Сакроилеит мкб: Ошибка 404. Файл не найден

МКБ-10 код M46.1 | Сакроилеит, не классифицированный в других рубриках

ICD-10

ICD-10 is the 10th revision of the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD), a medical classification list by the World Health Organization (WHO).

It contains codes for diseases, signs and symptoms, abnormal findings, complaints, social circumstances, and external causes of injury or diseases.

ATC

The Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) Classification System is used for the classification of active ingredients of drugs according to the organ or system on which they act and their therapeutic, pharmacological and chemical properties.

It is controlled by the World Health Organization Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (WHOCC).

DDD

The defined daily dose (DDD) is a statistical measure of drug consumption, defined by the World Health Organization (WHO).

It is used to standardize the comparison of drug usage between different drugs or between different health care environments.

%PDF-1.6
%
1 0 obj
>
endobj
4 0 obj

/ModDate (D:20160715151841+03’00’)
/Subject
>>
endobj
2 0 obj
>
stream
application/pdf

Библиотека УО «ВГМУ»2016-07-15T15:18:41+03:002016-07-15T15:18:41+03:002016-07-15T15:18:41+03:00uuid:43fab41b-40af-43cf-a47d-31bb0de6f1eduuid:89160dbe-0915-4a75-a222-5dcf1600f242

endstream
endobj
3 0 obj
>
endobj
5 0 obj
>
>>
/Rotate 0
/Type /Page
/Annots [19 0 R]
>>
endobj
6 0 obj
>
/Rotate 0
/Type /Page
>>
endobj
7 0 obj
>
/Rotate 0
/Type /Page
>>
endobj
8 0 obj
>
/Rotate 0
/Type /Page
>>
endobj
9 0 obj
>
/Rotate 0
/Type /Page
>>
endobj
10 0 obj
>
/Rotate 0
/Type /Page
>>
endobj
11 0 obj
>
/Rotate 0
/Type /Page
>>
endobj
12 0 obj
>
/Rotate 0
/Type /Page
>>
endobj
13 0 obj
>
/Rotate 0
/Type /Page
>>
endobj
14 0 obj
>
stream
x]q.7lƨBv XѦBK)ͦfoMNwTTbѪ.T»:UX`A;4wecmCRXWpކܭ{Z$:m2c:EMi yj YZx7LԶCTj{P?’6]A҈dbom>DbʚŃ-»K)%J2Kڍ_4

Болезнь Бехтерева: причины, симптомы, лечение

Это заболевание у многих, что называется, на слуху. А в чём оно проявляется? Как лечится? Об этом наше интервью с врачом-ревматологом «Клиника Эксперт» Воронеж Анастасией Викторовной Абрамовой.

– Что представляет собой болезнь Бехтерева?

– Это хроническое системное заболевание, характеризующееся воспалением осевого скелета и избыточным разрастанием костной ткани, а также поражающее крестцово-подвздошные сочленения, вызывая сакроилеит. Часто протекает не только в форме поражения позвоночника, но затрагивает и периферические суставы – то есть сопровождается артритами.

Подробнее об артритах можно прочитать в нашей статье 

При болезни Бехтерева в отдельных случаях в процесс вовлекаются и другие органы и системы – глаза, луковица аорты, места прикрепления сухожилий и связок к костям (энтезы).

– Заболевание отражено в МКБ-10?

– Да, оно кодируется как М-45.

– Анастасия Викторовна, а каковы причины возникновения болезни Бехтерева?

– Знаете, развитие заболевания современная медицина не может объяснить какой-то одной теорией. Их существует несколько, в том числе, теория о мутациях в белковых молекулах, но определённо не доказан ни один фактор.

Любые проявления болезни Бехтерева 
сопровождаются воспалительным

характером боли в позвоночнике

– Как проявляется недуг?

– Симптомы болезни Бехтерева достаточно разнообразны. Может, к примеру, появиться отёчность, покраснение периферических суставов, увеит – воспаление сосудистой оболочки глаза, энтезит – воспаление в определённой точке, где сухожилия и связки прикрепляются к кости. Может повышаться температура тела. Иногда воспаляются пальцы. Но любые проявления болезни Бехтерева сопровождаются воспалительным характером боли в позвоночнике. Она может появляться по ночам, усилиться к утру и уменьшается после физических нагрузок. Если такие боли длятся более трёх месяцев, это может быть одним из признаков болезни Бехтерева. Вот почему многие довольно поздно обращаются к ревматологу: сначала они, как правило, пытаются лечиться у терапевта, невролога – как пациенты с остеохондрозом или другими патологиями. Причём достаточно часто это люди трудоспособного возраста, до 40 лет. Кстати, мужчины болеют в несколько раз чаще женщин, и заболевание у них порой тяжелее.

Бытует мнение, что такой болезни, как остеохондроз, не существует. Подробнее читайте здесь

– Какие методы диагностики используются для выявления этого заболевания?

– Какого-то определённого лабораторного показателя для постановки этого диагноза не существует. Большая роль отводится наличию антигена HLAB-27. Но он также может выявляться и у здоровых людей, поэтому стопроцентной вероятности болезни его наличие при диагностировании не даёт. То есть можно говорить о предрасположенности, но не об определяющем факторе. Обязательно исследуются клинические, биохимические анализы крови, маркёры воспаления, необходимые для уточнения степени активности воспалительного процесса.

Признаки болезни Бехтерева хорошо определяются на МРТ и при рентгенографии. Исследование показывает специфические для данного заболевания изменения (разрастание костной ткани, отек, воспалительные изменения и другие). Это по мере прогрессирования заболевания приводит к утрате подвижности, нарушению функций, происходит анкилоз (срастание) позвонков. Не случайно другое название у этой болезни – анкилозирующий спондилит. МРТ показывает эти изменения на достаточно ранней стадии заболевания.

Если же на первых этапах заболевания при наличии специфический клинической картины лучевая диагностика не выявляет изменений в позвоночнике, то говорят о дорентгенологической стадии болезни. Помимо исследований позвоночника, обязательно проводится рентгенография или МРТ крестцово-подвздошных сочленений для выявления сакроилеита.

Признаки болезни Бехтерева хорошо

определяются на МРТ и при рентгенографии

– Какой врач лечит болезнь Бехтерева?

– Вообще, ревматолог. Но если его нет в штате какого-то лечебного заведения, то лечением занимается врач общей практики – опять-таки, по возможности, консультируясь с ревматологом.

– Как проводится лечение болезни Бехтерева?

– Многое зависит от формы заболевания. Если процесс затрагивает только позвоночник, как правило, используется длительный, регулярный приём нестероидных противовоспалительных препаратов. Они снижают воспалительный процесс и поддерживают ремиссию. Это если говорить о медикаментозном лечении. Если речь идёт о поражении периферических суставов, дактилитах, энтезитах и других проявлениях заболевания, то к лечению подключаются базисные противовоспалительные препараты – доктор подбирает их для каждого пациента индивидуально. Глюкокортикоиды (гормональные препараты) могут использоваться в виде локальных инъекций. Среди современных способов лечения – генно-инженерная терапия, она назначается тем пациентам, при лечении которых оказались не эффективными иные способы.   

– Болезнь Бехтерева можно рассматривать как приговор? Это – навсегда?

– При своевременной диагностике и раннем начале лечения течение этого заболевания может носить благоприятный характер.

Лечебная физкультура при болезни

Бехтерева оказывает очень большой

положительный эффект

– Скажите, Анастасия Викторовна, а лечебная физкультура при болезни Бехтерева может сыграть положительную роль?

– Она оказывает очень большой положительный эффект, можно сказать, даже не уступает по эффективности медикамент

МКБ-10, симптомы, рентгенологические признаки, стадии, лечение, диагностика, ЛФК

Сакроилеит – опасная патология, которая сопровождается поражением крестцово-подвздошного сочленения. Это нарушение может быть следствием различных факторов. При условии правильно подобранной терапии болезнь имеет благоприятный прогноз.

Самым сложным вариантом считается гнойный процесс, который способен провоцировать поражение спинного мозга у детей и взрослых.

Клиническая картина

Под этим термином понимают воспалительное поражение крестцово-подвздошного сустава. По МКБ-10 заболевание относят к категории M46.1.

Сакроилеит, не классифицированный в других рубриках. Для этого нарушения характерны болевые ощущения в нижней части спины.

В зависимости от причины и характера воспаления выделяют разные формы заболевания. Причинами патологии становятся травматические повреждения, врожденные патологии, обменные нарушения, опухоли. Помимо этого, к сакроилеиту могут приводить аутоиммунные недуги.

Асептический процесс требует консервативной терапии. Если заболевание носит гнойный характер, проводят оперативное вмешательство.

Этиология заболевания

Причины и провоцирующие факторы

Воспаление может носить первичный или вторичный характер. Первая форма заболевания сопровождается местным повреждением суставов, которые находятся между позвоночником и костями таза. Недуг становится следствием травмы, опухоли, инфекции.

Вторичный сакроилеит возникает вследствие специфических инфекций. Также к нему приводят системные повреждения соединительных тканей, которые провоцируют ревматические патологии.

Итак, к ключевым причинам первичной формы недуга относят следующее:

• травматические повреждения костей, мышц и связок в районе поясничного отдела;
• местное инфицирование суставов – заключается в повреждении эпителия и ограниченном скоплении гнойных масс в районе поясницы;
• опухолевые образования, метастазы.

К вторичному сакроилеиту приводят такие факторы:

Степени

Врачи выделяют несколько степеней заболевания:

1. Первая – имеет стертую клиническую картину. Иногда возникает боль в спине, которая иррадиирует в ахилловы сухожилия.
2. Вторая – на этом этапе наблюдается дискомфорт в бедрах и ягодицах. У человека возникают режущие боли в поясничной области, что провоцирует снижение двигательной активности позвонков. Также есть риск искривления позвоночника.
3. Третья – для нее характерен анкилоз крестцов и подвздошных костей. Заболевание легко можно выявить при проведении рентгенографии. У человека наблюдается радикулит, миалгия, судороги. Нередко возникают колебания артериального давления.

Признаки и симптомы

Главным признаком недуга считается боль в пояснице. Ее выраженность зависит от причины аномалии. Если сакроилеит является следствием системной патологии, он имеет такие симптомы:

• боль в поясничном отделе – она поражает пах, ягодицы, бедро;
• двусторонний характер патологии;
• усиление боли ночью и в состоянии покоя;
• снижение дискомфорта во время движения;
• ощущение скованности по утрам.

Если к появлению сакроилеита привели инфекционные патологии, опухолевые образования и травмы, возникают такие симптомы:

• одностороннее поражение (правосторонний или левосторонний) – процесс очень редко носит двусторонний характер;
• боль в пояснице и ее распространение в ногу;
• нарастание боли при сдавливании сустава, отведении ноги или движении;
• уменьшение дискомфорта в спокойном состоянии – при гнойном процессе все время присутствует дергающая боль;
• припухлость в области крестца, гиперемия кожи, увеличение местной температуры.

Травмы вызывают переломы тазовых костей и поражение мягких тканей. Первичные образования довольно редко появляются в этой области. Обычно наблюдаются метастазы из гинекологических органов. Также они могут распространяться из кишечника и легких. Это говорит о запущенности процесса.

Диагностика

Чтобы поставить правильный диагноз, нужно применять лабораторные анализы и инструментальные процедуры. При проведении общего анализа крови и биохимии удается выявить повышение скорости оседания эритроцитов, увеличение параметров ревматоидного фактора и С-реактивного белка. Также наблюдается лейкоцитоз.

При ревматических заболеваниях назначают дополнительные диагностические процедуры. Они позволяют выявить специфические антитела и ген HLA-B27.

К информативным процедурам относятся магнитно-резонансная и компьютерная томография. Также назначается рентгенография.

Обследование направлено на определение размера суставной щели, небольших эрозий, поражения хрящей. Также процедуры помогают обнаружить уплотнение тазовых костей и воспаление мягких тканей. При гнойном процессе суставная щель расширяется и возникает остеопороз.

На фото рентгенологические признаки сакроилеита

Особенности лечения

Чтобы подобрать адекватную терапию, следует учитывать признаки и причины патологии. Если к воспалению привели инфекции, нужно заниматься их лечением. При аутоиммунных нарушениях или ревматических патологиях требуется специфическая терапия.

При остальных видах недуга терапия направлена на борьбу с болевым синдромом и купирование воспаления.

Медикаментозное

Это ключевой способ терапии недуга. Выбирать лекарства следует в зависимости от причины воспаления. При асептическом и специфическом характере недуга назначают специальные медикаменты, которые помогают справиться с основной болезнью.

При гнойном процессе требуется использовать антибиотики, обычными народными средствами здесь не обойтись. Чаще всего применяют цефтриаксон, кларитромицин. При наличии инфекции показаны медикаменты, которые способствуют выведению токсинов. К ним относят энтеросгель.

При необходимости врач может назначить внутрисуставную блокаду. Для этого применяют лидокаин, дипроспан. В отдельных ситуациях используют гормоны – дексаметазон или метилпреднизолон.

Помимо этого, могут использоваться такие средства:

• атофан – очищает организм от мочевой кислоты;
• сульфасалазин – купирует воспаление;
• адалимумаб – справляется с причиной воспаления;
• пентоксифиллин или трентал – улучшает кровоток в суставах и связочных элементах;
• мидокалм – устраняет мышечные спазмы.

Физиотерапия

Если нет обострения и повышенной температуры, можно применять средства физиотерапии. Обычно рекомендуют такие методики:

1. Электрофорез с применением кальция. Процедуру выполняют каждый день по полчаса.
2. Электропунктура. Манипуляция активизирует метаболизм, купирует боль. Обычно требуется 2 курса терапии.
3. Общий масса; поясницы. С его помощью удается активизировать кровоток и справиться с мышечными спазмами.
4. Лазерное воздействие. Процедура помогает активизировать метаболизм и ускорить восстановление тканей.
5. Импульсная магнитотерапия. С ее помощью удается стимулировать метаболизм и купировать воспаление.
6. Ультрафонофорез. Методика облегчает всасывание медикаментов. Обычно ее применяют с противовоспалительными лекарствами.
7. Инфракрасное облучение. Процедура оказывает согревающее действие и активизирует процесс восстановления тканей.
8. Аппликации озокерита, грязей, парафина. Такие методики применяют при дегенеративных процессах. Они помогают улучшить кровоток и способствуют минерализации хрящей.

ЛФК и упражнения

После купирования острого воспаления и выраженных болей стоит делать лечебные упражнения, направленные на разработку мышечных тканей ног. Они позволяют справляться со скованностью и нормализуют двигательную активность.

При сакроилеите непременно следует делать дыхательные упражнения и растяжку. Также полезно заниматься аквафитнесом или йогой.

Обычные упражнения нужно делать плавно. Резкие движения строго запрещены. В каждой позиции следует фиксироваться на 1 минуту. Это поможет полноценно растянуть мышцы.

Заниматься нужно каждый день. Длительность лечебной физкультуры должна составлять не меньше получаса.

Упражнения для тазобедренного сустава

Осложнения и чем опасно заболевание

При отсутствии своевременной терапии есть риск таких последствий:

• патологии почек и органов мочевыделения;
• снижение чувствительности и боль в районе ягодиц;
• ухудшение рефлексов ног;
• дискомфорт в конечностях;
• ухудшение функций кишечного сфинктера.

Прогноз

Прогноз патологии зависит от причин и вида воспаления. Если недуг имеет инфекционный характер, прогноз является благоприятным. После избавления от очага инфекции все проявления исчезают, а функции сустава нормализуются.

Если в суставе протекают аутоиммунные процессы и дегенеративные изменения, прогноз ухудшается. В такой ситуации восстановление подвижности зависит от степени тяжести воспаления.

Сакроилеит – опасная патология, которая провоцирует отрицательные последствия для здоровья. Чтобы справиться с недугом и минимизировать риск осложнений, нужно своевременно обратиться к врачу. Специалист проведет детальную диагностику и подберет адекватное лечение.

Подробнее о симптомах и лечении сакроилеита, смотрите в нашем видео:

Синдром SAPHO | Интернет-издание «Новости медицины и фармации»

Синдром SAPHO — это комбинация гиперостоза грудино-ключичного сочленения с пустулезом ладоней и/или подошв, пустулезным / вульгарным псориазом или глубокими угрями, на фоне которой также отмечают поражение позвоночника, остеит и артрит, в т.ч. сакроилеит (синонимы: SAPHO-синдром, пустулезный артроостеит, spondyloarthritis hyperostotica pustulopsoriatica, а также синдром приобретенного гиперостоза, грудино-ключичный гиперостоз).

Понятие «пустулезный артроостеит» возникло после появления в 80-х годах ХХ века ряда не связанных между собой публикаций, авторы которых представляли разные области медицины, но описывали схожие симптомы у своих пациентов. Развитие таких ревматических проявлений, как артрит и гиперостоз грудино-ключичного сочленения, спондилит, сакроилеит и периферический артрит, отмечалось на фоне глубоких угрей — шаровидных (acne conglobata) и фулминантных (acne fulminans), а также при гнойном гидрадените (hydradenitis suppurativa). Аббревиатуру SAPHO (synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, osteitis) предложили M. Kahn и A. Chamot в 1992 году [17]. Несколько ранее (1987) они наблюдали сочетание асептического артрита, часто — суставов передней стенки грудной клетки, с разнообразными дерматозами. В 1999 году было описано развитие SAPHO-синдрома у монозиготных близнецов [6].

Эпидемиология и классификация. Эпидемиологических исследований по изучению распространенности синдрома SAPHO не проводилось, в литературе описано порядка 250 случаев [11]. Следует отметить, что распространенность пустулеза в европейских странах достигает 0,5 %, а те или иные костно-суставные изменения на его фоне возникают в 15 % случаев (несколько реже в Японии — 10 %). До 90 % акне-ассоциированных ревматических синдромов развивается у мужчин, и протекают они значительно тяжелее, чем у женщин [18]. По другим данным, синдром SAPHO чаще возникает у женщин. Пик заболеваемости приходится на 15–20 лет, возраст к началу болезни обычно не превышает 40 лет [6, 11].

На эпидемиологические показатели, очевидно, влияет и регистрация синдрома SAPHO либо как отдельной нозологической формы из группы серонегативных спондилоартритов [1, 7, 18], либо как особого варианта псориатического артрита (ПсА) — наряду с синдромом передней грудной клетки, онихопахидермопериоститом, изолированным энтезитом, спондилодисцитом и хроническим мультифокальным рецидивирующим остеомиелитом [2, 19]. Последнее заболевание (редкое) рассматривают также в качестве ювенильной формы SAPHO-синдрома [6].

Внимание исследователей к пустулезному артроостеиту подчеркивает, например, тот факт, что в Японии в 2005 г. была предложена унифицированная классификация остеомиелита нижней челюсти, согласно которой его разделяют на бактериальный и SAPHO-ассоциированный [13].

Этиология и патогенез синдрома SAPHO остаются предметом изучения. Очевидно, ведущую роль играет генетический фактор: в Европе до 30–40 % таких пациентов являются носителями НLA-B27 [18] (по этому показателю синдром сравним с прочими серонегативными спондилоартритами, исключая болезнь Бехтерева [1, 24]), однако в Японии такая связь не подтверждается. Доказана также ассоциация синдрома SAPHO с гаплотипом B35+ и Cw4+ [18] (отличие пустулезного артроостеита от ПсА, при котором эту связь не наблюдают [2]).

Кроме того, нельзя исключить этиологическую, триггерную и/или поддерживающую роль инфекций, в частности Staphylococcus epidermidis, стрептококков и вирусов. С ними связывают аутоиммунный пост- или параинфекционный патогенез синдрома SAPHO: влияние персистенции возбудителей представляется таким же, как при реактивных артритах (РеА) [8]. Хронический рекуррентный мультифокальный остеомиелит («ювенильный SAPHO») также носит реактивный или постинфекционный характер.

Как и при прочих серонегативных спондилоартритах, значимым для патогенеза синдрома SAPHO является фактор переохлаждения. Кроме того, описано развитие у таких пациентов болезни Крона или неспецифического язвенного колита [18], и в этих случаях речь может идти о сочетанной (перекрестной) форме спондилоартритов [1].

Особенности позднего дебюта (в возрасте старше 50 лет) пустулезного артроостеита неизвестны. Как паранеопластический синдром SAPHO не описан.

Патоморфология. Пустула — заполненный гноем интраэпидермальный пузырек. При ладонно-подошвенном пустулезе на воспаленном фоне возникают стерильные гнойнички, покрытые чешуйками; нередко они инфицируются. В части случаев pustulosis palmoplantaris является проявлением атипичного псориаза — пустулезного.

Аcne vulgaris (обычные угри) — поражение сальных желез, проявляющееся их гиперплазией, нарушением секреции и воспалением. Наиболее благоприятны аcne сomedonica, протекающие с гиперплазией, ороговением фолликулов и образованием комедонов; синдром SAPHO на таком фоне не развивается. Тяжелее протекают аcne conglobata — воспаленные конгломераты сальных желез, склонные к абсцедированию (аcne papulopustulosa), образованию фистул и глубоких рубцов, особенно при молниеносном течении (acne fulminans).

К основным патогистологическим изменениям при пустулезном артроостеите относят необычное утолщение костных балок, остеосклероз и утолщение надкостницы, напоминающие болезнь Педжета, а также круглоклеточную инфильтрацию и изменения каймы остеоида, похожие на таковые при ПсА. Неизвестно, обязательно ли синовит / энтезит предшествуют костным изменениям при синдроме SAPHO, или же, как и при ПсА, анкилозирование суставов и периартикулярная оссификация могут развиться на фоне первичного поражения кости.

Клиническая картина. Кожные и костно-суставные проявления синдрома SAPHO почти никогда не возникают одновременно. В 70 % случаев первым признаком болезни является пустулез, изредка возможно его «присоединение» к артриту (артроостеиту). Свежие желтые пустулы при рustulosis palmoplantaris (ладонном и/или подошвенном пустулезе) могут выявляться на фоне старых — сухих, коричневатых. После очищения пустул остаются кратеры или чешуйки. Вульгарный псориаз реже бывает фоном для развития синдрома SAPHO, чем psoriasis pustulosa, однако в динамике болезни описана «смена» классической псориатической сыпи пустулезной.

Аcne fulminans преимущественно развивается у юношей на фоне уже имеющихся шаровидных аcne. Это редкая тяжелая форма болезни с острым началом, лихорадкой и возможным ранним развитием синдрома SAPHO.

Обычно от кожных до костно-суставных симптомов проходит 1,5–2 года, хотя описаны интервалы от 12 до 20 лет. В большинстве случаев возникает болезненная отечность и утолщение мечевидного отростка грудины или грудино-ключичного, грудино-реберного суставов, сустава рукоятки грудины. Обострения обычно провоцируются холодом и высокой влажностью. Топографическая «идентичность» костно-суставных и кожных изменений, описанная при ПсА, пустулезному артроостеиту не свойственна. Кроме того, моно- и олигоартриты обычно поражают не характерные для других спондилоартритов суставы нижних конечностей, а лучезапястный, проксимальный межфаланговый, локтевой, акромиально-ключичный или плюснефаланговый. Они встречаются лишь в 1/3 случаев и не бывают деструктивными.

С такой же частотой выявляют спондилит / спондилодисцит с вовлечением шейного и поясничного отделов позвоночника, в 10 % случаев — сакроилеит. Дорсалгии носят воспалительный характер, как и при прочих спондилоартритах [5]: начинаются постепенно, максимально выражены в ранние утренние часы и уменьшаются после физических упражнений. Боли нераспространенные, и на ранних стадиях возможна имитация их механического характера, однако при обследовании отмечают ограничение подвижности сразу в 2 плоскостях. Сакроилет может быть латентным или проявляться болями в ягодичной области.

В литературе [11] описывают как синдром SAPHO развитие симптоматического двустороннего сакроилеита и тяжелого артрита коленных суставов у пациента, длительно страдавшего acne conglobata в поясничной области. Рентгенологически определялись субхондральный остеосклероз, сужение суставных щелей и эрозивная деструкция суставных поверхностей костей, остеосклероз верхних, передних и нижних углов тел поясничных позвонков.

Отдельные авторы указывают на случаи развития у больных пустулезным артроостеитом хронического тонзиллита, сиалоаденита, а также неспецифического язвенного колита и болезни Крона. При тяжелом течении SAPHO-синдрома, что нередко отмечается на фоне acne fulminans, возможно появление колликвационных некрозов тканей, абсцессов, язв, остеомиелита и гидраденита.

Диагностика. Учитываются прежде всего клинико-анамнестические данные. Среди лабораторных изменений отмечают увеличение СОЭ, уровня СРБ и α₂-глобулинов, возможны лейкоцитоз, анемия и повышение активности щелочной фосфатазы. РФ в крови отсутствует, возможно выявление антигена НLA-B27. Как и при ПсА, лабораторные показатели воспаления нередко теснее связаны со степенью активности дерматоза, чем с выраженностью суставного синдрома.

Ранним рентгенологическим признаком поражения грудино-ключичного сочленения является фиброостеит — воспалительная энтезопатия, при которой отмечается веретено- или колбообразное прогрессирующее утолщение и остеосклероз проксимального конца ключицы. В дальнейшем возникает утолщение рукоятки грудины и анкилозирование сочленений грудины с I ребром и ключицей. Данные компьютерной томографии (КТ) нередко подтверждают деструктивный характер артрита обоих грудино-ключичных сочленений. Это исследование особенно ценно возможностью дифференцирования артрита с костной опухолью (например, исключение остеоид-остеомы). Моноолигоартриты периферических суставов (в отличие от ПсА) не являются деструктивными.

Что касается рентгенологических исследований позвоночника, то у трети больных удается выявить слабо выраженные синдесмофиты, признаки спондилодисцита, склерозирование тел позвонков, а в 10 % — проявления сакроилеита. КТ позвоночника целесообразно проводить при выявлении типичных для синдрома SAPHO рентгенологических изменений.

Реже встречаются следующие рентгенологические «находки»: склерозирование подвздошных и седалищных костей, деструктивный (эрозивный или остеолитический) симфизит с остеосклерозом лобковых костей, периостит и остеомиелит нижней челюсти, периоститы длинных трубчатых костей и костей реберно-поперечных сочленений. Контур периостальных наслоений помогает определить степень активности процесса: гладкий и четкий характерен для непрогрессирующего течения и стихания заболевания, «смазанный» и прерывистый — для его прогрессирования, а волнистость, бугристость и многослойность контуров свидетельствуют о неодновременности патологических изменений [10].

При верификации пустулезного артроостеита второе место по значимости после рентгенодиагностики отводят сцинтиграфии костей скелета с использованием бисфосфонатов, соединенных с 99m-технецием: наибольшее накопление радионуклида отмечается в зонах усиленного метаболизма — обычно в костях, образующих грудино-ключичные («бычья голова») и грудино-реберные сочленения.

Диагностические критерии синдрома SAPHO не разработаны, в рубриках МКБ-10 он не отражен. Очевидно, в интересах больного следует кодировать пустулезный артроостеит как М07.3 — «Другие псориатические артропатии» (а не М13 — «Прочие артриты») и стремиться к динамическому наблюдению за состоянием пациентов.

Дифференциальный диагноз . Предполагать наличие синдрома SAPHO следует прежде всего в случае изолированного или преобладающего артрита грудино-ключичных сочленений, особенно при выявлении пустулеза или глубоких угрей. Следует учитывать, что acne vulgaris не могут быть фоном для развития этого синдрома.

Изолированный пустулезный дерматоз ладоней и подошв не расценивают как псориаз при отсутствии типичных поражений на других участках кожи и характерных признаков псориатической онихопатии [8]. Кроме ладонно-подошвенной формы различают генерализованную форму пустулезного псориаза (пустулы на эритематозном фоне по всему телу, лихорадка, резкое ухудшение общего состояния, сочетание со злокачественной формой ПсА) и т.н. acrodermatitis continua suppurativa (пустулы на пальцах; нередко сочетается с псориатической онихопатией и дистальным или мутилирующим вариантом ПсА) [21].

Дифференцируют со всеми прочими спондилоартритами, особенно РеА или болезнью (синдромом) Рейтера с keratoderma blenorrhagica и ПсА с моноартритом грудино-ключичного сустава или рукоятки грудины . Так, в отличие от рustulosis palmoplantaris при кератодермии подошв и ладоней отмечается «развитие» пустул из эритемы, а затем происходит их трансформация в роговые папулы или толстые, покрытые корками бляшки [7]. Псориатический моноартрит, как правило, топографически «идентичен» кожным проявлениям псориаза, может быть остеолитическим, и вероятность / тяжесть его обычно возрастает при атипичных (в т.ч. пустулезной) и распространенных формах этого дерматоза [2, 15]. Предполагая указанные спондилоартриты, следует опираться на их диагностические критерии [1, 7, 16]. В случае остро развившегося тяжелого псориатического поражения кожи и/или ПсА (особенно с выраженными энтезитами, дактилитами) необходимо исключать ВИЧ-инфекцию [8].

Пустулез может сопутствовать гонококковому артриту , при этом на фоне симптомов генерализованной инфекции обычно поражаются коленные, голеностопные суставы и суставы верхних конечностей (локтевые, лучезапястные), нередки мигрирующие артралгии, и в половине случаев артрит сопровождается тендовагинитом. Энтезиты, спондилит и сакроилеит не возникают.

Папулопустулезное поражение кожи или угреподобные узелки относятся к критериям болезни Бехчета , которую в 1970-х годах даже относили к группе серонегативных спондилоартритов. У 30–50 % таких больных могут возникать моноолигоартриты (тех же суставов, что и при гонококковом сепсисе), однако более характерно мигрирующее поражение. Предполагая болезнь Бехчета, следует выявлять рецидивирующий афтозный стоматит, рецидивирующие генитальные язвы, поражение глаз (передний и задний увеит, васкулит сосудов сетчатки), а также проводить тест патергии.

Синдром артрита-дерматита возникает у 20–80 % пациентов, перенесших оперативное вмешательство по поводу обходного шунтирования кишечника при ожирении ( bypass-arthritis-dermatitis syndrome ). В большинстве случаев (80 %) сыпь носит пятнисто-папулезный или везикуло-пустулезный характер, а суставной синдром обычно проявляется симметричным мигрирующим полиартритом верхних и нижних конечностей, у четверти больных рецидивирует, но не бывает деструктивным.

О возможности SAPHO-синдрома (как более тяжелой патологии) надо помнить при диагностике синдрома Титце — болезненного утолщения реберных хрящей в местах соединения с грудиной. Реже трудности возникают при исключении ревматической полимиалгии и остеоартроза грудино-ключичного сочленения [8] .

Могут потребовать отличительного распознавания и такие заболевания, протекающие с гиперостозом / остеосклерозом : остеоид-остеома и другие костные опухоли [10], гуммозный сифилитический остеопериостит, хронический склерозирующий остеомиелит Гарре, диффузный идиопатический гиперостоз позвоночника (болезнь Форестье), деформирующая остеодистрофия (болезнь Педжета), мелореостоз, мраморная болезнь, остеопойкилия [9, 12, 21].

Известно, что иногда ключица может быть местом солитарного сифилитического поражения в третичном периоде, и тогда рентгенологический метод играет решающую роль в диагностике этой болезни. Обычно характерно вовлечение медиальной поверхности и переднего гребня большеберцовой кости, черепа, локтевой кости, грудины, а также сочетание разных анатомических и рентгенологических локализаций гуммозного или диффузного сифилиса. Гуммозный остеопериостит проявляется незначительным ограниченным утолщением диафиза, что на рентгенограмме в тангенциальной проекции имеет форму правильного полуверетена, длинная ось которого проходит вдоль кости. Оно состоит из плотной гомогенной бесструктурной кости, которая полностью сливается с корковым веществом. Наружные контуры периостального остеофита гладкие, резко очерченные. Поднадкостничная гумма располагается на самом выпуклом месте остеофита и выглядит круглым или овальным бесструктурным дефектом кости размером до 1,5–2 см, а склеротический ободок может быть как резко ограниченным, так и нечетким. На уровне гуммозного остеопериостита может определяться сужение костномозгового канала. На фоне лечения отмечают очень медленное окостенение гуммы и выравнивание костного нароста. При проведении дифференциального диагноза следует помнить о типичном несоответствии обширности и множественности (но не генерализации) костных изменений и удовлетворительного состояния пациента. Кожные бугорки и гуммы могут не выявляться, реакция Вассермана бывает отрицательной в 25 % случаев. Диффузный сифилитический остеопериостит чаще всего отмечается при позднем врожденном сифилисе и обычно симметрично поражает большеберцовые кости.

Остит и остеомиелит при сифилисе всегда связаны с периоститом . Во всех случаях гребневидный и специфический для сифилиса «кружевной» (сочетание поперечной и продольной слоистости) периостит приподнимается над поверхностью кости постепенно, плавно, не распространяясь больше чем на треть или половину диафиза длинной трубчатой кости. В отличие от этого медленно растущая окостеневающая остеосаркома круто возвышается над ограниченным участком поверхности кости и, как и большинство первичных новообразований кости, растет перпендикулярно ее длиннику.

Хроническим склерозирующим остеомиелитом , как и синдромом SAPHO, чаще заболевают молодые мужчины. Болезнь длится 6–8 и более лет, поражая обычно большеберцовую или бедренную, значительно реже — лучевую кость. В патологический процесс вовлекается средняя треть диафиза или 8–12 см его ближе к одному из метафизов: постепенно появляется очень плотная припухлость мягких тканей, иногда без явных признаков воспаления, обычно расширяется подкожная венозная сеть. Кожная складка истончена. Ни размягчения инфильтрата, ни нагноения, ни свищеобразования не наблюдается. Увеличение плотности инфильтрата до «костной» консистенции сопровождается ограничением движений в соседних суставах и болью, усиливающейся по ночам. Рентгенологическая картина очень характерна — это гиперостоз диафиза в виде необычайно правильного веретена или симметричной муфты, а также выраженное симметричное сужение костномозгового канала — до полного эностоза. Очагов деструкции нет, наружные контуры кости гладкие и резко очерченные. Трудности дифференциальной рентгенодиагностики возникают в начале заболевания, когда симптомы могут быть не резко выражены.

В детском и подростковом возрасте возможно начало хронического рекуррентного мультифокального остеомиелита , по характеру — лимфоплазмоцитарного остеолитического / остеосклеротического, с типичными спонтанными ремиссиями. У 30 % больных поражается ключица, у 70 % — трубчатые кости. Не менее четверти всех случаев сопровождается пустулезом ладоней и подошв.

SAPHO-ассоциированный остеомиелит нижней челюсти описан на фоне длительной персистенции других признаков синдрома и, в отличие от бактериального, характеризуется отсутствием признаков гнойного процесса, нечеткими рентгенологическими изменениями, твердым типом периостальной реакции, внешней костной резорбцией в сочетании с разрастаниями кости. При бактериальном остеомиелите нагноение сопровождается рентгенологическими признаками остеолиза.

Остеоид-остеома — доброкачественная остеогенная опухоль, обычно развивающаяся в межвертельной области бедра, большеберцовой и плечевой костях. Основным симптомом является ноющая локальная боль, усиливающаяся по ночам и иррадиирующая в соседние суставы. Постепенно возникает атрофия мышц всей конечности. Типичные изменения на рентгенограмме — овальный или округлый очаг разрежения диаметром около 1 см, с четким контуром остеосклероза, иногда значительно выраженного. На уровне поражения возникает деформация кости за счет периостальных наслоений. В ряде случаев определяется линейный периостит. При локализации опухоли в ключице решающую роль в дифференциации с SAPHO-ассоциированным гиперостозом отводят компьютерной томографии.

Метастазы в суставные концы костей могут предшествовать выявлению первичного очага опухоли — прежде всего рака предстательной, молочной железы, почки и легкого, а также щитовидной железы, мочевого пузыря и желудка. Наиболее часто метастазы обнаруживают в поясничном отделе позвоночника, костях таза, проксимальном отделе бедра, грудном отделе позвоночника и черепе, в 60 % случаев — множественные. Локальные боли типичны для метастатического поражения ребер, позвоночника и грудины; также возможны припухлость, патологические переломы, ограничение движений в суставе и лихорадка. Рентгенологически выделяют 3 типа метастазов. До 90 % их являются остеолитическими , при этом определяются участки деструкции с относительно четким контуром без склероза по периферии и периостальной реакции; корковый слой разрушается изнутри. При остеобластических метастазах утрачивается структурность пораженной костной ткани, в пределах кости видна интенсивная гомогенная тень, а возможно и несколько — в виде хлопьев ваты или разнонаправленных тяжей. В 5 % случаев возникают смешанные метастазы — остеолитические и остеобластические в различных сочетаниях.

При болезни Педжета (синонимы: деформирующая остеодистрофия, деформирующий остеит) происходит массивная перестройка костной ткани с образованием ее «мозаичной структуры» и прогрессированием деформаций одной или нескольких костей. Среди европейцев в возрасте старше 40 лет эту болезнь диагностируют у 3 %, чаще у мужчин. Нередко она протекает скрыто, а при наличии симптомов доминируют боль и скелетные деформации, возможна локальная гипертермия. При поражении костей черепа возникают нарушения зрения и слуха, появляются признаки компрессии головного мозга, несахарный диабет. Типично для болезни Педжета поражение поясничного отдела позвоночника, крестца, костей таза и черепа, а также берцовых костей (на всем протяжении, в отличие от костного сифилиса и остеомиелита Гарре). Характерен тяжелый вторичный остеоартроз. Наиболее серьезными осложнениями являются остеосаркомы, а также костные переломы. Как и при синдроме SAPHO, возможно повышение СОЭ и активности щелочной фосфатазы в крови, а также повышение уровня оксипролина и пиридина в моче.

Диагноз верифицируют с помощью рентгенологического исследования: определяется гиперостоз длинных трубчатых костей с резким увеличением их поперечного размера, изогнутостью, утолщением кортикального слоя и сужением костномозгового канала. Типичная структура кости на большом протяжении заменена гротескным трабекулярно-балочным рисунком, полосы остеосклероза комбинируются с зонами остеолиза.

В среднем и пожилом возрасте (обычно у мужчин) возможно развитие такого невоспалительного заболевания, как болезнь Форестье — с медленно прогрессирующим гиперостозом, оссификацией передней продольной связки на протяжении не менее 4 смежных позвонков и неэрозивной энтезопатией (синдесмофиты и остеофиты, чаще возникающие на правой стороне позвоночника). Сакроилеит, анкилоз дугоотростчатых суставов и связь с HLA-B27 отсутствуют.

Остеопойкилия — врожденная системная склерозирующая (конденсирующая) остеопатия ( синонимы: врожденная пятнистая множественная остеопатия ) — встречается не реже синдрома SAPHO и требует его исключения в основном при выявлении оstitis condensans ключицы. Чаще болеют мужчины, известны случаи семейного наследования. При остеопойкилии во всех костях скелета, обычно в костях запястья и предплюсны, а также в головке и шейке бедренной кости, головке плечевой кости, эпифизах фаланг пальцев рук и ног, пястных и плюсневых костей (диафизы всегда интактны), очень редко — в костях черепа, нижних поясничных и крестцовых позвонках, ребрах — возникают очаги остеосклероза величиной от 2 до 10 мм. В отличие от синдрома SAPHO внешне кости не изменены, клинические проявления болезни отсутствуют, и лишь в отдельных случаях остеопойкилия у взрослых может сочетаться с dermatofibrosis lenticularis disseminata.

Врожденная мраморная болезнь (синонимы: системный остеопетроз, врожденный системный остеосклероз, болезнь Альберс — Шенберга) обычно передается в семьях из поколения в поколение; описано более 300 ее случаев. Нарушение процесса окостенения состоит в избыточном образовании компактного костного вещества, при этом в клинической картине у детей доминируют осложнения (гидроцефалия, атрофия зрительных нервов, стоматологические симптомы, нередко — остеомиелит и рахит). В случае доброкачественного течения болезнь может стать рентгенологической находкой у взрослого. Поражаются кости черепа, таза, проксимальные концы бедренных и дистальные концы берцовых костей, ребра и позвонки, в меньшей мере — плечевые кости и фаланги пальцев. Внешне форма и размеры костей обычно не изменены, возможно лишь утолщение и закругление эпифизов, «булавовидное» утолщение метафизов; рентгеновские снимки производят впечатление слишком мягких — костномозговой канал резко сужен, эпифизарные концы костей и мелкие кости дают интенсивную вполне гомогенную сплошную тень, похожую на белый мрамор. При частичном сохранении нормального строения костей на рентгенограммах определяются широкие поперечные светлые зоны, резко выступающие на фоне темной плотной мраморной кости или чередующиеся с ним. Эта специфическая полосатость изредка может быть и продольной, но в телах позвонков всегда остается горизонтальной — со светлой полосой посередине тела. Пневматические полости черепа при мраморной болезни целиком заращены плотной бесструктурной костной тканью. Наиболее частым осложнением мраморной болезни являются патологические переломы, особенно подвертельный перелом бедренной кости.

Кроме врожденной, существует так называемая симптоматическая мраморная болезнь , при которой обширные очаги остеосклероза возникают на фоне миелофиброза и остеомиелофиброза. Распространенный остеосклероз может развиться при миеломной болезни, в редких случаях лейкоза и лимфогранулематоза. Из эндокринных болезней учитывают все разновидности гипопаратиреоза.

Мелореостоз Лери (melorheostosis — «стекающая вдоль конечности кость», синонимы: osteosis eburnisans, osteopathia hyperostotica congenita monomelica ) — редкое врожденное заболевание скелета, при котором отмечается своеобразный односторонний остеосклероз лишь одной конечности, который «захватывает не всю кость по окружности, а простирается слегка волнистой полосой вдоль длинной оси конечности, переходя через линию суставов на другие кости» [8], при этом степень и форма склеротических участков могут значительно варьировать, а из парных костей поражается только одна — либо большеберцовая, либо малоберцовая, либо лучевая, либо локтевая. Описано вовлечение в патологический процесс части нижней челюсти и позвоночника. Поражения ребер и патологические переломы костей при мелореостозе не описаны. Болезнь длительно протекает скрыто, позже над зоной остеосклероза возникают тупые умеренные боли (чаще ночные), а также атрофия и фиброзное уплотнение мышц, возможны локальная склеродермия и ограничение функции сустава.

Лечение . Контролированных исследований эффективности различных средств и методов лечения синдрома SAPHO не проводилось. Для симптоматической терапии применяют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В тех случаях, когда ладонно-подошвенный пустулез оказывается проявлением псориаза, лечение НПВП и глюкокортикоидами (особенно системное) может дестабилизировать течение дерматоза и способствовать его генерализации, в этом случае переходят на простые анальгетики (парацетамол) [4, 20]. Центральные миорелаксанты обязательно применяют при воспалительных дорсалгиях [5].

В случае периферических артритов, а также при развитии acne fulminans оправдано системное назначение преднизолона в низких и средних дозах соответственно [18, 21]. Внутрисуставно глюкокортикоиды (ГК) вводят при упорном моноолигоартрите с высокой локальной активностью, периартикулярно — при энтезитах. Проведение иммуносупрессивной терапии (в т.ч. ГК) при пустулезном артроостеите всегда требует исключения инфекционного поражения кожи.

В различных клиниках предпринимают попытки лечения таких больных сульфасалазином, метотрексатом, циклоспорином, азатиоприном, колхицином, кальцитонином, бисфосфонатами, антибиотиками, ретиноидами, препаратами витамина D и дапсоном [18]. Все большее внимание привлекает антицитокиновая терапия [3, 14, 22, 25].

В отдельных открытых исследованиях показана эффективность при синдроме SAPHO монотерапии бисфосфонатами . Так, ремиссию в течение 4 лет кожных и костно-суставных проявлений отмечали у 10 пациентов [23] при ежедневном в течение 1 мес. внутривенном введении памидроната (60 мг за 1 час) и повторении курса через 4 мес. при недостаточном первоначальном эффекте.

Заслуживает внимания факт частого и быстрого обратного развития симптомов на фоне применения комбинации азитромицина с кальцитонином и бисфосфонатами [18].

Как особенности кожных проявлений, так и вовлеченность в патологический процесс осевого скелета и наличие специальных показаний и противопоказаний определяют выбор того или иного средства для базисного лечения. Например, ретиноиды, антибиотики, антиандрогенные препараты применяются при наличии разных форм акне [21]. Пустулезное поражение кожи исключает возможность лечения солями золота [7, 20] и лефлуномидом [4]; сульфасалазин не вызываепроисходит массивная перестройка костной ткани с образованием ее т обострений псориаза, но и не эффективен при спондилоартритической форме ПсА [7, 18, 20]. Рассматривая синдром SAPHO как особый вариант ПсА, следует помнить о высокой эффективности метотрексата при любых формах и проявлениях этой болезни, о возможности комбинаций с другими базисными и антицитокиновыми средствами, а также о значительной его токсичности [2, 7, 8].

По результатам нескольких рандомизированных клинических исследований, в т.ч. IMPACT (the Infliximab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial) и IMPACT-II, доказана высокая эффективность инфликсимаба при таких спондилоартритах, как болезнь Бехтерева и ПсА [3], а также острый передний увеит [22]. Лечебный потенциал этого средства (в дозе 3 мг/кг в качестве монотерапии) при ПсА проявляется быстро. Показаниями к применению инфликсимаба при ПсА являются:

1) максимальная активность болезни в течение 3 мес. и более;

2) неэффективность или непереносимость не менее двух базисных средств;

3) полиартритический, остеолитический и спондилоартритический варианты;

4) неэффективность локальной ГК-терапии активного артрита или энтезопатий;

5) быстропрогрессирующее течение;

6) острый передний увеит;

7) рефрактерный к терапии кожный синдром;

8) генерализованный экссудативный, пустулезный или эритродермический псориаз;

9) значительная функциональная недостаточность суставов и позвоночника, связанная с воспалительным процессом [3].

Представляют интерес результаты открытых исследований о способности инфликсимаба подавлять кожные проявления синдрома SAPHO [25].

В ряде случаев при пустулезном артроостеите прибегают к рентгеновскому облучению ключицы, резекции ее и части ребер [18].

Прогноз в целом благоприятный. Даже при нарастающем ухудшении симптоматики при обострениях возможны многолетние периоды ремиссий. К редким осложнениям SAPHO-синдрома относят спонтанные переломы костей, компрессию подключичной вены, ретроперитонеальный фиброз и гангренозную пиодермию. Случаи трансформации пустулезного артроостеита в «классический» ПсА или анкилозирующий спондилоартрит не описаны.

Выводы

В клинической практике не является редкостью развитие суставного синдрома на фоне кожных изменений, особенно пустулеза и акне. В таких случаях дифференциальный диагноз следует проводить также с синдромом SAPHO. С другой стороны, выявление такого проявления пустулезного артроостеита, как гиперостоз, может потребовать исключения целого ряда преимущественно костных заболеваний — опухолевых, воспалительных, а также достаточно редких врожденных. Нозологическая самостоятельность синдрома остается спорным вопросом, а его эффективное лечение требует дальнейших разработок.

Bibliography

1. Агабабова Э.Р. Спондилоартриты как объект перспективных научных исследований в ревматологии: Избранные лекции по клинической ревматологии / Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. — М.: Медицина, 2001. — С. 74-82.

2. Бадокин В.В. Псориатический артрит и псориаз: проблема взаимосвязи и взаимообусловленности: Избранные лекции по клинической ревматологии / Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. — М.: Медицина, 2001. — С. 82-90.

3. Бадокин В.В. Антицитокиновая терапия псориатического артрита // Рус. мед. журнал. — 2006. — Т. 14, № 8. — С. 605-609.

4. Бадокин В.В. Лефлуномид — новый базисный противовоспалительный препарат в терапии псориатиче­ского артрита // Рус. мед. журнал. — 2006. — Т. 14, № 8. — С. 583-587.

5. Беленький А.Г. Дорсалгии при воспалительных заболеваниях позвоночника // Рус. мед. журнал. — 2003. — Т. 11, № 7. — С. 1-6.

6. Вест С. Дж. Секреты ревматологии / Пер. с англ. — М.; СПб.: БИНОМ, Невский диалект, 1999. — 768 с.

7. Клинические рекомендации. Ревматология / Под ред. Е.Л. Насонова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. — 288 с.

8. Свінціцький А.С., Яременко О.Б., Пузанова О.Г., Хомченкова Н.І. Ревматичні хвороби та синдроми. — К.: Книга-плюс, 2006. — 680 с.

9. Рейнберг С.А. Рентгенодиагностика заболеваний костей и суставов. — М.: Медицина, 1964. — Т. 1. — 530 с.

10. Семизоров А.Н., Романов С.В. Рентгенологическое и ультразвуковое исследования при заболеваниях суставов: Пособие для врачей. — 2-е изд. — М.: Издательский дом Видар-М, 2006. — 152 с.

11. Киласониа Л.О., Гургенидзе И.А., Татошвили К.С. и др. C лучай диагностики синдрома SAPHO // Georgian Medical News. — 2001. — № 11 (80).

12. Тагер И.Л., Дьяченко В.А. Рентгенодиагностика заболеваний позвоночника. — М.: Медицина, 1971. — 344 с.

13. Suei Y., Taguchi A., Tanimoto K. Diagnosis and classification of mandibular osteomyelitis // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. — 2005. — Vol. 100 (2). — P. 207-214.

14. Furst D.E., Breedveld F.C., Kalden J.R. et al. Updated con­sensus statement on biological agents, specifically tumor necrosis factor a (TNF a ) blocking agents and interleukin-1 receptor anta­gonist (IL-1 ra), for the treatment of rheumatic diseases, 2004 // Ann Rheum Dis. — 2004. — Vol. 63 (Suppl II). — Р . 2-12.

15. Gladman D.D., Antoni C., Mease P. et al. Psoriatic arthritis: epidemiology, clinical features, course and outcome // Ann Rheum Dis. — 2005. — Vol. 64 (Suppl 2). — Р . 4-17.

16. Helliwell P.S., Thaylor W. Classification and diagnostic criteria for psoriatic arthritis // Ann Rheum Dis. — 2005. — Vol. 64 (Suppl 2). — Р . 3-7.

17. Kahn M., Chamot A. SAPHO syndrome // Rheum. Dis. Clin. North Am. — 1992. — Vol. 18. — P. 225-246.

18. Manger B. Checkliste XXL Rheumatologie. 3. Auflage. — Georg Thieme Verlag, Stuttgart — New York, 2005. — 586 S.

19. McGonagle D., Conaghan P.G., Emery P. Psoriatic arth­ritis // Arthritis Rheum. — 1999. — Vol. 42. — P. 1080-1086.

20. Nash P., Clegg D.O. Psoriatic arthritis therapy: NSAID and traditional DMARDs // Ann Rheum Dis. — 2005. — Vol. 64 (Suppl 2). — Р . 74-77.

21. Pschyrembel Klinisches Woerterbuch. 259. Auflage. — Walter de Gruyter, Berlin — New York, 2002. — 1842 S.

22. Rosenbaum J.T., Smith J.R. Anti-TNF therapy for eye involvement in spondyloarthropathy // Clin Exp Rheu­matol. — 2002. — Vol. 20 (6 Suppl 28). — P. 143-145.

23. Amital H., Applbaum Y.H., Aamar S. et al. SAPHO syndrome treated with pamidronate: an open-label study of 10 patients // Rheumatology (Oxford). — 2004. — Vol. 43 (5). — P. 658-661.

24. Kelley W.N., Harris E.D., Ruddy S., Sledge C.B. Spondyloarthropathies: Textbook of Rheumatology, 5th ed. — Philadelphia; London; Toronto; Montreal; Sydney; Tokyo: W.B. Saunders Co. — P. 969-1014.

25. Olivieri I., Padula A., Ciancio G. et al. Successful treatment of SAPHO syndrome with infliximab: report of two cases // Ann. Rheum. Dis. — 2002. — Vol. 61. — P. 375-376.

МКБ-11-статистика смертности и заболеваемости. Часть 25. (инфекция позвонков, воспалительный спондилоартрит, аксиальный спондилоартрит, энтезит позвоночника, аксиальный спондилоартрит, неуточненный; периферический спондилоартрит)

FA 90 инфекция позвонков

Родитель

Воспаление позвоночника

Описание

Заболевание позвонков, вызванное инфекцией бактериального, вирусного, грибкового или паразитического источника. Это заболевание обыкновенно присутствующее с лихорадкой, ознобами, головной болью, потерей веса, или может быть бессимптомно. Подтверждением является идентификация инфекционного агента в образце крови или рентгенологические тесты.

Postcoordination  

Добавить деталь к инфекции позвонка

Специфическая анатомия (при желании используйте дополнительный код)

Поиск

Инфекционный агент (используйте дополнительный код, если пожелание)

Поиск

FA90.0 инфицирование позвонка без определения причины

Все предки до вершины

15 заболевания опорно-двигательного аппарата или соединительной ткани

Условия, связанные с позвоночником

Воспаление позвоночника

FA 90 инфицирование позвонков

FA90.0 инфицирование позвонка без определителя

Postcoordination  

Добавить деталь к инфекции позвонка без определителя

Инфекционный агент (используйте дополнительный код, если пожелано)

Поиск

FA90.1 инфицирование позвонка без определения причины

Все предки до вершины

15 заболевания опорно-двигательного аппарата или соединительной ткани

Условия, связанные с позвоночником

Воспаление позвоночника

FA 90 инфицирование позвонков

FA90.1 инфицирование позвонка без определения причины

Postcoordination  

Добавить деталь к инфекции позвонка с детерминантами

Инфекционный агент (используйте дополнительный код, если пожелано)

Поиск

FA 90.Y другая уточненная инфекция позвонка

Все предки до вершины

15 заболевания опорно-двигательного аппарата или соединительной ткани

Условия, связанные с позвоночником

Воспаление позвоночника

FA 90 инфицирование позвонков

FA 90.Y другая конкретная инфекция позвонка

Эта категория является “другой указанной” остаточной категорией.

Postcoordination  

Добавить деталь к другой указанной инфекции позвонка

Специфическая анатомия (при желании используйте дополнительный код)

Поиск

Инфекционный агент (используйте дополнительный код, если пожелано)

Поиск

FA91 инфекция межпозвоночного диска

Все предки до вершины

15 заболевания опорно-двигательного аппарата или соединительной ткани

Условия, связанные с позвоночником

Воспаление позвоночника

FA91 инфекция межпозвоночного диска

Описание

Заболевание межпозвонковых дисков, вызванное инфекцией бактериального, вирусного, грибкового или паразитического источника. Это заболевание часто проявляется лихорадкой, озноб, головная боль, скованность шеи, или покалывание в руках или ногах. Подтверждением является идентификация инфекционного агента в образце крови или рентгенологические тесты.

Координация должностей  

Добавьте деталь к инфекции межпозвоночного диска

Специфическая анатомия (при желании используйте дополнительный код)

Поиск

Инфекционный агент (используйте дополнительный код, если пожелано)

Поиск

FA92 воспалительный спондилоартрит

Родитель

Воспаление позвоночника

Описание

Воспалительный спондилоартрит-ревматическое заболевание, относящееся к группе воспалительных заболеваний нижних конечностей, энтезитов, дактилитов и увеитов. Клинические признаки включают в себя типичные картины периферической артрит (т. е. преимущественно нижних конечностей и асимметричного), отсутствие ревматоидного фактора, отсутствием подкожные узелки и другие внесуставные признаки ревматоидного артрита, перекрестные внесуставные особенности группы (например, передний увеит), а также значительные семейной агрегации и Ассоциацией с HLA-B27.

Исключения

Инфекционный спондилоартрит (FA13)

Postcoordination  

Добавьте деталь к Воспалительному спондилоартриту

Специфическая анатомия (при желании используйте дополнительный код)

Поиск

Инфекционный агент (используйте дополнительный код, если пожелано)

Поиск

FA92.0 Аксиальный спондилоартрит

Родитель

FA92 воспалительный спондилоартрит

Включения

Анкилозирующий спондилит

Исключения

Болезнь Бехчета (4A62)

FA92.00 энтезит позвоночника

Все предки до вершины

15 заболевания опорно-двигательного аппарата или соединительной ткани

Условия, связанные с позвоночником

Воспаление позвоночника

FA92 воспалительный спондилоартрит

FA92.0 осевой спондилоартрит

FA92.00 Спинальный энтезит

Postcoordination  

Добавить деталь для позвоночника энтезит

Специфическая анатомия (при желании используйте дополнительный код)

Поиск

FA92.01 Сакроилеит, не классифицированный в других рубриках

Все предки до вершины

15 заболевания опорно-двигательного аппарата или соединительной ткани

Условия, связанные с позвоночником

Воспаление позвоночника

FA92 воспалительный спондилоартрит

FA92.0 осевой спондилоартрит

FA92.01 Сакроилеит, не классифицированный в других рубриках

Описание

Воспаление крестцово-подвздошного сустава, которое может быть связано с локальным заболеванием или системным заболеванием.

FA92.0Y другой уточненный аксиальный спондилоартрит

Все предки до вершины

15 заболевания опорно-двигательного аппарата или соединительной ткани

Условия, связанные с позвоночником

Воспаление позвоночника

FA92 воспалительный спондилоартрит

FA92.0 осевой спондилоартрит

FA92.0Y другой указанный осевой спондилоартрит

Эта категория является “другой указанной” остаточной категорией.

FA92.0Z Аксиальный спондилоартрит, неуточненный

Все предки до вершины

15 заболевания опорно-двигательного аппарата или соединительной ткани

Условия, связанные с позвоночником

Воспаление позвоночника

FA92 воспалительный спондилоартрит

FA92.0 осевой спондилоартрит

FA92.0Z   Аксиальный спондилоартрит, неуточненные

Эта категория является “неуказанной” остаточной категорией.

FA92.1 Периферический спондилоартрит

Родитель

FA92 воспалительный спондилоартрит

Описание

Эксперты по оценке Международного общества Спондилоартрита (ASAS) разработали классификационные критерии для axSpA и периферического SpA. Эти критерии были разработаны для пациентов с периферическими проявлениями без болей в спине, артрита, энтезита или дактилита плюс проявления SpA.

Координация должностей  

Добавьте деталь к Периферийному спондилоартриту

Специфическая анатомия (при желании используйте дополнительный код)

Поиск

FA92.Y другой уточненный воспалительный спондилоартрит

Родитель

FA92 воспалительный спондилоартрит

Эта категория является “другой указанной” остаточной категорией.

Postcoordination

Добавьте деталь к другому определенному воспалительному спондилоартриту

Специфическая анатомия (при желании используйте дополнительный код)

Поиск

Инфекционный агент (используйте дополнительный код, если пожелано)

Поиск

FA92.Z воспалительный спондилоартрит неуточненный

Родитель

FA92 воспалительный спондилоартрит

Эта категория является “неуказанной” остаточной категорией.

Postcoordination  

Добавить деталь к Воспалительному спондилоартриту неуточненному

Специфическая анатомия (при желании используйте дополнительный код)

Поиск

Инфекционный агент (используйте дополнительный код, если пожелано)

Поиск

FA9Y другие уточненные воспаление позвоночника

Родитель

Воспаление позвоночника

Эта категория является “другой указанной” остаточной категорией.

Postcoordination  

Добавьте деталь к другому определенному воспалению позвоночника

Специфическая анатомия (при желании используйте дополнительный код)

Поиск

FA9Z воспаление позвоночника неуточненное

Родитель

Воспаление позвоночника

Эта категория является “неуказанной” остаточной категорией.

Postcoordination

Добавить деталь к воспалению позвоночника неуточненному

Специфическая анатомия (при желании используйте дополнительный код)

Поиск

Публикации в СМИ

Реактивный артрит (РеА) — воспалительное поражение суставов, развивающееся после некоторых инфекций (мочеполовой, кишечной, носоглоточной). Симптомокомплекс, включающий артрит, конъюнктивит, уретрит или цервицит, колит и характерные поражения кожи, носит название синдрома Райтера (Рейтера). Различают два варианта РеА — урогенитальный и энтероколитический.

Статистические данные. Возникает после бактериальной дизентерии в 2,5% случаев, после урогенитальной инфекции — в 0,8%. Преобладающий возраст — 20–40 лет. Преобладающий пол — мужской (мужчины болеют чаще в 20 раз урогенитальным и в 10 раз энтероколитическим вариантами РеА).

Этиология • Урогенитальные инфекции: Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Neisseria gonorrhoeae • Желудочно-кишечные: Shigella flexneri Ib и IIa, Shigella sonnei, Campylobacter jejuni, Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis, Salmonella heidelberg, Salmonella choleraesuis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica.

Генетические аспекты. Аг HLA B27 выявляют в 63–75% случаев.

Патогенез. Триггерная инфекция активирует Т-лимфоциты (при периферическом артрите — преимущественно CD4⁺, при поражении крестцово-подвздошных суставов и позвоночника — преимущественно CD8⁺. Основным субстратом сакроилеита, спондилита, дактилита служит воспаление не столько суставных, сколько околосуставных тканей.

Клиническая картина

• Начало болезни. РеА чаще дебютирует в молодом возрасте. Во время или через 1–3–6 нед после уретрита или кишечной инфекции может появиться любой из клинических признаков заболевания.

• Урогенитальный дебют: острый цистит, у женщин — вагинит, цервицит; у мужчин — уретрит, баланит, баланопостит, простатит. Неспецифический уретрит может протекать бессимптомно и проявляться только лабораторными изменениями начальной порции мочи.

• Энтероколитический дебют: диарея.

• Поражение суставов: асимметричный полиартрит с преимущественным поражением суставов нижних конечностей, реже локтевых, лучезапястных, грудино-ключичных.

• Поражение околосуставных тканей: тендиниты, бурситы (ахиллобурситы, подпяточные бурситы), периостит пяточных бугров.

• Изменения кожи и слизистых оболочек •• Часто возникают безболезненные изъязвления слизистой оболочки ротовой полости (язвенный стоматит, глоссит) •• Кератодермия — типичное поражение кожи, напоминающее псориатические бляшки с обильным шелушением и самой разнообразной локализацией •• Поражение ногтей (ониходистрофия) также напоминает псориатическое •• Эрозивный баланит — безболезненные эрозии с венчиком гиперемии на головке полового члена, могут окружать наружное отверстие мочеиспускательного канала •• Возможно развитие проктита.

• Системные проявления •• Поражение глаз: конъюнктивит, передний увеит. Конъюнктивит может протекать остро и быстро исчезнуть, поэтому довольно часто пациенты не акцентируют внимание врача на его симптомах. Передний увеит часто развивается при длительном течении болезни, может принять хронический характер и при отсутствии лечения привести к потере зрения •• ССС (редко): на ранних стадиях заболевания можно обнаружить шум трения перикарда или АВ-блокаду I степени. На более поздних стадиях, как и при анкилозирующем спондилите, возможно развитие аортита, приводящего к аортальной недостаточности •• Почки: протеинурия, асептическая пиурия у 50% больных; редко — IgA-нефропатия, амилоидоз •• Лимфаденопатия.

• Особенности РеА у ВИЧ-инфицированных пациентов •• Выраженные суставные и внесуставные проявления, деструктивное поражение суставов с выявлением эрозий при рентгенологическом исследовании •• Отсутствие спонтанных ремиссий •• ВИЧ-ассоциированный комплекс: лимфаденопатия, лихорадка, снижение массы тела, диарея.

Лабораторные данные • ОАК: лейкоцитоз, тромбоцитоз, увеличение СОЭ • РФ отсутствует • ОАМ: лейкоцитурия в первой порции трёхстаканной пробы • Синовиальная жидкость — лейкоцитоз более 2000 в 1 мкл, нейтрофилов более 50% , высокий уровень белка и комплемента • Для обнаружения хламидий в мазках из мочеиспускательного и цервикального каналов используют •• культуральный метод («золотой стандарт») •• полимеразная цепная реакция (ПЦР) •• выявление АТ классов IgM, IgA с помощью иммуноферментного метода • Для диагностики кишечных инфекций применяют бактериологическое исследование кала • Характерно наличие HLA-B27.

Инструментальные данные • Рентгенологическое исследование •• На ранней стадии заболевания патологических изменений не наблюдают •• На поздних стадиях — сакроилеит, обычно односторонний; единичные грубые паравертебральные оссификаты, периостальные разрастания костной ткани в области лучезапястных, голеностопных суставов и тазовых костей; пяточные «шпоры».

Диагностические критерии • Основные критерии •• Артрит (два признака из трёх): асимметричный, моно-олигоартрит, поражение нижних конечностей •• Инфекция, предшествующая артриту на срок до 6 нед (один признак из двух): уретрит или энтерит • Дополнительные критерии (один признак из двух) •• Доказательства триггерной инфекции: положительные результаты соскоба мочеиспускательного канала или шейки матки на хламидии или положительные результаты бактериологического исследования кала на энтеробактерии •• Доказательства стойкой инфекции в синовиальной оболочке, положительный результат ПЦР на хламидии • Критерии исключения: наличие симптомов других ревматических заболеваний.

Определённый реактивный артрит: первый или второй основные критерии и один из дополнительных критериев. Вероятный реактивный артрит: первый или второй основные критерии или один основной или один или несколько дополнительных критериев.
Дифференциальная диагностика • Анкилозирующий спондилит • Псориатический артрит • Артрит, возникший на фоне воспалительных неинфекционных заболеваний кишечника (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона) • Артрит, связанный с анастомозированием тощей и ободочной кишки.

ЛЕЧЕНИЕ

Общая тактика: этиотропная (антибактериальная) терапия сочетается с патогенетической (в соответствии с общими принципами лечения спондилоартропатий — см. Спондилоартропатии). Особенность урогенного РеА: необходимо обследование и лечение полового партнера во избежание реинфицирования. Лечение проводят совместно с ревматологом и урологом (гинекологом).

Лекарственное лечение
• Антибактериальная терапия в течение 28–30 дней. Предполагается, что она сокращает число рецидивов и предотвращает развитие хронического процесса. Тем не менее, клинический эффект антибактериальной терапии не всегда отчётлив; в качестве монотерапии РеА её не применяют •• При хламидийном РеА ••• тетрациклины: доксициклин по 100 мг/сут ••• макролиды азитромицин 1 г в 1 день, далее по 0,5 г 1 р/сут ••• фторхинолоны — ципрофлоксацин по 0,5 г 2–3 р/сут, офлоксацин по 0,2 г 3 р/сут, ломефлоксацин по 0,4 г 1–2 р/сут ••• Целесообразно дополнительное назначение противогрибковых антибиотиков, например нистатина по 500 000 ЕД 4 р/сут •• При энтероколитическом РеА проводят лечение соответствующей инфекции (см. Сальмонеллёз, Шигеллёз). При постэнтероколитическом артрите антибактериальная терапия не имеет отчётливого эффекта •• После окончания антибактериальной терапии необходимы повторные бактериологические анализы. Обязательно обследование и лечение полового партнёра.

• НПВС применяют на ночь с целью уменьшения ночных болей и утренней скованности •• Индометацин 75 мг/сут •• Диклофенак 75–100 мг/сут •• Мелоксикам 15–22,5 мг/сут.

• ГК •• внутрь сустава (редко), возможно периартикулярное обкалывание •• ретробульбарно при остром увеите •• пульс-терапия метилпреднизолоном при высокой активности болезни, увеите, резистентном периферическом артрите.

• Противовоспалительная терапия: сульфасалазин 2–3 г/сут особенно показан при периферическом артрите. Снижает частоту рецидивов увеита.

• Иммуносупрессивная терапия •• Азатиоприн 1–2 мг/кг/сут •• Метотрексат 7,5–15 мг/нед. Перед началом лечения цитостатиками необходимо исключение ВИЧ-инфицирование. Во время лечения следует проводить общие анализы крови, мочи, функциональные пробы печени.

Течение. Первая атака обычно заканчивается в течение 2–3, реже 12 мес, в половине случаев наблюдают рецидив, чаще обусловленный повторным инфицированием.

Прогноз. Наиболее тяжёлое течение имеет РеА у ВИЧ-инфицированных больных. Среди причин смерти, непосредственно связанных с хроническим РеА, — амилоидоз и поражения сердца.

Синонимы • Уретро-окуло-синовиальный синдром • Болезнь Райтера • Артрит инфекционно-аллергический.

Сокращение. РеА — реактивный артрит.

МКБ-10 • M02 Реактивные артропатии

Тяжелый случай сакроилеита и золотистого стафилококка Sepsis

Clin Pract. 2016 25 марта; 6 (1): 823.

Отделение клинических и биологических наук Туринского университета, Турин, Италия

Отделение клинических и биологических наук Туринского университета, Регион Гонсоле 10, 10043 Орбассано (штат Техас), Италия. +39.011.

06 — Факс: +39.011.

39. [email protected] Добавил

Вклад: AM и MCB управляли пациентом; AM написал рукопись; MCB и AG рассмотрели рукопись; AG провела обзор ведения пациента.

Конфликт интересов: у авторов нет конфликта интересов.

Поступила 09.11.2015; Пересмотрено 21 декабря 2015 г .; Принято 15 января 2016 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/), которая разрешает неограниченное некоммерческое использование , распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы. Эта статья цитируется в других статьях PMC.

Abstract

Биопсия костного мозга — обязательная процедура для диагностики нескольких гематологических заболеваний. Этот инвазивный анализ обычно безопасен, а риски, связанные с процедурой, редки и включают кровотечение в месте прокола и, очень редко, местные инфекции. Здесь мы описываем случай сакроилеита, возникшего в результате биопсии костного мозга.

Ключевые слова: Биопсия костного мозга, сакроилеит, инфекция

История болезни

В отделение внутренней медицины поступила 78-летняя женщина из-за лихорадки и боли в крестцово-подвздошной области.В прошлом пациент страдал ревматоидным артритом и аутоиммунным тиреоидитом и иногда лечился стероидами. За пару недель до госпитализации пациенту была сделана биопсия костного мозга на правом гребне подвздошной кости для исследования анемии легкой степени. Наблюдались умеренная аутоиммунная гемолитическая анемия и дефицит витамина B12. Пациента действительно лечили стероидами с адекватным улучшением уровня гемоглобина и выписали из гематологического отделения. Через несколько дней после биопсии пациент пожаловался на боль и жар.Посев крови был положительным на Staphilococcus aureus . Также был выполнен ядерный магнитный резонанс (ЯМР) поясничного отдела позвоночника и крестцово-подвздошной области. Как показано на фиг.1, ЯМР выявил энтезит правого крестцово-подвздошного сустава с воспалением большой и средней ягодичных мышц, подвздошной мышцы и приводящих мышц. Примечательно, что эти области были усилены при введении контрастного вещества для парамагнитного ЯМР. Кроме того, также наблюдалось скопление жидкости в передней области крестцово-подвздошного сустава (около 29 мм в диаметре).В совокупности эти наблюдения были диагностическими для сакроилеита. ^1,2 Насколько нам известно, нет отчетов, описывающих сакроилеит как осложнение, связанное с биопсией костного мозга. ^3-8 Аналогичным образом, за последние 20 лет в нашем учреждении не было зарегистрировано ни одного случая сакроилеита вследствие биопсии костного мозга (среднее количество биопсий костного мозга в год составляет 350). Пациент получил антибактериальную терапию пиперациллин / тазобактам плюс ванкомицин, а затем оксациллин в качестве единственного агента с внезапным клиническим улучшением и нормализацией значений С-реактивного белка. ⁹ Терапия была продлена на 6 недель, рецидивов не было.

Ядерно-магнитно-резонансное изображение, показывающее сакроилеит, воспаление большой и средней ягодичных мышц, подвздошной мышцы и скопление жидкости в передней области правого крестцово-подвздошного сустава. Красная стрелка указывает скопление жидкости в передней области крестцово-подвздошного сустава; красная звездочка указывает на воспаление мышц.

Обсуждение

В этом клиническом случае сакроилеит описывается как очень редкое осложнение после биопсии костного мозга.Биопсия костного мозга — безопасная процедура, которая в конечном итоге связана с местным кровотечением и, очень редко, инфекцией. Например, в огромном исследовании 54 890 биопсий в Великобритании было зарегистрировано только 26 побочных эффектов. ⁷ Три из них были локальными инфекциями. В этом отчете биопсия костного мозга была выполнена высококвалифицированными врачами с соблюдением всех стандартных процедур для достижения стерильного поля. Кроме того, общие побочные эффекты отделения, в котором проводилась биопсия, редки и в основном локальны, как описано в другом месте. ^5,7 Следует задаться вопросом, должно ли предшествующее лечение стероидами аутоиммунных заболеваний и / или ревматоидного артрита увеличивать риск инфекций. Более того, можно утверждать, что сакроилеит может проявляться как проявление хронического иммуноопосредованного ревматического заболевания или, в более общем смысле, спондилоартрита. Однако возникновение сакроилеита вскоре после биопсии костного мозга и, что более важно, в том же месте, где проводилась процедура, вместе с развитием сепсиса, в значительной степени представляют собой причинную связь между процедурой костного мозга и инфекцией крестцово-подвздошной области.Чтобы дополнительно исключить влияние стероидного лечения и ранее существовавшее состояние костей, следует также отметить, что биопсия костного мозга часто выполняется у пациентов с тяжелой иммуносупрессией (, т. Е. , после трансплантации костного мозга) и / или при множественных литических поражениях костей. миелома. Обе ситуации не повышают риск развития сакроилеита. Даже истинный патогенез этого осложнения неизвестен, ЯМР следует рассматривать как стандартную диагностическую процедуру для исследования крестцово-подвздошной области.Кроме того, для полного искоренения инфекции необходимо проводить длительную терапию антибиотиками.

Выводы

Возникновение боли в месте биопсии костного мозга и лихорадки всегда следует оценивать с помощью ЯМР крестцово-подвздошной области, чтобы исключить диагноз сакроилеита и / или местного абсцесса. При наличии абсцесса дренирование всегда следует рассматривать как обязательную процедуру. Для выявления бактерий-возбудителей всегда следует проводить посев крови. Для полного искоренения костной инфекции необходима длительная антибактериальная терапия.

Благодарности

Мы благодарим всех сотрудников отделения внутренней медицины и гематологии больницы Сан-Луиджи, Орбассано, Италия.

Ссылки

1. Stürzenbecher A, Braun J, Paris S, et al.
МРТ септического сакроилеита. Скелетная радиология
2000; 29: 439-46. [PubMed] [Google Scholar] 2. ван Гален Ф.А., Баккер ПАК, де Хуге М. и др.
Оценка сакроилеита по рентгенограммам и МРТ: где мы сейчас?
Curr Opin Rheumatol
2014; 26: 384-8. [PubMed] [Google Scholar] 3.Parapia LA.
Трепанинг или трепаны: биопсия костного мозга в анамнезе. Br J Haematol
2007; 139: 14-9. [PubMed] [Google Scholar] 4. Фенд Ф., Цанков А., Бинк К. и др.
Современные методы диагностической оценки трепанобиопсии костного мозга: методологические аспекты и приложения. Программа Histochem Cytochem
2008; 42: 203-52. [PubMed] [Google Scholar] 5. Bain BJ.
Заболеваемость, связанная с аспирацией костного мозга и трепанобиопсией — обзор данных Великобритании за 2004 год. Haematologica
2006; 91: 1293-4. [PubMed] [Google Scholar] 7.Bain BJ.
Заболеваемость и смертность при биопсии костного мозга. Br J Haematol
2003; 121: 949-51. [PubMed] [Google Scholar] 8. Рот Дж. С., Ньюман ЕС.
Синдром ягодичного компартмента и радикулит после биопсии костного мозга: описание случая и обзор литературы. Am Surg
2002; 68: 791-4. [PubMed] [Google Scholar] 9. Сипер Дж.
Развитие методов лечения спондилоартрита. Нат Ревматол
2012; 8: 280-7. [PubMed] [Google Scholar]

Сложный случай сакроилеита и золотистого стафилококка Sepsis

[Clinics and Practice 2016; 6: 823] [стр. 11]

Редкая биопсия костного мозга

Осложнение: сложный

случай сакроилеита и

золотистый стафилококк

сепсис

Алессандро Моротти,

Barzzio Maria Consiglio Кафедра клинических и биологических

наук, Туринский университет, Турин, Италия

Реферат

Биопсия костного мозга является обязательной процедурой —

для диагностики нескольких гематологических заболеваний —

ders.Этот инвазивный анализ обычно безопасен.

и риски, связанные с процедурой, редки, а

включают кровотечение в месте прокола и,

, очень редко, местные инфекции. Здесь

описывают случай сакроилеита, который возник как

в результате биопсии костного мозга.

История болезни

В наше отделение внутренней медицины

поступила 78-летняя женщина из-за лихорадки и боли в

крестцово-подвздошной области.В прошлом пациент

страдал ревматоидным артритом и аутоиммунным тиреоидитом

, и время от времени

лечился стероидами. За пару недель до госпитализации

пациенту сделали

биопсию костного мозга на гребне правой подвздошной кости для

исследования анемии легкой степени. Наблюдались умеренная аутоиммунная гемолитическая анемия

и дефицит витамина В12

мин. Пациент действительно прошел курс лечения

стероидами с адекватным улучшением уровня гемоглобина на

и снятием

средств с гематологического отделения.Через несколько дней после биопсии

пациент пожаловался на

боль и лихорадку. Посев крови был положительным на

Staphilococcus aureus. Также было выполнено ядерно-магнитное исследование (ЯМР) поясничного отдела позвоночника и крестцово-подвздошной области

. Как показано на фиг. 1,

, ЯМР выявил энтезит

правого крестцово-подвздошного сустава с воспалением

большой и средней ягодичных мышц, или-

остальной мышцы и приводящих мышц.

Примечательно, что эти области были усилены после инъекции контрастного вещества для парамагнитного ЯМР

.

Кроме того, также наблюдалось скопление жидкости в передней

области крестцово-подвздошного сустава (около 29 мм при диаметре

). В целом,

этих наблюдений были диагностическими для

сакроилеита.1,2 Насколько нам известно, нет сообщений

, описывающих сакроилеит как осложнение, связанное с биопсией костного мозга

.3-8 Точно так же не было зарегистрировано

случаев сакроилеита как следствие

биопсий костного мозга в нашем учреждении

за последние 20 лет (среднее число —

биопсий костного мозга в год — 350). Пациент

получил антибиотикотерапию

пиперациллин / тазобактам плюс ванкомицин и

, впоследствии оксациллин в качестве единственного агента, с

внезапным клиническим улучшением и нормализацией

значений С-реактивного белка.9 Терапия

была продлена на 6 недель, и рецидивов

не было.

Обсуждение

В этом клиническом случае сакроилеит описывается как

очень редкое осложнение после биопсии костного мозга

sy. Биопсия костного мозга — безопасная процедура

, которая в конечном итоге связана с местным кровотечением и, очень редко, инфекцией. Например, из

огромного обзора 54 890 биопсий в Великобритании,

было зарегистрировано только 26 побочных эффектов.7Три из

были локальными инфекциями. В этом клиническом случае биопсия костного мозга

была выполнена высококвалифицированными клиницистами

с соблюдением всех стандартных процедур для достижения стерильного поля. Более того,

общие побочные эффекты отделения, в котором проводилась биопсия

, редки и в основном

локальные, как описано в другом месте.5,7 Это должно быть

вопрос, можно ли ранее существовавшее лечение стероидами —

для аутоиммунных заболеваний и / или

ревматоидного артрита должно было увеличиться

Clinics and Practice 2016; том 6: 823

Переписка: Алессандро Моротти, Отдел

клинических и биологических наук, Университет

Турин, Regione Gonzole 10, 10043 Orbassano

(TO), Италия.

Тел .: +39.011.

06 — Факс: +39.011.

39.

E-mail: [email protected]

Ключевые слова: биопсия костного мозга; сакроилеит;

инфекция.

Выражение признательности: мы благодарим всех членов

отделения внутренней медицины и гематологии

больницы Сан-Луиджи, Орбассано, Италия.

Вклад: AM и MCB провели лечение пациента

; AM написал рукопись; MCB и AG

рассмотрели рукопись; AG провела обзор ведения пациента

.

Конфликт интересов: у авторов нет конфликта интересов

.

Получено для публикации: 9 ноября 2015 г.

Исправление получено: 21 декабря 2015 г.

Принято к публикации: 15 января 2016 г.

Эта работа находится под лицензией Creative Commons

Attribution NonCommercial 4.0 License (CC BY-

)

NC 4.0).

© Copyright A. Morotti et al., 2016

Лицензиат PAGEPress, Италия

Клиники и практика 2016; 6: 823

DOI: 10.4081 / cp.2016.823

Рис. 1. Ядерно-магнитно-резонансное изображение, показывающее сакроилеит, воспаление глю-

максимальной и средней мышц, подвздошной мышцы и скопление жидкости в передней

области правого крестцово-подвздошного сустава. Красная стрелка указывает скопление жидкости в передней

области крестцово-подвздошного сустава; красная звездочка указывает на воспаление мышц.

Набор ревматологических проявлений у пациентов с дефицитом GATA2

Путем ретроспективного обзора 157 пациентов, идентифицированных в NIH, мы идентифицировали 28 пациентов (17.8% нашей когорты с дефицитом GATA2) с ревматологическими признаками. Ревматологические проявления и проявления дефицита GATA2 суммированы в дополнительной таблице 1. Наиболее заметные описанные ревматологические признаки включали: пьезогенные педальные папулы (PPP), остеоартрит с ранним началом, анкилозирующий спондилит и серонегативный эрозивный ревматоидный артрит. Из пациентов с проявлениями ревматологического заболевания 22 (79%) сообщили о появлении симптомов до или одновременно с молекулярной диагностикой дефицита GATA2.У некоторых пациентов были множественные ревматологические проявления, как указано в дополнительной таблице 1. Ревматологические проявления, подобные описанным в предыдущих публикациях, включали узловатую эритему (n = 3), панникулит без основной нетуберкулезной микобактериальной инфекции (n = 7), гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (n = 7). = 1), первичный билиарный цирроз (n = 1) и артралгии (n = 16). Ранее не сообщаемые данные: PPP (n = 6), анкилозирующий спондилит (n = 1), серонегативный эрозивный ревматоидный артрит (n = 1), псориаз (n = 4), псориатический артрит (n = 1), положительный результат против волчаночного антикоагулянта с невынашивание беременности в анамнезе (n = 1), рецидивирующий перикардит / серозит (n = 1), болезнь Бехчета (n = 1), симптомы сухости (n = 1), сетчатое ливедо (n = 2), очаговая алопеция (n = 1), и зарегистрированный анамнез ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) (n = 1) (дополнительная таблица 1a).

Клинические особенности

Артралгии и синовиты

Шестнадцать из 28 пациентов (57%) имели какие-либо жалобы на суставы. У семи были артралгии без окончательной классификации совместных жалоб (15.I.1, 16.I.1, 17.I.1, 20.I.1, 21.I.1, 26.I.1, 27.I. 1). У одного 24-летнего мужчины (1.I.1) в анамнезе была утренняя скованность, ограниченное сгибание вперед, ночная боль и снижение ротации шейки матки. Визуализация показала сакроилеит, подтверждающий анкилозирующий спондилит (рис. 1А).Одна 53-летняя женщина (2.I.1) с 20-летним анамнезом псориаза и узловатой эритемы сообщила о сильной боли в суставах в плечах, руках, запястьях и лодыжках, связанной с излиянием суставов и трудностями при ходьбе; у нее был симметричный полиартикулярный синовит, и ей потребовались артроцентез, инъекции стероидов и лечение сульфасалазином. Двусторонняя рентгенограмма кисти выявила эрозивные изменения лучезапястного и дистального межфаланговых суставов без поражения пястно-фаланговых или проксимальных межфаланговых суставов (рис.1Б). Этот пациент был клинически реклассифицирован с диагнозом псориатический артрит. У 36-летней женщины (3.I.1) в анамнезе был ювенильный идиопатический артрит (ЮИА), который был диагностирован в 9 лет и успешно лечился метотрексатом до ремиссии в возрасте 17 ¹⁵ . Ее подтип ЮИА не был ясен из записей, и неясно, соответствует ли ее первоначальный диагноз обновленным руководящим принципам классификации ЮИА ¹⁵ . 46-летний мужчина (4.I.1) с увеитом и гранулематозным дерматитом в анамнезе сообщил о боли в суставах, которая началась в возрасте 29 лет, сначала затронув левую лодыжку, а затем запястья, колени, локти и плечи.Его клинический диагноз — серонегативный эрозивный ревматоидный артрит. Его история лечения включала метотрексат, этанерцепт, тоцилизумаб, абатацепт и цертолизумаб. Он прекратил все иммуносупрессивные препараты из-за рецидивирующей пневмонии и целлюлита. Артроцентез выявил 16000 лейкоцитов, 83% нейтрофилов, 12% лимфоцитов, без каких-либо выявленных организмов (включая микобактерии или грибы) и кристаллов. Рентгенограммы его колен показали образование шпор и околосуставную остеопению (рис. 1D).

Рис. 1

Выберите отклонения, наблюдаемые в нашей когорте с дефицитом GATA2 по естественной истории болезни.( A ) Компьютерная томография, показывающая неровность крестцово-подвздошного отдела и периартикулярный склероз, совместимый с сакроилеитом, у 30-летнего мужчины. ( B ) Небольшие околоскуставные эрозии с поражением дистальных межфаланговых суставов с обеих сторон, легкие-умеренные дегенеративные изменения лучезапястных суставов с двух сторон и крошечные околосуставные эрозии с поражением проксимальных межфаланговых суставов слева у 53-летней женщины . ( C ) Рентгеновское изображение, показывающее атравматическое слияние трех грудных позвонков у 20-летней женщины.( D ) Рентгеновский снимок пателлофеморального сустава, показывающий шпоры и размытую околосуставную остеопению у 46-летнего мужчины; коленная аспирация дала 60 000 лейкоцитов и никаких кристаллов организмов или острой подагры. ( E, F ) Пьезогенные педальные папулы наблюдаются при нагрузке, но не при подъеме у 22-летней женщины.

Пьезогенные папулы педали и гипермобильность суставов

Шесть пациентов имели ППП (1.I.1, 5.I.1, 6.I.1, 6.I.2, 7.I.1, 7.II.1 ). У одной 22-летней женщины (5.I.1) с историей врожденного отсутствия одной почки и цитомегаловирус-индуцированного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза наблюдалась боль в руке.У нее не было синовита, болезненности, припухлости или воспалительных явлений, но были многочисленные PPP, 10-градусное перерастяжение колен с обеих сторон и высокое арочное небо (рис. 1E, F). У 21-летней женщины (6.I.1) было атравматическое слияние трех грудных позвонков (рис. 1С), без боли в спине, бедре или паху, а также без утренней скованности или явных воспалительных явлений. Еще у нее было ГЧП. Ее брат, 22-летний (6.I.2) с дефицитом GATA2 и остеопенией, резистентной к добавкам кальция и витамина D, также имел PPP и увеличивал диапазон движений в плечах с обеих сторон.У их матери, у которой нет дефицита GATA2, не было PPP. PPP также наблюдались у описанного выше пациента с анкилозирующим спондилитом (1.I.1). Другая 36-летняя женщина с псориазом в анамнезе также имела PPP (7.I.1), а также гиперэкстензию в локтях 10 градусов с обеих сторон и гиперэкстензию в коленях с обеих сторон 15 градусов. У ее 16-летней дочери (7.II.1), которая также страдает дефицитом GATA2, обнаружены гипермобильные суставы, плоская стопа, хондромаляция надколенника и гипертелоризм, но отсутствует раздвоенный язычок.

Остеопения и остеопороз с ранним началом

Одна 22-летняя женщина (8.I.1) с панникулитом левой ноги, определяемым биопсией, с эозинофилами и нейтрофилами без гистологически идентифицируемых микроорганизмов, имела в анамнезе отек правого колена с выпотом, который потребовал артроцентез. КТ перед трансплантацией показала серьезную потерю кортикальной кости и остеопению в двусторонних бедрах и голенях при ежедневном приеме 20 мг преднизона.

Для дальнейшей оценки остеопении мы изучили доступные DEXA-сканирование для всех пациентов с дефицитом GATA2.Возрастной диапазон субъектов составлял 15–34 года, и все доступные DEXA-сканирования были выполнены у пациентов после трансплантации. Мы наблюдали, что 8 из 54 пациентов (14,8%) имели оценку поясничного отдела позвоночника в диапазоне остеопороза (<2,5, Z-балл). Кроме того, оценка микроархитектуры трабекулярной сети кости была выполнена с помощью шкалы трабекулярной кости (TBS). TBS - это измерение на основе DEXA, которое определяет риск перелома независимо от минеральной плотности кости ¹⁶ . Из 30 пациентов с доступным TBS, 4 пациента имели уровни, указывающие на промежуточный риск перелома (<1.31 (13,3%)), 2 из которых также имели DEXA-сканирование поясничного отдела позвоночника. У четырех пациентов с остеопенией / остеопорозом были другие ревматологические проявления, которые описаны в дополнительной таблице 1 (8.I.1, 14.I.1, 17.I.1, 23.I.1).

Псориаз

Выявлено четыре пациента с псориазом в анамнезе (2.I.1, 7.I.1, 9.I.1, 10.I.1). Два из них описаны выше, один как псориатический артрит (2.I.1) и один с PPP (7.I.1). Псориаз другого пациента был успешно вылечен устекинумабом без возвращения симптомов после трансплантации (9.I.1). У 54-летнего мужчины (10.I.1) с анамнезом боли в спине, начинающейся в возрасте 20 лет, связанной с ночным пробуждением и утренней скованностью, не было сакроилеита на изображениях, но в анамнезе был псориаз. Лечение псориаза включало местные стероиды, что осложнялось применением имиквимода от бородавок в анамнезе.

Необъяснимое мультисистемное заболевание с признаками аутоиммунитета (волчаночный антикоагулянт, рецидивирующий перикардит / серозит, болезнь Бехчета, симптомы сухости и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз).

Как четко определенные, так и не полностью определенные аутоиммунные ревматологические проявления наблюдались у шести пациентов: (1) 52-летняя женщина (11.I.1) с положительным результатом на антикоагулянт волчанки в двух случаях с интервалом> 12 недель имела история двух выкидышей (невыполненные диагностические критерии Саппоро для антифосфолипидного синдрома, поскольку триместры выкидыша неизвестны), (2) 45-летняя женщина (12.I.1) с 15-летней историей рецидивирующего перикардита / серозита, включая перикардиальный выпот с преобладанием лимфоцитов и макрофагов, гиперферритинемия и артралгии имели легочный альвеолярный протеиноз (ПАП), несмотря на отрицательный результат инфекционного обследования и отрицательную генетическую оценку аутовоспалительного процесса, (3) 25-летняя женщина (13.I.1), которой в 11 лет был поставлен диагноз болезненных язв в полости рта / гениталий и полиартикулярной боли в суставах, что соответствует клиническому диагнозу болезни Бехчета, (4) 27-летняя женщина (14.I.1) с сетчатым ливедо и хроническим sicca, снижение слюноотделения, положительный результат на ANA, положительный результат на антипротеиназу 3, но отрицательный результат биопсии слюнной железы и отсутствие заметных признаков васкулита, (5) 4.I.1 с увеитом в анамнезе и (5) 21-летний мужчина мужчина (8.I.1) с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом в анамнезе.

Сводка инфекционных, миелодиспластических и ревматологических клинических признаков

На рис.2 мы суммируем клинические особенности, связанные с нарушением регуляции иммунитета, которые мы наблюдали в нашей когорте. К ним относятся ранее описанные проявления ^1,2,5 . Ревматологические проявления, о которых здесь впервые сообщают, отмечены звездочкой (*). Мы также предоставляем список дифференциальных диагнозов, применимых к любому пациенту с признаками или симптомами MSK на фоне дефицита GATA2.

Рисунок 2

Нарушение регуляции иммунитета и MSK у пациентов с дефицитом GATA2.Сводка ранее опубликованных проявлений инфекционных, миелодиспластических и ревматологических заболеваний, наблюдаемых у пациентов с дефицитом GATA2, а также впервые описанных здесь ревматологических проявлений (отмеченных звездочкой *). МДС — семейная миелодисплазия, ОМЛ — острый миелогенный лейкоз, АВН — аваскулярный некроз, MSK — скелетно-мышечный, HLH / MAS — гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз / синдром активации макрофагов, HSV — вирус простого герпеса, PAP — белок легких, альвеолярный RA ревматоидный артрит, ЮИА — ювенильный идиопатический артрит.

Иммунологические особенности

Фенотипирование лимфоцитов

Учитывая наблюдаемые результаты ревматологического заболевания в нашей когорте, мы стремились определить, наблюдались ли различия в пропорциях подмножества лимфоцитов между пациентами с дефицитом GATA2, у которых были ревматологические проявления, и теми, у кого их не было. Мы обнаружили, что доля CD3 + CD4 + хелперов Т-подмножества была значительно ниже у пациентов с ревматологическими проявлениями, а доля цитотоксических Т-лимфоцитов CD3 + CD8 + была значительно выше (рис.3А, Б). Кроме того, значительное снижение количества наивных хелперных Т-клеток (CD3 + CD4 + CD62L + CD45RA +) было значительно ниже у пациентов с ревматологическими проявлениями, при этом не наблюдалось различий в эффекторных хелперных Т-клетках памяти (CD3 + CD4 + CD62L- CD45RA-) (рис. 3C, D). . Никаких значительных различий не наблюдалось для популяций CD19 +, CD3 +, NK-клеток, NK-T-клеток или наивных цитотоксических T-популяций (рис. 3E – I). Нет значительных различий в эффекторных цитотоксических Т-клетках памяти (CD3 + CD8 + CD45RA-CD62L-), Т-хелперах, подобных центральной памяти (CD3 + CD4 + CD45RA- CD62L +), цитотоксических Т-клетках, подобных центральной памяти (CD3 + CD8 + CD45RA- CD62L +), или двойных наблюдались отрицательные Т-клетки (CD3 + CD4- CD8-) (данные не показаны).

Рисунок 3

Фенотипирование лимфоцитов периферической крови пациентов с дефицитом GATA2. ( A ) Пропорции CD4 + CD3 + хелперных Т-клеток. ( B ) Доля цитотоксических Т-лимфоцитов CD8 + / CD3 +. ( C ) CD3 + CD4 + CD62L + CD45RA + Пропорции субпопуляции Т-лимфоцитов истинно отрицательных наивных хелперов. ( D ) CD3 + CD4 + CD62L- CD45RA- Пропорции субпопуляции Т-хелперов эффекторной памяти. ( E ) Пропорции CD19 + В-клеток. ( F ) Пропорции CD3 + Т-клеток.( G ) Пропорции NK-клеток CD16 + и / или CD56 +. ( H ) Доли CD16 + и / или CD56 +, CD3 + NK T-клеток. ( I ) CD3 + CD8 + CD62L + CD45RA + Пропорции субпопуляции наивных цитотоксических Т-клеток. График «прямоугольник-ус» показывает распределение 10–90%, а выбросы обозначены как точки разброса. * p <0,05 U-критерий Манна-Уитни. Ревматологическая группа (n = 25 из 28 пациентов) и неревматологическая группа (n = 95 из 129 пациентов).

Обзор литературы

Мы стремились обобщить литературу, описывающую ревматологические проявления у пациентов с дефицитом GATA2.На рисунке 4 показана блок-схема методологии обзора литературы. Было идентифицировано 282 уникальных записи (критерии поиска указаны в дополнительных методах). Пять дополнительных записей были включены на основе ссылок, обнаруженных во время полнотекстового обзора. Было сочтено, что восемнадцать исследований имеют отношение к ревматологическим проявлениям или механизмам GATA2, связанным с наблюдаемыми результатами, включая 11 исследований на людях (дополнительная таблица 2) и три исследования на мышах.

Рисунок 4

Блок-схема обзора литературы.Записи включались, если они описывали патологию GATA2 у пациентов или прямые механизмы на животных моделях и были связаны с воспалением, заболеванием костей, мышечным заболеванием, переломами, спондилоартропатиями, ревматоидным артритом и другими ревматологическими проявлениями. Только идентифицированные исследования на людях сведены в Дополнительную Таблицу 2.

Frontiers | Генетические и функциональные ассоциации со снижением уровня белка 3, индуцированного альфа-индуцированным противовоспалительным фактором некроза опухолей, в макрофагах у субъектов с осевым спондилоартритом

Введение

Фактор некроза опухоли альфа-индуцированный белок 3 (TNFAIP3 / A20) представляет собой противовоспалительный фермент, модифицирующий убиквитин, участвующий в множественных аутоиммунных и ауто-воспалительных заболеваниях (1).Связанные с заболеванием однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в гене TNFAIP3 были идентифицированы в общегеномных ассоциативных исследованиях (GWAS) при системной красной волчанке (СКВ), ревматоидном артрите (РА), диабете I типа, болезни Крона, целиакии. заболевание, первичный билиарный цирроз, системный склероз и псориаз (1, 2). Совсем недавно гаплонедостаточность TNFAIP3 была описана в шести семьях с болезнью Бехчета (3).

TNFAIP3 кодирует цитозольный белок массой 89,6 кДа с деубиквитинирующим доменом OTU (опухоль яичника) и семь доменов с цинковыми пальцами, содержащих убиквитин-связывающую и E3-убиквитин-лигирующую активности, которые модулируют множественные белки в воспалительных сигнальных каскадах.Убиквитинирующая область TNFAIP3 присоединяет K48-связанный полиубиквитин, таким образом нацеливаясь на молекулы, такие как рецептор-взаимодействующий белок (RIP-1) или E2-убиквитин-конъюгированный белок UBCH5C, для разрушения протеасомы. TNFAIP3 также удаляет связанные с K63 полиубиквитиновые цепи, необходимые для активности молекул, таких как RIP-1, TNFR-ассоциированный фактор 6 и Tank-связывающая киназа (TBK1) перед активацией NF-κB. TNFAIP3, таким образом, противодействует передаче сигналов ниже рецепторов распознавания образов (PRR), таких как toll-подобные рецепторы (TLR) и NOD-подобные рецепторы, а также рецепторы цитокинов [см.(1)]. В конечном итоге общее ингибирование этих сигнальных молекул приводит к снижению активации факторов транскрипции семейства NF-κB, которые являются ключевыми регуляторами воспалительных цитокинов, таких как IL-6 и TNF-α. Передача сигналов NF-κB также индуцирует экспрессию TNFAIP3, тем самым обеспечивая дополнительную петлю обратной связи, которая модифицирует воспаление.

Нокаут-мыши показали важность TNFAIP3 в контроле системного воспаления: нокаутные мыши умирают вскоре после рождения от подавляющего мультиорганного воспаления (4).Мыши с нокаутом A20 / TNFAIP3 также чрезвычайно чувствительны к токсичности, индуцированной TNF и липополисахаридами (LPS). Результаты неограниченного воспаления с дефицитом TNFAIP3, по-видимому, зависят от типа клеток и других неизвестных факторов: у мышей, у которых отсутствует TNFAIP3, специфически в лизоциме M, экспрессирующих макрофаги и гранулоциты, развивается фенотип RA, тогда как у мышей, условно дефицитных по TNFAIP3 в дендритных клетках CD11c, либо развивается СКВ, либо проявляется больше. фенотипа спондилоартрита с энтезитом, осевым заболеванием и патологией кишечника (независимые исследования, проведенные в разных учреждениях) (5–8).CD11c-специфические TNFAIP3-дефицитные мыши продуцируют избыток IL-2, IL-10, IL-12, IFN-γ и TNF-α в ответ на LPS (9).

Спондилоартрит, включая прототипический анкилозирующий спондилит (АС), включает группу аутовоспалительных ревматологических состояний, поражающих 1-2% американцев и вызывающих высокие показатели заболеваемости (10, 11). Из-за коварного прогрессирования заболевания и сложности постановки правильного диагноза необратимые повреждения часто возникают до терапевтического вмешательства. Углубленное понимание патогенеза спондилоартрита имеет решающее значение для быстрой диагностики и может привести к эффективным целевым методам лечения.Восприимчивость к спондилоартриту явно сложна и неоднородна, в ней участвуют множественные гены и факторы окружающей среды (12–14). GWAS в сочетании с исследованиями на животных моделях и иммунологическими исследованиями на людях подтвердили этиологическую роль чрезмерно активированной дисфункциональной передачи сигналов в пути IL-23 / IL-17 как ключевого фактора заболевания (15, 16). Однако причинные механизмы, лежащие в основе патогенеза спондилоартрита, остаются загадочными.

Интересно, что TNFAIP3 не возник из AS-специфического GWAS, даже несмотря на то, что он был вовлечен в родственные заболевания с клиническим перекрытием, такие как псориаз и воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) (17, 18).На сегодняшний день GWAS идентифицировал только 25% наследуемости AS (14, 19). «Отсутствующая наследуемость» может отражать неидентифицированные редкие варианты, унаследованные эпигенетические модификации или функциональное взаимодействие между идентифицированными генами. Альтернативно, экспрессия или активность связанных с заболеванием иммунных молекул может косвенно регулироваться вышестоящими молекулами. Например, наследственность эффектов TNFAIP3 может быть связана с сегрегацией аллелей в генах, ответственных за посттранскрипционную регуляцию (например,g., расщепление белков, фосфорилирование, убиквитинирование и / или гликозилирование) (20–22). Несмотря на отсутствие SNP, связанных с TNFAIP3 и , в AS GWAS, наше предыдущее исследование экспрессии генов в макрофагах от субъектов с AS выявило более низкие уровни сообщения TNFAIP3 (57% от контроля) (23). Другое исследование показало снижение мРНК TNFAIP3 в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) пациентов с AS (24). Кроме того, исследования макрофагов, стимулированных in vitro от субъектов с AS, выявили повышенную продукцию провоспалительных цитокинов в ответ на инфекционные стимулы, такие как агонисты PRR (25).Хотя множество факторов сходятся, чтобы регулировать продукцию воспалительных цитокинов, мы предположили, что низкий уровень TNFAIP3 может способствовать чрезмерной продукции цитокинов при спондилоартрите. В этом исследовании мы провели подробное обследование популяции людей с аксиальным спондилоартритом (AxSpA) и здоровых людей из контрольной группы, чтобы сравнить уровни TNFAIP3 и определить генетические и функциональные факторы, связанные с вариациями TNFAIP3.

Материалы и методы

Субъектов

Пятьдесят пациентов с кодами диагноза АС (код по МКБ-9 720.0) или спондилоартрита (721,9) были набраны в равной степени из клиник ревматологии Университета Висконсин-Мэдисон и Клиники и исследовательского фонда Маршфилда. Осевое заболевание было задокументировано с помощью рентгена или МРТ и подтверждено их первичными ревматологами. Степень сакроилеита определялась рентгенологическим отчетом в соответствии с модифицированными Нью-Йоркскими критериями. Тридцать здоровых людей из контрольной группы без личного или семейного анамнеза АС, личного анамнеза РА, интеркуррентной инфекции или анамнеза рака, требующего иммуномодулирующей терапии, также были набраны в равной степени из тех же учреждений.Субъекты дали свое письменное согласие до периферической венепункции. Исследование было рассмотрено и одобрено экспертным советом клиники Маршфилд.

Обработка ДНК крови и целевое секвенирование следующего поколения (NGS)

Периферическую кровь собирали, используя 10 мл пробирки с ЭДТА с пурпурной крышкой для очистки ДНК (Becton-Dickinson). Геномную ДНК экстрагировали с использованием протокола Gentra Puregene Blood Kit (QIAGEN). Подготовка библиотеки была выполнена с использованием специально разработанного набора для обогащения HaloPlex (Agilent Technologies), нацеленного на 48 выбранных областей на основе 28 генов из литературы, посвященной AS, псориазу и восприимчивости к IBD (26–30).Все экзоны и интроны были охвачены ≥86% в процессе выбора зонда. Кроме того, предполагаемые сайты связывания факторов транскрипции или другие регуляторные элементы, содержащие полиморфизмы цис-eQTL (как определено веб-программным обеспечением Genevar из Wellcome Trust Sanger Institute на p <0,05 в образцах HapMap CEU) соседними (как вверх, так и вниз по течению ) к этим генам (31). Уточнение целевых регионов проводили с помощью программного обеспечения SureDesign (Agilent Technologies).Все образцы обрабатывались одновременно в системе MiSeq (Illumina), что позволяет избежать пакетных эффектов. Шесть циклов секвенирования с использованием наборов циклов V3 600 и 150 на одном препарате объединенной библиотеки обеспечили достаточную глубину и качество считывания. Все файлы бинарного выравнивания / карты последовательностей (файлы BAM), созданные в ходе секвенирования, были проанализированы вместе для вызова вариантов последовательностей с использованием программного пакета Genome Analysis ToolKit (GATK версии 3.2-2) в соответствии с рекомендациями GATK Best Practices (32, 33).ANNOVAR использовался для аннотирования названных вариантов (34). Статус HLA-B27 определяли с помощью установленного теста генотипирования TaqMan (ThermoFisher), исследуя rs4349859. Для контроля качества в анализе генотипирования было отмечено 100% соответствие с 10 образцами CEU HapMap (5 гомозиготных образцов по эталонным аллелям и 5 гетерозиготных образцов), а результаты для случайной и контрольной ДНК показали отличную способность распознавать генотипы.

Деривация макрофагов

40 мл крови собирали в пробирки с кислой цитрат-декстрозой с желтой крышкой (BD).Кровь центрифугировали 10 мин при 4 ° C и удаляли плазму. К клеточному слою добавляли равное количество PBS (Corning) и смесь переносили в полистирольные пробирки (Fisher Scientific), содержащие среду для разделения лимфоцитов LSM ™ (MP Biomedicals). Пробирки центрифугировали 15 мин при комнатной температуре. PBMC собирали одноразовой пипеткой Пастера (Fisher Scientific), дважды промывали буфером [PBS с 2% фетальной телячьей сывороткой (FBS) и 2 мМ EDTA]. Человеческие моноциты очищали с использованием набора для выделения человеческих моноцитов II (Miltenyi Biotec) в соответствии с инструкциями производителя.Очищенные моноциты высевали в RPMI 1,5–2 часа, а затем удаляли неприлипшие клетки. Затем прикрепленные клетки инкубировали в полной среде RPMI 1640 (RPMI 1640 с 10% FBS (HyClone), 4 мМ l-глутамина, 100 Ед / мл пенициллина, 100 мкг / мл стрептомицина) с добавлением 20 нг / мл рекомбинантного человеческого M-CSF. (PeproTech) в дни 0, 2 и 4 после посадки. Функцию макрофагов и экспрессию белка дополнительно оценивали на 6-й день из культур, изначально созданных параллельно. Согласно предыдущему опыту, этот подход приводит к появлению однородной популяции CD163 + клеток с морфологическими особенностями макрофагов (25).

Функциональные анализы

Экспрессия цитозольного белка

Клетки лизировали в буфере для лизиса Bio-Rad, обрабатывали ультразвуком в течение 30 с и хранили при -80 ° C до анализа. Уровни TNFAIP3 и CARD9 количественно определяли с помощью ELISA (MyBioSource) с нормализацией до концентрации лизатного белка, определенной с помощью бицинхонинового анализа (Thermo Scientific).

Тесты цитокиновых супернатантов

На 5 день после выделения клетки стимулировали 10 нг / мл LPS, 100 нМ PGE2 или обоими способами в течение 24 часов.Супернатанты анализировали на концентрацию IL-23 и TNF-α с помощью ELISA (eBioscience) и IL-6, IL-8 и IL-12p70 от Luminex (eBioscience). После удаления супернатантов клетки лизировали в 100 мкл буфера для лизиса типа для определения концентрации клеточного белка в качестве заменителя числа клеток.

Сигнализация ячейки

Макрофаги стимулировали 10 нг / мл LPS, 1 нг / мл TNF-α, 100 мкг / мл курдлана или 200 нг / мл IL-23 в течение 30 минут, а затем клетки лизировали в 1-кратном буфере для лизиса (Bio-Rad комплект люминекс).pATF2, pJNK, p38, pNF-κB. p65, pERK и pSTAT3 анализировали с помощью мультиплексного люминекс-анализа (Bio-rad Pro Phosphoprotein Magnetic 6-plex), а pIκBα анализировали с помощью MILLIPLEX MAP Phospho IκBα (Ser32m) Magnetic Bead MAP Миллипор). Фосфопротеины детектировали на приборе Luminex 100. Все результаты передачи цитокинов и клеточных сигналов были нормализованы по концентрации клеточного белка. Один образец биохимии AxSpA содержал намного меньшее количество белка (в среднем <10% по сравнению с другими образцами) и был исключен из корреляционного анализа сигнальных событий.

Статистика

Анализ уровня белка

Тест Шапиро-Уилка W использовали для проверки данных по экспрессии белка на нормальность. Значительные отклонения от гауссовой модели для скорректированных на белок соотношений TNFAIP3 были обработаны путем нормализации через преобразование Бокса-Кокса, что позволяет лучше использовать подходы линейной регрессии. Сравнения между средними уровнями экспрессии белка в дихотомических исходах проводили с использованием статистики T и 1 M перестановок для получения значения p .Чтобы проверить паттерны корреляции для непрерывных результатов, были рассчитаны коэффициенты корреляции Спирмена rs и представлены соответствующие отклонения проверки p от rs = 0. Чтобы проверить шаблоны кластеризации в уровнях белка TNFAIP3 в образцах AxSpA в исследовательской манере, были применены как K -средний (с изменением k ), так и методы кластеризации UPGMA для визуального изучения данных для разделения между случаями AxSpA. Уровни значимости с точки зрения эксперимента были определены с использованием подхода Бонферрони.

Анализ генетических данных

В целях контроля качества точный тест равновесия Харди – Вайнберга (HWE) применялся к данным генотипа для каждого варианта и проводился отдельно для случаев и контроля. Варианты, демонстрирующие HWE p <1E-05, были сочтены потенциально проблематичными и исключены из анализа конечных точек. Чтобы проверить нулевую гипотезу о независимости между генотипами в каждом варианте и статусе случай / контроль, была построена модель логистической регрессии с учетом аддитивности генетических эффектов с поправкой на ковариаты возраста и пола.HWE, а также логистический и линейный регрессионные анализы были выполнены на языке программирования R с использованием существующих статистических процедур. При анализе гаплотипов для вариантов, сегрегированных в области гена TNFAIP3 , для оценки фазы использовался алгоритм выборки Гиббса. Расчеты неравновесного парного сцепления были выполнены с использованием инструмента NCI LDlink, и были проведены сравнения с наборами образцов CEU и GRB HapMap с использованием r ² . Для проверки различий в распределении вариантов дихотомических исходов использовался тест Колмогорова – Смирнова.Уровни значимости с точки зрения эксперимента были определены с использованием подхода Бонферрони.

Анализ pQTL

Чтобы проверить нулевую гипотезу о независимости между значениями TNFAIP3 / общего белка и генетическими вариантами, была использована модель линейной регрессии, также скорректированная с учетом возраста и пола. Эти анализы pQTL были выполнены отдельно для случаев, контроля и объединенной группы всех людей. Для вычислительной эффективности как модели логистической регрессии, так и модели линейной регрессии использовали асимптотические нулевые распределения для вычисления значений p .Чтобы проверить p -значений, сгенерированных для 30 лучших результатов, была запущена процедура перестановки для получения переставленных p -значений в рамках той же модели.

Процедура перестановки

Процедура перестановки была написана на языке программирования XLISP-STAT для проверки нулевой гипотезы возможности обмена между состояниями наблюдения / контроля при анализе дихотомических исходов. В каждой перестановке переменная статуса случай / контроль была рандомизирована путем присвоения равномерно распределенной случайной переменной и отсортирована.Статистика T вычислялась для каждой переставленной итерации и сравнивалась со статистикой T , рассчитанной для наблюдаемых данных. Переставленное значение p было получено путем вычисления частоты перестановочных прогонов, которая превышала наблюдаемую статистику T . Учитывая, что переставленное значение p имеет биномиальное распределение, один миллион итераций был сочтен достаточным для получения высокостабильных оценок значения p для этих данных, учитывая, что 95% доверительный интервал для значения p равен 0.0001 равно (0,00008, 0,00012), для p -значение 0,001 равно (0,00094, 0,0011), а для p -значение 0,01 равно (0,0098, 0,0102). Для теста уровней TNFAIP3 / белка по сравнению с конечной точкой AxSpA / контроля мы также рассчитали тест Манна-Уитни U для целей сравнения с пермутированными результатами.

Результаты

В соответствии с критериями классификации ASAS, введенными в 2009 году, «анкилозирующий спондилит» был включен в классификационную рубрику «осевой спондилоартрит» (35).Эта более широкая группа AxSpA изучалась здесь (характеристики в таблице 1). Процент HLA-B27-положительных субъектов и соответствующее отношение шансов (82) были сопоставимы с предыдущими исследованиями AxSpA (19, 36). Хотя стандартный инструмент не использовался для документирования тяжести или активности заболевания, в примечаниях к врачу предполагалось, что у большинства пациентов наблюдалась легкая или неактивная активность заболевания (29/46), и только 37% имели «умеренную» или «тяжелую» активность. Внесуставные проявления включали 18 (36%) с увеитом в анамнезе, 4 (8%) с псориатической сыпью и 2 (4%) с ВЗК, что сопоставимо с сообщениями в AS и нерадиографическом AxSpA (37, 38).Что касается лекарств у субъектов AxSpA, 27 (54%) принимали блокаторы ФНО, 28 (56%) принимали НПВП и только 12 (24%) НПВП, 10 (20%) принимали БПВП (5 — сульфасалазин и 5 — метотрексат). 4 (8%) принимали преднизолон и 4 не принимали никаких лекарств. Средний возраст дебюта составил 26,5 года.

Таблица 1 . Характеристики предмета.

Мы сосредоточились на макрофагах, происходящих из крови, по нескольким причинам: макрофаги в большом количестве присутствуют в гистологических срезах воспаленного энтезита и крестцово-подвздошных суставов при АС (39, 40).В образцах суставов и кишечника пациентов с АС миелоидные клетки продуцируют ИЛ-23, участвующий в патогенезе (41, 42). Макрофаги от пациентов с AS секретируют избыток TNF-α и IL-23 в ответ на LPS (25). Наконец, макрофаги экспрессируют многие молекулы, участвующие в AS GWAS (26). Культивированные дифференцированные макрофаги были использованы вместо моноцитов крови для смягчения эффектов продолжающегося системного воспаления или циркулирующих терапевтических средств. Вызванная агонистом TLR продукция цитокинов из этих культивируемых макрофагов хорошо воспроизводима в независимых экспериментах с течением времени (рисунок S1 в дополнительном материале).

Снижение уровня TNFAIP3 у пациентов с AxSpA

Хотя наблюдалось перекрытие между контрольной группой и пациентами AxSpA, более 40% пациентов AxSpA экспрессировали TNFAIP3 ниже контрольного 25-го процентиля и ни у одного не выше контрольного 75-го процентиля. Таким образом, было заметно искаженное распределение у субъектов AxSpA с чрезмерным представлением низких значений TNFAIP3 и отсутствием пациентов с повышенными уровнями. Среднее выражение для AxSpA TNFAIP3 составило 138,0 (100, 175, 95% ДИ) по сравнению с 255,4 (157, 353) (заменено p = 0.0085; Mann-Whitney U test p = 0,019) для контроля и медиана AxSpA TNFAIP3 составила 77,8 против 113 в контроле. Напротив, в тех же лизатах экспрессия CARD9 существенно не различалась и демонстрировала сходное распределение (рис. 1). Внутри субъектов AxSpA оказалось 2 популяции, ниже и выше 200, что было подтверждено кластерным анализом. Уровень TNFAIP3 не коррелировал с полом, статусом HLA-B27, семейным анамнезом AS или зарегистрированной активностью заболевания, но коррелировал с возрастом начала (rs = -0.36, p = 0,01) и длительность заболевания (rs = 0,41, p = 0,0030). Субъекты, принимавшие блокаторы TNF, или пациенты с началом заболевания после среднего возраста 26 лет почти всегда имели более низкие уровни TNFAIP3. Не было значительных различий в уровнях TNFAIP3 между теми, кто принимал лекарства типа антител против TNF (например, инфликсимаб, адалимумаб), и теми, кто принимал растворимые рецепторы TNF, такие как этанерцепт [в среднем 91,7 (44 140) против 70,2 (36, 105), соответственно] . Таким образом, анализ по блокаторам TNF, возрасту начала и уровням TNFAIP3 выявил по крайней мере три отдельные подгруппы в рамках «аксиального спондилоартрита».”

Рисунок 1 . Снижение уровней альфа-индуцированного белка 3 фактора некроза опухоли (TNFAIP3) у субъектов с аксиальным спондилоартритом (AxSpA). (A) Лизаты макрофагов, происходящие из периферической крови, оценивали на белок TNFAIP3 или CARD9 с помощью ELISA. Здоровые контрольные обозначены треугольниками, а субъекты AxSpA — кружками. Красные линии обозначают среднее выражение. ** Статистика T с 1000000 (1 M) перестановками p = 0,0085. Уровни TNFAIP3 в образце пациента AxSpA дополнительно анализировали в соответствии с текущим использованием блокатора TNF (B) (белые кружки — отсутствие блокатора TNF, а темные кружки — текущий блокатор TNF). (C) возраст начала (слева, в годах), продолжительность заболевания (в середине, годы) или и возраст начала, и статус блокатора TNF (справа). *** p = 0,0011 по переставленному тесту T . Значимость возраста начала и продолжительности заболевания определялась корреляцией Спирмена.

Функциональные корреляции с уровнями TNFAIP3

Фактор некроза опухоли альфа-индуцированный белок 3, как ожидается, будет влиять на PRR и опосредованную цитокин-рецептором биохимическую передачу сигналов, например, ингибируя последующую активацию киназы NF-κB и митоген-активированного белка (MAP) (9, 43).Активность этих же путей также участвует в индукции самого TNFAIP3 (диаграмма на рисунке S2 в дополнительных материалах) (1, 44). Чтобы определить взаимосвязь между уровнями TNFAIP3 и воспалительной передачей сигналов и продукцией цитокинов в макрофагах наших субъектов, мы исследовали путь NF-κB (p65, pIκBα), передачу сигналов киназы MAP (p38, pERK, pJNK, нижестоящий pATF2) и фосфорилирование STAT3 (pSTAT3). в ответ на стимулы цитокинов и агонистов PRR. Супернатанты культур также оценивали на продукцию цитокинов.

Фактор некроза опухоли альфа-индуцированная экспрессия белка 3 коррелировала со специфическими функциональными исходами как выше, так и ниже TNFAIP3 (таблица 2; примеры на рисунке 2). Мы наблюдали очень значимые положительные корреляции между уровнями фосфорилированного IkBα (рис. 2А), MAP-киназы (например, ERK, JNK) и TNFAIP3. Эти конкретные результаты также предполагают, что по крайней мере часть регуляции TNFAIP3, вероятно, связана с факторами за пределами самого гена TNFAIP3 в культивируемых макрофагах.Что касается событий ниже TNFAIP3, мы наблюдали корреляции с увеличением PGE2-индуцированного IL-6, но снижением LPS-стимулированного TNF-α ( r = -0,32, p = 0,00031, рис. 2B). Действительно, у субъектов с уровнями TNFAIP3> 200, индуцированная ЛПС продукция TNF была значительно ниже [среднее значение 863 (689, 1037) против 1622 (1329, 1919), p = 0,0024, рис. 2C]. Так же, как у субъектов AxSpA уровни TNFAIP3 были ниже, чем у контрольных, продукция TNF-α, индуцированная ЛПС, была выше у субъектов AxSpA, чем у контрольных [среднее значение 1618 (1286, 1950) vs.1053 (824, 1282), p = 0,016]. Также наблюдалась незначительная тенденция для макрофагов субъектов, принимающих блокаторы TNF (у которых было более низкое значение TNFAIP3), производить больше TNF-α в ответ на LPS по сравнению с теми, кто не принимал блокаторы TNF (среднее значение 1822 против 1386, p = 0,19). Уровни TNFAIP3 также отрицательно коррелировали с продукцией IL-12p70 ( p <2 × 10 ^-5 ), хотя IL-12 обнаруживался только на низких уровнях (<30 пг / мл, данные не показаны). Корреляция между TNFAIP3 и индукцией pNF-κB / других цитокинов была слабее (Rho между -0.3 и -0,4), но обычно в отрицательном направлении. Например, корреляция между TNFAIP3 и LPS-индуцированным кратным увеличением фосфо-p65 (NF-κB) составляла -0,36 ( p = 0,001), а TNFAIP3 и LPS-индуцированное кратное увеличение IL-6 составляло -0,33 ( p = 0,003). Отрицательная корреляция между TNFAIP3 и LPS-индуцированной продукцией цитокинов согласуется с известным подавлением передачи сигналов LPS и TNF-α с помощью TNFAIP3 (4). По сравнению с индукцией p65 и цитокинов, кратность индукции ERK также была положительной ( r = 0.38, p = 0,00072 для LPS pERK по сравнению с NT). Корреляция с STAT3 была более сложной, поскольку TNFAIP3 коррелировал с повышенным pSTAT3 при определенных условиях [например, исходный NT (рис. 2A)], но отрицательно коррелировал с индукцией кратности в ответ на LPS (рис. 2B) и стимуляцию TNF-α.

Таблица 2 . Функциональные корреляции с уровнем белка 3, индуцированного фактором некроза опухоли альфа, в макрофагах.

Рисунок 2 .Функциональные корреляции с уровнями белка 3, индуцированного фактором некроза опухоли альфа (TNFAIP3). Макрофаги, происходящие из крови, стимулировали средой (без обработки или NT), TNF-α или липополисахаридом (LPS). Для исследований биохимической передачи сигналов клетки лизировали через 30 мин стимуляции и определяли количество фосфорилированной сигнальной молекулы с помощью анализа Luminex. Для определения цитокинов клетки стимулировали в течение 24 часов и количественно определяли уровни TNF-α в супернатанте с помощью ELISA. Продукция цитокинов и фосфорилированные молекулы были нормализованы по общему белку.Определяли парные корреляции (коэффициент корреляции Спирмена) между уровнями TNFAIP3 и выходом сигналов / цитокинов и соответствующими значениями p (см. Таблицу 2). Пациенты с осевым спондилоартритом (AxSpA) изображены заполненными черными кружками, а контрольные группы — открытыми кружками. На панелях (A, B) красные линии показывают корреляции для данных, преобразованных в журнал. (A) Положительная корреляция с уровнями TNFAIP3. (B) Отрицательная корреляция с уровнями TNFAIP3.На панели (C) красные линии обозначают среднюю продукцию TNF-α в каждой группе. LPS-индуцированная продукция TNF-α, разделенная уровнем TNFAIP3 (вверху, p = 0,0023) или статусом спондилоартрита (внизу, p = 0,015) с p -значениями из статистики T -теста с 1 M перестановок .

TNFAIP3 Генетический анализ

В дополнение к функциональной регуляции посредством передачи сигналов PRR / цитокинов, GWAS предполагает генетическую регуляцию TNFAIP3. Таким образом, мы провели подробный анализ области гена TNFAIP3 с помощью NGS, подсчитав варианты, присутствующие у всех людей, и сопоставив их с уровнем белка.В самом гене, как правило, присутствовало больше вариантов (рис. 3A), чем выше по течению (в среднем 3-4 варианта в обоих случаях и в контроле, причем большинство из них имели 0–1 вариант выше по течению). В области гена TNFAIP3 у субъектов было в среднем 14 ± 5 ​​вариантов, большинство из которых были интронными или межгенными (рис. 3В). Случаи SpA и контроли имели одинаковое количество интронных (в среднем от восьми до девяти на одного субъекта) и межгенных (в среднем пять на одного) вариантов. Было девять субъектов с одиночными несинонимичными вариантами кодирования, шесть из девяти были ранее описанным вариантом F127C (rs2230926), а остальные T647P, P587L и G744D неясной значимости.

Рисунок 3 . Распределение вариантов внутри и выше TNFAIP3 и связь с экспрессией. TNFAIP3 Экзоны и интроны , а также предполагаемые регуляторные области (включая вышестоящую промоторную область) секвенировали с помощью секвенирования следующего поколения. (A) Количество субъектов с аксиальным спондилоартритом (AxSpA) (красные столбцы) и здоровых людей в контрольной группе (синие столбцы) с указанным количеством вышестоящих (слева) или вариантов TNFAIP3 (справа). (B) Распределение вариантов в пределах гена TNFAIP3 в соответствии с функциональной областью. (C) Вариантная карта: экзоны, кодирующие домен OTU, отмечены оранжевым цветом, цинковые пальцы в аква- и некодирующих областях — коричневыми. Примерные сайты гистоновых меток h4K27Ac (синяя область) и сайты связывания транскрипционного фактора (зеленый и красный) описаны на http://genome.ucsc.edu. Изображено расположение вариантов с номером rs, присутствующих по крайней мере у 4 из 80 субъектов. Размер шрифта варианта зависит от количества испытуемых с вариантом.Субъекты оценивались как «слабые» экспрессирующие, если ≤25-й процентиль контроля. Красный шрифт относится к вариантам, в которых по крайней мере 2/3 субъектов имели низкую экспрессию альфа-индуцированного белка 3 (TNFAIP3) фактора некроза опухоли, а зеленый шрифт — <17% субъектов, имеющих низкую экспрессию TNFAIP3. (D) Группы вариантов включают субъектов с общими «базовыми» вариантами, субъектов с «защитными» вариантами («50299xxP»), ассоциированными с более умеренно-высоким уровнем экспрессии, третью группу с 502xxP и основными вариантами, лиц с «риском »Варианты (« 50299xxR »), связанные с более низким уровнем экспрессии, и последняя группа, не имеющая ни одного из этих вариантов (« нет »).Один человек с вариантами защиты и риска был исключен из анализа, связанного с потенциально конфликтующими эффектами. Субъекты AxSpA отмечены закрашенными кружками, а элементы управления — открытыми кружками. Красные линии обозначают медианное выражение в группах вариантов (* p ≤ 0,05, ** p ≤ 0,005).

Внутри TNFAIP3 интроны 1 и 2 наиболее сильно пострадали от генетической изменчивости (рис. 3C). Интересно, что эти области имеют метки энхансера и сайты связывания транскрипции в браузере генома UCSC.Наиболее распространенные варианты у наших субъектов не оказали заметного влияния на распределение уровней белка TNFAIP3. Некоторые из менее распространенных вариантов были связаны с искаженными уровнями TNFAIP3, как показано цветным шрифтом на рисунке 3. В частности, интронные варианты rs5029928, rs5029931, rs5029933, rs5029938, rs5029948, rs61259575 (все p_permuted ≤0,04) и межгенный вариант rs7359 ( p = 0,029) редко возникали у субъектов с низким TNFAIP3. Эти интронные варианты демонстрировали сильное неравновесие по сцеплению.Два тесно связанных варианта, rs719149 и rs719150, связаны с более низкими уровнями TNFAIP3 только в случаях AxSpA, но не в контроле ( p = 0,016 для статуса SpA). Ранее сообщалось, что варианты rs5029937, rs5029939 и F127C связаны с РА и СКВ, и в этом исследовании они показали тенденцию к более низким уровням (45, 46). Однако ни один из идентифицированных индивидуальных вариантов не был статистически значимым после поправки на множественное тестирование вариантов. Был проведен анализ сравнения числа случаев и контрольных вариантов в предполагаемых функциональных областях (регуляторные мотивы, несинонимичные замены, проксимальные нетранслируемые области).Средняя оценка генетического риска для этих вариантов в пределах аксиальной SpA составила 6,04 при стандартном отклонении 4,66. Среднее значение в контроле составило 5,48 при стандартном отклонении 5,46. Переставленный T -тест (1 M итераций) дал p -значение 0,641, а тест Колмогорова-Смирнова распределительных различий дал p -значение 0,09 (нет значимой разницы).

При исследовании структуры неравновесия по сцеплению между отдельными вариантами TNFAIP3 , присутствующими в наших образцах, мы отметили интересные закономерности (Рисунок 3D).«Основной» набор распространенных вариантов (rs3741847, rs629953, rs598493, rs643177, rs7167054, rs661561, rs582757) несколько чаще встречался в контроле, чем AxSpA (83–100 против 76–88%, незначительно), связанных с широким распределение уровней TNFAIP3. Существовали также наборы защитных вариантов («50299xxP»), связанных с более высоким TNFAIP3, такие как rs5029931, 5029933 и 5029948. Наборы вариантов риска («50299xxR»), включая rs5029937 и rs5029939, имели тенденцию ассоциироваться с более низким белком TNFAIP3.Субъекты без какого-либо из этих вариантов также имели более низкие уровни TNFAIP3 ( p = 0,03 и 0,004, рисунок 3D). При анализе гаплотипов только эта последняя группа достоверно ассоциировалась с более низкими уровнями TNFAIP3, и этот гаплотип был более распространен в случаях AxSpA, чем в контроле (Cochran-Armitage p -значение 0,043).

Позиционная ассоциация области

PTPN2 с уровнями TNFAIP3

Для оценки ассоциаций между уровнями белка TNFAIP3 и генетическими вариантами за пределами TNFAIP3 был проведен анализ pQTL других генов, связанных с аутоиммунитетом / спондилоартропатией, выбранных для NGS (таблица S1 в дополнительных материалах).Для дальнейшего исследования нормализованных эффектов TNFAIP3 pQTL мы сосредоточились на 50 образцах AxSpA и оценили все варианты высокого качества. Для этого анализа данных только AxSpA критерии высокого качества прошли 5 065 вариантов. В целевом регионе PTPN2 было идентифицировано 364 высококачественных варианта. Результаты модели линейной регрессии, скорректированные с учетом ковариат возраста и пола, дали несколько номинально значимых вариантов в области PTPN2 , включая верхний результат rs78943928 ( p = 1.69E-04), который находится примерно в 29 и 22 т.п.н. 3 ‘изоформы 1 и изоформы 2 PTPN2 соответственно. Несколько дополнительных вариантов в этой целевой области, такие как интронные варианты PTPN2, rs592390, rs2542162 и rs12971201, также показали номинально значимую корреляцию с нормализованными уровнями TNFAIP3 (таблица S1 в дополнительных материалах). На рис. 4 показаны результаты позиционной ассоциации для вариантов, связанных с PTPN2 и . Аллель G (минорный аллель) в rs78943928, минорный аллель (частота = 0.0688 во всех образцах), положительно коррелировал с повышенными нормализованными уровнями TNFAIP3 у субъектов AxSpA. Частота аллелей соответствовала частоте, наблюдаемой в образцах CEU (частота G = 0,058) и в европейском наборе образцов фазы 3 1000 Genomes (частота G = 0,0726). Ни образцы AxSpA, ни контроли не показали значительного отклонения от HWE.

Рисунок 4 . Ассоциация вариантов в PTPN2 с экспрессией белка 3, индуцированного фактором некроза опухоли альфа (TNFAIP3), у субъектов с осевым спондилоартритом (AxSpA).Область, охватывающая PTPN2 , занимает примерно 146 кб. Варианты были определены на основе целевого секвенирования следующего поколения (NGS), и количество высококачественных вариантов, использованных в этом анализе, составило 364. p Значения, проверяющие корреляцию каждого генетического варианта в области PTPN2 с нормализованными уровнями TNFAIP3 у субъектов AxSpA были созданы LocusZoom (http://csg.sph.umich.edu/locuszoom/). Статистический подход использовал модель линейной регрессии с поправкой на возраст и пол.Нарушение равновесия по сцеплению ( r ² ) между вариантом, имеющим наивысший уровень значимости, и связанными вариантами обозначено цветом. Кроме того, показана предполагаемая скорость рекомбинации по региону.

Обсуждение

Давно известно, что воспалительные цитокины играют решающую роль в разжигании артрита и спондилоартрита. Действительно, основополагающая работа Шерлока и др. демонстрация достаточности сверхэкспрессированного IL-23 для получения фенотипа энтезита / анкилоза на мышиной модели свидетельствует о центральной роли цитокинов в спондилоартрите (47).Другие мышиные модели сверхэкспрессии растворимого (TNFΔARE) или мембраносвязанного TNF-α также приводят к фенотипам энтезита и спинального артрита / анкилоза (48, 49). Обильные клетки, продуцирующие TNF-α, были описаны в ранних поражениях сакроилеита у пациентов с AS (50). В предыдущем исследовании макрофаги от субъектов с AS (более узкие, чем «AxSpA» в этом исследовании) избыточно продуцировали IL-23 и TNF-α в ответ на LPS (25). Если гиперпродукция провоспалительных цитокинов является центральной в патогенезе заболевания и, возможно, инициирует спондилоартрит, механизмы, лежащие в основе гиперпродукции, остаются неясными.Аллель MHC HLA-B27 может усиливать цитокиновые ответы на агонисты PRR через провоспалительный клеточный стрессовый ответ , известный как развернутый белковый ответ, но не все пациенты со спондилоартритом являются HLA-B27-положительными (51, 52). В этом исследовании мы обнаружили, что полученные из моноцитов макрофаги субъектов AxSpA экспрессировали меньше противовоспалительного белка TNFAIP3, чем контрольные субъекты. Напротив, макрофаги AxSpA продуцируют более высокие уровни TNF-α в ответ на LPS. Учитывая наблюдаемую нами взаимосвязь между повышенным TNFAIP3 и пониженным TNF-α, более низкие уровни TNFAIP3 у субъектов AxSpA могут способствовать избыточной продукции цитокинов в ответ на агонисты PRR.Степень корреляции между TNFAIP3 и PRR-индуцированным цитокином в этом исследовании может отражать вклад других входов (например, вариантов CD14 и TLR4, других нижестоящих сигнальных молекул).

Фактор некроза опухоли альфа-индуцированная экспрессия белка 3 была значительно ниже у субъектов AxSpA с более старым возрастом начала, меньшей продолжительностью заболевания и на блокаторах TNF. Интересно, что пациенты с РА с более низким TNFAIP3, как сообщалось, имели более высокий ответ на препараты против TNF (53).У субъектов, которые не были наивны к лечению, всегда есть опасения по поводу артефактов, связанных с приемом лекарств. Однако с механистической точки зрения не очевидно, как предыдущее воздействие на клетки блокаторов TNF может привести к большему производству цитокинов, особенно после периода вымывания во время обработки образца и 6-дневного культивирования in vitro . Кроме того, не было разницы между антителами против TNF, которые могли оставаться связанными с клеточной поверхностью, и растворимым TNF «оседать». Одна из гипотез состоит в том, что у этих субъектов было больше воспалительных заболеваний, что требует лечения блокаторами TNF.В нашем исследовании сообщенная клиническая активность и радиологическая оценка не подтверждают прямой зависимости между серьезностью заболевания и уровнем TNFAIP3 (рисунок S3 в дополнительных материалах). Однако макрофаги от субъектов, принимавших блокаторы TNF, имели тенденцию производить более высокие уровни TNF-α, хотя их количества было недостаточно, чтобы обнаружить значительную разницу. Точно так же другое исследование Gibellini et al. сообщили, что PBMC от псориатических респондентов на адалимумаб и этанерцепт продуцировали более высокие уровни TNF-α in vitro (54).В том же исследовании Gibellini et al. также сообщили об изменении фенотипа моноцитов у тех, кто отвечает на агенты против TNF, с увеличением классических моноцитов CD14 + (по сравнению с моноцитами CD16 +). С другой стороны, терапия анти-TNF снижает процент провоспалительных моноцитов CD56 + при РА (55). Хотя чистый эффект блокады TNF неясен, существует вероятность того, что наша исходная популяция моноцитов может незначительно отличаться у субъектов, принимающих или не принимающих блокаторы TNF. Причина ассоциации более низкого TNFAIP3 с более старшим возрастом начала также неясна.Мы отметили корреляцию между TNFAIP3 и продолжительностью заболевания, поэтому пациенты с более длительным заболеванием и анкилозом могут находиться в более «выгоренной», менее воспалительной стадии заболевания. Вместе эти результаты предполагают наличие нескольких иммунных / клинических подгрупп, представленных под заголовком «AxSpA».

При исследовании регуляции TNFAIP3 у всех наших субъектов вместе мы обнаружили как функциональные, так и генетические корреляты с уровнями белка TNFAIP3. Уровни TNFAIP3 показали умеренно сильную положительную корреляцию с pIκBα, а также с множественными фосфорилированными киназами MAP.Наши результаты согласуются с известной индукцией TNFAIP3 такими сигналами (1, 44). Эти результаты и отрицательная корреляция с индукцией цитокинов подтверждают нашу количественную оценку TNFAIP3. Возникает один вопрос: как совместить эти положительные и отрицательные функциональные корреляции со статусом болезни. Наше исследование, как правило, не имело возможности обнаруживать различия в биохимических сигналах между субъектами с заболеванием AxSpA и контрольной группой, особенно с учетом очевидной гетерогенности у субъектов с артритом.Однако одна из гипотез заключается в следующем: у субъектов с более высоким TNFAIP3 (контрольная группа> субъектов в этом исследовании) наблюдается более высокая тоническая (или исходная) активация фосфорилирования киназ NF-κB и MAP, которая уравновешивается индукцией противовоспалительного действия. TNFAIP3. У субъектов, страдающих артритом, снижение базальных уровней TNFAIP3 приводит к большей кратности индукции NF-κB при стимуляции. Возможно, именно динамическая кратность индукции передачи сигналов NF-κB более важна для стимуляции PRR воспалительных цитокинов, чем тонический или абсолютный уровень активации пути.Положительная корреляция между уровнями TNFAIP3 и кратной индукцией pERK предполагает, что TNFAIP3 может по-разному регулировать передачу сигналов киназ NF-κB и MAP. Облегчение тонической воспалительной стимуляции может быть одной из причин, почему у субъектов, принимавших блокаторы TNF, было меньше TNFAIP3, но не объясняет существование двух дискретных групп (высокой и низкой) среди субъектов, которые не принимали блокаторы TNF. Для схематического обзора результатов и гипотез см. Рисунок S4 в дополнительных материалах.

Наиболее сильные положительные и отрицательные функциональные корреляции уровней TNFAIP3 были с pSTAT3.Действительно, эти корреляции были даже более значительными, чем для регуляции pIκBa и p65 (NF-κB). GWAS идентифицировал STAT3 как ген восприимчивости как к болезни Крона, так и к AS, последний как у европейцев, так и у ханьцев (56, 57). Таким образом, обнаружение ассоциации между активацией TNFAIP3 и STAT3 может иметь значение для патогенеза заболевания. В нашем исследовании более высокий TNFAIP3 ассоциировался с большим pSTAT3, особенно в необработанных или слабо стимулированных in vitro условиях .Однако более высокий TNFAIP3 также коррелировал со сниженной кратностью индукции pSTAT3 в ответ на стимуляцию LPS и TNF-α. В настоящее время имеется очень мало информации о взаимодействии активации TNFAIP3 и STAT3, и то, что, по-видимому, зависит от заболевания / ткани: в печени активность TNFAIP3 приводит к увеличению фосфорилирования STAT3 и индукции IL-6 через ингибирование супрессора передача сигналов цитокинов 3 (58). Тем не менее, миелоид-специфический дефицит A20 связан с повышенным IL-6-зависимым RA на модели мышей (5).В этом исследовании наши результаты показывают, что более низкий уровень TNFAIP3 может способствовать большей кратности индукции pSTAT3 в ответ на воспалительные стимулы, такие как TNF-α и LPS. Фактор транскрипции STAT3 критически регулирует развитие клеток Th27 и напрямую связывает промоторы генов IL21 и IL17 (59). Таким образом, чрезмерная индукция pSTAT3-кратности может усиливать путь IL-23 / IL-17, путь цитокинов, который теперь явно участвует в патогенезе AS (15).

В этом исследовании мы предоставили подробный снимок генетической изменчивости в пределах гена TNFAIP3 на индивидуальном уровне в группах AxSpA и контроле.Наш анализ TNFAIP3 показал, что большая часть вариаций находится в интронных областях TNFAIP3 , а не в промоторных или кодирующих областях, с аналогичным распределением между случаями и контролем. В частности, интроны 1 и 2 кажутся наиболее сильно заваленными вариациями. На первый взгляд, можно подумать, что интроны будут менее подвержены очищающей селекции, учитывая серьезность фенотипа у мышей с нокаутом. Однако эти два интрона, по-видимому, являются местоположениями меток гистонов энхансера и консенсусных сайтов связывания факторов транскрипции.Таким образом, можно ожидать, что вариация в этой области обеспечит более тонкие различия в регуляции генов, чем, например, вариант промотора.

О некоторых из вариантов TNFAIP3 , обнаруженных в нашей популяции, сообщалось при других заболеваниях: rs5029937 и F127C при РА и СКВ, rs5029939 при СКВ и системном склерозе, а также F127C и rs610604 при псориазе (45, 46, 60, 61). Однако, несмотря на возрастающее влияние TNFAIP3 на множественные аутоиммунные и воспалительные заболевания, имеется мало информации о том, как варианты TNFAIP3 модулируют экспрессию генов.Rs610604 ранее был связан с более низкой экспрессией мРНК при ишемической болезни сердца и диабете 2 типа (62). F127C (rs2230926), расположенный в деубиквитинирующей области, делает TNFAIP3 несколько менее эффективным в ингибировании TNF-α-индуцированной передачи сигналов NF-κB, и одно исследование связывает гомозиготность rs2230926 TT с более низкими уровнями мРНК и худшим исходом при РА (60, 63). В нашем исследовании субъекты с этими ранее описанными вариантами риска заболевания демонстрировали незначительную тенденцию к более низким уровням TNFAIP3 (4/6 субъектов на уровне или ниже контрольной 25%).Связь аллелей с более высокими уровнями TNFAIP3 не была хорошо описана: имеется только одно сообщение о линии Т-клеточного лейкоза, несущей вариант rs5029948 с высоким уровнем экспрессии TNFAIP3 (64). Наши цифры были слишком малы для проведения мощного анализа eQTL, и номинальные значения ассоциации, найденные в этом исследовании, должны быть отслежены. В целом, наше исследование также не имело возможности выявить различия в частоте конкретных вариантов между случаями и контрольной группой. Однако, поскольку AxSpA GWAS не был опубликован, в дальнейшем неоднородность может быть такой же серьезной проблемой, как и размер выборки.Проблема генетической гетерогенности «аксиального спондилоартрита» была подчеркнута недавно, поскольку генетические баллы не смогли предсказать болезнь лучше, чем клиническая оценка (65). Хотя отдельные варианты TNFAIP3 не были очень значимыми в этом исследовании, интересно, что уровни TNFAIP3 различались в зависимости от группы вариантов. В частности, субъекты с гаплотипами референтных аллелей имели самую низкую экспрессию, а субъекты, несущие группы «защитных» аллелей, имели более высокую экспрессию (Рисунок 3D).Только референтная последовательность TNFAIP3 , более распространенная в AxSpA, показала статистически значимые результаты в анализе гаплотипов. Эти результаты также потребуют подтверждения в гораздо большей когорте.

За пределами гена TNFAIP3 главным результатом анализа TNFAIP3 pQTL высококачественных данных о вариантах NGS в случаях AxSpA был rs78943928, SNP, расположенный в пределах 30 т.п. , ПТПН2 .Эта область, расположенная непосредственно ниже PTPN2, в значительной степени вовлечена с помощью GWAS в ряд системных воспалительных заболеваний, включая псориаз и ВЗК (17, 66). В пределах кодирующей области PTPN2 исследования продемонстрировали дополнительные результаты ассоциации с РА и глютеновой болезнью (67). Интересно, что rs78943928 не имел существенного неравновесия по сцеплению с каким-либо из различных SNP, которые, как было обнаружено, были значимыми для GWAS в этих других исследованиях болезней. Исследования ясно показали, что ptpn2 регулирует как адаптивный, так и врожденный иммунитет, и потеря этой молекулы приводит к гипервоспалительному состоянию (68): мыши Ptpn2 — / — чрезмерно продуцируют цитокины, развивают артрит и умирают молодыми от системного воспалительного заболевания (69).Недавно Wiede и его коллеги показали, что снижение экспрессии ptpn2 увеличивает аутореактивность CD8 + Т-клеток (70). Учитывая значительное совпадение клинических признаков, молекулярного патогенеза и локусов восприимчивости при псориазе, болезни Крона и AS, наблюдение за генетическим сигналом PTPN2 и для анализа TNFAIP3 pQTL в AxSpA может дать дополнительное понимание этиологии AxSpA и требует дальнейших исследований.

Таким образом, хотя многое было изучено о том, как TNFAIP3 формирует иммунные ответы у мышей, а GWAS выявил несколько ассоциаций TNFAIP3 SNP с болезнями, очень мало известно о том, как регулируется TNFAIP3 или как он формирует иммунную функцию у людей.В частности, неясно, как отдельные SNP связаны друг с другом или с уровнями белка TNFAIP3. В этом исследовании мы стремились объединить генетику и иммунную функцию в синтетическом подходе для выяснения регуляции TNFAIP3 в AxSpA. Здесь мы обнаружили пониженные уровни противовоспалительного белка TNFAIP3 в макрофагах, полученных из M-CSF, у субъектов с AxSpA, что является потенциальным фактором дисрегуляции цитокинов при этом артрите. Более конкретно, исходя из функциональных корреляций, более низкие уровни TNFAIP3 у субъектов AxSpA могут предрасполагать к повышенной кратности индукции pSTAT3, p65 NF-κB и TNF-α в ответ на агонисты PRR, такие как LPS.Наш новый открытый подход к открытию варианта посредством секвенирования следующего поколения позволил нам картировать вариацию TNFAIP3 по кодирующим, интронным и регуляторным регионам в этой когорте в беспрецедентной степени, выясняя относительное количество вариантов и их связь с Уровни TNFAIP3. Наконец, этот открытый подход позволил обнаружить варианты pQTL за пределами самого гена TNFAIP3 (например, PTPN2 ), включая SNP, не идентифицированный другими GWAS.

Хотя GWAS указали на связь между генетическими вариантами и заболеванием, генетическая архитектура внутри людей, сговорившаяся вызвать болезнь, остается загадкой. Таким образом, мы только начинаем понимать, как эти генетические варианты управляют тонкими изменениями иммунной функции у людей. Этот тип знаний может быть получен только посредством подробного функционального и генетического анализа на уровне отдельного предмета, как это сделано здесь, но на большом количестве предметов.Анализы отдельных генов также необходимо будет интегрировать в более глобальные генетические, эпигенетические и функциональные сети, чтобы получить представление о сетевой иммунной функции.

Заявление об этике

Исследование было проведено в соответствии с этическими принципами, изложенными в отчете Бельмонта и Общем правиле, с письменного информированного согласия всех субъектов. Все субъекты дали письменное информированное согласие в соответствии с Хельсинкской декларацией. Протокол был одобрен экспертным советом клиники Маршфилд.

Авторские взносы

Все перечисленные авторы прочитали рукопись, кроме XL. Она вернулась в Китай, не оставив адреса электронной почты для пересылки, и с ней невозможно связаться. YL — проведение экспериментов и написание рукописей; ZY и XL — анализ данных; JA — анализ данных и написание рукописей; МК — проведение экспериментов; DD — дизайн эксперимента, сбор данных и проведение экспериментов; МБ — проведение экспериментов; DW и VB — сбор данных; ЛИ — проведение экспериментов; SS и JS — финансирование, экспериментальный дизайн, анализ данных и написание рукописи.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Авторы выражают признательность координаторам исследования Терри Китчнер, Стейси Мойер и Барбаре Боуман.

Финансирование

Финансирование было предоставлено Фондом ревматологических исследований Университета Висконсин-Мэдисон.Коммерческой поддержки этой работы не было.

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fimmu.2017.00860/full#supplementary-material.

Таблица S1 . Ассоциация генетических вариантов вне TNFAIP3 с уровнем белка TNFAIP3. (A) Результаты «случай – контроль»: представлены все результаты ассоциации «случай – контроль» во всех целевых регионах, значимость которых превышала альфа = 0,05 для вариантов высокого качества.В анализе использовалось 50 случаев и 30 контролей. Модель логистической регрессии, скорректированная с учетом возраста и пола, использовалась для получения p-значений. Результаты перестановки показали сильную согласованность с асимптотическими p-значениями. Информация в таблице включает: целевой участок гена (область гена), референсные и альтернативные аллели в варианте высокого качества (Ref / Alt), базовую позиционную аннотацию (Annotation), номер rs для варианта (SNP), хромосому ( Chr), геномное положение (hg19 / dbSNP build 147), p-значение для точного теста равновесия Харди – Вайнберга в случаях (HWExact_P_case), p-значение для точного теста равновесия Харди – Вайнберга в контроле (HWExact_P_control) и наконец, p-значение ассоциации случай-контроль (p-значение Case-Control Adj).(B, C) TNFAIP3 pQTL Все образцы: (B) показаны результаты анализа pQTL, выполненного на нормализованных уровнях белка TNFAIP3, с использованием случаев и контролей (B) или только случаев AxSpA (C). Результаты ограничиваются вариантами высокого качества, полученными из целевых областей гена и превышающими альфа = 0,05 по статистической значимости. P-значения ассоциации взяты из скорректированной модели линейной регрессии (p-значение TNFAIP3 / белок ALL).

Сноски

Список литературы

2. Корделл Х.Дж., Хан Й., Меллс Г.Ф., Ли Й., Хиршфилд Г.М., Грин С.С. и др.Международный полногеномный метаанализ определяет новые локусы риска первичного билиарного цирроза и патогенные пути, на которые можно воздействовать. Нац Коммун (2015) 6: 8019. DOI: 10.1038 / ncomms9019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Чжоу К., Ван Х., Шварц Д.М., Стоффельс М., Парк Ю.Х., Чжан И. и др. Мутации с потерей функции в TNFAIP3, ведущие к гаплонедостаточности A20, вызывают раннее начало аутовоспалительного заболевания. Нат Генет (2016) 48 (1): 67–73.DOI: 10,1038 / нг. 3459

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Ли Е.Г., Бун Д.Л., Чай С., Либби С.Л., Чиен М., Лодолс Дж. П. и др. Неспособность регулировать TNF-индуцированный NF-kappaB и ответы клеточной гибели у мышей с дефицитом A20. Наука (2000) 289 (5488): 2350–4. DOI: 10.1126 / science.289.5488.2350

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Матмати М., Жак П., Маелфаит Дж., Ферхойген Э., Кул М., Сзе М. и др. Дефицит A20 (TNFAIP3) в миелоидных клетках вызывает эрозивный полиартрит, напоминающий ревматоидный артрит. Нат Генет (2011) 43 (9): 908–12. DOI: 10,1038 / нг. 874

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Кул М., Ван Лоо Г., Ваэлпут В., Де Прижк С., Маскенс Ф., Сзе М. и др. Белок A20, редактирующий убиквитин, предотвращает активацию дендритных клеток, распознавание апоптотических клеток и системный аутоиммунитет. Иммунитет (2011) 35 (1): 82–96. DOI: 10.1016 / j.immuni.2011.05.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7.Hammer GE, Turer EE, Taylor KE, Fang CJ, Advincula R, Oshima S и др. Экспрессия A20 дендритными клетками сохраняет иммунный гомеостаз и предотвращает колит и спондилоартрит. Nat Immunol (2011) 12 (12): 1184–93. DOI: 10.1038 / ni.2135

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Де Вильд К., Мартенс А., Ламбрехт С., Жак П., Дреннан М.Б., Дебушер К. и др. Подавление A20 экспрессии STAT1 в миелоидных клетках: новый эндогенный регуляторный механизм, предотвращающий развитие энтезита. Ann Rheum Dis (2016) 76 (3): 585–92. DOI: 10.1136 / annrheumdis-2016-209454

CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Xuan NT, Wang X, Nishanth G, Waisman A, Borucki K, Isermann B, et al. Экспрессия A20 в дендритных клетках защищает мышей от LPS-индуцированной смертности. Eur J Immunol (2015) 45 (3): 818–28. DOI: 10.1002 / eji.201444795

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Boonen A, Severens JL. Анкилозирующий спондилит: во что обходится общество и можно ли его снизить? Best Practices Clin Rheumatol (2002) 16 (4): 691–705.DOI: 10.1016 / S1521-6942 (02)

-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Педерсен О.Б., Свендсен А.Дж., Эйструп Л., Скайтте А., Харрис Дж.Р., Юнкер П. Анкилозирующий спондилит у датских и норвежских близнецов: возникновение и относительная важность генетических факторов по сравнению с факторами окружающей среды в причинно-следственной связи заболевания. Scand J Rheumatol (2008) 37 (2): 120–6. DOI: 10.1080 / 03009740701824613

CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Браун М.А., Кеннеди Л.Г., МакГрегор А.Дж., Дарк С., Дункан Е., Шатфорд Д.Л. и др.Восприимчивость к анкилозирующему спондилиту у близнецов: роль генов, HLA и окружающей среды. Arthritis Rheum (1997) 40 (10): 1823–8. DOI: 10.1002 / art.1780401015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Браун М.А., Кенна Т., Вордсворт Б.П. Генетика анкилозирующего спондилита — понимание патогенеза. Nat Rev Rheumatol (2016) 12 (2): 81–91. DOI: 10.1038 / nrrheum.2015.133

CrossRef Полный текст | Google Scholar

15.Смит Дж. А., Колберт Р. А.. Ось IL-23 / IL-17 в патогенезе спондилоартрита: Th27 и выше. Arthritis Rheum (2013) 66 (2): 231–41. DOI: 10.1002 / art.38291

CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Gaston JS, Goodall JC, Baeten D. Интерлейкин-23: центральный цитокин в патогенезе спондилоартрита. Arthritis Rheum (2011) 63 (12): 3668–71. DOI: 10.1002 / art.30600

CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Консорциум управления делами Wellcome Trust.Полногеномное ассоциативное исследование 14 000 случаев семи распространенных заболеваний и 3000 общих контрольных заболеваний. Nature (2007) 447 (7145): 661–78. DOI: 10.1038 / nature05911

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Наир Р.П., Даффин К.С., Хелмс С., Динг Дж., Стюарт П.Е., Голдгар Д. и др. Полногеномное сканирование выявляет связь псориаза с путями IL-23 и NF-kappaB. Нат Генет (2009) 41 (2): 199–204. DOI: 10,1038 / нг. 311

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19.Reveille JD. Генетика спондилоартрита — вне МНС. Nat Rev Rheumatol (2012) 8 (5): 296–304. DOI: 10.1038 / nrrheum.2012.41

CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Coornaert B, Baens M, Heyninck K, Bekaert T., Haegman M, Staal J, et al. Стимуляция рецептора антигена Т-клеток индуцирует опосредованное паракаспазой MALT1 расщепление ингибитора NF-kappaB A20. Nat Immunol (2008) 9 (3): 263–71. DOI: 10.1038 / ni1561

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21.Hutti JE, Turk BE, Asara JM, Ma A, Cantley LC, Abbott DW. Бета-киназа IkappaB фосфорилирует деубиквитиназу A20 K63, вызывая ингибирование пути NF-kappaB по принципу обратной связи. Mol Cell Biol (2007) 27 (21): 7451–61. DOI: 10.1128 / MCB.01101-07

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Shrikhande GV, Scali ST, da Silva CG, Damrauer SM, Csizmadia E, Putheti P, et al. О-гликозилирование регулирует убиквитинирование и деградацию противовоспалительного белка А20 для ускорения развития атеросклероза у мышей с диабетом, лишенных ApoE. PLoS One (2010) 5 (12): e14240. DOI: 10.1371 / journal.pone.0014240

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Смит Дж. А., Барнс, доктор медицины, Хонг Д., Делэй М. Л., Инман Р. Д., Колберт Р. А.. Анализ экспрессии генов макрофагов, полученных от пациентов с анкилозирующим спондилитом, выявляет нарушение регуляции гамма-интерферона. Arthritis Rheum (2008) 58 (6): 1640–9. DOI: 10.1002 / art.23512

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24.Дуан Р., Лео П., Брэдбери Л., Браун М.А., Томас Г. Профилирование экспрессии генов показывает подавление иммунно-ассоциированных генов у пациентов с АС. Ann Rheum Dis (2010) 69 (9): 1724–9. DOI: 10.1136 / ard.2009.111690

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Zeng L, Lindstrom MJ, Smith JA. Продукция макрофагов при анкилозирующем спондилите более высоких уровней интерлейкина-23 в ответ на липополисахарид без индукции значительной реакции развернутого белка. Arthritis Rheum (2011) 63 (12): 3807–17. DOI: 10.1002 / art.30593

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Международный консорциум по генетике анкилозирующего спондилита (IGAS), Cortes A, Hadler J, Pointon JP, Robinson PC, Karaderi T., et al. Выявление множественных вариантов риска анкилозирующего спондилита посредством высокоплотного генотипирования иммунных локусов. Нат Генет (2013) 45 (7): 730–8. DOI: 10,1038 / нг.2667

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27.Эллингхаус Д., Йостинс Л., Испания С.Л., Кортес А., Бетюн Дж., Хан Б. и др. Анализ пяти хронических воспалительных заболеваний позволяет выявить 27 новых ассоциаций и выделить паттерны, специфичные для болезней, в общих локусах. Нат Генет (2016) 48 (5): 510–8. DOI: 10,1038 / нг. 3528

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Białecka M, Ostasz R, Kurzawski M, Klimowicz A, Fabiańczyk H, Bojko P, et al. Связь полиморфизма генов IL17A и IL17F с риском псориаза и ответом на лечение в польской популяции. Дерматология (2016) 232 (5): 592–6. DOI: 10.1159 / 000448090

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Пойнтон Дж. Дж., Чепмен К., Харви Д., Симс А. М., Брэдбери Л., Лайхо К. и др. Полиморфизм Toll-подобного рецептора 4 и CD14 при анкилозирующем спондилите: свидетельство слабой связи у финнов. J Rheumatol (2008) 35 (8): 1609–12.

PubMed Аннотация | Google Scholar

30. Австрало-англо-американский консорциум по спондилоартриту (TASC), Reveille JD, Sims AM, Danoy P, Evans DM, Leo P, et al.Полногеномное исследование ассоциации больных анкилозирующим спондилитом позволяет выявить локусы не-MHC чувствительности. Нат Генет (2010) 42 (2): 123–7. DOI: 10,1038 / нг.513

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Янг Т.П., Бизли С., Монтгомери С.Б., Димас А.С., Гутьеррес-Арселус М., Незнакомец Б.Э. и др. Genevar: база данных и приложение Java для анализа и визуализации ассоциаций генов SNP в исследованиях eQTL. Биоинформатика (2010) 26 (19): 2474–6.DOI: 10.1093 / биоинформатика / btq452

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Маккенна А., Ханна М., Бэнкс Е., Сиваченко А., Цибульскис К., Керницкий А. и др. Набор инструментов для анализа генома: платформа MapReduce для анализа данных секвенирования ДНК следующего поколения. Genome Res (2010) 20 (9): 1297–303. DOI: 10.1101 / gr.107524.110

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Ван дер Аувера Г.А., Карнейро МО, Хартл С., Поплин Р., Дель Анхель Дж., Леви-Муншайн А. и др.От данных FastQ до вызовов вариантов с высокой степенью достоверности: конвейер лучших практик инструментария анализа генома. Curr Protoc Bioinformatics (2013) 43: 11.10.1–33. DOI: 10.1002 / 0471250953.bi1110s43

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Ван К., Ли М., Хаконарсон Х. ANNOVAR: функциональная аннотация генетических вариантов на основе данных высокопроизводительного секвенирования. Nucleic Acids Res (2010) 38 (16): e164. DOI: 10.1093 / nar / gkq603

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35.Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewé R, Listing J, Akkoc N, Brandt J, et al. Разработка критериев классификации аксиального спондилоартрита международным сообществом спондилоартритов (часть II): валидация и окончательный отбор. Ann Rheum Dis (2009) 68 (6): 777–83. DOI: 10.1136 / ard.2009.108233

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Tournadre A, Pereira B, Lhoste A, Dubost JJ, Ristori JM, Claudepierre P, et al. Различия между женщинами и мужчинами с недавно начавшимся аксиальным спондилоартритом: результаты проспективной многоцентровой французской когорты. Arthritis Care Res (Hoboken) (2013) 65 (9): 1482–9. DOI: 10.1002 / acr.22001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. de Winter JJ, van Mens LJ, van der Heijde D, Landewé R, Baeten DL. Распространенность периферических и внесуставных заболеваний при анкилозирующем спондилите по сравнению с нерадиографическим аксиальным спондилоартритом: метаанализ. Arthritis Res Ther (2016) 18: 196. DOI: 10.1186 / s13075-016-1093-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38.Stolwijk C, Essers I, van Tubergen A, Boonen A, Bazelier MT, De Bruin ML, et al. Эпидемиология внесуставных проявлений анкилозирующего спондилита: популяционное сопоставленное когортное исследование. Ann Rheum Dis (2015) 74 (7): 1378–8. DOI: 10.1136 / annrheumdis-2014-205253

CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Боллоу М., Фишер Т., Рейссхауэр Х., Бакхаус М., Зипер Дж., Хамм Б. и др. Количественный анализ крестцово-подвздошной биопсии при спондилоартропатиях: Т-клетки и макрофаги преобладают при раннем и активном сакроилеите — клеточность коррелирует со степенью усиления, обнаруживаемой при магнитно-резонансной томографии. Ann Rheum Dis (2000) 59 (2): 135–40. DOI: 10.1136 / ard.59.2.135

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. МакГонагл Д., Марзо-Ортега Х., О’Коннор П., Гиббон ​​В., Хоуки П., Хеншоу К. и др. Гистологическая оценка поражения раннего энтезита при спондилоартропатии. Ann Rheum Dis (2002) 61 (6): 534–7. DOI: 10.1136 / ard.61.6.534

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Ciccia F, Bombardieri M, Principato A, Giardina A, Tripodo C, Porcasi R, et al.Сверхэкспрессия интерлейкина-23, но не интерлейкина-17, как иммунологический признак субклинического воспаления кишечника при анкилозирующем спондилите. Arthritis Rheum (2009) 60 (4): 955–65. DOI: 10.1002 / art.24389

CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Аппель Х., Майер Р., Блейл Дж., Хемпфинг А., Лодденкемпер С., Шлихтинг У. и др. Анализ in situ интерлейкин-23- и интерлейкин-12-положительных клеток в позвоночнике пациентов с анкилозирующим спондилитом. Arthritis Rheum (2013) 65 (6): 1522–9.DOI: 10.1002 / art.37937

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Ло Х, Лю И, Ли Кью, Ляо Л., Сунь Р., Лю Х и др. A20 регулирует индуцированную IL-1 толерантную продукцию хемокинов CXC в мезангиальных клетках человека посредством ингибирования передачи сигналов MAPK. Научный журнал (2015) 5: 18007. DOI: 10.1038 / srep18007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Лай Т.Ю., Ву С.Д., Цай М.Х., Чуанг Е.Ю., Чуанг Л.Л., Сюй Л.К. и др. Транскрипция Tnfaip3 регулируется NF-kappaB и p38 через C / EBPbeta в активированных макрофагах. PLoS One (2013) 8 (9): e73153. DOI: 10.1371 / journal.pone.0073153

CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Zhang MY, Yang XK, Pan HF, Ye DQ. Связь между полиморфизмом гена TNFAIP3 и риском системной красной волчанки: обновленный метаанализ. HLA (2016) 88 (5): 245–52. DOI: 10.1111 / tan.12908

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Orozco G, Hinks A, Eyre S, Ke X, Gibbons LJ, Bowes J, et al.Комбинированные эффекты трех независимых SNP значительно увеличивают оценку риска РА на 6q23. Hum Mol Genet (2009) 18 (14): 2693–9. DOI: 10.1093 / hmg / ddp193

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Шерлок Дж. П., Джойс-Шейх Б., Тернер С. П., Чао С. К., Сате М., Грейн Дж. И др. IL-23 вызывает спондилоартропатию, действуя на резидентные Т-клетки ROR-гаммат + CD3 + CD4-CD8-энтез. Nat Med (2012) 18 (7): 1069–76. DOI: 10,1038 / нм 2817

CrossRef Полный текст | Google Scholar

48.Kontoyiannis D, Pasparakis M, Pizarro TT, Cominelli F, Kollias G. Нарушение включения / выключения регуляции биосинтеза TNF у мышей, лишенных элементов, богатых TNF AU: последствия для иммунопатологий суставов и кишечника. Иммунитет (1999) 10 (3): 387–98. DOI: 10.1016 / S1074-7613 (00) 80038-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Эдвардс К.К. III, Бенделе А.М., Резников Л.И., Фантуцци Г., Члипала Е.С., Ли Л. и др. Растворимые рецепторы фактора некроза опухоли p55 и p75 человека обращают вспять спонтанный артрит у трансгенных мышей, экспрессирующих трансмембранный фактор некроза опухоли альфа. Arthritis Rheum (2006) 54 (9): 2872–85. DOI: 10.1002 / art.22077

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. François RJ, Neure L, Sieper J, Braun J. Иммуногистологическое исследование открытых крестцово-подвздошных биопсий пациентов с анкилозирующим спондилитом: обнаружение фактора некроза опухоли альфа у двух пациентов с ранним заболеванием и трансформирующего фактора роста бета в трех более запущенных случаях. Ann Rheum Dis. (2006) 65 (6): 713–20. DOI: 10.1136 / ard.2005.037465

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Тернер М.Дж., Соудерс Д.П., Делэй М.Л., Мохапатра Р., Бай С., Смит Дж. А. и др. Неправильная укладка HLA-B27 у трансгенных крыс связана с активацией ответа развернутого белка. J Immunol (2005) 175 (4): 2438–48. DOI: 10.4049 / jimmunol.175.4.2438

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Кочан Д., Дрында С., Хеккер М., Дрында А., Гутке Р., Кекоу Дж. И др.Молекулярная дискриминация респондеров и не отвечающих на терапию анти-TNF-альфа при ревматоидном артрите этанерцептом. Arthritis Res Ther (2008) 10 (3): R50. DOI: 10.1186 / ar2419

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Гибеллини Л., Биази С.Д., Бьянкини Э., Бартоломео Р., Фабиано А., Манфредини М. и др. Препараты против TNF-альфа по-разному влияют на систему TNF-альфа-sTNFR и субпопуляции моноцитов у пациентов с псориазом. PLoS One (2016) 11 (12): e0167757.DOI: 10.1371 / journal.pone.0167757

CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Krasselt M, Baerwald C, Wagner U, Rossol M. Моноциты CD56 + имеют дисрегулируемый цитокиновый ответ на липополисахарид и накапливаются при ревматоидном артрите и иммуносенесценции. Arthritis Res Ther (2013) 15 (5): R139. DOI: 10.1186 / ar4321

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Даной П., Прайс К., Хадлер Дж., Брэдбери Л.А., Фаррар С., Пойнтон Дж. И др.Ассоциация вариантов 1q32 и STAT3 с анкилозирующим спондилитом предполагает генетическое перекрытие с болезнью Крона. PLoS Genet (2010) 6 (12): e1001195. DOI: 10.1371 / journal.pgen.1001195

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Дэвидсон С.И., Лю Й., Даной П.А., Ву Х, Томас Г.П., Цзян Л. и др. Связь STAT3 и TNFRSF1A с анкилозирующим спондилитом у китайцев хань. Ann Rheum Dis (2011) 70 (2): 289–92. DOI: 10.1136 / ard.2010.133322

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58.да Силва К.Г., Студер П., Скроч М., Махиу Дж., Минусси Д.К., Петерсон С.Р. и др. A20 способствует регенерации печени за счет снижения экспрессии SOCS3 для усиления сигналов пролиферации IL-6 / STAT3. Гепатология (2013) 57 (5): 2014–25. DOI: 10.1002 / hep.26197

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Musone SL, Taylor KE, Lu TT, Nititham J, Ferreira RC, Ortmann W, et al. Множественные полиморфизмы в области TNFAIP3 независимо связаны с системной красной волчанкой. Нат Генет (2008) 40 (9): 1062–4. DOI: 10,1038 / нг.202

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Dieudé P, Guedj M, Wipff J, Ruiz B., Riemekasten G, Matucci-Cerinic M, et al. Ассоциация варианта TNFAIP3 rs5029939 с системным склерозом в европейской популяции европеоидов. Ann Rheum Dis (2010) 69 (11): 1958–64. DOI: 10.1136 / ard.2009.127928

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62.Буньясрисават В., Эберле Д., Баччи С., Чжан Ю.Й., Нолан Д., Гервино Е.В. и др. Полиморфизм меток в локусе A20 (TNFAIP3) связан с более низкой экспрессией генов и повышенным риском ишемической болезни сердца при диабете 2 типа. Диабет (2007) 56 (2): 499–505. DOI: 10.2337 / db06-0946

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Zhu L, Wang L, Wang X, Zhou L, Liao Z, Xu L, et al. Характеристики полиморфизмов гена A20 и клиническое значение у пациентов с ревматоидным артритом. J Transl Med (2015) 13: 215. DOI: 10.1186 / s12967-015-0566-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Zhu L, Zhang F, Shen Q, Chen S, Wang X, Wang L, et al. Характеристика полиморфизма гена А20 при остром Т-клеточном лимфоцитарном лейкозе. Гематология (2014) 19 (8): 448–54. DOI: 10.1179 / 1607845414Y.0000000160

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Томас Г.П., Уиллнер Д., Робинсон П.К., Кортес А., Дуан Р., Рудвалейт М. и др.Генетическое диагностическое профилирование осевого спондилоартрита: исследование в реальном мире. Clin Exp Rheumatol (2017) 35 (2): 229–33.

Google Scholar

66. Baurecht H, Hotze M, Brand S, Büning C, Cormican P, Corvin A, et al. Полногеномный сравнительный анализ атопического дерматита и псориаза дает представление о противоположных генетических механизмах. Am J Hum Genet (2015) 96 (1): 104–20. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2014.12.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67.Жернакова А., Шталь Е.А., Трынка Г., Райчаудхури С., Фестен Е.А., Франке Л. и др. Мета-анализ полногеномных ассоциативных исследований целиакии и ревматоидного артрита выявил четырнадцать общих локусов, не относящихся к HLA. PLoS Genet (2011) 7 (2): e1002004. DOI: 10.1371 / journal.pgen.1002004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Spalinger MR, McCole DF, Rogler G, Scharl M. Нерецепторный тип 2 протеиновой тирозинфосфатазы и воспалительное заболевание кишечника. World J Gastroenterol (2016) 22 (3): 1034–44. DOI: 10.3748 / wjg.v22.i3.1034

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Дуди К.М., Бюссьер-Мармен С., Ли А., Паке М., Хендерсон Дж. Э., Тремблей М.Л. Дефицит Т-клеточного протеина тирозинфосфатазы приводит к спонтанному синовиту и резорбции субхондральной кости у мышей. Arthritis Rheum (2012) 64 (3): 752–61. DOI: 10.1002 / art.33399

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70.Wiede F, Ziegler A, Zehn D, Tiganis T. PTPN2 сдерживает CD8 (+) Т-клеточные ответы после перекрестной презентации антигена для поддержания периферической толерантности у мышей. J Autoimmun (2014) 53: 105–14. DOI: 10.1016 / j.jaut.2014.05.008

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie

Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки вашего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.
  Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, используйте кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
• Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г.,
  браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie
потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файле cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт
не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к
остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Антитела к програнулину поддерживают провоспалительную среду в подгруппе пациентов с псориатическим артритом | Исследования и терапия артрита

Сравнение биологических функций CD106 + мезенхимальных стволовых клеток, полученных из костного мозга человека, и CD106