Синтез гормонов это: Классификация и синтез гормонов — SportWiki энциклопедия

Классификация и синтез гормонов — SportWiki энциклопедия

Все известные гормоны могут быть разделены на группы в зависимости от своего химического состава и способа синтеза следующим образом: 1) стероиды; 2) пептиды/белки; 3) амины.

Стероидные гормоны[править | править код]

Стероидные гормоны являются производными холестерина; к этой группе относятся половые стероиды (андрогены, эстрогены, прогестины), которые продуцируются в половых железах, а также глюкокортикоиды и минералкортикоиды, которые синтезируются надпочечными железами. У человека основным андрогеном или мужским половым гормоном, циркулирующим в крови, является тестостерон. Подобным образом эстрогены представляют собой семейство женских половых гормонов. У человека основным эстрогеном является эстрадиол, а в группе прогестинов преобладает прогестерон. Кортизол является основным глюкокортикоидом у человека, а альдостерон — основным минералкортикоидом.

Поскольку предшественником всех стероидных гормонов является одно и то же соединение — холестерин, то основным фактором, определяющим преобладающий продукт эндокринной железы, будут ферментативные пути биосинтеза. Вместе с тем из-за строго определенных отклонений в ферментативном синтезе в продуктах, секретируемых железой, наряду с основным обычно выявляются небольшие количества другого гормона. Например, основная масса стероидов, которые синтезируют семенники, представлена тестостероном, но наряду с ним в небольших количествах образуется еще и кортизол, появление которого обусловлено присутствием небольшого количества ферментов, входящих в состав пути биосинтеза этого стероида.

Скорость образования стероидных гормонов определяется, как и в случае всех прочих ферментативных процессов, активностью фермента, определяющего скорость цепи реакций в целом, т. е. фермента, катализирующего самую медленную реакцию в биохимическом каскаде. Для всех стероидных гормонов такой ограничивающей скорость реакцией является превращение холестерина в прегненолон. Таким образом, факторы, которые увеличивают скорость образования стероидов, главным образом ускоряют формирование прегненолона, а также увеличивают потребление эндокринной железой холестерина из крови (Rhoades, Pflanzer, 2003).

Эндокринные железы, которые продуцируют стероиды, не способны накапливать вновь синтезированный гормон, поэтому по мере синтеза стероид выделяется в систему кровообращения и, соответственно, скорость секреции гормона в кровь равна скорости его продукции в клетках эндокринной железы.

Пептидные гормоны[править | править код]

Белково-пептидные гормоны представляют собой аминокислотные цепи. В случае, если количество аминокислотных остатков в цепи не превышает 20, гормон обычно называют пептидным, если цепь включает 20 аминокислотных остатков или более, гормон называют белковым (Goodman, 1994). Примерами пептидных гормонов являются окситоцин, вазопрессин и соматостатин. В количество (-100) белковых гормонов, описанных к настоящему времени, входят инсулин, гормон роста, кальцитонин и глюкагон. Некоторые из этих белков существуют как относительно простые, одиночные аминокислотные цепи, тогда как другие характеризуются наличием дисульфидных связей, соединяющих различные участки полипептидной последовательности, и имеют сложную четвертичную структуру. Некоторые белковые гормоны могут даже состоять из нескольких субъединиц, объединенных вместе в единую структуру.

Независимо от своего конечного строения все белково-пептидные гормоны синтезируются в эндокринных клетках подобно всем остальным белкам. Это означает, что синтез предшественников белковопептидных гормонов происходит на рибосомах при участии тРНК и мРНК в виде гораздо более длинных цепей но сравнению с теми, которые обнаруживаются в составе активного гормона. Такие препрогормоны содержат сигнальную информацию, указывающую, что белок предназначен для выделения из клетки. Первоначальные модификации этих молекул происходят в эпдоплазматическом ретикулуме, там, где располагаются рибосомы, и включают протеолитические реакции, которые приводят к удалению аминокислотных составляющих, включая сигнальную последовательность, и соответственному укорочению цепи. Сформировавшиеся в результате этих процессов прогормоны попадают затем в комплекс Гольджи, где подвергаются дальнейшему протеолитическому расщеплению и, возможно, присоединению молекул углеводов (гликозилирование) или фосфатных групп (фосфорилирование). После завершения этих модификаций от комплекса Гольджи отсоединяется участок мембраны, формирующий везикулу, в которой заключен сформированный гормон. Эта секреторная везикула остается в цитоплазме эндокринной клетки до момента получения соответствующего сигнала, стимулирующего повышение концентрации ионов кальция в клетке. Это в свою очередь приводит к тому, что секреторная везикула сливается с плазматической мембраной клетки и выделяет гормон во внеклеточное пространство путем экзоцитоза. Обычно запас пептидно-белковых гормонов в клетке ограничен, поэтому сигнал, стимулирующий секрецию клеткой гормона, допускает и его дополнительный синтез (Rhoades, Pflanzer, 2003).

Протеолитическое расщепление прогормона во время синтеза гормонов белковой природы приводит к большому разнообразию гормонов, продуцируемых эндокринной системой. Одна и та же молекула-предшественник может подвергаться различным модификациям, приводящим к образованию разнообразных конечных продуктов. Возможно, наилучшим примером подобных процессов является предшественник проопиомеланокортина (ПОМК), который содержит аминокислотные последовательности нескольких белково-пептидных гормонов, в число которых входят адренокортикотропный гормон (АКТГ), β-эндорфин и β-липотронный гормон (Krieger et al., 1980; Chretian, Seidah, 1981). Каким будет основной гормон, производимый конкретной эндокринной железой, синтезирующей ПОМК, будут определять специфические протеолитические ферменты, которые экспрессируют клетки этой железы. Например, клетки передней доли гипофиза содержат набор ферментов, который обеспечивает формирование АКТГ в качестве основного конечного продукта образования прогормона ПОМК. В то же время нейроны головного мозга, которые также продуцируют ПОМК, содержат ферменты, которые расщепляют эту молекулу-предшественник таким образом, что секретируется преимущественно β-эндорфин. Альтернативные варианты образования ПОМК обнаружены в плаценте, репродуктивных органах, желудочно-кишечном тракте и легких (Liotta et al., 1982; Margioris et al., 1982). Такая специфическая продукция различных гормонов из одного общего предшественника в зависимости от наличного спектра ферментов обладает определенным сходством с особенностями процессов биосинтеза стероидов.

Аминокислоты[править | править код]

Амины также известны под названием гормонов — производных аминокислот, включают соединения, образованные из аминокислоты тирозина. В эту группу входят тиреоидные гормоны (тироксин Т4 и трийодтиронин Т3) и катехоламины (адреналин и норадреналин). Несмотря на то что все они происходят от общей молекулы-предшественника, тиреоидные гормоны и катехоламины различаются во многих аспектах, включая их синтез, транспорт в кровеносной системе и механизм воздействия на клетки-мишени. Эти группы аминов будут рассмотрены по отдельности с учетом особенностей их биосинтеза.

Формирование тиреоидных гормонов зависит от поглощения фолликулярными клетками щитовидной железы тирозина и минерального йодида. Тирозин используется в качестве основы для построения тироглобулина, который представляет собой крупный гликопротеин, накапливающийся в фолликулярных клетках в значительных количествах. При поглощении йодида из крови тирозиновые остатки тироглобулина подвергаются йодированию посредством многоэтапной реакции, которая оканчивается формированием Т4 либо Т3, в зависимости от количества атомов йода, связавшихся с тироглобулином. Первоначально тироглобулин взаимодействует с одним или двумя ионами йода, что приводит к образованию монойодтирозина (МИТ) или дийодтирозина (ДЙТ) соответственно. На следующем этапе энзиматического синтеза тиреоидных гормонов к молекуле тирюглобулина присоединяется еще два атома йода, благодаря чему МИТ превращается в Т3, а ДЙТ — в Т4. На этом этапе тиреоидные гормоны представляют собой часть крупного комплекса тироглобулина, который запасается в клетках желез. После стимуляции секреции тироидного гормона протеолитические ферменты в фолликулярных клетках расщепляют запасенный тироглобулин, что приводит к освобождению гормонов Т3 и Т4, а также их последующему выделению в кровяное русло.

Катехоламины[править | править код]

Катехоламины — адреналин и норадреналин также образуются на основе тирозина, однако их синтез происходит в клетках мозгового слоя надпочечников. Ткань мозгового слоя надпочечников в действительности представляет собой модифицированный компонент симпатической части вегетативной нервной системы. Мозговая ткань надпочечников получает сигнал непосредственно от нервных окончаний симпатической нервной системы и представляет собой пример нейроэндокринной функции.

Образование катехоламинов происходит в хромаффиниых клетках мозгового слоя надпочечников путем многоэтапного биосинтеза. Сначала тирозин при участии тирозингидролазы превращается в 3,4-дигидроксифенилаланин (допа). Эта реакция является лимитирующей скорость процесса образования катехоламинов. Допа затем преобразуется в допамин, который в свою очередь превращается в норадреналин, основная масса последнего подвергается метилированию ферментом фенилэтаноламин-N-метилтрансферазой (PNMT) с образованием адреналина. Как адреналин, так и норадреналин являются катехоламинами, однако стахиометрическое соотношение этих соединений на этапе синтеза и выделения из надпочечников составляет 1 : 4. Несмотря на это,
по содержанию в крови норадреналин превосходит адреналин, однако основная масса этого норадреналина продуцируется симпатической нервной системой, где он выполняет функцию нейротрансмиттера и оттуда попадает в кровь. Вместе с тем основным катехоламином, циркулирующим в системе кровообращения, является адреналин (Hedge et al., 1987).

После образования катехоламины могут накапливаться в клетках железы, где происходил их синтез, в виде хромаффинных гранул. Стимуляция симпатической нервной системы приводит к выделению катехоламинов путем типичного экзоцитоза и усилению активации тирозингидролазы, последнее приводит к увеличению продукции катехоламинов хромаффинными клетками и восстановлению внутриклеточных депо катехоламииов (Rhoades, Pflanzer, 2003).

Классификация и синтез гормонов | ФИТНЕС | ЗДОРОВЬЕ | СПОРТИВНОЕ ПИТАНИЕ | ВИТАМИНЫ | ТРЕНИРОВКИ | НОВОСТИ

Каждый из гормонов может быть отнесён к определённой группе. Различиями между группами являются: химический состав гормона и способ его выработки. Основные группы гормонов — это стероидные и пептидные гормоны, а также амины.

Стероиды

Стероиды по своей химической структуре представляют из себя производное холестерина. В данную группу включены мужские и женские половые гормоны (тестостерон, эстроген, прогестерон), синтезируемые в гонадах (половых органах), и также глюкокортикостероиды и минералокортикостероиды, синтезируемые в надпочечниках. В человеческом организме главным андрогеном является тестостерон (у мужчин), главным женским гормоном – эстроген. Основной эстроген в организме – это эстрадиол, основной прогестиновый гормон – прогестерон. Женские и мужские половые гормоны в норме присутствуют у обоих полов. Стрессовый гормон кортизол – основной глюкокортикостероид, альдостерон – основной минералокортикостероид.

Так как прекурсором всех стероидов является холестерин, то важным фактором будут являться ферментативные способы синтеза. Основное количество стероидных гормонов, продуцируемых в яичках, по большей части является тестостероном, при этом вместе с ним в малых дозах вырабатывается также кортизол, образование которого связано с наличием малого количества ферментативных веществ, участвующих в процессе синтеза андрогенов.

Скорость формирования стероидов предопределяется, как и при всех ферментативных процессах, функционированием самих ферментов, регулирующих скорость основных реакций, иными словами фермент катализирует реакцию с наименьшей скоростью из общего каскада химических реакций. Для стероидов реакция с ограничением скорости является преобразованием холестерина в другой гормон – прегненолон. Следовательно, факторы, при которых повышается скорость синтеза стероидных гормонов, по большей части способствуют ускорению синтеза прегненолона, вдобавок усиливают поглощение холестерина гормональной железой.

Железы внутренней секреции, продуцирующие стероидные гормоны, не могут кумулировать только что сформированный гормон, поэтому в процессе секреции стероид высвобождается в общий кровоток, таким образом, скорость выработки гормона в системный кровоток равняется скорости его выработки клетками желёз.

Пептидные гормоны

Пептидные гормоны состоят из аминокислотных цепей. Если же число аминокислотных остатков не более 20, то это пептидный гормон, если же остатков больше 20, то это уже белковый гормон. К пептидным гормонам относятся окситоцин и антидиуретический гормон. К белковым же гормонам относятся инсулин, соматотропный гормон, кальцитонин и пр. Многие из этих белковых гормонов имеют как простую структуру (состоят из единичных аминокислотных цепочек), так и сложную (имеют в своём строении одну или несколько дисульфидных связей). Некоторые из белковых гормонов состоят из нескольких единиц, образующих общую структуру.

Вне зависимости от типа структур все пептидные и белковые гормоны продуцируются в гормональных железах. Это значит, что продукция прекурсоров пептидных и белковых гормонов осуществляется рибосомами с участием транспортной и матричной РНК, образующих структуру из длинных цепочек. Эти предшественники прогормонов обладают специфической информацией, сигнализирующих на то, что белок необходим для высвобождения из клетки. Первичные трансформации этих частиц происходят в ЭПС (эндоплазматической сети), рядом с расположением рибосом, и активизируют процессы расщепления белков, приводящие к элиминации аминокислотных остатков, в том числе и последовательность сигналов, что впоследствии способствует уменьшение цепочки. Образовавшиеся в результате гормоны перемещаются к аппарату Гольджи, в котором происходит их дальнейшее расщепление, и вероятно, образование связей с молекулами углеводов либо фосфатов. После окончания этих трансформаций от аппарата Гольджи в клетках открепляется небольшая часть его оболочки, образующая пузырёк, где и находится синтезированный гормон. Этот небольшой пузырёк остаётся внутри гормональной клетки до получения специфического импульса, который активизирует увеличение числа молекул кальция в клетке. Впоследствии, это способствует тому, что гормональный пузырёк соединяется с клеточной оболочкой и высвобождает гормон в межклеточное пространство. Как правило, количество пептидных и белковых гормонов в каждой клетке ограничено, по этой причине импульс, активизирующий выработку гормонов, предоставляет его комплементарный синтез.

Белковое разложение прогормонов в период выработки пептидно-белковых гормонов позволяет создать большое разнообразие гормонов, синтезируемых железами внутренней секреции. Одна молекула-прекурсор подвергается разнообразным трансформациям, которые могут привести к формированию неоднообразных продуктов синтеза. Одним из примеров такой трансформации является прекурсор ПОМК (проопиомеланокортин), содержащий аминокислотные цепочки некоторых пептидных и белковых гормонов, среди которых имеется и АКТГ (кортикотропин), бета-эндорфин и бета-липотропин. Основной гормон, синтезируемый определённой гормональной железой, которая также вырабатывает ПОМК, будет предопределять действие уникальных специфических ферментов, экспрессирующих ткани данной железы. К примеру, в клетках аденогипофиза находится ряд ферментов, обеспечивающих образование кортикотропина, как основного продукта синтеза гормона ПОМК. Одновременно с этим нервные клетки в головном мозге, также синтезирующие ПОМК, имеют в своём составе другие ферменты, расщепляющие молекулы-прекурсоры с последующей секрецией бета-эндорфина. Дополнительные способы формирования ПОМК найдены в плаценте, половых железах и в пищеварительном тракте. Подобная спецификация синтеза разнообразных гормонов из общего прекурсора зависит от вариативности ферментов, обладающих определённым сродством и свойствами выработки стероидных гормонов.

Аминокислоты

Амины являются производными от аминокислот, имеющих в своём составе особые соединения с тирозином. К данному классу гормонов относятся гормоны щитовидной железы (Т3 и Т4), а также адреналин и норадреналин. Вопреки тому, что все эти гормоны образуются из одной общей молекулы-прекурсора, Т3, Т4, адреналин и норадреналин имеют ряд определённых отличий между собой, к ним относят способы их выработки, транспортировка и принципы их влияния на органы-мишени.

Образование гормонов щитовидной железы зависит от потребления клетками самой железы молекул йода, минералов и тирозина. Последний применяется в виде тиреоглобулина, представляющего из себя гликопротеид большого размера, аккумулирующийся в фолликулярных клетках. После потребления частиц йода тиреоглобулиновые остатки вступают в процесс многоэтапного йодирования с образованием тироксина (Т4) или трийодтиронина (Т3), конечный продукт будет зависеть от числа молекул йода, взаимодействующих с тиреоглобулином. Изначально тиреоглобулин образует связь с парой ионов йода, в конечном итоге формируя дийодтирозин (связь с одним ионом йода формирует монойодтирозин). Следующая ступень подразумевает выработку гормонов щитовидной железы и их присоединения к молекуле тиреоглобулина вместе с двумя атомами йода, за счёт этого монойодтирозин преобразуется в трийодтиронин, а дийодтирозин в тироксин. На данном этапе гормоны щитовидной железы становятся частью большого комплекса тиреоглобулина, накапливающегося в эндокринных клетках. После активации выработки тиреоидных гормонов, ферменты, участвующие в расщеплении белка, способствуют также расщеплению накопленного тиреоглобулина в фолликулярных клетках, а это в свою очередь приводит к высвобождению тироксина и трийодтиронина в системный кровоток.

Адреналин и норадреналин

Оба этих гормона относятся к катехоламинам, образованным с помощью тирозина, при этом их выработка осуществляется в мозговой части надпочечников. Клетки мозговой части являются составляющими вегетативной нервной системы. Мозговое вещество принимает импульс от нервных рецепторов напрямую от симпатической ЦНС и является примером гормонального воздействия.

Продукция адреналина и норадреналина осуществляется в феохромоцитах, расположенных в том же мозговом слое, надпочечников за счёт поэтапного синтеза. Изначально тирозин при воздействии фермента гидролазы преобразуется в дигидроксифенилаланин. Данный преобразовательный процесс лимитирует скорость реакции, тем самым замедляя синтез адреналина и норадреналина. Дигидроксифенилаланин в дальнейшем трансформируется в дофамин, а он впоследствии уже в норадреналин, основная часть которого проходит метилирование с помощью определённых ферментов, в результате чего и образуется адреналин. Количество норадреналина в крови в несколько раз больше чем адреналина, при этом основная часть норадреналина синтезируется симпатической ЦНС, в которой он работает в качестве нейромедиатора, из неё же он и поступает в общий кровоток. Основной катехоламин, который циркулирует в крови, это адреналин.

После своего синтеза катехоламины способны кумулироваться в тканях эндокринной железы (надпочечниках), там же где и осуществлялся их биосинтез. Активация симпатической ЦНС приводит к высвобождению адреналина и норадреналина при помощи экзоцитоза, плюс к этому усиливается стимуляция тирозин-гидролазы, что приводит к усилению выработки катехоламинов в феохромоцитах.

Синтез гормонов — Студопедия

Белковые гормоны.Данные исследования синтеза белковых и меньших по размеру полипептидных гормонов (менее 100 аминокислотных остатков в цепи), полученные за последние годы, показали, что этот процесс включает синтез предшественников, превосходящих размерами окончательно секретируемые молекулы и превращающихся в конечные клеточные продукты путем расщепления в ходе транслокации, протекающей в специализированных субклеточных органеллах секреторных клеток.

Стероидные гормоны. Биосинтез стероидных гормонов включает сложную последовательность контролируемых ферментами этапов. Ближайшим химическим предшественником надпочечниковых стероидов является холестерин, который не только поглощается клетками коры надпочечников из крови, но и образуется внутри этих клеток.

Холестерин, будь то поглощенный из крови или синтезированный в коре надпочечников, накапливается в цитоплазматических липидных каплях. Затем в митохондриях холестерин превращается в прегненолон путем образования вначале 20-оксихолестерола, потом 20a, 22-диоксихолестерола и, наконец, расщепления цепи между 20-м и 22-м углеродными атомами с образованием прегненолона. Считается, что превращение холестерина в прегненолон является ограничивающим скорость этапом биосинтеза стероидных гормонов и что именно этот этап контролируется стимуляторами надпочечников: АКТГ, калием и ангиотензином II. В отсутствие стимуляторов надпочечники образуют очень мало прегненолона и стероидных гормонов.

Прегненолон трансформируется в глюко-, минералокортикоиды и половые гормоны тремя разными ферментативными реакциями.

Глюкокортикоиды. Основной путь, наблюдаемый в пучковой зоне, включает дегидрирование 3b-гидроксильной группы прегненолона с образованием прег-5-ен-3,20-диона, который затем подвергается изомеризации в прогестерон. В результате серии гидроксилирований прогестерон превращается в 17b-оксипрогестерон под влиянием системы 17b-гидроксилазы, а затем в 17b,21-диоксипрогестерон (17а-оксидезоксикортикостерон, 11-дезокси кортизол, соединение 5) и, наконец, в кортизол в ходе 11-гидроксилирования (соединение Р).

У крыс главным кортикостероидом, синтезируемым в коре надпочечников, является кортикостерон; небольшое количество кортикостерона продуцируется и в коре надпочечников человека. Путь синтеза кортикостерона идентичен таковому кортизола, за исключением лишь отсутствия этапа 17a-гидроксилирования.

Минералокортикоиды. Альдостерон образуется из прегненолона в клетках клубочковой зоны. Она содержит 17a-гидроксилазы и поэтому лишена способности синтезировать кортизол. Вместо него образуется кортикостерон, часть которого под действием 18-гидроксилазы превращается в 18-оксикор-тикостерон и затем под действием 18-оксистероиддегидрогеназы — в альдостерон. Поскольку 18-оксистероиддегидрогеназа обнаружена только в клубочковой зоне, считается, что синтез альдостерона ограничен этой зоной.

Половые гормоны. Хотя главными физиологически значимыми стеро-идными гормонами, продуцируемыми корой надпочечников, являются кортизол и альдостерон, эта железа образует и небольшие количества андроге-нов (мужские половые гормоны) и эстрогенов (женские половые гормоны). 17,20-десмолаза превращает 17-оксипрогненолон в дегидроэпиандростерон и 17a-оксипрогестерон в дегидроэпиандростерон и 1)4-андростендиол — это слабые андрогены (мужские половые гормоны). Небольшие количества этих андрогенов превращаются в андросг-4-ен-3,17-дион и тестостерон. По всей вероятности, из тестостерона образуются также небольшие количества эстрогена 17b-эстрадиола.

Тиреоидные гормоны. Главными веществами, используемыми в синтезе тиреоидных гормонов, являются йод и тирозин. Щитовидная железа отличается высокоэффективным механизмом захвата йода из крови, а в

В качестве источника тирозина она синтезирует и использует крупный гли-копротеин тиреоглобулин.

Если тирозин в организме содержится в большом количестве и поступает как из пищевых продуктов, так и из распадающихся эндогенных белков, то йод присутствует лишь в ограниченном количестве и поступает только из пищевых продуктов. В кишечнике в процессе переваривания пищи йод отщепляется, всасывается в виде йодида и в этой форме циркулирует в крови в свободном (несвязанном) состоянии.

Йодид, захватываемый из крови тиреоидными (фолликулярными) клетками, и тиреоглобулин, синтезируемый в этих клетках, секретируются (путем эндоцитоза) во внеклеточное пространство внутри железы, называемое просветом фолликула или коллоидным пространством, окруженное фолликулярными клетками. Но йодид не соединяется с аминокислотами. В просвете фолликула или (что более вероятно) на апикальной поверхности клеток, обращенной в просвет, йодид под влиянием пероксидазы, цитохромоксидазы и флавин-фермента окисляется в атомарный йод и другие окисленные продукты и ковалентно связывается фенольными кольцами тирозино-вых остатков, содержащихся в полипептидном каркасе тиреоглобулина. Окисление йода может происходить и неферментативным путем при наличии ионов меди и железа и тирозина, который в дальнейшем акцептирует элементарный йод. Связывание йода с фенольным кольцом происходит только в 3-м положении, либо как в 3-м, так и в 5-м положениях, в результате образуются монойодтирозин (МИТ) и дийодтирозин (ДИТ) соотвественно. Этот процесс йодирования тирозиновых остатков тиреоглобулина известен под названием этапа оргинификации в биосинтезе тиреоидных гормонов. Соотношение в щитовидной железе монойодтирозина и дийодтирозина составляет 1:3 или 2:3. Йодирование тирозина не требует наличия неповрежденной клеточной структуры железы и может происходить в бесклеточных препаратах железы при помощи фермента тирозинйодиназы, содержащей медь. Фермент локализован в митохондриях и микросомах.

Следует заметить, что лишь 1/3 поглощенного йода используется для синтеза тирозина, а 2/3 удаляется с мочой.

Следующим этапом является конденсация йодтирозинов с образованием йодтиронинов. Все еще оставаясь в структуре тиреоглобулина, молекулы МИТ и ДИТ (МИТ+ДИТ) конденсируются, образуя трийодтиронин (Т₃), и подобно этому две молекулы ДИТ (ДИТ+ДИТ) конденсируются, образуя молекулу L-тироксина (Т₄). В таком виде, т.е. связанные с тиреоглобулином, йодтиронины, равно как и неконденсированные йодтирозины, хранятся в тиреоидном фолликуле. Этот комплекс йодированного тиреоглобулина часто называют коллоидом. Таким образом, тиреоглобулин, составляющий 10% от влажной массы щитовидной железы, служит белком носителем, или предшественником накапливающихся гормонов. Соотношение тироксина и трийодтиронина равно 7:1.

Таким образом, в норме тироксин продуцируется в значительно большем количестве, чем трийодтиронин. Но последний обладает более высокой специфической активностью, чем Т₄ (превосходя его в 5—10 раз по влиянию на метаболизм). Выработка Т₃ усиливается в, условиях умеренной недостаточности или ограничений снабжения щитовидной железы йодом. Секреция тиреоидных гормонов — процесс, происходящий в ответ на метаболические потребности и опосредуемый действием тиреотропного гормона (ТТГ) на тиреоидные клетки — предполагает высвобождение гормонов из тиреоглобулина. Этот процесс происходит в апикальной мембране путем поглощения коллоида, содержащею тиреоглобулин (процесс, известный под названием эндоцитоза).

Тиреоглобулин затем гидролизустся в клетке под влиянием протеаз, а высвобождаемые таким образом тиреоидные гормоны выделяются в циркулирующую кровь.

Подводя итог вышесказанному, можно процесс биосинтеза и секреции тиреоидных гормонов подразделить на следующие этапы: 1 — биосинтез тиреоглобулина, 2 — захват йодида, 3 — органификация йодида, 4 — конденсация, 5 — поглощение клетками и протеолиз коллоида, 6 — секреция.

Биосинтез тироксина и трийодтирозина ускоряется под влиянием тиреотропного гормона гипофиза. Этот же гормон активирует протеолиз тиреоглобулина и поступление тиреоидных гормонов в кровь. В этом же направлении влияет возбуждение центральной нервной системы.

В крови 90—95% тироксина и в меньшей степени Т₃ обратимо связываются с сывороточными белками, главным образом, с a1- и a-2-глобулинами. Поэтому концентрация белковосвязанного йода в крови (БСЙ) отражает количество йодированных тиреоидных гормонов, поступающих в циркуляцию, и позволяет объективно судить о степени функциональной активности щитовидной железы.

Тироксин и трийодтиронин, связанные с белками, циркулируют в крови в качестве транспортной формы тиреоидных гормонов. Но в клетках эффекторных органов и тканей йодтиронины претерпевают дезаминирование, декарбоксилирование и дейодирование. В результате дезаминирования из Т₄ и Т₃, получаются тетрайодтиреопропионовая и тетрайодтиреоуксусная (а также, соотвественно, трийодтиреопропионовая и трийодтиреоуксусная) кислоты.

Продукты распада йодтиронинов полностью инактивируются и разрушаются в печени. Отщепившийся йод с желчью поступает в кишечник, оттуда вновь всасывается в кровь и реутилизируегся щитовидной железой для биосинтеза новых количеств тиреоидных гормонов. В связи с реутилизацией потеря йода с калом и мочой ограничивается всего лишь 10%. Значение печени и кишечника в реутилизации йода делает понятным, почему стойкие нарушения деятельности пищеварительного тракта могут повлечь за собой состояние относительной недостаточности йода в организме и оказаться одной из этиологических причин спорадической зобной болезни.

Катехоламины. Катехоламины представляют собой дигидроксилированные фенольные амины и включают дофамин, адреналин и норадреналин. Эти соединения продуцируются только в нервной ткани и в тканях, происходящих из нервной цепочки, таких как мозговой слой надпочечников и органы Цукеркандля. Норадреналин обнаруживается главным образом в симпатических нейронах периферической и центральной нервной системы и действует местно как нейротрансмиттер на эффекторные клетки гладких мышц сосудов, мозга и печени. Адреналин продуцируется в основном мозговым слоем надпочечников, откуда поступает в кровоток и действует как гормон на отдаленные органы-мишени. Дофамин выполняет две функции: он служит биосинтетическим предшественником адреналина и норадреналина и действует как местный нейротрансмиттер в определенных областях головного мозга, имеющих отношение к регуляции моторных функций.

Исходным субстратом для их биосинтеза служит аминокислота тирозин. В отличие от того, что наблюдается при биосинтезе тиреоидных гормонов, когда тирозин, также являющийся биосинтетическим предшественником, ковалентно соединен пептидной связью с крупным белком (тиреоглобулином), в синтезе катехоламинов тирозин используется в виде свободной аминокислоты. Тирозин поступает в организм, главным образом, с пищевыми продуктами, но в некоторой степени образуется и в печени путем гидроксилирования незаменимой аминокислоты фенилаланина.

Этапом, ограничивающим скорость синтеза катехоламинов, является превращение тирозина в ДОФА под действием тирозингидроксилазы. ДОФА подвергается декарбоксилированию (фермент — декарбоксилаза) с образованием дофамина. Дофамин активно транспортируется АТФ-зависимым механизмом в цитоплазматические пузырьки или гранулы, содержащие фермент дофамингидроксилазу. Внутри гранул путем гидроксилирования дофамин превращается в норадреналин, который под влиянием фенилэтаноламин-М-метилтрансферазы мозгового слоя надпочечников превращается в адреналин.

Секреция идет путем экзоцитоза.

Вообще говоря, эндокринные железы секретируют гормоны в такой форме, которая проявляет активность в тканях-мишенях. Однако в некоторых случаях к окончательному образованию активной формы гормона приводят его метаболические превращения в периферической ткани. Например, тестостерон — главный продукт яичек — в периферических тканях превращается в дигидротестостерон. Именно этот стероид определяет многие (но не все) андрогенные эффекты. Основным активным тиреоидным гормоном является трийодтиронин, однако щитовидная железа продуцирует лишь некоторое его количество, но основное количество гормона образуется в результате монодейодирования тироксина в трийодтиронин в периферических тканях.

Во многих случаях определенная часть циркулирующих в крови гормонов связана с белками плазмы. Достаточно хорошо изучены специфические белки, связывающие в плазме крови инсулин, тироксин, гормон роста, прогестерон, гидрокортизон, кортикостерон и другие гормоны. Гормоны и протеины связаны нековалентной связью, обладающей сравнительно низкой энергией, поэтому эти комплексы легко разрушаются, освобождая гормоны. Комплексирование гормонов с белками:

1) дает возможность сохранять часть гормона в неактивной форме,

2) защищает гормоны от химических и энзиматических факторов,

3) представляет собой одну из транспортных форм гормона,

4) позволяет резервировать гормон.

Биосинтез гормонов

Центральным, системообразующим звеном любой эндокринной функции является продукция гормонов соответствующей железой. В эндокринной железе происходит генерирование специфического гормонального сигнала, определяющего качество функциональной системы. Продукция гормонов железой складывается из двух процессов: 1) синтеза (биогенеза) гормона, в результате которого формируется его химическая структура и 2) секреции образовавшегося гормона из железы в кровь. Эти процессы функционально взаимосвязаны. Они складываются в раннем онтогенезе позвоночных, чаще всего уже на эмбриональных стадиях.

Биосинтез гормонов

Биосинтез гормонов — цепь (или цепи) биохимических реакций, приводящих к формированию специфической структуры гормональной молекулы. Реакции синтеза гормона в дифференцированной железе протекают спонтанно и закреплены генетически в соответствующих эндокринных клетках. При этом генетический контроль синтеза может осуществляться либо на уровне образования мРНК самого гормона или чаще всего его предшественников, если гормон — полипептид, либо образования мРН К белков-ферментов, регулирующих различные этапы образования гормона, если он микромолекула (Бентли, 1976).

Таким образом, в зависимости от природы синтезируемого гормона существуют два типа генетического контроля гормонального биогенеза: прямой (синтез в полисомах предшественников большинства белково-пептидных гормонов) и опосредованный (внерибосомальный синтез гормональных стероидов, производных аминокислот и небольших пептидов типа рилизингфакторов). В первом случае принципиальная схема генетической регуляции биосинтеза — ген -> мРНК -> прогормоны -> гормон, во втором — гены -> n (мРНК) -> ферменты -> гормон. Следует иметь в виду, что и в случае биосинтеза пептидных гормонов на стадиях превращения прогормонов в гормон может вмешиваться второй (ферментативный) тип генетической регуляции.

Для изучения биосинтетических процессов обычно используют системы in vitro в которых кусочки, срезы тканей эндокринных желез или гомогенаты их клеток инкубируют в специальной среде, содержащей предполагаемые предшественники гормонов. В некоторых случаях применяют метод перфузии изолированной железы жидкостью, также содержащей в качестве субстратов реакций предполагаемые предшественники гормонов.

Для количественной оценки превращений физиологических количеств субстратов-предшественникон в конечный гормональный продукт наиболее удобно использовать радиоактивный субстрат. После завершения определенного периода инкубации или перфузии экспериментального материала из него экстрагируют группы исследуемых соединений. В дальнейшем содержащиеся в экстратах соединения подвергают разделению с помощью различных методов хроматографии.

Разделенные вещества идентифицируют и подвергают количественному анализу (химическому и радиоизотопному). В результате можно последовательно оценить возможность и степень превращений тех или иных субстратов в определенные гормональные соединения, а следовательно, проследить пути и стадии биогенеза гормонов.

В.Б. Розен

Опубликовал Константин Моканов

Биохимия гормонов: синтез, запасание, секреция, транспорт, инактивация, выведение

Связь между клетками многоклеточного организма обеспечивается эндокринной, нервной и иммунной системами. Эти регуляторные системы функционально дополняют друг друга и действуют согласованно. Например, норадреналин вырабатывается в нейронах и мозговом веществе надпочечников. В одном случае он является медиатором, а в другом — гормоном. Нервная система регулирует секрецию эстрогенов, андрогенов, инсулина; в свою очередь, эстрогены и андрогены тормозят секрецию гонадо-либерина в гипоталамусе, а инсулин стимулирует обмен глюкозы в ЦНС. Эндокринная и нервная системы влияют на иммунитет, а цитокины — на секрецию гормонов гипоталамуса и гипофиза. Функции нервной, эндокринной и иммунной систем координируются гипоталамусом. Исследование взаимоотношений между регуляторными системами — одна из новых и интересных задач эндокринологии, но главными ее предметами по-прежнему остаются синтез, секреция и действие гормонов, а также причины и механизмы нарушений этих процессов.

Изначально гормонами называли вещества, которые синтезируются в эндокринных железах, секретируются в кровь и действуют как химические сигналы на другие, удаленные органы. Однако гормоны вырабатываются не только в эндокринных железах. Например, ангиотензины II и III образуются непосредственно в крови. Тестостерон у женщин и эстрадиол и дигидротестостерон у мужчин вырабатываются как в половых железах, так и в периферических тканях из циркулирующих предшественников. Некоторые гормоны попадают в кровоток лишь в следовых количествах (как, например, гипоталамические либерины и статины, секрети-рующиеся в воротную систему гипофиза). Инсулин и дигидротестостерон влияют не только на удаленные клетки-мишени (эндокринный механизм), но и на близлежащие клетки (паракринный механизм) и даже на клетки, где они сами синтезируются (аутокринный механизм). Другие гормоны, например фактор регрессии мюллеровых протоков, действуют преимущественно паракринно.

Синтез

Приблизительно 150 известных гормонов можно разделить на 3 группы: пептиды и их производные, стероиды, амины.

Продукт генов пептидных гормонов — не сами эти гормоны, а их предшественники — прогормоны. В ходе процессинга прогормоны превращаются в зрелые гормоны, распознаваемые клетками-мишенями. Процессинг включает отщепление аминокислот от прогормона и другие модификации. Например, при созревании ПТГ происходит двухэтапное укорочение прогормона: препроПТГ (содержащий 115 аминокислот) -> проПТГ (90 аминокислот) -» зрелый ПТГ (84 аминокислоты). Процессинг тиреоидных гормонов включает йодирование тирозиновых остатков в тиреоглобу-лине, его протеолиз и образование Т4 и Т3. Особенность пептидных гормонов состоит в том, что их синтез контролируется одними, а процессинг—другими генами. Пептидные гормоны, состоящие из нескольких субъединиц, могут кодироваться одним или несколькими генами. Так, обе цепи инсулина образуются из одного прогормона — проинсулина. Напротив, субъединицы ЛГ кодируются разными генами. Один и тот же прогормон (например, проопиомеланокортин) в разных клетках может превращаться в разные гормоны в зависимости от способа процессинга. Другой путь образования разных гормонов, кодируемых одним геном, — альтернативный сплайсинг. Транскрипты гена кальцитонина в разных тканях могут превращаться в мРНК кальцитонина либо в мРНК кальцитониноподобного пептида. Пептидные гормоны могут вырабатываться эктопически опухолями неэндокринного происхождения, например раком легкого, и, в небольших количествах, нормальными неэндокринными клетками.

Надпочечниковые стероиды и половые гормоны образуются из холестерина, а эндогенные формы витамина D — из провитамина D3. Превращение этих предшественников в конечные продукты включает несколько реакций, каждая из которых катализируется отдельным ферментом. Например, для превращения холестерина в эстрадиол требуется по меньшей мере 6 ферментов (и, следовательно, 6 разных генов). Поскольку в образовании одного конечного продукта участвуют несколько генов, стероиды редко вырабатываются опухолями неэндокринного происхождения. Вместе с тем многие нормальные и опухолевые клетки, не способные синтезировать стероиды из холестерина, содержат отдельные ферменты стероидогенеза. Так, нормальные липоциты и клетки хориокарциномы могут превращать андрогены в эстрогены, а клетки почек способны синтезировать 11-дезоксикортикостерон из прогестерона.

Синтез аминов, так же как и синтез стероидов, включает несколько этапов, но предшественниками служат аминокислоты. Например, тирозин — это предшественник катехоламинов, а триптофан — серотонина.

Запасание

Как правило, эндокринные железы не способны запасать большие количества гормонов. Например, яички секретируют 93%, а запасают менее 7% тестостерона, причем этот запас обновляется несколько раз в сутки. Даже если в эндокринных клетках имеются специальные запасающие органеллы, количество гормона в них невелико. Так, в секреторных гранулах р-клеток островков поджелудочной железы имеется резерв инсулина, достаточный лишь для кратковременного действия. Напротив, в нервных окончаниях содержится запас норадреналина, которого хватает на несколько дней. Ограниченное запасание гормонов обусловлено особенностями их строения. Молекулы зрелых стероидных гормонов слишком полярны, чтобы растворяться в липидах, а пептидные гормоны и амины не могут связываться с внутриклеточными белками. Из этих правил, однако, есть исключения: в щитовидной железе содержится двухнедельный запас тиреоидных гормонов в виде тиреоглобулина, а в составе липидов печени могут запасаться значительные количества предшественников витамина D.

Секреция

Гормоны секретируются в кровь путем простой диффузии (стероиды), экзоцитоза (инсулин, глюкагон, прол актин, СТГ) или путем превращения нерастворимых предшественников в растворимые продукты (Т4 и Т3).

Поскольку запасающая способность эндокринных клеток ограничена, скорость секреции большинства гормонов соответствует скорости их синтеза. При этом гормоны аденогипофиза повышают как скорость синтеза, так и скорость секреции гормонов желез-мишеней. Если гормон запасается в секреторных гранулах, то вслед за выбросом гормона ускоряется его синтез. Этим объясняется двухфазное высвобождение инсулина после инфузии глюкозы. Скорость секреции многих гормонов регулируется нервной системой, зависит от возраста и различается во время сна и бодрствования, причем изменения скорости секреции пропорциональны изменениям скорости синтеза.

Секреция гормонов может быть ритмической, с периодом от минут до часов (ультрадианный ритм), около суток (циркадианный ритм) или месяцев и даже лет (инфрадиан-ный ритм). Например, выбросы ЛГ и ФСГ происходят им-пульсно — каждые 30—90 мин, при этом амплитуда выбросов меняется на протяжении суток. Секреция АКТГ (и кортизола) характеризуется суточным ритмом, а периодичность секреции Т4 и Т3 значительно превышает 24 ч. Не выяснено, какие локальные факторы — изменения скорости синтеза гормона, изменения гемодинамики или другие — влияют на ритм секреции, но задает его в большинстве случаев ЦНС. Не всегда понятно физиологическое значение импульсной секреции, но известно, что от частоты и амплитуды выбросов гормона зависит его действие. Так, многократное введение гонадолиберина (имитирующее импульсную секрецию) стимулирует периодические выбросы ЛГ, а непрерывная инфузия подавляет секрецию Л Г. Изменение частоты или амплитуды ритма секреции гормонов— важный диагностический признак. Например, уже на ранней стадии гипофизарного синдрома Кушинга теряется суточный ритм секреции кортизола, а при нервной анорексии нарушается импульсная секреция гонадолиберина. Кроме того, ритм секреции гормона необходимо учитывать при планировании и оценке результатов лабораторных исследований.

Транспорт

Гормоны переносятся к клеткам-мишеням и к местам инактивации кровью, лимфой и межклеточной жидкостью. Особенности транспорта гормонов зависят прежде всего от их растворимости в воде. Наилучшей растворимостью обладают амины и негликозилированные пептидные гормоны (СТГ, пролактин), поэтому для них не требуются транспортные белки. По этой же причине такие гормоны быстро исчезают из кровотока (Т1/2 = 3—7 мин). Гликолротеидные гормоны (ЛГ, ФСГ, ХГ) также переносятся плазмой без участия транспортных белков, но Т1/2 у них более продолжительный. Чем хуже растворим гормон в воде, тем большую роль в его транспорте играют белки плазмы. Например, тиреоидные гормоны и стероиды транспортируются преимущественно в связанной с белками форме. Один и тот же гормон может связываться с разными транспортными белками. Так, тестостерон переносится глобулином, связывающим половые гормоны, андрогенсвязывающим белком и альбумином, а Т4 — тироксинсвязывающим глобулином и транстиретином. Гормоны, связанные с транспортными белками, не проникают в клетки-мишени и не взаимодействуют с рецепторами. Комплекс гормона с белком — это депо, из которого гормон высвобождается при снижении концентрации свободного гормона в плазме. Кроме того, транспортный белок играет роль буфера, смягчающего резкие колебания концентраций свободного гормона.

Концентрации свободного и связанного гормона в плазме зависят от скорости его секреции, а также от концентрации и аффинности транспортного белка (белков). По содержанию свободного гормона далеко не всегда можно судить о количестве гормона, реально действующего на клетки-мишени. Во-первых, комплексы гормона с низкоаффинными белками, например с альбумином, быстро диссоциируют по мере диффузии свободного гормона из капилляров в ткани. Следовательно, в капиллярах концентрация гормона, действующего на клетки-мишени, приблизительно равна сумме концентраций свободного гормона и гормона, связанного с низкоаффинными белками. Во-вторых, доступность гормона для клеток-мишеней зависит не только от концентрации и аффинности транспортных белков, но и от количества и состояния рецепторов гормона на клетках-мишенях. Кроме того, на клетках и в межклеточном веществе могут присутствовать и другие белки, связывающие гормон.

Только свободный гормон взаимодействует с рецепторами и участвует в механизме отрицательной обратной связи. Поэтому колебания уровня транспортного белка не приводят к эндокринной патологии, если остальные звенья механизма обратной связи не нарушены. Так, значительные изменения уровня тироксинсвязывающего глобулина не сопровождаются ни гипотиреозом, ни тиреотоксикозом. При возрастании уровня этого белка концентрация свободного и связанного с альбумином Т4 снижается, но в ответ усиливается секреция ТТГ. Последний стимулирует секрецию Т4, которая продолжается до тех пор, пока тироксинсвязывающий глобулин не насытится Т4 и уровень свободного Т4 не вернется к норме. При снижении уровня тироксинсвязывающего глобулина происходят обратные процессы.

Если синтез гормона не регулируется по принципу отрицательной обратной связи или если механизм регуляции не действует, изменения уровня транспортного белка могут привести к эндокринным нарушениям. Например, у женщин продукция тестостерона в яичниках практически не зависит от его концентрации в плазме. Поэтому при синдроме поликистозных яичников снижение уровня глобулина, связывающего половые гормоны, приводит к возрастанию концентрации свободного тестостерона и к вирилизации. Избыток тироксинсвязывающего глобулина у больных с гипотиреозом уменьшает концентрацию свободного Т4 и может быть причиной неэффективности левотироксина.

Инактивация и выведение

Концентрация гормона в плазме Ср зависит от скорости его секреции Rs и от величины суммарного клиренса С1:

С_p = R_s / С1

Суммарный клиренс складывается из клиренсов гормона для всех органов, где гормон элиминируется или инактивируется. Небольшие количества гормонов выводятся в неизмененном виде с мочой или желчью. Большая же часть разрушается или инактивируется в клетках-мишенях, печени и почках. Пептидные гормоны расщепляются протеазами, главным образом в клетках-мишенях. Катаболизм тиреоидных гормонов и стероидов происходит как в клетках-мишенях, так и в печени. При этом образуются метаболиты, растворимые в моче или желчи. Тиреоидные гормоны дейодируются, дезаминируются и образуют конъюгаты с глюкуроновой кислотой и фосфоаденилилсульфатом. Стероиды восстанавливаются, гидроксилируются и также превращаются в глю-куронидные и сульфатные конъюгаты. Часть конъюгатов гидролизуется в ЖКТ, при этом гормоны вновь поступают в кровь. Важнейшая черта катаболизма гормонов заключается в том, что для любого из них обязательно имеется несколько путей инактивации и выведения.

Изменения суммарного клиренса гормона не приводят к эндокринной патологии, если механизм обратной связи не нарушен. Например, при тяжелой печеночной недостаточности и при гипотиреозе инактивация глюкокортикоидов в печени замедляется, но уровень кортизола в плазме повышается лишь кратковременно, поскольку его избыток быстро тормозит секрецию АКТГ. Таким образом, нормальный уровень кортизола поддерживается за счет снижения скорости его секреции. Наоборот, при ускорении печеночной инактивации глюкокортикоидов (при тиреотоксикозе) секреция кортизола усиливается до тех пор, пока не восстановится его нормальный уровень в плазме.

Хотя изменения суммарного клиренса сами по себе не вызывают ни избытка, ни дефицита гормонов, они могут спровоцировать или обострить эндокринную патологию. Например, тиреотоксикоз у больных с недостаточным резервом кортизола может привести к гипоадреналовому кризу из-за ускорения инактивации глюкокортикоидов в печени. Изменения суммарного клиренса влияют и на фармакокинетику экзогенных гормонов. Так, обычные дозы глюкокортикоидов могут вызвать синдром Кушинга у больных с гипотиреозом или печеночной недостаточностью. В таких случаях дозу приходится уменьшить. Напротив, у больных с тиреотоксикозом дозу глюкокортикоидов нужно увеличивать.

Синтез гормонов

Белковые гормоны.
Данные
исследования синтеза белковых и меньших
по размеру полипептидных гормонов
(менее 100 аминокислотных остатков в
цепи), полученные за последние годы,
показали, что этот процесс включает
синтез предшественников, превосходящих
размерами окончательно секретируемые
молекулы и превращающихся в конечные
клеточные продукты путем расщепления
в ходе транслокации, протекающей в
специализированных субклеточных
органеллах секреторных клеток.

Стероидные
гормоны.
Биосинтез стероидных гормонов включает
сложную последовательность контролируемых
ферментами этапов. Ближайшим химическим
предшественником надпочечниковых
стероидов является холестерин, который
не только поглощается клетками коры
надпочечников из крови, но и образуется
внутри этих клеток.

Холестерин, будь
то поглощенный из крови или синтезированный
в коре надпочечников, накапливается в
цитоплазматических липидных каплях.
Затем в митохондриях холестерин
превращается в прегненолон путем
образования вначале 20-оксихолестерола,
потом 20,
22-диоксихолестерола и, наконец, расщепления
цепи между 20-м и 22-м углеродными атомами
с образованием прегненолона. Считается,
что превращение холестерина в прегненолон
является ограничивающим скорость этапом
биосинтеза стероидных гормонов и что
именно этот этап контролируется
стимуляторами надпочечников: АКТГ,
калием и ангиотензином II.
В отсутствие стимуляторов надпочечники
образуют очень мало прегненолона и
стероидных гормонов.

Прегненолон
трансформируется в глюко-, минералокортикоиды
и половые гормоны тремя разными
ферментативными реакциями.

Глюкокортикоиды.
Основной путь, наблюдаемый в пучковой
зоне, включает дегидрирование
3-гидроксильной
группы прегненолона с образованием
прег-5-ен-3,20-диона, который затем
подвергается изомеризации в прогестерон.
В результате серии гидроксилирований
прогестерон превращается в
17-оксипрогестерон
под влиянием системы 17-гидроксилазы,
а затем в 17,21-диоксипрогестерон
(17а-оксидезоксикортикостерон, 11-дезокси
кортизол, соединение 5) и, наконец, в
кортизол в ходе 11-гидроксилирования
(соединение Р).

У крыс главным
кортикостероидом, синтезируемым в коре
надпочечников, является кортикостерон;
небольшое количество кортикостерона
продуцируется и в коре надпочечников
человека. Путь синтеза кортикостерона
идентичен таковому кортизола, за
исключением лишь отсутствия этапа
17-гидроксилирования.

Минералокортикоиды.
Альдостерон образуется из прегненолона
в клетках клубочковой зоны. Она содержит
17-гидроксилазы
и поэтому лишена способности синтезировать
кортизол. Вместо него образуется
кортикостерон, часть которого под
действием 18-гидроксилазы превращается
в 18-оксикор-тикостерон и затем под
действием 18-оксистероиддегидрогеназы
— в альдостерон. Поскольку
18-оксистероиддегидрогеназа обнаружена
только в клубочковой зоне, считается,
что синтез альдостерона ограничен этой
зоной.

Половые гормоны.
Хотя главными физиологически значимыми
стеро-идными гормонами, продуцируемыми
корой надпочечников, являются кортизол
и альдостерон, эта железа образует и
небольшие количества андроге-нов
(мужские половые гормоны) и эстрогенов
(женские половые гормоны). 17,20-десмолаза
превращает 17-оксипрогненолон в
дегидроэпиандростерон и 17-оксипрогестерон
в дегидроэпиандростерон и 1)4-андростендиол
— это слабые андрогены (мужские половые
гормоны). Небольшие количества этих
андрогенов превращаются в
андросг-4-ен-3,17-дион и тестостерон. По
всей вероятности, из тестостерона
образуются также небольшие количества
эстрогена 17-эстрадиола.

Тиреоидные
гормоны.
Главными веществами, используемыми в
синтезе тиреоидных гормонов, являются
йод и тирозин. Щитовидная железа
отличается высокоэффективным механизмом
захвата йода из крови, а в

В качестве источника
тирозина она синтезирует и использует
крупный гли-копротеин тиреоглобулин.

Если тирозин в
организме содержится в большом количестве
и поступает как из пищевых продуктов,
так и из распадающихся эндогенных
белков, то йод присутствует лишь в
ограниченном количестве и поступает
только из пищевых продуктов. В кишечнике
в процессе переваривания пищи йод
отщепляется, всасывается в виде йодида
и в этой форме циркулирует в крови в
свободном (несвязанном) состоянии.

Йодид, захватываемый
из крови тиреоидными (фолликулярными)
клетками, и тиреоглобулин, синтезируемый
в этих клетках, секретируются (путем
эндоцитоза) во внеклеточное пространство
внутри железы, называемое просветом
фолликула или коллоидным пространством,
окруженное фолликулярными клетками.
Но йодид не соединяется с аминокислотами.
В просвете фолликула или (что более
вероятно) на апикальной поверхности
клеток, обращенной в просвет, йодид под
влиянием пероксидазы, цитохромоксидазы
и флавин-фермента окисляется в атомарный
йод и другие окисленные продукты и
ковалентно связывается фенольными
кольцами тирозино-вых остатков,
содержащихся в полипептидном каркасе
тиреоглобулина. Окисление йода может
происходить и неферментативным путем
при наличии ионов меди и железа и
тирозина, который в дальнейшем акцептирует
элементарный йод. Связывание йода с
фенольным кольцом происходит только в
3-м положении, либо как в 3-м, так и в 5-м
положениях, в результате образуются
монойодтирозин (МИТ) и дийодтирозин
(ДИТ) соотвественно. Этот процесс
йодирования тирозиновых остатков
тиреоглобулина известен под названием
этапа оргинификации в биосинтезе
тиреоидных гормонов. Соотношение в
щитовидной железе монойодтирозина и
дийодтирозина составляет 1:3 или 2:3.
Йодирование тирозина не требует наличия
неповрежденной клеточной структуры
железы и может происходить в бесклеточных
препаратах железы при помощи фермента
тирозинйодиназы, содержащей медь.
Фермент локализован в митохондриях и
микросомах.

Следует заметить,
что лишь 1/3 поглощенного йода используется
для синтеза тирозина, а 2/3 удаляется с
мочой.

Следующим этапом
является конденсация йодтирозинов с
образованием йодтиронинов. Все еще
оставаясь в структуре тиреоглобулина,
молекулы МИТ и ДИТ (МИТ+ДИТ) конденсируются,
образуя трийодтиронин (Т₃),
и подобно этому две молекулы ДИТ (ДИТ+ДИТ)
конденсируются, образуя молекулу
L-тироксина
(Т₄).
В таком виде, т.е. связанные с тиреоглобулином,
йодтиронины, равно как и неконденсированные
йодтирозины, хранятся в тиреоидном
фолликуле. Этот комплекс йодированного
тиреоглобулина часто называют коллоидом.
Таким образом, тиреоглобулин, составляющий
10% от влажной массы щитовидной железы,
служит белком носителем, или предшественником
накапливающихся гормонов. Соотношение
тироксина и трийодтиронина равно 7:1.

Таким образом, в
норме тироксин продуцируется в значительно
большем количестве, чем трийодтиронин.
Но последний обладает более высокой
специфической активностью, чем Т₄
(превосходя его в 5—10 раз по влиянию на
метаболизм). Выработка Т₃
усиливается в, условиях умеренной
недостаточности или ограничений
снабжения щитовидной железы йодом.
Секреция тиреоидных гормонов — процесс,
происходящий в ответ на метаболические
потребности и опосредуемый действием
тиреотропного гормона (ТТГ) на тиреоидные
клетки — предполагает высвобождение
гормонов из тиреоглобулина. Этот процесс
происходит в апикальной мембране путем
поглощения коллоида, содержащею
тиреоглобулин (процесс, известный под
названием эндоцитоза).

Тиреоглобулин
затем гидролизустся в клетке под влиянием
протеаз, а высвобождаемые таким образом
тиреоидные гормоны выделяются в
циркулирующую кровь.

Подводя итог
вышесказанному, можно процесс биосинтеза
и секреции тиреоидных гормонов
подразделить на следующие этапы: 1 —
биосинтез тиреоглобулина, 2 — захват
йодида, 3 — органификация йодида, 4 —
конденсация, 5 — поглощение клетками и
протеолиз коллоида, 6 — секреция.

Биосинтез тироксина
и трийодтирозина ускоряется под влиянием
тиреотропного гормона гипофиза. Этот
же гормон активирует протеолиз
тиреоглобулина и поступление тиреоидных
гормонов в кровь. В этом же направлении
влияет возбуждение центральной нервной
системы.

В крови 90—95%
тироксина и в меньшей степени Т₃
обратимо связываются с сывороточными
белками, главным образом, с 1-
и -2-глобулинами.
Поэтому концентрация белковосвязанного
йода в крови (БСЙ) отражает количество
йодированных тиреоидных гормонов,
поступающих в циркуляцию, и позволяет
объективно судить о степени функциональной
активности щитовидной железы.

Тироксин и
трийодтиронин, связанные с белками,
циркулируют в крови в качестве транспортной
формы тиреоидных гормонов. Но в клетках
эффекторных органов и тканей йодтиронины
претерпевают дезаминирование,
декарбоксилирование и дейодирование.
В результате дезаминирования из Т₄
и Т₃,
получаются тетрайодтиреопропионовая
и тетрайодтиреоуксусная (а также,
соотвественно, трийодтиреопропионовая
и трийодтиреоуксусная) кислоты.

Продукты распада
йодтиронинов полностью инактивируются
и разрушаются в печени. Отщепившийся
йод с желчью поступает в кишечник, оттуда
вновь всасывается в кровь и реутилизируегся
щитовидной железой для биосинтеза новых
количеств тиреоидных гормонов. В связи
с реутилизацией потеря йода с калом и
мочой ограничивается всего лишь 10%.
Значение печени и кишечника в реутилизации
йода делает понятным, почему стойкие
нарушения деятельности пищеварительного
тракта могут повлечь за собой состояние
относительной недостаточности йода в
организме и оказаться одной из
этиологических причин спорадической
зобной болезни.

Катехоламины.
Катехоламины представляют собой
дигидроксилированные фенольные амины
и включают дофамин, адреналин и
норадреналин. Эти соединения продуцируются
только в нервной ткани и в тканях,
происходящих из нервной цепочки, таких
как мозговой слой надпочечников и органы
Цукеркандля. Норадреналин обнаруживается
главным образом в симпатических нейронах
периферической и центральной нервной
системы и действует местно как
нейротрансмиттер на эффекторные клетки
гладких мышц сосудов, мозга и печени.
Адреналин продуцируется в основном
мозговым слоем надпочечников, откуда
поступает в кровоток и действует как
гормон на отдаленные органы-мишени.
Дофамин выполняет две функции: он служит
биосинтетическим предшественником
адреналина и норадреналина и действует
как местный нейротрансмиттер в
определенных областях головного мозга,
имеющих отношение к регуляции моторных
функций.

Исходным субстратом
для их биосинтеза служит аминокислота
тирозин. В отличие от того, что наблюдается
при биосинтезе тиреоидных гормонов,
когда тирозин, также являющийся
биосинтетическим предшественником,
ковалентно соединен пептидной связью
с крупным белком (тиреоглобулином), в
синтезе катехоламинов тирозин используется
в виде свободной аминокислоты. Тирозин
поступает в организм, главным образом,
с пищевыми продуктами, но в некоторой
степени образуется и в печени путем
гидроксилирования незаменимой
аминокислоты фенилаланина.

Этапом, ограничивающим
скорость синтеза катехоламинов, является
превращение тирозина в ДОФА под действием
тирозингидроксилазы. ДОФА подвергается
декарбоксилированию (фермент —
декарбоксилаза) с образованием дофамина.
Дофамин активно транспортируется
АТФ-зависимым механизмом в цитоплазматические
пузырьки или гранулы, содержащие фермент
дофамингидроксилазу. Внутри гранул
путем гидроксилирования дофамин
превращается в норадреналин, который
под влиянием фенилэтаноламин-М-метилтрансферазы
мозгового слоя надпочечников превращается
в адреналин.

Секреция идет
путем экзоцитоза.

Вообще говоря,
эндокринные железы секретируют гормоны
в такой форме, которая проявляет
активность в тканях-мишенях. Однако в
некоторых случаях к окончательному
образованию активной формы гормона
приводят его метаболические превращения
в периферической ткани. Например,
тестостерон — главный продукт яичек —
в периферических тканях превращается
в дигидротестостерон. Именно этот
стероид определяет многие (но не все)
андрогенные эффекты. Основным активным
тиреоидным гормоном является трийодтиронин,
однако щитовидная железа продуцирует
лишь некоторое его количество, но
основное количество гормона образуется
в результате монодейодирования тироксина
в трийодтиронин в периферических тканях.

Во многих случаях
определенная часть циркулирующих в
крови гормонов связана с белками плазмы.
Достаточно хорошо изучены специфические
белки, связывающие в плазме крови
инсулин, тироксин, гормон роста,
прогестерон, гидрокортизон, кортикостерон
и другие гормоны. Гормоны и протеины
связаны нековалентной связью, обладающей
сравнительно низкой энергией, поэтому
эти комплексы легко разрушаются,
освобождая гормоны. Комплексирование
гормонов с белками:

1) дает возможность
сохранять часть гормона в неактивной
форме,

2) защищает гормоны
от химических и энзиматических факторов,

3) представляет
собой одну из транспортных форм гормона,

4) позволяет
резервировать гормон.

— общие свойства гормонов — Биохимия

К гормонам относят разнообразные по химической природе соединения, вырабатываемые в эндокринных железах, секретируемые непосредственно в кровь, оказывающие дистанционный биологический эффект. Они являются гуморальными посредниками, которые обеспечивают поступление сигнала в клетки-мишени и вызывают специфические изменения в сенситивных к ним тканях и органах. Отдельно выделяют тканевые гормоны, синтезируемые особыми эндокринными или рабочими клетками внутренних органов (почек, кишечника, легких, желудка и так далее), крови и оказывающие действие преимущественно в месте выработки.

Гормоны оказывают свой эффект в очень малых концентрациях (10^-3–10^-12 моль/л). У каждого из них существует свой ритм секреции в течение суток, месяца или времени года, специфический для каждого гормона период жизни, как правило, очень короткий (секунды, минуты, редко часы).

По химической природе гормональные молекулы относят к трем группам соединений:

• белки и пептиды;
• производные аминокислот;
• стероиды и производные жирных кислот.

Регуляция

Регуляцию деятельности эндокринных органов осуществляет центральная нервная система посредством прямых иннервационных воздействий (нейро-проводниковый компронент), а также через управление работой гипофиза гипоталамическими рилизинг-факторами: стимулирующими либеринами и тормозящими статинами (нейро-эндокринный компонент). Гипофиз транслирует эти сигналы в виде своих тропных гормонов соответствующим эндокринным железам. Гормоны влияют на работу нервной системы попосредством изменения содержания глюкозы, регуляции синтеза белка в мозге, потенцирования действия медиаторов и т. д. Чаще всего это влияние осуществляется по механизму отрицательной обратной связи. Тот же механизм действует внутри эндокринной системы: гормоны периферических желез снижают активность центральной железы – гипофиза.

Синтез

Синтез гормонов в эндокринных железах и клетках завершается, как правило, на стадии образования активной формы. Иногда синтезируются малоактивные или вообще неактивные молекулы, называемые прогормонами. В таком виде может осуществляться резервирование или транспортировка к месту рецепции (например, после ферментативного отщепления  C‑пептида от проинсулина освобождается активный инсулин).

Секреция

Секреция гормонов в кровь осуществляется посредством активного выброса и зависит от нервных, эндокринных, метаболических воздействий. В эндокринных опухолях такая зависимость может быть нарушена и гормоны секретируются спонтанно.

Молекулы гормонов способны депонироваться в клетках эндокринных желез (иногда – рабочих органов) за счет образования комплекса с белками, ионами двухвалентных металлов, РНК или накопления внутри субклеточных структур.

Транспорт

Транспорт гормона от места синтеза к месту действия, метаболизма или выведения осуществляется кровью. В свободной форме циркулирует до 10% общего количества гормона, остальной пул ‑ в комплексе с белками плазмы и форменными элементами крови. С неспецифическим транспортным белком – альбумином связано менее 10% гормона, со специфическими белками более 90%. Специфическими белками являются: транскортин для кортикостероидов и прогестерона, секс-стероидсвязывающий глобулин для андрогенов и эстрогенов, тироксинсвязывающий и интер-a‑глобулины для тиреоидов, инсулинсвязывающий глобулин и другие. Вступив в комплекс с белками, гормоны депонируются в кровяном русле, временно выключаясь из сферы биологического действия и метаболических превращений (обратимая инактивация). Активной становится свободная форма гормона. С учетом этого факта разработаны методы определения общего количества гормона, свободной и связанной с белками форм и самих белков-переносчиков.

Рецепция

Рецепция и эффект гормона на органы-мишени является основным звеном эндокринной регуляции. Способность гормона к передаче регуляторного сигнала обусловлена наличием в клетках-мишенях специфических рецепторов.

Рецепторы в большинстве случаев – белки, преимущественно гликопротеиды, имеющие специфическое фосфолипидное микроокружение. Связывание гормона с рецептором определяется законом действующих масс по кинетике Михаэлиса. При рецепции возможно проявление положительного или отрицательного кооперативных эффектов, когда ассоциация первых молекул гормона с рецептором облегчает или затрудняет связывание последующих.

Рецепторный аппарат обеспечивает избирательный прием гормонального сигнала и инициацию специфического эффекта в клетке. Локализация рецепторов в определенной мере обусловливает тип действия гормона. Выделяют несколько групп рецепторов:

1) Поверхностные: при взаимодействии с гормоном меняют конформацию мембран, стимулируя перенос ионов или субстратов в клетку (инсулин, ацетилхолин).

2). Трансмембранные: имеют контактный участок на поверхности и внутримембранную эффекторную часть, связанную с аденилат- или гуанилатциклазой. Образование внутриклеточных мессенджеров – цАМФ и цГМФ – стимулирует специфические протеинкиназы, влияющие на синтез белка, активность ферментов и т.д. (полипептиды, амины).

3) Цитоплазматические: связываются с гормоном и в виде активного комплекса поступают в ядро, где контактируют с акцептором, приводя к усилению синтеза РНК и белка (стероиды).

4) Ядерные: существуют в виде комплекса негистонового белка и хроматина. Контакт с гормоном напрямую включает механизм его действия (гормоны щитовидной железы).

Величина эффекта гормона зависит от концентрации гормонального рецептора, поступающего к клеткам-мишеням, от числа специфических рецепторов, степени их сродства и избирательности к гормону. На величину эффекта может влиять действие других гормонов, как антагонистическое (инсулин и глюкокортикоиды разнонаправленно действуют на поступление глюкозы в клетку), так и потенцирующее (глюкокортикоиды усиливают влияние катехоламинов на сердце и мозг).

Изучение функционирования рецепторного аппарата актуально в клинике, особенно при сахарном диабете, вызванном рецепторной инсулинорезистентностью, при синдроме тестикулярной феминизации или определении гормон-чувствительных опухолей молочной железы.

Инактивация

Инактивация гормонов происходит под влиянием соответствующих ферментных систем в самих железах внутренней секреции, в органах-мишенях, а также в крови, печени и почках.

Основные химические превращения гормонов:

• образование эфиров серной или глюкуроновой кислот;
• отщепление участков молекул;
• изменение структуры активных участков с помощью метилирования, ацетилирования и т.д.;
• окисления, восстановления или гидроксилирования.

Катаболизм является важным механизмом регуляции активности гормонов. Через влияние на концентрацию свободного гормона в крови, по механизму обратной связи, контролируется скорость его секреции железой. Усиление катаболизма смещает в крови динамическое равновесие между свободным и связанным гормоном в сторону его свободной формы, тем самым, повышая доступ гормона в ткани. Длительное усиление распада некоторых гормонов может подавлять биосинтез специфических транспортных белков, увеличивая пул свободного ‑ активного гормона. Скорость разрушения гормона – его метаболический клиренс – оценивают величиной объема плазмы, очищенной от исследуемых молекул за единицу времени.

Выведение

Выведение гормонов и их метаболитов осуществляется почками с мочой, печенью с желчью, желудочно-кишечным трактом с пищеварительными соками, кожей с потом. Продукты распада пептидных гормонов поступают в общий пул аминокислот организма.

Способ выведения зависит от свойств гормона или его метаболита: структуры, растворимости и т.д.

Приоритетным материалом при изучении выведения гормонов в клинике является моча. Исследование порционной или суммарной величины экскреции гормонов и метаболитов с мочой дает представление об общей величине секреции гормона за сутки или в отдельные их периоды.

Таким образом, эндокринная функция представляет собой сложную, многокомпонентную систему взаимосвязанных процессов, определяющих на различных уровнях как специфику и силу гормонального сигнала, так и чувствительность клеток и тканей к данному гормону.

Нарушения в системе эндокринной регуляции могут быть связаны с любым из названных звеньев.

Химический анализ, синтез и выведение гормонов

Химия, синтез и выведение гормонов

Nature использует в качестве гормонов разнообразный спектр молекул, и знание основной структуры гормона дает значительные знания о его рецепторе и механизме действия. Кроме того, более простые структуры часто можно использовать для создания подобных молекул — агонистов и антагонистов, которые имеют терапевтическую ценность.

Как и все молекулы, гормоны синтезируются, некоторое время существуют в биологически активном состоянии, а затем разлагаются или разрушаются.Опять же, понимание «периода полураспада» и способа выведения гормона помогает понять его роль в физиологии и имеет решающее значение при использовании гормонов в качестве лекарств.

Чаще всего гормоны делятся на четыре структурные группы, члены каждой группы обладают многими общими свойствами:

• Пептиды и белки
• Стероиды
• Производные аминокислот
• Производные жирных кислот — эйкозаноиды

Пептиды и белки

Пептидные и белковые гормоны, конечно же, являются продуктами трансляции.Они значительно различаются по размеру и посттрансляционным модификациям, от пептидов длиной в три аминокислоты до крупных многосубъединичных гликопротеинов.

Многие белковые гормоны синтезируются как прогормоны, а затем протеолитически обрезаны для образования их зрелой формы. В других случаях гормон изначально встроен в последовательность более крупного предшественника, а затем высвобождается в результате множественных протеолитических расщеплений.

Пептидные гормоны синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме, переносятся в Гольджи и упаковываются в секреторные пузырьки для экспорта.Они могут секретироваться одним из двух путей:

• Регулируемая секреция: Клетка хранит гормон в секреторных гранулах и высвобождает их «всплесками» при стимуляции. Это наиболее часто используемый путь, позволяющий клеткам секретировать большое количество гормона за короткий период времени.
• Конститутивная секреция: Клетка не накапливает гормон, но секретирует его из секреторных пузырьков по мере его синтеза.

Большинство пептидных гормонов циркулируют несвязанными с другими белками, но существуют исключения; например, инсулиноподобный фактор роста-1 связывается с одним из нескольких связывающих белков.Как правило, период полураспада циркулирующих пептидных гормонов составляет всего несколько минут.

Стероиды

Стероиды — это липиды, а точнее производные холестерина. Примеры включают половые стероиды, такие как тестостерон, и стероиды надпочечников, такие как кортизол.

Первым и лимитирующим этапом в синтезе всех стероидных гормонов является превращение холестерина в прегненолон, что показано здесь, чтобы продемонстрировать систему нумерации колец и атомов углерода для идентификации различных стероидных гормонов.

Прегненолон образуется на внутренней мембране митохондрий, затем перемещается между митохондрией и эндоплазматическим ретикулумом для дальнейших ферментативных преобразований, участвующих в синтезе производных стероидных гормонов.

Недавно синтезированные стероидные гормоны быстро секретируются из клетки, практически без накопления. Увеличение секреции отражает ускорение синтеза. После секреции все стероиды в некоторой степени связываются с белками плазмы.Это связывание часто имеет низкую аффинность и неспецифичность (например, к альбумину), но некоторые стероиды транспортируются специфическими связывающими белками, что явно влияет на их период полужизни и скорость выведения.

Стероидные гормоны обычно выводятся путем инактивации метаболических преобразований и выведения с мочой или желчью.

Производные аминокислот

Есть две группы гормонов, производных от аминокислоты тирозина:

• Гормоны щитовидной железы в основном представляют собой «двойной» тирозин с критическим включением 3 или 4 атомов йода.
• Катехоламины включают адреналин и норэпинефрин, которые используются как гормоны и нейротрансмиттеры.

Пути к синтезу этих гормонов представлены на участках щитовидной железы и мозгового вещества надпочечников.

Период полувыведения гормонов щитовидной железы в кровотоке составляет несколько дней. Они инактивируются преимущественно внутриклеточными дейодиназами. Катехоламины, с другой стороны, быстро разлагаются, их период полураспада составляет всего несколько минут.

Две другие аминокислоты используются для синтеза гормонов:

Производные жирных кислот — эйкозаноиды

Эйкозаноиды — это большая группа молекул, полученных из полиненасыщенных жирных кислот. Основные группы гормонов этого класса — простагландины, простациклины, лейкотриены и тромбоксаны.

Арахадоновая кислота является наиболее распространенным предшественником этих гормонов. Запасы арахадоновой кислоты присутствуют в липидах мембран и высвобождаются под действием различных липаз.Конкретные эйкозаноиды, синтезируемые клеткой, определяются набором обрабатывающих ферментов, экспрессируемых в этой клетке.

Эти гормоны быстро инактивируются в результате метаболизма и обычно активны всего несколько секунд.

Обновлено в апреле 2019 г. Присылайте комментарии по адресу Richard.Bowen@colostate.edu

.

Синтез и секреция гормонов щитовидной железы

Синтез и секреция гормонов щитовидной железы

Гормоны щитовидной железы синтезируются с помощью механизмов, принципиально отличных от того, что наблюдается в других эндокринных системах. Фолликулы щитовидной железы служат одновременно фабрикой и складом для производства гормонов щитовидной железы.

Конструирование гормонов щитовидной железы

Весь процесс синтеза состоит из трех основных этапов, которые, по крайней мере в некотором смысле, аналогичны тем, которые используются при производстве интегральных схем (ИС):

• Производство и накопление сырья (в случае ИС — большая пластина из легированного кремния)
• Изготовление или синтез гормонов на основе или каркасе прекурсора (травление нескольких ИС на кремниевой пластине)
• Высвобождение свободных гормонов из каркаса и секреция в кровь (вырезание отдельных IC из большей пластины и их распределение)

Рецепт производства гормонов щитовидной железы требует использования двух основных видов сырья:

• Тирозины поступают из большого гликопротеинового каркаса, называемого тиреоглобулин , который синтезируется эпителиальными клетками щитовидной железы и секретируется в просвет фолликула — коллоид, по сути, представляет собой пул тиреоглобулина.Молекула тиреоглобулина содержит 134 тирозина, хотя лишь некоторые из них фактически используются для синтеза Т4 и Т3.
• Йод , или, точнее, йодид (I ^— ), активно поглощается из крови эпителиальными клетками щитовидной железы, имеющими на внешней плазматической мембране симпортер йодида натрия или «ловушку йода ». Попав внутрь клетки, йодид транспортируется в просвет фолликула вместе с тиреоглобулином.

Производство гормонов щитовидной железы осуществляется ферментом тироидпероксидаза , интегральным мембранным белком, присутствующим в апикальной (обращенной к коллоиду) плазматической мембране эпителиальных клеток щитовидной железы.Пероксидаза щитовидной железы катализирует две последовательные реакции:

1. Йодирование тирозинов на тиреоглобулин (также известное как «организация йодида»).
2. Синтез тироксина или трийодтиронина из двух йодтирозинов.

Под действием пероксидазы щитовидной железы гормоны щитовидной железы накапливаются в коллоиде на поверхности эпителиальных клеток щитовидной железы. Помните, что гормон все еще связан в молекулах тиреоглобулина — остается задача освободить его от каркаса и выделить свободный гормон в кровь.

Гормоны щитовидной железы удаляются из их тиреоглобулинового каркаса путем переваривания в лизосомах эпителиальных клеток щитовидной железы. Этот заключительный этап синтеза гормонов щитовидной железы состоит из следующих этапов:

Контроль синтеза и секреции тироидных гормонов

Кажется, что каждый из описанных выше процессов стимулируется тиреотропным гормоном передней доли гипофиза. Связывание ТТГ с его рецепторами на эпителиальных клетках щитовидной железы стимулирует синтез переносчика йода, тироидной пероксидазы и тиреоглобулина.

Величина сигнала ТТГ также определяет скорость эндоцитоза коллоидов — высокие концентрации ТТГ приводят к более быстрой скорости эндоцитоза и, следовательно, выбросу гормона щитовидной железы в кровоток. И наоборот, когда уровень ТТГ низкий, скорость синтеза и высвобождения гормонов щитовидной железы снижается.

Отправляйте комментарии Richard.Bowen@colostate.edu

.

гормонов | Определение, функция и типы

Взаимосвязь между эндокринной и нервной регуляцией

Гормональная регуляция тесно связана с регуляцией нервной системы, и эти два процесса обычно различаются по скорости, с которой каждый из них вызывает эффекты, продолжительности этих эффектов и их степени; то есть эффекты эндокринной регуляции могут развиваться медленно, но длительно по влиянию и широко распространяться по телу, тогда как нервная регуляция обычно связана с быстрыми ответами, которые имеют непродолжительную продолжительность и локализованы по своему действию.Однако прогресс в знаниях изменил эти различия.

Нервные клетки являются секреторными, так как ответы на нервные импульсы, которые они распространяют, зависят от производства химических передающих веществ или нейротрансмиттеров, таких как ацетилхолин и норэпинефрин (норадреналин), которые высвобождаются в нервных окончаниях в незначительных количествах и имеют лишь кратковременное высвобождение. действие. Однако было установлено, что некоторые специализированные нервные клетки, называемые нейросекреторными клетками, могут преобразовывать нервные сигналы в химические стимулы, производя выделения, называемые нейрогормонами.Эти секреции, которые часто представляют собой полипептиды (соединения, похожие на белки, но состоящие из меньшего количества аминокислот), проходят вдоль отростков нервных клеток или аксонов и обычно попадают в кровоток в специальных областях, называемых нейрогемными органами, где находятся окончания аксонов. тесный контакт с кровеносными капиллярами. Высвобождаясь таким образом, нейрогормоны в принципе действуют аналогично гормонам, которые передаются с кровотоком и синтезируются в эндокринных железах.

нейросекреторная клетка Высвобождение нейрогормонов из нейросекреторных нервных клеток. Британская энциклопедия, Inc.

Различия между нервной и эндокринной регуляцией, уже не столь четкие, как раньше, еще больше ослабляются тем фактом, что нейросекреторные нервные окончания иногда настолько близки к своим клеткам-мишеням, что в сосудистой передаче нет необходимости. Имеются убедительные доказательства того, что гормональная регуляция происходит путем диффузии в растениях и (хотя здесь доказательства в значительной степени косвенные) у низших животных (например, кишечнополостных), у которых отсутствует сосудистая система.

Получите эксклюзивный доступ к контенту из нашего первого издания 1768 с вашей подпиской.
Подпишитесь сегодня

Гормоны имеют долгую эволюционную историю, знание которой важно для понимания их свойств и функций. Многие важные особенности эндокринной системы позвоночных, например, присутствуют у миног и миксин, современных представителей примитивно бесчелюстных позвоночных (Agnatha), и эти особенности предположительно присутствовали у ископаемых предков, живших более 500 миллионов лет назад.Эволюция эндокринной системы у более развитых позвоночных с челюстями (Gnathostomata) включала как появление новых гормонов, так и дальнейшую эволюцию некоторых из тех, которые уже присутствуют у бесчелюстных; кроме того, произошла обширная специализация органов-мишеней, что позволило создать новые модели реакции.

Факторы, участвующие в первом появлении различных гормонов, в значительной степени являются предметом догадок, хотя гормоны явно являются лишь одним механизмом химической регуляции, различные формы которой обнаруживаются у живых существ на всех стадиях развития.Другие механизмы химической регуляции включают химические вещества (так называемые вещества-организаторы), которые регулируют раннее эмбриональное развитие, и феромоны, выделяемые социальными насекомыми в качестве сексуальных аттрактантов и регуляторов социальной организации. Возможно, в некоторых случаях химические регуляторы, в том числе гормоны, впервые появились как побочные продукты метаболизма. Некоторые такие вещества известны в области физиологической регуляции: например, углекислый газ участвует в регуляции дыхательной активности, продуктом которой он является, у насекомых, а также у позвоночных.Такие вещества, как углекислый газ, называются парагормонами, чтобы отличить их от настоящих гормонов, которые представляют собой специализированные выделения.

.

Синтез гормонов щитовидной железы | Pathway Medicine

Синтез гормона щитовидной железы | Pathway Medicine

• Гормоны щитовидной железы — это аминные гормоны, поэтому их синтез основан на аминокислоте тирозине. Основным синтетическим органом гормонов щитовидной железы является щитовидная железа, которая производит примерно в двадцать раз больше T ₄ по сравнению с T ₃ .Затем T ₄ преобразуется в T ₃ или rT ₃ с помощью фермента «йодиназа», который присутствует во всех тканях организма.

• Щитовидная железа заполнена фолликулами щитовидной железы, которые являются основными единицами синтеза тироидных гормонов (подробную гистологию см. В разделе «Гистология щитовидной железы»). Фолликулы щитовидной железы окружены оболочкой из фолликулярных эпителиальных клеток и содержат бесклеточный просвет, полный белкового материала, который называется коллоидом щитовидной железы .Синтез гормонов щитовидной железы — это сложный многоступенчатый процесс, который включает этапы, которые происходят в фолликулярных эпителиальных клетках, а также в бесклеточном фолликулярном просвете.

• Транспортировка йода
• Большое количество йода требуется для синтеза физиологических уровней гормонов щитовидной железы. Для генерирования достаточных концентраций йода ионная форма атома йодида (I ^— ) активно транспортируется из кровотока в просвет фолликула эпителиальными клетками фолликула.Следовательно, йодид сконцентрирован в щитовидной железе по сравнению с остальным телом.
• Синтез тиреоглобулина
• Тироглобулин — это белок, содержащий большое количество аминокислот тирозина, которые впоследствии становятся отдельными молекулами гормонов щитовидной железы. Тироглобулин синтезируется в эпителиальной клетке фолликула и секретируется в просвет фолликула.
• Пероксидаза щитовидной железы
• Пероксидаза щитовидной железы — это фермент, присутствующий в бесклеточном коллоиде просвета фолликула и выполняющий несколько ключевых реакций.Пероксидаза щитовидной железы сначала генерирует I ₂ , окисляя ионы I ^— , присутствующие в просвете фолликула. Затем тироидная пероксидаза «организует» сгенерированный I ₂ путем ковалентного связывания его с остатками тирозина, присутствующими в тироглобулине. При этом образуются либо одиночные, либо дважды йодированные виды тирозина, называемые «монойодтирозин (MIT)» и «дииодтирозин (DIT)», соответственно,
• Пероксидаза затем объединяет остатки MIT и DIT для образования видов T ₄ или T ₃ в пределах белок тиреоглобулин, процесс, называемый «сцеплением».T ₄ генерируется путем объединения двух остатков DIT, тогда как T ₃ генерируется путем объединения одного остатка DIT с одним остатком MIT. Важно отметить, что пероксидаза гораздо эффективнее объединяет два остатка DIT, и, таким образом, образование T ₄ происходит гораздо легче, что объясняет, почему щитовидная железа в первую очередь производит T ₄ , а не T ₃ . Примечательно, что некоторые остатки MIT и DIT не соединяются, и поэтому тиреоглобулин, обработанный пероксидазой, будет сохранять некоторые остатки MIT и DIT.
• Эндоцитоз Тиреоглобулина, обработанного пероксидазой
• Обработанный пероксидазой тиреоглобулин затем подвергается эндоцитозу фолликулярными эпителиальными клетками на регулируемой основе всякий раз, когда щитовидная железа стимулируется высвобождением тироидного гормона в кровоток. Важно отметить, что тиреоглобулин, обработанный пероксидазой, в фолликуле может действовать как резервуар для гормонов щитовидной железы в отсутствие стимуляции высвобождения гормонов. Важно отметить, что этого резервуара тиреоглобулина, обработанного пероксидазой, обычно хватает на месяцы использования, что объясняет, почему дефекты синтеза гормонов щитовидной железы часто проявляются в течение нескольких месяцев, чтобы стать клинически очевидными.
• Высвобождение Т ₄ и Т ₃ из тироглобулина
• После эндоцитоза в клетку фолликулярного эпителия тиреоглобулин расщепляется лизосомами, высвобождая таким образом прикрепленные T ₄ , T ₃ , MIT и DIT. Затем T ₄ и T ₃ транспортируются из фолликулярных эпителиальных клеток в кровоток. Атомы йода MIT и DIT восстанавливаются и транспортируются обратно в просвет фолликула как I ^— .

.