Сублингвальный путь введения: Ошибка 404. Запрашиваемая страница не найдена

Сублингвальный путь введения

Сублингвальный путь введения – применение лекарственных средств под язык (sub lingua). При данном пути введения лекарственные вещества хорошо всасываются через слизистую оболочку в подъязычной области и довольно быстро (через несколько минут) попадают в кровь, минуя печень и не разрушаясь пищеварительными ферментами.

Но этим путем пользуются сравнительно редко, так как всасывающая поверхность подъязычной области мала и под язык можно назначить только очень активные вещества, применяемые в малых количествах (например, нитроглицерин по 0,0005г, валидол по 0,06г).

Ректальный путь введения

Ректальный путь введения – путь введения лекарственного вещества через прямую кишку (per rectum).

При данном пути введения лекарственные вещества могут оказывать как резорбтивное действие на организм, так и местное действие на слизистую оболочку прямой кишки.

В нижнем отделе толстой кишки всасываются вода, изотонический раствор натрия хлорида, раствор глюкозы, некоторые аминокислоты. Поэтому для резорбтивного действия на организм вводят данные вещества в виде капельных клизм.

Ректальный способ введения лекарственных веществ применяют в тех случаях, когда невозможно или нецелесообразно пероральное введение (при рвоте, нарушении глотания, бессознательном состоянии пациентов, поражении слизистой оболочки желудка и т.д.) или когда необходимо местное действие препарата.

ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЙ ПУТЬ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМ

План

1. Наружный способ применения лекарственных средств.

 Преимущества и недостатки наружного способа применения лекарственных средств

 Правила применение мази.

 Правила закапывания капель в нос, уши, глаза.

2. Ингаляционный способ введения лекарственных средств в организм.

 Преимущества и недостатки ингаляционного способа применения лекарственных средств

3. Инъекционный путь введения лекарственных средств в организм.

 Виды инъекций.

 Оснащение для инъекций и вливаний: шприцы, венозные катетеры, системы, применение систем с сетчатым фильтром, шприцевые и инфузионные насосы (инфузоматы).

4. Анатомические области для парентерального введения лекарственных средств.

5. Особенности введения некоторых лекарственных препаратов (инсулина, гепарина, масляных растворов, антибактериальных препаратов, хлористого кальция, эссенциале, сердечных гликозидов, сильнодействующих препаратов).

6. Необходимость сбора аллергоанамнеза, наблюдения за состоянием пациента.

7. Преимущества и недостатки инъекционного способа введения лекарственных средств.

8. Возможные осложнения парентерального введения лекарственных средств.

9. Профилактика постинъекционных осложнений.

Наружный способ применения лекарственных средств

Применение лекарственных средств на кожу

Втирание мази

Втирание производят в тех участках, где кожа тоньше и не покрыта волосами. Кожа в месте втирания должна быть чистой.

Оснащение

мазь

приспособление для втирания мази

Последовательность действий

1.Уточнить у пациента информированность о лекарственном средстве, ходе процедуры.

2. Получить согласие пациента.

3. Спросить у пациента, нужно ли его отгородить на время процедуры (если в палате он не один).

4. Помочь пациенту занять удобное (нужное) положение.

5. Вымыть руки.

6. Осмотреть участок кожи для втирания мази.

7.Нанести нужное количество мази на специальное приспособление; при его отсутствии втирать мазь только в перчатках.

8.Втирать мазь легкими круговыми движениями на определенном врачом участке тела до тех пор, пока не исчезнет мазь (в некоторых случаях имеются точные инструкции о том, когда следует прекратить втирание).

9.Укрыть пациента, если этого требует инструкция.

10.Убедиться, что пациент не испытывает дискомфорта после проведенной процедуры.

11.Вымыть руки.

12. Убрать ширму.

13. Сделать запись о процедуре и реакции на нее пациента в «Медицинской карте».

Если мазь не оказывает сильного раздражающего действия на кожу, пациент может самостоятельно втирать мазь подушечками пальцев. Движения при этом должны быть легкими, вращательными. Обучая пациента технике выполнения этой процедуры, следует предупредить его о необходимости мытья рук до и после втирания мази.

Нанесение мази на кожу

Оснащение

стерильный шпатель (лопаточка)

мазь

Последовательность действий

1. Уточнить у пациента информированность о лекарственном средстве, ходе процедуры.

2. Получить согласие пациента.

3. Помочь пациенту занять удобное для процедуры положение.

4. Вымыть руки.

5. Выдавить из тюбика на стеклянную лопаточку (или взять стерильным шпателем из большой емкости) нужное для пациента количество мази. Закрыть тюбик.

6. Нанести мазь тонким слоем на кожу, пользуясь стеклянной лопаточкой (шпателем).

7. Предупредить пациента, что не следует надевать одежду на часть тела с нанесенной мазью ранее, чем через 10-15 минут.

8. Спросить пациента, не испытывает ли он дискомфорта в связи с проведенной процедурой.

9. Вымыть руки.

10. Осмотреть кожу, убедиться, что мазь впиталась.  

11. Помочь пациенту одеться (при необходимости).

12. Сделать запись о процедуре и реакции на нее пациента в «Медицинской карте».

Сублингвальный приём препаратов — это… Что такое Сублингвальный приём препаратов?

Обратная сторона человеческого языка

Сублингвальный приём препаратов, или сублингва́льно (лат. sub — под и lingua — язык) — фармакологический термин, означающий приём определённого лекарства путём размещения его под языком. При этом лекарство направляется в кровообращение через его всасывание под языком. Множество препаратов производятся для их приёма сублингвальным путём. В основном такие препараты составляют средства для сердечно-сосудистой системы, стероиды, барбитураты, некоторые энзимы и определённые витамины и минералы.

Принцип

Принцип приёма под язык довольно прост. Когда химическое вещество вступает в контакт со слизистой оболочкой полости рта, то вещество всасывается в эпителий внизу языка. На этом участке языка высокая плотность кровеносных сосудов и, как результат, путём проникновения вещество быстро вводится в венозное кровообращение, которое возвращает кровь в сердце и затем идёт в артериальное кровообращение по всему организму. И, напротив, вещества, проходящие через кишечник, подвержены «первому этапу обмена веществ» при их обработке в печени до того, как они разойдутся по всему телу.

Теоретически, сублингвальный способ имеет определённое преимущество над обычным оральным способом приёма препаратов. Этот путь зачастую быстрее, и ввод лекарства в организм сублингвально гарантирует лишь, что вещество до поступления в кровоток вступит в контакт с ферментами в слюне. Лекарства, принимаемые другим путём, — орально, вместо этого должны вынести экстремально неблагоприятную среду в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Это может означать, что высокий процент оригинального вещества наверняка будет разрушен большим числом ферментов в ЖКТ, подобно моноамину оксидазы или сильным кислотам, содержащимся в ней. Вдобавок, после всасывания ЖКТ, лекарство отправляется в печень, где оно может быть существенно разложено; это известно как «эффект первого прохода» лекарства в обмене веществ. Из-за снижения лечебного эффекта при проходе лекарством желудка и кишечника или растворении в ЖКТ, оральный приём определённых веществ, подобных сальвинорину А, включает только сублингвальный способ приёма. Из-за его размера и относительной недолговечности, сальвинорин А не может в первоначальном виде пройти через ЖКТ и потому вместо этого должен быть поглощён слизистой оболочкой.

Формы выпуска

Сублингвально могут приниматься вещества почти в любой выпускаемой форме, так как такие препараты с готовностью вступают во взаимодействие со слюной во рту. Этот способ приёма могут использовать препараты, выпускаемые в виде порошка, лекарства в жидкой форме или аэрозоли. Однако, некоторые факторы, такие как кислотность, молекулярная масса вещества и растворимость липидов (перечислена лишь часть) определяют, насколько практичен такой путь приёма лекарств. Основываясь на этих свойствах, вполне возможно, что лекарство, которое с готовностью станет взаимодействовать со слюной, будет слишком медленно всасываться (или совсем не проникать) в слизистую оболочку полости рта. Тем не менее, многие препараты более чем возможно принимать сублингвально. Многие люди из-за высокой стоимости препаратов вынуждены разделять таблетки и принимать их сублингвально. Однако, у этого способа приёма лекарств, если они кислые или имеют едкие наполнители, есть один недостаток — при длительном применении происходит обесцвечивание и разрушение зубов.

Психоактивные препараты

В дополнение к сальвинорину А, прочие психоактивные вещества тоже могут приниматься сублингвально. ЛСД, метамфетамин, морфин, алпразолам, клоназепам и многие другие наркотики, включая психоделические триптамины и фенилэтиламины являются первыми кандидатами к сублингвальному приёму. Чаще всего препарат имеет форму порошка и помещён в рот (зачастую непосредственно под языком). Если он будет находиться там достаточно долго, то препарат проникнет в кровоток в обход ЖКТ. Этот метод предпочтительнее просто орального приёма препаратов, потому что оральный приём, как известно, окисляет многие лекарства (особенно триптамины, подобно диметилтриптамину) и потому, что такой способ приёма препаратов проводит их направленно в мозг, на который воздействуют большинство психоактивных веществ. Оральный приём лекарств сопровождается обильным выделением слюны, смывающей препарат вниз в глотке. Кроме того, многие алкалоиды имеют неприятный вкус, что затрудняет их удержание во рту. Таблетки психоактивных препаратов часто имеют в своём составе горькие химические соединения для того, чтобы предотвратить случайное их проглатывание детьми.

Аллергены

Аллергены также могут употребляться сублингвально. Агентство в сфере здравоохранения США рассматривало этот метод для целей иммунотерапии, но в стране он так и не был утверждён. Родером недавно была издана работа, показывающая, что сублингвальная иммунотерапия пыльцой травы не эффективна при симптоматике у юношей при первичной медицинской помощи.^[1]

Примечания

Ссылки

Энтеральный путь введения ЛС: сублингвальный, пероральный, ректальный..

Нужна помощь в написании работы?

Прием внутрь через рот(peros). При лечении заболеваний внутренних органов перорально следует назначать лек ср-ва, которые хорошо всасываются слизистой оболочкой желудка или кишечника. Если необходимо создать высокую концентрацию препарата в желудочно-кишечном тракте, наоборот, используют лекарственные средства, которые плохо всасываются, что позволяет получить хороший эф-фект при отсутствии системных побочных реакций. Недо-статками
перорального пути применения лек ср-в при необходимости получения системного эффекта являются следующие: относительно медленное развитие терапевти-ческого действия; возможность больших индивидуальных различий в скорости и полноте всасывания; влияние пищи и других лекарственных средств на всасывание; невозмож-ность применения лекарственных веществ, плохо абсор-бирующихся слизистой оболочкой желудка и кишечника ( стрептомицина) и разрушающихся в просвете желудка и кишечника (инсулин, окситоцин.) или при прохождении через печень (гормоны), а также веществ, оказывающих сильное раздражающее действие. Введение лекарственных средств через рот невозможно или очень неудобно при рвоте и бессознательном состоянии больного.

Сублингвальный (рассасывание под языком) Рассасывание в полости рта обеспечивает быстрое поступление лек ср-в в системуверхней полой вены, при этом отсутствует действие пищеварительных соков и ферментов печени. Сублингва-льно принимают только лекарственные средства с высокой растворимостью в липидах —нитроглицерин для купиро-вания приступа стенокардии, антигипертензивные препа-раты (клофелин,нифедипин) при гипертоническом кризе, стероидные гормоны -метилтестостерон,,

Ректальный путь Ректальный путь используют при невозможности приема лекарственных средств внутрь (рвота, бессознательное состояние). Из прямой кишки 50 % дозы всасывается в систему нижней полой вены, минуя печень, 50 % — поступает в воротную вену и частично инактивируется в печени. Ограничения ректального введе-ния — высокая чувствительность слизистой оболочки прямой кишки к раздражающим воздействиям, малая всасывающая поверхность, короткий контакт лек ср-в со слизистой оболочкой, небольшой объем растворов для лечебных клизм (50 — 100МЛ)

.   

Поможем написать любую работу на аналогичную
тему

Получить выполненную работу или консультацию специалиста по вашему
учебному проекту

Узнать стоимость

Поделись с друзьями

Сублингвальный путь введения — Студопедия

Сублингвальный путь введения – применение лекарственных веществ под язык.

При данном пути введения лекарственные вещества хорошо всасываются через слизистую оболочку в подъязычной области и довольно быстро (через несколько минут) попадают в кровь, минуя печень и не разрушаясь пищеварительными ферментами.

Но этим путем пользуются сравнительно редко, так как всасывающая поверхность подъязычной области мала, и под язык можно назначить только очень активные вещества, применяемые в малых количествах (например, нитроглицерин по 0,0005 г, валидол по 0,06 г).

Ректальный путь введения

Ректальный путь введения – путь введения лекарственных веществ через прямую кишку. Вводят ректально жидкие (например, отвары, растворы, слизи) лекарственные формы, а также твердые (ректальные суппозитории).

При данном пути введения лекарственные вещества могут оказывать как резорбтивное действие на организм, так и местное действие на слизистую оболочку прямой кишки.

Запомните!

Перед введением лекарственных веществ в прямую кишку следует сделать очистительную клизму!

Преимущества:

· Вводимые лекарственные вещества всасываются в кровь, минуя барьер печени, не разрушаются;

· Безопасный альтернативный способ введения препаратов.

Недостатки:

· Лекарства не расщепляются в прямой кишке из-за отсутствия ферментов.

Свечи — это конические, цилиндрические или овальные лекарственные формы, твердые при обычных условиях, растворяются или расплываются при контакте со слизистой оболочкой прямой кишки. Оказывают местное и резорбтивное действие.

Виды свечей:

· ректальные — применяют при тошноте или рвоте у пациента, запорах, иногда при неприятном запахе и вкусе лекарства, что исключает его пероральный прием. В составе свечей лекарство не раздражает верхний отдел желудочно-кишечного тракта. При введении свечей системного действия желательно опорожнить кишечник, чтобы не нарушить абсорбцию (всасывание) лекарства.

· вагинальные – обеспечивают местное противомикробное или противовоспалительное действие.

Введение суппозиториев (свечей) в прямую кишку

Алгоритм действий:

1. Проинформируйте пациента о назначенном ему лекарственном препарате и о ходе манипуляции.
2. Наденьте перчатки
3. Пациента уложите на левый бок с согнутыми в коленях и прижатыми к животу ногами
4. Вскройте упаковку и достаньте свечу
5. Левой рукой раздвиньте ягодицы
6. Правой рукой введите узким концом всю свечу в анус за наружный сфинктер прямой кишки

Жидкие формы лекарственных средств в прямую кишку вводят в виде лекарственных клизм. Вводимые лекарственные вещества резорбтивного действия попадают в кровь минуя печень, а, следовательно, не разрушаются. В этом преимущество данного пути введения. Недостатком является то, что из-за отсутствия ферментов прямой кишке вводимые лекарственные вещества не подвергаются расщеплению. Отсутствие ферментов в прямой кишке сопряжено с тем, что лекарственные вещества белковой, жировой и полисахаридной основы не могут пройти ее стенку, поэтому их можно назначать только для местного воздействия в виде лекарственных микроклизм.

В нижнем отделе толстой кишки всасываются вода, изотонический раствор натрия хлорида, раствор глюкозы, некоторые аминокислоты. Поэтому для резорбтивного действия на организм вводят данные вещества в виде капельных клизм.

Ректальный способ введения лекарственных веществ применяют в тех случаях, когда невозможно или нецелесообразно пероральное введение (при рвоте, нарушении глотания, бессознательном состоянии, поражении слизистой оболочки желудка и т.д.) или когда необходимо местное действие препарата.

Раздача лекарственных средств пациентам

Раздача лекарств производится медсестрой в строгом соответствии с врачебными назначениями. Медсестра не имеет права сама назначать, отменять лекарственные средства или заменять их другими. Исключение составляют те случаи, когда пациент нуждается в экстренной помощи или появились признаки непереносимости лекарственного вещества, о чем необходимо сообщить врачу.

Обязанности медсестры по контролю лекарств:

· Зависимые сестринские вмешательства соблюдать:

— наименование препарата;

— лекарственную форму;

· Независимые сестринские вмешательства контролировать:

— срок годности;

— дату изготовления;

— состояние упаковки;

— внешние признаки медикамента.

Сублингвальный путь введения лекарственных средств. Проблемно-ситуационная задача

В процессе работы с модулем студент может закрепить знания о сублингвальном введении лекарственных средств.

Категория пользователей
Преподаватель, Обучаемый

Контактное время
15 минут

Интерактивность
Средняя

Дисциплины
Тематика среднего профессионального образования
/ Сестринское дело
/ Основы сестринского дела

Уровень образования
Профессионально-техническая подготовка, повышение квалификации

Статус
Завершенный вариант (готовый, окончательный)

Тип ИР сферы образования
информационный модуль

Ключевые слова
Слизистая оболочка

Издатель

Франчайзариум ООО

ООО «Франчайзариум»

Правообладатель

Федеральное агентство по образованию России Федеральный орган исполнительной власти

Федеральное агентство по образованию России

Россия, 115998, Москва, ул. Люсиновская, д. 51,

Внимание! Для воспроизведения модуля необходимо установить на компьютере проигрыватель ресурсов.

Характеристики информационного ресурса

Тип используемых данных:
text/xml, audio/mpeg, application/x-shockwave-flash, text/html, image/jpeg, image/png

Объем цифрового ИР
3 232 151 байт

Проигрыватель
OMS-player версии от 2.0

Категория модифицируемости компьютерного ИР
открытый

Признак платности
бесплатный

Наличие ограничений по использованию
нет ограничений

Рубрикация

Ступени образования
Среднее профессиональное образование

Целевое назначение
Учебное

Тип ресурса
Открытая образовательная модульная мультимедийная система (ОМС)

Классы общеобразовательной школы

Уровень образовательного стандарта
Федеральный

Характер обучения

Основные понятия клинической фармакологии | Руководство по кардиологии

(А.П. Викторов)

ВВЕДЕНИЕ

Современный арсенал лекарственных средств для лечения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями чрезвычайно обширен, он включает около 20 основных фармакологических групп, насчитывающих сотни препаратов с различными механизмами действия.

Классификация сердечно-сосудистых лекарственных средств (Чазов Е.И., Беленков Ю.Н., 2004):

1. Блокаторы β-адренорецепторов
2. Антагонисты кальция (блокаторы кальциевых каналов)
3. Ингибиторы АПФ
4. Блокаторы рецепторов ангиотензина II
5. Антигипертензивные средства центрального действия

• агонисты центральных α₂-рецепторов
• агонисты имидазолиновых I₁-рецепторов

6. Вазодилататоры прямого действия (миотропные)
7. Блокаторы α-адренорецепторов
8. Ганглиоблокаторы
9. Диуретики

• петлевые (мощные) диуретики
• тиазидные и тиазидоподобные диуретики
• ингибиторы карбоангидразы
• калийсберегающие диуретики
• антагонисты альдостероновых рецепторов

10. Нитраты
11. Сердечные гликозиды
12. Адреномиметики
13. Антиаритмические лекарственные средства

Средства, влияющие на свертывание крови и функцию тромбоцитов:

14. Антикоагулянты прямого действия

• нефракционированный (стандартный) гепарин
• низкомолекулярный (фракционированный) гепарин
• фондапаринукс натрия
• ингибиторы тромбина прямого действия

15. Антикоагулянты непрямого действия
16. Антиагреганты

• кислота ацетилсалициловая
• производные тиенопиридина
• блокаторы гликопротеиновых IIв/IIIа рецепторов тромбоцитов

17. Фибринолитики
18. Гиполипидемические лекарственные средства

• ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
• производные фиброевой кислоты (фибраты)
• никотиновая кислота и ее производные

19. НПВП
20. Наркотические анальгетики
21. Флеботонизирующие лекарственные средства

В связи с тем, что в Украине с 2000 г. в соответствии с международными требованиями принята классификация лекарственных средств, рекомендованная ВОЗ (1999), — анатомо-терапевтическая классификация — Anatomical Therapeutic Chemical (АТС) classification system, — то в современной практике используются номенклатура и терминология, принятые АТС. В связи с этим мы приводим классификацию кардиоваскулярных лекарственных средств, соответствующую требованиям ВОЗ (табл. 1.1).

Таблица 1.1. Классификация лекарственных средств, влияющих на сердечно-сосудистую систему (АТС, WHO, 2007)

В Украине в настоящее время разрешено для медицинского применения свыше 700 наименований из вышеуказанных лекарственных средств, их потребление и арсенал постоянно расширяются. Только для лечения АГ, согласно информации «Фармстандарт» компании «Морион», а также исследований «PromotestSM» компании «Medical Data Management Ukraine» и проекта «PrIndex» компании «КОМКОН-Фарма Украина», в I полугодии 2007 г. в Украине продано через аптечную сеть антигипертензивных препаратов на сумму более 0,25 млрд грн., то есть выше на 14,9% по сравнению с аналогичным периодом 2006 г. В структуре потребления наиболее объемным кластером являются ингибиторы АПФ (50,9% объема продаж) (рис. 1.1).

Все это требует от врача-кардиолога глубоких и разносторонних знаний в области клинической фармакологии^* как фундаментальной основы, в соответствии с позициями доказательной медицины, рациональной фармакотерапии.

В настоящее время в клинической фармакологии появились подходы, которые помогают улучшить качество жизни больных с различными, в том числе и тяжелыми, кардиоваскулярными заболеваниями.

Фармацевтам вместе с производителями лекарственных средств удалось достичь высокой степени безопасности новых препаратов при длительном применении относительно риска развития онкологических заболеваний, сахарного диабета, сосудистых поражений головного мозга и др. Геномные технологии создают перспективу создания новых поколений лекарственных средств, призванных решать проблему неизлечимых на сегодня заболеваний, например кардиомиопатии.

Подобные успехи клинической фармакологии обусловлены развитием фармакоэпидемиологии, доказательной медицины, фармакогенетики.

За последнее десятилетие разработаны технологии для решения современных проблем медицины. Так, оценку эффективности лечения стали проверять по так называемым конечным твердым точкам (для сердечно-сосудистых заболеваний это ИМ, ишемический инсульт, смертность в результате сердечно-сосудистых заболеваний и т.д.). Подобный подход позволяет решать фундаментальные проблемы заболеваемости и снижения смертности, особенно относительно лекарственных средств, исследуемых во многолетних исследованиях по оценке эффективности и безопасности, на выходе которых можно будет получить инструменты для достижения целевых уровней АД, ХС, функции внешнего дыхания и т.д.

Применение точных биохимических лабораторных маркеров безопасности лекарственных средств повысили достоверность доклинических и клинических исследований. Сейчас появился целый ряд новых разработок, позволяющих решить вопрос безопасности применения лекарственных средств у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Кроме того, в настоящее время составной частью рандомизированных клинических исследований является фармакоэкономическая приемлемость новых препаратов и технологий.

В последние годы для лечения целого ряда кардиоваскулярных заболеваний (хроническая СН, АГ, острый ИМ, стенокардия, нарушение ритма сердца) применяют целый ряд лекарственных средств, эффективных с позиций доказательной медицины (ингибиторы АПФ, блокаторы β-адренорецепторов, антагонисты кальция (особенно длительно действующие), гиполипидемические препараты — статины, антиагрегантные препараты). Для многих групп указанных лекарственных средств подтвержден высокий уровень доказательности, то есть высокий уровень достоверности данных, полученных в ходе крупных рандомизированных клинических исследований. В связи с этим, ряду основных клинико-фармакологических особенностей кардиоваскулярных лекарственных средств посвящен данный раздел настоящего руководства.

Лекарственное вещество

Лекарственное вещество является действующим началом лекарственного средства.

Лекарственные вещества получают химическим синтезом из лекарственного сырья путем его специальной обработки, а также биотехнологическими методами, включая генную и клеточную инженерию.

Лекарственное средство

В соответствии с законом Украины «О лекарственных средствах» (1996) под лекарственными средствами подразумевают «вещества или их смеси естественного, синтетического или биотехнологического происхождения, применяемые для предотвращения беременности, профилактики, диагностики и лечения пациентов или изменения состояния и функции организма».

Лекарственным средством в фармакологии называют лекарственное вещество в определенной лекарственной форме.

Наряду с лекарственными веществами, в состав лекарств входят вспомогательные вещества, необходимые для приготовления лекарственных средств в готовой лекарственной форме.

Словосочетание «лекарственное средство» имеет ряд равноценных синонимов: лекарство, лекарственный препарат, лечебное средство, медицинский препарат, однако термин «лекарственный препарат» чаще используют для обозначения лекарственного средства, когда это касается индивидуального химического вещества или его лекарственной формы.

Если лекарственное средство состоит из одного лекарственного вещества, эти понятия совпадают.

Для того чтобы лекарственное вещество начало оказывать действие на организм, необходимо его поступление (всасывание), которое определяется лекарственной формой (схема 1.1) и путем введения (схема 1.2).

Основные виды лекарственных форм

Все лекарственные средства производятся и выпускаются на фармацевтический рынок в определенной лекарственной форме — то есть форме, придаваемой лекарственному веществу (-ам) в удобном для практического применения состоянии, при котором достигается необходимый лечебный или профилактический эффект.

Лекарственная форма — способ выпуска лекарственного средства. В лекарственные средства входят дополнительные вещества (целлюлоза, крахмал, тальк, сахар, мука и др.), которые изменяют вкус, цвет или количество препарата. Суточная дозировка лекарственного вещества обычно измеряется в миллиграммах — такое количество лекарственного вещества представляет собой лишь несколько мелких крупинок, едва видимых глазом. Чтобы облегчить прием заданного количества лекарственного вещества, в него добавляют балластные вещества, увеличивающие объем лекарственной формы до размеров, хорошо видимых невооруженным глазом. Кроме того, они могут влиять на сохранность лекарственного вещества, на скорость его высвобождения из лекарственной формы, что в большинстве случаев позволяет пациенту самостоятельно принимать лекарственные препараты (схема 1.3).

Лекарственные формы в зависимости от консистенции делятся на жидкие (растворы, настои, отвары, настойки, экстракты, слизи, микстуры, линименты), мягкие (мази, пасты, пластыри) и твердые (таблетки, драже, порошки). Одно и то же лекарственное средство может быть назначено в различных лекарственных формах (в растворе, мази, таблетках и др.).

Все пути введения лекарственных средств имеют свои преимущества и недостатки (табл. 1.2–1.5, см. схема 1.2).

Таблица 1.2. Преимущества и недостатки перорального применения лекарственных препаратов

Таблица 1.3. Преимущества и недостатки энтерального пути введения лекарственных средств

Таблица 1.4. Преимущества и недостатки внутримышечного введения лекарственных препаратов

Таблица 1.5. Преимущества и недостатки подкожного пути введения лекарственных препаратов

Сублингвальное (под язык) и суббукальное (защечное) введение лекарственных веществ основано на том, что слизистая оболочка ротовой полости имеет обильное кровоснабжение, особенно области языка и его корня. Такое введение лекарственных средств обычно обеспечивает их быстрое поступление в системный кровоток, минуя печень, с высокой степенью биодоступности и соответственно быстрое развитие терапевтических эффектов. Например, при сублингвальном введении нитратов их максимальная концентрация в крови достигает в течение 1–2 мин. При сублингвальном применении пропранолола его биодоступность в 3 раза выше, чем при пероральном. Сублингвально вводят нифедипин, клонидин для купирования гипертонического криза, глицин — для нормализации мозгового кровотока. Большинство гомеопатических средств применяют сублингвально или суббукально.

Основные препараты для сублингвального и суббукального применения указаны в табл. 1.6. Как следует из табл. 1.7, эти препараты относятся к разным фармакологическим группам и имеют различные спектры терапевтического действия.

Таблица 1.6. Основные препараты системного действия для сублингвального и суббукального применения

Таблица 1.7. Примеры некоторых лекарственных препаратов с широким и узким терапевтическим диапазоном

При сублингвальном или суббукальном введении лекарственных средств важно равномерно и полностью рассасывать соответствующую лекарственную форму, иначе уменьшается поступление лекарственного вещества в кровь и снижается эффективность терапии.

Недостатки сублингвального и суббукального путей введения лекарственного вещества

К сожалению, не все препараты для энтерального введения всасываются в ротовой полости. Обычно при сублингвальном введении в системный кровоток поступают неорганические соли, моносахара, аминокислоты и другие низкомолекулярные органические соединения.

Сублингвальный и суббукальный пути введения имеют ограничения при наличии любых воспалительных заболеваний полости рта. Кроме того, при длительном применении некоторые препараты могут сами индуцировать раздражение слизистой оболочки ротовой полости.

ДОЗИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Форма выпуска лекарственного вещества во многом определяет его путь введения в организм. После поступления лекарственного вещества в организм одновременно начинаются два процесса:

• Изменение концентрации лекарственного вещества во времени. Эти процессы количественно описывает фармакокинетика.
• Взаимодействие лекарственного вещества с молекулярными мишенями действия в органах и тканях организма, определяющие терапевтический эффект и побочные реакции лекарственного средства. Эти вопросы изучает фармакодинамика.

Соотношение между фармакокинетикой и фармакодинамикой схематично представлено на cхеме 1.4. Оба эти процесса играют важную роль в механизмах действия лекарственных веществ, без них развитие терапевтического эффекта невозможно. В реальных условиях четкой грани между фармакокинетическими и фармакодинамическими процессами нет. Нарушение любой составляющей приводит к изменению концентрации лекарственного вещества в месте действия и соответственно — к снижению эффективности терапии или повышению вероятности развития побочных реакций.

Концентрация лекарственного вещества в плазме крови и месте действия, а также развитие терапевтических эффектов и побочных реакций определяется режимом дозирования лекарственного вещества.

Доза — количество лекарственного вещества на прием. Выделяют разовую, суточную и курсовые дозы. В разовых дозах обычно назначают препараты для экстренного вмешательства в жизнедеятельность организма. Действие этих лекарственных средств обычно проявляется достаточно быстро. В суточных дозах обычно назначают препараты, обладающие кумулятивным (накопительным) эффектом. При этом суточная доза может быть разделена на несколько приемов. В курсовых дозах обычно назначают препараты с отсроченным терапевтическим эффектом. Для некоторых препаратов такого типа эмпирически подобраны схемы введения, определяющие то количество лекарственного вещества, которое необходимо ввести в тот или иной день проводимой терапии.

Для определения доз лекарственных средств и оценки их безопасности обычно используют экспериментальный метод. С его помощью на подопытных животных в экспериментальной практике определяют эффективную, токсическую и летальную дозы.

Под эффективной понимают дозу, вызывающую определенный фармакологический эффект, например гипотензивный, противовоспалительный. Токсическая — это доза, приводящая к развитию токсических осложнений. Летальная — доза, приводящая к гибели подопытных животных. Эти дозы принято обозначать как ED (effective dose), TD (toxic dose) и LD (lethal dose).

Чаще всего определяют ED₁, ED₅₀, ED₉₉, TD₁, TD₅₀, TD₉₉, LD₁, LD₅₀, и LD₉₉, то есть дозы, обусловившие эффект (например гибель) у 1; 50 и 99% исследуемых животных. Так, ED₁ характеризует минимальную дозу, способную оказать фармакологический эффект, ED₅₀ — дозу, вызывающую эффект у половины исследованных животных, ED₉₉ — дозу, вызывающую эффект практически у всех животных.

Следует отметить, что для одного и того же лекарственного вещества эффективная доза может отличаться в зависимости от того, какой эффект является желательным. Так, для взрослого человека эффективная доза ацетилсалициловой кислоты в качестве антитромботического средства составляет 0,075–0,5 г/сут, в качестве противоревматичекого средства — 3 г/сут.

Отметим, что LD определяется только на животных. Для человека определены значения ED и для ряда лекарственных веществ — значения TD. Чем больше интервал между ED₅₀ и TD₅₀, тем более безопасным является его применение:

• Если ED₉₉<TD₁, то в терапевтических дозах препарат токсических эффектов не вызывает;
• Если ED₁≤TD₁, то даже в минимальной дозе применение препарата сопряжено с развитием токсических осложнений;
• Если ED₁>ТD₁, то препарат токсичен.

Так, относительно безопасным считается применение НПВП, диуретиков, сердечных гликозидов и др. Применение противоопухолевых препаратов, нейролептиков и других практически всегда сопряжено с риском развития токсических осложнений (см. табл. 1.7).

Эксперименты на животных не позволяют выявить все возможные терапевтические и побочные реакции. Особенно это касается кумулятивных эффектов и эффектов пролонгированного применения препаратов. В этих условиях также трудно определить реальное тератогенное и мутагенное действие. Поэтому после испытания новых лекарственных веществ на животных их исследуют на людях — и лишь затем разрешают для применения.

При изучении действия лекарственных препаратов на здоровых добровольцах определяют минимальную терапевтическую и минимальную токсическую дозы. Минимальная терапевтическая доза (аналог ED₁) определяется минимальным количеством лекарственного вещества, которое необходимо ввести для получения терапевтического эффекта. Минимальная токсическая доза (аналог ТD₁) определяется минимальным количеством лекарственного вещества, при котором начинается развитие нежелательных, побочных или токсических явлений. Диапазон между минимальной токсической и терапевтической дозой называется терапевтическим диапазоном. Чем шире терапевтический диапазон, тем меньше вероятности возникновения осложнений при применении данного лекарственного вещества. Минимальная терапевтическая и минимальная токсическая доза лекарственного вещества во многом определяется путем введения лекарственного вещества в организм. Поэтому оптимизация фармакологической терапии может быть сведена к поддержанию концентрации лекарственного вещества в заданной ткани в пределах терапевтического диапазона. Это позволит достигнуть лечебного эффекта без развития побочного действия. Поскольку в большинстве случаев выявить концентрацию лекарственного вещества в месте его действия (в точке приложения) не представляется возможным, чаще всего на практике определяют концентрацию в плазме крови, поскольку именно концентрация лекарственного вещества в плазме крови определяет его системное действие: поступление в органы мишени и развитие побочных реакций. Поэтому оптимизация лечения с целью повышения эффективности терапии и снижения риска развития побочных реакций может быть сведена к определению концентрации лекарственного вещества в плазме крови либо в других биологических средах организма человека.

Следовательно, режим дозирования лекарственного вещества должен быть подобран так, чтобы концентрация лекарственного вещества в плазме крови была в пределах терапевтического диапазона. Закономерности изменения концентрации лекарственных веществ в организме изучает фармакокинетика. Теоретическая часть этой науки основана на математических методах анализа процессов изменения концентрации лекарственных веществ в организме. Клиническая фармакокинетика базируется на терапевтическом лекарственном мониторинге (therapeutic drug monitoring, TЛМ) — определении концентрации лекарственных веществ в биологических тканях и жидкостях, что позволяет рационально подбирать индивидуальный режим применения лекарственного средства у больного для достижения максимального терапевтического эффекта и безопасности.

Клиническая фармакокинетика основана на существовании взаимосвязи между доступной определению концентрацией лекарственного средства (например в плазме крови или цельной крови) и его эффектами (терапевтическими или побочными). Для многих лекарств это действительно справедливо, но в некоторых случаях выявить такую взаимосвязь не удается. Как правило, концентрация лекарственного средства в крови связана с его концентрацией в ткани-мишени. Клиническая фармакокинетика позволяет количественно оценить зависимость эффекта от дозы и интерпретировать данные о динамике концентрации лекарственного средства в биологических жидкостях. Выбор и коррекция схемы лечения с учетом фармакокинетических закономерностей позволяет повысить эффективность и безопасность медикаментозного лечения.

Необходимость изменить дозу при тех или иных физиологических и патологических состояниях зачастую обусловлена изменением фармакокинетики препарата. К наиболее важным фармакокинетическим параметрам относятся клиренс, характеризующий элиминацию препарата, объем распределения — кажущийся объем, в котором содержится лекарственное вещество, период полувыведения (Т_½) — параметр, характеризующий скорость выведения препарата из организма, и биодоступность — доля введенного препарата, поступившая в системный кровоток. Менее значимые параметры — скорость всасывания и скорость распределения.

Клиренс

Клиренс лекарственного вещества — это важнейший фармакокинетический параметр, позволяющий подобрать дозовый режим при длительном лечении. Чтобы обеспечить необходимый терапевтический эффект и свести к минимуму риск побочного действия, средняя концентрация препарата в сыворотке крови в стационарном состоянии должна находиться в пределах терапевтического диапазона. Если биодоступность составляет 100%, в стационарном состоянии скорость элиминации препарата равна скорости его поступления.

Скорость поступления = Сl × С_средн, (1.1)

где скорость поступления — количество введенного препарата в единицу времени, Сl — суммарный клиренс, а С_средн — средняя концентрация препарата в сыворотке крови в стационарном состоянии. Если известна требуемая средняя концентрация препарата в сыворотке крови, скорость поступления можно рассчитать по клиренсу.

Важнейшая с клинической точки зрения особенность клиренса — он, как правило, не зависит от концентрации препарата. Дело в том, что системы, отвечающие за элиминацию большинства лекарственных средств (ферментные, транспортные), обычно не насыщаются, и абсолютная скорость элиминации линейно зависит от концентрации препарата в сыворотке крови. Иными словами, элиминация подчиняется кинетике первого порядка — доля препарата, удаляемая за единицу времени, постоянна. Если же системы элиминации насыщаются, постоянна не доля, а количество препарата, удаляемого за единицу времени.

При этом элиминация подчиняется кинетике нулевого порядка, а клиренс зависит от концентрации препарата в сыворотке крови:

Сl = V_m / (К_m + С), (1.2)

где K_m — концентрация препарата, при которой скорость элиминации составляет половину от максимальной, а V_m — максимальная скорость элиминации, С — концентрация препарата в сыворотке крови.

Понятие клиренса лекарственного средства аналогично понятию клиренса в физиологии почек. Так, клиренс креатинина равен отношению скорости экскреции креатинина с мочой к концентрации креатинина в плазме крови. В общем случае клиренс лекарственного средства равен отношению скорости элиминации вещества всеми органами к концентрации препарата в биологической жидкости.

Сl = скорость элиминации / С. (1.3)

Если клиренс постоянный, скорость элиминации прямо пропорциональна концентрации лекарственного средства. Клиренс отражает не количество элиминировавшегося препарата, а объем биологической жидкости (плазма крови или цельная кровь), полностью очищающийся от данного вещества за единицу времени. Этот показатель можно рассчитать для плазмы крови или цельной крови, а также определить клиренс свободного препарата.

Элиминация лекарственных средств осуществляется почками, печенью и другими органами. Рассчитав клиренс для каждого органа как отношение скорости элиминации данным органом к концентрации препарата (например в плазме крови) и просуммировав клиренсы для всех органов, получим суммарный клиренс.

Сl_поч + Сl_печ + Сl_пр = Сl, (1.4)

где Сl_поч — почечный клиренс, Сl_печ — печеночный клиренс, Сl_пр — клиренс для прочих органов (лекарственные средства могут метаболизироваться в других органах, выводятся с калом, потом, слюной).

В стационарном состоянии суммарный клиренс можно определить с помощью уравнения 1.1. При однократном введении препарата, биодоступность которого равна 100%, а элиминация подчиняется кинетике первого порядка, суммарный клиренс можно рассчитать на основании закона сохранения массы и интегрирования уравнения 1.3 по времени.

Сl = Доза / AUC. (1.5)

Например. Клиренс пропранолола (для цельной крови) составляет 16 мл/мин/кг (1120 мл/мин при массе тела 70 кг). Препарат элиминируется преимущественно печенью, то есть за 1 мин печень очищает от пропранолола 1120 мл крови. Клиренс не всегда соответствует плазмотоку (или кровотоку) через орган, отвечающий за элиминацию. Если препарат связывается с эритроцитами, скорость его доставки в этот орган существенно выше, чем можно предположить исходя из концентрации препарата в плазме крови. В стационарном состоянии клиренс для плазмы крови и цельной крови выглядит следующим образом:

Сl_п / Сl_к = С_к / С_п = 1 + Ht × [С_э / С_п – 1], (1.6)

где Сl_п — клиренс для плазмы крови, Сl_к — клиренс для цельной крови, С_п — концентрация препарата в плазме крови, С_к — концентрация препарата в цельной крови, С_э — концентрация препарата в эритроцитах, Ht — гематокрит.

Таким образом, клиренс для цельной крови равен частному от деления клиренса для плазмы крови на отношение концентраций препарата в цельной крови и плазме крови.

Распределение

Объем распределения. Этот второй важнейший фармакокинетический параметр характеризует распределение препарата в организме. Объем распределения (V_р) равен отношению общего содержания вещества в организме (ОСО) к его концентрации (С) в плазме крови или цельной крови. Объем распределения часто не соответствует никакому реальному объему. Этот объем, необходимый для равномерного распределения вещества в концентрации, равной концентрации этого вещества в плазме крови или цельной крови.

V_р = ОСО / С. (1.7)

Объем распределения отражает долю вещества, содержащегося во внесосудистом пространстве. У человека массой тела 70 кг объем плазмы крови составляет 3 л, ОЦК — около 5,5 л, межклеточной жидкости — 12 л, общее содержание воды в организме — примерно 42 л. Однако объем распределения многих лекарственных веществ гораздо больше этих величин. Например, если у человека массой тела 70 кг в организме содержится 500 мкг дигоксина, его концентрация в плазме крови составляет 0,75 нг/мл. Разделив общее содержание дигоксина в организме на его концентрацию в плазме крови, получим, что объем распределения дигоксина равен 650 л. Это более чем в 10 раз превышает общее содержание воды в организме. Дело в том, что дигоксин распределяется преимущественно в миокарде, скелетных мышцах и жировой ткани, так что его содержание в плазме крови невелико. Объем распределения лекарственных средств, активно связывающихся с белками плазмы крови (но не с компонентами тканей), примерно соответствуют объему плазмы крови. Вместе с тем некоторые лекарственные средства содержатся в плазме крови преимущественно в связанной с альбумином форме, но имеют большой объем распределения за счет депонирования в других тканях.

Период полувыведения

Период полувыведения (Т_½) — это время, за которое концентрация вещества в сыворотке крови (или его общее содержание в организме) снижается вдвое. В рамках однокамерной модели определить Т_½ очень просто. Полученное значение используют затем для расчета дозы. Однако для многих лекарственных средств приходится использовать многокамерную модель, поскольку динамика их концентрации в сыворотке крови описывается несколькими экспоненциальными функциями. В таких случаях рассчитывают несколько значений Т_½.

В настоящее время общепризнано, что Т_½ зависит от клиренса и объема распределения вещества. В стационарном состоянии зависимость между Т_½, клиренсом и объемом распределения вещества приблизительно описывается следующим уравнением:

Т_½ ≈ 0,693 х V_p / Cl. (1.8)

Клиренс характеризует способность организма элиминировать вещество, поэтому при снижении этого показателя вследствие какого-либо заболевания Т_½ увеличивается. Но это справедливо лишь в том случае, если не меняется объем распределения вещества. Например, с возрастом Т_½ диазепама увеличивается, но не за счет снижения клиренса, а вследствие увеличения объема распределения (Klotzet et al., 1975). На клиренс и объем распределения влияет степень связывания вещества с белками плазмы крови и тканей, так что прогнозировать изменение Т_½ при том или ином патологическом состоянии не всегда возможно.

По Т_½ не всегда можно судить об изменении элиминации препарата, зато этот показатель позволяет рассчитать время достижения стационарного состояния (в начале лечения, а также при изменении дозы или частоты введения). Концентрация лекарственного вещества в сыворотке крови, составляющая примерно 94% средней стационарной, достигается за время, равное 4 х Т_½. Кроме того, с помощью Т_½ можно оценить время, необходимое для полной элиминации вещества из организма, и рассчитать интервал между введениями.

Биодоступность и скорость всасывания

Биодоступность. Как выше отмечено, в системный кровоток поступает не весь всосавшийся препарат. Количество лекарственного средства, поступившее в системный кровоток, зависит не только от дозы, но и от биодоступности. Последняя определяется степенью всасывания, а также степенью элиминации, которой лекарственное средство подвергается до поступления в системный кровоток. Помимо неполного всасывания (см. выше), низкая биодоступность может быть обусловлена интенсивным метаболизмом в кишечнике или печени либо экскрецией с желчью.

Скорость всасывания, как правило, не влияет на среднюю концентрацию препарата в сыворотке крови в стационарном состоянии, но может существенно сказываться на фармакологических эффектах. Если препарат поступает в системный кровоток быстро (например при внутривенном струйном введении) и первоначально распределяется в небольшом объеме, концентрация его в сыворотке крови может быть достаточно высокой. По мере распределения препарата в менее интенсивно кровоснабжаемые органы и ткани она снижается. Если препарат поступает в системный кровоток медленнее (например при внутривенной инфузии), его распределение начинается еще до того, как будет введена вся доза. Поэтому максимальная концентрация в сыворотке крови ниже и достигается позднее. Препараты длительного действия обеспечивают медленное, равномерное всасывания лекарственных средств, снижая колебания концентрации препарата в сыворотке крови в период между введениями. Скорость распределения лекарственного вещества в разные ткани-мишени может быть разной, поэтому при изменении скорости введения выраженность терапевтических эффектов и побочных реакций может временно меняться.

Подбор и коррекция дозы

Терапевтический эффект при однократном введении препарата появляется спустя некоторое время после введения, постепенно достигается максимума, затем ослабевает и исчезает.

Его динамика соответствует концентрации препарата в сыворотке крови, что определяется его фармакологическими особенностями (всасывание, распределение, элиминация). Терапевтический эффект появляется по достижении терапевтической концентрации и возрастает по мере ее повышения. Длительность эффекта зависит от времени, в течение которого концентрация препарата в сыворотке крови превышает терапевтическую. Аналогичным образом побочные реакции зависят от токсической концентрации препарата. В диапазоне между этими концентрациями (терапевтический диапазон) лекарственное средство эффективно, но не оказывает побочных реакций. При многократном введении препарата дозу и интервал между введениями подбирают таким образом, чтобы достичь максимального терапевтического эффекта при минимальном побочном действии. Нижней границей терапевтического диапазона, как правило, считают концентрацию препарата в сыворотке крови, при которой терапевтический эффект составляет примерно половину максимального. Верхняя же граница соответствует концентрации, в которой побочные реакции возникают не более чем у 5–10% больных. Токсическая концентрация некоторых лекарственных средств превышает терапевтическую менее чем в 2 раза. Следует помнить и об индивидуальных особенностях пациентов: одни хорошо переносят концентрацию препарата в сыворотке крови, превышающую токсическую, а у других возникают выраженные побочные реакции, когда концентрация в сыворотке крови остается в пределах терапевтического диапазона.

Если фармакологические эффекты лекарственных средств оценивать легко (например по изменению АД или уровню глюкозы плазмы крови), то дозу можно подбирать методом проб и ошибок. Чтобы определить, в каких пределах и насколько часто можно менять дозу, применяют эмпирические правила, учитывающие вышеприведенные фармакологические закономерности (например, дозу меняют не более чем на 50% и не чаще чем через 3–4 Т_½). Если дозозависимой токсичности нет, для обеспечения максимальной эффективности и увеличения времени действия препарата можно применять его в дозе значительно выше средней терапевтической. Так, например, поступают с большинством блокаторов β-адренорецепторов.

Если фармакологические эффекты оценить тяжело, лекарственное средство обладает узким терапевтическим диапазоном, высокий риск побочных реакций при неэффективности лечения или препарат применяют с профилактической целью, дозу меняют незначительно, тщательно наблюдая больных для выявления побочных реакций. Так или иначе средняя концентрация лекарственного средства в стационарном состоянии должна находиться в пределах терапевтического диапазона. В большинстве случаев определять фактическую концентрацию препарата в сыворотке крови нет необходимости: достаточно лишь знать, как она зависит от дозы и частоты введения. Однако для небольшого количества препаратов терапевтическая концентрация отличается от токсической всего в 2–3 раза (дигоксин, теофиллин, лидокаин, аминогликозиды, циклоспорины, противосудорожные средства) в стационарном состоянии, в которой он эффективен, но обусловливает минимум побочных реакций. Затем измеряют фактическую концентрацию препарата и при необходимости корригируют дозу так, чтобы фактическая концентрация была максимально приближена к требуемой.

Поддерживающая доза

В большинстве случаев лекарственные средства вводят дробно или в виде инфузии так, чтобы стационарная концентрация находилась в пределах терапевтического диапазона. В стационарном состоянии скорость поступления препарата равна скорости его элиминации. Подставив в уравнение требуемую концентрацию препарата в сыворотке крови, получим:

Скорость поступления = С_средн x Cl / F, (1.9)

где F — биодоступность.

Зная требуемую сывороточную концентрацию препарата, его клиренс и биодоступность, можно рассчитать дозу и частоту введения.

Дозу и частоту приема (то есть скорость поступления препарата) можно рассчитать на основании уравнения 1.9. Биодоступность дигоксина равна 0,7.

Скорость поступления = С_средн x Cl / F = 1,5 нг/мл х 1,6 / 0,7 мл/мин/кг = 3,43 нг/кг/мин = 236 нг/мин = 236 х 60 х 24 / 1000 мкг/сут = 340 мкг/сут = 0,34 мг/сут.

На практике дозу округляют до ближайшей стандартной, например до 375 мкг/сут или до 0,25 мг/сут. В первом случае средняя концентрация в плазме крови в стационарном состоянии составит 1,5 х 375 / 340 = 1,65 нг/мл, во втором — 1,5 х 250 / 340 = 1,1 нг/мл.

Интервал между введениями

Желательно, чтобы в промежутке между введениями не было резких колебаний концентрации препарата в сыворотке крови. Если бы всасывание и распределение препарата происходили мгновенно, размах этих колебаний зависел бы только от Т_½. Когда интервал между введениями равен Т_½, минимальная и максимальная концентрация различаются в 2 раза, что вполне допустимо.

Если терапевтический диапазон лекарственного средства достаточно широк, то есть в концентрациях, значительно превышающих терапевтическую, оно переносится хорошо, можно назначать максимальные дозы. В данном случае интервал между введениями может быть намного больше Т_½, что очень удобно для больного.

Для лекарственного средства с узким терапевтическим диапазоном нередко приходится измерять максимальную и минимальную концентрации препарата в сыворотке крови. Минимальную концентрацию в стационарном состоянии (С_мин) дигоксина рассчитывают по следующему уравнению:

С_мин = F x Доза / V_p) / 1-е^-кТ x е^-кТ, (1.10)

где к = 0,693 / Т_½, а Т — интервал между введениями. Величина е^-кТ представляет собою долю предыдущей дозы, оставшуюся в организме к моменту введения следующей дозы (с учетом биодоступности).

Насыщающую дозу можно принимать внутрь или вводить внутривенно. Чтобы снизить риск побочных реакций, ее дробят. Вначале вводят 0,5 мг, через 6–8 ч — еще 0,25 мг, тщательно наблюдая больного. Последние 0,25 мг при необходимости тоже можно разделить на 2 дозы по 0,125 мг и вводить с интервалом 6–8 ч, особенно если на прием дигоксина в поддерживающий дозе планируется перейти в течение 24 ч с момента начала лечения.

Индивидуальный подбор дозы

Схему лечения определяют на основании закономерностей всасывания, распределение и элиминации препарата и фармакокинетических параметров (F, Cl, V_p, и T_½. Рекомендуемые схемы обычно рассчитаны на «среднего» больного. Для многих лекарственных средств стандартное отклонение таких параметров, как F, Cl, и V_p, составляет соответственно 20; 50 и 30%. Иными словами, в 95% случаев концентрация препарата в сыворотке крови в стационарном состоянии находится в пределах от 35 до 270% требуемой, что неприемлемо для препаратов с узким терапевтическим диапазоном. Поэтому индивидуальный подбор дозы и частоты введения — важнейшее условие эффективности лечения. Основываясь на вышеописанных фармакологических закономерностях, схему лечения подбирают таким образом, чтобы обеспечить необходимый терапевтический эффект и свести к минимуму риск побочных реакций. По возможности измеряют концентрацию лекарственных средств в сыворотке крови. На основании полученных данных по специальным методикам корригируют дозу препаратов с узким терапевтическим диапазоном (например сердечных гликозидов, антиаритмических средств, дифенина, теофиллина).

Количественные и качественные методы фармакокинетики сложны и дорогостоящи для обычного применения, которое к тому же во многих случаях не оправдано, так как существуют отработанные схемы дозирования лекарственных средств и их коррекции с учетом индивидуальных особенностей пациентов. Однако в ряде случаев для этого необходим терапевтический лекарственный мониторинг, который обязателен в следующих ситуациях, к которым в первую очередь относятся (Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г., 2005):

1. Значительная индивидуальная вариация фармакокинетических параметров препаратов. Например, известны случаи, когда лечебный эффект препарата в плазме крови достигался при минимальной терапевтической концентрации. Так, острые гепатотоксические эффекты в результате применения парацетамола были отмечены в плазме крови в соответствии с терапевтическим коридором, а другие факторы, которые могли бы привести к подобному осложнению (например алкоголизм), были исключены.
2. Особенности фармакокинетики у детей и лиц пожилого возраста. У первых отмечают существенные вариации в развитии систем метаболизма и экскреции лекарственного вещества. Практически у всех лиц пожилого возраста выявляют заболевания, изменяющие фармакокинетические параметры известных лекарственных препаратов или требующие комплексной терапии, при которой могут возникнуть непредсказуемые лекарственные взаимодействия. Кроме того, с возрастом даже у лиц без заболевания почек отмечается снижение почечного клиренса креатинина, что характеризует снижение эффективности системы элиминации лекарственных средств.
3. Узкий терапевтический диапазон лекарственного препарата, высокая вероятность развития побочных реакций даже при использовании минимальных терапевтических концентраций лекарственного вещества.
4. Период беременности, кормления грудью и прочие состояния, при которых необходимо полностью исключить риск развития побочных реакций лекарственной терапии, или ситуации, при которых существенно изменяются фармакокинетические параметры препаратов.
5. Нелинейная фармакокинетика препаратов, когда нет четкой связи между концентрацией лекарственного вещества в крови и терапевтическим эффектом. При этом обычно постулируется, что развитие побочных реакций связано с изменением концентрации лекарственного вещества в плазме крови или эффекторной ткани.
6. Заболевания, изменяющие фармакокинетические параметры лекарственных препаратов: СН, печеночная и почечная недостаточность, заболевание ЖКТ.
7. Необходимость проведения комплексного лечения, непредсказуемость эффектов сочетанной фармакотерапии. При этом следует учитывать прием пациентом безрецептурных препаратов, растительных компонентов, а также характер питания. Обычно терапевтический лекарственный мониторинг необходим при одновременном применении >5 лекарственных средств, включая лекарственные формы для местного применения, витаминные средства, гормональные контрацептивы, средства народной медицины, гомеопатические субстанции и т.д. Однако при назначении сильнодействующих или имеющих одинаковые системы метаболизма препаратов либо во всех указанных в п. 1–6 случаях терапевтический лекарственный мониторинг может потребоваться уже при применении >2 лекарственных средств.

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Фармакодинамика

Изучает механизм действия лекарственных средств, а также их биохимические и физиологические эффекты. В ее задачи входит описание химических и физических взаимодействий между препаратом и клеткой-мишенью, а также полного спектра и выраженности его фармакологических эффектов. Знание фармакодинамических закономерностей позволяет правильно подобрать медикаментозное лечение. Фармакодинамические исследования обеспечивают более глубокое понимание регуляции биохимических и физиологических процессов в организме (Катцунг Б.Г., 1998; Лоуренс Д.Р. и соавт., 2002).

Действие большинства лекарственных средств опосредовано их связыванием с макромолекулами организма. Изменение функционального состояния этих макромолекул, в свою очередь, запускает цепь биохимических и физиологических реакций, которые преобразуются в фармакологический эффект. Макромолекулы, с которыми взаимодействуют химические вещества, называются рецепторами. Таким образом, любые функционально активные макромолекулы могут служить рецепторами для лекарственных средств. Из этого утверждения вытекает несколько важных следствий. Во-первых, с помощью лекарственных средств можно изменять скорость любого физиологического процесса в организме. Во-вторых, лекарственные средства лишь изменяют естественные физиологические функции клетки, не придавая ей новых свойств.

Рецепторы

Большинство рецепторов представляют собой белки. Это рецепторы гормонов, факторов роста, медиаторов, белки, участвующие в важнейших метаболических и регуляторных реакциях (дигидрофолатредуктаза, ацетилхолинэстераза), транспортные белки (Na⁺, К⁺-АТФаза), структурные белки (тубулин). В роли рецепторов могут выступать и клеточные компоненты иной химической природы, например нуклеиновые кислоты, с которыми взаимодействуют противоопухолевые средства.

Фармакологическое значение имеют рецепторы эндогенных регуляторных факторов — гормонов, медиаторов и т.д. Эти рецепторы служат мишенями для многих лекарственных средств, обычно действующих избирательно благодаря высокой специфичности рецепторов по отношению к эндогенным лигандам. Лекарственные средства, которые при связывании с рецептором воспроизводят физиологический эффект эндогенного лиганда, называются аганистами, или стимуляторами. Препараты, которые не вызывают такого эффекта, но препятствуют связыванию эндогенных лигандов, называют антагонистами, или блокаторами. Вещества, эффект которых менее выражен, чем эффект агонистов, называют частичными агонистами. Препараты, стабилизирующие рецептор в неактивированой конформации, относят к обратным агонистам.

Структурно-функциональная зависимость

Химическая структура препарата достаточно жестко определяет его сродство к рецепторам и внутреннюю активность. Незначительное изменение химического строения может существенно отразится на фармакологических свойствах.

На этом в значительной мере основан синтез новых лекарственных средств. Поскольку химическая модификация не обязательно отражается на всех фармакологических свойствах в равной степени, можно улучшить эффективность и безопасность препарата, повысить его избирательность, усовершенствовать фармакокинетические характеристики. Например, многие применяемые в клинике антагонисты гормонов и медиаторов синтезированы путем химической модификации эндогенных веществ.

Точки приложения лекарственных средств

Поскольку действие лекарственных средств опосредовано рецепторами, точка приложения препарата определяется не только особенностями его распределения, но и локализацией рецепторов, а фармакологические эффекты зависят от функциональной значимости этих рецепторов. Фармакологические эффекты лекарственных средств, чьи рецепторы распространены во многих органах и тканях, разнообразны. Если эти рецепторы выполняют жизненно важную для клеток функцию, применять препарат в терапевтических целях не только трудно, но и небезопасно. Тем не менее подобные препараты могут иметь большое клиническое значение. Так, сердечные гликозиды, широко применяемые при СН, изменяют транспорт ионов через клеточную мембрану, от которого зависит жизнедеятельность клетки. Они обладают узким терапевтическим диапазоном и очень токсичны. Другим примером могут служить противоопухолевые средства. Если же рецепторы, с которыми взаимодействует препарат, имеются лишь на нескольких типах дифференцированных клеток, его действие более избирательно. У этих лекарственных средств побочных реакций может быть меньше, но все же эти средства могут оказаться токсичными, если их рецепторы выполняют жизненно важную функцию. Подобным образом действуют некоторые биологические яды (ботулотоксин и др.). Кроме того, даже если прямой фармакологический эффект избирателен, то его последствия могут оказаться более многообразными.

Рецепторы эндогенных регуляторных факторов

Термином рецептор обозначают любой макромолекулярный компонент клетки, с которым связывается лекарственное средство. Один из наиболее важных рецепторов лекарственных средств — клеточные белки, которые служат рецепторами для эндогенных регуляторных факторов — гормонов, факторов роста, медиаторов. Связываясь с эндогенным лигандом, рецепторы передают поступающий от него сигнал внутрь клетки-мишени.

От рецептора сигнал поступает к клеточным мишеням (эффекторным белкам) непосредственно или через промежуточные сигнальные молекулы — белки-преобразователи. Рецептор, белки-преобразователи и эффекторные белки образуют рецепторно-эффекторную систему. Ближайший в цепи передачи сигнала эффекторный белок часто представляет собой не конечный эффектор (непосредственно влияющий на клеточные функции), а фермент или транспортный белок, участвующий в образовании, транспорте либо инактивации второго посредника — иона или небольшой молекулы. Второй посредник, в свою очередь, переносит информацию к разнообразным внутриклеточным мишеням, обеспечивая их одновременную реакцию на сигнал от одного рецептора.

Рецепторы, белки-преобразователи и эффекторные белки не только передают информацию. Они также координируют сигналы, поступающие от разных лигандов, с одной стороны, и все эти сигналы с метаболическими процессами в клетке — с другой.

Действуя как катализаторы, рецепторы усиливают биологический сигнал. Благодаря этому важному свойству они служат прекрасными мишенями для лекарственных средств. Впрочем, усилителями сигнала служат не только рецепторы с ферментативной активностью, а все известные рецепторы. Действительно, при связывании одной молекулы лиганда с рецептором, сопряженным с ионным каналом, через последний проходит множество ионов. То же самое справедливо и в отношении рецепторов стероидных гормонов: одна молекула гормона запускает транскрипцию многих копий мРНК, на основе которых синтезируются многочисленные молекулы белка.

В зависимости от структуры и механизма действия рецепторы биологически активных веществ делят на несколько классов. Количество этих классов небольшое.

Рецепторы с ферментативной активностью

Самая большая группа рецепторов, обладающих ферментативной активностью, — это мембранные рецепторы с собственной протеинкиназной активностью. Они фосфорилируют разнообразные эффекторные белки, расположенные с внутренней стороны клеточной мембраны. В результате изменяется функция этих белков или их взаимодействие с другими белками.

Существует еще один класс рецепторов с протеинкиназной активностью — это рецепторы, сопряженные с протеинкиназами. Они лишены внутриклеточного каталитического домена, но при взаимодействии с агонистом связывают или активируют на внутренней поверхности мембраны внутриклеточные протеинкиназы. Таковы рецепторы нейротрофических факторов и состоящие из нескольких субъединиц антигенраспознающие рецепторы Т- и В-лимфоцитов. Последние взаимодействуют также с фосфотирозинфосфатами. Функция других рецепторов, не имеющих внутриклеточного эффекторного домена, возможно, опосредована какими-то другими эффекторными белками.

Сходную структуру имеют и другие рецепторы с собственной ферментативной активностью. К ним относятся, например, рецепторы с собственной фосфотирозинфосфатазной активностью: их внеклеточный домен похож по аминокислотной последовательности на молекулы адгезии. Для многих рецепторов с собственной фосфотирозинфосфатазной активностью эндогенные лиганды не известны. Тем не менее, по данным генетических и биохимических исследований, проведенных на разных типах клеток, ферментативная активность этих рецепторов играет важную роль. Внутриклеточный домен рецепторов предсердного натрийуретического гормона, других НУП, а также рецепторов гуанилина обладает собственной гуанилатциклазной активностью и синтезирует цГМФ, выступающий в роли второго посредника. Возможно, существуют и другие рецепторы с собственной ферментативной активностью.

Рецепторы, сопряженные с ионными каналами

Рецепторы некоторых медиаторов непосредственно связаны с ионными каналами, при взаимодействии с лигандом избирательно пропускающими через клеточную мембрану те или иные ионы (хемочувствительные каналы, ионотропные рецепторы-каналы, ионотропные рецепторы).

Рецепторы, сопряженные с G-белками

Это довольно большой класс рецепторов, которые взаимодействуют с эффекторами через G-белки (белки, использующие замену гуанин дифосфата (ГДФ) на гуанин трифосфат (ГТФ). К нему относятся рецепторы многих биогенных аминов, липидных сигнальных молекул (в частности эйкозаноидов), разнообразных пептидных и белковых лигандов. В качестве эффекторов выступают ферменты (аденилатциклаза, фосфолипаза С) и калиевые и кальциевые мембранные каналы. Большое количество и важная физиологическая роль рецепторов, сопряженных с G-белками, делает их прекрасными мишенями для лекарственных средств: на эти рецепторы действует примерно половина всех назначаемых врачами препаратов (исключая антибиотики).

Клетка может нести на своей поверхности до 20 рецепторов, каждый из которых избирательно взаимодействует с одним или несколькими типами G-белков (у разных типов α-субъединицы различаются). α-Субъединица способна взаимодействовать с одним или несколькими эффекторными белками, что позволяет согласовывать сигналы от рецепторов разных лигандов с помощью одного G-белка. С другой стороны, один рецептор может запускать несколько механизмов внутриклеточной передачи сигнала, активируя несколько типов G-белков, и воздействовать на разные эффекторные белки через одну и ту же α-субъединицу. Столь сложная система дивергенции и конвергенции сигналов обеспечивает гибкую регуляцию клеточных функций (Ross, 1992).

Внутриклеточные рецепторы

Рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов, кальцитриола и ретиноидов представляют собой растворимые внутриклеточные ДНК-связывающие белки, регулирующие транскрипцию определенных генов (Mangelsdorf et al., 1994). Эти рецепторы принадлежат к суперсемейству лиганд-чувствительных регуляторов транскрипции. Функция факторов транскрипции регулируется посредством фосфорилирования, взаимодействия с клеточными белками, метаболитами и другими регуляторными компонентами клетки.

Системы вторых посредников цАМФ

В интеграции внешних сигналов участвуют также системы вторых посредников. Хотя рецепторов и белковых сигнальных молекул известно гораздо больше, чем вторых посредников, последние задействованы во множестве путей внутриклеточной передачи сигнала. К наиболее изученным вторым посредникам относятся цАМФ, цГМФ, Са²⁺, ИФ₃ (инозитол трифосфат), ДАГ (диацилглицерол), N0. Эта группа разнородных соединений постоянно пополняется. Вторые посредники взаимодействуют напрямую (изменяя метаболизм друг друга) или косвенно (воздействуя на одни и те же внутриклеточные мишени). Функцию вторых посредников, а также регуляцию их образования (или высвобождения), расщепления и выведения из клетки удобно рассматривать на примере цАМФ. Этот второй посредник синтезируется под действием аденилатциктазы при  активации многих рецепторов, сопряженных с G-белками. (G_s-белок активирует аденилатциклазу, (G_i-белок — ингибирует.

Существует не менее 10 тканеспецифичных изоформ аденилатциктазы, различающихся по механизмам регуляции активности.

Как правило, цАМФ активирует протеинкиназы А (цАМФ-зависимые протеинкиназы) — небольшую группу родственных белков. Эти протеинкиназы в свою очередь фосфорилируют не только конечные внутриклеточные мишени (ферменты, транспортные белки), но и другие протеинкиназы и прочие регуляторные белки. К последним относятся, например, факторы транскрипции. Они отвечают за опосредованную цАМФ регуляцию транскрипции генов, обеспечивая отсроченную клеточную реакцию на сигнал. Помимо активации протеинкиназ цАМФ воздействует непосредственно на мембранные катионные каналы, играющие важную роль, в частности, в функционировании нейронов. Таким образом, сигнал от цАМФ вызывает цепь биохимических изменений в клетке-мишени.

Кальций. Еще один хорошо изученный второй посредник — внутриклеточный Са²⁺. Ионы Са²⁺ поступают в цитоплазму различными путями: по мембранным каналам (зависимый от (G-белков, потенциалзависимый, регулируемый К⁺ либо самим Са²⁺), а также по каналам, расположенным в особых участках эндоплазматического ретикулума и открывающимся под действием ИФ₃, а в скелетных мышцах — в результате деполяризации мембраны. Удаление кальция из цитоплазмы происходит двумя путями: он поглощается эндоплазматическим ретикулумом или выводится из клетки. Са²⁺ передает сигналы гораздо большему количеству белков, чем цАМФ, — ферментам, участвующим в клеточном метаболизме, протеинкиназам, кальцийсвязывающим белкам. Последние взаимодействуют с другими конечными и промежуточными эффекторами.

Регуляция рецепторов

Рецепторы не только управляют физиологическими и биохимическими функциями, но и сами служат объектами регуляции. Эта регуляция осуществляется на уровне синтеза и распада их макромолекул, посредством образования ковалентной связи с другими молекулами, взаимодействия с регуляторными белками, перемещения рецептора. Регуляции подвержены также белки-преобразователи и эффекторные белки. Регулирующие сигналы могут поступать от путей внутриклеточной передачи, активируемых при стимуляции самого рецептора (по механизму обратной связи), а также от других рецепторов (напрямую или опосредованно).

Длительная стимуляция рецепторов лекарственных средств обычно приводит к снижению реакции на него — в той же концентрации препарат вызывает менее выраженный эффект. Это явление, называемое десенситизацией, рефрактерностью, привыканием, играет важную роль в клинической практике: например, при длительном применении β-адреномиметиков для лечения пациентов с БА выраженность реакции на эти препараты уменьшается.

Гомологическая десенситизация касается только стимулированных рецепторов и специфична по отношению к лиганду. При гетерологичной десенситизации уменьшается выраженность реакции на другие лиганды, рецепторы которых действуют через тот же путь внутриклеточной передачи сигнала. В первом случае отрицательная обратная связь обеспечивается воздействием на сам рецептор (фосфорилирование, протеолиз, снижение синтеза), во втором случае помимо рецептора она может затрагивать и другие белки, участвующие во внутриклеточной передаче сигнала.

Напротив, если в течение продолжительного времени рецепторы не стимулируются, их чувствительность к агонистам возрастает (например, при продолжительном лечении β-адреноблокатором пропронололом повышается чувствительность β-адренорецепторов к β-адреностимуляторам).

Заболевания, обусловленные нарушениями функции рецепторов

Помимо индивидуальных различий в чувствительности к лекарственным средствам существуют заболевания, обусловленные нарушением функции тех или иных компонентов механизма внутриклеточной передачи сигнала от рецептора к эффектору. При выпадении функции высокоспециализированых рецепторов фенотипические проявления заболевания могут быть ограниченными (например, при тестикулярной феминизации, связанной с генетическим обусловленным отсутствием или структурными дефектами андрогенных рецепторов). Если нарушен более универсальный механизм внутриклеточной передачи сигнала, симптомы болезни разнообразнее, как, например, при миастении и некоторых формах инсулинорезистентного сахарного диабета, вызванных соответственно аутоимунными нарушениями функции N-холинорецепторов и рецепторов инсулина. Дефекты какого-либо компонента, участвующего в передаче сигнала от многих рецепторов, приводят ко множественным эндокринным нарушениям. Примером может служить гетерозиготная форма дефицита белка G_s, активирующего аденилатциктазу во всех клетках (Spiegel and Weinstein, 1995). Гомозиготная форма дефицита этого белка, вероятно, приводит к смерти.

Нарушения в структуре или локализации рецепторов могут проявиться ослабленной или усиленной реакцией на лекарственное средство, а также другими нежелательными эффектами.

Мутации, кодирующие рецепторы генов, способны изменять как реакцию на однократное применение препарата, так и эффективность длительного лечения. Например, дефект β-адренорецепторов, отвечающих за расслабление гладких мышц бронхов и регулирующих сопротивление дыхательных путей, усугубляет снижение чувствительности этих рецепторов к β-адреностимуляторам при длительном лечении пациентов с БА. По мере выявления мутаций, ответственных за нарушение функции рецепторов, и клонирования соответствующих генов появится возможность разработать методы лечения таких заболеваний.

Классификация рецепторов

Традиционно рецепторы лекарственных средств выявляли и классифицировали на основании эффектов и относительной активности действующих на эти рецепторы избирательных агонистов (стимуляторов) и антагонистов (блокаторов). Например, эффекты ацетилхолина, которые воспроизводятся при взаимодействии с холинорецепторами алкалоида мускарина и блокируются атропином, называют мускариновыми эффектами, а эффекты, которые воспроизводятся при взаимодействии с холинорецепторами никотина, — никотиновыми эффектами. Рецепторы, которые опосредуют действие мускарина и никотина, получили название соответственно М- и N-холинорецепторов. Хотя подобная классификация обычно не отражает механизм действия лекарственных средств, она удобна для систематизации их эффектов. Действительно, утверждение, что лекарственное средство стимулирует рецепторы определенного типа, одновременно определяет спектр эффектов данного препарата и вещества, усиливающие или ослабляющие эти эффекты. Однако правомочность таких утверждений может меняться с выявлением новых типов и подтипов рецепторов, открытием дополнительных механизмов действия лекарственных средств или ранее неизвестных побочных эффектов.

Подтипы рецепторов

С появлением все более разнообразных высокоизбирательных лекарственных средств стало ясно, что ранее известные типы рецепторов делятся на множество подтипов. Существенным подспорьем в изучении новых подтипов рецепторов стали методы молекулярного клонирования, а получение рекомбинантных рецепторов облегчило создание избирательно действующих на эти рецепторы лекарственных средств. Различные, но родственные подтипы рецепторов часто (хотя и не всегда) взаимодействуют с разными агонистами и антагонистами. Рецепторы, для которых избирательные агонисты и антагонисты не выявлены, обычно относятся не к отдельному подтипу, а к изоформам одного и того же рецептора. Отдельные подтипы могут различаться и по механизмам внутриклеточной передачи сигнала. М₁— и М₃-холинорецепторы, например, действуют через белок G_q, который активирует фосфолипазу С опосредовано вызывает выброс Са²⁺ из внутриклеточных депо, а М₂— и М₄-холинорецепторы — через белок G_i, который ингибирует аденилатциклазу. Вместе с тем деление рецепторов на типы и подтипы зачастую определяется не механизмом действия, а случайным выбором или базируется на устоявшихся представлениях. Так, α₁-, α₂-и β-адренорецепторы различаются по реакции на лекарственные средства и по механизму передачи сигнала (активируют соответственно белки G_i, G_q и G_s), хотя α- и β-адренорецепторы относятся к разным типам, а α₁— и α₂-адренорецепторы — к разным подтипам внутри одного типа. Изоформы α₁-адренорецепторов — α_1А, α_1В и α_1D мало отличаются по своим биохимическим свойствам; то же самое характерно и для изоформ разных подтипов β-адренорецепторов (β₁, β₂ и β₃).

Различия между подтипами рецепторов используют для создания высокоизбирательных лекарственных средств, например препаратов, оказывающих разное действие на одну и ту же ткань благодаря связыванию с подтипами рецепторов, различающихся механизмами внутриклеточной передачи сигнала. Кроме того, лекарственные средства могут избирательно воздействовать на определенные клетки или ткани, экспрессирующие рецепторы того или иного подтипа. Чем больше избирательность лекарственных средств (по отношению к определенной ткани или по отношению к определенному эффекту), тем более благоприятно соотношение его пользы и нежелательных эффектов.

С помощью молекулярно-генетических методов открыты не только разные изоформы рецепторов, но и гены, кодирующие новые, ранее не известные рецепторы. Многие из этих рецепторов уже отнесены к тому или иному известному классу, а их функция изучена с помощью соответствующих лигандов. Однако для некоторых рецепторов лиганды до сих пор не найдены.

Открытие множества изоформ одного и того же рецептора, кодируемых разными генами (особенно если изоформы не различаются по механизмам внутриклеточной передачи сигнала и взаимодействуют с одними и теми же эндогенными лигандами) позволяет независимо регулировать экспрессию рецепторов в разных клетках в соответствии с потребностями организма в разные возрастные периоды.

Действие лекарственных средств, не опосредованное рецепторами

Не все лекарственные средства действуют через макромолекулярные структуры — рецепторы. Некоторые препараты взаимодействуют с небольшими молекулами или ионами, присутствующими в организме в норме либо при том или ином патологическом состоянии. Так, антациды нейтрализуют соляную кислоту в желудке. Месна (лекарственное средство, которое быстро выделяется почками и нейтрализует свободные радикалы) связывается с активными метаболитами некоторых противоопухолевых средств, уменьшая выраженность побочных реакций со стороны мочевых путей. Ряд биологически малоактивных веществ (например маннитол) можно вводить в количествах, достаточных для повышения осмолярности биологических жидкостей, и таким образом менять распределение внеклеточной и внутриклеточной жидкости. С помощью этих веществ можно усилить диурез, увеличить ОЦК, устранить отек головного мозга. Кроме того, их применяют в качестве слабительных.

Некоторые лекарственные средства могут встраиваться в компоненты клетки и изменять их функции благодаря структурному сходству с входящими в состав этих компонентов веществ. Например, аналоги пуринов и пиримидинов встраиваются в нуклеиновые кислоты и используются в качестве противовирусных и противоопухолевых средств.

Количественные аспекты взаимодействия лекарственных средств с рецепторами

Основы фармакологии рецепторов

Фармакология рецепторов изучает количественную сторону действия лекарственных средств на биологические системы. Разные биологические системы реагируют на один и тот же препарат по-разному; это касается и организма человека, с одной стороны, и экспериментальных фармакологических моделей — с другой. В результате могут возникнуть ошибки. Чтобы прогнозировать действие лекарственных средств в любых условиях, необходимо разработать стандартную шкалу оценки фармакологической активности, применимую для любой биологической системы. В этом и состоит основная задача фармакологии рецепторов.

Ведущим понятием в фармакологии рецепторов служит кривая доза — эффект, описывающая зависимость эффекта лекарственных средств от его концентрации в области рецепторов. Взаимодействие лекарственных средств с рецептором включает два компонента: 1) связывание, 2) активацию. Способность препарата связываться с рецептором, то есть вступать с ним в химическое взаимодействие, называется сродством. Способность лекарственных средств после образования комплекса с рецептором вызывать его активацию называется внутренней активностью. Внутренняя активность зависит от химической структуры препарата.

Оккупационная теория

Согласно этой классической теории взаимодействия веществ с рецепторами, фармакологический эффект возникает при связывании рецептора с лекарственным средством, а образование комплекса препарат — рецептор подчиняется закону действующих масс. С некоторыми изменениями эта теория была использована для создания модели, описывающей действие агонистов (Ariёns, 1954; Stephenson, 1956; Furchgott, 1966) и антагонистов (Gaddum, 1937; 1957; Schild, 1957). Стефенсоном было введено также важное понятие стимуляции, отражающее степень активации рецепторов под действием того или иного агониста.

Критерием сродства лекарственного средства к рецептору служит K_d (константа диссоциации) комплекса препарат — рецептор; доля занятых рецепторов зависит от концентрации лекарственного средства и K_d. Константа пропорциональности ε — это внутренняя активность препарата, то есть его способность вызывать фармакологический эффект. Произведение доли занятых рецепторов, внутренней активности препарата и общего числа рецепторов представляют собой величину стимуляции, то есть сигнала, который получает биологическая система. Этот сигнал запускает цепь биохимических изменений, в ходе которых он передается конечным эффекторным белкам, генерирующим ответную реакцию. Эффект лекарственных средств зависит от доли занятых рецепторов и механизмов внутриклеточной передачи сигнала.

Количественная оценка взаимодействия рецепторов с агонистами

Взаимодействие лекарственных средств с биологическими системами можно охарактеризовать двумя показателями — активностью и эффективностью. Об эффективности судят по величине максимального фармакологического эффекта. Активность препарата зависит от четырех параметров: два из них характеризуют биологическую систему (плотность рецепторов и эффективность механизма усиления сигнала), два других — взаимодействие вещества с рецептором (сродство препарата к рецепторам и его внутреннюю активность).

Количественная оценка взаимодействия рецепторов с антагонистами

Как правило, антагонисты так или иначе блокируют рецепторы. Конкурентный антагонист не обладает внутренней активностью, но имеет сродство к рецептору и конкурирует с агонистом за участки связывания. Для конкурентных антагонистов характерен параллельный сдвиг вправо кривой доза — эффект для агониста; максимальный эффект агониста не изменяется. Величина этого сдвига зависит от концентрации антагониста и его сродства с рецепторами и, следовательно, может служить показателем сродства антагониста к рецепторам. Следует помнить, что частичные агонисты тоже могут конкурировать с полными агонистами за участки связывания с рецептором. Но, в отличие от антагонистов, которые в достаточной концентрации могут полностью заблокировать действие полных агонистов, частичные агонисты с ростом концентрации подавляют эффект полных агонистов только до определенного уровня — своего максимального эффекта. Таким образом, частичные агонисты можно применять в тех случаях, когда необходимо ослабить стимуляцию рецепторов, полностью не блокируя их.

Иногда диссоциация комплекса антагонист — рецептор происходит столь медленно, что связь между ними можно считать необратимой. При определенных концентрациях антагониста максимальный эффект агониста уменьшается. Такие препараты относятся к неконкурентным антагонистам. В основе неконкурентного антагонизма могут лежать и иные молекулярные механизмы. Аналогичная картина наблюдается в том случае, когда за участки связывания с рецептором конкурируют истинно необратимые антагонисты.

Если участки связывания агониста и антагониста с рецептором разные, последний тоже относят к неконкурентным антагонистам. Такой антагонизм обусловлен аллостерическим взаимодействием. Аллостерические антагонисты снижают сродство рецептора к агонистам. В некоторых случаях аллостерическое взаимодействие приводит к усилению действия агонистов, то есть препараты действуют как синергисты. Синергисты можно использовать для усиления сигнала от рецепторов и, что особенно важно, для восстановления опосредованых ими физиологических эффектов в тех случаях, когда уменьшено количество рецепторов (миастения, болезнь Альцгеймера).

Благодаря молекулярно-генетическим методам, позволившим усилить экспрессию рецепторов, выявить и синтезировать дефектные рецепторы, постоянно активированные вследствие мутаций, был открыт новый тип антагонистов — обратные агонисты. Как уже упоминалось выше, рецепторы могут спонтанно (в отсутствие лиганда) принимать активированную конформацию и вызывать клеточную реакцию. Наблюдать клеточную реакцию в отсутствие агониста обычно не удается, потому что доля активированых рецепторов, конститутивная (не обусловленная связыванием с агонистом) активация рецепторов вызовет заметную клеточную реакцию, которая не подавляется при добавлении конкурентного антагониста. Поскольку обратные агонисты избирательно связываются с неактивированными рецепторами, сдвигая равновесие в сторону последних, они подавляют конститутивный сигнал от рецепторов. В отсутствие конститутивной активации рецепторов обратные агонисты ведут себя как конкурентные антагонисты. Этим отчасти можно объяснить, почему обратный агонизм был открыт недавно, а некоторые препараты, которые теперь относят к обратным агонистам, прежде считались конкурентными антагонистами.

Расшифровка генома человека дала новый толчок открытию ранее неизвестных рецепторов и новых их классов. Вместе с колоссальными возможностями, открывшимися благодаря новым методам разработки лекарственных средств (комбинаторная химия, технологии рекомбинантных ДНК), это позволяет надеяться на появление огромного разнообразия высокоизбирательных лекарственных средств.

^*По определению ВОЗ клиническая фармакология — это наука, изучающая действие лекарственных средств на организм здорового и больного человека, особенности эффективности и безопасности лекарственных средств при физиологических и патологических состояниях у пациентов с различными заболеваниями и позволяющая оптимизировать фармакотерапию, исходя из принципа польза/риск (WHO, 1999).

ЛИТЕРАТУРА

1. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. (2005) Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств. Спецвыпуск серии «Рациональная фармакотерапия». Литтерра, Москва, 268 с.
2. Катцунг Б.Г. (1998) Базисная клиническая фармакология. В 2 т. Пер. с англ. Бином-Невский Диалект, Санкт-Петербург, 608 с.
3. Коваленко В.Н., Викторов А.П. (ред.) (2007) Компендиум 2007 — лекарственные препараты. МОРИОН, Киев, 2270 с.
4. Лоуренс Д.Р., Беннет П.Н., Браун М. Дж. (2002) Клиническая фармакология. Пер. с англ. Медицина, Москва, 680 с.
5. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н. (2004) Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: Руковод. для практикующих врачей. Литтерра, Москва, 972 с.

Сублингвальное введение — обзор

Пути введения

Энтеральное введение препарата осуществляется через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и включает пероральное, сублингвальное (SL), буккальное и ректальное введение. Парентеральный путь включает все другие способы доставки лекарств, включая внутривенный (IV), внутримышечный (IM), подкожный (SC), трансдермальный, ингаляционный и интраназальный. Путь введения лекарств, выбранный для анксиолиза, зависит от подготовки практикующего врача и персонала, а также от конкретных факторов пациента, таких как уровень сотрудничества пациента, способность глотать твердые лекарственные формы, личные предпочтения и стоимость.

Пероральный путь (перорально или per os ) является наиболее распространенным, безопасным и рентабельным способом введения анксиолитических препаратов в условиях общей практики. В клинической практике анксиолиза / седативного эффекта важно помнить, что все способы введения лекарственного средства могут вызывать любой уровень седативного эффекта. Когда лекарства вводятся большинством путей, существует «время задержки» или латентный период между приемом лекарства, началом действия и последующим пиком клинического эффекта. Напротив, эффекты лекарств, вводимых внутривенно или через дыхательные пути (ингаляционный и интраназальный пути), на центральную нервную систему (ЦНС) почти мгновенны.

Когда лекарства вводятся перорально, скорость и степень всасывания будут варьироваться в зависимости от лекарств и факторов, специфичных для пациента. Эта вариабельность отражена в листке-вкладыше производителя и в информационных ресурсах о лекарстве, в которых будет указан диапазон времени (от 1 до 2 часов или более), в течение которого лекарство может достичь пикового уровня в плазме. Для твердых лекарственных форм латентный период («время задержки»), который существует до начала действия лекарственного средства, возникает, потому что таблетка или капсула должны сначала распасться в жидкостях желудочно-кишечного тракта, и полученные частицы растворятся в растворе, прежде чем лекарство сможет. всасываться.Пройдя через стенку кишечника, лекарство попадает в печень, где оно может частично метаболизироваться (печеночный «эффект первого прохождения») до попадания в системный кровоток. В зависимости от химических свойств лекарственного средства и лекарственной формы это может означать, что седативное средство будет вводиться от нескольких минут до более чем за час до начала процедуры. ⁹⁹

Кроме того, оральный путь осложняется высокой степенью вариабельности у разных пациентов.Специфические для пациента факторы, которые влияют на скорость и степень всасывания лекарственного средства, вводимого перорально, включают pH желудка, васкуляризацию, площадь абсорбирующих поверхностей, моторику желудочно-кишечного тракта, присутствие других веществ и сопутствующие болезненные состояния. При использовании пероральных препаратов для анксиолиза стоматолог должен учитывать все эти факторы, когда инструктирует пациента о правильном времени домашнего приема для достижения максимального эффекта во время процедуры.

При выборе препарата для анксиолиза / седации практикующий врач должен учитывать продолжительность процедуры, историю болезни пациента, сопутствующие заболевания и принимаемые лекарства.При получении истории приема лекарств стоматолог должен специально расспросить пациента об использовании растительных продуктов, гомеопатических средств и пищевых добавок в дополнение к лекарствам, отпускаемым по рецепту и без рецепта. Многие люди не сообщают об использовании трав или пищевых добавок своим лечащим врачам. Некоторые считают, что эти продукты являются «натуральными» и, следовательно, не являются лекарствами, тогда как другим неудобно раскрывать методы самолечения, опасаясь критики.Известно, что некоторые продукты продлевают время кровотечения, усиливают или ослабляют седативный эффект и влияют на артериальное давление. ¹⁰⁰

Нарушение когнитивных и двигательных функций анксиолитиками и седативно-снотворными средствами требует, чтобы у всех пациентов был ответственный сопровождающий в стоматологический кабинет и обратно. Чтобы обеспечить безопасность пациента и предотвратить возможные судебные тяжбы, рекомендуется начинать процедуру только после прибытия сопровождающего пациента. Практикующие могут посчитать полезным связаться с пациентами за 1 или 2 дня до назначенного визита, чтобы напомнить им о необходимости сопровождения и, таким образом, избежать откладывания лечения.

Терапевтические классы лекарств для лечения пугливых пациентов включают анксиолитики, снотворные, снотворные, закись азота, опиоиды и общие анестетики. Эти агенты оказывают сильное угнетающее действие на ЦНС и могут вызывать изменение судорожного порога, расслабление скелетных мышц и снижение респираторного возбуждения. ¹⁰¹

Сублингвальный путь — обзор

Желудочно-кишечная абсорбция

Абсорбция определяется как перемещение лекарственного средства из места его введения в системный кровоток.Лекарства, вводимые вне сосудов, пероральным, сублингвальным или внутримышечным путем, должны пройти через несколько мембран, чтобы попасть в большой круг кровообращения, прежде чем попасть в места их действия. Процесс абсорбции можно разделить на две отдельные области, на которые влияют: скорость и степень. На оба домена влияют физико-химические свойства лекарства, а также различные факторы хозяина. Физико-химические свойства лекарственного средства, которые влияют на абсорбцию, включают молекулярную массу, степень растворимости липидов, степень ионизации при физиологическом pH и тип препарата (например,г., таблетка, капсула или жидкость).

Несколько потенциальных типов взаимодействий между двумя или более соединениями могут влиять на скорость или количество всасывания лекарства из кишечника (вставка 5-3). Например, пищевые продукты или лекарства, способные изменять рН желудочно-кишечного тракта, теоретически могут изменять характеристики абсорбции соединения, изменяя пропорцию лекарства, которое находится в его ионизированном, менее растворимом в липидах состоянии. Таким образом, совместное введение антацидов, антагонистов рецепторов гистамина-2 (H ₂ ) или ингибиторов протонной помпы, которые изменяют рН желудочно-кишечного тракта, может существенно повлиять на количество лекарства, особенно слабого основания, которое всасывается из желудка. ¹¹ И наоборот, эти препараты, уменьшая секрецию кислоты желудочного сока, могут способствовать увеличению абсорбции кислотолабильных препаратов (например, пенициллина G). Одновременный прием антацидов с другими лекарствами может привести к клинически важным взаимодействиям, возникающим из-за желудочно-кишечного и химического воздействия ионов алюминия, кальция и магния, высвобождаемых из антацидного препарата. ¹¹ Например, клинически значимое взаимодействие происходит между антацидами и хинолоновыми антибиотиками (таблица 5-1).Другие агенты могут влиять на абсорбцию лекарства. Смола холестирамина также снижает системную абсорбцию обычных фармацевтических препаратов. Сукральфат, еще один препарат для лечения гастрита, может значительно снизить абсорбцию дигоксина, фенитоина и хинолоновых антибиотиков.

Лекарства, влияющие на перистальтику желудочно-кишечного тракта, могут влиять на всасывание в желудочно-кишечном тракте перорально вводимых лекарств, контролируя скорость доставки лекарств к основным абсорбирующим поверхностям, а также продолжительность контакта с этими поверхностями. ¹² Например, было показано, что совместное введение антихолинергического агента увеличивает скорость и степень абсорбции дигоксина; и наоборот, абсорбция дигоксина снижается после приема метоклопрамида. ¹³ Было показано, что совместное введение агентов, стимулирующих желудочную стимуляцию (например, метоклопрамида), уменьшает время достижения пиковой концентрации лекарственного средства в сыворотке (T _max ) и увеличивает пиковую концентрацию лекарственного средства в сыворотке (C _max ), но в целом имеет не оказывает заметного влияния на общую степень биодоступности лекарств. ¹² Следовательно, клиническое значение этого лекарственного взаимодействия неясно. Интересно, что величина воздействия агентов, стимулирующих моторику желудочно-кишечного тракта, на T _max и C _max перорально вводимых лекарств, по-видимому, более распространена и намного выше, когда агент, стимулирующий моторику, вводится внутривенно, а не перорально.

Буккальный и сублингвальный способы введения лекарств: преимущества и недостатки

Пути введения лекарства — это путь, которым лекарство попадает в организм.Некоторые таблетки нельзя проглатывать при приеме. Это щечные и сублингвальные препараты.

Буккальная таблетка помещается и удерживается в щечной области, то есть между слизистой оболочкой рта и дугой нижней челюсти, где она растворяется и попадает в кровоток. Эти две области, в отличие от других щечных областей (таких как твердое небо, десна или дорсальная поверхность языка), не имеют ороговевшего эпителия, поэтому они более благоприятны для всасывания лекарств.

Сублингвальные препараты помещаются и удерживаются под языком, где они растворяются и попадают в кровоток через ткани.

Основной характеристикой буккального и сублингвального способов введения является быстрое начало действия (несколько минут), что связано с высоким кровотоком и лимфатическим потоком в полости рта. Кроме того, вещества, абсорбированные на этом уровне, достигают общей циркуляции без потерь из-за эффекта первого прохождения, так как отток буккальных вен протекает непосредственно в верхнюю полую вену.

Читайте также: Пероральный прием лекарств: преимущества и недостатки

Преимущества буккального и сублингвального способов введения препарата

Некоторые преимущества введения лекарств через слизистую оболочку полости рта:

1. Быстрое начало терапевтического эффекта достигается не только за счет высокого кровоснабжения данной области, но и из-за отсутствия желудочно-кишечных (GI) факторов, замедляющих абсорбцию (опорожнение желудка, наличие пищи, желудочные заболевания и т. Д.).

2. Исключается портальная циркуляция, что позволяет улучшить биодоступность лекарства (относительно перорального приема), избегая кишечного метаболизма и метаболизма через печень.

3. Активный ингредиент не подвергается воздействию агрессивной среды желудочно-кишечного тракта, поэтому возможно трансбуккальное введение некоторых лекарств (напр.грамм. пептиды), которые в противном случае разлагались бы под действием рН ЖКТ или ферментов.

4. Это можно делать пациентам с затрудненным глотанием, тошнотой или синдромом мальабсорбции и даже пациентам без сознания.

5. Действие можно прервать выплюнув планшет.

6. Возможно самостоятельное администрирование.

Недостатки буккального и сублингвального способов введения препарата

1. Из-за небольшого размера ротовой полости эффективно доставлять только очень сильнодействующие лекарства.Слизистая оболочка щеки предлагает около 200 см ² площади для абсорбции лекарств, то есть примерно в 10 000 раз меньше, чем двенадцатиперстная кишка.

2. Трудности с удержанием лекарственного средства на месте, а также необходимость для пациента воздерживаться от глотания, разговоров или питья во время приема, чтобы не влиять на время пребывания, в течение которого лекарство находится в прямом контакте с слизистая оболочка.

3. Буккальный и сублингвальный пути введения неприменимы для горьких или неприятных на вкус лекарств, поскольку, помимо дискомфорта пациента, этот тип составов вызывает чрезмерное производство слюны, что увеличивает риск глотания.

4. Хотя абсорбция может происходить с помощью любого из изученных параклеточных и трансцеллюлярных механизмов, преобладает пассивная диффузия лекарств из водной фазы слюны через мембраны клеток слизистой оболочки полости рта. Следовательно, лекарственные средства промежуточной полярности хорошо абсорбируются, поскольку чрезмерная липофильность ограничивает растворение лекарственного средства точно так же, как повышенная полярность ограничивает диффузию через клеточные мембраны. Степень ионизации также важна: менее ионизированные соединения при pH слюны лучше абсорбируются.

Список литературы

• Талеви А. и Кирога П. (2018). Процессы ADME в фармацевтических науках: дозировка, дизайн и успех фармакотерапии. Швейцария AG: Springer.
• Радж, Г. и Равендран, Р. (2019). Введение в основы фармакологии и токсикологии Том 1: Общая и молекулярная фармакология: принципы действия лекарств. Springer Nature Singapore Pte Ltd.

Преимущества приготовления сублингвальных препаратов

Врачи прописывают лекарства — а фармацевты их заполняют — потому что рассматриваемое лекарство может помочь пациенту испытать терапевтические, обезболивающие или другие положительные эффекты.Эти эффекты, наряду с другими назначенными методами лечения, могут привести к положительному результату лечения для вас или ваших близких.

Однако для достижения наилучшего результата лечения вы должны принимать лекарство в соответствии с указаниями — в правильной дозировке, в нужное время суток и в течение указанного количества дней.

Быстрые ссылки:

Этот пост был первоначально опубликован 5 июня 2017 г. и дополнен актуальной информацией и фактами.

Проблемы с приемом лекарств в соответствии с указаниями, известные как соблюдение пациентом режима лечения или проблемы с соблюдением режима лечения, могут привести к серьезным, иногда со смертельным исходом, осложнениям.Однако до 50% пациентов не соблюдают инструкции по дозировке или частоте приема лекарств. Большинство из них не делают этого из врожденного желания не подчиняться; вместо этого многие люди испытывают трудности с приемом пероральных препаратов или с глотанием в целом — состояние, известное как дисфагия. Если эти ситуации кажутся вам знакомыми, сублингвальные лекарства могут быть для вас хорошим решением.

Что такое сублингвальное введение лекарств?

Хотя сублингвальные препараты часто выпускаются в форме таблеток, которые выглядят как их пероральные аналоги, они не проглатываются так же, как пероральные препараты.Термин «сублингвальный» происходит от латинского префикса «sub», означающего «под», и корневого слова «lingual», означающего «язык». Таким образом, сублингвальное введение — это форма введения лекарственного средства под язык.

Аптеки по приготовлению рецептур могут работать с вами или вашим врачом, чтобы составить индивидуальный рецепт многих лекарств в сублингвальной форме, поэтому вам не нужно их глотать, что упрощает соблюдение режима приема лекарств, чем когда-либо прежде. Как уже упоминалось, лекарства, которые хорошо поддаются сублингвальному введению, могут стать желательной альтернативой более распространенным пероральным формам тех же лекарств.Это краткое руководство по сублингвальным таблеткам предоставит дополнительную информацию о проблемах перорального приема лекарств, с которыми обычно сталкиваются пациенты, о преимуществах, предоставляемых сублингвальными лекарствами для их решения, типах доступных сублингвальных препаратов, лучших шагах для приема сублингвальных препаратов и о том, какие лекарства можно принимать сублингвально.

Пероральные препараты имеют существенные недостатки

Традиционные пероральные препараты включают проглатывание пилюли или таблетки, которые затем перевариваются и всасываются через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и попадают в мельчайшие кровеносные сосуды системы кровообращения, которые там находятся — крошечные капилляры, которые поглощают питательные вещества и кислород из пищи. ты ешь.Лекарство распространяется по системе через всю сеть кровеносных сосудов системы кровообращения. По сути, для правильной работы лекарство должно быть способно противостоять высококислой среде желудка, проходить через клетки, выстилающие кишечник, и сопротивляться фильтрации или выведению печенью, прежде чем достигнуть остальной части тела.

Многие лекарства плохо переносят суровые условия окружающей среды, что снижает их эффективность даже при правильном приеме. Кроме того, на эффективность или действенность некоторых пероральных лекарств может отрицательно влиять другая пища и лекарства в желудке.В сочетании с длительным временем ожидания, необходимым для абсорбции, а также с этими проблемами с потенцией и эффективностью, отвращение к таблеткам может усугубить проблемы, уже существующие с некоторыми пероральными лекарствами.

Преимущества приготовления сублингвальных препаратов

Благодаря сублингвальному введению сублингвальные препараты обладают рядом преимуществ по сравнению с традиционными формами тех же препаратов. Преимущества включают:

• • Быстрое впитывание . Вместо того чтобы пережевывать, глотать, переваривать и всасывать через желудочно-кишечный тракт перед попаданием в кровоток, как пероральные лекарства, сублингвальные версии помещаются под язык.Там они быстро растворяются на слизистых оболочках под языком и попадают непосредственно в крошечные кровеносные сосуды под ним. Через эти капилляры сублингвальные препараты могут попадать в кровоток намного быстрее, чем пероральные препараты.
  • Прогнозируемая потенция . Эффективность пероральных препаратов часто снижается после воздействия желудочного сока и фильтрации печени. Напротив, сублингвальные таблетки выводят все количество лекарства непосредственно в кровоток, не подвергаясь метаболизму в печени.В результате врачи могут назначать меньшие дозировки, которые гарантированно достигают намеченной цели.

• Снижение взаимодействия с другими лекарствами и продуктами питания . Поскольку сублингвальная доза лекарства вводится и всасывается под языком, она минует желудок и его содержимое, попадая в кровоток. В результате сублингвальные препараты не взаимодействуют с продуктами питания и другими лекарствами до абсорбции. Дозировка не вызывает и не вызывает помех со стороны других лекарств и не вызывает раздражения желудочно-кишечного тракта некоторыми пероральными лекарствами.
• Простота администрирования . Люди, у которых есть проблемы с глотанием или отвращение к таблеткам, иногда избегают приема лекарств из-за стресса, вызванного пероральными лекарствами. Сублингвальные версии одних и тех же лекарств могут значительно облегчить прием рецептурных лекарств, поскольку таблетку не нужно глотать. Точно так же сублингвальные таблетки идеально подходят для пациентов, которые находятся без сознания и не могут глотать.

Что мне нужно знать о сублингвальных препаратах?

По всем причинам, перечисленным выше, сублингвальные препараты могут помочь вам достичь уровня соблюдения, необходимого для обеспечения доступа ко всем терапевтическим, обезболивающим и другим лечебным преимуществам ваших лекарств.Однако для достижения оптимальных результатов лечения вы все равно должны придерживаться некоторых рекомендаций по сублингвальному лечению.

Для успешного сублингвального введения выполните следующие действия:

1. Перед введением выпейте воду.

Пейте много воды за 10–15 минут перед тем, как положить сублингвальную таблетку. Этот шаг гарантирует, что вы произведете достаточное количество слюны, необходимое для растворения таблетки.

2. Поместите таблетку в правильную область рта.

Когда пришло время поместить таблетку, определите, указано ли в инструкциях фармацевта подъязычное или щечное (щечное) размещение.Для сублингвального введения поместите таблетку под язык и подождите, пока она не растворится. Для буккального введения поместите таблетку между щекой и деснами.

3. Избегайте смывания лекарства.

После растворения таблетки избегать еды и питья в течение как минимум 30–45 минут. Еда и жидкость могут смыть часть вашей дозы и привести к ослаблению эффектов или возвращению симптомов.

4. Избегайте нарушения абсорбции.

Не чистите зубы сразу до или после размещения лекарства. Кроме того, не курите и не используйте жевательный табак в течение двух часов до и после приема лекарства. Оба действия могут помешать слизистым оболочкам во рту должным образом всасывать лекарство.

5. Узнайте, что делать, если вы забыли принять лекарство.

В то время как многие лекарства можно принимать в течение одного или двух часов, если вы забыли принять дозу, другие должны придерживаться более строгого графика.Если вы забыли принять лекарство, позвоните своему фармацевту, чтобы узнать конкретные инструкции по дозировке и лекарству.

Какие лекарства доступны для сублингвального применения?

Если вы испытываете отвращение к таблеткам, испытываете трудности с глотанием или испытываете какие-либо другие проблемы, упомянутые при приеме традиционных пероральных препаратов, сублингвальные формы могут быть идеальным решением. К сожалению, не все лекарства выпускаются в готовых сублингвальных таблетках. Тем не менее, в аптеке-рецептуре многие лекарства можно использовать в сублингвальных формах.

Таким образом можно приготовить большинство лекарств. Такие препараты, как тестостерон, золмитриптан (Зомиг), эстрадиол и особенно таблетки нитроглицерина, растворяющиеся под языком в случае внезапной стенокардии или сердечного приступа, могут получить пользу от сублингвальных форм. В зависимости от типа и характера лекарства аптека-рецепт может найти идеальную сублингвальную форму для ваших нужд, в том числе:

• Таблетки — по форме напоминающие традиционные пероральные препараты, таблетки часто поставляются в бутылках для таблеток или блистерных упаковках.Таблетки помещаются под язык и удобны для приема в любое время и в любом месте.
• Пленки — некоторые лекарства можно превратить в тонкую, бумажную или резиноподобную пленку. Пленка растворяется на языке для быстрой доставки лекарства.
• Спреи — лекарства в форме спреев распыляются на поверхность щеки или языка. Во многих случаях спреи обеспечивают более быстрое впитывание, поскольку они распределяются по большей площади ротовой полости.
• Жидкости — в то время как многие лекарства доступны в жидкой форме, сублингвальные жидкости разработаны в специальных формах для введения под язык. Кроме того, некоторые из них разработаны для более быстрого всасывания, чем традиционные жидкие лекарства.

Следуйте здесь, если вам нужна информация о высокоэффективном ресвератроле

Приготовление сублингвальных лекарств в проверенной аптеке

Объединение лекарств в сублингвальные препараты может решить проблемы с приемом, дозировкой, взаимодействием и раздражением желудочно-кишечного тракта.Однако важно поговорить с опытным фармацевтом, чтобы определить, какая форма лучше всего подходит для вас и ваших лекарств.

В The Compounding Pharmacy of America мы можем настроить ваши лекарства в зависимости от силы, дозировки, вкуса и формы. Мы даже можем удалить из рецептов нежелательные неактивные ингредиенты, такие как глютен и лактоза.

Свяжитесь с нами сегодня, чтобы получить индивидуальные лекарства, которые обеспечат для вас наилучший результат лечения.

Главный операционный директор, The Compounding Pharmacy of America

Мэтью Потит, Pharm.Д. с отличием окончил Университет Ли со степенью бакалавра биологических наук. После бакалавриата он закончил докторскую фармацевтическую программу в Южной фармацевтической школе Университета Мерсер, которую окончил в 2004 году. Доктор Потит провел большую часть своей фармацевтической карьеры в штате двух самых престижных академических клиник на Юго-Востоке; Университет Эмори в Атланте и Медицинский центр Университета Вандербильта в Нэшвилле. В этих учреждениях он получил обширный опыт и обучение по приготовлению стерильных продуктов.

Он вернулся домой в Восточный Теннесси в 2010 году, где он занимал должность директора аптеки в двух аптеках стерильных продуктов в Ноксвилле. Мэтью живет в Ноксвилле со своей женой Крис. Д-р Потеет — первый в Теннесси фармацевт по антивозрастной медицине, сертифицированный Американской академией антивозрастной медицины.

Подробнее о Мэтью Потите, PharmD

Администрирование сублингвальных и буккальных препаратов

Определение

Сублингвальные и буккальные препараты вводятся путем помещения их в рот либо под язык (сублингвально), либо между десной и щекой (буккально).Лекарства быстро растворяются и всасываются через слизистые оболочки рта, где попадают в кровоток. Лекарства изготавливаются в виде небольших быстро растворяющихся таблеток, спреев, пастилок или жидких суспензий.

Цель

Лекарства для сублингвального и буккального введения назначаются при различных заболеваниях. Наиболее распространенным сублингвальным препаратом является таблетка нитроглицерина. Его быстрое действие по расслаблению кровеносных сосудов снижает нагрузку на сердце и снимает боль стенокардии.Однако другие препараты для трансбуккального и сублингвального применения служат множеству целей, например, для снятия наркотической боли, снятия боли при мигрени, контроля артериального давления , контроля и снижения умственного развития из-за деменции (т. Е. Эрголоидных мезилатов). Эта форма лекарства чрезвычайно эффективна, поскольку обходит пищеварительную систему и всасывается в кровоток за считанные минуты. Не все лекарства можно приготовить для сублингвального или буккального введения; Некоторые из трудностей при смешивании — это вкуса, растворимости и ограничения дозировки лекарства.

Меры предосторожности

Сублингвальные препараты нельзя вводить, если на деснах или слизистых оболочках есть открытые язвы или участки раздражения. Скорее следует уведомить врача и провести прием лекарств. Пациент должен находиться в сидячем положении, чтобы предотвратить случайное всасывание лекарства. Препараты для трансбуккальной или сублингвальной терапии не следует использовать, если пациент не хочет сотрудничать или находится без сознания. Пациенту не следует есть, пить, жевать или глотать до тех пор, пока лекарство не впитается; Следует избегать проглатывания лекарства, так как это снизит его эффективность.Пациенту не следует курить во время приема сублингвальных или трансбуккальных препаратов, поскольку курение вызывает сужение кровеносных сосудов. Это уменьшит всасывание лекарства.

Описание

Для введения сублингвальных таблеток врач должен попросить пациента открыть рот и поднять язык. Затем следует положить таблетку под язык. Таблетки для трансбуккального введения аналогичны приему таблеток для сублингвального введения. Сначала пациенту следует открыть рот.Таблетку следует поместить между десной и стенкой щеки. С закрытым ртом таблетку следует держать в этом положении от пяти до 10 минут или до тех пор, пока она не растворится. Пастилки также кладут в рот и держат, пока они не растворятся. Введение сублингвального или буккального спрея также требует, чтобы пациент открыл рот. Следует напоминать пациенту, чтобы он не дышал, пока медсестра распыляет лекарство. Если спрей заказан сублингвально, его следует удерживать на расстоянии около 1 дюйма (2 дюйма).5 см) от участка и направлен к языку. Если пациент не может по своей воле держать язык за языком, медсестра должна держать язык за язык его или ее недоминантной рукой, используя марлевую салфетку 2 × 2 для обеспечения захвата. Если спрей назначается буккально, язык следует держать в стороне, щеку наружу, а спрей направлять в область десен между щекой и зубами. Жидкие суспензии можно вводить в чашке с лекарствами или впрыскивать в рот пациента с помощью медицинского шприца без иглы.Пациенту следует посоветовать подержать жидкость во рту и полоскать ее в течение времени, указанного в предписании врача. Затем некоторые жидкие суспензии проглатываются, а некоторые откашливаются в раковину или таз. Во всех случаях следует выполнять указания врача.

Препарат

Врач должен вымыть руки и надеть перчатки. Этикетку лекарства необходимо проверять каждый раз при приеме лекарства, чтобы избежать ошибок при приеме лекарства. Необходимо подтвердить, что это правильное лекарство, правильная доза (сила), правильное время, правильный пациент и правильный метод.Следует проверить срок годности на этикетке. Если лекарство устарело, применять его не следует. Больного следует разместить в сидячем или вертикальном положении. Перед приемом сублингвальных или трансбуккальных препаратов необходимо принимать пероральные препараты. Врач должен осмотреть слизистые оболочки рта пациента на предмет раздражения или язв. Если есть язвы во рту, следует обратиться к врачу, чтобы назначить сублингвальные или буккальные препараты. При регулярном введении сублингвальных или трансбуккальных препаратов следует использовать чередующиеся участки.Процедуру следует объяснить пациенту, которому также следует напомнить, что ничего нельзя есть, пить, глотать, жевать или курить до тех пор, пока таблетка не растворится. При введении жидкой суспензии флакон следует встряхнуть перед тем, как налить соответствующую дозу. При применении спрея емкость также необходимо встряхнуть и снять крышку перед введением лекарства.

Последующий уход

Пациенту следует напомнить, что ему нельзя есть, пить, глотать, жевать и курить, пока таблетка не растворится.Медсестра может помочь пациенту, отметив время приема лекарства, а также время, когда можно будет пить или есть. Если жидкую суспензию необходимо выплюнуть через определенное время, медсестра должна быть уверена, что пациент знает, когда это произойдет, и что у нее есть таз или доступ к раковине. Если пациент испытывает покалывание или жжение от сублингвальной таблетки, его следует побудить переместить таблетку в другую часть рта. Лекарства, принимаемые под язык, быстро портятся от жары или влажности.Медсестра должна быть уверена, что крышка флакона с таблетками плотно закрыта. Перчатки следует снять и положить вместе с марлевыми тампонами в полиэтиленовый пакет, который можно закрыть и выбросить. По завершении процедуры врач должен вымыть руки.

Осложнения

Осложнения при приеме сублингвальных и трансбуккальных препаратов редки, но могут включать воспаление слизистых оболочек. Если очевидны такие симптомы, как болезненность, покраснение, отек, кровотечение или язвы во рту, перед введением лекарства следует связаться с врачом.Если у пациента проявляются какие-либо симптомы аллергической реакции (например, зуд, крапивница , крапивница или отек губ или языка), оставшуюся таблетку следует удалить. Пациенту следует прополоскать рот, и врач должен немедленно связаться с врачом.

Результаты

Сублингвальные и буккальные препараты быстро действуют и при правильном введении действуют в течение одной-пяти минут после введения. Однако продолжительность времени для достижения желаемого терапевтического ответа зависит от дозы и типа вводимого лекарства.Например, для облегчения боли при стенокардии может потребоваться три дозы нитроглицерина сублингвально с интервалом в пять минут.

Роли медицинских бригад

Сублингвальные и трансбуккальные препараты вводятся дипломированной медсестрой (R. N.) или лицензированной практической медсестрой (L. P. N). в медицинских учреждениях. Сублингвальные или буккальные лекарства могут вводиться в некоторых учреждениях не имеющим лицензии персоналом, но только под руководством дипломированной медсестры. Однако лицензированная медсестра должна регулярно обследовать слизистые оболочки рта и оценивать результаты приема лекарств.Пациента или членов его семьи можно научить принимать сублингвальные или буккальные препараты в домашних условиях.

КЛЮЧЕВЫЕ ТЕРМИНЫ

Стенокардия — Сильная боль в груди, вызванная сужением кровеносных сосудов и пониженным уровнем кислорода в сердечной мышце.

Аспирация — Случайное всасывание жидкости или твердых веществ вместе с воздухом в бронхи или легкие.

Буккальный — Внутренняя поверхность щеки или полости рта.

Сублингвально — Область во рту под языком.

Сужение сосудов — Сужение или сужение кровеносных сосудов.

Ресурсы

КНИГИ

«Буккальное, сублингвальное и транслингвальное администрирование». Прием лекарств. Клинический справочник медсестры . Пенсильвания: Springhouse Corporation, 2000.

OTHER

«Эрголоидные мезилаты». Intelihealth Online . Сентябрь 2000 г. 〈http: // www.intelihealth.com/IH/ihtPrint/WSIHWOOO/19689/11430/213903.html〉.

«Лекарственные формы». Полное домашнее медицинское руководство . Колледж врачей и хирургов Колумбийского университета онлайн, 200 л. 〈Http://cpmcnet.columbia.edu/texts/guide/hmg34_0003.html〉.

Новичок, Джеффри, доктор медицины «Нитроглицерин — сублингвально». Медицинский информационный лист. Cheshire Medical Center Online , 2001. 〈http://www.cheshire-med.com/services/pharm/meds/nitroglycerin_sublingual.html〉.

«Нитраты-сублингвально.Библиотека. HealthCentral Online , 1998. 〈http://healthcentralsympatico.com/mhc/top/001801.cfm〉.

«Что нового в обезболивании?» Медицинский хирургический уход в континууме здравоохранения. Harcourt Health Sciences Online , 2000. 〈http://www.harcourthealth.com/SIMON/Ignatavicius/medsurg/updates/update25.html〉.

Нитроглицерин (пероральный, сублингвальный) Использование по назначению

Использование по назначению

Информация о лекарствах предоставлена: IBM Micromedex

Принимайте это лекарство точно так, как предписано вашим доктором.Не принимайте больше, не принимайте чаще и не принимайте дольше, чем прописал врач.

Это лекарство поставляется с вкладышем с информацией для пациента. Внимательно прочтите инструкции во вкладыше и следуйте им. Спросите своего врача, если у вас есть какие-либо вопросы.

Нитроглицерин доступен в виде двух типов продуктов, которые используются по разным причинам. Капсулы с расширенным высвобождением используются каждый день по определенному графику для предотвращения приступов стенокардии. Оральный спрей, сублингвальный порошок и сублингвальные таблетки действуют быстро, чтобы остановить приступ стенокардии, который уже начался, или их можно использовать для предотвращения стенокардии, если вы планируете тренироваться или ожидаете стрессового события.

Когда вы почувствуете начало приступа стенокардии (боли в груди, стеснение или сдавливание в груди), сядьте. Затем поместите сублингвальный порошок или таблетку в рот или под язык. Если вы используете спрей для полости рта, вам следует распылить его на язык или под язык. У вас может начаться головокружение, головокружение или обморок вскоре после использования таблетки или спрея, поэтому во время действия лекарства безопаснее сидеть, чем стоять. Если во время сидения у вас закружится голова или вы почувствуете слабость, сделайте несколько глубоких вдохов и наклонитесь вперед, положив голову между колен.Сохраняйте спокойствие, и через несколько минут вам станет лучше.

Если вы принимаете подъязычный порошок нитроглицерина: вылейте содержимое пакета под язык. Закройте рот и дышите нормально. Дайте порошку раствориться, не проглатывая. Не смывать и не сплевывать в течение 5 минут после приема этого лекарства. Не принимайте более 3 пакетов за 15 минут. Если после приема 3 пакетов боль все еще не исчезла, это срочно. Звоните 911. Не садитесь за руль в больницу.

Нитроглицерин сублингвальные таблетки нельзя жевать, измельчать или глотать. Они действуют намного быстрее, когда впитываются через слизистую оболочку рта. Поместите таблетку под язык или между щекой и десной и дайте ей раствориться. Не ешьте, не пейте, не курите и не используйте жевательный табак, пока таблетка растворяется.

Сублингвальные таблетки нитроглицерина обычно приносят облегчение через 1–5 минут. Однако, если боль не исчезнет, ​​вы можете использовать вторую таблетку через 5 минут после приема первой.Если боль продолжается еще 5 минут, можно использовать третью таблетку. Если после приема 3 таблеток у вас все еще сохраняется боль в груди, немедленно обратитесь к врачу или обратитесь в отделение неотложной помощи. Не садитесь за руль и при необходимости звоните 911.

Вы можете ввести 1 или 2 спрея для перорального приема нитроглицерина при появлении боли в груди. Если через 5 минут боль не исчезнет, ​​можно использовать третий спрей. Вы должны подождать 5 минут после первого или второго распыления, прежде чем использовать третий распылитель. Если у вас все еще болит грудь после 3 распылений, немедленно обратитесь к врачу или обратитесь в отделение неотложной помощи больницы.Не садитесь за руль и при необходимости звоните 911. Не используйте более 3-х спреев за 15-минутный период.

Проглотите капсулу с расширенным высвобождением целиком. Не раскалывайте, не раздавливайте и не жуйте его.

Вы должны принять капсулу с расширенным высвобождением утром первым делом и придерживаться одного и того же графика каждый день. Это лекарство работает лучше всего, если у вас есть «свободный от наркотиков» период времени каждый день, когда вы его не принимаете. Ваш врач назначит вам дозы в течение дня, чтобы у вас было время без наркотиков.Тщательно соблюдайте график дозирования, чтобы лекарство подействовало должным образом.

Для использования спрея для полости рта:

• Снимите пластиковый колпачок.
• Не трясите емкость.
• Если это новая бутылка или контейнер, заправьте насос перед использованием, выпустив тестовый спрей. Это нужно сделать 5 или 10 раз в воздухе, подальше от вашего лица и других людей.
• Если это старая бутылка, и вы не использовали ее более 6 недель, необходимо снова залить в нее 1 или 2 тестовых спрея.Если он не использовался в течение 3 месяцев, прогрунтуйте его до 5 брызг.
• Держите контейнер вертикально, указательным пальцем над рифленой пуговицей. Откройте рот и поднесите емкость как можно ближе к нему.
• Сильно нажмите кнопку указательным пальцем, чтобы 1 или 2 раза распылить спрей на язык или под язык. Не вдыхайте и не вдыхайте спрей.
• Отпустите кнопку и закройте рот, но не глотайте сразу.Не выплевывайте спрей и не полощите рот в течение как минимум 5-10 минут.
• Если вам нужен третий распылитель, вы должны подождать 5 минут после второго распыления. Выполните те же действия, что и для первого распыления. В течение 15 минут следует нанести не более 3-х спреев.
• Закройте крышку после использования лекарства.
• Всегда ставьте распылитель в вертикальное положение, если он не используется. Также регулярно проверяйте уровень жидкости в контейнере Nitromist®.Если жидкость достигает вершины или середины отверстия сбоку емкости, это означает, что вам необходимо долить жидкость.
• Не используйте спрей вблизи источников тепла, открытого пламени или во время курения.

Дозирование

Доза этого лекарства будет разной для разных пациентов. Следуйте указаниям врача или указаниям на этикетке. Следующая информация включает только средние дозы этого лекарства. Если ваша доза отличается, не меняйте ее, если это вам не скажет врач.

Количество лекарства, которое вы принимаете, зависит от его силы. Кроме того, количество доз, которые вы принимаете каждый день, время между дозами и продолжительность приема лекарства зависят от медицинской проблемы, для которой вы принимаете лекарство.

• Для профилактики или лечения ангины:
  • Для пероральной лекарственной формы (капсулы с пролонгированным высвобождением):
    • Взрослые? От 2,5 до 6,5 миллиграммов (мг) от 3 до 4 раз в день.При необходимости врач может увеличить дозу.
    • Дети? Использование и доза должны определяться вашим доктором.
  • Для сублингвальной лекарственной формы (порошка):
    • Взрослые? 1 или 2 пакета под язык при первых признаках приступа стенокардии. При необходимости можно использовать 1 пакет каждые 5 минут до 15 минут. Не принимайте более 3 пакетов за 15 минут.
    • Дети? Использование и доза должны определяться вашим доктором.
  • Для сублингвальной лекарственной формы (спрей):
    • Взрослые? 1 или 2 спрея на язык или под язык при первых признаках боли в груди. При необходимости распыление можно повторять каждые 5 минут. Вы должны подождать 5 минут перед нанесением третьего спрея, если изначально были использованы 2 спрея. Не используйте более 3 спреев за 15 минут. Чтобы предотвратить стенокардию от физических упражнений или стресса, используйте 1 или 2 спрея за 5–10 минут до занятия.
    • Дети? Использование и доза должны определяться вашим доктором.
  • Для сублингвальной лекарственной формы (таблеток):
    • Взрослые? 1 таблетка, помещенная под язык или между щекой и десной при первых признаках приступа стенокардии. При необходимости можно использовать 1 таблетку каждые 5 минут до 15 минут. Не принимайте более 3 таблеток за 15 минут. Чтобы предотвратить стенокардию от физических упражнений или стресса, принимайте по 1 таблетке за 5-10 минут до активности.
    • Дети? Использование и доза должны определяться вашим доктором.

Пропущенная доза

Если вы пропустите прием этого лекарства, примите его как можно скорее. Однако, если пришло время для следующей дозы, пропустите пропущенную дозу и вернитесь к своему обычному графику дозирования. Не принимайте двойные дозы.

Хранилище

Хранить в недоступном для детей месте.

Не храните устаревшие лекарства или лекарства, которые больше не нужны.

Спросите у лечащего врача, как следует утилизировать любое лекарство, которое вы не используете.

Храните капсулы с расширенным высвобождением в закрытом контейнере при комнатной температуре, вдали от источников тепла, влаги и прямого света.

Храните сублингвальный порошок при комнатной температуре, вдали от источников тепла, влаги и прямого света.

Сублингвальные таблетки следует хранить в оригинальной стеклянной бутылке. Плотно закручивайте крышку после каждого использования и храните флакон при комнатной температуре, вдали от источников тепла, влаги и прямого света.

Храните спрей для полости рта при комнатной температуре, вдали от источников тепла и прямого света.Не мерзни. Не храните это лекарство в машине, где оно может подвергнуться воздействию сильной жары или холода. Не открывайте емкость с силой и не бросайте ее в огонь, даже если она пуста.

Последнее обновление частей этого документа: 1 февраля 2021 г.

Авторские права © IBM Watson Health, 2021 г. Все права защищены. Информация предназначена только для использования Конечным пользователем и не может быть продана, распространена или иным образом использована в коммерческих целях.

.

сублингвально