Антитрипсин альфа 1 что это такое: Анализы в KDL. Альфа1-антитрипсин

Содержание

Диагностика и лечение легочной патологии при дефиците альфа-1-антитрипсина: доклад Европейского респираторного общества | Редакционная

1. Laurell C.B., Eriksson S. The electrophoretic alpha1-globulin pattern of serum in alpha1-antitrypsin deficiency. COPD. 2013; 10 (Suppl. 1): 3–8. DOI: 10.3109/15412555.2013.771956.

2. Blanco I., de Serres F.J., Fernández-Bustillo E. et al. Estimates of the prevalence of alpha-1 antitrypsin deficiency PI*S and PI*Z alleles and the numbers at risk in Europe countries. Eur. Respir. J. 2006; 27 (1): 77–84. DOI: 10.1183/09031936.06.00062305.

3. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 168 (7): 818–900. DOI: 10.1164/rccm.168.7.818.

4. Eriksson S. Pulmonary emphysema and alpha1-antitrypsin deficiency. Acta Med. Scand. 1964; 175: 197–205.

5. Casas F., Blanco I., Martínez M.T. et al. Indications for active case searches and intravenous alpha-1 antitrypsin treatment for patients with alpha-1 antitrypsin deficiency chronic obstructive pulmonary disease: an update. Arch. Bronconeumol. 2015; 51 (4): 185–192. DOI: 10.1016/j.arbres.2014.05.008.

6. Marciniuk D.D., Hernandez P., Balter M. et al. Alpha-1 antitrypsin deficiency targeted testing and augmentation therapy: a Canadian Thoracic Society clinical practice guideline. Can. Respir. J. 2012; 19: 109–116. DOI: 10.1155/2012/920918.

7. Sandhaus R.A., Turino G., Brantly M.L. et al. The diagnosis and management of alpha-1 antitrypsin deficiency in the adult. Chronic Obstr. Pulm. Dis. 2016; 3 (3): 668–682. DOI: 10.15326/jcopdf.3.3.2015.0182.

8. Survival and FEV1 decline in individuals with severe deficiency of alpha-1 antitrypsin. The alpha-1 antitrypsin deficiency registry study group. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998; 158 (1): 49–59. DOI: 10.1164/ajrccm.158.1.9712017.

9. Luisetti M., Miravitlles M., Stockley R.A. Alpha-1 antitrypsin deficiency: a report from the 2nd meeting of the Alpha One International Registry, Rapallo (Genoa, Italy), 2001. Eur. Respir. J. 2002; 20 (4): 1050–1056. DOI: 10.1183/09031936.02.00302502.

10. Sveger T. Liver disease in alpha-1 antitrypsin deficency detected by screening of 200,000 infants. N. Engl. J. Med. 1976; 294 (24): 1316–1321. DOI: 10.1056/NEJM197606102942404.

11. Stockley R.A. Antitrypsin deficiency assessment and programme for treatment (ADAPT): the United Kingdom registry. COPD. 2015; 12 (Suppl. 1): 63–68. DOI: 10.3109/15412555.2015.1021911.

12. Wood A.M., Needham M., Simmonds M.J. et al. Phenotypic differences in alpha-1 antitrypsin deficient sibling pairs may relate to genetic variation. COPD. 2008; 5 (6): 353–359. DOI: 10.1080/15412550802522320.

13. Stolk J., Cooper B.G., Stoel B. et al. Retinoid treatment of emphysema in patients on the alpha-1 International registry. The repair study: study design, methodology and quality control of study assessments. Ther. Adv. Respir. Dis. 2010; 4 (6): 319–332. DOI: 10.1177/1753465810379617.

14. Holme J., Stockley R.A. Radiologic and clinical features of COPD patients with discordant pulmonary physiology: lessons from alpha-1 antitrypsin deficiency. Chest. 2007; 132 (3): 909–915. DOI: 10.1378/chest.07-0341.

15. Piitulainen E., Montero L.C., Nystedt-Düzakin M. et al. Lung function and CT densitometry in subjects with alpha-1 antitrypsin deficiency and healthy controls at 35 years of age. COPD. 2015; 12 (2): 162–167. DOI: 10.3109/15412555.2014.922068.

16. Piitulainen F., Tornling G., Eriksson S. Effect of age and occupational exposure to airway irritants on lung function in non-smoking individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency (PiZZ). Thorax. 1997; 52 (3): 244–248. DOI: 10.1136/thx.52.3.244.

17. Tanash H.A., Nilsson P.M., Nilsson J.A., Piitulainen E. Survival in severe alpha-1 antitrypsin deficiency (Pi ZZ). Respir. Res. 2010; 11: 44. DOI: 10.1186/1465-9921-11-44.

18. Ward H., Turner A.M., Stockley R.A. Spirometric and gas transfer discordance in alpha-1 antitrypsin deficiency; patient characteristics and progression. Chest. 2014; 145 (6): 1316–1324. DOI: 10.1378/chest.13-1886.

19. Parr D.G., Stoel B.C., Stolk J., Stockley R.A. Pattern of emphysema distribution in alpha1-antitrypsin deficiency influences lung function impairment. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004; 170 (11): 1172–1178. DOI: 10.1164/rccm.200406-761OC.

20. Stockley R.A., Edgar R.G., Pillai A., Turner A.M. Individualized lung function trends in alpha-1-antitrypsin deficiency: a need for patience in order to provide patient centered management? Int. J. Chron Obstruct. Pulmon. Dis. 2016; 11: 1745–1756. DOI: 10.2147/COPD.S111508.

21. Dawkins P.A., Dawkins C.L., Wood A.M. et al. Rate of progression of lung function impairment in alpha-1-antitrypsin deficiency. Eur. Respir. J. 2009; 33 (6): 1338–1344. DOI: 10.1183/09031936.00061208.

22. Parr D.G., Stoel B.C., Stolk J., Stockley R.A. Validation of computed tomographic lung densitometry for monitoring emphysema in alpha1-antitrypsin deficiency. Thorax. 2006; 61 (6): 485–490. DOI: 10.1136/thx.2005.054890.

23. Piitulainen E., Tanash H.A. The clinical profile of subjects included in the Swedish National Register on individuals with severe alpha-1 antitrypsin deficiency. COPD. 2015; 12 (Suppl. 1): 36–41. DOI: 10.3109/15412555.2015.1021909.

24. Piras B., Ferrarotti I., Lara B. et al. Clinical phenotypes of Italian and Spanish patients with α1-antitrypsin deficiency. Eur. Respi. J. 2013; 42 (1): 54–64. DOI: 10.1183/09031936.00104712.

25. Alpha1-antitrypsin deficiency: memorandum from a WHO meeting. Bull. World Health Organization. 1997; 75 (5): 397–415.

26. Ledue T.B., Collins M.F. Development and validation of 14 human serum protein assays on the Roche cobas® c 501. J. Clin. Lab. Anal. 2011; 25 (1): 52–60. DOI: 10.1002/jcla.20430.

27. Costa X., Jardi R., Rodriguez F. et al. Simple method for alpha1-antitrypsin deficiency screening by use of dried blood spot specimens. Eur. Respir. J. 2000; 15 (6): 1111–1115.

28. Gorrini M., Ferrarotti I., Lupi A. et al. Validation of a rapid, simple method to measure alpha1-antitrypsin in human dried blood spots. Clin. Chem. 2006; 52 (5): 899–901. DOI: 10.1373/clinchem.2005.062059.

29. Zillmer L.R., Russo R., Manzano B.M. et al. Validation and development of an immunonephelometric assay for the determination of alpha-1 antitrypsin levels in dried blood spots from patients with COPD. J. Bras. Pneumol. 2013; 39 (5): 547–554. DOI: 10.1590/S1806-37132013000500004.

30. Blanco I., Bueno P., Diego I. et al. Alpha-1 antitrypsin Pi*Z gene frequency and Pi*ZZ genotype numbers worldwide: an update. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2017; 12: 561–569. DOI: 10.2147/COPD.S125389.

31. Miravitlles M., Herr C., Ferrarotti I. et al. Laboratory testing of individuals with severe alpha1-antitrypsin deficiency in three European centres. Eur. Respir. J. 2010; 35 (5): 960–968. DOI: 10.1183/09031936.00069709.

32. Zerimech F., Hennache G., Bellon F. et al. Evaluation of a new Sebia isoelectrofocusing kit for alpha-1-antitrypsin phenotyping with the Hydrasys System. Clin. Chem. Lab. Med. 2008; 46 (2): 260–263. DOI: 10.1515/CCLM.2008.036.

33. Greene D.N., Elliott-Jelf M.C., Straseski J.A. et al. Facilitating the laboratory diagnosis of α1-antitrypsin deficiency. Am. J. Clin Pathol. 2013; 139 (2): 184–191. DOI: 10.1309/AJCP6XBK8ULZXWFP.

34. Ferrarotti I., Thun G.A., Zorzetto M. et al. Serum levels and genotype distribution of α1-antitrypsin in the general population. Thorax. 2012; 67 (8): 669–674. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2011-201321.

35. Orrù G., Faa G., Pillai S. et al. Rapid PCR real-time genotyping of M-Malton alpha1-antitrypsin deficiency alleles by molecular beacons. Diagn. Mol. Pathol. 2005; 14 (4): 237–244.

36. Denden S., Lakhdar R., Keskes N.B. et al. PCR-based screening for the most prevalent alpha-1-antitrypsin deficiency mutations (PI S, Z, and Mmalton) in COPD patients from Eastern Tunisia. Biochem. Genet. 2013; 51 (9–10): 677–685. DOI: 10.1007/s10528-013-9597-6.

37. Belmonte I., Montoto L., Miravitlles M. et al. Rapid detection of Mmalton α1-antitrypsin deficiency allele by real-time PCR and melting curves in whole blood, serum and dried blood spot samples. Clin. Chem. Lab. Med. 2016; 54 (2): 241–248. DOI: 10.1515/cclm-2015-0297.

38. Soini S. Genetic testing legislation in Western Europe-a fluctuating regulatory target. J. Community Genet. 2012; 3 (2): 143–153. DOI: 10.1007/s12687-012-0078-0.

39. Hruban R.H., Meziane M.A., Zerhouni E.A. et al. High resolution computed tomography of inflation-fixed lungs. Pathologic-radiologic correlation of centrilobular emphysema. Am. Rev. Respir. Dis. 1987; 136 (4): 935–940. DOI: 10.1164/ajrccm/136.4.935.

40. Hayhurst M.D., MacNee W., Flenley D.C. et al. Diagnosis of pulmonary emphysema by computerised tomography. Lancet. 1984; 2 (8398): 320–322. DOI: 10.1016/S0140-6736(84)92689-8.

41. Gould G.A., MacNee W., McLean A. et al. CT measurements of lung density in life can quantitate distal airspace enlargement–an essential defining feature of human emphysema. Am. Rev. Respir. Dis. 1988; 137(2): 380–392. DOI: 10.1164/ajrccm/137.2.380.

42. Gevenois P.A., de Maertelaer V., De Vuyst P. et al. Comparison of computed density and macroscopic morphometry in pulmonary emphysema. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 152 (2): 653–657. DOI: 10.1164/ajrccm.152.2.7633722.

43. Gevenois P.A., De Vuyst P., de Maertelaer V. et al. Comparison of computed density and microscopic morphometry in pulmonary emphysema. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 154 (1): 187–192. DOI: 10.1164/ajrccm.154.1.8680679.

44. Muller N.L., Staples C.A., Miller R.R., Abboud R.T. “Density mask”. An objective method to quantitate emphysema using computed tomography. Chest. 1988; 94 (4): 782–787. DOI: 10.1378/chest.94.4.782.

45. Gould G.A., Redpath A.T., Ryan M. et al. Lung CT density correlates with measurements of airflow limitation and the diffusing capacity. Eur. Respir. J. 1991; 4 (2): 141–146.

46. Kinsella M., Muller N.L., Abboud R.T. et al. Quantitation of emphysema by computed tomography using a “density mask” program and correlation with pulmonary function tests. Chest. 1990; 97 (2): 315–321. DOI: 10.1378/chest.97.2.315.

47. Dowson L.J., Guest P.J., Hill S.L. et al. High-resolution computed tomography scanning in alpha1-antitrypsin deficiency: relationship to lung function and health status. Eur. Respir. J. 2001; 17(6): 1097–1104.

48. Dowson L.J., Newall C., Guest P.J. et al. Exercise capacity predicts health status in alpha1-antitrypsin deficiency. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 163 (4): 936–941. DOI: 10.1164/ajrccm.163.4.2007048.

49. Stolk J., Ng W.H., Bakker M.E. et al. Correlation between annual change in health status and computer tomography derived lung density in subjects with alpha1-antitrypsin deficiency. Thorax. 2003; 58 (12): 1027–1030. DOI: 10.1136/thorax.58.12.1027.

50. Dowson L.J., Guest P.J., Stockley R.A. Longitudinal changes in physiological, radiological, and health status measurements in alpha(1)-antitrypsin deficiency and factors associated with decline. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 164 (10, Pt 1): 1805–1809. DOI: 10.1164/ajrccm.164.10.2106036.

51. Dirksen A., Dijkman J.H., Madsen F. et al. A randomized clinical trial of alpha(1)-antitrypsin augmentation therapy. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999; 160 (5, Pt 1): 1468–1472. DOI: 10.1164/ajrccm.160.5.9901055.

52. Dirksen A., Piitulainen E., Parr D.G. et al. Exploring the role of CT densitometry: a randomised study of augmentation therapy in alpha1-antitrypsin deficiency. Eur. Respir. J. 2009; 33 (6): 1345–1353. DOI: 10.1183/09031936.00159408.

53. Chapman K.R., Burdon J.G., Piitulainen E. et al. Intravenous augmentation treatment and lung density in severe α1 antitrypsin deficiency (RAPID): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2015; 386 (9991): 360–368. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)60860-1.

54. Schluchter M.D., Stoller J.K., Barker A.F. et al. Feasibility of a clinical trial of augmentation therapy for alpha(1)-antitrypsin deficiency. The Alpha 1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 161 (3, Pt 1): 796–801. DOI: 10.1164/ajrccm.161.3.9906011.

55. Plasma protein therapeutics association (PPTA). Clinical and surrogate endpoints for evaluating efficacy of alpha1-proteinase Inhibitor (human) augmentation therapy. Available at: http://www.pptaglobal.org/images/regulatory/FDAA09009_A1-PIStatement_BPAC_final.pdf

56. Stolk J., Dirksen A., van der Lugt A.A. et al. Repeatability of lung density measurements with low-dose computed tomography in subjects with alpha-1-antitrypsin deficiency-associated emphysema. Invest. Radiol. 2001; 36 (11): 648–651.

57. Miller M.R., Crapo R., Hankinson J. et al. General considerations for lung function testing. Eur. Respir. J. 2005; 26 (1): 153–161. DOI: 10.1183/09031936.05.00034505.

58. Hersh C.P., Dahl M., Ly N.P. et al. Chronic obstructive pulmonary disease in alpha1-antitrypsin PI MZ heterozygotes: a meta-analysis. Thorax. 2004; 59 (10): 843–849. DOI: 10.1136/thx.2004.022541.

59. Dahl M., Tybjaerg-Hansen A., Lange P. et al. Change in lung function and morbidity from chronic obstructive pulmonary disease in alpha-1-antitrypsin MZ heterozygotes: a longitudinal study of the general population. Ann. Intern. Med. 2002; 136 (4): 270–279.

60. Sørheim I.C., Bakke P., Gulsvik A. et al. α1-Antitrypsin protease inhibitor MZ heterozygosity is associated with airflow obstruction in two large cohorts. Chest. 2010; 138 (5): 1125–1132. DOI: 10.1378/chest.10-0746.

61. Molloy K., Hersh C.P., Morris V.B. et al. Clarification of the risk of chronic obstructive pulmonary disease in α1-antitrypsin deficiency PiMZ heterozygotes. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2014; 189 (4): 419–427. DOI: 10.1164/rccm.201311-1984OC.

62. Dahl M., Hersh C.P., Ly N.P. et al. The protease inhibitor PI*S allele and COPD: a meta-analysis. Eur. Respir. J. 2005; 26 (1): 67–76. DOI: 10.1183/09031936.05.00135704.

63. Bartmann K., Fooke-Achterrath M., Koch G. et al. Heterozygosity in the Pi-system as a pathogenetic cofactor in chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Eur. J. Respir. Dis. 1985; 66 (4): 284–296.

64. Seersholm N., Kok-Jensen A. Intermediate alpha 1-antitrypsin deficiency PiSZ: a risk factor for pulmonary emphysema? Respir. Med. 1998; 92 (2): 241–245.

65. Lara B., Miravitlles M. Spanish registry of patients with alpha-1 antitrypsin deficiency; comparison of the characteristics of PISZ and PIZZ individuals. COPD. 2015; 12 (Suppl. 1): 27–31. DOI: 10.3109/15412555.2015.1021912.

66. Green C.E., Vayalapra S., Hampson J.A. et al. PiSZ alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD): pulmonary phenotype and prognosis relative to PiZZ AATD and PiMM COPD. Thorax. 2015; 70 (10): 939–945. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2015-206906.

67. Cox D.W., Levison H. Emphysema of early onset associated with a complete deficiency of alpha-1-antitrypsin (null homozygotes). Am. Rev. Respir. Dis. 1988; 137 (2): 371–375. DOI: 10.1164/ajrccm/137.2.371.

68. Cook L., Janus E.D., Brenton S. et al. Absence of alpha-1-antitrypsin (Pi Null Bellingham) and the early onset of emphysema. Aust. N. Z. J. Med. 1994; 24 (3): 263–269. DOI: 10.1111/j.1445-5994.1994.tb02170.x.

69. Fregonese L., Stolk J., Frants R.R., Veldhuisen B. Alpha-1 antitrypsin Null mutations and severity of emphysema. Respir. Med. 2008; 102 (6): 876–884. DOI: 10.1016/j.rmed.2008.01.009.

70. Rodríguez-Frías F., Miravitlles M., Vidal R. et al. Rare alpha-1-antitrypsin variants: are they really so rare? Ther. Adv. Respi.r Dis. 2012; 6 (2): 79–85. DOI: 10.1177/1753465811434320.

71. Ferrarotti I., Carroll T.P., Ottaviani S. et al. Identification and characterisation of eight novel SERPINA1 Null mutations. Orphanet J. Rare. Dis. 2014; 9: 172. DOI: 10.1186/s13023-014-0172-y.

72. Carroll T.P., O’Connor C.A., Floyd O. et al. The prevalence of alpha-1 antitrypsin deficiency in Ireland. Respir. Res. 2011; 12: 91. DOI: 10.1186/1465-9921-12-91.

73. Kaczor M.P., Sanak M., Libura-Twardowska M., Szczeklik A. The prevalence of alpha1-antitrypsin deficiency in a representative population sample from Poland. Respir. Med. 2007; 101 (12): 2520–2525. DOI: 10.1016/j.rmed.2007.06.032.

74. O’Brien M.L., Buist N.R., Murphey W.H. Neonatal screening for alpha1-antitrypsin deficiency. J. Pediatr. 1978; 92 (6): 1006–1010.

75. Wall M., Moe E., Eisenberg J. et al. Long-term follow-up of a cohort of children with alpha-1-antitrypsin deficiency. J. Pediat. 1990; 116 (2): 248–251.

76. Bernspang E., Sveger T., Piitulainen E. Respiratory symptoms and lung function in 30-year-old individuals with alpha-1-antitrypsin deficiency. Respir. Med. 2007; 101 (9): 1971–1976. DOI: 10.1016/j.rmed.2007.04.003.

77. Piitulainen E., Mostafavi B., Tanash H.A. Health status and lung function in the Swedish alpha 1-antitrypsin deficient cohort, identified by neonatal screening, at the age of 37–40 years. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2017; 12: 495–500. DOI: 10.2147/COPD.S120241.

78. Seersholm N., Kok-Jensen A., Dirksen A. Survival of patients with severe alpha 1-antitrypsin deficiency with special reference to non-index cases. Thorax. 1994; 49 (7): 695–698. DOI: 10.1136/thx.49.7.695.

79. Thelin T., Sveger T., McNeil T.F. Primary prevention in a high-risk group: smoking habits in adolescents with homozygous alpha-1-antitrypsin deficiency (ATD). Acta Paediatr. 1996; 85 (10): 1207–1212. DOI: 10.1111/j.1651-2227.1996.tb18230.x.

80. McNeil T.F., Sveger T., Thelin T. Psychosocial effects of screening for somatic risk: the Swedish alpha 1 antitrypsin experience. Thorax. 1988; 43 (7): 505–507. DOI: 10.1136/thx.43.7.505.

81. Sveger T., Thelin T., McNeil T.F. Neonatal alpha1-antitrypsin screening: parents’ views and reactions 20 years after the identification of the deficiency state. Acta Paediatr. 1999; 88 (3): 315–318. DOI: 10.1111/j.1651-2227.1999.tb01103.x.

82. Wewers M.D., Casolaro M.A., Sellers S.E. et al. Replacement therapy for alpha 1-antitrypsin deficiency associated with emphysema. N. Engl. J. Med. 1987; 316 (17): 1055–1062. DOI: 10.1056/NEJM198704233161704.

83. Gøtzsche P.C., Johansen H.K. Intravenous alpha-1 antitrypsin augmentation therapy for treating patients with alpha-1 antitrypsin deficiency and lung disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2010; (7): CD007851. DOI: 10.1002/14651858.CD007851.

84. Chapman K.R., Stockley R.A., Dawkins C. et al. Augmentation therapy for alpha1 antitrypsin deficiency: a meta-analysis. COPD. 2009; 6 (3): 177–184.

85. Stockley R.A., Parr D.G., Piitulainen E. et al. Therapeutic efficacy of alpha-1 antitrypsin augmentation therapy on the loss of lung tissue: an integrated analysis of 2 randomised clinical trials using computed tomography densitometry. Respir. Res. 2010; 11: 136. DOI: 10.1186/1465-9921-11-136.

86. Gøtzsche P.C., Johansen H.K. Intravenous alpha-1 antitrypsin augmentation therapy for treating patients with alpha-1 antitrypsin deficiency and lung disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2016; (9): CD007851. DOI: 10.1002/14651858.CD007851.

87. McElvaney N.G., Burdon J., Holmes M. et al. Long-term efficacy and safety of α1 proteinase inhibitor treatment for emphysema caused by severe α1 antitrypsin deficiency: an open-label extension trial (RAPID-OLE). Lancet Respir. Med. 2017; 5 (1): 51–60. DOI: 10.1016/S2213-2600(16)30430-1.

88. Stoller J.K., Rouhani F., Brantly M. et al. Biochemical efficacy and safety of a new pooled human plasma alpha1-antitrypsin, Respitin. Chest. 2002; 122 (1): 66–74. DOI: 10.1378/chest.122.1.66.

89. Stocks J.M., Brantly M., Pollock D. et al. Multi-center study: the biochemical efficacy, safety and tolerability of a new alpha1-proteinase inhibitor, Zemaira. COPD. 2006; 3 (1): 17–23.

90. Stocks J.M., Brantly M.L., Wang-Smith L. et al. Pharmacokinetic comparability of Prolastin(R)-C to Prolastin(R) in alpha1-antitrypsin deficiency: a randomized study. BMC Clin. Pharmacol. 2010; 10: 13. DOI: 10.1186/1472-6904-10-13.

91. Campos M.A., Kueppers F., Stocks J.M. et al. Safety and pharmacokinetics of 120 mg/kg versus 60 mg/kg weekly intravenous infusions of alpha-1 proteinase inhibitor in alpha-1 antitrypsin deficiency: a multicenter, randomized, double-blind, crossover study (SPARK). COPD. 2013; 10 (6): 687–695. DOI: 10.3109/15412555.2013.800852.

92. Sandhaus R.A., Stocks J., Rouhani F.N. et al. Biochemical efficacy and safety of a new, ready-to-use, liquid alpha-1-proteinase inhibitor, GLASSIA (alpha1-proteinase inhibitor (human), intravenous). COPD. 2014; 11 (1): 17–25. DOI: 10.3109/15412555.2013.804500.

93. Seersholm N., Wencker M., Banik N. et al. Does alpha1-antitrypsin augmentation therapy slow the annual decline in FEV1 in patients with severe hereditary alpha1-antitrypsin deficiency? Wissenschaftliche Arbeitsgemeinschaft zur Therapie von Lungenerkrankungen (WATL) alpha1-AT study group. Eur. Respir. J. 1997; 10 (10): 2260–2263.

94. Stoller J.K., Fallat R., Schluchter M.D. et al. Augmentation therapy with alpha1-antitrypsin: patterns of use and adverse events. Chest. 2003; 123 (5): 1425–1434. DOI: 10.1378/chest.123.5.1425.

95. Wencker M., Fuhrmann B., Banik N., Konietzko N. Longitudinal follow-up of patients with alpha1-protease inhibitor deficiency before and during therapy with IV alpha1-protease inhibitor. Chest. 2001; 119 (3): 737–744. DOI: 10.1378/chest.119.3.737.

96. Tonelli A.R., Rouhani F., Li N. et al. Alpha-1-antitrypsin augmentation therapy in deficient individuals enrolled in the alpha-1 foundation DNA and tissue bank. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2009; 4: 443–452. DOI: 10.2147/COPD.S8577.

97. Barros-Tizon J.C., Torres M.L., Blanco I. et al. Reduction of severe exacerbations and hospitalization-derived costs in alpha-1-antitrypsin-deficient patients treated with alpha-1-antitrypsin augmentation therapy. Ther. Adv. Respir. Dis. 2012; 6 (2): 67–78. DOI: 10.1177/1753465812438387.

98. Schmidt E.W., Rasche B., Ulmer W.T. et al. Replacement therapy for alpha-1-protease inhibitor deficiency in PiZ subjects with chronic obstructive lung disease. Am. J. Med. 1988; 84 (6, Suppl. 1): 63–69. DOI: 10.1016/0002-9343(88)90160-X.

99. Barker A.F., Siemsen F., Pasley D. et al. Replacement therapy for hereditary alpha1-antitrypsin deficiency. A program for long-term administration. Chest. 1994; 105 (5): 1406–1410. DOI: 10.1378/chest.105.5.1406.

100. Barker A.F., Iwata-Morgan I., Oveson L., Roussel R. Pharmacokinetic study of alpha1-antitrypsin infusion in alpha1-antitrypsin deficiency. Chest. 1997; 112 (3): 607–613. DOI: 10.1378/chest.112.3.607.

101. Miravitlles M., Vidal R., Torrella M. et al. [Evaluation of replacement therapy in emphysema caused by alpha 1-antitrypsin deficiency]. Arch. Bronconeumol. 1994; 30: 479–484 (in Spanish).

102. Schwaiblmair M., Vogelmeier C., Fruhmann G. Long-term augmentation therapy in twenty patients with severe alpha-1-antitrypsin deficiency – three-year follow-up. Respiration. 1997; 64 (1): 10–15. DOI: 10.1159/000196636.

103. Wencker M, Banik N, Buhl R. et al. [Long-term therapy of alpha 1- antitrypsin-deficiency-associated pulmonary emphysema with human alpha1-antitrypsin]. Pneumologie. 1998; 52 (10): 545–552 (in German).

104. Wencker M., Banik N., Buhl R. et al. Long-term treatment of alpha1-antitrypsin deficiency-related pulmonary emphysema with human alpha1-antitrypsin. Wissenschaftliche Arbeitsgemeinschaft zur Therapie von Lungenerkrankungen (WATL)-alpha1-AT-study group. Eur. Respir. J. 1998; 11 (2): 428–433.

105. Campos M.A., Alazemi S., Zhang G. et al. Exacerbations in subjects with alpha-1 antitrypsin deficiency receiving augmentation therapy. Respir. Med. 2009; 103 (10): 1532–1539. DOI: 10.1016/j.rmed.2009.04.008.

106. Campos M.A., Alazemi S., Zhang G. et al. Clinical characteristics of subjects with symptoms of alpha1-antitrypsin deficiency older than 60 years. Chest. 2009; 135 (3): 600–608. DOI: 10.1378/chest.08-1129.

107. Subramanian D.R., Jenkins L., Edgar R. et al. Assessment of pulmonary neutrophilic inflammation in emphysema by quantitative positron emission tomography. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012; 186 (11): 1125–1132. DOI: 10.1164/rccm.201201-0051OC.

108. Vidal R., Barros-Tizón J.C., Gáldiz J.B. et al. Tolerance and safety of Trypsone: prospective follow-up in alpha-1 antitrypsin deficient subjects with pulmonary emphysema. Minerva Pneumologica. 2010; 49 (2): 83–91.

109. Ma S., Lin Y.Y., Cantor J.O. et al. The effect of alpha-1 proteinase inhibitor on biomarkers of elastin degradation in alpha-1 antitrypsin deficiency: an analysis of the RAPID/RAPID extension trials. Chronic. Obst. Pulm. Dis. 2017; 4 (1): 34–44. DOI: 10.15326/jcopdf.4.1.2016.0156.

110. Dawkins P.A., Wood A., Nightingale P., Stockley R. Mortality in alpha-1-antitrypsin deficiency in the United Kingdom. Respir. Med. 2009; 103 (10): 1540–1547. DOI: 10.1016/j.rmed.2009.04.004.

111. Green C.E., Parr D.G., Edgar R. et al. Lung density decline associates with mortality in alpha 1 antitrypsin deficient patients. Respir. Med. 2016; 112: 81–87. DOI: 10.1016/j.rmed.2016.01.007.

112. Stoller J.K., Gildea T.R., Ries A.L. et al. Lung volume reduction surgery in patients with emphysema and alpha-1 antitrypsin deficiency. Ann. Thorac. Surg. 2007; 83 (1): 241–251. DOI: 10.1016/j.athoracsur.2006.07.080.

113. Dauriat G., Mal H., Jebrak G. et al. Functional results of unilateral lung volume reduction surgery in alpha1-antitrypsin deficient patients. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2006; 1 (2): 201–206. DOI: 10.2147/copd.2006.1.2.201.

114. Rathinam S., Oey I., Steiner M. et al. The role of the emphysema multidisciplinary team in a successful lung volume reduction surgery programme. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2014; 46 (6): 1021–1026. DOI: 10.1093/ejcts/ezu129.

115. Clark S.J., Zoumot Z., Bamsey O. et al. Surgical approaches for lung volume reduction in emphysema. Clin. Med. (Lond). 2014; 14 (2): 122–127. DOI: 10.7861/clinmedicine.14-2-122.

116. Sciurba F.C., Criner G.J., Strange C. et al. Effect of endobronchial coils vs usual care on exercise tolerance in patients with severe emphysema: the RENEW randomized clinical trial. JAMA. 2016; 315 (20): 2178–2189. DOI: 10.1001/jama.2016.6261.

117. van Geffen W.H., Herth F.J., Deslee G. et al. Lung volume reduction for emphysema. Lancet Respir. Med. 2017; 5 (7): 147–156. DOI: 10.1016/S2213-2600(17)30232-1.

118. Klooster K., ten Hacken N.H., Hartman J.E. et al. Endobronchial valves for emphysema without interlobar collateral ventilation. N. Engl. J. Med. 2015; 373 (24): 2325–2335. DOI: 10.1056/NEJMoa1507807.

119. de Perrot M., Chaparro C., McRae K. et al. Twenty-year experience of lung transplantation at a single centre: influence of recipient diagnosis on long-term survival. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2004; 127 (5): 1493–1501. DOI: 10.1016/j.jtcvs.2003.11.047.

120. Thabut G., Ravaud P., Christie J.D. et al. Determinants of the survival benefit of lung transplantation in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008; 177 (10): 1156–1163. DOI: 10.1164/rccm.200708-1283OC.

121. Trulock E.P. Lung transplantation for alpha 1-antitrypsin deficiency emphysema. Chest. 1996; 110 (6, Suppl.): 284S–294S. DOI: 10.1378/chest.110.6_Supplement.284S.

122. King M.B., Campbell E.J., Gray B.H., Hertz M.I. The proteinase-antiproteinase balance in alpha-1-proteinase inhibitor-deficient lung transplant recipients. Am. J. Respi.r Crit. Care Med. 1994; 149 (4, Pt 1): 966–971. DOI: 10.1164/ajrccm.149.4.8143063.

123. Janciauskiene S., Welte T. Well-known and less well-known functions of alpha-1 antitrypsin. Its role in chronic obstructive pulmonary disease and other disease developments. Ann. Am Thorac. Soc. 2016; 13 (Suppl. 4): S280–288. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201507-468KV.

124. Burton C.M., Milman N., Carlsen J. et al. The Copenhagen National Lung Transplant Group: after single lung, double lung, and heart-lung transplantation. J. Heart Lung Transplant. 2005; 24 (11): 1834–1843. DOI: 10.1016/j.healun.2005.03.001.

125. Tanash H.A., Riise G.C., Hansson L. et al. Survival benefit of lung transplantation in individuals with severe α1-anti-trypsin deficiency (PiZZ) and emphysema. J. Heart Lung Transplant. 2011; 30 (12): 1342–1347. DOI: 10.1016/j.healun.2011.07.003.

126. Stone H.M., Edgar R.G., Thompson R.D., Stockley R.A. Lung transplantation in alpha-1-antitrypsin deficiency. COPD. 2016; 13 (2): 146–152. DOI: 10.3109/15412555.2015.1048850.

127. Thabut G. Estimating the survival benefit of lung transplantation: considering the disease course during the wait. Ann. Am. Thorac. Soc. 2017; 14 (2): 163–164.

128. Morer L., Choudat L., Dauriat G. et al. Liver involvement in patients with PiZZ-emphysema, candidates for lung transplantation. Am. J. Transplant. 2016; 17 (5): 1389–1395. DOI: 10.1111/ajt.14152.

129. Stockley R.A., Luisetti M., Miravitlles M. et al. Ongoing research in Europe: alpha one International registry (AIR) objectives and development. Eur. Respir. J. 2007; 29 (3): 582–586. DOI: 10.1183/09031936.00053606.

130. Luisetti M., Balfour-Lynn I.M., Johnson S. et al. Perspectives for improving the evaluation and access of therapies for rare lung diseases in Europe. Respir. Med. 2012; 106 (6): 759–768. DOI: 10.1016/j.rmed.2012.02.016.

131. McElvaney N.G. Diagnosing α1-antitrypsin deficiency: how to improve the current algorithm. Eur. Respir. Rev. 2015; 24 (135): 52–57. DOI: 10.1183/09059180.10010814.

132. Chorostowska-Wynimko J. Targeted screening programmes in COPD: how to identify individuals with α1-antitrypsin deficiency. Eur. Respir. Rev. 2015; 24 (135): 40–45. DOI: 10.1183/09059180.00010614.

133. Beletic A., Dudvarski-Ilic A., Milenkovic B. et al. Is an integrative laboratory algorithm more effective in detecting alpha-1-antitrypsin deficiency in patients with premature chronic obstructive pulmonary disease than AAT concentration based screening approach? Biochem. Med. (Zagreb). 2014; 24 (2): 293–298. DOI: 10.11613/BM.2014.032.

134. Balduyck M., Odou M.F., Zerimech F. et al. Diagnosis of alpha-1 antitrypsin deficiency: modalities, indications and diagnosis strategy. Rev. Mal. Respir. 2014; 31 (8): 729–745. DOI: 10.1016/j.rmr.2014.06.001.

135. Bornhorst J.A., Procter M., Meadows C. et al. Evaluation of an integrative diagnostic algorithm for the identification of people at risk for alpha1-antitrypsin deficiency. Am. J. Clin. Pathol. 2007; 128 (3): 482–490. DOI: 10.1309/44J4KBCFQ8E9D1B8.

136. Ferrarotti I., Scabini R., Campo I. et al. Laboratory diagnosis of alpha1-antitrypsin deficiency. Transl. Res. 2007; 150 (5): 267–274. DOI: 10.1016/j.trsl.2007.08.001.

137. Kaczor M.P., Sanak M., Szczeklik A. Molecular diagnostics of α1-antitrypsin deficiency. Exp. Opin. Med. Diagn. 2007; 1(2): 253–265. DOI: 10.1517/17530059.1.2.253.

138. Corda L., Bertella E., Pini L. et al. Diagnostic flow chart for targeted detection of alpha1-antitrypsin deficiency. Respir. Med. 2006; 100 (3): 463–470. DOI: 10.1016/j.rmed.2005.06.009.

139. Snyder M.R., Katzmann J.A., Butz M.L. et al. Diagnosis of alpha-1-antitrypsin deficiency: an algorithm of quantification, genotyping, and phenotyping. Clin. Chem. 2006; 52 (12): 2236–2242. DOI: 10.1373/clinchem.2006.072991.

140. Campbell E.J. Alpha1-antitrypsin deficiency: incidence and detection program. Respir. Med. 2000; 94 (Suppl. C): S18–21.

141. Stolk J., Stockley R.A., Stoel B.C. et al. Randomised controlled trial for emphysema with a selective agonist of the γ-type retinoic acid receptor. Eur. Respir. J. 2012; 40 (2): 306–312. DOI: 10.1183/09031936.00161911.

142. Stolk J., Stockley R.A., Piitulainen E., Stoel B.C. Relationship between change in lung density and long-term progression of lung function. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2015; 192 (1): 114–116. DOI: 10.1164/rccm.201502-0370LE.

Альфа-1-антитрипсин, концентрация (А1АТ, Alpha-1-Antitrypsin сoncentration, A1-Antitrypsin, A1A, AAT)

Исследуемый материал
Сыворотка крови

Метод определения
Иммунотурбидиметрия

Скрининговый тест для выявления альфа-1-антитрипсиновой недостаточности.

Альфа-1-антитрипсин – гликопротеин с молекулярной массой 50 кДа, основной компонент альфа-1-фракции при электрофорезе белков сыворотки крови. Подавляющая часть альфа-1-антитрипсина сыворотки образуется в печени. Молекулы этого белка имеют небольшой размер и легко диффундируют из плазмы в ткани. Уровень А1АТ повышается при воспалении. Этот белок обладает способностью блокировать активность протеолитических ферментов: систем кинина, комплемента, фибринолитической системы, протеаз, выделяемых нейтрофилами. При воспалительном процессе в легочной ткани альфа-1-антитрипсин эффективно подавляет функцию эластазы, выделяющейся из нейтрофилов, предотвращая деградацию белка соединительной ткани − эластина − в стенках альвеол и развитие эмфиземы легких. Он модулирует локальный иммунный ответ, обладает антиоксидантным и антимикробным действием, ингибирует протеолитические ферменты апоптоза. Концентрация А1АТ значительно повышается при остром воспалении, инфекционных заболеваниях, ревматических заболеваниях, повреждении или некрозе тканей, некоторых злокачественных процессах, действии эстрогенов (при заместительной терапии эстрогенами, приеме пероральных контрацептивов, повышении уровня эстрогенов при беременности – в третьем триместре до двукратного повышения), воспалительном процессе в печени.

Генетически детерминированный дефицит А1АТ коррелирует с высоким риском развития патологии легких. Связь дефицита альфа-1-антитрипсина с повышенным риском развития эмфиземы легких была открыта Laurell и Eriksson, которые в 1963 году впервые описали отсутствие альфа-1-фракции у больных с панацинарной эмфиземой. Позднее была описана связь врожденного дефицита данного белка с заболеваниями печени.

Дефицит А1АТ (альфа-1-антитрипсиновая недостаточность) представляет собой наследственное заболевание, обусловленное сниженной сывороточной концентрацией альфа-1-антитрипсина, с общей частотой встречаемости 1:3000-5000. Среди лиц с эмфиземой, астмой, хронической обструктивной болезнью легких распространенность недостаточности альфа-1-антитрипсина существенно выше, чем в общей популяции, и достигает 1:100-1:10. Риск развития патологии легких на фоне дефицита А1АТ значительно увеличивается у курильщиков: эмфизема и тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких у курящих лиц с дефицитом альфа-1-антитрипсина развивается, в среднем, к 32-41 году. Количественное определение А1АТ входит в современные рекомендации по обследованию пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких и семейной историей подобных заболеваний, а также при возникновении такой патологии в возрасте до 45 лет.

Дефицит альфа-1-антитрипсина уже в детском возрасте может вызывать поражение печени, его можно подозревать при синдроме тяжелого гепатита у новорожденных, холестатическом синдроме в детском и молодом возрасте. У лиц старше 50 лет повышен риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Более редкими клиническими проявлениями недостаточности А1АТ являются некротический панникулит, системный гранулематозный васкулит.

Помимо генетически обусловленной недостаточности альфа-1-антитрипсина, снижение сывороточной концентрации А1АТ может наблюдаться и при увеличенном его потреблении – при идиопатическом респираторном дистресс-синдроме у детей, тяжелом гепатите у новорожденных, тяжелом поражении поджелудочной железы. Уровень альфа-1-антитрипсина низок при нефротическом синдроме вследствие потерь белка (если отсутствует воспаление), энтеропатиях с потерей белка, при голодании.

Для подтверждения генетически детерминированного дефицита необходимо исследование генотипа или фенотипа альфа-1-антитрипсина у пациента (см. тест №832A1A «Альфа-1-антитрипсин, фенотипирование»).

Литература

Алан Г.Б., Ву А. Клиническое руководство Тица по лабораторным тестам. Пер. с англ. В.В. Меньшикова, 4-е изд. — М., Лабора. 2013:1280.

Дидковский Н.А. Дефицит альфа-1-антитрипсина. Монография/ Хронические заболевания легких у детей./Под ред. Н.Н. Розиновой и Ю.Л. Мизерницкого. — М., Практика. 2011:124-129.

Инструкции к набору реагентов.

American Thoracic Society; European Respiratory Society Statement: Standards for the Diagnosis and Management of Individuals with Alpha-1 Antitrypsin Deficiency. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;168(7):818-900.

Stoller J.K., Aboussouan L.S. A review of a1-antitrypsin deficiency. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2012;185(3):246-259.

Belarus | Alpha-1 Global

Добро пожаловать на белорусскую страницу сайта, посвященного проблеме дефицита Альфа-1 антитрипсина!

Что это такое – «Дефицит Альфа-1 антитрипсина»?

Дефицит альфа-1 антитрипсина (А1АТ) является наследственным заболеванием, которое передается от родителей к детям через гены и может привести к серьезному заболеванию легких у взрослых и / или заболеванию печени у младенцев, детей и взрослых. Реже при дефиците А1АТ могут поражаться кожа, сосуды, почки, поджелудочная железа, кишечник.

А1АТ выполняет защитную функцию в организме, предотвращая, в частности, повреждение ткани легких от воспаления, вызванного инфекцией и ингаляционными раздражителями, такими как, например, табачный дым.

А1АТ – это белок, который, в основном, вырабатывается в печени. Накопление в печени патологического антитрипсина может причиной заболевания печени как у детей, так и у взрослых. Дефицит альфа-1-антитрипсина может способствовать разрушению легочной ткани и развитию эмфиземы у взрослых.

Респираторные симптомы, вызванные А1АТ:

Одышка, в том числе при физической нагрузке;
Свистящие хрипы;
Стойкий хронический кашель с мокротой;
Повторные инфекции дыхательных путей;
Повторяющиеся простуды;
Снижение толерантности к физической нагрузке.

Симптомы со стороны печени, вызванные А1АТ:

Необъяснимое повышение ферментов печени;
Желтуха кожи и слизистых;
Увеличение в размерах живота;
Повышенная кровоточивость, рвота с кровью.

Дефицит А1АТ может быть диагностирован с помощью простого анализа крови!

Для получения дополнительной информации об А1АТ, обращайтесь:

Елена Николаевна Алексо, заведующая кафедрой фтизиопульмонологии, Гродненский государственный медицинский университет.

Тел. моб. +375 295 899 234. E-mail: [email protected]

Татьяна Ивановна Ровбуть, доцент кафедры детских болезней №1, Гродненский государственный медицинский университет.

Тел. моб. +375 333 256 544. E-mail: [email protected]

Кантактная інфармацыя

лекар прадстаўнік:

Dr. Elena Nikolaevna Alekso
Hospital Maria Ferrer
Тел. моб. +375 295 899 234
[email protected]

ДОСТУП Да МЕДЫЦЫНСКАЙ ДАПАМОГІ

Country specific information is currently not available.

генетические основы, эпидемиология, значение в развитии бронхо-легочной патологии – тема научной статьи по клинической медицине читайте бесплатно текст научно-исследовательской работы в электронной библиотеке КиберЛенинка

ВЕСТНИК ВГМУ, 2015, ТОМ 14, №вб

ДЕФИЦИТ АЛЬФА-1-АНТИТРИПСИНА: ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ЗНАЧЕНИЕ В РАЗВИТИИ БРОНХО-ЛЕГОЧНОЙ ПАТОЛОГИИ

О.А. ЖИГАЛЬЦОВА-КУЧИНСКАЯ*, Л.Н. СИВИЦКАЯ**, Н.Г. ДАНИЛЕНКО**,

А.М. ЖИГАЛЬЦОВ***, И.В. НАГОРНОВ****, С.М. МЕТЕЛЬСКИЙ****

*ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования», г.Минск, Республика Беларусь

**ГНУ «Институт генетики и цитологии НАН Беларуси», г.Минск, Республика Беларусь ***УО «Гродненский государственный медицинский университет», г.Гродно, Республика Беларусь ****Гу «432 ордена Красной Звезды главный военный клинический медицинский центр Вооруженных Сил Республики Беларусь», г.Минск, Республика Беларусь

Вестник ВГМУ. — 2015. — Том 14, №6. — С. 39-52.

ALPHA-1-ANTITRYPSIN DEFICIENCY: GENETIC FUNDAMENTALS, EPIDEMIOLOGY, ROLE IN THE DEVELOPMENT OF BRONCHOPULMONARY PATHOLOGY

O.A. ZHIGALTSOVA-KUCHINSKAYA*, L.N. SIVITSKAYA**, N.G. DANILENKO**,

A.M. ZHIGALTSOV***, I.V. NAGORNOV****, S.M. METELSKY****

*State Educational Establishment «Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education», Minsk, Republic of Belarus

**State Scientific Establishment «Institute of Genetics and Cytology of Belarusian National Academy of Sciences», Minsk, Republic of Belarus

***Educational Establishment «Grodno State Medical University», Grodno, Republic of Belarus

****State Establishment «432 Order of the Red Star Main Military Clinical Center of the Armed Forces of the Republic of Belarus», Minsk, Republic of Belarus

Vestnik VGMU. 2015;14(6):39-52.

Резюме.

Статья посвящена одному из ингибиторов сериновых протеаз — альфа-1-антитрипсину. Дефицит альфа-

1-антитрипсина — это наследственное заболевание, обусловленное сниженной концентрацией альфа-1-антитрипсина в сыворотке крови, возникающее вследствие различных мутаций гена Р! (Proteinase inhibitor), проявляющееся в виде хронических неспецифических заболеваний легких с развитием эмфиземы, а также поражением печени, сосудов и других органов. При заболеваниях бронхо-легочной системы недостаточность альфа-1-антитрипсина по ряду причин распознается крайне редко. Наследственная предрасположенность является важным внутренним фактором риска развития хронической патологии органов дыхания. У пациентов с дефицитом альфа-1-антитрипсина могут наблюдаться кашель, одышка, хрипы в легких, что является поводом для установления диагноза: бронхиальная астма или хроническая обструктивная болезнь легких. Бронхиальная астма — это наиболее частый предварительный диагноз, выставляемый у лиц со сниженным уровнем альфа-1-антитрипсина, предшествующий выявлению недостаточности альфа-1-антитрипсина. В то же время, важная роль в развитии бронхиальной астмы также отводится дефициту альфа-1-антитрипсина. Бронхиальная астма может проявляться как самостоятельное заболевание, а также может развиваться на фоне наследственного дефицита альфа-1-антитрипсина. В статье уделяется внимание роли альфа-1-антитрипсина в организме человека, основным механизмам действия альфа-1-антитрипсина, состояниям, обусловленным низким уровнем альфа-1-антитрипсина при различных мутациях гена PI. Данное генетическое расстройство часто встречается в европейских странах. Распространенность аллельных вариантов гена PI в Беларуси не изучена, не налажен скрининг на предмет носительства дефицитных аллелей гена PI. По расчетным данным, в Беларуси можно ожидать около 1 900-6 300 таких пациентов. С учетом этих данных заместительная терапия представляется чрезвычайно дорогой. Своевременное выявле-

РОЛЬ ДЕФИЦИТА АНТИТРИПСИНА В ПАТОЛОГИИ ЛЕГКИХ

ние носительства патологических аллелей PI позволяет проводить мероприятия, направленные на предотвращение развития заболевания и развития манифестных форм патологии. При отсутствии адекватной терапии прогноз неблагоприятный.

Ключевые слова: дефицит альфа-1-антитрипсина, хронические заболевания легких, мутации гена Proteinase inhibitor.

Abstract.

The article is dedicated to one of the serine proteases inhibitors — alpha-1-antitrypsin. Alpha-1-antitrypsin deficiency is a hereditary disease caused by the diminished level of blood serum alpha-1-antitrypsin occurring as a result of different mutations in PI (Proteinase inhibitor) gene and manifesting itself as chronic nonspecific lung diseases with the development of emphysema, the damage of the liver, vessels and other organs. Alpha-1-antitrypsin deficiency is very rarely recognized in the respiratory system diseases for various reasons. Hereditary predisposition is an important internal risk factor for the chronic respiratory diseases development. In patients with alpha-1-antitrypsin deficiency cough, shortness of breath, wheezing may be revealed. These symptoms are the reason for the diagnosis of bronchial asthma or chronic obstructive pulmonary disease. Bronchial asthma is the most common preliminary diagnosis, made in individuals with the reduced levels of alpha-1-antitrypsin, preceding the detection of alpha-1-antitrypsin deficiency. At the same time, an important role in the development of bronchial asthma is also assigned to alpha-1-antitrypsin deficiency. Bronchial asthma may occur as an independent disease, but can also develop against the background of hereditary deficiency of alpha-1-antitrypsin. In this article the attention is paid to the role of alpha-1-antitrypsin in the human body, the main mechanisms of alpha-1-antitrypsin action, conditions caused by low levels of alpha-1-antitrypsin on different PI gene mutations.

This genetic disorder is common in European countries. The prevalence of PI gene allelic variants in Belarus has not been studied yet, screening aimed at the detection of deficient PI gene alleles carriage hasn’t been set going. According to the calculated data about 1 900 — 6 300 of patients with alpha-1-antitrypsin deficiency can be expected in Belarus. With these data taken into account replacement therapy appears to be extremely expensive. Timely identification of pathological PI gene alleles carriage allows to carry out measures aimed at the prevention of the development of the disease as well as manifest forms of pathology. In the absence of adequate therapy, the prognosis is unfavourable.

Key words: alpha-1-antitrypsin deficiency, chronic lung diseases, Proteinase inhibitor gene mutations.

Наследственная предрасположенность является важным внутренним фактором риска развития хронической патологии органов дыхания. Генетические механизмы формирования болезни легких в последние годы стали объектом широкомасштабных исследований во всем мире. Выявлено, что одной из причин хронических неспецифических заболеваний легких с развитием эмфиземы является альфа-1-антитрипсиновая недостаточность, обусловленная снижением соответствующего белка в сыворотке крови вследствие мутаций в гене SERPINA1 [1]. Усугубляют ситуацию внешние факторы окружающей среды: атмосферные поллютанты, инфекционные агенты, активное или пассивное курение, профессиональные вредности, низкий социально-экономический статус пациента. Таким образом, при наличии неблагоприятного генетического фона развития хронической патологии органов дыхания не избежать.

По определению Всемирной Организации Здравоохранения, дефицит альфа-1-

антитрипсина (А1АТ) — это заболевание, вызванное генетически детерминированной недостаточностью этого белка. Это одно из распространенных потенциально фатальных наследственных заболеваний у взрослых лиц европеоидной расы, характеризующееся низким уровнем А1АТ в сыворотке крови [2, 3].

Бронхиальная астма — это наиболее частый предварительный диагноз, выставляемый у лиц со сниженным уровнем А1АТ, предшествующий недостаточности А1АТ [4]. Общепризнано, что эмфизема легких является следствием воспалительного процесса в дыхательных путях, важная роль в ее развитии также отводится дефициту А1АТ. У пациентов с дефицитом А1АТ могут наблюдаться кашель, одышка, хрипы в легких, что является поводом для установления диагноза: бронхиальная астма или хроническая обструктивная болезнь легких [1, 5]. Бронхиальная астма может проявляться как самостоятельное заболевание, а также может развиваться на фоне наследственного дефицита А1АТ. При заболе-

ВЕСТНИК ВГМУ, 2015, ТОМ 14, №б

ваниях бронхо-легочной системы недостаточность А1АТ выявляется крайне редко. Причинами этого являются: 1) заблуждение о низкой распространенности дефицита А1АТ; 2) ложное представление об обязательной клинической презентации каждого из заболеваний самостоятельными симптомами; 3) неверное мнение о том, что бронхиальная астма и дефицит А1АТ являются взаимоисключающими состояниями [6].

Общие сведения об альфа-1-антитриписине

А1АТ представляет собой низкомолекулярный гликопротеин, состоящий из 394 аминокислотных остатков и трех гидрокарбонатных цепей [7-11]. Свойства и функции молекулы А1АТ определяются сложным строением: тремя определенным образом упакованными в-структурами и реактивным центром, содержащим метионин [8, 9, 12]. А1АТ является ингибитором сериновых протеаз, относится к семейству серпинов (serpin — serin protease inhibitors) [12-14]. Основным субстратом для А1АТ служит эластаза нейтрофилов, выделяющаяся при защитных реакциях организма [9].

А1АТ, главным образом, продуцируется в рибосомальной эндоплазматической сети гепатоцитов. В меньших количествах А1АТ вырабатывается макрофагами, мононуклеар-ными фагоцитами, нейтрофилами, бронхиальным эпителием, альвеолоцитами, клетками кишечного эпителия, паренхимы почек [7, 12, 13, 15-17]. Секретируемый в плазму, А1АТ благодаря относительно низкой молекулярной массе (54 000 — 61 000 Да) распределяется по сосудам и с общим кровотоком попадает в легкие, диффундирует через эндотелиальные и эпителиальные клетки и обнаруживается на поверхности эпителия в количестве 10-15% от плазменного уровня [17].

В печени в эндоплазматической сети ге-патоцитов синтезируется неактивный предшественник А1АТ, состоящий из 418 аминокислотных остатков. Путем протеолитического отщепления N-концевых пептидов образуется активная форма А1АТ. В дальнейшем активный гликопротеин секретируется в кровь [6, 7,

12]. А1АТ относится к быстро синтезируемым белкам: время его синтеза занимает не более 90 минут [12].

Механизм взаимодействия альфа-1-антитриписина с протеазами

Взаимодействие А1АТ с протеазой начинается с того, что она подвергает атаке метионин реактивного центра ингибитора антитрипсина [12]. Остаток метионина реактивного центра А1АТ служит «приманкой» для фермента. Образовавшийся комплекс претерпевает конформационные изменения, в результате которых протеаза погружается вглубь молекулы А1АТ и в дальнейшем инактивируется [16]. Этот процесс напоминает захлопывание «мышеловки». Комплекс протеаза-ингибитор распознается рецепторами печеночных клеток и элиминируется из циркуляции [16], подвергаясь лизосомальной деградации [13].

Генетический полиморфизм альфа-1-антитриписина

За продукцию А1АТ отвечает ген, расположенный на хромосоме 14q32.1, называемый SERPINA1 (serpin peptidase inhibitor, clade A) или PI (proteinase inhibitor) [8]. Ген высоко полиморфен: известно более 500 его аллельных вариантов, из них около 30 имеют клиническое значение [3]. Наследование осуществляется по законам Менделя аутосомно-рецессивно [18] или кодоминантно [15].

Буквенная номенклатура аллелей основана на электрофоретической подвижности молекул А1АТ [15]. Нормальный белок имеет среднюю миграционную способность и обозначается буквой М. Z-A1AT менее подвижен. При наследовании PI-null аллелей ни в плазме ни на электрофореграмме обнаружить белок не удается [12, 13].

В таблице 1 приведены наиболее часто встречающиеся фенотипы и соответствующие уровни А1АТ [9].

Следствием полиморфизма гена PI являются разнообразные механизмы развития недостаточности А1АТ, изменение уровня А1АТ в крови и его функциональной активности [6, 12, 19]. На основании изменения уровня А1АТ в крови и его функциональной активности различают [12, 19]:

1. Нормальные аллели;

2. Дефицитные аллели. Причиной недостаточности ингибитора протеаз является его внутриклеточное накопление в гепатоцитах,

РОЛЬ ДЕФИЦИТА АНТИТРИПСИНА В ПАТОЛОГИИ ЛЕГКИХ

Таблица 1 — Значения альфа-1-антитриписина в крови при различных генотипах

Генотип Концентрация альфа-1-антитриписина

г/л мкмоль/л

MM 1,03 20 — 39

MS 1,00 — 1,80 19 — 35

SS 0,70 — 1,05 14 — 20

MZ 0,66 — 1,20 13 — 23

SZ 0,45 — 0,80 9 — 15

ZZ 0,10 — 0,40 2 — 8

Null-null 0 0

Таблица 2 — Аллельный полиморфизм гена PI

Аллель Тип мутации Дефект

Нормальные аллели

М (M1V, M1A, M2, M3, М4) Однонуклеотидный полиморфизм Нет

Christschurch Lys363Glu Нет

Дефицитные аллели

S Glu264Val Внутриклеточная деградация

Z Glu342Lys Аккумулирование белка в гепатоцитах

malton Делеция Phe52Del Аккумулирование белка в гепатоцитах

S.. iiyama Ser53Phe Аккумулирование белка в гепатоцитах

Heerlen Pro369Ley Внутриклеточная деградация

‘ procida Leu41Pro Внутриклеточная деградация

mineral spring Gly67Glu Внутриклеточная деградация

P Lowell Делеция 1 п.н., Asp256Val Частичная деградация белка, сниженный уровень белка в крови

Нулевые аллели

Qo „amte falls Делеция 1 п.н., Tyr160Stop Преждевременный стоп-кодон; мРНК отсутствует

Q0 ludwigshafen Ile92Asn Нарушение упаковки белка, быстрая деградация

Q0 hongkongl Делеция 2 п.н., Ser319Arg Усеченный белок, не транспортируемый через ЭПС; аккумуляция в гепатоцитах

Q0 isola di procida Делеция 17 т.п.н. Делеция экзонов 2-5; мРНК отсутствует

Q0 bellingham Lys217Stop Преждевременный стоп-кодон; нестабильный транскрипт; мРНК отсутствует

Q0 mattawa Инсерция 1 п.н., Leu353Phe Сдвиг рамки считывания; синтез усеченного белка

Дисфункциональные аллели

Pittsburg Met358Arg Антитромбиновая активность

Kalsheker- Poller Дефект 3’-энхансера Отсутствие роста продукции А1АТ, индуцируемого ИЛ-6 при воспалении

M … mineral spring Gly67Glu Неполное ингибирование эластазы нейтрофилов

Z Glu342Lys Неполное ингибирование эластазы нейтрофилов

Примечание: варианты Z и Mmineral spring являются как дефицитными, так и дисфункциональными аллелями.

где он синтезируется, или деградация с высво- 3. Нулевые аллели. Недостаточность

бождением в кровоток минимальных его ко- А1АТ обусловлена нарушениями транс-личеств; крипции и синтезом неполноценного или не-

ВЕСТНИК ВГМУ, 2015, ТОМ 14, №б

стабильного белка, разрушающегося еще до секреции, в итоге белок в крови полностью отсутствует;

4. Дисфункциональные аллели обуславливают снижение или утрату антиэластазной активности А1АТ.

Различные варианты аллелей гена PI, соответствующие типы мутаций и обусловленные ими нарушения представлены в таблице 2.

Аллель М является самым распространенным нормальным вариантом PI-гена и встречается у 95% населения [12].

Дефицитными называют аллели гена PI, которые обуславливают снижение уровня А1АТ в сыворотке крови. Наиболее частыми являются варианты S и Z [11, 12].

У носителей Z мутации от 80 до 90% молекулы А1АТ в местах синтеза образуют полимеры. Из-за большой молекулярной массы полимеризованный А1АТ не способен проникать через цитоплазматическую мембрану и накапливается в гепатоцитах. Оказывая гепа-тотоксичное действие депозиты А1АТ в клетках печени вызывают повреждение паренхимы печени и могут приводить к развитию неонатального холестаза, ювенильных гепатитов, циррозов и гепатоцеллюлярных карцином [9, 11, 15, 16]. Небольшое количество А1АТ, поступающего в кровоток, неспособно ингибировать эластазу нейтрофилов, поэтому носители этого аллеля имеют высокий риск развития эмфиземы легких [8]. Среди пациентов с недостаточностью А1АТ на долю гомозиготных носителей ZZ приходится 95%.

Феномен полимеризации доказан также при мутациях M и S.. [16]. Полимери-

зация может происходить спонтанно или под влиянием неблагоприятных факторов среды. Снижение рН, нарастающая концентрация А1АТ в очаге воспаления, локальное повышение температуры и общая гипертермия, наряду с влиянием табачного дыма, аэрополлютантов, ускоряют процесс полимеризации.

Продукты такого межмолекулярного взаимодействия накапливаются в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, являются стабильными, но неактивными, что и приводит к а1-антитрипсиновой недостаточности [14, 16]. У гомозигот по Mmalton уже в детском возрасте развивается эмфизема или цирроз печени [19].

Дефицит А1АТ у носителей S-аллелей обусловлен деградацией белка в гепатоци-тах. Однако остаточное количество А1АТ, поступившее в кровь, сохраняет способность ингибировать нейтрофильную эластазу. Патологическое действие S-аллель оказывает лишь в гетерозиготном состоянии с Z- и Q0-вариантами гена PI [20].

Недостаточность А1АТ у носителей мутаций M , M , M также обу-

словлена быстрой деградацией белка. В случае M критичной оказалась замена пролина в первичной структуре белка, что повлекло за собой нарушение упаковки А1АТ. Вариант M , ■ ассоциирован с нарушениями в по-странсляционном созревании А1АТ и снижением его стабильности. Гомозиготные носители этих редких аллелей имеют высокий риск развития эмфиземы [1].

Наибольший вклад в недостаточность А1АТ вносят нулевые аллели, представленные разными субтипами Q0. В случае редкого гомозиготного генотипа по этим аллелям А1АТ в крови полностью отсутствует [12, 19]. Причинами такой неполноценности А1АТ являются однонуклеотидные мутации в гене PI (замены, инсерции, делеции), сдвигающие рамку считывания и формирующие преждевремен-

ный стоп-кодон, например Q0

, Q0m

granite falls

Q0bolton, что вызывает образование неполноценных быстро разрушающихся белков [11, 13, 15]. Другой вариант — Q0. . d d — обусловлен

isola di procida

крупной делецией протяженностью в 17 т.п.н., затрагивающей значительную часть кодирующего региона гена PI. Аллели Q0 являются крайне редкими и были идентифицированы в единичных случаях у пациентов с эмфиземой легких.

Обнаружен ряд аллелей, обеспечивающих нормальное количество А1АТ в крови, но свойства и функции продуктов этих аллелей отличаются от «неизмененного» А1АТ, это дисфункциональные аллели. Так, например, Pittsburg-мутация приводит к синтезу аномального А1АТ — белка близкого по свойствам

РОЛЬ ДЕФИЦИТА АНТИТРИПСИНА В ПАТОЛОГИИ ЛЕГКИХ

к антитромбину [13]. Это увеличивает риск геморрагического шока и смерти при воспалительных процессах или травмах вследствие значительного роста концентрации А1АТ и нарушения второй фазы свертывания крови [6, 8].

Другая мутация — Kalsheker-Poller — затрагивает регуляторный участок гена — энхансер. В норме энхансер увеличивает экспрессию гена PI при повышении концентрации ИЛ-6 в ответ на воспаление. У носителей мутации Kalsheker-Poller в крови определяют нормальный уровень А1АТ, однако при воспалительном процессе, несмотря на повышение уровня ИЛ-6 и эластазы нейтрофилов, содержание А1АТ не изменяется. Дисбаланс в системе «протеолиз-антипротеолиз» возникает в данном случае из-за относительной недостаточности А1АТ. Мутацию Kalsheker-Poller несут около 17% пациентов с хроническими респираторными заболеваниями [8, 13].

Кроме перечисленных выше аллельных состояний, существуют и другие варианты гена PI, встречаемость которых в человеческой популяции крайне мала.

Наиболее часто встречаемые генотипы образованы комбинациями PIM, PIS и PIZ аллелей: PIMM, PIMS, PISS, PIMZ, PISZ и PIZZ.-глобулинов [12, 15] и 4% всех сывороточных протеинов. Существует А1АТ в крови короткое время. Период его полураспада от 3 до 6 дней [18].

Наследование генотипа PIMM обеспечи-

вает нормальный уровень А1АТ (20 мкмоль/л и выше), принимаемый за 100% [7]. 95% индивидуумов с тяжелым дефицитом А1АТ гомозиготны по Z-аллелю, 5% имеют другие редкие варианты. S-аллель является причиной умеренного снижения А1АТ [18].

Нормальная концентрация А1АТ в крови составляет 2,0-4,0 г/л, по данным нефелометрии. В норме печень секретирует 34 мг/кг А1АТ в сутки, но при наличии воспалительного, опухолевого процесса продукция может возрастать в 2-5 раз [9]. На этом основании А1АТ относится к маркерам острой фазы [8,

13]. Стрессовые реакции, шок, беременность, прием эстроген-содержащих препаратов сопровождаются повышением концентрации А1АТ в крови [8, 12, 13, 15, 18]. Наблюдаются сезонные колебания А1АТ с подъемом в осенний период и уменьшением весной [12].

Заболевания, обусловленные недостаточностью альфа-1-антитриписина

Мутация одного гена может повлечь за собой целый ряд патологических изменений. Последствия генетической «поломки» — поражение многих органов. Дефицит ингибитора протеаз сказывается, главным образом, на балансе в системе «протеолиз — антипротеолиз» и уровне противовоспалительного потенциала. Некоторым дефектным вариантам А1АТ приписываются свойства цитотоксичности. Отражением патофизиологических изменений является наиболее частое поражение легких и печени.

Дефицит А1АТ в большинстве случаев проявляется хроническими неспецифическими заболеваниями легких и поражением печени. Согласно рекомендациям ВОЗ при хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астме необходимо генетическое исследование на предмет носительства дефицитных аллелей гена PI [12]. Вторичный дефицит А1АТ может быть обусловлен избыточной потерей белка или снижением синтетической функции печени [18].

Полимеризованный А1АТ вызывает более интенсивный хемотаксис нейтрофилов, повреждающих окружающие ткани, к месту синтеза гликопротеина (печень, легкие, кишечник). Вполне возможно, этот провоспалительный эффект полимеров лежит в основе

ВЕСТНИК ВГМУ, 2015, ТОМ 14, №б

разлитого воспаления [20] и развития таких состояний, как панникулит (Christian-Weber syndrome) [12], гранулематоз Вегенера [21], панкреатит, гломерулонефрит [22], астма, бронхоэктазы [23]. Следствием локального повреждения тканей в результате дисбаланса в системе «протеолиз — антипротеолиз» могут явиться рак, аутоиммунные заболевания [24]. Предполагается связь дефицита А1АТ с развитием синдрома фибромиалгии [12].

Еще одним эффектом А1АТ является предупреждение прогрессирования атеросклеротического поражения коронарных артерий. Основным компонентом сосудистой стенки является эластин. Деградация эластических волокон сопровождается потерей сосудистого тонуса, снижением эластичности стенки артерий. Повышенная эластазная активность при недостаточности А1АТ ускоряет «затвердевание» стенки артерий и развитие атеросклероза [25].

В исследовании Eden E. et al. (2006), охватившем 2437 пациентов с дефицитом А1АТ, состоявших в Национальном регистре (alpha-1 foundation research registry), бронхиальная астма выявлена у 45% лиц. Бронхиальная астма установлена у 50% носителей PIZZ, у 31% лиц с PIMZ и 42% составили другие генотипы [26].

По данным Piras B. еt al. (2013), включавшим 745 пациентов из Испанского и Итальянского национальных реестров дефицита А1АТ, носители PISZ, по сравнению с носителями PIZZ, были старше на момент выявления дефицита А1АТ, и функция легких у них была нарушена в меньшей степени, несмотря на более длительный средний стаж курения [27].

У носителей мутаций гена PI нередким является сочетанная патология легких. По результатам исследования Edena E. et al. (2006) сочетание бронхиальной астмы с хронической обструктивной болезнью легких встречалось в 83% случаев у носителей PIZZ и в 48% случаев у носителей PIMZ [26].

Эпидемиология

Считается, что в Европе дефицит А1АТ наблюдается в среднем у 1 на 1 800-2 500 человек, что в целом составляет около 125 000 индивидуумов. Это фактически одно из самых распространенных наследственных заболеваний в европейских странах. Однако существует проблема в его распознавании. Дефицит

А1АТ выявляется в среднем через 7 лет после появления первых симптомов заболевания [28]. В целом каждый десятый житель Европы гетерозиготен по PIZ и PIS аллелям [26]. В клинической практике 96% пациентов имеют PIZZ генотип, остальные 4% являются носителями PISZ и других более редких мутаций [28].

Встречаемость дефицит А1АТ и некоторых аллелей гена PI заметно варьирует в разных странах Европы. Предполагают, что аллель Z имеет относительно недавнее происхождение, он возник на севере Европы примерно 6000 лет назад, о чем свидетельствует градиентное распространение этого аллеля с севера на юг: 5% — у скандинавов, 4% — у британцев, 1-2% — в Южной Европе. В распространении S-аллеля наблюдается обратная тенденция — 10% носителей на юге и 5% на севере Европы. Предполагают, что этот аллель появился на севере Пиренейского полуострова, но точная дата его возникновения не установлена. Согласно расчетам, в мире проживают более 175 тыс. носителей ZZ-генотипа и свыше 3 млн. носителей дефицитных SZ- и SS-генотипов [20].

Несмотря на довольно широкую распространенность недостаточности А1АТ и несомненные преимущества ее ранней диагностики, лишь в десятке стран (США, Франция, Испания и др.) осуществляются скрининговые программы по выявлению этой патологии. В настоящее время ведутся активные разработки биочипов для детекции дефицитных аллелей гена SERPINA1. В Беларуси скрининг на предмет дефицита А1АТ и носительства мутаций гена, отвечающего за синтез А1АТ, не налажен.

Физиологическая роль альфа-1-антитриписина

Главная физиологическая роль А1АТ состоит в ингибировании эластазы [20], участвующей в естественной деградации белков экстрацеллюлярного матрикса легочной паренхимы: эластина, коллагена, фибронекти-на, ламинина, протеогликанов [20], и защите тканей от протеолитического воздействия [29]. Инактивация эластазы А1АТ в 10 раз интенсивнее, чем других сериновых протеаз [30].

В здоровом организме существует равновесие в системе «протеолиз — антипротеолиз».

РОЛЬ ДЕФИЦИТА АНТИТРИПСИНА В ПАТОЛОГИИ ЛЕГКИХ

В основе поражения легочной ткани при недостаточности А1АТ ведущая роль принадлежит теории нарушения этого равновесия. При бактериальной инфекции или воздействии поллютантов запускаются реакции неспецифической защиты. Мигрирующие в альвеолярное пространство макрофаги и лейкоциты реагируют выделением большого количества биологически активных веществ, в том числе эластазы. Выделяемые в огромном количестве протеазы создают так называемый кратковременный «взрыв» протеолитической активности. Этот механизм призван «уничтожить» проникнувший в легкие чужеродный агент. После инактивации чужеродного агента в легочной ткани сохраняется значительное количество выделившейся с избытком нейтрофильной эластазы до момента активизации антипротеаз (пери-целлюлярных ингибиторов). При нормальном содержании А1АТ в сыворотке крови избыток эластазы инактивируется адекватно увеличивающимся количеством А1АТ, и воздействие протеаз на легочную ткань кратковременно, не превышает 20 мс (PIMM) [20, 30, 31]. При альфа-1-антитрипсиновой недостаточности это время удлиняется до 80 мс (PIZ), приводя к деструкции эластических волокон [10]. Антипротеазы (к которым относится и А1АТ) в условиях их дефицита неспособны в полной мере нейтрализовать выделившееся количество протеолитических ферментов. Дисбаланс в системе «протеолиз — антипротеолиз» ведет к необратимой деструкции эластических волокон легочной ткани и раннему развитию эмфиземы [20, 30, 32]. С течением времени вследствие замещения соединительной тканью легкие теряют свою эластичность, что предрасполагает к формированию обструктивных изменений и эмфиземы. К поллютантам, которые стимулируют выброс протеаз в легкие, прежде всего относятся компоненты табачного дыма [33].

Защитное действие А1АТ не ограничивается прямым ингибированием эластазы. Помимо деградации паренхимы легких, в очаге воспаления эластаза разрушает и фосфатидил-сериновые рецепторы, ответственные за инициацию фагоцитоза [10].

А1АТ контролирует секрецию фактора некроза опухолей-а [35]. Воспалительный процесс сопровождается повышением уровня А1АТ в плазме [34], мокроте [36], стенке бронхов [37]. При дефиците А1АТ продукция фактора некро-

за опухолей-а активированными макрофагами, лимфоцитами, нейтрофилами возрастает, стимулируя системное воспаление [38].

Противовоспалительная активность А1АТ реализуется увеличением количества циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в клетках. А1АТ имеет высокое сродство к поверхностным рецепторам клеточных мембран. Активация мембранных рецепторов или снижение катаболизма цАМФ приводит к повышению его содержания в клетках воспаления и торможению высвобождения цитокинов и хемокинов при липополисахаридной стимуляции, к уменьшению миграции лейкоцитов, подавлению активации и пролиферации Т-лимфоцитов [39].

Подавление активности моноцитов в ответ на липополисахаридную стимуляцию, уменьшение миграции клеток воспаления в легких после воздействия дыма сигарет, препятствие апоптозу эндотелиальных клеток микроциркуляторного русла легких относят к так называемым «несерпиновым» эффектам, характерным как для нативного А1АТ, так и для полимеризованного [31, 40, 41].

Клиническая картина дефицита альфа-1-антитрипсина и бронхиальной астмы

Ряд наблюдений показал нередкое сочетание бронхиальной астмы и дефицита А1АТ [42]. Имеются данные, которые указывают на высокую встречаемость носителей PIMS среди пациентов с бронхиальной астмой [43]. В исследовании Katz R.M. et al. (1976) такой тенденции не отмечалось: количество носителей PIMS в группе пациентов с бронхиальной астмой и в контрольной группе были сопоставимы. PIMZ-носители чаще встречались в группе пациентов с бронхиальной астмой. Заболевание у этих пациентов не отличалось более тяжелым течением, в сравнении с носителями генотипов PIMM и PIMS [10]. По данным тех же авторов, большая доля PIZ-носителей встречалась среди пациентов с тяжелым течением стероид-зависимой бронхиальной астмы. Таким образом, пациентам с отягощенным семейным анамнезом необходимо назначать глюкокортикостероиды для контроля бронхиальной астмы. Пациентам с бронхиальной астмой показано определение

ВЕСТНИК ВГМУ, 2015, ТОМ 14, №б

уровня А1АТ и молекулярно-генетическое исследование [10]. Несколько ранее Bruttmann

G. (1973) продемонстрировал ассоциацию дефицита А1АТ и бронхиальной астмы в семейном анамнезе [44].

Окончательных данных в отношении PIZ аллеля нет [30]. По данным McElvaney N.G. et al. (1997), установлено, что гомозиготы PIZZ среди пациентов с бронхиальной астмой встречаются в 31% случаев [29].

Было установлено, что бронхиальная астма встречается в три раза чаще среди пациентов с генотипом PIMZ, по сравнению с носителями PIZZ [45]. Обычно интерес представляет сочетание дефицитного варианта гена PI со снижением концентрации А1АТ менее, чем до 40% от нормы. Такая ситуация встречаются у гетерозигот PIMS, которые составляют около 8% от всего населения Северной Европы [42].

Хотя существуют данные, согласно которым PIMS гетерозиготы имеют повышенный риск развития бронхиальной астмы [39], PIMZ генотип в популяции пациентов с бронхиальной астмой по одним данным встречается чаще [46], по другим — нет [45-47]. В иных исследованиях сообщается о большей распространенности PIMZ среди пациентов с аспириновой бронхиальной астмой [38]. У некурящих носителей PIMZ снижение функции легких может происходить медленно. У курящих носителей PIMZ имеет место нарушение легочной функции, связанное с потерей эластичности легочной ткани, рано развиваются клинические симптомы [48]. Потеря эластичности легочной ткани у курящих носителей PIMZ сопоставима с таковой у некурящих носителей PIZZ. Начало развития симптомов отмечается в 40-50 лет у курящих, некурящие могут оставаться без симптомов на протяжении всей жизни [41]. Исследование функции легких у пациентов с мутациями гена PI, возможно, поможет выявить предикторы тяжелого течения бронхиальной астмы [42].

Риск возникновения эмфиземы возрастает при снижении уровня А1АТ в сыворотке крови до 0,8 г/л (в норме 2-4 г/л). Частой причиной обращения к врачу является возникновение одышки (67-98% пациентов), существенно снижающей качество жизни. В наблюдении Lomas D.A. (2007) 37% пациентов жаловались на кашель, 38% — на отделение мокроты, 44% -на хрипы в грудной клетке без признаков про-

студы, 18% — на сенную лихорадку [28].

Одно состояние может утяжелять другое. В исследованиях Townley R.G. (1970) симптомы бронхиальной астмы у гомозиготных носителей мутаций гена PI были более выраженными и начинались раньше у курящих пациентов и у пациентов с хроническим аллергическим ринитом и синуситом [39].

Эмфизема возникает на фоне хронической обструктивной болезни легких. Эмфизема носит панацинарный характер, при котором имеет место расширение всего ацинуса. Рентгенологические признаки эмфиземы выявляются у 85% гомозигот по PIZ, из них в 100% случаев эмфизематозные изменения затрагивают базальные отделы легких [31]. Альфа-1-антитрипсиновая недостаточность может проявляться, помимо эмфиземы, идиопатическим фиброзом, бронхоэктаза-ми. Имеются данные, подтверждающие связь альфа-1-антитрипсиновой недостаточности с развитием рака легких [48].

Дефицит А1АТ часто остается нераспознанным. Это связано с тем, что исследование концентрации А1АТ широко не назначается даже пациентам с хронической обструктивной болезнью легких, несмотря на существующие рекомендации, а также с тем, что вместе с недостаточностью А1АТ пациент чаще всего страдает и другим заболеванием бронхо-легочной системы. Подобные случаи представляют сложности для диагностики.

Возможности терапии

Лечение легочной формы заболевания проводится очищенным человеческим А1АТ (60 мг/кг внутривенно один раз в неделю, или 250 мг/кг один раз в месяц). Поскольку эмфизема приводит к постоянным структурным изменениям, терапия не может улучшить поврежденную структуру легкого или функцию, но проводится для прекращения прогрессирования поражения легких. Лечение дефицита А1АТ чрезвычайно дорого и поэтому предназначено для пациентов некурящих, с незначительными или умеренными патологическими изменениями легочной функции и сывороточным уровнем А1АТ менее 80 мг/дл. Лечение дефицита А1АТ не назначается пациентам с тяжелой формой заболевания или с нормальным или гетерозиготным фенотипом [17].

РОЛЬ ДЕФИЦИТА АНТИТРИПСИНА В ПАТОЛОГИИ ЛЕГКИХ

Прекращение курения, использование бронхолитических средств и раннее лечение инфекций дыхательных путей особенно важно для пациентов с дефицитом А1АТ пациентов с эмфиземой. Экспериментальные препараты типа фенилбутировой кислоты, которая может полностью изменить метаболизм патологических антитрипсиновых белков в гепато-цитах, стимулируя таким образом выделение белков, находятся на стадии разработки [17].

В настоящее время около 2200 человек получают проластин в США; он разрешен к применению в Канаде, Германии, Испании и ряде других стран, где его получают еще около 2000 человек. Применяемый в зарубежных странах препарат для заместительной терапии проластин в Республике Беларусь не зарегистрирован. Для людей с выраженным дефицитом моложе 60 лет необходимо рассмотреть вариант трансплантации легкого. Генная терапия находится на стадии исследования [17].

В некоторых случаях возможна стимуляция выработки эндогенного А1АТ. При этом подходе к терапии пациенты принимают лекарства, которые стимулируют синтез и секрецию А1АТ из гепатоцитов. К таким препаратам относятся даназол, тамоксифен и эстро-ген-прогестиновые препараты. Подобную терапию могут получать пациенты с мягкими фенотипами, например SZ. Препарат дапсон также относится к этой группе и применяется для лечения панникулита [17].

Пациентам с печеночной недостаточностью может быть проведена трансплантация печени [17].

При отсутствии адекватной терапии прогноз заболевания весьма неблагоприятный, так как прогрессирование патологии, а именно развитие дыхательной и сердечной недостаточности, приводит к нетрудоспособности и ранней инвалидизации пациента.

Стоимость годового курса заместительной терапии недостаточности А1АТ составляет 92 091 доллар США [32]. Распространенность дефицита А1АТ в мире составляет 1:1 500 — 5 000. Таким образом, в Беларуси можно ожидать около 1 900-6 300 таких пациентов. С учетом этих данных заместительная терапия представляется весьма недешевой. Более экономически выгодными могли бы быть профилактические мероприятия, направленные на раннее выявление носителей патоло-

гических аллелей PI и проведение профилактических мероприятий по предотвращению развития выраженного дефицита А1АТ и тяжелой легочной патологии.

У лиц-носителей PIZ заместительная терапия А1АТ приводит к облегчению симптомов бронхиальной астмы: уменьшается количество свистящих хрипов за последние 12 месяцев, хрипов после контакта с аллергеном, уменьшается частота приступов бронхиальной астмы [26]. Улучшение на фоне заместительной терапии отмечалось также у курильщиков и у бывших курильщиков [26].

Носительство неблагоприятных аллелей и, как следствие, развитие серьезной патологии, значительно ухудшающей качество жизни человека и даже сокращающей ее продолжительность, диктует необходимость выявления носителей патологических аллелей. Так, например, в США и странах Европы по рекомендации Американского торакального общества (American Thoracic Society) и Европейского Респираторного Общества (European Respiratory Society) с 2003 г. начат генетический скрининг взрослых лиц с симптомами хронической обструкции легких и бронхиальной астмой [18]. Необходимость проведения молекулярно-генетического анализа гена SERPINA1 среди лиц, относящихся к группе риска, сегодня очевидна.

Заключение

Мутация одного гена может повлечь за собой целый ряд патологических изменений. Последствия генетической «поломки» — поражение многих органов. Дефицит ингибитора протеаз сказывается на балансе в системе «протеолиз — антипротеолиз» и уровне противовоспалительного потенциала. Отражением патофизиологических изменений является наиболее частое поражение легких.

Тяжесть заболевания и индивидуальный прогноз определяются не только вариантом мутации, но и внешними факторами, способными у клинически здоровых лиц провоцировать и существенно отягощать проявления дефицита.

Исследование механизмов и полиморфизма проявлений, обусловленных недостаточностью альфа-1-антитрипсина, имеет значение для практической медицины при раз-

ВЕСТНИК ВГМУ, 2015, ТОМ 14, №б

работке возможных мер профилактики и минимизации развития манифестных форм, способов воздействия на клинически выраженные стадии процесса.

Распространенность аллельных вариантов гена PI в Беларуси не изучена, что предполагает целесообразность популяционного скрининга и генотипирования членов семей-носителей дефицитных аллелей, позволяющих выявить лиц с изначально низкими резервами организма и определить приоритеты первичной и вторичной профилактики довольно частого в других европейских странах генетического расстройства.

Литература

1. American Thoracic Society / European Respiratory Society Statement, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2000. — Vol. 168, N 7. — P. 818-900.

2. Diagnostico y tratamiento del deficit de alfa-1-antitripsina Guidelines for the Diagnosis and Management of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency / R. Vidal [et al.] // Arch. Bronconeumol. — 2006 Dec. — Vol. 42, N 12. — P. 645-659

3. a1-Antitrypsin deficiency: memorandum from a WHO meeting // WHO Bulletin OMS. — 1997. — Vol. 75, N 5.

— P. 397-415.

4. A family study of the variability of pulmonary function in alpha1-antitrypsin deficiency. Quantitative phenotypes / E. K. Silverman [et al.] // Am. Rev. Respir. Dis. — 1990 Nov. — Vol. 142, N 5. — Р. 1015-1021.

5. Janciauskiene, S. M. New insights into the biology of a1-antitrypsin and its role in chronic obstructive pulmonary disease / S. M. Janciauskiene, T. Stevens, I. Blanco // Curr. Respir. Med. Rev. — 2007. — Vol. 3, N

2. — P. 147-158.

6. Назаров, П. Г. Реактанты острой фазы воспаления / П. Г. Назаров. — СПб. : Наука, 2001. — 423 с.

7. Веремеенко, К. Н. Ферменты протеолиза и их ингибиторы в медицинской практике / К. Н. Веремеенко.

— Киев, 1971. — 216 с.

8. Дидковский, Н. А. Значение наследственных факторов в развитии эмфиземы легких / Н. А. Дидковский, М. А. Жарова // Тер. архив. — 2006. — Т. 78, № 3. — С. 70-73.

9. Веремеенко, К. Н. Протеолиз в норме и при патологии / К. Н. Веремеенко, О. П. Голобородько, А. И. Кизим. — Киев : Здоров’я, 1988. — 199 с.

10. Katz, R. M. Alphal-antitrypsin levels and prevalence of Pi variant phenotypes in asthmatic children / R. M. Katz, J. Lieberman, S. C. Siegel // J. Allergy Clin. Immunol. — 1976. — Vol. 57, N 1. — P. 41-45.

11. Practical genetics: alpha-1-antitrypsin deficiency and the serpinopathies / D. C. Crowther [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. — 2004 Mar. — Vol. 12, N 3. — P. 167-172.

12. Аверьянов, А. В. Дефицит а1-антитрипсина и хроническая обструктивная болезнь легких / А. В. Аве-

рьянов, А. Э. Поливанова // Пульмонология. — 2007.

— № 3. — С. 103-109.

13. Рекомендации по диагностике и ведению больных с дефицитом а1-антитрипсина Испанского общества пульмонологии и торакальной хирургии (SEPAR) /

Р. Видаль [и др.] // Пульмонология. — 2008. — № 1. — С. 14-28.

14. Carrell, R. W. Conformational changes in serpins and the mechanism of alpha 1-antitrypsin deficiency / R. W. Carrell, J. Whisstock, D. A. Lomas // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. — 1994 Dec. — Vol. 150, N 6, pt. 2. — Р. S171-175.

15. Радченко, В. Г. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы : учеб. пособие для системы последиплом. образования врачей / В. Г. Радченко, А. В. Шабров, Е. Н. Зиновьева.

— СПб. : Диалект ; М. : БИНОМ, 2005. — 862 с.

16. Development of predictive models for airflow obstruction in alpha-1-antitrypsin deficiency / P. J. Castaldi [et al.] // Am. J. Epidemiol. — 2009 Oct. — Vol. 170, N 8. — P. 1005-1013.

17. Hubbard, R. C. Strategies for aerosol therapy of alpha 1-antitrypsin deficiency by the aerosol route / R. C. Hubbard, R. G. Crystal // Lung. — 1990. — Vol. 168, suppl. — Р. 565-578.

18. Strong link between the alpha1-antitrypsin PiZ allele and Wegener’s granulomatosis / A. N. Elzouki [et al.] // J. Intern. Med. — 1994 Now. — Vol. 236, N 5. — Р. 543548.

19. The pathologic spectrum of the nephropathy associated with a1-antitrypsin deficiency / I. D. Davis [et al.] // Hum. Pathol. — 1992 Jan. — Vol. 23, N 1. — Р. 57-62.

20. a1-Antitrypsin suppresses TNF-a and MMP-12 production by cigarette smoke-stimulated macrophages / A. Churg [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. — 2007 Aug. — Vol. 37, N 2. — Р. 144-151.

21. Asthma and allergy in alpha-1 antitrypsin deficiency / E. Edena [et al.] // Respir. Med. — 2006 Aug. — Vol. 100, N 8. — P. 1384-1391.

22. de Serres, F. J. PIS and PIZ alpha-1 antitrypsin deficiency worldwide. A review of existing genetic epidemiological data / F. J. de Serres, I. Blanco, E. Fernandez-Bustillo // Monaldi Arch. Chest. Dis. — 2007 Dec. — Vol. 67, N 4. — P. 184-208.

23. Lomas, D. A. Genetic predisposition to chronic

obstructive pulmonary disease: advances in

alpha1antitrypsin deficiency and the serpinopathies / D. A. Lomas // Clin. Med. — 2007 Oct. — Vol. 7, N 5. — P. 446-447.

24. Baseline characteristics of enrollees in the National Heart, Lung and Blood Institute Registry of alpha-a-antitrypsin deficiency. Alpha 1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group // N. G. McElvaney [et al.] // Chest. — 1997 Feb. — Vol. 111, N 2. — P. 394-403.

25. Influence of deficient alfa-1-antitripsina phenotypes on clinical characteristics and severity of asthma in adults / M. Miravitlles [et al.] // Respir. Med. — 2002 Mar. — Vol. 96, N 3. — P. 186-192.

26. Alpha-1 antitrypsin inhibits caspase-3 activity, preventing lung endothelial cell apoptosis / I. Petrache [et al.] // Am. J. Pathol. — 2006 Oct. — Vol. 169, N 4. — Р. 1155-1166.

РОЛЬ ДЕФИЦИТА АНТИТРИПСИНА В ПАТОЛОГИИ ЛЕГКИХ

27. Clinical phenotypes of Italian and Spanish patients with ai-antitrypsin deficiency / B. Piras [et al.] // Eur. Respir. J. — 2013 Jul. — Vol. 42, N i. — P. 54-64.

28. Passive smoking and lung function in alpha(i)-antitrypsin heterozygote schoolchildren / G. M. Corbo [et al.] // Thorax. — 2003 Mar. — Vol. 58, N 3. — P. 237241.

29. Differences in interleukin-8 and tumor necrosis factor-alpha in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma / V. M. Keatings [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1996 Feb. — Vol. 153, N 2. — Р. 530-534.

30. Different cytokine patterns in bronchial biopsies in asthma and chronic bronchitis / R. Mueller [et al.] // Respir. Med. — 1996 Feb. — Vol. 90, N 2. — Р. 79-85.

31. Alpha-1 antitrypsin in childhood asthma / R. H. Schwartz [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. — 1977 Jan. — Vol. 59, N 1. — P. 31-34.

32. Inhibition of lipopolysaccharide-mediated human monocyte activation, in vitro, by alpha1-antitrypsin / S. Janciauskiene [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2004 Aug. — Vol. 321, N 3. — Р. 592-600.

33. Alpha-1-antitrypsin ameliorates cigarette smoke-induced emphysema in the mouse / A. Churg [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2003 Jul. — Vol. 168, N 2. — Р. 199-207.

34. New international reference preparation for proteins in human Serum (RPPHS) / J. T. Whicher [et al.] // Clin. Chem. — 1994 Jun. — Vol. 40, N 6. — P. 934-938.

35. Fagerhol, M. K. Serum Pi types in patients with pulmonary diseases / M. K. Fagerhol, H. E. Hauge // Acta Allergol. — 1969 May. — Vol. 24, N 2. — P. 107-114.

36. Molecular basis of a1-antitrypsin deficiency revealed by the structure of a domain-swapped trimer / M. Yamasaki [et al.] // EMBO Rep. — 2011 Sep. — Vol. 12, N 10. — P. 1011-1017.

37. Phenotypes of alpha-1antitrypsin in intrinsic asthma and ASA-triad patients / M. Prados [et al.] // Allergol. Immunopathol. (Madr.). — 1995 Jan-Feb. — Vol. 23, N 1. — P. 24-28.

38. Lindmark, B. Heterozygous alpha-1-antichymotrypsin and PiZ a-1antitrypsin deficiency. Prevalence and clinical spectrum in asthmatic children / B. Lindmark,

References

1. European Respiratory Society Statement, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. American Thoracic Society. Am J Respi. Crit Care Med. 2000;168(7):818-900.

2. Vidal R, Blanco I, Casas F, Jardi R, Miravitlles M. Diagnostico y tratamiento del deficit de alfa-1-antitripsina Guidelines for the Diagnosis and Management of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency. Arch Bronconeumol. 2006 Dec;42(12):645-59.

3. a1-Antitrypsin deficiency: memorandum from a WHO meeting. WHO Bulletin OMS. 1997;75;(5):397-415.

4. Silverman EK, Province MA, Rao DC, Pierce JA,

E. Svenonius, S. Eriksson // Allergy. — 1990 Apr. — Vol. 45, N 3. — P. 197-203.

39. Relation of alpha-1-antitrypsin phenotype to the performance of pulmonary function tests and to the prevalence of respiratory illness in a working population / R. B. Cole [et al.] // Thorax.- 1976 Apr. — Vol. 31, N 2. — P. 149-157.

40. Markers of early disease and prognosis in COPD / C. P. Hersh [et al] // Thorax. — 2004. — Vol. 59, N 10. — P. 843-849.

41. Survival benefit of lung transplantation in individuals with severe a1-antitrypsin deficiency (PiZZ) and emphysema / H. A. Tanash [et al.] // J. Heart Lung Transplant. — 2011 Dec. — Vol. 30, N 12. — P. 1342-1347.

42. Моногарова, Н. Е. Недостаточность альфа-1-антитрипсина / Н. Е. Моногарова, Т. В. Мороз, А. А. Минаев // Новости медицины и фармации. — 2009.

— № 304. — С. 81-86.

43. Needham, M. a1-аntitrypsin deficiency. 3: Clinical manifestations and natural history / M. Needham, R. A. Stockley // Thorax. — 2004 May. — Vol. 59, N 5. — Р. 441-445. Thorax. 2004 May;59(5):441-5.

44. Katz, R. M. Alpha-1 antitrypsin levels and prevalence Bruttmann, G. Reagin asthma and familial alpha-1-antitrypsin deficiency / G. Bruttmann // Nouv. Presse Med. — 1974 Mar. — Vol. 3, N 10. — P. 589-591.

45. Genotypes and serum concentrations of human alpha-1-antitrypsin «P» protein variants in a clinical population / J. A. Bomhorst [et al.] // J. Clin. Pathol. — 2007 Oct. -Vol. 60, N 10. — Р. 1124-1128.

46. Relation of alpha-1-antitrypsin phenotype to the performance of pulmonary function tests and to the prevalence of respiratory illness in a working population / R. B. Cole [et al.] // Thorax. — 1976 Apr. — Vol. 31, N 2. — P. 149-157.

47. Bronchial reactivity, smoking and alpha1-antitrypsin. A population-based study of middle-aged men / M. U. Kabiraj [et al.] // Am. Rev. Respir. Dis. — 1982 Nov. -Vol. 126, N 5. — P. 864-869.

48. Alpha1-antitrypsin deficiency carriers, tobacco smoke, chronic obstructive pulmonary disease, and lung cancer risk / P. Yang [et al.] // Arch. Intern. Med. — 2008 May.

— Vol. 168, 10. — Р. 1097-1103.

Поступила 02.11.2015 г. Принята в печать 11.12.2015 г.

Campbell EJ. A family study of the variability of pulmonary function in alpha1-antitrypsin deficiency. Quantitative phenotypes. Am Rev Respir Dis. 1990 Nov;142(5):1015-21.

5. Janciauskiene SM, Stevens T, Blanco I. New insights into the biology of a1-antitrypsin and its role in chronic obstructive pulmonary disease. Curr Respir Med Rev. 2007;3(2):147-58.

6. Nazarov PG. Reaktanty ostroi fazy vospaleniia [Reaktanta of an acute phase of an inflammation]. Saint-Petersburg, RF: Nauka; 2001.423 р.

7. Veremeenko KN. Fermenty proteoliza i ikh ingibitory v meditsinskoi praktike [Enzymes of a proteolysis and their inhibitors in medical practice]. Kiev, Ukraine,

ВЕСТНИК ВГМУ, 2015, ТОМ 14, №б

1971. 216 р.

8. Didkovskiy NA, Zharova MA. Znachenie nasledstvennykh faktorov v razvitii emfizemy legkikh [Value of heriditary factors in development of an emphysema of lungs]. Ter Arkhiv. 2006;78(3):70-3.

9. Veremeenko KN, Goloborodko OP, Kizim AI. Proteoliz v norme i pri patologii [Proteolysis in norm and at pathology]. Kiev, Ukraine: Zdorov’ia; 1988. 199 р.

10. Katz RM, Lieberman J, Siegel SC. Alphal-antitrypsin levels and prevalence of Pi variant phenotypes in asthmatic children. J Allergy Clin Immunol. 1976 Jan;57(1):41-5. Повторяет № 44

11. Crowther DC, Belorgey D, Miranda E, Kinghorn KJ, Sharp LK, Lomas DA. Practical genetics: alpha-1-antitrypsin deficiency and the serpinopathies. Eur J Hum Genet. 2004 Mar;12(3):167-72.

12. Averyanov AV, Polivanova AE. Defitsit a1-antitripsina i khronicheskaia obstruktivnaia bolezn’ legkikh [A1-antitrypsin deficiency and chronic obstructive pulmonary disease]. Pul’monologiia. 2007;(3):103-9.

13. Vidal’ R, Blanko I, Kasas F, Zhardi R, Miravitles M. Rekomendatsii po diagnostike i vedeniiu bol’nykh s defitsitom a1-antitripsina Ispanskogo obshchestva pul’monologii i torakal’noi khirurgii (SEPAR) [References on diagnostics and maintaining patients with deficiency а1-антитрипсина the Spanish society of pulmonology and thoracic surgery (SEPAR)]. Pul’monologiia. 2008;(1):14-28.

14. Carrell RW, Whisstock J, Lomas DA. Conformational changes in serpins and the mechanism of alpha 1-antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 1994 Dec;150(6 Pt 2):S171-5.

15. Radchenko VG, Shabrov AV, Zinovyeva EN. Osnovy klinicheskoi gepatologii. Zabolevaniia pecheni i biliarnoi sistemy: ucheb posobie dlia sistemy poslediplom obrazovaniia vrachei. Sankt-Peterburg, RF: Dialekt; Moskva, RF: BINOM; 2005. 862 р.

16. Castaldi PJ, DeMeo DL, Kent DM, Campbell EJ, Barker AF, Brantly ML, Eden E, McElvaney NG, Rennard SI, Stocks JM, Stoller JK, Strange C, Turino G, Sandhaus RA, Griffith JL, Silverman EK. Development of predictive models for airflow obstruction in alpha-1-antitrypsin deficiency. Am J Epidemiol. 2009 Oct;170(8):1005-13.

17. Hubbard RC, Crystal RG. Strategies for aerosol therapy of alpha 1-antitrypsin deficiency by the aerosol route. Lung. 1990;168 Suppl:565-78.

18. Elzouki AN, Segelmark M, Wieslander J, Eriksson S. Strong link between the alpha1-antitrypsin PiZ allele and Wegener’s granulomatosis. J Intern Med. 1994 Nov;236(5):543-8.

19. Davis ID, Burke B, Freese D, Sharp HL, Kim Y. The pathologic spectrum of the nephropathy associated with a1-antitrypsin deficiency. Hum Pathol. 1992 Jan;23(1):57-62.

20. Churg A, Wang X, Wang RD, Meixner SC, Pryzdial EL, Wright JL. a1-Antitrypsin suppresses TNF-a and MMP-12 production by cigarette smoke-stimulated macrophages. Am J Respir Cell Mol Biol. 2007 Aug;37(2):144-51.

21. Eden E, Strange C, Holladay B, Xie L. Asthma and allergy in alpha-1 antitrypsin deficiency. Respir Med.

2006 Aug;100(8):1384-91.

22. de Serres FJ, Blanco I, Fernandez-Bustillo E. PIS and PIZ alpha-1 antitrypsin deficiency worldwide. A review of existing genetic epidemiological data. Monaldi Arch Chest Dis. 2007 Dec;67(4):184-208.

23. Lomas DA. Genetic predisposition to chronic obstructive pulmonary disease: advances in alpha1antitrypsin deficiency and the serpinopathies. Clin Med. 2007 Oct;7(5):446-7.

24. McElvaney NG, Stoller JK, Buist AS, Prakash UB, Brantly ML, Schluchter MD, Crystal RD. Baseline characteristics of enrollees in the National Heart, Lung and Blood Institute Registry of alpha-a-antitrypsin deficiency. Alpha 1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group. Chest. 1997 Feb;111(2):394-403.

25. Miravitlles M, Vila S, Torrella M, Balcells E, Rodriguez-Frias F, de la Roza C, Jardi R, Vidal R. Influence of deficient alfa-1-antitripsina phenotypes on clinical characteristics and severity of asthma in adults. Respir Med. 2002 Mar;96(3):186-92.

26. Petrache I, Fijalkowska I, Medler TR, Skirball J, Cruz P, Zhen L, Petrache HI, Flotte TR, Tuder RM. Alpha-1 antitrypsin inhibits caspase-3 activity, preventing lung endothelial cell apoptosis. Am J Pathol. 2006 Oct;169(4):1155-66.

27. Piras B, Ferrarotti I, Lara B, Martinez MT, Bustamante A, Ottaviani S, Pirina P, Luisetti M, Miravitlles M. Clinical phenotypes of Italian and Spanish patients with a1-antitrypsin deficiency. Eur Respir J. 2013 Jul;42(1):54-64.

28. Corbo GM, Forastiere F, Agabiti N, Dell’Orco V, Pistelli R, Massi G, Perucci CA, Valente S. Passive smoking and lung function in alpha(1)-antitrypsin heterozygote schoolchildren. Thorax. 2003 Mar;58(3):237-41.

29. Keatings VM, Collins PD, Scott DM, Barnes PJ. Differences in interleukin-8 and tumor necrosis factor-alpha in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. Am J Respir Crit Care Med. 1996 Feb;153(2):530-4.

30. Mueller R, Chanez P, Campbell AM, Bousquet J, Heusser C, Bullock GR. Different cytokine patterns in bronchial biopsies in asthma and chronic bronchitis. Respir Med. 1996 Feb;90(2):79-85.

31. Schwartz RH, Van Ess JD, Johnstone DE, Dreyfuss EM, Abrishami MA, Chai H. Alpha-1 antitrypsin in childhood asthma. J Allergy Clin Immunol. 1977 Jan;59(1):31-4.

32. Janciauskiene S, Larsson S, Larsson P, Virtala R, Jansson L, Stevens T. Inhibition of lipopolysaccharide-mediated human monocyte activation, in vitro, by alpha1-antitrypsin. Biochem Biophys Res Commun. 2004 Aug;321(3):592-600.

33. Churg A, Wang RD, Xie C, Wright JL. Alpha-1-antitrypsin ameliorates cigarette smoke-induced emphysema in the mouse. Am J Respir Crit Care Med. 2003 Jul;168(2):199-207. Epub 2003 Apr 10.

34. Whicher JT, Ritchie RF, Johnson AM, Baudner S, Bienvenu J, Blirup-Jensen S, Carlstrom A, Dati F, Ward AM, Svendsen PJ. New international reference preparation for proteins in human Serum (RPPHS). Clin Chem. 1994 Jun;40(6):934-8.

35. Fagerhol MK, Hauge HE. Serum Pi types in patients

with pulmonary diseases. Acta Allergol. 1969 May;24(2):107-14.

36. Yamasaki M, Sendall TJ, Pearce MC, Whisstock JC, Huntington JA. Molecular basis of a1-antitrypsin deficiency revealed by the structure of a domain-swapped trimer. EMBO Rep. 2011 Sep;12(10):1011-7.

37. Prados M, Monteseirin FJ, Carranco MI, Aragon R, Conde A, Conde J. Phenotypes of alpha-1 antitrypsin in intrinsic asthma and ASA-triad patients. Allergol Immunopathol (Madr). 1995 Jan-Feb;23(1):24-8.

38. Lindmark B, Svenonius E, Eriksson S. Heterozygous alpha-1-antichymotrypsin and PiZ a-1 antitrypsin deficiency. Prevalence and clinical spectrum in asthmatic children. Allergy. 1990 Apr;45(3):197-203.

39. Cole RB, Nevin NC, Blundell G, Merrett JD, McDonald JR, Johnston WP. Relation of alpha-1-antitrypsin phenotype to the performance of pulmonary function tests and to the prevalence of respiratory illness in a working population. Thorax. 1976 Apr;31(2):149-57.

40. Hersh CP, Dahl M, Ly NP, Berkey CS, Nordestgaard BG, Silverman EK. Markers of early disease and prognosis in COPD. Thorax. 2004;59(10):843-9.

41. Tanash HA, Riise GC, Hansson L, Nilsson PM, Piitulainen E. Survival benefit of lung transplantation in individuals with severe a1-antitrypsin deficiency (PiZZ) and emphysema. J Heart Lung Transplant. 2011 Dec;30(12):1342-7.

42. Monogarova NE, Moroz TV, Minaev AA. Nedostatochnost’ al’fa-1-antitripsina [The lack of

alpha-1-antitrypsin]. Novosti meditsiny i farmatsii. 2009;(304):81-6.

43. Needham M, Stockley RA. a1-Аntitrypsin deficiency. 3: Clinical manifestations and natural history. Thorax. 2004 May;59(5):441-5.

44. Bruttmann G. Reagin asthma and familial alpha 1 antitrypsin deficiency / G. Bruttmann. Nouv Presse Med. 1974 Mar;3(10):589-91.

45. Bornhorst JA, Calderon FR, Procter M, Tang W, Ashwood ER, Mao R. Genotypes and serum concentrations of human alpha-1-antitrypsin «P» protein variants in a clinical population. J Clin Pathol. 2007 Oct;60(10):1124-8.

46. Cole RB, Nevin NC, Blundell G, Merrett JD, McDonald JR, Johnston WP. Relation of alpha-1-antitrypsin phenotype to the performance of pulmonary function tests and to the prevalence of respiratory illness in a working population. Thorax. 1976 Apr;31(2):149-57.

47. Kabiraj MU, Simonsson BG, Groth S, Bjorklund A, Bulow K, Lindell SE. Bronchial reactivity, smoking and alpha1-antitrypsin. A population-based study of middle-aged men. Am Rev Respir Dis. 1982 Nov;126(5):864-9.

48. Yang P, Sun Z, Krowka MJ, Aubry MC, Bamlet WR, Wampfler JA, Thibodeau SN, Katzmann JA, Allen MS, Midthun DE, Marks RS, de Andrade M. Alpha1-antitrypsin deficiency carriers, tobacco smoke, chronic obstructive pulmonary disease, and lung cancer risk. Arch Intern Med. 2008 May;168(10):1097-103.

Received 02.11.2015 Accept 11.12.2015

Сведения об авторах:

Жигальцова-Кучинская О.А. — ассистент кафедры общей врачебной практики ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования»;

Сивицкая Л.Н. — старший научный сотрудник лаборатории нехромосомной наследственности ГНУ «Институт генетики и цитологии НАН Беларуси»;

Даниленко Н.Г. — ведущий научный сотрудник лаборатории нехромосомной наследственности ГНУ «Институт генетики и цитологии НАН Беларуси»;

Жигальцов А.М. — к.м.н., доцент 1-й кафедры внутренних болезней УО «Гродненский государственный медицинский университет»;

Нагорнов И.В. — подполковник медицинской службы, старший ординатор гастроэнтерологического отделения ГУ «432 ордена Красной Звезды главный военный клинический медицинский центр Вооруженных Сил Республики Беларусь»;

Метельский С.М. — полковник медицинской службы начальник пульмонологического отделения ГУ «432 ордена Красной Звезды главный военный клинический медицинский центр Вооруженных Сил Республики Беларусь».

Адрес для корреспонденции: Республика Беларусь, 220013, г. Минск, ул. П. Бровки, д. 3, корп. 3, ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования», кафедра общей врачебной практики. E-mail: [email protected] — Жигальцова-Кучинская Ольга Александровна.

Диагностическая и клиническая значимость определения фенотипа α-1-антитрипсина при системных васкулитах | Первакова

1. Шевченко ОП. Белки острой фазы воспаления. Лаборатория. 1996;(1):10-7 [Shevchenko OP. Proteins of the acute phase of inflammation. Laboratoriya. 1996;(1):10-7 (In Russ.)].

2. Greene DN, Elliott-Jelf MC, Straseski JA, Grenache DG. Facilitating the laboratory diagnosis of alpha1-antitrypsin deficiency. Am J Clin Pathol. 2013;139(2):184-91. doi: 10.1309/AJCP6XBK8ULZXWFP

3. Первакова МЮ, Эмануэль ВЛ, Суркова ЕА и др. Сопоставление методов электрофореза, иммунотурбидиметрического измерения и фенотипирования альфа-1-антитрипсина для диагностики альфа-1-антитрипсиновой недостаточности. Клиническая лабораторная диагностика. 2015;60(10):28-32 [Pervakova MYu, Emanuel VL, Surkova EA, et al. The comparison of techniques of electrophoresis, immune turbidynamic measurement and phenotyping of alpha-1-antitrypsin for diagnostic of alpha-1-antitrypsin insufficiency. Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika. 2015;60(10):28-32 (In Russ.)].

4. Fregonese L, Stolk J. Hereditary alpha-1-antitrypsin deficiency and its clinical consequences. Orphanet J Rare Dis. 2008;3:16. doi: 10.1186/1750-1172-3-16

5. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(7):818-900. doi: 10.1164/rccm.168.7.818

6. Pervakova MY, Emanuel VL, Titova ON, et al. The diagnostic value of alpha-1-antitrypsin phenotype in patients with granulomatosis with polyangiitis. Int J Rheumatol. 2016;2016:7831410. doi: 10.1155/2016/7831410

7. Griffith ME, Lovegrove JU, Gaskin G, et al. C-antineutrophil cytoplasmic antibody positivity in vasculitis patients is associated with the Z allele of alpha-1-antitrypsin, and P-antineutrophil cytoplasmic antibody positivity with the S allele. Nephrol Dial Transplant. 1996;11(3):438-43. doi: 10.1093/ndt/11.3.438

8. De Serres F, Blanco I. Role of alpha-1 antitrypsin in human health and disease. J Intern Med. 2014;276(4):311-35. doi: 10.1111/joim.12239

9. Suzuki K. Neutrophil functions of patients with vasculitis related to myeloperoxidase-specific anti-neutrophil antibody. Int J Hematol. 2001;74(2):134-43. doi: 10.1007/BF02981995

10. Bergin DA, Reeves EP, Hurley K, et al. The circulating proteinase inhibitor alpha-1 antitrypsin regulates neutrophil degranulation and autoimmunity. Sci Transl Med. 2014;6(217):217ra1. doi: 10.1126/scitranslmed.3007116

11. Mohammad A, Segelmark M. Primary systemic vasculitis with severe alpha1-antitrypsin deficiency revisited. Scand J Rheumatol. 2014;43(3):242-5. doi: 10.3109/03009742.2013.846405

12. Subramanian S, Shahaf G, Ozeri E. Sustained expression of circulating human alpha-1 antitrypsin reduces inflammation, increases CD4+FoxP3+ Treg cell population and prevents signs of experimental autoimmune encephalomyelitis in mice. Metab Brain Dis. 2011;26(2):107-13. doi: 10.1007/s11011-011- 9239-9

13. Pott GB, Chan ED, Dinarello CA, Shapiro L. Alpha-1-antitrypsin is an endogenous inhibitor of proinflammatory cytokine production in whole blood. J Leukoc Biol. 2009;85(5):886-95. doi: 10.1189/jlb.0208145

14. Мазуров ВИ, Беляева ИБ, редакторы. Диффузные болезни соединительной ткани. Руководство для врачей. Санкт- Петербург: Спецлит; 2009. C. 41-60 [Mazurov VI, Belyaeva IB, editors. Diffuznye bolezni soedinitel’noi tkani. Rukovodstvo dlya vrachei [Diffuse diseases of connective tissue. Guidelines for doctors]. Sankt-Peterburg: Spetslit; 2009. P. 41-60].

15. Лапин СВ, Мазинг АВ, Булгакова ТВ и др. Выявление антинуклеарных антител: международные рекомендации и собственный опыт. Современная лаборатория. 2014;3(15):40-5 [Lapin SV, Mazing AV, Bulgakova TV, et al. Identification of antinuclear antibodies: international recommendations and own experience. Sovremennaya Laboratoriya. 2014;3(15):40-5 (In Russ.)].

16. Taekema-Roelvink ME, Kooten C, Kooij SV, et al. Proteinase 3 enhances endothelial monocyte chemoattractant protein-1 production and induces increased adhesion of neutrophils to endothelial cells by upregulating intercellular cell adhesion molecule-1. J Am Soc Nephrol. 2001;12(5):932-40.

17. Grimminger F, Hattar K, Papavassilis C, et al. Neutrophil activation by anti-proteinase 3 antibodies in Wegener’s granulomatosis: role of exogenous arachidonic acid and leukotriene B4 generation. J Exp Med. 1996;184(4):1567-72. doi: 10.1084/jem.184.4.1567

18. Van de Wiel BA, Dolman KM, van der Meer-Gerritsen CH, et al. Interference of Wegener’s granulomatosis autoantibodies with neutrophil Proteinase 3 activity. Clin Exp Immunol. 1992;90(3):409-14. doi: 10.1111/j.1365-2249.1992.tb05860.x

19. Hernandez Perez JM, Fumero Garcia S, Alvarez Pio A. Successful alpha1-antitrypsin replacement therapy in a patient with alpha1- antitrypsin deficiency and granulomatosis with polyangiitis. Rheumatology (Oxford). 2013;52(4):755-7. doi: 10.1093/rheumatology/kes233

20. Sandford AJ, Weir TD, Spinelli JJ, Pare PD. Z and S mutations of the alpha1-antitrypsin gene and the risk of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Cell Mol Biol. 1999;20(2):287-91. doi: 10.1165/ajrcmb.20.2.3177

(PDF) Альфа-1-антитрипсиновая недостаточность

РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 2020; 65:(1)

ROSSIYSKIY VESTNIK PERINATOLOGII I PEDIATRII, 2020; 65:(1)

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ

37. Hidvegi T., Ewing M., Hale P., Dippold C., Beckett C., Kemp C.

et al. An autophagy-enhancing drug promotes degradation

of mutant alpha1-antitrypsin Z and reduces hepatic fibro-

sis. Science 2010; 329 (5988): 229–232. DOI: 10.1126/sci-

ence.1190354

38. Kaushal S., Annamali M., Blomenkamp K., Rudnick D., Hallo-

ran D., Brunt E.M. et al. Rapamycin reduces intrahepatic al-

pha-1-antitrypsin mutant Z protein polymers and liver injury

in a mouse model. Exp Biol Med (Maywood) 2010; 235 (6):

700–709. DOI: 10.1258/ebm.2010.009297

39. Pastore N., Blomenkamp K., Annunziata F., Piccolo P., Mith-

baokar P., Maria Sepe R. et al. Gene transfer of master au-

tophagy regulator TFEB results in clearance of toxic protein

and correction of hepatic disease in alpha- 1-anti-trypsin

deficiency. EMBO Mol Med 2013; 5 (3): 397–412. DOI:

10.1002/emmm.201202046

40. Marcus N.Y., Blomenkamp K., Ahmad M., Teckman J.H.

Oxidative stress contributes to liver damage in a murine model

of alpha-1-antitrypsin deficiency. Exp Biol Med (Maywood)

2012; 237 (10): 1163–1172. DOI: 10.1258/ebm.2012.012106

41. Teckman J.H., Mangalat N. Alpha-1 antitrypsin and liver

disease: mechanisms of injury and novel interventions. Ex-

pert Rev Gastroenterol Hepatol 2015; 9 (2): 261–268. DOI:

10.1586/17474124.2014.943187.

42. Kalsheker N.A. alpha1-Antitrypsin deficiency: best clini-

cal practice. J Clin Pathol 2009; 62: (10): 865–869. DOI:

10.1136/jcp.2008.063495

43. Moyer V., Freese D.K., Whitington P.F., Olson A.D., Brewer F.,

Colletti R.B. et al. Guideline for the evaluation of cholestatic

jaundice in infants: recommendations of the North Ameri-

can Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and

Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004; 39 (2): 115–128.

DOI: 10.1097/00005176-200408000-00001

44. Dawwas M.F., Davies S.E., Griffiths W.J., Lomas D.A., Alexan-

der G.J. Prevalence and risk factors for liver involvement

in individuals with PiZZ-related lung disease. Am J Respir

Crit Care Med 2013; 187 (5): 502–508. DOI: 10.1164/rc-

cm.201204-0739OC

45. Clark V.C., Dhanasekaran R., Brantly M., Rouhani F.,

Schreck P., Nelson D.R. Liver test results do not identify liv-

er disease in adults with α(1)-antitrypsin deficiency. Clin

Gastroenterol Hepatol 2012; 10 (11): 1278–1283. DOI:

10.1016/j.cgh.2012.07.007

46. Rudnick D.A., Perlmutter D.H. Alpha-1-antitrypsin deficien-

cy: a new paradigm for hepatocellular carcinoma in genetic

liver disease. Hepatol 2005; 42 (3): 514–521. DOI: 10.1002/

hep.20815

47. Ebell M.H., Siwek J., Weiss B.D., Woolf S.H., Susman J., Ewig-

man B. et al. Strength of recommendation taxonomy (SORT):

a patient-centered approach to grading evidence in the medi-

cal literature. Am Fam Physician 2004; 69 (3): 548–556.

48. De Tommaso A.M., Rossi C.L., Escanhoela C.A., Serra H.G.,

Bertuzzo C.S., Hessel G. Diagnosis of alpha-1-antitrypsin de-

ficiency by DNA analysis of children with liver disease. Arq

Gastroenterol 2001; 38 (1): 63–68.

49. Filipponi F., Soubrane O., Labrousse F., Devictor D., Ber-

nard O., Valayer J. et al. Liver transplantation for end-stage

liver disease associated with alpha-1-antitrypsin deficien-

cy in children: pretransplant natural history, timing and re-

sults of transplantation. J Hepatol 1994; 20 (1): 72–78. DOI:

10.1016/s0168-8278(05)80469-6

50. Stoller J.K., Brantly M. The challenge of detecting alpha-1 an-

titrypsin deficiency. COPD 2013; 10 (Suppl 1): 26–34. DOI:

10.3109/15412555.2013.763782

51. Silverman E.K., Sandhaus R.A. Clinical practice. Alpha1-an-

titrypsin deficiency. N Engl J Med 2009; 360 (26): 2749–

2757. DOI: 10.1056/NEJMcp0900449

52. Sveger T., Thelin T., McNeil T.F. Young adults with alpha

1-antitrypsin deficiency identified neonatally: their health,

knowledge about and adaptation to the high-risk condition.

Acta Paediatr 1997; 86 (1): 37–40. DOI: 10.1111/j.1651-

2227.1997.tb08828.x

53. Coors M.E., Moseley R., McGorray S. Informed consent pro-

cess in Alpha-1 testing of atrisk children: views of parents and

adults tested as children. COPD 2011; 8 (1): 30–38. DOI:

10.3109/15412555.2010.541958

54. Harada K., Ohba K., Ozaki S., Isse K., Hirayama T., Wada A.

et al. Peptide antibiotic human beta-defensin-1 and -2 con-

tribute to antimicrobial defense of the intrahepatic biliary tree.

Hepatol 2004; 40 (4): 925–932. DOI: 10.1002/hep.20379

55. Sveger T., Thelin T., McNeil T.F. Neonatal alpha1-antitrypsin

screening: parents’ views and reactions 20 years after the iden-

tification of the deficiency state. Acta Paediatr 1999; 88 (3):

315–318. DOI: 10.1080/08035259950170097

56. Bakula A., Socha P., Pawlowska J., Teisseyre M., Jankowska I.,

Kalicinski P. Good and bad prognosis of alpha-1-antitrypsin

deficiency in children: when to list for liver transplantation.

Transplant Proc 2007; 39 (10): 3186–3188. DOI: 10.1016/j.

transproceed.2007.09.046

57. Jain A.B., Patil V., Sheikh B., Apostolakos M., Ryan C., Kashy-

ap R. et al. Effect of liver transplant on pulmonary functions

in adult patients with alpha 1 antitrypsin deficiency: 7 cases.

Exp Clin Transplant 2010; 8 (1): 4–8.

58. Vennarecci G., Gunson B.K., Ismail T., Hübscher S.G.,

Kelly D.A., McMaster P. et al. Transplantation for end

stage liver disease related to alpha 1 antitrypsin. Trans-

plant 1996; 61 (10): 1488–1495. DOI: 10.1097/00007890-

199605270-00014

59. Fromer L. Improving diagnosis and management of al-

pha-1 antitrypsin deficiency in primary care: translating

knowledge into action. COPD 2010; 7 (3): 192–198. DOI:

10.3109/15412555.2010.482577

60. Taliercio R.M., Chatburn R.L., Stoller J.K. Knowledge of al-

pha-1 antitrypsin deficiency among internal medicine house

officers and respiratory therapists: results of a survey. Re-

spir Care 2010; 55 (3): 322–327.

61. Srivastava A. Progressive familial intrahepatic cholesta-

sis. J Clin Exp Hepatol 2014; 4 (1): 25–36. DOI: 10.1016/j.

jceh.2013.10.005

62. Campos M., Shmuels D., Walsh J. Detection of alpha-1 anti-

trypsin deficiency in the US. Am J Med 2012; 125 (7): 623–

624. DOI: 10.1016/j.amjmed.2011.12.014

63. Aboussouan L.S., Stoller J.K. Detection of alpha-1 antitryp-

sin deficiency: a review. Respir Med 2009; 103 (3): 335–341.

DOI: 10.1016/j.rmed.2008.10.006

64. Bals R., Koczulla R., Kotke V., Andress J., Blackert K., Vo-

gelmeier C. Identification of individuals with alpha-1-an-

titrypsin deficiency by a targeted screening program.

Respir Med 2007; 101 (8): 1708–1714. DOI: 10.1016/j.

rmed.2007.02.024

65. Hogarth D.K., Rachelefsky G. Screening and familial testing

of patients for alpha 1-antitrypsin deficiency. Chest 2008; 133

(4): 981–988. DOI: 10.1378/chest.07-1001

66. Thelin T., Sveger T., McNeil T.F. Primary prevention in a high

risk group: smoking habits in adolescents with homozygous

alpha 1 antitrypsin deficiency (ATD). Acta Paediatr 1996; 85

(10): 1207–1212. DOI: 10.1111/j.1651-2227.1996.tb18230.x

67. Seersholm N., Wencker M., Banik N., Viskum K., Dirksen A.,

Kok-Jensen A. et al. Does alpha1-antitrypsin augmentation

therapy slow the annual decline in FEV1 in patients with se-

vere hereditary alpha1-antitrypsin deficiency? Wissenschaftli-

che Arbeitsgemeinschaft zur Therapie von Lungenerkrankun-

gen (WATL) alpha1-AT study group. Eur Respir J 1997; 10

(10): 2260–2263. DOI: 10.1183/09031936.97.10102260

68. Survival and FEV1 decline in individuals with severe deficien-

cy of alpha1-antitrypsin. The Alpha-1-Antitrypsin Deficien-

cy Registry Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1998;

158L (1): 49–59. DOI: 10.1164/ajrccm.158.1.9712017

Клинические исследование Прививка против болезни хозяина: Альфа-1-антитрипсин (ААТ) — Реестр клинических исследований

Критерии включения:

— Возраст> 18 лет

— Пациенты должны иметь клинические доказательства * стероидорезистентного острого трансплантата против хозяина Заболевание (любого органа), определяемое как одно из следующих:

— Отсутствие изменений или прогрессирования стадии кожной РТПХ после как минимум 1 недели 2 мг / кг / день метилпреднизолона (или перорального эквивалента)

— отсутствие реакции висцеральной (печень, желудочно-кишечный тракт) РТПХ, несмотря на лечение 2 мг / кг / день метилпреднизолон не менее 72 часов.

— прогрессирование висцеральной РТПХ, несмотря на лечение метилпреднизолоном 2 мг / кг / день не менее 48 часов

— висцеральная РТПХ, переходящая в стадию 4 после 24 часов приема 2 мг / кг / сут метилпреднизолона

— Пациенты с затяжной острой РТПХ, которые не ответили как минимум на 0,5 мг / кг / сут. преднизона считаются подходящими.

— Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

— * Поскольку РТПХ является клиническим диагнозом, и пациенты уже были начаты стероидная терапия на усмотрение лечащего врача, тканевое подтверждение рефрактерная РТПХ при биопсии не требуется для включения в это исследование. Ожидается что у большинства, но не у всех пациентов будет тканевое подтверждение первичный диагноз РТПХ; однако отсутствие подтверждения ткани для этого клинического синдром не исключительный.

Критерий исключения:

— Поскольку пациенты со стероидорезистентной острой РТПХ довольно сильно болеют множественными аномальными лаборатории и дисфункции органа, нет явных лабораторных показателей или степени органа дисфункция, которая конкретно препятствует включению в это исследование. Базовые лабораторные исследования будут получены и соблюдаться на протяжении всего исследования в качестве стандарта лечения пациенты с РТПХ.

— Беременность или кормящая мать

— Требование вазопрессора

— Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые препараты для лечения РТПХ при поступлении в исследование или в любое время во время учебы или пребывания в другом исследуемый агент, который может повлиять на анализ первичных клинических результатов или известная фармакодинамика или фармакокинетические эффекты на ААТ.

— Пациенты с известными антителами к IgA

Узнайте о дефиците антитрипсина альфа-1

Ключевые факты

Альфа-1-антитрипсин (ААТ) — это белок, вырабатываемый в печени, который защищает ткани организма от повреждения агентами борьбы с инфекциями, выделяемыми его иммунной системой.
При дефиците альфа-1-антитрипсина нормальное производство ААТ в организме снижается, что приводит к разрушению чувствительной ткани легких.
Дефицит ААТ передается по наследству. Тяжесть заболевания частично зависит от аномалий, присутствующих в генах, унаследованных от каждого из родителей.
Нет лекарства, но лечение может помочь людям с дефицитом ААТ управлять своими симптомами и жить лучше.
По оценкам, от 80 000 до 100 000 человек страдают от дефицита AAT в Соединенных Штатах.

Как дефицит ААТ влияет на ваше тело

Когда уровни ААТ снижены или отсутствуют, баланс между ААТ и ферментом эластазой нарушается и может вызвать повреждение. Обычно этот фермент играет важную роль в борьбе с инфекцией, но слишком много его может нанести вред здоровым тканям.Он вызывает повреждение слизистой оболочки и альвеол легких, что приводит к эмфиземе легких или необратимому расширению дыхательных путей легких. Это может вызвать проблемы с газообменом и очисткой легких от слизи. Кроме того, дефицит ААТ может влиять на печень, приводя к плохой функции и повышая риск цирроза и рака печени. В первые три десятилетия жизни у людей с дефицитом ААТ заболевание печени встречается чаще, чем заболевание легких. У некоторых людей дефицит ААТ может вызывать частые красные болезненные узелки на коже.

Что вызывает дефицит ААТ?

Дефицит AAT является наследственным заболеванием. Дефицит ААТ возникает, когда один или оба родителя передают своим детям ненормальную версию гена, регулирующего выработку белка ААТ. В зависимости от состояния унаследованных генов уровень ААТ у человека может быть нормальным, сниженным или отсутствовать. Когда человек наследует аномальный ген от каждого из родителей, это увеличивает тяжесть заболевания.

Не у каждого человека с дефицитом ААТ развивается эмфизема, разновидность ХОБЛ.Люди с дефицитом ААТ подвергаются повышенному риску развития заболеваний легких в раннем возрасте, если они курят, подвергаются пассивному курению, работают или живут в пыльной среде, имеют семейный анамнез эмфиземы, имеют личный анамнез астмы или история повторных инфекций легких.

Дефицит альфа-1-антитрипсина (ААТ): симптомы, причины, тесты, лечение

Что такое дефицит ААТ?

Дефицит антитрипсина альфа-1 — это генетическое заболевание, что означает, что оно передается вам от родителей.Это может вызвать серьезное заболевание легких или печени. Вы также можете услышать, что это называется дефицитом ААТ. Симптомы часто включают затрудненное дыхание и желтуху или пожелтение кожи.

Лекарства нет, но лечение может помочь вам справиться с проблемами с печенью и дыханием.

Вы заболели из-за того, что ваша печень не вырабатывает достаточно белка, называемого альфа-1-антитрипсином, или ААТ. Вам нужна ААТ для защиты легких. Без него инфекции и другие раздражители, такие как табачный дым, еще быстрее разрушают части вашего легкого.

Если у вас дефицит ААТ, симптомы дыхания могут отсутствовать, пока вам не исполнится 20 или 30 лет. Когда они начинаются, вы можете ощущать одышку или хрипы при дыхании, как и у астматиков.

У некоторых людей дефицит ААТ может вызывать хроническую обструктивную легочную обструктивную болезнь (ХОБЛ). Когда у вас ХОБЛ, у вас часто наблюдаются симптомы эмфиземы — серьезного заболевания, при котором вам трудно выталкивать воздух из легких. ХОБЛ может вызвать откашливание слизи, хрипы или затрудненное дыхание, а также чувство стеснения в груди.

Продолжение

У вас также может быть хронический бронхит — раздражение дыхательных путей, которое вызывает сильный кашель и проблемы с дыханием.

Вам, вероятно, придется принимать лекарство через ингалятор, который вы носите с собой, как тот, который используют люди, страдающие астмой. Это то, чем вам нужно заниматься всю оставшуюся жизнь.

Имейте в виду, что нет двух одинаковых случаев дефицита ААТ. Не у всех появляются тяжелые симптомы. После лечения вы, вероятно, по-прежнему сможете работать, заниматься спортом и получать удовольствие от многих своих любимых хобби.

Обратитесь к кругу друзей и родственников и спросите своего врача о группах поддержки. Может быть полезно поговорить с людьми, которые понимают, через что вы проходите.

Симптомы дефицита ААТ

Вы можете не знать, что у вас болезнь, пока не станете взрослым. Большинство людей заболевают им в возрасте от 20 до 40 лет. Вы можете почувствовать одышку, особенно когда пытаетесь заниматься спортом. Вы также можете начать хрипеть или издавать свистящий звук при дыхании.

Продолжение

Вы также можете получить много инфекций легких.К другим предупреждающим признакам относятся:

Чувство усталости
Ваше сердце быстро бьется, когда вы встаете
Потеря веса

Если дефицит ААТ вызывает проблемы с вашей печенью, у вас могут быть такие симптомы, как:

У новорожденного ребенка могут быть:

Это редко, но некоторые люди также болеют кожным заболеванием, называемым панникулитом. Это вызывает уплотнение кожи вместе с болезненными бугорками или пятнами.

Причины дефицита ААТ

Дефицит антитрипсина альфа-1 передается в семье.Если он у вас есть, вы получили его из-за дефектных генов, которые передали вам оба родителя.

Некоторые люди получают гены, но не проявляют никаких симптомов. Или у них есть легкая версия болезни.

Сломанные гены, полученные от родителей, вызывают низкий уровень белка ААТ в крови. Он может накапливаться в печени, а не попадать в кровоток.

Накопление в печени вызывает заболевание печени. Нехватка белка ААТ в кровотоке приводит к заболеванию легких.

Тесты на дефицит ААТ

Ваш врач может задать вам такие вопросы, как:

Вы чувствуете одышку?
Вы часто болеете простудными заболеваниями или легочными инфекциями?
Вы худели в последнее время?
Заметили ли вы пожелтение кожи или глаз?

Ваш врач также послушает ваше дыхание с помощью стетоскопа, чтобы проверить, нет ли хрипов или других признаков того, что ваши легкие не работают должным образом.

Для подтверждения диагноза необходимо сдать анализ крови.Эти тесты проверяют, есть ли у вас сломанные гены, вызывающие дефицит ААТ. Они также смотрят, сколько протеина содержится в вашем кровотоке.

Ваш врач также проверит ваши легкие и печень, чтобы определить, какой ущерб вызвала болезнь. Например, рентген грудной клетки может показать признаки эмфиземы.

Специальный анализ крови проверяет уровень кислорода в артериях, что является признаком того, насколько хорошо работают ваши легкие. Вы можете вдохнуть воздух через трубку, чтобы узнать, сколько воздуха попадает в легкие.

Еще один анализ крови проверяет наличие проблем с печенью. Вы также можете пройти биопсию печени. Для этого теста ваш врач использует очень тонкую иглу, чтобы взять несколько клеток из вашей печени и проверить их на наличие признаков повреждения.

Лечение дефицита ААТ

Хотя не существует лекарства от дефицита ААТ, вы можете повысить количество белка ААТ в крови, что защитит вас от дальнейшего повреждения легких. Врачи называют это терапией аугментации. Вы также можете пройти это лечение, если у вас эмфизема.

Аугментационная терапия также называется заместительной терапией. Вы получаете новый запас белка ААТ, который поступает из крови здоровых доноров. Вы лечитесь один раз в неделю. Заместитель альфа-1 попадает в ваш организм через капельницу. Вы можете сделать это дома с помощью техника или пойти к врачу.

Цель увеличивающей терапии — замедлить или остановить повреждение легких. Он не излечит болезнь и не излечит уже нанесенный урон.Эти процедуры вам понадобятся на всю оставшуюся жизнь.

В зависимости от того, как вы себя чувствуете, вы также можете получать лекарства, которые вдыхаете в легкие с помощью ингалятора. Врачи называют это бронходилататором, что означает, что он открывает дыхательные пути.

Если проблемы с дыханием приводят к низкому уровню кислорода в крови, вам может потребоваться дополнительный кислород через маску или насадку для носа. Ваш врач также даст вам направление на легочную реабилитацию, чтобы помочь вам лучше дышать.

Забота о себе

Хорошие привычки важны для того, чтобы оставаться здоровым с этим заболеванием.Вы не должны курить, и вам нужно сделать прививку от пневмонии и сделать ежегодную прививку от гриппа. Поговорите со своим врачом о том, как безопасно выполнять упражнения, которые укрепляют ваши легкие.

Правильное питание поможет сохранить здоровье печени. Избегайте пыли и дыма и часто мойте руки, чтобы предотвратить заражение. Ограничьте употребление алкоголя, чтобы защитить свою печень.

Детям с дефицитом ААТ может потребоваться специальная молочная смесь или дополнительные витамины. Им также важно проходить регулярные медицинские осмотры, чтобы следить за тем, насколько хорошо работают их легкие и печень.

Поддержка со стороны ваших близких и других людей с таким же заболеванием также имеет большое значение, поэтому вы знаете, что есть люди, которые понимают, через что вы проходите.

Вопросы для врача

Задайте своему врачу любой вопрос об этом состоянии. Вы можете начать с этого:

Вы лечили других людей с дефицитом ААТ?
Как защитить легкие и печень?
Какое лечение вы предлагаете?
Как мы узнаем, как у меня дела?
Следует ли мне проверять своих детей на это заболевание?

Чего ожидать

Дефицит AAT у всех разный.У некоторых людей серьезные проблемы. У других симптомы могут быть незначительны или отсутствовать.

У младенцев и детей заболевание чаще вызывает повреждение печени, чем проблемы с легкими. Тем не менее, только около 10% детей страдают тяжелым заболеванием печени. Дети с дефицитом ААТ также могут болеть астмой.

Вы будете более чувствительны к дыму и пыли. Даже простуда может вызвать проблемы с дыханием. Примерно от 30% до 40% людей с этим заболеванием в какой-то момент жизни будут иметь проблемы с печенью.Выявление дефицита ААТ — первый шаг к здоровым привычкам и лечению, которые помогают контролировать болезнь.

Получите поддержку

Вы можете найти имена врачей, ссылки на группы поддержки, ресурсы генетического консультирования и другую информацию на веб-сайте Alpha-1 Foundation.

Дефицит антитрипсина альфа-1 — NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)

ЗАБОЛЕВАНИЕ ЛЕГКИХ
Заболевание легких, связанное с дефицитом антитрипсина альфа-1, характеризуется прогрессирующими дегенеративными и деструктивными изменениями в легких (эмфизема, обычно панацинарная). тип).Эмфизема — хроническое, обычно медленно прогрессирующее заболевание, которое чаще всего вызывает одышку. Другие симптомы могут включать хронический кашель, выделение мокроты и хрипы. Также могут возникать частые респираторные инфекции. Серьезные изменения, происходящие в легких и других органах тела, могут развиться к тому времени, когда человек достигнет возраста 40-50 лет (но также могут произойти только в более позднем возрасте). У некоторых людей с тяжелым дефицитом A1AT эмфизема никогда не развивается, и они ведут нормальный образ жизни, особенно если они никогда не курят.Люди, затронутые A1AD, часто сталкиваются с длительными задержками в диагностике и посещают множество различных поставщиков медицинских услуг до того, как диагноз будет поставлен впервые.

Тесты функции легких могут выявить снижение потока воздуха на выдохе, гиперинфляцию, низкую диффузионную способность, а компьютерная томография грудной клетки может показать потерю легочной ткани, которая может не быть очевидной по результатам дыхательного теста. Также может возникнуть аномальный уровень кислорода в артериальной крови (артериальная гипоксемия) с задержкой или без удержания углекислого газа, особенно если заболевание легких запущено.

Чаще всего изменения очевидны в нижних зонах легких при простом рентгеновском снимке грудной клетки или компьютерной томографии (около 2/3 случаев), хотя более классические изменения эмфиземы, которые затрагивают преимущественно верхние зоны легких, также встречаются в меньшинстве. частные лица.

БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ
Заболевание печени, вызванное A1AD, может возникать в младенчестве, детстве, подростковом возрасте или только впервые во взрослом возрасте. Симптомы в младенчестве включают продолжительное пожелтение кожи (желтуха), незначительное повышение уровня печеночных ферментов и симптомы холестаза (например, желтуха).g., желтуха, темная моча, бледный стул и зуд). Другие симптомы могут включать увеличение печени, кровотечение, аномальное скопление жидкости в брюшной полости (асцит), трудности с кормлением, а также плохой рост или задержку развития. У детей и подростков с этим заболеванием могут быть симптомы умеренно повышенного уровня ферментов печени, тяжелого нарушения функции печени, портальной гипертензии и / или тяжелого нарушения функции печени. Они также могут быстро утомляться или испытывать снижение аппетита, отеки ног или живота и / или увеличение печени (гепатомегалия).У взрослых выявлены любые или все из следующих заболеваний печени, связанных с A1AD: хронический активный гепатит, цирроз, портальная гипертензия и гепатоцеллюлярная карцинома.

Другие осложнения, которые могут возникнуть, включают повышение давления в кровеносных сосудах печени (портальная гипертензия), которое может вызвать кровотечение из пищевода или желудка, легкие синяки, скопление жидкости в груди, аномально увеличенные сосуды в желудке или пищеводе. и / или обычно повышенный риск кровотечения.Лабораторные тесты функции печени могут иметь ненормальные результаты, и оценка пациентов с заболеванием печени и с ней все больше зависит от визуальных исследований (например, УЗИ печени и т. Д.).

Позже, при циррозе, может возникнуть сонливость, потому что печень не может должным образом избавляться от продуктов жизнедеятельности белкового обмена (мочевины). Поздний симптом этого расстройства может включать повышенную восприимчивость к инфекции.

Хронические дегенеративные изменения печени (рубцевание или цирроз) в конечном итоге развиваются у 30-40% людей с тяжелым дефицитом A1AT, особенно у людей, которые избегают связанной с ним эмфиземы.Поскольку механизм заболевания печени (т. Е. Накопление несекретированного белка в клетках печени) отличается от механизма эмфиземы (т. Е. Протеолитического повреждения опорных тканей легких), заболевание печени может протекать отдельно от эмфиземы (хотя оба могут сочетаться друг с другом). — встречаются у некоторых людей).

ПАННИКУЛИТ
Дерматологическое проявление A1AD — редкая форма кожного заболевания, называемого панникулитом. Панникулит, по-видимому, одинаково поражает мужчин и женщин, возникает в любом возрасте и может возникать у людей с различными генотипами A1AT, не ограничиваясь теми, которые связаны с тяжелым дефицитом A1AT.

Панникулит, по-видимому, развивается только у нескольких пациентов с A1AD (примерно у 1 из тысячи человек с наиболее распространенной формой тяжелой недостаточности, так называемой PI * ZZ). Патогенез панникулита и почему он возникает так редко, неизвестно, хотя наблюдаемые благоприятные эффекты увеличения сывороточных уровней A1AD с введенным очищенным белком A1AD предполагают, что панникулит может быть вызван неоспоримой протеолитической активностью кожи.

Поражения кожи при панникулите, связанном с A1AD, начинаются как узелки, которые являются болезненными, красными и воспаленными (эритематозными), затвердевшими (затвердевшими) и возникают под кожей (подкожно), часто с неровной границей.Панникулит часто широко поражает туловище или конечности и характеризуется изъязвлением в дополнение к серозно-кровавому дренажу (сыворотка и кровь) и сопутствующим системным симптомам, включая лихорадку.

У некоторых пациентов прямая травма часто предшествует развитию высыпаний.

Дефицит антитрипсина альфа-1 | Условия и лечение | Центр болезней печени и трансплантации

Дефицит альфа-1-антитрипсина (ААТ) — это наследственное заболевание, которое может вызывать серьезные заболевания легких и печени.Люди с этим заболеванием производят слегка ненормальную форму белка AAT.

Ключевые факты

Альфа-1-антитрипсин (ААТ) — один из нескольких белков, которые печень производит и выделяет в кровоток. Это помогает предотвратить повреждение тканей легких.

Дефицит

ААТ не позволяет печени создавать белок ААТ, как обычно. Это делает легкие более уязвимыми для повреждения и вредит печени.

Дефицит

AAT — это генетическое заболевание, что означает, что он передается от родителей.Хотя нет лекарства, симптомы можно контролировать.

Причины

Дефицит

AAT является наследственным генетическим заболеванием, что означает, что он передается от одного или обоих родителей их детям. Это единственный способ избавиться от этого состояния.

В зависимости от типов генов, которые наследует ребенок, уровни ААТ могут быть нормальными, пониженными или полностью отсутствовать. Как правило, дефицит ААТ будет более серьезным, когда его передадут оба родителя.

Симптомы

У большинства людей с дефицитом ААТ симптомы проявляются лишь в более зрелом возрасте, обычно в возрасте от 20 до 40 лет.Эти симптомы могут включать:

Кашель с кровью
Живот увеличенный
Истощение
Учащенное сердцебиение в положении стоя
Желтуха (пожелтение кожи и глаз)
Хронические легочные инфекции
Плохое зрение
Похудание
Свистящее дыхание и / или одышка

У других могут развиться симптомы у новорожденных. Сюда могут входить:

Кровотечение из носа и / или пуповины
Увеличенная печень и / или селезенка
Задержка жидкости в брюшной полости
Плохая прибавка в весе
Желтая моча

Диагностика

Ниже приведены наиболее распространенные способы диагностики недостаточности ААТ:

Анализы крови : Они используются для определения уровня белка ААТ в крови, а также количества и типа производимого ААТ.
Тест ДНК : Его можно использовать для определения конкретного типа дефицита ААТ, который может помочь врачам определить его серьезность.
Визуализирующие обследования : Обычно это включает рентген грудной клетки, который позволяет врачам определить степень повреждений. Он также может включать компьютерную томографию (КТ) легких и УЗИ печени.
Биопсия печени : Это хирургическая процедура, при которой удаляется крошечный участок ткани печени, чтобы врачи могли исследовать ее под микроскопом, чтобы определить, что не так.

Поскольку дефицит ААТ является генетическим заболеванием, члены семьи также могут пройти тестирование.

Лечение

В настоящее время не существует лекарства от дефицита ААТ. Но существуют методы лечения, которые помогают справиться с этим заболеванием и уменьшить его симптомы. В зависимости от степени серьезности они могут включать следующее.

Если симптомы незначительны и нет видимых повреждений легких или печени:

Изменения в рационе питания : Это включает сокращение или отказ от употребления алкоголя и прием витаминных добавок.
Изменения образа жизни : Сюда входит отказ от курения, регулярные физические упражнения, регулярная вакцинация от гриппа и принятие других мер для сохранения здоровья.
Регулярный мониторинг : Частые осмотры помогут врачам сразу распознать и лечить любые изменения в легких или печени.

Если симптомы более серьезны и / или имеется видимое повреждение легких или печени:

Дополнительный кислород : Если дыхание становится затруднительным, пациенты могут получить дополнительный кислород, дыша через маску или носовой наконечник, подключенный к кислородному баллону.
Увеличивающая терапия : Эта терапия вводит дополнительный белок ААТ в кровоток пациента внутривенно не реже одного раза в неделю. Хотя он не отменяет урон, он может замедлить или остановить дополнительный урон.
Трансплантация печени : Если печень серьезно повреждена, может потребоваться трансплантация.

Outlook

Дефицит

AAT влияет на всех по-разному. У пациентов с небольшими или умеренными симптомами лечение может помочь им успешно справиться с этим заболеванием.Для людей с более серьезными симптомами дефицит ААТ может привести к серьезным изменениям в жизни, включая долгосрочную терапию и хирургическое вмешательство.

Уровень смертности от дефицита ААТ зависит от множества факторов, таких как тяжесть состояния, возраст пациента и время начала лечения. Однако у людей с дефицитом ААТ относительно часто возникают дополнительные осложнения со здоровьем. Сюда входят:

10 процентов детей страдают тяжелыми заболеваниями печени
От 30 до 40 процентов взрослых будут иметь проблемы с печенью

В целом, чем раньше будет поставлен диагноз и начато лечение, тем легче справиться с симптомами дефицита ААТ.

Следующие шаги

Врачи и медицинский персонал Колумбии имеют опыт диагностики, лечения и управления всеми типами дефицита ААТ. Если вы думаете, что у вас или кого-то из ваших знакомых может быть это заболевание, позвоните нам по телефону (877) LIVER MD / (877) 548-3763 или воспользуйтесь нашей онлайн-формой, чтобы записаться на прием.

Связанные

Дефицит антитрипсина альфа-1 — Американский колледж гастроэнтерологии

Этот недостаток может предрасполагать пациентов к нескольким заболеваниям.Чаще всего проявляется заболеванием легких или эмфиземой, реже заболеванием печени или, реже, состоянием кожи, которое называется панникулит. Панникулит характеризуется уплотнением кожи с болезненными бугорками или пятнами и возникает из-за воспаления жировой ткани под кожей. Это может произойти как у детей, так и у взрослых.

Заболевание легких — наиболее частая причина инвалидности и ранней смерти взрослых, пораженных этим заболеванием.

Первые признаки и симптомы заболевания легких, вызванного дефицитом альфа-1-антитрипсина, обычно проявляются в возрасте от 20 до 50 лет.Самыми ранними симптомами являются одышка после небольшой активности, снижение способности выполнять упражнения и хрипы. Другие признаки и симптомы могут включать: непреднамеренную потерю веса, повторяющиеся респираторные инфекции, усталость и нарушения зрения.

Продвинутое заболевание легких приводит к эмфиземе или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), при которой повреждаются небольшие воздушные мешочки в легких. Характерные черты эмфиземы включают затрудненное дыхание и бочкообразную грудную клетку.

Курение или воздействие табачного дыма ускоряет появление симптомов и повреждение легких.Дефицит ААТ также является основной причиной того, что пациентам проводят трансплантацию легких.

Болезнь печени может поражать как детей, так и взрослых. Около 10 процентов младенцев и 15 процентов взрослых с дефицитом ААТ развивают рубцевание или цирроз печени из-за прогрессирующего поражения печени. У новорожденных типичными симптомами дефицита ААТ являются желтуха, вздутие живота и плохое питание. Симптомы дефицита ААТ могут также проявляться в позднем детстве или в зрелом возрасте и включать усталость, плохой аппетит, отек живота и ног или отклонения в тестах печени и желтуху.Это может вызвать прогрессирующее рубцевание или цирроз печени и является ведущей генетической причиной трансплантации печени у детей. Цирроз может проявляться легкими синяками, задержкой жидкости и рвотой кровью или выделением черного стула из-за кровотечения в кишечнике. Это также может привести к спутанности сознания, которое может перейти в кому.

Дефицит антитрипсина альфа-1 | Райли Детское Здоровье

Пациенты, у которых действительно развивается заболевание печени, могут иметь желтуху (пожелтение кожи и белков глаз), цирроз и портальную гипертензию и, возможно, в дальнейшей жизни печеночную недостаточность.Менее чем у половины младенцев с желтухой из-за дефицита альфа-1-антитрипсина в более позднем возрасте развивается хроническое заболевание печени. Дефекты этого гена также могут вызывать проблемы с легкими, такие как эмфизема, бронхит и повторные инфекции легких. Однако проблемы с легкими проявляются только в зрелом возрасте.

Дефицит антитрипсина альфа-1 является генетическим заболеванием, то есть передается от родителя к ребенку через аномальный ген. Этот ген является аутосомно-рецессивным геном, а это означает, что если и мама, и папа несут этот ген, 1 из 4 их детей унаследует дефицит антитрипсина альфа-1.Не у всех с дефицитом альфа-1-антитрипсина развивается заболевание печени. Крупное исследование, проведенное в Швеции, показало, что только у 15 процентов людей с генетическим дефектом развивается заболевание печени. Пока неясно, почему у некоторых людей развивается болезнь, а у других нет, но исследования, которые помогают понять это, продолжаются.

Первым признаком дефицита альфа-1-антитрипсина у младенцев или детей старшего возраста часто является желтуха, которая не проходит после рождения. У младенцев, у которых желтуха развивается вследствие дефицита альфа-1-антитрипсина, желтуха обычно разрешается в течение первого года жизни.Другие симптомы могут включать:

Диагностика дефицита антитрипсина альфа-1

Если у вашего ребенка симптомы дефицита альфа-1-антитрипсина, детский гастроэнтеролог может поставить диагноз с помощью простого анализа крови. Другие тесты могут быть выполнены для оценки доказательств повреждения печени в результате этого заболевания. Тесты включают:

Анализы крови. Различные анализы крови могут проверить генетические изменения гена альфа-1 антитрипсина.Химические панели могут обнаруживать повышенные ферменты печени и оценивать, насколько хорошо печень работает.
Ультразвук. Ультразвук — это визуализирующий тест, который позволяет гастроэнтерологу вашего ребенка оценить повреждение печени. Эта процедура может выполняться на регулярной основе для выявления изменений в печени с течением времени.
Биопсия печени. Образец ткани берется из печени для проверки на воспаление и рубцевание, вызванные дефицитом альфа-1-антитрипсина.Если вашему ребенку требуется биопсия печени, перед биопсией будут даны седативные препараты или общий анестетик, чтобы он или она не почувствовали боли и не вспомнили процедуру.

Альфа-1-антитрипсин | Лабораторные тесты онлайн

Источники, использованные в текущем обзоре

(февраль 2003 г.) Заявление Американского торакального общества / Европейского респираторного общества: Стандарты диагностики и лечения лиц с дефицитом антитрипсина альфа-1.PDF-файл доступен для загрузки по адресу http://www.thoracic.org/statements/resources/respiratory-disease-adults/alpha1.pdf. По состоянию на февраль 2017 г.

(обновлено 4 января 2012 г.). Изучение альфа-1-антитрипсиновой недостаточности (AATD). Национальный институт исследования генома человека. Доступно в Интернете по адресу https://www.genome.gov/19518992/learning-about-alpha1-antitrypsin-deficiency-aatd/. По состоянию на февраль 2017 г.

(проверено в январе 2013 г.). Дефицит антитрипсина альфа-1. Домашний справочник по генетике. Доступно в Интернете по адресу https: // ghr.nlm.nih.gov/condition/alpha-1-antitrypsin-deficiency. По состоянию на февраль 2017 г.

Хаджилиадис Д. (Обновлено 30 августа 2014 г.). Альфа-1 антитрипсиновый тест. Медицинская энциклопедия MedlinePlus. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003715.htm. По состоянию на февраль 2017 г.

Sandhaus, R.A. и Turino, G., et al. (4 февраля 2016 г.). Рекомендации по клинической практике: диагностика и лечение дефицита альфа-1 антитрипсина у взрослых. Фонд ХОБЛ. Доступно в Интернете по адресу http: // journal.copdfoundation.org/jcopdf/id/1115/The-Diagnosis-and-Management-of-Alpha-1-Antitrypsin-Deficiency-in-the-Adult. По состоянию на февраль 2017 г.

Столлер, Дж. К. (июль 2016 г.). Дефицит антитрипсина альфа-1: недооцененная, излечимая причина ХОБЛ. Медицинский журнал Кливлендской клиники . Доступно в Интернете по адресу http://www.mdedge.com/ccjm/article/109842/hepatology/alpha-1-antitrypsin-deficiency-underrecognized-treatable-cause-copd. По состоянию на февраль 2017 г.

(обновлено в августе 2016 г.).Дефицит альфа-1-антитрипсина — AAT. ARUP Consult. Доступно в Интернете по адресу http://www.arupconsult.com/Topics/AAT.html?client_ID=LTD. По состоянию на февраль 2017 г.

Анариба, D.E.I. (Обновлено 10 февраля 2017 г.). Дефицит альфа1-антитрипсина. Ссылка на Medscape. Доступно в Интернете по адресу http://emedicine.medscape.com/article/295686-overview. По состоянию на февраль 2017 г.

Источники, использованные в предыдущих обзорах

Томас, Клейтон Л., редактор (1997). Циклопедический медицинский словарь абера Т . F.A. Davis Company, Филадельфия, Пенсильвания [18-е издание].

Пагана, Кэтлин Д. и Пагана, Тимоти Дж. (2001). Справочная информация о диагностических и лабораторных испытаниях Мосби 5-е издание: Mosby, Inc., Сент-Луис, Миссури.

Барклай, Л. и Ли, Д. (10 октября 2003 г.). Новые рекомендации по дефициту антитрипсина альфа-1. Медицинские новости Medscape [Новости онлайн и CME]. Доступно в Интернете по адресу http://www.medscape.com/viewarticle/462776.

Huskey, R., поддерживается (10 ноября 1998 г., обновлено).Дефицит альфа-1 антитрипсина. Из «Принципов медицинской генетики» Гелертера и Коллинза, 1990 г. (Уильямс и Уилкинс). Доступно в Интернете по адресу http://www.people.virginia.edu/~rjh9u/antitryp.html.

Maxton, D. (21 августа 2000 г.). Дефицит антитрипсина альфа-1. Netdoctor.co.uk [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.netdoctor.co.uk/diseases/facts/alpha1def.htm.

Shaffer, E. Дефицит альфа1-антитрипсина. Руководство Merck — Второе домашнее издание [Он-лайн информация].Доступно в Интернете по адресу http://www.merck.com/pubs/mmanual_home2/sec10/ch236/ch236f.htm.

Эмфизема, связанная с альфа-1. Американская ассоциация легких [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.lungusa.org/diseases/luna1ad.html.

Университета Юты (2003 г.). Альфа-1-антитрипсин. Генетическое тестирование новорожденных, Учебный центр генетики [Электронная информация]. Доступно в Интернете по адресу http://gslc.genetics.utah.edu/units/newborn/infosheets/alpha.cfm.

Дефицит антитрипсина альфа-1.Детский фонд болезней печени [Электронная информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.childliverdisease.org/aatd.html.

Дефицит антитрипсина альфа-1 (A-1ATD). MedicineNet.com [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.medicinenet.com/Alpha_1_Antitrypsin_Deficiency/article.htm.

Фенотип альфа-1-антитрипсина и альфа-1-антитрипсина. Руководство ARUP по клиническим лабораторным исследованиям [он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.aruplab.com/guides/clt/tests/clt_al38.jsp № 1141235.

Кауфман Д. (7 мая 2003 г.). Дефицит альфа-1 антитрипсина. Медицинская информация MedlinePlus, Медицинская энциклопедия [он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000120.htm.

Мартелл, Б. (12 мая 2003 г.). Альфа-1-антитрипсин. Медицинская информация MedlinePlus, Медицинская энциклопедия [он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003715.htm.

Кларк, В. и Дюфур, Д. Р., редакторы (2006). C «Современная практика клинической химии» , AACC Press, Вашингтон, округ Колумбия. С. 198-199.

Ву, А. (2006). T ietz Клиническое руководство по лабораторным испытаниям, , четвертое издание. Сондерс Эльзевир, Сент-Луис, Миссури. С. 138-143.

Fairman P и Malhotra R. (29 октября 2008 г., обновлено).Дефицит альфа1-антитрипсина. eMedicine [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.emedicine.com/med/TOPIC108.HTM. По состоянию на март 2009 г.

Охар, Дж. (15 января 2008 г.). Новые данные о хронической обструктивной болезни легких CME / CE. Medscape из СУНДУК 2007: Легочная болезнь [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.medscape.com/viewarticle/568542. По состоянию на март 2009 г.

(ноябрь 2007 г.). Что такое дефицит антитрипсина альфа-1? Национальный институт сердца, легких и крови [Он-лайн информация].Доступно в Интернете по адресу http://www.nhlbi.nih.gov/health/dci/Diseases/aat/aat_whatis.html. По состоянию на март 2009 г.

(28 сентября 2007 г., обновлено). Дефицит альфа-1 антитрипсина. Американский фонд печени [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.liverfoundation.org/education/info/alphaone/. По состоянию на март 2009 г.

(обновлено 17 сентября 2012 г.). Дефицит альфа1-антитрипсина. Справочник по Medscape [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://emedicine.medscape.com/article/295686-overview.По состоянию на май 2013 г.

Dugdale, D. (Обновлено 22 марта 2013 г.). Альфа-1 антитрипсиновый тест. Медицинская энциклопедия MedlinePlus [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003715.htm. По состоянию на май 2013 г.

Grenache, D. et. al. (Обновлено в марте 2013 г.). Дефицит альфа-1-антитрипсина — AAT. ARUP Консультации [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.arupconsult.com/Topics/AAT.html?client_ID=LTD. По состоянию на май 2013 г.

(февраль 2003 г.) Заявление Американского торакального общества / Европейского респираторного общества: Стандарты диагностики и лечения лиц с дефицитом антитрипсина альфа-1. PDF-файл доступен для скачивания по адресу http: // www.thoracic.org/statements/resources/respiratory-disease-adults/alpha1.pdf. По состоянию на май 2013 г.

(2006) Американское торакальное общество. Информационная серия для пациентов: Что такое дефицит альфа-1-антитрипсина? PDF-файл доступен для загрузки по адресу http://patients.thoracic.org/information-series/en/resources/what-is-alpha-1-antitrypsin-deficiency.pdf. По состоянию на май 2013 г.

(февраль 2011 г.) Американская ассоциация легких. Информационный бюллетень о хронической обструктивной болезни легких: эмфизема, связанная с дефицитом антитрипсина Alpha1 (AAT).Доступно в Интернете по адресу http://www.

Диагностика и лечение легочной патологии при дефиците альфа-1-антитрипсина: доклад Европейского респираторного общества | Редакционная

Альфа-1-антитрипсин, концентрация (А1АТ, Alpha-1-Antitrypsin сoncentration, A1-Antitrypsin, A1A, AAT)

Литература

Belarus | Alpha-1 Global

Диагностическая и клиническая значимость определения фенотипа α-1-антитрипсина при системных васкулитах | Первакова

(PDF) Альфа-1-антитрипсиновая недостаточность

Клинические исследование Прививка против болезни хозяина: Альфа-1-антитрипсин (ААТ) — Реестр клинических исследований

Узнайте о дефиците антитрипсина альфа-1

Ключевые факты

Как дефицит ААТ влияет на ваше тело

Что вызывает дефицит ААТ?

Дефицит альфа-1-антитрипсина (ААТ): симптомы, причины, тесты, лечение

Что такое дефицит ААТ?

Продолжение

Симптомы дефицита ААТ

Продолжение

Причины дефицита ААТ

Тесты на дефицит ААТ

Лечение дефицита ААТ

Забота о себе

Вопросы для врача

Чего ожидать

Получите поддержку

Дефицит антитрипсина альфа-1 — NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)

Дефицит антитрипсина альфа-1 | Условия и лечение | Центр болезней печени и трансплантации

Ключевые факты

Причины

Симптомы

Диагностика

Лечение

Outlook

Следующие шаги

Связанные

Дефицит антитрипсина альфа-1 — Американский колледж гастроэнтерологии

Дефицит антитрипсина альфа-1 | Райли Детское Здоровье

Диагностика дефицита антитрипсина альфа-1

Альфа-1-антитрипсин | Лабораторные тесты онлайн

Добавить комментарий Отменить ответ