Ацинетобактер чем лечить: Проблема лечения гнойно-воспалительных осложнений, обусловленных Acinetobacter Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Содержание

Проблема лечения гнойно-воспалительных осложнений, обусловленных Acinetobacter Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

REFERENCES. ЛИТЕРАТУРА

1. RawlinsonA., KitchingyamN., Haert C. et al. Mechanisms of reduc- 5. ing postoperative pain, nausea and vomiting: a systematic review of current techniques. Evid. Based Med. 2012; 17 (3): 75—80.

2. Apfel C.C., Heidrich F.M., Jukar-Rao S. et al. Evidence-based 6. analysis of risk factors for postoperative nausea and vomiting. Br.

J. Anaesth. 2012; 109 (5): 742—53.

3. Banerjee A., Stocche R.M., Angle P., Halpern S.H. Preload or co- 7.

load for spinal anesthesia for elective Cesarean delivery: a metaanalysis. Can. J. Anesth. Can. Anesth. 2010; 57: 24—31. 8.

4. Griffith J.D., Gyte G.M., Paranjothy S. et al. Interventions for preventing nausea and vomiting in women undergoing regional anaes-

thesia for Caeserian section. Cochrane Database Syst. Rev. 2012; 12(9): CD007579. Doi: 10.1002/14651858. CD007579. pub. 2. Balki M., Carvalho J.C.A. Intraoperative nausea and vomiting during cesarean section under regional anesthesia. Int. J. Obstetr. Anesth. 2005; 14: 230—41.

Mercier FJ. Fluid loading for Cesarean delivery under spinal anesthesia: Have we studied all the options? Anesth. & Analg. 2011; 113 (4): 677—80.

Ure D., JamesK.S., McNeill M. Nausea and vomiting during Cesarean section under spinal anaesthesia. Anaesthesia. 1999; 54: 913.

Kar G.S., Ali S.M., Stacey R.G.W., Santsoon G. Nausea and vomiting during Cesarean section. Anaesthesia. 1999; 54: 1021—2.

Поступила 29.06.13

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014

УДК 617-089-06:616-002.3-022:579.84]-08

Н.С. Богомолова, Л.В. Большаков, С.М. Кузнецова

ПРОБЛЕМА ЛЕЧЕНИЯ ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ, ОБУСЛОВЛЕННЫХ ACINETOBACTER

ФГБУРНЦХим. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва

Проанализирована частота, динамика выделения и резистентность к антибиотикам штаммов Acinetobacter spp. разной видовой принадлежности. В исследование включали штаммы, выделенные у больных с клиническими проявлениями инфекционно-воспалительных осложнений, оперированных в 2010—2012 гг. Всего было выделено и изучено 137 штаммов Acinetobacter spp., доля которых в общем количестве выделенных в 2010, 2011 и 2012 гг. штаммов составляла 2,3, 3 и 3,4% соответственно. В спектре неферментирующих грамотрица-тельных бактерий, выделенных в этот период, отмечалось снижение доли штаммов P. aeruginosa в 1,2раза и повышение доли Acinetobacter baumannii практически в 2—2,5 раза. Сравнение показателя частоты выделения Acinetobacter spp. за 8-летний период наблюдения (2006—2012) свидетельствует о несущественных его колебаниях, вместе с тем доля Acinetobacter sрр. среди неферментирующих грамотрицательных бактерий, которая в 2010 г. составляла 19,6% и в 2011 г. 18,4%, в 2012 г. увеличилась в 1,5 раза, составив 29%. В 2012 г. отмечено резкое повышение частоты выделения A. baumannii в гемокультуре, которые определялись в ассоциации с другими условно-патогенными микроорганизмами. Изучение чувствительности штаммов Acinetobacter spp. к 10 антибиотикам показало, что наиболее активными в отношении A. baumannii и A. calcoaceticus являются полимиксины В и Е (колистин). К ним сохраняют чувствительность 85—95% штаммов; к тигециклину были чувствительны 60—88,9% штаммов А. baumannii, 66,7—81,8% A. calcoaceticus и 66,6% Acinetobacter других видов. Близким по активности к тигециклину в отношении A. baumannii был диоксидин (66,7—80% чувствительных). Среди штаммов A. calcoaceticus чувствительными к диоксидину были 85—100% штаммов. Что касается чувствительности к карбапенемам, то наблюдается четкая тенденция снижения приблизительно в 2 раза чувствительности к ним штаммов А. baumannii, при этом количество чувствительных к меропенему в 2012 г. составило 21,4% штаммов, а к имипенему — 16,7%. Все изученные штаммы A. lwoffii и A. haemolyticus сохраняли чувствительность к карбапенемам. К амикацину в 2012 г. были чувствительны 23,8% штаммов А. baumannii, 50% штаммов A. calcoaceticus и нечувствительны штаммы A. lwoffii и A. haemolyticus. К цефоперазону/суль-бактаму были чувствительны 31,3 и 50% штаммов A. baumannii и A. calcoaceticus соответственно; к пипера-циллину/сульбактаму — 5,3% штаммов A. baumannii и 15,8% A. calcoaceticus, к гентамицину — 12,5 % штаммов A. baumannii, 45,5% неидентифицированных видов Acinetobacter и 0% штаммов A. lwoffii и A. haemolyticus. Оценивая ситуацию с резистентностью нозокомиальных штаммов Acinetobacter spp. к современным антибиотикам, мы придерживаемся следующей тактики. При лечении инфекций, вызванных Acinetobacter spp., препаратами выбора являются полимиксины (в монотерапии или комбинации с гликопептидами), диоксидин и тиге-циклин в комбинации с карбапенемами или цефоперазоном/сульбактамом.

Ключевые слова: нозокомиальные инфекции, Acinetobacter spp., резистентность к антибиотикам

PROBLEM OF TREATMENT FOR PYO-INFLAMMATORY COMPLICATIONS CAUSED BY ACINETOBACTER

Bogomolova N.S., Bolshakov L.V., Kuznetsova S.M.

Petrovsky National Research Center of Surgery of the Russian Academy of Medical Science, Moscow, Russia The article deals with analysis of a detection frequency and antibacterial treatment resistance of Acinetobacter spp.of different species affiliation. Strains of bacteria detected in patients with pyo-inflammatory complications after surgeries (periodfrom 2010 to 2012) were involved in the study. 137 strains of Acinetobacter spp. were detected and studied. Fraction of Acinetobacter spp. in 2010, 2011 and 2012 was 2.3, 3 and 3.4% respectively. Fraction of P.aeruginosain all non-fermentative Gram-negative bacteria (NFGNB) decreased by 120% and fraction ofAcinetobacter spp. increased by 200-250%. Acinetobacter spp.detection frequency was not significantly changed in the periodfrom 2006 to 2012. However the fraction of Acinetobacter spp. in NFGNB increased by 150% and was 29% in 2012. Detection frequency of A.baumanii sharply increased in 2012. A study of antibacterial treatment resistance ofAcinetobacter spp. (10 antibacterial medicines) showed that Polymyxin B and E (Colistin) was the most effective medicine for A.baumanii and A.calcoaceticus infection. 85-95% of Acinetobacter spp.strains kept sensitivity to this antibacterial medicine. 66-88.9% of A.baumaniistrains, 66.7-81.8%

26

АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ № 1, 2014

of A. alcoaceticus and 66.6% of other Acinetobacter spp.weresensitive to Tigecycline. Dioxidine effectiveness was close to Tigecycline in 66.7-80% of A.baumaniistrains. 85-100% of A.calcoaceticusstrainswere sensitive toDioxidine. There is a trend of decreasing of A.baumaniisensitivity toCarbapenems by 200%. Fraction ofstrainssensitive toMeropenem and Imipenem in 2012 was 21.4% and 16.7% respectively. All studied strains of A.lwoffii and A.haemolyticuskept sensitivity toCarbapenems. In 2012 23.8% of A.baumaniiand 50% of A.calcoaceticusstrains were sensitivity toAmikacin, meanwhile A.lwoffii andA.haemolyticus were not sensitive to this medicine. 31.3% of A.baumaniiand 50% ofA.calcoaceticus strains were sensitive to Ceftazidime/Sulbactam. 5.3% ofA.baumanii and 15.8% ofA.calcoaceticus strains were sensitive toPip-eracillin/Sulbactam. Gentamicin effectiveness was fixed in 12.5% of A.baumanii and 45.5% of unidentified Acinetobacter-strains.Gentamicin was not effective against A.lwoffii and A.haemolyticus. Thus Polymyxins (in monotherapy or in combination with glycopeptides), Dioxidine and Tigecycline in combination with Carbapenems or Ceftazidime/Sulbactam are to be drugs of choice in treatment for pyo-inflammatory complications caused by Acinetobacter spp.

Key words nosocomial infections, acinetobacter spp., antibacterial treatment resistance

В больничной среде обитают различные виды микроорганизмов, природно-устойчивых или обладающих приобретенной резистентностью как к давно применяемым, так и новым антибиотикам. Подавляющее большинство внутрибольничных инфекций развивается вследствие инфицирования пациентов госпитальными штаммами. И хотя этиологический профиль таких инфекций порой несколько различается в зависимости от специфики стационара или его отделений, наиболее часто такие штаммы выделяют от больных, находящихся в ОРИТ и в раннем послеоперационном периоде. Известно, что в развитых странах нозокомиальная инфекция диагностируется у 5—10% госпитализированных пациентов [1], причем общим для них является то, что 90% имеют бактериальное происхождение, а грибковые, вирусные возбудители и простейшие встречаются значительно реже. В последние годы процентное соотношение между грам-положительными и грамотрицательными возбудителями периодически меняется, что в немалой степени зависит от стратегии и тактики антибиотикотерапии (АБТ) в конкретном стационаре, области и регионе. И если проблема первых решается довольно успешно за счет внедрения в медицинскую практику новых препаратов, высокоактивных в отношении грамположительных кокков, то борьба с множественно-резистентными грамотрица-тельными бактериями, занимающими в этиологической структуре нозокомиальных инфекций в ОРИТ 1-е место, является труднейшей задачей.

Наиболее актуальны из них представители семейства Enterobactriaceae и неферментирующие грамотрицательные бактерии (НФГБ). Среди последних наибольшую этиологическую значимость представляют Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp.

Род Acinetobacter характеризуется гетерогенностью и содержит 31 генетический вид, из них 17 видам даны названия, среди них: A. baumannii, A. calcoaceticus. A. haemolyticus, A. johnsonii, A. junii, A. lwoffii и др. [2—4]. Большинство клинически значимых видов Acinetobacter принадлежит к близкородственным генотипам — 2 (A. baumannii), 3 и 13 TU, которые имеют высокое фенотипическое сходство и обычно рассматриваются совместно с генотипом 1 (A. calcoaceticus) в так называемом A. calcoaceticus — A. baumannii (Acb)-комплексе [5]. От больных чаще всего выделяются штаммы A. baumannii, значительно реже — A. calcoaceticus; остальные виды составляют 8—20% в общем видовом спектре Acinetobacter [2].

Представители Acinetobacter spp. характеризуются природной устойчивостью к большинству антибактериальных препаратов (АБП), зависящей (в числе прочих факторов) от источника выделения и видовой принадлежности. Так, штаммы, полученные от больных, более устойчивы, чем изолированные от медперсонала или из объектов окружающей среды, а резистентность A. baumannii может быть выше в 10—20 раз (исходя, например, из величины МПК беталактамных антибиотиков) по сравнению с резистентностью A. lwoffii [2], что подчеркивает необходимость видовой идентификации выделенного штамма Acinetobacter.

Представители Acinetobacter spp. входят в состав микрофлоры кожи здоровых лиц (у 25%), часто колонизируя между пальцами стоп и в паховой области, в рото- и носоглотке (у 7%), трахее, желудочно-кишечном (ЖКТ) и урогенитальном тракте [6]. Это позволяет относить их к малопатогенным микроорганизмам и в случае выделения от колонизированных (в отличие от инфицированных!) пациентов чаще всего не требует специфической терапии.

Информация для контакта.

Богомолова Наталья Семеновна (Bogomolova N.S.), e-mail: [email protected]

Однако появление у разных видов Acinetobacter, в частности у A. baumannii, ряда свойств ведет к повышению их вирулентности. Речь идет о продукции ферментов, разрушающих липиды тканей, об образовании гемолитическими штаммами токсина, вызывающего гибель и разрушение лейкоцитов, и других свойств, что в определенных условиях может привести к развитию тяжелого инфекционного процесса [2].

Микроорганизмы, относящиеся к роду Acinetobacter, обладают общими с другими НФГБ клинически значимыми свойствами: природной устойчивостью к большинству антибиотиков; наличием межклеточной сигнальной системы «qorum sensing» — механизма, который контролирует образование многих внеклеточных факторов патогенности, обеспечивающих бактериям преодоление защитных сил макроорганизма. Еще одно важное свойство Acinetobacter — это способность к образованию биопленки при контакте с различными поверхностями макроорганизма и при развитии персистирующей инфекции. Биопленка обеспечивает повышение устойчивости к антибиотикам, высокую резистентность к дезинфектантам и препятствует влиянию иммунной системы. Все это может приводить к инвазии кровеносных сосудов, диссеминации возбудителя и синдрому системного воспалительного ответа [7].

Воротами ацинетобактерной инфекции чаще всего являются дыхательные пути, раны разного происхождения, органы ЖКТ, мочевыводящие пути. При первичном развитии септического процесса немаловажную роль играют аппараты ИВЛ, внутрисосудистые катетеры, механические отсосы, системы для длительной гемофильтрации, эндотрахеальные трубки, мочевые катетеры, на которых происходит формирование микробных биопленок [8]. Наибольшую актуальность представляют полиуретановые катетеры, с чем связаны исследования по поиску ингибиторов указанных бактерий. В частности, установлено, что низкомолекулярный хитозан подавлял активность этих возбудителей нозокомиальных инфекций [9]. Штаммы A. baumannii могут контаминировать разнообразные растворы, в том числе некоторые дезинфектанты (фурациллин, риванол и др.).

И все-таки основным резервуаром A. baumannii в стационаре являются колонизированные и инфицированные больные. Распространение A. baumannii как колонизирующего микроорганизма является прогностически значимым для определения этиологии последующей нозокомиальной инфекции, особенно для вентиля-торассоциированной пневмонии (ВАП) и в меньшей степени для инфекций кровотока. К факторам риска развития ацинетобактер-ных инфекций относятся: пожилой возраст, наличие тяжелых сопутствующих заболеваний, длительность нахождения в ОРИТ стационара, интубация трахеи, длительность использования инвазивных методов лечения, предшествующая нерациональная терапия цефалоспоринами, фторхинолонами или карбапенемами и др. [10].

Наиболее клинически значимым видом рода Acinetobacter является A. baumannii, который вызывает 2—10% всех грамо-трицательных инфекций в Европе и США и до 1% всех нозокомиальных инфекций [11, 12]. В стационарах ряда городов России A. baumannii достигает 15,5—39,85% в спектре грамо-трицательных возбудителей [13,14]. Частота нозокомиальных инфекций, вызванных A. baumannii, неуклонно растет во всем мире. Если в 80-е годы прошлого столетия регистрировались лишь единичные случаи этих заболеваний (не более 1—3%), то уже с начала XXI века речь идет о широчайшем распространении этого возбудителя по всем 5 континентам земного шара. Во многих странах Европы бактерии этой группы являются причиной до 10% нозокомиальных инфекций, при этом параллельно отмечается стремительное нарастание резистентности к подавляющему большинству известных антибиотиков. Заболевания,

ОСЛОЖНЕНИЯ, ЛЕЧЕНИЕ, ПРОФИЛАКТИКА В АНЕСТЕЗИОЛОГИИ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ

Таблица 1

Биоматериалы, из которых были выделены штаммы Acinetobacter spp. от больных, находившихся на лечении в различных отделениях РНЦХ им. Б.В. Петровского в 2010—2012 гг.

Источник выделения, отделяемое 2010 г. 2011 г. 2012 г.

число выделенных штаммов, %

Слизистая трахеи 16 17 17

Зев, нос 8 2 2

Бронхиальный лаваж 2 5 3

Мокрота 2 1 3

Трахеостома — — 2

Кровь 2 2 10

Раневое отделяемое 6 4 6

Моча 6 2 3

Ликвор — 1 1

Плевральная жидкость — — 1

Центральный венозный катетер 2 2 4

Дренаж 2 1 2

Всего … 46 37 54

вызванные этим микроорганизмом, сопровождаются высоким уровнем летальности [4, 15, 16].

Подавляющее большинство госпитальных штаммов Acb-комплекса имеет приобретенную перекрестную или ассоциированную устойчивость к АБП различных химических групп. Необходимо отметить, что 6—8 лет назад можно было говорить о высокой чувствительности клинических штаммов Acinetobacter spp. к меропенему, имипенему, цефалоспоринам III—IV поколений, фторхинолонам II поколения, аминоглико-зидам (гентамицину, амикацину), но данные последних лет говорят о том, что таких штаммов выделяется от хирургических больных, особенно находящихся в ОРИТ, не более 20—40% [17].

В последние годы отмечается широкое распространение публикаций на данную тему, что связано с выраженным повышением частоты выделения мультирезистентных штаммов этого микроорганизма у госпитализированных больных. В частности, отмечается, что при изучении микробного пейзажа раневого отделяемого в хирургических отделениях и ОРИТ стационаров Иркутска в 2004—2010 гг. произошло значительное возрастание доли госпитальных штаммов Acinetobacter spp. (4—9%) в условиях реконструктивной хирургии в многопрофильном стационаре [18]; сообщается о повышении распространенности A. baumannii в ОРИТ стационаров Минска, где он в 2008 г. занял 3-е место среди госпитальных штаммов по частоте высеваемо-сти [19]. Отмечается, что показатели высеваемости Acinetobacter spp. зафиксированы с 2004 г. до 20% в ОРИТ некоторых стационаров Москвы, что связывают с ростом применения в меропене-ма (С.В. Сидоренко, неопубликованные данные).

Лечение больных с ацинетобактерными инфекциями создало межконтинентальную проблему, решение ее — насущная задача исследователей и врачей. Знание этиоструктуры госпитальных инфекций и антибиотикограмм возбудителей в каждом конкретном стационаре может внести определенный вклад в понимание рационального подхода к проведению адекватной этиотропной АБТ.

В нашу задачу входило проследить за частотой, динамикой выделения и антибиотикорезистентностью штаммов Acinetobacter различной видовой принадлежности, выделенных у больных РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского, поступивших на оперативное лечение, оперированных и в послеоперацонном периоде за последние 3 года (2010—2012).

Материал и методы. В исследование включали штаммы Acinetobacter spp., выделенные от больных с клиническими проявлениями инфекционно-воспалительных осложнений в пред- и послеоперационный периоды, госпитализированных в следующие отделения центра: кардиохирургические, хирургии легких и средостения, сосудистой хирургии, микрохирургии, общей ре-

Таблица 2

Удельный вес НФГБ в общем количестве микроорганизмов, выделенных из клинического материала больных в 2010— 2012 гг.

Группа микроорганиз- 2010 г. 2011 г. 2012 г.

мов число изученных штаммов, %

Весь спектр выделенных микроорганизмов 2001 (100) 1228 (100) 1601 (100)

НФГБ 235 (11,7) 201(16,4) 186(11,6)

Acinetobacter spp. 46 (2,3) 37 (3,0) 54 (3,4)

анимации, пересадки печени и почек, нейрохирургии, хирургии позвоночника.

Материалом для исследования служили кровь, мазки со слизистой трахеи и ран, моча, отделяемое бронхоальвеолярного лаважа, смыв с центрального венозного и других катетеров, отделяемое трахеостомы, плевральная жидкость, ликвор, мокрота, смывы с аппаратов ИВЛ и др. (табл. 1).

Идентификацию выделенных культур и определение их чувствительности к антибиотикам проводили на анализаторе VITEK 2 Compact (BioMeriex, Франция). Результаты определения чувствительности оценивали в соответствии с МУК 42.1890—04 и CLSI M100-S21 [20]. Умеренно резистентные и резистентные штаммы объединялись под термином »нечувствительные». О продукции бе-та-лактамаз расширенного спектра (БЛРС, ESBL) судили, исходя из показателей тест-системы AST-N022, прилагающейся к анализатору (VITEK 2 Compact BioMeriex, Франция).

Статистическую обработку осуществляли при помощи компьютерных систем Микроб-2 и Микроб-автомат.

Результаты исследований и их обсуждение. Из различного клинического материала было выделено: в 2010 г. 2001 штамм микроорганизмов (бактерий и грибов), в 2011 г. 1228 штаммов, в 2012 г. 1601 штамм, из них неферментирующих грамотрицатель-ных бактерий (НФГБ) 235 (11,7%), 201 (16,4%) и 186 (11,6%) штаммов соответственно. Количество выделенных штаммов представителей Acinetobacter spp. составило 46 (2,3%), 37 (3%) и 54 (3,4%) в 2010, 2011 и 2012 гг. соответственно. Изоляты одного вида бактерий, повторно выделенные от одного больного, не учитывались (табл. 2).

Сравнение показателя частоты выделения Acinetobacter spp. за 8-летний период наблюдения (табл. 3) свидетельствует о несущественных его колебаниях за последние 6 лет в общем количестве выделенных от больных микроорганизмов, вместе с тем доля Acinetobacter spp. среди НФГБ, составлявшая в 2010 г. 19,6%, в 2011 г. 18,4%, в 2012 г. увеличилась в 1,5 раза, составив 29%.

В спектре НФГБ, выделенных в 2010, 2011 и 2012 гг., отмечается снижение доли штаммов Pseudomonas aeruginosa в 1,2 раза и повышение доли штаммов Acinetobacter baumannii практически в 2—2,5 раза (табл. 4).

Наиболее часто штаммы Acb-комплекса в период 2010— 2012 гг. выделялись со слизистой трахеи и из биоптатов нагноившихся послеоперационных ран у больных с послеоперационной пневмонией и нагноением в области операционного вмешательства (см. табл. 1). Необходимо отметить, что, как правило, из этих областей наряду с ацинетобактером выделялись золотистый и эпидермальный стафилококки или пиогенный стрептококк, реже синегнойная палочка, т. е. имела место полимикробная бактериальная инфекция. В монокультуре штаммы A. baumannii были выделены непосредственно из гемокультуры (10 штаммов), полученной от 6 кардиохирургических больных, оперированных в связи с пороками сердца, заболеваниями аорты и ее ветвей,

Таблица 3

Сравнительные данные по показателю доли Acinetobacter spp. (в %) в общем количестве выделенных микроорганизмов (бактерий и грибов) за 8-летний период наблюдения (2006—2012)

2006 г. 2007 г. 2008 г. 2009 г. 2010 г. 2011 г. 2012 г.

5,8 5,1 2,3 2,6 2,3 3,0 3,4

28

АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ № 1, 2014

Таблица 4

Спектр неферментирующих грамотрицательных бактерий, выделенных из различного клинического материала больных в 2010—2012 гг.

Микроорганизм 2010 г. 2011 г. 2012 г.

число штаммов, %

Pseudomonas:

aeruginosa 135 (57,4) 109 (54,2) 87 (46,8)

putida 1 (0,4) 6 (3,0) 3(1,6)

fluorescens 2 (0,8) 3 (1,5) 2(1,1)

mendocina — 1 (0,5) —

pseudoalcaligenes — — 1 (0,5)

Stenotrophomonas maltophila 16 (6,8) 25 (12,4) 15 (8,1)

Burkholderia cepacia complex 4 (1,7) 1 (0,5) 6 (3,2)

Acinetobacter:

calcoaceticus 19 (8,1) 7 (3,5) 2 (1,1)

baumannii 22 (10,3) 26 (12,9) 51 (27,4)

haemolyticus 3(1,3) 1 (0,5) 1 (0,5)

lwoffii 1 (0,4) 3 (1,5) —

sp. 1 (0,4) — —

Alcaligenes xylosoxidans 6 (2,6) 6 (3,0) 5 (2,7)

Aeromonas schubertii 1 (0,4) — —

Ochrobacterium antropi 3 (1,3) — 2(1,1)

Moraxella:

nonliquefaciens — 2(1,0) —

catarrhalis 1 (0,4) — —

lacunata — 1 (0,5) —

spp. — 1 (0,5) 1 (0,5)

Aeromonas:

media 1 (0,4) — 1 (0,5)

hydrophila — 1 (0,5) —

schubertii 1 (0,4) — —

spp. 1 (0,4) — 1 (0,7)

Alcaligenes faecalis — 1 (0,5) 1 (0,7)

Oligella ureolytica 1 (0,4) — —

Kingella denitrificans — 1 (0,5) —

Другие НФГБ 15 6 (3,0) 6 (3,2)

В с его… 235 (100) 201 (100) 186 (100)

2 больных с нейрохирургическими заболеваниями, у 1 больного с заболеванием печени и желчных путей и 1 больного про-ктологического профиля. В одном случае из гемокультуры был выделен штамм A. haemolyticus. При выделении A. baumannii из

крови в течение последующих 1—2 дней делались повторные посевы с целью верификации диагноза. Повторное выделение A. baumannii из других локусов при одновременном высеве альтернативных возбудителей (K. pneumoniae, Streptococcus spp. и др.) интерпретировано как колонизационная резистентность.

В литературе имеются противоречивые мнения о взаимосвязи между колонизацией и инфекцией, вызванной A. baumannii, и увеличением атрибутивной смертности [21]. Некоторые авторы считают, что ацинетобактерии являются только дополнительным маркером тяжести заболевания, а не причиной летального исхода [22]. Мы склонны присоединиться к этим авторам, исходя из нашего опыта наблюдения за больными, перенесшими сложнейшие реконструктивные операции, у которых на протяжении всего послеоперационного периода протекала тяжелая полимикробная инфекция, закончившаяся летальным исходом. Тем не менее нельзя отрицать возможность причинной связи между инфекцией, связанной с A. baumannii, и летальным исходом.

Анализ статистических данных по количеству развившихся гнойно-воспалительных осложнений в целом по центру показал, что уровень их относительно общего количества послеоперационных осложнений находился в пределах от 3,11 до 4,35% в 2008— 2009 гг, а в последние 3 года (2010—2012) — от 3,11 до 3,45%, т. е. был без существенных колебаний. Среди послеоперационных инфекционно-воспалительных осложнений в 2011—2012 гг. наиболее частыми были пневмония (0,96—1,2%), нагноение послеоперационной раны (0,65—0,78%) и перитонит (0,14—0,2%) полимикробной этиологии. Отсутствие в большинстве случаев специфичности в клинической картине затрудняет проведение адекватной АБТ, а наступивший (в 4 случаях) летальный исход, даже в случае бактериемии A. baumannii, не всегда с достаточной доказательностью мог быть расценен как атрибутивная летальность.

Чувствительность выделенных штаммов Acinetobacter разной видовой принадлежности была проанализирована к 10 антибактериальным препаратам (табл. 5). Было установлено, что наиболее активными в отношении A. baumannii и A. calcoaceticus являются полимиксины В и Е (колистин). К ним сохраняют чувствительность 85—95% штаммов, в значительно меньшей степени это относится к другим видам Acinetobacter. К тигециклину были чувствительны 60—88,9% штаммов A. baumannii, 66,7—81,8% штаммов A. calcoaceticus и 66,6% штаммов Acinetobacter других видов. Близким по активности к тигециклину в отношении штаммов A. baumannii был диоксидин (66,7—80% чувствительных). Среди штаммов A. calcoaceticus чувствительными к диоксидину были 85—100% штаммов. Что касается чувствительности к карбапене-мам, то наблюдается четкая тенденция снижения чувствительности к ним штаммов A. baumannii приблизительно в 2 раза, при этом в 2012 г. доля чувствительных к меропенему составило 21,4% штаммов, а к имипенему — 16,7%. Практически все устойчивые к карба-пенемам штаммы, исходя из показателей тест-системы AST-N022, прилагающейся к анализатору (VITEK 2 Compact BioMenex, Франция), являлись продуцентами карбапенемаз и у них присутствовал такой механизм резистентности, как модификация мишени.

Для штаммов A. calcoaceticus проследить определенную тенденцию не удается, но в целом чувствительность их остается

Таблица 5

Сравнительная чувствительность к антибиотикам штаммов A. baumannii, A. calcoaceticus и Acinetobacter других видов, выделенных у больных в 2010—2012 гг.

Антибиотик A. baumannii, % A. calcoceticus, % Acinetobacter других видов, %

2010 2011 2012 2010 2011 2012 2010* 2011** 2012***

Полимиксин В 100 — 95,0 100,0 — — 72,7 66,7 0

Полимиксин Е 85,7 100,0 100,0 100,0

Тигециклин 80,0 88,9 60,0 81,8 66,7 — 66,6 — —

Диоксидин 66,7 — 80,0 85,0 — 100,0 58,3 — —

Меропенем 46,7 51,6 21,4 23,8 77,8 50,0 36,4 100,0 100,0

Имипенем 38,5 43,3 16,7 31,8 55,6 — 54,5 100,0 100,0

Амикацин 33,3 50,0 23,3 23,8 66,7 50,0 45,5 0 0

Це фоперазон/сульбактам 25,8 19,4 31,3 20,8 25,0 50,0 66,7 66,7 100,0

Дорипенем 28,6 — 0 23,5 — — — — —

Пиперациллин/тазобактам 5,3 — 0 15,8 — — 41,7 41,7 —

Гентамицин 13,3 7,7 12,5 10,5 14,3 0 45,5 0 0

Примечание. * — неидентифицированные до вида штаммы Acinetobacter, ** — A. lwoffii, *** — штаммы A. haemolyticus.

29 |

ОСЛОЖНЕНИЯ, ЛЕЧЕНИЕ, ПРОФИЛАКТИКА В АНЕСТЕЗИОЛОГИИ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ

на достаточно высоком уровне. Все изученные штаммы A. lwoffii и A. haemolyticus сохраняли чувствительность к карбапенемам. В 2012 г. к амикацину были чувствительны 23,8% штаммов A. baumannii, 50% штаммов A. calcoaceticus и нечувствительны были штаммы A. Iwoffii и A. haemolyticus.

К цефоперазону/сульбактаму были чувствительны 31,3 и 50% штаммов A. baumannii и A. calcoaceticus соответственно; к пипе-рациллину/сульбактаму — 5,3% штаммов A. baumannii и 15,8% штаммов A. calcoaceticus, к гентамицину — 12,5 % штаммов A. baumannii, 45,5% неидентифицированных видов Acinetobacter и 0% штаммов A. lwoffii и A. haemolyticus (см. табл. 5).

Обобщая данные по чувствительности штаммов Acinetobacter spp. за последние 3 года, представленные в табл. 5, можно для выявления тенденции с практической целью расположить антибиотики в порядке убывания их активности в отношении клинических штаммов, выделяемых у обследованного контингента пациентов, следующим образом: полимиксин В, колистин (полимиксин Е) > диоксидин > тигециклин > цефоперазон/суль-бактам > меропенем > имипенем > амикацин > пиперациллин/ тазобактам > дорипенем > гентамицин > пиперациллин/тазобак-там (табл. 6).

Полученные нами данные по чувствительности к антибиотикам у выделенных хирургических больных штаммов A. baumannii свидетельствуют о четко выраженном процессе развития у этого микроорганизма множественной резистентности и даже панрезистентности к современным антибиотикам. Эти данные позволяют пересмотреть наше представление о месте и роли некоторых давно известных антибактериальных препаратов в адекватной АБТ ацинетобактерной инфекции.

Известно, что антибиотическая активность полимиксинов В и Е (колистина) распространяется только на грамотрицатель-ную микрофлору, в том числе и на такие клинически важные НФГБ, как P. aeruginosa и A. baumannii. Очень ценно, что резистентность к полимиксинам приобретается очень медленно (обычно она связана со снижением проницаемости бактериальных мембран для полимиксина) [23].

Следует подчеркнуть, что при комбинации полимиксина с антибиотиками широкого спектра действия наблюдается синергизм, что с практической точки зрения очень важно, поскольку нет необходимости в повышении его дозировок (опасном из-за возможного нефротоксического действия препарата) при лечении инфекций, вызванных панрезистентными штаммами НФГБ [24]. Полимикси-ны практически не всасываются при приеме внутрь, но с успехом применяются, в частности колистин, внутримышечно, внутривенно (сначала болюсно с последующей медленной инфузией), интратекально и ингаляционно. Последнее важно для больных с муковисцидозом, которым предстоит трансплантация легких [25]. К сожалению, в нашей стране колистин пока не доступен.

Отечественный препарат диоксидин, производное ди-N-окиси хиноксилина, обладающий бактерицидным типом действия в отношении анаэробных неспорообразующих и аэробных грамо-трицательных бактерий, в том числе энтеробактерий и НФГБ, в течение 20 лет с успехом применяется в нашем центре для лечения больных с сепсисом, разлитым и местным перитонитом, при аллотрансплантации почки, при протезировании сосудов сердца и аортокоронарном шунтировании в условиях искусственного кровообращения. Для лечения различных форм гнойной инфекции диоксидин используется местно в виде мази, аэрозоля, для введения в полости — в виде 1 % водного раствора, для внутривенного введения — в виде 0,5% водного раствора в ампулах.

Наш опыт применения тигециклина, первого представителя нового класса антибиотиков — глицилциклинов, хотя и не очень большой, но позволяет судить о нем как о препарате недостаточно эффективном в монотерапии ацинетобактерной инфекции, несмотря на довольно высокий показатель чувствительности к нему A. baumannii (60—80% штаммов). Сообщается [26], что к тигеци-клину не наблюдается развития перекрестной или ассоциированной с другими классами АБП-резистентности, при этом он может проявлять активность против штаммов A. baumannii, продуцирующих карбапенемазы. Однако недостаточный лечебный эффект тигециклина, обусловленный, по-видимому, его бактериостатическим механизмом действия наряду с сообщениями об увеличении риска летального исхода при использовании тигециклина (в сравнении с другими АБП) при совокупном анализе результатов лечения нозокомиальной пневмонии и ВАП, не позволяет FDA рекомендовать его, даже в комбинациях, для лечения инфекций, вызванных мультирезистентными штаммами А. baumannii [27].

Таблица 6

Наиболее активные антибиотики в отношении клинических штаммов A. baumannii, выделенных в 2010—2012 гг.

Антибиотик Общее число изученных штаммов Количество чувствительных штаммов, %

2010 г. 2011 г. 2012 г.

Полимиксины В и Е 141 97,8 97,3 94,8

Диоксидин 50 76,2 100,0 85,7

Тигециклин 44 83,3 80,0 60,0

Меропенем 160 39,3 61,4 26,7

Имипенем 157 37,7 41,9 21,3

Амикацин 164 28,6 51,2 28,4

Цефоперазон/сульбактам 167 26,2 20,5 34,4

Дорипенем 63 30,2 26,7 0

Еентамицин 142 12,8 8,1 0

Пиперациллин/сульбактам 59 14,0 8,3 0

Значение карбапенемов (меропенем, имипенем и дорипе-нем) в лечении ацинетобактерных инфекций, особенно вызванных штаммами A. baumannii, существенно уменьшилось из-за приобретения ими множественной (multiresistant — MDR), экстремальной (extremely — XDR) или панрезистентности — PDR. Последней терминологией принято пользоваться для облегчения понимания феномена резистентности. Так, MDR—это резистентность более чем к 2 из 5 следующих классов антибиотиков: антипсевдомонадных цефалоспоринов (цефтазидима или цефипима), антипсевдомонадных карбапенемов (имипенем или меропенем), ампициллина/сульбактама, фторхинолонов (ципрофлоксацин или левофлоксацин) и аминогликозидов (гентамицин, тобрами-цин или амикацин). Термин «панрезистентность» используется при выявлении резистентности ко всем антибиотикам, которые являются препаратами первой линии, потенциально активными против определенного вида микробов (например A. baumannii). В этот перечень входят все бета-лактамы (включая карбапенемы и сульбактам при МПК >4 мкг/мл), фторхинолоны и аминогликози-ды. Однако с повышением частоты использования полимиксинов и тигециклина эти определения могут быть перенесены на эти и другие антимикробные агенты [4].

Разнообразные механизмы устойчивости Acinetobacter spp. к современным антибиотикам хорошо изучены на фенотипическом и генетическом уровнях. Среди них наибольший вес имеет синтез устойчивыми микробами инактивирующих беталактам-ные антибиотики бета-лактамаз, особенно бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС), меньшую роль играют нарушения проницаемости для антибиотиков внешних структур микробной клетки и модификация пенициллинсвязывающих белков [28].

Превалирующими субстратами для MDR госпитальных штаммов Acinetobacter spp., которые объясняют эти механизмы, являются: пенициллины — для бета-лактамаз TEM-1, ТЕМ-2, SHV, CTX-M, CARB-3 (ферментов с плазмидной локализацией гена), карбапенемы — для ART-1 фермента (плазмидной природы), це-фалоспорины — для ACE-1, АСЕ-2, АСЕ-3, АСЕ-4, NCTC844 и др. (с локализацией гена в хромосоме), аминогликозиды (гентамицин, амикацин) — для модифицирующих их ферментов и др.

Количество зарубежных сообщений об увеличивающемся выделении карбапенеморезистентных нозокомиальных штаммов Acinetobacter spp. постоянно растет [4]. Наиболее значимым механизмом резистентности к карбапенемам у нозокомиальных штаммов A. baumannii в России и Беларуси, так же, как и в других странах, является продукция приобретенных карбапенемогидро-лизующих бета-лактамаз класса D, относящихся к группам ОХА-23, ОХА-40 и ОХА-58 [29]. Что касается металло-бета-лактамаз (MBL), содержащих 1 или 2 атома цинка — VIM-2 и VIM-4, которые гидролизуют все беталактамы, за исключением азтреона-ма, обусловливая мульти- и даже панрезистентность штаммов, то их в ходе исследования 400 карбапеноустойчивых изолятов Acinetobacter из 17 стационаров России обнаружено не было [30].

На XIV Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» (Москва, 4—5 октября 2012 г.) в докладах ее участников подчеркивалось, что нерациональное применение антибиотиков (в частности карбапенемов) и неограниченный доступ к антибиотикам через аптечную сеть явились немаловажными причинами роста частоты инфекций, вызван-

30

АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ № 1, 2014

ных A. baumannii, который начался с 2004 г, и это привело к тому, что в ряде ЛПУ России все карбапенемы не активны в отношении P. aeruginosa и других НФГБ.

В последние годы отмечается тенденция стремительного распространения во всем мире штаммов A. baumannii, несущих гены MBL нового типа — NDM (New Delhi metallo-beta-lactamase) [31]. Большинство инфекций, вызванных NDM-продуцирующими штаммами, получило распространение в странах Юго-Восточной Азии и Балканского региона.

Относительно активности цефоперазона/сульбактама против полирезистентных штаммов Acinetobacter spp. известно, что в этом комбинированном препарате основная роль отводится суль-бактаму, который обладает природной активностью в отношении ацинетобактера, но для подавления роста высокорезистентных штаммов требуются очень высокие дозы препарата, притом что в отдельной лекарственной форме он не выпускается. Известно, что сульбактам в фиксированной комбинации с цефоперазоном или ампициллином широко и с успехом используется при ацинетобак-терной инфекции во Франции, Германии и Испании [32]. В Российском онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина считается оправданным и используется в монотерапии ампициллином/ сульбактамом в дозах 24 г/сут или комбинированных режимах, включающих карбапенемы (меропенем или имипенем по 3 и 2 г/ сут соответственно) с ампициллином/сульбактамом (24 г/сут) [33]. На наш взгляд, схемы с применением апициллина/сульбактама в столь высоких суточных дозах являются дискультабельными, учитывая ослабленный иммунитет у онкологических больных, получающих цитостатическую терапию.

Что касается цефоперазона, то в последние годы сложилось согласованное отрицательное мнение, основанное на ощутимом вкладе цефалоспоринов всех поколений в селекцию полирезистентных штаммов НФГБ, т. е. в развитие феномена «параллельного ущерба» [34]. Результаты большого количества исследований подтверждают зависимость между нерациональным использованием цефалоспоринов и риском колонизации или инфекции, вызванной БЛРС-продуцирующими штаммами грамотрицатель-ных бактерий. При исследовании вспышки инфекций, вызванных полирезистентными грамотрицательными бактериями в нескольких госпиталях Бруклина, было установлено, что потребление цефалоспоринов прямо коррелирует с частотой выделения БЛРС-продуцирующих полирезистентных штаммов A. baumannii [35].

Таким образом, оценивая ситуацию с резистентностью нозокомиальных штаммов Acinetobacter spp. к современным антибиотикам, мы придерживаемся следующей тактики. При лечении инфекций, вызванных Acinetobacter spp., препаратами выбора являются полимиксины (в монотерапии или в комбинациях с гликопептидами), диоксидин, тигециклин в комбинации с карбапенемами или с цефоперазоном/сульбактамом.

Относительно комбинированной терапии при ацинетобак-терной инфекции в литературе имеются разноречивые мнения. В большинстве публикаций сообщается о целесообразности использования комбинаций колистина с гликопептидами, телаван-цином, рифампицином и другими антибиотиками. Но хотелось бы отметить интересные результаты, полученные исследователями из Турции и представленные на конгрессе ECCMID в Берлине (30 апреля 2013 г). Они провели ретроспективное многоцентровое исследование по оценке результатов лечения больных с бактериемией, вызванной MDR-штаммами A. baumannii, проходивших лечение в 27 медицинских центрах Турции в период 2009—2012 гг. Больные были разделены на 3 группы: получавшие лечение колистином в комбинации с карбапенема-ми, колистином в комбинации с сульбактамом и колистином в комбинации с другими антибиотиками. Полученные результаты лечения показали отсутствие существенной разницы по показателям 14-дневной выживаемости, клинической эффективности и микробиологического эффекта (эрадикацияA. baumannii) [36].

Что касается длительности курсов АБТ при ацинетобакте-рассоциированной инфекции, то существуют разные мнения. Так, французскими исследователями продемонстрирован значительно менее выраженный «параллельный ущерб» коротких курсов АБТ по сравнению с традиционной длительностью терапии ВАП при прочих равных показателях 8- и 15-дневных курсов АБТ (эффективность, число неблагоприятных исходов, длительность ИВЛ и нахождение в ОРИТ). Частота выделения полирезистентных возбудителей (в том числе P. aeruginosa, A. baumannii, S. maltophilia) от пациентов, получавших короткие курсы АБТ, была на 20% ниже, чем от пациентов, получавших

стандартные по длительности курсы (у 42,1% против 62% пациентов соответственно) [37].

Главную принципиально важную роль играет начальный этап лечения и назначение адекватной эмпирической антибиотикотерапии. Доказано, что неадекватный эмпирический режим или задержка с назначением АБТ существенно ухудшают прогноз, увеличивают длительность госпитализации и стоимость лечения [12, 38]. Учитывая сложности назначения адекватной антибактериальной терапии, еще большее значение приобретает микробиологический мониторинг с соблюдением принципов стратегии и тактики рациональной АБТ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Weinstein R. Nosocomial infection update. Emerg. Infect. Dis. 1998; 4: 416—420.

2. Зубков M.H. Бактерии рода Moraxella и Acinetobacter и их роль в патологии человека: Дисс. 1989.

3. BouvetP.Y., GrimontP.A. Taxonomy of the genus Acinetobacter. Int. J. Syst. Bacteriol. 1986; 36: 228—40.

4. Peleg A.Y., Seifert H., Paterson D. Acinetobacter baumannii: emergence of successful pathogen. Clin. Microbiol. Rev. 2008; 21: 538—82.

5. Gerner-SmidtP. Ribotyping ofthe Acinetobacter calcoaceticus — Acineto-bacter baumannii complex. J. Clin. Microbiol. 1992; 30: 2680—1286.

6. Seifert Y., Dijkshoorn L., Gerner-Schmidt P., Pezler N., Tjernberg I., Vaneechoutte M. Distribution of Acinetobacter species on human skin; comparison of phenotypicand genotypic identification methods. J. Clin. Microbiol. 1997; 35: 2819—25.

7. ШагинянИА., ЧернухаМ.Ю. Неферментирующие грамотрицательные бактерии в этиологии внутрибольничных инфекций, клинические, микробиологические и эпидемиологические особенности. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2005; 7 (3): 271—85.

8. Фокин А.А., Галкин Д.В., МищенкоВ.М., Муравьев А.А., Козлов Р.С. Уроки эпидемиологических исследований нозокомиальных инфекций в России. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2008; 10 (1): 4—14.

9. Cobrado L., Azevedo М.М., Silva-Dias А. et al. Cerium, chitosan and hamamelitannin as novel biofilm inhibitors? J. Antimicrob. Chemother. 2012; 67 (5): 1159—62.

10. Горбич Ю.Л., Карпов И.А., Кречикова О.И. Инфекции, вызванные. Acinetobacter baumannii: факторы риска, диагностика, лечение, подходы к профилактике. Медицинские новости. 2011; 5; 31—9.

11. Fournier Р.Е., Vallenet D., Barbe V et al. Comparative genomics of multidrug resistance in Acinetobacter baumannii. PLOS Genet. 2006; 2 (1): 62—72.

12. Горбич Ю.Л., Карпов И.А. Значение адекватной эмпирической антибактериальной терапии при нозокомиальных инфекциях, вызванных Acinetobacter baumannii. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2012; 14 (1): 67—72.

13. Воробьева О.Н., КамалееваМ.Ф., ЖилинаН.М., Чеченин Г.И., Чел-панова Л.И. Этиологическая структура нозокомиальных инфекций у больных в отделении реанимации и интенсивной терапии. Российский медико-биологический вестник им. акад. И.П. Павлова 2009; 1: 33—8.

14. Фаращук А.Н. Оптимизация антибиотикотерапии нозокомиальных инфекций, вызванных Acinetobacter baumannii, в отделениях реанимации и интенсивной терапии России: Дисс. Смоленск; 2008.

15. LizasoD., Aguilera С.К., CorreaМ. et al. Nosocomial bloodstre caused by gram-negativbacilli: epidemiologe and risk factors for mortality. Rev. Chil. Infectol. 2008; 25 (5): 368—73.

16. Мартинович АА. Динамика антибиотикорезистентности и эпидемиологии инфекций, вызванных Acinetobacter spp., в России. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2010; 12 (2): 96—105.

17. Montefour К., Friden J.,Hurst S. et al. Acinetobacter baumannii; an emerging multidrug-resistant pathogenin critical care. Crit. Care Nurse. 2008; 28 (1): 15—25.

18. Фадеева T.B., Верещагина C.A., Филатова Л.С. Микробиологическая оценка послеоперационной раневой инфекции в многопрофильной хирургической клинике. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2013; 14 (2, прил.): 52.

19. Илюкевич Г.И., Смирнов В.М., Левшина Н.Н. Антибиотикорезистентность грамотрицательных возбудителей госпитальных инфекций в ОРИТ многопрофильных стационаров г. Минска. Антибиотики и химиотерапия. 2009; 54 (11—12): 25—31.

20. CLSI. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing: 21-st informational supplement. 2011; 31: 165.

21. Falagas M.E., Karveli E.A. THE changing global epidemiology of Acinetobacter baumannii infections; a development with major public health implications. Clin Microbiol. Infecе. 2007; 13 (2): 117—9.

22. Rello J., DiazE. Acinetobacter baumannii: a threat for the ICU? Intensive Care Med. 2003; 29 (3): 350—1.

23. Levin A.S., Bazone A.A., Penco J. et al. Intravenous colistin as therapy

ОСЛОЖНЕНИЯ, ЛЕЧЕНИЕ, ПРОФИЛАКТИКА В АНЕСТЕЗИОЛОГИИ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ

for nosocomial infections caused by multidrug-resistant P. aeruginosa and A. baumannii. Clin. Infect. Dis. 1999; 28: 1008—11.

24. Hogg G.M., Barr J.G., Webb C.H. In vitro activity of the combination of colistin and rifampicin against multy-drug-resistant strains of A. baumannii. J. Antimicrob. Chemother. 1998; 41: 494—5.

25. Bauldoff G.S., Nunley D.R., Manzett J. et al. Use of aerosolized colistin sodium in cystis fibrosis patients awaiting lung transplantating. Transplantation 1997; 64: 748—52.

26. Андреева И.В., Стецюк О.У., Козлов PC. Тигециклин: перспективы применения в клинической практике. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2010; 12 (2): 127—45.

27. FDA Drug Safety Communication: increased risk of death with Tygacil (tigeciclin) compared to other antibiotics used to treat similar infections //www.fda.gov.

28. Van Looveren M., Goosens H. Antimicrobial resistant Acinetobacter spp. In Europe. Clin. Microbiol. Infect. 2004; 10: 684—704.

29. Martinovich A., Shevchenko O., Edelstein M., Kozlov R. Assessment of car-bapenem resistance and presence of acquired carbapenemases in Russian nosocomial isolates of cinetobacter spp. In: 18th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases; 2008 April; Barcelona, Spain.

30. Martinovich A., Edelstein M., Kozlov R. Multilocus sequence typing of Acinetobacter strains from Russia and Belarus that produce acquired OXA carbapenemases. In: 49th Interscience conference on antimicrobial agents and chemotherapy, 2009 September; San Francisco, CA, USA.

31. Nordmann P., PoirelL., LivermoreD.M. The emerging NDM carbapenemases. Trends Microbiol. 2011; 19 (12): 588—95.

32. Brauers J.U., Kresken M., Rodioff A. C., Seifert H. Activities of various beta-lactams and beta-lactam/beta-lactamase inhibitor cjmbina-tions against Acinetobacter baumannii and Acinetobacter DNA group 3 strains. Clin. Microbiol. Infect. 2005; 11: 24—30.

33. ДмитриеваH.B., Григорьевская 3.B., Дьякова С.А., КлючниковаИ.А., Петухова И.Н. Разработка стратегических подходов терапии инфекций, вызванных мультирезистентными Acinetobacter baumannii. Сибирский онкологический журнал. 2012; 4 (52): 11—9.

34. КозловР.С., ГолубА.В. Стратегия использования антимикробных препаратов как попытка ренессанса антибиотиков. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2011; 13 (4): 322—34

35. Manikal V.M., LandmanD., Saurina G. et al. Endemic carbapenem-re-sistant Acinetobacter spp. in Brooklyn. New York: citywide prevalenct, interinstitutional spread, and relation to antibiotic usage. Clin. Infect. Dis. 2000; 31: 101—6.

36. Batirel A., Balkan I.I., Karabay O. et al. Comparison of colistin-carbape-nem, colistin-sulbactam and colistin-other antibacterial agent for treatment of multidrug-resistant Acinetobacter bacteraemia: a multicentre retrospective study. In: ECCMID, 2012 April, Berlin. Poster O654.

37. Chastre J., Wolff M., Fagon J.Y. et al. Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults: a randomized trial. J.A.M.A. 2003; 290: 2588—98.

38. Dauner D.G., May J.R., Steele J.C.H. Assessing antibiotic therapy fox Acinetobacter baumannii infections in an academic medical center. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2008; 27 (911): 1021—4.

REFERENCES

1. Weinstein R. Nosocomial infection update. Emerg. Infect. Dis. 1998; 4: 416—420.

2. Zubkov M.N. Bakterii roda Moraxella i Acinetobacter i ih rol’ v patologii cheloveka: Diss. d-ra nauk. 1989.

3. BouvetP.Y., GrimontP.A. Taxonomy of the genus Acinetobacter. Int. J. Syst. Bacteriol. 1986; 36: 228—40.

4. PelegA.Y., SeifertH., Paterson D. Acinetobacter baumannii: emergence of successful pathogen. Clin. Microbiol. Rev. 2008; 21: 538—82.

5. Gerner-Smidt P Ribotyping of the Acinetobacter calcoaceticus — Acinetobacter baumannii complex. J. Clin. Microbiol. 1992; 30: 2680—1286.

6. Seifert Y., Dijkshoorn L., Gerner-Schmidt P., Pezler N., Tjernberg I., Vaneechoutte M. Distribution of Acinetobacter species on human skin; comparison of phenotypicand genotypic identification methods. J. Clin. Microbiol. 1997; 35: 2819—25.

7. Shaginjan I.A., Chernuha MJu. Nefermentirujushhie gramotrica-tel’nye bakterii v jetiologii vnutribol’nichnyh infekcij, klinicheskie, mikrobiologicheskie i jepidemiologicheskie osobennosti. Klin. mikro-biol. antimikrob. himioter. 2005; 7 (3): 271—85.

8. Fokin A.A., Galkin D.V., Mishhenko VIM., Murav’ev A.A., Kozlov R.S. Uroki jepidemiologicheskih issledovanij nozokomial’nyh infekcij v Rossii. Klin. mikrobiol. antimikrob. himioter. 2008; 10 (1): 4—14.

9. Cobrado L., Azevedo М.М., Silva-Dias А. et al. Cerium, chitosan and hamamelitannin as novel biofilm inhibitors? J. Antimicrob. Chemother. 2012; 67 (5): 1159—62.

10. Gorbich Ju.L., Karpov I.A., Krechikova O.I. Infekcii, vyzvannye. Aci-netobacter baumannii: faktory riska, diagnostika, lechenie, podhody к profilaktike. Medicinskie novosti. 2011; 5; 31—9.

11. FournierР.Е., VallenetD., Barbe V. et al. Comparative genomics of multidrug resistance in Acinetobacter baumannii. PLOS Genet. 2006; 2 (1): 62—72.

12. Gorbich Ju.L., Karpov IA. Znachenie adekvatnoj jempiricheskoj antibakterial’noj terapii pri nozokomial’nyh infekcijah, vyzvannyh Acinetobacter baumannii. Klin. mikrobiol. antimikrob. himioter. 2012; 14 (1): 67—72.

13. Vorob’eva O.N., Kamaleeva M.F., Zhilina N.M., Chechenin G.I., Chel-panova L.I. Jetiologicheskaja struktura nozokomial’nyh infekcij u bol’nyh v otdelenii reanimacii i intensivnoj terapii. Rossijskij mediko-biologicheskij vestnikimeni akademika I.P. Pavlova. 2009; 1: 33—8.

14. FarashhukAN. Optimizacija antibiotikoterapii nozokomial’nyh infekcij, vyzvannyh Acinetobacter baumannii, v otdelenijah reanimacii i intensivnoj terapii Rossii: Avtoref. dis. … kand. med. nauk. Smolensk; 2008.

15. Lizaso D., Aguilera С.К., CorreaМ. et al. Nosocomial bloodstre caused by gram-negativbacilli: epidemiologe and risk factors for mortality. Rev. Chil. Infectol. 2008; 25 (5): 368—73.

16. Martinovich A. A. Dinamika antibiotikorezistentnosti i jepidemiologii infekcij, vyzvannyh Acinetobacter spp., v Rossii. Klin. mikrobiolog. antimikrob. himioter. 2010; 12 (2): 96—105.

17. Montefour К., Friden J.,Hurst S. et al. Acinetobacter baumannii; an emerging multidrug-resistant pathogenin critical care. Crit. Care Nurse. 2008; 28 (1): 15—25.

18. Fadeeva T.V, Vereshhagina SA., Filatova L.S. Mikrobiologicheskaja ocenka posleoperacionnoj ranevoj infekcii v mnogoprofil’noj hirurgiches-koj klinike. Klin. mikrobiolog. antimikrob. himioter. 2012; 14 (2, Pril.. 2007; 13 (2): 117—9.

22. Rello J., Diaz E. Acinetobacter baumannii: a threat for the ICU? Intensive Care Med. 2003; 29 (3): 350—1.

23. Levin A.S., Bazone A.A., Penco J. et al. Intravenous colistin as therapy for nosocomial infections caused by multidrug-resistant P. aeruginosa and A. baumannii. Clin. Infect. Dis. 1999; 28: 1008—11.

24. Hogg G.M., Barr J.G., Webb C.H. In vitro activity of the combination of colistin and rifampicin against multy-drug-resistant strains of A. bau-mannii. J. Antimicrob. Chemother. 1998; 41: 494—5.

25. Bauldoff G.S., Nunley D.R., Manzett J. et al. Use of aerosolized colistin sodium in cystis fibrosis patients awaiting lung transplantating. Transplantation 1997; 64: 748—52.

26. Andreeva I.V, Stecjuk O.U., Kozlov R.S. Tigeciklin: perspektivy prime-nenija v klinicheskoj praktike. Klin. mikrobiol. antimikrob. himioter. 2010; 12 (2): 127—45.

27. FDA Drug Safety Communication: increased risk of death with Tygacil (tigeciclin) compared to other antibiotics used to treat similar infections //www.fda.gov.

28. Van Looveren M., Goosens H. Antimicrobial resistant Acinetobacter spp. In Europe. Clin. Microbiol. Infect. 2004; 10: 684—704.

29. Martinovich A., Shevchenko O., Edelstein M., Kozlov R. Assessment of car-bapenem resistance and presence of acquired carbapenemases in Russian nosocomial isolates of cinetobacter spp. In: 18th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases; 2008 April; Barcelona, Spain.

30. Martinovich A., Edelstein M., Kozlov R. Multilocus sequence typing of Acinetobacter strains from Russia and Belarus that produce acquired OXA carbapenemases. In: 49th Interscience conference on antimicrobial agents and chemotherapy, 2009 September; San Francisco, CA, USA.

31. NordmannP., PoirelL., Livermore D.M. The emerging NDM carbapenemases. Trends Microbiol. 2011; 19 (12): 588—95.

32. Brauers J.U., Kresken M., Rodioff A. C., Seifert H. Activities of various beta-lactams and beta-lactam/beta-lactamase inhibitor cjmbina-tions against Acinetobacter baumannii and Acinetobacter DNA group 3 strains. Clin. Microbiol. Infect. 2005; 11: 24—30.

34. Kozlov R.S., Golub A.V Strategija ispol’zovanija antimikrobnyh pre-paratov как popytka renessansa antibiotikov. Klin. mikrobiol. antimik-rob. himioter. 2011; 13 (4): 322—34.

35. Manikal V.M., LandmanD., Saurina G. et al. Endemic carbapenem-re-sistant Acinetobacter spp. in Brooklyn. New York: citywide prevalenct, interinstitutional spread, and relation to antibiotic usage. Clin. Infect. Dis. 2000; 31: 101—6.

36. Batirel A., Balkan I.I., Karabay O. et al. Comparison of colistin-carbape-nem, colistin-sulbactam and colistin-other antibacterial agent for treatment of multidrug-resistant Acinetobacter bacteraemia: a multicentre retrospective study. In: ECCMID, 2012 April, Berlin. Poster O654.

37. Chastre J., Wolff’ M., Fagon J.Y. et al. Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults: a randomized trial. J.A.M.A. 2003; 290: 2588—98.

38. Dauner D.G., May J.R., Steele J.C.H. Assessing antibiotic therapy fox Acinetobacter baumannii infections in an academic medical center. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2008; 27 (911): 1021—4.

Поступила 20.05.13

32

АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ № 1, 2014

Acinetobacter — Медицинский округ Южной Невады

Что такое Acinetobacter?

Acinetobacter это тип бактерий, которые можно найти во многих источниках окружающей среды, включая воду и почву. Некоторые штаммы Acinetobacter может вызвать инфекцию.

Что может Acinetobacter причина?

Иногда Acinetobacter вызывает кожные или раневые инфекции. У больных он может вызвать инфекцию легких (пневмонию) или инфицирование крови.

Как Acinetobacter обрабатывали?

Многие штаммы Acinetobacter легко поддаются лечению обычными антибиотиками. Некоторые штаммы Acinetobacter устойчивы к обычным антибиотикам. Это называется множественной лекарственной устойчивостью или МЛУ-Acinetobacter, Инфекции с МЛУ-Acinetobacter труднее лечить Не все пациенты с МЛУ-Acinetobacter нужны антибиотики. Иногда бактерии живут на коже или в ранах, не вызывая инфекции. Эти люди называются «колонизированными».

Есть ли побочные эффекты при лечении Acinetobacter?

Антибиотики, используемые для лечения этих инфекций, действительно имеют потенциальные побочные эффекты, включая расстройство желудка, диарею и сыпь. Когда необходимо использовать более сильные антибиотики, могут возникнуть более серьезные побочные эффекты, такие как потеря слуха и снижение функции почек или печени.

Как узнать, есть ли инфекция?

Признаки бактериальных инфекций включают:

  • Лихорадка
  • Покраснение вокруг раны
  • Усиливающаяся боль
  • Густой гной с неприятным запахом из ран

Если у вас есть какие-либо из этих признаков или симптомов, обратитесь к врачу для оценки.

Кто подвержен риску заражения?

С наибольшей вероятностью заразятся те, кто уже заболел и попал в больницу. Пациенты с ослабленной иммунной системой, например пациенты с ВИЧ / СПИДом, пациенты после трансплантации, химиотерапии и т. Д., Подвержены риску этой и других инфекций.

Что это будет значить для моего лечения в больнице?

Все пациенты с положительным посевом на МЛУ-Acinetobacter могут быть приняты меры по изоляции. Меры предосторожности при изоляции используются для предотвращения распространения MDR-Acinetobacter среди пациентов. Персонал больницы может носить халаты и перчатки, чтобы заботиться о вас. Для хранения припасов можно поставить тележку за пределами комнаты. На двери вашего номера может быть размещена табличка, чтобы уведомить всех посетителей о мерах предосторожности, необходимых для входа в комнату. Если у посетителей есть вопросы о том, что делать, чтобы войти в вашу комнату, они должны сообщить об этом медсестре. Все эти шаги предназначены для предотвращения распространения микробов.

Что будет, когда я пойду домой?

Дома, в большинстве случаев, вам нужно только соблюдать правила гигиены рук. Спросите у медперсонала инструкции по выписке. Для получения общей информации об инфекционном контроле при заболеваниях, устойчивых к антибиотикам, посетите Устойчивые к антибиотикам заболевания страница интернета. *Acinetobacter обычно не представляет угрозы для здоровых людей, персонала больницы, членов семьи или близких контактов инфицированного пациента.

Ссылка: сайт больницы Джонса Хопкинса: http://www.hopkinsmedicine.org/heic/index.html

Ацинетобактер . Азбука антибиотикотерапии. Видаль справочник лекарственных препаратов

Автор: врач – клинический фармаколог Трубачева Е.С.

Если еще каких-то 7 лет назад ацинетобактер была зверем, о котором знали реаниматологи крупных больниц да клинические фармакологи, то менее пяти лет назад ситуация кардинально изменилась – теперь про ацинетку знают все, кто в том или ином виде работает в стационарах. Она очень быстро заместила собой всю предыдущую внутрибольничную микрофлору и фактически вышла на первый план самых проблемных внутрибольничных микробов, заняв чуть ли не основную нишу ВБИ.

Автор сразу хотел бы предупредить, что речь здесь пойдет не столько об Acinetobacter baumannii, сколько о семействе ацинетобактеров, ибо клиническую значимость имеет не только вышеупомянутый возбудитель.

Ацинетобактеры являются представителями тройки основных опасных возбудителей согласно определению ВОЗ. Двух других представителей из этого списка мы уже обсудили: это синегнойная палочка и энтеробактерии (клебсиелла, кишечная палочка, энтерококки). Именно для этой могучей тройки в первую очередь и должны разрабатываться новые антибиотики, но пока с этим как-то не очень.

Микробиологические аспекты

Ацинетобактер (или ацинетка, как любит обзывать ее автор), является фактически «кровной родней» другого общеизвестного неферментера – синегнойной палочки. Но, в отличие от синегнойки, природно-устойчивого ацинетобактера вам могут принести прямо с улицы. То есть в природе имеются штаммы, и в очень большом количестве, которые изначально природно-устойчивы фактически ко всему арсеналу имеющихся в медицине антибиотиков. А еще таких же, но уже внутрибольничных мутантов не менее «удачно» выращивают в отделениях с высокой частотой использования антибактериальных препаратов. И это при том, что принести такого микроба в больницу, а также занести его в больного, может вообще любой человек, так как изначально ацинетка, как и синегнойка, является почвенным микробом, а потому горшки с цветами, садоводы-огородники, зимой растящие рассаду, летом ковыряющиеся на даче, а потом, нормально не отмыв руки, начинающие перевязывать раны или менять катетеры, да просто посетители с пылью на ботинках – все они в каждый момент времени приносят в больницы миллиарды подобных микробов. И это как раз то, о чем автор упоминал в разговоре о клебсиелле – вывести ацинетку, в отличие от синегнойки, несопоставимо труднее. Напомню, синегнойка предпочитает мокрую теплую грязь, поэтому ее проще отсечь от заноса в чистые отделения и внутри самой больницы проще выбить. А теперь представьте, чего будет стоить избавиться от пыли, комнатных растений, любителей-огородников и ломящихся, теперь уже даже в реанимации, посетителей. Практически нереально, если это только не ламинарный бокс.

Поэтому будем изучать врага в лицо

Общее представление о том, что из себя представляют дикие и непуганые антибиотиками ацинетобактеры, можно составить на EUCAST. Для тех, кто никогда не пользовался данным ресурсом, небольшая подсказка – тыкаем мышкой (или пальцем, смотря откуда читаете этот опус) в плашку «Species», выбираем один из 25-ти ацинетобактеров и наслаждаемся изучением. Общую антибиотикочувствительность семейства Acinetobacter spp. можно рассмотреть тут. Небольшое пояснение для тех, кто здесь впервые, – клинически значимыми минимальными подавляющими концентрациями (MIC), которыми можно и нужно пользоваться в клинической практике (а также как маркер того, какие антибиотики будут работать, а какие нет – их MIC указаны с чисто исследовательскими целями), являются показатели, отмеченные синими клеточками. На эти же показатели настроены аппараты для определения антибиотикочувствительности, с помощью которых продемонстрированы антибиотикограммы в наших статьях.

Теперь посмотрим на, можно сказать, типичных представителей семейства Acinetobacter spp. Необходимо отметить, что продемонстрированные ниже возбудители выделены из ран, полученных в результате ДТП в летнее время, причем у пациентов, которые длительное время не лечились антибиотиками, то есть оба зверя являются дикими.

На первом фото лечащему врачу повезло, так как ему достался возбудитель, чувствительный ко всему возможному арсеналу антибиотиков, которые в принципе могут повлиять на данный микроб.

На второй антибиотикограмме возбудитель тоже получен из раны, ни разу не леченной антибиотиками, а также сам больной длительное время ничего антибактериального не употреблял. Данный случай очень хорошо демонстрирует то, что мы обсудили раньше, – только по антибиотикограмме в случае ацинеток трудно сказать, внутрибольничный возбудитель вызвал гнойно-воспалительный процесс или дикий уличный.

В научно-исследовательском институте, который может провести генетическое исследование возбудителя, смогут выяснить полностью, дикий это штамм или внутрибольничный, а мы, работающие на земле, скорее всего, не ответим на этот вопрос. Правда, у нас теперь СК все про всех знает, и автор уже давно ждет, когда очередного несчастного еще и в такого рода заражении обвинят.

Следует отметить, что обе эти картинки не отменяют факта наличия внутрибольничного заражения как первым штаммом (горшки с цветами помним?), так и вторым, в который под действием использующихся в больнице антибиотиков может выродиться первый. Ациентка, как и предыдущие обсуждаемые возбудители ВБИ, так же не имеет крылышек и ножек, ее точно так же переносят на руках и плохо обработанном медицинском оборудовании (эндоскопы, точнее, бронхоскопы, это просто бич крупных стационаров). Поэтому только внутриведомственный микробиологический надзор и работа над соблюдением санэпидрежима помогает удержать и эту зверюгу в хоть каких-то приемлемых рамках.

Клинические аспекты

Что способен вызвать ацинетобактер?

  • Раневую инфекцию
  • Инфекции кровотока
  • Инфекции дыхательных путей – в первую очередь, внутрибольничную пневмонию, часто вентилятор-ассоциированную, особенно так называемую позднюю (более семи суток на ИВЛ). Здесь он делит пальму первенства с синегнойкой и MRSA
  • Внутрибольничные менингиты
  • Инфекции мочевыводящих путей, чаще всего ассоциированные с использованием эндоскопического оборудования
  • Перитониты у пациентов на перитонеальном диализе
  • Почти полный набор инфекций, связанных с установкой имплантов или протезов

В общем, как вы можете видеть, ацинетка способна загубить на корню любой врачебный труд, так как инфекции, ей вызванные, имеют высокий процент летальности у пациентов, имеющих факторы риска развития подобной инфекции.

К факторам риска относятся:

  • пациенты мужского пола
  • наличие сопутствующих заболеваний, особенно в стадии декомпенсации
  • отдельно отметим сахарный диабет
  • пожилой возраст
  • длительное нахождение в стационаре/стационарах
  • использование массированной терапии антибиотиками без явных показаний или использование комбинированной антибиотикотерапии там, где она так же не показана – вспоминаем пословицу «свято место пусто не бывает» и не даем селективных преимуществ подобным убийцам
  • предшествующая текущему заболеванию госпитализация в реанимацию
  • и лично от автора – ДТП в сухой теплый период, если не сделать нормальное ПХО сразу, шанс получить ацинетобактерную инфекцию рану достаточно высок

Чем лечить?

Хороший вопрос. Точно такой же, как «чем лечить внутрибольничную клебсиеллу», которым мы задавались ранее.

Как вы могли убедиться, лечить ацинетку эмпирически (а это возможно только при тщательном внутрибольничном мониторинге), и даже с использованием диско-диффузионного метода, не очень-то и получится. Точнее, не получится совсем. Нужны аппаратные методы диагностики, чтобы точно знать, с чем вы имеете дело. И внутрибольничный мониторинг тоже крайне необходим, особенно если неферментеры сеются массово, чтобы знать — заполз ли возбудитель с улицы или уже свой зверинец развели. Во втором случае только мыть-мыть и еще раз мыть всю больницу полностью, а не только одно отделение, а также переходить на полностью одноразовые расходники, и к аппаратам ИВЛ тоже. Автор понимает, что при этих словах или в монитор захочется плюнуть, или помидором тухлым швырнуть, благо сезон пока не закончен.

Коллеги, справиться с ацинетобактерными ВБИ можно только методами эпидемиологического порядка. Так что или вы будете, не побоюсь этого выражения, драть как сидоровых коз своих эпидемиологов (чтобы они вам, в том числе, и расходку одноразовую добывали, чтобы начальство не думало, что это только отделение реанимации блажит, и организовывали регулярную плановую и тем более заключительную помывку отделений, где эта самая ВБИ приключилась), или полностью завязнете в ацинетобактерных ВБИ, которые безумно дороги в лечении и плохо предсказуемы в плане осложнений и исходов. Антибиотиками с ацинетобактерами справиться НЕВОЗМОЖНО! Чудо-препарат Тигацил, к сожалению, совсем не чудо. Да, он работает, но в случае тяжелой ВБИ, пока он заработает, пациента отнесут и закопают, ибо это бактериостатик из семейства тетрациклинов. А чудо-метод с назначением высоких доз сульбактама в комбинации с ампициллином или цефоперазоном рано или поздно доведет или до сумы, или, что более вероятно, до тюрьмы, так как до сих пор нигде в регламентирующих документах нормально не прописан. Мы же сейчас находимся в ситуации, когда СК высокие дозы магнезии практически эвтаназией объявил, и автор боится представить, что будет, обнаружь он у погибшего от сепсиса пациента 24-36 грамм ампициллина/сульбактама внутривенно, которые, конечно, обоснованы с точки зрения как микробиологической, так и патогенетической, но этого нет в регламентах, и про это может не знать эксперт медицинского отдела СК, как уже происходит с вышеупомянутой магнезией.

Так как лечить?

В рамках клинических рекомендаций по той нозологии, которая у вашего пациента имеется, выложенных здесь, всегда только комиссионно, с привлечением клинических фармакологов и клинических микробиологов. И мойте руки после каждого подобного пациента очень тщательно — это ваша личная техника безопасности.

Поделиться с друзьями

Пожалуйста, заполните поля e-mail адресов и убедитесь в их правильности

Враги без границ – Коммерсантъ Санкт-Петербург

Супербактерии, устойчивые к антибиотикам, похоже, вырвались из больниц и лабораторий на оперативный простор («Огонек» предупреждал об этой угрозе в № 5 за 2016 год и в № 33 за 2018 год). Сегодня их можно встретить на пляжах, в фитнес-залах и на детских площадках. В России специалисты оценивают ситуацию как критическую, прогнозы в мире — еще тревожнее.

Больница в Мосуле (север Ирака) уже пару лет имеет специально выделенную зону: сюда привозят пациентов с суперинфекциями, которые не поддаются лечению привычными антибиотиками. Медики миссии «Врачи без границ» утверждают, что таковых среди поступающих больных уже треть.

О том, что Ближний Восток превращается в очаг распространения устойчивых к новейшим видам антибиотиков бактерий, на Западе начали говорить несколько лет назад, когда стало известно о гибели американских военных, подхвативших разновидность резистентных (устойчивых к антибиотикам) Acinetobacter baumannii. Со временем этот штамм даже получил особое название — иракская бактерия. Сейчас говорят уже о нескольких штаммах, которые буквально оккупировали Ближний Восток. Специалисты описывают происходящее как бесшумное цунами, которое грозит погрузить современное человечество во мрак Средневековья, когда инфекции выкашивали миллионы людей. Так что же это за бактерии и почему они вырвались на оперативный простор?

«Пятнадцать лет назад использование антибиотиков в том же Ираке довольно неплохо регламентировалось, так как здесь была хорошая медицинская система,— рассказывает медсестра Карен Ясен из организации «Врачи без границ».— Но общий хаос, который принесла в регион война, начавшаяся в 2003-м, антисанитария и отсутствие хоть какого-то контроля за использованием антибиотиков привели к полной деградации в данной сфере. Сегодня мы то же самое видим в Сирии».

Эксперты ВОЗ говорят, что некоторые врачи на Ближнем Востоке «раздают антибиотики как конфеты». И это не может не сказаться на ситуации в других странах.

«Бактерии не знают границ,— объясняет «Огоньку» директор лондонского Музея науки Иан Блэтчфорд, который привез в Москву выставку «Супермикробы, борьба за жизнь».— Если вы бесконтрольно употребляете антибиотики в одном конце света, то рано или поздно увидите устойчивых к этим лекарствам бактерий совсем в другой точке мира».

Красноречивой иллюстрацией этих слов служит недавнее исследование Университета Ньюкасла (Великобритания). Специалисты изучили образцы почв в одном из самых чистых (как считалось до сих пор) месте на Земле — в районе Конгсфьордена на Шпицбергене. К их полному изумлению, здесь были обнаружены устойчивые к «антибиотикам последней надежды» гены, в том числе ген blaNDM-1, который обеспечивает бактериям невосприимчивость к препаратам против туберкулеза. Три года назад его впервые обнаружили в городских водоемах Дели — столицы Индии. За это время он преодолел почти 13 тыс. км до Арктики и колонизировал практически безлюдные территории.

Ученые во главе с профессором Дэвидом Грэмом полагают, что опасные гены могли попасть сюда в кишечнике птиц или иных животных, а также, вероятно, путешественников, приходящих в этот район. В любом случае, они уверены, что мы явно недооцениваем масштаб распространения супербактерий на нашей планете.

Как на ладони

Выставка «Супермикробы, борьба за жизнь» наглядно показывает: устойчивые к антибиотикам бактерии из чисто медицинской проблемы давно уже превратились в проблему социальную. Мало того, сегодня с этой проблемой может столкнуться каждый из нас.

Одним из важных экспонатов выставки стала уникальная работа российских специалистов НИИ антимикробной терапии ГБОУ ВПО «Смоленский государственный медицинский университет» и Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии. Они представили интерактивную AMRmap — карту резистентных бактерий, обитающих в России. На ней в режиме реального времени специалисты могут не только увидеть, какие именно опасные инфекции находятся в конкретном регионе или городе, но могут также и получить детальную информацию о конкретном лечебном учреждении. Отдельно собирается материал за пределами больниц. База регулярно пополняется и обновляется, но она уже сейчас содержит информацию об антибиотикочувствительности более чем 40 тыс. микроорганизмов, собранных на территории от Калининграда до Дальнего Востока.

«В России проблема резистентности к антимикробным препаратам приблизилась к критическому уровню, хотя пока речь идет главным образом о возбудителях инфекций внутри стационаров,— рассказал «Огоньку» главный внештатный специалист Минздрава по антимикробной резистентности, директор НИИ антимикробной химиотерапии Роман Козлов.— Число внутрибольничных инфекций в нашей стране оценивается приблизительно в 2,5 млн случаев в год».

В их числе, уточняет эксперт «Огонька», 700 тыс. случаев (28%) вызвано бактериями, которые не реагируют на самые сильные антибиотики (так называемые лекарства из «группы резерва»). Еще более угрожающей, однако, выглядит следующая цифра — 20 тыс. случаев в год (0,8%) в России составляют инфекции, вызванные бактериями, которые вообще не реагируют на все известные классы антибиотиков.

По словам Романа Козлова, столь стремительное развитие инфекций, вызванных устойчивыми бактериями, зачастую сводит на нет дорогостоящее высокотехнологическое лечение, включая операции на сердце, трансплантацию органов и пересадку костного мозга.

Разработанная медиками карта позволяет моделировать картину резистентности в будущем, выявлять потребность в разработке новых антибиотиков, а также сравнивать эффективность новых лекарств.

Не секрет, что с разработкой и выпуском на рынок новых антимикробных препаратов сейчас огромные проблемы: начиная с 2000-х шли работы над 22 новыми антибиотиками, однако до прилавка не дошел ни один из них. Исключение — даптомицин и фидаксомицин, но это старые разработки, которые удалось модифицировать и затем вывести на рынок. К слову, компания, сделавшая это, заработала $1 млрд. Увы, это единственный пример эффективного внедрения антимикробного препарата.

Понятно, что производить антибиотики, которые из-за резистентности бактерий за несколько лет становятся неэффективными, крайне невыгодно (менее прибыльно только производство вакцин).

Чтобы выбраться из порочного круга, два года назад в России была принята «Стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности в РФ на период до 2030 года». Среди прочего она включает меры по стимулированию фармкомпаний к разработке новых препаратов, альтернативных методов лечения, профилактики и диагностики инфекционных заболеваний как у человека, так и у животных и растений. Не случайно в последнее время так много сообщений о поиске новых антибактериальных веществ в природе: российские ученые исследуют в качестве кандидата на роль нового продуцента антибиотиков то рачков из Байкала, то почву из вечной мерзлоты Якутии, то черных муравьев-древоточцев.

Впрочем, есть мнение, что будущее — за принципиально новыми препаратами. Например, за так называемыми звездообразными белками, которые первыми получили в 2016-м ученые из Университета Мельбурна (Австралия). По сути, они создали новый тип синтетических молекул — особые пептидные полимеры, имеющие форму звездочек с острыми краями, которые буквально вспарывают бактерии, но не причиняют вреда обычным клеткам. В основе — натуральные белки, производимые нашей иммунной системой для борьбы с инфекцией. Тесты звездообразных белков на мышах показали успешное лечение инфекций, вызванных суперинфекциями. Есть надежда, что звездообразные белки смогут заменить антибиотики.

Еда не для всех

Считается, что помимо военных конфликтов очагами воспроизводства супербактерий становятся животноводческие фермы, пищевые комбинаты и очистные сооружения больших городов. В апреле, например, были опубликованы данные масштабной проверки образцов, собранных на двух десятках станциях водоочистки в городах Великобритании: они впечатляют.

Скажем, ученые из Кембриджского университета нашли супербактерии не только в сточных водах, но и в уже очищенной воде. Во всех образцах присутствовало сразу несколько штаммов энтерококка Enterococcus faecium, неуязвимого для действия ванкомицина — «антибиотика последней надежды», а также ампициллина и других пока эффективных лекарств.

Впрочем, не менее громкой в свое время стала другая новость — о том, что в Россию из Индии пришли супербактерия Klebsiella pneumoniae, штамм которой оказался устойчивым к 26 разрешенным в стране антибиотикам. Первыми ее обнаружили медики в ряде больниц Санкт-Петербурга.

«Нам давно пора усвоить, что в мире действительно все взаимосвязано,— настойчиво подчеркивает директор лондонского Музея науки Иан Блэтчфорд.— Те антибиотики, которые применяются в сельском хозяйстве, попадают в воду, а оттуда распространяются на большие территории. Любое массовое производство продуктов, особенно мяса, молока и сыра, становится очагом распространения супербактерий».

Например, в России антибиотики в пищевых продуктах маркируются как пищевая добавка Е700 — Е800. По мнению экспертов, сегодня как у нас, так и в мире не существует эффективных мер контроля пищевых продуктов по части содержания в них всех ныне используемых антибиотиков. Всего, напомним, известно несколько тысяч разнообразных натуральных и синтетических веществ, применяемых в качестве антибиотиков, при этом в России мониторят только несколько видов антибиотиков. По данным Роспотребнадзора, положительные пробы обнаруживают в 0,5% продуктов. Чаще всего в молоке и молочных продуктах.

«При сохранении нынешних темпов роста антибиотикорезистентности к 2050 году потери мировой экономики от этой проблемы составят до 7% ВВП, то есть около $210 трлн,— прогнозирует Роман Козлов.— Поэтому Всемирной организацией здравоохранения проблема устойчивости к антибиотикам уже сейчас воспринимается как угроза глобальной стабильности, а на уровне отдельных стран — и как угроза национальной безопасности».

В самом деле, уже сегодня супербактерии — причина смерти почти 700 тыс. (!) человек в год. По прогнозам ученых, к 2050 году число летальных исходов грозит вырасти до 10 млн. Именно поэтому специалисты, помимо стимуляции производителей фармпрепаратов, призывают вкладываться и в просвещение населения. Посчитано, например, что в среднем 7 из 10 пациентов, пришедших на прием с простудой, просят им назначить антибиотик. На Западе врачи проходят даже специальные тренинги, на которых их учат отказывать таким пациентам, разъясняя вред неоправданного потребления антибиотиков.

Еще деталь. Сейчас вкладываются серьезные средства в создание быстрого, недорогого и точного диагностического теста, который позволит определить, чем именно вызван недуг (от ангины до пневмонии) — вирусом или бактерией, а это сразу же исключит львиную долю бесполезных назначений антибиотиков. Чтобы поощрить исследования, правительство Великобритании учредило специальную номинацию в рамках известной премии Longitude. Научной группе, первой создавшей долгожданный тест, достанется не только благодарность потомков, но и солидный приз в 8 млн фунтов стерлингов.

Елена Кудрявцева («Огонек», № 18 от 13.05.2019)

Роль ацинетобактерий в возникновении проблемных инфекций

Статья опубликована на с. 122-127

Актуальность

Имеется ряд микроорганизмов (МО), которые ввиду высокого уровня приобретенной резистентности к антибиотикам принято называть проблемными. К таковым среди возбудителей заболеваний органов дыхания относятся метициллинрезистентные золотистые стафилококки (MRSA) и некоторые представители грамотрицательной флоры — синегнойная палочка (P.aeruginosa), бактерии рода ацинетобактер (Acinetobacter spp.) и в ряде случаев отдельные МО семейства Enterobacteriaceae (E.coli, K.pneumoniae) [1]. В данной работе будут рассмотрены представители рода Acinetobacter spp.

Acinetobacter (ah-see-netto-BAK-ter) является сложным словом, которое произошло от научного греческого [α + κίνητο + βακτηρ (ία)], что означает «неподвижные стержни».

Представители этого рода являются свободно живущими сапрофитами, распространены повсеместно. Естественной средой их обитания являются вода и почва. Они часто выделяются из сточных вод, являются важными почвенными организмами, где они способствуют минерализации (например, ароматических соединений). Они могут выживать на влажных и сухих поверхностях, в том числе в условиях больничных учреждений. Некоторые штаммы были изолированы из продуктов питания, питьевой воды. Эти МО входят в состав микрофлоры кожи здоровых лиц и чаще колонизируют участки между пальцами ног и в паховой области (особенно у проживающих в жарком и влажном климате), могут находиться в желудочно-кишечном и урогенитальном трактах и относятся к малопатогенным микроорганизмам. Однако наличие определенных свойств способствует повышению вирулентности Acinetobacter spp. [2, 3]. У здоровых людей Acinetobacter spp. вегетируют на коже и коррелируют с низким уровнем заболеваемости аллергией [4].

Acinetobacter spp. являются ключевым источником инфекции у ослабленных пациентов в больнице. Клинически наиболее значимыми МО рода Acinetobacter spp. считаются виды A.baumannii, гораздо реже являются возбудителями заболеваний A.lwoffii. Поэтому при упоминании ацинетобактерной инфекции в первую очередь подразумевается A.baumannii. У ослабленных лиц некоторые представители Acinetobacter spp. могут вызвать опасные для жизни инфекции. Такие виды также обладают относительно широким спектром устойчивости к антибиотикам.

Acinetobacter spp. часто выделяют при внутрибольничных инфекциях, и особенно характерно их распространение в отделении интенсивной терапии, где возможно возникновение спорадических случаев, а также эпидемическое распространение является обыденным явлением. У тяжелых больных (палаты интенсивной терапии, реанимация) A.baumannii может вызывать пневмонии, трахеобронхиты, инфекции кровяного русла, мочевого тракта, катетер-ассоциированные и раневые инфекции. В отделениях интенсивной терапии (ОИТ) США в 2003 г. Acinetobacter spp. стал причиной 6,9 % всего количества пневмоний, 2,4 % инфекций кровяного русла, 2,1 % инфекций области хирургического вмешательства и 1,6 % инфекций мочевыделительной системы. В условиях тропического климата Acinetobacter spp. может обусловливать тяжелые внебольничные пневмонии. Кроме того, ацинетобактерии способны вызывать вспышки заболеваний во время стихийных бедствий [5].

К тяжелым инфекциям, вызванных Acinetobacter spp., относятся менингиты, подострые и острые бактериальные эндокардиты, пневмонии, инфекции мочевых путей и бактериемия. Обычно клинические проявления и симптомы этой инфекции не отличаются от таковых при аналогичных заболеваниях, вызванных другими возбудителями. Иногда Acinetobacter spp. может обусловливать молниеносную бактериемию с выраженной лихорадкой, сосудистым коллапсом, петехиями, массивными подкожными кровоизлияниями, которые неотличимы от менингококцемии. Гораздо чаще, однако, бактериемия ассоциируется с очевидным внедрением инфекции через венозную систему, в частности через венозные катетеры, хирургические раны или ожоговые поверхности. Она может также развиваться после инструментальных вмешательств на мочеиспускательном канале или в других областях. В клинических проявлениях таких заболеваний доминирует эндотоксемия, и прогноз их неблагоприятный.

Смертность при ацинетобактерной инфекции обычно очень высокая и составляет 20–60 %, атрибутивная летальность — около 10–20 % [6].

Морфология

Род Acinetobacter включает 27 названных и 11 неназванных (геномных) видов. Однако, поскольку процедура идентификации в клинической микробиологической лаборатории пока невозможна, они разделены и сгруппированы в три основных комплекса:

1. Acinetobacter calcoaceticus-baumanii комплекс: глюкозоокислительные, негемолитические (A.baumannii могут быть идентифицированы по OXA-51-типированию).

2. Acinetobacter lwoffii: глюкозоотрицательные, негемолитические.

3. Acinetobacter haemolyticus: гемолитические.

Насчитывается 38 видов Acinetobacter spp., из которых значение в клинической диагностике имеют 17 видов: Acinetobacter baumannii, Acinetobacter baylyi, Acinetobacter bouvetii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter gerneri, Acinetobacter grimontii, Acinetobacter haemolyticus, Acinetobacter johnsonii, Acinetobacter junii, Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter parvus, Acinetobacter radioresistens, Acinetobacter schindleri, Acinetobacter tandoii, Acinetobacter tjernbergiae, Acinetobacter towneri, Acinetobacter ursingii.

Acinetobacter spp. — род грамотрицательных бактерий, относящийся к семейству Moraxellaceae. Обычно очень короткие и округлые грамотрицательные бактерии, размеры их в логарифмической фазе роста составляют 1,0–1,5 × 1,5–2,5 мкм.

В стационарной фазе роста они приобретают преимущественно форму кокков, располагающихся парами или в виде коротких цепочек. Большие непостоянной формы клетки и нити обнаруживаются в небольшом количестве во всех культурах, а иногда и преобладают. Спор не образуют, жгутиков не имеют, однако некоторые штаммы на плотной питательной поверхности демонстрируют «дергающуюся» подвижность. Капсулы и фимбрии могут быть, но могут и отсутствовать.

Культивирование

Бактерии рода Acinetobacter spp. являются хемоорганотрофами с окислительным метаболизмом. Способность использовать органические соединения в качестве источников энергии и углерода непостоянна. Оксидазы не образуют, каталазопозитивны. Ацетона, индола и сероводорода не образуют. Строгие аэробы, оптимальная температура для роста 30–32 °С, pH около 7,0.

Эти микроорганизмы плеоморфны, и их легко спутать с микроорганизмами рода Neisseria. Они хорошо растут на простых питательных средах, образуя белые, выпуклые, гладкие колонии. Среди микробов, выросших на плотных средах, преобладают диплококковые формы; палочковидные и нитевидные варианты возбудителя чаще выявляются на жидкой среде. Видовая идентификация от энтеробактерий основывается на их отрицательной реакции с нитратами, а от представителей рода Neisseria, которых они могут напоминать по морфологии, отличают по их неприхотливости к питательным средам, по палочковидной форме на жидких средах и по свойственной им отрицательной оксидазной реакции.

Большинство штаммов Acinetobacter spp., за исключением некоторых штаммов А.lwoffii, хорошо растут на бессолевом агаре. Официально классифицируются как ферментирующие лактозу. Бактерии рода Acinetobacter spp., как известно, образуют внутриклеточные полигидроксиалкалоидные включения при определенных условиях окружающей среды (например, отсутствие таких элементов, как фосфор, азот или кислород, в сочетании с избыточным предложением источников углерода) [7, 8].

Резистентность

Acinetobacter spp. могут выживать на влажных и сухих поверхностях до 20 дней. A.baumannii сохраняется на коже человека или сухих поверхностях в течение нескольких недель.

В настоящее время наибольшее беспокойство вызывает рост полирезистентности данных микроорганизмов, встречаются штаммы, резистентные ко всем основным антимикробным препаратам. Из-за этого МО образно окрестили «грамотрицательные MRSA».

Это бактерии, способные к трансформации [9, 10]. Бактериальная трансформация предполагает передачу ДНК от бактерии-донора к бактерии-реципиенту через промежуточную жидкую среду и может быть использована для восстановления повреждений ДНК или как средство для обмена генетической информацией. Маркеры устойчивости к антибиотикам часто плазмидного происхождения, и плазмиды, присутствующие в штаммах Acinetobacter spp,. могут быть переданы другим патогенным бактериям через горизонтальный перенос генов. Способность видов Acinetobacter spp. прилипать к поверхностям, чтобы сформировать биопленки, устойчивость к антибиотикам (перенос гена), стимулируют исследование факторов, ответственных за их распространение [11].

Факторы патогенности и вирулентности

В прошлом представители рода Acinetobacter spp. считались микроорганизмами с низкой вирулентностью или авирулентными. Возникновение молниеносной внебольничной пневмонии, вызванной Acinetobacter spp., указывает на то, что эти бактерии могут иногда быть высоковирулентными и вызвать тяжелые заболевания. Исследования по факторам вирулентности Acinetobacter spp. все еще находятся на начальной стадии. Неспецифические факторы, такие как фимбрии, были описаны у Acinetobacter spp., и известно, что в условиях дефицита железа бактериальный рост может сопровождаться производством рецепторов катехин сидерофоров, которые, в свою очередь, способствуют росту бактерий и экспрессируют факторы вирулентности. Acinetobacter spp. имеет липополисахарид, как и другие грамотрицательные бактерии, который ответственен за высокую токсичность для мышей, приводящей к смерти, и положительный лизат-тест (обнаружение эндотоксина) при ацинетобактерной септицемии. Липополисахариды действуют синхронно с капсульным экзополисахаридом. Капсульный полисахарид, как известно, дополнительно блокирует доступ к микробной клеточной стенке и предотвращает срабатывание альтернативного пути активации комплемента. Экзополисахарид, продуцируемый бактериями, является основным фактором вирулентности и, как полагают, защищает бактерии от протективных антител организма. Экзополисахарид цитотоксичен для фагоцитов и приводит к летальности мышей. Примерно 30 % штаммов Acinetobacter spp. производят экзополисахарид. Этот процесс был изучен для штамма Acinetobacter spp. BD4, который в толстой капсуле имеет экзополисахарид, состоящий из рамнозы, маннозы, глюкозы и глюкуроновой кислоты. В экспериментальных исследованиях была доказана более высокая вирулентность экзополисахарид-продуцирующих штаммов Acinetobacter spp., чем у неэкзополисахарид-продуцирующих штаммов, особенно при полимикробной инфекции. С учетом того, что Acinetobacter spp. часто мультирезистентны к антибиотикам, выявление факторов, влияющих на вирулентность, может решить проблему разделения выделенных штаммов на потенциально высоко- и низковирулентные. Антибактериальной терапии можно было бы избежать для штаммов с потенциально низкой вирулентностью, тогда как выявление высоковирулентных штаммов, колонизирующих дыхательные пути, должно привести к усилению профилактических мер и раннего лечения антибиотиками для пациентов с высоким риском. Всегда поощряется тщательное мытье рук с мылом и водой, использование гелей на спиртовой основе [6].

Эпидемиология и патогенез

Микроорганизмы рода Acinetobacter spp. распространены повсеместно. Они являются нормальными обитателями кожных покровов у 25 % здоровых людей. В случае возможного участия Acinetobacter spp. при бактериемии, которая развивается во время использования у больного внутривенных катетеров, основными входными воротами инфекции считаются кожные покровы. Возросшая частота вызванной Acinetobacter spp. пневмонии, как первичной, так и развившейся в результате суперинфекции, также свидетельствует в пользу того, что дыхательные пути могут служить важными воротами инфекции. По всей вероятности, эти микроорганизмы являются обычными комменсалами, обладающими относительно низкой вирулентностью, которая гораздо чаще обусловливает бактерионосительство, чем вызывает развитие инфекции. Создается впечатление, что болезни, вызываемые Acinetobacter spp., развиваются у лиц, неожиданно встречающихся с внутрибольничной грамотрицательной инфекцией. Частота возникновения ацинетобактерной инфекции возрастает. В Великобритании количество бактериемий, обусловленных Acinetobacter spp., с 2002 по 2003 г. увеличилось на 6 % и составило 1087 случаев. Серьезной проблемой для этой страны является значительное повышение частоты бактериемий, вызванных мультирезистентными штаммами Acinetobacter spp., — более чем на 300 % с 2002 по 2003 г. (7 и 22 случая соответственно). В ОИТ США уровень Acinetobacter-пневмоний повысился с 4 % в 1986 г. до 7 % в 2003 г. [12].

Эпидемиологические данные свидетельствуют, что биопленки Acinetobacter spp. на слизистых оболочках играют определенную роль в таких инфекционных заболеваниях, как пародонтит, инфекции кровотока и инфекции мочевыводящих путей, из-за способности бактерий колонизировать постоянное медицинское оборудование (например, катетеры).

В некоторых регионах проблема нозокомиальной ацинетобактерной инфекции выходит на основные позиции. Так, в Израиле, по данным сайта antibiotic.ru, в последнее десятилетие Acinetobacter spp. стал ведущей причиной вентилятор-ассоциированной пневмонии и бактериемии. Распространение данного возбудителя происходило быстрыми темпами. Еще 7–8 лет назад в Израиле не было случаев инфекций, вызванных Acinetobacter spp., а сегодня только в Тель-Авиве ежегодно регистрируют около 500 случаев, 50 из которых заканчиваются летальным исходом. В результате ретроспективного когортного исследования, включавшего 236 пациентов, установлено, что инфекции, вызванные полирезистентными штаммами А.baumannii, сопровождались менее благоприятным исходом. В группе пациентов, у которых выделялись полирезистентные штаммы, летальность составляла 36 %, тогда как при инфицировании неполирезистентным штаммом — 21 %. Ацинетобактерии очень трудно поддаются идентификации. В то время как меры по эрадикации MRSA и Clostridium difficile в медицинских учреждениях Тель-Авива были успешными, справиться с Acinetobacter spp. не удалось. С начала войны в Ираке более 700 американских солдат были инфицированы А.baumannii. Четыре гражданских лица, проходящих лечение в медицинском центре армии в Вашингтоне, округ Колумбия, инфицировались A.baumannii и умерли. В другом региональном медицинском центре, военном госпитале США в Германии, 63-летняя немка, работающая по контракту, заразилась тем же штаммом А.baumannii на военном объекте и также умерла. На основании генотипирования А.baumannii, культивируемых от пациентов до начала войны в Ираке, можно предположить, что, скорее всего, эти солдаты заразились во время госпитализации и лечении в Европе. Э. Харрис (США) в своем докладе заявил, что сегодня крайне необходимо вести поиск мер профилактики и новых препаратов для лечения. Необходимы новые антибиотики, активные в отношении грамотрицательных возбудителей, хотя в настоящее время подобные препараты не разрабатываются [13].

Диагностика

Диагностика инфекции, вызванной Acinetobacter, может быть затруднена тем, что персонал лабораторий клинической бактериологии мало осведомлен об этих микроорганизмах, что приводит к неправильной интерпретации результатов исследования. Путаница, наблюдающаяся при таксономической классификации этих микроорганизмов, также не облегчает задачу. В практической медицине выделение представителей Acinetobacter spp. из крови, спинномозговой жидкости, мокроты, мочи или гноя должно расцениваться как имеющее клиническое значение, если нет доказательств одновременного наличия какого-либо другого возбудителя. Обязательной является дифференциация Acinetobacter и Neisseria, так как первые устойчивы к пенициллину, а вторые — чувствительны.

Различные виды бактерий в этом роду могут быть идентифицированы с помощью флуоресценции денитрификации лактозы-ФДЛ (Fluorescence-Lactose-Denitrification — FLN) по количеству образующейся кислоты при метаболизме глюкозы. Другой надежный идентификационный тест на уровне рода является хромосомный ДНК-преобразующий анализ (chromosomal DNA transformation assay — CTA). В этом анализе природный триптофан, ауксотрофномодифицированная часть Acinetobacter Lyi (BD4 trpE27), преобразуется с общей ДНК предполагаемого изолированного штамма ацинетобактерии, и преобразованная смесь помещается в агар с добавлением экстракта сердца, мозговой ткани (brain heart infusion agar — BHI). Растет в течение 24 ч при 30 ° С, затем после инкубации культуру собирают и переносят для выращивания на минимальный агар для Acinetobacter (Acinetobacter minimal agar — АММ) и инкубируют при 30 °С в течение 108 ч. Рост на минимальной агаризованной среде указывает на положительный анализ трансформации и подтверждает изолят в качестве члена рода Acinetobacter. Кишечную палочку E.coli HB101 и A.calcoaceticus MTCC1921T можно использовать в качестве отрицательного и положительного контролей соответственно.

Мы предлагаем краткую схему идентификации представителей рода Acinetobacter spp. для практических бактериологов, работающих в больничных учреждениях (табл. 1).

Выводы

1. В клинической практике все большее значение приобретают представители рода Acinetobacter spp., такие как A.baumannii и A.lwoffii.

2. Чаще инфицируются люди, находящиеся на длительном лечении в хирургических стационарах, отделениях реанимации и интенсивной терапии, ожоговых отделениях; представители этого рода способны вызывать вспышки заболеваний во время стихийных бедствий.

3. Заболевание чаще развивается у лиц с ослабленным иммунитетом, снижением резистентности организма.

4. Предлагается схема идентификации Acinetobacter spp. для практического врача-бактериолога, которая поможет установить наличие этих бактерий в клиническом материале.

Bibliography

1. Перцева Т.А. Клинически значимые возбудители инфекций дыхательных путей. Конспект врача–клинициста и микробиолога. Часть 4 «Проблемные» грамнегативные микроорганизмы: синегнойная палочка и ацинетобактер / Т.А. Перцева, Р.А. Бонцевич // Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология. — 2007. — № 7. — С. 32–35.

2. Коротяев А.И. Энтеробактерии // Медицинская микробиология, иммунология и вирусология / А.И. Коротяев, С.А. Бабичев. — СПб.: Специальная литература, 2008. — С. 347–348.

3. Environmental biodiversity, human microbiota, and allergy are interrelated / I. Hanski., L. von Hertzen, N. Fyhrquist [et al.] // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 2012. — Vol. 109. — № 21. — P. 8334–8339.

4. The allergy–protective properties of Acinetobacter lwoffii F78 are imparted by its lipopolysaccharide / J. Debarry, A. Hanuszkiewicz, K. Stein [et al.] // Allergy. — 2010. — Vol. 65, № 6. — P. 690–697.

5. Visca P. Acinetobacter infection — an emerging threat to human health / P. Visca, H. Seifert, K.J. Towner // IUBMB Life. — 2011. — Vol. 63, № 12. — P. 1048–1054.

6. Joly-Guillou M.L. Clinical impact and pathogenicity of Acinetobacter / M.L. Joly-Guillou // Clin. Microbiol. Infect. — 2005. — Vol. 11, № 11. — P. 868–873.

7. Characterization of plant growth promoting traits of Acinetobacter species isolated from rhizosphere of Pennisetum glaucum / F. Rokhbakhsh-Zamin, D. Sachdev, N. Kazemi–Pour [et al.] // J. Microbiol. Biotechnol. — 2011. — Vol. 21, № 6. — P. 556–566.

8. Gene-Silencing Antisense Oligomers Inhibit Acinetobacter Growth In Vitro and In Vivo / B.L. Geller, K. Marshall-Batty, F.J. Schnell [et al.] // J. Infect. Dis. — 2013. — Vol. 208, № 10. — P. 1553–1560.

9. Physiological characterization of natural transformation in Acinetobacter calcoaceticus / R. Palmen, B. Vosman, P. Buijsman [et al.] // J. Gen. Microbiol. — 1993. — Vol. 139, № 2. — P. 295–305.

10. Michod R.E. Adaptive value of sex in microbial pathogens / R.E. Michod, H. Bernstein, A.M. Nedelcu // Infect. Genet. Evol. — 2008. — Vol. 8, № 3. — P. 267–285.

11. Rahal J. Novel antibiotic combinations against infections with almost completely resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter species / J. Rahal // Clin. Infect. Dis. — 2006. — Vol. 43, Suppl. 2. — P. 95–99.

12. Deciphering the Multifactorial Nature of Acinetobacter baumannii Pathogenicity / L.C. Antunes, F. Imperi, A. Carattoli, P. Visca // PLoS One. — 2011. — Vol. 6, № 8. — e22674.

13. Acinetobacter baumannii infections among patients at military medical facilities treating injured U.S. service members, 2002–2004 / Centers for Disease Control and Prevention (CDC) // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. — Vol. 53, № 45. — P. 1063–1066.

ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ВНУТРИБОЛЬНИЧНЫХ ШТАММОВ БАКТЕРИЙ РОДА ACINETOBACTER К НЕКОТОРЫМ АНТИБИОТИКАМ В МНОГОПРОФИЛЬНОМ СТАЦИОНАРЕ Г. БАКУ | Атакишизаде

1. Синопальников А.И., Гучев И.А. Макролиды: современная концепция применения. Рус. мед. журн. 2003; 11(2):88—92.

2. Hartzell J., Kim A., Kortepter M., Moran K. Acinetobacter pneumonia: a review. Med.Gen.Med. 2007, 9(3):4.

3. Jones R. Microbial etiologies of hospital-acuired bacterial pneumonia and ventilator-associated bacterial pneumonia. Clin. Infect. Dis. 2010, 51(9):1114.

4. Kumar S., De A., Baveja S., Gore M. Prevalence and risk factors of metallo--lactаmase producing Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter species in burns and surgical wards in a tertiary care hospital. J Lab Physicians. 2012, 4(1):39—42.

5. Li J., Yu L., Yang J. et al. Species distribution of pathogens and prognostic factors for catheter-related bloodstream infections in intensive care unit. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2015, 95(9):659—662.

6. Lowings M., Ehlers M., Dreyer A., Kock M. High prevalence of oxacillinases in clinical multidrug-resistant Acinetobacter baumannii isolates from the Tshwane region, South Africa — an update. BMC Infect Dis. 20154 15: 521.

7. Mohammadtaheri Z., Pourpaki M., Mohammadi F. et al. Surveillance of antimicrobial susceptibility among bacterial isolates from intensive care unit patients of a tertiary-care university hospital in Iran: 2006—2009. Chemotherapy. 2010, 56(6):478—484.

(PDF) INFECTIONS CAUSED BY ACINETOBACTER BAUMANNII IN CANCER PATIENTS

31

СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2019; 18(3): 26–33

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

baumannii к триметоприму/сульфаметоксазолу в

2014 г. составило 62,8 %, в 2015 г. снизилось до

27,9 % (р≤0,0001), а в 2016 г. снова увеличилось до

64,7 % (р≤0,0001). Достоверных причин подобной

динамики не выявлено. Кроме того, достоверной

разницы при сравнении показателей 2014 г. и

2016 г. не выявлено (р>0,05).

Отдельно была проанализирована динамика

выявления штаммов, резистентных к цефало-

споринам и продуцирующих бета-лактамазы

расширенного спектра действия (англ. – ESBL)

и карбапенем-резистентных (CarR) штаммов А.

baumannii (рис. 4). Произошло достоверное на-

растание количества CarR штаммов А. baumannii

c 77,2 % в 2014 г. до 90,0 % в 2016 г. (р≤0,0001) и

снижение количества ESBL-продуцирующих А.

baumannii с 66,1 % до 44,3 % (р≤0,0001).

Также мы определили значения минимальных

подавляющих концентрации (МПК) антибактери-

альных препаратов для A. baumannii. Нами был

проведен анализ простой случайной выборки (20

штаммов) A. baumannii, продуцирующих бета-

лактамазы и карбапенемазы (табл. 3). Из простой

случайной выборки двадцати результатов устойчи-

вости А. baumannii к антибактериальным агентам

почти все образцы имели максимальные значения,

превышающие МПК, за исключением бисептола

(триметоприм/сульфаметоксозола), к которому

не были резистентны 35,0 % штаммов. Однако

данные по бисептолу, полученные in vitro, нельзя

однозначно интерпретировать как возможную

клиническую эффективность данного препарата. В

целом резистентность штаммов А. baumannii была

отмечена в 89,4 % случаев, при этом значения МПК

в среднем составляли 16–32 мг/л.

Для решения вопроса о назначении антибио-

тика с учетом МПК следует иметь в виду то, что

назначение пациентам максимально разрешенных

суточных доз антибиотиков возможно, если мини-

мальная ингибирующая концентрация <32 мг/л.

Если же значение МПК ≥32 мг/л, клинического

эффекта достигнуто не будет, и назначение такого

антибиотика нецелесообразно. При изучении чув-

ствительности А. baumannii к карбапенемам было

выявлено, что в 95,0 % случаев МПК была выше

пограничных значений (>8 мг/л).

Нами было проведено молекулярно-генетическое

определение вида карбапенемаз у циркулирующих

в клинике штаммов А. baumannii (табл. 4). У всех 6

штаммов A. baumannii, исследованных на наличие

приобретенных карбапенемаз, была выявлена про-

дукция сериновых карбапенемаз группы OXA-23.

Заключение

Установлено, что А. baumannii сохраняет вы-

сокую устойчивость к большому количеству

антибактериальных препаратов практически всех

классов. Несмотря на применение ампицилли-

на/сульбактама в качестве одного из основных

антибиотиков в клинике, произошло достоверное

(р≤0,0001) снижение устойчивости к нему А. bau-

mannii. Самая низкая устойчивость в 2016 г. была

отмечена по отношению к цефтазидиму (44,3 %)

(р≤0,0001). Однако в большинстве случаев устой-

чивость A. baumannii превышает 90 %. Выявлено

достоверное нарастание количества CarR штаммов

c 77,2 % в 2014 г. до 90,0 % в 2016 г. (р≤0,0001).

А при изучении карбапенемаз установлено, что

в клинике выявлены изоляты, продуцирующие

карбапенемазы OXA-23.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Чеботарь И.В., Лазарева А.В., Масалов Я.К., Михайлович В.М.,

Маянский Н.А. Acinetobacter: микробиологические, патогенетические и

резистентные свойства. Вестник РАМН. 2014; 9–10: 39–50. [Chebotar I.V.,

Lazareva A.V., Masalov Ya.K., Mikhailovich V.M., Mayanskiy N.A. Acine-

tobacter: Microbiological, Pathogenetic and Resistant Properties. Annals

of the Russian Academy of Medical Sciences. 2014; 9–10: 39–50. (in

Russian)].

2. Григорьевская З.В., Петухова И.Н., Дьякова С.А., Дмитриева Н.В.

Эпидемиология внутрибольничных инфекций в онкологическом

стационаре. Сибирский онкологический журнал. 2016; 15(3): 62–66.

[Grigorievskaya Z.V., Petukhova I.N., Dyakova S.A., Dmitrieva N.V. Epi-

demiology of hospital-acquired infections caused by highly resistant strains

in cancer patients. Siberian Journal of Oncology. 2016; 15(3): 62–66. (in

Russian)]. doi: 10.21294/1814-4861-2016-15-3-62-66

3. Дмитриева Н.В., Петухова И.Н., Багирова Н.С. Резистентность

микроорганизмов – возбудителей инфекций у онкологических

больных. Сопроводительная терапия в онкологии. 2005; 1: 17. [Dmi-

trieva N.V., Petukhova I.N., Bagirova N.S. The resistance of microorgan-

isms – pathogens in cancer patients. Accompanying Therapy in Oncology.

2005; 1: 17. (in Russian)].

4. Решедько Г.К., Рябкова Е.Л., Фаращук А.Н., Страчунский Л.С.,

Туркутюков В.Б., Нехаева Г.И., Розанова С.М., Боронина Л.Г., Агапо-

ва Е.Д., Марусина Н.Е., Мултых И.Г., Тарабан В.К., Здзитовецкий Д.Э.,

Сарматова Н.И., Тихонов Ю.Г., Поликарпова С.В., Большаков Л.В.,

Богомолова Н.С., Дмитриева Н.В., Петухова И.Н., Галеева Е.В., Кру-

глов А.Н., Вышелесская Н.Д., Александрова И.А., Белобородова Н.В.,

Вострикова Т.Ю., Ильина В.Н., Иванова С.Ф., Скальский С.В., Зубаре-

ва Н.А., Суборова Т.Н., Кречикова О.И., Щетинин Е.В., Николаева Т.А.,

Мартьянова Н.М., Гудкова Л.В., Ортенберг Э.А., Ушакова М.А.,

Хасанова С.Г., Габбасова Л.А., Колесник Т.И., Торопова И.А., Палю-

тин Ш.Х., Монахова С.И. Неферментирующие грамотрицательные

возбудители нозокомиальных инфекций в ОРИТ России: проблемы

антибиотикорезистентности. Клиническая микробиология и анти-

микробная химиотерапия. 2006; 8(3): 243–259. [Reshed’ko G.K., Ryab-

kova E.L., Farashchuk A.N., Strachunskii L.S., Turkutyukov V.B., Nekha-

eva G.I., Rozanova S.M., Boronina L.G., Agapova E.D., Marusina N.E.,

Multykh I.G., Taraban V.K., Zdzitovetskii D.E., Sarmatova N.I., Tikho-

nov Yu.G., Polikarpova S.V., Bol’shakov L.V., Bogomolova N.S., Dmitrie-

va N.V., Petukhova I.N., Galeeva E.V., Kruglov A.N., Vyshelesskaya N.D.,

Aleksandrova I.A., Beloborodova N.V., Vostrikova T.Yu., Il’ina V.N.,

Ivanova S.F., Skal’skii S.V., Zubareva N.A., Suborova T.N., Krechikova O.I.,

Shchetinin E.V., Nikolaeva T.A., Mart’yanova N.M., Gudkova L.V., Orten-

berg E.A., Ushakova M.A., Khasanova S.G., Gabbasova L.A., Kolesnik T.I.,

Toropova I.A., Palyutin Sh.Kh., Monakhova S.I. Non-fermentative

gram-negative pathogens of nosocomial infections in the ICU of Russia:

Problems of antibiotic resistance. Clinical microbiology and antimicrobial

chemotherapy. 2006; 8(3): 243–259. (in Russian)].

5. Zeana C., Larson E., Sahni J., Bayuga S.J., Wu F., Della-Latta P.

The epidemiology of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii: does

the community represent a reservoir? Infect Control Hosp Epidemiol. 2003

Apr; 24(4): 275–9. doi: 10.1086/502209.

6. Григорьевская З.В., Петухова И.Н., Багирова Н.С., Шиль-

никова И.И., Терещенко И.В., Григорьевский Е.Д., Дмитриева Н.В.

Нозокомиальные инфекции у онкологических больных: проблема

нарастающей резистентности грамотрицательных микроорганизмов.

Сибирский онкологический журнал. 2017; 16(1): 91–97. [Grigorievs-

kaya Z.V., Petukhova I.N., Bagirova N.S., Shilnikova I.I., Tereshchenko I.V.,

Grigorievsky E.D., Dmitrieva N.V. Nasocomial infections in cancer pa-

tients: problem of gram-negative bacterial resistance. Siberian Journal of

Oncology. 2017; 16(1): 91–97. (in Russian)]. doi: 10.21294/1814-4861-

2017-16-1-91-97

7. Решедько Г.К., Рябкова Е.Л., Фаращук А.Н., Страчунский Л.С.,

Туркутюков В.Б., Нехаева Г.И., Розанова С.М., Боронина Л.Г., Агапо-

Лечение инфекций, вызванных Acinetobacter — PubMed


Важность поля:

Acinetobacter baumannii стала основной причиной инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи. Он обычно проявляет устойчивость к нескольким антимикробным агентам, иногда включая карбапенемы и полимиксины, и, следовательно, считается парадигмой бактерий с множественной лекарственной устойчивостью (MDR) или устойчивостью к пандлекарственным средствам (PDR).МЛУ A. baumannii — быстро развивающийся патоген, особенно в условиях интенсивной терапии, вызывающий инфекции, включая бактериемию, пневмонию / пневмонию, связанную с ИВЛ (ВАП), менингит, инфекцию мочевыводящих путей, инфекцию, связанную с центральным венозным катетером, и инфекцию раны.


Области, затронутые в этом обзоре:

Представлены все возможные противомикробные средства, доступные для лечения инфекций, вызываемых Acinetobacter.Особое внимание уделялось ведению внутрибольничных инфекций, вызванных МЛУ A. baumannii и его близкими родственниками, spp. 3 и 13ТУ. Охватываемые области включают инфекции кровотока, пневмонию или ВАП, менингит, инфекцию мочевыводящих путей, инфекции кожи и мягких тканей или раневые инфекции, вызванные Acinetobacter.


Что получит читатель:

Антибиотики, которые обычно эффективны против A.baumannii включают карбапенемы, полимиксины E и B, сульбактам, пиперациллин / тазобактам, тигециклин и аминогликозиды. Карбапенемы (имипенем, меропенем, дорипенем) являются основой лечения A. baumannii, хотя в последние годы во всем мире все чаще появляются сообщения о устойчивых к карбапенемам штаммах Acinetobacter. Однако, хотя, безусловно, необходимы хорошо спланированные испытания новых терапевтических подходов, наиболее важным фактором, необходимым для ориентации клиницистов при выборе эмпирической или таргетной терапии, должно быть знание паттернов восприимчивости штаммов, присутствующих в их собственном географическом районе.


Забрать домой сообщение:

Объединенные данные показывают, что инфекции, вызванные A. baumannii, особенно при неправильном лечении, связаны со значительной смертностью. Оптимальное лечение внутрибольничных инфекций A. baumannii не установлено, особенно для штаммов МЛУ. Следовательно, необходимы хорошо спланированные клинические исследования, чтобы помочь клиницистам принять решение о наилучшем терапевтическом подходе к пациентам с МЛУ А.baumannii инфекции. Кроме того, необходимы новые экспериментальные исследования для оценки активности и безопасности пептидов и других новых антибактериальных агентов при инфекциях, вызванных A. baumannii.

Лечение инфекций, вызванных Acinetobacter | Клинические инфекционные болезни

Абстрактные

Acinetobacter baumannii остается важным и трудно поддающимся лечению патогеном, структура резистентности которого создает серьезные проблемы для клиницистов.Несмотря на распространенность и интерес к инфекциям A. baumannii , имеется относительно ограниченное количество хорошо контролируемых научных данных, которые помогут клиницисту выбрать оптимальную эмпирическую и последующую таргетную терапию для различных инфекций. Мы рассмотрим доступные в настоящее время противомикробные средства и обсудим клинические данные, подтверждающие использование различных средств.

Введение

Проблемы лечения бактерий с множественной лекарственной устойчивостью по-прежнему находятся на переднем крае практики клиницистов по уходу за госпитализированными пациентами. Acinetobacter baumannii оказался все более важным и требовательным видом при инфекциях, связанных с оказанием медицинской помощи. Устойчивый к лекарствам характер патогена и его необычные и непредсказуемые модели восприимчивости делают эмпирические и терапевтические решения еще более трудными.

Связь A. baumannii с пневмонией, бактериемией, раневыми инфекциями, инфекциями мочевыводящих путей и менингитом хорошо описана [1]. Факторы риска, связанные с колонизацией или инфекцией (которые может быть трудно различить), включают длительную госпитализацию, поступление в отделение интенсивной терапии, недавние хирургические процедуры, воздействие антимикробных агентов, использование центрального венозного катетера, предшествующую госпитализацию, проживание в доме престарелых и местное давление колонизации на восприимчивых людей. пациенты [1–3].

Способность A. baumannii выживать в течение продолжительных периодов времени на поверхностях окружающей среды известна и, вероятно, важна для передачи в медицинских учреждениях. Множественная лекарственная устойчивость распространена среди связанных со здравоохранением инфекций A. baumannii . Впечатляющее количество приобретенных механизмов устойчивости делает выбор подходящего эмпирического противомикробного средства чрезвычайно трудным. Разнообразие механизмов устойчивости выходит за рамки данной статьи, но может быть рассмотрено в Peleg et al [4].Сообщалось о ферментах деградации против β-лактамов, ферментах модификации против аминогликозидов, об изменении сайтов связывания для хинолонов, а также о различных механизмах оттока и изменениях белков внешней мембраны. По сути, любой или все эти элементы могут быть объединены, чтобы привести к появлению очень устойчивых к лекарствам, а иногда и панрезистентных, условно-патогенных микроорганизмов [4].

Приписываемую смертность трудно оценить для организма, который, по всей видимости, является не только истинным патогеном, но и колонизатором.Хотя нельзя оспаривать патогенность организма, выявляемого при инфекциях кровотока, A. baumannii часто идентифицируется в образцах мокроты пациентов с искусственной вентиляцией легких. Это затруднительное положение патогенности усложняет лечение этих высокоустойчивых организмов, поскольку многие терапевтические стратегии связаны со значительной токсичностью. Смертность, связанная с госпитализацией, составляет 8–23%, но для отделения интенсивной терапии она составляет 10–43% [5, 6].Хотя в большинстве исследований не было продемонстрировано статистически значимой разницы между пациентами, проходящими случай, и контрольными субъектами, все исследования действительно показали более высокую смертность среди пациентов. Несмотря на отсутствие последовательной статистической поддержки результатов, необходимо предположить, что A. baumannii не менее важны, чем другие патогены, выделенные от пациентов. Решение о лечении на основе результата клинической культуры остается в руках врача, и критерии для принятия решения в этом отношении не будут рассматриваться в этой статье.Мы постараемся обсудить варианты лечения, используя доступные клинические данные (Таблица 1). Читателю рекомендуется ознакомиться с исследованиями in vitro и на животных для получения дополнительной информации.

Таблица 1

Противомикробные средства для лечения инфекций Acinetobacter

Таблица 1

Противомикробные средства для лечения инфекций Acinetobacter

Специальные терапевтические варианты

Сульбактам. Из ингибиторов β-лактамаз сульбактам обладает наибольшей внутренней бактерицидной активностью в отношении изолятов A. baumannii [4]. Результаты клинических исследований документально подтвердили эффективность сульбактама (коммерчески доступного в США в комбинации с ампициллином) при легкой или тяжелой инфекции A. baumannii. Урбан и др. [7] сообщили об одном из самых ранних опытов использования ампициллина-сульбактама и отметили, что 9 из 10 пациентов, которые были серьезно больны и получали искусственную вентиляцию легких, продемонстрировали клиническое улучшение при применении ампициллин-сульбактама в дозировке 3 г амициллина и 1 г.5 г сульбактама внутривенно каждые 6-8 часов. Схемы, содержащие сульбактам, оказались сопоставимы со схемами с другими препаратами, когда инфекционные организмы были чувствительны к сульбактаму у пациентов с пневмонией A. baumannii и инфекциями кровотока [8–10]. Исследование, проведенное в Израиле, показало, что лечение ампициллин-сульбактамом было единственной статистически значимой переменной, связанной со снижением смертности у пациентов с инфекцией кровотока A. baumannii с множественной лекарственной устойчивостью [11].Сообщалось о неоднозначных результатах использования сульбактама для лечения менингита A. baumannii , и это, вероятно, связано с нарушением проникновения лекарства. Оптимальная дозировка сульбактама для лечения серьезных инфекций A. baumannii неизвестна, но большинство авторов рекомендуют не менее 6 г в день в разделенных дозах для пациентов с нормальной функцией почек (Таблица 1). Еще предстоит определить, являются ли более высокие дозировки более эффективными или снижают риск резистентности, или даже следует ли использовать ампициллин-сульбактам в комбинации с другими агентами (как рекомендовано другими) [8].

Карбапенемы. Несмотря на отсутствие рандомизированных контролируемых испытаний, карбапенемы (имипенем, меропенем или дорипенем) остаются одним из наиболее важных терапевтических вариантов лечения серьезных инфекций, вызванных A. baumannii с множественной лекарственной устойчивостью. Они обладают превосходной бактерицидной активностью и стабильностью по отношению к ряду b-лактамаз. К сожалению, повышение устойчивости к карбапенемам создает терапевтические проблемы, особенно с учетом того, что большинство A.baumannii , устойчивые к карбапенемам, также устойчивы к большинству других антибиотиков (кроме полимиксинов или тигециклина). Чувствительность к карбапенемам колеблется от> 90% до 32% в зависимости от географического региона и тестируемого карбапенема [12–16]. Расхождения в восприимчивости карбапенемов хорошо описаны. Норсков-Лауритсен и др. [13] сообщили, что 13% изолятов были устойчивы к имипенему, а 23% — к меропенему. Напротив, Ikonomidis et al [16] сообщили, что 59% изолятов были чувствительны к меропенему, тогда как только 32% были чувствительны к имипенему.При принятии решения о лечении необходимо четкое понимание местных моделей восприимчивости и достаточная лабораторная поддержка для тестирования интересующих карбапенемов. Нельзя приравнивать результаты имипенема к меропенему. Клиническое влияние противоречивых результатов проиллюстрировано в отчете о клиническом случае Lesho et al [17]. Они описывают смертельный случай пневмонии A. baumannii , при которой меропенем вводили на основании чувствительности к имипенему, однако позже было доказано, что изолят устойчив к меропенему.Дорипенем — новый карбапенем с эквивалентной активностью in vitro против изолятов A. baumannii . Однако не видно никаких преимуществ дорипенема по сравнению с имипенемом и меропенемом [18]. Противоречивые результаты между дорипенемом и имипенемом или меропенемом были получены в отношении нескольких изолятов A. baumannii [18].

Аминогликозиды. Амикацин и тобрамицин — это 2 агента, которые, по-видимому, сохраняют активность против многих A.baumannii . Как и в случае со всеми противомикробными агентами и патогенами с множественной лекарственной устойчивостью, резистентность растет, и для подтверждения активности требуется тестирование на чувствительность. Недавний анализ тестирования дискордантной восприимчивости, проведенный Акерсом и др. [19], вызвал некоторые серьезные опасения по поводу автоматизированного тестирования активности аминогликозидов против A. baumannii. Процент изолятов с чувствительностью к амикацину составил 53% по данным Vitek 2 (bioMérieux), по сравнению с 17% по данным Etest (AB Biodisk) и микроразведению в бульоне [19].Результаты были аналогичными для тобрамицина, но гентамицин не обнаружил несоответствия. Тобрамицин сохранил самые высокие показатели общей восприимчивости [19].

Аминогликозиды не часто используются в качестве отдельных агентов для лечения, а профили токсичности часто препятствуют их применению (особенно при более длительных курсах лечения). Было много споров о пользе этих агентов при пневмонии, но подробный обзор этого вопроса выходит далеко за рамки данной статьи. Одно исследование Gounden et al [20] продемонстрировало сравнительную активность и токсичность тобрамицина при лечении A.baumannii с колистином. В этом исследовании 32 пациента (ретроспективная когорта) получали терапию в каждой группе. Они не обнаружили статистически значимых различий в смертности в отделениях интенсивной терапии (общая внутренняя смертность в пользу колистина), повышении сывороточного креатинина по сравнению с исходным уровнем или времени до микробиологического очищения [20].

Эффективность ингаляционных антибиотиков, включая аминогликозиды, за пределами популяции муковисцидоза вызывает все больший интерес.К сожалению, существует очень мало клинических данных для ингаляционных аминогликозидов (за исключением пациентов с муковисцидозом). Тоби (Novartis Pharmaceuticals), особый состав ингаляционного тобрамицина, был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) только для лечения псевдомонадных инфекций у пациентов с муковисцидозом. Hallal и др. [21] исследовали эффективность ингаляционного и внутривенного тобрамицина, как в комбинации с внутривенным β-лактамом, в пилотном рандомизированном исследовании ( n = 10).Все 5 пациентов в группе ингаляционного тобрамицина выжили, но только 3 выжили в группе внутривенного тобрамицина. Однако следует отметить, что эти 2 пациента имели более высокие показатели полиорганной дисфункции [21]. Исторически сложилось так, что аминогликозиды использовались в основном в комбинированной терапии, и, по крайней мере, для Pseudomonas aeruginosa монотерапия, по-видимому, уступает другим агентам.

Полимиксины. К сожалению, знакомство с этим старым классом антибиотиков сейчас растет во многих частях мира.Полимиксины включают колистин или полимиксин E и полимиксин B, и этот класс лекарств оказался спасительным средством для лечения грамотрицательных бактерий с высокой лекарственной устойчивостью. Колистин чаще всего используется в Соединенных Штатах, и его вводят внутривенно в виде пролекарства, известного как колистиметат натрия (CMS). Сульфат колистина используется местно, но, что наиболее важно, это также форма, которую следует использовать в лаборатории для тестирования чувствительности. Текущие контрольные точки Института клинических и лабораторных стандартов для колистина составляют ≤2 мкг / мл (чувствительный) и ≥4 мкг / мл (устойчивый).

В настоящее время опубликован широкий спектр обсервационных исследований клинической эффективности и токсичности колистина для лечения современных грамотрицательных бактерий [4]. Эффективность колеблется от ~ 55% до> 80% в зависимости от исследования и, по-видимому, равна эффективности других антибиотиков в аналогичных группах населения. Нефротоксичность и нейротоксичность остаются ключевыми проблемами для увеличения использования в эпоху патогенов с множественной лекарственной устойчивостью [22]. Нефротоксичность — это особая проблема для людей с уже существующей почечной недостаточностью, пожилых людей и тех, кто получает сопутствующие нефротоксины.Многие авторы, сообщавшие о применении колистина, были приятно удивлены его переносимостью. Как уже обсуждалось в другом месте, дозирование по-прежнему вызывает затруднения, поскольку составы препаратов в разных странах различаются [23]. Текущие парентеральные препараты в Соединенных Штатах доступны либо как Coly-Mycin M для парентерального введения (Parkdale Pharmaceuticals), либо в виде дженериков от различных производителей. Рекомендуемая дозировка составляет 2,5–5,0 мг / кг в день основания колистина в 2–4 приема (что эквивалентно 6.67–13,3 мг / кг в день CMS) у пациентов с нормальной функцией почек. По-прежнему требуется дополнительная работа, чтобы определить идеальную дозировку колистина для внутривенного введения для поддержания эффективности и минимизации токсичности. Имеются многообещающие данные об использовании ингаляционных CMS в качестве дополнительного лечения пневмонии, вызванной множественной лекарственной устойчивостью A. baumannii . Однако по-прежнему требуются дополнительные данные. Обеспокоенность по поводу легочной токсичности, распределения лекарств, проникновения в альвеол, возникновения резистентности и отбора организмов, по своей природе устойчивых к колистину, оправданы и все еще нуждаются в разъяснении [24].Согласно недавнему предупреждению FDA о здоровье, те, кто назначают небулайзерную CMS, должны использовать ее сразу после приготовления, чтобы предотвратить накопление активной формы колистина, которая может быть токсичной для легких.

Хотя A. baumannii менингит остается необычной инфекцией, связанной с оказанием медицинской помощи, его заболеваемость растет и часто вызывается микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью [25]. Карбапенемы следует использовать для лечения этих инфекций, если организм чувствителен, с интратекальным или внутрижелудочковым аминогликозидом или без него.В случаях, устойчивых к карбапенемам, рекомендуется внутривенное введение полимиксина (колистина или полимиксина B) плюс интратекальный или внутрижелудочковый полимиксин или аминогликозид с внутривенным введением рифампицина или без него [25]. К настоящему времени опубликованы многочисленные серии случаев и отчеты о благоприятном профиле эффективности и токсичности внутрижелудочкового / интратекального колистина [25, 26]. Химический менингит встречается редко. Дозировка, рекомендованная Американским обществом инфекционных болезней для взрослых, составляет 10 мг колистина в день или 5 мг полимиксина B [27].

Тигециклин. Тигециклин — первый антибиотик нового класса, известный как глицилциклины. Это полусинтетическое производное миноциклина, ингибирующее 30S субъединицу рибосомы. Его преимуществом перед другими антибиотиками тетрациклинового ряда является его способность избегать традиционных механизмов устойчивости к тетрациклину — оттокных насосов tet (AE) и tet (K) и детерминант tet (O) и tet (M). которые обеспечивают рибосомную защиту и, следовательно, обладают более широким спектром действия.Недавние глобальные данные in vitro показывают, что минимальная ингибирующая концентрация 90% (MIC 90 ) для устойчивых к карбапенемам изолятов A. baumannii составляет 2 мкг / мл [28]. Контрольные точки чувствительности по данным Института клинических и лабораторных стандартов еще не определены. Несмотря на активность тигециклина in vitro против A. baumannii , клинические данные остаются ограниченными. Исследования носят наблюдательный характер и часто омрачены эффектами комбинированной антибактериальной терапии [29].Сообщалось о положительных клинических ответах на серьезные инфекции [30]. Однако из-за быстрого перемещения тигециклина в ткани после внутривенного введения мы рекомендуем избегать использования одного тигециклина при инфекциях кровотока A. baumannii (особенно если МПК ≥1 мкг / мл) [31]. Средние максимальные стационарные концентрации в сыворотке составляют всего 0,63 мкг / мл из-за большого объема распределения [4].

Тетрациклины. Миноциклин и доксициклин доступны для внутривенной инфузии, и миноциклин одобрен FDA для использования при инфекциях, вызываемых acinetobacter.Тест на чувствительность in vitro требуется для каждого агента, чтобы продемонстрировать чувствительность. Тетрациклин нельзя использовать в качестве суррогатного маркера, поскольку многие изоляты, устойчивые к тетрациклину, оказались чувствительными к миноциклину [32]. Как и в случае с аминогликозидами, Akers et al [33] также сообщили о противоречивых результатах чувствительности между микроразведением бульона и Etest / дисковой диффузией среди всех 3 протестированных агентов. В исследовании Хоули и др. [34] было изучено 142 изолята A. baumannii от солдат США.Они обнаружили, что МИК 90 для миноциклина составляла 4, по сравнению с 8 для тигециклина и> 16 для доксициклина, что подтверждает концепцию клинического использования при инфекциях, вызванных A. baumannii [34]. Клинические данные по миноциклину и доксицилину неожиданно ограничены. Одно исследование продемонстрировало успех у 7 из 8 пациентов, получавших миноциклин от раневых инфекций, а другое исследование показало, что 6 из 7 пациентов с вентиляторно-ассоциированной пневмонией успешно лечились одним из этих агентов [32].

Комбинированная терапия

Значительное количество времени и энергии было потрачено на изучение комбинированной терапии для лечения инфекции A. baumannii . Большая часть текущей информации получена в результате исследований in vitro или на животных. Имеются удивительно ограниченные данные сравнительных исследований с участием человека, инфицированного A. baumannii . Petrosillo и др. [35] сделали хороший обзор колистина по сравнению с комбинированной терапией. Они нашли только 4 соответствующих клинических исследования, и только одно исследование продемонстрировало какую-либо статистическую значимость в отношении смертности в пользу монотерапии.Неоднородность комбинаций и изученных инфекций, а также небольшое количество вовлеченных пациентов очень затрудняют интерпретацию [35]. Bassetti et al [36] провели проспективное несравнительное исследование комбинации колистин-рифампицин с участием тяжелобольных пациентов с пневмонией и бактериемией. Они наблюдали уровень клинического и микробиологического ответа 76% при уровне смертности 21%. Считается, что все результаты находятся в пределах ранее сообщенных диапазонов результатов лечения.Несравнительный характер исследования затрудняет какие-либо конкретные выводы. Lee et al [37] сообщили об успешном лечении комбинированной терапией карбапенем-сульбактамом у 4 пациентов (1 из которых получал меропенем, а 3 — имипенем), несмотря на то, что все изоляты проявляли устойчивость к обоим агентам. Falagas et al [38] провели ретроспективное когортное исследование с участием пациентов, которые лечились колистином по сравнению с колистин-меропенемом. Они не обнаружили разницы в результатах между двумя группами; однако количество пациентов, получавших монотерапию, было небольшим.В целом данных in vitro и in vivo доступно гораздо больше, чем данных клинических исследований, что делает проблематичным прямое применение этих данных для оказания клинической помощи. Обобщая обширную информацию in vitro, можно сказать, что наиболее важные данные о комбинированной терапии относятся к колистину и рифампицину или карбапенему [4, 39]. Из-за отсутствия хорошо контролируемых сравнительных испытаний комбинированной терапии для инфекций, вызванных A. baumannii , мы не можем дать никаких конкретных рекомендаций, касающихся различных агентов, доступных для терапии.

β-лактамы пролонгированного действия

В связи с появлением устойчивости к антибиотикам широкого спектра действия у видов Acinetobacter и нехваткой новых антибактериальных средств больший акцент был сделан на оптимизации использования имеющихся в настоящее время средств. Значительное внимание было обоснованно направлено на использование фармакокинетических и фармакодинамических параметров для адаптации дозирования антибактериальных препаратов. Этот логический подход учитывает характеристики препарата, патогена и хозяина.Несмотря на многолетние знания и понимание зависимости противомикробной активности, зависящей от времени, а не от концентрации, врачи только недавно изменили дозировку своих антибиотиков в попытке включить эти принципы.

Появляется клиническая литература по использованию β-лактамов для длительной инфузии для лечения грамотрицательных бактерий, особенно цефепима, пиперациллин-тазобактама и карбапенемов (меропенема, имипенема и дорипенема). Одним из ключевых преимуществ β-лактамов для расширенной инфузии является способность достигать концентраций лекарственного средства выше МПК в течение более длительного времени для менее восприимчивых организмов, особенно для тех, у которых МПК составляет от 4 мкг / мл до 16 мкг / мл.Например, Ли и др. [40] показали, что вероятность достижения бактерицидной цели с помощью меропенема, которая соответствует МИК T > не менее 40%, увеличивается с 64% до 90%, когда время инфузии составляет 1 g увеличивается с 0,5 ч до 3 ч для организма с MIC 4 мкг / мл (чувствительная точка разрыва). Важно отметить, что моделирующие исследования, в которых используются данные пациентов с респираторно-ассоциированной пневмонией, подтверждают эти выводы и показали, что, увеличивая дозу меропенема до 2 г каждые 8 ​​часов и увеличивая время инфузии до 3 часов, бактерицидная цель может быть достигнута в течение длительного периода времени. микроорганизмов с МПК 16 мкг / мл (промежуточная контрольная точка) [41].Также доступны данные по имипенему для пролонгированной инфузии. И имипенем, и меропенем имеют короткий период полураспада (≤4 ч), что ограничивает их пригодность для инфузий более 3 ч. И наоборот, у дорипенема более длительный период полувыведения [18], и в лицензионных исследованиях его вводили в виде расширенной инфузии. Несмотря на моделирование и ретроспективные клинические исследования, которые продемонстрировали преимущества бета-лактамов с длительным вливанием [42], проспективных клинических исследований пока нет. Следует также подчеркнуть, что фармакокинетические и фармакодинамические преимущества β-лактамов при длительной инфузии ослабляются у пациентов с нарастающей почечной недостаточностью, что является частой сопутствующей патологией у пациентов с инфекцией Acinetobacter , госпитализированных в отделения интенсивной терапии.Наконец, неизвестно, снизит ли использование карбапенемов для длительной инфузии возникновение устойчивости к антибиотикам у Acinetobacter ; однако многообещающие результаты существуют для Pseudomonas aeruginosa [43].

Сводка

Инфекции, вызванные Acinetobacter , по-прежнему трудно поддаются лечению. Распространенность штаммов, устойчивых к лекарствам, увеличивается, а варианты лечения все более ограничиваются. Эффективная терапия остается вероятной, когда доказана восприимчивость организма.Последние данные позволяют предположить, что для некоторых агентов один метод тестирования может привести к неверным результатам восприимчивости и побудить клинициста выбрать потенциально неэффективный агент. Из-за некоторых необычных и потенциально токсичных вариантов необходимо поддерживать высокий индекс подозрения на инфекцию A. baumannii и мудро выбирать эмпирическую терапию. Задача клинициста состоит в том, чтобы объединить местные образцы восприимчивости с наиболее эффективными агентами. Использование комбинированной терапии, как эмпирической, так и целевой, еще предстоит продемонстрировать, и мы надеемся, что будущие исследования прояснят большее количество окончательных и практических вариантов.

Благодарности

Возможный конфликт интересов. A.P. был консультантом Abbott Molecular и Ortho-McNeil-Janssen. Ю.Ф .: Никаких конфликтов.

Список литературы

1,.

Acinetobacter baumannii : эпидемиология, устойчивость к противомикробным препаратам и варианты лечения

,

Clin Infect Dis

,

2008

, vol.

46

(8)

(стр.

1254

1263

) 2,,,,.

Факторы риска и влияние нозокомиальных инфекций кровотока acinetobacter baumannii в отделении интенсивной терапии для взрослых: исследование случай-контроль

,

J Hosp Infect

,

2009

, vol.

73

(стр.

143

150

) 3,,.

Основные характеристики пациентов с высокой устойчивостью Acinetobacter baumannii

,

Am J Infect Control

,

2002

, vol.

30

(7)

(стр.

386

390

) 4,,.

Acinetobacter baumannii : появление успешного патогена

,

Clin Microbiol Rev

,

2008

, vol.

21

(3)

(стр.

538

582

) 5,.

Смертность, связанная с Acinetobacter baumannii : больше не является спорным вопросом

,

Crit Care

,

2007

, vol.

11

(3)

стр.

134

6,,.

Приписываемая смертность от инфекций Acinetobacter baumannii у тяжелобольных пациентов: систематический обзор сопоставленных когортных исследований и исследований случай-контроль

,

Crit Care

,

2006

, vol.

10

(2)

стр.

R48

7« и др.

Влияние сульбактама на инфекции, вызванные устойчивостью к имипенему Acinetobacter calcoaceticus , биотип anitratus

,

J Infect Dis

,

1993

, vol.

167

(2)

(стр.

448

451

) 8,,,,.

Сравнение ампициллин-сульбактама и имипенема-циластатина для лечения пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких, вызванной acinetobacter

,

Clin Infect Dis

,

2002

, vol.

34

(11)

(стр.

1425

1430

) 9,,,,.

Сравнение ампициллина / сульбактама с полимиксинами для лечения инфекций, вызванных устойчивостью к карбапенемам. Acinetobacter spp.

,

J Antimicrob Chemother

,

2008

, т.

61

(6)

(стр.

1369

1375

) 10,,.

Эпидемиология, резистентность и исходы бактериемии Acinetobacter baumannii , леченной имипенем-циластатином или ампициллин-сульбактамом

,

Фармакотерапия

,

2001

, vol.

21

(2)

(стр.

142

48

) 11« и др.

Нозокомиальная множественная лекарственная устойчивость Acinetobacter baumannii Инфекция кровотока: факторы риска и исход лечения ампициллин-сульбактамом

,

J Hosp Infect

,

2003

, vol.

54

(1)

(стр.

32

38

) 12« и др.

Активность трех карбапенемов in vitro против недавних бактериальных изолятов от тяжелобольных пациентов в шведских больницах

,

Scand J Infect Dis

,

2006

, vol.

38

(10)

(стр.

853

859

) 13,,.

Антимикробная чувствительность тигециклина и препаратов сравнения к бактериальным изолятам, собранным в рамках исследования TEST в Европе (2004–2007)

,

Int J Antimicrob Agents

,

2009

, vol.

34

(2)

(стр.

121

130

) 14,,,.

Определение эпидемической клональности среди штаммов с множественной лекарственной устойчивостью Acinetobacter spp. и Pseudomonas aeruginosa в программе MYSTIC (США, 1999–2003 гг.)

,

Diagn Microbiol Infect Dis

,

2004

, vol.

49

(3)

(стр.

211

216

) 15,,, et al.

Вспышка комплексной инфекции Acinetobacter baumannii-calcoaceticus с множественной лекарственной устойчивостью в системе здравоохранения США, связанной с военными операциями в Ираке

,

Clin Infect Dis

,

2007

, vol.

44

(12)

(стр.

1577

1584

) 16,,,,.

Несоответствие активности меропенема и имипенема Acinetobacter baumannii

,

Int J Antimicrob Agents

,

2006

, vol.

28

(4)

(стр.

376

377

) 17,,,.

Fatal Acinetobacter baumannii Инфекция с дискордантной восприимчивостью к карбапенемам

,

Clin Infect Dis

,

2005

, vol.

41

(5)

(стр.

758

759

) 18,.

Дорипенем

,

Clin Infect Dis

,

2009

, т.

49

(2)

(стр.

291

298

) 19« и др.

Ошибки тестирования устойчивости и чувствительности к аминогликозидам в комплексе Acinetobacter baumannii-calcoaceticus

,

J Clin Microbiol

,

2010

, vol.

48

(4)

(стр.

1132

1138

) 20,,,,.

Безопасность и эффективность колистина по сравнению с тобрамицином при множественной лекарственной устойчивости Acinetobacter baumannii инфекции

,

BMC Infect Dis

,

2009

, vol.

9

стр.

26

21« и др.

Аэрозольный тобрамицин в лечении вентилятор-ассоциированной пневмонии: пилотное исследование

,

Surg Infect Larchmt

,

2007

, vol.

8

(1)

(стр.

73

82

) 22,.

Колистин: возрождение полимиксинов для лечения грамотрицательных бактериальных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью

,

Clin Infect Dis

,

2005

, vol.

40

(9)

(стр.

1333

1341

) 23« и др.

Колистин: вновь появляющийся антибиотик от грамотрицательных бактериальных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью

,

Lancet Infect Dis

,

2006

, vol.

6

(9)

(стр.

589

601

) 24,,,,.

Антибиотики в аэрозольной форме для лечения вентилятор-ассоциированной пневмонии

,

Curr Opin Infect Dis

,

2009

, vol.

22

(2)

(стр.

154

158

) 25« и др.

Ведение менингита, вызванного устойчивыми к антибиотикам видами Acinetobacter

,

Lancet Infect Dis

,

2009

, vol.

9

(4)

(стр.

245

255

) 26« и др.

Менингит после нейрохирургии с множественной лекарственной устойчивостью Acinetobacter baumannii Менингит успешно лечится интратекальным колистином.Новый случай и систематический обзор литературы

,

Int J Infect Dis

,

2009

27,,, et al.

Практическое руководство по ведению бактериального менингита

,

Clin Infect Dis

,

2004

, vol.

39

(9)

(стр.

1267

1284

) 28,,.

Активность тигециклина и препаратов сравнения in vitro против глобальной коллекции грамотрицательных и грамположительных организмов: оценка и надзорное исследование тигециклина с 2004 по 2007 год

,

Diagn Microbiol Infect Dis

,

2009

, vol.

65

(3)

(стр.

288

299

) 29,,,.

Тигециклин для лечения инфекций с множественной лекарственной устойчивостью (включая устойчивые к карбапенемам). Acinetobacter : обзор научных данных.

,

J Antimicrob Chemother

,

2008

, vol.

62

(1)

(стр.

45

55

) 30« и др.

Тигециклин в лечении инфекций от грамотрицательных патогенов с множественной лекарственной устойчивостью

,

J Infect

,

2009

, vol.

58

(4)

(стр.

273

284

) 31« и др.

Acinetobacter baumannii Инфекция кровотока при приеме тигециклина: предупреждающий отчет

,

J Antimicrob Chemother

,

2007

, vol.

59

(1)

(стр.

128

131

) 32,.

Миноциклин — старый препарат нового века: акцент на метициллин-устойчивый Staphylococcus aureus (MRSA) и Acinetobacter baumannii

,

Int J Antimicrob Agents

,

2009

, vol.

34

(5)

(стр.

395

401

) 33« и др.

Тестирование чувствительности к тетрациклину и гены устойчивости в изолятах комплекса Acinetobacter baumannii-Acinetobacter calcoaceticus из военного госпиталя США

,

Антимикробные агенты Chemother

,

2009

, vol.

53

(6)

(стр.

2693

2695

) 34« и др.

Чувствительность штаммов acinetobacter, выделенных из развернутой U.S. военнослужащие

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2007

, т.

51

(1)

(стр.

376

378

) 35,,.

Сравнение монотерапии колистином и комбинированной терапии: данные микробиологических исследований, исследований на животных и клинических исследований

,

Clin Microbiol Infect

,

2008

, vol.

14

(9)

(стр.

816

827

) 36« и др.

Колистин и рифампицин в лечении инфекций, вызываемых Acinetobacter baumannii с множественной лекарственной устойчивостью

,

J Antimicrob Chemother

,

2008

, vol.

61

(2)

(стр.

417

420

) 37« и др.

Комбинированная терапия карбапенем-сульбактамом для пациентов в критическом состоянии с бактериемией с множественной лекарственной устойчивостью Acinetobacter baumannii : четыре клинических случая и исследование синергии комбинации in vitro

,

Фармакотерапия

,

2007

, vol.

27

(стр.

1506

1511

) 38,,,,.

Эффективность и нефротоксичность монотерапии колистином vs.Комбинированная терапия колистин-меропенемом при грамотрицательных бактериальных инфекциях с множественной лекарственной устойчивостью

,

Clin Microbiol Infect

,

2006

, vol.

12

(12)

(стр.

1227

1230

) 39« и др.

Тест синергии меропенема и сульбактама in vitro против клинических изолятов Acinetobacter baumannii

,

Diagn Microbiol Infect Dis

,

2005

, vol.

52

(4)

(стр.

317

322

) 40,,,.

Популяционный фармакокинетический анализ и оптимизация режима дозирования меропенема у взрослых пациентов

,

J Clin Pharmacol

,

2006

, vol.

46

(10)

(стр.

1171

1178

) 41,,.

Сравнение фармакодинамики меропенема у пациентов с вентилятор-ассоциированной пневмонией после введения путем 3-часовой инфузии или болюсной инъекции

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2005

, vol.

49

(4)

(стр.

1337

1339

) 42,,.

Пиперациллин-тазобактам при инфекции Pseudomonas aeruginosa : клинические последствия стратегии расширенного дозирования

,

Clin Infect Dis

,

2007

, vol.

44

(3)

(стр.

357

363

) 43,,,,,.

Оптимизация соотношения минимальная концентрация меропенема / МИК для подавления устойчивости in vitro Pseudomonas aeruginosa

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2005

, vol.

49

(12)

(стр.

4920

4927

)

© 2010 Американского общества инфекционистов

Лечение инфекций, вызванных Acinetobacter | Клинические инфекционные болезни

Абстрактные

Acinetobacter baumannii остается важным и трудно поддающимся лечению патогеном, структура резистентности которого создает серьезные проблемы для клиницистов. Несмотря на распространенность и интерес к A.baumannii существуют относительно ограниченные хорошо контролируемые научные данные, которые помогут клиницисту выбрать оптимальную эмпирическую и последующую таргетную терапию для различных инфекций. Мы рассмотрим доступные в настоящее время противомикробные средства и обсудим клинические данные, подтверждающие использование различных средств.

Введение

Проблемы лечения бактерий с множественной лекарственной устойчивостью по-прежнему находятся на переднем крае практики клиницистов по уходу за госпитализированными пациентами. Acinetobacter baumannii оказался все более важным и требовательным видом при инфекциях, связанных с оказанием медицинской помощи. Устойчивый к лекарствам характер патогена и его необычные и непредсказуемые модели восприимчивости делают эмпирические и терапевтические решения еще более трудными.

Связь A. baumannii с пневмонией, бактериемией, раневыми инфекциями, инфекциями мочевыводящих путей и менингитом хорошо описана [1]. Факторы риска, связанные с колонизацией или инфекцией (которые может быть трудно различить), включают длительную госпитализацию, поступление в отделение интенсивной терапии, недавние хирургические процедуры, воздействие антимикробных агентов, использование центрального венозного катетера, предшествующую госпитализацию, проживание в доме престарелых и местное давление колонизации на восприимчивых людей. пациенты [1–3].

Способность A. baumannii выживать в течение продолжительных периодов времени на поверхностях окружающей среды известна и, вероятно, важна для передачи в медицинских учреждениях. Множественная лекарственная устойчивость распространена среди связанных со здравоохранением инфекций A. baumannii . Впечатляющее количество приобретенных механизмов устойчивости делает выбор подходящего эмпирического противомикробного средства чрезвычайно трудным. Разнообразие механизмов устойчивости выходит за рамки данной статьи, но может быть рассмотрено в Peleg et al [4].Сообщалось о ферментах деградации против β-лактамов, ферментах модификации против аминогликозидов, об изменении сайтов связывания для хинолонов, а также о различных механизмах оттока и изменениях белков внешней мембраны. По сути, любой или все эти элементы могут быть объединены, чтобы привести к появлению очень устойчивых к лекарствам, а иногда и панрезистентных, условно-патогенных микроорганизмов [4].

Приписываемую смертность трудно оценить для организма, который, по всей видимости, является не только истинным патогеном, но и колонизатором.Хотя нельзя оспаривать патогенность организма, выявляемого при инфекциях кровотока, A. baumannii часто идентифицируется в образцах мокроты пациентов с искусственной вентиляцией легких. Это затруднительное положение патогенности усложняет лечение этих высокоустойчивых организмов, поскольку многие терапевтические стратегии связаны со значительной токсичностью. Смертность, связанная с госпитализацией, составляет 8–23%, но для отделения интенсивной терапии она составляет 10–43% [5, 6].Хотя в большинстве исследований не было продемонстрировано статистически значимой разницы между пациентами, проходящими случай, и контрольными субъектами, все исследования действительно показали более высокую смертность среди пациентов. Несмотря на отсутствие последовательной статистической поддержки результатов, необходимо предположить, что A. baumannii не менее важны, чем другие патогены, выделенные от пациентов. Решение о лечении на основе результата клинической культуры остается в руках врача, и критерии для принятия решения в этом отношении не будут рассматриваться в этой статье.Мы постараемся обсудить варианты лечения, используя доступные клинические данные (Таблица 1). Читателю рекомендуется ознакомиться с исследованиями in vitro и на животных для получения дополнительной информации.

Таблица 1

Противомикробные средства для лечения инфекций Acinetobacter

Таблица 1

Противомикробные средства для лечения инфекций Acinetobacter

Специальные терапевтические варианты

Сульбактам. Из ингибиторов β-лактамаз сульбактам обладает наибольшей внутренней бактерицидной активностью в отношении изолятов A. baumannii [4]. Результаты клинических исследований документально подтвердили эффективность сульбактама (коммерчески доступного в США в комбинации с ампициллином) при легкой или тяжелой инфекции A. baumannii. Урбан и др. [7] сообщили об одном из самых ранних опытов использования ампициллина-сульбактама и отметили, что 9 из 10 пациентов, которые были серьезно больны и получали искусственную вентиляцию легких, продемонстрировали клиническое улучшение при применении ампициллин-сульбактама в дозировке 3 г амициллина и 1 г.5 г сульбактама внутривенно каждые 6-8 часов. Схемы, содержащие сульбактам, оказались сопоставимы со схемами с другими препаратами, когда инфекционные организмы были чувствительны к сульбактаму у пациентов с пневмонией A. baumannii и инфекциями кровотока [8–10]. Исследование, проведенное в Израиле, показало, что лечение ампициллин-сульбактамом было единственной статистически значимой переменной, связанной со снижением смертности у пациентов с инфекцией кровотока A. baumannii с множественной лекарственной устойчивостью [11].Сообщалось о неоднозначных результатах использования сульбактама для лечения менингита A. baumannii , и это, вероятно, связано с нарушением проникновения лекарства. Оптимальная дозировка сульбактама для лечения серьезных инфекций A. baumannii неизвестна, но большинство авторов рекомендуют не менее 6 г в день в разделенных дозах для пациентов с нормальной функцией почек (Таблица 1). Еще предстоит определить, являются ли более высокие дозировки более эффективными или снижают риск резистентности, или даже следует ли использовать ампициллин-сульбактам в комбинации с другими агентами (как рекомендовано другими) [8].

Карбапенемы. Несмотря на отсутствие рандомизированных контролируемых испытаний, карбапенемы (имипенем, меропенем или дорипенем) остаются одним из наиболее важных терапевтических вариантов лечения серьезных инфекций, вызванных A. baumannii с множественной лекарственной устойчивостью. Они обладают превосходной бактерицидной активностью и стабильностью по отношению к ряду b-лактамаз. К сожалению, повышение устойчивости к карбапенемам создает терапевтические проблемы, особенно с учетом того, что большинство A.baumannii , устойчивые к карбапенемам, также устойчивы к большинству других антибиотиков (кроме полимиксинов или тигециклина). Чувствительность к карбапенемам колеблется от> 90% до 32% в зависимости от географического региона и тестируемого карбапенема [12–16]. Расхождения в восприимчивости карбапенемов хорошо описаны. Норсков-Лауритсен и др. [13] сообщили, что 13% изолятов были устойчивы к имипенему, а 23% — к меропенему. Напротив, Ikonomidis et al [16] сообщили, что 59% изолятов были чувствительны к меропенему, тогда как только 32% были чувствительны к имипенему.При принятии решения о лечении необходимо четкое понимание местных моделей восприимчивости и достаточная лабораторная поддержка для тестирования интересующих карбапенемов. Нельзя приравнивать результаты имипенема к меропенему. Клиническое влияние противоречивых результатов проиллюстрировано в отчете о клиническом случае Lesho et al [17]. Они описывают смертельный случай пневмонии A. baumannii , при которой меропенем вводили на основании чувствительности к имипенему, однако позже было доказано, что изолят устойчив к меропенему.Дорипенем — новый карбапенем с эквивалентной активностью in vitro против изолятов A. baumannii . Однако не видно никаких преимуществ дорипенема по сравнению с имипенемом и меропенемом [18]. Противоречивые результаты между дорипенемом и имипенемом или меропенемом были получены в отношении нескольких изолятов A. baumannii [18].

Аминогликозиды. Амикацин и тобрамицин — это 2 агента, которые, по-видимому, сохраняют активность против многих A.baumannii . Как и в случае со всеми противомикробными агентами и патогенами с множественной лекарственной устойчивостью, резистентность растет, и для подтверждения активности требуется тестирование на чувствительность. Недавний анализ тестирования дискордантной восприимчивости, проведенный Акерсом и др. [19], вызвал некоторые серьезные опасения по поводу автоматизированного тестирования активности аминогликозидов против A. baumannii. Процент изолятов с чувствительностью к амикацину составил 53% по данным Vitek 2 (bioMérieux), по сравнению с 17% по данным Etest (AB Biodisk) и микроразведению в бульоне [19].Результаты были аналогичными для тобрамицина, но гентамицин не обнаружил несоответствия. Тобрамицин сохранил самые высокие показатели общей восприимчивости [19].

Аминогликозиды не часто используются в качестве отдельных агентов для лечения, а профили токсичности часто препятствуют их применению (особенно при более длительных курсах лечения). Было много споров о пользе этих агентов при пневмонии, но подробный обзор этого вопроса выходит далеко за рамки данной статьи. Одно исследование Gounden et al [20] продемонстрировало сравнительную активность и токсичность тобрамицина при лечении A.baumannii с колистином. В этом исследовании 32 пациента (ретроспективная когорта) получали терапию в каждой группе. Они не обнаружили статистически значимых различий в смертности в отделениях интенсивной терапии (общая внутренняя смертность в пользу колистина), повышении сывороточного креатинина по сравнению с исходным уровнем или времени до микробиологического очищения [20].

Эффективность ингаляционных антибиотиков, включая аминогликозиды, за пределами популяции муковисцидоза вызывает все больший интерес.К сожалению, существует очень мало клинических данных для ингаляционных аминогликозидов (за исключением пациентов с муковисцидозом). Тоби (Novartis Pharmaceuticals), особый состав ингаляционного тобрамицина, был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) только для лечения псевдомонадных инфекций у пациентов с муковисцидозом. Hallal и др. [21] исследовали эффективность ингаляционного и внутривенного тобрамицина, как в комбинации с внутривенным β-лактамом, в пилотном рандомизированном исследовании ( n = 10).Все 5 пациентов в группе ингаляционного тобрамицина выжили, но только 3 выжили в группе внутривенного тобрамицина. Однако следует отметить, что эти 2 пациента имели более высокие показатели полиорганной дисфункции [21]. Исторически сложилось так, что аминогликозиды использовались в основном в комбинированной терапии, и, по крайней мере, для Pseudomonas aeruginosa монотерапия, по-видимому, уступает другим агентам.

Полимиксины. К сожалению, знакомство с этим старым классом антибиотиков сейчас растет во многих частях мира.Полимиксины включают колистин или полимиксин E и полимиксин B, и этот класс лекарств оказался спасительным средством для лечения грамотрицательных бактерий с высокой лекарственной устойчивостью. Колистин чаще всего используется в Соединенных Штатах, и его вводят внутривенно в виде пролекарства, известного как колистиметат натрия (CMS). Сульфат колистина используется местно, но, что наиболее важно, это также форма, которую следует использовать в лаборатории для тестирования чувствительности. Текущие контрольные точки Института клинических и лабораторных стандартов для колистина составляют ≤2 мкг / мл (чувствительный) и ≥4 мкг / мл (устойчивый).

В настоящее время опубликован широкий спектр обсервационных исследований клинической эффективности и токсичности колистина для лечения современных грамотрицательных бактерий [4]. Эффективность колеблется от ~ 55% до> 80% в зависимости от исследования и, по-видимому, равна эффективности других антибиотиков в аналогичных группах населения. Нефротоксичность и нейротоксичность остаются ключевыми проблемами для увеличения использования в эпоху патогенов с множественной лекарственной устойчивостью [22]. Нефротоксичность — это особая проблема для людей с уже существующей почечной недостаточностью, пожилых людей и тех, кто получает сопутствующие нефротоксины.Многие авторы, сообщавшие о применении колистина, были приятно удивлены его переносимостью. Как уже обсуждалось в другом месте, дозирование по-прежнему вызывает затруднения, поскольку составы препаратов в разных странах различаются [23]. Текущие парентеральные препараты в Соединенных Штатах доступны либо как Coly-Mycin M для парентерального введения (Parkdale Pharmaceuticals), либо в виде дженериков от различных производителей. Рекомендуемая дозировка составляет 2,5–5,0 мг / кг в день основания колистина в 2–4 приема (что эквивалентно 6.67–13,3 мг / кг в день CMS) у пациентов с нормальной функцией почек. По-прежнему требуется дополнительная работа, чтобы определить идеальную дозировку колистина для внутривенного введения для поддержания эффективности и минимизации токсичности. Имеются многообещающие данные об использовании ингаляционных CMS в качестве дополнительного лечения пневмонии, вызванной множественной лекарственной устойчивостью A. baumannii . Однако по-прежнему требуются дополнительные данные. Обеспокоенность по поводу легочной токсичности, распределения лекарств, проникновения в альвеол, возникновения резистентности и отбора организмов, по своей природе устойчивых к колистину, оправданы и все еще нуждаются в разъяснении [24].Согласно недавнему предупреждению FDA о здоровье, те, кто назначают небулайзерную CMS, должны использовать ее сразу после приготовления, чтобы предотвратить накопление активной формы колистина, которая может быть токсичной для легких.

Хотя A. baumannii менингит остается необычной инфекцией, связанной с оказанием медицинской помощи, его заболеваемость растет и часто вызывается микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью [25]. Карбапенемы следует использовать для лечения этих инфекций, если организм чувствителен, с интратекальным или внутрижелудочковым аминогликозидом или без него.В случаях, устойчивых к карбапенемам, рекомендуется внутривенное введение полимиксина (колистина или полимиксина B) плюс интратекальный или внутрижелудочковый полимиксин или аминогликозид с внутривенным введением рифампицина или без него [25]. К настоящему времени опубликованы многочисленные серии случаев и отчеты о благоприятном профиле эффективности и токсичности внутрижелудочкового / интратекального колистина [25, 26]. Химический менингит встречается редко. Дозировка, рекомендованная Американским обществом инфекционных болезней для взрослых, составляет 10 мг колистина в день или 5 мг полимиксина B [27].

Тигециклин. Тигециклин — первый антибиотик нового класса, известный как глицилциклины. Это полусинтетическое производное миноциклина, ингибирующее 30S субъединицу рибосомы. Его преимуществом перед другими антибиотиками тетрациклинового ряда является его способность избегать традиционных механизмов устойчивости к тетрациклину — оттокных насосов tet (AE) и tet (K) и детерминант tet (O) и tet (M). которые обеспечивают рибосомную защиту и, следовательно, обладают более широким спектром действия.Недавние глобальные данные in vitro показывают, что минимальная ингибирующая концентрация 90% (MIC 90 ) для устойчивых к карбапенемам изолятов A. baumannii составляет 2 мкг / мл [28]. Контрольные точки чувствительности по данным Института клинических и лабораторных стандартов еще не определены. Несмотря на активность тигециклина in vitro против A. baumannii , клинические данные остаются ограниченными. Исследования носят наблюдательный характер и часто омрачены эффектами комбинированной антибактериальной терапии [29].Сообщалось о положительных клинических ответах на серьезные инфекции [30]. Однако из-за быстрого перемещения тигециклина в ткани после внутривенного введения мы рекомендуем избегать использования одного тигециклина при инфекциях кровотока A. baumannii (особенно если МПК ≥1 мкг / мл) [31]. Средние максимальные стационарные концентрации в сыворотке составляют всего 0,63 мкг / мл из-за большого объема распределения [4].

Тетрациклины. Миноциклин и доксициклин доступны для внутривенной инфузии, и миноциклин одобрен FDA для использования при инфекциях, вызываемых acinetobacter.Тест на чувствительность in vitro требуется для каждого агента, чтобы продемонстрировать чувствительность. Тетрациклин нельзя использовать в качестве суррогатного маркера, поскольку многие изоляты, устойчивые к тетрациклину, оказались чувствительными к миноциклину [32]. Как и в случае с аминогликозидами, Akers et al [33] также сообщили о противоречивых результатах чувствительности между микроразведением бульона и Etest / дисковой диффузией среди всех 3 протестированных агентов. В исследовании Хоули и др. [34] было изучено 142 изолята A. baumannii от солдат США.Они обнаружили, что МИК 90 для миноциклина составляла 4, по сравнению с 8 для тигециклина и> 16 для доксициклина, что подтверждает концепцию клинического использования при инфекциях, вызванных A. baumannii [34]. Клинические данные по миноциклину и доксицилину неожиданно ограничены. Одно исследование продемонстрировало успех у 7 из 8 пациентов, получавших миноциклин от раневых инфекций, а другое исследование показало, что 6 из 7 пациентов с вентиляторно-ассоциированной пневмонией успешно лечились одним из этих агентов [32].

Комбинированная терапия

Значительное количество времени и энергии было потрачено на изучение комбинированной терапии для лечения инфекции A. baumannii . Большая часть текущей информации получена в результате исследований in vitro или на животных. Имеются удивительно ограниченные данные сравнительных исследований с участием человека, инфицированного A. baumannii . Petrosillo и др. [35] сделали хороший обзор колистина по сравнению с комбинированной терапией. Они нашли только 4 соответствующих клинических исследования, и только одно исследование продемонстрировало какую-либо статистическую значимость в отношении смертности в пользу монотерапии.Неоднородность комбинаций и изученных инфекций, а также небольшое количество вовлеченных пациентов очень затрудняют интерпретацию [35]. Bassetti et al [36] провели проспективное несравнительное исследование комбинации колистин-рифампицин с участием тяжелобольных пациентов с пневмонией и бактериемией. Они наблюдали уровень клинического и микробиологического ответа 76% при уровне смертности 21%. Считается, что все результаты находятся в пределах ранее сообщенных диапазонов результатов лечения.Несравнительный характер исследования затрудняет какие-либо конкретные выводы. Lee et al [37] сообщили об успешном лечении комбинированной терапией карбапенем-сульбактамом у 4 пациентов (1 из которых получал меропенем, а 3 — имипенем), несмотря на то, что все изоляты проявляли устойчивость к обоим агентам. Falagas et al [38] провели ретроспективное когортное исследование с участием пациентов, которые лечились колистином по сравнению с колистин-меропенемом. Они не обнаружили разницы в результатах между двумя группами; однако количество пациентов, получавших монотерапию, было небольшим.В целом данных in vitro и in vivo доступно гораздо больше, чем данных клинических исследований, что делает проблематичным прямое применение этих данных для оказания клинической помощи. Обобщая обширную информацию in vitro, можно сказать, что наиболее важные данные о комбинированной терапии относятся к колистину и рифампицину или карбапенему [4, 39]. Из-за отсутствия хорошо контролируемых сравнительных испытаний комбинированной терапии для инфекций, вызванных A. baumannii , мы не можем дать никаких конкретных рекомендаций, касающихся различных агентов, доступных для терапии.

β-лактамы пролонгированного действия

В связи с появлением устойчивости к антибиотикам широкого спектра действия у видов Acinetobacter и нехваткой новых антибактериальных средств больший акцент был сделан на оптимизации использования имеющихся в настоящее время средств. Значительное внимание было обоснованно направлено на использование фармакокинетических и фармакодинамических параметров для адаптации дозирования антибактериальных препаратов. Этот логический подход учитывает характеристики препарата, патогена и хозяина.Несмотря на многолетние знания и понимание зависимости противомикробной активности, зависящей от времени, а не от концентрации, врачи только недавно изменили дозировку своих антибиотиков в попытке включить эти принципы.

Появляется клиническая литература по использованию β-лактамов для длительной инфузии для лечения грамотрицательных бактерий, особенно цефепима, пиперациллин-тазобактама и карбапенемов (меропенема, имипенема и дорипенема). Одним из ключевых преимуществ β-лактамов для расширенной инфузии является способность достигать концентраций лекарственного средства выше МПК в течение более длительного времени для менее восприимчивых организмов, особенно для тех, у которых МПК составляет от 4 мкг / мл до 16 мкг / мл.Например, Ли и др. [40] показали, что вероятность достижения бактерицидной цели с помощью меропенема, которая соответствует МИК T > не менее 40%, увеличивается с 64% до 90%, когда время инфузии составляет 1 g увеличивается с 0,5 ч до 3 ч для организма с MIC 4 мкг / мл (чувствительная точка разрыва). Важно отметить, что моделирующие исследования, в которых используются данные пациентов с респираторно-ассоциированной пневмонией, подтверждают эти выводы и показали, что, увеличивая дозу меропенема до 2 г каждые 8 ​​часов и увеличивая время инфузии до 3 часов, бактерицидная цель может быть достигнута в течение длительного периода времени. микроорганизмов с МПК 16 мкг / мл (промежуточная контрольная точка) [41].Также доступны данные по имипенему для пролонгированной инфузии. И имипенем, и меропенем имеют короткий период полураспада (≤4 ч), что ограничивает их пригодность для инфузий более 3 ч. И наоборот, у дорипенема более длительный период полувыведения [18], и в лицензионных исследованиях его вводили в виде расширенной инфузии. Несмотря на моделирование и ретроспективные клинические исследования, которые продемонстрировали преимущества бета-лактамов с длительным вливанием [42], проспективных клинических исследований пока нет. Следует также подчеркнуть, что фармакокинетические и фармакодинамические преимущества β-лактамов при длительной инфузии ослабляются у пациентов с нарастающей почечной недостаточностью, что является частой сопутствующей патологией у пациентов с инфекцией Acinetobacter , госпитализированных в отделения интенсивной терапии.Наконец, неизвестно, снизит ли использование карбапенемов для длительной инфузии возникновение устойчивости к антибиотикам у Acinetobacter ; однако многообещающие результаты существуют для Pseudomonas aeruginosa [43].

Сводка

Инфекции, вызванные Acinetobacter , по-прежнему трудно поддаются лечению. Распространенность штаммов, устойчивых к лекарствам, увеличивается, а варианты лечения все более ограничиваются. Эффективная терапия остается вероятной, когда доказана восприимчивость организма.Последние данные позволяют предположить, что для некоторых агентов один метод тестирования может привести к неверным результатам восприимчивости и побудить клинициста выбрать потенциально неэффективный агент. Из-за некоторых необычных и потенциально токсичных вариантов необходимо поддерживать высокий индекс подозрения на инфекцию A. baumannii и мудро выбирать эмпирическую терапию. Задача клинициста состоит в том, чтобы объединить местные образцы восприимчивости с наиболее эффективными агентами. Использование комбинированной терапии, как эмпирической, так и целевой, еще предстоит продемонстрировать, и мы надеемся, что будущие исследования прояснят большее количество окончательных и практических вариантов.

Благодарности

Возможный конфликт интересов. A.P. был консультантом Abbott Molecular и Ortho-McNeil-Janssen. Ю.Ф .: Никаких конфликтов.

Список литературы

1,.

Acinetobacter baumannii : эпидемиология, устойчивость к противомикробным препаратам и варианты лечения

,

Clin Infect Dis

,

2008

, vol.

46

(8)

(стр.

1254

1263

) 2,,,,.

Факторы риска и влияние нозокомиальных инфекций кровотока acinetobacter baumannii в отделении интенсивной терапии для взрослых: исследование случай-контроль

,

J Hosp Infect

,

2009

, vol.

73

(стр.

143

150

) 3,,.

Основные характеристики пациентов с высокой устойчивостью Acinetobacter baumannii

,

Am J Infect Control

,

2002

, vol.

30

(7)

(стр.

386

390

) 4,,.

Acinetobacter baumannii : появление успешного патогена

,

Clin Microbiol Rev

,

2008

, vol.

21

(3)

(стр.

538

582

) 5,.

Смертность, связанная с Acinetobacter baumannii : больше не является спорным вопросом

,

Crit Care

,

2007

, vol.

11

(3)

стр.

134

6,,.

Приписываемая смертность от инфекций Acinetobacter baumannii у тяжелобольных пациентов: систематический обзор сопоставленных когортных исследований и исследований случай-контроль

,

Crit Care

,

2006

, vol.

10

(2)

стр.

R48

7« и др.

Влияние сульбактама на инфекции, вызванные устойчивостью к имипенему Acinetobacter calcoaceticus , биотип anitratus

,

J Infect Dis

,

1993

, vol.

167

(2)

(стр.

448

451

) 8,,,,.

Сравнение ампициллин-сульбактама и имипенема-циластатина для лечения пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких, вызванной acinetobacter

,

Clin Infect Dis

,

2002

, vol.

34

(11)

(стр.

1425

1430

) 9,,,,.

Сравнение ампициллина / сульбактама с полимиксинами для лечения инфекций, вызванных устойчивостью к карбапенемам. Acinetobacter spp.

,

J Antimicrob Chemother

,

2008

, т.

61

(6)

(стр.

1369

1375

) 10,,.

Эпидемиология, резистентность и исходы бактериемии Acinetobacter baumannii , леченной имипенем-циластатином или ампициллин-сульбактамом

,

Фармакотерапия

,

2001

, vol.

21

(2)

(стр.

142

48

) 11« и др.

Нозокомиальная множественная лекарственная устойчивость Acinetobacter baumannii Инфекция кровотока: факторы риска и исход лечения ампициллин-сульбактамом

,

J Hosp Infect

,

2003

, vol.

54

(1)

(стр.

32

38

) 12« и др.

Активность трех карбапенемов in vitro против недавних бактериальных изолятов от тяжелобольных пациентов в шведских больницах

,

Scand J Infect Dis

,

2006

, vol.

38

(10)

(стр.

853

859

) 13,,.

Антимикробная чувствительность тигециклина и препаратов сравнения к бактериальным изолятам, собранным в рамках исследования TEST в Европе (2004–2007)

,

Int J Antimicrob Agents

,

2009

, vol.

34

(2)

(стр.

121

130

) 14,,,.

Определение эпидемической клональности среди штаммов с множественной лекарственной устойчивостью Acinetobacter spp. и Pseudomonas aeruginosa в программе MYSTIC (США, 1999–2003 гг.)

,

Diagn Microbiol Infect Dis

,

2004

, vol.

49

(3)

(стр.

211

216

) 15,,, et al.

Вспышка комплексной инфекции Acinetobacter baumannii-calcoaceticus с множественной лекарственной устойчивостью в системе здравоохранения США, связанной с военными операциями в Ираке

,

Clin Infect Dis

,

2007

, vol.

44

(12)

(стр.

1577

1584

) 16,,,,.

Несоответствие активности меропенема и имипенема Acinetobacter baumannii

,

Int J Antimicrob Agents

,

2006

, vol.

28

(4)

(стр.

376

377

) 17,,,.

Fatal Acinetobacter baumannii Инфекция с дискордантной восприимчивостью к карбапенемам

,

Clin Infect Dis

,

2005

, vol.

41

(5)

(стр.

758

759

) 18,.

Дорипенем

,

Clin Infect Dis

,

2009

, т.

49

(2)

(стр.

291

298

) 19« и др.

Ошибки тестирования устойчивости и чувствительности к аминогликозидам в комплексе Acinetobacter baumannii-calcoaceticus

,

J Clin Microbiol

,

2010

, vol.

48

(4)

(стр.

1132

1138

) 20,,,,.

Безопасность и эффективность колистина по сравнению с тобрамицином при множественной лекарственной устойчивости Acinetobacter baumannii инфекции

,

BMC Infect Dis

,

2009

, vol.

9

стр.

26

21« и др.

Аэрозольный тобрамицин в лечении вентилятор-ассоциированной пневмонии: пилотное исследование

,

Surg Infect Larchmt

,

2007

, vol.

8

(1)

(стр.

73

82

) 22,.

Колистин: возрождение полимиксинов для лечения грамотрицательных бактериальных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью

,

Clin Infect Dis

,

2005

, vol.

40

(9)

(стр.

1333

1341

) 23« и др.

Колистин: вновь появляющийся антибиотик от грамотрицательных бактериальных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью

,

Lancet Infect Dis

,

2006

, vol.

6

(9)

(стр.

589

601

) 24,,,,.

Антибиотики в аэрозольной форме для лечения вентилятор-ассоциированной пневмонии

,

Curr Opin Infect Dis

,

2009

, vol.

22

(2)

(стр.

154

158

) 25« и др.

Ведение менингита, вызванного устойчивыми к антибиотикам видами Acinetobacter

,

Lancet Infect Dis

,

2009

, vol.

9

(4)

(стр.

245

255

) 26« и др.

Менингит после нейрохирургии с множественной лекарственной устойчивостью Acinetobacter baumannii Менингит успешно лечится интратекальным колистином.Новый случай и систематический обзор литературы

,

Int J Infect Dis

,

2009

27,,, et al.

Практическое руководство по ведению бактериального менингита

,

Clin Infect Dis

,

2004

, vol.

39

(9)

(стр.

1267

1284

) 28,,.

Активность тигециклина и препаратов сравнения in vitro против глобальной коллекции грамотрицательных и грамположительных организмов: оценка и надзорное исследование тигециклина с 2004 по 2007 год

,

Diagn Microbiol Infect Dis

,

2009

, vol.

65

(3)

(стр.

288

299

) 29,,,.

Тигециклин для лечения инфекций с множественной лекарственной устойчивостью (включая устойчивые к карбапенемам). Acinetobacter : обзор научных данных.

,

J Antimicrob Chemother

,

2008

, vol.

62

(1)

(стр.

45

55

) 30« и др.

Тигециклин в лечении инфекций от грамотрицательных патогенов с множественной лекарственной устойчивостью

,

J Infect

,

2009

, vol.

58

(4)

(стр.

273

284

) 31« и др.

Acinetobacter baumannii Инфекция кровотока при приеме тигециклина: предупреждающий отчет

,

J Antimicrob Chemother

,

2007

, vol.

59

(1)

(стр.

128

131

) 32,.

Миноциклин — старый препарат нового века: акцент на метициллин-устойчивый Staphylococcus aureus (MRSA) и Acinetobacter baumannii

,

Int J Antimicrob Agents

,

2009

, vol.

34

(5)

(стр.

395

401

) 33« и др.

Тестирование чувствительности к тетрациклину и гены устойчивости в изолятах комплекса Acinetobacter baumannii-Acinetobacter calcoaceticus из военного госпиталя США

,

Антимикробные агенты Chemother

,

2009

, vol.

53

(6)

(стр.

2693

2695

) 34« и др.

Чувствительность штаммов acinetobacter, выделенных из развернутой U.S. военнослужащие

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2007

, т.

51

(1)

(стр.

376

378

) 35,,.

Сравнение монотерапии колистином и комбинированной терапии: данные микробиологических исследований, исследований на животных и клинических исследований

,

Clin Microbiol Infect

,

2008

, vol.

14

(9)

(стр.

816

827

) 36« и др.

Колистин и рифампицин в лечении инфекций, вызываемых Acinetobacter baumannii с множественной лекарственной устойчивостью

,

J Antimicrob Chemother

,

2008

, vol.

61

(2)

(стр.

417

420

) 37« и др.

Комбинированная терапия карбапенем-сульбактамом для пациентов в критическом состоянии с бактериемией с множественной лекарственной устойчивостью Acinetobacter baumannii : четыре клинических случая и исследование синергии комбинации in vitro

,

Фармакотерапия

,

2007

, vol.

27

(стр.

1506

1511

) 38,,,,.

Эффективность и нефротоксичность монотерапии колистином vs.Комбинированная терапия колистин-меропенемом при грамотрицательных бактериальных инфекциях с множественной лекарственной устойчивостью

,

Clin Microbiol Infect

,

2006

, vol.

12

(12)

(стр.

1227

1230

) 39« и др.

Тест синергии меропенема и сульбактама in vitro против клинических изолятов Acinetobacter baumannii

,

Diagn Microbiol Infect Dis

,

2005

, vol.

52

(4)

(стр.

317

322

) 40,,,.

Популяционный фармакокинетический анализ и оптимизация режима дозирования меропенема у взрослых пациентов

,

J Clin Pharmacol

,

2006

, vol.

46

(10)

(стр.

1171

1178

) 41,,.

Сравнение фармакодинамики меропенема у пациентов с вентилятор-ассоциированной пневмонией после введения путем 3-часовой инфузии или болюсной инъекции

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2005

, vol.

49

(4)

(стр.

1337

1339

) 42,,.

Пиперациллин-тазобактам при инфекции Pseudomonas aeruginosa : клинические последствия стратегии расширенного дозирования

,

Clin Infect Dis

,

2007

, vol.

44

(3)

(стр.

357

363

) 43,,,,,.

Оптимизация соотношения минимальная концентрация меропенема / МИК для подавления устойчивости in vitro Pseudomonas aeruginosa

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2005

, vol.

49

(12)

(стр.

4920

4927

)

© 2010 Американского общества инфекционистов

Лечение инфекций, вызванных Acinetobacter | Клинические инфекционные болезни

Абстрактные

Acinetobacter baumannii остается важным и трудно поддающимся лечению патогеном, структура резистентности которого создает серьезные проблемы для клиницистов. Несмотря на распространенность и интерес к A.baumannii существуют относительно ограниченные хорошо контролируемые научные данные, которые помогут клиницисту выбрать оптимальную эмпирическую и последующую таргетную терапию для различных инфекций. Мы рассмотрим доступные в настоящее время противомикробные средства и обсудим клинические данные, подтверждающие использование различных средств.

Введение

Проблемы лечения бактерий с множественной лекарственной устойчивостью по-прежнему находятся на переднем крае практики клиницистов по уходу за госпитализированными пациентами. Acinetobacter baumannii оказался все более важным и требовательным видом при инфекциях, связанных с оказанием медицинской помощи. Устойчивый к лекарствам характер патогена и его необычные и непредсказуемые модели восприимчивости делают эмпирические и терапевтические решения еще более трудными.

Связь A. baumannii с пневмонией, бактериемией, раневыми инфекциями, инфекциями мочевыводящих путей и менингитом хорошо описана [1]. Факторы риска, связанные с колонизацией или инфекцией (которые может быть трудно различить), включают длительную госпитализацию, поступление в отделение интенсивной терапии, недавние хирургические процедуры, воздействие антимикробных агентов, использование центрального венозного катетера, предшествующую госпитализацию, проживание в доме престарелых и местное давление колонизации на восприимчивых людей. пациенты [1–3].

Способность A. baumannii выживать в течение продолжительных периодов времени на поверхностях окружающей среды известна и, вероятно, важна для передачи в медицинских учреждениях. Множественная лекарственная устойчивость распространена среди связанных со здравоохранением инфекций A. baumannii . Впечатляющее количество приобретенных механизмов устойчивости делает выбор подходящего эмпирического противомикробного средства чрезвычайно трудным. Разнообразие механизмов устойчивости выходит за рамки данной статьи, но может быть рассмотрено в Peleg et al [4].Сообщалось о ферментах деградации против β-лактамов, ферментах модификации против аминогликозидов, об изменении сайтов связывания для хинолонов, а также о различных механизмах оттока и изменениях белков внешней мембраны. По сути, любой или все эти элементы могут быть объединены, чтобы привести к появлению очень устойчивых к лекарствам, а иногда и панрезистентных, условно-патогенных микроорганизмов [4].

Приписываемую смертность трудно оценить для организма, который, по всей видимости, является не только истинным патогеном, но и колонизатором.Хотя нельзя оспаривать патогенность организма, выявляемого при инфекциях кровотока, A. baumannii часто идентифицируется в образцах мокроты пациентов с искусственной вентиляцией легких. Это затруднительное положение патогенности усложняет лечение этих высокоустойчивых организмов, поскольку многие терапевтические стратегии связаны со значительной токсичностью. Смертность, связанная с госпитализацией, составляет 8–23%, но для отделения интенсивной терапии она составляет 10–43% [5, 6].Хотя в большинстве исследований не было продемонстрировано статистически значимой разницы между пациентами, проходящими случай, и контрольными субъектами, все исследования действительно показали более высокую смертность среди пациентов. Несмотря на отсутствие последовательной статистической поддержки результатов, необходимо предположить, что A. baumannii не менее важны, чем другие патогены, выделенные от пациентов. Решение о лечении на основе результата клинической культуры остается в руках врача, и критерии для принятия решения в этом отношении не будут рассматриваться в этой статье.Мы постараемся обсудить варианты лечения, используя доступные клинические данные (Таблица 1). Читателю рекомендуется ознакомиться с исследованиями in vitro и на животных для получения дополнительной информации.

Таблица 1

Противомикробные средства для лечения инфекций Acinetobacter

Таблица 1

Противомикробные средства для лечения инфекций Acinetobacter

Специальные терапевтические варианты

Сульбактам. Из ингибиторов β-лактамаз сульбактам обладает наибольшей внутренней бактерицидной активностью в отношении изолятов A. baumannii [4]. Результаты клинических исследований документально подтвердили эффективность сульбактама (коммерчески доступного в США в комбинации с ампициллином) при легкой или тяжелой инфекции A. baumannii. Урбан и др. [7] сообщили об одном из самых ранних опытов использования ампициллина-сульбактама и отметили, что 9 из 10 пациентов, которые были серьезно больны и получали искусственную вентиляцию легких, продемонстрировали клиническое улучшение при применении ампициллин-сульбактама в дозировке 3 г амициллина и 1 г.5 г сульбактама внутривенно каждые 6-8 часов. Схемы, содержащие сульбактам, оказались сопоставимы со схемами с другими препаратами, когда инфекционные организмы были чувствительны к сульбактаму у пациентов с пневмонией A. baumannii и инфекциями кровотока [8–10]. Исследование, проведенное в Израиле, показало, что лечение ампициллин-сульбактамом было единственной статистически значимой переменной, связанной со снижением смертности у пациентов с инфекцией кровотока A. baumannii с множественной лекарственной устойчивостью [11].Сообщалось о неоднозначных результатах использования сульбактама для лечения менингита A. baumannii , и это, вероятно, связано с нарушением проникновения лекарства. Оптимальная дозировка сульбактама для лечения серьезных инфекций A. baumannii неизвестна, но большинство авторов рекомендуют не менее 6 г в день в разделенных дозах для пациентов с нормальной функцией почек (Таблица 1). Еще предстоит определить, являются ли более высокие дозировки более эффективными или снижают риск резистентности, или даже следует ли использовать ампициллин-сульбактам в комбинации с другими агентами (как рекомендовано другими) [8].

Карбапенемы. Несмотря на отсутствие рандомизированных контролируемых испытаний, карбапенемы (имипенем, меропенем или дорипенем) остаются одним из наиболее важных терапевтических вариантов лечения серьезных инфекций, вызванных A. baumannii с множественной лекарственной устойчивостью. Они обладают превосходной бактерицидной активностью и стабильностью по отношению к ряду b-лактамаз. К сожалению, повышение устойчивости к карбапенемам создает терапевтические проблемы, особенно с учетом того, что большинство A.baumannii , устойчивые к карбапенемам, также устойчивы к большинству других антибиотиков (кроме полимиксинов или тигециклина). Чувствительность к карбапенемам колеблется от> 90% до 32% в зависимости от географического региона и тестируемого карбапенема [12–16]. Расхождения в восприимчивости карбапенемов хорошо описаны. Норсков-Лауритсен и др. [13] сообщили, что 13% изолятов были устойчивы к имипенему, а 23% — к меропенему. Напротив, Ikonomidis et al [16] сообщили, что 59% изолятов были чувствительны к меропенему, тогда как только 32% были чувствительны к имипенему.При принятии решения о лечении необходимо четкое понимание местных моделей восприимчивости и достаточная лабораторная поддержка для тестирования интересующих карбапенемов. Нельзя приравнивать результаты имипенема к меропенему. Клиническое влияние противоречивых результатов проиллюстрировано в отчете о клиническом случае Lesho et al [17]. Они описывают смертельный случай пневмонии A. baumannii , при которой меропенем вводили на основании чувствительности к имипенему, однако позже было доказано, что изолят устойчив к меропенему.Дорипенем — новый карбапенем с эквивалентной активностью in vitro против изолятов A. baumannii . Однако не видно никаких преимуществ дорипенема по сравнению с имипенемом и меропенемом [18]. Противоречивые результаты между дорипенемом и имипенемом или меропенемом были получены в отношении нескольких изолятов A. baumannii [18].

Аминогликозиды. Амикацин и тобрамицин — это 2 агента, которые, по-видимому, сохраняют активность против многих A.baumannii . Как и в случае со всеми противомикробными агентами и патогенами с множественной лекарственной устойчивостью, резистентность растет, и для подтверждения активности требуется тестирование на чувствительность. Недавний анализ тестирования дискордантной восприимчивости, проведенный Акерсом и др. [19], вызвал некоторые серьезные опасения по поводу автоматизированного тестирования активности аминогликозидов против A. baumannii. Процент изолятов с чувствительностью к амикацину составил 53% по данным Vitek 2 (bioMérieux), по сравнению с 17% по данным Etest (AB Biodisk) и микроразведению в бульоне [19].Результаты были аналогичными для тобрамицина, но гентамицин не обнаружил несоответствия. Тобрамицин сохранил самые высокие показатели общей восприимчивости [19].

Аминогликозиды не часто используются в качестве отдельных агентов для лечения, а профили токсичности часто препятствуют их применению (особенно при более длительных курсах лечения). Было много споров о пользе этих агентов при пневмонии, но подробный обзор этого вопроса выходит далеко за рамки данной статьи. Одно исследование Gounden et al [20] продемонстрировало сравнительную активность и токсичность тобрамицина при лечении A.baumannii с колистином. В этом исследовании 32 пациента (ретроспективная когорта) получали терапию в каждой группе. Они не обнаружили статистически значимых различий в смертности в отделениях интенсивной терапии (общая внутренняя смертность в пользу колистина), повышении сывороточного креатинина по сравнению с исходным уровнем или времени до микробиологического очищения [20].

Эффективность ингаляционных антибиотиков, включая аминогликозиды, за пределами популяции муковисцидоза вызывает все больший интерес.К сожалению, существует очень мало клинических данных для ингаляционных аминогликозидов (за исключением пациентов с муковисцидозом). Тоби (Novartis Pharmaceuticals), особый состав ингаляционного тобрамицина, был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) только для лечения псевдомонадных инфекций у пациентов с муковисцидозом. Hallal и др. [21] исследовали эффективность ингаляционного и внутривенного тобрамицина, как в комбинации с внутривенным β-лактамом, в пилотном рандомизированном исследовании ( n = 10).Все 5 пациентов в группе ингаляционного тобрамицина выжили, но только 3 выжили в группе внутривенного тобрамицина. Однако следует отметить, что эти 2 пациента имели более высокие показатели полиорганной дисфункции [21]. Исторически сложилось так, что аминогликозиды использовались в основном в комбинированной терапии, и, по крайней мере, для Pseudomonas aeruginosa монотерапия, по-видимому, уступает другим агентам.

Полимиксины. К сожалению, знакомство с этим старым классом антибиотиков сейчас растет во многих частях мира.Полимиксины включают колистин или полимиксин E и полимиксин B, и этот класс лекарств оказался спасительным средством для лечения грамотрицательных бактерий с высокой лекарственной устойчивостью. Колистин чаще всего используется в Соединенных Штатах, и его вводят внутривенно в виде пролекарства, известного как колистиметат натрия (CMS). Сульфат колистина используется местно, но, что наиболее важно, это также форма, которую следует использовать в лаборатории для тестирования чувствительности. Текущие контрольные точки Института клинических и лабораторных стандартов для колистина составляют ≤2 мкг / мл (чувствительный) и ≥4 мкг / мл (устойчивый).

В настоящее время опубликован широкий спектр обсервационных исследований клинической эффективности и токсичности колистина для лечения современных грамотрицательных бактерий [4]. Эффективность колеблется от ~ 55% до> 80% в зависимости от исследования и, по-видимому, равна эффективности других антибиотиков в аналогичных группах населения. Нефротоксичность и нейротоксичность остаются ключевыми проблемами для увеличения использования в эпоху патогенов с множественной лекарственной устойчивостью [22]. Нефротоксичность — это особая проблема для людей с уже существующей почечной недостаточностью, пожилых людей и тех, кто получает сопутствующие нефротоксины.Многие авторы, сообщавшие о применении колистина, были приятно удивлены его переносимостью. Как уже обсуждалось в другом месте, дозирование по-прежнему вызывает затруднения, поскольку составы препаратов в разных странах различаются [23]. Текущие парентеральные препараты в Соединенных Штатах доступны либо как Coly-Mycin M для парентерального введения (Parkdale Pharmaceuticals), либо в виде дженериков от различных производителей. Рекомендуемая дозировка составляет 2,5–5,0 мг / кг в день основания колистина в 2–4 приема (что эквивалентно 6.67–13,3 мг / кг в день CMS) у пациентов с нормальной функцией почек. По-прежнему требуется дополнительная работа, чтобы определить идеальную дозировку колистина для внутривенного введения для поддержания эффективности и минимизации токсичности. Имеются многообещающие данные об использовании ингаляционных CMS в качестве дополнительного лечения пневмонии, вызванной множественной лекарственной устойчивостью A. baumannii . Однако по-прежнему требуются дополнительные данные. Обеспокоенность по поводу легочной токсичности, распределения лекарств, проникновения в альвеол, возникновения резистентности и отбора организмов, по своей природе устойчивых к колистину, оправданы и все еще нуждаются в разъяснении [24].Согласно недавнему предупреждению FDA о здоровье, те, кто назначают небулайзерную CMS, должны использовать ее сразу после приготовления, чтобы предотвратить накопление активной формы колистина, которая может быть токсичной для легких.

Хотя A. baumannii менингит остается необычной инфекцией, связанной с оказанием медицинской помощи, его заболеваемость растет и часто вызывается микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью [25]. Карбапенемы следует использовать для лечения этих инфекций, если организм чувствителен, с интратекальным или внутрижелудочковым аминогликозидом или без него.В случаях, устойчивых к карбапенемам, рекомендуется внутривенное введение полимиксина (колистина или полимиксина B) плюс интратекальный или внутрижелудочковый полимиксин или аминогликозид с внутривенным введением рифампицина или без него [25]. К настоящему времени опубликованы многочисленные серии случаев и отчеты о благоприятном профиле эффективности и токсичности внутрижелудочкового / интратекального колистина [25, 26]. Химический менингит встречается редко. Дозировка, рекомендованная Американским обществом инфекционных болезней для взрослых, составляет 10 мг колистина в день или 5 мг полимиксина B [27].

Тигециклин. Тигециклин — первый антибиотик нового класса, известный как глицилциклины. Это полусинтетическое производное миноциклина, ингибирующее 30S субъединицу рибосомы. Его преимуществом перед другими антибиотиками тетрациклинового ряда является его способность избегать традиционных механизмов устойчивости к тетрациклину — оттокных насосов tet (AE) и tet (K) и детерминант tet (O) и tet (M). которые обеспечивают рибосомную защиту и, следовательно, обладают более широким спектром действия.Недавние глобальные данные in vitro показывают, что минимальная ингибирующая концентрация 90% (MIC 90 ) для устойчивых к карбапенемам изолятов A. baumannii составляет 2 мкг / мл [28]. Контрольные точки чувствительности по данным Института клинических и лабораторных стандартов еще не определены. Несмотря на активность тигециклина in vitro против A. baumannii , клинические данные остаются ограниченными. Исследования носят наблюдательный характер и часто омрачены эффектами комбинированной антибактериальной терапии [29].Сообщалось о положительных клинических ответах на серьезные инфекции [30]. Однако из-за быстрого перемещения тигециклина в ткани после внутривенного введения мы рекомендуем избегать использования одного тигециклина при инфекциях кровотока A. baumannii (особенно если МПК ≥1 мкг / мл) [31]. Средние максимальные стационарные концентрации в сыворотке составляют всего 0,63 мкг / мл из-за большого объема распределения [4].

Тетрациклины. Миноциклин и доксициклин доступны для внутривенной инфузии, и миноциклин одобрен FDA для использования при инфекциях, вызываемых acinetobacter.Тест на чувствительность in vitro требуется для каждого агента, чтобы продемонстрировать чувствительность. Тетрациклин нельзя использовать в качестве суррогатного маркера, поскольку многие изоляты, устойчивые к тетрациклину, оказались чувствительными к миноциклину [32]. Как и в случае с аминогликозидами, Akers et al [33] также сообщили о противоречивых результатах чувствительности между микроразведением бульона и Etest / дисковой диффузией среди всех 3 протестированных агентов. В исследовании Хоули и др. [34] было изучено 142 изолята A. baumannii от солдат США.Они обнаружили, что МИК 90 для миноциклина составляла 4, по сравнению с 8 для тигециклина и> 16 для доксициклина, что подтверждает концепцию клинического использования при инфекциях, вызванных A. baumannii [34]. Клинические данные по миноциклину и доксицилину неожиданно ограничены. Одно исследование продемонстрировало успех у 7 из 8 пациентов, получавших миноциклин от раневых инфекций, а другое исследование показало, что 6 из 7 пациентов с вентиляторно-ассоциированной пневмонией успешно лечились одним из этих агентов [32].

Комбинированная терапия

Значительное количество времени и энергии было потрачено на изучение комбинированной терапии для лечения инфекции A. baumannii . Большая часть текущей информации получена в результате исследований in vitro или на животных. Имеются удивительно ограниченные данные сравнительных исследований с участием человека, инфицированного A. baumannii . Petrosillo и др. [35] сделали хороший обзор колистина по сравнению с комбинированной терапией. Они нашли только 4 соответствующих клинических исследования, и только одно исследование продемонстрировало какую-либо статистическую значимость в отношении смертности в пользу монотерапии.Неоднородность комбинаций и изученных инфекций, а также небольшое количество вовлеченных пациентов очень затрудняют интерпретацию [35]. Bassetti et al [36] провели проспективное несравнительное исследование комбинации колистин-рифампицин с участием тяжелобольных пациентов с пневмонией и бактериемией. Они наблюдали уровень клинического и микробиологического ответа 76% при уровне смертности 21%. Считается, что все результаты находятся в пределах ранее сообщенных диапазонов результатов лечения.Несравнительный характер исследования затрудняет какие-либо конкретные выводы. Lee et al [37] сообщили об успешном лечении комбинированной терапией карбапенем-сульбактамом у 4 пациентов (1 из которых получал меропенем, а 3 — имипенем), несмотря на то, что все изоляты проявляли устойчивость к обоим агентам. Falagas et al [38] провели ретроспективное когортное исследование с участием пациентов, которые лечились колистином по сравнению с колистин-меропенемом. Они не обнаружили разницы в результатах между двумя группами; однако количество пациентов, получавших монотерапию, было небольшим.В целом данных in vitro и in vivo доступно гораздо больше, чем данных клинических исследований, что делает проблематичным прямое применение этих данных для оказания клинической помощи. Обобщая обширную информацию in vitro, можно сказать, что наиболее важные данные о комбинированной терапии относятся к колистину и рифампицину или карбапенему [4, 39]. Из-за отсутствия хорошо контролируемых сравнительных испытаний комбинированной терапии для инфекций, вызванных A. baumannii , мы не можем дать никаких конкретных рекомендаций, касающихся различных агентов, доступных для терапии.

β-лактамы пролонгированного действия

В связи с появлением устойчивости к антибиотикам широкого спектра действия у видов Acinetobacter и нехваткой новых антибактериальных средств больший акцент был сделан на оптимизации использования имеющихся в настоящее время средств. Значительное внимание было обоснованно направлено на использование фармакокинетических и фармакодинамических параметров для адаптации дозирования антибактериальных препаратов. Этот логический подход учитывает характеристики препарата, патогена и хозяина.Несмотря на многолетние знания и понимание зависимости противомикробной активности, зависящей от времени, а не от концентрации, врачи только недавно изменили дозировку своих антибиотиков в попытке включить эти принципы.

Появляется клиническая литература по использованию β-лактамов для длительной инфузии для лечения грамотрицательных бактерий, особенно цефепима, пиперациллин-тазобактама и карбапенемов (меропенема, имипенема и дорипенема). Одним из ключевых преимуществ β-лактамов для расширенной инфузии является способность достигать концентраций лекарственного средства выше МПК в течение более длительного времени для менее восприимчивых организмов, особенно для тех, у которых МПК составляет от 4 мкг / мл до 16 мкг / мл.Например, Ли и др. [40] показали, что вероятность достижения бактерицидной цели с помощью меропенема, которая соответствует МИК T > не менее 40%, увеличивается с 64% до 90%, когда время инфузии составляет 1 g увеличивается с 0,5 ч до 3 ч для организма с MIC 4 мкг / мл (чувствительная точка разрыва). Важно отметить, что моделирующие исследования, в которых используются данные пациентов с респираторно-ассоциированной пневмонией, подтверждают эти выводы и показали, что, увеличивая дозу меропенема до 2 г каждые 8 ​​часов и увеличивая время инфузии до 3 часов, бактерицидная цель может быть достигнута в течение длительного периода времени. микроорганизмов с МПК 16 мкг / мл (промежуточная контрольная точка) [41].Также доступны данные по имипенему для пролонгированной инфузии. И имипенем, и меропенем имеют короткий период полураспада (≤4 ч), что ограничивает их пригодность для инфузий более 3 ч. И наоборот, у дорипенема более длительный период полувыведения [18], и в лицензионных исследованиях его вводили в виде расширенной инфузии. Несмотря на моделирование и ретроспективные клинические исследования, которые продемонстрировали преимущества бета-лактамов с длительным вливанием [42], проспективных клинических исследований пока нет. Следует также подчеркнуть, что фармакокинетические и фармакодинамические преимущества β-лактамов при длительной инфузии ослабляются у пациентов с нарастающей почечной недостаточностью, что является частой сопутствующей патологией у пациентов с инфекцией Acinetobacter , госпитализированных в отделения интенсивной терапии.Наконец, неизвестно, снизит ли использование карбапенемов для длительной инфузии возникновение устойчивости к антибиотикам у Acinetobacter ; однако многообещающие результаты существуют для Pseudomonas aeruginosa [43].

Сводка

Инфекции, вызванные Acinetobacter , по-прежнему трудно поддаются лечению. Распространенность штаммов, устойчивых к лекарствам, увеличивается, а варианты лечения все более ограничиваются. Эффективная терапия остается вероятной, когда доказана восприимчивость организма.Последние данные позволяют предположить, что для некоторых агентов один метод тестирования может привести к неверным результатам восприимчивости и побудить клинициста выбрать потенциально неэффективный агент. Из-за некоторых необычных и потенциально токсичных вариантов необходимо поддерживать высокий индекс подозрения на инфекцию A. baumannii и мудро выбирать эмпирическую терапию. Задача клинициста состоит в том, чтобы объединить местные образцы восприимчивости с наиболее эффективными агентами. Использование комбинированной терапии, как эмпирической, так и целевой, еще предстоит продемонстрировать, и мы надеемся, что будущие исследования прояснят большее количество окончательных и практических вариантов.

Благодарности

Возможный конфликт интересов. A.P. был консультантом Abbott Molecular и Ortho-McNeil-Janssen. Ю.Ф .: Никаких конфликтов.

Список литературы

1,.

Acinetobacter baumannii : эпидемиология, устойчивость к противомикробным препаратам и варианты лечения

,

Clin Infect Dis

,

2008

, vol.

46

(8)

(стр.

1254

1263

) 2,,,,.

Факторы риска и влияние нозокомиальных инфекций кровотока acinetobacter baumannii в отделении интенсивной терапии для взрослых: исследование случай-контроль

,

J Hosp Infect

,

2009

, vol.

73

(стр.

143

150

) 3,,.

Основные характеристики пациентов с высокой устойчивостью Acinetobacter baumannii

,

Am J Infect Control

,

2002

, vol.

30

(7)

(стр.

386

390

) 4,,.

Acinetobacter baumannii : появление успешного патогена

,

Clin Microbiol Rev

,

2008

, vol.

21

(3)

(стр.

538

582

) 5,.

Смертность, связанная с Acinetobacter baumannii : больше не является спорным вопросом

,

Crit Care

,

2007

, vol.

11

(3)

стр.

134

6,,.

Приписываемая смертность от инфекций Acinetobacter baumannii у тяжелобольных пациентов: систематический обзор сопоставленных когортных исследований и исследований случай-контроль

,

Crit Care

,

2006

, vol.

10

(2)

стр.

R48

7« и др.

Влияние сульбактама на инфекции, вызванные устойчивостью к имипенему Acinetobacter calcoaceticus , биотип anitratus

,

J Infect Dis

,

1993

, vol.

167

(2)

(стр.

448

451

) 8,,,,.

Сравнение ампициллин-сульбактама и имипенема-циластатина для лечения пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких, вызванной acinetobacter

,

Clin Infect Dis

,

2002

, vol.

34

(11)

(стр.

1425

1430

) 9,,,,.

Сравнение ампициллина / сульбактама с полимиксинами для лечения инфекций, вызванных устойчивостью к карбапенемам. Acinetobacter spp.

,

J Antimicrob Chemother

,

2008

, т.

61

(6)

(стр.

1369

1375

) 10,,.

Эпидемиология, резистентность и исходы бактериемии Acinetobacter baumannii , леченной имипенем-циластатином или ампициллин-сульбактамом

,

Фармакотерапия

,

2001

, vol.

21

(2)

(стр.

142

48

) 11« и др.

Нозокомиальная множественная лекарственная устойчивость Acinetobacter baumannii Инфекция кровотока: факторы риска и исход лечения ампициллин-сульбактамом

,

J Hosp Infect

,

2003

, vol.

54

(1)

(стр.

32

38

) 12« и др.

Активность трех карбапенемов in vitro против недавних бактериальных изолятов от тяжелобольных пациентов в шведских больницах

,

Scand J Infect Dis

,

2006

, vol.

38

(10)

(стр.

853

859

) 13,,.

Антимикробная чувствительность тигециклина и препаратов сравнения к бактериальным изолятам, собранным в рамках исследования TEST в Европе (2004–2007)

,

Int J Antimicrob Agents

,

2009

, vol.

34

(2)

(стр.

121

130

) 14,,,.

Определение эпидемической клональности среди штаммов с множественной лекарственной устойчивостью Acinetobacter spp. и Pseudomonas aeruginosa в программе MYSTIC (США, 1999–2003 гг.)

,

Diagn Microbiol Infect Dis

,

2004

, vol.

49

(3)

(стр.

211

216

) 15,,, et al.

Вспышка комплексной инфекции Acinetobacter baumannii-calcoaceticus с множественной лекарственной устойчивостью в системе здравоохранения США, связанной с военными операциями в Ираке

,

Clin Infect Dis

,

2007

, vol.

44

(12)

(стр.

1577

1584

) 16,,,,.

Несоответствие активности меропенема и имипенема Acinetobacter baumannii

,

Int J Antimicrob Agents

,

2006

, vol.

28

(4)

(стр.

376

377

) 17,,,.

Fatal Acinetobacter baumannii Инфекция с дискордантной восприимчивостью к карбапенемам

,

Clin Infect Dis

,

2005

, vol.

41

(5)

(стр.

758

759

) 18,.

Дорипенем

,

Clin Infect Dis

,

2009

, т.

49

(2)

(стр.

291

298

) 19« и др.

Ошибки тестирования устойчивости и чувствительности к аминогликозидам в комплексе Acinetobacter baumannii-calcoaceticus

,

J Clin Microbiol

,

2010

, vol.

48

(4)

(стр.

1132

1138

) 20,,,,.

Безопасность и эффективность колистина по сравнению с тобрамицином при множественной лекарственной устойчивости Acinetobacter baumannii инфекции

,

BMC Infect Dis

,

2009

, vol.

9

стр.

26

21« и др.

Аэрозольный тобрамицин в лечении вентилятор-ассоциированной пневмонии: пилотное исследование

,

Surg Infect Larchmt

,

2007

, vol.

8

(1)

(стр.

73

82

) 22,.

Колистин: возрождение полимиксинов для лечения грамотрицательных бактериальных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью

,

Clin Infect Dis

,

2005

, vol.

40

(9)

(стр.

1333

1341

) 23« и др.

Колистин: вновь появляющийся антибиотик от грамотрицательных бактериальных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью

,

Lancet Infect Dis

,

2006

, vol.

6

(9)

(стр.

589

601

) 24,,,,.

Антибиотики в аэрозольной форме для лечения вентилятор-ассоциированной пневмонии

,

Curr Opin Infect Dis

,

2009

, vol.

22

(2)

(стр.

154

158

) 25« и др.

Ведение менингита, вызванного устойчивыми к антибиотикам видами Acinetobacter

,

Lancet Infect Dis

,

2009

, vol.

9

(4)

(стр.

245

255

) 26« и др.

Менингит после нейрохирургии с множественной лекарственной устойчивостью Acinetobacter baumannii Менингит успешно лечится интратекальным колистином.Новый случай и систематический обзор литературы

,

Int J Infect Dis

,

2009

27,,, et al.

Практическое руководство по ведению бактериального менингита

,

Clin Infect Dis

,

2004

, vol.

39

(9)

(стр.

1267

1284

) 28,,.

Активность тигециклина и препаратов сравнения in vitro против глобальной коллекции грамотрицательных и грамположительных организмов: оценка и надзорное исследование тигециклина с 2004 по 2007 год

,

Diagn Microbiol Infect Dis

,

2009

, vol.

65

(3)

(стр.

288

299

) 29,,,.

Тигециклин для лечения инфекций с множественной лекарственной устойчивостью (включая устойчивые к карбапенемам). Acinetobacter : обзор научных данных.

,

J Antimicrob Chemother

,

2008

, vol.

62

(1)

(стр.

45

55

) 30« и др.

Тигециклин в лечении инфекций от грамотрицательных патогенов с множественной лекарственной устойчивостью

,

J Infect

,

2009

, vol.

58

(4)

(стр.

273

284

) 31« и др.

Acinetobacter baumannii Инфекция кровотока при приеме тигециклина: предупреждающий отчет

,

J Antimicrob Chemother

,

2007

, vol.

59

(1)

(стр.

128

131

) 32,.

Миноциклин — старый препарат нового века: акцент на метициллин-устойчивый Staphylococcus aureus (MRSA) и Acinetobacter baumannii

,

Int J Antimicrob Agents

,

2009

, vol.

34

(5)

(стр.

395

401

) 33« и др.

Тестирование чувствительности к тетрациклину и гены устойчивости в изолятах комплекса Acinetobacter baumannii-Acinetobacter calcoaceticus из военного госпиталя США

,

Антимикробные агенты Chemother

,

2009

, vol.

53

(6)

(стр.

2693

2695

) 34« и др.

Чувствительность штаммов acinetobacter, выделенных из развернутой U.S. военнослужащие

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2007

, т.

51

(1)

(стр.

376

378

) 35,,.

Сравнение монотерапии колистином и комбинированной терапии: данные микробиологических исследований, исследований на животных и клинических исследований

,

Clin Microbiol Infect

,

2008

, vol.

14

(9)

(стр.

816

827

) 36« и др.

Колистин и рифампицин в лечении инфекций, вызываемых Acinetobacter baumannii с множественной лекарственной устойчивостью

,

J Antimicrob Chemother

,

2008

, vol.

61

(2)

(стр.

417

420

) 37« и др.

Комбинированная терапия карбапенем-сульбактамом для пациентов в критическом состоянии с бактериемией с множественной лекарственной устойчивостью Acinetobacter baumannii : четыре клинических случая и исследование синергии комбинации in vitro

,

Фармакотерапия

,

2007

, vol.

27

(стр.

1506

1511

) 38,,,,.

Эффективность и нефротоксичность монотерапии колистином vs.Комбинированная терапия колистин-меропенемом при грамотрицательных бактериальных инфекциях с множественной лекарственной устойчивостью

,

Clin Microbiol Infect

,

2006

, vol.

12

(12)

(стр.

1227

1230

) 39« и др.

Тест синергии меропенема и сульбактама in vitro против клинических изолятов Acinetobacter baumannii

,

Diagn Microbiol Infect Dis

,

2005

, vol.

52

(4)

(стр.

317

322

) 40,,,.

Популяционный фармакокинетический анализ и оптимизация режима дозирования меропенема у взрослых пациентов

,

J Clin Pharmacol

,

2006

, vol.

46

(10)

(стр.

1171

1178

) 41,,.

Сравнение фармакодинамики меропенема у пациентов с вентилятор-ассоциированной пневмонией после введения путем 3-часовой инфузии или болюсной инъекции

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2005

, vol.

49

(4)

(стр.

1337

1339

) 42,,.

Пиперациллин-тазобактам при инфекции Pseudomonas aeruginosa : клинические последствия стратегии расширенного дозирования

,

Clin Infect Dis

,

2007

, vol.

44

(3)

(стр.

357

363

) 43,,,,,.

Оптимизация соотношения минимальная концентрация меропенема / МИК для подавления устойчивости in vitro Pseudomonas aeruginosa

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2005

, vol.

49

(12)

(стр.

4920

4927

)

© 2010 Американского общества инфекционистов

Лечение инфекций, вызванных Acinetobacter | Клинические инфекционные болезни

Абстрактные

Acinetobacter baumannii остается важным и трудно поддающимся лечению патогеном, структура резистентности которого создает серьезные проблемы для клиницистов. Несмотря на распространенность и интерес к A.baumannii существуют относительно ограниченные хорошо контролируемые научные данные, которые помогут клиницисту выбрать оптимальную эмпирическую и последующую таргетную терапию для различных инфекций. Мы рассмотрим доступные в настоящее время противомикробные средства и обсудим клинические данные, подтверждающие использование различных средств.

Введение

Проблемы лечения бактерий с множественной лекарственной устойчивостью по-прежнему находятся на переднем крае практики клиницистов по уходу за госпитализированными пациентами. Acinetobacter baumannii оказался все более важным и требовательным видом при инфекциях, связанных с оказанием медицинской помощи. Устойчивый к лекарствам характер патогена и его необычные и непредсказуемые модели восприимчивости делают эмпирические и терапевтические решения еще более трудными.

Связь A. baumannii с пневмонией, бактериемией, раневыми инфекциями, инфекциями мочевыводящих путей и менингитом хорошо описана [1]. Факторы риска, связанные с колонизацией или инфекцией (которые может быть трудно различить), включают длительную госпитализацию, поступление в отделение интенсивной терапии, недавние хирургические процедуры, воздействие антимикробных агентов, использование центрального венозного катетера, предшествующую госпитализацию, проживание в доме престарелых и местное давление колонизации на восприимчивых людей. пациенты [1–3].

Способность A. baumannii выживать в течение продолжительных периодов времени на поверхностях окружающей среды известна и, вероятно, важна для передачи в медицинских учреждениях. Множественная лекарственная устойчивость распространена среди связанных со здравоохранением инфекций A. baumannii . Впечатляющее количество приобретенных механизмов устойчивости делает выбор подходящего эмпирического противомикробного средства чрезвычайно трудным. Разнообразие механизмов устойчивости выходит за рамки данной статьи, но может быть рассмотрено в Peleg et al [4].Сообщалось о ферментах деградации против β-лактамов, ферментах модификации против аминогликозидов, об изменении сайтов связывания для хинолонов, а также о различных механизмах оттока и изменениях белков внешней мембраны. По сути, любой или все эти элементы могут быть объединены, чтобы привести к появлению очень устойчивых к лекарствам, а иногда и панрезистентных, условно-патогенных микроорганизмов [4].

Приписываемую смертность трудно оценить для организма, который, по всей видимости, является не только истинным патогеном, но и колонизатором.Хотя нельзя оспаривать патогенность организма, выявляемого при инфекциях кровотока, A. baumannii часто идентифицируется в образцах мокроты пациентов с искусственной вентиляцией легких. Это затруднительное положение патогенности усложняет лечение этих высокоустойчивых организмов, поскольку многие терапевтические стратегии связаны со значительной токсичностью. Смертность, связанная с госпитализацией, составляет 8–23%, но для отделения интенсивной терапии она составляет 10–43% [5, 6].Хотя в большинстве исследований не было продемонстрировано статистически значимой разницы между пациентами, проходящими случай, и контрольными субъектами, все исследования действительно показали более высокую смертность среди пациентов. Несмотря на отсутствие последовательной статистической поддержки результатов, необходимо предположить, что A. baumannii не менее важны, чем другие патогены, выделенные от пациентов. Решение о лечении на основе результата клинической культуры остается в руках врача, и критерии для принятия решения в этом отношении не будут рассматриваться в этой статье.Мы постараемся обсудить варианты лечения, используя доступные клинические данные (Таблица 1). Читателю рекомендуется ознакомиться с исследованиями in vitro и на животных для получения дополнительной информации.

Таблица 1

Противомикробные средства для лечения инфекций Acinetobacter

Таблица 1

Противомикробные средства для лечения инфекций Acinetobacter

Специальные терапевтические варианты

Сульбактам. Из ингибиторов β-лактамаз сульбактам обладает наибольшей внутренней бактерицидной активностью в отношении изолятов A. baumannii [4]. Результаты клинических исследований документально подтвердили эффективность сульбактама (коммерчески доступного в США в комбинации с ампициллином) при легкой или тяжелой инфекции A. baumannii. Урбан и др. [7] сообщили об одном из самых ранних опытов использования ампициллина-сульбактама и отметили, что 9 из 10 пациентов, которые были серьезно больны и получали искусственную вентиляцию легких, продемонстрировали клиническое улучшение при применении ампициллин-сульбактама в дозировке 3 г амициллина и 1 г.5 г сульбактама внутривенно каждые 6-8 часов. Схемы, содержащие сульбактам, оказались сопоставимы со схемами с другими препаратами, когда инфекционные организмы были чувствительны к сульбактаму у пациентов с пневмонией A. baumannii и инфекциями кровотока [8–10]. Исследование, проведенное в Израиле, показало, что лечение ампициллин-сульбактамом было единственной статистически значимой переменной, связанной со снижением смертности у пациентов с инфекцией кровотока A. baumannii с множественной лекарственной устойчивостью [11].Сообщалось о неоднозначных результатах использования сульбактама для лечения менингита A. baumannii , и это, вероятно, связано с нарушением проникновения лекарства. Оптимальная дозировка сульбактама для лечения серьезных инфекций A. baumannii неизвестна, но большинство авторов рекомендуют не менее 6 г в день в разделенных дозах для пациентов с нормальной функцией почек (Таблица 1). Еще предстоит определить, являются ли более высокие дозировки более эффективными или снижают риск резистентности, или даже следует ли использовать ампициллин-сульбактам в комбинации с другими агентами (как рекомендовано другими) [8].

Карбапенемы. Несмотря на отсутствие рандомизированных контролируемых испытаний, карбапенемы (имипенем, меропенем или дорипенем) остаются одним из наиболее важных терапевтических вариантов лечения серьезных инфекций, вызванных A. baumannii с множественной лекарственной устойчивостью. Они обладают превосходной бактерицидной активностью и стабильностью по отношению к ряду b-лактамаз. К сожалению, повышение устойчивости к карбапенемам создает терапевтические проблемы, особенно с учетом того, что большинство A.baumannii , устойчивые к карбапенемам, также устойчивы к большинству других антибиотиков (кроме полимиксинов или тигециклина). Чувствительность к карбапенемам колеблется от> 90% до 32% в зависимости от географического региона и тестируемого карбапенема [12–16]. Расхождения в восприимчивости карбапенемов хорошо описаны. Норсков-Лауритсен и др. [13] сообщили, что 13% изолятов были устойчивы к имипенему, а 23% — к меропенему. Напротив, Ikonomidis et al [16] сообщили, что 59% изолятов были чувствительны к меропенему, тогда как только 32% были чувствительны к имипенему.При принятии решения о лечении необходимо четкое понимание местных моделей восприимчивости и достаточная лабораторная поддержка для тестирования интересующих карбапенемов. Нельзя приравнивать результаты имипенема к меропенему. Клиническое влияние противоречивых результатов проиллюстрировано в отчете о клиническом случае Lesho et al [17]. Они описывают смертельный случай пневмонии A. baumannii , при которой меропенем вводили на основании чувствительности к имипенему, однако позже было доказано, что изолят устойчив к меропенему.Дорипенем — новый карбапенем с эквивалентной активностью in vitro против изолятов A. baumannii . Однако не видно никаких преимуществ дорипенема по сравнению с имипенемом и меропенемом [18]. Противоречивые результаты между дорипенемом и имипенемом или меропенемом были получены в отношении нескольких изолятов A. baumannii [18].

Аминогликозиды. Амикацин и тобрамицин — это 2 агента, которые, по-видимому, сохраняют активность против многих A.baumannii . Как и в случае со всеми противомикробными агентами и патогенами с множественной лекарственной устойчивостью, резистентность растет, и для подтверждения активности требуется тестирование на чувствительность. Недавний анализ тестирования дискордантной восприимчивости, проведенный Акерсом и др. [19], вызвал некоторые серьезные опасения по поводу автоматизированного тестирования активности аминогликозидов против A. baumannii. Процент изолятов с чувствительностью к амикацину составил 53% по данным Vitek 2 (bioMérieux), по сравнению с 17% по данным Etest (AB Biodisk) и микроразведению в бульоне [19].Результаты были аналогичными для тобрамицина, но гентамицин не обнаружил несоответствия. Тобрамицин сохранил самые высокие показатели общей восприимчивости [19].

Аминогликозиды не часто используются в качестве отдельных агентов для лечения, а профили токсичности часто препятствуют их применению (особенно при более длительных курсах лечения). Было много споров о пользе этих агентов при пневмонии, но подробный обзор этого вопроса выходит далеко за рамки данной статьи. Одно исследование Gounden et al [20] продемонстрировало сравнительную активность и токсичность тобрамицина при лечении A.baumannii с колистином. В этом исследовании 32 пациента (ретроспективная когорта) получали терапию в каждой группе. Они не обнаружили статистически значимых различий в смертности в отделениях интенсивной терапии (общая внутренняя смертность в пользу колистина), повышении сывороточного креатинина по сравнению с исходным уровнем или времени до микробиологического очищения [20].

Эффективность ингаляционных антибиотиков, включая аминогликозиды, за пределами популяции муковисцидоза вызывает все больший интерес.К сожалению, существует очень мало клинических данных для ингаляционных аминогликозидов (за исключением пациентов с муковисцидозом). Тоби (Novartis Pharmaceuticals), особый состав ингаляционного тобрамицина, был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) только для лечения псевдомонадных инфекций у пациентов с муковисцидозом. Hallal и др. [21] исследовали эффективность ингаляционного и внутривенного тобрамицина, как в комбинации с внутривенным β-лактамом, в пилотном рандомизированном исследовании ( n = 10).Все 5 пациентов в группе ингаляционного тобрамицина выжили, но только 3 выжили в группе внутривенного тобрамицина. Однако следует отметить, что эти 2 пациента имели более высокие показатели полиорганной дисфункции [21]. Исторически сложилось так, что аминогликозиды использовались в основном в комбинированной терапии, и, по крайней мере, для Pseudomonas aeruginosa монотерапия, по-видимому, уступает другим агентам.

Полимиксины. К сожалению, знакомство с этим старым классом антибиотиков сейчас растет во многих частях мира.Полимиксины включают колистин или полимиксин E и полимиксин B, и этот класс лекарств оказался спасительным средством для лечения грамотрицательных бактерий с высокой лекарственной устойчивостью. Колистин чаще всего используется в Соединенных Штатах, и его вводят внутривенно в виде пролекарства, известного как колистиметат натрия (CMS). Сульфат колистина используется местно, но, что наиболее важно, это также форма, которую следует использовать в лаборатории для тестирования чувствительности. Текущие контрольные точки Института клинических и лабораторных стандартов для колистина составляют ≤2 мкг / мл (чувствительный) и ≥4 мкг / мл (устойчивый).

В настоящее время опубликован широкий спектр обсервационных исследований клинической эффективности и токсичности колистина для лечения современных грамотрицательных бактерий [4]. Эффективность колеблется от ~ 55% до> 80% в зависимости от исследования и, по-видимому, равна эффективности других антибиотиков в аналогичных группах населения. Нефротоксичность и нейротоксичность остаются ключевыми проблемами для увеличения использования в эпоху патогенов с множественной лекарственной устойчивостью [22]. Нефротоксичность — это особая проблема для людей с уже существующей почечной недостаточностью, пожилых людей и тех, кто получает сопутствующие нефротоксины.Многие авторы, сообщавшие о применении колистина, были приятно удивлены его переносимостью. Как уже обсуждалось в другом месте, дозирование по-прежнему вызывает затруднения, поскольку составы препаратов в разных странах различаются [23]. Текущие парентеральные препараты в Соединенных Штатах доступны либо как Coly-Mycin M для парентерального введения (Parkdale Pharmaceuticals), либо в виде дженериков от различных производителей. Рекомендуемая дозировка составляет 2,5–5,0 мг / кг в день основания колистина в 2–4 приема (что эквивалентно 6.67–13,3 мг / кг в день CMS) у пациентов с нормальной функцией почек. По-прежнему требуется дополнительная работа, чтобы определить идеальную дозировку колистина для внутривенного введения для поддержания эффективности и минимизации токсичности. Имеются многообещающие данные об использовании ингаляционных CMS в качестве дополнительного лечения пневмонии, вызванной множественной лекарственной устойчивостью A. baumannii . Однако по-прежнему требуются дополнительные данные. Обеспокоенность по поводу легочной токсичности, распределения лекарств, проникновения в альвеол, возникновения резистентности и отбора организмов, по своей природе устойчивых к колистину, оправданы и все еще нуждаются в разъяснении [24].Согласно недавнему предупреждению FDA о здоровье, те, кто назначают небулайзерную CMS, должны использовать ее сразу после приготовления, чтобы предотвратить накопление активной формы колистина, которая может быть токсичной для легких.

Хотя A. baumannii менингит остается необычной инфекцией, связанной с оказанием медицинской помощи, его заболеваемость растет и часто вызывается микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью [25]. Карбапенемы следует использовать для лечения этих инфекций, если организм чувствителен, с интратекальным или внутрижелудочковым аминогликозидом или без него.В случаях, устойчивых к карбапенемам, рекомендуется внутривенное введение полимиксина (колистина или полимиксина B) плюс интратекальный или внутрижелудочковый полимиксин или аминогликозид с внутривенным введением рифампицина или без него [25]. К настоящему времени опубликованы многочисленные серии случаев и отчеты о благоприятном профиле эффективности и токсичности внутрижелудочкового / интратекального колистина [25, 26]. Химический менингит встречается редко. Дозировка, рекомендованная Американским обществом инфекционных болезней для взрослых, составляет 10 мг колистина в день или 5 мг полимиксина B [27].

Тигециклин. Тигециклин — первый антибиотик нового класса, известный как глицилциклины. Это полусинтетическое производное миноциклина, ингибирующее 30S субъединицу рибосомы. Его преимуществом перед другими антибиотиками тетрациклинового ряда является его способность избегать традиционных механизмов устойчивости к тетрациклину — оттокных насосов tet (AE) и tet (K) и детерминант tet (O) и tet (M). которые обеспечивают рибосомную защиту и, следовательно, обладают более широким спектром действия.Недавние глобальные данные in vitro показывают, что минимальная ингибирующая концентрация 90% (MIC 90 ) для устойчивых к карбапенемам изолятов A. baumannii составляет 2 мкг / мл [28]. Контрольные точки чувствительности по данным Института клинических и лабораторных стандартов еще не определены. Несмотря на активность тигециклина in vitro против A. baumannii , клинические данные остаются ограниченными. Исследования носят наблюдательный характер и часто омрачены эффектами комбинированной антибактериальной терапии [29].Сообщалось о положительных клинических ответах на серьезные инфекции [30]. Однако из-за быстрого перемещения тигециклина в ткани после внутривенного введения мы рекомендуем избегать использования одного тигециклина при инфекциях кровотока A. baumannii (особенно если МПК ≥1 мкг / мл) [31]. Средние максимальные стационарные концентрации в сыворотке составляют всего 0,63 мкг / мл из-за большого объема распределения [4].

Тетрациклины. Миноциклин и доксициклин доступны для внутривенной инфузии, и миноциклин одобрен FDA для использования при инфекциях, вызываемых acinetobacter.Тест на чувствительность in vitro требуется для каждого агента, чтобы продемонстрировать чувствительность. Тетрациклин нельзя использовать в качестве суррогатного маркера, поскольку многие изоляты, устойчивые к тетрациклину, оказались чувствительными к миноциклину [32]. Как и в случае с аминогликозидами, Akers et al [33] также сообщили о противоречивых результатах чувствительности между микроразведением бульона и Etest / дисковой диффузией среди всех 3 протестированных агентов. В исследовании Хоули и др. [34] было изучено 142 изолята A. baumannii от солдат США.Они обнаружили, что МИК 90 для миноциклина составляла 4, по сравнению с 8 для тигециклина и> 16 для доксициклина, что подтверждает концепцию клинического использования при инфекциях, вызванных A. baumannii [34]. Клинические данные по миноциклину и доксицилину неожиданно ограничены. Одно исследование продемонстрировало успех у 7 из 8 пациентов, получавших миноциклин от раневых инфекций, а другое исследование показало, что 6 из 7 пациентов с вентиляторно-ассоциированной пневмонией успешно лечились одним из этих агентов [32].

Комбинированная терапия

Значительное количество времени и энергии было потрачено на изучение комбинированной терапии для лечения инфекции A. baumannii . Большая часть текущей информации получена в результате исследований in vitro или на животных. Имеются удивительно ограниченные данные сравнительных исследований с участием человека, инфицированного A. baumannii . Petrosillo и др. [35] сделали хороший обзор колистина по сравнению с комбинированной терапией. Они нашли только 4 соответствующих клинических исследования, и только одно исследование продемонстрировало какую-либо статистическую значимость в отношении смертности в пользу монотерапии.Неоднородность комбинаций и изученных инфекций, а также небольшое количество вовлеченных пациентов очень затрудняют интерпретацию [35]. Bassetti et al [36] провели проспективное несравнительное исследование комбинации колистин-рифампицин с участием тяжелобольных пациентов с пневмонией и бактериемией. Они наблюдали уровень клинического и микробиологического ответа 76% при уровне смертности 21%. Считается, что все результаты находятся в пределах ранее сообщенных диапазонов результатов лечения.Несравнительный характер исследования затрудняет какие-либо конкретные выводы. Lee et al [37] сообщили об успешном лечении комбинированной терапией карбапенем-сульбактамом у 4 пациентов (1 из которых получал меропенем, а 3 — имипенем), несмотря на то, что все изоляты проявляли устойчивость к обоим агентам. Falagas et al [38] провели ретроспективное когортное исследование с участием пациентов, которые лечились колистином по сравнению с колистин-меропенемом. Они не обнаружили разницы в результатах между двумя группами; однако количество пациентов, получавших монотерапию, было небольшим.В целом данных in vitro и in vivo доступно гораздо больше, чем данных клинических исследований, что делает проблематичным прямое применение этих данных для оказания клинической помощи. Обобщая обширную информацию in vitro, можно сказать, что наиболее важные данные о комбинированной терапии относятся к колистину и рифампицину или карбапенему [4, 39]. Из-за отсутствия хорошо контролируемых сравнительных испытаний комбинированной терапии для инфекций, вызванных A. baumannii , мы не можем дать никаких конкретных рекомендаций, касающихся различных агентов, доступных для терапии.

β-лактамы пролонгированного действия

В связи с появлением устойчивости к антибиотикам широкого спектра действия у видов Acinetobacter и нехваткой новых антибактериальных средств больший акцент был сделан на оптимизации использования имеющихся в настоящее время средств. Значительное внимание было обоснованно направлено на использование фармакокинетических и фармакодинамических параметров для адаптации дозирования антибактериальных препаратов. Этот логический подход учитывает характеристики препарата, патогена и хозяина.Несмотря на многолетние знания и понимание зависимости противомикробной активности, зависящей от времени, а не от концентрации, врачи только недавно изменили дозировку своих антибиотиков в попытке включить эти принципы.

Появляется клиническая литература по использованию β-лактамов для длительной инфузии для лечения грамотрицательных бактерий, особенно цефепима, пиперациллин-тазобактама и карбапенемов (меропенема, имипенема и дорипенема). Одним из ключевых преимуществ β-лактамов для расширенной инфузии является способность достигать концентраций лекарственного средства выше МПК в течение более длительного времени для менее восприимчивых организмов, особенно для тех, у которых МПК составляет от 4 мкг / мл до 16 мкг / мл.Например, Ли и др. [40] показали, что вероятность достижения бактерицидной цели с помощью меропенема, которая соответствует МИК T > не менее 40%, увеличивается с 64% до 90%, когда время инфузии составляет 1 g увеличивается с 0,5 ч до 3 ч для организма с MIC 4 мкг / мл (чувствительная точка разрыва). Важно отметить, что моделирующие исследования, в которых используются данные пациентов с респираторно-ассоциированной пневмонией, подтверждают эти выводы и показали, что, увеличивая дозу меропенема до 2 г каждые 8 ​​часов и увеличивая время инфузии до 3 часов, бактерицидная цель может быть достигнута в течение длительного периода времени. микроорганизмов с МПК 16 мкг / мл (промежуточная контрольная точка) [41].Также доступны данные по имипенему для пролонгированной инфузии. И имипенем, и меропенем имеют короткий период полураспада (≤4 ч), что ограничивает их пригодность для инфузий более 3 ч. И наоборот, у дорипенема более длительный период полувыведения [18], и в лицензионных исследованиях его вводили в виде расширенной инфузии. Несмотря на моделирование и ретроспективные клинические исследования, которые продемонстрировали преимущества бета-лактамов с длительным вливанием [42], проспективных клинических исследований пока нет. Следует также подчеркнуть, что фармакокинетические и фармакодинамические преимущества β-лактамов при длительной инфузии ослабляются у пациентов с нарастающей почечной недостаточностью, что является частой сопутствующей патологией у пациентов с инфекцией Acinetobacter , госпитализированных в отделения интенсивной терапии.Наконец, неизвестно, снизит ли использование карбапенемов для длительной инфузии возникновение устойчивости к антибиотикам у Acinetobacter ; однако многообещающие результаты существуют для Pseudomonas aeruginosa [43].

Сводка

Инфекции, вызванные Acinetobacter , по-прежнему трудно поддаются лечению. Распространенность штаммов, устойчивых к лекарствам, увеличивается, а варианты лечения все более ограничиваются. Эффективная терапия остается вероятной, когда доказана восприимчивость организма.Последние данные позволяют предположить, что для некоторых агентов один метод тестирования может привести к неверным результатам восприимчивости и побудить клинициста выбрать потенциально неэффективный агент. Из-за некоторых необычных и потенциально токсичных вариантов необходимо поддерживать высокий индекс подозрения на инфекцию A. baumannii и мудро выбирать эмпирическую терапию. Задача клинициста состоит в том, чтобы объединить местные образцы восприимчивости с наиболее эффективными агентами. Использование комбинированной терапии, как эмпирической, так и целевой, еще предстоит продемонстрировать, и мы надеемся, что будущие исследования прояснят большее количество окончательных и практических вариантов.

Благодарности

Возможный конфликт интересов. A.P. был консультантом Abbott Molecular и Ortho-McNeil-Janssen. Ю.Ф .: Никаких конфликтов.

Список литературы

1,.

Acinetobacter baumannii : эпидемиология, устойчивость к противомикробным препаратам и варианты лечения

,

Clin Infect Dis

,

2008

, vol.

46

(8)

(стр.

1254

1263

) 2,,,,.

Факторы риска и влияние нозокомиальных инфекций кровотока acinetobacter baumannii в отделении интенсивной терапии для взрослых: исследование случай-контроль

,

J Hosp Infect

,

2009

, vol.

73

(стр.

143

150

) 3,,.

Основные характеристики пациентов с высокой устойчивостью Acinetobacter baumannii

,

Am J Infect Control

,

2002

, vol.

30

(7)

(стр.

386

390

) 4,,.

Acinetobacter baumannii : появление успешного патогена

,

Clin Microbiol Rev

,

2008

, vol.

21

(3)

(стр.

538

582

) 5,.

Смертность, связанная с Acinetobacter baumannii : больше не является спорным вопросом

,

Crit Care

,

2007

, vol.

11

(3)

стр.

134

6,,.

Приписываемая смертность от инфекций Acinetobacter baumannii у тяжелобольных пациентов: систематический обзор сопоставленных когортных исследований и исследований случай-контроль

,

Crit Care

,

2006

, vol.

10

(2)

стр.

R48

7« и др.

Влияние сульбактама на инфекции, вызванные устойчивостью к имипенему Acinetobacter calcoaceticus , биотип anitratus

,

J Infect Dis

,

1993

, vol.

167

(2)

(стр.

448

451

) 8,,,,.

Сравнение ампициллин-сульбактама и имипенема-циластатина для лечения пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких, вызванной acinetobacter

,

Clin Infect Dis

,

2002

, vol.

34

(11)

(стр.

1425

1430

) 9,,,,.

Сравнение ампициллина / сульбактама с полимиксинами для лечения инфекций, вызванных устойчивостью к карбапенемам. Acinetobacter spp.

,

J Antimicrob Chemother

,

2008

, т.

61

(6)

(стр.

1369

1375

) 10,,.

Эпидемиология, резистентность и исходы бактериемии Acinetobacter baumannii , леченной имипенем-циластатином или ампициллин-сульбактамом

,

Фармакотерапия

,

2001

, vol.

21

(2)

(стр.

142

48

) 11« и др.

Нозокомиальная множественная лекарственная устойчивость Acinetobacter baumannii Инфекция кровотока: факторы риска и исход лечения ампициллин-сульбактамом

,

J Hosp Infect

,

2003

, vol.

54

(1)

(стр.

32

38

) 12« и др.

Активность трех карбапенемов in vitro против недавних бактериальных изолятов от тяжелобольных пациентов в шведских больницах

,

Scand J Infect Dis

,

2006

, vol.

38

(10)

(стр.

853

859

) 13,,.

Антимикробная чувствительность тигециклина и препаратов сравнения к бактериальным изолятам, собранным в рамках исследования TEST в Европе (2004–2007)

,

Int J Antimicrob Agents

,

2009

, vol.

34

(2)

(стр.

121

130

) 14,,,.

Определение эпидемической клональности среди штаммов с множественной лекарственной устойчивостью Acinetobacter spp. и Pseudomonas aeruginosa в программе MYSTIC (США, 1999–2003 гг.)

,

Diagn Microbiol Infect Dis

,

2004

, vol.

49

(3)

(стр.

211

216

) 15,,, et al.

Вспышка комплексной инфекции Acinetobacter baumannii-calcoaceticus с множественной лекарственной устойчивостью в системе здравоохранения США, связанной с военными операциями в Ираке

,

Clin Infect Dis

,

2007

, vol.

44

(12)

(стр.

1577

1584

) 16,,,,.

Несоответствие активности меропенема и имипенема Acinetobacter baumannii

,

Int J Antimicrob Agents

,

2006

, vol.

28

(4)

(стр.

376

377

) 17,,,.

Fatal Acinetobacter baumannii Инфекция с дискордантной восприимчивостью к карбапенемам

,

Clin Infect Dis

,

2005

, vol.

41

(5)

(стр.

758

759

) 18,.

Дорипенем

,

Clin Infect Dis

,

2009

, т.

49

(2)

(стр.

291

298

) 19« и др.

Ошибки тестирования устойчивости и чувствительности к аминогликозидам в комплексе Acinetobacter baumannii-calcoaceticus

,

J Clin Microbiol

,

2010

, vol.

48

(4)

(стр.

1132

1138

) 20,,,,.

Безопасность и эффективность колистина по сравнению с тобрамицином при множественной лекарственной устойчивости Acinetobacter baumannii инфекции

,

BMC Infect Dis

,

2009

, vol.

9

стр.

26

21« и др.

Аэрозольный тобрамицин в лечении вентилятор-ассоциированной пневмонии: пилотное исследование

,

Surg Infect Larchmt

,

2007

, vol.

8

(1)

(стр.

73

82

) 22,.

Колистин: возрождение полимиксинов для лечения грамотрицательных бактериальных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью

,

Clin Infect Dis

,

2005

, vol.

40

(9)

(стр.

1333

1341

) 23« и др.

Колистин: вновь появляющийся антибиотик от грамотрицательных бактериальных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью

,

Lancet Infect Dis

,

2006

, vol.

6

(9)

(стр.

589

601

) 24,,,,.

Антибиотики в аэрозольной форме для лечения вентилятор-ассоциированной пневмонии

,

Curr Opin Infect Dis

,

2009

, vol.

22

(2)

(стр.

154

158

) 25« и др.

Ведение менингита, вызванного устойчивыми к антибиотикам видами Acinetobacter

,

Lancet Infect Dis

,

2009

, vol.

9

(4)

(стр.

245

255

) 26« и др.

Менингит после нейрохирургии с множественной лекарственной устойчивостью Acinetobacter baumannii Менингит успешно лечится интратекальным колистином.Новый случай и систематический обзор литературы

,

Int J Infect Dis

,

2009

27,,, et al.

Практическое руководство по ведению бактериального менингита

,

Clin Infect Dis

,

2004

, vol.

39

(9)

(стр.

1267

1284

) 28,,.

Активность тигециклина и препаратов сравнения in vitro против глобальной коллекции грамотрицательных и грамположительных организмов: оценка и надзорное исследование тигециклина с 2004 по 2007 год

,

Diagn Microbiol Infect Dis

,

2009

, vol.

65

(3)

(стр.

288

299

) 29,,,.

Тигециклин для лечения инфекций с множественной лекарственной устойчивостью (включая устойчивые к карбапенемам). Acinetobacter : обзор научных данных.

,

J Antimicrob Chemother

,

2008

, vol.

62

(1)

(стр.

45

55

) 30« и др.

Тигециклин в лечении инфекций от грамотрицательных патогенов с множественной лекарственной устойчивостью

,

J Infect

,

2009

, vol.

58

(4)

(стр.

273

284

) 31« и др.

Acinetobacter baumannii Инфекция кровотока при приеме тигециклина: предупреждающий отчет

,

J Antimicrob Chemother

,

2007

, vol.

59

(1)

(стр.

128

131

) 32,.

Миноциклин — старый препарат нового века: акцент на метициллин-устойчивый Staphylococcus aureus (MRSA) и Acinetobacter baumannii

,

Int J Antimicrob Agents

,

2009

, vol.

34

(5)

(стр.

395

401

) 33« и др.

Тестирование чувствительности к тетрациклину и гены устойчивости в изолятах комплекса Acinetobacter baumannii-Acinetobacter calcoaceticus из военного госпиталя США

,

Антимикробные агенты Chemother

,

2009

, vol.

53

(6)

(стр.

2693

2695

) 34« и др.

Чувствительность штаммов acinetobacter, выделенных из развернутой U.S. военнослужащие

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2007

, т.

51

(1)

(стр.

376

378

) 35,,.

Сравнение монотерапии колистином и комбинированной терапии: данные микробиологических исследований, исследований на животных и клинических исследований

,

Clin Microbiol Infect

,

2008

, vol.

14

(9)

(стр.

816

827

) 36« и др.

Колистин и рифампицин в лечении инфекций, вызываемых Acinetobacter baumannii с множественной лекарственной устойчивостью

,

J Antimicrob Chemother

,

2008

, vol.

61

(2)

(стр.

417

420

) 37« и др.

Комбинированная терапия карбапенем-сульбактамом для пациентов в критическом состоянии с бактериемией с множественной лекарственной устойчивостью Acinetobacter baumannii : четыре клинических случая и исследование синергии комбинации in vitro

,

Фармакотерапия

,

2007

, vol.

27

(стр.

1506

1511

) 38,,,,.

Эффективность и нефротоксичность монотерапии колистином vs.Комбинированная терапия колистин-меропенемом при грамотрицательных бактериальных инфекциях с множественной лекарственной устойчивостью

,

Clin Microbiol Infect

,

2006

, vol.

12

(12)

(стр.

1227

1230

) 39« и др.

Тест синергии меропенема и сульбактама in vitro против клинических изолятов Acinetobacter baumannii

,

Diagn Microbiol Infect Dis

,

2005

, vol.

52

(4)

(стр.

317

322

) 40,,,.

Популяционный фармакокинетический анализ и оптимизация режима дозирования меропенема у взрослых пациентов

,

J Clin Pharmacol

,

2006

, vol.

46

(10)

(стр.

1171

1178

) 41,,.

Сравнение фармакодинамики меропенема у пациентов с вентилятор-ассоциированной пневмонией после введения путем 3-часовой инфузии или болюсной инъекции

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2005

, vol.

49

(4)

(стр.

1337

1339

) 42,,.

Пиперациллин-тазобактам при инфекции Pseudomonas aeruginosa : клинические последствия стратегии расширенного дозирования

,

Clin Infect Dis

,

2007

, vol.

44

(3)

(стр.

357

363

) 43,,,,,.

Оптимизация соотношения минимальная концентрация меропенема / МИК для подавления устойчивости in vitro Pseudomonas aeruginosa

,

Противомикробные агенты Chemother

,

2005

, vol.

49

(12)

(стр.

4920

4927

)

© 2010 Американского общества инфекционистов

новых вариантов лечения устойчивых к карбапенемам инфекций Acinetobacter baumannii

Сидерофоры цефалоспоринов.

(i) Цефидерокол. Цефидерокол (S-649266) представляет собой недавно разработанный новый цефалоспорин, конъюгированный с катехоловым сидерофором на его боковой цепи. Цефидерокол имеет характерный механизм активного захвата и стабильность по отношению ко многим классам β-лактамаз, которые обеспечивают повышенное проникновение в бактериальные клетки и активность против высокоустойчивых грамотрицательных бактерий, включая CRAB (34).В исследованиях in vitro было показано, что цефидерокол эффективен против OXA-23, OXA-40 и OXA-58, а также в отношении изолятов A. baumannii, продуцирующих NDM и IMP, с MIC 90 с в диапазоне от 1 до 8 мкг / мл (35–40). Однако он, по-видимому, менее активен в отношении некоторых штаммов A. baumannii, которые экспрессируют OXA-23 и OXA-40 (38, 40, 41). Характеристика карбапенемаз штаммов CRAB из глобального надзорного исследования с большой коллекцией CRAB Изоляты показали, что MIC 90 составлял 1 мкг / мл для продуцентов OXA и продуцентов GES и 4 мкг / мл для продуцентов NDM (41).Среди 689 штаммов CRAB было 22 штамма с МПК> 4 мкг / мл (8, 16, 32 и 64 мкг / мл). Двадцать один из них был продуцентом OXA (15 штаммов OXA-23 и 6 штаммов OXA-40), и один штамм был продуцентом GES (Таблица 3). Другое надзорное исследование, в котором тестировались изоляты, собранные через год, показало, что МИК 90 и самый высокий МИК для цефидерокола составляли 2 мкг / мл и> 256 мкг / мл, соответственно (42). Двадцать два из 558 штаммов имели МПК> 4 мкг / мл. Типы карбапенемаз этих штаммов еще не охарактеризованы.В двух других исследованиях штаммы CRAB с МПК цефидерокола ≥8 мкг / мл аналогичным образом были продуцентами OXA-23 (7 и 2 штамма) и OXA-24 (0 и 1 штамм) (38, 40). Хотя контрольные точки чувствительности к цефидероколу еще не установлены, недавнее исследование определило «устойчивый» как МИК ≥16 мкг / мл и выявило 6 устойчивых штаммов CRAB, два из которых были продуцентами OXA-23 (43). MIC 90 цефидерокола составлял 1 мкг / мл в другой коллекции штаммов CRAB, и было 28 штаммов из 758 с MIC> 8 мкг / мл (44).Интересно, что в исследовании, проведенном в Греции, не было обнаружено штаммов CRAB с МПК> 2 мкг / мл (45).

ТАБЛИЦА 3

ТАБЛИЦА 3 Исследования по оценке цефидерокола в сравнении с CRAB a

2 933

933

0,033

DM

1, 3361 N IMP-4

933

933

Каталожный номер. β-лактамаза (ы) Кол-во изолятов CRAB Кол-во изолятов с МИК> 4 или 8 мкг / мл b Данные МИК (мкг / мл)
МИК 50 MIC 90 Диапазон
35 OXA 101 NA 0.25 1 от ≤0,03 до> 64
36 NA 368 38 0,25 8 от 0,015 до> 256
37

NA ) c 24 0,25 1 ≤0,002 до 8
595 (ЕС) 0,12 1 0,004 до 64 9345DM 2 0 NA 4 NA
OXA-23 543 15 0.12 1 ≤0,02 до 16
OXA-40 124 6 0,12 1 0,04 до 64
OXA61 13 1 0,06 до 1
GES 7 1 NA NA 0,25 до 8
42 NA61 2261 962 962 933 0,5 ≤0.002 до> 256
136 NA 44 0 0,12 1 0,015 до 4
44 NA 758 758 758 ≤0,004 до 64
39 OXA-23 1 NA NA 0,063 NA
OXA-58 NA
OXA-26, аналог OXA-51 1 NA NA 0.5 NA
OXA-51-подобный 1 NA NA 0,5 NA
OXA-23, OXA-51-подобный NA 933 ≤0,031 NA
OXA-48 1 NA NA ≤0,031 NA
10761 45 0.5 от 0,03 до 2
38 OXA-23 / -40 / -58 / -72 85 7 0,12 4 от 0,03 до 64
2 NA NA NA NA
137 OXA-23 5 0 NA NA от 0,03362 933 до 4093 0,53 Случайные штаммы 104 0 0.125 2 ≤0,063 до 4
Все носители BL 29 0 0,5 8 0,03 до> 32
IMP-1 IMP-1 NA NA от 0,12 до 0,25
OXA-23 12 2 NA NA от 0,03 до> 32
OXA61 24 OXA61 24 NA 0.От 12 до 8
OXA-51 / IS Aba1 2 0 NA NA 0,5 до 1
OXA-58 5 NA 0,12 до 4

a

NA, не доступен; BL, β-лактамаза.

b

МИК была> 4 мкг / мл для исследований 35, 36, 37 и 41,> 8 мкг / мл для исследования 42 и ≥8 мкг / мл для исследований 38 и 40.

c

NoA, Северная Америка; ЕС, Европа.

Для исследований in vivo эффективность гуманизированного воздействия цефидерокола оценивалась на моделях инфицирования животных. У иммунокомпетентных крыс, инфицированных клиническими изолятами КРАБ, 2-граммовый эквивалент цефидерокола, вводимый каждые 8 ​​часов (3 часа инфузии), снижал микробиологическую нагрузку на> 3 log 10 через 4 дня (46). В другом исследовании мышей с ослабленным иммунитетом были инфицированы CRAB, и снижение микробиологической нагрузки на ≥1-log 10 наблюдалось через 24 часа после инфузии 2 г эквивалента цефидерокола каждые 8 ​​часов (3-часовая инфузия) (47).Во втором исследовании снижение ≥1-log 10 наблюдалось только у 2 из 28 штаммов (19 штаммов A. baumannii) с МПК ≥8 мкг / мл, тогда как рост большинства изолятов с МПК ≤4 мкг / мл может быть уменьшено на ≥1 log 10 , что указывает на предел чувствительности к цефидероколу. В клинических исследованиях было обнаружено, что цефидерокол превосходит имипенем-циластатин при лечении осложненных инфекций мочевыводящих путей (cUTI) в РКИ III фазы. (48). Основными патогенами были Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae, среди других патогенов штаммов CRAB не было.В настоящее время набирают пациентов два других исследования фазы III цефидерокола. Один из них сравнивает цефидерокол с «наилучшей доступной терапией» при тяжелых инфекциях (ИМП, ИПП, HAP / VAP и сепсис), а другой сравнивает препарат с меропенемом при пневмонии, связанной с оказанием медицинской помощи (HCAP), HAP и VAP. (49, 50). Ожидается, что оба этих исследования охватят значительное количество пациентов с инфекцией КРАБ. (ii) Другие сидерофоры. GSK-3342830 — еще один сидерофор цефалоспорин, обладающий значительной активностью против CRAB (51, 52).Коллекция из 94 клинических изолятов A. baumannii (71,3% нечувствительных к карбапенему) имела значения МИК 50/90 0,06 / 0,5 мкг / мл, а диапазон МИК составлял от ≤0,03 до 4 мкг / мл. Однако фаза I испытаний GSK-3342830 была прекращена (53). Фимсбактин, сидерофор, селективный к A. baumannii, был соединен с даптомицином Ghosh et al., С гипотезой о том, что соединение грамотрицательного сидерофора с мишенью даптомицин может способствовать переносу даптомицина непосредственно в цитоплазму, минуя необходимость проникновения через внешнюю мембрану.Полученный конъюгат обладал сильной in vivo и in vitro активностью против 10 эталонных штаммов A. baumannii, включая штаммы MDR (54). Для исследований in vivo мышей, инфицированных A. baumannii ATCC 17961, лечили ципрофлоксацином, даптомицином или конъюгатом фимсбактина. Обработку физиологическим раствором использовали в качестве контроля. Все мыши в группах лечения, кроме конъюгата фимсбактина, погибли после 1 дня, тогда как 4 из 5 мышей, получавших конъюгат фимсбактина, выжили (54).Дальнейшая разработка фимсбактин-даптомицина на данном этапе неизвестна. Стоит рассмотреть инактивацию даптомицина в легких, которая может снизить потенциальную полезность этого исследуемого агента для инфекций дыхательных путей CRAB. GT-1, сидерофор цефалоспорин, разработанный Geom Therapeutics, как утверждается, обладает активностью против CRAB и in vitro. и in vivo, у мышей. Согласно информации, полученной с веб-сайта компании-разработчика лекарств, в 2018 году он войдет в фазу I клинических исследований по контракту с Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний (55).

Тетрациклины.

(i) Эравациклин. В исследованиях in vitro эравациклин (TP-434), новый флюороциклин из семейства тетрациклинов, проявляет активность против широкого спектра патогенов, включая грамотрицательные, грамположительные и анаэробные патогены с множественной лекарственной устойчивостью и ШЛУ. Было обнаружено, что МИК эравациклина в 2-8 раз ниже, чем МИК тайгециклина против КРАБ (28, 56-58) (таблица 4). Препарат также активен в отношении штаммов, устойчивых к колистину и цефтазидимавибактаму (28, 59).Значения МИК 50/90 эравациклина для КРАБ составляли 1 и 2 мкг / мл в большой коллекции изолятов КРАБ (60). Сходные значения были показаны (MIC 50/90 , 0,5 / 1 мкг / мл) в нескольких других исследованиях, в которых изоляты продуцировали OXA-23, OXA-40 или OXA-58 или имели сверхэкспрессию OXA-51 (28, 57, 58). Продукция OXA-карбапенемаз не изменяла МИК эравациклина для CRAB, тогда как у штаммов, продуцирующих NDM, OXA-48 или VIM, МИК 90 s составляла от 4 до 8 мкг / мл (61, 62). Повышенные значения MIC для эравациклина также были связаны с повышенной экспрессией эффлюксного насоса AdeABC.МИК эравациклина и экспрессия adeB показали значительную корреляцию между 38 изолятами A. baumannii (26 изолятов CRAB), которые не несли ни один из генов OXA (диапазон МИК от 0,06 до 4 мкг / мл) (58). Эравациклин сохранял эффективность в отношении изолятов, несущих гены эффлюксной помпы тетрациклина (59).

ТАБЛИЦА 4

ТАБЛИЦА 4 Исследования по оценке эравациклина против КРАБ

933

9335

-233361-O 58

61

33

933 OXA 933-61

933 OXA

61 38 9337

9336 9336 9336 9336 933 6 933 933 6 933 6 933 933 933 6 933 6 933 6 933 6 933 6 933 6 933 6 933 6 933 6 933 6 933 6 933 6 933 6 933 933

933

61

Ссылка № β-лактамаза (и) Кол-во изолятов CRAB No.изолятов с МИК> 4 мкг / мл Данные по МИК (мкг / мл)
МИК 50 МИК 90 Диапазон
33 56 1633362 0,5 1 0,12–8
59 55 0,5 1 0,031–2
28 O3361 0.5 1
OXA-40 17 0,25 1
OXA-58 27 933 0,5 OXA-58 27 933 933

0,5 933
OXA-51 a 9 0,125–0,5
1 ≤0,06–8
57 NDM 5 0 0,13–0,25
39 0 0,5 1 ≤0,06–2
Tig r плюс OXA-23 c 1,0–8,0
Всего 59 d 2 0.5 1 ≤0,06–8
58 OXA-23 58 1
KPC 1
ADEB выражение 3

9333

61 38 9337

9335 2 0,06–4
Всего 158 f 0,5 1 ≤0,015–8
OXA-48 27
Всего 104 0.5 4
138 OXA 8
NDM 14 0,25 1 0,031–2
139 193 1 2 0.12-8
62 NDM, OXA-48, VIM 16 0,125 8
60 0,06–8
140 52 0,5 2 ≤0,016–4

b

Один изолятор и один изолят с OXA-23 с НДМ-1.

c

Tig r , устойчив к тигециклину.

d

Сорок девять изолятов КРАБ и 10 карбапенем-чувствительных изолятов A. baumannii .

e

Двадцать шесть изолятов КРАБ и 12 карбапенем-чувствительных изолятов A. baumannii .

f

Сто девять изолятов CRAB и 49 изолятов A. baumannii , чувствительных к карбапенемам.

Эффективность эравациклина была показана в нескольких исследованиях на животных (63) и в клинических испытаниях фазы III в условиях CIAI.Препарат не уступал эртапенему у пациентов с CIAI, но пациенты с сепсисом и пациенты с высокими показателями острой физиологии и хронического здоровья (APACHE) II были исключены (64). Среди 220 и 226 изолятов в группах эравациклина и эртапенема было только 3 и 4 изолята CRAB соответственно. В последующем рандомизированном контролируемом исследовании было обнаружено, что препарат не уступает меропенему при лечении ИИАП (65). Пятьсот пациентов были рандомизированы (39,8% осложненный аппендицит и 60,2% другие диагнозы, включая осложненный холецистит, перфорацию кишечника и перфорацию желудка / двенадцатиперстной кишки), и было 12 Acinetobacter spp.среди 400 изолятов. FDA США одобрило эравациклин для лечения CIAI у взрослых в возрасте 18 лет и старше. Тем не менее, эравациклин не прошел начальную фазу III исследования cUTI и оказался менее эффективным по сравнению с левофлоксацином, а затем во второй фазе III исследования cUTI по ​​сравнению с эртапенемом (66). (ii) ТП-6076. TP-6076 — еще один фторциклиновый антибиотик, разрабатываемый для лечения возбудителей МЛУ. МИК TP-6076 были очень низкими (диапазон МИК от 0,008 до 0,5 мкг / мл) по сравнению с клиническими изолятами CRAB, продуцирующими карбапенемазы OXA, включая 44 штамма, устойчивых к колистину (67) (таблица 5).Значения МИК 50/90 для эравациклина и тигециклина составляли 0,5 / 1 и 1/2 мкг / мл, соответственно, для тех же изолятов (67). Значения TP-6076 MIC 50/90 составили 0,03 / 0,06 мкг / мл при тестировании на 121 клиническом изоляте из греческих больниц в период с 2015 по 2017 год (68). На активность TP-6076 минимально влияла рекомбинантная сверхэкспрессия нескольких насосов оттока тетрациклина, и он также был эффективен против клинических изолятов CRAB, экспрессирующих гены оттока tetA (3 изолята) и tetB (18 изолятов) и tetB (18 изолятов), демонстрируя максимальное значение MIC . 90 из 1 мкг / мл (69).Однако TP-6076 является субстратом для откачивающего насоса AdeABC (69). Было показано, что TP-6076 обладает бактерицидным действием на модели мышиной CRAB-пневмонии, где через 24 часа наблюдалось снижение среднего количества КОЕ легких на ≥3 log 10 (69). В настоящее время препарат оценивается в фазе I испытаний (70).

ТАБЛИЦА 5

ТАБЛИЦА 5 Исследования по оценке TP6076 по сравнению с CRAB

30

933

Ссылка № β-лактамаза (ы) Кол-во изолятов CRAB Кол-во изолятов с МИК> 4 мкг / мл Данные МИК (мкг / мл)
МИК 50 МИК 90 Диапазон
68 121 0.03 0,06 ≤0,002–0,12
67 Всего 326 0 a 0,06 0,125 255
OXA-40 23
OXA-51 b 10
NDM 41 0 0.008 0,063 002–0,25

a

У всех изолятов МИК <0,5 мкг / мл.

Новые не-β-лактамные ингибиторы β-лактамаз в сочетании с существующими β-лактамными антибиотиками.

(i) ETX2514. ETX2514 представляет собой ингибитор бета-лактамазы диазабициклооктанона (DBO) широкого спектра действия, аналогичный авибактаму и релебактаму. ETX2514 ингибирует пенициллин-связывающий белок 2 (PBP2) и усиливает активность β-лактама (71). Он был разработан путем модификации каркаса DBO для охвата широкого спектра β-лактамаз OXA (72).EXT2514 разрабатывается в сочетании с сульбактамом. Сульбактам-ETX2514 представляет собой эффективную комбинацию против КРАБ, тогда как комбинации с имипенемом и меропенемом не снижают МИК до чувствительных уровней (72). Было обнаружено, что сульбактам-ETX2514 активен в отношении большой коллекции штаммов CRAB (91% носителей OXA) (MIC 50/90 , 1/4 мкг / мл) и остается активным в отношении 56 устойчивых к колистину штаммов с MIC 2. мкг / мл (73). Сходные значения MIC сульбактама-ETX2514 наблюдались среди 84 изолятов CRAB, 54% из которых кодировали класс A в дополнение к β-лактамазам классов C и D (60 штаммов кодировали OXA-23, OXA-40 и OXA-58) (72). .Следует отметить, что количество изолятов с МИК> 4 мкг / мл составляло 4 из 731 изолята в этих исследованиях (таблица 6). Частота спонтанной резистентности к сульбактаму-ETX2514 низкая (74).

ТАБЛИЦА 6

ТАБЛИЦА 6 Исследования по оценке ETX2514 (4 мкг / мл) в сравнении с CRAB

962 962 933 933 933 933

933

Ссылочный номер. β-лактамаза (ы) Кол-во изолятов CRAB Кол-во изолятов с МИК> 4 мкг / мл Лекарственное средство BL в комбинации Данные МИК (мкг / мл)
МИК 50 MIC 90 Диапазон
72 Различный a 195 IPM 0.5 16 от ≤0,06 до> 64
MEM 1 16 ≤0,06 до> 64
CA 8 32 от ≤0,06 до> 64
SUL 1 4 ≤0,06 до 32 3

39336 Банкомат 32 > 64 ≤0.От 06 до> 64
84 SUL 2 4 0,25 до 16
73 1 3362 962 962

73 1 336 962 963 931

4 ≤0,06 до 32
OXA 668 3 1 4 ≤0,06 до 32
1 3362

1 32
ГЭС 6 0 0.От 5 до 4
ESBL b 5 0 от 1,0 до 2,0
2 4 от 0,25 до 4
142 OXA-23, OXA-58 72 c SUL 3

61 61 1

a

Из штаммов 52% кодировали класс A в дополнение к β-лактамазам классов C и D, и 60 штаммов содержали OXA-23, OXA-40 или OXA-58.

b

БЛРС, β-лактамаза расширенного спектра действия.

c

Общее количество изолятов A. baumannii составляло 72, и более половины изолятов имели МЛУ.

In vivo исследования сульбактама-ETX2514 показали дозозависимое снижение количества бактерий МЛУ A. baumannii, и снижение количества КОЕ> 1-log (72) или> 2-log (75) было достигнуто при превышении концентрации сульбактама. комбинация МИК 0,5 мкг / мл на 50% интервала дозирования.Штамм, использованный в этих моделях заражения мышей, не содержал никаких других OXA, кроме OXA-72 и OXA-66 (72). Фаза I исследования ETX2514 в комбинации с сульбактамом или имипенем-циластатином завершена, и было обнаружено, что комбинации в целом безопасны для здоровых добровольцев (76, 77). Еще одно исследование фазы I, проведенное для определения плазменных и внутрилегочных концентраций ETX2514 и сульбактама у здоровых субъектов, завершено, но результаты еще не опубликованы (78).Дальнейшее исследование фазы I для оценки ETX2514-сульбактама у пациентов с почечной недостаточностью и исследование фазы II для оценки препарата у госпитализированных пациентов с ИМП продолжаются (79, 80). (ii) WCK 4234. WCK 4234 — еще один ингибитор β-лактамазы DBO, разрабатываемый в комбинации с меропенемом как WCK-5999. WCK 4234 активен против нескольких карбапенемаз из классов A, C и D, включая OXA-23 и OXA-51 (71, 81, 82). Значения WCK 4234 MIC 50/90 составляли 2/8 мкг / мл, когда в сочетании с меропенемом в дозе 8 мкг / мл против большого скопления A.baumannii (83, 84). В этом исследовании 62,8% изолятов оказались нечувствительными к карбапенему, но гены устойчивости к карбапенему не были идентифицированы. В другом исследовании значения MIC 50/90 для комбинации меропенем-WCK 4234 составляли 2/4 мкг / мл против штаммов CRAB, продуцирующих OXA-23 (82). Такая же комбинация была менее эффективной против штаммов, продуцирующих OXA-40 (MIC 50/90 , 4/8 мкг / мл). Аналогичным образом, МПК меропенема и имипенема были снижены до 2 мкг / мл или ниже с помощью WCK 4234 в 9 из 10 изолятов CRAB, продуцирующих OXA-23, тогда как изоляты, продуцирующие OXA-40, остались устойчивыми (81).WCK 4234 снижает MIC имипенема, но не меропенема, для изолятов, продуцирующих OXA-58 (таблица 7). Гиперпродуценты OXA-51 также подавлялись с помощью карбапенемов, усиленных WCK 4234, тогда как продуценты металло-β-лактамаз (MBL) оставались резистентными (81).

ТАБЛИЦА 7

ТАБЛИЦА 7 Исследования, сравнивающие WCK 4234 с CRAB

9335–4

9336

9336 933 933 933

9336

9 3361

5

933X9336

933

Ссылочный номер. β-лактамаза (ы) Количество изолятов CRAB Количество изолятов с МИК> 4 мкг / мл Лекарственное средство BL в комбинации Данные МИК (мкг / мл)
МИК 50 MIC 90 Диапазон
81 OXA-23 10 0 IPM 0.25–4
0 0,5–4
0 0,5–4
OXA-40 5 5 IPM0–32,0
4 0,5–16
4 0,5–16
OXA-51-IS Aba1
0 0,25–2
0 0,5–4
OXA-58 0 0 IPM 10–4,0
0 0,5–4
1 0,5–16
NDM 5 5 5 ≥128
5 ≥128
5 IPM ≥128
5 MEM ≥128
5 328 МЕМ 2 4
1 2 4
8 16
14 4 8
В целом 55 a 4 MEM 61362 9336 9336 9336 9336 9336 639 b MEM 2 8

a

Один штамм X и 1 OXA-переносятся -23, OXA-24 и OXA-58.

b

Изолятов 62,8% были CRAB.

Таким образом, WCK 4234 в комбинации с меропенемом или имипенемом эффективен против продуцентов OXA-23 и гиперпродукторов OXA-51. OXA-58 может подавляться только комбинациями имипенем-WCK 4234, тогда как продуценты OXA-40 и MBL остаются устойчивыми к имипенему или меропенему, усиленному WCK 4234. Комбинация WCK 4234-меропенем показала эффективность против штаммов MDR A. baumannii, продуцирующих OXA-23 и OXA-51 в моделях перитонита и нейтропенической инфекции легких у мышей (71).Никаких клинических исследований еще не началось. (iii) LN-1-255. LN-1-255 — это не-β-лактам – β-лактамазный ингибитор из семейства сульфонов пеницилловой кислоты. Активен в отношении β-лактамаз класса D in vitro (85, 86). В кинетических анализах было показано, что эффективность ингибирования LN-1-255 превосходит эффективность тазобактама и авибактама (85). Комбинации LN-1-255-карбапенем были протестированы против изогенных штаммов CRAB и клинических изолятов, продуцирующих различные карбапенемазы OXA, т.е.е., OXA-23, OXA-40, OXA-58 и OXA-143 (85). LN-1-255 проявил синергизм с карбапенемами и снизил их МИК в 2-32 раза, до ≤ 2 мкг / мл у трансформантных штаммов A. baumannii. Аналогичные результаты были получены с клиническими изолятами, хотя МИК были немного выше, чем у трансформантов, в основном у клинического изолята, несущего OXA-40 (85). Хотя OXA-48 не несет гидрофобного мостика, важного для ингибирования LN-1-255, он ингибировался комбинациями LN-1-255-карбапенем как в изогенных штаммах, так и в клинических изолятах Enterobacteriaceae (86). (iv) VNRX-5113. VNRX-5113 представляет собой ингибитор β-лактамазы, который, как утверждается, ингибирует активность MBL у грамотрицательных бацилл MDR, включая A. baumannii. Партнер β-лактам в настоящее время не определен. В 2017 году была начата фаза I исследования, финансируемого Национальным институтом здравоохранения (NIH). Информация о препарате получена в основном с веб-сайта разработчика препарата, и дополнительной информации в открытом доступе пока нет (87). (v) WCK 5153 и зидебактам. Зидебактам (WCK 5107) и WCK 5153 представляют собой DBO, которые также ингибируют PBP2 и проявляют мощный эффект усилителя β-лактама против грамотрицательных патогенов, включая A.baumannii (71, 88). Они также активны в отношении штаммов K. pneumoniae , продуцирующих MBL, in vitro (89). WCK 5153 и зидебактам снижали MIC сульбактама с 16 до 2 мкг / мл для MDR A. baumannii (международный клон ST2, продуцирующий OXA-23) (88). Комбинации с цефепимом были не столь эффективны, хотя МПК цефепима была снижена с 64 до 16 мкг / мл, что указывает на некоторый усиливающий эффект (88). Зидебактам в сочетании с цефепимом (WCK 5222) разрабатывается в качестве терапии МЛУ / ШЛУ в основном против синегнойной палочки, а не КРАБ.Тем не менее, цефепимезидебактам оказался эффективным на моделях перитонита и нейтропенической инфекции легких у мышей против штаммов MDR A. baumannii, которые, среди прочего, экспрессируют OXA-23 и OXA-51 (71). Препарат прошел два клинических испытания фазы I (90, 91), а еще одно испытание фазы I по изучению фармакокинетики препарата у пациентов с почечной недостаточностью в настоящее время набирает участников (92).

Молекулы, производные полимиксина B.

(i) SPR741. SPR741 (ранее NAB74) представляет собой адъювант антибиотика, полученный из полимиксина B (PMB), который обеспечивает проницаемость грамотрицательной мембраны.Сам по себе он не проявляет грамотрицательной активности и специально разработан для минимизации нефротоксичности. Усиление активности рифампина с помощью SPR741 против A. baumannii, включая клинические изоляты, было показано в нескольких исследованиях in vitro с использованием шахматной доски или анализа времени-убийства (96–98). SPR741 в концентрации 8 мкг / мл был способен усиливать активность рифампицина и меропенема, снижая МПК со 128 до 0,5 мкг / мл и с 4 до 0,016 мкг / мл соответственно против 17 штаммов CRAB (клинические изоляты и эталонные штаммы) ( 97).Точно так же МПК рифампина снижалась по крайней мере в 4 раза в присутствии SPR741 по сравнению с 28 контрольными штаммами (57% нечувствительных к карбапенему) (96). Комбинация SPR741-рифампин позволила достичь значительных концентраций в легких и 2-log 10 снижения бактериальной нагрузки на моделях инфекции легких у мышей (96, 99). В ходе клинических испытаний фазы I было обнаружено, что SPR741 в целом хорошо переносится (100, 101). (ii) FADDI-287. FADDI-287 — новый аналог полимиксина с улучшенным профилем безопасности.Он более эффективен, чем PMB, против КРАБ (102). Значения MIC 50/90 для FADDI-287 составляли 0,25 / 0,5 мкг / мл против 210 изолятов CRAB (диапазон MIC от 0,25 до 64 мкг / мл), тогда как значения MIC 50/90 PMB составляли 1/2 мкг. / мл (диапазон МИК от 0,25 до 64 мкг / мл) (102). FADDI-287 и PMB ингибировали 91,4% и 11,4% изолятов при MIC ≤0,5 мкг / мл соответственно. FADDI-287 показал многообещающую эффективность и снижение токсичности почек на моделях инфекции бедра мыши и легких крыс против A. baumannii (103).

Аминогликозид апрамицин.

Апрамицин — аминогликозидный антибиотик, используемый в ветеринарии. Его устойчивость к инактивации большинством ферментов, модифицирующих аминогликозиды, делает его привлекательным вариантом лечения против грамотрицательных микроорганизмов с множественной лекарственной устойчивостью. Было обнаружено, что значения МИК 50/90 апрамицина составляют 16/64 мкг / мл против карбапенема и устойчивых к аминогликозидам 594 изолятов A. baumannii из греческих больниц (диапазон МИК от 2 до 256 мкг / мл) и 88,6% от штаммы подавлялись при концентрации ≤32 мкг / мл, что является пределом чувствительности к апрамицину согласно Национальной системе мониторинга устойчивости к противомикробным препаратам (104).В предыдущем исследовании аналогичные значения наблюдались (МИК 50/90 , 8/32 мкг / мл; диапазон МИК от 2 до 256 мкг / мл) против 104 изолятов A. baumannii (89% изолятов CRAB) (105). Эффективность апрамицина также проверяли на модели инфекции бедра у мышей (106). Мышей с нейтропенией инокулировали тремя штаммами A. baumannii, которые имели МПК апрамицина 2, 16 и 64 мкг / мл, и лечили апрамицином через 2 часа после инфицирования. У всех трех штаммов через 24 часа после инфицирования наблюдалось как минимум 4-логарифмическое снижение КОЕ на 10 (106).На сегодняшний день клинических исследований нет.

Другие кандидаты в наркотики.

Молекулы, которые играют роль в биосинтезе липида А, были привлекательными мишенями для разработки антибиотиков. Наиболее перспективным из них является цинк-зависимая деацетилаза LpxC. Ингибирование LpxC увеличивает чувствительность к антибиотикам A. baumannii (107), включая клинические изоляты ШЛУ (108). Значения МИК 50/90 нового ингибитора LpxC составили 0,8 / 3,2 мкг / мл (диапазон МИК от 0,5 до ≥64 мкг / мл) при тестировании на 25 клинических А.baumannii, в том числе 19 штаммов МЛУ / ШЛУ (7 продуцентов OXA-23 и 1 продуцент OXA-40) (109). Ингибитор LpxC, ACHN-975, не прошел испытания на людях из-за воспаления в месте инфузии. Тем не менее, этот новый класс антибиотиков может быть многообещающим средством для лечения инфекций КРАБ, если их безопасность и фармакокинетические свойства оптимизированы, а их активность и эффективность против инфекций КРАБ будут подтверждены дальнейшими исследованиями (110). против CRAB — это RX-P873.Он связывается с консервативной областью рибосомы и подавляет синтез белка. Значения МИК 50/90 для RX-P873 составляли 0,5 / 1 мкг / мл (диапазон МИК от 0,12 до 4 мкг / мл) против 202 клинических изолятов A. baumannii (52,5% устойчивости к карбапенему) (111). С 2015 года не сообщалось о каких-либо дополнительных исследованиях этой молекулы, а последняя информация с веб-сайта компании-разработчика лекарств относится к 2014 году.

Другие терапевтические возможности.

(i) Фаговая терапия. В эпоху МЛУ-микроорганизмов с строго ограниченными терапевтическими возможностями терапия бактериофагами привлекает многих клиницистов, несмотря на многочисленные вопросы, оставшиеся без ответов о ее применении.Фаги были обнаружены столетие назад (112), хотя первые фаги, специфичные для MDR A. baumannii и CRAB, были охарактеризованы только в 2010 и 2012 годах (113, 114). Инфекции CRAB успешно лечатся фагами на животных (115–121). Данных о человеческих инфекциях пока мало. Chooley et al. лечили больного сепсисом фагами (122). Это был 68-летний диабетик, у которого развился желчно-каменный панкреатит и псевдокиста поджелудочной железы, из которых были выделены штаммы PDR A. baumannii, устойчивые к меропенему, амикацину, триметоприм-сульфаметоксазолу, тетрациклину, ципрофлоксацину и колистину.Несмотря на то, что пациент лечился комбинированной терапией в соответствии с результатами тестирования синергии, штамм MDR A. baumannii неоднократно выделялся из нескольких мест. Состояние пациента со временем ухудшилось, и ему потребовались вазопрессоры. В это время фаговый коктейль вводили сначала в полость псевдокисты, а затем внутрибрюшно, а затем внутривенно. Пациент улучшился с помощью этой терапии и, в конечном итоге, имел благоприятный клинический результат. Другой пациент, инфицированный PDR A. baumannii, лечился бактериофагами той же группы (123).Это был 77-летний мужчина, которому была сделана трепанация черепа из-за нападения, которое привело к субдуральной и эпидуральной эмпиеме. PDR A. baumannii был выделен из интраоперационных культур. Состояние пациента не улучшилось при комбинированной антибиотикотерапии, и ему была назначена фаговая терапия. Фаги вводили внутривенно в течение 19 дней. Хотя место трепанации черепа и кожный лоскут зажили хорошо, на 20-й день пациент умер состояние.В другом исследовании из России, одной из немногих стран, где широко применяется фаговая терапия (124), Бочкарева и соавт. представили данные о 42 пациентах отделения интенсивной терапии (ОИТ), получавших фаги. Из этих пациентов 87,5% имели рост МЛУ A. baumannii, K. pneumoniae и P. aeruginosa в эндотрахеальном аспирате, крови, моче и кале. Они получали многократные дозы фагового коктейля в лечебных или профилактических целях. Фаговый коктейль был определен как «лечебно-профилактический продукт (ТПП)» и включал по два штамма фага на каждую бактерию (A.baumannii, K. pneumoniae, P. aeruginosa и Staphylococcus aureus). Эффективность ТТП определяли через 24 часа после последней дозы лечения, а антифаговый иммунитет выявляли через 2–3 недели. Было показано, что от 54 до 62,5% пациентов прошли «санацию инфицированных локусов». Авторы заявили, что повторные дозы фагов не уничтожают инфекцию более эффективно, чем разовая доза, и предполагают, что повторные дозы имеют нежелательные последствия, такие как развитие антифаговых антител.Для будущего лечения необходимо изменение состава штаммов фагов (125). В другом исследовании из России у 14 пациентов с МЛУ A. baumannii, K. pneumoniae, P. aeruginosa и S. aureus в нескольких образцах, включая эндотрахеальный аспират, кровь и мочу, был микробиологический ответ на 3-дневный фаг. Эти результаты, хотя и многообещающие, демонстрируют препятствия на пути лечения бактериофагами. Фаги очень специфичны для хозяина, и приготовление коктейля из фагов заранее затруднено (127).Путь дозирования и режим приема фагов неизвестны для различных инфекций участков тела. Schooley et al. вводили фаги внутрикистозным, интраабдоминальным и внутривенным путями, тогда как российские исследователи использовали желудочно-кишечный (пероральный и внутрижелудочный) и эндотрахеальный пути. В настоящее время четко не определены интервалы дозирования, и могут возникнуть неблагоприятные исходы многократного дозирования (125). Необходимо выявление антифаговых антител для индивидуальной терапии с повторными дозами. Еще одним недостатком этого терапевтического варианта является резистентность, как показано Schooley et al., Когда один из штаммов развил устойчивость к коктейлю бактериофагов через 8 дней после начала терапии (122).Частично это можно преодолеть с помощью разработки новых фагов против нового резистентного штамма, что требует активного обслуживания «по требованию» для быстрого отбора новых штаммов фагов (125). набираются пациенты, которым выполняется резекция простаты (128, 129). Наконец, фаги могут иметь и другие многообещающие применения в борьбе с устойчивыми к лекарствам бактериями. Ho et al. использовали фаговые аэрозоли против CRAB для дезактивации комнат пациентов и показали, что фаговые аэрозоли снижают частоту инфицирования CRAB (130). (ii) Моноклональные антитела. Разработка моноклональных антител (MAb) для лечения бактериальных инфекций является сложной задачей из-за нескольких проблем, связанных с хозяином и продуктом. В настоящее время существует три одобренных FDA антибактериальных препарата MAb (против Bacillus anthracis и Clostridium difficile) и по крайней мере девять MAb (в основном против S. aureus и P. aeruginosa), которые проходят клинические испытания (131). Моноклональные антитела к A. baumannii использовались для защиты от сепсиса и пневмонии и лечения раневых инфекций на животных моделях (132, 133).Nielsen et al. недавно разработали MAb, активное против XDR A. baumannii. Новое MAb, названное C8, показало антибактериальную активность отдельно и в сочетании с колистином против XDR A. baumannii in vitro и у мышей, и оно сохраняло активность после гуманизации (134). AR-401 — еще одно полностью человеческое MAb, которое, как утверждается, было разработано против A. baumannii (135).

Инфекция, вызванная Acinetobacter Baumannii — что вам нужно знать

  1. CareNotes
  2. Инфекция, вызванная Acinetobacter Baumannii

Этот материал нельзя использовать в коммерческих целях, в больницах или медицинских учреждениях.Несоблюдение может повлечь за собой судебный иск.

ЧТО НУЖНО ЗНАТЬ:

Что вызывает инфекцию, вызванную Acinetobacter baumannii?

Инфекция, вызванная Acinetobacter baumannii, вызывается бактериями Acinetobacter baumannii. Это может вызвать серьезные инфекции легких, крови и мозга. Это также может вызвать инфекции мочевыводящих путей и ран. Он может передаваться при прямом контакте и может быть обнаружен на коже, в пище, воде или почве. Его также можно найти в больницах. Acinetobacter baumannii очень заразна.

Что увеличивает мой риск заражения Acinetobacter baumannii?

Любой человек может заразиться Acinetobacter baumannii. У вас больше шансов заразиться Acinetobacter baumannii, если у вас есть такое заболевание, как диабет или ХОБЛ. Вы также подвержены более высокому риску заражения этой инфекцией, если:

  • У вас слабая иммунная система. Ваша иммунная система помогает защитить вас от болезней. Он может быть слабым из-за того, что вы больны или недавно перенесли операцию.
  • Вы соблюдаете правила гигиены.Это включает в себя неправильное или недостаточно долгое мытье рук.
  • Вы были в отделении интенсивной терапии (ОИТ) или были на аппарате искусственной вентиляции легких (дыхательный аппарат).
  • Вы недавно перенесли операцию или процедуру. Вы также подвергаетесь более высокому риску, если у вас есть открытые раны, вызванные несчастным случаем или травмой.
  • Вы были рядом с больным Acinetobacter baumannii.
  • Вы недавно принимали антибиотики.
  • У вас есть катетер. Это может быть катетер Фолея или центральный венозный катетер.

Какие проблемы может вызвать инфекция, вызванная Acinetobacter baumannii?

Acinetobacter baumannii может вызывать серьезные, а иногда и опасные для жизни инфекции. Вы можете не знать, что у вас инфекция Acinetobacter, пока не заболеете одним из следующих факторов:

  • Пневмония: Пневмония — это инфекция легких. Acinetobacter baumannii может попасть в легкие через рот или нос. Это может вызвать пневмонию, если вы были в отделении интенсивной терапии или если вы находитесь на искусственной вентиляции легких.
  • Инфекция крови: Инфекция крови может произойти, если микроб попадает через катетер, введенный в вашу вену. Это также может произойти, когда инфекция из другого места вашего тела распространяется в вашу кровь.
  • Менингит: Менингит — это инфекция головного или спинного мозга. Это может произойти после операции на мозге или позвоночнике. Это также может произойти, если у вас в голове шунт или дренаж.
  • Инфекция мочевыводящих путей: Инфекция мочевыводящих путей (ИМП) — это инфекция почек, мочеточников или мочевого пузыря.Это может произойти, когда микроб попадает в ваше тело во время мочеиспускания. Он также может попасть через катетер, который используется для слива мочи.
  • Инфекция кожи или раны: Любое отверстие на коже или рана может заразиться микробом.

Каковы признаки и симптомы инфекции, вызванной Acinetobacter baumannii?

  • Лихорадка
  • Красные, опухшие, теплые или болезненные участки кожи или раны
  • Участок оранжевой неровной кожи с волдырями
  • Кашель, боль в груди или затрудненное дыхание
  • Чувство жжения при мочеиспускании
  • Сонливость, головные боли или ригидность шеи

Как диагностируется инфекция, вызванная Acinetobacter baumannii?

Медицинские работники осмотрят вас.Они могут использовать один или несколько из следующих тестов, чтобы узнать больше о вашей инфекции:

  • Культура: Образец вашей крови, мочи или ткани отправляется в лабораторию. Посев может показать, какой микроб вызывает вашу инфекцию.
  • Рентген грудной клетки: Рентген грудной клетки — это изображение ваших легких и сердца. Ваш лечащий врач может использовать рентген для поиска признаков пневмонии или других инфекций.
  • Люмбальная пункция: Медицинские работники собирают образец жидкости вокруг спинного мозга с помощью иглы.Жидкость отправляется в лабораторию для испытаний. Этот тест может быть проведен для проверки на наличие инфекции, кровотечения вокруг спинного мозга и других проблем.

Как лечится инфекция, вызванная Acinetobacter baumannii?

Ваше лечение будет зависеть от того, где находится инфекция в вашем теле.

  • Антибиотики: Антибиотики (уничтожающие микробы) будут использоваться для лечения вашей инфекции. Ваш лечащий врач может прописать вам несколько антибиотиков за раз.Он также может со временем изменить ваше лекарство.
  • Лекарство от боли: Вам может потребоваться лекарство, чтобы снять или уменьшить боль.
    • Узнайте, как принимать лекарства. Спросите, какое лекарство и сколько вам следует принять. Убедитесь, что вы знаете, как, когда и как часто его принимать.
    • Не ждите, пока боль станет сильной, прежде чем принимать лекарство. Сообщите своему врачу, если ваша боль не уменьшается.
    • Обезболивающее может вызвать головокружение или сонливость. Предотвратите падение, позвонив кому-нибудь, когда встанете с постели или если вам понадобится помощь.
  • Жаропонижающие средства: Это лекарство используется для снижения температуры.

Как предотвратить распространение Acinetobacter baumannii?

  • Мойте руки: Используйте мыло и воду для мытья рук после посещения туалета, перед тем, как прикасаться к еде, а также после кашля или чихания. Если у вас нет воды, вы можете использовать очиститель для рук, убивающий микробы. Всегда мойте руки, если они грязные.
  • Держите раны закрытыми: Держите раны в чистоте и наложите повязку, пока они не заживут.
  • Всегда следуйте инструкциям врача, когда принимаете антибиотики: Закончите прием всех лекарств, даже если вы почувствуете себя лучше. Если вы этого не сделаете, микробы могут стать устойчивыми (их будет труднее убить). Не принимайте антибиотики, если ваш лечащий врач не сказал вам об этом.

Когда мне следует связаться с поставщиком медицинских услуг?

Обратитесь к своему врачу, если:

  • У вас жар.
  • У вас озноб или кашель, или вы чувствуете слабость и боль.
  • У вас появилась новая или более сильная боль, покраснение или припухлость в области раны.
  • Ваша моча темного цвета, или вы мочитесь реже или реже, чем обычно.
  • У вас есть вопросы или опасения по поводу вашей инфекции, лечения или ухода.

Когда мне следует немедленно обратиться за помощью?

Немедленно обратитесь за помощью или позвоните 911, если:

  • У вас внезапная или новая боль в груди или учащенное сердцебиение.
  • У вас внезапное затруднение дыхания.
  • Ваши губы и ногти синеют.
  • Вы сонливы, сбиты с толку и не можете отвечать на простые вопросы.
  • У вас внезапное онемение или слабость в руках или ногах.

Соглашение об уходе

У вас есть право помочь спланировать свое лечение. Узнайте о своем состоянии здоровья и о том, как его можно лечить. Обсудите варианты лечения со своими поставщиками медицинских услуг, чтобы решить, какое лечение вы хотите получать. Вы всегда имеете право отказаться от лечения.Вышеуказанная информация носит исключительно учебный характер. Он не предназначен для использования в качестве медицинского совета по поводу индивидуальных состояний или лечения. Поговорите со своим врачом, медсестрой или фармацевтом, прежде чем следовать какой-либо лечебной схеме, чтобы узнать, безопасно ли она для вас и эффективна.

© Copyright IBM Corporation 2018 Информация предназначена только для использования конечным пользователем и не может быть продана, распространена или иным образом использована в коммерческих целях. Все иллюстрации и изображения, включенные в CareNotes®, являются собственностью A.D.A.M., Inc., охраняемой авторским правом.или IBM Watson Health

Узнайте больше об инфекции, вызванной Acinetobacter Baumannii

Сопутствующие препараты
IBM Watson Micromedex

Дополнительная информация

Всегда консультируйтесь со своим врачом, чтобы убедиться, что информация, отображаемая на этой странице, применима к вашим личным обстоятельствам.

Заявление об ограничении ответственности за медицинское обслуживание

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.