Синдром франка каменецкого: Клинический случай синдрома Франк-Каменецкого Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Содержание

Глаукома Франк–Каменецкого | Щуко А.Г., Чекмарева Л.Т., Юрьева Т.Н.


Для цитирования: Щуко А.Г., Чекмарева Л.Т., Юрьева Т.Н. Глаукома Франк–Каменецкого. РМЖ. Клиническая офтальмология. 2002;3(1):25.

Glaucoma of Frank–Kamenetskiy
A.G. Schuko, L.T. Chekmareva, T.N. Yuryeva

A.G. Schuko, L.T. Chekmareva, T.N. Yuryeva
Authors review the peculiarities of inheritance and clinical development of glaucoma of Frank–Kamenetskiy. Special attention is paid to description of iris changing and goniodysgenesis of the anterior chamber angle.

Глаукома Франк–Кеменецкого среди множества различных типов глауком является редкой разновидностью и отличается своеобразным клиническим течением. Впервые это заболевание описал профессор Иркутского медицинского института Захарий Григорьевич Франк–Каменецкий в 1925 г., позже этой наследственной форме глаукомы было присвоено его имя [1].

Если для других регионов это заболевание довольно экзотическое, то для Иркутской области и Забайкалья оно в определенной степени эндемично, и мы имеем длительный опыт наблюдения и лечения таких больных. Эта форма глаукомы имеет свои, только ей присущие особенности клинического проявления, наследования и динамики развития.

Известно, что заболевание наследственное, передается по Х–сцепленному рецессивному типу женщинами больным сыновьям. О данном типе наследования свидетельствуют следующие моменты:

1. Болеют мужчины.

2. Сыновья больных отцов являются здоровыми.

3. Мужчины не передают заболевания своим потомкам.

4. Женщины–носительницы передают ген своим детям с 50% вероятностью, при этом лица мужского пола, получившие ген, будут больны, а женщины–носительницы могут иметь микропризнаки синдрома при отсутствии полной картины болезни.

Механизм наследования аналогичен таким болезням, как дальтонизм и гемофилия. Наличие же микропризнаков синдрома может служить критерием отбора женщин, вероятных носительниц гена, нуждающихся в профилактических мероприятиях для предотвращения рождения больных детей (пренатальная диагностика).

Для данной глаукомы характерными являются следующие изменения.

В 36,3% случаев у больных глаукомой выявляется мегалокорнеа, у каждого 4–го пациента обнаружены частичный задний эмбриотоксин и персистирующая мембрана на радужке и хрусталике.

У всех без исключения пациентов обращает на себя внимание своеобразный вид радужной оболочки: двухцветный тон, зрачковая зона узкая, светло–серая или желтая, тусклая, лишена нормального блеска. Периферия в виде широкого контрастного кольца шоколадно–коричнего или сине–лилового цвета.

Причиной цветового контраста является гипоплазия соединительнотканной стромы радужки. Она чрезвычайно слабо развита и в основном сохранена в зрачковой зоне, а по периферии почти отсутствует, обнажая задний пигментный листок радужки. На протяжении жизни в пигментном листке появляются и прогрессируют сквозные дефекты, что ведет к поликории вплоть до приобретенной аниридии.

Особый представляет интерес оптическая когерентная томография радужки пациентов с глаукомой Франк–Каменецкого, так как до сих пор не был ясен механизм потери пигментного листка при данном заболевании. Исходно имеет место недоразвитие стромы и аномальная гипертрофия пигментного листка (в 3–4,5 раза выше нормы), что ведет к снижению прочности и эластичности радужки. Было выявлено, что постепенно происходят механическое растяжение и разрывы радужки, уменьшается ее площадь, но резко увеличивается толщина. Это сопровождается эктопией зрачка, затем появляются тонкие радиальные дефекты периферии пигментного листка, которые постепенно увеличиваются до огромных сквозных треугольных отверстий основанием к лимбу.

У всех пациентов определялся гониодисгенез: зубчатое прикрепление радужки, зоны радужно–роговичного угла практически не дифференцируются, общий фон угла передней камеры серый, нередко встречается грязно–серая вуаль и рыжие включения мезодермальной ткани.

Несмотря на врожденную аномалию угла передней камеры, тенденция к увеличению ВГД чаще отмечается на 2–3 десятилетии жизни. Ранние сроки повышения ВГД наблюдаются у мальчиков при сочетании выраженного гониодисгенеза с мегалокорнеа. В послеоперационном периоде при стабилизации ВГД и функций продолжается процесс разрушения радужки.

Таким образом, глаукома Франк–Каменецкого является наследственным заболеванием, протекает по типу первичной открытоугольной глаукомы и сопровождается характерными изменениями радужной оболочки, наличие которых у женщин–носительниц может служить прогностическим тестом при планировании семьи.

Литература

1. Франк–Кеменецкий З.Г. Своеобразная наследственная форма глаукомы //Русский офтальмологический журнал – 1925 №3.–С.203–219


Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья

Следующая статья

Хирургическое лечение врожденной глаукомы при синдроме Франк-Каменецкого (клинический случай) | Сидорова

1. Клячко М.Л. Глаукома детского, юношеского и молодого возраста. – М.: Медицина, 1961. – 224 с.

2. Малышев В.В., Щуко А.Г., Юрьева Т.Н., Чекмарева Л.Т. Редкие формы глаукомы. – Иркутск: PR-студия, 2002. – 187 с.

3. Нестеров А.П. Глаукома. – М.: Медицина, 2008. – 360 c.

4. Офтальмология: Национальное руководство. – М.:ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 1017 c.

5. Румянцева А.Ф. О связи простой глаукомы с врожденными аномалиями глаза // Вестник офтальмологии. – 1937. – Т. 11, № 3. – С. 348–353.

6. Сидоров Э.Г., Мирзаянц М.Г. Врожденная глаукома и ее лечение. – М.: Медицина, 1991. – 298 с.

7. Франк-Каменецкий З.Г. Своеобразная наследственная форма глаукомы // Русский офтальмологический журнал. – 1925. – № 3. – С. 203-219.

8. Юрьева Т.Н. Механизмы формирования глауком, ассоциированных с альтерацией радужки: Автореф. дис. … д-ра мед. наук – Иркутск, 2011. – 42 с.

9. Юрьева Т.Н., Помкина И.В., Гребенюк Т.Н. и др. Особенности формирования врожденной глаукомы, ассоциированной с патологией радужки // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. – 2009. – № 5-6. –С. 59-63.

10. Greirson I., Lee W.R. The fine structure of the trabecular meshwork at graded levels of intraocular pressure. I Pressure effects within the nearphysiological range (8–30 mm Hg) // Exp. Eye Res. – 1975. – Vol. 20. – P. 505-521.

Синдром Франк-Каменецкого

Эпидемиология

Глаукома возникает в возрасте 10—20 лет у большинства лиц, страдающих данным синдромом.

Классификация

Отсутствует.

Этиология

Наследуется по рецессивному сцепленному с полом типу. Заболевают мальчики.

Патогенез

Как и при других видах врожденных глауком, повышение ВГД обусловлено дисгенезом УПК.

Клинические признаки и симптомы

Симптомы глаукомы могут появляться сразу после рождения ребенка или через некоторое время. К основным симптомам относятся двухцветность радужки (светлая зрачковая зона и более темная периферия) за счет гипоплазии стромы, аномалии зрачка, сквозные отверстия в радужке вследствие выраженной атрофии. Наблюдается переднее прикрепление радужки к трабекуле.

ВГД повышается в возрасте 10—20 лет и характеризуется постепенным увеличением размеров глазного яблока. Однако симптомы растяжения тканей роговицы и лимба, возникающие при ПВГ, не наблюдаются.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Диагноз основан на выявлении характерных изменений при гониоскопическом и биомикроскопическом исследованиях.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз проводят с синдромом Ригера, эссенциальной мезодермальной дистрофией радужки.

Общие принципы лечения

Медикаментозное лечение проводят на ранних стадиях заболевания. Применяют ЛС, угнетающее продукцию водянистой влаги:

Тимолол (пролонгированного действия), 0,1% гель или 0,5% р-р, в конъюнктивальный мешок по 1 капле 1 р/сут или ЛС обычного действия, 0,25— 0,5% р-р, в конъюнктивальный мешок по 1 капле 2 р/сут, длительно


±


Бринзоламид, 1% р-р, в конъюнктивальный мешок по 1 капле 2 р/сут, длительно или


Дорзоламид, 2% р-р, в конъюнктивальный мешок по 1 капле 3 р/сут, длительно


±


Клонидин, 0,125, 0,25 или 0,5% р-р, в конъюнктивальный мешок по 1 капле 2—3 р/сут, длительно.

При неэффективности медикаментозной терапии переходят к хирургическому лечению.

На поздних стадиях заболевания более эффективны фистулизирующие операции или деструктивные вмешательства на цилиарном теле.

Оценка эффективности лечения


Критерием эффективности лечения является снижение истинного ВГД до уровня

Осложнения и побочные эффекты лечения

При использовании указанных препаратов возможно развитие аллергических реакций и побочных эффектов, свойственных данным ЛС.

Ошибки и необоснованные назначения

Несвоевременные диагностика и хирургическое вмешательство могут привести к стойкой потере зрения, помутнению роговицы.

Прогноз

При адекватной терапии и снижении уровня ВГД зрительные функции удается сохранить.

Шток В.Н.

Опубликовал Константин Моканов

Пути оттока — презентация на Slide-Share.ru 🎓


1


Первый слайд презентации: Пути оттока

Передний путь оттока (85-95%) – через УПК
Задний путь оттока (5-15%) — увеосклеральный

Изображение слайда


2


Слайд 2: Виды угла передней камеры:

широкий, средний, узкий, закрытый

Изображение слайда


3


Слайд 3: Разновидности глауком

Врожденная (до 1 года)
Ювенильная (с 3 лет)
Первичная (после 40 лет)
Вторичная

Изображение слайда


4


Слайд 4: Патогенез глаукомы

Нарушение и ухудшение оттока ВГЖ из полости глаза.
Повышение ВГД выше уровня переносимого.
Ухудшение кровообращения в тканях глаза.
Гипоксия и ишемия тканей в области выхода зрительного нерва.
Компрессия (сдавление) нервных волокон в зоне их выхода и их гибель.
Дистрофия (нарушение питания) и деструкция (разрушение) и атрофия зрительных волокон.
Глаукомная оптическая нейропатия и атрофия зрительного нерва.

Изображение слайда


5


Слайд 5

Изображение слайда


6


Слайд 6: Вторичная глаукома

Изображение слайда


7


Слайд 7: Вторичная глаукома

Изображение слайда


8


Слайд 8: Вторичная глаукома

Изображение слайда


9


Слайд 9: Вторичная глаукома

Изображение слайда


10


Слайд 10: Вторичная глаукома. Факогенная

Изображение слайда


11


Слайд 11: Вторичная катаракта. Факолитическая

Изображение слайда


12


Слайд 12: Врожденная глаукома

Врожденная глаукома – заболевание, характеризующееся повышением ВГД в результате аномалии развития путей оттока водянистой влаги. Встречается редко. В среднем 0,1% от всей глазной патологии, как причина слепоты составляет 2,5-7% случаев, приемущественно поражаются оба глаза – 75%.

Изображение слайда


13


Слайд 13: Этиология врожденной глаукомы

80% — наследственный фактор.
Тератогенные факторы:
Коревая краснуха.
Токсоплазмоз.
Вирусные заболевания.
Эндокринные расстройства.
Ионизирующее излучение.
Гипо и авитаминоз.

Изображение слайда


14


Слайд 14: Патогенез врожденной глаукомы

В основе повышения ВГД лежит недоразвитие или неправильное развитие дренажной системы глаза.
Оставшаяся эмбриональная мезодермальная ткань.
Недифференцирование ангулярных структур.
Переднее прикрепление корня радужки.
Сочетание различных аномалий.

Изображение слайда


15


Слайд 15: Врожденная глаукома. Синдром Ригера

Изображение слайда


16


Слайд 16: Врожденная глаукома. Синдром Франка-Каменецкого

Изображение слайда


17


Слайд 17: Кардинальные симптомы врожденной глаукомы

Асимметрия (гидрофтальм, буфтальм ).
Диаметр роговицы больше 9 мм.
Передняя камера глубокая.
Зрачок широкий (1,5 мм норма).
Пальпаторно плотный глаз.
Экскавация ДЗН.

Изображение слайда


18


Слайд 18: Лечение врожденной глаукомы

Изображение слайда


19


Слайд 19: Глаукома» – это больной глаз в больном организме. Лагранж

Изображение слайда


20


Слайд 20: Первичная глаукома

Хроническое заболевание, характеризующееся постоянным или периодическим повышением ВГД с развитием трофических расстройств в путях оттока ВГЖ, сетчатки и ДЗН, проявляющаяся дефектами в поле зрения, развитием экскавации ДЗН.

Изображение слайда


21


Слайд 21: Причины заболеваемости первичной глаукомой в регионе

Неблагоприятная экологическая обстановка
Социально-экономические причины
Стрессовые состояния
Снижение уровня материального благосостояния
Миграция

Изображение слайда


22


Слайд 22

с катарактой 33 929 человек
с возрастной дегенерацией сетчатки 16 300
с глаукомой 12 516
с нарушениями рефракции 48 124
с диабетической ретинопатией 8 000
полностью слепые 2 504
Количество больных среди жителей Ставропольского края 163 952

Изображение слайда


23


Слайд 23: Классификация первичной глаукомы

Форма
Стадия
Состояние ВГД
Состояние зрительных функций
Закрытоугольная
Начальная ( I)
55 гр и менее
Нормальное (a)
(17-27 мм рт ст )
Стабилизированное
Открытоугольная
Развитая (II)
От 50 до 15 гр
Умеренно повышенное (b)
(28-32 мм рт ст )
Нестабилизированное
Смешанная
Далеко зашедшая (III)
Менее 15 гр
Высокое (с)
(более 33 мм рт ст )
Подозрение на глаукому
Терминальная (IV)
Острый приступ глаукомы

Изображение слайда


24


Слайд 24: Диагностика ПОУГ

Визометрия
Периметрия, компьютерная кампиметрия
Тонометрия, тонография, суточная тонометрия
Гониоскопия
Офтальмоскопия
Пахиметрия
ОКТ ДЗН

Изображение слайда


25


Слайд 25: Сужение полей зрения при глаукоме

Дуговая скотома
Сужение поля зрения с носовой стороны

Изображение слайда


26


Слайд 26: Сужение полей зрения при глаукоме

Концентрическое сужение
Трубчатое поле зрения

Изображение слайда


27


Слайд 27: Острый приступ глаукомы

Резкая потеря зрения до сотых.
Боль в глазу распирающая, некупирующаяся.
Застойная инъекция.
Роговица отечная, чувствительность снижена.
Камера мелкая.
Зрачок широкий.
Пальпаторно глаз плотный.
Глазное дно не офтальмоскопируется.

Изображение слайда


28


Слайд 28: Неотложная помощь при остром приступе глаукомы

Мочегонные.
Солевое слабительное.
Горячие ножные ванны.
Кровососная банка на область виска.
Раствор пилокарпина 1% — через каждые 15 минут по 2 капли в течение часа.
Экстренная госпитализация.

Изображение слайда


29


Последний слайд презентации: Пути оттока

29
Глаукома. Принципы лечения
Снижение ВГД
Нейропротекция
Коррекция гемодинамики и метаболических процессов
Терапия сопутствующих заболеваний
При глаукоме
часть нервных волокон зрительного нерва атрофируется
часть находится в состоянии парабиоза, что позволяет считать возможным восстановление их функции под влиянием лечения (медикаментозного или хирургического).

Изображение слайда

Глаукома — Офтальмология — Болезни

Фото и иллюстрации

Повреждение зрительного нерва

Источник: saginbay (SH)

Характерный вид глазного яблока

Источник: kathleengrieve.blogspot.com

Глаукома

Источник: agrocentrum-pniewo.pl

Измерение давления

Источник: phoenixvilleeyecare.com

Glaucoma

Общее описание (описание, виды)

 

Глаукомой называют глазное заболевание, которое характеризует постоянное или периодическое повышение давления внутри глаза и последующее нарушение зрения. На начальных стадиях глаукома часто протекает практически бессимптомно, обнаруживаясь ухудшением зрения только при поражении до половины всех нервных волокон в зрительном нерве.

 

К наиболее частым видам глаукомы относят:

  • первичную открытоугольную глаукому;
  • первичную закрытоугольную глаукому;
  • вторичную глаукому вследствие травмы глаза;
  • глаукому новорожденных.

 

Открытоугольная форма характеризуется отсутствием перекрытия путей оттока внутриглазной жидкости, но при этом работа внутренних «фильтров», регулирующих поступление влаги, происходит   неправильно. Закрытоугольная форма имеет без перебоев работающую внутреннюю дренажную систему, но «перекрытый» угол в передней камере глаза, посредством которой осуществляется отток. Течение открытоугольной формы протекает более бессимптомно и скрыто. Чаще встречается первичная открытоугольная глаукома, с возрастом риск развития заболевания увеличивается. Закрытоугольная форма глаукомы сопровождается острыми приступами, связанными  с повышением внутриглазного давления. Статистически возникновение первичных врожденных глауком происходит приблизительно в одном случае на десять тысяч новорожденных детей, более часто у мальчиков.

 

Проявление врожденной глаукомы происходит обычно на первом году жизни. В среднем в 15% случаев для глаукомы характерна наследственная природа. Заболевание это достаточно тяжелое, может приводить к полной потере зрения. Первичная врожденная глаукома имеет грубые нарушения развития угловой части передней камеры глаза, которая и отвечает за отток внутриглазной жидкости. По этой причине у ребенка в раннем возрасте повышается внутриглазное давление, которое затем быстро прогрессирует и в отсутствие срочного медицинского лечения заканчивается полной слепотой. Аномальное развитие угла глазной передней камеры может быть самым различным. Встречаются заращения или признаки недоразвития шлеммова канала, закрытая ресничным телом или корнем радужки трабекула, недоразвитая трабекула и другие аномальные элементы угла передней камеры глаза.

 

У взрослых первичная глаукома возникает обычно не ранее 40-летнего возраста. Основанием для постановки диагноза глаукомы служат данные измерений внутриглазного давления. Заподозрить наличие повышения или понижения внутриглазного давления можно при прощупывании глазного яблока. Получить объективную оценку внутриглазного давления можно только с применением  специального усторойства — тонометра. Возможной причиной возникновения вторичной врожденной глаукомы могут стать аномалии развития передней части глаза. Такие отклонения от нормы, как отсутствие при рождении радужной оболочки, смещенный хрусталик, синдром Ригеля (врожденные аномалии развития роговицы и радужки), синдром Франка-Каменецкого (неправильное развитие радужной оболочки, ведущее к образованию двухцветной радужки) могут осложнить развитие глаукомы. При сопровождении этих состояний глаукома обычно развивается еще в подростковом возрасте. Такая угроза требует постоянного наблюдения таких пациентов офтальмологом.

 

Развитие вторичной врожденной глаукомы возможно и при некоторых из других состояний. К ним относится энцефалоокулофациальный гемиангиоматоз (или синдром Стюрж-Вебера), приводящий к  гемангиомам головного мозга, лица. Возникновение гемангиом в области век или на конъюнктиве глаза ведет к развитию глаукомы. Синдром Марфана ведет к развитию глаукомы вследствие смещенного хрусталика. Развитию вторичных приобретенных глауком могут способствовать заболевания и травмы глаза. При этом причина развития глаукомы будет состоять в нарушении оттока внутриглазной жидкости.  Воспалительные заболевания сосудистой оболочки способны привести к сращению хрусталика с радужкой, заращению зрачка, скоплению перекрывающего пути оттока воспалительного содержимого во внутриглазной жидкости. Причинами нарушений оттока внутриглазной жидкости при заболеваниях хрусталика могут стать вывихи либо подвывихи хрусталика, его увеличенные размеры при катаракте,   при рассасывании хрусталиковой массы. Опасное состояние острого приступа глаукомы возникает внезапно на фоне других глазных заболеваний и требует немедленной врачебной помощи, ее отсутствие может привести к потере  зрения.

Редакция Medclub

26.02.2011

 

К какому врачу обратиться

 

Вопросы врачам

Здравствуйте! Сейчас моей маме 54 года. Она испытывает следующие проблемы с глазами: почти постоянно у нее перед глазами она видит  несколько

Здравствуйте! Сейчас моей маме 54 года. Она испытывает следующие проблемы с глазами: почти постоянно у нее перед глазами она видит  несколько точек черного цвета, они никогда не исчезают. Скажите, это серьезный симптом, какова причина такого явления? За ранее спасибо.

Ответ выше не является медицинским советом или рекомендацией. Обязательно получите очную консультацию у врача. Не откладывайте посещение к врачу и не занимайтесь самолечением, которое может привести к тяжелым последствиям!

Создана:  26.04.2011  | Alex  |  Россия, Новосибирск  |  

Статус: отвечен (26.04.2011 07:35)
Посмотреть ответ

Здравствуйте. Мне поставили диагноз  открытоугольной глаукомы с пониженным  давлением. Нет ли противопоказаний для солнцезащитных очков?

Здравствуйте. Мне поставили диагноз  открытоугольной глаукомы с пониженным  давлением. Нет ли противопоказаний для солнцезащитных очков? Рекомендовали уколы внутримышечно тиотриазолина, пирацетама, стекловидного тела. Подскажите, какая должна быть очередность уколов, сколько раз в день, или колоть нужно все сразу?

Ответ выше не является медицинским советом или рекомендацией. Обязательно получите очную консультацию у врача. Не откладывайте посещение к врачу и не занимайтесь самолечением, которое может привести к тяжелым последствиям!

Создана:  18.03.2011  | ShuSveta  |  Россия, Москва  |  

Статус: отвечен (18.03.2011 10:28)
Посмотреть ответ

Какие значения показателей глазного давления считаются нормальными? Опасно ли и чем глазное давление на уровне 35 единиц для глаза уже потерявшего

Какие значения показателей глазного давления считаются нормальными? Опасно ли и чем глазное давление на уровне 35 единиц для глаза уже потерявшего свою функцию (гибель глазного нерва), и возможно ли как-то понизить уровень глазного давления в погибшем глазу, что может помочь?

Ответ выше не является медицинским советом или рекомендацией. Обязательно получите очную консультацию у врача. Не откладывайте посещение к врачу и не занимайтесь самолечением, которое может привести к тяжелым последствиям!

Создана:  01.05.2011  | Bonnew  |  Россия, Санкт-Петербург  |  

Статус: отвечен (01.05.2011 15:29)
Посмотреть ответ

 

Сообщества

Глаукома

Сообщество по глаукоме предназначено для освещения вопросов по данному заболеванию, часто требующему незамедлительного начала лечения. Глаукома ассоциирована с повышением внутриглазного давления, что приводит к повреждению зрительного нерва и ухудшению зрения. Глаукома бывает открытоугольной и закрытоугольной. Темы по диагностике, лечению, профилактике рецидивов — в этом сообществе.

Область медицины: Офтальмология

Тем: 2, участников: 8

Пробу Кравкова-Пуркинье адаптометр таблицы Сивцева

Офтальмология

Текстовые тестовые задания


  1. Для определения поля зрения используют:
  1. пробу Кравкова-Пуркинье

  2. адаптометр

  3. таблицы Сивцева

  4. *периметр

  5. аномалоскоп


  1. Для определения остроты зрения используют:
  1. *кольца Ландольта

  2. полихроматические таблицы

  3. периметра Ферстера

  4. адаптометр

  5. аномалоскоп


  1. При поведении пробы Кравкова-Пуркинье в норме первым становится видно квадрат:
  1. *желтого цвета

  2. зеленого цвета

  3. голубого цвета

  4. все квадраты видны одновременно


  1. Какая острота зрения исследуемого, если он читает буквы первого ряд таблицы для определения остроты зрения с 3 м:
  1. 0,05

  2. 0,01

  3. 0,2

  4. 0,1

  5. *0,06


  1. Оптимальный метод определения слепого пятна:
  1. визометрия

  2. периметрия

  3. адаптометрия

  4. рефрактометрия

  5. *кампиметрия


  1. Слепое пятно – это скотома:
  1. *отрицательная

  2. положительная

  3. относительная


  1. Угол зрения при нормальной остроте зрения равен:
  1. 1 градусу

  2. *1 минуте

  3. 5 минутам

  4. 1 секунде

  5. 5 градусам


  1. Для врожденных расстройств цветоощущения характерно:
  1. односторонность

  2. наличие жалоб

  3. нарушения других зрительных функций

  4. *двусторонность


  1. Протанопия – это:
  1. *цветослепота на красный цвет

  2. цветослепота на синий цвет

  3. цветослепота на зеленый цвет

  4. нормальное цветоощущение

  5. видение в красном цвете


  1. Максимальная темновая адаптация наступает через:
  1. 1-3 минуты

  2. 1-3 секунды

  3. 20-30 минут

  4. *50-60 минут

  5. 10-15 минут


  1. Для определения остроты зрения у детей используют:
  1. *таблицу Орловой

  2. полихроматические таблицы

  3. периметр Ферстера

  4. адаптометр

  5. аномалоскоп


  1. Объективный признак медицинской слепоты:
  1. *отсутствие прямой реакции зрачка на свет

  2. неправильная проэкция света

  3. больной не видит света

  4. больной не может указать направление света


  1. Полихроматические таблицы Рабкина построены по принципу:
  1. *уравнивания яркости и насыщенности

  2. уравнивания яркости и тона

  3. уравнивания яркости, насыщенности и тона;

  4. противопоставления яркости, насыщенности и тона.


  1. Тританопия – это:
  1. цветослепота на красный цвет

  2. *цветослепота на синий цвет

  3. цветослепота на зеленый цвет

  4. нормальное цветоощущение

  5. видение в синем цвете


  1. Отрицательная скотома – это:
  1. сужение границ поля зрения

  2. выпадение половины поля зрения

  3. *дефект поля зрения, субъективно не ощущаемый пациентом

  4. полное отсутствие поля зрения.


  1. Слепое пятно – это скотома:
  1. патологическая

  2. относительная

  3. положительная

  4. *физиологическая

  5. центральная


  1. Нормальная граница поля зрения на белый цвет снизу составляет:
  1. 45°

  2. 90°

  3. 70°

  4. *60°

  5. 10°


  1. Оптотипы 10 строчки таблицы Сивцева с 5 м видны под углом:
  1. 1 градус

  2. 1 минута

  3. *5 минут

  4. 1 секунда

  5. 5 градусов


  1. При поражениях правого зрительного тракта у больного возникает:
  1. концентрическое сужение или полное выпадение поля зрения правого глаза

  2. *гомонимная левостороння гемианопсия

  3. гетеронимная биназальная гемианопсия;

  4. гетеронимная битемпоральная гемианопсия

  5. гомонимная правосторонняя гемианопсия.


  1. Какая острота зрения исследуемого, если он читает буквы первого ряд таблицы для определения остроты зрения с 4 м:
  1. 0,05

  2. 0,01

  3. *0,08

  4. 0,1

  5. 1,0


  1. Для определения остроты зрения используют:
  1. полихроматические таблицы

  2. *нистагмоаппарат

  3. периметра Ферстера

  4. адаптометр

  5. аномалоскоп


  1. Какая острота зрения исследуемого, если он читает буквы первого ряд таблицы для определения остроты зрения с 2 м:
  1. *0,04

  2. 0,01

  3. 0,2

  4. 0,1

  5. 1,0


  1. Нормальная граница поля зрения на белый цвет с темпоральной стороны по горизонтали составляет:
  1. 45°

  2. *90°

  3. 70°

  4. 60°

  5. 10°


  1. Положительная скотома – это:
  1. Достарыңызбен бөлісу:

Франк-Каменецкий, Захарий Григорьевич





  • Ферранте I Гонзага

    Ферранте I Гонзага — вице-король Сицилии в 1535 — 1546 годах, военачальник Священной Римской империи, граф де Гвасталла из мантуанской герцогской династии Го…





  • Франсуа де Гиз

    Франсуа I Лотарингский, Бар-ле-Дюк — 24 февраля 1563 или 24 февраля 1563, Орлеан) — 2-й герцог де Гиз, граф, затем герцог Омальский и пэр Франции, маркиз де …





  • Фрэнк Гери

    Фрэнк Оуэн Гери — один из крупнейших архитекторов современности, стоявший у истоков архитектурного деконструктивизма. Лауреат Притцкеровской премии 1989 года.





  • Франческа Гааль

    Франческа Гааль, 1 февраля 1904 — 2 января 1973) — венгерская и американская актриса, одна из звёзд довоенного кинематографа.





  • Феликс Вишес

    Родилась в августе 1983 года в Денвере штат Колорадо, США. До карьеры в порно работала в оператором в телемаркетинге. Во время экспозиции на эротической выст…





  • Филипп де Витри

    Филипп де Витри — католический епископ епархии Мо, французский композитор и теоретик музыки, изменивший систему нотации и ритмики. Автор трактата «Новое иску…





  • Флавий Виктор

    Флавий Виктор — римский император-узурпатор в 384 — 388 годах. Виктор был сыном и соправителем узурпатора западной части империи Магна Максима, который в 383…





  • Филипп де Вандом

    Филипп де Бурбон-Вандом, Великий приор Вандом — 4-й герцог де Вандом с 1712 года, французский генерал. Сын герцога Людовика де Вандома. Младший брат Луи Жозе…





  • Феррейра дос Сантос, Вагнер

    Вагнер сыграл два матча за молодёжные сборные Бразилии до 17 и до 20 лет. Также он вызывался на матчи главной команды страны, но это были только товарищеские…





  • Феррис Бюллер

    Феррис Бюллер, наст. имя Сёрен Бюлер, нем. Soren Buhler ; род. 29 сентября 1971, Фрайбург-в-Брайсгау) — немецкий музыкант и продюсер, известный по участию в …





  • Франсуа де Бурбон-Конде

    Франсуа де Бурбон-Конде, граф д’Энгиен — французский аристократ из рода Бурбонов, полководец Итальянских войн.





  • Фернандес ди Соза, Бруно

    Бруно Фернандес ди Соза, либо просто Бруно — бразильский футболист, вратарь, до июня 2010 года — капитан клуба «Фламенго». До февраля 2017 года отбывал наказ…





  • Фердинанд Брукнер

    Сын австрийского предпринимателя и французской переводчицы. После развода родителей жил в Вене, Париже, Берлине, учился музыке у Франца Шрекера. В 1916 броси…





  • Фанни Брайс

    Фанни Брайс — американская комедиантка, певица, театральная и киноактриса, а также конферансье. Она была создательницей и звездой самого успешного радиосериа…





  • Фернандес да Силва Жуниор, Бернардо

    Бернардо Фернандес да Силва Жуниор, Сан-Паулу), более известный как Бернарду — бразильский футболист, опорный полузащитник и крайний защитник клуба «Брайтон …





  • Фон Берен, Франк

    Франк фон Берен ― немецкий гандболист, серебряный призёр Олимпийских игр 2004 года и чемпионата Европы 2002 года в составе национальной сборной.





  • Фра Бартоломео

    Фра Бартоломео, иначе Баччо делла Порта ; 28 марта 1472, Виано, Тоскана — 31 октября 1517, Флоренция или Пи­ан-ди-Мунь­о­не) — один из выдающихся представите…





  • Флавий Аэций

    Флавий Аэций — полководец Западной Римской империи, трёхкратный консул, удостоившийся от историков эпитета «последний из римлян». Готский историк Иордан так …





  • Фред Астер

    Фред Астер — американский актёр, танцор, хореограф и певец, звезда Голливуда, один из величайших мастеров музыкального жанра в кино. Его театральная и кинема…





  • Филипп д’Артуа (сеньор Конша)

    Филипп д’Артуа — сеньор Конша, Нонанкура и Домфрона, сын графа Роберта II д’Артуа и Амиции де Куртене.





  • Флавий Аркадий

    Аркадий родился в Испании в 377 году. Его учителями были Фемистий и святой Арсений Великий. Провозглашён Августом 16 января 383 в местности Евдом под Констан…





  • Флорентий Римский

    Анфим — священномученик Римский. День памяти — 11 мая. Святой Анфим, Антимус Anthimus of Rome, Sant’Antimo, согласно Acta Sancti Anthimi, пострадал вместе с …





  • Фра Беато Анджелико

    Фра Беато Анджелико — святой Католической церкви, итальянский художник эпохи Раннего Возрождения, доминиканский монах. Причислен к лику блаженных Католическо…

  • Армянский глазной проект: хирургические результаты сложной детской глаукомы

    Первоначальные цели Армянского глазного проекта (AECP) заключались в лечении сложных случаев, обеспечении больничной инфраструктуры, разработке образовательных программ западного типа в Армении и развитии стажировок. программа. Одно из наших основных усилий было направлено на разработку детской глаукомы, устойчивой к гониотомии и трабекулотомии или не подходящих для нее. Исторически сложилось так, что эта группа пациентов очень тяжело поддается лечению.Помимо контроля внутриглазного давления для предотвращения потери зрения, другие важные факторы включают образование катаракты и связанной с ней амблиопии. Это может быть еще более осложнено ситуацией, когда хирург посещает больницу, выполняет детскую операцию по поводу глаукомы, а затем уезжает через короткий промежуток времени. Последующее наблюдение при хирургии глаукомы является важной составной частью хирургического лечения пациента. Тем не менее, многие случаи, обнаруженные посещающими хирургами, являются серьезными, и если хирургическое вмешательство не будет выполнено, зрение будет потеряно.Поэтому мы стремились изучить наш хирургический миссионерский опыт в Малайском глазном институте (бывшая Республиканская глазная больница) в Ереване, Армения, с точки зрения эффективности и трудностей, которые возникли как в периоперационном периоде, так и вторично по отношению к его передвижению.

    КОНСТРУКЦИЯ И МЕТОДЫ

    Исследование представляет собой нерандомизированное ретроспективное историческое когортное исследование сложных операций по поводу глаукомы у детей, выполненное AECP в Малайском глазном институте. AECP укомплектован офтальмологами-добровольцами, которые посещают места раз в два года.Все операции по поводу глаукомы у детей выполнял один хирург (RH). Пациенты обычно обращались, когда болезненный процесс приводил к видимым изменениям во внешнем виде глаза пациента или когда у пациента появлялись визуальные симптомы. Армянские пациенты также направляются из бывших советских республик и России. Пациенты / родители ведут записи о лечении пациентов и приносят их в больницу для посещения. В послеоперационном периоде пациенты осматриваются оперирующим врачом с интервалом в 6 месяцев, при этом большая часть последующего лечения проводится армянскими офтальмологами.Аппланация Гольдмана изначально была недоступна. Инденционная тонометрия Макликова была использована и преобразована в мм рт.ст. путем вычитания коэффициента преобразования 6 для более высоких диапазонов (> 25) и коэффициента преобразования 5 для более низких диапазонов (> 10). Эта корреляция при сравнении с давлением Tonopen, похоже, хорошо коррелировала (стандартное отклонение 1-2 мм рт. Ст.). Успех операции был определен следующим образом: полный успех = ВГД <21 мм рт. Ст. Без лекарств; квалифицированный успех = ВГД <21 мм рт. ст. при приеме лекарств; неэффективность = ВГД> 21 мм рт.ст. с / без лекарств, необходима дополнительная хирургия глаукомы или визуально разрушительные осложнения.Ранее операции на 17 глазах были неудачными. Тридцать восемь глаз 34 пациентов были прооперированы. Средний возраст для всей группы пациентов составлял 12,5 лет с диапазоном от 6 до 17 лет. В этой группе пациентов провести рандомизированное исследование было невозможно, поскольку морфология глаза диктует возможные методы вмешательства, а задняя витрэктомия изначально была недоступна.

    Глаукомный клапан Ахмеда (АГВ) группа

    Пациенты, вошедшие в эту группу, обычно имели склера слишком тонкую для образования склеральных лоскутов и / или конъюнктиву, слишком рубцеватую для фильтрующей хирургии.В общей сложности 18 глазам была имплантирована AGV. Техника была описана ранее. 1– 4 AGV был выбран из-за доступности в странах третьего мира, простоты установки и снижения потребности в послеоперационном уходе. Важные соображения заключаются в том, чтобы провести дренажную трубку через меньший канал иглы для свища (размер 25) в случаях с более тонкой / буфтальмической склерой. Это сводит к минимуму перитрубную фильтрацию и периоперационную гипотонию. Кроме того, имплантаты устанавливаются в нижних позициях только у пациентов с монокулярным аппаратом, чтобы минимизировать осложнения, связанные с послеоперационным косоглазием.AGV не следует удерживать щипцами над корпусом клапанного механизма, так как это может повредить пластиковые заклепки и привести к врастанию фиброваскулярной системы и отказу устройства. 5 Наконец, в случаях, когда склера слишком тонкая для фиксации, имплант может быть пришит к сухожилию прямой мышцы живота.

    Группа трабекулэктомии с использованием митомицина С (MMCT)

    Пациенты, вошедшие в эту группу, обычно имели неглубокие передние камеры из-за синехиального закрытия фильтрующего угла, меньшего рубцевания конъюнктивы и лучшего визуального качества.MMCT для первичного и вторичного хирургического лечения детской глаукомы была описана ранее. 6– 8 Всего выполнена 21 трабекулэктомия с ГМК. Интраоперационно использовался митомицин С в концентрации 0,25 мг / мл. Объем 0,5 мл раствора наносили с помощью губки с усеченными клетками Века на 2 минуты, удерживая конъюнктиву в приподнятом состоянии, а затем в течение дополнительных 2 минут, прикрывая конъюнктиву губкой в ​​течение всего 4 минут. Лоскуты трабекулэктомии обычно закрываются 4–6 швами и высвобождаются в послеоперационном периоде путем селективного лазерного лизиса швов.Швы, снятые вручную, не использовались. При адаптации к ситуации в Армении в операцию трабекулэктомии был внесен ряд изменений. Склеральные лоскуты для трабекулэктомии были обрезаны толще, чтобы обеспечить эффективную тампонаду в послеоперационном периоде. Кроме того, склеростомы разрезали консервативным способом, позволяя прилегать к склеростоме плечики 0,5–0,75 мм. Эти модификации позволили использовать 2–4 шва для достижения физиологического оттока и снизили потребность в лазерном лизисе швов.Лазерный лизис швов был доступен во время хирургических операций, но не в другое время.

    РЕЗУЛЬТАТЫ

    Средний возраст двух групп был практически идентичным, и были представлены три основные диагностические группы: врожденная глаукома, синдром Франка Каменецкого (тяжелая глаукома, связанная с увеитом; рис. 1) и синдром Ригера (рис. 2; таблица 1).

    Таблица 1

    Демографические данные пациента

    Рисунок 1

    Синдром Франка Каменецкого (тяжелая глаукома, связанная с увеитом).Есть некоторые общие черты с синдромом Ригера, но в анамнезе есть энтерит, увеит, а системные проявления синдрома Ригера отсутствуют.

    Рисунок 2

    Синдром Ригера с выраженными аномалиями радужной оболочки, типичными для пациентов, перенесших операцию.

    Предоперационное и послеоперационное внутриглазное давление было одинаковым для двух групп (MMCT v AGV = 30, v 32 мм рт. Ст. И 13.5 v 14,8 мм рт. Ст. Соответственно; p> 0,05, t тест). Данные также представлены в таблицах 2, 3 и 4.

    Таблица 3

    AGV group (18 глаз)

    Стол 4

    Резюме хирургических результатов

    Группа AGV в два раза чаще использовала препараты после операции (44% против 23%; p <0,05, t тест), чем группа MMCT.

    В группе MMCT вероятность снижения остроты зрения на три строки выше, чем в группе AGV (28% против 12%; p <0.05, т испытание). Снижение остроты зрения, обнаруженное после операции, чаще всего было вторичным по отношению к образованию катаракты (таблицы 2, 3, 4 и 5).

    Показатели успеха для двух групп были одинаковыми: MMCT v AGV = 88 v 86%. Несколько большее количество полных успехов было обнаружено в группе MMCT (таблицы 2, 3, 4 и 5). Гипотония в группе MMCT с мелкими передними камерами действительно привела к значительным осложнениям с точки зрения проблем с роговицей и линзой (таблица 5).В каждой группе пациентов было по одному кровоизлиянию в сосудистую оболочку. В группе AGV был один пациент с ограниченным кровотечением из хориоидеи, не влияющим на остроту зрения. В группе MMCT был один пациент, у которого после лизиса швов развилось массивное хориоидальное кровотечение с потерей зрения. Это кровотечение произошло после ухода хирурга и не было дренировано персоналом на месте. Наконец, сроки наблюдения в обеих группах были сопоставимы со средним значением не менее 1,5 года (таблицы 2, 3, 4). Был один случай снижения фиброваскулярности вследствие длительного выдавливания дренажной трубки.Это было успешно обработано путем переворачивания образовавшегося фиброзного цилиндра под вязкоупругой тканью и прижигания входного свищевого тракта с помощью внутриглазного прижигания с микроострием.

    ОБСУЖДЕНИЕ

    Были представлены три основные группы диагнозов: врожденная глаукома, синдром Франка Каменецкого (рис. 1) и синдром Ригера (рис. 2). Во всех случаях врожденной глаукомы пациенты либо потерпели неудачу при гониотомии / трабекулотомии, либо у них был настолько выраженный бофтальмологический эффект, что гониотомия / трабекулотомия не была разумным хирургическим вариантом из-за нарушения структур оттока.Синдром Франка Каменецкого был описан в офтальмологической литературе советской эпохи как заболевание с гипоплазией радужной оболочки, очаговыми дефектами стромы и вторичной глаукомой, которая передается рецессивно по половому признаку. Армянские офтальмологи включают в этот диагноз заболевание, которое начинается с продромального энтерита, за которым следует тяжелый иридоциклит, приводящий к атрофии радужки, очаговым дефектам стромы радужки и вторичному закрытию угла. 6 Возможно, это два разных типа вторичной глаукомы (с увеитом, разделяющим их), но мы не можем разделить их дальше в этом отчете.Патология, эпидемиология и лечение синдрома Франка Каменецкого будут изучены дополнительно при финансировании USAID. Синдром Ригера имел удивительно распространенную этиологию, а его генетика позволила раньше идентифицировать некоторых пациентов с глаукомой.

    Морфология глаза часто диктовала тип хирургического вмешательства. В глазах с грубой буфтальмией тонкая склера препятствовала созданию склеральных лоскутов, и были установлены AGV. Напротив, для MMCT были выбраны факичные глаза с мелкими передними камерами, вторичными по отношению к периферическим передним синехиям.Задняя витрэктомия на время исследования была недоступна.

    Лазерный лизис швов выполнялся только во время посещения хирурга. Если бы лазерный лизис швов был доступен в течение всего послеоперационного периода, конечное внутриглазное давление могло быть ниже в группе пациентов с MMCT.

    Трабекулэктомия без антиметаболитов при лечении врожденной глаукомы имеет удручающие результаты (30%> 3 лет). Эти первые результаты побудили к использованию митомицина С при осложненной детской глаукоме.Сообщалось о том, что при использовании митомицина С в качестве антифиброзной терапии частота успеха составляет от 56% до 95%. 7– 9 Тем не менее, энтузиазм по поводу этого увеличения успешности лечения следует сдерживать образованием катаракты и риском инфицирования, с которым эти дети столкнутся в будущем.

    Показатели успешности имплантации водного дренажа при врожденной глаукоме широко варьируют — 44–90%. 1– 4, 10– 17 Наши показатели успеха в обеих группах были сопоставимы с таковыми в литературе без делегированного послеоперационного ухода.Однако между двумя группами пациентов есть некоторые характерные различия. Чечевицеобразное помутнение и более низкое внутриглазное давление были более распространены в группе MMCT, тогда как косоглазие, более высокое внутриглазное давление и большая потребность в послеоперационных антиглаукомных препаратах и ​​ревизиях были обнаружены в группах имплантатов водного дренажа.

    Хотя уровень наших хирургических осложнений обнадеживает для странствующих миссионеров-офтальмологов, некоторые осложнения могли бы иметь гораздо более низкую заболеваемость, если бы на месте был обученный специалист по глаукоме.В частности, одно хориоидальное кровотечение в оставшемся глазу пациента не было осушено, и световосприятие было потеряно. Один случай удлинения плоской передней камеры вследствие неправильного направления воды привел к декомпенсации роговицы и образованию катаракты у 11-летнего ребенка. Наконец, послеоперационное кровотечение на месте склерального лоскута привело к гифе с временным закрытием трабекулэктомического лоскута. Возникшее в результате высокое внутриглазное давление привело к окрашиванию роговичной крови. Осложнения хориоидального кровотечения и декомпенсации роговицы могли быть купированы местным специалистом по глаукоме, прошедшим стажировку.Это представляет собой 5% -ный уровень осложнений, усугубляемых выездным характером оказываемой помощи. Это отрезвляет, но необходимо сопоставить его с уверенностью в потере зрения у 100% этих пациентов без вмешательства.

    Странствующая миссионерская офтальмологическая хирургическая помощь — это начало повышения уровня офтальмологической помощи в выздоравливающих или развивающихся странах. Мы считаем, что любая действительно эффективная стратегия повышения уровня офтальмологической помощи в отдельных странах включает, по сути, стажировку.Это дает кандидату передовые клинические навыки и необходимую смену парадигмы, чтобы постоянно обеспечивать повышенный уровень обслуживания. Мы приветствуем мужество тех людей, которые вернулись в свою страну после стажировки, чтобы помочь своему народу.

    Благодарности

    Авторы хотели бы отметить выдающееся сотрудничество Министерства здравоохранения Армении и наших многочисленных корпоративных и частных спонсоров.

    Авторы не имеют ни коммерческих, ни имущественных интересов в отношении имплантатов клапана глаукомы Ахмеда или New World Medical.Имплантаты клапана глаукомы Ахмеда, использованные в этом исследовании, были подарены New World Medical, Ранчо Кукамонга, Калифорния, США.

    ССЫЛКИ

    1. Coleman AL , Hill R, Wilson MR, и др. . Первоначальный клинический опыт применения имплантата клапана глаукомы Ахмеда. Am J Ophthalmol 1995; 120: 23–31.

    2. Коулман А.Л. , Смит Р.Дж., Уилсон М.Р., и др. .Первоначальный клинический опыт применения имплантата клапана глаукомы Ахмеда у педиатрических пациентов. Arch Ophthalmol 1997; 115: 186–91.

    3. Huang MC , Netland PA, Coleman AL, et al . Промежуточный клинический опыт применения имплантата клапана глаукомы Ахмеда. Am J Ophthalmol 1999; 127: 27–33.

    4. Topouzis F , Coleman AL, Choplin N, и др. .Последующее наблюдение исходной когорты с имплантатом клапана глаукомы Ахмеда. Am J Ophthalmol 1999; 128: 198–204.

    5. Hill RA , Pirouzian A, Liaw L. Патофизиология и профилактика поздней окклюзии клапана глаукомы Ахмеда. Ам Дж. Офтальмол 2000; 129: 608.

    6. Нестеров , АП. Глаукома . М .: Медицинское изд-во, 1995: 97.

    7. Sidoti PA , Belmonte SJ, Liebmann JM, и др. .Трабекулэктомия митомицином-С в лечении детской глаукомы. Офтальмология 2000; 107: 422–9.

    8. Beck AD , Wilson WR, Lynch MG, и др. . Трабекулэктомия с дополнительным митомицином-С при детской глаукоме. Am J Ophthalmol 1998; 126: 648–57.

    9. Mandal AK , Уолтон Д.С., Джон Т., и др. . Трабекулэктомия с добавлением митомицина С при рефрактерной врожденной глаукоме.Офтальмология 1997; 104: 996–1001; обсуждение 1002–3.

    10. Netland PA , Walton DS. Дренажные имплантаты от глаукомы у детей. Офтальмологическая хирургия 1993; 24: 723–9.

    11. Ayyala RS , Zurakowski D, Smith JA, и др. . Клиническое исследование имплантата клапана глаукомы Ахмеда при запущенной глаукоме. Офтальмология 1998; 105: 1968–76.

    12. Djodeyre MR , Peralta Calvo J, Abelairas Gomez J.Клиническая оценка и факторы риска отказа имплантата клапана глаукомы Ахмеда у педиатрических пациентов. Офтальмология 2001; 108: 614–20.

    13. Englert JA , Freedman SF, Cox TA. Клапан Ахмеда при рефрактерной детской глаукоме. Am J Ophthalmol 1999; 127: 34–42.

    14. Da Mata A , Burk SE, Netland PA, et al . Лечение увеитической глаукомы с имплантацией клапана глаукомы Ахмеда.Офтальмология 1999; 106: 2168–72.

    15. Gil-Carrasco F , Salinas-Van Orman E, Recillas-Gispert C, и др. . Имплантат клапана Ахмеда при неконтролируемой увеитической глаукоме. Ocul Immunol Inflamm 1998; 6: 27–37.

    16. Eid TE , Katz LJ, Spaeth GL, и др. . Долгосрочные эффекты процедур трубочного шунтирования на лечение рефрактерной детской глаукомы. Офтальмология 1997; 104: 1011–16.

    17. Hill RA , Heuer DK, Baerveldt G, и др. . Имплантация Molteno при глаукоме молодым пациентам. Офтальмология 1991; 98: 1042–6.

    Пейзаж eQTL почечной ткани при нефротическом синдроме человека

    Исследования локусов количественных признаков экспрессии (eQTL) проливают свет на генетику экспрессии генов и, в исследованиях болезней, могут быть особенно полезными при использовании тканей, непосредственно затронутых заболеванием.В нефрологии мало исследований eQTL почек человека. Здесь мы использовали полногеномное секвенирование (WGS) и микродиссекционные гломерулярные (GLOM) и тубулоинтерстициальные (TI) транскриптомы от 187 человек с нефротическим синдромом (NS) для описания ландшафта eQTL в этих функционально различных структурах почек. Используя MatrixEQTL, мы выполнили анализ cis -eQTL на GLOM (n = 136) и TI (n = 166). Мы использовали байесовское «детерминированное приближение апостериорных значений» (DAP) для точного картирования этих сигналов, eQTLBMA для обнаружения GLOM- ​​или TI-специфичных eQTL и данные одноклеточной РНК-seq контрольной ткани почек для определения специфичности типа клеток значительные eQTL.Мы интегрировали данные eQTL с GWAS по IgA-нефропатии (IgAN), чтобы провести исследование ассоциации транскриптома (TWAS). Мы обнаружили 894 GLOM eQTL и 1767 TI eQTL при FDR <0,05. 14% и 19% eQTL GLOM и TI, соответственно, имели> 1 независимый сигнал, связанный с его экспрессией. 12% и 26% eQTL были специфичными для GLOM и TI, соответственно. GLOM eQTL были наиболее значительно обогащены транскриптами подоцитов и TI eQTL в проксимальных канальцах. IgAN TWAS идентифицировал важные гены GLOM и TI, в первую очередь в области HLA.В этом исследовании мы обнаружили GLOM и TI eQTL, идентифицировали те, которые были тканеспецифичными, преобразовали их в специфичные для клеток сигналы и использовали их для характеристики известных аллелей GWAS. Эти данные доступны для просмотра и загрузки через наш браузер eQTL, «nephQTL».

    Ключевые слова

    нефротический синдром

    локусы количественных признаков экспрессии

    eQTL

    гломерулосклероз

    фокальный сегментарный гломерулосклероз

    геномика

    одноклеточные изменения РНК

    000

    000

    000

    000

    000

    000

    000

    000 3 Рекомендуемые статьи Цитирующие статьи (0)

    © 2018 American Society of Human Genetics.

    Рекомендуемые статьи

    Цитирующие статьи

    Липопротеин (а) и ингибиторы пропротеинконвертазы субтилизин / кексин типа 9 — Котани

    Введение

    Различные липопротеины участвуют в здоровье сердечно-сосудистой системы, и липопротеины низкой плотности (ЛПНП) хорошо известны как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний (1,2). Липопротеин (а) [Lp (a)] представляет собой уникальную липопротеиновую частицу, состав которой аналогичен составу ЛПНП, включая аполипопротеин (апо) B-100, который связан с апо (а) (гликопротеином) дисульфидным мостиком ( 3-5).Апо (а) содержит специфическую последовательность, такую ​​как крингл IV, аналогичную плазминогену (фибринолитической молекуле) (3-5). Хотя патобиологическая роль Lp (a) не совсем ясна, Lp (a) считается фактором, способствующим атеротромбозу на основании его свойств, подобных ЛПНП, и его конкурентной гомологии с плазминогеном (3-5). Действительно, эпидемиологические и клинические исследования показали, что высокий уровень Lp (a) является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (т. Е. Ишемической болезни сердца, аневризмы аорты, заболевания периферических артерий, ишемического инсульта) (5-9).

    По общему мнению, уровень Lp (a) в первую очередь определяется генетически сайтами гена LPA , ответственными за кодирование апо (a), и уровень Lp (a) не обязательно параллелен уровню других видов липопротеинов. (3-5). Интересно, что уровень Lp (a) повышается при определенных клинических условиях, например, у пациентов с семейной гиперхолестеринемией (10–12). Кроме того, сообщалось, что состояние с высоким уровнем ЛП (а) превалирует, когда уровень холестерина ЛПНП высок у пациентов с острым коронарным синдромом (13).Однако, как правило, Lp (a) не претерпевает значительных изменений в результате бремени болезни, изменения образа жизни или вмешательства лекарственных препаратов (14,15). В соответствии с текущими общими терапевтическими стратегиями, некоторое снижение уровня Lp (a) может быть достигнуто при использовании определенных лекарственных средств, назначаемых перорально, таких как никотиновая кислота и тиболон (5,16,17). Среди этих агентов никотиновая кислота является единственным лекарственным средством, модулирующим липиды (16). Таким образом, учитывая, что высокий уровень Lp (a) является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, и не существовало эффективных методов лечения для снижения Lp (a), строгий контроль других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (например,g., ожирение, курение, отсутствие физической активности, гипер-ЛПНП-холестеринемия), а не сам Lp (a) (5).


    Восстановление Lp (a) ингибиторами пропротеинконвертазы субтилизин / кексин типа 9 (PCSK9)

    Эта ситуация недавно начала меняться с появлением новых инновационных методов лечения, включающих ингибиторы PCSK9 с использованием его моноклональных антител (18,19). PCSK9 — это фермент подсемейства протеиназы К субтилизин-связанных сериновых эндопротеаз (18,19), который синтезируется в основном в печени, а затем циркулирует в крови, связываясь с внеклеточным доменом рецептора ЛПНП в печени.В ткани печени комплекс PCSK9 и рецептора ЛПНП интернализуется посредством эндоцитоза. PCSK9 связывается с рецептором ЛПНП в сортирующей эндосоме, и рецептор ЛПНП разрушается, а не рециркулируется. Таким образом, нарушение PCSK9 в рециклировании рецептора LDL приводит к снижению доступного рецептора LDL, что, следовательно, приводит к высокому уровню LDL в крови. Таким образом, деградация рецептора ЛПНП является многообещающей терапевтической мишенью, и для снижения уровня ЛПНП активно применяются методы лечения с участием ингибиторов PCSK9 (18,19).

    Новые методы лечения с использованием моноклональных антител, нацеленных на PCSK9, которые непосредственно ингибируют PCSK9, в настоящее время внедрены как эффективный метод снижения уровня ЛПНП (19,20). Эти моноклональные антитела к ингибиторам PCSK9 (например, алирокумаб, эволокумаб, бокоцизумаб), как было показано в клинических исследованиях в группах пациентов с различными уровнями холестерина ЛПНП, снижают уровень холестерина ЛПНП на 40–70% с помощью различных режимов снижения холестерина (19). . В клинических условиях ингибиторы PCSK9 комбинируются со статинами и показаны пациентам с привычной гиперхолестеринемией и пациентам с очень высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (включая повторяющиеся сердечно-сосудистые события), которые не могут достичь целевого оптимального уровня холестерина ЛПНП (19, 20).Также могут быть показаны пациенты с липопротеиновым аферезом или непереносимостью статинов (19, 20).

    Интересно, что уровни Lp (a) в крови снижаются у пациентов, получавших ингибиторы PCSK9, примерно до 30% дозозависимым образом (21), хотя ожидался ли этот эффект снижения Lp (a) в первоначальные клинические исследования неясны. Признавая клиническую важность Lp (a) в развитии сердечно-сосудистых заболеваний и необходимость в методах модуляции уровней Lp (a), мы считаем, что ингибиторы PCSK9 могут стать долгожданной терапией для пациентов с высоким уровнем холестерина ЛПНП. плюс высокие уровни Lp (a).


    Механизм восстановления Lp (a) ингибиторами PCSK9

    Механизм снижения Lp (a), наблюдаемый у пациентов с ингибиторами PCSK9, остается неизвестным, и его подтверждение может помочь прояснить метаболизм Lp (a), который остается неясным (22). Что касается потенциальных механизмов восстановления Lp (a), несколько неспецифических рецепторов [например, рецептор LDL (23), белок 1, связанный с рецептором LDL (LRP-1) (24), рецептор скавенджера класса B типа 1 (SR-B1) (25)] опосредуют катаболизм Lp (a).

    Снижение

    Lp (a) через рецептор LDL является одним из кандидатов, которые могут быть задействованы, учитывая регуляторную функцию PCSK9 на уровни LDL в крови через рецептор LDL (18,19). О роли рецептора ЛПНП в катаболизме Lp (a) сообщалось противоречиво. Например, хотя ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы или статины широко известны как основной класс генерических препаратов, снижающих уровень холестерина ЛПНП в крови через рецептор ЛПНП в печени, уровни ЛП (а) в крови обычно не поддаются лечению. статины, несмотря на снижение уровня холестерина ЛПНП (15).Напротив, уровни Lp (a) высоки у пациентов с семейной гиперхолестеринемией (нулевой тип рецептора LDL) (12), а катаболизм Lp (a) повышен у мышей со сверхэкспрессией рецептора LDL (26). Следует отметить, что недавнее экспериментальное исследование in vivo на клетках печени HepG2 и первичных фибробластах показало, что катаболизм Lp (a) снижается с помощью PCSK9 через рецептор ЛПНП (апоВ-100 в качестве лиганда рецептора) (23). Эти данные предполагают, что снижение Lp (a) ингибиторами PCSK9 опосредуется через путь рецептора LDL.

    Липопротеины, содержащие ApoB-100, включая Lp (a), катаболизируются LRP-1 в печени (24), что является кандидатом на восстановление Lp (a) ингибиторами PCSK9. Хотя существует очень мало исследований взаимодействия между LRP-1 и PCSK9, недавнее экспериментальное исследование in vivo на меланоме и клетках CHO показало, что PCSK9 может индуцировать деградацию LRP-1 (24), предполагая, что Lp (a ) снижение ингибиторами PCSK9 может опосредоваться через путь LRP-1.

    SR-B1 — хорошо известный рецептор липопротеинов высокой плотности, но, по сути, мультилигандный рецептор для различных липопротеинов, таких как ЛПНП и Лп (а), в печени и тканях стенок артерий (25).Липопротеины у пациентов с гипер-холестеринемией ЛПНП часто окисляются, и эти окисленные частицы ЛПНП поглощаются артериальными макрофагами, что приводит к атеросклеротическим патологиям (27). SR-B1 связывается с окисленными ЛПНП, и этот атеросклеротический процесс снижает экспрессию SR-B1 (28). Хотя эффекты PCSK9 на SR-B1 еще предстоит выяснить, PCSK9 облегчает атеросклеротический процесс в условиях высоких уровней в крови ЛПНП с окисленными ЛПНП; следовательно, увеличение (удаление) экспрессии SR-B1 ингибиторами PCSK9 может привести к снижению Lp (a) через путь SR-B1.

    Независимо от рецептора ЛПНП, мы также должны учитывать влияние синтеза / доступности апоВ-100 на ассоциацию Lp (a) с PCSK9 (29,30). В исследовании на мышах изучалось влияние PCSK9 на синтез апоВ (30). Независимо от экспрессии рецептора ЛПНП, мыши, трансдуцированные геном PCSK9, демонстрировали повышенный уровень апоВ в крови, что могло быть результатом ингибирования внутрипеченочной деградации апоВ (30). Поскольку частицы Lp (a) состоят из апоВ-100, снижение уровней Lp (a) ингибиторами PCSK9 может быть частично связано с меньшим образованием частиц Lp (a) через путь синтеза апоВ-100.


    Перспективы

    Сначала мы должны признать, что вышеупомянутые потенциальные механизмы снижения Lp (a) у пациентов ингибиторами PCSK9 были в основном предположены экспериментальными исследованиями на клетках и животных, что является неизбежным следствием нехватки исследований на людях в настоящее время. Мы также должны отметить, что преимущества ингибиторов PCSK9 по снижению Lp (a) еще не доказаны в клинических условиях, учитывая, что ни в одном исследовании полностью не изучалось долгосрочное влияние ингибиторов PCSK9 на сердечно-сосудистые заболевания и / или или смертность от всех причин.Чрезвычайно низкие уровни Lp (a) в крови могут быть пагубными в некоторых отношениях (например, для развития определенных сосудистых заболеваний и / или рака) (5,31), хотя никаких интервенционных исследований для изучения этого вопроса не проводилось.

    В недавнем интересном метаанализе изучалось влияние ингибиторов PCSK9 по сравнению с плацебо и эзетимибом на уровни липидов и исходы [17 рандомизированных контролируемых испытаний с участием 13083 пациентов, рандомизированных для приема ингибиторов PCSK9 (n = 8250), плацебо (n = 3957), эзетимиба ( n = 846) или эзетимиб плюс ингибиторы PCSK9 (n = 30)] (32).Было обнаружено снижение смертности от всех причин со снижением холестерина ЛПНП на 50–60% у пациентов, получавших ингибиторы PCSK9 (отношение шансов = 0,43; 95% конфиденциальный интервал 0,22–0,82). Однако, напротив, частота нейрокогнитивных нежелательных явлений у этих пациентов была увеличена (отношение шансов = 2,34; 95% конфиденциальный интервал, 1,11–4,93). Мы считаем, что накопление таких доказательств необходимо в широком спектре исследований, изучающих не только биологические и клинические сердечно-сосудистые аспекты Lp (a), но также общее состояние здоровья и экономическую эффективность ингибиторов PCSK9 (33).

    Ни одна из доступных в настоящее время терапевтических стратегий, включая ингибиторы PCSK9, не снижает только уровни Lp (a) в крови, вместо этого проявляя свой эффект одновременно со снижением уровней холестерина LDL в крови. Таким образом, важность снижения только уровня Lp (a) является предметом спекуляций в клинических условиях. Назначение ингибиторов PCSK9 пациентам с нормальным уровнем холестерина ЛПНП, но высоким уровнем Lp (a) является предметом обсуждения.

    Кроме того, остаются неясными механизмы, с помощью которых недавние методы лечения для модуляции липопротеинов, ингибиторы белков-переносчиков эфиров холестерина и аналоги щитовидной железы в печени также снижают уровни Lp (a) в крови.Однако эти методы лечения либо находятся в разработке, либо были прекращены по таким причинам, как безопасность и эффективность. Ожидается, что в ближайшем будущем будут внедрены новые методы лечения для снижения уровня Lp (a), такие как антисмысловая терапия, нацеленная на апо (a), и ингибиторы PCSK9 следующего поколения (34–38). Мы думаем, что эти методы лечения предоставят больше информации, разъясняющей метаболизм Lp (a) и клиническую ценность снижения Lp (a).


    Выводы

    Недавно разработанные методы лечения, включающие ингибирование PCSK9 с использованием моноклональных антител, заметно снижают уровни холестерина ЛПНП в крови с одновременным снижением уровней Lp (a) в крови.Поскольку клиническое значение Lp (a) в развитии сердечно-сосудистых заболеваний и необходимость в методах модуляции уровней Lp (a) давно признаны, исследования Lp (a) вступают в новую эру с появлением ингибиторов PCSK9. Мы обсудили несколько гипотетических механизмов снижения Lp (a) у пациентов, получающих ингибиторы PCSK9, хотя точный механизм этого еще предстоит выяснить. Дальнейшие исследования по этой теме помогут решить эту проблему.


    Благодарности

    Нет.


    Конфликт интересов : К. Котани является членом Astellas / Amgen Biopharma, MSD. М. Банах: бюро выступлений: Abbott / Mylan, Abbott Vascular, Actavis, Akcea, Amgen, KRKA, MSD, Sanofi-Aventis; консультант Abbott Vascular, Amgen, Daiichi Sankyo, Esperion, Lilly, MSD, Resverlogix, Sanofi-Aventis; гранты от Valeant и Sanofi.


    Список литературы

    1. Morris PB, Ballantyne CM, Birtcher KK, et al.Обзор клинических рекомендаций по управлению риском, связанным с ЛПНП. Дж. Ам Колл Кардиол 2014; 64: 196-206. [Crossref]
    2. Сандху П.К., Мусаад С.М., Ремалей А.Т. и др. Биомаркеры липопротеинов и риск сердечно-сосудистых заболеваний: систематический обзор передовой практики лабораторной медицины (LMBP). J Appl Lab Med 2016; 1: 214-29.
    3. Utermann G. Тайны липопротеинов (а). Наука 1989; 246: 904-10. [Crossref]
    4. Kronenberg F, Steinmetz A, Kostner GM, et al.Липопротеин (а) в здоровье и болезни. Crit Rev Clin Lab Sci 1996; 33: 495-543. [Crossref]
    5. Котани К., Сербан М.С., Пенсон П. и др. Доказательная оценка липопротеина (а) как биомаркера риска сердечно-сосудистых заболеваний — некоторые ответы и еще много вопросов. Критический обзор Clin Lab Sci 2016; 53: 370-8. [Crossref]
    6. Сотрудничество по возникающим факторам риска, Erqou S, Kaptoge S, et al. Концентрация липопротеинов (а) и риск ишемической болезни сердца, инсульта и несосудистой смертности.JAMA 2009; 302: 412-23. [Crossref]
    7. Nave AH, Lange KS, Leonards CO и др. Липопротеин (а) как фактор риска ишемического инсульта: метаанализ. Атеросклероз 2015; 242: 496-503. [Crossref]
    8. Сорокин А., Котани К. Липопротеин (а) и параметры артериальной жесткости. Pulse (Базель) 2015; 3: 148-52. [Crossref]
    9. Котани К., Сахебкар А., Сербан М.С. и др. Уровни липопротеина (а) у пациентов с аневризмой брюшной аорты. Ангиология 2017; 68: 99-108. [Crossref]
    10. Kraft HG, Lingenhel A, Raal FJ, et al.Липопротеин (а) при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии. Артериосклер Thromb Vasc Biol 2000; 20: 522-8. [Crossref]
    11. Котани К., Шимохиро Х., Адачи С. и др. Связь между липопротеином (а), метаболическим синдромом и атеросклерозом сонных артерий у пожилых японцев. Геронтология 2008; 54: 361-4. [Crossref]
    12. Алонсо Р., Андрес Э., Мата Н. и др. Уровни липопротеинов (а) при семейной гиперхолестеринемии: важный предиктор сердечно-сосудистых заболеваний, независимо от типа мутации рецептора ЛПНП.J Am Coll Cardiol 2014; 63: 1982-9. [Crossref]
    13. Афшар М., Пилот Л., Дюфресн Л. и др. Липопротеин (а) Взаимодействие с холестерином липопротеинов низкой плотности и другими сердечно-сосудистыми факторами риска при преждевременном остром коронарном синдроме (ОКС). J Am Heart Assoc 2016; 5: e003012. [Crossref]
    14. Рейдер Д. Д., Манн В. А., Кейн В. и др. Рецептор липопротеинов низкой плотности не требуется для нормального катаболизма Lp (a) у людей. Дж. Клин Инвест 1995; 95: 1403-8. [Crossref]
    15. Кольски Б, Цимикас С.Новые терапевтические средства для снижения уровня липопротеинов (а). Curr Opin Lipidol 2012; 23: 560-8. [Crossref]
    16. Скану AM, Бамба Р. Ниацин и липопротеин (а): факты, неопределенности и клинические соображения. Am J Cardiol 2008; 101: 44B-47B. [Crossref]
    17. Котани К., Сахебкар А., Сербан С. и др. Тиболон снижает уровень липопротеина (а) у женщин в постменопаузе: систематический обзор и метаанализ 12 исследований с участием 1009 пациентов. Атеросклероз 2015; 242: 87-96. [Crossref]
    18. Сутар А.К., Наумова Р.П.Механизмы заболевания: генетические причины семейной гиперхолестеринемии. Нат Клин Практика Кардиоваск Мед 2007; 4: 214-25. [Crossref]
    19. Eisen A, Giugliano RP. Достижения в области ингибиторов пропротеинконвертазы, субтилизин-кексина типа 9. Curr Opin Cardiol 2016; 31: 644-53. [Crossref]
    20. Патон ДМ. Ингибиторы PCSK9: моноклональные антитела для лечения гиперхолестеринемии. Наркотики сегодня (Barc) 2016; 52: 183-92. [Crossref]
    21. Sahebkar A, Watts GF.Новые методы лечения, направленные на метаболизм апоВ у пациентов из группы высокого риска с наследственной дислипидемией: чего ожидать врачу? Cardiovasc Drugs Ther 2013; 27: 559-67. [Crossref]
    22. Hoover-Plough J, Huang M. Метаболизм липопротеинов (а): потенциальные места для терапевтических целей. Метаболизм 2013; 62: 479-91. [Crossref]
    23. Romagnuolo R, Scipione CA, Boffa MB, et al. Катаболизм липопротеинов (а) регулируется пропротеинконвертазой субтилизин / кексин типа 9 через рецептор липопротеинов низкой плотности.J Biol Chem 2015; 290: 11649-62. [Crossref]
    24. Canuel M, Sun X, Asselin MC, et al. Пропротеин конвертаза субтилизин / кексин типа 9 (PCSK9) может опосредовать деградацию белка 1, связанного с рецептором липопротеинов низкой плотности (LRP-1). PLoS One 2013; 8: e64145. [Crossref]
    25. Ян Х.П., Амар М.Дж., Вайсман Б. и др. Рецептор-скавенджер-BI является рецептором липопротеина (а). Журнал Lipid Res 2013; 54: 2450-7. [Crossref]
    26. Hofmann SL, Eaton DL, Brown MS и др. Сверхэкспрессия рецепторов липопротеинов низкой плотности человека приводит к ускоренному катаболизму липопротеинов Lp (a) у трансгенных мышей.Дж. Клин Инвест 1990; 85: 1542-7. [Crossref]
    27. Gillotte-Taylor K, Boullier A, Witztum JL, et al. Рецептор скавенджера класса B типа I как рецептор окисленного липопротеина низкой плотности. J. Lipid Res 2001; 42: 1474-82.
    28. Хан Дж., Николсон А.С., Чжоу Х и др. Окисленный липопротеин низкой плотности снижает экспрессию макрофагами рецептора скавенджера B-I. J Biol Chem 2001; 276: 16567-72. [Crossref]
    29. Menzel HJ, Dieplinger H, Lackner C, et al. Абеталипопротеинемия с гликопротеиновым комплексом АпоВ-100-липопротеин (а) в плазме.Индикация дефекта сборки. J Biol Chem 1990; 265: 981-6.
    30. Sun H, Samarghandi A, Zhang N, et al. Пропротеин конвертаза субтилизин / кексин типа 9 взаимодействует с аполипопротеином B и предотвращает его внутриклеточную деградацию, независимо от рецептора липопротеинов низкой плотности. Артериосклер Thromb Vasc Biol 2012; 32: 1585-95. [Crossref]
    31. Исикава С., Котани К., Карио К. и др. Обратная связь между липопротеином сыворотки (а) и кровоизлиянием в мозг у японцев.Thromb Res 2013; 131: e54-8. [Crossref]
    32. Lipinski MJ, Benedetto U, Escarcega RO, et al. Влияние пропротеинконвертазы субтилизин-кексин типа 9 ингибиторов сериновой протеазы на уровни липидов и исходы у пациентов с первичной гиперхолестеринемией: сетевой метаанализ. Eur Heart J 2016; 37: 536-45. [Crossref]
    33. Кази Д.С., Моран А.Е., Коксон П.Г. и др. Экономическая эффективность терапии ингибитором PCSK9 у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием.JAMA 2016; 316: 743-53. [Crossref]
    34. Фицджеральд К., Франк-Каменецкий М, Шульга-Морская С и др. Влияние препарата для РНК-интерференции на синтез пропротеинконвертазы субтилизин / кексин типа 9 (PCSK9) и концентрацию холестерина ЛПНП в сыворотке у здоровых добровольцев: рандомизированное, простое слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 1. Ланцет 2014; 383: 60-8. [Crossref]
    35. Цимикас С., Виней Нью-Джерси, Хьюз С.Г. и др. Антисмысловая терапия, направленная на аполипопротеин (а): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 1.Ланцет 2015; 386: 1472-83. [Crossref]
    36. Банах М. Липопротеин (а) — мы знаем так много, но еще многому предстоит научиться…. J Am Heart Assoc 2016; 5: e003597. [Crossref]
    37. Банах М., Стулк Т., Дент Р. и др. Несоблюдение режима приема статинов и остаточный сердечно-сосудистый риск: необходимо существенное улучшение. Int J Cardiol 2016; 225: 184-96. [Crossref]
    38. Dragan S, Serban MC, Banach M. Ингибиторы пропротеинконвертазы субтилизин / кексин 9: новая липидоснижающая терапия? J. Cardiovasc Pharmacol Ther 2015; 20: 157-68.[Crossref]

    Цитируйте эту статью как: Kotani K, Banach M. Липопротеин (а) и ингибиторы пропротеинконвертазы субтилизин / кексин типа 9. J Thorac Dis 2017; 9 (1): E78-E82. DOI: 10.21037 / jtd.2017.01.40

    Drugging Hedgehog: сигнализация пути к трансляции

  • 1.

    Франк-Каменецкий М., Чжан XM, Боттега С., Гишерит О, Вихтерле Х, Дудек Х, Бумкрот Д., Ван Ф.Й., Джонс С., Шулок Дж., Рубин Л.Л., Портер J: Модуляторы низкомолекулярных сигналов Hedgehog: идентификация и характеристика агонистов и антагонистов Smoothened.J Biol. 2002, 1: 10-10.1186 / 1475-4924-1-10.

    PubMed Central
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 2.

    Чен Дж. К., Тайпале Дж., Янг К. Э., Маити Т., Бичи П. А.: Модуляция сглаженной активности низкими молекулами. Proc Natl Acad Sci USA. 2002, 99: 14071-14076. 10.1073 / pnas.182542899.

    PubMed Central
    Статья
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 3.

    Echelard Y, Epstein DJ, St-Jacques B, Shen L, Mohler J, McMahon JA, McMahon AP: Sonic hedgehog, член семейства предполагаемых сигнальных молекул, участвует в регуляции полярности ЦНС. .Клетка. 1993, 75: 1417-1430. 10.1016 / 0092-8674 (93)

  • -3.

    Артикул
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 4.

    Риддл Р.Д., Джонсон Р.Л., Лауфер Э., Табин С.: Ежик Соник опосредует поляризующую активность ZPA. Клетка. 1993, 75: 1401-1416. 10.1016 / 0092-8674 (93)

  • -2.

    Артикул
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 5.

    Krauss S, Concordet JP, Ingham PW: Функционально консервативный гомолог гена полярности сегмента дрозофилы hh экспрессируется в тканях с поляризующей активностью у эмбрионов рыбок данио.Клетка. 1993, 75: 1431-1444. 10.1016 / 0092-8674 (93)

    -4.

    Артикул
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 6.

    Kaiser LR: будущее многобольничных систем. Top Health Care Financ. 1992, 18: 32-45.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 7.

    Эриксон Дж., Бриско Дж., Рашбасс П., ван Хейнинген В., Джессел Т.М.: Градиентная передача звуковых сигналов ежа и спецификация судьбы клеток в вентральной нервной трубке.Колд Спринг Харб Symp Quant Biol. 1997, 62: 451-466.

    Артикул
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 8.

    Ingham PW, McMahon AP, Tabin CJ: Белки, индуцирующие эмбриональный паттерн позвоночных, и связанные с ними применения. 1998 г., патент США № 5,789,543, подана 30 декабря 1993 г., выдана 4 августа

    Google Scholar

  • 9.

    Ingham PW, Taylor AM, Nakano Y: Роль патченного гена дрозофилы в позиционной передаче сигналов.Природа. 1991, 353: 184-187. 10.1038 / 353184a0.

    Артикул
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 10.

    van den Heuvel M, Ingham PW: Smoothened кодирует рецептор-подобный серпентиновый белок, необходимый для передачи сигналов hedgehog. Природа. 1996, 382: 547-551. 10.1038 / 382547a0.

    Артикул
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 11.

    Альседо Дж., Айзензон М., Фон Олен Т., Нолл М., Хупер Дж. Э .: Сглаженный ген дрозофилы кодирует семипроходный мембранный белок, предполагаемый рецептор сигнала ежа.Клетка. 1996, 86: 221-232. 10.1016 / S0092-8674 (00) 80094-X.

    Артикул
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 12.

    Jacoby E, Bouhelal R, Gerspacher M, Seuwen K: Семейство мишеней рецепторов, связанных с 7 TM G-белками. ChemMedChem. 2006, 1: 761-782.

    Артикул
    PubMed

    Google Scholar

  • 13.

    Купер М.К., Портер Дж. А., Янг К. Э., Бичи П. А.: Тератоген-опосредованное ингибирование ответа ткани-мишени на передачу сигналов Shh.Наука. 1998, 280: 1603-1607. 10.1126 / science.280.5369.1603.

    Артикул
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 14.

    Пепинский РБ, Цзэн С., Вен Д., Райхорн П., Бейкер Д.П., Уильямс К.П., Бикслер С.А., Амброуз С.М., Гарбер Э.А., Миатковски К., Тейлор Ф.Р., Ван Э.А., Галдес А: Идентификация пальмитиновой кислоты -модифицированная форма человеческого ежа Соника. J Biol Chem. 1998, 273: 14037-14045. 10.1074 / jbc.273.22.14037.

    Артикул
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 15.

    Alexandre C, Jacinto A, Ingham PW: Транскрипционная активация генов-мишеней hedgehog у дрозофилы опосредуется непосредственно белком cubitus interruptus, членом семейства GLI ДНК-связывающих белков цинкового пальца. Genes Dev. 1996, 10: 2003-2013. 10.1101 / gad.10.16.2003.

    Артикул
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 16.

    Wichterle H, Lieberam I, Porter JA, Jessell TM: Направленная дифференцировка эмбриональных стволовых клеток в двигательные нейроны.Клетка. 2002, 110: 385-397. 10.1016 / S0092-8674 (02) 00835-8.

    Артикул
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 17.

    Синха С., Чен Дж. К .: Пурморфамин активирует путь Hedgehog, воздействуя на Smoothened. Nat Chem Biol. 2006, 2: 29-30. 10.1038 / nchembio753.

    Артикул
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 18.

    Цзян П., Селварадж В., Дэн В.: Дифференциация эмбриональных стволовых клеток в предшественников олигодендроцитов.J Vis Exp. 2010, pii: 1960

    Google Scholar

  • 19.

    Wang S, Bates J, Li X, Schanz S, Chandler-Militello D, Levine C, Maherali N, Studer L, Hochedlinger K, Windrem M, Goldman SA: клетки-предшественники олигодендроцитов, полученные из ИПСК человека, могут миелинизировать и спасти мышиную модель врожденной гипомиелинизации. Стволовая клетка. 2013, 12: 252-264. 10.1016 / j.stem.2012.12.002.

    PubMed Central
    Статья
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 20.

    Kriks S, Shim JW, Piao J, Ganat YM, Wakeman DR, Xie Z, Carrillo-Reid L, Auyeung G, Antonacci C, Buch A, Yang L, Beal MF, Surmeier DJ, Kordower JH, Tabar V, Studer L : Дофаминовые нейроны, полученные из человеческих ES-клеток, эффективно приживаются в моделях болезни Паркинсона на животных. Природа. 2011, 480: 547-551.

    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 21.

    Suga H, Kadoshima T, Minaguchi M, Ohgushi M, Soen M, Nakano T, Takata N, Wataya T, Muguruma K, Miyoshi H, Yonemura S, Oiso Y, Sasai Y: Самообразование функционального аденогипофиз в трехмерной культуре.Природа. 2011, 480: 57-62. 10.1038 / природа10637.

    Артикул
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 22.

    Gellynck K, Neel EA, Li H, Mardas N, Donos N, Buxton P, Young AM: прикрепление клеток и реакция на фотоотвержденные, разлагаемые костные адгезивы, содержащие трикальцийфосфат и пурморфамин. Acta Biomater. 2011, 7: 2672-2677. 10.1016 / j.actbio.2011.02.033.

    Артикул
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 23.

    Паладини Р.Д., Салех Дж., Цянь С., Сюй Г.Х., Рубин Л.Л.: Модуляция роста волос с помощью низкомолекулярных агонистов пути передачи сигнала hedgehog. J Invest Dermatol. 2005, 125: 638-646. 10.1111 / j.0022-202X.2005.23867.x.

    Артикул
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 24.

    Хайне В.М., Гриво А., Чапин С., Баллард П.Л., Чен Дж. К., Рович Д.Х. Сглаженный низкомолекулярный агонист предотвращает вызванное глюкокортикоидами повреждение мозжечка новорожденных.Sci Transl Med. 2011, 3: 105ra104-10.1126 / scitranslmed.3002731.

    PubMed Central
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 25.

    Петерсон Р., Тернбулл Дж .: Sonic hedgehog является цитопротектором против окислительной нагрузки в клеточной модели бокового амиотрофического склероза. J Mol Neurosci. 2012, 47: 31-41. 10.1007 / s12031-011-9660-х.

    Артикул
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 26.

    Hahn H, Wicking C, Zaphiropoulous PG, Gailani MR, Shanley S, Chidambaram A, Vorechovsky I, Holmberg E, Unden AB, Gillies S, Negus K, Smyth I, Pressman C, Leffell DJ, Gerrard B, Goldstein AM, Dean M, Toftgard R, Chenevix-Trench G, Wainwright B, Bale AE: Мутации человеческого гомолога дрозофилы, исправленные при синдроме невоидной базальноклеточной карциномы. Клетка. 1996, 85: 841-851. 10.1016 / S0092-8674 (00) 81268-4.

    Артикул
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 27.

    Johnson RL, Rothman AL, Xie J, Goodrich LV, Bare JW, Bonifas JM, Quinn AG, Myers RM, Cox DR, Epstein EH, Scott MP: Человеческий гомолог patched, гена-кандидата на синдром базально-клеточного невуса. Наука. 1996, 272: 1668-1671. 10.1126 / science.272.5268.1668.

    Артикул
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 28.

    Евангелиста М., Тиан Х., де Соваж Ф.Дж .: Путь передачи сигналов hedgehog при раке. Clin Cancer Res. 2006, 12: 5924-5928.10.1158 / 1078-0432.CCR-06-1736.

    Артикул
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 29.

    Northcott PA, Korshunov A, Pfister SM, Taylor MD: Клинические последствия подгрупп медуллобластомы. Nat Rev Neurol. 2012, 8: 340-351. 10.1038 / nrneurol.2012.78.

    Артикул
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 30.

    Williams JA, Guicherit OM, Zaharian BI, Xu Y, Chai L, Wichterle H, Kon C, Gatchalian C, Porter JA, Rubin LL, Wang FY: Идентификация низкомолекулярного ингибитора сигнального пути hedgehog : воздействие на поражения, похожие на базальноклеточную карциному.Proc Natl Acad Sci USA. 2003, 100: 4616-4621. 10.1073 / pnas.0732813100.

    PubMed Central
    Статья
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 31.

    Romer JT, Kimura H, Magdaleno S, Sasai K, Fuller C, Baines H, Connelly M, Stewart CF, Gould S, Rubin LL, Curran T. Подавление пути Shh с помощью низкомолекулярного ингибитора устраняет медуллобластома у мышей Ptc1 (+/-) p53 (- / -). Раковая клетка. 2004, 6: 229-240. 10.1016 / j.ccr.2004.08.019.

    Артикул
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 32.

    Рудин К.М., Ханн К.Л., Латерира Дж., Яух Р.Л., Каллахан, Калифорния, Фу Л., Холкомб Т., Стинсон Дж., Гулд С.Е., Коулман Б., ЛоРуссо П.М., Фон Хофф Д.Д., де Соваж Ф.Дж., Лоу Дж. Лечение медуллобластомы ингибитором хэджхог-пути GDC-0449. N Engl J Med. 2009, 361: 1173-1178. 10.1056 / NEJMoa0

    3.

    Артикул
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 33.

    Фон Хофф Д.Д., ЛоРуссо П.М., Рудин С.М., Редди Дж.С., Яух Р.Л., Тибес Р., Вайс Дж.Дж., Борад М.Дж., Ханн К.Л., Брамер Дж. Р., Макки Х.М., Лум Б.Л., Дарбонн В. : Ингибирование пути hedgehog при распространенной базальноклеточной карциноме. N Engl J Med. 2009, 361: 1164-1172. 10.1056 / NEJMoa0

  • 0.

    Артикул
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 34.

    Sekulic A, Migden MR, Oro AE, Dirix L, Lewis KD, Hainsworth JD, Solomon JA, Yoo S, Arron ST, Friedlander PA, Marmur E, Rudin CM, Chang AL, Low JA, Mackey HM , Яуч Р.Л., Грэм Р.А., Редди Дж. К., Хаушильд А: Эффективность и безопасность висмодегиба при распространенной базальноклеточной карциноме.N Engl J Med. 2012, 366: 2171-2179. 10.1056 / NEJMoa1113713.

    Артикул
    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • Терапевтические средства на основе РНК-интерференции для лечения наследственного синдрома удлиненного интервала QT (обзор)

    Унаследованный синдром удлиненного интервала QT

    Унаследованный синдром удлиненного интервала QT (LQTS) является электрическим
    заболевание сердца, которое характеризуется ненормальным продолжением
    реполяризации сердца, что соответствует интервалу QT на
    электрокардиограмма.Было замечено, что преобладание
    У кавказцев LQTS составляет ~ 1: 2,500 (1). Клинически пациенты с LQTS находятся в
    повышенный риск пуантах де torsades, который проявляется как
    сердцебиение, обмороки, судороги и внезапная сердечная смерть. На сегодняшний день,
    были идентифицированы сотни мутаций, которые способствуют
    развитие LQTS, и они присутствуют как минимум в 13 генах
    (Таблица I) (2–4). Оно имеет
    было установлено, что> 90% случаев LQTS с положительным генотипом
    демонстрируют один из трех конкретных генотипов: LQT1, LQT2 и LQT3
    (3,5–8).

    Таблица I.

    Унаследованный синдром удлиненного интервала QT.

    Таблица I.

    Унаследованный синдром удлиненного интервала QT.

    K157

    9022 NAV7

    9027 I Na ↑

    908

    Тип Затронутый ген Хромосома Белок Текущий Триггер Распространенность (%)
    LQ7 907 90C7

    LQ7
    α-submit
    I Ks ↓ Упражнение 42
    LQT2 KCNh3 7q35-36 I Kr
    α-submit
    I Kr ↓ Слуховые, упражнения,
    бодрствование
    45
    LQT3 SCN5A 3p21-23 I Na
    α-submit
    I Na ↑ Отдых, сон 8
    LQT4 ANK2 4q25-27 Анкирин-B I Ca
    LQT5 KCNE1 21p22 I Ks
    β-submit
    I Ks ↓ Emotion,
    упражнение
    3
    LQT6 KCNE2 21p22 I Kr
    β-submit
    I Kr ↓ Отдых, упражнения 2
    LQT7 KCNJ2 17p23-24 I Kir2.1 I K1 ↓ Отдых, упражнения <1
    LQT8 CACNA1 12p13 I Ca
    α-submit
    I Ca ↑ Упражнение,
    тревожность
    <1
    LQT9 CAV3 3p25 Кавеолин I Na ↑ Отдых, сон редко
    Упражнение НЕТ
    LQT11 AKAP-9 7q21-22 Yotiao I Ks22 N 90 / A
    LQT12 SNTA1 20q11 α1синтрофин I Na ↑ НЕТ НЕТ
    LQT13

  • 907 9053
  • I K-ACh ↓ НЕТ НЕТ
    JLN1 KCNQ1 11p15 I Ks
    α-submit
    I Ks ↓ Emotion,
    упражнение
    1–7
    JLN2 KCNE1 21p22 I Kr
    β-submit
    I Ks ↓ Emotion,
    упражнение
    <1

    Текущие варианты лечения LQTS включают
    введение антагонистов β-адренорецепторов, имплантация
    кардиостимуляторы или имплантируемые кардиовертер-дефибрилляторы (ИКД), и
    левосторонняя симпатическая денервация (7).Однако есть ограничения
    связаны с каждым из текущих вариантов лечения LQTS
    (7–9). Во-первых, ИКД обычно дороги и
    доступны только относительно небольшой части пациентов с
    LQTS. Медикаментозная терапия широко доступна, но демонстрирует
    ограниченная эффективность у пациентов с продвинутым LQTS. Кроме того, в
    у кровных родственников симптомы LQTS могут быть тяжелыми и вызывать
    сложные клинические ситуации. Хотя геномные исследования
    внесла значительный вклад в улучшение диагностики и
    ограниченное количество обработок, геном человека сложнее, чем
    изначально ожидалось.Например, лица с одинаковыми
    генетические дефекты в одной и той же родословной могут проявляться разными
    характеристики. Эти различия могут быть частично связаны с
    полигенная природа генетических заболеваний, так как существует множество генетических
    факторы, которые способствуют патологии болезни, таким образом
    осложняющие этиологию LQTS (10). Наконец, основное ограничение
    современные терапевтические подходы заключаются в том, что их цели относительно
    независимо от конкретного происхождения унаследованных LQTS. На сегодняшний день многие
    мутации в различных генах хорошо охарактеризованы, и их
    токсичные мутантные белковые продукты, широко признанные
    ответственны за доминантно-негативные процессы, лежащие в основе
    разработка LQTS (11–14).Однако для многих из этих виновников
    целей, в настоящее время нет доступных методов лечения,
    успешно действовать по ним. Ни один из текущих терапевтических
    подходы способны различать цель, состоящую из
    мутация однонуклеотидного полиморфизма. Недостатки
    современные методы лечения побудили к исследованию и скринингу
    новые альтернативные методы лечения LQTS, включая генную терапию.
    Процесс РНК-интерференции (РНКи) получает все большее признание.
    как выполняющая важную функцию в регулировании прямой экспрессии генов
    (15–19), а также исследования использования РНКи для
    модуляции функции генов, связанных с LQTS
    (8,20).

    Механизмы, лежащие в основе унаследованного LQTS

    Обнаружены мутации, вызывающие ионный канал
    дисфункция по разным механизмам. В этом разделе человек
    ген ether-à-go-go (hERG), частота которого в
    у пациентов с LQTS с выявленной мутацией самый высокий показатель в Китае
    пациентов, обсуждается в качестве примера. hERG находится в хромосоме 7 и
    кодирует α-субъединицу быстро активируемого выпрямителя с задержкой
    K + ток (IKr) в сердце, а
    ток, который способствует реполяризации сердечной
    потенциал действия (21,22).Калиевые каналы hERG образуют
    гомотетрамеры шести идентичных α-спиральных трансмембранных
    домены (11,21,23,24).
    Делисл и др. (12) и Гонг
    и др. (24) сделали обзор
    предложенная система классификации мутаций LQT2, которая организует
    эти мутации в соответствии с лежащими в их основе механизмами. 1 класс
    мутации вызывают аномальный синтез белка из-за дефектных
    транскрипция или перевод. Мутации класса 2 приводят к дефектному
    торговля белками. Мутации класса 3 приводят к ненормальному стробированию
    и / или кинетика.Мутации класса 4 приводят к изменению или отсутствию
    избирательность или проницаемость каналов. Мутации класса 5 производят
    уменьшение мутантных мРНК через бессмысленный распад, тем самым
    изменение количества мРНК, доступной для последующего белка hERG
    поколение (11–14,24). В
    большинство мутаций hERG проявляют фенотип потери функции из-за
    к гаплонедостаточности или подавлению функции дикого типа (WT) за счет
    доминантно-негативный механизм. Доминантно-отрицательный ток
    супрессия — это механизм, с помощью которого мутантные аллели hERG могут приводить к
    уменьшение количества WT каналов hERG в гетерозиготных
    пациентов, в результате чего во время совместной сборки hERG WT
    и субъединицы мутантного канала hERG, тетрамерный канал hERG
    комплексы выводятся из строя.Доминантно-отрицательный
    подавляющие эффекты мутаций hERG на функцию WT являются результатом
    ряда дефектов (13,14). В большинстве случаев LQT2 человека
    мутации, доминантно-отрицательное подавление функции WT является
    результат механизма дефицита трафика (12–14,25). В
    подавление доминантно-отрицательного тока объясняется наиболее точно
    как условную блокировку трафика, наложенную на каналы WT со стороны
    совместная сборка с мутантными субъединицами, дефицитными по трафику, с
    усиление деградации вследствие нарушения торговли людьми.

    РНКи и ее терапевтический потенциал для
    различные сердечно-сосудистые заболевания

    РНКи могут генерироваться молекулами, отличными от мРНК.
    и возможно разработать и использовать методы на основе РНКи
    для многочисленных приложений в молекулярной биологии и медицине
    (15,17,18,26–29).
    РНКи — это эволюционно законсервированный механизм подавления
    Последовательно-специфичные посттранскрипционные гены. РНКи изначально
    признаны Fire et al (30) в 1998 г., которые определили, что
    двухцепочечная РНК была значительно более эффективной, чем одноцепочечная РНК.
    прядь при создании помех.После инъекции взрослому
    животных, очищенные одиночные цепи РНК проявляли умеренный эффект,
    тогда как двухцепочечные смеси приводили к заметным и специфическим
    вмешательство. Эффекты этой интерференции можно было наблюдать в
    инъецированные животные и их потомство. Лишь небольшое количество
    молекулы двухцепочечной РНК требовались на пораженную клетку,
    указывает на то, что стехиометрическая интерференция с эндогенной мРНК
    маловероятно и предполагая, что может быть каталитический или
    компонент усиления в интерференционном процессе (30).В настоящее время РНКи демонстрирует потенциал
    быть новой терапевтической стратегией в различных областях медицины.
    Способность РНКи снижать экспрессию патологических
    белки потенциально применимы практически ко всем классам
    молекулярные мишени, в том числе те, которые трудно селективно
    модулировать с традиционными фармацевтическими подходами, включая небольшие
    молекулы или белки (17,26–29,31–34). В
    использование путей биогенеза малых РНК и сайленсинга генов
    при сердечных заболеваниях, используя малую интерферирующую (си) РНК против одиночных
    нацелены или ингибируют действие неправильно регулируемой микро (ми) РНК, имеет
    дали многообещающие результаты, и такие препараты приближаются к клиническим испытаниям.
    испытания (17,26).Фитцджеральд и др. Исследовали
    безопасность и эффективность ALN-PCS, миРНК, которая ингибирует PCSK9
    синтез, у здоровых добровольцев с повышенным уровнем
    холестерин, не получавший гиполипидемической терапии (29). Администрирование ALN-PCS привело к
    быстрое дозозависимое снижение уровней PCSK9 в плазме с более высоким
    дозы, проявляющие увеличенную продолжительность эффекта. Максимум
    снижение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), отмеченное при
    индивидуальный участник составил 57%. Эти результаты позволяют предположить, что
    ингибирование синтеза PCSK9 с помощью РНКи обеспечивает потенциальную
    альтернативный подход к снижению уровня холестерина ЛПНП у здоровых
    люди с повышенным холестерином.Исследование Фитцджеральда и др.
    Аль был первым, кто продемонстрировал эффективную клиническую
    применение терапевтических стратегий на основе РНКи против
    подтвержденная конечная точка (холестерин ЛПНП) у людей (29).

    Терапевтический потенциал на основе

    РНКи для
    LQTS
    Гетерологичная система человека in vitro
    эмбриональная почка (НЕК) 293 клеток

    РНКи обеспечивает метод отмены аллелей
    гены, которые проявляют спонтанный или унаследованный полиморфизм и
    альтернативный сплайсинг с одноточечными мутациями, идентифицированными в
    наследственные заболевания, гены, которые имеют решающее значение для опосредования
    патология различных заболеваний (8,27,35).Исследования, демонстрирующие селективное ингибирование с помощью РНКи
    мутантные гены при доминантно-отрицательных генетических заболеваниях привели к
    повышенный интерес к технологии РНКи как потенциальному терапевтическому
    альтернатива для наследственных заболеваний человека (8,27,35).
    Недавние исследования продемонстрировали клинический потенциал использования
    РНКи в лечении LQTS (8,20). В
    доминантно-отрицательная мутация E637K-hERG приводит к замене
    лизина для глутаминовой кислоты в положении 637 в петле пора-S6
    трансмембранный сегмент hERG (20,36).В
    E637K-hERG с дефицитом трафика нарушает канал WT-hERG
    биофизические свойства. Лу и др. (20) использовали РНКи для восстановления свойств
    IKr в гетерологичной системе in vitro (HEK293)
    коэкспрессирует WT-hERG и E637K-hERG, дефицитный по трафику LQT2
    мутант. Локализация WT-hERG в клетках, коэкспрессирующих
    доминантно-отрицательный мутант E637K-hERG был восстановлен в мембране с помощью
    миРНК. Специфическое siRNA-опосредованное ингибирование E637K-hERG
    мутант восстановил максимальную и хвостовую амплитуды тока. По аналогии,
    Обработка миРНК улучшила кинетические свойства WT / E637K-hERG
    белковые каналы до уровня, сопоставимого с уровнем белка WT-hERG
    канал.Эти наблюдения первоначально указывали на потенциал
    РНКи для подавления экспрессии белка E637K-hERG и защиты от
    доминантно-отрицательный эффект этой мутации за счет восстановления
    кинетические свойства белковых каналов hERG (20).

    Плюрипотентные стволовые клетки, индуцированные in vitro
    (ИПСК). Продолжаются исследования терапевтических средств на основе РНКи для LQTS
    указать новые направления терапевтического вмешательства. Matsa et
    и (37) исследовали потенциал
    терапии на основе РНКи в сочетании с новой технологией
    ИПСК.ИПСК — это тип плюрипотентных стволовых клеток, которые могут
    генерируется непосредственно из взрослых клеток посредством принудительной экспрессии
    факторы транскрипции. Технология iPSC быстро прогрессировала с тех пор, как
    его начальное развитие (38,39).
    ИПСК были получены из ряда линий клеток человека, и
    новые подходы к повышению безопасности и эффективности ИПСК
    были предложены (40–44). Технология iPSC обеспечивает потенциал
    решение ограничений использования гетерологичных клеточных линий или
    животных для моделирования болезней человека, особенно для исследования
    последствия генетической изменчивости человека на клеточные фенотипы.Многочисленные группы создали ИПСК для конкретных пациентов и
    дифференцировал их в соответствующие типы клеток, которые продолжают
    содержат вредные мутации и проявляют морфологические
    характеристика соответствующего заболевания (40–42).
    Кроме того, ряд групп сообщили об успешном
    генерация ИПСК из унаследованных клеток LQTS (Таблица II) (42–44).
    ИПСК, полученные от пациентов с LQTS, можно разделить на
    кардиомиоциты, полученные из ИПСК (ИПСК-КМ), индивидуальные для пациента, предлагающие
    потенциально неограниченный источник материалов для биомедицинских исследований.ИПС-КМ могут использоваться для резюмирования сложных физиологических
    фенотипы, зондовое токсикологическое тестирование и скрининг лекарств, уточнение
    новые механистические идеи и предлагают альтернативные стратегии для
    исправить генетические дефекты на клеточном и молекулярном уровне.

    Таблица II.

    Существующие модели ИПСК унаследованного
    синдром удлиненного интервала QT.

    Таблица II.

    Существующие модели ИПСК унаследованного
    синдром удлиненного интервала QT.

    Синдром Виды Затронутый ген Мутация Соматические клетки Вектор Транскрипция
    факторы
    Методология
    LQT1 Человек KCNQ1 R190Q Фибробласты Ретровирус OCT3 / 4, SO4X2, KL
    и c-MYC
    цельноклеточный пластырь
    зажим, иммунофлуоресценция
    LQT2 Человек KCNh3 (hERG) A614V Фибробласты Ретровирус SOX2, KLF4 и
    4 октября.
    Цельноклеточный пластырь
    зажим, внеклеточные многоэлектродные записи
    LQT8 Человек CACNA1C G406R Фибробласты Ретровирус SOX2, OCT3 / 4, KLF4
    и c-MYC
    цельноклеточный пластырь
    зажим, визуализация кальция
    LQT2 Человек KCNh3 (hERG) G1681A Фибробласты Лентивирус OCT4, NANOG, SOX2
    и LIN28
    цельноклеточный пластырь
    зажим, внеклеточные мультиэлектродные записи
    LQT2 Человек KCNh3 (hERG) R176W Фибробласты Ретровирус OCTLF4, SO4X2, KCNh3
    и MYC
    цельноклеточный пластырь
    зажим, внеклеточные многоэлектродные записи
    LQT1 Human KNCQ1 1893delC
    (P631fs / 33)
    Фибробласты Лентивирус OCT3 / 4, SOX2, KLF4
    и c-MYC
    внеклеточный
    многоэлектродные записи, анализ патч-зажима и
    иммуноокрашивание
    LQT2 Человек KCNh3 (hERG) G603D Т-лимфоциты Вирус Сендай OCT3 / 4, SOX2, KLF4
    и c-MYC
    Иммуноцитохимия
    LQT3 Мышь SCN5A ∆KPQ Фибробласты Ретровирус Oct4, Sox2 и Klf4
    или дополнительно с четвертым фактором c-Myc
    Патч-зажим
    методика, иммуноокрашивание
    LQT2 Человек KCNh3 (hERG) G1681A Фибробласты Лентивирус OCT4, NANOG, SOX2
    и LIN28
    Аллель-специфическая РНК
    интерференция, патч-зажим для всей клетки, многоэлектродная матрица
    анализ
    LQT2 Человек KCNh3 (hERG) W1001X Фибробласты Эпизомальные OCT4, SOX2, NANOG,
    LIN28, c-Myc и KLF4
    Конфокальная визуализация,
    зажим напряжения

    ИПС-КМ человека были использованы для исследования
    вызывающие заболевание биофизические механизмы мутации, связанной с LQT2
    в модели hERG in vitro для оценки генной
    терапевтические средства для лечения наследственного LQTS (38).По сравнению с контрольными iPS-CM,
    КМ LQT2 демонстрируют значительно увеличенную длительность потенциала поля.
    (38). Лечение E4031 вызвало
    аритмогенез, проявляющийся уже после деполяризации в LQT2
    iPS-CMs, но не в контрольных миоцитах, что указывает на увеличение
    чувствительность к блокаде ИКр. Дальнейшие эксперименты
    исследование этого предполагаемого биофизического механизма, вызывающего заболевание
    указали на доминантно-негативный фенотип из-за образования
    нефункциональные тетрамеры WT / Mut с дефектной мембраной hERG
    транспорт.

    РНКи в значительной степени не используется, но все чаще
    хорошо изученное вмешательство с потенциалом использования в широком
    спектр приложений в будущем (17,27,35,45).
    ИПСК, генетически модифицированные с помощью РНКи, находят практическое применение
    для улучшения сердечной деятельности. В исследовании Матса
    и др., iPS-CMs надежно моделировали патологии заболеваний в
    vitro и преимущества нокдауна на основе аллель-специфической РНКи
    были оценены в этих функциональных клетках (38). Когда мутации подвергаются РНКи,
    деградация мутантных мРНК приводит к появлению заметных количеств
    мутантного белка.Путем устранения аномальной мРНК
    транскриптов, РНКи предотвращает производство патогенных белков
    что приводит к пагубному воздействию на ионные каналы. Ключ
    физиологическая функция РНКи — предотвращение тяжелого заболевания
    фенотипов путем преобразования доминантно-отрицательного эффекта в
    гаплонедостаточность. Эти наблюдения показывают, что в дальнейшем
    vivo могут потребоваться испытания для разработки конкретных
    Клинические методы лечения на основе RNAi для ряда наследственных
    сердечно-сосудистые и несердечно-сосудистые расстройства, вызванные
    доминантно-отрицательные мутации.

    Ограничения

    Есть множество проблем, которые необходимо решить до
    использование РНКи-терапии в клинической практике. На сегодняшний день несколько
    препятствия на пути к эффективному и безопасному лечению на основе РНКи
    становятся очевидными, включая специфичность для целевого гена, доставку
    к нужной клетке или тканям, продолжительность активности РНКи и
    стабильность целевой мРНК и кодируемого белка (8,15–17,27,33,45,46).
    Эффективная доставка к клеткам-мишеням и тканям является основным
    проблема для терапии на основе РНКи.Ключевой вопрос — это физический
    направление вектора к ткани-мишени (33). Нацеливание на сердечную деятельность стало
    чрезвычайно сложная задача, которая не была решена простым
    и эффективный способ использования более ранних систем переноса генов. Второй
    Ключевой вопрос — стабильность терапевтического вектора. Небольшой
    регуляторные РНК по своей природе нестабильны, а вирусные векторы нестабильны.
    в настоящее время единственные доступные инструменты для неактуальных in vivo
    терапия с использованием этих молекул. Однако множественные белки также
    по своей природе нестабильный и / или внутриклеточный, что аналогичным образом предполагает
    использование долгосрочных стабильных векторов для длительной терапии (33).В-третьих, связанные с безопасностью вопросы
    с терапией на основе РНКи требуют рассмотрения. Даже если предположить, что
    проблемы с доставкой решаемы, токсичность маленькой шпильки
    (sh) РНК может быть результатом конкуренции с нормальной клеточной миРНК.
    система обработки. shРНК оказывают свое терапевтическое действие за счет
    имитировать этот эндогенный процесс и добиться замалчивания; тем не мение,
    они могут нарушать клеточные пути миРНК и тем самым приводить к
    побочные эффекты. От других целевых заболеваний, леченных экспериментально
    с кардиотропными векторами РНКи с низким сродством к печени, нет
    наблюдалась печеночная или другая токсичность (17), однако токсичность остается
    возможность.Нецелевые эффекты регуляторных РНК — еще один
    возможный источник токсичности и их трудно оценить (46). Как следствие, побочные эффекты при
    на клеточном уровне и in vivo требуют дальнейшего исследования, чтобы
    оценить возможную токсичность терапевтических средств на основе РНКи.

    Перспектива и заключение

    Мутации, связанные с LQTS, обычно приводят к
    недостатки в торговле людьми, которые приводят к доминирующим негативным последствиям
    и, таким образом, приводят к дисфункции ионных каналов. В последнее время RNAi
    возникла как надежная технология для улучшения фенотипов болезней
    модели болезней человека in vitro и in vivo.Ранние исследования подтвердили потенциальный новый класс основанных на РНКи
    терапия при лечении многих генетических заболеваний, как селективная
    и сильные ингибиторы экспрессии генов. В настоящем обзоре обсуждается
    примеры мутаций, вызывающих доминантно-отрицательные эффекты, которые
    способны дестабилизировать транскрипты мРНК с помощью механизма, известного как
    РНКи в наследуемых LQTS. Этот механизм помогает уменьшить количество
    мутантных транскриптов мРНК, тем самым снижая выработку токсичных
    белки. Несмотря на то, что ряд исследований продолжается, многочисленные
    проблемы требуют решения до применения РНКи в
    клиническая практика.Требуются дальнейшие исследования, чтобы прояснить ключевой
    препятствий, а также изучить стратегии, которые могут привести к безопасному и
    эффективные технологии доставки, поскольку применяются методы лечения на основе РНКи
    в клинической практике. Кроме того, комбинация РНКи и
    некоторые новые методы, такие как генно-модифицированные ИПСК для
    лечить болезни сердца, тоже многообещающие. Однако поле должно
    продвигаться дальше, чтобы обеспечить необходимое развитие этого
    терапевтический подход к лечению пациентов с другими
    неизлечимые генетические заболевания.Из-за скорости расследования,
    РНКи могут стать ценным лечением и потенциально могут быть
    клинически используется для лечения LQTS.

    Благодарности

    Авторы благодарят доктора Чанконга Цуй за совет.

    Список литературы

    1

    Шварц П.Дж., Страмба-Бадиале М, Кротти Л.,
    и др.: Распространенность врожденного синдрома удлиненного интервала QT. Тираж.
    120: 1761–1767. 2009. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    2

    Tester DJ и Ackerman MJ: Генетическое тестирование
    для потенциально смертельного, хорошо поддающегося лечению наследственного
    кардиомиопатии / каннелопатии в клинической практике.Тираж.
    123: 1021–1037. 2011. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    3

    Хедли П.Л., Йоргенсен П., Шламовиц С. и др.
    al: Генетическая основа синдромов длинного QT и короткого QT: мутация
    Обновить. Hum Mutat. 30: 1486–1511. 2009. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    4

    Ян Й, Ян Й, Лян Б. и др.:
    Выявление мутации Kir3.4 при врожденном синдроме удлиненного интервала QT.Am J Hum Genet. 86: 872–880. 2010. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    5

    Cerrone M, Napolitano C и Priori SG:
    Генетика нарушений ионных каналов. Curr Opin Cardiol. 27: 242–252.
    2012. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    6

    Tester DJ, Will ML, Haglund CM и
    Акерман MJ: Сборник мутаций сердечных каналов в 541 г.
    последовательные неродственные пациенты, направленные по поводу синдрома удлиненного интервала QT
    генетическое тестирование.Сердечного ритма. 2: 507–517. 2005. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    7

    Шварц П.Дж., Кротти Л. и Инсолия Р.:
    Синдром удлиненного интервала QT: от генетики к менеджменту. Циркулярная аритмия
    Электрофизиол. 5: 868–877. 2012. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    8

    Зарзосо М и Нуджаим СФ: Миссия
    возможно: интерференция РНК спасает ток hERG. Сердечного ритма.10: 137–138. 2013. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    9

    Гримм Д. и Кей М.А.: РНКи и генная терапия:
    Взаимное притяжение. Гематология (Образовательная программа Am Soc Hematol).
    473–481. 2007. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    10

    Сейхан А.А.: RNAi: потенциально новый класс
    терапевтическое средство для лечения генетических заболеваний человека. Hum Genet. 130: 583–605.
    2011. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    11

    Чжан А., Сунь Ц., Чжан Л. и др.: L539
    fs / 47, усеченная мутация человеческого гена, связанного с ether-a-go-go
    (hERG), снижает токи ионных каналов hERG в клетках HEK 293.Clin
    Exp Pharmacol Physiol. 40: 28–36. 2013. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    12

    Delisle BP, Anson BD, Rajamani S и
    Январский КТ: Биология сердечных аритмий: белок ионного канала
    торговля людьми. Circ Res. 94: 1418–1428. 2004. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    13

    Томас Д., Кин Дж., Катус Х.А. и Карл К.А.:
    Дефектный трафик белков в наследственном длинном QT, связанном с hERG
    синдром (LQT2): молекулярные механизмы и восстановление
    внутриклеточный процессинг белка.Cardiovasc Res. 60: 235–241. 2003 г.
    Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    14

    Андерсон К.Л., Делисл Б.П., Ансон Б.Д. и др.:
    Большинство мутаций LQT2 снижают ток Kv11.1 (hERG) на класс 2.
    (дефицитный) механизм. Тираж. 113: 365–373. 2006 г.
    Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    15

    Кастанотто Д. и Росси Джей-Джей: Обещания
    и подводные камни терапии, основанной на РНК-интерференции.Природа.
    457: 426–433. 2009. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    16

    Петрокка Ф. и Либерман Дж .: Обещание и
    проблема терапии рака на основе РНК-интерференции. J Clin
    Онкол. 29: 747–754. 2011. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    17

    Дэвидсон Б.Л. и МакКрей ПБ-младший: Текущий
    перспективы терапии на основе РНК-интерференции. Nat Rev Genet.
    12: 329–340.2011. Просмотр
    Статья: Google Scholar: PubMed / NCBI

    18

    Suckau L, Fechner H, Chemaly E, et al:
    Долгосрочная нацеленная на сердце РНК-интерференция для лечения
    сердечная недостаточность восстанавливает сердечную функцию и снижает патологические
    гипертрофия. Тираж. 119: 1241–1252. 2009. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    19

    Poller W, Tank J, Skurk C и Gast M:
    Сердечно-сосудистая РНК-интерференционная терапия: инструмент расширения и
    целевой спектр.Circ Res. 113: 588–602. 2013. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    20

    Лю X, Ян X, Хуанг X и др.: РНК
    интерференция, нацеленная на мутацию E637K, спасает токи в канале hERG
    и восстанавливает его кинетические свойства. Сердечного ритма. 10: 128–136.
    2013. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    21

    Сангинетти МС и Тристани-Фирузи М:
    Калиевые каналы hERG и сердечная аритмия.Природа.
    440: 463–469. 2006. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    22

    Иваи Ч, Ли П, Курата Й и другие: Hsp90
    предотвращает взаимодействие между белками CHIP и HERG для облегчения
    созревание белков HERG дикого типа и мутантных белков. Cardiovasc Res.
    100: 520–528. 2013. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    23

    Курран М.Э., Сплавски I, Тимоти К.В., Винсент
    GM, Green ED и Keating MT: молекулярная основа для
    сердечная аритмия: мутации HERG вызывают синдром удлиненного интервала QT.Клетка.
    80: 795–803. 1995. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    24

    Гонг Кью, Чжан Л., Винсент ГМ, Хорн Б.Д. и
    Чжоу З .: Нонсенс мутации в hERG вызывают снижение мутантной мРНК
    транскрипты в результате нонсенс-опосредованного распада мРНК в длинном QT человека
    синдром. Тираж. 116: 17–24. 2007. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    25

    Фикер Э., Деннис А. Т., Обеджеро-Пас, Калифорния,
    Кастальдо П., Тальялатела М. и Браун А.М.: удержание в
    эндоплазматический ретикулум как механизм доминантно-отрицательного тока
    подавление синдрома удлиненного интервала QT человека.J Mol Cell Cardiol.
    32: 2327–2337. 2000. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    26

    Poller W, Hajjar R, Schultheiss HP и
    Фехнер Х. Направленная на сердце доставка регуляторных молекул РНК
    и гены для лечения сердечной недостаточности. Cardiovasc Res.
    86: 353–364. 2010. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    27

    Денован-Райт EM и Дэвидсон BL: RNAi: A
    потенциальная терапия доминантно наследуемого нуклеотидного повтора
    болезни.Gene Ther. 13: 525–531. 2006. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    28

    Судья А.Д., Роббинс М., Таваколи И. и др.:
    Подтверждение опосредованного РНКи механизма действия миРНК на основе
    противораковые препараты у мышей. J Clin Invest. 119: 661–673. 2009 г.
    Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    29

    Фицджеральд К., Франк-Каменецкий М.,
    Шульга-Морская С. и др.: Влияние препарата РНК-интерференции на
    синтез пропротеинконвертазы субтилизин / кексин типа 9 (PCSK9)
    и концентрация холестерина ЛПНП в сыворотке у здоровых
    добровольцы: рандомизированный, простой слепой, плацебо-контролируемый, фаза 1
    пробный.Ланцет. 383: 60–68. 2014. Просмотреть статью: Google Scholar: PubMed / NCBI

    30

    Огонь А, Сюй С., Монтгомери М.К., Костас С.А.,
    Driver SE и Mello CC: сильное и специфическое генетическое вмешательство со стороны
    двухцепочечная РНК у Caenorhabditis elegans. Природа. 391: 806–811.
    1998. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    31

    Бумкрот Д., Манохаран М, Котелянский В. и
    Sah DWY: РНКи-терапия: потенциально новый класс фармацевтических препаратов.
    наркотики.Nat Chem Biol. 2: 711–719. 2006. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    32

    Алмача Дж., Фариа Д., Суза М. и др.:
    Скрининг с высоким содержанием siRNA выявляет глобальные регуляторы ENaC и
    потенциальные цели терапии муковисцидоза. Клетка. 154: 1390–1400.
    2013. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    33

    Канасти Р., Доркин-младший, Вегас А. и Андерсон
    D: Материалы для доставки siRNA терапевтических средств.Nat Mater.
    12: 967–977. 2013. Просмотр
    Статья: Google Scholar: PubMed / NCBI

    34

    Коэльо Т., Адамс Д., Сильва А. и др.: Безопасность
    и эффективность терапии РНКи при транстиретиновом амилоидозе. N Engl
    J Med. 369: 819–829. 2013. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    35

    Уоллес Л.М., Гарвик С.Е. и Харпер SQ: RNAi
    терапия доминирующих мышечных дистрофий и других миопатий.Muscle Gene Ther. 99–115. 2010. Просмотр статьи: Google Scholar

    36

    Хаяси К., Симидзу М., Ино Х. и др.:
    Характеристика новой миссенс-мутации E637K в поре-S6
    петля HERG у пациента с синдромом удлиненного интервала QT. Cardiovasc Res.
    54: 67–76. 2002. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    37

    Матса Е., Диксон Дж., Медуэй С. и др.:
    Аллель-специфическая интерференция РНК спасает синдром удлиненного интервала QT
    фенотип в кардиомиоцитах стволовых клеток, вызванных плюрипотентностью человека.Eur Heart J. 35: 1078–1087. 2014. Просмотреть статью: Google Scholar: PubMed / NCBI

    38

    Мэн С. и Тиан Й .: Перепрограммирование клеток:
    революционный прорыв в регенеративной медицине
    исследование, написанное по случаю присуждения Нобелевской премии 2012 г.
    физиология или медицина. Prog Biochem Biophys. 39: 1061–1065.
    2012. Просмотр статьи: Google Scholar

    39

    Такахаши К. и Яманака С.
    плюрипотентные стволовые клетки из эмбриональных и взрослых фибробластов мыши
    культур по определенным факторам.Клетка. 126: 663–676. 2006. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    40

    Хоккемейер Д., Солднер Ф., Борода С. и др.:
    Эффективное нацеливание экспрессируемых и молчащих генов в ЭСК человека и
    ИПСК с использованием нуклеаз типа «цинковые пальцы». Nat Biotechnol. 27: 851–857.
    2009. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    41

    Цзоу Дж., Мейдер М.Л., Мали П. и др.: Джин.
    нацеливание на связанный с заболеванием ген в индуцированном человеком плюрипотентном
    стволовые и эмбриональные стволовые клетки.Стволовая клетка. 5: 97–110. 2009 г.
    Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    42

    Ицхаки И., Майзельс Л., Хубер И. и др.:
    Моделирование синдрома удлиненного интервала QT с помощью индуцированных плюрипотентных стволовых клеток.
    Природа. 471: 225–229. 2011. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    43

    Малан Д., Фридрих С., Флейшманн Б.К. и
    Sasse P: кардиомиоциты, полученные из индуцированного плюрипотентного ствола
    клетки с синдромом удлиненного интервала QT 3 воспроизводят типичные специфические для болезни
    особенности in vitro.Circ Res. 109: 841–847. 2011. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    44

    Моретти А., Беллин М., Веллинг А. и др.:
    Специфические для пациента модели индуцированных плюрипотентных стволовых клеток для длинного QT
    Синдром. N Engl J Med. 363: 1397–1409. 2010. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    45

    Леонард Дж. Н. и Шаффер Д. В.: Противовирусные РНКи
    терапия: Новые подходы к поражению движущейся цели.Ген
    Ther. 13: 532–540. 2006. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    46

    Будро Р.Л., Шпенглер Р.М. и Дэвидсон Б.Л .:
    Рациональный дизайн терапевтических миРНК: минимизация отклонений от цели
    потенциал для повышения безопасности РНКи-терапии Хантингтона
    болезнь. Mol Ther. 19: 2169–2177. 2011. Просмотр статьи: Google Scholar: PubMed / NCBI

    От некодирующего варианта к фенотипу через SORT1 в локусе холестерина 1p13

  • 1

    Rader, D.J. et al. Моногенная гиперхолестеринемия: новые взгляды на патогенез и лечение. J. Clin. Вкладывать деньги. 111 , 1795–1803 (2003)

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 2

    Браун, М. С. и Гольдштейн, Дж. Л. Сердечные приступы: ушли с века? Наука 272 , 629 (1996)

    ADS
    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 3

    Уотерс, Д.D. et al. Проект оценки липидного лечения 2: многонациональное исследование для оценки доли пациентов, достигших целей по снижению уровня холестерина липопротеинов низкой плотности. Тираж 120 , 28–34 (2009)

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 4

    Kathiresan, S. et al. Шесть новых локусов, связанных с холестерином липопротеинов низкой плотности крови, холестерином липопротеинов высокой плотности или триглицеридами у людей. Nature Genet. 40 , 189–197 (2008)

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 5

    Willer, C.J. et al. Недавно идентифицированные локусы, которые влияют на концентрацию липидов и риск ишемической болезни сердца. Nature Genet. 40 , 161–169 (2008)

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 6

    Wallace, C. et al. Полногеномное ассоциативное исследование определяет гены биомаркеров сердечно-сосудистых заболеваний: сывороточные ураты и дислипидемию. Am. J. Hum. Genet. 82 , 139–149 (2008)

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 7

    Kathiresan, S. et al. Общие варианты в 30 локусах способствуют полигенной дислипидемии. Nature Genet. 41 , 56–65 (2009)

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 8

    Аульченко Ю.С. и др. Локусы, влияющие на уровень липидов и риск ишемической болезни сердца в 16 когортах европейского населения. Nature Genet. 41 , 47–55 (2009)

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 9

    Sabatti, C. et al. Полногеномный ассоциативный анализ метаболических признаков в когорте рожденных из популяции-основателя. Nature Genet. 41 , 35–46 (2009)

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 10

    Теслович Т.М. и др. Биологическая, клиническая и популяционная значимость 95 локусов липидов крови. Nature 10.1038 / nature09270 (этот выпуск)

  • 11

    Samani, N.J. et al. Общегеномный ассоциативный анализ ишемической болезни сердца. N. Engl. J. Med. 357 , 443–453 (2007)

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 12

    Консорциум по генетике инфаркта миокарда. Полногеномная ассоциация инфаркта миокарда с ранним началом с однонуклеотидными полиморфизмами и вариантами числа копий. Nature Genet. 41 , 334–341 (2009)

  • 13

    Бернейс, К. и Краусс, Р. М. Метаболическое происхождение и клиническое значение гетерогенности ЛПНП. J. Lipid Res. 43 , 1363–1379 (2002)

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 14

    Musunuru, K. et al. Анализ ионной подвижности субфракций липопротеинов определяет три независимые оси сердечно-сосудистого риска. Артериосклер.Тромб. Васк. Биол. 29 , 1975–1980 (2009)

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 15

    Сири-Тарино, П. В., Уильямс, П. Т., Фернстром, Х. С., Роулингс, Р. С. и Краусс, Р. М. Изменение фенотипа подкласса малых плотных ЛПНП путем нормализации ожирения. Ожирение (Silver Spring) 17 , 1768–1775 (2009)

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 16

    Linsel-Nitschke, P.и другие. Генетическая изменчивость в хромосоме 1p13.3 влияет на экспрессию мРНК сортилина, клеточный захват ЛПНП и уровни ЛПНП в сыворотке, что приводит к риску ишемической болезни сердца. Атеросклероз 208 , 183–189 (2010)

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 17

    Дарлингтон, Дж. Дж., Ван, Н. и Хэнсон, Р. В. C / EBP альфа: критический регулятор генов, управляющих интегративными метаболическими процессами. Curr.Opin. Genet. Dev. 5 , 565–570 (1995)

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 18

    Osada, S., Yamamoto, H., Nishihara, T. & Imagawa, M. Специфичность связывания ДНК семейства факторов транскрипции CCAAT / энхансер-связывающий белок. J. Biol. Chem. 271 , 3891–3896 (1996)

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 19

    Олив, М., Williams, S. C., Dezan, C., Johnson, P. F. и Vinson, C. Разработка C / EBP-специфичного, доминантно-отрицательного белка bZIP, обладающего как ингибирующими свойствами, так и свойствами усиления функции. J. Biol. Chem. 271 , 2040–2047 (1996)

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 20

    Ahn, S. et al. Доминантно-отрицательный ингибитор CREB показывает, что он является общим медиатором зависимой от стимула транскрипции c-fos. Мол.Клетка. Биол. 18 , 967–977 (1998)

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 21

    Миллер, М., Шуман, Дж. Д., Себастьян, Т., Даутер, З. и Джонсон, П. Ф. Структурная основа распознавания ДНК основным участком фактора транскрипции лейциновой молнии CCAAT / энхансер-связывающим белком альфа. J. Biol. Chem. 278 , 15178–15184 (2003)

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 22

    Си-Тайеб, К.и другие. Высокоэффективное создание гепатоцитоподобных клеток человека из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Гепатология 51 , 297–305 (2010)

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 23

    Petersen, C. M. et al. Молекулярная идентификация нового кандидатного рецептора сортировки, очищенного из мозга человека с помощью аффинной хроматографии с рецептор-ассоциированным белком. J. Biol. Chem. 272 , 3599–3605 (1997)

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 24

    Нильсен, М.S. et al. Цитоплазматический хвост сортилина обеспечивает транспорт Гольджи-эндосомы и связывает домен VHS сортирующего белка GGA2. EMBO J. 20 , 2180–2190 (2001)

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 25

    Nykjaer, A. et al. Сортилин необходим для индуцированной proNGF гибели нейрональных клеток. Природа 427 , 843–848 (2004)

    ADS
    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 26

    Ши Дж.& Kandror, K. V. Сортилин необходим и достаточен для образования везикул хранения Glut4 в адипоцитах 3T3 – L1. Dev. Ячейка 9 , 99–108 (2005)

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 27

    Kitajima, K. et al. Полная профилактика атеросклероза у мышей с дефицитом апоЕ путем переноса гена человеческого апоЕ из печени человека с аденоассоциированными вирусами серотипов 7 и 8. Arterioscler. Тромб. Васк. Биол. 26 , 1852–1857 (2006)

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 28

    Tanigawa, H. et al. Экспрессия белка-переносчика эфира холестерина у мышей способствует обратному транспорту холестерина макрофагами. Тираж 116 , 1267–1273 (2007)

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 29

    Soutschek, J. et al. Терапевтическое подавление эндогенного гена системным введением модифицированных миРНК. Природа 432 , 173–178 (2004)

    ADS
    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 30

    Франк-Каменецкий М. и др. Терапевтическая РНКи, нацеленная на PCSK9, резко снижает уровень холестерина в плазме у грызунов и холестерина ЛПНП у нечеловеческих приматов. Proc. Natl Acad. Sci. США 105 , 11915–11920 (2008)

    ADS
    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 31

    Акинц, А.и другие. Комбинаторная библиотека липидоподобных материалов для доставки терапевтических средств с РНКи. Nature Biotechnol. 26 , 561–569 (2008)

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 32

    Zeng, J., Racicott, J. & Morales, C.R. Инактивация гена сортилина приводит к частичному нарушению доставки просапозина в лизосомы. Exp. Cell Res. 315 , 3112–3124 (2009)

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 33

    Киблер, М.E. et al. Ассоциация липидов крови с общими вариантами последовательностей ДНК в 19 генетических локусах в многонациональном Национальном обследовании здоровья и питания США III. Circ. Кардиоваск. Genet. 2 , 238–243 (2009)

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 34

    Райнер, А. П. и др. Полиморфизмы гена HNF1A , кодирующего ядерный фактор-1α гепатоцитов, связаны с С-реактивным белком. Am. J. Hum. Genet. 82 , 1193–1201 (2008)

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 35

    Musunuru, K. et al. Ресурсы Candidate Gene Association Resource (CARe): дизайн, методы и подтверждение концепции. Circ. Кардиоваск. Genet. 3 , 267–275 (2010)

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 36

    Schadt, E. E. et al. Картирование генетической архитектуры экспрессии генов в печени человека. PLoS Biol. 6 , e107 (2008)

    Артикул

    Google Scholar

  • Общегеномные ассоциации исследований гипертонии и некоторых других сердечно-сосудистых заболеваний — FullText — Pulse 2018, Vol. 6, № 3-4

    Аннотация

    Полногеномные исследования ассоциации (GWAS) значительно расширили наше понимание генетической архитектуры сердечно-сосудистых заболеваний за последнее десятилетие.Они выявили сотни предполагающих генетических локусов, которые реплицируют известные биологические гены-кандидаты и указывают на существование ранее неизвестной новой биологии, имеющей отношение к сердечно-сосудистым заболеваниям. Эти данные были успешно использованы для создания оценок генетического риска, которые могут улучшить прогнозирование риска и идентификацию восприимчивых людей. Кроме того, эти новые пути, идентифицированные GWAS, могут предвещать новую эру разработки новых лекарств и стратификации пациентов. В этом обзоре мы кратко обобщим литературу о генах-кандидатах и ​​сигналах, обнаруженных GWAS в отношении гипертонии и ишемической болезни сердца, и обсудим их значение для клинической медицины.

    © 2019 S. Karger AG, Базель


    Введение

    Подавляющее большинство сердечных заболеваний являются полигенетическими, то есть являются результатом комбинации множества общих генетических вариантов и факторов окружающей среды. Изучение генетической основы сердечных заболеваний продвигалось медленно благодаря исследованиям сцепления из-за гораздо меньшего размера эффекта, присущего обычным модифицирующим вариантам при сложных расстройствах [1]. Технология микрочипов на основе микрочипов для анализа более 1 миллиона межличностных генетических вариантов обеспечивает основу для исследований общегеномных ассоциаций (GWAS), которые определяются как любые исследования общих генетических вариаций во всем геноме человека, предназначенные для выявления генетических ассоциаций с наблюдаемыми признаками [ 2].Общие варианты обычно относятся к тем, которые распространены не менее 5% в популяции. Строгий порог значимости для всего генома p <5E – 8 обычно используется в качестве поправки для множественного тестирования, которое основано на оценке примерно 1 миллиона независимых SNP в популяции [3].

    Последнее десятилетие стало свидетелем значительного прогресса в понимании генетической основы сердечных заболеваний с помощью GWAS. Кроме того, метаанализы на основе HapMap и 1000 Genomes Project, включающие сотни тысяч субъектов, в значительной степени расширили наше понимание генетической архитектуры сердечных заболеваний.В каталоге GWAS (www.ebi.ac.uk/gwas/) описаны сотни локусов, которые показывают связь с более чем 10 сердечными заболеваниями или признаками; основные достижения перечислены в таблице 1.

    Таблица 1.

    Общегеномные исследования ассоциации гипертонии и некоторых других сердечно-сосудистых заболеваний и аномалий

    В этом обзоре мы дадим краткое изложение достижений GWAS в отношении артериального давления. (АД) и ишемическая болезнь сердца (ИБС), прогресс в прогнозировании риска на индивидуальном уровне, новые патофизиологические пути и открытия лекарств.

    GWAS-значимые локусы

    Кровяное давление

    АД — это количественный признак, обычно распределяемый в общей популяции, тогда как 30–50% вариации АД определяется наследственными генетическими факторами [4, 5]. Гипертония считается ведущей причиной заболеваемости и смертности во всем мире, способствуя развитию ИБС, фибрилляции предсердий и сердечной недостаточности, поэтому знание генетики гипертонии или АД является важным фактором в диагностике, контроле и лечении всех этих заболеваний. сердечные заболевания.

    До середины 2017 года GWAS идентифицировал и реплицировал генетические варианты умеренного или слабого воздействия на БП более 200 локусов; самые сильные SNP, связанные с различными характеристиками АД, приведены в Таблице 2a и b. Однако попытки идентифицировать генетические варианты, связанные с BP, были сложными и давали относительно низкий результат на ранней стадии. В 2007 году первый GWAS (консорциумом Wellcome Trust Case Control Consortium [WTCCC]) [6] принял дизайн исследования «случай-контроль» с использованием 3000 общих контролей и 14000 случаев (2000 для гипертонии) европейского происхождения для одновременного изучения 7 сложных заболеваний.Единственным заболеванием, не имевшим значительных результатов, была гипертония. Первый GWAS количественных фенотипов АД был проведен в Framingham Heart Study, в котором приняли участие 1400 семейных субъектов, и также не было обнаружено значимых результатов [5]. Эти два исследования позволяют исследователям осознать сложность генетических механизмов, лежащих в основе регуляции АД, и необходимость гораздо большего размера выборки при поиске генов, связанных с АД / гипертонией.

    Таблица 2.

    Значимые генетические локусы артериального давления и гипертонии, о которых сообщалось в исследованиях общегеномных ассоциаций у европейцев (а) и азиатов и африканцев (б)

    Для повышения статистической мощности было установлено международное сотрудничество между исследованиями и организованными в консорциумах.Кроме того, выявление ассоциации с АД как непрерывной переменной, а не в исследованиях «случай-контроль», также было успешным. В 2009 году два крупномасштабных метаанализа GWAS консорциума Global Blood Pressure Genetics (Global BPgen) [7] и Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) [8] выявили ассоциации, выдерживающие поправку на множественное тестирование ( общегеномное значение). Каждое исследование включало около 30 000 субъектов на этапе открытия и обнаружило 8 геномных локусов, среди которых 3 локуса перекрывались.В 2011 году Международный консорциум по кровяному давлению (ICBP) [9] использовал многоступенчатый дизайн с участием 200 000 человек европейского происхождения, эффективно воспроизвел предыдущие 13 локусов и обнаружил 16 новых локусов, значимых на уровне всего генома. Затем ICBP проанализировал два производных фенотипа АД: среднее артериальное давление и пульсовое давление (ПД) [10]. Это исследование обнаружило 4 новых локуса для PP и 2 новых локуса для среднего артериального давления. Последний GWAS среди участников британского биобанка европейского происхождения включал около 140 000 субъектов из одного источника на этапе открытия.С помощью плотного проекта 1000 геномов и вменения UK10K они дали набор данных с ~ 9,8 миллионами вариантов для метаанализа. С помощью крупных международных консорциумов для параллельной репликации они включили данные GWAS от 330 956 человек в целом и сообщили о 107 значимых локусах, среди которых 24 были связаны с систолическим АД (САД), 41 — с диастолическим АД (ДАД) и 42 — с PP. [11].

    Первый крупный мета-анализ GWAS по признакам BP среди жителей Восточной Азии был проведен консорциумом Азиатской сети генетической эпидемиологии (AGEN) [12].Наша группа была одной из 8 групп, участвовавших в метаанализе на этапе 1, в который вошли всего 19 608 человек. После генотипирования de novo на двух стадиях репликации с участием 10 518 и 20 247 восточноазиатских образцов мы подтвердили 7 локусов, ранее идентифицированных в европейской популяции, о которых сообщили Global BPgen и CHARGE, и дополнительно идентифицировали 6 новых локусов: ST7L-CAPZA1, FIGN-GRB14, ENPEP , NPR3, TBX3 и ALDh3. В другом метаанализе популяции ханьских китайцев, в котором участвовало 11816 субъектов на стадии открытия и 69 146 субъектов для репликации [13], авторы реплицировали 8 ранее описанных локусов и 4 новых локуса: CASZ1, MOV10, FGF5, CYP17A1, SOX6, ATP2B1, ALDh3, JAG1, CACNA1D, CYP21A2, MED13L и SLC4A7.Эти данные предполагают возможное присутствие аллельной гетерогенности в регуляции АД у европейцев и азиатов и дают новое понимание механизмов гипертонии.

    Популяции африканского происхождения являются наиболее предковыми и имеют меньшие области неравновесия по сцеплению из-за накопления большего количества событий рекомбинации в этой группе, так что GWAS, выполненный на африканцах, нуждается в большем количестве SNP с лучшим общим геномным покрытием [14]. В африканских популяциях меньше локусов, достигающих значения GWAS, чем у европейцев или азиатов.Самый крупный GWAS, выполненный в популяции африканского происхождения, проанализировал 21 GWAS, включающий 31 968 человек африканского происхождения, и подтвердил свои результаты с дополнительными 54 395 людьми из мультиэтнических исследований [15]. Авторы обнаружили 9 локусов с 11 независимыми вариантами САД, ДАД, гипертонии или комбинированных признаков.

    Заболевание коронарной артерии

    Наследственность ИБС оценивается от 40 до 60% на основании исследований семей и близнецов [16]. О первом устойчивом локусе, ассоциированном с CAD, идентифицированном GWAS, было сообщено в 2007 году [6, 17, 18], когда три независимые группы сообщили об общих вариантах в локусе 9p21.Это было связано с увеличением риска ИБС на 30% на одну копию аллеля риска. С тех пор метаанализ дополнительных GWAS, в основном на предметах европейского происхождения, с постепенным увеличением размера выборки, выявил дополнительные локусы с меньшим размером эффекта. В 2015 году консорциум CARDIoGRAMplusC4D опубликовал метаанализ GWAS 185 000 случаев и контрольных случаев CAD, в котором было исследовано 6,7 миллиона распространенных вариантов, а также 2,7 миллиона низкочастотных вариантов [19]. В этом исследовании авторы подтвердили большинство локусов CAD, известных в то время, и идентифицировали 10 новых локусов.Большинство значимых локусов имели частоту более 5%, что указывало на то, что генетика ИБС в значительной степени определялась кумулятивным эффектом множества общих рисков небольшого размера эффекта и решительно поддерживала гипотезу общего заболевания / общего варианта. В 2017 году Нельсон и др. [20] провел дальнейший мета-анализ результатов 10 801 случая в Биобанке Великобритании против 137 914 контрольных пациентов в сочетании с CARDIoGRAMplusC4D 1000 Genomes и исследованиями чипов MIGen / CARDIoGRAM Exome. Они обнаружили 12 новых сигналов, имеющих значение для всего генома.Они также сообщили, что 304 независимых варианта, отвечающих порогу вероятности ложного обнаружения 5%, объясняют 21,2% наследуемости ИБС. Это открытие подчеркнуло важность подхода, основанного на частоте ложных открытий, в расширении связанных вариантов. Наиболее сильные SNP, связанные с CAD, которые достигли полногеномного значения, перечислены в таблицах 3a и b. Таблица 3. важные исследования, проведенные на азиатских и чернокожих популяциях с меньшими размерами выборки [19].В отличие от аналогичных величин эффекта аллелей риска ИБС в популяциях Восточной Азии и Европы, величина эффекта, по-видимому, была ослаблена в популяциях Южной Азии и чернокожих. Более низкий уровень неравновесия по сцеплению в африканском геноме может приводить к неспособности пометить потенциально общие причинные варианты [21].

    Клиническое значение

    Бесспорно, GWAS достигла значительных успехов в изучении генетической архитектуры сердечных заболеваний. Однако важно отметить, что значимый вариант часто просто помечается.Ген, обозначенный сигналом GWAS, не будет рассматриваться как причинный вариант, пока не будет обнаружен функциональный механизм. Конечными целями изучения генетики ИБС или гипертонии являются понимание патофизиологического механизма, а затем разработка методов прогнозирования риска и разработка эффективных терапевтических стратегий (рис. 1).

    Рис. 1.

    Клинические последствия полногеномных ассоциативных исследований (GWAS).

    Влияние вариантов восприимчивости, идентифицированных GWAS, по отдельности невелико, но их эффекты независимы и аддитивны, что может быть рассчитано как оценка генетического риска (GRS) невзвешенным способом путем добавления номеров аллелей риска или с помощью взвешенного среднего [ 22].Поскольку ДНК стабильна на протяжении всей жизни, генетический риск может быть установлен с рождения; следовательно, GRS может быть особенно полезен для прогнозирования риска среди более молодых пациентов, у которых кумулятивное влияние факторов образа жизни менее выражено.

    Интерпретация GWAS часто осложняется природой значимых локусов, которые в основном расположены в межгенной области. Биоинформатические подходы могут сузить список, отдавая приоритет гену для последующего функционального исследования в соответствии с локусом количественных признаков экспрессии [23], полногеномными профилями хроматина модификаций гистонов, данными о сайтах связывания факторов транскрипции, секвенированием иммунопреципитации хроматина [24] и т. .Ниже мы описываем некоторые примеры клинического значения результатов GWAS для прогнозирования риска и интерпретации механизма.

    Гипертония

    С расширением значимых локусов АД с помощью GWAS были обнаружены устойчивые ассоциации с некоторыми биологическими генами-кандидатами, которые, как ранее предполагалось, влияют на АД. Последний GWAS Warren et al. [11] идентифицировали несколько локусов, участвующих в регуляции АД, включая ангиотензин-превращающий фермент, вспомогательную субъединицу потенциал-зависимого кальциевого канала, металлоэндопептидазу / нейтральную эндопептидазу, адренергический рецептор β 2B и фосфодиэстеразу 5a.Более того, в анализе путей они также показали обогащение путей, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая α-адренергический путь, путь хемокинового сигнала CXCR4, эндотелиновую систему и пути рецепторов ангиотензина.

    В ICBP GWAS [10] разница в САД и ДАД между верхним и нижним квинтилями GRS составила 4,6 и 3,0 мм рт. Кроме того, GRS, созданный комбинацией 107 локусов Warren et al. [11] показали, что в группе с GRS в самом низком квинтиле САД примерно на 9–10 мм рт. Ст. Ниже, чем в группе с GRS в самом высоком квинтиле.Снижение АД такой величины может привести к значительному снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности среди пациентов с артериальной гипертензией. Таким образом, GRS может быть полезен в раннем возрасте для оценки риска гипертонии и прямого изменения диеты или образа жизни.

    Результаты GWAS также предоставили подсказки для персонализированной профилактики и лечения гипертонии. Одним из хороших примеров является ген уромодулина (UMOD), который был идентифицирован в схеме «экстремальный случай-контроль» [25]: rs13333226-G в UMOD показал связь с более низким риском гипертонии и уменьшением экскреции UMOD с мочой.Уромодулин в основном экспрессируется в толстой части восходящей ветви петли Генле, что указывает на то, что он может участвовать в регуляции АД через влияние на гемостаз натрия. Trudu et al. [26] моделировали эффект UMOD у трансгенных мышей и продемонстрировали, что уромодулин влияет на АД через активацию почечного котранспортера натрия NKCC2. Субъекты с вариантом риска UMOD имели повышенную экскрецию UMOD, большую чувствительность к соли, гипертонию и больший ответ АД на петлевые диуретики.Это открытие открывает возможности для точной медицины гипертонии и разработки новых лекарств.

    Исследование AGEN [12] обнаружило этнический локус на 12q24.13, где расположен ген ацетальдегиддегидрогеназы (ALDh3). ALDh3 является ключевым ферментом в основном пути метаболизма алкоголя, а замена глутамат-лизина (rs671, E504K) производит неактивную субъединицу ALDh3, что приводит к неспособности метаболизировать ацетальдегид и последующему накоплению ацетальдегида после приема алкоголя [27].SNP rs671 не является полиморфным у европейцев, но он близок к rs3184504 в локусе Sh3B3, который в значительной степени ассоциирован с BP у европейцев и не имеет полиморфизма у жителей Восточной Азии. Это явление указывает на произошедший естественный отбор. Кроме того, rs671 оказывает плейотропное действие как на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, так и на восприимчивость к ИБС. Интересно, что локус оказывает пагубное влияние на АД, но оказывает защитное действие на холестерин ЛПВП и холестерин ЛПНП, что приводит к чистому снижению риска ИБС.Более того, большая часть ассоциаций между rs671 и каждым из факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний зависит от употребления алкоголя.

    Заболевание коронарной артерии

    С 2007 года было обнаружено почти 70 различных генетических локусов ИБС из-за постоянно увеличивающегося размера выборки. Меньшая часть всех этих вариантов риска, по-видимому, модулирует риск ИБС, влияя на классические факторы риска, такие как липиды плазмы, диабет и гипертензия, усиливая ключевую роль этих путей в развитии ИБС.Остальные варианты риска, идентифицированные GWAS, расположены в регуляторных регионах с неясной функцией.

    В большом проспективном когортном исследовании со средней продолжительностью наблюдения 10,7 лет Ripatti et al. [28] обнаружили, что люди с GRS в верхнем квинтиле, полученном на основе 13 мультилокусных SNP ИБС, демонстрируют повышение риска в 1,66 раза с поправкой на традиционные факторы риска. Однако GRS не улучшил C-индекс по сравнению с традиционными факторами риска и семейным анамнезом или чистой реклассификацией категорий риска.Недавний опрос 55 685 субъектов из трех проспективных исследований и одного перекрестного исследования подтвердил связь между GRS и заболеваемостью ИБС [29], причем субъекты в верхних квинтилях GRS имеют относительный риск на 91% выше, чем пациенты из нижних квинтилей. Они также сообщили, что благоприятный образ жизни был связан с относительным риском ИБС почти на 50% ниже, чем с неблагоприятным образом жизни.

    Локус 9p21.3 был первым локусом, идентифицированным GWAS, состоящим из кластера из 59 связанных SNP в области 53000 п.н. [30].Среди аллелей риска ИБС rs10811656 и rs10757278 расположены в элементе энхансера и нарушают сайт связывания для ATAT1 [31]. Этот локус энхансера взаимодействует с CDKN2A / B и IFNA21, которые кодируют интерферон-γ в эндотелиальных клетках сосудов человека и участвует в воспалительном процессе. Также предполагается, что эта область, вероятно, кодирует длинную некодирующую РНК, обозначенную как ANRIL (антисмысловая некодирующая РНК в локусе INK4). ANRIL влияет на экспрессию CDKN2A / B, который участвует в регуляции клеточного цикла и клеточной пролиферации [32].Метаанализ также подтвердил, что локус 9p21.3 увеличивает бремя атеросклероза, но не увеличивает риск инфаркта миокарда, что указывает на стимулирующий эффект этого локуса при атеросклерозе [33].

    Локус 1p13 был независимо связан с CAD в нескольких GWAS. Среди ряда генов, расположенных в этой области, SORT1 был обнаружен в качестве целевого с помощью локуса количественного признака экспрессии и исследований экспрессии. SORT1 кодирует сортилин, который является мультиигандным рецептором типа 1 и экспрессируется во многих типах клеток и тканей [34].Избыточная экспрессия Sort1 может снижать скорость секреции липопротеинов очень низкой плотности и увеличивать обмен липопротеинов низкой плотности в плазме [35]. Однако нокаут или нокдаун Sort1 в различных исследованиях приводил либо к увеличению, либо к снижению секреции липопротеинов очень низкой плотности [36, 37]. Еще предстоит выяснить, был ли Sort1 геном, вызывающим ИБС, или просто сигналом, обнаруженным в GWAS. Конкретный молекулярный механизм, с помощью которого сортилин влияет на метаболизм липидов и риск ИБС, еще не выяснен.

    Перспективы

    Результаты GWAS выявили новые биологические сигналы, участвующие в сердечных заболеваниях человека. Однако есть еще определенные проблемы. Наследственность АД, полученная из семейных исследований, варьируется от 30 до 50%, но коллективный эффект всех локусов АД, идентифицированных с помощью GWAS, объясняет только ~ 3,5% наследуемости АД. Отсутствие наследственности характерно не только для генетики АД, но повсеместно наблюдается почти при всех распространенных сердечных заболеваниях. Наследственность отражает степень фенотипического сходства между родственниками, которое не только зависит от генетической архитектуры, вносящей вклад в признак, но также является результатом факторов окружающей среды и взаимодействий внутри генома.В GWAS по фенотипам, связанным с гипертонией, значимое взаимодействие генов и окружающей среды было выявлено для потребления алкоголя [38], индекса массы тела, курения [39], уровня образования и других изменяемых факторов образа жизни. Эти данные могут помочь идентифицировать причинные генетические локусы, которые способствуют отсутствию наследственности. Кроме того, взаимодействие генов [40], редкие варианты [41] и эпигенетические механизмы, вероятно, объясняют определенную часть сложных сердечных заболеваний. Дальнейшие исследования будут сосредоточены на применении вариантов, идентифицированных в GWAS, для идентификации лиц, подверженных риску заболевания, руководства клиническими решениями по лечению и прогнозирования прогноза.

    Заявление о раскрытии информации

    Авторы не сообщали о потенциальном конфликте интересов.

    Список литературы

    1. Уоткинс Х., Фарралл М. Генетическая предрасположенность к ишемической болезни сердца: от обещания к прогрессу.Nat Rev Genet. 2006 Март; 7 (3): 163–73.

    2. Пирсон Т.А., Манолио Т.А. Как интерпретировать общегеномное ассоциативное исследование. ДЖАМА. Март 2008 г., 299 (11): 1335–44.

    3. Пьер И., Еленский Р., Альтшулер Д., Дейли М.Дж.Оценка бремени множественного тестирования для полногеномных ассоциативных исследований почти всех распространенных вариантов. Genet Epidemiol. 2008 Май; 32 (4): 381–5.

    4. Миалл В.Е., Олдхэм, Полицейский. Наследственный фактор артериального давления. BMJ. 1963, январь; 1 (5323): 75–80.

    5. Леви Д., Ларсон М.Г., Бенджамин Э.Дж., Ньютон-Чех С., Ван Т.Дж., Хван С.Дж. и др.Framingham Heart Study 100K Project: полногеномные ассоциации кровяного давления и артериальной жесткости. BMC Med Genet. 2007 сентябрь; 8 Приложение 1: S3.

    6. Консорциум Wellcome Trust Case Control. Полногеномное ассоциативное исследование 14 000 случаев семи распространенных заболеваний и 3000 общих контрольных заболеваний.Природа. 2007 июнь; 447 (7145): 661–78.

    7. Ньютон-Чех С., Джонсон Т., Гейтва В., Тобин М.Д., Бохуд М., Коин Л. и др .; Консорциум Wellcome Trust Case Control. Полногеномное ассоциативное исследование идентифицирует восемь локусов, связанных с артериальным давлением. Нат Жене. 2009 июнь; 41 (6): 666–76.

    8. Леви Д., Эрет Г.Б., Райс К., Фервурт Г.К., Лаунер Л.Дж., Дехан А. и др.Полногеномное ассоциативное исследование артериального давления и гипертонии. Нат Жене. 2009 июнь; 41 (6): 677–87.

    9. Ehret GB, Munroe PB, Rice KM, Bochud M, Johnson AD, Chasman DI и др .; Консорциум CHARGE-HF. Генетические варианты в новых путях влияют на артериальное давление и риск сердечно-сосудистых заболеваний.Природа. 2011 сентябрь; 478 (7367): 103–9.

    10. Wain LV, Verwoert GC, O’Reilly PF, Shi G, Johnson T., Johnson AD и др .; Когортное исследование LifeLines; Консорциум EchoGen; Консорциум AortaGen; Рабочая группа Консорциума CHARGE по сердечной недостаточности; Консорциум KidneyGen; Консорциум CKDGen; Консорциум кардиогеников; Кардиограмма.Полногеномное ассоциативное исследование выявило шесть новых локусов, влияющих на пульсовое давление и среднее артериальное давление. Нат Жене. 2011 Сен; 43 (10): 1005–11.

    11. Уоррен Х.Р., Евангелу Э., Кабрера С.П., Гао Х., Рен М., Мифсуд Б. и др .; Международный консорциум анализов артериального давления (ICBP) 1000G; Консорциум BIOS; Когортное исследование «Мосты жизни»; Научная группа «Понимание общества»; Консорциум CHD Exome +; Консорциум ExomeBP; Консорциум T2D-GENES; Консорциум GoT2DGenes; Когорты исследований сердца и старения в геномной эпидемиологии (CHARGE) Консорциум BP Exome; Международный консорциум по геномике артериального давления (iGEN-BP); Британский биобанк Кардиометаболический консорциум, рабочая группа ВР.Полногеномный ассоциативный анализ выявляет новые локусы артериального давления и предлагает биологическое понимание сердечно-сосудистого риска. Нат Жене. 2017 Март; 49 (3): 403–15.

    12. Като Н., Такеучи Ф., Табара И., Келли Т. Н., Го MJ, Сим X и др. Мета-анализ полногеномных ассоциативных исследований выявляет общие варианты, связанные с вариациями артериального давления у жителей Восточной Азии.Нат Жене. 2011 июн; 43 (6): 531–8.

    13. Лю X, Ван Л., Линь X, Хуанг Дж., Чарльз Гу С., Хе М. и др. Полногеномное исследование ассоциации на китайском языке определяет новые локусы артериального давления и гипертонии. Hum Mol Genet. 2015 фев; 24 (3): 865–74.

    14. Буш WS, Мур JH.Глава 11: полногеномные ассоциативные исследования. PLoS Comput Biol. 2012; 8 (12): e1002822.

    15. Лян Дж., Ле TH, Эдвардс Д.Р., Тайо Б.О., Голтон К.Дж., Смит Дж. А. и др. Анализ ассоциаций с одним и несколькими признаками по всему геному позволяет выявить новые локусы артериального давления в популяциях африканского происхождения.PLoS Genet. 2017 Май; 13 (5): e1006728.

    16. Теслович Т.М., Мусунуру К., Смит А.В., Эдмондсон А.С., Стилиану И.М., Косеки М. и др. Биологическая, клиническая и популяционная значимость 95 локусов липидов крови. Природа. 2010 август; 466 (7307): 707–13.

    17. Самани Н.Дж., Эрдманн Дж., Холл А.С., Хенгстенберг С., Мангино М., Майер Б. и др.; WTCCC и Консорциум кардиогеников. Общегеномный ассоциативный анализ ишемической болезни сердца. N Engl J Med. 2007 август; 357 (5): 443–53.

    18. Макферсон Р., Перцемлидис А., Каваслар Н., Стюарт А., Робертс Р., Кокс Д. Р. и др. Распространенный аллель на хромосоме 9, связанный с ишемической болезнью сердца.Наука. 2007 июнь; 316 (5830): 1488–91.

    19. Nikpay M, Goel A, Won HH, Hall LM, Willenborg C, Kanoni S и др. Комплексный метаанализ ассоциации ишемической болезни сердца на основе 1000 геномов. Нат Жене. 2015 Октябрь; 47 (10): 1121–30.

    20. Нельсон С.П., Гоэль А., Баттерворт А.С., Канони С., Уэбб Т.Р., Марули Э. и др.; Консорциум EPIC-CVD; CARDIoGRAMplusC4D; Рабочая группа британского биобанка CardioMetabolic Consortium CHD. Анализы ассоциаций, основанные на частоте ложных открытий, указывают на новые локусы ишемической болезни сердца. Нат Жене. 2017 Сен; 49 (9): 1385–91.

    21. Маригорта У.М., Наварро А. Высокая трансэтническая воспроизводимость результатов GWAS предполагает наличие общих причинных вариантов.PLoS Genet. 2013 июн; 9 (6): e1003566.

    22. McPherson R, Tybjaerg-Hansen A. Генетика ишемической болезни сердца. Circ Res. 2016 февраль; 118 (4): 564–78.

    23. Консорциум проектов ENCODE.Руководство пользователя Энциклопедии элементов ДНК (ENCODE). PLoS Biol. 2011 Апрель; 9 (4): e1001046.

    24. Park PJ. ChIP-seq: преимущества и проблемы технологии созревания. Nat Rev Genet. 2009 Октябрь; 10 (10): 669–80.

    25. Падманабхан С., Меландер О., Джонсон Т., Ди Блазио А.М., Ли В.К., Джентилини Д. и др.; Глобальный консорциум BPgen. Полногеномное ассоциативное исследование крайних значений артериального давления выявляет вариант, близкий к UMOD, связанный с гипертонией. PLoS Genet. Октябрь 2010 г .; 6 (10): e1001177.

    26. Trudu M, Janas S, Lanzani C, Debaix H, Schaeffer C, Ikehata M и др .; СКИПОГ Команда. Распространенные некодирующие варианты гена UMOD вызывают чувствительную к соли гипертензию и повреждение почек за счет увеличения экспрессии уромодулина.Nat Med. 2013 декабрь; 19 (12): 1655–60.

    27. Такешита Т., Моримото К., Мао XQ, Хашимото Т., Фуруяма Дж. Фенотипические различия в альдегиддегидрогеназе с низким Km у японских рабочих. Ланцет. Март 1993 г., 341 (8848): 837–8.

    28. Рипатти С., Тикканен Э., Орхо-Меландер М., Хавулинна А.С., Силандер К., Шарма А. и др.Мультилокусная оценка генетического риска ишемической болезни сердца: случай-контроль и проспективный когортный анализ. Ланцет. Октябрь 2010; 376 (9750): 1393–400.

    29. Кера А.В., Эмдин С.А., Дрейк И., Натараджан П., Бик А.Г., Кук Н.Р. и др. Генетический риск, соблюдение здорового образа жизни и ишемическая болезнь сердца.N Engl J Med. 2016 декабрь; 375 (24): 2349–58.

    30. Чен ХХ, Альмонташири Н.А., Антуан Д., Стюарт А.Ф. Функциональная геномика локуса 9p21.3 атеросклероза: ясность или путаница? Curr Cardiol Rep.2014 Июль; 16 (7): 502.

    31. Харисменди О, Нотани Д., Сонг Х, Рахим Н.Г., Танаса Б., Хайнцман Н. и др.Варианты ДНК 9p21, ассоциированные с ишемической болезнью сердца, нарушают сигнальный ответ интерферона-γ. Природа. 2011 февраль; 470 (7333): 264–8.

    32. Холдт Л.М., Хоффманн С., Сасс К., Лангенбергер Д., Шольц М., Крон К. и др. Элементы Alu в некодирующей РНК ANRIL на хромосоме 9p21 модулируют функции атерогенных клеток посредством трансрегуляции генных сетей.PLoS Genet. 2013; 9 (7): e1003588.

    33. Чан К., Пател Р.С., Ньюкомб П., Нельсон С.П., Касим А., Эпштейн С.Е. и др. Связь между локусом хромосомы 9p21 и ангиографическим бременем болезни коронарной артерии: совместный метаанализ. J Am Coll Cardiol. 2013 Март; 61 (9): 957–70.

    34. Петерсен С.М., Нильсен М.С., Нюкьяер А., Якобсен Л., Томмеруп Н., Расмуссен Х. Х. и др.Молекулярная идентификация нового кандидатного рецептора сортировки, очищенного из мозга человека с помощью аффинной хроматографии с рецептор-ассоциированным белком. J Biol Chem. 1997 Февраль; 272 (6): 3599–605.

    35. Катиресан С., Меландер О., Гвидуччи С., Сурти А., Бертт Н. П., Ридер М. Дж. И др. Шесть новых локусов, связанных с холестерином липопротеинов низкой плотности крови, холестерином липопротеинов высокой плотности или триглицеридами у людей.Нат Жене. Февраль 2008; 40 (2): 189–97.

    36. Kjolby M, Andersen OM, Breiderhoff T., Fjorback AW, Pedersen KM, Madsen P и др. Sort1, кодируемый локусом сердечно-сосудистого риска 1p13.3, является регулятором экспорта липопротеинов из печени. Cell Metab. 2010 Сен; 12 (3): 213–23.

    37. Мусунуру К., Стронг А., Франк-Каменецкий М., Ли Н.Э., Ахфельдт Т., Сакс К.В. и др.От некодирующего варианта к фенотипу через SORT1 в локусе холестерина 1p13. Природа. 2010 август; 466 (7307): 714–9.

    38. Симино Дж., Сунг Й. Дж., Куме Р., Швандер К., Рао, округ Колумбия. Взаимодействия генов с алкоголем позволяют идентифицировать несколько новых локусов артериального давления, включая многообещающий локус рядом с SLC16A9.Фронт Жене. 2013 Декабрь; 4: 277.

    39. Сун Ю.Дж., де Лас Фуэнтес Л., Швандер К.Л., Симино Дж., Рао, округ Колумбия. Взаимодействие генов с курением выявило несколько новых локусов артериального давления в исследовании сердца Фрамингема. Am J Hypertens. 2015 Март; 28 (3): 343–54.

    40. Славин Т.П., Фэн Т., Шнелл А., Чжу Х, Эльстон Р.Двухмаркерные ассоциативные тесты позволяют выявить новые ассоциации заболеваний коронарной артерии и гипертонии. Hum Genet. 2011 декабрь; 130 (6): 725–33.

    41. Лу X, Пелосо GM, Лю DJ, Wu Y, Zhang H, Zhou W и др .; Консорциум GLGC. Мета-анализ чипа экзома определяет новые локусы и специфические для Восточной Азии варианты кодирования, которые влияют на уровни липидов и заболевание коронарной артерии.Нат Жене. 2017 декабрь; 49 (12): 1722–30.

    42. Helgadottir A, Thorleifsson G, Manolescu A, Gretarsdottir S, Blondal T, Jonasdottir A, et al. Распространенный вариант хромосомы 9p21 влияет на риск инфаркта миокарда. Наука. 2007 июнь; 316 (5830): 1491–3.

    43. Trégouët DA, König IR, Erdmann J, Munteanu A, Braund PS, Hall AS, et al.; Консорциум Wellcome Trust Case Control; Консорциум кардиогеников. Полногеномное исследование ассоциации гаплотипов идентифицирует кластер генов SLC22A3-LPAL2-LPA как локус риска для ишемической болезни сердца. Нат Жене. Март 2009 г., 41 (3): 283–5.

    44. Эрдманн Дж., Гроссенниг А., Браунд П.С., Кениг И.Р., Хенгстенберг С., Холл А.С. и др.; Итальянская рабочая группа по атеросклерозу, тромбозу и сосудистой биологии; Консорциум генетики инфаркта миокарда; Консорциум Wellcome Trust Case Control; Консорциум кардиогеников. Новый локус восприимчивости к ишемической болезни сердца на хромосоме 3q22.3. Нат Жене. 2009 Март; 41 (3): 280–2.

    45. Рейли М.П., ​​Ли М., Хе Дж., Фергюсон Дж. Ф., Стилиану И. М., Мехта Н. Н. и др.; Консорциум генетики инфаркта миокарда; Консорциум Wellcome Trust Case Control. Идентификация ADAMTS7 как нового локуса коронарного атеросклероза и ассоциация ABO с инфарктом миокарда при наличии коронарного атеросклероза: два полногеномных исследования ассоциации. Ланцет. 2011, январь; 377 (9763): 383–92.

    46. Консорциум генетики ишемической болезни сердца (C4D).Полногеномное ассоциативное исследование европейцев и выходцев из Южной Азии выявило пять новых локусов ишемической болезни сердца. Нат Жене. 2011 Март; 43 (4): 339–44.

    47. Schunkert H, König IR, Kathiresan S, Reilly MP, Assimes TL, Holm H и др .; Кардиогеники; КАРДИОГРАММА Консорциум. Масштабный ассоциативный анализ выявил 13 новых локусов восприимчивости к ишемической болезни сердца.Нат Жене. 2011 Март; 43 (4): 333–8.

    48. Лю X, Ван Л., Чен С., Хе Л., Ян X, Ши И и др .; Консорциум полногеномной репликации и метаанализа болезни коронарной артерии (CARDIoGRAM). Полногеномное исследование ассоциации на китайском языке хань выявило четыре новых локуса восприимчивости к ишемической болезни сердца.Нат Жене. 2012 июль; 44 (8): 890–4.

    49. Смит Н. Л., Феликс Дж. Ф., Моррисон А. С., Демисси С., Глейзер Н. Л., Лоер Л. Р. и др. Связь вариаций по всему геному с риском сердечной недостаточности у взрослых европейского и африканского происхождения: проспективный метаанализ Консорциума когорт исследований сердца и старения в геномной эпидемиологии (CHARGE).Circ Cardiovasc Genet. 2010 июн; 3 (3): 256–66.

    50. Виллар Э., Перре Ц., Гэри Ф., Пруст Ц., Диланиан Г, Хенгстенберг Ц. и др .; Консорциум кардиогеников. Полногеномное ассоциативное исследование идентифицирует два локуса, связанных с сердечной недостаточностью из-за дилатационной кардиомиопатии. Eur Heart J.2011 Май; 32 (9): 1065–76.

    51. Gudbjartsson DF, Holm H, Gretarsdottir S, Thorleifsson G, Walters GB, Thorgeirsson G, et al. Вариант последовательности ZFHX3 на 16q22 ассоциируется с фибрилляцией предсердий и ишемическим инсультом. Нат Жене. 2009 август; 41 (8): 876–8.

    52. Эллинор П.Т., Лунетта К.Л., Глейзер Н.Л., Пфеуфер А., Алонсо А., Чанг М.К. и др.Общие варианты в KCNN3 связаны с одиночной фибрилляцией предсердий. Нат Жене. 2010 Март; 42 (3): 240–4.

    53. Эллинор П.Т., Лунетта К.Л., Альберт С.М., Глейзер Н.Л., Ричи М.Д., Смит А.В. и др. Мета-анализ выявил шесть новых локусов восприимчивости к фибрилляции предсердий. Нат Жене. 2012 Апрель; 44 (6): 670–5.
    54. Low SK, Takahashi A, Ebana Y, Ozaki K, Christophersen IE, Ellinor PT и др .; Консорциум AFGen. Идентификация шести новых генетических локусов, связанных с фибрилляцией предсердий в популяции Японии. Нат Жене. 2017 июн; 49 (6): 953–8.

    55. Пфеуфер А., ван Норд С., Марсианте К.Д., Аркинг Д.Е., Ларсон М.Г., Смит А.В. и др.Полногеномное исследование ассоциации интервала PR. Нат Жене. 2010 февраль; 42 (2): 153–9.

    56. Chambers JC, Zhao J, Terracciano CM, Bezzina CR, Zhang W., Kaba R, et al. Генетическая изменчивость SCN10A влияет на сердечную проводимость. Нат Жене. 2010 февраль; 42 (2): 149–52.

    57. Sotoodehnia N, Isaacs A, de Bakker PI, Dörr M, Newton-Cheh C, Nolte IM, et al.Общие варианты в 22 локусах связаны с продолжительностью QRS и сердечной желудочковой проводимостью. Нат Жене. 2010 декабрь; 42 (12): 1068–76.

    58. Аркинг Д.Е., Пфеуфер А., Пост В., Као В.Х., Ньютон-Чех С., Икеда М. и др. Распространенный генетический вариант регулятора NOS1 NOS1AP модулирует реполяризацию сердца.Нат Жене. 2006 июнь; 38 (6): 644–51.

    59. Ньютон-Чех С., Эйгельсхайм М., Райс К.М., де Баккер П.И., Инь Х, Эстрада К. и др. Общие варианты в десяти локусах влияют на продолжительность интервала QT в исследовании QTGEN Study. Нат Жене. 2009 Апрель; 41 (4): 399–406.

    60. Arking DE, Pulit SL, Crotti L, van der Harst P, Munroe PB, Koopmann TT, et al.; Консорциум CARe; Консорциум COGENT; DCCT / EDIC; Консорциум eMERGE; Консорциум HRGEN. Изучение генетической ассоциации интервала QT подчеркивает роль сигнальных путей кальция в реполяризации миокарда. Нат Жене. 2014 август; 46 (8): 826–36.

    61. den Hoed M, Eijgelsheim M, Esko T., Brundel BJ, Peal DS, Evans DM, et al.; Консорциум CHARGE-AF. Выявление локусов, связанных с частотой сердечных сокращений, и их влияние на сердечную проводимость и нарушения ритма. Нат Жене. 2013 июн; 45 (6): 621–31.

    62. Нолте И.М., Муньос М.Л., Траганте В., Амаре А.Т., Янсен Р., Ваез А. и др. Генетические локусы, связанные с вариабельностью сердечного ритма, и их влияние на риск сердечных заболеваний.Nat Commun. 2017 июн; 8: 15805.

    63. Саксена Р., Войт Б.Ф., Лиссенко В., Бертт Н.П., де Баккер П.И., Чен Х. и др .; Инициатива по генетике диабета Института Брод Гарварда и Массачусетского технологического института, Лундского университета и институтов биомедицинских исследований Novartis. Полногеномный ассоциативный анализ определяет локусы диабета 2 типа и уровни триглицеридов.Наука. 2007 июнь; 316 (5829): 1331–6.

    64. Kooner JS, Chambers JC, Aguilar-Salinas CA, Hinds DA, Hyde CL, Warnes GR и др. Полногеномное сканирование выявляет вариации MLXIPL, связанные с триглицеридами плазмы. Нат Жене. Февраль 2008; 40 (2): 149–51.

    65. Sandhu MS, Waterworth DM, Debenham SL, Wheeler E, Papadakis K, Zhao JH и др.; Консорциум Wellcome Trust Case Control. Концентрации холестерина ЛПНП: исследование ассоциации всего генома. Ланцет. Февраль 2008; 371 (9611): 483–91.

    66. Kim YJ, Go MJ, Hu C, Hong CB, Kim YK, Lee JY и др .; MAGIC Консорциум. Крупномасштабные исследования ассоциаций по всему геному у жителей Восточной Азии выявляют новые генетические локусы, влияющие на метаболические признаки.Нат Жене. 2011 Сен; 43 (10): 990–5.

    67. Виллер С.Дж., Шмидт Э.М., Сенгупта С., Пелосо Г.М., Густафссон С., Канони С. и др .; Глобальный консорциум по генетике липидов. Открытие и уточнение локусов, связанных с уровнями липидов. Нат Жене. 2013 ноябрь; 45 (11): 1274–83.

    68. Ко А., Кантор Р.М., Вайсглас-Волков Д., Никкола Э., Редди П.М., Синшаймер Дж. С. и др.Регионы, специфичные для индейцев, находящиеся под положительным отбором, содержат новые варианты липидов у латиноамериканцев. Nat Commun. 2014 июн; 5 (1): 3983.

    69. Surakka I, Horikoshi M, Mägi R, Sarin AP, Mahajan A, Lagou V и др .; Консорциум ENGAGE. Влияние низкочастотных и редких вариантов на уровень липидов.Нат Жене. 2015 июн; 47 (6): 589–97.

    70. Уэйн Л.В., Ваез А., Янсен Р., Йоханес Р., ван дер Мост П.Дж., Эрзурумлуоглу А.М. и др. Новый локус кровяного давления и открытие генов с использованием полногеномного исследования ассоциации и наборов данных экспрессии из крови и почек. Гипертония. 2017 г. doi: 10.1161 / HYPERTENSIONAHA.117.09438 [Epub перед печатью].

    71. Надь Р., Бутин Т.С., Мартен Дж., Хаффман Дж. Э., Керр С. М., Кэмпбелл А. и др. Изучение вменения консорциума исследователей гаплотипов для полногеномных ассоциативных исследований с участием 20 032 участников Generation Scotland. Genome Med.2017 Март; 9 (1): 23.

    72. Parmar PG, Taal HR, Timpson NJ, Thiering E, Lehtimäki T, Marinelli M и др .; Консорциум по ранней генетике и эпидемиологии жизненного цикла. Консорциум международных ассоциаций по исследованию генома определяет новые локусы, связанные с артериальным давлением у детей и подростков.Circ Cardiovasc Genet. 2016 июн; 9 (3): 266–78.

    73. Като Н., Ло М., Такеучи Ф., Вервей Н., Ван Х, Чжан В. и др .; BIOS-консорциум; CARDIo GRAMplusCD; Когортное исследование LifeLines; Консорциум InterAct, Ахсан Х., Аллай Х., Чен Ю.Т., Данеш Дж., Дири Ай Джей, Франко Огайо. Исследование транс-предковой геномной ассоциации выявило 12 генетических локусов, влияющих на кровяное давление, и выявило роль метилирования ДНК.Нат Жене. 2015 ноя; 47 (11): 1282–93.

    74. Ли С., Ким Ю.К., Дораджу Р., Ли Х., Ли И.Т., Ченг С.Й. и др. Полногеномное ассоциативное исследование метаанализа долгосрочного среднего артериального давления у жителей Восточной Азии. Circ Cardiovasc Genet. 2017 Апрель; 10 (2): e001527.

    75. Лю X, Ху С, Бао М, Ли Дж, Лю X, Тан X и др.Полногеномное исследование ассоциации идентифицирует L3MBTL4 как новый ген предрасположенности к гипертонии. Научный доклад, август 2016; 6 (1): 30811.

    76. Franceschini N, Fox E, Zhang Z, Edwards TL, Nalls MA, Sung YJ и др .; Консорциум Азиатской сети генетической эпидемиологии. Полногеномный анализ ассоциаций кровяного давления у лиц африканского происхождения обнаруживает общие ассоциированные гены в африканских и неафриканских популяциях.Am J Hum Genet. 2013 сентябрь; 93 (3): 545–54.

    77. Lettre G, Palmer CD, Young T, Ejebe KG, Allayee H, Benjamin EJ, et al. Полногеномное ассоциативное исследование ишемической болезни сердца и ее факторов риска у 8090 афроамериканцев: проект NHLBI CARe. PLoS Genet. 2011 Февраль; 7 (2): e1001300.
    78. Хе Л, Керногицкий Ю., Кульминская И., Лойка Ю., Арбеев К.Г., Лойко Э. и др. Плейотропный метаанализ лонгитюдных исследований обнаруживает новые генетические варианты, связанные с возрастными заболеваниями. Фронт Жене. 2016 Октябрь; 7: 179.

    79. Hager J, Kamatani Y, Cazier JB, Youhanna S, Ghassibe-Sabbagh M, Platt DE, et al.; Консорциум FGENTCARD. Полногеномное ассоциативное исследование в ливанской когорте подтверждает, что PHACTR1 является основным детерминантом стеноза коронарной артерии. PLoS One. 2012; 7 (6): e38663.

    80. Вакил С.М., Рам Р., Муия Н.П., Мехта М., Андрес Э., Мажар Н. и др. Полногеномное ассоциативное исследование выявляет локусы восприимчивости к инфаркту миокарда / ишемической болезни сердца у саудовских арабов.Атеросклероз. 2016 февраль; 245: 62–70.

    81. Lee JY, Lee BS, Shin DJ, Woo Park K, Shin YA, Joong Kim K и др. Полногеномное ассоциативное исследование варианта риска ишемической болезни сердца. J Hum Genet. Март 2013 г., 58 (3): 120–6.

    82. Такеучи Ф., Йокота М., Ямамото К., Накашима Э., Кацуя Т., Асано Х. и др.Полногеномное ассоциативное исследование ишемической болезни сердца у японцев. Eur J Hum Genet. 2012 Март; 20 (3): 333–40.


    Автор Контакты

    Цзи-Гуан Ван, доктор медицинских наук

    Шанхайский институт гипертонии

    Жуйцзинь 2-я дорога 197

    Шанхай 200025 (Китай)

    Электронная почта jiguangwang @ aim.com


    Подробности статьи / публикации

    Предварительный просмотр первой страницы

    Получено: 16 июля 2018 г.
    Принято: 7 декабря 2018 г.
    Опубликовано онлайн: 5 февраля 2019 г.
    Дата выпуска: апрель 2019 г.

    Количество страниц для печати: 18
    Количество рисунков: 1
    Количество столов: 3

    ISSN: 2235-8676 (печатный)
    eISSN: 2235-8668 (онлайн)

    Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/PLS


    Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

    Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме или любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование, или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
    Дозировка лекарства: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарства, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат.
    Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

    .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *