Злокачественная параганглиома: симптомы, причины возникновения, как победить, лечение, прогноз

Нехромаффинная злокачественная параганглиома — Здоровье прежде всего!

Нехромаффинная злокачественная параганглиома (хемодектома) — это редко встречающаяся первичная опухоль легкого, чисто генетически связанная с хемо-рецепторами. Макроскопически опухоль размером 2—10 см располагается центрально или периферически. В отличие от периферического рака связи с рубцом обычно не наблюдается. Узел на разрезе серого или желтовато-коричневого цвета, иногда удается обнаружить его связь со стенкой кровеносного сосуда. Деление на доброкачественную и злокачественную формы по гистологическому строению во многом условно, так как морфологически доброкачественные опухоли могут сопровождаться метастазами в регионарных лимфатических узлах. По строению параганглиома легкого соответствует параганглиомам других локализаций (Самсонов В.А., 1995). При специальных исследованиях в клетках опухоли выявляют аргентаффинные гранулы и другие маркеры, свидетельствующие о ее нейроэндокринной природе. Отличить периферическую параганглиому от карциноидной опухоли иногда крайне трудно. Секреция катехоламинов свидетельствует в пользу параганглиомы.
При макроскопическом изучении операционных препаратов увеличение внутригрудных лимфатических узлов выявлено у 39,1 % больных, однако при микроскопическом их исследовании метастазы установлены лишь у 10,1%: при ангиогенных саркомах — у 12,1 %, злокачественныхлимфомах — у 21 %, карциносаркоме (саркоматозный компонент) — у 13,3%, злокачественной фиброзной гистиоцитоме — у 16,6% (таб 2.1). Редко или совсем отсутствовали регионарные метастазы при миогенных саркомах (2,7%), нейрогенной саркоме, фибро- и липосаркоме.
Следует отметить прямую зависимость частоты метастазирования в регионарные лимфатические узлы от размеров первичной опухоли. Так, при опухолях диаметром до 3 см регионарные метастазы отсутствовали. При диаметре первичного узла 3,1—6 см метастазы выявлены у 9,8%±4,2 больных, более 6 см — У 19,9%±5,4 (t= 1,98).
Опухолевая эмболия кровеносных сосудов в зоне опухоли установлена у 22,5% больных. Чаще ее обнаруживали при ангиогенных саркомах (42,4%), злокачественной фиброзной гистиоцитоме (25,0%) и миогенных саркомах (21,6%). При остальных гистологических типах опухолевая эмболия кровеносных сосудов установлена в единичных случаях. Зоны деструкции в опухоли выявлены у 29,8% больных, особенно часто они наблюдались при карциносаркоме (у 50%) и злокачественной фиброзной гистиоцитоме (у 50%), очень редко (у 11,8%) — при злокачественной лимфоме.
Выраженный инфильтративный рост в окружающие ткани и органы обнаружен у 31,9% больных, причем почти одинаково часто его выявляли при всех гистологических типах опухолей.
Распределение опухолей по степени дифференцировки (I—III степень) было достаточно равномерным в каждой группе. Низкую (III) степень дифференцировки наблюдали у 28,3% больных, причем чаще при карциносаркоме (85,7%) и злокачественной фиброзной гистиоцитоме (50%). Высокая степень дифференцировки определена у 27% больных, особенно часто (64,7%) она отмечалась при злокачественных лимфомах.
С возрастом частота выявления высокодифференцированных форм злокачественных неэпителиальных опухолей легкого увеличивается. Так, если у больных до 40 лет данный показатель составил 15,6%, то после 40 лет — 38,5%. Эта зависимость наиболее выражена при ангиогенных саркомах, при которых высокодифференцированные формы выявлены у пациентов старше 40 лет.

Параганглиома – симптомы и лечение гломусной опухоли

Параганглиома, как развивается опухоль?

Что такое параганглиома и как ее лечить?

Параганглиома – доброкачественная опухоль, формирующаяся из нейроэндокринных клеток, имеющих тесную связь с симпатической или парасимпатической нервной системой. Опухоль состоит из овальных или круглых клеток, имеющих мономорфные ядра и цитоплазму – прозрачную, зернистую или эозинофильную.

Параганглиомы относятся к спорадическим опухолям, медленно растущим и редко сопровождающимся болезненными ощущениями. Обычно это единичные узлы, возникающие у людей старше 50 лет, реже в более молодом возрасте. Но иногда опухоли передаются по наследственной линии и могут сочетаться с синдромом множественной эндокринной неоплазии. В таком случае могут формироваться множественные и симметричные параганглиомы.

Более 90% параганглиом имеют доброкачественное течение, хотя и способны прорастать в другие органы. Поэтому при больших опухолях высокий риск летального исхода от инфильтрации новообразования. Злокачественная нехромаффинная параганглиома – редкое явление. Такие опухоли очень медленно растут, выделяют метастазы на поздних этапах развития, изначально в лимфатические узлы, затем по кровеносным сосудам в другие органы.

Параганглиомы обычно имеют небольшие размеры от 5 мм., до 2 см., но некоторые опухоли способны вырастать до 5-6 см. Цвет и плотность разнообразны, и зависят от количества вовлеченных в процесс сосудов, но чаще всего они белого или бурого цвета мягкой консистенции. Параганглиомы, расположенные в полостях, например, в среднем ухе часто представляют собой полипы, способные кровоточить.

Какие органы поражает параганглиома и особенности развития в них?

В основном, параганглиомы развиваются в местах, где присутствуют клетки симпатической нервной системы. Параганглиомы чаще формируются вдоль крупных артерий, расположенных в шее, груди, брюшной полости, органах малого таза и черепа.

Среди всех новообразований большую часть занимает параганглиома забрюшинного пространства, возникающая из симпатических параганглиев, имеющих гормональную активность. Такие опухоли в 90% случаев формируются вдоль позвоночника, аорты или возле почек. Часто встречается сочетание феохромоцитомы надпочечника и параганглиомы.

Внимание! Часть новообразований формируется из ткани гломуса – пучка нервных волокон и сосудистых сплетений — расположенного между артериями и венами конечностей. В таком случае опухоль получает название «гломусная».

Виды параганглиом

Параганглиомы по своему строению и способности вырабатывать катехоламины, напоминают опухоли надпочечников – феохромоцитомы. Поэтому их объединяют в один вид опухолей. Но, отдельно классифицируют вненадпочечниковые параганглиомы и опухоли головы и шеи.

Локализация вненадпочечниковых опухолей:

• малый таз;
• органы репродукции;
• предстательная железа;
• печень;
• легкие;
• средостение;
• мочевой пузырь.

Локализация головных и шейных параганглиом:

• тимпаническая;
• полость среднего уха;
• яремное отверстие;
• сонная артерия;
• блуждающий нерв;
• височная кость.

Только 25% параганглиом головы и шеи имеют гормональную активность, остальные новообразования зависят от парасимпатической нервной системы и не участвуют в выработке катехоламинов.

Независимо от локализации параганглиом, по их гистологическому строению выделяют несколько морфологических форм образований:

1. Альвеолярные.
2. Трабекулярные.
3. Ангиоматозные.
4. Солидные.

Опухоли параганглиев классифицируют по способности выделять гормональные вещества — катехоламины. Параганглиома, участвующая в выработке гормонов, относится к симпатической нервной системе, именно она вызывает симптомы, указывающие на опухоли в организме. Но, наиболее опасными считаются параганглиомы парасимпатической нервной системы, не участвующие в продуцировании гормонов – проявляют себя, когда достигают больших размеров и начинают сдавливать окружающие ткани.

Причины возникновения параганглиомы

Около 25% параганглиом возникают из-за тех или иных генетических мутаций, поэтому причиной заболевания часто считается наследственная предрасположенность, в том числе синдром МЭН 2 типа.

Другие причины параганглиомы:

• частые обострения хронических заболеваний;
• затяжные инфекционно-воспалительные заболевания;
• бесконтрольный прием стероидов и оральных контрацептивов;
• аутоиммунные и системные патологии;
• нарушение работы иммунной системы.

Причиной формирования опухолей из параганглиев может стать любое заболевание или состояние пациента, нарушающее гормональный фон. В ряде случаев спровоцировать параганглиому могут осложненная беременность или период полового созревания у подростков, имеющих хронические заболевания.

Симптомы и проявление параганглиомы

Параганглиома, вырабатывающая гормоны, вызывает общие симптомы, независимо от локализации новообразования:

• регулярные головные боли;
• слабость, головокружение;
• дискоординацию;
• нарушение сердечного ритма;
• тремор конечностей;
• повышение артериального давления;
• снижение веса;
• повышенную потливость;
• расстройство ЖКТ;
• повышенную раздражительность.

Яремная параганглиома и опухоль среднего уха часто имеет симптомы, характерные для полипа или острого отита — боль, шумы в ушах, снижение слуха. Поэтому большинство больных получают не правильное лечение, что может привести к тяжелым осложнениям. Параганглиома височной кости вызывает мигренозные головные боли, тошноту, рвоту, общее ухудшение состояния, слуховые и зрительные дисфункции.

Параганглиома забрюшинного пространства длительное время не вызывает симптомов, из-за большого количества клетчатки и подвижности внутренних органов. Симптомы зависят от локализации и близости к сосудам и органам. Наиболее частый признак, с которым обращаются к врачу – боль в животе. Могут присутствовать сопутствующие признаки – тошнота, отсутствие аппетита, нарушение стула.

Если параганглиома забрюшинного пространства сдавливает крупные сосуды, то поваляются неврологические расстройства, отечность нижних конечностей, варикозное расширение вен. Злокачественные опухоли характеризуются полным отсутствием аппетита, стремительным снижением веса и лихорадочным состоянием.

Диагностика

Диагностика параганглиомы часто бывает затруднительна, и даже гистологическое исследование не всегда позволяет поставить точный диагноз. Чтобы определить заболевание, необходимо полное обследование, включающее в себя комплекс инструментальных и лабораторных исследований.

Инструментальная диагностика:

1. Ультразвуковое исследование.
2. КТ, МРТ или ПЭТ.
3. Офтальмоскопия.
4. Отоскопия.
5. Биопсия.

К лабораторным обследованиям относятся общие и биохимические анализы крови и мочи, исследование онкомаркеров, определение уровня гормонов в крови. В случае симметричных или множественных опухолей проводятся генетические исследования для определения наследственности.

Лечение параганглиомы

Параганглиома не имеет лечения консервативными методами, единственный способ избавления от опухоли – операция. Её обширность зависит от локализации и размеров опухоли. Эндоскопические операции проводятся при небольших параганглиомах, расположенных в забрюшинном пространстве, шее и полостях. Эндоскопический метод позволяет снизить риск кровотечения и повреждения внутренних органов. При больших параганглиомах проводится полостная операция, в ходе которой иссекаются пораженные ткани и сосуды.

Но многие специалисты рекомендуют использовать радиоволновое иссечение – Гамма-нож, относящийся к малоинвазивным методам, снижающий вероятность осложнений и не требующий длительной реабилитации.

Если опухоль неоперабельная, лечение параганглиомы проводится лучевой терапией. Такое лечение позволяет замедлить прогрессирование опухоли и добиться уменьшения в размерах. Возможно, что после курса терапии параганглиома станет операбельной. Так же облучение назначают после радикального удаления опухоли, если результаты гистологии показывают наличие злокачественного процесса.

Осложнения

Поздно диагностированная параганглиома способна вызывать различные осложнения, в зависимости от локализации:

• зрительные нарушения, слепота;
• потеря слуха;
• парез лицевого нерва;
• сдавливание сосудов, окружающих тканей, органов;
• поражение головного мозга;
• неврологические расстройства.

После операции также возможно развитие осложнений – кровотечение, инфицирование, сепсис. У некоторых пациентов после удаления параганглиомы артериальное давление остается выше нормы из-за нарушения гормонального фона. Если в ходе вмешательства были удалены не все ткани новообразования, то очень высок риск рецидива и образования злокачественной опухоли.

Прогноз

Доброкачественная параганглиома вполне излечима, и если опухоль была полностью удалена, то для жизни и здоровья пациента нет никакой угрозы. Злокачественная параганглиома отличается высокой агрессивностью и способностью выделять метастазы даже при медленном прогрессировании. Метастазы параганглиомы быстро распространяются по организму лимфогенным и гомогенным путем. Прогноз 5-летней выживаемости у пациентов со злокачественной опухолью после операции около 44%.

Профилактика

Не существует специфической профилактики параганглиомы. Все, что может сделать человек – это своевременно пролечивать воспалительно-инфекционные и хронические заболевания и избегать их обострений.

Если у человека отягощённый семейный анамнез, ему необходимо регулярно обследоваться и сдавать анализы на генетические мутации, чтобы выявить болезнь на самом раннем этапе, не допустив осложнений.

Будьте здоровы!

Параганглиома среднего уха — причины, симптомы, диагностика и лечение

Параганглиома среднего уха – это доброкачественная опухоль, сформированная из нехромаффинных параганглиев, расположенная на медиальной стенке барабанной полости. К основным клиническим проявлениям заболевания относятся снижение слуха, пульсирующий шум в ушах, неврологическая симптоматика. Высокой информативностью в диагностике параганглиомы обладают микроотоскопия, рентген и компьютерная томография височной кости, магнитно-резонансная томография. Основное лечение включает проведение хирургического вмешательства, лучевой терапии. В случаях, когда операция не показана, могут быть назначены симптоматические средства (НПВС, анальгетики).

Общие сведения

Параганглиома (гломусная опухоль, нехромаффиннная параганглиома, хемодектома, гломангиома) среднего уха – одна из доброкачественных опухолей головы и шеи, поражающая преимущественно барабанную полость, сосуды, нервы. Впервые была описана в 1941 году американским профессором анатомии С. Гилдом. Гломусная опухоль встречается с частотой 1:300000, является одним из самых распространённых доброкачественных образований среднего уха. Известно, что женщины болеют в 5-7 раз чаще мужчин. Основные симптомы заболевания манифестируют в возрасте 55-60 лет, у детей и подростков такая патология обнаруживается крайне редко.

Параганглиома среднего уха

Причины

В настоящее время причины развития гломангиомы достоверно неизвестны. Выявлено, что она может возникать спонтанно под действием внешних воздействий среды на организм человека или же наследоваться по аутосомно-доминантному типу от родителей. За развитие наследственных форм болезни отвечают мутации генов, участвующих в кодировании B, C, D ферментно-митохондриального комплекса сукцинат-дегидрогеназы. Опухоль может входить в структуру генетических заболеваний (синдром МЭН 2А типа, болезнь Гиппеля-Линдау).

Спорадическая хемодекома формируется у людей в возрасте 40-50 лет. На её развитие могут оказывать влияние инфекционные заболевания, бесконтрольный приём стероидов и гормональных контрацептивов, аутоиммунные болезни. Также причиной возникновения образования из параганглиев могут стать любые состояния, приводящие к изменению работы эндокринной системы. К ним относят беременность, патологии яичников, щитовидной железы.

Патогенез

Параганглиома образуется из гломусных телец, которые располагаются во внешней оболочке луковицы яремной вены, в области мыса, по ходу ветвей языкоглоточного, блуждающего нерва, а также в пирамиде височной кости. Эти клетки представляют собой хеморецепторы и реагируют на различные стимулы путем синтеза гормонов. При развитии опухолевого перерождения клеток образование биологически активных веществ происходит постоянно.

Элементы АПУД-системы могут продуцировать катехоламины и пептидные гормоны. В процессе роста доброкачественное образование проникает в барабанную полость, заполняет её, постепенно нарушая целостность барабанной перепонки, повреждая прилежащие сосуды и нервы. По мере разрастания гломусная опухоль может выступать в наружный слуховой проход.

При гистологическом исследовании выявляются крупные округлые клетки с явлениями секреторной активности (образование в цитоплазме вакуолей, наличие в ней гранул). Клетки опухоли формируют клубочки, вдающиеся в просвет сосудов. Соединительная ткань параганглиомы представлена коллагеновыми волокнами, синусоидными капиллярами. Участки между клетками заполнены мелкозернистым веществом, образующим гомогенную массу.

Симптомы

У большинства пациентов с параганглиомой среднего уха клиническая картина развивается постепенно и связана с повреждением внутричерепных нервов. Больные жалуются на снижение остроты слуха, периодически возникающий звон в ушах. Он имеет пульсирующий характер, может усиливаться при наклонах вниз или резких движениях головой. Эти симптомы связаны не только с разрушением лабиринта, но и с компрессией улиточной части преддверно-улиткового нерва.

Если опухоль выходит в просвет слухового прохода, она часто травмируется, что сопровождается незначительными кровянистыми выделениями, которые остаются на подушке и волосах после сна. В некоторых случаях пациенты жалуются на периодическое повышение артериального давления. Это напрямую связано с избыточным образованием биологических веществ, увеличивающих тонус сосудов.

Общая неврологическая симптоматика при гломусном новообразовании характеризуется развитием постоянных головных болей диффузного характера, слабостью, усталостью. Наблюдается снижение работоспособности, ухудшается память и концентрация. При поражении преддверной части VIII черепного нерва страдает вестибулярный аппарат. Развивается нистагм, могут возникать головокружения и обморочные состояния.

Осложнения

Без лечения гломангиома прогрессирует, что способствует потере слуха, развитию псевдобульбарного синдрома, неврита лицевого нерва. Это может привести к тяжёлым неврологическим расстройствам. Находящееся в просвете слухового прохода образование легко травмируется, в области повреждения может возникнуть инфекция. При нарушении целостности сосудов гломусной опухоли возникает внутреннее кровотечение в полость черепа. В редких случаях (менее 5%) происходит перерождение доброкачественной опухоли в злокачественную с последующим метастазированием.

Диагностика

Диагноз параганглиомы среднего уха ставится на основании жалоб больного, данных осмотра врача-отоларинголога, инструментальных и лабораторных исследований. В рамках диагностических мероприятий показана консультация невролога. К основным методикам, применяемым для верификации диагноза, относят:

• Физикальное обследование. При осмотре в наружном слуховом проходе обнаруживается образование, напоминающее полип, которое обладает контактной кровоточивостью. Показательным является положительный симптом пульсации при введении воронки в слуховой проход. Использование микроотоскопии позволяет выявить контуры параганглиомы в виде бордового пятна за барабанной перепонкой.




• Неврологические исследования. Для определения характера поражения нервов используется электронейромиография: она регистрирует снижение скорости проведения нервных импульсов. Функцию вестибулярного аппарата оценивают с помощью обертовой пробы, пробы Ромберга.




• Исследование функции органов слуха. С этой целью проводятся камертональные пробы. Чаще выявляется нейросенсорная тугоухость, связанная с повреждением слухового нерва. Аудиометрия позволяет оценить остроту слуха, снижающуюся при развитии доброкачественной хемодектомы.




• Генетическое обследование. У всех пациентов с параганглиомой обязательно собирается семейный анамнез, чтобы установить наследственную предрасположенность и составить родословную. Полимеразная цепная реакция с ДНК пациента обнаруживает мутации в геноме, отвечающие за развитие опухолевого процесса.




• Лабораторные исследования. Биохимическое исследование крови и мочи позволяет оценить уровень метаболитов катехоламинов. Их повышение указывает на избыточное образование этих биологических веществ и является косвенным доказательством наличия нехромаффинного образования.




• Инструментальные исследования. Чтобы определить характер поражения, размеры и локализацию патологического образования, используют рентгенографию, КТ височной кости. Магнитно-резонансное исследование позволяет определить степень повреждения венозных и артериальных сосудов головы . Ангиография используется непосредственно перед оперативным вмешательством и выявляет источники кровоснабжения гломангиомы.

Дифференциальный диагноз параганглиомы на начальной стадии проводится с отосклерозом, аневризмой сонной артерии, средним отитом. При повреждении нервов патологию необходимо дифференцировать с параличом гортани, гемангиомой, невритом лицевого нерва. Реже дифдиагностика осуществляется с невриномой преддверно-улиткового нерва, холестеатомой среднего уха, черепно-мозговой травмой.

Лечение параганглиомы среднего уха

Хирургическое лечение хемодектомы проводится в отделении отоларингологии. Больному необходимо соблюдать палатный режим, а также придерживаться диеты с большим содержанием белков, витаминных и минеральных комплексов. К основным методам лечения относятся:

1. Лучевая терапия. Использование гамма-ножа, кибер-ножа, линейного и протонного ускорителя позволяет удалить опухолевые клетки и предотвратить дальнейший рост образования. Радиохирургия может быть использована в качестве дополнения к хирургическому лечению или в форме монотерапии у пожилых пациентов.




2. Хирургическое вмешательство. Операция проводится как традиционным открытым методом, так и с помощью эндоскопического оборудования. Перед ней осуществляется эмболизация источников кровоснабжения опухоли, способствующая деваскуляризации патологического образования. Гломангиома полностью или частично удаляется вместе с изменёнными тканями, восстанавливается целостность височной кости. При необходимости осуществляется реконструкция барабанной перепонки.




3. Симптоматическая терапия. При неоперабельной параганглиоме с целью облегчения общего состояния пациентам назначают анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты. Для компенсации тугоухости используются классические слуховые аппараты.

Прогноз и профилактика

При своевременном удалении параганглиомы среднего уха прогноз для жизни и здоровья пациента благоприятный. Уже в первую неделю после оперативного вмешательства наблюдается исчезновение основных симптомов, нормализуется слух. При необоснованном отказе от хирургического лечения существует вероятность развития опасных для пациента осложнений. Профилактика развития параганглиомы сводится к проведению генетического исследования у людей, входящих в группу высокого риска, а также к защите организма от неблагоприятных воздействий внешней среды в течение жизни.

Злокачественная параганглиома мочевого пузыря. Описание клинических Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ев

u

е* u

jn со

Злокачественная параганглиома мочевого пузыря. Описание клинических случаев

А.В. Хайленко1, 2, К.М. Фигурин1, А.П. Казанцев1, Д.В. Рыбакова1, А.Г. Перевощиков1, К.А. Романова1

1ФГБУ«РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Россия, 115478, Москва, Каширское шоссе, 24; 2кафедра онкологии факультета дополнительного профессионального образования ФГБОУВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; Россиия, 117997, Москва, ул. Островитянова, 1

Контакты: Алексей Викторович Хайленко [email protected]

Параганглиома — гормонально активная опухоль, исходящая из хромаффинной ткани симпатоадреналовой системы, секретиру-ющая большое количество катехоламинов. Параганглиома мочевого пузыря — это редкое новообразование, составляющее примерно 0,06 % ото всех опухолей данной локализации. Считается, что данное заболевание возникает из эмбриональных остатков хромаффинных клеток в симпатическом сплетении детрузора. До 10 % этих опухолей имеют злокачественный характер. Диагностика и определение тактики лечения больных злокачественными параганглиомами мочевого пузыря представляют определенные трудности. В статье приведены описания 2 клинических наблюдений пациентов с данной патологией мочевого пузыря. Ключевые слова: вненадпочечниковые феохромоцитомы, параганглиома мочевого пузыря, диагностика, сцинтиграфия c MIBG, трансуретральная резекция мочевого пузыря, радикальная цистэктомия

DOI: 10.17 650/1726-9776-2016-12-3-102-108

Malignant paraganglioma of the urinary bladder. Description of clinical cases

A. V. Khaylenko1,2, K.M. Figurin1, A.P. Kazantsev1, D. V. Rybakova1, A.G. Perevoshchikov1, K.A. Romanova1

1Federal State Budgetary Institution «Russian oncological Research Center named after N. N. Blokhin» of the Russian Ministry of Health;

24 Kashirskoye shosse, Moscow, 115478, Russia; 2Department of Oncology the Faculty of Additional Professional Education, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University at the Ministry of Health of Russia; 1 Ostrovityanova St., Moscow, 117997, Russia; Paraganglioma is hormonally active tumor originating from chromaffin tissue of sympathoadrenal system that secrete large amounts of catecholamines. Paraganglioma of the urinary bladder is a rare neoplasm, constituting approximately 0.06 % of all tumors of this localization. It is believed that this disease arises from embryonic remnants of chromaffin cells in the sympathetic plexus of the detrusor. Up to 10 % of these tumors have malignant origin. Diagnosis and tactics of treatment of patients with malignant paragangliomas of the bladder presents certain difficulties. The article describes 2 clinical observations of patients with this bladder pathology.

Key words: extraadrenal pheochromocytomas, paraganglioma of the urinary bladder, diagnosis, scintigraphy with MIBG, transurethral resection of the bladder, radical cystectomy

Параганглиома — гормонально активная опухоль, исходящая из хромаффинной ткани симпатоадреналовой системы, секретирующая большое количество катехоламинов. Как правило, такие опухоли развиваются в мозговом веществе надпочечников и называются феохромоцитомами. Около 10 % всех феохромоцитом развиваются вне надпочечников. Вненадпочечниковые феохромоцитомы (параганглиомы) обычно локализуются парааортально, исходя из ганглиев симпатической нервной системы. Параганглиомы мочевого пузыря встречаются редко и составляет примерно 0,06 % ото всех новообразований мочевого пузыря и около 10 % ото всех параганглиом [1—4]. Считается, что данное заболевание возникает из эмбриональных остатков хромаффинных клеток в симпатическом сплетении детрузора [5].

В 1953 г. I.J. Zimmerman и соавт. впервые описали клиническое наблюдение параганглиомы мочевого пузыря. С того времени в мировой литературе приве-

дены публикации около 250 случаев феохромоцитомы мочевого пузыря, примерно в 10 % из этих опухолей определялись метастазы в тазовые лимфатические узлы, т. е. около 25 случаев относились к злокачественным параганглиомам мочевого пузыря [3, 6—9]. Показатель злокачественности данных опухолей — появление отдаленных или регионарных метастазов. В настоящее время не существует надежных гистологических признаков, отличающих злокачественные параганглиомы от доброкачественных.

Заболевание дебютирует во 2—3 декадах жизни. У женщин данная патология встречается в 3 раза чаще, чем у мужчин [10]. В самое крупное на сегодняшний день исследование (L. Cheng и соавт.) включены всего 16 случаев данного заболевания [11]. По данным авторов, у 37 % пациентов при первичной постановке диагноза отмечается распространение патологического процесса на паравезикальную клетчатку либо регистрируется поражение соседних органов.

Хотя феохромоцитомы мочевого пузыря носят спорадический характер, встречаются семейные формы данного заболевания [12]. В случае последних вероятность озлокачествления опухоли составляет примерно 50 %, что значительно выше, чем у спорадической формы, когда злокачественные параганглиомы мочевого пузыря составляют 10 % [13].

Большинство (83 %) феохромоцитом являются гормонально активными и сопровождаются характер -ной клинической картиной, вызванной избыточным продуцированием катехоламинов. Очень часто пациенты отмечают появление гипертонических кризов, сопровождаемых головной болью, потливостью, тахикардией и приливами. Постоянная и пароксизмальная формы артериальной гипертензии являются наиболее часто встречаемыми признаками параганглиомы мочевого пузыря, встречающимися примерно у 60—70 % больных. Жалобы на безболевую макрогематурию предъявляют около 60 % пациентов [14, 15]. Исследователи отмечают наличие такого специфического симптома феохромоцитомы мочевого пузыря, как micturition attack («атака при мочеиспускании»), который встречается примерно у 50 % больных с данной патологией [16].

При первичной постановке диагноза определяется, как правило, образование, локализующееся в основном в области верхушки мочевого пузыря либо в области треугольника Льето [17].

В РОНЦ им. Н. Н. Блохина зарегистрированы 2 случая злокачественных параганглиом мочевого пузыря. Эти клинические наблюдения мы предлагаем вниманию наших читателей.

Клинический случай 1

Пациентка Б., 14лет. Находилась на стационарном лечении в хирургическом отделении № 2 НИИ детской онкологии и гематологии РОНЦ им. Н. Н. Блохина с 28.03.2011 по 05.05.2011.

При поступлении: жалобы на повышение артериального давления, головные боли. Из анамнеза: в октябре 2010 г. обратилась по месту жительства с жалобами на периодическое повышение артериального давления. При комплексном обследовании у пациентки выявлено новообразование мочевого пузыря, выполнена цистоскопия с биопсией опухолевого узла. Гистологическое заключение: параганглиома мочевого пузыря. Ребенок направлен в НИИ ДОГ для решения вопроса о дальнейшей тактике лечения. После обследования в поликлинике НИИ ДОГ и пересмотра гистологических препаратов диагноз «параганлимома мочевого пузыря» был подтвержден.

Результаты клинико-диагностического обследования.

Компьютерная томография органов грудной клетки и брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза (21.02.2011): в легких очаговых и инфильтра-

тивных изменений не выявлено, внутригрудные лимфатические узлы не увеличены. В полости малого таза между задней стенкой мочевого пузыря и прямой кишкой определяется образование с нечетким неровным контуром размером 9,0 х 4,8 х 4,8 см (рис. 1). Матка оттеснена, яичники не визуализируются. Отмечается расширение собирательной системы левой почки до 3,4 см и мочеточника слева (рис. 2). В дистальных отделах мочеточник поддавлен опухолью. Собирательная система правой почки без особенностей. Реносцинтиграфия (13.03.2011): суммарная функция почек снижена до умеренной степени. Цистоскопия (16.03.2011): межмоче-точниковая складка, область устья левого мочеточника, задней стенки мочевого пузыря, слизистая оболочка приподняты, с буллезным отеком и изъязвлением, покрытым фибрином. Устье левого мочеточника не определяется. Радиоизотопное исследование костной системы (30.03.2011): поражение костной системы не выявлено. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, забрюшинного пространства (31.03.2011): правая почка обычного размера, чашечно-лоханочная система (ЧЛС) не расширена, левая почка увеличена за счет расширения

ГШ

ев

и

в* и

JN

со

Рис. 1. Пациентка Б.: компьютерная томография органов малого таза с внутривенным усилением, аксиальная плоскость. Стрелкой указано образование мочевого пузыря

Рис. 2. Пациентка Б.: компьютерная томография органов брюшной полости с внутривенным усилением, аксиальная плоскость. Стрелкой указана расширенная лоханка левой почки

ев

u

■SI

u

JN CO

ЧЛС до 10,1 x 5,1 x 5,0 см, до 1,2 см, расширен левый мочеточник. Мочевой пузырь с однородным содержимым, определяется утолщение по задней стенке до 4,0 x 2,5 см. Сканирование с радиофармпрепаратом MIBG (1131-labeled MIBG (iodine-131-m-iodobenzylguanidine)) (31.03.2011): определяется специфическая активность хромаффинной природы в малом тазу. С учетом данных клинико-ин-струментальных методов обследования, гистологического характера опухоли принято решение о выполнении на 1-м этапе оперативного лечения.

05.04.2011 были выполнены лапаротомия, резекция мочевого пузыря, реимплантация обоих мочеточников, двусторонняя тазовая лимфодиссекция. Послеоперационный период протекал гладко.

С учетом результатов гистологического исследования, типа опухолевого образования больной были проведены 4 курса адъювантной полихимиотерапии по схеме: винкристин 1,4 мг/м2 внутривенно (в/в) струйно в 1-й день, циклофосфан 750 мг/м2 в/в капельно + месна 100 % от дозы циклофосфана в 1-й день, дакарбазин 600 мг/м2 в/в капельно в 1-2-й дни. При динамическом наблюдении в НИИ ДОГ им. Н. Н. Блохина в феврале 2016 г. по результатам проведенного комплексного обследования данных о рецидиве или прогрессировании заболевания не получено.

Клинический случай 2

Пациент К., 29 лет. Находился на стационарном лечении в урологическом отделении РОНЦ им. Н.Н. Блохина с 20.07.2014 по 20.08.2014. Из анамнеза: в 2001 г., в 17-летнем возрасте пациент отметил появление примеси крови в моче, боли в нижней половине живота, эпизодическое повышение артериального давления. По месту жительства пациенту была выполнена цистоскопия, по данным которой выявлено опухолевое образование мочевого пузыря. Магнитно-резонансная томография органов брюшной полости и малого таза (2001 г.): в малом тазу определяется тазовая внеорганная опухоль размером 4,4 x 3,2 x 3,0 см с вовлечением в патологический процесс задней стенки мочевого пузыря и инфильтрацией паравезикальной и параректальной клетчатки. В 2001 г. по месту жительства пациенту выполнена трансурет-ральнаярезекция мочевого пузыря. Гистологическое заключение (гистологические препараты были консультированы в РОНЦ им. Н.Н. Блохина): кусочки опухоли, имеющие строение параганглиомы. Больной обратился за медицинской помощью в РОНЦ им. Н.Н. Блохина.

С учетом гистологического типа опухоли пациенту было предложено провести хирургическое лечение, от которого он воздержался, пожелав проходить лекарственную терапию по месту жительства. В 2002 г. больному были проведены 10 курсов полихимиотерапии по схеме VAC (винкристин, доксорубицин, циклофосфан) в сочетании с лучевой терапией на область мочевого пузыря (суммарная очаговая доза 50 Гр) с положительным эф-

фектом в виде уменьшения размера опухолевого образования. До 2013 г. пациент наблюдался по месту жительства без признаков прогрессирования заболевания.

В 2013 г. у больного возобновились эпизоды безболевой макрогематурии, пациент отмечал дизурические расстройства. По месту жительства при проведении комплексного обследования был выявлен рецидив заболевания, уретерогидронефроз слева. В 2013 г. по месту жительства больному была выполнена трансуретральная резекция мочевого пузыря, установлена нефростома слева, которая в последующем была удалена. Пациент был повторно направлен в РОНЦ им. Н. Н. Блохина для определения дальнейшей тактики лечения.

После пересмотра гистологических препаратов в РОНЦ им. Н.Н. Блохина и проведения иммуногистохи-мического исследования послеоперационного материала 2001 и 2013 гг. вынесено заключение: гистологическое строение и клеточный иммунофенотип соответствуют параганглиоме (2001 г.), рецидив заболевания в 2013 г. Пациенту повторно было предложено провести оперативное лечение, от которого он вновь отказался. Больной был консультирован химиотерапевтом: рекомендовано проведение полихимиотерапии по схеме цисплатин 50 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м2 с последующей оценкой эффекта. В 2014 г. были проведены 6 курсов полихимиотерапии по рекомендованной схеме.

При контрольном обследовании в мае 2014 г. отмечена отрицательная динамика: признаки уретерогидро-нефроза слева, увеличение размера опухолевого образования в малом тазу, метастатическое поражение подвздошных лимфатических узлов. Рентгеновская компьютерная томография органов малого таза с внутривенным контрастированием (16.05.2014): стенки мочевого пузыря утолщены до 1,2 см, кзади от мочевого пузыря (в задней стенке?жировой клетчатке?) определяется образование с нечеткими неровными контурами неправильной формы, неоднородно интенсивно накапливающее контрастный препарат с последующим его быстрым вымыванием, размером до 3,8 х 1,4 см, тесно прилежащее к семенным пузырькам и предстательной железе (рис. 3). Кзади от правых наружных подвздошных сосудов определяется лимфатический узел с четкими ровными контурами, интенсивно однородно накапливающий контрастный препарат с быстрым последующим его вымыванием размером до 2,6 х 1,7 см. Два аналогичных лимфатических узла размером до 0,8 см определяются позади левых наружных подвздошных сосудов (рис. 4). Прямая кишка без явной патологии. Пациенту установлена пункционная нефростома слева. Возможности консервативной терапии признаны исчерпанными, пациенту предложено выполнить оперативное вмешательство, на которое больной согласился.

06.08.2014 пациенту выполнено оперативное пособие в объеме радикальной цистопростатэктомии, операция по Штудеру.

При динамическом наблюдении в РОНЦим. Н.Н. Бло-хина и при контрольном обследовании в июле 2016 г. рецидива и прогрессирования заболевания у пациента не выявлено.

По данным морфологического исследования этих 2 опухолей мочевого пузыря выявлено их сходное гистологическое строение: образования были представленымелко-и крупноальвеолярными структурами, состоящими из крупных клеток с широкой светлой или зернистой эозинофильной цитоплазмой (рис. 5), расположенными в скудном матриксе с сосудами синусоидного типа без очагов некроза. Число митозов варьировало от 3—4 до 6—7 в 10 полях зрения при 400-кратном увеличении. В лимфатических щелях определялись единичные опухо-

Рис. 3. Пациент К. :рентгеновская компьютерная томография органов малого таза с внутривенным усилением, аксиальная плоскость. Стрелкой указано образование мочевого пузыря, интенсивно накапливающее контрастный препарат

левые эмболы. Во взятых на исследование образцах лимфатических узлов регистрировали метастазы опухоли аналогичного строения (рис. 6). По данным иммуноги-стохимического исследования в опухолевых клетках выявлена экспрессия хромогранина А (рис. 7), маркера Ы8Е (рис. 8) и белка Б-100. Индекс пролиферативной активности опухолевых клеток варьировал от 1 до 3 %. На основании морфологического строения и данных иммуноги-стохимического исследования, с учетом наличия метастазов в регионарные лимфатические узлы был установлен диагноз злокачественной параганглиомы.

Обсуждение

Диагностика параганглиомы мочевого пузыря представляет некоторые трудности. Уровень катехола-минов и их метаболитов, определяемых в сыворотке крови и моче, как правило, находится в пределах нормы. Наиболее часто опухоли локализуются в подсли-зистом слое, и около 80 % таких образований может быть выявлено при проведении цистоскопии [18]. Подобные опухоли зачастую покрыты неизмененной слизистой оболочкой (в отличие от типичного экзо-фитного компонента при переходно-клеточной карциноме мочевого пузыря) [19, 20]. Выполнение биопсии во время цистоскопического исследования для гистологического подтверждения диагноза параган-глиомы мочевого пузыря является спорным моментом, так как может спровоцировать у пациента появление гипертонического криза с возможными фатальными осложнениями. В литературе встречаются сообщения о возникновении такого рода осложнений при выполнении данной диагностической манипуляции. У пациентов, представленных в нашем клиническом наблюдении, выполнение трансуретральной резекции

CS

U

е*

U

JN СО

Рис. 4. Пациент К.:рентгеновская компьютерная томография органов малого таза с внутривенным усилением, фронтальная плоскость. Стрелками указаны увеличенные подвздошные лимфатические узлы, интенсивно накапливающие контрастный препарат

Рис. 5. Морфологическое строение параганглиомы (инфильтративный рост). Альвеолярные структуры опухоли, состоящей из клеток с широкой зернистой цитоплазмой, в мышечной оболочке стенки мочевого пузыря. Окраска гематоксилин-эозином. х 200

СЧ Рис. 6. Метастаз параганглиомы в лимфатическом узле. х 100 со

мочевого пузыря и «холодной» биопсии опухоли не о сопровождалось подобными осложнениями. о Обоим больным выполняли компьютерную гомо-

зи графию. Чувствительность этого вида исследования ас при диагностике параганглиомы мочевого пузыря со-о ставляет 82 %, однако применение магнитно-резонансной томографии в различных режимах показало большую чувствительность при диагностике новообразований данной локализации. Так, режим Т1 позволяет оценить состояние регионарных лимфатических узлов, распространение на паравезикальную клетчатку, а режим Т2 — наличие инфильтрации стенки мочевого пузыря, что позволяет получить необходимую информацию о распространенности опухолевого процесса [20]. Сканирование с радиофармпрепаратом М1ВО является наиболее эффективным методом диагностики вненадпочечниковых феохромоцитом, его чувствительность достигает 100 %. [21]. Этот метод исследования, при котором были получены данные о наличии опухолевого образования в малом тазу, применили у 1-го пациента (см. описание в тексте).

Дифференциальный диагноз параганглиомы мочевого пузыря проводится с рабдомиосаркомой мочевого пузыря, гемангиомой, нейрофибромой, переходно-кле-точным раком мочевого пузыря и даже с образованием камней в мочевом пузыре, так как в мировой литературе были описаны некоторые случаи кальцинированных опухолей [22, 23].

По сводным данным литературы, от 5 до 10 % па-раганглиом мочевого пузыря носят злокачественный характер. Однако до настоящего времени не выработано надежных патогистологических признаков, позволяющих дифференцировать злокачественные параганглиомы от доброкачественных [11]. Злокачественность параганглиомы мочевого пузыря определяется в первую очередь ее клиническими проявле-

Рис. 7. Выраженная экспрессия хромогранина А в опухолевых клетках параганглиломы. х 200

Рис. 8. Экспрессия NSE в опухолевых клетках параганглиомы. х 200

ниями. Наличие метастазов является определенным доказательством злокачественного опухолевого процесса. Наиболее часто зоной регионарного метастази-рования для данных новообразований являются тазовые лимфатические узлы. В наших наблюдениях метастазы в тазовые лимфатические узлы определялись у обоих больных.

Хирургическое лечение локализованных форм па-раганглиом мочевого пузыря заключается в удалении опухоли с резекцией стенки мочевого пузыря в пределах здоровых тканей. Также в диагностических целях рекомендуется удаление тазовых лимфатических узлов. При выявлении доказанных метастазов в тазовых лимфатических узлах при первичной постановке диагноза S. Das и соавт. рекомендуют выполнение радикальной цистэктомии с тазовой лимфодиссекцией [1].

Несмотря на наличие публикаций о трансуретральной резекции мочевого пузыря в лечении параганглиом данной локализации, в настоящее время ее выполнение считается недостаточным. Y. Takezawa и соавт. не рекомендуют применять трансуретральную резекцию мочевого пузыря как радикальный метод лечения параганглиомы ввиду возможного резкого выброса катехоламинов и, как следствие, резкого повышения артериального давления во время хирургического вмешательства, а также ввиду нерадикального выполнения данной операции из-за возможной недостаточной визуализации опухоли вследствие ее расположения (как правило, в подслизистом слое мочевого пузыря) [24].

В нашем наблюдении у 1-й пациентки по данным комплексного обследования не было получено достоверных данных о наличии метастазов в тазовые лимфатические узлы, поэтому было принято решение о проведении операции в объеме резекции мочевого пузыря с двусторонней тазовой лимфодиссекцией. У 2-го больного метастазы в регионарные лимфатические узлы были выявлены на дооперационном этапе, поэтому ему была выполнена радикальная цист-эктомия.

В литературе встречаются данные о чувствительности параганглиом мочевого пузыря к химиотерапии и лучевой терапии [25]. В 1988 г. S.D. Averbuch и соавт. описали проведение курсов химиотерапии в режиме CVD (цисплатин, винбластин, дакарбазин) больным параганглиомой мочевого пузыря, отмечая при этом уменьшение объема опухоли на 56 % [26]. S. YOshida и соавт. опубликовали клиническое наблюдение случая параганглиомы мочевого пузыря, отметив положительный эффект от применения лучевой терапии

в виде уменьшения размеров опухоли и снижения уровня катехоламинов в крови [27].

В нашем наблюдении 2-му больному также проводили дистанционную лучевую терапию, в результате которой размер опухоли уменьшился. У пациента отмечался продолжительный (11 лет) период ремиссии, однако в дальнейшем зарегистрировано прогрессиро-вание заболевания.

Лучевую терапию можно рассматривать как метод выбора у больных неоперабельными формами пара-ганглиомы мочевого пузыря, а также как сопровождающую терапию при проведении полихимиотерапии в режиме СУО.

Послеоперационная тактика в курировании больных параганглиомой мочевого пузыря является предметом споров. Следует отметить необходимость динамического наблюдения пациентов с опухолью ввиду ее непредсказуемого течения, так как в научной литературе имеются данные о возникновении местных рецидивов и метастазов через 20 лет и более после операции [1, 8, 25].

При динамическом наблюдении рекомендуется определять концентрацию катехоламинов в крови, проводить сканирование с радиофармпрепаратом М1ВО [18, 28]. Возможно выполнение компьютерной или магнитно-резонансной томографии.

Получив данные гистологического исследования 1-й пациентки, свидетельствующие о наличии метастазов в регионарные лимфатические узлы, мы посчитали необходимым проведение адъювантной химиотерапии. Из-за риска возникновения поздних рецидивов злокачественной параганлиомы мочевого пузыря оба пациента находятся под динамическим наблюдением в РОНЦ им Н. Н. Блохина.

es

u е*

U

JN CO

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Das S., Bulusu N.V., Lowe P. Primary vesical paraganglioma. Urology 1983;21(1):20-5. PMID: 6823699.

2. Murphy W.M., Beckwith J.B.,

Farrow G.M. Tumors of the kidney, bladder and related urinary structures. In: Atlas of tumor pathology. Eds. by: J. Rosai, L.H. Sobin. 3rd edn. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology, 1994. Pp. 272-273.

3. Thrasher J.B., Rajan R.R., Perez L.M.

et al. Pheochromocytoma of urinary bladder contemporary methods of diagnosis and treatment options. Urology 1993;41(5): 435-9. PMID: 8488611.

4. Gyftopoulos K., Perimenis P., Ravazolua P. et al. Pheochromocytoma of the urinary bladder presenting only with macroscopic hematuria.

Urol Int 2000;65(3):173-5. PMID:11054039; DOI: 64867.

5. Dahm P., Gschwend J.E. Malignant non-urothelial neoplasms of the urinary bladder: a review. Eur Urol 2003;44(6):672-81. PMID: 14644119.

6. Grignon D.J., Ro J.Y., Mackay B. et al. Paraganglioma of the urinary bladder: immunohistochemical, ultrastructural, and DNA flow cytometric studies.

Hum Pathol 1991;22(11):1162-9. PMID: 1743702.

7. Zimmerman I.J., Biron R.E., MacMahon H.E. Pheochromocytoma of the urinary bladder. New Engl J Med 1953;249(1):25-6. PMID: 13063676; DOI: 10.1056/ NEJM195307022490106.

8. Piedrola G., Lopez E., Rueda M.D. et al. Malignant pheochromocytoma of the bladder:

current controversies. Eur Urol 1997;31(1):122-5. PMID: 9032549.

9. Whalen R.K., Althausen A.F., Daniels G.H. Extra-adrenal pheochromocytoma. J Urol 1992;147(1):1-10. PMID:1729490

10. Honma K. Paraganglia of the urinary bladder. An autopsy study. Zentralbl Pathol 1994;139(6):465-9. PMID: 8161494.

11. Cheng L., Leibovich B., Cheville J. et al. Paraganglioma of the urinary bladder: can biologic potential be predicted? Cancer 2000;88(4):844-52. PMID: 10679654.

12. Young W.F. Paragangliomas: clinical overview. Ann N Y Acad Sci 2006;1073:21-9. PMID: 17102068; DOI: 10.1196/ annals.1353.002.

13. Joynt K.E., Moslehi J.J., Baughman K.L. Paragangliomas: etiology, presentation, and management. Cardiol Rev 2009;17(4):159-64.

CS

U

е*

U

JN со

PMID: 19525677; DOI: 10.1097/ CRD.0b013e3181a6de40.

14. Heyman J., Cheung Y., Ghali V., Leiter E. Bladder pheochromocytoma; evaluation with magnetic resonance imaging. J Urol 1989;141(6):1424-6. PMID: 2724441.

15. Frydenberg M., Ferguson R., Langdon P. et al. Malignant pheochromocytoma

of the bladder. active or inactive. Br J Urol 1991;67(5):548-9. PMID: 2039927.

16. Wong-You-Cheong J.J., Woodward P. J., Manning M.A., Sesterhenn I.A. From

the Archives of the AFIP, neoplasms of the urinary bladder, radiologic-pathologic correlation. Radiographics 2006;26(2):553-80. PMID: 16549617; DOI: 10.1148/ rg.262055172.

17. Baima C., Casetta G., Vella R., Tizzani A. Bladder pheochromocytoma: a 3-year follow-up after transurethral resection(TURB). Urol Int 2000;65(3):176-8. PMID: 11054040; DOI: 64868.

18. Sweetser P.M., Ohl D.A., Thompson N.W. Pheochromocytoma

of the urinary bladder. Surgery 1991;109(5):677-81. PMID: 2020914.

19. Ochi K., Yoshioka S., Morita M., Takeuchi M. Pheochromocytoma

of the bladder. Urology 1981;17(3):228-30. PMID: 7210371.

20. Muro Ovejas C., Zapater Serrano I., Martinez Mata A. et al. Magnetic resonance in the diagnosis of bladder pheochromocytoma. Arch Esp Urol 1997;50(8):912-4. PMID: 9463291.

21. Troncone L., Rufini V., Montemaggi P. et al. The diagnostic and therapeutic utility of radioiodinated metaiodobenzylguanidine: 5 years of experience. Eur J Nucl Med 1990;16(4-6):325-35. PMID: 2351179.

22. Singh D.V., Seth A., Gupta N.P., Kumar M. Calcified non-functional paraganglioma of the urinary bladder mistaken as bladder calculus: a diagnostic pitfall. BJU Int 2000;85(9):1152-3. PMID: 10848713.

23. Asbury W.I. Jr, Hatcher P.A., Gould H.R. et al. Bladder pheochromocytoma with ring calcification. Abdom Imag 1996;21(3):275-7. PMID: 8661566.

24. Takezawa Y., Inoue M., Kurita S. et al. Pheochromocytoma of the urinary bladder: a case report. Acta Urol Jpn 2001;47(2): 105-7. PMID: 11280881.

25. Naquib M., Caceres M., Thomas C.R. Jr et al. Radiation treatment of recurrent pheochromocytoma of the bladder: case report and review of literature.

Am J Clin Oncol 2002;25(1):42-4. PMID: 11823694.

26. Averbuch S.D., Steakley C.S., Young R.C. et al. Malignant pheochromocytoma. Effective treatment with a combination

of cyclophosphamide, vincristine, and dacarbazine. Ann Intern Med 1988;109(4):267-73. PMID: 3395037.

27. Yoshida S., Nakagomi K., Goto S., Kobayashi S. Malignant pheochromocytoma of the urinary bladder: effectiveness

of radiotherapy in conjuction with chemotherapy. Int J Urol 2004;11(3):175-7. PMID: 15009367.

28. Atiyeh B.A., Barakat A.J., Abumrad N.N. Extra-adrenal pheochromocytoma. J Nephrol 1997;10(1):25-9. PMID: 9241621.

ОПУХОЛИ МОЗГА – ПАРАГАНГЛИОМА

Парагинглиома — это достаточно редкая опухоль из параганглиев различной локализации.

В зависимости от особенностей паренхиматозных клеток опухолей и клинических проявлений параганглиомы делят на хромаффинные и нехромаффинные.

Параганглии представляют собой скопления гормонально-активных клеток, которые имеют общее происхождение с ганглиями вегетативной нервной системы. Панаганглии локализуются в различных участках тела, и главным образом участвуют в синтезе катехоламинов, а также регулируют хеморецепцию (способность к восприятию изменений концентрации определенных веществ в окружающей сред).

Опухоли параганглиев симпатической нервной системы синтезуруют, как уже сказано, катехоламины (гормон адреналин). Адреналин — это основной гормон мозгового вещества надпочечников, а также симпатических параганглиев. Кроме того, он является нейромедиатором. Этот гормон регулирует работу сердца, уровень артериального давления, частоту дыхания, а также такие функции, как пищеварение, потоотделение и мочеиспускание. Симпатическая параганглиома отличается от феохромоцитомы, которая является опухолью надпочечников, тем, что она синтезирует только адреналин.

Параганглиомы парасимпатической нервной системы не синтезируют катехоламины.

Опухоль поясничного аортального параганглия синтезирует адреналин. Другие параганглиомы не синтезируют катехоламины, либо такой гормон, как норадреналин. Такое чрезмерное выделение катехоламинов в кровь может значительно повышать риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, таких как инфаркты и инсульты.

В отличие от феохромоцитомы — опухоли мозгового вещества надпочечников, которые также синтезируют катехоламины, параганглиомы обладают более высоким риском злокачественного перерождения (малигнизации). При этом такие опухоли имеют размеры более 5 см, инфильтрируют соседние ткани, и могут давать метастазы в отдаленные органы.

Параганглиомы чаще всего встречаются у лиц молодого возраста.

Локализация параганглиом обычно соответствует локализации нехромаффинных параганглиев. Зрелые параганглиомы обычно имеют капсулу, но могут и инфильтрировать соседние ткани или органы.

Параганглиомы в основном обнаруживаются в местах, где имеются клетки симпатической нервной системы. Обычно параганглимы локализуются вдоль крупных артерий. Типичными местами локализации являются область черепа, шеи, грудной клетки, живота, таза и мочевого пузыря.

В большинстве случаев (90%) излюбленной локализацией параганглиом является брюшная полость. Они находятся вдоль позвоночника перед ним или сбоку от него, а также вдоль аорты или в области почек.

Типичной локализацией парасимпатических параганглиом является область шеи. Кроме того, возможно сочетанное выявление феохромоцитомы и параганглиом.

СИМПТОМЫ ПАРАГАНГЛИОМЫ

Симптоматика параганглиом может складываться как из местных проявлений, так и общих.

Обычно отмечаются вегето-сосудистые дистонии, мигренозные головные боли, которые сопровождаются тошнотой, брадикардия или тахикардия, синюшность конечностей (акроцианоз).

В некоторых случаях могут наступать приступы одышки, развивается язва желудка, характерны т.н. серотониновые кризы.

Пациент может испытывать головные боли, усиленное потоотделение, аритмии в сочетании с артериальной гипертензией. Также наблюдаются приступы беспокойства, тремора рук, иногда могут встречаться боли в животе и понижение веса.

Иногда параганглиома может не синтезировать катехоламины, и характерной общей симптоматики не отмечается. В таких случаях параганглиома выявляется случайно при проведении компьютерной или магнитно-резонансной томографии, либо УЗИ.

Характерным симптомом параганглиомы в области мочевого пузыря является повышение артериального давления во время мочеиспускания. У половины таких пациентов может отмечаться наличие крови в моче (гематурия).

ДИАГНОСТИКА ПАРАГАНГЛИОМЫ

В диагностике параганглиом основное место принадлежит двум видам исследований — гормональным и методам визуализации.

Биохимическое исследование крови на наличие катехоламинов и мочи на наличие их метаболитов может указывать на синтез излишних гормонов (адреналина, норадреналина, допамина). Чаще всего анализ нужен для выявления метаболитов этих гормонов, так как катехоламины характеризуются коротким временем существования в крови. Для этого также проводится биохимический анализ мочи.

Следует обязательно информировать лечащего врача о препаратах, которые Вы принимаете, так как некоторые лекарственные средства существенно влияют на уровень катехоламинов в крови, что может дать ошибочный результат анализов.

Из методов визуализации в диагностике параганглиом применяются радиологические методы, такие как компьютерная и магнитно-резонансная томография. Это неинвазивные методы исследования, которые весьма информативны и точны, и позволяют врачу получить послойное изображение тканей. С помощью КТ и МРТ можно определить локализацию параганглиомы, ее форму, размеры, отношение к соседним органам и тканям.

Кроме КТ и МРТ может применяться УЗИ, которое также может выявить наличие опухоли в области аорты, бифуркации сонных артерий и т.д.

ЛЕЧЕНИЕ ПАРАГАНГЛИОМЫ

Стандартом лечения параганглиомы является ее хирургическое удаление либо лучевая терапия при неоперабельности опухоли или тяжелом состоянии пациента.

Иногда, при неоперабельности пациента проводится консервативное лечение, которое обычно относится к симптоматической терапии.

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение параганглиом подразумевает как традиционное открытое вмешательство, так и малоинвазивное эндоскопическое вмешательство.

Выбор того или иного метода операции зависит от таких факторов, как локализация параганглиомы, размеры, ее отношение к окружающим тканям, а также общее состояние пациента, наличие у него сопутствующих заболеваний, а также учитывая риск осложнений.

Эндоскопическое вмешательство проводится при полостных локализациях параганглиом — например, при синоназальных, ларингеальных параганглиомах и т.д. Преимуществом эндоскопического вмешательства при параганглиомах является меньшая травматичность, меньший риск осложнений в виде кровотечений и травмирования важных структур, а также более короткий послеоперационный период и легкая переносимость.

Из осложнений хирургического лечения параганглиом можно отметить кровотечение и инфицирование раны.

Лучевая терапия

Лучевая терапия при лечении параганглиомы применяется в виде современной инновационной радиохирургии.

Принцип такого метода лучевой терапии заключается в облучении опухоли тонким слабым пучком радиации с разных сторон, под контролем положения опухоли с помощью КТ или МРТ. Такой способ облучения позволяет минимизировать воздействие радиации на окружающие ткани и направить всю дозу радиации на опухоль.

Преимуществом радиохирургии, к которой относятся такие методы, как кибер-нож и новалис, является ее абсолютная неинвазивность, отсутствие необходимости в анестезии, что значительно снижает риск осложнений. Кроме того, компьютерное управление пучком радиации позволяет очень точно направить его на опухоль.

Проведение радиохирургии как метода лечения не требует особой подготовки пациента, пациенту не требуется восстановительного периода и он сразу же может идти домой. Эффект от радиохирургии наступает не сразу, он требует обычно несколько недель.

Единственным ограничением к применению радиохирургии является размер параганглиомы.

Параганглиома гортани — Архив патологии — 2017-05

Параганглиома — опухоль, возникающая из клеток вненадпочечниковой хромаффинной ткани симпатических и парасимпатических ганглиев. В подавляющем большинстве случаев анатомическая локализация параганглиом соответствует топографии параганглиев. Последние представляют собой скопления гормонально-активных и рецепторных клеток, имеющих нейроэктодермальное происхождение и расположенных вокруг вегетативных ганглиев. Выделяют симпатические параганглии, связанные с симпатической вегетативной нервной системой, и парасимпатические параганглии, связанные с парасимпатической нервной системы. Симпатические параганглии располагаются в основном вдоль симпатического ствола, а также в соединительной ткани области малого таза. Парасимпатические параганглии локализуются исключительно в области головы и шеи вдоль ветвей языкоглоточного и блуждающего нервов. В зависимости от способности окрашиваться солями хромовой кислоты параганглии делят на хромаффинные и нехромаффинные. К хромаффинным параганглиям относят мозговое вещество надпочечников, свободные хромаффинные тельца, интраневральные или интраганглионарные группы клеток (хромаффиноциты). Наиболее крупными являются надпочечниковый параганглий, поясничный аортальный параганглии (орган Цукеркандля), каротидный параганглий (сонный гломус), югулотимпанальный, вагальный и глоточный параганглии [1].

Опухоли с выраженной секрецией адреналина почти всегда исходят из симпатических параганглиев. Опухоли, выявляемые у пациентов с выраженной гипоксемией, напротив, имеют парасимпатическое происхождение. Парасимпатические параганглиомы в отличие от симпатических чаще имеют наследственную природу и гораздо реже озлокачествляются. Параганглиомы головы и шеи встречаются соответственно локализации нормальных параганглиев преимущественно в области бифуркации общей сонной артерии, среднего уха, по ходу блуждающего нерва и в исключительных случаях в области орбиты, носовой полости, околоносовых пазухах, носоглотке, гортани, трахее и щитовидной железе. В гортани расположено две пары параганглиев — верхняя и нижняя. Верхние параганглии диаметром от 0,1 до 0,3 мм расположены билатерально в области вестибулярных складок гортани в непосредственной близости от верхних гортанных артерии и нерва. Нижние параганглии крупнее, чем верхние, около 0,3—0,4 мм в диаметре. Они также расположены билатерально между нижним краем щитовидного хряща и перстневидным хрящом или между перстневидным хрящом и первым кольцом трахеи рядом с нижними гортанными артерией и нервом. Также описаны аберрантные и дополнительные гортанные параганглии [2].

Ввиду относительной редкости подобных случаев мы приводим описание клинического наблюдения параганглиомы гортани (ПГГ).

Материал и методы

При иммуногистохимическом исследовании использованы следующие антитела: рancytokeratin (клон AE1/AE3 «DBS»), Ki-67 (клон MIB1 «DAKO»), S-100 («DAKO»), synaptophysin (клон Snp88 «BioGenex»), chromogranin A (клон LK2h20 «BioGenex»), GFAP (клон GA-5 «BioGenex»).

Для электронно-микроскопического исследования материал фиксировали в 2,5% глутаровом альдегиде по стандартной методике с последующей заливкой в эпоксидную смолу эпон-812. Ультратонкие и полутонкие срезы готовили на ультрамикротоме LKB-III (Швеция). Полутонкие срезы окрашивали толуидиновым синим. Ультратонкие срезы контрастировали насыщенным раствором уранилацетата и цитратом свинца и изучали в электронном микроскопе JEM-1200 EX (II).

Мы располагаем наблюдением ПГГ у женщины 59 лет, поступившей в ФГБУ РОНЦ им Н.Н. Блохина с жалобами на дискомфорт при глотании, затруднения при приеме пищи, охриплость. При обследовании по месту жительства диагноз не был верифицирован. С подозрением на рак гортани больная была направлена в ФГБУ РОНЦ им Н.Н. Блохина на консультацию. По данным УЗИ в средней трети шеи справа медиальнее сосудистого пучка определялось солидное обильно васкуляризованное образование размером 2,8×2,7 см. По данным эндоскопического исследования просветы гортани и правого грушевидного синуса деформированы и сужены за счет объемного образования, которое расположено в толще правой черпалонадгортанной складки. Поверхность образования неровная. На поверхности контурируют расширенные, извитые сосуды. Инфильтрации слизистой оболочки нет. Неоднократные попытки биопсии опухоли гортани результатов не дали. Больной была выполнена резекция гортани с удалением опухоли в пределах здоровой ткани.

При исследовании удаленного фрагмента мягких тканей на разрезе определялся очаг уплотнения белого цвета диаметром 1 см. В ходе микроскопического исследования установлено, что опухоль на всем протяжении имеет вид чередующихся альвеолярных и солидных участков, разделенных фиброзными прослойками различной толщины, а также сетью многочисленных кровеносных сосудов капиллярного типа (рис. 1). Паренхима опухоли представлена двумя типами клеток. Клетки первого типа имеют эпителиоидную морфологию: ядра крупного размера, округло-овальной формы с грубозернистым хроматином (по типу «salt & pepper») и плохо заметными ядрышками; имеют умеренно выраженную эозинофильную цитоплазму. Клеточная и ядерная атипия слабовыражены. Немногочисленные клетки второго типа звездчатого вида имеют мономорфную морфологию со слабовыраженной эозинофильной цитоплазмой, мелкими гиперхромными ядрами округло-овальной формы.

Рис. 1. Морфологическая картина при параганглиоме. Два типа опухолевых клеток — клетки с эпителиоидной морфологией и клетки звездчатого вида. Окраска гематоксилином и эозином, ×400.

В связи с подозрением на наличие нейроэндокринной дифференцировки опухоли проведено иммуногистохимическое исследование с антителами к S-100, хромогранину А, синаптофизину, глиальному фибриллярному кислому белку (GFAP), панцитокератину и Ki-67 (рис. 2, 3, 4).

Рис. 2. Экспрессия белка S-100. Клетки второго типа демонстрируют диффузную цитоплазматическую экспрессию белка S-100, ×400.

Рис. 3. Экспрессия синаптофизина. Диффузная цитоплазматическая экспрессия синаптофизина в клетках первого типа, ×400.

Рис. 4. Реакция с панцитокератином. Отсутствие экспрессии опухолевыми клетками панцитокератина, ×400.

В преобладающих по количеству крупных клетках первого типа обнаружена диффузная экспрессия синаптофизина и хромогранина А; в клетках второго типа — диффузная экспрессия S-100, которая подчеркивала наличие сети из этих клеточных элементов. Индекс пролиферативной активности опухоли Ki-67 составил 5%. Экспрессия GFAP и панцитокератина в клетках опухоли отсутствовала.

Для подтверждения гистогенеза опухоли проведено электронно-микроскопическое исследование (рис. 5, 6). При ультраструктурном анализе материала обнаружены поля крупных светлых клеток и незначительное количество клеток меньшего размера с темным матриксом и длинными цитоплазматическими отростками (так называемые поддерживающие клетки). Светлые клетки формируют железистые структуры или лежат солидными полями. Они полигональной формы с центрально расположенным округлым ядром, частично конденсированным хроматином и ядрышками в отдельных клетках. В широком ободке цитоплазмы определяется большое количество митохондрий, фрагменты цистерн гранулярного эндоплазматического ретикулума, лизосомы, рибосомы, полисомы и округлые темные, гомогенного вида гранулы нейросекреторного типа (от 40 до 120 нм). На границе клеток встречаются десмосомы. Степень ультраструктурной дифференцировки в опухолевых клетках была различной — от высокой до умеренной. При электронно-микроскопическом исследовании обнаруженные в цитоплазме гранулы свидетельствуют о нейросекреторной дифференцировке опухолевых клеток и не противоречат диагнозу параганглиомы.

Рис. 5. Электронно-микроскопическая характеристика двух типов клеток при параганглиоме. Слева — крупная, светлая опухолевая клетка, ядро с неровными контурами, частично конденсированным хроматином и ядрышком. В цитоплазме определяются округлые митохондрии, рибосомы, полисомы, фагосомы и темные, гомогенного вида нейроэндокринные гранулы различной степени зрелости. Справа — опухолевая клетка вытянутой формы с темным цитоплазматическим матриксом, ядром неправильной формы с конденсированным по периферии кариоплазмы хроматином и темными различного размера гранулами, ×8000.

Рис. 6. Электронно-микроскопический снимок опухолевой клетки с эпителиоидной морфологией. Фрагменты двух опухолевых клеток с ядрами, имеющими ядерные карманы и глубокие инвагинации. В цитоплазме большое количество нейроэндокринных гранул на разных стадиях образования, ×5000.

Выявленные иммуноморфологические и электронно-микроскопические признаки опухоли позволили классифицировать ее как параганглиому. Больная выписана в удовлетворительном состоянии.

Параганглиома гортани — редкое заболевание, которое составляет около 0,6% среди всех новообразований в области головы и шеи [3]. Впервые данная опухоль описана в 1955 г. С. Blanchard и W. Saunders [4]. В настоящее время в мировой литературе описано около 80 наблюдений ПГГ. Возраст больных колеблется в среднем от 14 до 67 лет, соотношение мужчин и женщин примерно равное. Диагноз параганглиома гортани ставится на основании данных световой микроскопии и подтверждается методами иммуногистохимии и электронной микроскопии. Параганглиомы чаще демонстрируют позитивную иммуногистохимическую реакцию с синаптофизином, хромогранином, белками нейрофиламентов в хромофобных клетках и с белком S-100 в поддерживающих клетках. Сложной остается дифференциальная морфологическая диагностика ПГГ с типичным и атипичным карциноидом и медуллярным раком щитовидной железы. Иммуногистохимическое исследование помогает дифференцировать ПГГ от вышеуказанных опухолей. Клетки ПГГ демонстрируют негативную реакцию с антителами к цитокератинам, что позволяет исключить карциноидную природу новообразования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Лечение параганглиомы в России, цены клиник, отзывы

Параганглиомы относятся к достаточно редким опухолям доброкачественного характера, которые формируются из параганглиев (скопления нервных клеток). Очень редко опухоль носит злокачественный характер.

Точные причины развития параганглиом пока не установлены. Возможно, в патогенезе заболевания определенную роль играет ионизирующее излучение и наследственные факторы.

Такие опухоли растут достаточно медленно. Некоторые виды параганглиом характеризуются тем, что вырабатывают большое количество адреналина, что требует медикаментозной коррекции.

Диагностика параганглиомы за границей

Диагностика параганглиомы, как правило, занимает трое суток. За это время врачи успевают провести все необходимые исследования, установить диагноз и назначить схему лечения.

В первый день исследований пациент проходит консультацию у своего лечащего врача. Доктор внимательно опрашивает и осматривает больного, изучает медицинские документы, после чего – направляет больного на выполнение лабораторных и инструментальных исследований.

Примечательно, большинство иностранных клиник предоставляют такую услугу как «второе мнение». Это когда вы, не уезжая из своей страны, можете получить консультацию иностранного врача. Как это происходит? Для получения такой услуги вам нужно отослать сканированные копии своих медицинских документов в клинику. В течение нескольких суток врач клиники будут изучать ваши документы, после чего – сделают свое заключение, которое огласят по видеосвязи пациенту в назначенное время. Иностранный врач может не согласиться с поставленным вам диагнозом, скорректировать его, сослаться не недостаточность данных, либо полностью подтвердить имеющееся заключение. Во многих клиниках, предлагающих услугу «второе мнение», первая очная консультация для пациента проводится бесплатно, в случае, если впоследствии решит лечиться в этой клинике.

После прохождения консультации пациент проходит следующие исследования:

• Анализы крови – общий, биохимический анализ.
• Анализ крови на гормоны, в частности, катехоламины.
• УЗИ.
• Компьютерная томография головы.
• Ангиография.
• Биопсия и гистологический анализ взятого биоптата.
• Другие исследования (на усмотрение врача).

На 3-4 день, после проведения диагностических мероприятий, собирается экспертная группа врачей, которая устанавливает диагноз и определяется с тактикой лечения параганглиомы.

Методы лечения параганглиомы

Лечение параганглиомы в зарубежных клиниках осуществляется с использованием современных хирургических и консервативных методов, позволяющих добиться полного излечения или длительной ремиссии заболевания (в случае злокачественного характера опухоли).

Хирургическое лечение параганглиомы должно быть проведено с высокой степенью точности из-за локализации опухоли. Новообразование локализуется в непосредственной близости к сонной артерии, подъязычному и блуждающему нерву. Поэтому для проведения хирургии важно установления точной локализации опухоли. Для этого в зарубежных клиниках применяется современная аппаратура, а хирурги, работающие в лучших клиниках Израиля, Германии и других развитых стран выполняют такое вмешательство на самом высоком уровне. Риск послеоперационных осложнений в таком случае минимален.

Для лечения параганглиомы применяются два вида операций:

• Малоинвазивные операции. В подавляющем большинстве случаев для удаления опухоли проводятся малоинвазивные операции. Они выполняются либо через естественные отверстия в организме, либо через небольшие проколы. Такие операции малотравматичны и не сопровождаются обильными кровопотерями. После их проведения пациент восстанавливается в считанные дни. Примечательно, что перед проведением операции пациент проходит курс медикаментозной терапии, целью которой является блокировка эффектов гормона адреналина. Примерно за две недели до операции пациент принимает альфа-блокаторы. Они необходимы для предотвращения обильной потери жидкости и обезвоживания, которое отмечается при чрезмерной активности адреналина. Оперативное лечение параганглиомы может проводиться тотальной или частичной резекцией опухоли. Если месторасположение новообразования не позволяет удалить ее полностью (из-за опасности повреждения жизненно важных органов и структур), то проводится частичная резекция в комбинации с консервативной терапией, что позволяет добиться желаемых результатов.
• Стереотаксическая радиохирургия. Ранее радиохирургический метод применяли исключительно в отношении опухолей головного мозга, однако в настоящее время этот способ широко применяется и в отношении других новообразований, в том числе и параганглиом. Стереотаксическая радиохирургия предусматривает применение установки Кибер-нож, которая направляет сфокусированный поток рентгеновских излучений прямо в опухоль, не затрагивая здоровых тканей. Лучи действуют разрушительно на опухоль, и эффективность такого лечения подобна хирургическому удалению новообразования, благодаря чему метод был назван радиохирургическим. Стереотаксическая радиохирургия из года в год совершенствуется. Создаются новые аппараты с расширенными функциональными возможностями, позволяющими провести вмешательство точнее и эффективнее. Преимущества стереотаксической радиохирургиив том, что ее можно использовать амбулаторно, и для этого пациент не нуждается ни в какой специальной подготовке.
• Лучевая терапия. Радиотерапия при параганглиоме, как правило, проводится в дополнение к хирургии. При этом врачи тщательно подбирают дозу излучения, поскольку при чрезмерном излучении есть риск развития серьезных побочных эффектов. В клиниках Израиля, Германии и других развитых стран радиотерапия применяется с использованием современных линейных ускорителей, где есть возможность точного моделирования опухоли и направления радиоактивного излучения по точно заданным координатам. Кроме того, при проведении такой терапии осуществляется модуляция интенсивности излучения. Такой щадящий подход позволяет добиться максимальной эффективности и безопасности для здоровья больного.
• Химиотерапия. Если речь идет о злокачественной метастатической параганглиоме, то пациенту также назначается и системная химиотерапия для уничтожения злокачественных клеток и подавления роста опухоли. За границей химиотерапия проводится с использованием эффективных и безопасных препаратов, которые не оказывают организму больного значительных побочных эффектов. Если больному назначено несколько курсов химии, то в таком случае перед каждым из сеансов проводится специальная диагностика, которая показывает, насколько пациент готов к проведению химиотерапии.

Цены

Стоимость лечения параганглиомы за рубежом зависит от ряда факторов, среди которых:

• Выбор страны. При выборе страны, где проходить лечение, следует учитывать, что в разных государствах разная стоимость медицинских услуг. Например, в США медуслуги самые дорогие. Кроме того, очень дорогим в США является проживание, что также следует учитывать при выборе направления. Стоимость лечения в странах ЕС примерно на 30-40% ниже, чем в США, а в Израиле лечение обойдется вам на 20-30% дешевле, чем в Европе.
• Выбор клиники. Цена лечения параганглиомы за рубежом зависит и от того, в какой клинике вы будете проходить лечение – государственной или частной. Естественно, в частных клиниках лечение обходится дороже, однако и уровень обслуживания и комфорта в таких клиниках также выше. При этом, следует отметить, что в развитых странах качество предоставляемых услуг как в государственных, так и в частных клиниках одинаково высокое.
• Особенности течения заболевания. Многое зависит от вида параганглиомы, а также степени тяжести заболевания и общего состояния здоровья пациента. Именно от этих показателей и зависит выбранная методика лечения.

Подробнее о ценовой политике стран, принимающих пациентов на лечение, вы можете узнать у наших консультантов, которые подробно проинформируют вас обо всех нюансах лечения и пребывания в Израиле, Германии, США, Южной Корее и других стран с развитой системой медицинского туризма.

Параганглиома — Обзор — Клиника Мэйо

Параганглиома

Параганглиома — это редкая опухоль, которая начинается в определенных нервных клетках, разбросанных по всему телу. Эта опухоль может поражать людей любого возраста, но чаще всего возникает в возрасте от 30 до 50 лет. Опухоль часто медленно растет и доброкачественная (доброкачественная). Но он может поражать близлежащие части тела, становиться злокачественным (злокачественным) и распространяться на расстоянии (метастазировать).

Примерно в половине случаев опухолей параганглиомы аномальные клетки вырабатывают гормоны, известные как катехоламины или адреналин, который является гормоном «бей или беги».Это может вызвать высокое кровяное давление, учащенное сердцебиение, покраснение кожи, потливость, головную боль и тремор.

Операция по удалению опухоли обычно является первым методом лечения параганглиомы, если это возможно. Если ее не лечить, параганглиома может привести к серьезным или опасным для жизни повреждениям и прогрессировать до такой степени, что хирургическое лечение невозможно. У людей с раковой и отдаленно распространяющейся (метастатической) параганглиомой лекарства и другие методы лечения могут помочь контролировать болезнь и симптомы и даже продлить срок выживания.

Диагноз

Если ваш лечащий врач подозревает, что у вас параганглиома, он может направить вас к онкологу (онкологу), эксперту по эндокринной системе (эндокринологу) или хирургу.

Вам может понадобиться несколько тестов:

• 24-часовой анализ мочи. Вас могут попросить собирать образец мочи каждый раз при мочеиспускании в течение 24 часов. Это будет использоваться для оценки экскреции гормонов с мочой.Вам будут даны письменные инструкции о том, как хранить, маркировать и возвращать образцы.
• Анализ крови. Вы можете сдать кровь для лабораторных исследований, включая оценку уровня гормонов. Поговорите со своим врачом о специальных препаратах, таких как голодание или пропуск лекарства. Не пропускайте прием без особых указаний врача.
• Визуальные тесты. Ваш врач может назначить один или несколько тестов визуализации, чтобы как можно точнее определить местонахождение опухоли.Эти исследования могут включать МРТ, КТ и специализированную визуализацию ядерной медицины, такую ​​как ПЭТ.
• Генетическое тестирование. Параганглиомы иногда передаются в семьях, связанных с измененными генами, которые могут передаваться от родителей к ребенку. Ваш врач может сдать вашу кровь на анализ. А если обнаружен измененный ген, ваш врач может порекомендовать вам обратиться к генетическому консультанту.

Обратите внимание, что исследование опухолевой ткани под микроскопом не может с уверенностью определить, является ли опухоль злокачественной.

Людям с параганглиомами требуется помощь опытной многопрофильной команды. Спросите своего врача, регулярно ли он лечит людей с этим заболеванием, поскольку большинство врачей редко (если вообще когда-либо) сталкиваются с параганглиомами и не знакомы с лучшими подходами к диагностике и лечению этой редкой опухоли. В таких условиях важно получить второе мнение у команды, которая специализируется на лечении людей с редкими нейроэндокринными опухолями, такими как параганглиомы.

Лечение

Лечение параганглиомы зависит от того, где находится аномальный рост и является ли он злокачественным.Параганглиома считается раковой (злокачественной), если она распространяется на другие части тела (метастазирует). Это редкое явление при параганглиомах.

Клетки раковой (злокачественной) параганглиомы могут мигрировать в лимфатические узлы, кости, печень, легкие или другие места. У людей с этим типом параганглиомы очень важно лечить любые повышенные уровни гормонов и другие признаки и симптомы.

Варианты лечения включают:

• Лекарства. Ваш врач сначала попытается контролировать симптомы, вызванные вашей параганглиомой, такие как высокое кровяное давление, если у вас тип параганглиомы, при котором вырабатываются гормоны.Лекарства, которые обычно помогают людям с этим заболеванием, включают альфа-блокаторы и бета-блокаторы. У людей с параганглиомами, продуцирующими гормоны, очень важно контролировать артериальное давление перед операцией или другой терапией.

• Хирургия. Операция по удалению опухоли, как правило, является первым методом лечения, если это возможно. Даже если опухоль распространилась, часто используют хирургическое вмешательство, чтобы уменьшить ее размер.

  Если ткань параганглиомы, вырабатывающая гормоны, нарушена, как это происходит во время операции, гормоны опухоли могут выделяться и вызывать серьезные проблемы, такие как повышение артериального давления и пульса.Чтобы предотвратить это, ваш врач попросит вас подготовиться к операции, приняв лекарства, блокирующие действие гормона, за 7–14 дней до операции. Вас также могут попросить записывать ваше кровяное давление несколько раз в день, соблюдать диету с высоким содержанием натрия и сообщать результаты вашего кровяного давления своей медицинской бригаде.

  Хирургия параганглиомы проводится под общей анестезией. Важно привлечь специализированных хирургов и анестезиологов. Скорее всего, вам придется оставаться в больнице в течение нескольких дней после операции.Даже после успешного удаления опухоли во время операции опухоль может повториться. Поэтому вам нужно будет регулярно посещать врача для последующих встреч.

• Лучевая терапия. Лучевая терапия иногда используется для контроля роста опухоли и улучшения симптомов, если другие варианты, например хирургическое вмешательство, не рекомендуются. Если опухоль находится в голове или рядом с жизненно важными нервами или кровеносными сосудами, можно использовать метод, называемый стереотаксической лучевой терапией, чтобы ограничить повреждение близлежащих здоровых тканей.
• Термическая абляционная терапия. При некоторых обстоятельствах специализированные интервенционные радиологи могут уничтожить опухолевые отложения с помощью метода, называемого термоабляционной терапией.
• Клинические испытания. Вы можете иметь право на участие в клиническом испытании экспериментального лечения.
• Бдительное ожидание. Если опухоль растет медленно, ваш врач может контролировать ваше состояние во время регулярных последующих посещений, даже если вы не проходите терапию.

16 сентября 2020 г.

.

Обновленные и новые перспективы диагностики, прогноза и терапии злокачественной феохромоцитомы / параганглиомы

Злокачественные феохромоцитомы / параганглиомы — это редкие опухоли с плохим прогнозом. Злокачественность диагностируется по развитию метастазов, о чем свидетельствуют рецидивы в участках, обычно лишенных хромаффинной ткани. Гистопатологические, биохимические, молекулярные и генетические маркеры предоставляют только информацию о потенциальном риске метастатического распространения. Большой размер, экстраадреналльное расположение, секреция дофамина, мутаций SDHB , оценка PASS выше 6, высокий индекс Ki-67 являются показателями потенциальной злокачественности.Метастазы могут присутствовать при первом диагнозе или через годы после первичной операции. Для биохимической диагностики рекомендуется измерение метанефрина, норметанефрина и метокситирамина в плазме и / или моче. Анатомическая и функциональная визуализация с использованием различных радионуклидов необходима для локализации опухоли и метастазов. Метастатические феохромоцитомы / параганглиомы неизлечимы. По возможности рекомендуется хирургическое удаление первичной опухоли, а также хирургическое или радиохирургическое удаление метастазов.Радиотерапия I-131-MIBG является предпочтительным методом лечения, хотя результаты ограничены. Химиотерапия предназначена для более поздних стадий заболевания. Недавние генетические исследования выявили основные пути, участвующие в патогенезе феохромоцитом / параганглиом, что позволяет предположить использование таргетной терапии, которая, тем не менее, все еще требует подтверждения. Крупные совместные исследования образцов тканей и клинические испытания на больших группах пациентов необходимы для достижения лучших терапевтических инструментов и улучшения прогноза пациентов.

1. Введение

Параганглиомы (PGL) — это редкие нейроэндокринные опухоли, которые возникают в симпатической и парасимпатической параганглии и происходят из клеток нервного гребня. Приблизительно 80–85% этих опухолей возникают из мозгового вещества надпочечников и называются феохромоцитомами (PCC), тогда как 15–20% расположены в экстраадреналовой хромаффинной ткани и называются секретирующими параганглиомами (sPGL). Последний термин также используется для описания опухолей, происходящих из парасимпатической ткани головы и шеи (HNPGL).

PCC и брюшные sPGL обычно являются опухолями, продуцирующими катехоламины, тогда как большинство HNPGL не функционируют [1].

Большинство PGL носят спорадический характер, но недавние данные продемонстрировали высокую распространенность наследственных форм (примерно 35%) [2]. Спорадические PGL обычно диагностируются у пациентов старше 40–50 лет, тогда как наследственные формы диагностируются у более молодых пациентов.

Злокачественность определяется наличием метастазов, распространением опухоли в местах, где обычно отсутствует хромаффинная ткань, таких как лимфатические узлы, печень, легкие и кости.Злокачественные PGL чрезвычайно редки. По оценкам, заболеваемость в США в 2002 г. составляла 93 случая на 400 миллионов человек [3].

Около 10% и 20% ПКК и абдоминальных sPGL, соответственно, являются злокачественными [4], тогда как HNPGL обычно доброкачественными [5].

2. Клиническая характеристика

Высокая вариабельность клинических проявлений PGL хорошо известна [6]. Это зависит от вариабельности биологии этих опухолей, которые могут экспрессировать различные ферменты биосинтеза катехоламинов, секретировать разные вазоактивные пептиды (т.е.например, нейропептид Y, адреномедуллин или предсердный натрийуретический пептид) [7], представляют различные симптомы, связанные с массой опухоли, или симптомы, связанные с вовлечением других органов в синдромальные формы.

Гипертензия является наиболее частым признаком PCC и sPGL: она может быть непрерывной, периодической и часто пароксизмальной по своей природе. Гипертонические кризы часто связаны с классической триадой сильной головной боли, сердцебиения и потоотделения. Сообщается о других признаках или симптомах, таких как одышка, слабость, аритмия, нарушения зрения и метаболические эффекты, такие как непереносимость глюкозы и потеря веса [1].Сердечно-сосудистые осложнения (внезапная смерть, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и цереброваскулярные нарушения) представляют собой наиболее частые причины заболеваемости и смертности у этих пациентов.

HNPGL обычно клинически не проявляют активности, но они могут определять проявления, связанные с масс-эффектом или инфильтрацией соседних структур. В таких ситуациях сообщалось о наличии пальпируемого образования на шее, а также о боли, дисфагии, звоне в ушах или параличах черепных нервов [8].

В дополнение к вышеупомянутым симптомам и признакам злокачественные PGL могут также проявлять «системные» симптомы (анорексия, усталость и потеря веса) или клинические проявления, связанные с метастатическим заболеванием, такие как боль в костях, пораженных метастатическим распространением.Злокачественные PGL, будучи менее дифференцированными опухолями с менее дифференцированным путем биосинтеза, обычно секретируют норадреналин и / или дофамин, вызывая еще более легкие сердечно-сосудистые симптомы и субклиническую картину [9]. Метастатическое распространение может произойти при обращении или даже через много лет после первичной операции.

3. Диагноз: биохимия

Рекомендуемый скрининговый тест для первоначальной оценки PGL — это измерение свободных метанефринов в плазме крови или деконъюгированных с мочой дифференциальных метанефринов [10].Фактически, по сравнению с катекохламинами плазмы или мочи и ванилминдальной кислотой, метанефрины обладают более высокой чувствительностью, составляющей около 98–99% [11, 12]. В основном это связано с их более длительным периодом полураспада и их непрерывным продуцированием опухолью, где катехоламины превращаются в метанефрины за счет высокой активности метилтрансферазы хромаффинной ткани [13].

Биохимический фенотип не позволяет отличить злокачественные PGL от доброкачественных.

PGL обладают различными биохимическими свойствами, поскольку PCC в основном продуцируют адреналин, а sPGL секретируют норадреналин.Злокачественные ПКК секретируют преимущественно норадреналин [14], но из-за еще менее дифференцированного пути биосинтеза катехоламинов они часто могут продуцировать в основном или исключительно дофамин [15]. Таким образом, наличие крупных PGL, преимущественно продуцирующих норадреналин, и повышенный уровень дофамина в плазме или его метаболита метокситирамина может указывать на злокачественность [11, 16].

Плазменный хромогранин A (CgA), белок, который накапливается и секретируется совместно с катехоламинами, часто увеличивается в функционирующих и нефункционирующих PGL [17].CgA показывает чувствительность 83–89% для выявления PGL, но часто дает ложноположительные результаты из-за печеночной или почечной недостаточности или терапии ингибиторами протонной помпы [18].

Злокачественность обычно связана с очень высоким уровнем CgA в плазме [11].

Высокие уровни нейрон-специфической энолазы в плазме крови иногда обнаруживаются у пациентов со злокачественными PGL [19, 20], в то время как избыточная экспрессия секретогранина II и прогормонов конвертаз I и II предполагает доброкачественное поражение [21].

4.Диагностика: анатомическая и функциональная визуализация

Анатомическая визуализация, такая как компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ), полезна в качестве первого радиологического подхода к пациентам с PGL. КТ показывает чувствительность 77–98% и специфичность 29–92% в локализации опухолей надпочечников или вне надпочечников. Немного лучшая точность (чувствительность 90–100% и специфичность 50–100%) сообщается для МРТ, особенно для выявления экстра-надпочечников [22].

PGL — это высокососудистые опухоли с высоким содержанием внутриклеточной воды и частыми внутриопухолевыми кистозными поражениями, которые показывают типичный, но не диагностический, высокий сигнал на Т2-взвешенных изображениях и сильное усиление после введения контрастного вещества.Тем не менее, в больших опухолях с геморрагическими и / или некротическими областями (особенности, часто обнаруживаемые при злокачественных поражениях), интенсивность сигнала на Т2-взвешенных изображениях может быть низкой [23].

Ультразвуковая визуализация имеет ограниченную диагностическую ценность, но может быть полезна для обнаружения HNPGL [22, 24].

После «анатомической» визуализации обычно рекомендуется «функциональная» визуализация. ¹³¹ I или ¹²³ I-метайодобензилгуанидин (MIBG) сцинтиграфия широко использовалась в качестве метода ядерной медицины первой линии при оценке пациентов с PGL.MIBG имеет химическое сходство с норадреналином и концентрируется в хромаффинной ткани через переносчик норадреналина человека (hNET), который экспрессируется в большинстве хромаффинных клеток и обычно отвечает за поглощение катехоламинов [25].

¹²³ I-MIBG превосходит ¹³¹ I-MIBG с точки зрения физических свойств, качества изображений и чувствительности. ¹²³ Сканирование I-MIBG показывает чувствительность 83–100% и специфичность 95–100% [22]. Возможность провести исследование всего тела может позволить лучше оценить экстра-надпочечниковую локализацию заболевания, а также множественные опухоли и / или места метастазов [25].Чувствительность этого метода при злокачественных PGL может быть ниже, что подтверждается ситуацией, сильно связанной со злокачественными новообразованиями, как у носителей мутации SDHB (см. Ниже) или пациентов с дофамин-секретирующими опухолями, которые обычно не поглощают MIBG [26].

У пациентов с отрицательной сцинтиграфией MIBG могут использоваться другие индикаторы. Экспрессия рецепторов соматостатина (SSTR), особенно SSTR 2, 3 и 5 на хромаффинных клетках, представляет собой обоснование использования радиоактивно меченных аналогов соматостатина для локализации этих опухолей.Индий-11-ДТПА-октреотид ( ¹¹¹ In-пентеотрид) является наиболее часто используемым индикатором; он имеет ограниченную ценность при доброкачественных PCC, но может быть полезен при обнаружении экстраадреналовых заболеваний, а также MIBG-отрицательных метастазов. Фактически сообщалось о чувствительности около 90% для локализации sPGL, HNPGL или злокачественных PCC [22, 27].

Аналоги соматостатина, меченные галлием-68, могут использоваться в ПЭТ-визуализации; ⁶⁸ Ga-DOTATOC (DOTA ⁰ -D-Phe ¹ -Tyr ³ -октреотид) показал лучшую чувствительность, чем ¹¹¹ In-пентеотрид при обнаружении нейроэндокринных опухолей, особенно при обнаружении небольших поражений или новообразования, несущие только низкую плотность SSTR.Кроме того, он позволяет лучше идентифицировать метастазы, расположенные в легких или скелете. Что касается PGL, этот индикатор, по-видимому, превосходит ¹⁸ F-меченную фтор-дезоксиглюкозу ( ¹⁸ F-FDG) в обнаружении злокачественных PCC и sPGL [28–30].

Радиомеченый дофамин (DA) или дигидроксифейлаланин (DOPA), которые транспортируются в хромаффинные клетки с помощью hNET, могут использоваться в качестве индикаторов при визуализации позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). ПЭТ с 6- [ ¹⁸ F] -фтор-DA может обнаруживать метастатические ОКК с лучшей чувствительностью, чем ¹³¹ I-MIBG [31], тогда как ПЭТ с 6- [ ¹⁸ F] -фтор-ДОФА лучше при визуализации sPGL и HNPGL [32].Однако, что касается MIBG, эти индикаторы показывают относительно низкую чувствительность (70–88%) в PGL, связанных с мутациями гена SDHB . В таких условиях ПЭТ с ¹⁸ F-FDG показывает более высокую чувствительность (97–100%) [33]; это ПЭТ-сканирование полезно для выявления метастатических поражений с повышенным содержанием глюкозы, особенно если они MIBG-отрицательные [34].

Наконец, ПЭТ-визуализация с использованием ¹¹ C-гидроксиэфедрина обеспечила высокую чувствительность и специфичность (92 и 100%, соответственно) при обнаружении PGL, но небольшое количество изученных пациентов не позволяет сделать выводы о его полезности [ 35].

5. Диагностика: гистопатологические и молекулярные маркеры

Несмотря на растущую доступность молекулярных диагностических и прогностических маркеров, на основе гистологических данных по-прежнему трудно предсказать, разовьется ли явно доброкачественный PGL в злокачественной опухоли. С прогностической точки зрения могут приниматься во внимание только относительные факторы риска. Как правило, PGL размером более 5 см с некротическими участками, а также экстрапочечниковыми опухолями несут более высокий риск злокачественных новообразований, чем небольшие новообразования, расположенные в надпочечниках.Для расчета риска злокачественных новообразований было предложено несколько систем оценки, учитывающих инвазию, гистологические паттерны роста, цитологические особенности или митотическую активность [36–38]. Одной из наиболее часто используемых оценок является «Шкала оценки феохромоцитомы надпочечников (PASS)», предложенная Томпсоном в 2002 году. В таблице 1 представлены элементы и их значения, необходимые для расчета PASS. Оценка PASS ≥4 сначала считалась свидетельством биологического агрессивного поведения, но более позднее исследование показало, что все злокачественные ПКК имели PASS> 6 [39].На основании этих результатов оценка PASS <4 или> 6 указывает на доброкачественные и злокачественные поражения соответственно, тогда как значение между 4 и 6 предполагает промежуточный риск. В любом случае, поскольку ни один из доступных баллов не позволяет однозначно прогнозировать злокачественное развитие, после удаления изолированного первичного PGL рекомендуется наблюдение за пациентом для выявления раннего рецидива заболевания. Среди гистологических признаков высокая клеточность и, в частности, наличие некроза опухоли считаются потенциальными индикаторами злокачественности.

Дополнительную информацию можно получить из оценки конкретных молекулярных маркеров.Было идентифицировано несколько тканевых маркеров злокачественных новообразований, таких как циклооксигеназа-2, пептид, производный от секретогранина II, N -кадгерин, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), рецептор эндотелина типа A (ETA) и типа B (ETB) и теломераза. В частности, теломераза, представляющая собой рибонуклеопротеиновый комплекс, который включает компонент теломеразной РНК, белок, связанный с теломеразой (TP1), каталитическую субъединицу теломеразы (hTERT) и белок теплового шока 90 (HSP90), по-видимому, тесно связаны со злокачественным новообразованием. потенциал PGLs.Фактически, повышенная регуляция активности hTERT, HSP90 и теломеразы была доказана в злокачественных клетках PCC [40].

Ядерный антиген Ki-67 представляет собой еще один потенциальный молекулярный маркер, связанный с более агрессивным раком. Индекс Ki-67> 3% считается полезным параметром для прогнозирования злокачественного потенциала [41].

Другим многообещающим маркером, предсказывающим метастатический потенциал, является фактор транскрипции SNAIL. Было обнаружено, что положительное иммуноокрашивание значительно выше у метастатических, чем у доброкачественных PGL [42, 43].

Новые биомаркеры недавно были идентифицированы исследованиями профилей экспрессии микро-РНК. Микро-РНК представляет собой небольшие одноцепочечные (~ 22 п.н.) небелковые кодирующие фрагменты РНК, которые способны негативно регулировать экспрессию белка посредством расщепления или репрессии трансляции мРНК [44]. Недавно Meyer-Rochow и его коллеги [45] исследовали 12 злокачественных, 12 доброкачественных опухолей и 5 образцов здорового мозгового вещества надпочечников. Они обнаружили, что miR-483-5p сверхэкспрессируется, тогда как miR15a и miR-16, которые участвуют в пролиферации и апоптозе, подавлены в злокачественных опухолях по сравнению с доброкачественными опухолями.Экспрессия микроРНК тканеспецифична, и было продемонстрировано, что она изменяется в нескольких других опухолях человека. По этим причинам они могут иметь большое значение для установления злокачественности, но для подтверждения этих обнадеживающих результатов необходимы дальнейшие исследования на более крупных группах пациентов. полученные результаты.

6. Диагноз: генетические аспекты

До 2000 года считалось, что только 10% PGL имеют генетическое происхождение и связаны с наследственными синдромами: болезнью фон Хиппеля Линдау (VHL), множественной эндокринной неоплазией 2 типа (MEN2) и нейрофиброматозом 1 типа ( NF1), соответственно, из-за мутации в зародышевой линии гена супрессора опухоли VHL [46, 47], протоонкогена RET [48–52] и гена супрессора опухоли NF1 [53].

В последние годы было продемонстрировано, что около 30% явно спорадических PGL вызваны мутацией зародышевой линии в одном из генов восприимчивости [54]. В эту группу входят гены, кодирующие четыре субъединицы (A, B, C и D) сукцинатдегидрогеназы (SDH) [55–58], недавно идентифицированного гена SDHAF2 , который отвечает за флавинирование SDHA. субъединица [59], а также недавно обнаруженные TMEM127 [60] и MAX [61], оба в основном относятся к двусторонним PCC.Мутации зародышевой линии в генах SDHA, SDHB, SDHC , SDHD и SDHAF2 ответственны за возникновение синдромов, названных PGL5, PGL4, PGL3, PGL1 и PGL2, соответственно; Следует отметить, что мутации SDHB обычно связаны с более высокой заболеваемостью и смертностью, чем мутации в других генах SDHx [62]. Недавний метаанализ некоторых исследований с участием пациентов с мутацией SDHB показал, что 31% их опухолей были злокачественными [3].

В целом на сегодняшний день идентифицировано 10 генов предрасположенности PGL, так что начальные 10% случаев, классифицированных как генетически детерминированные, увеличились до 30%.Тем не менее, количество генов восприимчивости, вероятно, увеличится. Фактически, многие молодые пациенты с PGL, у которых частота мутаций выше, все еще классифицируются как спорадические, а некоторые пациенты с PGL с положительным семейным анамнезом не обнаруживают никаких мутаций в до сих пор известных генах восприимчивости.

Обширный генетический скрининг PGL выявил корреляцию между генотипом и фенотипом, что облегчило алгоритм генетического тестирования, основанный на клинических характеристиках, в качестве руководства для более быстрого и экономичного генетического скрининга (Таблица 2) [63].

Генетический анализ также позволил предсказать риск злокачественных новообразований, который выше у носителей мутации SDHB.

Кроме того, изучая профиль транскрипции опухоли, спорадические и наследственные PGL были разделены на два основных кластера, связанных с двумя разными сигнальными путями [64]: первый кластер содержит все VHL — и SDHx -мутировавших опухолей и ассоциирован с ангиогенезом, гипоксией и сниженным окислительным ответом [65], в то время как второй кластер содержит все RET — и NF1 -мутированные опухоли и связан с аномальной активацией киназно-сигнальных путей, таких как RAS / RAF / MAPK и PI3K / AKT / mTOR [66–69]; также мутировавшие опухоли TMEM127 [60] и MAX [61] были связаны с активацией пути передачи сигналов mTOR.Эти данные расширили общие знания о молекулярных дефектах в PGL и могут быть использованы для разработки новых эффективных молекулярно-направленных терапий.

7. Терапия: Хирургия

Основная цель хирургического лечения — удаление первичной опухоли и, по возможности, удаление локальных и отдаленных метастазов. Общая 5-летняя выживаемость пациентов со злокачественными PGL колеблется от 34% до 60%. Выживаемость может зависеть от участков метастатических поражений.Фактически, пациенты с метастазами в печень или легкие, как правило, имеют худший прогноз (<5 лет), чем пациенты с изолированными поражениями костей [2].

Предоперационное ведение альфа-блокады и введение жидкости, необходимое для предотвращения хирургических (например, гипертонических критических аритмий) и / или послеоперационных осложнений (например, гипотонии), должно выполняться у всех пациентов [1].

Лапароскопическое удаление внутринадпочечников и экстраадреналовых PGL является предпочтительным хирургическим методом, но в случае больших опухолей с высоким риском злокачественности следует рассмотреть возможность трансабдоминального доступа.В таких случаях рекомендуется тотальная адреналэктомия с резекцией локорегиональных лимфатических узлов или полное удаление PGL вместе с удалением отдаленных метастазов [70]. В случае злокачественного заболевания одно лишь хирургическое вмешательство редко бывает излечивающим, но хирургическое удаление опухоли рассматривается как основа паллиативной терапии. Фактически, он позволяет уменьшить местные или системные симптомы, связанные с секрецией катехоламинов, он улучшает реакцию на другие терапевтические подходы и может предотвратить дальнейшее распространение опухолей.Предоперационная инъекция ¹²³ I-MIBG и интраоперационное применение зонда γ могут позволить локализацию поражений, которые не подтверждаются другими методами визуализации [71].

При наличии метастазов в печень эмболизация артерий или химиоэмболизация может дать временный ответ, но в таких обстоятельствах радиочастотная абляция стала предпочтительным выбором [72]. В ближайшем будущем быстро развивающиеся стереотаксические радиотерапевтические методы, вероятно, будут представлять собой действенные альтернативные инструменты для удаления метастазов.

8. Терапия: радиометаболическое лечение и внешняя лучевая терапия

Лечение радионуклидами может быть рассмотрено у пациентов с метастатическим заболеванием и без резектабельных поражений. Это может быть выполнено с использованием бета-излучающих изотопов в сочетании с MIBG или аналогом соматостатина.

¹³¹ I-MIBG впервые был использован в лечении злокачественной опухоли ПКР в 1984 г. [73]. Пациенты отбираются на основании доказательств значительного поглощения радиоизотопа при диагностической сцинтиграфии с ¹²³ I-MIBG или ¹³¹ I-MIBG (поглощение> 1% введенной дозы).Были предложены однократные или дробные дозы, а также различные дозировки (200–1400 мКи) [74, 75]. Около 60% метастатических сайтов ¹³¹ I-MIBG активны [76]. В целом лучшие ответы наблюдаются у пациентов с ограниченным заболеванием и у пациентов с метастазами в мягких тканях, чем у пациентов с метастазами в кости [77]. Это лечение хорошо переносится, и основные побочные эффекты представлены преходящей лейкопенией и тромбоцитопенией, тогда как тяжелая токсичность для костного мозга (связанная с режимом высоких доз) наблюдается редко.

Однако лечение с помощью ¹³¹ I-MIBG для большинства пациентов не излечивает; поэтому необходимо рассмотреть другие формы терапии.

Присутствие SSTR в PGL позволило лечить радиоактивно меченными аналогами соматостатина. Наиболее часто используются иттрий-90-DOTATOC ( ⁹⁰ Y-DOTA-TOC) и лютеций-177-DOTA ⁰ -Tyr ³ -октреотат ( ¹⁷⁷ Lu-DOTA-TATE) [75, 78 , 79]. Что касается ¹³¹ I-MIBG, пациенты отбираются по демонстрации высокого поглощения опухолью при сцинтиграфии.Последнее обычно выполняется с использованием пентетреотида ¹¹¹ In, но кажется, что ПЭТ с использованием ⁶⁸ Ga-DOTA-TOC обеспечивает более высокую точность отбора пациентов [34]. Этот вид терапии имеет низкую токсичность, в основном лейкопению и тромбоцитопению, и может быть эффективным для снижения секреции гормонов и уменьшения размеров опухоли. Следовательно, даже если его эффективность ниже при PGL, чем при гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолях, он представляет собой альтернативный вариант лечения хирургически неизлечимых PGL [80].В будущем разработка новых аналогов соматостатина с более высоким сродством к различным подтипам SSTR предоставит дополнительные возможности для лечения этих новообразований.

Наконец, комбинированное лечение радиоактивно меченным МИБГ и радиоактивно меченными аналогами соматостатина может иметь синергетический эффект, и поэтому его можно было бы рассмотреть. Более того, комбинированное лечение может позволить использовать более низкие дозы обоих радионуклидов, ограничивая побочные эффекты, особенно токсичность для костного мозга.

Наружная лучевая терапия может рассматриваться для лечения неоперабельных PGL и особенно для паллиативного лечения болезненных метастазов в кости. Во время этой процедуры пациенты должны находиться под наблюдением, потому что радиоиндуцированное воспаление поражения может вызвать массивную секрецию катехоламинов, вызывая гипертонический криз [81].

9. Терапия: противоопухолевые препараты

Целью химиотерапии является уменьшение размера опухоли и контроль симптомов за счет секреции катехоламинов; его обычно назначают пациентам с местно распространенным и / или метастатическим заболеванием, с неоперабельными поражениями, резистентными к лечению радионуклидами [82].До сих пор наиболее часто применяемой и эффективной схемой химиотерапии была комбинация циклофосфамида, винкристина и даекарбазина (ССЗ), выбранная для его использования при лечении другой нейроэндокринной опухоли, нейробластомы. Впервые он был использован в 1980-х годах в исследовании, включающем 14 случаев злокачественных ПКК [83], недавно обновленном Национальным институтом здравоохранения [84] за 22 года наблюдения, с демонстрацией регресса опухоли и облегчения симптомов до 50%. пациентов, получавших лечение, и без значительного изменения выживаемости. После того, как сердечно-сосудистые заболевания купированы, ОКК часто рецидивируют, не реагируя на то же лечение.По этим причинам сердечно-сосудистые заболевания в некоторых случаях могут использоваться в качестве неоадъювантной терапии, чтобы сделать опухоли хирургически резектабельными и контролировать симптомы. CVD плюс антрациклины были протестированы в одном случае с неплохим результатом [85]. Другие схемы химиотерапии были протестированы в других исследованиях, но в настоящее время ни один из них не продемонстрировал эффективности при лечении злокачественных ПКК [86].

10. Терапия: целевой подход

До настоящего времени варианты лечения злокачественных PGL ограничивались химиотерапией и радионуклидной терапией.Они часто обеспечивают симптоматический и биохимический контроль, но менее эффективны для увеличения выживаемости. Понимание изменения специфических молекулярных путей, ответственных за развитие злокачественных PGL, может в будущем привести к множественной молекулярно-целевой терапии для успешного лечения. Эффективность этих методов лечения обусловлена ​​цитостатическим эффектом, поскольку они препятствуют определенным молекулярным мишеням, обнаруженным вдоль онкогенных сигнальных путей, ответственных за канцерогенез и рост опухоли.Как указано выше, мутации как доброкачественных, так и злокачественных генов PGL являются частью двух различных молекулярных путей, ведущих к онкогенезу: кластер 1 включает мутации VHL , SDHB и SDHD и связан с псевдогипоксией и аберрантной передачей сигналов VEGF, что приводит к к активации аномального фактора, индуцируемого гипоксией (HIF) и сверхэкспрессии ангиогенных факторов, в то время как кластер 2 включает мутации RET, NF1 , TMEM127 и MAX и связан с аномальной активацией киназно-сигнальных путей, таких как PI3kinase / AKT, RAS / RAF / ERK и mTOR1 / p70s6K, приводящие к аномальному росту клеток и отсутствию способности к апоптозу.Кроме того, злокачественные PCC, по-видимому, сверхэкспрессируют HSP90, молекулярный шаперон, который помогает сворачиванию белков и стабилизирует различные онкопротеины, которые играют роль в злокачественном фенотипе [87, 88].

Таким образом, ингибиторы HIF1a представляют собой лекарственные средства молекулярного таргетинга, мешающие пути транскрипции, управляемому гипоксией HIF, напрямую снижая активность HIF, PX-478 (S-2-амино-3- [4′-N, N, -бис (2-хлорэтил ) N-оксидный игидрохлорид амино] фенилпропионовой кислоты) и косвенно PX-12 (1-метилпропил-2-имидазолилдисульфид).Эти агенты продемонстрировали заметную противоопухолевую активность в ксенотрансплантатах опухолей человека у мышей и кажутся многообещающими также для злокачественных PGL, но окончательные данные отсутствуют [89–91].

Ингибитор mTOR эверолимус (RAD001) в комбинации с октреотидом был оценен для нейроэндокринных опухолей низкой и средней степени злокачественности [92] с хорошими результатами. Эффективность эверолимуса оценивалась также при злокачественных PGL, но у всех пациентов наблюдалось прогрессирование заболевания [4, 93]. Возможно, низкая эффективность связана с компенсаторной активацией PI3K / AKT и ERK в ответ на ингибирование mTOR, поэтому новый специфический двойной ингибитор PI3k / mTOR (NVP-BEZ235) может предложить новый терапевтический подход [94].Дальнейшие исследования пути PI3K / AKT / mTOR должны быть проведены, чтобы найти более специфическую молекулярную мишень в его передаче сигналов.

Из-за сверхэкспрессии HSP90 в злокачественных PCC [40, 95] ингибирование его пути может представлять собой будущую терапевтическую проблему для лечения злокачественных PCC, но в настоящее время испытания конкретных лекарственных препаратов отсутствуют.

Несколько исследований продемонстрировали сверхэкспрессию в злокачественных РСС ангиогенных молекул, таких как VEGF, его рецептор, ангиопоэтин-2 и рецепторы эндотелина ETA и ETB [96–100], что дает убедительные доказательства того, что воздействие на этот путь с помощью антиангиогенных препаратов представляют собой новый многообещающий вариант лечения.Соответственно, сунитиниб, ингибитор рецепторной тирозинкиназы, действующий на несколько мишеней (VEGF, PDGF и c-KIT), с сильной антиангиогенной и противоопухолевой активностью, был использован в лечении злокачественных ПКК с многообещающими результатами [101–104].

Иматиниб, другой ингибитор тирозинкиназы, уже применяемый при гематологических и желудочно-кишечных стромальных опухолях, не оказался эффективным для лечения злокачественных ОКК [105].

Талидомид, воздействуя на VEGF и основной фактор роста фибробластов, является антиангиогенным агентом, оцениваемым для лечения метастатического почечно-клеточного рака, множественной миеломы и немелкоклеточного рака легкого [106, 107].Он использовался в комбинации с темозоломидом при нейроэндокринных опухолях [108], что позволило получить объективную частоту биохимического ответа примерно у 40% и скорость радиологического ответа у 33% злокачественных ПКК, но лимфопения наблюдалась примерно у 70% пролеченных пациентов.

Активаторы пролилгидроксилазы (PHD) (такие как ингибиторы ERBB2) в настоящее время рассматриваются как многообещающие противоопухолевые препараты. Эти молекулы снижают уровни экспрессии некоторых ангиогенных факторов, таких как VEGF, действующих на путь HIF, путем активации PHD, тем самым увеличивая гидроксилирование HIF и способствуя его деградации [109, 110].

Лечение злокачественных PGL до сих пор в основном паллиативное. Молекулярная таргетная терапия является многообещающей стратегией, но из-за сложности патогенеза этих опухолей необходимы дальнейшие исследования биологии опухолей, открытие новых таргетных лекарств и новые испытания для достижения более эффективных методов лечения.

11. Выводы

Злокачественные PGL, определяемые по наличию метастазов, являются очень редкими и агрессивными опухолями. Их исследование затруднено их редкостью и, как следствие, ограниченным числом пациентов, включенных в серию, их биологической изменчивостью, их изменчивым генетическим фоном, а также отсутствием специфических и чувствительных гистопатологических или биологических маркеров, подтверждающих злокачественность.Следовательно, поскольку доброкачественные опухоли диагностируются по отсутствию метастазов и поскольку метастатическое распространение может происходить также через несколько лет после хирургического удаления первичной опухоли, исследования, сравнивающие доброкачественные и злокачественные PGL, требуют длительного клинического наблюдения за пациентами.

Крупные совместные международные исследования, проводимые в настоящее время по поручению Европейской сети по изучению опухолей надпочечников (ENS @ T), необходимы для улучшения наших знаний о патогенезе этих злокачественных опухолей и достижения удовлетворительного медицинского лечения пострадавшие пациенты.

Благодарности

Эта работа была частично поддержана Фондом Касса ди Риспармио ди Пистойя и Пеша Прот. 2010.0278). Габриэле Паренти, Бенедетта Зампетти, Елена Рапицци, Тонино Эрколино и Массимо Маннелли являются членами Европейской сети по изучению опухолей надпочечников (ENS @ T).

.

Справочное руководство по параганглиоме — Drugs.com

Проверено с медицинской точки зрения Drugs.com. Последнее обновление: 21 декабря 2018 г.

Обзор

Параганглиома — это редкая опухоль, которая начинается в определенных нервных клетках, рассредоточенных по всему телу. Эта опухоль может поражать людей любого возраста, но чаще всего возникает в возрасте от 30 до 50 лет. Опухоль часто медленно растет и доброкачественная (доброкачественная). Но он может поражать близлежащие части тела, становиться злокачественным (злокачественным) и распространяться на расстоянии (метастазировать).

Примерно в половине случаев опухолей параганглиомы аномальные клетки вырабатывают гормоны, известные как катехоламины или адреналин, который является гормоном «бей или беги». Это может вызвать высокое кровяное давление, учащенное сердцебиение, покраснение кожи, потливость, головную боль и тремор.

Операция по удалению опухоли обычно является первым методом лечения параганглиомы, если это возможно. Если ее не лечить, параганглиома может привести к серьезным или опасным для жизни повреждениям и прогрессировать до такой степени, что хирургическое лечение невозможно.У людей с раковой и отдаленно распространяющейся (метастатической) параганглиомой лекарства и другие методы лечения могут помочь контролировать болезнь и симптомы и даже продлить срок выживания.

Диагностика

Если ваш лечащий врач считает, что у вас параганглиома, он может направить вас к онкологу (онкологу), эксперту по эндокринной системе (эндокринологу) или хирургу.

Вам может понадобиться ряд тестов:

• 24-часовой анализ мочи. Вас могут попросить собирать образец мочи каждый раз при мочеиспускании в течение 24 часов. Это будет использоваться для оценки экскреции гормонов с мочой. Вам будут даны письменные инструкции о том, как хранить, маркировать и возвращать образцы.
• Анализ крови. У вас могут взять кровь для лабораторных исследований, включая оценку уровня гормонов. Поговорите со своим врачом о специальных препаратах, таких как голодание или пропуск лекарства. Не пропускайте прием без особых указаний врача.
• Визуальные тесты. Ваш врач может назначить один или несколько визуализационных тестов, чтобы максимально точно определить местоположение опухоли. Эти исследования могут включать МРТ, КТ и специализированную визуализацию ядерной медицины, такую ​​как ПЭТ.
• Генетическое тестирование. Параганглиомы иногда передаются в семьях, связанных с измененными генами, которые могут передаваться от родителей к ребенку. Ваш врач может сдать вашу кровь на анализ. А если обнаружен измененный ген, ваш врач может порекомендовать вам обратиться к генетическому консультанту.

Обратите внимание, что исследование опухолевой ткани под микроскопом не может с уверенностью определить, является ли опухоль злокачественной.

Людям с параганглиомами требуется помощь опытной многопрофильной команды. Спросите своего врача, регулярно ли он лечит людей с этим заболеванием, поскольку большинство врачей редко (если вообще когда-либо) сталкиваются с параганглиомами и не знакомы с лучшими подходами к диагностике и лечению этой редкой опухоли. В таких условиях важно получить второе мнение у команды, которая специализируется на лечении людей с редкими нейроэндокринными опухолями, такими как параганглиомы.

Лечение

Лечение параганглиомы зависит от того, где находится аномальный рост, и является ли оно злокачественным. Параганглиома считается раковой (злокачественной), если она распространяется на другие части тела (метастазирует). Это редкое явление при параганглиомах.

Клетки раковой (злокачественной) параганглиомы могут мигрировать в лимфатические узлы, кости, печень, легкие или другие места. У людей с этим типом параганглиомы очень важно лечить любые повышенные уровни гормонов и другие признаки и симптомы.

Варианты лечения включают:

• Лекарства. Ваш врач сначала попытается контролировать симптомы, вызванные вашей параганглиомой, такие как высокое кровяное давление, если у вас тип параганглиомы, при котором вырабатываются гормоны. Лекарства, которые обычно помогают людям с этим заболеванием, включают альфа-блокаторы и бета-блокаторы. У людей с параганглиомами, продуцирующими гормоны, очень важно контролировать артериальное давление перед операцией или другой терапией.

• Хирургия. Операция по удалению опухоли, как правило, является первым методом лечения, если это возможно. Даже если опухоль распространилась, часто используют хирургическое вмешательство, чтобы уменьшить ее размер.

  Если ткань параганглиомы, вырабатывающая гормоны, нарушена, как это происходит во время операции, гормоны опухоли могут выделяться и вызывать серьезные проблемы, такие как повышение артериального давления и пульса. Чтобы предотвратить это, ваш врач попросит вас подготовиться к операции, приняв лекарства, блокирующие действие гормона, за 7–14 дней до операции.Вас также могут попросить записывать ваше кровяное давление несколько раз в день, соблюдать диету с высоким содержанием натрия и сообщать результаты вашего кровяного давления своей медицинской бригаде.

  Операция по поводу параганглиомы проводится под общей анестезией. Важно привлечь специализированных хирургов и анестезиологов. Скорее всего, вам придется оставаться в больнице в течение нескольких дней после операции. Даже после успешного удаления опухоли во время операции опухоль может повториться. Поэтому вам нужно будет регулярно посещать врача для последующих встреч.

• Лучевая терапия. Лучевая терапия иногда используется для контроля роста опухоли и улучшения симптомов, если другие варианты, например хирургическое вмешательство, не рекомендуются. Если опухоль находится в голове или рядом с жизненно важными нервами или кровеносными сосудами, можно использовать метод, называемый стереотаксической лучевой терапией, чтобы ограничить повреждение близлежащих здоровых тканей.
• Термическая абляционная терапия. При некоторых обстоятельствах специализированные интервенционные радиологи могут уничтожить опухолевые отложения с помощью метода, называемого термоабляционной терапией.
• Клинические испытания. Вы можете иметь право на участие в клиническом испытании экспериментального лечения.
• Бдительное ожидание. Если опухоль растет медленно, ваш врач может контролировать ваше состояние во время регулярных последующих посещений, даже если вы не проходите терапию.

© 1998-2019 Фонд медицинского образования и исследований Мэйо (MFMER). Все права защищены.
Условия эксплуатации.

Узнайте больше о Paraganglioma

Сопутствующие препараты

.

Наследственная параганглиома-феохромоцитома — Genetics Home Reference

.