Что лучше цисплатин или карбоплатин: Актуальные аспекты применения карбоплатинав современной химиотерапии солидных опухолей

Актуальные аспекты применения карбоплатинав современной химиотерапии солидных опухолей

Опубликовано в журнале

«Эффективная фармакотерапия в онкологии,

гематологии и радиологии» №2/2010

А.Ю. Мащелуева, М.Е. Абрамов

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина

В настоящее время в современной онкологии используется широкий спектр противоопухолевых препаратов. Одним из наиболее важных и часто применяемых является карбоплатин.

История открытия и развития препаратов платины начинается в 1969 году, когда американский химик Розенберг, работая с опущенными в жидкость платиновыми электродами, увидел, что находящиеся в жидкости микроорганизмы перестали делиться. Он сделал анализ и понял, что там образовалась платиновая соль, давно известное химическое соединение платины. Так появилась идея развития новых противоопухолевых препаратов на основе платины, которая получила возможность особо бурного развития в последние 20 лет, когда были созданы различные производные платины: цисплатин, циклоплатам, карбоплатин, оксалиплатин. Все эти препараты широко применяются в настоящее время в составе схем химиотерапии различных нозологий.

Препараты платины имеют схожий механизм действия, основанный на образовании ковалентных связей с ДНК клеток, преимущественно с атомом азота в седьмом положении гуанина и аденина. Одна молекула карбоплатина соединяется с двумя нуклеотидами, образуя сшивку, обычно в пределах одной цепи ДНК (90%), реже – между цепями (5%). Это приводит к нарушению синтеза и функций ДНК. Цитотоксичность карбоплатина также обусловлена со связыванием с белками ядра и цитоплазмы. Действие не зависит от периода клеточного цикла [1].

Из наиболее часто встречаемых побочных эффектов можно отметить следующие. Со стороны органов желудочно-кишечного тракта – тошнота, рвота, боль в животе. Со стороны нервной системы и органов чувств возможные осложнения – периферическая полинейропатия, астения, судорожный синдром. Однако по сравнению с цисплатином нейротоксичность карбоплатина выражена в гораздо меньшей степени и встречается в 1-6% случаев. Со стороны сердечно-сосудистой системы и органов гемопоэза – миелосупрессия (наиболее часто отмечается тромбоцитопения, реже – лейкопения, нейтропения, анемия). Со стороны органов дыхания – одышка, бронхоспазм, кашель. Со стороны органов мочеполовой системы – нарушение функции почек. Со стороны кожных покровов – в редких случаях возможно развитие алопеции и аллергической реакции в виде зуда и крапивницы. Со стороны обмена веществ встречаются гипомагниемия, гипокальциемия, изменение концентрации натрия, гипокалиемия, повышение активности щелочной фосфатазы, уровня АсАТ, креатинина, общего билирубина, снижение клиренса креатинина.

До недавнего времени стандартом химиотерапии рака яичников являлась схема цисплатин + циклофосфан, но по результатам дальнейших исследований было установлено, что комбинация таксанов и цисплатина превосходит ее за счет увеличения частоты объективного эффекта (c 64% до 77%), медианы времени до прогрессирования (13 и 18 мес.) и общей выживаемости (24 и 38 мес.) соответственно [2].

Следующим этапом явилась замена цисплатина на карбоплатин ввиду выраженной нефро- и нейротоксичности, а также эметогенности первого. При сравнительном анализе было показано, что применение карбоплатина в сочетании с таксанами не ухудшало результатов лечения, но при этом наблюдалось снижение частоты и интенсивности токсических побочных эффектов [3,4].

Равная эффективность карбоплатина и цисплатина при лечении эпителиальных опухолей яичников была подтверждена в нескольких рандомизированных исследованиях, таких как Alberts (342 больных), Ten Bokkel (339 больных), Edmondson (103 больных).

Вышеизложенные факты привели к тому, что в настоящее время «золотым стандартом» лекарственного лечения рака яичников стало применение таксола и карбоплатина.

Расчет дозы карбоплатина с использованием формулы Калверта (AUC 5-7) позволяет проводить лечение с минимальной токсичностью и наибольшей эффективностью [5,6].

Возвращаясь к теме научного мониторирования применения препаратов и внедрения их в практику, нельзя не отметить, что после установления таксанов и карбоплатина в виде оптимального режима терапии рака яичников в лечении этой патологии наступило некоторое затишье, которое было нарушено исследованием GOG 182, целью которого представлялось улучшение результатов химиотерапии первой линии с помощью добавления в комбинацию паклитаксела и карбоплатина третьего препарата. Однако по-прежнему неизменной составляющей схем оставался карбоплатин.

Всего в исследование были включены 4312 больных эпителиальным раком яичников III-IV стадий после выполнения циторедуктивной операции. Схема исследования представлена в таблице 1.

Таблица 1. Исследование GOG 182. Режимы химиотерапии.

Однако в ходе исследования было показано, что добавление третьего препарата не улучшало результатов лечения и значительно усиливало гематологическую токсичность [7].

Таблица 2. Предварительные результаты исследования GOG 182.

К такому же выводу пришли итальянские исследователи, которые в рандомизированном исследовании сравнили эффективность и токсичность комбинации карбоплатина и паклитаксела с комбинацией топотекан, карбоплатин и паклитаксел. Добавление топотекана не привело к удлинению времени до прогрессирования, но увеличило гематологическую токсичность терапии [8].

В Греции было проведено исследование, в котором добавляли доксорубицин к комбинации цисплатина и паклитаксела. Контрольная группа получала паклитаксел и карбоплатин. Медиана продолжительности составила 44 и 37 месяцев соответственно, разница статистически недостоверна. Что касается токсичности, наблюдалось увеличение степени и длительности нейтропений. Таким образом, был сделан вывод о том, что тройная комбинация не приводит к существенному улучшению результатов терапии больных опухолями яичника по сравнению со стандартной [9].

Следующим шагом на пути к усовершенствованию результатов химиотерапии рака яичников явились попытки добавления к стандарту «карбоплатин + паклитаксел» бевацизумаба – антитела к VEGF, ингибирующего ангиогенез сосудов опухоли. Так, в исследовании Cannistra et al. бевацизумаб в дозе 15 мг/кг в/в 1 раз в 3 недели назначался больным с прогрессированием после лечения топотеканом и липосомальным доксорубицином. В исследование было включено 44 пациентки, из которых у 7 (16%) отмечен объективный эффект от назначения препарата. У 5 (11%) больных отмечена острая перфорация кишечника, еще у 4 (9%) – артериальная тромбоэмболия [10].

Эти данные свидетельствуют об эффективности такой тройной комбинации, однако описанные серьезные нежелательные побочные эффекты существенно ограничивают возможность добавления бевацизумаба к терапии больных, ранее не получавших лечения. В связи с этим практически окончательно установлена ведущая роль комбинации карбоплатина и таксанов в терапии первой линии рака яичников.

Несомненно, принципиально важным применение препаратов платины, и в том числе Карбоплатина-Эбеве, остается при лечении рака яичников. Но что касается более широкого обсуждения вопроса использования карбоплатина, возможно рассмотреть его применение в лечении других видов онкопатологий. В частности, достаточно хорошие результаты получены при изучении комбинаций карбоплатина с другими препаратами в терапии немелколкеточного рака легкого.

Комбинация производных платины и таксанов в настоящее время признана стандартом терапии первой линии немелкоклеточного рака легкого. Если рассматривать вопрос о выборе конкретного производного платины, обычно применяется в комбинации с таксанами цисплатин. Однако при проведении анализа результатов лечения 1489 больных, получавших химиотерапию с включением цисплатина, и 1479 больных, получавших карбоплатин, был сделан вывод, что больным диссеминированным НМРЛ возможно назначение как цисплатина, так и карбоплатина. Частота объективного эффекта была достоверно выше в группе цисплатина – 30% и 24% соответственно. Одновременно с этим лучшая непосредственная эффективность цисплатина не привела к увеличению продолжительности жизни по сравнению с карбоплатином. При назначении цисплатина у больных чаще наблюдали тошноту, рвоту и признаки нефротоксичности, в то время как при назначении карбоплатина единственным частым проявлением токсичности была тромбоцитопения. Таким образом, можно сделать вывод о том, что включение в схему терапии диссеминированного НМРЛ карбоплатина не ухудшает отдаленные результаты, но обладает лучшей переносимостью, не оказывая отрицательного влияния тем самым на качество жизни пациентов [11,12].

В другом исследовании, проведенном Eleni M. Karapanagiotou et al., обсуждалась комбинация карбоплатина и пеметрекседа в адъювантном лечении резектабельных больных со стадией IB, II и IIIA немелкоклеточного рака легкого после хирургического лечения. Был выбран следующий режим: карбоплатин AUC 5 и пеметрексед дни 1 и 14 с общей длительностью цикла 28 дней. Результатом такого исследования явилось наличие времени до прогрессирования, равного 26 месяцам, с умеренной, вполне управляемой токсичностью. На основании этого был сделан вывод, что комбинация карбоплатина и пеметрекседа не уступает в эффективности другим режимам, но имеет меньшую токсичность, что способствует более широкому внедрению ее в практику [13].

Нельзя не отметить важность и актуальность обсуждения вопроса применения карбоплатина в терапии рака молочной железы. В ряде исследований было показано, что добавление карбоплатина к терапии трастузумабом и паклитакселом в первой линии Her-2-положительного диссеминированного рака молочной железы имеет большую эффективность по сравнению с комбинацией трастузумаба и паклитаксела. При сравнении двух заданных режимов частота объективных ответов составила 53% в группе трастузумаб + паклитаксел и 62% в группе трастузумаб + паклитаксел + карбоплатин соответственно [14].

Отдельного внимания в современной практике заслуживает тройной негативный рак молочной железы (ER, PR, HER2-отрицательный). Для этих пациентов единственным возможным вариантом лечения остается применение только химиотерапии. В настоящее время в литературе накоплены данные о том, что тройной негативный рак молочной железы имеет высокую чувствительность к платиновым агентам. Так, на ASCO 2007 были доложены результаты применения комбинации таксаны+карбоплатин у больных с исходно имевшимися метастазами, а также рецидивами тройного негативного рака молочной железы. 57% больных имели частичный эффект терапии. Среднее время до прогрессирования опухоли составило 16 недель (диапазон от 4 до 28 нед.). Эти данные предварительно свидетельствовали об эффективности карбоплатин-содержащих режимов химиотерапии в лечении тройного негативного рака молочной железы [15].

Достаточно хорошие результаты также показал еженедельный режим неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы с включением Карбоплатина-Эбеве при невозможности применения антрациклинов [16].

Интересным можно назвать пилотное исследование по применению карбоплатина в комбинации с навельбином и интерлейкином-2 (IL-2). Известно, что меланома является опухолью, характеризующейся низкой чувствительностью к химиотерапии, а пациенты с распространенной метастатической болезнью имеют плохой прогноз. Существуют данные о том, что некоторую эффективность в лечении диссеминированной меланомы показали препараты платины и винкаалкалоиды. Интерлейкин-2, предполагалось, увеличивает чувствительность опухоли к химиотерапии. Двадцать два пациента были включены в исследование, 11 из которых имели диссеминированную меланому кожи, 6 – меланому радужной оболочки глаза и 3 – метастазы меланомы без выявленного первичного очага. В результате лечения карбоплатином, винорельбином и интерлейкином-2 1 пациент имел частичный эффект, 9 пациентов имели стабилизацию болезни в среднем 6 месяцев (диапазон от 3.0 до 8.6 месяцев). Среднее время до прогрессирования у всех пациентов было равно 1.8 месяца (диапазон 0.7-8.6 мес.), а медиана выживаемости составила 7.2 месяца (диапазон от 1.4 до 42.0 мес.). Токсичность была умеренной, вполне управляемой и проявлялась в основном миелосупрессией. Таким образом, был сделан вывод о том, что применение карбоплатина в сочетании с винорельбином и интерлейкином-2 может быть рассмотрено в качестве химиотерапии 2 линии у пациентов с прогрессированием после лечения дакарбазином [17].

Эффективность применения карбоплатина в монотерапии была также показана в исследовании Krege et al. по лечению семиномы стадии IIA/B. В исследование было включено 108 больных с указанными стадиями заболевания. Все пациенты ранее не получали лечения по поводу семиномы. Лечение проводилось карбоплатином в дозе AUC 7 мг мин./мл каждые 4 недели в течение трех циклов при стадии IIA (n=51) или четырех циклов при стадии IIB (n=57). Пациенты, остаточная опухоль у которых была бы после лечения более 3 см, по плану должны были подвергнуться хирургическому лечению. В результате полный эффект был зарегистрирован у 88 (81%) пациентов, у 17(16%) – частичная регрессия, 2 (2%) пациента имели стабилизацию болезни, в одном случае было зарегистрировано прогрессирование. Что касается токсичности, основным видом была гематологическая токсичность III-IV степени, развитие тошноты и рвоты было отмечено лишь в 10% случаев. Несмотря на то, что при наблюдении в среднем в течение 28 месяцев у 13% больных отмечено прогрессирование заболевания (все больные имели частичный эффект при проведении терапии карбоплатином, в последующем рецидив был отмечен в забрюшинных лимфатических узлах), применение карбоплатина было признано достаточно эффективным и безопасным [18].

Хорошее соотношение эффективности и, так сказать, приемлемой токсичности карбоплатина в сочетании с гемцитабином было продемонстрировано в многоцентровом исследовании II фазы, в которое было включено 50 больных с местно-распространенным или метастатическим раком поджелудочной железы. Режим лечения заключался во введении гемцитабина 800 мг/м² в 1 и 8 дни и карбоплатина AUC 4 в 8 день каждого трехнедельного цикла. В среднем больные получили 6 циклов лечения. Из 35 пациентов, у которых был получен ответ на лечение, 8 (17%) имели частичный эффект, 15 (32%) и 12 (25%) имели стабилизацию и прогрессирование соответственно. При этом медиана времени до прогрессирования составила 4.4 месяца, медиана общей выживаемости – 7.4 месяца, однолетняя выживаемость составила 28%. Токсичность режима была незначительной и предсказуемой (8% анемии, 6% нейтропении и 13% тромбоцитопении). Однако необходимо отметить, что клинический эффект был выражен значительно уже после 2 циклов лечения и проявлялся в снижении интенсивности болевого синдрома и, как следствие, уменьшении количества болеутоляющих препаратов, а также в увеличении массы тела. Учитывая изложенные результаты, можно сделать вывод о целесообразности и эффективности применения карбоплатина, в том числе и Карбоплатина-Эбеве, в комбинации с гемцитабином для лечения пациентов с местно-распространенным и метастатическим раком поджелудочной железы. При этом снова стоит отметить, что описанный режим имеет приемлемый профиль токсичности, что, в свою очередь, также имеет принципиальное значение для дальнейшего использования его в практике [19]. Достаточно высокую эффективность и хорошую переносимость также демонстрирует карбоплатин в сочетании с паклитакселом в лечении больных раком пищевода [20], в той же комбинации при лечении карциносаркомы матки [21], в сочетании с ралтитрекседом в терапии метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи [22].

В онкоофтальмологической практике хорошо зарекомендовал себя карбоплатин в лечении ретинобластомы [23].

Таким образом, подводя итог вышесказанному, необходимо сделать вывод о том, что опыт применения карбоплатина, как зарубежный, так и отечественный, достаточно велик, описанные моменты являются лишь некоторыми примерами успешных клинических испытаний. В дополнение можно сказать, что карбоплатин, в том числе и Карбоплатин-Эбеве, как представитель «семейства» препаратов платины, в настоящее время широко и успешно применяется для лечения различных онкопатологий. Продолжаются исследования по включению карбоплатина в состав новых комбинаций.

Список литературы

1. E. Chu, Vincent T. DeVita, Jr. Chemotherapy drug manual. 2007 by Jones and Bartlett Publishers.
2. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and IV ovarian Cancer. N Engl J Med. 1996; 334: 1-6.
3. Ozols, RF, Bundy BN, Fowler J et al. Randomized phase III study of cisplatin/paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel in optimal stage III epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group Trial (GOG 158). In: Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting; May 15-18, 1999; Atlanta, Georgia. Abstract 1373.
4. Lokich J, Anderson N. Carboplatin versus cisplatin in solid tumors: An analysis of the literature. Ann. Onc., Jan 1998; 9: 13-21.
5. Alberts DS, Green S, Hannigan EV et al. J Clin Oncol, 1992, 10: 716-720.
6. Swenerton K, Jeffrey J, Stuart G et al. J Clin Oncol, 1992, 10: 718-722.
7. Bookman MA. GOG0182-ICON5: 5-arm phase III randomized trial of paclitaxel (P) and carboplatin (C) vs combinations with gemcitabine (G), PEG-lipososomal doxorubicin (D), or topotecan (T) in patients (pts) with advanced-stage epithelial ovarian (EOC) or primary peritoneal (PPC) carcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006; 24:256s. Abstract 5002.
8. Scarfone G, Scambia G, Raspagliesi F et al. A multicenter, randomized, phase III study comparing paclitaxel/carboplatin (PC) versus topotecan/paclitaxel/carboplatin (TPC) in patients with stage III (residual tumor > 1 cm after primary surgery) and IV ovarian cancer (OC). Proc Am Soc Clin Oncol. 2006; 24:256s. Abstract 5003.
9. Aravantinos G, Fountzilas G, Kalofonos HP. Carboplatin and paclitaxel versus cisplatin, paclitaxel and doxorubicin for frontline chemotherapy of advanced ovarian carcinoma (AOC): A Hellenic Cooperative Oncology Group Study. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006; 24:274s. Abstract 5074.
10. Cannistra SA, Matulonis U, Penson R et al. Bevacizumab in patients with advanced platinum-resistant ovarian cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006; 24:257s. Abstract 5006.
11. Ardizzoni A, Tiseo M, Boni L et al. CISCA (cisplatin vs. carboplatin) meta-analysis: an individual patient data meta-analysis comparing cisplatin versus carboplatin-based chemotherapy in first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 2006; 24:366s. Abstract 7011.
12. Treat JA, Gonin R, Socinski MA, Edelman MJ et al. A randomized, phase III multicenter trial of gemcitabine in combination with carboplatin or paclitaxel versus paclitaxel plus carboplatin in patients with advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. Ann. Onc., Mar 2010; 21: 540-547.
13. Eleni M. Karapanagiotou, Paraskevi G. Boura et al. Carboplatin-Pemetrexed Adjuvant Chemotherapy in Resected Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC): A Phase II Study. Anticancer Res, Oct 2009; 29: 4297-4301.
14. Edith A. Perez. Carboplatin in Combination Therapy for Metastatic Breast Cancer. Oncologist, Sep 2004; 9: 518-527.-
15. Chia JW, Ang P, See H, Wong Z, Soh L, Yap Y, Wong N. Triple-negative metastatic/recurrent breast cancer: Treatment with paclitaxel/carboplatin combination chemotherapy. ASCO Meeting Abstracts, Jun 2007; 25: 1086.
16. Chen XS, Nie XQ, Chen CM, Wu JY, Wu J, Lu JS, Shao ZM, Shen ZZ, Shen KW. Weekly paclitaxel plus carboplatin is an effective nonanthracycline-containing regimen as neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. Ann. Onc., May 2010; 21: 961-967.
17. Vuoristo MS, Vihinen P, Skytta T, Tyynela K, Kellokumpu-Lehtinen P. Carboplatin and Vinorelbine Combined with Subcutaneous Interleukin-2 in Metastatic Melanoma with Poor Prognosis. Anticancer Res, May 2009; 29: 1755-1759.
18. Krege S, Boergermann C, Baschek R, Hinke A, Pottek T, Kliesch S, Dieckmann K.-P., Albers P, Knutzen B, Weinknecht S, Schmoll H.-J., Beyer J, Ruebben H. Single agent carboplatin for CS IIA/B testicular seminoma. A phase II study of the German Testicular Cancer Study Group (GTCSG). Ann. Onc., Feb 2006; 17: 276-280.
19. Xiros N, Papacostas P, Economopoulos T, Samelis G, Efstathiou E, Kastritis E, Kalofonos H, Onyenadum A, Skarlos D, Bamias A, Gogas H, Bafaloukos D, Samantas E, Kosmidis P. Carboplatin plus gemcitabine in patients with inoperable or metastatic pancreatic cancer: a phase II multicenter study by the Hellenic Cooperative Oncology Group. Ann. Onc., May 2005; 16: 773-779.
20. El-Rayes BF, Shields A, Zalupski M, Heilbrun LK, Jain V, Terry D, Ferris A, Philip PA. A phase II study of carboplatin and paclitaxel in esophageal cancer. Ann. Onc., Jun 2004; 15: 960-965.
21. Powell MA, Filiaci VL, Rose PG, Mannel RS, Hanjani P, DeGeest K, Miller BE, Susumu N, Ueland FR. Phase II Evaluation of Paclitaxel and Carboplatin in the Treatment of Carcinosarcoma of the Uterus: A Gynecologic Oncology Group Study. J. Clin. Oncol., Jun 2010; 28: 2727-2731.
22. Galetta D, Giotta F et al. Carboplatin in Combination with Raltitrexed in Recurrent and Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: A Multicentre Phase II Study of the Gruppo Oncologico Dell’Italia Meridionale (G.O.I.M.). Anticancer Res, Nov 2005; 25: 4445-4449.
23. Leng T, Cebulla CM, Schefler AC, Murray TG. Focal periocular carboplatin chemotherapy avoids systemic chemotherapy for unilateral, progressive retinoblastoma. Retina, Apr 2010; 30(4 Suppl): S66-8.

Новый препарат полностью подавляет рост опухоли и работает лучше химиотерапии

Светлана Маслова17 марта 2020, 13:18Фото: The University of Texas at Austin

Группа ученых из США представила результаты доклинических исследований по тестированию нового препарата OxaliTEX на моделях мышей. OxaliTEX на 100% предотвращает рост опухоли, обеспечивая более сильное противораковое действие, чем широко используемые сегодня химиотерапевтические препараты. При этом он затрудняет развитие резистентности у раковых клеток.

375

OxaliTEX состоит из двух компонентов — молекулы техсафирина, которая действует в качестве «курьера», а также модифицированного лекарственного средства на основе платины.

Благодаря техсафирину раковые клетки легче абсорбируют лекарство по сравнению со здоровыми. В результате снижаются побочные эффекты препарата.

Важно, что OxaliTEX также способствует затруднению развития резистентности у раковых клеток, подчеркнули авторы.

Когда ученые сравнили эффективность OxaliTEX и карбоплатина на моделях мышей с устойчивым раком толстой кишки и яичников, то обнаружили, что новый препарат полностью подавлял рост опухоли, в том время как карбоплатин не замедлял их роста. Карбоплатин сегодня широко применяется для лечения многих типов опухолей, однако из-за развития резистентности эффективность препарата снижается.

«Наш препарат демонстрирует многообещающие результаты для лечения опухолей, устойчивых к препаратам на основе платины. Более того, он также менее токсичен, чем широко применяемые сегодня химиотерапевтические препараты — цисплатин, оксалиплатин и карбоплатин, — заявил соавтор исследования Джонатан Арамбула.

Теперь ученым нужно оптимизировать дозировку, поскольку первые эксперименты показали, что через 2-3 недели после прекращения лечения рост опухоли возобновился. «С оптимальной дозировкой мы сможем полностью справиться с опухолями», — заявили исследователи.

Если ближайшие исследования по тестированию токсичности препарата завершатся успешно, что ученые надеются запустить первую фазу клинических исследований в течение двух лет. Патент на OxaliTEX принадлежит Техасскому университету в Остине и Онкологическому центру Андерсона при университете.

Другим важным достижением в борьбе с устойчивыми опухолями стало открытие ученых из Франции и Израиля. Они показали, что комбинация противораковых препаратов в 10 раз эффективнее, чем их действие по отдельности.

Facebook375ВконтактеWhatsAppTelegram

Химиотерапия при раке легких на разных стадиях (1, 2, 3, 4 степень)

Какие препараты применяются для химиотерапии при раке легких?

Существуют два основных типа рака легкого: немелкоклеточный (наиболее распространенный, на него приходится 80–85%) и мелкоклеточный (10–15%). Подходы к их лечению различаются.

При немелкоклеточном раке легкого чаще всего назначают препараты платины – цисплатин или карбоплатин – в сочетании с одним из следующих препаратов: гемцитабин, винорелбин, доцетаксел (Таксотер), паклитаксел (Таксол), пеметрексед, этопозид. Иногда схема не включает препараты платины, применяют гемцитабин в сочетании с винорелбином или паклитакселом.

Обычно используют комбинацию из двух препаратов. Исследования показали, что добавление третьего препарата практически не улучшает результат, но вызывает слишком сильные побочные эффекты. Если состояние здоровья больного настолько плохое, что он не может перенести два препарата, назначают только один препарат.

Если раковые клетки имеют определенные молекулярно-генетические характеристики, к химиотерапии добавляют таргетные препараты: бевацизумаб (Авастин), рамуцирумаб (Цирамза) или нецитумумаб (Портразза). Некоторым пациентам назначают иммунотерапию.

Схемы химиотерапии при мелкоклеточном раке легких:

• Цисплатин в сочетании сэтопозидом.
• Карбоплатин в сочетании сэтопозидом.
• Цисплатин в сочетании сиринотеканом.
• Карбоплатин в сочетании сиринотеканом.

Как проходит химиотерапия при раке легких?

В большинстве случаев химиопрепараты вводят внутривенно, некоторые принимают в таблетках. Химиотерапию проводят циклами: препарат вводят в течение 1–3 дней, затем организму дают «передышку». Продолжительность цикла составляет 3–4 недели, курс обычно включает 4–6 циклов. Если опухоль не реагирует на лечение и продолжает прогрессировать, меняют химиопрепараты.

Если происходит рецидив спустя 6 месяцев и более после завершения лечения, высока вероятность, что против опухоли помогут те же препараты, что были эффективны в первый раз. Если рецидив произошел раньше, это говорит о том, что опухоль, скорее всего, стала резистентна (устойчива) к применявшимся ранее препаратам, нужно назначить другие комбинации. Решение принимает врач-химиотерапевт после обследования пациента.

Как пациента готовят к лечению?

Во время подготовки к химиотерапии при раке легких нужно сдать общий и биохимический анализы крови, в дальнейшем их придется пересдавать перед каждым циклом.

В настоящее время существуют молекулярно-генетические исследования, которые помогают определить оптимальные сочетания препаратов для каждого пациента, назначить персонализированную химиотерапию. Такие анализы доступны для пациентов из России. Они помогают повысить эффективность химиотерапии, подобрать подходящее лечение, если химиопрепараты перестали работать.

Можно ли перенести курс химиотерапии комфортно?

Химиопрепараты могут повреждать не только опухолевые, но и здоровые клетки, из-за этого возникают побочные эффекты. Последние зависят от вида и дозы препарата, индивидуальной реакции пациента.

Наиболее распространенные последствия химиотерапии при раке легких: усталость, разбитость, потеря аппетита, снижение веса, повышенная кровоточивость, снижение иммунитета и повышенный риск инфекций, выпадение волос, диарея, запоры.

Для того чтобы снизить риск побочных эффектов, важно правильно оценить состояние пациента, подобрать дозировки и режим введения препаратов. Существует поддерживающая терапия, которая помогает справиться с симптомами, перенести курс химиотерапиикомфортно.

Большинство побочных эффектов носит временный характер, они проходят вскоре после завершения лечения. Но некоторые могут сохраняться в течение длительного времени.

Стоит до начала лечения поговорить с врачом, спросить, какие побочные эффекты могут возникнуть в вашем случае, как их предотвратить, как с ними бороться, при каких симптомах нужно срочно обратиться в клинику.

Стоимость химиотерапии при раке легких в Москве

Цена химиотерапии при раке легких зависит от многих факторов: продолжительности курса, видов и дозировок препаратов, необходимости в пребывании в стационаре. Не во всех клиниках и не у всех врачей лечение стоит одинаково. Зачастую помимо химиотерапии пациенту требуются другие виды лечения.

Современная химиотерапия немелкоклеточного рака легкого

Авторы:
М. Б. Бычков, С. А. Большакова, Ю. М. Бычков, РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН и РНЦРР МЗ РФ

Таксотер (доцетаксел) — один из новых цитостатиков, проявивших высокую активность при лечении ряда злокачественных опухолей в начале 90-х годов прошлого столетия. В монотерапии он оказался более эффективным для увеличения выживаемости и ликвидации симптомов немелкоклеточного рака легких (НМРЛ), чем наилучшая симптоматическая терапия (BSC). При комбинации доцетаксела с платиносодержащими схемами было получено дальнейшее увеличение выживаемости по сравнению с монотерапией доцетакселом. Доцетаксел был оценен в нескольких рандомизированных исследованиях III фазы (I линия лечения).

В большом рандомизированном исследовании ECOG 1594 [1] с включением 1155 больных с диссеминированной формой НМРЛ проведено сравнение трех различных платиносодержащих схем химиотерапии (доцетаксел/цисплатин, гемцитабин/цисплатин и паклитаксел/карбоплатин), в контрольной группе использовалась схема паклитаксел/цисплатин. В каждую из групп вошли по 288-290 пациентов.

Объективный эффект (ОЭ) составил 17-22%, а медиана выживаемости — 7,4-8,2 месяца. При статистической обработке не было отмечено различий между четырьмя группами пациентов.

В исследовании TAX-326 1218 больных НМРЛ были рандомизированы в 3 группы: доцетаксел/цисплатин, доцетаксел/карбоплатин и винорельбин/ цисплатин [2]. Схема доцетаксел/цисплатин была статистически достоверно эффективнее, чем схема винорельбин/цисплатин (31,6 против 24,5% соответственно, p=0,029), а эффективность схемы доцетаксел/карбоплатин сходна с таковой в контрольной группе (винорельбин/цисплатин) [3]. Обе доцетакселсодержащие лекарственные комбинации лучше переносились больными и чаще приводили к улучшению качества жизни по сравнению с группой винорельбин/цисплатин [3]. По окончании исследования TAX-326 было отмечено, что доцетаксел-платиновые схемы обладают достаточно высокой эффективностью и могут использоваться в I линии терапии пациентов НМРЛ.

На ASCO 2003 были представлены данные III фазы сравнительных клинических исследований комбинации доцетаксел/карбоплатин и монотерапии доцетакселом еженедельно в качестве I линии лечения больных с диссеминированной формой НМРЛ. Первая группа пациентов получала доцетаксел в дозе 75 мг/м2 + карбоплатин AUC-6 один раз в 3 недели, максимум 5 курсов. Вторая группа больных получала доцетаксел 35 мг/м2 один раз в неделю, в течение 6 недель с перерывом 2 недели, максимум 3 курса [4].

Промежуточный анализ эффективности лечения первых 150 пациентов показал преимущество первой схемы терапии над второй: уровень объективного эффекта составил 27 и 11% соответственно, медиана выживаемости и время до прогрессирования также были достоверно выше в первой группе. Эти данные подтверждают материалы Georgoulias с соавт., которые указывают на большую эффективность комбинации доцетаксел/цисплатин по сравнению с терапией доцетакселом в монорежиме [5].

Доцетаксел в платиновых
и неплатиновых комбинациях

Так, P. A. Kosmidis на VIII конференции по раку легкого в Вене (2002 г.) сообщил о результатах сравнения доцетаксела и паклитаксела с цисплатином (карбоплатином) и гемцитабином. Автор сделал вывод, что комбинации доцетаксела и паклитаксела с гемцитабином обладают такой же эффективностью, как и комбинации этих препаратов с производными платины [6].

J. L. Pujol с соавт. на Х международной конференции по раку легкого в Ванкувере (август 2003 г.) сообщили о результатах III фазы клинических испытаний двух схем комбинированной химиотерапии доцетаксел/гемцитабин и винорельбин/цисплатин.

Неплатиновая комбинация доцетаксел/гемцитабин обладает некоторым превосходством над схемой винорельбин/цисплатин как по медиане, так и по 1-летней выживаемости. Таким образом, доцетаксел оказался активным компонентом как платиновых схем, так и неплатиновых комбинаций (с гемцитабином).

При сравнительной оценке двухкомпонентных и трехкомпонентных комбинаций с использованием доцетаксела отмечена высокая активность трехкомпонентной схемы доцетаксел/цисплатин/иринотекан (общая эффективность — 57%, медиана выживаемости — 16,3 месяца, 1-летняя выживаемость — 62,4%), однако здесь получен высокий уровень токсических реакций (3-4-я степень нейтропении — у 92%, септическая нейтропения — у 45,2% больных) [7].

Доцетаксел в комбинированной химиотерапии у пожилых больных

Пожилые пациенты с НМРЛ представляют собой особую проблему для онкологов. Для них характерно наличие множества сопутствующих заболеваний и определенных социальных проблем. Было решено и этой группе больных попробовать провести химиотерапию. С этой целью начато изучение эффективности и переносимости трех новых препаратов — доцетаксела, паклитаксела и винорельбина у пожилых пациентов с НМРЛ, а также их сравнение с результатами наилучшей поддерживающей терапии [9-11].

В двух исследованиях Hainsworth и МсКау с соавт. проведено изучение эффективности доцетаксела в еженедельном режиме при лечении пожилых пациентов с НМРЛ как в монотерапии, так и в комбинации с гемцитабином. Уровень ответа был достаточно высоким — 20-27%, 1-летняя выживаемость составила 27% при проведении монотерапии доцетакселом. Следует отметить хорошую переносимость лечения, невысокий уровень миелосупрессии [12,13]. Недавно при проведении ретроспективного анализа было показано, что пожилые пациенты с диссеминированной формой заболевания достаточно хорошо переносят платиносодержащие схемы химиотерапии, что также относится и к комбинации доцетаксела с платиной. В исследовании TAX-326 [2], о котором мы уже упоминали, проведен поданализ эффективности лечения и выживаемости среди пожилых пациентов старше 65 лет.

Медиана выживаемости, 1- и 2-летняя выживаемость у пациентов старше 65 лет была приблизительно одинаковой с аналогичными параметрами больных моложе 65 лет. Таким образом, мы видим, что пожилые пациенты с распространенным НМРЛ только выигрывают от проведения системного лечения, в том числе и доцетакселом, который является одним из наиболее активных препаратов в терапии этого заболевания.

Химиотерапия НМРЛ
и качество жизни пациентов

На примере исследования TAX-326 [2, 3] было показано, что у пациентов, пролеченных доцетакселом, качество жизни в целом выше, чем у больных из группы винорельбин/цисплатин: во-первых, отмечено значительно меньшее снижение веса, во-вторых, не выявлено значительной задержки жидкости, в-третьих, показано улучшение общего состояния пациента, что было определено при помощи шкалы Карновского. Отдельно следует отметить схему доцетаксел/цисплатин, которая способствует значительно большему уменьшению болевого синдрома, чем при лечении схемой винорельбин/цисплатин. Последние исследования III фазы достаточно четко продемонстрировали значительный паллиативный эффект и улучшение качества жизни пациентов с НМРЛ при лечении доцетакселом как во II, так и в I линии терапии.

Лечение III стадии НМРЛ.
Неоадъювантная химиотерапия

Другой проблемой, стоящей перед онкологами, является проблема лечения пациентов с III стадией НМРЛ, так как до сих пор не определен оптимальный режим терапии. Схемы на основе доцетаксела представляют особый интерес.

В I фазе исследования выполнялось 2 курса неоадъювантной химиотерапии по схеме доцетаксел/карбоплатин, далее следовало одновременное облучение на фоне еженедельного введения доцетаксела и карбоплатина, потом у 32 пациентов с III стадией НМРЛ был проведен хирургический этап лечения [14]. Уровень ответа на индукционную химиотерапию и химиолучевое лечение составил 13 и 39% соответственно, при этом понижение стадии заболевания констатировано после выполнения операции в 57% случаев. Медиана выживаемости равна 12 месяцев, уровень 1- и 2-летней выживаемости составил 56 и 34% соответственно.

Недавно Spanish Lung Cancer Group опубликовали результаты II фазы исследования, в котором неоадъювантная терапия у 102 пациентов с IIIA (N2) и T4 (N0) стадиями НМРЛ представлена в виде трех курсов химиотерапии по схеме гемцитабин/цисплатин/доцетаксел [15]. Уровень эффективности равен 51%, при этом среди больных, которым был проведен хирургический этап лечения, уровень полных регрессий составил 74%, медиана выживаемости среди 84 оцененных пациентов — 15 месяцев. Эта схема лечения хорошо переносима, уровень 3-4-й степени токсичности низок.

У пациентов с нерезектабельной III стадией заболевания существуют две основные проблемы: во-первых, появление отдаленных метастазов и, во-вторых, развитие местных рецидивов. При комбинации химиотерапии и лучевой терапии в лечении таких больных химиотерапия может играть роль цитотоксического агента, который способствует уничтожению микрометастазов, а также может играть роль радиосенсибилизатора, который усиливает эффективность местных методов терапии. Появилось предположение, что одновременное химиолучевое лечение может быть лучше последовательного подхода в вопросах долгосрочной выживаемости в плане снижения уровня местных рецидивов и отдаленного метастазирования. Можно сделать вывод, что комбинация одновременного химиолучевого лечения с индукционной или консолидирующей (закрепляющей) химиотерапией в полных дозах представляет особый интерес [16-18].

Не так давно было начато проведение II фазы рандомизированного исследования у ранее не леченных пациентов с неоперабельной IIIA (с множественным поражением N2 лимфатических узлов) или IIIB (с плевритом, перикардитом или инвазией сосудисто-нервных пучков) стадией НМРЛ [19]. Индукционная химиотерапия состояла из двух курсов с интервалом в 3 недели по схеме доцетаксел (85 мг/м2 в 1-й день) и цисплатин (40 мг/м2 в 1-2-й дни).

89 пациентов были рандомизированы для проведения локального лечения: группа А (n=43) и группа В (n=46). Наиболее высокий уровень ответа — 53% — был получен в группе А, в группе В — 46%. Основным проявлением токсичности стала лимфоцитопения 3-4-й степени (80% — в группе А и 20% — в группе В), развитие инфекционных осложнений выявлено в 5% случаев (группа А). Основываясь на результатах перечисленных исследований, можно сказать, что у пациентов с нерезектабельньми стадиями IIIA-B НМРЛ проведение химиолучевого лечения с еженедельным введением доцетаксела после индукционной терапии является допустимым методом лечения. Отмечена достаточно высокая эффективность, выявленные токсические реакции хорошо поддаются медикаментозной коррекции.

Консолидирующая химиотерапия

В исследовании Southwest Oncology Group (SWOG 9504) после одновременного химиолучевого лечения на основе схемы цисплатин/этопозид проводилась консолидирующая химиотерапия доцетакселом [18]. Основанием для проведения этой работы послужило предыдущее исследование SWOG 9019, где аналогичной популяции пациентов проводилось идентичное химиолучевое лечение, но в качестве консолидации проведено 2 курса химиотерапии по схеме цисплатин/этопозид.

Очевидно, что уровень всех сравниваемых параметров выше в исследовании SWOG 9504. Следует отметить, что это сравнение не является рандомизированным, поэтому необходимо проведение прямого сравнения аналогичных методов лечения.

Таким образом, использование консолидирующего эффекта доцетаксела является довольно интересной и привлекательной тактикой ведения пациентов с неоперабельной III стадией НМРЛ, поэтому сейчас проводится ряд клинических исследований по изучению консолидирующей эффективности химиотерапии при местнораспространенном НМРЛ.

Таргетная терапия

Основной вопрос, который пытаются решить онкологи, — это преодоление резистентности клеток, развивающейся на фоне проводимого лечения. Появление препаратов с принципиально новым механизмом действия способствует решению этой проблемы. Сейчас в процессе изучения находится несколько новых таргетных препаратов: герцептин, иресса, генасенс, алимта и другие. На преклинических стадиях исследования многие из них продемонстрировали наличие синергизма с Таксотером. Начата I фаза исследований, в которых изучаются комбинации Таксотера с новыми таргетными препаратами.

Уже идут некоторые исследования II фазы. Например, у ранее леченных пациентов применяется комбинация доцетаксела с моноклональными антителами эпидермального фактора роста — цетуксимабом (эрбитукс), при этом частичная регрессия получена у 13 из 47 больных (28%), у 8 (17%) удалось стабилизировать заболевание [23]. Было показано, что комбинация доцетаксела с другим ингибитором эпидермального фактора роста — ZD 1839 — обладает клинической эффективностью, при этом токсические реакции поддаются медикаментозной коррекции [24, 25]. Проведено три исследования по изучению комбинации доцетаксела с ингибитором циклооксигеназы-2 — целекоксибом, уровень ответа в одном из них составил 4,5%, в двух других не превышал 11%, однако при этой схеме отмечен неожиданно высокий уровень фебрильных нейтропений [26]. У ранее леченных пациентов с НМРЛ проводятся исследования комбинаций доцетаксела с ингибитором тирозинкиназы сосудистого эндотелиального фактора роста — ZD 6474, с ингибитором протеосом — Велкаде, ингибитором протеина Вс1-2. По данным работам выводы еще пока не сделаны.

Продолжается рандомизированное открытое многоцентровое исследование, где изучается эффективность монотерапии доцетакселом или его комбинации с генасенсом у ранее леченных пациентов с IIIB или IV стадией НМРЛ [30]. В первой группе назначали комбинацию генасенса в дозе 7 мг/кг в день 1-7-й дни с введением до цетаксела на 5-й день цикла каждые 3 недели, всего 8 курсов при отсутствии прогрессирования или нежелательных токсических реакций. Во второй группе проводили монотерапию доцетакселом в 1-й день цикла каждые 3 недели до 8 курсов при соблюдении аналогичных условий.

Имеющиеся клинические наблюдения позволяют предположить, что увеличение резистентности клеток может быть связано с генетическими процессами (например, поломкой гена и, соответственно, нарушением процессов ДНК-гиперметиляции или деацетилирования гистонов), которые могут быть результатом генетических мутаций, поэтому было бы интересно изучить эффективность комбинации доцетаксела с ингибиторами ДНК метилтрансферазы и/или гистоновой деацетилазы. Обобщая вышесказанное, можно подчеркнуть следующее.

• Доцетаксел в монотерапии НМРЛ способствует увеличению уровня выживаемости и уменьшению симптоматических проявлений заболевания, чем наилучшая симптоматическая терапия.
• В комбинированной химиотерапии НМРЛ схемы доцетаксела с цисплатином, карбоплатином и гемцитабином при аналогичной эффективности чаще приводят к улучшению качества жизни, чем другие комбинации цитостатиков, поэтому они должны использоваться в I линии терапии.
• Комбинация доцетаксел/цисплатин (карбоплатин) сравнима по уровню объективной эффективности со стандартными схемами лечения.
• Доцетаксел в монотерапии и комбинированной химиотерапии обладает хорошей переносимостью и может использоваться у пожилых пациентов, приводя к улучшению качества жизни.
• Комбинация доцетаксела с цисплатином (карбоплатином) или гемцитабином может быть использована в качестве индукционной химиотерапии при IIIA и IIIB стадиях НМРЛ, а доцетаксел в монотерапии — в качестве консолидирующей химиотерапии после химиолучевого лечения.
• Начаты активные исследования по изучению комбинаций доцетаксела с новыми таргетными препаратами.

Литература

1. Schiller J, Harrington D, Belani CP et al. N Engl J Med 2002; 346: 9-8.
2. Fossella F, Pereira JR, von Pawel J et al. J Clin Oncol 2003. Published July
   2, 2003, 10. 1200/JCO. 2003.12.046.
3. Gralla RJ, Rodrigues J, Von Pawel J et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 1196: 300a. Abstract 1196.
4. Groen H, Schramel FM, Van der HoevenJJM et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 623. Abstract 2505.
5. Georgoulias V, Pallis AG, Kourousis C et al. Clin Lung Cancer 2003; 4: 288-93.
6. Dowillard J-Y, Gervais R, Dabouis G et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 652. Abstract 2623.
7. Bessho A, Takata I, Shinkai T et al. Proc Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 660. Abstract 2654.
8. Yancik R, Ries La. The Netherlands: Harwood Academic Publishers 1998: 95-104.
9. The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group. J Natl Cancer Inst 1999; 85: 365-76.
10. Frasci G, LorussoV, Panza N et al. J Clin Oncol 2000; 18: 2529-36.
11. Gridelli C, PerroneF, Gallo C et al. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 362-72.
12. Hanswortj JD, Burris HA III, Litchy S et al. A Minnie Pearl Cancer Research Network Phase II Trial Cancer 2000; 89: 328-33.
13. McKay CIII, Hainsworth J, Burris H III et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20: 260b. Abstract 2793.
14. Wirth LJ, Lucca J, Ostler P et al. Clin Cancer Res 2003; 9: 1698-704.
15. Garrido MP, Lopez J, Lago JL et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22:651. Abstract 2620.
16. Gandara DR, Edelman M, Lara P et al. Oncology 2000; 14 (suppl. 5): 35-41.
17. Vokes EE, Herdon JE 2nd, Grawford J et al. J Clin Oncol 2002; 20: 4191-8.
18. Gandara DR,Chansky K, Albain KS et al. J Clin Oncol 2003; 21: 2004-10.
19. Scagliotti GV, Manegold C, Buchholz E et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 320a. Abstract 1279.
20. Choy H, Curran WJ, Scott CB et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 291a. Abstract 1160.
21. Gandara DR, Gaspar L, Vallieres E et al. 10th World Conference on Lung Cancer Vancouver, BC, Canada 2003; Abstract p. 16-20.
22. Albaim KS, Scott CB, Rusch VR et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 621. Abstract 2497.
23. Kim ES, Mayer AM, Tran HT et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 642. Abstract 2581.
24. Fandi A, Gatzemeier U, Smith R et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 655. Abstract 2635.
25. Rixe O, Lemarie E, Chomy F et al. Proc Am Cim Oncol 2003; 22: 661. Abstract 2659.
26. Nugent FW, Graziano S, Levitan N et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 671. Abstract 1697.
27. Yang D, Ling Y, Amazan M et al. Proc Am Assos Cancer Res 1999; 40. Abstract 4814.
28. Koty PP, Zhang H, Levitt ML, Lung Cancer 1999; 23: 115-27.
29. Huang CI, Neuberg D, Johnson BE et al. Cancer 2003; 98: 135-43.
30. Green M. 10th World Conference on Lung Cancer Vancouver, BC, Canada 2003; Abstract pp. 26-27.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

27.11.2021

Неврологія

Лікування розсіяного склерозу: є всі можливості, але мети не досягнуто. Чому? Шляхи вирішення

Лікування розсіяного склерозу (РС) і досі залишається актуальною проблемою для лікарів. Незважаючи на різноманіття і можливості сучасних терапевтичних опцій, клінічний ефект часто залишається недосяжним, що пов’язано з терапевтичною інерцією та низьким комплаєнсом у пацієнтів. Саме тому до огляду пропонується доповідь доктора медичних наук, професора Тетяни Іванівни Негрич, представлена в рамках конференції «ХІІІ Нейросимпозіум», що відбулася 6-9 вересня в м. Одеса….

27.11.2021

Неврологія

Мелоксикам як препарат вибору в пацієнтів з остеоартритом та загостренням суглобового синдрому при COVID‑19

У жовтні 2021 року відбулася конференція «Клінічні рекомендації в загальній практиці сімейного лікаря, терапевта». Захід був присвячений обговоренню сучасних підходів до діагностики та лікування найпоширеніших захворювань. Основні стратегії у менеджменті пацієнтів з остеоартритом (ОА) в умовах пандемії COVID‑19 висвітлила кандидат медичних наук Мар’яна Миколаївна Селюк (кафедра військової терапії Української військово-медичної академії, м. Київ)…

27.11.2021

Неврологія

Нейропатії під час пандемії. На що очікувати?

З моменту початку пандемії COVID‑19 з’являється все більше доказів щодо ушкодження периферичної нервової системи внаслідок інфекції SARS-CoV‑2, що може проявлятися синдромом Гієна – Барре (СГБ), краніальною мононейропатією, міастенією тощо. Окремою проблемою є нейропатичні болі, які часто виникають не лише у хворих на COVID‑19, а й як побічна реакція на вакцину. Безсумнівно, розвиток у пацієнта такої неврологічної симптоматики потребує адаптації його лікувальної стратегії. Про особливості діагностики та лікування нейропатій під час пандемії розповіла завідувачка кафедри неврології № 2 Харківського національного медичного університету, доктор медичних наук, професор Олена Леонідівна Товажнянська….

27.11.2021

Терапія та сімейна медицина

Четверта хвиля COVID-19: удосконалені алгоритми ведення хворих

У жовтні відбувся захід з міжнародною участю «2-й Трансатлантичний круглий стіл COVID‑19: нові штами. Тактика лікаря від виявлення до лікування», в якому взяли участь провідні спеціалісти США, Франції, Росії та України. Спікери ділилися досвідом і обговорювали актуальні питання ведення хворих з COVID‑19 в умовах появи нових штамів….

СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ПРИ НЕОПЕРАБЕЛЬНОМ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ ЛЕГКОГО

Рак легкого продолжает занимать первое место среди злокачественных новообразований в структуре онкозаболеваемости населения Украины. Из числа впервые заболевших немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) в 2006 г. I–II стадия опухоли диагностирована у 24%, III–IV — у 70%. Радикальному хирургическому лечению подвергаются до 10% больных. Больше чем у 60% после радикальных операций в ближайшие годы развивается прогрессирование заболевания. Большинство больных с местно-распространенными, неоперабельными опухолями, а также с рецидивами подлежат консервативным методам лечения, цель которых — увеличение продолжительности жизни, уменьшение выраженности симптомов заболевания и повышение качества жизни пациента. Все перечисленные обстоятельства диктуют необходимость изучения и разработки новых схем и режимов лечения с применением современных противоопухолевых препаратов. До недавнего времени роль химиотерапии (ХТ) в лечении НМРЛ оставалась неясной ввиду отсутствия четких данных о ее влиянии на выживаемость пациентов.

До внедрения в клиническую практику производных платины не отмечали преимуществ ХТ по сравнению с адекватной симптоматической терапией у пациентов с неоперабельным местно-распространенным или диссеминированным НМРЛ. Медиана выживаемости (МВ) у таких больных составляла около 4 мес, 1-летняя выживаемость — 10%. Появление производных платины позволило достоверно повысить выживаемость пациентов с НМРЛ IIIB–IV стадии [1, 2, 3]. Длительное время одним из наиболее широко используемых режимов при НМРЛ оставалась комбинация цисплатин + этопозид (ЕР),

эффективная у 20–26% пациентов; МВ при этом колебалась от 25 до 49 нед [4]. Кроме того, у 65% больных зарегистрировали улучшение самочувствия. За последние 10 лет появились противоопухолевые препараты нового поколения с различным механизмом действия и эффективностью их применения в монорежиме, сравнимой с результатами, полученными при использовании режима ЕР [5].

Результаты мультицентровых рандомизированных исследований показали преимущество платиносодержащих схем лечения с включением новых препаратов, таких как паклитаксел, доцетаксел, гемцитабин, винорелбин, иринотекан, по сравнению со стандартной комбинацией цисплатин + ЕР [6]. Сравнение в проспективном рандомизированном исследовании 4 наиболее часто используемых в настоящее время режимов: цисплатин + паклитаксел, гемцитабин + цисплатин, доцетаксел + цисплатин, винорелбин + цисплатин не выявило достоверных различий в эффективности и выживаемости, однако медиана времени до прогрессирования были достоверно выше в группе с гемцитабином [7].

Выбор метода лечения основывается на анализе прогностических факторов. Наиболее важные: общее состояние больного (Performance Status — PS), возраст и потеря массы тела [8]. Результы многочисленных исследований показали, что больные в хорошем общем состоянии имеют больше шансов на более высокую эффективность ХТ и лучшую выживаемость, а также меньшую вероятность развития серьезных осложнений. По данным SWOG, 1-летняя выживаемость пациентов с PS = 0–1 составила 20% по сравнению с 9% для больных с PS = 2–4 [9]. Ретроспективный анализ пяти клинических иссле-

дований ECOG (1960 больных) также подтвердил, что PS достоверно влияет на МВ.

ХТ у пациентов с распространенным НМРЛ следует начинать как можно раньше. Длительность ее зависит от результатов лечения и переносимости. Согласно практическим рекомендациям ASCO (1997 г.), при лечении неоперабельных больных с НМРЛ не следует проводить более 8 курсов ХТ. Пациенты в хорошем состоянии с наличием опухолевого процесса, обладающего первичной резистентностью к 1-й линии ХТ, как правило, могут рассчитывать на достижение частичной регрессии опухоли при проведении ХТ 2-й линии. До 2004 г. стандартом 2-й линии лечения, утвержденным NCCN, была ХТ с включением доцетаксела. Ситуация изменилась после публикации результатов крупного сравнительного исследования эффективности доцетаксела и пеметрекседа [10]. Больные во 2-й линии ХТ получали или доцетаксел (75 мг/м2 каждые 3 нед, 288 больных), или пеметрексед (500 мг/м2 каждые 3 нед, 283 пациента) одновременно с фолатами, витамином В12 и декса-

метазоном. В обеих исследуемых группах пациентов

получен практически одинаковый результат лечения: объективный эффект (ОЭ) зарегистрирован у 8,8 и 9,1%, МВ составила 7,9 и 8,3 мес соответственно, медиана времени до прогрессирования заболевания (МВПЗ) — 2,9 мес и 1-летняя выживаемость — 29,7%. Однако при сравнении частоты развития серьезных побочных эффектов выяснилось, что пеметрексед существенно лучше переносится, чем доцетаксел. Так, нейтропению III–IV ст. отмечали у 5,3 и 40,3% больных, фебрильную нейтропению — у 1,9 и 12,7% соответственно. При равной терапевтической активности такое выраженное преимущество по переносимости стало основанием для FDA утвердить пеметрексед в качестве стандарта 2-й линии ХТ НМРЛ [10]. В настоящее время рекомендован такой режим применения пеметрекседа. За 7 дней до ХТ назначаются витамин В12 (1000 мкг в/м однократно, затем каждые

9 нед), фолиевая кислота (350–1000 мкг ежедневно на

весь период лечения + 3 нед после последнего введения пеметрекседа). Дексаметазон (или аналог в эквивалентной дозе) 4 мг 2 раза в день за 1 день до, в день каждого введения пеметрекседа и на следующий день после введения. Пеметрексед 500 мг/м2 внутривенно, 10-минутная инфузия каждые 3 нед. Данный режим безопасен и удобен для амбулаторной практики. Необходимо отметить, что режимы с включением пеметрекседа пока изучаются и на сегодня могут быть рекомендованы только для 2-й линии ХТ.

На сегодня методом выбора в лечении больных с НМРЛ неоперабельной IIIB стадии при их хорошем состоянии становится химиолучевая терапия (ХЛТ). При комбинации ХТ и лучевой терапии (ЛТ) в лечении пациентов с заболеванием нерезектабельной стадии ХТ выполняет роль цитотоксического агента, способствующего уничтожению микрометастазов, а также может играть роль радиосенсибилизатора, усиливающего эффективность облучения.

Ослабленные больные с IIIB стадией являются кандидатами для паллиативной ЛТ. Основные вопросы, обсуждаемые на сегодня: выбор оптимальной последовательности ХТ и ЛТ, оптимального режима ХТ и конкретных цитостатиков с учетом их радиосенсибилизирующих свойств. У пациентов с нерезектабельной III стадией заболевания существуют 2 основные проблемы: во-первых, появление отдаленных метастазов и, во-вторых, развитие местных рецидивов. Результаты многочисленных рандомизированных исследований показали улучшение выживаемости у больных с нерезектабельной IIIB стадией, получавших совпадающую по времени (одновременную) цисплатинсодержащую ХТ и ЛТ, по сравнению с одной ЛТ [11].

Два исследования III фазы испытаний выявили преимущество в выживаемости пациентов при одновременно проводимой ХТи ЛТ по сравнению с последовательным режимом ХТ и ЛТ [12]. Результаты исследования Furuze продемонстрировали улучшение непосредственной эффективности и выживаемости у больных, получавших одновременную ХЛТ (общий эффект — 84 против 66%, р = 0,0002; МВ — 16,5 против 13,3 мес, р = 0,039). Кроме того, в основной группе 5-летняя выживаемость выше. Однако проведение одновременной ХЛТ может привести к усилению токсичности.

В некоторых исследованиях использовались традиционные режимы ХТ в сочетании с ЛТ. Пока нет рандомизированных исследований III фазы, в которых бы изучалась последовательность применения современных химиотерапевтических режимов. При выполнении I–II фазы клинических испытаний определены некоторые комбинации, активные при НМРЛ, которые могут назначаться неоперабельным больным с III стадией. Широко изучался режим паклитаксел + карбоплатин в сочетании с ЛТ, получен ОЭ — 50–79%, МВ 14–26 мес, при хорошей переносимости. По мнению некоторых исследователей, комбинация одновременного химиолучевого лечения с индукционной или консолидирующей (закрепляющей) ХТ в полных дозах представляет особый интерес.

Не так давно начата II фаза рандомизированного исследования у ранее не получавших лечение пациентов с неоперабельной IIIА (с множественным поражением (N2) лимфатических узлов) или IIIВ (с плевритом, перикардитом или инвазией сосудисто-нервныхпучков) стадией НМРЛ[13]. Индукционная ХТ состояла из двух курсов с интервалом в 3 нед по схеме — доцетаксел (85 мг/м2 в 1-й день) и цисплатин (40 мг/м2 в 1-й и 2-й дни). Для продолжения лечения проводилась рандомизация пациентов с объективным эффектом или стабилизацией заболевания в группу А с одновременным облучением (РОД — 2 Гр, 5 фракций в неделю, СОД — 60 Гр) на фоне ХТ доцетакселом (20 мг/м2 еженедельно) или в группу В, где выполнялось только облучение (до СОД 60 Гр) в течение 6 нед. Всего в исследование

включили 108 больных, после проведения индукционного лечения ОЭ составил 44%. Среди 89 пациентов, рандомизированных для проведения локального лечения (n = 43, группа А и n = 46, группа В), более высокий ОЭ — 53% получен в группе А, в группе В — 46%. Основываясь на результатах перечисленных исследований можно сказать, что у пациентов с НМРЛ нерезектабельной стадии IIIА–ІІІВ проведение ХЛТ с еженедельным введением доцетаксела после индукционной терапии является оптимальным методом лечения, поскольку отмечают достаточно высокую эффективность.

На ASCO-2006 P.V. Zatloukalисоавторы(abst. 1159) сообщили о результатах рандомизированного исследования эффективности одновременной и последовательной ХЛТ при НМРЛ. Авторы сравнили 2 группы больных, получавших одновременно с ХТ и ЛТ (1-я группа) и последовательно ЛТ после окончания ХТ (2-я группа). Всем больным проводили ХТ по схеме: цисплатин (80 мг/м2 в 1-й день) и винорелбин (25 мг/м2 в 1, 8-й и 15-й дни). Интервал между курсами составлял 4 нед, все пациенты получали 4 курса ХТ. ЛТ в 1-й группе начинали с 4-го дня 2-го цикла ХТ (60 Гр за 30 фракций в течение 6 нед). Во 2-й группе ЛТ в том же режиме начинали через 2 нед после окончания ХТ. ОЭ в 1-й группе достигнут у 80,4% больных, во 2-й — у 46,8%. Полная ремиссия получена соответственно у 21,6 и 17% пациентов. МВ достоверно выше в 1-й группе — 619 дней по сравнению со 2-й — 396 дней (р = 0,021). МВПЗ до прогрессирования также статистически достоверно большей в 1-й группе — 366 против 288 дней (р = 0,05). Авторы считают, что их данные подтверждают преимущество одновременной ХЛТ в сравнении с последовательной как по ОЭ, так и по длительности жизни. Более высокая токсичность в группе с одновременной ХЛТ является приемлемой. Таким образом, сочетанная ХЛТ — наиболее результативный метод лечения больных с НМРЛ неоперабельной III стадии, а также для пациентов с любой стадией, которые оцениваются как неоперабельные. Лечение может меняться в зависимости от индивидуальных особенностей пациента [14].

Перспективным направлением в лечении больных с распространенным НМРЛ является использование принципиально новых препаратов, нацеленных на конкретные молекулярные мишени (ингибиторы ангиогенеза, рецепторов ростовых факторов, нерецепторных тирозинкиназ и др.), получившее название целенаправленная терапия молекулярного действия (ЦТМД), targeted therapy. Каждый из этих препаратов действует на свою собственную мишень, экспрессия которой тем или иным образом усиливает опухолевый рост. Учитывая механизмы действия таких препаратов, оправдано их применение лишь у больных, опухоли которых содержат конкретные мишени. Поэтому многие из них должны быть использованы при более ранних стадиях болезни и на

более ранних этапах лечения, когда еще нет повреждения мишеней другими агентами.

На сегодня основное практическое применение получили препараты ЦТМД, относящиеся к двум группам: ингибиторы неоангиогенеза; ингибиторы тирозинкиназы.

Бевацизумаб (авастин) — первый антиангиогенный препарат, снижающий рост кровеносных сосудов в ткани опухоли, целенаправленно воздействует на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), что позволяет подавлять кровоснабжение, играющее ведущую роль в развитии опухоли и ее метастазировании. Разрешение на применение препарата при НМРЛ получено на основании результатов рандомизированного контролируемого многоцентрового клинического исследования III фазы, включавшего 878 пациентов с местно-распространенным, метастатическим или рецидивирующим НМРЛ. Показано, что в группе больных, получавших его в дозе 15 мг/кг 1 раз в 3 нед в комбинации с паклитакселом и карбоплатином, общая выживаемость повысилась на 25% по сравнению с контрольной группой пациентов, получавших только аналогичную традиционную ХТ. В основной группе МВ превышала показатель контрольной группы (12,3 и 10,3 мес соответственно)[15]. В рандомизированное контролируемое многоцентровое международное исследование III фазы ВО17704 включены 1043 пациента с ранее нелеченным НМРЛ. В исследовании изучались два дозовых режима применения бевацизумаба (7,5 или 15 мг/кг 1 раз в 3 нед) в комбинации с ХТ на основе препаратов платины (гемцитабин/цисплатин). Основной целью исследования являлось сравнение показателей выживаемости без прогрессирования заболевания. Окончательные результаты исследования ожидаются в 2007 г.

Ингибиторы тирозинкиназы — гефитиниб и эрлотиниб блокируют передачу митогенных сигналов от рецепторов ростовых факторов суперсемейства эпидермального фактора роста (ЭФР). Доказано, что гефитиниб обладает выраженной противоопухолевой активностью (объективный ответ или стабилизация заболевания) и способствует уменьшению симптомов заболевания у пациентов с местно-распространенным или метастатическим НМРЛ, ранее получавших ХТ с включением препаратов платины. Изучение его комбинации с ХТ по схемам гемцитабин + цисплатин и паклитаксел + карбоплатин не улучшало показатели выживаемости и времени до прогрессирования. Первоначальное клиническое исследование эрлотиниба показало его эффективность в дозе 150 мг/день при НМРЛ. Более чем у трети больных достигнули стабилизацию процесса. Добавление эрлотиниба к ХТ 1-й линии у пациентов с НМРЛ не улучшило результатов лечения. Однако применение эрлотиниба в монорежиме после 2-й линии ХТ вызвало достоверное повышение общей и безрецидивной выживаемости. В 2004 г. эрлотиниб получил полное одобрение в FDA в ка-

честве средства монотерапии для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ после неэффективного предыдущего режима ХТ [16].

Обобщая приведенные данные, можно заключить, что на современном этапе выбор лечебной при местно-распространенном НМРЛ зависит от стадии опухолевого заболевания и общего состояния пациентов. У больных с IIIA стадией с наличием противопоказаний к хирургическому лечению, а также с неоперабельной IIIB стадией НМРЛ, при хорошем их состоянии (критерий оценки — РS) стандартным подходом в лечении является ХЛТ. Лучшие показатели непосредственной эффективности терапии и выживаемости пациентов получены при сочетании ХТ и ЛТ, проводимых одновременно. У пациентов с IV стадией с целью улучшения качества жизни, уменьшения симптомов заболевания и увеличения продолжительности жизни целесообразно использование повторных курсов ХТ, включающих препараты платины в сочетании с гемцитабином или винорелбином, или таксанами. ХТ 2-й линии, в которую на сегодня входят доцетаксел и пеметрексед, улучшает субъективное состояние и продолжительность жизни большей части пациентов, получающих лечение.

ЛИТЕРАТУРА

1. Маренич АФ, Горбунова ВА, Колесник АА и соавт. Применение таксола в комплексном лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Эффективная фармакотерапия в онкологии, гематологии и радиологии 2006; 5: 26–31.

2. Novello S, Le Chevalier T. Chemotherapyinnon-smallcelllung cancer. Part 1: early stage disease. Oncology 2003; 17: 357–64.

3. American Society of Clinical Oncology. Clinical practice guidelines for the treatment of unresectable non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 1997; 15: 2996–3018.

4. Le Chevalier T, Scagliotti G, Natale R,

   et al. Efficacy of gemcitabine plus platinum chemotherapy compared with other platinum containing regimens in advanced non-smol cell lung cancer: a meta-analisis of survival outcomes. Lung Cancer 2005; 47: 69–80.

5. Sphered FA. Chemotherapy for Advanced or metastatic non-small cell lung cancer. Modest progress, many choices. J Clin Oncol 2000; 18: 35–8.

6. Bonomi P, Kim KM, Fairclough,

   et al. Comparison of survival and quality of life in advanced non-small-cell patients

non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2004; 22 (9): 1589–97.

1. Saus WT, Scott C, Taylor S,

   et al. Radiation therapy Oncology Group (RTOG) 4588 preliminary result of a phase III trial in regionally advanced, unresectable non-small-cell lung cancer. J Nat Cancer Inst 1995; 87: 198–205.

2. Curran WJ, Scott C, Langer CJ,

   et al. Phase III comparison sequential vs concurrent report of Radiation Therapy Oncology Group 9410. Proc ASCO 2000; 19: 484a, abstr 1891.

3. Biesma B, Mameqold C, Smit N,

   et al. Docetaxel and cisplatin as indication chemotherapy in patients with pathologically proven stage IIIA N2 non-small-cell lung cancer: a phase II stady of the European organization for research and treatment of cancer (EORTC 08984). Eur J Cancer 2006; 42: 1399–406.

4. Langer CJ, Hsu C, Curran WJ,

   et al. Elderly patients with locally advanced non-small-cell lung cancer (LA-NSCLC) benefit from combined modality therapy secondary analysis of Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 94-10. Proc ASCO 2002; 21: 299a, abstr 1193.

5. Wiking N, Jonsson B. A Pan-European comparison regarding patient access to cancer drags. Karolinska Institute in collaboration with Stockholm School of Economics, Stokholm, Sweden, 2005.

6. Cohen MH, Johnson JR, Pazdur R. FDA Report, Resently Approved Pharmaceutical Agents. 16 Apr 2005.

treated with two dose level of paclitaxel, combined with cisplatine

versus etoposide with cisplatin — results of an Eastern Cooperative Oncology GrАдрес представительства oup trial. J Clin Oncol 2000; 18: 623–31.

1. Douillard J-Y, Rosell R, Delena M,

   et al. Comparison of docetaxel and vinca alkaloid, alone or in combination with other chemotherapy agents, in the first-line treatment of advanced NSCLC: A meta-analysis. (ASCO Annal Meeting Proceedings). J Clin Oncol 2006; 24 (185): 7034.

2. Ginsberg RJ, Yoks EE, Raben A. In: VT De Vita, S Hellman, SA Rosenberg. Cancer: Principles and Practice of Oncology. Philadelfia, PA JB, Lippincott Co, 1997: 858–910.

3. Albein KS, Crowley JJ, LeBlanc M,

   et al. Survival determinants inextensivestagenon-small-celllungcancer: the Southwest Oncology Group Experience. J Clin Oncol 1999; 9: 1618–26.

4. Hanna N, Spherd FA, Fossella FV,

   et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with III

Паклитаксел в химиотерапии рака яичников | Артамонова Е.В., Манзюк Л.В.

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Несмотря на значительный прогресс в химиотерапии рака яичников, достигнутый в последнее десятилетие прошлого века и связанный, в значительной мере, с появлением и широким внедрением в клиническую практику новых противоопухолевых препаратов, результаты лечения этого заболевания на сегодняшний день остаются неудовлетворительными. Заболеваемость раком яичников имеет неуклонную тенденцию к росту, и уже на первом году от момента установления диагноза погибает каждая третья пациентка.

Применение только хирургического метода лечения (при условии адекватного стадирования) возможно при IAB стадии у пациенток с низким риском рецидивирования. Во всех остальных случаях химиотерапия (неоадъювантная и/или адъювантная) обязательно входит в комплекс лечебных мероприятий, а при IV стадии заболевания или прогрессировании процесса становится основным методом лечения.

На сегодняшний день у 80% пациенток болезнь диагностируется в поздних стадиях и даже при клинически установленной I стадии не менее чем в 25% случаев в дальнейшем возникают рецидивы и метастазы. Таким образом, контингент больных раком яичников, нуждающихся в проведении современной и адекватной химиотерапии, чрезвычайно широк.

Длительное время наиболее активной схемой считалась комбинация CP (цисплатин + циклофосфамида). Появление таксанов, и в первую очередь паклитаксела, характеризующихся уникальным механизмом действия, позволило достичь значительных результатов.

Первые клинические исследования паклитаксела по II фазе выявили его высокую противоопухолевую активность при раке яичников [2] (табл. 1).

Наиболее впечатляющими были результаты Jon Hopkins Group. Эффект зарегистрирован у 12 из 41 больной. Основным проявлением токсичности была лейкопения, которая требовала уменьшения дозы с 250 мг/м² до 110 мг/м² и становилась все более дозолимитирующей от курса к курсу. Сходные результаты получили GOG и Alb. Einstein Group.

Предклинические испытания, проведенные in vitro на различных клеточных линиях опухолей человека, показали, что подавление роста злокачественных клеток под воздействием паклитаксела является дозо– и режимозависимым [4,21]. Тем не менее, в опытах in vivo максимальный противоопухолевых эффект достигался на дозах более низких, чем максимально переносимые [42]. С учетом этих данных и результатов II фазы, установивших высокую гематологическую токсичность паклитаксела в дозах > 200 мг/м², было начато изучение более низких доз – 110–200 мг/м². При этом первоначально паклитаксел рассматривался, как препарат 2–й линии, дающий в режиме монохимиотерапии достаточно высокую частоту объективного эффекта у платинорезистентных больных (до 20–30% продолжительностью от 3 до 6 мес.).

В таблице 2 представлена схема рандомизированного Евро–Канадского исследования по III фазе при диссеминированном раке яичников, в которое включены 382 пациентки, ранее леченные цисплатином [11]. В этом протоколе сравнивались две дозы паклитаксела – 135 мг/м² и 175 мг/м² и два режима введения – 3–часовая и 24–часовая инфузия.

Общая эффективность не зависела от длительности инфузии и была несколько выше при использовании дозы 175 мг/м² по сравнению с 135 мг/м² (20% и 17% соответственно, различия статистически не достоверны). Однако время до прогрессирования болезни при дозе 175 мг/м² в режиме 3–часовой инфузии (группа В) оказалось достоверно большим (19 нед.), чем в группах А, С и Д (по 14 нед.). Кроме того, более длительные 24–часовые инфузии ассоциировались с более выраженной гранулоцитопенией по сравнению с 3–часовыми (74% и 17% соответственно, р

Результаты последующих исследований паклитаксела в монорежиме у платинорезистентных больных представлены в таблице 3.

Эффективность лечения колебалась от 13 до 38%, медиана выживаемости – от 9,6 до 13,2 мес.

Таким образом, оптимальным при раке яичников было признано применение паклитаксела в дозе 175 мг/м² в виде 3–часовой инфузии 1 раз в 3 нед. Этот режим в настоящее время считается стандартным и широко используется на практике. В связи с тем, что препарат в основном инактивируется в печени и выводится с желчью, при нарушении функции печени его доза должна быть уменьшена до 135 мг/м² и ниже (75–50 мг/м²) [42]. Почками выводится менее 10% паклитаксела, поэтому указаний на необходимость снижения дозы при почечной недостаточности нет [35].

Следующим этапом клинических исследований было изучение паклитаксела в комбинированной химиотерапии первой линии у больных диссеминированным раком яичников. В эксперименте было установлено, что очень важной является последовательность введения цитостатиков: инфузия паклитаксела должна проводиться перед цисплатином [20]. Это объясняется тем, что производные платины увеличивают число клеток в S–фазе, и последующее введение паклитаксела, действующего в G₂|M фазе, оказывается неэффективным. Кроме того, введение цисплатина перед паклитакселом увеличивает токсичность последнего за счет уменьшения его плазменного клиренса. Возможно, это связано с модулирующим действием цисплатина на ферменты цитохрома Р₄₅₀ [18,28].

Результаты четырех рандомизированных международных исследований, сравнивающих комбинацию паклитаксел+цисплатин (TP) со стандартным на тот момент режимом циклофосфамид + цисплатин (CP), представлены в таблице 4.

В исследовании GOG–111 386 больных раком яичников III–IV стадии после субоптимальных циторедуктивных операций получили по 6 циклов полихимиотерапии в режимах TP (паклитаксел – 135 мг/м² 24 ч + цисплатин 75 мг/м²) или CP (циклофосфамид 750 мг/м² + цисплатин 75 мг/м²). Продемонстрировано значительное преимущество схемы TP перед режимом CP как по непосредственным, так и по отдаленным результатам: общая эффективность составила 73% и 60%, медиана времени до прогрессирования – 18 мес. и 13 мес., медиана выживаемости – 38 мес. и 24 мес. соответственно.

В исследовании OV–10 получены аналогичные результаты, подтвердившие преимущество комбинации паклитаксел+цисплатин в качестве первой линии химиотерапии, после чего этот режим был широко внедрен в клиническую практику.

Следующее исследование (GOG–132) было направлено на оценку роли каждого из цитостатиков и сравнивало схему ТР с монохимиотерапией паклитакселом и цисплатином («3 рукава»). Полученные данные не выявили каких–либо существенных различий между сравниваемыми группами. Дальнейший анализ показал, что при прогрессировании в последующих линиях лечения пациентки получали перекрестные препараты. Это, по–видимому, и привело к одинаковым отдаленным результатам.

В международном исследовании ICON 3, включающем 2000 больных, сравнили 3 режима химиотерапии: паклитаксел 175 мг/м² + карбоплатин AUC 6; один карбоплатин AUC 6 и комбинацию CAP (цисплатин 50 мг/м² + доксорубицин 50 мг/м² + циклофосфамид 500 мг/м²). Медиана времени до прогрессирования и общая выживаемость оказались примерно одинаковыми (16,2–17,7 и 36–38 мес. соответственно, табл. 4). Однако, как и в предыдущем исследовании, более 30% пациенток с прогрессированием на фоне химиотерапии карбоплатином или САР, в дальнейшем получали паклитаксел, что могло сказаться на выравнивании показателей в сравниваемых группах. В целом эти сообщения подтвердили гипотезу об эквивалентности последовательного использования препаратов платины и паклитаксела их одновременному применению.

Попытки улучшить результаты лечения за счет увеличения общего числа курсов не дали ожидаемых результатов. В исследовании GOG–114 [24] сравнили стандартный режим ТР с более интенсивным: 2 курса карбоплатина AUC 9, затем 6 курсов паклитаксела 135 мг/м² инфузия 24 ч + цисплатин внутрибрюшинно 100 мг/м². Стандартный режим несколько уступал по медиане времени до прогрессирования, однако общая выживаемость оказалось одинаковой.

Учитывая нефро–, ото– и нейротоксичность цисплатина, очередным этапом работы стала оценка возможностей замещения цисплатина на карбоплатин в комбинации с паклитакселом. В трех международных рандомизированных исследованиях (GOG 158, Немецко–Австрийской группы AGO и Датско–Голландской группы) было проведено сравнение режимов паклитаксел+цисплатин и паклитаксел + карбоплатин в I линии химиотерапии больных раком яичников (табл. 5).

Во всех трех исследованиях оба режима продемонстрировали равную эффективность как по непосредственным, так и по отдаленным результатам при значительно более высокой токсичности комбинации с цисплатином.

Таким образом, в США и странах Европы комбинация паклитаксел 175 мг/м² + карбоплатин AUC 5–7 (1 раз в 3 нед., всего 6 циклов) в настоящее время признана «золотым стандартом» I линии химиотерапии рака яичников.

Рандомизированные исследования по лечению рецидивов рака яичников у платиночувствительных больных также однозначно продемонстрировали преимущества комбинаций с паклитакселом по сравнению с одними производными платины как по непосредственным, так и по отдаленным результатам (табл. 6).

В протокол ICON4/OVAR2.2 включены 802 пациентки с поздними рецидивами рака яичников (і 6 мес. после окончания платиносодержащей химиотерапии). Проводили лечение комбинацией паклитаксела с производными платины или одними производными платины. 1–годичная выживаемость без прогрессии и общая 2–годичная выживаемость были достоверно лучше в группе с паклитакселом (49% и 59%) по сравнению с монотерапией цисплатином/карбоплатином (40% и 50%), р=0,006 [19].

Аналогичные данные о преимуществе комбинации паклитаксел+карбоплатин по сравнению с одним карбоплатином при лечении рецидивов рака яичников у платиночувствительных больных представлены Испанской группой [13]. Общая эффективность лечения была достоверно выше при использовании комбинации (74,4%; ПР – 23,1%) по сравнению с одним карбоплатином (52,6%; ПР – 21%).

Учитывая данные мета–анализа, показавшего, что добавление антрациклинов к химиотерапии 1–й линии без таксанов существенно улучшает отдаленные результаты лечения [43], был проведен ряд рандомизированных исследований (EORTC–NSGO–NCIC и Германо–Франко–Австрийское), сравнивающих комбинацию TCb (карбоплатин AUC–5⁺ паклитаксел 175 мг/м² 3ч) с тройной комбинацией ТЕСb (карбоплатин AUC–5⁺ паклитаксел 175 мг/м² 3 ч + эпирубицин 60 мг/м² перед паклитакселом). При оценке эффективности лечения отмечено некоторое преимущество трехкомпонентной схемы (ПР – 48% и 42%, ЧР – 38% и 32%, различия недостоверны), однако она отличалась более высокой миелотоксичностью, что требовало редукции доз цитостатиков и увеличения интервалов между курсами [9].

Заслуживают пристального внимания сообщения о новых двух– и трехкомпонентных режимах на основе паклитаксела при распространенном раке яичников.

Весьма перспективной является комбинация паклитаксел + препараты платины + топотекан. При использовании режима топотекан 1 мг/м² 1, 2, 3 дни + паклитаксел 175 мг/м² 3 ч в 3–й день + карбоплатин AUC–5 в 3–й день (6 курсов каждые 3 нед.) общая эффективность составила 88,2%, из них патоморфологически подтвержденная полная ремиссия – у 23,5% больных [6]. Основной токсичностью была гематологическая (нейтропения 3–4 степени – 40%, анемия 3–4 степени – 45%).

В исследовании Engelholn S. et al., 2000 (режим отличался 6–дневным пероральным приемом топотекана) эффективность указанной комбинации в качестве 1–й линии достигала 100%.

Такая же 100%–ная эффективность, по сообщению Herben et. al. (1999), достигнута при применении комбинации паклитаксел 110 мг/м² 24 ч 1–й день + цисплатин 75 мг/м² 2–й день + топотекан 0,3 мг/м² 120 ч (1–6 дни) в качестве I линии у больных раком яичников III–IV стадии, однако режим требовал назначения гематогормонов.

В настоящее время проводится III фаза мультицентрового рандомизированного исследования по сравнению комбинации паклитаксел/карбоплатин и топотекан/паклитаксел/карбоплатин у больных с III (неоптимальной) и IV стадией рака яичников [37]. Группа А получает паклитаксел 175 мг/м² + карбоплатин AUC–5 1 раз в 3 нед.; группа В – топотекан 1 мг/м² 1, 2, 3–й дни + паклитаксел 175 мг/м² 3–й день + карбоплатин AUC–5 3–й день 1 раз в 3 нед.

Многообещающими оказались результаты комбинации паклитаксел + карбоплатин + альтретамин, разработанной в отделении химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина, в качестве 2–3–й линий лечения: 70,4% общей эффективности и 29,6% полных регрессий [1].

Важным направлением является разработка режимов последовательного применения различных комбинаций. В таблице 7 представлены результаты таких исследований.

Кроме стандартного режима, с середины 90–х годов существенно возрос интерес исследователей к коротким инфузиям паклитаксела, проводимым 1 раз в неделю. Дело в том, что паклитаксел является фазоспецифичным цитостатиком, действующим на клетки опухоли в фазе G₂|M клеточного цикла. Повторное введение препарата 1 раз в неделю приводит к тому, что число делящихся клеток, попадающих под воздействие паклитаксела в G₂|M фазе, увеличивается и, соответственно, увеличивается и их гибель [23].

Кроме того, более длительная экспозиция цитостатика, возникающая вследствие его еженедельного введения, может усиливать эффект за счет усиления антиангиогенного воздействия и увеличения апоптоза клеток опухоли [27].

Исследования европейских ученых показали, что при раке яичников короткие еженедельные инфузии невысоких доз (60–90 мг/м²) так же эффективны, как и стандартные режимы лечения. В рандомизированное Шведско–Финляндское исследование было включено 208 больных раком яичников, ранее получавших терапию с препаратами платины [3,36]. I группа получала паклитаксел 3–часовой инфузией 1 раз в 3 нед. по 200 мг/м². II группа получала паклитаксел также в течение 3 часов, но еженедельно, в средней дозе 67 мг/м², при этом курсовая доза за 3 недели составила почти 210 мг/м². Эффективность лечения была примерно одинаковой (37% и 35% соответственно) при медиане общей выживаемости 14,7 и 13,6 мес. Токсичность стандартного режима оказалась существенно выше: нейтропения 3–4 степени 45% против 18%, нейропатия 3 степени 29% против 11%, алопеция 79% против 46%.

Kern J. с соавт. (2000) применили еженедельные введения паклитаксела по 80 мг/м² в виде 1–часовой инфузии у 31 пациентки. Общая эффективность составила 55%, стабилизация достигнута еще у 20%.

На 14–м Международном конгрессе по противораковой терапии в Париже в 2003 г. [32] было подчеркнуто, что паклитаксел в режиме еженедельных введений является на сегодняшний день самым активным препаратом для монохимиотерапии второй линии у платинорезистентных больных (общая эффективность – 33–47%), значительно превосходя гемцитабин (19%), оральный этопозид (27%), липосомальный доксорубицин (10%) и топотекан (10%).

В ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова МЗ РФ и Свердловском областном онкологическом диспансере МНПЦ «Онкология» проводится клиническое исследование паклитаксела, выпускаемого компанией Dr.Reddy’s Laboratories Ltd. под названием Митотакс®. По строению он идентичен противоопухолевому средству паклитакселу и обладает аналогичной активностью. Препарат выпускается в удобной расфасовке во флаконах 30 мг/5 мл, 100 мг/16,7 мл и 250 мг/41,7 мл. Состав: активное вещество: паклитаксел, 1 мл концентрата содержит 6 мг активного вещества. Вспомогательные вещества: полиоксил 35, касторовое масло, спирт абсолютный. При предварительном анализе опыта применения Митотакса у больных раком яичников спектр противоопухолевой активности и токсичности полностью аналогичен паклитакселу, что позволяет рекомендовать препарат для широкого применения в клинической практике [1].

Заслуживает внимания схема премедикации, используемая при еженедельных инфузиях. Перед первым введением применяют 8–10 мг дексаметазона, затем его доза прогрессивно снижается до 8, 6 и 4 мг. В ряде случаев, если не наблюдалось реакций гиперчувствительности, дексаметазон даже отменялся.

В заключение необходимо отметить, что комбинация паклитаксел 175 мг/м² + карбоплатин AUC 5–7 (1 раз в 3 нед., всего 6 циклов) – это «золотой стандарт» I линии химиотерапии рака яичников, а паклитаксел в режиме еженедельных введений на сегодняшний день является самым активным препаратом для монотерапии II линии при резистентности к производным платины. Включение паклитаксела в комбинации II линии при прогрессировании рака яичников должно быть обязательным как для платиночувствительных, так и для платинорезистентных больных. Использование препарата Митотакс® (паклитаксел) производства Dr.Reddy’s Laboratories Ltd. позволяет сделать лечение экономически доступным без ущерба для его качества.

Литература:

1. Блюменберг А.Г. Паклитаксел и его новые возможности при лечении больных раком яичников. // Рус. Мед. Журн., 2003, Т.11, № 11, С. 648–651.

2. Манзюк Л.В. Дозы и режимы введения таксола. // Н.И.Переводчикова (ред.) Таксол в клинической практике. – Москва: «Полина». – 2001. – С. 25–54.

3. Anderson H., Boman K., Ridderhein N. et al. An updated analysis of randomized study of singl agent paclitaxel (P) given weekly versus every 3 weeks to patients with ovarian cancer treared with prior platinum therapy. // Proc. ASCO. – 2000. – 19. – 380a, abs. 1505.

4. Arbuck S.G., Canetta R., Onetto N., Christian M.S. Current dosage and schedule issues in the development of paclitaxel (Taxol). // Semin. Oncol. – 1993. – V. 20 (Suppl. 3). – P.31–39.

5. Bolis G., Parazzini F., Scarfone G. et al. // Ginecol. Oncol., 1999, 72: 60–64.

6. Bolis G., Scarfone G., Sciatta C. et al. Phase II study of topotecan, carboplatin (C) and paclitaxel as front line treatment in suboptimal advansed epithelial ovarian cancer (AEOC). Proc. ASCO, 2000, abs.1543.

7. Colombo N. et al. Randomized trial of paclitaxel and carboplatin vs control arm of carboplatin or CAP: the trial international collaborative Ovarian Neoplasm Stady (ICON 3). // Proc. ASCO. – 2000; 19:379a (abs. 1500).

8. DuВoi A., Richter B., Warm M. et al. Cisplatin/Paclitaxel vs Carboplatin/Paclitaxel as 1st–line treatment in ovarian cancer. // Proc. ASCO 1998; 17, 1395(abs.).

9. DuВoi A., Weber B., Pfaisterer J. et al. Epirubicin/Paclitaxel/ Carboplatin vs Carboplatin /Paclitaxel in First–line treatment of ovarian cancer FIGO stages IIb–IV. Intergroup phase III trial. // Proc. ASCO, 2001; 20: 805(abs.).

10. Einzig A.I., Wiernik P., Sasloff J. et al. Phase II stady of taxol in patients with advanced ovarian cancer. // Proc. Am. Assoc. Cancer Res. – 1990. – 31. – 1114.

11. Eisenhauer E.A., ter Bokkel Huinink W. et al. European–Canadian randomized trial of paclitaxel in relapsed ovarian cancer: high–dose versus low–dose and long versus short infusion. // J.Clin.Oncol. – 1994. – V. 12. – P. 2654–2666.

12. Engelholn S., Hovarth G. et al. Revers–schedule oral topotecan, paclitaxel and carboplatin in primary advansed OC: a phase I dose–randing study. // 25 ESMO Congress 13–17 oct. 2000, Ann. Oncol., 11 (suppl. 4): 81 (abs. 361o).

13. Gonzales Martin A.A., Calvo E., Bover I. et al. Randomised phase II study of carboplatin (C) versus paclitaxel–carboplatin (PC) in platinum–sensitive (PS) recurrent ovarian carcinoma (AOC) with assessment of quality of life (QOL): a GEICO study (Spanish Group for investigation on ovarian carcinoma. Proc. ASCO, 2003, 22: 451, abs.1812.

14. Harries M., Moss C., Perren T. et al. Carboplatin followed by sequential weekly paclitaxel and gemcitabine as first–line treatment for women with ovarian cancer. Proc. ASCO, 2003, 22: 450, abs.1808.

15. Herben V.M., Panday V.R. et al. Phase I pharmacologic study of the paclitaxel, cisplatin and topotecan administered intravenously every 21 days as first–line therapy in patients with advanced OC. // J. Clin. Oncol., 1999, 17 (3)< p. 747–755.

16. Hoskins P., Eisenhauer E., Fisher B. et al. Sequential couplets of cisplatin/topotecan and cisplatin/paclitaxel as first–line therapy for advanced epithelial ovarian cancer: an NCIC Clinical Trials Group Phase II study. Proc. ASCO, 1999, 18: 357a (abs.1378).

17. Kern J., Trope C., Baekelandt M. et al. A study weekly Taxol in patients with recurrent platinum resistant ovarian cancer. 25th ESMO Congress. 13–17 Oct. 2000. Hamburg. Germany. Annals of Oncology, V. 11, suppl. 4, P. 83, abs. 379p.

18. LeBlanc G.A., Sundseth S.S., Weber G.F., Waxman D.J. Platinum anticancer drugs modulate P–450 mRNA levels and differentially alter hepatic drug and steroid hormone metabolism in male and female rats. Cancer Res., 1992, 52: 54–57.

19. Ledermann J.A. Randomized trial of paclitaxel in combination with platinum chemotherapy versus platinum–based chemotherapy in treatment of relapsed ovarian cancer. Proc. ASCO, 2003, 22: 446, abs.1794.

20. Liebmann J.E., Fisher J., Teague D. et al. Sequence dependence of paclitaxel (Taxol) combined with cisplatin or alkylators in human cancer cells. Oncol. Res., 1994, 6: 25–31.

21. Lopes N.M., Adams E.G., Pitts T.W., Bhuyan B.K. Cell kill kinetics and cell cucle effects of taxol on human hamster ovarian cell lines. Cancer Chemother. Pharmacol, 1993, 32: 235–242.

22. Maenpaa J., Jalkanen J., Kuoppala T. et al. Sequential gemcitabine–carboplatin (GC) and paclitaxel–carboplatin in first–line chemotherapy for advanced epithelial ovarian cancer (OC). Proc. ASCO, 2003, 22: 464 (abs.1865).

23. Manfredi J.J., Parness J., Horwitz S.B. Taxol binds to cellular microtubules. J.Cell.Biol, 1982, 94: 688–696.

24. Markman M., Bundy B., Benda J. et al. Randomized phase III study of intravenous cisplatin/paclitaxel versus moderately high dose carboplatin followed by i.v. paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in optimal residual cancer: an intergroup trial. Proc. ASCO; 1998; 17: 361a.

25. McGuire W.P., Rowinsky E.K., Rosenchein N.B. et al. Taxol: a unique antineoplastic agent with significant activity in advanced ovarial epithelial neoplasm. Ann.Int.Med, 1989, 111: 273–279.

26. McGuire W.P., Hoskins W.J., Brady M.P. et al. Cyclophosamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with III and IV ovarian cancer. // N. Engl. J. Med. – 1996. – V. 334. – P. 1–6.

27. Milross C.G., Mason K.A., Hunter N.R. et al. Relationship of mitotic arrest and apoptosis to antitumor effect of paclitaxel. // J.Nat.Cancer Inst. – 1996. – V. 88. – P. 1308–1314.

28. Monsarrat B., Alvinerie P., Wright M. et al. Hepatic metabolism and biliary excretion of taxol in rats and hummans. Monogr. Nat. Cancer Inst., 1993, 15: 39–46.

29. Muggia F., Brady M., Sutton G. et al. Phase III trial of cisplatin or paclitaxel versus their combunation in suboptimal stage III and IV epithelial ovarian cancer. Gynecologic Oncology Group study # 132. // Proc. ASCO 1997; 16: 352a.

30. Neijt J.P., Hansen M., Hansen S.W. et al. Randomized phase III study in previously unrelated epithelial ovarian cancer FIGO stage IIB, IIC, III, IV comparing paclitaxel–cisplatin and paclitaxel–carboplatin. // Proc. ASCO 1997; 16:352a (abs. 1259).

31. Ozols R., Bundy B., Fowler J. et al. Randomized phase III study of cisplatin versus carboplatin in optimal stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. // Proc. ASCO. – 1999; 18:356a.

32. Ozols R.F. Management of recurrent ovarial cancer. 14th International Congress on Anti–Cancer treatment, 1st–4th feb. 2003. – Proc. Book – P.124–130.

33. Pectasides D., Papadopoulou M., Vartbalitis J. et al. // Oncology. – 1998. – V. 55. – P. 228–34.

34. Potamianou P., Polyzos A., Andoulakis N. et al. Sequential combination of paclitaxel–carboplatin and paclitaxel–liposomal doxorubicin as a 1st line treatment in patients with ovarian cancer: a multicenter phase II trial. Proc. ASCO, 2003, 22: 483 (abs.1941).

35. Ramanath R.K., Capozzoli M.G., Trump D.L. Escalating doses of weekly paclitaxel in combination with cisplatin: a phase I study in advanced malignances. // Proc. ASCO. – 1999. – 18. – abs. 638.

36. Rosenberg P., Anderson H., Boman K. et al. A randomized multicenter study of singl agent paclitaxel (Taxol) given weekly versus every 3 weeks to patients with ovarian cancer treared with prior platinum therapy. Proc. ASCO, 1999, 18: abs. 1420.

37. Scarfone G., Bolis F., Parazzini F. et al. A multicenter, randomized phase III study of paclitaxel/carboplatin (PC) versus topotecan/paclitaxel/carboplatin (TPC) in patients with stage III (residual tumor > 1 CM–RT) and IV ovarian cancer (OC). // Proc. ASCO. –2003; 22: 450 (abs. 1807).

38. Stuart G., Bertelsen K., Mangioni C. et al. Updated analysis shows a highly significant improved overall survival (OS) for cisplatin– paclitaxel as a first line treatment of advanced ovarian cancer: mature results of the EORTC–GCCG, NOCOVA, NC 1C CTG and Scottish Intergroup Trial. // Proc. ASCO. – 1998. – 17:361a. – abs.1394.

39. Ten Bokkel Huinink W., Gore M., Carmichael C. et al. Topotecan versus paclitaxel for the treatmant of recurrent epithelial ovarian cancer. // J.Clin.Oncol. – 1997. – V. 15. – P. 2183–93.

40. Thigpen T., Blessing J., Ball H. et al. Phase II trial of taxol as a second–line therapy for ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group stady. // Proc. ASCO. – 1990. – 9. – 604.

41. Trope C., Hogberg T., Kaern J. et al. Long–term result from a phase II study of single agent paclitaxel (Taxol) in previonsly platinum treated patients with advancad ovarian cancer: the Nordic experience. // Ann. Oncol. – 1998. – V. 9. – P. 1301–1307.

42. Venook A.P., Egorin M., Brown T.D. et al. Paclitaxel (Taxol) in patients with liver disfunction. (CALGB 9264). // Proc. ASCO. – 1994. – 13. – 139, abst.350.

43. Vermorken J.B., Harper P.G., Buyse M. The role of antracyclines in Epithelial ovarian cancer. Ann. Oncol., 1999; 10 (suppl. 1): 43–50.

.

Химиотерапия при раке желудка | Клиника Рассвет

Химиотерапевтические препараты для лечения рака желудка — жидкие растворы, которые медленно вводятся в вену, и таблетки для приема внутрь. И те, и другие одинаково воздействуют на раковые клетки, но жидкие растворы быстро распространяются по всему организму с током крови, а таблетки, прежде чем попасть в кровоток, сначала всасываются в кишечнике. Такое лечение, оказывающее действие на весь организм, называется системной химиотерапией.

Для лечения рака желудка может назначаться как один препарат (монохимиотерапия), так и несколько (полихимиотерапия), поскольку лекарства действуют по-разному и вместе усиливают противоопухолевый эффект.

Химиотерапевтическое лечение проводится циклами, в течение нескольких дней, за которыми следуют дни отдыха. Это позволяет организму восстановиться до следующего цикла.  Продолжительность циклов варьируется в зависимости от того, какие препараты были использованы.

В каких случаях в лечении рака желудка используется химиотерапия?

Химиотерапия применяется при локорегионарном раке желудка и метастатическом раке желудка. Ниже более подробно представлена тактика лечения в зависимости от распространения опухоли и общего состояния пациента.

Химиотерапия при локорегионарном раке желудка

Если рак желудка распространяется за пределы первого слоя стенки желудка (слизистой оболочки), его называют локорегиональным раком. Такой рак может иметь распространение и в близлежащие лимфатические узлы, но не в удаленные от желудка (это уже метастатический рак).

Хирургия может быть одним из вариантов лечения локорегионарных опухолей. При распространении опухоли на второй слой желудочной стенки (подслизистая оболочка), хирургия является основным методом лечения (стадия T1b).

Если опухоль проросла за пределы второго слоя стенки желудка (опухоли Т2, Т3 или Т4), существует несколько вариантов лечения, но в большинстве случаев (при опухолях Т3 и Т4) назначается химиотерапия. Химиотерапия может проводиться как после операции, так и в комбинации до и после операции (периоперационная химиотерапия).

Режимы химиотерапии, рекомендуемые до и после операции (периоперационная химиотерапия)

Также возможно сочетание химиотерапии и лучевой терапии (химиолучевая терапия) с последующей хирургической операцией. Это называется предоперационная химиолучевая терапия.

Режимы химиотерапии, рекомендуемые для предоперационной химиолучевой терапии

Когда проводится периоперационная химиотерапия или предоперационная лучевая терапия, врач назначает проведение томографии грудной клетки, живота и малого таза, чтобы убедиться, что рак уменьшился настолько, что его можно удалить хирургическим путем. При этом специальный контраст вводится в вену или дается в виде жидкости для питья.

Если достигнуто необходимое уменьшение опухоли, и нет противопоказаний для хирургического лечения, проводится операция.

Что делать, если опухоль не может быть удалена хирургическим путем?

Если состояние здоровья позволяет перенести серьезную операцию, но опухоль так распространена, что операция не будет успешна, у вас есть другие варианты лечения.

• Химиолучевая терапия, как попытка излечения рака. Ее также называют радикальной химиолучевой терапий.

Режимы химиотерапии, рекомендуемые при радикальной химиолучевой терапии

Нужна ли химиотерапия, если на первом этапе было проведено хирургическое лечение?

Если лечение было начато с операции, то результаты хирургического вмешательства используют для решения вопроса о необходимости дальнейшего лечения.

Не всегда хирург может удалить всю опухоль, которую видит. Предоперационное обследование имеет те или иные погрешности, и истинное распространение опухоли видно только во время операции. Если в процессе операции стало понятно, что опухоль распространяется на структуры, которые нельзя удалить, проводится (по возможности) удаление основного компонента опухоли, но частично опухоль остается. Эта операция не излечивает, но уменьшает симптомы заболевания и увеличивает вероятность положительного ответа на химио- и лучевую терапию, т.к. чем меньше объем опухоли, тем выше вероятность ответа на лечение.

Как проявляются побочные эффекты химиотерапии рака желудка?

Побочные эффекты химиотерапии могут варьироваться у разных пациентов и зависят от типа препарата, количества принятого препарата (дозы) и продолжительности лечения. Обычными побочными эффектами являются: отсутствие аппетита, тошнота, рвота, понос, выпадение волос, развитие воспаления и язв слизистой полости рта. Также могут появиться ломкость и изменения цвета ногтей.

Некоторые химиотерапевтические препараты наносят вред чувствительным нервам. Это называется сенсорная невропатия. Симптомы включают онемение, покалывание и боль в пальцах рук и ног. Также может появиться повышенная чувствительность к холоду и боль при легком прикосновении.

На консультации онколога клиники Рассвет вы можете узнать, как предотвратить или уменьшить побочные эффекты. Если вас беспокоит побочный эффект, возможно, есть способы помочь вам почувствовать себя лучше.

Что делать, если рак вернулся?

Рецидив, возникающий близко к тому месту, где был расположен желудок (если вам провели полное удаление желудка), называется локорегиональным рецидивом. Если рак возвращается и распространяется в области, отдаленные от желудка, — это метастатическое заболевание.

Лечение локорегионального рецидива во многом зависит от двух факторов:

• позволяет ли состояние вашего здоровья провести хирургическое лечение,
• позволяет ли распространение опухоли провести успешную операцию.

Если операция невозможна, альтернативой может стать поддерживающая терапия (см. далее «Метастатический рак желудка»).

Метастатический рак желудка

Варианты лечения метастатических опухолей основаны на общем состоянии пациента, которое определяется его ежедневной активностью и способностью выполнять повседневные задачи и действия. Врач оценивает общее состояние, используя одну из двух систем, описанных ниже.

Шкала ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group — Восточная объединенная онкологическая группа):

• 0 баллов — пациент полностью активен;
• 1 балл — пациент полностью справляется с самообслуживанием, но ему трудно выполнять тяжелую физическую работу;
• 2 балла — пациент способен к самообслуживанию и большую часть времени бодрствования проводит не в постели, но не может выполнять любую работу;
• 3 балла — пациент не способен полностью справляться с самообслуживанием, не может выполнять любую работу и большую часть времени бодрствования проводит в постели;
• 4 балла — пациент полностью зависит от посторонней помощи.

Шкала Карновского (Karnofsky Perfomance Status KPS):

• индекс от 0% до 49% — пациент не способен себя обслуживать;
• индекс от 50% до 79% — пациент не может выполнять активную работу и частично нуждается в помощи;
• индекс от 80% до 100% — у пациента сохранена нормальная активность.

Плохое общее состояние:

Если у пациента оценка ECOG 3 или 4, или KPS от 0 до 59, считается, что у него плохое общее состояние. Это означает, что применять химиотерапию, скорее всего, будет слишком опасно. В этом случае поддерживающее лечение может быть наилучшим методом лечения.

Хорошее общее состояние:

Если оценка ECOG 0, 1 или 2, или KPS от 60 до 100 баллов, считается, что у пациента хорошее общее состояние. Это означает, что у него есть несколько вариантов лечения рака.

С чего начать лечение метастатического рака желудка?

Необходимо провести тестирование для выявления маркеров опухоли. Они могут быть использованы для определения того, какую системную терапию вы можете пройти:

• HER2;
• PD-L1;
• микросателлитная нестабильность (MSI) или нарушения в системе MMR-dMMR.

Для пациентов с хорошим общим статусом могут быть применены следующие виды лечения:

• химиолучевая терапия;
• системная терапия;
• паллиативная помощь.

Химиолучевая терапия

Сочетание химиотерапии и лучевой терапии. Этот вариант подходит для пациентов, которым не показано хирургическое лечение, и химиотерапия еще не проводилась.

Схемы химиотерапии, рекомендованные для использования при лучевой терапии:

• фторурацил и оксалиплатин;
• фторурацил и цисплатин;
• фторпиримидины (фторурацил или капецитабин) и паклитаксел.

Системная терапия

Термин «системная терапия» используется, когда говорят о лечении рака всего организма. Существуют препараты терапии первой линии, с которых рекомендовано начинать лечение, поскольку их применение имеет наилучшие результаты.

Системная терапия первой линии

Таргетная терапия является новым видом системной терапии. Трастузумаб — таргетный препарат, используемый для лечения распространенного рака желудка.

На консультации онколог клиники Рассвет назначит режим системной терапии, основываясь на данных об общем состоянии здоровья пациента и информации о побочных эффектах его лечения.

Режимы, включающие прием двух препаратов, имеют менее выраженные побочные эффекты, чем режимы, включающие прием трех препаратов. Если вам назначен фторурацил (5-FU), в схему для снижения побочных эффектов химиотерапии может быть добавлен лейковорин. Независимо от назначенного режима приема лекарств, вы должны регулярно проходить осмотр и обследование для оценки и выявления побочных эффектов.

Если опухоль не реагирует на режимы первой линии, последующий режим лечения подбирается в зависимости от схемы предыдущего лечения и общего состояния здоровья пациента.

Ниже представлены режимы, которые в ходе клинических испытаний показали себя наиболее эффективными в качестве препаратов второй и последующих линий терапии.

Лечение при неэффективности препаратов первой линии

Паллиативная помощь

Паллиативная помощь — специализированная медицинская помощь, направленная на облегчение боли и других симптомов серьезного заболевания. Специалисты по паллиативному уходу работают с пациентом, семьей пациента и другими врачами, чтобы обеспечить уровень поддержки, дополняющий текущее лечение и уход. Паллиативную помощь можно использовать при проведении агрессивных процедур, таких как хирургия, химиотерапия или лучевая терапия.

Когда паллиативный уход используется вместе со всеми другими соответствующими видами лечения, больные раком чувствуют себя лучше и лучше переносят лечение.

В клинике Рассвет паллиативная помощь предоставляется командой врачей, медсестер и других специалистов. Команды паллиативной помощи стремятся улучшить качество жизни людей с онкологическими заболеваниями и их семей. Эта форма ухода предлагается с большинством видов лечения, которые может получать пациент.

Полезно знать

Расчет стоимости

Карбоплатин в сравнении с цисплатином при солидных опухолях: анализ литературы

Фон:

Введенный в клиническое использование в 1992 г. как аналог платины с явно отличным от цисплатина профилем токсичности, карбоплатин стал обычно предпочтительным агентом по сравнению с цисплатином. Однако сравнительная терапевтическая эффективность этих двух агентов остается спорной, что побудило провести анализ исследований III фазы по раку яичников и других опухолях, в которых сравнивали эти два препарата.

Методы:

Клинические испытания, сравнивающие карбоплатин с цисплатином, как в виде отдельных агентов, так и в комбинации с другими агентами, были проанализированы в опухолях, для которых платина стала стандартным или широко используемым агентом. Поиск в Medline, выявивший рандомизированные испытания и ссылки из этих отчетов, был сопоставлен для анализа.

Полученные результаты:

Были проанализированы исходные клинические сравнительные испытания, а также обзоры литературы и комментарии.Было идентифицировано пять солидных опухолей, в рамках которых были проведены сравнительные испытания: яичник — 10 испытаний; легкое — 2 испытания; голова и шея — 2 попытки; опухоли зародышевых клеток, 3 испытания и 1 испытание рака мочевого пузыря. В зависимости от выбранной конечной точки цисплатин превосходил или эквивалентен карбоплатину по терапевтической эффективности во всех пяти опухолях, но был связан с повышенным профилем токсичности в отношении желудочно-кишечных, почечных и неврологических эффектов.

Выводы:

Для некоторых опухолей цисплатин превосходит карбоплатин с точки зрения терапевтической эффективности (опухоли зародышевых клеток, рак мочевого пузыря, рак головы и шеи), тогда как для других эффективность сопоставима (рак легких, рак яичников).Профили токсичности явно различаются для двух аналогов, в основном в пользу карбоплатина. Проблема потенциальной недостаточной дозировки карбоплатина, связанная с отсутствием расчетов физиологической дозы (с использованием метода AUC [площадь под кривой]) в сравнительных испытаниях цис-карбоплатина, вероятно, не имеет клинического значения, поскольку эффект доза-ответ не был установлен для карбоплатин или цисплатин. Выбор оптимального аналога платины для использования зависит от типа опухоли, цели лечения (паллиативное или паллиативное).лечебный) и другие лекарственные препараты, используемые в комбинации.

Что лучше? Карбоплатин против цисплатина при местнораспространенном раке шейки матки: опыт Перу.

Реферат

e17004

Справочная информация: Рак шейки матки встречается в основном в развивающихся странах, причем большинство из них является местнораспространенным раком. Стандартное лечение — химиолучевое лечение солями платины. Карбоплатин широко используется из-за его синергизма с радиацией, сообщаемого при других злокачественных новообразованиях, и его безопасного профиля токсичности, кроме того, его использование неясно.Мы хотим оценить эквивалентность цисплатина и карбоплатина одновременно с лучевой терапией с точки зрения скорости ответа и профиля токсичности. Методы: Ретроспективный обсервационный анализ у женщин старше 18 лет с диагнозом местно-распространенный рак шейки матки (стадии Ib2 — IVA) в Национальном институте неопластических заболеваний, Лима, Перу, в период с 2014 по 2015 годы. Мы определили два руки; цисплатин 40 мг / м2 в неделю в течение 5 недель и карбоплатин 2AUC в неделю в течение 5 недель.Обе группы одновременно получали лучевую терапию. Результаты: обследовано 247 пациентов, 119 получали карбоплатин и 128 цисплатин. Обе группы имеют схожие характеристики; средний возраст составлял 50 лет, наиболее частым гистологическим типом была плоскоклеточная карцинома у 90,7%, TNM стадии IIB 59,5%, IIIB 27,5% и IV-A 2,8%. Частота полного ответа (ПО) в группе цисплатина составила 88,3%, а в группе карбоплатина — 73,9% (p = 0,004). Профиль токсичности был сходным в обеих группах, за исключением почечной токсичности (цисплатин: 0% vs.Карбоплатин: 5%, p = 0,010) и диарея (цисплатин: 26,6% по сравнению с карбоплатином: 16,0%, p = 0,043). У пациентов с CR частота рецидивов не имеет существенной разницы в зависимости от схемы лечения (цисплатин: 15,9% по сравнению с карбоплатином: 13,6%, p = 0,651). Общая выживаемость (OS) и выживаемость без болезней (DFS) продолжаются. Выводы: Наше исследование показало, что цисплатин имеет лучшие показатели ответа, чем карбоплатин с аналогичным профилем токсичности. Это вмешательство еще предстоит уточнить в последующих действиях.

© 2017 Американское общество клинической онкологии

Цисплатин более эффективен, чем карбоплатин для лечения немелкоклеточного рака легкого — ScienceDaily

Некоторые пациенты с далеко зашедшим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) имеют несколько более высокую выживаемость при лечении цисплатином химиотерапевтическим препаратом, чем другим препаратом на основе платины препарат карбоплатин, согласно исследованию, опубликованному 6 июня в журнале Национального института рака.Авторы приходят к выводу, что химиотерапия цисплатином должна оставаться стандартом лечения этих пациентов.

Недавние рандомизированные исследования показали, что добавление препаратов на основе платины к стандартной химиотерапии улучшает исходы для пациентов. Основываясь на этих данных, новые рекомендации по лечению распространенного НМРЛ рекомендуют химиотерапию на основе платины в качестве стандарта лечения. Большинство клиницистов в Северной Америке предпочитают карбоплатин цисплатину, потому что он имеет меньше побочных эффектов и его легче вводить.Тем не менее, было неясно, одинаково ли эффективны препараты у пациентов с НМРЛ.

Андреа Ардиццони, доктор медицины из Университетской больницы в Парме, Италия, и его коллеги провели обзор девяти рандомизированных испытаний, сравнивающих выживаемость 2968 пациентов с НМРЛ, получавших химиотерапию на основе цисплатина или карбоплатина.

Пациенты, получавшие цисплатин, жили немного дольше, чем пациенты, получавшие карбоплатин, со средней выживаемостью 9,1 месяца по сравнению с 8,4 месяцами.Разница в выживаемости не была статистически значимой, за исключением пациентов, получавших более поздние комбинации химиотерапии, и пациентов с неплоскоклеточными опухолями. Оба препарата имели побочные эффекты. Карбоплатин с большей вероятностью снижает уровень тромбоцитов в крови, тогда как цисплатин с большей вероятностью вызывает тошноту, рвоту и повреждение почек.

«Учитывая паллиативный характер химиотерапевтического лечения распространенного НМРЛ и неоспоримое практическое преимущество карбоплатина с точки зрения простоты введения, можно утверждать, что небольшое преимущество, достигаемое с помощью цисплатина по сравнению с карбоплатином, не оправдывает его предпочтительное использование в клинической практике.Однако весь прогресс в лечении распространенного НМРЛ был достигнут небольшими приращениями », — пишут авторы.

В сопроводительной редакционной статье Кристофер Аззоли, доктор медицины, и его коллеги из Мемориального онкологического центра Слоуна-Кеттеринга в Нью-Йорке обсуждают возобновившееся соперничество между цисплатином и карбоплатином, особенно в свете новых разработок в области адъювантной химиотерапии для пациентов с НМРЛ. «Очевидное превосходство цисплатина над карбоплатином, продемонстрированное в этой статье, не следует воспринимать легкомысленно, особенно у пациентов, получающих лечебное лечение.Столь же нецелесообразным было бы чрезмерное использование цисплатина у пациентов с метастатическим НМРЛ, у которых препарат может плохо переноситься, например у пациентов со значительным исходным нарушением функции почек, потерей слуха, периферической невропатией или другими серьезными сопутствующими заболеваниями », — пишут авторы.

Цитаты:

Артикул: Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M, Fossella FV, Schiller JH, et al. Цисплатин по сравнению с химиотерапией на основе карбоплатина в лечении первой линии позднего немелкоклеточного рака легкого: метаанализ индивидуальных данных пациента.J Natl Cancer Inst 2007; 99: 847-857

От редакции: Azzoli CG, Kris MG, Pfister DG. Цисплатин против карбоплатина для пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого — возобновление давнего соперничества. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 828-829

История Источник:

Материалы предоставлены журналом Национального института рака . Примечание. Содержимое можно редактировать по стилю и длине.

Результат цисплатина и винбластина по сравнению с паклитакселом и карбоплатином в качестве последовательной химиотерапии с последующей лучевой терапией при локально распространенном немелкоклеточном раке легкого — Просмотр полного текста

Рак легкого является ведущим злокачественным новообразованием во всем мире и в Бангладеш.В большинстве случаев рак легких относится к типу немелкоклеточного рака легких (НМРЛ). При местнораспространенном НМРЛ требуется комбинированное лечение. Два рекомендуемых варианта — одновременная химиолучевая терапия и последовательная химиолучевая терапия. Последовательная химиолучевая терапия в основном практикуется в Бангладеш из-за ее меньшей токсичности. Сравнительного исследования, посвященного последовательным схемам химиотерапии, используемым при местнораспространенном НМРЛ, не проводилось.

Цель и задача:

Сравнить результаты лечения и острую токсичность между двумя стандартными последовательными схемами химиотерапии (цисплатин и винбластин с последующей лучевой терапией и паклитаксел и карбоплатин с последующей той же лучевой терапией) у пациентов с местнораспространенным НМРЛ III стадии.

Материал и метод:

В этот список будут включены 60 пациентов с местнораспространенным клиническим диагнозом (стадия III A и III B), гистологически подтвержденным НМРЛ, неоперабельным и с оценкой эффективности ECOG до 2 степени и потерей массы тела <10% за 3 месяца. учиться.

Пациенты будут случайным образом распределены в группу A или группу B. Группа A получит — паклитаксел 200 мг / м2 площади поверхности тела (BSA) внутривенно в течение 3 часов на D1; площадь под кривой карбоплатина (AUC) 6 i.v более 60 минут на D1 каждые 3 недели в течение 2 циклов с последующей лучевой терапией с введением 6000 (Цельсия) c Гр 30 фракциями, начиная с 42-го дня. 1 и 29) и винбластин (5 мг / м2 БСА внутривенно быстро вводить еженедельно в дни 1,8, 15, 22 и 29) с последующей лучевой терапией 6000 сГр, вводимой 30 фракциями, начиная с 50-го дня.

В этом исследовании все пациенты будут находиться под наблюдением в течение 6 месяцев в соответствии с рекомендациями. Обсуждение: сначала все соответствующие данные будут скомпилированы на главной диаграмме, а затем будет получен статистический анализ результатов с использованием компьютерного программного обеспечения на базе Windows, разработанного с помощью статистических пакетов для социальных наук (SPSS-17) (SPSS Inc, Чикаго, Иллинойс (Иллинойс, США). ) СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ).Данные будут проанализированы с использованием критерия хи-квадрат и критерия «Т», а ассоциация будет проанализирована с помощью теста коэффициента корреляции Пирсона (значение r). Результаты будут представлены в виде таблиц, рисунков, диаграмм. Значимое значение «p» будет определено на уровне 0,05 в двусторонних тестах.

Выбор пациентов:

A. Критерии включения:

• Пациенты с местнораспространенным (стадия III а, б) НМРЛ.
• Неоперабельные пациенты. Оценка результатов пациентов Восточной кооперативной группы (ECOG) до 2-й степени.

B. Критерии исключения:

• Возраст до 18 лет.
• Пациенты, ранее перенесшие химиотерапию или лучевую терапию в области легких.
• Серьезное сопутствующее заболевание, включая тяжелую болезнь сердца, неконтролируемый сахарный диабет или гипертонию.
• Ожидаемая продолжительность жизни <6 месяцев.
• Пациент с неконтролируемой инфекцией
• Беременная или кормящая женщина.
• Психиатрическое заболевание.

Минимальные лабораторные критерии, необходимые для включения:

• Гемоглобин должен быть более 10 г. / дл или более 60%.
• Абсолютный уровень лейкоцитов (WBC) больше или равен 4000 клеток / мм3.
• Количество тромбоцитов больше или равно 100000 клеток / мм3.
• Уровень билирубина должен быть не более 1,5 мг / дл.
• Уровень SGPT (сывороточная глутамино-пировиноградная трансаминаза) не более чем в 4 раза превышает верхний предел.
• Уровень креатинина в сыворотке должен быть не более 1,5 мг / дл.
• Уровень мочевины в крови менее 50 мг / дл. Методика выборки Генератор случайных чисел, генератор случайных чисел — это вычислительный процесс, который производит случайные числа с помощью статистического алгоритма.

Результат:

Таблица

— клинический ответ, третье наблюдение на 30 неделе после завершения лечения для обеих групп (n = 60)

ответ Группа A Группа B Значение X2 Значение P Полный ответ (CR) Частичный ответ (PR) Прогрессирующее заболевание (PD) Стабильное заболевание (SD)

Ответы Описание Полный ответ (CR) Исчезновение всех известных заболеваний, подтвержденное через ≥ 4 недель. Частичный ответ (PR) снижение ≥ 50% от исходного уровня, подтвержденное через ≥ 4 недель.

Прогрессирующее заболевание (PD) ≥ 25% увеличение одного или нескольких поражений или появление новых поражений Стабильное заболевание (SD) Критерии PR или PD не соответствуют

Комбинированная химиолучевая терапия цисплатином по сравнению с карбоплатином при раке шейки матки: опыт одного учреждения из Таиланда | BMC Cancer

Пациенты

Двести пятьдесят пять пациентов с подтвержденным биопсией раком шейки матки были включены в это исследование с февраля 2009 года по февраль 2013 года. Все зарегистрированные пациенты с раком шейки матки были классифицированы как IIB-IVA по клинической стадии FIGO, в возрасте от 18 до 18 лет. На момент поступления в исследование ему было 70 лет, и его успеваемость по Карновски> 70%.Все пациенты имели нормальные лабораторные результаты: гемоглобин (Hb) ≥10 г / дл, количество лейкоцитов (WBC) ≥3000 клеток / мм ³ , количество тромбоцитов ≥ 100000 клеток / мм ³ , клиренс креатинина сыворотки ≥50 мл / мин и нормальные функциональные пробы печени.

Пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, беременностью, предшествующей лучевой терапией, отдаленными метастазами на момент постановки диагноза или аллергией в анамнезе были исключены из исследования.

Это исследование было одобрено этическим комитетом медицинского факультета Университета Чиангмая с кодом исследования RAD-08-12-12A-13.Это исследование было выполнено в соответствии с принципами клинических испытаний на людях и Хельсинкской декларацией (издание 1975 г. и пересмотренное издание 2000 г.). Перед лечением все пациенты подписали информированное согласие.

Методы лучевой терапии

Лучевая терапия рака шейки матки в нашем учреждении проводится в соответствии с публикацией Lorvidhaya et al. [16].

Лучевая терапия всего таза (WPRT)

Все пациенты получали WPRT первичной опухоли и тазовых лимфатических узлов с помощью традиционной лучевой терапии с общей дозой 50 Гр за 25 фракций.После 44 Гр обычно добавляли центральную защиту, чтобы уменьшить дозу на мочевой пузырь и ректальную дозу. После 50 Гр было выполнено параметриальное усиление до кумулятивной дозы 56 Гр в соответствии с нашим институциональным протоколом.

Внутриполостная брахитерапия (ICBT)

ICBT использовалась у всех пациентов. Использовались тандем / овоиды (модель Флетчера-Вильямсона «Азиатско-Тихоокеанский регион») или тандем / цилиндр (в случае поражения влагалища более одной трети). Всем пациентам было выполнено четыре аппликации. Первое применение BT обычно планировалось после четвертой недели WPRT с 1-2 долями в неделю.Назначена общая доза 24–28 Гр за 4 фракции.

Комбинированная химиотерапия (CCRT)

Все включенные пациенты были назначены на лечение цисплатином или карбоплатином после включения в исследование. CCRT с еженедельным цисплатином в дозе 40 мг / м ² или еженедельным карбоплатином в дозе площади под кривой (AUC), равной 2 в течение максимум шести курсов, проводилась всем пациентам с достаточной функцией почек и костного мозга в течение ЕБРТ. Для дозирования карбоплатина скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывалась на основе креатинина сыворотки, возраста и массы тела, а доза AUC 2 рассчитывалась на основе СКФ с использованием формулы Калверта [17].Максимальная доза химиотерапии для каждого цикла составляла 70 мг цисплатина и 200 мг карбоплатина. Полный анализ крови и тесты функции почек (азот мочевины и креатинин в сыворотке крови) оценивались еженедельно перед рассмотрением вопроса о химиотерапии. Дозу химиотерапии изменяли в соответствии с еженедельной оценкой клиренса креатинина перед каждой примененной дозой. Химиотерапия была прервана, когда клиренс креатинина был менее 40 мл / мин для цисплатина, и была остановлена, когда клиренс креатинина был менее 30 нг / мл (рис.1).

Фиг.1

Конечная точка исследования

Первичной конечной точкой была общая выживаемость. Другие результаты лечения и токсические эффекты были исключены как вторичная конечная точка. Все события измерялись от даты рандомизации до даты их возникновения или даты последнего контрольного посещения. Токсичность оценивали в соответствии с Общими критериями терминологии нежелательных явлений (CTCAE) версии 3.0 [18].

Программа последующего наблюдения

После завершения лечения пациентам назначали посещения, включая вагинальное обследование (исследование PV) в программе последующего наблюдения.График наблюдения включал посещения каждые 3–4 месяца в первые 2 года после лечения, каждые 6 месяцев в период с 3 ^-го до 5 ^-го года и затем ежегодно после 5 ^-го года. Для оценки статуса заболевания в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) было проведено вагинальное обследование [19]. Дальнейшие исследования для выявления прогрессирования заболевания проводились, если на это указывали клинические данные. Поздняя токсичность оценивалась в соответствии с критериями поздней токсичности Группы радиационной терапии / Европейской организации исследования и лечения рака (RTOG / EORTC) [20].CTCAE версии 3.0 использовался только для оценки вагинальной непроходимости.

Статистический анализ

Набор в исследование был запланирован на 5 лет и проводился с 2009–2013 гг. Общую выживаемость (OS), выживаемость без метастазов (MFS), выживаемость без признаков заболевания (DFS) и показатели местного контроля (LC) оценивали с использованием оценок Каплана-Мейера и сравнивали с использованием лог-рангового теста. Клинические факторы и факторы пациента сравнивались с использованием критериев хи-квадрат Пирсона, критерия Манна-Уитни-U или теста независимых выборок T в зависимости от ситуации.Все статистические анализы были выполнены с использованием SPSS версии 17.00 (программное обеспечение компании IBM, Чикаго, Иллинойс, США).

Цисплатин / фторурацил по сравнению с карбоплатином / паклитакселом у пациентов, не получавших химиотерапию, с распространенным раком анального канала

Автор: Мэттью Стенджер,
,
, 19.06.2020, 11:14:00

Последнее обновление: 30.06.2020 15:42:17

В исследовании фазы II Международной инициативы по борьбе с редкими видами рака (InterAAct), опубликованном в журнале Journal of Clinical Oncology , Рао и др. Обнаружили, что карбоплатин / паклитаксел был связан с менее серьезной токсичностью и тенденцией к повышению общей выживаемости по сравнению с цисплатином / фторурацилом в пациенты с запущенным раком анального канала, ранее не получавшие химиотерапии.

Подробности исследования

В открытом исследовании 91 пациент из учреждений в Великобритании, Австралии, Норвегии и США был случайным образом распределен в период с декабря 2013 г. по ноябрь 2017 г. для получения цисплатина в дозе 60 мг / м ² в день 1 плюс фторурацил при 1000 мг / м ² в дни с 1 по 4 каждые 21 день (n = 46) или карбоплатин в области под кривой = 5 в день 1 плюс паклитаксел в дозе 80 мг / м ² в дни 1, 8 и 15 каждые 28 дней (n = 45) в течение 24 недель или до прогрессирования заболевания или недопустимой токсичности.Рандомизация была стратифицирована по статусу работы Восточной кооперативной онкологической группы, статусу местнораспространенного и метастатического заболевания, ВИЧ-статусу и региону.

Первичной конечной точкой была оцененная исследователем частота объективного ответа на критерии оценки ответа на критерии солидных опухолей версии 1.1 в модифицированной популяции, собирающейся лечиться.

Результаты лечения

Из случайно выбранных пациентов 42 в каждой группе получали исследуемое лечение и составляли популяцию безопасности.Модифицированная популяция намеренных лечиться включала 39 пациентов в группе карбоплатин / паклитаксел и 35 пациентов в группе цисплатин / фторурацил.

Медиана наблюдения составила 28,6 месяцев. Частота объективного ответа составила 57% (20 из 35 пациентов) в группе цисплатина / фторурацила, с полным ответом у шести пациентов (17,1%) по сравнению с 59% (23 из 39 пациентов) в группе карбоплатина / паклитаксела, включая полный ответ. у пяти пациентов (12,8%). Разница не достигла заранее определенной клинически значимой разницы в 10% между группами.

• Частота объективного ответа была аналогичной в группах цисплатин / фторурацил и карбоплатин / паклитаксел; тенденция к увеличению выживаемости наблюдалась в группе карбоплатин / паклитаксел.
• Серьезные побочные эффекты были значительно чаще при приеме цисплатина / фторурацила.

Медиана выживаемости без прогрессирования составила 5,7 месяца (95% доверительный интервал [ДИ] = 3,3–9,0 месяцев) в группе цисплатина / фторурацила по сравнению с 8,1 месяца (95% ДИ = 6,6–8.8 месяцев) в группе карбоплатин / паклитаксел; нескорректированный коэффициент риска составил 1,27 ( P = 0,375), а коэффициент риска после поправки на коэффициенты стратификации составил 1,17 ( P = 0,564).

Медиана общей выживаемости составила 12,3 месяца (95% ДИ = 9,2–17,7 месяцев) в группе цисплатин / фторурацил по сравнению с 20 месяцами (95% ДИ = 12,7 месяцев — не достигнуто) в группе карбоплатин / паклитаксел; нескорректированное отношение рисков было 2,00 ( P = 0,014), а скорректированное отношение рисков было 1.78 ( P = 0,059).

Неблагоприятные события

Серьезные нежелательные явления произошли у 62% пациентов в группе цисплатин / фторурацил по сравнению с 36% пациентов в группе карбоплатин / паклитаксел ( P = 0,016). Нежелательные явления 3 или 4 степени наблюдались у 76% против 71% пациентов; мукозит (26% против 0%), тошнота (17% против 2%), рвота (12% против 5%) и диарея (5% против 2%) чаще встречались при приеме цисплатина / фторурацила, тогда как нейтропения (29% против 5%). 19%) и анемия (10% против 5%) чаще встречались при приеме карбоплатина / паклитаксела.

Исследователи пришли к выводу: «Насколько нам известно, это первое международное рандомизированное испытание, проведенное для лечения запущенного рака анального канала, не получавшего химиотерапию. Несмотря на отсутствие разницы в уровне объективного ответа, связь с клинически значимым снижением токсичности и тенденцией к увеличению выживаемости позволяет предположить, что карбоплатин плюс паклитаксел следует рассматривать как новый стандарт лечения ».

Шила Рао, доктор медицины , из отделения GI медицинского отделения Royal Marsden Hospital, является автором статьи Journal of Clinical Oncology .

Раскрытие информации: Исследование финансировалось Cancer Research UK, Австралийской группой желудочно-кишечных исследований, и Восточной совместной онкологической группой Американского колледжа сети радиологической визуализации. Чтобы получить полную информацию об авторах исследования, посетите ascopubs.org.

Содержание этого сообщения не проверялось Американским обществом клинической онкологии, Inc. (ASCO®) и не обязательно отражает идеи и мнения ASCO®.

Риск тромбоэмболии у пациентов с раком легких, получавших цисплатин, по сравнению с лечением карбоплатином

Аннотация

Введение

Карбоплатин широко используется для лечения рака легких в США в качестве альтернативы цисплатину.Несколько исследований показали, что схема на основе цисплатина связана с высокой частотой тромбоэмболических осложнений. Однако было проведено ограниченное исследование, напрямую сравнивающее риск тромбоэмболических событий (ЧВЭ) у пациентов с раком легких, принимающих цисплатин и карбоплатин.

Методы

Были включены все пациенты с раком легких, получавшие цисплатин или карбоплатин в Онкологическом центре Уилмот, Университет Рочестера в период с 2011 по 2014 годы. Характеристики пациента, включая воздействие (цисплатин vs.карбоплатин) и исход (ЧВЭ между моментом введения первой дозы цисплатина или карбоплатина и 4 неделями после последней дозы) были собраны путем просмотра электронных медицинских карт. Точный тест Фишера использовался для сравнения доли случаев ПЭЭ между группами цисплатина и карбоплатина. Риск ПЭЭ, связанный с карбоплатином, по сравнению с цисплатином оценивался с помощью множественной логистической регрессии.

Результаты

Из 415 пациентов 317 пациентов (76,4%) получали карбоплатин и 98 (23.6%) пациенты получали цисплатин. В группе карбоплатина у 10,9% (33/302) пациентов, подлежащих оценке, развились связанные с лечением ПЭЭ по сравнению с 14,7% (14/95) в группе цисплатина. Не было значительной разницы в риске развития ЧВЭ между двумя группами ( P = 0,32). Однако 15,2% ЧВЭ, связанных с карбоплатином, были артериальными тромбозами по сравнению с отсутствием в группе цисплатина.

Выводы

Частота связанных с карбоплатином ЧВЭ была высокой у пациентов с раком легких без существенной разницы в риске развития ПЭЭ между группами цисплатина и карбоплатина.Возможное использование профилактических антикоагулянтов у всех пациентов, принимающих платину, требует дальнейшего изучения.

Образец цитирования: Kim ES, Baran AM, Mondo EL, Rodgers TD, Nielsen GC, Dougherty DW, et al. (2017) Риск тромбоэмболии у пациентов с раком легких, получавших цисплатин, по сравнению с лечением карбоплатином. PLoS ONE 12 (12):
e0189410.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189410

Редактор: Рудольф Кирхмайр, Медицинский университет Инсбрука, АВСТРИЯ

Поступила: 26 февраля 2017 г .; Принято к печати: 25 ноября 2017 г .; Опубликовано: 11 декабря 2017 г.

Авторские права: © 2017 Kim et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в документе и его файлах с вспомогательной информацией.

Финансирование: Эта работа была поддержана грантом онкологического фонда Джеймса П. Уилмота и была присуждена Эрику С. Киму. Спонсор не имел никакого отношения к дизайну исследования, сбору и анализу данных, принятию решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что конкурирующих интересов не существует.

Введение

Несколько исследований рака легких продемонстрировали, что карбоплатин и цисплатин обеспечивают одинаковую общую выживаемость, но режим карбоплатина был связан с более благоприятным профилем токсичности. [1–4] Таким образом, карбоплатин широко используется в Соединенных Штатах. Сантана-Давила и его коллеги использовали Центральный регистр рака по делам ветеранов для выявления 4352 пациентов с метастатическим НМРЛ, из которых 4061 (93%) пациент получали карбоплатин.[4] Такая практика, благоприятствующая использованию карбоплатина, наблюдается в нескольких медицинских онкологических клиниках США, в том числе в Онкологическом центре Уилмота (WCC) Университета Рочестера (Рочестер, штат Нью-Йорк).

Тромбоэмболические события (ЧВЭ) значительно снижают выживаемость больных раком [5, 6] и приводят к значительному экономическому бремени. [7] Большое когортное исследование показало, что, хотя один только рак связан с повышением риска тромбоза в 4,1 раза, добавление химиотерапии увеличивает этот риск до 6.5-кратно. [8] Среди химиотерапевтических средств схемы на основе цисплатина были особенно связаны с широким спектром тромбоэмболических осложнений. [9–11] В метаанализе с участием в общей сложности 8216 пациентов с различными распространенными солидными опухолями из 38 рандомизированных контролируемых исследований было показано, что цисплатин ассоциирован. со значительным увеличением риска ПЭЭ у пациентов с развитыми солидными опухолями по сравнению с химиотерапией, не основанной на цисплатине [12]. В ретроспективном исследовании с участием всех онкологических больных, пролеченных в Мемориальном онкологическом центре Слоуна-Кеттеринга химиотерапией на основе цисплатина в 2008 году, сообщалось о 18.1% случаев ПЭЭ во время активного лечения цисплатином или в течение 4 недель после последней дозы цисплатина. [13] Другое ретроспективное исследование показало 8% случаев ЧВЭ в популяции НМРЛ, получавших платину [14]. В этом исследовании, в то время как большинство субъектов получали цисплатин, часть пациентов лечилась карбоплатином, и не было очевидной разницы в частоте TEE между группами цисплатина (8%) и карбоплатина (5%). Кроме того, проспективное исследование с участием 108 пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) стадии III-IV, получавших цисплатин и гемцитабин, показало, что 19 (17.6%) из 108 пациентов перенесли ОРВИ, и четверо из этих 19 пациентов умерли в результате этого события [15].

Как указывалось ранее, карбоплатин широко используется в США в качестве альтернативы цисплатину. Насколько нам известно, было проведено ограниченное исследование, напрямую сравнивающее риск развития ПЭЭ между группами, получавшими цисплатин и карбоплатин, при любых злокачественных опухолях, включая рак легких. Поэтому мы провели ретроспективное исследование в одном учреждении, чтобы определить и сравнить риск развития ПЭЭ в группах цисплатина и карбоплатина у наших недавно пролеченных пациентов с раком легких.

Материалы и методы

Популяция пациентов

Это ретроспективное когортное исследование (одобренное институциональным наблюдательным советом Университета Рочестера, Рочестер, штат Нью-Йорк, утвержденный протокол № 14098) включало всех взрослых пациентов с раком легких (все гистологии), получавших химиотерапию на основе платины первой линии (цисплатин или карбоплатин). ) в ВСЦ с марта 2011 г. по декабрь 2014 г. Данные были проанализированы обезличенным способом, и исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией.Март 2011 года был выбран для строгого включения пациентов, прошедших первый курс химиотерапии на основе платины после того, как WCC ввел электронные заказы на химиотерапию (Epic Beacon, Верона, Висконсин). Все субъекты, включенные в исследование, также должны были пройти весь курс лечения платиной в WCC. Например, если пациенты получали свои первые циклы химиотерапии в WCC, но получали последующие циклы в другом инфузионном центре, они исключались из исследования. Этот строгий критерий включения применялся к исследованию для обеспечения точности всех собранных данных, в частности, дат лечения, полученных доз и лабораторных параметров.

Сбор данных

Были собраны комплексные характеристики лечения, включая схемы химиотерапии, даты лечения и общую кумулятивную дозу платины (пересчитанную с использованием молекулярной массы платины). В нашем анализе использовалась общая кумулятивная доза платины вместо количества циклов (или доз), поскольку в нашей популяции больных раком легких наблюдалась большая неоднородность в схемах дозирования и снижении доз. Для обеспечения точности базы данных два врача провели независимые обзоры карт, и любые расхождения разрешались путем согласованного обсуждения.

Мы определили ЧВЭ как тромбоз глубоких вен или артериальный тромбоз, который включает тромбоэмболию легочной артерии, нарушение мозгового кровообращения и нестабильную стенокардию / инфаркт миокарда (ИМ). Визуализирующие исследования (компьютерная томография, ультразвук, вентиляция / перфузионное сканирование, ангиография и магнитно-резонансная томография) из электронных медицинских карт были проанализированы для выявления пациентов, перенесших ПЭЭ. Нестабильная стенокардия / ИМ была основана на диагнозе, зафиксированном в электронной медицинской карте. Был один пациент, которому во внешнем учреждении был поставлен диагноз TEE с доступным рентгенографическим отчетом, подтверждающим событие.Были зафиксированы все ЧПЭ, возникшие после первой химиотерапии платиной. Мы классифицировали ЧВЭ как связанные с цисплатином или карбоплатином, если они были диагностированы между моментом приема первой дозы платины и через 4 недели после последней дозы. Мы рассмотрели все методы визуализации до и после лечения, чтобы убедиться, что ПЭЭ были новыми событиями, которые не наблюдались на предыдущих снимках до начала химиотерапии.

Ковариаты

Другие исходные характеристики и ковариаты были собраны с использованием электронных медицинских карт.Основными клиническими переменными, которые мы рассмотрели, были факторы, связанные с повышенным риском ПЭЭ у пациентов с онкологическими заболеваниями [16]. Статус работы Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) перед началом лечения, личный анамнез предшествующих ЧЭЭ, семейный анамнез ЧЭЭ, сопутствующая антикоагулянтная / антитромбоцитарная терапия, функция почек, переменные Хорана (уровень гемоглобина, количество тромбоцитов и лейкоцитов, индекс массы тела (ИМТ) )), стадия рака и статус курения.

Статистический анализ

Основная цель исследования состояла в том, чтобы сравнить риск развития ПЭЭ в группах цисплатина и карбоплатина.Исходные характеристики и характеристики лечения сравнивались между группами лечения с использованием точного критерия Фишера для категориальных переменных и непараметрического критерия суммы рангов Вилкоксона для непрерывных переменных. Одномерная логистическая регрессия использовалась для оценки риска TEE (и соответствующего 95-процентного доверительного интервала [CI]), связанного с карбоплатином, по сравнению с цисплатином. Многомерная пошаговая логистическая регрессия использовалась для моделирования результата (наличие или отсутствие связанных с лечением ПЭЭ) в зависимости от лечения (карбоплатин против цисплатина) и других возможных предикторов.Все статистические анализы были выполнены с использованием SAS версии 9.4 (Кэри, Северная Каролина).

Результаты

Характеристики пациента

В таблице 1 перечислены характеристики 415 пациентов со всеми типами рака легких, которые получили хотя бы одну дозу платиновой химиотерапии в WCC в период с 1 марта 2011 года по 31 декабря 2014 года. Наиболее частой причиной исключения было получение хотя бы одной дозы. цикл химиотерапии до 1 марта 2011 г., в результате которого невозможно электронным способом проверить фактическую дату лечения и введенную дозу.Среди 415 пациентов было 317 пациентов (76,4%), получавших карбоплатин, и 98 (23,6%) пациентов, получавших цисплатин. 18 пациентов (4,3%) получали цисплатин и карбоплатин в рамках схемы лечения. Количество циклов терапии цисплатином по сравнению с карбоплатином было использовано для отнесения этих пациентов к соответствующей группе. В большинстве случаев это был НМРЛ, на долю которого приходилось семьдесят пять процентов исследуемой популяции. Девяносто один процент пациентов имели поздние стадии (III и IV).Определение стадии TNM также использовалось для мелкоклеточного рака легкого.

Возраст, диагноз, стадия, функция почек, кумулятивная доза платины, статус эффективности ECOG и второй агент значительно различались в группах цисплатина и карбоплатина. Переменные риска Хорана были хорошо сбалансированы между двумя группами.

Карбоплатин по сравнению с цисплатином в частоте и характеристиках ПЭЭ

Из 415 пациентов, включенных в исследование, 47 пациентов (11,3%) испытали новый TEE во время химиотерапии на основе платины или в течение 4 недель после последнего лечения.Восемнадцать субъектов, у которых не было ЧВЭ, но без достаточной информации о последующем наблюдении в течение как минимум 4 недель после последнего лечения, не были включены в основной анализ. Число (%) субъектов, перенесших ПЭЭ в группах карбоплатина и цисплатина, составило 33 (10,9%) и 14 (14,3%), соответственно (таблица 2). Не было существенной разницы в доле TEE между группами карбоплатина и цисплатина ( P = 0,36). Также не было статистически значимой разницы в распределении типов TEE между группами.Однако в группе карбоплатина было 5 (15,2% случаев ПЭЭ) случаев артериальных тромбозов по сравнению с отсутствием в группе цисплатина. Это составляет 1,6% случаев новых артериальных событий в популяции, получавшей карбоплатин.

Однофакторный и многомерный анализ характеристик пациента, включая воздействие карбоплатина по сравнению с цисплатином в отношении риска ЧВЭ

Анализ логистической регрессии был использован для оценки риска ЧВЭ, связанного с несколькими характеристиками пациента, включая воздействие карбоплатина по сравнению сцисплатин (таблица 3).

Однозначно диагноз и количество лейкоцитов (одна из переменных риска Хорана) были значимо связаны с риском развития ПЭЭ. Эти переменные оставались независимо связанными с риском ПЭЭ даже после включения в многомерную пошаговую модель логистической регрессии (таблица 3).

Не было значимой разницы в риске связанных с лечением ЧВЭ между группами карбоплатина и цисплатина (OR 0,71; 95% ДИ от 0,36 до 1,39, P = 0.32). Подобно одномерному анализу, не было значимой разницы в риске ЧВЭ между группами лечения (OR, 0,72; 95% ДИ, 0,36–1,47, P = 0,37) после корректировки диагноза и количества лейкоцитов в многомерной логистической регрессии. модель (таблица 3). Даже когда мы включили в многофакторный анализ другие переменные, которые, как известно, связаны с ПЭЭ, такие как возраст, стадия, работоспособность и почечная дисфункция, по-прежнему не было значительной разницы в риске ПЭЭ между группами лечения (OR 0.61, 95% ДИ 0,27–1,34, P = 0,22)

Поскольку совокупная вводимая доза платины для карбоплатина заметно выше по сравнению с цисплатином, учитывая различия в их фармакокинетических свойствах, потенциальное влияние кумулятивной дозы на риск развития ПЭЭ вместо этого оценивалось в каждой отдельной группе. Кумулятивная доза платины или второго агента, назначенного одновременно с цисплатином или карбоплатином, не была связана с риском ЧВЭ (таблица 3).

Обсуждение

На основании нашего большого ретроспективного анализа 415 пациентов, получавших химиотерапию на основе платины по поводу рака легких, мы сообщаем о высокой частоте TEE как в группах, получавших цисплатин, так и в группах, получавших карбоплатин.Наши данные не только подтверждают высокую частоту ЧВЭ у пациентов, получавших цисплатин, как сообщалось ранее [12, 13], но также демонстрируют новый вывод о том, что у 10,4% пациентов с раком легких, получавших карбоплатин, возникла новая ПЭЭ либо во время лечения, либо в течение 4 недель. от последней дозы карбоплатина. Не было значительной разницы в рисках развития ЧВЭ между цисплатином и карбоплатином. Мы также сообщаем об удивительно высокой частоте артериальных тромбозов (15,2% от всех ЧВЭ) у пациентов, получавших карбоплатин, хотя это могло быть связано с тем, что у субъектов в группе, получавшей карбоплатин, было больше сопутствующих заболеваний, связанных с риском артериальных событий.

Мы считаем, что наши результаты имеют клиническое значение, поскольку карбоплатин чаще используется в США, особенно на поздних стадиях рака легких. Даже в нашем учреждении карбоплатин, по-видимому, был предпочтительнее цисплатина, что объясняет большее количество субъектов, отнесенных к группе карбоплатина. Это, вероятно, отражает привычки прописывания лекарств в различных практиках США. Как показано в таблице 1, между подгруппами цисплатина и карбоплатина наблюдалась статистически значимая разница в стадии рака, функции почек, функциональном статусе и диагнозе.Это ожидаемо, поскольку большинство пациентов со стадией IV получали карбоплатин в соответствии с предыдущим отчетом [4], а цисплатин был зарезервирован больше для лечебных этапов. Как и ожидалось, был более высокий процент пациентов, получавших цисплатин, с PS 0 или СКФ более> 60 мл / мин по сравнению с пациентами, получавшими карбоплатин. Диагноз мелкоклеточного рака легкого составлял наибольшую долю пациентов, получавших цисплатин. В однофакторном и многофакторном анализе диагноз и количество лейкоцитов влияли на риск ЧВЭ.

Мы собрали информацию по нескольким ковариатам, которые могут влиять на риск развития ПЭЭ у пациентов с раком. Статус выполнения, который измеряет степень мобильности, был широко признан как фактор риска для TEE. [15, 17] В нашем одномерном анализе, статус производительности не был существенно связан с риском TEE. Это может быть связано с субъективным характером определения точного статуса эффективности, изменением статуса эффективности с течением времени и необходимостью полагаться на записи клиники поставщика для сбора данных.Кумулятивная доза платины или второго агента, назначенного одновременно с цисплатином или карбоплатином, не была связана с риском ЧВЭ.

Мы собрали переменные риска Хорана [18] для всех наших испытуемых. Только количество лейкоцитов было значимо связано с риском ЧВЭ после многомерного анализа. Оценка риска Khorana не предсказывала связь с риском TEE в нашей популяции. Это могло быть связано с тем, что в нашем исследовании участвовали только пациенты с раком легких; каждому субъекту был присвоен по крайней мере один балл, что объясняет отсутствие группы низкого риска в нашей исследуемой популяции.Причинно-следственная связь между количеством лейкоцитов и TEE, а также точный основной механизм остаются неизвестными, насколько нам известно. Другое исследование также показало, что повышенный уровень лейкоцитов, особенно нейтрофилов, тесно связан с повышенным риском венозной тромбоэмболии и смертности у онкологических больных, получающих системную химиотерапию [19]. Однако вполне возможно, что ПЭЭ могут быть связаны с другими состояниями, которые сами по себе могут вызывать лейкоцитоз. Например, Afzal et al. сообщили о нескольких причинах лейкоцитоза, наблюдаемого у пациентов с острой ТЭЛА, таких как рак, пневмония, стероиды и ателектаз.Рак легких, являющийся исследуемой популяцией, не исключает, что у большинства субъектов были другие причины лейкоцитоза. [20]

Основные преимущества этого исследования включают использование хорошо охарактеризованных пациентов с раком легких в одном учреждении с исчерпывающей и точной клинической информацией, которая была собрана из системы электронных медицинских записей двумя независимыми врачами. Использование электронных медицинских карт для сбора данных в заранее определенный период современной химиотерапии является явным преимуществом по сравнению с другими ретроспективными исследованиями, которые оценивали субъектов с недавнего времени с использованием бумажных диаграмм.Это исследование не исключало пациентов по возрасту, рабочему статусу, сопутствующим медицинским заболеваниям или социально-экономическому статусу. В результате мы ожидаем, что наши выводы будут применимы к населению в целом. Сосредоточение внимания только на популяции с раком легких было преимуществом, которое отличало наше исследование от других, в которых оценивались все типы злокачественных новообразований, поскольку частота ЧВЭ может значительно различаться между типами рака. [16] Например, согласно Калифорнийскому регистру рака, частота ЧВЭ составила 20% у пациентов с распространенным раком поджелудочной железы, но только 0.9% и 2,8% у пациентов с распространенным раком простаты и груди, соответственно. [6] Во-вторых, рак легких, вероятно, является единственной солидной опухолью, имеющей большое количество доказательств, демонстрирующих эквивалентную эффективность цисплатина и карбоплатина. [1, 3, 12] Это устраняет важный мешающий элемент из-за эффекта лечения, влияющего на риск ЧВЭ; более высокая стадия (более поздняя стадия рака) в значительной степени связана с риском ЧВЭ. [6, 17]

Это ретроспективное когортное исследование, проводимое одним учреждением, которое потребует независимой проспективной проверки для подтверждения наших результатов.Одним из ограничений нашего анализа является включение как артериальных, так и венозных тромбоэмболических событий. Хотя они могут иметь схожие факторы риска, считается, что патофизиология этих событий различается, что потенциально ослабляет связь с определенными переменными. Кроме того, несмотря на то, что исследование было сосредоточено на раке легких, оно было ограничено тем фактом, что в анализ также был включен мелкоклеточный рак легкого, который сам по себе может быть связан с высокой частотой ПЭЭ. Небольшая часть испытуемых (4.3%) получали цисплатин и карбоплатин и были отнесены к группе с большим количеством пройденных курсов. Это ограниченное определение было основано на предположении, что большее воздействие наркотиков с большей вероятностью связано с TEE. Отсутствие значимой взаимосвязи между несколькими известными факторами риска ПЭЭ и ПЭЭ в нашем анализе можно объяснить небольшим количеством событий в некоторых подгруппах. Некоторые переменные, такие как госпитализация, не могли быть надежно собраны и поэтому не были включены в анализ.Лишь небольшая группа пациентов с раком легкого I и II стадии, получающих адъювантную химиотерапию на основе платины, нуждалась в госпитализации для резекции. Кроме того, большинство пациентов с раком легких, за исключением пациентов с симптоматическим SCLC, получали химиотерапию в амбулаторных условиях. Мы полагаем, что влияние этих переменных одинаково в группах карбоплатина и цисплатина с незначительным влиянием на нашу основную конечную точку, которая заключается в простом сравнении двух групп.Также возможно, что повышенный риск TEE из-за воздействия цисплатина или карбоплатина может снизить дополнительный риск из-за других переменных.

В заключение, это первое, насколько нам известно, исследование, в основном сравнивающее риск ЧВЭ, связанный с использованием карбоплатина, и цисплатином у пациентов с раком легких в современную эру химиотерапии. Несмотря на то, что появляется все больше доказательств высокой частоты ПЭЭ у пациентов, получающих терапию на основе цисплатина при всех типах опухолей [12, 13], наши результаты вызывают серьезную клиническую тревогу, что такая высокая частота ПЭЭ, включая артериальный тромбоз, не специфична для цисплатина. сам по себе, но может быть применим к платиновым агентам в целом.Было бы важно информировать наших пациентов с раком легких о повышенном риске развития ПЭЭ во время химиотерапии на основе платины и иметь низкий порог для заказа диагностических тестов на ПЭЭ при любых клинических подозрениях. Необходимы дальнейшие исследования по выявлению группы высокого риска и разработке оптимальных стратегий по снижению риска ЧВЭ.

Список литературы

1. 1.
   Росси А., Ди Майо М., Чиодини П., Радд Р.М., Окамото Х., Скарлос Д.В. и др.Химиотерапия на основе карбоплатина или цисплатина в терапии первой линии мелкоклеточного рака легкого: метаанализ данных отдельных пациентов COCIS. Журнал клинической онкологии: официальный журнал Американского общества клинической онкологии. 2012. 30 (14): 1692–8. pmid: 22473169.
2. 2.
   Сантана-Давила Р., Девисетти К., Сабо А., Спарапани Р., Арсе-Лара С., Гор Э. М. и др. Цисплатин и этопозид в сравнении с карбоплатином и паклитакселом с одновременной лучевой терапией немелкоклеточного рака легкого III стадии: анализ данных Управления здравоохранения ветеранов.Журнал клинической онкологии: официальный журнал Американского общества клинической онкологии. 2015; 33 (6): 567–74. pmid: 25422491; PubMed Central PMCID: PMC4322259.
3. 3.
   Шиллер Дж. Х., Харрингтон Д., Белани С. П., Лангер С., Сандлер А., Крук Дж. И др. Сравнение четырех схем химиотерапии для запущенного немелкоклеточного рака легкого. N Engl J Med. 2002. 346 (2): 92–8. Epub 2002/01/11. pmid: 11784875.
4. 4.
   Сантана-Давила Р., Сабо А., Арсе-Лара С., Уильямс С.Д., Келли М.Дж., Уиттл Дж.Цисплатин по сравнению со схемами на основе карбоплатина для лечения пациентов с метастатическим раком легкого. Анализ данных Управления здравоохранения ветеранов. Журнал торакальной онкологии: официальное издание Международной ассоциации по изучению рака легких. 2014; 9 (5): 702–9. pmid: 24662458.
5. 5.
   Khorana AA, Francis CW, Culakova E, Kuderer NM, Lyman GH. Тромбоэмболия — основная причина смерти онкологических больных, получающих химиотерапию в амбулаторных условиях. Журнал тромбоза и гемостаза: JTH.2007. 5 (3): 632–4. pmid: 17319909.
6. 6.
   Chew HK, Wun T, Harvey D, Zhou H, White RH. Частота венозной тромбоэмболии и ее влияние на выживаемость среди пациентов с распространенными формами рака. Архивы внутренней медицины. 2006. 166 (4): 458–64. pmid: 16505267.
7. 7.
   Lyman GH, Khorana AA. Рак, тромбы и консенсус: новое понимание старой проблемы. Журнал клинической онкологии: официальный журнал Американского общества клинической онкологии. 2009. 27 (29): 4821–6.pmid: 19752337; PubMed Central PMCID: PMC2764390.
8. 8.
   Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, Petterson TM, O’Fallon WM, Melton LJ 3rd. Факторы риска тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии: популяционное исследование случай-контроль. Архивы внутренней медицины. 2000. 160 (6): 809–15. pmid: 10737280.
9. 9.
   Кукла DC, Рингенберг QS, Ярбро JW. Сосудистая токсичность, связанная с противоопухолевыми средствами. Журнал клинической онкологии: официальный журнал Американского общества клинической онкологии.1986. 4 (9): 1405–17. pmid: 3528405.
10. 10.
    Илларраменди Дж. Дж., Галлего Дж. Химиотерапия на основе цисплатина и острые цереброваскулярные события. Ланцет. 1991; 338 (8768): 705. pmid: 1679510.
11. 11.
    Карам С., Кусса С. Тромбоз твердой мозговой оболочки после химиотерапии цисплатином. Журнал клинической нейробиологии: официальный журнал Нейрохирургического общества Австралии. 2008. 15 (11): 1274–5. pmid: 18824357.
12. 12.
    Сенг С., Лю З., Чиу С.К., Притчи-Сингх Т., Сонпавде Г., Чоуэри Т.К. и др.Риск венозной тромбоэмболии у больных раком, получавших цисплатин: систематический обзор и метаанализ. Журнал клинической онкологии: официальный журнал Американского общества клинической онкологии. 2012. 30 (35): 4416–26. pmid: 23150697.
13. 13.
    Мур Р.А., Адель Н., Ридель Э., Бутани М., Фельдман Д.Р., Таббара Н.Э. и др. Высокая частота тромбоэмболических событий у пациентов, получавших химиотерапию на основе цисплатина: большой ретроспективный анализ. Журнал клинической онкологии: официальный журнал Американского общества клинической онкологии.2011. 29 (25): 3466–73. pmid: 21810688.
14. 14.
    Меллема WW, ван дер Хук Д., Postmus PE, Smit EF. Ретроспективная оценка тромбоэмболических событий у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших химиотерапию на основе платины. Рак легких. 2014; 86 (1): 73–7. pmid: 25129368.
15. 15.
    Нумико Г., Гарроне О., Донджованни В., Сильвестрис Н., Колантонио И., Ди Костанцо Г. и др. Проспективная оценка основных сосудистых событий у пациентов с немелкоклеточной карциномой легких, получавших цисплатин и гемцитабин.Рак. 2005. 103 (5): 994–9. pmid: 15666321.
16. 16.
    Хорана А.А., Коннолли Г.К. Оценка риска венозной тромбоэмболии у онкологических больных. Журнал клинической онкологии: официальный журнал Американского общества клинической онкологии. 2009. 27 (29): 4839–47. pmid: 19720906; PubMed Central PMCID: PMC2764392.
17. 17.
    Саллах С., Ван Дж.Й., Нгуен Н.П. Венозный тромбоз у пациентов с солидными опухолями: определение частоты и характеристик. Тромбоз и гемостаз.2002. 87 (4): 575–9. pmid: 12008937.
18. 18.
    Хорана А.А., Кудерер Н.М., Кулакова Э., Лайман Г.Х., Фрэнсис К.В. Разработка и проверка модели прогнозирования тромбоза, связанного с химиотерапией. Кровь. 2008. 111 (10): 4902–7. pmid: 18216292; PubMed Central PMCID: PMC2384124.
19. 19.
    Коннолли Г.К., Хорана А.А., Кудерер Н.М., Кулакова Э., Фрэнсис К.В., Лайман Г.Х. Лейкоцитоз, тромбоз и ранняя смертность у онкологических больных, начинающих химиотерапию. Исследование тромбоза. 2010. 126 (2): 113–8.pmid: 20684071; PubMed Central PMCID: PMC3635827.
20. 20.
    Афзал А., Нур Х.А., Гилл С.А., Браунер С., Штейн П.Д. Лейкоцитоз при острой тромбоэмболии легочной артерии. Грудь. 1999. 115 (5): 1329–32. pmid: 10334148.

.