Симпатическое воспаление: Офтальмия симпатическая (симпатическое воспаление)

Содержание

Офтальмия симпатическая (симпатическое воспаление)

Офтальмия симпатическая (симпатическое воспаление) – это заболевание второго глаза, которое возникает вследствие хронического травматического иридоциклита первого глаза. Хронический иридоциклит первого глаза, возникший после проникающего ранения, называют симпатизирующим воспалением.

Этиология и патогенез. Чаще всего заболевание развивается после проникающего ранения другого глаза, реже — после хирургического вмешательства на глазном яблоке, прободной язвы роговицы, распадающейся опухоли сосудистой оболочки. В патогенезе симпатической офтальмии большую роль отводят аутоиммунным реакциям. Морфологические изменения при симпатическом и симпатизирующем воспалении тождественны. Гистологическая картина напоминает туберкулезную гранулему, от которой отличается отсутствием творожистого распада и туберкулезных микобактерий. Инфильтрация может быть очаговой или диффузной.

Клиническая картина. Симпатическое воспаление может возникнуть в различные сроки после травмы — от 2 нед. до многих лет. Часто случаи возникновения заболевания происходит через 1—2 мес. после ранения. Возможно развитие симпатического воспаления и спустя некоторое время (1—2 мес.) после несвоевременного удаления травмированного глаза.

Различают несколько клинических форм симпатического воспаления. Стертая, или абортивная, форма серозного иридоциклита — самое раннее проявление заболевания в виде легкой перикорнеальной инъекции глазного яблока, отека эндотелия роговицы или единичных мелких преципитатов на ее задней поверхности. Эти изменения выявляются только при биомикроскопии. Жалоб больной не предъявляет. Острота зрения не понижена. Стертая форма может возникнуть как при вяло текущем посттравматическом иридоциклите другого глаза, так и при его субатрофии без каких-либо воспалительных явлений. При несвоевременно начатом лечении воспалительные явления могут прогрессировать и приводят к развитию серофибринозного или фибринозно-пластического иридоциклита.

При серозном или серофибринозном иридоциклите появляются слезотечение, светобоязнь, блефароспазм, смешанная инъекция глазного яблока, мелкие беловатые или пигментированные преципитаты на задней поверхности роговицы, небольшой отек и гиперемия радужки, единичные пигментные отложения на передней капсуле хрусталика и помутнения стекловидного тела. Образуются единичные синехии, которые легко разрываются под действием мидриатиков.

Наиболее часто встречается смешанная форма симпатического воспаления, при которой иридоциклит сочетается с явлениями нейроретинита. Нейроретинит может развиваться одновременно с иридоциклитом, иногда он является первым признаком заболевания. Нейроретинит характеризуется гиперемией диска зрительного нерва, смазанностью его границ и расширением вен. Острота зрения обычно сохраняется (за исключением тех случаев, когда снижение зрения обусловлено изменениями в переднем отделе увеального тракта). Атрофия зрительного нерва не развивается.

При панувеите воспалительный процесс распространяется на весь увеальный тракт. В переднем отделе увеального тракта развивается серозный или чаще серофибринозный иридоциклит, а в заднем — нейроретинит и очаговый хориоретинит. Очаговый хориоретинит возникает обычно через несколько месяцев от начала заболевания и служит признаком прогрессирования процесса. Первоначально в нижневнутренней половине глазного дна на крайней периферии появляются единичные желтовато-белые очажки округлой или овальной формы без пигмента. По мере прогрессирования заболевания число их увеличивается и они распространяются в нижнюю, а затем и верхнюю половину глазного дна. Иногда отложения пигмента различной формы и величины появляются в макулярной области. При этом понижается острота зрения.

Cимпатическое воспаление (офтальмия) глаз — лечение, диагностика, симптомы

Что такое симпатичекая офтальмия (симпатическое воспаление)

Заболевание второго глаза, возникающее вследствие хронического травматического иридоциклита первого глаза.

Этиология

Проникающее ранение другого глаза, осложнившееся вялотекущим иридоциклитом, реже хирургическое вмешательство на глазном яблоке или прободная язва роговицы.

Патогенез

Основную роль в воспалении второго глаза отводят аутоиммунным реакциям и действию антигенов тканей поврежденного глаза.

Симптомы симпатической офтальмии

Симптомы возникают в различные сроки — от 12–14 дней до нескольких месяцев и даже лет после травмы первого глаза. Стертая форма заболевания имеет характер серозного иридоциклита и выявляется только при биомикроскопии в виде отека эндотелия роговицы и единичных преципитатов на ее задней поверхности. При выраженном серозном или серозно-фибринозном ири-доциклите появляются слезотечение, светобоязнь, блефаро-спазм, смешанная инъекция глазного яблока, беловатые или пигментированные преципитаты на задней поверхности роговицы, отек и гиперемия радужки, единичные пигментные отложения на передней капсуле хрусталика, синехии, помутнения стекловидного тела. Процесс часто сочетается с ней-роретинитом (гиперемия диска зрительного нерва, нечеткость его границ, расширение вен), иногда — с очаговым хориоре-тинитом. Изменения в преломляющих средах и сетчатке вызывают понижение зрения.

Лечение симпатической офтальмии

Местно — мидриатические средства в виде капель, мазей, порошка. Кортикостероиды—инсталляции 1% эмульсии гидрокортизона 4–5 раз в день, закладывание за веки 0,5% гидрокортизоновой мази 3–4 раза вдень, субконъ-юнктивальные инъекции 0,2–0,3 мл 0,5–1% эмульсии кортизона (гидрокортизона) или 0,4% раствора дексаметазона. В стадии стихания процесса рассасывающая терапия—электрофорез с папаином, фибринолизином и алоэ. Пиявки на висок. Антибиотики и сульфаниламиды; пенициллин по 150 000–200 000 ЕД 2–4 раза в сутки, на курс 6 000 000–7 000 000 ЕД, стрептомицин по 250 000–500 000 ЕД 1–2 раза в сутки, на курс 5 000 000–8 000 000 ЕД, тетрациклин с нистатином по 100 000 ЕД 4 раза в день в течение 5–10 дней, левомицетин по 0,5 г 3–4 раза в день в течение 5–7 дней, эритромицин по 0,5 г 4 раза в течение 5–7 дней, сульфапиридазин по 0,5 г (в первый день 2–4 таблетки, в последующие дни 1–2 таблетки) и другие препараты. Внутрь—преднизолон или дексаме-тазон по схеме. Во время приема преднизолона рекомендуется бессолевая диета с увеличением количества белков, внутрь—раствор ацетата калия. Показаны также бутадиен по 0,15 г 4 раза в день в течение 2–3 нед, димедрол по 0,03 г и глюконат кальция по 0,5 г3 раза вдень (1 мес).

Прогноз серьезный и зависит от своевременности лечения. Он более благоприятен при нейроретините и серозном увейте. Профилактика: своевременное и правильное лечение проникающих ранений глаза, его энуклеация в первые 14 дней после ранения при обширном повреждении, а также при иридоциклите, гипотонии, болезненности при пальпации и понижении зрения до светоощущения.

23.3.5. Симпатическое воспаление

Проникающие ранения глазного яблока влекут за собой тяжелые осложнения, при возникновении которых существует опасность не только гибели травмированного глаза, но и развития симпатической офтальмии второго, здорового, глаза, которое наблюдается в 0,1—0,2 % случаев после проникающей травмы и 0,06— 0,07 % — после внутриглазных операций. Симпатическая (сочувствующая) офтальмия — это воспаление второго, до этого времени здорового глаза в ответ на травму первого. Воспаление чаще всего проявляется в виде вялотекущего фибринозно-пластического иридоциклита.

Первые симптомы симпатического воспаления появляются не ранее чем через 14 дней, поздние могут возникнуть через много месяцев и даже лет. В здоровом глазу сначала отмечаются легкая болезненность, светобоязнь, слабо выраженная (заметная только в процессе обследования) перикорнеальная инъекция сосудов. Позднее появляются преципитаты на задней поверхности роговицы, нарушается четкость рисунка радужки, сужается зрачок, образуются задние синехии, происходят сращение и заращение зрачка. Глазная гипертензия сменяется гипотензией, а затем субатрофией глазного яблока. Клиническая и гистологическая картины воспаления первого и второго глаза очень похожи. Воспаление в первом, травмированном, глазу называют «симпатизирующим», а во втором — «симпатическим». Симпатическая офтальмия может проявляться в виде нейроретинита или очагового хориоидита и осложняться отслойкой сетчатки. В настоящее время установлена ведущая роль в развитии симпатической офтальмии аутоиммунных реакций с формированием гиперчувствительности замедленного типа и образованием гуморальных антител к увеаретинальным антигенам с развитием в последующем вторичной иммунологической недостаточностью.

В связи с применением широкого арсенала мощных противовоспалительных и стероидных препаратов, своевременным проведением хирургических операций (квалифицированная обработка ран, удаление катаракты, инородного тела и др.) на высоком техническом уровне клинические проявления симпатической офтальмии, характер ее течения и частота развития осложнений претерпели изменения и значительно отличаются от таковых в случаях, ранее описанных в офтальмологической литературе.

Удаление слепого травмированного глаза, являющегося источником аутосенсибилизации, может служить надежной мерой профилактики развития симпатической офтальмии на здоровом глазу, если операция была выполнена в течение 14 дней после ранения.

Решение об удалении глаза принимают в том случае, если через 2 нед после травмы вялотекущее фибринозно-пластическое воспаление не стихает. Трудно решиться на такой шаг, когда поврежденный глаз зрячий. Если возникли признаки симпатической офтальмии в здоровом глазу, травмированный глаз удаляют только в том случае, если он слепой. При наличии даже очень слабого зрения энуклеацию травмированного глаза не производят. Прогноз симпатической офтальмии всегда очень тяжелый, и может так случиться, что впоследствии этот глаз будет лучшим.

Диагностика симпатической офтальмии нередко бывает сложной, особенно при развитии воспаления в парном глазу в поздние сроки после травмы, а также при стертых формах и локализации процесса в задних отделах глазного яблока. Факторами риска развития данной патологии являются локализация ранений в корнеосклеральной зоне, выпадение радужки, травма хрусталика, отслойка сетчатки, развитие посттравматического иридоциклита. Установлено, что наиболее часто симпатическая офтальмия развивается в 1—2-й месяцы после травмы (57,6 % случаев) и на первый год приходится 92,5 % всех случаев.

При появлении первых признаков воспаления в парном глазу проведение консервативной терапии начинают с назначения стероидов местно и внутрь. Местно — дексаметазон в виде инстилляций, под конъюнктиву и парабульбарно. Возможно применение фоно- или электрофореза 1 % раствора преднизолона эндоназально. Обязательно использование мидриатиков.

Длительность курса терапии стероидами, которые принимают внутрь, определяется клиническими проявлениями воспалительного процесса. Так, при различных формах иридоциклита начальная доза преднизолона у взрослых составляет в среднем 40—80 мг (8—12 таблеток) в день, у детей — 25—40 мг с постепенным снижением ее каждые 5 дней по 5 мг до 1/4 таблетки. С целью предупреждения рецидивов применяют нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин, ибупрофен и др. по 50—75 мг в день) на фоне лечения стероидами, а также в течение 2—3 мес после окончания курса лечения стероидов. Длительность курсового лечения (преднизолон, метипред и др.) в среднем 75—80 дней. Таким образом, продолжительность местного лечения составляет не менее 12 мес, а общего — 6 мес. Преждевременное прекращение лечения приводит к ранним рецидивам и хроническому течению. Если воспаление захватывает весь сосудистый тракт переднего и заднего отрезков глаза, то стероиды принимают длительно, в течение 1—2 лет, в поддерживающей дозе 10—15 мг (для преднизолона). Выбор препарата определяется клинической формой симпатической офтальмии и уровнем кортикостероидов в плазме крови больного. При иридоциклитах предпочтительнее применять преднизолон, при увеанейроре-тините — полькортолон, кенакорт, при панувеитах — метипред. В ряде случаев необходимо назначать цито-статики (циклофосфамид по 50 мг 2 раза в день в течение 1—2 мес). В качестве иммуностимуляторов используют декарис, нуклеинат натрия, пирогенал, жидкий экстракт алоэ для инъекций, ФиБС, дробное переливание крови и др.

Все больные с симпатической офтальмией нуждаются в постоянном диспансерном наблюдении окулиста в течение всей жизни. Если возникает необходимость в осуществлении экстракции катаракты, операции по формированию зрачка или других вмешательств, их можно производить только в период ремиссии (не менее чем через 6—12 мес после обострения) на фоне консервативной терапии и под строгим иммунологическим контролем.

  • < Назад
  • Вперёд >

Симпатическая офтальмия › Болезни › ДокторПитер.ру


Если один глаз у человека травмирован или прооперирован, но послеоперационный период проходит с осложнениями, и в этом состоянии глаз находится долго, есть вероятность, что заболеет и второй глаз. Как у малышей в детском саду – заплакал один, и через некоторое время плачет уже вся группа. Это явление в офтальмологии называется симпатической офтальмией. Причем болезнь второго глаза будет не та, от которой страдает первый.

Признаки


В основном симптомы на втором глазу возникают не сразу после ранения или травмы первого глаза, а через три-четыре недели, но известны случаи, когда второй глаз заболевал через несколько лет после травмы первого глаза.


Симптомы симпатической офтальмии разнообразны. Часто они имитируют клинику других заболеваний, поэтому очень легко ошибиться с диагнозом. Поэтому надо помнить, что симпатическая офтальмия возникает, только если один глаз уже некоторое время болен.


Для второго глаза характерны слезотечение, светобоязнь, блефароспазм (непроизвольное зажмуривание), ухудшение зрения, покраснение белков, пятна на роговице. Причем не обязательно, чтобы наблюдались сразу все симптомы, чаще проявляются один-два. Изменяется цветовосприятие, часто нарушается адаптация к свету.


Это заболевание может быть очень ярко выраженным, но иногда оно проявляется так слабо, что пациент сам не знает, что во втором глазу что-то не так.

Описание


Точная причина развития симпатической офтальмии неизвестна. Но врачи предполагают, что природа заболевания аутоиммунная, то есть, второй глаз заболевает «по ошибке». Когда болен один глаз, организм посылает к нему иммунные клетки. Но они не всегда попадают именно к больному глазу, часто они атакуют глаз здоровый. Под действием иммунных клеток в здоровом глазу развивается воспаление, причем поражаться могут различные части глаза. Чаще всего воспаление протекает по типу иридоциклита (воспаления радужной оболочки и реснитчатого тела).


Заболевание может протекать в фибринозной, серозной и смешанной формах.


При фибринозной форме в глазу образуется фибринозный экссудат (жидкость, богатая фибриногеном – белком, вырабатывающимся в печени и принимающем участие в гемостазе). Фибриноген на поверхности глаза может превращаться в фибрин и образовывать пленки. Позже может развиться вторичная глаукома. Цветовосприятие нарушается уже в начале заболевания. Также снижается световая адаптация. При этой форме заболевания зрение теряют очень часто.


При серозной форме выделяется серозный экссудат, в котором содержатся белок, лейкоциты и клетки мезотелия (однослойного плоского эпителия). При серозной форме также возможно развитие вторичной глаукомы. Сам патологический процесс протекает гораздо благоприятнее, и зрение в этом случае при своевременном лечении в половине случаев можно спасти.


Но чаще всего встречается смешанная —серозно-фибринозная форма симпатической офтальмии. Эта форма часто сочетается с нейроретинитом (воспаление зрительного нерва и сетчатки глаза) или с хориоретинитом (воспаление сосудистой оболочки и сетчатки глаза). При этом заболевании часто наступает слепота.


Редко встречается невритическая форма симпатической офтальмии. Она начинается незаметно, все изменения происходят в глубине глаза. Однако через какое-то время пациент замечает, что зрение у него снижено и цветовосприятие нарушено. При этом в половине случаев заболевания глаз и зрение можно спасти.


Также симпатическая офтальмия может протекать по типу хориоидита (воспаления сосудистой оболочки глаза).


Причиной симпатической офтальмии могут быть и патогенные бактерии, например возбудитель туберкулеза.


Заболевание может протекать остро, но чаще оно медленно прогрессирует, периоды обострения сменяются периодами ремиссий.

Диагностика


Диагноз «симпатическая офтальмия» ставится на основании данных анамнеза и осмотра пациента. Часто диагноз подтверждается при гистологическом исследовании поврежденного глаза в случае его удаления.

Лечение


Лечат симпатическую офтальмию медикаментозно. Основное лечение – гормональные средства, обладающие мощным противовоспалительным эффектом. Дополнительно, по необходимости, назначают антибактериальную или противовирусную терапию.


Часто назначают физиотерапию – электрофорез с различными препаратами. Некоторые специалисты рекомендуют гирудотерапию.


Главное в лечении симпатической офтальмии – это вовремя ее диагностировать и своевременно начать терапию. Поэтому к офтальмологу нужно обращаться при малейшем ухудшении работы второго глаза. Иначе болезнь может привести к слепоте.

Профилактика


Специфической профилактики симпатической офтальмии нет. В качестве профилактики нужно своевременно лечить ранения глаза, правильно ухаживать за глазами после перенесенных операций.


Иногда для профилактики необходима энуклеация поврежденного глаза, то есть его удаление.


© Доктор Питер

Воспаление симпатическое — это… Что такое Воспаление симпатическое?

Воспаление симпатическое

1. Малая медицинская энциклопедия. — М.: Медицинская энциклопедия. 1991—96 гг. 2. Первая медицинская помощь. — М.: Большая Российская Энциклопедия. 1994 г. 3. Энциклопедический словарь медицинских терминов. — М.: Советская энциклопедия. — 1982—1984 гг.

  • Воспале́ние лёгких
  • Воспаление

Смотреть что такое «Воспаление симпатическое» в других словарях:

  • воспаление симпатическое глаза — см. Иридоциклит симпатический …   Большой медицинский словарь

  • Симпатическое воспаление глаза — сочувственное воспаление глаза (радужной оболочки и ресничного тела; iridocyclitis sympathica, opthalmia sympathica; мед.). Если воспаление с одного глаза, страдающего иридоциклитом, переходит на другой, здоровый, то заболевание второго… …   Энциклопедический словарь Ф.А. Брокгауза и И.А. Ефрона

  • Иридоциклит — I Иридоциклит (iridocyclitis; греч. iris, iridos радуга, радужка + kykios круг, глаз + itis; синоним передний увеит) воспаление радужки и ресничного (цилиарного) тела. Изолированное воспаление радужки (ирит) или цилиарного тела (циклит)… …   Медицинская энциклопедия

  • иридоциклит симпатический — (i. sympathica; син.: воспаление симпатическое, офтальмия симпатическая) тяжелый фиброзный И., возникающий в связи с проникающим ранением другого глаза …   Большой медицинский словарь

  • СЛЕПОЙ ОПЫТ — СЛЕПОЙ ОПЫТ, контрольное исследование, к рое ставится при биохим. и других анализах для определения величины ошибки, являющейся следствием загрязненности реактивов, неточности приборов и мерительной посуды, влияния t° на реакцию и т. д.… …   Большая медицинская энциклопедия

  • ОФТАЛЬМИЯ — (ophthalmia), Термин, с добавлением соответствующего прилагательного очень часто употреблявшийся окулистами еще 19 в. для обозначения более разлитых воспалительных заболеваний глаз; в наст, время применяется к очень ограниченному кругу таких… …   Большая медицинская энциклопедия

  • Глаз — I (oculus) орган зрения, воспринимающий световые раздражения; является частью зрительного анализатора, который включает также зрительный нерв и зрительные центры, расположенные в коре большого мозга. Глаз состоит из глазного яблока и… …   Медицинская энциклопедия

  • ОФТАЛЬМИЯ СИМПАТИЧЕСКАЯ — мед. Симпатическая офтальмия тяжёлая форма гранулематоз ного увеита, возникающего на нетравмированном глазе при проникающем ранении другого глаза. Частота. 0,2 2% среди проникающих ранений глаза. Этиология Аутоиммунное симпатическое воспаление с… …   Справочник по болезням

  • Офтальмия — (греч. ophthalmía, от ophthalmós глаз)         воспаление оболочек Глаза, преимущественно неинфекционного характера. Воспалительные процессы в конъюнктиве и роговой оболочке могут возникать под действием некоторых видов лучистой энергии, например …   Большая советская энциклопедия

  • Преднизолон — Статья инструкция. Текст данной статьи практически полностью повторяет инструкцию по применению лекарственного средства, предоставляемую его производителем. Это нарушает правило о недопустимости инструкций в энциклопедических статьях. Кроме того …   Википедия

  • Декортин Н50 — Преднизолон (Prednisolone) Химическое соединение ИЮПАК (6 α, 11 β) 11,17,21 тригидроксипрегна 1,4 диен 3,20 дион Брутто формула …   Википедия

Симпатическое воспаление — Большая Энциклопедия Нефти и Газа, статья, страница 1

Симпатическое воспаление

Cтраница 1

Симпатическое воспаление — хроническое, злокачественно протекающее воспаление сосудистого тракта неповрежденного глаза, которое развивается при наличии симпатизирующего воспаления в поврежденном глазу.
 [2]

Симпатическое воспаление представляет собой вяло текущий фибринозно-пластический иридоциклит. При этом на глазном яблоке отмечается перикорнеальная или смешанная инъекция. Цвет и рисунок радужки изменены. На задней поверхности роговицы видны преципитаты, но они более типичны для так называемой серозной формы симпатического увеита. Развиваются задние синехии до полного сращения и заращения зрачка, что в свою очередь ведет к бомбажу радужки и вторичной глаукоме.
 [4]

Симпатическое воспаление проявляется чаще фибринозным, чем серозным, увеитом или невроретинитом, который, возможно, постоянно сопутствует иридоциклиту, но не всегда сразу распознается из-за изменений переднего отрезка глаза.
 [5]

Симпатическое воспаление осложняет проникающие ранения редко, особенно теперь, когда применяются более рациональные методы лечения травм глаза. Оно возникает независимо от места локализации травмы, бывает и после операций экстракции старческой или травматической катаракты, антиглаукоматозной иридэктомии, редко после прободных гнойных язв, панофтальмита, распадающейся меланомы сосудистой, если такой некроз сопровождается иридоциклитом, после подконъюнктивальных разрывов склеры, непроникающих травм, неполостных операций, например татуажа роговицы и др. Особенно опасны для возникновения симпатического воспаления раны с ущемлением в рубце радужной оболочки или цилиарного тела, поэтому необходимо тщательное иссечение выпавшей радужки или заправление, иссечение цилиарного тела при хирургической обработке раны. Симпатическое воспаление редко возникает раньше 10 — 14 дней после ранения, но может развиться в неопределенно поздний срок, а также после энуклеации раненого глаза спустя 2 месяца и даже позже. Чаще всего оно начинается между 4 и 8 неделями после повреждения.
 [6]

Симпатическое воспаление встречается редко — не более чем в 2 % случаев. Самой надежной профилактикой симпатического воспаления является своевременная энуклеация травмированного глаза. Многолетний опыт различных авторов показывает, что симпатическое воспаление развивается через 2 — 3 нед после травмы. В этот период необходимо проводить энергичную противовоспалительную терапию. Лишь в тех случаях, когда лечение не оказывает должного эффекта и фибринозно-пластический иридоциклит приобретает затяжной характер, травмированный глаз необходимо энуклеировать.
 [7]

Термин симпатическое воспаление ( или симпатизируемый глаз) относится ко второму, последовательно заболевшему глазу, а для поврежденного глаза сохраняется название симпатизирующее воспаление.
 [8]

Сравнительно редко симпатическое воспаление протекает как нейро ретинит. В здоровом глазу появляется стушеванность границ диска зрительного нерва. Перипапиллярный отек распространяется на область желтого пятна. Вследствие экссудативных изменений в хориоидее глазное дно в макулярной области может приобретать серовато-желтый оттенок.
 [9]

При развившемся симпатическом воспалении травмированный глаз необходимо энуклеировать лишь в тех случаях, когда он слеп, и следует воздержаться от энуклеации, если сохраняется хотя бы незначительное предметное зрение, поскольку впоследствии этот глаз может оказаться лучше видящим. Прогноз при симпатическом воспалении всегда очень серьезный. В последние годы в связи с использованием новых лекарственных средств, особенно иммунодепрессантов, развитие симпатического воспаления удается приостановить.
 [10]

В последнее время симпатическое воспаление объединяют с синдромом Харада, Фогта-Койянаги ( увеоэнцефалит, стр.
 [11]

Этиология и патогенез симпатического воспаления до сих пор не уточнены. Более 100 лет назад Мекензи ( впервые описавший клинику симпатического воспаления в 1835 г.) предположил, что переход процесса на другой глаз происходит по сосудам, цилиарным нервам или зрительному нерву.
 [12]

Однако, во избежание симпатического воспаления вопрос об оставлении или удалении глазного яблока должен быть решен в течение не более двух недель с момента ранения.
 [13]

Вопросы этиологии и патогенеза симпатического воспаления на протяжении многих лет дискутируются в литературе. Выделяют три группы основных теорий: ийфекционную, аллергическую и нервно-цилиарную.
 [14]

В создании инфекционной теории симпатического воспаления следует различать первый и второй периоды. К первому периоду относятся работы Берлина ( 1880), Лебера ( 1881) и др., которые писали о микробной природе симпатического воспаления.
 [15]

Страницы:  

   1

   2

   3

   4




Симпатизирующее и симпатическое воспаление глаза

В первые дни после проникающего ранения могут быть осложнения, обусловленные заносом в полость глаза гнойной инфекции (стрептококков, стафилококков и др.).
Различают три вида гнойных осложнений после проникающих ранений глаза: гнойный иридоциклит, эндофтальмит и панофтальмит.

Позже в разные сроки могут развиваться еще такие осложнения проникающих ранений глаза: симпатизирующие и симпатичное воспаление, травматическая катаракта, вторичная глаукома, отслойка сетчатки и металлозы.

Симпатизирующее воспаление — серозно-фибринозный иридоциклит в раненом глазу, который имеет подострое или хроническое течение.  Развивается в раненому глазу на 10-12 день после травмы. Возможны также более поздние сроки развития этого осложнения.

Клиника. В раненому глазу усиливается перикорнеальная инъекция склеры. На задней поверхности роговой оболочки появляются преципитаты. Развиваются задние синехии радужки, иногда наступает сращение и заращение зрачка. Боль в глазу умеренная.
Симпатизирующие воспаление очень опасно для второго, здорового, глаза, где может развиться аналогичный воспалительный процесс, который называется симпатическим воспалением.

Симпатическое воспаление — воспалительный процесс в сосудистой оболочке нетравмированного глаза, который развивается при наличии симпатизирующего воспаление в раненом глазу и имеет злокачественное течение.

Частота симпатичного воспаления, по данным разных авторов, в пределах 0,2-2% травмированных и оперированных глаз.
Наиболее ранний срок развития симпатичного воспаления — 2 недели, а отдаленные сроки могут исчисляться месяцами и годами после травмы глаза.

Этиопатогенез. Причины и патогенез симпатического воспаления на сегодняшний день еще недостаточно понятны.
В последние годы большинство отечественных и зарубежных офтальмологов считают, что симпатическое воспаление имеет аутоиммунную природу.

Согласно этой концепции патогенез симпатического воспаления можно представить себе так: при проникающем ранении глаза нарушается функция гематоофтальмологичного барьера. Вследствие аутосенсибилизации производятся тканевые и гуморальные антитела к увеальным антигенам, действующие на клетки как травмированного, так и здорового глаза, что приводит к симпатическому воспалению.

Клиника. В клиническом течении различают две формы симпатического воспаления: первая формы — воспалительный процесс развивается в переднем отделе сосудистой оболочки, вторая форма — воспалительный процесс развивается в зрительном нерве, собственно сосудистой оболочке и сетчатке.

Первая форма симпатического воспаления протекает в виде серозно-фибринозного иридоциклита.
В здоровом глазу, при наличии серозно-фибринозного иридоциклита в раненом глазу, развивается воспалительный процесс. В этом глазу появляется умеренная боль, светобоязнь и слезотечение. На глазном яблоке появляется умеренная перикорнеальная инъекция. На задней поверхности роговицы видно преципитаты. Отмечается легкое диффузное помутнение водянистой влаги передней камеры. Изменяется цвет и рисунок радужки. Зрачок сужается и вяло реагирует на свет. После расширения мидриатиками выявляются задние синехии. В переднем отделе стекловидного тела в проходящем свете определяются плавающие помутнения. Снижается острота зрения.

Вторая форма симпатического воспаления протекает в виде нейрохориоретинита. В здоровом глазу отмечается снижение зрения. Передний отдел глаза не изменен.
На глазном дне стушевывается граница диска зрительного нерва. Он принимает более розовый цвет, может немного выпячиваться над поверхностью глазного дна.

Сетчатка вокруг диска сероватая, отечная, на ее поверхности многочисленные световые патологические рефлексы. Патологический процесс захватывает также и макулярной участок.
В заднем отделе стекловидного тела помутнение.

Возможны также случаи смешанной формы симпатичного воспаления, когда воспалительный процесс протекает в виде серозно-фибринозного иридоциклита и нейрохориоретинита.

Патогистологическая картина симпатичного воспаления представляет собой пролиферативное воспаление с интенсивной инфильтрацией всех отделов сосудистой оболочки лимфоцитами, эпителиоидными и гигантскими клетками.

Лечение симпатизирующего и симпатического воспаления

В конъюнктивальный мешок назначают кортикостероиды в каплях и мазях. Под конъюнктиву вводят кортикостероиды. Закапывают в конъюнктивальный мешок мидриатики.

Назначают также антибиотики и сульфаниламиды в инъекциях и внутрь, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, десенсибилизирующие и антигистаминные препараты и кортикостероиды, биостимуляторы и иммуномодуляторы.
По мере уменьшения воспалительного процесса проводят рассасывающее терапию.

Профилактика симпатичного воспаления заключается в своевременном удалении раненого глаза, в котором развилось симпатизирующее воспаление.
При наличии симпатического воспаление раненный глаз можно удалить только при полной потере зрения в нем. В других случаях проводится лечение обоих глаз — с симпатизирующим и симпатичным воспалением.

Симпатическая нервная реакция при воспалении | Исследования и терапия артрита

  • 1.

    Meltzer SJ, Meltzer C: О разнице во влиянии на воспаление между участком симпатического нерва и удалением симпатического ганглия. J Med Res. 1903, 10: 135-141.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 2.

    Хопкин Д.А., Лаплейн Р: Джеймс Рейли и вегетативная нервная система.Пророк, оставленный без внимания ?. Ann R Coll Surg Engl. 1978, 60: 108-116.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 3.

    Беседовский Х., дель Рей А., Соркин Е., Динарелло К.А.: Иммунорегуляторная обратная связь между интерлейкином-1 и глюкокортикоидными гормонами. Наука. 1986, 233: 652-654.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 4.

    Нэнси Д.М., Сандерс В.М.: Вегетативная иннервация и регуляция иммунной системы (1987–2007).Иммунное поведение мозга. 2007, 21: 736-745.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 5.

    Goehler LE, Relton JK, Dripps D, Kiechle R, Tartaglia N, Maier SF, Watkins LR: Блуждающие параганглии связывают биотинилированный антагонист рецептора интерлейкина-1: возможный механизм иммунной связи с мозгом. Brain Res Bull. 1997, 43: 357-364.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 6.

    Zielinski MR, Dunbrasky DL, Taishi P, Souza G, Krueger JM: ваготомия ослабляет цитокины мозга и сон, вызванный периферическим введением фактора некроза опухоли альфа и липополисахарида у мышей. Спать. 2013, 36: 227-1238. 1238A

    Google Scholar

  • 7.

    Pöyhönen-Alho MK, Manhem K, Katzman P, Kibarskis A, Antikainen RL, Erkkola RU, Tuomilehto JO, Ebeling PE, Kaaja RJ: Центральная симпатолитическая терапия имеет противовоспалительные свойства у женщин с гипертонией в постменопаузе.J Hypertens. 2008, 26: 2445-2449.

    PubMed

    Google Scholar

  • 8.

    Бернштейн И.М., Дамрон Д., Шенберг А.Л., Шапиро Р.: Взаимосвязь объема плазмы, симпатического тонуса и провоспалительных цитокинов у молодых здоровых небеременных женщин. Reprod Sci. 2009, 16: 980-985.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 9.

    Straub RH, Kalden JR: Стресс различных типов увеличивает провоспалительную нагрузку при ревматоидном артрите.Arthritis Res Ther. 2009, 11: 114-

    PubMed Central
    PubMed

    Google Scholar

  • 10.

    дель Рей А., Вольф С., Вильдманн Дж., Рандольф А., Ханель А., Беседовский Х.О., Штрауб Р. Х .: Нарушение связи между мозгом, иммунной системой и суставами во время экспериментального артрита. Ревматоидный артрит. 2008, 58: 3090-3099.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 11.

    Фелтен Д.Л., Фелтен С.Ю., Беллинджер Д.Л., Карлсон С.Л., Акерман К.Д., Мэдден К.С., Ольшоуки Дж. А., Ливнат С.: Норадренергические симпатические нейронные взаимодействия с иммунной системой: структура и функция.Immunol Rev.1987, 100: 225-260.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 12.

    Карр Дж. Дж., Блэлок Дж. Э .: Нейропептидные гормоны и рецепторы, общие для иммунной и нейроэндокринной систем: двунаправленный путь межсистемной коммуникации. Психонейроиммунология. Отредактировано: Ader R, Felten DL, Cohen N. 1991, Academic Press, Inc, San Diego, 573-588. 2

    Google Scholar

  • 13.

    Томпсон М., Байуотерс Э.Г .: Односторонний ревматоидный артрит после гемиплегии. Ann Rheum Dis. 1962, 21: 370-377.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 14.

    Tarkowski E, Naver H, Wallin BG, Blomstrand C, Tarkowski A: Латерализация ответов Т-лимфоцитов у пациентов с инсультом. Эффект симпатической дисфункции ?. Гладить. 1995, 26: 57-62.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 15.

    Tarkowski E, Naver H, Wallin BG, Blomstrand C, Grimby G, Tarkowski A: Латерализация кожных воспалительных реакций у пациентов с односторонним парезом после полиомиелита. J Neuroimmunol. 1996, 67: 1-6.

    PubMed

    Google Scholar

  • 16.

    Prass K, Meisel C, Höflich C, Braun J, Halle E, Wolf T, Ruscher K, Victorov IV, Priller J, Dirnagl U, Volk HD, Meisel A: Иммунодефицит, вызванный инсультом, способствует спонтанным бактериальным инфекциям и опосредуется обращением симпатической активации посредством иммуностимуляции, подобной постинсультной Т-хелперной клетке типа 1.J Exp Med. 2003, 198: 725-736.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 17.

    Straub RH, Pongratz G, Weidler C, Linde HJ, Kirschning CJ, Glück T, Schölmerich J, Falk W: Удаление симпатической нервной системы снижает грамотрицательные и увеличивает распространение грамположительных бактерий: ключевые роли на фактор некроза опухоли / фагоциты и интерлейкин-4 / лимфоциты. J Infect Dis. 2005, 192: 560-572.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 18.

    Burnstock G: Котрансмиссия в вегетативной нервной системе. Handb Clin Neurol. 2013, 117: 23-35.

    PubMed

    Google Scholar

  • 19.

    Sung CP, Arleth AJ, Feuerstein GZ: Нейропептид Y усиливает адгезию эндотелиальных клеток человека к лейкоцитам. Circ Res. 1991, 68: 314-318.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 20.

    Клаксон А., Моррис С., Блейк Д., Сирен М., Холливелл Б., Густафссон Т., Лёфквист Б., Бергелин I. Противовоспалительные эффекты D-мио-инозитола-1.2,6-трифосфат (PP56) на животных моделях воспаления. Действия агентов. 1990, 29: 68-70.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 21.

    Howarth D, Burstal R, Hayes C, Lan L, Lantry G: Вегетативная регуляция лимфатического потока в нижних конечностях, продемонстрированная на лимфосцинтиграфии у пациентов с рефлекторной симпатической дистрофией. Clin Nucl Med. 1999, 24: 383-387.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 22.

    Scheiermann C, Kunisaki Y, Lucas D, Chow A, Jang JE, Zhang D, Hashimoto D, Merad M, Frenette PS: Адренергические нервы регулируют рекрутирование циркадных лейкоцитов в ткани. Иммунитет. 2012, 37: 290-301.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 23.

    Powell ND, Sloan EK, Bailey MT, Arevalo JM, Miller GE, Chen E, Kobor MS, Reader BF, Sheridan JF, Cole SW: Социальный стресс усиливает экспрессию воспалительных генов в транскриптоме лейкоцитов через бета -адренергическая индукция миелопоэза.Proc Natl Acad Sci U S. A. 2013, 110: 16574-16579.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 24.

    Мери М., Хельме Р.Д., Халил З .: Возрастные изменения симпатической модуляции активности сенсорных нервов в коже крыс. Inflamm Res. 1998, 47: 239-244.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 25.

    Доусон Л.Ф., Филлипс Дж. К., Финч П.М., Инглис Дж. Дж., Драммонд П.Д.: Экспрессия альфа1-адренорецепторов на периферических ноцицептивных нейронах.Неврология. 2011, 175: 300-314.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 26.

    Сили Э.Дж., Барри С.С., Нарала С., Мэттэй М.А., Уолтерс П.Дж .: Норадренергические нейроны регулируют перенос моноцитов и смертность во время грамотрицательного перитонита у мышей. J Immunol. 2013, 190: 4717-4724.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 27.

    Драммонд П.Д.: Влияние симпатической активности на тепловую гипералгезию обработанной капсаицином кожи во время охлаждения и нагревания тела.Eur J Pain. 2001, 5: 59-67.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 28.

    Birklein F, Kunzel W, Sieweke N: Несмотря на клиническое сходство, существуют значительные различия между острой травмой конечности и комплексным региональным болевым синдромом I (CRPS I). Боль. 2001, 93: 165-171.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 29.

    Шпенглер Р.Н., Аллен Р.М., Ремик Д.Г., Стритер Р.М., Кункель С.Л.: Стимуляция альфа-адренергического рецептора увеличивает выработку фактора некроза опухоли, происходящего из макрофагов.J Immunol. 1990, 145: 1430-1434.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 30.

    Северн А., Рэпсон Н.Т., Хантер Калифорния, Лью Ф.Й.: Регулирование выработки фактора некроза опухоли адреналином и бета-адренергическими агонистами. J Immunol. 1992, 148: 3441-3445.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 31.

    Szabó C, Haskó G, Zingarelli B, Németh ZH, Salzman AL, Kvetan V, Pastores SM, Vizi ES: Изопротеренол регулирует фактор некроза опухоли, выработку интерлейкина-10, интерлейкина-6 и оксида азота и защищает от развитие гипореактивности сосудов при эндотоксемии.Иммунология. 1997, 90: 95-100.

    PubMed Central
    PubMed

    Google Scholar

  • 32.

    Xiu F, Stanojcic M, Jeschke MG: Норэпинефрин подавляет миграцию макрофагов за счет снижения экспрессии CCR2. PLoS One. 2013, 8: e69167-

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 33.

    Szelenyi J, Kiss JP, Vizi ES: Дифференциальное участие симпатической нервной системы и иммунной системы в модуляции продукции TNF-альфа альфа2- и бета-адренорецепторами у мышей.J Neuroimmunol. 2000, 103: 34-40.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 34.

    Zhou JR, Zhang LD, Wei HF, Wang X, Ni HL, Yang F, Zhang T, Jiang CL: нейропептид Y индуцирует секрецию высокоподвижного белка группы 1 в макрофагах мыши через PKC / ERK-зависимые путь. J Neuroimmunol. 2013, 260: 55-59.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 35.

    Manni M, Granstein RD, Maestroni G: бета2-адренергические агонисты смещают TLR-2 и NOD2 активированные дендритные клетки в сторону индукции иммунного ответа IL-17.Цитокин. 2011, 55: 380-386.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 36.

    Янагава Ю., Мацумото М., Тогаши Х: Адренорецепторное усиление продукции интерлейкина-33 дендритными клетками. Иммунное поведение мозга. 2011, 25: 1427-1433.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 37.

    Янагава Ю., Мацумото М., Тогаши Х .: Повышенное поглощение антигена дендритными клетками через активацию PI3K, опосредованную альфа2-адренорецепторами, после кратковременного воздействия норадреналина.J Immunol. 2010, 185: 5762-5768.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 38.

    Гояртс Э., Мацуи М., Маммон Т., Бендер А.М., Вагнер Дж. А., Маес Д., Гранштейн Р.Д .: Норэпинефрин модулирует активацию дендритных клеток человека, изменяя высвобождение цитокинов. Exp Dermatol. 2008, 17: 188-196.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 39.

    Wirth T, Westendorf AM, Bloemker D, Wildmann J, Engler H, Mollerus S, Wadwa M, Schäfer MK, Schedlowski M, del Rey A: Симпатическая нервная система модулирует регуляторные Т-клетки CD4Foxp3 через норадреналин-зависимые апоптоз на мышиной модели лимфопролиферативного заболевания.Иммунное поведение мозга. 2014, 38: 100-110.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 40.

    Guereschi MG, Araujo LP, Maricato JT, Takenaka MC, Nascimento VM, Vivanco BC, Reis VO, Keller AC, Brum PC, Basso AS: передача сигналов бета2-адренорецептора в CD4 + Foxp3 + регуляторных Т-клетках усиливает их подавляющие функционируют PKA-зависимым образом. Eur J Immunol. 2013, 43: 1001-1012.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 41.

    Straub RH, Rauch L, Fassold A, Lowin T, Pongratz G: симпатические нейротрансмиттеры, высвобождаемые нейронами, стимулируют секрецию гамма-интерферона в селезенке Т-клетками при раннем коллаген-индуцированном артрите II типа. Ревматоидный артрит. 2008, 58: 3450-3460.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 42.

    Рамер-Куинн Д.С., Суонсон М.А., Ли В.Т., Сандерс В.М.: Производство цитокинов наивными и первичными эффекторными CD4 + Т-клетками, подвергнутыми действию норэпинефрина.Иммунное поведение мозга. 2000, 14: 239-255.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 43.

    Суонсон М.А., Ли В.Т., Сандерс В.М.: продукция IFN-гамма клетками Th2, полученными из наивных CD4 + Т-клеток, подвергшихся действию норэпинефрина. J Immunol. 2001, 166: 232-240.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 44.

    Кавамура Н., Тамура Н., Обана С., Веннер М., Исикава Т., Наката А., Ямамото Н.: Дифференциальные эффекты нейропептидов на продукцию цитокинов субпопуляциями Т-хелперов мышей.Нейроиммуномодуляция. 1998, 5: 9-15.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 45.

    Pongratz G, Melzer M, Straub RH: Симпатическая нервная система стимулирует противовоспалительные В-клетки при артрите, индуцированном коллагеном II. Ann Rheum Dis. 2012, 71: 432-439.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 46.

    Pongratz G, Anthofer JM, Melzer M, Anders S, Grassel S, Straub RH: В-клетки, экспрессирующие альфа-рецептор IL-7, действуют провоспалительно при артрите, индуцированном коллагеном, и ингибируются симпатическими нейротрансмиттерами.Ann Rheum Dis. 2014, 73: 306-312.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 47.

    Понграц Г., Макалис Дж. В., Конрад Д.Х., Эрбе Р.С., Хаас К.М., Сандерс В.М.: Уровень IgE, продуцируемый В-клеткой, регулируется норадреналином в p38. J Immunol. 2006, 177: 2926-2938.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 48.

    Подожил Дж. Р., Сандерс В. М.: Селективная регуляция транскрипции зрелого IgG1 посредством стимуляции CD86 и бета 2-адренергических рецепторов.J Immunol. 2003, 170: 5143-5151.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 49.

    Prösch S, Wendt CE, Reinke P, Priemer C, Oppert M, Krüger DH, Volk HD, Döcke WD: новая связь между стрессом и инфекцией цитомегаловируса человека (HCMV): гиперактивность симпатической нервной системы стимулирует активацию HCMV. Вирусология. 2000, 272: 357-365.

    PubMed

    Google Scholar

  • 50.

    Суэйн М.Г., Бленнерхассетт П.А., Коллинз С.М.: Нарушение функции симпатического нерва в воспаленном кишечнике крысы.Гастроэнтерология. 1991, 100: 675-682.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 51.

    Harle P, Mobius D, Carr DJ, Scholmerich J, Straub RH: противоположный иммуномодулирующий эффект симпатической нервной системы, зависящий от времени, вызываемый изменением профиля цитокинов в местных лимфатических узлах и селезенке мышей. с артритом, вызванным коллагеном II типа. Ревматоидный артрит. 2005, 52: 1305-1313.

    PubMed

    Google Scholar

  • 52.

    Li W, Knowlton D, Woodward WR, Habecker BA: Регулирование норадренергической функции воспалительными цитокинами и деполяризацией. J Neurochem. 2003, 86: 774-783.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 53.

    Lorton D, Lubahn C, Bellinger DL: Возможное использование лекарств, нацеленных на нервно-иммунные пути, при лечении ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний. Препарат Curr предназначен для лечения аллергии на воспаление. 2003, 2: 1-30.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 54.

    Donoso V, Gomez CR, Orriantia MA, Pérez V, Torres C, Coddou C, Nelson P, Maisey K, Morales B, Fernandez R, Imarai M, Huidobro-Toro JP, Sierra F, Acuña-Castillo C: выпуск симпатические нейротрансмиттеры нарушены у старых крыс после воспалительного стимула: возможная связь между производством цитокинов и симпатической передачей. Mech Aging Dev. 2008, 129: 728-734.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 55.

    Olofsson PS, Rosas-Ballina M, Levine YA, Tracey KJ: Переосмысление воспаления: нейронные цепи в регуляции иммунитета. Immunol Rev.2012, 248: 188-204.

    PubMed Central
    PubMed

    Google Scholar

  • 56.

    Bratton BO, Martelli D, McKinley MJ, Trevaks D, Anderson CR, McAllen RM: Нервная регуляция воспаления: нет нервной связи от блуждающего нерва к симпатическим нейронам селезенки. Exp Physiol. 2012, 97: 1180-1185.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 57.

    Мартелли Д., МакКинли М.Дж., Макаллен Р.М.: Холинергический противовоспалительный путь: критический обзор. Auton Neurosci. 2013, 182: 65-69.

    PubMed

    Google Scholar

  • 58.

    Мартелли Д., Яо С.Т., МакКинли М.Дж., Макаллен Р.М.: Рефлекторный контроль воспаления симпатическими нервами, а не блуждающим нервом. J Physiol. 2014, 592: 1677-1686.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 59.

    Тодоров Л.Д., Михайлова-Тодорова С.Т., Бюр Р.А., Вестфол Д.П. Дифференциальная котрансмиссия в симпатических нервах: роль частоты стимуляции и пре-функциональных ауторецепторов. J Pharmacol Exp Ther. 1999, 290: 241-246.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 60.

    Стол Л.Л., Занг Дж.Б., Динг В., Манни М., Чжоу XK, Гранштейн Р.Д .: Норэпинефрин и аденозин-5’-трифосфат синергически индуцируют выработку IL-6 эндотелиальными клетками микрососудов кожи человека.Цитокин. 2013, 64: 605-612.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 61.

    Чен Э, Миллер Г.Е.: Стресс и воспаление при обострениях астмы. Иммунное поведение мозга. 2007, 21: 993-999.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 62.

    Saunders PR, Miceli P, Vallance BA, Wang L, Pinto S, Tougas G, Kamath M, Jacobson K: Норадренергические и холинергические нервные пути опосредуют вызванную стрессом реактивацию колита у крыс.Auton Neurosci. 2006, 124: 56-68.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 63.

    Straub RH, Grum F, Strauch U, Capellino S, Bataille F, Bleich A, Falk W, Schölmerich J, Obermeier F: Противовоспалительная роль симпатических нервов при хроническом кишечном воспалении. Кишечник. 2008, 57: 911-921.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 64.

    Steinle JJ: Симпатическая нейротрансмиссия модулирует экспрессию воспалительных маркеров в сетчатке крысы.Exp Eye Res. 2007, 84: 118-125.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 65.

    Lorton D, Lubahn C, Klein N, Schaller J, Bellinger DL: Двойная роль норадренергической иннервации лимфоидной ткани и артритных суставов при адъювант-индуцированном артрите. Иммунное поведение мозга. 1999, 13: 315-334.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 66.

    Арнольд Дж., Де Арельяно М.Л. Б., Рюстер С., Верчеллино Г.Ф., Кьянтера В., Шнайдер А., Мехснер С. Дисбаланс между симпатической и сенсорной иннервацией при перитонеальном эндометриозе.Иммунное поведение мозга. 2012, 26: 132-141.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 67.

    Манни М., Маэстрони Дж. Дж.: Симпатическая нервная модуляция кожи, врожденный и адаптивный иммунный ответ на пептидогликан, но не на липополисахарид: участие бета-адренорецепторов и актуальность при воспалительных заболеваниях. Иммунное поведение мозга. 2008, 22: 80-88.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 68.

    Grebe KM, Takeda K, Hickman HD, Bailey AL, Embry AC, Bennink JR, Yewdell JW: Передний край: симпатическая нервная система увеличивает провоспалительные цитокины и обостряет патогенез вируса гриппа А. J Immunol. 2010, 184: 540-544.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 69.

    Machado MP, Rocha AM, de Oliveira LF, de Cuba MB, de Oliveira LI, Castellano LR, Silva MV, Machado JR, Nascentes GA, Paiva LH, Savino W, Junior VR, Brum PC, Prado VF , Prado MA, Silva EL, Montano N, Ramirez LE, VJ D d S: Модуляция вегетативной нервной системы влияет на воспалительный иммунный ответ у мышей с острой болезнью Шагаса.Exp Physiol. 2012, 97: 1186-1202.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 70.

    Schlereth T, Drummond PD, Birklein F: Воспаление при CRPS: роль симпатического питания. Auton Neurosci. 2013, 182: 102-107.

    PubMed

    Google Scholar

  • 71.

    Левик С.П., Мюррей Д.Б., Яницки Дж. С., Брауэр Г.Л.: Модуляция воспаления и ремоделирования симпатической нервной системы в сердце с гипертонией.Гипертония. 2010, 55: 270-276.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 72.

    Strack I, Schulte S, Varnholt H, Schievenbusch S, Töx U, Wendland K, Steffen HM, Drebber U, Dienes HP, Odenthal M: блокада бета-адренорецепторов при склерозирующем холангите с антибактериальными эффектами Mdr2 у мышей. в модели несинусоидального фиброза. Lab Invest. 2011, 91: 252-261.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 73.

    Германн Г., Бек Ф.М., Товар К.А., Маларки В.Б., Аллен С., Шеридан Дж.Ф.: вызванные стрессом изменения, связанные с симпатической нервной системой во время экспериментальной вирусной инфекции гриппа у инбредной линии мышей DBA / 2. J Neuroimmunol. 1994, 53: 173-180.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 74.

    Фитцджеральд П.Дж .: Бета-блокаторы, норэпинефрин и рак: эпидемиологическая точка зрения. Clin Epidemiol. 2012, 4: 151-156.

    PubMed Central
    PubMed

    Google Scholar

  • 75.

    Обербек Р., Шмитц Д., Вильсенак К., Шюлер М., Пеле Б., Щедловски М., Экстон М.С.: Адренергическая модуляция выживания и клеточных иммунных функций во время полимикробного сепсиса. Нейроиммуномодуляция. 2004, 11: 214-223.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 76.

    Чжоу М., Хэнк С.Х., Ван П.: Повышенное выделение норэпинефрина из кишечника при сепсисе: повышающая регуляция кишечной тирозингидроксилазы. Biochim Biophys Acta. 2004, 1689: 212-218.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 77.

    Кидд Б.Л., Круис С., Мапп П.И., Блейк Д.Р.: Роль симпатической нервной системы в хронической боли в суставах и воспалении. Ann Rheum Dis. 1992, 51: 1188-1191.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 78.

    Левин Дж. Д., Фая К., Хеллер П., Басбаум А. И., Уайтинг-О’Киф В. Клинический ответ на региональное внутривенное введение гуанетидина у пациентов с ревматоидным артритом.J Rheumatol. 1986, 13: 1040-1043.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 79.

    Aloe L, Tuveri MA, Levi-Montalcini R: Исследования каррагинан-индуцированного артрита у взрослых крыс: наличие фактора роста нервов и роль симпатической иннервации. Rheumatol Int. 1992, 12: 213-216.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 80.

    Levine JD, Moskowitz MA, Basbaum AI: Вклад нейрогенного воспаления в экспериментальный артрит.J Immunol. 1985, 135: 843с-847с.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 81.

    Левин Дж. Д., Дардик С. Дж., Ройзен М. Ф., Хелмс С., Басбаум А. И.: Вклад сенсорных афферентов и симпатических эфферентов в суставное повреждение при экспериментальном артрите. J Neurosci. 1986, 6: 3423-3429.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 82.

    Ebbinghaus M, Gajda M, Boettger MK, Schaible HG, Brauer R: Противовоспалительные эффекты симпатэктомии при артрите, индуцированном мышиным антигеном, связаны со снижением ответов Th2 и Th27.Ann Rheum Dis. 2012, 71: 253-261.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 83.

    Harle P, Pongratz G, Albrecht J, Tarner IH, Straub RH: Раннее влияние симпатической нервной системы обостряет индуцированный коллагеном артрит через CD4 + CD25 + клетки. Ревматоидный артрит. 2008, 58: 2347-2355.

    PubMed

    Google Scholar

  • 84.

    Mapp PI, Walsh DA, Garrett NE, Kidd BL, Cruwys SC, Polak JM, Blake DR: Влияние трех моделей воспаления на животных на нервные волокна в синовиальной оболочке.Ann Rheum Dis. 1994, 53: 240-246.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 85.

    Миллер Л.Е., Юстен Х.П., Шолмерих Дж., Штрауб Р.Х .: Потеря симпатических нервных волокон в синовиальной ткани у пациентов с ревматоидным артритом сопровождается повышенным высвобождением норэпинефрина из синовиальных макрофагов. FASEB J. 2000, 14: 2097-2107.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 86.

    Fassold A, Falk W., Anders S, Hirsch T., Mirsky VM, Straub RH: Растворимый нейропилин-2, рецептор репеллента нервов, увеличивается в синовиальной оболочке при ревматоидном артрите и усиливает отталкивание симпатических волокон и артрит. Ревматоидный артрит. 2009, 60: 2892-2901.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 87.

    Капеллино С., Вебер К., Гелдер М., Харле П., Штрауб Р. Х .: Первое появление и расположение катехоламинергических клеток во время экспериментального артрита и устранения с помощью химической симпатэктомии.Ревматоидный артрит. 2012, 64: 1110-1118.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 88.

    Flierl MA, Rittirsch D, Nadeau BA, Chen AJ, Sarma JV, Zetoune FS, McGuire SR, List RP, Day DE, Hoesel LM, Gao H, Van Rooijen N, Huber-Lang MS, Neubig RR , Ward PA: Катехоламины, полученные из фагоцитов, усиливают острое воспалительное повреждение. Природа. 2007, 449: 721-725.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 89.

    Cosentino M, Fietta AM, Ferrari M, Rasini E, Bombelli R, Carcano E, Saporiti F, Meloni F, Marino F, Lecchini S: CD4 + CD25 + регуляторные Т-клетки человека избирательно экспрессируют тирозингидроксилазу и содержат эндогенные катехоламины, подчиняющие аутокрин / паракринная тормозная функциональная петля. Кровь. 2007, 109: 632-642.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 90.

    Капеллино С., Косентино М., Вольф С., Шмидт М., Грифка Дж., Штрауб Р.Х. Клетки, продуцирующие катехоламины в синовиальной ткани во время артрита: модуляция симпатических нейротрансмиттеров как новая терапевтическая цель.Ann Rheum Dis. 2010, 69: 1853-1860.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 91.

    Jenei-Lanzl Z, Capellino S, Kees F, Fleck M, Lowin T, Straub RH: Противовоспалительные эффекты клеточной терапии с тирозингидроксилазоположительными катехоламинергическими клетками при экспериментальном артрите. Ann Rheum Dis 2013, doi: 10.1136 / annrheumdis-2013-203925.,

  • 92.

    Бопп Т., Беккер С., Кляйн М., Кляйн-Хесслинг С., Пальметсхофер А., Серфлинг Э, Хейб В., Беккер М., Кубах Дж., Шмитт С., Штолл С., Шильд Х., Стэге М.С., Стассен М., Йонулейт Х., Шмитт Э. Циклический аденозинмонофосфат является ключевым компонентом регулируемого Т-клеточного подавления.J Exp Med. 2007, 204: 1303-1310.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 93.

    Straub RH, Cutolo M, Buttgereit F, Pongratz G: Регулирование энергии и нейроэндокринно-иммунный контроль при хронических воспалительных заболеваниях. J Intern Med. 2010, 267: 543-560.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 94.

    Lo EJ, Green PG, Miao FJ, Relchling DB, Levine JD: индуцированная брадикинином нейрогенная миграция нейтрофилов в коленный сустав крысы.Нейроотчет. 1999, 10: 3821-3824.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 95.

    Сандерс В.М.: Бета2-адренергический рецептор на Т- и В-лимфоцитах: мы еще это понимаем ?. Иммунное поведение мозга. 2012, 26: 195-200.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 96.

    Grailer JJ, Haggadone MD, Sarma JV, Zetoune FS, Ward PA: индукция регуляторных макрофагов M2 через бета-адренергический рецептор с защитой во время эндотоксемии и острого повреждения легких.J. Врожденный иммунитет. 2014, 6: 607-618.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 97.

    Станоевич С., Димитриевич М., Кустримович Н., Митич К., Вуйич В., Лепосавич Г. Депривация гормона надпочечников влияет на метаболизм катехоламинов макрофагов и плотность бета2-адренорецепторов, но не на стимуляцию выработки пропранолола фактором альфа-некроза опухоли. Exp Physiol. 2013, 98: 665-678.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 98.

    Deo SH, Jenkins NT, Padilla J, Parrish AR, Fadel PJ: Норэпинефрин увеличивает уровень супероксида НАДФН-оксидазы в мононуклеарных клетках периферической крови человека через альфа-адренергические рецепторы. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2013, 305: R1124-R1132.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 99.

    Бакстон ИЛ, Брантон ЛЛ: Альфа-адренергические рецепторы на миоцитах желудочков крыс: характеристики и связь с метаболизмом цАМФ.Am J Physiol. 1986, 251: h407-h413.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 100.

    Вега Дж. Л., Кейно Х., Масли С. Хирургическая денервация глазных симпатических афферентов снижает местный трансформирующий фактор роста бета и отменяет иммунную привилегию. Am J Pathol. 2009, 175: 1218-1225.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 101.

    Dekkers JC, Geenen R, Godaert GL, Bijlsma JW, van Doornen LJ: Повышенная активность симпатической нервной системы у пациентов с недавно диагностированным ревматоидным артритом с активной болезнью.Clin Exp Rheumatol. 2004, 22: 63-70.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 102.

    Штрауб Р.Х .: Эволюционная медицина и хронические воспалительные состояния — известные и новые концепции в патофизиологии. J Mol Med (Берл). 2012, 90: 523-534.

    Google Scholar

  • 103.

    Poole RM, Ballantyne AD: Apremilast: первое глобальное одобрение. Наркотики. 2014, 74: 825-837.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 104.

    Schafer P: Механизм действия апремиласта и его применение при псориазе и псориатическом артрите. Biochem Pharmacol. 2012, 83: 1583-1590.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • Симпатическая нервная реакция при воспалении

    Рисунок 3

    Текущая модель симпатической нервной…

    Рисунок 3

    Современная модель влияния симпатической нервной системы при артрите. При раннем артрите (слева…


    Рисунок 3

    Современная модель влияния симпатической нервной системы при артрите. При раннем артрите (левая панель) симпатическая нервная система (СНС) поддерживает воспаление в суставе за счет провоспалительного воздействия на адаптивные иммунные клетки; например, повышенная продукция специфических антител В-клетками и повышенная провоспалительная активность Т-клеток. SNS также подавляет клетки врожденного иммунитета посредством стимуляции β2-адренорецепторов (β 2 AR), хотя конечный результат влияния SNS на ранней стадии является провоспалительным.Затем, во время переходной фазы, мы предполагаем, что влияние соцсети меняется с про- на противовоспалительное. На более поздних стадиях центральная регуляция воспалительного процесса менее важна, поскольку симпатические нервные волокна отталкиваются от воспаленной области и вторичных лимфоидных органов. Однако местное симпатическое влияние становится все более важным, на что указывает появление тирозингидроксилаз-положительных (TH +) клеток, продуцирующих катехоламины, которые обладают доминирующим противовоспалительным действием.Возможные механизмы действия паракринные и аутокринные; например, ингибирование В-клеток, положительных по рецептору провоспалительного интерлейкина (ИЛ) -7, повышение активности противовоспалительных В-клеток, продуцирующих ИЛ-10, или ингибирование клеток врожденного иммунитета посредством эффектов, опосредованных β 2 AR. AR, адренорецептор; цАМФ, циклический аденозинмонофосфат; CD, кластер дифференциации; FoxP3, вилочная коробка P3; ИФН, интерферон; MHC, главный комплекс гистосовместимости; pSTAT5, преобразователь фосфорилированного сигнала и активатор транскрипции 5; TCR, Т-клеточный рецептор; Th2, Т-хелпер 1 клетка.

    Симпатическая нервная система контролирует разрешение воспаления посредством регуляции отталкивающей направляющей молекулы A

    Выделение лейкоцитов человека, дифференциация и поляризация макрофагов (MΦ)

    Моноциты периферической крови человека (PBMC) были изолированы от здоровых добровольцев или лейкафереза ​​человека из банка крови Эберхарда Карлса из Тюбингенского университета и культивировали в среде RPMI 1640 с 10 нг / мл человеческого рекомбинантного GM-CSF (Macs Milteny Bergisch Gladbach, Германия), 100 нг / мл M-CSF (Macs Milteny) или 250 нг пептида RGM-A при 37 ° C в течение 7 дней.Для поляризации макрофаги M1 (культивированные с GM-CSF в течение 7 дней) или M2 (культивированные с M-CSF в течение 7 дней) стимулировали 100 нг TNF-α (Promokine, Гейдельберг, Германия) ± 250 нг RGM-A пептид ± 100 нМ формотерола (Sigma-Aldrich) в течение 24 ч, а затем был проведен транскрипционный анализ.

    Транскрипционный анализ

    Транскрипционный анализ экспрессии мРНК человеческого RGM-A проводили с использованием смыслового праймера 5′-AAC CAG CAG ATC GAC TTC CAG-3 ‘и антисмыслового праймера 5’-ACG GCT GTC TCG TAT GGG A -3 ′.Экспрессию человека 18 S оценивали с помощью смыслового праймера 5′-GTA ACC CGT TGA ACC CCA TT-3 ‘и антисмыслового праймера 5′-CCA TCC AAT CGG TAG TAG CG-3’. Для определения фенотипа макрофагов использовали следующие праймеры: CD80 : 5′-AGC CTC ACC TCT CCT GGT TG-3 ‘, 5′-TGG GGC AAA GCA GTA GGT CA-3’; STAT-1 : 5′-ATC AGG CTC AGT CGG GGA ATA-3 ‘, 5′-TGG TCT CGT GTT CTC TGT TCT-3’; CD40 5′-ACT GAA ACG GAA TGC CTT CCT-3 ‘, 5′-CCT CAC TCG TAC AGT GCC A-3’; Arg1 : 5′-TGG ACA GAC TAG GAA TTG GCA-3 ‘, 5′-CCA GTC CGT CAA CAT CAA AAC T-3’; CD163 : 5′-ACA ACA GGT CGC TCA TCC C-3 ‘, 5′-GTG TGG CTC AGA ATG GCC T — 3’; CD206 : 5′-CCC TCA GAA AGT GAT GTG CCT-3 ‘, 5′-TCT CCA CGA AGC CAT TTG GT-3’; IL-1β : 5′-GAC CAC CAC TAC AGC AAG GG-3 ‘, 5′-ATC GTG CAC ATA AGC CTC GT-3’; IL-6 : 5′-CAC CAG GCA AGT CTC CTC AT-3 ‘, 5′-GAC AGC CAC TCA CCT CTT CA-3’; IL-10 : 5′-AAT CGA TGA CAG CGC CGT AG-3 ‘, 5′-GGT TGC CAA GCC TTG TCT GA-3’ и TGFβ : 5′-TGG TGG AAA CCC ACA ACG AA-3 ‘, 5′-GAA GTT GGC ATG GTA GCC CT-3’.Транскрипционный анализ рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), таких как ALX / FPR2 и GPR32, которые, как было показано, опосредуют пролонгирующие действия, проводили с использованием следующих праймеров: ALX / FPR2 : 5′-TGT TCT GCG GAT CCT CCC ATT-3 ‘, 5′-CTC CCA TGG CCA TGG AGA CA-3’. GPR32: 5′-GGG CCT GCA AAC TCT ACA-3 ‘, 5′-GGA GGC AGT TAC TGG CAA-3’. Транскрипционный анализ адренергических рецепторов проводили с использованием следующих праймеров: ADR α 1A : 5′-CGC TAC CCA ACC ATC GTC A-3 ‘, 5’-GAA CAG GGG TCC AAT GGA TAT G- 3 ′, ADR α 1D : 5′-CCA AGC TGT GCA AAC TGT CC-3 ′, 5′-TCT GTT GCG GGC CTT TAG TT-3 ′, ADR α 2A : 5′-TCT TCA CCT ACA CGC TCA CG-3 ‘, 5′-TGC AGT AGC CGA ACC AGA AG-3’, ADR α 2C : 5′-CTA CTG GTA CTT CGG GCA GG- 3 ′, 5′-ATG GCA CAC AGA TGC ACG AT-3 ′, ADR β 1 : 5′-GAA GCC CAC AAT CCT CGT CT-3 ′, 5′-CGG TCC GTG GCT TTT CTC TT-3 ‘, ADR β 2 : 5′-ATG GGC ACT TTC ACC CTC TG-3′, 5′-GCT CCG GCA GTA GAT AAG GG-3 ‘.

    Транскрипционный анализ экспрессии мышиных RGM-A и β 2 ADR проводили с использованием следующих праймеров: mu RGM-A : 5′-CTT CCC CGC AGC CAT CT-3 ‘, 5’-CCT CTA TGC CAT GGA CAG CC-3 ′. мю GAPDH : 5′-ACA TCA AGA AGG TGG TGA AGC-3 ‘, 5′-AAG GTG GAA GAG TGG GAG TG-3’; mu ADR β 2 : 5′-AAT AGC AAC GGC AGA ACG GA-3 ‘, 5′-TCA ACG CTA AGG CTA GGC AC-3’ и mu 18 S : 5′-GTA ACC CGT TGA ACC CCA TT-3 ‘, 5′-CCA TCC AAT CGG TAG TAG CG-3’.

    Пептид RGM-A

    Пептид RGM-A -KYIGTTIVVRQVGRYLTFA- состоит из 19 аминокислот в положениях с 275 по 293 мышиного RGM-A (число uniProt q6pcx7), и эта область эволюционно консервативна у людей (число uniProt Q96B86). Пептид RGM-A со средней массой 2185,6 Дальтон и теоретической изоэлектрической точкой 10,28 был доставлен в лиофилизированном виде (пептиды Think) и восстановлен сверхчистой водой до концентрации 1 мкг / мкл. Этот выбранный участок RGM-A специфически связывает неогенин и был идентифицирован и протестирован Itokazu et al. 40 .

    ПМЯ и хемотаксис и хемокинез макрофагов

    Изолированные человеческие ПМЯ получали из периферической крови здоровых добровольцев путем градиентного центрифугирования. МФ дифференцировали от моноцитов периферической крови (как описано выше). Клетки окрашивали родамином-6G (Sigma-Aldrich) в соответствии с инструкциями производителя. Микрожидкостные устройства были напечатаны с использованием принтера S30L DLP (Rapidshape, Heimsheim, Германия) с фоторезистом MP300 (Rapidshape, Heimsheim, Германия).Устройство было сконструировано с использованием Netfabb Professional 5.2 (Netfabb, Лупбург, Германия). Градиенты хемоаттрактантов, такие как N-формилметионил-лейцил-фенилаланин (fMLP), хемотаксический белок моноцитов (MCP-1) и RGM-A (± MCP-1), были установлены между диапазоном из восьми периферических камер и центральной лункой для загрузки клеток. . Контрольные камеры были загружены RPMI. Клетки суспендировали при плотности 5 × 10 4 клеток в 10 мкл общего объема и помещали в центральную загрузочную камеру.Затем клетки инкубировали при 37 ° C в течение 2 часов (PMN) или 8 часов (MΦ) перед визуализацией, чтобы создать хемотаксический градиент. Для определения хемокинеза MΦ, MΦ обрабатывали RGM-A при 37 ° C в течение 10 часов перед визуализацией. Миграцию клеток контролировали с помощью флуоресцентного микроскопа LSM 510 Meta (Carl Zeiss, Йена, Германия) и подсчитывали с помощью счетчика клеток Casy TT (Omni Life Science, Бремен, Германия). Подробное описание хемотаксиса и оценок хемокинов представлено в тексте SI.

    Эффероцитоз MΦ человека

    Для получения апоптозных PMN, человеческие PMN, полученные из периферической крови, были выделены и помечены диацетатом карбоксифлуоресцеина (10 мкМ, 30 мин при 37 ° C; молекулярные зонды) и подвергнуты апоптозу в бессывороточной RPMI 1640. среда в течение 16–18 ч. Затем дифференцированный GM-CSF MΦ (0,1 × 10 6 клеток / лунку) инкубировали с пептидом RGM-A человека. Апоптотические PMN добавляли в соотношении 1: 3 (MΦ: PMN) и инкубировали при 37 ° C в течение 60 минут, чтобы обеспечить фагоцитоз.Флуоресценцию определяли с помощью флуоресцентного планшет-ридера (Tecan, Männedorf, Швейцария). В отдельном эксперименте клетки стимулировали ингибиторами LOX байкалеином (Sigma Aldrich; # 465119) и циннамил-3,4-дигидрокси-α-цианоциннаматом (CDC; Abcam; # ab141560). Для иммунофлуоресценции анализировали эффероцитоз МФ человека флуоресцентно меченных частиц ZyA в клетках, которые стимулировали RGM-A или носителем. DAPI (4 ‘, 6-диамидино-2-фенилиндол; Invitrogen, # P36931) использовали для контрастного окрашивания ядер

    Фагоцитоз мышиных MΦ

    Для получения мышиных MΦ мышей подвергали эвтаназии, собирали перитонеальные лаважи и помещали на 48-луночные планшеты для 1 час в фосфатно-солевом буфере с кальцием и магнием для обеспечения приверженности.Затем клетки стимулировали пептидом RGM-A или носителем, добавляли флуоресцентно меченые частицы ZyA и инкубировали при 37 ° C в течение 60 минут, чтобы обеспечить фагоцитоз. В отдельном эксперименте клетки стимулировали ингибиторами LOX байкалеином (Sigma Aldrich) и циннамил-3,4-дигидрокси-α-цианоциннаматом (CDC; Abcam). Флуоресценцию определяли с помощью флуоресцентного планшет-ридера (Tecan, Männedorf, Швейцария).

    Животные

    Все эксперименты на животных проводились в соответствии с процедурами, утвержденными Наблюдательным советом учреждения и Regierungspräsidium Tübingen, и соответствовали всем применимым этическим нормам, касающимся исследований на животных. RGM-A +/- и контрольных мышей из одного помета были выведены и генотипированы с использованием следующих праймеров: дикого типа ; 5′-CAG GTA GGC ACA ACT CCT TGG TGG-3 ‘, 5′-TTA GCA CGT CTG AGC CTG TGT CCG-3’; нокаут : 5′-TGC GAA GTG GAC CTG GGA CCG CG-3 ′, 5′-CAT CCA ACA AGG CTC CAC TGG AAG G-3 ′ 7 . Флоксированных мышей RGM-A скрещивали с трансгенными мышами LysM-Cre (Лаборатория Джексона) для получения животных с нокаутом, специфичным по линии миелоидных клеток.LysM-Cre– однопометники использовали в качестве контроля. 12/15-LOX-дефицитных мышей ( 12/15-LOX — / — ; The Jackson Laboratory, # 002778) и контрольных мышей разводили и генотипировали с использованием следующих праймеров: мутант: 5′- GGG AGG ATT GGG AAG ACA AT-3 ‘, общий: 5′-GGC TGC CTG AAG AGG TAC AG-3′, дикий тип: 5’-CCA TAG ACG AGA CCA GCA CA-3 ‘ 41 .

    Мышиная модель ZyA-индуцированного перитонита

    Все протоколы на животных были выполнены в соответствии с правилами Regierungspräsidium Tübingen и местного комитета по этике.Мышам внутрибрюшинно (внутрибрюшинно) вводили 1 мл зимозана А (ZyA: 1 мг / мл; Sigma-Aldrich), а затем либо носитель, либо 0,5 мкг пептида RGM-A в общем объеме 150 мкл. Формотерол, агонист β 2 (Sigma-Aldrich, 50 мкг / кг массы тела, # F9552) вводили внутрибрюшинно. вместе с Зя и РГМ-А или транспортным средством, а затем каждые 12 ч. Чтобы вызвать химическую симпатэктомию, вводили 6-гидроксидофамина гидрохлорид (6-OHD; Santa Cruz, # sc-203482, 100 мг / кг веса тела с 0,1% аскорбиновой кислоты в PBS) или носитель, i.п. За 7, 5, 3 дня до инъекций ZyA и носителя или RGM-A. Перитонеальные жидкости и ткани получали через 4, 12, 24 и 48 ч и получали, как описано ранее 10 . Собранные экссудаты промывали, суспендировали в сбалансированном солевом растворе Хэнкса, подсчитывали и готовили образцы цитоспина.

    Мышиная модель перитонита, вызванного ЛПС

    Все протоколы на животных были выполнены в соответствии с правилами Regierungspräsidium Tübingen и местного этического комитета.Мышам C57BL / 6 внутрибрюшинно (i.p.) вводили 0,2 мл липополисахарида (LPS: 0,5 мг / мл; Sigma-Aldrich), а затем либо носитель, либо 0,5 мкг пептида RGM-A в общем объеме 150 мкл. Перитонеальные жидкости и ткани собирали через 4, 12, 24 и 48 часов.

    Дифференциальный подсчет лейкоцитов, анализ проточной цитометрии и ELISA.

    Клетки экссудата из модели перитонита мышей готовили для определения клеточного состава. Клетки блокировали мышиными анти-CD16 / CD32 (BioLegend, # 101320, 1:50) антителами в течение 10 мин при комнатной температуре, а затем окрашивали антимышиным APC-Ly6G (BioLegend, # 127614, 1: 250), антигеном. -мышиные антитела e450-F4 / 80 (eBioscience, # 48-4801-82, 1: 100) (и антитела против мышиного FITC-Ly6C (BioLegend, # 128006, 1: 250) в течение 30 минут при 4 ° C.Для анализа фагоцитоза MΦ апоптотических PMN in vivo клетки пермеабилизировали, а затем окрашивали антимышиным PerCP-Cy5.5-конъюгированным анти-Ly6G (BioLegend, # 127616, 15: 1000) в течение 30 минут при 4 ° C. Клетки анализировали с помощью проточной цитометрии (BD FACSCanto II). Все стратегии гейтирования FACS показаны на дополнительном рисунке 9. Цитокины, RGM-A и норэпинефрин измеряли в перитонеальных экссудатах мышей с использованием стандартного ELISA (системы R&D, иммуноанализы LDN).

    Цитологическое, иммунофлуоресцентное и иммуногистохимическое окрашивание

    Фиксированные в формалине и залитые парафином (FFPE) перитонеальные ткани окрашивали мышиным анти-GFAP A488-меченым (Biolegend, # 644704, 1: 250), кроличьей антитирозингидроксилазой (abcam , # ab112, 1: 1000), козий анти-NF-M (SantaCruz, # sc-16143, 1:50), кроличий анти-RGM-A (Abcam, # ab26287 1:50) или козий анти-RGM-A (SantaCruz, # sc-46481, 1:50) и контрольные антитела изотипа IgG (Santa Cruz Biotechnology) в качестве отрицательных контролей.Alexa Fluor 594-конъюгированные ослиные анти-козлиные (Invitrogen, # A-11058, 1: 100), козьи антикроличьи, конъюгированные с Alexa Fluor 546 (Invitrogen, # A-11010, 1: 100) и козьи, конъюгированные с Alexa Fluor 647 антитела против кролика (Invitrogen, # A-21244, 1: 100) использовали в качестве вторичных антител. Иммунофлуоресцентные изображения получали с использованием конфокального микроскопа (флуоресцентный микроскоп LSM 510 Meta, Carl Zeiss) и программного обеспечения ZEN (Carl Zeiss). Для проведения иммуногистохимического окрашивания на PCNA перитонеальные ткани FFPE окрашивали антителом против PCNA (Santa Cruz Biotechnology) с использованием набора Vectastain ABC (Vector Labs) и субстрата пероксидазы DAB (Sigma-Aldrich) в соответствии с инструкциями производителей.В качестве вторичного антитела использовали конъюгированные с биотином кроличьи антимышиные антитела (Jackson ImmunoResearch). Затем срезы контрастировали гематоксилином.

    Матрица антител для экспрессии белка

    Перитонеальные моноциты / макрофаги мышей WT использовали после 12 часов ZyA-индуцированного перитонита. Профилирование белков и фосфорилирования (Phospho Explorer Antibody Array, FullMoonBioscience, # PEX100) перитонеальных моноцитов (объединенные лаважи от 4 мышей на каждое состояние) проводили в соответствии с инструкциями производителя.Изображения были получены производителем. Для каждого антитела средняя интенсивность сигнала в двух повторах была нормализована к среднему сигналу всех антител на матрице. Представленное кратное изменение представляет собой соотношение нормализованного сигнала от мышей WT, зараженных ZyA и RGM-A или в комбинации с формотеролом, по сравнению с WT, зараженными только ZyA. GAPDH и бета-актин использовались в качестве белков домашнего хозяйства. Анализ данных проводился с помощью программного обеспечения IPA (Qiagen). Пути были подтверждены и обновлены с помощью недавней литературы, базы данных KEGG (HSA 04150; HSA 04064; HSA 04151) и базы данных Reactome (R-HSA-165159, R-HSA-5676590, R-HAS-198203).

    Образцы педиатрических пациентов отделения интенсивной терапии с синдромом абдоминального компартмента и без него

    Образцы плазмы были взяты у 109 педиатрических пациентов отделения интенсивной терапии (PICU) Ганноверской медицинской школы (MHH, Германия) в течение 24 часов после поступления и в день госпитализации. увольнять. Критически больные дети в возрасте от 0 до 18 лет были включены в исследование в период с января по август 2015 года после получения информированного письменного согласия от родителей или опекунов каждого ребенка. Исследование было одобрено Местным этическим комитетом (MHH-No.6677) и зарегистрированы на международном уровне (WHO-ICTRP DRKS00006556). Определения 29 WSACS 2013 года (в отношении IAP и ACS; www.wsacs.org) использовались для определения синдрома брюшной полости (ACS). Тяжесть заболевания у детей в отделениях интенсивной терапии оценивалась по шкале PRISM-III: 30 . Жизненно важные и кардиореспираторные параметры (включая параметры вентиляции), введение лекарств, внутрибрюшное давление (измеренное с помощью желудочной системы мониторинга Spiegelberg® 42 ,) и баланс жидкости непрерывно регистрировались с помощью цифровой системы управления данными пациента (mlife, mediside) A RGM -A ELISA (R&D Systems, # DY2459-05) выполняли в соответствии с инструкциями производителя.

    Заявление об этике

    Этическое одобрение было получено Комитетом по этике медицинского факультета Тюбингенского университета им. Эберхарда Карла (номер разрешения 351 / 2013BO2) и Ганноверской медицинской школы (MHH). Получено информированное согласие. При проведении этого исследования мы соблюдали все соответствующие этические нормы.

    LC-MS / MS

    В образцы перитонеального лаважа добавляли 4 мкл раствора внутреннего стандарта (содержащего PGE4-d4, LTB4-d4, 15-HETE-d8 и DHA-d6 в концентрации 50 нг / мл в метаноле. ).Образцы переносили в стеклянный сосуд на 12 мл и добавляли 1,75 мл метанола. Образцы центрифугировали при 4000 об / мин в течение 5 минут при 6 ° C, и супернатант переносили в свежий 12-миллилитровый стеклянный флакон. Осадок повторно экстрагировали 500 мкл метанола и центрифугировали, как описано выше, и органические экстракты объединяли. Метанол частично удаляли в слабом потоке азота при 40 ° C в течение 30 минут. Оставшийся метанольный экстракт (приблизительно 1,5 мл) разбавляли 8 мл воды и добавляли 20 мкл 6 М HCl.Подготовленные образцы очищали методом твердофазной экстракции (ТФЭ) (SepPak C18 200 мг, Waters, MA, США). Образцы загружали в предварительно подготовленные картриджи для ТФЭ (2 мл метанола, затем 2 мл воды), картриджи промывали 3 мл воды, затем 3 мл n -гексана, а затем образцы элюировали 3 мл метилформиат. Элюат сушили в слабом потоке азота, восстанавливали в 200 мкл 40% метанола и вводили.

    Анализ ЖХ-МС / МС выполняли, как описано ниже.Вкратце, масс-спектрометр QTrap 6500, работающий в режиме отрицательного ESI (Sciex, Nieuwerkerk aan den Ijssel, Нидерланды), был соединен с системой ЖХ, использующей два насоса LC-30AD, автоматический пробоотборник SIL-30AC и термостат колонок CTO-20AC ( Шимадзу, Хертогенбос, Нидерланды). Использовали колонку Kinetex C18 50 × 2,1 мм 1,7 мкм, защищенную предколонкой C8 (Phenomenex, Утрехт, Нидерланды), и колонку поддерживали при 50 ° C. Бинарный градиент воды (A) и MeOH (B), содержащий 0,01% уксусной кислоты, создавали следующим образом: 0 мин 30% B, выдерживали в течение 1 мин, затем увеличивали до 45% B при 1.1 мин, 53,5% B через 2 минуты, 55,5% B через 4 минуты, 90% B через 7 минут и 100% B через 7,1 минуты и выдержку в течение 1,9 минуты. Объем впрыска составлял 40 мкл, скорость потока — 400 мкл / мин. Для идентификации аналита массовый переход, используемый для каждого аналита, был объединен с его относительным временем удерживания (RRT). Калибровочные линии, построенные со стандартным материалом для каждого аналита, использовались для количественной оценки, и количественно были определены только пики с отношением сигнал / шум (S / N)> 10 43,44 .

    Анализ данных

    Данные сравнивали с помощью однофакторного дисперсионного анализа с поправкой Бонферрони или непарного двустороннего теста Стьюдента t в зависимости от ситуации, если не указано иное и не указано в подписях к рисункам, с использованием GraphPad Prism 8.0. Для статистических тестов * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001, **** P <0,0001.

    Сводка отчетов

    Дополнительная информация о дизайне экспериментов доступна в Сводке отчетов по исследованиям природы, связанной с этой статьей.

    Симпатическая нервная система и воспаление: концептуальный взгляд

    Abstract

    Периферическая симпатическая нервная система организована в функционально-специфические пути, которые передают активность от центральной нервной системы к тканям-мишеням.Передача импульсной активности в симпатических ганглиях и эффекторных тканях зависит от клетки-мишени и гарантирует, что центрально генерируемая команда точно передается. Это нейробиологическая основа вегетативной регуляции, в которой задействована симпатическая нервная система. Каждый симпатический путь связан с отдельными центральными цепями спинного мозга, нижнего и верхнего ствола головного мозга и гипоталамуса. В дополнение к своим обычным функциям симпатическая нервная система участвует в защите тканей тела от проблем, возникающих как из окружающей среды, так и изнутри тела.Эта функция включает модуляцию воспаления, ноцицепторов и, прежде всего, иммунной системы. Первичные и вторичные лимфоидные органы иннервируются симпатическими постганглионарными нейронами, а процессы в иммунной ткани модулируются активностью этих симпатических нейронов через адренорецепторы в мембранах иммунных клеток (см. Bellinger and Lorton, 2014). Иннервируются ли первичные и вторичные лимфоидные органы функционально специфическим симпатическим путем, который отвечает за модуляцию функционирования иммунной ткани мозгом? Или эта модуляция иммунных функций является общей функцией симпатической нервной системы, независимой от ее конкретных функций? Какие центральные цепи участвуют в нейронной регуляции иммунной системы в контексте нейронной регуляции защиты организма? Какова функция симпато-адреналовой системы, включая адреналин, в модуляции иммунных функций?

    Ключевые слова

    Симпатическая нервная система

    Воспаление

    Иммунная система

    Защита тканей тела

    Болезненность и боль

    Рекомендуемые статьи Цитирующие статьи (0)

    Полный текст

    Copyright © 2014 Elsevier B.V. Все права защищены.

    Рекомендуемые статьи

    Цитирующие статьи

    Роль симпатической нервной системы в воспалении кишечника

    РЕЗЮМЕ

    Нервная система в кишечнике контролирует моторику, секрецию, сенсорное восприятие и иммунную функцию. Пептидергические нейроны с нейротрансмиттерами, такими как вещество P и факторы роста нервов, были основным направлением исследований нейроиммуномодуляции в кишечнике. В этом обзоре обобщены современные знания о роли симпатической нервной системы (СНС) в модуляции воспаления кишечника.Роль SNS при воспалении кишечника сравнивается с его ролью при ревматоидном артрите, которая демонстрирует заметное сходство. Нервные волокна СНС не только входят в кишечные сплетения, но также иннервируют слизистую оболочку и лимфоидную ткань, связанную с кишечником (GALT). SNS выполняет провоспалительные и противовоспалительные функции. Нейротрансмиттеры, такие как норадреналин, аденозин и другие, могут вызывать заметно разные противоположные эффекты в зависимости от концентрации (наличие симпатических нервных волокон и степень высвобождения нейромедиатора), сродства к рецепторам различных подтипов рецепторов, экспрессии адренорецепторов, доступности котрансмиттеров и времени появления SNS. активность по отношению к воспалительному течению.В этом обзоре делается попытка объединить различные точки зрения про- и противовоспалительных эффектов SNS на воспалительные заболевания кишечника.

    ВВЕДЕНИЕ

    Со времени работы Селье в 1940-х годах считалось, что SNS вместе с осью гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) играют важную поддерживающую роль в реакции борьбы и бегства во время стрессовых ситуаций (рис. 1⇓). . 1 Связывая эту важную концепцию с воспалительными заболеваниями, несколько групп, с 1960 по конец 1980-х годов, очертили провоспалительную роль SNS в раннем воспалительном ответе (рис. 1⇓) (например, см. Levine et al., 2 ).Действительно, СНС является критическим провоспалительным компонентом нейрогенного воспаления, что особенно заметно в первые часы индукции воспаления. 3 Это, скорее всего, связано с поддерживающим действием нейротрансмиттеров на экстравазацию плазмы и направленную миграцию иммунных клеток к участкам…

    (PDF) Симпатическая нервная реакция при воспалении

    27. Драммонд П.Д.: Влияние симпатической активности на термической

    гипералгезии кожи, обработанной капсаицином, при охлаждении и нагревании тела.

    Eur J Pain 2001, 5: 59–67.

    28. Birklein F, Kunzel W, Sieweke N: Несмотря на клиническое сходство, существует

    значительных различий между острой травмой конечности и комплексным региональным

    болевым синдромом I (CRPS I). Боль 2001, 93: 165–171.

    29. Шпенглер Р.Н., Аллен Р.М., Ремик Д.Г., Стритер Р.М., Кункель С.Л.: Стимуляция альфа-адренорецептора

    увеличивает выработку фактора некроза опухоли, полученного из макрофагов

    . J Immunol 1990, 145: 1430–1434.

    30. Северн А., Рэпсон Н.Т., Хантер Калифорния, Лью Ф.Й.: Регулирование некроза опухоли

    Производство фактора

    адреналином и бета-адренергическими агонистами. J Immunol

    1992, 148: 3441–3445.

    31. Szabó C, Haskó G, Zingarelli B, Németh ZH, Salzman AL, Kvetan V, Pastores SM, Vizi

    ES: Изопротеренол регулирует фактор некроза опухоли, интерлейкин-10, интерлейкин-6

    и продукцию оксида азота защищает от развития сосудистой

    гипореактивности при эндотоксемии.Иммунология 1997, 90: 95–100.

    32. Xiu F, Stanojcic M, Jeschke MG: Норэпинефрин ингибирует миграцию макрофагов

    , снижая экспрессию CCR2. PLoS One 2013, 8: e69167.

    33. Szelenyi J, Kiss JP, Vizi ES: Дифференциальное участие симпатической нервной системы

    и иммунной системы в модуляции продукции TNF-alpha

    альфа2- и бет-адреноцепторами у мышей.

    J N euroimmunol 2000, 103: 34–40.

    34. Zhou JR, Zhang LD, Wei HF, Wang X, Ni HL, Yang F, Zhang T, Jiang CL:

    Нейропептид Y индуцирует секрецию высокоподвижного белка группы 1 в

    макрофаге мыши, viaPKC / ERK-зависимый путь .J Neuroimmunol 2013,

    260: 55–59.

    35. Manni M, Granstein RD, Maestroni G: бета2-адренергические агонисты смещают TLR-2

    и NOD2 активированные дендритные клетки в сторону индукции иммунного ответа IL-17

    . Цитокин 2011, 55: 380–386.

    36. Янагава Ю., Мацумото М., Тогаши Х: опосредованное адренорецептором

    усиление продукции интерлейкина-33 дендритными клетками. Brain Behav

    Immun 2011, 25: 1427–1433.

    37. Янагава Ю., Мацумото М., Тогаши Х: Повышенное поглощение антигена

    дендритными клетками через активацию PI3K, опосредованную альфа2-адренорецепторами, после краткого воздействия

    норадреналина.J Immunol 2010, 185:

    5762–5768.

    38. Гояртс Э., Мацуи М., Маммон Т., Бендер А.М., Вагнер Дж. А., Маес Д.,

    Гранштейн Р.Д .: Норэпинефрин модулирует активацию дендритных клеток человека

    , изменяя высвобождение цитокинов. Exp Dermatol 2008, 17: 188–196.

    39. Wirth T, Westendorf AM, Bloemker D, Wildmann J, Engler H, Mollerus S,

    Wadwa M, Schäfer MK, Schedlowski M, del Rey A: Симпатическая нервная система

    модулирует регуляторные Т-клетки CD4Foxp3 через

    норадреналин-зависимый апоптоз на мышиной модели лимфопролиф-

    эративного заболевания.Brain Behav Immun 2014, 38: 100–110.

    40. Guereschi MG, Araujo LP, Maricato JT, Takenaka MC, Nascimento VM,

    Vivanc o BC, Reis VO, Keller AC, Brum PC, Basso AS: Beta2-adrenergic

    рецепторная передача сигналов в CD4 + Fox p3 + регуляторная Увеличивает их подавляющую функцию

    в зависимости от PK A. Eur JI mmunol

    2013, 43: 1001– 1012.

    41. Straub RH, Rauch L, Fassold A, Lowin T, Pongratz G: высвобождаемые нейронами

    симпатических нейротрансмиттеров стимулируют секрецию интерферона-гамма

    Т клеток селезенки

    коллаген-индуцированный артрит раннего типа II.

    Arthritis Rheum 2008, 58: 3450–3460.

    42. Рамер-Куинн Д.С., Суонсон М.А., Ли В.Т., Сандерс В.М.: Производство цитокинов

    наивными и первичными эффекторными CD4 + Т-клетками, подвергнутыми действию норэпинефрина.

    Brain Behav Immun 2000, 14: 239–255.

    43. Суонсон М.А., Ли В.Т., Сандерс В.М.: Продукция IFN-гамма Th2-клетками

    , генерируемая из наивных CD4 + Т-клеток, подвергшихся действию норэпинефрина.

    J Immunol 2001, 166: 232–240.

    44. Кавамура Н., Тамура Н., Обана С., Веннер М., Исикава Т., Наката А., Ямамото

    Н: Дифференциальные эффекты нейропептидов на продукцию цитокинов мышами

    субпопуляций хелперных Т-клеток.Нейроиммуномодуляция 1998, 5: 9–15.

    45. Понграц Г., Мельцер М., Штрауб Р. Х .: Симпатическая нервная система

    стимулирует противовоспалительные В-клетки при артрите, индуцированном коллагеном II типа.

    Ann Rheum Dis 2012, 71: 432–439.

    46. Pongratz G, Anthofer JM, Melzer M, Anders S, Grassel S, Straub RH: В-клетки, экспрессирующие альфа-рецептор IL-7

    , действуют провоспалительно при артрите, индуцированном коллагеном-

    , и ингибируются симпатическими нейротрансмиттерами.

    Ann Rheum Dis 2014, 73: 306–312.

    47. Понграц Г., Макалис Дж. В., Конрад Д.Х., Эрбе Р.С., Хаас К.М., Сандерс В.М.: Уровень

    IgE, продуцируемый В-клеткой, регулируется норадреналином в p38

    . J Immunol 2006, 177: 2926–2938.

    48. Подожил Дж. Р., Сандерс В. М.: Селективная регуляция транскрипции зрелого IgG1

    посредством стимуляции CD86 и бета 2-адренергических рецепторов. J Immunol

    2003,

    170: 5143–5151.

    49. Prösch S, Wendt CE, Reinke P, Priemer C, Oppert M, Krüger DH, Volk HD,

    Döcke WD: новая связь между стрессом и инфекцией цитомегаловируса человека

    (HCMV): симпатическая гиперактивность стимулирует активацию HCMV .

    Virology 2000, 272: 357–365.

    50. Суэйн М.Г., Бленнерхассетт П.А., Коллинз С.М.: Нарушение функции симпатического нерва

    в воспаленном кишечнике крысы. Гастроэнтерология 1991, 100: 675–682.

    51. Harle P, Mobius D, Carr DJ, Scholmerich J, Straub RH: Противоположное время-

    зависимый иммуномодулирующий эффект симпатической нервной системы

    , обусловленный изменением профиля цитокинов в местных лимфатических узлах и

    селезенка мышей с коллаген-индуцированным артритом II типа.Arthritis Rheum 2005,

    52: ​​1305–1313.

    52. Ли В., Ноултон Д., Вудворд В. Р., Хабекер Б. А.: Регулирование норадренергической функции

    воспалительными цитокинами и деполяризацией.

    J Neurochem 2003, 86: 774–783.

    53. Лортон Д., Любан С., Беллинджер Д.Л.: Возможное использование лекарств, нацеленных на нейронные

    иммунные пути при лечении ревматоидного артрита и других ауто-

    иммунных заболеваний. Curr Drugs Targets Inflamm Allergy 2003, 2: 1–30.

    54. Donoso V, Gomez CR, Orriantia MA, Pérez V, Torres C, Coddou C, Nelson P,

    Maisey K, Morales B, Fernandez R, Imarai M, Huidobro-Toro JP, Sierra F,

    Acuña -Castillo C: высвобождение симпатических нейротрансмиттеров на

    нарушается у старых крыс после воспалительного стимула: возможная связь

    между производством цитокинов и симпатической передачей. Механическое старение

    Dev 2008, 129: 728–734.

    55. Олофссон П.С., Росас-Баллина М., Левин Ю.А., Трейси К.Дж.: Переосмысление воспаления —

    : нейронные цепи в регуляции иммунитета.Immunol Rev 2012,

    248: 188–204.

    56. Bratton BO, Martelli D, McKinley MJ, Trevaks D, Anderson CR, McAllen RM:

    Нейронная регуляция воспаления: нет нейронной связи от блуждающего нерва

    к симпатическим нейронам селезенки. Exp Physiol 2012, 97: 1180–1185.

    57. Martelli D, McKinley MJ, McAllen RM: Холинергический противовоспалительный путь

    : критический обзор. Auton Neurosci 2013, 182: 65–69.

    58. Мартелли Д., Яо С.Т., МакКинли М.Дж., Макаллен Р.М.: Рефлекторный контроль воспаления

    симпатическими нервами, а не блуждающим нервом.J Physiol 2014,

    592: 1677–1686.

    59. Тодоров Л.Д., Михайлова-Тодорова С.Т., Бюр Р.А., Вестфол Д.П.: Дифференциальная

    котрансмиссия в симпатических нервах: роль частоты стимуляции

    и пре-функциональных ауторецепторов. J. Pharmacol Exp Ther 1999, 290: 241–246.

    60. Stohl LL, Zang JB, Ding W, Manni M, Zhou XK, Granstein RD:

    Норэпинефрин и аденозин-5’-трифосфат взаимодействуют, индуцируя продукцию

    IL-6 эндотелиальными клетками микрососудов кожи человека.

    Cytokine 2013, 64: 605–612.

    61. Чен Э, Миллер GE: Стресс и воспаление при обострениях астмы.

    Brain Behav Immun 2007, 21: 993–999.

    62. Saunders PR, Miceli P, Vallance BA, Wang L, Pinto S, Tougas G, Kamath M,

    Jacobson K: Норадренергические и холинергические нейронные пути опосредуют

    стресс-индуцированную реактивацию колита у крыс. Auton Neurosci 2006,

    124: 56–68.

    63. Straub RH, Grum F, Strauch U, Capellino S, Bataille F, Bleich A, Falk W,

    Schölmerich J, Obermeier F: Противовоспалительная роль симпатических нервов

    при хроническом воспалении кишечника.Gut 2008, 57: 911–921.

    64. Steinle JJ: Симпатическая нейротрансмиссия модулирует экспрессию

    воспалительных маркеров в сетчатке крысы. Exp Eye Res 2007, 84: 118–125.

    65. Lorton D, Lubahn C, Klein N, Schaller J, Bellinger DL: Двойная роль для

    норадренергической иннервации лимфоидной ткани и артритных суставов при артрите, индуцированном адъювантом

    . Brain Behav Immun 1999, 13: 315–334.

    66. Арнольд Дж., Де Арельяно М.Л. Б., Рюстер С., Верчеллино Г.Ф., Кьянтера В., Шнайдер

    А, Мехснер С.: Дисбаланс между симпатической и сенсорной иннервацией

    при перитонеальном эндометриозе.Brain Behav Immun 2012, 26: 132–141.

    67. Манни М., Маэстрони Дж. Дж .: Симпатическая нервная модуляция кожи

    врожденный и адаптивный иммунный ответ на пептидогликан, но не на

    липополисахарид: участие бета-адренорецепторов и значимость

    воспалительных заболеваний. Brain Behav Immun 2008, 22: 80–88.

    68. Grebe KM, Takeda K, Hickman HD, Bailey AL, Embry AC, Bennink JR, Yewdell

    JW: Передний край: симпатическая нервная система увеличивает

    провоспалительных цитокинов и усугубляет патогенез вируса гриппа A

    .J Immunol 2010, 184: 540–544.

    69. Machado MP, Rocha AM, de Oliveira LF, de Cuba MB, de Oliveira LI,

    Castellano LR, Silva MV, Machado JR, Nascentes GA, Paiva LH, Savino W,

    Pongratz and Straub Arthritis Research & Therapy 2014, 16: 504 Страница 11 из 12

    http://arthritis-research.com/content/16/6/504

    Frontiers | Блуждающий нерв в нейроиммунной оси: последствия для патологии желудочно-кишечного тракта

    Введение

    Блуждающий нерв (VN), самый длинный нерв в организме, обеспечивает связь между центральной нервной системой и телом, иннервируя основные внутренние органы, такие как сердце, легкие и желудочно-кишечный тракт (GI).ВН — это смешанный нерв с 20% эфферентных и 80% афферентных волокон (1) и основным компонентом парасимпатической нервной системы, которая вместе с симпатической нервной системой составляет вегетативную нервную систему (ВНС). Симпатическая и парасимпатическая нервные системы классически сбалансированы для поддержания гомеостаза. Этот баланс ВНС нарушается при различных патологиях, таких как синдром раздраженного кишечника (СРК), воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), ревматоидный артрит (РА) и других, и такой дисбаланс также может быть предиктором различных нейроиммунных расстройств. (2, 3).В частности, вегетативная дисфункция, представленная низкой парасимпатической активностью, предшествует развитию хронических воспалительных заболеваний, таких как РА (4). Следовательно, вегетативная дисфункция может быть вовлечена в этиопатогенез воспалительных расстройств, а не быть следствием хронического воспаления. Модуляция ВНС, в частности, направленная на ВН, способна улучшить различные патологические состояния, такие как воспалительные расстройства, включая ВЗК, РА, ожирение и боль (5).Такая модуляция ВН возможна с помощью фармакологических манипуляций, стимуляции ВН (ВНС), диетотерапии, физических упражнений и дополнительных лекарств. ВН классически не иннервирует лимфоидные органы; эта роль отведена симпатической нервной системе (6). Однако ВН участвует в нейроиммунной оси как через свои афферентные, так и через эфферентные волокна. Действительно, ВН через свои афферентные волокна стимулирует ось гипоталам-гипофиз-надпочечники (HPA), высвобождая глюкокортикоиды надпочечниками (7).VN также участвует в холинергическом противовоспалительном пути (CAP) через ваго-вагальный рефлекс, включающий интегрированную связь ствола мозга между афферентными и эфферентными волокнами блуждающего нерва, то есть воспалительный рефлекс (8, 9). Симпатическая нервная система и ВН взаимодействуют как через ваго-симпатический путь, вовлекающий афферентные волокна блуждающего нерва (10), так и через ваго-селезеночный путь через эфферентные волокна блуждающего нерва (11). Следовательно, ВН находится на перекрестке нейроиммунных взаимодействий, и, стимулируя ВН, можно лечить различные воспалительные заболевания организма.

    В данной рукописи мы будем первый , описать анатомию VN, второй , охарактеризовать взаимодействия VN с осью HPA и CAP и симпатической нервной системой, третий , исследовать интерес терапевтические манипуляции с VN для противовоспалительных свойств посредством фармакологической активации, VNS, дополнительных лекарств (иглоукалывание, гипноз, внимательность), энтерального питания, физических упражнений и четвертый , акцент на роли VNS в модуляции состояний воспалительного расстройства и особенно желудочно-кишечного тракта, таких как IBS, IBD и послеоперационная кишечная непроходимость (POI).

    Анатомия VN

    VN иннервирует весь желудочно-кишечный тракт крысы, кроме прямой кишки (12). Напротив, у человека иннервация желудочно-кишечного тракта VN обсуждается. По мнению некоторых авторов, ВН иннервирует пищеварительный тракт до тех пор, пока селезеночный изгиб толстой кишки (13), а крестцовое парасимпатическое ядро ​​не иннервирует остальную часть кишечника через тазовые нервы; наиболее плотная иннервация обеспечивается желудку. Однако ВН может иннервировать весь пищеварительный тракт человека (14).ВН состоит из 80% афферентных волокон, передающих вкусовую, висцеральную и соматическую информацию, и 20% эфферентных волокон, участвующих в контроле моторики и секреции желудочно-кишечного тракта, а также парасимпатического тонуса сердца (15) и ВП (8).

    Преганглионарные нейроны эфферентов блуждающего нерва берут свое начало в дорсальном моторном ядре блуждающего нерва (DMNV), ниже солитарного ядра (NTS), куда проецируются афференты блуждающего нерва. В DMNV крысы описано висцеротопное распределение, при котором латеральные нейроны иннервируют желудок, а медиальные нейроны иннервируют толстую кишку (16).Преганглионарные нейроны связаны с постганглионарными нейронами кишечной нервной системы в желудочно-кишечном тракте. Ацетилхолин (ACh) представляет собой нейромедиатор, высвобождаемый на обоих концах этих пре- и постганглионарных нейронов, который связывается с никотиновыми рецепторами и никотиновыми или мускариновыми рецепторами соответственно. VN не находится в прямом контакте с собственной пластинкой кишечника (16), а через эти кишечные нейроны (17), которые являются эффекторами VN, регулирующими иммунитет кишечника (18).

    Афферентные волокна блуждающего нерва происходят из разных слоев кишечника, а их клеточные тела расположены в узловых ганглиях.Они заканчиваются в NTS согласно ростро-каудальной висцеротопической репрезентации (19), а затем в области postrema. DMNV вместе с NTS и областью postrema формирует дорсальный блуждающий комплекс ствола мозга, главный рефлекторный центр ВНС. В самом деле, активация афферентов блуждающего нерва генерирует несколько скоординированных ответов (вегетативных, эндокринных и поведенческих) через центральные пути , вовлекающие дорсальный комплекс блуждающего нерва. Висцеро-сенсорная информация, поступающая от NTS к DMNV, влияет на вагусные эфференты, лежащие в основе ваго-вагусных рефлексов (20).Кроме того, NTS является ретранслятором для этой периферической информации, чтобы достигать многочисленных областей мозга (21), которые составляют центральную вегетативную сеть (CAN) (22), такую ​​как голубое пятно (LC), парабрахиальное (PB) ядро ​​и перивентрикулярное ядро. таламуса, центрального ядра миндалины, паравентрикулярного ядра гипоталамуса (PVH), медиальной преоптической области, дугообразного ядра гипоталамуса и вентролатерального мозгового вещества (катехоламинергические ядра A1-C1), являющихся источником вегетативного , поведенческая и эндокринная реакция.NTS также напрямую модулирует ЖК и его проекции (23). Ростровентролатеральный мозг — один из двух основных источников проекций на LC (24). Последние проецируются на многочисленные области коры головного мозга, участвующие в стрессовых реакциях, а также в эмоциональных расстройствах (25). PVH проецируется на ядро ​​ложа терминальной полоски, дорсомедиальное и дугообразное ядра гипоталамуса, медиальную преоптическую область, перивентрикулярное ядро ​​таламуса, область PB и ядро ​​tegmenti dorsalis lateralis (26).Ядро PB в свою очередь проецируется в центральное ядро ​​миндалины, ядро ​​ложа терминальной полоски и PVH (27). PVH проецируется непосредственно на NTS (26), создавая таким образом петлю обратной связи с передним мозгом. Следовательно, висцеральная информация (например, восприятие питательных веществ), управляемая VN, интегрируется в CAN, участвующую в функционировании ANS и реакции оси HPA. VN участвует в интероцептивной осведомленности, где кора островка играет центральную роль (28). Нарушение этой интероцепции наблюдается при заболеваниях пищеварительного тракта, таких как СРК, но также и при ВЗК.Действительно, у них обоих наблюдается алекситимия (29) (30–32).

    ВН и нейроиммунная ось

    VN является ключевым компонентом нейроиммунной оси через свои афферентные и эфферентные волокна. Роль афферентов блуждающего нерва была впервые описана Харрисом (7) в регуляции оси HPA. Действительно, периферическое введение липополисахаридов (ЛПС), традиционно используемых в качестве экспериментальной модели септического шока, вызывает высвобождение интерлейкина (ИЛ) -1β, провоспалительного цитокина и, наконец, активирует афференты блуждающего нерва через рецепторы ИЛ-1 (33). .Этот эффект предотвращается ваготомией (34) и действует в зависимости от дозы и рецептора (35). Афференты блуждающего нерва активируют нейроны NTS из норадренергической группы A2, которые проецируются на нейроны кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF) парвоклеточного PVH. CRF затем индуцирует высвобождение адренокортикотропного гормона гипофизом, чтобы стимулировать высвобождение глюкокортикоидов надпочечниками для подавления периферического воспаления, то есть оси HPA.

    Помимо этого афферентного противовоспалительного пути блуждающего нерва, второй путь, описанный в 2000 г. группой Трейси, включает эфференты блуждающего нерва (36).Эта группа показала, что стимуляция дистального конца ВН, т. Е. Эфферентов блуждающего нерва, предотвращала ЛПС-септический шок у крыс. VNS оказывал анти-TNFα эффект, поскольку уровни фактора некроза опухоли альфа печени и крови (TNFα) были понижены. Высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как TNFα, IL-1β, IL-6 и IL-18, в LPS-стимулированных макрофагах человека снижалось за счет высвобождения ACh с помощью VN. Эти авторы назвали этот путь «ВП» (8) (рис. 1), ассимилированный с «воспалительным рефлексом», т. Е. Ваго-вагусным рефлексом, при котором активация афферентов блуждающего нерва с помощью LPS-стимулированных эфферентов блуждающего нерва после центральной интеграции в дорсальный отдел блуждающего нерва. сложный.Эта группа также идентифицировала α7 никотиновые ACh рецепторы (α7nAChR) макрофагов, участвующих в этом эффекте (37). de Jonge et al. (38) охарактеризовали клеточный механизм этого пути, включающий опосредованную субъединицей α7 активацию макрофагов Jak2-STAT3, а Sun et al. (39) показали, что микроРНК-124 отвечает за действие CAP за счет ингибирования продукции провоспалительных цитокинов. VN не связана напрямую с резидентными макрофагами кишечника, но взаимодействует с кишечными нейронами, экспрессирующими nNOS, VIP и ChAT, и расположенными в мышечной ткани рядом с этими макрофагами, экспрессирующими α7nAChR (40, 41).

    Рисунок 1 . Различные пути противовоспалительных свойств ВН: активация оси HPA (синий) через афференты блуждающего нерва, холинергический противовоспалительный путь через ваго-парасимпатический (красный) и симпатический (фиолетовый) рефлексы. Нацеливание на VN из-за его противовоспалительных свойств (оранжевый) при хронических воспалительных заболеваниях, таких как воспалительное заболевание кишечника, является потенциально эффективным терапевтическим средством. Ах, ацетилхолин; CAN, центральная автономная сеть; ХЦК, холецистокинин; DMNV, дорсальное моторное ядро ​​блуждающего нерва; EPI, адреналин; HPA, гипоталамус-гипофиз-надпочечники; NE, норадреналин; NTS, nucleus tractus solitarius; TNFα, фактор некроза опухоли альфа; ВН — блуждающий нерв; α7nAChR, альфа7никотиновый ацетилхолиновый рецептор.

    Таким образом, VN обладает двойным противовоспалительным действием: через его афферентных и эфферентных волокон, активирующих ось HPA и CAP, соответственно. Другой противовоспалительный путь — ваго-селезеночный путь.

    Ваго-селезеночный путь

    Группа Трейси также описала ваго-селезеночный путь, то есть ваго-симпатический путь через селезенку (11). Классически парасимпатическая (то есть ВН в данном случае) и симпатическая нервные системы имеют противоположный эффект.Однако в ваго-селезеночном пути этот эффект является синергическим за счет связи между VN и селезеночным нервом, симпатическим нервом, исходящим из ганглиев глютена (42), чтобы активировать селезеночный нерв посредством воздействия ACh на α7nAChR. Конечным эффектом является ингибирование высвобождения TNFα селезенкой (43). В этом эффекте участвует ненейрональный холинергический путь, в отличие от холинергического пути вагусных нейронов. Действительно, норэпинефрин, высвобождаемый селезеночным нервом, связывается с β2 рецепторами Т-лимфоцитов селезенки, которые высвобождают ACh, который связывается с α7nAChR макрофагов, чтобы ингибировать высвобождение TNFα этими макрофагами (44).Эти Т-лимфоциты расположены в белой пульпе селезенки, особенно в центральной области, получающей плотную норадренергическую иннервацию (45). По сравнению с CAP, существует промежуточный этап с нейроиммунным соединением, включающим селезеночный нерв и Т-лимфоциты. Однако существование этого пути все еще остается спорным (46), поскольку некоторые авторы аргументируют это в пользу прямого симпатического механизма (47) (см. Рисунок 1). Напротив, группа Ghia показала, что интрацеребровентрикулярная инъекция агониста M1 мускаринового рецептора ACh активировала CAP; этот эффект был устранен ваготомией или неврэктомией селезенки (48).Та же группа показала, что введение галантамина, центрального ингибитора ACh-эстеразы, активировало CAP, и этот эффект подавлялся ваготомией, неврэктомией селезенки или спленэктомией (49). Однако об отсутствии доказательств холинергической иннервации селезенки крысы сообщили Bellinger et al. (50). Martelli et al. (51) утверждают, что эфферентный медиатор ВБП — это не ВН, а симпатический нерв, то есть селезеночный нерв. Действительно, они показали, что ваготомия не влияет на LPS-индуцированный ответ TNFα, в то время как как селезеночные, так и чревные нервы были LPS-активированы и подавлены спланхникэктомией, увеличивая уровни TNFα (46).Они вызвали внутренний противовоспалительный путь. В обеих работах группы Трейси и Мартелли моделью, используемой для активации ВП и / или чревного пути, был септический шок, вызванный ЛПС, который сильно отличается от других воспалительных состояний в экспериментальных моделях ВЗК и РА. Однако роль ВП и противовоспалительного пути селезенки не является несовместимой при рассмотрении ваго-симпатического пути, включающего афференты блуждающего нерва к CAN, а затем нисходящие пути от CAN для активации симпатических нервов.

    Симпатическая иннервация селезенки модулирует клеточные и гуморальные иммунные ответы этого лимфоидного органа (52–56). Фактически, норадренергические волокна, иннервирующие селезенку (42, 57), находятся в тесном контакте с иммунными клетками белой пульпы, экспрессирующими адренергические рецепторы (58, 59). Селезеночные преганглионарные нейроны, расположенные в грудном и ростральном поясничном отделах спинного мозга (60), контролируются специфической схемой надспинального комплекса, участвующей в регуляции нервно-иммунных взаимодействий в селезенке.VN способен модулировать симпатическую нервную систему после центральной интеграции ее афферентов в CAN, которая затем способна модулировать симпатические нервы, такие как селезеночный нерв, через нисходящие пути от CAN, то есть ваго-симпатический путь.

    Ваго-симпатический путь

    Как описано выше, афференты блуждающего нерва оканчиваются в NTS и оттуда активируют CAN, который, в свою очередь, способен модулировать ВНС через нисходящие пути, нацеленные на DMNV и промежуточно-латеральный тракт в спинном мозге в начале вагуса и симпатических эфферентов соответственно.Пять ядер мозга CAN (т.е. PVH, норадренергическая группа A5, область каудального шва, ростральный вентролатеральный мозг и вентромедиальный мозг) модулируют симпатический отток (61–63), иннервируя преганглионарные симпатические нейроны промежуточно-бокового клеточного столба. в спинном мозге. Следовательно, ВН может вызвать непрямой противовоспалительный рефлекс за счет усиления симпатического оттока. Среди этих структур мозга роль адренергической группы C1 была недавно подчеркнута Abe et al.(64), которые показали, что эти адренергические нейроны участвуют в стресс-защитном эффекте при ишемии-реперфузии почек через симпатический, а не вагусный путь. Эта группа ранее показала, что активация афферентов или эфферентов блуждающего нерва у мышей за 24 часа до травмы заметно снижает острое воспаление почек и уровень TNFα в плазме. Этот эффект подавлялся спленэктомией и опосредован α7nAChR-положительными спленоцитами (65). PVH через свои эфферентные проекции на DMNV и спинномозговые симпатические преганглионарные нейроны также способен модулировать ВНС.Например, стресс через CRF PVH способен ингибировать DMNV, то есть блуждающие эффекты, и активировать симпатическую нервную систему, то есть симпатические эфференты (66). Deng et al. (67) недавно показали, что химическая стимуляция гипоталамуса защищает от колита у крыс благодаря ключевой роли PVN, NTS и VN. Норадренергическое ядро ​​A5 вентролатерального моста нацелено почти исключительно на промежуточно-боковой столб спинного мозга (68) и участвует в регуляции висцерального симпатического тонуса у грызунов (69).A5 получает входные данные от нейронов C1 (70). Влияние раздражителя на активность симпатических нервов зависит от их типового состава волокон (71). Относительная важность каждой из этих пяти областей в контроле симпатического оттока может различаться. Например, для селезенки A5> ростровентролатеральный мозг> PVH (71). После инъекции псевдобешенства в селезенку область A5 оказывается одной из первых инфицированных. Следовательно, эта область участвует в реакции всех симпатически иннервируемых органов.Нейроны A5 должны быть связаны с несколькими симпатическими мишенями. Дополнительные области могут выборочно иннервировать симпатические преганглионарные нейроны, такие как (i) ядро ​​Баррингтона, которое участвует исключительно в контроле парасимпатического оттока, (ii) LC участвует в стрессе и вносит свой вклад в общую симпато-адреналовую активацию в ответ на стрессовые стимулы, ( iii) периакведуктальный серый, латеральный гипоталамус, область A7, NTS, ядро ​​Эдингера-Вестфаля, педункулопонтинное тегментальное ядро, группа C3, каудальный вентролатеральный мозговой слой и постремная зона (72).Нейроны в ростральном вентролатеральном мозговом веществе увеличивают свою активность в связи с усилением симпатических вазомоторных реакций (73). Все эти наблюдения показывают, что симпатический отток по-разному регулируется надспинальными областями без четко определенного механизма. Более того, некоторые области координируют глобальные висцеральные реакции (74), что затрудняет нацеливание на определенные контуры.

    Как воздействовать на ВН для получения противовоспалительных свойств

    Противовоспалительные свойства VN могут быть нацелены фармакологически, с помощью энтерального питания, VNS, с помощью дополнительных лекарств или с помощью физических упражнений.

    Фармакологическая стимуляция головного мозга

    Фармакологическую стимуляцию можно получить, воздействуя на ВП в центре или на периферии.

    Галантамин, блокатор холинэстеразы и агонист никотиновых рецепторов, включая α7nAChR, способен преодолевать гематоэнцефалический барьер и активировать центральный холинергический путь, таким образом стимулируя эфференты ВН (75). Этот препарат используется при лечении болезни Альцгеймера. Галантамин резко снижает количество циркулирующих TNFα и IL-6 и улучшает выживаемость на модели эндотоксемии у мышей (75).Таким образом, галантамин можно использовать как лекарство, подавляющее иммунитет. Насколько нам известно, галантамин использовался только при экспериментальном воспалении, но не в клинических исследованиях. Таким же образом CNI-1493 ингибирует путь высвобождения TNFα p38 MAPK (76, 77). Центральная инъекция CNI-1493 во время эндотоксемии значительно снижает уровни TNFα в сыворотке, и этот эффект опосредуется VN (9). В клиническом исследовании у пациентов с болезнью Крона (БК), получавших две дозы CNI-1493 в течение 2 недель, наблюдалась клиническая ремиссия и эндоскопическое улучшение у 45% включенных пациентов (78).

    Периферический α7nAChR может быть нацелен на такие агонисты, как GTS-21, который использовался в двойном слепом плацебо-контрольном исследовании экспериментальной эндотоксемии человека. Здоровые добровольцы после приема GTS-21 или плацебо получали низкую дозу LPS. Группа, получавшая GTS-21, демонстрировала более низкие уровни TNFα, IL-6 и IL-1ra в плазме по сравнению с плацебо (79). При экспериментальном панкреатите у мышей предварительное лечение GTS-21 значительно снизило тяжесть панкреатита (80). AR-R17779, другой агонист α7nAChR, предотвращал мышиную модель POI (81).

    Пищевая стимуляция CAP

    В модели геморрагического шока энтеральное питание с диетой с высоким содержанием жиров индуцирует высвобождение холецистокинина (CCK), который, как известно, активирует рецепторы CCK1 афферентов блуждающего нерва, и подавляет воспалительную реакцию (TNFα, IL-6) через вагусный канал. вагусный противовоспалительный рефлекс (82). В том же исследовании CCK, ваготомия и антагонисты никотиновых рецепторов предотвращали защитный эффект энтерального питания с высоким содержанием жиров на кишечную проницаемость (82). Тучные клетки слизистой оболочки являются мишенями пищевого противовоспалительного блуждающего рефлекса, поскольку дегрануляция тучных клеток слизистой оболочки предотвращается энтеральным питанием, богатым липидами (83).Следовательно, энтеральное питание с высоким содержанием жиров может быть использовано при лечении ВЗК, где проявляются TNFα и дисфункция кишечного барьера. Энтеральное питание, которое классически используется для лечения обострения ВЗК, показало свою эффективность в индукции клинической ремиссии при БК (84).

    Дополнительные лекарственные препараты

    Воспалительные заболевания кишечника — это хронические изнурительные заболевания, влияющие на качество жизни, и лечение не всегда эффективно и не лишено побочных эффектов. Следовательно, пациенты часто используют дополнительные лекарства.Недавно Cramer et al. (85) оценили эффективность и безопасность йоги, выполняемой по 90 минут в неделю в течение 12 недель, для улучшения качества жизни пациентов с ЯК в клинической ремиссии. По сравнению с группой письменных советов по самопомощи (контрольная, n = 38), группа йоги ( n = 39) имела значительно более высокое качество жизни, связанное с конкретным заболеванием, через 12 и 24 недели наблюдения и болезни. активность была ниже через 24 недели. Хорошо известно, что кишечная гипнотерапия улучшает состояние пациентов с СРК (86).Keefer et al. (87) провели семь сеансов кишечного гипноза у 26 пациентов с ЯК в клинической ремиссии по сравнению с 29 пациентами с контролем внимания; Наблюдение за пациентами составляло 1 год. Пациенты в группе гипноза оставались в состоянии ремиссии значительно дольше на один год, чем в контрольной группе (68 против 40%). Не наблюдалось значительного влияния других психологических факторов (качество жизни, приверженность лечению, воспринимаемый стресс). Одним из механизмов, с помощью которого дополнительные лекарства могут улучшить ВЗК, может быть активация ВП.Иглоукалывание и медитация снижают как частоту сердечных сокращений, так и выброс воспалительных цитокинов. Этот эффект опосредован повышением тонуса блуждающего нерва (88). Иглоукалывание способно снизить высвобождение TNFα после введения LPS мышам (89). Иглоукалывание связано с подавлением синтеза TNFα в селезенке, которое было устранено неврэктомией селезенки и ваготомией. Гипноз изменяет вариабельность сердечного ритма (ВСР) за счет усиления парасимпатической активности и снижения симпатического тонуса (90). Йога (91) и медитация осознанности (92) усиливают вагусную активность.Следовательно, эти дополнительные лекарства могут представлять интерес для лечения пациентов с ВЗК через CAP.

    ВН Стимуляция

    В 1880-х годах Corning JL (93) первым применил VNS для лечения припадков. Затем об этой технике забыли, но в 1938 году Бейли и Бремер вновь применили к ней (94). В 1990 году первая система VNS для лечения фармакорезистентной эпилепсии была внедрена у человека (95), а VNS была одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для этого показания в 1994 году и в 1997 году для Европы.В 2005 г. FDA одобрило VNS для лечения фармакорезистентной депрессии (96, 97). В настоящее время около 100 000 пациентов получили лечение в VNS от эпилепсии и около 5000 — от депрессии (Ливанова, Хьюстон, Техас, США).

    Противоэпилептический и антидепрессивный эффекты VNS можно легко объяснить широко распространенными проекциями VN в головном мозге из его первого реле в NTS. Механизм действия VNS до сих пор не совсем понятен, но данные свидетельствуют в пользу роли LC, таламуса, гиппокампа, периакведуктального серого и неокортекса (98).Если роль афферентных С-волокон блуждающего нерва была вызвана в противоэпилептическом эффекте ВНС, их изменение капсаицином не подавляло этот эффект, что свидетельствует о роли А- и В-волокон блуждающего нерва (99). Классически используются пять параметров VNS: интенсивность (0,5–3,5 мА), частота (20–30 Гц), ширина импульса (250–500 мкс) и рабочий цикл 30 с ВКЛ и 5 мин ВЫКЛ. Частоты 2–300 Гц вызывали электроэнцефалографическую десинхронизацию кошки «encéphale изол», которая была ослаблена лигатурой шейного конца VN (100), таким образом, в пользу роли афферентных волокон блуждающего нерва.Эффективность VNS зависит от частоты (101) вплоть до максимального порога в 50 Гц, при превышении которого индуцируется повреждение VN (102). У крыс VNS (параметры стимуляции, используемые при эпилепсии) индуцирует активацию нейронов в области мозга, участвующей в инициации припадков (103). В исследованиях изображений головного мозга у людей сообщалось о модификациях в областях, получающих афферентные надмозговые проекции ВН (104). VNS — это терапия медленного действия, поскольку уменьшение приступов наблюдается у 50% пациентов через 2 года (105). Elliott et al.(106) показали у 65 пациентов с эпилепсией со средней продолжительностью ВНС 10 лет зависимое от времени уменьшение приступов. Действительно, положительный эффект VNS через 6 месяцев и 1, 2, 4, 6, 8 и 10 лет составил 35,7, 52,1, 58,3, 60,4, 65,7, 75,5 и 75,5% соответственно.

    Стимуляция блуждающего нерва может применяться инвазивно или неинвазивно через кожу. Инвазивная ВНС обычно выполняется нейрохирургом под общей анестезией, а электрод оборачивается вокруг левой шейной VN на шее, подкожно соединенный кабелем с генератором импульсов, расположенным в левой грудной стенке (107).Имплантация длится ~ 1 час. VNS классически выполняется на левом VN, который иннервирует атриовентрикулярный узел сердца, в то время как правый VN иннервирует синоатриальный узел, таким образом, более слабое влияние на частоту сердечных сокращений (108). Устройство VNS производится Livanova, слиянием Cyberonics и Sorin (Хьюстон, Техас, США), и состоит из пары спиральных электродов (диаметром 2 или 3 мм), генератора с батарейным питанием, инструмента для туннелирования, программного обеспечения и инструменты программирования (www.livanova.com/). Цена генератора импульсов (модель 102) плюс электрод (модель 302) составляет ~ 9300 евро.Безопасность и переносимость были продемонстрированы для имплантируемых ВНС (101). Незначительные побочные эффекты, о которых обычно сообщают пациенты, включают: изменение голоса, кашель, одышку, парестезию, тошноту, головную боль и боль; эти нежелательные явления со временем уменьшаются, и их легко контролировать, снижая интенсивность стимуляции (109). Срок службы батареи зависит от частоты используемой стимуляции и больше для низкой частоты (5–10 Гц), например, ~ 5–10 лет, чем для высокой частоты (20–30 Гц).

    Основываясь на концепции, что ВБП включает парасимпатический отток блуждающего нерва, VNS выполняется на самых низких частотах (1–5–10 Гц), чтобы оказывать противовоспалительное действие.Боровикова и др. (36) выполняли низкочастотную (1 Гц) ВНС у крыс с цервикальной ваготомией и стимулировали разрез дистального конца ВНС, тем самым стимулируя эфференты блуждающего нерва. Берник и др. (110), которые выполняли VNS левого или правого VN у анестезированных крыс, продемонстрировали, что 20-минутная стимуляция предотвращает гипотензию, индуцированную эндотоксином.

    Неинвазивный VNS (n-VNS) не требует хирургической имплантации и повышает безопасность и переносимость VNS. Чрескожный предсердный VNS (ta-VNS) является одним из таких методов.Действительно, VN включает сенсорную «ушную» ветвь, которая иннервирует исключительно раковины cymba concha внешнего уха (111) и проецируется в NTS у кошек (112) и людей (113). ta-VNS производит те же когнитивные и поведенческие эффекты, что и VNS (114). При выполнении с частотой 25 Гц у здоровых взрослых он влияет на центральные проекции блуждающего нерва по сравнению с контрольной стимуляцией мочки уха (113). Таким образом, тесная анатомическая связь между ушными раковинами, VN, NTS и DMNV может объяснить ушно-блуждающий рефлекс.Следовательно, ta-VNS может активировать противовоспалительный путь. В соответствии с этой нейроанатомической концепцией, ta-VNS подавляет LPS-индуцированные воспалительные ответы через α7nAChR у крыс (115), и этот эффект подавлялся после ваготомии или инъекции антагониста α7nAChR.

    В настоящее время существуют два устройства n-VNS, которые используются при эпилепсии, депрессии и головной боли, но также могут применяться при воспалительных заболеваниях желудочно-кишечного тракта, таких как ВЗК, СРК, ПНЯ и других.Устройство Cerbomed под названием NEMOS (Эрланген, Германия) использует внутриушной электрод (например, наушник) для стимуляции блуждающей ушной ветви (116) и получил европейское разрешение в 2011 году на показание к эпилепсии. Это устройство доступно в Австрии, Германии, Италии, Швейцарии и Великобритании. Пациенты выбирают оптимальную стимуляцию в зависимости от интенсивности ощущения безболезненного покалывания с рекомендуемой продолжительностью стимуляции 4 часа в день. Снижение частоты приступов на 70% наблюдалось через 9 месяцев применения ta-VNS (116), а в другом исследовании — на 43% через 8 недель (117).Показано, что ta-VNS увеличивает ВСР и снижает симпатический отток в контрольной группе (118). Второе устройство называется GammaCore (electroCore LLC, Баскинг-Ридж, Нью-Джерси, США) и состоит из портативного стимулятора и двух круглых дисков из нержавеющей стали, функционирующих как поверхности контакта с кожей, которые доставляют фиксированный низковольтный электрический сигнал к шейному блуждающему нерву; каждый цикл стимуляции длится 120 с. Об уменьшении головной боли сообщалось у 48% пациентов (119). В другом исследовании у пациентов с хронической мигренью средние показатели боли были значительно снижены через 2 часа от исходного уровня (120).В настоящее время GammaCore проходит контролируемые испытания в Северной Америке и ЕС у пациентов с первичными головными болями. n-VNS с системой Gammacore снижает цитокины и хемокины, полученные из цельной крови, у здоровых добровольцев (121). С NEMOS и Gammacore не сообщалось о каких-либо серьезных серьезных нежелательных явлениях, связанных с устройством. По сравнению с инвазивным VNS недостатком n-VNS является его комплаентность, что является важной проблемой при лечении хронических воспалительных заболеваний.

    Физические упражнения

    Дисбаланс ВНС с низкой вагусной активностью и высокой симпатической активностью коррелирует с многочисленными патологическими состояниями, такими как аритмия, сердечная недостаточность, гипертония и ишемия / реперфузионное повреждение. Сердечно-сосудистые заболевания, смертность и воспаление снижаются за счет интенсивных кардиореспираторных тренировок (122, 123). Существует отрицательная корреляция между кардиореспираторным фитнесом и сердечно-сосудистыми событиями, частично опосредованная воспалительными факторами (124).Известно, что ВНС влияет на соотношение между кардиореспираторной подготовленностью и воспалением у мужчин среднего возраста. Затем физическая активность и физические упражнения могут оказывать стимулирующее действие на ВП, поскольку вариабельность RR обратно пропорциональна маркерам воспаления (125). Регулярные физические упражнения вызывают повышение тонуса блуждающего нерва в покое (126) и повышают центральный синтез 5-HT, а центральный 5-HT увеличивает модуляцию блуждающего нерва у крыс в сознании (127).

    VN в модуляции состояний воспалительного расстройства

    Основываясь на активации оси HPA и CAP, VN обладает способностью модулировать воспалительные состояния.Экспериментальные и недавние клинические данные, включающие пилотные исследования, доступны для этого эффекта в области ВЗК, РА и ПНЯ. В следующих строках мы сосредоточимся на воспалительных заболеваниях ЖКТ, таких как ВЗК, СРК и ПНЯ.

    Хронические воспалительные заболевания кишечника

    Воспалительные заболевания кишечника классически представлены БК и язвенным колитом (ЯК). БК затрагивает весь пищеварительный тракт и аноперинеальную область, а ЯК — прямую кишку. ВЗК начинается в возрасте от 15 до 30 лет и характеризуется чередованием обострений и ремиссий.Во время обострения у пациентов появляется несколько кишечных и внекишечных симптомов, таких как боль в животе, диарея, воспаление кожи, глаз или суставов, что объясняет их значительное влияние на качество жизни пациентов с ВЗК. И CD, и UC неоднородны по своей естественной истории (128). Около 1,5 миллиона американцев и 2,2 миллиона европейцев страдают от ВЗК (129), и наблюдается рост заболеваемости и распространенности ВЗК из-за «вестернизации» нашего образа жизни. Иммунологические, генетические факторы и факторы окружающей среды участвуют в патофизиологии ВЗК (130).Экспериментальные и клинические данные, по-видимому, показывают роль стресса в патофизиологии ВЗК (131). Как правило, стресс увеличивает проницаемость кишечника, изменяет микробиоту кишечника и иммунитет, которые являются факторами, участвующими в патофизиологии ВЗК. ВН участвует в стрессовых воздействиях на пищеварительный тракт. Действительно, стресс классически подавляет ВН и стимулирует симпатическую нервную систему (66). Хронический стресс, а не острый, более вовлечен в патофизиологию ВЗК, а также других расстройств ЖКТ, таких как СРК (132).Стресс вызывает дисбаланс ВНС, как сообщалось при ВЗК, с притуплением симпатической активности при БК (133) и дисфункцией блуждающего нерва при ЯК (134). Ранее мы сообщали о взаимосвязи у пациентов с ВЗК между несбалансированным ВНС, психологической адаптацией (3) и провоспалительными профилями (135). В настоящее время стандартное лечение пациентов с ВЗК представлено стероидами, иммунодепрессантами (тиопурины, метотрексат), биологическими препаратами (анти-TNFα, молекула антиадгезии, анти-IL12 / 23). Терапевтическая цель — не только облегчить симптомы, связанные с ВЗК, но и способствовать заживлению слизистых оболочек, поскольку это способствует лучшему долгосрочному прогнозу, включая более низкий хирургический риск, госпитализацию и потребность в системных стероидах (136).Терапия анти-TNFα изменила прогноз ВЗК, но 10-40% пациентов теряют ответ в течение 12 месяцев (137) и еще 10-20% ежегодно после этого (138). Кроме того, эти методы лечения не лишены побочных эффектов (139), а соблюдение режима приема лекарств является проблемой для пациентов с ВЗК (140). Операция по поводу ВЗК проводится у 70% пациентов с БК и у 35% пациентов с ЯК (141). Хирургическая операция проводится в случае неэффективности лечения или осложнений, и пациенты подвергаются повторной операции, потому что операция, как и лечение, не является лечебным, а только приостанавливающим.Диагноз ВЗК часто ставится поздно, когда развиваются поражения, такие как стеноз, свищ, абсцессы при БК и более трудно поддающиеся лечению. Следовательно, своевременное нацеливание на ВЗК, когда заболевание носит чисто воспалительный характер, представляет интерес. У этих пациентов также есть риск рака прямой кишки из-за хронического воспаления, и заживление слизистой оболочки в настоящее время является золотым стандартом в лечении ВЗК.

    Экспериментальный

    Противовоспалительная активность ВН, усиливающая ВП, была описана при экспериментальном колите (142, 143), после ваготомии (142), ВНС (144, 145) и периферической или центральной инъекции ингибиторов АЦестеразы (146).Его противовоспалительная роль осуществляется через макрофагозависимый механизм с участием никотиновых рецепторов. Однако другие противовоспалительные механизмы также играют роль при нарушении целостности блуждающего нерва и не играют своей защитной роли (147).

    Как известно, низкочастотная (5–10 Гц) ВНС стимулирует блуждающие нервные окончания, т. Е. ВБД. Однако мы показали в экспериментальных условиях, что даже при низкочастотной стимуляции афференты блуждающего нерва также активируются у анестезированных крыс под VNS в исследовании фМРТ с использованием динамического причинно-следственного моделирования для оценки нейрональной связи (148).Мы также сообщали, что длительная низкочастотная (10 Гц) VNS была способна вызвать модификации электроэнцефалограммы у пациента с CD, находящегося под VNS (149). Фактически, в нейроанатомическом контексте путей, которые участвуют в противовоспалительной роли ВН, представляет интерес как стимуляция афферентных, так и эфферентных волокон блуждающего нерва.

    Используя VNS на крысиной модели колита TNBS, классически используемой для CD, мы показали, что низкочастотный (5 Гц) хронический VNS, выполняемый в течение пяти дней подряд с параметрами, классически используемыми для лечения эпилепсии, улучшает колит (144).Действительно, многопараметрический индекс колита, учитывающий клинические, биологические, макроскопические и гистологические повреждения, а также провоспалительные цитокины, был улучшен у крыс в условиях VNS. Мы заметили, что VNS была более эффективной в области поражения с меньшим воспалением, расположенной непосредственно над основным воспалительным поражением. В той же экспериментальной модели колита Sun et al. (145) также оценили хронический эффект VNS, но с более высокой частотой стимуляции (20 Гц) на воспаление толстой кишки, используя клинические, гистологические и биохимические параметры.Они также зарегистрировали ВСР у крыс с колитом под VNS. Они наблюдали значительное снижение колита под действием цитокинов VNS и IL-6 и TNF-α, а также показали улучшение симпато-вагусного баланса. Совсем недавно, используя аналогичный подход, Jin et al (150), используя ту же модель колита TNBS, показали, что хронический VNS улучшает воспаление толстой кишки путем ингибирования провоспалительных цитокинов через вегетативный механизм; добавление неинвазивной электроакупунктуры к ВНС усиливало противовоспалительный эффект ВНС.

    Клинический

    До недавнего времени было доступно лишь небольшое количество данных о противовоспалительной роли ВН при ВЗК. Однако регистрация тонуса блуждающего нерва и симпатико-вагусного баланса с использованием ВСР, надежного неинвазивного инструмента, который количественно определяет симпатическую и парасимпатическую активность, позволяет использовать такой подход. Риск развития хронического заболевания связан с нарушением регуляции ВНС со сниженным тонусом блуждающего нерва. В контексте взаимодействия мозга и внутренних органов мониторинг ВСР является важным инструментом, который позволяет определять тонус блуждающего нерва и его нарушение и, следовательно, дефицит ВП.Мониторинг ВСР — это биомаркер, который позволяет прогнозировать прогноз некоторых хронических воспалительных заболеваний (151). Как известно, снижение тонуса блуждающего нерва вызывает снижение ВСР. Мы показали у пациентов с ВЗК корреляцию между тонусом блуждающего нерва и эмоциональной адаптацией (низкие отрицательные эмоции против сильных отрицательных эмоций) и тем, как пациенты справлялись со своим заболеванием. Положительный копинг-профиль был связан с низким тонусом блуждающего нерва при БК и высоким тонусом блуждающего нерва при ЯК (3). Следовательно, важно разделять пациентов с ВЗК в зависимости от заболевания (БК и ЯК), а также важности психологических факторов на тонус блуждающего нерва.Кроме того, недавние данные показали, что вегетативная дисфункция предшествует развитию РА (4). Мы также сообщали, что пациенты с БК с низким тонусом блуждающего нерва в покое имели более высокие уровни TNFα в крови и кортизола слюны, чем пациенты с высоким тонусом блуждающего нерва (135). Таким образом, низкий тонус блуждающего нерва ассоциируется с провоспалительным состоянием. Кроме того, на основании того факта, что стресс подавляет ВН и, таким образом, способствует провоспалительному состоянию, это может объяснить, по крайней мере частично, то, что стресс может способствовать рецидиву у пациентов с ВЗК.В этом контексте мониторинг тонуса блуждающего нерва в покое с течением времени может быть полезен (а) для прогнозирования уязвимого состояния, (б) для предложения адаптированной принудительной терапии, такой как дополнительная медицина, которая, как известно, стимулирует ВН, фармакологические манипуляции с ВП или ВНС для восстановления нормальный тонус блуждающего нерва и (c) контроль эффективности терапии на парасимпатическую систему.

    При трансляционном подходе к пациентам с CD мы провели пилотное исследование VNS, в котором 7 пациентам с активной подвздошно-толстой кишкой было имплантировано устройство VNS.Только два пациента из семи при включении получали лечение азатиоприном. Мы зарегистрировали клинические (индекс активности болезни Крона, CDAI), биологические (CRP, калпротектин), эндоскопические (эндоскопический индекс тяжести болезни Крона, CDEIS) маркеры активности в течение 6 месяцев наблюдения. Первый имплантированный пациент был в апреле 2012 года, а 7-й пациент — в ноябре 2014 года. Все пациенты участвовали в последующем исследовании. VNS вызвала глубокую ремиссию у пяти из семи пациентов. Двое пациентов были исключены из исследования через 3 месяца ВНС и переведены на инфликсимаб и азатиоприн, один был прооперирован (илео-слепая резекция).У этих двух пациентов были самые высокие показатели CDAI, CRP и CDEIS при включении, что позволяет предположить, что VNS как терапия замедленного действия более показана при умеренной БК. Все пациенты держали устройство на месте с продолжающимся рабочим циклом, за исключением одного из двух пациентов, удаленных из исследования, у которых была низкая интенсивность стимуляции (0,5 мА). VNS хорошо переносился с классическим незначительным побочным эффектом, представленным в основном охриплостью. У нас не было проблем с заражением ни локальным, ни системным, и никакое устройство VNS не было удалено.Данные о первых семи пациентах после 6-месячного наблюдения были впервые опубликованы недавно (152). VNS также можно использовать для поддержания ремиссии, вызванной лекарствами. Хирургия используется для лечения поражений CD и VNS, поскольку терапия замедленного действия может быть интересным инструментом для предотвращения послеоперационного рецидива CD.

    Синдром раздраженного кишечника

    Боль в животе, вздутие живота и измененные привычки кишечника без каких-либо органических причин, которые чаще встречаются у женщин (153), являются основными характеристиками СРК.Распространенность СРК колеблется от 10 до 15% в промышленно развитых странах (154) и составляет до 12% врачей первичного звена и 28% обращений к врачам-гастроэнтерологам (155). Существенное ухудшение качества жизни, отсутствие работы и значительное увеличение расходов на здравоохранение являются основными последствиями СРК. Внекишечные проявления, такие как головная боль, артралгия, проблемы с мочеиспусканием, бессонница и усталость, обычно отмечаются пациентами в сочетании с пищеварительными симптомами. Фибромиалгия, часто связанная с СРК, ухудшает симптомы пищеварения (156).Психологические факторы, такие как тревога или большая депрессия, часто наблюдаются у пациентов с СРК (до 50%) (157). Стресс играет важную роль в патофизиологии СРК (132). В частности, травмы в раннем возрасте, такие как эмоциональное, сексуальное или физическое насилие в анамнезе, отмечаются у 30–50% пациентов (158), а симптомы часто возникают из-за стресса. Вызванная растяжением кишечника висцеральная гиперчувствительность, характеризующаяся более низким порогом боли, часто наблюдается у пациентов с СРК и является классическим маркером заболевания (159).Механизмы этой висцеральной гиперчувствительности, по-видимому, объясняются слабым воспалением в желудочно-кишечном тракте (которое может способствовать изменениям пластичности нейронов) (160) и сенсибилизацией тучными клетками афферентных окончаний кишечника (161). Бактериальный гастроэнтерит связан с 4–30% постинфекционных СРК (162). Однако тревога, высокий уровень воспринимаемого стресса, соматизация и негативные представления о болезни во время инфекции также были предикторами постинфекционного СРК (163), что свидетельствует в пользу когнитивно-поведенческой модели СРК.СРК сравнивают с «минимумом» ВЗК, поскольку повышенное количество Т-лимфоцитов и тучных клеток слизистой оболочки кишечника, а также повышенный уровень провоспалительных цитокинов (IL-10 и IL-12, предполагая поляризацию Th2) имеют описан (164). В глобальном масштабе СРК описывается как биопсихосоциальная модель из-за притупления оси мозг-кишечник, что согласуется с повышением регуляции нейронной обработки между кишечником и мозгом. Пациенты проявляют повышенную бдительность в отношении своих симптомов, объясняющих висцеральную гиперчувствительность.У пациентов с СРК модифицируются центральные сенсорные процессы (165), что приравнивается к синдрому центральной сенсибилизации (166, 167). Дизавтономия, маркер дисфункции головного мозга и кишечника, описывается с высоким симпатическим и низким парасимпатическим тонусом, независимо от положительной или отрицательной аффективной адаптации (3). Из-за многофакторной патофизиологии СРК его медикаментозное лечение разочаровывает и в основном направлено на облегчение симптомов. Известно, что психотерапия, такая как когнитивно-поведенческая терапия и дополнительная медицина, такая как гипноз, улучшает тонус блуждающего нерва (90, 168, 169) и может представлять интерес для лечения симптомов СРК.

    С патофизиологической точки зрения, воздействие на желудочно-кишечный тракт и центральную нервную систему через ВН представляет интерес при СРК. Основываясь на его периферическом противовоспалительном действии через CAP и на его центральном антидепрессивном действии, VNS будет представлять большой интерес в лечении IBS. Кроме того, VN участвует в контроле боли, и было показано, что VNS изменяет центральную обработку боли. Действительно, на моделях висцеральной боли у крыс было показано, что VNS увеличивает болевой порог (170) и модулирует аффективную память, связанную с висцеральной болью (171).Об изменении боли с помощью VNS также сообщалось у пациентов с эпилепсией, безусловно, путем модуляции функции периферических ноцицепторов (172). Глубокое дыхание повышает тонус блуждающего нерва и предотвращает развитие кислотной гиперчувствительности пищевода у здоровых добровольцев; этот эффект был отменен атропином (173). Пороги соматической боли повышены у здоровых добровольцев с ta-VNS (174). VNS активирует афференты блуждающего нерва, которые проецируются на ядра мозга, участвующие в нисходящей ингибирующей модуляции боли (175).

    В настоящее время нет опубликованных данных о лечении СРК с помощью VNS, хотя два исследования с использованием n-VNS зарегистрированы на ClinicalTrial.gov. Первое исследование было проведено компанией ElectroCore LLC с новым n-устройством под названием GammaCore. Это рандомизированное одноцентровое двойное слепое параллельное пилотное исследование с фиктивным контролем посвящено лечению симптомов, вызванных функциональной диспепсией или СРК (идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT02388269). Хотя завершено, результаты еще не опубликованы.Второе исследование, которое все еще набирается, оценивает влияние 6-месячной чрескожной VNS на кишечное и системное воспаление, проницаемость слизистой оболочки кишечника и качество жизни пациентов с СРК (идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT02420158). Будут включены десять женщин с СРК в возрасте от 18 до 60 лет.

    Послеоперационная подвздошная кишка

    Абдоминальная хирургия вызывает ПНЯ независимо от локализации места операции. ПНЯ определяется задержкой опорожнения желудка и длительным кишечным транзитом (176).Функции желудка и тонкой кишки возвращаются к норме в течение 24–48 часов, тогда как для толстой кишки обычно требуется больше времени (до 72 часов). Восстановление моторики желудочно-кишечного тракта может потребовать более длительного периода госпитализации и, следовательно, более высоких затрат на здравоохранение. Стоимость этого послеоперационного осложнения в США оценивается в 1 миллиард долларов США в год (176). Симпато-адренергические и вагусные неадренергические нехолинергические тормозящие эфферентные пути играют роль в механизмах POI, в то время как капсаицин-чувствительные нейроны участвуют в афферентном пути рефлекса (177).Надспинальные ядра головного мозга также вовлечены в POI, в частности, специфические нейроны гипоталамуса и мозгового моста, участвующие в вегетативной регуляции функции GI (178). Роль CRF в PVH вызвана тем, что CRF является ключевым медиатором стрессового воздействия на желудочно-кишечный тракт. Действительно, хорошо известно, что стресс ингибирует опорожнение желудка (179), как показано внутрицеребровентрикулярной инъекцией α-спирального CRF- (9–41), антагониста CRF, который уменьшает задержку опорожнения желудка в условиях стресса (180).Этот эффект зависит от рецептора CRF1. Совсем недавно в механизме ПНЯ был описан периферический путь с участием ВП. Действительно, абдоминальная хирургия вызывает воспаление собственной мышечной ткани (181) и активацию резидентных макрофагов, которые выделяют TNFα. Истощение и инактивация сети мышечных макрофагов предотвращает появление POI. Системное введение селективных агонистов nACh, а также VNS снижает воспалительную реакцию на манипуляции с кишечником во время операции (81).Этот противовоспалительный эффект, опосредованный снижением активации макрофагов и выработки цитокинов, обеспечивается CAP (48). Жевание жевательной резинки снижает POI, стимулируя вагусную активность (182). Таким образом, нацеливание на CAP может улучшить POI за счет его противовоспалительного действия, и VNS, следовательно, может быть потенциальным лечением для предотвращения POI.

    В модели кишечных манипуляций на мышах de Jonge et al. (38) показали, что за 5 минут VNS шейки матки перед абдоминальной операцией улучшился транзит GI через опосредованную субъединицей альфа7 активацию Jak2-STAT3 в кишечных макрофагах, что указывает на то, что VNS может представлять собой новый терапевтический подход к сокращению POI.Stakenborg et al. (183) недавно исследовали терапевтический потенциал VNS у пациентов, перенесших абдоминальную операцию по поводу колоректального рака, рандомизированных для имитации стимуляции ( n = 5), стимуляции 5 Гц ( n = 6) или стимуляции 20 Гц ( n = 7) группа. Они выполняли 1 мс и 2,5 мА в течение 2 минут VNS в начале и в конце операции. Они показали, что VNS в брюшной полости значительно снижает LPS-индуцированную продукцию IL8 и IL6 у пациентов цельной кровью.В том же исследовании они показали, что VNS брюшной полости была столь же сильной, как VNS шейки матки в модели ПНЯ на мышах.

    Заключение

    Через ось HPA и CAP VN оказывает противовоспалительное действие. Существует также противовоспалительный ваго-симпатический путь, при котором ВН и симпатическая система (то есть селезеночный нерв) действуют синергетически. Этот противовоспалительный эффект затрагивает как афферентные, так и эфферентные волокна блуждающего нерва. Нацеливание на VN открывает новые терапевтические возможности при воспалительных заболеваниях ЖКТ, таких как IBD, POI, IBS, и других TNFα-опосредованных заболеваниях, таких как RA или псориаз.Среди этих терапевтических подходов VNS, инвазивный или неинвазивный, представляется интересным инструментом без серьезных побочных эффектов в эпоху биоэлектронной медицины (184). Пациенты с хроническими заболеваниями открыты для такой немедикаментозной терапии, потому что они все более и более сопротивляются традиционным методам лечения, в частности, из-за их побочных эффектов и необходимости постоянного использования этих методов лечения.

    Авторские взносы

    BB написал первый черновик рукописи, а VS и SP предоставили критические отзывы, чтобы улучшить его.

    Заявление о конфликте интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Финансирование

    При поддержке INSERM и DGOS («Appel à Projet Translationnel 2011») и DRCI из больницы Гренобля, Франция.

    Список литературы

    1. Prechtl JC, Powley TL. Состав волокон брюшного влагалища крысы. Анат Эмбриол (Берл) (1990) 181 (2): 101–15. DOI: 10.1007 / BF00198950

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    2. Адлан А.М., Губа Дж. Я., Патон Дж. Ф., Китас Г. Д., Фишер Дж. П. Вегетативная функция и ревматоидный артрит: систематический обзор. Semin Arthritis Rheum (2014) 44 (3): 283–304. DOI: 10.1016 / j.semarthrit.2014.06.003

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    3. Pellissier S, Dantzer C, Canini F, Mathieu N, Bonaz B. Психологическая адаптация и вегетативные нарушения при воспалительных заболеваниях кишечника и синдроме раздраженного кишечника. Психонейроэндокринология (2010) 35 (5): 653–62. DOI: 10.1016 / j.psyneuen.2009.10.004

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    4. Купман Ф.А., Тан М.В., Вермей Дж., Де Хаир М.Дж., Чой И.Ю., Вервурделдонк М.Дж. и др. Вегетативная дисфункция предшествует развитию ревматоидного артрита: проспективное когортное исследование. EBioMedicine (2016) 6: 231–7. DOI: 10.1016 / j.ebiom.2016.02.029

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    5.Боназ Б., Синнигер В., Пеллиссье С. Противовоспалительные свойства блуждающего нерва: потенциальные терапевтические последствия стимуляции блуждающего нерва. J. Physiol (2016) 594: 5781–90. DOI: 10.1113 / JP271539

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    6. Беллинджер Д.Л., Миллар Б.А., Перес С., Картер Дж., Вуд С., ТьягаРаджан С. и др. Симпатическая модуляция иммунитета: отношение к болезни. Cell Immunol. (2008) 252 (1-2): 27-56. DOI: 10.1016 / j.cellimm.2007.09.005

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    7. Харрис GW. Гипоталамус и железы внутренней секреции. Br Med Bull (1950) 6 (4): 345–50. DOI: 10.1093 / oxfordjournals.bmb.a073628

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    8. Павлов В.А., Ван Х., Чура С.Дж., Фридман С.Г., Трейси К.Дж. Холинергический противовоспалительный путь: недостающее звено в нейроиммуномодуляции. Mol Med (2003) 9 (5–8): 125–34.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    10.Боназ Б., Синнигер В., Пеллиссье С. Стимуляция блуждающего нерва: новый многообещающий терапевтический инструмент при воспалительном заболевании кишечника. J Intern Med (2017) 282 (1): 46–63. DOI: 10.1111 / joim.12611

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    11. Росас-Баллина М., Очани М., Пэрриш В. Р., Очани К., Харрис Ю. Т., Хьюстон Дж. М. и др. Селезеночный нерв необходим для контроля холинергического противовоспалительного пути TNF при эндотоксемии. Proc Natl Acad Sci U S A (2008) 105 (31): 11008–13.DOI: 10.1073 / pnas.0803237105

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    12. Альтшулер С.М., Эскардо Дж., Линн Р.Б., Мизелис Р.Р. Центральная организация блуждающего нерва, иннервирующего толстую кишку крысы. Гастроэнтерология (1993) 104 (2): 502–9. DOI: 10.1016 / 0016-5085 (93)

    -D

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    13. Неттер FH. Атлас анатомии человека . Ардсли, США: Ciba-Geigy Corporation (1989).

    Google Scholar

    14.Delmas J, Laux G. Anatomie Médico-Chirurgicale du Système Nerveux Végétatif: (Sympathique & Parasympathique) . Париж: Массон (1933).

    Google Scholar

    15. Крик С.Дж., Уортон Дж., Шеппард М.Н., Ройстон Д., Якуб М.Х., Андерсон Р.Х. и др. Иннервация сердечной проводящей системы человека. Количественное иммуногистохимическое и гистохимическое исследование. Тираж (1994) 89 (4): 1697–708. DOI: 10.1161 / 01.CIR.89.4.1697

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    16.Бертух HR, Карлсон Н.Р., Паули Т.Л. Топография эфферентной иннервации блуждающего нерва желудочно-кишечного тракта крыс. Am J Physiol (1991) 260 (1 Pt 2): R200–7.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    17. Шарки К.А., Крезе А.Б. Последствия воспаления кишечника для кишечной нервной системы: активация нейронов, вызванная медиаторами воспаления. Anat Rec (2001) 262 (1): 79–90. DOI: 10.1002 / 1097-0185 (20010101) 262: 1 <79 :: AID-AR1013> 3.0.CO; 2-K

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    18.Марголис К.Г., Стеванович К., Карамос Н., Ли З.С., Ахуджа А., Д’Отро Ф. и др. Плотность кишечных нейронов влияет на тяжесть воспаления кишечника. Гастроэнтерология (2011) 141 (2): 588–98.e2. DOI: 10.1053 / j.gastro.2011.04.047

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    19. Альтшулер С.М., Бао Х.М., Бигер Д., Хопкинс Д.А., Мизелис Р.Р. Висцеротопическое изображение верхнего пищеварительного тракта у крысы: сенсорные ганглии и ядра одиночного и спинномозгового тройничного трактов. J Comp Neurol (1989) 283 (2): 248–68. DOI: 10.1002 / cne.

    0207

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    20. Ринаман Л., Card JP, Schwaber JS, Miselis RR. Ультраструктурная демонстрация моносинаптического блуждающего контура желудка в ядре солитарного тракта у крысы. J Neurosci (1989) 9 (6): 1985–96.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    23. Ван Бокстаэле Э. Дж., Пиплз Дж., Телеган П. Эфферентные проекции ядра единственного тракта на дендриты перилокуса голубого мозга в головном мозге крысы: доказательства моносинаптического пути. J Comp Neurol (1999) 412 (3): 410–28. DOI: 10.1002 / (SICI) 1096-9861 (199

    ) 412: 3 <410 :: AID-CNE3> 3.0.CO; 2-F

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    24. Астон-Джонс Дж, Эннис М, Пиерибон В.А., Никелл В.Т., Шипли М.Т. Голубое ядро ​​мозга: ограниченный афферентный контроль широкой эфферентной сети. Science (1986) 234 (4777): 734–7. DOI: 10.1126 / science.3775363

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    26.Конрад LC, Пфафф DW. Эфференты из медиального базального отдела переднего мозга и гипоталамуса крысы. II. Авторадиографическое исследование переднего гипоталамуса. J Comp Neurol (1976) 169 (2): 221–61. DOI: 10.1002 / cne.

    0206

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    28. Craig AD. Как ты себя чувствуешь? Интероцепция: ощущение физиологического состояния тела. Nat Rev Neurosci (2002) 3 (8): 655–66. DOI: 10.1038 / nrn894

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    29.Sifneos PE. Распространенность «алекситимических» характеристик у психосоматических пациентов. Psychother Psychosom (1973) 22 (2): 255–62. DOI: 10.1159 / 000286529

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    30. Ла Барбера Д., Бонанно Б., Румео М. В., Алабастро В., Френда М., Массиниа Е. и др. Алекситимия и особенности личности пациентов с воспалительным заболеванием кишечника. Sci Rep (2017) 7: 41786. DOI: 10.1038 / srep41786

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    31.Muscatello MR, Bruno A, Mento C, Pandolfo G, Zoccali RA. Особенности личности и эмоциональные паттерны при синдроме раздраженного кишечника. World J Gastroenterol (2016) 22 (28): 6402–15. DOI: 10.3748 / wjg.v22.i28.6402

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    32. Jordan C, Sin J, Fear NT, Chalder T. Систематический обзор психологических коррелятов результатов адаптации у взрослых с воспалительным заболеванием кишечника. Clin Psychol Rev (2016) 47: 28–40. DOI: 10.1016 / j.cpr.2016.06.001

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    33. Goehler LE, Relton JK, Dripps D, Kiechle R, Tartaglia N, Maier SF и др. Параганглии блуждающего нерва связывают биотинилированный антагонист рецептора интерлейкина-1: возможный механизм иммунной связи с мозгом. Brain Res Bull (1997) 43 (3): 357–64. DOI: 10.1016 / S0361-9230 (97) 00020-8

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    34. Уоткинс Л. Р., Гёлер Л. Е., Релтон Дж. К., Тарталья Н., Силберт Л., Мартин Д. и др.Блокада гипертермии, вызванной интерлейкином-1, путем субдиафрагмальной ваготомии: данные о блуждающем опосредовании иммунно-мозговой коммуникации. Neurosci Lett (1995) 183 (1-2): 27-31. DOI: 10.1016 / 0304-3940 (94) 11105-R

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    35. Стейнберг Б., Сильверман Х., Роббиати С., Гунасекаран М., Цаава Т., Баттинелли Э. и др. Цитокин-специфические нейрограммы чувствительного блуждающего нерва. Bioelectron Med (2016) 3: 7–17. DOI: 10.15424 / биоэлектронмед.2016.00007

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    36. Боровикова Л.В., Иванова С., Чжан М., Ян Х., Бочкина Г.И., Уоткинс Л.Р. и др. Стимуляция блуждающего нерва ослабляет системную воспалительную реакцию на эндотоксин. Nature (2000) 405 (6785): 458–62. DOI: 10.1038 / 35013070

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    37. Ван Х., Ю М., Очани М., Амелла К.А., Танович М., Сусарла С. и др. Субъединица альфа7 никотинового ацетилхолинового рецептора является важным регулятором воспаления. Nature (2003) 421 (6921): 384–8. DOI: 10.1038 / nature01339

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    38. Де Йонге WJ, ван дер Занден EP, The FO, Bijlsma MF, van Westerloo DJ, Bennink RJ, et al. Стимуляция блуждающего нерва ослабляет активацию макрофагов за счет активации сигнального пути Jak2-STAT3. Nat Immunol (2005) 6 (8): 844–51. DOI: 10.1038 / ni0905-954b

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    39. Sun Y, Li Q, Gui H, Xu DP, Yang YL, Su DF, et al.МикроРНК-124 опосредует холинергическое противовоспалительное действие, подавляя выработку провоспалительных цитокинов. Cell Res (2013) 23 (11): 1270–83. DOI: 10.1038 / cr.2013.116

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    40. Кайлотто С., Гомес-Пинилья П.Дж., Костес Л.М., ван дер Влит Дж., Ди Джовангиулио М., Неметхова А. и др. Нейроанатомические данные, указывающие на косвенную модуляцию макрофагов блуждающими эфферентами в кишечнике, но не в селезенке. PLoS One (2014) 9 (1): e87785. DOI: 10.1371 / journal.pone.0087785

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    41. Mikkelsen HB, Thuneberg L, Rumessen JJ, Thorball N. Макрофагоподобные клетки в muscularis externa тонкой кишки мыши. Anat Rec (1985) 213 (1): 77–86. DOI: 10.1002 / ar.10

    111

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    42. Беллинджер Д.Л., Фелтен С.Ю., Лортон Д., Фелтен Д.Л. Происхождение норадренергической иннервации селезенки у крыс. Brain Behav Immun (1989) 3 (4): 291–311. DOI: 10.1016 / 0889-1591 (89)

    -9

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    43. Росас-Баллина М., Олофссон П.С., Очани М., Вальдес-Феррер С.И., Левин Ю.А., Рирдон С.и др. Т-клетки, синтезирующие ацетилхолин, передают нервные сигналы в цепи блуждающего нерва. Наука (2011) 334 (6052): 98–101. DOI: 10.1126 / science.1209985

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    44. Олофссон П.С., Кац Д.А., Росас-Баллина М., Левин Ю.А., Очани М., Вальдес-Феррер С.И. и др.Экспрессия никотинового ацетилхолинового рецептора альфа7 (альфа7nAChR) в не-Т-клетках костного мозга необходима для воспалительного рефлекса. Mol Med (2012) 18: 539–43. DOI: 10.2119 / molmed.2011.00405

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    45. Felten DL, Ackerman KD, Wiegand SJ, Felten SY. Норадренергическая симпатическая иннервация селезенки: I. Нервные волокна связаны с лимфоцитами и макрофагами в определенных отделах белой пульпы селезенки. J Neurosci Res (1987) 18 (1): 28–36, 118–21.DOI: 10.1002 / jnr.4

    107

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    46. Мартелли Д., Яо С.Т., МакКинли М.Дж., Макаллен Р.М. Рефлекторный контроль воспаления с помощью симпатических нервов, а не блуждающего нерва. J. Physiol (2014) 592 (7): 1677–86. DOI: 10.1113 / jphysiol.2013.268573

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    47. Gautron L, Rutkowski JM, Burton MD, Wei W., Wan Y, Elmquist JK. Нейрональные и ненейрональные холинергические структуры в желудочно-кишечном тракте и селезенке мышей. J Comp Neurol (2013) 521 (16): 3741–67. DOI: 10.1002 / cne.23376

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    48. Муньяка П., Раввин М.Ф., Павлов В.А., Трейси К.Дж., Хафипур Э., Гиа Дж. Центральная мускариновая холинергическая активация изменяет взаимодействие между дендритными клетками селезенки и CD4 + CD25-Т-клетками при экспериментальном колите. PLoS One (2014) 9 (10): e109272. DOI: 10.1371 / journal.pone.0109272

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    49.Джи Х., Раввин М.Ф., Лабис Б., Павлов В.А., Трейси К.Дж., Гиа Дж. Центральная холинергическая активация цепи блуждающего нерва к селезенке облегчает экспериментальный колит. Mucosal Immunol (2014) 7 (2): 335–47. DOI: 10.1038 / mi.2013.52

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    50. Беллинджер Д.Л., Лортон Д., Хэмилл Р.В., Фелтен С.Ю., Фелтен Д.Л. Окрашивание ацетилхолинэстеразы и активность холинацетилтрансферазы в селезенке молодых взрослых крыс: отсутствие доказательств холинергической иннервации. Brain Behav Immun (1993) 7 (3): 191–204. DOI: 10.1006 / brbi.1993.1021

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    51. Мартелли Д., Фермер Д. Г., Яо СТ. Внутренний противовоспалительный путь: может ли это быть эфферентным звеном воспалительного рефлекса? Exp Physiol (2016) 101: 1245–52. DOI: 10.1113 / EP085559

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    52. Уильямс Дж. М., Петерсон Р. Г., Ши П. А., Шмедтье Дж. Ф., Бауэр округ Колумбия, Фелтен Д. Л..Симпатическая иннервация вилочковой железы и селезенки мышей: свидетельство функциональной связи между нервной и иммунной системами. Brain Res Bull (1981) 6 (1): 83–94. DOI: 10.1016 / S0361-9230 (81) 80072-X

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    53. Ван В., Вринд С.Ю., Ветмор Л., Gartner JG, Гринберг А.Х., Нэнс Д.М. Воздействие стресса на иммунную функцию селезенки опосредуется селезеночным нервом. Brain Res Bull (1993) 30 (1-2): 101-5. DOI: 10.1016 / 0361-9230 (93)

  • -C

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    54. Мэдден К.С., Мойнихан Дж.А., Бреннер Дж. Дж., Фелтен С.Ю., Фелтен Д.Л., Ливнат С. Модуляция иммунной системы симпатической нервной системой. III. Изменения пролиферации и дифференцировки Т- и В-клеток in vitro после химической симпатэктомии. J Neuroimmunol (1994) 49 (1-2): 77-87. DOI: 10.1016 / 0165-5728 (94)

  • -1

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    55.Мэдден К.С., Фелтен С.Ю., Фелтен Д.Л., Харди К.А., Ливнат С. Модуляция иммунной системы симпатической нервной системой. II. Индукция пролиферации и миграции лимфоцитов in vivo с помощью химической симпатэктомии. J Neuroimmunol (1994) 49 (1-2): 67-75. DOI: 10.1016 / 0165-5728 (94)

  • -1

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    56. Shimizu N, Kaizuka Y, Hori T., Nakane H. Иммобилизация увеличивает высвобождение норэпинефрина и снижает цитотоксичность NK в селезенке крысы в ​​сознании. Am J Physiol (1996) 271 (3 Pt 2): R537–44.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    59. Бродде О.Е., Энгель Г., Хойер Д., Бок К.Д., Вебер Ф. Бета-адренергический рецептор в лимфоцитах человека: подклассификация с использованием нового радиолиганда, (±) -125 йодоцианопиндолола. Life Sci (1981) 29 (21): 2189–98. DOI: 10.1016 / 0024-3205 (81)

    -2

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    60. Тейлор Р. Б., Уивер Л. К.. Спинальная стимуляция для обнаружения преганглионарных нейронов, контролирующих почки, селезенку или кишечник. Am J Physiol (1992) 263 (4 Pt 2): h2026–33.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    61. Штрак А.М., Сойер В.Б., Хьюз Дж. Х., Платт КБ, Лоуи А.Д. Общая картина иннервации симпатического оттока ЦНС, продемонстрированная вирусными инфекциями транснейронального псевдобешенства. Brain Res (1989) 491 (1): 156–62. DOI: 10.1016 / 0006-8993 (89)

  • -X

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    62. Strack AM, Sawyer WB, Platt KB, Loewy AD.Группы клеток ЦНС, регулирующие симпатический отток к надпочечникам, что выявлено путем мечения транснейронального тела клеток вирусом псевдобешенства. Brain Res (1989) 491 (2): 274–96. DOI: 10.1016 / 0006-8993 (89)

    -2

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    63. Свед А.Ф., Руджеро Д.А. Вегетативная нервная система: строение и функции. В: Йетс Б., Миллер А., редакторы. Вестибулярная вегетативная регуляция . Бока-Ратон: CRC Press (1996). п. 25–51.

    Google Scholar

    64. Абэ С., Иноуэ Т., Инглис М.А., Виар К.Э., Хуанг Л., Е Х и др. Нейроны C1 опосредуют индуцированный стрессом противовоспалительный рефлекс у мышей. Nat Neurosci (2017) 20 (5): 700–7. DOI: 10.1038 / nn.4526

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    65. Иноуэ Т., Абэ С., Сунг С.С., Москалу С., Янковски Дж., Хуанг Л. и др. Стимуляция блуждающего нерва обеспечивает защиту от ишемии-реперфузионного повреждения почек через альфа7nAChR + спленоциты. J Clin Invest (2016) 126 (5): 1939–52. DOI: 10.1172 / JCI83658

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    66. Вуд С.К., Вудс Дж. Х. Рецептор-1 рилизинг-фактора кортикотропина: терапевтическая мишень для сердечных вегетативных нарушений. Мнение экспертов Ther Targets (2007) 11 (11): 1401–13. DOI: 10.1517 / 14728222.11.11.1401

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    67. Дэн QJ, Deng DJ, Che J, Zhao HR, Yu JJ, Lu YY. Стимуляция паравентрикулярного ядра гипоталамуса снижает повреждение кишечника у крыс с язвенным колитом. World J Gastroenterol (2016) 22 (14): 3769–76. DOI: 10.3748 / wjg.v22.i14.3769

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    69. Канбар Р., Депуй С.Д., Западный округ Колумбия, Сторнетта Р.Л., Гайенет П.Г. Регуляция висцерального симпатического тонуса норадренергическими нейронами A5 у грызунов. J Physiol (2011) 589 (Pt 4): 903-17. DOI: 10.1113 / jphysiol.2010.198374

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    70. Card JP, Sved JC, Craig B, Raizada M, Vazquez J, Sved AF.Эфферентные проекции нейронов катехоламина C1 ростровентролатерального мозгового вещества крысы: значение для центрального контроля сердечно-сосудистой регуляции. J Comp Neurol (2006) 499 (5): 840–59. DOI: 10.1002 / cne.21140

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    71. Sved AF, Cano G, Card JP. Нейроанатомическая специфика цепей, контролирующих симпатический отток к разным мишеням. Clin Exp Pharmacol Physiol (2001) 28 (1-2): 115-9. DOI: 10.1046 / j.1440-1681.2001.03403.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    72. Кано Г., Свед А.Ф., Ринаман Л., Рабин Б.С., Карточка JP. Характеристика иннервации центральной нервной системы селезенки крысы с использованием вирусного транснейронального отслеживания. J Comp Neurol (2001) 439 (1): 1–18. DOI: 10.1002 / cne.1331

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    73. Дампни Р.А. Субретрофациальное вазомоторное ядро: анатомические, химические и фармакологические свойства и роль в регуляции сердечно-сосудистой системы. Prog Neurobiol (1994) 42 (2): 197–227. DOI: 10.1016 / 0301-0082 (94)

    -7

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    74. Янсен А.С., Нгуен XV, Карпицкий В., Меттенлейтер Т.С., Леви А.Д. Центральные командные нейроны симпатической нервной системы: основа реакции «бей или беги». Science (1995) 270 (5236): 644–6. DOI: 10.1126 / science.270.5236.644

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    75. Павлов В.А., Пэрриш В.Р., Росас-Баллина М., Очани М., Пуэрта М., Очани К. и др.Активность ацетилхолинэстеразы мозга контролирует системные уровни цитокинов через холинергический противовоспалительный путь. Brain Behav Immun (2009) 23 (1): 41–5. DOI: 10.1016 / j.bbi.2008.06.011

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    76. Трейси К.Дж. Подавление TNF и других провоспалительных цитокинов четырехвалентным гуанилгидразоном CNI-1493. Prog Clin Biol Res (1998) 397: 335–43.

    Google Scholar

    77. Коэн П.С., Шмидтмаерова Х., Деннис Дж., Дубровский Л., Шерри Б., Ван Х и др.Критическая роль киназы p38 MAP в репликации Т-клеток ВИЧ-1. Mol Med (1997) 3 (5): 339–46.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    78. Hommes DW, van de Heisteeg BH, van der Spek M, Bartelsman JF, van Deventer SJ. Лечение инфликсимабом болезни Крона: годичный опыт работы в голландской академической больнице. Воспаление кишечника. Dis (2002) 8 (2): 81–6. DOI: 10.1097 / 00054725-200203000-00002

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    79.Kox M, Pompe JC, Peters E, Vaneker M, van der Laak JW, van der Hoeven JG, et al. Агонист никотинового ацетилхолинового рецептора альфа7 GTS-21 ослабляет индуцированную вентилятором продукцию фактора некроза опухоли альфа и повреждение легких. Br J Anaesth (2011) 107 (4): 559–66. DOI: 10.1093 / bja / aer202

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    80. van Westerloo DJ, Giebelen IA, Florquin S, Bruno MJ, Larosa GJ, Ulloa L, et al. Блуждающий нерв и никотиновые рецепторы модулируют тяжесть экспериментального панкреатита у мышей. Гастроэнтерология (2006) 130 (6): 1822–30. DOI: 10.1053 / j.gastro.2006.02.022

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    81. The FO, Boeckxstaens GE, Snoek SA, Cash JL, Bennink R, Larosa GJ, et al. Активация холинергического противовоспалительного пути улучшает послеоперационную кишечную непроходимость у мышей. Гастроэнтерология (2007) 133 (4): 1219–28. DOI: 10.1053 / j.gastro.2007.07.022

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    82.Луер, доктор медицины, Греве Дж. У., Хадфун М., Джейкобс Дж. А., Деджонг С. К., Буурман В. А.. Пищевая стимуляция рецепторов холецистокинина подавляет воспаление через блуждающий нерв. J Exp Med (2005) 202 (8): 1023–9. DOI: 10.1084 / jem.20042397

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    83. de Haan JJ, Hadfoune M, Lubbers T, Hodin C, Lenaerts K, Ito A, et al. Энтеральное питание, богатое липидами, регулирует активацию тучных клеток слизистой оболочки через блуждающий противовоспалительный рефлекс. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2013) 305 (5): G383–91.DOI: 10.1152 / ajpgi.00333.2012

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    84. Форбс А., Эшер Дж., Хебютерн Х, Клек С., Кшнарич З., Шнайдер С. и др. Рекомендации ESPEN: лечебное питание при воспалительных заболеваниях кишечника. Clin Nutr (2017) 36 (2): 321–47. DOI: 10.1016 / j.clnu.2016.12.027

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    85. Крамер Х., Шафер М., Схолс М., Коке Дж., Эльзенбрух С., Лауч Р. и др. Рандомизированное клиническое испытание: йога против письменных советов по уходу за собой при язвенном колите. Aliment Pharmacol Ther (2017) 45 (11): 1379–89. DOI: 10.1111 / apt.14062

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    86. Whorwell PJ. Обзорная статья: история гипнотерапии и ее роль при синдроме раздраженного кишечника. Aliment Pharmacol Ther (2005) 22 (11–12): 1061–7. DOI: 10.1111 / j.1365-2036.2005.02697.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    87. Кифер Л., Тафт Т.Х., Киблес Дж.Л., Мартинович З., Барретт Т.А., Палссон О.С..Гипнотерапия, направленная на кишечник, значительно усиливает клиническую ремиссию при спокойном язвенном колите. Aliment Pharmacol Ther (2013) 38 (7): 761–71. DOI: 10.1111 / apt.12449

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    89. Lim HD, Kim MH, Lee CY, Namgung U. Противовоспалительные эффекты акупунктурной стимуляции через блуждающий нерв. PLoS One (2016) 11 (3): e0151882. DOI: 10.1371 / journal.pone.0151882

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    90.Обер А.Е., Верхейден Б., Бекерс Ф., Тэк Дж., Ванденберге Дж. Автономная регуляция сердца под гипнозом, оцениваемая по вариабельности сердечного ритма: спектральный анализ и фрактальная сложность. Нейропсихобиология (2009) 60 (2): 104–12. DOI: 10.1159 / 000239686

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    91. Тьяги А., Коэн М., Рис Дж., Теллес С., Джонс Л. Вариабельность сердечного ритма, течение, настроение и психическое напряжение во время занятий йогой у практикующих йогу, не практикующих йогу и людей с метаболическим синдромом. Appl Psychophysiol Biofeedback (2016) 41 (4): 381–93. DOI: 10.1007 / s10484-016-9340-2

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    92. Азам М.А., Кац Дж., Мохабир В., Ритво П. У людей с головными болями напряжения и мигрени наблюдается повышенная вариабельность сердечного ритма во время практики медитации осознанности после стресса, но снижение во время постстрессорного контрольного состояния — рандомизированный контролируемый эксперимент. Int J Psychophysiol (2016) 110: 66–74.DOI: 10.1016 / j.ijpsycho.2016.10.011

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    93. Lanska DJ. J.L. Corning и стимуляция блуждающего нерва при судорогах в 1880-х годах. Неврология (2002) 58 (3): 452–9. DOI: 10.1212 / WNL.58.3.452

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    94. Бейли П., Бремер Ф. Сенсорная кортикальная репрезентация блуждающего нерва: с примечанием о влиянии низкого кровяного давления на кортикальную электрограмму. J Neurophysiol (1938) 1 (5): 405–12.

    Google Scholar

    95. Пенри Дж. К., Дин Дж. К.. Профилактика трудноизлечимых парциальных припадков с помощью периодической стимуляции блуждающего нерва у людей: предварительные результаты. Эпилепсия (1990) 31 (Дополнение 2): S40–3. DOI: 10.1111 / j.1528-1157.1990.tb05848.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    96. Раш А.Дж., Марангелл Л.Б., Сакейм Х.А., Джордж М.С., Браннан С.К., Дэвис С.М. и др. Стимуляция блуждающего нерва при резистентной к лечению депрессии: рандомизированное контролируемое исследование острой фазы. Biol Psychiatry (2005) 58 (5): 347–54. DOI: 10.1016 / j.biopsych.2005.05.025

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    97. Раш А.Дж., Сакейм Х.А., Марангелл Л.Б., Джордж М.С., Браннан С.К., Дэвис С.М. и др. Эффекты 12 месяцев стимуляции блуждающего нерва при устойчивой к лечению депрессии: натуралистическое исследование. Biol Psychiatry (2005) 58 (5): 355–63. DOI: 10.1016 / j.biopsych.2005.05.025

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    99.Krahl SE, Senanayake SS, Handforth A. Разрушение периферических С-волокон не влияет на последующее подавление припадков у крыс, вызванное стимуляцией блуждающего нерва. Эпилепсия (2001) 42 (5): 586–9. DOI: 10.1046 / j.1528-1157.2001.09700.x

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    100. Занкетти А., Ван С.К., Моруцци Г. [Влияние афферентной стимуляции блуждающего нерва на электроэнцефалограмму кошки в церебральной изоляции]. Boll Soc Ital Biol Sper (1952) 28 (4): 627–8.

    Google Scholar

    101. Панебианко М., Ригби А., Уэстон Дж., Марсон АГ. Стимуляция блуждающего нерва при парциальных припадках. Кокрановская база данных Syst Rev (2015) (4): 1–40. DOI: 10.1002 / 14651858.CD002896.pub2

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    102. Гровс Д.А., Браун В.Дж. Стимуляция блуждающего нерва: обзор ее применения и потенциальных механизмов, опосредующих ее клинические эффекты. Neurosci Biobehav Rev (2005) 29 (3): 493–500. DOI: 10.1016 / j.neubiorev.2005.01.004

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    103. Наритоку Д.К., Терри В.Дж., Хелферт Р.Х. Региональная индукция иммунореактивности fos в головном мозге путем противосудорожной стимуляции блуждающего нерва. Epilepsy Res (1995) 22 (1): 53–62. DOI: 10.1016 / 0920-1211 (95) 00035-9

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    104. Chae JH, Nahas Z, Lomarev M, Denslow S, Lorberbaum JP, Bohning DE, et al. Обзор функциональных нейровизуализационных исследований стимуляции блуждающего нерва (VNS). J Psychiatr Res (2003) 37 (6): 443–55. DOI: 10.1016 / S0022-3956 (03) 00074-8

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    105. Моррис Г.Л. III, Мюллер В.М. Длительное лечение стимуляцией блуждающего нерва у пациентов с рефрактерной эпилепсией. Группа изучения стимуляции блуждающего нерва E01-E05. Неврология (1999) 53 (8): 1731–5. DOI: 10.1212 / WNL.53.8.1731

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    106. Эллиотт Р.Э., Морси А., Танвир О., Гробельный Б., Геллер Э., Карлсон С. и др.Эффективность стимуляции блуждающего нерва с течением времени: обзор 65 последовательных пациентов с резистентной к лечению эпилепсией, получавших VNS> 10 лет. Эпилептическое поведение (2011) 20 (3): 478–83. DOI: 10.1016 / j.yebeh.2010.10.017

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    108. Хэмлин Р.Л., Смит С.Р. Влияние стимуляции блуждающего нерва на S-A и A-V узлы. Am J Physiol (1968) 215 (3): 560–8.

    Google Scholar

    110. Берник Т.Р., Фридман С.Г., Очани М., ДиРаймо Р., Сусарла С., Чура С.Дж. и др.Подавление холинергического противовоспалительного пути фактора некроза опухоли во время реперфузии ишемии. J Vasc Surg (2002) 36 (6): 1231–6. DOI: 10.1067 / mva.2002.129643

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    112. Номура С., Мизуно Н. Центральное распределение первичных афферентных волокон в нерве Арнольда (ушная ветвь блуждающего нерва): исследование трансганглионарной HRP на кошке. Brain Res (1984) 292 (2): 199–205. DOI: 10.1016 / 0006-8993 (84) -X

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    113.Frangos E, Ellrich J, Komisaruk BR. Неинвазивный доступ к центральным проекциям блуждающего нерва посредством электростимуляции наружного уха: данные фМРТ у людей. Стимул мозга (2015) 8 (3): 624–36. DOI: 10.1016 / j.brs.2014.11.018

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    114. Хайн Э., Новак М., Кисс О., Бирманн Т., Байерлейн К., Корнхубер Дж. И др. Чрескожная электрическая стимуляция ушных раковин у пациентов с депрессией: рандомизированное контролируемое пилотное исследование. J Neural Transm (Вена) (2013) 120 (5): 821–7. DOI: 10.1007 / s00702-012-0908-6

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    115. Чжао YX, Хэ В., Цзин XH, Лю Дж.Л., Ронг П.Дж., Бен Х и др. Чрескожная стимуляция ушного блуждающего нерва защищает крыс с эндотоксемией от воспаления, вызванного липополисахаридами. Evid Based Complement Alternat Med (2012) 2012: 627023. DOI: 10.1155 / 2012/627023

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    116.Стефан Х., Крайзельмейер Г., Керлинг Ф., Курцбух К., Раух С., Хеерс М. и др. Чрескожная стимуляция блуждающего нерва (t-VNS) при фармакорезистентных эпилепсиях: испытание, подтверждающее концепцию. Эпилепсия (2012) 53 (7): e115–8. DOI: 10.1111 / j.1528-1167.2012.03492.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    117. Ронг П, Лю А., Чжан Дж., Ван И, Хе В., Ян А. и др. Чрескожная стимуляция блуждающего нерва при рефрактерной эпилепсии: рандомизированное контролируемое исследование. Clin Sci (Лондон) (2014): CS20130518.DOI: 10.1042 / CS20130518

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    118. Клэнси Дж. А., Мэри Д. А., Витте К. К., Гринвуд Дж. П., Деучарс С.А., Деучарс Дж. Неинвазивная стимуляция блуждающего нерва у здоровых людей снижает активность симпатического нерва. Стимул мозга (2014) 7 (6): 871–7. DOI: 10.1016 / j.brs.2014.07.031

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    119. Несбитт А.Д., Марин Дж. С., Томпкинс Э., Раттледж М. Х., Гоудсби П. Дж. Первое использование нового неинвазивного стимулятора блуждающего нерва для лечения кластерной головной боли. Неврология (2015) 84 (12): 1249–53. DOI: 10.1212 / WNL.0000000000001394

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    120. Москато Д., Москато ФР, Либлер Э. Дж. Эффективность неинвазивной стимуляции блуждающего нерва (nVNS) при лечении острых приступов мигрени. Головная боль (2014) 44: 1418.

    Google Scholar

    121. Лерман И., Хаугер Р., Соркин Л., Праудфут Дж., Дэвис Б., Хуанг А. и др. Неинвазивная чрескожная стимуляция блуждающего нерва снижает количество цитокинов и хемокинов, полученных из цельной крови: рандомизированное слепое пилотное исследование для здоровых людей. Нейромодуляция (2016) 19 (3): 283–90. DOI: 10.1111 / ner.12398

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    122. Лаукканен Дж. А., Лакка Т. А., Раурамаа Р., Куханен Р., Веналайнен Дж. М., Салонен Р. и др. Сердечно-сосудистая система как предиктор смертности мужчин. Arch Intern Med (2001) 161 (6): 825–31. DOI: 10.1001 / archinte.161.6.825

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    123. Церковный Т.С., Барлоу К.Э., Эрнест С.П., Камперт Дж.Б., Священник Е.Л., Блэр С.Н.Связь между кардиореспираторным фитнесом и С-реактивным белком у мужчин. Arterioscler Thromb Vasc Biol (2002) 22 (11): 1869–76. DOI: 10.1161 / 01.ATV.0000036611.77940.F8

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    124. Мора С., Кук Н., Беринг Дж. Э., Ридкер П. М., Ли И. М.. Физическая активность и снижение риска сердечно-сосудистых событий: потенциальные механизмы посредничества. Тираж (2007) 116 (19): 2110–8. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.107.729939

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    125.Sloan RP, McCreath H, Tracey KJ, Sidney S, Liu K, Seeman T. Вариабельность интервала RR обратно пропорциональна маркерам воспаления: исследование CARDIA. Mol Med (2007) 13 (3–4): 178–84. DOI: 10.2119 / 2006-00112.sloan

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    126. Карневали Л., Сгоифо А. Блуждающая модуляция частоты сердечных сокращений у крыс: роль стресса, психосоциальных факторов и физических упражнений. Front Physiol (2014) 5: 118. DOI: 10.3389 / fphys.2014.00118

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    127. Ngampramuan S, Baumert M, Beig MI, Kotchabhakdi N, Nalivaiko E. Активация рецепторов 5-HT (1A) ослабляет тахикардию, вызванную стрессом ограничения у крыс. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol (2008) 294 (1): R132–41. DOI: 10.1152 / ajpregu.00464.2007

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    128. Cosnes J, Gower-Rousseau C, Seksik P, Cortot A. Эпидемиология и естественная история воспалительных заболеваний кишечника. Гастроэнтерология (2011) 140 (6): 1785–94. DOI: 10.1053 / j.gastro.2011.01.055

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    129. Молодецкий Н.А., Сун И.С., Раби Д.М., Гали В.А., Феррис М., Чернофф Г. и др. Согласно систематическим обзорам, заболеваемость и распространенность воспалительных заболеваний кишечника со временем увеличивается. Гастроэнтерология (2012) 142 (1): 46–54.e42. DOI: 10.1053 / j.gastro.2011.10.001

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    132.Пеллиссье С., Боназ Б. Место стресса и эмоций в синдроме раздраженного кишечника. Vitam Horm (2017) 103: 327–54. DOI: 10.1016 / bs.vh.2016.09.005

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    133. Линдгрен С., Лилья Б., Розен И., Сундквист Г. Нарушение функции вегетативных нервов у пациентов с болезнью Крона. Scand J Gastroenterol (1991) 26 (4): 361–6. DOI: 10.3109 / 0036552

    96495

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    134.Линдгрен С., Стюениус Дж., Шолунд К., Лилья Б., Сундквист Г. Дисфункция вегетативного блуждающего нерва у пациентов с язвенным колитом. Scand J Gastroenterol (1993) 28 (7): 638–42. DOI: 10.3109 / 0036552930

    03

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    135. Пеллиссье С., Данцер С., Мондиллон Л., Трокме С., Гаучез А.С., Дюкрос В. и др. Связь между тонусом блуждающего нерва, кортизолом, TNF-альфа, адреналином и негативными эффектами при болезни Крона и синдроме раздраженного кишечника. PLoS One (2014) 9 (9): e105328. DOI: 10.1371 / journal.pone.0105328

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    136. Пейрин-Бируле Л., Леманн М. Обзорная статья: показатели ремиссии, достижимые с помощью современных методов лечения воспалительного заболевания кишечника. Aliment Pharmacol Ther (2011) 33 (8): 870–9. DOI: 10.1111 / j.1365-2036.2011.04599.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    137. Молнар Т., Фаркас К., Ньяри Т., Сепес З., Надь Ф., Виттманн Т.Частота и предикторы потери ответа на инфликсимаб или адалимумаб при болезни Крона после годичного периода лечения — опыт одного центра. J Gastrointestin Liver Dis (2012) 21 (3): 265–9.

    Google Scholar

    138. Биллиуд В., Сандборн В. Дж., Пейрин-Бируле Л. Потеря ответа и необходимость увеличения дозы адалимумаба при болезни Крона: систематический обзор. Am J Gastroenterol (2011) 106 (4): 674–84. DOI: 10.1038 / ajg.2011.60

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    139.Боновас С., Фиорино Г., Аллокка М., Литрас Т., Николопулос Г.К., Пейрин-Бируле Л. и др. Биологические методы лечения и риск инфекций и злокачественных новообразований у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника: систематический обзор и сетевой метаанализ. Clin Gastroenterol Hepatol (2016) 14 (10): 1385–97.e10. DOI: 10.1016 / j.cgh.2016.04.039

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    140. Ленти М.В., Селинджер С.П. Несоблюдение режима лечения у взрослых пациентов, страдающих воспалительным заболеванием кишечника: критический обзор и обновление определяющих факторов, последствий и возможных вмешательств. Expert Rev Gastroenterol Hepatol (2017) 11 (3): 215–26. DOI: 10.1080 / 17474124.2017.1284587

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    141. Маггиори Л., Панис Ю. Хирургическое лечение ВЗК — от открытого к лапароскопическому доступу. Nat Rev Gastroenterol Hepatol (2013) 10 (5): 297–306. DOI: 10.1038 / nrgastro.2013.30

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    142. Гиа Дж. Э., Бленнерхассет П., Кумар-Ондивееран Х., Верду Э. Ф., Коллинз С. М..Блуждающий нерв: тонизирующее ингибирующее влияние, связанное с воспалительным заболеванием кишечника на мышиной модели. Гастроэнтерология (2006) 131 (4): 1122–30. DOI: 10.1053 / j.gastro.2006.08.016

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    143. Bai A, Guo Y, Lu N. Влияние холинергического противовоспалительного пути на экспериментальный колит. Scand J Immunol (2007) 66 (5): 538–45. DOI: 10.1111 / j.1365-3083.2007.02011.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    144.Meregnani J, Clarencon D, Vivier M, Peinnequin A, Mouret C, Sinniger V и др. Противовоспалительный эффект стимуляции блуждающего нерва на крысиной модели воспалительного заболевания кишечника. Auton Neurosci (2011) 160 (1–2): 82–9. DOI: 10.1016 / j.autneu.2010.10.007

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    145. Сунь П., Чжоу К., Ван С., Ли П., Чен С., Линь Г. и др. Участие передачи сигналов MAPK / NF-kappaB в активации холинергического противовоспалительного пути при экспериментальном колите путем хронической стимуляции блуждающего нерва. PLoS One (2013) 8 (8): e69424. DOI: 10.1371 / journal.pone.0069424

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    146. Miceli PC, Jacobson K. Холинергические пути модулируют экспериментальный колит динитробензолсульфоновой кислоты у крыс. Auton Neurosci (2003) 105 (1): 16–24. DOI: 10.1016 / S1566-0702 (03) 00023-7

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    147. Гиа Дж. Э., Бленнерхассет П., Эль-Шаркави Р. Т., Коллинз С. М.. Защитный эффект блуждающего нерва на мышиной модели хронического рецидивирующего колита. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2007) 293 (4): G711–8. DOI: 10.1152 / ajpgi.00240.2007

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    148. Рейт С., Пик С., Синнигер В., Кларенкон Д., Боназ Б., Дэвид О. Динамическое причинно-следственное моделирование и физиологические затруднения: функциональное МРТ-исследование стимуляции блуждающего нерва. Neuroimage (2010) 52 (4): 1456–64. DOI: 10.1016 / j.neuroimage.2010.05.021

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    149.Clarencon D, Pellissier S, Sinniger V, Kibleur A, Hoffman D, Vercueil L и др. Долгосрочные эффекты низкочастотной (10 Гц) стимуляции блуждающего нерва на ЭЭГ и вариабельность сердечного ритма при болезни Крона: клинический случай. Стимул мозга (2014) 7 (6): 914–6. DOI: 10.1016 / j.brs.2014.08.001

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    150. Цзинь Х., Го Дж., Лю Дж., Лю Б., Форман Р. Д., Инь Дж. И др. Противовоспалительные эффекты и механизмы стимуляции блуждающего нерва в сочетании с электроакупунктурой на модели грызунов с индуцированным Tnbs колитом. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2017) 313: G192–202. DOI: 10.1152 / ajpgi.00254.2016

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    152. Боназ Б., Синнигер В., Хоффманн Д., Кларенкон Д., Матье Н., Данцер С. и др. Хроническая стимуляция блуждающего нерва при болезни Крона: пилотное исследование через 6 месяцев. Нейрогастроэнтерол Мотил (2016) 28 (6): 948–53. DOI: 10.1111 / nmo.12792

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    153.Mulak A, Bonaz B. Синдром раздраженного кишечника: модель взаимодействия мозга и кишечника. Med Sci Monit (2004) 10 (4): RA55–62.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    156. Чанг Л. Связь функциональных желудочно-кишечных расстройств и фибромиалгии. Eur J Surg Suppl (1998) 583: 32–6. DOI: 10.1080 / 110241598501

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    157. Гаракани А., Вин Т., Вирк С., Гупта С., Каплан Д., Масанд П.С.. Коморбидность синдрома раздраженного кишечника у психиатрических больных: обзор. Am J Ther (2003) 10 (1): 61–7. DOI: 10.1097 / 00045391-200301000-00014

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    158. Брэдфорд К., Ши В., Видлок Э.Дж., Прессон А.П., Налибофф Б.Д., Майер Э.А. и др. Связь между неблагоприятными событиями в ранней жизни и синдромом раздраженного кишечника. Clin Gastroenterol Hepatol (2012) 10 (4): 385–90.e1–3. DOI: 10.1016 / j.cgh.2011.12.018

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    159.Ричи Дж. Синдром раздраженной толстой кишки — досадное совпадение? Tijdschr Gastroenterol (1973) 16 (4): 243–53.

    Google Scholar

    160. Бриерли С.М., Линден Д.Р. Нейропластичность и дисфункция после желудочно-кишечного воспаления. Nat Rev Gastroenterol Hepatol (2014) 11 (10): 611–27. DOI: 10.1038 / nrgastro.2014.103

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    161. Барбара Дж., Стангеллини В., Де Джорджио Р., Кремон С., Коттрелл Г. С., Сантини Д. и др.Активированные тучные клетки вблизи нервов толстой кишки коррелируют с болью в животе при синдроме раздраженного кишечника. Гастроэнтерология (2004) 126 (3): 693–702. DOI: 10.1053 / j.gastro.2003.11.055

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    162. Гви К.А., Грэм Дж. К., МакКендрик М. В., Коллинз С. М., Маршалл Дж. С., Уолтерс С. Дж. И др. Психометрические показатели и стойкость раздраженного кишечника после инфекционной диареи. Ланцет (1996) 347 (8995): 150–3. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (96)

    -4

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    163. Спенс М.Дж., Мосс-Моррис Р. Когнитивно-поведенческая модель синдрома раздраженного кишечника: проспективное исследование пациентов с гастроэнтеритом. Кишечник (2007) 56 (8): 1066–71. DOI: 10.1136 / gut.2006.108811

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    164. Катандзаро Р., Окчипинти С., Калабрезе Ф., Анзалоне М.Г., Милаццо М., Италия А и др. Синдром раздраженного кишечника: новые открытия в патофизиологической и терапевтической области. Минерва Гастроэнтерол Диетол (2014) 60 (2): 151–63.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    165. Боназ Б. Аномальная микроструктура головного мозга у больных хроническим панкреатитом. Кишечник (2011) 60 (11): 1445–6. DOI: 10.1136 / gutjnl-2011-300840

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    166. Юнус МБ. Роль центральной сенсибилизации в симптомах, выходящих за рамки мышечной боли, и оценка пациента с широко распространенной болью. Best Practices Clin Rheumatol (2007) 21 (3): 481–97.DOI: 10.1016 / j.berh.2007.03.006

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    167. Юнус МБ. Фибромиалгия и перекрывающиеся расстройства: объединяющая концепция синдромов центральной чувствительности. Semin Arthritis Rheum (2007) 36 (6): 339–56. DOI: 10.1016 / j.semarthrit.2006.12.009

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    168. Хинтон Д.Е., Хофманн С.Г., Поллак М.Х., Отто М.В. Механизмы эффективности КПТ для камбоджийских беженцев с посттравматическим стрессовым расстройством: улучшение регуляции эмоций и ортостатической реакции артериального давления. CNS Neurosci Ther (2009) 15 (3): 255–63. DOI: 10.1111 / j.1755-5949.2009.00100.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    169. Ford AC, Quigley EM, Lacy BE, Lembo AJ, Saito YA, Schiller LR, et al. Эффект антидепрессантов и психологических методов лечения, включая гипнотерапию, при синдроме раздраженного кишечника: систематический обзор и метаанализ. Am J Gastroenterol (2014) 109 (9): 1350–65; quiz 1366. DOI: 10.1038 / ajg.2014.148

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    170.Zurowski D, Nowak L, Wordliczek J, Dobrogowski J, Thor PJ. Эффекты стимуляции блуждающего нерва на модели висцеральной боли. Folia Med Cracov (2012) 52 (1–2): 57–69.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    171. Чжан Х, Цао Б, Ян Н, Лю Дж, Ван Дж, Тунг В.О. и др. Стимуляция блуждающего нерва модулирует аффективную память, связанную с висцеральной болью. Behav Brain Res (2013) 236 (1): 8–15. DOI: 10.1016 / j.bbr.2012.08.027

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    172.Кирхнер А., Стефан Х., Бастиан К., Биркляйн Ф. Стимуляция блуждающего нерва подавляет боль, но оказывает ограниченное воздействие на нейрогенное воспаление у людей. Eur J Pain (2006) 10 (5): 449–55. DOI: 10.1016 / j.ejpain.2005.06.005

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    173. Бота С., Фермер А.Д., Нильссон М., Брок С., Гаврила А.Д., Дрюс А.М. и др. Предварительное сообщение: модуляция тонуса парасимпатической нервной системы влияет на гиперчувствительность к боли в пищеводе. Кишечник (2015) 64 (4): 611–7.DOI: 10.1136 / gutjnl-2013-306698

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    174. Frokjaer JB, Bergmann S, Brock C, Madzak A, Farmer AD, Ellrich J, et al. Модуляция тонуса блуждающего нерва усиливает моторику гастродуоденальной зоны и снижает соматическую болевую чувствительность. Нейрогастроэнтерол Мотил (2016) 28 (4): 592–8. DOI: 10.1111 / nmo.12760

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    177. Holzer P, Lippe IT, Holzer-Petsche U. Ингибирование желудочно-кишечного транзита из-за хирургической травмы или раздражения брюшины снижается у крыс, получавших капсаицин. Гастроэнтерология (1986) 91 (2): 360–3. DOI: 10.1016 / 0016-5085 (86)

    -X

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    180. Monnikes H, Schmidt BG, Raybould HE, Tache Y. CRF в паравентрикулярном ядре опосредует двигательную реакцию желудка и толстой кишки на сдерживающий стресс. Am J Physiol (1992) 262 (1, часть 1): G137–43.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    181. де Йонге В.Дж., ван ден Вейнгаард Р.М., ФО, тер Бик М.Л., Беннинк Р.Дж., Титгат Г.Н. и др.Послеоперационная непроходимость кишечника поддерживается иммунными инфильтратами кишечника, которые активируют тормозные нервные пути у мышей. Гастроэнтерология (2003) 125 (4): 1137–47. DOI: 10.1016 / S0016-5085 (03) 01197-1

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    182. Ciardulli A, Saccone G, Di Mascio D, Caissutti C, Berghella V. Жевательная резинка улучшает послеоперационное восстановление функции желудочно-кишечного тракта после кесарева сечения: систематический обзор и метаанализ рандомизированных исследований. J Matern Fetal Neonatal Med (2017): 1–9. DOI: 10.1080 / 14767058.2017.1330883

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    183. Stakenborg N, Wolthuis AM, Gomez-Pinilla PJ, Farro G, Di Giovangiulio M, Bosmans G, et al. Стимуляция брюшного блуждающего нерва как новый терапевтический подход к профилактике послеоперационной кишечной непроходимости. Нейрогастроэнтерол Мотил (2017) 29 (9): e13075. DOI: 10.1111 / nmo.13075

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    184.Олофссон П.С., Трейси К.Дж. Биоэлектронная медицина: технология, нацеленная на молекулярные механизмы терапии. J Intern Med (2017) 282 (1): 3–4. DOI: 10.1111 / joim.12624

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    .

  • Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.