Гипертермия лечение: Методы лечения

Содержание

Гипертермия – эффективный метод лечения рака в Германии

Германия – одна из наиболее успешных стран в области лечения рака. Здесь применяются новейшие методы терапии злокачественных новообразований, которые еще не доступны в клиниках других государств. Одно из активно развивающихся направлений называется гипертермия. В процессе лечения на раковые клетки воздействуют высокими температурами.

Что такое гипертермия, и какой она бывает?

Гипертермия – это метод лечения, при котором ткани человеческого тела нагреваются до безопасных для него температур. В отличие от радиочастотной абляции или других методов деструкции опухолей, гипертермия не повреждает живые ткани человеческого тела. Нагревание в процессе терапии происходит до 39,5-40,5 градусов, иногда – до 43 градусов.

Гипертермия бывает:

Местная – нагреванию подвергаются небольшие участки тела. При этом опухоль уничтожается без температурного воздействия на здоровые ткани. Источником тепла может быть ультразвук, радиочастотное или микроволновое воздействие. Также используется магнитная гипертермия. Тепло может воздействовать на тело извне, если опухоль находится в пределах досягаемости. В противном случае источник тепла внедряется в организм с помощью игл или зондов. Если игла вводится непосредственно в опухоль, такая процедура носит название интерстициальная гипертермия.

Региональная – нагреванию подвергается определенный орган или часть тела, например, конечность. Целью вмешательства является повышение эффективности химиотерапевтического или лучевого воздействия. То есть, данный метод применяется чаще всего не как самостоятельный, а лишь как дополнительный – в комбинации с другими терапевтическими методиками.

При региональной гипертермии могут использоваться разные способы нагревания участков человеческого тела. Это могут быть те же источники тепла, что и при местной гипертермии. Применяются также аппараты, которые экстракорпорально (вне организма человека) нагревают кровь, пропуская ее через специальные устройства. В целевую часть тела возвращается кровь более высокой температуры.

Гипертермическая интраперитонеальная химиотерапия (HIPEC) – разновидность региональной гипертермии. Суть процедуры состоит в том, что после удаления злокачественной опухоли брюшной полости она промывается подогретым раствором химиопрепаратов. Этот метод применяется в Германии, хотя все еще не используется в большинстве стран. Горячие противоопухолевые препараты уничтожают оставшиеся раковые клетки, а потому процедура значительно снижает риск рецидива.

Общая гипертермия – третья разновидность этого метода лечения. Предполагает нагревание всего тела. Используется при метастатическом раке. В качестве источника тепла используют инфракрасное излучение или же человека просто помещают в комнату с высокой температурой воздуха.

High Level-Whole Body Hyperthermia – разновидность общей гипертермии, при которой тело пациента нагревается до температуры 43-43,7 градусов. Данная процедура требует специальной подготовки для защиты здоровых тканей организма. Подготовка проводится в течение нескольких дней. Нагревание тела человека выполняется под общим наркозом. Процедура длится около 1 часа.

Как работает гипертермия?

Высокая температура может оказывать прямое цитотоксическое воздействие на ткани новообразования, так как они более чувствительны к нагреванию, чем здоровые клетки организма. Это связано с тем, что опухоль находится в неблагоприятном микроокружении: она не получает достаточного количества кислорода и питательных веществ, поэтому ее клетки менее устойчивы к любым воздействиям.

Гипертермия повышает эффективность лучевой и химиотерапии. Это происходит за счет усиления притока крови к опухоли. Перфузия может увеличиться в здоровых тканях в 2 раза, а в ткани опухоли – в 10 раз. Это улучшает проникновение в злокачественную опухоль химиопрепаратов.

Нагревание блокирует механизмы восстановления клеток после облучения.

Под действием высокой температуры происходит стимуляция иммунитета. Собственные защитные силы организма начинают более эффективно противостоять опухолевому процессу.

Гипертермия увеличивает возможность проникновения в клетки препаратов, содержащих вещества с высокой молекулярной массой (более 1000 дальтон). В первую очередь это моноклональные антитела и липосомальные препараты.

Кому необходима гипертермия?

Местная гипертермия может использоваться при раке молочной железы, кожи, простаты, прямой кишки, глотки, гортани. Если опухоль доступна для прямого нагревания, то ее температуру можно повысить, разрушив при этом клетки новообразования.

Интраоперационная гипертермическая интраперитонеальная химиотерапия применяется непосредственно во время хирургической операции. Показанием является рак желудка и некоторые разновидности злокачественных опухолей кишечника. Применяется этот способ и при метастатическом поражении брюшины при онкопатологии другой локализации.

Общая гипертермия применяется практически при любых видах рака, в том числе, метастатического. Она ставит перед собой следующие цели:

Уменьшение опухоли перед операцией.
Предотвращение рецидива новообразования за счет уничтожения метастазов. Гипертермия с этой целью выполняется после хирургического вмешательства как можно раньше, иногда уже через 2-3 недели.
Облегчение симптомов при неоперабельном раке за счет уменьшения размера новообразования.

На данном этапе гипертермия – это альтернативный способ лечения рака. Он не используется настолько широко, как другие методы. Гипертермия не может заменить хирургию или лучевую терапию, а лишь дополняет их. Локальное или общее нагревание тела также может быть использовано в случаях, когда другие методы лечения неприменимы по медицинским показаниям, или пациент от них отказывается.

Преимущества

Преимущества гипертермии в лечении рака:

Имеет минимум противопоказаний. Поэтому может использоваться у больных с ослабленным организмом, даже когда они не могут по состоянию здоровья получить химиотерапию или пройти курс облучения.
Нет побочных эффектов. Процедура хорошо переносится большинством пациентов.
Нет больших денежных затрат. Нагревание определенной части тела или всего организма не требует покупки дорогих препаратов или использования высокотехнологичного оборудования.
Процедура в большинстве случаев неинвазивная. Источник тепла находится вне человеческого тела или помещается в него через естественные отверстия (уретру, ротовую полость, прямую кишку).
Возможность проведения в амбулаторных условиях. Человека не нужно госпитализировать.
Может использоваться как дополнение к химио- и лучевой терапии, повышая их эффективность.

Если Вы желаете воспользоваться передовыми достижениями немецкой медицины в области лечения рака, обратитесь за помощью в компанию Booking Health. Специалисты Booking Health помогут Вам в таких важных моментах:

Выбор правильной клиники на основании ежегодного квалификационного профиля
Прямая коммуникация непосредственно с лечащим врачом
Предварительная подготовка программы лечения без повторения ранее проведенных обследований
Обеспечение выгодной стоимости услуг клиники, без надбавок и коэффициентов для иностранных пациентов (экономия до 50%)
Запись на прием на нужную дату
Контроль медицинской программы на всех этапах
Помощь в приобретении и пересылке медикаментов
Коммуникация с клиникой после завершение лечения
Контроль счетов и возврат неизрасходованных средств
Организация дополнительных обследований
Сервис высочайшего уровня: бронирование отелей, билетов на самолет, трансфера

Оформите заявку на сайте, чтобы узнать подробнее о возможности бронирования медицинской программы через Booking Health.

Выбирайте лечение за рубежом и Вы, несомненно, получите отличный результат!

Авторы: Доктор Надежда Иванисова, Доктор Вадим Жилюк

Читайте:

Почему Booking Health – Вопросы и ответы

Как не ошибиться в выборе клиники и специалиста

7 причин доверять рейтингу клиник на сайте Booking Health

Booking Health – Стандарты качества

Отправить запрос на лечение

Гипертермия

Гипертермия представляет собой перегревание тела человека, которое сопровождается температурой выше 37ºС. Гипертермия – самый распространенный симптом различных заболеваний и является защитно-компенсаторной реакцией организма. Нормальная температура тела человека – около 36,6ºС. Гипертермия отмечается при многих заболеваниях, чаще всего отмечается при острых респираторных вирусных инфекциях, воспалительных заболеваниях ЛОР-органов и дыхательных путей. Более редкие ситуации – это кишечные инфекции, нагноение мягких тканей, воспалительные заболевания органов брюшной полости. При высокой температуре может отмечаться слабость, сонливость, иногда возбуждение. Также характерными симптомами являются учащенное дыхание, тахикардия, потливость.

Почему мы называем гипертермию защитно-компенсаторной реакцией? При проникновении инфекционного агента в организм на защиту вступают различные иммунные процессы. Это цепь химических реакций с участием ферментов, их активность больше при высокой температуре. Поэтому, если у больного нет тяжелых фоновых заболеваний, врачи не рекомендуют снижать температуру ниже 38,5 ºС. При умеренной гипертермии, таким образом, Вашему организму легче справиться с вирусами и бактериями. Совсем другая ситуация возникает тогда, когда температура слишком высокая. При этом такой защитный, по сути, процесс может нанести вред Вашему организму. Чтобы этого не произошло, слишком высокую температуру следует снижать.

Как это сделать? Прежде всего, необходимо использовать физические методы охлаждения, для этого должен быть обеспечен доступ свежего воздуха в помещение, где находится больной. Возможны обтирания, при этом используют прохладные смеси, содержащие воду и уксус. Можно сделать прохладные компрессы и прикладывать их на зоны, где проходят крупные сосуды, такие как шея, подмышечная и паховая области. Категорически нельзя укутывать больного большим количеством теплых вещей (одеял, одежды). Нелогично ставить согревающие компрессы при гипертермии или давать очень горячее питье ─ они способствуют перегреванию.

Конечно, самый легкий способ – выпить жаропонижающее. И мы этим часто пользуемся. В любом возрасте следует отдавать предпочтение Парацетамолу. Он лучше, чем многокомпонентные лекарственные средства, такие как Колдрекс, Терафлю.

При высокой температуре организм быстро теряет жидкость. Поэтому обязательно надо пить как можно больше. В целом, неважно, какие жидкости вы употребляете. Это может быть компот, некрепкий чай, морсы, минеральная и простая вода. Можно пить небольшими порциями, но часто.

Естественно, высокая температура является симптомом какого-либо заболевания. Для назначения лечения и плана обследования пациента необходимо пригласить на дом участкового терапевта. В тяжёлых случаях, если у больного сохраняется гипертермия выше 39ºС в течение суток, или на фоне высокой температуры затруднилось дыхание, появилась сыпь, нарушено сознание, беспокоит боль в животе, рвота, задержка мочеиспускания и пр., нужно срочно вызвать «Скорую помощь», при этом Вы можете набрать номер 2346160, если пациент находится в Петроградском районе, либо Вас свяжут с нужным отделением по телефонам 112 и 03

ГИПЕРТЕРМИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ПОВРЕЖДЕНИЕМ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ | Токмаков

ГИПЕРТЕРМИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ПОВРЕЖДЕНИЕМ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Токмаков К.А., Горбачева С.М., Унжаков В.В., Горбачев В.И.

Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования
– филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного
профессионального образования», г. Иркутск, Россия,
Краевое государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Краевая
клиническая больница № 2» Министерства здравоохранения Хабаровского края, г. Хабаровск, Россия

КЛАССИФИКАЦИЯ
ГИПЕРТЕРМИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ

Повышение
температуры тела выше нормы – кардинальный признак гипертермических состояний.
С позиций курса патофизиологии гипертермия – типовая форма расстройства
теплового обмена, возникающая в результате действия высокой температуры
окружающей среды и/или нарушения процессов теплоотдачи организма;
характеризуется срывом механизмов теплорегуляции, проявляется повышением
температуры тела выше нормы [38]. Нет общепринятой классификации гипертермий. В
отечественной литературе к гипертермическим состояниям относят: 1) перегревание
организма (собственно гипертермия), 2) тепловой удар, 3) солнечный
удар, 4) лихорадку, 5) различные гипертермические реакции [38]. В
англоязычной литературе гипертермические состояния классифицируют на
гипертермии и лихорадки (пирексии). К гипертермиям относят тепловой удар,
лекарственно-индуцированные гипертермии (злокачественная гипертермия [16],
злокачественный нейролептический синдром [40], серотониновый синдром [9]),
эндокринные гипертермии (тиреотоксикоз, феохромоцитома, симпатоадреналовый
криз) [66]. В этих случаях температура тела поднимается до 41 °С и выше, а
традиционная антипиретическая фармакотерапия, как правило, неэффективна.
Лихорадки же классифицируют по двум принципам: инфекционная и неинфекционная;
внегоспитальная и внутригоспитальная (через 48 часов и позже после
поступления в стационар) [23].
Для таких
пациентов характерны менее значительные подъемы температуры тела, и
традиционная фармакотерапия весьма эффективна в данном случае. Таким образом,
при раздражении нейронов центра терморегуляции, а также ассоциированных с ним
зон коры и ствола ГМ, возникающем при повреждении соответствующих участков мозга,
согласно русскоязычной литературе, развивается центрогенная гипертермическая
реакция (одна из форм гипертермических реакций) [38], с позиций иностранной литературы
– нейрогенная лихорадка, neurogenic fever
(неинфекционная лихорадка) [46].

ВЛИЯНИЕ ПОВЫШЕННОЙ ТЕМПЕРАТУРЫ ТЕЛА НА
НЕЙРОРЕАНИМАЦИОННЫХ БОЛЬНЫХ

Доказано, что гипертермические состояния встречаются чаще
у реанимационных больных с острым повреждением головного мозга, в сравнении с
пациентами отделений интенсивной терапии общего профиля [3, 56]. Также было
высказано предположение, что лихорадка у пациентов отделений реанимации общего
профиля может быть полезным ответом организма на инфекцию [8, 43], и
агрессивное снижение температуры в этом случае может быть не только не
показано, но и может сопровождаться увеличением риска развития летального
исхода [59]. Одно из таких исследований продемонстрировало, что применение
жаропонижающих лекарственных средств повышало летальность у пациентов с
сепсисом, но не у неинфекционных больных [37]. В контролируемом
рандомизированном исследовании 82 пациента с различными травмами (за
исключением ЧМТ) и температурой тела ≥ 38,5 °С были разбиты на две
группы: одним проводилась «агрессивная» антипиретическая терапия (по 650 мг
ацетоминофена (парацетамола) каждые 6 часов при температуре тела ≥ 38,5 °С и
физическое охлаждение при температуре тела ≥ 39,5 °С), другим – «разрешающая»
(терапия начиналась лишь при температуре тела ≥ 40°С, вводился ацетоминофен, и
проводилось физическое охлаждение до достижения температуры ниже 40 °С). Исследование
было остановлено, когда летальность в группе «агрессивной» терапии составила 7 случаев
к одному в группе «разрешающей» терапии [62].
Однако существуют убедительные доказательства того, что у
пациентов с повреждением головного мозга гипертермическая реакция повышает
вероятность летального исхода [17, 20, 25, 43, 54, 60]. Было показано, что
смертность повышается у пациентов с ЧМТ, инсультом, если у них отмечается
повышенная температура тела в первые 24 часа от момента поступления в отделение
критических состояний; но у пациентов с инфекцией центральной нервной системы
(ЦНС) такой закономерности не было обнаружено [60]. В другой работе
исследовались 390 пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения,
анализировалась зависимость между высокой температурой тела и летальностью,
степенью неврологического дефицита у выживших и размерами очага повреждения в
ГМ. Оказалось, что на каждый 1 °С повышения температуры тела увеличивается
относительный риск неблагоприятного исхода (в том числе летального) в 2,2 раза,
также гипертермическое состояние ассоциируется с большими размерами очага
повреждения ГМ [54]. Из 580 пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием
(САК) 54 % имели повышенную температуру тела и показали худшие результаты
исхода заболевания [70]. Мета-анализ данных 14 431 историй болезни
пациентов с острым повреждением ГМ (в первую очередь, с инсультом) связал
повышенную температуру тела с худшим исходом по каждому оцениваемому показателю
[25]. Наконец, анализ 7 145 историй болезней пациентов с ЧМТ (из них 1 626 –
с тяжелой ЧМТ) показал, что вероятность неблагоприятного исхода (в том числе
летального) по шкале исходов Глазго выше у пациентов, у которых отмечалась
повышенная температура тела в первые три дня нахождения в отделении интенсивной
терапии, более того – длительность лихорадки и ее степень напрямую влияет на
исход [30].
Существует несколько возможных объяснений того, почему
гипертермические состояния повышают летальность именно у пациентов с
повреждением ГМ. Известно, что температура ГМ не только несколько выше
внутренней температуры тела, но и разница между ними возрастает по мере
увеличения последней [57]. Гипертермия повышает метаболические потребности
(повышение температуры на 1 °С приводит к увеличению скорости обмена веществ на
13 %), что губительно для ишемизированных нейронов [28]. Повышение температуры
ГМ сопровождается повышением внутричерепного давления [57]. Гипертермия
усиливает отек, воспаление в поврежденной ткани ГМ [4]. Другие возможные
механизмы повреждения ГМ: нарушение целостности гематоэнцефалического барьера,
нарушение стабильности белковых структур и их функциональной активности [25]. Оценивая
метаболизм у 18 пациентов с САК при гипертермии и индуцированной
нормотермии, обнаружили снижение отношения лактат/пируват и меньшее число
случаев, когда лактат/пируват > 40 («метаболический кризис») у
пациентов с нормальной температурой тела [49].
Учитывая влияние
повышенной температуры на поврежденный ГМ, очень важно быстро и точно
определить этиологию гипертермического состояния и начать правильное лечение.
Разумеется, при наличии показаний соответствующие антибактериальные препараты –
жизнеспасающие средства. Однако ранняя и точная диагностика центрогенной
гипертермии может отстранить пациентов от назначения необязательных антибиотиков
и связанных с их приемом осложнений.

ГИПЕРТЕРМИЧЕСКИЕ
СОСТОЯНИЯ В ОТДЕЛЕНИЯХ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ НЕЙРОХИРУРГИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ

По данным Badjatia N. (2009), 70 % пациентов с повреждением ГМ имеют повышенную температуру тела в
течение срока их пребывания в реанимации, а, например, среди пациентовреанимаций общего профиля – только 30–45 %. Более того, только в половине
случаев отмечалась лихорадка (инфекционная причина) [3]. Среди пациентов
нейрохирургических отделений интенсивной терапии (ОИТ) больные с САК имели
наибольший риск развития гипертермического состояния, причем как лихорадки
(инфекционный генез), так и центрогенной гипертермической реакции
(неинфекционный генез) [12].
Другие факторы
риска для центрогенной гипертермии – это катетеризация желудочков ГМ и
длительность пребывания в ОИТ [13]. Из 428 пациентов нейрохирургического
ОИТ 93 % с длительностью пребывания в стационаре > 14 суток
имели повышенную температуру, 59 % пациентов с САК также испытывали
подъемы температуры тела выше фебрильных цифр [33]. В свою очередь, среди
пациентов с САК наибольший риск развития гипертермической реакции имели больные
с высокой степенью по шкале Hunt&Hess, c внутрижелудочковым кровоизлиянием и
большим размером аневризмы [20].

ЛИХОРАДКА
НЕИНФЕКЦИОННОГО ГЕНЕЗА

Далеко не у всех
пациентов с высокой температурой тела выявляется инфекционная этиология как
причина лихорадки. Среди пациентов ОИТ нейрохирургического профиля только в 50 %
случаев лихорадки выявляется инфекционная причина [3]. В отделениях реанимации
общего профиля наиболее частая причина неинфекционной лихорадки – так называемая
послеоперационная лихорадка [7]. Другие возможные неинфекционные причины
лихорадки: лекарственные препараты, венозные тромбоэмболии, некалькулезный
холецистит. Практически любой лекарственный препарат может вызывать лихорадку,
но среди наиболее часто применяемых в условиях ОИТ: антибиотики (особенно
β-лактамы), антиконвульсанты (фенитоин), барбитураты [31].
Лекарственная
лихорадка остается диагнозом исключения. Нет характерных признаков. В ряде
случаев эта лихорадка сопровождается относительной брадикардией, сыпью,
эозинофилией [39]. Существует временная связь между назначением препарата и
появлением лихорадки или отменой препарата и исчезновением повышенной
температуры. Возможные механизмы развития: реакции гиперчувствительности,
идиосинкразические реакции [31]. У 14 % пациентов с диагнозом
тромбоэмболия легочной артерии отмечалась температура тела ≥ 37,8 °С без
связи с какой-либо другой альтернативной причиной, по данным исследования PIOPED (Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis) [64]. Лихорадка, связанная с венозным тромбоэмболизмом,
обычно кратковременная, с невысокими подъемами температуры, прекращается после
начала антикоагулянтной терапии [48]. Гипертермия, связанная с венозным
тромбоэмболизмом, сопровождается увеличением риска 30-дневной летальности [6].
Спонтанное ишемическое или воспалительное повреждение желчного пузыря также
может произойти у пациента, находящегося в критическом состоянии. Окклюзия пузырного
протока, застой желчи, вторичное инфицирование могут привести к гангрене и
перфорации желчного пузыря [29]. Диагноз должен быть заподозрен у пациентов с
лихорадкой, лейкоцитозом, болью в области правого подреберья. Ультразвуковое
исследование (УЗИ) желчного пузыря имеет чувствительность и специфичность > 80 %,
при этом диагностическая ценность спиральной компьютерной томографии (СКТ)
области желчного пузыря является более высокой [32].

ЦЕНТРОГЕННАЯ
ГИПЕРТЕРМИЧЕСКАЯ РЕАКЦИЯ

Даже
после тщательного обследования у части пациентов так и не будет установлена
этиология лихорадки. Генез повышенной температуры у 29 % больных ОИТ неврологического профиля так и остается
загадкой [50, 53]. Так, по
данным Oliveira–Filho J., Ezzeddine M.A. et
al. (2001), среди 92 обследованных пациентов
с САК 38 имели фебрильную температуру, а у 10 (26 %) из них инфекционный
источник лихорадки не был обнаружен [50].
Среди пациентов с ЧМТ у 4–37 % наблюдается
центрогенная гипертермия (после исключения других
причин) [67]. Патогенез центрогенной
гипертермии до конца не изучен [34]. Повреждение гипоталамуса с
соответствующими подъемами уровня PgE лежит в основе происхождения центрогенной гипертермии [58].
Исследование на кроликах выявило гипертермию и повышенный уровень PgE в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) после
введения гемоглобина в желудочки ГМ [22]. Это
коррелирует со многими клиническими наблюдениями, при которых
внутрижелудочковая кровь – фактор риска для развития неинфекционной лихорадки [20,
12].
Центрогенные гипертермические реакции также имеют
тенденцию возникать в начале курса лечения, подтверждая тем самым факт, что
первоначальное повреждение – центрогенное [53].
Среди пациентов с ЧМТ больные с диффузным аксональным повреждением (ДАП) и
повреждением лобных долей находятся в группе риска по развитию центрогенной
гипертермии [67]. Вероятно, этим видам ЧМТ сопутствует повреждение
гипоталамуса. Исследование на трупах показало, что повреждения гипоталамуса
встречаются в 42,5 % случаев ЧМТ, сочетающейся с гипертермией [68]. Также
считается, что одной из причин центрогенной гипертермии может быть так
называемый дисбаланс нейромедиаторов и нейрогормонов, участвующих в процессах
терморегуляции (норадреналина, серотонина, дофамина) [34]. При дефиците
дофамина развивается стойкая центрогенная гипертермия [34]. Ряд проведенных
исследований был направлен на выявление специфичных для пациентов
нейрохирургических ОИТ предикторов центрогенной гипертермии. Один их таких
предикторов – время возникновения лихорадки. Для неинфекционных лихорадок типично
появление на ранних сроках госпитализации пациента в ОИТ. Так, одно
исследование показало, что возникновение гипертермии в первые 72 часа
госпитализации наряду с САК – главные предикторы неинфекционной этиологии
лихорадки [53]. Исследование 526 пациентов обнаружило, что САК,
внутрижелудочковое кровоизлияние (ВЖК) вызывают гипертермию в первые 72 часа
от момента поступления в реанимацию, длительный период лихорадки – предикторы центрогенной
гипертермии [27]. Другое исследование связало длительное нахождение в ОИТ,
катетеризацию желудочков ГМ и САК с неинфекционной этиологией лихорадки [12].
Авторы исследования пришли к выводу, что все-таки кровь в желудочках является
фактором риска, так как катетеризация желудочков ГМ происходит зачастую при
внутрижелудочковом кровоизлиянии.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ
ДИАГНОСТИКА

Умение
дифференцировать инфекционную и неинфекционную причины лихорадки имеет решающее
значение в лечении пациентов неврологических ОИТ. Должно быть проведено
тщательное обследование, направленное на выявление инфекционного источника.
Если риск инфицирования высок или пациент нестабилен, антибиотикотерапия должна
быть начата незамедлительно [41]. Один из возможных инструментов выявления
инфекционной природы лихорадки – сывороточные биомаркеры инфекции. Прокальцитонин
– один из таких маркеров – был широко изучен в качестве индикатора сепсиса.
Мета-анализ 2007 года (на основе 18 исследований) показал
чувствительность и специфичность прокальцитонинового теста > 71 %
[65].
Длительность
антибиотикотерапии, начатой после положительного результата прокальцитонинового
теста, должна теоретически уменьшаться. Так, недавний мета-анализ 1 075 историй
болезни (7 исследований) показал, что антибиотикотерапия, начатая после
положительного результата прокальцитонинового теста, не влияет на летальность,
но существенно сокращается длительность антибиотикотерапии [52]. Также для
дифференциального отличия центрогенной гипертермии от
инфекционно-воспалительной лихорадки предлагается такой признак, как
незначительная (< 0,5 °С) разница между базальной и периферической
температурами – изотермия [34]. Для ее выявления производится термометрия в
трех разных точках (аксиллярно и ректально).
Интересно
клиническое наблюдение, заключающееся в том, что экстремально высокая
температура тела (> 41,1 °С), возникающая у пациентов отделений
интенсивной терапии нейрохирургического профиля, как правило, имеет
неинфекционную этиологию и может быть проявлением центрогенной гипертермической
реакции, злокачественной гипертермии, злокачественного нейролептического
синдрома, лекарственной лихорадки [14]. В дополнение к обследованию на
выявление инфекционного генеза лихорадки следует также исключить лекарственный
генез гипертермии [31]. Отношение температуры к частоте сердечных сокращений
может быть важным критерием дифференциальной диагностики гипертермических
состояний. Как правило, частота сердечных сокращений увеличивается вместе с
увеличением температуры тела (при повышении температуры тела на 1 °С частота
сердечных сокращений возрастает примерно на 10 сокращений/мин). Если
частота пульса ниже, чем прогнозировалась при данной температуре (> 38,9 °С),
то имеет место относительная брадикардия, исключая случаи, если пациент
получает β-блокаторы, верапамил, дилтиазем или у него установлен
кардиостимулятор.
Учитывая данные
критерии исключения, относительная брадикардия у пациентов отделений
интенсивной терапии нейрохирургического профиля с гипертермией (с высокой долей
вероятности) указывает на ее неинфекционный генез, в частности, на центрогенную
гипертермическую реакцию или лекарственную лихорадку. Кроме того, только в
редких случаях относительная брадикардия отмечается у «температурящих»
пациентов отделений реанимации общего профиля на фоне развившейся
нозокомиальной пневмонии, вентилятор-ассоциированной пневмонии в результате
вспышки внутрибольничного легионеллеза [15].
Лекарственная
лихорадка встречается примерно у 10 % пациентов отделений реанимации. Причем
ее возникновение не исключает возможности развития инфекционного заболевания
или другого состояния, сопровождающегося гипертермией. Классически такие
пациенты выглядят «относительно хорошо» для своих цифр температуры. Пациенты с
лекарственной лихорадкой неизменно обнаруживают относительную брадикардию, но
если температура тела будет < 38,9 °С, то дефицит пульса может быть не
так очевиден. Лабораторно у таких пациентов будет отмечаться необъяснимый
лейкоцитоз со сдвигом влево (имитация инфекционного процесса), эозинофилия,
увеличенная СОЭ, однако посев крови на стерильность не обнаружит признаков
инфекционного генеза гипертермии; также могут несколько повышаться уровни
аминотрансфераз, иммуноглобулина E. Как правило, у таких пациентов оказывается отягощенный
аллергологический анамнез, в частности, лекарственный. Весьма распространенным
заблуждением является то, что у пациента не может развиться лекарственная
лихорадка на препарат, который он принимает в течение длительного срока, и если
ранее подобных реакций на него не возникало. В большинстве случаев оказывается,
что причиной такой лихорадки как раз и является препарат, который пациент
принимал в течение длительного времени [14].
В случае, если
пациент продолжает «температурить», несмотря на прием антибиотиков, или
микробный источник не найден, следует провести скрининг на венозный тромбоз – как
клинический, так и инструментальный (УЗИ вен верхних и нижних конечностей) [71].
Ателектазы часто упоминались как причина неинфекционных лихорадок, но несколько
проведенных исследований не нашли какой-либо закономерности [19].
Некалькулезный холецистит может быть жизнеугрожающим состоянием, учитывая
весьма размытую симптоматику у больных в коме [51]. УЗИ брюшной полости должно
помочь в диагностике. Только после тщательного исключения инфекции и
вышеупомянутых неинфекционных причин лихорадки в отделениях ОРИТ неврологического
профиля может быть установлен диагноз центрогенной гипертермии. Как уже
упоминалось, некоторые нозологии более предрасполагают к развитию центрогенной
гипертермии [12, 27, 67]. Аневризматическое САК – наиболее значимый фактор
риска, затем следует ВЖК [28]. Среди пациентов с ЧМТ больные с ДАП и
повреждением лобных долей – в группе риска по развитию гипертермии [67].
Продолжающаяся лихорадка, несмотря на лечение [27], и ее появление в первые 72 часа
от момента поступления в ОРИТ [27, 53] также указывает на центрогенную
гипертермию. Центрогенная гипертермия может не сопровождаться тахикардией и
потоотделением, как обычно при инфекционной лихорадке, и может быть устойчива к
действию антипиретиков [68]. Таким образом, диагноз «центрогенная
гипертермическая реакция» – диагноз исключения [41]. Хотя и желательно избежать
назначения антибиотиков без показаний ввиду развития нежелательных побочных
эффектов, отказ от антибактериальной терапии у пациентов с сепсисом может оказаться
фатальным.

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ

Так как лихорадка вызвана простагландин-индуцированным
смещением «установочной температуры» гипоталамуса, соответствующая терапия
должна блокировать этот процесс. Обычные жаропонижающие препараты, включая парацетамол
и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), препятствуют синтезу
простагландинов [4]. Ряд исследований показал их эффективность в купировании
лихорадки [44, 26], но при этом на уровень смертности они не влияют. Также
исследования показали, что центрогенные гипертермические реакции в той или иной
степени устойчивы к традиционной фармакологической терапии [68, 61]. Только у 7 %
пациентов с ЧМТ и 11 % пациентов с САК отмечалось снижение температуры
тела на фоне приема антипиретиков [2]. Общепринятой методики купирования
центрогенных гипертермических реакций нет. Были предложены некоторые
лекарственные препараты: непрерывная внутривенная инфузия клонидина в рамках
так называемой нейровегетативной стабилизации [35], использование
агонистов дофаминовых рецепторов –
бромокриптина в сочетании с амантадином [34], пропранолол [42], непрерывная инфузия низких доз диклофенака [13].
Были предложены физиотерапевтические методы терапии, в частности, воздействие
электромагнитным излучением контактно на зону, расположенную между остистымиотростками C7–Th2 позвонков. В одном из исследований даже было показано, чтодекомпрессионная гемикраниэктомия при тяжелой ЧМТ способствует снижению
температуры головного мозга, вероятно, за счет увеличения кондуктивного теплообмена
[45]. В клиническом исследовании с участием 18 детей в возрасте от 1 недели
до 17 лет, среди которых большая часть имела тяжелую ЧМТ, для быстрого
купирования гипертермии использовалась 10–15-минутная внутривенная инфузияхолодного физиологического раствора (4 °С) в объеме в среднем 18 мл/кг.
Авторы пришли к выводу, что данная методика безопасна и эффективна [21].
Подобные исследования проводились и у взрослых пациентов с тяжелой ЧМТ и также
показали свою эффективность [5]. Физическое охлаждение используется, когда
медикаментозная терапия недостаточна. Принципиально все медицинские методы
гипотермии можно разделить на две категории: инвазивные и неинвазивные. Общее
наружное охлаждение может вызвать мышечную дрожь, что, в свою очередь, снизит
эффективность методики и увеличит метаболические потребности организма [4].
Чтобы избежать этого, может потребоваться глубокая седация пациента с
использованием в том числе миорелаксантов. В качестве альтернативы в ряде
исследований предлагается использовать селективную краниоцеребральную
гипотермию [10], а также неинвазивную интраназальную гипотермию [1, 63], хотя
данные клинических исследований, проведенных у пациентов с тяжелой ЧМТ, весьма
противоречивы в первую очередь касательно эффективности этого метода.
Для быстрой индукции гипотермии были разработаны
эндоваскулярные (инвазивные) охлаждающие устройства. Сравнивая эффективность и
безопасность эндоваскулярных охлаждающих средств и устройств для наружной
гипотермии можно отметить, что на сегодняшний день обе методики одинаково
эффективны для индукции гипотермии, нет достоверной разницы в частоте развития
побочных эффектов, летальности, неблагоприятного исхода у пациентов. Однако
наружное охлаждение дает меньшую точность в фазе поддержания гипотермии [24].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Повышенная
температура тела среди пациентов отделений критических состояний –
распространенный симптом. Поврежденный ГМ особенно чувствителен к гипертермии,
многочисленные экспериментальные и клинические исследования показывают
неблагоприятный исход у пациентов с ЧМТ, имеющих повышенную температуру тела,
вне зависимости от ее генеза. Помимо лихорадки, причиной подъема температуры
тела у пациентов с острым повреждением ГМ может быть так называемая
центрогенная гипертермия, иными словами, само неврологическое заболевание.
Субарахноидальное
кровоизлияние, внутрижелудочковое кровоизлияние, определенные типы ЧМТ –
факторы риска для развития последней. Центрогенная гипертермия – диагноз исключения,
который должен устанавливаться только после тщательного обследования пациента
на выявление инфекционной или неинфекционной причины лихорадки. И лихорадка, и
центрогенная гипертермия должны быть купированы у больных с острым повреждением
ГМ. Для этого можно использовать фармакологические антипиретики (эффективны при
лихорадке, в меньшей степени при центрогенной гипертермии) и физические методы
охлаждения (эффективны как при лихорадке, так и при центрогенной гипертермии).
Учитывая, что на сегодняшний день общепринятой
методики купирования центрогенной гипертермии нет, в будущем необходимо
проведение большего числа и лучшего качества клинических исследований,
направленных на определение эффективного и безопасного метода купирования
центрогенной гипертермии.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES:

1. Abou-Chebl A, Sung G,
Barbut D, Torbey M. Local brain temperature reduction through intranasal
cooling with the RhinoChill device: preliminary safety data in brain-injured
patients. Stroke. 2011; 42(8):
2164-2169
2. Albrecht RF, Wass CT,
Lanier WL. Occurrence of potentially detrimental temperature alterations in
hospitalized patients at risk for brain injury. Mayo Clinic Proceedings. 1998; 73(7): 629-635
3. Badjatia N. Fever control
in the neuro-ICU: why, who and when? Current Opinion in Critical Care. 2009; 15(2): 79-82
4. Badjatia N. Hyperthermia
and fever control in brain injury. Critical
Care Medicine. 2009; 37(7): 250-257
5. Badjatia N, Bodock M,
Guanci M, Rordorf GA. Rapid infusion of cold saline (4 degrees C) as adjunctive
treatment of fever in patients with brain injury. Neurology. 2006; 66 (11): 1739-1741
6. Barba R, Micco PD,
Blanco-Molina A, Delgado C, Cisneros E, Villalta J, et al. Fever and deep
venous thrombosis. Findings from the RIETE registry. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2011; 32(3): 288-292
7. Barie PS, Hydo LJ,
Eachempati SR. Causes and consequences of fever complicating critical surgical
illness. Surgical Infections. 2004;
5(2): 145-159
8. Bernheim HA, Block LH,
Atkins E. Fever: pathogenesis, pathophysiology, and purpose. Annals of Internal Medicine. 1979;
91(2): 261-270
9. Boyer EW. The serotonin
syndrome. New England Journal of
Medicine. 2005; 352: 1112-1120
10. Cheboksarov DV. Microwave radiothermometry of brain during
craniocerebral hypothermia in the acute phase of stroke. Cand. med. sci.
abstracts diss. Moscow, 2015. 27 p. Russian (Чебоксаров Д.В. Радиотермометрия
головного мозга при краниоцеребральной гипотермии в остром периоде ишемического
инсульта: автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2015. 27 с.)
11. Circiumaru B, Baldock G,
Cohen J. A prospective study of fever in the intensive care unit. Intensive Care Medicine. 1999; 25(7):
668-673
12. Commichau C, Scarmeas N,
Mayer S. Risk factors for fever in the neurologic intensive care unit. Neurology. 2003; 60(5): 837-841
13. Cormio M, Citerio G. Continuous
low dose diclofenac sodium infusion to control fever in neurosurgical critical
care. Neurocritical Care. 2007; 6(2):
82-89
14. Cunha BA.
Clinical approach to fever in the neurosurgical intensive care unit: Focus on
drug fever. Surgical Neurology International.
2013; 4(5): 318-322
15. Cunha BA. The
diagnostic significance of relative bradycardia in infectious disease. Clinical Microbiology and infection.
2000; 6(12): 633-634
16. Denborough M.
Malignant hyperthermia. Lancet. 1998;
352(9134): 1131-1136
17. Diringer MN, Reaven NL, Funk
SE, Uman GC. Elevated body temperature independently contributes to increased
length of stay in neurologic intensive care unit patients. Critical Care Medicine. 2004; 32(7): 1489-1495
18. Egi M, Morita K. Fever in
non-neurological critically ill patients: a systematic review of observational
studies. Journal Critical Care. 2012;
27(5): 428-433
19. Engoren M. Lack of
association between atelectasis and fever. Chest.
1995; 107(1): 81-84
20. Fernandez A, Schmidt JM,
Claassen J, Pavlicova M, Huddleston D, Kreiter KT, et al. Fever after
subarachnoid hemorrhage. Neurology.
2007; 68(13): 1013-1019
21. Fink EL, Kochanek PM, Clark
RSB, Bell MJ. Fever control and application of hypothermia using intravenous
cold saline. Pediatric Critical Care
Medicine. 2012; 13(1): 80-84
22. Frosini M, Sesti C, Valoti
M, Palmi M, Fusi F, Parente L. Rectal temperature and prostaglandin E2 increase
in cerebrospinal fluid of conscious rabbits after intracerebroventricular
injection of hemoglobin. Experimental
Brain Research. 1999; 126(2): 252-258
23. Garner JS, Jarvis WR, Emori
TG. CDC definitions for nosocomial infections. In: Olmsted RN, editor. APIC
infection control and applied epidemiology: principles and practice. St Louis:
Mosby, 1996. p. A-1 – A-20
24. Glover GW, Thomas RM,
Vamvakas G, Al-Subaie N, Cranshaw J, Walden A, et al. Intravascular versus
surface cooling for targeted temperature management after out-of-hospital
cardiac arrest — an analysis of the TTM trial data. Critical Care. 2016; 20(1): 381
25. Greer DM, Funk SE, Reaven
NL, Ouzounelli M, Uman GC. Impact of fever on outcome in patients with stroke
and neurologic injury: a comprehensive meta-analysis. Stroke. 2008; 39(11): 3029-3035
26. Haupt MT, Jastremski MS,
Clemmer TP, Metz CA, Goris GB. Effect of ibuprofen in patients with severe
sepsis: a randomized, double-blind, multicenter study. The Ibuprofen Study
Group. Critical Care Medicine. 1991;
19(11): 1339-1347
27. Hocker SE, Tian L, Li G,
Steckelberg GM, Mandrekar JN, Rabinstein AA. Indicators of central fever in the
neurologic intensive care unit. JAMA
Neurology. 2013; 70(12): 1499-1504
28. Holtzclaw B. The febrile
response in critical care: state of the science. Heart&Lung. 1992; 21(5): 482-501
29. Huffman JL, Schenker S. Acute
acalculous cholecystitis: a review.
Clinical Gastroenterology and
Hepatology. 2010; 8(1): 15-22
30. Jin L, Ji-yao J. Chinese
head trauma data bank: effect of hyperthermia on the outcome of acute head
trauma patients review. J. Neurotrauma.
2012; 29(1): 96-100
31. Johnson DH,
Cunha BA. Drug fever. Infectious Disease
Clinics of North America. 1996; 10(1): 85-91
32. Kiewiet JJ, Leeuwenburgh MM,
Bipat S, Bossuyt PM, Stoker J, Boermeester MA. A systematic review and
meta-analysis of diagnostic performance of imaging in acute cholecystitis. Radiology. 2012; 264(3): 708-720
33. Kilpatrick MM, Lowry DW,
Firlik AD, Yonas H, Marion DW. Hyperthermia in the neurosurgical intensive care
unit. Neurosurgery. 2000; 47(4):
850-856
34. Kondratyev AN, Tsentsiper
LM, Kondratyeva EA, Nazarov RV, Kondratyev SA, Tokarenko AV et al. Treatment of
central hyperthermia in neurosurgical patients. Efferent therapy. 2011; 17(3):
58-59. Russian (Кондратьев А.Н., Ценципер Л.М., Кондратьева Е.А., Назаров Р.В.,
Кондратьев С.А., Токаренко А.В. и др. Лечение центральной
гипертермии у нейрореанимационных больных //Эфферентная терапия. 2011. Т. 17, №
3. С. 58-59.)
35. Kondratyev AN, Tsentsiper
LM, Kondratyeva EA, Nazarov RV. Neurovegetative stabilization as a pathogenetic
therapy for brain damage. Anesthesiology and Critical Care Medicine. 2014; 1:
82-84. Russian (Кондратьев А.Н., Ценципер Л.М., Кондратьева
Е.А., Назаров Р.В. Нейровегетативная стабилизация как патогенетическая терапия
повреждения головного мозга //Анестезиология и реаниматология. 2014. № 1. С. 82-84.)
36. Laupland KB, Shahpori R,
Kirkpatrick AW, Ross T, Gregson DB, Stelfox HT. Occurrence and outcome of fever
in critically ill adults. Critical Care
Medical. 2008; 36(5): 1531-1535
37. Lee BH, Inui D, Suh GY, Kim
JY, Kwon JY, Par J et al. Fever and antipyretic in critically ill patients
evaluation (FACE) study group. Association of body temperature and antipyretic
treatments with mortality of critically ill patients with and without sepsis:
multi-centered prospective observational study. Critical Care. 2012; 16(1): 33
38. Litvitskiy PF. Pathophysiology: two volumes.
Vol.1. Moscow: GEOTAR-Media Publ., 2002. 750 p. Russian
(Литвицкий П.Ф. Патофизиология: в 2-х томах. Т. 1.
М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. 750 c.)
39. Mackowiak PA, LeMaistre CF. Drug fever: a
critical appraisal of conventional concepts. An analysis of 51 episodes in two
Dallas hospitals and 97 episodes reported in the English literature. Annals of Internal Medicine. 1987;
106(5): 728-733
40. B,
Aukst-Margetic B. Neuroleptic malignant syndrome and its controversies. Pharmacoepidemiology and Drug Safety.
2010; 19 (5): 429-435
41. Meier K, Lee K. Neurogenic
Fever: Review of Pathophysiology, Evaluation, and Management. Journal of Intensive Care Medicine.
2016; 32(2): 124-129
42. Meythaler JM,
Stinson AM. Fever of central origin in traumatic brain injury controlled with
propranolol. Archives of Physical
Medicine and Rehabilitation. 1994; 75(7): 816-818
43. Moltz H. Fever: causes and
consequences. Neuroscience &
Biobehavioral reviews. 1993; 17(3): 237-269
44. Morris PE, Promes JT,
Guntupalli KK, Wright PE, Arons MM. A multi-center, randomized, double-blind,
parallel, placebo-controlled trial to evaluate the efficacy, safety, and
pharmacokinetics of intravenous ibuprofen for the treatment of fever in
critically ill and non-critically ill adults. Critical Care. 2010; 14(3): 125
45. Nakagawa K, Hills NK, Kamel
H, Morabito D, Patel PV, Manley GT, et al. The effect of decompressive
hemicraniectomy on brain temperature after severe brain injury. Neurocritical care. 2011; 15: 101-106
46. Niven DJ,
Laupland KB. Pyrexia: aetiology in the ICU. Critical
Care. 2016; 20(1): 247
47. Niven DJ, Stelfox HT,
Shahpori R, Laupland KB. Fever in adult ICUs: an interrupted time series
analysis. Critical Care Medicine.
2013; 41(8): 1863-1869
48. Nucifora G, Badano L, Hysko
F, Allocca G, Gianfagna P, Fioretti P. Pulmonary embolism and fever: when
should right-sided infective endocarditis be considered? Circulation. 2007; 115(6): 173-176
498. Oddo M, Frangos S, Milby A,
Chen I, Maloney-Wilensky E, Murtrie EM, et al. Induced normothermia attenuates
cerebral metabolic distress in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage
and refractory fever. Stroke. 2009;
40(5): 1913-1916
50. Oliveira-Filho J, Ezzeddine
MA, Segal AZ, Buonanno FS, Chang Y, Ogilvy CS, et al. Fever in subarachnoid
hemorrhage: relationship to vasospasm and outcome. Neurology. 2001; 56(10): 1299-1304
51. Orlando R, Gleason E,
Drezner AD. Acute acalculous cholecystitis in the critically ill patient. The American Journal of Surgery. 1983;
145(4): 472-476
52. Prkno A, Wacker C,
Brunkhorst FM, Schlattmann P. Procalcitonin-guided therapy in intensive care
unit patients with severe sepsis and septic shock – a systematic review and
meta-analysis. Critical Care. 2013;
17(6): 291
53. Rabinstein AA, Sandhu K.
Non-infectious fever in the neurological intensive care unit: incidence, causes
and predictors. Journal of Neurology,
Neurosurgery & Psychiatry. 2007; 78(11): 1278-1280
54. Reith J, Jørgensen HS,
Pedersen PM, Nakayama H, Raaschou HO, Jeppesen LL et al. Body temperature in
acute stroke: relation to stroke severity, infarct size, mortality and outcome.
Lancet. 1996; 347(8999): 422-425
55. Rincon F, Hunter K, Schorr
C, Dellinger RF, Zanotti-Cavazzoni S. The epidemiology of spontaneous fever and
hypothermia on admission of brain injury patients to intensive care units: a
multicenter cohort study. Journal of
Neurosurgery. 2014; 121: 950-960
56. Rincon F, Patel U, Schorr C,
Lee E, Ross S, Dellinger RF, et al. Brain injury as a risk factor for fever
upon admission to the intensive care unit and association with in-hospital case
fatality: a matched cohort study. Journal
of Intensive Care Medicine. 2015; 30(2): 107-114
57. Rossi S, Zanier ER, Mauri I,
Columbo A, Stocchetti N. Brain temperature, body core temperature, and
intracranial pressure in acute cerebral damage Journal of Neurology, Neurosurgery& Psychiatry. 2001; 71(4):
448-454
58. Rudy TA, Williams JW, Yaksh
TL. Antagonism by indomethacin of neurogenic hyperthermia produced by
unilateral puncture of the anterior hypothalamic/preoptic region. The Journal of Physiology. 1977; 272(3):
721-736
59. Rumbus, Z, Matics R, Hegyi
P, Zsiboras C, Szabo I, Illes A et al. Fever is associated with reduced,
hypothermia with increased mortality in septic patients: a meta-analysis of
clinical trials. PLoS One. 2017;
12(1): e0170152
60. Saxena MK, Young P, Pilcher
D, Bailey M, Harrison D, Bellomo R, et al. Early temperature and mortality in
critically ill patients with acute neurological diseases: trauma and stroke
differ from infection. Intensive Care
Medicine. 2015; 41(5): 823-832
61. Saxena MK, Taylor C, Billot
L, Bompoint S, Gowardman J, Roberts JA, et al. The effect of paracetamol on
core body temperature in acute traumatic brain Injury: a randomised, controlled
clinical trial. PLoS One. 2015;
10(12): e0144740
62. Schulman CI, Namias N,
Doherty J, Manning RJ, Li P, Elhaddad A, et al. The effect of antipyretic
therapy upon outcomes in critically ill patients: a randomized, prospective
study. Surgical Infections. 2005;
6(4): 369-375
63. Springborg JB, Springborg
KK, Romner B. First clinical experience with intranasal cooling for
hyperthermia in brain-injured patients Neurocritical
Care. 2013; 18(3): 400-405
64. Stein PD, Afza A, Henry JW,
Villareal CG. Fever in acute pulmonary embolism. Chest. 2000; 117(1): 39-42
65. Tang BM, Eslick GD, Craig
JC, McLean AS. Accuracy of procalcitonin for sepsis diagnosis in critically ill
patients: systematic review and meta-analysis. Lancet Infectious Diseases. 2007; 7(3): 210-217
66. Tenner AG, Halvorson KM. Endocrine causes of
dangerous fever. Emergency Medicine
Clinics. 2013; 31: 969-986
67. Thompson HJ, Pinto-Martin J,
Bullock MR. Neurogenic fever after traumatic brain injury: an epidemiological
study. Journal of Neurology, Neurosurgery
& Psychiatry. 2003; 74(5): 614-619
68. Thompson HJ, Tkacsa NC,
Saatman KE, Raghupathi R, McIntosh TK. Hyperthermia following traumatic brain
injury: a critical evaluation. Neurobiology
of Disease. 2003; 12(3): 163-173
69. Todd MM, Hindman BJ, Clarke
WR, Torner JC, Weeks JB, Bayman EO et al. Perioperative fever and outcome in
surgical patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery. 2009; 64(5): 897-908
70. Wartenberg KE, Schmidt JM,
Claassen J, Temes RE, Frontera JA, Ostapkovich N et al. Impact of medical
complications on outcome after subarachnoid hemorrhage. Critical Care Medicine. 2006; 34(3): 617-623
71. Weinmann EE,
Salzman EW. Deep-vein thrombosis. New
England Journal of Medicine. 1994; 331(24): 1630-1641

Статистика просмотров

Загрузка метрик …

Ссылки

На текущий момент ссылки отсутствуют.

причины, симптомы, диагностика, лечение, профилактика

Представляет собой патологическое состояние тела человека, ассоциированное с перегревом и обусловленное повышением температуры тела более 37°C.

Причины

Гипертермия не является самостоятельным заболеванием, она представляет собой самый распространенный симптом, который развивается при различных патологических состояниях и заболеваниях и считается защитно-компенсаторной реакцией организма.

Гипертермия — это основной симптом различных заболеваний, которые обусловлены возникновением воспалительных процессов либо нарушением работы терморегуляционного центра в головном мозге. Повышение температуры может возникать при воспалительном поражении органов дыхания, острых респираторных вирусных инфекциях, воспалительном поражении ЛОР-органов, острых пищевых интоксикациях, острых воспалительных поражениях органов брюшной области или забрюшинного пространства, гнойных поражениях мягких тканей, инсультах, тяжелых стрессах.

Развитие реакции гипертермии основывается на дисбалансе теплоотдачи и теплообразования, которое развивается вследствие заболевания.

Симптомы

Повышение температуры может являться скрытым проявлением самых разных недугов. Иногда повышение температуры тела может сопровождаться выраженной слабостью, сонливостью, необоснованным возбуждением, учащением дыхания, повышенным потоотделением, нарушением частоты сердечных сокращений. Иногда при повышении температуры тела у детей может наблюдаться возникновение судорог либо потеря сознания. При подъеме температуры до высоких цифр потеря сознания также может наблюдаться и у взрослых пациентов.

При тяжелой гипертермии, помимо потери сознания, у взрослых больных может наблюдаться возникновение судорог. Наиболее опасным неконтролируемое повышение температуры тела является для детей, ослабленных больных и пожилых пациентов, а также лиц, страдающих заболеваниями сердечнососудистой системы. Иногда тяжелая гипертермия может стать причиной развития летального исхода.

Различают два вида патологического состояния – белое и розовое. При первом варианте продуцирование тепла соответствует теплоотдаче, в связи с чем, состояние больного не изменяется. При втором типе недуга продуцирование тепла значительно превышает теплоотдачу, что обусловлено спазмом периферических сосудов. Такое нарушение обусловлено похолодением ног и рук, ознобом, возникает синюшность губ и ногтевых фалангов.

Диагностика

Измерение температуры осуществляется посредством термометра в ротовой полости, паховой складке, в области подмышечной впадины либо в прямой кишке.

Лечение

Для нормализации температуры тела у детей применяют парацетамол, ибупрофен, а также другие медикаментозные средства, в составе которых имеются данные лекарственные вещества. Доза и кратность приема устанавливается с учетом возраста пациента.

Для купирования гипертермии у взрослых больных, помимо вышеперечисленных препаратов, может использоваться ацетилсалициловая кислота.

Иногда используются физические методы снижения температуры тела, основанные на применении отирания тела больного тканью, которая смочена теплой водой либо раствором воды и уксуса. Также снизить ненадолго температуру можно, завернув пациента в мокрую простыню. При определении у пациента гипертермии необходимо установить истинную причину ее возникновения.

Профилактика

Профилактика повышения температуры основывается на предупреждении развития заболеваний, способных ее вызвать.

Гипертермия у кошек | ВетМед

Представители семейства кошачьих являются теплокровными животными. В нормальном состоянии температура тела у кота составляет 38-39 градусов. Для котят этот показатель на полградуса выше. В течение дня возможны перепады температуры тела у питомца. Эти скачки обычно связаны с эмоциональной и физической активностью и не указывают на плохое самочувствие. Однако если наблюдается лихорадочное состояние в течение нескольких часов, нужен срочный осмотр специалиста с целью выявления причин недомогания и помощи животному.

Высокая температура у кошки: причины и последствия

Для котов критической является температура тела в 41 градус и выше. Обратиться к врачу нужно при повышении температуры тела на полтора градуса по сравнению с нормальным состоянием. Если вовремя не принять меры, кот может серьезно пострадать. Возможно развитие обезвоживания организма или обострение хронических заболеваний.

Проявления гипертермии связаны с различными факторами:

реакция на возбудителей инфекционных заболеваний;
результат перегрева в жаркую погоду;
стресс в связи с внешними раздражителями;
интоксикация, отравление;
беременность;
физическая нагрузка выше обычной;
аллергическая реакция на новый лекарственный препарат или продукты питания.

Лихорадочное состояние может указывать на развитие целого ряда заболеваний. Температура тела повышается при кальцивирозе, лейкозе, бактериальных инфекциях и гнойных процессах, в послеоперационный период. Во время болезни высокая температура у кошки помогает организму побороть вирус или инфекцию, поэтому данный симптом сам по себе не опасен для жизни животного. Увлекаться лечением без ветеринарной помощи не стоит. Неправильное определение причины гипертермии способно нанести значительный вред.

Как и люди, животные тоже нервничают, что может привести к проявлению признаков лихорадочного состояния. Например, очередная вакцинация вызвала у кошки тревогу, и появилась кратковременная гипертермия. Чтобы зафиксировать состояние питомца до и после, измерьте температуру перед посещением врача. Так будет понятно, что ухудшение самочувствия связано с нервным стрессом.

Тепловой удар у кота

Представители семейства кошачьих практически не потеют в жару. Чтобы чувствовать себя более комфортно под палящим солнцем, животные чаще вылизываются, но это не снижает опасности теплового удара. На коже питомцев мало терморецепторов, поэтому кратковременное повышение температуры может пройти незаметно.

Некоторые разновидности кошек рискуют получить перегрев чаще остальных — это экзотические породы с короткой мордочкой, голые и короткошерстные породы, животные с остриженной шерстью. К факторам риска также относятся:

наличие излишнего веса;
почтенный возраст;
хронические сердечно-сосудистые заболевания, астма, одышка.

Если ваш любимец изначально находится в группе риска, не забывайте следить за его состоянием в жаркие дни. Тепловой удар у кошки, которая регулярно бывает на улице, проходит легче и быстрее, чем у полностью домашних питомцев. Если животное пострадало от перегрева, это отразится на его самочувствии и поведении:

повышение температуры заметно на ощупь;
дыхание учащается и становится более глубоким;
усиливается слюноотделение;
нос становится сухим и горячим;
слизистые на деснах бледнеют или краснеют;
проявляется вялость, теряется устойчивость движений;
возможно носовое кровотечение.

Если вы заметили некоторые из этих признаков, нужно срочно принимать меры по облегчению состояния кота.

Что делать при гипертермии

Чтобы снять лихорадку и стресс после теплового удара, заверните кота во влажную прохладную ткань и спрячьте от жары. Далее необходимо измерить температуру тела. Замер производится ректально, поэтому кошки не любят данную процедуру. Питомец чутко реагирует на состояние хозяина, поэтому во время измерения необходимо вести себя максимально спокойно.

Зафиксируйте кошку с помощью мягкого полотенца и без суеты проведите необходимые манипуляции. Рекомендуем использовать электронный термометр, который быстро выдает показания на удобном дисплее. Это поможет ускорить процесс. Обычный ртутный градусник придется держать несколько минут, пока станет известен точный результат. После замера вызовите ветеринара на дом или отвезите кошку в клинику для осмотра.

Если вы живете в Калининграде или области, вас ждут в филиалах «Калининградского областного центра ветеринарной медицины». Врачи нашей клиники помогут вашему любимцу быстро вернуться в норму. Ветеринар на приеме произведет осмотр, определит причину недомогания и назначит соответствующие лечение и уход. В каждом филиале имеется аптека для животных, где есть все необходимое.

Обращайтесь: наша клиника для животных в Калининграде — это опытные ветеринары и квалифицированная помощь вашим питомцам. Мы создаем идеальные условия для выздоровления питомцев и всегда готовы прийти на помощь.

Лечение гипертермии вместе с другими методами в клиниках Германии

Процесс лечения онкологических заболеваний путем прогревания отдельных пораженных органов или всего тела называют гипертермией.

Сочетание с лучевой терапией

В некоторых случаях развитие сосудов отстает от роста опухоли – тогда лучевая терапия для излечения рака практически не дает эффекта. Это вызывает появление в больших опухолях тканей, не получающих достаточно кислорода. Сочетание двух методов излечения – лучевой терапии и гипертермии оказывает воздействие на раковые клетки, на которых не действует облучение. Высокая температура позволяет улучшить кровообращение, ткань начинает насыщаться кислородом. Еще один плюс нагрева – торможение механизмов самовосстановления клеток – раковые клетки, которые разрушает облучение, не могут регенерироваться. Все это обуславливает эффективность сочетания двух методов лечения – гипертермии и лучевой терапии.

Сочетание с химиотерапией

Улучшение кровообращения дает еще один положительный эффект – в новообразование крупного размера, где кровоснабжение плохое, начинает поступать больше цитостатика, поражающего раковые клетки. Гипертермия ускоряет обмен веществ, а, следовательно, клетки начинают поглощать больше лечебных препаратов, в то же время, теряя способность к самовосстановлению под воздействием высокой температуры. Таким образом, многократно возрастает эффективность поражения химиотерапией раковых клеток в сравнении с лечением онкологического заболевания без гипертермии.

Гипертермия и химиотерапия

Введение больному подогретого химиотерапевтического раствора через сосуды, которые питают пораженные опухолью ткани и органы, называется гипертермической перфузией. Горячий раствор промывает внутренние полости тела – эту процедуру проводят под наркозом. Гипертермическая перфузия химическими препаратами используется, если раковые клетки поразили брюшную стенку. Промывание горячим раствором брюшной полости практикуют после хирургического вмешательства – удаления опухоли яичников, желудка, поджелудочной железы.

Ультразвук и наночастицы

Ткани опухоли способен нагреть фокусированный ультразвук с высокой эффективностью. Этим способом, как правило, лечат такое заболевание как карционома простаты.

Еще один метод лечения основан на применении наночастиц железа. Накапливаясь в ткани опухоли, они прогреваются под воздействием электромагнитного поля. На данный момент эта терапия опробована лишь на пациентах с опухолью мозга.

Термотерапия в лечении онкологии

Нагрев тканей – это не обязательно гипертермия. Для лечения рака иногда практикуют экстремальный прогрев – в таком случае говорят о высокочастотной и лазерной термотерапии. При высокочастнотной терапии, воздействуя на опухоль, используемый игольчатый электрод, вводимый в нее, выдает температуру 56-100 С. Пациенту при процедуре делают частичное или полное обезболивание. Лазерная терапия предполагает использование световода из стекловолокна – ткани в этом случае разрушает длинноволновое лазерное излучение. На данный момент оба вида терапии еще не используются широко – пока считать их полноценной альтернативой работе хирурга нельзя. Пока такое лечение опробовано на пациентах с раком печени или с метастазами в печень.

Градус выживания: наночастицы и нагрев вылечили рак кишечника у мышей

Группа ученых НИТУ «МИСиС» представила результаты испытания инновационной технологии онкотерапии, основанной на гипертермии — нагреве опухоли до определенной температуры за счет введенных в нее наночастиц. Препарат на основе наночастиц феррита кобальта излечил 100% мышей, больных раком кишечника, из экспериментальной группы. Результаты проекта опубликованы в международном научном журнале Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine.

Магнитная гипертермия — новый и развивающийся способ лечения рака, при котором интенсивный нагрев может вызывать денатурацию клеточных белков, что быстро уничтожает клетки опухоли. Однако чтобы вместе с больными не погибли здоровые ткани организма, метод предполагает избирательное введение в опухоль агента, обладающего магнитными свойствами. За счет них он обеспечивает локализованный и контролируемый нагрев в присутствии электромагнитного поля. Агент — в его роли выступают наночастицы оксидов металлов — контактирует с опухолевыми клетками и под воздействием килогерцового переменного электромагнитного поля нагревается, уничтожая их.

Однако технология пока не систематизирована. Ученые ищут материалы, а главное, температурные режимы, которые будут максимально эффективны для этой процедуры. Материаловеды и биохимики лаборатории «Биомедицинские наноматериалы» НИТУ «МИСиС» обнародовали обнадеживающие результаты исследований in vitro и in vivo, которые показали, что для успешной противоопухолевой терапии необходимо подбирать температурный режим конкретно под каждый вид рака.

В частности, группе удалось добиться полного исчезновения злокачественных новообразований у 100% мышей, больных раком толстой кишки, после нагрева опухоли при температуре в промежутке 41-43°С. Ученые использовали в своей работе наночастицы феррита кобальта, которые обладают высокими магнитными свойствами, а значит, способны обеспечивать нагрев клеток и тканей в широком диапазоне температур в ответ на воздействиеэлектромагнитного поля. Кроме того, они крайне стабильны в физиологических условиях, не оказывают токсического влияния на клетки и ткани организма, а также их можно легко и недорого получать.

«Наблюдения велись за группами животных с двумя различными моделями опухолей — больными малоагрессивным раком толстой кишки СТ26 и агрессивным метастазирующим раком молочной железы 4Т1. Обе группы получали инъекцию суспензии наночастиц феррита кобальта в опухоль и дальнейшую терапию с помощью магнитной гипертермии при трех различных температурных режимах», — рассказывает один из авторов статьи инженер лаборатории «Биомедицинские наноматериалы» НИТУ «МИСиС» к.б.н Анастасия Гаранина.

Ученые провели сравнительный анализ воздействия различных температур на две — неагрессивную и «злую», активно метастазирующую — модели злокачественных опухолей и выяснили, что клетки рака толстой кишки более чувствительны к гипертермии и гибнут уже при нагреве в диапазоне 41-43°С.

«Рак молочной железы по результатам серии экспериментов оказался более устойчив к нагреву, и его клетки погибали только при высокотемпературной гипертермии > 47°C, — добавляет Гаранина. В группах животных, которым проводили терапию при температурах 46-48°C и 58-60°C, выживаемость составила 25-40%. Однако при этом важным открытием стал тот факт, что терапия с помощью магнитной гипертермии приводит к снижению случаев образования метастазов в теле животных по сравнению с хирургическим удалением опухоли».

В настоящее время коллектив продолжает лабораторные исследования для оптимизации работы нанопрепаратов в рамках доклинических исследований.

UCSF Отделение радиационной онкологии

Гипертермия — это форма терапии, при которой тепло используется для повышения эффективности лучевой и химиотерапии и для разрушения опухолей. Недавние рандомизированные клинические испытания ясно продемонстрировали преимущества добавления гипертермии к лучевой терапии и / или химиотерапии для лечения рецидивирующего рака груди, меланомы, рака головы и шеи, предстательной железы, шейки матки и других мест распространения или рецидива рака. Гипертермия особенно полезна для повторного лечения ранее облученных участков.Наши преподаватели и сотрудники являются опытными и признанными во всем мире специалистами в области гипертермии и лучевой терапии.

В нашей комплексной клинической службе используются самые современные ультразвуковые, микроволновые и электромагнитные / РЧ (радиочастотные) технологии, которые позволяют нам выборочно адаптировать лечение гипертермии к конкретным требованиям пациента. Наши внешние ультразвуковые и микроволновые аппликаторы используются для нагрева поверхностных опухолей примерно до 8 сантиметров в глубину. Внутренние и внутриполостные микроволновые аппликаторы могут использоваться для глубоких участков тела, обработанных брахитерапией с высокой мощностью дозы (HDR).Наша электромагнитная система глубокого нагрева может лечить участки глубоко внутри тела.

Как это работает

Гипертермия чаще всего используется для лечения опухолей, расположенных близко к поверхности тела. Специальное устройство, называемое поверхностным аппликатором, накладывается на область опухоли. Область опухоли нагревают до температуры 40-43 ^o C (104-109 ^o F) в течение приблизительно одного часа. Лечение гипертермии назначается в течение одного часа после лучевой терапии или химиотерапии.Гипертермию также можно использовать для лечения более глубоких опухолей с использованием интерстициальных источников в сочетании с брахитерапией с высокой мощностью дозы (HDR) или системой глубокого нагрева. В дополнение к стандартному лечению гипертермии, мы также поддерживаем следующие клинические испытания:

— Гипертермия с помощью Thermodox

— Катетерная ультразвуковая гипертермия

— Глубокая региональная гипертермия

Условия лечения

Рецидив рака груди
Местнораспространенные опухоли молочной железы
Меланома
Местно-распространенный рак матки, шейки матки и простаты
Опухоли шеи
Распространенные стойкие опухоли
Большие, объемные опухоли

Особенности

Программа активной гипертермии с 1986 г.
Мультимодальность, современное оборудование
Ультразвуковые, микроволновые и электромагнитные / радиочастотные лечебные процедуры
Интерстициальные устройства для конформной гипертермии с HDR-брахитерапией
Медперсонал с опытом повторного облучения и гипертермии
Первое североамериканское исследование фазы III, продемонстрировавшее преимущество гипертермии и радиации на выживаемость, было проведено в UCSF для лечения опухолей головного мозга
Специализированный персонал для всестороннего контроля качества и последовательного обращения
Единственный комплексный онкологический центр Национального института рака с мультимодальной гипертермией на западе США.

Оборудование и технологии для гипертермии

Labthermics Sonotherm 1000, BSD-500 и BSD-2000
Многоэлементные ультразвуковые решетки для конформной гипертермии с модуляцией интенсивности
Аппликаторы с одноапертурной и многоэлементной решетками СВЧ
Контролируемая гипертермия поверхностных опухолей глубиной до 8 см
Интерстициальные микроволновые антенны для сочетания гипертермии с HDR-брахитерапией
Электромагнитная система для глубокого прогрева таза или живота
Катетерная ультразвуковая технология для трехмерной конформной гипертермии с брахитерапией с высокой мощностью дозы (HDR)
Ультразвуковая визуализация для измерения глубины опухоли и зондирования на месте
Планирование лечения гипертермии

Наша команда по гипертермии подбирает лечение в соответствии с потребностями каждого пациента.Мы приветствуем запросы по телефону и электронной почте, а также дополнительную информацию.

Лечение рака | Терапия гипертермии

Гипертермия — это терапия, используемая для нагрева раковых опухолей. Исследования показывают, что тепло может повредить или убить раковые клетки в некоторых опухолях, а также сделать лучевую терапию более эффективной при лечении некоторых злокачественных опухолей, которые повторяются или растут, несмотря на традиционную терапию.

Гипертермия воздействует на злокачественную опухоль четырьмя способами:

Тепло повреждает или ослабляет клетки опухоли.
Тепло увеличивает кровоток через ослабленную опухоль, что может позволить лучевой терапии более тщательно проникнуть в опухоль.
Увеличенный кровоток повышает уровень кислорода в опухолях, поэтому рак можно более эффективно лечить с помощью лучевой терапии.
Организм чувствует жар и может стимулировать иммунную систему.

По этим причинам гипертермию обычно используют в сочетании с лучевой терапией.

Насколько эффективна и безопасна гипертермия?

Больницы по всему миру уже более 30 лет используют гипертермию для лечения рака; Эффективность и безопасность терапии хорошо известны.

В клинических испытаниях специфическое лечение гипертермии, которое использует Бомонт (в сочетании с лучевой терапией), показало, что:

83,7% пациентов испытали некоторое уменьшение размера опухоли
37,4% пациентов испытали полное уменьшение опухоли
24,5% имели более , чем 50% уменьшение размера опухоли

Что я испытаю во время терапии гипертермией?

Гипертермическая терапия будет проведена в течение часового сеанса, за которым обычно следует лучевая терапия.Частота сеансов обычно два раза в неделю, всего от 10 до 12 процедур. План лечения определяется вашей командой во время консультативной встречи.

Во время сеанса лечения вероятнее всего произойдет следующее:

Вы будете лежать на кровати в процедурном кабинете. Вы никогда не будете одни во время лечения, так как врачи, физики и терапевты совместно проводят лечение гипертермией.
Один или два тонких датчика, измеряющих температуру, будут помещены прямо под поверхность кожи в области, подлежащей лечению.Перед установкой зонда на кожу наносится обезболивающий крем; врач также будет использовать небольшую иглу, чтобы ввести другое обезболивающее.
Датчики температуры также будут размещены на коже, обеспечивая точные измерения для контроля температуры. Используя сфокусированную микроволновую энергию, опухоль нагревается примерно до 108 градусов. Вы можете почувствовать тепло.
По окончании часового лечения зонды будут удалены, и вы отправитесь на лучевую терапию.
Запланируйте как минимум три часа комбинированного лечения гипертермией и лучевой терапией, которое включает любую необходимую подготовку.
Ваш прогресс лечения будет постоянно отслеживаться.

Покрывается ли страховкой гипертермия?

Хотя многие страховые компании покрывают терапию гипертермией при некоторых опухолях, вам всегда следует проконсультироваться с врачом или в страховой компании, чтобы убедиться, что ваше лечение будет покрыто.

Гипертермия как стратегия иммунотерапии рака

Abstract

Использование гипертермии в качестве дополнения к иммунотерапии рака подтверждается растущим числом данных исследований.Результаты как доклинических, так и клинических данных продемонстрировали улучшение противоопухолевого иммунного ответа с добавлением легкой гипертермии. Молекулярные механизмы, ответственные за улучшенную иммунную реактивность, наблюдаемую при гипертермии, включают образование Hsps, активацию антигенпрезентирующих клеток и изменения в перемещении лимфоцитов. Понимание этих процессов, вызванных гипертермией, может служить основой для анализа текущих клинических испытаний, а также для разработки будущих испытаний иммунотерапии рака.

Ключевые слова: гипертермия, Hsp, иммунотерапия, рак, дендритные клетки, иммунотерапия

Введение

Повышенная температура тела с древних времен была признана полезной составляющей защитного иммунного ответа против патогенных раздражителей [1]. Методика лечения рака человека с помощью тепла восходит к работам Гиппократа [2]. Однако тепло как метод лечения рака только начали подвергаться тщательной оценке в последние несколько десятилетий [2–4].Возобновился интерес к применению тепла для повышения эффективности стандартных методов лечения рака, таких как химиотерапия и лучевая терапия [5–7]. Однако сочетание иммунотерапии с гипертермией для лечения рака является особенно интригующим понятием, поскольку значительные клинические эффекты гипертермии приписываются иммунной системе [8]. Общепринятое мнение о взаимодействии рака и иммунной системы заключается в том, что опухоли обладают уникальными антигенами, которые могут распознаваться иммунной системой.После поглощения антигена на участках опухоли APC обладают способностью создавать устойчивый ответ, проникая в лимфоидные компартменты и программируя лимфоциты. После генерации и размножения до большого количества цитотоксические лимфоциты могут затем перемещаться к участкам опухоли для целевого уничтожения клеток [9], как показано на.

Повышение противоопухолевого адаптивного иммунитета при гипертермии

Гипертермия влияет на способность нескольких факторов улучшать адаптивный иммунитет к опухолевым антигенам, достигая высшей точки в противоопухолевых ответах, нацеленных на антиген. DC дендритная клетка.

Чтобы понять, как температура может влиять на иммунную систему, необходимо определить понятие гипертермии. Как отец клинической термометрии, Вундерлиху приписывают определение нормальной температуры тела на уровне 37 ° C и описание динамического диапазона нормальной температуры тела с суточными колебаниями [10]. Лихорадка вызывает повышение физиологической заданной температуры тела, повышая внутреннюю температуру тела за счет определенных термоэффектов.Гипертермия принципиально отличается от лихорадки тем, что повышает внутреннюю температуру тела без изменения физиологической уставки. Обычно гипертермия вызывается увеличением тепловой нагрузки и / или прекращением рассеивания тепла [11].

Ранние исследования гипертермии были сосредоточены на цитотоксических эффектах высоких температур и прямом уничтожении опухолевых клеток [2]. Хотя значительное уничтожение клеток может быть достигнуто путем нагревания клеток или тканей до температуры> 42 ° C в течение 1 или более часов, применение, измерение и постоянство этого температурного диапазона в рамках клинических испытаний рака оказалось проблематичным.Если термическая абляция опухолевой ткани не применяется в пределах локализованной области, гипертермия в цитотоксическом диапазоне не может быть надежно достигнута в опухолях гетерогенного размера и типа ткани [2]. Соответственно, умеренная температурная гипертермия (т. Е. В пределах диапазона температуры 39–41 ° C) и умеренная гипертермия (41 ° C) стали центральными пунктами текущих клинических исследований, поскольку они легко достижимы и переносимы [2, 12] . В этом обзоре очерчиваются аспекты гипертермии от лихорадки до умеренного уровня, а также обсуждается применение гипертермии в качестве дополнения к иммунотерапии, уделяя особое внимание Hsps и APC, а также совершенствованию стратегий иммунотерапии.

Hsps, индуцированные гипертермией, как модуляторы иммунной системы

Клеточные функции Hsps

Hsps — это семейство индуцированных стрессом белков с несколькими критическими клеточными функциями, которые обычно обозначаются по их молекулярной массе. Hsps были открыты в 1962 г. в результате случайного термического воздействия на препарат Drosophila [13]. За последние 30 лет Hsps были охарактеризованы во множестве клеток, в различных видах, от прокариот до людей, и являются высококонсервативными.Hsps ослабляют действие клеточных стрессоров и первоначально им была возложена функция шаперона, поскольку они предотвращали неправильную укладку и агрегацию внутриклеточных белков во время стрессовых реакций [14]. В настоящее время Hsps признаны центральными медиаторами множества клеточных функций в физиологических условиях, так как они являются ключевыми регуляторами активности, оборота и трафика клеточных белков [15]. Во время гомеостаза Hsps обеспечивают соответствующую посттрансляционную укладку белков и способны повторно укладывать денатурированные белки или маркировать необратимо поврежденные белки для разрушения [16].Неудивительно, учитывая их критическую клеточную активность, Hsps представляют собой один из наиболее распространенных типов белков в нестрессированных клетках, составляя 1-2% всех цитозольных белков [17]. Определение функции Hsps в раковых клетках стало растущей областью исследований, как описано ниже.

Hsps при раке

Активность Hsps в трансформированных опухолевых клетках сложна и разнообразна. Hsps присутствуют в большом количестве типов опухолей и могут действовать, обеспечивая несколько преимуществ выживания раковых клеток [15].Имеются данные о том, что специфический Hsp, Hsp70, напрямую ингибирует пути апоптоза в раковых клетках, что продемонстрировано на клетках рака поджелудочной железы, простаты и желудка человека [18–20]. Hsps также участвуют в обеспечении устойчивости к потенциально цитотоксической гипертермии в процессе, называемом термотолерантностью [21–23]. Более конкретно, синтез и накопление Hsps в опухолевых клетках, подвергшихся гипертермии, может обеспечить защиту от дальнейших цитотоксических явлений, связанных с нагреванием, поскольку Hsps могут спасать или восстанавливать жизненно важные клеточные белки.Термотолерантность имеет способность генерировать популяцию опухолевых клеток, невосприимчивых к последующим гипертермическим изменениям. Более того, есть доказательства того, что Hsps поддерживают злокачественный фенотип раковых клеток, не только влияя на выживаемость клеток, но также участвуя в механизмах ангиогенеза, инвазии, метастазирования и иммортализации [24]. В отличие от многих преимуществ, предоставляемых опухолевым клеткам, экспрессирующим высокие уровни Hsps, зависимость опухолевых клеток от Hsps для нескольких критических функций представляет собой привлекательную и потенциальную терапевтическую мишень [25]; виртуальная ахиллесова пята.

Hsps и иммунная система

Иммунная система эволюционировала, чтобы использовать в своих интересах способность Hsps действовать как «сигналы опасности», что позволяет генерировать усиленный иммунный ответ [26]. Hsps, высвобождаемые из стрессированных или умирающих клеток, активируют дендритные клетки (DC), превращая их в зрелые APC. Эндоцитоз Hsp с помощью DC увеличивает экспрессию на клеточной поверхности молекул MHC класса II в дополнение к нескольким костимулирующим молекулам, тем самым усиливая иммунное распознавание антигенов [27].Зрелые DC могут программировать эффекторные клетки лимфоцитов антиген-ограниченным образом, тем самым ограничивая побочное повреждение нормальных здоровых тканей, которые не экспрессируют целевой антиген. Способность Hsps к шаперонным белкам перед эндоцитозом и процессингом DC может потенциально расширять репертуар представленных эпитопов и, таким образом, спектр иммунного ответа [28].

Согласно этому обзору, опухолевые клетки экспрессируют уникальные белки, которые могут служить антигенами для целенаправленных иммунных ответов.Значительное количество мутаций, присутствующих в любой опухолевой клетке, может создавать белковые продукты с уникальными антигенами и эпитопами для распознавания иммунной системой как инородных тел. Опухолевые клетки также содержат большое количество конститутивно экспрессируемых Hsps [24, 29]. Теоретически гипертермия лихорадочного диапазона может использовать Hsps опухолевых клеток, индуцируя их высвобождение из опухолевых клеток и увеличивая прайминг DC против опухолевых антигенов. В нескольких моделях гипертермии термически обработанные опухоли демонстрируют улучшенное праймирование DC и генерацию системного иммунитета к опухолевым клеткам [30–32], что в одном исследовании может быть отменено потерей экспрессии Hsp70 [30].Также сообщалось, что гипертермия сама по себе может усилить отображение антигена опухолевыми клетками, тем самым делая их еще более восприимчивыми к запрограммированному иммунному клиренсу [33, 34]. Гипертермия лихорадочного диапазона также может индуцировать Hsps [35], и было обнаружено, что она улучшает активность стратегий вакцинации на основе Hsp [36], подход, который дополнительно обсуждается в следующем разделе.

Hsps как противораковые вакцины

Текущие исследования оценивают потенциальную роль комплексов Hsp-пептид, выделенных из раковых клеток, а также Hsps, образующих комплекс с опухолевыми антигенами, как кандидатов в противораковые вакцины.По этой теме опубликованы исчерпывающие и подробные обзоры [37–43], которые должны дополнять схему этой темы, которая следует ниже. Основным потенциальным преимуществом использования Hsp при разработке вакцины является то, что доминантный опухолевый антиген, возможно, не нужно полностью охарактеризовать или изолировать для образования комплекса с представляющим интерес Hsp [44], что является уникальным только для нескольких других вакцинных стратегий [45, 46]. Используя лизаты опухолевых клеток в качестве богатого источника комплексов Hsp-пептид, несколько опухолевых антигенов могут быть представлены APC, включая несколько эпитопов одного и того же антигена.Использование Hsps может оказывать адъювантный эффект, усиливая MHC класса II и костимуляторную экспрессию молекул с помощью DC [47].

Конечная цель использования Hsps в клинике противораковых вакцин — оценить, могут ли опубликованные данные, полученные на животных моделях болезни, демонстрирующие генерацию эффективных противоопухолевых ответов в их присутствии, быть воспроизведены на людях [44, 48, 49]. Обширные знания, полученные в ходе клинических исследований фазы I и фазы II с использованием аутологичного опухолевого комплекса Hsp (gp96) -пептид (vitespen, Antigenics Inc) для лечения меланомы, колоректального, почечно-клеточного рака и рака поджелудочной железы [50–53], свинец к клиническому исследованию фазы III, направленному на определение клинической эффективности вакцины.Это исследование III фазы почечно-клеточного рака предположило потенциальную пользу вакцины для пациентов с ранней стадией заболевания, но не продемонстрировало статистически значимых различий в выживаемости без рецидивов в качестве клинической конечной точки [52, 54]. Способность выделять и вводить комплекс Hsp-пептид из опухолей пациента, как продемонстрировано в этом исследовании, дает надежду на индивидуальное терапевтическое лечение больных раком на основе многообещающих доклинических данных.

Теоретически, аутологичная вакцина Hsp-пептида, полученная из опухоли, может быть создана путем применения гипертермии лихорадочного диапазона или термической абляции к участкам опухоли без необходимости в манипуляциях ex vivo , но этот метод еще не подвергался систематической оценке.Например, описаны различные гистологические находки, связанные с термической абляцией опухолей, включая термическую фиксацию и узкие реактивные зоны [55]. Термическая фиксация подразумевает сохранение клеточной архитектуры с устойчивостью к разрушению и отсутствием реакции заживления ран. Однако воспалительные реактивные зоны могут создавать «интерфейс» между опухолевыми антигенами и иммунной системой, опосредованный высвобождением Hsps [56]. Термическая абляция опухолей печени, в частности, продемонстрировала способность потенцировать иммунные ответы [57, 58] и вызывать устойчивые Т-клеточные инфильтраты в местах абляции [59, 60].Подобно методам термической абляции, гипертермия лихорадочного диапазона может способствовать взаимодействию между опухолями и иммунной системой и является областью активных исследований. Более конкретно, способность гипертермии лихорадочного диапазона индуцировать реактивный иммунитет против опухолевых антигенов через DC и NK-клетки, вероятно, опосредуется Hsps и обсуждается в следующих разделах.

Улучшение функции дендритных клеток и NK-клеток за счет гипертермии

Hsps и активация дендритных клеток

Высвобождение Hsps из опухолевых клеток может служить мощным сигналом активации для покоящихся APC.Соответственно, способность индуцировать созревание DC, по-видимому, прямо пропорциональна содержанию Hsp в опухолевых клетках [29]. Более того, способность лизатов опухолевых клеток тимомы мыши индуцировать созревание ДК может быть экспериментально отменена с помощью ингибитора Hsp90 гелданамицина [29]. Кроме того, HSP способны опосредовать перекрестный прайминг опухолевых антигенов [28, 61, 62]. Кросс-прайминг — это способность внеклеточных Hsps, образующих комплекс с опухолевыми пептидами, к интернализации и представлению в контексте молекул MHC класса I на APC, что позволяет эффективно праймировать CTL против опухолевых антигенов.Сообщалось, что Hsps генерируются из лизатов некротических опухолевых клеток, но не из опухолевых клеток, подвергающихся апоптозу [63–65]. Имеются также опубликованные данные, демонстрирующие, что лизаты некротических опухолевых клеток более эффективно усиливают перекрестную презентацию антигена по сравнению с опухолевыми клетками с ранним апоптозом [66]. Напротив, существуют противоречивые данные, демонстрирующие улучшенную активацию DC с апоптозными клетками почечной, плоскоклеточной и панкреатической карциномы, предполагая возможные различия между типами раковых клеток и / или клеточными линиями [67–69].Эти различия в характеристиках опухолей нетривиальны, поскольку гипертермия может служить посредником либо некроза опухолевых клеток, либо апоптоза в зависимости от используемой температуры и времени воздействия. Температура, время и другие факторы, связанные с гипертермией и уничтожением клеток, были всесторонне рассмотрены [70] и, вероятно, определяют способ гибели клеток. В опухолевых клетках, подвергшихся гипертермии в диапазоне теплового шока (42 ° C в течение 4 часов) перед лизированием, активация DC и перекрестное праймирование были значительно усилены применением тепла [33].Усиление перекрестного прайминга напрямую связано с повышенной экспрессией Hsps в обработанных гипертермией клетках [33].

Вакцины против гипертермии и рака на основе дендритных клеток

Клиническому применению вакцины DC с примированными опухолями вакцины могут препятствовать несколько факторов, в том числе доступность пригодной для использования опухолевой ткани, зависимость от загрузки антигена ex vivo и in vivo и потенциальное отсутствие надлежащего набора DC. В попытке преодолеть эти барьеры в доклиническом исследовании оценивалось использование гипертермии в сочетании с внутриопухолевыми инъекциями ДК для лечения меланомы [71].Это исследование было направлено на оценку предполагаемых преимуществ in situ нагрузки опухоль-антиген ДК в присутствии местных стимулирующих факторов, вызванных гипертермией. Было отмечено значительное ингибирование роста опухоли с сопутствующей миграцией введенных DC в лимфатические узлы, дренирующие опухоль, и примированием CTL [71]. Подобные результаты были получены в небольшом клиническом исследовании с использованием этой стратегии лечения [72]. Пациентам с запущенной меланомой вводили внутриопухолевые инъекции незрелых ДК с адъювантной локальной гипертермией или без нее.Добавление гипертермии увеличивало время до прогрессирования опухоли, улучшало прайминг Т-лимфоцитов и создавало благоприятный баланс между инфильтрацией эффекторных и регуляторных Т-клеток (Treg) опухолью [72].

Благодаря способности Hsps активировать ДК напрямую, сопровождая опухолевые антигены при их высвобождении [28], возможно, что с помощью гипертермии можно достичь как местной, так и региональной иммунной стимуляции. В недавнем исследовании с использованием модели рака простаты у мышей локализованная гипертермия сочеталась с внутриопухолевой инъекцией ДК [73].Внутриопухолевые ДК поглощали фрагменты опухолевых клеток, образовавшиеся в результате гипертермии, и вызывали системный иммунный ответ, опосредованный Т-клетками. Наиболее важно, что опухоли, обработанные комбинацией гипертермии и внутриопухолевых инъекций ДК, проявляли значительное ингибирование роста по сравнению с контролем. В этом исследовании сообщалось, что гипертермия приводит к образованию как некротических, так и апоптотических опухолевых клеток, что может отражать клинические реалии лечения гетерогенных опухолевых тканей [73]. В другом исследовании с использованием модели мышиной карциномы легкого Hsps, высвобождаемый после обработки опухолей локальным тепловым шоком (42–43 ° C), действовал как мощные аутокринные и паракринные сигнальные молекулы [30].Опухолевые клетки, подвергшиеся воздействию высвобожденных Hsps, продуцировали хемоаттрактанты (такие как CCL2 {хемокин [мотив CC] лиганд 2}, CCL5 и CXCL10 {хемокин [мотив CXC] лиганд 10}), которые улучшали миграцию DC in vitro и зависели от экспрессии TLR4. на опухолевые клетки. Интересно, что DCs в этих экспериментах непосредственно активируются Hsp70, происходящим из опухоли, посредством TLR4-зависимого механизма, присутствующего в DCs [30]. В совокупности эти данные подтверждают использование гипертермии в качестве индуктора Hsps, служащего «сигналами опасности», активирующими противоопухолевые иммунные ответы.

Попытки нацелить эндогенные DC на определенные анатомические участки также оценивались с помощью инъекции комплекса Hsp-опухолевый антиген [74]. Активацией анатомически различных DC можно управлять, варьируя режим инъекции Hsp-опухолевого антигена (т.е. внутривенный или подкожный). Более того, комплекс Hsp-опухолевый антиген может быть конъюгирован со специфическими молекулами, такими как полигистидин, для усиления внутриклеточного переноса при эндоцитозе с помощью DC, таким образом усиливая праймирование CTL [74].Эффективный внутриклеточный трафик может устранить необходимость прямой внутриопухолевой инъекции, сохраняя при этом эффективность вакцинации ДК.

Гипертермия и иммунная толерантность

Иммунная толерантность, индуцированная опухолью, продолжает представлять собой серьезный барьер для эффективных иммунотерапевтических методов лечения рака. Tregs вносят вклад в иммунную толерантность [75], но их поведение не было широко изучено в контексте гипертермии. Незрелые миелоидные клетки (iMC), происходящие из костного мозга опухолевых хозяев, были идентифицированы как важные супрессоры противоопухолевых иммунных ответов [76, 77].Полученные из предшественников iMC, DC действуют как ключевые регуляторы активности Т-клеток [78]. Дифференцировка субнабора iMCs в зрелые DCs ингибируется несколькими постулируемыми факторами, происходящими из опухоли [76, 77]. Однако дифференцировка ДК в зрелые клетки, способные презентировать опухолевые антигены, может быть вызвана применением гипертермии [79, 80]. Может ли гипертермия преодолеть индуцированную опухолью иммунную толерантность и вызвать дифференцировку iMCs, еще предстоит определить экспериментально. Применение гипертермии к ДК, полученным от пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, было изучено в предварительном клиническом исследовании [81].Обработанные гипертермией DC увеличивали способность к праймированию и были более мощными стимуляторами CTL по сравнению с контролем. Аналогичное клиническое исследование, изучающее эффекты гипертермии на гепатоцеллюлярную карциному человека, показало аналогичные результаты [32]. Более того, следует отметить, что гипертермия всего тела не только усиливает иммунные реакции, но также стимулирует миграцию кожных ДК в дренирующие лимфатические узлы [82]. Эти доклинические данные свидетельствуют о важной роли гипертермии в стратегиях вакцинации против рака DC.

Гипертермия и NK-клетки

Сообщалось, что NK-клетки, как важный медиатор врожденного противоопухолевого иммунитета, чувствительны к гипертермии [83–85]. Важность NK-клеток в опосредовании противоопухолевой активности во время лечения гипертермией была продемонстрирована на мышах, несущих либо ксенотрансплантаты опухоли груди человека, либо сингенные опухоли [86]. У мышей, получавших гипертермию всего тела до лихорадки, рост опухоли значительно подавлялся, а инфильтрация NK-клеток увеличивалась по сравнению с животными, получавшими контрольную терапию.В этом исследовании NK-клетки были необходимы для наблюдаемого противоопухолевого эффекта [86]. Механизмы, вовлеченные в опосредованную гипертермией активацию NK-клеток, были изучены в отдельном исследовании на мышах [87]. Хотя не было отмечено увеличения экспрессии активирующих рецепторов NK-клеток на клеточной поверхности, кластеризация этих активирующих рецепторов, по-видимому, была вызвана гипертермией. Кластеризация рецепторов в дополнение к повышенной экспрессии на поверхности опухоли активирующего NK лиганда, MICA (ген А, связанный с цепью MHC класса I), предположительно улучшает NK-опосредованную противоопухолевую активность [87].

В клинических испытаниях воздействие гипертермии лихорадочного диапазона приводило к повышению цитотоксичности эндогенных NK-клеток по отношению к нескольким типам рака [88, 89]. Распределение NK-клеток по всему телу также может быть изменено гипертермией всего тела, при этом увеличение их количества наблюдается в образцах периферической крови, что предполагает мобилизацию и возможность улучшения иммунного надзора [90, 91].

В совокупности доказательства улучшения активации и функции DC и NK-клеток после лечения гипертермией оправдывают дальнейшие исследования в рамках клинических испытаний влияния гипертермии на эти типы клеток в условиях онкологии.

Повышение эффективности иммунотерапии за счет гипертермии

Улучшение адгезии лимфоцитов и эндотелия и перенос лейкоцитов

Транспортировка лейкоцитов — это строго регулируемый и управляемый процесс, который жестко регулируется гипертермией на нескольких уровнях [92, 93]. Было показано, что гипертермия всего тела в диапазоне лихорадки регулирует экспрессию молекул адгезии на отдельных участках эндотелия сосудов [92–94]. Гипертермия увеличивает экспрессию ICAM-1, ключевой молекулы адгезии, на венулах высокого эндотелия вторичных лимфоидных тканей.Высокие эндотелиальные венулы лимфатических узлов и пятна Пейера являются эффективными порталами входа лимфоцитов в области взаимодействия с APC, такими как DC [95]. Гипертермия может усилить эту и без того эффективную систему и способствовать увеличению проникновения лимфоцитов через этот специализированный эндотелиальный слой [93].

Примечательно, что гипертермия также может воздействовать непосредственно на лимфоциты, улучшая их адгезивные свойства [94, 96–98]. Лимфоциты, подвергшиеся гипертермии до лихорадки, демонстрировали повышенное сродство к L-селектину / α4β7 интегрину и / или авидность к молекулам эндотелиальной адгезии, что в конечном итоге приводило к улучшенному нахождению в лимфоидных тканях по сравнению с норнотермальным контролем.Комбинированные эффекты гипертермии на эндотелий лимфоидной ткани и лимфоциты могут способствовать иммунному надзору и увеличивать вероятность того, что наивные лимфоциты покинут кровообращение и столкнутся со своим родственным антигеном, отображаемым ДК в лимфоидных органах. В независимых клинических исследованиях гипертермия всего тела приводила к временному уменьшению циркулирующих лимфоцитов у пациентов с запущенным раком [12, 94, 99, 100], это открытие, которое отразило наблюдения на животных моделях, в которых вход лимфоцитов в лимфатические узлы увеличивался после лечение гипертермии [93].Повышенное количество лимфоцитов в лимфоидных тканях может быть использовано при лечении злокачественных новообразований.

Есть и другие доказательства, демонстрирующие, что гипертермия может усиливать лимфоцитарно-эндотелиальные взаимодействия, регулируя определенный класс молекул хемоаттрактантов. Хемокины — это молекулы хемоаттрактантов, которые контролируют перенос и миграцию лейкоцитов и реагируют на гипертермические стимулы [101]. Высокая температура, гипертермия всего тела сильно увеличивает внутрисосудистую демонстрацию CCL21, ключевого гомеостатического хемокина, который опосредует перенос лимфоцитов через венулы высокого эндотелия [93].Более того, некоторые воспалительные хемокины (IL-8, а также другие хемокины CXC) были предложены как классические Hsps на основании их регуляции факторами транскрипции Hsp [101, 102]. Была выдвинута гипотеза, что эволюционные изменения связаны с реакциями на тепловой шок с усилением химиоаттракции, что необходимо для рекрутирования нейтрофилов в места инфекции во время лихорадочных заболеваний [101].

В результате этих исследований вырисовывается картина того, что гипертермия действует на нескольких уровнях, улучшая лимфоцитарные и эндотелиальные взаимодействия с помощью сложных дополнительных механизмов, включающих множество транспортных молекул.Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, можно ли использовать гипертермию в протоколах иммунотерапии для усиления доставки иммунных эффекторных клеток к участкам опухоли. Подтверждением таких исследований является обнаружение увеличения накопления эндогенных нейтрофилов и лимфоцитов в микросреде опухоли после воздействия гипертермии. Более конкретно, в воспалительных моделях было обнаружено, что гипертермия лихорадочного диапазона вызывает накопление нейтрофилов в местах инфекции, а также в местах опухоли [86, 103–105].Повышенная миграция лейкоцитов в воспалительных моделях, по-видимому, коррелирует с хемоаттрактантами, вызванными воздействием гипертермии. Синергизм между локальным высвобождением пептида Hsp и продуцированием хемокинов может служить для усиления иммунных ответов на участках опухоли, подвергшихся гипертермии. Предварительные доклинические и клинические исследования показывают, что добавление гипертермии к протоколам адаптивной иммунотерапии приносит пользу, что может быть связано с механизмами торговли людьми [106]. Способность гипертермии лихорадочного диапазона усиливать адаптивно переносимые лимфоциты к опухолям является областью активных исследований.

Опосредованный гипертермией иммунный надзор за раком

Циркуляция лимфоцитов через лимфоидные ткани может быть обязательной для формирования противоракового иммунитета. Эндогенные иммунные ответы на опухоли возникают в уникальной среде дренирующих лимфатических узлов [107]. Первоначальная презентация опухолевого антигена и инициация клональной экспансии CTL происходит в лимфатических узлах и не может происходить вне этого специализированного компартмента [107]. Кроме того, критическая способность DCs, присутствующих в лимфатических узлах, стимулировать противоопухолевый иммунный ответ [108].Поскольку было показано, что гипертермия улучшает иммунный надзор со стороны Т-клеток [93] и увеличивает доставку ДК к лимфатическим узлам [82], применение гипертермии всего тела до лихорадки заслуживает дальнейшего изучения в протоколах иммунологии рака.

Кроме того, «засевание» лимфоидной ткани экзогенными, адоптивно перенесенными противоопухолевыми лимфоцитами может иметь глубокое клиническое значение [109]. Соответственно, истощение лимфоцитов хозяина перед адоптивной иммунотерапией представляется важным для повышения терапевтической эффективности.У хозяев с истощенным иммунитетом конкуренция за цитокины, которые могут способствовать эффекторной функции адоптивно перенесенных противоопухолевых лимфоцитов, меньше. Процесс иммунного истощения с комбинацией низких доз химиотерапии и нелетального облучения всего тела может также устранить любые эндогенные популяции иммуносупрессорных клеток, которые могут снизить эффективность адоптивных переносов. Одним из предложенных механизмов повышенной эффективности является гомеостатическая экспансия адоптивно перенесенных лимфоцитов в «пустые» лимфоидные компартменты [110].Дальнейшая активация и экспансия адоптивно перенесенных CTL в лимфатических узлах также могут иметь решающее значение для улучшения противоопухолевых ответов, что продемонстрировано использованием минимально культивируемых лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль [111]. Повышенная костимуляция менее дифференцированных адоптивно перенесенных лимфоцитов эндогенными ДК может усиливать противоопухолевые эффекты. Гипертермия может дополнять эти требования и представлять собой полезное дополнение к схемам адаптивного переноса за счет увеличения проникновения адоптивно перенесенных лимфоцитов в лимфоидные компартменты.Лихорадочная гипертермия оценивается в доклинических исследованиях по этим вопросам.

Заключение

Понимание механизмов гипертермии и влияния Hsps на иммунную систему стало краеугольным камнем для будущих исследований их потенциального использования в лечении рака. Новый акцент на перенос лимфоцитов в лимфоидные ткани, программирование с помощью DC и химиоаттракцию к участкам опухоли может быть подтвержден плейотропными эффектами гипертермии, как показано вИспользование гипертермии в качестве адъюванта к существующим схемам иммунотерапии представляет собой нетоксичный, легко достижимый метод лечения, который может оживить малоэффективные протоколы лечения рака.

Противоопухолевые эффекты гипертермии лихорадочного диапазона

Благоприятные иммунные последствия гипертермии лихорадочного диапазона опосредуются высвобождением пептида Hsp, активацией дендритных клеток ( DC ) и изменениями в торговле, включая клеточный адгезив и иммунный надзор

Как это может Использоваться?

Abstract

Гипертермия (ГТ) — это метод лечения опухолей путем повышения температуры клеток.Лечение может применяться в сочетании с другими проверенными методами лечения рака с использованием нескольких различных процедур. Мы стремились представить обзор различных методов лечения опухолей HT, последних достижений в этой области, а также последовательностей и результатов комбинированного лечения. Мы использовали компьютерный поиск, чтобы найти статьи, содержащие ключевые слова гипертермия, лечение рака, химиотерапия, лучевая терапия, наночастицы и цисплатин. Существует три типа лечения HT, каждый из которых требует использования аппликаторов, которые находятся в контакте с пациентом или в непосредственной близости от него с целью нагревания.Нагревать можно с помощью различных видов энергии (включая микроволны, радиоволны и ультразвук). Однако источник энергии будет зависеть от типа и местоположения рака. Используемая температура также будет варьироваться. ГТ редко используется отдельно и может сочетаться с другими видами лечения рака. При использовании в сочетании с другими видами лечения наблюдалось повышение выживаемости. Однако, несмотря на исследования in vitro, и in vivo, , которые поддерживают использование одновременного лечения гипотермией, противоречивые результаты предполагают необходимость дополнительных исследований для выявления других скрытых эффектов ГТ.

Ключевые слова: Гипертермия, протоколы лечения рака, химиотерапия, лучевая терапия

Введение

Гипертермия (HT) — это вид лечения рака наряду с хирургией, лучевой терапией, химиотерапией, генной и иммунотерапией. ¹ В онкологии HT использует внешний источник тепла для повышения температуры тканей и уничтожения раковых клеток или предотвращения их дальнейшего роста. ²

Термин «гипертермия» применяется к нескольким методам воздействия тепла, которые применяются в дополнение к другим методам лечения рака (в частности, химиотерапии и лучевой терапии).³

Высокие температуры, как показало большинство исследований, ⁴ вызывают прямое повреждение раковых клеток и повышают чувствительность клеток к другим методам лечения, а также усиливают лучевую и химиотерапию при незначительном повреждении нормальных тканей или его отсутствии. ⁵ Следовательно, HT обычно используется в качестве адъювантного лечения рака. ^6,7

Диапазон температур обработки при HT составляет от 40 до 48 ° C, и температура поддерживается на обработанном участке в течение одного часа или более.⁶ Из-за последствий, которые высокая температура может иметь для тканей, можно использовать температуру> 50 ° C как коагуляцию, 60–90 ° C как термическую абляцию и> 200 ° C как обугливание. ⁵ Абляция или высокотемпературная HT определяется как прямое применение химических или термических методов лечения опухоли для достижения аннигиляции или значительного разрушения опухоли. ⁸

Лечебные возможности, затраты на лечение, технические проблемы и доказательства эффективности варьируются в зависимости от подхода ГТ.⁹ Хотя лечение опухолей с помощью ГТ применялось еще со времен древних греков, использование этого метода было отвергнуто из-за ограничений. К ним относятся неспособность нагреть мишень без повреждения близлежащих клеток, трудности с достижением однородного рассеивания тепла по всей опухоли и врожденные проблемы с нацеливанием на невидимые микрометастазы.

В последние годы достижения в области термотерапии с использованием наночастиц позволяют преодолеть большинство этих проблем, но все еще существуют опасения по поводу использования наночастиц.Хотя было известно, что нормальные ткани проявляют повышенную термотолерантность по отношению к раковым клеткам, ^9,10 механизмы, контролирующие это, в значительной степени неизвестны. ¹¹ В зависимости от локализации опухоли (например, поверхностная или глубокая посадка —) могут применяться различные методы лечения.

В этом обзоре мы представляем обзор методов ГТ-терапии опухолей, последних достижений в этой области, а также последовательностей и результатов комбинированного лечения.

Методы лечения

Существует три основных клинических метода применения высоких температур, которые зависят от поражаемого органа, стадии рака и метода распределения энергии.Локальная, региональная и ГТ всего тела распределяют тепло по локализованным, прогрессирующим или глубоким – сидячим и рассеянным злокачественным новообразованиям соответственно. ¹²

Локальная гипертермия

Местная ГТ применяется при относительно небольших опухолях (≤3 см до 5–6 см), ^6,13, расположенных на поверхности или в доступной полости тела, такой как прямая кишка или пищевод. При местной ГТ могут применяться поверхностные внутрипросветные аппликаторы, и чаще всего используются микроволны, радиоволны или ультразвук для передачи тепла опухолям.⁹

Поверхностные аппликаторы различных форм и типов (например, волновод, спираль и токовый лист) располагаются на поверхности поверхностных опухолей контактным слоем, называемым болюсом. Чтобы подавить любые побочные эффекты, одновременно используются водные болюсы, чтобы поддерживать температуру кожи на уровне около 37 ° C. Эти болюсы также подтверждают электромагнитную связь аппликатора с тканью. Для регистрации температуры маленькие термометры вставляются в трубки или иглы, прикрепленные к анестезированной ткани опухоли.⁴

Раковые образования, расположенные около полостей тела, например, в предстательной железе, прямой кишке, влагалище, шейке матки или пищеводе, можно лечить внутриполостными или внутрипросветными методами, направляя тепло непосредственно в эти области. Метод нагрева поверхностных опухолей посвящен спектру опухолей, которые можно лечить с помощью брахитерапии (опухоли головы и шеи, рак простаты, злокачественные новообразования головного мозга и рак груди). По сравнению с брахитерапией интерстициальная ГТ является инвазивной процедурой и подходит для поражений размером не более 5 см.Этот метод требует фиксации множества аппликаторов под местной или, иногда, общей анестезией. ⁷

Региональная гипертермия

При регионарной перфузии HT часть крови пациента удаляется, нагревается и затем перекачивается обратно в конечность или орган, обычно вместе с противоопухолевыми препаратами.

Гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия (HIPEC) рекомендована для лечения рака брюшной полости, такого как первичная мезотелиома брюшины и рак желудка.В этом методе нагретое химиотерапевтическое средство вводится в брюшную полость, повышая температуру ткани внутри полости до 41–42 ° C. ¹⁴

Региональная или частичная ГТ — метод нагрева больших частей тела. Обычно он используется для лечения запущенных опухолей, расположенных в области таза, живота или бедер. Можно описать три основных метода: внутренний (опухоли нагревают периферическими аппликаторами), термический (органы или конечности нагреваются с помощью тепловой перфузии) и постоянная гипертермическая перитонеальная перфузия (CHPP).

Некоторые из наиболее полезных внешних аппликаторов для региональной ГТ содержат когерентные массивы пар дипольных антенн, расположенных в виде петли вокруг пациента. Антенны вырабатывают микроволновую или радиочастотную энергию, которая поглощается тканью-мишенью. С помощью такого аппарата ткань-мишень может нагреваться до 41–42 ° C. ¹⁵ Злокачественные новообразования, поражающие руки или ноги (например, меланома) или другие органы (например, печень, легкие), можно вылечить с помощью регионарной ГТ. Этот метод, по сравнению с ГТ всего тела, имеет меньше системных побочных эффектов.⁶

Однако региональная ГТ более сложна, чем местное нагревание, в основном из-за широко распространенных различий в физических и физиологических свойствах различных тканей. Это требует более точного планирования, измерения температуры и контроля качества. Тем не менее, использование нетоксичной и эффективной регионарной ГТ было одобрено в исследованиях III фазы с использованием малоинвазивных термометрических катетеров и без значительных побочных эффектов. ¹⁶

Отсутствие согласованных подходов к измерению температуры затрудняет нагревание опухолей верхней части брюшной полости.Регионарная ГТ других анатомических областей, таких как грудная клетка или шея, выявляет вероятные проблемы и невозможна. В большинстве клинических испытаний региональной ГТ этот метод применялся в сочетании с лучевой терапией. ¹⁷

Медицинский центр Duke в Дареме, Северная Каролина, изучил возможность использования предоперационной лучевой терапии в дополнение к региональной ГТ. ¹⁸ Простая термотерапия — это лечение боли, напряжения и травм с помощью поддержания температуры ниже 41 ° C в течение примерно часа с использованием физиологических процессов для повышения скорости обмена веществ и кровотока.¹⁹

Свойства опухолевых клеток, такие как гипоксия, плохое питание и низкий pH, могут быть полезны при тепловой терапии. Кислая среда опухоли обеспечивает устойчивость к радиации, но способствует гибели клеток из-за тепла. Эффект ГТ зависит от времени воздействия и температуры. Считается, что ГТ влияет на чувствительность опухоли к другим методам лечения, главным образом, за счет факторов микросреды, таких как pH. Одна из гипотез о механизме ГТ заключается в том, что резистентные к опухоли области уничтожаются в условиях гипертермии из-за связанной с ней гиперваскуляризации, которая возникает при более высоких температурах и более высокой чувствительности из-за гипоксии.²⁰

Гипертермия всего тела

Гипертермия всего тела (WBH) использует либо радиационное тепло, либо экстракорпоральные технологии для повышения температуры всего тела как минимум до 41 ° C. Типичный метод, используемый для WBH, — это погружение в ванну с горячей водой и лучистое тепло с ультрафиолетовым излучением. В лучистой WBH тепло распространяется на все тело с помощью горячих одеял, индукционных контуров или тепловых камер. ^6,18,21,22

Экстракорпоральный WBH получают путем экстракции экстракорпорально нагретой крови.Около тела образуется контур крови, образующий экстракорпоральное кольцо. Циркулирующая кровь проходит через водяную баню или горячий воздух, чтобы нагреть ее, а затем вливается в главную вену. Ожидаемая температура тела регулируется и измеряется путем изменения текущего объема нагретой введенной крови. ²³

В зависимости от типа WBH пациенты могут запросить общую анестезию или глубокую седацию во время лечения. Нагревание тела до 42,0 ° C в течение 60 минут (опасный WBH) или 39.5–41,0 ° C в течение трех-четырех часов (умеренный WBH) в противном случае может стать затруднительным. ^6,18,21,22 Сеанс лечения WBH обычно продолжается четыре часа. Для достижения заданной температуры требуется два часа, которая поддерживается еще один час, после чего следует часовой период охлаждения. Чтобы сохранить систолическое артериальное давление пациента выше 100 мм рт.ст., вводят физиологический раствор. Затем пациента еженедельно проверяют на наличие проблем. ^23,24

В то время как WBH может обеспечить наиболее однородную подачу тепла, это связано с наибольшей вероятностью трудностей (например,g., тепловое давление в сердце, легких, печени или головном мозге). Часто наблюдаются диарея, тошнота и рвота, но это временные побочные эффекты. ⁷

При карциномах с отдаленными метастазами фиксированная максимальная температура 42 ° C может сохраняться в течение одного часа с незначительными неблагоприятными результатами. Такая процедура может быть достигнута только при глубоком онемении и спокойствии или под общим наркозом. Вопрос о том, важна ли интубация для безопасного введения, все еще обсуждается. ²⁵

Тепловая доза и доза теплового изоэффекта

В настоящее время совокупные эквивалентные минуты при нормальной целевой температуре лечения 43 ° C, достигнутые в пределах 90% объема опухоли (CEM43T90), по-видимому, являются наиболее полезным дозиметрическим фактором в клинических исследованиях.²⁶ В качестве цели действий предлагается тепловая доза 10 CEM43T90. При нагревании конкретной опухоли как минимум до 43 ° C в 90% ее объема в течение 10 минут или более в совокупности ответ и период ответа на ГТ и лучевую терапию удваиваются по сравнению с одной лучевой терапией. ²⁷ Проще говоря, чем выше наименьшая температура, полученная в опухоли, тем лучше клинический ответ. ²⁸

Руководства группы радиационной терапии онкологии (RTOG) содержат инструкции по термометрии, которые необходимы для расчетов CEM и декларирования качества гипертермии.²⁹ Термометрия опухолей инвазивна и поэтому связана с некоторыми специфическими проблемами. Некоторые текущие исследования направлены на развитие магнитно-резонансной томографии (МРТ) как аппарата для неинвазивной термометрии. ³⁰

Доза термического изоэффекта (TID) часто используется в клинических исследованиях для сравнения воздействий ГТ друг с другом. TID преобразует заданную тепловую дозу в CEM43. Снижение температуры на 1 ° C в диапазоне температур от 42,5 ° C до 47 ° C может быть вознаграждено за счет удвоения времени описания
( R = 2) при значении менее 42.5 ° C тепловое воздействие необходимо увеличить еще больше ( R = 4). ³¹

Инструменты, используемые для лечения гипертермии

Микроволны (от 433 до 2450 МГц), радиоволны (от 100 кГц до 150 МГц), ультразвук, перфузия горячей водой (например, использование трубок и одеял), вставки из прочной проволоки, ферромагнитные семена, наночастицы и инфракрасные излучатели используются для передачи тепла опухолям. ³²

В HT используются два типа датчиков. Один для передачи энергии к ткани, аппликатор, а другой для измерения температуры ткани.Каждый аппликатор содержит болюс на коже пациента. Во время лечения этот болюс наполняется проточной водой, которую можно подогревать по мере необходимости. Болюс помогает физически связать электромагнитные волны с телом пациента и уменьшить отражение и потерю энергии. Затем можно применять тепло с помощью внутренних и внутриполостных зондов или внешних антенн.

Радиочастота 8–12 МГц полезна для нагрева сидящих опухолей dee p- , тогда как микроволновое нагревание на частоте 434–915 МГц полезно для поверхностных опухолей.Также возможно нагревание ультразвуком. Механические ультразвуковые волны (0,2–5 МГц) могут эффективно нагревать небольшой объем на разной глубине. В отличие от ультразвуковой визуализации, использование ультразвуковых волн в качестве источника нагрева не применялось в клинической практике. ³³

В большинстве клинических систем HT целевой объем ткани подвергается воздействию электромагнитных или ультразвуковых волн. Необходима структура для передачи энергии тканям и получения наилучшей оценки обрабатываемой области с помощью трехмерного распределения удельной скорости поглощения (SAR).Большинство процедур HT осуществляется с использованием внешних устройств (аппликаторов), которые передают энергию тканям. ³⁴

Эффективность HT зависит от температуры, достигнутой во время лечения, а также от продолжительности лечения и свойств ткани. Чтобы убедиться, что требуемая температура получена, но не превышена, во время процедуры проверяется температура опухоли и прилегающих тканей.

Еще одна задача ГТ — минимизировать повреждение здоровых тканей.Для этого цель состоит в том, чтобы поддерживать местную температуру ниже 44 ° C и поддерживать температуру всего тела ниже 42 ° C, что является максимальной температурой, которую может выдержать человеческое тело.

Недавние исследования подчеркнули важность точного позиционирования устройств доставки тепла с помощью ультразвука или МРТ, а также улучшения новых типов наночастиц, которые используются в качестве поглотителей, что практически не вызывает опасений по поводу токсичности для близлежащих тканей. ²

Использование магнитных наночастиц для увеличения лечебного эффекта

Метастатические и местно-распространенные стадии заболевания не подходят для хирургической резекции, и у большинства пациентов, перенесших операцию, возникает рецидив.³⁵ Новый подход к термической обработке использует магнитные наночастицы (МНЧ) в сочетании с нагревом. В этом методе наночастицы оксида железа вводятся в ткань-мишень, а магнитное поле используется для нагрева. Это дает возможность нагреть опухоли, расположенные в глубоких участках тела, таких как череп (для лечения частых глиобластом) или таз (для лечения рака простаты и шейки матки). ³²

Равномерная доставка тепла зависит от различных факторов, таких как размер и глубина опухоли.³⁶ Развитие этого метода может преодолеть предшествующие ограничения, связанные с более старыми методами ГТ, такие как неспособность направить тепло на опухоль, однородное распределение тепла в каждой точке всей опухоли и присущие проблемы с нацеливанием на неразличимые микрометастазы, которые вызывают снижение заболеваемости и смертности пациентов.

Магнитная инициация HT — это метод уничтожения раковых клеток с помощью магнитных полей. Температура раковой ткани может быть повышена на 42–46 ° C за счет непрямого нагрева, производимого несколькими магнитными источниками, подключенными к опухоли.Для этого метода обработки подходят ферро-, ферри- и суперферромагнитные материалы. Важное требование к любому материалу — биосовместимость. Одним из распространенных материалов, используемых в текущих исследованиях, является Fe / MgO. Нагревательная способность зависит от характеристик материала, таких как магнитокристаллическая анизотропия, а также размера и микроструктуры наночастиц. Чтобы позволить им проникнуть в мельчайшие части нормальной ткани или раковых клеток (которые обычно имеют диаметр от 10 до 100 микрометров), готовятся MNP, размер которых составляет нанометры.Частицы, используемые в HT, обладают ферро- или ферримагнитными характеристиками. ³⁷

Сочетание гипертермии и других стратегий лечения

ГТ редко используется в качестве единственного метода лечения рака и обычно добавляется к различным методам лечения рака. ^6,7,38 Для различных комбинаций лечения были проведены исследования и клинические испытания с упором на лечение многих видов рака, в основном с плохими результатами лечения (например, меланома, саркома мягких тканей, злокачественные новообразования головного мозга, рак головы и шеи, легких, груди, пищевода, шейки матки, толстой кишки, мочевого пузыря и печени).^6,7 Некоторые методы подтвердили эффективность ГТ в комбинированном лечении, а другие нет. ⁶

Поскольку адекватный нагрев всего объема опухоли затруднен, а продолжительность ответа, о которой сообщают, коротка, использование только ГТ не рекомендуется. ³⁹ Уже более трех десятилетий было признано, что опухолевые клетки значительно более чувствительны к умеренной ГТ при температурах «лихорадочного» (41–45 ° C), чем нормальные клетки. ^10,38

В некоторых клинических испытаниях было показано улучшение местного контроля и выживаемости пациентов с местнораспространенным поверхностным раком и раком таза путем добавления местной или региональной ГТ к лучевой терапии.¹⁰ Умеренная ГТ, как сообщается, действует как материал для регулирования дозы, который повышает терапевтический коэффициент традиционной терапии, улучшая эффективность данной дозы без дополнительной токсичности. ¹¹

В настоящее время ГТ, добавленная к лучевой терапии рака груди, меланомы, глиобластомы, опухолей головы и шеи и рака шейки матки, увеличивает полный ответ и показатели выживаемости. ^20,40,41 Более высокие температуры могут вызвать ожоги, боль или некроз.В случае только ГТ может возникнуть воспаление нагретой ткани и ишемия из-за тромбов или кровоизлияния.

Обычно побочные тепловые эффекты носят временный характер. ^6,41 Поскольку клинические испытания фазы III показали преимущества комбинированных режимов ГТ и лучевой терапии при многочисленных злокачественных новообразованиях, ⁴¹ важно распознать механизм, который приводит к улучшенной гибели опухолевых клеток. ⁴²

Некоторые исследования показали, что умеренная ГТ (42–45 ° C) улучшает цитотоксичность химиотерапевтических препаратов и что ГТ и химиотерапия обладают синергическим противоопухолевым действием.Считается, что легкая ГТ (температура ниже 41 ° C) вызывает противоопухолевые эффекты через иммунную регуляцию, но эти результаты не сочетаются с противоопухолевым действием химиотерапии для уничтожения раковых клеток. Однако клинические отчеты показали, что химиотерапия дает многообещающие результаты у пациентов с температурой тела около 39 ° C. ⁴³ Местное или системное повышение температуры, связанное с ГТ, может повышать чувствительность раковых клеток к химиотерапевтическим препаратам, повышая иммунитет и ускоряя апоптоз опухолевых клеток.⁴⁴

В большинстве исследований предполагалось, что эффективный диапазон температур для создания противоопухолевых эффектов, связанных с ГТ, составляет от 42 ° C до 45 ° C. ⁴⁵ Тем не менее, медицинское использование системной HT 39–41 ° C в качестве адъюванта к лучевой и химиотерапии возможно и дает положительный терапевтический противораковый эффект. ⁴⁶ Мягкая ГТ и химиотерапевтические агенты обладают синергическим противоопухолевым действием, которое увеличивает цитотоксичность этих препаратов для раковых клеток. Поэтому важно определить правильную температуру для лечения, которое включает использование ГТ и химиотерапевтических препаратов.⁴⁷

Исследования подходов HT показали, что одной терапии недостаточно для уничтожения раковых клеток, но HT может улучшить эффект уничтожения клеток цитотоксическими препаратами и радиацией (термическая химиосенсибилизация и термическая радиосенсибилизация). ³⁸ Точно так же лучшие показатели ответа и выживаемости были обнаружены у пациентов, получавших ГТ и лучевую терапию, по сравнению с одной лучевой терапией в многочисленных исследованиях фазы III, с более высокой выживаемостью и минимальным повреждением нормальных тканей у пациентов, получавших ГТ.⁴¹

HT и радиация действуют синергетически, что приводит к увеличению гибели клеток даже при более низких температурах. Это называется термической радиосенсибилизацией. Наиболее ярко это проявляется в клетках S-фазы, которые обычно устойчивы только к радиации. Для количественной оценки синергетического эффекта тепла и излучения используется коэффициент теплового усиления (TER). TER определяет степень термической радиосенсибилизации как частное от доли выживаемости после одного облучения и в сочетании с ГТ.⁴⁸

В экспериментальных исследованиях ГТ подавляла репарацию радиационно-индуцированных повреждений ДНК, тем самым увеличивая цитотоксический эффект лучевой терапии. ⁴⁹ HT также улучшил кровоток, что может увеличить оксигенацию тканей и сделать клетки более чувствительными к RT. ⁵⁰ HT, который может вызывать гибель клеток и стимулировать иммунную систему, уже несколько десятилетий используется в качестве лечения рака. ⁵¹

Апоптоз (гибель клеток) — это строго контролируемый клеточный ответ, необходимый для защиты хозяина и борьбы с раком.⁵² Считается, что апоптоз вызывает гибель клеток, вызванную HT, вызывая внутриклеточный окислительный стресс. ³⁸ Недостаточный апоптоз может стимулировать канцерогенез и развитие опухоли, поскольку многие противоопухолевые препараты работают, вызывая апоптоз в раковых клетках. ⁵³

Аналогичным образом, в паллиативных ситуациях и при рецидивирующем раке было показано, что ГТ сохраняет выживаемость без локального прогрессирования в сочетании с радиохимиотерапией. ⁵⁴ Синергетический эффект тепла и излучения зависит от временного интервала между двумя процедурами, используемой температуры и порядка обработки.Когда два метода реализуются одновременно, отклик больше, и этот метод предпочтительнее. Как показано в модели in vitro , сверхаддитивный результат воздействия тепла и излучения может возникнуть, когда клетки яичника китайского хомячка (СНО) нагревают перед облучением в течение восьми часов или более при температурах выше 43 ° C. При использовании излучения перед нагревом сопоставимый эффект часто наблюдается при более коротком периоде нагрева (от двух до четырех часов) и при температурах ниже 42 ° C.Сопутствующий эффект комбинации излучения и тепла также может быть обнаружен в термотолерантных клетках при использовании однократных доз облучения 2–4 Гр, но этот результат может меняться в зависимости от типа клетки и переносимости. Было обнаружено, что гипоксические клетки, кроме клеток с пониженным питанием и / или кислым pH, очень чувствительно реагируют на сочетание тепла и излучения. ^48,55,56

HT также улучшает цитотоксичность различных противоопухолевых препаратов. Степень термической хемосенсибилизации лекарственного средства также может быть задана фактором TER, который представляет собой отношение выживаемости клеток при более высокой температуре к обычной температуре для определенной дозировки лекарственного средства.При использовании ГТ наблюдались дополнительные взаимодействия между лекарствами и теплом. Например, некоторые лекарства теряют свою химическую прочность при повышенной температуре или повреждаются при контакте со стеклом или пластиком. ⁵⁷ Следовательно, добавление ГТ с введением химиотерапевтических препаратов может снизить эффективность дозы и улучшить ответ раковых клеток. ³³

Взаимодействие между ГТ и химиотерапевтическими агентами классифицируется как «аддитивное», «сверхаддитивное» (линейное увеличение с повышением температуры), «пороговое поведение» (очевидное повышение цитотоксического эффекта выше определенной пороговой температуры. ) и «независимый» (совсем не полагающийся).^58,59 Считается, что большинство алкилирующих агентов и платиновых агентов обладают сверхаддитивным цитотоксическим действием при повышении температуры с 37 ° C
до более 40,5 ° C. Дополнительный набор препаратов, термосенсибилизаторов, оказывает цитотоксическое действие при применении в условиях высоких температур. Доказано, что некоторые знакомые препараты, такие как лидокаин или амфотерицин B, действуют как термосенсибилизаторы. ⁶⁰ Лекарства, которые лучше действуют при стандартных температурах, по сути, не обладают более высокой сенсибилизирующей способностью при повышенных температурах.Термическая химиосенсибилизация может не наблюдаться, поскольку интервал между введением лекарства и нагреванием недостаточен. ⁵⁷

В то время как испытания in vitro, и in vivo, показали, что одновременная доставка приводит к более высоким коэффициентам термического улучшения, чем последовательная доставка. Параллельное лечение не исследовалось на людях из-за проблем с материально-техническим обеспечением. ⁵¹

Противораковый иммунитет и терапия с использованием гипертермии с иммунотерапией, лучевой терапией, химиотерапией и хирургией

1.Navin N, Kendall J, Troge J, Andrews P, Rodgers L, McIndoo J, Cook K, Stepansky A, Levy D, Esposito D, Muthuswamy L, Krasnitz A, McCombie WR, Hicks J, Wigler M. Эволюция опухоли по данным сингла секвенирование клеток. Природа 2011; 472: 90-4.

DOIPubMedPMC

2. Гриффит К.Д., Рид Э.Дж., Карраскильо Дж. А., Картер С.С., Ян Дж. К., Фишер Б., Эберсолд П., Паккард Б.С., Ю. М., Розенберг С.А. Распределение in vivo адоптивно перенесенных меченных индием-111 опухолевых инфильтрирующих лимфоцитов и лимфоцитов периферической крови у пациентов с метастатической меланомой.J Natl Cancer Inst 1989; 81: 1709-17.

DOIPubMed

3. Розенберг С.А., Эберсолд П., Корнетта К., Касид А., Морган Р.А., Моен Р., Карсон Е.М., Лотце М.Т., Ян Дж.С., Топалиан С.Л., Мерино М.Дж., Калвер К., Дасти Миллер А., Майкл Блейз Р. , French Anderson W. Перенос генов человеку — иммунотерапия пациентов с запущенной меланомой с использованием инфильтрирующих опухоль лимфоцитов, модифицированных ретровирусной трансдукцией гена. N Engl J Med 1990; 323: 570-8.

DOIPubMed

4. Волчок Дж. Д., Вебер Дж. С., Майо М., Нейнс Б., Харманкая К., Чин К., Циковски Л., де Прил В., Хамфри Р., Леббе К.Четырехлетняя выживаемость пациентов с метастатической меланомой, получавших ипилимумаб в клинических исследованиях фазы II. Энн Онкол 2013; 24: 2174-80.

DOIPubMedPMC

5. Балар А.В., Вебер Ж.С. Антитела к PD-1 и PD-L1 при раке: текущее состояние и направления на будущее. Cancer Immunol Immunother 2017; 66: 551-64.

DOIPubMed

6. Мацковяк П.А. Понятия о лихорадке. Arch Intern Med 1998; 158: 1870-81.

DOIPubMed

7. Dewey WC, Hopwood LE, Sapareto SA, Gerweck LE.Клеточные реакции на комбинации гипертермии и радиации. Радиология 1977; 123: 463-74.

DOIPubMed

8. Dewhirst MW, Viglianti BL, Lora-Michiels M, Hanson M, Hoopes PJ. Основные принципы тепловой дозиметрии и тепловые пороги повреждения тканей от гипертермии. Int J Hyperthermia 2003; 19: 267-94.

DOIPubMed

9. Холл Э.Дж., Ройзин-Тауле Л. Биологические эффекты тепла. Cancer Res 1984; 44: s4708-13.

10. Лук К. Х., Персер П. Р., Кастро Дж. Р., Мейлер Т. С., Филлипс Т.Л.Клинический опыт локальной микроволновой гипертермии. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1981; 7: 615-9.

DOI

11. Мэннинг М.Р., Сетас Т.К., Миллер Р.С., Олесон Дж. Р., Коннор В. Г., Гернер Е. В.. Клиническая гипертермия: результаты исследования фазы I, в котором гипертермия использовалась отдельно или в сочетании с дистанционной лучевой или интерстициальной лучевой терапией. Рак 1982; 49: 205-16.

DOI

12. Габриэле П., Ореккья Р., Рагона Р., Церони В., Саннаццари Г.Л. Только гипертермия в лечении рецидивов злокачественных опухолей.Опыт работы с 60 очагами. Рак 1990; 66: 2191-5.

DOI

13. Масунага С., Нагасава Х., Уто Й., Хори Х., Сузуки М., Нагата К., Кинаши Й., Оно К. Полезность непрерывного введения гипоксического цитотоксина в сочетании с умеренной температурной гипертермией со ссылкой на влияние на покоящиеся популяции опухолевых клеток. Int J Hyperthermia 2005; 21: 305-18.

DOIPubMed

14. Песня CW. Влияние локальной гипертермии на кровоток и микросреду: обзор. Cancer Res 1984; 44: s4721-30.

15. Lepock JR, Frey HE, Heynen MP, Nishio J, Waters B, Ritchie KP, Kruuv J. Повышенная термостабильность термотолерантных клеток CHL V79, как определено с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии. J. Cell Physiol 1990; 142: 628-34.

DOIPubMed

16. Абэ М., Хираока М., Такахаши М., Эгава С., Мацуда С., Онояма И., Морита К., Какехи М., Сугахара Т. Многоинституциональные исследования гипертермии с использованием радиочастотного емкостного нагревательного устройства с частотой 8 МГц ( Thermotron RF-8) в сочетании с лучевой терапией для лечения рака.Рак 1986; 58: 1589-95.

DOI

17. Сонг CW, Ри JG, Ли CK, Левитт Ш. Емкостный нагрев фантома и опухолей человека с помощью радиочастотного аппликатора 8 МГц (Thermotron RF-8). Int J Radiat Oncol Biol Phys 1986; 12: 365-72.

DOI

18. Hegyi G, Szasz O, Szasz A. Онкотермия: новая парадигма и многообещающий метод лечения рака. Acupunct Electrother Res 2013; 38: 161-97.

DOIPubMed

19. Sulyok I, Fleischmann E, Stift A, Roth G, Lebherz-Eichinger D, Kasper D, Spittler A, Kimberger O.Влияние предоперационной гипертермии всего тела до лихорадки на иммунологические маркеры у пациентов, перенесших операцию по поводу колоректального рака. Br J Anaesth 2012; 109: 754-61.

DOIPubMed

20. Остберг Дж. Р., Геллин С., Патель Р., Репаски Е. А.. Регуляторный потенциал гипертермии всего тела на уровне лихорадки на клетки и лимфоциты Лангерганса в антиген-зависимом клеточном иммунном ответе. J. Immunol 2001; 167: 2666-70.

DOIPubMed

21. Banchereau J, Briere F, Caux C, Davoust J, Lebecque S, Liu YJ, Pulendran B, Palucka K.Иммунобиология дендритных клеток. Анну Рев Иммунол 2000; 18: 767-811.

DOIPubMed

22. Штейнман Р.М. Система дендритных клеток и ее роль в иммуногенности. Анну Рев Иммунол 1991; 9: 271-96.

DOIPubMed

23. Förster R, Schubel A, Breitfeld D, Kremmer E, Renner-Müller I, Wolf E, Lipp M. CCR7 координирует первичный иммунный ответ, создавая функциональную микросреду во вторичных лимфоидных органах. Cell 1999; 99: 23-33.

DOI

24.Banchereau J, Steinman RM. Дендритные клетки и контроль иммунитета. Nature 1998; 392: 245-52.

DOIPubMed

25. Ганн М.Д., Тангеманн К., Там С., Цистер Дж. Г., Розен С.Д., Уильямс Л.Т.. Хемокин, экспрессируемый в лимфоидных венулах высокого эндотелия, способствует адгезии и хемотаксису наивных Т-лимфоцитов. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1998; 95: 258-63.

DOIPubMedPMC

26. Нго В.Н., Корнер Х., Ганн М.Д., Шмидт К.Н., Риминтон Д.С., Купер М.Д., Браунинг Дж.Л., Седжвик Д.Д., Цистер Дж.Г.Лимфотоксин альфа / бета и фактор некроза опухоли необходимы для экспрессии стромальными клетками самонаводящихся хемокинов в областях В- и Т-клеток селезенки. J Exp Med 1999; 189: 403-12.

DOIPubMedPMC

27. Luther SA, Tang HL, Hyman PL, Farr AG, Cyster JG. Коэкспрессия хемокинов ELC и SLC стромальными клетками Т-зоны и делеция гена ELC у мышей plt / plt. Proc Natl Acad Sci U S. A 2000; 97: 12694-9.

DOIPubMedPMC

28. Йошида Р., Нагира М., Китаура М., Имагава Н., Имаи Т., Йоши О.Вторичный хемокин лимфоидной ткани является функциональным лигандом хемокинового рецептора CCR7. J Biol Chem 1998; 273: 7118-22.

DOIPubMed

29. Саллусто Ф., Маккей С.Р., Ланзавеккья А. Роль хемокиновых рецепторов в первичных, эффекторных и иммунных ответах памяти. Анну Рев Иммунол 2000; 18: 593-620.

DOIPubMed

30. Stein JV, Rot A, Luo Y, Narasimhaswamy M, Nakano H, Gunn MD, Matsuzawa A, Quackenbush EJ, Dorf ME, von Andrian UH. Хемотаксический агент 4, полученный из тимуса CC, хемокин (TCA-4, вторичный хемокин лимфоидной ткани, 6Ckine, exodus-2) запускает связанный с функцией лимфоцитов антиген 1-опосредованный арест катящихся Т-лимфоцитов в венулах с высоким эндотелием периферических лимфатических узлов.J Exp Med 2000; 191: 61-76.

DOIPubMedPMC

31. Тангеманн К., Ганн М.Д., Гиблин П., Розен С.Д. Хемокин с высоким содержанием эндотелиальных клеток индуцирует быструю, эффективную и селективную остановку свертывания Т-лимфоцитов на восстановленном эндотелиальном субстрате. J. Immunol 1998; 161: 6330-7.

PubMed

32. Bossi G, Griffiths GM. Секреторные лизосомы CTL: биогенез и секреция вредной органеллы. Семин Иммунол 2005; 17: 87-94.

ДОИПубМед

33.de Saint Basile G, Ménasché G, Fischer A. Молекулярные механизмы биогенеза и экзоцитоза цитотоксических гранул. Нат Рев Иммунол 2010; 10: 568-79.

DOIPubMed

34. Anel A, Buferne M, Boyer C, Schmitt-Verhulst AM, Golstein P. Индуцированная рецептором Т-клеток экспрессия лиганда Fas в цитотоксических клонах Т-лимфоцитов блокируется ингибиторами протеинтирозинкиназы и циклоспорином A. Eur J Иммунол 1994; 24: 2469-76.

DOIPubMed

35. Гуден М.Дж., де Бок Г.Х., Лефферс Н., Деймен Т., Ниджман Х.В.Прогностическое влияние инфильтрирующих опухоль лимфоцитов при раке: систематический обзор с метаанализом. Br J Cancer 2011; 105: 93-103.

DOIPubMedPMC

36. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, McDermott DF, Powderly JD, Carvajal RD, Sosman JA, Atkins MB, Leming PD, Spigel DR, Antonia SJ, Horn L, Drake CG, Pardoll DM, Chen L, Sharfman WH, Anders RA, Taube JM, McMiller TL, Xu H, Korman AJ, Jure-Kunkel M, Agrawal S, McDonald D, Kollia GD, Gupta A, Wigginton JM, Sznol M.Безопасность, активность и иммунные корреляты антитела против PD-1 при раке. N Engl J Med 2012; 366: 2443-54.

DOIPubMedPMC

37. Brahmer JR, Drake CG, Wollner I, Powderly JD, Picus J, Sharfman WH, Stankevich E, Pons A, Salay TM, McMiller TL, Gilson MM, Wang C, Selby M, Taube JM, Anders Р., Чен Л., Корман А.Дж., Пардолл Д.М., Лоуи И., Топалян С.Л. Исследование фазы I монотерапии антипрограммированной смертью-1 (MDX-1106) в рефрактерных солидных опухолях: безопасность, клиническая активность, фармакодинамика и иммунологические корреляты.Дж. Клин Онкол 2010; 28: 3167-75.

DOIPubMedPMC

38. Чжан Х.Г., Мехта К., Коэн П., Гуха С. Гипертермия на иммунную регуляцию: история температуры. Cancer Lett 2008; 271: 191-204.

DOIPubMed

39. Чен К., Фишер Д. Т., Клэнси К. А., Гоге Дж. М., Ван В. С., Унгер Е., Роуз-Джон С., фон Андриан У. Х., Бауман Х., Эванс С. С.. Температурный стресс, связанный с лихорадкой, способствует перемещению лимфоцитов через венулы верхнего эндотелия через механизм транс-передачи сигналов интерлейкина 6. Нат Иммунол 2006; 7: 1299-308.

DOIPubMed

40. Вардам Т.Д., Чжоу Л., Аппенгеймер М.М., Чен К., Ван В.С., Бауманн Х., Эванс СС. Регулирование транс-сигнальной оси лимфоцитов-эндотелиальных-IL-6 с помощью теплового стресса диапазона лихорадки: горячая точка иммунного надзора. Цитокин 2007; 39: 84-96.

DOIPubMedPMC

41. Остберг Дж. Р., Кабингу Э., Репаски Е. А.. Терморегуляция активации дендритных клеток и миграции из эксплантатов кожи. Int J Hyperthermia 2003; 19: 520-33.

ДОИПубМед

42.Кобаяши Ю., Ито Ю., Остапенко В. В., Сакаи М., Мацусита Н., Имаи К., Симидзу К., Аруга А., Танигава К. Тепловая обработка всего тела в диапазоне лихорадки стимулирует антиген-специфические Т-клеточные ответы у людей. Immunol Lett 2014; 162: 256-61.

DOIPubMed

43. Мейс Т.А., Чжун Л., Килпатрик К., Зинда Э., Ли К. Т., Капитано М., Миндермен Х., Репаски Е. А.. Дифференцировка CD8 + Т-клеток в эффекторные клетки усиливается гипертермией физиологического диапазона. Журнал J Leukoc Biol 2011; 90: 951-62.

ДОИПубМедПМС

44.Minamiya Y, Saito H, Takahashi N, Ito M, Toda H, Ono T., Konno H, Motoyama S, Ogawa J. Экспрессия хемокинового рецептора CCR6 коррелирует с благоприятным прогнозом у пациентов с аденокарциномой легкого. Tumor Biol 2011; 32: 197-202.

DOIPubMed

45. Гракуи А., Бромли С.К., Сумен К., Дэвис М.М., Шоу А.С., Аллен П.М., Дастин М.Л. Иммунологический синапс: молекулярная машина, контролирующая активацию Т-клеток. Наука 1999; 285: 221-7.

DOIPubMed

46. Monks CR, Freiberg BA, Kupfer H, Sciaky N, Kupfer A.Трехмерная сегрегация супрамолекулярных активационных кластеров в Т-клетках. Природа 1998; 395: 82-6.

DOIPubMed

47. Остберг Дж. Р., Каплан К. С., Репаски Е. А.. Индукция стрессовых белков в панели тканей мыши с помощью гипертермии всего тела до лихорадки. Int J Hyperthermia 2002; 18: 552-62.

DOIPubMed

48. Цань М.Ф., Гао Б. Белки теплового шока и иммунная система. Журнал J Leukoc Biol 2009; 85: 905-10.

DOIPubMed

49. Srivastava PK, Udono H, Blachere NE, Li Z.Белки теплового шока переносят пептиды во время процессинга антигена и прайминга CTL. Иммуногенетика 1994; 39: 93-8.

DOIPubMed

50. Binder RJ, Srivastava PK. Пептиды, сопровождаемые белками теплового шока, являются необходимым и достаточным источником антигена для перекрестного прайминга CD8 + Т-клеток. Нат Иммунол 2005; 6: 593-9.

DOIPubMed

51. Брелоер М., Дорнер Б., Море Ш., Родериан Т., Флейшер Б., фон Бонин А. Белки теплового шока как «сигналы опасности»: эукариотический Hsp60 усиливает и ускоряет выработку антиген-специфического IFN-гамма в Т-клетках .Eur J Immunol 2001; 31: 2051-9.

DOI

52. Пандус У, Махотка С., Хейкаус С., Шибата Т., Гримм М.О., Виллерс Р., Габберт Х. Экспрессия белка теплового шока 70 в почечно-клеточной карциноме и ее связь с прогрессированием опухоли и прогнозом. Histol Histopathol 2007; 22: 1099-107.

PubMed

53. Машаги А., Безрукавников С., Минде Д.П., Вентинк А.С., Китик Р., Захманн-Бранд Б., Майер М.П., Крамер Г., Букау Б., Танс С.Дж. Альтернативные способы привязки клиента обеспечивают функциональную пластичность Hsp70.Природа 2016; 539: 448-51.

DOIPubMed

54. Ван И, Гао Б., Цань М.Ф. Индукция цитокинов белками теплового шока и конканавалином А в спленоцитах мышей. Цитокин 2005; 32: 149-54.

DOIPubMed

55. Terunuma H, Deng X, Dewan Z, Fujimoto S, Yamamoto N. Потенциальная роль NK-клеток в индукции иммунных ответов: значение для иммунотерапии на основе NK-клеток при раке и вирусных инфекциях. Int Rev Immunol 2008; 27: 93-110.

ДОИПубМед

56.Панда Х., Ригг А., Джон Дж., Лемуан Н. Потеря экспрессии антиген-представляющих молекул в клеточных линиях рака поджелудочной железы человека и рака поджелудочной железы. Clin Exp Immunol 2007; 148: 127-35.

DOIPubMedPMC

57. Купман Л.А., Корвер В.Е., ван дер Слик А.Р., Гипхарт М.Дж., Флерен Г.Дж. Множественные генетические изменения вызывают частую и гетерогенную потерю класса I лейкоцитарного антигена гистосовместимости человека при раке шейки матки. J Exp Med 2000; 191: 961-76.

DOIPubMedPMC

58. Madjd Z, Spendlove I, Pinder SE, Ellis IO, Durrant LG.Полная потеря MHC класса I является независимым показателем хорошего прогноза при раке груди. Int J Cancer 2005; 117: 248-55.

DOIPubMed

59. Китамура Х., Торигоэ Т., Асанума Х., Хонма I, Сато Н., Цукамото Т. Снижение регуляции антигенов HLA класса I в тканях рака простаты и усиление регуляции за счет ингибирования гистондеацетилазы. Дж. Урол 2007; 178: 692-6.

DOIPubMed

60. Джаджадининграт Р.С., Хоренблас С., Хейдеман Д.А., Сандерс Дж., Де Йонг Дж., Джорданова Е.С.. Классическая и неклассическая экспрессия HLA класса I при раке полового члена и связь со статусом ВПЧ и клиническим исходом.Журнал Урол 2015; 193: 1245-51.

DOIPubMed

61. Cheng M, Chen Y, Xiao W., Sun R, Tian Z. Иммунотерапия злокачественных заболеваний на основе NK-клеток. Cell Mol Immunol 2013; 10: 230-52.

DOIPubMedPMC

62. Screpanti V, Wallin RP, Grandien A, Ljunggren HG. Влияние индуцированного FASL апоптоза на элиминацию опухолевых клеток NK-клетками. Мол Иммунол 2005; 42: 495-9.

DOIPubMed

63. Такеда К., Хаякава И., Смит М.Дж., Каягаки Н., Ямагути Н., Какута С., Ивакура И., Ягита Х., Окумура К.Участие связанного с фактором некроза опухоли лиганда, индуцирующего апоптоз, в наблюдении за метастазами опухоли естественными клетками-киллерами печени. Нат Мед 2001; 7: 94-100.

DOIPubMed

64. Даянц Б.Е., Бичи С.Х., Остберг-младший, Репаски Е.А. Анализ роли гипертермии в противоопухолевых ответах, опосредованных естественными клетками-киллерами. Int J Hyperthermia 2008; 24: 41-56.

DOIPubMed

65. Остберг Дж. Р., Даянц Б. Е., Юань М., Офлазоглу Е., Репаски Е. А.. Повышение цитотоксичности естественных киллеров (NK) за счет теплового стресса в диапазоне лихорадки зависит от функции NKG2D и связано с кластеризацией NKG2D плазматической мембраны и повышенной экспрессией MICA на клетках-мишенях.Журнал J Leukoc Biol 2007; 82: 1322-31.

DOIPubMed

66. Терунума Х, Дэн Х, Токи А, Йошимура А, Нишино Н., Такано Й, МИ Ньеда М., Сасанума Дж., Тераниши Й., Ватанабе К. Влияние гипертермии на иммунную систему хозяина: от NK-клеток от науки к клиническому применению. Thermal Med 2012; 28: 1-9.

DOI

67. Беттелли Е., Кэрриер Y, Гао В., Корн Т., Стром ТБ, Оукка М., Вайнер Х.Л., Кучру В.К. Взаимные пути развития для генерации патогенных эффекторных Th27 и регуляторных Т-клеток.Природа 2006; 441: 235-8.

DOIPubMed

68. Смит MJ, Teng MW, Swann J, Kyparissoudis K, Godfrey D.I, Hayakawa Y. Регуляторные клетки CD4 + CD25 + T подавляют опосредованную NK-клетками иммунотерапию рака. J Immunol 2006; 176: 1582-7.

DOIPubMed

69. Сакагути С., Винг К., Ониши Ю., Прието-Мартин П., Ямагути Т. Регуляторные Т-клетки: как они подавляют иммунные ответы? Инт Иммунол 2009; 21: 1105-11.

DOIPubMed

70. Олейника К., Ниббс Р.Дж., Грэм Г.Дж., Фрейзер А.Р.Подавление, подрыв и бегство: роль регуляторных Т-клеток в прогрессировании рака. Clin Exp Immunol 2013; 171: 36-45.

DOIPubMedPMC

71. Curiel TJ. Tregs и переосмысление иммунотерапии рака. Дж. Клин Инвест 2007; 117: 1167-74.

DOIPubMedPMC

72. Terunuma H, Wada A, Deng X, Yasuma Y, Onishi T, Toki A, Abe H. Мягкая гипертермия модулирует относительную частоту субпопуляций лимфоцитов: увеличение субпопуляции цитолитических NK-клеток и уменьшение в подмножестве регуляторных Т-клеток.Термал Мед 2007; 23: 41-7.

DOI

73. Guo J, Zhu J, Sheng X, Wang X, Qu L, Han Y, Liu Y, Zhang H, Huo L, Zhang S, Lin B, Yang Z. Комбинированная внутриопухолевая инъекция дендритных клеток с местной гипертермией вызывает системный противоопухолевый эффект у пациентов с запущенной меланомой. Int J Cancer 2007; 120: 2418-25.

DOIPubMed

74. Терунума Х. Усиление иммунной системы с помощью гипертермии. Гипертермическая онкология от кабинета до постели больного 2016: 127-35.

ДОИ

75.Hatzfeld-Charbonnier AS, Lasek A, Castera L, Gosset P, Velu T, Formstecher P, Mortier L, Marchetti P. Влияние теплового стресса на функции дендритных клеток человека, полученных из моноцитов, с иммунотерапевтическим потенциалом для противоопухолевых вакцин. Журнал J Leukoc Biol 2007; 81: 1179-87.

DOIPubMedPMC

76. Танигава К., Ито Ю., Кобаяши Ю. Влияние гипертермии лихорадочного диапазона на Т-клеточный иммунитет: возможная комбинация гипертермии и Т-клеточной иммунотерапии рака. . Доступно по ссылке: https: //.springer.com/chapter/10.1007/978-981-10-0719-4_31#citeas. [Последний доступ 19 октября 2017 г.]

77. Мэллори М., Гогинени Э., Джонс Г.К., Грир Л., Симона С.Б., 2-й. Терапевтическая гипертермия: старое, новое и грядущее. Crit Rev Oncol Hematol 2016; 97: 56-64.

DOIPubMed

78. Йорритсма Дж. Б., Бургман П., Кампинга Х. Х., Конингс А. В.. Активность ДНК-полимеразы в уничтожении тепла и гипертермической радиосенсибилизации клеток млекопитающих, наблюдаемая после фракционированной термической обработки.Radiat Res 1986; 105: 307-19.

DOIPubMed

79. Weichselbaum RR, Dahlberg W., Little JB. В некоторых опухолях человека существуют радиорезистентные клетки. Proc Natl Acad Sci U S. A 1985; 82: 4732-5.

DOIPubMedPMC

80. Weichselbaum RR, Rotmensch J, Ahmed-Swan S, Beckett MA. Радиобиологическая характеристика 53 линий опухолевых клеток человека. Int J Radiat Biol 1989; 56: 553-60.

DOIPubMed

81. Ваупель П. Физиология микросреды опухоли и ее значение для радиационной онкологии.Семин Радиат Онкол 2004; 14: 198-206.

DOIPubMed

82. Масунага С., Нагата К., Сузуки М., Кашино Г., Кинаши Ю., Оно К. Ингибирование восстановления радиационно-индуцированных повреждений с помощью умеренной температурной гипертермии, что касается воздействия на популяции покоящихся клеток. Радиат Мед 2007; 25: 417-25.

DOIPubMed

83. Йорритсма Дж. Б., Кампинга Х. Х., Скаф А. Х., Конингс А. В.. Ремонт разрывов цепи, активность ДНК-полимеразы и тепловая радиосенсибилизация в термотолерантных клетках. Int J Hyperthermia 1985; 1: 131-45.

DOIPubMed

84. Devun F, Biau J, Huerre M, Croset A, Sun JS, Denys A, Dutreix M. Метастазирование рака прямой кишки: ингибитор репарации ДНК Dbait повышает чувствительность к гипертермии и улучшает эффективность радиочастотной абляции. Радиология 2014; 270: 736-46.

DOIPubMed

85. Ohguri T, Imada H, Korogi Y, Narisada H. Клинические результаты системной химиотерапии в сочетании с региональной гипертермией. Термал Мед 2007; 23: 49-61.

ДОИ

86.Hettinga JV, Konings AW, Kampinga HH. Снижение клеточной резистентности к цисплатину путем гипертермии — обзор. Int J Hyperthermia 1997; 13: 439-57.

DOIPubMed

87. Да Силва В.Ф., Фили М., Раапхорст Г.П. Гипертермическое усиление токсичности BCNU в клетках глиомы человека, устойчивых к BCNU. J. Neurooncol 1991; 11: 37-41.

DOIPubMed

88. Корреале П., Дель Веккио М. Т., Ла Плака М., Монтаньяни Ф., Ди Дженова Дж., Савеллини Г. Г., Терроси С., Маннуччи С., Джорджи Дж., Францини Дж., Кузи М. Г..Химиотерапевтические препараты могут использоваться для повышения эффективности уничтожения человеческих опухолевых антигенных пептид-специфичных CTL. J Immunother 2008; 31: 132-47.

DOIPubMed

89. Шугарбейкер PH, Стюарт О.А., Видаль-Джов Дж., Пессаньо А.М., ДеБрюйн Э.А. Фармакокинетика перитонеально-плазматического барьера после системного введения митомицина С. Cancer Treat Res 1996; 82: 41-52.

DOIPubMed

90. Los G, van Vugt MJ, Pinedo HM. Ответ солидных опухолей брюшины после внутрибрюшинной химиогипертермии цисплатином или карбоплатином.Br J Cancer 1994; 69: 235-41.

DOIPubMedPMC

91. Yonemura Y, Canbay E, Li Y, Coccolini F, Glehen O, Sugarbaker PH, Morris D, Moran B, Gonzaletz-Moreno S, Deraco M, Piso P, Elias D, Batlett D, Ishibashi H , Mizumoto A, Verwaal V, Mahtem H. Комплексное лечение перитонеальных метастазов рака желудка с лечебной целью. Eur J Surg Oncol 2016; 42: 1123-31.

DOIPubMed

92. Fujishima Y, Goi T., Kimura Y, Hirono Y, Katayama K, Yamaguchi A. Статус экспрессии белка MUC2 полезен для оценки эффектов гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии на перитонеальное распространение рака толстой кишки.Инт Дж. Онкол 2012; 40: 960-4.

PubMedPMC

93. Cravioto-Villanueva A, Cavazos M, Luna-Perez P, Martinez-Gomez H, Ramirez ML, Solorzano J, Montiel H, Esquivel J. Циторедуктивная хирургия с гипертермической внутрибрюшинной химиотерапией (HIPEC) с применением модифицированной химиотерапии. перфузионная система при карциноматозе брюшины колоректального происхождения. Surg Today 2016; 46: 979-84.

DOIPubMed

94. Камминс К.А., Рассел Г.Б., Вотанопулос К.И., Шен П., Стюарт Дж. Х., Левин Э.А.. Диссеминация брюшины при раке аппендикса высокой степени злокачественности, который лечили с помощью циторедуктивной хирургии (CRS) и гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии (HIPEC).Журнал Гастроинтест Онкол 2016; 7: 3-9.

PubMedPMC

95. Sugarbaker PH. Метастазы в брюшину при карциноме коры надпочечников, леченные с помощью циторедуктивной хирургии и гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии. Тумори 2016; 102: 588-92.

DOIPubMed

96. Gnanamony M, Gondi CS. Химиорезистентность при раке поджелудочной железы: новые концепции. Oncol Lett 2017; 13: 2507-13.

DOI

97. Боланд CR, Гоэль А. Нестабильность микросателлитов при колоректальном раке. Гастроэнтерология 2010; 138: 2073-87.

DOIPubMedPMC

98. Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ, Thibodeau SN, French AJ, Goldberg RM, Hamilton SR, Laurent-Puig P, Gryfe R, Shepherd LE, Tu D, Redston M, Gallinger S. -статус нестабильности как прогностический фактор преимущества адъювантной химиотерапии на основе фторурацила при раке толстой кишки. N Engl J Med 2003; 349: 247-57.

DOIPubMedPMC

99. Bonadonna G, Valagussa P. Дозозависимый эффект адъювантной химиотерапии при раке груди. N Engl J Med 1981; 304: 10-5.

DOIPubMed

100. Симидзу К., Котера Ю., Аруга А., Такешита Н., Такасаки К., Ямамото М. Клиническое использование послеоперационной вакцины на основе дендритных клеток плюс перенос активированных Т-клеток у пациентов с внутрипеченочной холангиокарциномой. J. Hepatobilary Pancreat Sci 2012; 19: 171-8.

DOIPubMed

101. Сйоквист К.М., Бурмейстер Б.Х., Смитерс Б.М., Зальцберг Дж. Р., Саймс Р. Дж., Барбур А., Гебски В.; Австралазийская группа желудочно-кишечных исследований. Выживаемость после неоадъювантной химиотерапии или химиолучевой терапии резектабельной карциномы пищевода: обновленный метаанализ.Ланцет Онкол 2011; 12: 681-92.

DOI

102. Du D, Liu Y, Qian H, Zhang B, Tang X, Zhang T, Liu W. Влияние биологической оси CCR6 / CCL20 на инвазию и метастазирование гепатоцеллюлярной карциномы. Int J Mol Sci 2014; 15: 6441-52.

DOIPubMedPMC

103. Klevebro F, Johnsen G, Johnson E, Viste A, Myrnäs T., Szabo E, Jacobsen AB, Friesland S, Tsai JA, Persson S, Lindblad M, Lundell L, Nilsson M. Заболеваемость и смертность после хирургия рака пищевода и гастроэзофагеального перехода: рандомизированное клиническое испытание неоадъювантной химиотерапии vs.неоадъювантная химиолучевая терапия. Eur J Surg Oncol 2015; 41: 920-6.

DOIPubMed

104. Stahl M, Walz MK, Stuschke M, Lehmann N, Meyer HJ, Riera-Knorrenschild J, Langer P, Engenhart-Cabillic R, Bitzer M, Königsrainer A, Budach W., Wilke H. Сравнение фазы III предоперационной химиотерапии по сравнению с химиолучевой терапией у пациентов с местнораспространенной аденокарциномой пищеводно-желудочного перехода. Дж. Клин Онкол 2009; 27: 851-6.

DOIPubMed

105. Китамура К., Кувано Х., Ватанабэ М., Нозоэ Т., Ясуда М., Сумиёси К., Саку М., Сугимачи К.Проспективное рандомизированное исследование гипертермии в сочетании с химиолучевой терапией при раке пищевода. J Surg Oncol 1995; 60: 55-8.

DOIPubMed

106. Issels RD, Lindner LH, Verweij J, Wust P, Reichardt P, Schem BC, Abdel-Rahman S, Daugaard S, Salat C, Wendtner CM, Vujaskovic Z, Wessalowski R, Jauch KW, Dürr , Ploner F, Baur-Melnyk A, Mansmann U, Hiddemann W, Blay JY, Hohenberger P, Европейское общество гипертермической онкологии (ESHO); Европейская организация по исследованию и лечению рака мягких тканей и саркомы костей (EORTC-STBSG).Неоадъювантная химиотерапия отдельно или с региональной гипертермией для локализованной саркомы мягких тканей высокого риска: рандомизированное многоцентровое исследование 3 фазы. Ланцет Онкол 2010; 11: 561-70.

DOI

107. Кимура Ф., Симидзу Х., Йошидоме Х., Оцука М., Миядзаки М. Иммуносупрессия после хирургической и травматической травмы. Surg Today 2010; 40: 793-808.

DOIPubMed

108. Sacerdote P, Bianchi M, Gaspani L, Manfredi B, Maucione A, Terno G, Ammatuna M, Panerai AE. Влияние трамадола и морфина на иммунные реакции и боль после операции у онкологических больных.Анест Анальг 2000; 90: 1411-4.

DOIPubMed

109. Tsuchiya Y, Sawada S, Yoshioka I, Ohashi Y, Matsuo M, Harimaya Y, Tsukada K, Saiki I. Повышенный хирургический стресс способствует метастазированию опухоли. Хирургия 2003; 133: 547-55.

DOIPubMed

110. Ван дер Зи Дж. Нагревание пациента: многообещающий подход? Энн Онкол 2002; 13: 1173-84.

DOIPubMed

111. Feldmann HJ, Seegenschmiedt MH, Molls M. Гипертермия — ее актуальная роль в радиационной онкологии. Часть III: Клиническое обоснование и результаты глубоких опухолей.Strahlenther Onkol 1995; 171: 251-64.

PubMed

112. Haveman J, Van Der Zee J, Wondergem J, Hoogeveen JF, Hulshof MC. Влияние гипертермии на периферическую нервную систему: обзор. Int J Hyperthermia 2004; 20: 371-91.

DOIPubMed

Лечение в Германии и Швейцарии

Что такое гипертермия?

Гипертермия — это термин, используемый для описания перегрева (пришедший из греческого языка). В отличие от лихорадки, которая регулируется и генерируется организмом, гипертермия — это повышение температуры тела (общего или локального) извне.Этот перегрев способен убивать раковые клетки или делать их более чувствительными к лучевой терапии.

Об особом влиянии температуры на процессы в организме известно давно. В прошлом, например, при некоторых заболеваниях явно назначались жаропонижающие (гнойные) средства. Среди прочего, в 1927 году была присуждена Нобелевская премия по медицине за лечение сифилиса, вызывающее лихорадку.

Также известно, что в случае инфекций в организме поднимается температура, потому что защита организма лучше работает при более высокой температуре.В то же время слишком высокая температура опасна еще и потому, что при температуре выше 42 градусов по Цельсию белок, как важнейший компонент организма, дегенерирует.

Когда рекомендуется терапия гипертермии?

Гипертермия — это аддитивная терапия, которая используется в сочетании с лучевой или

химиотерапия

. Хотя прямое убийство с помощью тепла было бы возможно, это могло бы серьезно повредить здоровые ткани тела.

Гипертермия делает опухолевые клетки чувствительными к последующей лучевой терапии. Причина, по которой это работает, основана на биологии многих типов рака. Из-за их быстрого роста раковые опухоли часто не получают достаточного питания в некоторых областях, потому что кровеносные сосуды не могут расти достаточно быстро. В этом случае тепло приводит к своего рода тепловому стрессу. При последующей лучевой терапии стрессовые клетки могут быть устранены более эффективно. Таким образом, части опухоли также становятся чувствительными к радиации, которые ранее выжили бы только при лучевой терапии.

При каких типах рака можно использовать гипертермию?

Типы рака, которые можно рассматривать для этой комбинации методов лечения, представляют собой типы опухолей, для которых лучевая терапия сама по себе также является одним из вариантов первичной терапии.

Терапию гипертермией можно рассматривать при следующих опухолях:

Интервью с профессором Бодисом о

статус гипертермии при лечении рака

можно найти здесь.

Стоимость гипертермической терапии

Следует отметить, что гипертермия еще не является одним из стандартных методов лечения рака, поэтому расходы необходимо согласовывать со страховой компанией. В большинстве случаев гипертермия используется в клинических исследованиях в крупных университетских больницах. На рынке по-прежнему имеется всего несколько устройств для лечения, и массовое производство, вероятно, займет некоторое время.

Как работает лечение гипертермии?

Вначале обычно проводится междисциплинарный обзор каждого случая рака, на котором встречаются врачи внутренних болезней (терапевты), онкологи (специалисты по опухолевым заболеваниям), хирурги и, возможно, радиотерапевты.В соответствии с пожеланиями пациента изучается наилучший вариант лечения.

Если будет принято решение о сочетании гипертермии и лучевой терапии, пациента направят к радиотерапевту, который подробно объяснит процедуру и отдельно укажет на риски и побочные эффекты.

Гипертермия проводится с помощью электромагнитных волн (микроволн, радиоволн) или ультразвуковых волн. Эти волны генерируют тепло (как в микроволновой печи). В зависимости от типа опухоли используются разные варианты гипертермии.

Гипертермия всего тела

При гипертермии всего тела нагревается все тело, что особенно важно, если рак уже распространился на разные части тела (метастазы). Обычно этот вариант проводится только в рамках исследований, поэтому известно мало информации о побочных эффектах и прогнозе.

Поверхностная гипертермия

Местный или

поверхностная гипертермия

используется гораздо чаще.Электромагнитные волны или ультразвук воздействуют на участки на поверхности кожи или непосредственно под ними. Особенно поверхностные формы

рак молочной железы

(карцинома молочной железы), а также опухоли кожи или метастазы в области кожи можно лечить, когда гипертермия используется отдельно или в сочетании с лучевой терапией.

Глубокая гипертермия

Столь же традиционным является региональный или

глубокая гипертермия

, который включает нагревание больших участков вокруг опухоли.С помощью этой процедуры можно достичь более глубоких участков и метастазов рака. Этот вариант используется в основном в прямой кишке или при опухолях в брюшной полости. Во время лечения пациент лежит на кушетке; кольцевой аппликатор излучает излучение, перемещаясь над пациентом. Для лучшего проведения лучей пациент ложится на водяную подушку, потому что вода обладает высокой проводимостью.

Интерстициальная гипертермия

Другой вариант — интерстициальная гипертермия. Похожий на

брахитерапия

(вид лучевой терапии) в опухоль вводят один или несколько зондов.Через этот зонд электромагнитные волны теперь могут быть применены непосредственно к опухоли и вступить в силу. Зонд можно вводить непосредственно в доступные извне опухоли (например, рак простаты или различные опухоли головы и шеи). В противном случае датчики необходимо поместить под легкую анестезию.

Последнее достижение — это гипертермия с намагничивающимися наночастицами железа. Железо накапливается в основном в опухолевой ткани. Нагревом наночастиц можно управлять путем намагничивания извне с помощью электромагнитного поля.Этот вариант пока протестирован только в клинических исследованиях с опухолями головного мозга.

Побочные эффекты и риски гипертермической терапии

Человеку неприятен любой перегрев. Рецепторы тепла бьют тревогу и высвобождают вестников боли. К сожалению, этого побочного эффекта нельзя избежать и при гипертермии. Можно дать пациенту обезболивающие, чтобы успокоить его, или лечение может проходить под легким наркозом.

Кроме того, температура в обрабатываемой зоне проверяется датчиками температуры, которые вставляются в тело., что позволяет точно контролировать и при необходимости изменять параметры излучения.

До сих пор наиболее значительным побочным эффектом было нежелательное воздействие на здоровую кожу и органы. Помимо боли, покраснения и отека, в редких крайних случаях были замечены ожоги.

Кроме того, перегрев тела или больших участков тела представляет собой значительную нагрузку на сердечно-сосудистую систему, что, к сожалению, исключает некоторых людей из этого вида терапии.Дополнительные побочные эффекты возникают в результате комбинации с лучевой терапией.

Перспективы успеха терапии гипертермией

Во многих случаях сочетание гипертермии и лучевой терапии может обеспечить лучшее лечение рака, чем одно облучение. К сожалению, спектр возможных опухолей, которые можно лечить этим методом, еще не полностью покрыт клиническими исследованиями. Кроме того, на сегодняшний день только несколько онкологических центров предлагают этот вид терапии.

Где можно найти клиники гипертермии в Германии и Швейцарии?

Чтобы найти подходящую клинику гипертермии, пациенты должны убедиться, что они обращаются к специалистам по лучевой терапии.Только опытные врачи могут решить, целесообразно ли лечение гипертермией в каждом конкретном случае. Небольшие клиники также предлагают гипертермию, но следует убедиться, что врачи, лечащие пациента, также оценили целесообразность гипертермической терапии. Эта оценка также важна при обращении в медицинские страховые компании для получения компенсации. Следующие крупные больницы предлагают лечение гипертермии в Германии: Университетская клиника Эрлангена, Университетская клиника Тюбингена, Университетская клиника Дюссельдорфа, LMU Мюнхен.В Швейцарии под руководством Радиоонкологического центра Аарау группа из 15 клиник объединилась, чтобы сформировать Швейцарскую сеть гипертермии (Hyperthermia Network Switzerland), чтобы проводить гипертермическую терапию в строго научно обоснованных условиях. По всей Швейцарии пациенты могут быть зарегистрированы в Швейцарском совете по гипертермическим опухолям, чтобы проверить, подходит ли тепловая терапия для их конкретного случая.

Источники:

http: // www.krebsinformationsdienst.de/behandlung/hyperthermie.php
https://www.krebsgesellschaft.de/onko-internetportal/basis-informationen-krebs/therapieformen/hyperthermie-behandlung.html
Зауэр, Рольф (2010): Strahlentherapie und Onkologie. 5., völlig überarb. Aufl. Мюнхен: Elsevier, Urban & Fischer.
Рихтер, Эккарт; Бэре, Манфред; Фейерабенд, Томас (2002): Grundlagen der Strahlentherapie. Mit 86 Tabellen. 2., überarb. Aufl. Берлин [u.a.]: Springer.

Лечение рака всего тела при гипертермии в Мексике l ITC

Как работает терапия гипертермии всего тела

Также известная как термотерапия или термотерапия, гипертермическая терапия — это неинвазивное альтернативное лечение, основанное на идее о том, что высокие температуры могут убивать или повреждать раковые клетки, не причиняя вреда здоровым тканям. Исследования показывают, что нагревание клеток до 113 ° F может эффективно способствовать гибели раковых клеток и повреждению белков и других структур внутри раковых клеток.Это может помочь уменьшить опухоли и предотвратить распространение раковых клеток.

Терапия гипертермией обычно сочетается с другими методами лечения, поскольку она может сделать раковые клетки более чувствительными к другим методам лечения рака. Гипертермия также может усиливать действие противораковых препаратов.

Как лечить гипертермию всего тела

Лечение гипертермии может быть назначено пациенту в различных формах. В то время как локальная гипертермия фокусирует тепло на определенной области тела, гипертермия всего тела нагревает все тело.Гипертермия всего тела обычно применяется при метастатическом раке, который распространяется за пределы начальной области. Целью гипертермии всего тела является повышение общей внутренней температуры тела до 107-108 ° F для уничтожения злокачественных клеток. Это часто достигается за счет использования одеял с горячей водой или тепловых камер, которые напоминают большие инкубаторы размером с человека. Чтобы обеспечить надлежащее регулирование температуры как опухоли, так и окружающей ткани, врач может ввести иглы или зонды с небольшими термометрами в дополнение к терапии рака.

Гипертермия всего тела — отличный альтернативный метод лечения пациента, страдающего метастатическим раком. Он напрямую нацелен на злокачественные клетки, находящиеся в организме, что делает его эффективным методом лечения большинства видов рака. Многие больные раком считают лечение гипертермией полезным альтернативным лечением рака вместо обычного лечения из-за его неинвазивных свойств.

Дополнительные вопросы? Позвоните в Центр терапии иммунитета сегодня и начните свой путь к выздоровлению!

Источники:

Доктор.Карлос Баутиста — сертифицированный врач. Он получил медицинскую степень в Автономном университете Нижней Калифорнии и имеет более чем 20-летний опыт работы в области альтернативной медицины для лечения рака, аутоиммунных заболеваний, хронических дегенеративных заболеваний и инфекционных заболеваний.

Гипертермия – эффективный метод лечения рака в Германии

Что такое гипертермия, и какой она бывает?

Как работает гипертермия?

Кому необходима гипертермия?

Преимущества

Выбирайте лечение за рубежом и Вы, несомненно, получите отличный результат!

Гипертермия

ГИПЕРТЕРМИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ПОВРЕЖДЕНИЕМ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ | Токмаков

Статистика просмотров

Ссылки

причины, симптомы, диагностика, лечение, профилактика

Гипертермия у кошек | ВетМед

Тепловой удар у кота

Что делать при гипертермии

Лечение гипертермии вместе с другими методами в клиниках Германии

Сочетание с лучевой терапией

Сочетание с химиотерапией

Гипертермия и химиотерапия

Ультразвук и наночастицы

Термотерапия в лечении онкологии

Градус выживания: наночастицы и нагрев вылечили рак кишечника у мышей

UCSF Отделение радиационной онкологии

Как это работает

Условия лечения

Особенности

Оборудование и технологии для гипертермии

Лечение рака | Терапия гипертермии

Насколько эффективна и безопасна гипертермия?

Что я испытаю во время терапии гипертермией?

Покрывается ли страховкой гипертермия?

Гипертермия как стратегия иммунотерапии рака

Abstract

Введение

Hsps, индуцированные гипертермией, как модуляторы иммунной системы

Клеточные функции Hsps

Hsps при раке

Hsps и иммунная система

Hsps как противораковые вакцины

Улучшение функции дендритных клеток и NK-клеток за счет гипертермии

Hsps и активация дендритных клеток

Вакцины против гипертермии и рака на основе дендритных клеток

Гипертермия и иммунная толерантность

Гипертермия и NK-клетки

Повышение эффективности иммунотерапии за счет гипертермии

Улучшение адгезии лимфоцитов и эндотелия и перенос лейкоцитов

Опосредованный гипертермией иммунный надзор за раком

Заключение

Как это может Использоваться?

Abstract

Введение

Методы лечения

Локальная гипертермия

Региональная гипертермия

Гипертермия всего тела

Тепловая доза и доза теплового изоэффекта

Инструменты, используемые для лечения гипертермии

Использование магнитных наночастиц для увеличения лечебного эффекта

Сочетание гипертермии и других стратегий лечения

Противораковый иммунитет и терапия с использованием гипертермии с иммунотерапией, лучевой терапией, химиотерапией и хирургией

Лечение в Германии и Швейцарии

Что такое гипертермия?

Когда рекомендуется терапия гипертермии?

При каких типах рака можно использовать гипертермию?

Стоимость гипертермической терапии

Как работает лечение гипертермии?

Гипертермия всего тела

Поверхностная гипертермия

Глубокая гипертермия

Интерстициальная гипертермия

Побочные эффекты и риски гипертермической терапии

Перспективы успеха терапии гипертермией

Где можно найти клиники гипертермии в Германии и Швейцарии?

Лечение рака всего тела при гипертермии в Мексике l ITC

Как работает терапия гипертермии всего тела

Как лечить гипертермию всего тела

Добавить комментарий Отменить ответ