of adrenal steroids and angiotensin II on plasminogen activator inhibitor-1 production 1. J Clinl Endocrinol Metabo 2000; 85(1): 336-344

32. Epstein M. Aldosterone as a mediator of progressive renal disease: Pathogenetic and clinical implications.Am J Kidney Dis 2001; 37: 677-688

33. Brown NJ, Vaughan DE, Fogo AB. Aldosterone and PAI – 1: implications for renal injury. J Nephrol 2002; 15 (3): 230-235

34. Huang Y, Wongamorntham S, Kasting J et al. Renin increases mesangial cell transforming growth factor-beta1 and matrix proteins through receptor-mediated, angiotensin II-independent mechanisms.Kidney Int 2006; 69 (1): 105-113

ФАРМАТЕКА » Роль различных видов ренин-ангиотензиновой системы в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Фокус на валсартан

В обзоре представлены клинико-экспериментальные данные, касающиеся комплексной природы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), включая классическую эндокринную РААС, тканевые ренин-ангиотензиновые системы (РАС), расположенные на клеточной поверхности, и внутриклеточную РАС. Обсуждаются механизмы интракринной активации клеток сердечно-сосудистой системы, лежащие в основе гипертрофии сердца, его ремоделирования, фиброза и формирования сердечной недостаточности. Анализируются результаты действия валсартана – жирорастворимого антагониста АТ1-рецепторов, включая его влияние на три вида РАС, а также последствия его действия на АТ1-рецепторы разной локализации.

Артериальная гипертензия (АГ) остается одним из главных факторов риска ремоделирования сердца (гипертрофия миокарда) и сосудов (увеличение толщины внутреннего слоя с сужением их просвета, эндотелиальная дисфункция), развития сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений, таких как атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность (СН) – часто с сохраненной фракцией выброса.

Полагают, что при подобных изменениях в сердечно-сосудистой системе задействованы многие механизмы, в частности активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), активация симпато-адреналовой системы, увеличение объема циркулирующей жидкости и нарушения электролитного баланса. Следует сказать, что эти системы тесно взаимосвязаны и активация одного звена приводит к изменению функционирования других звеньев, участвующих в повышении артериального давления (АД) и структурно-функциональном ремоделировании органов-мишеней.

Для лечения повышенного АД используют восемь классов лекарственных препаратов, воздействующих на разные патогенетические звенья АГ, причем более трех четвертей пациентов с АГ требуют комбинированной терапии [1].

В соответствии с современными позициями по лечению пациентов с АГ в большинстве случаев рекомендуют использовать комбинации ингибиторов РААС с антагонистами кальция или с диуретиками. Препаратам, ингибирующим активность РААС, – ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и сартанам, придают особое значение в связи с тем, что за последние годы наши представления о системах, регулирующих структурно-функциональное состояние сердца и сосудов, претерпели существенные изменения, были выявлены новые механизмы функционирования РААС и пути, по которым эти препараты оказывают влияние на РААС [2, 3].

В настоящее время описано три разновидности ренин-ангиотензиновой системы (РАС): это классическая гормональная РААС; тканевые РАС, расположенные на поверхности клеток, и внутриклеточные РАС.

Классическая РААС – одна из главных регуляторных систем организма, участвует в поддержании различных жизненно важных показателей в реакциях немедленного типа: контролирует АД, ионный гомеостаз, уровень ионов Na+, водный баланс, объем крови, а также функциональную активность почек. Ключевые ферменты РААС, продукты реакций, взаимодействие с калликреиновой системой и точки приложения лекарственных препаратов показаны на рис. 1.

Система тканевых, или локальных, РАС участвует в хроническом действии Ан II на клетки, которое не всегда связано с регуляцией АД, а вызывает разнообразные клеточные ответы, часто заканчивающиеся цитотоксическим эффектом.

Для этой системы характерны две особенности:

1. Благодаря фиксации ренина и АПФ на поверхности клетки локально образуются высокие концентрации Ан II, изменяющие активность клеток-мишеней, в которых экспрессированы рецепторы для Ан II.
2. Образовавшийся Ан II действует аутокринно, т.е. на клетку-продуцент, или паракринно – на окружающие клетки.

Система внутриклеточных РАС находится в цитоплазме некоторых видов клеток (кардиомиоцитах, адипоцитах, клетках почек), содержит все или, во всяком случае, ключевые компоненты РАС: ферменты, субстраты и продукты реакций, а также АТ1- и АТ2-подобные рецепторы, экспрессированные на лизосомах [4], митохондриях (МХ) [5], ядрах клеток [6, 7], и участвуют в фагоцитозе, энергетическом обмене и активации генов, продукты которых контролируют гипертрофию клеток, сократительную активность сердца и другие процессы (см. таблицу).

Интракринные эффекты внутриклеточного Ан II тесно связаны с изменением уровня одного из главных вторичных мессенджеров – ионов кальция (Са2+) в цитоплазме, который увеличивается в результате выхода Са2+ из внутриклеточных Са2+-депо (SR-депо) в цитоплазму (Е.И. Асташкин, Глезер, 2012).

Установлено, что выход Са2+ из внутриклеточных депо происходит по Са2+-каналам, формируемым рецепторами для инозитол трисфосфата (IP3). Об этом свидетельствует следующий факт: блокада IP3-рецепторов Са2+-депо подавляет действие интракринного Ан II: блокирует выход Са2+ из депо и тормозит Са2+-зависимую активацию генов, связанных с Са2+-зависимым фактором транскрипции генов NF-kB [6].

Активация АТ1- и АТ2-подобных рецепторов, локализующихся на внутренней мембране МХ [5], изменяет потребление МХ кислорода и тем самым влияет на синтез АТФ. Влияние Ан II на АТ1-рецепторы в МХ может прямо (в результате воздействия на ферментативные комплексы дыхательной цепи) или опосредованно (например, через поступление ионов Са2+ в матрикс МХ) изменять дыхание этих органелл. Жирорастворимые сартаны подавляют эффекты Ан II, связанные с активацией АТ1-рецепторов МХ [5], и восстанавливают картину экспрессии АТ1- и АТ2-рецепторов, наблюдаемую на молодых животных [4, 5, 7].

Показано, что в изолированных кардиомиоцитах экзогенный Ан II, введенный в клетку, связывался с ядром и активировал фактор транскрипции генов NF-kB. Этот процесс блокировался внутриклеточным введением валсартана, действующим на АТ1-подобные рецепторы ядра, но не на АТ2-рецепторы [6].

Следует отметить, что внутри группы как ингибиторы АПФ, так и сартаны существенным образом отличаются друг от друга. Они имеют разную химическую структуру, обладают различными физико-химическими свойствами, различаются по растворимости в воде и жирах. Это влияет на способность препаратов проникать в клетки и клеточные органеллы через липидный бислой мембран. Благодаря этому жирорастворимые иАПФ и сартаны могут не только блокировать активность АПФ и АТ1-рецепторов классической эндокринной РААС и тканевой поверхностной РАС, но и влиять на внутриклеточную РАС, изменяя интракринный характер действия Ан II [8].

Самое большое число исследований в этой области проведено с жирорастворимым препаратом валсартан.

У валсартана (Диован) из всех препаратов этой группы самый широкий спектр зарегистрированных показаний к применению: АГ, хроническая СН (II–IV функциональные классы по классификации NYHA – New York Heart Association) в составе комплексной терапии, повышение выживаемости пациентов с острым инфарктом миокарда, осложненным левожелудочковой недостаточностью и/или систолической дисфункцией левого желудочка, при наличии стабильных показателей гемодинамики.

Проведена масса исследований эффективности валсартана в отношении разных категорий пациентов с АГ. Его антигипертензивный эффект связан, с одной стороны, с блокадой АТ1-рецепторов, с другой – со стимуляцией АТ2-рецепторов под влиянием Ан II, а также опосредуется через образование Ан 1-7 и АПФ2, что сопровождается увеличением содержания брадикинина, который, как уже указывалось, стимулирует продукцию NO и тем самым увеличивает содержание циклического гуанозинмонофосфата (сGMP). Это приводит к улучшению эндотелиальных свойств сосудов, их расширению, снижению периферического сопротивления сосудов, снижению АД.

Валсартан входит в состав фиксированных комбинированных готовых лекарственных форм, содержащих амлодипин (препарат Эксфорж – амлодипин + валсартан) или амлодипин и гидрохлоротиазид (КО Эксфорж). Эти препараты широко и успешно используются в клинической практике [9, 10].

Помимо антигипертензивного эффекта валсартан обладает выраженными органопротективными свойствами: уменьшает выраженность гипертрофии миокарда, оказывает положительные эффекты, предупреждая постинфарктное ремоделирование сердца (исследование VALIANT) [11] и улучшая течение СН (исследование Val-He-FT) [12].

За последнее время получены важные данные о новых механизмах, по которым валсартан оказывает эти положительные эффекты. Многие из этих эффектов связаны с влиянием валсартана на интракринную РАС и обусловлены изменениями обмена в кардиомиоцитах или гладкомышечных клетках Ca2+. В связи с этим рассмотрим основные процессы обмена Cа2+ в кардиомиоцитах, схематично представленные на рис. 2.

Регуляция сократительной активности кардиомиоцитов в физиологических условиях

Как известно, сокращение миоцитов сердца в фазу систолы запускается транспортом небольших количеств ионов кальция (Са2+) через потенциал-регулируемые медленные Са2+-каналы сарколеммы (L-VOC- каналы) в цитоплазму при деполяризации мембраны [13]. Этот триггерный Са2+ служит сигналом для выхода больших количеств ионов Са2+ из внутриклеточного Са2+-депо саркоплазматического ретикулума (SR-депо) по кальциевым каналам, формируемым рианодиновыми рецепторами (RyR). Именно этот Са2+ используется актомиозиновым комплексом при мышечном сокращении.

Различные внеклеточные стимулы, например стимуляция β-адренорецепторов кардиомиоцитов норадреналином [14], увеличивают активность L-VOC-каналов вследствие стимуляции аденилатциклазной системы. Увеличение уровня циклического аденозинмонофосфата (сАМР) активируется сАМР-зависимой протеинкиназой А (PKA). Этот фермент фосфорилирует различные мишени, включая L-VOC-каналы, RyR Са2+-депо, ферменты, контролирующие Са2+-цикл и мышечное сокращение [15].

В фазу диастолы ионы Са2+ удаляются из цитоплазмы через плазматическую мембрану с помощью Са2+-АТФазы и Na+/Са2+-обменника, а также в результате активного транспорта ионов Са2+ в SR-депо, осуществляемого Са2+-АТФазой депо (Са2+-АТФаза сарко-эндоплазматического ретикулума – SERCA2а), что необходимо для последующего сокращения.

Активность SERCA2a подавляется фосфоламбаном (PLB). При фосфорилировании PLB активность SERCA2a возрастает. Уменьшение фосфорилирования PLB может быть обусловлено снижением активности и экспрессии PKA и стимуляцией фосфатазы РР1-α, которые фосфорилируют и дефосфорилируют PLB соответственно [16, 17].

Следует отметить, что в качестве резервного депо для ионов Са2+ выступают МХ, перегрузка которых ионами Са2+ приводит к гибели кардиомиоцитов.

Снижение выведения ионов Са2+ из цитоплазмы в фазу диастолы вызывает постепенное накопление ионов Са2+ в клетке, активирует процессы, лежащие в основе их гипертрофии и ремоделирования сердца, затрудняет расслабление кардиомиоцитов, что ведет к развитию диастолической СН.

Ионы Са2+ в клетке влияют на активность Са2+-связывающих белков, участвующих в регуляции разнообразных ферментативных каскадов. Регуляторные биохимические эффекты Са2+ в клетках реализуются в результате его связывания с кальмодулином (Ca2+/CaM) и воздействием этого комплекса на кальций-кальмодулинзависимую протеинкиназу (СаМРКII), которая фосфорилирует различные белки. Удаление фосфатных групп (дефосфорилирование) происходит под влиянием другого Са2+-зависимого фермента – кальцинеурина, который является серин-треониновой фосфатазой, активируется Ca2+/CaM и воздействует на ядерный фактор транскрипции генов – NF-kB. Другим важным Са2+-регулируемым белком является кальпаин – член большого семейства цитозольных Са2+-активируемых цистеиновых протеаз. При активации ионами Са2+ эта протеаза разрушает клеточные мембраны и разнообразные внутриклеточные белки и изменяет их активность. Таким образом, действие кальпаина необратимо связано с процессами дегенерации и апоптоза клеток.

Нарушение поступления и выведения Са2+ в цитоплазме (Са2+-цикл) может происходить на любом его этапе – при дефекте L-VOC-каналов, изменении структуры RyR, торможении активности Са2+-АТФаз и Nа+/Са2+-обменника, дисфункции кальмодулина, СаМРКII, кальцинеурина.

Патофизиологические условия, способствующие развитию гипертрофии миокарда и СН

Длительная активация эндокринной и тканевых РАС, сопровождающаяся пролонгированным образованием больших количеств Ан II, и стимуляция симпатической нервной системы с повышенным выделением из нервных окончаний норадреналина активируют внутриклеточные сигнальные процессы и гены, продукты которых контролируют рост клеток. Конечным итогом этих процессов служит развитие гипертрофии миокарда.

При гипертрофии миокарда меняются не только структура, размеры и форма камер сердца, но и состояние ферментов (метаболическое ремоделирование), контролирующих в т.ч. энергетический обмен, активный транспорт ионов в кардиомиоцитах, их электрические характеристики и процессы мышечного сокращения [13].

Установлено, что между нарушениями в кардиомиоцитах активности различных типов АТФаз, ответственных за потоки ионов через мембраны за счет энергии гидролиза АТФ (активный транспорт ионов), изменением ионного гомеостаза и сократительной активностью кардиомиоцитов существует тесная взаимосвязь [18].

Снижение активности Na+/K+-АТФазы, Са2+-АТФазы плазматической мембраны и SR-депо (SERCA2a), повышение активности Na+/Са2+-обменника наружной мембраны при гипертрофии миокарда тормозят активный транспорт ионов Na+, K+, Са2+, снижают ионные градиенты через наружную и внутриклеточные мембраны, прежде всего саркоплазматического ретикулума (SR-депо ионов Са2+). Это сопровождается увеличением уровней Na+ и Ca2+ в цитоплазме, а также приводит к поступлению ионов Са2+ в матрикс МХ [13, 19]. Нарушения ионного гомеостаза нарушают электромеханическое сопряжение в миоцитах сердца и вызывают формирование диастолической, а затем и систолической недостаточности [20–22].

Нарушению транспорта ионов способствует также снижение активности PKA, экспрессии образования фосфорилированного PLB (p-PLB) при возрастании активности протеин фосфатазы1-α (РР1-α).

Активация РАС и развитие гипертрофии сердца сопровождаются увеличением экспрессии Са2+ регулирующих белков – кальпаина I, экспрессии и активности кальцинеурина, а также двух изоформ СаМРКII – СаМРКII-δA и СаМРК II-δВ, при снижении уровней мРНК и белка изоформы СаМРК II-δС [16, 17, 23].

Действие валсартана на патологические изменения при гипертрофии и СН

Снижение выраженности гипертрофии под влиянием валсартана может быть обусловлено прямым блокирующим эффектом действия Ан II на АТ1-рецептор и уменьшением выраженности эффектов норадреналина [24].

Действие сартанов на АТ1-рецепторы приводит к коррекции активности кальциевого цикла как на уровне Са2+-каналов наружной мембраны клетки, так и в SR-депо, что сопровождается улучшением сократимости кардиомиоцитов. Блокада взаимодействия Ан II с АТ1-рецепторами подавляет снижение активности SERCA2 при СН и восстанавливает регуляцию внутриклеточного уровня ионов Са2+ в SR-депо.

Получены также данные, согласно которым валсартан может оказывать благоприятное действие на структурно-функциональное состояние сердца при СН, вызванное перегрузкой объемом и давлением. Валсартан в этих условиях ингибировал сигнальные пути, связанные с кальпаином I, кальцинеурином, экспрессией и активностью двух изоформ СаМРКII-δ: СаМРКII-δA и СаМРКII-δВ, уменьшал выраженность гипертрофии миокарда [26]. Сходные данные были получены в другом исследовании, где валсартан улучшал функциональную активность сердца у кроликов с СН в результате снижения экспрессии белка СаMPKII и активности этого фермента [27].

Валсартан повышает активность PKA и снижает активность протеинфосфатазы 1-α (фосфатазы РР1-α) (18), что сопровождается увеличением уровня фосфорилированного фосфоламбана ser16-р-PLB, а это увеличивает активность SERCA2a и транспорт Са2+ в SR-депо. При этом валсартан предупреждает развитие ремоделирования левого желудочка и улучшает систолическую дисфункцию, вызываемую длительной перегрузкой объемом и давлением.

При гипертрофии, индуцированной норадреналином, валсартан повышает активность исходно сниженных АТФазы миозина, Na+/K+-АТФазы и Са2+-АТФаз плазматической мембраны и SR-депо, что восстанавливает градиенты ионов Na+, K+ и Са2+, благоприятно влияет на электрическую активность сердца и усиливает сократительную активность миокарда.

При экспериментальной СН, вызванной перегрузкой объемом и увеличенной частотой сердечных сокращений, валсартан увеличивал сниженную активность SERCA2 [18] и, соответственно, активный транспорт Са2+ в SR-депо, снижал высокий уровень Са2+ в цитоплазме во время диастолы, который при СН был обусловлен неконтролируемым выходом Са2+ из SR-депо, восстанавливал стехиометрию и состав компонентов макромолекулярного комплекса RyR2 [16]. Все эти процессы улучшали Са2+-цикл и функциональную активность кардиомиоцитов.

Одно из объяснений такого защитного действия валсартана связано с его влиянием на АТ1-рецепторы в пресинаптической мембране симпатических нейронов, окончания которых иннервируют миокард, в результате чего через пресинаптическую мембрану симпатических нервов меньше секретируется норадреналина и возрастает его обратный захват в нейроны, что увеличивает внутриклеточный пул норадреналина. Это снижает поступление норадреналина к кардиомиоцитам, уменьшается величина адренергического стимула, влияющего на β-адренорецепторы кардиомиоцитов и, соответственно, активация β-адренорецепторов. Это тормозит аденилатциклазу, снижает синтез сАМР и уменьшает активность сАМР-зависимой PKA, фосфорилирующей RyR. Падение при действии валсартана фосфорилирования димерного комплекса RyR2 усиливает связывание ряда белков, включая белок FK BP16.6 с RyR2, что способствует стабилизации закрытого состояния Са2+-каналов этого рецептора и уменьшает выход Са2+ из SR-депо в цитоплазму во время диастолы. Это улучшает расслабление кардиомиоцитов, сопряжение между электрической активностью и сократимостью кардиомиоцитов.

Таким образом, валсартан в какой-то мере имитирует действие блокаторов β-адренорецепторов. Только в случае валсартана его защитный эффект обусловлен снижением уровня биогенных аминов, что ослабляет их действие на β-адренорецепторы, в то время как сами блокаторы β-адренорецепторов препятствуют взаимодействию биогенных аминов с рецепторами. Конечный эффект – образование сАМР: снижается при действии как валсартана, так и β-адреноблокаторов, что уменьшает гиперфосфорилирование RyR2 и восстанавливает их нормальную активность.

Совокупность этих результатов позволяет сделать следующее заключение: валсартан эффективно подавляет экспрессию генов, продукты которых играют центральную роль во внутриклеточной Са2+-регуляции разнообразных клеточных процессов, контролирующих не только гипертрофию сердца, но и его ремоделирование, электромеханическое сопряжение и мышечное сокращение.

Важным аспектом действия валсартана служит влияние на фиброз и апоптоз кардиомиоцитов. Длительное действие Ан II и норадреналина стимулирует также деление фибробластов – основных источников коллагена, отложение которого в соединительной ткани лежит в основе развития фиброза сердца и развития нарушения диастолического расслабления. Кроме того, происходит активация генетически запрограммированной клеточной гибели – апоптоза, и суммарное число кардиомиоцитов снижается, что нарушает сократительную функцию миокарда. Фиброз и апоптоз являются теми процессами, которые переводят компенсированную гипертрофию в некомпенсированную, т.е. ее патологическую форму.

Валсартан снижает содержание коллагена в миокарде и уменьшает фиброз сердца. Это очень важный вид активности валсартана, поскольку фиброз сердца не только связан с переходом от компенсированной гипертрофии к СН, но и вызывает аритмии, случаи внезапной сердечной смерти и различные серьезные осложнения [24, 25]. Интерстициальная ткань в сердце отвечает за функциональную интеграцию кардиомиоцитов и структурную целостность сердца как органа, что способствует скоординированному ответу клеток и контролирует силу суммарного мышечного сокращения. Способность валсартана нейтрализовывать систолическую и диастолическую дисфункции левого желудочка, а также снижать АД, обусловлена в т.ч. уменьшением содержания коллагена во внеклеточной ткани сердца.

Валсартан снижает развитие апоптоза в гипертрофированном сердце, о чем свидетельствует восстановление индекса мышечной массы сердца под влиянием валсартана.

Влияние валсартана на нарушения активности МХ

Глубокие изменения энергетического обмена в кардиомиоцитах являются одной из главных причин изменения функциональной активности миокарда при различных сердечно-сосудистых заболеваниях [28]. Основным источником синтеза АТФ в сердце остаются МХ, активность которых зависит от ряда факторов и процессов. Неблагоприятное влияние на клетки оказывает воздействие различных внеклеточных факторов, включая некоторые лекарственные препараты, которые при длительном применении подавляют активность МХ и приводят к развитию кардиомиопатий.

Описаны защитные эффекты валсартана при действии цитотоксических лекарственных препаратов, подавляющих активность МХ, в частности широко используемого для противоопухолевой терапии цитостатика доксирубицина [29, 30], который в определенные фазы клеточного цикла прямо взаимодействует, подавляет активность и синтез ДНК.

Одной из главных причин кардиомиопатии, вызываемой доксорубицином, является поражение МХ, в которых увеличивается образование радикалов кислорода; накапливаются ионы Са2+ в просвете МХ; развивается энергетический дисбаланс, связанный с торможением синтеза АТФ и возрастанием скорости его потребления. В экспериментальных моделях кардиомиопатии, вызванной доксирубицином, валсартан снижал набухание МХ и образование свободных радикалов кислорода, а также увеличивал мембранный потенциал на внутренней мембране МХ и синтез АТФ. В результате частичного восстановления структуры и функциональной активности сердца валсартан оказывал защитное действие при кардиомиопатии, индуцированной доксорубицином. Эти результаты показывают, что МХ выступают как одна из главных мишеней действия не только доксорубицина, но и валсартана [29].

Принимая во внимание, что на внутренней мембране МХ экспрессируются АТ1- и АТ2-подобные рецепторы [5], можно предположить, что защитные эффекты валсартана в той или иной степени связаны с его влиянием на МХ, в т.ч. при острой ишемии. При острой ишемии валсартан восстанавливает функциональную активность МХ в кардиомиоцитах в результате сохранения структуры этих органелл, увеличивает мембранный потенциал на внутренней мембране МХ, усиливает потребление кислорода и фосфорилирование АДФ, что приводит к увеличению синтеза АТФ и подавляет механизмы, вызывающие набухание и разрушение МХ, а затем и кардиомиоцитов [31].

Влияние валсартана на инсулиновую резистентность адипоцитов. Роль тканевых макрофагов

Известно, что ингибиторы АПФ и особенно сартаны снижают риск развития сахарного диабета у пациентов с АГ [32, 33]. Снижению инсулинорезистентности при действии этих препаратов придают большое значение в восстановлении нарушенной эндотелиальной функции при АГ, ожирении, сахарном диабете. Влияние на инсулинорезистентность пытались объяснить действием некоторых сартанов на систему РРАR. В настоящее время установлено, что валсартан, не взаимодействующий с РРАR, может уменьшать инсулинорезистентность жировых клеток. Было установлено, что валсартан увеличивал в присутствии макрофагов чувствительность адипоцитов к инсулину [34]. Подобный инсулин-сенсибилизирующий эффект валсартана воспроизводился не только на лабораторных моделях, но и в клинических условиях.

Валсартан вызывал полное восстановление процесса фосфорилирования субстрата-1 инсулинового рецептора и протеинкиназы В (Akt протеинкиназы) и чувствительности адипоцитов к действию инсулина. Более того, валсартан выраженным образом подавлял эндотоксин-индуцированную продукцию цитокинов воспаления, включая интерлейкин-1β (ИЛ-1β), ИЛ-6 и фактор некроза опухоли α, а также активацию ядерного фактора NF-kB и фосфорилирования терминальной киназы c-Jun. Защитный эффект валсартана также наблюдался в макрофагах с дефектом АТ1-рецепторов в наружной мембране и блокадой активности фактора транскрипции генов PPARγ. Эти результаты свидетельствуют о том, что валсартан подавляет воспалительный ответ макрофагов в обход АТ1-рецепторов плазматических мембран и активации внутриклеточного PPARγ. Очевидно, что мишень такого защитного действия валсартана находится внутри клеток [34].

Таким образом, функциональная активность РАС осуществляется на разных уровнях организации в рамках эндокринной РААС; тканевых РАС, экспрессированных на поверхности клеток-мишеней и тканевых внутриклеточных РАС. Валсартан не только корректирует эффекты, связанные с АТ1-рецепторами, экспрессированными на плазматических мембранах клеток-мишеней, но и оказывает влияние на АТ1-подобные рецепторы, расположенные на ядерной мембране; внутренней мембране МХ и лизосом. Участие валсартана в интракринной активности Ан II изменяет активацию генов и экспрессию их продуктов, контролирующих мышечное сокращение; перемещение из лизосом на ядро разнообразных регуляторов активности генов, включая экзогенный Ан II; регуляцию внутриклеточного Са2+, связанную с выходом Са2+ из Са2+-депо; образование радикалов кислорода, оксида азота и АТФ в МХ; активацию мегапоры МХ, индуцирующую апоптоз или некроз клеток.

1. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension J. Hypertens. 2013;31:1281–357.
2. Асташкин Е.И., Глезер М.Г. Ренин-ангиотензиновая система – новые звенья в старой цепи. М., 2010. 20 с.
3. Асташкин Е.И. Глезер М.Г. Новые данные о функционировании ренин-ангиотензиновой системы: роль внутриклеточной (итракринной) системы. Проблемы женского здоровья. 2012;7(4):47–54.
4. Re R.N. Lysosomal action of intracrine angiotensin II. Focus on “Intracellular angiotensin II activates rat myometrium. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2011;301(3):553–54.
5. Abadir P.M., Foster D.B., Crow M., et al. Identification and characterization of a functional mitochondrial angiotensin system. Proc. Natl. Acad. Sci. 2011;108(36):1484–54.
6. Tadevosyan A., Maguy A, Villeneuve L.R., et al. Nuclear-delimited angiotensin receptor-mediated signaling regulates cardiomyocyte gene expression. J. Biol. Chem. 2010;285(29):22338–49.
7. Kumar R., Yong Q.C., Thomas C.M., Baker K.M. Intracardiac intracellular angiotensin system in diabetes . Am. J. Physiol. Reg. Integ. Comp. Physiol. 2012;302(5):R510–17.
8. Асташкин Е.И. Глезер М.Г. Жирорастворимые ингибиторы АПФ – особенности влияния на РАС. М., 2012. 12 с.
9. Hu D., Liu L., Li W. Efficacy and safety of valsartan/amlodipine single-pill combination in 11,422 chinese patients with hypertension: an observational study. Adv Ther. 2014;31(7):762–75.
10. Sison J., Assaad-Khalil S.H., Najem R., et al. Real-world clinical experience of amlodipine/valsartan and amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide in hypertension: the EXCITE study. Curr. Med. Res. Opin. 2014;17:1–9.
11. Maggioni A.P., Fabbri G. VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) trial. Expert Opin. Pharmacother. 2005;6(3):507–12.
12. Cohn J.N., Tognoni G. Valsartan Heart Failure Trial Investigators A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N. Engl. J. Med. 2001;345(23):1667–75.
13. Beers D.M. Cardiac excitation-contraction coupling. Nature. 2002;415(6868):198–205.
14. Kurokawa J., Abriel H. Neurohormonal regulation of cardiac ion channels in chronic heart failure. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2009;54(2):98–105.
15. Benitah J.P., Alvarez J.L., Gomez A.M. L-type Ca(2+) current in ventricular cardiomyocytes. J. Mol. Cell Cardiol. 2010;48(1):26–36.
16. Yano M., Ikeda Y., Matsuzaki M. Altered intracellular Ca2+ handling in heart failure. J. Clin. Investigation. 2005;115(3):556–64.
17. Luo M., Anderson ME Mechanism of altered Ca2+ handling in heart failure Circ. Res. 2013;113(6):690–708.
18. Hasenfuss G., Pieske B. Calcium cycling in congestive heart failure. J. Mol. Cell Cardiol. 2002;34(8):951–69.
19. Dedkova E.N., Blatter L.A. Mitochondrial Ca2+ and the heart. Cell Calcium. 2008;44(1):77–91.
20. Hobai I.A., O’Rourke B. Decreased sarcoplasmic reticulum calcium content is responsiblefor defective excitation-contraction couplingin canine heart failure. Circulation. 2001;103(11):1577–84.
21. Lou Q, Fedorov V.V., Glukhov A.V., Transmural heterogeneity and remodeling of ventricular excitation-contraction coupling in human heart failure. Circulation. 2011;123(17):1881–90.
22. Liu T., Takimoto E., Dimaano V.L., et al. Inhibiting mitochondrial Na+/Ca2+ exchange prevents sudden death in a Guinea pig model of heart failure. Circ. Res. 2014;115(1):44–54.
23. Rokita A.G., Anderson M.E. New therapeutic targets in cardiology: arrhythmias and Ca2+/calmodulin-dependent kinase II (CaMKII). Circulation. 2012;126(17):2125–39.
24. Yang X., Jun H. Effect of valsartan and fosinopril on cathecholamine-induced catdiac hypertrophy. Acta Pharmacol. Sin. 2000;21(9):850–54.
25. Liu T., Brown D.A., O’Rourke B. Role of mitochondrial dysfunction in cardiac glycoside toxicity. J. Mol. Cell Cardiol. 2010;49(5):728–36.
26. Lu J.X., Zhu J.H., Qin X.T., et al. Role of valsartan on myocardial Calpain I, calceunerin and Ca/calmodulin-dependent protein kinase II-d expression of renovascular hypertensive rats. Zhonghua xin guan bing za zhi. 2012;40(6):511–15.
27. Qu F.Z., Lio Z.H., Jiang B., et al. Valsartan improved cardiac function in heart failure rabbits probably via down regulations myocardial CaMKII expression and activity. Zhonghua xin guan bing za zhi. 2009;37(6):501–05.
28. Асташкин Е.И. Глезер М.Г. Роль L-карнитина в энергетическом обмене кардиомиоцитов и лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2012;6(2):58–65.
29. Nakamae H., Tsumura K., Terada Y., et al. Notable effects of angiotensin II receptor blocker, valsartan, on acute cardiotoxic changes after standard chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone. Cancer. 2005;104(11):2492–98.
30. Xu Li, Zhang Ying, Wang Jian, et al., Effect of valsartan on rats’ heart mitochondria of adriamycin-induced cardiomyopathy. J. Jiangsu University (Medicine Edition). 2010–01.
31. Monteiro P., Duarte A.I., Gonzalves L.M., Providencia L.A. Valsartan improves mitochondrial function in hearts submitted to acute ischemia. Eur. J. Pharmacol. 2005;518(2–3):158–64.
32. Rizos C.V., Elisaf M.S. Antihypertensive drugs and glucose metabolism. World J. Cardiol. 2014;6(7):517–30.
33. Глезер М.Г. Антигипертензивная терапия и развитие новых случаев сахарного диабета. Можно ли снизить риск? Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008;7(8):85–93.
34. Iwashita M., Sakoda H., Kushiyama A., et al. Valsartan, independently of AT1 receptor or PPAR-gamma suppresses LPS-indused macrophage activation and improves insulin resistance in cocultured adipocytes. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2012;302(3):E286–96.

Е.И. Асташкин –д.б.н., проф. кафедры патологии, зав.лабораторией экстремальных состояний НИЦ ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им.И.М.Сеченова» Минздрава России;e-mail: [email protected].
М.Г. Глезер – д.м.н., проф. кафедры профилактической и неотложной кардиологии, зав.лабораторией функциональных методов исследования и рациональной фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний НИЦ ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им.И.М.Сеченова» Минздрава России

Ренин-ангиотензиновая система: новая возможная мишень для депрессии | BMC Medicine

Миниобзор: Обзор ренин-ангиотензиновой системы — эндокринной и паракринной системы | Эндокринология

Аннотация

С момента открытия ренина в качестве прессорного вещества в 1898 году система ренин-ангиотензин (РАС) широко изучалась, поскольку она остается главным кандидатом в качестве причинного фактора в развитии и поддержании гипертонии.Действительно, некоторые свойства физиологически активного компонента РАС, ангиотензина II, включают сужение сосудов, регулирование почечного поглощения натрия и воды и усиление жажды. Первоначально считалось, что его влияние на артериальное давление опосредуется в первую очередь классическим эндокринным путем; то есть образование передающегося с кровью ангиотензина с действием на ткани-мишени. Однако в последнее время стало понятно, что локальный аутокринный или паракринный РАС может существовать в ряде тканей и что они также могут играть важную роль в регулировании кровяного давления.Некоторые трудности в изучении тканевого РАС связаны с ограничениями фармакологии, связанными с неразличением между препаратами РАС, полученными системно, и продуктами, синтезируемыми на месте. Однако создание трансгенных животных с высокоспецифичными промоторами для нацеливания RAS на определенные ткани предоставило важные инструменты для анализа этих систем. Таким образом, в этом мини-обзоре будут обсуждаться последние достижения в понимании взаимосвязи между эндокринной и паракринной (тканевой) РАС с использованием трансгенных моделей.

РЕНИН-АНГИОТЕНСИНОВАЯ СИСТЕМА (РАС) хорошо известна своей регуляцией кровяного давления и гомеостаза жидкости. Ангиотензин II (Ang-II), конечный эффектор системы, вызывает сужение сосудов как прямо, так и косвенно, стимулируя рецепторы рецептора Ang-II типа 1 (AT-1), присутствующие в сосудистой сети, и увеличивая симпатический тонус и высвобождение аргинина вазопрессина. В хроническом порядке Ang-II регулирует кровяное давление, напрямую модулируя реабсорбцию натрия и воды в почках, стимулируя рецепторы AT-1 в почках или косвенно, стимулируя выработку и высвобождение альдостерона надпочечниками или стимулируя чувство жажды в почках. центральная нервная система (ЦНС).Ферментативный каскад, с помощью которого продуцируется Ang-II, состоит из ренина (REN), аспартил-протеазы, которая расщепляет ангиотензиноген (AGT) с образованием декапептида ангиотензина I (Ang-I; рис. 1). Затем Ang-I расщепляется ангиотензин-превращающим ферментом (ACE), дипептидилкарбоксипептидазой, с образованием октапептида Ang-II, физиологически активного компонента системы. Дальнейшая деградация (или процессинг) аминопептидазой A и N продуцирует ангиотензин III (Ang 2-8) и ангиотензин IV (Ang 3-8) соответственно.Действие Ang-II является результатом его связывания со специфическими рецепторами (AT-1 и AT-2), классифицируемыми по их дифференциальному сродству к различным непептидным антагонистам (1). Оба этих рецептора клеточной поверхности принадлежат к большому семейству рецепторов, связанных с G-белком, хотя используемые пути совершенно разные и сигнализируют явно противоположно. Например, рецепторы AT-1 опосредуют вазоконстрикторные реакции, тогда как рецепторы AT-2, как полагают, опосредуют вазодилататорные реакции. Подробные обзоры передачи сигналов AT-1 и AT-2 опубликованы (2–4).Эти рецепторы имеют широкое тканеспецифическое распределение и оба присутствуют в почках, головном мозге и надпочечниках. В целом рецепторы AT-1 присутствуют в сердечно-сосудистых тканях взрослых, тогда как AT-2 высоко экспрессируется во время внутриутробного развития (5).

Фармакологические исследования с использованием специфических антагонистов определили, что большинство физиологических действий Ang-II опосредовано рецептором AT-1 (1). Два подтипа этого рецептора, AT-1a и AT-1b, были идентифицированы у крысы (6), мыши (7), а рецептор AT-1b был зарегистрирован у людей (8), хотя общепринято считать, что люди экспрессируют только один тип рецептора AT-1.Эти подтипы рецепторов фармакологически неразличимы и, как считается, сигнализируют идентично, но являются продуктом разных генов ( Agtr1a и Agtr1b ), которые по-разному экспрессируются и регулируются (9, 10). Именно это дифференциальное выражение, скорее всего, отличает функцию двух подтипов рецепторов. AT-1a является преобладающим рецептором в большинстве органов, тогда как AT-1b более распространен в надпочечниках и гипофизе (11). Эксперименты по нацеливанию на гены были полезны для определения индивидуальной роли AT-1a и AT-1b на периферии (12, 13) и в ЦНС (14).Рецепторы AT-1a преимущественно участвуют в регуляции сосудистого тонуса и реабсорбции натрия на периферии, а также в прессорной реакции на Ang-II в ЦНС, тогда как рецепторы AT-1b необходимы для дипсогенного ответа на Ang-II в организме. ЦНС. С другой стороны, функция рецептора AT-2 еще полностью не определена. Недавние исследования показали, что он может противодействовать действию рецептора AT-1 в отношении артериального давления и клеточной пролиферации (15). Также было высказано предположение, что стимуляция рецептора AT-2 снижает реабсорбцию натрия в канальцах почек (16), а у мышей с нокаутом рецептора AT-2 наблюдаются изменения в поведении (17).

Другие рецепторы были описаны в отношении RAS. Например, был идентифицирован сайт связывания AT-4, который, в отличие от других рецепторов AT, по-видимому, не является рецептором, связанным с G-белком (18). Этот рецептор преимущественно связывает Ang 3-8, он локализован в различных тканях млекопитающих и, как предполагается, вызывает расширение сосудов (18, 19). Совсем недавно о наличии рецептора REN также сообщалось в сердце, головном мозге, плаценте, почках и печени (20). Сообщается, что этот рецептор связывает как REN, так и проренин, и это связывание увеличивает каталитическую активность REN по расщеплению AGT, делая проренин активным.

Рисунок 1.

Каскад REN-ангиотензина. Классический каскад РАС показан в блоке стрелок . Альтернативные средства для генерации Ang-II обозначены пунктирными стрелками . Ang 3-8, ангиотензин IV; Ang 2-8, ангиотензин III; CAGE, химостатин-чувствительный Ang-II-продуцирующий фермент; t-PA, тканевый активатор плазминогена.

Рисунок 1.

Каскад REN-ангиотензина. Классический каскад РАС показан в блоке стрелок .Альтернативные средства для генерации Ang-II обозначены пунктирными стрелками . Ang 3-8, ангиотензин IV; Ang 2-8, ангиотензин III; CAGE, химостатин-чувствительный Ang-II-продуцирующий фермент; t-PA, тканевый активатор плазминогена.

Локальный РАН

Тканевые RAS существуют в тканях, которые обладают способностью как к локальной генерации, так и к действию Ang-II (рис. 2). Все компоненты РАС можно найти в головном мозге (21, 22), сердце (21), сосудистой сети (21), жировой ткани (23), гонадах (24), поджелудочной железе (25), плаценте (26) и почках. (21) и другие.Предполагается, что внутрипочечный РАС регулирует системное артериальное давление и аспекты функции почек, такие как кровоток и реабсорбцию натрия (27), тогда как в головном мозге он может облегчать нейротрансмиссию и стимулировать высвобождение вазопрессина и симпатический отток (28, 29). Концепция тканевого RAS полностью поддерживается данными первичной экспрессии, показывающими все компоненты RAS в отдельных тканях. Однако важно отметить, что клинические наблюдения составляют основу концепции и потенциальной важности тканевых РАС.Эти наблюдения включают: 1) антигипертензивное действие ингибиторов АПФ лучше коррелирует с ингибированием тканевого АПФ, чем АПФ плазмы, и 2) пациентов с гипертонией с нормальным или даже низким уровнем системной активности РАС можно эффективно лечить ингибиторами РАС ( 30, 31).

Рисунок 2.

Выражение RAS. Показаны участки экспрессии различных компонентов РАС. Классические сайты синтеза эндокринного RAS выделены жирным шрифтом .

Рисунок 2.

Выражение RAS. Показаны участки экспрессии различных компонентов РАС. Классические сайты синтеза эндокринного RAS выделены жирным шрифтом .

В некоторых тканях могут быть обнаружены только некоторые компоненты RAS, что заставляет некоторых размышлять о существовании альтернативных путей для продукции Ang-II (Fig. 1). Например, сообщалось о превращении Ang-I в Ang-II с использованием таких ферментов, как катепсин G, химостатин-чувствительный фермент, генерирующий Ang-II, и химаза (32, 33), а также путь для REN- Также сообщалось о независимом производстве Ang-II из AGT (34, 35).Физиологическое значение этих путей остается неясным и не будет подробно рассматриваться в этом обзоре.

Модели тканей у трансгенных животных RAS

Нацелен на мозг

Был проявлен значительный интерес к УЗВ головного мозга на основе данных, свидетельствующих о его вкладе в состояние гипертонии во многих моделях животных, таких как крыса со спонтанной гипертензией, крыса с солевой гипертензией ацетата дезоксикортикостерона (DOCA) и крыса, чувствительная к соли Даля ( 36, 37).У крыс со спонтанной гипертензией острая и хроническая интрацеребровентрикулярная (ICV) инъекция ингибитора АПФ, блокатора рецепторов ангиотензина или антисмысловых олигонуклеотидов к рецепторам AT-1 или мРНК AGT ослабляет развитие гипертензии (38, 39). У мышей с двойной трансгенной гипертензией, системно экспрессирующих как человеческий REN (hREN), так и человеческий AGT (hAGT), мы сообщили о значительном снижении артериального давления после ICV-инъекции лозартана, блокатора рецепторов ангиотензина (40, 41).

Чтобы лучше оценить роль первичной продукции REN и AGT в головном мозге и различить эффекты глиальной и нейрональной продукции Ang-II, мы разработали трансгенных мышей, экспрессирующих hAGT и / или hREN, управляемые синапсином I (SYN I) промотор, нейрональный промотор или промотор глиального фибриллярного кислого белка (GFAP), глиальный промотор. Экспрессия трансгена у мышей GFAP-hAGT была очевидна в основном в астроцитах головного мозга, но hAGT также можно было обнаружить в клетках субфорного органа, который также содержал связанный с микротрубочками белок-2, нейрональный маркер (42).Когда мышей GFAP-hAGT скрещивали с мышами, системно экспрессирующими hREN, наблюдалось повышение артериального давления на 15 мм рт. Кроме того, эти двойные трансгенные мыши проявляли предпочтение физиологического раствора, когда им предоставлялся выбор между водопроводной водой и физиологическим раствором. Эти результаты согласуются с исследованиями, проведенными на трансгенных крысах, экспрессирующих антисмысловую РНК против мРНК AGT, управляемую промотором GFAP, TGR (ASrAOGEN), где наблюдалось значительное снижение артериального давления (43). Мы также получили трансгенных мышей, экспрессирующих hREN под контролем промотора GFAP (GFAP-hREN; Ref.44). Эти трансгенные мыши экспрессировали hREN в головном мозге, особенно в глии, с некоторой эктопической экспрессией в легких и жировой ткани, но не определяли плазменный hREN. Когда этих мышей скрещивали с мышами GFAP-hAGT, у двойных трансгенных животных наблюдалось повышение артериального давления, увеличение объема питья и увеличение потребления соли. Наблюдаемое повышение артериального давления было обращено внутривенной инъекцией лозартана, тогда как внутривенное введение той же дозы оказалось неэффективным. Это говорит о том, что наблюдаемое повышение артериального давления было связано с местной выработкой и действием Ang-II в головном мозге.Этот прессорный эффект может быть опосредован увеличением симпатической активности, поскольку гексаметоний, блокатор ганглиев, вызывал большее падение артериального давления у двойных трансгенных мышей, чем у отрицательных однопометников.

Мы также получили трансгенных мышей SYN I-hAGT, которые экспрессируют трансген только в нейронах головного мозга и на низких уровнях в почках и сердце, но не обнаруживают обнаруживаемого hAGT в плазме (45). У этих мышей наблюдали прессорный ответ после ICV, но не внутривенного введения очищенного рекомбинантного hREN, который можно было предотвратить путем предварительной обработки ICV лозартаном, что указывает на то, что прессорный ответ был зависимым от рецептора AT-1.Соответственно, когда мышей SYN I-hAGT скрещивали с мышами SYN I-hREN, которые также проявляли нейронально-специфический паттерн экспрессии в головном мозге, они были умеренно гипертоническими и демонстрировали повышенный объем питья и предпочтение соли (44). Обе модели GFAP и SYN ясно демонстрируют, что локальная продукция Ang-II в головном мозге имеет многочисленные физиологические эффекты, регулирующие кровяное давление, а также гомеостаз воды и электролитов.

Мы и другие (46, 47) сообщили об измененной форме мРНК REN, полученной в результате использования альтернативного сайта начала транскрипции в головном мозге.В случае трансляции эта мРНК будет кодировать внутриклеточную (несекретированную) и конститутивно активную форму белка, предполагая возможность аутокринного внутриклеточного пути продукции Ang-II в головном мозге. Поскольку физиологическое значение этого пути остается неизвестным, мы в настоящее время изучаем регуляцию кровяного давления и гомеостаза жидкости на новых трансгенных моделях, экспрессирующих эту внутриклеточную форму REN, управляемую промоторами GFAP или SYN I.

Направлено на почки

В почках REN экспрессируется в основном в юкстагломерулярных клетках, где он хранится в плотных секреторных гранулах ядра и высвобождается в интерстиций в ответ на различные физиологические сигналы.Оттуда REN попадает в системный кровоток, где он может действовать как часть эндокринного RAS. AGT экспрессируется в клетках проксимальных канальцев почек и проявляет поляризованную секрецию через апикальную мембрану в просвет канальцев (48, 49). В просвете REN либо фильтруется из кровотока, транспортируется из почечного интерстиция, либо вырабатывается в канальцах, непосредственно преобразуя AGT в Ang-I. В канальцевой жидкости Ang-I быстро превращается в Ang-II за счет высокой концентрации АПФ на мембране щеточной каймы проксимального канальца.

Чтобы проверить, может ли внутрипочечный РАС влиять на кровяное давление независимо от изменений циркулирующего Ang-II, мы создали модель, специфичную для почек, в результате экспрессии гена AGT, специфичной для проксимальных канальцев. Мы получили трансгенных мышей, экспрессирующих hAGT, управляемый андроген-регулируемым промотором белка почек, который специфически экспрессируется в проксимальных канальцах почек и очень чувствителен к андрогенам (50). Повышенные концентрации чАГТ наблюдались в моче, отражая его повышенную продукцию в клетках проксимальных канальцев и его высвобождение в просвет канальцев, но в системном кровотоке чАГТ обнаружено не было.Двойные трансгенные мыши-самцы, экспрессирующие почечный андроген-регулируемый белок-hAGT и системно экспрессируемый hREN (экспрессируемый в юкстагломерулярных клетках почек), имели повышенное кровяное давление, но нормальные уровни циркулирующего Ang-II (51). Повышение кровяного давления может быть вызвано у самок двойных трансгенных мышей обработкой тестостероном, причем повышение кровяного давления происходит параллельно индукции андроген-чувствительного трансгена. Учитывая высокую концентрацию hAGT в моче, мы предположили, что существует высокая концентрация Ang-II в жидкости проксимальных канальцев и, возможно, далее в жидкости вдоль дистальной части нефрона.Это согласуется с измерениями, показывающими, что уровень Ang-II в трубчатой ​​жидкости нельзя объяснить фильтрацией циркулирующего Ang-II (27, 52). Ang-II оказывает прямое влияние на транспорт натрия в раннем нефроне, стимулируя натрий-водородный обмен в проксимальных канальцах, и косвенные эффекты в позднем нефроне, регулируя синтез эпителиальных натриевых каналов альдостероном, оба из которых могут происходить через связывание Ang-II с просветом. Рецепторы АТ-1 (53). Это подтверждает гипотезу о том, что гипертония у этих мышей может быть вызвана изменениями гомеостаза натрия или жидкости, возможно, из-за изменений в этих транспортных механизмах.Такие аффекты, по-видимому, являются общим основным механизмом, вызывающим высокое кровяное давление при ряде генетических синдромов человека (54).

Заключение

Недавняя демонстрация того, что локальные РАС существуют и физиологически активны во многих тканях, указывает на важность тканевого или паракринного пути генерации и действия Ang-II. Именно эта двойственность РАС, как тканевой, так и эндокринной систем, работающих одновременно, сделала систему чрезвычайно сложной, и поэтому после более чем 100-летнего изучения все еще остаются секреты, которые нужно открыть.По мере появления новых технологий и внедрения новых инструментов для решения этой проблемы мы, несомненно, узнаем больше о том, как эта сложная система работает in vivo . Например, наша лаборатория продемонстрировала, что отсутствие hAGT в печени, вызванное использованием системы рекомбиназы Cre-loxP для создания тканеспецифического нокаута AGT, вызывает потерю циркулирующего hAGT, что напрямую демонстрирует, что внепеченочные источники AGT не вносит значительного вклада в циркулирующий пул AGT (55).Более того, инфицирование двойных трансгенных мышей, содержащих hREN и флокированный трансген hAGT, аденовирусом, кодирующим cre-рекомбиназу, значительно снижает артериальное давление (56). Таким образом, в настоящее время мы используем cre-рекомбиназу в сочетании с клеточно-специфическими промоторами для изучения роли различных тканевых RAS.

Благодарности

Эта работа была поддержана постдокторской стипендией Американской кардиологической ассоциации Heartland Affiliate (J.L.L.). Мы с благодарностью отмечаем исследовательскую поддержку Carver Trust.

Сокращения

• ACE

  Ангиотензинпревращающий фермент;

• AGT

• Ang-I и II

• AT-1

• AT-2

• CNS

• GFAP фибриновый белок;

• hAGT

• hREN

• ICV

• RAS

  ренин-ангиотензиновая система;

• REN

• Syn

1

Timmermans

PB

,

Wong

PC

,

Chiu

AT

,

000

Herblin

Carini

DJ

,

Lee

RJ

,

Wexler

RR

,

Saye

JA

,

Smith

RD

Ангиогенные рецепторы

9000 II3 рецепторы ангиогенов II3

Pharmacol Rev

45

:

205

—

251

2

Sayeski

PP

,

Bernstein

KE

2001

Механизмы передачи сигнала AT (1) ангиотензин II типа : выход за рамки парадигмы гетеротримерного G-белка.

J Ренин Ангиотензин-альдостерон Syst

2

:

4

—

10

3

Ishii

K

,

Takekoshi

K

,

Yamaha

000

000

000

Isobe

K

,

Nakai

T

2001

Рецептор подтипа 2 ангиотензина (AT2) отрицательно регулирует рецептор подтипа 1 (AT1) в путях передачи сигнала в культивируемых хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников свиней.

J Гипертензия

19

:

1991

—

1999

4

Eguchi

S

,

Inagami

T

2000

Передача сигнала рецептора 1 ангиотензина через рецептор к тирозина II типа

Regul Pept

91

:

13

—

20

5

Shanmugam

S

,

Corvol

P

,

Gasc

angyin

II

два типа

9000io4 1 подтипы рецепторов у крыс

.

Am J Physiol Endocrinol Metab

267

:

E828

—

E836

6

Iwai

N

,

Inagami

T

1992

рецепторов типа I .

FEBS Lett

298

:

257

—

260

7

Сасамура

H

,

Hein

L

,

Krieger

JE

000

000

000

000 RE

000

000 RE

000 BK

,

Dzau

VJ

1992

Клонирование, характеристика и экспрессия двух изоформ рецептора ангиотензина (AT-1) из генома мыши.

Biochem Biophys Res Commun

185

:

253

—

259

8

Konishi

H

,

Kuroda

S

,

Inada

Y

0003

Новый подтип рецептора человеческого ангиотензина II типа 1: клонирование и экспрессия кДНК.

Biochem Biophys Res Commun

199

:

467

—

474

9

Burson

JM

,

Aguilera

G

,

Gross

000

000

000

000

000

Дифференциальная экспрессия рецепторов ангиотензина 1A и 1B у мышей

.

Am J Physiol

267

:

E260

—

E267

10

Kakar

SS

,

Продавцы

JC

,

Devor

DC Musill

Neon

JD

1992

кДНК подтипа рецептора ангиотензина II типа 1: дифференциальная экспрессия в тканях и гормональная регуляция.

Biochem Biophys Res Commun

183

:

1090

—

1096

11

Gasc

JM

,

Shanmugam

S

,

Sibony

M

Тканевая экспрессия подтипов рецепторов ангиотензина II типа 1: исследование гибридизации in situ.

Гипертония

24

:

531

—

537

12

Ito

M

,

Oliverio

MI

,

Mannon

PJ

,

Best

,

Smithies

O

,

Coffman

T

1995

Регулирование артериального давления геном рецептора ангиотензина II типа 1A.

Proc Natl Acad Sci USA

92

:

3521

—

3525

13

Chen

XM

,

Li

WG

,

Yoshida

H

Nishimura

H

,

Takemoto

F

,

Okubo

S

,

Fogo

A

,

Matsusaka

T

,

Ichikawa 9000 9000 9000 9000 9000 9000 ang3 Ген рецептора 1B у мыши

.

Am J Physiol Renal Physiol

41

:

F299

—

F304

14

Davisson

RL

,

Oliverio

MI

,

Coffman

000

Coffman

TM

Дивергентные функции изоформ рецепторов ангиотензина II в головном мозге.

J Clin Invest

106

:

103

—

106

15

Carey

RM

,

Wang

ZQ

,

Siragy

HM

2000 ang. рецептор в регуляции артериального давления и функции почек.

Гипертония

35

:

155

—

163

16

Lo

M

,

Liu

KL

,

Lantelme

P

,

Subtype J 2 рецептора ангиотензина II контролируют давление-натрийурез у крыс.

J Clin Invest

95

:

1394

—

1397

17

Hein

L

,

Barsh

GS

,

Pratt

RE

000 Kz

,

000 KZ

000

BK

1995

Поведенческие и сердечно-сосудистые эффекты нарушения рецептора ангиотензина II типа 2 у мышей.

Nature

377

:

744

—

747

18

Swanson

GN

,

Hanesworth

JM

,

Sardinia

MF

000 JM

9000

,

Hall

KL

,

Miller-Wing

AV

,

Stobb

JW

,

Cook

VI

,

Harding

EC

1992

Открытие особого места для переплета ангиотензин II (3–8), предполагаемый рецептор ангиотензина IV.

Regul Pept

40

:

409

–

419

19

Coleman

JKM

,

Ong

B

,

Sardinia

M

9000 JR

JW

1992

Изменения почечного кровотока из-за инфузий ангиотензина-Ii (3–8) [Aiv] нормотензивным крысам

.

FASEB J

6

:

A981

20

Nguyen

G

,

Delarue

F

,

Burckle

C

,

Bouzhir

Liller

Liller

JD

2002

Ключевая роль рецептора ренина / проренина в продукции ангиотензина II и клеточных ответах на ренин.

J Clin Invest

109

:

1417

—

1427

21

Bader

M

,

Peters

J

,

Baltatu

O

9000 9000 9000

Muller

FC

,

Ganten

D

2001

Тканевые ренин-ангиотензиновые системы: новые идеи экспериментальных животных моделей в исследованиях гипертонии.

J Mol Med

79

:

76

—

102

22

Morimoto

S

,

Sigmund

CD

2002

Ангиотензин на мутантную ренин-систему мозга: a .

Нейропептиды

36

:

194

—

200

23

Энгели

S

,

Негрель

R

,

Шарма

AM

Ренология и патология тканей

9000 Ренология 9000 -ангиотензиновая система.

Гипертония

35

:

1270

—

1277

24

Speth

RC

,

Daubert

DL

,

Grove

KL

слишком репродуктивный?

Regul Pept

79

:

25

—

40

25

Sernia

C

2001

Критическая оценка внутренней системы генерации ангиотензина поджелудочной железы.

J Поджелудочная железа

2

:

50

—

55

26

Nielsen

AH

,

Schauser

KH

,

Poulsen

K

Система рен.

Плацента

21

:

468

—

477

27

Navar

LG

,

Imig

JD

,

Wang

CT

1997 9000ren

Производство Angratensal

Семин Нефрол

17

:

412

—

422

28

Коста

M

,

Majewski

H

1988

1988

Активация симпатических нервов через норадренатические рецепторы -адренорецепторы и рецепторы ангиотензина II.

Br J Pharmacol

95

:

993

—

1001

29

Steckelings

U

,

Lebrun

C

,

Qadri

0003 Velt

,

T

1992

Роль ангиотензина головного мозга в регуляции сердечно-сосудистой системы

.

J Cardiovasc Pharmacol

19

(

Suppl 6

):

S72

—

S79

30

Brunner

HR

,

Gavras

H

,

Waeber

Waeber

ингибитор ангиотензинпревращающего фермента при длительном лечении пациентов с артериальной гипертонией.

Ann Intern Med

2

:

1317

—

1325

31

Dzau

VJ

,

Bernstein

K

,

Celermajer

0003 9000 Cohen

B

,

Deanfield

J

,

Diez

J

,

Drexler

H

,

Ferrari

R

,

фургон Gilst

W Han

B

,

Husain

A

,

Johnston

C

,

Lazar

H

,

Lonn

E

,

Luscher

T

Mran A

,

Pepine

C

,

Rabelink

T

,

Remme

W

,

Ruilope

L

,

Ruzicka

M

,

Schunkert

H

,

Swedberg

K

,

Unger

T

,

Vaughan

D

000

Weber 9000

000

Weber 9000 Актуальность тканевого ангиотензин-превращающего фермента: проявления в механистических и конечных данных.

Am J Cardiol

88

:

1

L – 20L32

Liao

Y

,

Husain

A

1995

Химазно-ангиотензиновая система и потенциальная роль системы химазы-ангиотензина в организме человека сердечно-сосудистых заболеваний

.

Can J Cardiol

11

(

Suppl F

):

13F

—

19F

33

Urata

H

,

Ganten

D

Формирование тензина II:

Ангиотензия сердца

I превращающий фермент и химазу человека

.

Eur Heart J

14

(

Suppl I

):

177

—

182

34

Grise

C

,

Boucher

R

,

Thibault

GISS

1981

Образование ангиотензина II тонином из частично очищенного ангиотензиногена человека.

Can J Biochem

59

:

250

—

255

35

Boucher

R

,

Demassieux

S

,

Garcia

R

000

000 Genest

Тонин, система ангиотензина II.Обзор.

Circ Res

41

:

26

—

29

36

Bunnemann

B

,

Fuxe

K

,

Ganten

D

9000 ang3 9000 ang3

9000 ang3 система мозга локализация и общее значение

.

J Cardiovasc Pharmacol

19

:

S51

—

S62

37

Унгер

T

,

Badoer

E

,

Ganten

D

R

1988

Ангиотензин головного мозга: метаболические пути и фармакология

.

Обращение

77

:

I40

—

I54

38

Гюрко

R

,

Wielbo

D

,

Phillips

MI

мРНК ангиотензиногена в головном мозге крыс со спонтанной гипертензией снижает гипертензию нейрогенного происхождения.

Regul Pept

49

:

167

—

174

39

Филлипс

MI

,

Mann

JF

,

Haebara

H

000

000 WE

000

R

,

Schelling

P

,

Ganten

D

1977

Снижение артериальной гипертензии центральным саралазином при отсутствии ренина плазмы.

Nature

270

:

445

—

447

40

Дэвиссон

RL

,

Ян

G

,

Beltz

TG

,

Cassell

,

Sigmund

CD

1998

Ренин-ангиотензиновая система мозга способствует развитию гипертонии у мышей, содержащих как человеческий ренин, так и человеческий трансген ангиотензиногена.

Circ Res

83

:

1047

—

1058

41

Morimoto

S

,

Cassell

MD

,

Sigmund

CD

brain трансгенные мыши, несущие строго регулируемый трансген человеческого ренина.

Circ Res

90

:

80

—

86

42

Morimoto

S

,

Cassell

MD

,

Beltz

TG

,

Johnson

RL

,

Sigmund

CD

2001

Повышенное кровяное давление у трансгенных мышей со специфической для мозга экспрессией ангиотензиногена человека, управляемой промотором глиального фибриллярного кислого белка.

Circ Res

89

:

365

—

372

43

Schinke

M

,

Baltatu

O

,

Bohm

M

0003 Peters

0003 Peters

,

0003 Peters W

,

Bricca

G

,

Lippoldt

A

,

Ganten

D

,

Bader

M

1999

Снижение артериального давления и трансгенный несахарный диабет при трансгенном несахарном диабете.

Proc Natl Acad Sci USA

96

:

3975

—

3980

44

Morimoto

S

,

Cassell

MD

,

Sigmund

Gl

-специфическая экспрессия ренин-ангиотензиновой системы в головном мозге изменяет кровяное давление, потребление воды и предпочтение соли.

J Biol Chem

277

:

33235

—

33241

45

Morimoto

S

,

Cassell

MD

,

Sigmund

CD

специфическая экспрессия человека

ангиотензиноген в головном мозге вызывает повышенный солевой аппетит.

Physiol Genom

9

:

113

—

120

46

Sinn

PL

,

Sigmund

CD

2000

Идентификация трех альтернативных тканеспецифичных мРНК ренина человека инициация.

Physiol Genom

3

:

25

—

31

47

Lee-Kirsch

MA

,

Gaudet

F

,

Cardoso

MC

000

paint,

Отдельные изоформы ренина, генерируемые тканеспецифической инициацией транскрипции и альтернативным сплайсингом.

Circ Res

84

:

240

—

246

48

Rohrwasser

A

,

Morgan

T

,

Dillon

HFay

000 L

,

CW

,

Hillas

E

,

Zhang

S

,

Cheng

T

,

Inagami

T

,

Ward

K

,

Terreros 9000 L

Terreros

1999

Элементы паракринной трубчатой ​​ренин-ангиотензиновой системы вдоль всего нефрона.

Гипертония

34

:

1265

—

1274

49

Loghman-Adham

M

,

Rohrwasser

A

,

Helin

C

D

,

Inoue

I

,

Lalouel

JM

1997

Условно иммортализованная линия клеток проксимального канальца мыши.

Kidney Int

52

:

229

—

239

50

Ding

Y

,

Davisson

RL

,

Hardy

DO

Zhu DC

,

Catterall

JF

,

Sigmund

CD

1997

Промотор почечного андроген-регулируемого белка (KAP) обеспечивает специфическую для клеток проксимальных канальцев почек и высокую андроген-чувствительную экспрессию гена ангиотензиногена человека. трансгенные мыши.

J Biol Chem

272

:

28142

—

28148

51

Davisson

RL

,

Ding

Y

,

Stec

DE

,

Stec

DE

CD

1999

Новый механизм гипертонии, выявленный клеточно-специфическим нацеливанием ангиотензиногена человека у трансгенных мышей.

Physiol Genom

1

:

3

—

9

52

Kobori

H

,

Harrison-Bernard

LM

,

Navar

LG

ангиоген, отражающий ангиогенез мочи

внутрипочечная продукция ангиотензиногена.

Kidney Int

61

:

579

—

585

53

Cogan

MG

1990

Ангиотензин II: мощный регулятор транспорта натрия в ранних проксимальных канальцах.

Гипертония

15

:

451

—

458

54

Шимкетс

RA

,

Warnock

DG

,

Bositis

DG

0003 Nelson

JH

,

Schambelan

M

,

Gill

JR

,

Ulick

S

,

Milora

RV

,

Findling

JW

Ross

a,

BC

,

Lifton

RP

1994

Синдром Лиддла: наследственная гипертензия человека, вызванная мутациями в субъединице β эпителиального натриевого канала.

Ячейка

79

:

407

—

414

55

Stec

DE

,

Davisson

RL

,

Haskell

RE

,

Davidson

1999

Эффективная печеночно-специфическая делеция флоксированного трансгена ангиотензиногена человека аденовирусной доставкой cre-рекомбиназы in vivo.

J Biol Chem

274

:

21285

—

21290

56

Stec

DE

,

Keen

HL

,

Sigmund

кровяное давление

CD

мышей после аденовирусной доставки cre-рекомбиназы.

Гипертония

39

:

629

—

633

Авторские права © 2003 Общество эндокринологов

Контррегуляторная ренин-ангиотензиновая система при сердечно-сосудистых заболеваниях

Обзор системы ренин-ангиотензин

• белок (в частности, гормон), секретируемый печенью, который служит исходным материалом для производства ангиотензина 1 и 2
• фермента, секретируемого и хранящегося в почках, который способствует выработке ангиотензина из ангиотензиногена
• мембраносвязанного фермента, который превращает ангиотензин 1 в активный сосудосуживающий ангиотензин 2
• мембраносвязанный фермент, который превращает ангиотензин 2 в сосудорасширяющий ангиотензин 1-7
• образование аномального количество фиброзной ткани в органе или другой части тела в результате воспаления, раздражения или заживления
• высокое кровяное давление
• сердечное лекарство, которое увеличивает количество крови, перекачиваемой вашим сердцем, и понижает кровяное давление путем расширения или расширения , ваши кровеносные сосуды
• вещество, которое расширяет (открывает) кровеносные сосуды, что позволяет крови течь больше легко
• вещество, которое сужает или закрывает кровеносный сосуд, что, в свою очередь, увеличивает кровяное давление

Вы знаете, когда вы идете к врачу, и они вставляют вашу руку в эту манжету, а затем сильно сжимают ее, чтобы проверить и сделать уверен, что ваше кровяное давление в пределах нормы? Что ж, оказывается, у нашего тела есть отличная система, позволяющая следить за тем, чтобы наше кровяное давление всегда оставалось под контролем, когда меняется диета, мы испытываем стресс или неизбежно забываем пить достаточно воды…

В наших телах наши хорошие друзья печень и почки усердно работают, производя ангиотензиноген — пептид (или короткую серию аминокислот, связанных вместе) — и фермент под названием ренин. Оба попадают в кровоток, где ренин отщепляет три аминокислотные субъединицы (или остатки) на конце ангиотензиногена с образованием нового пептида, называемого ангиотензин 1. И теперь, похоже, подходящее время упомянуть, что это действительно круто «сохранить кровь» система нормального давления »на самом деле называется ренин-ангиотензиновой системой (или иногда ренин-ангиотензин-альдостероновой системой).Итак, теперь, когда мы получили наш ангиотензин 1, настало время для этого пептида двигаться дальше, пока он не обнаружит фермент АПФ или ангиотензин-превращающий фермент, торчащий с поверхности соседней клетки. Когда ангиотензин 1 сталкивается с АПФ, фермент удаляет еще два остатка с конца ангиотензина 1, тем самым превращая этот пептид в его близкого члена семьи, ангиотензин 2.

А вот где история немного изменится. Итак, ангиотензин 1 был довольно ненавязчивым маленьким пептидом, который в основном существует только для того, чтобы превращаться в ангиотензин 2.С другой стороны, ангиотензин 2 играет довольно важную роль, помогая нам регулировать кровяное давление и объем жидкости, но, как и некоторые системы в нашем организме, слишком много хорошего может стать плохим. Если ангиотензина 2 слишком много, это заставляет наши кровеносные сосуды сужаться, что, в свою очередь, увеличивает кровяное давление. Ангиотензин 2 также увеличивает задержку жидкости, что также повышает кровяное давление. Этот избыток жидкости может вызвать рост сердца, что, как вы понимаете, может привести к довольно серьезным проблемам.Если этого было недостаточно, ангиотензин 2 также может вызвать воспаление и ремоделирование наших кровеносных сосудов, что может привести к фиброзу или утолщению ткани, а также может оказать пагубное воздействие на мозг. Итак, как мы можем убедиться, что мы не склоним чашу весов и не имеем слишком большого количества ангиотензина 2, которое разрастается и вызывает все плохие вещи, которые я только что перечислил?

Что ж, один из способов сделать это — принять лекарство, называемое ингибитором АПФ. Возможно, вы слышали об этом типе лекарств раньше, но теперь вы точно знаете, почему это такое важное лекарство для тех, кто борется с высоким кровяным давлением.Входят ингибиторы АПФ, и они блокируют преобразование АПФ ангиотензина 1 в ангиотензин 2. Я знаю, что это звучит плохо, потому что я сказал вам, что нам действительно нужен ангиотензин 2 для регулирования артериального давления, но не волнуйтесь, у нас много ферментов АПФ и препарат не блокирует их все, он просто помогает гарантировать, что мы не перегружаем нашу систему ангиотензином 2, который затем вызывает плохие вещи.

В нашем организме также есть то, что часто называют природным ингибитором АПФ, которым является не что иное, как ангиотензин-превращающий фермент 2 или АПФ2.Термин «ингибитор» подразумевает, что ACE2 выполняет то же действие, что и лекарство, а именно останавливает выработку ангиотензина 2. На самом деле это не так, поэтому вместо этого давайте назовем ACE2 отклонителем ангиотензина 2. Он в основном берет ангиотензин 2, который производит АПФ, и расщепляет его до пептида, который не повышает кровяное давление. Фактически, ACE2 превращает ангиотензин 2 в ангиотензин (1-7), который на самом деле является сосудорасширяющим средством, поэтому он прямо противодействует функции ангиотензина 2. Первоначально ACE2 был открыт в контексте сердечных заболеваний и сердечной недостаточности, и хотя это критически важно для предотвращения гипертонии (или высокого кровяного давления) и сохранения функции сердца этот фермент также экспрессируется в широком диапазоне тканей.ACE2 обнаружен в органах, таких как легкие, желудочно-кишечный тракт, кожа, мышцы и почки, что указывает на то, что он может играть более широкую роль в других биологических процессах, помимо гомеостаза артериального давления. Многие различные исследовательские группы изучают, какую еще роль ACE2 может играть при недоедании, заболеваниях почек, диабете, заболеваниях легких и даже вирусных инфекциях, поэтому этот маленький белок действительно может помочь нам лучше понять другие насущные вопросы о здоровье и болезнях человека.

Понимание оси ренин-ангиотензин-альдостерон-SARS-CoV: всесторонний обзор

Резюме

Важность: Коронавирусная болезнь 19 (COVID-19), заболевание, вызванное тяжелым острым респираторным синдромом коронавируса 2 (SARS). -CoV-2) была объявлена ​​глобальной пандемией со значительной заболеваемостью и смертностью с момента ее первого появления в Ухане, Китай, в конце 2019 года. Поскольку многие страны борются с началом своих эпидемий, фармакотерапевтических средств по-прежнему не хватает.Окно возможностей для снижения заболеваемости и смертности в низовьях мало, но остается открытым. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) имеет решающее значение для гомеостаза сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Важно отметить, что SARS-CoV-2 напрямую использует и прерывает этот путь, который можно описать как ось ренин-ангиотензин-альдостерон-SARS-CoV-2 (ось RAAS-SCoV). Существуют значительные разногласия и путаница относительно того, как гипотензивные средства могут действовать на этом пути.В этом обзоре исследуется текущее состояние знаний относительно оси RAAS-SCoV, основанное на предыдущих исследованиях SARS-CoV, как это связано с нашей в настоящее время развивающейся пандемией и как эти идеи могут направлять наши следующие шаги на основе фактических данных.

Наблюдения: В этом обзоре обсуждается роль оси RAAS-SCoV в остром повреждении легких, а также эффекты, риски и преимущества фармакологической модификации этой оси. Может появиться возможность использовать различные аспекты ингибиторов РААС для смягчения косвенного повреждения легких, вызванного вирусами.Высказывались опасения, что такая модуляция может усугубить болезнь. В то время как соответствующие доклинические экспериментальные модели на сегодняшний день подтверждают защитный эффект ингибирования оси RAAS-SCoV как на повреждение легких, так и на выживаемость, клинические данные, касающиеся роли модуляции RAAS в настройке SARS-CoV-2, остаются ограниченными.

Заключение: Предлагаемые вмешательства для SARS-CoV-2 в основном сосредоточены на вирусной микробиологии и направлены на подавление вирусного клеточного повреждения. Хотя эти методы лечения являются многообещающими, немедленное использование может оказаться невозможным, и временное окно их эффективности остается главным вопросом без ответа.Альтернативный подход — это модуляция специфических патофизиологических эффектов, вызываемых вирусом, которые приводят к заболеваемости и смертности. Мы предлагаем преобладание доказательств, подтверждающих клиническое равновесие в отношении эффективности вмешательств на основе RAAS, и неизбежную потребность в рандомизированном контролируемом клиническом исследовании с несколькими участками для оценки ингибирования оси RAAS-SCoV при остром повреждении легких при COVID-19.

Abstract

Взаимодействие SARS-CoV-2 с системой ренин-ангиотензин-альдостерон, вероятно, объясняет большую часть его уникальной патологии.Оценка степени и механизма этого взаимодействия подчеркивает потенциальные терапевтические возможности, включая блокаду (БРА).

Введение

COVID-19, инфекционное заболевание, вызванное тяжелым острым респираторным синдромом, коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), покинуло более 180 стран и территорий, борющихся с разрушительной пандемией. В декабре 2019 года эпицентром этой вспышки был назван Ухань, Китай. На момент подачи этой заявки количество зарегистрированных случаев COVID-19 превысило 700 000, при этом более 30 000 умерли [1–3]. (на момент подачи статьи). Хотя ранние оценки различаются, а истинные значения остаются неопределенными, смертность оценивается в пределах от 0,4 до 3,4% [4, 5], при этом исходная заболеваемость и смертность непропорционально затрагивают пожилых пациентов [6]. Инфекционность ( R ₀ ) оценивается от 2,24 до 3,58 [4, 7]. Госпитализации, связанные с COVID-19, в основном связаны с необходимостью респираторной поддержки и все более высокого уровня помощи, при этом дыхательная недостаточность является основной этиологией смертей, связанных с COVID-19 [8, 9].Поскольку многие страны борются с началом эпидемий, фармакотерапевтических средств по-прежнему не хватает [10, 11]. Информация о предыдущих пандемиях и связанных с ними вирусах может направить наши усилия на борьбу с распространением и лечение инфицированных [12].

Этот новый коронавирус тесно связан с коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV), который вызвал вспышку заболевания (SARS) в 2003 году. Генетические исследования показали, что SARS-CoV-2 разделяет почти 80% и 50% последовательности идентичность с SARS-CoV и ближневосточным респираторным вирусом коронавируса (MERS-CoV) соответственно [13].Генетические различия между SARS-CoV и SARS-CoV-2 приводят к различиям в инфекционности [14] и иммунном ответе [15]. Несмотря на эти различия, общий геном трансформируется в общие клинические, микробиологические и биохимические фенотипы. SARS-CoV-2 имитирует механизм заражения SARS-CoV, который использует ангиотензин-превращающий фермент 2 (ACE2), часть ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (RAAS). После связывания активность ACE2 подавляется с помощью множества механизмов, не позволяя ему выполнять свою обычную функцию в состоянии здоровья, что более подробно описано ниже [13, 16–18].Связь между ACE2 и COVID-19 основана на двух концепциях: механизме заражения SARS-CoV-2 и регулирующей роли ACE2 во время сверхактивации RAAS. После вспышки атипичной пневмонии обширные исследования расширили наши знания о высокопатологических коронавирусных инфекциях [16–25]. Сходные взаимодействия ренин-ангиотензин-альдостерон-SARS-CoV-2-ось (RAAS-SCoV-ось), общие для двух коронавирусов, дают возможность углубить наше понимание этого уникального взаимодействия в нашем поиске вариантов лечения.

Ранние попытки разработать безопасные и эффективные вакцины против SARS или MERS не увенчались успехом. Предполагается, что текущие усилия потребуют времени для развития и могут оказаться эффективными или неэффективными в отношении этой или будущих пандемий коронавируса [10, 26–28]. Было предложено множество потенциальных методов лечения, часть из которых в настоящее время проходит исследования [29, 30]. Между тем, на сегодняшний день обширные усилия были должным образом сосредоточены на скрининге, идентификации и локализации посредством сотрудничества и координации между глобальными и местными органами здравоохранения и правительственными учреждениями [31].К сожалению, эти усилия в области общественного здравоохранения имели в лучшем случае неоднозначный успех в сдерживании распространения пандемии [32]. Учитывая быстрое распространение SARS-COV2 и значительную заболеваемость и смертность, связанные с инфекцией, медицинскому сообществу надлежит оценивать и использовать новые методы лечения для повышения эффективности, особенно если они уже доступны и имеют установленный профиль безопасности.

Блокада RAAS была предложена в качестве потенциального лечения SARS-CoV-2 [33–36]. Эта гипотеза была первоначально опубликована Sun et al. [35, 37] 4 февраля 2020 г. и усилены в публикации «Исследования в области разработки лекарств» 4 марта 2020 г. [33]. В других обзорах высказывалась озабоченность по поводу связи между COVID-19 и сердечно-сосудистыми заболеваниями [38], они заходили слишком далеко, чтобы постулировать, что продолжение блокады РААС может причинить вред, и рекомендовали рассмотреть возможность прекращения приема [39]. Предыдущий аргумент основан на наблюдении, что фармакологические блокаторы РААС могут активировать экспрессию ACE2, что может увеличить проникновение вируса в клетку [39].Доказательства, полученные от людей в поддержку такой гипотезы, скудны, и, как мы увидим в этом обзоре, доклинические и текущие наблюдательные данные Covid-19 подтверждают противоположную гипотезу — прекращение блокады РААС может оказаться вредным. Эти противоположные гипотезы подчеркивают острую необходимость оценки потенциальных механизмов, если таковые имеются, посредством которых модуляция РААС могла бы влиять на патофизиологию COVID-19 [35, 38, 40]. В этом обзоре мы намерены собрать существующие доказательства, чтобы обсудить, как мы можем восполнить пробелы в знаниях о взаимодействии между SARS-CoV-2, ACE2 и RAAS.

РААС в состоянии здоровья

Обзор

Ренин, ангиотензин и альдостерон представляют собой ядро ​​сложной гормональной оси, называемой РААС, которая способствует контролю артериального давления, реабсорбции натрия, воспалению и фиброзу [41]. Дисбаланс или модификация РААС могут вызывать или лечить многие заболевания, включая сердечную недостаточность, гипотонию, диабет и атеросклероз, соответственно [42]. В этом обзоре основное внимание уделяется нескольким физиологическим и патологическим эффектам передачи сигналов клетками ангиотензина II (Ang II) (рис.1).

РИСУНОК 1

Ренин-ангиотензиновая система с COVID-19. Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента ACEi, ангиотензинпревращающий фермент ACE1, ангиотензинпревращающий фермент 2 ACE2, блокатор рецептора ангиотензина ARB, AT ₁ R рецептор ангиотензина II типа 1, AT ₂ R рецептор ангиотензина II типа 2, рекомбинантный человеческий фермент rhACE2 2.

Ангиотензин II / AT

₁ Взаимосвязь рецепторов

Ангиотензин II (Ang II), основной физиологический продукт системы РААС, является сильнодействующим вазоконстриктором.Как показано на рисунке 1, АПФ катализирует превращение ангиотензина I (Ang I) в Ang II. Ang II вызывает свои эффекты, активируя два рецептора: рецептор ангиотензина II типа 1 (AT ₁ ) и рецептор ангиотензина II типа 2 (AT ₂ ) [43]. Действие Ang II через рецептор AT ₁ вызывает каскад с последующим воспалением, сужением сосудов и атерогенезом [44]. Эти эффекты также способствуют развитию инсулинорезистентности и тромбозов [45]. Напротив, стимуляция рецептора AT ₂ вызывает расширение сосудов, снижение агрегации тромбоцитов и усиление действия инсулина.Однако у здоровых взрослых экспрессия рецептора AT ₂ низкая [45]. Таким образом, эффекты Ang II у взрослых модулируются и уравновешиваются косвенно ферментом, превращающим ангиотензин II (ACE2), который превращает Ang II в защитный для легких ангиотензин- (1-7) (Ang- [1-7]), аналогично эффектам. видно из стимуляции рецептора AT ₂ [41, 46]. Концептуальное объединение путей в рецептор Ang II / AT ₁ и противоположный ему путь ACE2 / Ang- (1–7) помогает понять противодействующие силы и последствия при возникновении дисбаланса (рис.1).

Последствия чрезмерного Ang II включают вазоконстрикцию легких, воспаление и вызванное цитокинами повреждение органов [47], вторичное по отношению к повышенной проницаемости мембран [48], и усиление апоптоза эпителиальных клеток [49]. Эффекты преимущественно опосредованы безальтернативной активацией рецептора AT ₁ , вторичной по отношению к снижению уровней ACE2 [50]. Кроме того, провоспалительный каскад [51] и повышенная проницаемость сосудов [48], вызванные чрезмерной активацией рецептора AT ₁ в легких, непосредственно вызывают острое повреждение легких (ALI), острый респираторный дистресс-синдром (ARDS) и приводят к смерти [10, 33].

Ангиотензин-превращающий фермент 2

ACE2 экспрессируется во многих типах тканей, включая клетки респираторного эпителия [52]. ACE2 преимущественно экспрессируется на апикальной поверхности и превращает Ang II в защищающие легкие Ang- (1–7) и Ang- (1–9), катализируя путь, который предотвращает беспрепятственную активацию рецептора AT ₁ . Следовательно, ACE2 действует как противовес своему структурно схожему аналогу ACE [53] посредством преобразования Ang II в Ang- (1-7), который в отличие от ACE способствует расширению сосудов, снижает пролиферацию и предотвращает апоптоз [53].Известно, что уровни ACE2 низкие у здоровых людей [54], а уровни ACE2 снижаются с возрастом [55]. Хронически повышенные уровни ACE2 являются независимым предиктором прогрессирования заболевания; но данные свидетельствуют о том, что эти изменения являются скорее компенсаторными, чем причинными [54].

ИАПФ и БРА

И ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) повышают уровни ренина и Ang I в тканях и плазме крови. (50) ИАПФ ингибируют преобразование Ang I в Ang II, уменьшая сывороточный Ang II уровни до исходного уровня и практически не имеют сродства к ACE2 [56].В клинических дозах АПФ лишь частично влияют на это превращение, потому что 40% образования Ang II происходит вне пути АПФ [57]. Уровни АПФ, в свою очередь, снижаются за счет отрицательной обратной связи в состояниях высоких уровней Ang II [58]. Уровни Ang II повышаются в ответ на БРА на всех уровнях, кроме почек. Следствием этого увеличения является перенаправление активности Ang II через противовоспалительные и сосудорасширяющие пути рецепторов ACE2 и AT ₂ [56]. В результате ACE2, по сравнению с ACE, в большей степени регулирует локальные уровни как Ang II, так и Ang- (1–7) [42].Тикеллис и др. . предполагают, что БРА, следовательно, обладают более высоким потенциалом благоприятного восстановления баланса пути РААС по сравнению с ИАПФ [42]. Кроме того, калликреин-кининовая система регулируется ACE и ACE2. Повышенная активность системы калликреин-кинин происходит при провоспалительных условиях [59], в частности, брадикинин и дез-Arg-BK ⁹ , что может привести к утечке из сосудов, если не контролируется ACE и ACE2, соответственно. Было высказано предположение, что этот механизм, по крайней мере частично, является причиной кашля [60] и отека легких [61], независимо от предполагаемого гидростатического давления, индуцированного Ang II.Роль дисрегулируемой системы калликреин-кинин остается теоретической при COVID-19; однако, если это так, блокада рецептора AT ₁ может быть предпочтительнее (по сравнению с ингибированием АПФ) в попытке сохранить регуляторные механизмы этой системы [61]. Хотя ингибирование АПФ все еще может играть ключевую роль в контексте текущего заболевания, которое мы разъясним в следующих разделах, эти наблюдения подтверждают наше решение сузить фокус этого обзора до модификаторов RAAS, расположенных ниже по течению, БРА.

Ключевые моменты 1

• Уровни ACE2 высоки в болезненных состояниях, вероятно, вторично по отношению к недостаточной компенсаторной реакции на сверхактивную активность RAAS

• При COVID-19 частичная причина возникновения отека легких и кашля. для уменьшения распада брадикинина из-за снижения активности АПФ

• БРА могут обеспечить решающую регуляцию сверхактивной оси RAAS-SCoV

RAAS при сердечно-сосудистых заболеваниях

Модуляция оси RAAS является центральной для лечения сердечно-сосудистых заболеваний [62].Сердечно-сосудистые заболевания, сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий и заболевание почек связаны с повышенным уровнем ACE2 [60]. Крайне важно различать, являются ли эти повышения причиной или последствиями заболевания, чтобы отделить связь от причинно-следственной связи [63]. Более свежие мнения предполагают, что ACE2 является биомаркером, а не виновником сердечно-сосудистых заболеваний [64].

Рамчанд и др. . продемонстрировали, что повышенные уровни ACE2 являются независимым фактором риска серьезных неблагоприятных сердечных событий у пациентов с известным заболеванием коронарной артерии, хотя эти данные, как отмечают авторы, не позволяют дифференцировать связь и причинно-следственной связи [54].Чтобы начать анализ этого взаимодействия, мы обратимся к доклиническим моделям, в частности к мышам с нокаутом ACE2, которые характеризуются тяжелыми сердечными дефектами. Критически важно, что эти дефекты заметно отсутствуют в моделях с двойным ACE и ACE2 нокаутом, что подчеркивает высоко сбалансированное взаимодействие между ACE / Ang II / AT ₁ и ACE2 / Ang- (1-7) [53, 65]. Подобные защитные эффекты для предотвращения сердечно-сосудистых событий и инсультов были продемонстрированы на моделях мышей со сверхэкспрессией ACE2 [66]. Рахманд и др. .пришли к выводу, что пациенты с повышенным уровнем ACE2 могут «отражать стойкий, хотя и недостаточный контррегуляторный процесс, чтобы сместить баланс в сторону от пагубных эффектов устойчивой активации Ang II». [54] Как таковая, избыточная экспрессия ACE2 может быть компенсаторным механизмом для смягчения эффекта беспрепятственной стимуляции Ang II за счет увеличения деградации в защитный Ang- (1-7) [67].

Важно отметить, что лечение лозартаном на доклинических моделях животных активизирует экспрессию мРНК ACE2 в сердце и увеличивает активность ACE2 [68, 69].Однако исследования на людях не обнаружили существенной разницы в уровнях ACE2 в плазме у пациентов, получавших ACEi, или ARB не подтвердили такой эффект, хотя локальные тканевые уровни ACE2 не измерялись [54]. Судя по неофициальным сообщениям, COVID-19 может быть связан с высокой частотой миокардита и сердечной недостаточности у тяжелобольных. Хотя это выходит за рамки этого предложения, отметим, что повышенный Ang II и пониженный ACE2 также связаны с нарушением сократительной способности сердца, которое можно исправить с помощью лозартана [70].Необходимы дополнительные данные наблюдений, чтобы оценить, предвещают ли другие признаки перегрузки РААС (гипокалиемия, гипертензия) плохие результаты и могут ли быть связаны с аритмией, отмеченной при заболеваниях [71]. Тем не менее, это может потенциально подчеркнуть потенциальные преимущества модуляции RAAS, которые выходят за рамки ослабления повреждения легких.

Ключевые моменты 2

• ИАПФ и БРА прерывают дезадаптивные патофизиологические реакции на повышенную активацию РААС.

• БРА и АПФ смягчают пагубные последствия активации пути рецептора AT1, что, в свою очередь, снижает воспаление, инсулинорезистентность и повреждение легких (ХОБЛ), пациенты, получавшие БРА (по сравнению с пациентами, принимавшими ИАПФ), имели менее тяжелые обострения, меньше обострений в целом, более низкую смертность, более низкие требования к ИВЛ и меньшее количество госпитализаций [72].Более того, у ветеранов старше 65 лет, которые принимали БРА до и во время госпитализации по поводу пневмонии, снизилась смертность по сравнению с пациентами без такого лечения [73].

  Острое повреждение легких

  Незамедлительная активация RAAS через рецептор Ang II / AT ₁ вызывает воспаление [51], повышенную проницаемость сосудов [48] и тяжелое повреждение легких [10, 33], тогда как БРА значительно ослабляют эти изменения [ 48–51]. Важно отметить, что простое присутствие высоких концентраций Ang II может дополнительно регулировать экспрессию ACE2, что приводит к нарушению регуляции активности рецептора Ang II / AT ₁ [74].У мышей лозартан снижал смертность за счет подавления связанного с Ang II увеличения содержания растворимой эпоксидгидролазы, промотора повреждения легких [75]. На животных моделях повреждения легких, связанного с аппаратом искусственной вентиляции легких, продемонстрирована польза от лозартана, снижающего активность Ang II и экспрессию рецептора AT ₁ [76–78]. В то время как большинство исследований включает предварительно обработанные животные модели, спасательные модели также демонстрируют эффективность с восстановлением уровней ACE2, замедлением снижения PaO2 и ослаблением повреждения легких [50].

  Генетические когортные исследования пациентов-людей позволяют лучше понять взаимосвязь между РААС и острым повреждением легких. Джернг и др. . обнаружили, что полиморфизмы в гене ACE связаны с исходами при ОРДС. Эти данные были подтверждены Адамзиком и соавторами , которые определили пациентов с генотипом ACE DD (связанным с повышенной активностью ACE) как имеющие самый высокий риск смерти, связанной с ОРДС (HR 5,7) [79]. Другие исследования на людях, оценивающие связь между ингибированием РААС и ОРДС, остаются наблюдательными.Ким и др. . обнаружили, что пациенты с ОРДС, которые принимали ИАПФ или БРА, имели лучшую выживаемость по сравнению с пациентами без ингибирования РААС [80]. Вторичный анализ рандомизированного контрольного исследования 2010 г. с участием пациентов с острой дыхательной недостаточностью показал, что лечение ИАПФ / БРА при выписке после эпизода острой дыхательной недостаточности было связано со снижением годовой смертности на 44% [81]. Совсем недавно Hsieh et al . наблюдали более низкие скорректированные шансы госпитальной смертности у пациентов с сепсисом (с шоком и без него), которые получали терапию БРА или ИАПФ [82].Мортенсон и др. . также было обнаружено снижение на 58% вероятности госпитальной летальности у пациентов, принимавших БРА перед госпитализацией [83]. На основании вышеизложенного были высказаны призывы к дальнейшему выяснению потенциальных преимуществ ACEi и ARB при ОРДС [84]. Однако рандомизированные контрольные испытания по этой теме не были обнаружены в рецензируемой литературе или на сайте Clinicaltrials.gov на момент подготовки этой рукописи.

  Пневмония

  Хотя грипп и другие типы пневмонии могут взаимодействовать с осью RAAS, исследования как на животных, так и на людях демонстрируют явное косвенное влияние на RAAS, в частности, в условиях определенных штаммов гриппа.Предыдущие исследования предполагают, что уровни Ang II позволяют прогнозировать смертность у недифференцированных пациентов с гриппом [85], а продолжение терапии ингибиторами РААС во время госпитализации связано со снижением госпитальной летальности и вероятностью интубации в случаях вирусной пневмонии [86]. РААС может иметь значение и для других вирусных пневмоний, как Gu et al . обнаружили, что дети с респираторно-синцитиальным вирусом, как правило, имеют более высокие уровни Ang II по сравнению со здоровыми детьми [87]. Основываясь на этом наблюдении, они продемонстрировали преимущество терапии рекомбинантным ACE2 в отношении инфекции RSV на доклинической модели мыши.

  Критически важно, что как H7N9, так и H5N1 грипп вызывают повреждение легких за счет подавления ACE2, усиления Ang II и индуцированного рецептором AT ₁ повреждения легких [88, 89]. Мышиные модели H5N1 и H7N9 продемонстрировали снижение уровня IL-6, отека легких, повреждения легких и смертности при лечении лозартаном [89, 90]. Однако механизм, с помощью которого лозартан предотвращает повреждение легких, может находиться не только в пути RAAS [51]. Лю и др. . предполагают, что лозартан подавляет активацию дендритных клеток легких [91].В исследовании крыс с пневмонией pseudomonas , блокаторы рецепторов AT ₁ подавляли активацию нейтрофилов посредством механизма, который не вовлекает подавление регуляции рецептора AT ₁ [51, 92]. Такие исследования вызвали опасения, что лечение лозартаном может снизить микробный клиренс. Напротив, результаты исследования фактически демонстрируют снижение вирусной нагрузки [90] и увеличение бактериального клиренса [51] в моделях повреждения легких, получавших лозартан. Учитывая сложность этих взаимодействий, необходимы дальнейшие исследования для дальнейшего выяснения этих взаимосвязей.

  ACE2-связывающая вирусная инфекция SARS-CoV

  В 2003 году ACE2 был идентифицирован как связывающий белок для SARS-CoV. В последующие годы исследования, демонстрирующие нисходящие последствия подавления ACE2 с результирующим увеличением концентрации Ang II, иллюстрируют порочный круг, вызванный нарушением RAAS, мы называем в этой рукописи RAAS-SARS-CoV-2 (RAAS -SCoV-ось) [18]. Имеет отношение к текущей пандемии, Wrapp et al . обнаружили, что у SARS-CoV-2 сродство к ACE2 в 10-20 раз выше, чем у SARS-CoV.Авторы предполагают, что это может вызвать повышенную инфекционность, что может помочь объяснить различия в развитии этих двух эпидемий.

  Оба коронавируса SARS содержат четыре структурных белка, нуклеокапсид, мембрану, оболочку и спайковый белок [93]. Нуклеокапсид, мембрана и белки оболочки играют роль в репликации вируса, структурной целостности и ответе хозяина среди других механизмов [93]. Белок-шип, известный как S-белок, является неотъемлемой частью прикрепления и заражения клеток-хозяев [14, 93].Фан и др. . определили конкретные делеции, которые увеличивают способность спайка SARS-CoV-2 ускользать от иммунных ответов со временем. Эти изменения влияют как на начальную, так и на последующую тяжесть инфекции, иммунитет и вероятность разработки эффективной вакцины. Однако более актуальным для настоящего обзора является потенциальное влияние таких изменений на ось RAAS-SCoV, что может служить объяснением не только их склонности вызывать дыхательную недостаточность, но, возможно, других общих черт между этими инфекциями.

  Инфекция SARS-CoV подавляет поверхностную экспрессию связывающего белка, ACE2, основного компонента для проникновения в хозяйскую клетку [17]. Примечательно, что низкая экспрессия ACE2 связана с повышенной серьезностью фенотипа в исследованиях in vitro эпителиальных клеток дыхательных путей человека [24]. Имаи и др. . подтвердили эти результаты на модели всего животного, продемонстрировав, что потеря ACE2 у мышей с нокаутом (KO) приводит к нарушениям оксигенации, усилению воспаления и ухудшению отека по сравнению с мышами WT после повреждения легких, вызванного кислотой [23].Предварительная обработка ингибиторами рецептора AT ₁ до индуцированного кислотой ОРДС показала значительно меньшее повреждение легких, что подтверждает роль рецептора AT ₁ в физиологической реакции [23]. Впоследствии, что наиболее важно, Куба и др. . продемонстрировали, что спайковый белок SARS-CoV усиливает увеличение Ang II и подавление ACE2, что приводит к повреждению легких [17]. В этой модели лозартан может уменьшить тяжесть острого повреждения легких из-за инфекции SARS-CoV как в модели до лечения, так и в более клинически значимой модели после инфекции (спасения) [17].

  Последующие исследования подтвердили и основывались на этих выводах [19]. Блокада рецептора AT ₁ активирует ACE2 посредством механизма отрицательной обратной связи и служит защитным механизмом легких за счет повышенного превращения Ang II в Ang- (1–7), эффективно притупляя повреждение легких вирусом [50]. Эти находки привели исследователей к выводу, что путь ACE2 / Ang- (1-7) может служить терапевтической мишенью для борьбы с патологическими эффектами Ang II [74]. С этой целью уже существует по крайней мере одно испытание терапии рекомбинантным человеческим ACE2 для лечения COVID-19, в котором предпринимается попытка усилить эту взаимосвязь и смягчить последующее повреждение легких [23, 35].

  Механизм, с помощью которого SARS-CoV подавляет ACE2, также может иметь отношение к разработке новых терапевтических средств. Хага и др. . продемонстрировали, что связывание SARS-CoV с ACE2 индуцирует выделение ACE2 в виде растворимой формы в сыворотку [20], и дальнейшие исследования подтвердили эти результаты [19]. Кроме того, эндоцитоз белка ACE2 происходит после связывания с SARS-CoV, дополнительно снижая активность ACE2 [94], с потенциальными последствиями для баланса Ang II / Ang1-7, описанными в этом обзоре.Последний критический механизм, который нельзя упускать из виду, включает роль рецептора AT ₁ в подавлении ACE2. Desholtz и др. . обнаружили, что подавление ACE2 вызывает стойкое повышение Ang II за счет локального взаимодействия с рецептором AT ₁ , что запускает порочный цикл, когда Ang II подавляет ACE2, что приводит к дальнейшему увеличению локальных уровней Ang II в тканях [74]. Эти механизмы стимулируют беспрепятственную ось рецептора Ang II / AT _-1 (рис.1).

  Взаимодействие ACE2-SARS / COVID-19 привело к противоречиям с клиническими последствиями. Обнаружение того, что мыши ACE2 KO защищены от инфекции SARS-CoV [17], вызывает опасение, что повышенная регуляция ACE2 вредна в условиях инфекций SARS-CoV и COVID, поскольку вирус не может проникнуть в клетку. И наоборот, подавление ACE2 после инфекции связано с рассмотрением доклинических данных, обобщенных к этому моменту, которые вместо этого предполагают предполагаемый причинный механизм Ang II / Ang (1–7) в развитии острого повреждения легких, связанного с SARS-CoV-2.Даже если бы отмена ACE2 была возможной, Han et al . выявили альтернативные рецепторы DC / L-SIGN, которые опосредуют проникновение SARS-CoV независимо от ACE2 [21].

  Ключевые моменты 3

  • SARS-CoV снижает поверхностную экспрессию ACE2 во время инфекции

  • Снижение активности ACE2 приводит к увеличению Ang II и дальнейшему подавлению ACE2 в порочном круге, вызывая острое повреждение легких.

  • Хотя основная точка входа включает ACE2, другие рецепторы могут независимо опосредовать инфекцию SARS-CoV

  Споры относительно причинной роли ACE2 в COVID-19

  В настоящее время существуют ограниченные механистические исследования COVID-19 [95 ].Ранние китайские данные демонстрируют прогрессивное повышение уровня Ang-II среди пациентов, госпитализированных в условиях подтвержденного COVID-19 [96], наряду с сопутствующим повышением уровней IL-6, с самыми высокими уровнями у тех, кто не выжил [97]. Аналогичным образом, анализ пациентов с H7N9 в 2014 г. показал прогрессивное повышение уровней Ang-II в течение до 4 недель после заражения, что связано с худшим прогнозом [89]. В недавнем исследовании пациентов с COVID-19 количественные уровни Ang-II были положительно коррелированы с вирусными титрами и тесно связаны с показателями PaO2 / FiO2, что предполагает связь между инфекцией, RAAS и повреждением легких.Соответственно, исследователи постулировали, что блокада рецепторов ангиотензина может представлять собой многообещающую терапевтическую мишень [96].

  Как отмечалось ранее, уровни ACE2, как известно, низкие у здоровых людей [54], снижаются с возрастом и ниже у мужчин, чем у женщин [55, 98]. Возраст является независимым фактором риска смертности пациентов, госпитализированных с COVID-19 [97]. Данные также свидетельствуют о непропорциональной частоте возникновения, тяжести и худших исходах заболевания у мужчин по сравнению с женщинами во время этой пандемии [99].Эти ассоциации можно интерпретировать как указание на то, что низкий уровень ACE2 в периоды здоровья уместен, но способность регулировать сверхактивную ось RAAS или ось RAAS-SCoV во время болезни, по крайней мере частично, зависит от ACE2. Например, одно исследование выявило более высокую экспрессию защищающего легкие рецептора AT ₂ у женщин, что могло бы объяснить непропорционально более низкую смертность у женщин с COVID-19 [100]. Интересно, что ACE2 расположен на X-хромосоме, что, как предполагалось, влияет на способность мужчин поддерживать адекватное производство ACE2 в ситуациях тяжелого заболевания ( i.е. , ARDS или COVID-19) [40]

  Возможно, наиболее важным является то, что наиболее частыми сопутствующими заболеваниями у тяжелых пациентов были артериальная гипертензия, сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца [9]. Эти сопутствующие заболевания связаны либо с чрезмерной активацией Ang II / AT ₁ , либо с дефицитом ACE2 [42, 45], и все они показали пользу от блокады RAAS при хронических состояниях [101], включая ослабление AT ₁ . экспрессия рецепторов лозартаном [102]. Кроме того, курение имеет тенденцию увеличивать экспрессию рецептора AT ₁ [102] наряду с экспрессией ACE2 в эпителиальных клетках человека и мыши [103, 104].Активация РААС в состоянии стресса с высокими уровнями циркулирующего Ang II может быть особенно вредной для таких пациентов и может объяснить, по крайней мере, некоторые из наблюдаемых клинических исходов. В частности, данные из Китая показали, что вероятность прогрессирования заболевания у людей с COVID-19 у курильщиков в 14 раз выше [8]. Однако мы признаем, что неверное истолкование причинно-следственной связи может быть опасным и что патология, лежащая в основе острых и хронических состояний, может не быть эквивалентной [105]. Тем не менее манипуляции с РААС остаются привлекательной терапевтической целью не для лечения или предотвращения инфекции COVID-19, а для смягчения ее последующих последствий.

  Побочные эффекты манипуляции с РААС по понятным причинам вызывают беспокойство, особенно гипотензия и острое повреждение почек на фоне острого заболевания. Наиболее серьезные риски БРА включают тератогенность на фоне беременности, гиперчувствительность, включая ангионевротический отек, симптоматическую гипотензию, ухудшение функции почек и электролитные нарушения; однако наиболее частые побочные эффекты включают усталость, слабость, диарею, боль в груди и анемию. Данные клинических испытаний и постмаркетингового наблюдения лозартана демонстрируют превосходный профиль безопасности.У более чем 4000 пациентов частота нежелательных явлений была низкой (2,1%), по сравнению с плацебо (3,7%) [106]. Эффекты, более частые для лозартана, чем плацебо, были клинически незначительными, включая головокружение (3% против 2%), инфекцию верхних дыхательных путей (8%, против 7%), заложенность носа (2% против 1%) и обратно. боль (2% против 1%). Хотя лозартан может вызывать симптоматическую гипотензию, четыре исследования показали, что лозартан оказывает незначительное влияние на артериальное давление в состоянии покоя и частоту сердечных сокращений у здоровых добровольцев [107–110].Эти обнадеживающие данные нельзя экстраполировать на пациентов с COVID-19; однако при оценке соотношения риск / польза для модуляции РААС исходный риск оказывается низким в здоровой популяции, тогда как повторное использование других лекарств может не иметь такого же благоприятного профиля. Также есть опасения, что усиление ACE2 с помощью ARB может ускорить проникновение SARS-CoV-2 в клетки-хозяева. Такие опасения становятся более актуальными, если учесть наблюдение, что пациенты с гипертонией, как правило, имеют худшие результаты, и многие пациенты с гипертонией принимают агенты, которые могут повышать экспрессию ACE2.Следовательно, некоторые клиницисты выступали за прекращение приема ИАПФ и БРА и перевод своих пациентов на разные классы антигипертензивных средств. Однако, насколько нам известно, нет данных, позволяющих предположить, что такое изменение полезно, равно как и не существует хорошо контролируемых анализов с поправкой на риск, показывающих, что эти лекарства вредны.

  Напротив, данные, обобщенные в этом обзоре, фактически предполагают, что прекращение приема ACEi или ARB может представлять серьезный риск вреда из-за распространения чрезмерного опосредованного Ang II острого повреждения легких и подавления защитного ACE2.К этому моменту в недавнем препринте Liu et al. ретроспективно изучил 511 пациентов с COVID-19 (возраст> 65 лет) с артериальной гипертензией. Пациенты были разделены на категории в зависимости от режима приема антигипертензивных препаратов в домашних условиях. У пациентов, принимающих БРА, значительно снизились шансы развития тяжелой болезни COVID-19 при однофакторном анализе (OR 0,34, p = 0,025) и многомерном анализе (OR 0,25, p = 0,046), в то время как ни один из других препаратов не продемонстрировал улучшения результатов. Два последующих ретроспективных исследования продемонстрировали защитный эффект блокады РАС, включая значительное снижение вирусной нагрузки [111, 112].Наконец, в дополнение к ингибирующим эффектам на AT1R, предпечатная публикация из Ирана [113] идентифицировала лозартан как потенциальный кандидат на лечение, основанное на молекулярном стыковке и динамическом моделировании. Таким образом, помимо эффектов на гомеостаз ангиотензина, лозартан может напрямую ингибировать вирусный макродомен и клеточный цикл [113]. Еще до этих данных наблюдений, основанных на доклинических данных и исследованиях, не связанных с COVID-19, Международное общество гипертонии, Европейское общество кардиологов и другие международные комитеты настоятельно рекомендовали врачам и пациентам продолжать лечение их обычными антибиотиками. -гипертензивная терапия, поскольку нет клинических или научных данных, позволяющих предположить, что лечение ИАПФ или БРА следует прекратить в условиях пандемии SARS-CoV-2 в настоящее время [114–116].

  Заключение

  Текущих клинических данных недостаточно, чтобы рекомендовать лечение или отмену блокады РААС во время этой пандемии. Несмотря на то, что повышенные уровни ACE2 обнаруживаются при хронических болезненных состояниях, повышенная регуляция ACE2 кажется скорее адаптивной реакцией, чем виновником [67]. Значительные доклинические данные и ретроспективные данные на людях предполагают, что ингибирование РААС снижает повреждение легких и улучшает выживаемость, одновременно снижая вирусную нагрузку на животных моделях с вирусными инфекциями, которые используют рецептор ACE2.Клинические данные о влиянии ингибиторов РААС на исходы остаются скромными и являются областью активных исследований. Хотя связь между артериальной гипертензией и плохими исходами может быть опосредована активацией ACE2 и повышением чувствительности к вирусам, эти дифференциальные исходы, по крайней мере, с такой же вероятностью являются результатом дисрегулируемого Ang II-опосредованного повреждения легких. Мы считаем, что это состояние клинического равновесия, и предполагаем, что ингибирование РААС может улучшить исходы у пациентов, инфицированных COVID-19.Кроме того, широкий спектр тяжести во время пандемии подчеркивает неоднородность пациентов с COVID-19. По мере появления разных фенотипов определенные подгруппы (, т. Е. человека с гиперактивным РААС) могут различаться по своей реакции на терапию. Также нужно будет учитывать время. Модуляция RAAS может иметь значительно разные эффекты на ранней стадии заболевания по сравнению с более поздними, учитывая сложность оси RAAS-SCoV. Это подчеркивает необходимость получения высококачественных доказательств для исследования любой значительной связи между модуляцией РААС и патофизиологией легких с акцентом на ACE2-опосредованные вирусные инфекции, в частности, SARS-CoV-2.

  ТАБЛИЦА 1 Резюме (в тексте).

  ТАБЛИЦА 2 Резюме (в тексте)

  ТАБЛИЦА 3 Резюме (в тексте)

  Благодарности

  Мы благодарны за редакционную помощь Майклу Лотти, старшему редактору Института инженерии в медицине Университета Миннесоты.

  Сноски

  • Оттиски авторам не предоставляются. Все авторы внесли значительный вклад в разработку, написание и пересмотр этой рукописи.

  • Спонсор: Национальный институт сердца, легких и крови; DOI: http://dx.doi.org/10.13039/100000050; Грант: T32HL07741.

  • Конфликт интересов: доктору Ингрэхему нечего раскрывать.

  • Конфликт интересов: доктору Баракату нечего раскрывать.

  • Конфликт интересов: доктору Рейлкоффу нечего раскрывать.

  • Конфликт интересов: доктору Бездичеку нечего раскрывать.

  • Конфликт интересов: Dr.Шакеру нечего раскрывать.

  • Конфликт интересов: доктору Чипману нечего раскрывать.

  • Конфликт интересов: доктору Тиньянелли нечего раскрывать.

  • Конфликт интересов: доктору Пушкаричу нечего раскрывать.

  • Получено 30 марта 2020 г.
  • Принято 18 апреля 2020 г.

  Система ренин-ангиотензин-альдостерон при воспалении и ремоделировании сосудов

  РААС через свои физиологические эффекторы играет ключевую роль в продвижении и поддержании воспаление.Воспаление — важный механизм в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертония и атеросклероз. Помимо своей основной роли в регулировании артериального давления и роли при гипертонии, РААС оказывает провоспалительное и профибротическое действие на клеточном и молекулярном уровнях. Блокирование РААС оказывает благотворное влияние при лечении сердечно-сосудистых и почечных заболеваний. Данные показывают, что ингибирование РААС положительно влияет на ремоделирование сосудов, улучшая исходы ССЗ.Благоприятные сосудистые эффекты ингибирования РААС, вероятно, связаны с уменьшением сосудистого воспаления, окислительного стресса, эндотелиальной дисфункции и положительным влиянием на регенерацию эндотелиальных клеток-предшественников. Воспалительные факторы, такие как ICAM-1, VCAM-1, TNF, IL-6 и CRP, играют ключевую роль в опосредовании сосудистого воспаления, а блокирование RAAS отрицательно влияет на уровни этих воспалительных молекул. Некоторые из этих воспалительных маркеров клинически связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Требуются дополнительные исследования, чтобы установить долгосрочные эффекты ингибирования РААС на воспаление сосудов, регенерацию сосудистых клеток и клинические исходы сердечно-сосудистых заболеваний.В этом обзоре представлена ​​важная информация о роли RAAS в сосудистом воспалении, ответах сосудистых клеток на RAAS и ингибировании передачи сигналов RAAS в контексте сосудистого воспаления, ремоделирования сосудов и ССЗ, связанных с сосудистым воспалением. Тем не менее, в обзоре также указывается на необходимость переосмыслить и заново открыть новые ингибиторы РААС.

  1. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) и сердечно-сосудистые заболевания

  Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС), одна из наиболее важных гормональных систем, контролирует функции сердечно-сосудистой системы, почек и надпочечников путем регулирования артериальное давление, объем жидкости и баланс натрия и калия [1].Классическая система RAAS была открыта более века назад, а в 1934 году Goldblatt et al. показали связь Ренина между функцией почек и артериальным давлением [2]. С тех пор были проведены обширные экспериментальные исследования для определения компонентов РААС и его роли в регуляции артериального давления. Аномальная активность РААС приводит к развитию ряда сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ; гипертония, атеросклероз и гипертрофия левого желудочка), сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт и застойная сердечная недостаточность) и почечной недостаточности [1].Еще в 1956 году Леональд Т. Скеггс предложил разработать препараты для регулирования ренин-ангиотензиновой системы (РАС), и с тех пор был разработан ряд ингибиторов. Из-за сложности сигнальных путей RAAS, чем считалось ранее, полвека спустя новые ингибиторы RAAS все еще разрабатываются [3]. Действительно, многочисленные экспериментальные и клинические данные показывают, что фармакологическое ингибирование РААС ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА), прямыми ингибиторами реннина (ДРИ) и антагонистами минералокортикоидных рецепторов (МРА) эффективно при лечении артериальной гипертензии и диабетическое повреждение почек, и результаты показывают снижение частоты сердечно-сосудистых заболеваний и сердечно-сосудистых заболеваний во всем мире [1].В этом обзоре обсуждаются недавние открытия в нашем понимании роли компонентов РААС и их ингибирующего действия на воспаление сосудов, ремоделирование сосудов и сердечно-сосудистые заболевания.

  1.1. RAAS

  Ренин, активный протеолитический фермент, сначала синтезируется как неактивный препрогормон (проренин), подвергается последующим протеолитическим изменениям в афферентных артериолах почечных клубочков, а затем попадает в кровоток [4]. В кровотоке протеолитические и непротеолитические механизмы расщепляют проренин до активного ренина.Активный ренин действует на свой субстрат, ангиотензиноген, с образованием ангиотензина I (Ang I). Ang I расщепляется ангиотензин-превращающим ферментом (ACE), в результате чего образуется физиологически активный ангиотензин II (Ang II). Ang II, главный эффектор RAAS, опосредует его эффекты через рецептор Ang II типа 1 (AT1R). Однако немногие исследования предполагают существование дополнительных рецепторов проренина и ренина в сердце, почках, печени и плаценте [5]. Другие исследования предполагают наличие рецепторов ренина в висцеральной и подкожной жировой ткани, что указывает на местную продукцию Ang II.Активация проренина и рецепторов ренина стимулирует сигнальный путь, связанный с митоген-активируемой киназой (MAPK) / регулируемой внеклеточными сигналами киназой (ERK1 / 2) [6]. Поскольку лимитирующая стадия РААС находится под контролем ренина, идея ингибирования ренина для подавления РААС была предложена в середине 1950-х годов, но разработка ингибиторов ренина была долгим и трудным процессом [7]. Аналогичным образом, первый пероральный DRI, алискирен, был продан в 2007 году для лечения гипертонии [8]. Другой эффектор РААС, альдостерон, выполняет важные эндокринные функции, регулируя объем жидкости, гомеостаз натрия и калия, и прежде всего действует в почечных дистальных извитых канальцах.Альдостерон опосредует геномные и негеномные эффекты через минералокортикоидный рецептор (MR), AT1R, рецептор, связанный с G-белком, и рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR). Последующие эффекторы этих рецепторов, такие как пути MAPK / ERK1 / 2 / p38, опосредуют биологию и физиологию сосудов, в частности ремоделирование сосудов, воспаление, фиброз и тонус сосудов. Кардиопатологические эффекты альдостерона включают фиброз и гипертрофию миокарда, а также ремоделирование и фиброз сосудов. Продукция альдостерона регулируется ангиотензином II, гиперкалиемией, адренокортикотропным гормоном (АКТГ) и уровнем натрия [9].Клинические испытания показали, что блокирование рецепторов альдостерона антагонистами рецепторов минералокортикоидов (MRA), спиронолактоном или эплереноном снижает артериальное давление, снижает альбуминурию и улучшает исходы у пациентов с сердечной недостаточностью, инфарктами миокарда или сердечно-сосудистыми осложнениями, связанными с сахарным диабетом [10]. Инфузия альдостерона на животной модели ишемии вызывает изменения сосудов через AT1R, поскольку блокирование AT1R ингибирует эффекты альдостерона, что указывает на перекрестную связь между компонентами RAAS.

  Недавнее открытие и клонирование нового ангиотензинпревращающего фермента, ACE2, усложнили RAAS. ACE2 на 42% гомолог ACE1 и экспрессируется в сердце, почках, семенниках, эндотелии коронарных, внутрипочечных сосудов и эпителии почечных канальцев [11]. ACE2 представляет собой монопептидазу с ферментативным предпочтением гидрофобных / основных остатков C-конца Ang II, что приводит к образованию ангиотензина II (1-7). Экспериментальные исследования показывают, что Ang II (1–7) является конкурентом Ang II и действительно может иметь кардиоренальные защитные эффекты [12, 13].Ang II также продуцируется ферментами, не относящимися к АПФ, такими как химаза сериновой протеазы, которые были обнаружены в сердце, сосудистой сети и других тканях [14, 15].

  2. Воспаление и сердечно-сосудистые заболевания

  Воспаление играет ключевую роль в возникновении, прогрессировании и развитии ряда сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертония, атеросклероз, рестеноз после баллонной ангиопластики, нефропатия и кардиомиопатия [16]. Типичным примером того, как воспаление лежит в основе развития сердечно-сосудистых заболеваний, является атеросклероз через активацию эндотелиальных клеток воспалительными цитокинами.Дисфункция эндотелия из-за повреждения воспалительным процессом была связана с сердечно-сосудистыми факторами риска, включая гипертензию, сахарный диабет или ожирение [17].

  2.1. Маркеры воспаления

  Фактор некроза опухоли альфа (TNF) является ключевым провоспалительным цитокином, регулирующим экспрессию многих генов воспаления, окислительного стресса и антиапоптотических сигнальных путей практически во всех типах клеток [18]. Аберрантная передача сигналов TNF приводит к развитию патологических состояний, включая сердечно-сосудистые заболевания, и терапевтическое блокирование передачи сигналов TNF было предложено для лечения нескольких воспалительных заболеваний, в частности ревматоидного артрита и заболеваний кишечника [18].TNF нарушает зависимую от эндотелия вазорелаксацию, опосредованную оксидом азота (NO), в коронарных артериях или сонных артериях за счет продукции супероксидных радикалов [19]. Пациенты с высоким уровнем циркулирующего TNF имеют больший риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [20]. В эндотелиальных клетках TNF индуцирует экспрессию интерлейкина-6 (IL-6), моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (MCP-1) и молекул клеточной адгезии (CAM) [21]. Делеция TNF у мышей подавляет гиперплазию интимы после повреждения сонной артерии [22], тогда как повышенная экспрессия TNF усугубляет легочную гипертензию у мышей [23].Воспаление, опосредованное TNF, играет важную роль в ремоделировании сосудов. Гладкомышечные клетки сонной артерии человека реагируют на TNF повышенной пролиферацией клеток, тогда как ингибирование циркулирующего TNF предотвращает ремоделирование среды после повреждения сонной артерии и образование неоинтимы у крыс [24]. Было показано, что ингибирование TNF улучшает функцию эндотелия за счет стимуляции регенерации эндотелиальных клеток [25].

  NF-B, провоспалительный фактор, расположенный ниже TNF, играет центральную роль в регуляции экспрессии сосудистых медиаторов воспаления интерлейкина-1 бета (IL-1), интерлейкина-6 (IL-6), TNF и MCP-1. в эндотелиальных клетках и других типах клеток [26].Активированный NF-B вызывает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и опосредует гиперплазию неоинтимы после повреждения сосудов [27].

  Еще одним маркером воспаления является С-реактивный белок (СРБ). CRP считается признаком острой фазы ответа и предиктором риска сердечно-сосудистых событий [28]. С-реактивный белок в основном продуцируется в печени [29], но другие типы клеток, такие как гладкие мышцы и эндотелиальные клетки атеросклеротических артерий, демонстрируют экспрессию CRP [30]. CRP играет роль в посредничестве сосудистых заболеваний. Исследования in vitro показывают, что CRP обладает провоспалительным и протромботическим действием [31], ингибирует дифференцировку и функцию эндотелиальных клеток-предшественников [32] и активирует AT1R [33]. CRP активирует классический сигнальный каскад комплемента, который играет ключевую роль в формировании неоинтимы в поврежденных сосудах [34]. Уровни циркулирующего CRP коррелируют с несколькими маркерами воспаления, включая воспалительные цитокины, молекулы клеточной адгезии, маркеры активированных тромбоцитов и лейкоциты [35].Все эти маркеры воспаления также позволяют прогнозировать события в коронарной артерии [36].

  Интерлейкин-6, плейотропный цитокин, регулирует многие клеточные функции, включая пролиферацию и апоптоз. IL-6 играет важную роль в воспалении и модулирует развитие нескольких заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания, такие как гипертония и другие связанные с ними заболевания. Высокие уровни циркулирующего IL-6 обнаруживаются у пациентов с гипертонией. Крысы с диабетом I типа имеют высокий уровень циркулирующего IL-6 и повышенную сократимость кровеносных сосудов [37].Сверхэкспрессия IL-6 у мышей вызывает ремоделирование легочных сосудов, подобное тому, которое наблюдается у пациентов с легочной гипертензией, и вызывает легочную гипертензию через пролиферативные и антиапоптотические механизмы [38]. IL-6 также модулирует реактивность сосудов. Обработка изолированных кровеносных сосудов человека из различных органов с помощью ИЛ-6 приводит к усилению сокращения [39]. IL-6 опосредует развитие окклюзионной болезни сосудов и является предиктором внезапной смерти от сердечно-сосудистых заболеваний [40]. Воздействие IL-6 на сосудистую систему опосредуется через передачу сигналов NF-B, которая играет ключевую роль в ремоделировании сосудов.Ингибирование NF-B посредством делеции IBNS, ядерного белка, регулирующего IB NF-B, снижает гиперплазию интимы после повреждения сосудов у мышей за счет продукции IL-6, опосредованной NF-B [41].

  2.2. Молекулы межклеточной адгезии

  Опосредованное воспалением повреждение эндотелия генерирует провоспалительный сигнальный каскад и экспрессию молекулы межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) и молекулы адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1), обе из которых привлекают моноциты крови для стенка сосудов, что способствует высвобождению большего количества цитокинов и хемокинов в месте повреждения, что приводит к развитию сосудистого заболевания, такого как атеросклероз.Уровни циркуляции ICAM-1 и VCAM-1 положительно коррелируют с соотношением интима-медиа сонной артерии [42]. Экспрессия VCAM-1 повышается с помощью Ang II в аорте крысы, тогда как спиронолактон, антагонист минералокортикоидных рецепторов, ингибирует экспрессию VCAM-1 и других воспалительных маркеров [43]. Обработка эндотелиальных клеток Ang II активирует VCAM-1 посредством окислительного стресса и активации NF-B [44]. Высокие циркулирующие уровни ICAM-1, VCAM-1 и других молекул адгезии воспалительных клеток связаны с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) и диастолической дисфункцией у пожилого населения [45].

  3. РААС и сосудистое воспаление

  РААС играет решающую роль в инициировании и поддержании сосудистого воспаления и ремоделирования сосудов. Воспаление сосудов приводит к дисфункции эндотелия, а снижение функции эндотелия опосредует прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний. Дисфункциональный эндотелий является неплотным и способствует миграции воспалительных клеток в сосудистую стенку и стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток, процессы, которые снижают функцию сосудов и способствуют развитию сердечно-сосудистых заболеваний и повреждению тканей.Дисфункциональный эндотелий обеспечивает провоспалительную среду, так как способствует привлечению и прикреплению воспалительных клеток, которые, как хорошо известно, играют ключевую роль в развитии атеросклероза. Появляется все больше доказательств, указывающих на связь между гипертонией и атеросклерозом через воспаление, опосредованное Ang II. In vivo , острое лечение Ang II значительно увеличивает адгезию лейкоцитов в брыжеечных артериях крыс [46]. Исследования на животных и людях показывают, что Ang II имеет провоспалительные реакции в артериях, сердце и почках, регулируя экспрессию цитокинов и хемокинов.В клетках гладких мышц сосудов человека Ang II индуцирует активацию NF-B и экспрессию IL-6 [47], MCP-1 и TNF в моноцитах [48]. In vivo инфузия Ang II вызывает повышенную экспрессию VCAM-1 в аорте крысы через активацию транскрипции NF-B. Введение лозартана, антагониста AT1R, ингибирует Ang II-индуцированную активацию NF-B и накопление VCAM-1 [49]. In vitro Обработка клеток гладких мышц сосудов крыс с помощью Ang II активирует MCP-1, а блокада AT1R лозартаном предотвращает экспрессию MCP-1 и миграцию моноцитов в стенку сосудов и другие органы-мишени [50].Хотя Ang II является вазоконстриктором, он вызывает повреждение эндотелия, подавляя регенерацию эндотелиальных клеток. Ang II действует как второй посредник для активации внутриклеточных сигнальных путей, таких как митоген-активируемая протеинкиназа (MAPK) и AKT, путей, которые опосредуют пролиферацию и апоптоз клеток и, следовательно, сосудистую дисфункцию [51]. Ang II играет важную роль в инициации и прогрессировании атерогенеза, процесса, опосредованного воспалением. В поврежденных артериях Ang II обеспечивает петлю положительной обратной связи при воспалении сосудов за счет рекрутирования воспалительных клеток, которые затем продуцируют больше Ang II, тем самым сохраняя воспаление сосудов [1].Ang II — мощный прооксидант. Ang II индуцирует продукцию супероксид-анионов и активирует прооксидантную передачу сигналов NADH / NADPH [52]. Окислительный стресс, опосредованный Ang II, снижает уровень оксида азота (NO) и активирует чувствительные к окислению-восстановлению гены, особенно цитокины, молекулы адгезии и матриксные металлопротеиназы [53]. Ang II также является профибротическим фактором. Хроническое введение мышам Ang II приводит к повышению артериального давления, инфильтрации воспалительных клеток в миокард и сердечному фиброзу [54].В кардиомиоцитах крыс Ang II индуцирует кальциевые сигналы (Ca ²⁺ ) и окислительный стресс, которые совместно вызывают гипертрофию кардиомиоцитов [55]. Хроническое лечение гладкомышечных клеток аорты крысы с помощью Ang II вызывает гипертрофию клеток за счет увеличения синтеза белка [56]. Сердечные фибробласты крыс, обработанные Ang II, демонстрируют повышенную экспрессию киназ фокальной адгезии (FAK) и интегринов, тогда как сердечные миоциты экспрессируют высокие уровни c-fos, EGFR1, TGF и белков внеклеточного матрикса (109, 110).Воспаление опосредует эндотелиальное повреждение, которое изменяет архитектуру эндотелиальных клеток, так что эндотелий становится дисфункциональным. Было показано, что дисфункциональный эндотелий напрямую связан с гипертонией и атеросклерозом [17]. Функциональный эндотелий является ключевым регулятором высвобождения NO, а потеря биодоступности NO связана с высоким уровнем Ang II из-за окислительного стресса. Хотя развитие атеросклероза — это многофакторный сложный процесс, взаимодействие между эндотелиальной дисфункцией и окислительным стрессом играет важную роль в атеросклеротическом процессе.Повышенный окислительный стресс в сосудистой стенке является признаком сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, гипертония и диабет. Действительно, высокий уровень супероксида является важным фактором инициации атеросклероза за счет привлечения воспалительных клеток и эндотелиальной дисфункции. Полная генетическая делеция субъединицы НАДФН-оксидазы, Nox2, у мышей приводит к значительному снижению атеросклероза аорты [57]. Блокирование РААС валсартаном в комбинации с флувастатином (статином) в модели атеросклероза у мышей, нулевых по аполипопротеину Е (ApoE ^— / ^—), снижает уровень атеросклеротических поражений, супероксид-анион и уровень экспрессии MCP- 1 и ICAM-1, что указывает на то, что блокирование воспаления и окислительного стресса благотворно влияет на эндотелий [58].Действительно, клинические исследования показывают снижение сердечно-сосудистых событий помимо снижения артериального давления, например, положительное изменение структуры эндотелия / сосудистой стенки, что, в свою очередь, способствует уменьшению сердечно-сосудистых заболеваний. Некоторые ингибиторы РААС, такие как ИАПФ рамиприл и БРА лозартан, улучшают эндотелиальную активность и функцию сосудов за счет увеличения биодоступности NO [17]. NO оказывает защитное действие на сердечно-сосудистую и почечную системы. NO эффекты на сосудистую сеть многочисленны, от индукции расширения всех типов кровеносных сосудов до ингибирования агрегации и адгезии тромбоцитов или адгезии лейкоцитов к эндотелию.Кроме того, NO подавляет синтез ДНК, митогенез и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, а также противодействует окислительному стрессу [59]. Биодоступность NO зависит от активности eNOS, а снижение активности eNOS связано с эссенциальной гипертензией [59].

  Провоспалительные и профибротические эффекты РААС также опосредуются альдостероном. Альдостерон играет роль в фиброзе органов и ишемии тканей, и в сочетании с макрофагами он вызывает сердечный фиброз [60].Альдостерон способствует инсулинорезистентности и ремоделированию сосудов, а также влияет на развитие атеросклероза [61]. В гладкомышечных клетках сосудов альдостерон изменяет передачу сигналов инсулина за счет усиления экспрессии рецептора инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF1R) и гибридного рецептора и модулирует структуру мембраны через рецепторы тирозинкиназы [62]. Хроническая инфузия альдостерона вызывает окислительный стресс в аорте крысы, а антагонист MR спиронолактон снижает образование активных форм кислорода [62].Исследования на животных также указывают на связь между альдостероном и снижением синтеза NO и эндотелиальными клетками-предшественниками (EPC) через окислительный стресс и низкие уровни VEFGR2 [63]. NO играет ключевую роль в гомеостазе сосудов, воздействуя на эндотелиальные и гладкомышечные клетки. В эндотелиальных клетках NO усиливает митогенные эффекты VEFG, тем самым стимулируя пролиферацию эндотелиальных клеток. В VSMC NO ограничивает их распространение и миграцию [64]. Помимо RAAS, присутствующего в системном кровотоке и его продуцирования в местных тканях, есть также сообщения об идентификации внутриклеточного RAAS в определенных типах клеток, таких как клетки гепатомы [65], клетки коры почек [66] или хромаффин мозгового вещества надпочечников и клетки гипофиза [67].Клетки коры надпочечников человека и крысы, стимулированные Ang II, продуцируют альдостерон за счет активации AT1R цитохрома P450 оксидазы B2 и повышения уровня перекиси водорода, тогда как предварительная обработка лозартаном и антиоксидантами отменяет эффекты Ang II [68]. Как показано на рисунке 1, Ang II, главный цитокин, TNF и альдостерон индуцируют экспрессию множества молекулярных эффекторов сигнального пути, связанных с воспалением и ремоделированием сосудов, фиброзом и окислительным стрессом. Некоторые молекулярные молекулы, такие как ERK1 / 2 и NADPH, также активируются Ang II и альдостероном и активируют NF-B-зависимую передачу сигналов в отсутствие TNF, перекрестный разговор, который указывает на сложность роли эффекторов RAAS в опосредовании сосудистого воспаления и ремоделирования ( Фигура 1).Более того, перекрестная связь между Ang II и альдостероном указывает на сложность системы RAAS в отношении патологии сердечно-сосудистой системы.

  4. Блокаторы RAAS и сосудистое воспаление

  Блокирование передачи сигналов RAAS с помощью ИАПФ, которые ингибируют образование ангиотензина, или БРА, блокирующих рецепторы ангиотензина, или ДРИ, которые ингибируют реакцию ренин-ангиотензиноген, или МРА, которые блокируют только альдостерон или в комбинации снижает смертность и заболеваемость при диабете, гипертонии, атеросклерозе, сердечной недостаточности и инсульте [69].Множественные биологические и физиологические эффекты ингибиторов РААС суммированы в таблице 1 и включают уменьшение воспаления, ремоделирования сосудов и фиброза, окислительного стресса, усиление функции эндотелия и оксида азота, а также поддержание брадикинина и факторов гиперполяризации эндотелия (EDHF). ), которые способствуют поддержанию сосудистого тонуса. Однако блокада РААС на одном уровне не очень эффективна для лечения гипертензии; поэтому блокирование РААС на нескольких уровнях, по-видимому, обеспечивает клиническую эффективность для лечения гипертензии и других форм сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз [69].

  9 9 9 гипертрофия 970 970 970 970 970 970 ↓ Воспаление ↑ 3 3 Оксидный стресс 3 0 ↑ Сердечный фиброз 9516 9516 ↓ ↓ 133 Сердечная недостаточность 8 8 ↓ Сосудистое 8 ремоделирование 97011 8 97011 18 812 DRI ACEI ARB MRB Ang 1–7 ASI (P) (P) RRI 3 ↑ Эндотелиальная функция ↑ Эндотелиальная функция ↓ Сердечный приступ Расширение сосудов ↓ Кровь давление ↓ Кровь давление ↓ Артериальное давление ↓ Пролиферация ↑ Эндотелиальная Функция • Брадикинин ↓ 933 71 Сердечное ремоделирование ↓ Сердечное фиброз ↓ Моноциты Адгезия ↓ Сосудистое ремоделирование 9516 ↓ 13 Сердечная болезнь ↓ Сердечная гипертрофия ↓ Воспаление сетчатки ↓ Воспаление • EDHF ↓ ↓ Гипертрофия интимы сосудов ↓ Окислительный стресс

  ИАПФ: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; БРА: блокаторы рецепторов Ang II типа 1; MRB: блокаторы минералокортикоидных рецепторов; DRI: прямые ингибиторы реннина; NO: оксид азота; EDHF: гиперполяризующий фактор эндотелия.Тонкая стрелка: увеличена или уменьшена; пуля: поддержание уровня.

  4.1. Прямые ингибиторы ренина (DRI)

  DRI блокируют RAAS, подавляя ферментативную активность ренина. Недавно одобренный DRI, алискирен, представляет собой прямой пероральный ингибитор ренина, который снижает артериальное давление, блокируя лимитирующую стадию РААС. В рандомизированном двойном слепом исследовании Andersen et al. [70] и другие [71] сообщили, что терапия на основе алискирена снижает артериальное давление (АД) и активность ренина плазмы (PRA), и эффекты сохраняются в течение четырех недель, что свидетельствует о долгосрочном влиянии алискирена на активность ренина.Однако активность ренина в плазме может быть увеличена с помощью ИАПФ или БРА; поэтому комбинация алискирена с ИАПФ или БРА считается предпочтительным вариантом лечения артериальной гипертензии, застойной сердечной недостаточности и хронического заболевания почек [72]. Алискирен благотворно влияет на эндотелий. У пациентов с диабетом I типа алискирен улучшал функцию эндотелия независимо от снижения артериального давления. На модели трансгенных мышей с атеросклерозом алискирен отдельно или в комбинации с аторвастатином подавлял развитие атеросклероза и прогрессирование бляшек за счет снижения адгезии моноцитов и уровней MCP-1 [73].У мышей с дефицитом eNOS алискирен предотвращал гипертрофию сердца, воспаление, ремоделирование коронарных артерий и гиперплазию интимы сосудов, а в комбинации с валсартаном были обнаружены даже более сильные эффекты. Механически комбинация алискирена и валсартана подавляет активность НАДФН-оксидазы и, следовательно, ослабляет окислительный стресс [59], который играет ключевую роль в инициировании развития сосудистого воспаления и сердечно-сосудистых заболеваний.

  4.2. (Про) рецептор ренина и потенциальные ингибиторы

  Открытие (Про) рецептора ренина (P) RR в 2002 г. пролило свет на тканевую ренин-ангиотензиновую систему и функцию циркулирующего проренина, неактивного предшественника ренина.Было показано, что проренин и ренин связывают (P) RR с высоким сродством; однако проренин проявляет более высокое сродство к (P) RR, что указывает на то, что действительно проренин может быть фактическим лигандом для (P) RR. Исследования показали, что после связывания проренина и активации (P) RR нижестоящая передача сигналов приводит к активации MAPK ERK1 / 2 / p38 и Akt во множестве клеток, включая VSMC [74]. Роль (P) RR в сердечно-сосудистой патологии оказалось более трудным для изучения, чем предполагалось, поскольку генетическая делеция (P) RR у мышей является летальной или продолжительность жизни очень короткая, что делает функциональный анализ этого рецептора практически невозможным для изучения. а также предполагая, что для гомеостаза необходим нормальный уровень (P) RR.Тем не менее, несколько исследований были сосредоточены на роли (P) RR в сердечно-сосудистых осложнениях, опосредованных диабетом. Диабетическая нефропатия значительно увеличивает уровень (P) RR в почках, а использование (R) блокатора RR, HRP, частично устраняет связывание ренина и проренина с (P) RR, нормализует уровни Ang II или ослабляет существующую нефропатию [75, 76]. В моделях на животных с гипертонией HRP улучшала функцию почек и левого желудочка и уменьшала фиброз. Однако HRP не удалось снизить артериальное давление или повреждение почек в более сложных моделях животных, особенно в моделях животных с избыточной экспрессией проренина и ангиотензиногена [77].В VSMC со сверхэкспрессией (P) RR человека HRP неспособна блокировать связывание проренина с (P) RR или активацию ERK1 / 2, тогда как в эндотелиальных клетках пупочной вены человека HRP неспособна связываться с (P) RR [77, 78]. Предполагается, что у пациентов с гемодиализом и повышенной смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний ингибирование (P) RR в дополнение к ACEI или ARB может иметь потенциал для положительного снижения гипертрофии сердца или экскреции белка, по крайней мере, на основании исследований на животных; однако HRP обращает действие DRI на артериальное давление или коронарное кровообращение [79].Основываясь на информации, представленной выше, и сложности передачи сигналов RAS или петли отрицательной обратной связи ингибирования RAS, клиническое использование HRP должно сначала полностью понять исследования in vitro, и in vivo, , прежде чем последуют клинические исследования.

  4.3. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ)

  Использование ИАПФ является эффективным традиционным лечением артериальной гипертензии и снижает гипертрофию левого желудочка, поэтому ИАПФ улучшают сердечно-сосудистые исходы [80] Лечение пациентов с дисфункциональным эндотелием, вызванным различными патологическими состояниями, улучшает функции эндотелия, измеряемые с помощью вазодилатации, опосредованной плечевым потоком (FMD ) [81].Механически ИАПФ улучшают функцию эндотелия за счет повышения уровня NO за счет блокирования деградации брадикинина и ингибируют продукцию эндотелием эндотелина-1 (ЕТ-1) и Ang II [82]. Поддержание уровня брадикинина оказывает аддитивный эффект на эндотелий за счет увеличения уровня простациклина и EDHF, которые вызывают вазодилатацию и ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и адгезию тромбоцитов [82–84]. Самые последние данные свидетельствуют о том, что окислительный стресс, воспаление и гипертония — это взаимосвязанные процессы, которые влияют друг на друга в патологии сердечно-сосудистых событий, связанных с гипертензией.Поэтому разрабатываются новые ингибиторы, нацеленные на АПФ и, в частности, обладающие антиоксидантной активностью; таким образом, вместе новые свойства одного ингибитора могут способствовать эндотелий-зависимым защитным эффектам против окислительного стресса и высокого кровяного давления. Было разработано несколько селеновых аналогов ингибитора АПФ, каптоприла, и было показано, что они обладают ингибирующим действием на АПФ и устраняют продукт окислительного стресса, пероксинитрит [85, 86]. Хотя эти новые ингибиторы АПФ демонстрируют многообещающие ингибирующие эффекты, необходимы расширенные исследования in vitro, и in vivo, , чтобы понять и определить их расширенный физиологический эффект.

  4.4. Ang 1–7 и Mas Axis

  В дополнение к Ang II, другие пептиды Ang III (Ang-2–8), Ang IV (Ang 3–8) и Ang 1–7 обладают биологическим действием в системе RAAS [87 ]. Уровень Ang 1-7 в тканях и циркулирующей крови аналогичен Ang II; однако, в отличие от Ang II, Ang 1–7 является сосудорасширяющим средством и опосредует антиангиогенные и антимитогенные эффекты [87]. Ang 1–7 ингибирует пролиферацию гладких мышц и ингибирует образование неоинтимы после повреждения сонной артерии или стентирования брюшной аорты [88, 89].Благоприятные сердечно-сосудистые эффекты Ang 1–7 опосредуются через рецептор Mas, связанный с G-белком (MasR). Было показано, что MasR присутствует в эндотелиальных клетках человека, афферентных артериолах, собирательных протоках почек и гломерулярных мезангиальных клетках [90]. Эффект Ang 1–7 на сосудистое русло обусловлен локальным синтезом Ang 1–7, особенно эндотелием, который опосредует ряд вазодилататоров, включая EDHF и NO. Однако в исследовании пациентов с сердечной недостаточностью, получавших ингибитор АПФ, местная инфузия Ang 1–7 не вызвала локального расширения сосудов [91].Действительно, считается, что действие лозартана на снижение артериального давления частично опосредуется через Ang 1–7, поскольку было обнаружено, что уровень Ang 1–7 в плазме повышается во время лечения ACEI или ARB [13]. Было показано, что регуляция ACE2 и MasR, по крайней мере, в сердце и почках с гипертонией нечувствительна к Ang II или передаче сигналов альдостерона [92]. Эти данные предполагают RAAS-независимую регуляцию ACE2 и MasR. Тем не менее, передача сигналов ACE2 / Ang 1-7 / MasR может рассматриваться как новый терапевтический подход к уравновешиванию оси ACE / Ang II / AT1R как новый подход, нацеленный на RAAS [87].

  4.5. Блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА)

  Было показано, что блокада РААС БРА уменьшает воспаление и улучшает функцию эндотелия. In vitro и in vivo Исследования продемонстрировали, что противовоспалительный эффект кандесартана ARB проявляется через подавление воспалительных толл-подобных рецепторов 2 и 4 (TLR2 и TLR4) [17]. Действительно, TLR вовлечены в развитие и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний. В моделях артериальной гипертензии на животных TLR4 способствует регуляции артериального давления и сужению сосудов малых резистентных артерий [93].Было показано, что у пациентов с артериальной гипертензией БРА ирбесартан улучшает функцию эндотелия и реактивность сосудов, а также снижает уровни CRP, ICAM-1, IL-6 и маркера окислительного стресса 8-изопростана [94]. Хорошо известно, что окислительный стресс играет важную роль в опосредовании дисфункции эндотелия. Было показано, что использование валсартана предотвращает образование активных форм кислорода (АФК) и подавляет активность NF-B, фактора транскрипции, который регулирует экспрессию воспалительных цитокинов и молекул клеточной адгезии, которые способствуют развитию сосудистой системы. воспаление и сосудистые события [95]. In vitro и in vivo Исследования показали, что БРА олмесартан ингибирует Ang II-индуцированную миграцию гладкомышечных клеток сосудов аорты и, следовательно, предотвращает ремоделирование сосудов [96]. Использование БРА у пациентов с сахарным диабетом 2 типа или со стабильной ишемической болезнью сердца увеличивает количество кардиозащитных и эндотелиальных клеток-предшественников [97, 98]. БРА оказывают положительное действие при лечении ишемической болезни сердца и атеросклероза. Лечение лозартаном улучшает вызванное кровотоком заболевание коронарной артерии у пациентов с атеросклерозом и нарушением функции эндотелия за счет биодоступности NO.

  4.6. Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (MRA)

  Нарушение регуляции передачи сигналов минералокортикоидной системы влияет на артериальную гипертензию, атеросклероз и сердечную недостаточность независимо от воздействия MR почек на кровяное давление [99]. Аберрантно активированная МР отрицательно модулирует функцию эндотелия у пациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска и заболеваниями. Было показано, что блокирование эффектов альдостерона на уровне MR с помощью доступных в настоящее время антагонистов, эплеренона и спиронолактона, является эффективным вариантом лечения гипертонии и сердечной недостаточности [100].Действие альдостерона на сердечно-сосудистую систему опосредуется MR, присутствующим в гладкомышечных клетках сосудов, эндотелиальных клетках и кардиомиоцитах [101]. Исследования показали, что активация MR вызывает множество сигнальных событий в сердечно-сосудистой системе, включая окислительный стресс [102], ингибирует расслабление сосудов и вызывает воспаление сосудов, фиброз и ремоделирование [62]. Активированный альдостероном MR в эндотелиальных клетках человека (EC) индуцирует экспрессию воспалительного фактора ICAM-1 и адгезию лейкоцитов к EC, а блокирование MR спиронолактоном ингибирует опосредованные альдостероном эффекты на EC [102].Альдостерон нарушает дифференцировку, миграцию и пролиферацию EPC, тогда как фармакологическое ингибирование или генетические манипуляции с альдостероном восстанавливают функции EPC [103, 104]. Ингибирование MR спиронолактоном улучшает эндотелий-зависимое расширение сосудов за счет ингибирования пути NAD (P) H оксидазы [104]. Более того, блокирование передачи сигналов альдостерона улучшает пролиферацию сердечных мышц и ремоделирование артериальной стенки, эндотелиальную функцию и синтез NO [60]. Многие клинические исследования показали, что фармакологическое ингибирование МР снижает частоту сердечных приступов, инсультов и смертность в дополнение к снижению артериального давления [101].Самые последние исследования также показывают, что дополнительные преимущества от блокады передачи сигналов альдостерона, в частности, уменьшают воспаление, уменьшают ремоделирование сердечно-сосудистой системы и уменьшают атеросклероз [60]. Однако было показано, что использование MRA действительно вызывает противодействие, такое как повышение уровня альдостерона, тем самым усиливая MR-независимые эффекты альдостерона, особенно негеномные эффекты, такие как стимуляция сократительной способности сердечно-сосудистой системы [105].

  4.6.1. Разработка новых антагонистов минералокортикоидных рецепторов

  В настоящее время ведутся исследования по разработке новых MRA из-за ограниченного количества клинически одобренных MRA, спиронолактона и эплеренона в США и канренона в Европе.Исследования дизайна лекарств на основе МРТ выявили несколько соединений; однако только ограниченное количество новых кандидатов MRA было продвинуто к клиническим исследованиям. Один из таких новых MRA, PF-3882845, значительно снижает артериальное давление, снижает уровень альбумина в моче и защищает почки на животной модели гипертонии, индуцированной солью Даля. Эти результаты продвинули эту новую MRA к текущим клиническим исследованиям [106]. Более поздние антагонисты MR, такие как дигидрофуран-1-он и дигидропиррол-2-он, показали очень многообещающую селективность связывания MR в исследованиях in vitro [107].Однако недавно была разработана другая селективная нестероидная молекула, BR-4628, которая демонстрирует высокую эффективность и селективность в отношении MR в исследованиях in vivo, и in vitro, [108]. У крыс с гипертонической болезнью DOCA-соли обработка BR-4628 значительно снизила уровень маркеров воспаления в сыворотке MCP-1, IL-1beta, CXCL-1 и маркеров повреждения почек MCP-1, тенасцина-1 и остеопонтина. Кроме того, обработка BR-4628 уменьшала индуцированный солью DOCA окислительный стресс и повреждение ДНК. Однако лечение BR-4628 вызывало умеренное снижение систолического артериального давления в группе с DOCA-солью, тогда как спиронолактон значительно снижал систолическое артериальное давление по сравнению с группой с DOCA-солью.Эти данные свидетельствуют о тканевой активации антагонизма MR и BR-4628 в тканях, а не о системном эффекте, таком как снижение артериального давления [109]. Для определения эффективности BR-4628 в снижении артериального давления необходимы дополнительные исследования.

  4.7. Ингибиторы альдостерон-синтазы

  Снижение синтеза альдостерона на стадии его фермента, альдостерон-синтазы (AS), CYP11B2, является новым альтернативным подходом к MRA для ограничения эффектов альдостерона [105]. Ингибиторы альдостерон-синтазы (ASI) представляют собой новейшую терапевтическую стратегию по снижению продукции альдостерона [110].Было показано, что фадрозол 286A (FAD 286A) дозозависимо ингибирует индуцированный Ang II синтез альдостерона в клетках адренокортикальной карциномы человека, тогда как на животных моделях он снижает активность ренина в плазме, гипертрофию сердца и ремоделирование сердца [111–113]. На основе FAD 286A был разработан новый ингибитор AS, LCI699, который представляет собой ASI первого поколения, прошедшее клинические испытания. В клинических испытаниях было показано, что введение LCI699 снижает уровень альдостерона в плазме и моче у участников с дефицитом натрия, снижает артериальное давление у пациентов с гипертонической болезнью и уравновешивает гипокалиемию у пациентов с альдостеронизмом [110, 114, 115].Более того, недавно было показано, что LCI699 незначительно снижает артериальное давление (АД) у пациентов с резистентной гипертензией [116]. Однако в исследовании Karns et al. [116] фармакологический эффект LCI699 был протестирован на первичный альдостеронизм, резистентную и неконтролируемую гипертензию и эссенциальную гипертензию [106]. В этом исследовании было обнаружено, что первое поколение ASI, LCI699, демонстрирует некоторые ограничения, то есть вмешивается в основные петли эндокринной обратной связи: RAAS и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковые (HPA).LCI699 потенцировал более высокий, чем принято, физиологический уровень 11-дезоксикортикостерона и адренокортикотропного гормона (АКТГ). Повышенные уровни 11-дезоксикортикостерона и АКТГ являются компонентами двух различных петель эндокринной обратной связи, которые действительно сходятся в одной точке: мощном рецепторе минералокортикоидов, данные, которые подтверждают умеренное влияние LCI699 на снижение артериального давления. Эти данные также предполагают необходимость проведения дополнительных исследований in vivo , чтобы полностью понять физиологический эффект LCI699.

  5. РААС и ремоделирование сосудов

  Ang II также вызывает ремоделирование сосудов, тромбоз и разрыв бляшек [117, 118]. Ремоделирование сосудов, опосредованное Ang II, происходит через экспрессию аутокринных факторов роста, основного фактора роста фибробластов (bFBS), трансформирующего фактора роста-1 (TGF1) и фактора роста инсулина (IGF) [119]. Ремоделирование сосудов, опосредованное Ang II, происходит из-за повышенной миграции сосудистых клеток и модификации состава внеклеточного матрикса [96, 120]. Изменения в структуре и функции кровеносных сосудов, особенно в кровеносных сосудах с малым сопротивлением, потенцируют осложнения гипертонии.Более того, ремоделирование мелких кровеносных сосудов происходит до гипертрофии левого желудочка и утолщения интима-медиа сонной артерии или повышения уровня микроальбуминурии. Действительно, у пациентов с артериальной гипертензией наблюдается меньший просвет и внешний диаметр мелких резистентных артерий [121]. Изменения функции мелких артерий связаны со снижением уровня вазодилататоров и повышенной чувствительностью к Ang II и связанным с ним путям передачи сигнала.

  Помимо своей роли в гипертонии, ренин-ангиотензин-альдостероновая система также играет важную роль в опосредовании ремоделирования сосудов при неоинтимальной гиперплазии после ангиопластики и атеросклероза [122–124].Ang II также является фактором роста, регулирующим пролиферацию и дифференцировку клеток, гипертрофию и апоптоз. При ремоделировании сосудов эффекты ремоделирования, вызванные Ang II, обусловлены пролиферацией и гипертрофией гладкомышечных клеток сосудов. Эффекты роста Ang II, пролиферация против гипертрофии, зависят от типа клетки и генов, регулируемых клеточным циклом. Например, Ang II оказывает гипертрофический эффект на кардиомиоциты посредством передачи сигналов, опосредованной TGF1, а блокада рецептора TGF1 отменяет опосредованную Ang II гипертрофию кардиомиоцитов [125].В модели инфаркта миокарда (ИМ) БРА, телмисартан, подавляет ремоделирование сердца за счет уменьшения гипертрофии и фиброза кардиомиоцитов за счет противовоспалительного эффекта и активации рецептора гамма-активации, активируемого пролифераторами пероксисом (PPAR) [126]. Роль системной и местной ренин-ангиотензиновой системы в заболеваниях ремоделирования сосудов, таких как атеросклероз и гиперплазия неоинтимы после ангиопластики, хорошо известна [127]. Активация Ang II / AT1R в сосудистой ткани приводит к накоплению воспалительных клеток, фиброзу и миграции гладкомышечных клеток сосудов [128].Было показано, что блокирование передачи сигналов Ang II через ACEI или ARB ингибирует Ang II-опосредованную эндотелиальную дисфункцию и атеросклероз [129], а ARB эффективно ингибируют ремоделирование сосудов и неоинтимальную гиперплазию после сосудистого повреждения [130, 131]. Действительно, было показано, что БРА телмисартан подавляет гиперплазию неоинтимы после трансплантации сердца на модели мышей, что позволяет предположить, что телмисартан может оказывать положительный эффект в предотвращении отторжения трансплантата [132]. Было показано, что ARB лозартан снижает соотношение интима: среда в сонной артерии или в резистентных артериях у пациентов с гипертонией и предотвращает продукцию TGF, известного медиатора Ang II [133, 134].Альдостерон играет ключевую роль в сердечном фиброзе и ремоделировании за счет прямого воздействия на синтез и отложение коллагена в интерстиции сердца. Использование спиронолактона на крысиной модели фиброза миокарда предотвращает фиброз миокарда [135]. Следовательно, появляется все больше данных, указывающих на то, что фармакологическое блокирование передачи сигналов RAAS положительно регулирует сосудистое воспаление и ремоделирование, а также физиологию сердечно-сосудистой системы (краткое изложение приведенных выше результатов см. В Таблице 1).

  6. Перспективы ингибирования РААС

  Хотя система РААС изучалась более века, новые экспериментальные и клинические данные предполагают, что физиология РААС сложна и многофакторна, и новые или продолжающиеся исследования дадут лучшее понимание по физиологии РААС.Например, текущее понимание взаимодействия между Ang II и альдостероном для регуляции вредных клеточных процессов указывает на сложность передачи сигналов RAAS и обеспечивает основу для блокирования RAAS на нескольких уровнях. Хотя разрабатываются новые мишени и ингибиторы RAAS, необходимы дополнительные исследования для определения молекулярных механизмов и физиологических взаимодействий. Более того, идентификация новых мишеней / эффекторов системы RAAS, возможно, обеспечит основу для разработки новых терапевтических стратегий, направленных на предотвращение сосудистого воспаления и ремоделирования и, следовательно, улучшение исхода сердечно-сосудистых заболеваний.

  Сокращения

  8118118

  6 EGH116

  1

  80H-фактор

  80 Гиперолизирующий фактор H

  80 9580 6 ET-1:

  Внутриклеточная адгезия

  16 рецептор антагониста MRA11

  d1 RAAS-

  -ангиостерон

  система

  AS:	Альдостерон-синтаза
  ASI:	Ингибиторы альдостерон-синтазы
  Ang:	AC
  Блокаторы рецепторов ангиотензина
  CRP:	C-реактивный белок
  CVD:	Сердечно-сосудистые заболевания
  DRI:	Прямые ингибиторы реннина
  ERK:	Киназа внеклеточного рецептора
  EGFR:	Рецептор эпидермального фактора роста
  eNOS:	Эндотелиальный фактор оксида азота
  Эндотелин 1
  IL-1:	Интерлейкин 1 бета
  IL-6:	Интерлейкин 6
  Молекула ICAM-1:
  IGF:	Фактор роста инсулина
  MCP-1:	Моноциты, хемоаттрактантный белок 1
  MIP-1:	Макрофаги воспалительный белок 1
  NF-B:	Ядерный фактор каппа B
  NO:	Оксид азота
  PPAR:	рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом, гамма
  TGF:	Трансформирующий фактор роста бета
  TNF:	Некроз опухоли является фактором альфа
  VCAM-1:	Молекула адгезии сосудистых клеток 1.

  Конфликт интересов

  Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации данной статьи.

  Выражение признательности

  Это исследование финансировалось грантом Национальных институтов здравоохранения (грант № G12MD007581) через RCMI-Центр гигиены окружающей среды при Университете штата Джексон.

  Ренин-ангиотензиновая система: комплексный взгляд на заболевание легких и коагулопатию при COVID-19 и терапевтические последствия | Журнал экспериментальной медицины

  Ренин-ангиотензиновая система (РАС) долгое время считалась основным регулятором кровяного давления, но недавно была признана также как механизм модуляции воспаления.Несмотря на то, что пациенты с COVID-19 выражали обеспокоенность по поводу использования лекарств, нацеленных на эту систему, RAS не был полностью изучен как мишень, на которую можно воздействовать лекарствами. Сокращенное описание RAS предполагает, что его нарушение регуляции может быть в центре COVID-19.

  Ангиотензин II является основным компонентом ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Он вырабатывается из ангиотензина I ангиотензин-превращающим ферментом (ACE; Benigni et al., 2010). Примечательно, что в RAS существует положительная обратная связь, благодаря которой ангиотензин II может повышать уровни АПФ (Koka et al., 2008). Ангиотензин II также приводит к повышенной секреции альдостерона, что вызывает задержку натрия и выведение калия (Muñoz-Durango et al, 2016).

  Существует два основных рецептора ангиотензина II, которые экспрессируются во многих клетках. Когда ангиотензин II связывается с первым из этих рецепторов, называемым рецептором ангиотензина 1 (AT1), экспрессирующимся на фибробластах, сердечных миоцитах, гладкомышечных клетках, клетках надпочечников, макрофагах, микроглии, гепатоцитах, эндотелиальных клетках и т. Д., Возникает вазоконстрикция и активация NF-κB и высвобождение провоспалительных цитокинов (Benigni et al., 2010; Дандона и др., 2007; Okamura et al., 1999). Когда ангиотензин II связывает AT1 на альвеолярных эпителиальных клетках, он вызывает апоптоз (Wang et al., 1999). Когда он задействует AT1 на эндотелиальных клетках, это приводит к повышенной экспрессии тканевого фактора (TF), необходимого компонента каскада свертывания (Dielis et al., 2005), а также к проницаемости сосудов и экстравазации нейтрофилов в ткани (Nabah et al. ., 2004). Вовлечение второго рецептора ангиотензина, AT2, также довольно повсеместно экспрессируемого ангиотензином II, приводит к расширению сосудов и подавлению воспаления (Crowley and Rudemiller, 2017).Как при острых, так и при хронических воспалительных состояниях уровень AT1 увеличивается, а уровень AT2 снижается (Crowley and Rudemiller, 2017; Koka et al., 2008; Tikellis and Thomas, 2012).

  Второй ACE, ACE2, существует как мембраносвязанная протеаза на многих типах клеток (Clarke et al., 2012). ACE2 расщепляет ангиотензин II с образованием небольшого пептида ang1-7, который связывается с рецептором Mas, связанным с G-белком, чтобы вызвать противовоспалительную и антиапоптотическую программу и вазодилатацию (Simões e Silva et al., 2013). ACE2 является клеточным рецептором вируса SARS-CoV-2 (Lan et al., 2020), возбудителя COVID-19, и позволяет вирусу проникать в клетки, экспрессирующие ACE2. Однако, когда вирусный спайковый белок связывает ACE2, активируется другая протеаза, называемая TACE или ADAM 17; это вызывает отрыв ACE2 от клеточной мембраны, что приводит к снижению деградации ангиотензина II и снижению продукции ang1-7 (Shah and Catt, 2006). Интересно, что высокая концентрация альдостерона снижает экспрессию Mas, также нарушая это звено РАС (Stoll et al., 2019).

  Так как это связано с COVID-19? Инфекция SARS-CoV-2 может вызвать особенно тяжелое заболевание у людей с гипертонией и ожирением (Kenyon, 2020; Richardson et al., 2020). Люди с гипертонией обычно имеют высокий уровень ангиотензина и высокий уровень TF, что приводит к состоянию гиперкоагуляции, которое наблюдается при гипертонии (Dielis et al., 2005). Важно отметить, что уровни ренина у афроамериканцев часто низкие, но на моделях грызунов есть доказательства того, что тканевые уровни ангиотензина могут быть высокими даже при низком уровне ренина (Williams et al., 2014). Ожирение связано с высоким уровнем АПФ и АТ1 (Barton et al., 2000). Таким образом, обе эти сопутствующие патологии усиливают провоспалительные, проапоптотические и прокоагулянтные звенья РАС.

  Модель COVID-19 может заключаться в том, что SARS-CoV-2 инфицирует альвеолярные эпителиальные клетки легких, источник сурфактанта, вызывая цитопатический эффект. Кроме того, связывание ангиотензина II с альвеолярными эпителиальными клетками вызывает их гибель через апоптоз.Поскольку ACE2 выделяется при связывании с белком spike, мы предполагаем, что ang1-7 не генерируется. При уменьшении ang1-7 для связывания Mas может отсутствовать активация плеча пути RAS, защищающего от апоптоза. Поэтому, во-первых, мы предполагаем, что происходит коллапс альвеол с последующей гипоксией. Поскольку ангиотензин II увеличивает проницаемость сосудов, может происходить экстравазация нейтрофилов в альвеолы. Более того, ангиотензин II, действующий на эндотелиальные клетки, индуцирует IL-8, что приводит к рекрутированию нейтрофилов (Nabah et al., 2004). Эти нейтрофилы могут выделять АФК и образовывать внеклеточные ловушки нейтрофилов (Khan et al., 2017). Действительно, нейтрофилы в альвеолах были замечены при патологии легких у инфицированных пациентов (Barnes et al., 2020). Мы предполагаем, что это накопление нейтрофилов приведет к нетозу и гиперкапнии с неадекватной диффузией CO ₂ через альвеолы, если наша модель верна. Поверхностно-активное вещество, которое обычно защищает от нетоза (Rodriguez et al., 2019), будет скудным из-за потери альвеолярных эпителиальных клеток.Это может привести к нарушению функции легких, которое похоже на то, что наблюдается при остром респираторном дистресс-синдроме, но при инфекции SARS-CoV-2 разрушение функции легких может прогрессировать по другому пути. При остром респираторном дистресс-синдроме потеря функции легких является следствием цитокинового шторма из-за активации врожденной и адаптивной иммунной систем. Мы предполагаем, что при COVID-19 легкое разрушается комбинацией цитопатического эффекта вируса и несбалансированного RAS со слишком большим количеством AT1 и недостаточным ACE2 (рис.1). Это суть проблемы, которая объясняет большую тяжесть заболевания у пожилых людей, а также у людей с гипертонией и ожирением, а не у молодых и здоровых людей. В этой модели ключевой проблемой является потеря ACE2 из-за вовлечения ACE2 в спайковый белок и активации TACE. Действительно, дефицит ACE2 усугубляет заболевание на мышиных моделях метициллин-устойчивого Staphylococcus aureus и двух штаммов гриппа (Khan et al., 2017; Yang et al., 2014; Zou et al., 2014). У пациентов, инфицированных птичьим гриппом H5N1, уровни ангиотензина II повышаются, причем высокие уровни связаны с большей тяжестью заболевания. Точно так же у мышей, инфицированных H5N1, уровни ангиотензина II предсказывают исход, а дефицит ACE2 приводит к большей смертности (Zou et al., 2014). У мышей, инфицированных H5N9, дефицит ACE2 также приводит к более тяжелому заболеванию. Ангиотензин, не расщепляемый ACE2, связывает рецептор AT1, способствуя патологии; ингибитор рецептора AT1, лозартан, улучшает исход заболевания (Yang et al., 2014). Интересно, что на мышиной модели инфекции Pseudomonas aeruginosa дефицит функции ACE2 приводит к увеличению накопления нейтрофилов в легких посредством IL-17-зависимого пути (Sodhi et al., 2019).

  Повышенный TF в эндотелиальных клетках приводит к тромбозу, который присутствует у многих госпитализированных пациентов с COVID-19 (Bikdeli et al., 2020; Klok et al., 2020). Повышенный уровень альдостерона может быть причиной гипокалиемии, наблюдаемой у многих пациентов с COVID-19.Более предположительно, в то время как воспалительная ветвь RAS производит TNF, IL-6 и другие провоспалительные цитокины, не производя интерферон, ACE расщепляет брадикинин, известный супрессор интерферона, и поэтому может привести к увеличению интерферона у некоторых людей (Seliga et al. др., 2018). Некоторые люди с определенной генетической предрасположенностью могут продуцировать высокие уровни интерферона, и это могут быть люди, у которых развиваются «пальцы ног COVID» (Landa et al., 2020; Zhang et al., 2020). Эта предрасположенность может включать те гены с аллелями риска при системной красной волчанке (СКВ), которые имеют склонность к высокому производству интерферона (Ghodke-Puranik and Niewold, 2015).Интересно, что низкий уровень интерферона наблюдается у многих пациентов с COVID-19 и больше соответствует активации пути RAS, чем активации TLR (Hadjadj et al., 2020 Preprint ). Активация TLR индуцирует интерферон; активация AT1 ангиотензином II, напротив, приводит к провоспалительным цитокинам, но не к интерферону (Meng et al., 2017).

  Есть последствия этой модели. Во-первых, у пациентов с COVID-19 будет высокий уровень ангиотензина II, возможно, даже у афроамериканцев, и низкий уровень ang1-7 из-за пониженной активности ACE2.Во-вторых, пациенты с COVID на пальцах ног могут иметь аллели риска в пути интерферона, аналогичные некоторым аллелям риска СКВ, поскольку аналогичная патология наблюдается при СКВ и интерферонопатиях (Kolivras et al., 2020). Высокий уровень интерферона может привести к эффективному противовирусному ответу, но также может иметь негативные последствия, приводящие к интерферон-индуцированной микроангиопатии (Massey and Jones, 2020). Ингибиторы АПФ могут быть скорее полезными, чем вредными. Блокаторы рецепторов ангиотензина, которые преимущественно нацелены на AT1, также могут быть полезны.