Что такое гепатотоксичность: Гепатотоксичность: характерные проявления

Что такое гепатотоксичность?

Гепатотоксичность, может показаться очень лечебной, но для непрофессионала это всего лишь токсичность для печени . Этот термин произошел от греческого слова hepar, что означает печень, а токсикон — яд. Это способность вещества, обычно гепатотоксичных лекарств, химического вещества или алкоголя, оказывать вредное воздействие или травму печени человека.

Симптомы различаются в зависимости от степени воздействия, а также от степени общего повреждения или повреждения печени.Если повреждение умеренное, это может привести к небольшому количеству симптомов, а если повреждение серьезное, это может в конечном итоге привести к отказу печени пациента.

Причины гепатотоксичности и факторы риска

Эксперты считают, что основной причиной гепатотоксичности является следствие

1. воздействие ядов
2. вредных агентов
3. токсичных веществ и
4. биологических опасностей и т. Д. В любое время жизни пациента.

Это также может быть вызвано

1. предыдущие проблемы с печенью
2. заболеваний брюшной полости и органов пищеварения
3. побочных реакций лекарств
4. токсичность
5. отравлений и

Передозировка

6. от лекарств.

Теперь я попытаюсь разработать гепатотоксичность, вызванную лекарственными средствами, и различные взаимодействия лекарств, которые могут вызывать гепатотоксичность.

Гепатотоксические препараты

Существуют лекарства, вещества, медикаменты или токсины, которые могут быть токсичными для вашей печени, что в конечном итоге при религиозном применении может привести к гепатотоксичности. Всегда желательно, чтобы вы спросили своего врача о любых предписанных лекарствах, и лекарства для лечения болезней могут быть гепатотоксичными. Это включает безрецептурные препараты, отпускаемые по рецепту лекарства, пищевые добавки, растительные лекарственные средства или альтернативные лекарства.Есть несколько примеров гепатотоксических препаратов, таких как Дакарбазин, DTIC-Dome, Сандиммун, Консупрен и Сандиммун Неорал. Но, как я сказал некоторое время назад, очень важно спросить своего врача о каждом препарате, который вы принимаете.

Наркотиков взаимодействий

Наркотиков взаимодействий , которые могут привести к гепатотоксичности — Это не только гепатотоксичные препараты, которые могут вызвать гепатотоксичность, но некоторые лекарства в сочетании могут реагировать и в конечном итоге также привести к гепатотоксичности. Это только несколько примеров комбинаций лекарств, которые могут привести к токсичности для печени:

а.INH и Tylenol

б. Изотамин и Тайленол

c. Ланиазид и Тайленол

д. Нидразид и Тайленол

Вот почему, когда вы принимаете лекарства или лекарства, вы должны быть очень осторожны. Будьте честны со своим врачом относительно того, какие лекарства вы принимаете, когда он назначит вам лекарство. Спросите своего доктора о взаимодействии лекарств, лучше спросить, чем сожалеть в будущем, что вы не предприняли никаких мер предосторожности.

Гепатотоксичность Симптомы и признаки

Признаки и симптомы гепатотоксичности следующие:

1. Тошнота и рвота
2. Боль в животе
3. анорексия или потеря аппетита
4. Диарея
5. Усталость или усталость
6. Слабость
7. Желтуха или желтое обесцвечивание кожи
8. Желтая склера (белая часть глазного яблока)
9. Увеличение печени
10. Отек в ногах
11. Увеличение веса
12. Время кровотечения занимает больше времени
13. Задержка воды

Лабораторные исследования гепатотоксичности

Исключить другие причины токсичности для печени

Сожалею, что нет конкретных исследований по этому заболеванию, и врачи могут только устранить с помощью диагностики.Поэтому специалист по гепатологии или исследованию печени отмечает, что крайне важно исключить другие источники токсичности печени, такие как болезнь Вильсона, аутоиммунный гепатит, заболевание желчных путей, злоупотребление алкоголем, вирусный гепатит и гемодинамические заболевания.

Лабораторный анализ

Чтобы исключить эти вероятности, предлагается лабораторный анализ на наличие гепатита А, иммуноглобулина М, поверхностного антигена для гепатита В, гепатита С, антител против гладких мышц, антиядерных антител, церулоплазмина и 24-часовой сбор мочи для выявления меди.

Исследования изображений

В ситуации, когда преобладают холестатические аномалии, то есть когда повышенная щелочная фосфатаза по сравнению с трансаминазами, может быть предложено исследование желчных изображений вместе с ультразвуком, а также эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография. Тщательная запись потребления алкоголя также необходима.

Анализы крови

Регулярный мониторинг анализов крови, на данный момент, не имеет очевидных доказательств, которые могут избежать значительной гепатотоксичности, вызванной лекарственными средствами.Многие из этих случаев нерегулярны и прибывают быстро.

Лечение гепатотоксичности

Управление гепатотоксичностью зависит от этимологии заболевания, степени поражения печени, а также возраста и общего физического состояния пациента. Постоянно спрашивайте о профессиональном медицинском руководстве по каждому лекарству или модификации процедуры лечения. Процедуры

1. Возбудитель следует немедленно прекратить или полностью устранить из контакта, которые вызывают токсичность
2. Регулярный мониторинг состояния пациента, особенно тесты функции печени / обзор (если нарушение печени от слабого до умеренного, улучшение состояния печени
3. Полное предотвращение от алкоголя и лекарств, которые могут добавить к дополнительной печеночной недостаточности
4. Для токсичности парацетамола дать антидот N-ацетилцистеин

Лечение симптомов печеночной недостаточности включает адекватное питание, регулярные физические упражнения и урсодезоксихолевую кислоту.Кроме того, питание с витаминных добавок по мере необходимости и регулярно делать упражнения , чтобы сохранить целостность мышц.

Антигистаминные препараты

Чтобы справиться с зудом, врач назначит холестирамин и антигистаминные препараты.

Управление асцитом

При лечении асцита пациент должен соблюдать диету с низким содержанием натрия, могут быть назначены диуретики, такие как фуросемид и спиронолактон, у него также может быть парацентр для удаления избытка жидкости и дренажа через иглу в брюшной полости, а также портосистемная банда для чунтинга. быть сделано

Управление порталом HTN

При лечении портальной гипертензии пациенту могут назначать назначенные бета-блокаторы; Также могут быть сделаны варикозное расширение вен пищевода и портокавальное шунтирование.

Лечение острой печеночной недостаточности

При лечении острой печеночной недостаточности обычно применяется паллиативная помощь в отделении интенсивной терапии (отделение интенсивной терапии) вместе с защитой дыхательных путей пациента, лечением жидкостями и электролитами и лечением осложнений (печеночная энцефалопатия и проблемы с кровотечением).

Трансплантация печени может быть инициирована для терминальной стадии цирроза печени в качестве крайней меры.

,

Гепатотоксичность

Гепатотоксичность (из печеночная токсичность ) подразумевает химическое повреждение печени.

Печень играет центральную роль в преобразовании и очистке химических веществ и подвержена токсичности этих агентов. Определенные лекарственные средства при приеме при передозировке, а иногда даже при введении в терапевтический диапазон могут повредить орган. Другие химические агенты, такие как используемые в лабораториях и промышленности, природные химические вещества (например, микроцистины) и растительные лекарственные средства также могут вызывать гепатотоксичность. Химические вещества, которые вызывают повреждение печени, называются гепатотоксинами.

Более 900 лекарств были причастны к повреждению печени ^[1] , и это самая распространенная причина изъятия препарата с рынка.Химические вещества часто вызывают субклиническое повреждение печени, которое проявляется только в виде аномальных тестов ферментов печени. Лекарственное повреждение печени является причиной 5% всех случаев госпитализации и 50% всех острых нарушений печени. ^{[2] [3]}

Лекарственный обмен в печени

Лекарственный обмен в печени: трансферазами являются: глутатион, сульфат, ацетат, глюконовая кислота. P-450 — это ферменты цитохрома P-450. 3 различных пути изображены для наркотиков А, В и С.

Организм человека идентифицирует почти все наркотики как посторонние вещества (т.е.е. ксенобиотики) и подвергает их различным химическим процессам (то есть метаболизму), чтобы сделать их пригодными для уничтожения. Это включает химические превращения, чтобы (а) уменьшить растворимость жира и (б) изменить биологическую активность. Хотя почти все ткани в организме обладают некоторой способностью метаболизировать химические вещества, гладкая эндоплазматическая сеть в печени является основным «механизмом обмена веществ» для эндогенных химических веществ (например, холестерина, стероидных гормонов, жирных кислот, белков) и экзогенных веществ (например, ,г., наркотики, алкоголь). ^[4] Центральная роль, которую играет печень в очистке и преобразовании химических веществ, делает ее восприимчивой к лекарственным травмам.

Метаболизм лекарств обычно делится на две фазы: фаза 1 и фаза 2 . Предполагается, что реакция фазы 1 готовит лекарство для фазы 2. Однако многие соединения могут метаболизироваться непосредственно в фазе 2. Фаза 1 реакции включает окисление, восстановление, гидролиз, гидратацию и многие другие редкие химические реакции.Эти процессы имеют тенденцию увеличивать растворимость лекарственного средства в воде и могут генерировать метаболиты, которые являются более химически активными и потенциально токсичными. Большинство реакций фазы 2 происходит в цитозоле и включает конъюгацию с эндогенными соединениями через ферменты трансферазы. Химически активные продукты фазы 1 становятся относительно инертными и пригодными для удаления на этой стадии.

Группа ферментов, расположенных в эндоплазматической сети, известная как цитохром Р-450, является наиболее важным семейством метаболизирующих ферментов в печени.Цитохром P-450 является терминальным оксидазным компонентом цепи переноса электронов. Это не единственный фермент, а скорее состоит из тесно связанной семьи из 50 изоформ; шесть из них усваивают 90% лекарств. ^{[5] [6]} Существует огромное разнообразие отдельных генных продуктов P-450, и эта неоднородность позволяет печени окислять широкий спектр химических веществ (включая почти все лекарственные средства) в фазе 1. Три важных характеристики системы P450 играют роль в токсичности, вызванной лекарственными средствами:

1.Генетическое разнообразие:

Каждый из белков P-450 уникален и объясняет (в некоторой степени) изменение метаболизма лекарств между индивидуумами. Генетические изменения (полиморфизм) в метаболизме P-450 следует учитывать, когда пациенты проявляют необычную чувствительность или устойчивость к лекарственным эффектам в обычных дозах. Такой полиморфизм также ответственен за различную реакцию на наркотики среди пациентов различного этнического происхождения.

2.Изменение активности фермента:

Многие вещества могут влиять на механизм фермента P-450. Наркотики взаимодействуют с семейством ферментов несколькими способами. ^[9] Препараты, которые модифицируют фермент цитохром Р-450, называют либо ингибиторами, либо индукторами. Ингибиторы ферментов блокируют метаболическую активность одного или нескольких ферментов Р-450. Этот эффект обычно возникает сразу. С другой стороны, индукторы увеличивают активность P-450 за счет увеличения его синтеза. В зависимости от периода полувыведения индуцирующего лекарственного средства обычно происходит задержка, прежде чем активность фермента возрастает. ^[6]

3. Конкурентное торможение:

Некоторые лекарства могут иметь одинаковую специфичность P-450 и, таким образом, конкурентно блокировать их биопреобразование. Это может привести к накоплению наркотиков, метаболизируемых ферментом. Этот тип лекарственного взаимодействия может также снизить скорость образования токсичного субстрата.

Механизм поражения печени

Наркотики продолжают выводиться с рынка из-за позднего обнаружения гепатотоксичности.Благодаря уникальному метаболизму и тесной связи с желудочно-кишечным трактом, печень подвержена травмам от лекарств и других веществ. 75% крови, поступающей в печень, поступает непосредственно из органов желудочно-кишечного тракта, а затем селезенки через воротные вены, которые приносят лекарства и ксенобиотики в почти неразбавленной форме. Несколько механизмов ответственны либо за повреждение печени, либо за ухудшение процесса повреждения. Многие химические вещества повреждают митохондрии, внутриклеточные органеллы, которые производят энергию.Его дисфункция выделяет чрезмерное количество окислителей, которые, в свою очередь, повреждают клетки печени. Активация некоторых ферментов в системе цитохрома P-450, таких как CYP2E1, также приводит к окислительному стрессу. ^[11] Повреждение клеток гепатоцитов и желчных протоков приводит к накоплению желчной кислоты внутри печени. Это способствует дальнейшему повреждению печени. ^[12] Непаренхимные клетки, такие как клетки Купфера, звездчатые клетки, накапливающие жир, и лейкоциты (то есть нейтрофил и моноцит) также играют роль в этом механизме.

Побочные реакции на лекарства

Лекарственный гепатит с гранулемами. Другие причины были исключены при обширных исследованиях. Биопсия печени. H & E пятно.

Побочные реакции на лекарства классифицируются как тип А (внутренний или фармакологический) или тип В (индивидуальный). ^[13] Реакция на лекарство типа А составляет 80% всех токсических реакций. ^[14]

Наркотики или токсины, которые имеют фармакологическую гепатотоксичность (тип А), — это те, которые имеют предсказуемых кривых доза-ответ (более высокие концентрации вызывают большее повреждение печени) и хорошо охарактеризованы механизмы токсичности, такие как непосредственное повреждение ткани печени или блокирование метаболический процесс.Как и в случае передозировки ацетаминофена, этот тип травмы возникает вскоре после достижения определенного порога токсичности.

Идиосинкразическая травма (тип B) происходит без предупреждения, когда агенты вызывают непредсказуемую гепатотоксичность у восприимчивых людей, которая не связана с дозой и имеет переменный период латентности. ^[15] Этот тип травмы не имеет четкой дозозависимой или временной зависимости и чаще всего не имеет прогностических моделей.Идиосинкразическая гепатотоксичность привела к выводу нескольких лекарств с рынка даже после тщательного клинического тестирования в рамках процесса одобрения FDA; Троглитазон (Резулин) и тровафлоксацин (Траван) являются двумя основными примерами специфических гепатотоксинов, выведенных с рынка.

При оральном применении кетоконазол ассоциирован с токсичностью в печени, включая некоторые смертельные случаи. ^[16]

Схемы травм

Химикаты производят широкий спектр клинических и патологических повреждений печени.Биохимические маркеры (например, аланинтрансфераза, щелочная фосфатаза и билирубин) часто используются для указания на повреждение печени. Травма печени определяется как повышение (а) уровня АЛТ более чем в три раза от верхнего предела нормы (ULN), (б) уровня АЛП более чем в два раза ULN или (в) общего уровня билирубина более чем в два раза ULN при ассоциировании с увеличенным ALT или ALP. ^{[17] [18]} Поражение печени дополнительно характеризуется гепатоцеллюлярным (преимущественно начальное повышение аланинтрансферазы) и холестатическим (начальное повышение уровня щелочной фосфатазы).Однако они не являются взаимоисключающими и часто встречаются смешанные виды травм.

Конкретные гистопатологические паттерны поражения печени от лекарственного повреждения обсуждаются ниже.

Зональный некроз

Это наиболее распространенный тип медикаментозного некроза клеток печени, при котором повреждение в значительной степени ограничено определенной зоной дольки печени. Это может проявляться как очень высокий уровень АЛТ и серьезное нарушение функции печени, ведущее к острой печеночной недостаточности.

Причины включают в себя:

Парацетамол, четыреххлористый углерод

Гепатит

По этой схеме гепатоцеллюлярный некроз связан с инфильтрацией воспалительных клеток. Там может быть три типа лекарственного гепатита. (А) вирусный гепатит является наиболее распространенным, где гистологические особенности похожи на острый вирусный гепатит. (B) при очаговом или неспецифическом гепатите рассеянные очаги некроза клеток могут сопровождать лимфоцитарную инфильтрацию.(C) хронический гепатит очень похож на аутоиммунный гепатит клинически, серологически и гистологически.

Причины:

(а) Вирусный гепатит: галотан, изониазид, фенитоин

(б) Очаговый гепатит: аспирин

(с) Хронический гепатит: Метилдопа, диклофенак

Холестаз

Травма печени приводит к нарушению желчевыводящих путей, при этом преобладают зуд и желтуха. Гистология может показать воспаление (холестатический гепатит) или может быть мягким (без какого-либо паренхиматозного воспаления).В редких случаях он может вызывать признаки, сходные с первичным билиарным циррозом вследствие прогрессирующего разрушения малых желчных протоков (синдром исчезающего протока).

Причины:

(а) Мягкий: оральные контрацептивы, анаболический стероид, андрогены

(б) Воспалительные: аллопуринол, ко-амоксиклав, карбамазепин

(c) Проток: хлорпромазин, флукоксациллин

Стеатоз

Гепатотоксичность может проявляться в виде накопления триглицеридов, которое приводит либо к маленькой капельной (микровезикулярной), либо к большой капельной (макровезикулярной) жирной печени.Существует отдельный тип стеатоза, где накопление фосфолипидов приводит к паттерну, сходному с заболеваниями с наследственными дефектами метаболизма фосфолипидов (например, болезнь Тея-Сакса)

Причины:

(а) Микровезикулярный: аспирин (синдром Рейе), кетопрофен, тетрациклин (особенно, если срок годности истек)

(b) Макровезикулярный: ацетаменофен, метотрексат

(c) Фосфолипидоз: амиодарон, общее парентеральное питание

Гранулема

Лекарственные гранулемы печени обычно связаны с гранулемами в других тканях, и пациенты обычно имеют признаки системного васкулита и гиперчувствительности.Более 50 препаратов были замешаны.

Причины:

Аллопуринол, фенитоин, изониазид, хинин, пенициллин, хинидин

Сосудистые поражения

Это результат повреждения эндотелия сосудов.

Причины:

Веноокклюзивная болезнь: Химиотерапевтические средства, чай куста

Гепатит пелиоза: анаболические стероиды

Тромбоз печеночной вены: оральные контрацептивы

новообразование

новообразования были описаны при длительном воздействии некоторых лекарств или токсинов.Обычно сообщается о гепатоцеллюлярной карциноме, ангиосаркоме и аденомах печени.

Причины:

Винилхлорид, комбинированные оральные контрацептивы, анаболический стероид, мышьяк, торотраст

Клиническая оценка

Алгоритм подозреваемой лекарственной токсичности печени

Это остается проблемой в клинической практике из-за отсутствия надежных маркеров. ^[19] Многие другие состояния приводят к подобным клиническим, а также патологическим картинам.Для диагностики гепатотоксичности должна быть установлена ​​причинно-следственная связь между использованием токсина или лекарственного средства и последующим повреждением печени, но это может быть затруднительно, особенно когда подозревают идиосинкразическую реакцию. ^[20] Одновременное использование нескольких лекарств может усложнить задачу. Как и в случае с ацетаминофеновой токсичностью, легче установить хорошо дозозависимую фармакологическую гепатотоксичность. Несколько клинических шкал, таких как шкала CIOMS / RUCAM и критерии Марии и Викторино, были предложены для установления причинно-следственной связи между лекарством-нарушителем и повреждением печени.Шкала CIOMS / RUCAM включает систему оценок, которая классифицирует подозрение на «определенное или очень вероятное» (оценка> 8), «вероятное» (оценка 6-8), «возможное» (оценка 3-5), «маловероятное» (оценка 1-2) и «исключен» (оценка ≤ 0). В клинической практике врачи уделяют больше внимания наличию или отсутствию сходства между биохимическим профилем пациента и известным биохимическим профилем предполагаемой токсичности (например, холестатическое повреждение в амоксициллин-клавоновой кислоте). ^[19]

Лечение и прогноз

В большинстве случаев функция печени возвращается к нормальной, если препарат, вызывающий нарушение, рано прекращается.Кроме того, пациенту может потребоваться поддерживающее лечение. Однако при токсичности ацетаминофена первоначальное повреждение может быть смертельным. Молниеносная печеночная недостаточность из-за лекарственной гепатотоксичности может потребовать трансплантации печени. В прошлом использовались глюкокортикоиды при аллергических проявлениях и урсодезоксихолевая кислота при холестатических заболеваниях, но нет убедительных доказательств в пользу их эффективности.

Повышение уровня билирубина в сыворотке крови более чем в 2 раза по сравнению с ULN с ассоциированным повышением уровня трансаминаз является зловещим признаком.Это указывает на выраженную гепатотоксичность и может привести к летальному исходу у 10-15% пациентов, особенно если препарат, вызывающий нарушение, не прекращается (Закон Хи). ^{[21] [22]} Это связано с тем, что для нарушения выведения билирубина требуется значительное повреждение печени, поэтому незначительные нарушения (при отсутствии обструкции желчных путей или синдрома Гилберта) не приводят к желтухе. Другими плохими предикторами исхода являются старость, женский пол, высокий уровень АСТ. ^{[23] [24]}

Препараты сняты на гепатотоксичность

Следующие терапевтические препараты были изъяты с рынка главным образом из-за гепатотоксичности: троглитазон, бромфенак, тровафлоксацин, эбротидин, нимесулид, нефазодон, ксимелагатран и пемолин. ^{[19] [25] [26]}

Конкретный препарат или токсин

ацетаминофен

Основная статья: Ацетаминофен токсичность

Передозировка ацетаминофена (трехмерная структура) является наиболее частой причиной лекарственной болезни печени.

Ацетаминофен (парацетамол, также известный под торговой маркой Тайленол и Панадол) обычно хорошо переносится в предписанной дозе, но передозировка является наиболее распространенной причиной вызванных лекарственными средствами заболеваний печени и острой печеночной недостаточности во всем мире. ^[10] Повреждение печени происходит не из-за самого препарата, а из-за токсического метаболита ( N -ацетил- p -бензохинон-имин NAPQI или NABQI), который вырабатывается ферментами цитохрома P-450 в печень. ^[27] В нормальных условиях этот метаболит детоксифицируется путем конъюгирования с глутатионом в фазе 2 реакции. При передозировке образуется большое количество NAPQI, которое подавляет процесс детоксикации и приводит к повреждению клеток печени. Оксид азота также играет роль в индукции токсичности. ^[28] На риск повреждения печени влияют несколько факторов, в том числе принимаемая доза, одновременный прием алкоголя или других лекарств, интервал между приемом внутрь и противоядием и т. Д. Доза, токсичная для печени, варьируется от человека к человеку и является меньше у хронических алкоголиков. ^{[необходимо цитирование ]} Измерение уровня в крови имеет важное значение для оценки прогноза, более высокие уровни прогнозируют худший прогноз. Введение ацетилцистеина, предшественника глутатиона, может ограничить степень поражения печени путем захвата токсического NAPQI.Те, у кого развивается острая печеночная недостаточность, все еще могут выздоравливать спонтанно, но могут потребовать трансплантации, если присутствуют плохие прогностические признаки, такие как энцефалопатия или коагулопатия (см. Критерии колледжа Кинга).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Хотя отдельные анальгетики редко вызывают повреждение печени из-за их широкого применения, НПВП стали основной группой лекарств, проявляющих гепатотоксичность. Как дозозависимые, так и специфические реакции были задокументированы. ^[29] Аспирин и фенилбутазон связаны с собственной гепатотоксичностью; индивидуальная реакция была связана с ибупрофеном, сулиндаком, фенилбутазоном, пироксикамом, диклофенаком и индометацином.

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды названы так из-за их влияния на углеводный механизм. Они способствуют хранению гликогена в печени. Увеличение печени является редким побочным эффектом длительного приема стероидов у детей. ^[30] Классическим эффектом длительного применения у взрослых и детей является стеатоз. ^[31]

Изониазид

Изониазид (INH) является одним из наиболее часто используемых лекарств от туберкулеза; это связано с легким повышением уровня ферментов печени у 20% пациентов и тяжелой гепатотоксичностью у 1-2% пациентов. ^[32]

Натуральные продукты

Примеры включают в себя много грибов мухомора (особенно ангелов-разрушителей) и афлатоксинов. ^{[ цитирование необходимо ]}

Промышленный токсин

Примеры включают мышьяк, четыреххлористый углерод и винилхлорид. Pak E, Esrason KT, Wu VH (2004). «Гепатотоксичность растительных лекарственных средств: возникающая дилемма». Прогресс в трансплантации (Алисо Вьехо, Калифорния) 14 (2): 91–6. PMID 15264453.

,