Синдром множественных эндокринных неоплазий: Синдром множественной эндокринной неоплазии 1-го типа: клинический случай | Тевосян Л.Х., Древаль А.В., Крюкова И.В., Барсуков И.А.

Синдром множественных эндокринных неоплазий типа 2 | Бельцевич

Под термином «синдром множественных эндок  ринных опухолей (или неоплазий)» объединяются заболевания, при которых выявляются опухоли нейроэктодермального происхождения и (или) ги  перплазии (диффузные, узелковые) в 2 эндокрин  ных органах и более [1, 13, 19, 26, 30, 34, 45]. Со  четание медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ), феохромоцитомы и поражения около  щитовидных желез относят к типу 2а множествен  ной эндокринной неоплазии (МЭН-2а), или к так называемому синдрому Сиппла. По клиническим симптомам с ним сходен, но отличается генетиче  ски МЭН-26 (синдром Горлина). Основным разли  чием МЭН-2а и МЭН-26 является выявление при последнем множественных ганглионейром слизи  стых оболочек губ, полости рта. Патогномоничным признаком является выявление ганглионейром на боковых поверхностях и кончике языка, где их диа  метр доходит до 1 см. Ганглионейромы могут вы  являться на всем протяжении желудочно-кишеч  ного тракта вплоть до ануса. У больных с МЭН-26 отмечается марфаноподобная внешность [14, 36, 56, 62].

Симптоматика любой из опухолей, которой ма  нифестирует МЭН-2а, может заставить пациента обратиться за врачебной помощью. Как правило, МРЩЖ является постоянным признаком при МЭН-2 и, по данным большинства авторов, встре  чается в 97-100% наблюдений [10, 23, 73]. МРЩЖ составляет от 5 до 10% всех онкологических пора  жений щитовидной железы [1,23]. Статистический анализ достаточно больших групп пациентов с МРЩЖ свидетельствует о принадлежности 25% наблюдений к МЭН-2 [73]. Наличие феохромоци  томы и гиперплазии околощитовидных желез при МЭН-2а менее стабильно и составляет 60-80% для феохромоцитомы [2, 49, 53, 66, 77] и 20-25% для гиперпаратиреоза [7, 20, 32, 38, 49]. В отличие от синдрома МЭН-2а при МЭН-26 не описано опу  холевых и гиперпластических проявлений со сто  роны околощитовидных желез.

МРЩЖ впервые описан J. Hazard и соавт. в 1959 г. [31]. В 1961 г. J. Sipple [72] описал высокую частоту выявления феохромоцитом, часто двусто  ронних, у больных со злокачественным поражени  ем щитовидной железы. Впоследствии была выяв  лена значительная частота поражения околощито  видных желез, также выяснилась С-клеточная при  рода опухолей щитовидной железы.

Патогенез

В последние годы появились многочисленные сообщения об успехах в исследованиях генетиче  ской причины возникновения МЭН-2а. Семейная природа заболевания обусловлена аутосомно-до  минантным типом наследования с необычайно вы  сокой пенетрантностью. Большинство авторов от  мечают при МЭН-2а изменения по типу рекомби  нации в хромосоме 10, в ее участке, расположен  ном около центромеры, в области 10qll.2. Этот участок содержит RET-протоонкоген [15, 24, 40, 41,43, 44, 52, 54, 55, 71, 75]. RET (Rearranged during transfection) был идентифицирован и клонирован в 1985 г. как химерный онкоген, который состоит из 20 экзонов, его длина 55 кБ. Он кодирует клеточно  поверхностный гликопротеин, относящийся к классу рецепторов тирозинкиназы и играющий роль в развитии ганглионарной пластинки и ее производных (Takahashi и соавт., 1987, 1988). Мо  лекулярный анализ гена показал, что МЭН-2а, МЭН-26 и семейные формы МРЩЖ являются ре  зультатами герминальных мутаций RET. Ген вос  производится в тканях человека, являющихся про  изводным нервного гребешка. A. Pears и соавт. [64] показали, что парафолликулярные клетки (С-клет- ки) эмбриологически происходят из первичной невральной ткани. Медуллярная часть надпочеч  ников, симпатические ганглии, из которых разви  ваются феохромоцитомы у больных с МЭН-2, так  же происходят из первичной невральной ткани и имеют APUD-клеточную характеристику.

В то же время ген не экспрессируется в корко  вом слое надпочечников и фолликулярных клетках щитовидной железы. Точковые мутации установле  ны внутри специфических цистеиновых кодонов во внеклеточном домене белкового продукта гена RET. Мутации затрагивают 5 цистеиновых кодонов в экзоне 10 (609, 611,618, 620 и 634), а также 2 в эк  зоне 11 (768 и 804). Мутации в этих кодонах уста  новлены в 97% наблюдений при МЭН-2а. Mulligan и соавт., проанализировав корреляции между раз  личными типами мутаций гена RET у разных па  циентов с МЭН-2а, показали, что при мутации в кодоне 634 (TGC -> CGC) имеется наиболее высо  кий риск поражения околощитовидных желез. До  казано, что при МЭН-26 мутация происходит в ко  доне 918 экзона 11 внутриклеточного домена RET [36, 56].

Одновременное развитие феохромоцитомы и МРЩЖ является результатом одиночного дефекта или комбинации дефектов в первичной невраль  ной ткани, причина которых, как сказано выше, имеет генетическую природу. Патологические из  менения в околощитовидных железах менее понят  ны, первичность или вторичность этих изменений при МЭН-2 до настоящего времени дискутируется в литературе. Одни авторы [48] заявляют о том, что клетки околощитовидных желез не имеют отноше  ния к первичной невральной ткани, а гиперплазия околощитовидных желез возникает в результате их хронической стимуляции гипокальциемическим эффектом кальцитонина, продуцируемого МРЩЖ. Другие авторы [7, 38] отмечают, что ги  перпаратиреоз возникает у больных с МЭН-2 не только при гиперкальцитонинемии, но и при нор- мокальцитонинемии. При спорадическом же МРЩЖ гиперпаратиреоз практически не встреча  ется. Дополнительным аргументом против непо  средственного генетического влияния является крайняя редкость изолированных аденом без ги  перплазии околощитовидных желез у этой катего  рии больных [7].

Морфология МЭН-2а

Гистологически МРЩЖ при МЭН-2 не отлича  ется от таковых при спорадических наблюдениях. У подавляющего большинства больных с МЭН-2 опухоли обычно мультицентрические и билате  ральные. Гистологически опухоль состоит из ско  плений круглых или веретенообразных клеток, раз  деленных различным количеством аморфного стромального вещества [73]. При окраске конго красным или тиофлавином Т под поляризованным светом отмечается характерное для амилоида окра  шивание. Наличие этого вещества не обязательно для установления гистологического диагноза. Воз  можно, амилоидоподобное вещество соединяет аг  регаты прогормона кальцитонина, которые синте  зируются опухолевыми клетками.

Феохромоцитомы при синдромах МЭН-2 обыч  но развиваются ко 2-й или 3-й декаде жизни и име  ют очень высокую частоту билатеральных пораже  ний — от 51 до 80% [8, 66, 68]. В литературе выска  зываются мнения о том, что частота билатерально  го поражения достигала бы у этой категории боль  ных 100%, если бы эти пациенты не умирали от фа  тального развития МРЩЖ, который в танатогенезе этого заболевания имеет больший удельный вес чем феохромоцитомы [12, 47].

38

Феохромоцитомы при МЭН располагаются в медуллярном слое надпочечника с большей часто  той, чем при спорадических формах. Отмечается мультицентрическое поражение в пределах одного надпочечника [11, 25, 53, 57, 68]. Частота вненад- почечникового поражения крайне мала. Злокачест  венность феохромоцитом при синдромах МЭН-2 оценивается авторами крайне противоречиво: если в основу положены критерии метастазирования (выявленного в момент операции или в отдаленные сроки наблюдения), то злокачественное поражение составляет 3-5% наблюдений [2, 57, 68]. При ис  пользовании общих патоморфологических крите  риев (клеточная и тканевая атипия, капсулярная и сосудистая инвазия и др.) частота феохромобла- стом составляет 55-60% [65]. Однако, несмотря на различные морфологические подходы к данному заболеванию, авторы сходятся в том, что частота злокачественного поражения мозгового слоя над  почечников при семейных формах реже, чем при спорадических [2, 11, 25, 68]. Гистологическое строение феохромоцитом одинаково при споради  ческом заболевании.и при МЭН-2.

Изменения околощитовидных желез при МЭН-2а проявляются в первую очередь генерализованной гиперплазией, как правило, с вовлечением всех же  лез. С меньшей частотой выявляются диффузно  узелковая гиперплазия, первично-множественные аденомы на фоне диффузной гиперплазии, третич  ные аденомы [7, 19, 38, 61].

Клиническая картина МЭН-2а

Как отмечалось, патологические изменения лю  бого органа, вовлеченного в процесс при МЭН-2а, могут давать первичную симптоматику, но наибо  лее часто клиническая картина у больных, не по  падавших в зону генетического или биохимическо  го скрининга, начинается с проявлений МРЩЖ. Обычно в этих наблюдениях у больных выявляется многоузловой эутиреоидный зоб, хотя встречаются и солитарные узлы. Плотные увеличенные лимфа  тические узлы свидетельствуют о метастазах. Клет  ки МРЩЖ обладают очень высокой биосинтети  ческой активностью. Описано, что они могут сек  ретировать, кроме кальцитонина, кортикотропин, меланоцитстимулирующий гормон, соматостатин, p-эндорфин, вазоактивный интестинальный пеп  тид, фактор роста нервов, субстанцию Р, катехола  мины, серотонин, простагландины, амилоид, ме  ланин, хромогранин А [3, 59]. Естественно, что до  полнительные симптомы, связанные с продукцией этих гормонов, могут выявляться, однако подобная симптоматика наблюдается достаточно редко и возникает при запущенных формах МРЩЖ. В свя  зи с этим их роль в ранней диагностике несущест  венна. Примерно у 25-30% больных с МРЩЖ от  мечается выраженная диарея [73]. Гипермоторика желудочно-кишечного тракта может проявляться спастическими болями в животе и карциноидопо  добными симптомами. При подозрении на эндок  ринно-зависимую диарею обязательно обследова  ние на МРЩЖ.

Основным методом выявления опухоли в щито  видной железе и увеличенных шейных лимфатиче  ских узлов является ультразвуковое исследование (УЗИ). МРЩЖ при УЗИ выявляется как гипоэхо- генный участок неоднородной структуры с нечет  кими контурами, с мелкими точечными гиперэхо  генными зонами. Узел размером более 0,5 см, как правило, имеет повышенную васкуляризацию при цветном допплеровском картировании кровотока. Высказать подозрение о метастатическом пораже  нии лимфатических узлов можно на основании увеличения их размеров, количества, закругленной формы, неоднородности внутренней структуры [5, 27, 29, 46, 80]. Однако ультразвуковые критерии поражения лимфатических узлов не являются окончательными. Основным методом, позволяю  щим верифицировать диагноз, является тонкои  гольная биопсия узла щитовидной железы и увели  ченных лимфатических узлов под контролем УЗИ [5, 27, 39, 51].

Данные обзорной рентгенографии шеи и ком  пьютерной томографии могут помочь заподозрить МРЩЖ. Как первичная, так и метастатическая опухоль имеет тенденцию к развитию кальцинатов [5]. К сожалению, выявление опухоли, в которой развиваются кальцинаты, не является прогности  чески благоприятным. При метастазировании в средостение на рентгенограммах и компьютерной томограмме грудной клетки можно определить до  полнительные объемные образования в переднем средостении и расширение его.

Феохромоцитома при МЭН-2, как правило, имеет выраженную симптоматику в виде постоян  ной или пароксизмальной формы гипертензии. Из секретируемых катехоламиновых фракций, как правило, преобладает адреналин. В работах Т. Na  kayama и соавт. [56] отмечается, что соотношение пароксизмальной и постоянной гипертензии при МЭН-2а составляет 6:1, хотя при спорадических формах оно равно 3 : 2, что свидетельствует о пре  обладании пароксизмальной гипертензии при син  дромах МЭН-2. Физикальные данные, жалобы и анамнез, как правило, ничем не отличаются от та  ковых при спорадических формах феохромоцитом. Очень важно определить скрытые опухоли мозго  вого слоя надпочечников по гормональным изме  нениям и удалить их в первую очередь во избежа  ние осложнений, связанных с нестабильностью ге  модинамики, во время операции на щитовидной железе [53].

Клиническое проявление гиперфункции около  щитовидных желез зависит от выраженности ги  перпаратиреоза. Часто выявляется асимптоматиче- ская гиперкальциемия [7, 32]. Тотальная гиперпла  зия встречается значительно чаще, чем аденома. Наиболее частый признак при гиперпаратиреозе в рамках МЭН-2 — наличие бессимптомных или клинически проявляющихся камней мочевых пу  тей [38]. Более тяжелые проявления гиперпарати  реоза, такие как фиброзно-кистозный остеит, дру  гие остеопатии, нефрокальциноз, кожный зуд, кальцифилаксия, довольно редки [7, 32, 38, 50]. Большинство авторов отмечают, что тяжесть ги  перпаратиреоза при синдроме МЭН-2а значитель  но уступает проявлениям этого заболевания при спорадических формах и даже при синдроме МЭН-1 [7, 19, 32].

Ряд авторов [4, 9] при обследовании семей с МЭН-2 обнаружили на коже верхней части спины амилоидный лихен, проявляющийся зудом, гипер  пигментацией, ассоциацией неврологических сим  птомов, известных под названием «notalgia pareste- tika» (пароксизмальные боли, тактильная гипесте- зия и болевая гиперестезия) той же локализации. Присутствие амилоида не является постоянным и необходимым признаком (как и присутствие ами  лоида в медуллярной карциноме), и данные изме  нения рассматривают как форму нейропатии дор  сальных спинно-мозговых корешков (происходя  щих из того же нервного гребешка).

Диагностика синдрома МЭН-2

Установление диагноза МЭН-2 зависит от пра  вильного понимания генетической природы забо  левания и биохимической активности потенциаль  ной области поражения. До последнего десятиле  тия считалось, что при МРЩЖ определение уров  ня кальцитонина является ключом к правильному диагнозу. С развитием радиоиммунного метода оп  ределения уровня кальцитонина сыворотки было показано, что практически у всех больных с кли  ническими проявлениями МРЩЖ он повышен [10, 22]. Повышенное содержание кальцитонина встречается и при других заболеваниях, таких как мелкоклеточный рак легких, карциноидные опухо  ли, рак молочной железы, но с практической точки зрения при определенных клинических проявле  ниях, наличии в семейном анамнезе больного с МЭН-2 этот признак патогномоничен для МРЩЖ. Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что минимальное повышение уровня кальци  тонина может указывать на МРЩЖ, не выявляе  мый при пальпации и УЗИ. При гистологическом исследовании у таких больных обнаруживались микрофокусы МРЩЖ или С-клеточная гиперпла  зия, которая является облигатным предраком [10, 70, 73, 80]. Обязательной процедурой является оп  ределение стимулированной секреции кальцито  нина у лиц с подозрением на МРЩЖ. Так, у неко  торых больных с нормальным уровнем базальной секреции отмечается патологическое повышение кальцитонина в ответ на стимуляцию путем внут- ‘ ривенного введения глюконата кальция (15 мг/кг в I течение 20 мин)'[Ю]. Пептид пентагастрин являет- ся~более мощным стимулятором секреции кальци  тонина клетками МРЩЖ. После однократного введения пентагастрина (0,8 мкг/кг) пик уровня кальцитонина отмечается уже через 1-3 мин. Бо  лее того, стимулированный уровень кальцитонина повышается в 2-3 раза. Более эффективным счи  тается стимуляция выброса кальцитонина одновре  менной инфузией пентагастрина и кальция (0,5 мкг/кг и 2 мг/кг соответственно). Радикальность выполнения оперативного вмешательства контро  лируется повторным выполнением провокацион  ного теста в раннем послеоперационном периоде. Положительный результат теста с высокой точно  стью указывает на наличие резидуальной опухоле  вой ткани или неудаленных метастазов МРЩЖ [10, 22, 73, 80].

За последнее десятилетие большое развитие по  лучили методы исследования, позволяющие вы  явить принадлежность к синдромам МЭН-2 на ге  нетическом уровне. Применяется определение ге  нетических маркеров, ответственных за дефект раз  вития первичной невральной ткани. Выявляются мутации в RET-протоонкогене, в экзоне 10 в кодо  нах 609, 611, 618, 620 и 768, в экзоне 11 в кодонах 634 и 804 при МЭН-2а и в экзоне И в кодоне 918 при МЭН-26 [28, 42]. Это исследование показано всем лицам с семейной предрасположенностью к МЭН-2а, всем больным МРЩЖ и феохромоцито  мой даже при отсутствии данных о семейной фор  ме заболевания, при отсутствии клинических и биохимических проявлений заболевания. Эконо  мическая эффективность такого скрининга доказа  на L. Delbridge и соавт. [18].

1. R. Decker и М. Peacock [17] сообщили об ассо циации синдрома МЭН-2а с болезнью Гиршпрунга (оба связаны с мутациями в RET-протоонкогене). Генетически обследованы 36 семейств с МЭН-2а. Болезнь Гиршпрунга сосуществовала среди родст венников у 15 пациентов из 6 семейств (17% из об  следованных 36 семейств). Распространенность аганглиоза, свойственного болезни Гиршпрунга, от прямой кишки до двенадцатиперстной. У 10 из этих 15 пациентов выполнена тиреоидэктомия в возрасте от 2 до 47 лет (средний возраст 15,6 года), 5 пациентов умерли в детстве от осложнений, свя  занных с аганглиозом. Ретроспективно болезнь Гиршпрунга была выявлена при МЭН-2а в 5 из этих 6 семейств раньше, чем МРШЖ или феохро  моцитома. Во всех 6 семьях с МЭН-2а с болезнью Гиршпрунга мутации произошли в экзоге 10 в ко  донах 609 (п = 2), 618 (п = 3) или 620 (л = 1). Ав  торы делают заключение в том, что болезнь Гирш  прунга — фенотипический маркер для МЭН-2а, и рекомендуют, чтобы пациенты с МЭН-2а были об  следованы на предмет потенциального риска бо  лезни Гиршпрунга, дети с болезнью Гиршпрунга должны быть подвержены генетическому скринин  гу на предмет МЭН-2а.

До широкого развития генетических методов диагностики считалось, что при выявлении указан  ных маркеров необходим постоянный контроль уровня кальцитонина для раннего выявления опу  холевых изменений [63]. Только после этого пред  лагалось производить оперативное лечение. Одна  ко в последние годы появилось значительное ко  личество исследований, в которых на достаточных для полноценного статистического анализа груп  пах обследованных больных убедительно доказы  вается, что уровень как базального, так и стимули  рованного кальцитонина не является достоверным показателем для установления своевременных по  казаний к тиреоидэктомии [16, 23, 28, 33, 42]. В ка  честве примера для иллюстрации высказанного те  зиса можно сослаться на исследование М. Пег и со  авт. [35]. В этом сообщении представлен опыт ле  чения 22 детей с синдромами МЭН-2. Несмотря на тот факт, что результаты генетического скрининга дали положительные результаты, у всех пациентов оперативное лечение выполнено при повышении в сыворотке уровня кальцитонина МРЩЖ выявлен у 17 (77%) детей, и только 5 имели С-клеточную ги  перплазию; у 13 из 19 детей была макроскопиче  ская опухоль, метастазы выявлены у 4 (24%) детей. На основании проведенного исследования авторы делают заключение о том, что базальный и стиму  лированный уровень кальцитонина надежно не дифференцирует стадию МРЩЖ и не должен ис  пользоваться как критерий выбора времени опера  тивного вмешательства у детей с МЭН-2а. Хирур  гическое лечение должно быть предпринято в ран  нем детстве на основе молекулярного генетическо  го исследования.

Итак, несмотря на повышенный уровень как ба  зального, так и стимулированного кальцитонина, он был выявлен лишь при развернутой стадии за  болевания, что не может удовлетворять современ  ной концепции профилактической направленно  сти лечения.

Диагностика феохромоцитомы подразумевает исследование уровня свободных метанефринов и (или) катехоламинов и их производных в крови и моче. Особенно важно выявление асимптоматиче- ских феохромоцитом, так как возможны осложне  ния при операциях по поводу МРЩЖ. Обычно проводят исследование уровня адреналина, норад  реналина, ванилилминдальной кислоты в суточной моче или в 3-часовой пробе мочи после приступа [66]. При установлении показаний к оперативному лечению очень важна точная топическая диагно  стика феохромоцитомы. С этой целью используют комплекс методов лучевой диагностики, куда вхо  дят УЗИ, компьютерная томография, магнитно-ре  зонансная томография, сцинтиграфия хромаффин  ной ткани. Правильно поставленный топический диагноз дает возможность избежать широкого опе  рационного доступа с целью ревизии обоих надпо  чечников и парааортальной области. Сцинтигра  фия считается необходимой при подозрении на ис  тинный рецидив феохромоцитомы, при опухолях небольших размеров. Чувствительность метода достигает 90%, авторы отмечают менее 5% ложно  положительных результатов [2, 46].

Диагноз гиперпаратиреоза у больных с МЭН-2 ставят на основании результатов исследования уровня кальция крови (общего и ионизированного) и паратиреоидного гормона. Для проведения опе  ративного лечения крайне важны данные топиче  ской диагностики — УЗИ, сцинтиграфии (приме  няются изотопы технеций-99, таллий-201, йод- 123). Дооперационная диагностика достаточно точна и составляет при применении комплекса ме  тодов около 90% [7, 19, 50]. Менее оптимистичные результаты получены при топической диагностике рецидивирующей послеоперационной гиперкаль  циемии — 32% [19]. Однако при проведении ин  траоперационной ревизии с применением интрао  перационного УЗИ положительные результаты достигаются в 95% наблюдений.

Лечение МЭН-2

Проблема лечения синдромов МЭН-2 является чисто хирургической. В первую очередь необходи  мо решить вопрос о своевременной диагностике и оперативном лечении МРЩЖ, так как при прогно  зе МЭН-2 этот фактор является основным. В лите  ратуре мы не встретили сообщений об эффектив  ном химиотерапевтическом лечении МРЩЖ. Кро  ме того, опухоль относительно радиорезистентна [59]. Методом выбора лечения МРЩЖ является тиреоидэктомия [6, 10, 16, 23, 24, 26-32, 35, 37, 46, 51, 63, 69, 70, 73, 74, 76, 78-80]. У больных с кли  нически выявленным МРЩЖ или при проведении профилактической тиреоидэктомии должны быть удалены лимфатические узлы в центральной зоне шеи (между яремными венами от яремной вырезки до щитовидного хряща). При подозрении на мета  стазы в области боковых треугольников шеи опе  рация должна быть дополнена футлярно-фасци  альным иссечением клетчаточных пространств этой зоны. Также боковая лимфаденэктомия долж  на быть выполнена при повышенном уровне ба  зального или стимулированного кальцитонина по  сле первичной операции [6, 22, 39, 51, 69, 74, 79]. Учитывая отсутствие четких лабораторно-морфо  логических корреляций между стадией МРЩЖ и уровнем кальцитонина, подавляющее большинст  во исследователей являются сторонниками прове  дения профилактической тиреоидэктомии несмот  ря на возраст, опираясь лишь на данные генетиче  ского анализа [24, 28, 33, 39, 41, 48, 69, 74, 76, 78, 79]. Уровень базального и стимулированного каль  цитонина является качественным маркером реци  дива или метастатического роста опухоли.

При сочетании МРЩЖ и феохромоцитомы предпочтительнее начинать с удаления последней. Обсуждается возможность выполнения одновре  менных оперативных вмешательств на щитовидной железе и надпочечниках (если позволяет соматиче  ское состояние больного) [53, 58, 65].

Объем оперативного вмешательства при фео  хромоцитоме, включающий в себя адреналэкто  мию с опухолью при одностороннем поражении и тотальную адреналэктомию при двустороннем по  ражении, считали длительное время «золотым стандартом». Тем не менее все чаще в последние 5 лет появляются работы, подвергающие этот тезис сомнению. Н. Neumann и соавт. [57] применили минимально агрессивную эндоскопическую субто  тальную адреналэктомию у 4 больных с двусторон  ними феохромоцитомами при МЭН-2. От 2 до 24 мес наблюдения АД было стабильным. После операции у всех пациентов наблюдались нормальный уро  вень натрия, калия, глюкозы, альдостерона, рени  на, кортизола сыворотки, суточная экскреция но  радреналина и ВМК. Метод позволяет сохранить корковую функцию, и авторы делают вывод о том, что субтотальная адреналэктомия может быть ус  пешна в случае двусторонней феохромоцитомы и может считаться методом выбора при лечении это  го заболевания. Необходимо отметить, что насто  раживает недостаточный срок послеоперационного наблюдения, тем не менее количество подобных ис  следований все увеличивается [11, 12, 21, 25, 34, 60].

Наиболее полным исследованием применения эндоскопической техники при феохромоцитомах является работа М. Gagner и соавт. [25], выполнив  ших 82 лапароскопические адреналэктомии, из них 23 у больных с феохромоцитомами, 6 — с двусто  ронними опухолями хромаффинной ткани. Фео  хромоцитомы были значительно больше других опухолей, требовали большего операционного вре  мени и длительности пребывания в стационаре. В группе больных с феохромоцитомами произошло 87% всех интраоперационных осложнений и 67% — послеоперационных. Данных, указывающих на местный рецидив феохромоцитомы, не отмечено. Авторы делают заключение о необходимости жест  кого отбора больных для эндоскопической адрена  лэктомии, основанного на размере опухоли и со  матическом состоянии больного. Большинство ос  ложнений связано с гормональной активностью опухолей, несмотря на адекватную фармакологиче  скую блокаду. Метастатического рецидива после операции не выявлено, и поэтому злокачественное поражение, по мнению авторов, не может быть противопоказанием к применению метода.

Вопрос о пересадке корковой ткани после то  тальной адреналэктомии решается на современном уровне отрицательно, так как эти больные все рав  но нуждаются в заместительной терапии кортико  стероидами [11, 60]. Превентивное удаление обоих надпочечников при синдромах МЭН-2 недопусти  мо из-за возникновения хронической надпочечни  ковой недостаточности, требующей постоянной за  местительной терапии кортикостероидами [16 12, 25].               .

В настоящее время хирургическая тактика в от  ношении гиперпаратиреоза при МЭН-2 крайне противоречива. Одни авторы являются сторонни  ками тотальной паратиреоидэктомии с аутотранс  плантацией фрагмента ткани наименьшей железы в мышцу предплечья. К. Herfarth и соавт. [32] со  общают о 35 операциях по поводу гиперпаратире  оза у членов 14 семей с МЭН-2. При первичном вмешательстве у 21 (62%) пациента выполнена вы  борочная резекция, у 8 (24%) — субтотальная па  ратиреоидэктомия, у 5 (14%) — тотальная парати  реоидэктомия с аутотрансплантацией и у 1 — па  ратиреоидэктомия. 27 (77%) пациентов выздорове  ли после первой операции. Персистирующий ги  перпаратиреоз отмечен у 3 (8,6%) больных, кото  рым была выполнена выборочная или субтотальная резекция. Постоянный послеоперационный гипо  паратиреоз развился у 6 (21%) из 29 пациентов по  сле субтотальной или выборочной резекции и у 1 с тотальной паратиреоидэктомией, у 1 из 5 (20%) с тотальной паратиреоидэктомией и аутотрансплан  тацией. На основании этого исследования авторы указывают на необходимость тотальной паратирео  идэктомии с гетеротопной аутотрансплантацией при МЭН-2а. В противоположность этому D. O’Ri- ordain и соавт. [61] считают, что у пациентов с МЭН-2 возможна выборочная резекция увеличен  ных желез, а субтотальную паратиреоидэктомию можно не выполнять, так как лечебные результаты удовлетворительны и при меньших объемах, реци  дивы же при этом редки. Этой же точки зрения придерживаются большинство авторов [19, 20, 38]. Вопрос о превентивной паратиреоидэктомии при выполнении тиреоидэктомии решается отрица  тельно на основании редкой встречаемости гипер  паратиреоза при МЭН-2.

Прогноз

Фактически прогноз при МЭН-2 зависит в ос  новном от стадии МРЩЖ. По данным литературы, основным прогностическим фактором является ста  дия МРЩЖ [45, 59]. Исходя из вышесказанного, от  правным моментом в улучшении результатов лече  ния заболевания является разъяснение больным с МЭН-2 и членам их семей необходимости профи  лактической тиреоидэктомии на основании данных генетического скрининга. Большинство авторов от  мечают большую агрессивность опухолей щитовид  ной железы у больных с МЭН-26 [18, 62, 67].

1. Anderson R. J., Lynch Н. Т. // Curr. Opin. Oncol. — 1993. — Vol. 5, N 1. — P. 75-84.

2. Beatty O. L., Russell C. F., Kennedy L. et al. // Eur. J. Surg. -1996- Vol. 162, N 9. — P. 695-702.

3. Blind E., Schmidt-Gayk J. J., Sitin H. P. et al. // Thyroid. — 1990- Vol. 2. N 1. — P. 5-10.

4. Bllgalho M. J., Limbert E., Sobrinho L. C. et al. // Cancer. -1996- Vol. 70, N 11. — P 2664-2667.

5. Botlger T, Potratz D., Gabbert H. et al. // Chirurg. — 1993. — Bd 64, N 2. — S. 122-129.

6. Buhr H. J., Kallinowski F., Raue F, Herfartll C. // Henry Ford Hosp. Med. J. — 1992. — Vol. 40, N 3-4. — P. 268-270.

7. Burgess J. R., David R., Parameswaran V. et al. // Arch. Surg. 1998. — Vol. 133, N 2. — P. 126-129.

8. Calmettes C., Rosenberg-Gourgin M., Caron J., Feingold N. // Henry Ford Hosp. Med. J. — 1992. — Vol. 40, N 3-4. — P. 276-277.

9. Chabre O., Labat F., Pinel N. et al. // Ibid. — P. 245-248.

10. Chi D. D., Moley J. F. // Surg. Oncol. Clin. N. Am. — 1998. Vol. 7, N 4. — P. 681-706.

11. de Graaf J. S., Dullaart R. P., Zwierstra R. P. // Eur. J. Surg.-1999. — Vol. 165, N 9. — P. 843-846.

12. de Graaf J. S., Lips C. J., Rutter J. E., van Vroonhoven T. J. // Ibid. — N 6. — P. 535-538.

13. De Toma G., Lucandri G., Gabriele R. et al. // G. Chir. -1995 — Vol. 16, N 6-7. — P. 297-301.

14. Decker R. A., Toyama W. M., O’Neal L. W. et al. // J. Pediatr. Surg. — 1990. — Vol. 25, N 9. — P. 939-943.

15. Decker R. A., Peacock M. L., Borst M. J. et al. // Surgery. -1995- Vol. 118, N 2. — P. 257-263.

16. Decker R. A., Geiger J. D., Сох С. E. et al. // Wld J. Surg. -1995- Vol. 20, N 7. — P. 814-820.

17. Decker R. A., Peacock M. L. // J. Pediatr. Surg. — 1998. — Vol. 33, N 2. — P. 207-214.

18. Delbridge L., Robinson B. // Wld J. Surg. — 1998. — Vol. 22, N 12. — P. 1212-1217.

19. Dotzenrath C., Goretzki P. E., Roher H. D. // Langenbecks Arch. Chir. — 1994. — Bd 379, N 4. — S. 218-223.

20. Dotzenrath C., Goretzki P. E., Farnebo F. A. et al. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabet. — 1996. — Vol. 104. — P. 105-107.

21. Edstrom E., Grondal S., Norstrom F. et al. // Eur. J. Surg. -1999- Vol. 165, N 5. — P. 431-435.

22. Ezabella M. C., Hayashida C. Y., Bisi H. et al. // Rev. Hosp. Clin. Fac. Med. Sao Paulo. — 1990. — Vol. 45, N 3. — P. 105-109.

23. Frilling A., Roher H. D., Ponder B. A. // Wld J. Surg. — 1994. Vol. 18, N 4. — P. 577-581.

24. Gagel R. F. // Cancer Treat. Res. — 1997. — Vol. 89. — P. 421-441.

25. Gagner M., Breton G., Pharand D., Pomp A. // Surgery. -1995- Vol. 120, N 6. — P. 1076-1079.

26. Gallegos-Martinez J., Herrera M. F., del Rincon J. P. et al. // Ibid. — 1998. — Vol. 123, N 5. — P. 587-588.

27. Gavilan I., Astorga R., Sasian S. et al. // Rev. Clin. Esp. — 1996. — Vol. 196, N 2. — P. 92-98.

28. Gimm O., Dralle H. // Langenbecks Arch. Surg. — 1999. — Bd 384, N 1. — S. 16-23.

29. Girelli M. E., Nacamulli D., Pelizzo M. R. et al. // Thyroid. -1996- Vol. 8, N 6. — P. 517-523.

30. Giuffrida D., Ferrau F., Bordonaro R. et al. // Clin. Ter. -1999- Vol. 151, N 1. — P. 29-35.

31. Hazard J. // Am. J. Pathol. — 1977. — Vol. 88. — P. 213.

32. Herfarth К. К., Bartsch D., Doherty G. М. et al. // Surgery. — 1996. — Vol. 120, N 6. — P. 966-973.

33. Hotz H. G., Bunkel N. S., Frank-Raue K. et al. // Langenbecks Arch. Surg. — 1998. — Bd 383, N 2. — S. 170-173.

34. Howe J. R., Norton J. A.,Wells S. A. Jr. // Surgery. — 1993. — Vol. 114, N 6. — P. 1070-1077.

35. Iler M. A., King D. R., Ginn-Pease M. E. et al. // J. Pediatr. Surg. — 1999. — Vol. 34, N 1. — P. 92-96.

36. Jackson С. E., Norum R. A. // Henry Ford Hosp. Med. J. — 1992. — Vol. 40, N 3-4. — P. 232-235.

37. Kaplan M. M., Stall G. M., Cummings T. et al. // Ibid. — P. 227-231.

38. Kraimps J. L., Denizot A., Carnaille B. et al. // Wld J. Surg. — 1996. — Vol. 20, N 7. — P. 808-812.

39. Lallier M., St-Vil D., Giroux M. et al. // J. Pediatr. Surg. -1998- Vol. 33, N 6. — P. 846-848.

40. Lamothe E. M., Narod S. A., Miller S. et al. // Henry Ford Hosp. Med. J. — 1992. — Vol. 40, N 3-4. — P. 224-226.

41. Ledger G. A., Khosla S., Lindor N. M. et al. // Ann. Intern. Med. — 1995. — Vol. 122, N 2. — P. 118-124.

42. Libroia A., Muratori F, Verga U. et al. // Henry Ford Hosp. Med. J. — 1992. — Vol. 40, N 3-4. — P. 281-283.

43. Lichter J. B., Hackleman S. M., Ponder B. A. et al. // Ibid. — P. 205-209.

44. Lichter J. B., Wu J. S., Genel M. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1992. — Vol. 74, N 2. — P. 368-373.

45. Lips C. J., Landsvater R. M., Hoppener J. W. et al. // J. Intern. Med. — 1995. — Vol. 238, N 4. — P. 347-356.

46. Lisa Caton V, Pena Somovilla J. L., Ochoa Gomez F. J. et al. // An. Med. Interna. — Vol. 11, N 9. — P. 452-454.

47. Lumachi F., Polistina F, Favia G., D’Amico D. F. // Exp. Clin. Cancer Res. — 1998. — Vol. 17, N 3. — P. 303-305.

48. McNally D., Campbell W. J., Sloan J. M. et al. // Ulster Med. J. — 1997. — Vol. 66, N 2. — P. 134-135.

49. Maier W., Marangos N., Laszig R. // J- Laryngol. Otol. -1998- Vol. 113, N 11. — P. 978-982.

50. Mariette C., Pellissier L., Combemale F. et al. // Langenbecks Arch. Surg. — 1998. — Bd 383, N 2. — S. 174-179.

51. Marzano L. A., Porcelli A., Biondi B. et al. // J. Surg. Oncol -1995. — Vol. 59, N 3. — P. 162-168.

52. Matias-Guin X. // Adv. Anat. Pathol. — 1998. — Vol. 5, N 3.-P. 196-201.

53. Modigliani E., Vasen H. M., Raue K. et al. // J. Intern. Med.-1995. — Vol. 238, N 4. — P. 363-367.

54. Mole S. E., Mulligan L. M., Healey C. S. et al. // Hum. Mol. Genet. — 1993. — Vol. 2, N 3. — P. 247-252.

55. Moley J. F. // Annu. Rev. Med. — 1997. — Vol. 48. — P. 409-420.

56. Nakayama T., Soma M., Kageura H. et al. // Nippon Naibum- pi Gakkai Zasshi. — 1992. — Vol. 68, N I. — P. 39-50.

57. Neumann H. P., Reincke M., Bender B. U. et al. // J. Clin. En docrinol. Metab. — 1999. — Vol. 84, N 8. — P. 2608-2610.

58. Obara T., Kanbe M., Okamoto T. et al. // Surgery. — 1995. — Vol. 118, N 6. — P. 1083-1089.

59. Oberg К. I/ Curr. Opin. Oncol. — 1998. — Vol. 10, N 1. — P. 58-65.

60. Okamoto 71, Obara T, Ito Y. et al. // Endocr. J. — 1996. — Vol. 43, N 2. — P. 169-175.

61. O’Riordain D. S., O’Brien T., Grant C. S. et al. // Surgery. -1990- Vol. 114, N 6. — P. 1031-1037.

62. O’Riordain D. S., O’Brien T., Crotty T. B. et al. // Ibid. -1995- Vol. 118, N 6. — P. 936-942.

63. Padberg В. C., Holl K., Schroder S. // Horm. Res. — 1992. — Vol. 38, N 2. — P. 24-30.

64. Pears A. G. E. // Proc. Roy. Soc. — 1968. — Vol. 170. — P. 171.

65. Petrolo A., Borrelli A., Presenti L. et al. // G. Chir. — 1999. — Vol. 20, N 1-2. — P. 57-62.

66. Proye C. A., Vix M., Jansson S. et al. // Wld J. Surg. — 1994.-Vol. 18, N 4. — P. 467-472.

67. Raue F. // Langenbecks Arch. Slug. — 1998. — Bd 383, N 5. S. 334-336.

68. Ritter M. M., Frilling A., Crossey P. A. et al. // J. Clin. Endo crinol. Metab. — 1996. — Vol. 81, N 3. — P. 1035-1037.

69. Schafer K., Senninger N., Roth H., Buhr H. J. // Langenbecks Arch. Chir. — 1996. — Bd 113. — Suppl. — S. 202-204.

70. Schifter S. // Eur. J. Cancer. — 1992. — Vol. 28, N 2-3. — P. 341-345.

71. Shimotake T., Iwai N., Yanagihara J. et al. // J. Pediatr. Surg.-1992. — Vol. 27, N 4. — P. 444-446.

72. Sipple J. H. //Am. J. Med. — 1961. — Vol. 31. — P. 163.

73. Skinner M. A.,Wells S. A. // Semin. Pediatr. Surg. — 1994. — Vol. 6, N 3. — P. 134-140.

74. Telander R. L., Moir C. R. // Semin. Pediatr. Surg. — 1994. — Vol. 3, N 3. — P. 88-93.

75. Tominaga Y., Takagi H. // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. -1995- Vol. 5, N 4. — P. 336-341.

76. Uchino S., Noguchi S., Sato M. et al. // Surg. Today. — 1999.-Vol. 29, N 9. — P. 862-827.

77. Van de Louw A., Plaud B., Debaene B. // Ann. Fr. Anesth. Re- anim. — 1998. — Vol. 17, N 4. — P. 301-305.

78. Van Heurn L. W., Schaap C., Sie G. et al. // J. Pediatr. Surg.-1999. — Vol. 34, N 4. — P. 568-571.

79. WellsS. A. Jr., Skinner M. A. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabet. — 1998. — Vol. 106, N 1. — P. 29-34.

80. Wion-Barbot N., Schuffenecker I., Niccoli P. et al. // Ann. En docrinol. — 1997. — Vol. 58, N 4. — P. 302-308.

Первичный гиперпаратиреоз и синдром множественных эндокринных неоплазий (лекция) | Котова

Синдром множественных эндокринных неоплазий (МЭН) — наследственное заболевание, передающееся по аутосомнодоминантному типу, при котором отмечается опухолевое поражение нескольких эндокринных желез.

В структуре МЭН выделяют три отличных друг от друга варианта: МЭН-1, МЭН-2А, МЭН-2В. При МЭН-1 (синдроме Вермера) отмечаются гиперплазия околощитовидных желез (ОЩЖ) или аденома, островково-клеточные опухоли поджелудочной железы, аденома гипофиза.

При комбинированном изучении опухолевых карт и связей установлено, что генетический дефект при синдроме Вермера расположен в перицентрической области длинного плеча 11-й хромосомы (1 lg!3). Когда происходит утрата 11-й хромосомой части генетического материала, селективно поражаются именно эндокринные клетки. Это приводит к их пролиферации, вследствие чего развивается неоплазия эндокринных желез.

МЭН-2А (синдром Сиппла) включает гиперплазию или аденому ОЩЖ, опухоль из парафолликулярных клеток щитовидной железы (ЩЖ) (медулярный рак ЩЖ (МРЩЖ)) и феохромоцитому.

Генетическая основа синдрома Сиппла изучена недостаточно. По данным одних исследователей, происходит частичная деления 20-й хромосомы, но это обнаруживается не у всех родственников. Другие авторы указывают на связь с локусом 10-й хромосомы. При МЭН-2А у многих пациентов описаны точечные мутации в RET-протоонкогенном кодировании для трансмембранной тирозинкиназы, чем можно объяснить неопластическую активность.

Для МЭН-2В характерны гиперплазия ОЩЖ или парати- реоаденома МРЩЖ. гиперплазия мозгового вещества надпочечников или феохромоцитома, мукозная невринома. При МЭН-2В более чем у 95% родственников выявлена мутация RET-проонкогена в кодоне 918 (экзон 16). Происходит кодирование замены метионина на треонин, в результате чего активизируется внутренняя тирозинкиназная часть такого же рецептора, как и при МЭН-2А.

Причины поражения нескольких эндокринных желез при МЭН являются предметом спора, несмотря на достаточно глубокие исследования в этой области. Многие из этих желез состоят из клеток, способных декарбоксилировать различные аминокислоты, превращая молекулы в амины или пептиды, которые действуют как гормоны и нейромедиаторы. Эти клетки классифицируются как APUD-клетки и, по мнению ряда авторов, имеют нейроэктодермальное происхождение (нервный гребешок). APUD-клетки содержат маркеры их общей нейроэндокринной природы, включая нейронспецифическую энолазу, синаптофизин и хромогранин А. Спустя длительное время после органогенеза неопластическое перерождение APUD-клеток завершается, возможно, из-за наследственной утраты опухоль- подавляюшего гена и (или) мутации протоонкогена до миграции эктодермальных клеток в соответствующие ткани. Такая генетическая перестройка в ранних стадиях эмбрионального развития может объяснить сочетанные изменения в различных тканях (парафолликулярные С-клетки ЩЖ, клетки мозгового вещества надпочечников и экстраадреналовой хромаффинной ткани, клетки аденогипофиза, паратиреоциты). В последнее время APUD-теория находит все большее число сторонников.

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) может быть трех типов: 1) спорадический; 2) семейный с МЭН-1 или МЭН-2; 3) семейный без МЭН (или семейный изолированный).

Семейный изолированный ПГПТ — редкое явление, поэтому таких больных часто включают в число пациентов с семейным ПГПТ в «рамках” МЭН или часто смешивают с доброкачественной семейной гипокальциурической гиперкальциемией. Семейный ГПТ без МЭН связывается с повышенным риском развития рака ОШЖ. Семейный ПГПТ без МЭН практически всегда проявляется до 10-летнего возраста. Доказана связь между наличием ПГПТ и локусом на I lg!3 (сходный или идентичный гену МЭН-1) у членов семей с семейным ПГПТ без МЭН. Однако эта клинически выраженная ассоциация не имеет связи с показателем ДНК на 11-й хромосоме, что свойственно для МЭН-1, и 10-й хромосоме, что характерно для МЭН-2.

ПГПТ является наиболее частым проявлением МЭН и наблюдается в 20-30% при МЭН-2А и реже при МЭН-2В. При МЭН-1 он отмечается более чем у 95% больных и является обычно первым проявлением При МЭН-1, как правило, выявляется преимущественно диффузная гиперплазия ОЩЖ, а при МЭН-2А чаше всего встречаются аденомы ОЩЖ. Исследования 256 пациентов с ПГПТ в «рамках» МЭН-1 французско-бельгийской группой GENEM показали, что с 1985 по 2001 г. отмечается тенденция к увеличению числа гиперплазий ОШЖ относительно аденом ОЩЖ. Больные с ПГПТ в «рамках» МЭН, как правило, моложе тех, у которых он наблюдается как самостоятельное заболевание. У больных с МЭН-1 к 40 годам заболеваемость ПГПТ достигает 100%.

Клинические проявления ПГПТ у пациентов с синдромом Вермера (МЭН-l) очень разнообразны и часто имеют сходство с таковыми при ПГПТ у пациентов без синдрома МЭН. У некоторых больных он протекает бессимптомно, в то время как у других наблюдаются усталость, нервозность, слабость, потеря аппетита, полиурия, полидипсия, камни в почках, нарушения костного метаболизма. Симптомы ПГПТ нередко маскируются симптомами, развивающимися при синдроме Золлингера-Эллисона, инсулиноме, акромегалии. С другой стороны, ПГПТ может спровоцировать ухудшение клинической картины различных заболеваний. Паратиреоидный гормон (ПТГ) стимулирует секрецию желудка и тем самым течение синдрома Золлин- гера-Эллисона становится более тяжелым. Уровни ПТГ, кальция плазмы крови и другие биохимические изменения у больных с наследственным ПГПТ такие же, как и у пациентов без МЭН.

Чувствительность лабораторных методов диагностики достигает 100%. С целью топической диагностики используют ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ), талие- во-технециевую сцинтиографию. Сочетание этих методов повышает точность диагностики до 90-95%.

При выявлении больных с ПГПТ всегда необходимо учитывать возможность его развития с «рамках» МЭН, данные о наследственном варианте ПГПТ и других эндокринных заболеваниях у их родственников. Сложность в том, что различные проявления МЭН могут появляться не одновременно, поэтому не у всех пациентов первоначально проявляются синдромы поражения всех эндокринных желез, вовлеченных в МЭН. Частота поражения эндокринных желез при МЭН-1: ОЩЖ — 90-100%, поджелудочной железы — 80%, гипофиза — 65%, надпочечников — 36%, ШЖ — 24%.

Частота, выраженность симптоматики ПГПТ у больных с МЭН-2А меньше, чем у пациентов с МЭН-1. У них ПГПТ обычно развивается после 30 лет и настолько редко, что не диагностируется. Основным в диагностике является выявление незначительной гиперкальциемии. Как правило, причина выявляется лишь при операции на ЩЖ, во время которой случайно обнаруживается одна или несколько увеличенных ОЩЖ.

Иногда ПГПТ развивается спустя годы после операции по поводу МРЩЖ. Клиника ПГПТ редко обнаруживается у пациентов, которые ранее подвергались тиреоидэктомии, поэтому некоторые исследователи утверждают, что имеет место фактор роста ОЩЖ, связанный с С-клетками ЩЖ, которые были удалены во время операции по поводу МРЩЖ.

Как и у больных со спорадическим ПГПТ, диагностика основывается на определении уровней общего и ионизированного кальция, фосфора, ПТГ в сыворотке крови, активности щелочной фосфатазы.

Лечение ПГПТ в «рамках» синдрома МЭН представляет большую сложность для хирургов, так как частота рецидивов ПГПТ в этой группе пациентов выше, чем в группе больных с ПГПТ, не связанным с МЭН-1. Среди пациентов со спорадическим ПГПТ в 85% обнаруживается единичная аденома ОШЖ, а рецидив наблюдается достаточно редко. Установлено, что в некоторых аденомах изменен нормальной порядок хромосом, который связывает цикличный онкоген PRAD-1 и активизирует ген ОЩЖ. Частота же мутаций при МЭН-1, как уже указывалось, связана с наличием мутации 11-й хромосомы.

Как правило, у больных с ПГПТ, развивающегося в «рамках» МЭН, преобладает паратиреоидная гиперплазия. Следовательно, лечение должно быть направлено на удаление всех аномальных или потенциально аномальных ОЩЖ. У пациентов с МЭН-1 нередко имеют место дополнительные ОЩЖ.

Гиперкальциемия повышает секрецию желудка при синдроме Золлингера-Эллисона, развивающегося в «рамках» МЭН, поэтому паратиреоидэктомия должна предшествовать операции по поводу гастриномы.

Гиперплазированные ОЩЖ часто различаются между собой по размеру, поэтому хирург может принимать увеличенную ОЩЖ за аденому, а незначительно увеличенные гиперплазированные ОШЖ за нормальные. Единственным методом дифференциальной диагностики в данном случае является гистологический анализ «нормальной» ОЩЖ у пациентов с «аденомой». Нераспознавание гиперплазии или дополнительных желез может привести к неадекватной операции и, как следствие, сохранению гиперкальциемии. Во время операции должны быть идентифицированы все четыре железы и проведен тщательный поиск добавочных желез, особенно в тимусе и околотимусной интиме.

Одну из удаленных ОЩЖ многие хирурги-эндокринологи подвергают криопрезервации у пациентов, которые подвергались почти полной или полной паратиреоидэктомии с целью аутотрансплантации, в случае, если разовьется гипопаратиреоз. Некоторые авторы рекомендуют радикальный подход к пациентам с МЭН-1 из-за частых рецидивов ПГПТ. Они настаивают на полной паратиреоидэктомии и даже тимэктомии, а также одномоментной паратиреоидной аутотрансплантации в предплечье для больных с синдромом Вермера. Вместе с тем имеются указания на то, что у больных, подвергшихся тотальной паратиреоидэктомии, после паратиреоидной аутотрансплантации через некоторое время все равно развивается послеоперационный гипопаратиреоз. С другой стороны, установлено, что свежая ткань ОЩЖ при одномоментной аутотрансплантации оказывается жизнеспособной в 92% наблюдений.

При криоконсервации функциональная активность сохраняется только в 67%. Следует подчеркнуть, что для проведения одномоментной аутотрансплантации необходима морфологическая верификация отсутствия злокачественных ОЩЖ, что возможно не во всех лечебных учреждениях. Преимущество криоконсервации также в том, что, так как никогда нельзя быть уверенным в удалении всех ОЩЖ, она позволяет производить аутотрансплантацию желез спустя то или иное время, если в этом все же возникает необходимость. Одномоментная аутотрансплантация и криопрезервация являются наиболее оптимальными методами в профилактике и лечении послеоперационного гипопаратиреоза. Диссонансом являются сообщения, свидетельствующие о том, что паратиреоидэктомия и паратиреоидная аутотрансплантация далеко не всегда улучшают результаты операций по поводу ПГПТ. если он обусловлен гиперплазией ОШЖ из-за того, что остаются нераспознанными эктопированные железы. Поэтому во время операции необходимо делать особый акцент на выявлении всех ОЩЖ как в местах типичного, так и нетипичного их расположения.

По мнению некоторых авторов, при одиночной аденоме ОЩЖ необходимо всегда проводить биопсию имеющих вид нормальных ОЩЖ противоположной стороны. Если после биопсии они не признаны патологическими и сохраняют жизнеспособность, удаляют только аденому и нормальную ОЩЖ на ее стороне. Считается, что этот подход, с одной стороны, уменьшает риск рецидива и, с другой, позволяет избежать гипопаратиреоза. Если же развивается рецидив, то, как правило, только с той стороны, на которой проводилась биопсия ОШЖ.

Для проведения биопсии ОЩЖ необходима ювелирная хирургическая техника, так как при ее проведении трудно дозировать объем удаляемой ткани. Результатом травмы ОШЖ при проведении биопсии могут быть кровоизлияние в ее ткань, повреждение сосудистой ножки, что впоследствии может привести к гипопаратиреозу. Даже если при биопсии удаляется лишь 1/10 ОШЖ, нельзя исключить возможность развития ее гипофункции. И тем не менее при аденоме ОЩЖ операция должна заключаться в ее удалении и биопсии одной из других желез [2]. Превалирует точка зрения, согласно которой хирург должен оценить размер и цвет ОЩЖ и определить, какие ОЩЖ являются патологическими. Роль патологоанатома во время операции ограничивается идентификацией ткани ОШЖ.

МРЩЖ в «рамках» этого МЭН-2А должен быть подтвержден или исключен на основании данных, полученных при определении уровня тирокальцитонина, а также по возможности данными, указывающими на наличие RET-мутации в 10-й хромосоме. Генетический скрининг проводят именно с целью выявления МРЩЖ. Это позволяет выполнить профилактическую тиреоидэктомию на стадиях, предшествующих опухолевому росту (диффузная С-клсточная гиперплазия). В случае выделения мутации RET-протоонкогена в лейкоцитах периферической крови при генетическом анализе можно быть уверенным в том, что в данном конкретном случае МРЩЖ является проявлением МЭН-2А или имеет семейный характер. При отсутствии мутации RET-протоонкогена в лейкоцитах ее наличие в самой опухоли указывает на спорадическую МРЩЖ. Если мутация отсутствует как в лейкоцитах, так и в самой опухоли, какого-либо заключения сделать невозможно.

Тиреоидэктомия рекомендуется тем пациентам, у которых выявлен RET-протоонкоген еще в возрасте 5 лет. МРЩЖ при МЭН-2А встречается крайне редко у лиц старше 40 лет.

При МЭН-2А могут иметь место не только единичные или двойные аденомы ОЩЖ, но и гиперплазия ОЩЖ, поэтому тактика хирургического лечения ПГПТ такая же, как при МЭН-1. В случае гиперплазии ОЩЖ рекомендуют производить тотальную паратиреодэктомию с аутотрансплантацией ОЩЖ. Паратиреоидэктомия при МЭН-2А очень часто производится одномоментно с операцией по поводу МРЩЖ (тиреоидэктомия и лимфаденэктомия). В то же время существует точка зрения, согласно которой при МЭН-2А следует удалять только макроскопически увеличенные ОЩЖ, так как при этом варианте МЭН редки рецидивы ПГПТ, а органосохраняющая операция позволяет избежать послеоперационного гипопаратиреоза.

В том случае, если операция оказалась нерезультативной, обсуждается необходимость повторного хирургического вмешательства. Перед повторной операцией должно быть определено топографоанатомическое местоположение оставленных ОЩЖ по данным УЗИ, МРТ, КТ, сцинтиографии, тщательно ретроспективно изучены протокол операции и патоморфологическое заключение.

За пациентами с рецидивирующим и персистирующим ПГПТ необходимо длительное наблюдение не только в плане ПГПТ, но и возможного послеоперационного распознавания МЭН. Очень важным является обследование всей семьи тех пациентов, у которых выявлен наследственный ПГПТ, так как он, как правило, является первым проявлением МЭН-l. Так, во Франции создан национальный регистр пациентов с МЭН-1.

При МЭН-2А врачебное наблюдение должно продолжаться на протяжении всей жизни, особенно при наличии МРЩЖ и феохромоцитом ы.

С открытием генетической природы МЭН стало возможным определять, какие члены семьи предрасположены к МЭН-1 или к МЭН-2А, а какие нет. Это позволяет избежать психологического напряжения и пожизненного врачебного наблюдения у отдельных индивидуумов. Пациентам, у которых имеется предрасположенность к данным заболеваниям, должно проводиться динамическое обследование.

1. Болезни органов эндокринной системы: Руководство для врачей / Дедов И. И., Балаболкин М. И., Марова Е. И. и др. — М„ 2000.

2. Валдина Е. А. Заболевания щитовидной железы: краткое руководство. — СПб, 2001.

3. Калинин А. П., Нурманбетов Д. Н., Лукьянчиков В. С. Первичный гиперпаратиреоз. — Бишкек, 1992. — С. 47-50.

4. Кузин Н. М., Егоров А. В. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы: Руководство для врачей. — М., 2001. Секреты эндокринологии: Пер. с англ. / Под ред. Ю. А. Князева. — СПб, 2001.

5. Bale Е. F. // Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. — 1994. — Vol. 23, N 1. — P. 109-115.

6. Benson L., Ljunghall S., Akertrom G., Oberg R. // Am. J. Med. — 1987. — Vol. 82, N 7. — P. 731-737.

7. Bonjer J. H., Bruining H. A. // Textbook of Endocrine Surgery / Ed. О. H. Clark. — Philadelphia, 1996. — P. 347-356.

8. Doris-Keller H., Dou S., Chi D. et al. // Hum. Mol. Genet. — 1993. — Vol. 2. — P. 851-856.

9. Goudet P., Cougard P., Verges B. et al. // Wold. J. Siirg. — 2001.Vol. 25, N 7. — P. 886-890.

10. Fasten D. F., Ponder B. A., Cummings T. et al. // Am. J. Hum. Genet. — 1989. — Vol. 44, N 2. — P. 208-214.

11. Huang S. M. // Textbook of Endocrine Surgery / Ed. О. H. Clark-Philadelphia, 1996. — P. 347-356.

12. Kraimps J. L., Duh Q. Y., Demeure M. et al. // Surgery. — 1992.Vol. 112, N 3. — P. 1080-1087.

13. Kraimps J. L., Barbier J. // Textbook of Endocrine Surgery / Ed. О. H. Clark. — Philadelphia, 1996. — P. 381-384.

14. Minisola S., Scarnecchia L., Romgnoli E. et al. // J. Endocrinol. Invest. — 1992. — Vol. 15, N 3. — P. 483-489.

15. Prinz R. A., Gamvzos O. L., Sellu D. et al. // Ann. Surg. — 1981.Vol. 193, N 4. — P. 26-31.

16. Santoro M., Carlomagno E, Romano A. et al. // Science. — 1995.Vol. 267, N 2. — P. 381-383.

17. Thompson N. W. Surgical considerations in the MEN 1 syndrome // Endocrin Surgery Update / Eds N. W. Thompson, A. I. Vinik. — New York, 1983. — P. 144-148.

18. Veldius J. D., Norton J. A.,Wells S. A. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — Vol. 82, N 2. — P. 357-364.

19. WellsS. A., Farndon J. K„ Dale J. K. et al. // N. Engl. J. Med. — 1976. — Vol. 295, N 5. — P. 57-61.

20. Well S. A., Farndon J. K, Dale J. K. et al. // Ann. Surg. — 1980.Vol. 192. — P. 451-458.

синдром множественной эндокринной неоплазии 2А типа

Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников

На современном этапе развития медицины очевидно, что наиболее значимые достижения возникают на стыке наук. 

Онкоэндокринология — новое междисциплинарное направление, сочетающее в себе аспекты онкологии, эндокринологии, радиологии и генетики, область медицины, посвященная изучению и лечению опухолевых заболеваний органов эндокринной системы (гипофиз, щитовидная и паращитовидные железы, поджелудочная железа, надпочечники и нейроэндокринные новообразования различной локализации). В потенциальную сферу интереса попадают и гормонозависимые опухоли — рак молочной и предстательной желез. 

Последние исследования показали, что по природе и биологическому поведению такие опухоли отличаются от других новообразований, что и обосновало выделение нового направления.

 Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что опухоли гормоносекретирующих и гормонозависимых органов и тканей составляют около 15–20  % всех новообразований. Для разработки наиболее эффективных моделей организации медицинской помощи пациентам с опухолевыми заболеваниями органов эндокринной системы целесообразно междисциплинарное взаимодействие специалистов, их знания и опыт.

В Беларуси в рамках государственной научно-технической программы «Новые методы оказания медицинской помощи», подпрограммы «Онкологические заболевания», на 2019–2023 годы утверждено задание: «Разработать и внедрить метод диагностики медуллярного рака щитовидной железы и синдрома множественной эндокринной неоплазии 2А типа». 

В научно-исследовательской части БГМУ создана междисциплинарная научная группа «Онкоэндокринология», в которую входят сотрудники кафедры эндокринологии БГМУ, Минского городского клинического онкодиспансера, Республиканской молекулярно-генетической лаборатории канцерогенеза РНПЦ онкологии и медрадиологии им. Н. Н. Александрова, имеющие большой опыт в проведении молекулярно-генетических исследований, а также клинической, лабораторной и инструментальной диагностики медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ), гиперпаратиреоза, феохромоцитом. 

Общее руководство работой осуществляют профессор кафедры эндокринологии БГМУ доктор мед. наук Алла Шепелькевич и заведующая Республиканской молекулярно-генетической лабораторией канцерогенеза доктор мед. наук Анна Портянко.

Историческая справка

В 1903 году венский патолог Яков Эрдхайм впервые описал пациента с акромегалией (аденома гипофиза) и наличием трех увеличенных паращитовидных желез (ПЩЖ). В 1953 году в клинике Мэйо (США) Л. О. Ундердаль описал 8 пациентов с сочетанием образований в области гипофиза, ПЩЖ и островковых клеток поджелудочной железы. При этом 5 случаев были выявлены по данным проведенных хирургических вмешательств, а 3 — по данным вскрытий. 

В 1954 году П. Вермер описал синдром, включающий аденоматоз передней доли гипофиза, ПЩЖ и островков поджелудочной железы у пациента и 4 из 9 его детей. Ученый обосновал доминантный тип наследования данного симптомокомплекса и предложил называть патологию синдромом множественного эндокринного аденоматоза (современное название «синдром МЭН 1 типа»).

В 1959 году Джон Б. Хазард с коллегами на основании клинико-морфологического анализа описали медуллярную (солидную) карциному щитовидной железы — как компонент, позднее включенный в состав двух эндокринных синдромов. В исследовании авторы описали 21 случай (14 женщин и 7 мужчин в возрасте от 33 до 66 лет —средний возраст 50 лет) медуллярной карциномы и детализировали гистологическое строение опухоли.

Далее в 1961 году Джон Х. Сиппл описал синдром, сочетающий феохромоцитому, МРЩЖ и аденому ПЩЖ (в последующем названный «синдром МЭН 2А типа»). 

В 1966 году E. Д. Вильямс описал двух пациентов с сочетанием невриномы с феохромоцитомой и МРЩЖ. В первом случае такому пациенту было проведено хирургическое лечение феохромоцитомы и МРЩЖ, второй случай был выявлен по данным вскрытия.

Термин «множественная эндокринная неоплазия» (МЭН) предложен в 1968 году A. Л. Штайнером для описания нарушений, обусловленных комбинацией эндокринных опухолей, с выделением синдрома Вермера (синдрома МЭН 1-го типа) и синдрома Сиппла (синдром МЭН 2-го типа). 

В 1974 году научной группой под руководством Г. В. Сайзмора было предложено разделить пациентов с наличием феохромоцитомы и МРЩЖ (синдром МЭН 2-го типа) на две категории: 

• с наличием аденомы ПЩЖ — синдром МЭН 2А типа;
• без аденомы ПЩЖ, но с наличием невром слизистых оболочек и мезодермальными аномалиями — синдром МЭН 2В типа. 

Впоследствии нейрофиброматоз Реклингаузена и синдром Гиппеля — Линдау были включены в качестве компонентов синдромов МЭН, что свидетельствует о многообразии сочетаний наследственной патологии, выявляемой в составе указанных синдромов.

Ген RET (REarranged during Transfection) был открыт японскими учеными во главе с M. Такахаши в 1985 году и определен как протоонкоген, способный активироваться после генетической перестановки. Впоследствии обнаружилось, что продуктом активации RET-протоонкогена является тирозинкиназа рецепторного типа, отвечающая за рост, дифференцировку и выживание клетки. Мутация гена RET в эмбриональных клетках приводит к экспрессии патологически измененного сверхактивного RET-протеина в нейроэндокринных тканях, что влечет за собой бесконтрольную клеточную пролиферацию.

В 1987 году C. Г. Мэтью с коллегами выявили генетический дефект в 10-й хромосоме, ассоциированный с развитием синдрома МЭН 2А типа. В 1988-м ими выделен локус 11-й хромосомы (11q13), ответственный за развитие синдрома МЭН 1 типа.

В 1993 году был клонирован RET-протоонкоген, ассоциированный с развитием синдрома МЭН 2-го типа. Также в 1993–1994 годах установлено, что синдром МЭН 2А и МЭН 2В типов и семейная форма МРЩЖ вызваны герминальной мутацией гена RET.

Варианты синдромов МЭН

В настоящее время синдром множественной эндокринной неоплазии (МЭН) определяют как генетически детерминированную патологию с аутосомно-доминантным типом наследования (т. е. каждый второй прямой родственник, у которого выявлена мутация, может являться носителем аналогичной мутации), проявляющуюся доброкачественными или злокачественными опухолями (гиперплазией) двух и более эндокринных желез (см. рис. 1). 

Согласно консенсусу международной экспертной группы по МЭН, различают несколько фенотипических вариантов синдромов МЭН в зависимости от характера генетических нарушений и сочетанного поражения внутренних органов (см. табл. 1).

Синдром МЭН 2-го типа. Согласно клиническим рекомендациям по ведению пациентов с МРЩЖ, принятым Американской тиреоидологической ассоциацией (ATA — American Thyroid Association) в 2015 году, выделяют несколько вариантов синдрома МЭН 2-го типа (см. табл. 2).

Для любого типа синдрома МЭН-2 характерно наличие МРЩЖ как постоянного признака, наиболее частое сочетание которого с феохромоцитомой (ФХ) и первичным гиперпаратиреозом (ПГПТ) относят к синдрому МЭН 2А типа (синдром Сиппла), а при сочетании ФХ с множественными ганглионейромами слизистой оболочки ЖКТ — к синдрому МЭН 2В типа (синдром Горлина).

Типы МЭН-2 различаются распространенностью, возрастом манифестации заболевания, типом мутации, ассоциацией с другими заболеваниями, агрессивностью МРЩЖ и прогнозом. Синдром МЭН 2А типа более распространен (90–95 % пациентов с МЭН 2-го типа), тогда как синдром МЭН 2В типа (5–10 % всех случаев) — более агрессивный вариант. Синдром МЭН 2-го типа имеет высокую пенетрантность (90–100 %) относительно MРЩЖ. На долю МРЩЖ приходится 2–4 % всех раков щитовидной железы.

Эпидемиологические данные

 Согласно эпидемиологическим данным, распространенность синдрома МЭН 2-го типа — один случай на 80–200 тысяч человек. Результаты эпидемиологического исследования, проведенного в Норвегии, свидетельствуют о том, что распространенность синдрома МЭН 2-го типа составила 1:79 тысяч населения, в то время как частота выявления пациентов с RET-мутациями, ассоциированными с синдромом МЭН 2А типа, составила 1:66,5 тысячи населения.

В Беларуси в настоящее время отсутствуют данные о распространенности синдрома МЭН 2А типа, что обусловлено как сложностями комплексной (клинической и молекулярно-генетической) диагностики, так и отсутствием алгоритма диагностики и наблюдения. По данным республиканского канцер-регистра, на учете состоят 438 пациентов с МРЩЖ, ежегодно выявляется около 25–30 новых случаев.  Согласно официальной статистике, на начало 2018 года в Беларуси зарегистрировано 39 случаев феохромоцитомы, 264 пациента с ПГПТ, что существенно ниже расчетных эпидемиологических данных и обусловливает необходимость оптимизации диагностических подходов в отношении этих нозологий.   

Патогенетические аспекты синдрома МЭН 2-го типа

Причиной развития наследственных форм МРЩЖ являются мутации в протоонкогене RET, локализующемся на длинном плече хромосомы 10 (10q11.2) (см. рис. 2). 

Протоонкоген RET состоит из 21 экзона и кодирует структуру рецепторной тирозинкиназы для семейства нейротрофических факторов глиальных клеток (GDNF) и ассоциированных лигандов (артемин, неутурин, персефин), участвующих в контроле выживания, пролиферации, дифференцировки и миграции клеток неврального гребня. Этот мембранно-ассоциированный рецептор состоит из большого лиганд-связывающего экстраклеточного домена, гидрофобного трансмембранного домена и цитоплазматического домена с тирозинкиназной активностью. 

Экстраклеточный домен белка RET содержит цистеин-обогащенную область (в непосредственной близи от трансмембранного домена), которая важна для формирования дисульфидных связей и поддержания его третичной структуры, необходимой для димеризации посредством формирования гетерогексамерного комплекса и активации ряда сигнальных каскадов.

Мутации в протоонкогене RET приводят к изменению структуры белка и автономной его активации без участия гетерогексамерного комплекса посредством конститутивной димеризации RET в случае синдрома МЭН 2А типа и наследственного МРЩЖ.

Герминальные и соматические мутации в протоонкогене RET обнаруживаются в 98 % наследственных и 40 % спорадических форм МРЩЖ. 

Клинический полиморфизм заболевания обусловлен различным положением точечной мутации в одном из цистеиновых кодонов протоонкогена. Это позволяет установить связь между генотипом и тяжестью проявления болезни, а также классифицировать риск развития МРЩЖ в зависимости от кодона, в котором произошла мутация гена RET. 

Активное внедрение генетического скрининга МРЩЖ в мире позволило расширить знания о характере генных нарушений в протоонкогене RET, спектр которых может варьировать в зависимости от популяции. 

Компоненты синдрома МЭН 2А типа 

Согласно данным экспертов АТА за 2015 год, синдром МЭН 2А типа составляет 95 % случаев МЭН-синдромов. Классический вариант синдрома МЭН 2А типа является наиболее распространенным вариантом синдрома, облигатным признаком которого является МРЩЖ в сочетании с ФХ и/или ПГПТ. Частота развития ФХ и ПГПТ зависит от варианта RET-мутации. 

Алла Шепелькевич, профессор кафедры эндокринологии БГМУ, доктор мед. наук;

Виктор Кондратович, главный врач Минского городского клинического онкодиспансера, руководитель Республиканского центра опухолей щитовидной железы;

Татьяна Леонова, заведующая консультативно-диагностическим отделением тиреоидной патологии Минского городского клинического онкодиспансера, кандидат мед. наук.

 Медицинский вестник, 7 июля 2020

 Поделитесь

Синдром множественной эндокринной неоплазии второго типа (МЭН2): секвенирование гена RET

Развитие синдрома множественной эндокринной неоплазии второго типа (МЭН2) связано с мутациями RET-протоонкогена, который локализован на хромосоме 10 (регион 10q11.2) и кодирует поверхностный мембранный гликопротеид, относящийся к семейству рецептора тирозинкиназы. Мутации RET-протоонкогена выявлены у 90% пациентов с синдромом МЭН-2. Тип мутации в значительной степени взаимосвязан с различными вариантами фенотипа синдрома МЭН-2. При МЭН-2А и семейной форме медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ) выявляются миссенс-мутации, приводящие к замене аминокислот в экзонах экстрацеллюлярного домена кодируемого белка. При МЭН-2В практически всегда выявляется мутация в 918-м кодоне 16-го экзона. Мутации RET-протоонкогена приводят к его активации, что в свою очередь обусловливает активацию клеточного роста, которая может закончиться опухолевой трансформацией.

Клинические проявления:

• Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) — опухоль парафолликулярных клеток щитовидной железы, основным продуктом секреции которой является кальцитонин. Клиническая картина МРЩЖ бедна, и симптоматика либо вообще отсутствует, либо (в 1/3 случаев) в поздних стадиях проявляется диареей и/или карциноидным синдромом, поскольку МРЩЖ обладает способностью к продукции вазоактивных пептидов (простагландины, серотонин, гистамин). Очень редко МРЩЖ продуцирует АКТГ с развитием синдрома Кушинга. Чаще всего диагноз МРЩЖ устанавливается при обследовании по поводу узлового зоба.
• Феохромоцитома выявляется у половины больных, чаще уже после манифестации МРЩЖ. В типичном случае опухоль двусторонняя (70 %). Частота экстраадреналовых и злокачественных вариантов ниже, чем при спорадических феохромоцитомах.
• Первичный гиперпаратиреоз.
• При синдроме МЭН-2В, кроме того, развивается патология опорно-двигательного аппарата (марфаноидная внешность, искривления позвоночника и грудной клетки, конская стопа, вывихи головок бедер, арахнодактилия), невриномы слизистых оболочек (видны на губах, щеках, языке, но могут поражать весь ЖКТ; представляют собой бело-розовые безболезненные узелки размером 1—3 мм), удлиненное лицо с чертами прогнатизма, значительное утолщение губ.

Ген RET входит в Панель «Факоматозы и наследственный рак»

Исследуемый материал: Венозная кровь 2 мл в пробирке с ЭДТА.

Синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа

1. Эндокринология. Национальное руководство. Под ред. И.И.Дедова, Г.А.Мельниченко. М., 2013. / Endokrinologiia. Natsional’noe rukovodstvo. Pod red. I.I.Dedova, G.A.Mel’nichenko. M., 2013. [in Russian]

2. Эндокринология. Руководство для врачей. Под ред. С.Б.Шустова. М., 2011. / Endokrinologiia. Rukovodstvo dlia vrachei. Pod red. S.B.Shustova. M., 2011. [in Russian]
3. Эндокринология. Под ред. И.И.Дедова, Г.А.Мельниченко. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. / Endokrinologiia. Pod red. I.I.Dedova, G.A.Mel’nichenko. 2-e izd., pererab. i dop. M.: GEOTAR-Media, 2007. [in Russian]
4. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012; 97 (9): 2990–3011. DOI: 10.1210/jc.2012-1230
5. Пинский С.Б., Белобородов В.А. Синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа. Сиб. мед. журн. 2012; 1: 124–7. / Pinskii S.B., Beloborodov V.A. Sindrom mnozhestvennykh endokrinnykh neoplazii 1-go tipa. Sib. med. zhurn. 2012; 1: 124–7. [in Russian]
6. Handbook of Neuroendocrine Tumors. Their current and future management. Edited by Martyn Caplin and Larry Kvols, 2011.
7. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Мокрышева Н.Г. и др. Первичный гиперпаратиреоз: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения. Клинические рекомендации. Проблемы эндокринологии. 2016; 60 (6): 40–77. / Dedov I.I., Melnichenko G.A., Mokrysheva N.G. et al. Primary hyperparathyroidism: the clinical picture, diagnostics, differential diagnostics, and methods of treatment. Problems of endocrinology. 2016; 60 (6): 40–77. [in Russian]
8. Мокрышева Н.Г., Мамедова Е.О., Пигарова Е.А. и др. Синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа с тремя классическими компонентами и глиомой хиазмы: особенности поражения органов-мишеней (обзор литературы и клиническое наблюдение). Терапевтический архив. 2015; 87 (12): 122–7. / Mokrysheva N.G., MamedovaE.O., Pigarova E.A. et al. Multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome with three classical components and chiasm glioma: Specific features of target organ lesions and a clinical observation. Terapevticheskii arkhiv. 2015; 87 (12): 122–7. [in Russian]

________________________________________________

1. Endokrinologiia. Natsional’noe rukovodstvo. Pod red. I.I.Dedova, G.A.Mel’nichenko. M., 2013. [in Russian]
2. Endokrinologiia. Rukovodstvo dlia vrachei. Pod red. S.B.Shustova. M., 2011. [in Russian]
3. Endokrinologiia. Pod red. I.I.Dedova, G.A.Mel’nichenko. 2-e izd., pererab. i dop. M.: GEOTAR-Media, 2007. [in Russian]
4. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012; 97 (9): 2990–3011. DOI: 10.1210/jc.2012-1230
5. Pinskii S.B., Beloborodov V.A. Sindrom mnozhestvennykh endokrinnykh neoplazii 1-go tipa. Sib. med. zhurn. 2012; 1: 124–7. [in Russian]
6. Handbook of Neuroendocrine Tumors. Their current and future management. Edited by Martyn Caplin and Larry Kvols, 2011.
7. Dedov I.I., Melnichenko G.A., Mokrysheva N.G. et al. Primary hyperparathyroidism: the clinical picture, diagnostics, differential diagnostics, and methods of treatment. Problems of endocrinology. 2016; 60 (6): 40–77. [in Russian]
8. Mokrysheva N.G., MamedovaE.O., Pigarova E.A. et al. Multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome with three classical components and chiasm glioma: Specific features of target organ lesions and a clinical observation. Terapevticheskii arkhiv. 2015; 87 (12): 122–7. [in Russian]

Сложности дифференциальной диагностики синдрома множественных эндокринных неоплазий 1-го типа с семейным изолированным гиперпаратиреозом | Крупинова

1. Thakker R.V. Genetics of parathyroid tumours. J. Intern. Med. 2016;280(6):574–83. doi:10.1111/joim.12523.

2. Mamedova E.O. Molecular and genetic features of primary hyperparathyroidism in young patients. Diss. kand. med. nauk. 2017. Moscow. (in Russian) [Мамедова Е.О. Молекулярно-генетические и клинические особенности первичного гиперпаратиреоза у пациентов молодого возраста: дис. … канд. мед. наук. М., 2017].

3. Kamilaris C.D.C., Stratakis C.A. Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN1): An Update and the Significance of Early Genetic and Clinical Diagnosis. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2019;10:339. doi:10.3389/fendo.2019.00339.

4. Giusti F., Cianferotti L., Boaretto F., Cetani F., Cioppi F., Colao A. et al. Multiple endocrine neoplasia syndrome type 1: institution, management, and data analysis of a nationwide multicenter patient database. Endocrine. 2017;58(2):349–59. doi:10.1007/s12020-017-1234-4.

5. Sakurai A., Suzuki S., Kosugi S., Okamoto T., Uchino S., Miya A. et al. Multiple endocrine neoplasia type 1 in Japan: establishment and analysis of a multicentre database. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2012;76(4):533–9. doi:10.1111/j.1365-2265.2011.04227.x.

6. Goudet P., Murat A., Binquet C., Cardot-Bauters C., Costa A., Ruszniewski P. et al. Risk factors and causes of death in MEN1 disease. A GTE (Groupe d’Etude des Tumeurs Endocrines) cohort study among 758 patients. World J. Surg. 2010;34(2):249–55. doi:10.1007/s00268-009-0290-1.

7. Triponez F., Sadowski S.M., Pattou F., Cardot-Bauters C., Mirallié E., Le Bras M. et al. Long-term Follow-up of MEN1 Patients Who Do Not Have Initial Surgery for Small </=2 cm Nonfunctioning Pancreatic Neuroendocrine Tumors, an AFCE and GTE Study: Association Francophone de Chirurgie Endocrinienne & Groupe d’Etude des Tumeurs Endocrines. Ann. Surg. 2018;268(1):158–64. doi:10.1097/SLA.0000000000002191.

8. Schaaf L., Pickel J., Zinner K., Hering U., Höfler M., Goretzki P.E. et al. Developing effective screening strategies in multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1) on the basis of clinical and sequencing data of German patients with MEN 1. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes Off J. Ger. Soc. Endocrinol. Ger. Diabetes Assoc. 2007;115(8):509–17. doi:10.1055/s-2007-970160.

9. Thakker R.V.. Multiple endocrine neoplasia type 1. Indian. J. Endocrinol. Metab. 2012;16(Suppl 2):S272–S274. doi:10.4103/2230-8210.104058.

10. Pannett A.A., Kennedy A.M., Turner J.J., Forbes S.A., Cavaco B.M., Bassett J.H. et al. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) germline mutations in familial isolated primary hyperparathyroidism. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2003;58(5):639–46. doi.org/10.1046/j.1365-2265.2003.01765.x.

11. Guan B., Welch J.M., Sapp J.C., Ling H., Li Y., Johnston J.J. et al. GCM2-Activating Mutations in Familial Isolated Hyperparathyroidism. Am. J. Hum. Genet. 2016;99(5):1034–44. doi:10.1016/j.ajhg.2016.08.018.

12. Simonds W.F., James-Newton L.A., Agarwal S.K., Yang B., Skarulis M.C., Hendy G.N. et al. Familial isolated hyperparathyroidism: clini cal and genetic characteristics of 36 kindreds. Medicine (Baltimore). 2002;81(1):1–26. doi:10.1097/00005792-200201000-00001.

13. Hannan F.M., Nesbit M.A., Christie P.T., Fratter C., Dudley N.E., Sadler G.P. et al. Familial isolated primary hyperparathyroidism caused by mutations of the MEN1 gene. Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2008;4(1):53–8. doi:10.1038/ncpendmet0718.

14. Mamedova E. O., Mokrysheva N. G., Rozhinskaya L. Ya. Hereditary forms of primary hyperparathyroidism. Osteoporoz i osteo patii. 2019;21(2):23–9. (in Russian) [Мамедова Е.О., Мокрышева Н.Г., Рожинская Л.Я. На следственные формы первичного гиперпаратиреоза. Остеопороз и остеопатии. 2018;21(2):23–9].

15. Warner J., Epstein M., Sweet A., Singh D., Burgess J., Stranks S. et al. Genetic testing in familial isolated hyperparathyroidism: unexpected results and their implications. J. Med. Genet. 2004;41(3):155–60. doi: 10.1136/jmg.2003.016725.

16. Agarwal S.K., Guru S.C., Heppner C., Erdos M.R., Collins R.M., Park S.Y. et al. Menin interacts with the AP1 transcription factor JunD and represses JunD-activated transcription. Cell. 1999;96(1):143–52. doi:10.1016/s0092-8674(00)80967-8.

17. Agarwal S.K., Novotny E.A., Crabtree J.S., Weitzman J.B., Yaniv M., Burns A.L. et al. Transcription factor JunD, deprived of menin, switches from growth suppressor to growth promoter. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2003;100(19):10770–5. doi:10.1073/pnas.1834524100.

18. Lemos M.C., Thakker R.V. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): analysis of 1336 mutations reported in the first decade following identification of the gene. Hum. Mutat. 2008;29(1):22–32. doi:10.1002/humu.20605.

19. Mamedova E.O., Pigarova E.A., Mokrysheva N.G., Kuznetsov S N., Kim I.V., Kuznetsov N.S., and others. Multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome and familial isolated hyperparathyroidism. Klinicheskaya meditsina. 2015;93(11):73–7. (in Russian) [Мамедова Е.О., Пигарова Е.А., Мокрышева Н.Г., Кузнецов С.Н., Ким И.В., Кузнецов Н.С. и др. Синдром множественных эндокринных неоплазий типа 1 и семейный изолированный гиперпаратиреоз. Клиническая медицина. 2015;93(11):73–7].

20. Bassett J.H., Forbes S.A., Pannett A.A., Lloyd S.E., Christie P.T., Wooding C. et al. Characterization of mutations in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. Am. J. Hum. Genet. 1998;62(2):232– 44. doi:10.1086/301729.

21. Karges W., Jostarndt K., Maier S., Flemming A., Weitz M., Wissmann A. et al. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) gene mutations in a subset of patients with sporadic and familial primary hyperparathyroidism target the coding sequence but spare the promoter region. J. Endocrinol. 2000;166(1):1–9. doi:10.1677/joe.0.1660001.

22. Teh B.T., Kytölä S., Farnebo F., Bergman L., Wong F.K., Weber G. et al. Mutation analysis of the MEN1 gene in multiple endocrine neoplasia type 1, familial acromegaly and familial isolated hyperparathyroidism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998;83(8):2621–6. doi:10.1210/jcem.83.8.5059.

23. Scillitani A., Salcuni A.S., Clemente C., Di Candia L., Graziano P., De Martino D. et al. A rare case of multiple malignant parathyroid tumors in an atypical MEN1 family with a p.D418N mutation. Niederle B Scheuba C Bichler C Riss P Selberherr Strobl St Ed Wien Klin Wochensch. 2014;126(S 3):139–70. doi:10.1007/S00508-014-0578-5.

24. Warner J., Epstein M., Sweet A., Singh D., Burgess J., Stranks S. et al. Genetic testing in familial isolated hyperparathyroidism: unexpected results and their implications. J. Med. Genet. 2004;41(3):155–60. doi: 10.1136/jmg.2003.016725.

25. Cetani F., Pardi E., Ambrogini E., Lemmi M., Borsari S., Cianferotti L. et al. Genetic analyses in familial isolated hyperparathyroidism: implication for clinical assessment and surgical management. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2006;64(2):146–52. doi:10.1111/j.1365-2265.2006.02438.x.

26. Chandrasekharappa S.C., Guru S.C., Manickam P., Olufemi S.E., Collins F.S., Emmert-Buck M.R. et al. Positional cloning of the gene for multiple endocrine neoplasia-type 1. Science. 1997;276(5311):404–7. doi:10.1126/science.276.5311.404.

синдром множественной эндокринной неоплазии типа 1 (Мэн 1) – тема научной статьи по клинической медицине читайте бесплатно текст научно-исследовательской работы в электронной библиотеке КиберЛенинка

44

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4’2012

лучай из практики

Я Я V V V

Клиническим случаи: синдром множественной эндокринной неоплазии типа 1 (МЭН 1)

Липатенкова А.К.*, Дзеранова Л.К., Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я., Кочатков А.В.

ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава РФ, Москва (директор — президент РАМН, академик РАН и РАМН, И.И. Дедов) Институт хирургии им.А.В. Вишневского Министерства здравоохранения РФ, Москва

(директор — академик РАМН, В.А. Кубышкин)

Резюме. Синдром множественной эндокринной неоплазии типа 1 (МЭН 1 типа, синдром Вермера) — группа гетерогенных наследственных заболеваний, в основе патогенеза которого лежит гиперплазия или опухолевая трансформация нескольких эндокринных желез. МЭН 1 отличается вариабельностью сочетания различных клинических проявлений, в литературе описано более 20 различных комбинаций эндокринных и метаболических нарушений в рамках синдрома. Мы представляем описание клинического случая синдрома Вермера, особенностью которого является неклассическая манифестация заболевания с пролактин-секретирующей макроаденомы гипофиза, последовательное присоединение гиперпаратиреоза и гипоглике-мического синдрома вследствие гиперпроинсулинемии. Ключевые слова: синдром Вермера, МЭН 1, пролактинома, пролактин, гиперпаратиреоз, инсулинома, проинсулин

Clinical case: multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1)

Lipatenkova A.K.*, Dzeranova L.K., Pigarova E.A., Rozhinskaya L.Ya., Kochatkov A.V.

Resume. Multiple endocrine neoplasia syndrome type 1 (MEN1, Wermer syndrome) — group o a heterogeneous inherited deseases, caused by hyperlasia or neoplasia of several endocrine glands. The phenotype of MEN1 is broad, and over 20 different combinations of endocrine and non-endocrine metabolic manifestations have been described. This case demonstrates multiple formations of endocrine organs, starting non-classical with macroprolactonoma resistant to dopamine agonists therapy, other endocrine disorders developed gradually eventually: hyperparathyreoidism and hypoglycemia caused by pancreas lesions, produced proinsulin in high levels. Keywords: Wermer syndrome, MEN 1, prolactinoma, prolactin, hyperparathyroidism, insulinoma, proinsulin

*Автор для nepenucKu/Correspondence author — [email protected]

Синдром множественной эндокринной неоплазии типа 1 (МЭН 1 типа, синдром Вермера) — группа гетерогенных наследственных заболеваний, в основе патогенеза которого лежит гиперплазия или опухолевая трансформация нескольких эндокринных желез, в основном нейроэктодермального происхождения. Причиной МЭН 1 являются мутации в гене менина, расположенном в длинном плече хромосомы 11 (1Ц13), мутации идентифицируются у 70—95% пациентов с данным синдромом [1]. Менин является классическим опухолевым супрессором, регулирующим клеточный цикл и транскрипцию. Недостаточность менина приводит к гиперплазии, а отсутствие менина — к опухолевой трансформации клеток. Частота МЭН 1 составляет 1 случай на 30 000 населения [2]. Синдром характеризуется высокой пе-нетрантностью, первые патологические симптомы развиваются у 50% пациентов к 20 годам и у 95% пациентов — в возрасте старше 40 лет [3].

МЭН 1 отличается вариабельностью сочетания различных клинических проявлений, в литературе описано более 20 различных комбинаций эндокрин-

ных и метаболических нарушений в рамках данного синдрома [4—5]. Наиболее часто синхронно или последовательно развиваются опухоли паращитовид-ных желез — в 95% случаев, желудочно-кишечного тракта — в 30—80%, аденогипофиза — в 15—90% [6]. Реже диагностируются новообразования тимуса, легких, щитовидной железы, надпочечников, яичников. Большинство новообразований в рамках МЭН 1 синдрома являются доброкачественными, клиническая картина заболевания как правило обусловлена гормональной гиперсекрецией или проявлением «масс-эффекта», однако при МЭН 1 остается высокий риск злокачественной прогрессии этих опухолей. Лидирующее место среди причин смертности занимают энтеропанкреатические гастриномы и карциноиды бронхов и тимуса. Средняя продолжительность жизни для пациентов с синдромом МЭН 1 ниже чем в общей популяции и составляет 55,4 года для мужчин и 46,8 лет для женщин.

Поражение островковых клеток поджелудочной железы с развитием симптомов гормональной гиперсекреции, приводящее к множественным

метаболическим нарушениям (в том числе патологическим изменениям углеводного обмена) проявляется, как правило, после 40 лет и характеризуется множественностью и вариабельностью размеров новообразований. Изолированная гиперплазия панкреатических клеток встречается редко. Энтеропанкреатические опухоли способны продуцировать различные гормоны: инсулин, проинсулин, глюкагон, соматостатин, гастрин, вазоактивный интестинальный пептид, серотонин, кальцитонин, нейротензин, грелин, хромо-гранин А или Б [7]. Среди опухолей поджелудочной железы при МЭН 1 преобладают клинически гормонально-неактивные образования (80% случаев), а из гиперфункционирующих неоплазий — инсули-номы (10—25%), реже — випомы, глюкагономы, га-стриномы, крайне редко — синдромы Кушинга, акромегалии. Характерными признаками инсулином являются нарушения углеводного обмена в виде частых гипогликемических состояний, повышение показателей сывороточного или плазменного инсулина (проинсулина) и С-пептида. Симптомы гипогликемии разнообразны и зависят от целого ряда причин: размера опухоли, секреции клетками инсулина или проинсулина, длительности заболевания, частоты приступов, индивидуальной чувствительности центральной нервной системы к снижению уровня глюкозы крови. Наличие множественных эндокринных аденом в ткани поджелудочной железы обуславливает высокий риск рецидивов у пациентов с МЭН 1 синдромом после проведенного оперативного лечения (например, гипо-гликемического синдрома в 42%, по сравнению с 3% в спорадических случаях) [8].

Диагностика синдрома МЭН 1 представляет значительные трудности, что, прежде всего, связано с множественным поражением и частым развитием микроаденом и гиперплазии эндокринной ткани органов-мишеней, приводящих к разнообразным метаболическим нарушениям по сравнению со спорадическими опухолями.

Мы представляем описание клинического случая синдрома Вермера, особенностью которого является неклассическая манифестация заболевания с про-лактин-секретирующей макроаденомы гипофиза, последовательное присоединение симптомов гиперпа-ратиреоза и нарушения углеводного обмена вследствие гиперпроинсулинемии.

Пациентка П. 32 лет, поступила в ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава РФ в феврале 2012 года с жалобами на низкий уровень глюкозы крови, затрудненное пробуждение по утрам, чувство голода, общую и мышечную слабость, частые головокружения, все симптомы купировались приемом сладких продуктов.

Из анамнеза известно, что начало заболевания характеризовалось развитием метаболических нарушений в виде избыточной массы тела с последующим присоединением симптомов олигоменореи/аменореи, неврологических проявлений. В возрасте 16 лет пациентка обратилась за консультацией к гинекологу с жалобами на нарушение менструального цикла по типу вторичной аменореи, частые головные боли,

Рис. 1. Макроаденома гипофиза с супра- и инфраселлярным распространением.

периодические головокружения. При обследовании по месту жительства выявлена гиперпролактинемия 6000 мМЕ/мл (референсные значения 60—510), макроаденома гипофиза по результатам компьютерной томографии (рис. 1). Длительный период (в течение 4-х лет) пациентка получала лечение агонистами дофамина — бромокриптином, каберголином, нормализации уровня пролактина при этом не отмечалось (пролактин сохранялся в пределах 2000—8000 мЕД/мл). Медицинская документация относительно размеров опухоли на фоне проводимого лечения отсутствует. В 2002 году выполнена трансназальная аденомэк-томия, в связи с отсутствием нормализации уровня пролактина в послеоперационном периоде терапия ка-берголином продолжена. Несмотря на последовательное увеличение дозы каберголина до 10 мг в неделю, гиперпролактинемия сохранялась (максимальный уровень 18000 мМЕ/мл), что указывало на наличие резистентной аденомы. Нормопролактинемии удалось достичь после повторной трансназальной аденомэк-томии в возрасте 30 лет — резекции опухолевой ткани из полости турецкого седла и кавернозного синуса.

Первичный гиперпаратиреоз диагностирован в возрасте 28 лет, в анализах крови паратгор-мон 204,1 пг/мл (15,0—65,0), гиперкальциемия до 2,8 ммоль/л (2,10—2,55). При ультразвуковом исследовании щитовидной железы справа книзу и латерально от нижнего полюса правой доли щитовидной железы выявлялось образование размерами 2,2х1,0х1,0 см с четкими контурами, «дольчатое», пониженной эхогенности, слева за верхней и средней третью доли — два прилежащих друг к другу образования, размерами 1,2х0,6х0,6см и 0,9х0,5х0,4 см — пониженной эхогенности. Данные образования расценены как множественные аденомы (гиперплазии) правой нижней и левой верхней околощитовидных желез.

45

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4’2012

46

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4’2012

Учитывая наличие пролактиномы в анамнезе, верификацию первичного гиперпаратиреоза поставлен клинический диагноз множественной эндокринной неоплазии 1 типа и выполнена тотальная резекция 4 паращитовидных желез с аутотрансплантацией наименее измененной железы в мышцу левого предплечья. Согласно протоколу гистологического исследования подтверждена гиперплазия ацидофильных и главных светлых и темных клеток околощитовидной железы, а также выявлена фолликулярная аденома щитовидной железы, имеющая смешанное микро- и нормофолликулярное строение, окруженная капсулой, без признаков инвазии. Послеоперационный период осложнился гипокальциемией с выраженным судорожным синдромом, тошнотой и рвотой, потребовавшими внутривенного введения больших доз глюконата кальция, в последующем пациентка переведена на таблетиро-ванные препараты кальция и активных метаболитов витамина Д.

Генетически синдром МЭН 1 подтвержден в возрасте 29 лет, посредством ПЦР метода обнаружена мутация гена Я415Х. Через год у родной сестры пациентки диагностирован гиперпаратиреоз мягкого течения, по результатам проведенного генетического исследования выявлена та же мутация в гене МЕШ, что подтвердило семейную форму синдрома.

Гормонально-неактивные образования в обоих надпочечниках и головке поджелудочной железы выявлялись в течение последних двух лет до настоящего обращения пациентки (уровни кортизола, инсулина, С-пептида, метанефрина и норметафрина сохранялись в пределах референсных значений).

В рамках госпитализации в ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава РФ в феврале 2012 года для подтверждения диагноза инсулиномы у пациентки с верифицированным МЭН 1 синдромом и частыми гипогликемическими состояниями проведена проба с голоданием, завершена через 9 часов в связи с развитием гипогликемического синдрома, сопровождаемого головокружением, головными болями, спутанностью сознания, снижением уровня глюкозы до 1,8 ммоль/л. Исходно и в конце пробы показатели С-пептида и инсулина оставались в пределах референсных значений, однако отмечалось значительное повышение уровня проинсулина до 29 ммоль/л (норма 0,7—4,3). Также в гормональном анализе крови отмечалось повышение кортизола в утренние часы до 664,2 нмоль/л при сохранении нормальных показателей в суточной моче, что было расценено как компенсаторная гиперкортизолемия вследствие гипогликемии.

По результатам инструментальных методов исследования определялись два образования в головке и хвосте поджелудочной железы диаметром 0,8 и 2,5 см соответственно. Для решения вопроса об объеме оперативного лечения (выяснения гормональной активности выявленных образований) проведен селективный забор крови из вен портальной системы (рис. 2). После катетеризации портальных вен получен градиент концентрации инсулина и С-пептида в дистальных отделах, что доказывало наличие гормональной актив-

Рис. 2. Целиакография, мезентерикография, ангиография печеночной

вены артериостимулированной вены. Артериография чревного ствола, мезентериальных артерий, печеночных вен. Повышение градиента инсулина и С-пептида в дистальных отделах. ности образования в хвосте поджелудочной железы. Полученные результаты позволили провести орган-сберегающую операцию с сохранением тела и головки поджелудочной железы, что значительно сократило сроки реабилитационного периода и позволило избежать назначения инсулинотерапии. В отсутствие медикаментозной терапии в послеоперационном периоде показатели углеводного обмена оставались в норме. При гистологическом исследовании была подтверждена доброкачественная природа образования.

При дальнейшем наблюдении в течение 1 года показатели гликемии, С-пептида, инсулина, кортизола, паратгормона сохраняются в пределах нормы, тем не менее, уровень проинсулина умеренно повышен до 6—7,8 пмоль/л. В настоящее время пациентка получает терапию препаратами активных метаболитов витамина Д и кальция с достижением стойкой нормокальциемии. Учитывая наличие образований в обоих надпочечниках, в головке поджелудочной железы не исключается приобретение ими гормональной активности в дальнейшем. Требуется динамическое наблюдение, проведение гормональных анализов для выявления патологических изменений на ранних стадиях.

Данный клинический случай демонстрирует множественные неоплазии эндокринных органов, клинические симптомы которых развивались постепенно в течение 17 лет. Примечательно неклассическое начало заболевания с макропролактиномы, резистентной к терапии агонистами дофамина, с последующим присоединением симптомов гиперпаратиреоза и выраженного гипогликемического синдрома вследствие проинсулиномы.

Для синдрома МЭН 1 характерны множественные эндокринные и как следствие метаболические нарушения, однако в настоящее время эффективная профилактика или успешное превентивное лечение отсутствуют. Учитывая высокую пенетрантность заболевания и риск злокачественной прогрессии не-оплазий, наибольшее значение имеет своевременная диагностика с выделением симптомов, как характерных для классической опухолевой триады, так и редких образований, входящих в состав синдрома. Нельзя переоценить важность генетического подтверждения диагноза и обследование родственников.

Для исключения или ранней диагностики гормональной активности образований поджелудочной железы (наиболее часто встречающихся инсулином) необходимо определение уровней инсулина, проинсулина и С-пептида при выявлении образований поджелудочной железы. Введение в широкую клиническую

практику ангиографических методов с определением градиента уровней гормонов позволяет проводить ор-ган-сберегающие операции. Своевременная диагностика и лечение синдрома МЭН 1 позволит значимо увеличить продолжительность и качество жизни данных пациентов.

Литература

1. Giraud S, Zhang CX, Serova-Sinilnikova O, Wautot V, Salandre J, Buisson N, Waterlot C, Bauters C, Porchet N, Aubert JP, Emy P, Cadiot G, Delemer B, Chabre O, Niccoli P, Leprat F, Duron F, Emperauger B, Cougard P, Goudet P, Sarfati E, Riou JP, Guichard S, Rodier M, Meyrier A, Caron P, Vantyghem MC, Assayag M, Peix JL, Pugeat M, Rohmer V, Vallotton M, Lenoir G, Gaudray P, Proye C, Conte-Devolx B, Chanson P, Shugart YY, Goldgar D, Murat A, Calender A. Germ-line mutation analysis in patients with multiple endocrine neoplasia type 1 and related disorders. Am J HumGenet 1998;63:455-467.

2. White ML, Doherty GM. Multiple endocrine neoplasia. Surgical Oncology Clinics of North America 2008;17:439-459.

3. Skarulis MC. Clinical expression of MEN1 at NIH. AnnlnternMed. 1998;129:484-494.

4. Gibril F, Schumann M, Pace A, Jensen RT. Multiple endocrine neoplasia type 1 and Zollinger-Ellison syndrome: a prospective study of 107 cases and comparison with 1009 cases from the literature. Medicine (Baltimore) 2004;83(1):43-83.

5. Agarwal SK, Lee Burns A, Sukhodolets KE, Kennedy PA, Obungu VH, Hickman AB, Mullendore ME, Whitten I, Skarulis MC, Simonds WF, Mateo C, Crabtree JS, Scacheri PC, Ji Y, Novotny EA, Garrett-Beal L, Ward JM, Libutti SK, Richard Alexander H, Cerrato A, Parisi MJ. Santa Anna-A S, Oliver B, Chandrasekharappa SC, Collins FS, Spiegel AM, Marx SJ. Molecular pathology of the MEN1 gene. Ann N Y Acad Sci 2004;1014:189-198.

6. Marx SJ. Molecular genetics of multiple endocrine neoplasia types 1 and 2..

ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава РФ, Москва E-mail: [email protected]

ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава РФ, Москва E-mail: [email protected]

ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава РФ, Москва E-mail: [email protected]

ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава РФ, Москва E-mail: [email protected]

ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава РФ, Москва E-mail: [email protected]

47

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4’2012

Множественная эндокринная неоплазия 1 типа

Что такое множественная эндокринная неоплазия 1 типа?

Множественная эндокринная неоплазия 1 типа (МЭН1) — это наследственное заболевание, связанное с опухолями эндокринных (вырабатывающих гормоны) желез. МЭН1 изначально был известен как синдром Вермера. Наиболее частые опухоли, наблюдаемые при MEN1, включают паращитовидную железу, островковые клетки поджелудочной железы и гипофиз. Другие эндокринные опухоли, наблюдаемые при MEN1, включают опухоли коры надпочечников, нейроэндокринные опухоли (ранее называемые карциноидными опухолями) и редкие феохромоцитомы, а также опухоли в других частях пищеварительного тракта.

Неэндокринные опухоли также обнаруживаются в MEN1. Эти опухоли могут включать:

• ангиофиброма лица, опухоль кровеносных сосудов и фиброзной ткани

• коллагенома, опухоль телесного цвета на коже

• липома, которая представляет собой жировую опухоль

• лейомиома, гладкомышечная опухоль

• менингиома — опухоль из ткани нервной системы; необычный

• эпендимома, опухоль из ткани нервной системы; необычный

Большинство опухолей у людей с МЭН1 доброкачественные (доброкачественные).Однако примерно 1 из 3 нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы и нейроэндокринных опухолей средостения являются злокачественными, то есть опухоль может распространяться на другие части тела. Эти опухоли также могут вызывать проблемы из-за выработки большого количества гормонов. Существует множество симптомов, которые могут возникать из-за повышенной выработки гормонов этим типом опухолей. Сюда входит увеличение производства:

• Пролактин, вызывающий ненормальное производство молока грудью, отсутствие менструации у женщин и снижение выработки тестостерона у мужчин

• гормон роста, вызывающий чрезмерный рост челюсти и других мягких тканей

• адренокортикотропный гормон, вызывающий чрезмерную выработку кортизола надпочечниками

• гастрин, вызывающий язву желудка

• глюкагон, вызывающий сахарный диабет и кожную сыпь

• вазоактивный кишечный пептид, продуцируемый нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы, вызывающий сильную водянистую диарею

• гормон паращитовидной железы, продуцируемый опухолями паращитовидной железы, вызывающий повышенный уровень кальция в крови (гиперкальциемию) и камни в почках

Что вызывает МЭН1?

MEN1 — это генетическое заболевание.Это означает, что риск рака и другие особенности MEN1 могут передаваться в семье из поколения в поколение. Ген, связанный с MEN1, также называется MEN1 . Мутация (изменение) в гене MEN1 повышает риск развития эндокринных опухолей и других симптомов MEN1. Более чем у 90% людей, унаследовавших мутацию MEN1, разовьется 1 или несколько симптомов MEN1. У небольшого процента людей без генетических изменений MEN1 были обнаружены мутации зародышевой линии (изменения в яйцеклетках или сперматозоидах, которые встраиваются в ДНК каждой клетки в результате наследования) в классе белков, называемых ингибиторами циклинзависимых киназ. (CDKI), которые регулируют рост и деление клеток.Исследования, чтобы узнать больше о MEN1, продолжаются.

Как наследуется MEN1?

Обычно в каждой клетке имеется по 2 копии каждого гена: 1 унаследована от матери и 1 — от отца. MEN1 следует аутосомно-доминантному типу наследования, при котором мутация происходит только в 1 копии гена. Это означает, что родитель с мутацией гена может передать копию своего нормального гена или копию гена с мутацией. Следовательно, любой ребенок от родителя с генетической мутацией имеет 50% шанс унаследовать эту мутацию.Однако, если тест родителей на мутацию отрицательный, риск для братьев и сестер значительно снижается, но их риск все равно может быть выше среднего риска.

Существуют варианты для людей, заинтересованных в рождении ребенка, когда будущий родитель несет генную мутацию, повышающую риск этого наследственного ракового синдрома. Для получения дополнительной информации поговорите со специалистом по вспомогательной репродукции в клинике репродуктивной медицины.

Насколько распространен МЭН1?

По оценкам, примерно у 1 из 30 000 человек есть МЭН1.Около 10% людей с МЭН1 не имеют семейного анамнеза этого состояния; у них есть de novo (новая) мутация в гене MEN1 .

Как диагностируется МЭН1?

MEN1 подозревается, когда у человека есть по крайней мере 2 из наиболее распространенных опухолей, перечисленных ниже:

Если у человека в семейном анамнезе имеется МЭН1, подозревают, что он или она также имеет МЭН1, если диагностирована опухоль паращитовидной железы, поджелудочной железы или гипофиза. Генетическое тестирование на мутации в гене MEN1 доступно для людей с подозрением на MEN1.Мутация в гене MEN1 обнаруживается примерно в 80–90% семей с диагнозом MEN1. Приблизительно 65% людей с 2 ​​или более опухолями, связанными с MEN1, но без семейного анамнеза, будут иметь мутацию в гене MEN1 .

Каковы предполагаемые риски рака, связанные с MEN1?

Примерно 1 из 3 нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы являются злокачественными. Если рак распространился за пределы того места, где он начался, наиболее частым местом распространения является печень.Небольшой процент нейроэндокринных опухолей средостения является злокачественным и распространяется на местные (близлежащие) лимфатические узлы, печень, легкие или другие места.

Какие есть варианты скрининга для MEN1?

Текущий рекомендуемый скрининг для людей, у которых заведомо или подозревается МЭН1, включает:

Генетическое тестирование

• Доступно генетическое тестирование. Следует рассмотреть вопрос о детях или молодых людях, которые являются членами семьи с диагнозом MEN1 и выявленной мутацией гена MEN1 , чтобы определить, какие дети и молодые люди должны пройти скрининговые исследования, описанные ниже.В семье с выявленной мутацией гена MEN1 детям с генетическим тестом, показывающим отсутствие мутации (ожидается, что это будет 50% детей, рожденных от человека, страдающего MEN1), могут не потребоваться скрининговые тесты, описанные ниже.

Диагностические исследования

• Регулярные анализы крови каждые 1–3 года на пролактин, инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), глюкозу натощак, инсулин и проинсулин, начиная с возраста 5–10 лет.

• Ежегодный анализ уровня кальция с ионизацией или альбумином, начиная с 8-летнего возраста

• Регулярные анализы крови на гастрин натощак и полипептид поджелудочной железы (РР) натощак и пищу, VIP натощак и глюкагон, начиная с 20 лет.

• Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга каждые 3-5 лет, начиная с 5-10 лет, или в любое время результаты тестов на сывороточный пролактин или инсулиноподобный фактор роста отклоняются от нормы.

• МРТ или компьютерная томография (КТ) сканирование грудной клетки и брюшной полости каждые 2–4 года, начиная с 20-летнего возраста или когда отмечается отклонение уровня гастрина, PP или VIP в сыворотке крови.

Рекомендации по скринингу со временем могут измениться по мере развития новых технологий и получения дополнительных сведений о MEN1.Важно обсудить со своим врачом соответствующие скрининговые тесты.

Какие варианты лечения эндокринных опухолей?

Большинство этих опухолей лечат хирургическим путем или приемом лекарств, подавляющих рост или функцию опухоли. Опухоли паращитовидных желез, которые почти всегда являются доброкачественными, следует удалять хирургическим путем, если уровень кальция в сыворотке с поправкой на альбумин превышает 12 мг / дл, наблюдается значительная потеря костной массы или повреждение почек или камни. Удаление нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы сопряжено со сложными проблемами лечения.Помимо своей роли в нормальном пищеварении, поджелудочная железа регулирует уровень глюкозы в крови за счет выработки инсулина. Удаление поджелудочной железы вызовет сахарный диабет, состояние, которое может привести к серьезным проблемам со здоровьем, и для улучшения пищеварения необходимо будет принимать добавки с ферментами поджелудочной железы. Врачи должны сбалансировать преимущества удаления поджелудочной железы у человека с МЭН1, такие как предотвращение распространения рака, с риском сахарного диабета. Пациентов с нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы, распространившейся на печень, можно лечить аналогом соматостатина или лекарственным средством, регулирующим передачу сигналов в островковых клетках поджелудочной железы, эверолимусом.Другие нейроэндокринные опухоли обычно удаляются хирургическим путем, и могут быть рекомендованы другие методы лечения.

Опухоли гипофиза, продуцирующие гормон пролактин, чаще всего лечат с помощью агонистов дофамина, которые представляют собой препараты, имитирующие действие дофамина, естественного вещества, вырабатываемого в головном мозге. Опухоли, вырабатывающие гормон роста или адренокортикоптропин, или нефункционирующие опухоли, чаще всего лечат хирургическим путем. Существует 2 гормональных терапии, аналог соматостатина и антагонист гормона роста, которые успешно используются для лечения слишком большого количества гормона роста у пациентов, которые не излечиваются хирургическим путем.Узнайте больше о лечении опухоли гипофиза.

Узнайте больше о том, чего ожидать от стандартных тестов, процедур и сканирований.

Вопросы, которые следует задать бригаде здравоохранения

Если вас беспокоит риск эндокринной опухоли, поговорите со своим лечащим врачом. Может быть полезно пригласить кого-нибудь на встречи, чтобы делать записи. Вы можете задать своей медицинской бригаде следующие вопросы:

• Каков мой риск развития нейроэндокринной опухоли?

• Что я могу сделать, чтобы снизить риск других типов опухолей?

• Какие у меня есть варианты проверки?

Если вас беспокоит история вашей семьи и вы считаете, что у вас или других членов семьи может быть МЭН1, подумайте о том, чтобы задать следующие вопросы:

• Повышает ли мой семейный анамнез риск развития рака?

• Указывает ли он на необходимость оценки риска рака?

• Вы направите меня к генетическому консультанту или другому специалисту по генетике?

• Стоит ли рассматривать генетическое тестирование?

Связанные ресурсы

Генетика рака

Генетическое тестирование

Чего ожидать при встрече с консультантом по генетике

Сбор семейного анамнеза рака

Обмен результатами генетического теста с семьей

Вопросы и ответы о семейном генетическом тестировании

Дополнительная информация

Американская служба поддержки множественной эндокринной неоплазии
http: // amensupport.org /

Ассоциация множественных эндокринных неоплазий (AMEND)
www.amend.org.uk

Национальный институт рака
www.cancer.gov

Чтобы найти консультанта по генетическим вопросам в вашем районе, обратитесь к врачу или посетите этот веб-сайт:

Национальное общество консультантов по генетике
www.nsgc.org

Множественная эндокринная неоплазия: MedlinePlus Genetics

Множественная эндокринная неоплазия — это группа заболеваний, которые влияют на сеть гормональных желез организма, называемую эндокринной системой.Гормоны — это химические посредники, которые перемещаются по кровотоку и регулируют функции клеток и тканей по всему телу. Множественная эндокринная неоплазия обычно включает опухоли (неоплазию) по крайней мере двух эндокринных желез; опухоли могут развиваться и в других органах и тканях. Эти новообразования могут быть доброкачественными (доброкачественными) или злокачественными (злокачественными). Если опухоль становится злокачественной, состояние может быть опасным для жизни.

Основные формы множественной эндокринной неоплазии называются типом 1, типом 2 и типом 4.Эти типы различаются по задействованным генам, типам вырабатываемых гормонов и характерным признакам и симптомам.

Многие различные типы опухолей связаны с множественной эндокринной неоплазией. Тип 1 часто включает опухоли паращитовидных желез, гипофиза и поджелудочной железы. Опухоли в этих железах могут привести к перепроизводству гормонов. Наиболее частым признаком множественной эндокринной неоплазии 1 типа является гиперактивность паращитовидных желез (гиперпаратиреоз).Гиперпаратиреоз нарушает нормальный баланс кальция в крови, что может привести к образованию камней в почках, истончению костей, тошноте и рвоте, высокому кровяному давлению (гипертонии), слабости и утомляемости.

Наиболее частым признаком множественной эндокринной неоплазии 2 типа является форма рака щитовидной железы, называемая медуллярной карциномой щитовидной железы. У некоторых людей с этим заболеванием также развивается феохромоцитома, опухоль надпочечника, которая может вызвать опасно высокое кровяное давление. Множественная эндокринная неоплазия 2 типа делится на три подтипа: тип 2A, тип 2B (ранее называемый типом 3) и семейная медуллярная карцинома щитовидной железы (FMTC).Эти подтипы различаются по характерным признакам и симптомам, а также по риску развития конкретных опухолей; например, гиперпаратиреоз встречается только при типе 2А, ​​а медуллярная карцинома щитовидной железы является единственным признаком FMTC. Признаки и симптомы множественной эндокринной неоплазии 2 типа относительно одинаковы в любой семье.

Множественная эндокринная неоплазия 4 типа, по-видимому, имеет признаки и симптомы, сходные с таковыми для типа 1, хотя она вызвана мутациями в другом гене. Гиперпаратиреоз является наиболее частым признаком, за ним следуют опухоли гипофиза, дополнительных эндокринных желез и других органов.

Множественная эндокринная неоплазия 2 типа

Что такое множественная эндокринная неоплазия 2 типа?

Множественная эндокринная неоплазия 2 типа (МЭН2) — это наследственное заболевание, связанное с 3 основными типами опухолей: медуллярным раком щитовидной железы, опухолями паращитовидной железы и феохромоцитомой. MEN2 классифицируется на подтипы на основании клинических особенностей.

• MEN2A , которая затрагивает 95% семей MEN2. Есть 4 варианта:

  1. Классический MEN2A

     1. Медуллярный рак щитовидной железы: от 98% до 100% страдают MEN2A

     2. Феохромоцитома, обычно доброкачественная (доброкачественная) опухоль надпочечников: 50% с поражением MEN2A

     3. Аденома паращитовидной железы (доброкачественная опухоль) или гиперплазия, что означает увеличение размера паращитовидной железы: от 5% до 10% с поражением MEN2A

  2. MEN2A с амилоидозом кожных лишайников (CLA)

  3. MEN2A с болезнью Гиршпрунга (HD)

  4. Семейный медуллярный рак щитовидной железы (FMTC).

• MEN2B , что затрагивает 5% семей MEN2

  • Медуллярный рак щитовидной железы: от 98% до 100% с поражением MEN2B

  • Феохромоцитома: 50% с поражением MEN2B

  • Невринома слизистой оболочки, которая представляет собой доброкачественную опухоль нервной ткани на языке, губах и во всем желудочно-кишечном тракте: поражено от 95% до 98%

  • Проблемы с пищеварением, вызванные проблемами нервной системы в желудочно-кишечном тракте: поражены от 75% до 90%

  • Проблемы с мышцами, суставами и позвоночником: поражено 95%

  • Типичные черты лица, включая опухшие губы и толстые веки: поражено от 75% до 90%

Источники: Gagel RF, Marx SJ.«Множественная эндокринная неоплазия». Учебник эндокринологии Уильямса, глава 40, 11-е изд., Филадельфия, 2008 г., и англ. C., Clayton D, et al. Граббс Э.Г., Гагель РФ. Ой, как все изменилось при множественной эндокринной неоплазии типа 2А! J Clin Endocrinol Metab 100 (7): 2532-5, 7/2015. PMID: 26151398.

Что вызывает МЭН2?

MEN2 — это генетическое заболевание. Это означает, что риск рака и другие особенности MEN2 могут передаваться в семье из поколения в поколение.Ген, связанный с MEN2, называется RET . Мутация (изменение) в гене RET повышает риск развития медуллярного рака щитовидной железы и других опухолей, связанных с MEN2.

Как передается по наследству MEN2?

Обычно в каждой клетке имеется по 2 копии каждого гена: 1 унаследована от матери и 1 — от отца. MEN2 следует аутосомно-доминантному типу наследования, при котором мутация, изменение последовательности ДНК, изменяющее последовательность белка, происходит только в 1 копии гена.Это означает, что родитель с мутацией гена может передать копию своего нормального гена или копию гена с мутацией. Следовательно, ребенок, у которого есть родитель с мутацией, вызывающей MEN2, имеет 50% шанс унаследовать эту мутацию. Брат, сестра или родитель человека, у которого есть мутация, также имеют 50% шанс иметь ту же мутацию. Однако, если тест родителей на мутацию отрицательный, риск для братьев и сестер значительно снижается, но их риск все равно может быть выше среднего риска.Если ребенок наследует мутировавший ген RET от пораженного родителя, существует почти 100% вероятность развития медуллярного рака щитовидной железы и более низкая вероятность развития других признаков этого синдрома в течение его или ее жизни.

Существуют варианты для людей, заинтересованных в рождении ребенка, когда будущий родитель несет генную мутацию, повышающую риск этого наследственного ракового синдрома. Для получения дополнительной информации поговорите со специалистом по вспомогательной репродукции в клинике репродуктивной медицины.

Насколько распространен МЭН2?

По оценкам, примерно у 1 из 30 000 человек есть МЭН2. Большинство людей с MEN2B не имеют семейного анамнеза этого заболевания. У них есть de novo (новая) мутация в гене RET . Считается, что менее 5% людей с MEN2A имеют мутацию de novo в гене RET .

Как диагностируется МЭН2?

FMTC подозревается в семьях с 2 или более случаями медуллярного рака щитовидной железы и без признаков проблем с паращитовидными железами или надпочечниками.

MEN2A подозревается, когда есть по крайней мере 2 из 3 распространенных опухолей, таких как медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома или аденома паращитовидной железы, у 1 человека или близкого родственника. Близкими родственниками обычно считаются родители, братья, сестры и дети. Медуллярная карцинома щитовидной железы была зарегистрирована у детей в возрасте от 2 лет, хотя чаще она развивается в возрасте от 5 до 18 лет.

MEN2B подозревается у детей с невриномами слизистой оболочки, то есть шишками на кончике языка, и типичными чертами лица, такими как утолщенные губы.Медуллярный рак щитовидной железы может возникнуть в очень раннем детстве.

Доступны генетические тесты на мутации в гене RET . Он рекомендуется людям с семейным анамнезом FMTC, MEN2A и MEN2B, а также всем, у кого диагностирован медуллярный рак щитовидной железы. Мутации в гене RET обнаруживаются более чем в 95% семей с MEN2A или MEN2B и более чем в 85% семей с FMTC.

Каковы предполагаемые риски рака, связанные с MEN2?

Риск медуллярного рака щитовидной железы у людей с МЭН2 составляет почти 100% для всех подтипов.

Какие есть варианты скрининга для MEN2?

Из-за высокого риска медуллярного рака щитовидной железы тестирование гена RET рекомендуется для детей из группы риска по любому из подтипов MEN2. Если обнаружена мутация высокого риска, следует удалить щитовидную железу хирургическим путем, чтобы предотвратить развитие рака. В зависимости от типа мутации время операции может быть от первых месяцев жизни до детства или юношеского возраста. Эта операция рекомендуется в первые месяцы жизни до первого года жизни у детей с МЭН2В и к 5 годам у детей с МЭН2А.Для пациентов с MEN2A с мутациями среднего риска операцию можно отложить до повышения уровня кальцитонина или в детстве. Однако важно тщательное наблюдение со стороны опытного медицинского специалиста. Хирургические процедуры должны выполняться хирургом, имеющим опыт хирургии щитовидной железы у детей и имеющий лечение медуллярного рака щитовидной железы.

Дополнительные рекомендации по проверке могут включать:

• Ежегодные анализы крови на уровень ионизированного кальция и паратироидного гормона, начиная с детства (для людей с MEN2A)

• Ежегодные анализы крови на катехоламины и метаболиты катехоламинов (метанефрин и норметанефрин), начиная с детства (для людей с MEN2A и MEN2B)

• Магнитно-резонансная томография (МРТ) или компьютерная томография (КТ или КТ) брюшной полости для выявления феохромоцитом каждые 4–5 лет или при обнаружении аномальных уровней катехоламинов или метанефрина.

Рекомендации по скринингу со временем могут измениться по мере развития новых технологий и получения дополнительных сведений о MEN2. Важно обсудить с вашей медицинской бригадой соответствующие скрининговые тесты.

Узнайте больше о том, чего ожидать от стандартных тестов, процедур и сканирований.

Как лечить медуллярный рак щитовидной железы, распространившийся на лимфатические узлы шеи или за их пределы?

Хирургическая резекция (удаление) лимфатических узлов на шее и верхней части грудной клетки, выполняемая хирургом, имеющим опыт работы с этой техникой, может привести к излечению в 10–20% случаев, когда они распространяются на лимфатические узлы шеи.Узнайте больше о вариантах лечения рака щитовидной железы.

Недавние исследования лекарств, нацеленных на ген RET , показали перспективность лечения медуллярного рака щитовидной железы, который распространился на лимфатические узлы, печень, легкие или другие части тела. Два из этих соединений, вандетаниб и кабозантиниб, доступны в качестве варианта лечения для людей с прогрессирующим метастатическим медуллярным раком щитовидной железы. Риски и преимущества дополнительной операции следует обсудить с хирургом или эндокринологом, имеющим опыт работы с этим заболеванием.Другие многообещающие методы лечения доступны при участии в клинических испытаниях, которые являются исследовательскими. Чтобы найти клинические испытания, относящиеся к вашему диагнозу, поговорите со своим лечащим врачом или поищите онлайн-базы данных клинических испытаний.

Какие риски связаны с феохромоцитомой?

Феохромоцитома, ассоциированная с MEN2, почти всегда является доброкачественной опухолью. Однако такие опухоли обычно производят аномально высокие уровни адреналина и норадреналина и могут вызывать высокое кровяное давление, учащенное или нерегулярное сердцебиение, тремор, то есть тремор или непроизвольные мышечные сокращения, а также остановку сердца, что может привести к внезапной смерти.Медикаментозное лечение для предотвращения этих симптомов очень эффективно, и его следует начинать во время постановки диагноза и до хирургического удаления опухоли. Узнайте больше о феохромоцитоме.

Какое типичное лечение опухоли околощитовидной железы?

Повышенная выработка паратироидного гормона доброкачественной опухолью паращитовидной железы может вызвать гиперкальциемию, то есть высокий уровень кальция в крови, камни в почках и остеопороз, что означает потерю костной массы, вызывающую перелом. Хирургическое удаление опухоли околощитовидной железы часто решает проблему.Узнайте больше об опухолях паращитовидной железы.

Вопросы, которые следует задать бригаде здравоохранения

Если вас беспокоит риск рака щитовидной железы или других опухолей, поговорите со своим лечащим врачом. Может быть полезно пригласить кого-нибудь на встречи, чтобы делать записи. Вы можете задать своей медицинской бригаде следующие вопросы:

• Каков мой риск развития рака щитовидной железы?

• Каков мой риск развития других типов опухолей?

• Что я могу сделать, чтобы снизить риск рака?

• Какие у меня есть варианты скрининга на рак?

Если вас беспокоит история вашей семьи и вы считаете, что у вас или других членов семьи может быть МЭН2, задайте следующие вопросы:

• Повышает ли мой семейный анамнез риск развития рака щитовидной железы?

• Указывает ли он на необходимость оценки риска рака?

• Вы направите меня к генетическому консультанту или другому специалисту по генетике?

• Стоит ли рассматривать генетическое тестирование?

Связанные ресурсы

Генетика рака

Генетическое тестирование

Чего ожидать при встрече с консультантом по генетике

Сбор семейного анамнеза рака

Обмен результатами генетического теста с семьей

Вопросы и ответы о семейном генетическом тестировании

Дополнительная информация

Ассоциация выживших после рака щитовидной железы
www.thyca.org

Американская служба поддержки множественной эндокринной неоплазии
http://amensupport.org/

Ассоциация множественных эндокринных неоплазий (AMEND)
www.amend.org.uk

Американская тироидная ассоциация
www.thyroid.org

Международная группа по онкологии щитовидной железы (ITOG)
www.itog.org

Национальный институт рака
www.cancer.gov

Чтобы найти консультанта по генетическим вопросам в вашем районе, обратитесь к врачу или посетите этот веб-сайт:

Национальное общество консультантов по генетике
www.nsgc.org

Множественная эндокринная неоплазия, тип 1 (МЭН 1) — Симптомы и причины

Обзор

Множественная эндокринная неоплазия 1 типа (МЭН 1), иногда называемая синдромом Вермера, представляет собой редкое заболевание, вызывающее опухоли в эндокринных железах и частях тонкой кишки и желудка. При МЭН 1 эндокринные железы — обычно паращитовидные железы, поджелудочная железа и гипофиз — разрастают опухоли и выделяют чрезмерное количество гормонов, которые могут привести к заболеванию.Однако опухоли обычно доброкачественные.

Избыток гормонов может вызывать самые разные признаки и симптомы. Они могут включать усталость, боли в костях, переломы, камни в почках и язвы в желудке или кишечнике. МУЖЧИН 1 вылечить невозможно. Но регулярное тестирование может выявить проблемы, и врачи могут предоставить лечение по мере необходимости.

МЭН 1 — наследственное заболевание. Это означает, что люди, у которых есть мутация гена, могут передать ее своим детям. У каждого ребенка есть 50% шанс унаследовать заболевание.

Продукты и услуги

Показать больше товаров от Mayo Clinic

Симптомы

Признаки и симптомы МЭН 1 включают следующее:

• Усталость
• Боль в костях
• Кости переломы
• Камни в почках
• Язвы желудка или кишечника

Симптомы вызваны выбросом в организм слишком большого количества гормонов.

Лечение множественной эндокринной неоплазии 1 типа (МЭН 1) в клинике Мэйо

Октябрь29, 2021

Показать ссылки

1. Jameson JL, et al., Eds. Множественная эндокринная неоплазия 1 типа. В кн .: Эндокринология: взрослая и детская. 7-е изд. Сондерс Эльзевьер; 2016. https://www.clinicalkey.com. По состоянию на 11 октября 2020 г.
2. Мелмед С. и др. Множественная эндокринная неоплазия. В: Учебник эндокринологии Уильямса. 14-е изд. Elsevier; 2020. https://www.clinicalkey.com. По состоянию на 11 октября 2020 г.
3. Множественная эндокринная неоплазия 1 типа. Национальный институт диабета, болезней органов пищеварения и почек.https://www.niddk.nih.gov/health-information/endocrine-diseases/multiple-endocrine-neoplasia-type-1. По состоянию на 11 октября 2020 г.
4. Уорнер К. Allscripts EPSi. Клиника Майо. 26 октября 2020 г.
5. Множественная эндокринная неоплазия 1 типа (МЭН 1). Руководство Merck Professional Version. https://www.merckmanuals.com/professional/endocrine-and-metabolic-disorders/multiple-endocrine-neoplasia-men-syndromes/multiple-endocrine-neoplasia,-type-1-men-1. По состоянию на 11 октября 2020 г.
6. Арнольд А.Множественная эндокринная неоплазия 1 типа: лечение. https://www.uptodate.com/contents/search. По состоянию на 11 октября 2020 г.
7. Кернс А.Е. (заключение эксперта). Клиника Майо. 30 октября 2020 г.
8. Камиларис CDC, et al. Множественная эндокринная неоплазия 1 типа (МЭН1): обновленная информация и значение ранней генетической и клинической диагностики. Границы эндокринологии. 2019; DOI: 10.3389 / fendo.2019.00339.

Связанные

Продукты и услуги

Показать больше продуктов и услуг Mayo Clinic

Множественная эндокринная неоплазия 1 типа (МЭН 1)

Множественная эндокринная неоплазия 1 типа

На этой странице:

Что такое множественная эндокринная неоплазия 1 типа?

Множественная эндокринная неоплазия 1 типа (МЭН1) — редкое генетическое заболевание, которое в основном поражает железы внутренней секреции.Расположенные в разных частях тела, эти железы контролируют выработку гормонов, которые управляют многими процессами в организме, включая рост, пищеварение и половую функцию.

МЕН1 может поражать паращитовидные железы, поджелудочную железу и гипофиз.

Ранее называвшийся синдромом Вермера, MEN1 вызывает развитие опухолей в

У людей с МЭН1 также могут развиваться опухоли — обычно доброкачественные (не злокачественные) — в других эндокринных железах и тканях тела, включая кожу. Множественные опухоли часто развиваются одновременно в разных тканях.

Насколько распространен МЭН1?

MEN1 — редкое наследственное заболевание, встречающееся примерно у 1 из 30 000 человек. ¹

У кого выше вероятность развития МЭН1?

Семейный анамнез заболевания увеличивает ваш риск. Если у одного из ваших родителей есть ген MEN1, у вас есть 50-процентная вероятность унаследовать дефектный ген.

MEN1 одинаково влияет на мужчин и женщин. Хотя заболевание может поражать все возрастные группы, первые симптомы, как правило, связаны с гиперактивностью паращитовидных желез и часто появляются у людей в возрасте от 20 лет. ^2,3 У большинства людей МЭН1 диагностируется в возрасте 40 лет, когда заболевание начало влиять на другие эндокринные железы.

Какие осложнения имеют МЭН1?

MEN1 вызывает развитие опухолей в железах внутренней секреции и других частях тела. Хотя большинство этих опухолей не являются злокачественными, они могут вызывать увеличение пораженных желез и повышение их активности, вырабатывая слишком много гормонов. В некоторых случаях большая опухоль может привести к снижению активности железы или ее неспособности вырабатывать достаточное количество гормона.

Осложнения различаются в зависимости от

• расположение новообразований
• размер опухоли
• тип пораженного гормона (ов), если есть
• , являются ли опухоли злокачественными

Некоторые опухоли нефункционируют, что означает, что они не вырабатывают гормоны. В небольших размерах эти опухоли не могут вызвать никаких осложнений.

Паращитовидные железы

Примерно у 95 процентов людей с МЭН1 к 50 годам развиваются опухоли паращитовидных желез. ² Эти четыре железы размером с горошину вырабатывают паратироидный гормон, который помогает поддерживать правильный баланс кальция и фосфора в организме. Со временем MEN1 может затронуть все четыре железы.

Посмотреть в полный размерПаращитовидные железы расположены на шее на шее или рядом с ней.

Гиперпаратиреоз. Опухоли, связанные с MEN1, вызывают чрезмерную активность паращитовидных желез, вырабатывая слишком много паратироидного гормона. Это состояние, называемое гиперпаратиреозом, является наиболее частым осложнением, связанным с МЭН1.Избыток паратиреоидного гормона вызывает слишком высокий уровень кальция в крови. Осложнения могут включать потерю костной массы и камни в почках.

Поджелудочная железа и пищеварительный тракт

Около 40 процентов людей с МЭН1 заболевают раком поджелудочной железы, двенадцатиперстной кишки или других частей пищеварительного тракта. ² Одновременно может развиваться множество разных типов небольших опухолей. Многие из этих опухолей вырабатывают гормоны, в то время как другие не производят гормоны. Некоторые опухоли могут быть злокачественными.

Поджелудочная железа, расположенная в брюшной полости, соединена с двенадцатиперстной кишкой.

У людей с МЭН1 две наиболее распространенные опухоли пищеварительного тракта — это

• Гастриномы. Эти опухоли вырабатывают гормон гастрин, который заставляет желудок выделять кислоту, которая помогает желудку переваривать пищу. Слишком много гастрина может вызвать язву желудка и серьезную диарею, что приведет к состоянию, называемому синдромом Золлингера-Эллисона. Люди с МЭН1 часто имеют множество небольших гастрином — чаще всего в двенадцатиперстной кишке, но также и в поджелудочной железе.Со временем некоторые из этих опухолей могут стать злокачественными.
• Инсулиномы. Эти опухоли образуются только в поджелудочной железе, в клетках, вырабатывающих гормон инсулин. Инсулин контролирует уровень глюкозы в крови (сахара в крови), перемещая глюкозу в клетки, где она может использоваться для получения энергии. Инсулиномы производят слишком много инсулина, что приводит к низкому уровню сахара в крови. Эти опухоли почти всегда доброкачественны и обычно могут быть удалены хирургическим путем.

Могут развиваться и другие, более редкие опухоли поджелудочной железы, вызывающие другие осложнения.Эти опухоли включают

• Глюкагономы. Эти опухоли заставляют клетки поджелудочной железы вырабатывать слишком много гормона глюкагона, который повышает уровень сахара в крови.
• VIPomas. Эти опухоли заставляют клетки поджелудочной железы вырабатывать гормон, называемый вазоактивным кишечным пептидом (VIP), который выделяет воду в кишечник.

Гипофиз

Почти у каждого третьего человека с МЭН1 развиваются опухоли в передней части гипофиза, называемой передней долей. ² Как и другие опухоли гипофиза, эти новообразования часто имеют небольшой размер и почти всегда доброкачественные.

Посмотреть полноразмерное изображение Гипофиз находится в основании мозга.

У людей с МЭН1 две наиболее распространенные опухоли гипофиза — это

• Пролактиномы. Пролактиномы, самая распространенная опухоль гипофиза у людей с МЭН1, вырабатывают гормон пролактин. Обычно этот гормон сигнализирует женской груди о выработке молока во время беременности и кормления грудью.Женщины с пролактиномой могут заметить выделения молока из груди (их) (так называемая галакторея), когда они не беременны или не кормят грудью. Осложнения из-за слишком большого количества пролактина в крови могут включать бесплодие и потерю костной массы.
• Опухоли, вырабатывающие гормон роста (GH). ГР-продуцирующие опухоли являются вторыми по распространенности опухолями гипофиза у людей с МЭН1. ⁴ Избыток гормона роста приводит к увеличению размеров костей и других тканей тела, что может вызвать состояние, называемое акромегалией.Связанные с этим проблемы со здоровьем могут включать артрит, синдром запястного канала, опухоли толстой или прямой кишки и болезни сердца.

Некоторые опухоли могут продуцировать как пролактин, так и GH. Другие, более редкие опухоли гипофиза могут вырабатывать другие гормоны, что может приводить к другим симптомам и осложнениям. Эти гормоны включают кортизол, который помогает вашему организму реагировать на стресс, и гормоны щитовидной железы, влияющие на обмен веществ.

Опухоли гипофиза, которые увеличиваются в размерах, могут вызывать другие проблемы, затрудняя работу гипофиза.Эти опухоли могут препятствовать выработке гипофизом достаточного количества гормонов, что приводит к состоянию, называемому гипопитуитаризмом. Опухоли также могут давить на близлежащие ткани мозга, вызывая головные боли и / или проблемы со зрением.

Другие опухоли

MEN1 также может вызывать опухоли в других частях тела. Примеры включают

• Опухоли других эндокринных желез, например надпочечников
• карциноидных опухолей — медленнорастущие опухоли, чаще всего обнаруживаемые в желудке, тимусе и легких
• опухоли кожи и опухоли под кожей, чаще всего ангиофибромы, липомы (доброкачественные опухоли, состоящие из жировых клеток) и коллагеномы (опухоли, содержащие белок кожи, называемый коллагеном)
• менингиомы и эпендимомы — опухоли клеток, выстилающих головной и спинной мозг

Осложнения могут различаться в зависимости от типа, размера и местоположения опухоли.

Каковы симптомы МЭН1?

Симптомы МЭН1 могут отличаться от человека к человеку, даже среди членов семьи, страдающих этим заболеванием. Возраст, в котором появляются признаки или симптомы, также может варьироваться.

Опухоли паращитовидных желез

Поскольку MEN1 почти всегда поражает паращитовидные железы, наиболее частые ранние симптомы связаны с избытком паращитовидного гормона. Эти симптомы часто незначительны и могут не замечаться годами. В их числе

Ранние симптомы MEN1 часто бывают легкими и включают утомляемость и слабость.

Другие опухоли

Опухоли, расположенные в других железах внутренней секреции, могут вызывать другие симптомы, например

• Язва желудка
• кислотный рефлюкс
• Боль в животе
• частая диарея
• низкий уровень глюкозы в крови
• Увеличенные и опухшие руки и ноги

Что вызывает МЭН1?

MEN1 — это наследственное заболевание, чаще всего вызываемое мутацией в гене MEN1 . Ген предоставляет инструкции по производству белка, называемого менином, который, как известно, играет роль в предотвращении слишком быстрого роста и деления клеток.

MEN1 — аутосомно-доминантное заболевание. Это означает, что только один родитель должен иметь дефектный ген, чтобы передать заболевание ребенку. Если один из родителей имеет ген MEN1 , вероятность заболевания у каждого ребенка составляет 1 из 2 (50%). Примерно в 1 из 10 случаев мутация не наследуется ни от одного из родителей, а развивается сама по себе. Это естественный случайный процесс, который может произойти в любом человеке. ⁴

Каждый человек в семье с синдромом MEN1 имеет одинаковую мутацию.Изучая разные семьи с MEN1, ученые идентифицировали сотни различных мутаций гена MEN1 , которые могут вызывать это заболевание. Если у вас есть какая-либо из этих мутаций, вы считаются носителем MEN1 , даже если у вас нет симптомов.

Важно знать, являетесь ли вы носителем, потому что даже без симптомов у вас очень высока вероятность развития некоторых опухолей, связанных с MEN1, в течение вашей жизни. Возможно, у вас уже развиваются опухоли, которые не были обнаружены, если вы не прошли тщательную оценку, и вы все равно можете передать заболевание ребенку.

Если в вашей семье есть известная мутация MEN1 и генетическое тестирование показывает, что вы не носите ее, значит, у вас нет синдрома MEN1. Маловероятно, что в вашей жизни разовьются опухоли, связанные с MEN1, и вы не передадите заболевание детям.

Как врачи диагностируют MEN1?

Ваш врач поставит вам диагноз МЭН1, если вы соответствуете одному из этих трех критериев ⁵

• две или более опухолей, связанных с MEN1 (опухоли паращитовидных желез, гипофиза и поджелудочной железы или другой части пищеварительного тракта)
• одна опухоль, связанная с МЭН1, и родственник первой степени родства (родитель, брат, сестра или ребенок), у которого был поставлен клинический диагноз МЭН1
• — мутация MEN1 , даже если у вас нет признаков или симптомов MEN1

Генетическое тестирование на мутацию

MEN1

Генетическое тестирование поможет вам выяснить, есть ли у вас мутация гена, вызывающая МЭН1.Рекомендуется тестирование для ⁵

• человек с двумя или более эндокринными опухолями, связанными с МЭН1, или другими признаками или симптомами МЭН1
• все родственники первой степени родства человека с мутацией гена MEN1

Ранняя диагностика поможет вам отслеживать симптомы и решать проблемы до того, как они станут серьезными. Генетическое тестирование на известную семейную мутацию может быть целесообразным, начиная с 5 лет, потому что в редких случаях у детей с МЭН1 могут развиваться опухоли гипофиза или паращитовидных желез.Типичный возраст начала синдрома MEN1 — подростки или 20 лет, но первые опухоли у человека с MEN1 могут развиться раньше или позже. Симптомы и типы опухолей могут различаться даже у членов одной семьи.

Генетическое тестирование чаще всего проводится на образце крови. Некоторые лаборатории также могут использовать слюну или мазок с внутренней стороны щеки для выполнения этого теста.

Генетическое тестирование может выявить мутации генов, которые, как известно, вызывают МЭН1.

Примерно в 1 из 4 случаев тест может не обнаружить мутации, даже если у вас могут быть признаки заболевания. ² В этих случаях причиной может быть неизвестная мутация MEN1 или мутация в другом гене. Если ваш тест не обнаруживает мутации, связанной с MEN1 , ваш врач может назначить другие тесты, чтобы выяснить, вызваны ли ваши симптомы другой причиной.

Как врачи лечат MEN1?

Хотя МЭН1 нельзя вылечить, большинство людей с этим расстройством живут долгой и продуктивной жизнью. Ваш врач будет следить за вашим здоровьем и при необходимости назначать лечение.

Управление симптомами и мониторинг опухолей

Ваш врач будет регулярно наблюдать за вашими симптомами и проверять признаки опухолей, связанных с MEN1.Обычно используемые скрининговые тесты включают

• Анализы крови. Эти тесты помогут вашему врачу контролировать уровни гормонов и других веществ, связанных с опухолями, связанными с MEN1. Примеры включают кальций и паратироидный гормон, пролактин, гастрин и маркеры некоторых опухолей.
• Визуальные тесты. Ваш врач может назначить визуализационные тесты, чтобы контролировать размер и рост существующих опухолей и обнаруживать новые, включая опухоли, которые не выделяют гормоны или не вызывают симптомов.Эти тесты включают магнитно-резонансную томографию (МРТ), компьютерную томографию (КТ) и УЗИ. Другие тесты, которые ищут аномальные рецепторы гормонов — белки, которые прикрепляются к определенным гормонам — на поверхности опухолей, могут помочь обнаружить опухоли, которые могут быть не видны на МРТ или компьютерной томографии.

В зависимости от ваших симптомов и результатов анализов ваш врач может назначить различные лекарства, чтобы контролировать прогрессирование заболевания.

Лечение опухолей

Если опухоль небольшая и не вызывает симптомов, лечение не требуется.Врачи будут следить за этими опухолями с помощью анализов крови и визуализации.

Лечение зависит от локализации и типа опухоли. Например

• Опухоли паращитовидных желез чаще всего лечат хирургическим путем по удалению пораженных желез. Если операция невозможна, ваш врач может назначить лекарства для контроля уровня кальция.
• Опухоли поджелудочной железы и пищеварительного тракта часто лечат лекарствами для контроля таких симптомов, как избыток желудочной кислоты.Другие варианты лечения включают операцию по удалению опухоли (опухолей), замораживание или ожог опухолей, которые распространились на печень без их удаления, и, реже, системную химиотерапию — лечение противоопухолевыми препаратами, которые проходят через кровь к клеткам по всему телу. .
• Опухоли гипофиза чаще всего лечат лекарствами и / или хирургическим путем. Лучевая терапия также может применяться, но реже.

Лечение множественных опухолей. У людей с МЭН1 часто одновременно развивается несколько опухолей.В результате лечение более сложное, чем у людей, у которых есть одна опухоль или очень мало опухолей. Иногда опухоли, связанные с MEN1, могут быть более крупными, агрессивными и устойчивыми к лечению, чем другие опухоли. ²

Операция по удалению опухолей. Операция часто позволяет удалить опухоли, связанные с МЭН1, и вылечить связанные с ними симптомы. Но в некоторых случаях опухоли могут вырасти снова или распространиться на лимфатические узлы, печень или, реже, кости. Ваш врач может назначить лекарства для уменьшения размера опухоли и лечения связанных с ней проблем.

Послеоперационное лечение. Если операция удаляет всю эндокринную железу — или более трех паращитовидных желез — ваш врач может прописать лекарства для замены гормонов, которые ваше тело больше не вырабатывает. Вам также может потребоваться принимать другие лекарства и добавки, такие как кальций и витамин D, для устранения этих недостатков.

Чем может помочь генетическое консультирование?

Генетическое консультирование — это источник информации и поддержки для семей, затронутых генетическим заболеванием или находящихся в группе риска.Например, генетические консультанты могут помочь вам и вашей семье

• понять, как проводится генетическое тестирование
• взвесить медицинские, социальные, финансовые и этические решения, принимаемые при прохождении тестирования
• обсудить возможные варианты лечения болезни
• принимает информированные решения относительно того, иметь ли детей и обсуждать варианты тестирования ребенка, плода или эмбриона на известную семейную мутацию в MEN1
• выяснить, какие члены семьи находятся в группе риска и могут извлечь выгоду из генетического тестирования известной семейной мутации MEN1

Консультанты по генетическим вопросам могут также направить вас к ряду служб поддержки, включая образовательные источники, группы защиты и поддержки, других специалистов в области здравоохранения, а также местные или государственные службы.

Вы можете найти консультантов по генетическим вопросам рядом с вами с помощью поискового инструмента «Найди консультанта по генетическим вопросам» от Национального общества консультантов по генетическим вопросам. При использовании инструмента в разделе «Типы специализации» выберите «Рак».

Клинические испытания для MEN1

NIDDK проводит и поддерживает клинические испытания при многих заболеваниях и состояниях, включая эндокринные заболевания. Испытания направлены на поиск новых способов предотвращения, обнаружения или лечения заболеваний и улучшения качества жизни.

Какие клинические испытания для МЭН1?

Клинические испытания — и другие виды клинических исследований — являются частью медицинских исследований, в которых участвуют такие люди, как вы.Когда вы добровольно принимаете участие в клиническом исследовании, вы помогаете врачам и исследователям больше узнать о болезнях и улучшить медицинское обслуживание людей в будущем.

Исследователи изучают многие аспекты МЭН1, включая новые методы лечения этого состояния.

Узнайте, подходят ли вам клинические исследования.

Какие клинические исследования МЭН1 ищут участников?

Вы можете просмотреть отфильтрованный список клинических исследований по MEN1, которые открыты и набираются на
www.ClinicalTrials.gov. Вы можете расширить или сузить список, включив в него клинические исследования, проведенные отраслью, университетами и отдельными лицами; однако Национальный институт здоровья не рассматривает эти исследования и не может гарантировать их безопасность. Прежде чем участвовать в клиническом исследовании, всегда консультируйтесь со своим врачом.

Список литературы

[1] Agarwal SK. Будущее: достижения генетики в терапевтических подходах и стратегиях управления МЭН1. Рак, связанный с эндокринной системой .2017; 24 (10): T119 – T134. DOI: 10.1530 / ERC-17-0199

[2] Thakker RV. Множественная эндокринная неоплазия 1 типа (МЭН1) и 4 типа (МЭН4). Молекулярная и клеточная эндокринология . 2014; 386 (1-2): 2–15. DOI: 10.1016 / j.mce.2013.08.002

[3] Agarwal SK. Множественная эндокринная неоплазия 1 типа. Границы исследования гормонов . 2013; 41: 1–15. DOI: 10.1159 / 000345666

[4] Джусти Ф, Марини Ф, Брэнди МЛ. Множественная эндокринная неоплазия типа 1. В: Адам М. П., Ардингер Х. Х., Пагон Р. А. и др., Ред. GeneReviews [Интернет] . Вашингтонский университет; 1993–2019 гг. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1538/

[5] Таккер Р.В., Ньюи П.Дж., Уоллс Г.В. и др. Руководство по клинической практике при множественной эндокринной неоплазии 1 типа (МЭН1). Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 2012. 97 (9): 2990–3011. DOI: 10.1210 / jc.2012-1230

Синдромы множественной эндокринной неоплазии — Эндокринология

Каковы симптомы синдромов множественной эндокринной неоплазии?

Симптомы синдрома множественной эндокринной неоплазии могут различаться в зависимости от того, какая эндокринная железа поражена.

MEN 1 может вызвать следующие симптомы:

• Камни в почках и истончение костей
• Расстройство желудка
• Воспаление пищевода
• Боль в животе
• Диарея
• Учащенное сердцебиение
• Потливость
• Высокое кровяное давление
• Головные боли

MEN 2 может увеличить риск развития определенных типов эндокринного рака или рака щитовидной железы.

Общие симптомы MEN 2 включают:

• Бугорки вокруг губ, век, рта или языка
• Запор
• Диарея
• Сколиоз
• Утолщение век или губ
• Зудящая кожа

Диагностика синдромов множественной эндокринной неоплазии

Наши специалисты-эндокринологи имеют опыт диагностики и лечения всех видов эндокринных заболеваний.

Некоторые диагностические тесты, которые ваш врач может выполнить для выявления синдромов множественной эндокринной неоплазии, включают:

• Анализы крови: Эти тесты также могут исключить любые проблемы с вашей щитовидной железой, печенью или почками.
• Ультразвук: Ультразвук позволяет получить изображение ваших органов с помощью звуковых волн. Ваш лечащий врач просмотрит эти изображения, чтобы найти какие-либо проблемы.
• Визуализирующие тесты: Диагностические визуализационные тесты, такие как МРТ, компьютерная томография и ПЭТ-сканирование, используются для получения подробных изображений вашей эндокринной системы.
• Мета-иодобензилгуанидин (MIBG) сканирование: Этот тест с ядерной визуализацией проводится в течение двух дней. В первый день вам сделают инъекцию MIBG, химического вещества, похожего на адреналин.Через несколько часов специальная камера сделает снимок вашего живота, чтобы определить, где скопилось химическое вещество. На следующее утро будут сделаны дополнительные снимки и сканирование.
• Генетическое тестирование: Этот тест определяет, являетесь ли вы носителем гена, вызывающего МЭН 1 или 2.

синдромов МУЖЧИН: паращитовидных желез, гипофиза, поджелудочной железы, опухолей щитовидной железы и M.E.N. Синдром.

Определение синдромов МУЖЧИН МНЕ расшифровывается как «множественная эндокринная неоплазия».Синдромы МЭН — это состояния, которые вызывают повышенную активность и увеличение определенных желез внутренней секреции. Синдромы МУЖЧИН обычно (но не всегда) наследуются

Определение синдромов МУЖЧИН

MEN означает «Множественная эндокринная неоплазия». Синдромы МЭН — это состояния, которые вызывают повышенную активность и увеличение определенных желез внутренней секреции. Синдромы МУЖЧИН обычно (но не всегда) унаследованы от состояний и поэтому передаются в семьях.Когда они передаются по наследству, они передаются от одного поколения к другому.

Существует три основных типа множественной эндокринной неоплазии (MEN) — MEN 1 , MEN 2a и MEN 2b . Каждый тип МУЖЧИН связан с определенной группой болезней. Врачи используют термин «синдром», когда клинические заболевания делятся на группы по три человека. Таким образом, каждый из трех типов синдромов МУЖЧИН имеет по три заболевания. Основные проблемы со здоровьем при каждом из синдромов МУЖЧИН:

• MEN 1 = опухоли паращитовидной железы , опухоли поджелудочной железы, опухоли и опухоли гипофиза, опухоли.
• MEN 2a = Медуллярный рак щитовидной железы (MTC), феохромоцитома и опухоли паращитовидной железы .
• MEN 2b = Медуллярный рак щитовидной железы , феохромоцитома и невринома .

Существуют специфические генетические причины для каждого из трех типов МУЖЧИН. Любое конкретное семейство МУЖЧИН будет иметь только одного типа МУЖЧИН , либо МУЖЧИНЫ 1, МУЖЧИН 2a или МУЖЧИН 2b.Следовательно, семьи с одним типом МУЖЧИН не имеют повышенного риска развития другого типа МУЖЧИН.

Что значит быть генетическим заболеванием

Каждая клетка тела содержит многие тысячи генов , которые определяют каждый аспект функции тела. Каждый человек состоит из генов, которые они получают от родителей во время зачатия. Половина генов человека происходит от их матери, а половина — от отца. Люди с МЭН наследуют аномалию (мутация ) в одном конкретном гене (поэтому они получают только один тип синдрома МЭН, а их дети подвержены риску только этого же синдрома МЭН).Только люди, которые наследуют аномалию в одном из конкретных генов МУЖЧИН, могут развить МЭН.

Если у человека есть МУЖЧИНЫ, каждый из его детей имеет 50% шанс унаследовать это заболевание. Это означает, что каждый ребенок человека с МУЖЧИНОЙ имеет равные шансы унаследовать или не унаследовать болезнь. Например, если у человека с МУЖЧИНАМИ двое детей, шансы, что это повлияет на одного ребенка. Точно так же, если у человека с МУЖЧИНАМИ шестеро детей, велика вероятность, что трое унаследуют болезнь.Унаследованные болезни, при которых вероятность передачи заболевания их детям составляет 50%, известны как аутосомно-доминантные болезни. Человек с семейной историей МУЖЧИН не может передать МУЖЧИН своим детям, если они сами не унаследовали МУЖЧИН. Только люди с мутацией гена MEN могут передать заболевание своим детям. Следовательно, если у ваших родителей есть МУЖЧИНЫ, а у вас их нет, ваши дети не заболеют.

Обновлено: 22.01.13

.