Билирубин обмен: обмен билирубина

обмен билирубина

Обмен билирубина

В основе образования
билирубина лежит разрушение железосодержащей
части гемоглобина и других гемсодержащих
белков и ферментов. Гем распадается до
биливердина, который восстанавливается
в билирубин.

Свободный
билирубин
токсичен, не растворяются в воде и
циркулирует в крови в комплексе с
альбуминами. Этот билирубин дает непрямую
реакцию Ван ден Берга (после осаждения
альбуминов спиртом), поэтому называется
непрямым.

Непрямой билирубин,
будучи связанным с альбуминами, не
проходит через неповрежденные мембраны
почечных клубочков и не фильтруется в
мочу.

Выведение билирубина
осуществляется с желчью через кишечник.
Билирубин, связанный с альбуминами,
доставляется кровью в печень. Билирубин
легко проникает через мембраны
гепатоцитов, альбумины остаются в
кровотоке.

В гепатоцитах
билирубин соединяется с глюкуроновой
кислотой, превращаясь в билирубинмоно-
и диглюкуронид («выпрямляется»,
прямой,связанный).

Образованные
билирубинглюкурониды нетоксичны, легко
растворимы. Они направляются с желчью
в кишечник для выведения из организма.

Из кишечника
билирубин глюкурониды частично поступают
в кровоток и, находясь в крови, представляют
собой фракцию прямого билирубина,
который дает прямую реакцию Ван ден
Берга. Прямой билирубин в отличие от
непрямого легко проникает через почечные
фильтры и может выделяться с мочой.

В физиологических
условиях сыворотка крови содержит при
мерно 25 % прямого билирубина (связанного
с глюкуроновой кислотой) и 75 % непрямого
билирубина (альбумин-билирубина).

Таким образом,
общий билирубин крови представляет
собой суммарное количество непрямого
и прямого билирубина.

У здоровых людей
в сыворотке крови содержится билирубина
1,7—20,5 мкмоль/литр; прямого — 0,4—5,1
мкмоль/литр.

Обмен билирубина

Билирубин
представляет собой конечный продукт
распада гема. Основная часть (80—85%)
билирубина образуется из гемоглобина
и лишь небольшая часть — из других
гемсодержащих белков, например цитохрома
Р450. Образование билирубина происходит
в клетках ретикулоэндотелиальной
системы. Ежедневно образуется около
300 мг билирубина.

Преобразование
гема в билирубин происходит с участием
микросомального фермента гемоксигеназы,
для работы которого требуются кислород
и НАДФН. Расщепление порфиринового
кольца происходит селективно в области
метановой группы в положении а. Атом
углерода, входящий в состав a-метанового
мостика, окисляется до моноксида
углерода, и вместо мостика образуются
2 двойные связи с молекулами кислорода,
поступающими извне. Образующийся в
результате этого линейный тетрапиррол
по структуре является IX-aльфа-биливердином.
Далее он преобразуется биливердинредуктазой,
цитозольным ферментом, в IX-aльфа-билирубин.
Линейный тетрапиррол такой структуры
должен растворяться в воде, в то время
как билирубин является жирорастворимым
веществом. Растворимость в липидах
определяется структурой IX-aльфа-билирубина
— наличием 6 стабильных внутримолекулярных
водородных связей [5]. Эти связи можно
разрушить спиртом в диазореакции (Ван
ден Берга), в которой неконъюгированный
(непрямой) билирубин превращается в
конъюгированный (прямой). In vivo стабильные
водородные связи разрушаются этерификацией
с помощью глюкуроновой кислоты.

Около 20% циркулирующего
билирубина образуется не из гема зрелых
эритроцитов, а из других источников.
Небольшое количество поступает из
незрелых клеток селезёнки и костного
мозга. При гемолизе это количество
увеличивается. Остальной билирубин
образуется в печени из гемсодержащих
белков, например миоглобина, цитохромов,
и из других неустановленных источников.
Эта фракция увеличивается при пернициозной
анемии, эритропоэтической уропорфирин
и при синдроме Криглера-Найяра.

Транспорт и
конъюгация билирубина в печени

Неконъюгированный
билирубин в плазме прочно связан с
альбумином. Только очень небольшая
часть билирубина способна подвергаться
диализу, однако под влиянием веществ,
конкурирующих с билирубином за связывание
с альбумином (например, жирных кислот
или органических анионов), она может
увеличиваться. Это имеет важное значение
у новорождённых, у которых ряд лекарств
(например, сульфаниламиды и салицилаты)
может облегчать диффузию билирубина в
головной мозг и таким образом способствовать
развитию ядерной желтухи.

Печенью выделяются
многие органические анионы, в том числе
жирные кислоты, жёлчные кислоты и другие
компоненты жёлчи, не относящиеся к
жёлчным кислотам, такие как билирубин
(несмотря на его прочную связь с
альбумином). Исследования показали, что
билирубин отделяется от альбумина в
синусоидах, диффундирует через слой
воды на поверхности гепатоцита |55].
Высказанные ранее предположения о
наличии рецепторов альбумина не
подтвердились. Перенос билирубина через
плазматическую мембрану внутрь гепатоцита
осуществляется с помощью транспортных
белков, например транспортного белка
органических анионов [50], и/или по
механизму «флип-флоп» [55]. Захват
билирубина высокоэффективен благодаря
его быстрому метаболизму в печени в
реакции глюкуронидизации и выделению
в жёлчь, а также вследствие наличия в
цитозоле связывающих белков, таких как
лигандины (глутатион-8-трансфераза).

Неконъюгированный
билирубин представляет собой неполярное
(жирорастворимое) вещество. В реакции
конъюгации он превращается в полярное
(водорастворимое вещество) и может
благодаря этому выделяться в желчь. Эта
реакция протекает с помощью микросомального
фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы
(УДФГТ), превращающего неконъюгированный
билирубин в конъюгированный моно- и
диглюкуронид билирубина. УДФГТ является
одной из нескольких изоформ фермента,
обеспечивающих конъюгацию эндогенных
метаболитов, гормонов и нейротрансмиттеров.

Ген УДФГТ билирубина
находится на 2-й паре хромосом. Структура
гена сложная (рис. 12-4) [2, 54]. У всех изоформ
УДФГТ постоянными компонентами являются
экзоны 2—5 на 3′-конце ДНК гена. Для
экспрессии гена необходимо вовлечение
одного из нескольких первых экзонов.
Так, для образования изоферментов
билирубин-УДФГТ1*1 и 1*2 необходимо
вовлечение соответственно экзонов 1А
и ID. Изофермент 1*1 участвует в конъюгации
практически всего билирубина, а изофермент
1*2 почти или вовсе не участвует в этом
[25]. Другие экзоны (IF и 1G) кодируют изоформы
фенол-УДФГТ. Таким образом, выбор одной
из последовательностей экзона 1 определяет
субстратную специфичность и свойства
ферментов.

Дальнейшая
экспрессия УДФГТ 1*1 зависит также от
промоторного участка на 5′-конце,
связанного с каждым из первых экзонов
|6|. Промоторный участок содержит
последовательность ТАТАА.

Детали строения
гена важны для понимания патогенеза
неконъюгированной гипербилирубинемии
(синдромы Жильбера и Криглера—Найяра;
см. соответствующие разделы), когда в
печени содержание ферментов, ответственных
за конъюгацию, снижено или они отсутствуют.

Активность УДФГТ
при печёночно-клеточной желтухе
поддерживается на достаточном уровне,
а при холестазе даже увеличивается. У
новорождённых активность УДФГТ низкая.

У человека в жёлчи
билирубин представлен в основном д и
глюкуронидом. Превращение билирубина
в моноглюкуронид, а также в диглюкуронид
происходит в одной и той же микросомальной
системе глюкуронилтрансферазы [37]. При
перегрузке билирубином, например при
гемолизе, образуется преимущественно
моноглюкуронид, а при уменьшении
поступления билирубина или при индукции
фермента возрастает содержание
диглюкуронида.

Наиболее важное
значение имеет конъюгация с глюкуроновой
кислотой, однако небольшое количество
билирубина конъюгируется с сульфатами,
ксилозой и глюкозой; при холестазе эти
процессы усиливаются [II].

В поздних стадиях
холестатической или печёночно-клеточной
желтухи, несмотря на высокое содержание
в плазме, билирубин в моче не выявляется.
Очевидно, причиной этого является
образование билирубина типа III,
моноконъюгированного, который ковалентно
связан с альбумином [54]. Он не фильтруется
в клубочках и, следовательно, не появляется
в моче. Это снижает практическую
значимость проб, применяемых для
определения содержания билирубина в
моче.

Экскреция билирубина
в канальцы происходит с помощью семейства
АТФ-зависимых мультиспецифичных
транспортных белков для органических
анионов [27]. Скорость транспорта билирубина
из плазмы в жёлчь определяется этапом
экскреции глюкуронида билирубина.

Жёлчные кислоты
переносятся в жёлчь с помощью другого
транспортного белка. Наличие разных
механизмов транспорта билирубина и
жёлчных кислот можно проиллюстрировать
на примере синдрома Дубина—Джонсона,
при котором нарушается экскреция
конъюгированного билирубина, но
сохраняется нормальная экскреция
жёлчных кислот. Большая часть
конъюгированного билирубина в жёлчи
находится в смешанных мицеллах, содержащих
холестерин, фосфолипиды и жёлчные
кислоты. Значение аппарата Гольджи и
микрофиламентов цитоскелета гепатоцитов
для внутриклеточного транспорта
конъюгированного билирубина пока не
установлено.

Диглюкуронид
билирубина, находящийся в жёлчи,
водорастворим (полярная молекула),
поэтому в тонкой кишке не всасывается.
В толстой кишке конъюгированный билирубин
подвергается гидролизу b-глюкуронидазами
бактерий с образованием уробилиногенов.
При бактериальном холангите часть
диглюкуронида билирубина гидролизуется
уже в жёлчных путях с последующей
преципитацией билирубина. Этот процесс
может иметь важное значение для
образования билирубиновых жёлчных
камней.

Уробилиноген,
имея неполярную молекулу, хорошо
всасывается в тонкой кишке и в минимальном
количестве — в толстой. Небольшое
количество уробилиногена, которое в
норме всасывается, вновь экскретируется
печенью и почками {энтерогепатическая
циркуляция). При нарушении функции
гепатоцитов печёночная реэкскреция
уробилиногена нарушается и увеличивается
почечная экскреция. Данный механизм
объясняет уробилиногенурию при
алкогольной болезни печени, при лихорадке,
сердечной недостаточности, а также на
ранних стадиях вирусного гепатита.

Распределение
билирубина в тканях при желтухе

Циркулирующий
билирубин, связанный с белком, с трудом
проникает в тканевые жидкости с низким
содержанием белка. Если количество
белка в них увеличивается, желтуха
становится более выраженной. Поэтому
экссудаты обычно более желтушны, чем
транссудаты.

Ксантохромия
цереброспинальной жидкости более
вероятна при менингите; классическим
примером этому может служить болезнь
Вейля (желтушный лептоспироз) с сочетанием
желтухи и менингита.

У новорождённых
может наблюдаться желтушное прокрашивание
базальных ганглиев головного мозга
(ядерная желтуха), обусловленное высоким
уровнем неконъюгированного билирубина
в крови, имеющего сродство к нервной
ткани.

При желтухе
содержание билирубинам цереброспинальной
жидкости небольшое: одна десятая или
одна сотая от уровня билирубина в
сыворотке.

При выраженной
желтухе внутриглазная жидкость может
окрашиваться в жёлтый цвет, чем объясняется
чрезвычайно редкий симптом — ксантопсия
(больные видят окружающие предметы в
жёлтом цвете).

При выраженной
желтухе жёлчный пигмент появляется в
моче, поте, семенной жидкости, молоке.
Билирубин является нормальным компонентом
синовиальной жидкости, может содержаться
и в норме.

Цвет кожи
парализованных и отёчных участков тела
обычно не изменяется.

Билирубин легко
связывается с эластической тканью. Она
в большом количестве содержится в коже,
склерах, стенке кровеносных сосудов,
поэтому эти образования легко становятся
желтушными. Этим же объясняется
несоответствие выраженности желтухи
и уровня билирубина в сыворотке в периоде
выздоровления при гепатите и холестазе.

Факторы, определяющие
выраженность желтухи

Даже при полной
обструкции жёлчных путей выраженность
желтухи может варьировать. Вслед за
быстрым повышением уровень билирубина
в сыворотке приблизительно через 3 нед
начинает снижаться, даже если обструкция
сохраняется. Выраженность желтухи
зависит как от выработки жёлчного
пигмента, так и от экскреторной функции
почек. Скорость образования билирубина
из гема может меняться; при этом возможно
образование, помимо билирубина, и других
продуктов, которые не вступают в
диазореакцию. Билирубин, в основном
неконъюгированный, может также выделяться
из сыворотки слизистой оболочки
кишечника.

При длительном
холестазе кожа приобретает зеленоватый
оттенок, вероятно вследствие отложения
биливердина, не участвующего в диазореакции
(Ван ден Берга), а возможно, и других
пигментов.

Конъюгированный
билирубин, способный растворяться в
воде и проникать в жидкости тела, вызывает
более выраженную желтуху, чем
неконъюгированный. Внесосудистое
пространство тела больше, чем
внутрисосудистое. Поэтому печёночно-клеточная
и холестатическая желтуха обычно более
интенсивная, чем гемолитическая.

Классификация
желтухи

Существует 4
механизма развития желтухи.

Во-первых, возможно
повышение нагрузки билирубином на
гепатоциты. Во-вторых, могут нарушаться
захват и перенос билирубина в гепатоцит.
В-третьих, может нарушаться процесс
конъюгации. И наконец, может нарушаться
экскреция билирубина в жёлчь через
канальцевую мембрану либо развиваться
обструкция более крупных жёлчных путей.

Выделяют 3 типа
желтухи:

• надпечёночную,

• печёночную
  (печёночно-клеточную)

• подпечёночную,
  или холестатическую.

Эти типы желтухи,
особенно печёночная и холестатическая,
имеют во многом сходные проявления.

Надпечёночная
желтуха. Уровень общего билирубина в
сыворотке повышается, активность
сывороточных трансаминаз и ЩФ сохраняется
в пределах нормы. Билирубин представлен
в основном неконъ­югированной фракцией.
В моче билирубин не выявляется. Этот
тип желтухи развивается при гемолизе
и наследственных нарушениях обмена
билирубина.

Печёночная
(печёночно-клеточная) желтуха (см. главы
16 и 18) обычно развивается быстро и имеет
оранжевый оттенок. Больных беспокоят
выраженная слабость и утомляемость.
Печёночная недоста­точность может
быть выражена в разной степени. При
лёгкой печёночной недостаточности
можно выявить лишь незначительные
нарушения психического статуса, более
выраженная печёночная недостаточность
сопровождается появлением «хлопающего»
тремора, спутанности сознания и комы.
Небольшая задержка жидкости может
проявиться лишь увеличением массы тела,
при значительной задержке жидкости
появляются отёки и асцит. Вследствие
нарушения синтеза печенью факторов
свёртывания крови возможны кровоподтёки,
как после венопункций, так и спонтанные.
При биохимическом исследовании выявляют
повышение активности сывороточных
трансаминаз; при длительном течении
заболевания возможно также снижение
уровня альбумина в сыворотке.

Холестатическая
желтуха (см. главу 13) развивается при
нарушении поступления жёлчи в
двенадцатиперстную кишку. Значительного
нарушения состояния больного (помимо
симптомов основного заболевания) не
происходит, отмечается интенсивный
зуд. Желтуха прогрессирует, в сыворотке
повышаются уровень конъюгированного
билирубина, активность печёночной
фракции ЩФ, ГГТП, а также уровень общего
холестерина и конъюгированных жёлчных
кислот. Вследствие стеатореи уменьшается
масса тела и нарушается всасывание
витаминов А, Д, Е, К, а также кальция.

Диагностика желтухи

Большое значение
в установлении диагноза при желтухе
имеют тщательно собранный анамнез,
клиническое и лабораторное обследование
и биохимический и клинический анализ
крови. Необходимо исследование кала,
которое должно включать анализ на
скрытую кровь. При исследовании мочи
следует исключить повышение содержания
билирубина и уробилиногена. Дополнительные
методы исследования — ультразвуковое
исследование (УЗИ), биопсию печени и
холангиографию (эндоскопическую или
чрескожную) — применяют по показаниям
в зависимости от типа желтухи.

6

Диагностика нарушений билирубинового обмена — сдать анализы в СЗЦДМ

Нарушение билирубинового обмена или гипербилирубинемия ― это врожденное состояние, вызванное нарушением баланса между образованием и выделением билирубина. 

При повышении его содержания в крови возникает желтуха ― изменение пигментации кожи и оболочек глаз, потемнении мочи. В норме билирубин в крови содержится в пределах 8,5-20,5 мкмоль/л. При гипербилирубинемии его концентрация может достигать и превышать показатель в 34,2 мкмоль/л. 

Нарушения билирубинового обмена

В эритроцитах ― красных клетках крови содержится сложный белок гемоглобин. Он необходим для переноса кислорода по тканям человека. Отработав свой срок, он попадает в печень, селезенку, костной мозг, где и разрушается. Среди продуктов распада ― непрямой билирубин, который патогенен для организма. Поэтому под воздействием других компонентов он проходит очередную стадию преобразования, и выделяясь вместе с желчью печени, выходит из организма естественным путем.

Если обезвреживания билирубина не происходит, либо процесс не затрагивает большую часть вещества, он превращается в биливердин ― продукт окисления. Повышенное содержание приводит к желтушности. В некоторых случаях кожа может приобрести зеленоватую окраску. Это обусловлено высокой концентрацией прямого билирубина в крови, поскольку в этом виде он окисляется быстрее.

Причины возникновения гипербилирубинемии

• 
  Ускоренный распад и/или сокращение жизни эритроцитов.

• 
  Нарушение выработки веществ, необходимых для распада билирубина.

• 
  Снижение поглощения билирубина клетками печени.

• 
  Снижение экскреции пигмента из печени в желчь.

• 
  Затрудненный отток желчи и ее проникновение в кровь.

Причин нарушений билирубинового обмена много, среди них желчнокаменная болезнь, заболевания печени, включая цирроз, опухоль и хронические гепатиты. Вызвать гипербилирубинемию также могут паразиты, снижающие способность организма выводить билирубин, воздействие токсичных веществ, анемия и иное.

В зависимости от стадии нарушения процесса преобразования и вывода, в крови диагностируется повышение уровня одной из фракций. Если высок общий билирубин, это свидетельствует о заболевании печени. Рост непрямого билирубина означает избыточное разрушение эритроцитов или нарушение транспортировки билирубина. Высок уровень прямого ― проблемы с оттоком желчи.

Наследственные нарушения

Синдром Жильбера. Неопасная форма с благоприятным течением. Причина ― нарушение захвата и транспортировка билирубина клетками печени. В крови повышается неконъюгированный (несвязанный) билирубин. 

Синдром Ротора. Выражается в нарушении захвата билирубина и, как следствие, его выведения из организма. Проявляется в раннем возрасте, не приводит к серьезным последствиям.

Синдром Дабина-Джонсона. Редкая форма конъюгированной гипербилирубинемии. Нарушена система транспортировки, что вызывает трудности выведения связанного билирубина. Синдром не приводит к опасным состояниям, прогноз благоприятен.

Синдром Криглера-Найяра. Тяжелая форма неконъюгированной гипербилирубинемии. Причина ― недостаток или полное отсутствие глюкуронилтрансферазы, вещества необходимого для конъюгации билирубина в печени. Вызывает поражения нервной системы, может привести к преждевременной смерти.

Своевременная диагностика, патогенетическая терапия, соблюдение правильного питания, режима работы и отдыха позволяют качественно улучшить жизнь большинства больных с наследственной гипербилирубинемией.

Норма билирубина в крови

Уровень билирубина зависит от возраста и состояния человека.

У новорожденных детей максимальный уровень билирубина достигает на 3 — 5 сутки жизни, так называемая физиологическая желтуха. Иногда он доходит до 256 мкмоль/л. Уровень должен самостоятельно нормализоваться ко 2 неделе жизни. Превышения показателя в 256 мкмоль/л требуется немедленного обследования ребенка. Это состояние способное привести к поражению головного мозга.

Не менее опасно повышений уровня билирубина во время беременности. Это может стать причиной преждевременных родов, анемии и гипоксии плода.

Симптомы

Нарушение химических реакций билирубина выявляют путем определения его уровня в крови. Если концентрация больше нормы, но не превышает 85 мкмоль/л ― это легкая форма гипербилирубинемии, до 170 мкмоль/л ― среднетяжелая, от 170 мкмоль/л ― тяжелая форма заболевания. Внешние признаки проявляются по разному, в зависимости от причины повышения концентрации билирубина.

• 
  Проблемы с печенью выражается в следующей симптоматике:

• 
  Дискомфорт и тяжесть из-за увеличения печени.

• 
  Изменение цвета мочи (она становится как темное пиво), осветление кала.

• 
  Тяжесть после еды, приема алкоголя, частая отрыжка.

• 
  Периодически возникающие головокружения, общая слабость, апатия.

Если причиной патологического состояния является вирусный гепатит, то к симптомам добавляется повышенная температура тела.

• 
  Нарушение оттока желчи:

• 
  Желтушность кожи и склер.

• 
  Зуд кожи.

• 
  Интенсивная боль в правом подреберье.

• 
  Метеоризм, запор или диарея.

• 
  Темная моча, светлый кал.

Частая причина ― желчнокаменная болезнь. Перечень функционирует нормально, обезвреживает поступающий билирубин, но его выделение из организма затруднено.

Надпеченочная желтуха ― состояние вызванное быстрым разрушением эритроцитов. Выражается следующими симптомами:

• 
  Анемия.

• 
  Темный стул при обычном цвете мочи.

• 
  Обширные гематомы, образующиеся без внешних причин.

• 
  Кожный зуд, усиливающийся в состоянии покоя и после согревания.

• 
  Желтоватый цвет кожи.

Также иногда вне зависимости от причины могут отмечаться такие симптомы, как горечь во рту, изменение вкусовых ощущений, слабость, нарушение памяти и интеллекта.

Диагностика

Перед врачами стоит задача по снижению уровня билирубина до нормальных пределов, а сделать это можно только зная причину его повышения. Поэтому после анализа крови на определение концентрации билирубина проводят также тесты:

• 
  на уровень щелочной фосфатазы;

• 
  активность аланинаминотрансферазы;

• 
  наличие глюкуронилтрансферазы и другие исследования.

Назначают также УЗИ печени для определения ее состояния. Среди лабораторных тестов: общий анализ крови и мочи, уровень общего копропорфирина в суточной моче, проба с фенобарбиталом, бромсульфалеиновая проба, тест на маркеры вирусов гепатита.

Цель диагностирования не только определить уровень билирубина, но и его форму. Например, увеличение прямого билирубина возникает при нарушении отхода желчи (дискинезия). Концентрация непрямого билирубина растет из-за проблем с печенью и при избыточном разрушении эритроцитов. Установив форму билирубина, необходимо дифференцировать конкретное заболевание (патологию). 

Повышенного прямого билирубина

Прямой фермент начинает накапливаться в крови из-за нарушения процесса оттока желчи. Вместо того, чтобы попадать в желудок, она проникает в кровоток. Такое состояние возникает при гепатитах бактериальной и вирусной этиологии, хронических, аутоиммунных, медикаментозных гепатитах. Может возникнуть при желчекаменной болезни, циррозе, онкологических изменениях в печени, раке желчного пузыря или поджелудочной железы. Стать следствием врожденного синдромы Ротора (более легкая форма дефекта экскреции билирубина) или синдрома Дабина-Джонсона (более тяжелая форма).

Повышенного непрямого билирубина

Причина ― быстрый распад эритроцитарных клеток. Может возникнуть как осложнение при сепсисе, острой кишечной инфекции, при анемии врожденной, токсической, приобретенной аутоиммунной. 

Повышение непрямой формы билирубина также возникает при синдроме Жильбера. Это доброкачественная, хроническая болезнь, вызванная нарушением внутриклеточной транспортировки билирубин. Среди причин гипербилирубинемии синдром Криглера-Найяра ― нарушение процесса соединения билирубина с глюкуроновой кислотой, образующейся при окислении D-глюкозы. 

Необычен симптом Люси-Дрискола. Он возникает исключительно у младенцев из-за грудного вскармливания. С материнским молоком поступает фермент, приводящий к нарушению конъюгации билирубина. С переходом на искусственное вскармливание болезнь проходит. Однако, непрямой билирубин весьма опасен, поэтому возникновение желтушности после 3-5 дня жизни требует срочного медицинского обследования.

Диагностирование младенцев

Если у взрослых желтуха означает наличие болезней, то у детей гипербилирубинемия может быть физиологической или патологической. В первом случае она отмечается к 4 дню жизни, у азиатских детей к 7-му, проходит самостоятельно, не достигая критических значений уровня билирубина. 

Патология может явиться следствием дисфункции печени, большой концентрации бета-глюкуронидазы в грудном молоке, возникнуть при низкокалорийном питании или обезвоживании. Обследованию подлежит как сам младенец, так и его мать.

Изучается анамнез, внешние признаки. Важно как можно скорее исключить или диагностировать ядерную желтуху. К тревожным признакам относятся: желтушность в первый день жизни и после 2 недель, повышение общего билирубина и скорость его подъема, расстройство дыхания, наличие синяков или геморрагической сыпи. У ребенка измеряют уровень билирубина, посев крови, мочи и спинномозговой жидкости. Необходимо исключить наличие TORCH-инфекций у матери.

Лечение

Терапия гипербилирубинемии зависит от причин ее вызвавших, т. е. лечение этиотропное, направленное на основное заболевание. 

Нарушение прохода желчевыводящих путей. Проводится удаление камней и мешающих проходимости опухолей. В некоторых ситуациях проводят стентирование желчных протоков ― устанавливают каркас, сохраняющий просвет.

Гемолиз эритроцитов. Назначают фототерапию, инфузионную терапию с целью предотвращения или коррекции патологических потерь. В состав инфузионных растворов входит глюкоза и альбумин. Это методы лечения способствуют преобразованию токсичного билирубина в форму, выводимую из организма.

Ядерная желтуха (билирубиновая энцефалопатия) у новорожденных детей

Патология возникает на первую неделю жизни. Сначала выражается следующей симптоматикой: угнетение сосательного рефлекса, рвота, вялость, монотонный крик. Если не признаки будут слабовыраженными, если риск выписки из родильного отделения без оказания медицинской помощи. Обычно болезнь проявляет себя на 4 день жизни, требует срочного проведения обменного переливания крови. Это предотвращает развитие необратимых последствий.

Спустя несколько недель развития патологического состояния возникают такие симптомы, как ригидность затылочных мышц, «негнущиеся» конечности, судорожная поза с выгибанием спины, выбухание большого родничка, тремор рук, судороги, резкий мозговой крик. 

Поскольку картина болезни формируется медленно от нескольких дней до недель, за это время часто возникают необратимые последствия в ЦНС. Заболевание окончательно проявляется к 3 – 5 месяцу жизни, приводит к параличам, ДЦП, глухоте, задержкам психического развития. Для предотвращения развития патологии необходимо отслеживать уровень билирубина. При необходимости сократить количество процедур грудного вскармливания. Провести фототерапию или обменное переливание.

Преимущества АО «СЗЦДМ»

Проверить уровни всех форм билирубина, а также выяснить причину нарушения билирубинового обмена можно в одной из лабораторий АО «СЗЦДМ». Это крупнейший центр, проводящий все виды лабораторных исследований, в котором также можно записаться на прием к узким специалистам. 

Северо-Западный центр доказательной медицины выбирают потому, что при нем работает сеть собственных лабораторий с новейшим оборудование, а также:

• 
  трудятся квалифицированные медицинские и доброжелательные сотрудники;

• 
  гарантирована высокая точность и быстрая готовность результатов;

• 
  забор материалов можно провести на дому и в терминале, где созданы комфортные условия для анонимности;

• 
  забрать результаты можно несколькими способами.

Еще одно отличительное преимущество ― удобное расположение лабораторий в местах транспортной доступности.

Получить подробную информацию можно по телефону: 8 (800) 234-42-00. 

Анализы

перейти к анализам

Обмен билирубина, обмен билирубина при повреждении печени

1. «Обмен билирубина, обмен билирубина при повреждении печени»

Кафедра внутренних болезней и эндокринологии
«Обмен билирубина,
обмен билирубина при
повреждении печени»
Приготовил: Батиров Бехзод
Желтуха – желтое окрашивание кожи и слизистых оболочек, связанное
с накоплением в них билирубина вследствие гипербилирубинемии.
Возникновение желтухи всегда связано с нарушением обмена билирубина.
Основной источник билирубина – гемоглобин. Он превращается в
билирубин в клетках ретикуло-гистиоцитарной системы, главным образом
в печени, селезенке, костном мозге. За сутки распадается примерно 1%
эритроцитов и из гемоглобина образуется 100-300 мг билирубина.
Приблизительно 20% билирубина образуется не из гемоглобина зрелых
эритроцитов, а из других гемсодержащих веществ. Этот билирубин
называется шунтовым или ранним. Он образуется из гемоглобина
распадающихся в костном мозге эритробластов, незрелых ретикулоцитов,
из миоглобина, тканевых цитохромов, каталаз, триптофанпирролазы
печени.
Образующийся билирубин поступает в кровь. Так как он нерастворим
в воде при физиологическом рН крови, для транспортировки в крови он
связывается с носителем – главным образом, альбумином.
Печень выполняет три важнейшие функции в обмене билирубина:
захват билирубина из крови гепатоцитами, связывание билирубина с
глюкуроновой кислотой и выделение связанного (конъюгированного)
билирубина из гепатоцитов в желчные капилляры. Перенос билирубина из
плазмы в гепатоцит происходит в печеночных синусоидах. Свободный
(непрямой, неконъюгированный) билирубин отщепляется от альбумина в
цитоплазменной мембране, внутриклеточные протеины гепатоцита
захватывают билирубин и ускоряют его перенос в гепатоцит.
Поступив в гепатоцит, непрямой (неконъюгированный) билирубин
переносится в мембраны эндоплазматической сети, где связывается с
глюкуроновой кислотой под влиянием фермента УДФглюкоронилтрансферазы. Соединение билирубина с глюкуроновой кислотой
делает его растворимым в воде, что делает возможным переход его в желчь,
фильтрацию в почках и обеспечивает быструю (прямую) реакцию с
диазореактивом (прямой, конъюгированный, связанный билирубин).
Далее билирубин выделяется из печени в желчь с помощью
цитоплазматических мембран билиарного полюса гепатоцита, лизосом и
аппарата Гольджи. Экскреция билирубина из гепатоцита в желчь находится под
контролем гормонов гипофиза и щитовидной железы. Билирубин в желчи
входит в состав макромолекулярных агрегатов (мицелл), состоящих из
холестерина, фосфолипидов, желчных кислот и незначительного количества
белка.
Билирубин поступает в кишечник и под действием бактериальных
дегидрогеназ превращается в уробилиногеновые тела. Основное количество
уробилиногена из кишечника выделяется с калом в виде стеркобилиногена, на
воздухе превращающегося в стеркобилин. Часть уробилиногена всасывается
через стенку тонкой кишки и попадает в воротную вену, затем в печень, где
расщепляется. Часть уробилиногена из крови поступает в почки и выделяется в
виде уробилина с мочой.
Нормальное содержание билирубина в крови: общий – 0,5-20,5 мкмоль/л;
коньюгированный (прямой) – 0-4,3 мкмоль/л; неконьюгированный (непрямой)
– 0-16,2 мкмоль/л.
Видимая желтуха появляется при билирубинемии 34 мкмоль/л. Раньше всего
желтуха появляется на склерах, на небе и под языком. При осмотре можно
различить следующие оттенки желтухи:
— оранжево-красный (rubinicterus) или шафраново-желтый при печеночной
(паренхиматозной) желтухе;
— лимонно-желтый (flavinicterus) при надпеченочной (гемолитической)
желтухе;
— зеленый (verdinicterus) прі подпеченочной (механіческой) желтухе;
-темно-олівковый (icterus melas) при очень длительном холестазе.
Следует помнить о ложной (экзогенной) желтухе вследствие нарушения
обмена каротина и отложении его в коже.
Выделяют следующие виды желтух.
1. Надпеченочная (гемолитическая).
2. Печеночная (паренхиматозная).
3. Подпеченочная (механическая).
Концентрация общего билирубина в крови здорового человека
составляет 1,7-17 мкмоль/л (0,1-1 мг/дл), при этом прямой билирубин не должен
превышать уровень 4,3 мкмоль/л, а непрямой — 17,1.
Повышение концентрации билирубина в крови — гипербилирубинемия может быть обусловлено увеличением образования билирубина, превышающим
способность гепатоцитов его конъюгировать и экскретировать в кишечник,
закупоркой желчевыводящих протоков, генетическими дефектами ферментов и
белков, участвующих в метаболизме билирубина в печени. Когда концентрация
билирубина в крови превышает норму более чем в 2,5 раза, он поступает в
ткани, окрашивая их в желтый цвет. Пожелтение склер глаз, кожи и слизистых
оболочек из-за отложения в них билирубина называют желтухой.

11. Дифференциальная диагностика желтух

Гемолитическая (надпеченочная) желтуха является следствием ускоренного
гемолиза эритроцитов при генетических дефектах глюкозо-6-фосфат
дегидрогеназы, пируваткиназы или белков плазматической мембраны
эритроцитов,
отравлении
сильными
окислителями,
переливании
несовместимых групп крови. При этом увеличивается по сравнению с нормой
поступление билирубина в кровь и образование непрямого билирубина. Уровень
непрямого билирубина в крови возрастает в 2-3 раза по сравнению с нормой, так
как потенциальная способность гепатоцитов инактивировать билирубин
ограничена. В моче и кале повышено содержание уробилина и стеркобилина,
соответственно.
Печеночно-клеточная (печеночная) желтуха сопровождает
разные формы гепатита. В этом случае снижается способность
гепатоцитов захватывать билирубин из крови и экскретировать
его в кишечник, поэтому в крови повышается концентрация
прямого и непрямого билирубина, а в моче и кале снижается
содержание конечных продуктов распада гема. Поскольку
концентрация прямого билирубина в крови превышает почечный
порог, то он фильтруется в мочу, окрашивая ее в коричневый цвет.
Из-за снижения содержания стеркобилина кал больных светлый.
Механическая (подпеченочная) желтуха является результатом
нарушения секреции желчи, вызванным закупоркой желчных
протоков камнями или послеоперационными рубцами. В крови
повышается концентрация непрямого и прямого билирубина,
который поступает в мочу, придавая ей коричневый цвет. В моче и
кале отсутствуют уробилин и стеркобилин, поэтому кал больных
ахолический (бесцветный).
Желтуха новорожденных — это «физиологическая» желтуха. Она
обусловлена большим по сравнению со взрослым организмом количеством
эритроцитов в расчете на массу тела. После рождения ребенка эритроциты
разрушаются, так как HbF замещается HbA. Кроме того, у новорожденных
может наблюдаться запаздывание «включения» гена глюкуронилтрансферазы,
недостачная способность гепатоцитов улавливать билирубин из крови и
экскретировать прямой билирубин в желчь. Неконъюгированный билирубин
проходит через гематоэнцефалический барьер и, являясь разобщителем
окислительного фосфорилирования, снижает синтез АТФ в клетках головного
мозга и вызывает пирогенное действие. Дегенеративные изменения нервных
клеток приводят к билирубиновой энцефалопатии. Новорожденным
назначают барбитураты для индукции синтеза глюкуронилтрансферазы.
Кроме того, для снижения уровня неконъюгированного билирубина
используют фототерапию новорожденных сине-зеленым светом с длиной
волны 620 нм. В результате такого облучения билирубин окисляется и
превращается в гидрофильные фотоизомеры, которые поступают в почки и
выводятся из организма с мочой.
Наследственные желтухи обусловлены генетическими дефектами
белков, участвующих в метаболизме билирубина в печени.
Например, синдром Жильбера связан с генетическими дефектами
белков, захватывающих билирубин из крови, синдром Дубина-Джонса с дефектом белков, участвующих в экскреции прямого билирубина в
кишечник, а при синдроме Криглера-Найяра нарушена первичная
структура глюкуронилтрансферазы.
Лабораторные показатели
Надпеченочная желтуха
Печеночная желтуха
(печеночно-клеточная)
Подпеченочная желтуха
Билирубин плазмы
Повышен за счет
неконъюгированной фракции
Повышен преимущественно за счет Повышен за счет конъюгированной
конъюгированной фракции
фракции
Билирубин в моче
Отсутствует
Значительно повышен
Значительно повышен

Обмен билирубина в организме. Причины желтухи

Желчные пигменты представляют собой продукты расщепления гемма. Первичный продукт катаболизма гемма- тетрапиррол. Он в организме с помощью ферментов превращается в билирубин. Эти вещества в воде не растворяются. Вместе с белками крови – альбуминами билирубин попадает в печень и конъюгируется. Конъюгация в печени делает из билирубина водорастворимое вещество, и происходит это с помощью реакции с  глюкуроновой кислотой. Билирубин выделяется в желчь, которая поступает в кишечник, и таким образом выводится с организма.

Механизмы и цели конъюгации билирубина в печени

Билирубин в свободном виде, который поступает из крови в печень, связывается с глюкуроновой кислотой. Этот процесс происходит в гладком эндоплазматическом ретикулуме с участием набора ферментов УДФ- глюкуронилтрансферазы и УДФ- глюкуроновой кислоты. При этом синтезируются моно- и диглюкурониды. Билирубин- глюкуронид — это прямой, связанный  или конъюгированный билирубин.

После образования конъюгированного билирубина он выделяется в желчные протоки АТФ- зависимым переносчиком. При попадании в кишечник бактериальная в- глюкуронидаза превращает билирубин в свободный билирубин. При этом небольшое количество прямого билирубина может попадать из желчи в кровь по межклеточным промежуткам. Таким образом, в плазме крови присутствуют одновременно две формы билирубина — прямой и непрямой.

Превращение билирубина в кишечнике. Виды билирубина

При попадании из желчных протоков в кишечник конъюгированный билирубин подвергается действию кишечной микрофлоры, и прямой билирубин превращается в мезобилирубин и мезобилиноген (уробилиноген). Некоторая часть этих соединений попадает в кровь и переносится в печень. В печени мезобилирубин и уробилиноген окисляются до ди- и трипироллов. В здоровом и нормально функционирующем организме такие соединения билирубина не попадают в мочу и кровь человека. Они полностью остаются в клетках печени. Остаточная часть билирубина в толстом кишечнике под действием микрофлоры превращается в стеркобилин, который окрашивает кал в коричневый цвет. Таким образом билирубин выводится с организма.

Повышенный билирубин при нарушении процесса конъюгации

При снижении активности билирубинглюкуронилтрансферазы нарушается процесс конъюгации билирубина в печени и наблюдается повышенный билирубин за счет непрямого билирубина. Такой процесс наблюдается у новорожденных, у которых фермент еще не функционирует должным образом. При этом кожа и склеры желтеют, а уровень билирубина в крови не выше 150мг/л. Это состояние физиологичное и проходит бесследно на второй неделе жизни. У недоношенных деток желтуха затягивается иногда до 4 недель. При этом уровень билирубина может достигать около 200мг/л. Такая ситуация опасна тем, что может развиться билирубиновая энцефалопатия.

Также есть заболевание, которое не дает созреть глюкуронилтрансферазе. Это заболевание щитовидной железы – гипотиреоз. Билирубин при гипотиреозе может достигать 350мг/л.

Наследственные нарушения конъюгации билирубина в печени

Существуют патологии и синдромы, которые сопровождаются дефектами синтеза глюкуронилтрансферазы и нарушением процесса конъюгации билирубина в печени.

• Синдром Криглера–Наияра, который имеет две формы. 1 тип — полное отсутствие глюкуронилтрансферазы, 2 тип — частичная недостаточность фермента. Этот синдром наследуется по аутосомно-рецессивному типу. 1 тип может вызывать повышение концентрации билирубина в крови до 340 мг/л. У деток первого года жизни синдром может вызывать ядерную желтуху, что иногда приводит к летальным исходам. При синдроме Криглера- Наияра эффективна фототерапия, которая позволяет снизить уровень билирубина до 50%. Но в последующих периодах возможно развитие ядерной желтухи.

При втором типе синдрома гипербилирубинемия менее высокая. Отличить типы синдрома Криглера- Наияра можно по эффективности лечения фенобарбиталом. При втором типе уровень билирубина и часть неконьюгированного билирубина снижаются, а содержание моно- и диконъюгатов в желчи увеличивается. При первом типе концентрация билирубина в сыворотке крови не снижается.

• Синдром Дубина- Джонсона представляет собой доброкачественную желтуху с хроническим течением, при которой характерно наличие темного пигмента в центролобулярной области гепатоцитов. Часто такую печень называют «шоколадной». При синдроме отмечаются дефекты в секреции желчи, порфиринов и темного пигмента. Развитие синдрома провоцируется нарушением транспорта в желчь органических анионов. Синдром Дубина- Джонсона не сопровождается зудом кожи, а уровень желочной фосфотазы и желчных кислот остается в норме.
• Синдром Ротора – это семейное идиопатическое заболевание, при котором наблюдается одинаковое повышение прямого и непрямого билирубина. Синдром Ротора очень схож с синдромом Дубина- Джонсона, однако при нем не наблюдается темного пигмента в гепатоцитах. При этой патологии нарушается захват неконъюгированного билирубина клетками печени. Проявляется синдром хронической желтухой, иктеричностью кожи и слизистых оболочек.

Причины приобретенного повышения билирубина в печени

Приобретенные нарушения активности глюкуронилтрансферазы могут быть спровоцированы приемом некоторых лекарственных средств и патологией печени. Повреждение клеток печени приводит к снижению функции выделения больше, чем функция связывания билирубина. Поэтому при заболевании печени всегда повышенный билирубин в основном за счет конъюгированного билирубина.

• Гипербилирубинемия за счет превышения в крови прямого билирубина. Нарушения выделения билирубина в желчные протоки приводит к гипербилирубинемии и гипербилирубинурии. При обнаружении билирубина в моче это свидетельствует о повышенном содержании в крови прямого билирубина. По этому анализу определяют тип желтухи. Ведь желтуха бывает на фоне обструкции желчных протоков и на фоне гепатоцеллюлярных заболеваний.
• Приобретенные нарушения функции фермента глюкуронилтрансферазы появляются на фоне приема лекарственных препаратов, которые влияют на строение и функцию гепатоцитов.

 Также заболевания печени, такие как цирроз и гепатит, провоцируют нарушения активности фермента. Когда повреждаются печеночные клетки, между желчными путями, кровеносными и лимфатическими сосудами появляются протоки, через которое желчь поступает в кровь. Отекшие из-за патологического процесса гепатоциты сдавливают желчные протоки и вызывают механическую желтуху.

Пигментный обмен

В Клинико-диагностической лабораторий производится определение следующих показателей пигментного обмена:

• Билирубин общий.
• Билирубин прямой.

Что такое пигментный обмен?

Под пигментным обменом понимается совокупность сложных превращений различных окрашенных веществ в организме человека. Наиболее изученным является пигмент крови – гемоглобин. Промежуточным этапом его метаболизма является образование билирубина, превращения которого в основном происходят в печени.

В печени происходит его связывание с глюкуроновой кислотой и называется конъюгированным (прямым), а свободный билирубин – непрямым (неконъюгированным). В таком виде (свыше 97% конъюгированного, остальное – неконъюгированный билирубин) билирубин поступает из печени в желчь и в тонкую кишку, где происходят дальнейшие его превращения.

Возрастание уровня билирубина в сыворотке крови называется гипербилирубинемией. Это состояние может быть следствием образования билирубина в большем количестве, чем то, которое нормальная печень не может экскретировать; повреждений печени, нарушающих экскрецию билирубина в нормальных количествах, а также вследствие закупорки желчевыводящих протоков печени, что препятствует выведению билирубина.

Во всех этих случаях билирубин накапливается в крови и по достижении определенной концентрации диффундирует в ткани, окрашивая их в желтый цвет. Это состояние называется желтухой.

От того, какая форма билирубина преобладает в сыворотке крови, неконъюгированная (непрямая) или конъюгированная (прямая), гипербилирубинемия классифицируется как неконъюгированная и конъюгированная.

В клинической практике наиболее широкое распространение получило деление желтух на гемолитические, паренхиматозные и обтурационные. Гемолитические и паренхиматозные желтухи – это неконъюгированная, а обтурационные – это конъюгированная гипербилирубинемия.

Причины увеличение содержание билирубина в крови:

1. увеличение интенсивности гемолиза эритроцитов;
2. поражение паренхимы печени с нарушением ее билирубинвыделительной функции;
3. нарушение оттока желчи из желчных путей в кишечник;
4. выпадение ферментного звена, обеспечивающего биосинтез глюкуронидов билирубина;
5. нарушение печеночной секреции прямого билирубина в желчь.

Определение уровня билирубина и различных его форм позволяет решить следующие задачи:

• выявление увеличенного содержания билирубина в крови в тех случаях, когда при осмотре больного желтуха не выявляется или ее наличие вызывает сомнение. Желтушная окраска кожи появляется тогда, когда содержание билирубина в крови превышает 30-35 мкмоль/л;
• объективная оценка степени билирубинемии;
• дифференциальная диагностика различных видов желтух;
• оценка течения заболевания путем повторных исследований.

Билирубин общий

Билирубин общий это желто-красный гемохромный пигмент, который образуется в печени и в ретикулоэндотелиальной системе селезенки в результате распада гемоглобина, миоглобина и цитохромов. При разрушении эритроцитов в ретикулоэндотелиальной системе селезенки освобождается гемоглобин, который переходит в свободный (неконъюгированный, непрямой) билирубин. С кровью непрямой билирубин в комплексе с альбумином переносится в печень , где связываясь с глюкауроновой кислотой образуется новое соединение — прямой (связанный, конъюгированный) билирубин, выделяющийся с желчью. Вместе неконъюгированный и конъюгированный билирубины составляют общий билирубин сыворотки крови. Свободный билирубин практически нерастворим в воде, липофилен и поэтому легко растворяется в липидах мембран клеток и митохондрий, проникая в мембраны митохондрий нарушает метаболические процессы в клетках. Связанный (конъюгированный, прямой) билирубин, водорастворимый и менее токсичный, активно экскретируется в желчные протоки и выводится с желчью. В норме прямой билирубин не преодолевает барьер между клетками печени и капиллярами.

Повышение билирубина в сыворотке крови называется гипербилирубинемией, желтушная окраска кожи и слизистых (желтуха) появляется когда концентрация билирубина в крови превышает 30-35 мкмоль/л. В зависимости от того, за счёт какого билирубина (прямого или непрямого) повышен общий билирубин крови гипербилирубинемия классифицируется как постгепатитная (неконъюгированная) и регургитационная (конъюгированная) соответственно. В клинической практике классификация гипербилирубинемии выглядит следующим образом: гемолитические желтухи( повышенная продукция билирубина вследствие усиленного гемолиза эритроцитов), паренхиматозные желтухи (вследствие пониженной способности к метаболизму и транспорту против градиента в желчь гепатоцитами), обтурационные (вследствие механических затруднений желчевыделения). Гемолитические и паренхиматозные желтухи связаны с повышением уровня неконъюгированного билирубина, обтурационные — конъюгированного. Встречаются также и смешанные желтухи. Примером может служить ситуация , когда при длительном нарушении оттока желчи (механическая желтуха) вовлекаются в процесс печеночные клетки, и вследствие их поражения — затрудняется экскреция прямого билирубина в желчные капилляры, он попадает непосредственно в кровь, кроме того, снижается способность печеночных клеток синтезировать билирубин-глюкурониды, вследствие чего количество непрямого билирубина также увеличивается.

Следущая классификация гипербилирубинемии:

 

• Надпеченочная гипербилирубинемия – заболевания внепеченочного происхождения, при которых преобладает повышение содержания свободного (непрямого) билирубина (экстракорпускуклярные гемолитические анемии (гемолиз вследствии переливания несовместимой крови по групповой принадлежности ABO и резус-фактору ), корпускулярные гемолитические анемии (серповидноклеточная анемия, сидеробластная анемия, сфероцитоз, В-12 дефицитная анемия), гемолитические заболевания новорожденных и желтуха новорожденных).
• Печеночная гипербилирубинемия — заболевания печени с преимущественным повышением связанного (прямого) билирубина, ( цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома, острый и хронический вирусные гепатиты).
• Постпеченочная гипербилирубинемия — заболевания постпеченочного происхождения с преимущественным преобладанием содержания связанного (прямого) билирубина (внепеченочный холестаз и отторжение печени после пересадки).

Существуют и хронические врожденные гипербилирубинемии. К ним относятся синдром Криглера-Найяра I (врожденная негемолитическая желтуха), синдром Криглера-Найяра II , Болезнь Жильбера — это неконъюгированные типы гипербилирубинемий; синдром Дабина-Джонсона (хроническая идиопатическая желтуха), синдром Ротора — конъюгированная гипербилирубинемия. Для дифференциальной диагностики хронических врожденных и приобретенных гипербилирубинемий необходимо оценивать комплекс лабораторных показателей (не только определение уровня общего билирубина с процентным соотношением прямого и непрямого билирубинов , но и такие печеночные ферменты как ГГТП, а также уровень АЛТ и Щелочной фосфатазы.

Рутинные лабораторные исследования обычно включают определение общего билирубина и прямого билирубина. Величина непрямого (свободного) билирубина рассчитывается как разница между общим и прямым билирубинами.

Врач общей практики, терапевт, инфекционист, гастроэнтеролог, педиатр, неонатолог, хирург, гематолог.

Норма билирубина у женщин

Норма билирубина в крови у женщин: референсные значени

Клиническое значение имеет оценка обеих фракций билирубина. Чтобы определить уровень билирубина, проводят биохимический анализ крови, и оценивают содержание как прямого, так и общего билирубина. Последний включает в себя количество билирубина в целом: и прямого, и непрямого. Уровень непрямого билирубина у женщин (впрочем, как и у мужчин) рассчитывается исходя из содержания общей и прямой фракции . Диапазон нормальных значений билирубина зависит от наборов, используемых в конкретной лаборатории, соответственно, диапазон референсных значений разнится от лаборатории к лаборатории.

По данным литературы нормальные показатели общего билирубина сыворотки крови составляют 3,4–20,4 мкмоль/л, непрямой билирубин в норме представлен значениями до 16,5 мкмоль/л, прямой билирубин — от 0 до 5,1 мкмоль/л.⁹

Как может проявляться повышенный уровень билирубина?

При увеличении концентрации пигмента в крови могут возникать различные симптомы в зависимости от причины. При незначительном отклонении от нормы признаков, которые позволили бы подозревать какие-то проблемы со здоровьем, может не быть. При умеренном повышении уровня пигмента может появляться желтуха — кожа и склеры приобретают желтый оттенок.

Механизм развития желтухи прост: из-за повышения в крови уровня билирубина, имеющего желтоватый оттенок, изменяется цвет кожных покровов и слизистых оболочек. Кроме того, при повышении уровня билирубина в крови может наблюдаться окрашивание мочи в темный цвет, а в кал, наоборот, билирубин в таком случае почти не поступает, поэтому он обесцвечивается¹.

Желтуха — основной симптом гипербилирубинемии (повышения уровня билирубина в крови). Ей может сопутствовать ряд других симптомов, таких как, например, увеличение печени и/или увеличение селезенки^1,2.

Желтуха кожных покровов, связанная с повышением уровня билирубина у женщин, может быть симптомом нескольких
десятков заболеваний и состояний. Рассмотрим самые распространенные.

Желчнокаменная болезнь (холелитиаз) — хроническое заболевание, при котором в желчных путях образуются камни. Его выявляют у 10-15% населения, причем у женщин в 2-3 раза чаще, чем у мужчин, что связывают с влиянием женских половых гормонов. Повышается риск развития холелитиаза и при беременности, особенно при повторной, а также на фоне заместительной гормональной терапии во время климакса².

Желчнокаменная болезнь может длительное время протекать бессимптомно, однако при обструкции желчных путей камнем или развитии воспаления заболевание дает о себе знать. Классические симптомы обострения (желчные/печеночные колики)– боль, вздутие живота, рвота. К ним может присоединяться желтуха, причем показатель билирубина увеличен умеренно (общий обычно менее 85,5 мкмоль/л, прямой менее 5 мг/дл)².

Синдром Жильбера — врожденное генетическое заболевание, при котором нарушается обмен билирубина.
Встречается у 5-7% молодых людей во всем мире. Примерно 30% всех желтух вызваны синдромом Жильбера.
Обычно болезнь протекает бессимптомно и выявляется случайно при проведении биохимического анализа крови, когда обнаруживают повышение уровня билирубина³.

Нарушение функции печени — одна из распространенных причин повышения уровня билирубина в крови у
женщин и мужчин. Поражение печени может быть вызвано рядом заболеваний, в том числе:

• цирроз печени⁴;
• аутоиммунные заболевания, например, аутоиммунный гепатит⁵;
• вирусные гепатиты6^6,7,8.

Гемолитическая анемия — заболевание, вызванное повышенным разрушением эритроцитов. Может быть наследственным и приобретенным. При обострении заболевания (так называемом гемолитическом призе) могут наблюдаться общая слабость, повышение температуры тела, головную боль, снижение аппетита, тошнота, иногда рвота, боль в животе или чувство тяжести в левом подреберье. Моча темнеет иногда до темно-бурого или даже черного цвета, кал обесцвечивается, слизистые и кожные покровы желтеют. При проведении биохимического анализа крови выявляется повышение непрямой фракции билирубина⁷.

Повышение уровня билирубина при беременности

Желтуха и повышение уровня билирубина у женщин во время беременности могут быть вызваны рядом заболеваний.

Внутрипеченочный холестаз — вторая по распространенности причина высокого уровня билирубина у женщинво время беременности, однако о ней стоит поговорить в первую очередь. Причиной желтухи при беременности становится внутрипеченочный холестаз в ¼ случаев. Это заболевание также называют холестатическим гепатозом беременных, доброкачественным рецидивирующим холестазом беременных, зудом беременных. До сих пор точно неизвестно, почему возникает заболевание. Считается, что заболевание развивается у женщин, имеющих генетическую предрасположенность к необычной холестатической реакции на вырабатываемые во время беременности гормоны⁸.

Заболевание проявляется обычно в III триместре беременности и купируется самостоятельно после родов. Симптомы холестаза беременных⁸:

• кожный зуд, один из первых и основных признаков;
• желтуха, обычно умеренная, сопровождающаяся потемнением мочи и осветлением кала. однако в некоторых случаях желтухи может не наблюдаться.

При биохимическом анализе крови у женщин с холестазом беременных выявляют повышение уровня билирубина в крови, как правило, не более чем в 5 раз по сравнению с нормой8.⁸.

Желтуха у беременных при некоторых заболеваниях может сопровождаться длительной многократной рвотой.

Острая жировая дистрофия печени беременных.

Ранее применялось название «острый жировой гепатоз беременных» – редкое, встречающееся с частотой 1 случай на 13 000 родов, осложнение беременности. Причина не установлена; обычно наблюдается у молодых первородящих в III триместре беременности⁸.

Острые вирусные гепатиты — основная причина желтухи у будущих мам: на них приходится до половины случаев повышения билирубина у женщин, ожидающих ребенка. Заболевание может развиваться на любыхсроках беременности, а его симптомы очень разнообразны
⁸.

Когда показано обменное переливание крови при желтухе новорожденных?

Оценка и лечение неонатальной гипербилирубинемии

1. Бутани В.К.,
Старк AR,
Lazzeroni LC, г.

и другие.;
Оценка первичного клинического тестирования и оценка риска для универсального скрининга на группу скрининга гипербилирубинемии.Скрининг перед выпиской на тяжелую неонатальную гипербилирубинемию позволяет выявить младенцев, нуждающихся в фототерапии. Дж. Педиатр .
2013; 162 (3): 477–482 ….

2. Сгро М,
Кэмпбелл Д.,
Шах В.
Заболеваемость и причины тяжелой неонатальной гипербилирубинемии в Канаде. CMAJ .
2006. 175 (6): 587–590.

3. Гамалелдин Р,
Искандер I,
Сеуд I,

и другие.
Факторы риска нейротоксичности у новорожденных с тяжелой неонатальной гипербилирубинемией. Педиатрия .
2011; 128 (4): e925 – e931.

4. Майзелс М.Дж.,
Бутани ВК,
Боген Д,
Ньюман ТБ,
Старк AR,
Watchko JF.
Гипербилирубинемия у новорожденного> или = 35 недель беременности: обновленная информация с уточнениями. Педиатрия .
2009. 124 (4): 1193–1198.

5. Подкомитет Американской академии педиатрии по гипербилирубинемии.
Ведение гипербилирубинемии у новорожденного на сроке 35 и более недель [опубликованная поправка опубликована в Pediatrics.2004; 114 (4): 1138]. Педиатрия .
2004. 114 (1): 297–316.

6. IP S,
Чанг М,
Кулиг Дж.,

и другие.;
Подкомитет Американской академии педиатрии по гипербилирубинемии.
Основанный на фактах обзор важных вопросов, касающихся неонатальной гипербилирубинемии. Педиатрия .
2004; 114 (1): e130 – e153.

7. Майзелс М.Дж.,
Дериддер Дж. М.,
Кринг Е.А.,
Баласубраманиам М.
Стандартные чрескожные измерения билирубина в сочетании с клиническими факторами риска улучшают прогноз последующей гипербилирубинемии. Дж Перинатол .
2009. 29 (9): 612–617.

8. Керен Р.,
Луан Х,
Фридман С,
Сэддлмайр S,
Cnaan A,
Бутани ВК.
Сравнение альтернативных стратегий оценки риска для прогнозирования значительной неонатальной гипербилирубинемии у доношенных и недоношенных детей. Педиатрия .
2008; 121 (1): e170 – e179.

9. Керен Р.,
Бутани ВК,
Луан Х,
Нихтанова С,
Cnaan A,
Schwartz JS.Выявление новорожденных с риском значительной гипербилирубинемии: сравнение двух рекомендуемых подходов. Арка Дис Детский .
2005. 90 (4): 415–421.

10. Целевая группа превентивных служб США.
Скрининг младенцев на гипербилирубинемию для предотвращения хронической билирубиновой энцефалопатии: рекомендация Целевой группы профилактических служб США. Педиатрия .
2009. 124 (4): 1172–1177.

11. Американская академия семейных врачей.Клинические рекомендации: гипербилирубинемия, младенцы. https://www.aafp.org/patient-care/clinical-recommendations/all/hyperbilirubinemia.html. По состоянию на 10 марта 2014 г.

12. Трикалинос Т.А.,
Чанг М,
Лау Дж,
Ип С.
Систематический обзор скрининга на билирубиновую энцефалопатию у новорожденных. Педиатрия .
2009. 124 (4): 1162–1171.

13. Кузневича МВт,
Эскобар Г.Дж.,
Ньюман ТБ.
Влияние универсального скрининга билирубина на тяжелую гипербилирубинемию и использование фототерапии. Педиатрия .
2009. 124 (4): 1031–1039.

14. Петерсен-младший,
Окородуду АО,
Мохаммад А.А.,
Фернандо А,
Shattuck KE.
Связь чрескожного тестирования на билирубин в больнице со снижением частоты повторных госпитализаций по поводу гипербилирубинемии. Clin Chem .
2005. 51 (3): 540–544.

15. Суреш Г.К.,
Кларк RE.
Экономическая эффективность стратегий, направленных на предотвращение ядерной желтухи у новорожденных. Педиатрия .2004. 114 (4): 917–924.

16. Баррингтон К.Дж., Шанкаран К. Канадское педиатрическое общество; Комитет по плодам и новорожденным. Рекомендации по выявлению, лечению и профилактике гипербилирубинемии у доношенных и поздних недоношенных новорожденных. http://www.cps.ca/en/documents/position/hyperbilirubinemia-newborn. По состоянию на 20 января 2014 г.

17. Варваригу А,
Фузас С,
Скилогианни Э,
Мантагу L,
Bougioukou D,
Мантагос С.
Чрескожная номограмма билирубина для прогнозирования значительной неонатальной гипербилирубинемии. Педиатрия .
2009. 124 (4): 1052–1059.

18. Бессер I,
Перри Ж.,
Меснер О,
Змора Э,
Токер А.
Рекомендованные результаты анализов крови для новорожденных, которым требуется фототерапия по поводу гипербилирубинемии. Иср Мед Ассо Дж. .
2010. 12 (4): 220–224.

19. Майзельс М.Дж.,
Кринг Э.
Восстановление уровня билирубина в сыворотке после интенсивной фототерапии. Arch Pediatr Adolesc Med .
2002. 156 (7): 669–672.

20. Ас-Саеди С.А.
Отскок гипербилирубинемии у доношенных детей после фототерапии. Саудовская медицина J .
2002. 23 (11): 1394–1397.

21. Кумар П.,
Чавла Д,
Деорари А.
Световая диодная фототерапия неконъюгированной гипербилирубинемии у новорожденных. Кокрановская база данных Syst Rev .
2011; (12): CD007969.

22. Акобенг А.К.
Желтуха новорожденных. Клин Эвид Краткое .
2004; 12: 84–85.

23.Ньюман ТБ,
Кузневича МВт,
Лильестранд П,
Wi S,
Маккаллох C,
Эскобар GJ.
Количество, необходимое для лечения фототерапией в соответствии с рекомендациями Американской академии педиатрии. Педиатрия .
2009. 123 (5): 1352–1359.

24. Аспберг С.,
Дальквист Дж.
Кахан Т,
Келлен Б.
Подтвержденная связь между неонатальной фототерапией или желтухой новорожденных и риском детской астмы. Педиатр Аллергия Иммунол .2010; 21 (4 пт 2): e733 – e739.

25. Дальквист Г,
Каллен Б.
Показания к тому, что фототерапия является фактором риска инсулинозависимого диабета. Уход за диабетом .
2003. 26 (1): 247–248.

26. Матичард Э.,
Le Hénanff A,
Сандерс А,
Легуядек Дж.,
Крикс Б,
Декамп В.
Влияние неонатальной фототерапии на количество меланоцитарных невусов у детей. Арка Дерматол .
2006. 142 (12): 1599–1604.

27.Бауэр Дж.
Бюттнер П.,
Лютер H,
Виркер Т.С.,
Möhrle M,
Гарбе К.
Фототерапия синим светом желтухи новорожденных не увеличивает риск развития меланоцитарных невусов. Арка Дерматол .
2004. 140 (4): 493–494.

28. Кемпер К.,
Форсайт Б,
Маккарти П.
Желтуха, прекращение грудного вскармливания и уязвимый ребенок. Педиатрия .
1989. 84 (5): 773–778.

29. Brethauer M,
Кэри Л.Материнский опыт лечения желтухи новорожденных. MCN Am J Matern Детские сестры .
2010. 35 (1): 8–14.

30. Усатин Д,
Лильестранд П,
Кузневича МВт,
Эскобар Г.Дж.,
Ньюман ТБ.
Влияние желтухи новорожденных и фототерапии на частоту амбулаторных посещений в первый год. Педиатрия .
2010. 125 (4): 729–734.

31. Gourley GR.
Кормление грудью, желтуха новорожденных и ядерная желтуха. Семин Неонатол .2002. 7 (2): 135–141.

32. Бертини Г.,
Дэни С,
Трончин М,
Rubaltelli FF.
Действительно ли грудное вскармливание способствует ранней желтухе новорожденных? Педиатрия .
2001; 107 (3): E41.

33. Уиллис СК,
Хэннон PR,
Scrimshaw SC.
Влияние опыта матери с новорожденным с желтухой на отношения грудного вскармливания. J Fam Pract .
2002; 51 (5): 465.

34. Ньюман Т.Б.,
Лильестранд П,
Джереми Р.Дж.,

и другие.;
Группа изучения желтухи и вскармливания младенцев.
Результаты среди новорожденных с уровнем общего билирубина в сыворотке 25 мг на децилитр или более. N Engl J Med .
2006. 354 (18): 1889–1900.

35. Джангаард К.А.,
Упал БД,
Доддс Л,
Аллен AC.
Результаты в популяции здоровых доношенных и недоношенных детей с уровнем билирубина в сыворотке> или = 325 мкмоль / л (> или = 19 мг / дл), родившихся в Новой Шотландии, Канада, в период с 1994 по 2000 год. Педиатрия .
2008. 122 (1): 119–124.

Обменное переливание крови | Семейная детская больница Университета Айовы Стед

Стипендиаты неонатологии штата Айова
Статус экспертной оценки: внутренняя экспертная оценка

Если необходимо обменное переливание, необходимо заказать совместимую кровь. Если при рождении ожидается серьезное поражение (т.е. отечность) младенца с резус-гемолитической болезнью, может потребоваться наличие крови в детской до родов.Запрос должен быть на O отрицательные упакованные эритроциты определенного необходимого объема и с соответствующим статусом ЦМВ. Эту кровь можно использовать одним из следующих способов:

1. Эритроциты можно вводить в виде простого переливания (с дополнительным плазманатом или без него), пока не будет достигнута стабилизация состояния младенца.
2. Эритроциты могут использоваться для частичного обменного переливания крови для резкого повышения гематокрита без изменения объема крови у ребенка с тяжелой анемией.

Когда необходимость экстренного полного обменного переливания практически очевидна, можно заранее принять меры для O-отрицательной цельной крови или O-отрицательных PRBC, ресуспендированных в свежезамороженной плазме.

Для обменных переливаний двойного объема при гемолитической болезни новорожденных или при гипербилирубинемии без гемолиза используемая кровь представляет собой упакованные клетки (тип O, резус, специфичный для младенца), ресуспендированные до желаемого гематокрита в совместимой свежезамороженной плазме.

При полицитемии часто проводят частичное обменное переливание крови (см. Раздел о полицитемии).

Хотя стандартный антикоагулянт (CPD) является кислым, кровь не требуется буферизовать. Если у ребенка тяжелая ацидемия, проконсультируйтесь с штатным неонатологом.

Если возможно, младенцу следует провести аспирацию НКО и аспирировать содержимое желудка перед процедурой.

Обменное переливание крови следует проводить под лучистым обогревателем в стерильных условиях.

Донорская кровь должна быть подогрета с помощью подогревателя крови до температуры не выше 37oC.

Во время обменного переливания крови необходимо контролировать артериальное давление, частоту дыхания, частоту сердечных сокращений и общее состояние младенцев в соответствии со стандартным протоколом медсестринского ухода.

Если концентрация билирубина в сыворотке крови находится на опасном уровне, а кровь для обменного переливания еще не готова, рассмотрите возможность введения ребенку 1 г / кг (4 мл / кг) 25% раствора малосолевого альбумина для связывания дополнительных билирубин и удерживайте его в кровотоке до тех пор, пока обмен не будет осуществлен..

Катетер в пупочную вену следует вводить до свободного кровотока непосредственно перед началом обменного переливания. См. Раздел по установке пупочных катетеров для получения информации о технике. Обменное переливание крови не следует проводить через линию пупочной артерии, за исключением случаев, когда UAC используется только для забора крови с одновременным замещением через пупочную вену или периферическую капельницу. В начале обменного переливания следует отправить первый взятый образец крови на 1) общий и прямой билирубин; 2) гемоглобин и гематокрит; 3) глюкоза; и 4) кальций.

Используйте «обменный набор для переливания крови», который содержит катетеры, запорные краны, мешок для отходов и глюконат кальция.

В идеале кровь (или коллоид в случае частичного объемного обмена) следует вводить через периферическую вену со скоростью, равной отбору крови из UVC. Если используется методика «пуш-пул» (одиночный катетер), не более 5 мл / кг массы тела следует извлекать за один раз.

Обменный объем обычно в два раза превышает объем крови младенца (обычно составляет 80 мл / кг).Общий объем обмена не должен превышать одну взрослую единицу крови (450-500 мл). Стандартный двухобъемный обмен удалит примерно 85% эритроцитов в кровотоке перед обменом и снизит уровень непрямого билирубина в сыворотке наполовину. Обмен крови должен занять не менее 45 минут.

Необходимость дополнительного приема кальция вызывает споры. Если используется, вводите от 0,5 до 1,0 мл 10% глюконата кальция внутривенно после каждых 100 мл обменной крови. Следите за частотой сердечных сокращений при брадикардии.

По окончании обменного переливания кровь должна быть отправлена ​​для определения натрия, глюкозы, кальция, общего и прямого билирубина, а также гемоглобина и гематокрита.

По окончании обменного переливания обычно удаляют катетер из пупочной вены. В случае последующего обмена можно вставить новый катетер.

Гипогликемия часто возникает в первый или второй час после обменного переливания крови. Поэтому необходимо контролировать уровень глюкозы в крови в течение первых нескольких часов после обмена.

Концентрация билирубина в сыворотке восстанавливается до значения примерно на полпути между уровнями до и после обмена через два часа после завершения обменного переливания крови. Следовательно, концентрацию билирубина в сыворотке следует контролировать через два-четыре часа после обмена, а затем каждые три-четыре часа.

Кормление может быть предпринято через два-четыре часа после обменного переливания крови.

Ведение гипербилирубинемии у новорожденных

Джон А.Widness, MD
Статус экспертной оценки: внутренняя экспертная оценка

1. Гипербилирубинемия — чрезвычайно распространенная проблема, возникающая в период новорожденности. Этиология желтухи весьма разнообразна; хотя большинство причин являются доброкачественными, каждый случай необходимо исследовать, чтобы исключить этиологию со значительной заболеваемостью.
2. Поскольку 97% доношенных детей имеют уровень билирубина в сыворотке <13 мг / дл, всем детям с уровнем билирубина в сыворотке> 13 мг / дл требуется минимальное обследование.Другими критериями нефизиологической желтухи являются видимая желтуха в первый день жизни, повышение общего уровня билирубина в сыворотке более чем на 5 мг / дл в день, уровень прямого билирубина в сыворотке крови, превышающий 1,5 мг / дл, и клиническая желтуха, сохраняющаяся дольше. у доношенных детей более 1 недели (может сохраняться дольше у детей, находящихся на грудном вскармливании).
3. После выявления желтушного младенца анализируется материнский и предшествующий неонатальный анамнез. После полного физического обследования каждому младенцу необходимо пройти минимальное обследование: уровень билирубина в сыворотке (как прямой, так и непрямой). Общий анализ крови с мазком, группа крови младенца и тесты Кумбса; Если это не указано в карте матери, следует отправить образец матери для определения типа и Кумбса.Анализ мочи и анализ мочи на восстанавливающие вещества следует проводить только при подозрении на сепсис, инфекцию мочевыводящих путей или галактоземию. Особенно имейте в виду, что у младенцев с несовместимостью по системе ABO может быть чрезвычайно быстрое повышение уровня билирубина в сыворотке крови. В связи с этим может потребоваться более частый мониторинг уровня билирубина (см. Таблицу ниже).
4. Предлагаемые рекомендации по частоте мониторинга билирубина в сыворотке у здоровых доношенных детей следующие:
   

   Рекомендации по частоте мониторинга билирубина в сыворотке у здоровых доношенных детей

   		1 день	2 дня	3 дня †
   	Явная желтуха	общий и прямой билирубин	Чрескожный билирубинометр	Чрескожный билирубинометр
   Сыворотка непрямой	5-10	повтор через 3-5 часов	повтор x 1 через 8-12 часов	повтор чрескожный билирубинометр
   билирибуин * (мг / дл) на	10-15	повтор через 3-4 часа; уведомить сотрудников / сотрудников **	повтор через 4-6 часов	повтор через 6-8 часов
   указанный день	15-20	повтор через 2-3 часа **	повтор через 2-4 часа; уведомить коллегу / сотрудников **	повторить через 4-6 часов **
   	> 20	обсуждение обменного переливания крови с персоналом **	повтор через 2-3 часа; **	повтор через 3-4 часа; уведомить коллегу / сотрудников **

   * Если прямой билирубин <1.5 мг / дл, может использоваться общий билирубин
   † Ожидает пика билирубина в сыворотке через 72 часа
   ** рассмотреть вопрос об учреждении фототерапии

   У младенцев, у которых выявлена ​​клиническая желтуха в течение первых 2-3 дней, полезно задокументировать скорость повышение уровня билирубина в сыворотке крови. Повышение> 0,5 мг / дл в час может указывать на быстрый гемолиз.

5. Необходимость фототерапии или обменного переливания крови — это индивидуальное решение, на которое влияют следующие факторы: срок беременности, вес, клиническое состояние и этиология гипербилирубинемии.Перед прекращением фототерапии проверьте уровень билирубина, а через 8–12 часов — уровень восстановления. У здоровых доношенных детей фототерапию следует использовать с осторожностью, поскольку у них низкий риск возникновения ядерной желтухи. Фототерапия более широко применяется у больных недоношенных детей, у которых менее четко определен риск возникновения ядерной желтухи.
6. Желтуха у грудного ребенка обычно не является показанием для прекращения или прерывания грудного вскармливания. Особое внимание следует уделять лекарствам, назначаемым кормящей матери, поскольку известно, что лекарственные препараты могут выделяться с грудным молоком и могут всасываться в младенце и конкурировать за сайты связывания билирубина с альбумином у новорожденного.Это может изменить критерии обмена. Младенцы, получающие фототерапию, могут продолжать получать грудное или искусственное вскармливание от своих матерей. Необходимость в добавлении воды следует решать, отслеживая изменения веса и удельный вес мочи.
7. Доношенные дети европеоидной расы в нормальных отделениях для новорожденных с клинической желтухой должны быть проверены на гипербилирубинемию с помощью чрескожной билирубинометрии. Когда показания чрескожного билирубинометра на грудины 19 или выше, будет получен уровень билирубина в сыворотке.Чрескожная билирубинометрия не может использоваться у недоношенных детей, младенцев, получающих фототерапию, или у младенцев не европеоидной расы.

* TSB указывает общий билирубин сыворотки.
† Интенсивная фототерапия должна приводить к снижению TSB на 1-2 мг / дл в течение 4-6 часов, а уровень TSB должен продолжать падать и оставаться ниже порога для обменного переливания крови. Если этого не происходит, это считается неудачей фототерапии.
‡ Доношенные дети с клинической желтухой в возрасте ≤ 24 часов не считаются здоровыми и требуют дальнейшего обследования.

Приложение Временного комитета по улучшению качества Американской академии педиатрии. Педиатрия 94: 558-565, 1994.

% PDF-1.5
%
1 0 obj
>>>
эндобдж
2 0 obj
>
эндобдж
3 0 obj
> / Font> / XObject> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / MediaBox [0 0 792.75 612.75] / Contents 17 0 R / Group> / Tabs / S / StructParents 1 >>
эндобдж
4 0 объект
> / F 4 / Dest [16 0 R / XYZ 0 792 0] / StructParent 0 >>
эндобдж
5 0 obj
> / XObject> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / Аннотации [105 0 R 108 0 R 109 0 R 110 0 R 111 0 R 112 0 R 113 0 R 114 0 R 115 0 R 116 0 R 117 0 R 118 0 R 119 0 R 120 0 R 121 0 R 122 0 R 123 0 R] / MediaBox [0 0 612.75 792.75] / Содержание 104 0 R / Группа> / Вкладки / S / StructParents 28 >>
эндобдж
6 0 obj
> / XObject> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / MediaBox [0 0 612,75 792,75] / Contents 125 0 R / Group> / Tabs / S / StructParents 46 >>
эндобдж
7 0 объект
> / XObject> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / MediaBox [0 0 612,75 792,75] / Contents 129 0 R / Group> / Tabs / S / StructParents 49 >>
эндобдж
8 0 объект
> / XObject> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / MediaBox [0 0 612.75 792.75] / Содержание 133 0 R / Группа> / Вкладки / S / StructParents 52 >>
эндобдж
9 0 объект
> / Font> / XObject> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / MediaBox [0 0 612,75 792,75] / Contents 140 0 R / Group> / Tabs / S / StructParents 56 >>
эндобдж
10 0 obj
> / Font> / XObject> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / MediaBox [0 0 612,75 792,75] / Contents 147 0 R / Group> / Tabs / S / StructParents 60 >>
эндобдж
11 0 объект
> / XObject> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / MediaBox [0 0 612.75 792.75] / Содержание 153 0 R / Группа> / Вкладки / S / StructParents 64 >>
эндобдж
12 0 объект
> / XObject> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / MediaBox [0 0 612,75 792,75] / Contents 157 0 R / Group> / Tabs / S / StructParents 67 >>
эндобдж
13 0 объект
> / ExtGState> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / Annots [169 0 R 170 0 R] / MediaBox [0 0 612,75 792,75] / Contents 161 0 R / Group> / Вкладки / S / StructParents 69 >>
эндобдж
14 0 объект
> / Font> / XObject> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / MediaBox [0 0 612.75 792.75] / Содержание 172 0 R / Группа> / Вкладки / S / StructParents 73 >>
эндобдж
15 0 объект
> / XObject> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / MediaBox [0 0 612,75 792,75] / Contents 177 0 R / Group> / Tabs / S / StructParents 76 >>
эндобдж
16 0 объект
> / XObject> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageB / ImageC / ImageI] >> / MediaBox [0 0 612,75 792,75] / Contents 181 0 R / Group> / Tabs / S / StructParents 79 >>
эндобдж
17 0 объект
>
поток
x} [- 7 X2Kwls10gLlmc0_RU ٫ n ^ VRR * J2Oo ~~ 7 wO [o ~ ӛ? @_ b] uQ ^
mN BE7 ^ 8Wo Z & u + N-T’EH, J-ΜBeQ% 8 |, z ^ EbI
YB`-lJ3BfB.> pĔ

Безопасность обменного переливания крови и исходы при неонатальной гипербилирубинемии

Из общего числа 1 247 425 младенцев ≥ 23 недель из 392 учреждений 1252 (0,1%) перенесли ЭТ. В целом количество младенцев, получающих ЭТ, снизилось с максимум 0,3% до минимум 0,05% от всех младенцев ≥ 23 недель в нашей исследуемой популяции в течение периода исследования (рис. 1). Среди младенцев, перенесших ЭТ, медиана (25–75-й процентиль) GA и масса тела при рождении младенцев, перенесших ЭТ, составляли 37 недель (33–38 недель) и 2789 г (1928–3275 г), соответственно.Незначительное большинство младенцев были мужского пола (55%), а большинство были представителями белой расы (45%) (Таблица 1). Большинство (91% [1134/1252]) исследуемой популяции получали только одну ЭТ, а 14% исследуемой популяции (176/1252) получали ИГВВ до ЭТ (Таблица 1). Тенденция использования ИГВ со временем увеличивалась; заболеваемость не превышала 7% в течение первых 6 лет исследования, затем увеличилась до 12–23% в течение последующих 7 лет, после чего заболеваемость составила 30% или выше в 4 из 5 последних лет обучения.Средний постнатальный возраст на момент ЕТ составлял 1 день (0 и 3 дня), при этом более четверти младенцев получали ЕТ в день рождения; средний послеродовой возраст при выписке составил 11 дней (7 и 24).

Рис. 1: Процент младенцев, перенесших ЭТ с течением времени.

На этом рисунке показан процент младенцев, перенесших ЭТ с 1997 по 2015 год. Обменное переливание ЭТ.

Таблица 1 Демографические характеристики младенцев, перенесших обменное переливание крови.

Наблюдалось небольшое снижение среднего уровня билирубина (мг / дл) после ЕТ со стабильными уровнями между 1 и 7 днями после ЕТ (Таблица 2).Менее половины младенцев получали респираторную поддержку до ЕТ (46% [566/1240]), а из тех, кто не получал респираторную поддержку, 69/676 (10%) получали респираторную поддержку в течение 7 дней после ЕТ. В то время как относительно большая часть младенцев получала ИВЛ до ЕТ (23% [282/1252]), немногие из детей, не получавших ИВЛ, начали получать ИВЛ в течение семи дней после ЕТ (3% [32/950]). Наиболее частым побочным эффектом ЕТ была тромбоцитопения через 7 дней после ЕТ, которая затронула 64% (646/1013) исследуемой популяции.Из 52 младенцев без оценки тромбоцитов в течение 7 дней, у которых была оценка тромбоцитов в день ЕТ, у 7 (13%) была тромбоцитопения в день ЕТ. Гиперкалиемия затронула 5% (46/886) через 7 дней после ЭТ. Из 48 младенцев без оценки калия в течение 7 дней, у которых была оценка калия в день ET, у 3 (6%) была гиперкалиемия в день ET. Гипокальциемия не выявлялась до ЕТ, но появилась у 2% (19/818) младенцев, у которых уровень кальция был измерен в течение 7 дней после ЕТ. Из 75 младенцев без оценки кальция в течение 7 дней, у которых была оценка кальция в день ET, у 5 (7%) была гипокальциемия в день ET.До ЭТ сепсис развился у 2% (31/1252) пациентов, в то время как в течение 7 дней после ЭТ только у 0,6% развился новый эпизод сепсиса (7/1252). Частота НЭК была <1% за все оцениваемые периоды времени. Было документально подтверждено, что частота приступов одинакова: 2% до ЕТ и 2% через 7 дней после ЕТ (Таблица 2).

Таблица 2 Клинико-лабораторные характеристики новорожденных, перенесших обменное переливание крови.

Больничная смертность может быть определена для 1161/1252 (93%) младенцев. Всего 4% (42/1161) младенцев, получавших ET, умерли в течение 7 дней после ET; общая госпитальная летальность составила 6% (65/1161).У младенцев ≤ 29 недель GA была самая высокая смертность в течение 7 дней после ET, 17% (24/141). У них также была самая высокая общая госпитальная летальность — 27% (38/141) (Таблица 3). Из младенцев, умерших во время госпитализации, ни у одного не развился НЭК, у двух — судороги, а у пяти — ВЖК в течение 7 дней после ЭП. При скорректированном анализе не было значимой связи между смертью во время госпитализации и максимальным TSB (отношение шансов [OR] = 0,95, [0,90, 1,00]; p = 0,05) или статусом SGA (OR = 2.07, [0,99, 4,31]; p = 0,05). По сравнению с младенцами> 37 недель GA, младенцы ≤ 29 недель GA (OR = 20,08, [7,32, 55,07]; p <0,001) и 30–34 недели GA (OR = 3,31, [1,12, 9,79]; p = 0,03) значительно увеличили вероятность смерти (таблица 4).

Таблица 3 Лабораторные и клинические исходы, связанные с обменным переливанием крови, в зависимости от гестационного возраста. Таблица 4 Многопараметрическая логистическая регрессия для оценки связи между факторами риска и больничной смертью младенцев, перенесших обменное переливание крови.

Комментарии

В этой большой когорте> 1200 недоношенных и доношенных детей, получавших ЭТ по поводу гипербилирубинемии, мы обнаружили, что младенцы <35 недель ГА, и особенно дети ≤29 недель ГА, имели более высокий риск смерти после ЭТ. по сравнению с доношенными детьми. Мы также оценили использование IVIg до ET и побочные эффекты ГА, связанные с ET, о которых ранее не сообщалось. Только 14% младенцев получали внутривенные иммуноглобулины в нашей популяции, и заболеваемость со временем увеличивалась.Одно предыдущее ретроспективное исследование показало, что только 6 из 107 участников (6%) получали внутривенные иммуноглобулины до ЭТ, демонстрируя аналогичный характер использования с ранними годами нашего исследования [16]. Интересно, что Кокрановский обзор девяти исследований с участием 658 младенцев, проведенный в 2018 г. и изучающих эффективность ВВИГ в профилактике ЭТ, не показал достаточной пользы для рекомендации систематического использования ИГВВ в качестве основного вмешательства при аллоиммунной гемолитической болезни новорожденных для предотвращения ЭТ [31 ]. Тем не менее, возрастающая частота использования внутривенного иммуноглобулина может указывать на улучшение способности идентифицировать тех младенцев, у которых внутривенный иммуноглобулин может принести пользу.

Тромбоцитопения была наиболее частым лабораторным нежелательным явлением, которое мы наблюдали в этой когорте, тогда как гипокальциемия и гипокалиемия встречались реже. Hakan et al. [16] и Steiner et al. [17] провели ретроспективные исследования по изучению нежелательных явлений, связанных с ЭТ, у 107 и 306 младенцев соответственно. Эти исследования показали, что тромбоцитопения, гипокальциемия и гипокалиемия являются одними из наиболее частых неблагоприятных исходов, которые в обоих исследованиях были определены как происходящие в течение 7 дней после ЭТ [16, 17].Кроме того, в исследовании Sabzehei et al. [17] при обследовании 148 новорожденных, получавших ЭТ, авторы обнаружили тромбоцитопению у 26 (17,6%) и гипокальциемию у 17 (11,5%) новорожденных [19]. Эти исследования значительно меньше, чем наше текущее, и изучались только один момент времени после ET. Мы описали эти неблагоприятные эффекты в двух разных временных точках после ET, чтобы обеспечить более точную временную шкалу, когда эти условия могут возникнуть; этот график может информировать поставщиков медицинских услуг об улучшенных стратегиях лечения и / или профилактики.Также наблюдались более редкие побочные эффекты, такие как необходимость респираторной поддержки, сепсис и НЭК. Связь между ЭТ и НЭК ранее описывалась в литературе и колеблется от 0,9% (1/106) до 1,3% (8/614) младенцев, перенесших ЭТ, в нескольких ретроспективных исследованиях, завершенных обзором диаграмм [32, 33], хотя другое ретроспективное исследование с меньшим количеством младенцев ( n = 55) не выявило этой связи [18]. Сообщалось о связи между NEC и IVIg [34].

Неблагоприятные неврологические исходы, такие как ВЖК и судороги, возникают у младенцев после ЭТ.Хотя несколько исследований изучали частоту таких исходов, ретроспективное исследование Patra et al. обнаружили, что среди группы из 66 недоношенных и доношенных детей, получавших ЭТ, только у одного ребенка случился приступ [18]. В нашем более крупном исследовании у 2% развились судороги, а у 1% — в течение 7 дней после ЭТ. Неудивительно, что эти диагнозы чаще всего встречались у самых недоношенных детей. Разница в этих результатах, скорее всего, связана с различиями в размере исследуемых популяций. Хотя эти неврологические события не были наиболее частыми неблагоприятными исходами, они могут вызывать долгосрочные эффекты и должны учитываться при оценке риска ЭТ.Наше исследование ограничено тем, что у нас нет данных о долгосрочных исходах развития нервной системы.

Наконец, младенцы, получающие ЭТ, продолжают беспокоить смертность. Хотя общая госпитальная летальность была низкой, при сравнении смертности по GA младенцы <35 недель GA, и особенно те, у которых ≤29 недель GA, имели значительно более высокий риск смерти после ET. Недоношенные дети могут подвергаться более высокому риску смерти, связанной с ЭТ, потому что они с большей вероятностью будут испытывать плохое состояние здоровья и большее количество сопутствующих заболеваний, приводящих к необходимости в ЭТ.Более того, переливание любого типа может подвергнуть их риску развития НЭК и / или тяжелой ВЖК, что может привести к судорогам [35]. Вероятность смерти младенца, получавшего ЕТ, была немного ниже при более высоких уровнях максимального TSB, что было неожиданно, учитывая наши знания о показаниях для ЕТ. Хотя наше исследование дало эти удивительные результаты, дополнительная информация о скорости повышения билирубина вместе с билирубином по часам жизни и по ГА может дать больше информации. К сожалению, время уровней билирубина не было доступно в нашем наборе данных.Хотя наш набор данных не включал причину смерти, недавнее исследование показало, что риск смерти в основном связан с осложнениями, предшествовавшими ET, и что никто не умер из-за самого ET. Sabzehei et al. [17] провели 5-летнее ретроспективное исследование, которое было короче нашего исследования, изучив результаты 148 младенцев, получавших ЭТ [19]. Как и в случае с нашим исследованием, Sabzehei et al. [17] включали много схожих исходов, таких как тромбоцитопения, гипокальциемия, гипокалиемия, НЭК и сердечно-сосудистая поддержка, но способы, которыми исследователи сообщали о смерти, отличались от наших методов.Sabzehei et al. [17] сообщили о смерти от ГА, но дифференцировали только между недоношенными (0%) и доношенными детьми (1%), тогда как мы разделили смерть по нескольким категориям ГА [19]. Кроме того, в нашем исследовании было проведено различие между смертью в течение 7 дней после ЭТ (4%) и смертью во время госпитализации (6%). Различия в смертности, наблюдаемые в этих двух исследованиях, вероятно, можно отнести к размеру исследования, поскольку в нашем исследовании изучалась гораздо большая популяция пациентов. Наконец, мы обнаружили, что младенцы с SGA имели тенденцию к более высокому риску госпитальной смертности, хотя это не было статистически значимым.Этот результат аналогичен предыдущим исследованиям и может быть связан с повышенным риском респираторного дистресс-синдрома, НЭК, позднего сепсиса, тяжелой ретинопатии недоношенных и хронических заболеваний легких [36].

У нашего исследования было несколько ограничений. Во-первых, из-за ретроспективного характера этого исследования мы не могли рандомизировать тех, кто получал ЭТ, а также не могли контролировать различия в клинической практике или способ документирования диагнозов провайдером. Во-вторых, мы не могли объяснить причину сердечно-сосудистой поддержки или интубации, а также не могли объяснить причины желтухи в нашей отобранной популяции.В-третьих, у нас нет задокументированного точного времени ЭТ, поэтому неясно, были ли лабораторные исследования получены до, во время или после переливания в тот день, когда проводилась ЭТ. Также неясно, были ли различия в практике, включая использование цитрата для ЭТ или протокол восполнения запасов кальция, которые, возможно, объясняли низкий уровень гипокальциемии. Наконец, поскольку младенцы не проходили лабораторные анализы каждый день, различное количество младенцев могло быть оценено на предмет побочных эффектов, связанных с ЭТ, в разные моменты времени (таблица 2).Несмотря на эти ограничения, есть ряд сильных сторон, повышающих общую достоверность нашего исследования. Доступ к хранилищу клинических данных педиатров обеспечил большую, разнообразную и более репрезентативную исследовательскую группу в глобальном масштабе, а также длительный период обучения; доступ к этим данным позволил нам количественно оценить неблагоприятные исходы и смерть с помощью таких показателей, как GA и дни после ET.

В заключение, у младенцев ≤ 29 недель GA были значительно более высокие шансы смерти после ET по сравнению с доношенными младенцами, но более высокий максимальный TSB не был значительно связан с увеличением смертности.Побочные эффекты, такие как тромбоцитопения, гипокальциемия и гипокалиемия, чаще всего наблюдались во время ЭТ, а неврологические эффекты, такие как ВЖК и судороги, встречались реже. Эти данные помогут клиницистам в оценке рисков и прогнозов для младенцев в отделении интенсивной терапии, которым требуется ЭТ.

Рекомендации и инструменты по желтухе и ядохимикатам для медицинских работников

Ведение гипербилирубинемии у новорожденного в возрасте 35 и более недель беременности

Из практических рекомендаций Американской академии педиатрии, 2004 г.

Настоящее руководство представляет собой основу для профилактики и лечения гипербилирубинемии у новорожденных в сроке гестации 35 и более недель.В отношении каждого младенца мы рекомендуем, чтобы врачи: 1) поощряли и поддерживали успешное грудное вскармливание; 2) проводить перед выпиской систематическую оценку риска тяжелой гипербилирубинемии; 3) обеспечить раннее и целенаправленное наблюдение на основе оценки риска; и 4) по показаниям лечить новорожденных с помощью фототерапии или обменного переливания крови для предотвращения развития тяжелой гипербилирубинемии и, возможно, билирубиновой энцефалопатии (ядерной желтухи).

Ниже приведены ключевые элементы рекомендаций, содержащихся в данном руководстве.Клиницистам следует:

1. Поощрять и поддерживать успешное грудное вскармливание.
2. Установить протоколы яслей для выявления и оценки гипербилирубинемии.
3. Измерьте уровень общего билирубина в сыворотке (TSB) или чрескожного билирубина (TcB) у младенцев с желтухой в первые 24 часа.
4. Признайте, что визуальная оценка степени желтухи может приводить к ошибкам, особенно у детей с темным пигментом.
5. Определите все уровни билирубина в соответствии с возрастом ребенка в часах.
6. Признать, что младенцы со сроком гестации менее 38 недель, особенно те, которые находятся на грудном вскармливании, подвергаются более высокому риску развития гипербилирубинемии и требуют более тщательного наблюдения и наблюдения.
7. Проведите систематическую оценку всех младенцев перед выпиской на предмет риска тяжелой гипербилирубинемии.
8. Предоставить родителям письменную и устную информацию о желтухе новорожденных.