Гиперальдостеронизм лечение: причины, симптомы, диагностика и лечение в НКЦ ОАО «РЖД»

Гиперальдостеронизм — причины, симптомы, диагностика и лечение в Астрахани | Болезни

Гиперальдостеронизм — это избыточный синтез альдостерона, который приводит к задержке жидкости, повышению артериального давления, слабости и, реже, к периодическому параличу. Альдостерон, гормон, вырабатываемый и секретируемый надпочечниками, вызывает задержку натрия и стимулирует выделение калия почками.

• Симптомы и причины

  Причины

• Опухоль в надпочечниках, вырабатывающая альдостерон (болезнь Конна)
• Некоторые проблемы с почками, которые заставляют надпочечники вырабатывать альдостерон
• В редких случаях — общая гиперактивность надпочечников 

Симптомы

• Артериальная гипертензия (повышенное артериальное давление) 
• Повышение уровня альдостерона может привести к понижению уровней калия в крови. Низкие уровни калия часто не сопровождаются никакими симптомами, однако могут вызывать слабость, ощущение покалывания, мышечные спазмы и транзиторный паралич
• Некоторые пациенты жалуются на сильную жажду и частое мочеиспускание

• Диагностика и лечение

• Загрузка…

Последняя редакция статьи

врач-эндокринолог

Источники

• Клиническая эндокринология. Руководство / Под ред. Н. Т. Старковой. — 3-е изд., перераб. и доп. — СПб.: Питер, 2002 г.
• Эндокринология по Вильямсу. Заболевания коры надпочечников и эндокринная артериальная гипертензия. Генри М. Кроненберг, Шломо Мелмед, Кеннет С. Полонски, П. Рид Ларсен. Москва. 2010 г.
• Внутренние болезни. Р. Харрисон. Том 6. Москва. 2005 г.
• Первичный гиперальдостеронизм. Клинические рекомендации. Эндокринная хирургия № 2 (3), 2008 г.
• Функциональная и топическая диагностика в эндокринологии. С.Б. Шустов., Ю.Ш. Халимов., Г.Е. Труфанов
• Эндокринология. Под редакцией Н. Лавина. Москва. 1999 г.
• Эндокринология. Том 1. Заболевания гипофиза, щитовидной железы и надпочечников. Санкт-Петербург. СпецЛит., 2011 г.

Вторичный гиперальдостеронизм, обусловленный аномалиями развития почечных сосудов, в клинической практике врача-эндокринолога | Маркова

Повышение уровня альдостерона в клинической практике может быть обусловлено первичным или вторичным гиперальдостеронизмом. Первичный гиперальдостеронизм – патологическое состояние, характеризующееся низким содержанием ренина в плазме крови, основными причинами которого являются альдостерон-продуцирующая аденома надпочечника и односторонняя или двусторонняя надпочечниковая гиперплазия [1].

Вторичный гиперальдостеронизм (ВГА) – клинический синдром, обусловленный повышенным синтезом ренина в юкстагломерулярном аппарате почек в ответ на снижение перфузионного давления в афферентной артериолеклубочков. Данный механизм приводит к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с последующим повышением системного артериального давления (АД) [2]. Клинически ВГА проявляется вторичными (системными) артериальными гипертензиями (ВАГ), среди которых наиболее распространенными формами являются паренхиматозные заболевания почек и поражения почечных сосудов [3]. Реноваскулярные заболевания составляют от 1 до 5% среди всех случаев артериальной гипертензии [4]. Это гетерогенная группа патологий, к которой относятся: атеросклероз почечных артерий, встречающийся в большинстве случаев – 90%; фибромускулярная дисплазия (ФМД) – 10%; другие более редкие патологии, сопровождающиеся сужением просвета почечных сосудов: аневризмы, врожденные или травматические артериовенозные фистулы, васкулиты,нейрофиброматоз, травмы, эмболии, пострадиационная терапия, расслоение почечных артерий [5]. Ряд авторов рассматривают возможность включения в группу реноваскулярных заболеваний наличие множественных почечных артерий [6, 7].

Представляем клинические случаи ВГА реноваскулярного генеза в рутинной практике врача-эндокринолога. Персональные медицинские данные публикуются с письменного согласия пациентов.

Клиническое наблюдение пациента Г.

Пациент Г., 42 года, поступил в эндокринологическое отделение Городской клинической больницы № 52 в феврале 2015 г. с жалобами на сердцебиение, периодическое повышение уровня АД до 160/100 мм рт. ст., снижение остроты зрения, увеличение грудных желез. Из анамнеза известно, что артериальная гипертензия выявлена около 2 лет назад, адаптирован к АД 120/80 мм рт. ст. С весны 2014 г. появились эпизоды повышения АД до 240/120 ммрт. ст., сопровождающиеся чувством страха, нехваткой воздуха, сердцебиением, потливостью, гиперемией лица, головной болью. В связи с вышеперечисленными жалобами пациент обратился в поликлинику по месту жительства. По данным из амбулаторной карты пациента от 03.06.2014, концентрация альдостерона в 3 раза превышала верхнюю границу нормы и составила 928,0 пг/мл (40,0–310,0). Уровень кортизола незначительно превышал нормальные значения – 20,6 мкг/дл (до 19,4). Содержание тиреотропного гормона (ТТГ) находилось в интервале референсных значений (1,18 мкМЕ/мл). На основании полученных данных был выставлен диагноз “идиопатический гиперальдостеронизм” и назначен верошпирон в суточной дозе 50 мг. Однако на фоне проводимой терапии эпизодические подъемы АД сохранялись. В апреле 2013 г. при профилактическом осмотре у больного диагностирован сахарный диабет 2 типа, получал метформин 500 мг 2 раза в день. По данным самоконтроля, гликемия натощак и в течение дня находилась в диапазоне 5,0–12,5 ммоль/л. Настоящая госпитализация была предпринята для дальнейшего обследования пациента, уточнения диагноза и подбора терапии.

При поступлении состояние пациента относительно удовлетворительное. Рост 171 см, вес 77 кг, индекс массы тела (ИМТ) 25,14 кг/м2. При пальпации области грудных желез определяется железистая ткань. Число дыханий (ЧД) 16 в минуту. АД 110/80 мм рт. ст. Частота сердечных сокращений (ЧСС) 71 в минуту. Щитовидная железа не увеличена, мягкоэластичной консистенции, подвижная, не спаяна с окружающими тканями, узловые образования не определяются. Тактильная, температурная и вибрационная чувствительность сохранена.

При обследовании показатели общего анализа крови находились в пределах нормы. В биохимическом анализе крови выявлено повышение концентрации триглицеридов до 3,2 ммоль/л, остальные показатели без особенностей. Уровень гликированного гемоглобина составил 5,7%. Для уточнения диагноза проведен пероральный глюкозотолерантный тест, который выявил нарушенную толерантность к глюкозе.

Раннее начало (с 40 лет) и кризовое течение артериальной гипертонии, повышение уровня альдостерона позволяли заподозрить ВАГ. Дифференциальный диагноз проводился между первичным гиперальдостеронизмом,феохромоцитомой и ВГА, обусловленным патологией паренхимы почек или сосудов почек.

Первым этапом в диагностическом поиске стало гормональное исследование крови (спиронолактон отменен за 6 нед до исследования), которое выявило лабораторные признаки ВГА. Концентрация альдостерона значительно превышала верхнюю границу нормальных значений – 109,9 нг/мл (4,0–31,0), прямая концентрация ренина в положении лежа составила 217,0 мкМе/мл (2,8–39,9), активность ренина плазмы – 26,4 нг/мл/ч (до 4,8), альдостерон-рениновое соотношение (АРС) составило 4,15. Содержание метанефринов (102 мкг/сут) и норметанефринов (205 мкг/сут) находилось в интервале референсных значений. Концентрация кортизола в плазме крови в 8 ч составила 306,1 нмоль/л (250–650). После проведения ночного подавляющего теста с 1 мг дексаметазона уровень кортизола снизился более чем на 50% (16,4 нмоль/л). В связи с жалобами на увеличение грудных желез был определен уровень пролактина в плазме крови – 97 мМЕ/л (60–560).

Наличие нормального уровня метанефринов и норметанефринов, показателя АРС, не превышающего 50, отрицательный результат ночного подавляющего теста с 1 мг дексаметазона позволили исключить эндокринный генез артериальной гипертензии.

Следующим этапом стало обследование почек и почечных сосудов. Показатели общего анализа мочи и анализа мочи на суточную протеинурию находились в пределах нормы. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) соответствовала второй стадии хронической болезни почек (ХБП) (СКФ по формуле MDRD – 67 мл/мин/1,73 м2). Исследование уровня электролитов крови в сыворотке крови не выявило изменений: концентрация К+ составила 4,70 ммоль/л (3,3–5,5), уровень Na+ – 140,0 ммоль/л (128,0–142,0). По результатам ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и почек выявлены диффузные изменения поджелудочной железы,гепатоспленомегалия, камень левой почки и киста правой почки. Надпочечники не визуализировались. Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) органов забрюшинного пространства с контрастированием показала наличие образования правой почки по типу кисты Bosniac 2.

Однако данные результаты не объясняли генез артериальной гипертензии. Следующим этапом обследования стала ультразвуковая допплерография (УЗДГ) почечных сосудов, которая определила эхографические признаки ФМД правой почечной артерии.

На основании полученных исследований выставлен диагноз: вторичный гиперальдостеронизм, обусловленный фибромускулярной дисплазией правой почечной артерии. Симптоматическая артериальная гипертензия 3-й степени, риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО) 3. ХБП 2-й стадии. Симптоматическая лекарственная гинекомастия. Киста правой почки. Нарушенная толерантность к глюкозе.

ФМД – невоспалительное поражение сосудистой стенки неатеросклеротического генеза, развивающееся в различных артериальных бассейнах и приводящее к сужению просвета сосуда [5, 9]. ФМД почечных сосудов наиболее часто встречается у женщин в возрасте от 15 до 50 лет [5, 8, 9]. Этиология данного заболевания точно не установлена. Предполагается, что развитие ФМД может быть связано с курением, влиянием эстрогенов на сосудистую стенку, обсуждается роль генетических факторов [5, 8, 10]. Патофизиологически в большинстве случаев ФМД характеризуется одновременным превращением гладкомышечных клеток в фибробласты и повышенным накоплением эластических волокон в средней оболочке сосуда [8, 10]. Изменение нормальной структуры сосудистой стенки приводит к появлению участков сужения – стеноза с последующим расширением просвета сосуда, что напоминает “нити жемчуга” или “чётки” [5, 9]. Клинически ФМД почечных сосудов можно заподозрить при развитии резистентной артериальной гипертензии в молодом возрасте, при выявлении систолического шума в проекции почечных сосудов [4, 8, 10]. Инструментальные методы диагностики ФМД почечных сосудов включают в себя проведение УЗДГ почечных сосудов, МСКТ, магнитно-резонансную ангиографию (МРА) почечных сосудов, однако “золотым стандартом” является контрастная ангиография (КАГ) почечных сосудов [4, 8–10].

Дальнейшая тактика ведения данного пациента включала в себя отмену спиронолактона в связи с развитием лекарственной гинекомастии, назначение эплеренона – селективного блокатора рецепторов альдостерона – в дозе 50 мг в сутки. Пациенту была рекомендована КАГ почечных сосудов и консультация сосудистого хирурга для верификации диагноза и решения вопроса о проведении чрескожной транслюминальной ангиопластики почечных артерий.

Клиническое наблюдение пациентки И.

Пациентка И., 21 год, при поступлении в эндокринологическое отделение Городской клинической больницы № 52 предъявляла жалобы на повышение уровня АД, максимально до 240/160 мм рт. ст., частые головные боли, общую слабость.

Из анамнеза заболевания известно, что впервые повышение уровня АД зафиксировано во время диспансеризации в декабре 2013 г. Показатели общего анализа крови и общего анализа мочи патологии не выявили. Для дальнейшего обследования пациентка направлена в кардиологическое отделение, где проводилось обследование с целью исключения гемодинамической артериальной гипертензии и подбора антигипертензивной терапии (лизиноприл, бисопролол). На фоне лечения показатели АД находились на уровне 140/100 мм рт. ст. По данным гормонального исследования плазмы крови концентрация кортизола в крови составила 23,9 мкг/дл (до 19,4), содержание адренокортикотропного гормона (АКТГ) – 71,35 пг/мл (до 60,0). В общем анализе мочи отмечалась протеинурия до 0,4 г/л, азотовыделительная функция не нарушена. С целью верификации диагноза больная была госпитализирована в эндокринологическое отделение Городской клинической больницы № 52 ДЗМ.

При поступлении состояние пациентки относительно удовлетворительное. Рост 173 см, вес 80 кг, ИМТ 26,7 кг/м2. ЧД 15 в минуту. АД 140/80 мм рт. ст. ЧСС 72 в минуту. Щитовидная железа не увеличена, мягкоэластичной консистенции, подвижная, не спаяна с окружающими тканями, узловые образования не определяются.

По данным лабораторных исследований: в общем анализе крови и биохимическом анализе крови параметры находились в пределах нормальных значений. СКФ, рассчитанная по формуле MDRD, составила 86 мл/мин/1,73 м2. Концентрация электролитов плазмы крови не превышала верхние границы нормы: уровень К+ – 4,2 ммоль/л, уровень Na+ – 140,0 ммоль/л. В общем анализе мочи выявлена протеинурия (0,2 г/л). Суточная экскреция белка составила 0,255 г/сут.

По данным суточного мониторирования АД диагностирована артериальная гипертензия (от пограничной до мягкой) с нормальным суточным профилем АД (тип “диппер”) с максимальным уровнем АД 160/100 мм рт. ст.Эхокардиография выявила умеренную гипертрофию левого желудочка, умеренную диастолическую дисфункцию левого желудочка 1-й степени, фракция выброса составила 59%.

В связи с наличием артериальной гипертензии и повышением уровня кортизола по данным анамнеза было проведено обследование для исключения синдрома гиперкортицизма, феохромоцитомы, первичного и вторичногогиперальдостеронизма. Анализы сданы на фоне отмены ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и бета-блокаторов. Концентрация кортизола в плазме крови в 8 ч составила 508,7 нмоль/л (250–650), уровень АКТГ – 38,7 пг/мл (менее 46,0). Содержание кортизола в суточной моче находилось в интервале референсных значений – 436,45 нмоль/сут (136,0–524,0). После проведения ночного подавляющего теста с 1 мг дексаметазона уровень кортизола составил 22,5 нмоль/л. Концентрации метанефрина (81,0 мкг/сут) и норметанефрина (109,0 мкг/сут) в суточной моче не превышали верхнюю границу нормы. Уровень альдостерона в плазме крови составил 89,6 нг/мл (4,0–31,0), прямая концентрация ренина в положении лежа – 61,7 мкМе/мл (2,8–39,9), активность ренина плазмы – 7,5 нг/мл/ч (до 4,87) и АРС – 11,9. Концентрация гормонов щитовидной железы в плазме крови зафиксирована в пределах нормальных значений (ТТГ – 2,28 мМе/мл, тироксин свободный – 0,89 нг/дл).

На основании полученных результатов обследования был диагностирован ВГА. Для исключения реноваскулярных причин ВГА проведена МСКТ органов забрюшинного пространства с контрастированием, которая выявила добавочные почечные артерии (рисунок).

По результатам проведенного обследования выставлен диагноз: вторичный гиперальдостеронизм, обусловленный добавочными артериями почек. Симптоматическая реноваскулярная артериальная гипертензия II стадии, достигнуто целевое АД, риск ССО 3.

Аномалии количества почечных сосудов встречаются в 30% случаев [11]. Они включают в себя двойные и добавочные почечные артерии, которые могут быть односторонними или двусторонними. Двойные почечные артерии сопровождают основные и впадают в почечный синус, добавочные почечные артерии не имеют определенного хода и могут впадать в верхний или нижний полюс почек. Появление дополнительных почечных артерий связано с нарушением инволютивных процессов в ходе эмбриогенеза [12]. С клинической точки зрения интересна роль добавочных почечных артерий в развитии артериальной гипертензии. Предположительно, дополнительные почечные артерии длиннее и тоньше основных артерий, что приводит к снижению кровоснабжения определенного участка почки с последующим развитием ишемии и повышением активности РААС [7]. Диагностика аномалий развития почечных сосудов основывается на инструментальных методах обследования и включает в себя проведение УЗДГ почечных сосудов, МСКТ, МРА и КАГ почечных сосудов [13, 14]. Тактика ведения пациентов с аномалиями количества почечных артерий остается до конца не решенной. Рассматриваются методы динамического наблюдения, медикаментозная терапия и оперативное лечение [6].

В представленном клиническом примере пациентке назначена гипотензивная терапия: бисопролол 2,5 мг, моксонидин 0,4 мг, периндоприл 5 мг, эплеренон 50 мг 2 раза в сутки, на фоне которой уровень АД снизился до 130/80 ммрт. ст. При выписке рекомендовано продолжить прием лекарственных препаратов в подобранных дозировках, выполнить КАГ почечных артерий с последующей консультацией сосудистого хирурга.

Заключение

Наличие артериальной гипертензии и повышение уровня альдостерона в практике врача-эндокринолога предполагают необходимость тщательного обследования пациентов с целью дифференциальной диагностики первичного и вторичного альдостеронизма. Основными причинами развития вторичного альдостеронизма являются паренхиматозные заболевания почек и поражения почечных сосудов. Определение отношения альдостерона к ренину плазмы позволяет наиболее точно проводить дифференциальный диагноз. Назначение антагонистов альдостерона только при повышении уровня альдостерона без дальнейшего диагностического поиска отдаляет врача и пациента от истинных причин альдостеронизма и может в последующем искажать показатели альдостерона и ренина в крови.

Информация о конфликте интересов

Авторы заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов: Маркова Т.Н. – концепция, дизайн и редактирование статьи; Паршин В.В. – сбор и обработка иллюстративного материала; Мищенко Н.К. – анализ полученных данных, написание текста.

1. Бельцевич Д.Г. Первичный гиперальдостеронизм. Клинические рекомендации. // Эндокринная хирургия. – 2008. – Т.2. – №2 – С. 6–10. [Bel’tsevich DG. Pervichnyy giperal’dosteronizm. Klinicheskie rekomendatsii. Endocrine Surgery. 2008;2(2):6-10. (In Russ.)]. doi: 10.14341/2306-3513-2008-2-6-20.

2. Эндокринология: национальное руководство. Под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. – М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013. – С. 686–687. [Dedov II, Melnichenko GA, editors. Endocrinology. National Guidelines. Moscow: GEOTAR-Media; 2013. P.686-687. (In Russ.)].

3. Диагностика и лечение артериальной гипертензии [архив]. Доступно по: http://www.scardio.ru/content/Guidelines/recommendation-ag-2010.pdf. Ссылка активна на 15.10.2015. [Diagnostika i lechenie arterial'noi gipertenzii[arkhiv]. Available on URL: http://www.scardio.ru/content/Guidelines/recommendation-ag-2010.pdf. Access date: 15.10.2015. (In Russ.)].

4. AbuRahma AF, Srivastava M, Mousa AY, et al. Critical analysis of renal duplex ultrasound parameters in detecting significant renal artery stenosis. J. Vasc. Surg. 2012;56(4):1052-1060.e1051. doi: 10.1016/j.jvs.2012.03.036.

5. Dieter R, Weber B. Renal artery stenosis: epidemiology and treatment. Int. J. Nephrol. Renovasc. Dis. 2014:169. doi: 10.2147/ijnrd.s40175.

6. Фомин В.В., Куприянов И.Е., Разуваева М.А. Множественные почечные артерии – эпифеномен или возможная причина артериальной гипертензии? // Клиническая нефрология. – 2012. – №5-6. – С. 64–67. [Fomin VV,Kupriyanov IE, Razuvaeva MA. Multiple renal arteries – an epiphenomena or potential cause of arterial hypertension? Klinicheskaia nefrologiia. 2012;(5-6):64-67. (In Russ.)].

7. Gokalp G, Hakyemez B, Erdogan C. Vascular anomaly in bilateral ectopic kidney: a case report. Cases Journal. 2010;3(1):5. doi: 10.1186/1757-1626-3-5.

8. Olin JW, Sealove BA. Diagnosis, management, and future developments of fibromuscular dysplasia. J. Vasc. Surg. 2011;53(3):826-836.e821. doi: 10.1016/j.jvs.2010.10.066.

9. Shejul YK, Viswanathan MK, Jangale P, Kulkarni A. Fibromuscular dysplasia: a cause of secondary hypertension. The Korean Journal of Internal Medicine. 2014;29(6):840. doi: 10.3904/kjim.2014.29.6.840.

10. Olin JW, Gornik HL, Bacharach JM, et al. Fibromuscular dysplasia: State of the science and critical unanswered questions: A scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2014;129(9):1048-1078.doi: 10.1161/01.cir.0000442577.96802.8c.

11. Rao TR. Aberrant renal arteries and its clinical significance: a case report. International journal of anatomical variations. 2011;4:37-39.

12. Aristotle S, Sundarapandian, Felicia C. Anatomical study of variations in the blood supply of kidneys. J Clin Diagn Res. 2013;7(8):1555-1557. doi: 10.7860/JCDR/2013/6230.3203.

13. Munn S, Cari. The CARI guidelines. Assessment of donor kidney anatomy. Nephrology. 2010;15(Suppl1):S96-98. doi: 10.1111/j.1440-1797.2009.01215.x.

14. Granata A, Fiorini F, Andrulli S, et al. Doppler ultrasound and renal artery stenosis: An overview. J Ultrasound. 2009;12(4):133-143. doi: 10.1016/j.jus.2009.09.006.

Первичный гиперальдостеронизм: сложности диагностики

1. Молашенко Н.В., Платонова Н.М., Юкина М.Ю. и др. Первичный гиперальдостеронизм (современный алгоритм диагностики и лечения). В кн.: Трошина Е.А., ред. Сборник методических рекомендаций (в помощь практикующему врачу). Тверь: Триада, 2017. C. 95-124 [Molashenko NV, Platonova NM, Yukina MYu, et al. Primary hyper aldosteronism (modern diagnostic and treatment algorithm). In: Troshina E.A., editor. Collection of guidelines (to help the practitioner). Tver: Triada, 2017. P. 95-124 (In Russ.)].
2. Monticone S, Burrello J, Tizzani D, et al. Prevalence and Clinical Manifestations of Primary Aldosteronism Encountered in Primary Care Practice. J Am Coll Cardiol. 2017;69(14):1811-20. doi: 10.1016/j.jacc.2017.01.052
3. Fogari R, Preti P, Zoppi A, et al. Prevalence of Primary Aldosteronism among Unselected Hypertensive Patients: A Prospective Study Based on the Use of an Aldosterone/Renin Ratio above 25 as a Screening Test. Hypertens Res. 2007;30(2):111-7. doi: 10.1291/hypres.30.111
4. Chao C-T, Wu V-C, Kuo C-C, et al. Diagnosis and management of primary aldosteronism: An updated review. Ann Med. 2013;45(4):375-83. doi: 10.3109/07853890.2013.785234
5. Iacobone M, Citton M, Viel G, et al. Unilateral adrenal hyperplasia: A novel cause of surgically correctable primary hyperaldosteronism. Surgery. 2012;152(6):1248-55. doi: 10.1016/j.surg.2012.08.042
6. Seccia TM, Fassina A, Nussdorfer GG, et al. Aldosterone-producing adrenocortical carcinoma: an unusual cause of Conn’s syndrome with an ominous clinical course. Endocr Relat Cancer. 2005;12(1):149-59. doi: 10.1677/erc.1.00867
7. Abdelhamid S, Müller-Lobeck H, Pahl S, et al. Prevalence of adrenal and extra-adrenal Conn syndrome in hypertensive patients. Arch Intern Med. 1996;156(11):1190-5. doi: 10.1001/archinte.1996.00440100086010
8. Mulatero P, Tizzani D, Viola A, et al. Prevalence and Characteristics of Familial Hyperaldosteronism: The PATOGEN Study (Primary Aldosteronism in TOrino-GENetic forms). Hypertension. 2011;58(5):797-803. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.175083
9. Mulatero P, Tauber P, Zennaro M-C, et al. KCNJ5 Mutations in European Families With Nonglucocorticoid Remediable Familial Hyperaldosteronism. Hypertension. 2012;59(2):235-40. doi: 10.1161/
HYPERTENSIONAHA.111.183996
10. Geller DS, Zhang J, Wisgerhof MV, et al. A novel form of human mendelian hypertension featuring nonglucocorticoid-remediable aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(8):3117-23. doi: 10.1210/jc.2008-0594
11. Milliez P, Girerd X, Plouin P-F, et al. Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism. J Am Coll Cardiol. 2005;45(8):1243-8. doi: 10.1016/j.jacc.2005.01.015
12. Mulatero P, Monticone S, Bertello C, et al. Long-Term Cardio- and Cerebrovascular Events in Patients With Primary Aldosteronism. 
J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(12):4826-33. doi: 10.1210/jc.2013-2805
13. Funder JW, Carey RM, Mantero F, et al. The Management of Primary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(5):1889-916. doi: 10.1210/jc.2015-4061
14. Мельниченко Г.А., Платонова Н.М., Бельцевич Д.Г. и др. Первичный гиперальдостеронизм: диагностика и лечение. Новый взгляд на проблему. По материалам Проекта клинических рекомендаций Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению первичного гиперальдостеронизма. Consilium Medicum. 2017;19(4):75-85 [Melnichenko GA, Platonova NM, Beltsevich DG, et al. Primary Hyperaldosteronism: Diagnosis and Treatment. A New Look at the Problem. According to the Materials of the Russian Association of Endocrinologists Clinical Guidelines for Primary Hyperaldosteronism Diagnosis and Treatment. Consilium Medicum. 2017;19(4):75-85 (In Russ.)]. doi: 10.26442/2075-1753_19.4.75-85
15. Эндокринная хирургия. Под ред. И.И. Дедова, Н.С. Кузнецова, Г.А. Мельниченко. М.: Литтерра, 2011. 352 с. (Серия «Практические руководства») [Dedov II, Kuznetsov NS, Mel’nichenko GA, editors. Endocrine surgery. Moscow: Litterra, 2011. 352 p. (In Russ.)].
16. Молашенко Н.В., Трошина Е.А. Первичный идиопатический гиперальдостеронизм в клинической практике. Ожирение и метаболизм. 2012;9(4):3-9 [Molashenko NV, Troshina EA. Primary 
idiopathic hyperaldosteronism in clinical practice Ožirenie i metabolizm. 2012;9(4):3-9 (In Russ.)]. doi: 10.14341/2071-8713-5122
17. Семенов Д.Ю., Панкова П.А., Османов З.Х. и др. Сравнительная оценка различных объемов операций при опухолевых заболеваниях надпочечников. Эндокринная хирургия. 2016;10(2):34-43 [Semenov DYu, Pankova PA, Osmanov ZH, et al. Comparison of Adrenal Tumor Treatment Results by Different Volume of Surgical Interventions. Endokrinnaya Khirurgiya = Endocrine Surgery. 2016;10(2):34-43 (In Russ.)]. doi: 10.14341/serg2016234-43
18. Mulatero P, Bertello C, Rossato D, et al. Roles of Clinical Criteria, Computed Tomography Scan, and Adrenal Vein Sampling in Differential Diagnosis of Primary Aldosteronism Subtypes. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(4):1366-71. doi: 10.1210/jc.2007-2055
19. Ситкин И.И., Фадеев В.В., Бельцевич Д.Г. и др. Дифференциальная диагностика первичного гиперальдостеронизма: роль и место сравнительного селективного забора крови из надпочечниковых вен. Проблемы эндокринологии. 2011;57(2):52-6 [Sitkin II, Fadeev VV, Bel’tsevich DG, et al. Differential Diagnostics of Primary Hyperaldosteronism: The Role and Significance of Comparative Selective Blood Sampling from Adrenal Veins. Problemy Endokrinologii = Problems of Endocrinology. 2011;57(2):52-6 (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl201157252-56
20. Nwariaku FE, Miller BS, Auchus R, et al. Primary Hyperaldosteronism: effect of adrenal vein sampling on surgical outcome. Arch Surg. 2006;141(5):497. doi: 10.1001/archsurg.141.5.497
21. Young WF, Stanson AW, Thompson GB, et al. Role for adrenal venous sampling in primary aldosteronism. Surgery. 2004;136(6):1227-35. doi: 10.1016/j.surg.2004.06.051
22. Buffolo F, Monticone S, Williams TA, et al. Subtype Diagnosis of Primary Aldosteronism: Is Adrenal Vein Sampling Always Necessary? Int J Mol Sci. 2017;18(4):848. doi: 10.3390/ijms18040848
23. Lim V, Guo Q, Grant CS, et al. Accuracy of Adrenal Imaging and Adrenal Venous Sampling in Predicting Surgical Cure of Primary Aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(8):2712-9. doi: 10.1210/jc.2013-4146
24. Dick SM, Queiroz M, Bernardi BL, et al. Update in diagnosis and management of primary aldosteronism. Clin Chem Lab Med. 2018;56(3):360-72. doi: 10.1515/cclm-2017-0217
25. Küpers EM, Amar L, Raynaud A, et al. A Clinical Prediction Score to Diagnose Unilateral Primary Aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(10):3530-7. doi: 10.1210/jc.2012-1917
26. Rossi GP, Auchus RJ, Brown M, et al. An Expert Consensus Statement on Use of Adrenal Vein Sampling for the Subtyping of Primary AldosteronismNovelty and Significance. Hypertension. 2014;63(1):151-60. doi: 10.1161/hypertensionaha.113.02097
27. Nieman LK, Biller BMK, Findling JW, et al. The Diagnosis of Cushing’s Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(5):1526-40. doi: 10.1210/jc.2008-0125
28. Reznik Y, Amar L, Tabarin A. SFE/SFHTA/AFCE consensus on primary aldosteronism, part 3: Confirmatory testing. Ann Endocrinol (Paris). 2016;77(3):202-7. doi: 10.1016/j.ando.2016.01.007
29. Kloos RT, Gross MD, Francis IR, et al. Incidentally Discovered Adrenal Masses*. Endocr Rev. 1995;16(4):460-84. doi: 10.1210/edrv-16-4-460
30. Reincke M, Rump LC, Quinkler M, et al. Risk Factors Associated with a Low Glomerular Filtration Rate in Primary Aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(3):869-75. doi: 10.1210/jc.2008-1851
31. Sechi LA, Novello M, Lapenna R, et al. Long-term Renal Outcomes in Patients With Primary Aldosteronism. JAMA. 2006;295(22):2638-45. doi: 10.1001/jama.295.22.2638
32. Дедов И.И., Бельцевич Д.Г., Молашенко Н.В. и др. Патент на изобретение РФ №2444983/ 03.06.2010. Способ стандартизованной двухэтапной диагностики первичного гиперальдостеронизма у пациентов с сочетанным наличием объемного образования надпочечника и артериальной гипертензии. Доступно по ссылке: http://www.findpatent.
ru/patent/244/2444983.html Ссылка активна на 13.06.18 [Dedov II, Bel’tsevich DG, Molashenko NV, et al. RF patent RUS №2444983 03.06.2010. A method for a standardized two-stage diagnosis of primary hyperaldosteronism in patients with the combined presence of volumetric formation of the adrenal gland and arterial hypertension. Available from: http://www.findpatent.ru/patent/244/2444983.html Link active at 13.06.18 (In Russ.)].
33. Palumbo A, Borge M, Molvar C. Adrenal vein sampling: a simple method to increase the technical success rate. J Vasc Interv Radiol. 2015;26(2):S141-S142. doi: 10.1016/j.jvir.2014.12.380
34. Rossi GP, Barisa M, Allolio B, et al. The Adrenal Vein Sampling International Study (AVIS) for Identifying the Major Subtypes of Primary Aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(5):1606-14. doi: 10.1210/jc.2011-2830
35. Rossi GP, Bernini G, Caliumi C, et al. A Prospective Study of the Prevalence of Primary Aldosteronism in 1,125 Hypertensive Patients. J Am Coll Cardiol. 2006;48(11):2293-300. doi: 10.1016/ j.jacc.2006.07.059
36. Рогаль Е.Ю., Бельцевич Д.Г., Фадеев В.В. и др. Диагностика первичного гиперальдостеронизма. Проблемы эндокринологии. 2010;56(2):47-52 [Rogal’ EYu, Bel’tsevich DG, Fadeev VV, et al. Diagnosis of Primary Hyperaldosteronism. Problemy Endokrinologii = Problems of Endocrinology. 2010;56(2):47-52 (In Russ.)]. doi: 10.14341/probl201056247-52
37. Wu J, Tang Z, Zhang W, et al. Clinical characteristics and surgery outcomes of unilateral nodular adrenal hyperplasia in primary aldosteronism: study of 145 cases. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2006;86(46):3302-5. PMID: 17313818
38. Fujiwara M, Murao K, Imachi H, et al. Misdiagnosis of Two Cases of Primary Aldosteronism Owing to Failure of Computed Tomography to Detect Adrenal Microadenoma. Am J Med Sci. 2010;340(4):335-7. doi: 10.1097/MAJ.0b013e3181e95587
39. Kempers MJE, Lenders JWM, van Outheusden L, et al. Systematic review: diagnostic procedures to differentiate unilateral from bilateral adrenal abnormality in primary aldosteronism. Ann Intern Med. 2009;151(5):329-37. doi: 10.7326/0003-4819-151-5-200909010-00007
40. Piaditis GP, Kaltsas GA, Androulakis II, et al. High prevalence of autonomous cortisol and aldosterone secretion from adrenal adenomas. Clin Endocrinol (Oxford). 2009;71(6):772-8. doi: 10.1111/j.1365-2265.2009.03551.x
41. Allan CA, Kaltsas G, Perry L, et al. Concurrent secretion of aldosterone and cortisol from an adrenal adenoma – value of MRI in diagnosis. Clin Endocrinol (Oxford). 2000;53(6):749-53. doi: 10.1046/j.1365-2265.2000.01022.x
42. Späth M, Korovkin S, Antke C, et al. Aldosterone- and cortisol-co-secreting adrenal tumors: the lost subtype of primary aldosteronism. Eur J Endocrinol. 2011;164(4):447-55. doi: 10.1530/EJE-10-1070
43. Lenders JWM, Williams TA, Reincke M, Gomez-Sanchez CE. Diagnosis of endocrine disease: 18-Oxocortisol and 18-hydroxycortisol: is there clinical utility of these steroids? Eur J Endocrinol. 2018;178(1):R1-R9. doi: 10.1530/EJE-17-0563
44. Goupil R, Wolley M, Ahmed AH, et al. Does concomitant autonomous adrenal cortisol overproduction have the potential to confound the interpretation of adrenal venous sampling in primary aldosteronism? Clin Endocrinol (Oxford). 2015;83(4):456-61. doi: 10.1111/cen.12750
45. Kishino M, Yoshimoto T, Nakadate M, et al. Optimization of left adrenal vein sampling in primary aldosteronism: Coping with asymmetrical cortisol secretion. Endocr J. 2017;64(3):347-55. doi: 10.1507/
endocrj.EJ16-0433
46. Goupil R, Wolley M, Ungerer J, et al. Use of plasma metanephrine to aid adrenal venous sampling in combined aldosterone and cortisol over-secretion. Endocrinol Diabet Metab Case Rep. 2015;2015:150075. doi: 10.1530/EDM-15-0075
47. Burton TJ, Mackenzie IS, Balan K, et al. Evaluation of the Sensitivity and Specificity of 11 C-Metomidate Positron Emission Tomography (PET)-CT for Lateralizing Aldosterone Secretion by Conn’s Adenomas. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(1):100-9. doi: 10.1210/jc.2011-1537
48. Abe T, Naruse M, Young WF, et al. A Novel CYP11B2-Specific Imaging Agent for Detection of Unilateral Subtypes of Primary Aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(3):1008-15. doi: 10.1210/jc.2015-3431

________________________________________________

1. Molashenko NV, Platonova NM, Yukina MYu, et al. Primary hyper aldosteronism (modern diagnostic and treatment algorithm). In: Troshina E.A., editor. Collection of guidelines (to help the practitioner). Tver: Triada, 2017. P. 95-124 (In Russ.)
2. Monticone S, Burrello J, Tizzani D, et al. Prevalence and Clinical Manifestations of Primary Aldosteronism Encountered in Primary Care Practice. J Am Coll Cardiol. 2017;69(14):1811-20. doi: 10.1016/j.jacc.2017.01.052
3. Fogari R, Preti P, Zoppi A, et al. Prevalence of Primary Aldosteronism among Unselected Hypertensive Patients: A Prospective Study Based on the Use of an Aldosterone/Renin Ratio above 25 as a Screening Test. Hypertens Res. 2007;30(2):111-7. doi: 10.1291/hypres.30.111
4. Chao C-T, Wu V-C, Kuo C-C, et al. Diagnosis and management of primary aldosteronism: An updated review. Ann Med. 2013;45(4):375-83. doi: 10.3109/07853890.2013.785234
5. Iacobone M, Citton M, Viel G, et al. Unilateral adrenal hyperplasia: A novel cause of surgically correctable primary hyperaldosteronism. Surgery. 2012;152(6):1248-55. doi: 10.1016/j.surg.2012.08.042
6. Seccia TM, Fassina A, Nussdorfer GG, et al. Aldosterone-producing adrenocortical carcinoma: an unusual cause of Conn’s syndrome with an ominous clinical course. Endocr Relat Cancer. 2005;12(1):149-59. doi: 10.1677/erc.1.00867
7. Abdelhamid S, Müller-Lobeck H, Pahl S, et al. Prevalence of adrenal and extra-adrenal Conn syndrome in hypertensive patients. Arch Intern Med. 1996;156(11):1190-5. doi: 10.1001/archinte.1996.00440100086010
8. Mulatero P, Tizzani D, Viola A, et al. Prevalence and Characteristics of Familial Hyperaldosteronism: The PATOGEN Study (Primary Aldosteronism in TOrino-GENetic forms). Hypertension. 2011;58(5):797-803. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.175083
9. Mulatero P, Tauber P, Zennaro M-C, et al. KCNJ5 Mutations in European Families With Nonglucocorticoid Remediable Familial Hyperaldosteronism. Hypertension. 2012;59(2):235-40. doi: 10.1161/
HYPERTENSIONAHA.111.183996
10. Geller DS, Zhang J, Wisgerhof MV, et al. A novel form of human mendelian hypertension featuring nonglucocorticoid-remediable aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(8):3117-23. doi: 10.1210/jc.2008-0594
11. Milliez P, Girerd X, Plouin P-F, et al. Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism. J Am Coll Cardiol. 2005;45(8):1243-8. doi: 10.1016/j.jacc.2005.01.015
12. Mulatero P, Monticone S, Bertello C, et al. Long-Term Cardio- and Cerebrovascular Events in Patients With Primary Aldosteronism. 
J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(12):4826-33. doi: 10.1210/jc.2013-2805
13. Funder JW, Carey RM, Mantero F, et al. The Management of Primary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(5):1889-916. doi: 10.1210/jc.2015-4061
14. Melnichenko GA, Platonova NM, Beltsevich DG, et al. Primary Hyperaldosteronism: Diagnosis and Treatment. A New Look at the Problem. According to the Materials of the Russian Association of Endocrinologists Clinical Guidelines for Primary Hyperaldosteronism Diagnosis and Treatment. Consilium Medicum. 2017;19(4):75-85 (In Russ.) doi: 10.26442/2075-1753_19.4.75-85
15. Dedov II, Kuznetsov NS, Mel’nichenko GA, editors. Endocrine surgery. Moscow: Litterra, 2011. 352 p. (In Russ.)
16. Molashenko NV, Troshina EA. Primary 
idiopathic hyperaldosteronism in clinical practice Ožirenie i metabolizm. 2012;9(4):3-9 (In Russ.) doi: 10.14341/2071-8713-5122
17. Semenov DYu, Pankova PA, Osmanov ZH, et al. Comparison of Adrenal Tumor Treatment Results by Different Volume of Surgical Interventions. Endokrinnaya Khirurgiya = Endocrine Surgery. 2016;10(2):34-43 (In Russ.) doi: 10.14341/serg2016234-43
18. Mulatero P, Bertello C, Rossato D, et al. Roles of Clinical Criteria, Computed Tomography Scan, and Adrenal Vein Sampling in Differential Diagnosis of Primary Aldosteronism Subtypes. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(4):1366-71. doi: 10.1210/jc.2007-2055
19. Sitkin II, Fadeev VV, Bel’tsevich DG, et al. Differential Diagnostics of Primary Hyperaldosteronism: The Role and Significance of Comparative Selective Blood Sampling from Adrenal Veins. Problemy Endokrinologii = Problems of Endocrinology. 2011;57(2):52-6 (In Russ.) doi: 10.14341/probl201157252-56
20. Nwariaku FE, Miller BS, Auchus R, et al. Primary Hyperaldosteronism: effect of adrenal vein sampling on surgical outcome. Arch Surg. 2006;141(5):497. doi: 10.1001/archsurg.141.5.497
21. Young WF, Stanson AW, Thompson GB, et al. Role for adrenal venous sampling in primary aldosteronism. Surgery. 2004;136(6):1227-35. doi: 10.1016/j.surg.2004.06.051
22. Buffolo F, Monticone S, Williams TA, et al. Subtype Diagnosis of Primary Aldosteronism: Is Adrenal Vein Sampling Always Necessary? Int J Mol Sci. 2017;18(4):848. doi: 10.3390/ijms18040848
23. Lim V, Guo Q, Grant CS, et al. Accuracy of Adrenal Imaging and Adrenal Venous Sampling in Predicting Surgical Cure of Primary Aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(8):2712-9. doi: 10.1210/jc.2013-4146
24. Dick SM, Queiroz M, Bernardi BL, et al. Update in diagnosis and management of primary aldosteronism. Clin Chem Lab Med. 2018;56(3):360-72. doi: 10.1515/cclm-2017-0217
25. Küpers EM, Amar L, Raynaud A, et al. A Clinical Prediction Score to Diagnose Unilateral Primary Aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(10):3530-7. doi: 10.1210/jc.2012-1917
26. Rossi GP, Auchus RJ, Brown M, et al. An Expert Consensus Statement on Use of Adrenal Vein Sampling for the Subtyping of Primary AldosteronismNovelty and Significance. Hypertension. 2014;63(1):151-60. doi: 10.1161/hypertensionaha.113.02097
27. Nieman LK, Biller BMK, Findling JW, et al. The Diagnosis of Cushing’s Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(5):1526-40. doi: 10.1210/jc.2008-0125
28. Reznik Y, Amar L, Tabarin A. SFE/SFHTA/AFCE consensus on primary aldosteronism, part 3: Confirmatory testing. Ann Endocrinol (Paris). 2016;77(3):202-7. doi: 10.1016/j.ando.2016.01.007
29. Kloos RT, Gross MD, Francis IR, et al. Incidentally Discovered Adrenal Masses*. Endocr Rev. 1995;16(4):460-84. doi: 10.1210/edrv-16-4-460
30. Reincke M, Rump LC, Quinkler M, et al. Risk Factors Associated with a Low Glomerular Filtration Rate in Primary Aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(3):869-75. doi: 10.1210/jc.2008-1851
31. Sechi LA, Novello M, Lapenna R, et al. Long-term Renal Outcomes in Patients With Primary Aldosteronism. JAMA. 2006;295(22):2638-45. doi: 10.1001/jama.295.22.2638
32. Dedov II, Bel’tsevich DG, Molashenko NV, et al. RF patent RUS №2444983 03.06.2010. A method for a standardized two-stage diagnosis of primary hyperaldosteronism in patients with the combined presence of volumetric formation of the adrenal gland and arterial hypertension. Available from: http://www.findpatent.ru/patent/244/2444983.html Link active at 13.06.18 (In Russ.)
33. Palumbo A, Borge M, Molvar C. Adrenal vein sampling: a simple method to increase the technical success rate. J Vasc Interv Radiol. 2015;26(2):S141-S142. doi: 10.1016/j.jvir.2014.12.380
34. Rossi GP, Barisa M, Allolio B, et al. The Adrenal Vein Sampling International Study (AVIS) for Identifying the Major Subtypes of Primary Aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(5):1606-14. doi: 10.1210/jc.2011-2830
35. Rossi GP, Bernini G, Caliumi C, et al. A Prospective Study of the Prevalence of Primary Aldosteronism in 1,125 Hypertensive Patients. J Am Coll Cardiol. 2006;48(11):2293-300. doi: 10.1016/ j.jacc.2006.07.059
36. Rogal’ EYu, Bel’tsevich DG, Fadeev VV, et al. Diagnosis of Primary Hyperaldosteronism. Problemy Endokrinologii = Problems of Endocrinology. 2010;56(2):47-52 (In Russ.) doi: 10.14341/probl201056247-52
37. Wu J, Tang Z, Zhang W, et al. Clinical characteristics and surgery outcomes of unilateral nodular adrenal hyperplasia in primary aldosteronism: study of 145 cases. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2006;86(46):3302-5. PMID: 17313818
38. Fujiwara M, Murao K, Imachi H, et al. Misdiagnosis of Two Cases of Primary Aldosteronism Owing to Failure of Computed Tomography to Detect Adrenal Microadenoma. Am J Med Sci. 2010;340(4):335-7. doi: 10.1097/MAJ.0b013e3181e95587
39. Kempers MJE, Lenders JWM, van Outheusden L, et al. Systematic review: diagnostic procedures to differentiate unilateral from bilateral adrenal abnormality in primary aldosteronism. Ann Intern Med. 2009;151(5):329-37. doi: 10.7326/0003-4819-151-5-200909010-00007
40. Piaditis GP, Kaltsas GA, Androulakis II, et al. High prevalence of autonomous cortisol and aldosterone secretion from adrenal adenomas. Clin Endocrinol (Oxford). 2009;71(6):772-8. doi: 10.1111/j.1365-2265.2009.03551.x
41. Allan CA, Kaltsas G, Perry L, et al. Concurrent secretion of aldosterone and cortisol from an adrenal adenoma – value of MRI in diagnosis. Clin Endocrinol (Oxford). 2000;53(6):749-53. doi: 10.1046/j.1365-2265.2000.01022.x
42. Späth M, Korovkin S, Antke C, et al. Aldosterone- and cortisol-co-secreting adrenal tumors: the lost subtype of primary aldosteronism. Eur J Endocrinol. 2011;164(4):447-55. doi: 10.1530/EJE-10-1070
43. Lenders JWM, Williams TA, Reincke M, Gomez-Sanchez CE. Diagnosis of endocrine disease: 18-Oxocortisol and 18-hydroxycortisol: is there clinical utility of these steroids? Eur J Endocrinol. 2018;178(1):R1-R9. doi: 10.1530/EJE-17-0563
44. Goupil R, Wolley M, Ahmed AH, et al. Does concomitant autonomous adrenal cortisol overproduction have the potential to confound the interpretation of adrenal venous sampling in primary aldosteronism? Clin Endocrinol (Oxford). 2015;83(4):456-61. doi: 10.1111/cen.12750
45. Kishino M, Yoshimoto T, Nakadate M, et al. Optimization of left adrenal vein sampling in primary aldosteronism: Coping with asymmetrical cortisol secretion. Endocr J. 2017;64(3):347-55. doi: 10.1507/
endocrj.EJ16-0433
46. Goupil R, Wolley M, Ungerer J, et al. Use of plasma metanephrine to aid adrenal venous sampling in combined aldosterone and cortisol over-secretion. Endocrinol Diabet Metab Case Rep. 2015;2015:150075. doi: 10.1530/EDM-15-0075
47. Burton TJ, Mackenzie IS, Balan K, et al. Evaluation of the Sensitivity and Specificity of 11 C-Metomidate Positron Emission Tomography (PET)-CT for Lateralizing Aldosterone Secretion by Conn’s Adenomas. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(1):100-9. doi: 10.1210/jc.2011-1537
48. Abe T, Naruse M, Young WF, et al. A Novel CYP11B2-Specific Imaging Agent for Detection of Unilateral Subtypes of Primary Aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(3):1008-15. doi: 10.1210/jc.2015-3431

Первичный гиперальдостеронизм под маской резистентной эссенциальной гипертензии: редкое заболевание или редкий диагноз? | Коротин А.С., Посненкова О.М., Шевченко О.В., Генкал Е.Н., Киселев А.Р., Попова Ю.В.

Симптоматическая артериальная гипертензия (АГ) составляет значительную долю вструктуре причин резистентной гипертензии [1]. Одной изчастых, норедко выявляемых причин симптоматической АГявляется первичный гиперальдостеронизм (ПГА). Вклинической практике кардиолога такой диагноз встречается нечасто, несмотря нато, что АГ— наиболее постоянный симптом ПГА, итакие пациенты, как правило, обращаются замедицинской помощью именно попричине повышения давления.

ПГА — клинический синдром, обусловленный избыточной продукцией альдостерона клубочковой зоной коркового вещества надпочечников [2]. В настоящее время выделяют несколько форм ПГА (табл. 1), среди которых чаще всего встречается изолированная односторонняя альдостерон-продуцирующая аденома надпочечника [3].

Ранее считалось, что ПГА встречается лишь у 0,05–2% лиц с АГ. Появление и внедрение в клиническую практику скрининга привели к повышению выявляемости этого состояния, и в настоящее время около 10% случаев резистентной АГ связывают с гиперальдостеронизмом. Однако систематический учет случаев ПГА в клинической практике, как правило, не ведется. Поэтому отсутствуют и актуальные отечественные данные о распространенности ПГА.

У ПГА нет специфичных симптомов, что чрезвычайно затрудняет диагностику данного состояния. Наиболее частым клиническим проявлением является АГ, которая встречается в 75–98% случаев. Группу, где наиболее вероятно выявить гиперальдостеронизм, составляют больные с дебютом АГ в молодом возрасте, пациенты с тяжелой или резистентной АГ, т. е. контингент сугубо кардиологического профиля. Вместе с тем в рекомендациях по АГ уделено мало внимания проблеме диагностики и лечения ПГА. Наиболее подробные клинические рекомендации по ПГА подготовлены Международным эндокринологическим обществом. Но даже в этом детальном клиническом руководстве отсутствуют алгоритмы динамического наблюдения за больными, в т. ч. после оперативного лечения.

В клинической картине ПГА кроме гипертензивного также встречаются нейромышечный и дизурический синдромы. Мышечная слабость, судороги, парестезии наблюдаются у 38–75% больных. Около 50–70% пациентов отмечают полиурию, полидипсию, никтурию. По данным ряда исследований, только у 20–70% больных встречается гипокалиемия, т. е. уровень калия в крови, определение которого входит в стандарт обследования больных АГ, является недостаточно чувствительным методом и поэтому не подходит для скрининга [4]. Основной метод скрининга — определение альдостерон-ренинового соотношения (АРС). Правила подготовки к определению АРС представлены в таблице 2. Пациентам, у которых по результатам определения АРС подозревается ПГА, рекомендовано выполнить один из четырех подтверждающих тестов (табл. 3):

• с натриевой нагрузкой;
• с изотоническим раствором натрия хлорида;
• супрессивный тест с флудрокортизоном;
• с каптоприлом.

Если наличие ПГА подтверждено по данным тестирования, необходимо определить источник гиперпродукции альдостерона. Для этого может быть использовано несколько методик [5]:

• Компьютерная томография (КТ) надпочечников — позволяет определить размеры и структуру надпочечников, выявить опухоли.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) надпочечников — позволяет определить размеры и структуру надпочечников, но обладает несколько меньшим пространственным разрешением, чем КТ, и является более дорогим методом.
• Сравнительный селективный венозный забор крови — стандартный тест для дифференцирования одностороннего поражения от двустороннего.
• Больным с дебютом гиперальдостеронизма в возрасте до 20 лет и с отягощенным семейным анамнезом по данному заболеванию или острому нарушению мозгового кровообращения в возрасте до 40 лет предлагается генетическое тестирование на глюкокортикоид-зависимую форму ПГА.

Другие ранее применявшиеся методики — тест с постуральной нагрузкой, сцинтиграфия с йодхолестеролом, исследование 18-гидроксикортикостерона — малоэффективны в дифференциальной диагностике ПГА.

Тактика лечения зависит от морфофункционального типа заболевания. При одностороннем ПГА — односторонней надпочечниковой гиперплазии или альдостерон-продуцирующей аденоме надпочечников — оптимальным вариантом лечения является эндоскопическая адреналэктомия. После операции у 30–60% больных наблюдается стабилизация АД без дальнейшей гипотензивной терапии, у трети пациентов удается снизить количество гипотензивных препаратов.

При отказе от операции и в неоперабельных случаях следует использовать антагонисты минералокортикоидных рецепторов. Антагонисты минералокортикоидных рецепторов применяются при двусторонней гиперплазии надпочечников. Препаратом первой линии является спиронолактон, а при плохой индивидуальной переносимости или развитии побочных эффектов — эплеренон. В случаях глюкокортикоид-зависимого ПГА следует использовать минимальные титровальные дозы глюкокортикостероидов и лишь при неэффективности стероидной терапии добавить к лечению антагонисты минералокортикоидных рецепторов.

Несмотря на развитие диагностических методик и наличие клинических рекомендаций, выявление ПГА в повседневной практике кардиолога остается достаточно проблематичным. Иллюстрацией проблем диагностики является случай впервые выявленного ПГА у больной с 20-летним стажем рефрактерной АГ.

Клинический случай

Больная Л., 61 года, обратилась в специализированную кардиологическую клинику в связи с дестабилизацией АД в течение последнего месяца, выраженной слабостью, утомляемостью, снижением работоспособности.

О повышении АД пациентке известно в течение 20 лет. Она отмечает частые кризы с максимальным повышением АД до 200 и 110 мм рт. ст., которые сопровождаются ощущением общей слабости, головокружением, тяжестью в голове. Около 10 лет назад перенесла гипертонический криз, осложнившийся развитием острой гипертонической энцефалопатии с мнестическими нарушениями. В течение последних 5 лет отмечает появление одышки при физической нагрузке (подъем до 2-го этажа, ходьба в гору) и периодические отеки ног. В течение года беспокоят эпизоды неритмичного сердцебиения и перебои в работе сердца. Однократно госпитализировалась с пароксизмом фибрилляции предсердий, который зарегистрирован на электрокардиограмме (ЭКГ). В настоящее время регулярно принимает комбинацию амлодипина и валсартана 160/10 мг/сут, индапамид 1,5 мг/сут, бисопролол 2,5 мг/сут, этацизин 50 мг 3 р./сут, ацетилсалициловую кислоту (АСК) 100 мг/сут. На фоне терапии АД поддерживается на уровне 150 и 100 мм рт. ст., периодически беспокоят перебои в работе сердца.

Из анамнеза также известно, что пациентка страдает мочекаменной болезнью с двумя эпизодами отхождения конкремента.

Пациентка среднего телосложения. При объективном осмотре выявлено смещение левой границы сердца до срединно-ключичной линии, над аортой акцент II тона. ЧСС 72 уд./мин. Дефицита пульса нет. АД 150 и 100 мм рт. ст. Пациентка отмечает учащенное обильное мочеиспускание в ночные часы, не связанное с избыточным употреблением жидкости. Поколачивание по поясничной области безболезненное. Другие органы и системы — без особенностей.

В общем анализе крови отклонения не выявлены. В общем анализе мочи определено снижение удельного веса до 1009, при микроскопии осадка — аморфные фосфаты в значительном количестве. Остальные параметры в норме. В биохимическом анализе крови определяется дислипидемия (общий холестерин — 6,5 ммоль/л, триглицериды — 1,1 ммоль/л, ЛПНП — 4 ммоль/л, ЛПВП — 1,8 ммоль/л). При исследовании электролитов крови Na+ — 143 ммоль/л, К+ — 2,8 ммоль/л, Cl- — 98,3 ммоль/л.

На ЭКГ определяется синусовый ритм с ЧСС 60 уд./мин, электрическая ось сердца расположена нормально, частые, монотопные, мономорфные, желудочковые экстрасистолы, зубец Т сглажен, волны U в отведениях V1-V4 (рис. 1).

При холтеровском мониторировании ЭКГ: основной ритм — фибрилляция предсердий. В вечерние и дневные часы регистрировалась частая политопная желудочковая эктопическая активность.

При эхокардиографии размеры полости левого желудочка — в пределах нормы. Небольшая гипертрофия левого желудочка. Толщина миокарда в диастолу до 1,2 см. Индекс массы миокарда — 98 г/м2. Достоверных нарушений локальной сократимости левого желудочка не выявлено. Глобальная сократимость левого желудочка не снижена. Фракция выброса левого желудочка — 60%. Диастолическая функция левого желудочка нарушена по релаксационному типу. Признаков декомпенсации кровообращения по большому и малому кругу кровообращения не выявлено.

При ультразвуковом исследовании почек выявлена избыточная подвижность правой почки, область надпочечников не изменена.

С учетом рефрактерности АГ, жалоб больной на выраженную слабость и учащенное обильное мочеиспускание в ночные часы, не связанное с избыточным употреблением жидкости, лабораторных данных (гипокалиемия: К+ 2,8 ммоль/л) было высказано предположение о наличии у пациентки гиперальдостеронизма.

С учетом рекомендаций по подготовке к определению АРС в лечении были отменены все гипотензивные препараты, способные оказать влияние на результат исследования. Для контроля АД были назначены верапамил 240 мг/сут, доксазозин 4 мг/сут. Через 4 нед. у пациентки исследован уровень альдостерона и ренина крови. Получен результат: альдостерон — 370 пг/мл (норма: 13,0–145,0 пг/мл), ренин <0,50 мкМЕ/мл (норма: 4,4–46,1 мкМЕ/мл). Выполнена МРТ надпочечников, где выявлено объемное образование в правом надпочечнике размером 1,8×1,5 см. Пациентка консультирована эндокринологом и хирургом, рекомендовано оперативное лечение. Была выполнена эндоскопическая односторонняя адреналэктомия. После операции продолжен прием соталола в дозе 40 мг 2 р./сут (в связи с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий), АСК — 75 мг/сут, аторвастатина — 20 мг/сут. Через 1 мес. после операции выполнен суточный мониторинг АД. Выявлено повышение систолического АД в течение суток. При холтеровском мониторировании ЭКГ определяется синусовый ритм с частыми желудочковыми экстрасистолами, преимущественно в вечерние и ночные часы. К лечению добавлены валсартан 160 мг/сут и амлодипин 5 мг/сут. От приема пероральных антикоагулянтов пациентка отказалась. На фоне проводимой терапии перебои в работе сердца не беспокоят, увеличилась толерантность к физическим нагрузкам. АД стабилизировалось на уровне 130–140 и 80 мм рт. ст., показатель К+ нормализовался (К+ 5,1 ммоль/л). От повторного исследования уровня альдостерона и АРП пациентка отказалась.

Обсуждение

За последние десятилетия арсенал гипотензивных препаратов значительно расширился. Но несмотря на это, у большинства больных АГ не удается достичь целевого уровня АД [6–9]. Одной из частых причин резистентной АГ является ПГА.

В 1994 г. в США были опубликованы результаты масштабного исследования, включавшего 4429 пациентов, в котором оценивали распространенность вторичных форм АГ. Распространенность вторичных форм АГ составила 10,2%, наиболее часто встречающейся формой стала АГ, связанная с патологией почек и их артерий. Следующей по значимости причиной АГ стал ПГА [10].

Похожие результаты получены в российском многоцентровом исследовании РЕГАТА. В нем приняли участие 532 больных с неконтролируемой АГ. 89,3% пациентов имели первичную резистентную АГ, вторичную АГ — 10,7% больных. При этом ПГА был выявлен у 15,8% — третий показатель среди всех причин симптоматической АГ [11].

Еще большая распространенность ПГА выявляется при скрининговом определении уровня ренина и альдостерона. В исследовании P. Mulatero et al., в котором приняли участие 5 крупных медицинских центров с 5 континентов, определение АРС в качестве скрининга привело к увеличению выявляемости ПГА в 5–15 раз в зависимости от центра [12].

Высокую распространенность ПГА показало также исследование, проведенное в Чили. У 10,3% больных с эссенциальной АГ при определении АРС выявлен ПГА. Интересно, что частота встречаемости ПГА зависела от степени повышения АД. Так, при 1-й степени АГ гиперальдостеронизм выявлен у 1,99% пациентов, а при 2-й и 3-й степени АГ — уже у 8,02% и 13,2% больных соответственно [13].

Таким образом, реальная распространенность ПГА в России, как и во всем мире, в настоящее время недооценена, и она может оказаться значительной, учитывая широкую распространенность АГ среди населения.

В то же время, в случае своевременно и обоснованно выполненной адреналэктомии, по данным A. M. Sawka et al., у 33% больных с односторонним поражением удается достичь целевых цифр АД без приема гипотензивных препаратов [14]. Еще более оптимистичные результаты были получены в ходе наблюдения за 30 пациентами с ПГА после проведения адреналэктомии. У 29 больных из 30 нормализовался уровень калия. АГ сохранилась только у 10 из 30 пациентов, при этом у 9 из них удалось уменьшить объем медикаментозной терапии [15]. В похожем исследовании, опубликованном в 2012 г., у 68 из 124 (54,8%) пациентов после адреналэктомии АД нормализовалось, у 43 (34,4%) удалось добиться контроля АД меньшим количеством препаратов, и только у 13 (10,8%) больных сохранялась резистентная АГ [16]. В этих исследованиях было показано, что при одностороннем поражении наиболее важным предиктором положительного исхода лечения является стаж заболевания, т. е. своевременно поставленный диагноз и своевременно проведенная адреналэктомия с большой вероятностью позволяют излечить АГ, в то время как длительный стаж заболевания ассоциирован с худшим исходом оперативного лечения.

В представленном клиническом случае пациентка с ПГА длительное время наблюдалась у терапевта и кардиолога по месту жительства по поводу тяжелой АГ. Мнение о возможном ПГА возникло только после того, как врач обратил внимание на гипокалиемию и симптомы дизурии, по поводу которых сама пациентка активных жалоб не предъявляла. Больная после консультации эндокринолога была направлена к хирургу, который провел адреналэктомию. Проведенная операция не избавила больную от АГ, но позволила добиться целевых значений АД, снизить дозу гипотензивных препаратов, значительно улучшить самочувствие. Дальнейшее наблюдение за больной продолжил врач-кардиолог в связи с необходимостью контроля уровня АД.

Именно врачи-кардиологи должны быть наиболее ориентированы на выявление ПГА, в особенности у пациентов с АГ 2-й и 3-й степени, резистентной АГ, с сочетанием АГ с гипокалиемией и при отягощенном семейном анамнезе. При подозрении на ПГА, в соответствии с международными рекомендациями, следует проводить скрининг с определением АРС.

При верификации диагноза ПГА врачи сталкиваются с рядом сложностей. Первой является необходимость контроля за уровнем АД у пациента с тяжелой АГ в период подготовки к определению АРС с помощью ограниченного числа препаратов, что может спровоцировать развитие сердечно-сосудистых осложнений. Вторая заключается в сложности диагностических методик, которые требуют значительных материальных затрат. Третья связана с отсутствием технической возможности проведения диагностических процедур в лечебном учреждении. Последние две ситуации, а также явная картина альдостерон-продуцирующей аденомы надпочечников приводят к необоснованному оперативному вмешательству при гормонально-неактивных аденомах надпочечников [3]. Чтобы избежать необоснованных оперативных вмешательств, а также избыточных материальных затрат в связи с дорогостоящими исследованиями, необходимо использовать единый алгоритм ведения пациента на всех этапах лечения. Международные клинические рекомендации по ПГА содержат сведения, руководствуясь которыми врач может заподозрить ПГА, провести скрининг на ранних этапах с последующими диагностическими исследованиями, обеспечить адекватное лечение. Алгоритм динамического наблюдения за больным в настоящее время отсутствует.

Заключение

В ежедневной практике врачи должны помнить о ПГА как о причине резистентной АГ. Представленный клинический случай иллюстрирует недостаточное использование методов диагностики ПГА в повседневной практике. Это приводит к постановке неверного диагноза и отсутствию адекватного лечения. Выполнение клинических рекомендаций позволит своевременно поставить диагноз и провести необходимое лечение. В подавляющем большинстве случаев это избавит пациента от АГ или смягчит ее течение, что позволит снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

.

Лечение первичного гиперальдостеронизма Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Лечение первичного гиперальдостеронизма

Проф., зам.дир. В.В. ФАДЕЕВ, д.м.н., с.н.с. Д.Г. БЕЛЬЦЕВИЧ, асп. Е.Ю. РОГАЛЬ, к.м.н., н.с. Н.В. МОЛАШЕНКО, чл.-корр., зам.дир. Г.А. МЕЛЬНИЧЕНКО

The treatment of primary hyperaldosteronism

V.V. FADEEV, D.G. BEL’TSEVICH, E.YU. ROGAL’, N.V. MOLASHENKO, G.A. MELNICHENKO Эндокринологический научный центр, Москва

Обзор литературы посвящен лечению основных нозологических форм первичного гиперальдостеронизма — альдосте-ронпродуцирующей аденоме (АПА) и идиопатическому гиперальдостеронизму (ИГА). Охарактеризовано периопераци-онное ведение пациентов с АПА, у которых хирургическое лечение является методом выбора. ИГА, представленный двусторонними микро- или макронодулярными изменениями, обусловливает необходимость назначения лекарственной терапии, в первую очередь антагонистов минералокортикоидных рецепторов (спиронолактон). В статье описаны фармакологические стандарты лекарственной терапии пациентов с ИГА и пациентов с АПА при невозможности проведения хирургического лечения.

Ключевые слова: альдостеронпродуцирующая аденома, адреналэктомия, идиопатический гиперальдостеронизм, спиронолактон.

The present review deals with the treatment of main nosological forms of primary hyperaldosteronism, such as aldosteron-producing adenoma (APA) and idiopathic hyperaldosteronism (IHA). Much attention is given to perioperative management of APA patients for whom surgical treatment is the method of choice. Idiopathic hyperaldosteronism characterized by bilateral macro- and micronodular changes dictates the necessity of medicamentous therapy, in the first place with antagonists of mi-neralocorticoid receptors (e.g. spironolactone). Pharmacological standards of drug therapy are described for patients with IHA and those with APA in whom surgical treatment is impracticable.

Key words: aldosteron-producing adenoma, adrenalectomy, idiopathic hyperaldosteronism, spironolactone.

В 1954 г. первой пациентке с синдромом первичного гиперальдостеронизма (ПГА), описанным J. Conn [1], была успешно выполнена односторонняя адреналэктомия, после которой констатировано исчезновение метаболических и клинических проявлений заболевания. Таким образом, J.Conn [1] впервые установил взаимосвязь между альдосте-ронпродуцирующей аденомой (АПА), артериальной гипертензией (АГ) и гипокалиемией. Клинический опыт, накопленный в течение последующих 50 лет, свидетельствует о том, что АПА — не единственная причина ПГА. Как оказалось, у большинства пациентов с лабораторно верифицированным диагнозом имеется идиопатический гиперальдостеронизм (ИГА), обусловленный двусторонними микроноду-лярными изменениями в надпочечниках, при котором хирургическое лечение едва ли является методом выбора.

На долю АПА и ИГА приходится практически 95% всех случаев ПГА. Кроме того, наибольшее клиническое значение этих двух нозологических форм заболевания определяется возможностью их специфического лечения.

Лечение односторонних форм первичного гиперальдостеронизма. В качестве оптимального способа ле-

чения одностороннего варианта ПГА (АПА и ОНГ) рекомендована эндоскопическая адреналэктомия [2—9].

Одностороннее эндоскопическое удаление надпочечника нивелирует гипокалиемию и улучшает течение АГ почти у 100% пациентов с односторонними вариантами ПГА [3—10]. Полное излечение АГ (АД <140/90 мм рт.ст.) отмечается примерно у 50% (от 35 до 60%) пациентов с AQA [4, 11], послеоперационная курабельность АГ увеличивается до 56—77% при целевом АД на фоне лечения менее 160/95 мм рт.ст. [12—14]. На момент публикации профильных клинических рекомендаций (An Endocrine Society Clinical Practice Guidelines, сентябрь 2008) не получено доказательных данных о связи односторонней адреналэктомии с улучшением качества жизни больных, снижением заболеваемости и смертности.

Среди факторов, связанных с необходимостью коррекции АД в послеоперационном периоде, достоверно указывают на наличие родственников первой степени родства с АГ и дооперационное использование 2 и более антигипертензивных препаратов [7]. С меньшей достоверностью, обусловленной одновариантным анализом и использованием в качестве диагностического критерия для начального

© Коллектив авторов, 2010 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 3, 2010

e-mail: [email protected]

лечения АД менее 160/95 мм рт.ст. [4, 8, 12], перечисляются другие факторы, определяющие необходимость послеоперационного лечения АГ. Среди них — продолжительность АГ более 5 лет [7, 11, 12], высокое (по отношению к диагностическому для ПГА) альдостерон-рениновое соотношение (АРС) перед операцией [7, 11], высокий уровень суточной экскреции альдостерона [7, 11]. Более общие причины персистирующей АГ после адреналэктомии — сопутствующая АГ неизвестной этиологии [7, 12], пожилой возраст и/или большая длительность АГ. В то же время снижение АД на 15 мм рт.ст. и более в течение 10 дней приема спиронолактона в дозе 100 мг/сут в предоперационном периоде является хорошим прогностическим фактором курабельности АГ в послеоперационном периоде [15].

По сравнению с открытой адреналэктомией применение эндоскопической техники связано с уменьшением продолжительности пребывания больных в стационаре и числа осложнений [6, 16, 17]. Поскольку сравнительный селективный забор крови из надпочечниковых вен (СВЗК) позволяет идентифицировать только сторону гиперпродукции альдостерона, органосохраняющая тактика (субтотальная адреналэктомия с сохранением части «неизмененного» надпочечника) может привести к персистирующей послеоперационной АГ.

Непосредственно после операции должны быть измерены уровень альдостерона и активность ренина плазмы [9], отменены инфузия калия и спи-ронолактон, сведена к возможному минимуму или отменена антигипертензивная терапия [18]. Послеоперационная инфузия состоит в основном из изотонических солевых растворов без хлорида калия, за исключением ситуаций с сохраняющейся гипо-калиемией. Послеоперационная гиперкалиемия может быть следствием гипоальдостеронизма из-за хронического подавления минералокортикоидной функции контралатерального надпочечника [18]. В редких случаях может потребоваться временная терапия флудрокортизоном (кортинефом).

Нормализация АД или максимальное улучшение течения АГ в типичных случаях наступает через 1—6 мес после односторонней адреналэктомии при АПА, но этот период у отдельных больных составляет до 1 года. Некоторые исследователи через 3 мес после хирургического лечения используют супрессивный тест с флудрокортизоном для определения дальнейшего послеоперационного прогноза и оценки функции контралатерального надпочечника [19].

Очевидно, что адреналэктомия не позволяет нормализовать АД у значительного числа пациентов. В связи с этим длительная консервативная терапия представляется привлекательной альтернативой хирургическому лечению. Эффективность лечения спиронолактоном пациентов с ПГА была доказана более 25 лет назад [20, 21]. До настоящего

времени данные об «ускользании» АД от регулирующего влияния спиронолактона (т.е. о нарастании неэффективности терапии) по крайней мере в течение 8 лет динамического наблюдения отсутствуют [20, 21]. Более того, успешный контроль АД у 5 пациентов с АПА был зафиксирован за 11-летний период динамического наблюдения [22]. R. Ghose и соавт. [23] заявляют об удовлетворительном контроле АД на фоне приема спиронолактона у 24 пациентов с АПА, которые отказались от хирургического лечения. За 5—17-летний период наблюдения достигнут целевой уровень систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) — менее 140 и менее 90 мм рт.ст. у 75 и 83% пациентов соответственно. По данным последнего визита, 4 пациента находились на монотерапии калийсберегающими диуретиками, 13 получали спиронолактон и еще один — гипотензивный препарат, 6 пациентов — 3 гипотензивных препарата и один пациент — 4 препарата. Уровень калия был в пределах нормы у всех пациентов. За период наблюдения ни у одного пациента не было отмечено возникновения острого коронарного синдрома, нарушений ритма сердца, а также развития хронической сердечной недостаточности. Только у 5 больных было зафиксировано увеличение аденомы надпочечника без признаков злокачественности. Однако необходимо помнить, что для пациентов с односторонним вариантом ПГА в долгосрочной перспективе адреналэктомия более рентабельна, чем пожизненная консервативная терапия [24].

Лечение идиопатического гиперальдостеронизма. По сводным данным литературы [25—28], при анализе послеоперационного состояния 99 больных с ИГА (односторонняя или тотальная адреналэкто-мия) только у 19% отмечено улучшение течения АГ, в связи с чем лекарственная терапия представляется средством выбора. Ограничение потребления поваренной соли до 3—5 г в сутки, поддержание идеальной массы тела, отказ от курения и регулярные физические нагрузки являются необходимыми условиями для успешного консервативного лечения.

В настоящий момент отсутствуют рандомизированные плацебо-контролируемые исследования по оценке эффективности различных вариантов терапии ПГА. Тем не менее знание патофизиологических аспектов ИГА и большой клинический опыт позволяют предложить несколько стандартов лекарственной терапии. В качестве препарата выбора предлагается спиронолактон, который является антагонистом минералокортикоидных рецепторов (АМКР). Этот препарат успешно используется для лечения ПГА в качестве монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными препаратами. Начальная доза АМКР 12,5—25 мг/сут с последующей коррекцией дозы по уровню калия (он должен поддерживаться в пределах высоконормальных значений). При необходимости дозу препарата можно

увеличить до 400 мг/сут до достижения нормокали-емии без дополнительного приема пролонгированных препаратов хлорида калия [2, 29]. Как правило, уровень калия восстанавливается быстро, а для достижения целевого АД может потребоваться от 4 до 8 нед. После нескольких месяцев терапии АМКР доза препарата может быть уменьшена до 25—50 мг/сут. В течение первых 4—6 нед приема спиро-нолактона необходим регулярный мониторинг уровня калия и креатинина, особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) и сахарным диабетом (СД). Спиронолактон увеличивает период полувыведения дигоксина, в связи с чем необходима коррекция дозы последнего. Нестероидные противовоспалительные препараты нарушают тубулярную секрецию активного метаболита спиронолактона, уменьшая его фармакологическую активность, поэтому прием данных препаратов должен быть сведен к минимуму. Типичные побочные эффекты на фоне приема спиронолактона включают болезненную гинекомастию у мужчин, мышечные спазмы, снижение либидо, эректильную дисфункцию и нарушения менструального цикла [29]. Гинекомастия является зависимым от дозы эффектом. В исследованиях [30] приводятся данные о наличии гинекомастии у 6,9% пациентов после 6 мес лечения в дозе менее 50 мг/сут и у 52% пациентов при лечении спиронолактоном в дозе более 150 мг/ сут. Частота развития менструальных расстройств у пациенток в пременопаузе на фоне терапии спиро-нолактоном неизвестна.

Сводные данные обследования 122 больных с ИГА продемонстрировали снижение САД на 25%, ДАД на 22% в ответ на прием спиронолактона в дозе 50—400 мг/сут в течение 1—96 мес [20, 31—36]. В другом исследовании у 28 больных с АГ и уровнем АРС более 750 пмоль/л (27 нг/дл) /нг/мл/ч, отрицательной пробы с изотоническим раствором натрия хлорида и в отсутствие объемного образования надпочечника по данным компьютерной томографии, добавление спиронолактона в дозе 25—50 мг/сут к стандартной гипотензивной терапии снижало потребность в антигипертензивных средствах.

Канреноат калия — антагонист альдостерона — также является эффективным антигипертензивным препаратом для лечения ПГА [37]. Это водорастворимый дериват спиронолактона, обладающий такой же фармакологической активностью, как и его активный метаболит канренон, но имеющий несколько другой путь метаболизма, не связанный с образованием промежуточных продуктов с антиандроген-ным эффектом [38, 39]. Однако опыт применения препарата ограничен, главным образом из-за его отсутствия в США и наличием только парентеральных форм в Великобритании.

Эплеренон является новым антагонистом ми-нералокортикоидных рецепторов. Главное отли-

чие эплеренона от спиронолактона — его большая селективность по отношению к минералокортико-идным рецепторам [40]. Наличие 9,11-эпоксидной группы в молекуле эплеренона лишает препарат антиандрогенных эффектов спиронолактона. По сравнению со спиронолактоном сродство эпле-ренона к андрогеновым рецепторам составляет 0—1%, а к эстрогеновым рецепторам — лишь 1%. Для оптимального эффекта препарат назначается 2 раза в день, что связано с более коротким периодом полувыведения, чем у спиронолактона. В 2002 г. Управление США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) одобрило препарат для лечения эссенциальной АГ, коррекции постинфарктной сердечной недостаточности [41]. Сравнительные клинические исследования по оценке эффективности спиронолактона и эплеренона в лечении ПГА не проводились. Однако, по данным А. Karagiannis и соавт. [42], эплере-нон в дозе 50—200 мг/сут был так же эффективен, как спиронолактон в дозе 50—400 мг/сут у пациентов с ИГА. У 2 пациентов возникла болезненная гинекомастия на фоне приема спиронолактона, и они были переведены на терапию эплереноном, на фоне приема которого указанные жалобы исчезли. При терапии ПГА целесообразно начать лечение с дозы 25 мг 2 раза в день с последующим подбором дозы препарата по уровню калия и АД. Максимально эффективная доза эплеренона, одобренная FDA для лечения эссенциальной АГ, составляет 100 мг/ сут. Прием препарата противопоказан при гиперка-лиемии (более 5,5 ммоль/л), ХПН, СД с диабетической нефропатией на стадии микроальбуминурии, одновременном приеме ингибиторов CYP3A4 (ке-токоназол, итраконазол) или калийсберегающих диуретиков. Среди побочных эффектов следует выделить диарею, повышение уровня триглицеридов и печеночных ферментов. Преимущества препарата несколько нивелируются его высокой стоимостью и временным дефицитом текущих клинических доказательных исследований его эффективности при ПГА.

Необходимо отметить, что пациенты с ИГА менее чувствительны к монотерапии АМКР, чем пациенты с АПА. У пациентов с ИГА одним из патогенетических звеньев резистентной АГ является гиперволемия, в связи с чем оправдано назначение небольших доз тиазидных диуретиков (гидрохло-ротиазид в дозе 12,5—25 мг/сут) [29]. Однако пациентам с ИГА для нормализации АД может потребоваться назначение еще нескольких гипотензивных препаратов.

Повышение реабсорбции натрия в дистальном канальце петли нефрона является главным механизмом влияния альдостерона на уровень калия и натрия в плазме. Из доступных антагонистов натриевых каналов рассматриваются амилорид и три-

амтерен. Действие амилорида наиболее изучено в отношении ПГА. Несмотря на меньшую эффективность по сравнению со спиронолактоном, амилорид является хорошо переносимым калийсберегающим диуретиком и может улучшить течение АГ и корректировать уровень гипокалиемии у больных с ПГА, не вызывая побочных эффектов стероидного генеза [43, 44]. В отличие от АМКР амилорид не является протектором эндотелия [45, 46].

Назначение блокаторов кальциевых каналов также обосновано с патогенетической точки зрения. Препараты данной группы могут снижать секрецию альдостерона, блокируя поступление Са2+ внутрь клеток. Несколько препаратов из этой группы используются у пациентов с ПГА, в разной степени влияя на АД, уровень альдостерона, и в наименьшей степени на АРП [47—49].

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) умеренно снижают АД у пациентов с ПГА [50, 51]. Более значимый клинический эффект на фоне приема данных препаратов отмечается у пациентов с ИГА ввиду большей чувствительности данной нозологической формы ПГА к регуляторно-му влиянию ренин-ангиотензиновой системы [52]. Отмечен также эффект у пациентов с ПГА на фоне приема антагонистов рецепторов к ангиотензину II (АРА), но в комбинации с другими препаратами [53]. Следует отметить, что исследования по оценке эффективности ингибиторов АПФ и АРА у больных ПГА малочисленны. Работы, в которых получены положительные результаты, осуществлены на небольших группах, методологически слабы, в них не оцениваются отдаленные результаты терапии.

Как известно, альдостеронсинтетаза является ключевым ферментом синтеза альдостерона [54].

Отмечается повышенная экспрессия данного фермента у пациентов с ПГА [55], поэтому применение ингибиторов альдостеронсинтетазы является перспективным направлением в лекарственной терапии ПГА [56]. Их эффекты также могут быть связаны со снижением экстраадреналового синтеза альдосте-рона в миокарде и сосудах [57, 58], но данный механизм до настоящего времени остается неизученным [59, 60]. Идентификация гена альдостеронсинтетазы (СУР11В2) создает хорошие предпосылки для развития генной терапии ПГА [61, 62].

Пожизненная лекарственная терапия имеет некоторые ограничения, в первую очередь связанные с плохой комплаентностью в процессе длительного лечения. Побочные эффекты, возникающие на фоне приема лекарственных препаратов, могут доставлять физический дискомфорт и снижать качество жизни, что, безусловно, должно приниматься во внимание при выборе метода лечения, особенно учитывая возможность хирургического лечения односторонних форм ПГА. Кроме того, должна приниматься во внимание экономическая целесообразность того или иного метода лечения.

Таким образом, у пациентов с лабораторно верифицированным диагнозом ПГА и подтвержденной унилатеральной формой заболевания (АПА или ОНГ) хирургическое лечение является методом выбора, в то время как при двусторонних формах заболевания (ИГА или двусторонние АПА) требуется лекарственная терапия.

Планируется проведение научно-исследовательской работы по созданию стандартизированного диагностического протокола первичного гиперальдостеронизма при поддержке гранта Президента РФ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Conn J.W. Presidential address. Part I. Painting background.Part II. Primary aldosteronism, a new clinical syndrome. J Lab Clin Med 1955;45:3-17.

2. Арабидзе Г.Г., Чихладзе Н.М. Альдостерома (синдром Конна). Кардиология 1991;12:90-95.

3. Калинин А.П., МайстренкоН.А. Хирургия надпочечников. М: Медицина 2000.

4. Blumenfeld J.D., Sealey J.E., Schlüssel Y. et al. Diagnosis and treatment of primary hyperaldosteronism. Ann Int Med 1994;121:877-885.

5. Harris D.A., Au-Yong I., Basnyat P.S. et al. Review of surgical management of aldosterone secreting tumours of the adrenal cortex. Eur J Surg Oncol 2003;29:467-474.

6. Rossi H., Kim A., Prinz R.A. Primary hyperaldosteronism in the era of laparoscopic adrenalectomy. Am Surg 2002;68:253-256; discussion 256—257.

7. Sawka A.M., Young W.F., Thompson G.B. et al. Primary aldosteronism: factors associated with normalization of blood pressure after surgery. Ann Int Med 2001;135:258-2561.

8. StowasserM., Klemm S.A., Tunny T.J. etal. Response to unilateral adrenalectomy for aldosterone-producing adenoma: effect of potassium levels and angiotensin responsiveness. Clin Exp Pharmacol Physiol 1994;21:319-322.

9. Young W.F., Jr. Minireview: primary aldosteronism-changing concepts in diagnosis and treatment. Endocrinology 2003;144:2208-2213.

10. Калинин А.П., Майстренко Н.А. Хирургия надпочечников. М: Медицина 2000.

11. Meyer A., Brabant G., Behrend M. Long-term follow-up after adrenalectomy for primary aldosteronism. World J Surg 2005;29:155-159.

12. Celen O., O’Brien M.J, Melby J.C., Beazley R.M. Factors influencing outcome of surgery for primary aldosteronism. Arch Surg 1996;131:646-650.

13. Lo C.Y., Tam P.C., KungA.W. et al. Primary aldosteronism. Results of surgical treatment. Ann Surg 1996;224:125-130.

14. Proye C.A., Mulliez E.A., Carnaille B.M. et al. Essential hypertension: first reason for persistent hypertension after

unilateral adrenalectomy for primary aldosteronism? Surgery 1998;124:1128-1133.

15. Saruta T, Suzuki H., Takita T. et al. Pre-operative evaluation of the prognosis of hypertension in primary aldosteronism owing to adenoma. Acta Endocrinol 1987;116:229-234.

16. Jacobsen N.E., Campbell J.B., Hobart M.G. Laparoscopic versus open adrenalectomy for surgical adrenal disease. Can J Urol 2003;10:1995-1999.

17. Rutherford J.C., Stowasser M., Tunny T.J. et al. Laparoscopic adrenalectomy. World J Surg 1996;20:758-760; discussion 761.

18. Mattsson C., Young W.F., Jr. Primary aldosteronism: diagnostic and treatment strategies. Nat Clin Pract Nephrol 2006;2:198-208.

19. Rutherford J.C., Taylor W.L., StowasserM., GordonR.D. Success of surgery for primary aldosteronism judged by residual autonomous aldosterone production. World J Surg 1998;22:1243-1245.

20. Brown J.J., Davies D.L., Ferriss J.B. et al. Comparison of surgery and prolonged spironolactone therapy in patients with hypertension, aldosterone excess, and low plasma renin. Br Med J 1972;2:729-734.

21. Ferriss J.B., Beevers D.G., Boddy K. et al. The treatment oflow-renin (‘primary’) hyperaldosteronism. Am Heart J 1978;96:97-109.

22. Biglieri E.G. & Schambelan M. Management of primary aldosteronism. In: Hypertension: Mechanisms and Management. Eds. G. Onesti, K.E. Kim & J.H. Moyer. New York: Grune and Stratton 1973;493-498.

23. Ghose R.P., Hall P.M., Bravo E.L. Medical management of aldosterone-producing adenomas. Ann Int Med 1999;131:105— 108.

24. Sywak M, Pasieka J.L. Long-term follow-up and cost benefit of adrenalectomy in patients with primary hyperaldosteronism. Br J Surg 2002;89:1587-1593.

25. Gunnells J.C., Jr., Bath N.M., Sode J., Robinson R.R. Primary aldosteronism. Arch Int Med 1967;120:568-574.

26. Priestley J.T., Ferris D.O., ReMine W.H., Woolner L.B. Primary aldosteronism: surgical management and pathologic findings. Mayo Clin Proc 1968;43:761-775.

27. Rhamy R.K., McCoy R.M., Scott H.W., Jr. et al. Primary aldosteronism: experience with current diagnostic criteria and surgical treatment in fourteen patients. Ann Surg 1968;167:718— 727.

28. Weinberger M.H., Grim C.E., Hollfield J.W. et al. Primary aldosteronism: diagnosis, localization, and treatment. Ann Int Med 1979;90:386-395.

29. Young W.F. Primary aldosteronism: renaissance of a syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 2007;66:607-618.

30. Jeunemaitre X., Chatellier G., Kreft-Jais C. et al. Efficacy and tolerance of spironolactone in essential hypertension. Am J Cardiol 1987;60:820-825.

31. Crane M.G., Harris J.J. Effect of spironolactone in hypertensive patients. Am J Med Sci 1970;260:311-330.

32. Ganguly A., Luetscher J.A. Spironolactone therapy in primary aldosteronism:diagnostic and therapeutic implications. In: Systemic effects of antihypertensive agents. Ed. M.P. Sambhi. New York: Stratton 1976;383-392.

33. Helber A., Wambach G., Hummerich W. Evidence for a subgroup of essential hypertensives with non-suppressible excretion of aldosterone during sodium loading. Klin Wochenschr 1980;58:439-447.

34. Kater C.E., Biglieri E.G., Schambelan M., Arteaga E. Studies of impaired aldosterone response to spironolactone-induced renin and potassium elevations in adenomatous but not hyperplastic primary aldosteronism. Hypertension 1983;5:115-121.

35. Kremer D., Beevers D.G., Brown J.J. et al. Spironolactone and amiloride in the treatment of low rennin hyperaldosteronism and related syndromes. Clin Sci Mol Med 1973;45:Suppl 1:213—218.

36. Wambach G., Helber A., Bonner G. et al. Spironolactone in essential hypertension associated with abnormal aldosterone regulation and in Conns syndrome (authors transl.). Dtsch Med Wochenschr 1980;105:647-651.

37. Mantero F., Opocher G., Rocco S. et al. Long-term treatment of mineralocorticoid excess syndromes. Steroids 1995;60:81-86.

38. Armanini D., Karbowiak I., Goi A. et al. In vivo metabolites of spironolactone and potassium canrenoate: determination of potential anti-androgenic activity by a mouse kidney cytosol receptor assay. Clin Endocrinol 1985;23:341-347.

39. Dupont A. Disappearance of spironolactone-induced gynaecomastia during treatment with potassium canrenoate. Lancet 1985;2:731.

40. Garthwaite S.M.& McMahon E.G. The evolution of aldosterone antagonists. Mol Cel Endocrinol 2004;217:27-31.

41. Pitt B, Remme W., Zannad F. et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003;348:1309-1321.

42. Karagiannis A., Tziomalos K., Papageorgiou A. et al. Spironolactone versus eplerenone for the treatment of idiopathic hyperaldosteronism. Expert Opin Pharmacother 2008;9:509-515.

43. Eide I.K., Torjesen P.A., Drolsum A. Low-renin status in therapy-resistant hypertension: a clue to efficient treatment. J Hypertens 2004;22:2217-2226.

44. Lim P.O., Young W.F., MacDonald T.M. A review of the medical treatment of primary aldosteronism. J Hypertens 2001;19:353-361.

45. Farquharson C.A., Struthers A.D. Spironolactone increases nitric oxide bioactivity, improves endothelial vasodilator dysfunction, and suppresses vascular angiotensin I/angiotensin II conversion in patients with chronic heart failure. Circulation 2000;101:594-597.

46. Farquharson C.A., Struthers A.D. Increasing plasma potassium with amiloride shortens the QT interval and reduces ventricular extrasystoles but does not change endothelial function or heart rate variability in chronic heart failure. Heart 2002;88:475.

47. BrownM.J., HopperR.V. Calcium-channel blockade can mask the diagnosis of Conn’s syndrome. Postgraduate Med J 1999;75:235-236.

48. Stimpel M., Ivens K., Wambach G. & Kaufmann W. Are calcium antagonists helpful in the management of primary aldosteronism? J Cardiovasc Pharmacol 1988;12:S131-S134.

49. Veglio F., Pinna G., Bisbocci D. et al. Efficacy of nicardipine slow release (SR) on hypertension, potassium balance and plasma aldosterone in idiopathic aldosteronism. J Hum Hypertens 1990;4:579-582.

50. Griffing G.T. & Melby J.C. The therapeutic effect of a new angiotensin-converting enzyme inhibitor, enalapril maleate, in idiopathic hyperaldosteronism. J Clin Hypertens 1985; 1:265— 276.

51. Mantero F., Fallo F., Opocher G. et al. Effect of angiotensin II and converting enzyme inhibitor (captopril) on blood pressure, plasma renin activity and aldosterone in primary aldosteronism. Clin Sci 1981;61:289s—293s.

52. Wisgerhof M., Carpenter P.C., Brown R.D. Increased adrenal sensitivity to angiotensin II in idiopathic hyperaldosteronism. J Clin Endocrinol Metab 1978;47:938-943.

53. Stowasser M., Klemm S.A., Tunny T.J. et al. Response to unilateral adrenalectomy for aldosterone-producing adenoma: effect

of potassium levels and angiotensin responsiveness. Clin Exp Pharmacol Physiol 1994;21:319-322.

54. Curnow K.M., Tusie-Luna M.T., Pascoe L. et al. The product of the CYP11B2 gene is required for aldosterone biosynthesis in the human adrenal cortex. Mol Endocrinol 1991;5:1513-1522.

55. MulateroP., MorelloF., VeglioF. Genetics ofprimary aldosteronism. J Hypertens 2004;22:663-670.

56. Ménard J., Gonzalez M.F., Guyene T.T., Bissery A. Investigation of aldosterone-synthase inhibition in rats. J Hypertens 2006;24:1147-1155.

57. Silvestre J.S., Robert V., Heymes C. et al. Myocardial production of aldosterone and corticosterone in the rat. Physiological regulation. J Biol Chem 1998;273:4883-4891.

58. Takeda Y., Miyamori I., Inaba S. et al. Vascular aldosterone in genetically hypertensive rats. Hypertension 1997;29:45-48.

59. Ahmad N., Romero D.G., Gomez-Sanchez E.P., Gomez-Sanchez C.E. Do human vascular endothelial cells produce aldosterone? Endocrinology 2004;145:3626-3629.

60. Fiebeler A., Nussberger J., Shagdarsuren E. et al. Aldosterone synthase inhibitor ameliorates angiotensin II-induced organ damage. Circulation 2005;111:3087-3094.

61. Brand E, Chatelain N, Mulatero P. et al. Structural analysis and evaluation of the aldosterone synthase gene in hypertension. Hypertension 1998;32:198-204.

62. Taymans S.E., Pack S, PakE. et al. Human CYP11B2 (aldosterone synthase) maps to chromosome 8q24.3. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1033-1036.

Публикации в СМИ

По поводу лечения данного заболевания Вы можете обратиться в Хирургическое отделение №2 Клиники факультетской хирургии им. Н.Н. Бурденко

Гиперальдостеронизм (альдостеронизм) — состояние, возникающее вследствие гиперсекреции альдостерона или нарушении его метаболизма. Частота. 0,5–2% всех случаев артериальной гипертензии. Преобладающий возраст — старше 40 лет. Преобладающий пол — женский. Различают первичный и вторичный гиперальдостеронизм • Первичный — клинический синдром, возникающий при поражениях надпочечников и проявляющийся артериальной гипертензией, гипокалиемией и низким содержанием ренина в сыворотке крови • Вторичный (симптоматический) обусловлен причинами, локализованными вне надпочечников. Содержание ренина значительно повышено.

Этиология • Первичный гиперальдостеронизм •• Односторонняя альдостерон-секретирующая аденома (синдром Конна) — наиболее частая причина (60%) •• Двусторонняя гиперплазия клубочковой зоны коры надпочечников (идиопатический альдостеронизм) — вторая по частоте причина (34%) •• Двусторонняя альдостерон-секретирующая аденома •• Односторонняя альдостерон-секретирующая карцинома коры надпочечника • Вторичный гиперальдостеронизм •• Стеноз почечных артерий •• Злокачественная артериальная гипертензия •• Ренин-секретирующие опухоли •• Эктопические очаги секреции АКТГ •• Синдром Барттера •• Приём пероральных контрацептивов •• Различные состояния, сопровождаемые отёками (сердечная недостаточность, цирроз печени, нефротический синдром), вызывают ишемию клеток юкстагломерулярного аппарата почек, что приводит к высвобождению ренина, увеличивающего содержание ангиотензинов и альдостерона.

Патогенез. Альдостерон увеличивает реабсорбцию натрия и экскрецию калия и ионов водорода в дистальных почечных канальцах • Задержка натрия вызывает повышение АД • Потеря калия ведёт к появлению мышечной слабости, парестезий, тетании •• Гипокалиемия уменьшает секрецию инсулина поджелудочной железой, что снижает толерантность к углеводам •• Гипокалиемия уменьшает чувствительность рецепторов почечных канальцев к АДГ, что приводит к полиурии.

Клиническая картина • Артериальная гипертензия от лёгкой до тяжёлой степени с преимущественным повышением диастолического АД — доминирующий признак заболевания • Выраженная гипокалиемия в большинстве случаев сопровождается гипотонусом мышц и судорогами, головными болями, тахикардией, полидипсией, полиурией и никтурией • Отёки не характерны.

Лабораторные исследования • Гипокалиемия в сочетании с усиленным выделением калия с мочой • Гипернатриемия • Гипохлоремия (гипохлоремический алкалоз) • Высокая концентрация альдостерона в сыворотке крови и моче, не корригируемая ЛС. Содержание альдостерона определяют при стандартных условиях, т.к. на него оказывают влияние баланс натрия, приём диуретических средств и другие факторы •• Приём диуретических и сосудорасширяющих средств прекращают за 2 нед до определения содержания альдостерона и ренина •• Натриевую нагрузку проводят для дифференцирования первичного альдостеронизма (нет подавления при натриевой нагрузке) от повышенного содержания альдостерона у здоровых лиц (подавление при натриевой нагрузке) • Низкая активность ренина в плазме крови при первичном альдостеронизме; при вторичном — высокая • Влияние ЛС. Диуретические средства, эстрогены, ингибиторы АПФ, вазодилататоры, блокаторы кальциевых каналов и адреноблокаторы способны изменить секрецию ренина • Влияние заболеваний. Злокачественная артериальная гипертензия может приводить к гиперренинемии, вторичному гиперальдостеронизму и гипокалиемии.

Специальные исследования • Постуральная проба: регистрируют динамику секреции альдостерона, вызванную 4-часовым пребыванием в вертикальном положении (концентрацию альдостерона определяют в 8 ч утра и днём в 12 ч) •• У здоровых людей и больных с двусторонней гиперплазией концентрации ренина и ангиотензина повышаются с последующим повышением уровня альдостерона •• У больных с односторонними аденомами надпочечников отмечают снижение содержания альдостерона • Пробное лечение спиронолактоном • КТ и МРТ позволяют выявить аденому надпочечников в 80% случаев. Томографические срезы надпочечников следует производить через каждые 3 мм • Ангиография сосудов надпочечников • Концентрация альдостерона в образцах крови из вен надпочечников, полученной при селективной катетеризации, позволяет дифференцировать причины альдостеронизма. Одностороннее повышение уровня альдостерона указывает на аденому, высокая концентрация на обеих сторонах характерна для двусторонней гиперплазии.

Дифференциальная диагностика • Приём диуретиков • Реноваскулярная артериальная гипертензия • Феохромоцитома • Опухоль, секретирующая ренин • Злокачественная артериальная гипертензия • Врождённая гиперплазия коры надпочечников • Опухоль, секретирующая альдостерон • Применение ГК в высоких дозах • Избыточное потребление минералокортикоидов или употребление в пищу лакрицы (корня солодки) • Псевдоальдостеронизм (синдром Лиддла).

ЛЕЧЕНИЕ

Тактика ведения • Диета с ограничением натрия, регулярные дозированные физические нагрузки (комплекс упражнений), оптимизация массы тела, отказ от курения • Синдром Конна — односторонняя адреналэктомия (перед операцией обязательна коррекция гипокалиемии спиронолактоном) • Идиопатический гиперальдостеронизм — длительная лекарственная терапия — калийсберегающие диуретики (спиронолактон 25–50 мг 3 р/сут) и другие антигипертензивные препараты (например, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, небольшие дозы тиазидных диуретиков).

Наблюдение • Определение АД • Определение уровня калия в сыворотке крови • Определение концентрации альдостерона в моче в течение 24 ч после адреналэктомии • Всех пациентов с артериальной гипертензией и гипокалиемией неясной этиологии следует обследовать в отношении альдостеронизма.

Лекарственная терапия

Препараты выбора • Спиронолактон 75–150 мг/сут (для компенсации гипокалиемии) • Антигипертензивные препараты: блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ или тиазидные диуретики в небольших дозах • При синдроме Барттера — пища, богатая калием, пищевые добавки в сочетании со спиронолактоном, триамтереном, амилоридом или пропранололом обычно ослабляют клинические проявления заболевания, но полностью не предупреждают потери калия.

Осложнения. Сердечные аритмии (возможны и фатальные), связанные с тяжёлой гипокалиемией.

Течение и прогноз. Оперативное удаление альдостерон-секретирующей аденомы приводит к исчезновению артериальной гипертензии приблизительно в 70% случаев. Артериальная гипертензия обычно исчезает постепенно в течение 1–4 мес.

МКБ-10 • E26 Гиперальдостеронизм

Примечание. Нагрузка натриевая, способы проведения • Измеряют уровень экскреции альдостерона в суточной моче после приёма больным более 150 мЭкв натрия по меньшей мере в течение 3 дней (обычно назначают таблетки хлорида натрия). Натриевая нагрузка может ещё больше снизить уровень калия в сыворотке, поэтому при гипокалиемии соблюдают осторожность. Повышенное содержание альдостерона в суточной моче, содержащей более 150 мЭкв натрия, указывает на первичный альдостеронизм • Измеряют содержание альдостерона в плазме после инфузии 2 000 мл 0,9% р-ра натрия хлорида в течение 4 ч. В норме значения бывают ниже 8–10 нг%. Противопоказания: тяжёлая артериальная гипертензия и застойная сердечная недостаточность.

Диагностика, симптомы и лечение гиперальдостеронизма

Профицит альдостерона – минералокортикостероида, который отвечает за функцию вывода из организма солей и связывания влаги, – называют гиперальдостеронизмом. Как таковой патологией данный синдром назвать сложно, но, будучи серьезной дисфункцией, лечения он требует серьезного.

КАК РАЗВИВАЕТСЯ СИНДРОМ?

За выработку альдостерона отвечают надпочечники, соответственно, их поражение (или иные патологические процессы, которые приводят к сбою гормональной системы) и провоцирует гиперальдостеронизм. Заподозрить необходимость его лечения у себя можно по разным признакам.

Проявления напрямую зависят от характера гиперальдостеронизма:

• патология, связанная с износом коры, обычно сопровождается аритмиями, СХУ, мышечной слабостью и миалгией, судорогами, повышенным АД;
• так называемый вторичный гиперальдостеронизм может протекать более тяжело и требовать более сложного лечения. Его признаки – почечные и сердечные дисфункции (вплоть до инфаркта), нефропатия. Часто на фоне гиперальдостеронизма развивается картина диабета (несахарного), гипертензии, офтальмологические болезни. Тяжелой форме свойственна отечность тканей.

Как правило, при отложенном лечении гиперальдостеронизма первыми страдают глаза, мягкие ткани (отеки) и гемодинамика. Есть риск ишемии, ложных параличей. Значительно повышается чувствительность кожных покровов.

Тактика диагностических действий

Диагностика гиперальдостеронизма выстроена на 2-х целях:

1. Поиск причины усиленной выработки гормона;
2. Определение характера болезни и выяснение активности работы нарушенного органа.

В основе диагностических манипуляций – исследование крови на ренин и сам альдостерон, а также содержание К, Na. Для изучения состояния надпочечников проводят исследования ультразвуком, сцинтиграфию, венографию. Может дополнительно потребоваться КТ, МРТ, ЭКГ, УЗДГ и ангиография. Достаточно большое значение для выстраивания тактики эффективного лечения гиперальдостеронизма имеет дуплекc-сканирование.

ПОМОЩЬ И ПРОГНОЗЫ

При комплексном лечении гиперальдостеронизма возможно полное выздоровление (одна из немногочисленных патологий надпочечников, которую можно привести практически к полной ремиссии). Сами усилия при лечении могут быть направлены на одно из двух:

• устранение факторов, угнетающих надпочечники;
• лечение заболевания-возбудителя гиперальдостеронизма, если это вторичная форма.

Как правило, радикальных методов лечения при данном заболевании стараются не применять. Тактика выстраивается на консервативном подходе – поддержке организма в части вывода солей, заместительное лечение для предупреждения обезвоживания, приеме калийсодержащих препаратов, бессолевой диете.

В случае когда гиперальдостеронизм спровоцирован более серьезными нарушениями надпочечников, гипофиза, ГМ, требуется и более сложное лечение. Здесь уже могут быть задействованы консервативные тактики (лекарственная программа) и радикальные.

Оперативное лечение (резекция) в сочетании с фармакоподдержкой может дать хорошие результаты при раннем обнаружении проблемы. Поздняя же диагностика или развитие на фоне отложенного лечения опухолевидных образований значительно затрудняют прогноз.

Первичный альдостеронизм — Диагностика и лечение

Диагноз

Если ваш врач подозревает первичный альдостеронизм, вам, скорее всего, придется пройти тест для измерения уровней альдостерона и ренина в крови. Ренин — это фермент, выделяемый почками, который помогает контролировать кровяное давление. Если у вас очень низкий уровень ренина и высокий уровень альдостерона, возможно, у вас первичный альдостеронизм.

Дополнительные тесты

Если тест на альдостерон-ренин предполагает первичный альдостеронизм, вам потребуются другие тесты для подтверждения диагноза и поиска потенциальных причин.Возможные тесты включают:

• Испытание на загрузку соли. Есть несколько способов сделать этот анализ крови или мочи. Вы можете придерживаться диеты с высоким содержанием натрия в течение нескольких дней или принимать физиологический раствор в течение нескольких часов, прежде чем врач измерит уровень альдостерона. Вам также могут назначить флудрокортизон — препарат, имитирующий действие альдостерона — в дополнение к диете с высоким содержанием натрия перед тестом.
• Брюшная КТ сканирование. Сканирование CT может обнаружить опухоль на надпочечнике или показать увеличенный надпочечник, что свидетельствует о его сверхактивности.

• Анализ крови по надпочечниковой вене. Радиолог берет кровь из правой и левой надпочечников и сравнивает эти два образца. Если уровень альдостерона повышен только на одной стороне, врач может заподозрить рост надпочечника.

  Этот тест включает в себя введение трубки в вену в паху и продвижение ее до вен надпочечников. Хотя этот тест необходим для определения соответствующего лечения, он несет в себе риск кровотечения или образования тромба в вене.

Лечение

Лечение первичного альдостеронизма зависит от основной причины. Основная цель — вернуть уровень альдостерона к норме или заблокировать эффект высокого альдостерона для предотвращения осложнений.

Лечение опухоли надпочечника

Опухоль надпочечника можно лечить с помощью хирургического вмешательства или приема лекарств и изменения образа жизни.

• Удаление железы хирургическое. Обычно рекомендуется хирургическое удаление надпочечника с опухолью (адреналэктомия). Хирургическое удаление может привести к нормализации артериального давления, калия и альдостерона. Ваш врач будет внимательно следить за вами после операции и постепенно корректировать или отменять лекарства от высокого кровяного давления.

  Риск хирургического вмешательства включает кровотечение и инфекцию. Замещение гормона надпочечников не требуется, потому что другой надпочечник может вырабатывать достаточно всех гормонов, необходимых вашему организму.

• Препараты, блокирующие альдостерон. Если ваш первичный альдостеронизм вызван доброкачественной опухолью и вы не можете делать операцию или предпочитаете ее не делать, вас можно лечить с помощью препаратов, блокирующих альдостерон, называемых антагонистами минералокортикоидных рецепторов (спиронолактон и эплеренон), и изменить образ жизни. Высокое кровяное давление и низкий уровень калия вернутся, если вы перестанете принимать лекарства.

Лечение гиперактивности обоих надпочечников

Сочетание лекарств и изменения образа жизни может эффективно лечить первичный альдостеронизм, вызванный гиперактивностью обоих надпочечников.

• Лекарства. Антагонисты рецепторов минералокортикоидов блокируют действие альдостерона в организме. Ваш врач может сначала назначить спиронолактон (альдактон). Это лекарство помогает снизить высокое кровяное давление и низкий уровень калия, но может вызвать другие проблемы.

  Помимо блокирования рецепторов альдостерона, спиронолактон может подавлять действие других гормонов. Побочные эффекты могут включать увеличение мужской груди (гинекомастию) и нарушения менструального цикла у женщин.

  Более новый и более дорогой антагонист минералокортикоидных рецепторов под названием эплеренон (Inspra) устраняет побочные эффекты половых гормонов, связанные со спиронолактоном. Ваш врач может порекомендовать эплеренон, если у вас есть серьезные побочные эффекты спиронолактона. Вам также могут потребоваться другие лекарства от высокого кровяного давления.

• Изменения образа жизни. Лекарства от высокого кровяного давления более эффективны в сочетании со здоровым питанием и образом жизни. Вместе с врачом составьте план по снижению содержания натрия в рационе и поддержанию здорового веса тела.Регулярные упражнения, ограничение употребления алкоголя и отказ от курения также могут улучшить вашу реакцию на лекарства.

Образ жизни и домашние средства

Здоровый образ жизни необходим для поддержания низкого артериального давления и сохранения здоровья сердца в долгосрочной перспективе. Вот несколько советов по здоровому образу жизни:

• Соблюдайте здоровую диету. Диеты, в которых особое внимание уделяется разнообразным здоровым пищевым продуктам, в том числе злакам, фруктам, овощам и нежирным молочным продуктам, могут помочь с потерей веса и помочь снизить кровяное давление. Попробуйте диетические подходы к борьбе с гипертонией (DASH) — она ​​доказала свою пользу для вашего сердца. Здоровая диета также ограничивает потребление натрия, добавленного сахара, насыщенных жиров и алкоголя.
• Добейтесь здорового веса. Если ваш индекс массы тела (ИМТ) составляет 25 или более, потеря всего лишь от 3% до 5% массы тела может снизить кровяное давление.
• Упражнение. Регулярные аэробные упражнения могут помочь снизить кровяное давление. Вам не обязательно ходить в тренажерный зал — 30-минутная прогулка в умеренном темпе в большинство дней недели может улучшить ваше здоровье. Попробуйте прогуляться с другом за обедом, а не ужинать вне дома.
• Не курите. Отказ от курения улучшает общее состояние здоровья сердца и кровеносных сосудов. Поговорите со своим врачом о лекарствах, которые помогут вам бросить курить.

Подготовка к приему

Поскольку симптомы первичного альдостеронизма не всегда очевидны, ваш врач может посоветовать вам пройти обследование на это заболевание.Ваш врач может заподозрить первичный альдостеронизм, если у вас высокое кровяное давление и:

• Ваше кровяное давление остается постоянно высоким, особенно если вы уже принимаете как минимум три лекарства от него (резистентная гипертензия)
• У вас низкий уровень калия в крови — хотя у многих людей с первичным альдостеронизмом уровень калия нормальный, особенно на ранних стадиях болезни
• У вас опухоль на одном из надпочечников, обнаруженная при визуализации по другой причине
• У вас в личном или семейном анамнезе высокое кровяное давление или инсульт в молодом возрасте
• У вас также есть синдром обструктивного апноэ сна

Скрининговый тест на первичный альдостеронизм может потребовать некоторого планирования.Тест можно проводить, пока вы принимаете большинство лекарств от артериального давления, но вам может потребоваться прекратить прием некоторых лекарств, таких как спиронолактон (альдактон) и эплеренон (Inspra), не позднее чем за четыре недели до тестирования. Ваш врач может также попросить вас избегать настоящих продуктов солодки за пару недель до теста, так как они могут вызвать изменения, имитирующие избыток альдостерона.

После тестирования вы обратитесь к врачу для повторного осмотра, или вас могут направить к врачу, занимающемуся лечением гормональных нарушений (эндокринологу).Вот некоторая информация, которая поможет вам подготовиться к встрече.

Что вы можете сделать

При записи на прием составьте список из:

• Ваши симптомы, включая те, которые кажутся не связанными с причиной вашего приема
• Ключевая личная информация, , включая серьезные стрессы, недавние изменения в жизни и семейный анамнез
• Все лекарства, витамины или другие добавки , которые вы принимаете, включая дозы
• Вопросы, которые следует задать Вашему врачу

При первичном альдостеронизме вам нужно задать врачу следующие основные вопросы:

• Что означают мои результаты теста?
• Нужны ли мне дополнительные тесты?
• Мое состояние временное или всегда будет?
• Какие методы лечения доступны? Как вы думаете, что будет лучше в моем случае?
• У меня есть другие проблемы со здоровьем.Как мне лучше всего управлять ими вместе?
• Есть ли какие-либо диетические ограничения, которые мне нужно соблюдать?
• Могу ли я получить брошюры или другие печатные материалы? Какие сайты вы рекомендуете?

Чего ожидать от врача

Ваш врач, вероятно, задаст вам несколько вопросов, включая:

• Кажется, что-нибудь улучшает ваши симптомы?
• Что может ухудшить ваши симптомы?

Октябрь09, 2019

Рассмотрение подходов, фармакологическая терапия, адреналэктомия и аденомэктомия

Домингес А., Маппиди В., Гупта С. Гиперальдостеронизм. StatPearls . 2020 Январь [Medline]. [Полный текст].

Cobb A, Aeddula NR. Первичный гиперальдостеронизм. StatPearls . 2020 Январь [Medline]. [Полный текст].

Касифоглу Т., Акалин А., Джансу Д.Ю., Коркмаз С. Гипокалиемический паралич, вызванный первичным гиперальдостеронизмом, имитирующий синдром Гительмана. Saudi J Kidney Dis Transpl . 2009 20 марта (2): 285-7. [Медлайн].

Korzynska W, Jodkowska A, Gosławska K, Bogunia-Kubik K, Mazur G. Генетические аспекты первичного гиперальдостеронизма. АдвКлин Экспер Мед . 2018 27 августа (8): 1149-1158. [Медлайн]. [Полный текст].

Аронова А., III Т.Дж., Зарнегар Р. Ведение гипертонии при первичном альдостеронизме. Мир Дж. Кардиол . 2014 26 мая. 6 (5): 227-33. [Медлайн]. [Полный текст].

Weisbrod AB, Webb RC, Mathur A, Barak S, Abraham SB, Nilubol N, et al. Гистологические данные надпочечников не показывают различий в клинической картине и исходе при первичном гиперальдостеронизме. Энн Сург Онкол . 2013 марта 20 (3): 753-8. [Медлайн]. [Полный текст].

Финансирующий JW. Генетические основы первичного альдостеронизма. Curr Hypertens Rep . 2012 Апрель 14 (2): 120-4. [Медлайн].

Lifton RP, Dluhy RG, Powers M, Rich GM, Cook S, Ulick S, et al.Ген химерного 11-бета-гидроксилазы / альдостерон-синтазы вызывает излечимый глюкокортикоидами альдостеронизм и гипертонию человека. Природа . 1992 16 января. 355 (6357): 262-5. [Медлайн].

Torpy DJ, Gordon RD, Lin JP, Huggard PR, Taymans SE, Stowasser M и др. Семейный гиперальдостеронизм II типа: описание большого родства и исключение гена альдостерон-синтазы (CYP11B2). Дж. Клин Эндокринол Метаб . 1998 сентябрь 83 (9): 3214-8. [Медлайн].

Лафферти А.Р., Торпи Д.Д., Стоуассер М., Тайманс С.Е., Лин Дж. П., Хуггард П. и др. Новый генетический локус гипертензии с низким содержанием ренина: семейный гиперальдостеронизм типа II отображается на хромосоме 7 (7p22). Дж Мед Генет . 2000 ноябрь 37 (11): 831-5. [Медлайн]. [Полный текст].

Choi M, Scholl UI, Yue P, Björklund P, Zhao B, Nelson-Williams C, et al. Мутации K + канала в аденомах, продуцирующих альдостерон надпочечников, и наследственной гипертензии. Наука .2011 г. 11 февраля. 331 (6018): 768-72. [Медлайн]. [Полный текст].

Scholl UI, Nelson-Williams C, Yue P, Grekin R, Wyatt RJ, Dillon MJ, et al. Гипертония с гиперплазией надпочечников или без нее из-за различных наследственных мутаций в калиевом канале KCNJ5. Proc Natl Acad Sci U S A . 2012 14 февраля. 109 (7): 2533-8. [Медлайн]. [Полный текст].

Charmandari E, Sertedaki A, Kino T, Merakou C, Hoffman DA, Hatch MM, et al. Новая точечная мутация в гене KCNJ5, вызывающая первичный гиперальдостеронизм и аутосомно-доминантную гипертензию с ранним началом. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2012 августа 97 (8): E1532-9. [Медлайн]. [Полный текст].

Boulkroun S, Beuschlein F, Rossi GP, Golib-Dzib JF, Fischer E, Amar L, et al. Распространенность, клинические и молекулярные корреляты мутаций KCNJ5 при первичном альдостеронизме. Гипертония . 2012 Март 59 (3): 592-8. [Медлайн].

Тагучи Р., Ямада М., Накадзима Ю., Сато Т., Хашимото К., Сибусава Н. и др. Экспрессия и мутации мРНК KCNJ5 у японских пациентов с аденомами, продуцирующими альдостерон. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2012 Апрель 97 (4): 1311-9. [Медлайн].

Monticone S, Hattangady NG, Nishimoto K, Mantero F, Rubin B, Cicala MV и др. Влияние мутаций KCNJ5 на экспрессию генов в аденомах, продуцирующих альдостерон, и клетках коры надпочечников. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2012 августа 97 (8): E1567-72. [Медлайн]. [Полный текст].

Azizan EA, Lam BY, Newhouse SJ, Zhou J, Kuc RE, Clarke J, et al. Микроматрица, кПЦР и KCNJ5-секвенирование аденом, продуцирующих альдостерон, выявляют различия в генотипе и фенотипе между опухолями, подобными зонам гломерулоза и фасцикулятам. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2012 май. 97 (5): E819-29. [Медлайн].

Al-Salameh A, Cohen R, Desailloud R. Обзор генетических детерминант первичного альдостеронизма. Приложение Clin Genet . 2014. 7: 67-79. [Медлайн]. [Полный текст].

Эшер Г. Гиперальдостеронизм при беременности. Ther Adv Cardiovasc Dis . 2009 Апрель 3 (2): 123-32. [Медлайн].

Фуллер ПДж. Диагностика надпочечников: взгляд эндокринолога на гиперальдостеронизм. Clin Biochem Ред. . 2013 ноябрь 34 (3): 111-6. [Медлайн]. [Полный текст].

Prejbisz A, Warchol-Celinska E, Lenders JW, Januszewicz A. Сердечно-сосудистый риск при первичном гиперальдостеронизме. Horm Metab Res . 2015 Декабрь 47 (13): 973-80. [Медлайн].

Holland OB, Brown H, Kuhnert L, Fairchild C, Risk M, Gomez-Sanchez CE. Дальнейшая оценка инфузии физиологического раствора для диагностики первичного альдостеронизма. Гипертония .1984 сентябрь-октябрь. 6 (5): 717-23. [Медлайн].

Ignatowska-Switalska H, ​​Chodakowska J, Januszewicz W, Feltynowski T, Adamczyk M, Lewandowski J. Оценка соотношения активности альдостерона плазмы и ренина плазмы у пациентов с первичным альдостеронизмом. Дж Гипертензия Человека . 1997 июн.11 (6): 373-8. [Медлайн].

Galati SJ, Hopkins SM, Cheesman KC, Жук Р.А., Левин AC. Первичный альдостеронизм: новые тенденции. Trends Endocrinol Metab .2013 Сентябрь 24 (9): 421-30. [Медлайн].

Guichard JL, Clark D 3rd, Calhoun DA, Ahmed MI. Антагонисты рецепторов альдостерона: современные перспективы и методы лечения. Vasc Управление рисками для здоровья . 2013. 9: 321-31. [Медлайн]. [Полный текст].

Weiner ID. Эндокринные и гипертензивные нарушения регуляции калия: первичный альдостеронизм. Семин Нефрол . 2013 май. 33 (3): 265-76. [Медлайн]. [Полный текст].

Харви AM.Гиперальдостеронизм: диагностика, латерализация и лечение. Surg Clin North Am . 2014 июнь 94 (3): 643-56. [Медлайн].

Лай С., Петрамала Л., Мастролука Д. и др. Гиперальдостеронизм и риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с аутосомно-доминантным поликистозом почек. Медицина (Балтимор) . 2016 июл.95 (29): e4175. [Медлайн].

Росси Г.П., Чезари М., Куспиди С., Майолино Г., Чикала М.В., Бизони В. и др. Долгосрочный контроль артериальной гипертензии и регресса гипертрофии левого желудочка с лечением первичного альдостеронизма. Гипертония . 2013 июл.62 (1): 62-9. [Медлайн].

Fourkiotis V, Vonend O, Diederich S, Fischer E, Lang K, Endres S и др. Эффективность лечения эплереноном или спиронолактоном в сохранении функции почек при первичном альдостеронизме. Eur J Эндокринол . 2013 Январь 168 (1): 75-81. [Медлайн].

Росси Г.П., Майолино Г., Флего А. и др. Адреналэктомия снижает частоту возникновения мерцательной аритмии у пациентов с первичным альдостеронизмом в долгосрочной перспективе. Гипертония . 2018 Апрель 71 (4): 585-591. [Медлайн]. [Полный текст].

Künzel HE. Психопатологические симптомы у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом — возможные пути. Horm Metab Res . 2012 Март 44 (3): 202-7. [Медлайн].

Schmiemann G, Gebhardt K, Hummers-Pradier E, Egidi G. Распространенность гиперальдостеронизма у пациентов первичного звена с резистентной гипертензией. J Am Board Fam Med . 2012 янв-фев.25 (1): 98-103. [Медлайн].

Kumar B, Swee M. Соотношение альдостерона и ренина в оценке первичного альдостеронизма. ДЖАМА . 2014 июль 312 (2): 184-5. [Медлайн].

Гули А., Кальтсас Г., Цоноу А., Марку А., Андроулакис II, Рагкоу Д. и др. Высокая распространенность автономной секреции альдостерона среди пациентов с гипертонической болезнью. Евро J Clin Invest . 2011 ноябрь 41 (11): 1227-36. [Медлайн].

Lucatello B, Benso A, Tabaro I, Capello E, Caprino MP, Marafetti L, et al.Долгосрочная переоценка первичного альдостеронизма после лечения выявила высокую долю нормальной секреции минералокортикоидов. Eur J Эндокринол . 2013 Апрель 168 (4): 525-32. [Медлайн].

Wu CH, Yang YW, Hu YH, Tsai YC, Kuo KL, Lin YH, et al. Сравнение уровня альдостерона в суточной моче и случайного соотношения альдостерона и креатинина в моче при диагностике первичного альдостеронизма. PLoS One . 2013. 8 (6): e67417. [Медлайн]. [Полный текст].

Piaditis GP, Kaltsas GA, Androulakis II, Gouli A, Makras P, Papadogias D, et al. Высокая распространенность автономной секреции кортизола и альдостерона аденомами надпочечников. Клин Эндокринол (Oxf) . 2009 декабрь 71 (6): 772-8. [Медлайн].

Гордон РД. Первичный альдостеронизм. Дж Эндокринол Инвест . 1995 июль-авг. 18 (7): 495-511. [Медлайн].

Gordon RD, Stowasser M, Klemm SA, Tunny TJ. Первичный альдостеронизм — некоторые генетические, морфологические и биохимические аспекты подтипов. Стероиды . 1995 Январь 60 (1): 35-41. [Медлайн].

Марку А., Паппа Т., Калтсас Г., Гули А., Митсакис К., Цунас П. и др. Доказательства первичного альдостеронизма в преимущественно женской когорте нормотензивных людей: очень высокое отношение шансов для прогрессирования артериальной гипертензии. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2013 Апрель 98 (4): 1409-16. [Медлайн].

Папанастасиу Л., Марку А., Паппа Т., Гули А., Цунас П., Фунтулакис С. и др.Первичный альдостеронизм у больных артериальной гипертонией: клинические последствия и таргетная терапия. Евро J Clin Invest . 2014 Август 44 (8): 697-706. [Медлайн].

Mussa A, Camilla R, Monticone S, Porta F, Tessaris D, Verna F и др. Полиурико-полидипсический синдром в педиатрическом случае не поддающегося глюкокортикоидам семейного гиперальдостеронизма. Endocr J . 30 июня 2012 г. 59 (6): 497-502. [Медлайн].

Росси Г. П., Аучус Р. Дж., Браун М., Лендерс Дж. В., Нарус М., Плуин П. Ф. и др.Согласованное заключение экспертов по использованию взятия пробы из надпочечников для определения подтипов первичного альдостеронизма. Гипертония . 2014 Январь 63 (1): 151-60. [Медлайн].

Росситто Г, Реголисти Г, Росси Э., Негр А, Николи Д, Казали Б и др. Повышение титра аутоантител к рецепторам ангиотензина-II типа 1 при первичном альдостеронизме в результате аденомы, продуцирующей альдостерон. Гипертония . 2013 Февраль 61 (2): 526-33. [Медлайн].

Di Martino M, Garcia Sanz I, Munoz de Nova JL, Marin Campos C, Martinez Martin M, Dominguez Gadea L.Проба NP-59 для предоперационной локализации первичного гиперальдостеронизма. Langenbecks Arch Surg . 2017 Март 402 (2): 303-8. [Медлайн].

Spyridonidis TJ, Apostolopoulos DJ. Есть ли роль ядерной медицины в диагностике и лечении пациентов с первичным альдостеронизмом? Ад Дж. Nucl Med . 2013 май-авг. 16 (2): 134-9. [Медлайн].

Chen Cardenas SM, Santhanam P. ¹¹ ПЭТ с C-метомидатом в диагностике новообразований надпочечников и первичного альдостеронизма: обзор литературы. Эндокринная . 2020 4 сентября [Medline].

Фельдман РД. Альдостерон и регуляция артериального давления: последние вехи на долгом и извилистом пути от электрокортина до KCNJ5, GPER и других. Гипертония . 2014 Январь 63 (1): 19-21. [Медлайн].

Scholl UI, Goh G, Stölting G, de Oliveira RC, Choi M, Overton JD, et al. Мутации соматических и зародышевых CACNA1D кальциевых каналов в аденомах, продуцирующих альдостерон, и первичный альдостеронизм. Нат Генет . 2013 Сентябрь 45 (9): 1050-4. [Медлайн]. [Полный текст].

Cerny MA. Прогресс в направлении клинически полезных ингибиторов альдостерон-синтазы. Курр Топ Мед Хим . 2013. 13 (12): 1385-401. [Медлайн].

Sacks BA, Sacks AC, Faintuch S. Лечение радиочастотной абляции аденом, продуцирующих альдостерон. Curr Opin Endocrinol Диабет Ожирение . 2017 28 февраля. [Medline].

Uppot RN, Gervais DA.Удаление опухоли надпочечников под визуализацией. AJR Am J Рентгенол . 2013 июн.200 (6): 1226-33. [Медлайн].

Spence JD. Диагностика первичного альдостеронизма: для лечения, а не только для хирургии. Дж Гипертенз . 2009, 27 января (1): 204-5; ответ автора 205. [Medline].

Hu YH, Wu CH, Er LK, Lin CD, Liu YB, Chueh SC и др. Лапароэндоскопическая адреналэктомия в одном месте у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом: проспективное исследование с долгосрочным наблюдением. Азиатская J Surg . 2015 25 ноября. [Medline].

Korah HE, Scholl UI. Обновленная информация о семейном гиперальдостеронизме. Horm Metab Res . 2015 7 октября [Medline].

Гиперальдостеронизм — StatPearls — Книжная полка NCBI

Непрерывное образование

Гиперальдостеронизм возникает из-за избыточного производства альдостерона надпочечниками. Первоначально гиперальдостеронизм может проявляться как эссенциальная и рефрактерная гипертензия и часто не диагностируется.Это расстройство может иметь первичное или вторичное происхождение, проявляясь одинаково, но различаясь набором лабораторных показателей и диагностических исследований. Это упражнение рассматривает причину гиперальдостеронизма и подчеркивает роль межпрофессиональной команды в ее лечении.

Целей:

• Вспомните причины гиперальдостеронизма.

• Опишите лабораторные особенности
  гиперальдостеронизм.

• Обобщите лечение
  гиперальдостеронизм.

• Изучите способы улучшения координации помощи между членами межпрофессиональной группы с целью улучшения результатов для пациентов, страдающих гиперальдостеронизмом.

Получите бесплатный доступ к вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Введение

Альдостерон — минералокортикоидный гормон. Он секретируется клубочковой оболочкой, самым внешним слоем коры надпочечников. Избыточное производство альдостерона называется гиперальдостеронизмом. Первоначально гиперальдостеронизм может проявляться как легкая или тяжелая или рефрактерная гипертензия, но часто может оставаться невыявленным.Гиперальдостеронизм может иметь первичное или вторичное происхождение, проявляться сходным образом, но дифференцироваться на основе набора лабораторных значений и диагностических исследований. Лечение зависит от индивидуальных причин гиперальдостеронизма. [1] [2] [3] [4]

Этиология

Причина избыточной продукции альдостерона отличает первичный гиперальдостеронизм от вторичного [5].

Первичный гиперальдостеронизм возникает из-за избыточной продукции надпочечников, в частности клубочковой оболочки.Чаще он может проявляться в виде первичной опухоли железы, известной как синдром Конна или двусторонняя гиперплазия надпочечников. Более редкими формами первичного гиперальдостеронизма являются односторонняя гиперплазия надпочечников, эктопические альдостерон-секретирующие опухоли, альдостерон-продуцирующие адренокортикальные карциномы и семейный гиперальдостеронизм типа 1.

Вторичный гиперальдостеронизм возникает из-за чрезмерной активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Эта активация может быть вызвана продуцирующей ренин опухолью, стенозом почечной артерии или отечными заболеваниями, такими как левожелудочковая сердечная недостаточность, беременность, легочное сердце или цирроз с асцитом.

Эпидемиология

Первичный гиперальдостеронизм наблюдается примерно у 10% пациентов с гипертонией [6]. Однако некоторые исследования показали завышенную оценку случаев. Распространенность первичного гиперальдостеронизма варьировала от 4,6% до 16,6% в разных исследованиях в зависимости от выбора пациентов, методов диагностики и тяжести гипертензии [7]. Вторичный гиперальдостеронизм диагностируется реже, чем первичный гиперальдостеронизм. Как первичный, так и вторичный гиперальдостеронизм чаще встречается у женщин.

Патофизиология

Первичный гиперальдостеронизм (ПГА) возникает из-за избыточного производства альдостерона надпочечниками. Наиболее частой причиной PHA (у двух третей пациентов) является идиопатическая двусторонняя гиперплазия надпочечников. У оставшейся трети пациентов опухоль клубочковой оболочки, известная как синдром Конна, может напрямую вызывать повышение уровня альдостерона. Эти пациенты обычно протекают бессимптомно, но могут иметь гипертонию и гипокалиемию.

Вторичный гиперальдостеронизм (SHA) возникает из-за избыточной стимуляции RAAS.Это может произойти из-за физиологического состояния преходящей активации РААС, такого как гиповолемия, но может наблюдаться при патологических состояниях устойчивой активации РААС. Стеноз почечной артерии (атеросклероз или фиброзно-мышечная дисплазия) вызывает снижение кровотока через почки, имитирует ложное ощущение гиповолемии и активирует секрецию альдостерона. При левосторонней застойной сердечной недостаточности и легочном сердце снижение сердечного выброса приводит к стимуляции альдостероном. У пациентов с циррозом и асцитом уменьшение объема циркулирующей жидкости приводит к снижению перфузии через почки и увеличению секреции альдостерона.Реже в юкстагломерулярных клетках встречается продуцирующая ренин опухоль. Как первичный, так и вторичный гиперальдостеронизм могут иметь широкий клинический диапазон. [6]

Альдостерон является основным минералокортикоидом в организме. Альдостерон действует на эпителиальные натриевые каналы (ENaC) в собирающих канальцах и вызывает реабсорбцию натрия. Это создает отрицательный потенциал в просвете канальцев и, в свою очередь, вызывает движение катионов (в первую очередь ионов калия и водорода) в просвет канальцев для поддержания электрической нейтральности, что приводит к гипокалиемии и метаболическому алкалозу.Повышенная реабсорбция натрия приводит к гипертонии и увеличению объема. [6]

Гистопатология

Гистопатология не является стандартным инструментом для диагностики гиперальдостеронизма. Было обнаружено, что иммуногистохимическое окрашивание CYP-11B2 в аденомах, продуцирующих альдостерон, является ценным. Это может быть полезно для дифференциации различных типов и классификаций подтипов аденом, микронодулей и кластеров клеток, продуцирующих альдостерон.

История и физика

Пациенты часто могут поступать бессимптомно, но это зависит от тяжести гиперальдостеронизма.Первичная и стойкая гипертензия являются наиболее частыми симптомами у этих пациентов, а также часто возникают такие последствия, как утомляемость, головная боль, полиурия и полидипсия. Метаболический алкалоз, наблюдаемый у этих пациентов, связан с тем же механизмом, что и при сокращенном алкалозе.

Пациенты с альдостеронизмом могут протекать бессимптомно или с симптомами. Артериальное давление может варьироваться от нормального до тяжелой гипертензии, а иногда и рефрактерной гипертензии. Реабсорбция натрия, увеличение объема и повышенное сопротивление периферических сосудов являются причинными факторами гипертензии при альдостеронизме.[6] Симптомы обычно возникают из-за высокого артериального давления от умеренной до тяжелой степени или вторичны по отношению к гипокалиемии. Высокое кровяное давление может вызвать головные боли, головокружение, проблемы со зрением, боль в груди и одышку.

Пациенты с вторичным гиперальдостеронизмом могут иметь различные показатели артериального давления. Стеноз почечной артерии и коарктация аорты приводят к повышению артериального давления. У пациентов, принимающих диуретики, наблюдается гиповолемия, а также у пациентов с сердечной недостаточностью, циррозом печени и нефротическим синдромом. Пациенты с синдромами Гительмана и Барттера имеют умеренную гипотензию.[6]

Гипокалиемия от умеренной до тяжелой может вызывать нервно-мышечные симптомы, такие как усталость, мышечная слабость, мышечные судороги, парестезии и сердечные аритмии. Кроме того, резистентность к антидиуретическим гормонам в почечных канальцах из-за гипокалиемии связана с несахарным диабетом при альдостеронизме. [6]

Оценка

Лабораторные данные обычно соответствуют гипокалиемии, легкой гипернатриемии и легкой гипомагниемии. [8] [9] [10]

Концентрация ренина в плазме (или PRC) и активность ренина в плазме (или PRA) являются начальными лабораторными измерениями при диагностике гиперальдостеронизма.При первичном гиперальдостеронизме PRC и PRA низкие (менее 1 нг / мл / час и не определяются, соответственно), поскольку избыток альдостерона происходит из самой клубочковой оболочки, а не из внешних путей. При вторичном гиперальдостеронизме PRC и PRA высокие, поскольку ренин является первичным медиатором избыточной продукции альдостерона. Эти уровни обычно измеряются утром после того, как пациенты встали с постели. Результаты будут более точными, если лабораторный анализ будет проведен не менее чем через два часа после того, как пациент встанет с постели, и не менее чем через пять минут в сидячем положении.

Соотношение PAC / PRA (концентрация альдостерона в плазме / активность ренина в плазме) является подтверждающим тестом для первичного гиперальдостеронизма. Большинство исследований подтверждают повышенные уровни PAC / PRA (> 30) и PAC (> 20 нг / дл) с чувствительностью и специфичностью более 90%. Однако сообщалось, что соотношение PAC / PRA более 20 и PAC более 15 нг / дл является достаточным. При вторичном гиперальдостеронизме и PRA, и PRC повышены, но PAC / PRA меньше, чем при первичном гиперальдостеронизме. [11] [12] [13]

Роль суточного сбора мочи при гиперальдостеронизме противоречива.Однако его можно использовать для выявления несоответствующего расхода калия (> 30 мЭкв / день). Этот тест может быть полезен для оценки роли внепочечных потерь и злоупотребления диуретиками при гипокалиемии, особенно когда повышение уровня альдостерона от едва заметного до умеренного.

Для подтверждения диагноза гиперальдостеронизм обычно требуется подавление альдостерона. Тестирование обычно включает нагрузку натрия и последующее измерение альдостерона. Это достигается пероральной нагрузкой натрия в течение трех дней (5000 мг натрия с пищей или таблетка натрия 90 мг-экв).Затем измеряют альдостерон в моче и используют значение> 12 мкг / день для подтверждения диагноза гиперальдостеронизма. В качестве альтернативы можно использовать двухлитровую внутривенную инфузию изотонического солевого раствора в течение 4 часов. При инфузии физиологического раствора уровни PAC более 10 нг / дл соответствуют гиперальдостеронизму; однако вероятность ложноотрицательных результатов при введении физиологического раствора составляет 30% [12].

Радиологическая визуализация, такая как компьютерная томография (КТ), может использоваться для отличия аденом от двусторонней гиперплазии надпочечников, но исследования показали, что КТ не может надежно отличить их.Все пациенты с первичным альдостеронизмом должны пройти визуализацию, чтобы исключить большие образования или карциномы. [12]

Взятие пробы из надпочечниковой вены (AVS) используется для дифференциации односторонней и двусторонней патологии, если рентгенологическая визуализация не помогает. Несоответствие уровней (обычно 4-кратное увеличение на стороне аденомы) указывает на одностороннее происхождение, тогда как эквивалентные уровни указывают на двусторонний источник. AVS не рекомендуется пациентам моложе 35 лет со спонтанной гипокалиемией, выраженным уровнем альдостерона и крайне подозрительной аденомой надпочечников на КТ.[12]

Рекомендуется генетическое тестирование при первичном альдостеронизме, наблюдаемом у очень молодых пациентов (менее 20 лет) с семейным анамнезом. Семейный гиперальдостеронизм может относиться к типу I (FH-I или альдостеронизм, излечимый глюкокортикоидами) или типу III (FH-III). [12]

Метаболический алкалоз часто наблюдается при гиперальдостеронизме. Исторически подтвержденная связь с гипокалиемией составляет менее 40% в исследованиях. Легкая гипернатриемия и гипомагниемия — некоторые из других лабораторных отклонений, обнаруженных у этих пациентов.

Лечение / ведение

Хирургическое лечение является предпочтительным методом лечения первичного гиперальдостеронизма, вызванного односторонним заболеванием. Лапароскопическая адреналэктомия является предпочтительной, поскольку она связана с меньшим количеством осложнений и более коротким пребыванием в больнице, чем открытая адреналэктомия. Полная адреналэктомия предпочтительнее частичной адреналэктомии из-за большей эффективности и разрешения симптомов. Для нехирургических кандидатов в качестве лекарственной терапии предпочтительны антагонисты минералокортикоидных рецепторов (MRA).[14] [15] [16]

При двусторонней гиперплазии при первичном гиперальдостеронизме методом выбора являются МРА. Чаще всего используются спиронолактон или эплеренон. Выбор среди этих агентов зависит от профиля побочных эффектов. Согласно рекомендациям эндокринологического общества 2016 г., начальная доза спиронолактона составляет от 12,5 до 25 мг в день и титруется каждые две недели вверх. Эплеренон обычно начинают с 50 мг в день и постепенно повышают. Клинический курс в конечном итоге диктует увеличение и частоту дозировки.Комбинированная терапия, состоящая из лекарств, ограничения натрия (менее 100 мг-экв / день), отказа от алкоголя, отказа от курения, аэробных упражнений и поддержания идеальной массы тела, дает наилучшие результаты. [17] [18]

При вторичном гиперальдостеронизме лечение основного заболевания приведет к исчезновению симптомов. Стеноз почечной артерии может потребовать вмешательства / реваскуляризации для контроля артериального давления.

Ингибиторы АПФ (АПФ I) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) являются препаратами выбора для контроля артериального давления из-за их защитных свойств почек.Ограничение соли также рекомендуется для большей эффективности.

Дифференциальный диагноз

Подобные проявления наблюдались при эссенциальной гипертензии, синдроме Лиддла, синдроме очевидного избытка минералокортикоидов, врожденной гиперплазии надпочечников, первичной глюкокортикоидной резистентности и синдроме эктопического адренокортикотропного гормона (АКТГ).

Эссенциальная гипертензия проявляется нормальным соотношением PAC / PRA. Синдром Лиддла будет иметь низкий уровень альдостерона и обычно проявляется в детстве.Синдром очевидного избытка минералокортикоидов проявляется низким уровнем альдостерона, высоким уровнем свободного кортизола в моче, наследственными последствиями и / или чрезмерным употреблением солодки в анамнезе. Врожденная гиперплазия надпочечников в семейном анамнезе связана с дефицитом 11-бета-гидроксилазы или 17-альфа-гидроксилазы и низким уровнем альдостерона. Первичная резистентность к глюкокортикоидам будет иметь низкий уровень альдостерона, повышенный уровень АКТГ и кортизола и семейный анамнез этого синдрома. Синдром эктопического АКТГ будет иметь повышенный уровень АКТГ, который нельзя подавить высокими дозами дексаметазона, и у этих пациентов будет лежащая в основе опухоль.

Прогноз

Было проведено немного исследований смертности от любой из форм гиперальдостеронизма, но сообщалось о 10-летней выживаемости от 90% до 95% у пролеченных пациентов. Наиболее частым заболеванием, связанным с этим заболеванием, является сердечно-сосудистая система. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у этих пациентов повышена, но смертность от всех причин существенно не отличается.

Если гипокалиемия сохраняется, это может привести к слабости, параличу, запору и полиурии.Гипокалиемия также ухудшает секрецию инсулина и способствует развитию сахарного диабета.

Осложнения

Наиболее частым осложнением и сопутствующей патологией у этих пациентов является повышенный риск сердечно-сосудистой смертности. Это связано с чрезмерной секрецией альдостерона и может проявляться фибрилляцией предсердий, гипертрофией левого желудочка, инфарктом миокарда и инсультом.

Послеоперационный и реабилитационный уход

Ограничение потребления соли (менее 100 мг-экв / день), отказ от алкоголя, отказ от курения, поддержание идеальной массы тела и аэробные упражнения полезны в послеоперационном и послеоперационном уходе.

Консультации

Эндокринологи и диетологи могут лучше вести таких пациентов на долгосрочной основе. Хирургия показана при подгруппе этого расстройства.

Улучшение результатов команды здравоохранения

Диагностика и лечение гиперальдостеронизма сложны и лучше всего выполняются межпрофессиональной командой, в которую входят радиолог, патолог, терапевт, эндокринолог, практикующая медсестра, фармацевт и хирург. Хирургия является предпочтительным лечением при первичном гиперальдостеронизме, вызванном односторонним заболеванием.Лапароскопическая адреналэктомия является предпочтительной, поскольку она связана с меньшим количеством осложнений и более коротким пребыванием в больнице по сравнению с открытой адреналэктомией. Полная адреналэктомия предпочтительнее частичной адреналэктомии из-за большей эффективности и разрешения симптомов. Для нехирургических кандидатов в качестве лекарственной терапии предпочтительны антагонисты минералокортикоидных рецепторов (MRA).

Если у пациента двусторонний гиперальдостеронизм, предпочтительнее медикаментозное лечение. Препарат выбора — спиронолактон.Фармацевт должен помогать клинической бригаде и разъяснять пациенту важность соблюдения режима приема лекарств. Кроме того, пациенту нужно сообщить, что существует небольшой риск развития гинекомастии.

Лечащие врачи, медсестры и диетологи должны разъяснять пациенту важность ограничения соли, отказа от алкоголя, отказа от курения, поддержания идеальной массы тела и аэробных упражнений. Необходимо наблюдение, так как у этих пациентов высок риск побочных эффектов со стороны сердца.[18]

Только командный подход с тесным взаимодействием между участниками может снизить заболеваемость гиперальдостеронизмом. [16]

Ссылки

1.

Stowasser M, Wolley M, Wu A, Gordon RD, Schewe J, Stölting G, Scholl UI. Патогенез семейного гиперальдостеронизма II типа: новые представления о анионных каналах. Curr Hypertens Rep.2019 Апрель, 04; 21 (4): 31. [PubMed: 30

1]

2.

Corssmit EPM, Dekkers OM. Скрининг опухолей надпочечников.Curr Opin Oncol. 2019 Май; 31 (3): 243-246. [PubMed: 30844886]

3.

Чикладзе Н.М., Фаворова О.О., Чазова И.Е. Семейный гиперальдостеронизм I типа: клинический случай и обзор литературы. Тер Арх. 2018 20 сентября; 90 (9): 115-122. [PubMed: 30701745]

4.

Понс Фернандес Н., Морено Ф., Мората Дж., Мориано А., Леон С., Де Минго С., Зунига Б., Кальво Ф. Семейный гиперальдостеронизм III типа — новый случай и обзор литературы. Rev Endocr Metab Disord. 2019 Март; 20 (1): 27-36. [PubMed: 30569443]

5.

Морера Дж., Резник Ю. ВЕДЕНИЕ ЭНДОКРИННОЙ БОЛЕЗНИ: Роль подтверждающих тестов в диагностике первичного альдостеронизма. Eur J Endocrinol. 01 февраля 2019; 180 (2): R45-R58. [PubMed: 30475220]

6.

Papadopoulou-Marketou N, Vaidya A, Dluhy R, Chrousos GP. Гиперальдостеронизм. В: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, Chrousos G, de Herder WW, Dhatariya K, Dungan K, Grossman A, Hershman JM, Hofland J, Kalra S, Kaltsas G, Koch C, Kopp P, Korbonits M, Kovacs CS , Kuohung W, Laferrère B, McGee EA, McLachlan R, Morley JE, New M, Purnell J, Sahay R, Singer F, Stratakis CA, Trence DL, Wilson DP, редакторы.Эндотекст [Интернет]. MDText.com, Inc .; Южный Дартмут (Массачусетс): 6 августа 2020 г. [PubMed: 25

3]

7.

Prejbisz A, Warchoł-Celińska E, Lenders JW, Januszewicz A. Сердечно-сосудистый риск при первичном гиперальдостеронизме. Horm Metab Res. 2015 декабрь; 47 (13): 973-80. [PubMed: 26575306]

8.

Грассо М., Боскаро М., Скарони С., Чеккато Ф. Вторичная артериальная гипертензия: от рутинной клинической практики до доказательств у пациентов с опухолью надпочечников. High Blood Press Cardiovasc Пред.2018 декабрь; 25 (4): 345-354. [PubMed: 30415425]

9.

Вайдья А., Мулатеро П., Бодран Р., Адлер Г.К. Расширяющийся спектр первичного альдостеронизма: значение для диагностики, патогенеза и лечения. Endocr Rev.1 декабря 2018 г .; 39 (6): 1057-1088. [Бесплатная статья PMC: PMC6260247] [PubMed: 30124805]

10.

Seccia TM, Caroccia B, Gomez-Sanchez EP, Gomez-Sanchez CE, Rossi GP. Биология нормальной гломерулезной зоны и аденомы, продуцирующей альдостерон: патологические последствия.Endocr Rev.1 декабря 2018 г .; 39 (6): 1029-1056. [Бесплатная статья PMC: PMC6236434] [PubMed: 30007283]

11.

Vilela LAP, Almeida MQ. Диагностика и лечение первичного альдостеронизма. Arch Endocrinol Metab. 2017 май-июнь; 61 (3): 305-312. [PubMed: 28699986]

12.

Фундер Дж. У., Кэри Р. М., Мантеро Ф., Мурад М. Х., Райнке М., Шибата Х., Стоуассер М., Янг В. Ф.. Ведение первичного альдостеронизма: выявление, диагностика и лечение: Руководство по клинической практике эндокринного общества.J Clin Endocrinol Metab. 2016 Май; 101 (5): 1889-916. [PubMed: 26

3]

13.

Ваккаланка С., Чжао А., Саманноди М. Первичный гиперальдостеронизм: случай односторонней гиперплазии надпочечников с контралатеральной инциденталомой. BMJ Case Rep. 14 июля 2016 г. [Бесплатная статья PMC: PMC4956976] [PubMed: 27417992]

14.

Весели Дж. Спиронолактон в лечении гипертонии: молекула, которой не уделяется должного внимания. Внитр Лек. Осень 2018; 64 (7-8): 815-820. [PubMed: 30441987]

15.

Росси Г.П., Мулатеро П., Сато Ф. 10 веских причин, почему отбор пробы из надпочечниковой вены является предпочтительным методом для направления пациентов с первичным альдостеронизмом для адреналэктомии. J Hypertens. 2019 Март; 37 (3): 603-611. [PubMed: 30431526]

16.

Уильямс Т.А., Райнке М. ВЕДЕНИЕ ЭНДОКРИННОЙ БОЛЕЗНИ: Диагностика и лечение первичного альдостеронизма: пересмотренное руководство эндокринного общества от 2016 года. Eur J Endocrinol. Июль 2018; 179 (1): R19-R29. [PubMed: 29674485]

17.

Финансирующий JW.Первичный альдостеронизм: следующие пять лет. Horm Metab Res. 2017 декабрь; 49 (12): 977-983. [PubMed: 2

33]

18.

Клайн Г.А., Пребтани А.П., Леунг А.А., Шиффрин ЭЛ. Первичный альдостеронизм: частая причина резистентной гипертензии. CMAJ. 5 июня 2017 г .; 189 (22): E773-E778. [Бесплатная статья PMC: PMC5461126] [PubMed: 28584041]

Гиперальдостеронизм. Читайте о гиперальдостеронизме | Пациент

Гиперальдостеронизм можно определить как чрезмерный уровень альдостерона, который может быть независимым от ренин-ангиотензиновой оси (первичный гиперальдостеронизм , ) или из-за высокого уровня ренина (вторичный гиперальдостеронизм ).

Эпидемиология

^[1]

Первичный альдостеронизм в настоящее время считается наиболее частой излечимой формой вторичной гипертензии ^[2] .

Исследование гиперальдостеронизма у пациентов с артериальной гипертензией (независимо от уровня калия) привело к более высоким оценкам распространенности, порядка 5-10%.

Однако наиболее вероятно, что первичный гиперальдостеронизм преобладает у пациентов с резистентной артериальной гипертензией, но уровни ниже у обычных невыбранных гипертензивных пациентов (больше порядка 0.1% -4%).

Этиология

Избыточный уровень альдостерона действует на дистальные почечные канальцы, способствуя задержке натрия, что приводит к задержке воды и увеличению объема при гипертонии. Также происходит выведение калия, что приводит к гипокалиемии ^[3] .

Причины

^[4]

Первичный гиперальдостеронизм

Аденома надпочечника

• Это известно как синдром Конна. Впервые он был описан в 1956 году д-ром Джеромом Конном, американским эндокринологом, который обнаружил аденому, секретирующую альдостерон, у 34-летнего пациента, у которого в течение длительного периода времени были периодические судороги, связанные со случайным полным параличом нижних конечностей.
• Аденома надпочечника составляет более 80% всех случаев гиперальдостеронизма.
• Аденомы обычно бывают односторонними и одиночными.

Гиперплазия надпочечников

• При двусторонней гиперплазии надпочечников (БАГ) клетки надпочечников становятся гиперпластическими, что приводит к чрезмерной секреции альдостерона. Это составляет 15% всех случаев гиперальдостеронизма.
• Гораздо более необычным является односторонняя гиперплазия надпочечников, которую лечат адреналэктомией.

Семейный гиперальдостеронизм

• Существует две формы: тип 1 — это альдостеронизм, излечиваемый глюкокортикоидами (GRA), и тип 2, характеризующийся унаследованной аденомой, продуцирующей альдостерон, или унаследованной БАГ.
• В GRA регуляторная часть гена 11b-OH связывается с геном альдостерон-синтазы; таким образом, высвобождение адренокортикотропного гормона (АКТГ) приводит к стимуляции этой аномальной химеры и чрезмерному производству альдостерона. Этот альдостерон вырабатывается в фасцикулярной зоне, а не в обычном месте производства альдостерона — клубочковой зоне.Тип наследования GRA аутосомно-доминантный.
• GRA ассоциируется с гипертонией, которая начинается в раннем возрасте, обычно в возрасте двадцати лет, и может быть устойчивой к лечению. У пациентов с GRA могут развиться геморрагические инсульты, и они обычно проходят скрининг на церебральные аневризмы. У этой подгруппы пациентов обычно нормокалиемия до тех пор, пока они не начинают принимать диуретики, когда у них развивается глубокая гипокалиемия.

Карцинома надпочечника

• Это редкая причина первичного гиперальдостеронизма, но ее нельзя упускать.
• Обычно диагноз ставится только после удаления аденомы надпочечника и гистопатологического исследования.

Презентация

Гиперальдостеронизм обычно проявляется гипокалиемией, алкалозом (повышенным уровнем бикарбоната) и уровнем натрия в плазме выше 140 ммоль / л или более значительным, чем ожидалось, снижением уровня калия в сыворотке крови при использовании низких доз диуретиков тиазидного типа. Симптомы могут быть неспецифическими, но редко проявляются тетанией, мышечной слабостью, никтурией или полиурией. ^[5] .

Классические функции включают:

• Гипертония.
• Гипокалиемия (обычно <3,5 ммоль / л, , хотя у 70% пациентов может быть нормокалиемия ).
• Метаболический алкалоз.
• Натрий может быть нормальным или находиться на верхнем пределе нормы.

Гипокалиемия и алкалоз встречаются не так часто, как считалось ранее; следовательно, необходим высокий индекс подозрительности.

• Пациенты также могут иметь полиурию и последующую полидипсию из-за снижения способности почек концентрировать мочу.
• Слабость может быть следствием гипокалиемии.
• Также могут присутствовать головные боли и летаргия.

Скрининг

^[6]

Показания к скринингу на первичный гиперальдостеронизм включают:

• Артериальное давление> 150/100 мм рт. Ст. При трех последовательных измерениях в разные дни.
• Артериальное давление> 140/90 мм рт. Ст. Устойчивость к трем традиционным гипотензивным препаратам, включая диуретик.
• Артериальное давление <140/90 мм рт. Ст. При приеме четырех или более гипотензивных препаратов.
• Гипертония и гипокалиемия (спонтанная или вызванная диуретиками).
• Гипертония и инциденталома надпочечников.
• Гипертония и апноэ во сне.
• Артериальная гипертензия и семейный анамнез гипертонии или инсульта до 40 лет.
• Артериальная гипертензия и родственник первой степени с первичным альдостеронизмом.

Наиболее часто рекомендуемый скрининговый тест — это соотношение альдостерона и ренина (ARR). Наиболее широко распространенное определение положительного скрининга — это ARR> 30 нг / дл на нг / мл / ч при уровне сывороточного альдостерона> 15 нг / дл.Чем выше уровень альдостерона и ниже активность ренина в плазме, тем точнее возможный диагноз.

Исследования

^{[4, 6]}

• U & Es — может выявить гипокалиемию и гипернатриемию.
• Точечные уровни ренина и альдостерона — уровни альдостерона повышены, а ренин должен быть низким (если уровень ренина высокий или нормальный, это практически исключает диагноз первичного гиперальдостеронизма).
• ЭКГ — могут быть аритмии из-за нарушения электролитного баланса.
• КТ / МРТ ^[7] :
• Эти методы можно использовать для определения аденомы надпочечника, а также для выявления гиперплазии. КТ-сканирование имеет более низкую специфичность по сравнению с МРТ-сканированием, но по-прежнему является первым режимом первоначальной визуализации.
• Могут использоваться и другие методы визуализации — например, анализ размывания контраста при КТ, однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) или позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) / КТ.
• Выборочный отбор венозных проб надпочечников — золотой стандарт для определения причины первичного гиперальдостеронизма ^[8] .
• Генетическое тестирование — доступно для GRA.

Для пациентов с артериальной гипертензией, гипокалиемией, неопределяемой активностью или уровнями ренина и достаточно повышенными уровнями альдостерона в сыворотке (например, 15 или 20 нг / дл или выше) нет необходимости в дальнейшем динамическом тестировании, и диагноз может быть подтвержден. .

Когда первоначальные результаты скрининга менее ясны, требуется динамическое подтверждающее тестирование. Подтверждающие тесты являются эффективными тестами на подавление альдостерона:

• Пероральная натриевая нагрузка: это включает диету с высоким содержанием натрия в течение 3-4 дней с добавлением таблеток хлорида натрия, если необходимо.В последний день диеты собирают суточный образец мочи. 24-часовая экскреция альдостерона с мочой> 12 мкг в условиях 24-часовой экскреции натрия с мочой> 200 мэкв является диагностическим признаком первичного альдостеронизма. Значения> 10 мкг / 24 часа также являются убедительными.
• Тест с инфузией физиологического раствора: двухлитровая инфузия изотонического солевого раствора дается в течение четырех часов. Образцы крови на ренин, альдостерон, кортизол и калий измеряются непосредственно до и после инфузии.В конце инфузии уровень альдостерона в сыворотке> 10 нг / дл является диагностическим признаком первичного альдостеронизма, уровень альдостерона в сыворотке <5 нг / дл исключает первичный альдостеронизм, в то время как уровень альдостерона в сыворотке считается 5-10 нг / дл. неопределенный.
• Тест подавления флудрокортизона — пациенты получают флудрокортизон 0,1 мг каждые шесть часов в течение четырех дней вместе с добавками натрия и калия. На 4-й день уровень кортизола в сыворотке измеряется в 7 часов утра, а уровень альдостерона, PRA и кортизола в сыворотке измеряется в 10 часов утра, когда пациент находится в сидячем положении.Уровень альдостерона в сыворотке крови> 6 нг / дл, PRA <1,0 нг / мл / ч и уровень кортизола в сыворотке крови в 10 часов утра меньше, чем значение 7 часов утра, является диагностическим признаком первичного альдостеронизма.
• Проба с провокацией каптоприла: вводится 25-50 мг каптоприла после сидения или стояния в течение не менее одного часа. Альдостерон в сыворотке и PRA измеряются в нулевой момент времени и через один и два часа после введения каптоприла, при этом пациент остается в сидячем положении в течение этого периода. Уровень альдостерона в сыворотке крови обычно подавляется, но при первичном альдостеронизме уровень альдостерона остается повышенным, а PRA остается подавленным.

Латерализация

Изображение поперечного сечения рекомендуется для исключения редких случаев карциномы коры надпочечников, продуцирующей альдостерон. Однако использование изображений поперечного сечения для определения латеральности широко не рекомендуется и может вводить в заблуждение. Могут существовать нефункциональные инциденталомы надпочечников, и первичный альдостеронизм может присутствовать в одном или обоих надпочечниках без видимых отклонений на поперечных изображениях.

Пациенты, у которых был взят образец венозной крови надпочечников (AVS), имеют значительно более высокую вероятность достижения биохимического излечения или биохимического улучшения по сравнению с пациентами, у которых локализация проводилась только на основе компьютерной томографии.Поэтому большинство авторитетов рекомендуют АВС для локализации большинству пациентов с первичным альдостеронизмом, которые заинтересованы и подходят для потенциальной адреналэктомии. У молодых (<35 лет) пациентов с явной односторонней аденомой при визуализации и тяжелым первичным альдостеронизмом с гипокалиемией, АВС может не понадобиться, поскольку видимая односторонняя аденома почти всегда является причиной поражения.

Дифференциальный диагноз гиперальдостеронизма

^[4]

Дифференциальный диагноз гиперальдостеронизма с низким содержанием ренина
Дифференциальный диагноз гиперальдостеронизма с высоким содержанием ренина

Основным диагнозом, который следует рассмотреть, является РАС, при котором пациенты также будут иметь гипертонию и гипокала. .Если есть подозрение на РАС, рассмотрите следующие исследования:

• U&E — могут присутствовать гипокалиемия и почечная недостаточность.
• Ультразвуковое исследование почек — могут быть обнаружены почки асимметричного размера или маленькие почки.
• Сканирование меркаптоацетилтриглицина (MAG3) или димеркаптоянтарной кислоты (DMSA) — эти тесты предоставляют информацию об относительной функции каждой почки и ее кровоснабжении. Они также могут предоставить информацию о размере и обструкции почек.
• Почечная артериограмма является золотым стандартом и позволяет провести ангиопластику при наличии показаний.
• Уровни ренина и альдостерона будут высокими.

Болезнь Кушинга также может проявляться гипертонией и гипокалиемией, но уровни как альдостерона, так и ренина низкие.

Лечение

После выявления возможной аденомы надпочечника при КТ или МРТ требуется направление к специалисту для подтверждения одностороннего избытка альдостерона и возможной лапароскопической адреналэктомии ^[5] .

Лечение первичного гиперальдостеронизма включает ^[6] :

• Ограничение натрия в пище.
• Пожизненные антагонисты рецепторов минералокортикоидов для пациентов с двусторонним первичным альдостеронизмом, а также пациентов с односторонним первичным альдостеронизмом, которые не могут или не хотят подвергаться хирургической адреналэктомии. Двумя наиболее часто используемыми антагонистами рецепторов минералокортикоидов являются спиронолактон и эплеренон.
• Хирургическая адреналэктомия для лечения первичного альдостеронизма является методом выбора для пациентов с односторонним первичным альдостеронизмом, которые достаточно здоровы, чтобы перенести операцию.В настоящее время эта процедура обычно выполняется лапароскопически.

Синдром Конна

Медицинское лечение используется в период до операции, которая является окончательным лечением. Медицинское лечение включает использование антагонистов альдостерона, например спиронолактона ^[9] .

Хирургическое лечение включает адреналэктомию. Лапароскопическая операция безопасна и эффективна и может быть лучше открытой. Однако гипертония может сохраняться после удаления аденомы из-за воздействия предыдущей гипертензии на сосудистую сеть.

BAH

Медикаментозное лечение с использованием антагонистов альдостерона:

• Спиронолактон является неселективным антагонистом альдостерона и, таким образом, блокирует не только рецепторы альдостерона, но и рецепторы тестостерона, что приводит к побочным эффектам, таким как гинекомастия, нарушения менструального цикла и эректильная дисфункция.
• Эплеренон является относительно новым селективным антагонистом альдостерона и поэтому не имеет таких неприятных побочных эффектов, как спиронолактон. Роль эплеренона в лечении первичного гиперальдостеронизма четко не изучена.

GRA

Обычно он поддается лечению стероидами, и сначала дексаметазон используется в течение четырех недель. Стероиды действуют обратно на АКТГ, отключая стимул к производству альдостерона. Однако, если у пациента сохраняется артериальная гипертензия, пациенту следует начать прием спиронолактона.

Вторичный гиперальдостеронизм

^[4]

Это результат чрезмерного содержания ренина в кровообращении, который стимулирует нормальные надпочечники вырабатывать альдостерон.Причины включают:

• Диуретики
• Застойная сердечная недостаточность
• Печеночная недостаточность
• Нефротический синдром
• RAS
• Злокачественная гипертензия

Исследования и лечение должны быть направлены на устранение основной причины.

Прогноз

Прогноз благоприятный у пролеченных пациентов с первичным гиперальдостеронизмом. Тем не менее, у пациентов может сохраняться гипертензия и потребоваться пожизненная антигипертензивная терапия.Факторы риска длительной гипертонии включают пожилой возраст на момент постановки диагноза.

Чрезмерный уровень альдостерона пагубно влияет на сердечную функцию, приводя к фиброзу миокарда, и это можно компенсировать применением антагонистов альдостерона.

Рандомизированное оценочное исследование альдактона (RALES) показало, что спиронолактон заметно снижает смертность у пациентов с застойной сердечной недостаточностью ^[10] . Возможно, спиронолактон также улучшает сердечную функцию при первичном гиперальдостеронизме.

Гиперальдостеронизм: как современные концепции трансформируют диагностическую и терапевтическую парадигму

Резюме

Прошло почти семь десятилетий с тех пор, как Коннектикут описал клинические и биохимические особенности первичного гиперальдостеронизма (ПА). форма вторичной гипертонии. PA имеет сильную корреляцию с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и неспособность распознать и / или правильно диагностировать это состояние имеет серьезные последствия для здоровья.При правильном выявлении и лечении ПА может быть излечена хирургическим путем у части пораженных лиц. Диагностическое стремление к PA — это не просто попытка, особенно потому, что более глубокое понимание процесса болезни постоянно пересматривает алгоритм диагностики и лечения. Эти новые концепции появились во всех областях этого клинического состояния, включая идентификацию, диагностику и лечение. Здесь мы рассматриваем последние достижения в этой области и резюмируем влияние этих достижений как на диагностические, так и на терапевтические методы.

Введение

Артериальная гипертензия является самым сильным модифицируемым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний во всем мире. Несмотря на рост осведомленности о болезни, распространенность неконтролируемой гипертензии остается высокой (1). Недавно Комиссия по артериальной гипертензии «Ланцет» определила ключевые меры по улучшению лечения АД во всем мире (2). Среди ключевых шагов, предложенных для борьбы с повышенным АД, была лучшая идентификация лиц с вторичной гипертензией. Есть надежда, что более рациональная оценка вторичной гипертонии приведет к лучшему выявлению, лечению и потенциальным излечениям для людей с вторичными формами гипертонии.

Первичный гиперальдостеронизм (ПА) — одна из наиболее распространенных форм вторичной гипертензии. Хотя распространенность ПА сильно различается в зависимости от исследуемой популяции, распространенность ПА может достигать 22% среди лиц с резистентной гипертензией (3). Более того, люди с ПА разделяют поразительно непомерно тяжелое бремя сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с людьми с эссенциальной гипертензией (ЭГ) (4-6). По сравнению с людьми с ГГ наличие гиперальдостеронизма увеличивало риск инфаркта миокарда, инсульта и фибрилляции предсердий (ФП) в 4, 6 и 12 раз соответственно (4).Улучшение идентификации людей с ПА имеет решающее значение, учитывая сильную корреляцию между альдостероном и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Оценка PA — это не простая задача. Руководства и алгоритмы клинической практики для оценки и лечения ПА были разработаны с целью стандартизации диагностических методов и оптимизации лечения заболеваний. Общая оценка валидности и применимости клинических руководств по ПА демонстрирует несоответствие диагностических подходов и значительные проблемы с простотой реализации (7).Эти проблемы часто приводят к клинической неопределенности, которая может задерживать, замедлять или даже останавливать диагностические исследования ПА в клинических условиях. В этой статье освещаются некоторые развивающиеся концепции ПА, которые улучшают наше понимание клинической сущности и трансформируют текущие диагностические и терапевтические модели оказания помощи.

Калий в сыворотке и PA

Исторически гипокалиемия считалась важным компонентом клинической картины пациентов с ПА.В ранних клинических исследованиях гипокалиемия не рассматривалась как conditio sine qua non для ПА. Например, исследование «Первичная распространенность альдостеронизма при гипертонии» (PAPY) представляло собой проспективное исследование 1180 последовательных пациентов с впервые диагностированной гипертензией, которые были оценены на предмет PA с использованием строгого протокола (8). В этой когорте только 48% участников, у которых были обнаружены аденомы, продуцирующие альдостерон (APA), имели сопутствующую спонтанную гипокалиемию. Наличие гипокалиемии действительно предполагает более яркий клинический фенотип ПА и может быть полезным инструментом для классификации подтипов и прогнозирования хирургического ответа на адреналэктомию.В исследовании PAPY распространенность гипокалиемии была значительно выше при APA по сравнению с двусторонней гиперплазией надпочечников (BAH) (49% против 16%). Пациенты с гипокалиемией и APA, как правило, имели более высокие значения отношения альдостерон / ренин (ARR), что в целом способствовало более полному клиническому ответу на хирургическую адреналэктомию. Взятые вместе, эти результаты предоставляют убедительные данные о том, что гипокалиемия не является постоянным признаком ПА, а, скорее, является грубым инструментом для дифференциации APA от BAH и для прогнозирования ответа на хирургическую адреналэктомию при APA.

Более недавнее исследование показало противоречивые наблюдения относительно распространенности гипокалиемии при ПА по сравнению с ранними наблюдениями. Burrello et al. (9) исследовали распространенность гипокалиемии и ПА у 5100 пациентов, поступивших в отделение третичной гипертензии, и наблюдали ступенчатую взаимосвязь между уровнем калия в сыворотке и распространенностью ПА. Среди пациентов со спонтанной гипокалиемией распространенность ПА увеличилась с 22% у пациентов с концентрацией калия 3,5–3,6 ммоль / л до 89% у пациентов с концентрацией калия <2.5 ммоль / л. Фактически, гипокалиемическая гипертензия была более частым фенотипом в этой когорте пациентов, направленных на лечение гипертонии. Поскольку доступные данные демонстрируют широкий разброс в распространенности гипокалиемии при ПА, гипокалиемия, вероятно, имеет неадекватную чувствительность и специфичность, чтобы служить ценным инструментом для выявления случаев ПА.

Наличие гипокалиемии при ПА может иметь значение, выходящее за рамки идентификации заболевания и классификации подтипов. Растущее количество доказательств демонстрирует, что гипокалиемия на фоне ПА связана с более серьезными сердечно-сосудистыми и метаболическими заболеваниями и смертностью.В вышеупомянутом исследовании Burrello et al. (9), частота сердечно-сосудистых событий была выше у пациентов с гипокалиемией по сравнению с нормокалиемией (11% против 6%, P <0,001). В частности, пациенты с гипокалиемией имели более высокий риск аритмий (3% против 2%, P = 0,006), сердечной недостаточности (1% против 0,4%, P = 0,032) и инсульта (3% против 1%, P <0,001). Наконец, пациенты с гипокалиемией продемонстрировали более высокую распространенность ХБП (9% против 3%, P <0.001). Дальнейшие исследования необходимы для дальнейшего выяснения связи между гипокалиемией и ПА с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний и поражением целевых органов-мишеней.

Новые данные о распространенности заболеваний

Недавно выпущенный кросс-секционный анализ позволил получить современное представление о распространенности ПА, а также пересмотреть наше концептуальное понимание ренин-независимой продукции альдостерона применительно к гипертонии (Рисунок 1) (10 ). В этом исследовании изучалась распространенность ПА среди> 1000 пациентов из четырех географически разнесенных центров США.Две трети пациентов имели адекватное подавление ренина для оценки ренин-независимой продукции альдостерона. Распространенность первичного альдостеронизма среди пациентов с нормотензией, гипертензией 1 стадии, гипертонией 2 стадии и резистентной гипертензией составляла 11%, 16%, 22% и 22% соответственно. Помимо демонстрации того, что ПА является более распространенным состоянием, чем считалось ранее (даже среди людей с нормальным АД и нормокалиемией), авторы описали спектр ренин-независимой продукции альдостерона, который соответствует степени тяжести гипертензии.Основываясь на этих результатах, становится очевидным, что наше представление о том, что ПА является редким заболеванием, необходимо пересмотреть, потому что даже среди людей с нормальным давлением распространенность ренин-независимого гиперальдостеронизма была высокой. Важно отметить, что клиническое проявление ПА может представлять собой более клинически очевидную и яркую фазу, казалось бы, развивающегося спектра ренин-независимой, опосредованной альдостероном гипертензии.

Рисунок 1.

Распределение продукции ренин-независимого альдостерона по категориям АД. (A) Не скорректированная скорость экскреции альдостерона с мочой (ось y ) для каждого отдельного участника в порядке от наименьшего к наибольшему (ось x ). Пунктирная линия представляет порог 12 мк г / 24 ч для диагностики первичного гиперальдостеронизма. (B) Не скорректированные графики плотности ренин-независимого производства альдостерона по категориям BP. (C) Средние показатели экскреции альдостерона с мочой для каждой категории АД, нескорректированные (сплошные линии с кружками) и скорректированные (пунктирные линии с квадратами).Изменено по ссылке 10, с разрешения.

Новые ассоциации между PA и клиническими заболеваниями

Возникают новые ассоциации между PA и клиническими заболеваниями, в частности, AF и обструктивным апноэ во сне (OSA). В последнее десятилетие наблюдается сильная связь между ПА и ФП. Milliez et al. (11) недавно исследовали частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов с ПА и обнаружили 12-кратное увеличение риска ФП при ПА по сравнению с ГЭ (PA, 7.3; EH, 0,6; отношение шансов — 12,1; P <0,001). Эти результаты были подтверждены Monticone et al. (4), которые выполнили систематический обзор и метаанализ 31 исследования, чтобы изучить частоту сердечно-сосудистых событий у участников с ПА по сравнению с ГЭ. Риск ФП составил 3,52 (95% ДИ, 2,06–5,99) у участников с ПА по сравнению с ЭГ.

Интересно, что полнота блокады альдостерона при ПА может повлиять на будущий риск развития ФП. Hundemer et al. (12) исследовали, влияет ли терапия антагонистами минералокортикоидных рецепторов (MR) (MRA) или адреналэктомия при PA на риск развития AF. Пациенты с ПА, которым была проведена хирургическая адреналэктомия, не имели статистически значимой разницы в риске развития ФП по сравнению с ЭГ. Несмотря на аналогичный контроль АД, пациенты с ПА, получавшие MRA, имели более высокий риск развития AF по сравнению с EH, когда уровни ренина оставались подавленными при блокаде MR. Напротив, пациенты с ПА, которые лечились MRA и испытали повышение уровня ренина или перенесли хирургическую адреналэктомию, не имели статистически значимой разницы в риске возникновения ФП по сравнению с пациентами с ЭГ.Аналогичным образом Rossi et al. (13) недавно опубликовали результаты, показывающие, что адреналэктомия значительно снижает частоту возникновения ФП у пациентов с ПА. После среднего периода наблюдения 11,8 лет у пациентов с ЛА, получавших медикаментозное лечение, была выявлена ​​более низкая выживаемость без ФП, чем у пациентов с ПА, подвергшихся хирургическому лечению. В совокупности, люди с явно неспровоцированной ФП должны проходить скрининг на ПА, а пациенты с ПА должны проходить соответствующую терапию для снижения риска повторной ФП.

Связь между альдостероном и OSA усиливается, и возможные механизмы, ответственные за эту связь, исследуются.Связь между симптомами OSA и наличием PA была оценена Calhoun et al. (14). Пациенты с высоким риском СОАС почти в два раза чаще имели ПА (36% против 19%). Частота ПА у пациентов с СОАС оценивалась в исследовании Di Murro et al. (15). Авторы включили 325 последовательных пациентов с впервые диагностированной артериальной гипертензией. У 34% пациентов с СОАС также была диагностирована ПА, и БАГ был определен как наиболее частый подтип ПА.В исследовании Resist-POL последовательно оценивали 204 пациента с резистентной артериальной гипертензией (16). ОАС был незначительно, но значительно выше у лиц с ПА, чем у лиц без ПА. ОАС от умеренной до тяжелой степени чаще встречается у пациентов с ПА, чем у пациентов без ПА. Кроме того, коморбидный OSA и PA были связаны с более выраженным поражением органа-мишени. Было высказано предположение, что альдостерон ухудшает OSA, способствуя накоплению жидкости в верхних дыхательных путях, что приводит к сопротивлению дыхательных путей (17).Таким образом, существует сильная двунаправленная связь между OSA и PA, которая опосредуется альдостероном.

Клинические данные установили тесную связь между избытком альдостерона, резистентной гипертензией и СОАС (18). Более того, терапия, направленная на избыток альдостерона при СОАС и резистентной гипертензии, по-видимому, имеет глубокие клинические преимущества. Например, Ян и др. (19) исследовали влияние спиронолактона на пациентов с резистентной гипертензией (не подтверждено наличие ПА) и СОАС.Через 12 недель наблюдения индекс апноэ-гипопноэ (21,8–1,8, P <0,05), уровни альдостерона в плазме нг / дл (9,8–2,9, P <0,05), клиническое АД и амбулаторное АД были значительно снизился в группе лечения по сравнению с контрольной группой. Подобные результаты были выявлены у пациентов с ПА. Wolley et al. (20) набрали пациентов, прошедших диагностическую оценку ПА, у которых были симптомы, указывающие на СОАС. Пациентам с подтвержденной ПА была проведена полисомнография на исходном уровне и как минимум через 3 месяца после специфического лечения ПА.Пациентам с альдостерон-секретирующими аденомами и БАГ проводилась хирургическая адреналэктомия и МР блокада соответственно. Для пациентов, которым был поставлен диагноз и впоследствии лечился ПА, средний индекс апноэ-гипопноэ снизился с 22,5 до 12,3 ( P = 0,02) (20). Эти исследования предполагают тесную связь между избытком альдостерона, гипертонией и СОАС, с которой можно эффективно бороться с помощью стратегий снижения уровня альдостерона.

Подтверждающее тестирование

Руководства по клинической практике обычно отдают предпочтение подтверждающему тестированию на положительный ARR перед классификацией подтипа (21).Подтверждающее тестирование на ПА может быть выполнено с помощью пероральной натриевой нагрузки, теста с инфузией физиологического раствора, теста подавления флудрокортизона или теста с провокацией каптоприла. Эти тесты являются громоздкими, требуют много времени, а рекомендации дают ограниченное представление о предпочтительном подтверждающем тесте.

Подтверждающее тестирование не является практикой, основанной на доказательствах. В недавно опубликованном исследовании соотношения альдостерон-ренин для первичного гиперальдостеронизма (AQUARR) была изучена ценность подтверждающего тестирования для диагностики ПА (22).Исследование выявило три основных вывода, применимых к этому обсуждению. Во-первых, исследование не показало диагностической выгоды от систематического использования теста с провокацией каптоприла по сравнению с исходным ARR в популяции с высокой распространенностью PA. Во-вторых, чувствительность и специфичность ARR была подтверждена в популяции с высокой распространенностью PA. Наконец, ARR предоставил важную количественную информацию при оценке PA, то есть прогрессивно увеличивающиеся значения ARR подразумевали экспоненциальное увеличение специфичности и снижение количества ложноположительных результатов.И диагностическое отношение шансов, и положительное отношение правдоподобия были высокими (6,35 и 17,7 соответственно) для значений ARR> 50. Взятые вместе, эти результаты означают, что ARR является высокоэффективным скрининговым тестом на PA, и, что еще более удивительно, значение ARR> 50 обладает той же диагностической силой, что и подтверждающее тестирование.

В рекомендациях Общества эндокринологов для ПА говорится, что подтверждающее тестирование можно обойти только у пациентов с сопутствующей гипокалиемией, выраженным подавлением ренина и концентрацией альдостерона в плазме (PAC)> 20 нг / дл (21).Поскольку гипокалиемия встречается только у меньшинства пациентов с ПА, неудивительно, что только очень небольшой процент пациентов удовлетворяет этим критериям. По сути, это делает подтверждающее тестирование обязательным в подавляющем большинстве случаев. Учитывая низкую эффективность подтверждающего тестирования в клинических исследованиях, широкомасштабное применение подтверждающего тестирования при оценке ПА представляется ошибочным (22–24).

Нормальный альдостерон PA

PA может возникать при относительно нормальном PAC (20).Есть несколько правдоподобных объяснений этого парадоксального явления. Альдостерон секретируется пульсирующим образом, что обычно происходит быстрее ранним утром (25). Если образцы PAC получены во время латентной фазы, это приведет к ложно нормальному уровню альдостерона. Нормальный уровень альдостерона при ПА также является результатом сильной физиологической реакции на высокое потребление натрия (26). Уровни PAC могут быть нормальными, несмотря на клинический фенотип PA из-за различий в чувствительности к альдостерону.Возраст и раса, по-видимому, являются основными детерминантами чувствительности к альдостерону. Ту и др. (27) обнаружили, что влияние альдостерона на АД усиливается с возрастом, особенно у чернокожих ( P <0,01), что свидетельствует о повышении чувствительности к альдостерону с возрастом. По сравнению с чернокожими, возрастные изменения чувствительности к альдостерону у белых не были статистически значимыми. Эти результаты вызывают озабоченность по поводу использования абсолютного значения PAC в качестве критерия включения для PA.

Визуализация для классификации PHA

Большинство руководств по PA рекомендуют компьютерную томографию (CT) или магнитно-резонансную томографию (MRI) в качестве наилучшего начального теста для классификации подтипа в PA. Эти методы визуализации являются привлекательным вариантом для классификации подтипов при ЛА по сравнению с взятием образцов надпочечников (AVS), потому что они, как правило, безопасны, широко доступны и могут быстро дать результаты. К сожалению, диагностические характеристики поперечной визуализации для PA демонстрируют широкие различия и могут служить препятствием для лечебной адреналэктомии у подходящих кандидатов (28).В следующем разделе описывается несколько подводных камней визуализации при диагностической оценке PA, которые требуют рассмотрения.

КТ и МРТ все чаще используются для обнаружения аденом, несмотря на многочисленные исследования, которые ставят под сомнение точность изображения поперечного сечения. В исследовании Mayo Clinic 203 пациента с ПА были проспективно отобраны для АВС на основе степени избытка альдостерона, возраста, желания хирургического лечения и результатов компьютерной томографии (29). Только на основании результатов компьютерной томографии почти 22% пациентов были бы необоснованно исключены из адреналэктомии.Более того, почти 25% пациентов могли подвергнуться ненужной или несоответствующей адреналэктомии. В систематическом обзоре Kempers et al. (30) обнаружили, что результаты КТ / МРТ не совпадают с результатами АВС у 38% пациентов. Более конкретно, если бы только результаты КТ / МРТ использовались для определения латерализации аномалии надпочечников, несоответствующая адреналэктомия произошла бы у 15% пациентов (где АВС выявила двустороннюю проблему), неправильное исключение из адреналэктомии произошло бы у 19% ( где АВС показала одностороннюю секрецию), а адреналэктомия на неправильной стороне могла бы произойти в 4% (где АВС показала секрецию альдостерона на противоположной стороне).В более свежем исследовании из Мюнхена у 175 пациентов, перенесших одностороннюю лапароскопическую адреналэктомию по поводу ПА после КТ / МРТ и латерализации с помощью АВС, КТ и МРТ показали противоречивые результаты в 39% и 41% соответственно (31). Эти исследования подчеркивают опасность использования КТ или МРТ как для диагностики, так и для лечения ПА.

Визуализация может быть более надежной для диагностики БАГ, чем дискретные аденомы надпочечников. Lingam et al. (32) обнаружили, что надпочечники у пациентов с БАГ были значительно ( P <0.05) больше, чем у пациентов с APA или у здоровых контрольных субъектов. Чувствительность 100% была достигнута, когда средняя ширина конечности> 3 мм использовалась для диагностики БАГ, а специфичность 100% была достигнута, когда средняя ширина конечности была ≥5 мм. В будущем широкое применение измерения ширины конечностей надпочечников может стать надежным и точным инструментом для диагностики БАГ.

AVS

AVS широко считается золотым стандартом для классификации подтипов в PA.Текущие руководящие принципы клинической практики рекомендуют использовать АВС с измерением концентрации кортизола в плазме и PAC. Многочисленные исследования продемонстрировали превосходство АВС над визуализацией для определения подтипов PHA (33–35). Несмотря на эти рекомендации, использование AVS для классификации подтипов остается низким. В Международном исследовании отбора проб надпочечников (AVIS) АВС систематически выполнялась только у 77% пациентов с подтвержденной ПА (36).

До недавнего времени практика, которая требовала применения АВС до хирургической адреналэктомии, оставалась относительно неизменной.В исследовании SPARTACUS (подтип первичного альдостеронизма: рандомизированное испытание, сравнивающее отбор пробы надпочечников и компьютерную томографию) изучались исходы пациентов с гиперальдостеронизмом, получавших лечение только с помощью КТ или АВС (37). Первичной конечной точкой этого исследования была интенсивность медикаментозного лечения для достижения целевого АД. Вторичными конечными точками были биохимические результаты у пациентов, которым была проведена адреналэктомия, качество жизни, связанное со здоровьем, экономическая эффективность и безопасность.После 1 года наблюдения исследование показало, что лечение ПА на основе КТ или АВС не показало значительных различий в интенсивности антигипертензивного лечения или клинических преимуществах. Вдобавок, CT и AVS были признаны безопасными, но подход на основе AVS был значительно дороже, чем подход на основе CT для PA. Критики исследования подчеркивают, что исследуемая популяция предпочитала более яркий клинический фенотип ПА, который с меньшей вероятностью приведет к излечению АД после адреналэктомии (38). Как результаты SPARTACUS должны быть включены в текущую парадигму PA, остается нерешенным.

Нормотензивный ПА

Хотя артериальная гипертензия считается отличительной чертой ПА, клинический спектр ПА может включать нормотензивных людей. Эта зарождающаяся форма гиперальдостеронизма была недавно охарактеризована. Браун и др. (39) выполнил продольный анализ, изучающий, связаны ли концентрации альдостерона в контексте фенотипов физиологической активности ренина плазмы с возникновением артериальной гипертензии. Подавленный фенотип ренина был связан с более высокой частотой возникновения гипертонии, чем другие фенотипы активности ренина в плазме (уровень заболеваемости на 1000 человеко-лет наблюдения: подавленный фенотип ренина, 85.4 события [95% ДИ, 73,4–99,3 события]; неопределенный фенотип ренина, 53,3 случая [95% ДИ, 42,8–66,4 случая]; несупрессированный фенотип ренина, 54,5 случая [95% ДИ, 41,8–71,0 случая]). При подавлении ренина более высокие концентрации альдостерона были независимо связаны с повышенным риском развития артериальной гипертензии, тогда как связь между альдостероном и гипертензией не наблюдалась, когда ренин не подавлялся. Более высокие концентрации альдостерона были связаны с более низким содержанием калия в сыворотке и более высокой экскрецией калия с мочой, но только при подавлении ренина.Эти результаты подтверждают спектр субклинических ПА, которые представляют значительный риск развития гипертонии в будущем. Определение того, каких пациентов следует обследовать на этот спектр ПА, остается непростым вопросом.

Успешная адреналэктомия

После определения локализованного поражения надпочечников хирургическая адреналэктомия предоставляет наилучшую возможность для длительного контроля АД. В настоящее время идентифицировано несколько факторов, которые предсказывают ответ на хирургическую адреналэктомию. Wang et al. (40) выполнили многомерный регрессионный анализ, который изучил основные детерминанты послеоперационного излечения ПА.Основными детерминантами хирургического излечения были: продолжительность артериальной гипертензии <5 лет, количество антигипертензивных препаратов меньше или равно двум, предоперационный ответ на спиронолактон, генотип TT гена CYP11B2 и наличие аденомы, а не гиперплазии. (Таблица 1) (40). Эти факторы могут служить мощным инструментом, помогающим в оценке пациентов для адреналэктомии. Кроме того, эти факторы могут идентифицировать пациентов, которые могут менее благоприятно реагировать на адреналэктомию и нуждаются в более тщательном постадреналэктомическом мониторинге.

Таблица 1.

Переменные, связанные с успешными хирургическими исходами при первичном гиперальдостеронизме

Генетика при спорадической ПА

Наблюдаются огромные успехи в нашем понимании генетики, ответственной за спорадическую РА. Преобладающая информация, полученная за последнее десятилетие, позволяет предположить, что PA преимущественно является генетическим заболеванием, вызываемым соматическими мутациями (41–43). Наиболее частая генетическая вариация APA — соматическая мутация гена KCNJ5 , которая была впервые описана Choi et al. (41). Соматические мутации в фильтре селективности канала KCNJ5 в APA приводят к проникновению натрия (44), деполяризации мембраны и мобилизации кальция, что приводит к конститутивному высвобождению альдостерона (42). Распространенность соматических мутаций KCNJ5 в APA составляет 40–50% во всем мире, хотя более высокая распространенность зарегистрирована в популяциях из Китая и Японии (45,46).

Идентификация гена KCNJ5 имеет значение для клинического и терапевтического лечения спорадической ПА.В ряде исследований изучали влияние наличия мутации гена KCNJ5 , поскольку это связано с исходом хирургического лечения ПА. В ретроспективном исследовании Almeida с коллегами (47) было включено 100 пациентов с ПА, перенесших адреналэктомию. Наличие мутации KCNJ5 было единственным независимым предиктором ремиссии гипертонии после адреналэктомии ( P = 0,004) (47). В японском исследовании пациенты с APA с мутациями гена KCNJ5 и без них оценивались на жесткость артерий и АД после адреналэктомии (48).Группа с мутацией KCNJ5- показала значительное улучшение индекса массы левого желудочка ( P <0,001), но не в группе дикого типа ( P = 0,26). Недавние исследования показали, что макролиды избирательно ингибируют калиевые каналы мутанта KCNJ5 и могут снижать выработку альдостерона у лиц с APA (49,50). Хотя необходимы дальнейшие исследования, эти антибиотики могут быть многообещающими для лечения APA, несущих эту мутацию. Генетическое тестирование на мутацию KCNJ5 теперь коммерчески доступно, а подробную информацию для заказа можно найти в Реестре генетического тестирования Национального института здравоохранения.Однако в настоящее время клиническая применимость идентификации мутации гена KCNJ5 остается изолированной для прогнозирования хирургического ответа на адреналэктомию при APA и, потенциально, при стратификации сердечно-сосудистого риска.

Инновационная медицинская терапия

Несколько важных достижений в медицинской терапии за последние несколько лет могут иметь терапевтические последствия для ПА в ближайшем будущем. Одним из таких достижений является появление нового класса лекарств, называемых нестероидными MRA. Несколько препаратов этого класса находятся в стадии разработки, в том числе апараренон, финеренон и эсаксеренон.Эсаксерернон недавно получил разрешение на продажу в Японии для лечения артериальной гипертензии на основании положительных результатов исследований фазы 3 (51). Нестероидные MRA, как правило, обладают большей избирательностью к рецепторам по сравнению со спиронолактоном и более сильным сродством связывания MR, чем эплеренон (52). Эти новые классы препаратов, как правило, обладают улучшенными профилями побочных эффектов, несмотря на повышенную эффективность (53). Кроме того, нестероидные MRA имеют более низкий риск гиперкалиемии, чем традиционные MRA (54). Это может дать возможность безопасно комбинировать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина с нестероидными MRA для более полной инактивации рецепторов альдостерона при ПА без последующего риска гиперкалиемии.Эти агенты значительно расширят арсенал доступной медикаментозной терапии ПА, особенно у пациентов с БАГ и АПА, которые не являются кандидатами на хирургическую адреналэктомию.

Активация МР, атеросклероз и воспаление

Изменения АД, связанные с высоким уровнем альдостерона, не объясняют независимо огромное бремя сердечно-сосудистых и почечных заболеваний в этой популяции (4). Хотя все механизмы, ответственные за повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний почек, остаются неопределенными, воспаление и атеросклероз являются двумя предполагаемыми факторами, которые были последовательно идентифицированы (55,56).Новые исследования выявляют новые механизмы, с помощью которых активация МР инициирует каскад последующих событий, кульминацией которых является сосудистое воспаление и прогрессирующий атеросклероз (рис. 2) (57). Активация MR, по-видимому, модулирует преобразование клонов моноцитов / макрофагов в более воспалительный фенотип (58). Благоприятные эффекты блокады MR как на воспаление, так и на атеросклероз дополнительно указывают на активацию MR как причинный путь. В настоящее время авторы проводят проспективное рандомизированное контролируемое клиническое исследование антагонизма МРТ у пациентов с диабетом 2 типа, подверженных высокому риску сердечно-сосудистых заболеваний (ClinicalTrials.идентификатор gov, NCT02169089) (59). Цель исследования — оценить влияние антагонизма МР на прогрессирование атеросклероза и пластичность моноцитов с течением времени. Эти важные результаты и будущие исследования помогут прояснить важные пробелы в наших знаниях, которые в конечном итоге улучшат уход за людьми с альдостерон-опосредованными заболеваниями, включая ПА. Иммунная модуляция может быть будущей терапевтической целью для уменьшения сердечно-сосудистых и почечных заболеваний при высоком уровне альдостерона.

Рисунок 2.

Неблагоприятные последствия активации минералокортикоидных рецепторов. DM, сахарный диабет; MR, рецептор минералокортикоидов.

Заключение

Прошло почти семь десятилетий с тех пор, как Конном были описаны биохимические и клинические особенности ПА. Несмотря на значительный промежуток времени, ПА остается недооцененной причиной как гипертензии, так и поражения целевого органа-мишени. Неспособность распознать PA оказывает огромное влияние на контроль АД и, что более важно, на частоту сердечно-сосудистых заболеваний.Новые концепции в области ПА быстро улучшают наше понимание болезни и постоянно формируют наш диагностический подход. Эти концепции в области ПА в конечном итоге приведут к большему количеству вариантов лечения, применяемых в этой популяции пациентов с высоким риском. Это сложное и динамичное заболевание требует современного подхода, который включает в себя как историческое, так и современное понимание, чтобы обеспечить значимые клинические результаты.

Раскрытие информации

Всем авторам нечего раскрывать.

Благодарности

Д-р Мэтью Р. Вейр сообщает о получении поддержки от Akebia, AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, Boston Scientific, Janssen, Merck, Национального института сердца, легких и крови, Национального института диабета, болезней пищеварения и почек и Vifor / Relypsa, вне представленной работы.

Вклад авторов

М. Латтанцио отвечал за сбор данных и исследования; М. Латтанцио и М. Вейр разработали концепцию исследования, несли ответственность за ресурсы, написали первоначальный черновик, а также просмотрели и отредактировали рукопись; И м.Weir отвечал за надзор, проверку и визуализацию.

• Получено 24 февраля 2020 г.
• Принято 16 июля 2020 г.

• Авторские права © 2020 Американского общества нефрологов

Лечение семейного гиперальдостеронизма I типа: для коррекции гипертонии требуется только частичное подавление адренокортикотропина | Журнал клинической эндокринологии и метаболизма

Аннотация

При семейном гиперальдостеронизме I типа наследование гибридного гена 11β-гидроксилазы / альдостерон-синтазы приводит к регулируемой АКТГ гиперпродукции альдостерона (вызывающего гипертензию) и «гибридных» стероидов, 18-гидрокси- и 18-оксокортизола.Чтобы определить, необходимо ли полное подавление гибридного гена для нормализации артериального давления, мы искали доказательства сохраняющейся экспрессии у восьми пациентов, у которых нормализовалось давление в течение 1,3–4,5 года при лечении глюкокортикоидами. На момент исследования шесть пациентов получали дексаметазон (0,125–0,25 мг / день) и два пациента принимали преднизолон (2,5 или 5 мг / день). Уровни 18-оксо-кортизола в моче во время лечения продемонстрировали тесную корреляцию со средней «дневной кривой» (кровь собиралась каждые 2 часа в течение 24 часов) кортизолом ( r = 0.74), что соответствует регуляции АКТГ. Хотя уровни 18-оксокортизола в моче были ниже во время лечения, чем до лечения (среднее 12,6 ± 2,4 sem против 35,0 ± 5,6 нмоль / ммоль креатинина; P <0,01), они оставались выше нормы (0,8–5,2 нмоль / ммоль). креатинин) у всех восьми пациентов. Хотя средние вертикальные уровни калия в плазме во время лечения были выше, уровни альдостерона ниже, уровни PRA выше и отношения альдостерона к PRA ниже, чем до лечения, уровни PRA не корректировались (<13 пмоль / л · мин), а отношения альдостерона к PRA не корректировались ( > 65) во время лечения у четырех пациентов.Для каждого из восьми пациентов уровни альдостерона дневной кривой во время лечения более тесно коррелировали с кортизолом (среднее значение r для восьми пациентов, 0,87 ± 0,05 среднеквадратичного отклонения), чем с PRA (среднее значение r = 0,36 ± 0,10 среднеквадратичное отклонение). Следовательно, контроль артериальной гипертензии с помощью лечения глюкокортикоидами у всех пациентов был связан только с частичным подавлением регулируемого АКТГ гибридного стероида и продукции альдостерона. Нормализация уровней гибридных стероидов в моче и отмена регулируемой АКТГ продукции альдостерона не являются необходимыми условиями для контроля гипертонии и, если они используются в качестве цели лечения, могут излишне увеличивать риск возникновения кушингоидных побочных эффектов.

СЕМЕЙНЫЙ гиперальдостеронизм I типа (FH-I; альдостеронизм, излечиваемый глюкокортикоидами) вызван наследованием «гибридного» гена, состоящего из регуляторных последовательностей, полученных из гена 11β-гидроксилазы, и кодирующих последовательностей, полученных из гена альдостерон-синтазы (1) . Экспрессия гена регулируется АКТГ благодаря его регуляторным последовательностям 11β-гидроксилазы, но ген кодирует фермент с активностью альдостерон-синтазы, который катализирует заключительные стадии биосинтеза альдостерона (1).В результате продукция альдостерона в FH-I регулируется АКТГ, а не ангиотензином II (AII), и происходит перепроизводство альдостерона, что приводит к развитию гипертензии (2–6).

В то время как экспрессия гена альдостерон-синтазы дикого типа обычно ограничивается клубочковой зоной, гибридизационный анализ in situ в неопухолевой ткани надпочечника, взятой у пациента с FH-I, показал, что гибридный ген экспрессируется во всех слоях коры надпочечников ( 7).Возникающая в результате аберрантная экспрессия активности альдостерон-синтазы в zona fasciculata, где 11-дезоксикортизол и кортизол доступны в качестве субстратов, как полагают, объясняет чрезмерное, регулируемое АКТГ производство так называемых «гибридных стероидов», 18-гидрокси и 18 -оксокортизол, связанный с этим состоянием (1, 8, 9).

У пациентов с FH-I лечение глюкокортикоидами путем подавления АКТГ подавляет экспрессию гибридных генов, что приводит к уменьшению гиперальдостеронизма и гипертонии (2, 5) и снижению уровней гибридных стероидов (10, 11).Целью настоящего исследования было определить степень необходимой супрессии гибридного гена и, в частности, выяснить, необходимо ли полное подавление гибридного гена для нормализации артериального давления при среднесрочном и долгосрочном ведении пациентов с СГ- Я. Для этого мы искали доказательства сохраняющейся экспрессии гибридного гена у пациентов, у которых нормализовалось артериальное давление в течение как минимум 1 года в результате лечения глюкокортикоидами.

Объекты и методы

Диагноз FH-I и клинические характеристики субъектов исследования (таблица 1)

Таблица 1.

Клинические, лечебные и эхокардиографические характеристики восьми субъектов с FH-I, у которых нормализовалось артериальное давление в результате лечения глюкокортикоидами

17

2,7 ± 0,5 9126 ± 0,4

Номер пациента .	Секс .	Возраст обнаруженного HT (лет) .	Возраст диагностированной FH-I (лет) .	год на GC .	Текущий тип и доза ГХ .	год на этой дозе ГХ .	ИММЛЖ на ГЖ (г / мм b ) .
1	M	27	42	3,8	Dex 0,25 мг / сутки	2,3	65,2
2					F 511274		Dex 0,125 мг / день	0,6	83,9
3	M	14	14	1.3	Dex 0,25 мг / день	0,5	81,9
4	F	13	60	1,8	Pred 5 мг / день	0,9		M	13	45	4,5	Dex 0,25 мг / день	3,8	106,2
6	M	11	45	1,5	Dex25 мг / день	0,8	93,4
7	F	14	14	3,5	Pred 2,5 мг / день	2,1	62,7
33	3,8	Dex 0,25 мг / день	1,5	81,8
Среднее ± среднее		16,6 ± 2,0	38,0 ± 5,9	81,5 ± 5,0

912красный день 0.9

73 111274

1,5

Номер пациента .	Секс .	Возраст обнаруженного HT (лет) .	Возраст диагностированной FH-I (лет) .	год на GC .	Текущий тип и доза ГХ .	год на этой дозе ГХ .	ИММЛЖ на ГЖ (г / мм b ) .
1	M	27	42	3.8	Dex 0,25 мг / день	2,3	65,2
2	F	24	51	1,3	Dex 0,125 мг / день	0,6			M	14	14	1,3	Dex 0,25 мг / день	0,5	81,9
4	F	13	60			мг	77,1
5	M	13	45	4,5	Dex 0,25 мг / день	3,8	106,2
Dex 0,25 мг / день	0,8	93,4
7	F	14	14	3,5	Pred 2,5 мг / день	2,1	62.7
8	M	17	33	3,8	Dex 0,25 мг / день	1,5	81,8
Среднее ± средн.	2,7 ± 0,5		1,6 ± 0,4	81,5 ± 5,0

Таблица 1.

Клинические, лечебные и эхокардиографические характеристики восьми пациентов с FH-I, у которых нормализовалось артериальное давление глюкокортикоидами

количество
.

73 3

912 1,3

9127 1,5

912 Dex 0,25 мг / день

5,0

Секс .	Возраст обнаруженного HT (лет) .	Возраст диагностированной FH-I (лет) .	год на GC .	Текущий тип и доза ГХ .	год на этой дозе ГХ .	ИММЛЖ на ГЖ (г / мм b ) .
1	M	27	42	3,8	Dex 0,25 мг / день	2.3	65,2
2	F	24	51	1,3	Dex 0,125 мг / день	0,6	83,9
Dex 0,25 мг / день	0,5	81,9
4	F	13	60	1,8	Pred 5 мг / день	0,9	77.1
5	M	13	45	4,5	Dex 0,25 мг / день	3,8	106,2
6	12 11	0,8	93,4
7	F	14	14	3,5	Pred 2,5 мг / день	2,1	62,7					17	33	3.8	Dex 0,25 мг / сут	1,5	81,8
Среднее ± среднее		16,6 ± 2,0	38,0 ± 5,9	2,7 ± 0,5		1,6 ± 0,4

9127 9127 9127

9127

912 1,8

Среднее значение

Номер пациента .	Секс .	Возраст обнаруженного HT (лет) .	Возраст диагностированной FH-I (лет) .	год на GC .	Текущий тип и доза ГХ .	год на этой дозе ГХ .	ИММЛЖ на ГЖ (г / мм b ) .
1	M	27	42	3,8	Dex 0,25 мг / день	2,3	65,2
2			F 51	Dex 0,125 мг / сут	0.6	83,9
3	M	14	14	1,3	Dex 0,25 мг / день	0,5	81,9
4	Pred 5 мг / день	0,9	77,1
5	M	13	45	4,5	Dex 0,25 мг / день	3,8	1062
6	M	11	45	1,5	Dex 0,25 мг / день	0,8	93,4
7	12 F		3,5 Pred 2,5 мг / день	2,1	62,7
8	M	17	33	3,8	Dex 0,25 мг / день	1,5	81,8
16.6 ± 2,0	38,0 ± 5,9	2,7 ± 0,5		1,6 ± 0,4	81,5 ± 5,0

В исследовании приняли участие восемь пациентов с АГ (три женщины и пять мужчин; средний возраст 38,0 ± 5,9 года. sem; range, 14–60) с FH-I. Все пациенты дали информированное согласие на прохождение описанных здесь исследований. У всех субъектов диагноз FH-I был подтвержден путем демонстрации присутствия гибридного гена в ДНК лейкоцитов периферической крови методом «длинной ПЦР» (12).

Во время базового исследования, до начала лечения глюкокортикоидами, три пациента получали лекарства (пациент 5, эналаприл и фелодипин; пациент 6, лизиноприл, фелодипин и лабетолол; и пациент 8, верапамил с медленным высвобождением и гидралазин) в виде лечение ранее задокументированной гипертонии. Уровни артериального давления на этих препаратах составляли 172/105, 140/100 и 162/112 соответственно. Три других пациента (пациент 1 — метопролол и гидрохлоротиазид / триамтерен; и пациенты 2 и 4 — гидрохлоротиазид / амилорид) не принимали антигипертензивные препараты за 1–8 недель до базового исследования, когда их артериальное давление составило 140/96, 162 / 104 и 156/100 соответственно.У двух оставшихся пациентов (пациенты 3 и 7, оба в возрасте 14 лет) только недавно была обнаружена гипертензия (артериальное давление 186/90 и 150/100 соответственно), и им еще не началось антигипертензивное лечение. Средний возраст выявления гипертонии составил 16,6 ± 2,0 года (от 11 до 27 лет). Пациенты были направлены, им был поставлен диагноз FH-I, и они начали лечение глюкокортикоидами через интервал 0,13–47 лет после выявления гипертонии. В течение этого интервала максимальное количество гипотензивных препаратов, которые, как известно, были прописаны каждому пациенту за один раз, варьировалось от нуля до четырех (в среднем 1.5 ± 0,5 лекарств). Среди пяти субъектов (пациенты 2, 3, 6, 7 и 8), для которых можно было получить информацию об уровнях артериального давления до начала любой формы антигипертензивных препаратов, систолическое артериальное давление находилось в диапазоне 150–250 мм рт. , 195 ± 21 мм рт. Ст.) И диастолические значения находились в диапазоне 92–140 мм рт. Ст. (В среднем 110 ± 9 мм рт. Одна 60-летняя пациентка (пациент 4) до направления к специалисту перенесла три отдельных нарушения мозгового кровообращения (в возрасте 32, 35 и 60 лет).

Во время повторного исследования во время лечения глюкокортикоидами шесть пациентов получали дексаметазон в дозах 0,125 или 0,25 мг / день, а двое принимали преднизолон в дозах 2,5 или 5 мг / день. Лечение назначалось однократно (утром или вечером) или дважды в день. Пациенты получали свою текущую дозу глюкокортикоидов непрерывно в течение периодов от 0,5 до 3,8 года (в среднем 1,6 ± 0,4), ранее получая более высокие дозы (дексаметазон, 0.25-0,75 мг / сут). В целом, пациенты получали непрерывное лечение глюкокортикоидами в течение 1,3–4,5 года (в среднем 2,5 ± 0,4 года). У всех было нормализовано АД без необходимости в дополнительных антигипертензивных препаратах в течение 2 месяцев после начала приема глюкокортикоидов, и они оставались нормотензивными до момента повторного исследования, при этом артериальное давление постоянно находилось в пределах нормального диапазона для возраста и пола (13). при измерении медицинским или медперсоналом в отделении гипертонии с помощью ртутного сфигмоманометра и самими пациентами с помощью проверенного домашнего прибора для измерения артериального давления.Все продемонстрировали нормальную систолическую функцию левого желудочка и нормальный индекс массы левого желудочка (ИМЛЖ) при измерении с помощью эхокардиографии в течение 2 месяцев после периода повторного исследования, при этом значения ИМЛЖ в диапазоне от 65,2 до 106,2 г / м ² среди пяти мужчин и от 62,7–83,9 г / м ² среди трех женщин [верхний предел нормы 134 г / м ² для мужчин и 110 г / м ² для женщин (14)]. Эти значения ИММЛЖ были либо ниже (пять участников), либо лишь немного выше (один участник; 62.7 vs. 60,4 г / мм ² ), чем те, которые были измерены за 0,8–3,5 года до текущего исследования у шести субъектов, которые ранее проходили эхокардиографическое обследование с помощью аналогичной техники во время лечения глюкокортикоидами. У каждого из четырех субъектов (пациенты 2, 3, 4 и 5), которые прошли эхокардиографию до начала лечения глюкокортикоидами, значения ИМЛЖ снизились к моменту повторного исследования (у двух пациентов мужского пола с 94,3 до 81,9 г. / м ² и от 112.От 0 до 106,2 г / м ² соответственно; у двух пациенток от 95,2 до 83,9 г / м ² и от 116,4 до 77,1 г / м ² соответственно). Во всех случаях эхокардиография выполнялась в соответствии со строгим протоколом одним из двух выбранных техников, имеющих опыт измерения ИММЛЖ, а результаты анализировались в соответствии со строгим протоколом одним из двух кардиологов, обладающих особым опытом в этой технике.

Биохимические исследования

У всех субъектов, как до, так и во время лечения глюкокортикоидами, уровни калия в плазме, альдостерона в плазме, PRA и отношения альдостерона к PRA были измерены в крови, собранной без застоя через 1000 часов после 2–4 часов вертикального положения, и уровни 18 -оксокортизол (с поправкой на экскрецию креатинина) измеряли в 24-часовом сборе мочи.

Исследования гормонов «дневной кривой» были выполнены в тот же день, что и вышеупомянутые исследования, на трех пациентах до и на всех восьми пациентах во время лечения глюкокортикоидами. Для каждого исследования дневной кривой канюлю вводили в вену предплечья в локтевой ямке для забора крови. Кровь (15 мл) собирали каждые 2 часа в течение 24 часов от 1000 до 1000 часов для измерения уровня альдостерона в плазме, PRA, калия и кортизола в плазме. Поза была неограниченной до полуночи, после чего испытуемые оставались в лежачем положении до 8:00, а затем принимали вертикальное положение до завершения дневной кривой в 10:00.Исследование дневной кривой было также выполнено на 45-летней женщине с «эссенциальной» гипертонией, не принимающей регулярных лекарств, и результаты представлены для сравнения. У этого последнего, несмотря на обширное диагностическое обследование (включая изотопное сканирование почек, дуплексное ультразвуковое исследование почечной артерии, определение соотношения альдостерона и PRA в плазме, измерение суточных уровней катехоламинов в моче и анализ циркадных уровней кортизола в плазме), причин для обнаружена гипертония.

Анализы

Уровень альдостерона

в плазме измеряли с помощью RIA (Coat-A-Count ¹²⁵ I-Aldosterone RIA Kit; Diagnostic Products, Los Angeles, CA) в модификации метода Mayes et al. (15), с коэффициентами вариации внутри и между анализами 4,0% и 6,0%, соответственно, и нижним пределом обнаружения 69 пмоль / л. PRA измеряли с помощью RIA (Gamma Coat [ ¹²⁵ I] Plasma Renin Activity RIA Kit; INCSTAR Corp., Stillwater, MN) генерированного ангиотензина I в модификации метода Haber et al . (16) с коэффициентами вариации внутри и между анализами 4,3% и 7,2%, соответственно, и нижним пределом обнаружения 1,3 пмоль / л · мин. Уровень кортизола в плазме измерялся либо с помощью RIA (Quanticoat ¹²⁵ I-Cortisol RIA Kit; Kallestad Diagnostics, Chaska, MN; коэффициенты вариации внутри и между исследованиями; 4.5% и 9,6% соответственно; нижний предел обнаружения, 28 нмоль / л) или с помощью флуоресцентного поляризационного иммуноанализа (TDX Cortisol FPIA Kit; Abbott Laboratories, Abbott Park, IL; коэффициенты вариации внутри и между анализами, 4,4% и 2,6%, соответственно; нижний предел обнаружения, 35 нмоль / л). Уровни 18-оксокортизола в моче определяли с помощью RIA, используя метод, описанный ранее (9) .

Анализ данных

Групповые данные представлены как среднее ± среднеквадратичное, если не указано иное.Для сравнения данных, полученных ранее, с данными, полученными во время лечения глюкокортикоидами, использовался тест согласованных пар Вилкоксона. Для каждого исследования дневной кривой были определены коэффициенты ранговой корреляции Спирмена для корреляций между уровнями альдостерона и кортизола как отражением регуляции альдостерона с преобладанием АКТГ, и между уровнями альдостерона и PRA как отражением регуляции альдостерона с преобладанием AII. В группе также искали корреляции между уровнями 18-оксокортизола в моче, измеренными во время лечения глюкокортикоидами, и средними дневными уровнями кортизола в плазме, альдостерона в плазме или PRA (собираемых у каждого пациента в тот же день, что и сбор мочи). как средство поиска доказательств регуляции продукции 18-оксо-кортизола ACTH и / или AII.

Результаты

Калий в плазме, альдостерон в плазме, PRA и соотношение альдостерона к PRA показаны в таблице 2. Уровни калия в плазме повысились в ответ на лечение (с 3,6 ± 0,2 до 4,0 ± 0,1 ммоль / л, P <0,05) во всех пациенты и три пациента, у которых была гипокалиемия (уровень калия в плазме <3,5 ммоль / л) до лечения, были переведены в нормокалиемию. Уровни альдостерона в плазме в исходном состоянии были в широком диапазоне нормальных значений (140-1100 пмоль / л) до начала лечения глюкокортикоидами и упали у всех пациентов, кроме одного, в ответ на лечение, при этом средние уровни для группы значительно снизились (с 480 ± От 38 до 260 ± 41 пмоль / л, P <0.05).

Таблица 2.

Уровни калия в плазме, альдостерона в плазме, PRA и соотношений альдостерона / PRA до и после начала приема глюкокортикоидов у пациентов с FH-I, у которых нормализовалось артериальное давление в результате лечения глюкокортикоидами

9127 Среднее значение 0,2

b 9045 0.05

Номер пациента .	Калий в плазме (ммоль / л) (3,5–5,0) a .		Плазменный альдостерон (пмоль / л) (140–1100) a .		PRA (пмоль / л · мин) (13–50) a .		Соотношение альдостерон / PRA (11–65) a .
	Предварительная ГХ .	на GC .	Pre GC .	на GC .	Pre GC .	на GC .	Pre GC .	на GC .
1	4,2	4,3	555	155	1.3	1,3	431,4	120,8
2	2,7	3,6	594	386	1,3	5,1	461,6							361	208	2,6	1,3	140,2	161,8
4	3,4	3,8	613	194	194.1	16,7	43,3	11,6
5	4,3	4,5	463	469	1,3	21,9	360124,2							519	133	3,9	15,4	134,5	8,6
7	3,5	3,8	327	255 1 .1274		3	5,1	254,5	49,6
8	3,1	3,7	408	277	6,4	21,9	12 63,4						4,0 ± 0,1	480 ± 38	260 ± 41	4,0 ± 1,6	11,1 ± 3,1	236,2 ± 58,4	57,7 ± 20,3
P значение 574	<0,05		<0,05		<0,05

7

3

.05

Номер пациента .	Калий в плазме (ммоль / л) (3,5–5,0) a .		Плазменный альдостерон (пмоль / л) (140–1100) a .		PRA (пмоль / л · мин) (13–50) a .		Соотношение альдостерон / PRA (11–65) a .
	Предварительная ГХ .	на GC .	Pre GC .	на GC .	Pre GC .	на GC .	Pre GC .	на GC .
1	4,2	4,3	555	155	1,3	1,3	431,4	120,8
2	3,6	594	386	1,3	5,1	461,6	75,0
3	3,5	3,7	3612					3612						161,8
4	3,4	3,8	613	194	14,1	16,7	43,3	11,6
5 4	4,5	463	469	1,3	21,9	360,2	21,4
6	3,9	4,2	1273								8,6
7	3,5	3,8	327	255	1,3	5,1	254,5	49,6
8	3.1	3,7	408	277	6,4	21,9	63,4	12,7
Среднее значение ± SEM	3,6 ± 0,2	4,0 ± 0,1	48012	4,0 ± 1,6	11,1 ± 3,1	236,2 ± 58,4	57,7 ± 20,3
P значение b	<0,05		<0,05		<0,05

Таблица 2.

Уровни калия в плазме, альдостерона в плазме, PRA и соотношений альдостерона / PRA до и после начала приема глюкокортикоидов у пациентов с FH-I, у которых нормализовалась терапия глюкокортикоидами

9127 Среднее значение 0,2

b 9045 0.05

Номер пациента	.	Калий в плазме (ммоль / л) (3,5–5,0) a .		Плазменный альдостерон (пмоль / л) (140–1100) a .		PRA (пмоль / л · мин) (13–50) a .		Соотношение альдостерон / PRA (11–65) a .
		Предварительная ГХ .	на GC .	Pre GC .	на GC .	Pre GC .	на GC .	Pre GC .	на GC .
1	4,2	4,3	555	155	1.3	1,3	431,4	120,8
2	2,7	3,6	594	386	1,3	5,1	461,6							361	208	2,6	1,3	140,2	161,8
4	3,4	3,8	613	194	194.1	16,7	43,3	11,6
5	4,3	4,5	463	469	1,3	21,9	360124,2							519	133	3,9	15,4	134,5	8,6
7	3,5	3,8	327	255 1 .1274		3	5,1	254,5	49,6
8	3,1	3,7	408	277	6,4	21,9	12 63,4						4,0 ± 0,1	480 ± 38	260 ± 41	4,0 ± 1,6	11,1 ± 3,1	236,2 ± 58,4	57,7 ± 20,3
P значение 574	<0,05		<0,05		<0,05

7

3

.05

Номер пациента .	Калий в плазме (ммоль / л) (3,5–5,0) a .		Плазменный альдостерон (пмоль / л) (140–1100) a .		PRA (пмоль / л · мин) (13–50) a .		Соотношение альдостерон / PRA (11–65) a .
	Предварительная ГХ .	на GC .	Pre GC .	на GC .	Pre GC .	на GC .	Pre GC .	на GC .
1	4,2	4,3	555	155	1,3	1,3	431,4	120,8
2	3,6	594	386	1,3	5,1	461,6	75,0
3	3,5	3,7	3612					3612						161,8
4	3,4	3,8	613	194	14,1	16,7	43,3	11,6
5 4	4,5	463	469	1,3	21,9	360,2	21,4
6	3,9	4,2	1273								8,6
7	3,5	3,8	327	255	1,3	5,1	254,5	49,6
8	3.1	3,7	408	277	6,4	21,9	63,4	12,7
Среднее значение ± SEM	3,6 ± 0,2	4,0 ± 0,1	48012	4,0 ± 1,6	11,1 ± 3,1	236,2 ± 58,4	57,7 ± 20,3
P значение b	<0,05		<0,05		<0,05

До лечения уровни PRA были подавлены (<13 пмоль / л · мин) у всех пациентов, кроме одного. Уровни повысились в ответ на лечение у шести из восьми пациентов, при этом средние уровни для группы значительно выросли (с 4,0 ± 1,6 до 11,1 ± 3,1 пмоль / л мин, P <0,05). Отношение альдостерона к ренину, превышающее нормальный диапазон (11–65) у всех пациентов, за исключением двух, до лечения снизилось у семи пациентов, при этом средний уровень для группы упал с 236 ± 58 до 58 ± 20 ( P < 0.05). Однако у четырех пациентов уровни PRA оставались подавленными, а соотношение альдостерона к PRA оставалось повышенным во время лечения, несмотря на нормализацию уровней артериального давления.

У всех пациентов уровни 18-оксокортизола в суточной моче были повышены (> 5,2 нмоль / ммоль креатинина) до лечения и снизились в ответ на лечение (с 35,0 ± 5,6 до 12,6 ± 2,4 нмоль / ммоль креатинина, P <0,05, таблица 3). Однако уровни оставались выше нормы у всех пациентов во время лечения глюкокортикоидами, несмотря на нормализацию уровня артериального давления.

Таблица 3.

Уровни 18-оксо-кортизола в моче до и после начала приема глюкокортикоидов и результаты исследования дневной кривой гормонов плазмы во время лечения у пациентов с FH-I, у которых нормализовалось артериальное давление в результате лечения глюкокортикоидами

73 9,2

73 0,774

Число пациентов .	18-оксокортизол в моче (нмоль / ммоль креатинина) (0,8–5,2) a .		Исследования дневной кривой альдо, PRA и кортизола во время GC b .
	Предварительная ГХ .	На GC .	Среднее альдо (пмоль / л) .	Среднее PRA (пмоль / л · мин) .	Среднее значение кортизола (нмоль / л) .	Aldo против кортизола .		Aldo в сравнении с PRA .
						г .	п. с .	г .	п. с .
1	33,1	16,4	319	3,5	163	0,88	<0,001	0,60	1273	2,8	238	0,89	<0,001	0,06	NS
3	39.5	8,2	182	3,6	73	0,95	<0,001	-0,06	NS
4	24,4	0,4	NS	0,32	NS
5	44,7	12,9	426	14,9	149	0,97	<0.001	0,25	NS
6	17,6	5,3	371	16,6	92	0,90	<0,001		10,2	331	4,5	110	0,95	<0,001	0,62	<0,05
8	64,5	27.5	509	20,8	137	0,89	<0,001	0,37	NS
Среднее значение ± средн.	135 ± 18	0,87 ± 0,05			0,36 ± 0,10
P значение d	<0,05													05

0,62

0,62

значение d <0,05

Номер пациента .	18-оксокортизол в моче (нмоль / ммоль креатинина) (0,8–5,2) a .		Исследования дневной кривой альдо, PRA и кортизола во время GC b .
	Предварительная ГХ .	На GC .	Среднее альдо (пмоль / л) .	Среднее PRA (пмоль / л · мин) .	Среднее значение кортизола (нмоль / л) .	Aldo против кортизола .		Aldo в сравнении с PRA .
						г .	п. с .	г .	п. с .
1	33,1	16,4	319	3.5	163	0,88	<0,001	0,60	<0,05
2	39,2	11,4	479	2,8 74																										NS
3	39,5	8,2	182	3,6	73	0,95	<0,001	-0,06	NS
4.4	9,2	309	22,0	116	0,49	NS	0,32	NS
5	44,7	12,96	<0,001	0,25	NS
6	17,6	5,3	371	16,6	92	0,90	<0.001	0,74	<0,01
7	16,6	10,2	331	4,5	110	0,95	<0,001 74
27,5	509	20,8	137	0,89	<0,001	0,37	NS
Среднее ± среднее	35.0 ± 5,6	12,6 ± 2,4	366 ± 37	11,1 ± 2,9	135 ± 18	0,87 ± 0,05			0,36 ± 0,10
						<0,05

Таблица 3.

Уровни 18-оксо-кортизола в моче до и после начала исследования гормонов в день и после начала исследования глюкокортикоидов. во время лечения у пациентов с FH-I, у которых нормализовалось артериальное давление глюкокортикоидами

2

371

9124 9127
.

73 9,2

73 0,774

Номер пациента .	18-оксокортизол в моче (нмоль / ммоль креатинина) (0,8–5,2) a .		Исследования дневной кривой альдо, PRA и кортизола во время GC b .
	Предварительная ГХ .	На GC .	Среднее альдо (пмоль / л) .	Среднее PRA (пмоль / л · мин) .	Среднее значение кортизола (нмоль / л) .	Aldo против кортизола .		Aldo в сравнении с PRA .
						г .	п. с .	г .	п. с .
1	33,1	16,4	319	3,5	163	0,88	<0,001	0,60	12 <0,05	11,4	479	2,8	238	0,89	<0,001	0,06	NS
3	39,5	8,2274	8,2274	<0,001	-0,06	NS
4	24,4	9,2	309	22,0	116	0,49	NS	0.32	NS
5	44,7	12,9	426	14,9	149	0,97	<0,001	0,25					16,6	92	0,90	<0,001	0,74	<0,01
7	16,6	10,2	331	4.5	110	0,95	<0,001	0,62	<0,05
8	64,5	27,5	509	20,8 74	1273										NS
Среднее ± средн.	35,0 ± 5,6	12,6 ± 2,4	366 ± 37	11,1 ± 2,9	135 ± 18	0,87 ± 0,05			0.36 ± 0,10
Значение P d	<0,05							<0,05
18-оксокортизол в моче (нмоль / ммоль креатинина) (0,8–5,2) a .		Исследования дневной кривой альдо, PRA и кортизола во время GC b .
Предварительная ГХ .	На GC .	Среднее альдо (пмоль / л) .	Среднее PRA (пмоль / л · мин) .	Среднее значение кортизола (нмоль / л) .	Aldo против кортизола .		Aldo в сравнении с PRA .
					г .	п. с .	г .	п. с .
1	33,1	16,4	319	3,5	163	0,88	<0,001	0,60	1273	2,8	238	0,89	<0,001	0,06	NS
3	39.5	8,2	182	3,6	73	0,95	<0,001	-0,06	NS
4	24,4	0,4	NS	0,32	NS
5	44,7	12,9	426	14,9	149	0,97	<0.001	0,25	NS
6	17,6	5,3	371	16,6	92	0,90	<0,001		10,2	331	4,5	110	0,95	<0,001	0,62	<0,05
8	64,5	27.5	509	20,8	137	0,89	<0,001	0,37	NS
Среднее значение ± средн.	135 ± 18	0,87 ± 0,05			0,36 ± 0,10
P значение d	<0,05													05

Среди этой группы пациентов при изучении во время лечения глюкокортикоидами уровни 18-оксокортизола в моче продемонстрировали значительную корреляцию ( r = 0,74, P <0,05) со средним днем- кривая уровня кортизола в плазме. Коэффициент корреляции для 18-оксо-кортизола в моче против средних уровней альдостерона в плазме на дневной кривой был ниже и не достиг статистической значимости [ r = 0.55, не имеет значения (NS)]. Не было очевидной корреляции между уровнями 18-оксокортизола в моче и средними уровнями PRA на дневной кривой в этой группе пролеченных пациентов ( r = -0,12, NS).

Три пациента (пациенты 2, 3 и 4), которые прошли исследования дневной кривой до начала лечения глюкокортикоидами, продемонстрировали тесную корреляцию альдостерона в плазме дневной кривой с уровнями кортизола ( r = 0,69, P <0,01; r = 0,99, P <0.001; и r = -0,97, P <0,001), но не с уровнями PRA ( r = 0,11, -0,02 и 0,39, соответственно, все NS). Все восемь пациентов прошли исследование дневной кривой во время лечения глюкокортикоидами (таблица 3). В каждом случае уровни альдостерона в плазме показали более тесную корреляцию с уровнями кортизола ( r = 0,87 ± 0,05), чем с уровнями PRA ( r = 0,36 ± 0,10). Семь из восьми значений r для альдостерона по сравнению с кортизолом были статистически значимыми ( P <0.001 в каждом случае), по сравнению только с тремя для PRA ( P <0,05 в двух случаях и P <0,01 в одном случае). Напротив, 45-летняя пациентка с эссенциальной гипертензией продемонстрировала значительную корреляцию между альдостероном в плазме и PRA ( r = 0,83, P <0,001) и кортизолом ( r = 0,71, P <0,01. ), причем коэффициент корреляции для альдостерона против PRA выше, чем для альдостерона vs. кортизол.

Обсуждение

Насколько нам известно, о долгосрочных последующих исследованиях, разработанных для оценки оптимальной дозы глюкокортикоидов у пациентов с FH-I, и степени подавления гибридного гена, необходимой для поддержания длительного контроля артериальной гипертензии, ранее не сообщалось. В недавно опубликованных обзорах для лечения артериальной гипертензии, вызванной FH-I, рекомендуются дозы дексаметазона порядка 0,5–2,0 мг в день (17–19). Ранее мы сообщали, что длительное лечение дексаметазоном в низких дозах до 0.Некоторым пациентам достаточно 5 и 0,75 мг в день, чтобы вызвать выраженное постоянное подавление АКТГ (20). Предположительно это было связано с полным подавлением индуцированной гибридным геном продукции альдостерона, потому что уровни PRA у этих пациентов были в высоком нормальном или откровенно повышенном диапазоне, а уровни альдостерона циркадного происхождения в плазме обычно демонстрировали тесную корреляцию с PRA, но не с уровнями кортизола, что согласуется с AII. -регулируемые гены альдостерон-синтазы дикого типа, доминирующие над подавленным АКТГ-регулируемым гибридным геном с точки зрения продукции альдостерона.Это контрастировало с данными, полученными у нелеченных пациентов или пациентов, получавших более низкие дозы глюкокортикоидов, вызывающих только частичное подавление АКТГ, при котором уровни альдостерона обычно тесно коррелировали с уровнями кортизола, но не с уровнями PRA, что свидетельствует о преобладании гибридного гена над генами дикого типа (20). ). Эти наблюдения предполагают, что рекомендуемые в настоящее время дозы глюкокортикоидов, вероятно, у большинства пациентов будут вызывать полное подавление экспрессии АКТГ и гибридных генов. Принимая во внимание, что существует аргумент в пользу попытки полного подавления аномально регулируемой продукции альдостерона у пациентов с FH-I (см. Ниже), можно также ожидать, что этот подход подвергнет пациентов значительному риску побочных эффектов кушингоида.Действительно, случайные сообщения (21) о побочных эффектах, вызванных глюкокортикоидами, у пролеченных пациентов заставили некоторых исследователей выразить осторожность при использовании глюкокортикоидов (22, 23) и, в случае пострадавших детей, поддержать использование других препаратов ( таких как амилорид), чтобы избежать задерживающего рост эффектов лечения глюкокортикоидами в этой возрастной группе (24).

В текущем исследовании восьми пациентов с генетически подтвержденным FH-I дозы глюкокортикоидов составляли 0,125–0,25 мг дексаметазона в день или 2 раза.5–5 мг преднизолона в день было достаточно для поддержания нормального артериального давления в течение 0,5–3,8 года наблюдения без необходимости в дополнительных антигипертензивных препаратах. Адекватность контроля артериальной гипертензии подтверждалась демонстрацией нормальных и стабильных (или падающих) значений ИМЛЖ на эхокардиографии.

Лечение глюкокортикоидами было связано со значительным повышением средних уровней калия и PRA в плазме и значительным снижением среднего уровня альдостерона в плазме, отношения альдостерона к PRA (Таблица 2) и уровней 18-оксокортизола в моче (Таблица 3), что позволяет предположить, что гибридный ген экспрессия была, по крайней мере частично, подавлена ​​лечением этими дозами.Однако, несмотря на нормотензию, четыре из восьми пациентов продемонстрировали стойкие биохимические признаки первичного альдостеронизма с подавленными уровнями PRA ниже нормального диапазона и повышенными отношениями альдостерона к PRA, что соответствует продолжающейся экспрессии гибридного гена. Никто не получал сопутствующие препараты, блокирующие β-адренорецепторы, чтобы объяснить эти биохимические данные. Сосуществование второй формы первичного альдостеронизма у этих пациентов, хотя и нельзя с уверенностью исключить из наших результатов, было бы очень маловероятным.

Демонстрация в текущем исследовании значимой корреляции уровней 18-оксокортизола в моче со средними уровнями кортизола в плазме на дневной кривой во время лечения согласуется с тем, что эти стероиды регулируются АКТГ, как сообщалось ранее (25). Ранее мы показали, что когда пациентам с FH-I дается дексаметазон в дозе, достаточной (0,5 мг каждые 6 часов) для полного подавления АКТГ, уровни 18-оксокортизола в моче снижаются до нормального диапазона в течение 4 дней приема глюкокортикоидов. администрация (11).В текущем исследовании уровни 18-оксокортизола во время лечения более низкими дозами глюкокортикоидов были повышены у каждого пациента, что является дополнительным доказательством того, что продукция АКТГ и экспрессия гибридных генов не были полностью подавлены у этих пациентов, несмотря на то, что они были воспроизведены. нормотензивный.

Во время лечения, в то время как семь из восьми пациентов продемонстрировали статистически значимые корреляции между уровнями альдостерона и кортизола на дневной кривой, только два пациента показали значимые корреляции между уровнями альдостерона и PRA.У всех пациентов уровни альдостерона в плазме на дневной кривой продемонстрировали более тесную корреляцию с кортизолом, чем с уровнями PRA, что свидетельствует о преобладании гибридного гена над генами дикого типа с точки зрения продукции альдостерона. Напротив, в исследовании дневной кривой, проведенном на одном субъекте с эссенциальной гипертензией, уровни циркадного альдостерона значительно коррелировали с уровнями как PRA, так и кортизола, но продемонстрировали более тесную корреляцию с PRA, чем с кортизолом. В соответствии с этими последними открытиями, экспрессия гена альдостерон-синтазы дикого типа, как было показано, in vitro, чувствительна как к AII, так и к ACTH, но с большей чувствительностью к AII, чем к ACTH (26).

Несколько групп исследователей сообщили, что при нелеченом FH-I тяжесть гипертензии заметно варьируется от одного человека к другому (27–29). Некоторые больные пациенты сохраняют нормотензию даже в зрелом возрасте (30). Эти наблюдения и наблюдения настоящего исследования приводят нас к предположению, что степень подавления гибридного гена, необходимая для нормализации артериального давления у субъектов, также будет варьироваться от человека к человеку и будет зависеть от взаимодействия с окружающей средой и другими генетическими факторами.

Растущие данные свидетельствуют о том, что альдостерон может оказывать прямое воздействие на миокард и сосудистую сеть, независимо от его влияния на кровяное давление. Считается, что избыточный уровень альдостерона в присутствии соли способствует сердечной и сосудистой гипертрофии, ремоделированию и фиброзу и тем самым способствует развитию диастолической желудочковой дисфункции при первичном альдостеронизме и патофизиологии застойной сердечной недостаточности (31–33). ). Эти пагубные эффекты могут быть уменьшены спиронолактоном и, по-видимому, не связаны с гемодинамическими факторами (34, 35).Следовательно, можно обсуждать, что целью лечения FH-I должно быть подавление всей избыточной продукции альдостерона, а не только той пропорции, которая требуется для поддержания повышенного уровня артериального давления. Хотя отсутствие гипертрофии левого желудочка или свидетельств сердечной дисфункции на эхокардиографии у всех наших восьми пациентов, получавших лечение, будет иметь тенденцию возражать против этой точки зрения, мы, тем не менее, намерены наблюдать за такими людьми в течение гораздо более длительного периода, с тщательно выполненными серийными измерениями сердечной и сердечной деятельности. морфология и функция сосудов, чтобы более полно решить эту проблему.

Поскольку все участники исследования продемонстрировали удовлетворительный контроль артериальной гипертензии, стало возможным изучить клиническое использование определенных биохимических параметров с точки зрения их способности определять подходящие дозы глюкокортикоидов у пациентов с FH-I. Хотя измерение изолированных, синхронизированных (например, в середине утра) уровней кортизола в плазме могло бы показаться идеальным кандидатом для этой цели, значимое сравнение уровней среди субъектов в текущем исследовании было невозможно из-за неоднородности режимов дозирования глюкокортикоидов (которые включал прием глюкокортикоидов только утром, только вечером или два раза в день).Анализ среднего уровня кортизола на дневной кривой помог бы решить эту проблему, но его было бы труднее достичь в клинической практике. Более практичным подходом могло бы быть измерение уровня кортизола без мочи в течение 24 часов. Хотя это не было предпринято в текущем исследовании, разумная однородность (трехкратный диапазон) средних уровней кортизола в плазме на дневной кривой среди наших субъектов действительно повышает вероятность того, что оптимальное «терапевтическое окно» для 24-часовых уровней кортизола в моче может быть определимым. Ни у одного из субъектов с нормотензией, получавших лечение, уровни вертикального PRA не превышали верхний предел нормального диапазона или уровни 18-оксокортизола в моче не были снижены до нормального диапазона, и ни у одного из них не было продемонстрировано более тесной корреляции альдостерона в плазме на дневной кривой с PRA, а не уровни кортизола [в отличие от субъектов, получающих более высокие дозы глюкокортикоидов (11, 36)].Следовательно, избегание этих потенциальных результатов лечения глюкокортикоидами может помочь предотвратить чрезмерное лечение у лиц с FH-I.

Основываясь на результатах текущего исследования взрослых с FH-I, мы предлагаем начать лечение дексаметазоном в дозе 0,125 мг в день или преднизолоном в дозе 2,5 мг в день. Наша обычная практика состоит в том, чтобы рекомендовать вечернее дозирование один раз в день, чтобы наиболее эффективно покрыть утренний период, когда выработка АКТГ обычно достигает пика, и тем самым оптимизировать эффективность подавления гибридного гена, вызванного лечением.Доза поддерживающего лечения (которая в большинстве случаев не должна превышать 0,25 мг дексаметазона или 5 мг преднизолона в день) должна быть минимальной, необходимой для поддержания нормального давления и нормального ИММЛЖ на эхокардиографии. Откровенное повышение уровня PRA или нормализация уровня 18-оксокортизола в моче (если доступны тесты на этот гормон) может указывать на необходимость сокращения лечения. В качестве дополнительной защиты от риска побочных эффектов кушингоида мы проводим периодические исследования дневной кривой для оценки относительного статуса регулируемого АКТГ и AII производства альдостерона и измерения минеральной плотности костной ткани с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии у всех пациентов. получение лечения глюкокортикоидами.

Хотя риск неблагоприятных побочных эффектов глюкокортикоидов был бы небольшим при дозах, рекомендованных выше, существует аргумент в пользу того, чтобы полностью отказаться от глюкокортикоидов и вместо этого выбрать лечение антагонистами альдостерона, такими как спиронолактон или амилорид. Однако у этих последних агентов есть свои проблемы. Необоснованное использование может привести к гиперкалиемии, которая может достигать опасного уровня, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек. Использование спиронолактона может привести к гинекомастии и нарушениям менструального цикла, и его следует избегать в период полового созревания у детей из-за его антагонистического действия на рецепторы половых стероидов.В настоящее время для решения этой проблемы проводятся терапевтические испытания, включающие введение эплеренона, нового, более селективного антагониста рецепторов альдостерона, у детей с FH-I.

В заключение, в текущем исследовании восьми пациентов с FH-I удовлетворительный контроль артериальной гипертензии с помощью лечения глюкокортикоидами у всех пациентов был связан только с частичным подавлением регулируемого АКТГ гибридного стероида и продукции альдостерона. Эти данные свидетельствуют о том, что нормализация уровней гибридных стероидов в моче и отмена регулируемой АКТГ продукции альдостерона не требуются для контроля гипертонии и, если они используются в качестве цели лечения, могут излишне увеличивать риск побочных эффектов кушингоидов.

1

Lifton

RP

,

Dluhy

RG

,

Powers

M

и др.

1992

Химерный ген 11β-гидроксилазы / альдостерон-синтазы вызывает излечимый глюкокортикоидами альдостеронизм и гипертензию человека.

Природа

.

355

:

262

—

265

,2

Джилл

JR

, Bartter FC.

1981

Избыточное производство натрий-удерживающих стероидов клубочковой оболочкой зависит от адренокортикотропина и опосредует гипертензию при альдостеронизме, подавляемом дексаметазоном.

J Clin Endocrinol Metab

.

53

:

331

—

337

.3

Fallo

F

,

Sonino

N

,

Armanini

D

и др.

1985

Новое семейство гиперальдостеронизма, подавляемого дексаметазоном: невосприимчивость альдостерона к ангиотензину II.

Клин Эндокринол

.

22

:

777

—

785

.4

Новый

MI

,

Peterson

RE

,

Saenger

P

, Levine LS.

1976

Доказательства наличия неидентифицированного АКТГ-индуцированного стероидного гормона, вызывающего гипертензию.

J Clin Endocrinol Metab

.

43

:

1283

—

1293

.5

Woodland

E

,

Tunny

TJ

,

Hamlet

SM

, Gordon RD.

1985

Коррекция гипертензии и восстановление реакции альдостерона на ренин-ангиотензин длительным приемом дексаметазона при гиперальдостеронизме, подавляемом глюкокортикоидами.

Clin Exp Pharmacol Physiol

.

12

:

245

—

248

.6

Connell

JMC

,

Kenyon

CJ

,

Corrie

JET

,

Fraser

,

R4

R4, Fraser

R4 AF.

1986

Дексаметазон-супрессируемый гиперальдостеронизм: гиперплазия переходных клеток надпочечников?

Гипертония

.

8

:

669

—

676

.7

Pascoe

L

,

Jeunemaitre

X

,

Lebrethon

MC

и др.

1995

Гиперальдостеронизм, подавляющий глюкокортикоиды, и опухоли надпочечников, встречающиеся в одной родословной.

Дж. Клин Инвест

.

96

:

2236

—

2246

.8

Ulick

S

,

Chan

CK

,

Gill Jr

JR

и др.

1990

Дефектная функция зоны фасцикулята как механизм излечимого глюкокортикоидами альдостеронизма.

J Clin Endocrinol Metab

.

71

:

1151

—

1157

.9

Stowasser

M

,

Bachmann

AT

,

Jonsson

JR

,

Tunny

9000

TJ4 TJ4 RD.

1995

Гибридный ген или гибридные стероиды в выявлении и скрининге на семейный гиперальдостеронизм типа I.

Clin Exp Pharmacol Physiol

.

22

:

444

—

446

.10

Дэвис

JRE

,

Берт

D

,

Корри

JET

,

Эдвардс

CRW

.

1988

Гиперальдостеронизм, подавляемый дексаметазоном: исследования гиперпродукции 18-гидроксикортизола у трех пораженных членов семьи.

Клин Эндокринол

.

29

:

297

—

308

.11

Stowasser

M

,

Bachmann

AW

,

Tunny

TJ

, Gordon RD.

1996

Производство 18-оксокортизола при подтипах первичного альдостеронизма.

Clin Exp Pharmacol Physiol

.

23

:

591

—

593

.12

Jonsson

JR

,

Klemm

SA

,

Tunny

TJ

,

Stowasser

Mon

Mon

Mon

1995

Новый генетический тест на семейный гиперальдостеронизм типа I помогает в выявлении излечимой гипертензии.

Biochem Biophys Res Commun

.

207

:

565

—

571

.13

Целевая группа по контролю артериального давления. Национальный институт сердца, легких и крови, Бетесда, Мэриленд.

1987

Отчет второй целевой группы по контролю артериального давления у детей – 1987.

Педиатрия

.

79

:

1

—

25

.14

Abergel

E

,

Tase

M

,

Bohlender

J

,

Menard

J

, Chatellier G.

1995

Какое определение эхокардиографической гипертрофии левого желудочка?

Am J Cardiol

.

75

:

498

—

502

.15

Mayes

D

,

Furuyama

S

,

Kem

DC

, Nugent CA.

1970

Радиоиммуноанализ на альдостерон в плазме.

J Clin Endocrinol Metab

.

30

:

682

—

685

.16

Haber

E

,

Koerner

T

,

Page

LB

,

Kliman

B

, Purnode A.

1969

Применение радиоиммунологических анализов активность ренина плазмы у нормальных людей.

J Clin Endocrinol Metab

.

29

:

1349

—

1355

,17

Уокер

BR

, Эдвардс CRW.

1993

Гипертензия, подавляемая дексаметазоном.

Эндокринолог

.

3

:

87

—

97

.18

Белый ПК.

1996

Наследственные формы минералокортикоидной гипертензии.

Гипертония

.

28

:

927

—

936

,19

Гангули А.

1998

Первичный альдостеронизм.

N Engl J Med

.

339

:

1828

—

1834

.20

Stowasser

M

,

Tunny

TJ

,

Gartside

M

,

Taylor

WL

, Gordon RD.

1997

При семейном гиперальдостеронизме I типа индуцированная гибридным геном продукция альдостерона преобладает над индуцированной генами дикого типа.

J Clin Endocrinol Metab

.

82

:

3670

—

3676

.21

Laidlaw

JC

.

1986

Дексаметазон-супрессируемый гиперальдостеронизм: пациенты JS и LS 20 лет спустя.В: New MI, Borelli P, eds

.

Дексаметазон-супрессируемый гиперальдостеронизм, том 10. Рим

:

Обзор симпозиумов Сероно; 133–137.

22

Петрелли

M

, Стюарт П.М.

1998

Моногенные формы минералокортикоидной гипертензии: понимание патогенеза «эссенциальной» гипертензии?

Дж Hum Hypertens

.

12

:

7

—

12

,23

Литчфилд

WR

, Длухи Р.Г.

1995

Глюкокортикоидный альдостеронизм.

Compr Ther

.

21

:

553

—

558

.24

Jamieson

A

,

Inglis

GC

,

Campbell

M

,

Fraser

R

MC

1994

Быстрая диагностика суперальдостеронизма, подавляемого глюкокортикоидами, у младенцев и подростков.

Arch Dis Детский

.

71

:

40

—

43

,25

Hamlet

SM

,

Gordon

RD

,

Gomez-Sanchez

CE

,

Tunny

, KJ 9mm

1988

Стероиды переходной зоны надпочечников, 18-оксо и 18-гидроксикортизол, полезные при диагностике первичного альдостеронизма, зависят от АКТГ.

Clin Exp Pharmacol Physiol

.

15

:

317

—

322

.26

Curnow

KM

,

Tusie-Luna

T

,

Pascoe

L

и др.

1991

Продукт гена CYP11B2 необходим для биосинтеза альдостерона в коре надпочечников человека.

Мол эндокринол

.

5

:

1513

—

1522

.27

Jamieson

A

,

Slutsker

L

,

Inglis

GC

,

Fraser

,

R4000, Fraser

, R4000 White JMC.

1995

Гиперальдостеронизм, подавляющий глюкокортикоиды: влияние сайта кроссовера и родительского происхождения химерного гена на фенотипическую экспрессию.

Clin Sci

.

88

:

563

—

570

,28

Gates

LJ

,

MacConnachie

AA

,

Lifton

RP

,

Haitesamin

NE 9000 N. Вариации фенотипа у пациентов с альдостеронизмом, излечимым глюкокортикоидами.

J Med Genet

.

33

:

25

—

28

,29

Гордон

RD

, Stowasser M.

1998

Семейные формы расширяют горизонты первичного альдостеронизма.

Trends Endocrinol Metab

.

9

:

220

—

227

.30

Stowasser

M

,

Huggard

PR

,

Rossetti

TR

,

Bachmann

ord AW

ord AW

1999

Биохимические свидетельства гиперпродукции альдостерона и аномальной регуляции у нормотензивных лиц с семейным гиперальдостеронизмом типа I.

J Clin Endocrinol Metab

.

84

:

4031

—

4036

.31

Weber KT.

1999

Альдостерон и спиронолактон при сердечной недостаточности.

N Engl J Med

.

341

:

753

—

755

.32

Росси

GP

,

Sacchetto

A

,

Pavan

E

и др.

1996

Ремоделирование левого желудочка при первичном альдостеронизме, вызванном аденомой Конна.

Тираж

.

95

:

1471

—

1478

.33

Янг М.

1995

Надпочечниковые стероиды и фиброз сердца.

Стероиды

.

60

:

133

—

136

.34

Weber

KT

, Brilla CG.

1991

Патологическая гипертрофия и интерстиций сердца: фиброз и ренин-ангиотензин-альдостероновая система.

Тираж

.

83

:

1849

—

1865

.35

Pitt

B

,

Zannad

F

,

Remme

WJ

и др.

1999

Влияние спиронолактона на заболеваемость и смертность у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью.

N Engl J Med

.

341

:

709

—

717

.36

Stowasser

M

,

Taylor

WL

,

Gartside

MG

,

TunnyJord

, Gord

1997

Доказательства стойкой дисфункции гена альдостерон-синтазы дикого типа при семейном гиперальдостеронизме I типа, принимаемом глюкокортикоидами.

J Hypertens

.

15

:

1729

—

1733

.

Авторские права © 2000, Общество эндокринологов

Список двух первичных лекарств от гиперальдостеронизма по сравнению

1. Процедуры
2. Заболевания надпочечников
3. Первичный гиперальдостеронизм

Первичный гиперальдостеронизм — это состояние, при котором надпочечники выделяют слишком много гормона альдостерона.

Лекарства, применяемые для лечения первичного гиперальдостеронизма

Следующий список лекарств так или иначе связаны с этим заболеванием или используются для его лечения.

Разделы первичного гиперальдостеронизма

Легенда

Рейтинг	Для оценки пользователей спрашивали, насколько эффективным они нашли лекарство с учетом положительных / побочных эффектов и простоты использования (1 = неэффективно, 10 = наиболее эффективно).
Активность	Активность основана на недавних действиях посетителей сайта по отношению к другим лекарствам в списке.
Rx	Только по рецепту.
ОТК	Без рецепта.
Rx / OTC	По рецепту или без рецепта.
Не по назначению	Это лекарство не может быть одобрено FDA для лечения этого состояния.
EUA	Разрешение на использование в чрезвычайных ситуациях (EUA) позволяет FDA разрешать использование неутвержденных медицинских продуктов или несанкционированного использования одобренных медицинских продуктов в объявленной чрезвычайной ситуации в области общественного здравоохранения, когда нет адекватных, одобренных и доступных альтернатив.

Категория беременности
A	Адекватные и хорошо контролируемые исследования не смогли продемонстрировать риск для плода в первом триместре беременности (и нет доказательств риска в более поздних триместрах).
B	Исследования репродукции животных не смогли продемонстрировать риск для плода, и нет адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин.
С	Исследования репродукции животных показали неблагоприятное воздействие на плод, и нет адекватных и хорошо контролируемых исследований на людях, но потенциальные преимущества могут потребовать применения у беременных женщин, несмотря на потенциальные риски.
D	Имеются положительные доказательства риска для плода у человека, основанные на данных о побочных реакциях, полученных в результате исследований или маркетингового опыта или исследований на людях, но потенциальные преимущества могут потребовать применения у беременных женщин, несмотря на потенциальные риски.
Х	Исследования на животных или людях продемонстрировали аномалии плода и / или есть положительные доказательства риска для плода у человека, основанные на данных о побочных реакциях из исследовательского или маркетингового опыта, и риски, связанные с использованием у беременных женщин, явно перевешивают потенциальную пользу.
N	FDA не классифицировало препарат.

Закона о контролируемых веществах (CSA)

Приложение
M	Препарат имеет несколько графиков.График может зависеть от точной лекарственной формы или силы лекарства.
U	Расписание CSA неизвестно.
N	Не подпадает под действие Закона о контролируемых веществах.
1	Имеет высокий потенциал для злоупотреблений. В настоящее время не применяется в медицинских целях в США. Отсутствуют общепринятые меры безопасности при использовании под медицинским наблюдением.
2	Имеет высокий потенциал для злоупотреблений.В настоящее время разрешено медицинское использование для лечения в Соединенных Штатах или в настоящее время принятое медицинское использование с серьезными ограничениями. Жестокое обращение может привести к серьезной психологической или физической зависимости.
3	Имеет меньшую вероятность злоупотребления, чем те, которые указаны в таблицах 1 и 2. В настоящее время разрешено медицинское использование для лечения в Соединенных Штатах. Злоупотребление может привести к умеренной или низкой физической зависимости или высокой психологической зависимости.
4	Имеет низкий потенциал для злоупотреблений по сравнению с теми, которые указаны в таблице 3.В настоящее время он широко используется в лечении в Соединенных Штатах. Злоупотребление может привести к ограниченной физической или психологической зависимости по сравнению с теми, которые указаны в таблице 3.
5	Имеет низкий потенциал злоупотребления по сравнению с теми, которые указаны в таблице 4. В настоящее время разрешено медицинское использование для лечения в Соединенных Штатах. Жестокое обращение может привести к ограниченной физической или психологической зависимости по сравнению с теми, которые указаны в таблице 4.

Спирт
X	Взаимодействует с алкоголем. Добавить комментарий Отменить ответ Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены * Комментарий * Имя * Email * Сайт