Уколы подкожно и внутримышечно разница: Ошибка выполнения

Multitran dictionary

4.1. Внутрикожные и подкожные инъекции

ГЛАВА 4. СПОСОБЫ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Лекарственные средства можно вводить через пищеварительный тракт (энтерально) или минуя его (парентерально).

К парентеральному способу введения можно отнести:

инъекции: подкожные; внутрикожные; внутримышечные; внутривенные;

нанесение на кожу, слизистые оболочки;

ингаляции;

вагинальное введение и другие.

На практике, однако, под парентеральным введением лекарственных

средств понимают нередко их применение с помощью инъекций или вливаний, тогда как накожный, ингаляционный и другие способы неинъекционного парентерального введения лекарств рассматривают самостоятельно.

Для внутрикожных инъекций применяются иглы с малым диаметром, короткие, для подкожных введений — иглы среднего размера с большим диаметром.

Подготовка рук медицинского персонала производится следующим образом. Руки моют стерильной щеткой с мылом в течение 3-5 мин., протирают стерильной марлевой салфеткой и обрабатывают марлевым или ватным стерильным тампоном, пропитанным 70-градусным спиртом.

Кожу на месте предполагаемой инъекции тщательно протирают спиртом или эфиром и смазывают йодом. При инъекциях следует строго соблюдать правила асептики и антисептики. Подготовка к процедуре должна быть произведена в отсутствие больного.

Внутрикожные инъекции обычно применяются как при производстве кожных разрезов, так и при воспроизведении каких-либо проб или реакции Каццони. Правильность введения лекарственного вещества определяют на глаз (появление так называемой лимонной корочки) (рис. 4.1).

Внутрикожное введение лекарств

1.Обработать руки.

2.Собрать шприц и набрать лекарство.

3.Насадить маленькую иголку и выпустить воздух.

4.Обработать спиртом внутреннюю поверхность средней трети предплечья.

5.Подождать пока просохнет кожа.

6.Иглу держать срезом вверх, натянуть кожу в месте инъекции.

7.Медленно ввести иглу в кожу на 0,3мм параллельно её поверхности.

8.Ввести лекарственное средство.

9.При правильном выполнении инъекции образуется «пуговка».

10.Извлечь иглу.

Рис. 4.1. Техника внутрикожной инъекции.

При подкожных инъекциях раствор различных лекарственных веществ вводят в те места, где наиболее развит подкожный жировой слой: в наружную поверхность бедра, в нижнебоковые отделы брюшной стенки, ниже угла лопатки, в наружную поверхность плеча и др. При назначении частых инъекций следует менять места, придерживаясь известного порядка (плечо, брюшная стенка, бедро и др.) и избегать тех мест, где проходят крупные нервы или подкожные вены.

Производят широкую обработку кожи дезинфицирующими растворами и смазывают йодом намеченные для инъекции места. В 2- или 5-грамовый шприц с подобранной для него иглой набирают соответствующее лекарственное вещество и выпускают воздух из шприца. Пальцами левой руки берут кожу больного в складку, а правой супинированной кистью со шприцем, лежащим на II и III пальцах и поддерживаемым большим пальцем, быстро производят прокол в основание складки, куда медленно вводят содержимое шприца, опустив левую руку. Более удобно делать инъекцию сверху вниз или снизу вверх.

Так как игла свободно находится в подкожной жировой клетчатке, ее можно легко и осторожно передвигать в различных направлениях, что бывает иногда необходимо при введении значительных количеств лекарственных растворов (рис. 4.2).

Подкожные инъекции

1.Обработать руки, собрать шприц (1,2,5 мл), надеть иглу и набрать лекарство.

2.Снять иглу, выпустить воздух, взять пинцетом со стерильного стола шарик, смочить его 96% спиртом, переложить в руку.

3.Обработать среднюю треть наружной поверхности плеча спиртом.

4.Вторым пальцем правой руки держать иглу, 5 пальцем поршень, а остальными цилиндр.

5.Левой рукой собрать кожу в складку треугольной формы, основанием вниз.

6.Быстрым движением ввести иглу в основание треугольника под углом 45° на глубину 1см между 1 и 2-ым пальцами левой руки.

7.Ввести лекарство.

8.Быстрым движением извлечь иглу.

9.Приложить ватный шарик, смоченный спиртом.

Рис. 4.2. Техника подкожных инъекций.

4.2. Внутримышечные инъекции

Наиболее удобным местом для внутримышечных инъекций является ягодичная область. Чтобы не попасть в нерв или сосуды этой области следует пользоваться точкой Галло. Эта точка образуется пересечением двух линий: горизонтальной, проходящей на два поперечных пальца выше большого бугра бедра, и вертикальной, определяющей внутреннюю треть ягодицы от ее двух наружных третей.

После подготовки места инъекции и шприца иглу, направленную перпендикулярно к месту инъекции, быстро извлекают, прижимая кожу в месте инъекции П пальцем левой руки (рис. 4.3).

131

Алгоритм внутримышечной инъекции

1.Обработать руки.

2.Попросить больного лечь на топчан.

3.Собрать шприц, набрать 5-10 мл лекарства, поменять иглу, выпустить воздух.

4.Обработать ватой, смоченной спиртом, вначале большую площадь верхнего квандранта ягодицы, затем непосредственно место инъекции.

5.Взять шприц в правую руку.

6.Растянуть кожу первым и вторым пальцами.

7.Шприц надо держать перпендикулярно коже — под углом 90, ввести иглу в мышцу.

8.Ввести лекарство.

9.Удалить иглу быстрым движением. Сделать лёгкий массаж места

инъекции, не отнимая вату от поверхности кожи.

При введении лекарства из ампул, её необходимо предварительно встряхнуть, затем надпилить пилочкой. Ватным шариком, смоченным спиртом отломить узкий конец ампулы. Ампулу с масляным раствором предварительно следует подогреть на водяной бане до Т-38 0С и сделать инъекцию тёплого раствора.

Рис. 4.3. Техника внутримышечных инъекций.

4.3. Внутривенные инъекции и вливания

Внутривенные вливания проводят по методу венепункции или венесекции.

Внутривенные инъекции (рис. 4.4)

1. Одеть маску.

132

2.Обработать руки по алгоритму.

3.Собрать стерильный шприц (10-20 г) по алгоритму, надеть иглу с широким просветом.

4.Проверить название, дозу, дату выпуска лекарственного средства.

5.Набрать в шприц лекарство.

6.Сменить иглу, выпустить воздух, положить шприц в лоток и одеть перчатки.

7.Усадить больного на стул.

8.Попросить больного разогнуть правую (левую) руку в локтевом суставе.

9.Положить под неё резиновую подушку.

10.На среднюю часть плеча наложить жгут для сдавления подкожных вен. 11.Выбрать вену наибольшего калибра, попросить больного поработать

пальцами кисти.

12.Место инъекции обработать спиртом.

13.Попросить больного сжать пальцы в кулак.

14.Левой рукой зафиксировать вену.

15.Взять шприц так, чтобы игла была срезом вверх и проколоть кожу параллельно вене.

16.Ввести иглу в вену.

17.Потянуть поршень на себя.

18.Если есть кровь в шприце, попросить больного разжать кулак. 19.Снять жгут.

20.Медленно ввести лекарство, следя за состоянием больного.

21.Иглу вынуть, прижать место инъекции ватой со спиртом, согнуть руку больного в локтевом суставе.

а

б

в

г

Рис. 4.4. Техника внутривенной инъекции: а – введение инъекционной иглы вдоль вены; б – контроль правильности пункции; в – снятие жгута; г – введение лекарства.

новые возможности в терапии HER2-позитивного рака грудной железы на ранних стадиях

Дайджест

Рак грудной железы (РГЖ) является одним из самых распространенных онкологических заболеваний в Украине. Несмотря на то что заболеваемость злокачественными новообразованиями грудной железы постоянно повышается, смертность от них имеет тенденцию к снижению [1, 2]. РГЖ представляет собой неоднородную группу опухолей, которые отличаются клиническим течением и чувствительностью к лечению. Исследование экспрессии генов клетками РГЖ и их корреляция с фенотипическими проявлениями позволили дополнить морфологическую классификацию путем выделения молекулярных подтипов. На основе иммуногистохимического фенотипа карциному грудной железы можно классифицировать как ряд молекулярных подтипов, которые отличаются между собой прогнозом течения заболевания, ответом на различную медикаментозную терапию, общей выживаемостью и выживаемостью без прогрессирования заболевания [3–6]. Одним из этих подтипов является HER2-позитивный РГЖ.

Трастузумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело (относится к классу IgG₁), специфически связывающееся с внеклеточным доменом рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (human epidermal growth factor receptor 2 — HER2). Протоонкоген HER2 (или c-erbB2) кодирует трансмембранный рецептороподобный одноцепочечный белок с молекулярной массой 185 кДа, структурно подобен рецептору эпидермального фактора роста.

Амплификацию и/или гиперэкспрессию HER2 отмечают примерно в 15% опухолей грудной железы [7–9], что ассоциируется с агрессивным течением заболевания и неблагоприятным прогнозом [8]. Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток опухоли, в свою очередь вызывая мощную активацию рецептора HER2.

При метастатическом РГЖ продемонстрировано значительное клиническое преимущество применения трастузумаба в сочетании с химиотерапевтическими препаратами [10, 11]. Трастузумаб применяется в качестве адъювантной терапии согласно американским и европейским рекомендациям на основании данных 4 крупных исследований [12–16]. Они продемонстрировали статистически достоверное снижение относительного риска рецидива на 33–52% и улучшение общей выживаемости на 35% у пациентов с РГЖ на ранних стадиях, получавших лечение с применением трастузумаба в течение года [12–16].

Терапия с применением трастузумаба у пациентов с HER2-позитивным РГЖ на начальной стадии течения заболевания состоит из внутривенной инфузии в дозе 8 мг/кг на протяжении 90 мин, а затем в дозе 6 мг/кг в течение 30–90 мин каждые 3 нед. Несмотря на то что лечение с применением трастузумаба признано экономически эффективным в адъювантном режиме [17], такой подход требует значительных временных затрат как для пациента, так и для учреждения, предоставляющего медицинские услуги. В связи с этим разработана новая форма выпуска трастузумаба с использованием рекомбинантной человеческой гиалуронидазы, делающая возможным подкожное введение препарата. Время, необходимое для подкожного введения трастузумаба, составляет около 5 мин, что может способствовать повышению качества жизни пациентов. В данном обзоре описан процесс разработки формы трастузумаба для подкожного введения, а также эффективность и профиль безопасности препарата в такой форме выпуска.

Подкожный способ введения как альтернатива внутривенным инфузиям

Подкожный способ введения может представлять собой удобную и простую в применении альтернативу внутривенной инфузии. В нескольких исследованиях показано, что у пациентов, которые ранее получали иммуноглобулины внутривенно, подкожное введение последних было более удобным и улучшало качество жизни, а также повышало удовлетворенность лечением [19, 20]. Это улучшение, соответственно, конвертировалось пациентами в предпочтение получения терапии посредством подкожного введения. Кроме того, сокращение времени пребывания в медицинском учреждении может быть выгодным как пациенту, так и системе здравоохранения в целом [21].

Наряду с преимуществами подкожного введения существуют и потенциальные недостатки. Структура подкожного пространства ограничивает объем лекарственного средства, который можно вводить, и препятствует доставке препарата в сосудистое русло. Действительно, подкожное пространство включает межклеточный матрикс, состоящий из гликозаминогликанов, гиалуроновой кислоты, которые образуют вязкий барьер для диффузии жидкости в межклеточном матриксе. В отличие от других компонентов межклеточного матрикса, таких как коллаген, гиалуроновая кислота характеризуется небольшим периодом полураспада — около 12 ч в коже [22]. Благодаря этим особенностям гиалуроновая кислота представляет собой потенциальную уникальную мишень для модификации межклеточного матрикса. Следовательно, расщепление гиалуроновой кислоты может быть способом увеличения проницаемости межклеточного матрикса, что позволит временно повысить эффективность доставки лекарств и жидкостей через межклеточный матрикс и в кровоток.

Использование гиалуронидазы в качестве метода оптимизации подкожных инъекций

Гиалуронидаза принадлежит к семейству ферментов, которые быстро расщепляют гиалуроновую кислоту [23]. Гиалуронидаза катализирует расщепление длинноцепочечного полимера гиалуроновой кислоты, что способствует улучшению проницаемости подкожного пространства для других сочетанно вводимых агентов [24, 25]. Гиалуронидазу животного происхождения используют в медицине уже более 60 лет, в том числе в глазной хирургии [26] и для регидратации [27]. Однако даже очищенная гиалуронидаза животного происхождения, применяемая в клинической практике, содержит примеси других животных белков, которые могут вызвать аллергическую реакцию [28, 29]. С целью преодоления этих проблем разработана растворимая очищенная рекомбинантная гиалуронидаза [30], одобренная Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (US Food and Drug Administration — FDA) и утвержденная в США для введения в качестве вспомогательного агента с целью увеличения абсорбции и улучшения распределения других инъекционных препаратов.

В человеческом геноме идентифицированы 6 генов, кодирующих гиалуронидазу [31], из которых только ген Ph30 кодирует гиалуронидазу, действующую при нейтральных значениях рН [32], и гидролизирует гиалуроновую кислоту при физиологических условиях. Человеческий фермент Ph30 представляет собой гликопротеин, заякоренный в цитоплазматической мембране сперматозоидов с помощью остатка гликозилфосфатидилинозитола. Идентификация этой человеческой гиалуронидазы сделала возможным создание методами молекулярной инженерии рекомбинантного человеческого фермента — рекомбинантной человеческой Ph30 гиалуронидазы (recombinant human Ph30 hyaluronidase — rHuPh30), лишенной остатка гликозилфосфатидилинозитола, что делает фермент rHuPh30 растворимым [30].

Эффективность применения rHuPh30 с целью повышения доставки терапевтических агентов при подкожном введении впервые показана in vivo [30]. Эти исследования продемонстрировали, что rHuPh30 создает каналы диаметром примерно 200 нм, разрушая гиалуроновую кислоту межклеточного матрикса, что свидетельствует о том, что большие терапевтические белки, такие как моноклональные антитела, могут диффундировать через эти каналы. Указанные эффекты гиалуронидазы в межклеточном матриксе являются временными и полностью исчезают в течение 24 ч после инъекции.

Профиль безопасности rHuPh30 при применении в клинической практике впервые продемонстрирован в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором у 100 здоровых добровольцев после однократного подкожного введения не зарегистрировано никаких аллергических реакций [33]. Результаты нескольких клинических исследований подтвердили эти данные, а также предоставили доказательства эффективности rHuPh30 относительно увеличения количества введенных подкожно жидкости или лекарственных средств у здоровых взрослых [34], пациентов с тяжелыми заболеваниям [35] и у детей [36]. Препаратами, которые вводят сочетанно с rHuPh30, являются, прежде всего, инсулин [37], антибиотики [38] и наркотические средства [34]. Фармакокинетические характеристики и профиль безопасности морфина для подкожного применения в сочетании с rHuPh30 сравнивали с подкожной формой морфина и с морфином для внутривенного введения в двойном слепом рандомизированном перекрестном клиническом исследовании IV фазы у здоровых добровольцев [34]. Введение морфина одновременно с rHuPh30 по сравнению с солевым раствором морфина способствовало улучшению фармакокинетического профиля морфина, а именно — повышению на 42% абсорбции морфина и на 29% — его максимальной концентрации в плазме крови. Кроме того, по сравнению с внутривенным введением морфина его подкожное применение с или без rHuPh30 приводило к сопоставимым показателям общего системного воздействия, характеризовалось хорошей переносимостью и благоприятным профилем безопасности с меньшим количеством системных побочных эффектов.

Аналогичные данные получены при сравнении трех форм цефтриаксона (для подкожного введения с или без rHuPh30 и для внутривенного применения) в клиническом исследовании I фазы [38]. Так, показано, что достижение пиковой концентрации в плазме крови происходит раньше (1 ч), а ее показатели выше (+12%) при применении цефтриаксона для подкожного введения в сочетании с rHuPh30 по сравнению с цефтриаксоном для подкожного введения + плацебо. Действие цефтриаксона сопоставимо для всех трех видов лечения, при этом препарат хорошо переносился.

Таким образом, результаты указанных доклинических и клинических исследований демонстрируют целесообразность разработки нового препарата трастузумаба с использованием rHuPh30.

Фармакокинетические характеристики, эффективность и профиль безопасности трастузумаба для подкожного введения

Трастузумаб взаимодействует с внеклеточным доменом рецептора HER2 [39] и оказывает противоопухолевое действие путем ингибирования передачи сигнала от HER2 [40]. Подавление HER2 сигнала посредством применения трастузумаба индуцирует остановку клеточного цикла и апоптоз, а также ингибирование ангиогенеза. Другие механизмы действия включают антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность [41] и блокаду образования усеченной формы рецептора HER2 [42]. Посредством этих механизмов трастузумаб повышает выживаемость при HER2-позитивном метастатическом [10, 11] РГЖ, а также при РГЖ на ранних стадиях заболевания [12–16].

Сходство между фармакокинетическими параметрами трастузумаба для подкожного и внутривенного введения продемонстрировано в ходе открытого клинического исследования I/Ib фазы с участием 24 здоровых добровольцев (мужчины) и 42 пациентов с РГЖ с на ранних стадиях заболевания [43]. Первая часть данного исследования направлена на определение оптимальной дозы трастузумаба для подкожного введения. Дозы трастузумаба в форме подкожной инъекции, применение которых изучали у здоровых добровольцев, варьировали от 6 до 10 мг/кг, их сравнивали с утвержденной дозой трастузумаба для внутривенного введения 6 мг/кг. Для участника, масса тела которого составляла около 70 кг, необходимо было применение примерно 5 мл раствора трастузумаба в дозе 8 мг/кг, содержащего 2000 Ед/м rHuPh30. Кожный тест на наличие реакции на введение rHuPh30 выполнен до подкожного применения препарата. Фармакокинетический анализ показал, что введение трастузумаба подкожно в дозе 8 мг/кг позволяет достичь экспозиции трастузумаба, сравнимой с данными, полученными при внутривенном введении 6 мг/кг трастузумаба. Эти результаты подтверждены во второй части данного исследования у пациентов с HER2-позитивным РГЖ на начальной стадии, получающих 8 или 12 мг/кг трастузумаба подкожно.

В данном исследовании также анализировали профиль безопасности при подкожном введении трастузумаба. Количество побочных эффектов (n=217), о которых сообщили 55 из 58 участников, в группе, получавшей трастузумаб подкожно, было меньше, чем в группе внутривенного введения препарата — 50 неблагоприятных событий у 11 из 12 пациентов. Тем не менее доли участников исследования, отмечавших по крайней мере одно нежелательное явление, в группе трастузумаба для подкожного введения и в группе лечения посредством внутривенных инфузий были сопоставимы (55/58 против 11/12 соответственно; р=1,000).

Независимо от способа введения и дозы трастузумаба, большинство побочных эффектов были умеренной интенсивности. Отмечено 18 случаев реакции в месте введения лекарственного средства у 58 пациентов, получавших трастузумаб подкожно, большинство из которых отнесены к умеренным по интенсивности. Кроме того, частота реакций, связанных с инфузионной терапией, была ниже у тех, кто получал трастузумаб подкожно, по сравнению с применявшими препарат внутривенно.

Результаты клинических исследований I фазы показали, что введение трастузумаба подкожно не влияет на экспозицию трастузумаба, а также позволили определить оптимальную дозу для подкожного применения препарата. Эти результаты были в дальнейшем использованы для выбора фиксированной дозы 600 мг трастузумаба для подкожного введения. Фармакокинетические показатели, а также эффективность и профиль безопасности данной фиксированной дозы трастузумаба в форме подкожной инъекции изучены в рандомизированном открытом многоцентровом клиническом исследовании III фазы HannaH (enHANced treatment with NeoAdjuvant Herceptin) [44].

В исследовании HannaH сравнивали фармакокинетические показатели, эффективность и профиль безопасности трастузумаба для подкожного введения и трастузумаба в форме внутривенной инфузии у пациентов с местно-распространенным, воспалительным или ранним HER2-положительным РГЖ в качестве неоадъювантной терапии. Всего 596 пациентов были рандомизированы на две группы: первая получала фиксированную дозу 600 мг трастузумаба подкожно в комбинации с химиотерапией в количестве 8 циклов до операции и 10 циклов монотерапии трастузумабом подкожно после операции, а вторая — трастузумаб внутривенно в нагрузочной дозе 8 мг/кг массы тела с последующей поддерживающей дозой в 6 мг/ кг в комбинации с химиотерапией, что составило 8 циклов до операции, затем 10 циклов монотерапии трастузумабом внутривенно после операции. В обеих группах нео­адъювантная химио­терапия включала 4 цикла доцетаксела с последующими 4 циклами флуороурацила, эпирубицина и циклофосфамида. Общая продолжительность лечения составила 1 год в обеих группах. В качестве первичных конечных точек определены концентрация сывороточного трастузумаба (C_trough) и патологический полный ответ. C_trough — это самая низкая концентрация в сыворотке крови при измерении до операции.

Относительно обеих первичных конечных точек — фармакокинетического показателя и эффективности — показано, что трастузумаб при подкожном введении не уступал трастузумабу в форме внутривенной инфузии. Так, медиана C_trough составила 69,0 мкг/мл в группе, получавшей трастузумаб подкожно, и 51,8 мкг/мл — в группе, в которой применяли трастузумаб внутривенно, а их соотношение (медиана для подкожного введения C_trough/медиана для внутривенного введения C_trough) достигло 1,33 (90% доверительный интервал (ДИ) 1,24–1,44).

Патологический полный ответ у пациентов, получавших трастузумаб подкожно, составил 45,4%, в то время как данный показатель в группе пациентов, получавших трастузумаб внутривенно, — 40,7%. Разница в уровнях патологического полного ответа между двумя группами составила 4,7% (95% ДИ 4–13,4). Эти результаты демонстрируют, что трастузумаб для подкожного введения не уступает трастузумабу в форме внутривенной инфузии в отношении фармакокинетического профиля и уровня патологического полного ответа. Аналогичные данные получены в двух группах относительно общего ответа (87,2 и 88,8% соответственно) и медианы времени до достижения ответа (6 нед для каждой группы). Статус относительно рецептора к эстрогену (ER) был единственным фактором, который оказывал существенное влияние на патологический полный ответ в обеих группах. Так, у пациентов с ER-негативным РГЖ отмечали лучшие результаты.

Что касается профиля безопасности трастузумаба при введении подкожно, то доля пациентов, которые сообщили по крайней мере об одном неблагоприятном событии, была сопоставимой в группах, получавших лечение подкожно и внутривенно (97 и 94% соответственно). Частота серьезных побочных эффектов также сопоставима в двух группах — у 155 (52%) из 298 пациентов, применявших трастузумаб внутривенно, и у 154 (51,9%) из 297 больных, получавшей трастузумаб подкожно. Наиболее распространенными тяжелыми побочными эффектами были нейтропения (33,2% в группе внутривенного введения препарата против 29% группе подкожного применения), лейкопения (5,7% против 4% соответственно) и фебрильная нейтропения (3,4% против 5,7% соответственно). У большего количества пациентов из группы, получавшей трастузумаб подкожно, отмечали серьезные неблагоприятные реакции (21%) по сравнению с группой, применявшей трастузумаб внутривенно (12%). Это различие может быть связано с большим количеством инфекций в месте инъекции при подкожном введении, чем при внутривенной инфузии (8,1% против 4,4% соответственно).

Трастузумаб для подкожного применения характеризовался аналогичным трастузумабу для внутривенного введения профилем кардиальной безопасности. Так, у 2,1% пациентов из группы, получавшей лечение внутривенно, и 2,4% больных, применявших трастузумаб в форме подкожной инъекции, зафиксировано снижение фракции выброса левого желудочка. Таким образом, профиль безопасности обеих форм введения трастузумаба был сопоставимым. Результаты исследования HannaH подтверждают, что трастузумаб в дозе 600 мг подкожно при введении каждые 3 нед является обоснованным альтернативным внутривенному режиму лечения методом при применении этого препарата каждые 3 нед. Такой альтернативный подход к терапии может улучшить качество жизни пациентов, поскольку подкожный способ введения является менее инвазивным и сокращает как время проведения процедуры (5 мин при подкожном введении по сравнению с 30–90 мин при внутривенном), так и период пребывания пациента в медицинском учреждении.

В рандомизированном открытом перекрестном клиническом исследовании PrefHer (Preference for subcutaneous or intravenous administration of trastuzumab in patients with HER2-positive early breast cancer) изучали предпочтения пациентов (женщин) и удовлетворенность медицинских работников применением трастузумаба для подкожного или внутривенного введения у больных с HER2-положительным РГЖ на начальных стадиях [45].

Согласно полученным результатам, трастузумаб для подкожного применения, который вводили с помощью одноразового инъекционного устройства, предпочли 216 (91,5%) пациентов (95% ДИ 87,2–94,7; p<0,0001). Только 16 (6,8%) больных выбрали внутривенный способ введения трастузумаба (95% ДИ 3,9–10,8), а 4 (1,7%) не определились со своими предпочтениями (95% ДИ 0,5–4,3). Побочные эффекты (отмеченные медицинскими работниками) зафиксированы у 141 (58,0%) из 242 пациентов при подкожном введении трастузумаба и у 105 (44%) из 241 — при внутривенном, из которых в 7 (3,0%) и 5 (2,0%) случаях соответственно отмечена III степень тяжести проявлений; ни у одного пациента не зафиксировано неблагоприятных событий IV степени. Наиболее распространенным нежелательным явлением III степени был грипп — у 2 (0,8%) участников.

Таким образом, применение трастузумаба в фиксированной дозе 600 мг для подкожного введения каждые 3 нед является обоснованным и хорошо переносимым режимом терапии HER2-позитивного РГЖ, который является предпочтительнее с точки зрения пациентов.

Эффективность и профиль безопасности трастузумаба для подкожного введения сопоставима с таковой для трастузумаба, применяемого внутривенно. Так, трастузумаб для подкожного введения является обоснованным альтернативным методом лечения по сравнению с внутривенной инфузией препарата. Этот способ введения трастузумаба можно рассматривать как более удобный и простой способ применения препарата, который позволяет предложить пациентам больший комфорт и повышение качества их жизни.

Список использованной литературы

1. Любота Р.В., Верещако Р.И., Чешук В.Є. та ін. (2015) Прогностичне значення експресії рецепторів до андрогенів клітинами раку грудної залози. Клин. онкол., 1(17): 66–69.

2. Федоренко З.П., Гулак Л.О., Горох Е.Л. та ін. (2013) Рак в Україні, 2011–2012. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби. Бюл. Нац. канцер-реєстру України, 14: 120 с.

3. Perou C.M., Sorlie T., Eisen M.B. et al. (2000) Molecular portraits of human breast tumours. Nature, 406(6797): 747–752.

4. Sorlie T., Perou C.M., Tibshirani R. et al. (2001) Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98(19): 10869–10874.

5. Sorlie T., Tibshirani R., Parker J. et al. (2003) Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100(14): 8418–8423.

6. Sotiriou C., Neo S.Y., McShane L.M. et al. (2003) Breast cancer classification and prognosis based on gene expression profiles from a population-based study. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100(18): 10393–10398.

7. Hamizi S., Freyer G., Bakrin N. et al. (2013) Subcutaneous trastuzumab: development of a new formulation for treatment of HER2-positive early breast cancer. OncoTargets Ther., 6: 89.

8. Slamon D.J., Clark G.M., Wong S.G. et al. (1987) Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science, 235: 177–182.

9. Slamon D.J., Godolphin W., Jones L.A. et al. (1989) Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer. Science, 244: 707–712.

10. Marty M., Cognetti F., Maraninchi D. et al. (2005) Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J. Clin. Oncol., 23: 4265–4274.

11. Slamon D.J., Leyland-Jones B., Shak S. et al. (2001)Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N. Engl. J. Med., 344: 783–792.

12. Gianni L., Pienkowski T., Im Y.H. et al. (2012) Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol., 13: 25–32.

13. Perez E.A., Romond E.H., Suman V.J. et al. (2011) Four-year follow-up of trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: joint analysis of data from NCCTG N9831 and NSABP B-31. J. Clin. Oncol., 29: 3366–3373.

14. Piccart-Gebhart M.J., Procter M., Leyland-Jones B. et al. (2005) Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N. Engl. J. Med., 353: 1659–1672.

15. Romond E.H., Perez E.A., Bryant J. et al. (2005) Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N. Engl. J. Med., 353: 1673–1684.

16. Slamon D., Eiermann W., Robert N. et al. (2011) Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N. Engl. J. Med., 365: 1273–1283.

17. Liberato N.L., Marchetti M., Barosi G. (2007) Cost effectiveness of adjuvant trastuzumab in human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J. Clin. Oncol., 25: 625–633.

18. Misbah S., Sturzenegger M.H., Borte M. et al. (2009) Subcutaneous immunoglobulin: opportunities and outlook. Clin. Exp. Immunol., 158(Suppl 1): 51–59.

19. Gardulf A., Borte M., Ochs H.D., Nicholay U. (2008) Vivaglobin Clinical Study Group Prognostic factors for health-related quality of life in adults and children with primary antibody deficiencies receiving SCIG home therapy. Clin. Immunol., 126: 81–88.

20. Hoffmann F., Grimbacher B., Thiel J. et al. (2010) Home-based subcutaneous immunoglobulin G replacement therapy under real-life conditions in children and adults with antibody deficiency. Eur. J. Med. Res., 15: 238–245.

21. Thamer M., Zhang Y., Kaufman J. et al. (2006) Factors influencing route of administration for epoetin treatment among hemodialysis patients in the United States. Am. J. Kidney Dis., 48: 77–87.

22. Laurent T.C., Fraser J.R. (1992) Hyaluronan. FASEB J., 6: 2397–2404.

23. Menzel E.J., Farr C. (1998) Hyaluronidase and its substrate hyaluronan: biochemistry, biological activities and therapeutic uses. Cancer Lett., 131: 3–11.

24. Dunn A.L., Heavner J.E., Racz G. et al. (2010) Hya­luronidase: a review of approved formulations, indications and off-label use in chronic pain management. Expert. Opin. Biol. Ther., 10: 127–131.

25. Frost G.I. (2007) Recombinant human hyaluronidase (rHuPh30): an enabling platform for subcutaneous drug and fluid administration. Expert. Opin. Drug. Deliv., 4: 427–440.

26. Adams L. (2011) Adjuvants to local anaesthesia in ophthalmic surgery. Br. J. Ophthalmol., 95: 1345–1349.

27. Forbes G.B., Deisher R.W., Perley A.M., Hartmann A.F. (1950) Effect of hyaluronidase on the subcutaneous absorption of electrolytes in humans. Science, 111: 177–179.

28. Eberhart A.H., Weiler C.R., Erie J.C. (2004) Angioedema related to the use of hyaluronidase in cataract surgery. Am. J. Ophthalmol., 138: 142–143.

29. Ebo D.G., Goossens S., Opsomer F. et al. (2005) Flow-assisted diagnosis of anaphylaxis to hyaluronidase. Allergy, 60: 1333–1334.

30. Bookbinder L.H., Hofer A., Haller M.F. et al. (2006) A recombinant human enzyme for enhanced interstitial transport of therapeutics. J. Control. Release, 114: 230–241.

31. Csoka A.B., Frost G.I., Stern R. (2001) The six hyaluronidase-like genes in the human and mouse genomes. Matrix Biol., 20: 499–508.

32. Wolf R.A., Chaung L.Y., O’Hara D. et al. (1982) The serum kinetics of bovine testicular hyaluronidase in dogs, rats and humans. J. Pharmacol. Exp. Ther., 222: 331–337.

33. Yocum R.C., Kennard D., Heiner L.S. (2007) Assessment and implication of the allergic sensitivity to a single dose of recombinant human hyaluronidase injection: a double-blind, placebo-controlled clinical trial. J. Infus. Nurs., 30: 293–299.

34. Thomas J.R., Yocum R.C., Haller M.F., Flament J. (2009) The INFUSE-Morphine IIB study: use of recombinant human hyaluronidase (rHuPh30) to enhance the absorption of subcutaneous morphine in healthy volunteers. J. Pain. Symptom. Manage, 38: 673–682.

35. Thomas J.R., Wallace M.S., Yocum R.C. et al. (2009) The INFUSE-Morphine study: use of recombinant human hyaluronidase (rHuPh30) to enhance the absorption of subcutaneously administered morphine in patients with advanced illness. J. Pain Symptom Manage, 38: 663–672.

36. Allen C.H., Etzwiler L.S., Miller M.K. et al. (2009) Recombinant human hyaluronidase-enabled subcutaneous pediatric rehydration. Pediatrics, 124: e858–e867.

37. Muchmore D.B., Vaughn D.E. (2010) Review of the mechanism of action and clinical efficacy of recombinant human hyaluronidase coadministration with current prandial insulin formulations. J. Diabetes Sci. Technol., 4: 419–428.

38. Harb G., Lebel F., Battikha J., Thackara J.W. (2010) Safety and pharmacokinetics of subcutaneous ceftriaxone administered with or without recombinant human hyaluronidase (rHuPh30) versus intravenous ceftriaxone administration in adult volunteers. Curr. Med. Res. Opin., 26: 279–288.

39. Cho H.S., Mason K., Ramyar K.X. et al. (2003) Structure of the extracellular region of HER2 alone and in complex with the Herceptin Fab. Nature, 421: 756–760.

40. Sliwkowski M.X., Lofgren J.A., Lewis G.D. et al. (1999) Nonclinical studies addressing the mechanism of action of trastuzumab (Herceptin). Semin. Oncol., 26: 60–70.

41. Clynes R.A., Towers T.L., Presta L.G. et al. (2000) Inhibitory Fc receptors modulate in vivo cytotoxicity against tumor targets. Nat. Med., 6: 443–446.

42. Molina M.A., Codony-Servat J., Albanell J., et al. (2001) Trastuzumab (herceptin), a humanized anti-Her2 receptor monoclonal antibody, inhibits basal and activated Her2 ectodomain cleavage in breast cancer cells. Cancer Res., 61: 4744–4749.

43. Wynne C., Harvey V., Schwabe C. et al. (2013) Comparison of subcutaneous and intravenous administration of trastuzumab: a phase i/ib trial in healthy male volunteers and patients with HER2‐positive breast cancer. J. Clin. Pharmacol., 53(2): 192–201.

44. Ismael G., Hegg R., Muehlbauer S. et al. (2012) Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage I–III breast cancer (HannaH study): a phase 3, open-label, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol., 13: 869–878.

45. Pivot X., Gligorov J., Müller V. et al. (2013) Preference for subcutaneous or intravenous administration of trastuzumab in patients with HER2-positive early breast cancer (PrefHer): an open-label randomised study. Lancet Oncol., 14(10): 962–970.

Иммунофан, ветеринарный иммуностимулятор

Иммунофан, ветеринарный иммуностимулятор

Подробности

Просмотров: 42101

ИММУНОФАН (Immunofan)

«УТВЕРЖДАЮ» Заместитель Руководителя Россельхознадзора Е.А. Непоклонов
«08» августа 2006 г.

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства «Иммунофана» для коррекции иммунодефицитных состояний у животных и птиц (организация — производитель ООО НПП «БИОНОКС», г. Москва).

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

1. Иммунофан  (immunofan), синтетический  гексапептид аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинин.
2. Препарат является 0,005% водным раствором иммунофана и вспомогательных веществ (аминоуксусной кислоты и хлорида натрия). По внешнему виду препарат представляет собой прозрачную, бесцветную жидкость без запаха.
3. Иммунофан производят в форме стерильного раствора для инъекций.
4. Препарат выпускают в ампулах по 1,0 мл и флаконах по 1,0; 2,0; 5,0; 10,0; 50,0 мл.
На ампулы и флаконы наклеивают этикетки или несмываемой краской наносят следующие обозначения: название препарата; количество препарата, мл; номер серии; срок годности; надпись «Для животных». Ампулы по 5 штук и флаконы укладывают в коробки картонные. Каждую единицу фасовки снабжают инструкцией по применению.
5. Препарат хранят в сухих закрытых помещениях при температуре от 2 до 7° С.
Срок годности препарата — 2 года со дня изготовления.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

1. Иммунофан оказывает иммунорегулирующий эффект, усиливает реакции фагоцитоза, регулирует окислительно-восстановительные реакции, снижает синтез медиаторов воспаления, способствует более длительной циркуляции специфических антител, нормализует продукцию медиаторов иммунитета, вследствие чего способствует восстановлению клеточного и гуморального иммунитета, повышает резистентность организма, системы ранней противоопухолевой защиты. Иммунофан позволяет снизить антигенную нагрузку на организм животных при вакцинации и исключить поствакцинальные осложнения.
2. Иммунофан безвреден для животных, не обладает аллергенными, эмбриотоксическими и мутагенными свойствами. В отличие от вакцин иммунофан не оказывает существенного влияния на продукцию реагиновых антител и не усиливает реакцию гиперчувствительности немедленного типа.

ПОРЯДОК ПРИМЕНЕНИЯ

1. Иммунофан применяют для коррекции иммунодефицитных состояний, а также для увеличения титра и продолжительности циркуляции специфических антител при вакцинации животных и птиц. Иммунофан применяют при стрессовых состояниях животных (транспортировка, перегруппировка, взвешивание животных, смена корма и т.д.), вакцинации животных, в период профилактики и лечения кишечных и респираторных заболеваний вирусной и бактериальной этиологии, при внутриутробных бактериально-вирусных инфекциях (в комплексе со специфическими и симптоматическими средствами) у сельскохозяйственных животных, птиц, пушных зверей, собак и кошек.
2. Иммунофан применяют подкожно или внутримышечно в дозе 1 мл (разовая доза) для животных массой до 100 кг, 2-3 мл (разовая доза) — от 100 до 500 кг, 4-5 мл (разовая доза) — свыше 500 кг. При вакцинации птиц иммунофан смешивают с вакциной из расчета 1 мл препарата на 30 голов птиц.

Для лечения:
• парагриппа, инфекционного ринотрахеита, сочетанной аденовирусной и ринотрахеальной инфекции 1 раз в сутки, ежедневно, 3-4 раза
• желудочно-кишечных заболеваний и вирусного энтерита 1 раз в сутки, ежедневно, 2-3 раза
• чумы плотоядных 1 раз в сутки, ежедневно, 5-6 раз
• внутриутробных инфекций 1 раз в сутки, ежедневно, 5 раз
• при лечении гипотрофии молодняка и для повышения репродуктивной функции животных препарат применяют 1 раз в сутки, ежедневно, 3 раза
• для профилактики гинекологических заболеваний у животных однократно, 3-4 раза в год.
• для вакцинопрофилактики вирусных инфекций животных и птиц препарат смешивают с вакциной в одном шприце или используют как растворитель для сухих вакцин
• как антистрессовый препарат однократно за 12-18 часов до транспортировки животных и птиц

3. В рекомендуемых дозах иммунофан не вызывает осложнений и не оказывает побочного действия.
4. Не рекомендуется применение иммунофана с другими иммуно и биостимуляторами.
5. Противопоказания для применения не выявлены.
6. Продукцию, полученную от сельскохозяйственных животных и птиц после применения препарата, можно использовать в пищевых целях без ограничений.
7. Препарат не применять по истечении срока годности.

МЕРЫ ЛИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ

1. Требуется соблюдать меры безопасности при работе с лекарственными средствами.
2. Препарат не оказывает токсического воздействия на организм человека и не требует применения антидотов.
3. Иммунофан хранить в местах, недоступных для детей.

Инструкция по применению разработана ООО Научно-производственным предприятием «БИОНОКС»
(111123, Москва, Новогиреевская ул., д. За).
Рекомендовано к регистрации в Российской Федерации ФГУ «ВГНКИ»
Регистрационный номер ПВР-2-4.9/0020

Как сделать укол собаке: подкожно и внутримышечно

Автор Антон Староверов На чтение 6 мин. Просмотров 1.4k. Опубликовано 27.06.2014 Обновлено 12.09.2019

Каждый владелец собаки переживает, если питомец нездоров. Собака способна заболеть в любой момент. Причиной становится просроченная еда, клещи, съеденное на прогулке, испражнения прочих животных и контакт с больным животным. Хозяину полагается уметь делать укол собаке. Иногда нет времени ждать ветеринара. Знания окажутся полезны, вы сумеете оказать животному первую помощь до приезда ветеринара и снять болевой синдром.

Что полагается знать о собачьих уколах

При возникших подозрениях в болезни собак не спешите заниматься самолечением. Питомца требуется показать ветеринару, который после осмотра сделает вывод о необходимом лечении. Первые заболевания легко лечатся с помощью таблеток, вторые – уколами. Единственным уколом лечение не ограничивается, процедура предполагается ежедневной и многократной. Не всегда удобно возить собаку в ветеринарную клинику, важно уметь делать укол собаке самостоятельно в домашних условиях.

Ветеринар расскажет, как делать, куда, в какое время дня, до еды либо после и массу прочих секретов. Запоминайте рекомендации врача, изучайте написанное на упаковке с лекарством. Важно не перепутать способ введения лекарства. Если написано, что препарат вводится внутримышечно, значит, вводим в мышцу. После внимательного изучения инструкций разрешается приступать к уколам.

Важно, чтобы в момент проведения манипуляций собака оставалась спокойна. Если питомец в игривом настроении, двигается, велика вероятность, что игла сломается и застрянет. Это чрезвычайно больно, вытащить самостоятельно невозможно. Нередко животные боятся уколов и не подпускают хозяина. В таком случае делают укол вдвоем. Собаку потребуется положить на бок, первый человек держит лапы, второй выполняет инъекцию. В большинстве случаев домашние питомцы не оказывают сопротивления, понимая необходимость лечения.

Чтобы морально подготовить животное к процедуре, пса полагается погладить, успокоить. После укола дайте лакомство.

Собираясь сделать укол собаке:

1. Вымойте руки, приготовьте шприц и откройте ампулу.
2. Ампулу предварительно протирают спиртом, пилочкой проводят по тонкому месту ампулы и отламывают головку. У новых лекарств ампулы уже надпилены, потребуется оторвать головку.
3. Когда лекарство набрано в шприц, важно удалить воздух. Шприц держат вверх иглой и нажимают на поршень до появления капли лекарства на конце иглы. Если действия не сделать, укол окажется крайне болезненным.

Помните, нельзя вводить холодные лекарства. Желательно добиться от лекарства комнатной температуры, допустимо подержать ампулу в руке. Так собака легче перенесет лекарство. Не знаете, куда делать собаке укол? Вариантов два: под кожу либо в мышцу.

Укол подкожный

Для подкожного укола подходящим местом считается холка и место возле колена. Кожа на холке у собаки не настолько чувствительная, как в остальных местах, главное предназначение участка – драки и защита. Укол собаке подкожно желательно делать в холку. Кожа в указанном месте плотная и толстая, велика вероятность поломки иглы. Нельзя быстро вводить иглу, выполняйте действие медленно. Делая инъекцию под кожу, помните:

• Место укола не нуждается в дезинфекции, у животных отличный природный антибактериальный слой;
• Не дотрагивайтесь руками до иглы, чтобы не занести инфекцию;
• Температура лекарства не ниже комнатной;
• Шприц положено держать в правильном положении;
• Шанс, что укол попадёт в неправильное место – отсутствует. В холке нет нервов и важных сосудов, причинить вред собаке невозможно.

Чтобы сделать укол собаке в холку, потребуется оттянуть складку кожи между лопатками, освободить место укола от шерсти, держа иглу под углом в 45 градусов, ввести под кожу. Иглу вводят до половины и начинают медленно выпускать лекарство. Закончив, придерживая пальцами складку кожи, вытяните иглу. Делая инъекцию, проявите осторожность, не проколите кожную складку насквозь, вылив препарат извне.

При подкожном вливании препарата скорость не имеет значения. Важно количество вводимого. На 1 кг веса животного приходится не более 60-90 мл лекарства в одно место укола.

Укол внутримышечный

Кроме подкожных инъекций, допустимо собаке поставить укол в мышцу. Подобным способом вводят антибиотики и медленно всасывающиеся препараты. Подходящим местом инъекции считается область бедра, иногда плеча. Делая внутримышечный укол собаке, помните:

1. Мышца должна быть абсолютно расслаблена. Постарайтесь успокоить животное, погладить, слегка помассировать область укола. Лапу чуть согнуть.
2. В обработке спиртом места укола необходимости нет.
3. Запрещено трогать иглу руками, велика вероятность заражения инфекцией.
4. Желательно, чтобы температура препарата составила 37 градусов.
5. Игла вводится под углом 90 градусов, чуть глубже, чем наполовину.

Как делать уколы собаке внутримышечно, зависит от величины животного. Мелким собакам весом до 10 кг иглу вводят не глубже полутора сантиметров. Собакам покрупнее вводят иглу не глубже 3,5 см. Старайтесь изначально правильно держать шприц, чтобы не пришлось менять положение рук.

Делая укол собаке внутримышечно, предвидятся трудности. Если игла наткнулась на твердое, оттяните назад. Возможно, уже проникла чересчур глубоко. Появление крови свидетельствует о проколе сосуда. Иглу вынимают, проспиртованной ваткой вытирают кровь и делают укол уже в другое место.

После попадания в нерв собака после укола способна прихрамывать. Если развивается гематома, помогают наложением йодовой сетки или 20 мин воздействия магнезией.

Сделать укол собаке внутримышечно непросто. Во-первых, нет времени на раздумья. Во-вторых, укол всегда приводит к микротравме мышечной ткани, если предстоит влить массу препарата, что ведет к расслаиванию мышц. Важное значение имеет скорость введения лекарства. Чем больше требуется ввести, тем медленнее выполняется действие. Ориентировочно на вливание 0,5 мл лекарства уходит 1 сек.

Не медлите, собака чувствует страх и панику. Чем больше раздумывать, тем волнительнее настроение животного. Старайтесь действовать смело и уверенно. Не оставляйте места жалости. Чтобы натренировать руку, проведите ряд тренировок на подушке.

Возможные нарушения после инъекций

Если удалось правильно сделать укол собаке, все равно способны возникнуть неприятности. Когда игла проникает сквозь ткани, собака чувствует дискомфорт, становится раздражительной и беспокойной. Лекарства, обладающие раздражающим действием, рекомендуют смешивать с анестезирующими лекарствами, чтобы избежать дискомфорта. В инструкции к лекарству прописана совместимость с прочими препаратами.

Инъекция – своеобразная травма тканей. Возможно появление крови, когда игла нарушается целостность сосудов. Если на месте укола выделилось небольшое количество крови, страшного нет. Протрите участок ваткой, смоченной в спирте. Если выделение крови обильное, попытайтесь остановить его при помощи холода, приложенного на 20 мин. Стоит забеспокоиться, если кровотечение не останавливается, требуется помощь ветеринара.

После введения лекарства животное способно поджимать лапу. Это стандартное явление, не стоит сильно беспокоиться. Однако следите за животным пристально. Если животное тянет лапу, значит, вы неудачно попали в пучок нервов. Придётся пройти курс грамотного лечения у ветеринара. Подобное осложнение лечат с помощью новокаиновой блокады.

Делая укол любимому псу, проявите терпение. Нельзя кричать на собаку и пытаться силой подавить сопротивление. Животное сильнее начинает беспокоиться, вряд ли удастся сделать инъекцию. Животное должно чувствовать уверенность хозяина и хорошее расположение духа. Гладьте собаку, разговаривайте, не маячьте шприцем. Возьмите аккуратно за лапу, разогните и введите иглу. Когда собака пойме произошедшее, лекарство уже будет доставлено по назначению.

Фармакопунктура — Медицинская практика «Здорова Спина»

Фармакопунктура — это введение раствора лекарственного препарата в болевые точки. Инъекции могут быть внутрикожные, подкожные и внутримышечные. Отличие от обычной классической инъекции в том, что выбирается именно болезненная (триггерная) точка или мышечное уплотнение. При проведении фармакопунктуры мы достигаем уменьшения или полного исчезновения болевого синдрома, улучшения микроциркуляции и венозного оттока в соответствующем позвоночно-двигательном сегменте, а также улучшения нервно-трофической функции, что значительно повышает эффективность лечения, особенно при грыжах межпозвонкового диска.

В нашей практике большинство лекарственных препаратов вводятся в болевые точки вдоль позвоночника (паравертебрально), поэтому мы называем их паравертебральные инъекции. Это обусловлено тем, что при заболеваниях позвоночника болевые (триггерные точки) в основном находятся вдоль позвоночника с обеих сторон соответственно определенным позвоночно-двигательным сегментам, или в непосредственной близости от позвоночника в виде мышечных уплотнений. Кроме этого, инъекции методом фармакопунктуры назначаются и в болевые точки надплечья, плеча, подопаточное пространство, вокруг суставов и также в БАТ (биологически активные точки, соответственно энергетическим меридианам в иглорефлексотерапии).

Наиболее часто применяются подкожные инъекции. Подкожно-жировой слой обладает густой сосудистой сетью, поэтому лекарственное вещество быстро всасывается, что повышает эффективность лечения. Место инъекции обрабатывается дважды спиртовым тампоном, кожа берётся в треугольную складку, игла вводится на глубину до 1 см (для этого мы используем специальные иглы 0,3 х 13 мм), после чего медленно вводится раствор. При фармакопунктуре объём раствора небольшой — 0,1–0,5 мл, то есть содержимое ампулы делим на 2–4–6 инъекций. Чтобы лекарственный препарат был введен на нужную глубину, следует правильно выбрать место инъекции, иглу и угол, под которым вводится игла. При вертеброгенных болевых синдромах, методом фармакопунктуры вводится также противовоспалительный препарат (мовалис, ревмоксикам) внутримышечно по 0,5 мл в болевые точки на глубину 2,0–3,0 см, в зависимости от их локализации. Хондропротекторы (алфлутоп, синарта) так же вводятся внутримышечно в болевые точки по 0,5 мл.

При выраженном болевом синдроме проводятся лечебные медикаментозные блокады препаратом гидрокортизона и кортизона с использованием бупивакаина гидрохлорида. Наши врачи проводят паравертебральные блокады (в непосредственной близости от позвоночника). Паравертебральная блокада может быть внутрикожной, подкожной, мышечной и периневральной. Затем назначается 10-ти дневный курс лечения с инъекциями методом фармаконуктуры.

Практический опыт работы в течение многих лет показал, что именно фармакопунктура, введение лекарства в болевые точки, дает положительный результат, тем более что медикаментозное лечение является первым этапом при вертеброгенных болевых синдромах.

Разница между подкожной внутримышечной и внутривенной инъекцией

Ключевое отличие между подкожной внутримышечной и внутривенной инъекцией состоит в том, что при подкожной инъекции препарат вводится под кожу, а при внутримышечной инъекции лекарство доставляется глубоко в мышцы, а при внутривенной инъекции лекарство вводится непосредственно в вену.

Подкожные, внутримышечные, внутривенные и внутрикожные инъекции — это четыре различных типа инъекций, которые доставляют лекарства.Как следует из названий, подкожная ткань выбирается при подкожной инъекции, тогда как мышца выбирается при внутримышечной инъекции, а вена выбирается при внутривенной инъекции. Внутривенная инъекция обеспечивает немедленную доставку препарата в кровь по сравнению с внутримышечными и подкожными инъекциями.

СОДЕРЖАНИЕ

1. Обзор и основные отличия
2. Что такое подкожная инъекция
3. Что такое внутримышечная инъекция
4. Что такое внутривенная инъекция
5.Сходство между подкожной внутримышечной и внутривенной инъекцией
6. Сравнение бок о бок — подкожная, внутримышечная и внутривенная инъекции в табличной форме
7. Резюме

Что такое подкожная инъекция?

Подкожная инъекция — это инъекция, вводимая под кожу в слой ткани, расположенный между кожей и мышцей. Другими словами, подкожная инъекция вводится в подкожную или подкожную клетчатку. Подкожный слой — это слой кожи, который находится ниже дермы и эпидермиса.Лекарство, вводимое путем подкожной инъекции, всасывается медленно в течение определенного периода времени, поскольку подкожный слой не содержит большого количества кровеносных сосудов. Всасывание медленнее, чем при внутримышечных и внутривенных инъекциях.

Рисунок 01: Места подкожных инъекций

Инсулин — это наиболее часто применяемая подкожная инъекция. Также подкожно вводят гепарин и моноклональные антитела. Эти лекарства нельзя принимать перорально, так как они слишком велики для всасывания в кишечнике.Перед введением подкожной инъекции следует простерилизовать участок кожи. При выборе места инъекции следует избегать определенных участков с воспалением или поврежденной кожей. На рисунке 01 показаны места инъекций для подкожных инъекций. Некоторые подкожные инъекции могут оставить определенный рубец, а некоторые могут вызвать жар или сыпь.

Что такое внутримышечная инъекция?

Внутримышечная инъекция — это тип инъекции, при которой лекарство доставляется в мышцу.Мышца богата кровеносными сосудами. Следовательно, абсорбция препарата происходит быстрее, чем при подкожной инъекции. Дельтовидная мышца плеча и ягодичная мышца ягодиц являются частыми местами для внутримышечных инъекций. У младенцев обычно используется латеральная широкая мышца бедра. При выборе места для внутримышечной инъекции следует избегать мышц с признаками инфекции или мышечной атрофии.

Рисунок 02: Место внутримышечной инъекции

Недостатки, связанные с внутримышечной инъекцией, включают требование навыков и техники, боль от инъекции, беспокойство или страх и трудности при самостоятельном введении.Однако по сравнению с внутривенной инъекцией внутримышечная инъекция менее инвазивна, может быть сделана за меньшее время и имеет большое место инъекции (мышцу). Большинство инактивированных вакцин вводят внутримышечно.

Что такое внутривенная инъекция?

Внутривенная инъекция — это вид инъекции, при которой лекарство доставляется в вену. Это самый быстрый способ приема лекарств. Иглу вводят в вену, после чего лекарство попадает прямо в кровоток. Поскольку препарат сразу попадает в кровь, действие препарата быстрое по сравнению с другими инъекциями.

Рисунок 03: Внутривенная инъекция

Внутривенные инъекции могут использоваться для введения питания при парентеральном питании. Их также можно использовать для рекреационных наркотиков. Общие побочные эффекты внутривенных инъекций — инфекции и воспаления. Катетер для внутривенного введения, периферический внутривенный катетер или центральный венозный катетер можно использовать при повторных внутривенных инъекциях.

Каковы сходства между подкожной внутримышечной и внутривенной инъекцией?

• Подкожная, внутримышечная и внутривенная инъекция — это три типа методов, используемых для доставки лекарства пациенту.
• Во всех трех техниках используется игла.
• Место инъекции необходимо очистить перед всеми тремя типами инъекций.

В чем разница между подкожной внутримышечной и внутривенной инъекцией?

Слой подкожной ткани является местом инъекции подкожной инъекции, а мышца — местом инъекции внутримышечной инъекции. С другой стороны, местом внутривенной инъекции является вена. Итак, это ключевое различие между подкожной внутримышечной и внутривенной инъекцией.Обычно игла вводится под углом 45 ⁰ во время подкожной инъекции. Углы введения иглы составляют 90 ⁰ и 25 ⁰ для внутримышечных и внутривенных инъекций соответственно. Таким образом, это еще одно существенное различие между подкожной внутримышечной и внутривенной инъекцией.

Ниже приводится сводная информация о различиях между подкожными внутримышечными и внутривенными инъекциями в табличной форме.

Резюме — Подкожные, внутримышечные и внутривенные инъекции

При подкожной инъекции лекарство доставляется в подкожную клетчатку под кожей.Между тем внутримышечная инъекция доставляет лекарство в мышцу. Но при внутривенной инъекции лекарство доставляется прямо в вену. Следовательно, это ключевое различие между подкожной внутримышечной и внутривенной инъекцией. Препарат, введенный путем внутривенной инъекции, попадает в кровь немедленно по сравнению с двумя другими инъекциями.

Артикул:

1. «Введение лекарств через подкожную инъекцию». Время ухода, 10 февраля 2021 г., доступно здесь.
2.«Внутримышечная инъекция». Википедия, Фонд Викимедиа, 7 января 2021 г., доступно здесь.
3. Кейс-Ло, Кристина. «О внутривенном введении лекарств». Healthline, Healthline Media, 30 ноября 2016 г., доступно здесь.

Изображение предоставлено:

1. «Подкожные места инъекций» Брюс Блаус — собственная работа (CC BY-SA 4.0) через Commons Wikimedia
2. «Им-дельтовидная мышца» Технологического института Британской Колумбии (BCIT). Загрузите эту книгу бесплатно здесь (CC BY 4.0) через Commons Wikimedia
3.«ICU IV 1» Автор Calleamanecer — собственная работа (CC BY-SA 3.0) через Commons Wikimedia

Преобразование внутривенного дозирования в подкожное дозирование с рекомбинантной гиалуронидазой человека

Внутривенное введение. Терапевтические агенты можно вводить в организм несколькими путями, каждый из которых имеет определенные преимущества и недостатки (см. Таблицу I). Для многих лекарств, включая биологические и противоопухолевые средства, традиционный путь введения — внутривенный (IV).Внутривенные инъекции вводятся либо в виде болюса 1-2 мин, либо в виде инфузии с большей продолжительностью для облегчения введения точных доз контролируемым образом или для обеспечения быстрого ответа. Внутривенное введение также типично при введении раздражающих агентов, таких как цитотоксики, которые в противном случае могли бы вызвать повреждение тканей и боль, если бы их вводили альтернативными путями. Внутривенное дозирование требует умелого введения иглы или катетера непосредственно в вену, что может быть сложной задачей, особенно для некоторых типов пациентов, таких как пациенты с ожирением, паллиативные пациенты и новорожденные.Прямой доступ IV также несет риск системной инфекции. Препараты для внутривенного вливания вводятся обученным медицинским персоналом в больнице или кабинете врача, и из-за быстрого эффекта у пациентов обычно наблюдаются нежелательные побочные эффекты после инъекции. Весь этот процесс занимает как место в офисе, так и время специализированного ухода (1).

Внутримышечные инъекции. Когда терапевтические схемы требуют объема инъекций, превышающего 1 мл, обычно выбираются внутримышечные (IM) инъекции.Внутримышечные инъекции вводятся глубоко в скелетные мышцы и обычно затрагивают ягодичные, дельтовидные, прямые мышцы бедра или латеральные широкие мышцы бедра. Можно вводить объемы 2–5 мл, и этот способ особенно подходит для труднорастворимых лекарств, поскольку возможно длительное депо-действие (2, 3). Из-за большого расстояния от поверхности кожи до мышцы для внутримышечных инъекций требуется относительно длинная игла (1-2 дюйма). Существует вероятность поражения нерва или кровеносного сосуда, что приведет к мышечным контрактурам и травмам нерва (3).Из-за необходимой длины иглы и размера отверстия внутримышечные инъекции болезненны и могут временно привести к ограничению подвижности, что вызывает особую озабоченность у пожилых пациентов (2). Следовательно, внутримышечные инъекции лучше всего выполнять обученным персоналом, знакомым с анатомическими ориентирами, которые может быть трудно идентифицировать у тучных или истощенных пациентов. Инфекция представляет собой риск при любой парентеральной инъекции из-за риска попадания бактерий в ткани (2, 4–6), что, в свою очередь, может привести к абсцессам и инфекциям на коже или мягких тканях.Другие осложнения внутримышечных инъекций включают местное уплотнение, эритему, гематому, постоянное кровотечение и, в конечном итоге, прекращение приема препарата. Менее распространенные побочные эффекты могут включать внутримышечное кровоизлияние, целлюлит, некроз тканей и гангрену (7, 8). Хотя несколько исследований показали, что нет существенных различий между внутримышечными и подкожными инъекциями с точки зрения абсорбции и эффективности лекарства (2), скорость абсорбции при внутримышечных инъекциях действительно зависит от кровотока в месте инъекции и мышечной массы.Кроме того, частота может быть непредсказуемой у младенцев из-за недостаточного мышечного тонуса и васкуляризации мышечной ткани.

Подкожные роды. Во время п / к введения игла вводится через эпидермальный и дермальный слои кожи в жировую подкожную клетчатку. После инъекции лекарство попадает в кровоток через капилляры или лимфатическую систему, в зависимости от размера молекулы терапевтического средства (2, 3, 9). Крупные белки обычно не подходят для перорального приема, так как такие лекарства разлагаются в пищеварительном тракте и плохо всасываются.Большинство белков требует подкожного введения. Лекарства с большими молекулами обычно попадают в кровоток через лимфатические сосуды, поскольку они очень медленно перемещаются из тканей в капилляры.

У инъекций SC есть несколько преимуществ перед другими типами инъекций. В отличие от квалифицированного персонала, необходимого для проведения внутривенных и внутримышечных инъекций, подкожные инъекции могут вводиться пациентом (2, 3). Требуется небольшая игла (длиной – дюйма), а инъекции обычно безболезненны и несут в себе меньший риск инфицирования и других осложнений.Если инфекционный агент вводится подкожно, это обычно ограничивается местной инфекцией, а не системной инфекцией. Пациентам, которым требуется несколько доз, подкожные инъекции предлагают более широкий выбор альтернативных участков (3). Результирующее всасывание лекарственного средства также происходит медленнее, чем при внутривенном введении, что позволяет избежать рисков болюсного введения.

С многих точек зрения, включая уменьшение боли, улучшение качества жизни пациентов, снижение стоимости ухода за пациентами и снижение риска инфицирования, ПК представляет собой предпочтительный путь введения лекарства путем самостоятельной инъекции.Многие лекарства, включая инсулин и гепарин, вводились подкожно в течение многих лет с отличными результатами. В недавнем обзоре онкологических практик по всей стране, проведенном Lash Group Healthcare Consultants, наблюдается сознательный переход к администрированию SC (1). По сравнению с внутривенными препаратами большинство участников опроса считали подкожные препараты клинически безопасными и более рентабельными, что привело к более высокому удовлетворению пациентов.

Подкожное или внутривенное. Может быть полезно сравнить фактические затраты на введение лекарства, которое может быть доставлено как внутривенным, так и подкожным путем. Кампат (алемтузумаб) представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, направленное против CD52, для лечения В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза у пациентов, которые лечились алкилирующими агентами и которые не прошли терапию флударабином (10). Препарат доставляется в / в и п / к. Стоимость материалов, необходимых для внутривенного введения, значительно выше, чем для подкожного введения (1).Требования к кадрам для внутривенного введения (2–6 ч наблюдения) выше, чем для подкожных инъекций (0,5–1 час). Кроме того, соответствующие затраты не отражаются в разрешенных к возмещению расходах и представляют собой скрытые затраты.

Лечение ревматоидным артритом и болезнью Крона анти-TNF-альфа также является хорошими примерами относительной желательности подкожного введения по сравнению с внутривенным введением. Ремикейд Центокора (инфликсимаб) — это антитело, которое вводится внутривенно, а Энбрел (этанерцепт) от Amgen и Хумира (адалимумаб) от Abbott Laboratories вводятся подкожно.Различия в эффективности всех трех препаратов при назначении с метотрексатом считаются минимальными (11). Общий показатель, такой как выручка (см. Рис. 1), показывает, что агенты, доставляемые внутривенно и быстро, были практически равны в 2001 году, и оба они росли стабильными темпами. Относительная скорость роста SC-агента, однако, примерно на 50% выше, чем у IV-препарата (среднегодовой темп роста 33% для IV против 50% для SC), что соответствует доходам 2006 г. для SC-агента, которые почти вдвое больше, чем у IV агента.Этот рост произошел, несмотря на неблагоприятную до недавнего времени динамику возмещения расходов на инъекционные препараты SC (12).

Рисунок 1: Доходы от внутривенного (IV) — по сравнению с подкожным (SC) лечением анти-TNF-альфа (2001–2006 гг.). (ЦИФРЫ: ГАЛОЗИМНАЯ ТЕРАПЕВТИКА)

Ограничения при подкожном введении. Учитывая преимущества подкожного введения, можно задать вопрос: почему на рынке нет большего количества подкожных инъекционных белковых агентов? Эту ситуацию можно отнести к нескольким хорошо известным недостаткам, связанным с подкожными инъекциями (см. Таблицу I).Одним из недостатков является то, что объем подкожных инъекций обычно не превышает 1-2 мл (3). Было предложено несколько способов обойти эти ограничения объема, включая увеличение концентрации активного ингредиента в составе. Для белков возникающие в результате проблемы вязкости, растворимости и агрегации белков становятся основными препятствиями, особенно с иглами малого диаметра, которые обычно предпочитаются пациентом. Для агентов с ограниченной растворимостью, таких как моноклональные антитела, необходимо вводить большие объемы путем частых инъекций небольшого объема.Кроме того, в месте инъекции некоторые лекарства захватываются и локально разлагаются, что приводит к снижению биодоступности, а другие могут удерживаться в высоких концентрациях, что иногда приводит к побочным реакциям, зависящим от концентрации, или снижению биодоступности. Эти проблемы представляют собой серьезную проблему для перехода от внутривенного и внутримышечного дозирования к схемам подкожного введения.

Таблица I: Внутривенные, внутримышечные и подкожные инъекции: преимущества и недостатки.

В основе ограничений объема подкожных инъекций лежат коллаген и гиалуронан, два основных компонента подкожного интерстициального матрикса.

Внеклеточный матрикс

Внеклеточный матрикс (ЕСМ) служит для управления диффузией и потоком основной жидкости молекул при сохранении специфической архитектуры ткани. Внутри гиподермы ЕСМ состоит из структурной сети волокнистых белков, встроенных в гидратированный вязкоупругий гель (см. Рисунок 2). Волокнистая сеть состоит из структурных строительных блоков, таких как коллаген и эластин, которые поддерживают адипоциты и сосудистые структуры. Эта твердая сетка встроена в вязкоупругий гель, состоящий из гликозаминогликанов (ГАГ), который создает барьер для потока жидкости из-за их вязкости и гидратационной воды (13).ГАГ представляют собой сложные линейные полисахариды, характеризующиеся повторяющимися дисахаридными структурами N -замещенного гексозамина и уроновой кислоты, включая гиалуронан (гиалуроновую кислоту или НА), хондроитинсульфат, дерматансульфат, гепаринсульфат, гепарин и кератинсульфат. Все (кроме НА) существуют ковалентно связанными с коровыми белками.

Рис. 2. Модель ферментно-опосредованной доставки через интерстициальный матрикс. Разложение гликозаминогликанов (золота) гиалуронидазой (синий) способствует потоку молекул лекарства (пурпурный) через интерстиций.Коллагеновые фибриллы (серые / белые) не изменяются и сохраняют структуру кожи. (ЦИФРЫ: ГАЛОЗИМНАЯ ТЕРАПЕВТИКА)

Вместе коллаген и ГК создают объемный барьер для локальных инъекций объемом не более 2 мл, поскольку деформация тканей, возникающая при больших объемах, болезненна и часто приводит к снижению приверженности пациента к повторным инъекциям. (14). Кроме того, коллагеновая матрица может улавливать определенные лекарства, позволяя им локально разлагаться, а вязкость ЕСМ может вызывать удержание больших белков, что приводит к реакциям в месте инъекции и снижению биодоступности.Несмотря на очевидные преимущества подкожного введения и продолжающуюся тенденцию к преобразованию внутривенных и внутримышечных препаратов в схемы подкожного введения, барьеры, налагаемые ВКМ, значительно снижают возможность разработки новых методов лечения с подкожным дозированием.

Гиалуронидаза: стратегия преодоления пределов ECM

Временное разрушение ключевых компонентов ECM может снизить дисперсионные и объемные барьеры ECM и сделать возможным преобразование многих внутривенных и внутримышечных препаратов для подкожного введения (15).Коллаген, однако, имеет период полураспада почти 15 лет, и его удаление, вероятно, приведет к необратимым структурным изменениям и повреждению тканей (16). Модификация HA — гораздо более привлекательная цель для доставки лекарств, так как HA имеет период полураспада 15–20 часов (17).

Клиническое развитие системы доставки лекарств, опосредованной гиалуронидазой, можно проследить до открытия в 1928 году «фактора распространения» в экстрактах семенников животных, который облегчил диспергирование совместно вводимых материалов (18–20).На основании его способности переваривать HA in vitro , распределяющая активность экстрактов была определена как гиалуронидаза (21). Стало ясно, что природа использовала фермент, разлагающий ГК, в качестве агента доставки для увеличения распространения ядов, токсинов, сперматозоидов и бактерий через ЕСМ (22). Чтобы использовать этот фермент в качестве средства доставки лекарств, фракционированные экстракты, содержащие гиалуронидазу, из семенников крупного рогатого скота были разработаны в качестве фармацевтических продуктов. Первый такой продукт, Wyeth’s Wydase, был одобрен в 1948 году, за ним последовали Searle’s Alidase в 1949 году и Hyazyme от Abbott Laboratories в 1951 году.В какой-то момент 10 соединений, содержащих гиалуронидазу (с утвержденными новыми лекарственными средствами), легально поступили на рынок в Соединенных Штатах. Активный белок в этих сырых препаратах, ответственный за активность гиалуронидазы, никогда не был идентифицирован. Из-за животного происхождения (крупный рогатый скот) и отсутствия чистоты (<1%) хроническое использование этих агентов ограничивалось некоторыми проблемами безопасности. Эти неочищенные препараты могут быть загрязнены протеазами, иммуноглобулинами и другими факторами, которые увеличивают проницаемость капилляров и могут привести к IgE-опосредованным аллергическим реакциям при повторном введении (23-25).Любой фармацевтический продукт, полученный из тканей животных, может столкнуться с нехваткой сырья, проблемами с последующим производством и поставками, а также с реальным риском передачи вирусов и других загрязнителей (например, губчатой ​​энцефалопатии, такой как коровье бешенство).

Неудивительно, что были предприняты многочисленные попытки очистить гиалуронидазу до гомогенности из экстрактов яичек. К сожалению, попытки повысить удельную активность хроматографически фракционированных препаратов просто показали, что фермент присутствует только в следовых количествах в исходных рыночных препаратах (26, 27).Такие коммерческие препараты с удельной активностью примерно 750 единиц / мг могут быть дополнительно очищены с уменьшением выхода до 50 000–100 000 единиц / мг (28–30).

Со временем структурная идентичность тестикулярной гиалуронидазы была в конечном итоге выяснена, хотя и довольно окольным путем. Очистка до гомогенности гиалуронидазы из пчелиного яда и последующее аминокислотное секвенирование и клонирование кДНК выявили значительную гомологию с кДНК недавно идентифицированного поверхностного антигена сперматозоидов, PH-20 (31, 32).Без каких-либо сведений о его гиалуронидазной активности белок PH-20 был ранее идентифицирован как липид-заякоренный антиген гликозил-фосфатидилинозитола на плазматической мембране сперматозоидов. В рамках этой работы экспрессия PH-20 в клетках почек кролика показала активность гиалуронидазы, связанную с мембраной. Биохимическая очистка и молекулярные исследования идентифицировали семейство гиалуронидазоподобных генов в геноме человека (33). PH-20, однако, является преобладающей гиалуронидазой в семенниках млекопитающих, а среди гиалуронидазоподобных генов только фермент PH-20 активен при нейтральном pH, который разрушает GAG в физиологических условиях.Человеческий фермент представляет собой гликопротеин из 509 аминокислот, прикрепленный к плазматической мембране через фрагмент GPI (34).

Фермент гиалуронидазы PH-20 человека, производный от рДНК

Ферменты гиалуронидазы из семенников коммерчески использовались в качестве «факторов распространения» более 50 лет, несмотря на недостатки и несоответствия. Однако открытие человеческого гена Ph30 и его идентификация как гиалуронидазы раскрыли потенциал производства надежного рекомбинантного фермента гиалуронидазы человека.

Молекулярная инженерия и производство. Чтобы разработать человеческую гиалуронидазу PH-20, необходимо было решить несколько проблем, включая конкретную идентификацию мембранного якоря и разногласия по поводу того, сохраняет ли растворимый человеческий белок ферментативную активность при физиологическом pH (35, 36). фермент пчелиного яда, состоящий из 382 аминокислот, в бактериальных системах хозяина показал лишь слабую активность. Поскольку человеческий Ph30 содержал восемь дополнительных остатков цистеина (всего 12) с множественными N -связанными сайтами гликозилирования, экспрессия в системах млекопитающих рассматривалась для делеционного мутагенеза (32).Более ранние исследования показали, что делеционный мутагенез карбоксиконца гена PH-20 вблизи предполагаемого якорного сайта GPI или усеченный дальше до эквивалентного карбоксиконца гиалуронидазы пчелиного яда не смог продуцировать активный фермент в клетках млекопитающих (35). Таким образом, была получена серия делеционных мутантов кДНК PH-20, содержащих метки эпитопа HIS6 на карбоксильном конце. Активность растворимой гиалуронидазы была продемонстрирована в делеционных мутантах, оканчивающихся после аминокислот 477–483.Напротив, активность менее 10% сохранялась, когда конструкции заканчивались после аминокислоты 467 или при использовании полноразмерной кДНК PH-20 (37).

Растворимый домен кДНК гиалуронидазы человека PH-20 (кодирующий аминокислоты 1-482) был клонирован в хорошо охарактеризованную линию клеток млекопитающих (клетки яичника китайского хомячка) с целью разработки рекомбинантной гиалуронидазы человека (rHuPh30) для фармацевтического применения. использовать. Очищенный до гомогенности белок rHuPh30 представляет собой гликозилированный фермент 61–63 кДа с удельной активностью в 50–100 раз большей, чем у коммерчески доступных экстрактов гиалуронидазы животных (в единицах / мг белка) (38).rHuPh30 существует в виде гомогенного препарата, в отличие от множества примесей в коммерческом материале бычьего происхождения. Действительно, только одна минорная полоса 75 кДа в мазке белка сильно перекрестно реагировала с моноклональным антителом против бараньего PH-20, подтверждая, что фермент гиалуронидаза является второстепенным компонентом экстрактов животного происхождения, что согласуется с низкой удельной активностью.

Сравнение с материалом бычьего происхождения

Было важно сравнить активность распространения rHuPh30 с исходными препаратами крупного рогатого скота.Возможно, что любой из биологически активных контаминантов в материале животного происхождения (включая известные контаминанты, такие как протеиназы, антикоагулянты, факторы роста, факторы вазопроницаемости и иммуноглобулины) потенциально может способствовать распространению активности (39–43). Однако эти примеси, не являющиеся гиалуронидазой, не внесли значительного вклада. Распространяющая активность 5 единиц rHuPh30 (100000 единиц USP / мг белка) была неотличима от активности 5 единиц неочищенного коммерческого препарата бычьей гиалуронидазы (приблизительно 700 единиц / мг белка) в единицах на единицу при калибровке по Субстрат НА in vitro .

Дисперсия совместно вводимых лекарств

Внутрикожная инъекция rHuPh30 с декстраном, меченным флуоресцеинизотиоцианатом с высокой молекулярной массой (2 миллиона Да), привела к значительному увеличению площади диспергирования (рис. 3а). Этот эффект наблюдался при нанограммах фермента (44). Важно отметить, что места инъекции rHuPh30 были равномерно распределены без набухания, в отличие от значительного искажения тканей в контрольных областях, в которые вводили только физиологический раствор (рис. 3b).Как и в случае с HA, основной субстрат для rHuPh30 имеет короткий период полужизни по сравнению с другими молекулами ECM, такими как коллаген. Эффект диспергирования должен быть временным при условии, что rHuPh30 катаболизируется за короткий период времени. Как показано на рисунке 4, дисперсия индикаторного красителя вернулась к контрольным уровням через 24 часа после инъекции (44).

Рис. 3. Влияние rHuPh30 на распространение и деформацию тканей в результате инъекции. (а) rHuPh30 (10 ед.) или контрольный носитель вводили совместно в 50 мкл с декстраном, меченным флуоресцеинизотиоцианатом (FITC) (2 миллиона Да), мышам и визуализировали в ультрафиолетовом свете.Площадь индикатора измерялась микрокалиперами с интервалом в 1 мин. (b) Уменьшение деформации ткани после инъекции rHuPh30. Физиологический раствор, содержащий rHuPh30 или контрольный носитель, вливался через иглу 27 размера с регулируемым инфузионным насосом (300 мкл / мин) в течение 2 минут в оба участка. Изображения были сделаны по завершении инфузии (время 5–2 мин). (ФИГУРКИ: ГАЛОЗИМНАЯ ТЕРАПЕВТИКА)

Существовала возможность того, что ферментативное расщепление HA с помощью rHuPh30 будет производить различные продукты распада, которые могут индуцировать медиаторы воспаления.Эта ситуация ограничит хроническое повторное использование rHuPh30, ситуацию, сравнимую с ситуацией с ферментным препаратом крупного рогатого скота. Исследования показали, что rHuPh30 не увеличивает проницаемость сосудов и не вызывает воспалительных реакций в культурах эндотелиальных клеток микрососудов человека или после подкожной инъекции приматам (38).

Рис. 4: Оценка продолжительности эффекта диспергирования rHuPh30. Дисперсия флуоресцентного красителя после предварительной обработки rHuPh30 или плацебо в разное время (0.5, 1 и 24 ч), * p (значение p)

B-12 Внутримышечные и подкожные инъекции | Здоровое питание

Кэролайн Роббинс Обновлено 12 декабря 2018 г.

Ваше тело использует витамин B-12 для производства красных кровяных телец, нервов, ДНК и белка. B-12 также помогает вашему организму перерабатывать жиры и углеводы для получения энергии. Хотя ваше тело не может вырабатывать B-12, витамин легко доступен из пищевых источников, включая молочные продукты, мясо и рыбу. Если у вас развивается дефицит витамина B-12, могут потребоваться внутримышечные или подкожные инъекции.

Дефицит

Наибольшему риску развития дефицита витамина B-12 подвержены вегетарианцы (поскольку витамин содержится в молочных продуктах и ​​мясе) и люди с проблемами абсорбции, вызванными хирургическим вмешательством по снижению веса, болезнью Крона и глютеновой болезнью. По данным Harvard Health Publications, пожилые люди и люди, которые принимают много лекарств от изжоги, также подвержены риску. Симптомы дефицита B-12 включают онемение или покалывание в конечностях, усталость, слабость, анемию, опухший язык, желтуху, трудности при ходьбе, когнитивные трудности, потерю памяти и паранойю.

Типы инъекций

Для внутримышечной инъекции игла вводится быстрым толчком под углом 90 градусов. Игла проникает в кожу и подкожную клетчатку, и лекарство откладывается в подлежащей мышце. Дельтовидная мышца плеча является предпочтительным местом инъекции для взрослых. Для подкожной инъекции игла вводится под углом 45 градусов, так что она проникает в кожу, но не достигает мышечной ткани. Врач или медсестра могут ущипнуть вашу кожу, чтобы оторвать подкожную клетчатку от мышцы.. Для взрослых предпочтительным местом инъекции является внешняя сторона руки.

Внутримышечное и подкожное

Парентеральное введение витамина B-12 посредством инъекции было стандартным протоколом на протяжении десятилетий, согласно Центрам по контролю и профилактике заболеваний. Оба типа инъекций имеют мало побочных эффектов и представляют собой очень эффективное лечение. Пациенты сообщают об уменьшении жжения при подкожном введении, что дает небольшое преимущество перед внутримышечной инъекцией, согласно CDC.

Рекомендации

Некоторые программы по снижению веса предлагают или рекомендуют инъекции витамина B-12 для ускорения метаболизма. По словам диетолога Кэтрин Зерацки из MayoClinic.com, хотя инъекции, вероятно, безвредны, они вряд ли помогут вам в ваших усилиях по снижению веса и могут повлиять на прием других лекарств. Не делайте инъекции B-12 без одобрения врача.

Инфузия против инъекции | Специальный настой

Вам может быть интересно, в чем разница между инфузией и инъекцией.Здесь мы объясняем, что такое каждый из них и как это может повлиять на вас.

Что такое настой?

Инфузия — это когда жидкость, лекарства или кровь вводятся через катетер непосредственно в вену. Для этого медицинский работник вводит катетер в вену с помощью иглы. Затем игла удаляется, а пластиковый катетер остается в вене.

Многие пациенты думают, что игла в руке держится на протяжении всей инфузии, но остается только пластиковый катетер.

Обратите внимание, что специализированные инфузионные центры принимают только жидкости и лекарства, смешанные с жидкостями.

Что такое укол?

Инъекция означает введение лекарства с помощью иглы и шприца. Например, если вам сделали прививку от гриппа или вакцину, это была укол.

На самом деле существует несколько видов инъекций:

• Внутримышечно — это когда инъекция делается в мышцу.
• Подкожно — при инъекции в жировую ткань.
• Внутрикожно — это когда инъекции вводятся в верхний слой кожи.

Чем они отличаются?

Большая разница между инфузией и инъекцией — это период введения. С одной стороны, инъекции часто делаются в считанные минуты. С другой стороны, инфузия может длиться от 30 минут до нескольких часов.

В специализированных инфузионных центрах мы гордимся тем, что делаем процесс инфузии максимально приятным для наших пациентов.У нас есть iPad и телевизоры с плоским экраном для Netflix, чтобы вы могли скоротать время во время вливания. Кроме того, для вашего удовольствия у нас есть закуски и напитки.

Итак, если ваш план лечения включает инфузии, рассмотрите варианты инфузий — например, инфузионный центр по сравнению с домашним инфузионным центром — и специализированные инфузионные центры.

Новое исследование: подкожное введение тестостерона, безопасная, эффективная альтернатива внутримышечным инъекциям

В Северной Америке в листовке с тестостероном для инъекций говорится, что Т следует вводить только внутримышечно, но все большее число эндокринологов рекомендуют подкожные инъекции как удобную и эффективную альтернативу.

Что такое подкожные инъекции?

он же. SC, SQ, sub-cu, sub-Q или subcut.

Разница между инъекциями sub-q и IM в основном заключается в глубине инъекции. Подкожная инъекция вводится в слой кожи непосредственно под дермой и эпидермисом на глубину 4-8 мм (0,15 ″ -0,2 ″), в то время как внутримышечная инъекция вводится в мышцу на глубину не менее 2,5 см ( 1 ″.) Места подкожных инъекций включают живот, плечи и бедра.

У Райана Салланса есть полезное видео, демонстрирующее , как делать инъекцию тестостерона sub-q :

Чехол для Sub-Q

В исследовании, инициированном известным эндокринологом доктором Норманом Спаком, исследователи стремились оценить безопасность и абсорбцию подкожной терапии тестостероном у транс-мужчин FTM и мужчин с гипогонадным цис-полом. Они обнаружили, что подкожное введение тестостерона является безопасной, эффективной и доступной альтернативой внутримышечным инъекциям.

Уровни тестостерона находились в терапевтическом диапазоне от 320 до 824 нг / дл (в среднем 608 ± 82SE). Не сообщалось и не наблюдалось побочных реакций в месте инъекции или иным образом. Инъекции легко вводились самостоятельно, за исключением одного слепого пациента. Первоначальные данные нашего исследования являются многообещающими в отношении подкожного введения T. SC T хорошо переносится и дает терапевтические концентрации в сыворотке при дозах, обычно более низких, чем требуется для внутримышечных инъекций. Эти данные послужат основой для дополнительных исследований фармакокинетики, эффективности и безопасности, которые, как мы надеемся, позволят охарактеризовать п / к Т как безопасную, удобную и доступную альтернативу внутримышечным инъекциям.
Источник: Оценка эффективности подкожного введения тестостерона у женщин транссексуалам и мужчинам с гипогонадизмом.

См. Также: Подкожный тестостерон: эффективный механизм введения маскулинизации молодых трансгендерных мужчин
Олсон, Джоанна, Шрагер, Шери М., Кларк, Лесли Ф., Данлэп, Шеннон Л. и Белзер, Марвин. Здоровье ЛГБТ. Впереди печать. DOI: 10.1089 / lgbt.2014.0018. 26 июня 2014 г.

Преимущества Sub-Q

• Стабильные уровни тестостерона часто используются при дозах ниже, чем требуется для внутримышечных инъекций, что снижает затраты пациента на лекарства.
• Инъекции легче вводить самостоятельно, чем внутримышечные инъекции. Самостоятельные инъекции — это не только удобство, но и экономия денег для тех, кто платил за инъекции в клинике.
• Более короткие иглы, используемые для подкожных инъекций, идеальны для подростков-трансгендеров с их меньшей мускулатурой.
• Нет образования мышечной рубцовой ткани, как при внутримышечных инъекциях.
• Отсутствие риска повреждения седалищного нерва в результате внутримышечных инъекций дорсоглютеального канала.

Вероятно, что все больше и больше трансгендеров будут использовать суб-q введение Т, особенно те, кто начинает гормональную терапию в подростковом возрасте. Тем не менее, для подтверждения этих последних результатов необходимы дополнительные исследования, изучающие скорость абсорбции, период полувыведения, превращение в эстриадол и влияние на уровни ДГТ.

Какой тип тестостерона ВЫ используете? Зарегистрируйте свой ответ в опросе сообщества.

Последнее обновление: 12.07.14

Как сделать собаке укол

Причины, по которым вашей собаке нужна прививка, обычно делятся на две категории: профилактическая медицина и лечебная помощь.К первым относятся вакцинации, которые обычно делают щенкам, хотя в дальнейшем может потребоваться повторная вакцинация . Инъекции лечебной медицины используются для лечения состояния или болезни. Это может быть одноразовая инъекция или курс инъекций, возможно, для борьбы с инфекцией. Регулярные прививки могут потребоваться, если у них есть такое заболевание, как диабет.

Тип лекарства и причина инъекции будут определять тип инъекции, которую вводят собаке.Двумя основными из них являются подкожные и внутримышечные инъекции, хотя есть и другие виды, такие как внутривенные инъекции. Только квалифицированный ветеринарный врач может принять решение о том, какой тип укола требуется. Однако, если вам интересно, , как сделать собаке укол под кожу, AnimalWised может помочь вам узнать, чего ожидать, или освежить вашу память после посещения ветеринара.

Разница между подкожными и внутримышечными инъекциями

Прежде чем мы объясним, как сделать вашей собаке укол под кожу , нам нужно объяснить различные типы инъекций, которые может получить собака.Каждая инъекция имеет оптимальные места для инъекций на собаке. Это потому, что они лучше могут получить доступ к типу ткани, соответствующему активации препарата. Возможно, вы испытали это на себе, когда получали инъекции. У вас будет больше шансов получить внутривенную инъекцию в руку, потому что здесь легче достичь вены, чем в месте, покрытом большим количеством мышечной или жировой ткани.

Будет причина, по которой собаке потребуется инъекция вместо лекарств другого типа, например, вводимых перорально.Это может быть связано с тем, что лекарство должно действовать быстрее, и это часто происходит с помощью инъекций. Кроме того, некоторые лекарства не могут всасываться в процессе пищеварения и, следовательно, будут неэффективными при пероральном применении.

Два основных типа инъекций, которые будут сделаны собаке:

• Подкожные инъекции : это тип инъекций, вводимых под кожу. Они не проникают глубоко в мышцы, а проникают только в ткани под эпидермисом.В этой области гораздо меньше вен, поэтому у вас не должно быть возможности ввести инъекцию внутривенно, даже случайно. Чаще всего их вводят в шею в холке, в часть между плечами в верхней части позвоночника.
• Внутримышечные инъекции : пока вам нужно проткнуть иглу под кожей, вы выходите за пределы слоя непосредственно под кожей (подкожный) и проникаете глубже в саму мышцу. Эти уколы обычно вводятся в бедро, так как это обычно очень доступная область.Они действуют быстрее, чем подкожные инъекции, потому что для поглощения лекарства требуется больше крови.

Для инъекции используется шприц , к которому обычно присоединяется игла . Иногда приходится набирать жидкое лекарство в шприц из флакона. Однако часто шприц заранее подготовлен с уже введенным в него лекарством с правильной дозировкой.

Риск дать собаке укол

Как мы уже сказали выше, вы будете делать собаке только укол под кожу или где-нибудь еще, потому что ветеринар прописал вам это.Хотя это достаточно простая процедура, если вы знаете, как ее делать, существуют риски неправильного введения инъекции. Один из основных — если у вашей собаки аллергия на какой-либо препарат, у нее может быть реакция. Если инъекция не вводится впервые в ветеринарной клинике, тогда может быть трудно получить им правильное лечение в случае реакции.

Другой вариант, если вы можете выстрелить собаке не в том месте. Если укол должен быть подкожным, но вводится внутривенно , это может вызвать у собаки плохое самочувствие.Гигиена также очень важна, поэтому важно, чтобы вы делали своей собаке укол, который был чистым и не вызвал вторичной инфекции.

Чтобы максимально снизить риски или осложнения, связанные с введением вашей собаке подкожной инъекции дома , ваш ветеринар должен провести демонстрацию в клинике. Таким образом, вы можете вблизи увидеть, как это делается, и задать вопросы, чтобы развеять сомнения. Скорее всего, вам не придется делать внутривенную инъекцию, поскольку они обычно нужны только при серьезных состояниях и требуют больше навыков и опыта для введения.

Какие уколы нужны собакам?

Как было сказано выше, собаке может понадобиться укол по разным причинам. Вот некоторые из типов инъекций, которые могут потребоваться собаке, многие из которых не будут вводиться дома:

• Прививки : вакцины для собак помогают остановить распространение различных заболеваний. Обычно их вводят щенкам в возрасте от 6 до 16 недель. Тем не менее, может потребоваться повторная вакцинация каждые 1–3 года. Тип вакцинации будет зависеть от региона и страны.
• Бешенство : хотя бешенство, к счастью, встречается очень редко, это происходит благодаря вакцинации, которую применяли в течение длительного времени. Если собаку укусило животное, которое может быть бешеным, будет сделана серия прививок от бешенства, чтобы остановить распространение болезни на мозг.
• Антибиотики : если ваша собака страдает и инфекция, ей могут назначить курс антибиотиков, таких как пенициллин. Это будет делать ваш ветеринар, и важно, чтобы вы никогда не давали собаке антибиотики, которые не были явно прописаны.
• Диабет : собакам с диабетом будут делаться инъекции инсулина ежедневно по графику, установленному после постановки диагноза.
• Стерилизация : для собак доступна нехирургическая стерилизация, которая может потребовать подкожных инъекций для проведения в домашних условиях. Однако они не так эффективны и не имеют дополнительных преимуществ, которые дает стерилизация.
• Дерматит : дерматит или другие кожные проблемы можно лечить с помощью определенных инъекций, вводимых шприцем.
• Инъекция B12 : если у вашей собаки плохой иммунитет или она просто нуждается в силе после болезни, ей могут назначить витамин B12 или аналогичную инъекцию.

Есть много других заболеваний и состояний, которые потребуют лечения с помощью инъекционных лекарств, но они дают вам общее представление о том, для чего они могут быть использованы.

Общие рекомендации по введению собаке инъекций в домашних условиях

Ниже мы покажем вам шаги, которые нужно сделать, чтобы дать собаке укол под кожу, но есть некоторые общие соображения, которые вам, возможно, придется сделать.В их число входят:

1. Убедитесь, что вам ясно, какой тип вакцины вводится , подкожный или внутримышечный. Убедитесь, что вы можете держать собаку спокойной и тихой. Если у нас есть сомнения или наша собака часто гиперактивна и много двигается, мы должны попросить кого-нибудь помочь сдержать их.
2. Используйте только шприцы и иглы, предписанные ветеринаром . Существуют иглы разных форматов и размеров, и вы можете причинить вред, используя неправильную.
3. После того, как мы наполнили шприц лекарством, нам нужно направить иглу вверх и слегка постучать по ней, чтобы воздух достиг вершины. Затем мы можем изгнать его, но нужно убедиться, что мы не тратим впустую лекарства. Это может снизить требуемую дозировку.
4. После того, как был сделан выстрел , держите его под рукой, но спрячьте, пока ваша собака не увидела. Поскольку вы будете делать укол за их пределами, вам следует как можно лучше не допускать, чтобы они видели шприц. Это означает, что в следующий раз они не будут так волноваться.
5. Продезинфицируйте место инъекции.
6. После прокола под кожей , нам нужно немного оттянуть шприц назад. Мы делаем это, чтобы кровь не выходила. Если кровь попала в шприц, значит, мы попали в вену или артерию. Если это так, нам нужно будет сделать инъекцию еще раз, чтобы этого не произошло.
7. После того, как укол введен под кожу и удален, мы можем осторожно потереть этот участок, чтобы лекарство распространилось.
8. Когда дает щенку укол , вам необходимо убедиться, что он может спокойно сидеть, но, как правило, им легче управлять.

Все эти соображения принимаются ветеринаром каждый раз, когда делает прививку . Опекуны домашних животных должны быть особенно осторожны, поскольку у большинства из них не будет такого же опыта.

Как сделать собаке подкожную инъекцию

После того, как вы обдумали эти соображения, вот шаги, которые помогут вашей собаке сделать подкожную инъекцию в домашних условиях:

1. Осторожно ущипните за шею сзади , чтобы они привыкли к вам.Осторожно, но сильно ущипните складку кожи на шее одной рукой.
2. Введите иглу под кожу так, чтобы она вошла в подкожно-жировую клетчатку.
3. Потяните поршень шприца назад, чтобы проверить наличие вены (см. Выше).
4. Нажимайте на поршень, пока не введете правильную дозировку .
5. Удалите иглу и потрите область, чтобы распределить ее.

Следование этим инструкциям поможет вам делать ежедневные инъекции инсулина вашей собаке, если она страдает диабетом.Если у собаки диагностирован диабет, ваш ветеринар должен объяснить, как они вводятся под кожу. Однако диабет также требует тщательного наблюдения и контроля доз вводимого инсулина. Ваш ветеринар также покажет вам, как приготовить и сохранить инсулин. Также они подскажут, что делать в случае передозировки.

Как сделать внутримышечный укол собаке

В дополнение к подкожным инъекциям, внутримышечное шоу может быть выполнено с использованием следующих шагов:

1. Точка введения должна быть на бедре, на бедре, или даже на шее (хотя последнее может быть непростым).
2. Убедитесь, что в выбранной области достаточно мышц и вы не заденете кость.
3. Вам не нужно ущемлять кожу, но убедитесь, что собака спокойна, и медленно вводите шприц.
4. Медленно нажмите на поршень и введите лекарство.
5. Потрите область, чтобы распределить лекарство.

Эти инъекции вряд ли будут назначаться для домашнего использования . Их чаще используют в клинике для вакцинации и ревакцинации.

Если вы хотите прочитать статьи, похожие на Как сделать собаке укол , мы рекомендуем вам посетить нашу категорию «Базовый уход».

факторов, влияющих на абсорбцию инсулина, вводимого подкожно: влияние на вариабельность

Вариабельность действия инсулина, вводимого подкожно, представляет собой серьезную проблему в терапии инсулином, где требуется точное дозирование для достижения целевого уровня глюкозы. Поскольку на эту изменчивость в значительной степени влияет абсорбция инсулина, необходимо более глубокое понимание факторов, влияющих на всасывание инсулина из подкожной ткани, чтобы улучшить гликемический контроль и долгосрочный прогноз у людей с диабетом.Эти факторы могут быть связаны либо с препаратом инсулина, местом инъекции / пациентом, либо с техникой инъекции. В этом обзоре освещаются факторы, влияющие на всасывание инсулина, с особым вниманием к физиологическим факторам в месте инъекции. Кроме того, он также предоставляет подробное описание процесса абсорбции инсулина и различных модификаций этого процесса, которые использовались различными доступными препаратами инсулина.

1. Введение

Инсулин широко используется для контроля уровня глюкозы в крови у людей с диабетом с момента его извлечения и идентификации в 1921 году Бантингом и соавторами.Однако, несмотря на значительные улучшения в производстве, очистке, фармацевтической рецептуре и способах доставки инсулина, микрососудистые и преждевременные макрососудистые осложнения остаются ведущей причиной заболеваемости и смертности у этих субъектов [1–3].

Степень гликемического контроля влияет на прогрессирование осложнений диабета у людей с диабетом 1 и 2 типа [2–6]. Первые зависят от экзогенной инсулиновой терапии для выживания, в то время как многим людям с диабетом 2 типа в конечном итоге — в дополнение к пероральным гипогликемическим средствам — потребуется инсулин из-за относительного дефицита инсулина, который ухудшается по мере прогрессирования заболевания [7, 8].

Вариабельность подкожного (SC) всасывания и эффекта инсулина представляет собой важный источник вариабельности глюкозы у пациентов, принимающих инсулин, и, таким образом, представляет собой серьезную проблему при инсулинотерапии [9–11]. Поскольку цель инсулиновой терапии — имитировать нормальное физиологическое высвобождение инсулина для установления нормогликемии, вариабельность действия инсулина приведет к непредсказуемому терапевтическому ответу, что приведет к неадекватному гликемическому контролю и увеличению риска гипогликемии.Одним из важных последствий такой непредсказуемости является недостаточное лечение заболевания, поскольку многие люди с диабетом опасаются гипогликемических событий, связанных с избыточным лечением.

Хотя формального определения термина «вариабельность глюкозы» не существует, обычно его понимают как отклонение уровня глюкозы в крови от среднего или идеального значения с течением времени (часы и дни) — явление, которое также можно описать как «глюкоза». колебание »[12]. Вариабельность уровня глюкозы также наблюдается как ежедневные различия в значениях глюкозы, полученных в заданные моменты времени, или в 24-часовом профиле глюкозы в крови, и такая изменчивость называется «воспроизводимостью» или «предсказуемостью» [12].

У людей, использующих п / к инсулиновую терапию, термин «вариабельность внутри субъекта» обычно описывает различия в ответе глюкозы крови от одной инъекции к другой у одного и того же человека [12]. Эта вариабельность способствует вариабельности глюкозы и является суммой двух компонентов: (1) фармакокинетический компонент , определяемый степенью и скоростью абсорбции, распределения и клиренса инсулина, и (2) фармакодинамический компонент , определяемый посредством метаболические эффекты инсулина [10].Поскольку вариабельность фармакокинетики инсулина, которую обычно понимают как вариабельность воздействия между инъекциями или вариабельность внутри субъекта, для большинства препаратов инсулина в значительной степени определяется профилем абсорбции инсулина, необходимо понимание факторов, влияющих на всасывание инсулина с точки зрения улучшение гликемического контроля и долгосрочного прогноза у людей с диабетом.

2. Абсорбция инсулина

2.1. Структура и состав подкожной ткани

Наиболее часто используемым путем введения инсулина является подкожный путь [13].

Ткань SC, расположенная между кожей (эпидермисом и дермой) и мышцами, состоит из жировой ткани, разделенной на жировые дольки сетью перегородок соединительной ткани, которые в основном состоят из коллагена (в основном, типов I, III и V), эластин и гликозаминогликаны (ГАГ) и содержат как кровеносные, так и лимфатические сосуды (рис. 1) [14–16].

Соединительная ткань представляет собой большую часть внеклеточного матрикса (ЕСМ). Он составляет около 10% компартмента SC и является физиологическим барьером для доставки инсулина после введения SC, поскольку инсулин должен пройти через соединительную ткань — по пути наименьшего сопротивления — до попадания в большой круг кровообращения [17-19].Более того, сообщалось, что инсулин связывается с белками, присутствующими во внеклеточном матриксе, такими как коллаген, которые, таким образом, могут действовать как тканевые резервуары [16]. Кроме того, для ацилированных аналогов инсулина связывание альбумина в ткани SC является важным механизмом задержки абсорбции из ткани SC [20].

Фибробласты, расположенные в соединительной ткани, синтезируют компоненты внеклеточного матрикса, включая коллаген, эластин, протеогликаны и ГАГ. Структура ткани SC определяется в основном коллагеном, а эластин обеспечивает эластичность.Отрицательно заряженные ГАГ и протеогликаны привлекают молекулы воды, чтобы сформировать гелеобразную фазу ВКМ и контролировать содержание межклеточной жидкости [17]. В нормальных условиях фибробласты, адипоциты и макрофаги являются основными типами клеток, находящихся в соединительной ткани [21].

Жировые дольки содержат меньше артериол и венул по сравнению с соединительной тканью и лишены лимфатических сосудов [17, 22, 23]. Вместо этого лимфатические капилляры расположены в сплетении между дермой и подкожным слоем, где они стекают в лимфатические сосуды, расположенные в межлобулярных перегородках соединительной ткани [17].По сравнению с кровяными капиллярами, эндотелиальные клетки лимфатических капилляров не имеют плотных контактов, что позволяет поглощать более крупные молекулы [17, 24].

Интерстициальная жидкость в ECM возникает в результате утечки плазмы через кровеносные капилляры из-за разницы давления между артериолами и венулами — то, что не восстанавливается венулами, абсорбируется лимфатической системой [21]. Таким образом, состав интерстициальной жидкости несколько схож с составом плазмы по ионному составу и pH [21].Однако он действительно имеет значительно более низкое содержание белка (например, альбумина и глобулина), ионов, связанных с белком (например, кальция и магния), и свободных катионов [25–27].

Хотя кожный путь введения может фактически обеспечивать более быстрое всасывание инсулина по сравнению с подкожным путем, кожные инъекции традиционно труднее выполнять и могут приводить к усилению активации иммунного ответа, боли при инъекции и утечке инсулина [28]. Микроиглы могут решить некоторые из этих проблем, хотя пациенты могут испытывать большую боль из-за высокого давления доставки в результате увеличения плотности ткани и уменьшения диаметра иглы [29–31], что делает этот способ менее подходящим для инъекций больших объемов.

2.2. Абсорбция инсулина подкожной тканью

Растворимый человеческий инсулин состоит из различных олигомеров, находящихся в химическом равновесии. К ним относятся мономеры, димеры и гексамеры инсулина с молекулярной массой 6, 12 и 36 кДа соответственно [32]. Кроме того, некоторые аналоги инсулина также зависят от образования дигексамеров и мультигексамеров как механизма протягивания в ткани SC [20, 33], как будет подробно описано в разделе, посвященном типам инсулина. Концентрация каждого олигомера инсулина определяется константами равновесия между гексамерами и димерами, а также димерами и мономерами инсулина, соответственно [34] (рис. 2).

При инъекции в ткань SC мономеры и димеры инсулина легко абсорбируются капиллярами крови [32]. Гексамеры инсулина, однако, не всасываются в капилляры, но могут до некоторой степени абсорбироваться лимфатической системой из-за их большего размера [32, 34]. В целях хранения в состав инсулина обычно добавляют вспомогательные вещества, и это смещает равновесие олигомеров инсулина в сторону гексамеров за счет увеличения [32, 34]. Эти вспомогательные вещества включают цинк, который необходим для образования гексамеров инсулина, и фенол и / или фенолоподобные вещества, которые стабилизируют гексамеры и действуют как консерванты [32].При введении в ткань SC липофильные вспомогательные вещества, такие как фенол и метакрезол, а также цинк, рассеиваются из депо инсулина в жировую ткань, что уменьшает возможность последующей диссоциации гексамеров инсулина на димеры и мономеры перед транскапиллярным транспортом [35]. ]. Абсорбция аналогов инсулина обычно происходит по схеме, аналогичной таковой для человеческого инсулина. Однако из-за модификаций молекулы инсулина эти аналоги связаны с разными фармакокинетическими профилями, как будет описано в следующем разделе.

Чтобы оценить вариабельность фармакокинетики, необходимо учитывать факторы, влияющие на всасывание инсулина. Эти факторы в первую очередь связаны с препаратом инсулина (физико-химические факторы), местом инъекции / пациентом (физиологические / эндогенные факторы) или техникой инъекции.

3. Физико-химические факторы, влияющие на абсорбцию инсулина

3.1. Тип инсулина

С момента появления технологии рекомбинантной ДНК в 1980-х, препараты инсулина, используемые сегодня, содержат рекомбинантный человеческий инсулин и / или аналоги человеческого инсулина в качестве активного ингредиента [7].По времени начала, пика и продолжительности фармакологического эффекта препараты инсулина можно разделить на препараты инсулина быстрого, короткого, промежуточного и длительного действия [7, 36–40] (таблица 1). Препараты инсулина быстрого и короткого действия также известны как прандиальный инсулин, поскольку их принимают во время еды, чтобы покрыть потребность в инсулине для утилизации глюкозы. Препараты инсулина среднего и длительного действия часто называют базальным инсулином. Обычно они вводятся один или два раза в день и служат для контроля выработки глюкозы.Базальный и прандиальный / постпрандиальный выброс инсулина в кровоток — либо из поджелудочной железы, либо посредством экзогенного введения — необходим для достижения нормогликемии 24 часа в сутки. Таким образом, инсулинотерапия должна идеально имитировать физиологическую скорость высвобождения инсулина, насколько это возможно. Более того, некоторые инсулиновые продукты доступны в виде смесей в виде двухфазных предварительно смешанных или растворимых препаратов, которые обеспечивают как прандиальное, так и базальное покрытие [7, 41] (Таблица 1).

Чтобы вызвать метаболический эффект В чувствительных к инсулину тканях после п / к введения инсулин должен пройти через внеклеточный матрикса и попасть в системный кровоток.Как упоминалось ранее, путь абсорбции зависит от интересующего олигомера инсулина: мономеры и димеры инсулина легко абсорбируются капиллярами крови, тогда как гексамеры инсулина абсорбируются лимфой [32, 34]. Кроме того, олигомерное равновесие также определяет скорость всасывания инсулина, поскольку существует обратная зависимость между состоянием ассоциации / общим размером инсулина и скоростью его частичного исчезновения из места инъекции [64]. Следовательно, скорость всасывания инсулина наиболее высока для мономеров, за которыми следуют димеры и гексамеры соответственно [35, 64].Это было использовано в генной инженерии аналогов инсулина, используемых в препаратах инсулина быстрого действия (инсулин аспарт, инсулин лизпро и инсулин глулизин), которые имеют замены или незначительные изменения в аминокислотной последовательности относительно человеческого инсулина [65]. В ткани SC — в отсутствие цинка и фенола — эти модификации приводят к уменьшенной самоассоциации мономеров инсулина в димеры по сравнению с человеческим инсулином из-за более низкой и, следовательно, большей доли мономеров инсулина в ткани SC [ 32].Результатом является более быстрое всасывание из ткани SC с более быстрым началом действия, более высокая максимальная концентрация в плазме () и более короткая продолжительность действия по сравнению с человеческим инсулином [7, 66, 67]. Профиль быстрого всасывания, связанный с препаратами инсулина быстрого действия, не только позволяет более эффективно корректировать случайную гипергликемию, но также препараты можно вводить за более короткое время до приема пищи, что увеличивает гибкость их использования [68]. Прежде всего, более короткая продолжительность действия, связанная с этими препаратами, снижает потребность в перекусе между приемами пищи, чтобы противодействовать гиперинсулинемии между приемами пищи [69, 70].Новые подходы к достижению еще более быстрого всасывания инсулина при п / к введении включают добавление вспомогательных веществ, таких как ниацинамид и L-аргинин, к препарату инсулина аспарт [71] и цитрата и трепростинила [72–75] или BioChaperone к препарату инсулина лиспро [76] ] и совместное приготовление инсулина с гиалуронидазой [77, 78].

В отличие от препаратов инсулина быстрого действия, препараты инсулина среднего и длительного действия демонстрируют профиль замедленного всасывания по сравнению с человеческим инсулином.Суспензии инсулина были единственными препаратами базального инсулина, доступными до появления аналогов инсулина. Препарат инсулина нейтрального протамина Хагедорна (НПХ) содержит человеческий инсулин в качестве активного ингредиента. Это связано с промежуточным началом действия из-за добавления в состав инсулина основного протеина протамина, который продлевает его фармакокинетический профиль [34, 79]. Кристаллы в суспензии НПХ образуются при смешивании человеческого инсулина, протамина, цинка и фенольных веществ.В то время как растворимый инсулин диффундирует в ткани SC, кристаллы инсулина остаются рядом с местом инъекции. Перед диссоциацией гексамеров на димеры и мономеры эти кристаллические структуры должны раствориться, и этот процесс не только продлевает фазу абсорбции инсулина NPH, но также вносит вклад в вариабельность фармакокинетики между инъекциями [10, 18, 80, 81]. В отличие от более новых инсулиновых продуктов, которые доступны в гомогенных растворах, инсулин НПХ представляет собой суспензию, и перед использованием ее необходимо встряхивать.Следовательно, неадекватная ресуспензия представляет собой значительный источник фармакокинетической изменчивости, связанной с инсулином НПХ [82]. Кроме того, форма и размер кристаллов различаются между инъекциями, и эти кристаллы, по-видимому, весьма чувствительны к изменениям подкожного кровотока (SBF) [18]. Наконец, по сравнению с аналогами инсулина, используемыми в препаратах инсулина среднего или длительного действия, инсулин НПХ связан с пиками экспозиции, что увеличивает риск ночной гипогликемии при введении в вечернее время [83].В результате получается инсулин с фармакокинетическим профилем, который плохо имитирует базальное высвобождение инсулина без пика [81]. Инсулин НПХ также доступен в двухфазной смеси с препаратами инсулина короткого или быстрого действия [7] (таблица 1).

По сравнению с нативным человеческим инсулином аналог инсулина гларгина содержит одну модификацию в аминокислотной последовательности в положении 21 ^A , где аспарагин был заменен глицином, и два аргинина на конце B-цепи, которые являются остатками от превращение проинсулина в инсулин [84, 85].В то время как человеческий инсулин имеет изоэлектрическую точку pH 5,4, инсулин гларгин имеет изоэлектрическую точку pH 7, что делает молекулу инсулина растворимой в кислом растворе (pH 4) [84]. При подкожном введении кислый раствор нейтрализуется, что приводит к образованию микропреципитатов, из которых небольшие количества инсулина гларгина непрерывно выделяются в кровоток [55]. Кислый pH препарата инсулина гларгина затрудняет смешивание с нейтральными препаратами других препаратов инсулина [55, 84, 86].

Другой подход к снижению скорости всасывания инсулина заключался в присоединении полимерной цепи полиэтиленгликоля (ПЭГ) к молекуле инсулина (ПЭГилирование). Это было сделано при разработке ПЭГилированной версии аналога инсулина лизпро, период полувыведения которого, как сообщается, у людей с диабетом 2 типа составляет 2–3 дня [87]. Для сравнения, аналог инсулина деглудек, который будет представлен ниже, имеет период полураспада примерно 25 часов [88]. Пегилирование не только замедляет всасывание инсулина из ткани SC, но также снижает скорость клиренса инсулина [89–91].Поскольку пегилирование увеличивает гидродинамический размер молекулы инсулина, большая часть инсулина, вероятно, попадает в кровоток лимфатическим путем [90, 92]. Однако, скорее, чем медленный лимфатический транспорт, отсроченное всасывание СК может быть результатом медленного интерстициального транспорта ПЭГилированных молекул инсулина [90]. Хотя ПЭГилированные инсулины могут обеспечивать улучшенный гликемический контроль и снижать риск гипогликемии по сравнению с использованием других аналогов, были высказаны опасения по поводу накопления жира в печени и повышения как триглицеридов, так и ферментов печени, что приводит к прекращению программы клинических разработок ПЭГлиспро [89, 93].

Другая стратегия продления абсорбции инсулина заключается в ацилировании молекулы инсулина — модификации, реализованной в конструкции аналогов инсулина детемир и инсулина деглудек. С инсулином детемир это приводит к усиленному образованию дигексамера и последующему связыванию альбумина в месте инъекции, что приводит к замедленному всасыванию из ткани SC [20]. Поступив в кровоток в виде мономеров, инсулин детемир связывается с альбумином, что еще больше задерживает его распределение в периферических тканях и снижает скорость клиренса инсулина [20].С другой стороны, инсулин деглудек находится в дигексамерном состоянии в составе инсулина в присутствии цинка и фенола. После п / к инъекции фенол диффундирует прочь, что дает инсулину деглудек способность самоассоциироваться в мультигексамеры [33, 94], из которых происходит медленное, продолжительное высвобождение мономеров инсулина [33]. Результатом является 24-часовой охват, связанный с ежедневными инъекциями препарата инсулина деглудек [33, 40]. Предполагается, что медленное высвобождение мономеров из мультигексамерных комплексов является лимитирующей стадией абсорбции инсулина деглудек [33].Подобно инсулину детемир, инсулин деглудек связывается с циркулирующим альбумином при абсорбции [40, 89]. В целом считается, что связывание альбумина в кровотоке вместе с растворимостью инсулина до и после п / к инъекции способствует наблюдаемому снижению фармакокинетической и фармакодинамической изменчивости инсулина детемир и инсулина деглудек [20, 33, 80, 95–97] .

3.2. Концентрация и объем

Помимо типа инсулина и вспомогательных веществ, добавленных в состав [32, 34], ассоциативное состояние растворимого инсулина также зависит от концентрации; разбавление сдвигает олигомерное равновесие от гексамеров к димерам и мономерам [32, 34].Следовательно, доля олигомеров является функцией общей концентрации инсулина в составе и в компартменте SC [32] (рис. 3). Следовательно, неудивительно, что существует обратная зависимость между концентрацией инсулина и скоростью абсорбции из депо для инъекций [64, 98, 99].

Диффузия инсулина из депо для инъекций в капилляры непрерывно увеличивает скорость абсорбции, поскольку пониженная концентрация способствует большей доле мономеров и димеров в оставшемся депо [35].И наоборот, повышенная концентрация депо задерживает абсорбцию и снижает максимальную концентрацию в плазме [18]. Это применимо к препарату человеческого инсулина 500 ЕД, который связан с уменьшенным и продолжительным воздействием, таким образом обеспечивая как прандиальное, так и базальное покрытие [100, 101].

Концентрация инсулина также влияет на фармакокинетику суспензий инсулина. Для инсулина НПХ концентрация кристаллов инсулина увеличивается с концентрацией инсулина, что приводит к задержке всасывания СК [34].Наконец, на фармакокинетику растворимого инсулина, который осаждается в ткани SC, также влияет концентрация инсулина. Новый препарат инсулина гларгин 300 ЕД ассоциируется с более длительным фармакокинетическим и фармакодинамическим профилем по сравнению с препаратом 100 ЕД [37, 102]. Механизм удлинения объясняется уменьшением объема впрыска на две трети, что приводит к уменьшению площади поверхности осадка, с которой может происходить абсорбция [37].

Однако влияние концентрации распространяется не на все препараты инсулина.Сообщается, что препараты инсулина деглудек 200 ЕД и лизпро инсулина соответствуют критериям биоэквивалентности по сравнению с препаратами 100 ЕД [103, 104]. Для инсулина деглудек было предложено, что, поскольку высвобождение мономеров инсулина происходит на конце каждой мультигексамерной цепи, это делает депо для инъекций менее восприимчивым к изменениям в области диффузии, связанным с изменениями объема инъекции [33, 101]. Что касается инсулина лиспро, похоже, что повышенное содержание цинка, добавляемого в состав, обеспечивает биоэквивалентность [101, 104].

Помимо длительного фармакокинетического профиля, связанного с использованием некоторых концентрированных препаратов инсулина, их использование также снижает необходимый объем инъекции, что, в частности, способствует их применению у пациентов с высокой инсулинорезистентностью, которым требуются высокие дозы инсулина [100, 105, 106].

Эффект расширения депо может объяснить, почему более высокие объемы инъекций обычно вызывают относительно более медленное всасывание инсулина [34, 98, 107]. После подкожной инъекции в подкожной ткани образуется инъекционное депо, которое — для растворимого инсулина, который не осаждается в подкожной ткани — диффундирует и увеличивается в объеме, что приводит к одновременному разбавлению инсулина.Относительное увеличение объема хранилища происходит намного быстрее для небольших складов по сравнению с хранилищами большего объема. Следовательно, разбавление депо происходит быстрее для депо небольшого объема, что приводит к относительно более быстрой абсорбции [34]. Кроме того, меньший объем депо будет иметь относительно большее отношение поверхности к объему, что увеличивает диффузионную площадь депо для впрыска [101]. Таким образом, доступность инсулиновых помп — что дает преимущество инъекций небольших объемов — или использование стратегии диспергированных инъекций может способствовать еще более быстрой абсорбции из ткани SC [108, 109].

В дополнение к задержке всасывания инсулина за счет уменьшения отношения поверхности к объему, большие объемы инъекций могут также оказывать депрессивное влияние на микроциркуляцию из-за увеличения давления внутриклеточной жидкости, тем самым еще больше задерживая абсорбцию [110].

Экзогенные факторы, влияющие на абсорбцию инсулина, приведены в таблице 2.

4.Физиологические факторы и факторы, связанные с инъекционной техникой, которые влияют на абсорбцию инсулина

4.1. Подкожный кровоток

Одним из основных факторов, влияющих на скорость всасывания инсулина, является SBF в месте инъекции [9, 10]. Увеличение SBF приводит к рекрутированию кровеносных капилляров, что, в свою очередь, увеличивает поверхность капиллярного обмена в отсеке SC. Следовательно, абсорбция инсулина ускоряется [113, 114].

SBF зависит от множества факторов в сложном взаимодействии между, например, местом инъекции, температурой, физическими упражнениями, ожирением, положением тела, артериальным давлением, использованием сосудорасширяющих / сосудосуживающих препаратов и курением, многие из которых, как сообщалось, влияют на фармакокинетический профиль инсулина [10, 111, 113–129] (таблица 3).Некоторые факторы будут рассмотрены более подробно ниже.

4.2. Место инъекции

Место инъекции влияет на фармакокинетический профиль инсулина. Следовательно, область инъекции и способ введения (например, подкожный или внутримышечный) влияют на профиль абсорбции инсулина [98, 111, 115, 118, 122–125, 130]. Этот эффект, вероятно, в значительной степени определяется различиями в SBF между местами инъекции, но различия в деградации инсулина также могут быть важным фактором [9, 114]. Обычно используемые области для подкожной инъекции включают плечо / дельтовидную мышцу, живот, внешнюю поверхность бедер и ягодицы [13].Поскольку инсулин всасывается быстрее всего из брюшной полости, медленнее из рук, за которыми следуют бедра и ягодицы, выбор области инъекции для многих препаратов инсулина может влиять на метаболический ответ на инсулин [67, 111, 115, 118, 122–125, 130, 131 ]. Давайте рассмотрим несколько примеров того, как различные области инъекции влияют на фармакокинетический профиль инсулина. Сообщалось, что инъекция человеческого инсулина и инсулина лиспро в брюшную область приводит к большему и более раннему по сравнению с областью дельтовидной мышцы и бедра у здоровых субъектов в исследовании Braak et al.[125]. Разница была наиболее очевидной для человеческого инсулина, где время достижения максимальной концентрации инсулина в плазме () при абдоминальных инъекциях было меньше половины времени, достигнутого при двух других местах инъекции. был также значительно ниже при инъекции в бедро и дельтовидную мышцу по сравнению с инъекцией в брюшную полость (что отражается в уменьшении на 32% и 42% соответственно). Однако общая экспозиция инсулина (площадь под кривой; AUC _{0 – ∞} ) существенно не различалась между местами инъекции.Также сообщалось, что у людей с диабетом он увеличивается на 28% и возникает более чем в два раза быстрее при инъекции человеческого инсулина в брюшную полость по сравнению с бедром [122]. Более того, у людей с диабетом 1 типа также сообщалось о разной скорости всасывания инсулина в одном и том же регионе. Здесь абсорбция инсулина происходила быстрее после абдоминальной инъекции выше по сравнению с инъекциями, сделанными ниже или латеральнее пупка [124]. Следовательно, следует избегать случайного вращения между областями инъекции и внутри них, поскольку это, вероятно, представляет собой значительный источник фармакокинетической изменчивости между инъекциями [124, 131].

Знание о региональных различиях в скорости всасывания инсулина помогает клиницистам и людям с диабетом корректировать терапию инсулином в соответствии с конкретными условиями. Поскольку более быстрое всасывание из брюшной полости приводит к более высокому и более быстрому началу инсулина по сравнению с инсулином, вводимым в бедро, и наоборот [67, 122, 125, 132], брюшная область часто является предпочтительным местом для введения прандиального инсулина, поскольку он более эффективно снижает постпрандиальную гипергликемию по сравнению, например, с бедром [130].Кроме того, это также позволяет более гибко применять в зависимости от времени приема пищи. Напротив, при введении базального инсулина рекомендуется вводить его в область бедер или ягодиц, чтобы продлить скорость всасывания и уменьшить частоту инъекций. Однако чувствительность к областям инъекции не может быть универсальной. Сообщалось, что абсорбция, например, инсулина гларгина и инсулина деглудека не зависит значительно от области инъекции у здоровых субъектов, что, вероятно, можно объяснить устойчивым состоянием, достигаемым при использовании этих препаратов инсулина длительного действия, так как это делает их фармакокинетический профиль менее чувствительным к изменениям скорости абсорбции [84, 133].

Физические упражнения и повышение температуры кожи влияют на абсорбцию инсулина [99, 117, 118, 120, 126]. Сообщается, что нагревание места инъекции до 40 ° C до и через 60 минут после введения инсулина аспарт снижает на 42% у лиц с диабетом 1 типа [120]. Точно так же упражнения увеличивают скорость абсорбции [118, 126]. Кроме того, региональные различия в скорости всасывания инсулина, вероятно, сохраняются во время упражнений, то есть инсулин по-прежнему всасывается быстрее из брюшной области по сравнению с бедрами, как сообщается для человеческого инсулина [118].Принимая во внимание влияние температуры и физических упражнений, рекомендуется уменьшить дозу инсулина и, возможно, вводить его в области с более медленным всасыванием в этих условиях, чтобы снизить риск ятрогенной гипогликемии. Напротив, для достижения быстрого снижения уровня глюкозы в крови, например, в случае высокой постпрандиальной гипергликемии, в некоторых сообщениях предлагается вводить инъекцию в брюшную полость и массировать или нагревать место инъекции для достижения наиболее быстрого гликемического ответа [ 116, 120, 134].

4.2.1. Сравнение подкожных инъекций и внутримышечных инъекций

Для чисто подкожных инъекций глубина инъекции не имеет большого значения для скорости всасывания инсулина [124]. Из-за повышенного кровотока внутримышечный путь введения связан с более быстрым всасыванием инсулина [111, 126]. У людей с диабетом 1 типа время до всасывания 50% инсулина (T _50% ) происходит в два раза быстрее после внутримышечных инъекций по сравнению с подкожными инъекциями в бедро, и эта разница еще более очевидна при легких физических нагрузках. [126].Таким образом, случайная внутримышечная инъекция может представлять собой основной источник фармакокинетической изменчивости между инъекциями, особенно у худых людей с диабетом 1 типа [9, 141, 155]. Поэтому следует избегать внутримышечного введения, но его можно использовать при определенных обстоятельствах (например, в случае кетоацидоза или обезвоживания) [86, 141].

4.2.2. Ожирение

Сообщается, что ожирение связано с задержкой всасывания инсулина [99, 114, 129, 135]. Частично это может быть связано со снижением SBF в результате общего снижения плотности капилляров в ткани SC [114, 127, 135, 136, 156].Увеличение толщины кожной складки также было связано с увеличением размера инсулиновых депо в стационарном состоянии у людей с диабетом во время непрерывной подкожной инфузии инсулина (CSII) [157], вероятно, в результате замедленного всасывания. Значительная разница в толщине кожной складки может частично объяснить большую вариабельность размеров депо инсулина, SBF и абсорбции инсулина у пациентов с диабетом [135, 157]. Несмотря на задержку всасывания, региональные различия в скорости всасывания инсулина, по-видимому, сохраняются при ожирении [114].

По данным исследования Derraik et al., Толщина дермы и SC в брюшной полости и бедре зависит от ИМТ, пола и возраста у детей и взрослых с диабетом. [158]. В этом исследовании было отмечено возрастное увеличение толщины дермы и SC у детей. У взрослых, однако, старение, напротив, ассоциировалось с уменьшением толщины дермы и SC. Как и ожидалось, толщина дермы и SC-ткани увеличивалась с увеличением ИМТ как у детей, так и у взрослых. Кроме того, у мужчин толщина дермы была выше по сравнению с женщинами, тогда как у женщин слой SC на животе и бедре был толще на 19% и 80% соответственно [158].Об аналогичных различиях в толщине SC между полами также сообщалось в исследовании с участием здоровых субъектов, в котором у женщин наблюдалось увеличение толщины SC на 30% и 95% соответственно по сравнению с мужчинами [159]. Помимо гендерных различий в антропометрии, толщина ткани SC также варьируется у разных субъектов от одного региона к другому, например, что отражается в увеличении толщины в брюшной области по сравнению с бедром [158]. Таким образом, различия в толщине дермы и SC представляют собой источники вариаций, если их не принимать во внимание должным образом.Вышеупомянутые наблюдения подчеркивают важность выбора иглы подходящего размера при введении инсулина. Однако и у детей, и у взрослых даже самые короткие иглы (4 мм) надежно проходят через кожу [141]. Поэтому рекомендуется использовать самые короткие доступные иглы (ручка 4 мм и игла шприца 6 мм), поскольку их использование сводит к минимуму риск внутримышечной инъекции, которая чаще встречается с более длинными иглами, у худых и молодых пациентов, мужчин и тех, кто использует конечности. вместо туловищных участков для инъекций инсулина [141] (Таблица 4).Далее будет обсуждаться важность правильной техники инъекции.

4.3. Техника инъекции

Правильная техника инъекции является предпосылкой для достижения оптимального гликемического контроля. Поэтому терапевтическое образование медицинских работников и людей с диабетом в соответствии с определенными руководящими принципами имеет первостепенное значение. Международные рекомендации по введению инсулина предоставляют такое руководство, и рекомендации оцениваются в соответствии с силой и степенью научной поддержки [141].Некоторые из факторов, связанных с техникой инъекции, которые могут влиять на фармакокинетику инсулина, перечислены в таблице 4 вместе с рекомендациями о том, как уменьшить влияние этих факторов на фармакокинетическую изменчивость между инъекциями. Эти факторы включают важность выбора иглы подходящего размера, чтобы снизить риск внутримышечной инъекции, как правильно перемешать суспензии инсулина перед использованием и как избежать утечки инсулина, связанной с изъятием ручки или инъекцией больших объемов.В руководстве также представлены рекомендации о том, как избежать липодистрофии — заболевания жировой ткани, которое будет рассмотрено более подробно позже — путем правильного поворота места инъекции в областях инъекции и предотвращения повторного использования игл. Также включены стратегии уменьшения боли и беспокойства у людей с диабетом и рекомендации по использованию непрерывной подкожной инфузии инсулина. Наконец, также выделены некоторые области, которые следует рассмотреть в дальнейшем для улучшения руководящих принципов.К ним относятся инъекции во время беременности, инъекции с использованием более новых аналогов или агонистов рецепторов GLP-1, а также инъекции в особые группы населения (например, младенцы и очень пожилые люди) или в особых условиях (например, при подкожном отеке). Для получения дополнительной информации о технике инъекции и введении инсулина, пожалуйста, обратитесь к руководству по рекомендациям по введению инсулина [141].

Было показано, что использование струйной инъекции, при которой инсулин вводится с высокой скоростью через кожу, вместо обычного введения ручки, ускоряет абсорбцию инсулина аспарт у здоровых субъектов и лиц с диабетом [162, 163].Инъекция струи приводит к тому, что депо распределяется подобно спрею в ткани SC, таким образом увеличивая отношение поверхности к объему депо для инъекции, что, вероятно, является механизмом, лежащим в основе ускоренного поглощения [163]. Elsemiek et al. наблюдали на 40% короче и значительно больше при использовании струи по сравнению с введением ручки у здоровых субъектов [162]. Кроме того, сообщалось, что использование струйной инъекции полезно с точки зрения уменьшения задержки абсорбции инсулина, связанной с ожирением, по сравнению с инъекциями ручки [129, 164].Пока что использование струйных инъекторов в диабетическом сообществе ограничено. Помимо больших затрат, использование устройств для струйных инъекций требует надлежащего обучения, поскольку неправильное использование увеличивает риск неправильного дозирования и легких травм кожи, таких как кровотечение и синяки [164, 165].

4.4. Локальная деградация в месте инъекции

Мало что известно о судьбе инсулина, который не достигает большого круга кровообращения после инъекции в ткань SC. Разложение инсулина предположительно происходит в месте инъекции, но сообщаемая степень разложения значительно варьируется между несколькими, в основном более ранними исследованиями, которые были проведены до сих пор [18, 111, 142–148].Тем не менее, биодоступность инсулина варьируется для разных типов препаратов инсулина, что указывает на некоторую деградацию в ткани SC. Биодоступность инсулина, например, была оценена как аналогичная для человеческого инсулина и аналогов в препаратах инсулина быстрого действия, тогда как она самая низкая для суспензий инсулина и смесей двухфазных инсулинов, снижаясь с увеличением отношения кристаллов к растворимым и с увеличением концентраций [ 18, 125]. Частично это может быть объяснено активацией местного иммунного ответа кристаллами инсулина: в то время как предполагается, что разложение препаратов растворимого инсулина происходит ферментативно, вторжение макрофагов, как полагают, играет главную роль в разложении кристаллов инсулина [18].Следовательно, помимо воздействия на всасывание инсулина в целом, SBF также влияет на биодоступность кристаллического инсулина, в частности. Вероятно, это связано с высокой чувствительностью кристаллического инсулина к изменениям кровотока, поскольку более высокий SBF увеличивает растворение кристаллов и, следовательно, уменьшает время, доступное для деградации макрофагов [18].

Протеазы крови могут в некоторой степени присутствовать в ткани SC [17]. Однако клетки ЕСМ могут также секретировать протеазы, и секреция может стимулироваться локальным воспалением, вызванным проникновением иглы.Скорее всего, источником этих протеаз являются фибробласты, и их активность регулируется множеством цитокинов [21]. Соответственно, введение ингибиторов протеаз было связано с повышенной биодоступностью инсулина [166]. Было показано, что добавление ингибитора протеазы апротинина к рецептуре инсулина ускоряет всасывание человеческого инсулина у здоровых субъектов, что отражается в увеличении на 27% и более раннем наступлении. Однако эти результаты могут частично быть результатом местного увеличения SBF, вызванного апротинином [167].Тем не менее, из-за риска побочных эффектов и недостаточности данных использование ингибиторов протеазы в комбинации с инсулином до сих пор не было одобрено [166].

4.5. Липодистрофия

Повторные инъекции инсулина в один и тот же участок кожи могут вызывать липодистрофические изменения в ткани СК [160, 161]. Липодистрофия включает как липоатрофию, так и липогипертрофию, и ее распространенность наиболее высока у детей и молодых пациентов с диабетом 1 типа [168, 169]. Считается, что липоатрофия вызвана иммунологическими факторами, и, как и в случае с антителами к инсулину, ее распространенность значительно снизилась с появлением более очищенных препаратов инсулина и введением рекомбинантного человеческого инсулина и аналогов инсулина [169].Следовательно, в этом разделе мы рассмотрим только клиническое влияние липогипертрофии.

Липогипертрофия считается неиммунологическим побочным эффектом, вызванным анаболическим потенциалом инсулина, возникающим независимо от пути введения [7, 169, 170]. В недавнем исследовании сообщалось, что распространенность липогипертрофии достигает 76% и 56% у людей с диабетом типа 1 и типа 2 соответственно [160]. Хотя считается, что липогипертрофия не вызвана иммунологическими факторами, сообщалось, что титры антител к инсулину коррелируют со степенью липоатрофии и липогипертрофии у молодых людей с диабетом 1 типа [171].Однако прямая роль антител к инсулину в патогенезе липогипертрофии до сих пор не установлена ​​[170].

По сравнению с нормальной тканью SC, ткань SC в липогипертрофированных областях более волокнистая и имеет более слабое кровоснабжение. Следовательно, липогипертрофия связана с задержкой всасывания инсулина, снижением биодоступности (возможно, из-за более высокой степени местного разложения) и повышенной фармакокинетической вариабельностью между инъекциями [137, 138, 168]. Одно исследование, проведенное на людях с диабетом 1 типа, показало, что по сравнению с инъекцией инсулина аспарта в нормальную брюшную ткань инъекция в липогипертрофированную ткань приводила к снижению инсулина на 25 и 22% и 4-часовому воздействию инсулина (AUC _{0–4 часа} ) соответственно [138].Аналогичные результаты были получены для НПХ, вводимого в область бедра, и человеческого инсулина, вводимого в живот, бедро или дельтовидную мышцу [139, 140]. Сообщалось, что повторная инъекция лиспро инсулина в липогипертрофные области приводит к увеличению вариабельности между инъекциями в определенных фармакокинетических и фармакодинамических параметрах у пациентов с диабетом 1 типа [137]. Здесь коэффициенты вариации (CV) для AUC _0–4h и достигли 52% и 55% при инъекции в липогипертрофные области по сравнению с 11% и 15% при инъекции в нормальную ткань SC.Следовательно, вариабельность 4-часового воздействия глюкозы (AUC _GIR0–4h ) также была выше при инъекции в липогипертрофные области, отраженные CVs 57% по сравнению с 23% в нормальной ткани. Другие также сообщили, что липогипертрофия связана с более высокой распространенностью гипогликемии и повышенной вариабельностью глюкозы (показатели глюкозы в крови выше или ниже 13,9 и 3,3 мМ соответственно, по крайней мере, три раза в неделю) [160]. Таким образом, помимо того, что липогипертрофия воспринимается как эстетическая проблема, она может увеличивать фармакокинетическую вариабельность между инъекциями, если пациенты повторно вводят инъекции в эти области или чередуются между пораженными липодистрофией и незатронутыми участками инъекции.

К факторам риска развития липодистрофии относятся ИМТ, техника инъекции, количество инъекций в день, продолжительность лечения, размер области, обычно используемой для инъекции, и частота смены мест инъекции и игл [160, 161, 169]. К сожалению, многие пациенты предпочитают вводить инсулин в липодистрофическую ткань, поскольку болевые ощущения в этих областях ниже, хотя это ухудшает состояние [169]. В то время как ротация мест инъекций является очень профилактическим средством при развитии липодистрофии [160, 161, 168], эта процедура увеличивает фармакокинетическую изменчивость между инъекциями, как упоминалось ранее [131].Поэтому рекомендуется компромисс, состоящий в систематической ротации внутри одной области, чтобы предотвратить развитие липодистрофии и одновременно снизить фармакокинетическую изменчивость, связанную со случайными инъекциями в разные области [86, 141] (Таблица 4). Следовательно, несмотря на снижение внутрирегиональной вариабельности всасывания инсулина из-за уменьшения количества инъекций, использование инсулиновых помп может увеличить частоту липодистрофии из-за снижения способности менять места инъекций [170].

4.6. Другие факторы

Люди с диабетом подвергаются повышенному риску развития вторичных сопутствующих заболеваний и осложнений. Это может изменить фармакокинетический профиль инсулина, например, абсорбцию инсулина у пациентов с тяжелым отеком, что может значительно замедлить всасывание инсулина [153]. Кроме того, такие факторы, как возраст, пол и антропометрия, могут влиять на фармакокинетику инсулина из-за различий в объеме распределения, деградации инсулина и клиренсе между пациентами.Однако вышеупомянутые факторы, вероятно, вызывают только вариабельность между пациентами, и, таким образом, дозы инсулина и стратегии инъекций могут быть скорректированы в соответствии с этими факторами у людей, нуждающихся в инсулиновой терапии.

5. Обсуждение и перспективы на будущее

Многие исследования, которые до сих пор оценивали вариабельность всасывания и действия инсулина, были сосредоточены на вариабельности между инъекциями, связанной с использованием различных препаратов инсулина [80, 81, 96, 97, 103, 111, 137 , 172–179].Даже в строго контролируемых условиях одинаковые дозы всех препаратов инсулина в некоторой степени вызывают разные фармакокинетические и фармакодинамические реакции между инъекциями у одного и того же пациента. В нескольких исследованиях изучали, как физиологические факторы влияют на всасывание инсулина, что, если не принимать во внимание, естественным образом приводит к фармакокинетической изменчивости; то есть, если пациенты случайным образом меняют места инъекции, разные скорости абсорбции и метаболические эффекты могут наблюдаться от одного места инъекции к другому.Однако не во многих исследованиях оценивалась фармакокинетическая изменчивость внутри субъекта, связанная, например, с повторной подкожной инъекцией в ткань субъектов с ожирением, дегидратированной или гидратированной ткани, различных областей инъекции и ткани пациентов с сопутствующими заболеваниями, чтобы количественно оценить вариабельность, связанную с этими заболеваниями. переменные как таковые. Информация из таких исследований может помочь клиницистам и людям с диабетом скорректировать режимы и стратегии дозирования в соответствии с этими факторами для достижения наилучшего гликемического результата.

Более того, областью, которой уделялось еще меньше внимания с точки зрения оценки вариабельности всасывания инсулина, является микросреда SC. Таким образом, существует необходимость охарактеризовать, какие факторы влияют как на распределение, так и на кинетику инъекционного депо в ткани SC in vivo. Эти факторы могут быть связаны с различиями в составе интерстициальной жидкости (например, содержание ионов, pH и заряд), архитектурой ткани SC (например, содержанием коллагена и эластина) и / или белками и типами клеток / плотностью присутствующих. — и эти компоненты могут меняться в зависимости от региона и внутри региона с течением времени.Кроме того, необходимо изучить, как различные болезненные состояния (например, ожирение, гипертония и отек) влияют на микросреду SC. Эта информация имеет клиническое значение и может также привести к новым кандидатам в аналоги инсулина, которые могут быть более устойчивыми к изменениям в среде SC в месте инъекции.

Как упоминалось ранее, инсулинотерапия должна идеально имитировать физиологическое высвобождение эндогенного инсулина. Любой дисбаланс между профилем концентрации инсулина и физиологической потребностью в инсулине, таким образом, представляет собой источник вариабельности глюкозы у людей, получающих подкожную инсулиновую терапию.Следовательно, снижение вариабельности глюкозы, связанной с подкожными инъекциями инсулина, также выходит за рамки достижения воспроизводимых фармакокинетических профилей, что делает установление гликемического контроля у людей с диабетом еще более сложной задачей. В дополнение к корректировке дозы инсулина при определенных обстоятельствах, как обсуждалось ранее (например, во время упражнений), системы доставки инсулина, которые доставляют инсулин в соответствии с метаболическими потребностями, то есть инсулиновые насосы в сочетании с датчиками глюкозы, которые регулируют дозу инсулина в соответствии с уровнями глюкозы в крови , вероятно, представляют собой важный шаг в будущем в снижении вариабельности уровня глюкозы у людей, получающих подкожную инсулиновую терапию.

6. Заключение

В настоящее время всем людям с диабетом 1 типа и многим людям с диабетом 2 требуется инсулинотерапия для достижения контроля гликемии. Однако вариабельность всасывания инсулина представляет собой важный источник вариабельности глюкозы у этих субъектов.

При оценке вариабельности, связанной с абсорбцией инсулина, необходимо учитывать несколько факторов. Эти факторы связаны с препаратом инсулина, техникой инъекции и человеком.Обучение и правильное обучение клиницистов и пациентов в соответствии с имеющейся информацией о таких факторах необходимы для достижения наилучшего гликемического результата, улучшения долгосрочного прогноза и повышения качества жизни людей с диабетом, принимающих инсулин. Однако информация о факторах, влияющих на эту изменчивость, отсутствует, в частности о факторах, связанных с пациентом и местом инъекции. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования по оценке эндогенных факторов и их вклада в процесс абсорбции инсулина для дальнейшего улучшения терапии инсулином.