Желтухи новорожденных национальное руководство: Cовременные принципы диагностики и лечения негемолитической гипербилирубинемии у доношенных и «поздних» недоношенных детей в раннем неонатальном периоде

Cовременные принципы диагностики и лечения негемолитической гипербилирубинемии у доношенных и «поздних» недоношенных детей в раннем неонатальном периоде

В основе желтухи, обусловленной исключительно грудным вскармливанием, лежит первоначально недостаточный объем питания, что способствует усилению липолиза и, как следствие, повышению в крови неэстерифици- рованных жирных кислот, нарушающих процесс захвата билирубина гепатоцитом и подавляющих активность глюкуронилтрансферазы [22, 23]. Вторым фактором, способствующим гипербилирубинемии, являются замедление пассажа по кишечнику и, как следствие, повышение реабсорбции билирубина. Этот вариант желтухи отмечается у детей, находящихся на грудном вскармливании в период становления лактации и не получающих должный объем питания. Как правило, первоначальная потеря веса составляет 8-10% и более; общее состояние ребенка не страдает. По мере увеличения объема кормления нормализуются обменные процессы, восстанавливается пассаж по кишечнику и купируется желтуха. Желтуха, обусловленная грудным вскармливанием, встречается примерно у 12% детей, получающих исключительно грудное молоко. Она появляется на 2-4-е сутки жизни, пик приходится на 3-6-й день, купируется к концу 1-го месяца жизни при условии нормализации веса.

Конъюгационная желтуха при гипотиреозе. Гормоны щитовидной железы регулируют активность глюкуронилтрансферазы, и, следовательно, их дефицит может стать причиной нарушения конъюгации билирубина. Подтверждают диагноз низкие уровни Т3, Т4 и повышение ТТГ в крови.

Наследственные формы конъюгационных желтух

— Синдром Жильбера — наследственное заболевание, передаваемое по аутосомно-доминантному типу (подобная аномалия есть у одного из родителей) и связанное с нарушением захвата билирубина синусоидальной мембраной гепатоцита. Одновременно отмечается и некоторое снижение активности глюкуронилтрансферазы печени — до 50% от нормы. Частота этого синдрома в популяции составляет от 2 до 6%. Желтуха обычно выражена умеренно, в пределах 80- 120 мкмоль/л, случаев ядерной желтухи не описано, общее состояние детей не нарушается. Клинические проявления могут отмечаться со 2-3-х суток жизни, причем интенсивность желтухи может меняться каждые 3-5 нед. С диагностической целью может быть использован фенобарбитал в терапевтической дозе 5 мг/кг в сутки коротким курсом в течение 3 дней: характерно снижение билирубина на 50-60%, что позволяет с высокой вероятностью предположить данный синдром. Дополнительное диагностическое значение имеет анализ родословной, свидетельствующий о синдроме Жильбера в семье. Подтверждение диагноза возможно на основании генетического тестирования.

— Синдром Криглера-Найяра — наследуемая негемолитическая желтуха с повышением уровня НБ вследствие врожденной недостаточности глюкуронилтрансферазы. Механизм желтухи при синдроме Криглера-Найяра сводится к полной или почти полной неспособности печени конъюгировать билирубин. Известны 2 генетически гетерогенные формы данного синдрома, и в связи с этим выделяют 2 типа. Синдром Криглера-Найяра I типа передается по аутосомно-рецессивному типу.

Характерна интенсивная желтуха с 15-50-кратным превышением нормального уровня НБ в сыворотке крови, которая в случаях без лечения сопровождается прокрашиванием ядер мозга, т.е. развитием ядерной желтухи.

При этой форме гипербилирубинемия, как правило, развивается в течение первых дней после рождения и сохраняется всю жизнь. Назначение фенобарбитала с целью стимуляции глюкуронилтрансферазы печени не приводит к уменьшению сывороточной концентрации билирубина. Диагноз устанавливается на основании прогрессивного нарастания уровня непрямого билирубина, не связанного с гемолизом эритроцитов, и отсутствия эффекта от приема фенобарбитала. Подтверждается молекулярно-генетическими методами.

Использование фототерапии является наиболее эффективным методом консервативного лечения детей раннего возраста, позволяющим несколько снизить уровень билирубина и зафиксировать его на некоторое время.

В течение первых 10 дней жизни оптимально постоянное проведение фототерапии с целью поддержания уровня билирубина ниже 340 мкмоль/л. В дальнейшем чувствительность гематоэнцефалического барьера снижается, в связи с чем уровень билирубина может подниматься выше 340 мкмоль/л, но, по-видимому, не более чем до 500 мкмоль/л, поэтому продолжительность фототерапии может быть уменьшена до 10-16 ч/сут. К сожалению, у детей старше месячного возраста нет однозначного мнения об уровне билирубина, который является токсичным. Имеющиеся в литературе данные имеют широкий диапазон колебаний — от 500 до 800 мкмоль/л. Наш собственный опыт наблюдения за ребенком с синдромом Криглера-Найяра I типа свидетельствует о повышении билирубина до 650 мкмоль/л без развития признаков билирубиновой энцефалопатии. Радикальным методом лечения служит трансплантация печени или гепатоцитов. В ургентных ситуациях, при высоком риcке развития билирубиновой энцефалопатии, показано проведение операции ОПК или плазмафереза.

— Синдром Криглера-Найяра типа II передается по аутосомно-доминантному типу, является прогностически более благоприятным заболеванием и сопровождается более слабой желтухой с 5-20-кратным повышением НБ сыворотки крови. Отличительной особенностью этой формы служит уменьшение сывороточной концентрации билирубина на фоне 3-дневного применения фенобарбитала не менее чем на 50-60%. При синдроме Криглера-Найяра типа II дефицит глюкуронилтрансферазы менее выражен, уровень билирубина в сыворотке крови широко варьирует (от 91 до 640 мкмоль/л), но чаще всего не превышает 340 мкмоль/л. Развитие билирубиновой энцефалопатии отмечается редко и в основном происходит в раннем неонатальном периоде при участии других патологических факторов. Динамический контроль за показателями НБ в сыворотке крови и раннее назначение фенобарбитала, своевременное и адекватное проведение фототерапии позволяют эффективно снизить уровень билирубина и предупредить развитие энцефалопатии.

С целью подтверждения диагноза возможно проведение молекулярно-генетического исследования. Желтуха, обусловленная повышенной реабсорбцией билирубина в кишечнике. Повышение реабсорбции билирубина в кишечнике может быть обусловлено обструкцией желудочно-кишечного тракта или кишечной непроходимостью при пилоростенозе, атрезиях кишечника, болезни Гиршпрунга, мекониальном илеусе или мекониальной пробке, при парезах кишечника.

Желтухи, обусловленные непрямой гипербилирубинемией смешанного генеза. Сочетание гиперпродукции билирубина за счет гемолиза и нарушения механизмов конъюгации билирубина наиболее часто наблюдается при внутриутробных инфекциях и сепсисе. В этих случаях гипербилирубинемия характеризуется, с одной стороны, высоким приростом билирубина в сочетании с анемией, а с другой — смещением максимума желтухи к концу 1-й недели жизни. Кроме того, этому типу гипербилирубинемии бывает свойственно повышение концентрации в сыворотке крови прямой фракции билирубина. Тщательное клиническое и лабораторное обследование ребенка позволяет выявить и другие симптомы инфекционного заболевания, на основе которых может быть установлен диагноз.

Наиболее опасным осложнением непрямой гипербилирубинемии является ядерная желтуха — поражение головного мозга, обусловленное проникновением через гематоэнцефалический барьер и накоплением в нейронах головного мозга НБ (преимущественно К+/Na+ в его подкорковых образованиях, в первую очередь в ядрах мозга). Проникновение билирубина внутрь клеток блокирует дыхательные ферменты митохондрий, тормозит реакции с участием аденилатциклазы и К+/Na+-АТФазы, нарушает функциональное состояние мембраны клетки и приводит к гибели нейронов. При этом ядра головного мозга приобретают характерный желтый цвет, обусловленный накоплением в них билирубина, что служит основанием для использования термина «ядерная желтуха».

Наряду с этим термином используется другой — «билирубиновая энцефалопатия» [19, 24, 25].

Лечение непрямой гипербилирубинемии складывается из двух основных составляющих: воздействия на причинный фактор и патогенетическое лечение. Устранение причины гипербилирубинемии имеет особое значение при невысоких уровнях билирубина и в большей мере носит профилактический характер. Так, целесообразно купировать полицитемию в 1-е сутки жизни, предупредив, таким образом, значительное повышение билирубина в сыворотке крови к 3-4-м суткам жизни.

Введение всем несенсибилизированным женщинам с резус-отрицательной кровью, угрожаемым по изосенсибилизации резус-положительной кровью плода, антирезус-гаммаглобулина D в первые 72 ч после родов является оптимальной профилактикой ГБН у последующих детей. Вместе с тем возможность влиять на этиологический фактор часто ограничена (например, при несовместимости матери и плода по редким факторам крови, при трансплацентарных инфекциях, врожденных дефектах глюкуронилтрансферазы). Поэтому основное значение приобретает патогенетическое лечение.

У детей с гипербилирубинемией исключительно важную роль играют поддержание оптимальной температуры тела, обеспечение организма достаточным количеством калорий, профилактика гипогликемии, гипоксемии и ацидоза (особенно дыхательного) и сгущения желчи. Многочисленными исследованиями показано, что у детей из группы риска по развитию гипербилирубинемии с ранним началом грудного вскармливания максимальный уровень билирубинемии значительно ниже, чем у детей, которые не получали питания в первые часы жизни [22]. Вместе с тем нецелесообразно использование у детей с гипербилирубинемией препаратов плазмы и альбумина, так как они не обладают ни пластической, ни энергетической ценностью.

Необходимо учитывать, что способность вводимого белка к связыванию билирубина в организме ребенка также ограничена (это обусловлено технологией приготовления препаратов альбумина), а прочность образуемого комплекса билирубин-альбумин снижена. Поэтому после введения препарата альбумина в случае воздействия на организм ребенка гипоксии, ацидоза или гипогликемии билирубин, перераспределившийся первоначально из кожи в сосудистое русло, более легко высвобождается из комплекса с альбумином, чем обычно, что создает потенциальную угрозу его проникновения в клетки головного мозга. При задержке отхождения мекония или отсутствии стула в течение 12 ч детям из группы риска по гипербилирубинемии необходимо проводить очистительные клизмы.

Основным способом искусственного снижения патологически высоких концентраций неконъюгированного билирубина является фототерапия. Метод основан на способности естественного изомера билирубина под воздействием световой энергии (длина волны 425-475 нм) изменять химическую структуру и связанные с ней физико-химические свойства.

Показания к проведению фототерапии зависят как от степени морфофункциональной зрелости организма ребенка, так и от постнатального возраста ребенка. В обязательном порядке необходимо принимать во внимание факторы, повышающие риск билирубиновой энцефалопатии. Наиболее значимые среди них — гемолитическая анемия, оценка по Апгар на 5-й минуте <4 баллов, PaO2 <40 мм рт.ст. (PkO2 <35 мм рт.ст) >1 ч, pH арт.кр <7,15 (pH кап.кр.<7,1) >1 ч, ректальная температура 35 °C, концентрация сывороточного альбумина 25 г/л, ухудшение неврологического статуса, тяжелое инфекционное заболевание [11].

За последние десятилетия опубликовано немало авторских таблиц и схем, позволяющих определить врачу показания к фототерапии новорожденного в первые дни жизни. На наш взгляд, наиболее обоснованной с научной точки зрения и удобной с практической точки зрения является номограмма, рекомендованная экспертами Американской академии педиатрии (American Academy of Pediatrics — AAP) в 2004 г. [Clinical Practice Guideline: Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant >35 Weeks of Gestation (Pediatrics. — 2004. Vol. 114 P. 297)] (рис. 3).

Существуют различные схемы проведения фототерапии. Благодаря высокой чувствительности билирубина к синему свету превращение естественного изомера в фотобилирубин в коже под влиянием фототерапии происходит очень быстро. Это служит терапевтическим обоснованием для прерывистого использования фототерапии при гипербилирубинемии. Вместе с тем постоянно происходит обмен изомерами билирубина между кожей и сывороткой крови, что диктует необходимость продолжать фототерапию до тех пор, пока не прекратится патологически высокая продукция билирубина или не повысится эффективность его естественного выведения из организма. Исходя из этого, а также основываясь на собственных клинических наблюдениях, мы рекомендуем при патологических гипербилирубинемиях у доношенных детей проводить фототерапию по классической схеме: длительное воздействие светом с небольшими перерывами на питье и кормление, смену положения ребенка и медицинские манипуляции.

Если ребенок не очень хорошо переносит длительную фототерапию (что нередко наблюдается у недоношенных детей), то без существенного ущерба для конечного результата между сеансами фототерапии (по 2-4 ч) необходимы перерывы длительностью до 1-3 ч. Важно помнить, что эффективность фототерапии зависит не столько от суммарного времени экспозиции (хотя и оно не должно быть менее 8-12 ч/сут), сколько от равномерности ее использования в течение суток.

Рациональное применение фототерапии привело к значительному ограничению использования в качестве лечебной меры при гипербилирубинемиях операции ОПК, которая проводится для коррекции анемии при тяжелой форме ГБН или для предупреждения и коррекции гипербилирубинемий любой этиологии при наличии риска токсического поражения ЦНС.

Несмотря на то, что номограмма для определения показаний к ОПК у новорожденных, рекомендованная экспертами AAP в 2004 г. [1] (рис. 4), используется во многих странах мира, следует предупредить, что в нашей стране не существует единого подхода к показаниям ОПК у клинически здоровых доношенных детей.

ОПК позволяет быстро снизить уровень билирубина в сыворотке крови в 2 раза по сравнению с исходным.

При этом происходит снижение концентрации билирубина и в экстраваскулярном пространстве за счет его перераспределения между жидкими средами организма и связывания с альбумином переливаемой крови. В то же время сама операция представляет риск для здоровья и жизни ребенка (около 1% операций ОПК приводят к летальному исходу и около 5% — к серьезным осложнениям) [5].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Как было показано, эффективность проводимых лечебных мероприятий во многом зависит от своевременности и точности ранней диагностики и прогнозирования развития угрожающей гипербилирубинемии.

С целью раннего выявления детей, угрожаемых по развитию клинически значимой гипербилирубинемии, в любом родовспомогательном учреждении должен быть налажен надежный клинико-лабораторный контроль состояния новорожденных с желтухой.

На основании обобщенных данных медицинской литературы и собственного клинического опыта мы рекомендует соблюдать следующие правила объективизации клинико-лабораторного контроля. Во всех случаях появления ранней (в возрасте <24 ч жизни) желтухи у детей, независимо от ГВ, для выбора наиболее эффективного метода лечения определяйте динамику общей концентрации билирубина в сыворотке крови стандартным лабораторным методом.

· Используйте Тк метод измерения билирубина у детей ГВ ≥35 нед после 24 ч жизни для раннего выявления негемолитической гипербилирубинемии.

· Учитывайте динамику показателя Тк билирубина у детей ГВ ≥35 нед в первые 48 ч жизни для решения вопроса об условиях и возможности ранней выписки ребенка из родильного дома.

· Если при использовании Тк метода у детей ГВ ≥35 нед в возрасте 24-72 ч выявлен уровень билирубина, который является показанием для начала фототерапии (см. рис. 3), определите общую концентрацию билирубина в сыворотке крови стандартным лабораторным методом и начните лечение.

· Если при использовании Тк метода у детей ГВ ≥35 нед в возрасте старше 72 ч выявлен уровень билирубина более 250 мкмоль/л, определите концентрацию билирубина в сыворотке крови стандартным лабораторным методом для выбора тактики ведения.

· Если использование Тк метода измерения билирубина у детей ГВ ≥35 нед при прогрессирующем нарастании желтухи после 24 ч жизни невозможно, определите общую концентрацию билирубина в сыворотке крови стандартным лабораторным методом.

· При любом ухудшении клинического состояния ребенка из группы риска по гипербилирубинемии (угнетение нервно-рефлекторной деятельности, вялое сосание, отказ от груди, потеря массы тела и др.) перепроверьте общую концентрацию билирубина в сыворотке крови стандартным лабораторным методом и определите способ лечения, ориентируясь на пороговые значения, установленные для детей высокого риска (см. рис. 3, 4).

· Не используйте в повседневной работе нестандартизированные инструментальные и лабораторные методы выявления гипербилирубинемии, точность которых не подтверждена результатами клинических многоцентровых исследований!

· Для определения прогноза и выбора метода лечения никогда не ориентируйтесь на визуальную оценку степени желтухи!

Авторы надеются, что представленная в обзоре информация поможет врачам-неонатологам оптимизировать тактику ведения доношенных и «поздних» недоношенных детей из группы высокого риска и избежать в своей клинической практике такого редкого, но грозного осложнения, как билирубиновая энцефалопатия новорожденных.

Литература

1. American Academy of Pediatrics. Clinical practice guideline Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation // Pediatrics. — 2004. — Vol. 114, N 1. — P. 297-316.

2. Bhutani V.K., Maisels M.J., Stark A.R. et al. Management of jaundice and prevention of severe neonatal hyperbilirubinemia in infants >35 weeks gestation // Neonatology. — 2008. — Vol. 94. — P. 63-67.

3. Raimondi F., Ferrara T., Borrelli A.C. et al. Neonatal hyperbilirubinemia: a critical appraisal of current guidelines and evidence // J. Pediatr. Neonat. Individual Med. — 2012. — Vol. 1, N 1. — P. 25-32.

4. Володин Н.Н, Антонов А.Г, Аронскинд Е.В. и др. Протокол диагностики и лечения гипербилирубинемии у новорожденных детей // Вопр. практической педиатрии. — 2006. — Т. 1, № 6. — С. 9-18.

5. Barrington K.J., Sankaran K. Guidelines for detection, management and prevention of hyperbilirubinemia in term and late preterm newborn infants // Paediatr. Child Health. — 2007. — Vol. 12, suppl. B. — P. 1B-12B.

6. Samar N. El-Beshbishi, Karen E. et. al. Hyperbilirubinemia and transcutaneous bilirubinometry // Clin. Chem. — 2009. — Vol. 55, N 7. — P. 1280-1287.

7. Maisels M.J., Ostrea E.M. Jr, Touch S. et al. Evaluation of a new transcutaneous bilirubinometer // Pediatrics. — 2004. — Vol. 113. — P. 1628-1635.

8. Rodrıguez-Capote K., Kim K., Paes B. et al. Clinical implication of the difference between transcutaneous bilirubinometry and total serum bilirubin for the classification of newborns at risk of hyperbilirubinemia // Clin. Biochem. — 2009. — Vol. 42. — P. 176-179.

9. Keren R., Luan X., Friedman S. et al. A comparison of alternative risk-assessment strategies for predicting significant neonatal hyperbilirubinemia in term and near-term infants // Pediatrics. — 2008. — Vol. 121. — P. e170-e179.

10. Carceller-Blanchard A., Cousineau J., Delvin E.E. Point of care testing: transcutaneous bilirubinometry in neonates // Clin. Biochem. — 2009. — Vol. 42. — P. 143-149.

11. ABM Clinical protocol 22: Guidelines for management of jaundice in the breastfeeding infant equal to or greater than 35 weeks gestation // Breastfeeding Medicine. — 2010. — Vol. 5, N. 2. — P. 87-93.

12. Maisels M.J., Kring E. Transcutaneous bilirubin level in the first 96 hours in a normal newborn population of 35 weeks’ gestation // Pediatrics. — 2006. — Vol. 117. — P. 1169-1173.

13. Ebbesen F., Rasmussen L.M., Wimberley P.D. A new transcutaneous bilirubinometer, BiliChek, used in the neonatal intensive care unit and the maternity ward // Acta Paediatr. — 2002. — Vol. 91. — P. 203-211.

14. Tan K.L., Dong F. Transcutaneous bilirubinometry during and after phototherapy // Acta Paediatr. — 2003. — Vol. 92. — P. 327-331.

15. Petersen J.R., Okorodudu A.O., Mohammad A.A. et al. Association of transcutaneous bilirubin testing in hospital with decreased readmission rate for hyperbilirubinemia // Clin. Chem. — 2005. — Vol. 51. — P. 540-544.

16. Kaplan M., Shchors I., Algur N. et al. Visual screening versus transcutaneous bilirubinometry for predischarge jaundice assessment // Acta Paediatr. — 2008. — Vol. 97. — P. 759-763.

17. De Luca D., Romagnoli C., Tiberi E. et al. Skin bilirubin nomogram for the first 96 hours of life in a European normal healthy newborn population, obtained with multiwave length transcutaneous bilirubinometry // Acta Paediatr. — 2008. — Vol. 97. — P. 146-150.

18. Sanpavat S., Nuchprayoon I., Smathakanee C. et al. Nomogram for prediction of the risk of neonatal hyperbilirubinemia, using transcutaneous bilirubin // J. Med. Assoc. Thai. — 2005. — Vol. 88. — P. 1187-1193.

19. Neonatal Jaundice / Ed. Andrew Welsh. 2010. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. — P. 517.

20. Неонатология: Национальное руководство, краткое издание / Под ред Н.Н. Володина. Гл. 19. Ефимов М.С., Дегтярева А.В. Желтухи новорожденных. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. — С. 577-605.

21. Карпова А.Л, Нароган М.В, Дегтярев Д.Н. и др. Диагностика и лечение полицитемии у новорожденных детей. Клинический протокол // Неонатология: новости, мнения, обучение. — 2013. — № 2.

22. Dewey K.G., Nommsen—Rivers L.A., Heinig M.J. et al. Risk factors for suboptimal infant breastfeeding behavior, delayed onset of lactation, and excess neonatal weight loss // Pediatrics. — 2003. — Vol. 112. — P. 607-619.

23. Nommsen-Rivers L.A., Dewey K.G. Growth of breastfed infants // Breastfeed. Med. — 2009. — Vol. 4, suppl. 1. — P. S45-S49.

24. Okumura A., Kidokoro H., Shoji H. et al. Kernicterus in preterm infants // Pediatrics. — 2009. — Vol. 123. — P. e1052.

25. Bhutani V.K., Johnson L.H., Shapiro S.M. Kernicterus in sick and preterm infants (1999-2002): a need for an effective preventive approach // Semin. Perinatol. — 2004. — Vol. 28. — P. 319.

Желтухи новорожденных

Список сокращений и условных обозначений

Введение

Обмен билирубина у здоровых новорожденных

Источники и механизм образования билирубина

Транспорт и конъюгация билирубина

Экскреция конъюгированного билирубина

Общепринятые термины и классификация желтух

Методы раннего выявления и прогнозирования развития патологических желтух у новорожденных

Чрескожное измерение уровня билирубина у новорожденных

Роль лабораторных методов измерения концентрации билирубина в крови у новорожденных

Особенности лабораторного определения билирубина в крови

Клинико-лабораторная характеристика патологических желтух новорожденных с преобладанием непрямой гипербилирубинемии

Гипербилирубинемия, обусловленная патологическим гемолизом

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного

Эпидемиология

Этиология и патогенез

Диагностика резус-сенсибилизации беременной

Диагностика и принципы лечения гемолитической болезни плода

Классификация гемолитической болезни новорожденных

Методы диагностики

Анализ клинико-анамнестических данных

Физикальное обследование

Лабораторная диагностика

Инструментальная диагностика

Лечение

Стабилизация состояния и интенсивная терапия при отечной форме гемолитической болезни новорожденных

Профилактика

Диспансерное наблюдение

Другие причины гемолитической анемии

Полицитемия

Клинические признаки

Лечение

Конъюгационные желтухи

Наиболее часто встречаемые конъюгационные желтухи

Наследственные формы конъюгационных желтух

Ядерная желтуха (билирубиновая энцефалопатия)

Факторы риска

Клинические проявления

Принципы профилактики билирубиновой энцефалопатии

Лечебно-профилактические мероприятия, направленные на уменьшение концентрации непрямого билирубина в сыворотке крови

Фототерапия

Операция заменного переливания крови

Этапы подготовки и проведения операции

Техника проведения операции заменного переливания крови

Ведение ребенка в послеоперационном периоде

Показания к фототерапии и ОПЗК у недоношенных детей

Неэффективные и потенциально опасные методы лечения, которые следует исключить из клинической практики

Условия выписки из стационара доношенных новорожденных с непрямой гипербилирубинемией

Особенности наблюдения на амбулаторном этапе за новорожденным с непрямой гипербилирубинемией

Холестатические желтухи

Неонатальный (транзиторный) холестаз

Заболевания печени и желчных протоков, проявляющиеся синдромом холестаза

Внепеченочный холестаз

Атрезия внепеченочных желчных протоков

Киста общего желчного протока

Желчные пробки и желчные камни

Внутрипеченочный холестаз

Внутрипеченочный холестаз с низким уровнем ГГТ

Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз

Врожденное нарушение синтеза желчных кислот вследствие дефицита ферментов

Пероксисомальные нарушения

Внутрипеченочный холестаз с высоким уровнем ГГТ

Инфекционные заболевания

Токсическое поражение печени

Врожденные метаболические нарушения

Заболевания с преимущественным поражением внутрипеченочных желчных протоков

Принципы симптоматического лечения синдрома холестаза

Список литературы

Книга: Желтухи новорожденных Володин Николай Николаевич.

Аннотация книги

Аннотация книги

В книге изложены современные аспекты этиологии, патогенеза, дифференциальной диагностики, профилактики и лечения гипербилирубинемии новорожденных.
Клиническое руководство предназначено врачам-неонатологам и педиатрам, а также другим специалистам, в чьи функциональные обязанности входит оказание медицинской помощи новорожденным и недоношенным детям.
Издание также может быть использовано как учебное пособие для последипломного образования врачей.

Подробная информация о книге

Книги из той же серии «Библиотека врача-специалиста»
Все

0,00

Шмаков Роман Георгиевич

0,00

Радзинский Виктор Евсеевич

0,00

Рожкова Надежда Ивановна

0,00

Пирадов Михаил Александрович

0,00

Крюков Андрей Иванович

0,00

Крюков Андрей Иванович

0,00

Роговская Светлана Ивановна

0,00

Скоромец Александр Анисимович

0,00

Руденская Галина Евгеньевна

0,00

Александров Вячеслав Васильевич

0,00

Мельникова Ирина Юрьевна

0,00

Белялов Фарид Исмагильевич

Книги автора Володин Николай Николаевич
Все

0,00

Володин Николай Николаевич

0,00

Володин Николай Николаевич

0,00

Карвасарский Борис Дмитриевич

0,00

Баранов Александр Александрович

0,00

Карвасарский Борис Дмитриевич

Желтухи.

Когда симптомы налицо

Желтуха – один из немногих медицинских терминов,  известных с древнейшего периода медицины и не утративших своего значения по сей день.  Желтушное окрашивание кожных покровов, склер глаз и  ротовой полости  описывали в своих трудах не только Авиценна и Гален, практически все известные эскулапы прошлого пытались объяснить не только  причину появления желтухи, но и почему цвет и интенсивность желтушной окраски  могут отличаться у разных пациентов. Впрочем, окончательно  это удалось сделать лишь в XX веке. И, как оказалось, на сегодняшний день существует не менее 30 заболеваний, симптомом которых является желтуха.

В основе формирования желтухи лежит нарушение обмена билирубина. Уровень билирубина повышается, а возможности его выведения из организма, наоборот, снижаются. В результате чего происходит отложение билирубина в тканях, что и  придает желтую окраску коже и слизистым оболочкам.

Из чего образуется билирубин? Как это не покажется парадоксальным, но прародителем билирубина является гемоглобин, без которого невозможен обмен кислорода в организме. Но продолжительность жизни  гемоглобина около 120 суток, после чего начинается процесс его  разрушения клетками макрофагами, в результате чего и образуются аминокислоты и пигмент билирубин, имеющий желто-красную окраску. Билирубин не растворим в крови, может свободно циркулировать в крови с помощью молекул транспортных белков. Билирубин может легко проникать в различные  ткани нашего организма, но в норме он не задерживается в них, а достаточно быстро транспортируется с током крови непосредственно в клетки печени – гепатоциты. Где и начинается процесс изменения, или скорее даже превращения “свободного билирубина” в несвободный. Под воздействием специфических ферментов и целого каскада химических реакций формируется фракция билирубина, связанного с глюкуроновой кислотой.   Теперь он водорастворимый и неспособен передвигаться с током крови по всему организму. Его путь теперь строго регламентирован – он транспортируется в желчный пузырь, чтобы  в составе желчи попасть в 12-перстную кишку, трансформироваться в стеркобилин и уробилиноген, и покинуть организм вместе с калом и мочой.   В норме, в течение суток, для последующих трансформаций в организме могут образовываться от 100 до 300 мг билирубина.

Но это в норме. В том случае, когда в организме происходит повышенное образование билирубина  и  организм не в состоянии его  полностью транспортировать в гепатоциты для последующего связывания и выведения, происходит фатальный момент. Свободный билирубин устремляется в ткани нашего организма, скапливаясь и откладываясь там. Интересен тот факт, что в первую очередь появляется желтушность ротовой полости, склер, кожных покровов на лице и теле, а ладони и ступни желтеют с меньшей интенсивностью и в последнюю очередь.

Какие виды желтух существуют

К сожалению, с желтухами не все так просто. Хоть пусковым механизмом в развитии желтухи и является избыток свободного билирубина, но причин, которые могут привести к этому состоянию,  несколько.  По этим причинам и разделяют желтухи на 3 типа.

Гемолитическая желтуха, этот тип желтухи еще называют «надпеченочной», тем самым указывая, что причина развития патологического процесса не связана с повреждением печени, а происходит в результате повышенного разрушения (гемолиза) зрелых эритроцитов или незрелых клеток красного кровяного ростка.  Как правило, циркуляция эритроцитов в организме около 120 суток, но на  фоне гемолитических состояний продолжительность их жизни сокращается и может составлять всего несколько дней или часов. И повышенное разрушение эритроцитов приводит к тому, что в кровь выделяется слишком большое количество билирубина, а полноценно вывести его из организма невозможно.   У пациентов с гемолитической желтухой кожные покровы имеют специфическую бледно лимонно-желтую окраску. Стул и моча становятся интенсивно окрашенными. Темная окраска стула объясняется повышенным содержанием стеркобилиногена и стеркобилина. И темный цвет мочи обусловлен большим количеством билирубина, который не успел «связаться» с белками.  Повышенный уровень билирубина опасен еще и тем, что он способен проникать через гематоэнцефалический барьер, повреждая головной мозг, вызывая энцефалопатию.

Гемолитическая желтуха может развиться как осложнение инфекционных заболеваний, таких как малярия, лептоспироз; при переливании несовместимой группы крови, после укуса змей, при отравлении грибами, на фоне приема лекарственных препаратов, таких как  сульфаниламиды, некоторые антибиотики, хинин. Гемолитическая желтуха  еще может быть проявлением хронических заболеваний, при которых имеются  патологии оболочки, или биохимические дефекты в самом эритроците, например талассемия, гемоглобинурия, болезнь Минковского — Шоффара.

Отдельно необходимо выделить гемолитическую болезнь новорожденных, которая развивается  в результате несовместимости крови матери и плода по резус-фактору, системе АВО и системе эритроцитарных антигенов – KELL, Даффи, Кид.

При лабораторном обследовании выявляется повышенный уровень билирубина

При единовременном выполнении билирубина общего и билирубина прямого рассчитывается билирубин непрямой (неконъюгированный).

Обнаружение повышения стеркобилина в общем анализе кала

Обнаружение повышения уробилиногена в общем анализе мочи

Паренхиматозная желтуха,  ее еще называют «печеночной» или «печеночно-клеточной».  Этот тип желтухи развивается из-за  повреждения клеток печени. Мембрана гепатоцитов становится проницаемой для билирубина, он не может  связаться с белками и транспортироваться из организма. Билирубин свободно проникает в сосудистое русло,  проникает в ткани, в результате чего у пациентов появляется яркая желтушная окраска кожных покровов и слизистых оболочек. Стул, наоборот,  светлеет, становясь светло-серым или обесцвеченным при тяжелом течении заболевания. У многих пациентов появляется кожный зуд. Моча становится насыщенного оттенка, приобретая цвет  «темного пива».

Паренхиматозная желтуха может быть признаком инфекционных заболеваний, возбудители которых являются гепатотоксичными. В таких случаях говорят о приобретенной желтухе.  Прежде всего —  это вирусы. Вирусы гепатита А, В, С, D, E, G, TTV (более подробно об этих заболеваниях можно прочитать если пройти по ссылке). Также гепатотоксичными свойствами обладают вирус  Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, вирус ветряной оспы, Коксаки. С желтухой проходит  желтая лихорадка, заболевание,  которое передается через укусы комаров (кстати, если вы выезжаете в некоторые страны  Африки, прививка от этого заболевания вам будет необходима), геморрагические лихорадки (особенно актуальна для территории Юга России – Крымская геморагическая лихорадка).  Традиционно, с выездом на дачный участок возрастает количество иерсиниоза, псевдотуберкулеза  (их еще называют иногда «мышиными лихорадками», поскольку грызуны — основные переносчики инфекции), лептоспироз, листериоз, лихорадка Ку.

Паразиты тоже могут вызывать синдром желтухи. Как правило, это характерно для описторхоза (кстати, в настоящее время доказана связь между этим заболеванием и развитием рака печени). Но и такие паразиты, как фасциоллы, токсокары,  шистосомы, эхинококк могут быть связаны с нарушением функции печени и желтухой.

Паренхиматозная желтуха может развиться и на фоне воздействия алкоголя, гепатотоксичных лекарственных препаратов, таких как статины, НПВС, антибактериальные препараты, сульфаниламиды, гормональные препараты, в том числе оральные контрацептивы.

При лабораторном обследовании у пациентов с паренхиматозной желтухой выявляют повышенный уровень билирубина:

Отмечается повышение уровней специфических ферментов, биохимических маркеров процессов, происходящих в клетках печени.

На фоне заболевания происходит нарушение основных функций печени, особенно функция синтеза белков и факторы свертывания крови.  

В общем анализе мочи повышается уровень уробилиногена

Но желтуха —   это  симптом не только инфекционных заболеваний. Такое генетическое заболевание, как  синдром Жильбера, тоже  проявляется эпизодами желтушной окраски слизистых оболочек и кожи. При синдроме Жильбера имеется  умеренная  недостаточность фермента, связывающего билирубин с глюкуроновой кислотой, и желтушность имеет  бледный оттенок, и зачастую желтеют только склеры глаз. Провоцирующими факторами при синдроме Жильбера является длительное голодание, никотин, употребление алкоголя, кофе, употребление лекарственных препаратов (парацетамол, оральные контрацептивы).

Генетическое обследование на синдром Жильбера может потребоваться, если периодически возникают эпизоды  желтухи и повышается уровень  свободного/непрямого билирубина. Особенно после перенесенных инфекций, приема алкоголя, длительной дегидратации, голодания, эмоциональной и физической нагрузки,  а у женщин и во время менструации.

Механическая желтуха. Этот тип желтухи развивается, когда существует физическое препятствие  для оттока желчи,  из-за чего   билирубин не может попасть в кишечник и покинуть организм. Наиболее частой причиной для обтурации желчевыводящих путей являются камни желчного пузыря.  Реже механическая желтуха развивается на фоне закупорки протоков раковой опухолью или метастазами (рак поджелудочной железы или 12-перстной кишки, рак холедоха, фатерова соска). Паразитарные заболевания, такие как аскаридоз или описторхоз, тоже могут привести к механической желтухе.  И «пробка» в этом случае состоит из плотного клубка паразитов. К счастью, сейчас такие тяжелые формы паразитарных заболеваний встречаются редко. Но вне зависимости от того, какая причина привела к развитию механической желтухи, промедление не допустимо. Пациенты должны быть осмотрены хирургом, проведено инструментальное обследование  для уточнения характера обтурации.  Как правило, развитию механической желтухи предшествует приступ сильных болей в правом подреберье. И лишь спустя некоторое время, в зависимости от тяжести процесса, начинают появляться первые признаки желтухи. Отмечается потемнение мочи, слегка желтеют склеры. Важно не откладывать, а обратиться к врачу незамедлительно. Хотя  желтуха — это яркий симптом, который не остается незамеченным ни пациентом, ни окружающим, важно проконсультироваться с врачом как можно быстрее.

Ну и осталось рассказать еще о том, что существуют так называемые «псевдожелтухи». В этом случае кожа приобретает оранжевый оттенок. Но склеры не желтеют, общее самочувствие не страдает,  стул и моча не меняют свою окраску, а при лабораторном обследовании нарушений билирубинового обмена нет.

«Ложная желтуха»  не связана с каким-либо заболеванием.  Оранжевую окраску коже придает избыток каротина в рационе питания. Как правило,  этот тип желтухи встречается у детей, но и взрослые не исключение. Каротин содержится в моркови, тыкве, персиках, оранжевом болгарском перце. И если рацион содержит избыточное количество  этих продуктов, то избыток каротина, откладываясь в кожных покровах,   приводит к ложной желтухе.

Но, в любом случае. Появление желтухи – не повод для самодиагностики. Желтуха – это повод обязательно проконсультироваться с врачом.

Источники:

• Инфекционные болезни: национальное руководство/Под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. 2018
• Инфекционные болезни. Синдромальная диагностика. Автор: Ющук Н.Д., Климова Е.А.2017

Способ диагностики затяжного варианта течения желтухи у новорожденных и детей первого года жизни

Изобретение относится к педиатрии. Предложен способ дифференциальной диагностики течения желтухи, основанный на комбинированном выявлении маркеров TORCH-инфекций, ферритипа, креатининфосфокиназы (КФК) и α-фетопротеина (α-FP). Способ позволяет систематизировать и усовершенствовать качество дифференциальной диагностики затяжных вариантов течения желтухи, что дает возможность предотвратить осложнения: ранний фиброз печени, врожденный цирроз печени, атрезия желчных протоков, асцит, кровотечение из варикозных вен пищевода, печеночная недостаточность с летальным исходом.

Изобретение относится к медицине, в частности, к актуальным проблемам современной педиатрии. Изобретение может быть использовано в практике врача-неонатолога, детского гастроэнтеролога и врача-инфекциониста, проводящих дифференциальную диагностику желтух у детей раннего возраста, детского хирурга, изучающего проблему атрезии желчевыводящих путей с исходом в портальную гипертензию и цирроз печени, врача-генетика, наблюдающего желтухи при наследственно-обусловленных заболеваниях, в работе врача-педиатра отделения патологии детей раннего возраста, участкового врача, столкнувшегося в амбулаторно-поликлинических условиях с проявлениями затяжной формы желтухи у новорожденного.

Целью данной работы явилось создание адаптированного для применения в практическом здравоохранении протокола диагностики затяжного варианта течения желтухи у новорожденных. Основная идея создания протокола диагностики желтухи заключается в объединении и оптимизации разных схем обследования. Это позволит усовершенствовать процесс поиска этиологических факторов и облегчит работу педиатров разных специальностей.

Во многих руководствах и рекомендациях предлагается алгоритм лабораторных и инструментальных методов диагностики холестаза и гепатита, в том числе «золотым стандартом» обследования признана пункционная биопсия печени. Ближайшими аналогами программы обследования на предмет обнаружения причины желтухи являются «Проект протокола дифференциальной диагностики и лечения синдрома холестаза у новорожденных детей» и рекомендации Северо-Американского общества педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и питания. Целью подобных работ является стандартизация и оптимизация методов диагностики холестатической желтухи у детей, сокращение времени обследования пациента от момента поступления в клинику до постановки диагноза ввиду важности проведения ранней лечебной тактики, описание последовательности оказания первой помощи в амбулаторных условиях и дальнейших действий при обращении к специалисту. Недостатком данных рекомендаций является полное отсутствие информации по применению методов диагностики инфекционных факторов риска, способствующих затяжной желтухе. В национальном руководстве «Неонатология» инфекционно-значимые объекты перечисляются как возможная причина формирования желтухи, но врачи практического здравоохранения испытывают трудности при выборе достоверных методов обследования и трактовке полученных результатов, их устраивает конкретный алгоритм исследований с применением диагностических тест-систем на TORCH-комплекс. TORCH — это общепринятая аббревиатура наиболее распространенных в современном мире инфекционных заболеваний: Т — токсоплазмоз, О — другие оппортунистические инфекции, как вирусные гепатиты В и С, хламидиоз, микоплазмоз, уреаплазмоз, инфекционный мононуклеоз, R — краснуха, С — цитомегаловирусная инфекция, Н — герпесвирусная инфекция. Имеется разработанный и внедренный в практику здравоохранения сборник «Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей», в котором дан подробный анализ современных методов диагностики инфекционных заболеваний. Недостатком этого руководства является тот факт, что в нем отсутствует конкретный план обследования на функциональные пробы печени и маркеры генетических заболеваний. Особенности диагностики генетически-опосредованных заболеваний, протекающих с желтухой, обсуждаются только в руководствах по наследственным заболеваниям. Недостатком современных рекомендаций является отсутствие четкой, хорошо прописанной, адаптированной к современным требованиям программы обследования по выявлению маркеров TORCH-инфекций и генетических заболеваний. Совокупность наборов современных тест-систем ИФА- (иммуноферментный анализ) и ПЦР- (полимеразная цепная реакция) диагностики позволяют полноценно предоставить информацию о роли инфекционных и наследственных факторов риска в формировании патологии печени у детей. Расшифровка этиологически значимых факторов, вызывающих затяжную желтуху и патологию гепатобилиарного тракта, помогает улучшить качество проведения дифференциальной диагностики, уменьшить риски ранней инвалидизации, прогнозировать исходы патологического процесса и составлять программу реабилитации детей на ранних этапах болезни. Необходимо систематизировать поиск маркеров TORCH-инфекций для уточнения роли «факультативно-гепатотропных» возбудителей в развитии острого и хронического воспаления в печени, поскольку имеется возможность в предельно короткие сроки провести этиотропную и антифибротическую терапию с целью улучшения прогнозов заболевания. Многие наследственные заболевания, дебютирующие с затяжной формой желтухи, также поддаются лечению, например при галактоземии удается получить ремиссию путем подбора специальной диеты.

При затяжной желтухе врач-педиатр любой специальности собирает информацию по следующим параметрам:

1. Стандартная биохимия крови (б/х): АЛТ, ACT, общий билирубин (ОБ), прямой билирубин (ПБ), непрямой билирубин (НБ)

2. Наличие отягощенности акушерского анамнеза (ОАА) у матери

3. Наличие заболеваний, передаваемых половым путем (ЗППП) у матери

4. Наличие перинатального контакта по вирусному гепатиту В, С, ВИЧ

5. Увеличение размеров печени, селезенки

6. Наличие лимфадении

7. Врожденные пороки развития в семье и у ребенка

8. Наличие сопутствующей патологии других органов и систем

8. УЗИ органов брюшной полости и почек

9. НСГ — УЗИ головного мозга

10. OAK (общий анализ крови), ОАМ (общий анализ мочи), копрология

Заявляемый способ диагностики затяжного варианта течения желтухи у новорожденных и детей первого года жизни в отличие от ближайших аналогов дает возможность получить технический результат по следующим параметрам.

1. В случае затяжной желтухи стандартную биохимию крови повторяют, дополняя ее определением уровня щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТП), сахара, тиреотропного гормона (ТТГ), холестерина, общего белка и протеинограммы. Это необходимо сделать уже при 2-ом заборе крови на 3-4 неделе жизни. Желтуха может быть самостоятельной, а может протекать с элементами холестаза, что усугубляет процесс течения заболевания, осложняет прогнозы, труднее и длительнее поддается терапевтической коррекции. Зачастую холестатический компонент является грозным признаком дебюта цирроза печени у новорожденного ребенка. Чем раньше будет известно об этом процессе, тем быстрее будут приняты меры для коррекции течения болезни. Известно, что холестатические желтухи периода новорожденности замечательно поддаются лечению с применением максимальной дозировки препаратов урсодеоксихолевой кислоты. Определение уровня сахара крови при желтухе и показателя TTГ должно проводиться не из желания усложнить процесс обследования. Это делается грамотным специалистом для того, чтобы параллельно исключить такие грозные генетические заболевания, как гликогенозы, галактоземию и врожденный гипотиреоз, они зачастую дебютируют с синдромом желтухи.

2. На 4-6 неделе требуется исследовать кровь больного на белок и белковые фракции, уровень ПТИ и фибриногена, т.к. при угрозе хронического воспаления печени начинается риск снижения белоксинтетической функции печени, что влечет за собой такие грозные осложнения, как кровотечение и отечно-асцитический синдром. Параллельно определяя уровень α1-фракции глобулина, исключается еще одно генетическое заболевание — болезнь α1-антитрипсиновой недостаточности.

3. Включение в алгоритм обследования в возрасте 4-6 недель жизни показателей ферритина, креатининфосфокиназы (КФК) и α-фетопротеина (α-FP) делается со следующей мотивацией: высокий уровень ферритина указывает на тяжелое генетическое заболевание как наследственный гемохроматоз; показатель КФК позволяет исключить наследственные прогрессирующие мышечные дистрофии; αFP дает возможность исключить онкологическое заболевание печени у новорожденного, что также встречается в настоящее время.

4. Включение в протокол диагностики желтухи подробного алгоритма современных маркеров TORCH-инфекций дает возможность найти конкретного возбудителя заболевания и обосновать дальнейшую тактику лечения.

Предлагаемый способ диагностики помогает систематизировать поиск этиологических факторов в предельно короткие сроки — до 6 недель жизни младенца, усовершенствовать качество дифференциальной диагностики затяжных вариантов течения желтухи. Промедление в проведении диагностики грозит ранними и тяжелыми осложнениями, как: ранний фиброз печени, врожденный цирроз печени, атрезия желчных протоков, асцит, кровотечение из варикозных вен пищевода, печеночная недостаточность с летальным исходом.

Способ диагностики затяжного варианта течения желтухи у новорожденных и детей первого года жизни заключается в формировании предложения оптимизировать и расширить протокол стандартного обследования пациентов с клиническими проявлениями затяжной желтухи, рекомендующего применять общепринятые схемы лабораторной диагностики, как: биохимия крови с определением уровня общего билирубина и его фракций, маркеров холестаза — щелочной фосфатазы (ЩФ) и гаммаглютамилтрансферазы (ГГТП), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), сахара крови, уровня белка и белковых фракций, показателей протромбина, фибриногена. Ближайшими аналогами по применению стандартного протокола обследования на предмет обнаружения причины желтухи являются «Проект протокола дифференциальной диагностики и лечения синдрома холестаза у новорожденных детей» [авторы Дегтярева А.В., Мухина Ю.Г., Володин Н.Н., 2001 г.] и «Руководство по диагностике холестатической желтухи у новорожденных» [рекомендации Северо-Американского общества педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и питания, 2004 г.].

Изобретение отличается от ближайших аналогов тем, что наряду со стандартным протоколом обследования предлагается конкретный план расшифровки маркеров TORCH-инфекций и некоторых генетических заболеваний. Заявляемый способ диагностики затяжного варианта течения желтухи у новорожденных и детей первого года жизни в отличие от ближайших аналогов дает возможность получить технический результат по следующим параметрам.

1. Комбинированное применение современных наборов тест-систем для проведения иммуноферментного анализа (ИФА) и полимеразной цепной реакции (ПЦР) с целью обнаружения маркеров TORCH-инфекций дает возможность найти конкретного возбудителя заболевания и обосновать дальнейшую тактику лечения. TORCH-инфекции, протекающие с желтухой, — это общепринятая аббревиатура наиболее распространенных инфекционных заболеваний: Т — токсоплазмоз, О — другие оппортунистические инфекции, как вирусные гепатиты В и С, хламидиоз, микоплазмоз, уреаплазмоз, Эбштейн-Барр вирусная инфекция, R — краснуха, С — цитомегаловирусная инфекция, Н — герпесвирусная инфекция.

2. Определение уровня ферритина, креатининфосфокиназы (КФК) и α-фетопротеина (α-FP) делается со следующей мотивацией: высокий уровень ферритина указывает на тяжелое генетическое заболевание — наследственный гемохроматоз; показатель КФК в пределах нормальных величин позволяет исключить наследственные прогрессирующие мышечные дистрофии; α-FP дает возможность исключить онкологическое заболевание печени у новорожденного.

3. Предлагаемый план обследования позволяет проводить поиск этиологических факторов риска в амбулаторно-поликлинических условиях, избегая госпитализации маленьких пациентов в стационар.

4. Заявляемый способ диагностики затяжного варианта течения желтухи у новорожденных и детей первого года жизни помогает систематизировать поиск этиологических факторов в предельно короткие сроки — до 6 недель жизни младенца, усовершенствовать качество дифференциальной диагностики затяжных вариантов течения желтухи. Промедление в проведении диагностики грозит ранними и тяжелыми осложнениями, как: ранний фиброз печени, врожденный цирроз печени, атрезия желчных протоков, асцит, кровотечение из варикозных вен пищевода, печеночная недостаточность с летальным исходом.

План обследования новорожденных с проявлениями затяжной желтухи

P.S. Жирным шрифтом выделяются «собственные» маркеры больного ребенка

Нежирным шрифтом обозначаются материнские антитела класса IgG

План обследования новорожденных с проявлениями затяжной желтухи

P.S. Жирным шрифтом выделяются «собственные» маркеры больного ребенка

Нежирным шрифтом обозначаются материнские антитела класса IgG

ПЦР-метод применять для обследования как минимум двух биологических сред

Поиск этиологических факторов, формирующих затяжной вариант течения желтухи, должен проводиться без промедления, начиная с 3-ей недели жизни новорожденного. Представленный план обследования дает системный подход в оптимизации протокола обследования детей в случае наличия риска формирования затяжной желтухи. Алгоритм выявления инфекционной природы заболевания позволяет клиницистам разных специальностей, не имеющих квалификации врача-инфекциониста, но заинтересованных в выяснении причины заболевания, в предельно короткие сроки до 6 недель жизни ребенка в рамках проводимого обследования уточнить этиологию болезни и назначить необходимый протокол лечения, способствующий благоприятному прогнозу. Внимательность и своевременная тактика обследования чрезвычайно важны при работе с такими пациентами. В том случае, когда роль TORCH-инфекций будет доказана, целесообразно наблюдение и лечение ребенка проводить под контролем врача, имеющего опыт работы с такой категорией детей.

Приходится констатировать тот факт, что полноценный и обоснованный алгоритм обследования на маркеры TORCH-инфекций и некоторых генетических заболеваний проводится с большим опозданием и медленными темпами в возрасте 6-36 месяцев, когда зачастую процесс хронического воспаления в печени необратим или ведет к летальному исходу в раннем детстве. Запоздалая диагностика приводит к отсроченной технологии лечения. Предложенный план обследования пациентов с затяжной желтухой иллюстрируется следующими примерами.

Пример №1. Девочка А. родилась недоношенной с задержкой внутриутробного развития. Родители впервые обращаются за советом к врачу-инфекционисту в возрасте 4-х месяцев с жалобами на затяжную желтуху до 3-х недель, с трансформацией процесса в гепатит. У матери ребенка имеется отягощенный анамнез течения беременности: регресс при 2-ой беременности, при настоящей беременности отмечаются гепатоз, носительство цитомегаловируса и герпесвируса, угроза прерывания и роды на сроке 34 недели. Ребенок мало прибывает в весе, что педиатрами расценивается как плохой признак. До 4-х месяцев лечение желтухи и неонатального гепатита проводится общепринятыми традиционными способами: сеансы фототерапии, желчегонные средства, эссенциале и гептрал внутривенно, с 3-х месяцев назначается урсосан дозой 10 мг/кг сутки. Активность трансаминаз сохраняется от 150 до 450 ед/л при норме 40 ед/л. При обследовании традиционно исключаются вирусные гепатиты В и С. В возрасте 4-х месяцев впервые проводится алгоритм обследования на распространенные генетические заболевания и TORCH-комплекс. В процессе дифференциальной диагностики исключаются наследственная миопатия, гемохроматоз, галактоземия, гликогеиозы, муковисцидоз, атрезия желчевыводящих путей, врожденный гипотиреоз, все урогенитальные инфекции, маркеры активной цитомегаловирусной и герпесвирусной инфекций не обнаруживаются, токсоплазмоз не определяется. Методом ПЦР-диагностики из крови, зева, со щеки у девочки выявляется ДНК вируса Эбштейна-Барра, у матери вирус обнаруживается в крови, что является доказательством активной инфекции у матери и ребенка. Известно, что поражение печени у младенцев возможно при участии вируса Эбштейна-Барра, который проявил свою активность и вызвал неблагополучное течение беременности у матери, преждевременное рождение девочки, ранний дебют гепатита на фоне затяжной желтухи. В возрасте 1,5 лет девочке проводится пункционная биопсия печени, морфологическое заключение описывает проявления хронического гепатита и предцирроза, очаговый стеноз внутрипеченочных желчных протоков. Таким образом, врожденное поражение печени у ребенка, вызванное вирусом инфекционного мононуклеоза, поздняя диагностика причины болезни, неадекватная терапия заболевания послужили основой формирования цирротических изменений со стороны печени.

Пример №2. При проведении дифференциальной диагностики гепатитов неясной этиологии следует помнить о том, что синдром цитолиза может наблюдаться как упорный признак активности процесса в результате развивающейся прогрессирующей миодистрофии. Гипертрофическая мышечная дистрофия Дюшенна наследуется по X-сцепленному рецессивному типу, т.е. болеют только мальчики, является результатом мутаций гена, локализованного на коротком плече X-хромосомы в локусе 21.2, кодирующем белок дистрофии. Дебют мышечной дистрофии Дюшенна происходит в раннем возрасте, в среднем в 2 г. 8 мес прогноз заболевания неблагоприятный: потеря ходьбы к 6-12 годам, ранняя смерть до 22-25 лет. Основные симптомы, сопровождающие болезнь, ассоциируются с поздним началом ходьбы в 1 г. 3 мес, утиной походкой, трудностями при подъеме по лестнице или вставании с пола, псевдогипертрофией мышц, на поздних стадиях — деформациями скелета. Диагностика мышечной дистрофии проводится через определение повышенного уровня фермента креатининфосфокиназы (КФК), электромиографическое обследование, поиск участка делеции в экзонах гена дистрофина методом ДНК-анализа, морфологическое исследование мышц. В качестве клинического примера привожу наблюдение за ребенком Д. в течение 4-х лет, прежде чем ему был поставлен ведущий диагноз. Дебют заболевания произошел в возрасте трех месяцев жизни мальчика, когда с клиническими проявлениями острого респираторного заболевания он был госпитализирован в детскую больницу. При стандартном обследовании в биохимическом анализе крови были выявлены повышенные уровни трансаминаз, мониторинг исследований продемонстрировал упорную гиперферментемию, когда показатели АЛТ колебались в пределах 157-268 ед/л, ACT — 241-258 ед/л. В анамнезе жизни отмечалась также затяжная желтуха до 1,5 месяцев. УЗ-исследование печени, проведенное в возрасте 2 г. 9 мес, выявило умеренную гепатомегалию, повышение эхоплотности печени и деформацию желчного пузыря. Применение метода ИФА позволило обнаружить поствакцинальные антитела к вирусу гепатита В — antiHBs, антитела к цитомегаловирусу — antiCMV IgG 1/100, маркеры вируса Эбштейн-Барра — EBV VCA IgM-, EA+, NA IgG>0,5. В возрасте 3-х лет пациенту проводится пункционная биопсия печени, заключение морфолога: хронический гепатит минимальной активности, фиброз слабый, уровень меди и железа в ткани печени в пределах нормы. В 3,5 года врач-консультант впервые обращает внимание на задержку моторного развития ребенка, а именно: мальчик ходит с 1 г. 3 мес, отмечается «утиная походка», больной быстро устает при ходьбе и периодически падает. Определяется уровень КФК, показатели которого достигают 14050,00 ме/мл при норме 29,0-200,0 ме/мл. Проведенные медико-генетические исследования помогли обнаружить очаги делеции 3-6 экзонов гена дистрофина. В данной клинической ситуации всю программу исследований можно было провести за короткий промежуток времени, в течение первого года жизни ребенка. При отсутствии четкого алгоритма протокола обследования весь диагностический марафон затянулся на четыре года. Мальчик был инфицирован, что подтверждается результатами ИФА, ПЦР диагностики и минимальными структурными нарушениями в печени, но основной прогноз будет определяться по наследственно-генетическому заболеванию.

Пример №3. Ребенок П. желанный, рожден в браке от 1-ой беременности. Беременность протекала с клиникой хронической фетопланцентарной недостаточности, анемии. Женщина перенесла ОРВИ на 7-8 неделе, является хроническим носителем ЦМВ-вируса, имеет хронический пиелонефрит в анамнезе. Отец ребенка считает себя здоровым. Мальчик родился в срок с М 3350 г, L 51 см, по Ангар оценен на 7/8 б., привит в роддоме вакцинами БЦЖ и гепатита В, выписан из роддома с диагнозом: кровоизлияние в кожу лица. На искусственном вскармливании с 1 месяца. С 3-месячного возраста отмечается отставание в весе. У ребенка с периода новорожденности была физиологическая желтуха, которая в дальнейшем приняла затяжной характер течения. Повышение трансаминаз впервые зафиксировано в возрасте 1 месяца. Пациенту проводится традиционная терапия по элиминации желтухи, с 1 месяца жизни отмечается появление осветленного, а затем и ахоличного стула. В возрасте 3 месяцев из-за выраженного холестаза больному проводится чрескожная пункционная биопсия печени. В гепатобиоптате обнаруживаются явления гигантоклеточной трансформации гепатоцитов, очаговые некрозы, выраженный интрацеллюлярный и протоковый холестаз, выраженный портальный, перипортальный и портоцентральный фиброз, очаговая лимфогистиоцитарная инфильтрация в строме и паренхиме долек, пролиферация холангиол. Заключение морфолога: гигантоклеточный гепатит с трансформацией в фиброз-цирроз. Морфологическая картина не позволяет исключить стеноз, атрезию внепеченочных желчных ходов. При проведении магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости в 3,5 мес отмечаются гепатоспленомегалия, перипортальный фиброз, гипоплазия желчного пузыря. Показатели OAK и гемограммы стабильны, протеинограмма в норме. Исследуются маркеры инфекций в 2 мес: HBsAg-, HBeAg-, aHBe-, aHBs+, aHBcIgM-, aHBcIgG-, aHCV(total)-, ДНК СМV+(кровь), иными словами определяются поствакцинальные антитела к вирусу гепатита В и выявляется маркер активной репликации вируса цитомегалии. В 5 мес: HBsAg-, aHCV-маркеры гепатитов В и С вновь отрицательные, однако сохраняется активность ЦМВ-инфекции в виде низкоавидных антител antiCMV IgM-, IgG 1/200, авидность к CMV 34,6%, т.е. идет вялотекущий хронический процесс воспаления печени в виде холестаза с ахоличным стулом, ребенок пониженного питания, размеры печени правая доля +7,0 см, левая доля +10,0 см, селезенки +7,0 см. Методами ИФА и ПЦР из различных биологических сред другие возбудители TORCH-комплекса не выявлены. По-прежнему лечение направлено на коррекцию холестаза традиционными методами терапии, не приводящими к стабильности и выздоровлению. Врач-консультант в возрасте 5 месяцев предлагает провести обследование на ряд генетических заболеваний, в т.ч. содержание ферритина в крови, который достигает величины 1253,0 нг/мл при норме 10-400 нг/мл, повторно в 6 месяцев — 825,0 нг/мл. Ребенка направляют в клинику для решения вопроса о трансплантации печени с диагнозом: хронический активный гигантоклеточный гепатит с внутри- и внепеченочным холестазом, гипоплазия желчного пузыря, активная цитомегаловирусная инфекция с поражением гепатобилиарной системы и репликацией вируса, неонатальный гемохроматоз. В современных библиографических источниках прогноз по неонатальному гемохроматозу неблагоприятный, имеется риск трансформации заболевания в цирроз печени и печеночную недостаточность. Однако предварительные генетические исследования крови матери и ребенка в 7 месяцев позволяют диагноз наследственно-обусловленного гемохроматоза снять. Имеются публикации зарубежных коллег, утверждающих об избыточном накоплении железа в ткани печени при некоторых TORCH-инфекциях, в том числе при цитомегаловирусном гепатите. Для ЦМВ-инфекции также характерны явления атрезии-гипоплазии желчных протоков, гигантоклеточный гепатит с трансформацией в цирроз печени. До принятия позитивного решения о проведении трансплантации печени ребенку, пациенту впервые за 6 месяцев назначается протокол лечения холестаза и проводится противовирусная терапия.

Источники информации

1. Неонатология. Национальное руководство. Гл. редактор акад. РАМП Н.Н.Володин. — Москва.- «ГЭОТАР-Медиа». — 2007. — Главы 30-33.

2. Гипербилирубинемии у новорожденных детей. Пособие для врачей. И.В.Александрович, И.М.Шатилло. — СПб. — 2006.

3. Проект протокола дифференциальной диагностики и лечения синдрома холестаза у новорожденных детей. А.В.Дегтярева, Ю.Г.Мухина, Н.Н.Володин. — Москва. — 2008.

4. Методические рекомендации для врачей. Диагностика внутриутробных инфекций у новорожденных детей методом полимеразной цепной реакции. Малкова Е.М., Гришаева О.Н. Под редакцией А.П.Помогаевой. — Томск. — Кольцово. — 2000.

5. Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей. Российская ассоциация специалистов перинатальной медицины. — Москва. — ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ. — 2001.

6. Морфологическая диагностика инфекционных поражений печени. Практическое руководство. Д.В.Комарова, В.А.Цинзерлинг.- СПб.: Сотис.1999.

7. Guideline for the Evaluation of Cholestatic Jaundice in Infants: Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutricion. — J. of Pediatric Gastroenterology and Nutricion. — vol 39, №2. — 115-128. — august 2004.

Способ дифференциальной диагностики затяжного варианта течения желтухи у новорожденных и детей первого года жизни, заключающийся в проведении стандартного обследования: биохимия крови с определением уровня общего билирубипа и его фракций, маркеров холестаза — щелочной фосфатазы (ЩФ) и гаммаглютамилтрансферазы (ГГТП), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), сахара крови, уровня белка и белковых фракций, показателей протромбина, фибриногена, отличающийся тем, что проводят расшифровку маркеров TORCH-инфекций и некоторых генетических заболеваний: определяют уровень ферритина, креатининфосфокиназы (КФК) и α-фетопротеина (α-FP): высокий уровень ферритина указывает на тяжелое генетическое заболевание — наследственный гемохроматоз; показатель КФК в пределах нормальных величин позволяет исключить наследственные прогрессирующие мышечные дистрофии; α-FP дает возможность исключить онкологическое заболевание печени.

Физиологическая желтуха новорожденных/Врач-педиатр д/п №6 Лоев О.Н./статья от 19.11.19

Желтуха — это состояние, при котором в крови повышается уровень билирубина, который откладываясь в тканях, придает коже, слизистым и белкам глазных яблок оттенок от лимонного до апельсинового цвета.

Билирубин – это пигментное вещество, которое образуется при распаде красных кровяных телец (эритроцитов) в крови и выводится из организма при участии специальных ферментов вырабатываемых печенью. Этот процесс идет постоянно в организме каждого человека. Но у новорожденного ребенка, в силу ряда его физиологических особенностей, билирубин образуется в повышенном количестве и выводится более медленно. Существует множество причин приводящих к увеличению уровня билирубина, но основными из них можно считать:

• повышенное число особенных эритроцитов, необходимых для полноценного функционирования плода внутриутробно в условиях пониженного содержания кислорода и их быстрое разрушение при рождении ребенка, с избыточным освобождением пигмента билирубина;
• функциональную незрелость печени малыша, в силу чего наблюдается дефицит специального белка, обеспечивающего перенос билирубина через мембраны печеночных клеток и его выведение из организма.

Поэтому в норме у многих новорожденных детей может быть желтуха, называемая физиологической. Появляется физиологическая желтуха обычно на третий-четвертый день после рождения ребенка. Желтушность кожных покровов сохраняется приблизительно 2–3 недели, потом интенсивность желтухи постепенно уменьшается. У недоношенных детей желтуха может сохраняться до месяца, иногда на более долгий срок. Физиологическая желтуха новорожденных не заразна, общее состояние детей не страдает. Физиологическая желтуха новорожденных, как правило, не нуждается в каком-либо лечении и проходит без постороннего вмешательства.

Способствует более интенсивному нарастанию уровня билирубина позднее (позже суток) отхождение мекония (первородного кала), голодание или переохлаждение ребенка. Поэтому лучшей профилактикой и лечением физиологической желтухи новорожденных являются ранние и частые кормления грудью. Молозиво, или «раннее молоко» первых нескольких дней, действуя как слабительное, помогает быстрее выйти меконию и, как следствие, способствует более быстрому выведению из организма билирубина.

Следуя названию, физиологическая желтуха не является заболеванием и в лечении не нуждается, за исключением редких случаев, когда желтуха протекает в тяжелой форме.

НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, официальный сайт

Под руководством Г.А. Новичковой в работу отделения онкогематологии Городской клинической больницы №4 (Новокузнецк)
были внедрены инновационные протоколы лечения больных гематологическими и онкологическими заболеваниями,
а отделение онкологии вошло в состав общероссийской кооперированной группы по лечению детского рака.

Профессор Новичкова проявила себя отличным организатором службы детской гематологии/онкологии, ученым и педагогом.

В 1999 г. Галина Анатольевна защитила кандидатскую диссертацию по теме «Гемофагоцитарные лимфогистиоцитозы у детей»,
в 2009 г. – докторскую диссертацию по теме «Иммуносупрессивная терапия и трансплантация гемопоэтических стволовых
клеток в лечении детей с приобретенной апластической анемией.

Г.А. Новичкова является крупным организатором здравоохранения. Под ее руководством в Центре внедрены новые
организационные медицинские технологии для неродственных трансплантаций у онкологических больных, логистики, службы
крови и клеточных технологий, электронной медицинской документации и фармакоэкономики.

Г.А. Новичкова – автор более 60 научных статей, а также 2 монографий и 4 глав в национальных руководствах по гематологии.
Под ее руководством подготовлены 2 докторские и 5 кандидатских диссертаций по актуальным проблемам гематологии.

Г.А. Новичкова – сертифицированный врач-педиатр, гематолог и организатор здравоохранения. Она зарекомендовала себя
деятельным и грамотным руководителем, пользуется уважением сотрудников и коллег, активно участвует в специализированной
работе учреждений г. Москвы, в течение 2 лет была внештатным детским гематологом Департамента здравоохранения г. Москвы.

Профессор Новичкова является лауреатом национальной премии «Призвание» лучшим врачам России, удостоена звания
«Заслуженный врач Республики Северная Осетия – Алания».

Г.А. Новичкова входит в постоянный состав Координационного совета при Президенте Российской Федерации по реализации
Национальной стратегии действий в интересах детей; является экспертом комиссии Минздрава России по вопросам
отправки больных детей на лечение за границу. С 2006 г. является председателем правления благотворительного фонда
помощи детям с онкогематологическими и иными тяжелыми заболеваниями «Подари жизнь», с 2014 г. – учредителем фонда
поддержки и развития в области детской гематологии, онкологии и иммунологии «Наука – детям».
Активно участвует в благотворительных мероприятиях.

% PDF-1.4
%
103 0 объект
>
эндобдж
126 0 объект
> поток
application / pdf