Техника постановки бцж: Вакцина туберкулезная БЦЖ — Вакцинация

Содержание

Техника введения вакцины бцж.

Для вакцинации и
ревакцинации применяется единая доза
0,05 мг БЦЖ в 0,1 мл раствора. Сухую вакцину
разводят перед употреблением стерильным
изотоническим раствором натрия хлорида,
который придается к вакцине в ампулах
по 2 мл. При разведении сухой вакцины и
проведении вакцинации необходимо
строгое соблюдение стерильности. При
растворении вакцина должна почти сразу
давать равномерную взвесь Содержимое
ампулы перемешивают с помощью шприца.
Разведенная вакцина может быть
использована при условии строго
соблюдения стерильности и защиты от
солнечного света в течение 2-3 часов,
после чего неиспользованная вакцина
уничтожается кипячением или погружением
в дезинфицирующий раствор.

Прививочную дозу
вводят строго внутрикожно на наружной
поверхности верхней трети левого плеча
после предварительной обработки кожи
70˚ спиртом. Для введения вакцины
необходимо применять однограммовые
или туберкулиновые шприцы и короткие
иглы с косым срезом. Для каждой прививки
необходимо применять индивидуальный
разовый шприц и отдельную иглу.

При правильном
внутрикожном введении вакцины БЦЖ в
коже образуется плотный инфильтрат
белого цвета диаметром 5-8 мм, который
через 15-20 минут исчезает, и кожа принимает
нормальный вид. После введения вакцины
запрещаются обработка места укола
дезинфицирующими веществами или
наложение повязки.

Качество
проведения вакцинации и ревакцинации
БЦЖ
определяется по наличию и
величине поствакцинального кожного
знака. При правильном проведении этих
мероприятий формируется рубец размером
4-10 мм. При наличии поствакцинального
рубчика у ребенка развивается
поствакцинальная аллергия.

Бцж — Активная специфическая профилактика туберкулеза:

  • первичная
    вакцинация здоровых новорождённых на
    3-7 день жизни;

  • ревакцинация
    детей в возрасте 7 и 14 лет.

26бил.
Действие вакцины БЦЖ на организм
человека. Показания, противопоказания
к вакцинации и ревакцинации.

Реакция организма на введение вакцины.

При
первичной иммунизации под влиянием
вакцины БЦЖ мобилизируютс Т- и В-системы
иммунитета. Стимуляция клеточного
иммунитета проявляется повышением
фагоцитирующей активности макрофагов,
специфической сенсибилизацией
т-лимфоцитов, сопровождающейся развитием
гиперчувствительности замедленного
типа, а стимуляция гуморального иммунитета
– появлением противотуберкулезных
антител. Ревакцинация БЦЖ стимулирует
угасающий после первичной вакцинации
иммунитет.

Вакцинальный
процесс формируется в основном в коже
и регионарных
лимфоузлах, что позволяет наблюдать за
эволюцией вакцинного очага.

Вакцинный
штамм БЦЖ является вариантом МБТ и
обладает так называемой остаточной
вирулентностью, т.е. вызывает
доброкачественные и быстро регрессирующие
изменения в организме, но не прогрессирующий
туберкулезный процесс. БЦЖ приживаются
в организме, вегетируют в лимфатической
системе, ограниченно размножаются,
вызывая ответную тканевую специфическую
реакцию. БЦЖ вегетируют в организме
3-12 мес., затем под влиянием естественной
резистентности трансформируются в
нестабильные L-формы,
которые через 5-7 лет погибают. На этом
основывается 7-летний срок для ревакцинации.

Реакция
организма ребенка на введение вакцины
выражена очень слабо и часто остается
совсем незаметной (преходящие реакции
в периферических лимфоузлах, печени,
селезенке; изменения в гемограмме в
виде лейкоцитоза, нейтрофилеза со
сдвигом лейкоцитарной формулы влево,
эозинофилии и др.).

Через
4-6 недель после вакцинации на месте
введения вакцины развивается специфическая
реакция в виде инфильтрата диаметром
5-8 мм с небольшим узелком в центре. В
дальнейшем появляется пустула с корочкой.
Через несколько недель корочка отпадает,
и на месте пустулы остается рубчик.
Местная прививочная реакция не требует
какого-либо вмешательства. Цикл ее
развития 6-10 недель, но не более 6 месяцев.

Техника проведения ребенку противотуберкулезной вакцинации и ревакцинации

Манипуляция — Техника проведения ребенку противотуберкулезной вакцинации и ревакцинации
Цель: профилактическая.
Показания: вакцино-профилактика туберкулеза
Противопоказания: вес ребенка меньше 2кг, высокая температура, положительная реакция Манту
Оснащение: стерильный столик с ватными шариками, салфетками, пинцетом, перчатки, вакцина БЦЖ с растворителем, мензурка для помещения в нее ампулы с вакциной, светозащитный конус из черной бумаги, 2 шприца (туберкулиновый и на 2мл), лоток с дез.раствором для сбрасывания шприцев, емкость с дез.раствором для отработанного материала, 70% этиловый спирт
Подготовка к процедуре
1. Подготовить необходимое оснащение
2. Вымыть и осушить руки, надеть перчатки
3. Достать из упаковки ампулы с вакциной и растворителем, протереть шейки ампул ватным шариком со спиртом, надрезать наждачным диском
4. Накрыть стерильной салфеткой и надломить
5. Отработанные ватные шарики, салфетку сбросить в емкость с дез.раствором
6. Ампулы поставить в мензурку
7. Вскрыть упаковку шприца на 2мл
8. Надеть на него иглу с колпачком, зафиксировать иглу на канюле шприца
9. Снять с иглы колпачок
10. Взять ампулу с растворителем и набрать его в шприц в количестве 2мл
11. Ввести растворитель (осторожно по стеночке) в ампулу с вакциной БЦЖ
12. Перемешать вакцину возвратно-поступательными движениями поршня в шприце
13. Сбросить шприц в лоток с дезраствором (предварительно промыв)
14. Вскрыть упаковку туберкулинового шприца
15. Надеть на него иглу с колпачком, зафиксировать иглу на канюле
16. Снять с иглы колпачок
17. Взять ампулу с растворенной вакциной БЦЖ и набрать в шприц 0,2мл препарата
18. Ампулу с оставшейся растворенной вакциной возвратить в мензурку и прикрыть стерильным марлевым колпачком и светозащитным конусом
19. Взять пинцетом со стерильного столика салфетку и выпустить в нее воздух из шприца (сбросить салфетку в емкость с дезраствором)
20. В шприце должна остаться вакцина в количестве 0,1мл
21. Положить шприц внутрь стерильного столика
Выполнение процедуры
1. Обработать наружную поверхность средней трети левого плеча пациента ватным шариком, смоченным в 70% этиловом спирте, (сбросить ватный шарик в емкость с дезраствором)
2. Растянуть между 1 и 2 пальцами левой руки кожу инъекционного поля
3. Ввести иглу срезом вверх под углом 10-15 градусов и медленно внутрикожно ввести вакцину под визуальным контролем образования лимонной корочки
4. Извлечь иглу
5. Место инъекции спиртом не обрабатывать!
6. Сбросить туберкулиновый шприц в лоток с дезраствором (предварительно промыв)
Завершение процедуры
Инфекционный контроль:
-Ватные шарики и шприц поместить их в 3% раствор хлорамина на 60 минут;
-Перчатки, маску поместить их в 3% раствор хлорамина на 60 минут;
-обработать руки на гигиеническом уровне


Возможно заинтересует:

Советуем прочитать:


метод проведения, сколько нельзя купать ребенка после БЦЖ

Туберкулез — это одно из самых опасных инфекционных заболеваний, которым ежегодно заражаются тысячи людей в нашей стране, включая детей до 14-ти лет.

Чтобы защитить население от туберкулеза во многих странах мира проводят иммунизацию новорожденных детей при помощи вакцины БЦЖ.

Facebook

Twitter

Google+

Vkontakte

Odnoklassniki

Роль вакцинации БЦЖ у детей

Развивается данная инфекция в результате таких неблагоприятных факторов, как алкоголизм, наркомания, употребление некачественных продуктов и низкий уровень жизни человека, который приводит к антисанитарным условиям и недостаточному питанию. Поэтому роль иммунизации от туберкулеза очень важна, благодаря прививке ослабляется течение болезни у маленьких детей, уменьшается риск возможных осложнений, не развивается самая сложная форма заболевания.

Подготовка к процедуре

К выполнению прививки БЦЖ допускают абсолютно здоровых медработников, которые не имеют на коже травм, гнойных поражений и каких-либо повреждений.

Перед вакцинацией в прививочном кабинете персонал протирает стены, пол, столы и кушетки дезинфицирующим раствором. На кушетки для новорожденных детей застилают стерильные простыни. У медработника одет чистый халат, коротко остриженные ногти, на руках нет колец. Руки и пальцы протираются спиртом перед процедурой.

Для проведения вакцинации медработнику требуется: ампула вакцины, шприц обычный на 2 мл, ампула растворителя, туберкулиновый шприц, дезинфицирующий раствор, стерильные марлевые салфетки, стерильный пинцет и стерильные ватные шарики.

Для процедуры используется растворитель, не имеющий цвета и осадка. Вакцина выпускается в виде белых таблеток или порошкообразной массы, которую смешивают с 2 мл растворителя. До процедуры шейки ампул вакцины и растворителя протирают стерильной салфеткой, надламывают их. Далее в обычный шприц набирают растворитель и вводят в ампулу с вакциной в полном объеме. Смешанный раствор оставляют на несколько минут до полного растворения компонентов, после чего оценивают его состояние. Качественная вакцина прозрачная и без осадков.

Далее готовый раствор набирают в туберкулиновый шприц и выпускают из него воздух. Место для укола на плече ребенка обрабатывают ватным шариком, смоченным в этиловом спирте. Иглу вкалывают под углом около 10-15 градусов, вводится вакцина медленно. Вначале врач натягивает кожу и вводит маленькое количество раствора, чтобы оценить правильность укола. Далее он вводит остальную часть препарата до объема 2 мл. До прививки новорожденного обследуют специалисты, чтобы выявить возможные противопоказания. Назначают БЦЖ малышам на 3-7 сутки после рождения.

Техника проведения противотуберкулезной вакцинации и ревакцинации ребенка

Техника постановки БЦЖ детям проводится только одноразовыми шприцами, где иголки имеют короткий срез. Чтобы не допустить возможных осложнений, важно соблюдать правильную технику введения медицинского препарата. Для работы используются стерильные перчатки, одноразовый шприц, стерильная вата и спирт.

Врач лично оценивает правильное выполнение инъекции, учитывая внешний вид прививки. Для этого участок кожи, где будет выполнен укол, немного натягивается.

Далее медработник вводит небольшое количество препарата, чтобы оценить правильность положения иглы. И если игла находится внутри кожи, то он продолжает вводить вакцину БЦЖ.

Когда процедура выполнена правильно, то в месте укола заметна плоская папула, размер которой в диаметре 5-10 мм, она имеет характерный белый оттенок и держится не больше 20 минут, после чего полностью исчезает. Кожная папула имеет название — специфическая реакция после введения препарата, что является нормальной реакцией организма.

Через 1-1,5 месяца после прививки у новорожденного ребенка на месте укола развивается стандартная прививочная реакция, которая будет наблюдаться в течение 2-3 месяцев. Повторно БЦЖ вводят ребенку в 7 лет, через 1-2 недели после укола на коже развивается прививочная реакция.

ВАЖНО. Место укола после развития прививочной реакции оберегают от любого механического воздействия, ранку нельзя чесать, трогать, мыть мочалкой, часто мочить, иначе внутрь может попасть инфекция. Родители купают ребенка максимально аккуратно, чтобы не повредить рану.

Обычно прививочная реакция имеет вид небольшого нагноения, пустулы или папулы. Через 2-3 месяца происходит обратная инволюция раны, она покрывается корочкой и заживает. Через время корка отпадает, а на молодой коже образуется маленький рубчик размером не более 10 мм.

Если на коже нет рубцов в месте укола, то это говорит о неправильном введении вакцины, поэтому эффективность прививки БЦЖ самая низкая. Некоторые неопытные родители считают, что гнойничок на месте инъекции является осложнением, поэтому обращаются к врачам за помощью с этой проблемой, однако это нормальная реакция.

Врачи советуют не бояться таких гнойников, через 2-3 месяца ранка полностью заживает, у некоторых детей этот период доходит до 4-х месяцев, поэтому молодым родителям стоит набраться терпения. В период заживления гнойника на месте укола ребенок соблюдает обычный ритм жизни.

ВАЖНО. Первые месяцы после образования ранки, ее нельзя мазать мазями, йодом или антисептическими растворами. Гнойник должен заживать самостоятельно, его нельзя часто мочить и отрывать руками. Корочка самостоятельно отходит от кожи, когда внутренняя ранка полностью затянется.

Вам также будет интересно:

Уход за прививкой. Можно ли купать ребенка?

При процедуре вакцинации, врач должен сообщить сколько нельзя купать ребенка после БЦЖ. В Первые четыре дня после прививки руку ребенка нельзя мочить, после этого периода малыша купают в кипяченой воде. Если гнойничок повредился или отпал, то купают ребенка в кипяченой воде с добавлением марганцовокислого калия. Белье малыша стирают детским порошком, хорошо поласкают, а после сушки утюжат с двух сторон.

Фото 1. Врач в роддоме должен сообщить, сколько дней после БЦЖ нельзя купать ребенка.

Одежду одевают свободную, чтобы не травмировать ранку. На время заживления гнойника малыша желательно оградить от контактов с людьми, которые болеют ОРВИ и гриппом. В противном случае ребенок заразится вирусной инфекцией, он будет дольше и тяжелее болеть, так как его организм ослаблен после прививки.

ВАЖНО. На время заживления гнойника после прививки БЦЖ малыша оберегают от контактов с больными на ОРВИ и прочие инфекции. Родителям желательно не посещать мест, где большое скопление людей и меньше ездить на общественном транспорте.

Если у ребенка присутствуют аллергические реакции, то после вакцинации ему назначают питание, где низкое содержание аллергенов. Иногда у малышей происходит негативная реакция на прививку, после чего начинаются фебрильные судороги, поднимается температура тела. В этом случае родители срочно обращаются к врачу или вызывают скорую помощь. Несмотря на маленький процент негативных реакций на прививку БЦЖ, она является самым надежным способом защиты ребенка от туберкулеза.

Не купать! Последствия намокания прививки БЦЖ

Одним из последствий намокания прививки в первые дни после вакцинации является нагноение. Однако, если гнойная ранка не более 1 см, то это считается нормальной реакцией организма на вещества препарата, в скором времени эти симптомы исчезнут, однако консультация специалиста не будет лишней.

Кроме этого, после намокания в ранку попадают микробы, из-за чего появляется отечность и покраснение. Такие неприятности обязательно лечат под наблюдением специалиста. Также у новорожденного иногда поднимается температура до 38 градусов, что считается нормальным явлением. Но если она не проходит в первые два дня и не сбивается, то родители немедленно обращаются к врачу, так как есть вероятность инфицирования малыша через место укола.

Некоторые нюансы вакцинации

После проведения вакцинации у большинства детей особых проблем не возникает, однако во избежание неприятностей, родители придерживаются определенных правил.

Например, нельзя менять привычный рацион ребенка. Даже, если у малыша будет понос, высокая температура или рвота после прививки, менять питание нельзя, так как эти симптомы считаются нормой. Они не несут опасности для здоровья и вскоре пройдут.

Когда температура тела у малыша больше 38,5 градусов, то на ночь ему дают жаропонижающие препараты. Иногда у ребенка возникают фебрильные судороги и небольшая температура, в этом случае ее тоже сбивают. Отеки и покраснения на коже проходят самостоятельно, поэтому нет повода для беспокойства родителей. Купать ребенка разрешается, но аккуратно, чтобы не повредить ранку.

ВАЖНО. Если температура не сбивается при помощи жаропонижающих средств, а ребенок стал беспокойным и перестал кушать, то немедленно обращайтесь к врачу. При гнойном нарыве, потере сознания и судорогах родители обязаны вызвать скорую помощь.

Полезное видео

Техника противотуберкулезной вакцинации и ревакцинации ребенка БЦЖ. В основном прививку детям ставят в роддоме на 3-й день жизни. По причине слабого здоровья ребенка, вакцинация может быть отложена до времени его полного выздоровления и готовности его иммунной системы.

Памятка родителям и медикам

Чтобы предотвратить возможные последствия после прививки, родители и медицинские работники тесно взаимодействуют. Например, родители обязаны следить за состоянием здоровья малыша, правильно ухаживать за ним, выполнять рекомендации врача.

Место противотуберкулезной вакцины нельзя чесать, тереть, а также запрещается снимать корочку гнойничка, мыть рану с моющими средствами и обрабатывать дезинфицирующими растворами. Если сомневаетесь, можно ли мыть ребенка после прививки БЦЖ через 4 дня, то проконсультируйтесь с врачом.

Выполняя вакцинацию, медики соблюдают все правила стерильности и выполняют работу на профессиональном уровне, чтобы не допустить неприятные последствия после прививки БЦЖ. Основные правила для медицинских работников:

  • правильное хранение препарата, нужный температурный режим и сроки хранения;
  • врач учитывает противопоказания по введению вакцины;
  • вакцинацию проводится ребенку только после его осмотра педиатром;
  • медсестра проводит правильную подготовку ребенка к прививке;
  • работа медработника выполняется только в соответствии с инструкцией.

Полезно. Если ребенок страдает различными аллергическими реакциями, то за сутки до вакцинации врач назначает ему прием жаропонижающих и антигистаминных препаратов. Когда при первой вакцинации у новорожденного ребенка наблюдалось покраснение и отек в месте прокола, то при назначении БЦЖ в 7 лет врач учитывает такую реакцию его организма.

Здоровым детям перед прививкой врач не назначает лекарств, так как они станут препятствием для работы их иммунной системы. После укола ребенку обеспечивают хорошее питание и достаточное количество воды, что снижает вероятность развития аллергии.

Первые годы жизни ребенок будет защищен от туберкулеза активной формы благодаря вакцинации. Родителям не стоит бояться данной процедуры, так как неблагоприятные последствия после нее возникают очень редко. Проводится вакцинация БЦЖ только по согласию родителей, которые обязаны защитить малыша от туберкулеза.

Оцени статью:

Будь первым!

Средняя оценка: 0 из 5.
Оценили: 0 читателей.

Поделись с друзьями!

Facebook

Twitter

Google+

Vkontakte

Odnoklassniki

место, как делают прививку, алгоритм, анатомическая область, техника постановки, вакцинации, правила, как ставят, вводят, реакция на введение, внутрикожно или подкожно, в 7 лет

Детям в течение первых семи дней жизни проводится постановка БЦЖ. В дальнейшем вакцину ставят в 7 и 14 лет. Этот метод профилактики туберкулеза легких является наиболее эффективным. Способ введения вакцины БЦЖ сложен, поэтому проводить процедуру должен медработник. Самостоятельно пытаться сделать инъекцию не следует, т.к. ошибки при приготовлении раствора препарата и его введении могут иметь крайне нежелательные последствия.

Подготовка к проведению

Специфическая подготовка к вакцинации новорожденных, у которых нет противопоказаний к прививке БЦЖ, не требуется. Детям в 7 и 14 лет вводят прививку только после выполнения пробы Манту. Местная подготовка кожных покровов заключается в обработке 70% об. спиртом. Это позволяет обеззаразить поверхность, куда будет выполняться инъекция.

Как делают прививку БЦЖ

Техника проведения БЦЖ предполагает выполнение разработанного специалистами алгоритма действий. Вакцину БЦЖ поставляют в медицинское учреждение в сухом виде. Сначала медицинский работник должен проверить сохранность ее этикетки и ампулы, срок годности, серийный номер и наличие осадка и изменения цвета.

Перед введением ее в стерильных условиях разбавляют концентрированным раствором хлорида натрия.

В разбавленном виде прививка БЦЖ может храниться не более 2 часов. В растворе, набранном в шприц, не должно быть хлопьев или осадка. На препарат не должны попадать солнечные лучи. Техника введения вакцины БЦЖ требует быстрой вакцинации после приготовления раствора. Длительное хранение может стать причиной потери свойств вакцины. Делают прививку подкожно. Рекомендуемая доза для введения пациенту составляет 0,5 мг препарата вакцины в 0,1 мл раствора.

Куда делают

Наиболее часто делают БЦЖ в левое плечо. В этой анатомической области кожа достаточно толстая, поэтому можно тонкой иглой внутрикожно ввести препарат. Кожа в месте будущей инъекции натягивается. После этого она иглой приподнимается для того, чтобы ввести препарат. При вакцинации БЦЖ в 7 лет, если нет противопоказаний, выполняется в то же место. Данный метод введения прививки недоступен, если кожа в этой области травмирована или инфицирована. Если в плечо поставить вакцину нельзя, укол можно сделать в любое другое место, где кожа достаточно толстая, в т.ч.:

  • бедро;
  • ягодицу;
  • живот;
  • бок.

При невозможности введения раствора препарата в плечо инъекции детям до года и старше 7 лет наиболее часто выполняют в область бедра. В этом месте кожа достаточно толстая и сделанная прививка не доставляет ребенку дискомфорта. Кроме того, укол часто делается в кожу на боку. В другие части тела уколы выполняются крайне редко. Вне зависимости от места введения препарата, правила техники постановки прививки БЦЖ не меняются.

Что можно и нельзя делать

Уже через сутки после вакцинации можно мыть место укола. При этом нельзя тереть его мочалкой и использовать для очищения средства, включающие агрессивные вещества.

Полноценная реакция на введение вакцины от туберкулеза возникает через 1-1,5 месяца.

В этот период сначала появляется красная папула. Она часто сильно зудит. Расчесывать место укола не следует. В дальнейшем формируется гнойник, выступающий над кожей. Это нормальная реакция на введенную вакцину, поэтому обрабатывать его антисептиками или пытаться выдавить гной не следует. При купании желательно не использовать мочалку для очищения места укола, чтобы не травмировать гнойник. Он должен самостоятельно зажить и образовать рубец.

Последствия неправильной вакцинации

Нарушения методики введения вакцины может иметь нежелательные последствия. В области укола нередко образовывается холодный абсцесс. Данное осложнение является реакцией на введение вакцины БЦЖ под кожу. В этом случае для устранения дефекта требуется проведение оперативного вмешательства.

Кроме того, большую опасность представляет введение некачественной вакцины. При этом крайне высока вероятность развития остеомиелита. При данном нарушении микобактерии из вакцины заносятся с кровотоком в костные ткани, провоцируя их воспаление и отмирание. Еще одним возможным нежелательным последствием выступает воспаление региональных лимфоузлов. Если у ребенка низкий иммунитет, могут создаться условия для появления гнойных процессов в лимфоузлах.

Как использование некачественной вакцины, так и нарушение техники проведения прививки может спровоцировать появление обширного очага изъязвления. При такой чрезмерной реакции на вакцину может быть рекомендовано вскрытие и санация гнойного очага и дальнейшее местное антисептическое лечение.

У некоторых детей образовывается келоидный рубец. Он не несет вреда здоровью, но представляет собой косметический дефект. При стечении ряда неблагоприятных условий и падения иммунитета возможно развитие генерализованной БЦЖ-инфекции. В это случае пациенту требуется комплексное медикаментозное лечение. Возможны и другие нежелательные эффекты от неправильного введения БЦЖ.

Важность проведения БЦЖ в роддоме

Первые прививки в роддоме.

Прививка против  туберкулеза БЦЖ:  эпидемическая необходимость борьбы с инфекцией  и исторические вопросы по формированию вакцины

Туберкулез – опасное инфекционное заболевание, много веков сопровождающее человечество и приносящее много смертей. Уже в марте  1882 года немецкий микробиолог Роберт Кох объявил о сделанном им открытии возбудителя туберкулёза. Однако и в наши дни туберкулез остается  глобальной проблемой человечества. С целью   привлечь внимание общества к этому опасному заболеванию   по инициативе Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно, начиная  с 1993г, проводится Всемирный день борьбы с туберкулезом. Основной  его задачей является повышение осведомлённости о глобальной эпидемии ТБ и усилиях по ликвидации этой болезни.

Несколько интересных фактов о туберкулезе

  1. По результатам исследованиям швейцарских ученых, опубликованных в научном журнале Nature Genetics, родиной смертельно опасной болезни является Африка. Туберкулез появился на Африканском континенте почти 70 тыс. лет назад. — к такому выводу они пришли, проведя расшифровку геномов 259 штаммов палочки Коха (Mycobacterium tuberculosis) — возбудителя туберкулеза. Распространению болезни и появлению мутировавших штаммов способствовало активное переселение людей.
  2. Шотландские ученые, изучив человеческие останки времен неолита, захороненные на территории Венгрии, пришли к выводу, что в  Европу туберкулез пришел примерно 7 тыс. лет назад.
  3. Историки уже давно знают, что согласно древнеиндийским законам Ману мужчинам запрещалось брать в жены женщину, больную туберкулезом. А в Вавилоне существовало правило: супруг мог немедленно подать на развод, если его жена заболевала туберкулезом
  4. Впервые болезнь описал Гиппократ — правда, не зная об инфекционной основе знаменитый древнегреческий целитель считал, что туберкулез передается по наследству. Причиной такого заблуждения являлось высокая контагиозность в силу которой болели многие члены семьи, но  в тоже время и не все поголовно, т.к. у некоторых развивался устойчивый иммунитет
  5. К истине был ближе Авиценна, который верил: возникновению недуга способствуют неблагоприятная среда и низкий социальный статус. На сегодняшний день ученые доказали, что на распространение микобактерий влияли в первую очередь социальные факторы, а не популяционная устойчивость Mycobacterium tuberculosis
  6. Во времена серебряного века чахотку (а это — устаревшее название туберкулеза) принято было считать «романтичной» болезнью. От нее чахли, угасали, стремительно таяли буквально на глазах и в конечном итоге умирали самые яркие представители мира искусства того времени — художники, литераторы, танцовщики, артисты, особенно в Европе. Правда, умирали они вовсе не потому, что туберкулез был в те годы особо «охотлив» до особ с тонкой душевной организацией или гениев от искусства. А потому, что все эти персоны, любили собираться многолюдными компаниями в мастерских, художественных и литературных салонах, и  как правило были крайне беспечны и бедны при жизни, ведя по существу беспорядочный образ жизни. То есть, намеренно присутствовали в местах потенциального распространения туберкулеза, имея при этом крайне слабый иммунитет .

Сегодняшняя же реальность лишена романтики: туберкулез был, есть и остается одной из наиболее опасных инфекционных заболеваний. Как и в прошлом, он «набрасывается» в первую очередь на людей с ослабленным иммунитетом. Нынешняя богема к таковым уже не относится, зато относятся дети и пожилые люди. В наши дни медицина резко продвинулась вперед по сравнению с 19 веком, однако и сейчас вспышки эпидемий туберкулеза возникают едва ли реже, чем полтора столетия назад.

В настоящее время туберкулёз ежегодно уносит жизни около 1,6 миллиона человек, абсолютное большинство из которых (около 95 %) — жители развивающихся стран. Самый высокий уровень заболеваемости — 281 случай на 100 000 человек — был зарегистрирован в 2014 году в Африке (по сравнению с мировым средним уровнем заболеваемости — 133 случая).  Ежегодно туберкулёз убивает больше взрослых людей, чем любая другая инфекция. В странах третьего мира туберкулёз обуславливает около 26 % летальных исходов.

Однако туберкулез существует не только в  развивающихся странах, он   присутствует везде в мире. Около одной трети населения мира имеют скрытые формы туберкулеза. Это означает, что люди инфицированы, но не больны, хотя могут передавать бактерии. Вероятность того, что у людей, инфицированных бактерией туберкулеза, на протяжении всей жизни разовьется болезнь, составляет 10%. Однако люди с ослабленной иммунной системой, подвергаются гораздо более высокому риску заболевания.

В наши дни, несмотря на развитие медицины,  туберкулез все труднее поддается лечению. Причиной этого феномена является развитие у возбудителя туберкулеза  множественной лекарственной устойчивости, излечиваемость  составляет не более 49%.

 Не забывает туберкулез и наиболее уязвимую часть населения – детей с их еще не сформированным иммунитетом. В 2014 году по официальным данным примерно один миллион детей (0-14 лет) заболели туберкулезом. Но еще  примерно две трети случаев заболевания туберкулезом детей остаются незафиксированными.

Специалисты ВОЗ прогнозируют, что если система борьбы с туберкулезом в дальнейшем не будет улучшена, то за период 2000-2020 гг. число инфицированных туберкулезом лиц составит 1 миллиард, заболеют туберкулезом — 200 миллионов человек, умрут от туберкулеза — около 40 миллионов человек.

Но за последние годы  есть значительные достижения в борьбе с туберкулезом

  • С 2000 года заболеваемость туберкулезом снижалась в среднем на 1,5% в год и в настоящее время снизилась на 18% по сравнению с уровнем 2000 года.
  • Уровень смертности от туберкулеза снизился на 47% 2015 году по сравнению с уровнем 1990 года.
  • По оценкам, 43 миллиона человеческих жизней было спасено с 2000 по 2015 год благодаря диагностике и лечению туберкулеза.

Одна из задач ВОЗ на сегодняшний день  заключается в том, чтобы к 2030 году покончить с эпидемией туберкулеза. И первейшее направление работы — профилактика, в рамках которой первой стоит прививка против  туберкулеза. Поэтому в Беларуси, как и в 60-ти с лишним других странах мира, прививка БЦЖ является обязательной.

История развития иммунопрофилактики против туберкулеза

 Французский микробиолог Альбер Кальметт и ветеринар Камиль Герен  в 1908 году  изучали влияние различных питательных сред на  рост и развитие туберкулёзной палочки. При этом они выяснили, что на определенной  питательной среде вырастают туберкулёзные палочки наименьшей вирулентности. С этого момента они посредством повторяющегося культивирования  старались вырастить ослабленный штамм для производства вакцины. Исследования продлились до 1919 года, пока вакцина с невирулентными бактериями перестала вызвать туберкулёз у подопытных животных. В 1921 году Кальметт и Герен создали вакцину БЦЖ для применения на людях.

В 1925 году Кальметт передал профессору Л. А. Тарасевичу в Москву штамм БЦЖ, который был в нашей стране зарегистрирован как БЦЖ-1. Так в  СССР началось экспериментальное и клиническое изучение вакцины . Через 3 года удалось систематизировать результаты, которые показали, что вакцинация эффективна: смертность от туберкулёза в группах вакцинированных детей в окружении бактериовыделителей была меньше, чем среди невакцинированных.

В 1928 году вакцина была принята Лигой Наций и  рекомендована для  вакцинации  новорождённых из очагов туберкулёзной инфекции.

Однако, общественное признание вакцины проходило с трудом, в частности, из-за случавшийся трагедии. Так в первый год применения вакцины в Любеке 240 новорождённых были привиты в 10-дневном возрасте. Все они заболели туберкулёзом, 77 из них умерли. Расследование показало, что вакцина была проведена  вирулентным штаммом, который хранился в том же инкубаторе, но отрицательное мнение сформировалось на многие годы., вплоть до окончания  Второй мировой войны.

Новую жизнь вакцина получила после 1945г. Так в период с 1945 по 1948 год из- за тяжелой послевоенной эпидобстановки  в Восточной Европе было привито 8 миллионов детей. С середины 1950-х годов  в Европе вакцинация новорождённых в городах и сельской местности стала обязательной. Вакцина БЦЖ обеспечивала определённую защиту детей перед туберкулёзом, особенно такими его формами, как милиарная и туберкулёзный менингит.

До 1962 года вакцину БЦЖ у новорождённых применяли перорально, реже использовали накожный метод.  С 1962 года для вакцинации и ревакцинации применяют более эффективный внутрикожный метод введения этой вакцины.

В 1985 году для вакцинации новорождённых с отягощённым постнатальным периодом предложена вакцина БЦЖ-М, которая позволяет уменьшить антигенную нагрузку вакцинируемых. Этот вариант вакцины и применяется на сегодняшний день в роддомах для новорожденных детей.

Первые прививки в роддоме.

Прививка против  туберкулеза БЦЖ  необходимость и обоснованность вакцинации в первые дни, особенность формирования иммунитета 

Состав вакцины

Вакцинный препарат БЦЖ состоит из различных подтипов Mycobacteria bovis. На сегодняшний день состав вакцины поддерживается неизменным с 1921 года. ВОЗ хранит все серии подтипов микобактерий, которые используются для производства БЦЖ. Для получения культуры микобактерий, предназначенных для производства вакцинных препаратов, применяется методика посева бацилл на питательную среду. Культура клеток растет на среде в течение недели, после чего ее выделяют, фильтруют, концентрируют, затем превращают в однородную массу, которую разбавляют чистой водой. В итоге готовая вакцина содержит и мертвые, и живые бактерии. На сегодняшний день в мире 90% всех препаратов имеют в своем составе один из трех следующих штаммов микобактерии: Французский «Пастеровский» 1173 Р2; Датский 1331; Штамм «Глаксо» 1077; Токийский 172.

Эффективность всех применяемых штаммов в вакцине БЦЖ одинакова.

В нашей стране производится единая  централизованная закупка вакцины. Следовательно,  в определенный отрезок времени все учреждения здравоохранения Беларуси работают и используют только один вид вакцины. Частных закупок вакцины против туберкулеза в Республике Беларусь нет. 

Почему нужно прививать

Мнение о том, что новорожденному негде «встретиться» с микобактериями туберкулеза, чтобы заболеть – ошибочно, учитывая, что  примерно 2/3 взрослого населения являются носителями данной микобактерии, хотя и  не болеют. Носители микобактерии являются источниками микроорганизмов, которые при кашле и чихании могут попадать в окружающую среду. А поскольку даже новорожденного  ребенка приходится  выносить из изолированного помещения, в места общего пользования (элементарно-  непроветриваемые общий коридор, лестница, лифт)   где особенно в городах и многоквартирных домах  постоянно бывает много людей, вероятность инфицирования малыша микобактериями очень высока. По статистике в России  уже к 7-летнему возрасту  2/3 детей инфицируются микобактериями туберкулеза. Заболеть может каждый, однако не привитой ребенок  имеет  высокий риск формирования туберкулезного менингита, диссеминированной формы заболевания, внелегочного туберкулеза и других очень опасных состояний, летальность детей при которых очень высока.

Поэтому в нашей стране, как и в России  принято решение о поголовной вакцинации всех новорожденных, поскольку распространенность туберкулеза очень высока, эпидемиологическая обстановка неблагополучна, а предпринимаемые меры по лечению и раннему выявлению случаев инфекции не смогли снизить заболеваемость. 

Почему предпочтительно  прививать именно в первые дни жизни

Всемирная организация здравоохранения рекомендует вводить детям вакцину БЦЖ в странах с высоким распространением туберкулеза как можно раньше. Именно поэтому в России прививка БЦЖ стоит первой в национальном календаре. 

Но у многих родителей возникает вопрос – неопасно ли это, может быть лучше подождать? В ответ на этот непростой вопрос стоит поговорить об особенностях формирования иммунитета у новорожденного .

Весьма важным не только в теоретическом, но и в практическом плане является вопрос об иммунных взаимоотношениях плода и матери. В иммунной системе женщины в период беременности происходят существенные физиологические изменения, что обусловлено развитием плода и радикальными эндокринными сдвигами. Имплантация оплодотворенной яйцеклетки в матке с последующим развитием эмбриона до сих пор недостаточно объяснена с иммунологических позиций, поскольку в их составе присутствуют множество  чужеродных антигенов. Казалось бы, иммунная система матери должна ответить естественной реакцией отторжения чужеродных  клеток. Однако  при нормальном течении беременности этого  не наблюдается.

Вместе с тем организмы матери и плода не пассивны в плане взаимной регуляции иммунных отношений. Так, материнские антитела класса IgG ( память обо всех контактах с инфекционными агентами) свободно проникают через плаценту. Особенно активный трасплацентарный транспорт материнских иммуноглобулинов происходит в конце срока беременности. Именно это  объясняет очень высокий уровень  защитных материнских IgG в крови доношенных новорожденных. Естественно, что у недоношенных новорожденных этот показатель существенно ниже. 

Продукция собственных антител иммунной системой плода при нормальной беременности тоже происходит, но  с  очень низкой интенсивностью. Уже с 10-й недели начинается синтез IgM, с 12-й — IgG, с 30-й — IgA, но концентрация их к моменту рождения невелика. Поэтому ни один новорожденный ребенок не может ответить бурной, неадекватной реакцией на введение чужеродного агента

Таким образом, к моменту рождения здорового ребенка основные защитные функции выполняют пассивно приобретенные сывороточные антитела в основном представлены материнским IgG, которые совершили трансплацентарный переход в эмбриональной стадии. Защитный спектр материнских иммуноглобулинов  весьма широк и направлен против разнообразных инфекционных агентов, в том числе и против туберкулеза. Часть сывороточных иммуноглобулинов в основном в виде IgA поступает  из материнского молока в кровоток ребенка из кишечника и осуществляют функцию местного иммунитета в желудочно-кишечном тракте. Поэтому природой заложено, что здоровый новорожденный у здоровой матери, при условии хорошо протекающей беременности  именно в первую  неделю жизни наиболее защищен от всех инфекций и в тоже время не может бурно  ответить на внедрение различных инфекционных агентов. И именно этот период, как самый оптимальный,  выбран  и утвержден принятым в стране календарем прививок для проведения первой вакцинации новорожденного против туберкулеза.

Особенности вакцинации.

 Учитывая особенность вакцины (это живая вакцина) иммунопрофилактика проводится только в учреждениях здравоохранения, имеющих разрешения и допуски  к проведению данного вила вакцинации. Получение, транспортировка, хранение и использование  вакцины осуществляется в рамках строгого соблюдения всех требуемых режимов. Поэтому вакцинация против туберкулеза не проводится ни в одном частном центре Республики.

 Одновременно с БЦЖ не проводятся никакие прививки! В родильном доме именно из-за данных особенностей БЦЖ ее делают через несколько   дней после прививки от гепатита В.   Перед проведением вакцинации обязательно  оценивается  общее состояние новорожденного и оцениваются  все особенности.

Важно понимать, что вакцина БЦЖ не предохраняет человека от заражения микобактерией туберкулеза, поскольку в существующих условиях это просто невозможно, никак не уменьшает распространение туберкулеза.  Вакцина БЦЖ предназначена  только для профилактики и предотвращения тяжелого, смертельно опасного типа течения туберкулеза.

Однако она доказала свое эффективное воздействие в значительном ослаблении тяжести течения туберкулеза у детей в возрасте до 2 лет. У данной категории детей прививка БЦЖ позволяет исключить вероятность развития менингита и диссеминированных форм туберкулеза, которые практически всегда оканчиваются смертельным исходом. Повторное введение вакцины не приводит к усилению защиты от болезни, поэтому ревакцинация признана нецелесообразной

Реакция на вакцину

 Прививка БЦЖ  по развитию реакции относятся к типу отсроченных. Сразу после введения переносится ребенком хорошо, а реакции на вакцину развиваются через некоторое время после введения и выглядит, как воспаление. Своеобразное течение поствакцинального периода заставляет многих считать  данные реакции негативными последствиями БЦЖ. Это абсолютно  неверно, поскольку эти изменения являются нормальными течением формирования поствакцинального иммунитета.

Как же выглядит в норме место прививки БЦЖ.

Вакцина вводится внутрикожно  всем в среднюю треть плеча левой ручки. Введение в районе дельтовидной мышцы применяется из-за наименьшей болезненности при развитии местных побочных реакций .

Сразу после введения вакцины место укола может немного припухать. Такая припухлость держится недолго – максимум два–три дня, после чего проходит самостоятельно. После такой первичной реакции место введения БЦЖ должно быть абсолютно обычным, неотличимым от соседних участков кожи. Это время называется  периодом  иммунологического покоя, длится в среднем 3 – 4 недели и  весь этот период времени  не делаются  другие прививки. И только после этого периода  начинается развитие прививочной реакции, которая характеризуется появлением гнойничка, после  его самостоятельного вскрытия  развитие язвочки покрытой  корочкой, завершающим этапом является формирование  рубца.

 На что же наиболее часто  обращают внимание

Место вакцинации  воспалилась.  Покраснение и легкое нагноением места укола – это нормальная прививочная реакция. Покраснение места инъекции в норме наблюдается только в период прививочных реакций. Краснота не должна распространяться на окружающие ткани. Если БЦЖ имеет вид гнойничка,  красного прыщика, или пузырька с жидкостью, а ткани вокруг этого места нормальные — то беспокоиться не стоит, просто имеют место различные варианты течения вакцинальной реакции. Краснота может и в период формирования рубчика на коже.

БЦЖ гноится или нарывает. Нагноение БЦЖ в период развития реакции является нормальным явлением. Прививка должна иметь вид небольшого гнойничка с корочкой посередине. Причем окружающие ткани (кожа вокруг гнойничка) должны быть абсолютно нормальными, то есть никакой красноты и припухлости вокруг нагноившейся БЦЖ быть не должно. Если же вокруг нагноившейся БЦЖ имеется краснота и отечность, то необходимо обратиться к врачу, поскольку может иметь место инфицирование ранки, которое следует лечить.

 Формирование грубого рубца. Иногда на месте введения препарата формируется грубый рубец — тогда кожа приобретает красную окраску и немного выбухает. Это не является патологией — кожные покровы таким образом прореагировали на БЦЖ.

БЦЖ чешется. Место прививки БЦЖ может чесаться, поскольку активный процесс заживления и регенерации кожных структур часто сопровождается различными подобными ощущениями. Их развитие, а также степень выраженности зависят от индивидуальных свойств и реакций организма человека. Однако расчесывать и тереть место прививки не следует — лучше всего сдерживать ребенка наложением марлевой салфетки на место инъекции, или надеванием рукавичек.

Температура после БЦЖ. После прививки БЦЖ может подниматься небольшая температура, однако это редкое явление. В период развития прививочной реакции, когда образуется гнойничок, температура вполне может сопровождать этот процесс. Обычно у детей в этом случае температура не поднимается выше 37,5oС. Возможны  некоторые прыжки температурной кривой – от 36,4 до 38,0oС, в течение  очень короткого промежутка времени.

Побочные реакции на профилактическую прививку .

Противотуберкулёзная вакцина БЦЖ — препарат из живой культуры микобактерий, поэтому избежать поствакцинальных осложнений  не удаётся. Осложнения при вакцинации БЦЖ известны давно и сопровождают её с начала её массового применения. Общее их число после вакцинации БЦЖ составляет 0,02–1,2%, после ревакцинации — 0,003%. К осложнениям БЦЖ относят такие состояния, при которых развивается серьезное расстройство здоровья ребенка, требующее серьезного лечения

В структуре осложнений,  развивающихся после вакцинации  наиболее часто отмечаются осложнения в виде местных реакций —  подкожный инфильтрат, холодные абсцессы, лимфадениты и келоидные рубцы.

Подкожный инфильтрат – плотный безболезненный участок на месте введения вакцины, спаянный с кожей, сопровождается увеличением лимфоузлов. Возникает через 1-2 мес после вакцинации, зависит от техники введения и особенной реакции ребенка

Язва – дефект кожи и подкожной клетчатки в месте введения вакцины , диаметр более 10 мм, развивается через 3-4 недели.

Возникновение лимфаденитов  — воспаление лимфоузлов, чаще подмышечнйх, шейных или подключичных слева.  Наиболее частая побочная реакция, зависит от качества вакцины, её дозы, возраста вакцинируемого, не зависят  от техники внутрикожного введения. Срок возникновения через 2-3 мес после проведения прививки.

Холодные абсцессы, как правило, результат нарушения техники введения вакцины, когда препарат попадает под кожу. Однако нельзя полностью отрицать и влияние качества вакцины на возникновение этого осложнения. Сроки возникновения ч-з 1-6 мес после введения вакцины

Келоидный рубец — следствие особенностей организма и  доминирования в процессе хронической воспалительной реакции стадии пролиферации, вместо стадии альтерации и экссудации

Осложнения вакцины БЦЖ встречаются крайне редко, причем большинство подобных случаев приходится на детей, имеющих стойкое врожденное снижение иммунитета.  Осложнения в виде местных реакций, таких, как (лимфаденит) или обширная площадь нагноения, встречаются менее чем у 1 ребенка на 1000 привитых

 Несмотря на наличие осложнений после вакцинации , всегда следует помнить, что вакцинопрофилактика туберкулеза является одним из значительных достижений медицины. Это подушка безопасности  человечества- с рождения и на всю жизнь.

Сравнение системы стадирования Durie – Salmon Plus и других систем

Abstract

Мы стремились сравнить систему стадирования Durie-Salmon Plus (DS Plus), основанную на итальянских критериях миеломы для использования ПЭТ (IMPeTU), с двумя другими системами стадирования при прогнозировании прогноз пациентов со всеми стадиями впервые диагностированной множественной миеломы (ММ). В это ретроспективное исследование было включено 33 пациента с ММ. Были оценены различия между классификацией DS Plus и классификацией системы стадирования Дьюри – Лосося (DSS) или пересмотренной международной системой стадирования (RISS).При постановке с помощью DSS пациенты на стадии I и стадии II не достигли медианы общей выживаемости (ОВ), а медиана ОВ составила 33 месяца для стадии III ( p = 0,3621). При постановке с помощью DS Plus пациенты на стадии I не достигли медианы OS стадии I, а медиана OS для стадий II и III составила 38 и девять месяцев соответственно ( p = 0,0064). При постановке с помощью RISS пациенты на стадии I не достигли медианы OS, а медиана OS составила 33 и 16 месяцев для стадии II и стадии III, соответственно ( p = 0.0319). Соответствие между двумя промежуточными системами составило 0,07 (DS Plus по сравнению с DSS) и 0,37 (DS Plus по сравнению с RISS), соответственно. Многофакторный анализ показал, что стадия III DS Plus (HR: 11,539, p = 0,021) и балл Довиля для костного мозга ≥4 (HR: 3,487, p = 0,031) были независимыми прогностическими факторами, связанными с OS. И DS Plus, основанный на IMPeTU, и RISS обладали лучшим потенциалом для характеристики и стратификации пациентов с ММ по сравнению с DSS. Более того, стадия III DS Plus и показатель Довиля для костного мозга ≥4 были надежными прогностическими факторами у впервые диагностированных пациентов с ММ.

1. Введение

Как клональное гематологическое злокачественное новообразование, множественная миелома (ММ) характеризуется инфильтрацией плазматических клеток костного мозга и присутствием моноклональных иммуноглобулинов сыворотки и мочи. Прогноз для пациентов с ММ сильно различается; Следовательно, надежная система стадирования чрезвычайно важна для максимально быстрой оптимизации соответствующего лечения и предотвращения необратимого повреждения органов [1]. Наиболее широко применяемые системы стадирования у пациентов с ММ включают Международную систему стадирования (ISS) и систему стадирования Дьюри – Лосося (DSS) [2].Однако обе эти две промежуточные системы имеют некоторые ограничения. В качестве мощной и воспроизводимой классификации стадий ISS просто разделяет пациентов на три разные группы на основе уровней β 2 -микроглобулина и сывороточного альбумина. Однако на результат, определяемый ISS, может влиять сывороточный альбумин, который является фактором хозяина, а не специфическим для заболевания [3]. Более того, ISS полагается исключительно на биологические параметры опухоли, но не интегрирует какие-либо методы медицинской визуализации.DSS основан на сочетании клинических факторов, таких как количество литических поражений костей при рентгенографическом исследовании скелета, уровень кальция в сыворотке крови, уровень гемоглобина, количество М-белка и функция почек [4]. Однако DSS имеет плохую воспроизводимость, потому что его классификация, основанная на степени и количестве поражений костей, обнаруженных с помощью рентгеновских лучей, зависит от наблюдателя [5].

Недавно пересмотренная международная система стадирования (RISS) улучшила прогностическую ценность ISS путем объединения переменных в ISS с хромосомными аномалиями (CA), обнаруженными с помощью интерфазной флуоресценции in situ гибридизация (t (14; 16), t (4; 14) и del17p) и лактатдегидрогеназа сыворотки (ЛДГ) у пациентов с впервые диагностированной ММ [6].Согласно одному недавнему исследованию, RISS также можно использовать для стратификации пациентов с рецидивирующим / рефрактерным ММ [7].

В 2006 году в промежуточную систему Durie – Salmon Plus (DS Plus) были интегрированы новые методы визуализации, такие как 18 F-2-фтор-2-дезоксиглюкоза ( 18 F-FDG) позитронно-эмиссионная томография / компьютерная томография ( ПЭТ / КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) в новое поколение стадий ММ и дало возможность точно определить стадию пациентов с помощью анатомических и функциональных методов [8]. 18 F-FDG ПЭТ / КТ предоставляет прогностическую информацию о симптоматической ММ на исходном уровне и при терапевтическом наблюдении, что позволяет выявить экстрамедуллярное заболевание (EMD) [9]. Однако не было предложено никаких стандартных критериев интерпретации для оценки 18 F-FDG ПЭТ / КТ сканирований в ММ, что препятствует воспроизводимости данных.

Группа итальянских экспертов по ядерной медицине, медицинских физиков и гематологов определила новые критерии визуальной интерпретации (критерии итальянской миеломы для использования ПЭТ; IMPeTU) для стандартизации критериев и методов интерпретации 18 F-FDG ПЭТ / КТ для широкого использования в клинической практике у пациентов с симптоматической ММ.Тем не менее, следует выбрать более крупную серию пациентов, чтобы определить визуальную границу для положительного результата [10].

Остается неясным, можно ли использовать DS Plus на основе IMPeTU для надлежащей интерпретации изображений 18 F-FDG ПЭТ / КТ у пациентов с ММ. Поэтому мы стремились сравнить DS Plus, основанный на IMPeTU, с другими системами стадирования для прогнозирования прогноза пациентов со всеми стадиями вновь диагностированной ММ в этом исследовании.

2. Материалы и методы

2.1. Пациенты

Это ретроспективное исследование было одобрено этическим комитетом Первой дочерней больницы Университета Сучжоу с отказом от информированного согласия.

Пациенты с недавно диагностированным моноклональным заболеванием плазматических клеток, у которых были доступные данные о стадии RISS и стадии DSS, были включены в этот анализ в период с мая 2007 г. по декабрь 2017 г. Все пациенты прошли ПЭТ / КТ всего тела 18 F-FDG PET / CT для первоначального диагноза болезни.

Субъекты были отобраны для включения, если они соответствовали следующим критериям: (1) диагноз ММ подтвержден присутствием М-компонента в сыворотке и / или моче плюс клональные плазматические клетки в костном мозге и / или задокументированные клональные клетки. плазмацитома, (2) данные цифрового изображения, доступные для ретроспективного анализа, и (3) временной интервал между оценкой гематологических и иммунологических параметров и 18 F-FDG PET / CT <3 недель.

Были исключены следующие пациенты: (1) пациенты, не имевшие недостаточной информации о RISS, DSS и DS Plus, (2) пациенты с ММ, у которых были дополнительные заболевания, и (3) пациенты, которые получали лечение до 18 F -FDG ПЭТ / КТ получение.

2.2. RISS, DSS и DS Plus

Определение стадии 33 пациентов с ММ проводилось с использованием RISS, DSS или DS Plus на основе данных ПЭТ / КТ 18 F-FDG и лабораторных данных ().

Таблица 1

Критерии промежуточных систем RISS, DSS и DS Plus.

RISS [6] DSS [4] DS Plus [8]
Стадия I ISS стадия I (сывороточный альбумин ≥3,5 и сыворотка β 2 -микроглобулин <3,5), нормальный уровень ЛДГ и отсутствие цитогенетических аномалий высокого риска Все следующее: значение гемоглобина> 10 г / дл; уровень кальция в сыворотке нормальный или ≤10,5 мг / дл; рентгенография костей показывает нормальную структуру кости или только одиночную плазмоцитому кости; и низкие скорости продуцирования М-компонентов (IgG <5 г / дл, IgA <3 г / дл и белок Бенс-Джонса <4 г / 24 ч) Стадия IA, тлеющая или вялая: единичная плазмоцитома и / или ограниченное заболевание в визуализация
Стадия IB: 0–4 очаговые поражения или легкое диффузное заболевание

II стадия Ни I, ни III. Ни I, ни III. 5–20 очаговых поражений или умеренное диффузное заболевание

Стадия III ISS стадия III (сыворотка β 2 -микроглобулин> 5.5 мг / л) и либо повышенные уровни ЛДГ, либо цитогенетические аномалии высокого риска Одно или несколько из следующих: значение гемоглобина <8,5 г / дл; уровень кальция в сыворотке <12 мг / дл; развитые литические поражения костей; и высокие уровни продукции М-компонентов (IgG> 7 г / дл, IgA> 5 г / дл или белок Бенс-Джонса> 12 г / 24 ч) > 20 очаговых поражений или тяжелое диффузное заболевание

Подгруппа A Относительно нормальная функция почек: уровень креатинина сыворотки <2.0 мг / дл Уровень креатинина сыворотки <2,0 мг / дл и нет EMD

Подгруппа B Нарушение функции почек: уровень креатинина сыворотки ≥2,0 мг / дл Уровень креатинина сыворотки> 2,0 мг / дл и / или наличие EMD

2.3. Получение ПЭТ / КТ

Всем пациентам была проведена ПЭТ / КТ всего тела 18 F-FDG по стандартному протоколу в одном центре. Пациенты были проинструктированы голодать не менее 6 часов.Уровень глюкозы в крови у всех пациентов был ниже 11 ммоль / л. Затем, через 60 минут после инъекции 18 F-FDG (доза 0,12 мКи / кг), визуализация была начата на сканере Discovery STE PET / CT (General Electric Medical Systems, Милуоки, Висконсин, США) с компьютерной томографией все тело (140 кВ, 120 мА, трансаксиальное поле зрения 700 мм, шаг 1,75, время вращения 0,8 с, толщина среза 3,75 мм). Затем было выполнено эмиссионное сканирование всего тела в 3D-режиме от основания черепа до середины бедренной кости, 2-3 минуты на каждое положение кровати.Изображения ПЭТ были реконструированы стандартным итеративным алгоритмом (максимизация ожидания упорядоченного подмножества), при этом данные КТ с низкой дозой использовались для коррекции ослабления и объединения изображений.

2.4. Анализ изображений

18 ПЭТ-изображения F-FDG были слепо оценены двумя опытными врачами ядерной медицины, чтобы избежать какой-либо систематической ошибки при анализе изображений. Интерпретация изображений 18 F-FDG ПЭТ / КТ была основана на IMPeTU. Чтобы убедиться, что IMPeTU подходит для DS Plus, костные поражения с баллом Довиля ≥4 на ПЭТ-сканировании и диффузные литические поражения в диапазоне от 0.Размер 5 и 1 см с оценкой Довиля ≥3 были идентифицированы как положительные поражения костей. Для EMD положительные поражения также определялись как балл Довиля ≥4 на ПЭТ-сканировании. Если между двумя независимыми врачами возникли разногласия по поводу анализа изображений, третьему исследователю было рекомендовано принять решение.

2,5. Статистический анализ

Чтобы оценить различия между классификацией DS Plus и классификацией DSS или ISS, точное взвешенное значение каппа было рассчитано с помощью программного пакета STATA 11 (StataCorp, College Station, Техас, США), которое было выражено числом от 0 до 1, где 0 означает полное несоответствие, а 1 — полное согласие [11].Чтобы лучше сравнить три промежуточные системы, подгруппы DS Plus и DSS были объединены в основную числовую группу для анализа. ОС

определялась с даты ПЭТ / КТ 18 F-FDG до даты смерти или последнего наблюдения. ОС оценивалась методом Каплана – Мейера. Сравнение между группами проводилось с помощью лог-рангового теста. Для многомерного анализа переменные, которые считались клинически значимыми или независимо предсказывающими выживаемость в одномерном анализе, были введены в модель пропорциональных рисков Кокса.Статистический анализ выполняли с помощью программного обеспечения IBM SPSS 19.0 (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США) и программного обеспечения GraphPad Prism 5.0 (GraphPad Software Inc., Сан-Диего, Калифорния, США).

3. Результаты

3.1. Характеристики пациентов

Всего 59 пациентов с ММ соответствовали критериям включения 18 ПЭТ / КТ с F-FDG. Среди них 20 пациентов прошли лечение до получения 18 F-FDG ПЭТ / КТ, у одного пациента были миелодиспластические синдромы (МДС), у одного пациента был рак желудка, у одного пациента не было результатов β 2 -MG и у трех пациентов исследование цитогенетических отклонений не проводилось.В соответствии с нашими критериями исключения из настоящего исследования были исключены упомянутые выше 26 пациентов. Наконец, 33 последовательных пациента (10 женщин, 23 мужчины; средний возраст ± стандартное отклонение, 60 ± 10 лет; диапазон, 34–77 лет) были ретроспективно включены в это исследование. перечисляет подробные характеристики пациентов.

Таблица 2

Характеристика больных.

λ

Номер Пол Возраст Тип миеломы IMPeTUs DSS DS Plus RISS Лечение
1 M 57 IgG БМ (4) А, F4.S.SP.ExtraSP (5), L4, PM, EM.EN (4) B IIIB III Нет
2 M 38 IgG κ BM (3), F4.SP.ExtraSP (3), L4, EM.N.EN (4) IIIA IIIB III Химиотерапия
3 M 63 Несекретно BM (2), F4.SP.ExtraSP (4), L4, PM, EM.EN (3) IIIB IIB III Нет
4 M 68 Легкая цепь κ BM (2), F4.SP.ExtraSP (4), L4, PM, EM.EN (3) IIIB IIIB III Химиотерапия
5 F 48 IgG κ BM ( 2), F4.SP.ExtraSP (4), L4, PM IIIA IIA I Химиотерапия + IMID
6 M 55 IgG κ BM ( 2), F4.SP.ExtraSP (4), L1, PM IIIA IIA I Химиотерапия + IMID
7 M 58 Легкая цепь λ BM (2), F3.SP.ExtraSP (4), L3, PM IIIA IA II Химиотерапия
8 M 63 IgG λ BM (2), F4.S. SP.ExtraSP (4), L4 IIIA IIIA I Химиотерапия
9 M 58 IgG κ BM (3), F4.SP.ExtraSP ( 4), L4, PM, EM.N.EN (5) IIIB IIIB III Химиотерапия
10 F 42 IgG κ BM (4) , F1, L1 IIIA IA II Химиотерапия + ASCT
11 M 60 Легкая цепь κ BM (3), F4.SP.ExtraSP (4), L4, EM.EN (3) IIIA IIA II Химиотерапия + ASCT
12 M 63 IgG κ BM ( 2), F2.ExtraSP (4), L1 IIIA IA II Химиотерапия
13 M 52 IgG λ BM (3) A, F4. S.SP.ExtraSP (3), L2, EM.EN (3) IIIA IIIA III Нет
14 M 67 IgG λ BM ( 4), F3.ExtraSP (4), L2 IIIA IIA II Химиотерапия + алло-BMT
15 F 71 Легкая цепь κ BM (5), F4.SP .ExtraSP (5), L3, PM, EM.N (5) IIIA IIIB II Химиотерапия + лучевая терапия
16 F 64 IgG κ BM (3), F4.S.SP.ExtraSP (3), L3 IIIB IIIB III Химиотерапия + IMID
17 F 67 IgG κ BM (4) А, F4.SP.ExtraSP (4), L4 IIIB IIIB III Нет
18 M 34 IgG κ BM (3), F4.SP.ExtraSP ( 5), L3, PM, EM.EN (4) IIIA IIB II Нет
19 M 77 IgA κ BM (2) A, F3.SP (4), L1, PM, EM.N.EN (3) IIIA IIA II Нет
20 M 72 IgG κ БМ (3), F3.SP.ExtraSP (4), L2, PM, EM.N (2) IA IIA II Химиотерапия
21 M 60 IgG λ BM ( 3), F4.SP.ExtraSP (5), L3, PM, EM.N (5) IIIA IIB II Химиотерапия + IMID
22 M 73 Light цепь κ BM (3), F4.SP.ExtraSP (5), L2, EM.EN (5) IIIB IIIB III Химиотерапия + IMID
23 M 60 IgD λ BM (2), F2.SP (4), L2 IIIA IA III Химиотерапия + IMID
24 M 59 Легкая цепь κ BM (3), F3.SP.ExtraSP (5), L1, PM, EM.N (5) IIA IB I Нет
25 M 64 IgG κ BM (2), F2.SP (4), L4, PM IIB IIB II Химиотерапия + IMID
26 F 57 IgG λ BM (4) A, F4 .SP.ExtraSP (4), L4, PM, EM.N (5) EN (4) IIIA IIIB II Химиотерапия
27 F 76 Легкая цепь κ BM (4) A, F4.SP.ExtraSP (5), L4, PM, EM.EN (5) IIIA IIIB III Нет
28 F 58 IgA λ BM (4) A, F4.S.SP.ExtraSP (5), L4, EM.EN (5) IIIA IIIB III Химиотерапия + IMID
29 F 47 Легкая цепь κ BM (2), F2.SP (5), L2, PM, EM.EN (5) IIIA IB II Химиотерапия + лучевая терапия
30 M 69 IgG λ BM ( 2), F2.SP (2), L2, EM.EN (4) IIIB IB II Химиотерапия
31 M 65 IgG λ BM (2), PM, EM.EN (4) IIIA IB III Химиотерапия + ASCT
32 F 53 IgD λ BM (4) A , EM.EN (4) IIIB IB II Химиотерапия + IMID
33 M 50 IgG λ BM (5) A, F4.S.SP.ExtraSP (5), L4, EM.EN (4) IIIB IIIB III Химиотерапия

3.2. Промежуточное распределение

и обобщить подробную классификацию пациентов с ММ в соответствии с системой стадирования DS Plus по сравнению с RISS или классической классификацией DSS.

Подробная информация о классификациях. Разные цвета представляют разные системы постановки. Красный цвет указывает на то, что при постановке с помощью RISS стадии у девяти пациентов отличались от стадий с помощью DS Plus и DSS. Синий цвет указывает на то, что при постановке DS Plus стадии у 11 пациентов отличались от стадий RISS и DSS. Желтый цвет указывает на то, что при постановке с помощью DSS стадии у 15 пациентов отличались от стадий с помощью RISS и DS Plus. Светло-синий цвет указывает на то, что стадии у 3 пациентов были одинаковыми при постановке DSS и RISS.Зеленый цвет указывает на то, что стадии у 7 пациентов были одинаковыми при постановке DS Plus и RISS. Розовый цвет указывает на то, что стадии у 3 пациентов были одинаковыми при постановке DS Plus и DSS. Общее количество пациентов составляло 33. Среди 33 пациентов с ММ 12 пациентов были поставлены на одинаковую стадию в соответствии с тремя различными системами стадирования ( N = количество пациентов).

Таблица 3

Соотношение классификации согласно DS Plus, DSS и RISS.

DS Plus DSS Итого RISS Итого
Этап I Этап II Этап III Этап I Этап II Этап III
I этап 0 1 8 9 1 6 2 9
II этап 1 1 8 10 2 7 1 10
III этап 0 0 14 14 1 2 11 14
Итого 1 2 30 33 4 15 14 33

Сравнение DS Plus и DSS показало, что 45.45% пациентов имели согласованные стадии по системам. Пациент с DSS стадии I MM был переведен на второй план в соответствии с системой стадирования DS Plus. У двух пациентов с ММ стадии II DSS поражения у одного пациента были расположены одинаково, в то время как поражения у других пациентов были понижены в соответствии с системой стадирования DS Plus. Из 30 пациентов с ММ III стадии DSS, поражения у 14 (46,67%) пациентов имели одинаковую стадию, в то время как поражения у 16 ​​(53,33%) пациентов были понижены в соответствии с системой стадирования DS Plus.Согласование между стадиями DS Plus и DSS, рассчитанными с использованием взвешенной статистики каппа, составило 0,07 (95% ДИ, от -0,07 до 0,22; p = 0,167), что указывает на отсутствие соответствия между стадиями DS Plus и DSS. Примеры приведены в.

18 Изображение F-FDG ПЭТ / КТ у 72-летнего мужчины с ММ: (a) MIP-изображение; (б – е) трансаксиальная компьютерная томография и совмещенные изображения. У этого пациента описательными критериями (IMPeTU) были BM (3), F3.SP.ExtraSP (4), L2, PM, EM.N (2), где BM3 указывает, что поглощение костным мозгом <печень, но> средостение, F3 указывает от 4 до 10 поражений (стрелки), SP указывает позвоночник, ExtraSP указывает за пределами позвоночника с (4), что указывает на поглощение эталонного поражения> поглощение печенью + 10%, L2 указывает, что от 1 до 3 поражений также были литическими, PM указывает на кость поражение в окружающих мягких тканях с перерывом в кортикальном слое кости, EM указывает, по крайней мере, на одно экстрамедуллярное поражение, а N указывает, что экстрамедуллярное поражение было узловым заболеванием, при этом (2) указывает на поглощение экстрамедуллярным поражением ≤ средостения.Этот пациент был классифицирован как IIA согласно DS Plus.

Сравнение DS Plus и RISS показало, что 57,58% пациентов имели совпадающие стадии в разных системах. Среди четырех пациентов с ММ I стадии RISS один, два и один были классифицированы как стадии I, II и III на основе системы стадирования DS Plus соответственно. Среди 15 пациентов с ММ II стадии RISS шесть, семь и два были классифицированы как стадии I, II и III на основе системы стадирования DS Plus соответственно. Среди 14 пациентов с III стадией ММ RISS двое, один и 11 были классифицированы как стадии I, II и III на основании системы стадирования DS Plus соответственно.Согласие между стадиями DS Plus и RISS, рассчитанное с использованием взвешенной каппа-статистики, составило 0,37 (95% ДИ, 0,12–0,62; p <0,01), что указывает на удовлетворительное соответствие между стадиями DS Plus и RISS. Примеры приведены в.

18 Изображение F-FDG ПЭТ / КТ у 60-летнего мужчины с ММ: (a) MIP-изображение; (b-c) трансаксиальная компьютерная томография и объединенные изображения. У этого пациента описательными критериями (IMPeTU) были BM (2), F2.SP (4), L2. 18 F-FDG ПЭТ / КТ показала повышенное поглощение 18 F-FDG в позвоночнике T4 (стрелки).Стадия его заболевания была IA от DS Plus. Уровень β 2 -микроглобулина в сыворотке крови составлял 6,08 мг / л, а уровень ЛДГ составлял 310 Ед / л. Пациент был классифицирован как III по шкале RISS.

3.3. Выживаемость согласно трехэтапной системе

При постановке с помощью DSS пациенты на стадии I и стадии II не достигли медианы общей выживаемости (ОВ), а медиана ОВ составила 33 месяца для стадии III ( p = 0,3621; ). При постановке с помощью RISS пациенты на стадии I не достигли медианы ОС для стадии I RISS (средняя продолжительность наблюдения за пациентами на стадии I составляла 59 месяцев), а медиана ОС составила 33 и 16 месяцев для стадии II и III стадия соответственно ( р = 0.0319; ). При постановке DS Plus пациенты на стадии I не достигли медианы OS стадии I, а медиана OS для стадий II и III составила 38 и девять месяцев соответственно ( p = 0,0064;). Для RISS 5-летняя частота ОВ составила 100%, 45,02% и 12,5% для пациентов с ММ на стадиях I, II и III соответственно. Для DSS 5-летняя частота OS составила 100%, 100% и 28,29% для пациентов с ММ на стадиях I, II и III соответственно. Для DS Plus 5-летняя частота ОВ составила 85,71%, 45,71% и 17,14% для пациентов с ММ на стадиях I, II и III, соответственно.

OS пациентов с 33 ММ согласно DSS (a), RISS (b) и DS Plus (c).

Значение p было статистически значимым как для DS Plus, так и для RISS, в то время как для DSS статистической значимости не отмечалось.

3.4. Факторы прогноза

Согласно однофакторному анализу, другие факторы, такие как наличие EMD ( p = 0,015), подгруппа B DS Plus ( p = 0,012) и оценка Довиля костного мозга ≥4 ( п = 0.013), были значительно связаны с более короткой ОС ().

Таблица 4

Результаты одномерного анализа факторов, влияющих на ОС.

Характеристики n = 33 (%) Медиана ОС (мес.) p значение
Пол
Мужской 23 (69,7) 37 0.721
Внутренний 10 (30,3) 22

Возраст
<60 15 (45,5) 31 0,915
≥60 18 (54,5) 33

Тип
IgG 21 (63.6) NR 0,243
IgA 1 (3,0) 33
Легкая цепь 8 (24,2) 7
Прочие 3 (9,1) 38

Костный мозг
Оценка Довиля ≥4 10 (30,3) 7 0,013
Оценка Довиля <4 23 (69.7) 38

Парамедуллярная болезнь
+ 17 (51,5) 33 0,513
16 (48,5) 37

Экстрамедуллярная болезнь
+ 16 (48.5) 16 0,015
17 (51,5) NR
Креатинин
<2 мг / дл 22 (66,7) 37 0,064
≥2 мг / дл 11 (33,3) 16

Подгруппа DS Plus
A 12 (36.4) NR 0,012
B 21 (63,6) 16

Лечение
Нет 11 (33,3) 31 0,146
Химиотерапия 7 (21,2) 37
Химиотерапия + IMID 9 (27,3) NR
Химиотерапия + BMT 4 (12.1) 27
Другое 2 (6,1) 7

Многофакторный анализ показал, что стадия III DS Plus (HR: 11,539, p = 0,021) и оценка костного мозга Довиля ≥4 (HR: 3,487, p = 0,031) были независимыми прогностическими факторами, связанными с OS ().

Таблица 5

Многомерный анализ факторов, связанных с ОС, в одномерном анализе с DS Plus в модели.

HR 95% ДИ p значение
DS Plus-I (ссылка) 1
DS Plus-II 4.818 0,547–42,40 0,156
DS Plus-III 11,539 1,453–91,638 0,021
Оценка Довиля BM ≥4 3,487 1,121–10,850 0,031
Наличие EMD 1,463 0,350–6,107 0,602
DS Plus подгруппа B 2,014 0,416–9,762 0,384

4.Обсуждение

В последние годы новые методы визуализации, такие как ПЭТ или МРТ, играют все более важную роль в стадировании ММ. Влияние МРТ на стадирование пациентов согласно DS Plus анализировалось во многих исследованиях [12–14]. Хотя было доказано, что 18 F-FDG ПЭТ / КТ имеет прогностическую ценность для определения стадии различных групп [15–17], было опубликовано лишь несколько исследований DS Plus, основанных на 18 F-FDG PET / CT [18] . Одна из причин заключается в том, что не было предложено стандартных критериев интерпретации для оценки 18 F-FDG ПЭТ / КТ сканирований в ММ.Поэтому IMPeTU были предложены для стандартизации критериев интерпретации изображений, чтобы сделать результаты клинических испытаний применимыми и воспроизводимыми. Поскольку IMPeTU является только описательным критерием согласно опыту с 18 F-FDG ПЭТ / КТ при лимфоме и ММ [17, 19, 20], мы решили принять показатель Довиля ≥4 и диффузные литические поражения с баллом Довиля ≥ 3 в качестве пороговых значений в этом исследовании. Наше исследование подтвердило, что IMPeTU были полезны для определения поражений костей и EMD, которые были основными критериями DS Plus.DS Plus, основанный на IMPeTU, продемонстрировал удовлетворительное соответствие классическому RISS, что указывает на отличную способность отличать пациентов с хорошей ОС от пациентов с худшим прогнозом.

Насколько нам известно, данное исследование было первым исследованием, предназначенным для сравнения DSS, RISS и DS Plus. В некоторых исследованиях исследователи сравнили DSS с ISS и обнаружили, что ISS имеет лучшую надежность, простоту и предсказуемость для ОС по сравнению с DSS для пациентов с ММ [5, 21, 22].Было доказано, что RISS, который объединяет ISS вместе с прогностической силой высокого риска CA и LDH, дает лучшую дифференциацию пациентов с ММ на три подгруппы выживаемости [6, 7, 23, 24]. Наши данные также показали, что RISS предоставил важную прогностическую информацию.

В настоящее время остается открытым вопрос, можно ли использовать DSS для прогнозирования результата. Большинство исследований продемонстрировали, что DSS не может показать значительную разницу в OS между стадиями I, II и III [21, 22, 25], в то время как несколько исследований сообщили, что существуют статистические различия в OS между тремя группами в DSS [ 2, 26].В настоящем исследовании мы обнаружили, что DSS не коррелировал с ОС. В большинстве исследований, сравнивающих частотное распределение одних и тех же пациентов по DSS и ISS, количество пациентов, отнесенных к стадии III DSS, больше, чем пациентов, отнесенных к стадии III по шкале ISS [5, 21, 22, 25, 26] . Доля пациентов с III стадией DSS в нашем исследовании также была выше. Причина может быть связана с тем, что DSS включает гемоглобин и сывороточный кальций, на которые могут влиять различные факторы и выраженные литические поражения костей на рентгеновских снимках, что приводит к трудностям в соответствующей интерпретации из-за отсутствия стандартных критериев.

Считается, что DS Plus — надежный метод как для промежуточной, так и для прогностической классификации. Прогностическое значение DS Plus было сообщено в одном недавнем исследовании с использованием МРТ позвоночника и таза у 85 пациентов [27]. Однако Fechtner et al. сообщают, что DS Plus не лучше, чем DSS для прогнозирования ОС [28]. Хотя только несколько исследований сообщили о DS Plus в сочетании с 18 F-FDG ПЭТ / КТ, прогностическое значение ПЭТ / КТ было задокументировано в нескольких статьях [16, 29, 30].Наше исследование подтвердило, что DS Plus на основе 18 F-FDG PET / CT имеет большой потенциал в прогнозировании общей выживаемости у пациентов с ММ.

Классификация DS Plus в основном основана на количестве очаговых поражений костей, уровне креатинина в сыворотке и / или наличии EMD. 18 F-FDG ПЭТ / КТ имеет более высокую скорость обнаружения очаговых поражений костей по сравнению с рентгенологическим исследованием всего тела и МРТ позвоночника и таза. Zamagni et al. показали, что 18 F-FDG ПЭТ / КТ имеет лучшую чувствительность, чем рентген всего тела у 46% пациентов, и позволяет обнаруживать миеломатозные поражения на участках, которые находятся за пределами поля зрения (FOV) МРТ у 35% пациентов [31].Фонти и др. проспективно оценили 33 пациента с впервые диагностированной ММ, сравнив ПЭТ / КТ 18 F-FDG с МРТ позвоночника и таза. Они обнаружили, что МРТ лучше при обнаружении диффузных заболеваний, в то время как 18 F-FDG ПЭТ / КТ обнаруживает значительное количество очаговых поражений костей, которые находятся за пределами поля зрения МРТ [29]. Прогностическое значение количества очаговых поражений костей на 18 F-FDG PET / CT было подтверждено в нескольких исследованиях [9, 16]. DS Plus может различать пациентов на разных стадиях в этом исследовании, что может быть связано с точной оценкой количества и местоположения очаговых ПЭТ-положительных костных поражений с остеолитическими характеристиками или без них, обнаруженных с помощью 18 F-FDG PET / CT.

Кроме того, критерии IMPeTU включают описание метаболического состояния костного мозга. В исследовании 18 пациентов с ММ клиническое течение заболевания можно было предсказать с помощью связанных 18 изображений костного мозга F-FDG [32]. Однако, в других исследованиях, поглощение 18 F-FDG костным мозгом при ПЭТ / КТ существенно не связано с ОС [29, 33]. Причина может быть связана с тем, что интенсивность накопления была оценена для 18 изображений F-FDG с использованием различных методов.В нашем исследовании одномерный и многомерный анализ показал, что метаболическое состояние костного мозга было независимым прогностическим фактором, связанным с ОС.

В настоящем исследовании были некоторые ограничения: во-первых, размер выборки был небольшим. Все пациенты стадии I в DS Plus, RISS и DSS выжили из-за ограниченного числа пациентов. Поскольку ПЭТ / КТ еще не является стандартизированным инструментом визуализации для ММ, только несколько пациентов с ММ выполняли ПЭТ / КТ по ​​рекомендации врачей. Кроме того, некоторые пациенты были исключены из-за неполных данных.Во-вторых, в настоящем исследовании положительные поражения костей определялись как поражения с баллом Довиля ≥4 на ПЭТ-сканировании и диффузные литические поражения размером от 0,5 до 1 см с баллом Довиля ≥3, и такое определение может снизить специфичность. и, как следствие, увеличивают частоту ложных срабатываний. Однако степень поражения у 51,5% пациентов была снижена согласно DS Plus по сравнению с DSS в нашем исследовании. Поэтому мы думаем, что это определение полезно для руководства терапией. Однако следует принять проспективное исследование с большим количеством пациентов, чтобы определить границу положительного результата.

В совокупности наши результаты показали, что DS Plus, основанный на IMPeTU, был полезен для начальной стадии MM. И DS Plus, и RISS обладали лучшим потенциалом в прогнозировании общей выживаемости у пациентов с ММ по сравнению с DSS. Стадия III DS Plus и оценка костного мозга по Довилю ≥4 были независимыми прогностическими факторами, связанными с ОС.

Хирургическое спасение после стереотаксической лучевой терапии тела для ранней стадии НМРЛ

В редакцию:

Для пациентов с неоперабельным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) на ранней стадии, стереотаксическая лучевая терапия (SBRT) становится все более популярным методом лечения.SBRT отличается от традиционной лучевой терапии (RT) тем, что для радиоабляции опухоли используются большие дозы радиации на несколько (обычно менее пяти, но иногда до 10) фракций. Безопасная доставка столь разрушительных доз требует высокоточной лучевой терапии в сочетании с визуальным контролем и тщательным планированием лечения.

Несколько проспективных клинических испытаний подтвердили осуществимость, безопасность и эффективность SBRT, постоянно сообщая о частоте местного контроля 80–95%, что сравнимо с хирургической резекцией [1–3], хотя оценка ответа сложнее, чем после операции. [3].Рентгенографические изменения после SBRT отличаются от изменений после традиционной лучевой терапии, предполагая уникальный гистологический ответ, и характеристика этих изменений является клинической проблемой. Мало что известно о гистологии местного рецидива после SBRT, поскольку неоперабельных с медицинской точки зрения пациентов, потерпевших локальную неудачу, невозможно спасти хирургическим путем. Тонкоигольная аспирационная биопсия дает только цитологическую информацию и дает ложноотрицательные результаты, в то время как очень слабые пациенты могут даже не переносить биопсию.Без гистологического подтверждения местная недостаточность (LF) является клиническим, а не патологическим диагнозом. В этом отчете мы анализируем наш опыт четырех пациентов, первоначально получавших SBRT, которые были спасены хирургическим путем из-за предполагаемой LF.

С октября 2004 г. по декабрь 2010 г. мы пролечили 209 пациентов с ранним (T1–2N0M0) НМРЛ с использованием SBRT в соответствии с протоколом, утвержденным советом по этике перспективных институтов. Все пациенты были признаны неоперабельными с медицинской точки зрения опытным торакальным хирургом, как правило, из-за сопутствующих заболеваний.Стандартные этапные исследования включали 2-фтор-2-дезокси-d-глюкозу (ФДГ) -позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ). Наша методика SBRT была ранее описана [4,5]. Пациентам после лечения была проведена ПЭТ-компьютерная томография (КТ) и серийная компьютерная томография в соответствии с нашим протоколом.

Случаи с высоким клиническим подозрением на ЛФ обсуждались на наших еженедельных обходах. Соответственно, были запрошены дальнейшие исследования (включая повторную ПЭТ-КТ и / или биопсию), а также были представлены случаи для обсуждения на нашей междисциплинарной конференции.

Из 209 пролеченных пациентов мы выявили шесть случаев с местным прогрессированием (3-летний местный контроль 94,6%). В четырех из этих случаев локальное прогрессирование представляло собой единственную известную локализацию заболевания. Хотя все четыре из этих пациентов изначально считались неоперабельными на момент постановки диагноза, все они были признаны годными для операции во время предполагаемой неудачи после SBRT (таблица 1). Первоначальные причины неоперабельности у этих четырех пациентов включали сопутствующие заболевания, такие как недавнее коронарное событие, цереброваскулярное событие, тяжелое легочное заболевание или другие медицинские заболевания, такие как диабет.Улучшение или стабилизация сопутствующих заболеваний после SBRT в конечном итоге позволили этим пациентам пройти обширную резекцию легких.

Таблица 1
Исходные характеристики пациента и опухоли, лечение стереотаксической лучевой терапией (SBRT) и ответ

Хотя первоначальное снижение максимального стандартизованного значения поглощения (SUV) опухолью было замечено у трех из этих четырех пациентов после SBRT, максимальный ответ на КТ никогда не превышал стабильное заболевание в соответствии с критериями оценки ответа на солидные опухоли (RECIST).Фактически, через 3 месяца у двух пациентов уже был рост индекса поражения, который соответствовал критериям прогрессирующего заболевания. На серийной компьютерной томографии у всех пациентов наблюдалось растущее массовое поражение на обработанном участке, что потребовало дальнейших исследований. Изолированная ЛФ была объявлена ​​на основании клинических и / или патологических данных.

У пациента А был небольшой начальный регресс на сканировании после SBRT; однако затем масса выросла до 4 см до положительной биопсии. Опухоль пациента B, напротив, продемонстрировала рост при визуализации, но две биопсии дали отрицательный результат, прежде чем третья выявила злокачественность.Опухоль пациента C росла, пока не стала вдвое больше, чем первичная опухоль, которую лечили вначале. Повторная ПЭТ не проводилась, поскольку исходная опухоль не была активна в отношении ФДГ (SUV = 1,0), и пациент отказался от биопсии. Пациент D имел растущее поражение на серийных КТ, а на FDG-PET SUV было более чем вдвое больше, чем у инцидента (8,9 против 4,3).

После повторной оценки торакальным хирургом эти четыре пациента были сочтены работоспособными с медицинской точки зрения. Для попытки хирургического вмешательства была предпринята обширная резекция легких, состоящая из лобэктомии и взятия пробы из узлов (таблица 2).Спайки были обнаружены во всех случаях, и это была наиболее часто описываемая интраоперационная находка, связанная с предшествующей лучевой терапией. Хотя в некоторых случаях они были просто рассечены, в одном случае они препятствовали планированию торакоскопической резекции, что потребовало преобразования в открытую торакотомию. У другого пациента адгезия легкого к вышележащим ребрам потребовала частичной резекции грудной стенки. Продолжительность каждой операции была в пределах нормы, значительных интраоперационных или послеоперационных осложнений не было.

Таблица 2
Подробная информация о местной недостаточности (LF) и последующей операции

Хирургическая патология была пересмотрена единственным опытным торакальным патологом. Размер резецированной опухоли был больше, чем исходное поражение, в каждом случае со значительным некрозом разной степени, что отражало, по крайней мере, частичный патологический ответ на лучевую терапию. В трех случаях, когда были обнаружены жизнеспособные раковые клетки, патологический подтип остаточного НМРЛ был идентичен первоначально леченному поражению, хотя в третьем случае аденокарцинома была локализована только в очаговых гнездах внутри некротической массы, что составляло только 5-10% резецированной ткани.Адекватные хирургические границы были достигнуты во всех трех случаях. В четвертом случае резецированная масса просто демонстрировала некротическую и фиброзную ткань без признаков жизнеспособных раковых клеток. У второго пациента были доказательства поражения лимфатических узлов средостения, что потребовало последующей (традиционной) лучевой терапии средостения и адъювантной химиотерапии на основе цисплатина. Микроскопическая оценка нормальной ткани продемонстрировала некоторые общие реакции на абляционную лучевую терапию, включая некроз, интерстициальный фиброз, диффузное альвеолярное повреждение и сосудистые изменения, включая облитерирующий эндартериит, утолщение фиброинтимы и очаговые инфаркты.Все четыре пациента остались живы без признаков заболевания после среднего периода наблюдения в течение 30 месяцев (диапазон 14–35 месяцев) после операции.

Наш опыт подтверждает результаты нескольких крупных проспективных исследований, демонстрирующих превосходный местный контроль ранней стадии НМРЛ с помощью SBRT. Мы также показали, что тщательно отобранные пациенты, которые действительно испытывают LF, могут безопасно и успешно пройти резекцию после SBRT без значительных хирургических осложнений. Медицинская работоспособность не всегда фиксирована и постоянна, как показано в этих четырех случаях, и не следует сразу отказываться от хирургического вмешательства у пациентов, которые ранее считались неоперабельными с медицинской точки зрения.

В настоящее время мы не можем точно охарактеризовать радиологические изменения, наблюдаемые после SBRT [3], особенно в месте лечения, где заметные воспалительные и фиброзные изменения могут напоминать или скрывать признаки рецидива заболевания [7]. Хотя следует поддерживать здоровый уровень клинического подозрения на рецидив, возможны ложноположительные результаты (как у пациента D), и следует иметь в виду потенциальную заболеваемость ненужным серьезным хирургическим вмешательством.

Не менее важна своевременность определения LF.Пациент B находился под тщательным наблюдением и обследованием в течение нескольких месяцев до операции. Неизвестно, имела ли эта задержка в диагностике какое-либо клиническое значение. Более ранняя резекция потенциально могла заразить болезнь до того, как она распространилась на узлы средостения.

На другом конце этого диапазона должен быть предоставлен адекватный интервал времени после SBRT до определения отказа. В отчете о послеоперационной патологии пациента C были выявлены только очаговые гнезда аденокарциномы внутри некротической массы.Поскольку он составлял только 5–10% от объема опухоли, было бы трудно приписать удвоение размера опухоли, наблюдаемое при визуализации, только этой низкой долей жизнеспособного рака. Естественное течение этих раковых клеток, если бы они оставались in situ , неясно. Операция была проведена менее чем через 1 год после завершения SBRT, и возможно, что эти остаточные раковые клетки, возможно, не остались жизнеспособными в течение более длительного периода наблюдения. Мы не считаем, что патологические находки указывают на явный случай LF.

Пациенту А операция была проведена относительно своевременно, опухоль удалена без осложнений. Пациент остается живым и здоровым почти через 2 года без признаков заболевания.

Тесно скоординированный уход и междисциплинарные встречи важны при принятии решения о хирургическом вмешательстве. Последовательные компьютерные томограммы часто выполняются при плановом наблюдении. Особое внимание следует уделять точному расположению рецидива относительно исходной опухоли и, если возможно, сопоставить его с дозиметрическими данными из плана лучевой терапии.Сканирование ПЭТ-КТ также полезно, и мы часто используем их в таких случаях, хотя, как показано в этой и других сериях [7], они не совсем надежны из-за ложных срабатываний, и их результаты следует тщательно рассматривать в свете другие клинические и рентгенологические данные.

Золотым стандартом остается тканевое подтверждение от подозрительной массы. Однако чувствительность в контексте обширных фиброзных и / или некротических изменений от высоких доз SBRT не полностью известна, и в случае пациента B патологическое подтверждение рецидива произошло только после того, как в общей сложности было выполнено 11 проходов. более трех отдельных попыток биопсии.Сама процедура может быть относительно противопоказана пациентам с плохим легочным статусом. В результате следует тщательно продумать выбор и планирование таких процедур.

Мы продемонстрировали, что локальные отказы после SBRT могут быть успешно и безопасно устранены, особенно в случае изолированных локальных отказов. Два недавних сообщения из Японии продемонстрировали хирургическое спасение у пациентов, которые были изначально работоспособны с медицинской точки зрения, но заранее отказались от операции [8,9].Наша серия показывает, что хирургическое вмешательство также возможно у отдельных пациентов, которые изначально считались неоперабельными с медицинской точки зрения. Наш опыт подсказывает, что оптимальным хирургическим подходом для этих пациентов должна оставаться торакотомия, а не торакоскопическая хирургия с использованием видео. Сохраняется проблема своевременного выявления тех пациентов, у которых действительно наблюдается локальный отказ. Тщательный отбор пациентов в сочетании с хирургическим опытом позволяет успешно спастись с минимальными осложнениями.Еще раз подчеркивается тщательное и регулярное наблюдение, а также тесное сотрудничество между соответствующими медицинскими дисциплинами.

Благодарности

Мы хотели бы лично поблагодарить К. Торрес (Отделение радиационной онкологии, Госпиталь принцессы Маргарет, Торонто, Онтарио, Канада) за ее самоотверженность и усилия по сбору данных, а также за ее другой вклад в нашу клиническую и исследовательскую программу SBRT.

ССЫЛКИ

  1. Американский объединенный комитет по раку.Руководство по стадированию рака. 7-е изд. Чикаго, Американский объединенный комитет по раку, 2010 г.

Лейкемия: диагностика и стадирование

Болезнь Результаты CBC Результаты мазка крови
Острый миелолейкоз (ОМЛ) Количество эритроцитов и тромбоцитов ниже нормы Много незрелых лейкоцитов, а иногда и наличие стержней Ауэра
Острый лимфолейкоз (ОЛЛ) Количество эритроцитов и тромбоцитов ниже нормы Много незрелых лейкоцитов
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) • Количество эритроцитов может быть высоким, а количество тромбоцитов — высоким или низким • Количество лейкоцитов может быть очень высоким • Могут отображаться некоторые незрелые лейкоциты • В основном большое количество полностью зрелых лейкоцитов
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) • Количество эритроцитов и тромбоцитов может уменьшаться, а может и не уменьшаться • Количество лейкоцитов может быть очень высоким (более 20 000 клеток / мм3, а иногда и более 100 000 клеток / мм3) • Незрелые WCB или их нет • Возможны фрагменты эритроцитов • Повышенное количество зрелых лимфоцитов

Аспирация и биопсия костного мозга

Костный мозг является источником всех клеток крови, обнаруженных в периферической крови, а также раковых клеток при лейкемии.При большинстве типов лейкемии анализов крови недостаточно для окончательного диагноза заболевания, поэтому выполняются аспирация костного мозга и биопсия.

Во время аспирации костного мозга длинная тонкая игла вводится в костный мозг в области бедра (или иногда в грудину) после местного обезболивания кожи лидокаином. После аспирации образца костного мозга также берется образец биопсии.

При ХЛЛ диагноз иногда можно поставить на основании анализов крови, но аспирация костного мозга может помочь определить, насколько далеко продвинулся рак.

В нормальном костном мозге от 1 до 5% клеток представляют собой бластные клетки (незрелые лейкоциты), которые, как ожидается, созреют до тех, которые обычно находятся в крови.

  • Диагноз ALL может быть поставлен, если по крайней мере 20% клеток являются бластными (лимфобластами).
  • При AML диагноз может быть поставлен, если видны не менее 20% бластов (миелобластов), но также с меньшим процентом бластов, если обнаружены специфические хромосомные изменения.

Если диагностирован лейкоз, соотношение лейкозных клеток к здоровым кроветворным клеткам также может быть важной частью диагностического процесса.

Помимо изучения количества различных клеток, присутствующих в костном мозге, врачи также изучают структуру клеток. Например, при ХЛЛ прогноз заболевания лучше, если раковые клетки обнаруживаются группами (узловыми или интерстициальными), чем если они обнаруживаются диффузно разбросанными по костному мозгу.

Цитохимия

Цитохимия изучает, как клетки костного мозга поглощают определенные пятна, и может помочь отличить ОЛЛ от ОМЛ.Тесты могут включать как проточную цитометрию, так и иммуногистохимию.

  • В проточной цитометрии клетки костного мозга или клетки периферической крови покрыты антителами для выявления присутствия определенных белков, обнаруженных на поверхности клеток. Антитела будут прилипать к этим белкам и могут быть обнаружены по свету, который они излучают, когда вводится лазер.
  • С помощью иммуногистохимии цвет меченных антителами белков можно определить путем исследования клеток под микроскопом.
  • Этот процесс поиска уникальных белков на поверхности клеток называется иммунофенотипированием . В генетике генотип относится к характеристикам гена, тогда как фенотип описывает физические характеристики (например, голубые глаза). По этим фенотипам различаются разные типы лейкемии.

При острых лейкозах (как ОЛЛ, так и ОМЛ) эти исследования могут быть полезны для определения подтипа заболевания, а при ОЛЛ тесты могут определить, включает ли лейкоз Т-клетки или В-клетки.

Кроме того, эти тесты могут быть полезны для подтверждения диагноза ХЛЛ путем выявления белков, называемых ZAP-70 и CD38.

Проточная цитометрия также может использоваться для определения количества ДНК в лейкозных клетках, что может быть полезно при планировании лечения. ВСЕ клетки, которые имеют больше ДНК, чем средняя клетка, как правило, лучше реагируют на химиотерапию.

Исследования хромосом и генов

Клетки лейкемии очень часто имеют изменения в хромосомах или генах, обнаруженных в ДНК каждой клетки.Каждая из наших клеток обычно имеет 46 хромосом, содержащих множество генов. В одних исследованиях рассматриваются в первую очередь хромосомные изменения, в других — изменения конкретных генов.

Цитогенетика

Цитогенетика предполагает микроскопическое исследование хромосом раковых клеток.

Раковым клеткам необходимо время для выращивания в лаборатории после извлечения, поэтому результаты этих исследований часто недоступны в течение двух-трех недель после проведения биопсии костного мозга.

Хромосомные изменения, которые можно увидеть в лейкозных клетках, включают:

  • Делеции : часть хромосомы отсутствует.
  • Транслокации : обмениваются фрагменты двух хромосом. Например, ДНК можно поменять местами между хромосомами 9 и 22. Хромосомные транслокации очень распространены при лейкемии и встречаются почти в 50% этих видов рака.
  • Инверсия : Часть хромосомы остается, но перевернута (как если бы кусок головоломки был удален и заменен, но в обратном направлении).
  • Добавление или дупликация : Обнаружены лишние копии всей или части хромосомы.
  • Трисомия : Есть три копии одной из хромосом, а не две.

Цитогенетика может помочь в планировании лечения. Например, при ОЛЛ лейкозные клетки с более чем 50 хромосомами лучше поддаются лечению.

Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH)

Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) — это процедура, при которой используются специальные красители для поиска изменений в определенных генах.

При ХМЛ этот тест можно использовать для поиска частей гена слияния BCR / ABL1 на хромосоме 22 (Филадельфийская хромосома).

Примерно 95% людей с ХМЛ будут иметь укороченную 22 хромосому, а у большинства остальных 5% будет обнаружен аномальный ген слияния BCR / ABL1 при дальнейшем тестировании. Филадельфийская хромосома также является важной находкой для некоторых людей с ОЛЛ.

При ХЛЛ цитогенетика менее полезна, а FISH и ПЦР более важны для обнаружения генетических изменений.В этих исследованиях можно увидеть множество генетических аномалий, включая делеции в длинном плече хромосомы 13 (у половины людей с этим заболеванием), дополнительную копию хромосомы 12 (трисомию 12), делеции в 17-й и 11-й хромосомах. хромосома и специфические мутации в таких генах, как NOTCh2, SF3B1 и др.

Полимеразная цепная реакция (ПЦР)

Подобно FISH, полимеразная цепная реакция (ПЦР) может обнаруживать изменения в хромосомах и генах, которые невозможно идентифицировать с помощью цитогенетики.ПЦР также помогает обнаружить изменения, которые присутствуют только в некоторых, но не во всех раковых клетках.

ПЦР очень чувствительна для обнаружения гена BCR / ABL, даже когда другие признаки ХМЛ не обнаруживаются при тестировании хромосом.

Прочие процедуры

Помимо оценки лейкоцитов в крови и костном мозге, иногда выполняются и другие процедуры.

Поясничная пункция (спинномозговая пункция)

При некоторых типах лейкемии может быть проведена спинномозговая пункция (люмбальная пункция) для выявления лейкозных клеток, которые распространились в спинномозговую жидкость (CSF), окружающую головной и спинной мозг.Это может быть сделано для людей с ОЛЛ, а также для людей с ОМЛ, у которых есть какие-либо неврологические симптомы, указывающие на это распространение.

Во время люмбальной пункции человек лежит на столе на боку с поднятыми коленями и опущенной головой. После очистки и обезболивания этой области врач вводит длинную тонкую иглу в нижнюю часть спины, между позвонками и в пространство, окружающее спинной мозг. Затем жидкость отбирается и отправляется патологоанатому для анализа.

Биопсия лимфатического узла

Биопсия лимфатического узла, при которой удаляется часть или весь лимфатический узел, при лейкемии проводится нечасто.Биопсия лимфатического узла может быть сделана с помощью ХЛЛ, если присутствуют большие лимфатические узлы или если предполагается, что ХЛЛ мог трансформироваться в лимфому.

Изображения

Визуализационные тесты обычно не используются в качестве метода диагностики лейкемии, поскольку связанные с кровью раковые заболевания, такие как лейкемия, не часто образуют опухоли. Однако это может быть полезно при постановке некоторых лейкозов, таких как ХЛЛ.

Рентгеновские снимки

Рентгеновские снимки, такие как рентген грудной клетки или рентген костей, не используются для диагностики лейкемии, но могут дать первые признаки того, что что-то не так.Рентген может показать увеличение лимфатических узлов или остеопению (истончение кости).

Компьютерная томография (КТ)

Компьютерная томография использует серию рентгеновских лучей для создания трехмерного изображения внутренней части тела. КТ может быть полезна при осмотре узлов в груди или других частях тела, а также при обнаружении увеличения селезенки или печени.

Магнитно-резонансная томография (МРТ)

МРТ использует магниты для создания изображения внутренней части тела и не требует излучения.Это может быть полезно при лейкозах, поражающих головной или спинной мозг.

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ / КТ или ПЭТ / МРТ)

Перед сканированием ПЭТ радиоактивная глюкоза вводится в организм, где она поглощается более метаболически активными клетками (такими как раковые клетки). ПЭТ более эффективен при солидных опухолях, чем при лейкемии, но может быть полезен при некоторых хронических лейкозах, особенно когда есть опасения по поводу трансформации в лимфому.

Дифференциальная диагностика

Есть некоторые заболевания, которые могут напоминать лейкоз.

Некоторые из них включают:

  • Определенные вирусные инфекции : вирус Эпштейна-Барра (причина инфекционного мононуклеоза), цитомегаловирус и ВИЧ могут вызывать повышенное количество атипичных лимфоцитов, обнаруживаемых с помощью анализов крови.
  • Миелодиспластические синдромы : это заболевания костного мозга, которые имеют предрасположенность к развитию AML и иногда называются прелейкемией.
  • Миелопролиферативные расстройства : такие состояния, как истинная полицитемия, эссенциальный тромбоцитоз и первичный миелофиброз, могут напоминать лейкоз.
  • Апластическая анемия : это состояние, при котором костный мозг перестает вырабатывать все типы клеток крови.

Стадия

После подтверждения лейкемии ее необходимо поставить на стадию. Стадия относится к системе, используемой врачами для классификации рака. В целом определение стадии рака может помочь врачам выбрать наиболее подходящее лечение, а также оценить прогноз заболевания.

Поскольку многие лейкозы не образуют твердых образований, стадия (за исключением ХЛЛ) сильно отличается от таковой для солидных опухолей, таких как рак груди или рак легких.Стадии лейкемии различаются.

При назначении стадии принимается во внимание ряд факторов, таких как количество незрелых лейкоцитов, обнаруженных в крови или костном мозге, онкомаркеры, хромосомные исследования и многое другое.

Люди с одним и тем же типом лейкемии и на одной стадии могут иметь очень разные ответы на терапию, а также иметь разные прогнозы.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)

Для CLL существует ряд различных промежуточных систем, которые могут быть использованы.Наиболее распространена система Rai, в которой стадия от 0 до 4 присваивается на основе наличия нескольких результатов:

  • Количество лимфоцитов
  • Увеличенные лимфатические узлы
  • Увеличение печени и / или селезенки
  • Анемия
  • Количество тромбоцитов

На основе этих стадий раковые заболевания затем разделяются на категории низкого, среднего и высокого риска.

В отличие от этого, система Бине, используемая в Европе, разделяет эти лейкемии только на три стадии:

  • Стадия A : Менее 3 областей лимфатических узлов
  • Стадия B : Более 3 пораженных областей лимфатических узлов
  • Стадия C : Любое количество лимфатических узлов, но в сочетании с анемией или низким уровнем тромбоциты.

Острый лимфоцитарный лейкоз (ОЛЛ)

Для ALL стадия отличается, поскольку заболевание не образует опухолевые массы, которые постепенно расширяются от исходной опухоли.

ВСЕ, вероятно, распространится на другие органы еще до того, как он будет обнаружен, поэтому вместо использования традиционных методов определения стадии врачи часто учитывают подтип ВСЕ и возраст человека.

Обычно это включает цитогенетические тесты, проточную цитометрию и другие лабораторные тесты.

ВСЕ часто определяют фазы болезни:

  • Без лечения ВСЕ
  • ВСЕ в ремиссии
  • Минимальная остаточная болезнь
  • Рефрактерная ВСЕ
  • Рецидивирующая (рецидивирующая) ВСЕ

Острый миелогенный лейкоз (ОМЛ)

Подобно ОЛЛ, ОМЛ обычно не обнаруживается до тех пор, пока не распространился на другие органы, и традиционная стадия рака не применима. Стадия определяется такими характеристиками, как подтип лейкемии, возраст человека и многое другое.

Более старая система стадирования, французско-американо-британская (FAB) классификация, классифицировала ОМЛ на восемь подтипов, от M0 до M7, на основе микроскопического вида клеток.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) разработала другую систему определения стадии ОМЛ с целью более точного прогнозирования прогноза заболевания.

В этой системе эти лейкемии разделяются по таким характеристикам, как хромосомные аномалии (некоторые хромосомные изменения связаны с прогнозом выше среднего, а другие — с худшими исходами), независимо от того, возник ли рак после предыдущей химиотерапии или лучевой терапии (вторичный рак ), связанных с синдромом Дауна и др.

Хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ)

Для ХМЛ обычным явлением является наличие повышенного количества зрелых клеток, принадлежащих к миелоидной линии (например, нейтрофилов). Стадия определяется на основе количества незрелых миелоидных клеток на разных стадиях созревания:

  • Хроническая фаза : На этой самой ранней стадии в крови или костном мозге содержится менее 10% бластов, а симптомы либо слабо выражены, либо отсутствуют. Люди в хронической фазе ХМЛ обычно хорошо поддаются лечению.
  • Ускоренная фаза : На следующей фазе от 10 до 19% клеток в крови или костном мозге являются бластами. Симптомы становятся более выраженными, особенно жар и потеря веса. Тестирование может выявить новые хромосомные изменения в дополнение к филадельфийской хромосоме. Люди в ускоренной фазе ХМЛ могут не поддаваться лечению.
  • Бластная фаза (агрессивная фаза) : В бластной фазе ХМЛ 20% или более клеток в крови или костном мозге являются бластами, и бластные клетки также могут распространяться на участки тела за пределами костного мозга. .На этом этапе симптомы включают усталость, жар и увеличение селезенки (бластный криз).

Часто задаваемые вопросы

  • Как диагностируется лейкемия?

    При подозрении на лейкоз необходимо провести общий анализ крови (ОАК) и мазок периферической крови. Если количество лейкоцитов (лейкоцитов) повышено и / или мазок периферической крови показывает аномалии в незрелых кровяных тельцах, называемых бластами, игольная биопсия костного мозга из тазовой кости может проверить наличие лейкозных клеток для подтверждения диагноза.

  • Какие симптомы указывают на диагноз лейкемии?

    Симптомы лейкемии включают стойкое увеличение лимфатических узлов, увеличение печени или селезенки, хроническую усталость, периодические кровотечения из носа, легкие синяки или кровотечения, ночную потливость, боль в костях, непреднамеренную потерю веса и крошечные пятна на коже, называемые петехиями.

  • Какие анализы крови позволяют выявить лейкоз?

    Общий анализ крови в сочетании с мазком периферической крови и другим диагностическим тестом, называемым проточной цитометрией, может предоставить окончательные доказательства лейкемии.Проточная цитометрия особенно полезна, поскольку в ней используются лазеры для идентификации определенных клеток, включая клетки лейкемии. Некоторые формы лейкемии остаются в костном мозге и не циркулируют в крови. Вот почему может потребоваться биопсия костного мозга.

  • Как диагностируются разные типы лейкемии?

    Чтобы отличить лимфолейкоз, который начинается в лимфоцитах, от миелоидного лейкоза, который начинается в миелоидных клетках, будут назначены определенные тесты для определения белков, генов и хромосомных изменений, специфичных для каждого типа рака.К ним относятся проточная цитометрия и иммуногистохимия, которые идентифицируют специфические для рака белки, и иммунофенотипирование, которое идентифицирует рак по изменениям ДНК.

  • Что такое FISH-тест на лейкоз?

    Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) — это тест, который «отображает» генетический материал клеток человека, включая генетические изменения, связанные с раком. FISH может обнаруживать хромосомные изменения, характерные для разных типов лейкемии.

  • Когда используется люмбальная пункция при диагностике лейкемии?

    Люмбальная пункция (спинномозговая пункция) используется для проверки того, переместились ли лейкемические клетки в жидкость, окружающую головной и спинной мозг.Его обычно проводят у людей с острым лимфолейкозом (ОЛЛ) и острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), у которых есть неврологические симптомы, такие как нарушения зрения или паралич лицевого нерва.

  • Какова продолжительность жизни после диагностики лейкемии?

    Для лейкемии относительная 5-летняя выживаемость составляет 65%, что означает, что 65% будут жить не менее через пять лет после постановки диагноза. Смертность наиболее высока среди людей старше 75 лет.

Компьютерная томография всего тела по сравнению с обычным обследованием скелета у пациентов с множественной миеломой: исследование Международной рабочей группы по миеломе

Из-за ожидаемой более высокой чувствительности КТ по ​​сравнению с CSS, несколько центров по всему миру уже перешли с CSS на WBCT для исследования миеломы заболевание костей, используя либо КТ отдельно, либо как часть протокола позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) -КТ.Последние рекомендации IMWG также рекомендуют начинать терапию, если КТ показывает одно или несколько литических поражений костей. 10 Однако было высказано опасение, что раннее обнаружение поражений костей может вызвать системное лечение в то время, когда в нем еще нет необходимости, что вызывает ненужные потенциальные побочные эффекты лечения или осложнения для пациентов.

Таким образом, это исследование было направлено на определение того, как часто поражения костей обнаруживаются с помощью WBCT у пациентов, которые, согласно предыдущим критериям, не нуждались в лечении, и чтобы узнать, имеют ли пациенты с положительным WBCT, но отрицательным CSS повышенный риск более раннего прогрессирования MM. .Поскольку из-за проблем с дозой облучения, WBCT и CSS редко выполняются одновременно, восемь центров в рамках IMWG согласились ретроспективно собирать изображения и клинические данные от пациентов, у которых WBCT и CSS были выполнены по какой-либо причине (например, CSS ПЭТ-КТ, КТ в качестве нового стандарта и CSS в рамках клинических испытаний и т. д.) в течение 30 дней. Еще одним преимуществом выполнения этого анализа было то, что для сравнения были доступны различные протоколы визуализации, что помогло бы установить минимальные требования к протоколам WBCT.Рекомендации по этой теме будут опубликованы радиологами-участниками отдельно.

Текущее многоцентровое исследование с участием 212 поддающихся оценке пациентов подтверждает, что у 20–25% пациентов с отрицательным CSS WBCT выявляет деструктивные поражения костей. Это совместимо с более ранними, но меньшими исследованиями, которые показали, что обычная компьютерная томография превосходит визуализацию с помощью обычного рентгена у 51, 32, 18 и 35 пациентов с ММ, соответственно. 7, 9, 11, 12 Horger et al. 13 были первыми, кто выполнил технико-экономическое обоснование сравнения протокола WBCT с CSS у 100 пациентов с моноклональной гаммопатией неопределенной значимости и частично предварительно леченных пациентов с ММ, которое показало, что КТ обеспечивает адекватную скорость выявления литических поражений костей и является полезной. для определения риска перелома. Однако в этом исследовании для сравнения не было доступно рентгеновских снимков с простой пленки. Kröpil et al. сравнил результаты WBCT и CSS у 29 частично предварительно пролеченных пациентов с MM на стадиях Durie и Salmon I – III.У 18 пациентов 97 очагов поражения были обнаружены исключительно с помощью WBCT. 8 Кроме того, в гетерогенной когорте из 52 пациентов с нарушениями моноклональных плазматических клеток Wolf et al. 6 обнаружили больше литических поражений костей при WBCT по сравнению с CSS у 12 пациентов (23%), аналогично тому, что было определено в нашем исследовании. Наконец, недавнее исследование Mayo Clinic изучило 188 пациентов с SMM с помощью ПЭТ-КТ. Из 122 пациентов, подлежащих оценке, 16 (13%) показали положительную реакцию на ПЭТ и литические поражения костей в КТ-части ПЭТ-КТ. 14 Ложноотрицательные результаты WBCT имели место, особенно в верхних конечностях, и сканирование, которое выполнялось для коррекции ослабления в ПЭТ-КТ и / или с руками, размещалось над головой. В первом случае ток трубки очень мал, то есть даже ниже, чем в специализированном каркасном КТ с малой дозой. Причина в том, что диагност фокусируется в основном на чтении исследования ПЭТ и использует сканирование КТ исключительно для коррекции ослабления исходных данных ПЭТ и для привязки фтордезоксиглюкозного фокуса к анатомическому расположению.В последнем случае, при расположении рук над головой, с локтями, направленными наружу, дистальный отдел плечевой кости, локти и проксимальный отдел предплечий обычно будет находиться вне поля, для которого реконструируется компьютерная томография. В результате рентгеновские лучи ослабляются не только объектами в реконструированном поле зрения, но и структурами за его пределами. Это приводит к ошибкам в расчетах во время реконструкций изображения и к значительному ухудшению качества изображения, особенно на периферии поля зрения.Как правило, значения плотности будут слишком высокими, что приведет к дополнительным артефактам в виде полос, а также к увеличению шума изображения.

Поскольку генерализованный остеопороз трудно обнаружить с помощью стандартных простых пленок, а также он подвержен множеству факторов, включая старение, остеопороз как таковой больше не является критерием миеломной болезни костей в текущих рекомендациях IMWG. 10 В нашей когорте WBCT значительно превосходил CSS для выявления остеопороза, особенно для выявления остеопоротических переломов, так как у четырех пациентов остеопоротические переломы были невидимы с помощью CSS.Таким образом, несмотря на клиническую значимость, радиологический диагноз остеопороза при отсутствии литического поражения кости следует использовать с осторожностью при принятии решения о клинической помощи пациентам с моноклональными плазматическими клетками.

Анализ различных участков внутри скелета показал, что КТ значительно лучше выявляет остеолитические поражения в осевом скелете. Однако при некоторых протоколах КТ дистальные части плечевой кости лежат за пределами поля зрения, так что поражения в этих областях будут пропущены.Это было особенно очевидно в исследованиях, в которых руки помещались над головой с согнутыми локтями, как это обычно бывает при обследовании туловища. Поэтому мы рекомендуем, чтобы в протоколах WBCT, выполняемых при нарушениях плазматических клеток, руки располагались вдоль тела, а сканирование включало как череп до макушки, так и все бедренные кости и колени. Поскольку артефакты отвердения луча могут возникнуть, если рукам разрешено лежать на кушетке на том же уровне, что и позвоночник, что ухудшает качество изображения позвонков, вероятно, предпочтительнее проинструктировать пациентов сложить руки перед телом. при котором руки находятся в приподнятом положении, а не на одном уровне с позвонками.Поскольку с современными мультиспиральными компьютерными томографами сканирование WBCT длится менее минуты, такое положение легко поддерживать для подавляющего большинства пациентов.

В упомянутом исследовании клиники Мэйо у пациентов SMM с ПЭТ-положительными литическими поражениями костей время от ТТП до симптоматического заболевания составляло 21 месяц по сравнению с 60 месяцами для пациентов без литических поражений. 14 В текущем анализе разрушение кости, обнаруженное только с помощью визуализации WBCT, также имело прогностическое значение, со средней ВДП 83 месяца у пациентов без по сравнению с 38 месяцами у пациентов с литическими поражениями и 2-летней вероятностью выживаемости без прогрессирования 58% против 33% соответственно.Нельзя полностью исключить, что наличие литических поражений костей при WBCT могло в некоторых случаях привести к более раннему началу лечения. Мы не можем отследить, какие события привели к диагностике симптоматической ММ в отдельных случаях, и не имеем информации о том, действительно ли литические поражения кости, которые не были обнаружены в CSS, наблюдались в WBCT. Однако, поскольку самая короткая ВДП длилась более 2 месяцев, мы считаем маловероятным, чтобы диагноз симптоматической ММ был сразу установлен по результатам исследования WBCT.

Текущие результаты не дают ответа на вопрос, какой метод визуализации следует использовать в каких условиях. В то время как магнитно-резонансная томография (МРТ) имеет наивысшую чувствительность для обнаружения диффузной инфильтрации плазматических клеток костного мозга, ПЭТ-КТ и МРТ одинаково чувствительны для обнаружения очаговых поражений, 15, 16 и WBCT (отдельно или как часть ПЭТ -КТ) — лучший метод для обнаружения повреждений минерализованной кости. 17 В одном исследовании было показано, что как ПЭТ-КТ, так и МРТ предсказывают прогрессирование, если они все еще остаются положительными после терапии, при этом ПЭТ-КТ превосходит МРТ. 18, 19, 20 Для большинства клинических целей компьютерная томография ПЭТ-КТ может заменить отдельный WBCT. Тем не менее, необходимо отметить, что для этого потребуется, чтобы ток трубки был достаточной силы. Часто КТ-часть ПЭТ-КТ служит только для коррекции затухания и достигается при очень низких токах в лампе — намного ниже, чем требуется для протоколов КТ скелета с истинными низкими дозами. Хотя скелет является высококонтрастным органом, их трудно оценить на таких изображениях из-за чрезмерного шума изображения — и так было в случае некоторых компьютерных томографов, которые были прочитаны в этом исследовании.Кроме того, следует использовать какое-либо устройство для поддержки рук и размещения их на возвышении над кушеткой, поскольку пациенты не смогут сохранять такое положение во время всего сканирования ПЭТ. Единственное существенное различие между пациентами SMM с исключительно остеолизом при КТ по ​​сравнению с другими — это более высокий уровень креатинина в сыворотке, что, по-видимому, отражает более позднюю стадию заболевания.

Поскольку текущее исследование было сосредоточено на сравнении WBCT и CSS строго для выявления повреждений костей, случайные результаты не были целью этого исследования.Однако Суров и соавт. 21 смогли показать 295 случайных находок у 93 пациентов с ММ, 22% из которых были признаны клинически значимыми. Визуализация WBCT имеет ограниченную ценность при обнаружении инфильтрации костного мозга без явного остеолиза, особенно в губчатой ​​кости позвоночника и таза, поскольку плотность КТ в этих местах является функцией как состава костного мозга, так и наличия минерализованных костных трабекул. , что затрудняет определение того, заменен ли жировой компонент костного мозга инфильтратом клеточной миеломы.В этом случае предпочтительным методом визуализации будет МРТ. Однако в длинных костях взрослых людей происходит жировая конверсия кроветворного костного мозга, что позволяет легко обнаружить аномальные клеточные инфильтраты, диффузные или узловые. Nishida et al. 22 показали, что инфильтрация аппендикулярного скелета ММ не только увеличивалась от моноклональной гаммопатии неопределенного значения для СММ до ММ, но также имеет пограничное прогностическое значение для пациентов с ММ.Наконец, хотя мы зафиксировали наличие гиперплотных инфильтратов костномозговых полостей проксимальных длинных костей, анализ этих результатов не проводился в текущем сравнительном исследовании.

Помимо того, что WBCT более чувствителен при обнаружении важных с клинической точки зрения остеолитических поражений костей по сравнению с CSS, WBCT также быстрее и удобнее для пациентов. Однако есть и недостатки: во-первых, доза облучения даже современных низкодозовых протоколов КТ в ~ 2–4 раза выше, чем у хотя бы цифрового CSS.Кроме того, КТ может отображать инфильтрацию костного мозга только за пределами длинных костей, потому что сигнал мягких тканей перекрывается губчатой ​​костью в позвонках и тазу. Следовательно, в этом случае необходимо использовать ПЭТ и МРТ для исследования инфильтрации злокачественных клеток в регионах, где еще не произошло разрушения кости. 23, 24

КТ изображения уже включены в новые рекомендации IMWG по диагностике ММ. 25 Настоящее исследование поддерживает изменения, внесенные в пересмотренные диагностические критерии IMWG для миеломы.Наше исследование включает в себя наибольшее на сегодняшний день количество пациентов SMM и MM в сравнительном анализе WBCT и CSS, подтвердив не только то, что WBCT значительно более чувствителен, чем CSS для выявления остеолиза, связанного с миеломой, но также и литические поражения костей, обнаруженные с помощью Только WBCT действительно имеют прогностическое значение для развития SMM в MM. Остается определить, при каких условиях МРТ всего тела будет предпочтительнее WBCT — вопрос, который выходит за рамки данного исследования. 25 В некоторых случаях МРТ может потребоваться в дополнение к WBCT, например, у пациентов с SMM для обнаружения очаговых поражений. Таким образом, мы рекомендуем использовать WBCT (отдельно или как часть протокола ПЭТ-КТ) вместо CSS для оценки пациентов с подозрением на миелому и для последующего наблюдения за пациентами с SMM и MM. 26

Техника тангенциальной объемной модулированной дуги для лучевой терапии рака груди слева | Радиационная онкология

  • 1.

    Кларк М., Коллинз Р., Дарби С., Дэвис С., Эльфинстон П., Эванс Е. и др.Влияние лучевой терапии и различий в объеме хирургического вмешательства при раннем раке груди на местный рецидив и 15-летнюю выживаемость: обзор рандомизированных исследований. Ланцет. 2005; 366: 2087–106.

    Артикул
    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 2.

    Mukesh MB, Harris E, Collette S, Coles CE, Bartelink H, Wilkinson J, et al. Параметры вероятности осложнений нормальной ткани (NTCP) для фиброза молочной железы: объединенные результаты двух рандомизированных исследований.Радиотренажер Oncol. 2013; 108: 293–8.

    Артикул
    PubMed

    Google ученый

  • 3.

    Блом Голдман У., Веннберг Б., Свейн Г., Байлунд Х., Линд П. Уменьшение лучевого пневмонита с помощью ограничений V20 при раке груди. Радиат Онкол. 2010; 5: 9.

    Артикул

    Google ученый

  • 4.

    Darby SC, Ewertz M, McGale P, Bennet AM, Blom-Goldman U, Brønnum D, et al. Риск ишемической болезни сердца у женщин после лучевой терапии рака груди.N Engl J Med. 2013; 368: 987–98.

    Артикул
    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 5.

    Tortorelli G, Di Murro L, Barbarino R, Cicchetti S, Di Cristino D, Falco MD, et al. Стандартная или гипофракционированная лучевая терапия в послеоперационном лечении рака груди: ретроспективный анализ острой кожной токсичности и неоднородности доз. BMC Рак. 2013; 13: 230.

    Артикул
    PubMed Central
    PubMed

    Google ученый

  • 6.

    Ярнольд Дж., Бентцен С.М., Коулз С., Хэвиленд Дж. Гипофракционированная лучевая терапия всей груди для женщин с ранним раком груди: мифы и реальность. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 79: 1–9.

    Артикул
    PubMed

    Google ученый

  • 7.

    Yorke ED, Jackson A, Rosenzweig KE, Braban L, Leibel SA, Ling CC. Корреляция дозиметрических факторов и лучевого пневмонита у пациентов с немелкоклеточным раком легкого в недавно завершенном исследовании повышения дозы.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005; 63: 672–82.

    Артикул
    PubMed

    Google ученый

  • 8.

    Nilsson G, Holmberg L, Garmo H, Duvernoy O, Sjögren I., Lagerqvist B, et al. Распространение стеноза коронарной артерии после облучения по поводу рака груди. J Clin Oncol. 2012; 30: 380–6.

    Артикул
    PubMed

    Google ученый

  • 9.

    Chung E, Corbett JR, Moran JM, Griffith KA, Marsh RB, Feng M, et al.Существует ли зависимость «доза-реакция» при сердечных заболеваниях с низкими дозами лучевой терапии? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013; 85: 959–64.

    Артикул
    PubMed

    Google ученый

  • 10.

    Hurkmans CW, Cho BCJ, Damen E, Zijp L, Mijnheer BJ. Снижение вероятности сердечных и легочных осложнений после облучения груди с помощью конформной лучевой терапии с модуляцией интенсивности или без нее. Радиотренажер Oncol. 2002; 62: 163–71.

    Артикул
    PubMed

    Google ученый

  • 11.

    Hong L, Hunt M, Chui C, Spirou S, Forster K, Lee H и др. Облучение интактной груди тангенциальным пучком с модуляцией интенсивности. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999; 44: 1155–64.

    Артикул
    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 12.

    Цутия К., Киношита Р., Симидзу С., Нисиока К., Харада К., Нисикава Н. и др. Дозиметрическое сравнение лучевой терапии с модуляцией интенсивности и стандартной тангенциальной клиновидной техники для лучевой терапии всей груди у азиатских женщин с относительно малым объемом груди.Radiol Phys Technol. 2014; 7: 67–72.

    Артикул
    PubMed

    Google ученый

  • 13.

    Доган Н, Каттино Л., Ллойд Р., Бамп Э, Артур Д.В. Оптимизированный охват дозы региональных лимфатических узлов при раке груди: роль лучевой терапии с модуляцией интенсивности. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007. 68: 1238–50.

    Артикул
    PubMed

    Google ученый

  • 14.

    Цзинь Г-Х, Чен Л-Х, Дэн Х-В, Лю XW, Хуанг Y, Хуан XB.Сравнительное дозиметрическое исследование для лечения левостороннего рака молочной железы при небольшом размере груди с использованием пяти различных методов лучевой терапии: традиционное тангенциальное поле, поле в поле, тангенциальное IMRT, многолучевое IMRT и VMAT. Радиат Онкол. 2013; 8: 89.

    Артикул
    PubMed Central
    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 15.

    Johansen S, Cozzi L, Olsen DR. Планирование сравнения доз в органах, подверженных риску, и прогнозируемого риска радиационно-индуцированного злокачественного новообразования контралатеральной молочной железы после лучевой терапии первичной молочной железы с использованием традиционной, IMRT и методики лечения с объемной модулированной дугой.Acta Oncol. 2009. 48: 495–503.

    Артикул
    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 16.

    Попеску CC, Олиготто И.А., Бекхэм В.А., Ансбахер В., Завгородни С., Шаффер Р. и др. Объемно-модулированная дуговая терапия улучшает дозиметрию и сокращает время лечения по сравнению с традиционной лучевой терапией с модулированной интенсивностью для локорегиональной лучевой терапии левостороннего рака груди и внутренних узлов молочной железы. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010. 76: 287–95.

    Артикул
    PubMed

    Google ученый

  • 17.

    Гальярди Г., Константин Л.С., Моисеенко В., Корреа С., Пирс Л.Дж., Аллен А.М. и др. Доза-объемные эффекты излучения в сердце. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010; 76: S77–85.

    Артикул
    PubMed

    Google ученый

  • 18.

    Paddick IA. Простой коэффициент оценки для определения соответствия планов радиохирургического лечения, Техническое примечание.J Neurosurg. 2000; 93: S219–22.

    Google ученый

  • 19.

    Цю Дж.Дж., Чанг З., Ву QJ, Ю С., Хортон Дж., Инь Ф.Ф. Влияние метода волюметрической модулированной дуговой терапии на лечение с частичным облучением груди. Int J Radiat Oncol. 2010; 78: 288–96.

    Артикул

    Google ученый

  • 20.

    Сакуми А., Сираиси К., Оноэ Т., Ямамото К., Хага А., Йода К. и др. Планирование объемной модулированной дуговой терапии с одной дугой для рака левой груди и региональных узлов.J Radiat Res. 2012; 53: 151–3.

    Артикул
    PubMed

    Google ученый

  • 21.

    Gagliardi G, Lax I, Söderström S, Gyenes G, Rutqvist LE. Прогнозирование повышенного риска долгосрочной сердечной смертности после лучевой терапии рака груди I стадии. Радиотренажер Oncol. 1998. 46: 63–71.

    Артикул
    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 22.

    Лю К., Макдермотт П., Бурмейстер Дж.Влияние дыхательного движения на проведение лучевой терапии груди с использованием модуляции интенсивности SMLC. Med Phys. 2007; 34: 347–51.

    Артикул
    PubMed

    Google ученый

  • 23.

    Хейккила Дж., Сеппала Дж., Вирин Т., Лахтинен Т., Хейккила Дж., Сеппала Дж. И др. Точность доз для контралатеральной груди с использованием различных алгоритмов планирования лечения. Вена, Австрия: конференция ESTRO 33, EP-1550; 2014.

    Google ученый

  • 24.

    Merchant TE, McCormick B. Облучение груди в положении лежа. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994. 30 (1): 197–203.

    Артикул
    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 25.

    Mulliez T, Speleers B, Madani I, De Gersem W, Veldeman L, De Neve W. Лучевая терапия всей груди в положении лежа на животе: есть ли место для многолучевой IMRT? Радиат Онкол. 2013; 8: 151.

    Артикул
    PubMed Central
    PubMed

    Google ученый

  • 26.

    Кренгли М., Масини Л., Кальтавутуро Т., Пизани С., Апичелла Г., Негри Е. и др. Положение лежа на животе в сравнении с положением на спине для адъювантной лучевой терапии груди: проспективное исследование у пациентов с отвисшей грудью. Радиат Онкол. 2013; 8: 232.

    Артикул
    PubMed Central
    PubMed

    Google ученый

  • 27.

    Mast ME, Van Kempen-Harteveld L, Heijenbrok MW, Kalidien Y, Rozema H, Jansen WP и др. Левая лучевая терапия рака молочной железы с задержкой дыхания и без нее: снижает ли IMRT дозу на сердце еще больше? Радиотренажер Oncol.2013; 108: 248–53.

    Артикул
    PubMed

    Google ученый

  • Границы | Циркулирующие плазматические клетки как биомаркер для прогнозирования недавно диагностированного прогноза множественной миеломы: разработка прогностических моделей для номограмм

    Введение

    Множественная миелома (ММ) — это злокачественное заболевание плазматических клеток с широкими вариациями клинического прогрессирования и прогноза, которое, по оценкам, составит 32 270 новых случаев и 12830 смертей в США в 2020 году (1).Результаты базы данных эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов показали увеличение 10–20-летней относительной выживаемости пациентов с ММ в период с 2002–2006 гг. И 2012–2016 гг. (2). В Китае заболеваемость ММ продолжала расти с 2006 по 2016 год, но смертность оставалась стабильной в период с 2014 по 2016 год после увеличения с 2006 по 2014 год, что может быть связано с разработкой новых терапевтических подходов, таких как бортезомиб, леналидомид и гемопоэтические препараты. трансплантация клеток (3–5). Прогноз ММ весьма неоднороден: некоторые пациенты выживают более 10 лет, а другие — всего несколько месяцев (6).Прогностические факторы и системы стадий ММ меняются с развитием методов обнаружения и стратегий лечения. Первой широко используемой системой стадирования ММ была стадия Дурье-Салмона (D-S) в 1975 году (7). Позже, с развитием новых методов лечения, в 2005 году была создана Международная система стадирования (ISS) (8). С повышением внимания к цитогенетическим особенностям, стратификация миеломы Майо и терапия, адаптированная к рискам (mSMART) 2007, обновленный mSMART 2013, mSMART 3.0 в 2018 г. и система стадирования Международной рабочей группы по миеломе (IMWG) 2016 г. рекомендовали использовать цитогенетические аномалии (ЦА) в качестве критериев стратификации риска для пациентов с ММ (9–12). Пересмотренная международная система стадирования (R-ISS), предложенная в 2015 году, включает CA и лактатдегидрогеназу (LDH) (13).

    Было обнаружено, что циркулирующие плазматические клетки (CPC) имеют прогностическое значение у пациентов с ММ в течение десятилетий (14), а технология обнаружения CPC изменилась с иммунофлуоресцентного анализа на основе слайдов на многопараметрическую проточную цитометрию (MFC).Последующие исследования показали, что КПК имеет прогностическое значение как у пациентов с впервые диагностированной ММ (НДМ) (15), рефрактерной / рецидивной ММ (16), тлеющей ММ (17), так и у пациентов с ММ, перенесших аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ASCT). ) (18, 19). Но в настоящее время нет вывода об оптимальном пороговом значении CPC, и в нескольких исследованиях сообщалось, как мы должны применять результаты CPC в сочетании с другими предикторами для прогнозирования выживаемости у пациентов с ММ в клиническом применении.

    Номограмма

    построена на основе многомерных регрессионных моделей (таких как модели Кокса и логистической регрессии), которые могут преобразовывать сложные уравнения регрессии в простые и наглядные графики и делать результаты прогнозной модели более удобочитаемыми и ценными для использования (20). При прогнозировании вероятности отдельных событий номограмма выполняется быстрее, интуитивно и точно по сравнению с традиционными клиническими системами стадирования (21, 22). Поэтому номограмма все чаще используется в клинической практике, особенно для прогнозирования рецидивов, метастазов или смерти больных раком (22–26).В этом ретроспективном исследовании мы использовали семицветный MFC для оценки CPC в периферической крови пациентов с NDMM. Затем мы исследовали корреляцию CPC с клиническими особенностями и прогнозом пациентов с NDMM и создали номограммы для прогнозирования индивидуальной выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS) на основе CPC.

    Пациенты и методы

    Пациенты

    Мы провели ретроспективное исследование 191 последовательного пациента с NDMM, пролеченного в китайской больнице Ухань Юнион в период с 2017 года.10 и 2020. 8. Критерии Международной рабочей группы по миеломе (IMWG) использовались для оценки диагноза и ответа на лечение. Пациенты с такими заболеваниями, как макроглобулинемия Вальденстрема, лимфома, лейкоз плазматических клеток, системный амилоидоз легких цепей (AL амилоидоз) и пациенты с ММ, которые ранее получали химиотерапию, были исключены. Блок-схема пациента представлена ​​на рисунке 1. Клиническая информация была собрана ретроспективно путем изучения медицинских карт пациентов. ВБП рассчитывали от начала химиотерапии первой линии до даты прогрессирования заболевания, смерти или последней даты, когда было известно, что у пациента нет прогрессирования заболевания.ОВ рассчитывали от начала химиотерапии первой линии до смерти или последней даты, когда было известно, что пациент жив. Степень миеломной болезни костей (МБК) оценивали с помощью рентгенографических методов. Это исследование было одобрено этическим комитетом Медицинского колледжа Тунцзи при Хуачжунском университете науки и технологий и соответствует принципам Хельсинкской декларации.

    Рисунок 1 . Схема пациента. CPC, циркулирующие плазматические клетки; ММ, множественная миелома; NDMM, впервые диагностированная множественная миелома; системный амилоидоз AL, системный амилоидоз легких цепей; SMM, тлеющая множественная миелома; WM, макроглобулинемия Вальденстрема; PCL, лейкоз плазматических клеток; СТИХИ, СТИХИ Синдром; MGUS, моноклональная гаммопатия неустановленного значения; MGRS, моноклональная гаммопатия почечной значимости.

    Количественная оценка CPC

    Уровни

    CPC на момент постановки диагноза были обнаружены и количественно определены с помощью двухпробирного семицветного МФЦ. Мононуклеарные клетки периферической крови, выделенные градиентом фиколла, анализировали проточно-цитометрическим анализом и окрашивали антителами к CD38, CD138, CD45, CD56, CD19 и легкими цепями цитоплазматических каппа- и лямбда-иммуноглобулинов. Образцы исследовали на проточном цитометре BD FACS Canto (BD Biosciences), а данные анализировали с помощью BD FACS Diva 8.0 (BD Biosciences).Чувствительность клонального CPC составляла более 0,001% (10 6 клеток было собрано на пробирку), и результаты CPC были представлены как процент от общего количества мононуклеарных клеток.

    Построение номограмм

    191 пациент с NDMM был случайным образом разделен на обучающую когорту из 130 пациентов и проверочную когорту из 61 пациента с соотношением 7: 3 с помощью списка случайных чисел, созданного SPSS. Обучающая когорта использовалась для построения номограмм PFS и OS. В обучающей группе оценивались следующие клинические особенности для определения предикторов выживаемости: возраст, пол, стадия DS, стадия ISS, стадия R-ISS, экстрамедуллярная миелома, режимы терапии первой линии, ASCT, CA, клональные плазматические клетки костного мозга ( BMPC), LDH, альбумин (ALB), β2-микроглобулин (β2-MG), гиперчувствительный C-реактивный белок (hs-CRP), CPC, кальций, креатинин, гемоглобин и моноклональный белок (M-белок).Согласно R-ISS в 2015 году, IMWG в 2016 году и mSMART 3.0 в 2018 году CA с высоким риском включают t (4; 14), прирост (1q), del (17p), t (14; 16), а также t (14; 20) (11–13). Одномерный анализ потенциальных факторов риска ВБП и ОВ был проведен с использованием регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса. Переменные в одномерном анализе с p <0,10 были выбраны для многомерной регрессии пропорциональных рисков Кокса для выявления независимых прогностических факторов. На основе результатов многомерного регрессионного анализа Кокса были сформулированы модели номограмм для прогнозирования ВБП и ОС для пациентов с NDMM.

    Проверка номограмм

    Прогностическая эффективность номограммы была подтверждена путем измерения дискриминации и калибровки при обучении, проверке и всей когорте. Прогностическая сила номограммы оценивалась с помощью C-индекса (индекс соответствия), и более высокий C-индекс указывает на лучшую способность различать пациентов по различным исходам выживаемости. Графики калибровки, созданные путем повторной выборки 1000 бутстрапов, отражают соответствие между наблюдаемыми результатами и прогнозируемыми вероятностями.Суммарный балл номограммы для ВБП и ОВ рассчитывали для каждого пациента. Кроме того, был проведен анализ кривой рабочих характеристик приемника (ROC) для дальнейшей оценки прогностических характеристик общей точки номограммы для PFS и OS, а различительная способность различных моделей была оценена путем вычисления площади под кривой ROC (AUC).

    Статистический анализ

    Исходные непрерывные переменные были представлены как среднее значение и стандартное отклонение для нормально распределенных данных или как медиана и межквартильный диапазон (IQR) для ненормальных данных, а категориальные переменные были представлены как числа и проценты.Непрерывные переменные сравнивались с использованием независимого критерия Стьюдента t или критерия Манна-Уитни U , а категориальные данные сравнивались с использованием критерия χ 2 или точного критерия Фишера. Анализ кривой ROC был выполнен для определения оптимальных пороговых значений непрерывных переменных на основе максимального индекса Юдена. Показатели PFS и OS оценивались методом Каплана-Мейера и сравнивались между группами с помощью лог-рангового теста. Статистически значимым считалось двустороннее значение p <0,05.Статистический анализ проводился с использованием SPSS версии 23.0 (IBM Corp). Кривые выживаемости Каплана-Мейера и графики разброса были созданы с помощью GraphPad Prism (версия 8.0.2, GraphPad Software Inc.). Кривые ROC были построены с использованием MedCalc (версия 18.2.1). Номограммы и калибровочные кривые были составлены с помощью программного обеспечения R (версия 3.6.1, R Project for Statistical Computing, Вена, Австрия).

    Результаты

    Клинические характеристики

    Базовые характеристики когорт обучения и проверки представлены в таблице 1.Всего в анализ был включен 191 пациент, средний возраст которых составил 59,0 ± 9,8 года (диапазон: 30–88 лет), из них 58 (30,4%) пациентов в возрасте 65 лет и старше. Среди этих пациентов было 105 (55%) мужчин и 86 (45%) женщин, со средней CPC 0,006% (0,000–0,120%) и средним клональным BMPC 19% (7-40%). В общей сложности 160 (83,8%) пациентов получали схемы, содержащие ингибиторы протеасом (ИП) (бортезомиб и карфилзомиб), 31 (16,2%) получали схемы на основе иммуномодулирующих препаратов (IMiDs) (леналидомид и талидомид) в качестве схемы терапии первой линии.Пациенты были случайным образом разделены на тренировочную когорту из 130 пациентов и валидационную когорту из 61 пациента. Не было значительных различий между двумя группами пациентов по возрасту, полу, клональным плазматическим клеткам костного мозга, CPC, гемоглобину, альбумину, креатинину, β2-MG, LDH, hs-CRP, экстрамедуллярной миеломе, типу MM, CA высокого риска. , DS, ISS, R-ISS, режимы терапии первой линии, ASCT или показатели ответа.

    Таблица 1 . Исходные характеристики пациентов.

    Выживание когорт обучения и проверки

    При средней продолжительности наблюдения 11 месяцев (диапазон: 2–36 месяцев) частота безболезненной 2-летней выживаемости составила 45.8%, а частота ОВ через 2 года составила 77,2% среди всех пациентов. Средняя продолжительность наблюдения составила 11 месяцев (диапазон: 2–36 месяцев) в когорте обучающихся и 12 месяцев (диапазон: 2–36 месяцев) в когорте валидации, соответственно ( P = 0,178). Анализ Каплана-Мейера пациентов с NDMM показал, что 2-летняя ВБП составила 42,1 и 50,8% для обучающей когорты и когорты валидации, соответственно ( P = 0,539), в то время как 2-летняя частота выживаемости составила 78,0 и 75,7%. % соответственно ( P = 0.886).

    Взаимосвязь между CPC, выживаемостью пациентов и клиническими характеристиками

    CPC были обнаружены у 113 пациентов (59,2%) со средним значением 0,070% (диапазон 0,001–9,670%). Мы протестировали различные пороговые значения для CPC и использовали 0,038% в качестве порогового значения для последующего анализа из-за самого большого индекса Юдена для ОС (обучающая когорта и вся когорта: 0,298 и 0,223). Мы сравнили пациентов с неопределяемым CPC ( n = 78) и пациентов с определяемым CPC менее 0.038% ( n = 41) и обнаружили, что исходные характеристики, частота ответа и выживаемость не показали различий между двумя группами пациентов ( p > 0,05) (дополнительная таблица 1). Таким образом, оценка CPC проводилась следующим образом: в группу с отрицательным CPC входили 119 пациентов, у которых был <0,038% или неопределяемый CPC, в группу с положительным CPC входили пациенты, у которых было более 0,038% CPC. Статистически значимые различия были обнаружены в маркерах высокого бремени болезни, включая BMPC, гемоглобин, креатинин, β2-MG, LDH и MBD, между пациентами из группы отрицательных и положительных по CPC ( P <0.05). Положительный результат по CPC был значимо связан с D-S ( p = 0,046), ISS ( p <0,001) и стадией R-ISS ( p <0,001). Частота ответа в группе с положительным КПК (37,5% ≥ очень хороший частичный ответ и 68,1% ≥ частичный ответ) была ниже, чем в отрицательной группе (58,0% ≥ очень хороший частичный ответ и 81,5% ≥ частичный ответ) ( P <0,05) (Таблица 2; Рисунки 2A – F). В обучающей когорте и всей когорте показатели ВБП и ОВ в группе с отрицательным КПК были лучше, чем в группе с положительным КПК (2-летняя ВБП в когорте обучения: 55.2 против 21,7%, р = 0,007; Уровень ОВ в когорте обучения за 2 года: 84,3 против 66,9%, p = 0,001; Частота ВБП за 2 года для всей когорты: 60,3 против 19,8%, p <0,001; 2-летняя частота OS для всей когорты: 82,5 против 68,4%, p = 0,002). В когорте валидации показатель ВБП в группе с отрицательным КПК был лучше, чем в группе с положительным КПК (2-годичный показатель без выживаемости: 67,6 против 16,4%, p = 0,011), но не было существенной разницы в уровне выживаемости между пациентами. две группы (показатель OS за 2 года: 79.3 против 72,5%, p = 0,150) (Рисунки 2G – L).

    Таблица 2 . Связь между CPC и клиническими характеристиками.

    Рисунок 2 . Характеристики и кривые Каплана-Мейера отрицательной (≤0,038%) ( n = 119) и положительной (> 0,038%) ( n = 72) группы КПК. (A – F) Сравнение BMPC, гемоглобина, креатинина, β2-MG, ЛДГ и кальция между отрицательной и положительной по CPC группой ( P <0,05).Кривые PFS (G – I) и OS (J – L) для пациентов в обучающей когорте (G, J) , валидационной когорте (H, K) и всей когорте (I, L). ) .

    Номограмма PFS для NDMM

    Разработка и проверка номограммы PFS для NDMM

    Как показано в таблице 3, одномерный регрессионный анализ Кокса показал, что CPC, креатинин, LDH, β2-MG и CA высокого риска коррелировали с PFS, а многомерный анализ идентифицировал CPC, креатинин и LDH как независимые предикторы PFS у пациентов с NDMM.Вышеупомянутые три независимых предиктора ВБП были интегрированы в номограмму оценки частоты ВБП (рис. 3А). Метод оценки показателей ВБП на основе номограммы: значение креатинина, ЛДГ и CPC расположено на каждой оси переменной, а затем проведена восходящая линия к оси точек, чтобы определить количество точек, соответствующих каждому значению переменной. Сумма этих точек располагается на оси общих точек, а затем проводится нисходящая линия от оси общих точек к оси выживаемости, чтобы получить показатели ВБП за 1 и 2 года.C-индекс номограммы для различения ВБП в обучающей когорте составил 0,738 (95% ДИ: 0,643–0,832), а калибровочные графики показали хорошее соответствие между прогнозируемой ВБП и наблюдаемой скоростью ВБП (рисунки 3B, E). В когорте валидации и всей когорте C-индекс номограммы составлял 0,687 (95% ДИ: 0,549–0,824) и 0,716 (95% ДИ: 0,637–0,795). Калибровочные графики также показали хорошее соответствие между прогнозами и фактическими наблюдениями как в проверочной когорте (рисунки 3C, F), так и в когорте в целом (рисунки 3D, G).

    Таблица 3 . Одномерный и многомерный анализ Кокса для OS и PFS у пациентов с NDMM в обучающей когорте.

    Рисунок 3. (A) Номограмма ВБП для пациентов с NDMM. Калибровочные кривые для прогнозирования 1-летней и 2-летней ВБП в обучающей когорте (B, E) , валидационной когорте (C, F) и всей когорте (D, G) . Отрицательная цена за клик: ≤0,038%; Положительная цена за клик:> 0,038%.

    C-Index и AUC номограммы и промежуточной системы D-S, ISS и R-ISS для PFS

    Результаты показали, что C-индекс номограммы в обучающей когорте, проверочной когорте и всей когорте был равен 0.738, 0,687 и 0,716 соответственно. В обучающей когорте, когорте валидации и всей когорте C-индекс DS составлял 0,532, 0,604 и 0,553, C-индекс ISS составлял 0,608, 0,596 и 0,601, а C-индекс R-ISS был 0,621, 0,601 и 0,612. AUC номограммы и промежуточных систем D-S, ISS и R-ISS показаны на рисунках 4A – C.

    Рисунок 4 . Площадь под кривыми ROC номограммы, DS, ISS и R-ISS стадии PFS (A – C) и OS (D – F) в обучающей когорте (A, D) , валидационная когорта ( B, E) , и вся когорта (C, F) .

    Номограмма ОС для NDMM

    Разработка и проверка номограммы ОС для NDMM

    Результаты одномерного и многомерного регрессионного анализа Кокса, основанного на данных до лечения, показаны в таблице 3. Однофакторный анализ показал, что CPC, креатинин, LDH, β2-MG и гемоглобин коррелировали с OS. Многофакторный анализ выявил CPC, креатинин и LDH как независимые предикторы OS у пациентов с NDMM. Затем три вышеупомянутых независимых предиктора ОС были интегрированы в номограмму оценки степени ОС (рис. 5А).Номограмма ОС используется аналогично номограмме PFS. C-индекс номограммы для различения ОС в обучающей когорте составлял 0,802 (95% ДИ: 0,679–0,926), а калибровочные графики показали хорошее соответствие между прогнозируемой ОС и наблюдаемой частотой ОС (рисунки 5B, E). В когорте валидации и всей когорте C-индекс номограммы составлял 0,722 (95% ДИ: 0,512–0,931) и 0,766 (95% ДИ: 0,655–0,878). Калибровочные графики также показали хорошее соответствие между прогнозами и фактическими наблюдениями как в проверочной когорте (рисунки 5C, F), так и во всей когорте (рисунки 5D, G).

    Рисунок 5. (A) Номограмма OS для пациентов с NDMM. Калибровочные кривые для прогнозирования 1-летнего и 2-летнего ОВ в обучающей когорте (B, E) , валидационной когорте (C, F) и всей когорте (D, G) . Отрицательная цена за клик: ≤0,038%; Положительная цена за клик:> 0,038%.

    C-Index и AUC номограммы и промежуточной системы D-S, ISS и R-ISS для OS

    Результаты показали, что C-индекс номограммы в обучающей когорте, проверочной когорте и всей когорте был равен 0.802, 0,722 и 0,766 соответственно. В обучающей когорте, валидационной когорте и всей когорте C-индекс DS составлял 0,514, 0,603 и 0,538, C-индекс ISS составлял 0,688, 0,650 и 0,681, а C-индекс R-ISS составлял 0,705, 0,669 и 0,697. AUC номограммы и промежуточной системы D-S, ISS и R-ISS показаны на рисунках 4D – F.

    Различение пациентов с высоким и низким риском на основе общего количества баллов на номограмме

    Как показано на Рисунке 6, для ВБП пациентов во всей когорте все три существующие системы стадирования (DS, ISS и R-ISS система стадирования) не могут хорошо различать прогноз пациентов между стадиями I, II и III ( Рисунки 6A – C).И для OS из них DS не может хорошо различать прогноз пациентов между стадиями I, II и III (Рисунок 6D), ISS не может хорошо различать прогноз пациентов между стадиями I и II (Рисунок 6E), а R -ISS показал хорошую прогностическую стратификацию для пациентов I, II и III стадий (рис. 6F). Каждому пациенту был дан общий балл за ВБП и общий балл за ОС на основе 2 моделей номограмм. С порогом 60,7 для PFS и 75,8 для OS, оценка номограммы соответственно разделила пациентов из 3 когорт на группы высокого и низкого риска.По ВБП 45 пациентов были отнесены к группе высокого риска (> 60,7) и 146 — к группе низкого риска (≤60,7). Восемьдесят процентов (36/45) пациентов в группе высокого риска и 84,9% (124/146) пациентов в группе низкого риска получали схемы, содержащие ИП, в качестве терапии первой линии ( p = 0,433). 2-летняя ВБП у пациентов из группы низкого риска была значительно выше, чем у пациентов из группы высокого риска (все пациенты: 56,0 против 17,2%, p <0,001; ОР: 3,241, 95% ДИ: 1,992–5,272). (Рисунки 6G – I).Что касается ОВ, то в группе высокого риска (> 75,8) находилось 40 пациентов, а в группу низкого риска (≤75,8) — 151 пациент. 82,5% (33/40) группы высокого риска и 84,1% (127/151) группы низкого риска получали схемы, содержащие ИП, в качестве терапии первой линии ( p = 0,807). Разница в 2-летней частоте ОВ между группой низкого и высокого риска была статистически значимой (все пациенты: 86,6 против 44,7%, p <0,001; ОР: 5,651, 95% ДИ: 2,807–11,379) ( Рисунки 6J – L). Согласно анализу выживаемости PFS и OS, номограмма показала отличную предсказательную способность при разделении пациентов на группы высокого и низкого риска ( p <0.05 в обучающей когорте, проверочной когорте и всей когорте) (Рисунки 6G – L).

    Рисунок 6 . Кривые выживаемости Каплана-Мейера пациентов с NDMM, классифицированные по различным системам стадирования. Кривая PFS (A – C) и OS (D – F) для DS (A, D) , ISS (B, E) и R-ISS (C, F) ступени в вся когорта. Кривая PFS (G – I) и OS (J – L) стадии номограммы в обучающей когорте (G, J) , валидационной когорте (H, K) и всей когорте (I, L) .

    Обсуждение

    Прогностическая значимость CPC, измеренная с помощью MFC, была хорошо установлена ​​у пациентов с MM на момент постановки диагноза (15, 27–29), и цель этого анализа заключалась в разработке и валидации индивидуальной прогностической номограммы на основе CPC для пациентов с NDMM. . C-индекс номограммы для PFS составлял 0,738 (95% ДИ: 0,643–0,832) в обучающей когорте, 0,687 (95% ДИ: 0,549–0,824) в когорте валидации и 0,716 (95% ДИ: 0,637–0,795) в целом. когорта. C-индекс номограммы для ОС был равен 0.802 (95% ДИ: 0,679–0,926) в обучающей когорте, 0,722 (95% ДИ: 0,512–0,931) в когорте валидации и 0,766 (95% ДИ: 0,655–0,878) во всей когорте. C-индексы и кривые ROC продемонстрировали, что номограммы показали превосходные индивидуальные прогностические эффекты в прогнозировании ВБП и ОВ пациентов с NDMM в обучающей когорте, когорте валидации или всей когорте. Пациенты с суммарным баллом номограмм ≤60,7 для ВБП и 75,8 для ОВ могут быть определены как группа низкого риска с показателем ВБП за 2 года, равным 56,0%, и показателем ОВ за 2 года, равным 86.6%, в то время как пациенты с суммарным баллом номограмм> 60,7 для PFS и 75,8 для OS могут быть определены как группа высокого риска с 2-летним PFS 17,2% и 2-летним OS 44,7. Наши результаты показывают, что при прогнозировании индивидуальных показателей PFS и OS номограмма является быстрым, интуитивно понятным и точным инструментом, а стратификация риска на основе номограммы показывает отличные результаты.

    Наши номограммы для PFS и OS включали CPC, креатинин и LDH. В предыдущих исследованиях было обнаружено, что все эти факторы связаны с развитой миеломой.Креатинин сыворотки был широко используемым индикатором для оценки почечной функции в повседневной работе и был включен в промежуточную систему D-S и обновленные критерии IMWG для диагностики ММ (7, 30). Благодаря появлению новых лекарств выживаемость пациентов с почечной недостаточностью значительно улучшилась за последнее десятилетие. Однако пациенты с тяжелой почечной недостаточностью, особенно пожилые люди, по-прежнему имеют высокий риск ранней смерти (31, 32). Было показано, что высокий уровень ЛДГ в сыворотке является маркером агрессивной миеломы и короткой выживаемости и был включен в R-ISS (13, 32, 33).Наши результаты подтверждают, что сывороточный креатинин и ЛДГ являются независимыми предикторами ВБП и ОВ у пациентов с NDMM (Таблица 3).

    Пороговое значение CPC различается в разных исследованиях и колеблется от 10 CPC на 50 000 событий (0,02%) до 400 CPC на 150 000 событий (0,267%) (15, 27, 34–37). Различия в пороговых значениях могут быть связаны с различиями в популяциях пациентов, методах выявления и схемах лечения. Поскольку большинство соответствующих отчетов представляют собой одноцентровые исследования, неясно, применимы ли эти пороговые значения к прогнозу для всех пациентов с ММ, поэтому нет единого мнения об оптимальном пороговом значении CPC.Но в различных исследованиях пациенты в группе с высоким КПК показали высоко пролиферативное заболевание с точки зрения более высокого BMPC, LDH, M-белка, β2-MG и CA высокого риска, более высокого DS, стадии ISS и R-ISS, более низкого гемоглобина и альбумина и меньшее время выживания (27, 36, 38-40). Наше исследование показало, что когда пороговое значение составляло 0,038%, CPC можно было использовать в качестве независимого предиктора PFS и OS, а также можно было хорошо различать пациентов с более высокой опухолевой нагрузкой, более агрессивным статусом опухоли и более низкими показателями ответа (Таблица 2 ; Фигура 2).Для его клинического применения важно определить оптимальное пороговое значение CPC, и наши исследования могут предоставить лучший выбор для оптимального порогового значения CPC.

    Хотя в предыдущих исследованиях было несколько моделей прогнозирования номограмм для пациентов с NDMM, насколько нам известно, это первая номограмма, основанная на CPC, и первая номограмма для прогнозирования ВБП у пациентов с NDMM (41–43). Номограммы, которые мы разработали в этом исследовании для прогнозирования показателей PFS и OS у пациентов с NDMM, показали превосходные индивидуальные прогностические эффекты.Более того, номограммы показали большую предсказательную способность в PFS и OS, чем обычно используемые промежуточные модели MM, такие как промежуточные системы D-S, ISS и R-ISS. По сравнению с другими исследованиями наша номограмма проще, интуитивно понятнее и ее легче применять в клинической практике.

    Хотя наша номограмма показала хорошие результаты при прогнозировании ВБП и ОВ у пациентов с NDMM, в этом исследовании были некоторые ограничения. Во-первых, как и в других ретроспективных исследованиях, существует систематическая ошибка в данных. Во-вторых, наши номограммы были разработаны и проверены с использованием данных из одного центра без внешней проверки с использованием данных из других исследовательских центров.В-третьих, в это исследование было включено ограниченное количество субъектов, а среднее время наблюдения составляло всего 11 месяцев. В-четвертых, из-за низкого экономического уровня, низкого уровня медицинского страхования лекарств для трансплантации, низкого уровня образования и низкого уровня принятия стандартизированного и целостного лечения заболевания только 7% подходящих пациентов получили ASCT в нашем исследовании. Таким образом, результаты нашего исследования должны быть дополнительно подтверждены данными из предполагаемых и других учреждений, а для проверки номограмм требуется больший размер выборки и более длительное время наблюдения, чтобы получить более убедительные результаты при внедрении в клиническую практику.

    Выводы

    В заключение, мы разработали номограмму для прогнозирования 1-летней, 2-летней ВБП и номограмму для прогнозирования 1-летней, 2-летней выживаемости в качестве инструментов прогноза для пациентов с NDMM. Наши результаты показывают, что номограммы могут индивидуально и точно предсказать прогноз пациента и стратификацию риска.

    Заявление о доступности данных

    Необработанные данные, подтверждающие выводы этой статьи, будут предоставлены авторами без излишних оговорок.

    Заявление об этике

    Исследования с участием людей были рассмотрены и одобрены этическим комитетом Медицинского колледжа Тонгцзи Университета Хуачжун.Пациенты / участники предоставили письменное информированное согласие на участие в этом исследовании.

    Авторские взносы

    QC собрал, проанализировал данные и написал статью. LCa, YZ и LCh изучили литературу и отредактировали статью. CS и YH разработали и разработали исследование, проанализировали данные и написали статью. Все авторы рассмотрели статью и одобрили окончательную рукопись.

    Финансирование

    Работа поддержана грантами Китайского национального фонда естественных наук (№81670197 и 81974007 для CS, № 31620103909 для YH) и Программа клинических исследований для врачей Медицинского колледжа Тунцзи, HUST (для CS).

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Благодарности

    Авторы хотели бы поблагодарить всех исследователей и участников исследования за их вклад.

    Дополнительные материалы

    Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2021.639528/full#supplementary-material

    Список литературы

    2. Pulte D, Jansen L, Brenner H. Изменения в долгосрочной выживаемости после постановки диагноза с распространенными гематологическими злокачественными новообразованиями в начале 21 века. Рак крови J. (2020) 10:56. DOI: 10.1038 / s41408-020-0323-4

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    3.Лу Дж., Лу Дж., Чен В., Хо Й, Хуанг Х, Хоу Дж. Клинические особенности и результаты лечения у недавно диагностированных китайских пациентов с множественной миеломой: результаты многоцентрового анализа. Рак крови J. (2014) 4: e239. DOI: 10.1038 / bcj.2014.55

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    4. Лю Дж., Лю В., Ми Л., Цзэн Х, Цай С., Ма Дж. И др. Заболеваемость и смертность от множественной миеломы в Китае, 2006–2016 гг .: анализ исследования глобального бремени болезней, 2016 г. J Hematol Oncol. (2019) 12: 136. DOI: 10.1186 / s13045-019-0807-5

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    5. Ким К., Ли Дж. Х., Ким Дж. С., Мин С. К., Юн С. С., Симидзу К. и др. Клинические профили множественной миеломы в исследовании азиатско-азиатской сети миеломы. Am J Hematol. (2014) 89: 751–6. DOI: 10.1002 / ajh.23731

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    6. Кумар С.К., Диспензиери А., Лейси М.К., Герц М.А., Буади Ф.К., Пандей С. и др.Продолжающееся улучшение выживаемости при множественной миеломе: изменения в ранней смертности и исходах у пожилых пациентов. Лейкемия. (2014) 28: 1122–8. DOI: 10.1038 / leu.2013.313

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    7. Дьюри Б.Г., Salmon SE. Система клинической стадии множественной миеломы. Корреляция измеренной клеточной массы миеломы с клиническими особенностями, ответом на лечение и выживаемостью. Рак. (1975) 36: 842–54.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    8.Greipp PR, San Miguel J, Durie BGM, Crowley JJ, Barlogie B, Bladé J и др. Международная система стадирования множественной миеломы. J Clin Oncol. (2005) 23: 3412–20. DOI: 10.1200 / JCO.2005.04.242

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    9. Диспензиери А., Раджкумар С.В., Герц М.А., Фонсека Р., Лейси М.К., Бергсагель П.Л. и др. Лечение впервые выявленной множественной миеломы на основе стратификации миеломы Майо и терапии, адаптированной к рискам (mSMART): согласованное заявление. Mayo Clin Pro. (2007) 82: 323–41. DOI: 10.1016 / S0025-6196 (11) 61029-X

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    10. Майкл Дж. Р., Дингли Д., Рой В., Ридер С. Б., Буади Ф. К., Хейман С. Р. и др. Ведение недавно диагностированной симптоматической множественной миеломы: обновленное консенсусное руководство по стратификации Майо миеломы и адаптированной к риску терапии (mSMART), 2013 г. Mayo Clin Pro. (2013) 88: 360–76. DOI: 10.1016 / j.mayocp.2013.01.019

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    11.mSMART, 3.0: Классификация активных MM . Доступно на сайте: www.msmart.org (по состоянию на 30 ноября 2020 г.).

    12. Сонневельд П., Авет-Луазо Х., Лониал С., Усмани С., Сигель Д., Андерсон К.С. и др. Лечение множественной миеломы с помощью цитогенетики высокого риска: консенсус международной рабочей группы по миеломе. Кровь. (2016) 127: 2955–62. DOI: 10.1182 / кровь-2016-01-631200

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    13. Палумбо А., Авет-Луазо Х., Олива С., Лохорст Х.М., Гольдшмидт Х., Розинол Л. и др.Пересмотренная международная система стадирования множественной миеломы: отчет международной рабочей группы по миеломе. J Clin Oncol. (2015) 33: 2863–9. DOI: 10.1200 / JCO.2015.61.2267

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    14. Витциг Т.Э., Дходапкар М.В., Кайл Р.А., Грейпп ПР. Количественное определение циркулирующих плазматических клеток периферической крови и их связь с активностью заболевания у пациентов с множественной миеломой. Рак. (1993) 72: 108–13.

    Google Scholar

    15.Новаковски Г.С., Витциг Т.Э., Дингли Д., Трач М.Дж., Герц М.А., Лейси М.К. и др. Циркулирующие плазматические клетки, обнаруженные с помощью проточной цитометрии, являются предиктором выживаемости у 302 пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой. Кровь. (2005) 106: 2276–9. DOI: 10.1182 / кровь-2005-05-1858

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    16. Гонсалвес В.И., Морис В.Г., Раджкумар В., Гупта В., Тимм М.М., Диспензиери А. и др. Количественная оценка клональных циркулирующих плазматических клеток при рецидиве множественной миеломы. Br J Haematol. (2014) 167: 500–5. DOI: 10.1111 / bjh.13067

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    17. Gonsalves WI, Rajkumar SV, Dispenzieri A, Dingli D, Timm MM, Morice WG, et al. Количественная оценка циркулирующих клональных плазматических клеток с помощью многопараметрической проточной цитометрии позволяет идентифицировать пациентов с тлеющей множественной миеломой с высоким риском прогрессирования. Лейкемия. (2017) 31: 130–5. DOI: 10.1038 / leu.2016.205

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    18.Дингли Д., Новаковски Г.С., Диспензиери А., Лейси М.К., Хейман С.Р., Раджкумар С.В. и др. Проточно-цитометрическое обнаружение циркулирующих миеломных клеток перед трансплантацией у пациентов с множественной миеломой: простая система стратификации риска. Кровь. (2006) 107: 3384–8. DOI: 10.1182 / кровь-2005-08-3398

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    19. Чакраборти Р., Мухтар Э., Кумар С.К., Евремович Д., Буади Ф.К., Дингли Д. и др. Стратификация риска миеломы путем обнаружения циркулирующих плазматических клеток до трансплантации аутологичных стволовых клеток в эпоху новых агентов. Рак крови J. (2016) 6: e512. DOI: 10.1038 / bcj.2016.117

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    21. Чжан Б., Тиан Дж., Дун Д, Гу Д, Дун И, Чжан Л. и др. Рентгенологические особенности многопараметрической МРТ как нового прогностического фактора при распространенной карциноме носоглотки. Clin Cancer Res . (2017) 23: 4259–69. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-16-2910

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    22. Ван С., Ян Л., Си Б., Маклин М., Гербер Д. Е., Сяо Г. и др.Разработка и проверка прогностической модели номограммы для пациентов с МРЛ. J Thorac Oncol. (2018) 13: 1338–48. DOI: 10.1016 / j.jtho.2018.05.037

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    23. Dong D, Fang MJ, Tang L, Shan XH, Gao JB, Giganti F, et al. Радиомная номограмма с глубоким обучением может предсказать количество метастазов в лимфатических узлах при местнораспространенном раке желудка: международное многоцентровое исследование. Энн Онкол. (2020) 31: 912–20.DOI: 10.1016 / j.annonc.2020.04.003

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    24. Вьено А., Бейнсе Г, Луве С, де Местье Л., Мерисс А, Фейн Ф и др. Прогнозирование общей выживаемости и полезность химиотерапии второй линии при распространенной аденокарциноме поджелудочной железы. J Natl Cancer Inst. (2017) 109: djx037. DOI: 10.1093 / jnci / djx037

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    25. Шуваль Р., Лабопин М., Горин Н.С., Бомзе Д., Хоухоу М., Блез Д. и др.Индивидуальный прогноз выживаемости без лейкемии после трансплантации аутологичных стволовых клеток при остром миелоидном лейкозе. Рак. (2019) 125: 3566–73. DOI: 10.1002 / cncr.32344

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    26. Тиан X-P, Xie D, Huang W-J, Ma S-Y, Wang L, Liu Y-H и др. Сигнатура на основе экспрессии генов предсказывает выживаемость взрослых с Т-клеточной лимфобластной лимфомой: многоцентровое исследование. Лейкемия. (2020) 34: 2392–404. DOI: 10.1038 / s41375-020-0757-5

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    27. Гонсалвес В.И., Раджкумар С.В., Гупта В., Морис В.Г., Тимм М.М., Сингх П.П. и др. Количественная оценка клональных циркулирующих плазматических клеток при недавно диагностированной множественной миеломе: значение для нового определения миеломы высокого риска. Лейкемия. (2014) 28: 2060–5. DOI: 10.1038 / leu.2014.98

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    28. Фоулк Б., Шаффер М., Гросс С., Рао С., Смирнов Д., Коннелли М.С. и др.Подсчет и характеристика циркулирующих клеток множественной миеломы у пациентов с нарушениями плазматических клеток. Br J Haematol. (2018) 180: 71–81. DOI: 10.1111 / bjh.15003

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    29. Чакраборти Р., Мухтар Э., Кумар С.К., Евремович Д., Буади Ф.К., Дингли Д. и др. Серийные измерения циркулирующих плазматических клеток до и после индукционной терапии имеют независимый прогностический эффект у пациентов с множественной миеломой, перенесших предварительную аутотрансплантацию. Haematologica. (2017) 102: 1439–45. DOI: 10.3324 / haematol.2017.166629

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    30. Раджкумар С.В., Димопулос М.А., Палумбо А., Блейд Дж., Мерлини Дж., Матеос М.-В. и др. Международная рабочая группа по миеломе обновила критерии диагностики множественной миеломы. Ланцет Онкол. (2014) 15: e538–48. DOI: 10.1016 / S1470-2045 (14) 70442-5

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    31.Димопулос М.А., Делимпаси С., Катодриту Э., Вассу А., Киртсонис М.С., Репусис П. и др. Значительное улучшение выживаемости пациентов с множественной миеломой с тяжелой почечной недостаточностью после введения новых препаратов. Энн Онкол. (2014) 25: 195–200. DOI: 10.1093 / annonc / mdt483

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    32. Шувал Р., Тепер О., Фейн Дж. А., Данилеско И., Шем Тов Н., Йерушалми Р. и др. ЛДГ и функция почек являются прогностическими факторами отдаленных результатов у пациентов с множественной миеломой, перенесших трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Пересадка костного мозга. (2020) 55: 1736–43. DOI: 10.1038 / s41409-020-0829-1

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    33. Терпос Е., Катодриту Е., Руссу М., Пули А., Михалис Е., Делимпаси С. и др. Высокий уровень лактатдегидрогеназы в сыворотке повышает прогностическую ценность международной системы определения стадии миеломы даже в эпоху появления новых агентов. Eur J Haematol. (2010) 85: 114–9. DOI: 10.1111 / j.1600-0609.2010.01466.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    34.Муччио В.Е., Гилестро М., Сарачи Е., Капра А., Коста А., Руджери М. и др. Циркулирующие плазматические клетки опухоли, обнаруженные методом проточной цитометрии с одной платформой, коррелируют с клиническим ответом на терапию и неблагоприятными характеристиками пациентов. Кровь. (2019) 134 (Приложение 1): 4357. DOI: 10.1182 / кровь-2019-122657

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    35. Абэ Й., Нарита К., Кобаяси Х., Китадате А., Миура Д., Такеучи М. и др. Предварительная обработка F-FDG ПЭТ / КТ в сочетании с количественной оценкой клональных циркулирующих плазматических клеток в качестве модели потенциального риска у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой. Eur J Nucl Med Mol Imaging. (2019) 46: 1325–3. DOI: 10.1007 / s00259-019-4275-5

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    36. Бэ М.Х., Пак С.Х., Пак Си-Джей, Ким Б.Х., Чо Й-Ю, Джанг С. и др. Увеличение количества циркулирующих плазматических клеток предсказывает плохую общую выживаемость у пациентов с симптоматической плазматической миеломой. Кровь. (2015) 126: 4205. DOI: 10.1182 / blood.V126.23.4205.4205

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    37. Бертамини Л., Грассо М., Д’Агостино М., Паскарелла А., Този П., Монако Ф. и др.Плохой прогноз множественной миеломы, предсказываемый высокими уровнями циркулирующих плазматических клеток, не зависит от других признаков высокого риска, но регулируется достижением минимальной остаточной отрицательности болезни. Кровь . (2020) 136 (Дополнение 1): 12–3. DOI: 10.1182 / кровь-2020-137075

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    38. Гонсалвес В.И., Евремович Д., Нандакумар Б., Диспензиери А., Буади Ф.К., Дингли Д. и др. Улучшение классификации R-ISS вновь диагностированной множественной миеломы путем количественного определения циркулирующих клональных плазматических клеток. Am J Hematol. (2020) 95: 310–5. DOI: 10.1002 / ajh.25709

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    39. Vagnoni D, Travaglini F, Pezzoni V, Ruggieri M, Bigazzi C, Dalsass A, et al. Циркулирующие плазматические клетки при впервые выявленной симптоматической множественной миеломе как возможный прогностический маркер для пациентов с цитогенетикой стандартного риска. Br J Haematol. (2015) 170: 523–31. DOI: 10.1111 / bjh.13484

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    40.Abe Y, Narita K, Kobayashi H, Kitadate A, Takeuchi M, Matsue K. Прогностическая значимость клональных циркулирующих плазматических клеток, обнаруженных с помощью многопараметрической проточной цитометрии, у пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой, получавших лечение новыми агентами: сравнительное исследование с пересмотренной международной системой стадирования . Кровь . (2017) 130 (Приложение 1): 4354. DOI: 10.1182 / blood.V130.Suppl_1.4354.4354

    CrossRef Полный текст

    41. Чен X, Чен Дж., Чжан В., Сунь Р., Лю Т., Чжэн Ю. и др.Прогностическое значение диаметрально поляризованных опухолево-ассоциированных макрофагов при множественной миеломе. Онкотаргет. (2017) 8: 112685–96. DOI: 10.18632 / oncotarget.22340

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    42. Чжан И, Чен Х-Л, Чен В-М, Чжоу Х. Б.. Прогностическая номограмма общей выживаемости пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой. BioMed Res Int. (2019) 2019: 5652935. DOI: 10.1155 / 2019/5652935

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    43.Ли Би Х, Пак Й., Ким Дж. Х., Кан К. В., Ли С. Дж., Ким С. Дж. И др. Экспрессия PD-L1 в плазматических клетках костного мозга как биомаркер для прогнозирования прогноза множественной миеломы: разработка прогностической модели на основе номограмм. Научный доклад (2020) 10: 12641. DOI: 10.1038 / s41598-020-69616-5

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    JSSI Manual for Building Passive Control Technology, Part-7 Stepping Column System

    % PDF-1.4
    %
    1 0 объект
    >
    эндобдж
    2 0 obj
    >
    эндобдж
    3 0 obj
    >
    эндобдж
    4 0 obj
    >
    эндобдж
    5 0 obj
    >
    эндобдж
    6 0 obj
    >
    эндобдж
    7 0 объект
    >
    эндобдж
    8 0 объект
    >
    эндобдж
    9 0 объект
    >
    эндобдж
    10 0 obj
    [
    нулевой
    ]
    эндобдж
    11 0 объект
    >
    эндобдж
    12 0 объект
    >
    эндобдж
    13 1 объект
    >
    транслировать
    2002-04-02T08: 19: 20-06: 002004-07-12T09: 47: 29-05: 00 Дистиллятор Acrobat 5.0 (Windows) Тран, Бинь; Касаи, Кадзухико; Сато, Таканори; Оохара, Казуюки; Шао, LiAcrobat PDFMaker 5.0 для WordJSSI Руководство по созданию технологии пассивного управления, система ступенчатых колонн, часть 7 MTC 6: Структурное проектирование — Плакаты MTC 6: Структурные Инженерное дело2002-04-02T08: 19: 20-06: 002004-07-12T09: 47: 29-05: 00Тран, Бинь; Касаи, Кадзухико; Сато, Таканори; Охара, Казуюки; Шао, Ли 2004-07-12T09: 47: 29-05: 00

  • Руководство JSSI по технологии пассивного управления зданиями, система ступенчатых колонн, часть 7
  • MTC 6: Structural Engineering — Poster Papers
  • Руководство EricJSSI по технологии пассивного управления зданиями, система ступенчатых колонн, часть 7 MTC 6: Структурная инженерия — стендовые доклады
    конечный поток
    эндобдж
    19 0 объект
    >
    эндобдж
    20 0 объект
    >
    эндобдж
    21 0 объект
    >
    эндобдж
    22 0 объект
    >
    эндобдж
    23 0 объект
    >
    эндобдж
    25 0 объект
    >
    / PageMode / UseOutlines
    / AcroForm 26 0 R
    / StructTreeRoot 27 0 R
    / PieceInfo> >>
    / LastModified (D: 20020402081926)
    / MarkInfo>
    / Контуры 29 0 R
    / FICL: Enfocus 21 0 R
    >>
    эндобдж
    26 0 объект
    > / Кодировка> >>
    / DA (/ Helv 0 Tf 0 г)
    >>
    эндобдж
    27 0 объект
    >
    эндобдж
    29 0 объект
    >
    эндобдж
    30 0 объект
    >
    эндобдж
    31 0 объект
    >
    эндобдж
    32 0 объект
    >
    эндобдж
    33 0 объект
    >
    эндобдж
    34 0 объект
    >
    эндобдж
    35 0 объект
    >
    эндобдж
    36 0 объект
    >
    эндобдж
    37 0 объект
    >
    эндобдж
    38 0 объект
    >
    эндобдж
    39 0 объект
    >
    эндобдж
    40 0 объект
    >
    эндобдж
    41 0 объект
    >
    эндобдж
    43 0 объект
    >
    эндобдж
    47 0 объект
    >
    эндобдж
    48 0 объект
    >
    эндобдж
    49 0 объект
    >
    эндобдж
    50 0 объект
    >
    эндобдж
    51 0 объект
    >
    эндобдж
    52 0 объект
    >
    эндобдж
    55 0 объект
    >
    эндобдж
    56 0 объект
    >
    эндобдж
    57 0 объект
    >
    эндобдж
    60 0 объект
    >
    эндобдж
    61 0 объект
    >
    эндобдж
    178 0 объект
    > / ExtGState 185 0 R
    / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >>
    / CropBox [0 0 612 792]
    / Повернуть 0
    / LastModified (D: 200406020

    -06 ‘)
    >>
    эндобдж
    179 0 объект
    >
    эндобдж
    180 0 объект
    >
    эндобдж
    181 0 объект
    >
    транслировать
    H \ T PgfAaiZ! X, Fa0 # =] T.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *