Стерилизация лекарственных средств: ОФС.1.1.0016.15 Стерилизация | Фармакопея.рф

Промышленная технология лекарств. Электронный учебник

5.10. Методы стерилизации

По требованиям Государственной Фармакопеи ХI-го издания все готовые лекарственные препараты должны выдерживать тест на микробиологическую чистоту. Поэтому процесс стерилизации имеет большое значение при изготовлении всех лекарственных форм, а особенно инъекционных.

Под стерилизацией (обеззараживание, обеспложивание) понимают совокупность физических, химических и механических способов освобождения от вегетативных и покоящихся форм микроорганизмов (H. Horn, 1984).

ГФ ХI издания определяет стерилизацию как процесс умерщвления в объекте или удаления из него микроорганизмов всех видов, находящихся на всех стадиях развития.

Поскольку к производству стерильных лекарственных форм предъявляют высокие требования по микробиологической чистоте (надежность стерильных инъекционных препаратов должна быть не ниже 10^–6), то обеспложиванию подвергаются не только готовый продукт, но и используемое оборудование, вспомогательные материалы, фильтры, растворители, исходные вещества. Выбор того или иного способа стерилизации должен основываться на экономических соображениях и технологичности обработки, включая возможность ее автоматизации. От правильно подобранного метода стерилизации зависит качество производимой стерильной продукции.

В технологии лекарственных форм промышленного производства в настоящее время используют 3 группы методов стерилизации:

• Механические
• Химические
• Физические

Механические методы стерилизации

Стерилизующая фильтрация. Микробные клетки и споры можно рассматривать как нерастворимые образования с очень малым (1-2 мкм) размером частиц. Подобно другим включениям, они могут быть отделены от жидкости механическим путем – фильтрованием сквозь мелкопористые фильтры. Этот метод стерилизации включен в ГФ ХI для стерилизации термолабильных растворов.

По механизму действия фильтрующие перегородки, используемые для стерильной фильтрации, подразделяют на глубинные и поверхностные (мембранные) с размером пор не более 0,3 мкм.

Глубинные фильтры характеризуются сложным механизмом задержания микроорганизмов (ситовым, адсорбционным, инерционным). Ввиду большой толщины таких фильтров удерживаются и частицы меньшего размера, чем размер пор фильтрующей перегородки.

Глубинные фильтры бывают: керамические и фарфоровые (размер пор 3-4 мкм), стеклянные (около 2 мкм), бумажно-асбестовые (1-1,8 мкм). Недостатками керамических и фарфоровых фильтров является продолжительность стерилизации, потеря раствора в порах толстого фильтра, образование микротрещин из-за хрупкости материала и, следовательно, ненадежность стерилизации.

Стеклянные фильтры малопроизводительны, бумажно-асбестовые фильтры не рекомендуются для стерилизации инъекционных растворов, поскольку они состоят из волокнистых материалов и имеется угроза отрыва волокон от фильтра. Попадая в организм с раствором, такие волокна могут вызывать различные патологические реакции.

Получившие в последние годы большое распространение для стерилизующей фильтрации микропористые мембранные фильтры, лишены этих недостатков.

Мембранные фильтры представляют собой тонкие (100-150 мкм) пластины из полимерных материалов, характеризующиеся ситовым механизмом задержания микроорганизмов и постоянным размером пор (около 0,3 мкм). Во избежание быстрого засорения фильтра мембраны используют в сочетании с префильтрами, имеющими более крупные поры. При стерилизации больших объемов растворов оптимальным является применение фильтров обоих типов.

Использование глубинных и мембранных фильтров обеспечивает необходимую чистоту, стерильность и апирогенность растворов для инъекций.

Стерилизующая фильтрация имеет преимущества по сравнению с методами термической стерилизации. Для многих растворов термолабильных веществ (апоморфина гидрохлорид, викасол, барбитал натрия и другие) он является единственно доступным методом стерилизации. Метод весьма перспективный в производстве глазных капель.

Химические методы стерилизации

Эти методы основаны на высокой специфической (избирательной) чувствительности микроорганизмов к различным химическим веществам, что обусловливается физико-химической структурой их клеточной оболочки и протоплазмы. Механизм антимикробного действия многих таких веществ еще не достаточно изучен. Считают, что некоторые вещества вызывают коагуляцию протоплазмы клетки, другие – действуют как окислители, ряд веществ влияет на осмотические свойства клетки, многие химические факторы вызывают гибель микробиологической клетки благодаря разрушению ферментной системы. Основой любого варианта химической стерилизации является взаимодействие бактерицидного вещества с компонентами микробной клетки или споры.

Химическая стерилизации подразделяется на стерилизацию растворами (веществами) и стерилизацию газами (газовая стерилизация).

Стерилизация растворами или веществами. Стерилизацию растворами (веществами) серийно выпускаемой инъекционной продукции в заводских условиях не используют, так как введение в раствор постороннего биологического активного вещества нежелательно из-за возможного химического взаимодействия стерилизующего агента с действующими компонентами, а также из-за возможных побочных действий этого агента на организм человека. Еще одно принципиальное ограничение данного метода связано с тем, что практически любое бактерицидное вещество обладает определенной селективностью и его эффективность проявляется при высоких концентрациях или часто в определенных интервалах рН, недопустимых для живых организмов. Этот вид стерилизации используют для обеззараживания различной аппаратуры, трубопроводов и другого оборудования, применяемого в производстве стерильной продукции.

Газовая стерилизация. Своеобразной химической стерилизацией является метод стерилизации газами. Преимуществом метода является возможность стерилизации объектов в пластмассовой упаковке, проницаемой для газов. В герметическую камеру вводят стерилизант – смесь этиленоксида и углерода диоксида в соотношении 9:1. Углекислый газ добавляют в связи со взрывоопасностью окиси этилена. При стерилизации стерилизант поступает в аппарат под давлением до 2 кгс/см² (196133 Н/м²) при температуре 43-45°С. Продолжительность стерилизации зависит от проницаемости упаковки, толщины слоя материала и продолжается от 4 до 20 часов. Затем этиленоксид удаляют продуванием стерильным воздухом (азотом) или путем вакуумирования.

При химической стерилизации газами погибают все вегетативные формы микроорганизмов и плесневые грибы.

Для стерилизации донорского материала, растворов кровезаменителей или продуктов, полученных из крови, широко применяют β-пропиолактон.

Главный недостаток химических методов стерилизации – необходимость освобождения простерилизованного объекта от остатков стерилизанта и продуктов возможного взаимодействия. Широкому распространению этого метода препятствуют длительность стерилизации, высокая стоимость, возможность побочного действия химического агента на обслуживающий персонал и, тем не менее, для ряда лекарственных препаратов – это единственно надежный способ стерилизации в современных условиях.

Использование консервантов. Добавление консервантов условно можно отнести к методам химической стерилизации. Введение консервантов в растворы проводится в тех случаях, когда нельзя гарантировать сохранение стерильности. При этом возможно снижение температуры стерилизации или сокращение времени ее проведения.

Механизмы воздействия консервантов на микроорганизмы очень различны и определяются их химическим строением. Основным результатом при этом является нарушение жизненных функций клетки, в частности, инактивация белковой части клеточных ферментов. В зависимости от степени инактивации наступает либо гибель клетки, либо замедление ее жизненных функций.

Физические методы стерилизации

Тепловая (термическая) стерилизация. В настоящее время монопольное положение среди возможных методов стерилизации в фармацевтическом производстве занимает тепловая стерилизация.

В зависимости от температурного режима тепловая стерилизация подразделяется на:

Стерилизация паром под давлением. Автоклавирование – это стерилизация растворов, устойчивых к нагреванию, паром под давлением 1,1 атм при температуре 119-121°С. В данных условиях погибают не только вегетативные, но и споровые микроорганизмы за счет коагуляции белка клетки.

Этот традиционный способ стерилизации обладает сегодня преимуществом перед другими по трем причинам. Во-первых, он дает возможность стерилизации препаратов в конечной герметичной упаковке, что исключает опасность вторичной контаминации. Во-вторых, благодаря длительной практике использования он обеспечен достаточно надежной аппаратурой. И, в-третьих, на сегодняшний день он наиболее экономичен.

При этом методе происходит комбинированное воздействие на микроорганизмы высокой температуры и влажности, при этом погибают самые стойкие споры. Коагуляция белковых веществ в этих условиях начинается при температуре 56°С.

Стерилизацию паром под давлением проводят в стерилизаторах различной конструкции цилиндрической или квадратной формы. Стерилизаторы квадратной формы типа АП-7 (рис. 5.25.), АП-18 имеют двери с двух сторон: через одну происходит загрузка нестерильной продукции; через другую – выгрузка простерилизованной. Корпус автоклава нагревается глухим паром, чтобы не было его конденсации в рабочей камере. Затем в камеру для вытеснения воздуха подается острый пар. Отчет времени стерилизации начинается с момента достижения заданного давления по манометру. Стерилизаторы оснащены автоматической контрольной аппаратурой, с помощью которой на контрольной ленте записывается давление и время стерилизации. Условия стерилизации продукции указаны в промышленных регламентах или другой нормативно-технической документации.

Рис. 5.25. Устройство парового стерилизатора АП-7

1 – корпус; 2 – крышка; 3 – теплоизоляция; 4 – стерилизационная камера; 5 – клапан предохранительный; 6 – пульт управления; 7 – полка; 8 – подача острого пара

Стерилизацию растительных масел и жиров в заводских условиях осуществляют паром под давлением в герметически закрытых сосудах при температуре 119-121°С и давлении 1,0-1,1 атм. в течение 2 часов.

Автоклавированию также подвергаются установки для стерилизующего фильтрования, фильтрующие перегородки и другой вспомогательный материал, используемый в технологическом процессе производства инъекционных лекарственных форм.

Среди недостатков метода можно выделить невозможность стерилизации растворов, содержащих термолабильные вещества, опасность работы с паром под давлением, отсыревание многих материалов во время стерилизации и др.

Стерилизация текучим паром. Растворы веществ, термически малоустойчивые, иногда стерилизуют при 100°С текучим паром (без примеси воздуха и избыточного давления). Насыщенный пар убивает только вегетативные формы микроорганизмов и при наличии в объекте споровых форм этот метод неэффективен.

Тиндализация (дробная стерилизация). Для термолабильных веществ, а также для растворов в шприц-ампулах стерилизацию иногда проводят методом тиндализации. Суть метода заключается в трехкратном нагревании растворов до 40-60°С с перерывами в сутки, в течение которых объекты термостатируют при температуре 37±1°С для прорастания споровых форм в вегетативные.

Стерилизация сухим жаром (воздушная стерилизация). Стерилизация сухим жаром, проводимая в аэростерилах или других аппаратах этого типа, также высокоэффективна. При этом погибают все формы микроорганизмов за счет пирогенетического разложения белковых веществ. Однако, высокая температура нагрева (160-200°С), длительное время воздействия (1-2 часа) и сухой горячий воздух оказывает повреждающее действие на стерилизуемые объекты и, следовательно, ограничивают возможности данного способа.

Инъекционные растворы не подвергают стерилизации сухим жаром, так как из-за плохой теплопроводности воздух не обеспечивает быстрый нагрев растворов до температуры стерилизации, а длительный прогрев – приводит к разложению большинства лекарственных веществ.

Сухим жаром стерилизуют некоторые термостойкие порошки, масла, стеклянную тару (ампулы, флаконы и необходимую посуду), вспомогательные материалы.

Лучшими являются стерилизаторы с ламинарным потоком стерильного воздуха, нагретого до требуемой температуры, что улучшает создание равномерного температурного поля и устраняет загрязнения от обогреваемых стенок  камеры и из воздуха, попадаемого в момент выгрузки объекта.

Радиационная стерилизация. Лучистая энергия губительно действует на клетки живого организма, в том числе и на различные микроорганизмы. Принцип стерилизующего эффекта этих излучений основан на способности вызывать в живых клетках при определенных дозах поглощенной энергии такие изменения, которые неизбежно приводят их к гибели за счет нарушения метаболических процессов и коагуляции белка.

Источником ионизирующих γ-излучений служат долгоживущие изотопы ⁶⁰Со₂₇, ¹³⁷Cs₅₅, ускорители электронов прямого действия и линейные ускорители электронов. Для бактерицидного эффекта достаточно от 15 до 25 кГр, причем верхний предел необходим для инактивации споровых форм.

В настоящее время накоплен большой опыт применения этого метода, точно установлены типичные дозы излучения, необходимые для надежной стерилизации, разработано радиационное оборудование для высокопроизводительного процесса стерилизации, решены вопросы безопасности работы установок для обслуживающего персонала.

Этот метод по экономическим показателям превосходит асептическое изготовление растворов со стерильной фильтрацией, но несколько уступает тепловой стерилизации. Однако, в будущем может приблизиться к ней из-за неизбежного снижения относительной стоимости изотопов, которые являются побочным продуктом атомной энергетики.

Ультразвуковая стерилизация. Прохождение ультразвука (УЗ) в жидкой среде сопровождается чередующимися сжатиями, разрежениями и большими переменными ускорениями. В жидкости образуются разрывы, называемые кавитационными полостями. В момент сжатия эти полости захлопываются. Избыточное давление, создаваемое УЗ-волной, накладывается на постоянное гидростатическое и суммарно может составлять в пузырьках несколько атмосфер. В качестве «зародышей» кавитационных полостей могут быть пузырьки газа, пара в жидкости, твердые частицы и места неровностей твердой поверхности. Большие импульсные давления кавитаций приводят к разрушению целостности клеточной мембраны микроорганизмов, споровых образований и других частиц. Важно установить оптимальные параметры процесса стерилизации, так как высокие импульсные давления могут приводить к механическому разрушению ампул. Стерилизующая частота  звука должна быть в пределах 18-22 кГц.

И, хотя метод очень эффективен, он не нашел широкого применения из-за сложности аппаратурного оснащения и возможных сложных химических превращений компонентов растворов. Вопросы стабильности компонентов при УЗ-стерилизации имеют много общего с аналогичными проблемами радиационной стерилизации. Для повышения устойчивости лекарств при ультразвуковом воздействии необходимо подобрать такие условия стерилизующей обработки, которые обеспечивают снижение вводимой в систему энергии на тех частотах ультразвука, которые одновременно со стерилизацией не приводят к разложению компонентов лекарственных препаратов.

Чаще метод применим при производстве эмульсий и суспензий с целью  лучшего диспергирования веществ в них и одновременно получения стерильных гетерогенных систем для парентерального применения.

Стерилизация токами высокой и сверхвысокой частоты. К настоящему времени нет единой точки зрения на механизм инактивации микроорганизмов при ВЧ- и СВЧ-облучении. Существует мнение об исключительно тепловом механизме действия токов высокой частоты на биологические объекты.  Принцип действия высокочастотного поля заключается в его активном воздействии на ориентацию молекул вещества. Изменение направленности поля вызывает изменение ориентации молекул и поглощение части энергии поля веществом. В результате происходит быстрый нагрев вещества во всех точках его массы.

Менее широко распространены представления о том, что, помимо тепловых процессов, на гибель микроорганизмов оказывает влияние специфическое действие ВЧ- и СВЧ-излучения.

С помощью СВЧ-энергии возможно стерилизовать в расфасованном виде готовую продукцию:  глазные мази, пасты в тубах, лекарственные средства в конвалютах, порошки, таблетки, пористые лиофилизированные массы, не содержащие гидрофильные жидкости. Стерилизация ампулированных растворов и жидких лекарственных форм, укупоренных герметически нежелательна, так как в замкнутой емкости возникает избыток давления паров испарившейся жидкости, взрывающий ее. В результате наступает разгерметизация в виде растрескивания стенок ампул или срыва укупорочного материала.

Метод также не нашел широкого применения из-за сложности аппаратурного оснащения и возможности неблагоприятного воздействия быстрого кратковременного нагрева инъекционного раствора.

Стерилизация ультрафиолетовым излучением. Из-за возможности образования ядовитых продуктов и возможности разложения биологически активных компонентов инъекционных растворов под действием УФ-излучения, метод не нашел своего применения для стерилизации препаратов для инъекций. Однако он широко используется для стерилизации порошков, воды для инъекций, вспомогательных материалов, воздушной среды производственных помещений, технологического оборудования и других объектов.

При стерилизации воздушной среды производственных помещений в качестве источников УФ-радиации используют специальные лампы БУВ (бактерицидная увиолевая), которые изготавливают в виде трубки из специального увиолевого стекла, способного пропускать УФ-лучи, с электродами из длинной вольфрамовой спирали, покрытой бария и стронция гидрокарбонатами. В трубке находится ртуть и аргон при давлении в несколько мм рт.ст. Источником УФ-лучей является разряд ртути, происходящий между электродами при подаче на них напряжения. Излучение лампы БУВ обладает большим бактерицидным действием, так как максимум излучения лампы близок к  максимуму бактерицидного действия (254 нм).

Количество и мощность бактерицидных ламп подбирается так, чтобы при прямом облучении на 1 м³ объема помещения приходилось не менее 2-2,5 Вт мощности излучателя. Промышленностью выпускаются лампы БУВ-15, БУВ-30, БУВ-60 и др. (цифра обозначает мощность в Ваттах), а также бактерицидные облучатели: настенный ОБН, состоящий из двух ламп БУВ-30; потолочный ОБП – из 4 ламп БУВ-30; передвижной маячного типа ОБПЕ – из 6 ламп БУВ-30. Облучатели используют только при отсутствии в помещении людей.

Для стерилизации воды применяют аппараты с погруженными и непогруженными источниками УФ-радиации. В аппаратах первого типа источник УФ-излучения (бактерицидная увиолевая лампа, покрытая кожухом из кварцевого стекла) помещается внутри водопровода и обтекается водой. Данный способ стерилизации больших объемов воды для инъекций является наиболее экономичным.

В аппаратах с непогруженными лампами последние помещаются над поверхностью облучаемой воды. В связи с тем, что обычное стекло практически непроницаемо для ультрафиолетовых лучей, водопровод в местах облучения делают из кварцевого стекла, а это значительно повышает стоимость аппарата. В настоящее время разработана возможность замены кварцевого стекла полиэтиленовым, свободно пропускающим УФ-радиацию.

Как положительный фактор, следует отметить, что при стерилизации воды не происходит накопления пероксидных соединений и под действием УФ-излучения инактивируются некоторые пирогенные вещества, попавшие в воду.

Стерилизация ИК- и лазерным излучением. Электронная стерилизация. Эти перспективные виды стерилизации практически не находят сегодня применения, хотя возможности для этого имеются.

Облучение инъекционных водных систем инфракрасным (ИК) излучением в областях поглощения воды (l = 2,7 мкм) может быть эффективным средством ее нагрева и тем самым является по сути еще одним вариантом тепловой стерилизации. Наличие достаточно мощных источников ИК-излучения позволяет надеяться на возможность создания оборудования для высокопроизводительной технологии. Преимуществом этого метода перед традиционным автоклавированием может считаться возможность отказа от небезопасного в обслуживании и нетехнологичного перегретого пара.

Принципиально возможны  способы стерилизации с применением лазерного и электронного излучения, при этом можно достичь высокой эффективности стерилизации как путем интенсивного нагрева вследствие поглощения мощного излучения в воде, так и за счет селективного поглощения излучения макромолекулами микроорганизмов в многоквантовых процессах. Однако исчерпывающих исследований применительно к какой-либо конкретной системе, совокупность которых дала бы основание о создании хотя бы основ таких методов стерилизации, пока не проведено.

Стерилизация медицинской одежды и инструментов в России — Теклеор

Стерильное медицинское изделие — такое медицинское изделие, которое не содержит жизнеспособных микроорганизмов. Когда необходима поставка стерильных медицинских изделий, случайная микробиологическая контаминация до процесса стерилизации должна быть сведена к минимуму. Тем не менее, медицинские изделия, произведенные при стандартных условиях производства в соответствии с требованиями системы менеджмента качества (см., например ИСО 13485), могут до стерилизации содержать небольшое количество микроорганизмов. Такие медицинские изделия не являются стерильными. Целью стерилизации является уничтожение микробиологического загрязнения и, таким образом, преобразование нестерильных медицинских изделий в стерильные.

Радиационная стерилизация обладает рядом преимуществ перед альтернативной газовой стерилизацией:

Время радиационной стерилизации до нескольких часов с учетом логистики (доставки туда — обратно). При газовой стерилизации один цикл составляет 72 часа. Поэтому для проведения одного цикла газовой стерилизации необходимо заказывать транспорт на доставку до места стерилизации, а затем через 72 час

Допускается использование дешевых упаковочных материалов (целлофан). Для газовой стерилизации используются дорогие упаковочные материалы (газопроницаемая бумага). Для габаритной продукции (медицинские изделия из нетканых материалов) применение такой упаковки особенно не выгодно, потому что расход упаковки большой;

Поэтому, более дешевая стоимость газовой стерилизации в сравнении с радиационной при пересчете с учетом трат на логистику, упаковку и время, оказывается в итоге дороже

* Возможна абсорбция токсичных газов изделиями из нетканых материалов для некоторых видов волокон

* В ряде конструкций шприцов газ не проникает в пространство между штоком и цилиндром

* Паровой метод стерилизации подходит только для термоустойчивых материалов.

Дезинфекция и стерилизация медицинских инструментов в клинике «Дентвилль»

В клинике «Дентвилль» особое внимание уделяется организации и проведению дезинфекционных и стерилизационных мероприятий.  Одним из важнейших видов данных мероприятий является обработка медицинского инструмента, которая проходит в несколько этапов:

1 этап — дезинфекция медицинского инструмента.

Дезинфекция медицинского инструмента проводится с целью уничтожения на его поверхности патогенных микроорганизмов — вирусов, бактерий, грибов. Она осуществляется при помощи дезинфицирующих средств, обладающих антибактериальным и антивирусным действием. Дезинфицирующие средства, применяемые для дезинфекции медицинского инструмента в наших клиниках, разрешены к использованию ФГУН «НИИ Дезинфектологии» Роспотребнадзора.

2 этап – предстерилизационная очистка медицинского инструмента.

Главной целью проведения предстерилизационной очистки медицинского инструмента является удаление с изделий белковых, жировых, механических загрязнений, а также остатков лекарственных препаратов. Данный вид обработки проводится при помощи ультразвуковой ванны, которая обеспечивает высокое качество предстерилизационной очистки. Это особенно важно при очистке сложных и мелких инструментов.

Контроль качества предстерилизационной очистки медицинских инструментов оценивается путем постановки азопирамовой пробы. Результаты этого контроля ежедневно регистрируются в специальном журнале.

3 этап – стерилизация медицинского инструмента.

Стерилизация изделий медицинского назначения – это уничтожение на медицинском инструменте микроорганизмов всех видов, находящихся на всех стадиях развития, с помощью физических воздействий.

Стерилизация медицинского инструментария осуществляется двумя методами:

1) паровой метод – стерилизация в автоклаве. При применении данного метода уничтожение вредных микроорганизмов  происходит при воздействии на них горячего пара под давлением, при температурах от 120 °C до 134 °C.

2) воздушный метод – стерилизация в сухожаровом шкафу. При применении данного метода уничтожение вредных микроорганизмов происходит под действием сухого горячего воздуха при температуре 180 °C.

Для контроля качества стерилизации медицинских инструментов в наших клиниках используются специальные химические индикаторы. Результаты этого контроля ежедневно регистрируются в специальных журналах.

Помимо этого в клиниках «Интердентос» специалистами ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Московской области» проводится периодический контроль эффективности работы паровых и воздушных стерилизаторов.

Совокупность вышеуказанных мероприятий позволяет нашим клиникам максимально обеспечить безопасность пациентов при проведении манипуляций на стоматологическом приеме.

Стерилизация

>
Стерилизация
(или обеспложивание) — это процесс
пол­ного уничтожения микроорганизмов
и их спор в лекарствен­ных веществах,
лекарственных формах, на посуде,
вспомога­тельных материалах,
инструментах и аппаратах.

Термин
«стерилизация» происходит от лат.
sterilis,
что
означает бесплодный. Стерильность
достигается соблюдением асептики и
при­менением методов стерилизации
в соответствии с требованиями ГФУ
«Методы и условия стерилизации», ранее
в ГФ XI — статья «Стери­лизация».

При
выборе метода и продолжительности
стерилизации необходи­мо учитывать
свойства, объем или массу стерилизуемых
материалов.

Методы
стерилизации можно разделить на:
физические, механи­ческие, химические.

Физические
методы стерилизации. К
ним относятся: термичес­кая, или
тепловая, стерилизация, стерилизация
ультрафиолетовыми лучами, радиационная
стерилизация, стерилизация токами
высо­кой частоты.

Из
перечисленных методов в условиях аптек
применяются тер­мическая стерилизация,
а также стерилизация ультрафиолетовыми
лучами. Остальные методы стерилизации
в условиях аптек пока не нашли применения.

Термическая
стерилизация. При
этом методе стерилизации про­исходит
гибель микроорганизмов под влиянием
высокой темпера­туры за счет коагуляции
белков и разрушения ферментов
микро­организмов. Наиболее широко в
аптечной практике применяется
стерилизация сухим жаром и паром.

Стерилизация
сухим жаром осуществляется
сухим горячим воз­духом в воздушных
стерилизаторах при температуре 180—200
°С. Эффективность стерилизации зависит
от температуры и времени. Равномерность
прогрева объектов обусловливается
степенью их теп­лопроводности и
правильностью расположения внутри
стерилиза-ционной камеры для обеспечения
свободной циркуляции горячего воздуха.
Стерилизуемые объекты должны быть
расфасованы в соот­ветствующую тару,
плотно укупорены и свободно размещены
в су­шильных шкафах, чтобы обеспечить
быстрое и равномерное про­никновение
к ним горячего воздуха. Загрузка должна
производиться в ненагретые сушильные
шкафы или когда температура внутри
шкафа не превышает 60 °С. В связи с тем,
что горячий воздух обла­дает невысокой
теплопроводностью, прогрев стерилизуемых
объек­тов происходит довольно
медленно. Время, рекомендуемое для
сте­рилизации, должно отсчитываться
с момента нагрева воздуха в сушильном
шкафу до температуры 180—200 °С.

Воздушный
метод используется для стерилизации
термостойких порошкообразных
лекарственных веществ (натрия хлорид,
цинка оксид, тальк, глина белая и др.).
Порошки массой более 200,0 г сте­рилизуют
при 180 °С в течение 60 минут или при 200 °С
— 30 минут. При этом толщина слоя порошка
должна быть не более 6—7 см. Время
стерилизационной выдержки порошков
массой менее 200,0 г соответственно
уменьшают до 30—40 минут при 180 °С и до
10— 20 минут — при 200 °С.

Минеральные
и растительные масла, жиры, ланолин
безводный, вазелин, воск стерилизуют
горячим воздухом при 180 °С в течение
30—40 минут или при 200 °С — 15—20 минут с
учетом количества вещества.

Изделия
из стекла, металла, силиконовой резины,
фарфора, ус­тановки для стерилизующего
фильтрования с фильтрами и прием­ники
фильтрата стерилизуют при 180 °С в течение
60 минут.

Мелкие
стеклянные и металлические предметы
(воронки, пипет­ки и др.) помещают в
сушильные шкафы в специальных биксах.

Для
сохранения стерильности посуды, если
она не используется сразу же после
обеспложивания, ее перед стерилизацией
плотно за­крывают стеклянными или
ватными пробками, обернутыми в марлю.
В порядке исключения простерилизованную
посуду можно закры­вать пробками в
асептических условиях сразу же после
стерилиза­ции, пока флаконы и колбы
горячие.

Растворы
лекарственных веществ нельзя стерилизовать
в сушиль­ных шкафах, так как из-за
плохой теплопроводности воздух, имею­щий
температуру 100—120 °С, не обеспечивает
быстрый нагрев растворов до температуры
стерилизации. Так, например, раствор
на­трия хлорида (объем 200 мл), помещенный
в сушильный шкаф с тем­пературой 120
°С, через час прогревается всего лишь
до 60 °С. Горя­чий воздух более высокой
температуры может вызвать разложение
лекарственных веществ и разрыв склянок
вследствие разницы дав­лений внутри
и снаружи флаконов.

Для
стерилизации сухим горячим воздухом
в аптеках целесо­образно использовать
шкафы сушильно-стерилизационные марки
ШСС-250П, стерилизатор сухожаровой
СС-200, а также воздушные стерилизаторы
с небольшим объемом стерилизационной
камеры марок ВП-10, ГП-20 и ГП-40. В крупных
больничных аптеках име­ются
сушильно-стерилизационные шкафы
ШСС-500П и ШСС-1000П.

Таблица
30

Стерилизационное
оборудование для воздушной стерилизации

Тип

Техническая
характеристика

Диапазон
регулируемой температуры от 40 до 200
°С. Размеры рабочей камеры: диаметр
358, глубина 270 мм.

Диапазон
регулируемых температур от 50 до 200 °С.
Размеры
рабочей камеры 400x430x500 мм.

Диапазон
автоматически поддерживаемой
температу­ры в рабочей камере от 50
до 200°С. Объем рабочей камеры 250 дм³.

Диапазон
автоматически регулируемых температур
от 50 до 200 °С.
Размеры рабочей камеры 800x630x500 мм.

Диапазон
регулируемых температур от 50 до 250 °С.
Размеры
рабочей камеры 1000x800x680
мм.

Диапазон
автоматически поддерживаемых температур
от 50 до 200°С. Размеры рабочей камеры
1000х8000х630 мм.

Диапазон
автоматически регулируемых температур
от 50 до 200 °С.
Размеры рабочей камеры

1500x830x800
мм.

Диапазон
температур от 50 до 200 °С.
Размеры рабочей камеры 1500x830x800
мм.

Шкаф
сушильный электрический круглый АВ-151

Шкаф
сушильно-стерили-зационный ШСС-80П

Шкаф
сушильно-стерили-зационный ШСС-250П

Шкаф
сушильно-стерили-зационный проходной
ШСС-250ПР

Шкаф
сушильно-стерили-

зационный
ШСС-500П

Шкаф
сушильно-стерили-зационный проходной

ШСС-500ПР

Шкаф
сушильно-стерили-

зационный
ШСС-1000П

Шкаф
сушильно-стерили-зационный проходной

ШСС-1000ПР

Технические
характеристики рекомендуемых шкафов
приведены в табл. 30.

На
рис. 136 изображен наиболее широко
применяемый в боль­ничных аптеках
шкаф сушильно-стерилизационный ШСС-500П.

Стерилизация
паром основа­на
на сочетании высокой темпера­туры и
влаги. Коагуляция белко­вых веществ
в этих условиях начинается при температуре
56 °С. В фармацевтической прак­тике
применяют несколько мето­дов
стерилизации паром, из кото­рых
наиболее надежный, быстрый и экономичный
— сте­рилизация насыщенным водя­ным
паром под давлением 0,11 МПа (1,1 кгс/см²)
и темпера­туре 120 °С; 0,20 МПа (2 кгс/см²)
и температуре 132 °С. В этих ус­ловиях
погибают не только веге-

тативные,
но и споровые формы Рис.
136. Шкаф
сушильно-

микроорганизмов. стерилизационный
ШСС-500П

Паровой
метод стерилизации при 120 °С рекомендуется
для воды и водных растворов лекарственных
веществ. Время стерилизацион-ной
выдержки не более 30 минут в зависимости
от физико-химических свойств препарата
и объема раствора. Растворы объе­мом
до 100 мл стерилизуют в течение 8 минут,
объемом 101—500 мл — 8—12 минут и объемом
от 501 до 1000 мл — 12—15 минут.

Стерилизация
воды и водных растворов производится
в герме­тично укупоренных и
предварительно простерилизованных
флако­нах или ампулах. Жиры и масла
в герметично укупоренных сосудах
стерилизуют при 120 °С в течение 2 часов.
Этим методом стерилизу­ют также
изделия из стекла, фарфора, металла,
резины, перевязоч­ные и вспомогательные
материалы (вату, марлю, бинты, халаты,
фильтровальную бумагу, резиновые
пробки, пергамент и др.). Вре­мя
стерилизационной выдержки 45 минут.

Установки
для стерилизующего фильтрования с
фильтрами сте­рилизуют 15 минут (для
фильтров диаметром 13 и 25 мм), 30 минут
(для фильтров диаметром 47, 50, 90 и 142 мм)
и 45 минут (для филь­тров диаметром
293 мм).

Для
стерилизации хирургических инструментов,
перевязочных материалов, белья и
спецодежды также может быть рекомендован
метод стерилизации паром при 132 °С в
течение 20 минут. Стерили­зация
указанных объектов должна производиться
в стерилизацион-ных коробках или
двухслойной мягкой упаковке из бязи
либо в пер­гаментной бумаге.

Стерилизацию
паром под давлением проводят в паровых
сте­рилизаторах (автоклавах) различной
конструкции. Наиболее удобны те паровые
стерилизаторы, в которых автоматически
поддер­живаются заданные давление
и температура, а также предусмотрена

возможность
просушивать вспо­могательный материал
(вату, фильтровальную бумагу, марлю и
др.) после стерилизации (табл. 31).

В
настоящее время широкое распространение
получили сте­рилизаторы типа ВК-15,
ВК-30

(рис.
137), ГП-280 и др. В прак­тике больничных
аптек могут быть использованы также
стери­лизаторы типа ГП-400, ГПД-280

и
ГПС-500, которые по устрой­ству и
принципу действия ана­логичны
стерилизатору ГП-280.

Вертикальные
паровые стерилизато-
ры ВК-30 и ВК-75
отличаются емкостью
стерилизационной
камеры. Состоят они
из корпуса со
стерилизационной и водо-
паровой
камерами, крышки, кожуха,
электронагревательных
элементов, элект-
Рис.
137. Стерилизатор
вертикальный рощита, электроконтактного
манометра,
круглый электрический
ВК-30 мановакуумметра, эжектора, предохра-

Таблица
31

Стерилизаторы
паровые

Тип | Техническая
характеристика

Объем
камеры 75 л. Габаритные раз­меры
570x740x1070 мм. В комплект входят коробки
стерили-зационные КСК-18.

Объем
камеры 400 л. Габаритные размеры
1800x1550x1320 мм. Имеет три режима стерилизации.

Объем
камеры 560 л. Габаритные размеры
1800x1550x1420 мм.

Объем
камеры 400 л. Габаритные размеры
1800x1500x1350
мм.

Стерилизатор
паровой вертикальный круглый
электрический ВК-75

Стерилизатор
паровой горизонтальный прямоугольный
электрический шкафного типа ГП-400

Стерилизатор
паровой с автоматическим управлением
ГП-560

Стерилизатор
паровой электрический горизонтальный
прямоугольный двусторонний с
автоматическим управле­нием ГПД-400

Стерилизатор
паровой полуавтоматический двухсторонний
ГПД-560

Установка
стерилизационная ЦСУ-1000-0. По требованию
заказчика может быть укомплектована
шкафом сушильно-стерилизационным марки
ШСС-500ПР и различным количеством паровых
стерилизаторов и загрузочных тележек

Объем
камеры 560 л. Габаритные размеры
1620x420x1800 мм. Имеет три режима стерилизации.

Представляет
собой комплекс паровых стерилизаторов
с двусхторонним обслуживанием,
автоматическим управлением и
загрузочно-выгрузоч-ным устройством.
Пароснабжение от собственного
электрического паро­генератора. Три
паровых стерилиза­тора каждый объемом
750 л, 6 загру­зочных тележек, 8 контейнеров.
Оснащена программным устройством по
контролю экспозиции и темпера­туры
стерилизации.

нительного
клапана, водоуказательной колонки и
трубопровода с вентилями. Стерилизационная
и водопаровая камеры объединены в
единую сварную конст­рукцию, но
разобщены функционально, в результате
чего можно перекрывать поступление
пара в стерилизационную камеру во время
загрузки, эжекции и раз­грузки
автоклава, а также автоматически
поддерживать рабочее давление в
во-допаровой камере для выполнения
последующей стерилизации. Обе камеры
выполнены из нержавеющей стали.
Максимальное давление пара в
стерилиза-ционной камере 0,25 МПа. Оба
стерилизатора работают от сети
трехфазного переменного тока напряжением
220/380 В. Паровые стерилизаторы ВКО-50 и
ВКО-75 отличаются размерами стерилизационной
камеры, рабочее давление в которых не
должно превышать 0,2 МПа. Стерилизацию
можно проводить как под давлением, так
и текучим паром. Паровой стерилизатор
ВКО-16 переносно­го типа предназначен
для стерилизации текучим паром.Горизонтальный
паро­вой стерилизатор ГК-100 рассчитан
на работу при максимальном давлении
пара 0,2 МПа. Основные части его —
стерилизационная и водопаровая камеры,
паро­образователь с электронагревательными
элементами, крышка, кожух и элект­рощит.
Внутри водопаровой камеры расположена
стерилизационная. Пар из парообразователя
поступает в паровую камеру, а затем в
стерилизационную. Образующийся в
процессе работы конденсат стекает в
парообразователь, кото­рый снабжен
предохранительным клапаном, манометром
и водоуказательной колонкой с воронкой
для залива воды. Заполнение парообразователя
водой мо­жет осуществляться как
вручную через воронку, так и от
водопроводной маги­страли через
специальный патрубок, снабженный
вентилем. Работает стерили­затор от
сети трехфазного переменного тока
напряжением 220/380 В (рис. 138).

Паровой
стерилизатор ГП-280 рабо­тает в
автоматическом цикле и имеет че­тыре
режима стерилизации, отличаю­щихся
различной продолжительностью (от 20 до
30 минут) и давлением пара в стерилизационной
камере (от 0,1 до 0,2 МПа). Стерилизатор
состоит из стерилизационной камеры с
дверцей, па­рогенератора, электронасоса
и электро­щита. Дверца камеры снабжена
цент­ральным затвором и имеет
блокировку мембранного типа, которая
предотвраща­ет возможность ее
открывания при из­быточном давлении
пара внутри каме­ры. На панели
управления стерилизатора имеются
манометр, вакуумметр, водо­мерное
стекло и кнопки управления. Па­рогенератор
выполнен в виде котла с теп­лоизолирующим
кожухом, снабженного предохранительным
клапаном, термис-тором, манометром,
датчиком уровня и водоуказательной
колонкой.

Паровой
стерилизатор ГПД-280 в от-

личие
от стерилизатора ГП-280 снабжен двумя
дверцами с централизованными затворами
и блокировкой. Встраивается в проем
стены, разделяющей асептичес­кий
блок и стерилизационную комнату. Паровой
стерилизатор ГПС-500 питает­ся от
централизованного источника пара
(котельной).

Подготовка
аппаратов к стерилизации должна
начинаться с наполнения водой водопаровой
камеры через воронку водоуказательной
колонки до верхней отметки. При этом
должны быть открыты кран, вентиль и
крышка стерилиза­тора. После загрузки
стерилизационной камеры крышку
стерилизатора закры­вают, плотно
прижав ее болтами. Вентиль и кран должны
быть закрыты. Затем в манометре
устанавливают пределы автоматического
поддержания давления и включают аппарат
в сеть.

Перед
началом стерилизации из стерилизатора
необходимо полностью уда­лить воздух.
Для этого стерилизатор сначала нагревают
с открытым краном. Через 10—15 минут
после того, как пар пойдет сильной
струей, кран закрыва­ют. Для проверки
отсутствия воздуха в стерилизаторе
целесообразно трубку от выпускного
крана поместить в пробирку с водой,
опрокинутую в сосуд, напол­ненный
водой. При выходе из стерилизатора пара
без примеси воздуха вода из пробирки
вытесняться не будет. Удаление воздуха
из стерилизатора крайне не­обходимо,
так как оставшийся в нем воздух резко
снижает коэффициент тепло­передачи
пара (теплопроводность пара, содержащего
5 % воздуха, уменьшается на 50 %), вследствие
чего невозможно обеспечить равномерный
прогрев стери­лизуемых материалов
и надежность стерилизации. Установлено,
что споры си­бирской язвы при
стерилизации погибают в разное время
в зависимости от ко­личества воздуха,
находящегося в паре. Если пар содержит
8 % воздуха, при давлении 0,1 МПа споры
погибают в течение 3 минут, при наличии
20 % — за 10 минут, а при содержании 37 %
воздуха — через 30 минут.

При
нагревании стерилизатора параллельно
росту давления повышается тем­пература
в стерилизационной камере. Зависимость
между температурой и давле­нием
воздуха выражается следующим образом:
0,05 МПа — 110 °С; 0,1 МПа — 119,6 °С; 0,15 МПа —
126,8 °С; 0,2 МПа — 132,9 °С.

Время
стерилизации должно отсчитываться с
момента установления задан­ного
давления, которое поддерживается при
стерилизации автоматически. По истечении
времени стерилизации открывают вентиль,
соединяющий стерилиза-ционную камеру
с атмосферой, выпускают через него пар
и конденсат и после того, как стрелка
манометра станет на «0», открывают
крышку и разгружают стерилизационную
камеру.

В
последние годы созданы новые паровые
стерилизаторы специально для рас­творов
с принудительным охлаждением стерилизуемых
объектов: ГП-400 и др.

Стерилизационная
камера стерилизатора ГП-400 имеет паровую
рубашку и оснащена дверью скользящего
типа, а загрузочно-разгрузочное
устройство выполнено в виде тележки с
подвижно размещенной кареткой, на
которой уста­навливают кассеты с
герметично укупоренными сосудами для
крови. После за­грузки флаконов дверь
стерилизационной камеры герметично
закрывается и нажатием кнопок «сеть»
и «пуск» последовательно включаются
в работу автономная система пароснабжения,
система подготовки воздуха и
осуществля­ется процесс стерилизации.

Новые
стерилизаторы, предназначенные
специально для стерилизации рас­творов
в герметично укупоренной таре, позволяют
резко сократить требуемое для этого
время за счет принудительного охлаждения.
Вторым важным преиму­ществом вновь
созданных стерилизаторов является то,
что в конце процесса стерилизации
температура жидкости во флаконах не
превышает 60—70 °С. Это исключает бой
флаконов в стадии разгрузки стерилизатора
и гарантирует безо­пасность для
обслуживающего персонала. Кроме того,
принудительное охлаж­дение укорачивает
время воздействия повышенной температуры
на лекарствен­ное вещество, в результате
чего химическая устойчивость лекарств
в растворах повышается. Поскольку
стерилизаторы — это аппараты, работающие
под дав­лением, за их исправностью
следит инспекция котлонадзора. Лица,
работаю­щие со стерилизатором, должны
хорошо знать его устройство и строго
соблю­дать правила по технике
безопасности. Обслуживание стерилизаторов
разрешается только лицам, достигшим
18-летнего возраста, окончившим курсы
по обслужи­ванию автоклавов, прошедшим
предварительный медицинский осмотр и
инст­руктаж по безопасному обслуживанию
стерилизаторов.

Стерилизация
текучим паром осуществляется
насыщенным во­дяным паром температуры
100 °С. Текучий пар находит применение
в тех случаях, когда требуется убить
только вегетативные формы микроорганизмов.
При наличии в объекте споровых форм
этот ме­тод неэффективен. Стерилизация
текучим паром производится в
сте­рилизаторах, представляющих
собой металлические сосуды цилинд­рической
формы, закрывающиеся крышкой с двумя
отверстиями — для термометра и выхода
пара. На дно сосуда наливается вода,
по­верх которой находится металлическая
подставка с отверстиями. Иногда аппарат
снабжается двойными стенками, и пар,
выходя из паровой камеры, направляется
в промежуток между ними. Такая конструкция
обеспечивает сохранение постоянства
температуры при стерилизации. В аптечной
практике находят применение стерилиза­торы
С-60 (рис. 139), ВКО-16, ВК-75.

Нагревание
текучим паром (по
ГФ X)
производят в течение 30—
60 минут.
Продолжительность
стерилизации
зависит от физико-
химических свойств
лекарствен-
ных веществ и объема
раствора.
Установлено, что при
нагревании
стерилизатора температура
ра-
створа во флаконах отстает
от
температуры паровой камеры.
Для
небольших объемов отстава-
ние невелико
(2—3 минуты), а
для объемов более 500 мл
— оно
значительно. Поэтому при
стери-
лизации растворов более 100
мл
увеличивается продолжитель-
ность
стерилизации: Рис.
139. Стерилизатор
С-60
до
100 мл — 30 минут; от 101 до 500 мл — 45 минут;
от 501 до 1000 мл — 60 минут.

Стерилизация
растворов объемом более 1 л запрещается.

Тиндализация
— дробная стерилизация, которая
заключа­ется в нагревании при
температуре 60—65 °С по 1 часу в течение
5 дней или при температуре 70—80 °С в
течение 3 дней. Стерилизу­емую жидкость
хранят в промежутках между нагреваниями
при тем­пературе 25—37 °С. Этот метод
стерилизации используют для лекар­ственных
веществ и их растворов, которые не
выдерживают нагревания при 100 °С. При
этом в ходе стерилизации гибнут не
только микроорганизмы, но и их споры,
которые прорастают в интервалах между
нагреваниями. Метод тиндализации в
аптечной практике ис­пользуется
редко. Чаще его применяют в заводских
условиях при приготовлении ампулированных
растворов. Тиндализация по конеч­ному
эффекту не уступает автоклавированию,
но длительная.

П
а с т е р и з а ц и я — однократное
нагревание раствора при тем­пературе
80 °С в течение 30 минут. Она дает возможность
уничто­жить вегетативные формы
микроорганизмов, но не споры. Способ
недостаточно надежен. ГФ X
разрешает пользоваться этим методом
при приготовлении растворов термолабильных
веществ с добавлени­ем антисептиков
(0,5 % фенола или 0,3 % трикрезола). В
присут­ствии антисептика понижается
вирулентность и жизнеспособность
микробов, приостанавливается рост и
размножение микробных кле­ток. Споры
микробов не уничтожаются, но в присутствии
антисеп­тиков не прорастают. Действие
антисептиков значительно усилива­ется
при повышении температуры раствора.

Пастеризация
и тиндализация допускаются только в
исключи­тельных случаях в соответствии
с указанием частных фармакопей­ных
статей.

Контроль
эффективности термических методов
стерилиза­ции осуществляется
с помощью контрольно-измерительных
прибо­ров, химических и биологических
тестов.

Бактериологические
методы
— самые точные и осу­ществляются с
помощью биотеста стерилизации. Биотест
стерили­зации —
объект из установленного материала,
обсемененный тест-микроорганизмами,
предназначенный для контроля эффективности
стерилизации. В качестве биотеста могут
быть использованы тест-микроорганизмы:
чистые культуры, спорообразующих
микроорга­низмов типа B.
subtilis,
B.
stearothermophylus
и
др., нанесенные на стерилизуемый
материал.

Химический
тест
стерилизации основан на свойстве ряда
веществ изменять свое физическое
состояние или цвет под воздей­ствием
определенной температуры.

Обычно
пользуются следующими веществами: сера
(температура плавления — 111—120 °С),
антипирин (110 °С), антифибрин (115 °С),
резорцин (110 °С), кислота бензойная
(121—122 °С), Р-нафтол
(120— 122 °С), мочевина (132 °С), фенацетин
(134—135 °С). Для контроля сухожаровой
стерилизации используются: тиомочевина
(180 °С), кис­лота янтарная (180—184 °С),
барбитал (190—191 °С) и некоторые дру­гие
вещества. В последние годы стали
применять цветные термоин­дикаторы
(табл. 32), которые с большой точностью
указывают уро­вень температуры
(колебания 1—2 °С).

Таблица
32

Стерилизация

У женщин

Наиболее распространенные формы женской стерилизации — хирургический и нехирургический методы. Оба полностью исключают возможность контакта спермы с яйцеклеткой в матке, но способы, которыми это достигается, немного различаются.

Методы закрытия труб у женщин включают[2]:

• ИССЕЧЕНИЕ И ПЕРЕВЯЗЫВАНИЕ;
• МЕХАНИЧЕСКОЕ БЛОКИРОВАНИЕ ПРИ ПОМОЩИ СКОБ ИЛИ КОЛЕЦ;
• ПРИМЕНЕНИЕ ЭЛЕКТРИЧЕСКОГО ТОКА, ЧТОБЫ ПОВРЕДИТЬ И ТЕМ САМЫМ ЗАБЛОКИРОВАТЬ;
• СПОСОБЫ СТЕРИЛИЗАЦИИ С ПОМОЩЬЮ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ ИЛИ ТРУБНЫХ ВСТАВОК (ИХ ВСТАВЛЯЮТ ЧЕРЕЗ УСТЬЕ МАТКИ), КОТОРЫЕ ВЫЗЫВАЮТ ФОРМИРОВАНИЕ ТРУБНЫХ РУБЦОВ.
   

Стерилизацию в основном производят с помощью лапароскопической операции под общим наркозом. Лапароскоп представляет собой узкую трубку, которую вводят в брюшную полость через небольшой надрез под эндоскопическим контролем. Манипулируя лапароскопом, врач накладывает зажимы на маточные трубы[3].

Нехирургическая стерилизация блокирует трубы таким образом, чтобы ничто не могло входить или выходить из них. Небольшая гибкая металлическая вставка помещается в маточные трубы через влагалище с помощью специального катетера. Устройство действует, заставляя формироваться рубцовую ткань вокруг катушки. Это блокирует фаллопиевы трубы, из-за чего наступление беременности становится невозможным. В первые три месяца после процедуры нужно использовать дополнительные средства контрацепции, но затем защита от беременности становится постоянной.

Выбор метода всегда будет зависеть от опыта хирурга, наличия оборудования, условий и стоимости.

У мужчин

Мужскую стерилизацию также называют вазэктомией. Это хирургическая процедура, при которой перерезаются несущие сперму каналы; такая операция может быть проведена под местной анестезией. После вазэктомии мужчина все еще способен эякулировать, но семенная жидкость больше никогда не будет содержать сперматозоиды.

Требуется около трех месяцев для полного освобождения мужского организма от сперматозоидов. В течение этого времени необходимо пользоваться другими средствами контрацепции до тех пор, пока анализ не покажет, что результат достигнут.

Прежде чем принять решение о стерилизации, следует обратиться к врачу, чтобы узнать обо всех особенностях и возможных рисках. Существуют и другие формы контрацепции длительного действия, которые настолько же эффективны, но обратимы.

ВОЗМОЖНЫЕ НЕУДОБСТВА И РИСКИ:

• ЭТО НЕОБРАТИМО;
• МОЖЕТ ВЫЗВАТЬ БОЛЬ, КРОВОТЕЧЕНИЕ, ИНФЕКЦИЮ И ДРУГИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ОПЕРАЦИИ;
• МОЖЕТ ВЫЗВАТЬ ВНЕМАТОЧНУЮ БЕРЕМЕННОСТЬ;
• МОЖЕТ понадобиться ОБЩИЙ НАРКОЗ;
• ИЗРЕДКА ВОЗМОЖНА ОШИБКА, ПРИ КОТОРОЙ ВНОВЬ ОТКРЫВАЮТСЯ МАТОЧНЫЕ ТРУБЫ ИЛИ ПЕРЕКРЫТИЕ ОКАЗЫВАЕТСЯ НЕПОЛНЫМ;
• СТЕРИЛИЗАЦИЯ ИНОГДА ОБРАТИМА, ХОТЯ ПРОЦЕДУРА ВОЗВРАТА КРАЙНЕ СЛОЖНА И РЕДКО УСПЕШНА;
• ДЛЯ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ТРЕБУЕТСЯ ВРАЧ;
• НЕ ЗАЩИЩАЕТ ОТ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ПЕРЕДАЮЩИХСЯ ПОЛОВЫМ ПУТЕМ.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ И РЕЖИМ СТЕРИЛИЗАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ИЗГОТОВЛЕННЫХ В АПТЕКАХ ПРИКАЗ Минздрава РФ от 16.07.97 N 214 «О КОНТРОЛЕ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ИЗГОТОВЛЯЕМЫХ В АПТЕКАХ»

Особенности растворов гиалуроновой кислоты для внутрисуставного введения и современные тенденции в их разработке (обзор) | Загорулько

1. Barker S. A., Bayyuk S. H., Brimacombe J. S., Hawkins C. F., Stacey M. Fingerprinting the hyaluronic acid component of normal and pathological synovial fluids. Clin Chim. Acta. 1963; 8: 902–909. DOI:10.1016/0009-8981(63)90013-5.

2. Dahl L. B., Dahl I. M., Engstrom-Laurent A., Granath K. Concentration and molecular weight of sodium hyaluronate in synovial fluid from patients with rheumatoid arthritis and other arthropathies. Annals of the Rheumatic Diseases. 1985, 44: 817–822. DOI:10.1136/ard.44.12.817.

3. Dernek B., Kesiktas F. N., Duymus T. M., Diracoglu D., Aksoy C. Therapeutic efficacy of three hyaluronic acid formulations in young and middle-aged patients with early-stage meniscal injuries. J Phys Ther Sci. 2017; 29(7): 1148–1153. DOI: 10.1589/jpts.29.1148.

4. Temple-Wong M. M., Ren S., Quach P., Hansen B. C., Chen A. C., Hasegawa A., D’Lima D. D., Koziol J., Masuda K., Lotz M. K., Sah R. L. Hyaluronan concentration and size distribution in human knee synovial fluid: variations with age and cartilage degeneration. Arthritis Res Ther. 2016; 18: 18. DOI: 10.1186/s13075-016-0922-4.

5. de Rezende M. U., de Campos G. C. Viscosupplementation. Rev Bras Ortop. 2015; 6;47(2):160-4. DOI: 10.1016/S2255-4971(15)30080-X.

6. Bowman S., Awad M. E., Hamrick M. W., Hunter M., Fulzele S. Recent advances in hyaluronic acid based therapy for osteoarthritis. Clin Transl Med. 2018; 7(1): 6. DOI: 10.1186/s40169-017-0180-3.

7. Migliore A., Granate M. Intra-articular use of hyaluronic acid in the treatment of osteoarthritis. Clinical Interventios in Aging. 2008; 3(20): 365–369. DOI: 10.2147/cia.s778.

8. Hakakzadeh А., Azarsina S., Biglari F. A New Approach to Treatment of Patellar Chondromala Intra-Articular Injection of Hyaluronic Acid. Trauma Mon. 2019; 24(4): e88983. DOI: 10.5812/traumamon.88983.

9. Selyanin M. A. Boykov P. Y. Khabarov V. N., Polyak F. Hyaluronic Acid: Preparation, Properties, Application in Biology and Medicine. John Wiley & Sons, Ltd. 2015: 198. DOI: 10.1002/9781118695920.

10. Sirin D., Kaplan N., Yilmaz I., Karaarslan N., Ozbek H., Akyuva Y. The association between different molecular weights of hyaluronic acid and CHAD, HIF-1α, COL2A1 expression in chondrocyte cultures. Experimental and Therapeutic Medicine. 2018. DOI: 10.3892/etm.2018.5943.

11. Smith M. M., Ghosh P. The synthesis of hyaluronic acid by human synovial fibroblasts is influenced by the nature of the hyaluronate in the extracellular environment. Rheumatol Int. 1987; 7: 113–122. DOI: 10.1007/bf00270463.

12. Zheng Y., Yang J., Liang J., Xu X., Cui W., Deng L. Zhang H. Bioinspired Hyaluronic Acid/Phosphorylcholine Polymer with Enhanced Lubrication and Anti-Inflammation. Biomacromolecules. 2019; 20(11): 4135–4142. DOI: 10.1021/acs.biomac.9b00964.

13. Сигаева Н. Н., Колесов С. В., Назаров П. В., Вильданова Р. Р. Химическая модификация гиалуроновой кислоты и ее применение в медицине. Вестник Башкирского университета. 2012; 17, 3: 1220–1241.

14. Borzacchiello A., Mayol L., Schiavinato A., Ambrosio, L. Effect of hyaluronic acid amide derivative on equine synovial fluid viscoelasticity. J. Biomed. Mater. Res. 2010; 92A: 1162–1170. DOI:10.1002/jbm.a.32455.

15. Fan Z., Li J., Liu J., Jiao H., Liu B. Anti-Inflammation and Joint Lubrication Dual Effects of a Novel Hyaluronic Acid/Curcumin Nanomicelle Improve the Efficacy of Rheumatoid Arthritis Therapy. ACS Appl Mater Interfaces. 2018; 10(28): 23595–23604. DOI: 10.1021/acsami.8b06236.

16. Leone G., Consumi M., Pepi S., Pardini A., Bonechi C., Tamasi G., Donati A., Lamponi S., Rossi C., Magnani A. Enriched Gellan Gum hydrogel as visco-supplement. Carbohydr Polym. 2020; 227: 115347. DOI: 10.1016/j.carbpol.2019.115347.

17. Liu A., Wang P., Zhang J., Ye W., Wei Q. Restoration effect and tribological behavior of hyaluronic acid reinforced with graphene oxide in osteoarthritis. J. Nanosci.Nanotechno. 2019; 19 (1): 91–97. DOI: 10.1166/jnn.2019.16443.

18. НОЛТРЕКС™. Available at: https://www.noltrex.ru/pacientam/omolekulyarnoj-masse/ (дата обращения 27.01.2020).

19. Ye H., Han M., Huang R., Schmidt T.A., Qi W., He Z. Interactions between Lubricin and Hyaluronic Acid Synergistically Enhance Antiadhesive Properties. ACS Appl Mater Interfaces. 2019; 11: 18090−18102. DOI:11(20):18090-18102.

20. Савоськин О. В., Семенова Е. Ф., Рашевская Е. Ю., Полякова А. А., Грибкова Е. А., Агабалаева К. О., Моисеева И. Я. Характеристика различных методов получения гиалуроновой кислоты. Научное обозрение. Биологические науки. 2017; 2: 125–135.

21. Tirtaatmadja V., Boger D. V., Fraser J. R. E. The dynamic and steady shear properties of synovial fluid and of the components making up synovial fluid. Rheol Acta. 1984; 23: 311–321. DOI: 10.1007/bf01332196.

22. Cowman M. K., Shortt C., Arora S., Fu Y., Villavieja J., Rathore J., Huang X., Rakshit T., Jung G. I., Kirsch T. Role of Hyaluronan in Inflammatory Effects on Human Articular Chondrocytes. Inflammation. 2019; 42(5): 1808–1820. DOI: 10.1007/s10753-019-01043-9.

23. Tadmor R., Chen N., Israelachvili J. N. Thin film rheology and lubricity of hyaluronic acid solutions at a normal physiological concentration. J Biomed Mater Res. 2002; 61(4): 514–523. DOI: 10.1002/jbm.10215.

24. Zappone B., Ruths M., Greene G. W., Jay G. D., Israelachvili J. N. Adsorption, lubrication, and wear of lubricin on model surfaces: Polymer brush-like behavior of a glycoprotein. Biophys J. 2007; 92(5): 1693–1708. DOI:10.1529/biophysj.106.088799.

25. Stern R. Hyaluronan catabolism: a new metabolic pathway. Eur. J. Cell Biol. 2004; 83: 317–325. DOI: 10.1078/0171-9335-00392.

26. Synvisc® (Hylan G-F 20). Available at: https://www.sanofi.ru/-/media/Project/One-Sanofi-Web/Websites/Europe/Sanofi-RU/Home/healthcare-solutions/internal-illnesses/Synvisc-03Jun2012.pdf?la=ru (accessed 27.01.2020).

27. Государственный реестр лекарственных средств. Available at: https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx (дата обращения 27.01.2020).

28. Hyruan®. Available at: https://philosmed.com/wp-content/uploads/2018/11/20180717.pdf. (accessed 10.02.2020).

29. Fermathron® Viscosupplements. Available at: http://www.mediteckbeontop.it/images/pdf/Biologic/0425.2-EMEAenFermathronFamilyBrochure-DIGITAL.pdf (accessed 27.01.2020).

30. Synocrom®. Available at: https://docplayer.ru/34843434-Synocromforte-2-2-ml-40-mg-stabilizirovannyy-rastvor-gialuronata-natriya.html (accessed 27.01.2020).

31. Fidalgo López J., Deglesne P-A., Arroyo R., Sepúlveda L., Ranneva E., Deprez P. Detection of a new reaction by-product in BDDE crosslinked autoclaved hyaluronic acid hydrogels by LC– MS analysis. Medical Devices: Evidence and Research. 2018; 11: 367–76. DOI: 10.2147/mder.s166999.

32. Государственный реестр медицинских изделий и организаций (индивидуальных предпринимателей), осуществляющих производство и изготовление медицинских изделий. Available at: http://www.roszdravnadzor.ru/services/misearch. (дата обращения 27.01.2020).

33. Durolane®. Available at: https://www.durolane.com/cae/durolanesj/ (accessed 27.01.2020).

34. OSTENIL®. Available at: http://www.chemedica.mx/files/OSTENILLINEBrochure.pdf (accessed 27.01.2020).

35. RenehaVisТМ. Available at: https://www.renehavis.com/Instructionfor-use (accessed 27.01.2020).

36. Hyalual®-ARTRO. Available at: https://www.uf.ua/wp-content/uploads/2017/05/The-outcomes-of-the-experimental-study_DiartArtro.pdf (accessed 27.01.2020).

37. Viscoplus®. Available at: https://visco-plus.ru/ (accessed 27.01.2020).

38. Nicholls M., Manjoo A., Shaw P., Niazi F., Rosen J. Rheological Properties of Commercially Available Hyaluronic Acid Products in the United States for the Treatment of Osteoarthritis Knee Pain. Clin Med Insights Arthritis Musculoskelet Disord. 2018; 11. DOI: 10.1177/1179544117751622.

39. Mendoza G., Alvarez A. I., Pulido M. M., Molina A. J., Merino G., Real R., Fernandes P., Prieto J. G. Inhibitory effects of different antioxidants on hyaluronan depolymerization. Carbohydr Res. 2007; 342(1): 96– 102. DOI: 10.1016/j.carres.2006.10.027.

40. Conrozier T., Mathieu P., Rinaudo M. Mannitol Preserves the Viscoelastic Properties of Hyaluronic Acid in an In Vitro Model of Oxidative Stress. Rheumatol Ther. 2014; (1): 45–54. DOI: 10.1007/s40744-014-0001-8.

41. Hyapro. Available at: http://www.hyapro.ru/ (accessed 27.01.2020).

42. Haridas N., Rosemary M. J. Effect of steam sterilization and biocompatibility studies of hyaluronic acid hydrogel for viscosupplementation. Polymer Degradation and Stability. 2019; 163: 220–227. DOI: 10.1016/j.polymdegradstab.2019.03.019.

43. O’Connell C. D., Onofrillo C., Duchi S., Li X., Zhang Y., Tian P. et al. Evaluation of sterilisation methods for bio-ink components: gelatin, gelatin methacryloyl, hyaluronic acid and hyaluronic acid methacryloyl. Biofabrication. 2019; 11(3): 035003. DOI: 10.1088/1758-5090/ab0b7c.

44. Krause W. E., Bellomo E. G., Colby R. H. Rheology of sodium hyaluronate under physiological conditions. Biomacromolecules. 2001; 2(1): 65– 69. DOI: 10.1021/bm0055798.

45. Haward S. J. Characterization of hyaluronic acid and synovial fluid in stagnation point elongational flow. Biopolymers. 2014; 101: 287– 305. DOI:10.1002/bip.22357.

46. Das S., Banquy X., Zappone B., Greene G. W., Jay G. D., Israelachvili J. N. Synergistic interactions between grafted hyaluronic acid and lubricin provide enhanced wear protection and lubrication. Biomacromolecules 2013; 14 (5): 1669–1677. DOI: 10.1021/bm400327a.

47. Forsey R. W., Fisher J., Thompson J., Stone M. H., Bell C., Ingham E. The effect of hyaluronic acid and phospholipid based lubricants on friction within a human cartilage damage model. Biomaterials. 2006; 27(26), 4581–4590. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2006.04.018.

48. Yoon W. H., Lee K. H. Rheological properties and efficacy of the formulation of hyaluronic acid with tamarind seed polysaccharide for arthritis. Biorheology. 2019; 56(1): 31–38. Doi: 10.3233/BIR-190208.

49. Hanafy A. S., El-Ganainy S. O. Thermoresponsive Hyalomer intraarticular hydrogels improve monoiodoacetate-induced osteoarthritis in rats. International Journal of Pharmaceutics. 2020; 573: 118859. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2019.118859.

50. Zhu L., Seror J., Day A. J., Kampf N., Klein J. Ultra-low friction between boundary layers of hyaluronan-phosphatidylcholine complexes. Acta Biomaterialia. 2017; 59: 283–292. DOI: 10.1016/j.actbio.2017.06.043.

51. Zerrillo L., Que I., Vepris O., Morgado L. N., Chan A., Bierau K., Li Y., Galli F., Bos E., Censi R. pH-responsive poly(lactide-co-glycolide) nanoparticles containing near-infrared dye for visualization and hyaluronic acid for treatment of osteoarthritis. J Control Release. 2019; 309: 265–276. DOI: 10.1016/j.jconrel.2019.07.031.

52. Ji X., Yan Y., Sun T., Zhang Q., Wang Y., Zhang M., Zhang M., Zhao X. Glucosamine sulphate-loaded distearoyl phosphocholine liposomes for osteoarthritis treatment: Combination of sustained drug release and improved lubrication. Biomaterials Science. 2019; 7(7): 2716–2728. DOI:10.1039/c9bm00201d.

В поисках подходящего партнера CDMO

Парентеральные продукты должны пройти некоторую форму стерилизации, и терминальная стерилизация, как правило, является предпочтительным методом. Поскольку производство стерильных продуктов требует специальных знаний, многие фармацевтические компании полагаются на поставщиков услуг по контракту. Выбор CDMO с продемонстрированным успехом в разработке и коммерциализации надежных процессов терминальной стерилизации имеет важное значение для обеспечения безопасности пациентов.

Растущий спрос на стерильные лекарства

Согласно исследованию рынка Transparency Market, спрос на стерильные инъекционные препараты в последние годы неуклонно растет и будет продолжать расти.Компания прогнозирует, что глобальный рынок стерильных инъекционных наркотиков будет расширяться среднегодовыми темпами роста на 11,1% с 348,5 млрд долларов в 2016 году до 901,3 млрд долларов в 2025 году. ¹

Расширение рынка биологических препаратов, которые можно вводить только путем инъекций, является одним из ключевых факторов. Также растет спрос на низкомолекулярные препараты для парентерального введения, включая сердечные препараты, антибиотики и анальгетики, а также стандартные внутривенные растворы глюкозы, калия и физиологические растворы. Внутривенное вливание обеспечивает немедленный терапевтический эффект за счет быстрой доставки лекарства непосредственно в кровоток, при этом большинство процедур проводится в больницах.

Стерильные инъекционные препараты могут быть приготовлены в виде концентрированных добавок, которые часто лиофилизируются в стеклянных флаконах и требуют разбавления перед введением, или в виде разбавленных предварительно смешанных растворов, упакованных в гибкие пластиковые пакеты.

Многочисленные методы стерилизации

Для обеспечения безопасности пациентов лекарственные препараты для парентерального / инъекционного введения необходимо стерилизовать для уничтожения любых потенциальных микробных загрязнителей (грибов, бактерий).

Самый распространенный метод стерилизации включает нагревание под давлением в присутствии воды для образования пара; этот метод рекомендован различными фармакопеями.Как правило, стерилизация паром выполняется в автоклаве и может использоваться для лекарственных препаратов, медицинских устройств, пластиковых пакетов и другого одноразового оборудования, стеклянных контейнеров, хирургических повязок и многого другого.

Стерилизация также может быть достигнута путем сухого нагрева. Для этого метода требуются гораздо более высокие температуры (180–200 ° C); однако эти температуры не подходят для большинства лекарственных препаратов. Сухое нагревание также не подходит для водных растворов и чаще всего используется для стерилизации стеклянной посуды, металла и других поверхностей.

Воздействие радиации — еще один метод стерилизации, используемый в промышленности. Гамма-излучение является наиболее распространенным, хотя другие варианты включают инфракрасное и ультрафиолетовое излучение и высокоскоростные электроны. Радиация обычно используется для стерилизации компонентов / систем одноразового использования, но ее можно использовать и для упакованных лекарственных препаратов.

Обработка газами также является альтернативой стерилизации. Такие газы включают оксид этилена, формальдегид, глутаральдегид, оксид пропилена, пероксид водорода и диоксид хлора.Этот метод чаще используется для стерилизации чистых комнат.

Стерилизация посредством фильтрации — единственный вариант, если другие процессы не подходят для конкретного продукта или компонента. При фильтрации конечный раствор лекарственного продукта пропускается через фильтр, который был произведен в асептических производственных условиях и спроектирован с соответствующими размерами пор / химическим составом поверхности, который удаляет бактерии за счет исключения размера, улавливания, электростатического притяжения и других факторов.

Важен тщательный отбор

Стерилизация часто проводится в суровых условиях. Выбор подходящего метода стерилизации требует глубокого понимания физико-химических свойств лекарственного вещества и характеристик конечного продукта. Например, методы стерилизации с использованием высокой температуры или излучения вызывают разложение большинства биологических лекарственных веществ. Поэтому для биофармацевтических продуктов требуется стерильная фильтрация в асептических условиях.

Низкомолекулярные АФИ также могут быть чувствительны к теплу или излучению. В некоторых случаях может подойти один из этих методов. В других случаях может потребоваться лишь незначительное снижение температуры стерилизации и увеличение времени обработки.

Почему терминальная стерилизация

Терминальная стерилизация является предпочтительным методом для лекарственных препаратов, поскольку в этом процессе стерилизация происходит после того, как продукт был помещен в первичную упаковку. Из-за этого больше нет возможности заражения из-за вмешательства человека.Как упоминалось выше, окончательная стерилизация влажным теплом (например, паром) рекомендуется всеми фармакопеями, как правило, с нагреванием до 121 ° C при давлении 15 psi в течение 15 минут.

Выбор подходящего метода стерилизации требует глубокого понимания физико-химических свойств лекарственной субстанции и характеристик конечного продукта.

Акцент на валидации

Поскольку стерилизация является важным процессом при производстве лекарственных препаратов и ключевым этапом в обеспечении безопасности пациентов, этот процесс необходимо контролировать, чтобы гарантировать, что продукт имеет заданное качество на основе информации, собранной в процессе производства.Мониторинг необходим для обеспечения соблюдения конкретных требований надлежащей производственной практики (GMP) и обеспечения стерильности.

В процессе разработки проводится всестороннее тестирование для определения подходящих условий стерилизации для данного API / лекарственного препарата. Таким образом определяется время, в течение которого нестерилизованный продукт может находиться в упаковке продукта без увеличения микробного загрязнения. Для каждого продукта также необходимо измерить температуру, давление и время стерилизации.

После разработки эффективного процесса стерилизации он подвергается валидации. Во время этого процесса учитываются три основных параметра: температура стерилизации, время стерилизации, давление и уменьшение бионагрузки. Еще один важный параметр, который следует учитывать, — это время выдержки между наполнением флакона / пакета и стерилизацией.

Время между наполнением и стерилизацией зависит от природы раствора для парентерального введения и его склонности к культивированию микробов.Для некоторых растворов, например, концентрированных солевых растворов, вероятность роста микробов мала. Однако для других, например, растворов глюкозы, существует высокая вероятность роста микробов. Время выдержки для последних растворов должно быть минимальным.

Во время стерилизации также важно, чтобы желаемая температура достигалась во всех областях автоклава и поддерживалась на протяжении всего процесса. Для успешной проверки необходимо продемонстрировать, что все позиции в автоклаве, включая самые холодные, достигают требуемой температуры в течение требуемого периода времени.

Аналогичным образом, соответствующее давление должно поддерживаться во время процесса стерилизации паром. Комбинация температуры и давления создает условия, необходимые для стерилизации. Следовательно, если правильное давление не достигается и не поддерживается, полная стерилизация не может быть достигнута.

Наконец, должна быть подтверждена эффективность процесса стерилизации в отношении снижения бионагрузки до определенных уровней. Биологические индикаторы помещаются в контейнеры для продуктов перед стерилизацией, и подтверждение их уничтожения после завершения процесса предоставляет необходимые доказательства.

Фактически, до и после стерилизации оценивается множество различных химических параметров, чтобы подтвердить эффективность процесса стерилизации. В конечном итоге выбираются и проверяются несколько ключевых аналитических методов для использования в промышленном производстве.

Терминальная стерилизация в Grifols

Grifols использует множество различных процессов стерилизации в различных операциях. Однако для парентеральных лекарственных препаратов мы по возможности используем терминальную стерилизацию паром из-за ее надежности и в соответствии с руководящими принципами фармакопеи.У нас есть возможность стерилизовать около 70 миллионов единиц в год, включая как продукцию Grifols, так и продукцию, производимую для наших клиентов.

Мы рассматриваем стерилизацию как наиболее важный процесс, которым мы управляем. Таким образом, мы разработали надежный процесс проверки, чтобы гарантировать, что каждый лекарственный продукт, производимый Grifols, соответствует самым высоким стандартам качества. Окончательная стерилизация парентеральных лекарственных препаратов по возможности проводится при 121 ° C. Для термочувствительных API используется более низкая температура в течение более длительного времени процесса.Например, липидные эмульсии разлагаются при 121 ° C, но могут выдерживать стерилизацию при 115 ° C.

Для медицинских устройств и компонентов продуктов, таких как пластиковые (откручивающиеся) пробки, используемые при производстве предварительно смешанных парентеральных препаратов, гамма-излучение используется как экономичный и простой в реализации метод, не требующий сушки (т.е. чехол с паром). Паровая стерилизация выполняется на собственном предприятии. Стерилизация газом или гамма-излучением выполняется сторонними поставщиками, имеющими необходимое специализированное оборудование и знания.

При валидации учитываются три ключевых параметра: температура стерилизации, время стерилизации, давление и снижение бионагрузки.

Специалисты по готовым мешкам

И правительства, и фармацевтическая промышленность предпочитают, чтобы растворы лекарств для парентерального введения готовил производитель, а не больница / лицо, обеспечивающее уход, для снижения риска и обеспечения большей безопасности пациентов. Использование пакетов с предварительно приготовленной смесью устраняет необходимость в разбавлении и обеспечивает соответствие стандартам Совместной комиссии по аккредитации организаций здравоохранения (JCAHO) и U.S. Pharmacopeia 797 рекомендаций.

Grifols обладает обширным опытом в производстве парентеральных лекарственных препаратов в предварительно смешанных пакетах. На протяжении многих лет мы производим пакеты с глюкозой, физиологическим раствором и другими растворами для внутривенного введения сердечно-сосудистых препаратов, анальгетиков, антибиотиков и т. Д. Как CDMO, мы применяем этот опыт для составления низкомолекулярных парентеральных продуктов в предварительно смешанных пакетах и ​​успешно производим множество лекарств на основе ряда различных API.

Хотя стандартные физиологические растворы / глюкоза и низкомолекулярные лекарственные препараты, производимые в предварительно смешанных пакетах, требуют окончательной стерилизации, процессы для каждого из них могут быть совершенно разными.Физиологический раствор и растворы глюкозы не разлагаются легко. Исторически стерилизация этих растворов выполнялась с использованием избыточных циклов с длительным временем обработки.

Лекарственные препараты на основе API обычно не выдерживают условий, традиционно используемых для растворов для внутривенного вливания. Поскольку стерилизация должна выполняться без какого-либо разложения API, процессы конечной стерилизации должны быть адаптированы для соответствия конкретным свойствам каждого низкомолекулярного лекарственного продукта.

Стерилизация лекарственных препаратов в предварительно смешанных пакетах также требует учета потенциального воздействия пластиковых пакетов, используемых для хранения продуктов. Недавно регулирующие органы подчеркнули, что производителям лекарств необходимо подтверждать отсутствие выщелачиваемых или экстрагируемых веществ во время окончательной стерилизации при высоких температурах.

Grifols тесно сотрудничает со своими поставщиками пластика, чтобы гарантировать, что пластиковые пакеты, которые мы используем для наших готовых лекарственных препаратов, не имеют вымываемых / извлекаемых проблем, которые могут повлиять на здоровье пациентов.Наш подход включает в себя не только тщательный выбор состава смолы, но также разработку и контроль процессов стерилизации, которые сводят к минимуму возможность выщелачивания и извлекаемого образования, при этом обеспечивая эффективную стерилизацию.

Долгая история качественной стерилизации

Grifols производит стерильные продукты почти 75 лет и выполняет терминальную стерилизацию почти 50 лет. Фактически, мы в основном производим стерильные инъекционные продукты.Наши клиенты приносят нам свои проекты, потому что у нас есть большой опыт автоклавирования растворов для внутривенного вливания и широкий спектр низкомолекулярных парентеральных лекарственных препаратов с различными свойствами, а также сложных пищевых продуктов и медицинских устройств. Наша база знаний включает разработку индивидуальных циклов стерилизации с учетом температуры, давления и времени.

Grifols также продемонстрировал способность разрабатывать эффективные процессы валидации для окончательной стерилизации парентеральных продуктов.В 2007 году мы стали первой испанской компанией, получившей одобрение регулирующих органов на параметрический выпуск парентеральных растворов в стеклянных и гибких контейнерах с наших производственных предприятий, сертифицированных EMA и FDA в Барселоне и Мерсии, Испания. Мы ожидаем получить одобрение параметрического выпуска от FDA США в ближайшее время.

Параметрический выпуск разрешен для компаний, которые исторически демонстрировали отличные результаты испытаний на стерильность и высокую согласованность в своих общих системах качества.Это гарантия того, что продукт достиг желаемого качества, и основывается на информации, собранной во время производства в соответствии с GMP.

Он также отражает культуру качества, эффективные системы качества и стремление к постоянному совершенствованию и постоянному достижению высочайшего уровня качества, которые движут Grifols.

Список литературы

1. Рынок стерильных инъекционных препаратов достигнет 901,3 миллиарда долларов США к 2025 году, в глобальном масштабе: исследование рынка прозрачности. Исследование рынка прозрачности. 16 января 2018 г. Web.

Стерилизация фармацевтических препаратов: технология, оборудование и валидация

• Содержание главы
• Содержание книги

Том II

Достижения в области разработки и исследования фармацевтической продукции

2018, страницы 467-519

Реферат

Стерилизация Фармацевтические препараты, предназначенные для парентерального, окулярного введения, имплантации или любого специального использования, являются обязательным клиническим и нормативным требованием.Любая фармацевтическая лекарственная форма должна быть апирогенной, соответствовать фармацевтическим стандартам качества, описанным в фармакопеях, и быть безопасной для предполагаемого использования. Процесс стерилизации помогает очистить рецептуру от любых типов загрязняющих веществ, пирогенов, микробов и микробных спор. Присутствие загрязнителя может ухудшить желаемый продукт; это обычное явление при бактериальном загрязнении ферментации антибиотика, когда загрязнитель может быть устойчивым к обычным ингибирующим эффектам антибиотика, а разложение антибиотика является распространенным механизмом устойчивости.Выбор подходящей техники стерилизации также является одним из решающих аргументов в пользу фармацевтического продукта. В этой главе дается всесторонний обзор концепции стерилизации, включая факторы, влияющие на стерилизацию, оценку риска, протоколы тестирования на стерильность, инкубацию, обследование и валидацию тестов на стерильность. Механизм стерилизации, используемые индикаторы и различные типы методов стерилизации, а также изучение некоторых новых методов, таких как терминальная и радиационная стерилизация, также были рассмотрены достаточно подробно.

Ключевые слова

Стерильность и стерилизация

Факторы, влияющие на стерилизацию

Тестирование стерильности

Обеспечение стерильности

механизм стерилизации

индикаторы стерилизации

валидация процесса стерилизации

0сек Inc. Все права защищены.

Рекомендуемые статьи

Ссылки на статьи

Радиационная стерилизация парентеральных препаратов

Как и все методы стерилизации, облучение предполагает компромисс между инактивацией контаминирующих микроорганизмов и повреждением стерилизуемого продукта.Передаваемая энергия в форме гамма-фотонов или электронов не всегда позволяет отличить молекулы загрязняющего микроорганизма от молекул фармацевтического субстрата.

Взаимодействие между высокоэнергетическим гамма-излучением и веществом образует ионные пары, выбрасывая электроны, что приводит к образованию и возбуждению свободных радикалов. Свободные радикалы чрезвычайно реактивны, потому что каждый из них имеет неспаренный электрон на одной из внешних орбиталей. Свободнорадикальные реакции могут включать выделение газа, образование и разрыв двойных связей, реакции обмена, миграцию электронов и сшивание.Фактически, любая химическая связь может быть разорвана, и может произойти любая потенциальная химическая реакция. В кристаллических материалах это может привести к появлению вакансий, межузельных атомов, столкновений, тепловых всплесков и ионизирующих эффектов. Полимеризация — особенно частый результат ненасыщенных соединений. У микроорганизмов радиационно-индуцированное повреждение может выражаться в различных биологических изменениях, которые могут привести к гибели клеток. Хотя ДНК обычно считается основным объектом повреждения клеток, повреждение мембраны также может вносить значительный вклад в гибель репродуктивных клеток.В растворах молекула может получать энергию непосредственно от падающего излучения («прямой эффект») или, в водных растворах, таких как парентеральные препараты, за счет передачи энергии от продуктов радиолиза воды ( например, водородных и гидроксильных радикалов и гидратированный электрон) к молекуле растворенного вещества («косвенный эффект»). В разбавленных растворах большая часть энергии передается воде, как и в случае со многими парентеральными растворами. Следовательно, косвенный радиационный эффект будет составлять большую часть возможных радиационных повреждений.

Процесс радиационного повреждения электронами аналогичен таковому для гамма-фотонов. При электронном облучении электроны высокой энергии, образующиеся вне целевой молекулы, ионизируют молекулярные частицы, когда они проходят через среду, и высвобождают свою энергию. Процесс ионизации приводит к образованию вторичных электронов с диапазоном энергий, способных разорвать связи в среде вблизи события ионизации. Электроны высоких энергий обычно создаются либо путем их ускорения при большом падении потенциала в машине постоянного тока, либо с помощью линейного или кругового ускорителя электронов.

Рентгеновские лучи — это электромагнитные фотоны, излучаемые при ударе электронов высокой энергии о какой-либо материал. Следовательно, рентгеновские лучи могут быть получены с помощью ускорителя электронов. Стерилизация рентгеновскими лучами не такая быстрая, как облучение электронным лучом. Поскольку электронно-лучевые и рентгеновские аппараты имеют электрическое питание, обработка, транспортировка и утилизация радиоизотопов не требуются. Недостатком облучения электронным пучком является его низкая проникающая способность, хотя в более современных машинах эта проблема решена. Рентгеновские аппараты могут проникать даже больше, чем аппараты гамма-излучения.

Главы о гамма-радиационной и электронно-лучевой стерилизации в Энциклопедии фармацевтических технологий содержат общие обзоры радиационной стерилизации (1, 2).

Контрактные стерилизаторы обычно проводят облучение (1, 3). Хотя контрактный стерилизатор обычно берет на себя многие обязанности по валидации процесса, производитель лекарств несет окончательную ответственность за стерильность продукта. Контрактный стерилизатор по существу отвечает за обеспечение доставленной дозы облучения.

Воздействие излучения на фармацевтические препараты

Любая обработка, такая как стерилизация при производстве фармацевтического продукта, должна вызывать минимальное разложение. Это требование распространяется на радиационную обработку. Данные о возможности облучения конечных фармацевтических продуктов (в частности, парентеральных продуктов), активных ингредиентов или вспомогательных веществ можно получить из научной литературы. Обзоры эффектов гамма- и электронно-лучевого облучения легко доступны (4–17).Хотя многие из упомянутых исследований предлагают только поверхностное исследование облученных лекарств, представленные данные дают полезное представление об общей радиационной стабильности этих продуктов и указывают на необходимость проведения более обширных испытаний продуктов.

Необходимо исследовать каждое новое соединение для оценки его радиационной стабильности, даже если данные могут быть доступны для близкородственных соединений. Чтобы сделать вывод о поведении одного соединения на основе другого, необходимо доскональное знание радиационной химии.Кроме того, в составе лекарственного препарата стабильность отдельного компонента может измениться при облучении в составе продукта.

Хотя стерилизующие дозы облучения обычно составляют порядка 25 кГр, более высокая доза, например 50 кГр, полезна для технико-экономических обоснований, чтобы указать тип радиолитического разложения, которое можно ожидать при уровнях стерилизующей дозы.

Следует использовать несколько аналитических инструментов для обнаружения разрушения, вызванного излучением. Каждый метод обычно выявляет изменение в определенной части облучаемой молекулы, и поэтому важно изучить все полученные данные, чтобы определить степень разложения.По возможности следует использовать анализы, указывающие на стабильность. Как и все исследования стабильности, анализы следует проводить в течение длительного периода времени, чтобы выявить долгосрочную стабильность продукта. Ускоренное старение может происходить в условиях, рекомендованных соответствующим регулирующим органом, например Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Даже если продукты радиолиза находятся в допустимых пределах, необходимо окончательно установить, что образующиеся продукты не вызывают вредных эффектов при обнаруженных концентрациях.Однако продукты радиолиза обычно не являются уникальными для облучения. Часто достаточно показать, что продукты радиолиза такие же, как те, которые обнаруживаются, когда лекарство подвергается другим процедурам стерилизации, и встречаются в аналогичных концентрациях.

Облучение воды. При обсуждении облучения фармацевтических препаратов, особенно парентеральных, необходимо учитывать воздействие облучения на воду. Образование различных продуктов радиолиза воды отражает сложность этой «простой» фармацевтической системы.Хотя ни один из образующихся радикалов не является стабильным, они могут реагировать с активным ингредиентом продукта, наполнителями или обоими. Однако единственными конечными продуктами являются H ₂ O, H ₂ O ₂ и H ₂ . Исследования возможности радиостерилизации воды в контейнерах из различных материалов проводились в нескольких лабораториях (18–20).

Исследование действия облученной воды на лекарственные средства, чувствительные к окислению, такие как бета-лактамные антибиотики, показало, что эти лекарственные средства обычно не разлагаются.Кроме того, уровни производимого H ₂ O ₂ ниже токсичных уровней (21).

Облучение порошков для инъекций. Авторские исследования радиационной стерилизации парентеральных препаратов сосредоточены на порошках бета-лактамной группы антибиотиков (в основном пенициллины и цефалоспорины). Обоснованием этих исследований была чувствительность бета-лактамов к гидролизу, особенно при повышенных температурах, что исключает стерилизацию парентеральных растворов обычными методами, такими как автоклавирование.Необходимость стерилизации порошков для инъекций с помощью дорогостоящих и сложных асептических процессов делает стерилизацию облучением наиболее желательной.

Другие приложения. Другие конкретные применения облучения для парентеральной стерилизации включают сложные системы доставки лекарств и многокомпонентные парентеральные единицы, такие как те, в которых порошок лекарственного средства и растворитель разделены до введения. Облучение также можно использовать для обеззараживания проблемного сырья, такого как активные ингредиенты или фармацевтические добавки, используемые для производства парентеральных препаратов.

Минимизация радиолиза. Иногда можно уменьшить образование продуктов радиолиза. Например, облучение можно проводить в условиях аноксии, при низких температурах или путем введения подходящих добавок, если известны пути разложения. Конечно, добавки не должны быть токсичными или влиять на эффективность препарата. Они могут включать системы передачи энергии, -SH-содержащие молекулы, поглотители продуктов радиолиза воды или реагенты, которые превращают продукты радиолиза в исходное соединение.Одним из примеров такой рецептуры, адаптированной для облучения, является бульон мочевины, который используется для идентификации видов Proteus и дифференциации его от других грамотрицательных кишечных бактерий (22).

Радиолиз иногда можно уменьшить, используя электронно-лучевое облучение, а не гамма-облучение. Мощность дозы может быть важным фактором при облучении электронным пучком. Хотя общего правила не существует, многие лекарства демонстрируют меньшее разрушение при более высокой мощности дозы, , то есть при облучении электронным пучком.Уменьшение разрушения может быть результатом потребления всего кислорода (что обычно увеличивает радиационное повреждение) и завершения стерилизации до того, как можно будет пополнить кислород. Этот процесс также может длиться слишком короткое время для образования долгоживущих свободных радикалов, которые могут увеличить радиационное повреждение. С другой стороны, высокая мощность дозы в некоторых случаях может вызвать повышенное повреждение из-за высокой концентрации гамма-фотонов вблизи подложки.

Упаковочные материалы. При рассмотрении радиационной совместимости никогда нельзя упускать из виду радиационную стойкость материалов упаковки и контейнеров. Списки радиационно-совместимых упаковочных материалов легко доступны (1, 6, 22–25).

Валидация радиационной стерилизации

Валидация процесса радиационной стерилизации является неотъемлемым аспектом надлежащей производственной практики. Он включает аттестацию установки (IQ), аттестацию эксплуатации (OQ), аттестацию производительности (PQ), совместимость материалов, выбор стерилизующей дозы и текущий контроль процесса.Эти компоненты валидации относятся либо к самому облучательному объекту, либо к облучаемому продукту.

IQ, или ввод облучателя в эксплуатацию, гарантирует, что облучатель поставлен и установлен в соответствии с его техническими характеристиками.

Важным параметром, который необходимо контролировать при радиационной стерилизации, является измерение дозы облучения. Измерение осуществляется с помощью дозиметров, которые представляют собой химические или физические системы, которые количественно реагируют на поглощенные дозы излучения.

OQ демонстрирует, что установленный облучатель может работать и доставлять соответствующие дозы облучения в рамках определенных критериев приемлемости. PQ — это, по сути, картирование дозы. Во время картирования дозы необходимо определить местоположение и величину минимальной и максимальной доставленных доз.

Радиационные установки. Поглощенная доза излучения обычно выражается в рад (поглощенные дозы излучения). Один рад эквивалентен поглощенной энергии 100 эрг / г материала.Однако в настоящее время единицей СИ для поглощенных доз излучения является серый цвет, что эквивалентно поглощению энергии в 1 джоуль / кг. Один серый эквивалентен 100 рад, а 25 кГр, обычная доза облучения для стерилизации, эквивалентна 2,5 Мрад.

Определение стерилизующей дозы

Неотъемлемой частью валидации процесса стерилизации является определение дозы радиации для стерилизации. Любое отклонение от выбранной дозы может либо поставить под угрозу стерильность продукта, либо повредить продукт.

Доза облучения 25 кГр (2,5 Мрад) обычно считается подходящей для целей стерилизации. Эта доза была выбрана в соответствии с радиационной стойкостью спор бактерий Bacillus pumilus. Сегодня выбор дозы облучения основывается на предстерилизационном микробном загрязнении или бионагрузке и желаемом уровне гарантии стерильности (SAL) продукта. Такие соображения частично основаны на обширных исследованиях воздействия субстерилизационных доз на различные микробные популяции (27, 28). SAL определяется как вероятность появления одного жизнеспособного микроорганизма на продукте после стерилизации. SAL обычно выражается как 10 ^{— n} . В то время как большинство официальных органов дает n значение 6, FDA допускает значения менее 6 для неинвазивных продуктов.

Большинство регулирующих органов ожидают, что дозы радиационной стерилизации будут выбраны в соответствии с одним из методов стандарта Международной организации по стандартизации (ISO), ISO 11137-2: 2006 ( Стерилизация медицинских изделий — Радиация — Часть 2: Установление Стерилизационная доза ).ISO 11137: 2006 опубликован в трех разделах, в которых обсуждается радиационная стерилизация, определение стерилизующей дозы для радиационной стерилизации и дозиметрические аспекты радиационной стерилизации. Методы установления дозы, описанные в стандартах AAMI – ISO, во многом обязаны идеям, впервые представленным Таллентайром и его коллегами (26).

Первый метод ISO, обозначенный как Метод 1, безусловно, является наиболее распространенным методом выбора дозы для стерилизации. Метод требует определения среднего микробного загрязнения репрезентативных образцов продукта.Обратите внимание, что радиационная стойкость микробной популяции не определяется. Установка дозы основана на данных производителей об устойчивости микробных популяций. Предполагается, что распределение выбранной устойчивости представляет более серьезную проблему, чем та, которую представляет естественная бионагрузка стерилизуемого изделия. Предположение проверяется экспериментально путем облучения 100 образцов заданной проверочной дозой и принимается, если остается не более двух загрязненных образцов. Затем из таблицы считывается стерилизующая доза, которая соответствует средней бионагрузке на образец и желаемой SAL для продукта.

Метод 2 не требует измерения бионагрузки. Он основан на протоколе серии экспериментов с возрастающими дозами, чтобы установить дозу, при которой примерно один из ста образцов будет нестерильным. Затем устанавливается стерилизационная доза путем экстраполяции этого уровня стерильности 10 ^–2 с использованием фактора дозовой устойчивости, рассчитанного на основе наблюдений за экспериментами с возрастающими дозами, которые характеризуют оставшуюся микробную устойчивость. Это сопротивление оценивается по наименьшей возрастающей дозе, при которой хотя бы один образец является стерильным, и по дозе, при которой выжившая популяция оценивается как 0.01 микроорганизмов на образец.

Метод проверочной дозы (VDmax), относительно новый метод, включен в текущие рекомендации AAMI – ISO специально для обоснования дозы 25 кГр. Этот метод был официально представлен в виде отчета с технической информацией AAMI (28) и теперь является частью ISO 11137-2: 2006. Ковальски и Таллентайр предложили этот метод для обоснования дозы 25 кГр (29). Этот метод аналогичен методу 1 установки дозы, поскольку он требует определения бионагрузки и эксперимента с проверочной дозой.

Обосновывая дозу 25 кГр, этот метод подтверждает, что бионагрузка на продукт менее устойчива к радиации, чем микробная популяция с максимальной устойчивостью, что соответствует SAL 10 ^–6 при 25 кГр. Проверка проводится по SAL 10 ^–1 . Во время эксперимента с проверочной дозой облучаются десять предметов. Доза, соответствующая этой SAL (VDmax), отражает как величину бионагрузки, так и соответствующее максимальное сопротивление. Если не более одного из десяти тестов на стерильность дает положительный результат, стерилизующая доза 25 кГр считается подтвержденной.

ISO также позволяет подтверждать дозы в 25 кГр с использованием методов 1 и 2. Новые руководящие принципы ISO (ISO 11137-2: 2006) позволяют устанавливать дозы другими методами, которые обеспечивают гарантию, эквивалентную вышеуказанным методам ISO, в достижении указанные требования к стерильности. Все методы ISO требуют периодических аудитов для подтверждения соответствия стерилизующей дозы.

Другие нормативные требования

Хотя радиационная стерилизация появилась в Фармакопее США с 1965 года, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США рассматривает стерилизованное излучением лекарство как новый продукт.Производители должны подавать заявки на новые лекарства и доказывать безопасность продукции.

В Соединенном Королевстве стерилизация ионизирующим излучением является признанным методом с 1980 года, когда Министерство здравоохранения согласилось принимать материалы, подвергшиеся дозе облучения 25 кГр. Лекарства, контролируемые в соответствии с Законом Великобритании о лекарственных средствах 1968 года, подлежат индивидуальной оценке Комитетом по безопасности лекарственных средств Агентства по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения. Этот комитет требует доказательства стерильности, доказательства того, что эффективность препарата не зависит от процесса, и доказательства того, что продукты разложения не вредны.

Хотя Британская фармакопея признает гамма-облучение в качестве подходящего процесса стерилизации, производитель должен доказать, что никакого разложения продукта не произошло.

В большинстве европейских стран разрешается стерилизация фармацевтических препаратов радиацией при условии получения разрешения от соответствующих органов здравоохранения.

Заключение

Хотя автор не считает, что облучение обычно должно заменять традиционные методы стерилизации для обычных парентеральных препаратов большого объема, следует серьезно подумать об облучении для стерилизации порошков для инъекций и парентеральных препаратов небольшого объема, которые в настоящее время стерилизуются нетерминальные процессы стерилизации.

Джеффри П. Джейкобс, доктор философии, является управляющим директором компании Dr. Geoffrey P. Jacobs Associates, а / я 16352, Иерусалим 91162, Израиль, тел. +972 2 6422227, факс +972 2 6432372, [email protected]

Ключевые слова: облучение, стабильность продукта, стерилизация, валидация.

Список литературы

1. G.P. Джейкобс, «Стерилизация гамма-излучением», в энциклопедии фармацевтических технологий , J. Swarbrick and J.C. Boylan, Eds. (Marcel Dekker, New York, Vol.6, 1992), стр. 303–332.

2. M.R. Cleland, J.A. Бек, «Стерилизация электронным пучком», в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, J. Swarbrick and J.C. Boylan, Eds. (Marcel Dekker, New York, Vol. 5, 1992), pp. 105–136.

3. Nordion, «Всемирный список поставщиков контрактных гамма-услуг 2003 г.» (MDS Nordion, Оттава, Канада), http://www.mds.nordion.com, последний доступ 29 марта 2007 г.

4. Ассоциация британской фармацевтической промышленности, Использование источников гамма-излучения для стерилизации фармацевтических продуктов, (ABPI, Лондон, 1960).

5. P.J. Geue, Radiosterilization of Pharmaceuticals, A Bibliography, 1962-1972, (Австралийская комиссия по атомной энергии, Лукас-Хайтс, Австралия, 1973).

6. N.G.S. Гопал, «Радиационная стерилизация фармацевтических препаратов и полимеров», Radiat. Phys. Chem. 12 (1), 35–50 (1978).

7. Г.П. Джейкобс, «Обзор: радиационная стерилизация фармацевтических препаратов», Radiat. Phys.Chem. 26 (2), 133–142 (1985).

8.Г.П. Джейкобс, «Обзор воздействия гамма-излучения на фармацевтические материалы», J. Biomat. 10 (1), 59–96 (1995).

9. Г.О. Филлипс, «Лекарства и основные фармацевтические материалы», в Руководстве по радиационной стерилизации медицинских и биологических материалов , (Международное агентство по атомной энергии, Вена, 1973), стр. 207–228.

10. R. Schnell и W. Bogl, «Teil VI and VII, Bericht des Instituts fur Strahlenhygiene des Bundesgesundheitsamtes», в Der Einfluss der Strahlenbehandlung auf Artzneitmittel und Hilfstoffe.Eine Literaturstudie, (Дитрих Реймер Верлаг, Берлин, 1984).

11. C. Schuttler, W. Bogl и K. Stockhausen, «Teil II and III», в Der Einfluss der Strahlenbehandlung auf Artzneitmittel und Hilfstoffe. Eine Literaturstudie, (Дитрих Реймер Верлаг, Берлин, 1979).

12. C. Schuttler и W. Bogl, «Teil IV and V», in Der Einfluss der Strahlenbehandlung auf Artzneitmittel und Hilfstoffe. Eine Literaturstudie, (Дитрих Реймер Верлаг, Берлин, 1982).

13. Х. Трутнау, В. Бог и К. Штокхаузен, «Teil I», в Der Einfluss der Strahlenbehandlung auf Artzneitmittel und Hilfstoffe. Eine Literaturstudie, (Дитрих Реймер Верлаг, Берлин, 1978).

14. Ch. Залевски, К. Шуттлер и В. Богль, «Teil VIII», в Der Einfluss der Strahlenbehandlung auf Artzneitmittel und Hilfstoffe. Eine Literaturstudie, (Дитрих Реймер Верлаг, Берлин, 1988).

15. C. Boess и W. Bogl, «Влияние лучевой терапии на фармацевтические препараты — обзор: алкалоиды, производные морфина и антибиотики», Drug Dev.Ind. Pharm. 22 (6), 495–529 (1996).

16. П.А. Уиллс, «Действие ионизирующего излучения на фармацевтические препараты», Aust. J.Pharm. 44 (доп. 5), 550–557 (1963).

17. Т.А. DuPlessis, Радиационная стерилизация апирогенной воды в полиэтиленовых пакетах, (Совет по атомной энергии, Претория, Южная Африка, отчет PER-17-1, 1977).

18. Н. Хилми и С. Саджирун, «Полиэтиленовые пластмассы как контейнеры для воды для инъекций и как материал для одноразовых медицинских устройств, стерилизованных излучением», в Радиостерилизация медицинских изделий 1974 (Международное агентство по атомной энергии, Вена, 1975 г.) ), стр.145–157.

19. Г.П. Jacobs et al., «Использование гамма-излучения для стерилизации воды для инъекций и физиологического раствора для инъекций», Acta Pharma. Suec. 14 (3), 287–292 (1977).

20. Г.П. Джейкобс и Э. Айзенберг, «Восстановление порошков для инъекций с помощью гамма-облученной воды», Intl. J. Appl. Radiat. Изотопы 32 (3), 180–181 (1981).

21. Э. Айзенберг, Г.П.Джейкобс, «Разработка рецептуры стерилизуемого излучением бульона мочевины», J. Appl. Бактериол. 58 (1), 21–25 (1985).

22. Ассоциация производителей здравоохранения, Радиационно-совместимые материалы (Отчет № 78–4.9), (HIMA, Вашингтон, округ Колумбия, 1978).

23. Ассоциация по развитию медицинского оборудования, Технический информационный отчет AAMI 17, Квалификация материалов для радиационной стерилизации, (AAMI, Арлингтон, Вирджиния, 1998).

24. С. Шан и др., «Совместимость материалов медицинской упаковки с радиационной стерилизацией». J. Vinyl and Additive Technol. 4 (1), 60–64 (1998).

25. Л. Мэсси, Влияние методов стерилизации на пластмассы и эластомеры, (Уильям Эндрю, Норвич, Нью-Йорк, 2-е изд., 2005 г.).

26. А. Таллентайр, Дж. Дуайер и Ф. Дж. Лей, «Микробиологический контроль стерилизованных продуктов. Оценка модели, относящейся к частоте зараженных предметов при усилении радиационной обработки», J.Прил. Бакт. 34 (3), 521–534 (1971).

27. А. Таллентайр и А.А. Кан, «Тесты на валидность модели, относящейся к частоте зараженных предметов и возрастающей дозе излучения», в Radiosterilization of Medical Products 1974 (Международное агентство по атомной энергии, Вена, 1975), стр. 3–14.

28. AAMI, Технический информационный отчет AAMI, TIR 27, Радиационная стерилизация — обоснование 25 кГр в качестве стерилизующей дозы — метод VDmax (AAMI, Арлингтон, Вирджиния, 2001).

29. Дж. Ковальски и А. Таллентайр, «Обоснование 25 кГр в качестве стерилизующей дозы: рациональный подход к установлению проверочной дозы», Radiat. Phys. Chem. 54 (1), 55–64 (1999).

Стерилизация компонентов для инъекций — Pharmaceutical Processing World

Доктор Майк Шеферс из West Pharmaceutical Services, Inc. объясняет важные соображения при стерилизации компонентов для инъекций.

Инъекционные наркотики существуют уже несколько сотен лет и, скорее всего, возникли в результате использования оружия, такого как духовые трубки и дротики с отравленным наконечником, которые вводили различные вещества в человеческое тело, проникая в кожу.Еще в 17 веке разные люди считались изобретателями шприца.

Однако сегодня количество инъекционных наркотиков выросло и расширилось. Во многих медицинских учреждениях отдают предпочтение инъекционным наркотикам из-за их усиленного (и быстрого) эффекта — поскольку они попадают прямо в кровь — и их эффективности (поскольку требуются меньшие количества лекарства).

Несмотря на эти преимущества, у этого метода есть и недостатки, главным из которых является повышенный риск заражения.

Д-р Майк Шеферс, вице-президент по глобальному маркетингу и фармацевтическим упаковочным системам, West Pharmaceutical Services, Inc., объяснил риск, связанный с инъекционными препаратами, которые не стерилизованы должным образом: «Инъекционные препараты вводятся путем инъекций — они вводятся непосредственно в организм человека, пока таблетки проходят через желудочно-кишечный тракт (который знает, как бороться с бактериями). Если у вас есть бионагрузка или загрязнение эндотоксинами в инъекционных препаратах, они попадают прямо в ваш кровоток и потенциально могут убить пациента.”

Чтобы противостоять этому риску, были введены стандарты качества, гарантирующие, что любой отдельный инъекционный препарат должным образом стерилизован путем асептической обработки и безопасен для использования.

Компоненты и контейнеры являются неотъемлемыми частями каждого инъекционного препарата. Для компонентов, используемых для инъекций, стерилизация паром была признана оптимальной для West Pharmaceuticals и Daikyo Seiko, Ltd.

«В прошлом компании использовали гамма-облучение компонентов для стерилизации», — сказал Шеферс.«Но оборотной стороной является то, что гамма-облучение может повлиять на состав резины, что (в худшем случае) приводит к выщелачиванию, выходящему из резинового компонента и попаданию в продукт».

По словам Шеферса, при паровой стерилизации эффект от стерилизации намного слабее.

Schäfers также объяснил важность качества. «В сегодняшних условиях чрезвычайно важно, чтобы ни конечный лекарственный препарат, ни используемые компоненты не имели дефектов», — сказал он.

West использует систему видеонаблюдения, которая выявляет эстетические и функциональные дефекты, а также все, что связано с загрязнениями. В то время как эндотоксины, загрязнение бионагрузкой и частицы удаляются во время соответствующих и проверенных процессов стирки и стерилизации паром, спецификации функциональных и косметических дефектов на основе PPM достигаются с помощью процессов автоматизированного контроля камеры.

По словам Шеферса, в упаковочных компонентах можно выделить четыре основных направления:

1. Потребность в более высоком качестве
2. Сосредоточение внимания на основных сферах деятельности биофармацевтической и фармацевтической промышленности и потребности компаний в аутсорсинге
3. Общая стоимость владения
4. Повышение важности компонентов как части комбинированного продукта

Хотя некоторые компании могут стерилизовать компоненты инъекционных наркотиков эффективно и экономично внутри компании, многие компании не могут.

«Есть много компаний, которые используют стерилизацию как часть своих процессов, но есть также многие, которые решают не заниматься обработкой компонентов и передают ее на аутсорсинг таким производителям, как West и Daikyo», — сказал Шеферс. По словам Шеферса, существует много капитальных затрат, связанных со стерилизацией компонентов, таких как поддержание чистых помещений, приобретение подходящих стиральных машин, а затем оценка эффективности вашей стерилизации с помощью проверок. Более того, для компаний, которым не нужно стерилизовать компоненты в больших масштабах, наличие собственного стерилизационного оборудования может быть менее рентабельным, чем аутсорсинг.

На вопрос о тенденциях в области биофармацевтического и фармацевтического производства Шеферс сказал: «Все больше и больше фармацевтических и биотехнологических компаний стремятся оптимизировать свои процессы и привлекать сторонние ресурсы».

West недавно запустил Daikyo RUV® (готовые к использованию / проверенные компоненты), которое является новейшим предложением в рамках партнерства West с Daikyo. Компоненты производятся на предприятиях Daikyo в Японии с использованием чистых, высококачественных эластомерных составов, а затем промываются, проверяются и стерилизуются — с намерением помочь фармацевтическим компаниям сократить производственные площади и удовлетворить их спрос на практически бездефектные, чистые, и стерилизованные компоненты.

Эту статью также можно найти в выпуске за ноябрь / декабрь 2015 г.

Биологическая и фармацевтическая стерилизация

Пары перуксусной кислоты (PAA) — это щадящий метод стерилизации при комнатной температуре для хрупких биологических препаратов. Поскольку крупные молекулы биопрепаратов имеют сложную молекулярную структуру, процесс стерилизации Revox идеально подходит для обеспечения стерилизации, при этом сохраняя неповрежденные хрупкие белки и не снижая эффективности биопрепаратов.

Стерилизация парауксусной кислотой (PAA) паром имеет преимущество перед процессами с этиленоксидом (EtO) в том, что она не разрушает фармацевтические или биологические соединения в шприцах или других механизмах доставки лекарств. Во время обработки EtO циклы аэрации могут отключать шприцы, создавая возможность проникновения EtO в содержимое шприца. В отличие от повышенных температур, связанных с процессами стерилизации EtO, процесс стерилизации Revox работает при комнатной температуре, обеспечивая контакт стерилизующего вещества с содержимым шприца без ущерба для его функциональности.

Типичные проблемы стерилизации

• Проблемы совместимости материалов, связанные с «низкотемпературной» газовой стерилизацией, облучением и паровыми методами
• Остаточные химические вещества, влияющие на целостность, качество или безопасность устройства
• Длительное время обработки контракта, связанное с требованиями к аэрации до и после стерилизации
• Небольшие собственные газовые плазменные камеры ограничивают производительность
• Непомерные требования к капиталу для достижения эффективности на месте
• Ограниченная специализированная экспертная поддержка для решения уникальной цели проекта

Перуксусная кислота (PAA) Растворы для стерилизации

• Щадящий процесс при комнатной температуре (18oC — 30oC)
• Без вредных остатков
• По химическому составу ПАК распадается на CO2, h30 и O2
• Не требуется длительной предварительной кондиционирования или последующей аэрации
• Варианты конфигурации с несколькими камерами для безопасной и эффективной стерильной обработки на месте
• Услуги по стерилизации по контракту с быстрым оборотом
• Экспертное руководство для достижения технических, операционных и финансовых целей проекта

Загрузите брошюру для получения дополнительной информации о биологической и фармацевтической стерилизации Revox.

Чтобы узнать больше о том, как использовать возможности стерилизации на своем производственном предприятии, щелкните здесь.

Важность окончательной стерилизации в фармацевтической промышленности

Терминальная стерилизация — это процесс стерилизации продукта в его окончательной таре. Это важный процесс, так как он обеспечивает стерильность продукта.

Все медицинское, офтальмологическое и парентеральное оборудование стерилизуют партиями и обычно стерилизуют с использованием тепла.Однако сами продукты не подвергаются термической стерилизации, так как тепло может повредить их. Поэтому используются альтернативные методы, такие как фильтрация, которая также снижает риск загрязнения продукта.

Перед запуском процесса стерилизации необходимо установить период выдержки, то есть время, в течение которого продукты должны выдерживаться при требуемой температуре или подвергаться другим методам стерилизации, чтобы гарантировать эффективное уничтожение роста микробов. Любой рост микробов, который происходит во время хранения продуктов, может повлиять на качество продукта и, следовательно, должен быть предотвращен.

Методы терминальной стерилизации:

• Оксид этилена: для предварительно заполненных шприцев и медицинских устройств, не переносящих высокие температуры
• Облучение: также для предварительно заполненных шприцев и медицинских устройств, не переносящих высокие температуры
• Стерилизация влажным теплом: для больших и малых парентеральных устройств и офтальмологических продуктов

Во время стерилизации влажным теплом внутри стерилизатора распыляется горячая вода, а затем стерилизуемые продукты помещаются внутрь.Пар не используется, так как температура слишком высока и может вызвать разложение препарата. Требуемая температура варьируется в зависимости от того, насколько продукт чувствителен к нагреванию, и никакая заданная комбинация времени и тепла не может использоваться для всех продуктов. Важно достичь значения F0, которое является мерой эффективности стерилизации. Это может быть обеспечено за счет увеличения времени при снижении температуры, обеспечивая эффективную стерилизацию при более низкой температуре, когда продукт не может выдерживать высокую температуру.

Для обеспечения эффективной и равномерной стерилизации продукты должны загружаться в стерилизационную камеру аккуратно и упорядоченно, позволяя теплу циркулировать по камере и достигать всех областей продуктов.

Примечание: перед окончательной стерилизацией необходимо знать влияние окончательной стерилизации на целостность продукта, так как тепло может испортить продукт. Поэтому для каждого продукта необходимо подбирать правильное сочетание тепла и времени.

Для окончательной стерилизации можно использовать любой из упомянутых выше методов, оксид этилена, облучение или стерилизацию влажным теплом, однако в зависимости от используемого продукта требуется правильная форма. Валидация также очень важна как часть производственного процесса, поскольку она гарантирует, что продукт изготовлен в соответствии с высокими стандартами.

Сравнение терминальной стерилизации и асептической обработки фармацевтических продуктов — Sterigenics

Дата: ноябрь 2019 г.
Цель стерилизации — предоставить пациенту эффективный лекарственный продукт, который можно использовать с высочайшим уровнем безопасности.Терминальная стерилизация и асептическая обработка — два подхода к получению стерильного лекарственного препарата; однако это два принципиально разных метода. Для персонала, занятого в фармацевтической промышленности и производстве медицинского оборудования, в этом разделе «Индустрия» сравнивается терминальная стерилизация и асептическая обработка.

Хотя терминальная стерилизация и асептическая обработка — это два разных метода получения стерильного лекарственного препарата, регулирующие органы в США (США) и Европейском союзе (ЕС) согласны с тем, что терминальная стерилизация является предпочтительной и ее следует рассматривать в первую очередь, чтобы минимизировать риск контаминации. и его последствия.

«По возможности выбирается процесс, при котором продукт стерилизуется в его окончательной таре (конечная стерилизация)».

— Европейская фармакопея

Терминальная стерилизация

Окончательная стерилизация достигается воздействием физического (например, температура, излучение) или химического стерилизующего агента (например, паров перекиси водорода (VHP), испаренной перуксусной кислоты (VPA), этиленоксида (EO)) в заранее определенной степени обработки. . Продукт стерилизуется в окончательной упаковке (или в окончательно собранной форме), что значительно снижает последующий риск стерильности.Процесс подтвержден для обеспечения уровня гарантии стерильности (SAL) ниже 10-6, что означает вероятность того, что на миллион населения будет меньше одного нестерильного продукта. Терминальная стерилизация обеспечивает SAL, который можно рассчитывать, проверять и контролировать, и, таким образом, включает запас прочности.

Асептическая обработка

Асептическая обработка — это процесс, выполняемый для поддержания стерильности материала, который собран из компонентов, каждый из которых был предварительно стерилизован.Это достигается за счет использования соответствующих условий и оборудования, предназначенных для предотвращения микробного заражения. Асептическая обработка зависит от нескольких независимых факторов для предотвращения повторного загрязнения ранее стерилизованных компонентов. Следовательно, SAL не применяется, поскольку случайное загрязнение, вызванное ненадлежащей техникой, не может быть надежно устранено. Асептическая обработка представляет более высокий риск микробного заражения продукта, чем окончательная стерилизация. Любые ручные или механические манипуляции со стерилизованным лекарственным средством, контейнерами или крышками до или во время асептического наполнения и сборки создают риск микробного заражения.

Принятие решений

Выбор метода стерилизации следует четко определенному дереву решений, которое начинается с окончательной стерилизации. Существуют различные технологии терминальной стерилизации. Тепловая стерилизация является предпочтительной технологией. В случае термочувствительных продуктов альтернативой является применение альтернативной технологии ионизирующего излучения (гамма- или электронно-лучевой) с последующей стерилизацией газом (например, перуксусной кислотой (PA), диоксидом азота (NO2), EO).Асептическая обработка является последней возможностью, как указано во всех основных стандартах (Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA), Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA)).

Обоснование выбранной стерилизации или асептического процесса должно включать обширную и научно обоснованную оценку риска пользы, и должно быть продемонстрировано, что были предприняты соответствующие усилия по разработке, чтобы обеспечить окончательную стерилизацию (т. Е. Адаптировать рецептуру, контейнер и т. Д.).

Резюме

Терминальная стерилизация фармацевтических продуктов предпочтительнее стерилизации путем асептической обработки, поскольку она обеспечивает SAL, который можно рассчитывать, проверять и контролировать, и, таким образом, включает запас прочности.Для асептических процессов SAL не применяется, поскольку случайное загрязнение, вызванное ненадлежащей техникой, не может быть надежно устранено.

Производитель стерильного лекарственного препарата должен приложить все возможные усилия во время разработки продукта для использования технологии терминальной стерилизации, поскольку она обеспечивает высочайшую гарантию стерильности и, как следствие, высочайший уровень безопасности пациента.

Номер ссылки

— AAMI (Ассоциация развития медицинского оборудования) TIR (Технический информационный отчет) 16: 2013 Микробиологические аспекты стерилизации оксидом этилена

— CPMP (Комитет по патентованным лекарственным средствам) / QWP (Рабочая группа по качеству) / 054/98 Схема принятия решений по выбору методов стерилизации

— CPMP / QWP / 155/96 Примечание к руководству по развитию фармацевтики

— CPMP / QWP / 159/01 EMA (Европейское агентство по лекарственным средствам) / CVMP (Комитет по лекарственным препаратам для ветеринарии) / 271/01 Rev.1 Примечание к руководству по ограничениям использования оксида этилена в производстве лекарственных средств

— EMA / CHMP (Комитет по лекарственным средствам для человека) / CVMP / QWP / 128000/2014 Концептуальный документ по руководству по выбору стерилизационных обработок

— EMA / CHMP / CVMP / QWP / BWP / 85074/2015 — Проект руководства по стерилизации лекарственного препарата, активного вещества, вспомогательного вещества и первичного контейнера

— EMA / CHMP / ICH (Международный совет по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для человека) / 167068/2004 Руководство по фармацевтическим разработкам

— EMA / CHMP / ICH / 83812/2013 »Оценка и контроль ДНК-реактивных (мутагенных) примесей в фармацевтических препаратах для ограничения потенциального канцерогенного риска

— Eudralex Том 4 Приложение 1 Проект производства стерильных лекарственных средств

— Eudralex Vol 4 Приложение 12 Использование ионизирующего излучения в производстве лекарственных средств

— Руководство по промышленным стерильным лекарственным препаратам, производимым путем асептической обработки — cGMP

— Руководство по представлению промышленными предприятиями документации для валидации процесса стерилизации при применении лекарственных препаратов для людей и животных

— Руководство по представлению отраслевой документации в заявках на параметрический выпуск лекарственных препаратов для людей и животных, окончательно стерилизованных процессами влажного тепла

— ICH M7 (R1) по оценке и контролю ДНК-реактивных (мутагенных) примесей в фармацевтических препаратах для ограничения потенциального канцерогенного риска

— ICH Q11 Разработка и производство лекарственных субстанций

— ISO (Международная организация по стандартизации) 11135: 2014 Стерилизация изделий медицинского назначения. Оксид этилена. Требования к разработке, валидации и текущему контролю процесса стерилизации медицинских изделий.

— ISO 13408-2 Асептическая обработка товаров медицинского назначения — Стерилизующая фильтрация

— ISO TS 19930: 2017 Руководство по аспектам подхода, основанного на оценке риска, к обеспечению стерильности окончательно стерилизованного одноразового медицинского продукта, не выдерживающего обработку для достижения максимального уровня гарантии стерильности 10-6

— КПК (Парентерально

.